SK144593A3 - Concave endoprosthesis with filling supportive for the growth of the bones - Google Patents

Description

Duté endoprotézy s náplňou podporujúcou rast kostí

Vynález sa týka dutej endoprotézy pre náhradu kostí, ktorá obsahuje náplň podporujúcu rast kostí.

Kostné implantáty sú potrebné pre náhradu defektov kostí, napr. na vyplnenie medzier po fraktúracn a operáciách kostných nádorov, u cýst alebo u protéz kĺbov, ako je to v prípade náhrady bedrového kĺbu. Kostné protézy sú obvykle zhotovované z kovových látok, ktoré telo znáša a musia byť vytvorené čo do formy a funkcie tak, aby zodpovedali pôvodným kostiam alebo častiam kostí, ktoré majú nahradil. Endoprotézy bedrového kĺbu sú vybavené driekom, ktorým sú nasadené do proximálnej časti femuru po odstránení hlavice kĺbu a spongiózy. protézy bedrového kĺbu sú samozrejme vystavené vysokým statickým a dynamickým zalezeniam. Pri konštrukcii protéz je teda potrebné zameral pozornosl vedia anatomicky prispôsobeného tvaru najmä na požadovanú stabilitu protézy ako takej, ako i na jej pevné a trvalé spojenie s femurom. Nedostatočne zvolená pevnosť, elasticita a tuhosť v ohybe protézy môže viesť dokonca k predčasnému zlomeniu alebo uvoíneniu, rozpojeniu alebo vylomeniu z imolantačného lôžka.

Fri implantácii je potrebné dosiahnuť silové soojenie drieku protézy a kostného lôžka tak, aby sa docielila dostačujúca primárna pevnosť. Podlá tvaru protézy je to možné dosiahnuť zacementovaním stykového miesta protézy alebo aj implantačnou technikou, pri ktorej je zaručené silové spojenie. r.ajmä v druhom prípade je potrebné zodpovedajúcim tvarom protézy vytvoriť predpoklady pre vnútorné spojenie protézy a kostí integráciou kostí a liečenie tak, aby bola zaručená žiadaná odolnosť proti dlhodobému namáhaniu protézy.

Nové vývoje v konštrukcii orotéz smerujú však teraz . k dutým protézam /vid Z· Crthop. 129» 453 /1991/ /· Pri protézach bedrového kĺbu sa väčšinou ustúpilo od doteraz obvyklých masívnych vyhotovení a driek protézy bol vytvorený ako dutý driek s otvormi. Vyhotovenie drieku ako dutého telesa má okrem úspory materiálu a zníženia celkovej hmotnosti dalšiu výhodu v tom, že môže lepšie vyhovieť lokálnym požiadavkám, pokial ide o pevnosť, elasticitu a tuhosť v ohybe. Naviac spočíva ciel riešenia v tom, že sa kostným zarastaním otvorov a zarastaním vnútrajška drieku docieli stála sekundárna pevnost.

Nová tvorba kostnej hmoty, ktorá je telu ÚDlne vlastná, je však predsa len dlhodobý procej. Bez prídavnej umelej •podpory opatrení podporujúcich rast kostí sa nedá dosiahnuť trabekulárne prerastanie dutých priestorov dutých endonrotéz v prijateľných časových.úsekoch. Najlepšia možnosť prerastania protézy kostnou hmotou spočíva doteraz v naplnení dutých priestorov protézy autológnym alebo homclógnym soóngióznym kostným materiálom. Autológny spongiózny materiál, teda materiál toho istého indivídua, je možné použiť vhodným soôsobom a v potrebnom množstve len obmedzene. Fokial sa nedá získať priamo na implantačnom'mieste, musí byť odobratý calším operatívnym zásahom na mieste inom, čo operáciu velmi komplikuje, spôsobuje calšie bolesti a má za následok i liečenie miesta odberu. To však tiež primerane platí o homológnom kostnom materiále, ktorý.sa odoberie· inému indivíduu priamo alebo z kostnej banky. Tu sa potom ešte naviac vyskytujú problémy znášanlivosti na základe imunologickej reakcie a tiež nie je možné úplne vylúčiť nebezpečie infekcie vírusmi, ako je napr. vírus hepatitídy alebo EIV· Ďalej je velmi nákladné skladovanie materiálu od darcu kostnej drene v banke, ktoré je tiež do určitej miery časovo obmedzené.

- 3 Také biologické materiály m'ôžu byl napokon aolikované len krátko pred alebo počas operácie dc dutej protézy. Zodpovedajúce dlhodobejšie predbežné usporiadanie protézy a jej skladovanie je prakticky nemožné.

