CN110087699A - 骨移植物替代物 - Google Patents

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Abstract

描述了骨移植物替代物，其基本上组合了球形多孔颗粒的高机械稳定性而不受降低的颗粒间空间的限制。颗粒内部的结构具有高孔隙率，同时维持高稳定性，使得可将颗粒推入到缺损中而没有颗粒显著破裂的风险，并且同时，骨细胞可生长到颗粒之间空间中。在本发明的一个示例性实施方案中，当从颗粒外部观察时，颗粒的表面包含压痕。压痕显著提高了所植入物质内的孔隙率，并因此在颗粒之间提供了更多的空间以用于组织向内生长。由于颗粒上的压痕，颗粒具有不规则形状，并因此实现了颗粒间空间的增大，同时维持了机械稳定性。

Description

骨移植物替代物
技术领域
本发明涉及用于在活生物体中治疗缺损(例如骨缺损和拔牙伤口)的多孔植入物物质组合物(porous implant mass composition)，并且还涉及其制备。更具体地，其涉及新的优化的几何形状和孔结构，其允许机械稳定的、但高度多孔的骨移植物替代物。
背景技术
骨替代材料在许多领域(例如骨科、牙外科、创伤学和口腔正畸学)中是重要的。这样的骨替代材料用于例如填充去除骨肿瘤之后留下的孔、填充骨折之后的骨缺损、填充拔牙之后剩余的空隙、在牙科或骨科植入物放置之前增强骨或者充当抗生素或成骨物质的载体。
骨替代材料可根据其来源进行分类，即，其中使用活生物体自身骨的自体移植物材料，以及其中材料来自其他来源的骨移植物替代物。具体的骨移植物替代物包括同种异体移植物(人来源)材料、异种移植物(动物来源)材料和合成材料。
虽然自体移植物材料是骨传导性(osteoconductive)的以及骨诱导性(osteoinductive)的并且具有优异的愈合潜力，但是可被收获的量是有限的并且供体部位发病率及相关疼痛对于患者而言是频繁的。
由于这些原因，通常使用骨移植物替代物。同种异体移植骨和异种移植骨是骨传导性的并且具有与天然骨类似的骨结构。但是，存在疾病传播的风险。合成的骨移植物可避免疾病传播的风险，并且可无限量获得。它们还提供了更大的自由度来设计和优化骨移植物替代物以获得良好的骨传导性。
为了获得良好的骨传导，重要的是移植物材料与骨壁紧密接触。为了实现这一点，如果骨移植物材料可在外科手术期间直接形成为所需形状则是有利的。为此，骨移植物替代物最常见的是作为可适应任何缺损的轮廓的松散颗粒(granule)提供。
同种异体移植物和异种移植物通常由骨小梁碎片组成，并且许多合成骨移植物替代物寻求模拟骨碎片的天然小梁结构，因为小梁结构在骨碎片之间提供了大量用于骨向内生长(ingrowth)的空间。遗憾的是，这些小梁结构非常脆弱，并且在不破坏它们的情况下将它们形成为具有足够压力的所需形状是重大的挑战。
为了提高颗粒的稳定性，可将壁压实或可降低颗粒内的孔隙率。然而，这两种措施都会导致骨组织的向内生长降低或没有向内生长。发现当放置在缺损中时使用具有均匀内部孔隙率的球形颗粒可提高抗破裂性。然而，球形颗粒不提供最佳骨向内生长所期望的大量天然颗粒间空间。如果将相同尺寸的圆形球体密集地布置在格子填料(latticepacking)中，则可计算出仅26％的孔隙率。通过将小颗粒与大颗粒混合，甚至可降低这个数值。使用500μm至1000μm范围内的球形颗粒并且其具有如专利WO-A-2005/107826(Maspero等)中所述的黏在一起的能力，实现了40％的颗粒间空间。
在US 6’302’913 B1(Ripamonti等)中，发明人描述了具有可接近周围组织的表面凹陷的植入物的益处。他们的研究显示在腔内的快速骨形成，他们将其称为“内在的骨诱导活性”。他们提出仅提供特定的表面几何形状(尺寸为300至3000μm的凹陷)可触发骨形成。然而，所有研究都使用圆盘、棒或修饰牙科植入体表面进行。
在US-2016/0184390中，基于钙陶瓷颗粒、骨传导蛋白和生物相容性基质描述了合成的骨移植物材料。钙陶瓷颗粒被置于生物相容性基质内并且其比表面积大于约30m2/g。
因此，最佳骨再生结果所期望的是这样的颗粒材料，当置于缺损中时，其允许与周围的骨壁接触。颗粒优选地是机械稳定的，使得它们在插入期间不破裂。颗粒优选地是微孔的，其允许流体摄取。该物质优选地形成互连的高度多孔的支架，其中在颗粒之间具有大的孔网络。理想地，颗粒具有表面凹陷并且优选地彼此连接产生机械稳定的物质。
发明内容
