TW213456B - - Google Patents

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Description

A6 B6 五、發明説明（1 ) 本發明傜闋於新穎之苯並吡喃及其他苯並稠合之白三 烯素B4 (LTB4)拮抗劑，含前述化合物之藥學组成物 ，以及使用前述化合物作為乙丁84拮抗劑之方法。 本發明之化合物可抑制L T 之作用而可用以治療 LTB4誘發之疾病，諸如發炎性疾病（其包括風濕性關 節炎，骨關節炎，發炎性腸疾病），牛皮癖及其他皮虜疾 病（諸如，濕疹，红斑，搔癢病及粉剌），中風及其他形 態之再灌注傷害，移植排斥，自動免疫疾病，氣喘，及其 他發生顯著嗜中性細胞浸潤的症狀。 白三烯素84拮抗劑傜掲示於歐洲專利公告2 7 6 ◦ 64及292977,其分別提及二苯基乙醚，苯酮，及 其他包含二値苯基之化合物，以及7_ (3—烷氧基一4 —烷醯基苯氣基）烷氣基苯並吡喃衍生物。 依本發明，據發現以下通式I化合物具有LTB4括 抗性質：
0H
式中： A示0，CH2，S, NH 或 N (Ci_C6)院基； η示0，1或2 ; 衣紙張尺茂適用中II园家橒準（CNS)甲4規格丨0X297 V贤〉一 3 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本一 .裝. .線 經濟部中央標準局DK工消費合作社印製 81.9.25,000 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作钍印- 五、發明說明（2 ) 如下之b或c位置上的取代基： 袋基，順式或反式一 （CH2) m - CR4 = R' · c R 5 一 C 〇 2 Η， 一(^ (式中，m 示 〇 ，1或2, R /示羧基，四唑基，或CH2〇H,而 X示 〇，CH2, S,*NH 或N (C;—C6)烷基） ，一 （CH2) mCR4!^5!^ (式中，m悉如上定義 ，R4和R5示Η或者各別示（C1 一 Cs)院基，或 者與其連接之碩原子一起形成（C3_C，）環烷基， 而R6示羥基，羧基或四唑基）·，或 一 C0NR7R3 (式中，R7和Rs示Η或各別示（C — C5)烷基，（Ci_C4)全氣烷基，（C;-C6 )烷代亞磺醯基，苯代亞磺醯基，（Ci-Cd烷基 磺醯基，苯基磺醯基，經R9—取代之苯基，或羥基 ，但R 7和R 8不可均為羥基； R2, R' R/5和示Η或者各別示下列基圃之一 或任何二華圍：氣基，氯基，（Cz — C5)烷基， (Ci_C6)烷氣基，（C,-C4)金氣烷基，（ C/— Cd全氣烷氣基，（C/—C5)烷硫基，（ Cz-C5)烷代亞磺醯基或（C;— c6)烷基磺醯基 ;R3示一(CH2) ?CHRHRi2， -(CH2) ,Ri2. -〇 (CH2) pCHR^R^2, 或一 0 (CH2) pR22,式中，p 示 〇, 1 或 2 而 q 示 Ο , 1 , 2 或 3 ; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本一 t ·-*·« τ 本纸張尺茂通用中因园家標举（CNS)甲4规格（210 χ 297公兑）_ 4 _ 81.9.25,000 經濟部中央標準局工消費合作社印製 五、發明説明（3 ) 示h, ( C ,— C 烷基或經R 取代之苯基， 其中，R 〃悉如上定義； Ri2示（Ci 一 Ce)烷基或（Ca — Cs)環烷基；或 苯基，（《嘹基，吡啶基，呋喃基，棻基，喹啉基，異 喹啉基，嘧啶基或吡嗪基，其各任意經苯基，5或 經只2 5取代之苯基所取代（其中，Ri5悉如上定義） 及包含羧基之通式I化合物的塩類和酯類，其中，酯 類包含選自下列之酯基團：（Ci-Ce)烷基，苯基 (Cz— Cs)烷基，（C3_Cr)璟烷基，以及苯基 和經氬基，氯基，（C,— Ce)烷基或（Ci 一 Ce) 烷氧基取代之苯甲基。 本發明之較理想化合物傜為通式I化合物，式中，A 示氣原子者；式中，n=l者；式中，偽在C位置上 且示1—羧基乙基，2 —羧基乙基，1 一羧基丙基，3 — 錢基一3—戊基，1一羧基環戊基，1一羧基環己基或1 一 （5 —四唑基）環戊基者；式中，R2示Η或單氣基者； 以及式中，R 3示苯甲基，4_氬基苯甲基，4 一苯基苯 甲基或4_ (4—氣基苯基）苯甲基。 特定之通式I化合物傜為式中，Α示氣原子，η示1 ，於位置c上且示1 一羧基乙基，2_羧基一 2 — 丙基，1_羧基丙基，3—羧基一3—戊基，1一羧基環 戊基，1_羧基環己基或1一 （5 —四唑基）環戊基， R2不Η或單氣基，而R3示苯甲基，4 一氣基苯甲基，4 請 先 -閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 寫 本 裝 訂 衣張尺^適用中國因家橒準（CNS)甲4規格（210 X 297公贷）一 5 - 81.9.25,000 2134 r A6 B6 經濟部中央標準局§工消費合作社印*|农 五、發明説明（4 ) 一苯基苯甲基，4_ (4一氣基苯基）苯甲基，苯乙基或 苯氣基者。 更特定之通式I化合物傜為式中，η示1， A示◦， R7示1 一羧基環戊基（在位置c上），R2示H，R3示 苯甲基或4 一苯基苯甲基，而R3與其相鄰之羥基偽為反 式者，其他特定之通式I化合物傜為式中，R3偽苯甲基 而R/示羧乙基，2—羧丙基，1一羧丙基，3 —羧基一 3 —戊基，1 一羧基環己基，或1 一 （5 —四唑基）環戊 基者；式中，R3示苯甲基，R2示a位置上之單氟基， 示1 -羧基環戊基，而R3與其鄰接羥基為反式者；以 及式中，R3示苯乙基，R2示H, 1^示1 一羧基環戊基 ，而R ^與其鄣接羥基為順式者。 本發明亦關於治療L T B 4誘發之疾病用藥學組成物， 其包如上定義之通式I化合物，其數量為足以有效治療 LTB4誘發之疾病，以及藥學上可接受之載體。較理想 之組成物為其中之通式I化合物係為較理想化合物者。 本發明又包括LTB4之受體結合抑制方法，其係藉 由投服需要前述抑制之個體以如上定義之通式I化合物。 本發明又包括下式化合物之製法： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本一 .装. 訂· 線. 本纸張又度通用中园囚家標準（CN'S)甲4規格（210 X 297公贷）-6 一 81.9.25.000 A6 _ B6 五、發明説明（5 )
Rl30
0H 0 II C
R3 R— R5
II 式中： A示◦，CH2, S，NH 或 N (C^-Cs)烷基； η示0 , 1或2 ; R 2，R i5和R 26示Η或者各別示一或任何二値下列基團 :氟基，氦基，（Ci—C6)烷基，（Ci— C6)烷氧基 . (Ci-Cd全氣烷基，（C/一 C4)全氣烷氣基，（ Ci_C6)烷硫基，（Ci—Ce)烷代亞磺醯基，或（ C i 一 C δ)烷代磺醯基； R3示-(CH2) eCHRUR:2，- (CH2) qRN， 一 0 (CH2) PCHRURi2,或一(CHJ PRi2,其 中，p示0, 1或2而q示Ο, 1, 2或3; 經濟部中央標準局κκ工消費合作社印- R4和R5示Η或者各別示（Cf-Ce)烷基或者與其連接 之磺原子一起形成（C3_C7)環烷基，· RM示H, ( C C <0烷基或經R 取代之苯基（其中 ,R 〃悉如上定義）； R 〃示（C,_CS)烷基或（C；«— C8)環烷基；或苯基 ，瞜嗯基，吡啶基，呋Μ基，棻基，喹啉基，異喹啉基， D比啶烷基或吡嗪基，其各任意經苯基，5或經Ri 5取代 81.9.25,000 本纸ft疋度適甲中因S家揉準（CNS)甲4規格（210 X 297么、贷）-7- A6 B6 五、發明説明（6 ) 之苯基所取代，其中，R 2悉如上定義；以及 R 2 3示（C 2 - C «)烷基，苯基（c 2 — C β)烷基，（ C3 — C7)環烷基或苯基或苯甲基（其係經氣基，氣基， (Ci-Ce)烷基或（C/_Ce)烷氣基取代）， 此製法包括令下式化合物：
C
R (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁. 經濟部中央標準局員工消費合作社印" (式中，R 2和R 3悉如上定義） 與下式所示三甲基甲矽烷基烯酮縮醛反應： '(r14w / IV c=c 1 ” / \r5 r13o k (式中，R4和R5悉如上定義，Ri4示（c,— Cd烷基 或苯基，而M示S ί或Zn), 再氳化所形成之化合物。. 本發明亦包括以上通式III化合物， 式中： R ' R 3，R 2 5和R 2 6示Η或者各別示一或任何二値下列 基團：氣基，氣基，（C,-C6)烷基），（Ci— C6 丁 本纸張又度適用中國因家標準（CNS)甲4規彳各（210 X 297公贷）一 8 - 81.9.25,000 A6 B6 2134^- 五、發明説明（7 ) )烷氣基，（C/-C4)全氣烷基，（Ci_C4)全氣烷 氣基，（C: 一 C«)烷硫基，（Ci— ce)烷代亞磺醯基 或（C,— cs)烷代磺醯基； R 3 示-(C H 2) , C H R u R ; 2，- ( C Η 2) e R 12 , -0 (CH2) pCHn",或-0 (CHJ PRi2, 式中，P示0, 1或2而q示0, 1，2或3; R 4和R 5示Η或各別示（Cy - C 烷基，或者與其連接 之碩原子一起形成（Ca_C7)環烷基； 示H, ( C C 5)烷基或經R i6取代之苯基， 其中，R i6悉如上定義；以及 R22示（C,-C6)烷基或（C3— Cs)環烷基；或 苯基，Of嚕基，吡啶基，呋喃基，棻基，喹啉基，異 Of啉基，嘧啶基或吡嗪基，其各任意經苯基，RZ5或 經R 15取代之苯基所取代（其中，Ri5悉如上定義） 0 缦濟部t央標準局S工消费合作社印* 在本文中任何地方（諸如，之定義中）使 用之'' C/—C 6烷基〃 一詞偽指飽和的單價直鐽或支鍵的 脂族（C /一 Ce)烴基，諸如，甲基，乙基，丙基，第三 丁基，己基，等。相似地，C3_C7環烷基及C3— 〇8環 烷基偽分別指具有3至7或8個磺原子之環烷基，諸如， 環丙基，環己，環辛基，等。 當A示氧原子而η示1 (在通式I化合物中）時，化 合物可被稱為3, 4—二氫基苯並吡喃或色谋。 本發明化合物具有2値不對稱碩原子，其傜由下式中 衣纸張又度通用中國园家樣準（CMS)甲4規格（210 X 297 乂贷1_ 9 _ 81.9.25,000 A6 B6 五、發明説明（8 ) 之星號指出：
0H
(請先閲讀背面之注意事項再塡寫本一 立髏化學可根據標準命名法而以R和S旋轉命名。當本文 中提及S， R或R， S時偽指單一的純對掌異構體化合物 ，而S' R'及R' S*係指消旋體混合物。本發明包 括通式I之消旋體混合物及光學異構體。 根據本發明之特定方法，以上通式I I化合物（其偽 為較特定之通式I化合物，式中，Rz示 一 （CH2) ™CR4R5R6，m示0而Rs示羧基或其酯類 )係由以上通式III和IV化合物反應形成通式V (未 示出）化合物，隨後，還原而形成通式I化合物。 通式III和IV化合物之各應通常偽在溶劑中進行 。適當之溶劑偽為醚類溶劑，諸如，四氫呋喃，二乙_ , 乙二醚二甲醚及1 , 4 一二噁烷，偶極性非質子溶劑，諸 如，二甲基甲醯胺，N, N —二甲基乙醯胺，乙睛，二甲 基亞碩，六甲基磷醯胺，N, N—二甲基伸丙基脲，非極 性芳族溶劑，諸如，二甲苯，苯，氛基苯及甲苯，以及經 鹵化溶劑，諸如，二氛甲烷，氣仿及二氣基乙烷。特別適 丨裝. 訂. .線. 絰濟部中央標準局員工消費合作社印製 衣紙張又度適用中國园家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货）-1〇- A6 B6 五、發明説明（9 ) 當之溶劑傜為二甲基或乙二醇二甲醚與二甲基甲醛胺之等 體積混合物。反應溫度範圍為一 78¾至20010,其像 依所用溶劑沸點而定且通常在約801至約150Ό範圍 内。 反應可在路易士酸（諸如，氣化鋅，氣化鋁，溴化fit ，氯化錫及氯化鈦）存在下進行。當存在時，路易士酸之 數量係在約0. 05至約2當量莫耳通式I I I化合物範 圍内。 反應通常偽使用耙催化劑進行。適當之钯催化劑係四 (三苯基膦）钯，氯化雙苯睛耙，氯化烯丙基钯二聚體， 氯化鈀，乙酸鈀，耙/碩，以及氣化雙乙睛钯。特定之催 化劑包括5重量％氯化烯丙基耙二聚體或5重量％氦化雙 苯睛把。通常偽使用約0. 0〇1至1當量之催化劑/莫 耳基質。 通式V化合物之還原反應係依傳統方式，使用氫硼鈉 而在醇類溶劑中，周溫下進行而形成通式I化合物。 通式I I I化合物（式中，R3示 (CH2) gCHR^Ru 或（CH2) eR")可依反應製 程I而從通式VI化合物（式中，A, η及R 2悉如通式 I中定義）製成。 81.9.25,000 衣紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公贷） 11 一 2134^3 A6 B6 五，發明説明（10 ) 製稈T 〇2 0 d2 0 HO Cr 3SO3 V [ v [【= CH(CH2)；3.1CHR11R12 ...v Π i a • " —— I [ l = CH(CH2)q,,R12 ...vn[3
cr3so3 VIII (請先閲讀背面之注意事項再塥寫本頁) 装. 經濟部中央標準局ΜΚ工消費合作社印製 通式VI化合物偽和三氣基甲烷磺酸酐（亦稱為三氣 甲烷磺酸酐）在適當溶劑（諸如，二氣甲烷）中，在三乙 胺存在下反應而形成通式VII化合物。 R 3基（當定義為一 （C H 2) , C H R z ; R 7 2或 一 （CH2) ,R/2時）可由二步驟方法引入通式VI I化 合物中，其包括通式RwRi2 (CH2) ,-zCH ◦或 （CH2) ,-;CH ◦所示醛反應而分別形成通式 VI I IA或VI I I B化合物，然後，再氫化反應。與 薛之反應偽在吡咯烷催化劑存在下或者使用乙酸中之氫氯 酸催化劑進行。氫化反應偽使用Η 2及把催化劑及依傳統 方式進行。 通式VI化合物通常是市面上可買到的。若買不到， 它們可由先前技藝方法製得。例如，通式I化合物（式中 訂. 本紙張又度適用中园园家揉準（CXS)甲4規格（LMO X 297父贷h 12 一 81.9.25,000 4 A6 B6 五、發明説明（11 ) ,A示氣原子而n=l)可由經R2取代之2 二羥基一 3 —氛基丙酮（下文中稱之為化合物1)與氫氧 化鈉環化反應而得。化合物1可由經R 2取代之間苯二酚 與3 —氯基丙酸在酸（直為三氟甲烷磺酸）存在下製成。 通式I化合物（式中，A示硫原子而=1)相同地可由經 R2取代之4 /或5 - —經基一 2 — —氦硫基一 3 —氣基 丙烯酮（其可由經R2取代之3 —羥基硫酚製得）製成。 通式VI化合物（式中，η = 2而Α示◦或S)相同 地可由經R2取代之間苯二酚與3 —羥基硫酚分別與4 一 氯基丁酸反應，以及與氫氧化鈉環化反應而製成。 R3基（當定義為一 〇 (CH2) 或 -〇 (CH2) pRi2時）可被引入通式VI化合物中且更 普偏的是，由製程II中之方法引人通式ίΧ化合物中。 通式VI化合物是為式中，Ri示CFaSOa之通式IX 化合物。 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 塡 寫 本 d 装 訂 經濟部中央標準局war工消費合作钍印-
製稈Γ T ""R2 (och])2
)L2
XII 衣纸張尺度適用中國國家標準（CXS)妒4規格（210 x 297公贷）~ 13 - 81.9.25,000 21
«J Γ*" Α6 Β6 經濟部中央標準局員工消費合作社印*'衣 五、發明説明（12) 通式IX化合物可由通式XI I I化合物裂成（下文 )，其中，R3傜藉由與RM之反應而為Η取代，其中， R ζ悉如製程I I I定義。 通式X化合物可由通式I X化合物和2 0%氫氣化鉀 混合且加入苯基二乙醯氧基碘化物而裂成。 通式X化合物在和Br (CH2) pCHR^RU,或 B r (CH2) PRi2結合時形成通式XI化合物.其再利 用酸（諸如氫氣酸）水解而轉化成通式XI I化合物。還 原XI I化合物（如以上還原通式V化合物中所述）形成 通式I化合物。 通式I I I化合物（式中，R3悉如通式I定義）可 依反應製程I I I轉化成通式I化合物（式中，R/示 (C Η 2) mCR4=CR5-C〇2H) 〇
製稈I I I 請 先 閲 背 面 i； 事 項 再 塡 寫 本 裝 訂 v線
I I (CH3 ?UQ2CSsC=CS4(CH2>n
R3 R3 H〇2CS5C=CS4
XV