Naplnenie dutých protéz materiálmi, ktoré sú telu príbuzné a sú syntetickej alebo čiastočne syntetickej povahy a ktoré vykazujú osteoinduktívne a/alebo osteokonduktívne účinky, je možné a uskutočnitelné. Za zodpovedajúce materiály je možné považoval zlúčeniny vápnika, najmä fosforečnan vápenatý, ako je hydroxylapatit a trifosforečnan vápenatý, ale tiež uhličitan vápenatý, ktoré môžu byl s výhodou aplikované vo forme granulátov. I z normálnych kostí získavaný hydroxylapatit, ktorý sa niekedy i sintruje pre keramiku, je na tento účel vhodný. Avšak všetky tieto materiály nevykazujú zôaleka taký podporný účinok rastu kostí , ktorý má autológny a homológny kostný materiál.

Úlohou vynálezu je teda riešenie problému, ako vytvoril materiál pre naplnenie dutých endoprotéz, ktorého podporný účinok pre rast kostí sa čo najviac blíži účinku kostného materiálu, ktorý je telu vlastný. Takýto náhradný kostný materiál by mal byl v lubovolnom množstve a vo vhodnej forme k dispozícii, pričom i dlhodobejšie predbežné usporiadanie, ako i skladovanie naplnenej protézy bez problémov, by malo byl možné. Ďalej by bolo treba tento materiál dobre definoval a mal by mal reprodukovatelnú a štandardnú kvalitu.

Bolo zistené, že tieto požiadavky môže s výhodou plnil náhradný kostný materiál, ktorý pozostáva z látky s poréznou matricou, pričom matrica obsahuje jeden alebo viac peptidových rastových faktorov, vhodné materiály boli pooísané v staršej, nezverejnenej prihláške P 4I2IO43.

predmetom vynálezu je teda endoprotéza, ktorá má najmenej jednu dutú štruktúru s otvormi, ktorú možno implantoval do kostného lôžka, pričom táto dutá štruktúra obsahuje náplň podporujúcu rast kostí, pozostávajúcu z látky vytvárajúcej poréznu matricu a obsahujúcu jeden alebo viac peptidových rastových faktorov.

predmetom vynálezu je najmä taká endoprotéza, ktorej náplň pozostáva v podstate z váDenatých zlúčenín tvoriacich poréznu matricu, s výhodou zo .sintrcvanej keramiky na báze fosforečnanu vápenatého a čalej obsahuje jeden alebo viac polypeptidov s biologickým účinkofh fibroblastov - rastových faktorov.

Náplne podlá vynálezu, oodpcrujúce rast kostí, do dutých endoprotéz s náhradou kostného materiálu vykazujú spoločný znak. v tom, že obsahujú jeden alebo viac peptidových rastových faktorov v poréznej matrici.

Ako vhodné látky pre matricu môžu v podstate slúžil všetky známe a obvklé implantačné látky, pokial majú alebo predstavujú poréznu matricu schopnú prijat rastové faktory. Tieto vhodné imnlantačné látky je možné rozdelil do tried, a to minerálne, najmä keramické látky, fyziologicky prijateľné polymérne látky a plastový materiál z dvoch alebo viacerých- materiálov uvedeného druhu. Tieto látky môžu ako celok tvoril poréznu matricu, trebárs vo forme Doréznych telies, orechov alebo granulátov alebo môžu tvorit iba určité časti látok ako porézny materiál. Poslednú možnost možno realizoval napríklad tak, že plastový materiál obsahuje Dorézne zložky.

Pre náplne protéz podlá vynálezu sa dáva prednosl z

- 5 hľadiska materiálu takým látkam, ktoré sú minerálnej alebo najmä keramickej povahy.

Výhodné minerálne látky sú teda také, ktoré sú bioaktívne samy o sebe. Týka sa to predovšetkým materiálov na báze vápenatých zlúčenín, ako je napríklad uhličitan váoenatý, fosforečnany vápenaté a z týchto zlúčenín odvodené systémy. Zo skupiny fosforečnanov vápenatých sa dáva Drednosí hydroxylapa-titu, trifosforečnanu vápenatému a tetrafosforečnanu vápenatému. Také vápenaté zlúčeniny sú vzhľadom na ich chemické príbuznosti s minerálnou fázou oriročzených kostí považované za bioaktívne. Prirodzená kosí pozostáva vo svojej minerálnej fáze prevažne z hydroxylapa-titu, fosforečnanu vápenatého so súhrnným vzorcom Ca^/PO^/^OH· Kydroxylapatit syntetického alebo organického pôvodu, i z prirodzeného kostného materiálu je teda z tohto dôvodu často používanou surovinou na zhotovovanie implantačných materiálov pre náhradu kostí. Keramika z hydroxylapatitu nie je v Dodstate v organizme resorbovatelná, resp. sa len veľmi pomaly a dlhý čas z organizmu odbúrava. Materiál cudzí telu zostáva prakticky dlhý čas nezmenený a k integrácii do organizmu v podstate dochádza zarastaním existujúcich a novo sa tvoriacich kostí a ich vrastaním do okolitého tkaniva. Trifosforečnan vápenatý môže byí za určitých okolností v organizme resorbovaný. Hesorpcia fosforečnanu vápenatého vedie k tomu, že telo má k dispozícii vlastné kostné látky na novú tvorbu kostí. Tetrafosforečnan vápenatý nie je v podstate bioresorbovatelný.

