CN102056633B - 骨修复材料及其制造方法 - Google Patents
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Abstract
一种骨修复材料的制造方法,其包括:生成磷酸三钙(TCP)前体粒子的步骤;将TCP前体粒子在第一温度范围的温度下初步烧结而生成具有预先确定的范围的直径的TCP粒子的步骤;将TCP粒子造粒而生成造粒体的步骤;和在第二温度范围的温度下烧结造粒体而生成烧结聚集体的步骤。其中,第二温度范围高于第一温度范围。在这样得到的多个烧结聚集体中,邻接的烧结聚集体之间形成有100~400微米的第一间隙。多个烧结聚集体均为磷酸三钙(TCP)粒子的烧结体,且在TCP粒子之间形成有5~100微米的第二间隙,第二间隙与第一间隙连通。烧结聚集体具有连结TCP粒子间的连结部,连结部的宽度为5~20微米。
Description
技术领域
本发明涉及能够在短时间内于颚骨或其他骨的缺损部良好且切实地使骨再生的骨修复材料及其制造方法。
背景技术
近年来,在治疗受牙周病侵害的牙齿时,使用以拔掉该牙齿并在其拔出部分的颚骨中埋入人工牙根来治疗牙齿的种植方法。此种情况下,有时由于部分颚骨被牙周病侵袭、骨的一部分消失而不能充分地支撑人工牙根。因此,为了使该消失部分的颚骨再生,一直以来设想了各种方法。
作为其方法之一,使用了形成为颗粒或块状的磷酸钙系的骨修复材料,该方法使用致密的烧结体或致密质的磷酸玻璃(生物玻璃)作为骨修复材料,难以被生物体吸收。因此,骨修复材料完全置换成自体骨需要很长的时间。
此外,磷酸钙有羟基磷灰石(HAP)、磷酸三钙(TCP),其中,羟基磷灰石(HAP)虽然具有生物体亲和性,但难以被生物体吸收,因此在治疗后可能会残留在体内。另一方面,磷酸三钙(TCP)具有生物体吸收性,因此在治疗后不会残留在体内,方便使用。此外,磷酸三钙中存在α-磷酸三钙(α-TCP)、β-磷酸三钙(β-TCP),α-TCP与β-TCP相比,生物体吸收率高,能更快地被生物体吸收。
由α-TCP或β-TCP形成的颗粒状物被埋入骨缺损部位时,该颗粒状物被破骨细胞吸收,与此同时骨组织通过成骨细胞而在颗粒状物的周围再生。由此颗粒状物渐渐地置换成自体骨。由此,α-TCP和β-TCP通过细胞而被置换成骨组织,在该置换时理想的是α-TCP和B-TCP不立即被吸收而是随着新生骨的生成而逐渐被吸收。α-TCP由于置换时间短因而在充分再生骨组织之前已经被吸收,可能无法发挥出作为骨生成的立足点的功能。此外,置换反应发生在与细胞接触的颗粒状物的表面,因此颗粒状物的表面结构、表面积的大小成为重要的因素。
正如日本特开2006-122606号公报所公开的那样,本申请人着眼于α-TCP或β-TCP的特征,为了能够尽可能地缩短再生时间,提出了使颗粒状物的中心部为β-TCP、其表面部为α-TCP的骨修复材料。
此外,作为着眼于颗粒状物的作用的技术,日本特开平5-237178号公报中提出了由具有致密质部和多孔质部的磷酸钙系陶瓷形成的骨修复材料。在该骨修复材料中,通过使与其混合的发泡剂发泡,可形成蜂窝状的多孔质部。成骨细胞等以何种方式以及何种程度侵入该多孔质部还尚未明确,并且该多孔质部的存在会给骨的再生时间带来何种影响也尚未明确。
由此,目前的实际情况是还未提出能够在短时间内对缺损的骨进行再生治疗的手段或方法。
因此,对于骨的再生机制进行了研究和分析,结果得到如下所述的见解。即,骨的再生需要存在成骨细胞,为了使该成骨细胞保存下来,血液的存在是不可缺少的。若能够将骨修复材料填充在骨缺损部分,并向骨修复材料的表面充分供给成骨细胞和血液(运送血液的毛细血管或小动脉血管),则能够在短时间内进行骨的再生。