R3 本纸張尺度通用中國园家標準（CNTS)甲4規格（210 X 297公贷）™U- 81.9.25,000 r A6 B6 五、發明説明（13) 通式XIII化合物偽由使用 (CH3) 3Sn (CHd 3及钯催化劑（諸如，四（三苯 基隣）耙（Pd (PPh3) <),在膝配位基存在下反應 而形成，其傜如以上通式III和IV化合物之反應所述 。通式XI I I化合物再和通式：Ri3〇2CR5C = CR4— (CH2) «Ζ所示經酯保護化合物（式中，R4, R5，Ri3及m悉如通式I中定義，而Z示I，Br或 CFaSOd反應而轉化成通式XIV化合物。偶合反應 偽在耙催化劑（諸如，氯化雙（三苯基_)耙存在下，如 上所述進行。 經濟部中央標準局8工消費合作社印*''衣 通式VI所示酮酯先經還原成對應之羥基化合物XV (通式未示出），然後，再水解成對應之通式I所示酸。 還原反應係使用氫硼化鈉進行。一般而言，還原傜在溶劑 中進行。適當之溶劑傜為具有1至6個碩原子之低级醇類 ，像级醇和有溶劑（諸如四氫呋喃或二噁烷）之混合物， 以及和水相容之低级醇類或其他和水相容之有機溶劑與水 的混合物。溶劑宜為低级醇，諸如，甲醇或乙醇。反應溫 度通常在約一781C至約lOOt,通常在約01C至約 2 5 t之範圍内。 還原步驟産生具有下列結構之通式I所示酯化合物之 立體異構混合物： 衣纸强尺茂迺用令囤囷家揉準（CXS)甲4规格（210 X 297公釐h 15 - 81.9.25,000 r A6 B6 五、發明説明（14 )
及
OH
R 請 先 閲 讀 背 經濟部中央標準屬3工消費合作社印製 反式 順式 這些順式及反式異構物可由傳統管柱層析方法分離。 分離順式及反式異構物之後産生之對掌異構體混合物 的解旋可由多種方法完成。在一方法中，通式I化合物（ I式中，包含羧基（COOH)傜和光學活性鹼（諸 如，麻黃素），在極性溶劑（諸如，乙酸乙酸）中反應而 形成非對映立體異構塩類，其再經分離及利用酸（諸如， 含水無機酸，例如，含水氫氣酸）處理而轉化成純光學活 性酸。在另一方法中，通式I化合物（式中，Rz包含羧 酸酯基圍）和旋光性酸（諸如，R —扁桃酸或N —第三丁 氧基羰基一D —色胺酸）反應而形成含羥基之非對映立體 異構酯類，其再經分離及利用鹼（諸如，氫氧化鈉），在 甲醇或乙醇中處理而轉化成純光學活性酸。移除解旋酯基 圍及水解R;中之羧酸酯基圍利於使用含水鹼（諸如，鹼 金屬氫氧化物，如，氫氧化鈉），在約室溫至所用溶劑或 溶劑混合物之回流或沸騰溫度下進行。反應可輔溶劑（諸 如，甲醇，乙醇或四氫呋喃）存在下進行。 通式I化合物（式中，R2示羧基而R2示H)可由通 意 事 項 再 填 寫 本 裝 訂 本紙張尺度適用中围园家標準（CNS)甲4規格（210 X 297么、兑）-16 _ 81.9,25,000 A6 B6 五、發明説明（15) 式I I I所示中間體化合物裂成），其偽藉由先以甲氣基 羰基取代CF3S〇3_,再水解而完成。取代反應像使用 一氧化碩，在乙酸钯，1，1 / —雙（二苯基瞵）二茂（ 絡）鐵（DPPF)，甲醇及三乙胺存在下進行。 水解偽如先前裂程III中所述。 通式I化合物（式中，只：示 —(CH2) mCR4R5R6，其中，m, R4，R5 及 R6 悉 如上通式I定義）將如通式XXI之化合物（未示出）命 名於下文中。雖然以下化學說通式XVI化合物（式中， R2 示一 （CH2) mCR4R5R6，尤其是，1^示 一 （CH2) OTCR4R5C〇2C2H5)之製備，但吾人了 解相同之化學適用於通式XVI化合物，其具有不同於通 式I定義之R7且其在以下所示之反應條件下為惰性。 诵式XXI. R 6示四睥基 標題化合物可由下式化合物製成： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝· 訂' I . 蛵濟部中央標準局MK工消費合作社印制衣
R5-C-(CH 2
R3
XVI c o2c2h5 衣纸張尺·度適用中围园家浮準（CXS)甲4規格（210 X 297公垃）-17- 81.9.25,000 2134 r A6 B6 五、發明説明（16 ) 根據此一方法，化合物XVI先如此藝中已知地和第三丁 基二甲基一甲矽烷基氯化物，在眯唑及二甲基甲醯胺存在 下反應以保護羥基。绖保護化合物再和氨及三乙基鋁在二 甲苯中反應以取代一 CO2C2H3成為氰基。氡基再和三 甲基錫纒氮化物甲苯中反應而為三甲基錫一四唑基取代 。轉化成四唑基及移除甲矽烷基保護基偽藉由和氣化四丁 錢在四氫呋喃中反應而完成。 通式XVI所示起始物和以通式I I化合物（式中， R〃示乙基及m示0)在當通式XVI中之特定取代基 R2在於位置c上時是相同的。此一起始物之製備說明於 ± 0 起始物XVI (當其中之待定取代基在6位置上，m 示〇，1或2，η示1，而A示〇，S, NH或N (C: -Ce)烷基時）具有以下反應製程IV中之通式XIX ，且可依反應製程IV中之方法製成。
剪稈I V (請先閱讀背面之注意事項再填寫本一 經濟部中央標準局WKX消費合作社印製
XVIII (1) (2) (3)
衣紙張尺茂適用中因因家浮準（CNS)甲4规格（210 X 297公贷μ 18 - 81.9.25,000 2134T*"' A6 B6 五、發明説明（17 ) 通式XVI I I化合物偽由隨後（1)與丙烯睛反應 (2)用濃縮氫氦酸塩水解，以及（3)與聚磷酸環化反 應而轉化成為通式XVI I I化合物。引入R3基圍以形 成通式X I X化合物參照反應裂程I之說明。通式X I X 化合物之氫化及水解偽參照轉化化合物XIV成為化合物 I之製程I I I所述。 通式XVII化合物可由3—羥基苯基乙酸依已知方 法引入R 4及R 5基圍而製成，其偽如以下製備實例2中所 7F 〇 起始物XVI (當其中1^在]3位置上，m示0, 1 或 2，η 示◦或 2 而A示 0, S, NH或 N (Cz_Ce) 烷基時）可由通式XVI I I化合物與BrCH2CN或 BrCH2CH2CH2CN在製程IV之步驟（1)中反 應製成且如製程IV進一步轉化。 起始物XVI (式中，1^在6位置上，a*cH2， m示0， 1或2,而η示0， 1或2)可如製程V中所示 製成。 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 埸 寫 本· 裝 訂 線 經濟部中央標準局员工消費合作杜印製 L纸張尺度適用中國因家標準（CMS)甲4規格（210 X 297公¾ナ19 81.9.25,000 4' 五、發明説明（18) 製稈v_ A6 B6 σ ^ CH: )mC —CO,C,H, (2)
(CH2)mC - CO,C (CH,)mC-C〇2C2H, 一 —.·
請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁，> 裝 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 苯衍生物（2)係和丙二酸，琥珀酸或戊二酸之單酸 氯化物單元酯，在Friedel Crafts催化劑（諸如，氯化鋁 )存在下反應。酮（3)再用丙二硫醇及三氩化硼催化劑 轉化成對應之丙烯。所形成之化合物用阮來鎳還原成化合 物（4)、在皂化化合物（4)及使用聚磷酸環化下形成 二環化合物。R 3基圍之引入偽如製程I中所述。 起始物XVI (其中，在位置c上，η和A悉如 通式I定義，且m示1或2)可以類似以上有關化合物 XVI (式中，R2在位置b上）中所述之方式製成。 衣紙張又度適同中囿园家標準（CNS) f 4规格（210 X 297公贷）-20 _ 81.9.25,000 A6 B6
五、發明説明（19 ) 霞式 X X T . R 6示 C Ο 2H 標題化合物可由皂化通式I化合物（式中，R/示 一 （c Η 2) „> C R 4 R 3 C ◦ 2 C Η 3)而製成，其製備如上 所述。 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 通式XXI.尺<?示0?1 標題化合物（式中，m示0，1或2 ,而R 4及R 5各 別示H)可由通式I化合物（式中，R/示 一 （CH2) mC〇2CH3,其中，m 示◦, 1 或 2)之傳 統氫化鋰氫化反應製成。 標題化合物（式中，Hi示0 , 1或2 ,而R 4和R 5各 示烷基）可由對應化合物（其中，R 4和R 5示H)與一當 量包含R4基團之格林那試劑（例如，R4MgCi)，隨 之與一當量包含R 5基圃之格林那試劑（例如， R3MgCin ,反應而製成。 標題化合物（式中，Hi示0，1或2，而R4和R5 — 起形成C：r_C 7環烷基）偽類似地由對應化合物（式中， R4和R3示H)與源自（C3— Cd二鹵基烷類（如 C M g (C：>一 C7烷基）MgCi?)之格林那試劑反應 製成。 通式XXI化合物（式中，R 4和R 3示H, R 6示 ，其中，R ^示羧基，四唑基或 CH2〇H, X示 Ο 或 S, NH 或 NH (Cz— Cs 烷基） 本紙張尺度適用中囷园家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公贷h 21 - 81.9.25,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本一 —裝. 訂- 線- 2^341 A6 B6 五、發明説明（20 ) 而m示1, 2或3)可由下式化合物 .R" 與下式所示三氣甲烷磺酸酯
0H
XIII 請 先 閱 讀 背 面 注 意 事 項 再 填 寫 本 裝 在鹼（諸如，三乙胺或氫化鈉）存在下，在反應惰性溶劑 中反應而製成。 三氣甲烷磺酸酯可由三氣甲烷磺酸酐與通式XX I化 合物（式中，m示0， 1或2, R4和R5示H，而 羥基）反應製成，其合成如上所述。 通式I化合物（式中，1^示一CONR7R8)可由 對應化合物（式中，R7示羧基）與通式NHR7R8所示 胺反應而製成。 通式I化合物之塩類（包含羧基）可依傳統方式而由 與鹼（諸如，鹼金屬氫氣化物，如氫氣化鈉，或鹼土金屬 氫氧化物，如，氫氣化鎂）之反應製成。包含羧基之通式 I化合物的酯類可依傳統方式而由酸基與（C: 一 Ce)醇 類（諸如，乙醇），·苯基（Cz—Cs)醇類，（Cj— Cr )環烷醇，酚或經1— 3値氣基，氯基，（C; 一 C«)烷 衣紙張又度適用中國囚玄標準（CXS)甲4規格（210 X 297么、皆）-22 _ 訂 V線 經濟部中央標準局員工消費合作·社印制來 81.9.25,000 A6 B6 五、發明説明（21 ) 基或（C:一 Ce)烷氧基取代之酚反應而製成。 本發明之化合物可由各種途徑（包括經口，非經腸道 及局部，以及經由使用栓劑及灌腸劑）投服至人體以供治 療LTB4誘發之疾病。經口投服時，約〇. 5— 1000m/day,宜為約5-500mg/day之 劑量可以單一劑量或多逹3之分開劑量投服。靜脈内投服 劑量為約0. 1 — 500mg/day,宜為，約1. 0 一 1 OOmg/d a y。靜脈内投服可包括連缠點滴。劑 量可依治療値體之年齡，體重及症狀以及所投服之投服途 徑而如熟悉此藝之士已知地一般作必要的變化。 本發明化合物可單獨投服，但通常混合依所希望之投 服途徑及標準用藥方法選擇之藥學載體一起投服。例如， 它們可以包含諸如澱粉或乳糖之賦形劑的Μ劑形態，或在 單獨或混合賦形劑之膠囊中，或包含香料或色料之酊劑或 懸浮液形態經口投服。它們可以非經腸（例如，肌内，靜 脈内或皮下）注射。為供非經腸投服，它們最好以無菌水 溶液（其可包含其他溶質，例如，足以使溶成為等張性之 塩類或葡萄糖）形態使用。 本發明化合物之L Τ Β4活性可由比較本發明化合物 在天竺鼠脾膜上之特定L Τ Β4受體位置上與標記 L Τ Β 4之競争能力而測得。天竺鼠脾膜係如Cheng et a 1 . (J. Pharmacology and Experimental Therapeut ica~ Is 2 3 2 :80, 1 985)所述製成。JH-LTB4 结合分析俗在150wi包含50mM Tris PH7. 3 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本— 裝 訂 經濟部中央標罕局®r工消費合作社印製 衣紙張尺度適用中囿园家橒準（CNS)甲4規络（210X297公犛> 23 _ 81.9.25,000 A6 B6 2134Γ» j 五、發明説明（22) .1 0 m M MgCi?2, 9% 甲醇，Ο. 7ηΜ (ΝΕΝ，約 200C i/mmoiM 及 〇. 33mg/mi?天竺鼠脾膜中進行。加入濃度為5 以Μ之未標記LTB4以測定非專一性结合。加人不濃度 之實驗化合物以評估它們對3H — L T 84结合之作用大小 。經由玻璃缕維濾布過濾收集膜结合之3H_LTB4且藉 由閃爍計數法測定結合數量。實驗化合物之I C 5。值係為 5 0%專一性3H_ L T B4結合受抑制時之濃度。 以下實例說明本發明化合物之製備。 窨例1 : A . 2 β . 4 < —二筠某_3 —氣某丙烯_ 於間苯二酣（2〇〇g, 1. 82moi?)及3 —氣 基丙酸（2〇0g, 1. 84m〇i)之經攪拌混合物中 逐份地加入三氣甲烷磺酸（lkg)。在45分鐘内缓慢 地加熱至801C,再於15分鐘内冷卻至室溫且傾至氯仿 (4. 0L)中。將有機部份缓慢地傾入水（4. 0L) 中且分離各層。水層用氯仿（2x2. 0L)萃取，混合 有機層用食塩水洗滌，於硫酸鈉上乾燥及加以過濾。在真 空中濃縮而得橙色半固體（244.1g),其未需純化 即用於下一步驟中。 2H-NMR (300MHz, CDC^^): 12.56(lH,s), 7. 63 ( 1 Η , d , J = 7. 6 Η ζ ), 本纸張尺度適用中國囿家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公贷）-24 - 81.9.25,000 A6 B6 2134^： 五、發明説明（23 ) 6· 3 7 — 6. 4 6 (2H, m), 3 · 9 2 ( 2 H , t , J = 6. 3 Η z ), 3 · 41 ( 2 Η , t , J = 6 . 3 H z ) 0 B . 7 —镩甚荣妝吡喃一4_酮 於2N氫氣化鈉（10. OL)之經冷卻（5¾)溶 液中逐份地加入步驟A之化合物（244. lg)。在2 小時内，使用溫水浴溫熱溶液至室溫，再冷卻至5它且用 6M硫醛（1. 2L)調整pH至2。混合物用3x 3. 〇L乙酸乙酯萃取，用食塩水（1X2. 0L)洗滌 ，在硫酸鎂上乾燥且加以過濾。在真空中濃縮而黃褐色固 體。用己烷碾磨，再過濾而得173. 7g標題化合物（ 産率：58%) ,Μ. P. 136—13710。 C . 7 —「三氩甲某磋醗氬某1 一荣並吡喃一4 一酮 於一78t：下，二氣甲烷（3. 0L)中之步驟Β化 合物（173. 7g, 1. 05mmoin經搜拌溶液中 加入三乙胺（320g, 3. 16mmoi?)及二甲胺基 吡啶（2. 5g)。在金部溶解之後，在20分鐘内逐滴 加入三氣甲院横酸醉（327 g, 1. 16mmo$), 在一 781C下攪拌物質30分鐘，再於2小時内溫熱至室 溫。將反應混合物傾至氡化銨飽和溶液（2. 5L)中並 分離各層。水層用2X2. 0L二氯甲烷萃取。综合有機 部份用水洗滌（1X1. 0L)，在硫酸鎂上乾燥且加以 81.9.25,000 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297么'楚）-25- 2l34〇- Α6 Β6 五、發明説明（24 ) 過濾。在真空中濃縮而得紅色油狀物。在矽膠（1 kg) 上層析（用（8 : 1)己烷：乙酸乙酯洗提）而在移除溶 劑後得到211.lg (69%産率）標題化合物。M. 縵濟部中央棣準局®ΓΧ消費合作社印¾ P • 4 3 4 4 t： 0 D 7 Γ ( 氣 甲 基塵 醯華 )藿:甚Ί -3 - 苯 華 甲 華 — 苯 並 吡喃 — 4 — 於 1 8 3 m 5 甲 醇 中 之步 驟C産物 (2 7 g 9 9 1 • 2 m m 〇 2 ) 經 攪拌溶 液中加入 苯甲醛 ( 1 1 • 1 m 义 » 1 〇 9 m m Ο 9. ) ，隨 之，加入 吡咯烷 ( 9 - 1 m 9. 1 0 9 m m Ο ίί ) 。混合物在至 溫下攪拌過夜 t 冷 卻 至 〇 它 並加以過濾 ο 固 體用 5 0 m ί 冰冷甲 醇 洗 m —^ 次 於 真 空 中 乾燥 回 收 3 5 . 2 g ( 7 5 %産 率 ) 標 題 産 物 0 Μ * P * 1 3 3 — 1 3 5 t： 〇 ^ Η N M R (3 0 0 Μ Η z , C D C 5 3)： 8 ♦ 1 1 ( 1 Η $ d 9 J =8 .7 H z ), 7 * 9 1 ( 1 Η 9 b s ) » 7 • 4 〇 — 7 * 5 1 ( 2 Η , m ), 7 • 2 4 一 7 • 3 8 ( 3 Η , m )， 6 * 9 7 ( 1 Η t d d 9 J = 8 . 7 H z , 2 . 4 Η Z ) ♦ 6 * 9 1 ( 1 Η f d 9 J =2 .4 H z ), 5 * 4 0 ( 1 Η t b s ) 0 Ε 7 C ( 氟 甲 横 醯 華） 氬基Ί _ 3 —苯 華 甲 華 苯 衣鮮•張尺度適用中國因家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公贷h 26 - 81.9.25,000
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本I 裝. 訂. .線.
