CN101361715B - 可载药的羟基磷灰石微球与骨水泥复合多孔微球制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种可载药的羟基磷灰石微球与骨水泥复合多孔微球制备方法，属于生物材料制备技术领域。该方法包括以下过程：纳米羟基磷灰石粉末的制备；α-磷酸三钙粉末的制备；羟基磷灰石微球的制备；羟基磷灰石微球与骨水泥复合的多孔微球的制备。本方法的优点在于羟基磷灰石微球与骨水泥复合的多孔微球其孔隙率和微球大小容易调控，药物可通过骨水泥浆料的调制过程进行复合，载药量大且可调；本发明制备的复合多孔微球可作为骨修复和治疗一体化的药物载体或支架。
Description
技术领域
本发明涉及一种可载药的羟基磷灰石微球与骨水泥复合多孔微球制备方法，属于生物材料制备技术领域。
背景技术
作为骨科用药物载体材料，以磷酸钙类为基础的无机生物材料因化学成分与骨组织相似，且具有骨传导特性，与其它骨科类药物载体材料相比，有不可取代的优势。作为药物载体的磷酸钙类材料主要有支架和粉体两种类型。支架类材料由于其难于根据病灶部位的形状成型限制了其应用，而粉体类材料由于其载药能力和弱的耐冲刷能力也存在明显的缺点。颗粒状药物载体具有更高的药物活性，如预期的治疗效果，高的药物利用率，药物释放的周期长和可控性等；研究表明颗粒药物载体的形态和结构将影响其在人体内的活性，不规则形状的载药颗粒植入人体后易产生炎症反应，因此形状规则的球状载药颗粒是植入药物载体的首选。
磷酸盐微球载体可分为非烧结和烧结两大类，非烧结类的制备方法主要有乳化法、喷雾干燥法、层层组装法等。采用乳化法制备羟基磷灰石或复合微球的专利有：中国专利CN200410019979.3，美国专利6,752,938和7,090,868等。专利CN200410019979.3描述了一种含羟基磷灰石微球的制备方法：按比率将乙基纤维素溶于三氯甲烷和正己烷的混合溶液中，作为有机相；按比率将羟基磷灰石加入一定浓度的海藻酸钠溶液中制备成白色糊状物；将糊状物加入有机相中，搅拌5-10分钟，形成微球，再加入一定浓度的氯化钙溶液，保持同样的搅拌速度，继续搅拌60-90分钟，除去有机物，用水洗涤、干燥，可获得直径为200-300μm的复合微球。美国专利6,752,938介绍了胶原与生物陶瓷粉末复合微球的制备方法。专利按比率将肽胶原、磷酸三钙、藻酸盐、磷的缓冲盐配制成混合溶液，将混合溶液装入连接注射剂泵的容器中，控制泵系统氮气流量为5ml/min，使混合溶液通过针头成球，滴入温度为4℃，摩尔浓度为1.5％的氯化钙溶液中(或2-N-环己基氨基乙烷、壳聚糖溶液)，再将微球浸泡在磷酸盐缓冲溶液中溶解内部和表面的藻酸盐和壳聚糖，同时，胶原形成网状结构。此方法制得的微球直径可调，且具有贯通性微孔，比表面积大。目前用于制备乳液的有机物主要有壳聚糖、明胶、海藻酸钠、聚乳酸等。喷雾干燥法和熔融喷雾法是制备微球的另一常用方法，相关专利有：中国专利CN200410035768.9，CN200610069677，美国专利6,730,324，6,949,251(过筛成球烧结)和欧洲专利ZA200308332，US2004180091。美国专利(欧洲查询)US2002155144(将骨水泥浆料体系进行喷雾干燥、成球，原位包裹药物)。专利US2002155144是以磷酸盐骨水泥为原料，其钙/磷比在1.2-1.67，在调制浆料过程复合加入所需药物，通过传统的喷雾干燥过程制得粒径为10-1000μm的微球。类似的专利还有US2004180091，专利以单一的磷酸钙或复合粉末为原料，如亚磷酸盐、磷酸钠、氢氧化钙、碳酸氢钙和聚乙烯酸。