CZ283725B6

CZ283725B6 - Duté endoprotézy s náplní podporující růst kostí

Info

Publication number: CZ283725B6
Application number: CZ932778A
Authority: CZ
Inventors: Berthold Dr. Nies
Original assignee: MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung
Priority date: 1992-12-18
Filing date: 1993-12-16
Publication date: 1998-06-17
Also published as: KR940013468A; ZA939473B; JPH06225894A; ATE178773T1; AU5239793A; PL301514A1; MX9308004A; SK144593A3; PL174183B1; EP0605799B1; EP0605799A1; HUT67146A; DE4242889A1; CZ277893A3; CA2111598A1; TW318792B; NO934678D0; ES2132164T3; DE59309514D1; NO934678L

Abstract

Endoprotéza je opatřena dutou strukturou opatřenou otvory pro implantování do kostního lůžka, přičemž dutá struktura obsahuje náplň podporující růst kostí, která sestává z látky tvořící porézní matrici a jednoho nabo více peptidických růstových faktorů.ŕ

Description

Oblast vynálezu

Vynález se týká endoprotézy se zlepšenou sekundární pevností pro náhradu kostí, s náplní, podporující růst kostí.

Dosavadní stav techniky

Kostní implantáty se používají pro náhradu defektů kostí, např. k vyplnění mezer po frakturách a při ope racích kostních nádorů, u cyst nebo u protéz kloubů, jako je tomu např. v případě náhrady kyčelního kloubu. Kostní protézy jsou obvykle zhotovovány z kovových slitin, které tělo snáší, je třeba jejich tvar i funkci přizpůsobit původním kostím nebo dílům kostí, které mají být nahrazeny. Endoprotézy kyčelního kloubu jsou navíc vybaveny dříkem, kterým jsou nasazeny do proximální části femuru po odstranění hlavice kloubu a sponiózy. Protézy kyčelního kloubu jsou samozřejmě vystaveny vysokým statistickým a dynamickým zatížením. U konstrukce protéz je třeba brát rovněž v úvahu, že mimo odpovídajícího anatomického tvaru musí mít protéza požadovanou stabilitu a musí být schopna vytvořit pevné a trvalé spojení s femurem. Nedostatečně zvolená pevnost, elasticita a tuhost v ohybu protézy může vést i k předčasnému zlomu nebo uvolnění, rozpojení nebo i vylomení z implantačního lůžka.

U implantace je třeba dosáhnout silového spojení dříku protézy a kostního lůžka tak, aby se docílilo dostačující primární pevnosti. Podle tvaru protézy je toho možno dosáhnout zacementováním stykového místa protézy, nebo i implantační technikou, u které je zaručeno silové spojení. Zejména v druhém případě je třeba odpovídajícím tvarem protézy vytvořit předpoklady pro vnitřní spojení protézy a kostí integrací kostí a léčení tak, aby byla zaručena žádoucí odolnost proti dlouhodobému namáhání protézy.

Nové vývoje v konstrukci protéz směřují však nyní k dutým protézám (viz Z. Orthop. 129, 453 (1991)). U protéz kyčelního kloubu se většinou ustoupilo od dosud obvyklých masivních provedení a dřík protézy byl vytvořen jako dutý dřík s otvory. Provedení dříku jako dutého tělesa má mimo úspory materiálu a snížení celkové hmotnosti další výhodu v tom, že může lépe vyhovět lokálním požadavkům, pokud jde o pevnost, elasticitu a tuhost v ohybu. Navíc spočívá cíl řešení v tom, že se kostním prorůstáním otvorů a zarůstáním vnitřku dříku docílí stálé sekundární pevnosti. Z dosavadní literatury je možno např. uvést EP O 478532 a EP O 493698.

Nová tvorba kostní hmoty, která je tělu zcela vlastní, je však přece jen dlouhodobý proces. Bez přídavné umělé podpory opatření, podporujících růst kostí, nelze do sáhnout trabekulámího prorůstání dutých prostor dutých endoprotéz v přijatelných časových úsecích. Nej lepší možnost stimulace prorůstání protézy kostní hmotou spočívá dosud v naplnění dutých prostor protézy autologním nebo homologním spongiózním kostním materiálem. Autologní spongiózní materiál, tedy materiál téhož individua, lze obvykle použít vhodným způsobem a v potřebném množství jen omezeně. Pokud jej nelze získat přímo na implantačním místě, musí být odebrán dalším operativním zásahem na místě jiném, což operaci velice komplikuje, způsobuje další bolesti a má za následek i léčení místa odběru. To ovšem rovněž přiměřeně platí o homologním kostním materiálu, který se odebere jinému individuu přímo nebo z kostní banky Zde se pak ještě navíc vyskytují problémy snášenlivosti na základě imunologické reakce a také není možno zcela vyloučit nebezpečí infekce viry, jako je např. vir hepatitidy nebo HIV. Dále je velice nákladné skladování materiálu od dárce kostní dřeně v bance, které je rovněž do určité míry časově omezené.