P*·· A6 B6 經濟部中央標準局8工消費合作钍印製 五、發明説明（25 ) 並咐喃一4 一嗣 於5 0 0 m 5 Parr葵動三角瓶中之2 5 0 m 5乙酸乙 醋内的步驟D化合物（26. 6g, 69. 2mm〇i) 溶液中加入10%Pd/C催化劑（1. 3g)。混合物 在40 p s i下氫化直到約3小時後氫氣吸收停止為止。 混合物經由富氏塩（矽藻土之商標名稱）過濾以移除耙催 化劑，再於矽膠上層析（己烷—乙醚）而得25. lg) 94%産率）標題化合物。m. p. 56_58它。 'H NMR (300MHz, CDC^^): 8. 0 1 ( 1 Η , d, J = 8. 5 H z ), 7. 2 0 - 7. 35 ( 5 H , m ), 6. 81-6. 96 ( 2 H , m ), 4.42 (1H, d d , J = ll. 6，4. 4Hz)， 4. 22 (1H, dd,J = 11.6Hz，8.7Hz)， 3. 26 ( 1 H , dd, J = 14. 0 , 4 . 4 H z )， 2. 90-3. 05 ( 1 H , m )， 2.70 ( 1 H , d d , J = 1 4 . 0，8. 7Hz) 〇 奮例2 : A . 2 — ( 3 —羥基苯_基）丙酸乙酷_ 100g (0. 658mo$) 3 —經基苯基乙酸， 6. 0m5濃硫酸及乙醇經由含3A分子筛之 索格利特（S ο X h 1 e t)回流3小時。冷卻反應且於旋式蒸 發器上濃縮成油狀物。將殘餘物加至50〇m5冰冷重碳 〔紙張尺度適用中國國家標準（CXS)甲4规格（210 X 297公笼卜27 _ 81.9.25,000 請 先 閲 讀 背 面 注 意 事 項 再 · 寫. 本* 裝 訂 、線 A6 B6 五 > > 發明説明 (26 ) 酸 鈉飽和溶液 及 1 9. 乙 醚中。 乙 醚萃 出液在硫酸鎂上乾燥 且 蒸 發而得 1 1 6 g ( 9 8 % ) 3 - 羥基苯基乙酸 乙 醋 油 狀物 0 於6 4 5 m 5 二 氣 甲 烷和 6 4 . 6 m β ( 0 . 7 1 m 〇 9.) 二 氫 吡喃 中 之 1 16 S (0 .6 4 4 m ο 9. ) 以 上 3 一羥 基 苯 基 乙 酸 乙 酯 的0 υ 溶液 中加入少許4 一 甲 苯 磺 酸 單水 合物 晶 體 〇 在 〇 t下攪拌3 小時後，再加 至 2 〇 0 m 重 m 酸 鈉飽 和 溶液 中 。有 機萃出液於硫 酸 m 上 乾燥且蒸 發 而 得 1 6 1 g (9 5 % ) 3 -〔（四氫 — 2 Η 一 吡 喃一 2 一 基 ) 氧 基 ] -苯 基 乙酸 乙酯，油狀物 〇 於6 〇 〇 m 四 氮 呋 喃中 之 9 4 .0 m 5 ( 〇 * 6 7 1 m 〇 义 ) 二 異 丙胺 的 0 t： 溶液中加入2 6 8 m (0 * 6 7 1 m 〇 )己 院 中之 2 . 5 Μ 正丁 基 鋰 〇 冷 卻所得 溶 液 至 — 7 8 °c ，隨 之 在3 0分鐘内加入 1 6 0 m S. 四氫 呋 喃 中 之 1 6 1 g ( 0 • 6 1 0 m ο ί ) 以 上 3 一 [ (四 氫 一 2 Η — 吡喃 -2 一 基） 氧基〕一苯基 乙 酸 乙 酯 〇 反應 混 合 物 m 拌 1 〇 分鐘 以 上， 再逐份加入4 5 * 6 m β (0 • 7 3 2 m 〇 9. )甲 基 碘化物。讓反應溫熱 至 — 1 5 Ό ( 在其 後 2 〇 分 鐘 内） 〇 反應 混合物經驟冷 且 由 加 入 5 8 0 m 9. 6 N 硫 酸 並加熱 至 4 8 t經1 5分鐘 而水解 0 冷卻反 物 且 用 1 升 乙 醚萃取 〇乙 醚萃出液用2 5 〇 m S. 飽和 重 磺 酸 鈉 及 2 5 0 m 9. 飽和 氯化鈉洗滌。 m 出 液 在硫 酸鎂 上 乾燥 9 蒸 發 及 蒸餾 殘 餘物而得1 1 0 g ( 9 3 % ) 標題 産 物 〇 B • P • (〇 * 7 0 t〇rr) 1 4 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 χ 297公货J 28 _ 81.9.25,000 2134^- B6 五 、發明説明 (27) 1 4 7 t： 〇 z Η N M R (6 0 Μ Η · Ζ , C D 3 : 1 . 19 (t ，J 7 Η Ζ C Η 3 ) 9 1 . 4 6 (d ,J 7 Η Ζ * C Η 3 ) 3 . 6 5 (q ，J = 7 Η Ζ 9 C Η ) f 4 . 14 (q ，J = 7 Η Ζ t C Η 2 ) t 6 . 0 2 (s ，0 Η )及 6 9 7 — 7 .4 ( m , A Γ Η )0 Β . 2 - (3 -( 2 —氣 華 乙 氧 棊 ) 荣甚）丙 酹 m 2 4 .5 g ( 〇 .1 2 6 m Ο 9. )賁例2 A 化合物， 6 1 mi? 第三 丁醇 t 2 4 • 9 m ( 0.37 8 m ο 又） 丙烯 睛及 4 9 0 m s (8 • 7 5 m m ο ί )粉化 氫 氣 化鉀 之混合物在7 0 t： 下加熱 4 小 時 0 再 加入1 5 m S. ( 0 . 2 2 8 m ο ί ) 丙烯 睛 及 1 0 0 mg (1 • 7 9 mm 〇 i? )粉 化氫 氣 化鉀 且 於 7 0 X： 下再反應 1 小 時 〇冷 卻反 應及在旋 式蒸 發 器上 濃 縮 〇 將 殘 餘物溶入 2 0 〇 m 9. 乙_ 中且用3 份2 0 0 m 9. 0 * 5 N 氳氧化鈉洗 滌 〇 有機 萃出 液在硫酸 镁上 乾燥及 蒸 發 而 得 9 .4 4 g ( 3 0 % ) 標題 産物 油狀物。 混 合之 鹼 性 m 出 液 用4 N氫 氯 酸 酸 化， 用乙 mm 取， 在硫 酸 鎂上 乾 燥 乙 m 萃 出液且蒸 發 而 得 16 .9 g不純起 始物2 一 ( 3 — 羥 基苯基） 乙 酸 αα 军 水合 物。 標題 産物 ： ^ Η N M R (6 0 N 1 Η ζ C D C 2 3 )： 衣纸張尺度適用中因园家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公贷h 29 — 81.9.25.000 2134 A6 B6 五、發明説明（28 ) 1 . 1 9 ( t 9 J = 7 H z 9 C H 3) $ 1 . 4 6 ( d f J 7 H z » c H 3) * 2 . 7 6 ( t t J = 7 H z 9 c H 2C Ν )， 3 . 6 8 ( q t J = 7 H z 9 c H ), 3 . 9 5 一 4 • 2 ( m 9 2 c H 2〇 ) 及 6 . 7 一 7 • 4 ( m 1 A r H ) 0 C . ( 3 i ?' 羧 華 篁 甚）荣甚）丙 請 先 閲 讀 背 面 注 意 事 項 再 填 寫 本 9 . 4 4 g (38. 2mmo)n實例2B化合物及 23mi?濃氫氯酸之混合物在回流下加熱6. 5小時。反 應在冰上冷卻而得之固體經過濾及用水洗滌。真空乾燥而 得7. 75g粗産物。粗産物用苯再結晶而得3. 90g (4 3 %)標題産物。 (Μ. P. 144-146° (苯） 〇 SΜ D I 5 d z ΗΜ 〇 〇 3 /!\ RΜΝ Η 經濟部中央標罕局§工消費合作社印¾ 2 3 4 6 7 ZZZZS: Η Η Η Η ) 6 6 6 6 Η = II II Γ J J J J A 9 9 9 9 00 d tqt ， /IV /IV /ι\ /IV 1 £ 5 9 4 4 ( 3 6 6 1 8
ο，ο )C 3 2 Η Η c C
Η C
οο C 2 Η C Η ΓA ζ Η 8 & 8 = J d d /TV 2 2
Η 2-基氳合 I 4-基 I a-氫 二 I 4 3 D 酯 甲酸乙- 7 I喃吡並笨 衣纸張尺·度適用中國國家標準（CNS)甲4規袼（2〗〇 X 297公穿>-30 - 81.9.25,000 A6 B6 2134^ 五、發明説明（29 ) 35. 8 g (0. 1 5 0 m 〇 5 ) 2 — ( 3 — (2 — 羧基乙氧基）苯基）丙酸及440g聚磷酸之混合物在 70t：下加熱45分鐘。將熱反應混合物傾入1. 5又冰 水中。驟冷反應用300mi2乙酸乙酯萃取3次。混合之 有機萃取液用300mi水洗滌一次，用300mi?飽和 氣化鈉洗滌一次後，再於硫酸鎂上乾燥。蒸發而得 29. 9g (90%)固體（酸之混合物）。此一酸之不 純混合物（29. 9g, 0. 136moin 在 200 πιβ丙酮中之溶液以及200m5丙酮中之12. (0 . 1 3 6 m 〇$)硫酸二甲酯溶液在1小時内同時加 至 180m·?丙酮中之 22. 4g (0. 1 6 2 m o ) 磺酸鉀回流漿體中。所得混合物回流1小時，隨之加入 1 . 3 m 5 (13. 7mm〇jn硫酸二甲酯。再搜拌反 應1小時，然後冷卻及過濾。濾液在旋式蒸發器上蒸發而 得油狀物。此一油狀物經由管柱層析（在矽膠上，用 100%二氯甲烷至10%乙醚一二氯甲烷洗提）而依序 得到15. 3g (48%)標題産物固體及3. 00g ( 9%)異構體産物，3，4 一二氮_α —甲基_·4 —合氧 基一2Η—1一苯並吡喃一5-乙酸甲酯。 標題産物： z H NMR (300MHz, C D C il 3)： 1.46 (d, J = 7Hz, C H 3)， 2.76 (t, J = 6Hz, CH?), 3.65 ( s , 0 C H 3), 衣紙張尺度適用中國因家橒準（CNS)甲4規格（210 X 297公贷）-31- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本一 •裝. 訂- 經濟部中央標準局®ri消費合作钍印*1久 81.9.25,000 A6 B6 五 、發明説明 (30) 4 * 5 〇 (t ,j = 6 Η Ζ 9 〇 c Η 2 ) 6 * 8 8 (d ,j = 2 Η Ζ 9 A Γ Η ) 9 6 * 9 2 (d d , J = 8 & 2 Η Ζ * C — 6 A Γ Η ) 及 7 * 8 2 (d ,J = 8 Η Ζ t C 一 5 A Γ Η ) 0 E 3 % 4 - 二氣 a 甲 華 4 △ 氧 華 3 ( 苯 荸 甲 華） -2 H 1 苯 並 吡 喃 7 ，丨 酹 甲 酷 1 5 .〇 g ( 6 4 • 1 m m 〇 9. ) 實 例 2 D 化 合 物 及 6 4 m 义 (0 .6 3 〇 m Ο 义 ) 苯 甲 醛之溶液 中 加入 5 • 5 6 mi? (6 4 • 1 m m 〇 ) 吡 咯 烷 0 攪 半 反 應 4 天 後 f 再 經由 管柱 層 析 ( 在 7 5 〇 g 矽 膠 上 9 用 1 〇 — 5 〇 % 乙 m - 己烷洗 提 ) 而 得 1 9 2 g ( 9 5 % ) 標 題 2134^^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本一 裝- 化合物，油狀物。 2 H NMR (300MHz， CDCh): 1 . 5 1 ( d , J 31 6 H z ,c H 3 ) 9 3 . 6 9 ( s , 〇 C H 3 ) 9 3 . 7 4 (m . C H ) 5 . 3 5 ( d , J = 2 H z ,C H 2〇 ), 6 . 9 〇 ( d , J = 2 H z ,C — 8 A r H ), 6 . 9 9 ( d d $ J = 8 & 2 H 2 ,C -6 A r H ) 7. 25-7. 55 (m, 5ArH), 7. 86 (bs， vinyl H)及 7. 97 ( d , J = 8 H z , A r H ) 〇 F . 3, 4 —二氣一oc —甲基一4 —合氯基一3_苯基甲 訂· 線· 經濟部中央標準局8工消費合作社印*'1农 本纸張尺度適用中國國家標準（CXS)甲4規格（210 X 297公釐）-32 - 81.9.25,000 A6 2134^^ 五、發明説明（31) 基一2H—1一荣並吡喃_7—乙酴甲酯 在15〇mi?甲醇及5〇mi四氫呋喃（THF)中 之19. lg (59. 3mmoi?)實例2F化合物及 2 5 0 mg5%Pd/C (50%水）之混合物在Parr裝 置中，45p si下氣化1. 75小時。反應物經Super- cel過濾及蒸發而得油狀物（19.2g,10(H)。此一物質直接 使用或者可在9 0 0 g矽膠上管柱層析（用50%乙醚一 己烷洗提）純化 。 2 H NMR (300MHz, Q Ό C 2 3), (請先閲讀背面之注意事項再填寫本一 經濟部中央櫺準局貝工消費合作社印製 非對映 立 體 異 構 物 混合 體 1 . 5 〇 ( d f j 7 H 2 t C H 3 ) f 1 . 5 1 ( d t j — 7 H z f c H 3 ) t 2 . 6 — 2 • 7 6 ( m » P h c H ) 9 2 . 8 2 — 2 * 9 6 ( m * C H ) 9 3 . 1 8 — 3 * 3 1 ( m 9 P h C H ) 3 . 6 8 ( s 9 〇 c H 3) 1 3 . 6 1 ( q t J = 7 H z * C H ) » 4 . 0 8 — 4 • 2 ( m * 〇 c H ) t 4 . 2 7 一 4 • 4 ( m » 〇 c H ) * 6 . 8 6 — 6 * 9 7 ( m 9 A r H ) t 7 . 1 5 — 7 * 4 1 ( m 9 A r H ) 及 7 . 8 5 ( d * J = 8 H z » A r H ) G . 3 ,__4 一順式及i式—4 一二隼;一4 一萍基一α 裝. 訂. 線. :張尺度通用令 SISi 家標举格（2]〇><297 公贷 33= 81.9.25,000 A6 B6 2134^^ 五、發明説明（32) 一甲基_4一合氯某一3—荣某珥甚一2H-1—芏 並吡喃一7—乙酴审酷 於200m$甲醇及1OOmi四氫呋喃中之 19. 2g (59. 3mmoin實例2F化合物（非對 映立體異構之混合物）的〇t：溶液中加入3. 38 g ( 88. 9mm〇j?)氫珊化納。在0¾下搜拌反應物30 分鐘後，再加至5 0 ◦ m 氯化納飽和溶液中。驟冷反應 混合物用3份500mi?乙醚萃取；综合乙醚萃出液，於 硫酸鎂上乾燥及蒸發而得油狀物。不純油狀物經由管柱層 析（在lkg矽膠上，用50%乙醚一己烷洗提）純化而 依序洗提出：10. 98g (57%)順式一異構物及 4. 9g (24%)反式一異構體，均為非對映立髏異構 物。 順式-異構物： NMR (300MHz, CDCD : 1.48 ( d , J = 7Hz, CHa), 2. 33 (m, CH) , 2. 69 (m, PhCH)， 經 濟 部 中 央 標 準 局 员 消 費 合 社 印 製 2.89 ( m , PhCH) . 3. 65 (s.OCHj) 3. 66 (因3. 65s而模糊，CH)， 4. 09 (m,〇CH2)， 4. 50 (d, J = 3. 44Hz, OCH), 6. 7 8 ( b s , A r H )， 6. 82 (bd, J = 8Hz，ArH)， 7 . 16 ( d , J = 8 H z ’ A r H )及_ 衣纸張又度適用中园SI家標準（O's)甲4規格（210x29/公朴34 _ 81'9' 2134 r A6 B6 蛵濟部中央標準局®:工消費合作社印¾ 五、發明説明（33 ) 7 . 2 — 7 . 4 ( 9 5 A Γ H ) t 反式 一 異 構物 ： 1 Η N M R (3 0 0 Μ H : 乙， C D C J e 3) • 1 . 5 0 (d » J = 7 H z 9 C H 3 ). 2 . 2 1 (m $ C H ) » 2 . 5 3 (d d 9 J = 1 3 8c 8 H z , P h c Η ) 2 . 7 1 (d d f J — 1 3 & 6 H z , P h c Η ) 3 . 6 7 (s 1 〇 C H 3 ) t 3 . 6 7 (因3. 6 7 s而模糊， C H ) f 3 . 9 5 (d d f J — 1 〇 & 6 H z ， 〇 c H ), 4 . 1 9 (d d f J = 1 〇 & 2 H z , 〇 C H ), 4 . 4 7 (d » J = 4 * 2 8 H z ,〇 c H ) 9 6 . 7 9 (d t A r H ) 9 6 . 8 6 (d 9 J = 8 H z 9 A Γ H ) * 7 . 1 5 (d 9 J = 8 H z 9 A Γ H ) ♦ 及 7 . 2 一 7 . 4 ( m 9 5 A Γ H ) 0 Η . -3 4 — 氣 4 抨 華一 a 甲 基- 氧 華 -3 苯 華 甲 華 _ ?' H _ 1 一 苯 吡 喃_