Zvlášť priaznivé chovanie pri zarastaní vykazujú porézne keramiky na báze fosforečnanu vápenatého. Pritom sú výhodné najmä materiály z prirodzenej kosti, ktoré sa rôznym spracovaním mineralizujú a potom sa sintrovaním prevedú na

- 6 keramický systém, pričom štruktúra kosti zostane podlá možností zachovaná. Tieto spoločné spracovania majú spoločný ciel v tom, že je potrebné odstránil organické zložky kostí a potom vytvoril naväzujúce spevnenie ku keramike sintrovaním pri príslušných teplotách. Odstránenie organických zložiek sa uskutočňuje chemickými rozpúšladlovými pochodmi alebo pyrolytickým postupom. Bližšie údaje o kostnej keramike a najmä vhodnom postupe k ich zhotovovaniu možno nájsl napr. v patentových dokumentoch DE 37 27 606» DE 39 03 695, DE 41 CO 897 a DE 40 28 683·

Toto primerane platí pre porézne materiály, ktoré získavame z anorganických materiálov, v podstate z uhličitanu vápenatého z kostrových látok morského planktónu, ako sú napr. koraly. Tieto materiály sa používajú ako také alebo po chemickej úprave na fosforečnan vápenatý a orípadne sintrovaním na keramiku ako náhradná kostná látka, materiály tohto druhu sú napríklad popísané v US patente č. 4,561,733·

Látky z kostnej keramiky majú vzhladom k svojej výbornej zhode so systémom pórov prirodzenej kosti značné biologické prednosti pri vraštení a liečení organizmu. Vhodná je najmä sintrovaná spongiózna keramika vzhladom na jej vysoko poréznu, trojrozmernú zosietovanú štruktúru s otvorenými pórmi.

Bližšie skúmanie viedlo k poznatku, že tieto minerálne kontaktné plochy v implantačných látkach z keramiky na báze fosforečnanu vápenatého stimulujú novú tvorbu mineralizovanej kostnej matrice, čím dochádza k pevnejšiemu zarastaniu implantátu. To všetko je možné rovnako pozorovať u poréznych implantátov, kde vzhladom na väčšiu plochu a vrastanie nové- 7 ho kostného tkaniva dochádza k obzvlášť intenzívnemu preras taniu vo forme zubov, a tým tiež k stabilnému spojeniu. U implantačných materiálov z prevažne polymérnych látok alebo bioinertných materiálov sa namiesto toho tvorí najprv v oblasti kontaktu spojovacie tkanivo, čo vedie len k málo pevnému zaraátaniu.

Porézne látky matrice sú k dispozícii prevažne vo forme prášku alebo granulátu, môžu to však tiež byt tvarované telesá, prispôsobené dutému priestoru protézy. U jemných materiálov matrice majú látky na tento účel velkost častíc od 1 - 5 nim, s výhodou 2-4 mm. Prednosť sa dáva gulovým časticiam, ktoré umožňujú lahšie a lepšie stlačiteľné naplnenie dutých priestorov protézy.

Ako spojovacie materiály prichádzajú predovšetkým do úvahy také materiály, v ktorých aspoň jedna zložka je vytvorená ako porézna matrica Dre nasýtenie rastovými faktormi. Užitočné sú látky, ktoré majú poréznu minerálnu matricu vo forme prášku alebo granulátu, čo umožňuje spojenie s fyziologicky pŕijatelnou polymérnou látkou. Snojovacie materiály tohto druhu môžu byť zvolené podlá odbornej literatúry, napŕ. z patentových dokumentov WO 90-01342 a TO 9C-C1955, v ktorých sú popísané implantačné látky na báze fosforečnanu vápenatého, resp. častíc kostnej keramiky a bioresorbovatelného polyméru. Typické spojovacie materiály pozostávajú . . napŕ. zo spongióznej keramiky a kolagénu alebo laktidových alebo glykolidových polymérov. Podlá druhu a zloženia môžu byť tieto látky vytvorené ako granulát alebo ako viac alebo menej plastické látky.

