JP6039406B2 - リン酸カルシウム成形体および骨補填材 - Google Patents

Description

本発明は、リン酸カルシウム成形体、このリン酸カルシウム成形体を主成分とし骨再生を促進する骨補填材、およびリン酸カルシウム成形体の製造方法に関する。

従来から、ハイドロキシアパタイトに代表されるリン酸カルシウムは、骨に類似した成分であることから生体親和性に優れ、生体内に埋め込むことによりそれ自身が骨組織に転化したり、周囲の骨組織と一体化したりすることが知られている。この性質を利用して、リン酸カルシウムは骨補填材や人工骨として利用されている。

たとえば、骨再生用の骨補填材は、骨欠損部の粘膜下に埋入されると、マクロファージの食作用によりそれ自体が分解されるとともに、骨芽細胞の成長を促して骨組織を再生させる医療用材料である。

特許文献１には、多孔体からなる骨補填材が記載されている。この多孔体は、ハイドロキシアパタイトなどのリン酸カルシウム系セラミックスやガラスなどからなる中空粒子を殻状の骨格とし、多孔体の全体にわたって連通した開気孔と、粒子内部に形成された閉気孔と、を有している。同文献には、多孔体が開気孔と閉気孔を併せもつことにより、連通性と気孔率が高い骨補填材が作製されると記載されている。

特許文献２には、ポリエステルやキチンなどの樹脂繊維同士を熱接着させた三次元構造体の表面にカルシウムイオンを担持させることを通じてこの構造体の表面にアパタイトを被覆形成した骨修復材料が記載されている。

特許文献３には、牛大腿骨の骨間部から有機成分を除去したのちにこれを焼成して、ハイドロキシアパタイトの多孔質材料からなる硬組織代替材料を作成することが記載されている。

特許文献４には、ハイドロキシアパタイトなどのリン酸カルシウムを溶液紡糸して綿状に成形された不織布をインプラント材料に用いることが記載されている。

また、リン酸カルシウムが歯や骨などの硬組織材料に類似した組成であることを利用して、リン酸カルシウムを骨用セメントや歯科用セメントに用いたり、歯科用充填剤に配合したりすることが提案されている。また、ハイドロキシアパタイトを歯磨き剤に配合すると、歯牙表面の強化および再石灰化の促進が図られるという効果があるとされている。また、歯の表面を傷つけずに研磨することが可能であって、付着したプラークを除去しやすいなどの点でも歯磨き剤として有効であるとされている。さらに、ハイドロキシアパタイトの吸着性を利用して、これを濾過剤として使用することも試みられているなど、リン酸カルシウムは種々の用途が知られている。

特開２００８−１９５５９５号公報 特開２００４−１６０１５７号公報 特開２００３−１１１８３２号公報 特開昭６１−１７４４６０号公報

しかしながら、特許文献１に記載の骨補填材は、閉気孔をもつ中空粒子の内部が閉塞したデッドエンドであるため、血液との接触が不良となってマクロファージの食作用の進行が遅くなるという問題がある。このため、骨芽細胞の成長速度が不均一となったり、局所の感染や粘膜の炎症の原因となったりする虞がある。

また、特許文献２の骨修復材料は、アパタイトがマクロファージに分解されて骨芽細胞の再生が開始した後も樹脂繊維が骨欠損部に残留するため、細胞再生およびそれに続く骨再生が樹脂繊維に阻害されるという課題がある。特許文献３の硬組織代替材料は牛などの生体由来の材料から製造するため、工業的な量産が困難である。そして特許文献４に記載のインプラント材料は、綿状の不織布であるため体組織に埋設された場合の溶融速度が速く、組織の再生が十分でないという課題がある。

また、ハイドロキシアパタイトを含む従来の歯磨き剤の場合、歯石やプラークの除去効果が不十分で、そのため再石灰化効果も十分に発揮されないという問題がある。

本発明は上述のような課題に鑑みてなされたものであり、種々の用途に好適に用いられ工業的に安定して製造することができるリン酸カルシウム成形体とその製造方法、および骨芽細胞の均一かつ迅速な成長を十分に促すことができる骨補填材を提供するものである。

本発明によれば、リン酸カルシウムからなる多数の繊維同士が部分的に融着して形成された骨梁状の三次元構造をなすリン酸カルシウム成形体が提供される。

本発明のリン酸カルシウム成形体においては、前記繊維が、平均繊維径が互いに異なる第一繊維群および第二繊維群を含んでもよい。

本発明のリン酸カルシウム成形体においては、第二繊維群の平均繊維径が第一繊維群の平均繊維径よりも小さく、第一繊維群の繊維同士は融着して連続気泡を内包する骨梁状をなし、第二繊維群の繊維は前記連続気泡の内部で互いに非融着に交絡していてもよい。

本発明のリン酸カルシウム成形体においては、第一繊維群の繊維同士の融着部分が板状をなし、第一繊維群の前記繊維における前記融着部分を除く繊維部分は、当該繊維方向に沿って形成された筋状の凹部を有する縊れ形状をなしていてもよい。

本発明のリン酸カルシウム成形体においては、第一繊維群の平均繊維径が２０μｍ以上２００μｍ以下であり、第二繊維群の平均繊維径が第一繊維群の前記平均繊維径よりも小さくかつ５μｍ以上５０μｍ未満であってもよい。

本発明のリン酸カルシウム成形体においては、第一繊維群の繊維本数が、第二繊維群の繊維本数の０．５倍以上５倍以下であってもよい。

本発明のリン酸カルシウム成形体においては、縦横寸法よりも小さな厚さ寸法をもつ削片形状をなし、前記削片形状の内部で第一繊維群の前記繊維が連続的に延在していてもよい。

本発明によれば、上記のリン酸カルシウム成形体を顆粒状に破砕してなるリン酸カルシウム成形体が提供される。

本発明によれば、上記のリン酸カルシウム成形体を主成分とする骨補填材が提供される。

本発明によれば、上記のリン酸カルシウム成形体を錠剤状またはシート状に加工してなる吸着剤が提供される。

本発明によれば、上記のリン酸カルシウム成形体を重合性材料に配合してなる歯科用複合材料が提供される。

本発明によれば、上記のリン酸カルシウム成形体からなる不織布と、前記不織布に吸着させた組織再生因子と、を含む徐放性製剤が提供される。

本発明によれば、上記のリン酸カルシウム成形体が溶媒に混合された骨用または歯科用セメントが提供される。

本発明によれば、上記の顆粒状のリン酸カルシウム成形体を含有する歯磨き組成物が提供される。

本発明によれば、リン酸カルシウムを溶媒に分散させたスラリーを複数のダイから吐出しながらスラリーブロー法により長繊維状に成形する工程と、成形された複数の前記長繊維から前記溶媒の一部を乾燥除去しながら前記長繊維同士を互いに交絡させる工程と、前記長繊維同士の交絡部に残留する前記溶媒により前記交絡部における前記長繊維を互いに融着させる工程と、前記交絡部が融着した前記長繊維を焼成して前記溶媒を除去して実質的にリン酸カルシウムのみからなる骨梁状の三次元構造を形成する工程と、を含むリン酸カルシウム成形体の製造方法が提供される。

本発明のリン酸カルシウム成形体の製造方法においては、前記ダイが、第一ノズルと、前記第一ノズルよりも小さな開口径の第二ノズルと、を含み、前記長繊維を互いに融着させる工程において、前記第一ノズルから吐出される第一繊維同士を融着させてもよい。

本発明のリン酸カルシウム成形体の製造方法においては、前記スラリーに水溶性かつ可食性の多糖類が分散されており、前記交絡部が融着した前記長繊維を塊状に加圧成形したのちに焼成して前記多糖類を除去してもよい。

本発明のリン酸カルシウム成形体の製造方法においては、前記交絡部が融着した前記長繊維を水溶性かつ可食性の多糖類で被覆したうえで成形する工程と、成形された前記長繊維を焼成して前記多糖類を除去する工程と、を更に含んでもよい。

本発明のリン酸カルシウム成形体の製造方法においては、成形された前記リン酸カルシウム成形体を顆粒状に破砕する工程を更に含んでもよい。

ここで、骨梁状とは、人体の海綿質の骨組織のように、梁状の部材同士が三次元的に交差して互いに一体化して内部に連続空間を包含する立体形状をいう。

上記発明により提供されるリン酸カルシウム成形体は、繊維状のリン酸カルシウム同士が融着した三次元構造をなしているため、その表面積がきわめて大きく、かつデッドエンドが生じることがない。このため、たとえば本発明のリン酸カルシウム成形体で骨補填材を作製した場合には、かかる骨補填材が埋入された粘膜の内部で血液が骨補填材の全体に対して良好に接触する。これにより、骨芽細胞の成長が良好であり、局所感染や粘膜に炎症が生じることが抑制される。本発明のリン酸カルシウム成形体は、骨梁状をなしているため内部の連続空間に骨芽細胞が良好にトラップされる。また、マクロファージの食作用が進行して一部の繊維が分解されても他の梁に相当する繊維が三次元構造を安定的に維持する。その後、たとえば血管新生が開始する時点では、当該他の繊維もマクロファージに分解されることとなる。このため、本発明のリン酸カルシウム成形体からなる骨補填材によれば、血管新生およびその後の骨再生が良好に行われる。