酴甲酯0 —乙酵甚扃桃酸酷非對映立體異構物A和· B_在16mS二氯甲烷中之2. 58g (7. 91mmo 5)實例2G化合物之反式一異構物（非對映立體 異構物之混合體），1. 84g (9. 49mm〇P) R 衣紙張又度適用中國因家標準（CNTS)甲4規格（210 X 297公笼h 35 一 81.9.25,000 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再. 塡 寫 裝 訂 線 2134^3 A6 B6 五、發明説明（34) 一 （~) 一 〇 一乙醯基扁桃酸，1. I6g， （9.49 mm〇$) 4—N, N-二甲胺基吡啶及1. 79g ( 8. 7〇mmop)二環己基一磺化二醛亞胺混合物在 25¾下攪拌16小時。過濾反應混合物且蒸發濾液而或 油狀物。此一不純油狀物經由在800g矽膠上管柱層析 (用1一1. 5%乙醚一二氛甲烷洗提）純化。综合純粹 部份且再度層析純度較小之部份而産生共計1. 52 g ( 39%)極性較小之非對映立體異構物A及1. 52g ( 39%)極性較大之非對映立體異構物B,其各別為非對 映立體異構物之混合髏且均> 9 5%纯度。 非對映立體基構物A : 2 H NMR (300MHz, CDCia): 1 . 4 4 (d 9 J = 7 H z » C H 3 ) > 2 . 1 5 (s » C H 3 ) 1 2 . 3 3 (m , C H ) * 2 . 4 7 (d d * J = 1 0 及 1 0 H z , P h C H ) 2 . 6 9 (d d 9 J 1 〇 及 5 H z ,P h C H ), 3 . 6 5 (S » 〇 C H 3 ) ♦ 經 3 . 6 5 (因3 6 5 s 而模猢 f c H ) * 濟 部 中 3 . 9 3 (m 〇 C H ) * 4 • 〇 8 (m t 〇 C H ) 央 標 5 . 6 1 (d J 二 2 . 5 7 H z 〇c H ) t 準 局 § 5 . 7 9 (s c H ) > 工 消 6 . 6 9 (d J rr 8 H z > A Γ H ), 費 合 ΐ 6 . 7 6 (s A Γ H 〇 f 社 印 6 . 8 0 (d J = 8 H 2 A Γ H ), 及 製 本纸張尺.¾適用中因國家標準（CN’S)甲4規格（210 X 297公3β_ 81.9.25,000 2134^ A6 B6 五、發明説明（35 )7. 1—7. 4 (m, 5ArH) 〇 非對映立體異構物Β :2 H NMR (300MHz, CDCj?^)： 經濟部中央標準局*κ工消費合作钍印製 1 . 4 6 (D 9 J 二 7 Η ζ t c H 3 ) ， 1 . 9 9 (m 9 C Η ) 9 2 . 1 9 (s f C Η 3 ) 1 2 . 3 6 (d d 9 J = 1 2 及 9 H Z $ Ρ h C H ) f 2 . 5 1 (d d 9 J = 1 2 及 6 H z 9 Ρ h C H ) • 3 . 6 8 (s 1 〇 C H 3 ) t 3 . 6 8 (因3 * 6 8 s 而模糊 y c Η ) y 3 . 7 9 (m t 〇 C H 2 ) 9 5 . 6 9 (d t J = 3 * 6 3 ( 〇 c Η ) * 5 . 8 6 (s 9 c H ) » 6 . 7 9 (d ί J = 2 Η Ζ t A Γ H ) > 6 . 8 6 (d d $ J = 8 及 2 H z 9 A Γ H ) $ 7 . 〇 2 (d 9 J — 8 Η ζ » A r H ) 及 7 . 1 — 7 . 5 (m > 5 A Γ H ) o I . 反式 -3 4 二氣 4 羥基 α 甲 華 4 -合 氢基 -3 笨基 甲基 2 H 1 苯並吡喃 7 -乙 酹 1 非對映立體異構物A 1 * 4 3 g ( 2 * 8 6 m m 〇 9. ) 來自實例2 H之非 對映立體異構物A ， 1 6 m 之 1 N氫氧化鈉及 1 6 m i? 甲醇之混合物在回流下加熱9◦分鐘。冷卻反應混合物至 (請先a讀背面之注意事項再塡寫本一 丨裝· 訂_ 線· 本纸張尺度適用中11國家標準（CMS)甲4規格（210 X 297公発）-37- 81.9.25,000 2134Γ.Ο A6 B6 經 濟 部 中 央 橒 準 局 Ά 工 消 費 合 作 社 印 製 五、發明説明（36 ) Ot：及用20m5 1N氫氯酸酸化。所得混合物用氣化鈉 飽和，再用乙酸乙酯萃取。蒸發乙酸乙酯萃出液而成油狀 物。不純之油狀物在3〇0g矽膠上管柱層析（用25% 乙酸乙酯一二氯甲烷洗提）純化而得81〇mg (91% )標題化合物。 〔ct〕22〇D= + 25.05o (c=20.6 CHsOH)。 I R ( C H C 5 3) ：3 2 0 0 ( b ) , 1 7 0 6, 1 6 2 0, 1604，1575，及 1503οιη-』0 元素分析：理論值（CmHwOJ ：'C , 7 3 . 0 6, Η , 6 . 4 5 實測值：C，7 2 . 6 6，Η，6 . 7 9 J .反式一 3. 4·—二氫一 4 一羥基一 α —甲基一 4..—合_ 氣芊一2 —茏甚甲基一 2H-1 —荣並吡喃—7-乙 酴.非對Β»立體異 使用實例21之方法，由1.43g (2. 86 rnmoi)實例2H之非對映立體異構，16ιπ$1Ν氣 氣化鈉及16111]?甲醇製得344ms (39%)標題化 合物。 〔a〕 222。 =-32. 67° (c=20. 6 mg/m 芡，CHjOH)。 I R ( C H C 5 3) :3 2 0 0 ( b ) , 1705， 1619，1604，1575，及 15〇2cm-、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本一 .装. 訂. 線. 本纸張又度通甩中囷因家標準（CXS) f 4规格（210 X 297公贷）一 38 81.9.25,000 A6 B6 2134：Γ、 五、發明説明（37 ) 元素分析：理論值（〇ηΗ：^〇4·1/5Η2〇)： C, 72. 23, Η, 6. 51 賁測值：C , 7 2 . 4 8 , Η , 6 . 4 2
Κ .反式一3. 4 —二氳一4 —羥基一α —甲基一4—合 氬某一3—笨某甲某一2Η-1—笨並吡喃一7—乙 酪钠掐.非對映立體異構物A 於5〇m5乙醇中之7〇5mg (2. 26mmo^ )實例2I之非對映立髏異構物A溶液中加入2. 26 m又（2. 26mmoin 1N氳氧化鈉中。在旋式蒸發 器上蒸發反應物並加入2份額外之2 5m 5體積乙醇，隨 之，在每次加入之後，在旋式蒸發器上蒸發。所得固體再 先用二氯甲烷，然後用己烷碾磨，隨之，真空乾燥而得 642mg (85%)檫題化合物，固體。 元素分析··理論值（C:9H2(J〇4Na*l/2H2〇)： C, 66. 46，H，5. 87 實測值：C , 6 6 . 2 2 , Η , 5 . 9 2 經濟部中央標準局員工消費合作钍印製 L . 反式一 3. 4 —二氣—4 —释基—α —甲基—4 —合 氬基一3 —笨甚甲基一 2Η- Ί _苯並吡喃一7 — 酸鈉捺.非對映立體里構物Β 使用實例水之方法，由292mg (0. 936 mmoin實例2J之非對映立體異構物B和◦. 94 氫氧化鈉製得267MG (85%)標題化合物 81.9.25,000 衣紙張尺度適用中囿囷家標準（CXS)甲4規格（210 X 297 y贷）-39 —
經濟部中央標準局8工消费合作社印W 2l34i>3 ^ ' _ ... _ _ 五、發明説明（38 ) ，固_。 元素分析：理論值（CuH:s〇4Na，l/2H2〇)： C66. 46，H5. 87 實測值：C 6 6 . 3 1，Η 5 . 9 2 實例J : A .實例2 G化合物之反式里樓餺的Ν — α —第三T氩锻 甚一 D —色胺酴酷 . 於25mi二氯甲烷中之8. 02g (24.6 mm〇 iH實例2G之反式異構物和8. 97g ( 29. 5mm〇9) N — oc —第三丁氧基幾基一 D —色胺 酸溶液中加入5, 57g (27. Ommoin二環己基 碩化二醯亞胺。反應混合物在2 5t：下攪拌3小時且加以 過濾，蒸發濾液而得油狀物。此一不純油狀物在2 k g矽 膠上管柱層析（用3—10%乙醚一二氯甲烷洗提）而産 生標題化合物之極性較小的非對映立體異構物A ( 7. 24g, 48%)及極性較大的非對映立體異構物B (6. 97s,46%),其各為非對映立體異構物之混 合體。
非對映立體里構物A 6L z H NMR (30〇MHz, CDC^j): 1 . 4 2 ( s , C ( C H 3) 3), 1. 56 ( d , J = 6 H z , C H 3), 2. 10 (m, CH) « 2. 5 (m, 2H), 表紙張尺度適用中國囿家標準（CN.S)甲4规格（210 X 297公笼j _ 81.9.25,000 4* (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁ζ .裝. 訂- -線· 213453 經濟部中央«準局g工消费合作社印¾ A6 B6 五、 發明説明 (39 ) 3 . 1 ( m 9 1 H ) ,3 * 2 3 ( m , 1 H ), 請 1 1 3 . 7 5 及 3 • 7 9 (s 9 〇 C H 3 ), 先 閲 1 1 | 3 . 7 ( τη f 2 H 因 3 . 7 5而模糊及3 . 7 9s), 讀 背 1 | 面 | 4 . 6 6 (m f 1 H ), 5 • 〇 7 (m , 1 H ), 之 1 意 1 | 5 . 5 5 及 5 • 9 9 (s 9 N H ) 9 事 項 1 1 5 . 9 3 及 6 0 3 (s 9 N H ) 9 再 填 »1 1 寫 1 6 . 8 (m ， 2 A Γ H ) t 本 頁 1 1 6 . 9 — 7 * 1 6 (m , 4 A r H ), V | 1 1 7 . 2 5 (m 9 5 A r H ) 1 1 1 7 . 5 2 ( b d > 1 A r H ) * 和 k 1 8 . 2 6 和 8 • 3 5 (s i 1 H ) 0 1 1 1 C α ) 2 5 〇 D - = + 6 8.9 2° (c = 2 4 . 3 1 1 訂 m g / m * C H j〇 H ) 0 ! 1 非對映立體里構物BS旨 ! i 1 2 Η N M R (3 0 0 MHz, C D C D ： 1 線 V I 1 . 3 8 ( s * c ( C H 3 ) 3 ) 9 1 1 1 . 4 8 ( d J = 7 H z t C H 3 )， 1 4 1 1 . 8 3 ( m 9 c H ), 1 J | 2 . 3 5 — 2 * 6 ( m , 2 H ) $ 1 1 3 . 1 — 3 署 4 (m ,2 H ) > 1 1 1 3 . 6 9 ( s 9 〇 C H 3) 9 1 1 | 3 . 7 ( m y 因 3 • 6 9 s 而模糊 ,2 H ) 9 1 1 4 . 6 1 (m 9 1 H ), 1 1 1 5 . 1 ( m ♦ 1 H ) 9 [ 1 ! 適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公犛J 41 _ 81.9.25,000 A6 B6 五、發明説明（40 ) 5.59(bs,NH), 6. 7 — 6. 85 (m, 3ArH), 7 — 7. 4 (m, 8ArH), 7. 55 ( m , lArH)和 8. 10 ( b s , 1 H ) 〇 〔ct〕25°〇= — 91.0 5° (c = 2〇.8 mg/mi, CHjOH)。
B .反式一3, 4 -二氣一4一羥基一ct —甲基一 4 —合 氣基一3 —苯基甲基~~ 2 H~~ 1 ~~苯並社喃一 9 —乙 酴一非對映立韓異構物B 使用實例21之方法，由6. 87g (11.2 mmoin實例3A之非對映立體異構物B製得2. 52 g (69%)標題化合物之非對映立體異構物B混合物。 〔α〕200 ^=-34.53° (c = 10.8 mg/mi?，CHjOH)。
2 Η Ν Μ R (3 0 0 MHz, D6-DMS0-Na0D (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁一 -裝· 訂·
〇 2 D 绶濟部中央標準局貝工消费合作社印《 2 2 2 3 3 ζ 3 Η ,1 7 } II II Η J J C , ， ， d d Ε d /rv /(V 's._\ 3 5 2 2 0 4
\1/ J Η C 8 & 7 d ， d d d 9 d d /_\ /i\ /(V /iv 8 9 3 7 6 2 8 0
6 & 7 3 II J
Hc z H 7
5 6 8 〇 1X = J 2 & 8 〇 1X - ζ ζ Η Η 9 2 Ηc Ηc Η ,C \Ι/ , Η ζ C Η -—15 本紙張又度適用中國國家標準（CXS)甲4規格（210 X 297公贷J 42 - 81.9.25,000 A6 B6 )和7 . 3 2134^} 五、發明説明4α ) 4. 23 ( d , J = 4 . 6 Η z , C Η )， 6. 68 和 6. 71 ( d , J 2 Η z , A r Η ),
6. 82 和 6. 84 ( d d , J = 7 & 2 H z , A r H 7. 37 (m, 6ArH) C .反式一 3, 4—二氣一 4—羥基一 ct 一甲基一4 —合 氢基一3 —苯基甲基一 2H— 1 _苯並吡喃一7 —乙 酸 使用實例21之方法，由7. 1 4 g (11.7 mmoi)實例3B之非對映立體異構物A製得粗産物， 其在28〇s矽瘳上管柱層析（用3%乙酸一氣仿洗提） 純化而得2. 75g (72%)標題化合物之非對映立體 異構物A混合物。 請 先 m 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 塡 寫 本 α ο 2 〇 〇 3 3
C 5 〇 Η 〇 J Ηc ΟΑm\ gm
D 〇 a N - 〇 s M D 1 6 D 2 H M 〇 〇 3 /IV R M N H
〇 2 D 經濟部中央標準局3工消費合作社印製 1 2 2 2 3 3 4 2 \—/ J Hc z H 7 = J d
Hcw /IV 6 〇 d d /fv 2 4 d d /fv 7 6
J J
z H 8 8 及 H 6 3 1X
z H 3 6 及 7 3 1X
Hc z H 7 II J Q /IV 3 2 d d /l\ 3 8 d d /lx 6 〇
2 2 H 及 5 8 及 · I 〇 ΊΧ 1x II II J J
Hc z H 5 Η Hc c 81.9.25,000 衣紙張尺度適用中固國家標準（CNTS)甲4規格（210 X 297公贷）-43一 A6 B6 2134^ 五、發明説明（42 ) 4. 2 4 ( d , J = 4 . 5 H z , C Η ), 6. 69 及 6. 72 (d, J = 2Hz, ArH)， 6. 82 和 6. 84 (dd, J = 8 和 2Hz, ArH) 和 7. 11-7. 33 (m, 6ArH) 0 D .反式一3, 4 —二氣一 4 —羥基一 ct —甲基一4 —合 氬甚一 3 —荣基甲基一2H—1 —苯並吡喃一7—乙 酴一對掌異構體A 1及Α2 實例3C之非對映立體異構物A (812mg)用丙 酮—己烷部份結晶而産生11lmg (14%)熔點較高 之非對映立體異構物，對掌異構體A1以及lOOmg ( 12%)熔點較低之非對映立體異構物，對掌異構體A2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本h 1A 體構 異 掌 對 Μ υ 5 3 8 1Χ 1 2 8 1Χ
οsΜ D I 6 D z HM 〇 〇 3 /tv RMN H 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 12223344 d /iv 2 3
Hc 9 m d d /l\ 2 4 d d f\ r—I 7
J J \)/ 3 Hc z H 7
Hc z H 〇 9 & 7 3 1X 3 z H 7 II J Q /iv 9 5
Hc z H 1X 6 ) 及 H 7C z H 5 5 6 9 〇 r-H II J d d /iv 6 8 8 〇 7 2 z H , 7 ) .H 2 c & , 9 z ,H 〇 7 1 · II 4 J II , J d , d d Η Hc c 81.9.25,000 本紙張尺度適用中囿囿家橒準（CXS)甲4規格（210 X 297么' 兑）一 44 _ A6 B6 2134Γ. 五、發明説明（43)