Rastové faktory, ktoré sú obsiahnuté v náplňach dutých endoprotéz podporujúcich rast kostí podlá vynálezu, sú známe

- 8 vo velkom počte. Sú to telu vlastné peptidy s čiastočne ši-, rokým spektrom aktivity v procesoch rastu.a liečenia, môžu sa získaval z biologického materiálu alebo aj génovo technologickými postupmi, ich široký prehlad ponúka napr. monografia Peptide Growth Factors and their Receptore I /Vydavateľ: M.B«Sporn and Α·Β· Roberts/, Springer Verlag Berlín, Eeidelberg, New York I990·

Na použitie v rozsahu vynálezu sú vhodné najma fibroblasty - rastové faktory, ktoré tiež patria do triedy peptidov - rastových faktorov, ktoré sú telu vlastné. Tieto látky boli pôvodne dokázané ako látky v mozgu a hypofýze, z ktorých potom boli izolovanéa vykazovali velkú aktivitu podporujúcu rast fibroblastov. Fibroblásty - rastové faktory sú účinné tkanivotvorné faktory, ktoré sú medzi inými zodpovedné za vytváranie nových cievnych pletív pri liečení rán. ... Ďalšie detaily k fibroblastom - rastovým faktorom včítane ich odvodených produktov, k ich izolácii, resp. príorave, ich štruktúre, ich biologickej aktivite a ich mechanizmom, ako aj k príslušnej lekárskej aplikácii týchto látok možno nájsi v odbornej literatúre, rozsiahla štúdia súčasných poznatkov o týchto látkach je zahrnutá do kaoitoly Fibroblast Growth Factors od A· Bairda a F. Bohlena vo vyššie uvedenej monografii.

Vhodné rastové faktory v rozsahu vynálezu nie sú iba klasické fibroblasty - rastové faktory ako je kyslý fibroblast - rastový faktor /acidic Fibroblast Growth Factor, . aFGF/ a zásaditý fibroblast - rastový faktor /basic Fibroblast Growth f’actor, bFGľ/> ale všetky Deptidové rastové . faktory, ktoré vykazujú biologický účinok fibroblastov rastových faktorov.

K úzkemu okruhu fibroblastov - rastových faktorov možno počítač prirodzené fibroblasty - rastové faktory, najmä hovädzieho a ludského pcvodu, pripravené rekombináciou fibroblastov - rastových faktorov. Dáva sa prednosť najmä ludským kyslým fibroblastom - rastovým faktorom a zásaditým fibroblastom - rastovým faktorom, pripraveným rekombináciou. Sližšie informácie k hovädzím a ludským kyslým i zásaditým fibroblastom - rastovým faktorom možno nájsl napr. v týchto patentových dokumentoch: EP 228 449» EP 248 819, EP 259 953, EP 275 204· K ďalšiemu okruhu fibroblastov - rastových faktorov možno zaradil i muteíny, ktoré sa od kyslých, resp. zásaditých fibroblastov - rastových faktorov líšia v určitom rozsahu počtom a/alebo sekvenciou^aminokyselín bez toho, aby pritom dochádzalo k podstatnej zmene účinkov. Ďalší okruh fibroblastov - rastových faktorov zahŕňa ešte príbuzné peptidy, ktoré majú čiastočne odlišné sekvencie aminokyselín s účinkami fibroblastov - rastových faktorov a vykazujú aktivitu zosilňujúcu účinok fibroblastov - rastových faktorov. Z literatúry môžeme uviest napr..tieto patentové dokumenty: EP 148 922, EP 226 l8l, EP 28l 822, EP 288 307, EP 3^9 052, EP 326 907 a WO 89-12645K fibroblastom - rastovým faktorom v rozsahu vynálezu je možné tiež zaraďoval deriváty týchto peptidov, ktoré je potrebné udržiaval pomocou činidiel, ktoré majú stabilizujúci a/alebo aktivitu podporujúci účinok. Sem patria najmä voči kyselinám stabilizované formy kyslých a zásaditých fibroblastov - rastových faktorov, ktoré obsahujú ako stabilizačné činidlá napr. glykozaminglykány, ako heparín, heparínové fragmenty, heparansulfát a dermatansulfát alebo glukánsulfáty ako dextránsulfát a cyklodextrínsulfát. Deriváty fibroblastov - rastových faktorov tohto druhu sú poDÍsané napr. v EP 251 8C6, EP 267 Cl5, EP 3l2 208, EP 345 660, EP 406 856, EP 408 146, WO 89 - 12464, WO 90 - 0194i a WO 90 - 03797- 10 pri aplikácii do náplní endoprotéz podporujúcich rast kostí sa dáva pradnosť najma formám rekombináciou Drioravených ludských zásaditých fibroblastov - rastových faktorov, ako sú popísané v EP 248 319·

