HUT65499A - Method for the preparation of bone supplementing material with fgf - Google Patents

Method for the preparation of bone supplementing material with fgf Download PDF

Info

Publication number
HUT65499A
HUT65499A HU9202123A HU9202123A HUT65499A HU T65499 A HUT65499 A HU T65499A HU 9202123 A HU9202123 A HU 9202123A HU 9202123 A HU9202123 A HU 9202123A HU T65499 A HUT65499 A HU T65499A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
material according
bone
bone replacement
replacement material
porous
Prior art date
Application number
HU9202123A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9202123D0 (en
Inventor
Berthold Nies
Helmut Wahlig
Elvira Dingeldein
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of HU9202123D0 publication Critical patent/HU9202123D0/hu
Publication of HUT65499A publication Critical patent/HUT65499A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/22—Polypeptides or derivatives thereof, e.g. degradation products
    • A61L27/227—Other specific proteins or polypeptides not covered by A61L27/222, A61L27/225 or A61L27/24
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/28—Bones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/56—Porous materials, e.g. foams or sponges
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/30—Joints
    • A61F2/30767—Special external or bone-contacting surface, e.g. coating for improving bone ingrowth
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/28—Bones
    • A61F2002/2817—Bone stimulation by chemical reactions or by osteogenic or biological products for enhancing ossification, e.g. by bone morphogenetic or morphogenic proteins [BMP] or by transforming growth factors [TGF]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/30—Joints
    • A61F2/3094—Designing or manufacturing processes
    • A61F2002/30968—Sintering
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/02—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of bones; weight-bearing implants