5 . 4 7 ( b s « 〇 H ) f 6 - 6 8 ( d t j = 2 H z $ A r H ), 6 · 8 3 ( d d * J = 8 & 2 H Z A r H )和 7 · 1 7 一 7 3 4 ( m t 6 A r H )O 〔α〕23。β= + 71. 10° (c = 20mg/mi ,C Η 3 Ο Η ) 〇 元素分析：理論值（C^HmCU) :C，73. 06; H， 6 . 4 5 • · (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本tsi、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實 測 值 • c 9 7 2 ♦ 7 5 9 H t 6 * 4 2 對f :異 構 髁 A 2 M . P * 1 6 〇 • 5 — 1 6 1 • 5 ^ H N M R (3 0 0 Μ H : Z、 D 5 — D M s 〇 ) - 1 . 3 2 ( d 9 J = 7 H z C H 3 ) » 2 . 1 ( m f c H ) f 2 . 4 1 ( d d $ J = 1 * 3 7 & 9 H z 9 C H ) 2 . 7 1 ( d d f J — 1 3 * 6 及 6 * 1 H z 9 C H 3 . 5 9 ( d » J = 7 H z $ C H ) * 3 . 8 6 ( d d f J = 1 1 & 5 * 4 H z f c H ) 9 4 . 〇 8 ( d d » J = 1 1 & 2 * 7 H z 9 c H ) f 4 . 2 7 ( d f J = 4 • 6 Η 2 C H ) 9 5 . 4 6 ( b s * 0 H ) « 6 . 6 8 ( d * J = 2 H z 9 A Γ H ) 9 6 . 8 3 ( d d J = 8 & 2 H z 9 A r H ) 和 裝. 訂· .線. 本纸張尺度適用中國國家橒準（CXS)甲4規格（210 X 297公贷）-45 — 81.9.25,000 2134 i r. Α6 Β6 五、發明説明（44 ) 7. 17-7. 34 (m, 6ArH) 〇 〔a〕 23° 〇= + 5. 15° (c = 2〇mg/mi ,C H 3 0 H ) 〇 元素分析：理論值（CuH2〇〇4) ： C , 7 3 . 0 6； H , 6 . 4 5 實測值：C，7 2 . 7 1 ; H , 6 . 3 3 E .反式一3. 4 —二氣_4 —铧基一α —甲基一4 一合 氬基_3_苯基甲基一 2H_ 1 —苯並吡喃一 7 —乙 酸 實例2J之非對映立體異構物B (1.〇2g)用丙 酮一己烷部份結晶而産生168mg (16%)熔點較高 之非對映立體異構物，對掌異構體B2。 請 先 閲 讀 背 面 之 意 事 項 再 · 塡 寫 本· 裝 訂 1X B體 様異掌對 Μ V 4 8 ix- 2 8
〇 sΜ D- 6 D z HM 〇o 3 /IV RMN H 線. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 2 2 3 3 4 d /IV 2 3
Hc m /1* 5 〇 d d /fv 2 4 19 6 8 7 5 8 0 d d
J J \I/ 3 Hc z H 7
Hc z H 9 & 7 3
Hc z H 6及 7 3 r~H z ,H )4 H . c 5 ，及 z 1 H 1 7 II II J J , ， d q d z H 7 2 & rH rH II J d d Η Hc c 81.9.25,000 衣纸張尺度適用中國囿家標準（CNS)甲4規格（210 X 29了公贷）-46- 2134Γ； :_ 五、發明説明（45 ) A6 B6 4 . 2 8 ( b s f C H ) t 5 . 4 6 ( b s 9 〇 H ) t 6 . 6 8 ( d i J = 2 H z $ A r H ), 6 . 8 3 ( d d 9 J = 8 & 2 H z t A r 7 . 1 7 一 7 3 7 ( m t 6 A r H )〇 〔α] 23°’£> = 一 7 0. 84° (c=2〇mg/mj? ，C Η 3〇 Η ) 〇 元素分析：理論值（CwHwOd :C, 73. 06; Η , 6 . 4 5 實測值：C , 7 2 . 7 3 ; Η , 6 . 4 3 2 B體構異掌對 Μ 6 V 5 2 6 〇 SΜ D - 6 D 2 Η.Μ 〇 〇 3 /IV RΜ Ν Η \Ι/ 3 Η C ζ Η 7 II J d /_\ 2 3 • » (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本一i、 —裝· 訂. —線. 經濟部中央標準局肖工消費合作社印製 511968768 047580246 222334456 Η CΕ d d d d
J J ,Η )C Η ， C ζ ，Η ζ ι—_ Η . 9 6&及 7 7
Q d d d d
Ηc ζ Η 7 II
J J Ηc ζ Η 5 5 6 2 τ—Η Η C ζ Η 7 2 & 2
Hc z H 7 4 II J d H 〇 s b H Γ A z H 2 II J d 本纸張又度適用中國國家標準（CMS)甲4規格（210 X 297公贷μ 47 - 81.9.25,000 2134 r A6 B6 經濟部中央標準曷貝工消費合作社印制衣 五、發明説明（46 ) 6. 83 (dd, J = 8& 2Hz，ArH)和 7· 1 ^ - 7 . 34 (m, 6ArH) 〇 〔《〕”、= 一 4. 92° (C = 20mg/mJ2 ♦ C H 3 Ο H ) 〇 元素分析：理論值Ci3H2<>〇4:C，73. 06; Η , 6 . 4 5 實測值：C , 7 2 . 8 9 ; Η , 6 . 4 2 窨例4 : Α .之二（3 —笨基甲基一4 一色湓距]一 7 —某）環戊烷 里酸7.酷 將3 —苯甲基一 7 —三氬甲基磺醯氣基一4 一色湛酮 (35. 〇g, 91. 0mm〇5)溶入二甲基甲醯胺（ 23〇m$)及二甲氯基乙烷（230min之混合物中 。於此一溶液中依以下順序加入三（2 —甲基苯基）膦（ 7. 48g, 24. 6mmoin ,氣化雙（苯睛）把（ II) (2.44g,6.38mmoin,環戊烷甲酸 乙酯之三甲基（甲矽烷基烯酮縮醛（29. 26g, 136. ,及1. 〇M氯化鋅之乙醚溶液（ 2 5 m ¢, 2 5 m m o ¢)。所得澄清黃色溶液回流1小 時。在此時再加入三甲基甲矽烷基烯酮縮醛（9. 75g ,45. 5mmoin且持缠再回流1小時。冷卻後之混 合物用水（1 i?)稀釋且用乙醚萃取。綜合之乙醚萃出液 用水（1 Θ)洗滌，然後再於硫酸鎂上乾燥。過濾及濃縮 * (請先閲讀背面之注Φ?事項再埸寫本一</、 —裝· 訂. .線， 衣紙張尺度適用中國國家橒準（CNS)甲4規格（210 X 297公贷> 48 - 81.9.25,000 2134^ A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（47 ) 萃出液而得黃 色油狀物 * 其在砂 上 層 析 ( 8 ： 9 2 -乙 酸乙醋 / 己烷 ) o 由 此 産生 2 2 • 1 3 (6 4 % ) 白 色固 髏； m • P . 5 0 — 5 6 • i Η N M R (C D C ί 3 ) • 1 . 2 3 (t f J = 7 • 0 Η ζ t 3 Η ) * 1 . 7 5 (m f 4 Η ) 9 1 * 9 ( m 9 2 Η ), 2 . 6 ( m , 2 H ) t 2 . 7 〇 (d d 9 J = 1 0 • 5 t 1 3 . 8 Hz f 1 Η ) 2 . 9 ( m , 1 H ) 9 3 . 2 6 (d d t J = 4 • 3 t 1 3 • 8 Η ζ , 1 Η ), 4 . 0 8 (d » J % 7 * 〇 Η Ζ t 2 Η ) 9 4 . 1 5 (d d 9 J = 8 * 2 > 1 1 • 5 Η Ζ , 1 Η ), 4 . 3 5 (d d J = 4 • 3 t 1 1 5 Η ζ ) * 6 . 9 5 (d t J = 1 * 7 Η ζ > 1 Η ) 9 7 . 〇 2 (d d 9 J = 1 • 7 9 8 • 3 Η 2 ,1 Η ) 9 7 . 2 — 7 . 4 (m 5 Η ) $ 7 . 8 4 (d > J = 8 • 3 Η ζ 9 1 Η ) ο B . 2 (4 H 棊 3 ( 苯 華 甲 華 ) 戶, 湛一 7 華） 環 烷甲 醉 酷 將步驟4 A 之 化合物 ( 1 1 1 * 9 9 g ,2 9 5 .9 mm Ο 5 )溶 入 乙 醇 ( 2 - 5 ) 中 且 小心地用 氫 硼化鈉 (1 2 • 3 g t 3 2 5 5 m m 〇 s. ) 在 室 溫下 處 理 〇 3 小時後，濃縮反應混合物至小體積且用乙醚稀釋。乙醚用 本·紙張尺適用中围园家標準（CNS)甲4規格（210 X 297么'楚）-49 _ _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本ti、 裝· -線. 81.9.25,000 2134E ^ 五、發明説明（4S ) 重磺酸筘飽和溶液洗滌且於硫酸鈉上乾燥。過濾萃出液且 濃縮至油狀物，其再於矽膠上層析（20 : 8〇_乙酸乙 酯/己烷）。由此産生63. 4g (56%) RW直較大 産産物，2 — （（3R*, 4R*) - 4 一羥基一 3 —（苯 基甲基）_色滿一7—基）環戊烷甲酸乙酯，油狀物； 2 H NMR (CDCD : • « 請先閲讀背面之注意事項再塡寫本一 —裝. 訂. '線. 絰濟部中央標準局肖工消費合作社印製 1 * 1 5 ( t f J = 7 • 1 H z $ 3 Η ) ， 1 • 7 ( m $ 4 H ) 9 1 • 8 - 1 • 9 ( m 9 2 Η ) 2 * 3 ( m 9 1 H ) t 2 • 5 - 2 6 (m 9 2 Η ) > 2 • 6 6 ( d d ，J = 7 * 2 t 1 3 ♦ 6 Η Ζ t 1 Η ) 9 2 * 8 6 ( d d ，J = 8 • 4 H z 9 1 3 * 6 Η ζ f 1 Η ) 9 4 * 0 - 4 .1 (m t 4 H ) 9 4 * 4 7 (b r t $ 1 H ) 9 6 • 8 5 ( d > J = 1 * 8 H z t 1 Η ) * 6 * 8 8 ( d d ，J = 1 • 8 9 7 • 9 Η ζ t 1 Η ) 9 7 • 1 2 ( d I J = 7 * 9 H z $ 1 Η ) 9 7 • 1 ― 7 • 3 5 ( m « 5 H ) 和 4 3 * 3 g ( 3 8 % ) R /值較小之産物， 2 - (3 S * » 4 S -4 - -羥基 ― 3 ― ( 苯 基 甲 基） 一 色 滿 ― 7 - 基 ) 環 戊烷 甲 酸 乙 醋 9 油狀物 i Η N M R (C D C ϋ ! 3 ) * 1 • 1 7 ( t 9 J = 7 • 〇 H z 1 3 Η ) » 1 - 7 ( m 9 4 H ) $ 1 • 8 - 1 • 9 ( m $ 2 Η ) » 2 , 1 ( m t 1 H ) 9 2 5 2 ( d d ，J 9 * 3 > 1 3 • 7 Η Ζ f 1 Η ) 9 衣紙張尺度適用中國S家標準（CNS)乎4规格（210 Χ 297公贷卜50 81.9.25,000 A6 A6 r B6 五、發明説明（49 ) 2 * 6 (m , 2 Η ), 2 · 7〇 (dd, J = 6 . 3, 1 3 . 7 Η z , 1 Η ) 3 · 9 5 ( d d , J = 3 . 7, 11. 2 Η z , 1 Η ) 4. 〇 7 ( q , J = 7 . Ο Η ζ , 2 Η ), 4. 1 8 ( d d , J = 2 . 6, 11. 2 Η ζ , 1 Η ) 4.47(br,t,lH), 6. 8 8 (d, J = 1 . 8 Η ζ , 1 Η ), 6. 9 4 ( d d , J = 1 . 8, 8. Ο , 1 Η ), 5 - 7 . 3 ( m , 6 Η ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本li、 7 . |裝· c . 2 — ( (3S' 4R” 一4 一甲氢甚荣氫基）一3 —(芜甚甲基）一色溢_7_某）頊戍烷甲酴乙酯 於四氫呋喃’（1. 中之2 — ( (3R' 4R* )—4—羥基一3 — （苯基甲基）一色湛一 7_基）環戊 訂‘ 經 濟 部 中 央 標 準 局 貝 工 消 費 合 社 印 製 烷甲酸乙酯（ (65. 6 g 6 2. 1 g , 偶氮基二甲酸 在室溫下1 5 冷卻之混合物 中。乙醚用〇 洗滌。萃出液 於矽膠上層析 4 7 . 7 g ( 63. 4g， 167mmoin ，三苯基膦 ，250mm〇jn及4 —甲氧基酚（ 5〇0mm〇jn中，在室溫下逐份地加入 二乙酯（43. 6g, 25〇mm〇5)。 分鐘後，回流反應混合物1小時。再濃縮經 ，再於減壓下濃縮並將殘餘杨狀物溶入乙醚 .1N氫氣化鈉溶液，1. ON氫氛酸及水 用硫酸鎂乾燥，過濾及濃缩成油狀固體。此 (10 : 90 -乙酸乙酯/己烷）而得 58. 8炻）純産物，油狀物： .線. 本纸張尺茂適用中因國家標準（CNS) f 4规格（210>< 297公贷）_ 51 81.9.25.000 2134^* A6 B6 經濟部中央標準局3工消費合作社印製 五 、發明説明（ 50 ) 2 Η I Μ M R ( CD 3 ) ： 1 . 1 9 ( t J = 7 .1 Η 2 9 3 Η ) f 1 . 7 ( m * 4 Η ) 1 . 8 一 1 « 9 ( m 1 Η ) 2 / 4 ( τη t 1 Η ) 9 2 . 6 一 2 • 7 ( m 4 Η ) 3 . 7 6 ( s $ 3 Η ) » 4 . 0 2 ( b Γ d 9 J = 1 1 * 0 Η Ζ y 1 Η ), 4 . 0 6 ( d 9 J = 7 .1 Η Ζ f 2 Η ) t 4 . 2 8 ( d d ,J = 2 . 3 » 1 1 • 0 t 1 Η ), 4 . 8 5 ( b r s 9 1 Η ) » 6 . 6 6 ( d J = 9 .1 Η Ζ f 2 Η ) t 6 . 7 4 ( d t J = 9 .1 Η Ζ 9 2 Η ) $ 6 . 9 5 ( m 9 2 H ) 9 7 . 1 一 7 • 2 (m 9 3 Η ) t 7 . 2 — 7 • 3 5 ( m ，3 Η ) 0 D . ?, ( ( 3 R ", 4 R ^ ) 4 η 華 3 _L 甚 甲 華 ) 一色 湛 -7 荸 ) 環 戊烷 甲 酹 乙 酯 將步驟 c 之 化合物 (4 7 « 7 g > 9 8 • 1 mm 〇 )溶入 乙 睛 ( 3 .0 9. )及 水 ( 7 5 0 m 9. ) 之 混合物 中 並冷卻 至 5 V Ο 逐份地加入硝 酸 铈銨 ( 1 3 4 g ,2 4 5 mm 〇 5 ) 且 於 5 10 下攪拌 混 合 物 2 〇 分 鐘 ο 混 合物再 用 乙酸 乙 酯稀 釋 且 用氛 化鈉飽和溶液 及 重 碩 酸 鈉飽 和溶 液 洗 滌。 萃 出 液 用 硫 酸鎂乾燥， 過濾且濃 縮 成油狀物 。此於矽 膠上層析 ( 1 5 ：8 5 —乙 酸 乙 酷 / 己 烷 ) 而 得 裝 訂 請 先 閲 讀 背 面 之 主 意 事 項 再 塡 寫 本 頁- 衣紙張尺/t遇用中國园家標準（CXS)甲4規咯（210 X 297公:；?·卜_ ft! Q ΠΛΛ Α6 Β6 οΛ 34 五、發明説明（51 ) 24. 78g (66. 4%)純産物，其和藉由氫硼化鈉 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 寫 本 還原步驟A化合物而製成之化合物相同。 E . ct —第三丁氧基羰某一 Π —佑按酸（（2 5；. 4· 一 3 —苯甲基_7 (1 —乙酷某環戍某）色溢一 4 -某）酷 將步驟D之化合物（68. 17g, 179mmo5 )，N— α — t — BOC — （第三丁氣基幾基）—D —色 胺酸（65. 52g，215mmojn ，和4 一二甲胺 7mm〇j?)溶入乾燥 下逐份用二環己基磺化 m ο ί)處理。1 2小 烷保持。濾液用1 N氫 酸鈉飽和溶液（4 ◦ 0 基吡啶（24. lmmoi?， 19 二氯甲烷（1. 85)中且於室溫 二醒亞胺（40. 7g, 197m 時後，過濾反應物而濾餅用二氛甲 氯酸（2次，400min及重碩 mi?)洗滌。再於硫酸鎂乾燥二氣甲烷，過濾及在真空中 濃縮。殘餘油狀物在矽膠上層析（20 : 80 —乙酸乙酯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 / 己烷） 而得5 5 • 3 〇 g ( 4 6 • 3 % ) 標題産物。 7 Η N M R (C D C 9. a) 1 .2 5 ( t f 3 H ) 9 1 * 4 3 ( s 9 9 Η ) 9 1 .7 5 ( m t 4 H ) t 2 • 〇 ( m 9 2 H ) 9 2 .1 ( m t 1 H ) 9 2 • 4 — 2 * 7 8 (m t 4 H ) 3 .0 9 ( d d 1 1 H ) 9 3 • 2 2 ( d d i 1 H ), 3 .7 ( m t 2 H ) f 4 • 2 ( m ， 2 H ) 9 4 .6 5 ( m » 1 H ) t 5 1 ( d f 1 H ) > 本纸張尺度適用中园园家標準（CN’S)甲4規格（210 X 297 S贷μ 53 一 81.9.25,000 213 4«» A6 B6 五、發明説明（52) 5 . 6 ( S • 1 H ), 5 • 6 . 9 (m » 2 H )， 7 * 7 . 1 ( m 3 H )， 7 * 7 . 5 1 ( d 9 1 H ) 8 以及 4 8 « 5 6 g ( 4 〇 • —α — 第 三 丁 氯 基羰基 一 D 3 - 苯 甲 基 — 7 -(1 一 乙 )酯 m • P • 7 6 - 8 〇 2 Η N M R (C D C ί '3) 1 . 2 〇 ( t 9 3 H ) 9 1 1 . 7 ( m f 4 H )， 1 2 . 4 0 ( d d , 1 Η ) 9 ( s , 1 Η ), 0 ( m , 1 Η ), 2-7. 3 (m, 5H), .2 ( s , 1 Η ); 7%) R/值較低之産物，N 一色胺酸（（3R, 4S)— 醋基環戊基）一色滿一 4 一基 Ό ； .3 9 ( s , 9 Η ), 8-1. 95 ( m , 3 Η ), 2.51(dd,lH), (請先閲讀背面之注意事項再填寫本一 .装. 經濟部中央標準局ΛΚ工消費合作社印製 23345677