- 1 CZ 283725 B6

Takové biologické materiály mohou být ostatně aplikovány jen krátce před nebo během operace do duté protézy. Odpovídající dlouhodobější předběžné uspořádání protézy a její skladování je prakticky nemožné.

Naplnění dutých protéz materiály, které jsou tělu příbuzné ajsou syntetické nebo částečně syntetické povahy a které vykazují osteoinduktivní a / nebo osteokonduktivní účinky, je možné a proveditelné. Za odpovídající materiály je možno považovat sloučeniny vápníku, zejména fosforečnan vápenatý, jako je hydroxylapatit a trifosforečnan vápenatý, ale také uhličitan vápenatý, které mohou být s výhodou aplikovány ve formě granulátů. I z normálních kostí získávaný hydroxylapatit, který se někdy i sintruje pro keramiku, je pro tento účel vhodný. Avšak všechny tyto materiály nevykazují zdaleka takový podpůrný účinek růstu kostí, který má autologní a homologní kostní materiál.

Pro náplně protéz podle vynálezu se dává přednost takovým látkám, které jsou minerální, nebo zejména keramické, povahy. Mezi výhodné minerální látky patří bioaktivní materiály, především materiály na bázi vápenatých sloučenin, jako je např. uhličitan výpenatý, fosforečnany vápenaté, jako je hydroxylapatit, trifosforečnan vápenatý a tetrafosforečnan vápenatý. Tyto vápenaté sloučeniny jsou vzhledem k jejich chemické příbuznosti s minerální fází kostí považovány za bioaktivní. Keramika z hydroxylapatitu není v podstatě v organismu resorbovatelná, resp. se jen velice pomalu a po dlouhou dobu z organismu odbourává. Materiál, cizí tělu, zůstává prakticky po dlouhou dobu nezměněn a k integraci do organismu dochází prorůstáním stávajících a nově se vytvářejících kostí ajejich vrůstáním do okolní tkáně. Trifosforečnan vápenatý může být za určitých okolností v organismu resorbován. Resorpce fosforečnanu vápenatého vede k tomu, že tělo má k disposici vlastní kostní látky pro novou tvorbu kostí. Tetraforsforečnan vápenatý není v podstatě bioresorbovatelný.

Příznivé chování při prorůstání kostí do okolní tkáně vykazují porézní keramiky na bázi fosforečnanu vápenatého. Různě se také zpracovávají přirozené kosti, které se převádějí do keramického systému se zachováním jejich struktury. Bližší údaje o kostní keramice i vhodných postupech jejich přípravy obsahují dokumenty DE 3727606, DE 3903695, DE 4100897, DE 28683 a US 4,861,733.

Poréznní látky matrice jsou k disposici převážně ve formě prášku nebo granulátu, mohou to však také být tvarová tělesa, přizpůsobená dutému prostoru protézy. U jemných materiálů matrice mají látky pro tento účel velikost částic od 1 - 5 mm, s výhodou 2-4 mm. Přednost se dává kulovým částicím, které umožňují snadnější a lépe stlačitelné naplnění dutých prostor protézy.

Jako spojovací materiály přicházejí především v úvahu takové materiály, u kterých alespoň jedna složka je vytvořena jako porézní matrice pro nasycení růstovými faktory. Užitečné jsou látky, které mají porézní minerální matrici ve formě prášku nebo granulátu, což umožňuje spojení s fyziologicky přijatelnou polymemí látkou. Spojovací materiály tohoto druhu mohou být zvoleny podle odborné literatury, např z patentových dokumentů WO 90-01342 a WO 90-01955, ve kterých jsou popsány implantační látky na bázifosforečnanu vápenatého, resp. částic kostní keramiky a bioresorbovatelného polymeru. Typické spojovací materiály pozůstávají např. ze spongiózní keramiky a kolagenu, nebo laktidových nebo glykolidových polymerů. Podle druhu a složení mohou být tyto látky vytvořeny jako granulát nebo jako méně či více plastické hmoty.

