TW293776B - - Google Patents
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A 6 B 6 293776 五、發明説明(1 ) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本發明是有關骨替補物,其含有於多孔基質上一値以 上具成纖雒細胞生長因子生物作用之多肽。 要了解,骨替補物可充作由於與疾病或意外相關之手 術介入後所造成缺陷之骨組織替補或重組之移入物質。此 種實例可提及的有成形之植入物,如最多樣變化之骨補物 、骨一連接要件,如呈髄狀空間之指骨螺旋及接骨板 及用於充填骨鬆質缺失或拔牙腔之植入物質,及用於頷/ 顔區中外廓缺陷之整形外科中之植入物質。 這些植入物具有高的生物活性,也就是説其可為有機 體接受之程度並與之同化,被視為特別有益於癒合過程。 於骨替補物例中,此表示其應可快速堅固定及永久地與内 源組織,特別是與骨融合。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 已知迄今實際上達到最有益癒合結果的,僅有於採用 内源性材料時,即利用骨移植物。骨移植物之有用性當然 有限。自體移植,即來自相同個體之移植物,若根本上以 適合的外形及品質存在,則需要至少一次額外的手術介入 ,其在移除位置當然需要又一次癒合過程才可。同理也適 用於同種移植物,即來自相同種類供給個體之移植物。此 中也伴隨有相容性問題,且也要冒為病毒感染之險,如特 別是肝炎及Η I V病毒,此點在目前尚無法完全排除。再 者供給之物質於骨庫中之貯存十分昂貴,且終歸有限期。 充作骨替補物之植入材料,來自與身體無關之合成材 料或與身體有關之材料,依其本質及狀況可呈現對生物活 性物質之生物惰性。然而,以任何合成植入物尚無法達到 81. 5. 20f000(H) 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) -3 _ 2QS776 A 6 _B6_ 五、發明説明(2 ) 内源性骨移植物之癒合結果。 因此,本發明依據骨替補材料之問題,將其生物活性 儘可能接近内源性骨移植。 目前發現此點可由在一個多孔基質上含一種以上具成 纖維細胞生長因子生物作用之多肽來逹成。 因此本發明是有關一種骨替補物,其在多孔基質上含 .有一種以上具成纖維細胞生長因子生物作用之多肽。 本發明特別是有關此種骨替補物材料,其中多孔基質 是一種礦物基質,較好以鈣礦物質為基礎。 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 成纖維細胞生長因子(FGF),僳屬於内源性肽生 長因子類中,最先於腦及垂體中被測及且自其中分離,其 呈現促進成纖維細胞之活性。已知FGFs為活性血管原 因子,其特別是負責傷口癒合過程中之血管生成作用。關 於FGFs進一步詳情,包括其修飾産物、分離成製備, 結構、生物活性及機制及相當的醫學用法,可同時見於廣 泛的技術文獻中。詳盡的總凳可見於如:A. Baird and Ρ· Boh 1en » Fibroblast Growth Factors . i n * Peptide Growth Factors and their Receptors I (狀生長因子及 其受體 I )(编輯:Μ · B . Sporn and A . B · Rober t s ) Springer Ve r lag Berlin,Heidelberg* New York 1 9 9 0 〇 除了 FGF s在各種指示領域中豐富的正面作用之外 ,近來也於個別例中有F G F s對於骨質新生影饗之報告 ,如於 Biomaterials 1 1 . 38—40 (1990) 〇 81. 5. 20.000(H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中B國家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) -4 - Λ6 __B6__ 五、發明説明(3 ) 於 Acta Orthop. Scand. 6 0 , (4) 473—476