本発明のリン酸カルシウム成形体および骨補填材は、リン酸カルシウムを溶媒に分散させたスラリーのスラリーブロー法によって製造しうる構造をなしているため、工業的に安定して製造することが可能である。また、本発明の骨補填材によれば、骨芽細胞の均一かつ迅速な成長を十分に促すことができる。

第一実施形態の骨補填材を示す写真である。 第一実施形態の骨補填材の焼成前の状態を示す写真である。 第二実施形態の骨補填材の焼成前の状態を示す写真である。 （ａ）から（ｃ）は第三実施形態の骨補填材の使用状態を説明する模式図である。 （ａ）および（ｂ）は第四実施形態の骨補填材の使用状態を説明する模式図である。（ｃ）は第五実施形態の骨補填材の使用状態を説明する模式図である。（ｄ）は第六実施形態の骨補填材の使用状態を説明する模式図である。 （ａ）から（ｄ）は第七実施形態の骨補填材の使用状態を説明する模式図である。 （ａ）は骨補填材の製造装置を示す模式図であり、（ｂ）はダイの断面模式図である。 骨補填材供給装置の断面模式図である。 （ａ）は実施例１の骨補填材の電子顕微鏡写真であり、（ｂ）は（ａ）にて矩形波線で示した部分の拡大写真である。 （ａ）は実施例２の骨補填材の電子顕微鏡写真であり、（ｂ）は（ａ）にて矩形波線で示した部分の拡大写真である。 （ａ）は実施例３の骨補填材の電子顕微鏡写真であり、（ｂ）は（ａ）にて矩形波線で示した部分の拡大写真である。 （ａ）は実施例４の骨補填材の電子顕微鏡写真であり、（ｂ）は（ａ）にて矩形波線で示した部分の拡大写真である。

以下、本発明の実施形態を図面に基づいて説明する。尚、すべての図面において、同様な構成要素には同様の符号を付し、適宜説明を省略する。

図１は本発明の第一実施形態のリン酸カルシウム成形体１０を示す写真である。図２は第一実施形態のリン酸カルシウム成形体１０の焼成前の状態を示す写真である。図３は第二実施形態のリン酸カルシウム成形体１０の焼成前の状態を示す写真である。

第一および第二実施形態のリン酸カルシウム成形体１０は、リン酸カルシウムからなる多数の繊維２０同士が部分的に融着して形成された骨梁状の三次元構造をなしている。

図１から図３に示すように、本実施形態のリン酸カルシウム成形体１０は人骨の骨梁のように全体に海綿状をなし繊維２０は相互に連結した網目状をなしている。このリン酸カルシウム成形体１０は、リン酸カルシウムを主成分とする多数の繊維が互いに交絡しかつ部分的に融着した繊維群からなる海綿状の多孔材料である。

繊維２０は、第一繊維２２と、この第一繊維２２よりも細径の第二繊維２４と、を含んでいる。繊維２０は多数の第一繊維２２および第二繊維２４の集合体である。主として第一繊維２２同士が融着して連続気泡を内包する骨梁状をなし、第二繊維２４の少なくとも一部は連続気泡の内部で互いに非融着に交絡している。以下、第一繊維２２により構成される群を第一繊維群といい、第二繊維２４により構成される群を第二繊維群という。

すなわち、本実施形態のリン酸カルシウム成形体１０を構成する多数の繊維２０は、平均繊維径が互いに異なる第一繊維群および第二繊維群を含む。第一繊維群は、平均繊維径が互いに略等しい多数の第一繊維２２により構成されている。第二繊維群は、平均繊維径が互いに略等しい多数の第二繊維２４により構成されている。さらにリン酸カルシウム成形体１０は、第一繊維２２および第二繊維２４とは平均繊維径が異なる第三繊維群を含んでもよい。

第一繊維群（第一繊維２２）の平均繊維径は２０μｍ以上２００μｍ以下が好ましい。第二繊維群（第二繊維２４）の平均繊維径は、第一繊維群（第一繊維２２）の平均繊維径よりも小さく、かつ５μｍ以上５０μｍ未満が好ましい。より好ましくは、第一繊維群（第一繊維２２）の平均繊維径は５０μｍ以上１００μｍ以下であり、第二繊維群（第二繊維２４）の平均繊維径は１０μｍ以上４０μｍ以下である。第二繊維群（第二繊維２４）の平均繊維径は５μｍ以上１５μｍ以下としてもよい。繊維２０（第一繊維２２および第二繊維２４）の直径は、リン酸カルシウム成形体１０の表面または断面の写真の画像処理により求めることができる。より具体的には、図１に例示される写真において複数箇所（例えば５０箇所）の繊維の幅寸法を測定して統計処理をすることで、本実施形態の繊維２０が太径の第一繊維２２と細径の第二繊維２４を包含すること、およびそれぞれの平均繊維径を求めることができる。

本実施形態のリン酸カルシウム成形体１０は、平均繊維径が大小に異なる第一繊維群（第一繊維２２）と第二繊維群（第二繊維２４）を含んでいる。したがって、このリン酸カルシウム成形体１０を骨補填材とした場合には、以下の効果が発揮される。すなわち、細い繊維群（第二繊維群）がマクロファージの食作用により比較的早期に分解され、その空孔に骨芽細胞がトラップされる時点で、太い繊維群（第一繊維群）は未分解で骨補填材の骨格構造を安定的に維持することができる。その後、たとえば血管新生が開始する時点では、第一繊維群もマクロファージに分解される。このため、本実施形態のリン酸カルシウム成形体１０を用いることで、血管新生およびその後の骨再生が良好に行われる。すなわち、本実施形態のリン酸カルシウム成形体１０を用いた骨補填材によれば、第一繊維群と第二繊維群が分解されるまでの時間差を活用して、骨芽細胞の均一かつ迅速な成長を十分に促すことができる。

本実施形態の骨補填材は、上記のリン酸カルシウム成形体を主成分とする。この骨補填材は、骨欠損部や歯槽堤の抜歯窩などに埋入して用いられる。骨補填材は粘膜下または粘膜骨膜下でマクロファージまたは破骨細胞に分解されて骨組織に吸収および置換される材料である。本実施形態の骨補填材は一種または二種以上のリン酸カルシウムを主成分として含む繊維交絡体からなる。繊維交絡体は、軟質の海綿状でもよく、またはブロック状やタブレット状等の塊状に加圧成形されたものでもよい。

繊維２０は、実質的にリン酸カルシウムからなる。繊維２０に用いられるリン酸カルシウムは、ハイドロキシアパタイトに代表されるアパタイト、α−第３リン酸カルシウム（α−ＴＣＰ)、β−第３リン酸カルシウム（β−ＴＣＰ）、リン酸４カルシウム（ＴＴＣＰ）からなる群から選択される少なくとも１種である。ハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ：Hydroxy Apatite）はリン酸カルシウム系のバイオマテリアルであり、化学式はＣａ₁₀（ＰＯ₄）₆（ＯＨ）₂で表される。なお、バイオマテリアルとは医療分野においてヒトの生体に移植することを目的とした材料をいう。

繊維２０は、炭化水素や無機抗菌剤などリン酸カルシウム以外の副成分を含んでもよい。任意で抗菌剤や成長因子成分（Growth Factor）などを補助的に添加してもよい。成長因子成分としては、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ：fibroblast growth factor）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ：platelet-derived growth factor）、骨形成蛋白質（rＢＭＰ：recombinant-bone morphogenetic protein）、ベータ型変異増殖因子（ＴＧＦ−β：transforming growth factor-beta）、表皮増殖因子（rＥＧＦ：recombinant-epidermal growth factor）またはスタチンが例示される。リン酸カルシウム成形体１０は、繊維２０以外の要素として、繊維交絡体に内包された薬剤や、繊維交絡体を被覆する包装剤を備えてもよい。

本実施形態のリン酸カルシウム成形体１０は、リン酸カルシウムからなる多数の繊維２０同士が部分的に融着して形成された骨梁状の三次元構造をなしている。図１に示す第一実施形態に顕著なように、第一繊維２２同士、および第一繊維２２と第二繊維２４とは互いに交差し、また交差部２６で互いに融着して骨梁状の三次元構造をなしている。第一実施形態のリン酸カルシウム成形体１０は、第一繊維２２同士が融着して連続気泡を内包する骨梁状をなし、一部の第二繊維２４はこの連続空間の内部で互いに交絡している。

図１において、連続空間を構成する気泡２８の一部を波線で示している。第二繊維２４は、骨梁状の三次元構造をなす第一繊維２２に対して融着して一体化し、かつ気泡２８の内部で第二繊維２４同士は実質的に非融着のウェブ状（網状）をなしている。第二繊維２４同士が実質的に非融着であるとは、所定の検査体積内における第二繊維２４同士の交差部のうち、互いに一体化している個所よりも非融着である個所の方が多いことをいう。

第一繊維２２および第二繊維２４は長繊維である。実質的にすべての第一繊維２２は一個所または複数個所で他の第一繊維２２と交差して一体化していることが好ましい。一部の第二繊維２４は第一繊維２２と交差して一体化し、また他の一部の第二繊維２４は更に他の第二繊維２４に対して非融着に交絡しているとよい。

なお、第一繊維２２および第二繊維２４に長繊維を用いることで、リン酸カルシウム成形体１０が体内に吸収されるまでの間、リン酸カルシウム成形体１０が多数個に崩壊することが抑制され、粘膜下または粘膜骨膜下における位置ずれが生じにくい。ここで長繊維とは繊維径に対する繊維長の比が１００倍以上である繊維をいい、短繊維とは当該比が１００倍未満である繊維をいう。