Description

A találmány olyan csontpótlóanyagokra vonatkozik, amelyek porózus mátrixban egy vagy több a fibroblaszt növekedési faktorok biológiai hatásával rendelkező polipeptidet tartalmaznak.
Csontpótlóanyagok alatt azokat értjük, amelyek a betegségből vagy balesetből származó rendellenességek pótlására vagy rekonstrukciójára, sebészeti beavatkozáshoz implantátumként szolgálnak. Példaként a következő implantátumidomokat nevezzük meg: különböző típusú csontprotézisek, csontösszekötő-elemek; különböző formájú csontvelőürszegek, csontcsavarok és csontképző lemezek, implantációs anyagok a szivacsos csontállományban bekövetkező elváltozások, vagy a foghúzásból származó üregek feltöltésére, valamint az áll- és pofacsont konturhibáinak plasztikai sebészeti kezelésére szolgáló termékek.
Gyógyításhoz tehát különösen előnyösnek tekintjük az olyan implantációs anyagokat, amelyeknek biológiai aktivitása magas, ugyanis beépülnek miután a szervezetbe bekerülnek és integrálódnak. A csontpótlóanyag esetében ez azt jelenti, hogy rövid időn belül a test szöveteivel, főleg a csonttal, erősen és tartósan összenőhet.
Ismeretes, hogy a mai napig a gyógyításban kedvező eredményt csak szövetbarát anyagokkal, azaz csonttranszplantátumokkal értek el. A csonttranszplantátumok hozzáférhetősége természetszerűleg behatárolt.
Az autológ, tehát ugyanabból az egyedből származó transzplantátum, amennyiben egyáltalán megfelelő alakban és mennyiségben áll rendelkezésre, legfeljebb csak kiegészítő sebészeti beavatkozással vehető ki, ami az eltávolítás helyén újból egy • · · · ♦ • · · *
- 3 pótlólagos gyógyulási folyamatot feltételez. Alapjában ugyanez érvényes a homológ transzplantátumra is, amikor a transzplantátum ugyanazon faj donorából származik. Ehhez jön még a szöveti összeférhetőség problémája, valamint a még ma sem teljesen kizárható - különösen a hepatitis- és a HIV-vírusok által okozott - fertőzésveszély. Ezenkívül a donoranyag csontbankban történő tárolása költséges és végsősoron időben behatárolt.
A csontpótláshoz implantációs anyagok találhatók a testidegen szintetikus vagy a szövetbarát anyagok között, természetük és minőségük alapján a bioinerttől a bioaktív viselkedésűig. A szövetbarát csonttranszplantátumokkal elért gyógyítási eredményeket a mai napig még egyetlen szintetikus implantátumanyaggal sem érték el.
A találmányunk feladatául olyan csontpótlóanyag kidolgozását tűztük ki, amelynek biológiák aktivitása a lehető legközelebb áll a szövetbarát csonttranszplantátumokhoz.
Azt tapasztaltuk, hogy ez a feladat olyan csontpótlóanyaggal valósítható meg, amely egy porózus mátrixban egy vagy több, a fibroblast növekedési faktorok biológiai hatását felmutató polipeptidet tartalmaz.
A találmány tárgya ezért olyan csontpótlóanyag, amely porózus mátrixban egy vagy több, a fibroblast növekedési faktorok biológiai hatását felmutató polipeptidet tartalmaz.
A találmány tárgya ezen belül egy olyan csontpótlóanyag, amelyben a porózus mátrix ásványi alapú, előnyösen kalciumtartalmú bázisos ásványi anyag.
A fibroblast növekedési faktorok (Fibroblast Growth • · · · • · · · · • · · · · · ···· ·a · ·
- 4 Factors, FGFs) közé olyan szövetbarát peptid növekedési faktorok tartoznak, amely anyagokat eredetileg az agyvelőből és a hipofízisből mutattak ki, izoláltak, és megállapították, hogy a fibroblasztok növekedését stimulálják. Az FGF-ek a véredényekre ható faktorként ismertek, és többek között a sebgyógyulásban a neovascularisatioért felelősek. Az FGF-ekre vonatkozó további részletek, beleértve módosított változataikat is, azok izolálását ill. előállítását, struktúrájukat, biológiai aktivitásukat, és ennek mechanizmusát, valamint megfelelő orvosi felhasználásukat, az időközben terjedelmessé vált szakirodalomból megismerhetők. Például széleskörű áttekintést nyújt: A. Baird és P. Böhlen: Fibroblast Growth Factors, a Peptide Growth Factors and their receptors c. könyv I. kötetében (szerkesztők: M.B. Spron és A.B. Roberts, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York 1990).
A különböző indikációs területeken az FGF-ek sok pozitív hatása mellett újabban egyes esetekben az FGF-ek csontképződést befolyásoló hatásáról számoltak be pl.: Biomaterials 11, 38-40 (1990). Az Acta Orthop. Scand. 60 (4) 473-476 (1989) cikke arról számolt be, hogy az ásványisómentesített csontmátrixból (DBM) készült implantátumokat bázisos humán rekombináns FGF-fel töltötték fel és patkányokba intramuscularisan implantálták, a beültetés helyén az ásványiasult szövet egy nagy részét megtalálták. A DBM csontnövekedést elősegítő anyagként ismert, mivel még sértetlen, csontnövekedést elősegítő aktivitással bíró, különböző fajtájú szövetbarát faktorokat tartalmaz. A DBM biológiai aktivitása azonban eredete és előkezelése alapján ·· · · ·· • · · « · ♦ · • ··· · · ··· • · · · · · · t«*« ··* ···· ·· ··
- 5 többféle, és egyik esetben sem állandósítható egy reprodukálható szintű hatás. Ezenkívül a DBM hiányzó mechanikai szilárdsága miatt csontpótló implantációs anyagként gyakorlatilag nem alkalmazható. A publikált eredményekből semmi esetre sem következik, hogy a találmány szerinti csontpótlóanyag rendelkezésre állhatott, valamint az sem, hogy a csonttranszplantátumok mechanikai és biológiai tulajdonságait a mesterséges implantációs anyagok magukban egyesítik.
A találmány szerinti csontpótlóanyagokat együttesen azzal jellemezzük, hogy ezek porózus mátrixában egy vagy több FGF biológiai hatású polipeptidet tartalmaznak. A találmány szerinti növekedési faktornak tekintjük nemcsak a klasszikus FGFeket, így a savas fibroblast növekedési faktort (acid Fibroblast Growth Factor, aGFG) és a bázisos fibroblast növekedési faktort (basic Fibroblast Growth Factor, bFGF), hanem minden olyan peptid természetű növekedési faktort, amely FGF biológiai hatást mutat.
Az FGF-ek szűkebb köréhez számítanak a natív FGF-ek, kiváltképpen a borjú és az emberi eredetűek, valamint a génsebészeti úton előállított FGF-ek. Különösen előnyös a rekombináns technikával előállított aFGF és bFGF. A borjú és emberi aFGF és bFGF rekombináns technikával történő előállításának közelebbi példáiként vehetők a következő szabadalmi dokumentumok: EP 228 449, EP 248 819, EP 259 953, EP 275 205. Az FGF-ek szélesebb köréhez számítanak a muteinek is, amelyek az aFGFill. a bFGF-ből bizonyos paraméterekben, így az aminosavak számában és/vagy szekvenciájában különböznek anélkül, hogy ez • ·· « «·«··· ···· ··· ···· ·· ··
- 6 hatásuk lényeges megváltozásával járna. Az aFGF-ek további köre magában foglalja végül még az FGF-hatású, részben eltérő, különböző aminosav szekvenciájú, rokon peptideket, valamint a fokozott aktivitással bíró FGF-hatásúakat.
Irodalmi hivatkozásként a következő szabadalmi dokumentumokat említjük: EP 148 922, EP 226 181, EP 281 822, EP 288 307, EP 319 052, EP 326 907 és WO 89-12645.
A találmány értelmében FGF-ekhez tartoznak továbbá az olyan peptid-származékok, amelyeket stabilizáló és/vagy aktivitást fokozó szerekkel állítanak elő. Az aFGF és bFGF savstabilizált formáihoz képest ezek főleg azok, amelyek stabilizáló ágensként például glükózamin-glükánokat, így heparint, heparin fragmenseket, heparán-szulfátot, dermatán-szulfátot vagy glükán-szulfátokat, mint dextrán-szulfátot, ciklodextrin-szulfátot tartalmaznak. Az ilyen FGF származékokat például a következő szabadalmakban írták le: EP 251 806, EP 267 015, EP 312 208, EP 345 660, EP 406 856, EP 408 146, WO 89-12 464, WO 90-01941 és WO 90-03797.
