KR20070043944A - 골 수복에 효과적인 골 충전재 및 그의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 골절 등으로 결함이 발생된 골조직을 수복하는 데 사용되는 골 충전재에 관한 것으로, 보다 상세하게는 입도 및 치밀도를 조절함으로써 골유합성을 개선하는 골 충전재 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 서로 다른 상대밀도를 갖는 최소한 제1 유형 및 제2 유형의 인산칼슘계 화합물 입자로 구성되며, 상기 제1 유형 입자는 상대밀도가 90% 이상이며, 상기 제2 유형의 응집체의 입자는 상대밀도가 약 70% 이하이며, 상기 입자들은 평균 입경이 약 100 ~ 400 ㎛인 것을 특징으로 하는 분말형 골 충전재를 제공한다. 본 발명의 골 충전재는 밀도차에 의해 결정되는 선택적 용해 특성을 발휘하도록 설계되어 시술 후 골 전도 경로를 확보하고 효과적 골 수복 특성을 나타낸다.

인산칼슘 화합물, 골 수복, 골 전도, 다공성 과립, 치밀성 과립, 골 충전재

Description

골 수복에 효과적인 골 충전재 및 그의 제조 방법{EFFECTIVE BONE FILLER AND MANUFACTURING METHODS THEREOF}

도 1은 본 발명에 따라 2종의 치밀도가 다른 입자들로 구성된 혼합체에 의해 골이 수복되는 과정을 모식화한 도면이다.

도 2는 현탁액의 분산 상태에 따른 침전 거동을 모식화한 도면이다.

도 3은 분산제의 첨가량에 따른 현탁액의 점도 변화를 도시하는 그래프이다.

도 4는 분산제가 0.5 ml 첨가된 경우 pH에 따른 용액의 점도 변화를 도시한 그래프이다.

도 5는 본 발명의 실시예에 따라 과립형 분말을 제조하는 방법의 각 단계를 도시하는 절차도이다.

도 6은 본 발명의 다른 실시예에 따라 과립형 분말을 제조하는 단계를 도시한 절차도이다.

도 7a 및 도 7b는 각각 분무 건조법에 의해 제조된 저밀도 분말의 소결 전후 상태를 촬영한 현미경 사진이며, 도 7c는 도 7b의 입자를 고배율로 확대한 사진이다.

도 8은 분무 건조법에 의해 제조된 고밀도 분말의 소결 후 상태를 촬영한 전자현미경 사진이다.

도 9a는 분무 건조 및 유동층 건조를 거친 고밀도 과립형 분말의 전자현미경 사진이고, 도 9b는 보다 고배율에서 촬영한 전자현미경 사진이다.

도 10은 파쇄, 1회 분쇄, 5회 분쇄 및 선별을 거친 분말의 전자현미경 사진이다.

도 11a 내지 도 11c는 각각 손상된 골에 아무것도 채우지 않은 경우, 세라솝을 충전한 경우 및 본 발명의 분말형 골 충전재를 충전한 경우에 있어서 8주후의 골조직의 경과를 관찰한 광학현미경 사진이다.

도 12a 내지 도 12b는 본 발명에서 블록형 골 충전재를 제조하는 방법을 개념적으로 도시한 도면이다.

도 13은 저밀도 분말형 β-TCP 골 충전재에 분산제가 첨가된 β-TCP 현탁액을 주입하여 건조 및 소결된 블록형 골 충전재의 단면 미세 구조를 촬영한 전자현미경 사진이다.

본 발명은 골절 등의 손상에 의해 결함이 발생된 골을 수복하는 데 사용되는 골 충전재에 관한 것으로, 보다 상세하게는 입도 및 치밀도를 조절함으로써 골 수복성을 개선하는 골 충전재 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.

골 충전재는 크게 뼈의 손상 부위에 뿌려서 손상 부위를 충전하는 분말형, 손상 부위의 결함 형상에 따라 성형 및/또는 소결한 후 손상 부위에 이식되는 블록 형 충전재로 나눌 수 있으며, 이하 설명하는 본 발명의 명세서에서 '골 충전재'라는 용어는 전자의 분말형 골 충전재만을 지칭하거나 양자를 모두 지칭하는 경우에 사용되며, 후자의 경우만을 따로 지칭할 때에는 '블록형 골 충전재'라는 용어를 사용한다.

골 충전재로 사용되는 생체 활성 재료로는 폴리메타크릴레이트(polymetyl metacrylate, PMMA)와 같은 수지계 재료도 있으나, 체내 용해성이 없고 뼈와의 화학적 결합을 이루지 못하므로 장기적으로는 결합이 약화되며 경화시 발열로 인해 사용에 어려움이 있어 무기계 생체 활성 재료가 이를 대체하고 있다.