通过球磨获得，使其钙/磷原子比为1.5，再经喷雾干燥制得粒径为0.5-1000μm的微球，微球中无机相颗粒粒径小于100nm，孔径为1-200nm。由于碳酸根离子的浓度可以根据配方来调整，从而可以根据微球的应用要求有效调整微球的溶解和再吸收行为。还有采用水热反应组装法的制备技术，如中国专利CN01134082.7介绍了用水热反应制得具有纳米结构的羟基磷灰石中空微球，纳米羟基磷灰石的粒径为5-500nm，中空微球尺寸为0.1-5μm。用乳液法和喷雾干燥法制备磷酸盐微球的特点在于：可原位包裹药物，包埋率高；但由于制备时往往需加入一定量有机物，在成球过程中起到聚合、粘结等作用，为此大大减少了微球中的通孔。通常采用溶剂将有机物溶解，形成通孔。在溶解过程，易导致微球塌陷，对原位载药量有一定影响。另一类药物载体为烧结微球，通过对没有原位包裹药物的微球进行热处理，可获得高强度、高孔隙率、且为通孔的烧结微球，这类磷酸钙陶瓷微球主要通过吸附进行载药，其载药剂量较少，且难于精确控制载药量，药物释放不稳定。世界专利WO 98/43558和美国专利5,055,307均报道了这类微球的制备特点。因此探索一种制备形状规则，孔隙率高、载药量大，具有可调药物释放特性且经济可行的磷酸盐微球的方法，对骨修复和治疗将有积极促进作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可载药的羟基磷灰石微球与骨水泥复合多孔微球制备方法，以该方法制得的微球，其钙/磷比可根据微球应用要求进行相应调节，微球以烧结羟基磷灰石为骨架，孔壁被结晶度低的碳羟基磷灰(CHAp)石所覆盖。CHAp呈针状和叶状，构成具纳米孔的网络结构。微球粒径为100-300μm，微球孔隙率为20-53％，贯通性好，比表面积大，载药量大，并且可以二次载药，可用于治疗骨组织缺损和修复的药物载体。
本发明是通过以下技术方案加以实现的，一种可载药的羟基磷灰石微球与骨水泥复合多孔微球制备方法，其特征在于包括以下过程：
1.纳米羟基磷灰石粉末的制备
分别将四水硝酸钙和五氧化二磷分别加入无水乙醇中制得钙磷比为1.67的前驱体，再将这两种溶胶均匀混合，用氨水调pH值为8，在室温静置12小时获得凝胶。凝胶于65℃干燥后经600℃煅烧、保温2h，获得粒径为20-50nm的羟基磷灰石粉末。
2.α-磷酸三钙粉末的制备
将分析纯的CaHPO4·2H2O与CaCO3按摩尔比为2∶1的比例混合，并添加0.5-3.0wt％的矿化剂，所述的矿化剂为氟化钾、氟化钙或氟化钠。以乙醇为介质，球磨后经干燥、过筛，然后于1250-1480℃下反应4h，得到纯度达99.2％以上的α-磷酸三钙(α-TCP)。再将制得的α-TCP在乙醇介质中球磨4-6h、在80-100℃干燥，获得平均粒径为1.6μm的粉末，置于干燥器中备用。
3.羟基磷灰石微球的制备
将明胶加入温度为40℃的去离子水中，配制浓度为0.1～0.3g/ml的明胶溶液；精确称取经步骤1制得的纳米羟基磷灰石(HAp)粉末，在明胶溶液中加入羟基磷灰石配制成每毫升明胶溶液中含0.1～0.52g的纳米羟基磷灰石的混合悬浮体。在搅拌速度为300-700rpm的速度下将明胶/纳米羟基磷灰石混合悬浮体加入植物油中，油温保持在14-16℃。搅拌1h后，静置8～12h微球沉淀于油层底部；将上层植物油倒去，并用丙酮和乙醇依次洗涤制备的微球，在空气中自然干燥得到明胶/纳米羟基磷灰石的复合微球；将复合微球在煅烧炉中于1100℃进行烧结，升温制度为：以升温速率为1℃/min从室温升温至500℃，在500℃保温2h；然后再以2℃/min的升温速率由500℃升至1100℃，保温2h，随炉冷却得到多孔羟基磷灰石微球。