V náplniach podporujúcich rast kostí môžu byt rastové faktory obsiahnuté v koncentrácii od 1 ng/cm^J - 1 mg/cm . Volba koncentrácie v medziach stanoveného rozsahu môže byť závislá od druhu a formy a aktivity rastového faktora, ktorý sa nasadzuje v príslušnom prípade, rovnako ako od povahy poréznej látky predpokladanej pre tento prípad a od jej inherentnej skutočnej bioaktivity. Koncentrácia fibroblastov - rastových faktorov sa s výhodou pohybuje v rozsahu medzi 1 ^ug/cm^ a ICO ^íg/cm^ .

Príprava plniacich materiálov podlá vynálezu napúšťaním poréznej matrice peptidickými rastovými faktormi, a to najmä polypeptidmi s účinkami fibroblastov - rastových faktorov, je sama o sebe bez problémov, podlá účelu sa najprv použije vhodný tekutý prípravok rastového faktoru, napr. vo forme pufrovaného vodného roztoku, ktorým sa nechá nasiaknuť v predpokladanom dávkovanom množstve náplň pozostávajúca z poréznej matrice náhradného kostného materiálu. Tým, prípadne po potrebnom vysušení je už plniaci materiál vpravitelný do protézy alebo sa dá uložiť podlá príslušných predpisov vzťahujúcich sa na tieto materiály pre lekársku aplikáciu. Týmto spôsobom sa dajú nasýtiť porézne tvarované telesá, prášok i granulát, s výhodou z kostnej keramiky, a porézne zložky z malých častíc pre spojovacie látky rastovými faktormi.

Podlá účelu je možné vykonávať nasýtenie týchto látok kombináciou rôznych rastových faktorov, ktoré sa svojím účinným spektrom alebo aktivitami dopĺňajú alebo synergicky ovplyvňujú. Napríklad je účelná kombinácia fibroblastov 11 rastových faktorov s kostnými morfogenetickými Droteínmi /3one -yorphogenetic Proteins/.

Plniace materiály podporujúce rast kostí podlá, vynálezu môžu byl vedia rastových faktorov nasýtené ešte inými látkami, ktoré podporujú rast kostí alebo zabraňujú odbúravaniu kostí, vhodné látky sú zodpovedajúce účinné vitamíny, ako vitamíny D-komplexu a hormóny,ako kalcitonín.

íialej môže byl účelné nasýtil porézne materiály matrice ešte dalšími farmaceutickými účinnými látkami, a tak minimalizoval napr. nebezpečie infekcie. Vhodné sú v tomto prípade antibiotiká, ako gentamicín a clindamycín, ako aj ich kombinácie. *

K nasýteniu náplne materiálmi podporujúcimi rast kostí sú uspôsobené v podstate všetky protézy, ktoré slúžia k náhrade resp. novej tvorbe štruktúry kostí, ktoré sú aspoň čiastočne implantované do existujúcej pôvodnej kostnej štruk túry a majú tu vytvoril trvalé spojenie s kostnou hmotou vlastnou telu prerastaním a zarastaním. Aby bolo možné protézy naplnil plniacimi materiálmi podporujúcimi rast kostí, je potrebné endoprotézy podlá vynálezu vybavil aspoň jednou dutou štruktúrou s otvormi, ktorá sa implantuje do kostného lôžka a do ktorej sa plniaci materiál vpraví.

Endoprotézy pre náhradu najrôznejších štruktúr kostí, ktoré majú vhodnú dutú štruktúru určenú k naplneniu alebo ktoré možno konštrukčne v tomto zmysle upravil, sú samy o sebe známe. Takto sú usporiadané vzhladom na potrebu lekárskej aplikácie najmä endoprotézy bedrového kĺbu. Sú obvykle opatrené dlhšou, vlastnou kĺbovou hlavicou nesúcou driek, ktorý sa implantuje do femuru a ktorý je z tohto dôvodu vytvorený ako rúrkovitá dutá Štruktúra a/alebo opatrený otvor- 12 mi. Jednou zo zvlášl význačných foriem realizácie vynálezu duté endoprotézy pre náhradu bedrového kĺbu s náplňou podporujúcou rast kostí podlá vynálezu.