무기계 생체 활성 재료로는 주로 인산 칼슘계 화합물, 예컨대 수산화 아파타이트(hydroxyapatite, HA), Ca₄P₂O₉(tetracalcium phosphate; TTCP)와 CaHPO₄·2H₂O(dicalcium phosphate, DCPD), α-Ca₃PO₄(tricalcium phosphate)(α-TCP), β-Ca₃PO₄(β-TCP), Ca₂P₂O₇(calcium pyrophosphate, CPP) 등이 사용되고 있으며, 이밖에도 석고(CaSO₄·1/2H₂O)를 주원료로 하는 재료가 사용되기도 한다.

현재까지 골 충전재에 대한 연구는 블록형 골 충전재에 대한 연구가 주류를 이루고 있다. 블록형 골 충전재는 골전도 경로를 제공하기 위해 내부 기공이 3차원 망상 구조를 이루고 있다. 이와 같은 3차원 망상 구조는 스펀지와 같은 발포 수지를 모체로 하고 여기에 인산 칼슘계 화합물로 된 슬러리를 함침 또는 코팅한 뒤, 가열 등의 방법에 의해 모체를 이루는 상기 수지를 제거함으로써 제조된다. 제조된 골 충전재에서 골 충전재 내부의 기공 분포는 사용된 발포 수지의 기공 분포에 전 적으로 의존한다. 예를 들어, 한국특허공개번호 제2002-14034호는 3차원 망상 기공이 형성된 다공성 폴리머 필터에 인산칼슘계 화합물 슬러리를 코팅한 후 폴리머를 태워 제거함으로써 골 충전재를 제조하는 방법을 제시하고 있다. 이 방법에 따르면, 다공성 폴리머 필터 내부의 개기공은 골 충전재의 기공으로 변환된다.

생체 이식시 골 충전재의 기공은 혈액의 공급 및 골 전도 경로로 작용하여 자연골을 성장시키며, 골 충전재 자체는 점차 생체내로 용해되어 사라진다. 이 때 효과적인 골 전도를 위해 기공의 횡단 직경은 약 100 ㎛ 이상, 더욱 바람직하게는 150 ㎛ 이상인 것으로 알려져 있다.

이와 같이, 골 충전재에는 상당히 큰 직경의 개기공이 형성되어야 한다. 그러나 전술한 종래의 기공 형성 방법은 블록형 골 충전재에는 적용될 수는 있으나 분말형 골 충전재에는 적용되기 곤란하다. 왜냐하면, 전술한 방식으로 무정형의 분말 내부에 인위적으로 균일하고 분포된 100 ㎛ 이상의 직경을 갖는 개기공을 형성하는 것은 불가능하기 때문이다.

본 발명은 전술한 문제점을 해결하기 위한 것으로, 뼈 또는 치아의 결손 부위에 시술 후 골 수복에 필요한 해면골 구조를 제공할 수 있는 분말형 충전재를 제공하는 것을 목적으로 한다.

또한 나아가 본 발명은 전술한 분말형 충전재를 사용하여 제조 가능한 블록형 충전재를 제공하는 것을 목적으로 한다.

또한 본 발명은 전술한 분말형 충전재 및 블록형 충전재의 제조에 적합한 제 조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명에 있어서의 "구형"은 개별적인 입자의 형상에 따라 나눈 것이고, 입자들의 총체를 "분말"로 칭한다. 한편 "분말형 충전재"는 블록형 충전재에 대응되는 의미로, 개개의 입자들로 이루어진 분말 또는 과립형 분말로 된 충전재로 정의한다.

상기 기술적 과제를 달성하기 위하여 본 발명은, 서로 다른 상대밀도를 갖는 최소한 제1유형 및 제2유형의 인산칼슘계 화합물 입자로 구성되며, 상기 제1유형 입자는 상대밀도가 90% 이상이며, 상기 제2유형의 응집체의 입자는 상대밀도가 약 70% 이하이며, 상기 입자들은 평균 입경이 100 ~ 400 ㎛인 것을 특징으로 하는 분말형 골 충전재를 제공한다.

또한 상기 다른 기술적 과제를 달성하기 위하여 본 발명은, 블록형 골 충전재에 있어서, 내부가 상이한 밀도를 갖는 다공성 영역 및 치밀성 영역으로 구분되며, 상기 다공성 영역 또는 상기 치밀성 영역 중 최소한 하나는 3차원적으로 연결된 해면골 구조를 가지며, 상기 다공성 영역은 상대밀도가 70 % 이하이며, 상기 치밀성 영역은 상대밀도가 90% 이상인 것을 특징으로 하는 블록형 골 충전재를 제공한다.

