TWI466692B - 無機三度空間連通孔洞之骨取代物製造方法 - Google Patents

無機三度空間連通孔洞之骨取代物製造方法 Download PDF

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Sheng Yang Lee
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Chen Feng Ma
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無機三度空間連通孔洞之骨取代物製造方法
本發明係關於一種使用感溫型混合物製造無機三度空間連通孔洞骨取代物的方法，並應用於骨科及牙科領域。特定言之，本發明方法中所用之感溫型混合物包含聚電解質錯合體及生醫陶瓷粉末。
骨缺損通常是腫瘤切除或骨骼外傷所造成。在美國，每年約有50萬例的骨移植手術。骨移植手術通常會植入移植骨取代物以促進骨組織之癒合，移植骨可分為：自體移植骨、異體移植骨及異種移植骨。雖然移植骨通常具有較好功效，但自體、異體及異種移植骨分別具有來源不足、疾病傳染及免疫排斥的問題，因而限制了其相關之應用。近年來因骨組織工程之發展，合成之骨取代材可作為暫時的細胞生長支架，隨著材料的降解與骨組織之再生，植入的材料會逐漸被新骨所取代。合成骨取代材具有生物相容性、骨傳導以及疾病傳播風險低的優點，因此為較佳的材料。目前市售合成無機骨取代材主要由羥基磷灰石(HA，Ca10 (PO4 )6 (OH)2 )、β-磷酸三鈣(β-TCP，β-Ca3 (PO4 )2 )及硫酸鈣(CS，CaSO4 )並藉由不同形式(諸如粉末、顆粒、球粒、泥漿或塊材)所構成，以利應用於各種不同的骨缺損病狀。然而，此等材料並無細胞及血管向內生長所需之連通多孔結構。
生物支架之連通多孔結構在組織工程中，對骨性細胞及新生血管的長入是十分重要的，適當的孔洞構形除了可讓新生骨組織長入而利於骨細胞增殖及分化。一般來說，生物支架的孔徑結構對於骨傳導的性質影響很大。如果孔徑小於100 μm，骨組織僅會蓄積在骨取代材的表面。移植後，多孔結構可分類為開孔型或封閉型。三度空間連通孔洞為開孔型，其結構設計為模擬體內細胞外基質之三度空間孔洞環境以促進骨性細胞及新生血管向內生長，骨移植材在植入之後，骨移植物會逐漸降解並被接受者之自體新生骨取代。
目前，已開發許多連通多孔之骨取代物之製造方法，並將彼等概述於表1。大多數市售骨取代物為顆粒型及多孔塊型。某些類型之三度空間連通多孔骨取代塊材，係藉由冗長且繁複的程序合成並製造，或由之動物骨骼或珊瑚所加工製成。天然動物骨骼其組成固定，通常由羥基磷灰石或碳酸鈣所構成。羥基磷灰石之降解時間太長，而碳酸鈣降解太短。因此，皆無法藉由成份之調控提供適合降解時間，以滿足不同臨床應用之需求。
在先前技術中，目前製作多孔骨取代材之方法可分為若干類別：
1.溶洗法
WO 2006/099332A2揭示製造人造多孔骨移植材之方法。該方法包含使用鹽粒作為造孔劑，將其與磷酸鈣材料混合，藉由擠壓使該混合物成型再進行燒結，最後將鹽粒溶洗出以形成多孔結構。然而，此方法具有步驟複雜之缺點且形成之孔洞缺乏連通性。因此燒結後之溶解步驟無法有效洗出留於其內之鹽粒。
2.氣化
WO 04/098457A1提供一種包含使用有機顆粒作為造孔劑之方法。該方法包含混合造孔劑與陶瓷粉末、藉由擠壓的方式使混合物成形，並藉由燒結之步驟讓有機化合物氣化，利用有機物氣化後之空間形成連通多孔之結構。儘管此法能有效形成連通多孔結構，但所得產品之機械強度不足。
3.以連通多孔之聚胺基甲酸酯(PU)海綿作為模型