Růstové faktory, které jsou obsaženy v náplních dutých endoprotéz, podporujících růst kostí podle vynálezu, jsou známy ve velkém počtu. Jsou to tělu vlastní peptidy s částečně širokým spektrem aktivity v procesech růstu a léčení. Mohou se získávat z biologického materiálu nebo i genově technologickými postupy. Jejich široký přehled nabízí např. monografie Peptide Growth Factors and their Receptors I (Vydavatel: M.B.Spom an A. B.Roberts), Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York 1990.

-2 CZ 283725 B6

Pro použití, v rozsahu vynálezu jsou zejména vhodné fibroblasty - růstové faktory, které rovněž patří ke třídě peptidů - růstových faktorů, jež jsou tělu vlastní. Tyto látky byly prokázány původně jako látky v mozku a hypofyze, z nichž pak byly izolovány a vykazují velkou aktivitu, podporující růst fibroblastů. Fibroblasty růstové faktory jsou účinné tkáňotvomé faktory, které jsou mezi jiným zodpovědné za vytváření nových cévních pletiv při léčení ran. Další detaily k fibroblastům růstovým faktorům včetně jejich odvozených produktů, kjejich izolaci, resp. přípravě, jejich struktuře, je jich biologické aktivitě ajejich mechanismům, zrovna tak jako k odpovídající lékařské aplikaci těchto látek, lze nalézt v odborné literatuře. Rozsáhlá studie současných poznatků o těchto látkách je zahrnuta do kapitoly Fibroblast Growth Factors od A. Bairda a P. Bohlena ve výše uvedené monografii.

Vhodné růstové faktory v rozsahu vynálezu nejsou pouze klasické fibroblasty - růstové faktory, jako je kyselý fibroblast - růstový faktor (acidic fibroblast growth factor, aFGF) a zásaditý fibroblast - růstový faktor (basic Fibroblast Growth actor, bFGF), ale všechny peptidické růstové faktory, které vykazují biologický účinek fibroblastů - růstových faktorů.

Bližší informace ke zvířecím i lidským kyselým i zásaditým fibroblastům - růstovým faktorům i jejich derivátům lze nalézt např. v těchto patentových dokumentech: EP 228449, EP 248819, EP 259953, EP 275204, EP 148922, EP 226181, EP 281822, EP 288307, EP 319052, EP 326907, WO 89-12645, EP 251806, EP 267015, EP 312208, EP 345660, EP 406856, EP 408146, EP 277678, WO 89-12464, WO 90-01941 a WO 90-03797, EP 248819.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je endoprotéza se zlepšenou sekundární pevností, která má dutou strukturu, opatřenou otvory pro implantaci do kostního lůžka, a s náplní, podporující růst kostí, na bázi látky, tvořící porézní matrici. Matrici tvoří sintrovaná kalciumfosfátová keramika a polypeptid s biologickým účinkem bázických růstových faktorů - fibroblastů.

Náplně podle vynálezu, podporující růst kostí, do dutých endoprotéz s náhradou kostního materiálu vykazují společný význak vtom, že obsahují jeden nebo více peptidických růstových faktorů v porézní matrici.

Jako vhodné látky pro matrici mohou v podstatě sloužit všechny známé a obvyklé implantační látky, pokud mají nebo představují porézní matrici, schopnou přijmout růstové faktory. Tyto vhodné implantační látky lze rozdělit do tříd, a to minerální, zejména pak keramické látky, fyziologicky přijatelné polymemí látky a plastový materiál ze dvou nebo více materiálů uvedeného druhu. Tyto látky mohou jako celek tvořit porézní matrici, třebas ve formě porézních těles, prachů nebo granulátů, nebo mohou tvořit pouze určité části látek jako porézní materiál. Poslední možnost lze na příklad realizovat tak, že plastový materiál obsahuje porézní složky.

Popis

Endoprotéza se zlepšenou sekundární pevností sestává z duté struktury vhodného tvaru, jež je opatřena otvory, umožňujícími implantaci do kostního lůžka. Do dutiny endoprotézy je vložena náplň, podporující růst kostí, tvořící porézní matrici z kalciumfosfátové keramiky spolu s popopolypeptidem, vykazujícím biologický účinek bázických růstových faktorů - fibroblastů.