4.羟基磷灰石微球与骨水泥复合的多孔微球的制备
将α-磷酸三钙、Ca(H2PO4)2·H2O、CaCO3和纳米羟基磷灰石按质量比为86∶5∶5∶4，均匀混匀、研磨。用质量百分比浓度为0.8％的NaH2PO4调和上述骨水泥，制得固相含量为40～75wt％的骨水泥浆料。将经步骤3制得的羟基磷灰石微球置入抽真空的玻璃容器中，再将骨水泥浆料注入容器，保持5-10分钟，然后将骨水泥浆料过滤，把获得的复合多孔微球在湿度为100％的环境下固化12小时以上，再在真空中干燥，得到羟基磷灰石微球与骨水泥复合的多孔微球。
本方法的优点在于羟基磷灰石微球与骨水泥复合的多孔微球其孔隙率和微球大小容易调控，药物可通过骨水泥浆料的调制过程进行复合，载药量大且可调；含药物的骨水泥与多孔羟基磷灰石微球复合后在固化过程可形成纳米、贯通性的微孔，有利于控制药物释放速率。本发明制备的复合多孔微球可作为骨修复和治疗一体化的药物载体或支架。
附图说明
图1为本发明实施例2制得的多孔羟基磷灰石微球的扫描电镜像片；
图2为本发明实施例2制得的多孔羟基磷灰石微球高放大倍数的扫描电镜像片；
具体实施方式
实施例1
步骤一：纳米羟基磷灰石的合成
按Ca/P摩尔比为1.67比分别精确称取23.66gCa(NO3)2·4H2O和4.26g P2O5，将相应的Ca(NO3)2·4H2O和P2O5分别溶入300ml和125ml无水乙醇中，制备成摩尔浓度分别为0.3mol/L和0.24mol/L的Ca(NO3)2和P2O5溶液。以100ml无水乙醇为基液，把P2O5和Ca(NO3)2溶液同时滴入基液中，不断搅拌，得到透明溶液，静置24小时得到乳白色胶状体系。然后在烘箱中于70℃干燥，得到白色粉末。再将得到的白色粉末放到煅烧炉中加热到300℃便可得到结晶程度低的羟基磷灰石，在600℃煅烧则能得到结晶完整的羟基磷灰石，并且煅烧粉末具有良好的分散性。
步骤二：
精确称取171.1克二水磷酸氢钙(CaHPO4·2H2O)和50.0克碳酸钙(CaCO3)，加入1.4克CaF2和0.8克KF复合矿化剂，将此混合料置入球磨罐中，磨介和介质分别为氧化锆球和无水乙醇，料∶球∶介质重量比为1∶2∶1.7，球磨4小时后，在80℃温度下干燥，将干燥后的粉料过筛，于1300℃煅烧，并保温2小时，而后随炉自然冷却至室温，可获得纯度达99.2％的α-磷酸三钙材料，将所制得的α-磷酸三钙材料研磨、封存待用。
步骤三：羟基磷灰石多孔微球的制备
精确称取3g明胶，在40℃的温度下溶于30ml的去离子水中，搅棒1小时制得浓度为0.1g/ml的明胶溶液，称取3克由步骤一制备的纳米羟基磷灰石粉末，加入到上述明胶溶液中制得每毫升含有0.1g纳米羟基磷灰石的明胶与纳米羟基磷灰石的混合悬浮体。在搅拌速度为400rpm的速度下将明胶/纳米羟基磷灰石混合悬浮体加入豆油中，油温保持在15℃。搅拌1h后，静置12h微球沉淀于油层底部；将上层豆油倒去，并用丙酮和乙醇分别洗涤制备的微球，在空气中自然干燥得到明胶/纳米羟基磷灰石的复合微球；将复合微球在煅烧炉中于1100℃进行烧结，升温制度为：室温～500℃的升温速率为1℃/min，500℃保温2h，此过程主要是有机物明胶的排除；然后再以2℃/min的升温速率升至1100℃，保温2h，随炉冷却得到孔隙率为38％，具有通孔的HAp微球。
步骤四：羟基磷灰石陶瓷微球与骨水泥复合的多孔微球的制备