또한 본 발명은 인산칼슘계 화합물을 포함하는 현탁액을 분무 건조하여 100 ㎛ 이하의 평균 입경을 갖는 구형 분말을 형성하는 단계, 상기 분무 건조된 구형 분말과 인산 칼슘계 화합물을 포함하는 현탁액을 투입하면서 유동층 건조하여 과립 화하여 과립형 분말을 형성하는 단계 및 상기 과립형 분말을 소결하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 인산 칼슘계 분말형 골 충전재의 제조 방법을 제공한다. 본 발명의 방법에서, 상기 현탁액은 분산제를 더 포함할 수 있다.

또한 본 발명은 소정 형상으로 설계된 몰드 내에 평균 입경 100~400㎛인 인산칼슘계 과립형 분말을 충전하는 단계, 상기 충전된 몰드 내부로 인산칼슘계 화합물의 현탁액을 주입하는 단계, 현탁액이 주입된 상기 몰드를 건조하여 성형체를 제조하는 단계 및 상기 성형체를 소결하는 단계를 포함하는 인산칼슘계 블록형 골 충전재 제조 방법을 제공한다. 본 발명의 방법에서 상기 현탁액은 분산제를 포함할 수 있다.

이하 도면을 참조하여 본 발명의 바람직한 실시예를 설명함으로써 본 발명을 상술한다.

본 발명의 골 충전재는 두 유형의 입자들의 혼합체이다. 하나는 상대밀도가 90% 이상인 치밀한 미세 조직을 갖는 입자이며, 다른 하나는 상대밀도가 70% 이하인 다공성 입자이다. 상기 다공성 입자는 내부에 수 ㎛ 단위의 미세한 기공을 함유하고 있다.

클라인(C. T. A. Klein)등은 J. Biomed. Mater. Res. 17:769에 제출한 "Biodegradation behavior of various calcium phosphate materials in bone tissue"라는 제하의 논문에서 블록형 골 충전재를 가토(집토끼)의 대퇴골에 이식하는 실험을 통해 내부 기공을 갖는 다공성 골 충전재가 치밀성 골 충전재에 비해 높은 생체 용해성을 갖게 됨을 보고한 바 있다.

이러한 관점에 따르면, 본 발명의 골 충전재에서 치밀도가 다른 두 유형의 입자들은 각각 상이한 생체 용해 속도를 갖게 된다. 본 발명에서 골 충전재 내의 과립형 분말 중의 다공성 입자는 시술 초기에 용해되어 골 전도를 위한 전도 경로를 제공한다. 이 전도 경로는 다공성 입자 내부의 미세 기공에 의해 제공되는 것이 아니라, 상기 다공성 입자가 생체로 용해되면서 생성되는 공간(void)에 의해 제공되는 것이다. 치밀성 입자는 다공성 입자의 용해 결과 골 성장에 필요한 해면골 구조를 제공하여 골 수복 과정을 돕는다.

도 1은 본 발명에 따라 2종의 치밀도가 다른 입자들(D, P)로 구성된 혼합물에 의해 골이 수복되는 과정을 모식화한 도면이다. 도 1을 참조하면, 손상된 골 내부에 치밀성 입자(D)와 다공성 입자(P)가 배열되면(a), 혈액과의 접촉에 의해 다공성 입자(P)가 선택적으로 용해된다(b). 다공성 입자(P)가 용해된 공간(B)은 골전도를 위한 경로로 작용하며, 치밀성 입자(D)는 해면골 구조와 같이 골 전도를 위한 뼈대(scaffold)를 제공하여, 골 조직의 재건을 돕는다(c).

참조한 도면에서 충전재를 구성하는 치밀성 입자(D)와 다공성 입자(P)의 혼합 비율 및 각 입자의 상대적인 크기에 따라 평면적으로 보여지는 배열 관계는 도시된 바를 따르지 않을 수 있으며, 별도의 설명이 없더라도 이 분야의 당업자가 입자 크기, 상대 밀도를 고려한 단순한 수학적 계산을 통하여 원하는 배열 관계가 얻어지도록 골 충전재의 혼합 비율을 용이하게 설계할 수 있음은 자명하다.

블록형 골 충전재에서 골전도에 의한 골 수복이 일어나기 위해 필요한 3차원적인 기공의 크기에 대해서는 다양한 연구 결과가 제시된 바 있다. 예컨대, 클라위 터(Klawiter) 등은 1971년 생의료물질심포지움(Biomed. Mater. Symp., vol 2, pp 161)에 발표한 논문에서 골전도에 필요한 기공의 최소 직경은 100 ㎛, 최적 직경은 150 ㎛임을 제시한 반면, 플레틀리(Flatley)는 1983년 정형외과학회지(Clin. Orthop., Vol 179, pp 246)에 발표한 논문에서 골전도에 필요한 기공의 최적 직경은 500 ㎛임을 제시하였다. 또한, 장(Chang)은 2000년 생물질학회지(Biomaterials, vol 21, pp 1291)에 발표한 논문에서 다양한 직경의 실린더형 기공을 모델로 골전도에 필요한 기공의 최소 직경은 50 ㎛, 최적 직경은 300 ㎛임을 밝힌 바 있다. 기타, 고티에르(Gautier)는 1998년의 동학회지(Vol 19, pp133)에 발표한 논문에서 골전도에 필요한 기공의 최소 직경이 300 ㎛, 최적 직경이 560 ㎛임을 제시하기도 하였다. 이와 같이 골전도에 필요한 기공의 최적 직경은 약 150 ~ 약 560 ㎛까지 다양한 값이 제시되고 있으나, 장(Chang)의 발표가 가장 최근인데다 실린더형의 모델 기공에서 관찰된 결과임을 고려할 때 최적 직경은 300 ㎛로 판단하는 것이 바람직할 것으로 보인다.