专利文献1:日本特开2006-122606号公报
专利文献2:日本特开平5-237178号公报
发明内容
基于上述见解,本发明提供能够在短时间内使骨再生的骨修复材料及其制造方法。
在本发明的观点中,骨修复材料的制造方法,包括:生成磷酸三钙(TCP)前体粒子的步骤;将所述TCP前体粒子在第一温度范围的温度下初步烧结而生成具有预先确定的范围的直径的TCP粒子的步骤;将所述TCP粒子造粒而生成造粒体的步骤;和在第二温度范围的温度下烧结所述造粒体而生成烧结聚集体的步骤。所述第二温度范围高于所述第一温度范围。
在本发明的其他观点中,骨修复材料具有多个烧结聚集体,并且邻接的烧结聚集体之间形成有100~400微米的第一间隙,其中,所述多个烧结聚集体均为磷酸三钙(TCP)粒子的烧结体,且所述TCP粒子之间形成有5~100微米的第二间隙,所述第二间隙与所述第一间隙连通。所述TCP粒子的尺寸为25~75微米。此外,所述烧结聚集体具有将所述TCP粒子相互地连结的连结部,所述连结部的宽度为5~20微米。另外,该连结部在所述第二温度范围下进行烧结的过程中形成。
根据本发明,烧结磷酸三钙的球状粒子以使其通过连结部相连结。由此,骨修复材料具有充分的强度,且具有由于在该球状粒子间形成的间隙而增大了的表面积。由于毛细血管侵入到骨修复材料的间隙并向外伸出,因此成骨细胞附着在该增大了的表面上,能够在短时间内使骨再生。此外,球状粒子通过连结部相互连结而形成烧结聚集体,因此小动脉血管能够进入到使该烧结聚集体彼此邻接时在烧结聚集体之间形成的间隙中。由此,能够进一步提高骨的再生效率。进而,填充到骨缺损部位的烧结聚集体发挥出作为骨缺损部分的间隔物的作用,因此在该骨缺损部位能够防止妨碍新生骨再生之类的软组织的侵入。此外,通过将初步烧结后的球状粒子分级而除去不足25微米的微粒,因此不会发生由微粒引起的异物反应。进而,与以往例不同,由于并非是使用发泡剂来形成蜂窝状多孔质部,因此使骨修复材料及其制造方法简化。
附图说明
图1是本发明的一个实施方式的骨修复材料的制造过程中的造粒聚集体的SEM(扫描电子显微镜)照片(拍摄倍率20倍)。
图2是粒子为α-TCP时的烧结聚集体的SEM照片(拍摄倍率700倍)。
图3是粒子为β-TCP时的烧结聚集体的SEM照片(拍摄倍率500倍)。
图4是图2的烧结聚集体的X射线衍射曲线。
图5是图3的烧结聚集体的X射线衍射曲线。
图6是粒子为α-TCP和β-TCP时的烧结聚集体的X射线衍射曲线。
图7是表示烧结聚集体被收纳于袋内的状态的立体图。
图8是表示烧结聚集体被粘接剂接合成块状的状态的立体图。
图9是表示烧结聚集体被粘附在纤维体上的状态的立体图。
图10表示制造例5中得到的烧结聚集体的例子。
图11表示制造例6中得到的烧结聚集体的例子。
图12表示制造例7中得到的烧结聚集体的例子。
具体实施方式
以下,参照附图对本发明的骨修复材料及其制造方法进行说明。
为了使由于病变等被吸收而缺损的骨再生,将本发明的骨修复材料填充到缺损的部位。因此,骨修复材料以生物体亲和性、生物体吸收性高的磷酸三钙(TCP)为主要成分。骨修复材料,除了磷酸三钙(TCP)以外,还可以含有羟基磷灰石(HAP)。骨填充材料被填充到缺损部位并作为缺损部位的间隔物而起作用,抑制软组织的进入。此外,新生骨从所填充的修复材料的表面再生。此外,修复材料逐渐被吸收到生物体内,最终骨修复材料被完全置换成新生骨。该反应在成骨细胞附着于修复材料表面时发生,因此骨修复材料优选由生物体亲和性、生物体吸收性高的材料形成。此外,骨修复材料的结构是重要的。尤其是在填充骨修复材料作为缺损部位的间隔物时,修复材料的表面积大会缩短再生时间,因此是有利的。