F Η 2 m /tv 6 2 I 5 5 H Iff • \1/ \)/ d Η H d 2 1 /(V 9qd 2(( , 1 8 3 19 9 « · )44 H , , 1 ) ) ,Η H d 3 1 d ， ， (mm 8(( 17 6 Η H ?—- f t d s 'V ,^\ 3 ， 6 7 ) ,〇 .H ) . 6 2 H 8 ， ，8 ， )/m* H ( m H 15(1 ，8 3 , s · · d (67( 8--3 5 8 0 5 2 R 4 5 3 31- 基 0- 4 基 里 基 酸 甲 烷 戊 環 \J/ 基 I 7 I 滿 9 ♦ 2 8 g 3 5 5 /(\ 物 合 化 題 標 之 E 驟 步 訂. 81.9.25,000 本紙張尺度適用中围囿家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公贷）一 54 - 213 A6 B6 五、發明説明（53) mmoiH在1. ON氩氣化鈉及乙醇之1 : 1混合物（ 1 660ιηβ)中回流17小時。冷卻後之混合物用 1. OM硫酸（450ιηβ)酸化且用水（500mjM 稀釋。此一混合物用乙醚（1500mi2, 500mi) 萃取。综合之乙醚萃屈液用氯化納飽和溶液洗滌及在硫酸 鎂上乾燥。過濾瀑缩萃出液而得一玻璃狀物，其在矽謬上 層析（5 : 10 = 85 —乙酸/乙酸乙酯/己烷）。由此 産生24. 1 9 g (82. 8%)産物，其用環己烷/乙 酸乙醋再结晶而産生21. 28g (72. 9%)白色固 體；
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1 m m 2 /_V 4 6 V 5 6
R c Dc 蛭濟部中央樣準局mr工消費会作钍印t , , J J , 3 d d ， * d · d d d d d7 /l\ /l\ /l\ /_\ /(V 一 ((I 5 9 7 9 7 5 725914091 ♦····♦♦·· 122344667 Η H 5 4 2 7 Η 2 rrl /fl\ 9 2 2 , Η H , , 2 3 2 ) ) H • · Η H 〇 1X 1x IX 1X ♦ »11 ， » 8 ) ， ，zz» ) H 8 6 Η H 8 H 3 . 9 8 6 ,32. . 1 > m = =31= m (J J = J ( Η Η Η r—ί a 5例奮 81.9.25,000 衣紙張尺茂適用中SS家標準（CN.S)甲4規格（210 x 297公贷）-55 _ Α6 Β6 五、發明説明（54 ) A . ^ ~...h ( 4- R n -4-- ( 1 . 1-二甲甚 π (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本一 碁）二―；里^甲矽氩甚_·9 一 （茱甚甲甚）一色湓一 7 —基）邏戊烷甲酹孓酷 2 — （（3S' 4R” 一 4 一羥基 _3 — （ 苯基甲基）一色痛一 7 一基）環戊烷甲酸乙酯（4. 7 1 g, 12. 9mm〇^) , (2, 2-二甲基乙基）二甲 基甲砂院基氣化物（2. 52g, 16. 7mmoiM及 咪睡（1. 1 〇 g , 16. 7mm〇5)混合於乾燥DM F (64mi?)中且於室溫下攪拌24小時。混合物用乙 酸稀釋，用水洗條3次，乾燥，過濾且濃缩而得油狀物， 其即使用而不需純化。 2H NMR (CDCh)： 〇.Ο 0 (s， 6 Η ) , 〇. 8 2 ( s , 9 Η ) ，· 1. 18 ( t , 3 Η )，ι. 7 ( m , 4 Η )， 1.9(m，2H)，2.〇5(m，lH)， 2.5〇（d，2H),2.6(m,2H), 3.99(dd,lH),4.10(q,2H), 經濟部中夬標準局WT工消費会作钍印製 4. 26 (dd, 1 Η ) ,4.39 ( b r s, 1 H ), 6. 9 (m, 2H) , 7.〇5 — 7. 3 (m, 6H)。 B · 2 ~—(—(__3__S—, R *) — 4· — (1, 1 一 二甲基乙 基）二甲基甲矽烷氣甚一3 —(茏基甲基）一色湓一 7 —基）璟戊烷田睛 二甲苯（7〇ιτιβ)中之三甲基鋁（18. 6m5, &紙張尺度通用中因固家標準（CN’S)甲 4 規格（210 X 297 公贷 h 56 - 81.9.25,000 Γ"* A6 B6 五、發明説明（55) 2. 0M甲苯甲，37. 3mmoin混合物在氨氣中飽 和。加入步驟A之酯（4. 10g, 9. 32mmo5) 且持缋回流混合物直到酯耗盡為止。冷卻後之混合物用水 驟冷且過濾以移除沉澱之鋁塩。濾液用乙酸乙酯稀釋，用 1 N HC5及飽和重碩酸鈉洗滌，乾燥，過濾及濃缩或 油狀物。層析油狀物而得1. 83g所要晴。 2 H NMR (CDCh)： 0. 00.s,6H),0.83(s,9H), 1. 9-2. 2 (m, 9H), 2. 4-2. 55 (m , 4H), 4.0〇(dd,lH)，4.28(dd,lH), 4 . 4 9 ( b r s,lH),6.93(d,lH), 7.〇2(dd，lH),7.1(m，3H), 7.2-7.3(m,3H)0 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再· 塡 寫 本 裝 訂 、線 經濟部中央標準局員工消费合作社印制衣 C . 5 - (1- S' 4R” - 4- (1. 1-二甲 某甚（一二甲某甲矽烷氬甚一 3 — （笨基甲甚）一 任湓一 7 —甚）環戊一 1—某）一1一三甲锶烷某四
I 步驟B之睛（7〇〇mg, 1. 56mm〇j?)和三 甲錫烷基重氮化物（1. 22g, 5. 92mm〇jn在 乾燥甲苯（20m5)中回流72小時。過濾冷卻後之反 應混合物及濃縮濾液成油狀物，其經層析而得620m g 四唑油狀物。 衣紙張尺>1通用中國國家橒準（CNTS)甲4規格（210 X 297公笼）一 57 — 81.9.25,000 2134C- A6 B6 五、發明説明（56 ) i Η N M R (C D C . ί , j) • 0 . 0 0 ( S t 6 H ) ， 〇 « 8 5 (s 9 9 Η ) * 1 . 9 ( m f 3 H ) t 2 * 0 5 ( m f 2 Η ) 9 2 . 0 9 ( s 1 9 H ) 1 2 • 3 — 2 • 4 ( m > 2 Η ) 9 2 . 5 2 ( d t 2 H ) f 2 • 6 ( m 9 2 Η ) > 4 . 0 1 ( d d 9 1 H ) 9 4 • 2 8 ( d d » 1 Η ) t 4 . 4 0 (b Γ s 1 1 H ) f 6 . 8 一 6 • 9 (m 9 2 H ) f 7 . 1 — 7 • 1 5 (m » 3 H ) $ 7 . 2 一 7 • 3 5 ( m 9 3 H ) 0 D . 5 ( ( 3 S 挛 4 R *) 4 抨 華 3 ( 苯 華 甲 ) _ 戸· 滿 7 華 ) 琿 ff: 1 ) 四 唑 在乾燥 T H F ( 1 0 m 9. ) 中 之步驟 C 之 甲 錫烷 基 四 唑（ 6 2 0 m g 9 0 * 9 4 m m o il ) 及 氣 化 四 丁銨 ( 2 . 8 m 9 1 . 〇 M T H F 中 t 2 8 m m 〇 9. ) 在 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 塡 寫 本 經 濟 部 中 央 標 準 局 Ά 工 消 費 合 社 印 製 __ 本紙張又度適用中國國家橒準（CNS)甲4規格（州）x 297公兑广- 室溫下攪拌72小時。混合物用乙酸乙酯稀釋，用1Ν HCi?洗蔽，乾燥，過濾及濃缩。殘餘油狀物經層析而得 13mg脫甲錫烷基産物，43mg所要之脱甲錫烷基和 脱甲矽烷基物質，和286mg脱甲矽烷基産物。將脱甲 矽烷基産物溶入THF (lOrni?)中並用氟化物四丁銨 (2 . 8 m 5 , 1. Ο M THF 中，2. 8 m m o ) 處理。在室溫下5天之後，如前處理混合物且層析而得 87mg標題化合物，白色泡沫。 81.9.25,000 2134C,' A6 B6 五、發明説明（57) 'H NMR (CDCD : 1 . 9 一 2 • 1 (m t 6 H ) f 2 . 2 ( m 9 1 H ) $ 2 • 4 5 ( m * 2 H ) 2 . 5 1 ( d d 9 J = 9 • 2 f 1 3 * 8 H z • 1 H ), 2 . 7 1 ( d d t J 6 • 5 9 1 3 • 8 H z 9 1 H ), 3 . 9 8 ( d d 1 J = 4 • 4 9 1 1 * 1 H z 9 1 H ), 4 . 2 1 ( d d ， J = 2 • 6 9 1 1 • 1 H z 9 1 H ), 4 . 4 9 ( d f J = 4 • 0 H z t 1 H ) f 6 . 9 4 ( d 9 J = 2 • 0 H z f 1 H ) t 7 . 0 8 ( d d % J = 2 * 0 9 8 • 〇 H z 9 1 H ) » 7 . 1 5 一 7 3 5 ( m 9 6 H ) 0 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁一 —裝· 實施例6 : ((3S*, 4S*) - 4· -锊甚一3 — （苯基甲基）一色 諶一7 —某）二甲基7，酴納甲酸熗 使用實例4F之方法，由（（3S' 4S") — 4 — 羥基一 3_ (苯基甲基）一色滿_7—基）二甲基乙酸甲 酸酯（226mg，〇. 66mmoi?)産物 212mg (9 8%)，泡沫物。此用一當量乙醇中之氫氧化鈉處理 ，隨之，濃縮而産生245mg鈉塩，淡橙色泡沫物： 'Η N M R ( d « - M e 2 S Ο ): 1.29(s,6H).2.25(m，iH)f 2 . 5 5 ( m , 1 H )(因d 5 _ Me2S〇頂點而大模糊）， 2 . 7 9 ( d d , J = 7 · 5 ’ 1 3 4 · H z，1 H )， 訂· -線_
®濟部中央標準局β工消费合作杜印W .纸張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4规格（2〗0 X 297公蹵）_ 59
2lMiL A6 B6 3 5 6 6 7 7 五、發明説明（58) 9 5 ( m , 2 Η ) 2 5 ( b r s , 7 4 ( b r s， 8 6 ( b r d ♦ 02 ( d , J = 8. 〇Hz 4 . 3 1 ( b r H ), H )， =8 . 0 H z , 1 H 1 H )， s 1 H )， 1 (m , 1 H) . 7 . 2 (m , 3 H) (請先閲讀背面之注意事項再埸窝本頁/ 奮例7 : —裝. (一 3 — （苯碁甲碁）二 湛一7 —甚）二田某乙酸 訂. 使用實例4F之方法，由（4S*) — 4 一 羥基一 3— （苯基甲基）一色谋―7—基）二甲基乙酸甲 酯（214m,〇.63mimoin 産生 180mg ( .線· 88%)酸油狀物。此用一當量乙醇中之氫氧化鈉處理， 隨之，濃縮而産生212mg鈉塩，淡黃褐色泡沫物： ^ H NMR ( D 5- M e 2 S 0 ): 1 32(s.6H),2.05(m,lH), 經濟部中央標準局8工消费合作社印* Η Η Η Η 1111 > ζζζζΗ Η Η Η Η ， 1 7 7 8 8 ) . . . . Η ζ 3 3 0 0 ， 1 Η 1111) ， ο , ， ， ， ζ ζ . ο 1 1 5 Η Η 8 . . . .5 5 II 9 6 5 2 . J II -----41, J J J J = II d f f · > _ J To d d d d ， ， Γ d d d d d d b /IV /(\ /1. yfv /IV /*v /i\ 3 7 2 6 3 6 2 4 6 8 0 2 7 9 ······· 2 2 3 4 4 6 6 本纸張尺度適用中國國木標準（CNS)甲4規格（210 χ 297公蝥） 60 一 81.9.25,000 A6 B6 五、發明説明（59) 7 . 1-7. 5 ( m , 6 Η ) 〇 奮例8 : 2 — ( (3S*. 4R*) —4 一羥基 一3— （笨基甲基） 溫_7—某）環戊烷甲酸 使用實例4F之方法，實例4Β之標題化合物（R/ 值較低之産物，1. 〇〇g， 2. 63mm〇5)於再结 晶（環己烷一乙酸乙酯（EtOAc)後産生758g ( 82%)白色結晶固體：ιώρ153— 155^ 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本
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H 9 m Η 2 装 經濟部中央櫺準局B工消费合作杜印* Λ—y To \—/Η , H 2 d 2 d d d , d , d * dddddd7 + 7 m( m(((((( I M 2 2 (1(0487085 :(( 2567914991)57 ·*··.·**··度._0 2222344667 強 21 H i—IzH 7 3 ΊΧ 3 9 訂
J 3 z z z .Η Η H , z ， 7 1 1 } } H 譜 . . .HHO 質 00 1X 1X r-H 1X . ·, 111 » * 8 ) , , , z z , 3 2 6 Η H 8 6 . . .0 8*, 6 4 2 · * 1 II II -41-( J J J = il J 5 2 5 3 19 1 6 m 9 l 5 :8 3 7