気泡２８の内部において細径の第二繊維２４が互いに非融着に交絡していることで、かかる第二繊維２４が早期に分解されて生体に吸収される。第二繊維２４が分解された跡の細孔に骨芽細胞がトラップされる。すなわち、骨梁状の第一繊維２２の内部に骨芽細胞がトラップされた状態で、かかる骨梁状の第一繊維２２は生体の内部で所定期間に亘って保形性を維持する。そして、第一繊維２２が徐々に分解されて生体に吸収されると、その分解された跡の比較的太い通孔を通じて血液が流通するため血管新生および続く骨再生が良好に行われる。
第二繊維２４の平均繊維径が１０μｍ以上４０μｍ以下であることで、その分解後の通孔径が３０μｍ〜５０μｍ程度となり、骨芽細胞のトラップおよび保持に優れる。また、第一繊維２２の平均繊維径が５０μｍ以上１００μｍ以下であると、複数本の第一繊維２２同士が融着した骨梁状の三次元構造が分解された跡の通孔径が３００μｍ〜４００μｍ程度となり、その内部を血液が十分に流動する。

第一繊維２２と第二繊維２４の繊維本数比率は特に限定されないが、第一繊維２２の繊維本数を第二繊維２４の繊維本数の０．５倍以上５倍以下にするとよい。骨補填材が適用される症例に応じて、細径の第二繊維２４の本数を半数以上としてリン酸カルシウム成形体１０の吸収速度を高めてもよく、逆に太径の第一繊維２２の本数を半数以上としてリン酸カルシウム成形体１０の吸収速度を抑制してもよい。具体的には、第一繊維群を支配的とする場合は、第一繊維２２の繊維本数を第二繊維２４の１．１倍以上５倍以下とするとよい。また、第二繊維群を支配的とする場合は、第一繊維２２の繊維本数を第二繊維２４の０．５倍以上０．９倍以下にするとよい。

図１（焼成後）、図２（未焼成）および図３（未焼成）に示すリン酸カルシウム成形体１０は軟質の海綿状をなしている。

図１に示すように、第一繊維２２同士の融着部分（交差部２６）は板状をなしている。第一繊維２２における、融着部分を除く繊維部分は、当該繊維方向に沿って形成された筋状の凹部を有する縊れ形状をなしている（後述する実施例を参照）。

図３に示す第二実施形態のリン酸カルシウム成形体１０は、縦横寸法（紙面上下方向寸法）よりも小さな厚さ寸法（紙面前後方向寸法）をもつ削片形状をなしている。第一繊維２２は削片形状の内部で連続的に延在している。削片状とは、リン酸カルシウム成形体１０の自重では変形しない程度の保形性をもつ板形状をいう。

かかる削片状のリン酸カルシウム成形体１０は、第一繊維２２と第二繊維２４の繊維交絡体を板状に形成し、第一繊維２２同士、第二繊維２４同士および第一繊維２２と第二繊維２４を融着させることにより作成することができる。すなわち、第一繊維２２および第二繊維２４をブロック状に加圧成形した後に所定の厚さ寸法にスライスした場合、第一繊維２２は多数に分断されることとなる。これに対し、リン酸カルシウム成形体１０の縦横寸法よりも長い長繊維として第一繊維２２が連続的に存在することにより、粘膜下などの埋入位置におけるリン酸カルシウム成形体１０の形態保持性が良好となる。

（用途）
本実施形態のリン酸カルシウム成形体１０は、種々の用途、および当該用途に適した形状とすることができる。たとえば、本実施形態のリン酸カルシウム成形体１０は、骨補填材、再生治療材料用のスキャホールド、人工骨または人工歯などの生体インプラント材料に用いることができる。このほか、本実施形態のリン酸カルシウム成形体１０は、歯磨き剤の基材、香料の担体、抗菌剤、吸着剤または充填材としても有用である

これらの用途に供するにあたっては、リン酸カルシウム成形体１０を種々の形態に成形することが好ましい。たとえば、上記実施形態では海綿状または削片状のリン酸カルシウム成形体１０を骨補填材に用いることを例示した。これに代えて、リン酸カルシウム成形体１０を塊状に加圧成形してもよい。塊状とは、所定の厚みと医療手技中に変形しない程度の保形性とを有することをいう。具体的には、塊状にはブロック状、棒状、タブレット状を含む。

塊状のリン酸カルシウム成形体１０は、リン酸カルシウムの繊維を三次元交絡させたのちにプレス成形して作製することができる。このほか、リン酸カルシウムのシート状の長繊維不織布を折り重ねまたは巻回して塊状に成形することも可能である。

また、海綿状、塊状または削片状に成形されたリン酸カルシウム成形体を顆粒状に破砕してもよい。このような顆粒状リン酸カルシウム成形体を種々の溶媒に配合することで、歯磨き剤の組成物（歯磨き組成物）、歯科用複合材料、骨用または歯科用セメントなどを作製することができる。

本実施形態のリン酸カルシウム成形体１０は、たんぱく質、アミノ酸、脂質、ウイルス等の細菌類、アルデヒドやアンモニア類等の臭気物質を吸着する吸着剤として用いることができる。具体的には、カラムクロマトグラフィー用充填材、触媒担体、マスク、空気洗浄剤、フィルター、衣料用繊維の充填剤、食品添加物、歯磨き剤等に用いられる。リン酸カルシウム成形体１０は、その特異な形状と表面性状から、このような吸着体としての特異な特性の発現が期待される。

特に、本実施形態のリン酸カルシウム成形体１０を錠剤状またはシート状に加工して吸着剤を作製してもよい。吸着剤としては、被濾過物を流通させて不純物を吸着するカラム吸着剤が例示される。ここで、板状、針状または粉末状のリン酸カルシウムを吸着剤に用いた場合は、すぐに目詰まりして被濾過物の流通性が低下する。また、粉末状のリン酸カルシウムは保形性が悪く、錠剤状に成形することが困難である。これに対し、本実施形態のリン酸カルシウム成形体１０は、繊維２０が交絡および結着してなるため保形性に優れるため、繊維交絡体を圧縮することで綺麗な錠剤状に成形することができる。また、本実施形態のリン酸カルシウム成形体１０は、繊維２０同士が骨梁状をなしているため機械強度に優れている。このため、繊維交絡体を錠剤状に圧縮成形したときに、繊維２０の交絡および結着状態を維持することができる。このため、本実施形態のリン酸カルシウム成形体１０で作製された吸着剤（濾過剤）は長期間の使用が可能である。

また、本実施形態の吸着剤は、水棲生物を飼育する循環型濾過槽に特に好適に用いられる。本実施形態のリン酸カルシウム成形体１０はデッドエンドが実質的に存在しない連続気泡タイプの多孔材料であるため、これ生物濾過の基材とすることで好気性菌類の繁殖に適する。本実施形態の吸着剤を水棲生物用の濾過剤として用いる場合は、上記のように錠剤状とするほか、平坦なシート状として広い吸着面積を実現してもよい。または海綿状の吸着剤としてもよい。

また、本実施形態のリン酸カルシウム成形体１０からなる不織布と、この不織布に吸着させた組織再生因子と、を含む徐放性製剤を作製してもよい。組織再生因子としては、上述した成長因子成分（Growth Factor）を用いることができる。この不織布を含む徐放性製剤は、傷口に塗布する軟膏として用いてよく、またはパッド状に成形して絆創膏における傷接触部に被着して用いてもよい。これにより、リン酸カルシウム成形体１０が生体組織で分解されるに従って、徐々に組織再生因子が生体に吸収される。

本実施形態のリン酸カルシウム成形体１０を、内服薬の基材としてもよい。本実施形態のリン酸カルシウム成形体１０は消化器系で緩やかに分解されて吸収され、また機械強度が高く外力によって崩壊しにくい。このため、内服薬の薬効成分をリン酸カルシウム成形体１０の表面に固着するか、またはリン酸カルシウム成形体１０で包埋するとよい。

本実施形態のリン酸カルシウム成形体１０を、細胞培養の基材としてもよい。特に立体的な細胞培養に好適に用いられる。本実施形態のリン酸カルシウム成形体１０は保形性に優れるため、培養された組織を基材ごと移植したり組織充填（組織補填）に使用したりすることができる。

また、樹脂材料にリン酸カルシウム成形体１０を充填剤として配合した複合材料を作製してもよい。従来のリン酸カルシウム成形体は保形性が低いため、複合材料に充填したとしても補強効果があまり得られなかったところ、本実施形態のように骨梁状の三次元構造をなすリン酸カルシウム成形体１０を充填剤とすることで、その特異構造によりこれまでにない補強効果をもたらし、複合材料の機械的強度が好適に向上する。一般に、有機樹脂と無機材料とからなる複合材料に破壊応力が加わった場合、その破壊は、有機樹脂と無機材料との界面に沿って生じる。これに対し本実施形態の場合は、その破壊応力に対して、骨梁状構造が寄与して繊維の変形が抑えられ、さらに骨梁構造の部位にて、有機樹脂と繊維との界面に生じる破壊に対して大きな抵抗を発揮する。一方、短繊維や単純な織物状繊維が有機樹脂に配合された複合材料では、このような、繊維界面で生じる破壊に対して大きな抵抗を持ち得ない。即ち、本発明のリン酸カルシウム成形体が配合された樹脂組成物は、機械的強度や破壊靱性、耐衝撃性、耐摩耗性に優れている。