V náplních, podporujících růst kostí, mohou být růstové faktory obsaženy v koncentraci od 1 pg/cm³ do 1 mg/cm³. Volba koncentrace je závislá na druhu, formě a aktivitě. S výhodou se

-3 CZ 293725 B6 tato koncentrace pohybuje v rozsahu od 1 pg/cm³ do 100 pg/cm³. K vytvoření náplně se podle daného účelu použije nejprve vhodný tekutý přípravek růstového faktoru, např. ve formě pufrovaného vodného roztoku, kterým se poté nechá nasáknout v předpokládaném dávkovaném množství náplň, sestávající z porézní matrice náhradního kostního materiálu. Matrici zkalcium5 fosfátové keramiky lze nasytit kombinací fibroblastůrůstových faktorů s kostními morfogenetickými proteiny, vitaminy, hormony, a případně i antibiotiky.

Naplnění dutých prostor protézy plnicím materiálem ve formě prášku nebo granulí nepředstavuje žádný problém. Otvory v dutém prostoru protézy se při plnění uzavřou krytem z tenké síťoviny 10 s pružnou strukturou z bioabsorbovatelných materiálů, jako je kolagen, želatina, chitosan nebo jejich deriváty, nebo polyester na bázi laktidů nebo glykolidů. Poté je možné náplň zalepit nebo napustit roztoky uvedených biopolymerů, což vede ke stabilizaci nebo řízenému uvolňování růstových faktorů v náplni obsažených.

Protézy lze naplnit buď matricovým materiálem, již nasyceným růstovými faktory, nebo je možno nasytit tuto náplň až po naplnění protézy.

Podle jedné z forem provedení je endoprotéza podle vynálezu zcela kompletní, obsahuje náplň nasycenou růstovými faktory a připravenou k implantaci. Jejími výhodami je jednoduchá, rychlá 20 manipulace a odpovídající krátká operační doba.

Podle jedné z výhodných forem provedení má endoprotéza podle vynálezu formu implantačního souboru, připraveného k použití, a sestává ze dvou nebo více od sebe oddělených složek, přičemž jednou složkou je vlastní tvarové těleso protézy, které obsahuje porézní matrici, a další složkou 25 je pak tekutý polypeptidický přípravek. Takové formy provedení jsou zvláště užitečné v tom, že lze účinně zvládnout problémy, které by se mohly vyskytnout při dlouhodobém skladování již hotových endoprotéz podle vynálezu. Např, se v odborné literatuře podává informace, že vápenaté ionty, které se ve zde přítomných látkách vyskytují, mohou mít destabilizující vliv na růstové faktory. Aplikace endoprotéz podle vynálezu ve formě tohoto implantačního souboru se 30 provádí tak, že se krátce před zákrokem nebo i během chirurgického zákroku za účelem implantace porézní matrice náplně protézy nasytí předepsaným způsobem roztokem, obsahujícím růstový faktor. Přitom je účelné upravit objem kapalného přípravku, obsahujícího růstový faktor, co možná přesně tak, aby odpovídal schopnosti matrice jej pojmout, aby se tak zajistilo kompletní a stejnoměrné nasycení.

Dále je třeba rovněž vzít v úvahu zvláštní balení, sestávající z tělesa protézy, porézního plnicího materiálu, jakož i tekutého přípravku, obsahujícího růstový faktor a/ nebo i další účinné látky ve formě implantačního souboru. I zde by měl být objem dutých prostor protézy, množství a schopnost nasycení plnicího materiálu a objem kapalných složek navzájem zkoordinován.

Duté endoprotézy, vytvořené podle vynálezu, vykazují zlepšenou sekundární pevnost a celou řadu dalších výhod. Prokázalo se totiž, že porézní plnicí materiál je vpodstatě nezávislý na druhu látky, na nasycení růstovými faktory po implantaci v kontaktní oblasti, a to podle toho, zda umožňují prorůstání na základě poréznosti a/nebo resorpce a stimulují ve svém vnitřku značnou 45 měrou novou tvorbu mineralizované kostní matrice. V každém případě jde však o daleko větší prorůstání, než u protéz s náplní, které nejsou nasyceny. Zde bylo možno pozorovat výrazný synergický efekt kalciumfosfátu a růstových faktorů, který vede k lepšímu prorůstání kosti okolní tkání, ke zlepšené sekundární pevnosti a delší životnosti endoprotézy. Tento synergický účinek nebyl dosud zaznamenán v žádném ze spisů patentové literatury, uvedené v oddíle o dosavadním 50 stavu techniky.

