ES2954288T3 - Sustituto de injerto óseo - Google Patents
Sustituto de injerto óseo Download PDFInfo
- Publication number
- ES2954288T3 ES2954288T3 ES17822278T ES17822278T ES2954288T3 ES 2954288 T3 ES2954288 T3 ES 2954288T3 ES 17822278 T ES17822278 T ES 17822278T ES 17822278 T ES17822278 T ES 17822278T ES 2954288 T3 ES2954288 T3 ES 2954288T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- granules
- implant
- biocompatible
- porogen
- implant composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 title claims abstract description 57
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 202
- 238000007373 indentation Methods 0.000 claims abstract description 32
- 230000007547 defect Effects 0.000 claims abstract description 23
- 230000001788 irregular Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 125
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 52
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 46
- -1 polyethylene Polymers 0.000 claims description 31
- 239000003361 porogen Substances 0.000 claims description 31
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 22
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 14
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 13
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 12
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 11
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 claims description 9
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 claims description 9
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 8
- 230000000278 osteoconductive effect Effects 0.000 claims description 7
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 claims description 5
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 claims description 5
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 4
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 238000002459 porosimetry Methods 0.000 claims description 4
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 4
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 230000010354 integration Effects 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 claims description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052586 apatite Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000005312 bioglass Substances 0.000 claims description 2
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical compound [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- JUNWLZAGQLJVLR-UHFFFAOYSA-J calcium diphosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O JUNWLZAGQLJVLR-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- 229940043256 calcium pyrophosphate Drugs 0.000 claims description 2
- ZBZJARSYCHAEND-UHFFFAOYSA-L calcium;dihydrogen phosphate;hydrate Chemical compound O.[Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O ZBZJARSYCHAEND-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 235000019821 dicalcium diphosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 claims description 2
- VSIIXMUUUJUKCM-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;fluoride;triphosphate Chemical compound [F-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O VSIIXMUUUJUKCM-UHFFFAOYSA-D 0.000 claims description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 claims description 2
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GBNXLQPMFAUCOI-UHFFFAOYSA-H tetracalcium;oxygen(2-);diphosphate Chemical compound [O-2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O GBNXLQPMFAUCOI-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims 1
- 229910000150 monocalcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 claims 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 claims 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 claims 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 abstract description 7
- 210000002449 bone cell Anatomy 0.000 abstract description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 26
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 21
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 20
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 10
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000004848 polyfunctional curative Substances 0.000 description 7
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 6
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 6
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 6
- 238000011066 ex-situ storage Methods 0.000 description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 5
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 5
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 5
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 4
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 4
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 4
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 3
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000000316 bone substitute Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 3
- 229920001279 poly(ester amides) Polymers 0.000 description 3
- 229920002463 poly(p-dioxanone) polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 description 3
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 3
- 239000000622 polydioxanone Substances 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 3
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 3
- 239000013354 porous framework Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 3
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 229920001897 terpolymer Polymers 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003462 bioceramic Substances 0.000 description 2
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004068 calcium phosphate ceramic Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 2
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000005541 medical transmission Effects 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N Acetyl tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCC QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000010478 bone regeneration Effects 0.000 description 1
- 229910000394 calcium triphosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000004053 dental implant Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000004820 osteoconduction Effects 0.000 description 1
- 230000002188 osteogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002138 osteoinductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000003763 resistance to breakage Effects 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004753 textile Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/02—Inorganic materials
- A61L27/12—Phosphorus-containing materials, e.g. apatite
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/28—Materials for coating prostheses
- A61L27/34—Macromolecular materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/40—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
- A61L27/44—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix
- A61L27/46—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix with phosphorus-containing inorganic fillers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/502—Plasticizers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/56—Porous materials, e.g. foams or sponges
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61C—DENTISTRY; APPARATUS OR METHODS FOR ORAL OR DENTAL HYGIENE
- A61C8/00—Means to be fixed to the jaw-bone for consolidating natural teeth or for fixing dental prostheses thereon; Dental implants; Implanting tools
- A61C8/0012—Means to be fixed to the jaw-bone for consolidating natural teeth or for fixing dental prostheses thereon; Dental implants; Implanting tools characterised by the material or composition, e.g. ceramics, surface layer, metal alloy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/02—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of bones; weight-bearing implants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Composite Materials (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Prostheses (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
Abstract
Se describe un sustituto de injerto óseo que combina sustancialmente la alta estabilidad mecánica de los gránulos porosos esféricos sin la limitación del espacio intergranular reducido. La estructura dentro de los gránulos tiene una alta porosidad al tiempo que mantiene una alta estabilidad, de modo que los gránulos pueden empujarse hacia un defecto sin riesgo de rotura significativa de los gránulos y, al mismo tiempo, las células óseas pueden crecer en el espacio entre los gránulos. En una realización ejemplar de la invención, la superficie de los gránulos comprende muescas, cuando se ve desde el exterior de los gránulos. Una muesca aumenta significativamente la porosidad dentro de la masa implantada y, por lo tanto, proporciona más espacio entre los gránulos para el crecimiento interno del tejido. Debido a las muescas en los gránulos, los gránulos tienen una forma irregular y de este modo se consigue un aumento del espacio intergranular, manteniendo al mismo tiempo la estabilidad mecánica. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Sustituto de injerto óseo
Campo de invención
La presente invención se refiere a una composición de masa de implante porosa para tratar defectos en organismos vivos, tales como defectos óseos y heridas por extracción de dientes y se refiere también a la fabricación de la misma. Más específicamente, se refiere a una geometría y estructura de poro optimizadas novedosas que permiten un sustituto de injerto óseo mecánicamente estable, pero altamente poroso.
Antecedentes
Los materiales de reemplazo óseo son importantes en muchos campos tales como, por ejemplo, la ortopedia, la cirugía dental, la traumatología y la ortodoncia. Dichos materiales de reemplazo óseo se utilizan, por ejemplo, para llenar un orificio que queda tras la retirada de un tumor óseo, para llenar un defecto óseo tras una fractura, para llenar un hueco que queda tras la extracción de un diente, para aumentar el hueso antes de la colocación de un implante dental u ortopédico, o para actuar como portador para antibióticos o sustancias osteogénicas.
Los materiales de reemplazo óseo pueden clasificarse basándose en su origen, concretamente materiales de autoinjerto, en los que se utiliza hueso del propio organismo vivo, y sustitutos de injerto óseo, en los que el material procede de otra fuente. Los sustitutos de injerto óseo específicos incluyen materiales de aloinjerto (origen humano), materiales de xenoinjerto (origen animal) y materiales sintéticos.
Aunque los materiales de autoinjerto son osteoconductores, así como osteoinductores y presentan un potencial de curación excelente, la cantidad que puede recogerse es limitada y la morbilidad del sitio donante y el dolor asociado son frecuentes para el paciente.
Por estos motivos, comúnmente se utilizan sustitutos de injerto óseo. El hueso de aloinjerto y de xenoinjerto son osteoconductores y presentan una estructura ósea similar a la del hueso natural. Sin embargo, existe un riesgo de transmisión de enfermedades. Los injertos óseos sintéticos pueden evitar el riesgo de transmisión de enfermedades y están disponibles en cantidades ilimitadas. También proporcionan una mayor libertad para diseñar y optimizar el sustituto de injerto óseo para una buena osteoconductividad.
Para una buena osteoconducción, es importante que el material de injerto esté en contacto estrecho con las paredes óseas. Para conseguir esto, es ventajoso que el material de injerto óseo pueda formarse para dar la forma requerida directamente durante la cirugía. Por este motivo, los sustitutos de injerto óseo se proporcionan de la manera más común como gránulos sueltos que pueden adaptarse al contorno de cualquier defecto.
Los aloinjertos y xenoinjertos consisten normalmente en astillas de hueso trabecular, y muchos sustitutos de injerto óseo sintéticos buscan imitar la estructura trabecular natural de las astillas de hueso, porque las estructuras trabeculares proporcionan mucho espacio entre las astillas de hueso para el crecimiento interior del hueso. Desafortunadamente, estas estructuras trabeculares son muy frágiles y formarlas para dar la forma deseada con suficiente presión sin romperlas es un reto importante.