また、本実施形態のリン酸カルシウム成形体１０は骨梁状をなし人体の硬組織材料に類似した組成であることから、生態親和性に優れる複合材料とすることができる。

リン酸カルシウム成形体１０を充填剤として用いる場合は、有機樹脂との親和性を上げるために繊維２０に表面処理が施されることが望ましい。表面処理剤としては、シランカップリング剤、有機チタン化合物、有機ジルコニウム化合物、脂肪酸、有機リン酸化合物が用いられる。有機樹脂としては、熱可塑性樹脂、熱硬化性樹脂、光硬化性樹脂が用いられる。

歯科用複合材料として、繊維状のリン酸カルシウム成形体を重合性材料に配合して用いてもよい。同様に、骨用または歯科用セメントについても、繊維状のリン酸カルシウム成形体を溶媒に混合して用いてもよい。本実施形態のリン酸カルシウム成形体１０を用いた骨用セメントは骨欠損部に充填して使用される。この骨用セメントは１〜２週間程度で体組織に吸収され、早期に骨組織を再生させることができる。

歯科用複合材料として特に好ましい実施形態は、重合性単量体に配合して重合性組成物とする形態である。かかる重合性単量体としては公知の重合性単量体が用いられ、ラジカル重合性単量体が好適に用いられる。重合性単量体におけるラジカル重合性単量体の具体例としては、α−シアノアクリル酸、（メタ）アクリル酸、α−ハロゲン化アクリル酸、クロトン酸、桂皮酸、ソルビン酸、マレイン酸、イタコン酸などのエステル類；（メタ）アクリルアミド、（メタ）アクリルアミド誘導体、ビニルエステル類、ビニルエーテル類、モノ−Ｎ−ビニル誘導体、スチレン誘導体などが挙げられる。これらの中では、（メタ）アクリル酸エステルが好ましい。なお、上記説明において（メタ）アクリルの表記はメタクリルとアクリルの両者を包含する意味である。

かかる歯科用複合材料としては、歯科用セメント（レジンセメント、レジン強化型グラスアイオノマーセメント、グラスアイオノマーセメント）、歯科用接着剤、プライマー、義歯床用レジン、根管充填材、硬質レジン、歯科充填修復材料、支台築造用材料等があげられる。また、外科用途として骨セメントとしても有用である。

リン酸カルシウムセメントやカルシウムシリケートセメントのような水硬化性セメントとしてもリン酸カルシウム成形体１０を用いることができる。リン酸カルシウムセメントとしては、リン酸四カルシウムや無水リン酸水素カルシウムを例示することができる。カルシウムシリケートセメントとしては、プロルートＭＴＡ（デンツプライタルサ社製）を例示することができる。さらに、ヒドロキシアパタイトとリン酸化糖カルシウムからなる、う蝕治療材料にリン酸カルシウム成形体１０を配合してもよい。

図４（ａ）から図４（ｃ）は、塊状に成形された第三実施形態のリン酸カルシウム成形体１０の使用状態を説明する模式図である。以下は、本実施形態のリン酸カルシウム成形体１０を骨補填材として用いることを例示する。この骨補填材は、インプラント治療に先だって歯槽骨１２６を再生させるために用いられる。

図４（ａ）は、歯１２０の歯根部１２２が粘膜骨膜弁１２４に覆われて歯槽骨１２６に生えている状態を示している。図４（ｂ）は、歯（図示せず）が欠損して歯槽骨１２６が後退した状態を示している。この状態で、粘膜骨膜弁１２４に切開創１２８を形成して歯槽骨１２６を露出させ、図４（ｃ）に示すように歯槽骨１２６の上部にリン酸カルシウム成形体１０（骨補填材）を装着する。図４（ｃ）は、粘膜骨膜弁１２４を引き延ばし、歯槽骨１２６に装着されたリン酸カルシウム成形体１０を粘膜骨膜弁１２４で覆って縫合糸１２９で縫合した状態を示している。

かかる状態で所定期間（例えば数週間から数ヶ月）が経過することにより、リン酸カルシウム成形体１０は、細径の第二繊維２４に次いで、骨梁状の三次元構造の骨格を為す太径の第一繊維２２（図１、図３を参照）が分解されて歯槽骨１２６に置換されていく。リン酸カルシウム成形体１０は粘膜骨膜弁１２４の内部で分解されて繊維芽細胞および骨芽細胞が成長する。これにより、歯槽骨１２６が再生され、インプラント治療が良好に施術可能となる。

図５（ａ）および図５（ｂ）は、同じく塊状に成形された第四実施形態のリン酸カルシウム成形体１０（骨補填材）の使用状態を説明する模式図である。本実施形態のリン酸カルシウム成形体１０は、図５（ｂ）に示すように、歯１２０の歯根部１２２を模した二股形状の根尖部１４を有していることを特徴とする。図５（ａ）に示す歯１２０は臼歯である。歯１２０の二股の歯根部１２２は歯槽骨１２６に埋設されている。本実施形態のリン酸カルシウム成形体１０は、臼歯（歯１２０）が欠損した空洞に根尖部１４を挿入して用いられる。リン酸カルシウム成形体１０の上面が粘膜骨膜弁１２４と同等の高さ位置となるようリン酸カルシウム成形体１０の高さ寸法は定められている。歯槽骨１２６に立設されたリン酸カルシウム成形体１０の上面に吸収性膜１３０をさらに載置した状態で、粘膜骨膜弁１２４を引き延ばして縫合糸１２９で縫合する。これにより、臼歯をインプラント治療するに先だって歯槽骨１２６を十分に再生することができる。吸収性膜１３０としては、多血小板フィブリン（ＰＲＦ：Platelet-rich fibrin）膜、コラーゲン膜、ポリ乳酸（ＰＬＬＡ）膜などを用いることができる。

図５（ｃ）は、同じく塊状に成形された第五実施形態のリン酸カルシウム成形体１０（骨補填材）の使用状態を説明する模式図である。本実施形態のリン酸カルシウム成形体１０は円柱状をなしている。図５（ｃ）は、歯１２０のある歯根部１２２の周囲にリン酸カルシウム成形体１０を埋め込み、切開創１２８を縫合糸１２９で縫合する様子を示している。リン酸カルシウム成形体１０は、歯１２０が欠損していない患部に対しても用いられ、骨芽細胞の成長の促進により歯根部１２２を成長させて太径化することができる。本実施形態のリン酸カルシウム成形体１０は、粘膜骨膜弁１２４に形成した切開創１２８を通じて歯根部１２２の近傍に挿入して用いられる。

図５（ｄ）は同じく塊状に成形された第六実施形態のリン酸カルシウム成形体１０（骨補填材）の使用状態を説明する模式図である。本実施形態のリン酸カルシウム成形体１０は伏椀型のドーム状に成形されている。かかるリン酸カルシウム成形体１０を、歯（図示せず）の欠損により生じた空洞部１２７に留置し、粘膜骨膜弁１２４で包摂する。リン酸カルシウム成形体１０の下面と歯槽骨１２６との間に残る空洞部１２７は、空隙として残してもよく、または生体吸収性の材料からなる充填材料で埋めてもよい。

図６（ａ）から図６（ｄ）は、第七実施形態のリン酸カルシウム成形体１０（骨補填材）の使用状態を説明する模式図である。本実施形態のリン酸カルシウム成形体１０に関しても、インプラント治療のために歯槽骨１２６を再生させる場合を例に説明する。

図６（ａ）は歯１２０の歯根部１２２が粘膜骨膜弁１２４に覆われて歯槽骨１２６に生えている状態を示しており、図４（ａ）と共通である。図６（ｂ）および図６（ｃ）は、歯（図示せず）が欠損し、歯槽骨１２６が吸収されて後退した状態を示している。図６（ｂ）は中等度吸収の状態を示し、図６（ｃ）は高度吸収の状態を示している。中等度吸収の場合は、歯根部１２２の痕跡がＵ字状の凹部として歯槽骨１２６に残るが、高度吸収の場合は、その痕跡は消失して歯槽骨１２６は上に凸形状となる。

図６（ｂ）または図６（ｃ）の状態で、粘膜骨膜弁１２４に切開創１２８を形成して歯槽骨１２６を露出させ、歯槽骨１２６の上部にリン酸カルシウム成形体１０を装着する。

図６（ｄ）に示す本実施形態のリン酸カルシウム成形体１０は、歯槽骨１２６の上面の全体的な凹凸形状に係合する形状に形成されていることを特徴とする。本実施形態のリン酸カルシウム成形体１０は、歯槽骨１２６の中等度吸収または高度吸収の典型的な症例ごとに、歯槽骨１２６の上面と係合する凸形状や凹形状に形成されている。図６（ｄ）のリン酸カルシウム成形体１０は、その下面に凸部１２が形成されている。また、リン酸カルシウム成形体１０は、歯槽骨１２６の骨頂を覆う寸法および形状をなしている。凸部１２は、歯槽骨１２６の上面のＵ字状の凹部に嵌合する。図６（ｄ）に示すように、粘膜骨膜弁１２４を引き延ばし、歯槽骨１２６に装着されたリン酸カルシウム成形体１０を粘膜骨膜弁１２４で覆って縫合糸１２９で縫合する。