이러한 관점에서 본 발명에서 상기 치밀성 입자(D)의 입경은 클수록 바람직하며, 최소한 200㎛ 이상의 평균 입경을 가지는 것이 바람직하다. 또한 입경 100㎛ 이상의 골 전도 경로를 제공하기 위해 상기 다공성 입자(P)는 100㎛ 또는 그 이상의 평균 입경을 갖는 것이 바람직하다. 이와 같이 본 발명의 치밀성 입자 및 다공성 입자는 요구되는 입자의 평균 입경이 100㎛ 또는 그 이상이며, 후술하는 바와 같이 다수의 미세 분말의 응집체로 구성되므로 이하에서는 이를 과립형 입자라 지칭하고, 이들 과립형 입자들의 총체를 "과립형 분말"이라 칭한다.

전술한 바와 같이, 본 발명의 분말형 골 충전재는 고밀도의 과립형 입자와 저밀도의 과립형 입자로 구성된다. 본 발명에서 골 충전재를 구성하는 개별 과립형 입자의 밀도는 이하 설명하는 응집체의 밀도 제어를 통해 이루어진다.

A. 응집체의 밀도 제어 원리

현탁액으로부터 제조되는 응집체의 밀도는 침전(sedimentation) 과정에서 결정되는데, 특히 현탁액내 분말의 입자간에 작용하는 물리/화학적 특성에 의해 좌우된다. 예컨대, 분말 입자간에 반발력이 작용할 경우 수분 제거 과정에서 치밀한 응집체가 생성되며 소결 후에도 높은 밀도를 보장한다. 이에 반해, 분말의 입자간에 인력이 작용할 때는 응집체의 밀도가 감소하며 소결 후에도 다공성이며 저밀도인 응집체가 얻어진다.

도 2는 현탁액의 분산 상태에 따른 침전 거동을 모식적으로 도시한 도면이다. 먼저, 도 2의 (a)는 현탁액이 분산 안정성을 가지고 잘 분산된 상태에서 침전하는 과정을 나타낸 것으로, 시간의 경과에 따라 분산된 입자들은 오랜 시간 부유하면서 바닥에서부터 차곡 차곡 침전하여 침전체를 이루게 된다. 이와 같은 침전 거동에 의하면 치밀한 성형체를 얻을 수 있다.

도 2의 (b)는 입자간 반발력이 충분하지 못하여 분산 안정성이 낮은 상태의 현탁액의 침전 거동을 설명하는 도면이다. 이 상태의 입자는 브라운 운동에 의한 충돌시 즉각적인 입자의 응집이 이루어지기 쉽다. 응집된 입자들은 치밀한 침전에 필요한 시간을 확보하지 못하게 되며, 결국 침전된 응집체는 낮은 밀도를 나타내게 된다.

현탁액내의 입자 간에 작용하는 힘을 추정하는 방법으로는 제타 포텐셜(zeta potential)을 측정하는 방법과 현탁액의 점도를 측정하는 방법이 있다. 현탁액 내에 동일한 부피 분율의 분말이 함유되어 있더라도 이 분말의 입자 사이에 작용하는 힘이 다르면 현탁액의 점도는 달라지게 된다. 가령 입자간에 반발력이 있는 경우 현탁액의 점도는 감소한다. 따라서 제조한 현탁액의 점도를 관찰함으로써 같은 현탁액으로 응집체를 제조할 때 그 밀도를 예상할 수 있다.

한편, 현탁액내 분말의 입자간에 작용하는 힘은 입자 표면의 전하 상태와 표면 흡착 물질에 큰 영향을 받는다. 분산제와 같은 고분자 물질은 현탁액 내에서 입자에 쉽게 흡착하며 고분자의 운동에 의해 반발력을 발휘하므로 점도를 감소시키고 치밀한 응집 상태를 구현하는데 효과적일 수 있다.

이하의 실험을 통해 분산제의 첨가가 현탁액의 점도 및 침전체의 소결 전후 밀도에 미치는 영향을 구체적으로 살펴본다.