A találmány szerinti csontpótlóanyagokban különösen előnyös a használata azoknak az emberi bFGF-eknek, amelyeket rekombináns technikával állítottak elő, mint ahogy azt az EP 248 819 számú szabadalom leírja.
A találmány szerinti csontpótlóanyagokban az FGF-ek koncentrációja 1 ng/cm3 - 1 mg/cm3 lehet. A megnevezett területeken a koncentráció megválasztása függhet az adott esetben alkalmazott FGF fajtájától, formájától és aktivitásától, valamint az adott műtétben tervbevett implantációs nyersanyag természe• ·♦ · ·♦
- 7 tétől és ennek belsőleg meglévő biológiai aktivitásától. Előnyösen az FGF koncentrációja 1 ^g/cm·^ - 100 μg/cm3 tartományban van.
A találmány szerinti csontpótlóanyagokban alapvetően minden ismert és szokásos implantációs anyag előfordulhat, amennyiben ezek az FGF felvételére szolgáló porózus mátrixot képeznek vagy tartalmaznak. Az ásványi, különösen a kerámiai nyersanyagok osztályában az implantációs anyagokat feloszthatjuk a fiziológiailag elfogadható fémes és polimer nyersanyagokra valamint a két vagy több ismert típusú anyagból álló kötőanyagokra. Ezek a nyersanyagok teljes egészében képesek porózus mátrixot képezni valamilyen porózus implantátumidomban, vagy csak a nyersanyag bizonyos részében, ill. az implantátumidom meghatározott részén képezhetnek porózus mátrixot. A példa szerint az utóbbi két esetben ezt olyan formában lehet megvalósítani, hogy a kötőanyag vagy a csontcement porózus komponenst tartalmaz, ill. az implantátum porózus felületi réteggel vagy megfelelően egyenetlen felszínnel van ellátva.
A találmány szerinti csontpótlóanyagok előnyösen olyan nyersanyagokból vannak, amelyek ásványi eredetűek és ezen belül is kerámiai természetűek. A találmány egyik aspektusa, hogy a bioinert anyagok, oxidkerámiai nyersanyagok FGF-fel történő feltöltés útján biológiailag aktívvá alakíthatók, ezzel így szignifikánsan jobb a benövési viselkedésük és a begyógyulásuk.
Az előnyös ásványi anyagok olyanok, amelyek önmagukban bioaktívak. Ezeket főként olyan anyagok között találjuk, amelyek kalciumtartalmúak, így a kalcium-karbonát, kalcium• · · · · · · · • ·····* ···· ··· ···· ·· ··
-foszfát és ezen vegyületekből levezethető rendszerek. A kalcium-foszfátok közül előnyösként említjük meg a hidroxil-apatitot, a trikalcium-foszfátot és a tetrakalcium-foszfátot.
Az ásványi alapú implantációs anyagok azonban csak akkor rendelkeznek nagy mechanikai szilárdsággal, ha ezeket kerámia formában, tehát elegendően magas hőmérsékleten szinterezett anyagokként vagy munkadarabokként alkalmazzuk.
A természetes csontok ásványi fázisával való kémiai rokonsága alapján a kalcium-foszfát kerámiákból készült csontpótlóanyag bioaktívnak tekinthető. A természetes csontok ásványi fázisa túlsúlyban CagCPC^^OH összegképletű kalcium-foszfátból áll.
A szintetikus, a szerves eredetű vagy esetleg a természetes csontból származó hidroxil-apatit ennélfogva gyakran alkalmazott nyersanyag a csontpótló implantátumok előállításához. A hidroxil-apatit kerámia a szervezetben lényegében nem szívódik fel. Ez azt jelenti, hogy a testidegen anyag hosszú ideig gyakorlatilag változatlan, és a szervezetbe történő integrációja lényegében úgy történik, hogy összenő a jelenlévő és a megújuló csontokkal, és belenő a környező szövetbe.
A trikalcium-foszfát a szervezetben bizonyos körülmények között felszívódik. A tetrakalcium-foszfát lényegében biológiailag nem szívódik fel.
A porózus kalcium-foszfát kerámiák különösen kedvező benövési viselkedést mutatnak. Ezek közül főként a természetes csont alapú anyagok előnyösek, amelyeket különböző kezeléssel mineralizálnak és kerámiai rendszerré átalakítanak, miközben a • ··· · · ··· * ·····« ···· ··· ···· · · ··
- 9 csont struktúráját lehetőség szerint megtartják. Az eljárás a szerves csontalkotórészek eltávolításából és az ezt követő megfelelő hőmérsékleten végzett szinterezéssel kialakított megszilárdult kerámiaforma előállításából áll. A szerves részek eltávolítása kémiai oldódási folyamattal vagy pirolitikus eljárással történik.
A csontkerámiák előállításához szolgáló különösen előnyös eljárások például a következő szabadalmi dokumentumokban kerülnek ismertetésre: DE 37 27 606, DE 39 03 695, DE 41 00 897 és DE 40 28 683.
A csontkerámiai implantátumok a természetes csontok pórusrendszerével való kiemelkedő hasonlóságuk miatt jelentékeny biológiai előnyt mutatnak a szervezetben a benövési viselkedésben és a gyógyulásban. Különösen előnyös a szivacsos csontkerámia, mivel nagyfokú, háromdimenziós, nyitott-pórusú hálózatstruktúra .
Az előzőekben megnevezett fajtájú kerámiából készült idomokat főleg olyan tartó csontstrukturák pótlására használják, amelyeknek nagymértékű mechanikai termelést kell kiállniuk. Ide tartozó példák a csontprotézisek és csontösszekötő-elemek, így a csontvelőürszeg, a csontcsavarok és a csontképző lemezek.
Pontosabb klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a kalcium-foszfát kerámiából készült implantátumokban a nyílt ásványi érintkezési felületek az ásványi csont mátrix megújulását előnyösen stimulálják, ennek eredményeként az implantátum tartósan beforr. Ez még jobban elősegíthető porózus implantátumokkal, ahol az implantátum nagy felülete különösen szorosan illesz• · · · · ·
- 10 kedik a sarjadzó szövettel, és ezzel mechanikailag stabil hegedés épül ki. A leírtakkal ellentétben a túlnyomó részben polimer vagy bioionert anyagokból készült implantátumoknál először az érintkezési terület kötőszövetében épül ki kapcsolat, ami csak egy mérsékelten erős hegedőshez vezet.
Azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti, az érintezési területen a beültetés után FGF-fel kezelt csontpótlóanyagok lényegében függetlenül attól, hogy milyen anyagból állnak, és függetlenül attól, hogy porozitásúk és/vagy felszívóképességük révén belsejükben átmoshatók-e, az ásványi csontmátrix újjáépülését még beljesükben is jelentősen stimulálják. Ez az újjáépülés minden esetben szignifikánsan nagyobb, mint a megfelelő töltetlen implantátumok felhasználásakor. Emellett az FGFfel töltött porózus kalciumásványokon, elsősorban a kalcium-foszfát kerámiákon alapuló implantátumok esetében, egy kifejezett szinergikus hatást lehet megfigyelni. A preklinikai modellkísérletben FGF-fel töltött csontkerámiai implantátumoknál hat héttel az implantáció után az újonnan épült, túlnyomórészt ásványiasult csontszövedéknek a csontokba történő be- és átnövése révén teljes inkorporáció mutatkozik. Ezzel összevethető eredményt csak az autológ csonttranszplantációnál lehetett elérni. Az ismertetett példák alapján a töltetlen csontkerámiáknál, a DBM-nél és a DBM-mel impregnált csontkerámiáknál csak az érintkezési területeken, a csontmátrix újjáépülése révén alakulhat ki a jelenlévő csontokkal erős összenövés. Elfogadott, hogy az FGF csontnövekedést elősegítő hatása és a kalciumtartalmú implantációs anyagok bioaktivitása különösen • · · · · · · • · · · · · ··· • « · · · · • ♦· · ··· ···· ·« ·· cosntkerámiáknál, kölcsönösen felerősíti egymás hatásait, ami az implantátum beépüléséhez és gyors gyógyuláshoz vezet.