US 20060198939提供一種作為塗佈有生物降解性聚合物的連通多孔陶瓷錯合體製造方法。此參考文獻使用高度多孔聚胺基甲酸酯(PU)海綿作為模板。將PU海綿浸漬於磷酸鈣漿料中若干次以確保PU之多孔結構皆被磷酸鈣泥漿所附著。在乾燥之後，藉由燒結程序氣化PU海綿，進而獲得具有連通多孔之磷酸鈣塊材。然而，所得之多孔塊材其機械強度不足。因此，基板需浸漬於聚己內酯(PCL)溶液並於室溫下乾燥，藉由PCL之塗佈以增強其機械特性。
4.發泡
US 20070218098係關於一種製造多孔磷酸鈣之發泡方法。其多孔結構主要藉由加熱碳酸銨所產生的CO2 產生發泡作用。此外，US 20080069852提供使用超臨界流體之發泡方法。然而，發泡方法通常不穩定且難以控制其孔徑大小。
5.電腦輔助之設計及製造方法
US 6905516提及利用電腦輔助設計製作之特定模具法製作連通多孔骨取代材。將磷酸鈣骨水泥漿料注入模具中。待材料固化形成羥基磷灰石後再脫模即可形成連通多孔結構。然而，模具及相關設計設備通常十分昂貴，且此法十分耗時且繁複。
儘管許多研究者已對連通多孔骨取代物之生產方法進行了各種改良，但目前製備三度空間連通多孔之骨取代物仍相當複雜。因此我們需要產生一種更快速、簡單、廉價且可靠的製備方法，去生產具有連通多孔結構及良好機械特性之骨取代物塊材。
本發明提供一種使用感溫型混合物來形成無機三度空間連通孔洞骨取代物之方法，其中該感溫型混合物包含一或多種聚電解質錯合體及一或多種生醫陶瓷粉末，該方法包含在25℃至100℃範圍內之溫度下加熱該混合物使樣品膨脹，進一步加熱所得混合物以移除其中所含之聚電解質錯合體及水分以得到連通多孔結構並同時對生醫陶瓷進行燒結，接著冷卻該混合物即可得到無機連通孔洞之骨取代物。
本發明利用聚電解質錯合體與生醫陶瓷材料以形成感溫型混合物，在加熱該混合物之後可產生三度空間連通孔洞骨取代物。三度空間連通多孔骨取代物可應用於骨科或牙科領域中之骨缺損部位。本發明之感溫型混合物在經由特殊加熱程序後將形成無機三度空間連通多孔結構，其中三度空間連通多孔結構主要由體積膨脹、水蒸發及聚電解質錯合體氣化所產生，其孔徑大小還可藉由加熱速率控制。藉由加熱本發明之感溫型混合物可容易地製備無機互連三度空間連通多孔骨取代物，此法簡單且容易控制。
本發明提供一種使用感溫型混合物來形成無機三度空間連通多孔骨取代物之方法，其中該感溫型混合物包含一或多種聚電解質錯合體及一或多種生醫陶瓷粉末，該方法包含在25℃至100℃範圍內之溫度下加熱該混合物，進一步加熱所得混合物以移除其中所含之水及聚電解質錯合體，接著冷卻該混合物，即可產生無機三度空間連通多孔骨取代物。
本發明之聚電解質錯合體係藉由一或多種陽離子聚電解質與一或多種陰離子聚電解質之離子交聯來產生，帶相反電荷之聚合物相互吸引且不可逆地結合在一起。
根據本發明，「聚電解質」係指帶有電性官能基團之可溶性聚合物。陽離子聚電解質主要為帶正電荷之聚電解質高分子，並包含具有淨正電荷之聚電解質；陰離子聚電解質主要為帶負電荷之聚電解質高分子，並包含具有淨負電荷之聚電解質。
根據本發明之較佳實施例，陽離子聚電解質可選自由以下組成之群：幾丁聚醣(chitosan)、聚精胺酸、聚鳥胺酸、瓊脂糖凝膠(DEAE)、聚凝胺(polybrene)、聚離胺酸、胺基纖維素、聚伸乙亞胺樹脂(polyethyleneimine resin)及其混合物。
根據本發明之較佳實施例，陰離子聚電解質可選自由以下組成之群：乙醯纖維素、γ-聚麩胺酸(γ-PGA)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素(CMC)、聚磷酸鈉、果膠、玻尿酸、褐藻酸鈉(alginate)及其混合物。
根據本發明，生醫陶瓷粉末可為以磷酸鈣為主的陶瓷粉末、以硫酸鈣為主的陶瓷粉末、以氧化物為主的陶瓷粉末、以氮化物為主的陶瓷粉末、以碳化物為主的陶瓷粉末、分散有氧化鋁之氧化鋯、或分散有氧化鈦之氧化鋁。陶瓷材料較佳可為以磷酸鈣、硫酸鈣或氧化鋯為主之材料或其混合物。在一個實施例中，以磷酸鈣為主的陶瓷粉末可選自由以下組成之群：羥基磷灰石(HA)、β-磷酸三鈣(β-TCP)、非晶型磷酸鈣(ACP)及其混合物。