根据本发明的植入物通过提供骨传导性生物相容性骨移植物替代物克服了上述问题。骨移植物替代物基本上组合了球形多孔颗粒的高机械稳定性而不受降低的颗粒间空间的限制。颗粒内部的结构具有高孔隙率，同时维持高稳定性，使得可将颗粒推入到缺损中而没有颗粒显著破裂的风险，并且同时，骨细胞可生长到颗粒之间空间中。
在本发明的一个示例性实施方案中，当从颗粒外部观察时，颗粒的表面包含压痕。压痕显著提高了所植入物质内的孔隙率，并因此在颗粒之间提供了更多的空间以用于组织向内生长。由于颗粒上的压痕，颗粒具有不规则形状，并因此实现了颗粒间空间的增大，同时维持了机械稳定性。
在本发明的一个实施方案中，颗粒连接在一起。它们涂覆有非常薄的生物相容性且可吸收的热塑性聚合物层。可通过使用降低涂层的玻璃化转变温度(glass transitiontemperature，Tg)的增塑剂(例如溶剂或加压的CO2)来实现连接。随后的颗粒物质凝聚将导致涂层压入彼此之中或将一个颗粒的涂层压入第二个颗粒物质中。一旦将颗粒推入到缺损中，该物质可适应缺损的几何形状，并因此适应于骨壁。一旦从物质中去除增塑剂且Tg再次上升，就会发生所述物质的硬化并因此形成刚性植入物形式。
在本发明的一个实施方案中，颗粒仅在少数接触点处连接在一起以允许物质内的最大互连孔隙率。根据本发明的这样的植入物组合物形成开放的多孔支架或复合材料基质(composite matrix)，其允许骨组织的向内生长和再生。
在一个实施方案中，颗粒的比表面积小于20m2/g，优选小于10m2/g，更优选小于5m2/g，并且最优选小于3m2/g。
在本发明的一个实施方案中，颗粒可承受至少1N的平均压缩力(compressiveforce)，以确保颗粒在插入期间不破裂。
在一个示例性实施方案中，本发明的可模制植入物组合物(moldable implantcomposition)包含与生物相容性聚合物和用于聚合物的增塑剂混合的多个生物相容性颗粒。增塑剂以足以调节至少一部分生物相容性聚合物的量包含在其中，使得植入物物质可被模制(即，可塑性变形)。植入物物质可插入到骨缺损中，在那里植入物物质可变形以呈现缺损的形状。可模制植入物组合物可原位或非原位变形、模制和/或雕刻成具有任何特定的形状。
在本发明的一个实施方案中，选择增塑剂以与硬化剂配合。一旦将硬化剂施加至可模制植入物组合物，就会中和增塑剂的作用并使植入物组合物变硬，从而提供适当的结构支持。在一个示例性实施方案中，增塑剂可部分地溶于水溶液(例如体液)中，使得体液可通过从植入物组合物中取出至少一部分增塑剂而发挥硬化剂的作用。
在本发明的一种形式中，软化的植入物组合物是可模制的，但不是软到可像液体一样流动(即，它不是流体但它是可塑性变形的)。可变形植入物的优点在于其坚固性允许植入物维持期望的形状直到硬化剂使其固化。
在本发明的另一个实施方案中，植入物组合物是可流动的并且可呈现植入部位或模具的形状。当期望的植入物形状是复杂的和/或从业者很难使其形成时，本发明的这种形式可以是有利的。通过使植入物可流动，植入物物质可更容易地呈现植入部位或模具的形状。
可模制植入物组合物还可使用模具非原位成形。本发明的可模制植入物组合物可容易地变形成模具的形状，并随后使用硬化剂快速硬化。根据本发明的方法使植入物组合物在模具中成形并硬化，可在外科手术期间节省宝贵的时间，从而降低成本和风险。例如，在拔牙之后，可使用模具非原位产生牙根的复制品。本发明的植入物为从业者提供了针对特定情况选择最佳方法的能力。
在本发明的另一个实施方案中，所述多个颗粒由主要由磷酸钙或其他基于钙的矿物质制成的骨组织相容性陶瓷形成。用根据本发明的磷酸钙陶瓷制成的植入物表现出例如以下能力的品质：(i)与现有骨组织形成直接黏合和结合；(ii)促进细胞功能和表达；(iii)为新骨的形成提供支架或模板；以及(iv)促进骨发生并充当生物活性材料的载体。
在本发明的另一个实施方案中，所述多个颗粒由合成的生物材料(例如β-磷酸三钙、羟基磷灰石，其混合物或其他合成产生的磷酸钙相)形成。
通过以下描述和所附权利要求书，本发明的这些和其他特征将变得更加明显。
附图简述
为了进一步阐明本发明的上述和其他优点和特征，将通过参照在附图中举例说明的本发明的一些具体实施方案来呈现对本发明的更具体描述。应理解，这些附图仅描绘了本发明的一些典型实施方案，并因此不应被视为限制其范围。
图1举例说明了包含如本发明中所述的未经修饰制成的磷酸钙的典型球形颗粒；
图2a至2c举例说明了根据本发明的一些示例性植入物组合物，其具有尺寸相对于颗粒尺寸增大的压痕；所述颗粒使用不同尺寸范围内的致孔剂并在恒定压力下制备；