Con el fin de aumentar la estabilidad de los gránulos, pueden compactarse las paredes o puede reducirse la porosidad dentro de los gránulos. Sin embargo, ambas medidas conducen a un crecimiento interior reducido o inexistente del tejido óseo. Se ha encontrado que la utilización de gránulos esféricos que presentan una porosidad interna homogénea aumenta la resistencia a la rotura cuando se colocan dentro del defecto. Sin embargo, los gránulos esféricos no proporcionan mucho espacio intergranular natural, el cual se desea para un crecimiento interno óseo óptimo. Si esferas redondas de tamaño idéntico se disponen densamente en un empaquetamiento de retícula, puede calcularse una porosidad de solo el 26%. Mezclando gránulos pequeños y grandes, esto puede incluso reducirse. Utilizando gránulos esféricos dentro del intervalo de 500 pm - 1000 pm y que presentan la capacidad de adherirse entre sí tal como se describen en la patente WO-A-2005/107826 (Maspero et al), se consigue un espacio intergranular del 40%.
En el documento US 6.302.913 B1 (Ripamonti et al), los inventores describen el beneficio de implantes con concavidades superficiales accesibles al tejido circundante. Sus estudios muestran una rápida formación de hueso dentro de las cavidades, lo que ellos denominan “actividad osteoconductora intrínseca”. Sugieren que solo ofrecer una geometría superficial específica (concavidades de un tamaño de 300 - 3000 pm) puede desencadenar la formación de hueso. Sin embargo, todos los estudios se realizaron utilizando discos, varillas o modificando superficies de implantes dentales.
En el documento US-2016/0184390, se describen materiales de injerto óseo sintéticos a base de gránulos cerámicos de calcio, una proteína osteoconductora y una matriz biocompatible. Los gránulos cerámicos de calcio se disponen dentro de la matriz biocompatible y presentan un área superficial específica mayor de
aproximadamente 30 m2/g.
Por tanto, lo que se desea para resultados de regeneración ósea óptimos es un material granular que permita el contacto con las paredes óseas circundantes cuando se coloque en el interior del defecto. Los gránulos son de manera preferible mecánicamente estables de modo que no se rompan durante la inserción. Los gránulos son preferiblemente microporosos permitiendo una captación de fluido. La masa forma preferiblemente un armazón altamente poroso interconectado con una gran red de poros entre los gránulos. De manera ideal, los gránulos presentan concavidades superficiales y están preferiblemente ligados entre sí creando una masa mecánicamente estable.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a una composición de masa de implante porosa, que proporciona un sustituto de injerto óseo biocompatible osteoconductor, para su utilización en el tratamiento de un defecto en un organismo vivo, que comprende una pluralidad de gránulos biocompatibles, tal como se define en la reivindicación 1, y a un procedimiento de fabricación de una composición de masa de implante porosa para su utilización en el tratamiento de un defecto en un organismo vivo, que comprende una pluralidad de gránulos biocompatibles, presentando al menos una parte de los gránulos indentaciones superficiales, tal como se define en la reivindicación 13.
El implante según la presente invención supera los problemas mencionados al proporcionar un sustituto de injerto óseo biocompatible osteoconductor. El sustituto de injerto óseo combina sustancialmente la alta estabilidad mecánica de gránulos porosos esféricos sin la limitación de un espacio intergranular reducido. La estructura dentro de los gránulos presenta una alta porosidad al tiempo que mantiene una alta estabilidad, de modo que los gránulos pueden empujarse al interior de un defecto sin arriesgarse a una rotura significativa de los gránulos y, al mismo tiempo, las células óseas pueden crecer al interior del espacio entre los gránulos.
La superficie de al menos una parte de los gránulos comprende indentaciones, cuando se ve desde el exterior de los gránulos. Una indentación aumenta la porosidad dentro de la masa implantada significativamente y, por tanto, proporciona más espacio entre los gránulos para el crecimiento interior de tejido. Debido a las indentaciones sobre los gránulos, los gránulos presentan una forma irregular y, por tanto, se consigue un aumento en el espacio intergranular, al tiempo que se mantiene la estabilidad mecánica.
En una forma de realización de la invención los gránulos están ligados entre sí. Están recubiertos con una capa muy delgada de un polímero termoplástico biocompatible y reabsorbible. El ligado puede conseguirse utilizando un plastificante tal como un disolvente o CO2 presurizado que disminuye la temperatura de transición vítrea (Tg) del recubrimiento. La condensación posterior de la masa granular dará como resultado el prensado de los recubrimientos unos al interior de otros o del recubrimiento de un gránulo al interior de la masa de un segundo gránulo. Una vez que los gránulos se empujan al interior de un defecto, la masa puede adaptarse a la geometría del defecto y, por tanto, adaptarse a las paredes óseas. Una vez que el plastificante se retira de la masa y la Tg aumenta de nuevo, se produce un endurecimiento de dicha masa y, por tanto, se forma un implante rígido.
En una forma de realización de la invención, los gránulos están ligados entre sí en pocos puntos de contacto solo para permitir un máximo de porosidad interconectada dentro de la masa. Una composición de implante de este tipo según la invención forma una matriz compuesta o armazón poroso abierto que permite el crecimiento interior y la regeneración de tejido óseo.
Los gránulos presentan un área superficial específica de menos de 20 m2/g, preferentemente de menos de 10 m2/g, más preferentemente menos de 5 m2/g y lo más preferiblemente menos de 3 m2/g.
Los gránulos pueden resistir una fuerza de compresión media de al menos 1 N para garantizar que los gránulos no se rompan durante la inserción.
En una forma de realización a modo de ejemplo, la composición de implante moldeable de la presente invención incluye una pluralidad de gránulos biocompatibles mezclados con un polímero biocompatible y un plastificante para el polímero. El plastificante se incluye en una cantidad suficiente para acondicionar al menos una parte del polímero biocompatible de modo que la masa de implante pueda moldearse (es decir, sea plásticamente deformable). La masa de implante puede insertarse en un defecto óseo, donde la masa de implante puede deformarse para asumir la forma del defecto. La composición de implante moldeable puede deformarse, moldearse y/o esculpirse para presentar cualquier forma particular, ya sea in situ o ex situ.
En una forma de realización de la invención, el plastificante se selecciona para actuar conjuntamente con un agente de endurecimiento. Una vez que el agente de endurecimiento se aplica a la composición de implante moldeable, se neutraliza el efecto del plastificante y la composición de implante se endurece, proporcionando de ese modo un soporte estructura apropiado. En una forma de realización a modo de ejemplo, el plastificante es parcialmente soluble en una disolución acuosa, tal como un fluido corporal, de modo que el fluido corporal puede actuar como agente de endurecimiento extrayendo al menos una parte del plastificante de la composición de implante.
En una versión de la invención, la composición de implante ablandada es moldeable, pero no es tan blanda como para que pueda fluir como un líquido (es decir, no es un fluido, pero es plásticamente deformable). La ventaja de un implante deformable es que su firmeza permite al implante mantener una forma deseada hasta que el endurecedor provoque que se solidifique.
En otra forma de realización de la invención, la composición de implante presenta fluidez y puede adoptar la forma de un sitio de implante o un molde. Esta versión de la invención puede ser ventajosa cuando la forma deseada del implante sea enrevesada y/o difícil de formar para un médico. Al hacer que el implante presente fluidez, la masa de implante puede adoptar más fácilmente la forma del sitio de implante o del molde.
La composición de implante moldeable también puede conformarse ex situ utilizando un molde. La composición de implante moldeable de la presente invención puede deformarse fácilmente a la forma del molde y entonces endurecerse rápidamente utilizando un agente de endurecimiento. La conformación y el endurecimiento de la composición de implante en un molde según métodos de la presente invención pueden ahorrar un tiempo valioso durante una operación quirúrgica, reduciendo de ese modo los costes y los riesgos. Por ejemplo, tras una extracción de un diente puede crearse una copia de la raíz del diente utilizando un molde ex situ. Los implantes de la presente invención proporcionan a un médico la capacidad de elegir el mejor procedimiento para una situación particular. En otra forma de realización de la presente invención, la pluralidad de gránulos se forma a partir de una cerámica compatible con tejido óseo elaborada en su mayor parte de fosfato de calcio u otros minerales a base de calcio. Los implantes elaborados con cerámicas de fosfato de calcio según la presente invención presentan cualidades tales como la capacidad de (i) desarrollar una adhesión y una unión directas con tejido óseo existente; (ii) fomentar la función y expresión celular; (iii) proporcionar un armazón o una plantilla para la formación de hueso nuevo; y (iv) fomentar la osteogénesis y actuar como portador para materiales bioactivos.