A csontpótlásra szolgáló implantátumok begyógyulási viselkedésében az FGF pozitív hatása, mint ahogy már említettük, gyakorlatilag a csontpótló és implantációs anyagok minden típusára átvihető, amennyiben ezeket úgy teszik hasonlóvá, ill. úgy alakítják ki, hogy az FGF szervezetbe történő felvételét és leadását egy porózus mátrix biztosítsa célszerűen legalább a testszövettel való érintkezési területen. Ezeknek a feltételeknek tesznek eleget azok a fémes anyagokból készült implantációs anyagok is, amelyek önmagukban porózusok vagy egy porózus felületi rétegük van, előnyösen bioaktív hidroxil-apatitból, vagy amelyek pórusosán strukturáltak ill. legalább egyenetlen felületűek. Ugyanez érvényes a polimerekből, más kerámiaanyagokból vagy kötőanyagokból készült implantátumokra is.
Alapvetően a találmány szerinti csontpótlóanyagok nemcsak mint implantátumiodomok használhatók fel, hanem por vagy granulált formában is, ahogyan a pótlás helye és a felhasználás célja szükségessé teszi.
A kötőanyagok közül elsősorban olyanok jönnek számításba, amelyeknél legalább az egyik komponens az FGF felvételére alkalmas porózus mátrix. A kötőanyagok milyensége alapján azok a csontpótlóanyagok célszerűek, amelyekben porózus ásványi mátrix por vagy granulált formában áll rendelkezésre és egy fiziológiailag elfogadható polimer nyersanyaggal való kötődésekor idomot képeznek. Ilyen típusú kötőanyagok az idevonatkozó • · · • ······ ···· ··· ···· ·· ··
- 12 szakirodalomban találhatók, pl.: a WO 90-01342 és a WO 90-01955 számú szabadalmi dokumentumokban kalcium-foszfát alapú implantációs anyagokat ill. csontkerámiai részecskéket és biológiailag felszívódó polimereket írnak le.
Hasonló módon lehet a csontcement biológiai aktivitását is fokozni. A főleg akrilát-rendszerből álló csontcementek ásványi töltőanyagként legtöbbször kalcium-vegyületeket tartalmaznak. A találmány szerint például az FGF-fel töltött porózus por ill. granulált hidroxil-apatit a csontcementben mint töltőkomponens alkalmazható.
A találmány szerinti csontpótló anyag mindenkori porózus mátrixának FGF-hatású polipeptidekkel való töltése önmagában problémamentes. Célszerű ha az FGF megfelelően vagy féligfolyékony készítményéből indulunk ki, ez lehet pufferőit vizes oldat, szuszpenzió vagy gél állagú, és ezeket a megfelelő dózisban a csontpótlóanyag porózus mátrixába teljesen felszívódni hagyjuk. Ily módon, ill. adott esetben a szükséges szárítás után a csontpótlóanyag már felhasználható, és az ilyen anyagok orvosi felhasználásra vonatkozó szükséges óvintézkedések megtétele után tárolhatók. Ennek megfelelően vannak FGFfel tölthető implantátumidomok, előnyösen csontkerámiából, porózus felülettel ellátott implantátumok és kötőanyagként, valamint csontcementként használt porózus részecskék.
A találmány egyik előnyös kiviteli formája a két vagy több különböző komponensből összetevődő, használatra kész implantációs szett, amelyben az egyik komponens a porózus mátrixot, míg a másik FGF-hatású polipeptid-oldatot tartalmazza. Az ilyen ki13 viteli forma különösen célszerű a lehetséges stabilitási problémák miatt, amelyek gyakran előfordulnak a már kész, kereskedelmi forgalomra előkészített találmány szerinti csontpótlóanyagok hosszú tárolásakor. így például a szakirodalom beszámolt arról, hogy a kalciumionok, amelyek az itt előnyösnek tartott anyagokban előfordulnak, destabilizáló hatást fejtenek ki az FGF-re. Az ilyen implantációs szettek egyes formáiban a találmány szerinti anyagok felhasználása úgy történik, hogy az implantációs sebészeti beavatkozás előtt röviddel vagy közben a mindenkori implantációs anyag porózus mátrixát az előírt módon FGF-tartalmú oldattal töltjük. Azon esetekre, amikor az implantátumidom porózus mátrixot alkot, különösen előnyös egy olyan kiviteli forma, amikor nyersanyagként elsősorban ásványi, főleg kerámiai anyagokat, és kiváltképpen szinterezett csontkerámiákat használunk.
A kiviteli forma alapján tehát a találmány szerinti csontpótlóanyag egyenértékűnek mutatkozik az autológ és homológ csonttranszplantátumokkal, míg a gyógyulási viselkedést illetően egy jelentős újítás a csontpótlék más formáival szemben.
1. példa
Az implantátumidom előállítása
Az idom előállítása a DE 40 28 683 számú szabadalom szerint történik: szivacsos hidroxil-apatit csontkerámiai félkészáruból gyémántmaró segítségével 10,00 mm magas 9,55 mm átmérőjű hengeres testet készítünk.
Az idom egy részét 100 μΐ térfogatú 50 Mg rekombináns • · · · · · · · · • ···«·« ♦ · · · ♦ ·· ♦ · · · ♦ · · ·
- 14 technikával előállított humán bFGF-oldattal impregnáljuk, megszárítjuk és 4-6 °C-on az implantáció időpontjáig tároljuk.
A többi idom összehasonlításra szolgál.
2. példa
Állatokon végzett összehasonlító vizsgálat
Állatfajta: 6 csoportra osztott, felnőtt nőstény minisertések, csoportonként 8 implantálás
Implantátumok:
a) FGF-fel töltött szivacsos hidroxil-apatit-kerámia (1. példa szerint)
b) szivacsos hidroxil-apatit-kerámia,
c) DBM,
d) DBM-mel impregnált szivacsos hidroxil-apatit-kerámia
e) szivacsos állományból ikermaróval kivett, szorosan illeszkedő autológ transzplantátum,
f) szivacsos állományból ikermaróval kivett szorosan illeszkedő homológ transzplantátum.
Az implantáció időpontjáig -30 °C-on tároljuk.
Implantációs hely: a combcsont alsó végdarabjai közé (condyli femoris) a bal és jobb oldalon a térdkalács izesülési területe közelébe.
Hat hét után a csontokat kioperáljuk és a csontujjáépülést valamint a mineralizációt szövettani módszerekkel vizsgáljuk.
Eredmény:
a) Az FGF-fel töltött szivacsos hidroxil-apatit kerámiánál:
• ··· · · ··· • ··♦··· ···· ··· ···· ♦· ··
- 15 a csontágy újjáépülése az implantátum centrumáig; teljes beépülés.
b) A szivacsos hidroxil-apatit-kerámiánál: a széleken csontos kapcsolat az implantátummal; benövések csak az implantátum széli területein.
c) A DBM-mel: a széleken csontos kapcsolat az implantátummal; benövések csak az implantátum széli területein.
d) A DBM-mel impregnált szivacsos hidroxil-apatit-kerámiánál: a csontágy és az implantátum érintkezési területén csontúj jáépülés; amorf DBM még jelen van.
e) Az autológ szivacsos transzplantátumnál: az implantátum közepéig a csontágy újjáépülése; teljes mértékű inkorporáció.
f) A homológ szivacsos transzplantátumnál: a csontágy újjáépülése kb. az implantátum 1/3 - 1/2 részéig regisztrálható; részleges inkorporáció.
3. példa
Implantációs szett
A porózus szivacsos hidroxil-apatit csontkerámia idomot (1. példa szerint; töltetlen) a megfelelően formált, mélyhúzással kialakított tartóba helyezzük, amelynek kamrái az idom alakjától csak igen kis mértékben térnek el. A mélyhúzott részt leforrasztás után sterilizáljuk és a szettet csomagoljuk.
A citrát-pufférés (10 mmól; pH = 5,0) bFGF oldathoz szacharóz-oldatot adunk (9 %) , majd liofilezés után ampullázzuk. Az ampullatöltést és az ampullatérfogatot úgy állítjuk be, • · ♦ · · ♦ · • ··· · · ··· • · · · » · · ···· ··· ···· ·· ··
- 16 hogy a kerámiaidomok későbbi kezelésekor a bFGF koncentrációja a blokkban 50 ^g/cm3.
Az implantációs idom-csomagok és az FGF-ampullák implantációs szettként csomagolási egységet képeznek.
A műtőasztalon végzett kondicionálás:
A bGFG-oldat biológiák aktivitását citrát-pufferben (pH = 5,0) oldva helyreállítjuk és ezután steril fecskendőbe felszívjuk. A külső csomagolás eltávolítása után a bFGF-oldatot a steril belső csomagoláson keresztül a kerámiaidom mélyhúzott tartójába injektáljuk. Az injektálási térfogatot úgy határozzuk meg, hogy kezeléskor az idom a bFGF-oldatba teljesen belemerüljön. A felesleges bFGF-oldatot kb. 1 perc után a fecskendőbe visszaszívjuk. A kerámiaidom kb. annyi oldatot tart meg tartósan, amennyi megfelel pórustérfogatának.
A primer csomagolás kinyitása után a töltött idom implantálható.