以总质量为20克，按质量比86∶5∶5∶4称取17.2克由步骤二制备的α-TCP粉末、1克分析纯的Ca(H2PO4)2·H2O、1克分析纯的CaCO3和0.8克步骤一制备的HAp配置骨水泥，在玛瑙碾钵中均匀研磨，混匀。称取1.6克NaH2PO4，溶于20ml的去离子水中制得浓度为0.8％的调和液；将均匀混合的骨水泥加入16ml的调和液中配制成固相百分质量为55.6％的浆料。称取5克步骤三制备的多孔HAp微球，放入开口玻璃烧杯中，再放入密封容器中抽真空，然后将骨水泥浆料注入到装有多孔HAp微球的玻璃烧杯中，再继续抽真空半小时，打开密封容器，过滤多余浆料；将得到的羟基磷灰石陶瓷微球与骨水泥复合的微球在湿度为100％的环境下固化60小时后，再在真空中干燥，获得表面具有纳米微孔的复合微球。
实施例2
步骤一和步骤二与实施例1相同。
步骤三：羟基磷灰石多孔微球的制备
将4.5g明胶在40℃的温度下溶于30ml的去离子水中，搅拌1小时制得浓度为0.15g/ml的明胶溶液；精确称取由实施例1步骤一制备的9克纳米羟基磷灰石(HAp)粉末，加入到上述明胶溶液中制得浓度为0.3g/ml的明胶/HAp的混合悬浮体。在搅拌速度为700rpm的速度下将明胶/HAp混合悬浮体加入豆油中，油温保持在15℃。搅拌1h后，静置24h微球沉淀于油层底部；将上层植物油倒去，并用丙酮和乙醇分别洗涤制备的微球，在空气中自然干燥得到明胶/HA的复合微球；将复合微球在煅烧炉中于1100℃进行烧结，升温制度为：室温～500℃的升温速率为1℃/min，500℃保温2h，此过程主要是有机物明胶的排除；然后再以2℃/min的升温速率升至1100℃，保温2h，随炉冷却得到孔隙率为32％，具有通孔的HAp微球。
步骤四：羟基磷灰石微球与骨水泥复合的多孔微球的制备
以总质量为25克，按质量比为86∶5∶5∶4称取21.5克由实施例1步骤二制备的α-TCP粉末、1.25克分析纯Ca(H2PO4)2·H2O、1.25克分析纯CaCO3和l克由实施例1步骤一制备的HAp配置骨水泥，在玛瑙碾钵中均匀研磨，混匀。称取3.0克分析纯NaH2PO4，溶于37.5ml的去离子水中制得浓度为0.8％的调和液；将均匀混合的骨水泥粉末加入至33.5ml的调和液中配制成固相百分质量为42.7％的骨水泥浆料。称取8克步骤三制备的多孔HAp微球，放入开口玻璃烧杯中，再放入密封容器中抽真空，然后将骨水泥浆料注入到装有多孔HAp微球的玻璃烧杯中，再继续抽真空半小时，然后打开密封容器，过滤多余浆料；将得到的复合微球在湿度为100％的环境下固化48小时后，再在真空中干燥，获得羟基磷灰石陶瓷微球与骨水泥复合的多孔微球，微球表面具有纳米微孔。
实施例3
步骤一和步骤二与实施例1相同。
步骤三：羟基磷灰石多孔微球的制备
将8g明胶在40℃的温度下溶于40ml的去离子水中，搅拌1小时制得浓度为0.2g/ml的明胶溶液；精确称取16克实施例1步骤一制备的纳米羟基磷灰石(HAp)粉末，加入到上述明胶溶液中制得浓度为0.4g/ml的明胶/HAp的混合悬浮体。在搅拌速度为700rpm的速度下将明胶/HAp混合悬浮体加入豆油中，油温保持在15℃。搅拌1h后，静置36h微球沉淀于油层底部；将上层豆油倒去，并用丙酮和乙醇分别洗涤制备的微球，在空气中自然干燥得到明胶/HA的复合微球；将复合微球在煅烧炉中于1100℃进行烧结，升温制度为：室温～500℃的升温速率为1℃/min，500℃保温2h，此过程主要是有机物明胶的排除；然后再以2℃/min的升温速率升至1100℃，保温2h，随炉冷却得到孔隙率为41％，具有通孔的HAp微球。