En otra forma de realización de la presente invención, la pluralidad de gránulos se forma a partir de biomaterial sintético tal como trifosfato de p-calcio, hidroxiapatita, mezclas de los mismos u otras fases generadas sintéticamente de fosfato de calcio.
Estas y otras características de la presente invención se pondrán de manifiesto de manera más completa a partir de la siguiente descripción y las reivindicaciones adjuntas.
Breve descripción de los dibujos
Para aclarar adicionalmente las ventajas y características anteriores y otras de la presente invención, se proporcionará una descripción más particular de la invención mediante referencia a formas de realización específicas de la misma que se ilustran en los dibujos adjuntos. Se aprecia que estos dibujos solo representan formas de realización típicas de la invención y, por tanto, no deben considerarse como que limitan su alcance.
La figura 1 ilustra gránulos esféricos típicos que comprenden fosfato de calcio elaborados sin modificación tal como se describe en la invención presentada;
las figuras 2a a 2c ilustran composiciones de implante a modo de ejemplo según la invención que presentan indentaciones de tamaño creciente en relación con el tamaño de los gránulos; los gránulos se preparan utilizando porógenos dentro de intervalos de tamaño variables y a una presión constante;
las figuras 3a y 3b ilustran composiciones de implante a modo de ejemplo adicionales según la invención, en las que los gránulos se preparan utilizando porógenos dentro de un único intervalo de tamaño y a presiones variables;
las figuras 4a a 4d muestran muestras elaboradas utilizando gránulos cilíndricos que presentan indentaciones de tamaño creciente en relación con el tamaño de los gránulos, en las que los gránulos se preparan utilizando porógenos dentro de intervalos de tamaño variables y a una presión constante;
las figuras 5a a 5c ilustran la medición del espacio intergranular;
la figura 6 muestra los resultados de la porosidad intergranular analizada de los gránulos esféricos sin indentación, así como los gránulos con indentaciones a modo de ejemplo tal como se describen en la presente memoria; la figura 7 ilustra el procedimiento de prueba aplicado, mediante el que se mide la fuerza de fallo de los gránulos según la presente invención; y
la figura 8 muestra los resultados para pruebas de fuerza de fallo comparativas de los gránulos según la invención frente a gránulos comercialmente disponibles.
la figura 9 muestra que al menos el 75% de los poros entre los granos sinterizados presentan un diámetro de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10 |jm, medido mediante porosimetría de intrusión de mercurio.
Descripción detallada de los dibujos
Según las figuras 2a a 2c, los gránulos según la figura 1 se modificaron añadiendo indentaciones desde fuera. El porógeno utilizado fueron esferas de celulosa. La presión aplicada fue de 100 MPa. Con el fin de elaborar estar formas de realización a modo de ejemplo, se utilizaron diferentes tamaños de porógeno esférico, concretamente 100 - 200 jm como se muestra en la figura 2a, 200 - 355 jm como se muestra en la figura 2b y 355 - 500 jm como se muestra en la figura 2c.
Según las figuras 3a y 3b, los gránulos según la figura 1 se modificaron añadiendo indentaciones desde fuera. El porógeno utilizado fueron esferas de celulosa. El tamaño del porógeno se seleccionó para estar dentro del intervalo de 355 - 500 jm . La presión aplicada fue de o bien 10 MPa como se muestra en la figura 3a, o bien 26 MPa como se muestra en la figura 3b.
Según las figuras 4a a 4d se demostró la influencia de esferas de celulosa de diferente tamaño sobre gránulos cilindricos: desde una pequeña indentación hasta una distorsión masiva de los gránulos cilindricos. La presión aplicada fue de 100 MPa y los tamaños de las esferas de celulosa utilizadas se seleccionaron para estar en el intervalo de desde 100 -200 jm como se muestra en la figura 4a, desde 200 - 355 jm como se muestra en la figura 4b, desde 355 - 500 jm como se muestra en la figura 4c y desde 710 - 1000 jm como se muestra en la figura 4d.
Según las figuras 5a a 5c, el espacio intergranular se midió mediante el análisis de imágenes de microsecciones de TC reconstruidas tridimensionales a través de un volumen cilindrico definido llenado con gránulos. No se midió la porosidad dentro de los gránulos, solo se analizaron los poros entre los gránulos. a) Microsección de TC a través de la masa de implante, b) retirar la porosidad dentro de los gránulos ajustando el contraste de la imagen, c) generar un modelo tridimensional. La porosidad intergranular se calcula volumétricamente utilizando el modelo tridimensional.
Según la figura 7, se eligieron gránulos individuales de tamaño promedio y de geometría promedio y se colocaron en un equipo de prueba mecánica. Se utilizó una célula de carga de 10 N y se cargaron los gránulos con una velocidad de 1 mm/min hasta que se rompieron los gránulos.
Según la figura 8, los resultados muestran la fuerza mecánica mayor significativa de fallo de gránulos elaborados según la presente invención en comparación con productos de la competencia altamente porosos (Bio-Oss® (Geistlich, Suiza), Cerasorb®M (Curasan AG, Alemania), BoneCeramic™ (Straumann, Suiza)) sin reducción en comparación con los gránulos esféricos sin indentaciones.
Según la figura 9 se utilizaron mediciones de porosimetría de intrusión de mercurio para demostrar que, en los gránulos según la presente invención, los poros entre los granos sinterizados dentro de los gránulos son homogéneos. Es decir, al menos el 75% de los poros presentaban un diámetro promedio de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10 jm .
Descripción de formas de realización a modo de ejemplo
Las formas de realización de la presente invención incluyen composiciones de implante moldeables para reparar un defecto óseo o una herida. Las composiciones de implante moldeables se forman a partir de una pluralidad de gránulos similares a partículas. Un polímero biocompatible se dispone alrededor de o se recubre sobre los gránulos. Los gránulos y el polímero se empaquetan o aglomeran para formar una masa de implante y el polímero se ablanda con un plastificante para hacer que la masa de implante sea moldeable o presente fluidez. La masa de implante se conforma o se esculpe para formar un implante óseo que llenará un defecto óseo o hueco estructural particular. Entonces se permite o se provoca que la composición de implante se endurezca. Tal como se discute de manera más completa más adelante, el orden y la temporización de (i) ablandar el polímero, (ii) formar la masa de implante, y (iii) conformar la masa de implante pueden variar según diferentes formas de realización de la presente invención.
Hasta la fecha, tales composiciones de implante solo podrían elaborarse utilizando gránulos esféricos, ya que se necesita una cierta resistencia mecánica de los gránulos para permitir (i) un recubrimiento no destructivo y (ii) una inserción y condensación no destructivas dentro del defecto. Sin embargo, esto limitaba la porosidad entre los gránulos, reduciendo la cantidad de espacio abierto que es accesible por el tejido tras la inserción de masa de implante. Según la presente invención, los inventores han encontrado cómo puede aumentarse la porosidad intergranular añadiendo concavidades superficiales sin reducir significativamente las propiedades mecánicas.
I. Componentes de la composición de implante
A continuación, se discutirán los diversos componentes de un implante según la presente invención.
En una forma de realización a modo de ejemplo, la presente invención incluye gránulos biocompatibles, que son una sustancia dura que proporciona soporte estructural o ventajas fisiológicas a la masa de implante. Los gránulos pueden elaborarse de materiales sintéticos, que se producen de manera natural, poliméricos o no poliméricos. En una forma de realización, los gránulos son también degradables, de modo que el implante se degrada a lo largo del tiempo y/o se reemplaza por tejido óseo nativo.