Claims (25)

1. Csontpótlóanyag, azzal jellemezve, hogy porúzus mátrixában egy vagy több, a fibroblast növekedési faktorok biológiai hatásával rendelkező polipeptidet tartalmaz.
2. Az 1. igénypont szerinti csontpótlóanyag, azzal jellemezve, hogy bázikus fibroblaszt növekedési faktort tartalmaz.
3. Az 1. igénypont szerinti csontpótlóanyag, azzal jellemezve, hogy savas fibroblaszt növekedési faktort tartalmaz.
4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti csontpótlóanyag, azzal jellemezve, hogy rekombináns technikával előállított fibroblast növekedési faktort tartalmaz.
5. A 2-4. igénypontok bármelyike szerinti csontpótlóanyag, azzal jellemezve, hogy fibroblast növekedési faktor muteint tartalmaz.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti csontpótlóanyag, azzal jellemezve, hogy a polipeptideket sav-stabilizált formában tartalmazza.
7. Az 1. igénypont szerinti csontpótlóanyag, azzal jellemezve, hogy 1 ng/cm3 - 1 mg/cm3, előnyösen
1 - 100 ^g/cm3 polipeptidet tartalmaz.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti csontpótlóanyag, azzal jellemezve, hogy a porózus mátrix ásványi, előnyösen bioaktív anyagból épül fel.
9. A 8. igénypont szerinti csontpótlóanyag, azzal jellemezve, hogy a porózus ásványi mátrix lényegében • *
4 · kalciumásványokból áll.
10. A 9. igénypont szerinti csontpótlóanyag, azzal j ellemezve, hogy a porózus ásványi mátrix lényegében kalcium-foszfátból áll.
11. A 10. igénypont szerinti csontpótlóanyag, azzal jellemezve, hogy a porózus ásványi mátrix a hidroxil-apatitok csoportjába tartozó egy vagy több vegyületből, trikalcium-foszfátból vagy tetrakalcium-foszfátból áll.
12. A 9-11. igénypontok bármelyike szerinti csontpótlóanyag, azzal jellemezve, hogy a kalciumásványok természetes csontból származnak.
13. A 9-12. igénypontok bármelyike szerinti csontpótlóanyag, azzal jellemezve, hogy a porózus ásványi mátrix szinterezett kalcium-foszfát kerámia.
14. A 12. igénypont szerinti csontpótlóanyag, azzal j ellemezve, hogy a porózus ásványi mátrix szinterezett szivacsos csontkerámiából áll.
15. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti csontpótlóanyag, azzal jellemezve, hogy a porózus mátrix fiziológiailag elfogadható fém nyersanyagból épül fel.
16. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti csontpótlóanyag, azzal jellemezve, hogy a porózus mátrix fiziológiailag elfogadható polimer nyersanyagból épül fel.
17. Az 1-16. igénypontok bármelyike szerinti csontpótlóanyag, azzal jellemezve, hogy a porózus mátrix implantátumidomként áll rendelkezésre.
18. Az 1-16. igénypontok bármelyike szerinti csontpótlóanyag, azzal jellemezve, hogy a porózus mátrix • ·• · r
- 19 az implantátumidom felületét vagy felületi rétegét képezi.
19. Az 1-16. igénypontok bármelyike szerinti csontpótlóanyag, azzal jellemezve, hogy a porózus mátrix por vagy granulált formában áll rendelkezésre.
20. A 19. igénypont szerinti csontpótlóanyag, azzal j ellemezve, hogy a porózus ásványi mátrix por vagy granulátum formájú és fiziológiailag elfogadható polimer nyersanyaggal való kötődés révén idomot képez.
21. A 19. igénypont szerinti csontpótlóanyag, azzal jellemezve, hogy a por vagy granulált formában rendelkezésre álló porózus ásványi mátrix csontcement komponenst képez.
22. Az 1-21. igénypontok bármelyike szerinti csontpótlóanyag, azzal jellemezve, hogy két vagy több komponensből használatra kész implantációs szettben van, amelynek egyik komponense a porózus mátrix, míg egy másik a polipeptidet tartalmazó oldat vagy szuszpenzió.
23. A 22. igénypont szerinti csontpótlóanyag, azzal j ellemezve, hogy a komponens, ami a porzus mátrixot tartalmazza, egyben implantátumidom.
24. A 23. igénypont szerinti csontpótlóanyag, azzal jellemezve, hogy az implantátumidom ásványi, előnyösen kerámiai nyersanyagból áll.
25. A 24. igénypont szerinti csontpótlóanyag, azzal jellemezve, hogy az implantátumidon szinterezett csontkerámiából áll.
HU9202123A 1991-06-26 1992-06-25 Method for the preparation of bone supplementing material with fgf HUT65499A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4121043A DE4121043A1 (de) 1991-06-26 1991-06-26 Knochenersatzmaterial mit fgf