A-1. 분산제와 현탁액의 점도의 상관 관계 실험

분산제로 다반 씨이(Darvan C)를 사용하여 10 g의 β-TCP 분말을 10 ml의 증류수에 분산한 후 현탁액의 점도를 측정하였다. 분산제의 양에 따른 점도 변화를 관찰하기 위해 분산제의 첨가량을 달리하였다. 도 3은 분산제의 첨가량에 따른 현탁액의 점도 변화를 도시하는 그래프이다. 도 3을 참조하면, 분산제가 약 0.02 ml 첨가될 때 점도는 약 12 cP이며, 분산제의 첨가량이 증가함에 따라 점도가 약 7 ~ 8 cP로 감소하다가 또한, 분산제가 0.07 ml 이상이 되면 점도가 다시 증가함을 알 수 있다. 도시된 그래프는 저점도의 현탁액을 얻기 위해서는 분산제가 적정한 범위로 첨가되어야 함을 말해준다. 또한, 도시된 그래프로부터 필요량 이상으로 도입된 분산제는 분산제 상호간의 간섭을 일으켜 오히려 점도를 증가시킬 수 있음을 알 수 있다.

또한, 본 발명자들의 실험에 따르면, 현탁액의 점도는 용액의 pH에 따라서도 변화한다. 도 4는 분산제가 0.5 ml 첨가된 경우 pH에 따른 용액의 점도 변화를 도시한 그래프이다. 도시된 바와 같이, 현탁액의 점도는 좁은 pH 범위에서 최소의 점도를 나타내고 있다. 따라서, 고밀도의 과립형 입자를 얻기 위해서는 현탁액의 pH 또한 중요한 변수가 될 수 있음을 알 수 있다.

A-2. 침전체의 소결 특성의 관찰

아래 표 1은 현탁액 내의 고형분의 농도 및 분산제의 투입 여부에 따라 얻어진 침전체를 건조 및 소결하였을 때의 건조 상대 밀도 및 소결 후 상대 밀도를 나타내고 있다.

분산제가 전혀 첨가되지 않은 경우, 현탁액의 고체분율의 최대값은 최대 30% 였다. 현탁액의 고체분율이 20%일 때 건조 상태의 침전체 밀도는 44%, 소결 후에는 약 71%의 밀도를 나타내었다. 고체분율이 30%일 때에는 침전체의 건조 밀도는 약 49%로 증가하였으나 소결 후에는 마찬가지로 71%의 상대 밀도를 나타내었다.

분산제가 0.05 ml 첨가된 경우, 현탁액의 최대 고체분율은 50%로 증가한다. 고형분 이 20%일 때 침전체의 건조상대밀도와 소결상대밀도는 각각 59% 및 93%였으며, 고형분이 40%일 때 성형체의 건조상대밀도와 소결상대밀도는 각각 61% 및 91%를 나타내었다.

분산제가 0.075 ml 및 0.2 ml 첨가된 경우, 분산제가 0.05ml 첨가된 경우에 비해 건조상대밀도 및 소결상대밀도의 소폭 하락이 관찰되었다.

Darvan C (ml/10g)	고형분 농도(%)	건조상대밀도(%)	소결상대밀도(%)
0	20	44	71
	30	49	71
0.05
				20	59	93
	40	61	91
	0.075	20	63				90
	40	56	91
0.2
				20	58	90
								40
								56
								90

위 실험 결과로부터, 현탁액내에 첨가된 적정량의 분산제는 침전체의 점도를 감소시키며 침전체의 상대밀도를 증가시킴을 알 수 있다. 또한, 침전체의 건조상대밀도와 소결상대밀도는 매우 강한 상관 관계를 가지고 있음을 알 수 있다.

B. 조대한 과립형 입자의 제조 방법

통상의 인산칼슘계 구형 분말 골 충전재는 분무 건조법에 의해 제조된다. 인산칼슘 화합물을 함유하는 현탁액을 분무하여 액적을 형성하는데, 형성된 액적은 표면 장력에 의해 구형의 형상을 나타내게 되며, 분무된 액적을 열풍 건조 등의 방법으로 건조함으로써 구형 입자를 형성하게 된다. 이 때, 액적의 크기가 커질수록 건조에 오랜 시간이 소요되는데, 충분히 건조되지 않은 액적은 분무 건조기 벽면에 엉겨 붙어 구형의 입자 형상을 유지할 수 없게 된다. 따라서, 종래의 방법에 의해서는 본 발명이 의도하는 100 ㎛ 이상의 구형 인산칼슘계 입자를 제조하기가 곤란하다.

본 발명자들은 100 ㎛ 이상의 입자 크기에도 불구하고 구형 형상을 유지하는 인산 칼슘계 입자를 제조하기 위해 새로운 방법을 제시한다. 도 5는 본 발명의 일실시예에 따라 조대한 인산 칼슘계 골 충진재를 제조하는 방법을 도시한 절차도이다.