Ďalšie endoprotézy, ktoré môžu byl uspôsobené na náplň plniacim materiálom podporujúcim rast kostí podlá vynálezu, sú protézy kolenného kĺbu, laktového kĺbu a orotézy pre náhradu stavcov.

Zhotovovanie endoprotéz podie vynálezu s náplňou podporujúcou rast kostí môže byl rôznym spôsobom a v prípade potreby tiež časovo odstupňované do sledu krokov.

Napĺňanie dutých priestorov protézy plniacim materiálom vo forme prášku alebo granúl je bez problémov. Tu je však potrebné uviesí, že sa otvory v dutom priestore protézy uzavrú krytom tak, aby sa zamedzilo vypadnutiu náplne pri skladovaní a manipulácii počas operácie. Vhodné krycie materiály sú ten-ké sieloviny s pružnou štruktúrou alebo štruktúrou pleteniny, ktoré sú zhotovené predovšetkým z bioebsorbovatelných materiálov, ako je kolagén, želatína, chitosan alebo ich deriváty alebo polyester na báze laktidov alebo glykolidov. vhodná je najmä pančuchovina, ktorá sa úplne jednoducho pretiahne cez protézu.

Za rovnakým účelom je možné potom náplň zalepit alebo napustil roztoky týchto bioDolymérov. Také opatrenie môže v danom prípade pôsobil na stabilizáciu alebo na riadené uvoí ňovanie rastových faktorov obsiahnutých v náplni a eventuálne aj dalších rastových látok.

porézne matricové tvarované telesá sú svojím tvarom účelne prispôsobené dutým priestorom protézy, do ktorej majú byl vložené.

Spojovacie látky, najma materiály zo spongi.oznej

- 13 granulátovej keramiky a z polymérov na báze laktidov, resp. glykoiidov môžu byl zostavené tak, že budú pri izbovej teplote alebo i íahko zvýšenej teplote plasticky formovatelné. Takými plastickými hmotami sa dajú duté endoprotézy jednoduchým stlačením do príslušných dutých priestorov naplnil a vytvoril tak trvalú náplň.

protézy možno naplnil buč matricovým materiálom už nasýteným rastovými faktormi,alebo je možné nasýtil túto náplň až po naplnení protézy.

podlá jednej z foriem vyhotovenia je endoprotéza pódia vynálezu úplne kompletná, obsahuje náplň nasýtenú rastovými faktormi a pripravenú k implantácii. Jej výhodami je jednoduchá manipulácia, rýchla manipulácia a zodpovedajúca krátka operačná doba.

Pódia jednej z výhodných foriem vyhotovenia má endoprotéza pódia vynálezu formu implantačného súboru pripraveného k použitiu a pozostáva z dvoch alebo viacerých od seba oddelených zložiek, pričom jednou zložkou je vlastné tvarové teleso protézy, ktoré obsahuje poréznu matricu, a ňalŠou zložkou je tekutý polypeptidový prípravok. Také formy vyhotovenia sú zvlášl užitočné v tom, že sa dajú účinne zvládnul problémy, ktoré by sa mohli vyskytnúl pri dlhodobom skladovaní už hotových endoprotéz pódia vynálezu. Napr. sa v odbor-, nej literatúre podáva informácia, že vápenaté ióny, ktoré sa v tu prítomných látkach vyskytujú, môžu mal destabilizujúci vplyv na rastové faktory· Aplikácia endoprotéz podlá vynálezu vo forme tohto implantačného súboru sa uskutočňuje tak, že sa krátko pred zákrokom alebo i počas chirurgického zákroku za účelom implantácie porézna matrica náplne protézy nasýti predpísaným spôsobom roztokom obsahujúcim rastový faktor. Pritom je účelné upravil objem kvapalného prípravku obsahujú- 14 ceho rastový faktor pódia možností tak, aby zodpovedal schopnosti matrice ho prijat, aby sa tak zaistilo kompletné a rovnomerné nasýtenie.

Ďalej je potrebné tiež vzial do úvahy zvláštne balenie pozostávajúce z telesa protézy, porézneho plniaceho materiálu ako aj tekutého prípravku obsahujúceho rastový faktor a/alebo aj áalŠie účinné látky vo forme implantačného súboru. Aj tu by mal byt objem dutých priestorov protézy, množstvo a schopnosť nasýtenia plniaceho materiálu a objem kvapalných zložiek navzájom skoordinovaný.

Duté endoprotézy pódia vynálezu s náplňou podporujúcou rast kostí vykazujú celý rad dalších výhod, ktoré predstavujú cenné zdokonalenia.