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9202123D0 HU9202123D0 (en) 1992-10-28
HUT65499A true HUT65499A (en) 1994-06-28

Family

ID=6434748

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9202123A HUT65499A (en) 1991-06-26 1992-06-25 Method for the preparation of bone supplementing material with fgf

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6118043A (hu)
EP (1) EP0520237B1 (hu)
JP (2) JPH07171211A (hu)
KR (1) KR930000129A (hu)
AT (1) ATE176161T1 (hu)
AU (1) AU652839B2 (hu)
CA (1) CA2072244A1 (hu)
CZ (1) CZ281711B6 (hu)
DE (2) DE4121043A1 (hu)
ES (1) ES2128330T3 (hu)
HU (1) HUT65499A (hu)
IE (1) IE922067A1 (hu)
MX (1) MX9203253A (hu)
NO (1) NO922511L (hu)
PL (1) PL172728B1 (hu)
RU (1) RU2062622C1 (hu)
TW (1) TW293776B (hu)
ZA (1) ZA924780B (hu)

Families Citing this family (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7534254B1 (en) 1988-06-13 2009-05-19 Warsaw Orthopedic, Inc. Threaded frusto-conical interbody spinal fusion implants
US5422340A (en) * 1989-09-01 1995-06-06 Ammann; Arthur J. TGF-βformulation for inducing bone growth
DE19917696A1 (de) 1999-04-20 2000-10-26 Karlheinz Schmidt Mittel für die Herstellung biologischer Teile mit einem Wirkstoffkomplex und für diesen geeigneten Trägermaterialien
US6989033B1 (en) 1992-09-17 2006-01-24 Karlheinz Schmidt Implant for recreating verterbrae and tubular bones
US7214654B1 (en) 1994-12-07 2007-05-08 Karlheinz Schmidt Agent for the manufacture of biological parts including an active ingredient complex and carrying materials suitable for the active ingredient complex
DE4242889A1 (de) * 1992-12-18 1994-06-23 Merck Patent Gmbh Hohlendoprothesen mit Knochenwachstumsfördernder Füllung
CA2151486A1 (en) * 1993-01-12 1994-07-21 Arthur J. Ammann Tgf-beta formulation for inducing bone growth
GB2301531B (en) * 1994-04-11 1997-12-17 Univ Aberdeen Intraosseus injection device
GB9407135D0 (en) * 1994-04-11 1994-06-01 Aberdeen University And Plasma Treatment of osteoporosis
US5776193A (en) * 1995-10-16 1998-07-07 Orquest, Inc. Bone grafting matrix
US6221854B1 (en) * 1996-03-05 2001-04-24 Orquest, Inc. Method of promoting bone growth with hyaluronic acid and growth factors
US20110207666A1 (en) * 1996-03-05 2011-08-25 Depuy Spine, Inc. Method of promoting bone growth with hyaluronic acid and growth factors
DE19726412A1 (de) * 1997-06-21 1998-12-24 Merck Patent Gmbh Implantatmaterial mit einer Träger-Wirkstoff-Kombination
CN1058689C (zh) * 1998-02-05 2000-11-22 华东理工大学 含有成孔剂的多孔磷酸钙骨水泥及其应用
DE19825419C2 (de) * 1998-06-06 2002-09-19 Gerber Thomas Verfahren zur Herstellung eines hochporösen Knochenersatzmaterials sowie dessen Verwendung
KR100563476B1 (ko) * 1998-07-03 2006-03-27 이진용 골재생재료
US6992066B2 (en) * 1998-10-16 2006-01-31 Zimmer Orthobiologics, Inc. Povidone-containing carriers for polypeptide growth factors
US7087577B2 (en) * 1998-10-16 2006-08-08 Zimmer Orthobiologies, Inc. Method of promoting natural bypass
US7371408B1 (en) * 1999-06-07 2008-05-13 Wright Medical Technology, Inc. Bone graft substitute composition
US6840995B2 (en) * 1999-07-14 2005-01-11 Calcitec, Inc. Process for producing fast-setting, bioresorbable calcium phosphate cements
US7270705B2 (en) * 1999-07-14 2007-09-18 Jiin-Huey Chern Lin Method of increasing working time of tetracalcium phosphate cement paste
US6960249B2 (en) * 1999-07-14 2005-11-01 Calcitec, Inc. Tetracalcium phosphate (TTCP) having calcium phosphate whisker on surface
US7169373B2 (en) * 1999-07-14 2007-01-30 Calcitec, Inc. Tetracalcium phosphate (TTCP) having calcium phosphate whisker on surface and process for preparing the same
US7094282B2 (en) * 2000-07-13 2006-08-22 Calcitec, Inc. Calcium phosphate cement, use and preparation thereof
US20030228288A1 (en) 1999-10-15 2003-12-11 Scarborough Nelson L. Volume maintaining osteoinductive/osteoconductive compositions
DE19952550A1 (de) * 1999-11-02 2001-05-03 Tutogen Medical Gmbh Knochenimplantat
SE520688C2 (sv) * 2000-04-11 2003-08-12 Bone Support Ab Ett injicerbart ersättningsmaterial för benmineral
US7156915B2 (en) * 2000-07-13 2007-01-02 Calcitec, Inc. Tetracalcium phosphate (TTCP) with surface whiskers and method of making same
US7204876B2 (en) * 2000-07-13 2007-04-17 Calcitec, Inc. Calcium phosphate cements made from (TTCP) with surface whiskers and process for preparing same
SE517168C2 (sv) * 2000-07-17 2002-04-23 Bone Support Ab En komposition för ett injicerbart ersättningsmaterial för benmineral
US9387094B2 (en) 2000-07-19 2016-07-12 Warsaw Orthopedic, Inc. Osteoimplant and method of making same
US7323193B2 (en) 2001-12-14 2008-01-29 Osteotech, Inc. Method of making demineralized bone particles
US20020114795A1 (en) 2000-12-22 2002-08-22 Thorne Kevin J. Composition and process for bone growth and repair
US6949251B2 (en) 2001-03-02 2005-09-27 Stryker Corporation Porous β-tricalcium phosphate granules for regeneration of bone tissue
DE10119096A1 (de) * 2001-04-19 2002-10-24 Keramed Medizintechnik Gmbh Biologisch funktionalisierte, metabolisch induktive Implantatoberflächen
US7371409B2 (en) 2001-09-06 2008-05-13 Wright Medical Technology, Inc. Bone graft substitute composition
WO2003030956A2 (en) 2001-10-12 2003-04-17 Osteotech, Inc. Improved bone graft
WO2003043673A1 (en) * 2001-11-19 2003-05-30 Scil Technology Gmbh Device having osteoinductive and osteoconductive properties
SE522098C2 (sv) 2001-12-20 2004-01-13 Bone Support Ab Ett nytt benmineralsubstitut
ATE490745T1 (de) 2002-03-29 2010-12-15 Wright Medical Tech Inc Knochentransplantat-ersatzzusammensetzung
US20030216777A1 (en) * 2002-05-16 2003-11-20 Yin-Chun Tien Method of enhancing healing of interfacial gap between bone and tendon or ligament
US7291179B2 (en) * 2002-06-24 2007-11-06 Wright Medical Technology, Inc. Bone graft substitute composition
US6652887B1 (en) 2002-06-24 2003-11-25 Wright Medical Technology, Inc. Bone graft substitute composition