如图2及图3所示,作为间隔物起作用的骨修复材料具有25~75微米大小的球状粒子1,该球状粒子的宽度为5~20微米,该球状粒子通过长度为5~10微米的连结部相连结,在球状粒子间形成间隙3。这些值可以由电子显微镜(SEM)照片来测量。其他的尺寸也一样。该间隙为5~100微米左右的大小,且与外界连通,成骨细胞或直径10微米左右的的毛细血管等能够侵入到该间隙中。球状粒子1如上所述地通过连结部相连结,在烧结后具有足以作为修复材料的强度。
另外,该连结部通过各TCP粒子的成分的一部分在烧结的过程中向TCP粒子间的接点部移动而形成,且由与所述TCP粒子相同的成分形成。此外,该移动的移动量根据初步烧结温度而异。25~75微米的TCP粒子在低于1000℃的初步烧结温度下烧结时连结部位过于发达,TCP粒子间的间隙被填埋。此外,在1300℃以上的初步烧结温度下烧结时无法充分形成连结部。
此外,球状粒子形成为25~75微米的大小,由于该球状粒子的表面具有些许的凹凸或变形,因此该数值表示整体的平均直径。
此外,通过分级能够从通过将球状粒子造粒并烧结而生成的烧结聚集体收集到具有150~2000微米左右大小的烧结聚集体。因此,当收集这样的多个烧结聚集体时,在邻接的烧结聚集体之间形成100~400微米左右的间隙。小动脉血管侵入该间隙,且成骨细胞能够附着。另外,烧结聚集体形成为150~2000微米的大小,由于该烧结聚集体的表面具有些许的凹凸或变形,因此该数值表示整体的平均直径。
作为磷酸三钙(TCP)材料,可以使用α-TCP和β-TCP,α-TCP与β-TCP相比,生物体吸收性高。因此,考虑到再生时间,可以从单独的α-TCP、单独的β-TCP或α-TCP与β-TCP的混合体中适当选择使用。此外,在形成球状粒子时,有时在TCP中混合5~35%的生物体亲和性高的羟基磷灰石(HAP)。此时,期待通过羟基磷灰石表面的负电荷诱导破骨细胞的作用。
球状粒子1,根据烧结温度等条件,可如下所述地形成为致密状态或具有1~5微米的气孔5的状态(图2、图3)。这样,在球状粒子1中形成气孔5时,成骨细胞等更容易附着在该气孔5上。
球状粒子的烧结聚集体4(图1),可以直接填充到骨再生部,或者将该烧结聚集体装入具有生物体吸收性、生物体亲和性的袋6中、再将该袋插入到骨再生部(图7)。另外,袋的材料可以使用明胶、胶原等。此外,为了适应骨再生部的形状,可以用具有适当的生物体吸收性的粘接剂7将多个烧结聚集体4粘接成片状或块状(图8)。
此外,也可以用具有生物体吸收性的糊剂连结多个烧结聚集体4;或者通过粘接剂7等将多个烧结聚集体4粘附在具有适当的生物体吸收性的无纺布状的纤维体8上(图9);或者将多个烧结聚集体4缠绕在无纺布状的纤维体8内;或者将多个烧结聚集体4插入并保持在布状的二层纤维体8之间。另外,作为上述纤维体的材料,可以使用聚乳酸材料、胶原等。
球状TCP粒子的制造按照如下所述的工序进行。以高纯度氢氧化钙和磷酸为原料,使它们的水溶液发生中和反应,从而得到作为TCP前体的微粒的沉淀产物。这些微粒的沉淀产物被悬浮于纯水中。接着,用喷雾干燥法干燥悬浮液,从而生成具有一定范围的直径的球状粒子作为TCP前体。接着,将TCP前体的球状粒子在1050℃下初步烧结,之后,用筛进行分级,除去不足25微米的微粒,得到25~75微米的球状TCP粒子1。接着,将该TCP粒子造粒而得到150~2000微米的颗粒状的造粒体。在该造粒时,通过造粒机,一边滴加作为粘合剂的羟丙基纤维素(HCP-L)的10%水溶液,一边在主轴转速300rpm、造粒轴转速3000rpm下进行造粒。将该造粒体在1250℃下烧结5小时。但是,烧结时间也可以不为5小时。由此得到由α-TCP单相的烧结聚集体4形成的骨修复材料。在该烧结聚集体中,球状粒子通过在烧结过程中生成的连结部而相互连结。