Η Η H rH rH 1X 6 2 /IV I (16 1X 〇 6 , )2)H 7 對 目 , 丰 /fv \n/H e 1 \ ,m 〇 〇 線 81.9.25,000 衣紙張尺度通用中國园家橒準（CNS)甲4规格（210 X 297公笼） -61 - A6 B6 2134^- 五、發明説明（60) 元素分析：理論值（C22H24〇4) ： C , 7 4. 8 0； Η，6 . 8 6 〇 實測值：C，7 4 . 9 8 ; Η，6 . 9 0。 奮例9 : 2 — ( (3R*. 4R*) —4 一锊基一3 —(笨基甲基） —色湓一 7 -某）環戊烷甲酴 使用實例4F之方法，實例4B之檫題化合物（R/ 值較大之産物，2. 35g，6. 18mmo5)於再结 晶（環己烷一 EtOAc)之後産生800mg (37¾ )白色結晶固體：mpl29— 13010， ^ Η N M R ( C D C 3)： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁产、 經濟部中央櫺準局s工消费合作社印髮 Η 1Χ • , * Ζ , Η \1/ \)/ \—/ ί \)/ Η Η Η0Η C\j IX τ—I-^-, , ,8 f ζ 2 ζ * ζ ο Η Η Η 8 Η ) 9 0 8 ο Η • · . 1 . 5 7 3 1 = 8 , II II II J II Ε J J J > J ( , , , d 4 d d d d d · /IV /IV /l\ /iv /i\ 7 7 : 6 6 6 0 3 « 〇 0 4 8 9 12 1 • · · · · « 4 4 6 6 7 7 奮 1 . 7 〇 (m 9 4 H ) ，1 .8 — 1 .9 ( m , 2 H ), 2 . 3 ( m , 2 H ), 2 . 5 - 2 • 6 ( m , 2 H ), 2 . 6 6 (d d ，J = 7 . 2 , 1 3 .7 Η z , 1 H ), 2 . 8 5 (d d ，J = 8 . 5， 1 3 .7 Η z， 1 H ), 81.9.25,000 本纸張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -62 - 經 濟 部 中 央 標 準 居 员 工 消 费 合 作 社 印 * A6 B6 五 、發明説明（ 61 ) 2 - ί ( 3 S 农 4 S ” 一 4 — n 荸 一 3 一 ( 苯 華 甲 華 ) -p ，滿 7 — MJ-M 尸,烷 甲 醉 使用 實例 4 F 之 方法並以 甲 醇 作為溶剤而在再結 晶 ( 環己 ι院 一 E t 0 A C )之 後産 生 3 8 9 m g ( 7 4 96 ) 白 色結晶 固 體： m P 1 6 9 — 1 7 〇 1C ζ Η N M R (C D C ^ 3 ) ·· 1 . 2 5. —1 • 3 5 (m t 2 Η ) » 1 . 5 — 1 . 6 ( m ，2 Η ) i 1 . 6 一 1 . 8 ( m ，4 Η ) $ 2 . 2 ( m， 1 H ) ,2 * 4 一 2 * 5 (m t 2 Η ) t 2 . 5 1 (d d f j =9 * 4 $ 1 3 * 8 Η ζ t 1 Η ) 9 2 . 7 〇 (d d f j =6 • 3 « 1 3 • 8 Η ζ t 1 Η ) > 3 . 9 5 (d d i j =4 * 3 t 1 1 • 2 Η ζ f 1 Η ) 9 4 . 1 7 (d d 1 j =2 * 6 « 1 1 * 2 Η ζ 1 1 Η ) t 4 . 4 7 (d • J * 3 . 9 Η z * 1 Η ) » 6 . 9 5 (d f J = 1 . 9 Η z 9 1 Η ) 9 7 . 〇 3 (d d 9 j =1 • 9 t 8 • 1 Η ζ ί 1 Η ) * 7 . 1 5 -7 ♦ 3 5 (m 9 6 H ) 0 奮例 1 1 ： 2 - ( ( 3 S 4 R )- 4 — m. — 3 一 (苯 華 甲 華 ) 一 色湓 7 -荸 ) m 酹 使用 實例 4 F 之方法 • Ν — a 一 第 三 丁 氧 基 m 基 一 D -色 胺 酸 (( 3 S f 4 R ) — 3 一 苯 甲 基 — 7 — ( 1 — 甲 裝 訂 線 农纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公犛） 一 63 - 81.9.25,000 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 2Ί34 Α6 Β6 五、發明説明（62) 酯基環己基）色滿一4 一基）酯（7. 95g, 12. 0 mmoin 在層析（5 : 10 : 85 -乙酸（H〇Ac) :EtOAc :己烷）及再結晶（環己烷一EtOAc) 之後産生1. 60g (36%)白色结晶固體： m . p. 1 6 6 - 1 6 7 t： , C α ] 〇+ 6 . 8° ; 7 H NMR(CDCD ： 1. 25-1. 35 (m, 2H)， 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 經濟部中央標準局8工消费合作社印* 112222344677 5 6 2 4 m2 Η Η Η 2 4 9 9 9 mm) ^' fx H 6 8 15 d d d d d d d d /(\ /(\ /IV /l\ 10 5 7 5 7* 9 1
m J J J J 2 9 6 4 2 Η Η Η H i—- IX rH 1X z z z z Η Η Η H 8 8 2 2 ···· 3 3 'II 1X 1X r—H 1i 4 3 3 6 -- - J 5 J J 3 ·, t TQ · d d d 7 /l\ /(\ /(\ j 7 5 3 5 4 9 0 1 H 1X z H 9 3 H IX z H 9 H i—I z H 1X • o 8 ) ,H 9 6 1 m 2 IX 例啻 2 R 4 5 3 31- 基 羥- 4 基 基 酸 羧 烷 己 環 \J 基 I 7 I 湛 色 法 方 之 F 4 例實 用 使 三 第- α D - 基 羰 基 氣 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公贷） -64 一 81.9.25,000 2134^ - a6 _B6 五、發明説明（63) —色胺酸（（3R, 4S) — 3 —苯甲基一 7 — （1 一甲 酯基環己基）色諶一 4 一基）酯（7. 40g, 11. 1 mmoin 在層析（5 : 10 : 85-H〇Ac : EtOAc :己烷）及再結晶（環己烷一 EtOAc)之 後産生1.19g (29%)白色結晶固體： m . p. 1 6 6 - 1 6 7 t： , C α ] 〇- 1 0 . 20 ; 2 Η Ν Μ R ( C D C ί 3): 1. 25—1. 3 5 ( m , 2 Η ), 1. 5—1. 6 ( m , 2 Η ), 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 經濟部中央標準局S工消费合作杜印* . ， . ddddddd7 1Π12 I - ( I 10577535 6 2457914901 ···*·♦ · · ··· 12222344677 3例 奮 基 8 1 5 d d d Η Η 4m d Η Η Η ) ) τ—I -—- 1χ 0^, ， ， 1Χ ζ ζ ζ , , Η Η Η ζ ， ζ 8 8 2 Η ) ) Η . . .2 Η Η 1 3 3 1 .11 . ο 1111 > » 8 ) I , , * 1 ζ ζ » Η )4 3 3 · Η Η 9 6 Η ... 6 9 9 . , 29 64· . . '~lm ，II II -231-( m J J J ιι - J 5 ( , , J J J 3 R 4 * SI 31 3 -基Μ 基 甲基 酸乙 \)/基 I 7 I滿色 81.9.25,000 衣纸張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4規格（210 X 297公贷） -65 - 如·...' A6 B6 五、發明説明（64) 使用實例4F之方法並以甲醇作為溶劑，由乙基（（ 經濟部中央標準局员工消费合作社印髮 3 S t 4 R ) ― 4 -翔 基 一 3 一 ( 苯 基 甲 基 色滿 一 7 - 基 ) 乙 酸 甲 酯 ( 1 8 1 m g » 0 • 4 9 m m 〇 5 ) 産 生5 7 m 8 ( 3 6 % ) 酸 油狀 固 體 0 此用 一 田 置 乙 醇 中 之氫氣 化 m 處 理 9 隨之 * 磨 縮而 産 生 3 1 m 8 鈉塩 « 淡 黃 褐色泡沫 ； 7 Η N M R (C D C , e 3) ( 解 離 酸 ) ； 0 * 9 2 ( t $ J =7 * 3 Η Ζ » 3 Η ) * 1 * 8 0 (m ρ 1 Η ) $ 2 • 0 7 (m $ 1 Η ) 2 * 2 0 ( m 9 1 Η ) t 2 • 5 1 ( d d f J = 9 * 2 * 1 3 * 7 Η Ζ t 1 Η ) 2 • 7 〇 ( d d 9 J = 6 * 3 9 1 3 * 7 Η Ζ » 1 Η ) » 3 * 4 1 ( t t J =7 * 6 Η Ζ 9 1 Η ) t 3 * 9 5 ( d d r J = 4 • 3 9 1 1 • 2 Η 2 t 1 Η ) 4 • 1 8 ( d d t J = 2 ♦ 6 f 1 1 * 2 Η Ζ t 1 Η ) $ 4 * 4 7 ( d t J =4 * 0 Η Z ) » 6 • 8 4 ( d * J =1 • 9 Η 2 f 1 Η ) » 6 * 9 (m t 1 H ), 7 * 1 5 一 7 * 3 5 ( m 9 6 Η ) 〇 宵 例 1 4 • — ( ( 3 S * 4 R " ) 一 4 羥 華 一 3 _ ( 2 一 睐頃 華 ) 色 滿 7 華） 環 戊烷 甲 酸 使用 實 例 4 F 之方法 9 標 題 化合物 之 甲 醋 ( 6 10 m g 9 1 * 5 5 m mo 5 ) 在 層 析 ( 5 • 2 〇 • 7 5 - —裝. 訂· •線· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁' 本纸張尺度適用中®國家橒準（CNS)甲4規格（210 X 297公犛）_ _ 81.9.25,000 2134 r A6 B6 五、發明説明（65) Η 0 A c ：E t 〇 A c 己烷） 及再結晶 (環己烷 一 E t 〇 A c ) 之後産生3 6 7 m g ( 6 7 % ) 白色結晶n 體： m * P ♦ 1 4 5 — 1 4 6 V t 2 Η N M R (C D C . β 3 ) « 1 . 7 5 (m 9 4 H ) $ 1 • 9 (m $ 2 H ) 9 2 . 2 5 (m 9 2 H ) 9 2 t 6 (m 9 2 H ) 9 2 , 7 9 (d d t J = 8 • 9 m 1 4 • 9 H z > 1 H ), 2 . 8 9 (d d ， J = 6 • 5 * 1 4 * 9 H z y 1 H ), 4 . 〇 3 (d d t J — 4 * 3 9 1 1 * 2 H z t 1 H ), 4 . 2 3 (d d 9 J = 2 * 6 9 1 1 * 2 H z 9 1 H ), 4 . 5 〇 (d 9 J = 4 • 〇 H z 9 1 H ) 9 6 . 8 1 (d 9 J = 3 • 4 H z f 1 H ) f 6 . 9 〇 (d 9 J = 1 • 9 H z 9 1 H ) 9 6 . 9 3 (d d 9 J = 3 * 4 ♦ 5 -* 1 H z » 1 H ), 6 . 9 8 (d d f J = 1 * 9 8 • 〇 H z t 1 H ), 7 . 1 5 (d d f J = 1 * 2 t 5 * 1 H z t 1 H ), 7 . 2 6 (d 9 J = 8 〇 H z t 1 H ) o 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 經濟部中央標準局员工消费合作杜印* 窨例1 5 : ((3S. 4R) —4一掷甚一 3 —(茏基甲基）一色滿 —7 —基）二甲基乙酸 使用和實例4F所述之相同方法，N—c(—第三丁氧 基羰基一D —色胺酸（（3S, 4R) — 3 —苯甲基一 7 —(1 一甲酯基一1一甲基乙基色滿一4 —基）酯（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.25,000 67 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（66) 421^4^- A6 “ B6 7 8 6 m s， 1 * 2 5 m m ο il ) 在層析 ( 4 ： 1 6 ： 8 5 一 Η 0 A c ； Ε t 0 A c ： 己 院 :) 及再結晶 r ( :環 1己 ‘院 一 Ε t 0 Ac ) 之後産生 2 8 2 m g ( 6 9 %) 白 色结晶 固 體 ： m • P * 1 4 1 — 1 4 3 V • C α ] 〇+32. 3 ° > 2 Η N M R (( D 3 C N ) • • 1 * 5 0 (s 9 6 Η ) » 2 « 1 5 ( m » 1 H ) 9 2 * 4 5 (d d » J = 9 * 1 9 1 3 * 7 Η z , 1 Η ) f 2 * 7 1 (d d t J — 6 • 2 9 1 3 ♦ 7 Η Z , 1 Η ) t 3 * 9 〇 (d d t J = 4 * 9 t 1 1 • 1 Η z , 1 Η ) t 4 • 1 2 (d d > J = 2 • 7 9 1 1 * 1 Η z , 1 Η ) 9 4 雖 3 7 (d > J = 4 * 4 Η z 1 1 Η ) t 6 « 7 9 (d t J = 1 • 9 Η 2 i 1 Η ) $ 6 • 9 3 (d d 9 J 二 1 * 9 9 8 * 0 Η z ,1 H ) 9 7 • 1 5 -7 • 3 5 ( m ♦ 6 H ) 〇 實 例 1 6 ( ( 3 S ,4 R ) -- 4 — η 華 一 3 一 ( 苯 華 甲華 ) 滿 — 7 — 華 )二 甲 棊 酸 使用 如實 例 4 F 中所述 之 相 同 方法 N 一 a — 第 三 丁 氣 基 欺 基 -D — 色胺 酸 ( ( 3 R 9 4 S ) — 3 - 苯 甲 基 一 7 — ( 1 '—甲 醋 基 — 1 一 甲 基 乙 基 ) 色滿 — 4 - 基 ) 酯 ( 1 9 1 m s ， 0 5 6 m m 〇 ) 在 層 析 ( 4 : 1 6 • • 8 〇一HOAc : Et〇Ac :己院）及再结晶（環己院一 -0 請先閲讀背面之注意事項再填寫本νί -裝· 訂· 丨線· 本紙張又度適用中國國家橒準（CNTS)甲4規格（210 X 297公定）-68- 81.9.25,000 2134' A6 B6 五、發明説明（67) E t 0 A * ) 之後産生 1 2 9 8 ( 7 0 % ) 白色fe厚晶體 請 :m • P - 1 4 3 1 4 4 t： * c a ] D -33· 8。 • f 先 閲 i Η Ν Μ R (C D C ί l 3) * 讀 背 面 1 . 5 7 ( s t 6 H ) $ 2 • 2 (m f 1 H )， 之 注 2 . 5 2 ( d d f J = 9 2 $ 1 3 7 H z , 1 H ), 意 事 項 2 . 7 1 ( d d » J = 6 * 3 $ 1 3 • 7 H z , 1 H ), 再_ 填 3 . 9 5 ( d d t J = 3 • 6 t 1 1 • 1 H z , 1 H ), 寫 本- 4 . 1 9 ( d d 9 J = 2 * 7 $ 1 1 1 H 2 , 1 H ), 4 . 4 8 ( d 9 J = 4 * 〇 H 1 m > 1 H ) 6 . 9 1 (d 9 J — 1 • 9 H 2 9 1 H ) t 6 . 9 8 ( d d 9 J - 1 « 9 » 8 • 〇 H z ,1 H ) 9 7 . 1 5 - — 7 • 3 5 ( m 6 H ) o 訂 窨例1 7 : A , 3. 3 — （螺旋一 2 —荣甚環丙基一7 —甲氣基一 2 Η — 1 —茱並吡喃一 4· 一腼 Λ 經濟部中央標準局W：工消费合作杜印* 於碘化三甲 m m 〇又）和N m m o )之經 基亞碼（1 4 ◦ 再於5分鐘内逐 基合氣基 a Η ( 6 攪拌漿體 m 5 )。 滴加入7 銃（1 9 0 % , 3 中，在1 混合物在 〇m .3 g , 8 7. 6 .67g,91.7 0分鐘内逐滴加入二甲 室溫下攪拌1小時後， 甲基亞硯中之3 —苯基 亞甲基一 7 —甲氧基一 2H— 1 —苯並吡喃_4 一酮（ 11. lg, 41. 7mmoin溶液。攪拌混合物4小 時，再傾入25〇mj之5%含水中。混合物 本纸張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4規格（210 X 297公犛） -69 - 81.9.25,000 A6 B6 五、發明説明（68) 用3X1Omi乙酸乙酯萃取，用水及食塩水洗滌，再於 Mg S〇4上乾燥。過濾及在真空中蒸發溶劑而産生黃色 油狀物，其通過矽膠短管柱而得11. 2g低熔點黃色固 體。 2 H NMR (300MHz, CDCi?3) δ