图3a和3b举例说明了根据本发明的另一些示例性植入物组合物，其中所述颗粒使用单尺寸范围内的致孔剂和不同压力制备；
图4a至4d示出了使用圆柱形颗粒制成的样品，所述圆柱形颗粒具有尺寸相对于颗粒尺寸增大的压痕，其中所述颗粒使用不同尺寸范围内的致孔剂并在恒定压力下制备；
图5a至5c举例说明了颗粒间空间的测量；
图6示出了没有压痕的球形颗粒以及具有如本文中所述的示例性压痕的颗粒的颗粒间孔隙率分析的结果；
图7举例说明了测试方法，通过施用所述方法根据本发明测量颗粒的破坏力(force of failure)；以及
图8示出了根据本发明的颗粒与市售颗粒的破坏力测试的比较结果。
图9示出了如通过压汞孔隙率测定法(mercury intrusion porosimetry)所测量的烧结的颗粒之间至少75％的孔的直径为约1至约10μm。
附图详述
根据图2a至2c，通过从外部添加压痕对根据图1的颗粒进行修饰。所使用的致孔剂是纤维素球。所施加的压力为100MPa。为了进行这些示例性实施方案，使用不同尺寸的球形致孔剂，即如图2a中所示的100至200μm，如图2b中所示的200至355μm和如图2c中所示的355至500μm。
根据图3a和3b，通过从外部添加压痕对根据图1的颗粒进行修饰。所使用的致孔剂是纤维素球。选择致孔剂的尺寸为355至500μm范围内。所施加的压力为如图3a中所示的10MPa，或如图3b中所示的26MPa。
根据图4a至4d，显示了不同尺寸化的纤维素球对圆柱形颗粒的影响：从小压痕直至圆柱形颗粒的大变形。所施加的压力为100MPa，并且选择所使用的纤维素球的尺寸为如图4a中所示的100至200μm，如图4b中所示的200至355μm，如图4c中所示的355至500μm和如图4d中所示的710至1000μm。
根据图5a至5c，通过对填充有颗粒的限定圆柱体积的3-D重建微CT切片的图像分析来测量颗粒间空间。不测量颗粒内部的孔隙率，仅分析颗粒之间的孔。a)穿过植入物物质的微CT切片，b)通过调整图像对比度去除颗粒内的孔隙率，c)生成3-D模型。使用3-D模型体积式计算颗粒间孔隙率。
根据图7，选择平均尺寸和平均几何形状的单颗粒并将其放置在机械测试设备中。使用10N负荷传感器(load cell)，并用1mm/分钟的速度加载颗粒直至颗粒破裂。
根据图8，结果显示，根据本发明制成的颗粒与高度多孔的竞争对手产品((Geistlich，Switzerland)、(Curasan AG，Germany)、BoneCeramicTM(Straumann，Switzerland))相比，机械破坏力显著更高，与没有压痕的球形颗粒相比，机械破坏力没有降低。
根据图9，在根据本发明的颗粒中，使用压汞孔隙率测定法测量以示出颗粒内的烧结的颗粒之间的孔是均匀的。也就是说，至少75％的孔的平均直径为约1至约10μm。
具体实施方式
本发明的一些实施方案包括用于修复骨缺损或伤口的可模制植入物组合物。可模制植入物组合物由多个粒子样颗粒(particle-like granule)形成。将生物相容性聚合物置于颗粒周围或涂覆在颗粒上。将颗粒和聚合物压紧或团聚以形成植入物物质，并用增塑剂使聚合物软化以使植入物物质可模制或可流动。使植入物物质成形或对其进行雕刻以形成将填充特定的骨缺损或结构空隙的骨植入物。然后允许或使植入物组合物硬化。如下面更充分讨论的，以下的顺序和时间选择(timing)可根据本发明的一些不同实施方案而变化：(i)使聚合物软化，(ii)形成植入物物质，以及(iii)使植入物物质成形。
到目前为止，这样的植入物组合物只可通过使用球形颗粒制成，因为需要一定的颗粒机械强度以允许(i)非破坏性涂层和(ii)缺损内的非破坏性插入和凝聚。然而，这限制了颗粒之间的孔隙率，降低了植入物物质插入之后组织可接近的开放空间的量。根据本发明，本发明人已发现如何可通过添加表面凹陷而不显著降低机械特性来提高颗粒间孔隙率。
I.植入物组合物的组分
现在将讨论根据本发明的植入物的多种组分。
在一个示例性实施方案中，本发明包含生物相容性颗粒，其是向植入物物质提供结构支持或生理优势的硬物质。所述颗粒可由合成的、天然存在的、聚合的或非聚合的材料制成。在一个实施方案中，所述颗粒还可降解，使得植入物随时间降解和/或被天然骨组织替代。
本发明的生物相容性颗粒可由合成的、生物相容性材料制成，例如生物聚合物、生物玻璃、生物陶瓷，更优选硫酸钙；氧化硅；磷酸钙，例如如一水合磷酸一钙、无水磷酸一钙、磷酸二钙脱水物、无水磷酸二钙、磷酸四钙、磷酸正磷酸钙(calcium orthophosphatephosphate)、焦磷酸钙、α-磷酸三钙、β-磷酸三钙(β-TCP)；磷灰石，例如羟基磷灰石(HA)；或聚合物，例如聚(α-羟基酯)、聚(原酸酯)、聚(醚酯)、聚酐、聚(磷腈)、聚(丙烯富马酸酯)、聚(酯酰胺)、聚(乙烯富马酸酯)、聚(氨基酸)、多糖、多肽、聚(羟基丁酸酯)、聚(羟基戊酸酯)、聚氨酯、聚(苹果酸)、聚丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯、聚(乙交酯-三亚甲基碳酸酯)共聚物、聚二氧环己酮，或其共聚物、三元共聚物或这些聚合物的共混物，或者由生物相容性材料和可降解材料的组合制成。
本发明的生物相容性颗粒可由天然存在的材料(例如异种移植物或同种异体移植物或者其他动物或人来源的硬物质)制成。对于本领域技术人员来说，显然这样的材料可研磨成小粒子，并随后可使用已知的制粒和烧结技术制成颗粒。
磷酸钙陶瓷是生物相容性的并且可用于多种生物医学应用。羟基磷灰石和β-TCP生物陶瓷以及由其制成的双相陶瓷是特别地可用的材料，因为它们具有与骨的矿物组分类似的离子特性。另外，可控制它们的吸收动力学以满足特定治疗的需要。此外，因为β-TCP是可降解的，所以它在体内被吸收并且可被新形成的骨替代。
在本发明的另一个实施方案中，颗粒具有在颗粒内互连的孔隙率，其允许摄取体液。体液包含支持组织再生的蛋白质和因子。多孔颗粒的使用降低了所植入材料的量并且允许更好的原位整合。
因此，在一个实施方案中，孔的平均均匀直径为约1μm至约10μm。“均匀的”意指颗粒具有均匀的表面孔隙率，其定义为至少75％的孔的直径具有约1至约10μm的直径，如通过压汞孔隙率测定法所测量的。
在一个示例性实施方案中，选择生物相容性颗粒，其费雷特直径(Ferretdiameter)为约100μm至约4000μm，并且优选约500μm至约1000μm。
虽然术语“费雷特直径”指示颗粒可以是不规则形状，但使用规则形状的颗粒(例如具有压痕的球形颗粒)可以是有利的。在一些应用中，球形颗粒允许更好的处理并且更容易估计填充已知体积的腔所需的量。球形或其他规则形状和/或尺寸化的颗粒在相邻粒子之间形成更均一的孔结构或支架。然而，良好有序结构的缺点是颗粒间孔隙率低。因此，如果颗粒具有不规则形状，则可以是有利的。“不规则形状”意指基本上没有颗粒基本上是球形的，而是具有例如棒、碎片、三脚架(tripod)形式，或如本发明中更详细描述的，变形的颗粒的形状。
优选地，颗粒具有不规则表面。这模拟了天然骨结构，并且帮助骨细胞更有效地生长到基质中。
关于如何可制成这样的颗粒的一个实例描述如下。为了形成具有60％羟基磷灰石(hydroxyapatite，HA)和40％β-磷酸三钙(β-TCP)的比例的双相磷酸钙球形颗粒，在粉末混合器中将155克的β-TCP和232.5g的颗粒尺寸为1μm至30μm的HA粉末与112.5g纤维素混合。在连续搅拌下将250毫升的去离子水缓慢添加至粉状混合物。将所得物质通过多孔800μm喷嘴挤出并在丸-成圆机(pellet-rounder)中球化3分钟，以获得平均直径为约350μm至约1000μm的颗粒。其后将所获得的颗粒状生坯(green body)在1100℃下烧结8小时。
其他方法(例如高剪切混合物和流化床制粒)也可用于产生球形颗粒。关于如何可通过流化床制粒来制成这样的颗粒的一个实例描述如下。为了形成β-TCP颗粒，将1.5千克的颗粒尺寸为1μm至30μm的β-TCP粉末与500克的纤维素一起放置在流化床颗粒机中。通过160立方米/小时的进口空气流使粉末混合物流化，并将聚乙烯吡咯烷酮溶液喷入到容器中，以50克/分钟的喷射速率使粒子团聚。25分钟之后，获得平均直径为约350μm至约1000μm的颗粒。其后将所获得的β-TCP颗粒状生坯在1100℃下烧结8小时。
在本发明的范围内，颗粒具有规则或不规则的表面和形状并且包含压痕。优选地，压痕是凹陷或凹坑(dimple)。颗粒表面中的压痕可通过在颗粒未硬化时(在上面所述的实例中，这将意味着在烧结过程之前)将致孔剂压入到颗粒表面中而获得。根据致孔剂的形状，可获得不同形状的压痕。优选地，致孔剂是球形的，以便提供凹入的压痕。凹入的表面特征优选地覆盖颗粒表面的至少25％。更优选地，凹入的表面特征优选地覆盖颗粒表面的至少50％(参见图2至图4)。
根据一个优选实施方案，制备用于在活生物体中修复缺损的多孔植入物组合物的方法，所述多孔植入物组合物包含多个生物相容性颗粒，其中所述颗粒的至少一部分具有表面压痕，所述方法包括：
-制备颗粒并将颗粒与致孔剂混合；
-将致孔剂压入到颗粒的至少一部分的表面中；
-从植入物物质去除致孔剂，使得表面中的压痕保持在致孔剂与颗粒接触处。
如何可在球形颗粒表面中产生这样的压痕的一个实例描述如下。生坯颗粒在其制备之后立即使用。在Turbula混合器中将尺寸范围为350至500μm内的纤维素球与仍然湿润的球形生坯一起以25rpm混合7分钟。
将如此获得的混合物填充到圆柱形容器中，并在液压机(hydraulic press)中在16至24MPa下压2分钟。因此将纤维素球推入到生坯颗粒的表面中。然后在干燥橱中将具有压痕的颗粒在70℃下干燥过夜。其后将所获得的颗粒状生坯在1100至1200℃下烧结4至8小时。烧结之后，将颗粒分级以获得平均直径为约500至1000μm的颗粒。
如何可在棍(stick)形式的非球形颗粒的表面中产生这样的压痕的另一个实例描述如下。使用上述生坯颗粒，尽管未使它们成圆形也没有在烘箱中干燥。将约100至1000μm的多种尺寸的纤维素球与生坯混合在一起。将如此获得的混合物填充到圆柱形容器中并在液压机中在100MPa下压两次，持续1分钟。然后在干燥橱中将如此获得的具有压痕的棍在70℃下干燥过夜。其后将所获得的生坯在1100至1200℃下烧结4至8小时。
可用于本发明的致孔剂可以是任何天然的或合成的物质，其可通过燃烧、熔化、溶解、浸出(leaching)或机械去除从植入物组合物中去除。最终产品中致孔剂的剩余物必须足够低以允许植入物组合物的生物相容性。致孔剂的实例包括：多糖及其衍生物，例如纤维素、微晶纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(AQOAT)、乙基纤维素、羧甲基乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素；淀粉，经加工淀粉；羟基乙酸淀粉钠，预胶化淀粉。实例还可以是合成聚合物和由其制成的共聚物，例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、硅酮、聚丙交酯和聚乙交酯。另外的实例还可以是盐，例如氯化钠、氯化钾、碳酸氢钠。另外的实例还可以是冰的或冷冻的物质。
致孔剂可单独使用，或者如果期望的话，可与两种或更多种类型的赋形剂组合使用。优选地，可通过浸出去除盐，可通过燃烧去除聚合物和多糖，可通过熔化去除冷冻的物质，以及可通过溶解去除聚合物。
为了分析在通过这种新方法获得的颗粒之间的孔隙率的提高，通过对填充有颗粒的限定圆柱体积的3-D重建微CT切片的图像分析对颗粒间孔隙率进行测量(图5)。然而，包含球形颗粒的植入物组合物的颗粒间孔隙率为40％，使用上述实验添加压痕导致颗粒间孔隙率为51％，这相当于颗粒间孔隙率提高27.5％(图6)。
为了测量颗粒的机械稳定性，选择平均尺寸和平均几何形状的单颗粒并将其放置在机械测试设备中(图7)。将根据本发明颗粒的机械破坏力与市售颗粒的进行比较。每种产品测试至少20个颗粒。结果如下：竞争对手产品，例如异种的呈骨小梁形状的移植物材料(Geistlich Switzerland)、合成的多孔M(Curasan，Germany)以及合成的呈骨小梁形状的BoneCeramicTM(Straumann，Switzerland)显示出平均破坏力远低于1N。内部孔隙率集中在颗粒核芯中具有球形形状的颗粒显示出平均破坏力为1.5N。本发明中所述的方法实现了颗粒间孔隙率从40％提高至51％，同时不降低破坏力。
结果表明，根据本发明制成的颗粒的平均机械破坏力与高度多孔的竞争对手产品相比显著更高，并且与没有压痕的球形颗粒相比没有显著降低。
本发明的植入物组合物还可包含置于颗粒周围以形成植入物物质的生物相容性聚合物。在一个实施方案中，颗粒的一部分或全部涂覆有生物相容性聚合物。在一个示例性实施方案中，生物相容性聚合物也是可降解的，以便在植入物被新形成的活组织替代时促进其吸收到体内。
适合用于本发明的生物相容性且优选可吸收的聚合物包括聚(α-羟基酯)、聚(原酸酯)、聚(醚酯)、聚酐、聚(磷腈)、聚(丙烯富马酸酯)、聚(酯酰胺)、聚(乙烯富马酸酯)、聚(氨基酸)、多糖、多肽、聚(羟基丁酸酯)、聚(羟基戊酸酯)、聚氨酯、聚(苹果酸)、聚丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯、聚(乙交酯-三亚甲基碳酸酯)共聚物、聚二氧环己酮，或其共聚物、三元共聚物，或者这些聚合物的共混物。
合成的生物相容性颗粒可用期望的生物相容性聚合物喷涂(优选在流化床机器中)或浸涂。这两种方法都使得生物相容性颗粒具有有利的特性。
流化床机器中的喷涂过程允许以非常快速且经济的方式制备大量几乎相同的涂覆聚合物的生物相容性颗粒。使用流化床方法允许控制涂层的厚度并制备具有多个涂层的生物相容性颗粒，这些涂层彼此不同。在流化床机器中涂覆得到均匀且连续的涂层。在涂覆过程期间，颗粒不彼此黏附，因而避免形成可能导致高度不均匀的尺寸分布和涂层厚度的不期望的聚集体。
可通过流化床机器容易地控制添加剂(例如增塑剂)或生物活性物质在涂层中的整合。因此，每个颗粒负载有相同量的生物活性物质。涂层的厚度也容易控制。因此，即使是整合的生物活性物质的释放也是可预测且良好控制的。
生物相容性颗粒的涂层可包含一个或更多个不同平均厚度的层。本发明的该实施方案允许为特定目的提供具有数个涂层的生物相容性颗粒。可根据特定期望的降解延迟来选择最外面的可降解涂层。例如，这允许延迟递送生物活性物质。因此，合成的生物相容性颗粒可涂覆有不同的涂层，每个涂层都是可降解的并且显示出特定作用。
优选地，生物相容性聚合物涂层的厚度为约1μm至约300μm，优选为约5μm至约30μm。颗粒的涂层厚度也可表示为植入物物质总重量的约4％至约20％的涂层材料的重量分数，所述植入物物质可负载有添加剂(例如增塑剂)或生物活性物质。本领域技术人员将认识到，通过选择不同的涂层溶液并改变涂覆时间，可将具有不同厚度的涂层的不同层施加至颗粒。
由经涂覆颗粒制成的植入物的机械稳定性可取决于涂层的厚度和均匀性。涂层厚度不足可导致颗粒无法黏在一起。另一方面，过多的涂层可导致在植入物降解过程中其附近的pH降低。涂层的厚度是否对植入物的性能具有不良作用取决于植入物的特定用途。
如前所解释的，具有可模制物质以使植入物物质很好地适应缺损是有益的。这可通过向生物相容性聚合物添加增塑剂(这降低了聚合物的玻璃化转变温度(Tg))来实现。在一个实施方案中，选择生物相容性聚合物和增塑剂以使其在聚合物-溶剂体系中发挥作用。选择生物相容性聚合物以使其在特定增塑剂中部分地溶解或软化时具有期望的柔性和黏性。当去除增塑剂时(例如，通过蒸发或扩散到体内)，生物相容性聚合物硬化以形成刚性骨植入物。选择聚合物和增塑剂以在软化和硬化时给予植入物特定的刚性。增塑剂可以是液体或气体，例如加压的CO2。
增塑剂优选是生物相容的或显示出非常低的毒性，使得一旦已将植入物放置在患者中它就可安全地存在于骨植入物中。合适的增塑剂包括但不限于：n-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、丙酮、乳酸乙酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸三乙酯、四氢呋喃、甲苯、醇和二氧化碳。本领域技术人员将认识到，本发明的增塑剂可以是许多其他溶剂中的一种或溶剂的组合，其调节本发明的生物相容性聚合物。
在一个示例性实施方案中，增塑剂是在水性介质中具有溶解性(从可混溶至可分散)的溶剂。因此，增塑剂能够扩散到水性介质中或扩散到体液(例如组织液，例如血清、淋巴、脑脊髓液和唾液)中。当增塑剂从植入物物质扩散出来时，就会使骨植入物硬化。以这种方式，体液可用作硬化剂以使骨植入物原位固化。
还可通过将增塑剂从聚合物中抽出而使骨植入物非原位硬化。在一个实施方案中，选择部分地溶于水的增塑剂。一旦植入物非原位成形，例如在模具中，就将水放置在植入物上，从而取出增塑剂并使骨植入物硬化。或者，可通过蒸发(例如，通过加热和/或施加真空)去除增塑剂。
可降解聚合物在特定增塑剂中的溶解性或溶混性可根据例如结晶度、亲水性、氢键结合能力和分子量的因素而变化。因此，可调节生物相容性聚合物的分子量和浓度以改变增塑剂的溶解性。如上所述，为了形成可模制植入物，设计聚合物-增塑剂体系以使增塑剂使聚合物软化但不使聚合物液化，从而产生黏性的、柔韧的物质。
在一个实施方案中，聚合物-溶剂体系设计成将生物相容性聚合物的Tg降低至低于室温的温度。例如，将丙酮、NMP或醇添加至聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)直至使PLGA的Tg从约45至55℃降低至低于室温。同样地，用增塑剂可使Tg为40至65℃的其他聚丙交酯及其共聚物的Tg降低至低于室温。
在另一个实施方案中，骨植入物可在没有增塑剂的情况下成形和/或模制，前提是制备在高于Tg下进行。因此，在该实施方案中，可将植入物加热至高于Tg，以使植入物在没有任何增塑剂的情况下可模制以植入人或模具中。如果骨植入物在高于37℃的温度下成形，则其会随温度降低而硬化。先决条件是聚合物的Tg高于体温(37℃)，上述数种聚合物就是这种情况。
根据本发明的一个实施方案，骨植入物具有形成开放的多孔支架或复合材料基质的大孔和/或微孔。术语“开放的多孔支架”或“复合材料基质”是指颗粒的结构基质，所述颗粒结合或以其他方式连接在一起，以限定包含固体或多孔颗粒的颗粒区以及包含颗粒区的相邻颗粒之间的空间或不连续区的开放的多孔区。开放的多孔区可至少在最初填充有空气或气体，或者它可至少部分地填充有液体、固体颗粒、凝胶等。
通过将颗粒生物材料(例如聚合物颗粒和/或经涂覆颗粒)融合在一起可获得支架或复合材料基质。生物相容性植入物的支架或复合材料基质可由具有压痕的颗粒制成，所述颗粒具有平均直径为约大于0至约10μm的微孔。通过颗粒的融合，微孔仍然存在和/或形成颗粒之间的大孔，其平均直径为约大于10μm至约2000μm，优选约100μm至约500μm。
在某些情况下，提供生物相容性支架或复合材料基质(其包括经涂覆和未经涂覆的颗粒二者)可以是有利的。经涂覆颗粒与未经涂覆颗粒可充分混合，使得它们融合在一起并仍然具有所需的稳定性。通过提供用于产生生物相容性植入物的经涂覆颗粒与未经涂覆颗粒的混合物，可进一步降低必须降解的涂层材料的量。
骨植入物还可包含外表面上的膜，其防止软组织向内生长和/或污染，并为远离外表面进行再生留出空间。生物相容性膜可以是可降解的聚合物膜、聚合物纺织品、聚合物羊毛(polymer fleece)或互连的融合聚合物颗粒的层或其组合，并密封至植入物，因而形成至少一层对软组织和上皮细胞不渗透的层。
在本发明的一个实施方案中，所述膜由合成的、生物相容性且可降解的聚合物制成，所述聚合物选自：聚(α-羟基酯)、聚(原酸酯)、聚(醚酯)、聚酐、聚(磷腈)、聚(丙烯富马酸酯)、聚(酯酰胺)、聚(乙烯富马酸酯)、聚(氨基酸)、多糖、多肽、聚(羟基丁酸酯)、聚(羟基戊酸酯)、聚氨酯、聚(苹果酸)、聚丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯、聚(乙交酯-三亚甲基碳酸酯)共聚物、聚二氧环己酮，或其共聚物、三元共聚物，或者这些聚合物的共混物。
通过将颗粒或经涂覆颗粒融合在一起还可实现细胞闭塞特性。如果施加很大的力，涂层或连接性聚合物颗粒可填满所有颗粒间孔隙。用于此目的的颗粒优选地尺寸为小于约500μm，并且更优选地为约1μm至200μm。
II.形成植入物组合物
如上所述，形成植入物组合物包括(i)使聚合物软化以形成可模制(即，可塑性变形)的植入物物质；以及(ii)使可模制植入物物质成形为期望的形状(非原位或原位)。在本发明的多个实施方案中，这些步骤以不同的顺序和/或同时进行。除非另有指明，否则术语“未成形的”意指需要大量模制以在患者中达到其最终形状的植入物物质。术语“成形的”意指充分地成形以使其需要很少或不需要模制以在患者中发挥植入物作用的植入物。
例如，形成未成形的植入物物质，并随后使其软化。将经涂覆颗粒压紧以形成未成形的植入物物质。植入物物质具有很少或没有增塑剂以使其是硬的。未成形的植入物物质可容易地储存或运送而不影响植入物的状况。
或者，将植入物物质浸没在液体增塑剂中。选择植入物物质的生物相容性聚合物和增塑剂，使得生物相容性聚合物吸收增塑剂。将未成形的植入物物质留在增塑剂中直至植入物物质吸收足够的增塑剂以使其可充分模制，但不完全溶解或软化到产生不可模制的似肥皂的液体的程度。
在一个替代实施方案中，使用增塑剂调节最初硬且未成形的植入物物质，以产生软化的(或可模制的)植入物物质。然后迫使可模制植入物物质进入到模具中以形成成形的植入物物质。模具可具有任何期望的模具腔(例如拔出的牙根的形状、圆柱或者其他规则或不规则形状)。
例如使用注射器将硬化剂添加至模具中的成形的植入物物质。硬化剂是选择用于取出或中和增塑剂的液体。在一个实施方案中，硬化剂是增塑剂可溶于其中的物质。因此，硬化剂将增塑剂从成形的植入物物质中抽出，从而形成硬化的植入物组合物。在一个示例性实施方案中，硬化剂是水。最后，将硬化的植入物物质从模具中取出并放置在骨内的缺损中。
在另一个实施方案中，植入物至少部分地在骨缺损内形成。在该实施方案中，将经聚合物涂覆的颗粒放置在骨缺损中，然后用增塑剂使其软化。在用期望量的经聚合物涂覆的颗粒填充骨缺损或空隙之后，将增塑剂注入到空隙中。增塑剂使至少一部分聚合物软化，这允许颗粒彼此黏附以形成植入物物质。
在上述每种方法中，植入物物质最终以本领域技术人员已知的方式插入到活生物体中。