US7622562B2 (en) 2002-06-26 2009-11-24 Zimmer Orthobiologics, Inc. Rapid isolation of osteoinductive protein mixtures from mammalian bone tissue
US7241874B2 (en) * 2002-06-26 2007-07-10 Zimmer Ortho Biologics, Inc. Rapid isolation of osteoinductive protein mixtures from mammalian bone tissue
KR20040021875A (ko) * 2002-09-05 2004-03-11 현대자동차주식회사 광소자를 이용한 비접촉식 센서
PT1539261E (pt) 2002-09-10 2006-08-31 Scil Technology Gmbh Implante metalico revestido sob concentracao reduzida de oxigenio com proteina osteoindutiva
US20040136970A1 (en) * 2002-10-07 2004-07-15 Ellsworth Jeff L. Methods for administering FGF18
IL153699A (en) 2002-12-26 2008-11-26 Prochon Biotech Ltd The composition for transplantation basically
AT500418B1 (de) * 2002-12-05 2009-12-15 Winkler Heinz Dr Gezüchtete knorpelzellen beinhaltendes implantat und verfahren zur herstellung desselben
US7507257B2 (en) * 2003-02-04 2009-03-24 Wright Medical Technology, Inc. Injectable resorbable bone graft material, powder for forming same and methods relating thereto for treating bone defects
SE0300620D0 (sv) * 2003-03-05 2003-03-05 Bone Support Ab A new bone substitute composition
EP1462126A1 (en) * 2003-03-28 2004-09-29 BIOPHARM GESELLSCHAFT ZUR BIOTECHNOLOGISCHEN ENTWICKLUNG VON PHARMAKA mbH Improved Osteoinductive Materials
AU2004247143B2 (en) 2003-06-11 2010-09-23 Warsaw Orthopedic, Inc. Osteoimplants and methods for their manufacture
US7118705B2 (en) * 2003-08-05 2006-10-10 Calcitec, Inc. Method for making a molded calcium phosphate article
US6994726B2 (en) * 2004-05-25 2006-02-07 Calcitec, Inc. Dual function prosthetic bone implant and method for preparing the same
US7163651B2 (en) * 2004-02-19 2007-01-16 Calcitec, Inc. Method for making a porous calcium phosphate article
EP1686934B1 (en) * 2003-11-07 2020-03-18 Vivex Biologics Group, Inc. Injectable bone substitute
SE0302983D0 (sv) * 2003-11-11 2003-11-11 Bone Support Ab Anordning för att förse spongiöst ben med benersättnings- och/eller benförstärkningsmaterial och förfarande i samband därmed
EP1604649A1 (en) * 2004-06-09 2005-12-14 Scil Technology GmbH Composite material for use as protein carrier
SE527528C2 (sv) * 2004-06-22 2006-04-04 Bone Support Ab Anordning för framställning av härdbar massa samt användning av anordningen
US20060032770A1 (en) * 2004-08-11 2006-02-16 Orbay Jorge L Surgical tray containing a bone graft substitute resistant to autoclaving and method of using the same
US7250550B2 (en) 2004-10-22 2007-07-31 Wright Medical Technology, Inc. Synthetic bone substitute material
US20060111779A1 (en) 2004-11-22 2006-05-25 Orthopedic Development Corporation, A Florida Corporation Minimally invasive facet joint fusion
US20060111786A1 (en) * 2004-11-22 2006-05-25 Orthopedic Development Corporation Metallic prosthetic implant for use in minimally invasive acromio-clavicular shoulder joint hemi-arthroplasty
US20060111780A1 (en) 2004-11-22 2006-05-25 Orthopedic Development Corporation Minimally invasive facet joint hemi-arthroplasty
MD2856G2 (ro) * 2005-03-29 2006-04-30 Валериу ФАЛА Material pentru osteoplastie (variante)
MD2877G2 (ro) * 2005-04-05 2006-05-31 Валериу ФАЛА Material pentru osteoplastie (variante)
US7531190B2 (en) * 2005-05-25 2009-05-12 Biomet Manufacturing Corp. Porous ceramic structure containing biologics
US8025903B2 (en) 2005-09-09 2011-09-27 Wright Medical Technology, Inc. Composite bone graft substitute cement and articles produced therefrom
WO2007030616A2 (en) 2005-09-09 2007-03-15 Wright Medical Technology, Inc. Composite bone graft substitute cement and articles produced therefrom
JP2009508596A (ja) 2005-09-19 2009-03-05 ヒストジェニックス コーポレイション 細胞支持基材及びその調製方法
WO2007056671A1 (en) 2005-11-02 2007-05-18 Osteotech, Inc. Hemostatic bone graft
EP1962914B1 (en) * 2005-11-14 2019-02-27 Biomet 3i, LLC Deposition of discrete nanoparticles on an implant surface
US8043377B2 (en) 2006-09-02 2011-10-25 Osprey Biomedical, Inc. Implantable intervertebral fusion device
US7718616B2 (en) 2006-12-21 2010-05-18 Zimmer Orthobiologics, Inc. Bone growth particles and osteoinductive composition thereof
US20080233203A1 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Jennifer Woodell-May Porous orthapedic materials coated with demineralized bone matrix
CN102056633B (zh) * 2008-06-05 2016-09-14 布莱贝斯株式会社 骨修复材料及其制造方法
EP2358352B1 (en) 2008-10-24 2018-08-29 Warsaw Orthopedic, Inc. Compositions and methods for promoting bone formation
JP2012508614A (ja) 2008-11-12 2012-04-12 ストライカー ディベロプメント エルエルシー リン酸四カルシウム系有機リン組成物及び方法
US9180137B2 (en) 2010-02-09 2015-11-10 Bone Support Ab Preparation of bone cement compositions
US8641418B2 (en) 2010-03-29 2014-02-04 Biomet 3I, Llc Titanium nano-scale etching on an implant surface
WO2011143226A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Howmedica Osteonics Corp. Organophosphorous, multivalent metal compounds, & polymer adhesive interpenetrating network compositions & methods
CN103313733A (zh) 2010-11-15 2013-09-18 捷迈整形外科生物材料有限公司 骨空隙填充剂
US8765189B2 (en) 2011-05-13 2014-07-01 Howmedica Osteonic Corp. Organophosphorous and multivalent metal compound compositions and methods
ES2671740T3 (es) 2012-03-20 2018-06-08 Biomet 3I, Llc Superficie de tratamiento para una superficie de implante
AU2014220664B2 (en) 2013-02-20 2017-10-05 Bone Support Ab Improved setting of hardenable bone substitute
KR101570832B1 (ko) * 2013-09-09 2015-11-20 주식회사 본셀바이오텍 갑오징어뼈를 이용한 골이식재 및 이의 제조방법
US20170252480A1 (en) 2014-09-01 2017-09-07 Kyushu University, National University Corporation Method of producing product inorganic compound and product inorganic compound
US10077420B2 (en) 2014-12-02 2018-09-18 Histogenics Corporation Cell and tissue culture container
RU2704114C1 (ru) * 2019-04-24 2019-10-24 Общество с ограниченной ответственностью "ЛИОСЕЛЛ" Способ получения минерально-органического компонента костной ткани
CN114949350B (zh) * 2022-05-31 2024-04-02 西岭(镇江)医疗科技有限公司 一种负载碱性成纤维细胞生长因子的胶原蛋白支架