Los gránulos biocompatibles de la presente invención pueden elaborarse de un material biocompatible, sintético, tal como biopolímeros, biovidrios, biocerámicas, más preferentemente sulfato de calcio, óxido de silicio, fosfato de calcio tal como, por ejemplo, fosfato de monocalcio monohidratado, fosfato de monocalcio anhidro, fosfato de dicalcio deshidratado, fosfato de dicalcio anhidro, fosfato de tetracalcio, ortofosfato-fosfato de calcio, pirofosfato de calcio, [alfa]-fosfato de tricalcio, [beta]-fosfato de tricalcio ([beta]-TCP), apatita tal como hidroxiapatita (HA), o polímeros tales como, por ejemplo, poli([alfa]-hidroxiésteres), poli(ortoésteres), poli(éter-ésteres), polianhídridos, poli(fosfacenos), poli(fumaratos de propileno), poli(esteramidas), poli(fumatos de etileno), poliaminoácidos, polisacáridos, polipéptidos, poli(butitatos de hidroxilo), poli(valeratos de hidroxilo), poliuretanos, poli(ácido málico), polilactidas, poliglicolidas, policaprolactonas, poli(glicolida-co-carbonatos de trimetileno), polidioxanonas, o copolímeros, terpolímeros de los mismos o mezclas de esos polímeros, o una combinación de materiales biocompatibles y degradables.
Los gránulos biocompatibles de la presente invención pueden elaborarse de materiales que se producen de manera natural tales como xenoinjertos o aloinjertos u otras sustancias duras derivadas de animales o humanos. Para los expertos en la materia, está claro que tales materiales pueden molerse para dar partículas pequeñas y entonces pueden elaborarse gránulos utilizando técnicas de granulación y sinterización conocidas.
Las cerámicas de fosfato de calcio son biocompatibles y pueden utilizarse en diversas aplicaciones biomédicas. Las biocerámicas de hidroxiapatita y p-TCP y cerámicas bifásicas elaboradas de las mismas son materiales particularmente útiles, porque presentan propiedades iónicas similares a las de los componentes minerales del hueso. Además, su cinética de resorción puede controlarse para cumplir las necesidades de una terapia específica. Además, dado que el p-TCP es degradable, se absorbe in vivo y puede reemplazarse por hueso recién formado.
Los gránulos presentan una porosidad interconectada dentro de los gránulos que permite que se capte fluido corporal. Los fluidos corporales contienen proteínas y factores que respaldan la regeneración tisular. La utilización de gránulos porosos reduce la cantidad de materiales implantados y permite una mejor integración in situ.
Los poros presentan un diámetro homogéneo promedio de desde aproximadamente 1 pm hasta aproximadamente 10 pm. Por homogéneo quiere decirse que los gránulos presentan una porosidad superficial homogénea definida por un diámetro de al menos el 75% de los poros que presentan un diámetro de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10 pm, medido mediante porosimetría de intrusión de mercurio.
En una forma de realización a modo de ejemplo se seleccionan gránulos biocompatibles que presentan un diámetro de Feret de aproximadamente 100 pm a aproximadamente 4000 pm, y preferentemente desde aproximadamente 500 pm hasta aproximadamente 1000 pm.
Aunque el término diámetro de Feret indica que los gránulos pueden ser de forma irregular, puede ser ventajoso utilizar gránulos de forma regular, tal como gránulos esféricos con indentaciones. En algunas aplicaciones, los gránulos esféricos permiten una mejor manipulación y una estimación más fácil de la cantidad requerida para llenar un volumen conocido de una cavidad. Los gránulos esféricos u otros gránulos de tamaño y/o forma regular forman un armazón o estructura de poro más uniforme entre las partículas adyacentes. Sin embargo, un inconveniente de la estructura bien ordenada es una baja porosidad intergranular. Por tanto, puede ser ventajoso que los gránulos presenten una forma irregular. Por forma irregular quiere decirse que sustancialmente ningún gránulo es sustancialmente esférico, sino que presenta una forma en forma de, por ejemplo, varillas, astillas, trípodes o, como se describe más detalladamente en la presente invención, gránulos distorsionados.
Preferentemente, los gránulos presentan una superficie irregular. Esta simula la estructura natural del hueso y ayuda a las células óseas a crecer al interior de la matriz de manera más eficaz.
A continuación, se describe un ejemplo sobre cómo pueden elaborarse tales gránulos. Para formar gránulos esféricos de fosfato de calcio bifásico con una relación del 60% de hidroxiapatita (HA) y del 40% de p-fosfato de tricalcio (p-TCP), se mezclaron 155 gramos de P-TCP y 232.5 g de polvo de HA de tamaño de partícula de 1 pm a 30 pm con 112.5 g de celulosa en un mezclador de polvo. Se añadieron lentamente 250 mililitros de agua desionizada a la mezcla pulverulenta con agitación continua. La masa resultante se extruyó a través de una boquilla de 800 pm de múltiples orificios y se esferonizó durante 3 min en un redondeador de pellets para obtener gránulos que presentan un diámetro promedio de aproximadamente 350 pm a aproximadamente 1000 pm. Los cuerpos verdes granulares obtenidos se sinterizaron después a 1100°C durante 8 horas.
También pueden utilizarse otros métodos tales como mezclado con alto cizallamiento y granulación en lecho fluidizado para producir gránulos esféricos. A continuación, se describe un ejemplo sobre cómo pueden elaborarse tales gránulos mediante granulación en lecho fluidizado. Para formar gránulos de p-TCP, se pusieron 1.5 kilogramos de polvo de p-TCP de tamaño de partícula de 1 pm a 30 pm junto con 500 gramos de celulosa en un granulador de lecho fluidizado. La mezcla de polvo se fluidificó mediante un flujo de aire de entrada de 160 metros cúbicos por hora y se pulverizó una disolución de polivinilpirrolidona al interior del recipiente para aglomerar las partículas con una tasa de pulverización de 50 gramos por minuto. Tras 25 minutos se obtuvieron gránulos que presentaban un diámetro promedio de aproximadamente 350 pm a aproximadamente 1000 pm. Los cuerpos verdes granulares de p-TCP obtenidos se sinterizaron después a 1100°C durante 8 horas.
Dentro del alcance de la invención están gránulos que presentan una superficie y forma regulares o irregulares y comprenden indentaciones. Preferentemente, las indentaciones son concavidades o hoyuelos. Las indentaciones en la superficie del gránulo pueden obtenerse presionando un porógeno al interior de la superficie de un gránulo mientras no está endurecido (en el ejemplo especificado anteriormente esto significaría antes del proceso de sinterización). Dependiendo de la forma del porógeno pueden obtenerse indentaciones de diferente forma. Preferentemente, el porógeno es esférico para proporcionar indentaciones cóncavas. Las características superficiales cóncavas cubren preferentemente al menos el 25% de la superficie del gránulo. Más preferentemente, las características superficiales cóncavas cubren preferentemente al menos el 50% de la superficie del gránulo (véanse las figuras 2 a 4).
Según una forma de realización preferida, un procedimiento de fabricación de una composición de implante porosa para su utilización en la reparación de un defecto en un organismo vivo, que comprende una pluralidad de gránulos biocompatibles en los que al menos una parte de los gránulos presenta indentaciones superficiales, comprende
- fabricar gránulos y mezclar los gránulos con un porógeno;
- presionar el porógeno al interior de la superficie de al menos una parte de los gránulos;
- retirar el porógeno de la masa de implante de modo que queden indentaciones en la superficie donde el porógeno estaba en contacto con los gránulos.
A continuación, se describe un ejemplo de cómo pueden generarse tales indentaciones en la superficie de gránulos esféricos. Se utilizaron gránulos de cuerpo verde justo después de su fabricación. Esferas de celulosa dentro del intervalo de tamaños de 350 - 500 pm se mezclaron junto con los cuerpos verdes esféricos todavía húmedos en un mezclador Turbula durante 7 min a 25 rpm.