此外,将以Mg元素低于100ppm的超高纯度氢氧化钙为原料合成的球状粒子前体和为了将β相的稳定温度域扩大至1300℃而添加100~10000ppm的Mg元素并使其置换固溶于TCP的球状粒子前体分别初步烧结,得到球状粒子1,用筛对其进行分级,除去不足25微米的微粒。将该分级得到的两种初步烧结而成的球状粒子混合并造粒,将其在上述1250℃下烧结5小时,从而生成由α相和β相共存的TCP的烧结聚集体形成的骨修复材料。
在制造β-TCP单相的骨修复材料的情况下,如上所述,优选在生成α-TCP单相时,将烧结聚集体4的烧结温度设定为1000℃~1135℃。但是,在希望烧结聚集体具有更高的强度时,将添加了100~10000ppm的Mg元素的造粒体在1200~1300℃下烧结。
上述球状粒子的适当的初步烧结温度为1000℃~1200℃,在低于1000℃的温度时球状粒子成为致密地聚集的烧结聚集体,不会在TCP粒子间形成5~100微米的间隙,不能得到毛细血管或成骨细胞可侵入大小的间隙。
在初步烧结温度为1000℃以上且低于1125℃时,在球状粒子自身生成1~5微米的气孔5,得到具有间隙3的骨修复材料。此外,在初步烧结温度为1125℃~1200℃时,球状粒子变得致密,可以得到具有上述间隙的骨修复材料。
上述造粒体的烧结温度比初步烧结温度高,合适的为1150~1430℃,总之,优选高于上述初步烧结温度。
另外,在1200℃以上且低于1300℃下进行初步烧结时,烧结聚集体的强度不充分,因此造粒后的烧结温度需要为1300℃~1430℃。
[制造例1]
将以Mg含量低于12ppm的超高纯度氢氧化钙为原料合成的、悬浮于纯水中的TCP前体沉淀的固体成分调整为11%,通过喷雾干燥机干燥,并将其在1200℃下初步烧结2小时,得到球状的TCP粒子1。
将所得的球状粒子过筛,除去不足25微米的微粒,用造粒机在主轴转速300rpm、造粒轴转速3000rpm下造粒,得到150~2000微米的造粒体。滴加作为粘合剂的羟丙基纤维素(HPC-L)的10%水溶液,使其相对于造粒体达到4%。
将上述造粒体在105℃下干燥后,在1300℃下烧结5小时,球状粒子之间由连结部2连结,得到该球状粒子间具有5~100微米大小的间隙3的烧结聚集体。将该烧结聚集体用筛分级,生成150~2000微米的烧结聚集体4,得到骨修复材料(图1)。通过X射线衍射对该烧结聚集体3进行了分析,结果确定其为α-TCP单相(图4)。
[制造例2]
将如制造例1那样操作而得到的固体成分为11%的TCP悬浮液用喷雾干燥机干燥,得到TCP前体,将其在1050℃下初步烧结2小时,得到球状TCP粒子。将该TCP粒子用筛分级,除去不足25微米的微粒,得到25~75微米的球状TCP粒子1。添加作为粘合剂的10%的HPC-L,使固体成分为5.5%,通过制造例1的造粒机对所得的球状粒子进行造粒。将其在105℃下干燥后,在1135℃下烧结5小时,得到由烧结聚集体形成的骨修复材料(图3)。用X射线衍射对该烧结聚集体进行了分析,结果确定其为β-TCP单相(图5)。由此,在球状粒子间得到5~100微米大小的间隙3。另外,上述球状粒子中生成气孔5。
[制造例3]
将制造例2的造粒粒子在1250℃下烧结5小时,得到α-TCP单相的骨修复材料。由此可以在球状粒子间得到5~100微米大小的间隙。
[制造例4]