在另一實施例中，以硫酸鈣為主的陶瓷粉末可選自由以下組成之群：二水硫酸鈣、半水硫酸鈣及無水硫酸鈣。
在另一實施例中，以氧化物為主的陶瓷粉末可選自由氧化鋁、氧化鋯及氧化鈦組成之群。
在另一實施例中，以氮化物為主的陶瓷粉末係選自由氮化矽、氮化鈦及氮化鋁組成之群。
在另一實施例中，以碳化物為主的陶瓷粉末為碳化矽。
根據本發明，本系統之聚電解質錯合體及生醫陶瓷材料之重量百分比(聚電解質錯合體或生醫陶瓷材料之乾重/感溫型混合物之乾重)分別在2%至40%及10%至75%之範圍內，且其餘為水。聚電解質錯合體之重量百分比(乾重)較佳為2%至40%、2%至30%、及2%至20%。生醫陶瓷材料之重量百分比(乾重)為10%至75%、20%至75%、30%至75%、40%至75%、50%至75%、及60%至75%。更佳地，聚電解質錯合體之重量百分比(乾重)為2%至20%且生醫陶瓷材料之重量百分比(乾重)為15%至50%，其餘組成為水及相關生物活性物質。
根據本發明，多孔結構受陽離子及陰離子聚電解質之濃度影響。
根據本發明，感溫型混合物之膨脹溫度在25℃至100℃之範圍內。熟習此項技術者可視聚電解質錯合體之種類來選擇適當溫度。加熱溫度較佳在38℃至100℃、55℃至100℃、55℃至85℃、55℃至80℃、或55℃至75℃之範圍內。加熱溫度更佳在55℃至100℃、55℃至85℃、55℃至80℃、或55℃至75℃之範圍內。在加熱本發明之感溫型混合物後，混合物將膨脹且形成三度空間連通孔洞結構。
在一個實施例中，在升高溫度之後，該方法進一步包含0.25至10小時之溫度保持階段；較佳溫度保持階段為1至8小時、1至6小時、2至8小時、2至6小時、3至8小時、及3至6小時；0.25至4小時；0.5至3小時；0.5至2或0.5至1小時。較佳溫度保持階段為1小時。
加熱速率為0.1至20℃/min、0.3至15℃/min、0.3至10℃/min、0.3至5℃/min、0.3至3℃/min或0.3至2℃/min。更佳加熱速率為1.67℃/min、0.63℃/min及0.42℃/min。
進一步加熱，對已膨脹之混合物以進行乾燥，以便使其中所含之水蒸發且形成三度空間連通多孔骨取代物。根據本發明之一個實施例，可藉由高溫加熱以氣化聚電解質錯合物並對生醫陶瓷進行燒結。在另一實施例中，在進一步加熱過程可在一或多個階段中完成。
在一個實施例中，進一步加熱步驟中所用之溫度為85℃至1500℃。視所選加熱階段而定，溫度較佳係選自一或多個以下溫度範圍：85℃至300℃、100℃至250℃、100℃至200℃或100℃至150℃、300℃至1400℃、300℃至1300℃、300℃至1200℃、300℃至1150℃、300℃至1100℃、300℃至1000℃、500℃至1400℃、500℃至1300℃、及500℃至1200℃。更佳範圍為100℃至250℃、100℃至200℃、或100℃至150℃、300℃至13000℃、或300℃至1150℃。
在另一實施例中，加熱速率為0.1至20℃/min、0.3至15℃/min、0.3至10℃/min、0.3至5℃/min、0.3至3℃/min或0.3至2℃/min。更佳加熱速率為1.67℃/min、0.63℃/min及0.42℃/min。
在另一實施例中，在升高溫度之後，該方法進一步包含0.25至10小時之溫度保持階段；較佳溫度保持階段為1至8小時、1至6小時、2至8小時、2至6小時、3至8小時、及3至6小時；0.25至4小時；0.5至3小時；0.5至2或0.5至1小時。較佳溫度保持階段為1小時。