因此，根据本发明描述了骨移植物替代物，其基本上组合了球形多孔颗粒的高机械稳定性，而不受降低的颗粒间空间的限制。颗粒内部的结构具有高孔隙率，同时维持高稳定性，使得可将颗粒推入到缺损中而没有颗粒显著破裂的风险，并且同时，骨细胞可生长到颗粒之间空间中。在本发明的一个示例性实施方案中，当从颗粒外部观察时，颗粒的表面包含压痕。压痕显著提高了所植入物质内的孔隙率，并因此在颗粒之间提供了更多的空间以用于组织向内生长。由于颗粒上的压痕，颗粒具有不规则形状，并因此实现了颗粒间空间的增大，同时维持了机械稳定性。
在上文中已参照多个实施方案描述了本发明。这些具体实施方案的描述仅用于解释和更深入地理解本发明，而不应被视为限制本发明的范围。相反，本发明由所附权利要求书及对本领域技术人员来说明显的且按照总的发明构思的等同方案限定。

Claims (22)

1.用于在活生物体中治疗缺损的多孔植入物物质组合物，其包含多个生物相容性颗粒，
所述颗粒的至少一部分具有表面压痕；
其中单独的颗粒的比表面积小于20m2/g，并且包含互连孔的网络，
所述颗粒内的所述互连孔具有均匀的表面孔隙率，其定义为烧结的颗粒之间至少75％的孔的直径为约1μm至约10μm，如通过压汞孔隙率测定法所测量的，
使得单颗粒可承受用万能试验机测量的至少1N的平均压缩力。
2.如权利要求1中限定的植入物组合物，其中所述植入物物质是合成的。
3.如前述权利要求中任一项中限定的植入物组合物，所述生物相容性颗粒包含选自生物相容性陶瓷、生物相容性玻璃及其组合的材料。
4.如前述权利要求中任一项中限定的植入物组合物，所述生物相容性颗粒包含选自氧化硅、硫酸钙、磷酸钙及其组合的材料。
5.如权利要求4中限定的植入物组合物，所述生物相容性颗粒包含选自以下的材料：一水合磷酸一钙、无水磷酸一钙、磷酸二钙脱水物、无水磷酸二钙、磷酸四钙、正磷酸钙、焦磷酸钙、α-磷酸三钙、β-磷酸三钙、羟基磷灰石、碳酸羟基磷灰石、磷灰石、生物玻璃及其组合。
6.如前述权利要求中任一项中限定的植入物组合物，其中所述互连孔的网络允许细胞整合进来。
7.如前述权利要求中任一项中限定的植入物组合物，其中所述颗粒具有表面压痕，优选凹陷。
8.如前述权利要求中任一项中限定的植入物组合物，其中所述颗粒是不规则形状的。
9.如前述权利要求中任一项中限定的植入物组合物，其中所述颗粒具有不规则表面。
10.如前述权利要求中任一项中限定的植入物组合物，其中所述颗粒的费雷特直径为100μm至约4000μm。
11.如前述权利要求中任一项中限定的植入物组合物，其中所述颗粒的费雷特直径为500μm至约1500μm。
12.如前述权利要求中任一项中限定的植入物组合物，其中颗粒的至少一部分涂覆有生物相容性聚合物，并且所述植入物组合物中包含增塑剂，其量足以调节至少一部分所述生物相容性聚合物，使得所述植入物组合物可塑性地变形成期望的形状，并随后在从所述植入物组合物中去除至少一部分所述增塑剂后可硬化。
13.制备用于在活生物体中治疗缺损的多孔植入物物质组合物的方法，所述多孔植入物物质组合物包含多个生物相容性颗粒，其中所述颗粒的至少一部分具有表面压痕，所述方法包括：
制备颗粒并将所述颗粒与致孔剂混合；
将所述致孔剂压入到所述颗粒的至少一部分的表面中；
从所述植入物物质去除所述致孔剂，使得在所述致孔剂被压入到所述颗粒中处获得表面中的压痕。
14.如权利要求13中限定的方法，其中所述颗粒的至少一部分为球形。
15.如权利要求13或权利要求14中限定的方法，其中所述致孔剂为粒子形式，并且所述粒子表面的至少一部分具有凸形。
16.根据权利要求13至15中任一项所述的方法，其中所述致孔剂为粒子形式，并且所述粒子的至少一部分为球形。
17.如权利要求13至16中任一项中限定的方法，其中所述致孔剂的至少一部分的直径为所述颗粒直径的10％至250％。
18.如权利要求13至17中任一项中限定的方法，其中所用致孔剂的重量为所述颗粒的量的按重量计20％至80％。
19.如权利要求13至18中任一项中限定的方法，其中所述致孔剂包含选自冰、盐、聚乙烯、硅、聚苯乙烯和纤维素中的至少一种成员。
20.如权利要求13至19中任一项中限定的方法，其中所述致孔剂包含纤维素。
21.如权利要求13至20中任一项中限定的方法，其中去除所述致孔剂的步骤包括燃尽、筛分、溶解、熔化或汽化。
22.如权利要求13至21中任一项中限定的方法，其中去除所述致孔剂的步骤包括燃尽所述致孔剂。
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