以下、第一から第七実施形態（以下、本実施形態）のリン酸カルシウム成形体１０の製造方法（以下、本方法）を説明する。本実施形態のリン酸カルシウム成形体１０の製造方法は、ブロー工程、乾燥工程、融着工程および焼成工程を含む。
ブロー工程では、リン酸カルシウムを溶媒に分散させたスラリーを、複数のダイから吐出しながらスラリーブロー法により長繊維状に成形する。融着工程では、長繊維同士の交絡部に残留する溶媒により交絡部における長繊維を互いに融着させる。焼成工程では、交絡部が融着した長繊維を焼成して溶媒を除去して実質的にリン酸カルシウムのみからなる骨梁状の三次元構造を形成する。

以下、本方法をより詳細に説明する。

リン酸カルシウムを繊維状に成形する方法として、リン酸カルシウムを溶媒に分散させたスラリーをダイから噴射して繊維状に成形するスラリーブロー（溶液紡糸）法が挙げられる。このとき、炭化水素材料からなるバインダー成分をスラリーに配合することで、成形された繊維におけるリン酸カルシウムが安定するとともに、焼成工程によってバインダー成分を除去することが可能である。バインダー成分としては、可食性の水溶性多糖類が好ましく、特にプルランが好ましい。このほか、本実施形態に用いられる多糖類の例として、寒天、カラギナン、アルギン酸、アルギン酸塩類、キサンタンガム、デキストラン、グアーガム、ペクチン、グルコマンナン、デンプン、ゼラチン、カラヤガム、キチン、キトサン、メチルセルロース、タマリンドガム、アラビアガムを挙げることができる。

スラリーに多糖類を混合することで、脆性の高いリン酸カルシウムの繊維を加圧成形しても繊維が細かく破砕してしまうことがない。言い換えると、多糖類からなるバインダー成分を含む繊維を紡糸して交絡体を作成し、これを加圧成形することにより、長繊維を維持したままリン酸カルシウム成形体１０を塊状に成形することができる。

すなわち、本方法においては、スラリーに水溶性かつ可食性の多糖類が分散されており、交絡部が融着した長繊維を塊状に加圧成形したのちに焼成して多糖類を除去する。

また、本方法においては、成形されたリン酸カルシウム成形体１０を顆粒状に破砕する破砕工程を更に行ってもよい。顆粒状のリン酸カルシウム成形体１０は、そのまま使用してもよく、または溶媒に混合して例えばペースト状にして用いてもよい。

スラリーに配合するバインダー成分の量および噴射速度を調整することで、焼成後のリン酸カルシウム成形体１０における繊維長と繊維径を可変に調整することができる。
溶媒の質量に対するリン酸カルシウムの質量比は０．２以上０．４以下が好ましい。また、溶媒の質量に対するバインダー成分の質量比は０．１以上０．４以下が好ましい。スラリーの粘度は、１万ポアズ（１×１０³パスカル秒）以上かつ１０万ポアズ（１×１０⁴パスカル秒）以下が好ましい。

スラリーには、水系分散剤を添加してもよい。水系分散剤としては、ポリカルボン酸系分散剤、ポリスルホン酸系分散剤、ポリリン酸系分散剤、アニオン系分散剤などを用いることができる。

ブロー工程と同時に、吐出された複数の長繊維から、溶媒の一部を空中で除去しながら長繊維同士を互いに交絡させる乾燥工程を行う。

図７（ａ）は、リン酸カルシウム成形体１０の製造装置２００を示す模式図である。図７（ｂ）はダイ２０４の断面模式図である。製造装置２００は、スラリーブロー法により長繊維を成形するとともにこれを互いに交絡させて不織布２９を製造し、さらに不織布２９を成形および焼成してリン酸カルシウム成形体１０を得る装置である。本実施形態では、不織布２９をロール状に巻回したうえで焼成してリン酸カルシウム成形体１０とすることを例示するが、ロール成形部２２０に代えて、不織布２９をブロック状やタブレット状に加圧成形するプレス成形部を用いてもよい。

本実施形態の製造装置２００は、ホッパー２０２、ダイ２０４、ドラムロール２０６、加熱部２０８、引取部２１０、ロール成形部２２０および焼成部２３０を備えている。ホッパー２０２は、プルランなどの多糖類と、ハイドロキシアパタイトなどのリン酸カルシウムと、を水などの溶媒に分散させた高分子原料（スラリー）を貯留する容器である。多糖類は溶媒溶解性を有するものを使用する。高分子原料には、所定濃度の抗菌剤が含有されていてもよい。

図７（ｂ）に示すように、ダイ２０４は多数の微小なノズル２４０、２５０を備えている。ダイ２０４とホッパー２０２とは給液管２０３で連通している。給液管２０３はダイ２０４の内部で分岐して個々のノズル２４０、２５０と接続している。図７（ｂ）では一部の給液管２０３のみを図示している。給液管２０３の流路上には、ホッパー２０２とダイ２０４との間に、定量ポンプ２０５を設けるとよい。定量ポンプ２０５としては、ギアポンプやベーンポンプなどの回転式ポンプや、プランジャーポンプなどの往復式ポンプを用いることができる。定量ポンプ２０５を設けることで、スラリーを所定の流量で安定的にノズル２４０、２５０から吐出することができる。定量ポンプ２０５の出力流量を増加方向に調整することで、ノズル２４０、２５０から吐出される繊維状のスラリーの径を増大させることができる。

ダイ２０４の上流側にはブロア２１４が設けられ、両者は給気管２１３で接続されている。ノズル２４０、２５０は先細テーパー状または直管状などの管状をなし、その周囲にブロー開口２６０が個別に設けられている。ブロア２１４から給気管２１３を通じてダイ２０４に加圧空気が供給され、この加圧空気は高速でブロー開口２６０から噴射される。このためノズル２４０、２５０の先端部（図７（ｂ）における下端部）の近傍には負圧が形成される。ホッパー２０２からダイ２０４に供給された高分子原料は、負圧に吸引されてノズル２４０、２５０から高速で吐出されて繊維状となる（ブロー工程）。ブロア２１４の流量を増減調整することで、吐出される繊維径を調整することができる。溶媒に多糖類を溶解させることで、高粘度の高分子原料が繊維状に成形されるとともに、この繊維内にリン酸カルシウムが分散して存在することとなる。

図７（ｂ）に示すように、ダイ２０４は、第一ノズル２４０と、この第一ノズル２４０よりも小さな開口径の第二ノズル２５０と、を含む。上記の融着工程において、第一ノズル２４０から吐出される未焼成の第一繊維２２同士を融着させる。

第一ノズル２４０および第二ノズル２５０の開口径は、直径０．０５ｍｍ以上１．０ｍｍ以下の円形とするとよい。第一ノズル２４０の開口径は第二ノズル２５０よりも大径である。これにより、第一ノズル２４０から吐出され、乾燥工程および焼成工程を経て作成される第一繊維２２は、同じく第二ノズル２５０から吐出されて乾燥工程および焼成工程を経て作成される第二繊維２４よりも大径となる。

第一ノズル２４０および第二ノズル２５０の個々の本数および配置は特に限定されない。図７（ｂ）では第一ノズル２４０の本数が第二ノズル２５０の本数よりも多い場合を例示している。より具体的には、このダイ２０４では、複数本の第一ノズル２４０が連続的に配置され、また複数本の第二ノズル２５０が連続的には配置され、かつ第一ノズル２４０の群と第二ノズル２５０の群とが交互に配置されている。隣接する第一ノズル２４０同士の中心間距離ｗ１と、隣接する第二ノズル２５０同士の中心間距離ｗ２は、互いに等しくてもよく、また相違してもよい。

第一ノズル２４０および第二ノズル２５０は、直線状に一次元的に配置してもよく、または格子状や千鳥状に二次元的に配置してもよい。

本実施形態のダイ２０４に代えて、開口径が異なる第一ノズル２４０と第二ノズル２５０とを一本ずつ交互に配置してもよい。また、太径の第一ノズル２４０同士の間に、細径の第二ノズル２５０を連続して複数本（たとえば２本）配置してもよい。

ノズル２４０、２５０からの噴射方向の前方にはドラムロール２０６が配置されている。ドラムロール２０６の表面に噴射された繊維２０は長繊維であり、また互いに交絡して不織布２９となる。

ノズル２４０、２５０より噴射された繊維２０は、筒状の筐体２１６の内部において空中で加熱されて溶媒が除去される（乾燥工程）。本実施形態の加熱部２０８はセラミックヒータであり、ダイ２０４からの噴射方向（同図の上下方向）に複数段に並設されている。加熱部２０８は赤外線（遠赤外線を含む）を繊維２０に照射して、繊維２０を輻射乾燥させる。この繊維２０は、多糖類（プルラン）とリン酸カルシウム（ハイドロキシアパタイト）と水性溶媒との混合材料からなる。

加熱部２０８の背後には送風部２０９が設けられている。送風部２０９は、ダイ２０４から噴射された繊維２０に対して側方から冷風（常温を含む）を吹き付ける。これにより、繊維２０から除去された溶媒を筐体２１６から排除し、繊維２０の乾燥を促進する。また、筐体２１６の内部には、ダイ２０４からドラムロール２０６に向かって先細形状となるガイド２１８が対向して設けられている。ガイド２１８は金属メッシュなどの多孔材料からなり、加熱部２０８が放射した赤外線と送風部２０９からの冷風を、ともに通過させる。そして、ダイ２０４から噴射された繊維２０は、ガイド２１８に沿って束状に収束し、互いに交絡してドラムロール２０６の表面に至る。ここで、繊維２０に対して送風部２０９が側方から冷風を吹き付けることで、繊維２０は好適に収束し、また互いに交絡する。

本方法は融着工程を含むことを特徴とする。第一繊維２２の繊維径と、溶媒・バインダー比率、加熱部２０８の加熱温度、ブロー速度などのパラメータを調整して、未焼成の第一繊維２２における含水率を、未焼成の第二繊維２４における含水率よりも顕著に高くすることを特徴とする。これにより、ブロー工程および乾燥工程を経た第一繊維２２に残存する溶媒は、隣接する他の第一繊維２２および第二繊維２４を溶解させ、繊維同士の交差部２６（図１を参照）が融着する。一方、ブロー工程および乾燥工程を経た第二繊維２４に残存する溶媒は僅かであるため、第二繊維２４同士の交差部においては実質的に融着が発生しない。このため、第一繊維２２同士、および第一繊維２２と第二繊維２４とは交差部２６において骨梁状の三次元構造をなし、これに内包される気泡２８の内部においては、第二繊維２４同士は非融着のウェブ状に交絡する。

ドラムロール２０６は回転機構（図示せず）によって軸回転し、成形された不織布２９を引取部２１０に送る。ドラムロール２０６の回転速度は可変に調整可能であり、その調整により不織布２９の目付を変化させることができる。繊維２０からなる不織布２９は、引取部２１０により所定の速度で引き取られて所定の厚さに成形される。不織布２９には、ドラムロール２０６上および引取部２１０上において融着工程が施される。

第一繊維２２同士が融着した繊維交絡体（不織布２９）は、所定の保形性を有する削片状をなしている。かかる削片状の状態で骨補填材として使用してもよく、または不織布２９を所望の形状に成形して骨補填材を作製してもよい。

以下、具体例として不織布２９をロール状に成形して棒状のリン酸カルシウム成形体１０を作成する方法を説明する。ロール成形部２２０は、不織布２９を所定径のロール状に巻回する装置である。ロール成形部２２０は、不織布２９を予め切断してからロール状に巻回してもよい。ロール成形部２２０は、不織布２９の送り方向の先端を制止する制止部２２１と、不織布２９を切断する刃部２２２とを備えている。制止部２２１と刃部２２２は引取部２１０に対して昇降自在である。制止部２２１が不織布２９の先端を制止することで、引取部２１０の搬送力により不織布２９は巻回されてゆく。不織布２９が所定径に巻回されたところで刃部２２２が下降してこれを切断する。不織布２９は多糖類（プルラン）を含有していて粘着性を有するため、巻回された不織布２９は一体に固着する。

巻回および切断されてロール状となった不織布２９は、ヒーター２３１を備える焼成部２３０で焼成され、さらに必要に応じて切断および切削されてリン酸カルシウム成形体１０となる。不織布２９を焼成することにより、繊維２０に含まれていた多糖類が熱分解されて消失し、リン酸カルシウム（ハイドロキシアパタイト）のみが繊維形状を維持したまま残留する。また、多糖類が消失することで不織布２９の巻径（ロール径）と繊維径はともに減少し、リン酸カルシウムは凝集する。これにより、焼成後のリン酸カルシウム成形体１０は、リン酸カルシウムが緻密に凝集した長繊維の繊維交絡体となる。

以上、本実施形態のリン酸カルシウム成形体１０の製造方法は、
（１）水性溶媒と水溶性の可食性多糖類とリン酸カルシウムとの混合物をダイスから噴射して長繊維とする繊維化工程と、
（２）噴射された長繊維を加熱して水性溶媒を除去しながら長繊維同士を互いに交絡させて繊維交絡体とする乾燥工程と、
（３）繊維交絡体を焼成して多糖類を除去する焼成工程と、を含む。
なお、上記（１）から（３）の一部または全部の工程は、互いに重複するタイミングで行ってもよい。

本実施形態では、上記（２）の乾燥工程によってシート状の長繊維不織布を作製した後、上記（３）の焼成工程の前に、
（４）繊維交絡体を塊状に成形する成形工程をさらに行う。成形工程では、一例として、上述のようにシート状の長繊維不織布を折り重ねまたは巻回して、所定の厚さを有する板状またはブロック状に成形する。以上の工程により、本実施形態のリン酸カルシウム成形体１０が作製される。

図６（ｄ）に示した第七実施形態のように、歯槽骨１２６の上面に沿う形状のリン酸カルシウム成形体１０を作成する場合は、リン酸カルシウムの繊維交絡体を所望の形状に曲げ加工したうえで焼成するとよい。この場合、曲げ加工時に繊維２０が破砕されないよう、交差部２６が融着した長繊維（繊維２０）をプルランなどの水溶性かつ可食性の多糖類で被覆したうえで成形し、成形後の長繊維（繊維２０）を焼成して多糖類を除去してもよい。具体的には、多糖類の繊維で作成された袋体に繊維２０を収容して、袋体ごと所望の形状に曲げ成形してから焼成工程を施し、袋体を加熱分解により除去してもよい。または、多糖類の分散液を繊維交絡体の表面にスプレー塗布し、これを乾燥させることにより繊維２０を多糖類でコーティングしてもよい。コーティング厚さは特に限定されないが、１０μｍ以上かつ５０μｍ以下とするとよい。

図８は骨補填材（リン酸カルシウム成形体１０）を粘膜下などの患部に適量ずつ供給するための骨補填材供給装置３００を示す断面模式図である。本実施形態の骨補填材供給装置３００は、塊状、具体的には棒状に成形された骨補填材を所定長ずつ切断して供給する。骨補填材供給装置３００は、リン酸カルシウム成形体１０を収容する外套部３１０、およびこのリン酸カルシウム成形体１０を保持するとともに外套部３１０に対して移動可能に設けられたホルダ部３２０を含む。骨補填材供給装置３００は、ホルダ部３２０を操作することでリン酸カルシウム成形体１０が外套部３１０から繰り出される。リン酸カルシウム成形体１０は連続的に繰り出されてもよく、または所定長ずつ離散的に繰り出されてもよい。

外套部３１０は円筒状をなし、少なくとも先端が開口している。外套部３１０の側周にはスリット３１２が形成されている。スリット３１２は外套部３１０の軸方向に延在する直線状でもよく、または外套部３１０の軸心を回転軸とする螺旋状でもよい。ホルダ部３２０は、リン酸カルシウム成形体１０の基端を保持する保持部３２２と、ホルダ部３２０から外套部３１０の径方向の外側に突出するスライダ部３２４とを備えている。スライダ部３２４は外套部３１０のスリット３１２に対して摺動可能に嵌合している。ユーザはスライダ部３２４に指を掛けて、これをスリット３１２の延在方向に摺動させる。スライダ部３２４の摺動に伴って、リン酸カルシウム成形体１０の先端が外套部３１０から突出する。

骨補填材供給装置３００は、外套部３１０から突出したリン酸カルシウム成形体１０を切断する切断部３３０を備えている。本実施形態の切断部３３０は、外套部３１０の先端に設けられた環状部材であって、内周面に刃部３３２が内向きに立設されている。切断部３３０は外套部３１０の先端に対して外套部３１０の中心軸回りに回転可能に接続されている。切断部３３０は可撓性を有し、ユーザが切断部３３０を圧搾することにより刃部３３２がリン酸カルシウム成形体１０に突き当てられる。この状態で切断部３３０を回転させることで、刃部３３２がリン酸カルシウム成形体１０の周面にＶ溝が削成される。焼成後のリン酸カルシウム成形体１０は脆性を有するため、刃部３３２の先端がリン酸カルシウム成形体１０を径方向に貫通せずとも、所定の深さのＶ溝を設けることでリン酸カルシウム成形体１０の先端部を容易に折り取ることができる。

（実施例）
以下、本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。

スラリーの調整は、ハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）の乾燥微粒子：４２ｇ、水：５８ｇ、プルラン乾燥粉末（日本薬局方）：１４．５ｇ、分散剤（サンノプコ製 ＳＮディスパーサント２０６０）：２ｇを混合して常温で行った（実施例１〜３に共通）。

ＨＡｐの乾燥微粒子の粒度分布は以下であった。
・体積平均繊維径（ＭＶ：Mean Volume Diameter）：１．７μｍ
・面積平均繊維径（ＭＡ：Mean Area Diameter）：１．１μｍ
・球形近似した数平均粒子径（ＭＮ：Mean Number Diameter）：０．３９μｍ
・比表面積（ＣＳ：Calculated Specific Surfaces Area）：５．５ｍ^２／ｃｃ
・標準偏差（ＳＤ）：０．９８μｍ

ただし、この標準偏差は、累積カーブが８４％となる粒子径（μｍ）であるｄ８４％と、累計カーブが１６％となる粒子径（μｍ）であるｄ１６％と、を用いて、下式（１）で表される数値である。
ＳＤ＝（ｄ８４％−ｄ１６％）／２ ・・・（１）

このスラリーを、図７（ａ）に示したダイ２０４からスラリーブロー法により噴射するとともに加熱部２０８で加熱乾燥させて水を除去して、ＨＡｐおよびプルランからなる長繊維（アパタイト繊維）をそれぞれ成形した。