在另一實施例中，燒結溫度範圍通常300℃至1,500℃。較佳燒結溫度範圍為300℃至1400℃、300℃至1300℃、300℃至1200℃、300℃至1150℃、300℃至1100℃、300℃至1000℃、500℃至1400℃、500℃至1300℃、及500℃至1200℃。更佳範圍為300℃至1150℃及300℃至1300℃。燒結之加熱速率範圍為0.1至20℃/min。較佳燒結加熱速率為0.5至15℃/min、0.5至10℃/min、0.5至5℃/min、1至15℃/min、1至10℃/min、1至5℃/min、3至15℃/min、3至10℃/min、及3至5℃/min。更佳範圍為3.5℃/min。燒結步驟包含1至10小時之溫度保持階段；較佳溫度保持階段為1至8小時、1至6小時、2至8小時、2至6小時、3至8小時及3至6小時。較佳階段為5小時。
根據本發明，三度空間連通多孔骨取代物之孔徑可藉由加熱速率來控制。孔徑隨加熱速率增加而變小。
根據本發明之結果，藉由本發明形成之骨取代材料具有0.05至5毫米、0.05至3毫米、0.05至2毫米、0.05至1毫米、0.1至5毫米、0.1至3毫米或0.3至0.5毫米之巨孔孔徑範圍，且具有0.1至30微米、0.1至20微米、0.1至10微米或0.1至5微米之微孔孔徑範圍。骨取代材料之孔隙率為50%至95%。
根據本發明之結果，本發明之方法進一步包含藉由塗佈、混入或添加之方法使聚合物或生物活性物質附著於本發明骨取代材料的步驟。根據本發明，該物質係選自由以下組成之群：去礦質化骨基質、生長因子、骨形態發生蛋白、抗生素劑、維生素、膠原蛋白、間葉幹細胞、抗瘤劑、細胞附著劑、免疫抑制劑、凝血活化劑、富含血小板血漿、富含血小板之纖維蛋白膠，及絲蛋白質。
本發明之方法可由以下流程圖例示。
本發明之方法不需要使用成孔劑或孔洞模板。該方法僅需要將生醫陶瓷混合於聚電解質錯合體中以形成感溫型混合物。混合物較佳呈膠體形式。聚電解質錯合體與生物陶瓷之三度空間(3D)網狀結構是經由物理交聯機制所形成，此結構係由水溶液中兩種帶相反電荷之聚電解質產生離子交聯所形成。
在加熱期間，可對混合物之膨脹比、水蒸發速率及聚合物膠體之氣化速率進行控制，藉此形成不同孔徑、孔隙率之多孔結構。製程中可選擇不同之無機材料及燒結條件，即可製備具有不同組成、物理特性或結晶度之骨取代物，因此本製程可依照特定臨床應用及不同骨部分需求製作不同吸收時間之骨取代物。另外，聚電解質錯合體在燒結時可作為黏合劑，其可顯著增強陶瓷樣品燒結後之機械完整性。本發明提供一種具有促進骨再生之三度空間連通多孔之骨取代塊材。
實例
實例1本發明之熱反應性混合物的膨脹
將陽離子聚電解質(10% chitosan)溶液與陰離子聚電解質(2% HPMC)溶液混合以形成聚電解質錯合體(polyelectrolyte complex，PEC)，且接著將生醫陶瓷粉末(HA:β-TCP=1:9)添加至錯合體中以藉由使用混合器來形成混合物，系統中PEC、生醫陶瓷粉末及水之重量百分比分別為6%、25%及69%。混合物體積自約55℃之溫度膨脹。在加熱所得混合物至75℃之後，混合物體積膨脹至25℃下混合物體積之3.3倍(圖1，(C)及(D))。
比較實例1聚電解質錯合體之膨脹
將陽離子聚電解質(10%chitosan)溶液與陰離子聚電解質(2% HPMC)溶液混合以形成聚電解質錯合體。在加熱錯合體至75℃之後，其體積與25℃下之錯合體體積相比並未顯著變化(圖1，(A)及(B))。
實例2製造三度空間開放單元骨取代物
以1:1(w/w，乾重)比率混合陽離子聚電解質(chitosan)與陰離子聚電解質(HPMC)，接著混合生醫陶瓷粉末。系統中PEC、生醫陶瓷粉末及水之重量百分比分別為6%、25%及69%。將混合之材料置於氧化鋯坩鍋中並置於高溫爐中加熱。加熱過程可分為三個階段。在第一階段中，將溫度自室溫升高至100℃且接著保持1小時。第二階段之加熱係以1.67℃/min之速率自100℃升高至300℃，在300℃下保持1小時，且接著對於第三階段以3.5℃/min之速率自300℃升高至1150℃，且在1150℃下保持5小時。燒結後，在爐中自然冷卻產物。
圖2顯示chitosan/HPMC聚電解質錯合體(比較實例1)及chitosan/HPMC聚電解質錯合體與生醫陶瓷粉末之感溫型混合物之體積與溫度之間的關係。如圖3中所示，用SEM觀察所得產物之多孔結構。使用ImageJ 1.37c之影像處理軟體(National Institutes of Health(NIH),Bethesda,MD,USA；來自http://rsb.info.nih.gov/ij之免費軟體)來計算孔徑，經由計算得之樣品具有9±7 μm之微孔孔徑，及431±220 μm之巨孔孔徑。藉由阿基米德測量法得知，所得產物具有91.9%之孔隙率。
實例2至12及實例2至12與比較實例之間的比較資料
用類似於實例2之步驟，可獲得其他實例。較佳實例及比較實例之參數列於表2至表6中。
據表2，顯示所有實例均具有優於比較實例之多孔結構。在固定其他參數的情況下，資料顯示使用陽離子聚電解質與陰離子聚電解質的確可得到多孔結構的無機骨填補材。當在比較實例2至4中僅使用陽離子聚電解質或僅使用陰離子聚電解質時，無法得到具有多孔結構之樣品。另外，可在實例2至5中藉由使用不同陰離子聚電解質來改變孔徑。
根據表3，顯示多孔結構可用加熱過程之加熱速率來控制。在固定其他參數的情況下，孔徑隨加熱速率降低而增大。圖4及圖5中分別展示實例6及7之SEM照片。
表4顯示多孔結構受陽離子及陰離子聚電解質之濃度影響。在實例8中，用15%chitosan及3% HPMC，最終產物具有514±178 μm之巨孔孔徑及7±4 μm之微孔孔徑。在實例9中，用20%chitosan及4% HPMC，最終產物具有367±117 μm之巨孔孔徑及6±4 μm之微孔孔徑。另外，可在實例2、8及9中藉由使用不同陰離子聚電解質來改變孔徑。圖6中展示實例9之SEM照片。
表5顯示多孔結構受基於磷酸鈣材料之比率影響。在實例10中，增加生醫陶瓷材料含量使比率增加為1:1:0.93，由結果得之其產物具有390±314 μm之巨孔孔徑及10±9 μm之微孔孔徑。
表6顯示以各種生醫陶瓷組合物製備樣品。在實例11中使用β-TCP及CaSO4 之混合物作為生醫陶瓷，產物具有656±407 μm之巨孔孔徑及13±12 μm之微孔孔徑。此外，在實例12中將ZrO2 用作陶瓷材料且其產物具有285±259 μm之巨孔孔徑。
本發明並不上述實施例限制，該等實施例僅以實例形式呈現但可在由隨附專利申請專利範圍界定之保護範疇內以多種方式加以修改。
圖1顯示在chitosan/HPMC聚電解質錯合體，與chitosan/HPMC聚電解質錯合體與生醫陶瓷粉末之感溫型混合物(HA:β-TCP=1:9)之間的體積變化比較。(A)在25℃下之聚電解質錯合體；(B)在75℃下之聚電解質錯合體；(C)在25℃下之感溫型混合物；及(D)在75℃下之感溫型混合物。
圖2顯示在chitosan/HPMC聚電解質錯合體(比較實例1)及chitosan/HPMC聚電解質錯合體與生醫陶瓷粉末之感溫型混合物(HA:β-TCP=1:9)(實例1)其體積與溫度之間的關係。
圖3顯示藉由SEM觀察到的本發明之骨取代材料之多孔結構(實例2)；其中(A)係指試樣之光學照片；(B)係指試樣之SEM照片(20X)；及(C)係指試樣之SEM照片(1,000X)。
圖4顯示藉由SEM觀察到的本發明之骨取代材料之多孔結構(實例6)；其中(A)係指試樣之光學照片；(B)係指試樣之SEM照片(20X)，及(C)係指試樣之SEM照片(1,000X)。
圖5顯示藉由SEM觀察到的本發明之骨取代材料之多孔結構(實例7)；其中(A)係指試樣之光學照片；(B)係指試樣之SEM照片(20X)，及(C)係指試樣之SEM照片(1,000X)。
圖6顯示藉由SEM觀察到的本發明之骨取代材料之多孔結構(實例9)；其中(A)係指試樣之光學照片；(B)係指試樣之SEM照片(20X)，及(C)係指試樣之SEM照片(1,000X)。
(無元件符號說明)

Claims (16)

  1. 一種使用感溫型混合物來形成無機三度空間連通多孔骨取代物之方法，其中該感溫型混合物包含一或多種聚電解質錯合體及一或多種生醫陶瓷粉末，該方法包含在25℃至100℃範圍內之溫度下加熱該混合物之第1加熱步驟，加熱該所得混合物以移除其中所含之水及聚電解質錯合體並進行生醫陶瓷之燒結之第2加熱步驟，及接著冷卻該混合物，產生無機三度空間連通多孔骨取代物；其中在該第1加熱步驟及該第2加熱步驟之後，分別進一步包含0.25至10小時之溫度保持階段；其中聚電解質錯合體為膠狀且由一或多種陽離子聚電解質與一或多種陰離子聚電解質之離子形成；其中該陽離子聚電解質係選自由以下組成之群：幾丁聚醣、聚精胺酸、聚鳥胺酸、瓊脂糖凝膠(DEAE)、聚凝胺(polybrene)、聚離胺酸、胺基纖維素、聚伸乙亞胺樹脂(polyethyleneimine resin)及其混合物，及該陰離子聚電解質係選自由以下組成之群：乙醯纖維素、γ-聚麩胺酸(γ-PGA)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素(CMC)、聚磷酸鈉、透明質酸、果膠、褐藻酸鈉及其混合物；其中該生醫陶瓷粉末係選自由以下組成之群：以磷酸鈣為主的陶瓷粉末、以硫酸鈣為主的陶瓷粉末、以氧化物為主的陶瓷粉末、以氮化物為主的陶瓷粉末、以碳化物為主的陶瓷粉末、分散有氧化鋁之氧化鋯、分散有氧 化鈦之氧化鋁，及其混合物；及其中該聚電解質複合體及生醫陶瓷材料之重量百分比(w/w，乾重)分別在2%至20%及15%至50%之範圍內，其餘組成為水。
  2. 如請求項1之方法，其中該以磷酸鈣為主的陶瓷粉末可選自由以下組成之群：羥基磷灰石(HA)、β-磷酸三鈣(β-TCP)、非晶型磷酸鈣(ACP)及其混合物。
  3. 如請求項1之方法，其中該以硫酸鈣為主的陶瓷粉末可選自由以下組成之群：二水硫酸鈣、半水硫酸鈣及無水硫酸鈣。
  4. 如請求項1之方法，其中以氧化物為主的陶瓷粉末可選自由以下組成之群：氧化鋁、氧化鋯及氧化鈦。
  5. 如請求項1之方法，其中該以氮化物為主的陶瓷粉末係選自由以下組成之群：氮化矽、氮化鈦及氮化鋁。
  6. 如請求項1之方法，其中該以碳化物為主的陶瓷粉末為碳化矽。
  7. 如請求項1之方法，其中加熱該熱反應性混合物之該溫度在55℃至100℃之範圍內。
  8. 如請求項1之方法，其中該第2加熱步驟中所用之該溫度為85℃至1500℃且該加熱可用一個以上階段完成。
  9. 如請求項1之方法，其中該第2加熱步驟中所用之該溫度係選自一或多個以下溫度：100℃至250℃。
  10. 如請求項1之方法，其中該第1加熱步驟及該第2加熱步驟可用一個以上階段完成。
  11. 如請求項1之方法，其中該第1加熱步驟之加熱速率為0.1至20℃/min。
  12. 如請求項1之方法，該溫度保持階段為1至8小時。
  13. 如請求項1之方法，其中該骨取代材料具有0.05毫米至5毫米之微孔孔徑範圍。
  14. 如請求項1之方法，其中該骨取代材料之孔隙率為50%至95%。
  15. 如請求項1之方法，其進一步包含使聚合物或生物活性物質附著於該骨取代材料之該等孔的步驟。
  16. 如請求項15之方法，其中該生物活性物質係選自由以下組成之群：去礦質化骨基質、生長因子、骨形態發生蛋白、抗生素劑、維生素、膠原蛋白、間葉幹細胞、抗瘤劑、細胞附著劑、免疫抑制劑、凝血活化劑及富含血小板血漿(PRP)、富含血小板之纖維蛋白膠(PRF)，及絲蛋白質。
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