V modelových pokusech před klinickými pokusy na praseti se pak prokázalo, že u náplní protéz z kostní keramiky, nasycených růstovým faktorem, došlo již po dvanácti týdnech po implantaci

-4CZ 283725 B6 k úplné inkorporaci do kostí vrůstáním a prorůstáním nově vytvořené, převážně mineralizované kostní matrice. Srovnatelný výsledek bylo možno dosáhnout jen u protéz s náplní s autologní spongiózou, zatímco např. u kostní keramiky, nenasycené růstovým faktorem, bylo možno konstatovat prorůstání nově vytvořenou kostní matricí pouze v kontaktních oblastech. Předpokládá se, že působení růstového faktoru na růst kostí a bioaktivita vápenatých látek matrice, zejména kostní keramiky, se vzájemně ještě zesilují atak dochází kurychlenému uzdravování a inkorporaci protézy.

Z tohoto zlepšeného chování při prorůstání vyplývá zlepšená sekundární pevnost a tím i delší životnost implantované protézy. Zejména u protéz, které jsou určeny pro implantační techniku bez zacementování, je tento vynález velkým pokrokem.

Jelikož náplň protézy, podporující růst kostí, nemusí, jako v případě autologní spongiózy, být získávána před nebo během implantace, nejsou tu žádné problémy s množstvím. Operativní zásah se tedy vcelku zjednodušuje, zkracuje a pro pacienty začíná být bez komplikací a lépe snesitelný.

Problémy, které mohou vyvstat pro použití autologního kostního materiálu, jako je infekce a imunologické reakce, jsou vynálezem zcela odstraněny.

Náplň protézy podle vynálezu, podporující růst kostí, dává tímto k dispozici dobře definovatelný, reprodukovatelný materiál o standardní kvalitě a zvýšené biologické aktivitě.

Příklad 1

Naplněná protéza kyčelního kloubu

Předem zhotovená obvyklá protéza kyčelního kloubu z titanové slitiny je opatřeba trubkovitým dutým dříkem s otvory, naplní se zcela granulátem (velikost částic 2-4 mm) z hydroxylapatitové spongiózní keramiky (zhotoveno podle DE 40 28 683). Na porézní náplň se pomocí injekční stříkačky až do nasycení nanese pufrovaný roztok rekombinací připraveného, lidského zásaditého fibroblastu - růstového faktoru tak, že náplň protézy obsahuje nasycení 50 pg zásaditého fibroblastu - růstového faktoru na cm³.

Protéza se za sterilního podmínek mrazem vysuší a sterilně se zabalí. Poté je připravena k implantaci.

Příklad 2

Implantační soubor

Protéza kyčelního kloubu, naplněná jako v příkladu l hydroxylapatitovou spongiózní keramikou, avšak nenasycená zásaditým fibroblastem - růstovým faktorem, se sterilizuje a sterilně zabalí.

Roztok zásaditého fibroblastu - růstového faktoru vcitrátovém pufru (10 mMol; pH 5,0) se po přidání roztoku sacharózy (9 %) mrazem vysuší a naplní do ampulí. Přitom se náplň ampulí a objem ampulí určí tak, že následné nasycení náplně protézy odpovídá 59 pg zásaditého fibroblastu - růstového faktoru na cm³.

Balení protézy a ampulí se zásaditým fibroblastem růstovým faktorem představují implantační soubor.

-5CZ 283725 B6

Úprava na operačním stole

Roztok zásaditého fibroblastu - růstového faktoru se rekonstituuje citrátovým pufrem a natáhne do sterilní injekční stříkačky.

Po otevření obalu se zásaditý fibroblast - růstový faktor nanese na porézní náplň protézy. Injekční obsah je propočítán tak, aby se náplň zcela nasytila roztokem zásaditého fibroblastu růstového faktoru. Nadbytečný roztok zásaditého fibroblastu - růstového faktoru se cca po 1 minutě nasaje zpět do stříkačky. Náplň protézy zadrží asi tolik roztoku, kolik odpovídá jejímu objemu pórů.

Nyní je možno nasycenou protézu implantovat.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Endoprotéza se zlepšenou sekundární pevností, vytvořená jako dutá struktura, opatřená otvory pro implantaci do kostního lůžka as náplní, podporující růst kostí na bázi látky, tvořící porézní matrici, vyznačená tím, že matricí je sintrovaná kalciumfosfátová keramika a polypeptid s biologickým účinkem bazických růstových faktorů - fibroblastů.
2. Endoprotéza podle nároku 1, vyznačená tím, že porézní matrice obsahuje 1-100 cm³ bázického růstového faktoru - fibroblastu.
3. Endoprotéza podle nároku 1, vyznačená tím, že má formu implantačního souboru, připraveného pro upotřebení, který sestává nejméně ze dvou implantačních složek a jehož jednou složkou je těleso protézy, obsahující porézní matrici, a další složkou kapalný přípravek polypeptidu.