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4233217A (en) * 1968-03-11 1980-11-11 Pennwalt Corporation Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3 benzazepines
JPS61259675A (ja) * 1985-05-15 1986-11-17 三菱マテリアル株式会社 骨欠損部及び空隙部充てん材
WO1990011366A1 (en) * 1989-03-28 1990-10-04 Genetics Institute, Inc. Osteoinductive compositions
US4979959A (en) * 1986-10-17 1990-12-25 Bio-Metric Systems, Inc. Biocompatible coating for solid surfaces
NZ226170A (en) * 1987-09-18 1990-07-26 Ethicon Inc Stable freeze-dried pharmaceutical composition containing epidermal growth factor
EP0326907A1 (en) * 1988-01-26 1989-08-09 Takeda Chemical Industries, Ltd. Polypeptide, DNA and its use
US5073114A (en) * 1988-02-23 1991-12-17 Detsch Steven G Bone growing method and composition
US4904259A (en) * 1988-04-29 1990-02-27 Samuel Itay Compositions and methods for repair of cartilage and bone
AU614137B2 (en) * 1988-06-06 1991-08-22 Takeda Chemical Industries Ltd. Stabilized fgf composition and production thereof
US5100668A (en) * 1988-06-14 1992-03-31 Massachusetts Institute Of Technology Controlled release systems containing heparin and growth factors
GB8819755D0 (en) * 1988-08-19 1988-09-21 Geistlich Soehne Ag Chemical compound
US5108436A (en) * 1988-09-29 1992-04-28 Collagen Corporation Implant fixation
FR2637501A1 (fr) * 1988-10-07 1990-04-13 Inst Develop Valorisa Biotec Composition stabilisee a base de facteurs de croissance de la famille fgf et de dextrane sulfate, et ses applications
IL93251A0 (en) * 1989-02-06 1990-11-29 Pfizer Hospital Prod Method and apparatus for improvement of bone healing
CA2020654A1 (en) * 1989-07-07 1991-01-08 Yohko Akiyama Stabilized fgf composition and production thereof
US5077049A (en) * 1989-07-24 1991-12-31 Vipont Pharmaceutical, Inc. Biodegradable system for regenerating the periodontium

Also Published As

Publication number Publication date
EP0520237B1 (de) 1999-01-27
KR930000129A (ko) 1993-01-15
NO922511L (no) 1992-12-28
CZ194692A3 (en) 1993-01-13
EP0520237A3 (en) 1993-05-19
DE4121043A1 (de) 1993-01-07
EP0520237A2 (de) 1992-12-30
MX9203253A (es) 1994-03-31
HU9202123D0 (en) 1992-10-28
CA2072244A1 (en) 1992-12-27
IE922067A1 (en) 1992-12-30
DE59209624D1 (de) 1999-03-11
ATE176161T1 (de) 1999-02-15
AU652839B2 (en) 1994-09-08
PL295001A2 (en) 1992-12-28
JPH07171211A (ja) 1995-07-11
US6118043A (en) 2000-09-12
PL172728B1 (pl) 1997-11-28
RU2062622C1 (ru) 1996-06-27
TW293776B (hu) 1996-12-21
ZA924780B (en) 1993-04-28
JP2003093495A (ja) 2003-04-02
AU1854692A (en) 1993-01-07
CZ281711B6 (cs) 1996-12-11
NO922511D0 (no) 1992-06-25
ES2128330T3 (es) 1999-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT65499A (en) Method for the preparation of bone supplementing material with fgf
Tahmasebi et al. Current biocompatible materials in oral regeneration: a comprehensive overview of composite materials
Oryan et al. Bone regenerative medicine: classic options, novel strategies, and future directions
EP2109444B1 (en) Bone growth particles and osteoinductive composition thereof
US8690874B2 (en) Composition and process for bone growth and repair
EP0605799B1 (de) Hohlendoprothesen mit knochenwachstumsfördernder Füllung
JP2013542837A (ja) 骨空隙充填剤
KR101885896B1 (ko) 인체뼈 유래 무기질을 포함하는 천연 골재생재
Karalashvili et al. Decellularized bovine bone graft for zygomatic bone reconstruction
JPH10151188A (ja) 骨形成用移植体
Craciunescu et al. Designing bio-inspired composite materials for medical applications
US10183095B2 (en) Treatment of skeletal voids with implantable substrate hydrated with bone marrow concentrate
Palma et al. New formulations for space provision and bone regeneration
Miron et al. Novel Natural Bovine Bone Graft with Integrated Atelo-Collagen Type I: Atelo-collagen Bovine Bone Mineral (ABBM) Characterization in-vivo
Mitra et al. Xenografts in Periodontal Regeneration: A Viable Alternative.
Lee et al. Demineralized dentin matrix (ddm) scaffolds for alveolar bone engineering
AU2012204139B2 (en) Bone growth particles and osteoinductive composition thereof

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee