CN101091805A - 双孔块状生物支架材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种以醇盐、无机盐和有机聚合物等为主要原料，在有机－无机杂化的基础上，运用溶胶－凝胶法通过加入不同级别大孔造孔剂来调节孔径大小，制备出具有双孔结构的CaO－P2O5－SiO2块状双孔材料作为固定化细胞的支架材料。本发明制备的固定化细胞载体直径为10－50mm、高为2－10mm，介孔平均孔径值为3－100nm，大孔平均孔径为1－1000μm，孔径分布窄且均很集中；适合于反应器操作且化学稳定性好；制备方法成品率高适合于批量化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种以醇盐、无机盐和有机聚合物等为主要原料，在有机-无机杂化的基础上，运用溶胶-凝胶法通过加入不同级别大孔造孔剂来调节孔径大小，制备出具有双孔结构的CaO-P2O5-SiO2块状双孔材料作为固定化细胞的支架材料。
背景技术：
骨缺损、损失及其修复治疗，是临床常见的病理。文献组织工程1：Langer R，Vacanti J P.Tisue engineering[J].Science，1993，260：920～926是应用工程学和生命科学原理，开发、修复、维持或改善组织功能的生物替代物，是一种改善治疗水平的重要技术。组织工程的两个基本环节是细胞-支架材料体外培养及其复合物体内植入。前者要求支架材料具有满意的表面生物活性以利于种子细胞在其表面粘附、生长、繁殖，于体外达到细胞-材料复合的目的。后者要求支架材料具有良好的组织诱导活性，尤其是利用体内血管化的发生，以达到诱导组织再生的目的。作为骨组织细胞支架材料或药物载体材料，最基本的要求是具有多孔性和降解性。
骨组织工程包含三个关键要素：基体材料、信号因子和靶细胞。生物技术的进步使人们有可能在体外使用骨髓中的间叶干细胞(MSC)。这种细胞分化为显型细胞(如成骨细胞)的能力很强，而且能够大量移植。生长因子(growth factor)，如骨形态发生蛋白(BMP：bone morphogenetic protein)，可以用分子克隆技术分离出来，现在已经可以进行商业化生产。支架材料影响种子细胞的生物学特性和培养效率，而且决定移植之后是否能够适应受体并与之结合。如何制备高强度支架，以解决硬组织所承受的压力，同时能释放出蛋白和生长因子等促进细胞生长是今后研究的课题，发现新型支架材料和发展制备方法，将是开发新一代人工器官的基础。
目前，在骨组织工程研究中应用的细胞外基质材料主要包括天然和人工生物材料以及复合材料。天然聚合物包括胶原、脱钙异质骨、几丁质等。人工合成的材料包括有机材料和无机材料。无机材料包括羟基磷灰石(HA)、磷酸三钙(TCP)、生物玻璃(BG)等；有机材料包括以聚乳酸(PLA)、聚羟乙酸(PGA)、聚羟乙酸-乳酸(PLGA)为代表的聚酯和多聚糖钙藻盐水凝胶等。由于生物陶瓷具有无毒性、不致癌、不致畸、不引起人体细胞的突变和组织反应、良好的人体组织相容性、稳定的化学性质、与天然组织相适应的物理机械性能等优点，已经被广泛地应用在临床医疗上。1969年，美国Florida大学的Larry L.Hench教授发现一定组成的玻璃(45S5)可以和骨组织发生化学键合，并成功地应用于人体硬组织的修复，见文献2：L.L.Hench and Orjan Anderson.Bioactive glass.USA：World Scientific.1993：41-62。
溶胶-凝胶法合成有序多孔材料是一种近年来发展起来的新方法。这种方法基本过程是：将金属醇盐溶于低级醇中，缓慢地滴入水进行水解反应，得到相应金属氧化物的溶胶，调节该溶胶的pH值，纳米尺度的金属氧化物微粒就会发生聚集，形成凝胶。将凝胶干燥、热处理，就可以得到金属氧化物材料(一般是陶瓷)。由于在制备过程中有机物分解或无机物溶解，不同阶段产物的孔径是不同的。溶胶-凝胶法和其他手段相结合是制备高规整度、亚微米尺度多孔材料的方法，如文献3：无机材料学报，2002，17(3)，407-414。从《SCIENCE》和《NATURE》的最近报道来看，多孔性材料制备的最新方法主要有：①以均一半径的粒子为模板并结合溶胶-凝胶法，②以表面活性剂为模板并结合溶胶-凝胶法，③以特殊结构的化合物为模板并结合溶胶-凝胶法，如文献4：Colloids and Surfaces A：Physicochem.Eng.Aspects.2004，241，103。
但是这些研究都主要集中在多孔粉体材料，例如介孔材料MCF(meso-cellularfoams)如文献5：Chem.Mater.2005，17，2114、SBA-15；如文献6：Colloids andSurfaces A：Physicochem.Eng.Aspects.2004，241，103、MCM-41；如文献7：Catal.Lett.2003，88，183等。这些材料都是粉体状态，作为支架材料是相当不适宜的。另外，介孔材料作为生物支架材料显然孔径是过小的，但是在具有几十到几百微米的大孔条件下，同时存在较大的介孔有利于细胞的吸附固定、物质流通和HA的形成。因此在细胞固定方面，以双孔块状材料作为生物支架材料，既有适合细胞固定的大孔结构也有适合物质流通和毛细血管流通的微孔。
发明内容
为了克服上述固定化细胞载体的缺点，解决难以合成双孔块材的问题，提高载体材料的化学稳定性及细胞活性，本发明提供了一种生物支架材料用块状双孔材料及其制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种双孔块状生物支架材料，其特征在于，所述的双孔块状生物支架材料包括以下组分：
A：正硅酸乙酯10-80重量份；
B：磷酸三乙酯0-50重量份；
C：硝酸钙10-70重量份；
D：有机聚合物0.1-50重量份；
E：造孔剂0.1-50重量份；
F：化学添加剂0-20重量份；
G：化学干燥控制剂0-20重量份；
H：催化剂0.1-10重量份；
其中有机聚合物为分子量为1000～30000的聚乙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚氧乙烷和聚甲基苯基硅氧烷中的一种或多种；造孔剂为市售碳粉、植物淀粉、分子量为30000～300000的聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚乙烯醇缩丁醛(PVB)、聚苯乙烯颗粒中的一种或多种；化学添加剂为丙三醇和γ-氨丙基三乙氧基硅烷中的一种或两种；化学干燥控制剂包括乙酰丙酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基甲酰胺中的一种或多种；催化剂为醋酸、盐酸、硝酸和氨水中的一种或多种；
以上所用试剂的纯度均为分析级。
本发明还提供一种双孔块状生物支架材料的制备方法：
一种双孔块状生物支架材料的制备方法，其特征在于，所述的方法包括依下列步骤进行：
(1)溶胶、凝胶的合成：
依上述配比，将A、B、C、D、F、G、H充分混合进行，在含有水和无水乙醇的体系中进行水解、缩聚反应，反应温度为20-80℃，聚合0.5-5小时，当粘度达到20-40mPa·s时加入造孔剂E，陈化0.5-10小时，得到湿凝胶；
(2)成块和热处理：
湿凝胶在50-250℃下真空干燥箱中烘干，然后将干凝胶捣碎、研磨、过60-300目筛，再在模具中压制成型，成型压力为5-50MPa。通过干燥，成型的块体再升温至400-1000℃下热处理1～5小时后，除去有机物，即得到白色轻质的多孔块材；
以上所用试剂的纯度均为分析级。
有益效果
本发明制备的固定化细胞载体直径为10-50mm、高为2-10mm，介孔平均孔径值为3-100nm，大孔平均孔径为1-1000μm，孔径分布窄且均很集中；适合于反应器操作；制备方法成品率高、制备周期较短，适合于批量化生产；制品的化学稳定性好。
附图说明
图1是以淀粉作大孔造孔剂制备的样品照
图2是引入10％和30％淀粉量制得样品的压汞累积分布和孔径分布曲线
图3是引入不同淀粉量制备样品的密度和气孔率
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行详细说明：
本发明试验中所有试剂的纯度均为分析级。
实施例1：
(1)室温下将正硅酸乙酯50g、磷酸三乙酯30g、硝酸钙50g、聚乙二醇30g、无水乙醇100ml和水5ml充分混合，再加入氨水5ml、N，N-二甲基甲酰胺20ml、γ-氨丙基三乙氧基硅烷5ml，进行搅拌、反应，当粘度达到20mPa·s时加入植物淀粉20g，50℃下固化7小时，得到干凝胶。
(2)干凝胶在250℃下真空干燥箱中烘干，然后过筛，将粉末再在模具中压制成型，成型压力为5MPa。成型的块体以4℃/min的速率升温至400℃下热处理2小时后，除去有机物和造孔剂，即得到双孔结构的多孔块材。
实施例2：
制备过程同实施例1，室温下将正硅酸乙酯10g、磷酸三乙酯40g、硝酸钙70g、聚乙二醇30g、无水乙醇100ml和水20ml充分混合，再加入氨水5ml、N，N-二甲基甲酰胺10ml，进行搅拌、反应，当粘度达到20mPa·s时加入植物淀粉20g，其它不变。
实施例3：
制备过程同实施例1，室温下将正硅酸乙酯50g、磷酸三乙酯30g、硝酸钙50g、聚乙二醇30g、无水乙醇100ml和水15ml充分混合，再加入氨水5ml、N，N-二甲基甲酰胺20ml、γ-氨丙基三乙氧基硅烷5ml，进行搅拌、反应，当粘度达到20mPa·s时加入碳粉20g，其它不变。
实施例4：
制备过程同实施例1，室温下将正硅酸乙酯50g、磷酸三乙酯30g、硝酸钙50g、聚乙二醇30g、乙醇100ml和水15ml充分混合，再加入氨水5ml、N，N-二甲基甲酰胺20ml、γ-氨丙基三乙氧基硅烷5ml，进行搅拌、反应，当粘度达到20mPa·s时加入聚乙烯醇20g，其它不变。
实施例5：
制备过程同实施例1，室温下将正硅酸乙酯50g、磷酸三乙酯30g、硝酸钙50g、聚乙二醇30g、乙醇100ml和水15ml充分混合，再加入氨水5ml、N，N-二甲基甲酰胺20ml、γ-氨丙基三乙氧基硅烷5ml，进行搅拌、反应，当粘度达到20mPa·s时加入聚甲基丙烯酸甲酯20g，其它不变。
实施例6：
制备过程同实施例1，室温下将正硅酸乙酯50g、磷酸三乙酯30g、硝酸钙50g、聚乙二醇30g、乙醇100ml和水15ml充分混合，再加入氨水5ml、N，N-二甲基甲酰胺20ml、γ-氨丙基三乙氧基硅烷5ml，进行搅拌、反应，当粘度达到20mPa·s时加入聚乙烯醇缩丁醛20g，其它不变。
实施例7：
制备过程同实施例1，室温下将正硅酸乙酯50g、磷酸三乙酯30g、硝酸钙50g、聚乙二醇30g、乙醇100ml和水15ml充分混合，再加入氨水5ml、N，N-二甲基甲酰胺20ml、γ-氨丙基三乙氧基硅烷5ml，进行搅拌、反应，当粘度达到20mPa·s时加入聚苯乙烯颗粒20g，其它不变。
实施例8：
制备过程同实施例1，室温下将正硅酸乙酯50g、磷酸三乙酯30g、硝酸钙50g、聚乙二醇30g、乙醇100ml和水15ml充分混合，再加入氨水5ml、N，N-二甲基甲酰胺20ml、γ-氨丙基三乙氧基硅烷5ml，进行搅拌、反应，当粘度达到20mPa·s时加入硫酸钾20g，其它不变。
实施例9：
制备过程同实施例1，室温下将正硅酸乙酯50g、磷酸三乙酯30g、硝酸钙50g、聚乙烯醇30g、乙醇100ml和水15ml充分混合，再加入醋酸10ml、N，N-二甲基甲酰胺20ml、γ-氨丙基三乙氧基硅烷5ml，进行搅拌、反应，当粘度达到20mPa·s时加入淀粉20g，其它不变。
实施例10：
制备过程同实施例1，室温下将正硅酸乙酯50g、磷酸三乙酯30g、硝酸钙50g、聚丙烯酰胺30g、乙醇100ml和水15ml充分混合，再加入盐酸6ml、N，N-二甲基甲酰胺20ml、γ-氨丙基三乙氧基硅烷5ml，进行搅拌、反应，当粘度达到20mPa·s时加入淀粉20g，其它不变。
实施例11：
制备过程同实施例1，室温下将正硅酸乙酯50g、磷酸三乙酯30g、硝酸钙50g、聚丙烯酸30g、乙醇100ml和水15ml充分混合，再加入硝酸8ml、N，N-二甲基甲酰胺20ml、γ-氨丙基三乙氧基硅烷5ml，进行搅拌、反应，当粘度达到20mPa·s时加入淀粉20g，其它不变。
实施例12：
制备过程同实施例1，室温下将正硅酸乙酯50g、磷酸三乙酯30g、硝酸钙50g、聚甲基丙烯酸30g、乙醇80ml和水15ml充分混合，再加入氨水5ml、N，N-二甲基甲酰胺20ml、γ-氨丙基三乙氧基硅烷5ml，进行搅拌、反应，当粘度达到20mpa·s时加入淀粉20g，其它不变。
实施例13：
制备过程同实施例1，室温下将正硅酸乙酯50g、磷酸三乙酯30g、硝酸钙50g、聚氧乙烷30g、乙醇100ml和水15ml充分混合，再加入硝酸8ml、N，N-二甲基甲酰胺20ml、γ-氨丙基三乙氧基硅烷5ml，进行搅拌、反应，当粘度达到20mPa·s时加入淀粉20g，其它不变。
实施例14：
制备过程同实施例1，室温下将正硅酸乙酯50g、磷酸三乙酯30g、硝酸钙50g、聚甲基苯基硅氧烷30g、乙醇80ml和水15ml充分混合，再加入氨水5ml、乙酰丙酮10ml、丙三醇25ml，进行搅拌、反应，当粘度达到20mPa·s时加入淀粉20g，其它不变。
实施例15：
制备过程同实施例1，室温下将正硅酸乙酯50g、磷酸三乙酯30g、硝酸钙50g、聚乙二醇30g、乙醇80ml和水15ml充分混合，再加入氨水5ml、乙酰丙酮10ml、γ-氨丙基三乙氧基硅烷5ml，进行搅拌、反应，当粘度达到20mPa·s时加入淀粉20g，其它不变。
实施例16：
制备过程同实施例1，室温下将正硅酸乙酯60g、磷酸三乙酯30g、硝酸钙50g、聚乙二醇30g、乙醇80ml和水15ml充分混合，再加入盐酸15ml、乙酰丙酮10ml、γ-氨丙基三乙氧基硅烷5ml，进行搅拌、反应，当粘度达到20mPa·s时加入淀粉20g，其它不变。
实施例17：
制备过程同实施例1，室温下将正硅酸乙酯50g、磷酸三乙酯30g、硝酸钙50g、聚乙二醇30g、乙醇80ml和水15ml充分混合，再加入醋酸5ml、乙酰丙酮10ml、γ-氨丙基三乙氧基硅烷5ml，进行搅拌、反应，当粘度达到20mPa·s时加入淀粉20g，其它不变。
实施例18：
(1)配料成分同实施例1，得到干凝胶后，在50℃下真空干燥箱中烘干，然后过筛，其它不变。
实施例19：
(1)配料成分同实施例1，得到干凝胶后，在250℃下真空干燥箱中烘干，然后过筛，将粉末再在模具中压制成型，成型压力为50MPa。其它不变。
实施例20：
(1)配料成分同实施例1，得到干凝胶后，在250℃下真空干燥箱中烘干，然后过筛，将粉末再在模具中压制成型，成型压力为50MPa。成型的块体以4℃/min的速率升温至1000℃下热处理1小时后，除去有机物，即得到双孔结构的多孔块材。
Claims (2)
1、一种双孔块状生物支架材料，其特征在于，所述的双孔块状生物支架材料的组分配比如下：
A：正硅酸乙酯10-80重量份；
B：磷酸三乙酯0-50重量份；
C：硝酸钙10-70重量份；
D：有机聚合物0.1-50重量份；
E：造孔剂0.1-50重量份；
F：化学添加剂0-20重量份；
G：化学干燥控制剂0-20重量份；
H：催化剂0.1-10重量份；
其中有机聚合物为分子量为1000～30000的聚乙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚氧乙烷和聚甲基苯基硅氧烷中的一种或多种；造孔剂为市售碳粉、植物淀粉、分子量为30000～300000的聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚乙烯醇缩丁醛(PVB)、聚苯乙烯颗粒中的一种或多种；化学添加剂为丙三醇和γ-氨丙基三乙氧基硅烷中的一种或两种；化学干燥控制剂包括乙酰丙酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基甲酰胺中的一种或多种；催化剂为醋酸、盐酸、硝酸和氨水中的一种或多种；
以上所用试剂的纯度均为分析级。
2、一种如权利要求1所述的双孔块状生物支架材料制备方法，其特征在于，所述的方法包括依下列步骤进行：
(1)溶胶、凝胶的合成：
依权利要求1所述的组分配比，将A、B、C、D、F、G、H充分混合进行，在含有水和无水乙醇的体系中进行水解、缩聚反应，反应温度为20-80℃，聚合0.5-5小时，当粘度达到20-40mPa·s时加入造孔剂E，陈化0.5-10小时，得到湿凝胶；
(2)成块和热处理：
湿凝胶在50-250℃下真空干燥箱中烘干，然后将干凝胶捣碎、研磨、过60-300目筛，再在模具中压制成型，成型压力为5-50MPa。通过干燥，成型的块体再升温至400-1000℃下热处理1～5小时后，除去有机物，即得到白色轻质的多孔块材；
以上所用试剂的纯度均为分析级。
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