Preukázalo sa, že porézny plniaci materiál je v podstate nezávislý od druhu látky, od nasýtenia rastovými faktormi po implantácii v kontaktnej oblasti pódia toho, či umožňujú prerastanie na základe poréznosti a/alebo resorpcie a stimulujú vo svojom vnútrajšku značnou mierou novú tvorbu mineralizovanej kostnej matrice. V každom prípade je to však o mnoho väčšie prerastanie než u protéz s náplňou, ktoré nie sú nasýtené. Tu by bolo možné pozoroval význačný synerický efekt pri náplniach protéz na báze vápenatých zlúčenín, najmä keramiky na báze fosforečnanu vápenatého, nasýtených rastovými faktormi. V modelových pokusoch pred klinickými pokusmi na prasati sa preukázalo, že pri náplniach protéz z kostnej keramiky nasýtených rastovým faktorom došlo už po dvanástich týždňoch po implantácii k úplnej inkorporácii do kostí vrastaním a preras taním novo vytvorenej, prevažne minerálizovanej kostnej matrice. Porovnateiný výsledok bolo možné dosiahnut len pri protézach s náplňou s autológnou spongiozou, zatial čo napr. pri kostnej keramike nenasýtenej rastovým faktorom bolo možné konštatoval prerastanie novo vytvorenou kostnou matricou len v kontaktných miestach. Predpokladá sa, že pôsobenie rastového faktora nárast kostí a bioaktivita vápenatých látok matrice, najmä kostnej keramiky sa vzájomne ešte zosilňujú, a tak dochádza k urýchlenému uzdravovaniu a inkorporácii protézy.

Z tohto zlepšeného chovania pri prerastaní vyplýva zlepšená sekundárna pevnosí, a tým aj dlhšia životnosí implantovanej protézy. Najmä pri protézach, ktoré sú určené na implantačnú techniku bez zacementovania, je tento vynález veľkým pokrokom.

Pretože náplň protézy podporujúca rast kostí nemusí ako v prípade autológňej spongiózy byl získavaná pred alebo počas implantácie, nie sú tu žiadne problémy s množstvom. Operatívny zásah sa teda vcelku zjednodušuje, skracuje a pre pacientov začína byt bez komplikácií a lepšie znesiteľný.

Problémy, ktoré môžu vyvstat pre použitie autológneho kostného materiálu, ako je infekcia a imunologická reakcia, sú vynálezom úplne odstránené.

V v

Náplň protézy podlá vynálezu podporujúca rast kostí dáva týmto k dispozícii dobre definovateľný, reprodukovateľný materiál so štandardnou kvalitou a zvýšenou biologickou aktivitou.

Príklad 1

Naplnená protéza bedrového kĺbu

Vopred zhotovená obvyklá protéza bedrového kĺbu z titánovej zliatiny je vybavená rúrkovitým dutým driekom s otvormi; naplní sa úplne granúl á tom /veľkosí častíc 2 - 4 mm / z hydroxylapatitovej spongióznej keramiky /zhotovené podlá DE 40 28 653/· Na poréznu náplň sa pomocou injekčnej striekačky až do nasýtenia nanesie pufrovaný roztok rekombináciou pripraveného, ludského zásaditého fibroblastu - rastového faktora tak, že nánlň protézy obsahuje nasýtenie 50 pg zásaditého fibroblastu - rastového faktoru na cm^.

Protéza sa za sterilných podmienok mrazom vysuší a sterilné zabalí, potom je pripravená k implantácii.

Príklad 2 implantačný súbor

Protéza bedrového kĺbu naplnená ako v príklade 1 hydroxylapatitovou spongióznou keramikou, avšak nenasýtená zásaditým fibroblastom - rastovým faktorom sa sterilizuje a sterilné zabalí.

Roztok zásaditého fibroblastu - rastového faktoru v cit rátovom pufre /10 mMol; pH 5,0/ sa po pridaní roztoku sacharózy /9 %/ mrazom vysuší a naplní do ampúl. Pritom sa náplň ampúl a objem ampúl určí tak, že následné nasýtenie náolne protézy zodpovedá 59 pg zásaditého fibroblastu - rastového faktoru na cm^ .

Balenie protézy a ampúl so zásaditým fibroblastom rastovým faktorom predstavujú implantačný súbor.

Úprava na operačnom stole poztok zásaditého fibroblastu - rastového faktoru sa rekonštituuje citrátovým pufrom a natiahne do sterilnej injekčnej striekačky.