I (1 989)中有報告,於礦物質已排除的骨基質( DBM)移入物中發現礦質化組織内含量增加,其已充填 重組人類鹼性FGF,且採肌内移植至大鼠身上。DBM 本身已知是一種促進骨生長的物質,因為其本身所含的仍 是具有促進骨生長活性,最多樣型式之完整内源性因子。 然而,DBM之生物活性依其來源及預處理而變化,且決 無法標準化至可再生水平。再者實際上DBM不適合充作 骨替補物之植入材料,乃因缺乏機械強度之數。由所發表 的發現,將無法推演一種物質可結合合成植入物之機械特 性以及生物活性,而此只有本發明的骨替補物才可提供為 骨移植物。 依據本發明之骨替補物,其共同特徵是含有於多孔基 質上一種以上具FGF生物作用之多肽。不僅是''典型的 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) "F G F s ,如酸性成纖維細胞生長因子(aFGF)及 鹼性成纖維細胞生長因子(bFGF),也包括所有可呈 現F G F生物作用的肽生長因子,因此依楗本發明可視為 適合的生長因子。 狹義的FGFs包括天然FGF,持別是牛及人類的 ,以及以重組方式製成之FGF。以重組方法製備之人類 aFGF及bFGF特佳。對於以重組方法製備的牛及人 aFGFs及bFGFs,其進一步詳情可見於如下之專 利文件:EP 2 2 8 449,EP 248 819 ,ΕΡ 259 953及EP 275 204。廣義 本紙張尺度逍用中B Η家楳準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20,000(H) 一·"^Tl2.24| ^ Sf997f 第SllOSOlS 號專利申請案中文說明署修正頁 民國1明修正 五、發明説明(4 ) (請先閲讀背面之注意事項再^頁) 的FG'Fs也包括變種,其和aFGF及bFGF相異處 只在於胺基酸數目及/或序列上某程度不同,其作用無實 質上的不同。最後廣義的F G F s也包括在胺基酸序列上 有顯箸不同,但FGF之作用相同或甚至加強之相關肽類 。以下的專利文件可為文獻參考之實例:EP 148 922, EP 226· 181, EP 2 8 1 8 2 2
,ΕΡ 2 8 8 3 0 7, Ε Ρ 319 052, EP 326 907及W089-12645。 於本發明内容中之FGF,進一步包括以穩定劑及/ 或活性增加劑獲得之肽之衍生物。這些待別是呈a F G F 及b F G F型式而對酸更穩定,且含有充作穩定劑之如葡 糖胺-多醇、如肝素、肝素片段、硫酸肝素及硫酸皮慮素 、或多醏硫酸酯,如硫酸葡聚蒔及硫酸環糊精,如於Ε P 2 5 9 806, EP 2 6 7 015, EP 3 12 208, EP 3 4 5 660, EP 4 0 6 8 5 6 ,ΕΡ 4 0 8 1 4 6, W 0 8 9 - 1 2 4 6 4, WO 90-01941 及 W〇 90-03797。 經 濟 部 中 央 準 局 员 工 消 fi· 合 作 社 印 製 呈人類bFGF型式而以重組方法製成的,如EP 2 4 8 8 1 9中所述,特別適合充作本發明之骨替補物 Ο 依據本發明,存在於骨替補物中之FGF濃度為1毫 微免/公分3 — 1毫克/公分3。在所示範圍内滠度之選 擇,依應用於個別例子中之FGF本質、型式及活性而定 ,且依値別例子中所建議之植入物本質,以及其可能本身 本紙張尺度逍用中B Η家樣準(CNS)甲4規格(210x297公 -6 - 81. 5. 20.000(H) 經濟部中央標準局员工消贽合作社印製 A 6 ______BJ_ 五、發明説明(5 ) 存在之生物活性而定。FGF之濃度最好在1微克/公 分3及1 0 ◦微克/公分3之間。 依據本發明,所有已知及習用之植入物若有可適合 FGF之多孔基質,原則上均可存在於骨替補物中。植入 物可分類或礦物質(待別是陶瓷)、生理上可接受之金屬 材料、生理上可接受之聚合物材料、及上述二種以上材料 之合。這些材料可形成多孔基質,呈整體型式,如呈多孔 成形之植入件,或者 '其只在材料學組份上呈多孔基質,或 成形植入物某區呈多孔材質。後二例可被了解、如其中的 組合材料或骨堊質含多孔組分,或所提出之植入物具多孔 的表面包衣或大約是更粗糙化之表面。 於材質方面,依據本發明骨替補物之較佳材質為礦物 質,且待別是天然陶瓷。本發明一値有益方面是材質本身 是生物惰性的,如氣化一陶瓷材質、可充以FGF而使具 生物活性,且以此方式呈現顯著較佳之生長及癒合之特性 0 然而,較佳的礦物質材質還是本身具生物活性者。此 主要應用至以含鈣物質為基礎之材質,如特別是碩酸鈣、 磷酸鈣及衍自這些化合物之糸統。於磷酸鈣群中,以羥磷 灰石、磷酸三鈣及磷酸四鈣為較佳。 然而,以礦物質為基礎之植入物,通常只有f應用陶 瓷時才保證有高的機械穩定定性,也就是說在足夠高溫下 燒結的材質或作品。 以磷酸鈣陶瓷為基礎之骨替補物,由於其與天然骨質 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝. 訂_ 本紙張尺度逍用中國國家標毕(CNS)甲4規格(210X297公龙) 一 Ί -
81. 5. 20,000(H 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 五、發明説明(6 ) 之礦物相在化學上相關,因此是具生物活性的。天然骨質 在其礦物相主要含羥磷灰石,一種化式為Ca5(P〇4 )3 Ο Η之磷酸鈣。 因此,合成的或源自有機之羥磷灰石,如來自天然骨 質,最常被用來當做産生骨替補植移物之原料。羥磷灰石 陶瓷大多數不為有機體吸收。此意味外源的物質可長期保 持實際上未有變化,且整合至有機體基本上是利用與即存 及再生之骨融合,且生長至周圍組織之中。 在某些環境下,磷酸三鈣可為有機體吸收。磷酸四鈣 基本上是不會被生物吸收的。 多孔磷酸鈣陶瓷,呈現特別有益之長入特性。此中特 佳之材質為以天然骨為基礎者,其以各種處理使礦物質化 ,且轉化成陶瓷糸統,此中儘可能保留骨之結構。過程有 共同的持色,即移去有機骨質組份,且接下來於適當溫度 下燒結以壓緊成陶瓷。以化學溶液過程或熱解過程移去有 機内容物。
於骨陶瓷上進一步之詳情及其特別有益之製程,可見 於以下專利文獻:DE 37 27 606, DE
39 0 3 659, DE 41 0 0 897 及 DE 40 28 683。 由於其與天然骨質孔糸統有極佳之符合,因此骨陶瓷 植入物在有機體中生長入及癒合特性上顯示相當有益的生 物特性。以骨鬆質陶瓷特別佳,因其具高孔隙度之三度空 間敞口網線結構。 各紙張尺度通用中a Η家標毕(CMS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20,00^ (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝· -8 - ^3776 Λ 6 Β6 五、發明説明(7 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 陶瓷材質之成形物件,特別是上述型式,主要用於替 換有負載之骨結構,其必須經得起高機械壓力。這些骨補 物及骨一連接要件、如骨髓狀空間指甲、骨螺旋及接骨板 0 更精確的臨床研究已顯示,於磷酸鈣陶瓷植入物中曝 露的礦物質接觸面,可選擇性地刺激礦物骨基質之再生, 造成植入物堅固的融合。此點於多孔植入物中仍要再進一 步促進,此中由於較高之表面區域及新骨組織在植入物中 形成幼枝,而發展出待別強烈的互連且因此有機械上穩定 的融合生成。於主要是聚合物質,或生物惰性物質之植入 物例子中,最先選擇性地形成結締組織;而非僅是中度堅 固之融合。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 目前已發現,由於充填以FGF,依據本發明之骨替 補物(大部份與材質本質無關),可大量剌激接觸區中礦 物基質之再生,且由於孔隙度及/或吸收作用(依據骨是 否可生長而穿過接觸區)於植入後也生長於基質内。此剌 激作用在所有例子中,均顯著高於相當的非充填植入物例 子。於多孔植入物,其充填以F G F且以鈣礦物質為基礎 (特別是磷酸鈣陶瓷)之例子中,可觀察到顯著的協同作 用。於臨證前自於充填有FGF之骨陶瓷植入物之模型實 驗中,可在植入後6週發現經由再生完全納入骨中,主要 是在礦物質化之骨基質中生長及穿過。只有在自體骨移植 時才可逹成比得上之結果,而如於未充填之骨陶瓷一 DBM及DBM—充實之骨陶瓷例中,骨基質經再生之融 81. 5. 20,000(H) 本紙張尺度边用中a Η家標毕(CNS)甲4規格(210X297公*) -9 - Λ 6 Β6_ 五、發明説明(8 ) 合只見於與既存骨質接觸之區域。因此推想,FGF之促 進骨生長作用,及含有鈣之植入物之生物活性,特別是如 骨陶瓷,可互相加強且以此方式有助於植入物之癒合及納 入。 F G F對於植入物於骨替補中癒合特性之正面影響, 可如所述地便利地應用至實際上所有各型式之骨替補物及 植入物,只要其型式及外型使其有可容納FGF之多孔基 質並可再釋出至有機體,此至少是在與體組織接觸之區域 。