为了使β相稳定温度域为1250℃以上,将Mg含量调整为6400ppm的TCP前体沉淀的固体成分调节为11%的纯水悬浮液,用喷雾干燥机干燥,将其在1200℃下初步烧结2小时,得到球状的TCP粒子。将其用筛分级,除去不足25微米的微粒,得到25~75微米的粒子。
将所得的25~75微米的球状的TCP粒子与制造例1中得到的球状的TCP粒子混合,用造粒机在主轴转速300rpm、造粒轴转速3000rpm下进行造粒,得到150~2000微米的聚集体。此时,滴加作为粘合剂的羟丙基纤维素(HPC-L)的10%水溶液,使其相对于聚集体达到4%。
将上述聚集体在105℃下干燥后,在1250℃下烧结5小时,得到α相和β相混合存在的TCP骨修复材料(图6)。由此,在球状粒子间得到5~100微米大小的间隙。
[制造例5]
图10表示在以下情况下得到的烧结聚集体的例子,即,在制造例1中,在1310℃下初步烧结2小时,然后,在分级等之后,在1400℃下烧结5小时的情况下得到的烧结聚集体的例子。由图10可理解为连结部没有充分地形成。
[制造例6]
图11表示在以下情况下得到的烧结聚集体的例子,即,在制造例1中,在975℃下初步烧结2小时,然后,在分级等之后,在1250℃下烧结5小时的情况下得到的烧结聚集体的例子。由图11可见,连结部过于发达,以至TCP粒子间的间隙被填埋。
[制造例7]
图12表示在以下情况下得到的烧结聚集体的例子,即,在制造例1中,在1010℃下初步烧结2小时,然后,在分级等之后,在1250℃下烧结5小时的情况下得到的烧结聚集体的例子。形成了5~20微米的连结部,并且在TCP粒子的表面形成了气孔5,具有作为骨修复材料的优选的特征。
由以上制造例等可以明确,在烧结时形成连结部。此时,连结部的形状和TCP粒子表面的气孔5的状态根据初步烧结温度而异。
在初步烧结温度低于1000℃时,连结部在烧结过程中过于发达,粒子间的间隙被填埋。因此,不能确保作为骨修复材料的优选的5~100微米的间隙。
另一方面,在初步烧结温度超过1300℃时,烧结时不能充分地形成连结部。
此外,在初步烧结温度超过1100℃时,在TCP粒子表面不形成气孔5。初步烧结温度为1000℃~1100℃时,形成气孔5。
由以上可知,初步烧结温度优选为1000℃以上且1300℃以下。
以上,对多种例子进行了说明,但本发明不受上述例子的限制。在本发明的范围内可以作出各种变形,它们均属于本发明的范围。
Claims (5)
1.一种骨修复材料的制造方法,其包括:
生成磷酸三钙(TCP)前体粒子的步骤;
将所述TCP前体粒子在高于1000℃且为1300℃以下的第一温度范围的第一温度下初步烧结以提供具有25~75微米范围内的直径的TCP粒子的步骤;
将所述TCP粒子造粒而生成具有150~2000微米范围内的直径的造粒体的步骤;和
在1135℃~1430℃的第二温度范围的第二温度下烧结所述造粒体而生成烧结聚集体的步骤。
2.根据权利要求1所述的骨修复材料的制造方法,其中,所述第二温度高于所述第一温度。
3.根据权利要求1或2所述的骨修复材料的制造方法,其中,所述进行初步烧结的步骤包括使用筛分选具有所述25~75微米范围内的直径的所述TCP粒子的步骤。
4.根据权利要求1或2所述的骨修复材料的制造方法,其中,所述生成TCP前体粒子的步骤包括在所述TCP前体粒子中添加Mg元素的步骤。
5.根据权利要求1或2所述的骨修复材料的制造方法,其中,所述将TCP粒子造粒的步骤,包括:一边滴加作为粘合剂的羟丙基纤维素(HCP-L)水溶液、一边将所述TCP粒子造粒而生成具有所述150~2000微米范围内的直径的造粒体的步骤。
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