（実施例１）
図７（ｂ）に示したダイ２０４において、第一ノズル２４０の円形の開口径を０．９ｍｍとし、第二ノズル２５０の円形の開口径を０．５ｍｍとした。ブロー開口２６０からの吹出速度を３００ｍ／ｓｅｃとした。吐出時の第一繊維２２および第二繊維２４の線径は、第一ノズル２４０および第二ノズル２５０の開口径とそれぞれ略等しくなった。第一繊維２２同士、第二繊維２４同士、および第一繊維２２と第二繊維２４とを互いに交絡させてなる繊維交絡体を成形した。乾燥後（焼成前）の第一繊維２２の繊維径は７０μｍ以上１２０μｍ以下であり、第二繊維２４の繊維径は３０μｍ以上５０μｍ以下であった。

かかる繊維交絡体を下記の条件で焼成した。焼成条件としては、常温から３２０℃まで昇温速度１３．３℃／時間で昇温しながら２４時間に亘って加熱（第一焼成工程）し、続けて３２０℃で１時間保持した。その後、３２０℃から１１００℃まで昇温速度５０．０℃／時間でさらに昇温しながら１７．６時間に亘って加熱（第二焼成工程）し、続けて１２００℃で２時間焼成（第三焼成工程）した。

第一焼成工程では、アパタイト繊維の残留水分を除去するとともに、炭化水素材料からなるバインダー（本実施例ではプルラン）の分子内および分子間結合が切断される。
第一焼成工程よりも高温でアパタイト繊維を焼成する第二焼成工程では、バインダーを二酸化炭素および水に分解してアパタイト繊維から除去する。かかる第二焼成工程を昇温しながら行うことで、ＨＡｐが繊維形状を保ったまま繊維径が徐々に小さくなっていく。言い換えると、本実施例のような第一焼成工程および第二焼成工程をとることで、焼成後の繊維交絡体はＨＡｐが繊維形状のまま焼き締まるため、比表面積が大きな多孔体が作製される。

図９（ａ）は、実施例１のリン酸カルシウム成形体１０の電子顕微鏡写真である。図９（ｂ）は、図９（ａ）にて矩形波線で示した部分の拡大写真である。図９（ａ）の倍率は２００倍であり、図９（ｂ）の倍率は１０００倍である。

リン酸カルシウム成形体１０は、第一繊維２２同士が部分的に融着して形成された骨梁状の三次元構造をなしている。第一繊維２２同士の融着部分（交差部２６）は板状をなしている。第一繊維２２における、交差部２６を除く繊維部分は、当該繊維方向に沿って形成された筋状の凹部を有する縊れ形状をなしていることが分かった（図９（ｂ）を参照）。これは、焼成により水分とバインダーが除去されたことで、繊維が周長を保持したままで断面積が小さくなったことに起因すると考えられる。また、第二繊維２４は気泡２８の内部において互いに実質的に非融着にてウェブ状に交絡していることが分かった。

焼成後の第一繊維２２の繊維径は５０μｍ以上９０μｍ以下であり、第二繊維２４の繊維径は２０μｍ以上３５μｍ以下であった。

（実施例２）
実施例１と同じ条件にてリン酸カルシウム成形体１０の他のサンプルを作成した。図１０（ａ）は、実施例２のリン酸カルシウム成形体１０の電子顕微鏡写真である。図１０（ｂ）は、図１０（ａ）にて矩形波線で示した部分の拡大写真である。図１０（ａ）の倍率は２００倍であり、図１０（ｂ）の倍率は１０００倍である。

実施例２のリン酸カルシウム成形体１０は、第一繊維２２同士および第一繊維２２と第二繊維２４とが一体化して交差部２６が形成されていることが分かった。

乾燥後（焼成前）および焼成後の第一繊維２２および第二繊維２４の繊維径は、それぞれ実施例１と略同等であった。

実施例２のリン酸カルシウム成形体１０においては、気泡２８の内部で多数の第二繊維２４ａが終端していることが分かった。終端している第二繊維２４ａは端面が気泡２８に露出しているためマクロファージとの接触面積が大きく、早期に分解される。したがって、骨梁状の第一繊維２２と第二繊維２４ａとで分解速度を顕著に相違させることができた。

以上より、多数の繊維同士が部分的に融着して形成された骨梁状の三次元構造をなすリン酸カルシウム成形体１０を好適に製造できることが明らかとなった。

（実施例３）
ブロー開口２６０からの吹出速度を３５０ｍ／ｓｅｃとした点を除き実施例１と同様の条件で繊維交絡体を成形した。乾燥後（焼成前）の第一繊維２２の繊維径は４０μｍ以上７０μｍ以下であり、第二繊維２４の繊維径は２０μｍ以上３０μｍ以下であった。

実施例１と同じ条件で第一から第三焼成工程を行い、ＨＡｐの繊維交絡体からなる多孔体を作製した。

図１１（ａ）は、実施例３のリン酸カルシウム成形体１０の電子顕微鏡写真である。図１１（ｂ）は、図１１（ａ）にて矩形波線で示した部分の拡大写真である。図１１（ａ）の倍率は２００倍であり、図１１（ｂ）の倍率は１０００倍である。

本実施例のリン酸カルシウム成形体１０は、第一繊維２２同士が部分的に融着して形成された骨梁状の三次元構造をなしている。第一繊維２２同士の融着部分（交差部２６）は板状をなしている。第一繊維２２における、交差部２６を除く繊維部分は、当該繊維方向に沿って形成された筋状の凹部を有する縊れ形状をなしていることが分かった（図１１（ｂ）を参照）。これは、焼成により水分とバインダーが除去されたことで、繊維が周長を保持したままで断面積が小さくなったことに起因すると考えられる。

焼成後の第一繊維２２の繊維径は５０μｍ以上７０μｍ以下であり、第二繊維２４の繊維径は１０μｍ以上２０μｍ以下であった。

（実施例４）
実施例３と同じ条件にてリン酸カルシウム成形体１０の他のサンプルを作成した。図１２（ａ）は、実施例４のリン酸カルシウム成形体１０の電子顕微鏡写真である。図１２（ｂ）は、図１２（ａ）にて矩形波線で示した部分の拡大写真である。図１２（ａ）の倍率は２００倍であり、図１２（ｂ）の倍率は１０００倍である。

実施例４のリン酸カルシウム成形体１０は、第一繊維２２同士および第一繊維２２と第二繊維２４とが一体化して交差部２６が形成されていることが分かった。

乾燥後（焼成前）および焼成後の第一繊維２２および第二繊維２４の繊維径は、それぞれ実施例３と略同等であった。

（実施例５）
顆粒状に破砕されたリン酸カルシウム成形体を粉材として含み、メタクリレートモノマーを液剤として含む、粉液型の重合性組成物を製造した。この組成物は骨セメントとして有用である。以下、具体的に説明する。

・粉材
実施例３で製造したリン酸カルシウム繊維を回転ボールミルで破砕後、得られた粉末を篩がけにより分級して、粒度範囲が９０μｍから９μｍの範囲にあり、平均粒度が２２μｍの顆粒状粉末を得た。この粉末に対して、有機リン酸化合物を用いて表面処理を行って、表面処理リン酸カルシウム顆粒状粉末を得た。有機リン酸化合物としては、１０−メタクリロキシデシルジハイドロジェンフォスフェート（10-Methacryloyloxy dihydrogen phosphate：ＭＤＰ）を用いた。この粉末５０質量部、メチルアクリレート−メチルメタクリレート共重合体５０質量部、シリカ微粉末（商品名：アエロジル２００）０．５質量部、過酸化ベンゾイル０．３質量部を均一に混合して、粉材とした。

・液剤
メチルメタクリレートモノマー７０質量部、ウレタンジメタクリレート（２，２，４−トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート１モルとヒドロキシエチルメタクリレート２モルとの付加物で、通称、ＵＤＭＡ）１５質量部、テトラヒドロフルフリルメタクリレート１５質量部、ジメチル−p−トルイジン１質量部を均一に混合溶解して液剤とした。

この液剤１質量部に対して、上記の粉材１．９質量部を混合すると、骨セメントとして良好な粘ちょう度を有する組成物が得られた。該ペーストを３７℃２４時間エージング後に、硬化物から２×２×２５ｍｍの棒状試験片を成型した。該試験片の曲げ強度を測定すると、８６ＭＰaであり、骨セメントとしては良好な強度を有していた。

（実施例６）
以下の組成で、歯磨き材として適切な組成物を得た。実施例３で製造したリン酸カルシウム繊維を回転ボールミルで破砕後、得られた粉末を篩がけにより分級して、粒度範囲が５５μｍから５μｍの範囲にあり、平均粒度が１８μｍの粉末を得た。この粉末を以下の成分と共に均一に混合して、歯磨き剤として適切な組成物を得た。

リン酸カルシウム粉末 １０質量部
エリスリトール ３０質量部
濃グリセリン ２５質量部
キサンタンガム ０．５質量部
シリカ粉末 ３質量部
カルボキシメチルセルロース ０．３質量部
フッ化ナトリウム ０．２質量部
ラウリル硫酸ナトリウム ０．６質量部
サッカリンナトリウム ０．１質量部
水 ３０．３質量部
（合計：１００質量部）

（実施例７）
実施例６で製造したリン酸カルシウムの粉末を含む、リン酸四カルシウムと無水リン酸一水素カルシウムを主成分とする水硬化性リン酸カルシウムセメントを調製した。