- 17 po otvorení obalu sa zásaditý fibroblast - rastový faktor nanesie na poréznu náplň protézy, injekčný obsah je prepočítaný tak, aby sa náplň úplne nasýtila roztokom zásaditého fibroblastu - rastového faktoru. Nadbytočný roztok zásaditého f ibroblastu - rastového faktoru sa cca po 1 minúte nasaje spal do striekačky. Náplň protézy zadrží asi tolko roztoku, kolko zodpovedá objemu jej pórov.

Teraz je možné nasýtenú protézu implantoval.

Claims (22)

1. Endoprotéza, ktorá vykazuje dutú štruktúru s otvormi na implantovanie do kostného lôžka, charakterizovaná tým, že dutá štruktúra obsahuje, náplň podporujúcu rast kostí, ktorá pozostáva z látky tvoriacej poréznu matricu, ktorá obsahuje jeden alebo i niekolko peptidových rastových faktorov.

2. Endoprotéza podlá nároku 1, vyznačujúca sa tým, že ide o protézu bedrového kĺbu, u ktorej je driek protézy určený na implantovanie do femuru vytvorený ako rúrkovitá a/alebo otvormi vybavená cutá štruktúra.

3. Endoprotéza podlá nároku 1, vyznačujúca sa tým, že ide o protézu kolenného kĺbu.

4. Endoprotéza podlá náreku 1, vyznačujúca sa tým, že ide o protézu laklového kĺbu.

5. Endoprotéza podlá nároku.1, vyznačujúca sa tým, že ide o protézu pre náhradu stavca.

6» Endoprotéza podlá jedného z nárokov 1 až 5, vyznačujúca sa tým, že porézna matrica v oodstate pozostáva z váDenatých zlúčenín.

7· Endoprotéza podlá nároku 6, vyznačujúca sa tým, že porézna matrica pozostáva prevažne z fosforečnanu vápenatého .

8. Endoprotéza podlá nároku 7, vyznačujúca sa tým, že porézna matrica pozostáva z jednej alebo niekolkých zlúčenín skupiny hydroxylapatit, trifosforečnan vápenatý, tetrafosforečnan vápenatý.

- 15

9· Endoprotéza podlá jedného z nárokov 6 až 8, vyznačujúca sa tým, že vápenaté zlúčeniny sa získavajú z prirodzených kostí.

10· Endoprotéza podlá jedného z nárokov 7 až 9» vyznačujúca sa tým, že sa u poréznej matrice jedná o sintrovanú keramiku z fosforečnanu vápenatého.

11. Endoprotéza podlá nároku 9, vyznačujúca sa tým, že porézna matrica pozostáva zo sintrovanej spongióznej kostnej keramiky.

12· Endoprotéza podlá jedného z nárokov 6 až 11, vyznačujúca sa tým, že je porézna matrica v práškovej alebo granulátovej forme.

13. Endoprotéza podlá nároku 12, vyznačujúca sa tým, že porézna matrica tvorí spojenie s fyziologicky prijatéIným polymérnym organickým materiálom.

14. Endoprotéza podlá jedného z nárokov 1 až 13, vyznačujúca sa tým, že obsahuje v poréznej matrici jeden alebo viac polypeptidov s biologickým účinkom fibroblastov - rastových faktorov.

15. Endoprotéza podlá nároku 14, vyznačujúca sa tým, že obsahuje záseditý fibroblast - rastový faktor.

16. Endoprotéza podlá nároku 14, vyznačujúca sa tým, že obsahuje kyslý fibroblast - rastový faktor.

17. Endoprotéza podlá nárokov 15 alebo 16, vyznačujúca sa tým, že obsahuje fibroblast - rastový faktor pripravený rekombináciou.

- 2C

18«Endoprotéza podlá jedného z nárokov 15 až 17, vyznačujúca sa tým, že obsahuje muteíny fibroblastov - rastových faktorov.

19. Endoprotéza podlá jedného z nárokov lt až 18, vyznačujúca sa tým, že obsahuje formy oeptidov stabilizované voči kyselinám.

20· Endoprotéza podlá nároku 14, vyznačujúca sa tým, že obsahuje v poréznej matrici 1 ng/cnP až 1 mg/cm^, g výhodou 1 až ICO /íg/cm^ polypeptidu.

2l.

Endoprotéza podlá nárokov 1 až 20, vyznačujúca sa tým, že obsahuje naviac jednu alebo viac farmaceutických látok s antibiotickým účinkom.

22· Endoprotéza podlá nárokov 1 až 21, vyznačujúca sa tým, že má formu implantačného súboru prioraveného- na upotrebenie, pozostávajúceho z dvoch alebo viac samostatných zložiek, ktorého jedna zložka je teleso orotézy obsahujúce poréznu matricu a dalšia zložka je kvapalný prípravok polyoeptidu.