La mezcla así obtenida se llenó en un contenedor cilíndrico y se prensó en una prensa hidráulica a 16 - 24 MPa durante 2 min. Por tanto, las esferas de celulosa se empujaron al interior de la superficie de los gránulos de cuerpo verde. Los gránulos con indentaciones se secaron entonces en un armario secador a 70°C durante la noche. Los cuerpos verdes granulares obtenidos se sinterizaron después a 1100 - 1200°C durante 4 - 8 horas. Tras la sinterización se fraccionaron los gránulos para obtener gránulos que presentaban un diámetro promedio de desde aproximadamente 500 - 1000 pm.
A continuación, se describe un ejemplo adicional de cómo pueden generarse tales indentaciones en la superficie de gránulos no esféricos en forma de barras. Se utilizaron gránulos de cuerpo verde tal como se describieron anteriormente, aunque estos no se redondearon ni se secaron en un horno. Esferas de celulosa de diversos tamaños de desde aproximadamente 100 - 1000 pm se mezclaron junto con los cuerpos verdes. La mezcla así obtenida se llenó al interior de un contenedor cilíndrico y prensó dos veces en una prensa hidráulica a 100 MPa durante 1 min. Las barras con indentaciones así obtenidas se secaron entonces en un armario secador a 70°C durante la noche. Los cuerpos verdes obtenidos se sinterizaron después a 1100 - 1200°C durante 4 - 8 horas.
El porógeno que puede utilizarse en la presente invención puede ser cualquier sustancia natural o sintética que puede retirarse de la composición de implante por medio de quemado, fusión, disolución, lixiviación o eliminación mecánica. Los residuos del porógeno en el producto final tiene que ser suficientemente bajos como para permitir la biocompatibilidad de la composición de implante. Los ejemplos de porógenos incluyen: polisacáridos y derivados de los mismos, tal como celulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-succionado de hidroxipropilmetilcelulosa (AQOAT), etilcelulosa, carboximetiletilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, croscarmelosa; almidón, almidón procesado; glicolato de almidón sódico, almidón pregelatinizado. Ejemplos pueden ser también polímeros y copolímeros sintéticos elaborados a partir de los mismos, tal como poli(metacrilato de metilo), polietileno, polipropileno, poliestireno, poli(cloruro de vinilo), polivinilpirrolidona, poli(alcohol vinílico), siliconas, polilactidas y poliglicolidas. Ejemplos adicionales pueden ser también sales, tales como cloruro de sodio, cloruro de potasio, bicarbonato de sodio. Ejemplos adicionales pueden ser también hielo o sustancias congeladas.
El porógeno puede utilizarse por sí mismo o, si se desea, en una combinación con dos o más tipos de excipientes. Preferentemente, la sal puede retirarse mediante lixiviación, el polímero y los polisacáridos pueden retirarse
mediante quemado, las sustancias congeladas pueden retirarse mediante fusión y los polímeros pueden retirarse mediante disolución.
Con el fin de analizar el aumento de porosidad entre los gránulos conseguidos mediante este procedimiento novedoso, la porosidad intergranular se midió mediante análisis de imágenes de microsecciones de TC reconstruidas tridimensionales a través de un volumen cilíndrico definido llenado con gránulos (figura 5). Mientras que la porosidad intergranular de la composición de implante que contiene gránulos esféricos era del 40%, la adición de indentaciones utilizando el experimento descrito anteriormente condujo a una porosidad intergranular del 51%, lo que corresponde a un aumento en la porosidad intergranular del 27.5% (figura 6).
Con el fin de medir la estabilidad mecánica de los gránulos se eligieron gránulos individuales de tamaño promedio y de geometría promedio y se colocaron en un equipo de prueba mecánica (figura 7). La fuerza del fallo mecánico de los gránulos según la invención se comparó con gránulos comercialmente disponibles. Al menos 20 gránulos se sometieron a prueba por producto. Los resultados fueron los siguientes: los productos de la competencia tales como el material de injerto conformado trabecular óseo, xenogénico, Bio-Oss® (Geistlich Suiza), el poroso, sintético, Cerasorb® M (Curasan, Alemania), así como el conformado trabecular óseo sintético BoneCeramic™ (Straumann, Suiza) mostraron una fuerza de fallo en promedio muy por debajo de 1 N. Los gránulos que presentan una forma esférica con la porosidad interna concentrada en el núcleo del gránulo mostraron una fuerza de fallo promedio a 1.5 N. El procedimiento descrito en esta invención consiguió un aumento en la porosidad intergranular de desde el 40% hasta el 51% al tiempo que no redujo la fuerza al fallo.
Los resultados muestran la fuerza mecánica de fallo promedio mayor significativa de gránulos elaborados según la presente invención en comparación con productos de la competencia altamente porosos y sin una reducción significativa en comparación con los gránulos esféricos sin indentaciones.
La composición de implante de la presente invención también puede incluir un polímero biocompatible dispuesto alrededor de los gránulos para formar una masa de implante. En una forma de realización, una parte de o todos los gránulos están recubiertos con el polímero biocompatible. En una forma de realización a modo de ejemplo, el polímero biocompatible es también degradable para fomentar la absorción al interior del cuerpo a medida que el implante se reemplaza por tejido vivo recién formado.
Los polímeros biocompatibles y preferentemente reabsorbibles adecuados para su utilización en la presente invención incluyen poli([alfa]-hidroxiésteres), poli(ortoésteres), poli(éter-ésteres), polianhídridos, poli(fosfacenos), poli(fumaratos de propileno), poli(esteramidas), poli(fumaratos de etileno), poliaminoácidos, polisacáridos, polipéptidos, poli(butiratos de hidroxilo), poli(valeratos de hidroxilo), poliuretanos, poli(ácido málico), polilactidas, poliglicolidas, policaprolactonas, poli(glicolida-co-carbonatos de trimetileno), polidioxanonas, o copolímeros, terpolímeros de los mismos o combinaciones de estos polímeros.
Los gránulos biocompatibles sintéticos pueden recubrirse por pulverización, preferentemente en una máquina de lecho fluidizado, o recubrirse por inmersión con el/los polímero(s) biocompatible(s) deseado(s). Ambos métodos conducen a que los gránulos biocompatibles presenten propiedades ventajosas.
El proceso de recubrimiento por pulverización en una máquina de lecho fluidizado permite la fabricación de un gran número de gránulos biocompatibles recubiertos con polímero prácticamente idénticos de una manera muy rápida y económica. Utilizar el proceso de lecho fluidizado permite el control del grosor de la(s) capa(s) de recubrimiento y la fabricación de gránulos biocompatibles que presentan múltiples capas de recubrimiento, que son distintas entre sí. El recubrimiento en la máquina de lecho fluidizado da como resultado un recubrimiento homogéneo y continuo. Durante el proceso de recubrimiento, los gránulos no se adhieren entre sí, evitando así la formación de agregados no deseables que podrían conducir a distribuciones de tamaño y grosores de recubrimiento altamente heterogéneos.
La integración de aditivos tales como plastificantes o sustancias biológicamente activas en el/los recubrimiento(s) puede controlarse fácilmente mediante la máquina de lecho fluidizado. Por tanto, cada gránulo se carga con la misma cantidad de las sustancias biológicamente activas. El grosor del recubrimiento también se controla fácilmente. Por tanto, incluso la liberación de una sustancia biológicamente activa integrada es predecible y está bien controlada.
El recubrimiento de los gránulos biocompatibles puede incluir una o más capas de grosor promedio variable. Esta realización de la invención permite proporcionar gránulos biocompatibles con varios recubrimientos para fines específicos. El recubrimiento degradable más externo puede seleccionarse según un cierto retardo deseado en la degradabilidad. Esto, por ejemplo, permite una administración retardada de una sustancia bioactiva. Por tanto, los gránulos biocompatibles sintéticos pueden recubrirse con diferentes recubrimientos, cada uno de los cuales es degradable y despliega un efecto específico.
El recubrimiento de polímero biocompatible presenta preferentemente un grosor de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 300 pm, preferentemente de aproximadamente 5 pm a aproximadamente 30 pm. El grosor de
recubrimiento de los gránulos puede expresarse también como fracción en peso de aproximadamente el 4% a aproximadamente el 20% de materiales de recubrimiento del peso total de la masa de implante, que puede cargarse con aditivos tales como plastificantes o sustancias biológicamente activas. Los expertos en la materia reconocerán que seleccionando diferentes disoluciones de recubrimiento y variando el tiempo recubrimiento pueden aplicarse a los gránulos diferentes capas de recubrimientos que presentan diferentes grosores.
La estabilidad mecánica de un implante elaborado de gránulos recubiertos puede depender del grosor y de la homogeneidad del recubrimiento. Un grosor de recubrimiento insuficiente puede provocar que los gránulos no se peguen entre sí. Por otro lado, demasiado recubrimiento puede provocar una disminución en el pH en la proximidad del implante durante su degradación. Si el grosor del recubrimiento presenta un efecto adverso sobre el rendimiento del implante depende de la utilización particular del implante.
Como se ha explicado anteriormente, es beneficioso tener una masa moldeable con el fin de adaptar la masa de implante bien al defecto. Esto puede conseguirse añadiendo un plastificante al polímero biocompatible, que disminuye la temperatura de transición vítrea (Tg) del polímero. En una forma de realización, el polímero biocompatible y el plastificante se seleccionan para trabajar en un sistema de polímero-disolvente. El polímero biocompatible se selecciona para presentar una flexibilidad y pegajosidad deseadas cuando se disuelve o ablanda parcialmente en un plastificante particular. Cuando se retira el plastificante (por ejemplo, mediante evaporación o difusión al interior del cuerpo), el polímero biocompatible se endurece para formar un implante óseo rígido. El polímero y el plastificante se eligen para dar al implante una rigidez particular cuando se ablande y endurezca. El plastificante puede ser un líquido o un gas, tal como CO2 presurizado.
El plastificante es preferentemente biocompatible o presenta una toxicidad muy baja, de modo que puede existir de manera segura en el implante óseo una vez que el implante se haya colocado en un paciente. Los plastificantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, n-metil-2-pirrolidona (NMP), acetona, lactato de etilo, acetato de etilo, formiato de etilo, citrato de acetiltributilo, citrato de trietilo, tetrahidrofurano, tolueno, alcohol y dióxido de carbono. Los expertos en la materia reconocerán que el plastificante de la presente invención puede ser uno de muchos otros disolventes o una combinación de disolventes que acondicione los polímeros biocompatibles de la presente invención.
En una forma de realización a modo de ejemplo, el plastificante es un disolvente que presenta solubilidad en medio acuoso, oscilando de miscible a dispersable. Por tanto, el plastificante es capaz de difundirse a un medio acuoso o a fluidos corporales tales como, por ejemplo, fluidos tisulares, tales como suero sanguíneo, linfa, líquido cefalorraquídeo y saliva. Cuando el plastificante se difunde fuera de la masa de implante, el implante óseo se endurece. De este modo, pueden utilizarse fluidos corporales como endurecedor para solidificar el implante óseo in situ.
El implante óseo también puede endurecerse ex situ sacando el plastificante fuera del polímero. En una forma de realización, el plastificante se selecciona para ser parcialmente soluble en agua. Una vez que el implante se ha conformado ex situ, tal como en un molde, se pone agua sobre el implante, extrayendo de ese modo el plastificante y endureciendo el implante óseo. Alternativamente, el plastificante puede retirarse mediante evaporación (por ejemplo, mediante calentamiento y/o aplicación un vacío).
La solubilidad o miscibilidad del polímero degradable en un plastificante particular puede variar según factores tales como la cristalinidad, la hidrofilicidad, la capacidad de unión a hidrógeno y el peso molecular. En consecuencia, el peso molecular y la concentración del polímero biocompatible pueden ajustarse para modificar la solubilidad del plastificante. Como se ha mencionado anteriormente, para formar un implante moldeable, el sistema de polímero-plastificante está diseñado de modo que el plastificante ablande el polímero, pero no licue el polímero, creando de ese modo una masa pegajosa, maleable.
En una forma de realización, el sistema de polímero-disolvente está diseñado para reducir la Tg del polímero biocompatible hasta una temperatura por debajo de la temperatura ambiente. Por ejemplo, acetona, NMP o un alcohol se añade a ácido poli-láctico-co-glicólico (PLGA) hasta que la Tg del PLGA caiga desde aproximadamente 45-55°C hasta por debajo de la temperatura ambiente. Igualmente, otras polilactidas y copolímeros de las mismas que presenten una Tg en el intervalo de 40 -65°C pueden disminuirse hasta por debajo de la temperatura ambiente con el plastificante.
En otra realización, el implante óseo puede conformarse y/o moldearse sin plastificante, siempre que la preparación se lleve a cabo por encima de la Tg. Por tanto, en esta realización, el implante puede calentarse por encima de la Tg para hacer que el implante sea moldeable para la implantación en una persona o un molde sin ningún plastificante. El implante óseo se endurece a medida que la temperatura disminuye si se ha conformado a una temperatura mayor de 37°C. Un prerrequisito es que la Tg del polímero sea mayor que la temperatura corporal (37°C), lo que es el caso para varios polímeros mencionados anteriormente.
Según una forma de realización de la presente invención, el implante óseo presenta macroporos y/o microporos que forman un armazón poroso abierto o matriz compuesta. El término “armazón poroso abierto” o “matriz
compuesta” se refiere a una matriz estructural de gránulos que se enlazan o se unen de otro modo para definir una región granular que comprende gránulos macizos o porosos y una región porosa abierta que comprende espacios o interrupciones entre los gránulos adyacentes de la región granular. La región porosa abierta puede llenarse con aire o gas al menos inicialmente, o puede llenarse al menos parcialmente con líquido, partículas sólidas, gel y similares.
El armazón o la matriz compuesta puede obtenerse fusionando entre sí biomaterial granular tal como gránulos poliméricos y/o gránulos recubiertos. El armazón o la matriz compuesta del implante biocompatible puede estar hecho/a de gránulos con indentaciones que presentan microporos con diámetros promedio de aproximadamente más de 0 a aproximadamente 10 pm. Mediante la fusión de los gránulos, se mantiene la microporosidad y/o se forman macroporos entre los gránulos que presentan diámetros promedio de aproximadamente más de 10 pm a aproximadamente 2000 pm, preferentemente de aproximadamente 100 pm a aproximadamente 500 pm.
Puede ser ventajoso en algunos casos proporcionar un armazón o una matriz compuesta biocompatible, que incluya gránulos tanto recubiertos como no recubiertos. Los gránulos recubiertos y no recubiertos pueden mezclarse meticulosamente de modo que se fusionen entre sí y todavía presenten la estabilidad necesaria. Al proporcionar una mezcla de gránulos recubiertos y no recubiertos para la producción de los implantes biocompatibles, puede reducirse adicionalmente la cantidad de materiales de recubrimiento, que tienen que degradarse.
El implante óseo puede incluir también una membrana sobre una superficie externa, que impida el crecimiento interior de tejido blando y/o contaminación y deje espacio abierto para la regeneración fuera de la superficie externa. La membrana biocompatible puede ser una película polimérica degradable, un material textil polimérico, un vellón polimérico o una capa de partículas poliméricas fusionadas interconectadas o una combinación de los mismos y sellarse al implante, formando así al menos una capa de impermeabilidad para tejido blando y células epiteliales.
En una forma de realización de la invención, la membrana está elaborada a partir de un polímero sintético, biocompatible y degradable seleccionado del grupo que incluye poli([alfa]-hidroxiésteres), poli(ortoésteres), poli(éter-ésteres), polianhídridos, poli(fosfacenos), poli(fumaratos de propileno), poli(esteramidas), poli(fumaratos de etileno), poli(aminoácidos), polisacáridos, polipéptidos, poli(butiratos de hidroxilo), poli(valeratos de hidroxilo), poliuretanos, poli(ácido málico), polilactidas, poliglicolidas, policaprolactonas, poli(glicolida-co-carbonatos de trimetileno), polidioxanonas, o copolímeros, terpolímeros de los mismos o combinaciones de esos polímeros.