這些必要條件於本身是多孔或具多孔表面包衣,較好是 生物活性之羥磷灰石,或其表面具多孔結構或至少是粗糙 的金屬材質植入物時也符合。此點也可適用於聚合材質, 其他陶瓷材質或組合材質之植入物。 依據本發明之骨替補物,原則上其不僅可呈成型之植 入物件,也可呈粉末或顆粒型式,依使用位置所需及欲求 之目的而定。 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 較佳可能的併合材質為其中至少一組份呈可容纳 FGF之多孔基質。以併合材質為基礎,其中多孔的礦物 基質呈粉末或顆粒型式,且與生理上可接受之聚合的活性 化合物相結合以形成成形物件之相當的骨替補物是合宜的 。此型式之併合材質可見於相關文獻中,如W〇 90- 01342及W0 9◦—01955專利文件,其中描 述以磷酸鈣粒子或骨陶瓷粒子及生物可吸收聚合物為基礎 之植入物。 骨堊質之生物活性也可以類似方式增加。骨堊質主要 81. 5. 20.000(H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公*) ~ 10 - A 6 B6 ^S776 五、發明説明(9 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 由丙烯酸鹽糸統所組成,包括礦物質充填物,通常以鈣化 合物為基礎。依據本發明,充填有FGF之多孔羥磷灰石 粉或顆粒可充作骨堊質之充镇組份。 依據本發明,藉著將具FGF作用的多肽充填至粒子 多孔基質中所製備的骨替補物,本身並無問題。以下為可 合宜地依循的步驟,其中將FGF之適當液體或半液體製 劑,如呈經缓衝水溶液型式、懸浮液或凝膠充作起始物質 ,而且可完全浸入(以所提議劑量)骨替補物之多孔基質 中。之後此骨替補物,或任何可能必要的乾燥後,已可使 用,或可依據此材質之醫學用途所要求之安全預防辦法予 以貯存。多孔的成型植入物件(較好是骨陶瓷植入物), 加有多孔表面及多孔粒子組份之併合材質植入物及骨堊質 ,則可以此方式充填F G F。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於一個較佳具體實例中,本發明的骨替補物呈二個以 上分離組份之即可用植入物組型式,其中一組份含有多孔 基質且另一組份包括具FGF作用之多肽溶液。為了有效 地對抗依據本發明之已組成之骨替補物於長期貯存時可能 生成的穩定性方面困擾,此種具體實例特別適合。因此, 於技術文獻中已報告,確實存在於此中較佳材質中之鈣離 子,對於FGF有破壞穩定之影響。本發明的骨替補物可 呈此型式之植入組型式使用,如此於移植之手術介入前不 久或之中,可以上述方式將含FGF溶液充填至粒子植入 物之多孔基質中。當多孔基質由成型植入物件本身所形成 ,其中礦物質(較好是陶瓷)及特殊的燒結的骨陶瓷主要 本紙張尺度逍用中8 8家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙) -11 - 81. 5. 20,000(H) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 A 6 ___B_6__ 五、發明説明(10) 適合充作材質,則此具體實例特別合宜。 依據具體f例,因此依據本發明的骨替補物,至少是 自體及同種骨%植物相當之替代物,或者在癒合特性方面 是較其他型式骨替補物更有改進之替物。 窨例1 成型植入物件之産製 以金剛石磨切刀,自依DE 4 0 28 68.3製 成之骨鬆質羥磷灰石骨陶瓷坏料中産生高10, 〇〇毫米 及直徑9. 55毫米之筒狀成型物件。 這些成型物件中某些,與10◦微升含有50微克人 類b F G F (依重組方法製成的)的溶液浸漬,乾燥再於 4 — 6 °C下貯存直到移植時。 其他的成型物件可供.比較。 奮例2 比較性動物實驗研究 動物種類:迷你豬、成年、雌、6組、每組8種植入物 植入物:a)有FGF之骨鬆質羥磷灰石陶瓷(依實例1 ) b)骨鬆質羥磷灰石陶瓷 c ) D B Μ d)浸有DBM之骨鬆質羥磷灰石 e )自體骨鬆質移植物,以正確尺寸利用雙磨切 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 訂 線- 本紙張尺度逍用中困國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20,000⑻ -12 - A 6 B6