步骤四：羟基磷灰石陶瓷微球与骨水泥复合的多孔微球的制备
以总质量为15克，按质量比为86∶5∶5∶4称取12.9克由实施例1步骤二制备的α-TCP粉末、0.75克Ca(H2PO4)2·H2O、0.75克CaCO3和0.6克由实施例1步骤二制备的HAp配置骨水泥，在玛瑙碾钵中均匀研磨，混匀。称取2.0克NaH2PO4，溶于25ml的去离子水中制得浓度为0.8％的调和液；将均匀混合的骨水泥粉末加入22ml的调和液中配制成固相百分质量为40.5％的浆料。称取6克步骤三制备的多孔HAp微球，放入开口玻璃烧杯中，再放入密封容器中抽真空，然后将骨水泥浆料注入到装有多孔HAp微球的玻璃烧杯中，再继续抽真空半小时后，打开密封容器，过滤多余浆料；将得到的复合微球在湿度为100％的环境下固化48小时，再在真空中干燥，获得羟基磷灰石陶瓷微球与骨水泥复合的多孔微球，微球表面具有纳米微孔。
Claims (1)
1.一种可载药的羟基磷灰石微球与骨水泥复合多孔微球制备方法，其特征在于包括以下过程：
1)纳米羟基磷灰石粉末的制备
分别将四水硝酸钙和五氧化二磷分别加入无水乙醇中制得钙磷比为1.67的前驱体，再将这两种溶胶均匀混合，用氨水调pH值为8，在室温静置12小时获得凝胶，凝胶于65℃干燥后经600℃煅烧、保温2h，获得粒径为20～50nm的羟基磷灰石粉末；
2)α-磷酸三钙粉末的制备
将分析纯的CaHPO4·2H2O与CaCO3按摩尔比为2∶1的比例混合，并添加0.5-3.0wt％的矿化剂，所述的矿化剂为氟化钾、氟化钙或氟化钠，以乙醇为介质，球磨后经干燥、过筛，然后于1250～1480℃下反应4h，得到纯度达99.2％以上的α-磷酸三钙，再将制得的α-磷酸三钙在乙醇介质中球磨4～6h、在80～00℃干燥，获得平均粒径为1.6μm的粉末，置于干燥器中备用；
3)羟基磷灰石微球的制备
将明胶加入温度为40℃的去离子水中，配制浓度为0.1～0.3g/ml的明胶溶液；精确称取经步骤1)制得的纳米羟基磷灰石粉末，在明胶溶液中加入羟基磷灰石配制成每毫升明胶溶液中含0.1～0.52g的纳米羟基磷灰石的混合悬浮体，在搅拌速度为300～700rpm的速度下将明胶/纳米羟基磷灰石混合悬浮体加入植物油中，油温保持在14～16℃，搅拌1h后，静置8～12h微球沉淀于油层底部；将上层植物油倒去，并用丙酮和乙醇依次洗涤制备的微球，在空气中自然干燥得到明胶/纳米羟基磷灰石的复合微球；将复合微球在煅烧炉中于1100℃进行烧结，升温制度为：以升温速率为1℃/min从室温升温至500℃，在500℃保温2h；然后再以2℃/min的升温速率由500℃升至1100℃，保温2h，随炉冷却得到多孔羟基磷灰石微球；
4)羟基磷灰石微球与骨水泥复合的多孔微球的制备
将经步骤2)制得的α-磷酸三钙、Ca(H2PO4)2·H2O、CaCO3和经步骤1)制得的纳米羟基磷灰石按质量比为86∶5∶5∶4，均匀混匀、研磨。用质量百分比浓度为0.8％的NaH2PO4调和上述骨水泥，制得固相含量为40～75wt％的骨水泥浆料，将经步骤3)制得的羟基磷灰石微球置入抽真空的玻璃容器中，再将骨水泥浆料注入容器，保持5～10分钟，然后将骨水泥浆料过滤，把获得的复合多孔微球在湿度为100％的环境下固化12小时以上，再在真空中干燥，得到羟基磷灰石微球与骨水泥复合的多孔微球。
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2008
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