También pueden conseguirse propiedades oclusivas celulares fusionando gránulos o gránulos recubiertos entre sí. Si se aplica mucha fuerza, el recubrimiento o las partículas poliméricas de ligado pueden llenar toda la porosidad intergranular. Los gránulos utilizados para este propósito presentan preferentemente un tamaño menor de aproximadamente 500 pm y más preferentemente de entre aproximadamente 1 pm y 200 pm.
II. Formación de la composición de implante
Como se ha mencionado anteriormente, la formación de la composición de implante incluye (i) ablandar los polímeros para formar una masa de implante que sea moldeable (es decir, plásticamente deformable); y (ii) conformar la masa de implante moldeable para dar una forma deseada (ex situ o in situ). En diversas formas de realización de la presente invención, estas etapas se realizan en un orden diferente y/o simultáneamente. Amenos que se especifique lo contrario, el término “no conformada” significa una masa de implante que necesita una cantidad sustancial de moldeado para alcanzar su forma final en un paciente. El término “conformado” significa un implante que está suficientemente conformado de modo que necesita poco o nada de moldeado para funcionar como implante en un paciente.
Por ejemplo, una masa de implante no conformada se forma y entonces se ablanda. Se empaquetan gránulos recubiertos para formar una masa de implante no conformada. La masa de implante presenta poco o nada de plastificante, de modo que sea dura. La masa de implante no conformada puede almacenarse o transportarse fácilmente sin afectar al estado del implante.
Alternativamente, la masa de implante se sumerge en un plastificante líquido. El polímero biocompatible de la masa de implante y el plastificante se seleccionan de modo que el polímero biocompatible absorba el plastificante. La masa de implante no conformada se deja en el plastificante hasta que la masa de implante absorba suficiente plastificante como para ser suficientemente moldeable, pero no se disuelva completamente ni se ablande tanto como para dar un líquido jabonoso que no sea moldeable.
En una forma de realización alternativa, una masa de implante inicialmente dura y no conformada se acondiciona utilizando un plastificante para dar una masa de implante ablandada (o moldeable). La masa de implante moldeable se fuerza entonces al interior de un molde para formar una masa de implante conformada. El molde puede presentar cualquier cavidad de molde deseada (por ejemplo, la forma de una raíz de diente extraída, un cilindro u otra forma regular o irregular).
Se añade un endurecedor a la masa de implante conformada en el molde, por ejemplo, utilizando una jeringa. El endurecedor es un líquido seleccionado para extraer o neutralizar el plastificante. En una forma de realización, el endurecedor es una sustancia en la que el plastificante es soluble. Por tanto, el endurecedor saca el plastificante fuera de la masa de implante conformada, formando de ese modo una composición de implante endurecida. En una forma de realización a modo de ejemplo, el endurecedor es agua. Finalmente, la masa de implante endurecida se extrae del molde.
Por tanto, según la invención se describe un sustituto de injerto óseo que combina sustancialmente la alta estabilidad mecánica de gránulos porosos esféricos sin la limitación de espacio intergranular reducido. La estructura dentro de los gránulos presenta una alta porosidad al tiempo que mantiene una alta estabilidad, de modo que los gránulos pueden empujarse al interior de un defecto sin arriesgarse a una rotura significativa de los gránulos y, al mismo tiempo, las células óseas pueden crecer al interior del espacio entre los gránulos. La superficie de al menos una parte de los gránulos comprende indentaciones, cuando se ve desde el exterior de los gránulos. Una indentación aumenta la porosidad dentro de la masa implantada significativamente y, por tanto, proporciona más espacio entre los gránulos para el crecimiento interior de tejido. Debido a las indentaciones sobre los gránulos, los gránulos presentan una forma irregular y, por tanto, se consigue un aumento en el espacio intergranular, mientras que se mantiene la estabilidad mecánica.
La invención se ha descrito anteriormente en la presente memoria con referencia a diversas formas de realización. La descripción de estas formas de realización concretas solo sirve para explicación y una comprensión más profunda de la invención y no debe considerarse como que limita el alcance de la invención. Más bien, la invención está definida por las reivindicaciones adjuntas y los equivalentes que resulten evidentes para un experto en la materia y que sean según el concepto inventivo general.
Claims (22)
1. Composición de masa de implante porosa, que proporciona un sustituto de injerto óseo biocompatible osteoconductor, para su utilización en el tratamiento de un defecto en un organismo vivo, que comprende una pluralidad de gránulos biocompatibles,
presentando por lo menos una parte de los gránulos unas indentaciones superficiales;
en la que los gránulos individuales presentan un área superficial específica de menos de 20 m2/g y contienen una red de poros interconectados,
presentando los poros interconectados dentro de los gránulos una porosidad superficial homogénea definida por un diámetro de por lo menos el 75% de los poros entre aproximadamente 1 pm y aproximadamente 10 pm entre granos sinterizados medidos mediante porosimetría de intrusión de mercurio,
en la que los gránulos individuales pueden resistir una fuerza de compresión media de por lo menos 1 N, medida con una máquina de pruebas universal que presenta una célula de carga, en la que por lo menos 20 gránulos se cargan con una velocidad de 1 mm/min hasta que se rompen, de modo que los gránulos pueden ser empujados a un defecto sin arriesgarse a una rotura importante de los gránulos.
2. Composición de implante según la reivindicación 1, en la que la masa de implante es sintética.
3. Composición de implante según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, comprendiendo los gránulos biocompatibles un material seleccionado de entre el grupo que consiste en cerámicas biocompatibles, vidrios biocompatibles y combinaciones de los mismos.
4. Composición de implante según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, comprendiendo los gránulos biocompatibles un material seleccionado de entre el grupo que consiste en óxido de silicio, sulfato de calcio, fosfato de calcio y combinaciones de los mismos.
5. Composición de implante según la reivindicación 4, comprendiendo los gránulos biocompatibles un material seleccionado de entre el grupo que consiste en fosfato de monocalcio monohidratado, fosfato de monocalcio anhidro, fosfato de dicalcio deshidratado, fosfato de dicalcio anhidro, fosfato de tetracalcio, ortofosfato de calcio, pirofosfato de calcio, a-fosfato de tricalcio, p-fosfato de tricalcio, hidroxiapatita, hidroxiapatita carbonatada, apatita, biovidrio y combinaciones de los mismos.
6. Composición de implante según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la red de poros interconectados permite la integración de células.
7. Composición de implante según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que los gránulos presentan unas indentaciones superficiales, preferentemente concavidades.
8. Composición de implante según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que los gránulos son de forma irregular.
9. Composición de implante según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que los gránulos presentan una superficie irregular.
10. Composición de implante según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que los gránulos presentan un diámetro de Feret de 100 pm a aproximadamente 4000 pm.
11. Composición de implante según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que los gránulos presentan un diámetro de Feret de 500 pm a aproximadamente 1500 pm.
12. Composición de implante según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que por lo menos una parte de los gránulos están recubiertos con un polímero biocompatible y comprende un plastificante en la composición de implante en una cantidad suficiente para acondicionar por lo menos una parte del polímero biocompatible de manera que la composición de implante sea plásticamente deformable en una forma deseada y endurecible tras la retirada de por lo menos una parte del plastificante de la composición de implante.
13. Procedimiento de fabricación de una composición de masa de implante porosa para su utilización en el tratamiento de un defecto en un organismo vivo, que comprende una pluralidad de gránulos biocompatibles en la que por lo menos una parte de los gránulos presenta indentaciones superficiales, que comprende:
fabricar gránulos y mezclar los gránulos con un porógeno;
presionar el porógeno al interior de la superficie de por lo menos una parte de los gránulos;
retirar el porógeno de la masa de implante de manera que se obtengan unas indentaciones en superficie donde el porógeno es presionado al interior de los gránulos.
14. Procedimiento según la reivindicación 13, en el que por lo menos una parte de los gránulos está en forma esférica.
15. Procedimiento según la reivindicación 13 o la reivindicación 14, en el que el porógeno está en forma de partículas, y por lo menos una parte de la superficie de las partículas presenta una forma convexa.
16. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, en el que el porógeno está en forma de partículas, y por lo menos una parte de las partículas son esféricas.
17. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en el que por lo menos una parte del porógeno presenta un diámetro en el intervalo comprendido entre el 10 y el 250% del diámetro de los gránulos.
18. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 17, en el que el peso de porógeno utilizado está en el intervalo comprendido entre el 20% y el 80% en peso de la cantidad de gránulos.
19. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 18, en el que el porógeno comprende por lo menos un elemento seleccionado de entre el grupo que consiste en hielo, sal, polietileno, silicio, poliestireno y celulosa.
20. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 19, en el que el porógeno comprende celulosa.
21. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 20, en el que la etapa de retirada del porógeno comprende quemar, tamizar, disolver, fundir o vaporizar.
22. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 21, en el que la etapa de retirada del porógeno comprende quemar el porógeno.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP16206784.7A EP3338815A1 (en) | 2016-12-23 | 2016-12-23 | Bone graft substitute |
PCT/EP2017/083829 WO2018115128A1 (en) | 2016-12-23 | 2017-12-20 | Bone graft substitute |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2954288T3 true ES2954288T3 (es) | 2023-11-21 |
Family
ID=57799494
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES17822278T Active ES2954288T3 (es) | 2016-12-23 | 2017-12-20 | Sustituto de injerto óseo |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20190321514A1 (es) |
EP (3) | EP3338815A1 (es) |
JP (2) | JP7197483B2 (es) |
CN (1) | CN110087699B (es) |
ES (1) | ES2954288T3 (es) |
WO (1) | WO2018115128A1 (es) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT201900003947A1 (it) * | 2019-03-19 | 2020-09-19 | Mt Ortho S R L | Granulo in materiale metallico biocompatibile per vertebroplastica. |
US20220354622A1 (en) * | 2019-06-19 | 2022-11-10 | Smylio Inc. | Stress Relaxation Resistant Orthodontic Appliances |
CN110812687A (zh) * | 2019-11-18 | 2020-02-21 | 山东君合春医药科技有限公司 | 一种多孔聚合物微针的制备方法 |
US20210154015A1 (en) * | 2019-11-27 | 2021-05-27 | Igor Roshkovan | Surgical Technique for alveolar ridge augmentation with maxillary sinus elevation (lateral approach) using a pre-portioned and ready pre-packaged graft composition in gelatin bag and method of producing it |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60142857A (ja) * | 1983-12-29 | 1985-07-29 | 住友セメント株式会社 | 骨セメント組成物 |
JPS62281953A (ja) * | 1986-05-28 | 1987-12-07 | 旭光学工業株式会社 | 骨補填材 |
JPS63294864A (ja) * | 1987-10-23 | 1988-12-01 | Tdk Corp | 人工骨材料の製造方法 |
WO1995032008A1 (en) * | 1994-05-24 | 1995-11-30 | Implico B.V. | A biomaterial and bone implant for bone repair and replacement |
WO2002056929A2 (en) | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Technology Finance Corporation (Proprietary) Limited | Implant with porous calcium phosphate surface layer |
EP1293220B1 (en) * | 2001-09-13 | 2006-11-08 | Akira Myoi | Porous calcium phosphate ceramics for in vivo use |
EP1344538A1 (en) * | 2002-03-14 | 2003-09-17 | Degradable Solutions AG | Porous biodegradable implant material and method for its fabrication |
US20060100716A1 (en) * | 2002-06-27 | 2006-05-11 | Reto Lerf | Open-pored metal coating for joint replacement implants and method for production thereof |
DE10328892A1 (de) * | 2003-06-26 | 2005-05-12 | Curasan Ag | Knochenaufbaumittel und Herstellungsverfahren |
CN1240637C (zh) * | 2003-08-12 | 2006-02-08 | 四川大学 | 多孔磷酸钙生物陶瓷材料及其制备方法 |
US8163030B2 (en) | 2004-05-06 | 2012-04-24 | Degradable Solutions Ag | Biocompatible bone implant compositions and methods for repairing a bone defect |
JP5007980B2 (ja) | 2007-09-10 | 2012-08-22 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | リン酸カルシウム系成形体の多孔体及びその製造方法 |
CN101125223B (zh) * | 2007-09-27 | 2010-10-27 | 天津大学 | 磷酸钙骨水泥/壳聚糖-明胶复合多孔支架的制备方法 |
JP5155058B2 (ja) | 2008-08-05 | 2013-02-27 | 日本特殊陶業株式会社 | 骨充填材 |
KR20110090922A (ko) * | 2008-10-29 | 2011-08-10 | 스미스 앤드 네퓨, 인크. | 증가된 표면 조도를 갖는 다공성 표면층 및 이를 갖는 임플란트 |
GB201122405D0 (en) * | 2011-12-23 | 2012-02-08 | Univ Aberdeen | Calcium phosphate material |
US20130165540A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Skeletal Kinetics, Llc | Porous Calcium Phospate Granules and Methods of Making and Using the Same |
WO2014022657A1 (en) * | 2012-08-02 | 2014-02-06 | Allergan, Inc. | Mucosal tissue adhesion via textured surface |
CN103113129A (zh) * | 2013-01-31 | 2013-05-22 | 华南理工大学 | 一种多级孔生物活性陶瓷的制备方法和应用 |
EP3031479A1 (en) * | 2014-12-12 | 2016-06-15 | Biomatlante | Compositions for bone reconstruction |
CN107847638A (zh) * | 2014-12-29 | 2018-03-27 | 佰欧维恩图斯有限责任公司 | 用于骨修复中改善骨诱导性分子递送的系统和方法 |
-
2016
- 2016-12-23 EP EP16206784.7A patent/EP3338815A1/en not_active Withdrawn
-
2017
- 2017-12-20 EP EP22203780.6A patent/EP4144386B1/en active Active
- 2017-12-20 JP JP2019534244A patent/JP7197483B2/ja active Active
- 2017-12-20 CN CN201780079095.2A patent/CN110087699B/zh active Active
- 2017-12-20 EP EP17822278.2A patent/EP3558404B1/en active Active
- 2017-12-20 WO PCT/EP2017/083829 patent/WO2018115128A1/en unknown
- 2017-12-20 US US16/471,107 patent/US20190321514A1/en active Pending
- 2017-12-20 ES ES17822278T patent/ES2954288T3/es active Active
-
2021
- 2021-04-19 US US17/234,365 patent/US20210236689A1/en active Pending
- 2021-05-27 US US17/332,833 patent/US20210283301A1/en active Pending
-
2022
- 2022-04-04 JP JP2022062671A patent/JP7483782B2/ja active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN110087699B (zh) | 2022-06-07 |
JP2022088628A (ja) | 2022-06-14 |
JP2020503109A (ja) | 2020-01-30 |
JP7197483B2 (ja) | 2022-12-27 |
EP3558404C0 (en) | 2023-06-07 |
EP4144386B1 (en) | 2024-04-03 |
EP3558404A1 (en) | 2019-10-30 |
WO2018115128A1 (en) | 2018-06-28 |
US20190321514A1 (en) | 2019-10-24 |
EP3338815A1 (en) | 2018-06-27 |
CN110087699A (zh) | 2019-08-02 |
EP4144386A1 (en) | 2023-03-08 |
US20210236689A1 (en) | 2021-08-05 |
EP3558404B1 (en) | 2023-06-07 |
EP4144386C0 (en) | 2024-04-03 |
US20210283301A1 (en) | 2021-09-16 |
JP7483782B2 (ja) | 2024-05-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2700677T3 (es) | Composiciones para implante óseo que en un principio puede deformarse plásticamente | |
ES2369080T3 (es) | Implante biocompatible y biodegradable. | |
JP6810331B2 (ja) | 生体活性多孔性骨移植インプラント | |
ES2954288T3 (es) | Sustituto de injerto óseo | |
ES2899774T3 (es) | Implantes de injerto óseo de compuesto poroso bioactivo | |
ES2252657T3 (es) | Material poroso para implantes biocompatibles y procedimiento para su fabricacion. | |
EP3072538B1 (en) | Bioactive flowable wash-out resistant bone graft material and method for production thereof | |
JPH04164456A (ja) | 水酸化アパタイト多孔質生体充填剤並びにその製造方法 | |
US20210402056A1 (en) | Bone graft substitute | |
JPWO2018115128A5 (es) |