平均粒径２１μｍのリン酸四カルシウム粉末１４５．８ｇ、平均粒径１．２μｍの無水リン酸一水素カルシウム５４．２ｇ、シリカ微粉末（商品名：アエロジル２００）０．５ｇ、実施例６で用いたリン酸カルシウム粉末２５ｇを均一に混合して、粉材を作成した。

一方、リン酸水素二ナトリウムを２質量％含む蒸留水を液剤とした。上記の粉材４質量部に対して液剤１．５質量部を加えて錬和することで、リン酸カルシウムセメントとして良好な粘ちょう度を持ったペーストが得られた。また、このペーストは、３７℃、１００％湿度雰囲気下で、１２分３０秒で硬化した。

以上より、本発明のリン酸カルシウム成形体を種々の用途に好適に用いられることが確認された。

上記実施形態および実施例は、以下の技術的思想を包含する。
（１）リン酸カルシウムからなる多数の繊維同士が部分的に融着して形成された骨梁状の三次元構造をなす骨補填材。
（２）前記繊維が、第一繊維と、前記第一繊維よりも細径の第二繊維と、を含み、前記第一繊維同士が融着して連続気泡を内包する骨梁状をなし、前記第二繊維が前記連続気泡の内部で互いに非融着に交絡していることを特徴とする上記（１）に記載の骨補填材。
（３）前記第一繊維同士の融着部分が板状をなし、前記第一繊維における前記融着部分を除く繊維部分は、当該繊維方向に沿って形成された筋状の凹部を有する縊れ形状をなしている上記（２）に記載の骨補填材。
（４）塊状に加圧成形されてなる上記（１）から（３）のいずれか１つに記載の骨補填材。
（５）前記塊状が棒状である上記（４）に記載の骨補填材と、前記骨補填材を収容する外套部、および前記骨補填材を保持するとともに前記外套部に対して移動可能に設けられたホルダ部を含み、前記ホルダ部を操作することで前記骨補填材を前記外套部から繰り出すディスペンサと、を備える骨補填材供給装置。
（６）縦横寸法よりも小さな厚さ寸法をもつ削片形状をなし、前記削片形状の内部で前記第一繊維が連続的に延在している上記（１）から（３）のいずれか１つに記載の骨補填材。
（７）リン酸カルシウムを溶媒に分散させたスラリーを複数のダイから吐出しながらスラリーブロー法により長繊維状に成形する工程と、成形された複数の前記長繊維から前記溶媒の一部を乾燥除去しながら前記長繊維同士を互いに交絡させる工程と、前記長繊維同士の交絡部に残留する前記溶媒により前記交絡部における前記長繊維を互いに融着させる工程と、前記交絡部が融着した前記長繊維を焼成して前記溶媒を除去して実質的にリン酸カルシウムのみからなる骨梁状の三次元構造を形成する工程と、を含む骨補填材の製造方法。
（８）前記ダイが、第一ノズルと、前記第一ノズルよりも小さな開口径の第二ノズルと、を含み、前記長繊維を互いに融着させる工程において、前記第一ノズルから吐出される第一繊維同士を融着させることを特徴とする上記（７）に記載の骨補填材の製造方法。
（９）前記スラリーに水溶性かつ可食性の多糖類が分散されており、前記交絡部が融着した前記長繊維を塊状に加圧成形したのちに焼成して前記多糖類を除去することを特徴とする上記（７）または（８）に記載の骨補填材の製造方法。
（１０）前記交絡部が融着した前記長繊維を水溶性かつ可食性の多糖類で被覆したうえで成形する工程と、成形された前記長繊維を焼成して前記多糖類を除去する工程と、を更に含む上記（７）から（９）のいずれか１つに記載の骨補填材の製造方法。

また、上記実施形態および実施例は、更に以下の技術的思想を包含する。
（１１）リン酸カルシウムからなる多数の繊維を互いに交絡させた骨補填材であって、前記繊維が、平均繊維径の異なる第一繊維群および第二繊維群を含むことを特徴とする骨補填材。
（１２）前記第一繊維群の平均繊維径が２０μｍ以上２００μｍ以下であり、前記第二繊維群の平均繊維径が前記第一繊維群の平均繊維径よりも小さくかつ５μｍ以上５０μｍ未満である上記（１１）に記載の骨補填材。
（１３）前記第一繊維群の繊維本数が前記第二繊維群の繊維本数の０．５倍以上５倍以下である上記（１１）または（１２）に記載の骨補填材。
（１４）塊状に加圧成形されてなる上記（１１）から（１３）のいずれか１つに記載の骨補填材。
（１５）前記塊状が棒状である上記（１４）に記載の骨補填材と、前記骨補填材を収容する外套部、および前記骨補填材を保持するとともに前記外套部に対して移動可能に設けられたホルダ部を備え、前記ホルダ部を操作することで前記骨補填材が前記外套部から繰り出されることを特徴とする骨補填材供給装置。
（１６）前記外套部から突出した前記骨補填材を切断する切断部を更に備える上記（１４）に記載の骨補填材供給装置。
（１７）上記（１１）に記載の骨補填材の製造方法であって、リン酸カルシウムを溶媒に分散させたスラリーを、第一ノズル、および前記第一ノズルよりも小さな開口径の第二ノズルから吐出しながらスラリーブロー法により長繊維状に成形する工程と、成形された複数の前記長繊維から前記溶媒の一部を除去しながら前記長繊維同士を互いに交絡させる工程と、交絡した前記長繊維を焼成する工程と、を含む骨補填材の製造方法。
（１８）前記スラリーに水溶性かつ可食性の多糖類が分散されており、交絡した前記長繊維を塊状に加圧成形したのちに焼成して前記多糖類を除去することを特徴とする上記（１７）に記載の骨補填材の製造方法。
（１９）交絡した前記長繊維を水溶性かつ可食性の多糖類で被覆したうえで成形する工程と、成形された前記長繊維を焼成して前記多糖類を除去する工程と、を更に含む上記（１７）または（１８）に記載の骨補填材の製造方法。

１０：リン酸カルシウム成形体、１２：凸部、１４：根尖部、２０：繊維、２２：第一繊維、２４，２４ａ：第二繊維、２６：交差部、２８：気泡、２９：不織布、１２０：歯、１２２：歯根部、１２４：粘膜骨膜弁、１２６：歯槽骨、１２７：空洞部、１２８：切開創、１２９：縫合糸、１３０：吸収性膜、２００：製造装置、２０２：ホッパー、２０３：給液管、２０４：ダイ、２０５：定量ポンプ、２０６：ドラムロール、２０８：加熱部、２０９：送風部、２１０：引取部、２１３：給気管、２１４：ブロア、２１６：筐体、２１８：ガイド、２２０：ロール成形部、２２１：制止部、２２２：刃部、２３０：焼成部、２３１：ヒーター、２４０：第一ノズル、２５０：第二ノズル、２６０：ブロー開口、３００：骨補填材供給装置、３１０：外套部、３１２：スリット、３２０：ホルダ部、３２２：保持部、３２４：スライダ部、３３０：切断部、３３２：刃部

Claims (12)

1. リン酸カルシウムからなる多数の繊維同士が部分的に融着して形成された骨梁状の三次元構造をなすリン酸カルシウム成形体であって、
   前記繊維は、平均繊維径が互いに異なる第一繊維群および第二繊維群を含み、
   第二繊維群の平均繊維径は第一繊維群の平均繊維径よりも小さく、
   第一繊維群の繊維同士は融着して連続気泡を内包する骨梁状をなし、第二繊維群の繊維は前記連続気泡の内部で互いに非融着に交絡していることを特徴とするリン酸カルシウム成形体。
2. 第一繊維群の繊維同士の融着部分が板状をなし、
   第一繊維群の前記繊維における前記融着部分を除く繊維部分は、当該繊維方向に沿って形成された筋状の凹部を有する縊れ形状をなしている請求項１に記載のリン酸カルシウム成形体。
3. 第一繊維群の平均繊維径が２０μｍ以上２００μｍ以下であり、第二繊維群の平均繊維径が第一繊維群の前記平均繊維径よりも小さくかつ５μｍ以上５０μｍ未満である請求項１または２に記載のリン酸カルシウム成形体。
4. 第一繊維群の繊維本数が、第二繊維群の繊維本数の０．５倍以上５倍以下である請求項１から３のいずれか一項に記載のリン酸カルシウム成形体。
5. 縦横寸法よりも小さな厚さ寸法をもつ削片形状をなし、前記削片形状の内部で第一繊維群の前記繊維が連続的に延在している請求項１から４のいずれか一項に記載のリン酸カルシウム成形体。
6. 請求項１から５のいずれか一項に記載のリン酸カルシウム成形体を顆粒状に破砕したものであるリン酸カルシウム成形体。
7. 請求項１から５のいずれか一項に記載のリン酸カルシウム成形体を主成分とする骨補填材。
8. 請求項１から５のいずれか一項に記載のリン酸カルシウム成形体を錠剤状に加工したものである吸着剤。
9. 請求項１から５のいずれか一項に記載のリン酸カルシウム成形体を重合性材料に配合したものである歯科用複合材料。
10. 請求項１から５のいずれか一項に記載のリン酸カルシウム成形体からなる不織布と、前記不織布に吸着させた組織再生因子と、を含む徐放性製剤。
11. 請求項１から６のいずれか一項に記載のリン酸カルシウム成形体が溶媒に混合された骨用または歯科用セメント。
12. 請求項６に記載の顆粒状のリン酸カルシウム成形体を含有する歯磨き組成物。

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