SQS?f/Q 五、發明説明(11) 刀移出, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) f )同種骨鬆質移植物,以正確尺寸利用雙磨切 刀移出,貯於一30它下直到移植時。 移植位置:於股骨髁的膝蓋滑床中,於左及右側 6週後,以手術取出骨且以組織學檢査決定骨之再生 及礦質化。 結果: a) 有FGF之骨鬆質羥磷灰石陶瓷 骨自骨床再生至移植物中心;完全納入 b) 骨鬆質羥磷灰石陶瓷 與移植物邊緣骨質接觸;只在移植物邊緣四週生長 c ) D B Μ
與移植物邊緣骨質邊緣;只在移植物邊緣四週生長 d)骨鬆質羥磷灰石陶瓷,浸有DBM 經濟部中央標準局A工消費合作社印製 骨於骨床及移植物接觸區再生;仍存有無晶形的 D B Μ e )自體骨鬆質移植物 骨自骨床再生至移植物中央;完全納入 f )同種骨鬆質移植物 骨自骨床再生,影響約1 / 3至1 / 2的移植物;部 份纳入 衣紙張尺度边用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) -13 - 81. 5. 20.000(H) 293776 A 6 B6 經濟部中央標準局员工消#合作社印製 五、發明説明(12) 曹例3 移植組 多孔骨鬆質羥磷灰石骨陶瓷成型物件,(依實例1, 未充填)置於適當形狀之深拉包裝模中,其内室正好相當 於成型物件之尺寸(只有略多餘的體積)。深拉組份熔封 且滅菌,並封於包裝紙中。 b F G F溶液於加入蔗糖溶液(9 %)後,於檸檬酸 鹽緩衝溶液中(1 0 m m o j? ; p Η 5 . ◦)冷凍乾燥, 再引入安瓿中。調整安瓿充填物及安瓿體積,如此後者充 瑱相當於5 0微克bFGF/公分3模體積之陶瓷成型物 件。 操作台上之調適 b F G F溶液以檸檬鹽缓衝溶液(p Η 5 . ◦)重組 ,再拉至無菌注射器内。 包裝打開後,bFGF溶液經由無菌内包裝注入陶瓷 成型物件之深拉容器中。測量注射體積如此成型物件完全 浸入b F G F溶液。於約1分鐘後,過多的b F G F溶液 再抽回注射器。陶瓷成型物件保留相當於其孔隙體積一樣 之溶液。 於主要包裝打開後,可植入經充填之成型物件。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂- 線< 本紙張尺度逍用中國Η家標準(CHS)甲4規格(210x297公龙) -14 - 81. 5. 20,000(H)
Claims (1)
- A8 BS C8 D8 393776 ---—_l丨丨__丨_ 修正_ fu r I f 8_- 羊L 圍 附件(A ):第8 1 1 0 5 0 1 5號專利申請案 中文申請專利範園修正本 民國8 5年1 1月修正 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 種骨替補物,其特徵在於含有1毫微克/ 公分3至1毫克/公分3 存在於多孔基質中之重組人類 驗性或酸性纖維細胞生長因子(FGFs),該多孔基質 係由燒結的骨鬆質羥磷灰石陶瓷所組成。 2 .如申請專利範圍第1項之骨替補物,其特徵在於 多孔基質以成型之移植物件存在。 3.如申請專利範圍第1項之骨替補物,其特徵在於 較佳地含有1至1 0 0微克/公分3存在於多孔基質中之 重組人類鹼性或酸性纖維細胞生長因子(FGFs)。 4 .如申請專利範圍第1項之骨替補物,其特微在於 其係以二個或多個之個別組份組成之立即可用移植組件之 型式存在,其中一組份係含有骨鬆質羥磷灰石陶瓷,且另 一組份係含有該多肽之溶液或懸浮液。 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 5 .如申請專利範圍第4項之骨替補物,其特徵在於 含有骨鬆質羥磷灰石陶瓷之組份是一種成型之移植物件。 6 .如申請專利範圍第5項之骨替補物,其特徵在於 該成型之移植物件係由燒結的骨鬆質羥磷灰石陶瓷所組成 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS) A4規格(210x297公羞_)
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