도 5를 참조하면, 통상의 분무 건조법에 의해 인산 칼슘계 현탁액으로부터 예컨대 입자 크기가 100㎛ 이하인 구형 분말을 제조한다(S110). 이 과정은 통상의 분무 건조법에 의해 수행될 수 있다.

이어서, 분무 건조된 구형 분말을 유동층 건조한다(S120). 이 단계에서 입자 성장을 위한 종자로서 분무 건조된 응집 분말이 유동층 건조로로 투입된다. 또한, 전술한 분무 건조 단계에서 사용된 현탁액과 동일한 현탁액이 상기 유동층 건조로로 투입되어, 상기 종자의 입성장을 유도한다.

유동층 건조를 통해 원하는 크기, 예컨대 평균 입경 200 ~ 400 ㎛의 입자가 얻어지면, 얻어진 입자들을 적절한 온도, 예컨대 β-TCP의 경우 1100 ℃의 온도에서 소결함으로써 과립형 입자로 이루어진 과립형 분말을 제조한다(S130).

한편, 도 5와 관련하여 설명한 것과 다른 방법에 의해 과립형 분말을 제조하는 것도 가능하다. 도 6은 분쇄 공정을 도입하여 과립형 분말을 제조하는 단계를 도시한 절차도이다.

도 6을 참조하면, 현탁액을 침전 처리한 뒤(S210), 침전체를 건조한다(S220). 여기서 현탁액은 최종 수득될 과립형 분말의 밀도에 따라 적절히 선택된다. 상기 침전체의 건조는 통상의 전기로에서 예컨대 80 ℃의 온도하에서 수행될 수 있다.

이어서, 건조된 침전체를 가소결한다(S230). 가소결은 인산 칼슘 화합물의 소결 온도 이하에서 수행된다. 가소결 온도는 후술하는 분쇄 단계에서의 분쇄 특성을 고려하여 적절히 선택되어야 한다. β-TCP의 경우, 적절한 가소결 온도는 약 1000 ℃이다.

다음, 가소결된 침전체를 핀 크러셔(pin crusher)와 같은 분쇄기로 적절한 시간 동안 분쇄한 뒤(S240), 원하는 크기의 입자를 선별한다(S250). 상기 분쇄 단계 및 선별 단계는 스크린을 채용한 핀 크러셔에 의해 일괄 수행될 수도 있다. 여기서, 분쇄 시간은 입자의 크기 및 형상에 영향을 미치므로, 원하는 입자 형상 및 입자 크기에 따라 적절한 분쇄 시간이 선택되어야 한다.

이어서, 선별된 입자를 소결함으로써 과립형 입자가 제조된다(S260).

C. 분말 제조예

C-1. 저밀도 분말의 제조예

10g의 β-TCP 분말을 증류수에 용해하여 분산제가 첨가되지 않은 현탁액을 제조하였다. 제조된 현탁액에는 결합제로서 β-TCP에 대해 5%의 질량비로 폴리비닐알코올(PVA)를 첨가하였다. 제조된 현탁액을 디스크형 분무 건조기에 투입하여 건조 분말을 제조하였다. 이 때, 분무 건조기의 디스크 회전수는 7000 rpm을 유지하였으며, 분무 건조기 내부로 95 ℃의 열풍을 주입하여 분말을 건조하였다.

이어서, 수득된 입자를 약 1180 ℃의 온도에서 소결하여 저밀도의 입자를 제조하였다.

도 7a 및 도 7b는 각각 소결 전후의 입자를 촬영한 현미경 사진이다. 도시된 사진으로부터 분무 건조에 의해 평균 입경 100 ㎛ 이하인 입자가 얻어짐을 알 수 있다. 소결 전후의 입자의 밀도는 각각 44% 및 70% 였다. 도 7c는 도 7b의 확대 사진으로 입자에 미세 기공이 형성되어 있음을 보여주고 있다.

C-2. 고밀도 분말의 제조예

10 g의 β-TCP를 증류수에 분산하고 다반 씨이 0.05 ml와 0.5g의 PVA를 첨가하여 현탁액을 제조하였다. 이 때 현탁액의 pH는 8로 유지하였다. 전술한 저밀도 분말 제조 방법과 동일한 조건으로 제조된 현탁액을 분무 건조 및 소결하여 분말을 제조하였다.

도 8은 소결 후 분말을 촬영한 전자현미경 사진이다. 도시된 사진으로부터 대략 100 ㎛ 이하의 구형 입자로 이루어진 분말이 얻어짐을 알 수 있으며, 사진 하단의 고배율 사진으로부터 입자는 약 1 ~ 3 ㎛의 미세 결정립으로 구성되며, 매우 치밀한 상태임을 알 수 있다. 사진으로부터 입자의 상대밀도는 90% 이상인 것으로 판단된다.

보다 조대한 과립형 입자를 얻기 위해, 분무 건조된 입자를 종자로 사용하여 유동층 건조 공정을 도입하였다. 분무 건조에 사용된 현탁액과 동일한 조성의 현탁액을 유동층 건조로에 투입하여 분무건조된 입자의 입성장을 유도하였다.

도 9a는 유동층 건조를 거친 입자의 전자현미경 사진이고, 도 9b는 이를 보다 고배율에서 촬영한 전자현미경 사진이다. 도 8에 비해 전체적으로 입자 크기가 증가하였음을 알 수 있는데, 평균 입경은 200 ㎛ 이상이다. 도 9b의 확대 사진은 유동층 건조에 의해 얻어진 입자가 분무 건조시의 입자와 마찬가지로 매우 치밀한 미세 결정립으로 구성되어 있음을 보여준다. 입자의 상대밀도는 90 % 이상인 것으로 판단된다.

C-3. 고밀도 과립형 분말의 다른 제조예

상기 실시예 C-2와 동일한 현탁액을 침전 처리하여 침전체를 제조하였다. 침전체를 80 ℃의 온도에서 건조한 뒤, 1000 ℃의 온도에서 가소결하였다. 이어서, 가소결된 침전체를 파쇄한 후, 핀 크러셔로 분쇄 및 선별하였다. 분쇄 시간에 따른 분쇄 특성을 파악하기 위해 1회 분쇄, 5회 분쇄한 샘플을 제조하였으며, 각 회의 분쇄 시간은 10분으로 하였다.

도 10의 (a)는 파쇄 상태의 전자 현미경 사진이며, (b)는 1회 분쇄를 거친 분말의 전자현미경 사진, (c)는 5회 분쇄를 거친 분말의 전자현미경 사진이다. 분쇄 횟수가 증가함에 따라 입자 형상이 각진 형상에서 둥근 형상으로 변함을 알 수 있다. 도 10의 (d)는 5회 분쇄 후 스크린으로 선별한 뒤에 수득된 분말의 형상을 도시한 도면이다. 스크린 후 수득된 분말은 평균 입경이 200 ㎛ 이상인 구형의 입자들로 구성됨을 알 수 있다.

D. 분말형 골 충전재의 이식 실험예

전술한 C-1 및 C-2에서 수득된 과립형 입자의 혼합체를 골충전재로 사용하여 동물 시험을 수행하였다. 동물 시험은 가토를 대상으로 수행되었으며, 본 발명과의 비교를 위해 손상된 골에 아무것도 채우지 않은 상태, 쿠라산(Curasan)사의 TCP로 제조된 상용 분말형 골 충전재인 세라솝(cerasob)을 충전한 경우를 대조군으로 하였다. 각각의 경우 8주 후에 희생시킨 후 골조직 수복 여부를 관찰하였다. 도 11a 내지 도 11c는 각각 손상된 골에 아무것도 채우지 않은 경우, 세라솝을 충전한 경우 및 본 발명의 혼합체를 충전한 경우에 골조직을 관찰한 현미경 사진이며, 이에 대한 소견은 다음과 같다.

손상된 골에 아무것도 채우지 않은 경우, 결손부 대부분은 결합 조직으로 채워져 있었으며, 섬유화가 많이 진행된 양상을 보이고 있다. 신생골은 결손부 양 끝단에서만 관찰되었을 뿐 해부학적으로나 기능적으로 골재형성이 이루어지지 않았다.

세라솝을 충전한 경우, 결손부 양끝단에서 시작한 신생골이 이식재와 연결되어 형성되어 있음을 관찰할 수 있었다. 또한 하부 골막에 인접하여 섬모양의 신생골이 형성되어 있었으며, 이들은 이식재와 상관없이 단독으로 생성되어 아직 연결되지 않은 모습을 보여주고 있었다. 이식재는 전체적으로 흡수되지않았으나 이식재 주위로 형성된 신생골의 외형이 다소 불규칙한 양상으로 보아 표면에서 소량 흡수되었거나 세라솝 자체의 표면 구조에 의한 것으로 여겨진다. 또한 이식재 주위의 신생골과 주변에서 형성된 신생골 사이에 결합조직이 채워져 있어 기능적인 골재형성에 방해를 주는 모습을 관찰 할 수 있었다.

본 발명의 골 충전재에 의한 경우, 일부 저밀도 과립에서 진행된 흡수 소견을 관찰할 수 있었고 그 내부에 신생골이 형성되고 있음을 알 수 있었다. 또한 결손부 양 끝단에서 형성된 신생골도 이식재와의 경계 구분없이 잘 결합되어 있었으며 내부 골막에 인접하여 형성된 섬모양의 신생골도 관찰되고 있었고, 흡수가 미약한 고밀도 과립형 입자 주위로도 신생골 형성이 활발함을 관찰할 수 있었다. 고밀도 과립형 입자의 경우, 세라솝과 비교하여 표면 흡수가 더 많이 진행되어있으며 어떠한 결합 조직의 개재없이 주위 신생골과의 연결이 잘 이루어져있었다.

E. 블록형 골 충전재 및 그 제조예

전술한 본 발명의 골 충전재의 제조예 및 실험예는 분말형 골충전재를 기반으로 한 것이다. 그러나, 본 발명의 기술적 사상은 블록형 골 충전재에도 적용될 수 있다.

도 12a 내지 도 12b는 본 발명에서 블록형 골 충전재를 제조하는 방법을 개념적으로 도시한 도면이다. 먼저 도 12a를 참조하면, 몰드 내에 전술한 본 발명의 실시예에 의해 제조된 분말형 골 충전재가 충전되어 있다. 상기 골 충전재는 고밀도 골 충전재나 저밀도 골충전재 중 어느 하나일 수 있다. 이어서, 상기 몰드로 인산칼슘계 현탁액을 주입한다(도 12b). 상기 현탁액은 충전된 분말형 골 충전재가 저밀도 골 충전재일 경우 후속 침전, 건조 및 소결 단계에서 고밀도를 갖게 되는 현탁액, 즉 전술한 바와 같이 인산칼슘계 화합물 고형분 10 g에 대해 다반 씨이가 0.05 ml 첨가된 현탁액이 사용된다. 반대로, 충전된 분말형 골 충전재가 고밀도 골 충전재인 경우, 분산제를 사용하지 않은 현탁액이 주입될 수 있다.

현탁액의 주입이 완료되면, 일정 시간 동안 건조하여 성형체를 탈형한다. 탈형된 성형체는 적절한 소결 온도에서 소결한다. 소결 과정은 전술한 분말형 골 충전재의 제조 방법과 동일하게 수행될 수 있다.

도 13은 저밀도 분말형 β-TCP 골 충전재에 분산제가 첨가된 β-TCP 현탁액을 주입하여 건조 및 소결된 블록형 골 충전재의 미세 구조를 촬영한 사진이다. 도시된 바와 같이, 블록형 골 충전재는 분말형 골 충전재에 의해 규정되는 다공성 영역과 주입된 현탁액에 의해 규정되는 치밀성 영역이 공존하는 구조를 가지고 있다. 따라서 전술한 분말형 골 충전재와 마찬가지로 용해 속도 차이에 의해 효율적인 골전도 특성을 나타낼 수 있다.

이상 설명한 본 발명의 실시예는 본 발명의 구현 형태를 예시한 것에 불과하다. 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자라면 앞서 설명한 실시예들에 다양한 변형 및 수정을 가할 수 있으며, 본 발명의 기술적 사상의 범위를 벗어나지 않는 정도의 변형 및 수정은 본 발명의 권리범위에 속한다 할 것이다.

본 발명의 골 충전재는 밀도차에 의해 결정되는 선택적 용해 특성을 발휘하도록 설계되어 시술 후 골 전도 경로를 확보하여, 효과적인 골 수복 특성을 나타낸 다. 특히, 각종 골 질환 발생에 의한 골 결손시 수복제로 사용되기에 적합하다.

또한, 본 발명은 골 충전재를 구성하는 개별 입자의 밀도차를 부여하는 신뢰성 있는 방법을 제공하며, 100 ㎛ 이상의 조대한 구형 입자의 제조를 가능하게 한다. 이에 따라 입자간에 치밀도에 현저한 차이를 부여하여 선택적 용해 특성을 극대화할 수 있으며, 조대한 입자가 제공하는 넓은 전도 경로를 통해 골 수복 속도를 향상시킬 수 있다.

Claims (3)

1. 서로 다른 상대밀도를 갖는 최소한 제1유형 및 제2유형의 인산칼슘계 화합물 입자로 구성되며, 상기 제1유형 입자는 상대밀도가 90% 이상이며, 상기 제2유형의 응집체의 입자는 상대밀도가 70% 이하이며, 상기 입자들은 평균 입경이 100 ~ 400㎛ 인 것을 특징으로 하는 분말형 골 충전재.
2. 몰드 내에 평균 직경 100~400㎛인 인산칼슘계 입자를 충전하는 단계;

   상기 충전된 몰드 내부로 인산칼슘계 화합물의 현탁액을 주입하는 단계;

   현탁액이 주입된 상기 몰드를 건조하여 성형체를 제조하는 단계; 및

   상기 성형체를 소결하는 단계를 포함하는 인산칼슘계 블록형 골 충전재 제조 방법.
3. 제2항에 있어서,

   상기 현탁액은 분산제를 포함하는 것을 특징으로 하는 블록형 골 충전재의 제조 방법.

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