7 . 8 6 ( 1 Η 9 d ,J = 8 • 8 H z ) 9 7 . 2 1 — 7 • 3 9 (6 H 9 m ) $ 6 . 6 1 ( 1 Η 9 d d， J = 8 • 8 I 2 • 4 Hz), 6 . 3 6 ( 1 Η t d ，J = 2 • 4 H z ) t 4 . 3 〇 ( 1 Η 9 d ,J = 1 1 * 9 H z ) 9 3 . 9 2 ( 1 Η 9 d ，J = 1 1 * 9 H z ) t 3 . 8 2 ( 3 Η > s ), 3 . 〇 1 ( 1 Η 9 d d , J = 8 • 5 > 1 * 6 Hz), 1 . 9 8 ( 1 Η ί d d , 8 • 9 9 4 * 8 H z ), 1 . 3 8 ( 1 Η 9 d d， J = 8 ♦ 5 ) O Β . 3 —笨基乙基一 7 —甲氬甚一 2Η — 1 —笨祐吡喃一 4 - _ 乙酸（ΙΟΟιτιί)中之步驟Α化合物（6. Og) 溶液在Pd/C催化劑上，Parr莪盪三角瓶中，60 C及 5 5 p s i氩氣壓力下氫化2 0小時。溶液經由Cel i te 過濾且移除溶劑。不純固體溶入3〇mi乙酸及3〇mi HBr中，並加以回流18小時。冷卻混合物至室溫，傾 入200mi?冰水中且用75ini2 CHC 萃取3次。 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 塡 寫 本 裝 訂 Λ 經濟部中央標準局8工消費合作社印5衣 衣紙張尺度適用中囿國家橒準（CNS)甲4規格（210X297公蹵）一 70 - 81.9.25,000 A6 B6 2134^ 五、發明説明（69) 綜合之萃出液用水（3 X)及食塩水洗滌，乾燥及蒸發而 得帶棕色固體。層析（矽膠：1 : 1己烷：乙醚）而産生 4. 26g純白色化合物。 1H NMR (300MHz, CDCD : 7. 81 ( 1 H , d , J = 8. 9 Η z ), 7 6 6 5 4 4 2 請 先 閱 讀 背 面 注 意 事 項 再 填 窝 本 12-7. 31 ( 5 Η , m ), 55 ( 1 Η , dd, J = 8 . 9 Η ζ , 2. 4Ηζ) 34 ( 1 Η , d , J = 2 . 4 Η ζ ), 8 9 ( 1 Η , s ), 46 ( 1 Η , d d , J = ll. 4, 4. 4Ηζ), 26 ( 1 Η , dd, 11.4, 8 . 4 Η ζ ), 69 — 2. 83 ( 2 Η , m ), 啻例1 8 : 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 反式一 3，4~~二氣一 4 —翔基—3 —(苯基甲基）~ 7 一 —挥某乙某）一2Η—荣並吡喃 於〇〇下，THF (70miM中之3 —苯基亞甲基 一 7 —甲氣基羰基甲基一 2H—1—苯並吡喃一4一_ ( 4. 2g, 14. 3mm〇i)經攪拌溶液中，在10分 鐘内逐份地加入氫化鋰鋁（2. 16g, 57. 1 mmoi?)。混合物缓慢地溫熱至室溫，再於回流下加熱 5小時。冷卻混合物至〇 並於1 0分鐘内小心地加入 本纸張尺度適用中因园家標準（CIS’S)甲4規格（210X297公贷）-71- 81.9.25,000 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（70) 20〇mJ2酒石酸筘一鉀飽和溶液。混合物在室溫下攪拌 @夜，分離澄清之有機層而澄清水層用2X1 OOmJ?乙 酸萃取。综合之有機層用水，再用食塩水洗滌，再於 Ms S〇 4上乾燥。過濾，隨之，在真空中蒸發及層析（ 矽膠2: 1 — 1 :5己烷：乙醚）而得2. 61g標題化 合物（6 4 %産率）。 2 Η Ν Μ R (3 0 0 Μ H z , C DC 3 ) ； 7 . 1 3 - - 7 • 3 5 ( 6 H $ m ) 9 6 . 8 2 ( 1 Η d d 9 J = 7 • 9 6 . 〇H z ) 6 . 7 6 ( 1 Η d '> J = 0 • 6 H z ) * 4 . 4 9 ( 1 Η 9 t 9 b r d ) f 4 . 2 3 ( 1 Η d d $ J = 1 1 * 2 f 2 .6 H z ), 3 . 9 8 ( 1 Η 9 d d t J = 1 1 • 2 9 5 .1 H z ), 3 . 8 7 ( 2 Η 参 m ) 9 2 . δ 3 ( 2 Η 9 t ) t 2 . 7 0 ( 1 Η » d d I J = 1 3 • 6 t 7 • 2 H z ), 2 . 5 2 ( 1 Η 9 d d 9 J = 1 3 « 6 f 9 .3 H z ), 2 . 1 4 - 2 • 2 6 ( 1 H f m ) 〇 審例1 9 : A .反式一3, 4 —二氩一4_ (筮三丁基二甲甚甲矽烷 氣基）一3 — _〔苯甚甲基）一7 — （2 —翔甚7*.甚） 2 Η — 1 —笨並社喃 使用實例5Α之方法，用2當量每一種試劑甲矽烷化 衣紙張尺度適用中國國家標準（CXS)甲4規格（210 X 297公贷）一 72 - 81.9.25,000 -· 請先閱讀背面之注意事項再填寫本一i、 -装. 訂. 線. A6 B6 五、發明説明（71) 實例18之化合物（2. 5g，8. 7mmo)n 。將不 純之雙一甲矽烷基衍生物（3. 63g)溶入35m5乙 醇中且加入（ppTs) (356mg, 1. 4mmoi2 )。混合物在室溫下攪拌24小時，在真空中蒸發溶劑及 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫衣li、
層析殘 餘 物 ( 矽 膠3 : 1 己 烷 • 乙 链 ) 而得 標 題 化合物 1 . 4 8 S ) 〇 i Η N M R (3 0 3 M s , C DC 9. 3 ) * 7 . 〇 9 一 7 峰 3 2 ( 6 H t m ) 6 . 7 8 ( 1 Η d d 9 J = 7 • 9 9 〇 6 H Z ), 6 . 7 4 ( 1 Η 9 d f J = 〇 • 6 H Z ) 9 4 . 4 1 ( 1 Η ί s $ b Γ d ) $ 4 . 2 8 ( 1 Η » d d 9 J 二 1 〇 • 8 ， 2 • 2 H z ) 3 . 9 8 ( 1 Η f d d > J = 1 0 * 8 y 1 * 6 H z ) 3 . 8 3 — 3 * 9 1 ( 2 H t m ) t 2 . 8 2 (2 Η 9 m ) $ 2 • 5 (2 H * m ) 9 2 . 0 5 ( 1 Η t m ) 9 0 * 8 6 ( 9 H • s ) » 0 . 0 2 ( 6 Η 9 s ) O 經濟部中央標準局SK工消費合作社印5衣
41 I 氫二 -41 3 « B 烷 矽 甲 甚 甲二 基 丁 三 第 基氣 3 基 里 基 7 2 基 基 氬蓋 基 1 二 ο 酸 2 甲 { 7 二瞵 ί基基 物氮苯 合偶三 化入， Α 加} 驟中 β 步液 〇 之溶 Ε 中拌 Ε }攢 5 m經. 0)2 1 5 ， (ο nx 喃 mJU 呋mo 氫 8 3 四 1 4 於 ’ ί g醋 m乙 本纸張又度通用中國因家橒準（CNS)甲4規袼（210 X 297公楚κ *73 - 81.9,25,000 A6 B6 五、發明説明（72) 415mg，2. 5mmoin及3 —羥基苯酸乙酯（ 415mg， 2. 5mm〇e)。混合物經回流3天，在 經濟部中央標準局0K工消費合作社印製 真 空中移除溶劑及層析殘餘物 砂 膠 3 « « 1 己烷： 乙醚 ) 而得 2 5 8 g 標 題化 合 物 Ο 'Η N M R (3 0 0 Μ Η z , C D C 5 3 ) • • 7 .6 3 (1 Η d , j = 7 . 7 Η Z ) 7 .5 7 (1 Η s ) 9 7 .0 7 -7 • 3 8 ( 8 Η ,m ) 9 6 .8 7 (1 Η 9 d , J 8 . 1 Η Z f ) 9 6 .8 2 (1 Η 9 s ) 9 4 .4 3 ( 1 Η f S ), 4 .3 2 (1 Η f d , b Γ d ) f 4 .2 3 (2 Η f m ) 9 4 .〇 2 (1 Η f d , b Γ d ) • 3 .9 8 1 (3 Η ,s ) t 3 . 〇 9 (2 Η 9 t ), 2 .5 5 (2 Η $ m ) t 2 .〇 7 ( 1 Η » m ), 〇 .8 9 (9 Η t s ) 9 〇 .〇 6 ( 6 Η 9 s ), C .反 -3 • 4 ―― 氡 4 - 羥 華 3 苯 某甲基 -7 _ [ 2 - ( 2 -7, 氧 華 羰華 苯 氧 華 ) 華 ―2 Η 一 1 一笨祐吡喃1 使用實例5D之方法，脱甲矽烷基化步驟B之化合物 (2 4 0 m g )而産生160mg黃色油狀物。依實例2 I之方法處理此一油狀物，使用甲醇作為溶劑而得 141mg標題化合物。熔點在用甲醇再結晶時為158 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公笼）-74- 81.9.25,000 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本一 -—裝. 訂. -線、 A6 B6 五、發明説明（73) ~ 1 5 9 t： 〇 經 濟 部 中 央 標 準 局 Ά 工 消 費 合 ft 社 印 製 實例2 〇 : A . 一甲酷基一苯祐社喃一 4 — 於DMF (54min中之7 —三氟甲基磺醯氧基— 苯並耻喃一 4一_ (7. 89g, 26. 6mmoi?)經 攪拌溶液中加入甲醇（2 1 . 6 m ¢),乙酸钯（1 1 〇 mg, 〇. 5 3 3 m m ο ^ ) , DPPE ( 5 9 0 m g , 1. 066mm〇jn 及三乙胺（7. 477mi2， 53. 3 m mo ¢)。令一氧化碩氣體在溶液中起泡5分 鐘，在501及1 atm Co.下攪拌混合物3小時。冷 卻之後，將混合物傾入12〇m5 1M硫酸甲且用2X 75mj乙酸乙酯萃取。综合之有機萃出液用食塩水洗滌 ，在MgS〇4上乾燥，及加以過濾。在真空中蒸發及層 析（矽膠，1 : 1己烷：乙醚）而得5. 19s標題化合 物（9 4 %産率）。 1 H NMR (300MHz, CDC^a): 7. 96 ( 1 Η , d , J = 9. 2 H z ), 7. 6 0 - 7. 65 ( 2 H , m ), 4. 6 ( 2 H , t , J = 6. 7 H z ), 2. 88 ( 2 H , t , J = 6 . 7Hz) 〇 B.使用實例ID之方法及用甲醇為溶劑，由步驟A化合 物（6. 41g, 31·〇mmo5)産生 6. 44g3 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本li、 丨裝· 訂- 丨線· 本纸張尺度適用中因园家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公垃）_ 75 _ 81.9.25,000
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（74) —苯 基 甲 基一 7 一 甲 酯基 一苯並吡喃 -4 - 酮， 白 色固體 ,Μ • P • 1 8 〇 r ( 分解） 〇 i Η I ^ M R (3 < D丨 0 Μ Η z , C D C D • 8 . 0 6 (1 Η f d , J = 8 .1 Hz) 9 7 . 9 〇 (1 Η 9 s ,b r d ) 9 7 . 7 9 (1 Η 9 d ,J =8 . 1， 1 . 4 Hz ) 7 . 6 4 (1 Η t d ,J =1 . 4 Η z ), 7 . 2 9 8 = — 7 * 5 ( 5 Η， m ) t 5 . 3 8 (2 Η 9 s ), 3 . 9 4 (3 Η » s )0 C . 使 用 實例 2 I 之 方法 及用乙 酸乙 酯為溶劑， 氣 化步驟 B化合物 (6 • 4 4 g ) 2小時 而産 生6 . 4 g 3 一苯基 甲基 一 7 —甲 醋 基 — 苯並 吡喃一 4 - 酮。 ^ H NMR (3〇〇MHz, CDC 又 3)：7. 96 ( 1 H , d d , J = 8 . 1,〇.6 H z ), 56002822 61428297 ········ 77443322 \I/ \ϊ/ mrn f f Η H 2 5 /IV /IN 3 5 6 3 ♦· 7 7
d d H rH
d d H s H 3 d d 5 ， 〇 H , 1 3
d d H *· (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本li 丨装· —線.
z z Η H 3 7 48 6 6 ♦ · τ—- 1x r-H 1X II II J J
3)3 lml II , II J H J z H 5 4 9 z H 3 〇 1X 9 本纸張尺度適用中國囿家標準（CXS)甲4規格（210 X 297么'贷）-76 - 81.9.25,000
A6 B6 五、發明説明（75) ，Μ. P. 98-10 〇1〇0 D.使用實例2G之方法，在甲醇中還原步驟C化合物（ 〇.85g, 2. 8mmoJ?)而産生反式（3, 4 —二 氫一4 一羥基）一 3 —苯基甲基一 7 —甲酯基一 2H—1 一苯並吡喃（320mg)。Μ. P. 143— 144t： 〇 E . 4 一锊基一3 —(笨基甲基）一 7 —羧基一2H — 1 -笨並吡喃 使用實例21之方法及以甲醇為溶劑，皂化步驟D化 合物（288mg, ◦. 96mm〇S)而産生標題化合 物（2 4 7 m g )。 i H NMR (300MHz, DMSOde): (請先閱讀背面之注意事項再填寫本一i、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0387500085 4153194374 ·♦·♦♦····· 77 5 4433322 \J/ \\/ , fmm)) ,,d d Η Η Γ r 2 6 b b /IV /V 1 2 d t 5 3,， . .Η H 7 7 11
d d ) d d d d 5 m d d f f 9 9 9 TH* J1 tha thx Ji ΤΓ* ΤΓ- « TP. Tp_ TP. 1X 00 r—H 一—I
z z Η H 5 2 2 5 3 3， * · > 1 1 ) 11m II II , J J H
z z Η H 5 o ·« 6 9 7 7 • · 3 3 IX 1x II II J J 81.9.25,000 本紙張尺度適用中國园家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐h 77 - 7 . 8 9 ( 1 Η $ d ,J 8 • 7 H z ) f 7 . 2 0 — 7 * 4 2 (1 〇 H > m ) » 7 . 0 0 ( 1 Η » d ,J = 2 * 3 H z ) 6 . 9 4 ( d d 9 J =8 * 7 9 2 • 3 H z ) 4 . 5 5 ( 1 Η 9 d ,J = 1 0 • 2 ) 9 4 . 4 6 ( 1 Η t d d , J — 1 1 9 9 3 . 4. 29 ( 1 Η , d d , J = 1 1 . 9, 5. 7 H z ), A6 B6 五、發明説明（76) 2 * 0 9-2. 19 (1H，m) 〇 實例P> 1 : 2^_=,苯基甲基一 7 — Γ (三蘊申烷磋酴）氬甚Ί荣祐折 喃一4· - 於THF (2〇min中之碘化銅（2. 2g， 1 1. 6mm〇in漿體中加入二甲基硫化物（20m又 )冷卻均勻溶液至〇它且於5分鐘内逐滴加入苯基鎂溴化 物（7. 7mi2, 3M,三乙醚中）。在0¾下攪拌2〇 分鐘之後，冷卻混合物至一30Ό且於10分鐘内加入 25m5THF中之3—苯基亞甲基一7— 〔（三氣甲烷 磺醯）氣基〕一苯並吡喃一 4_酮（3. 0g, 7. 8 mm〇5)。讓混合物在1小時内溫熱至〇1〇，再傾入冰 冷之氣化銨飽和溶液中。混合物用3X50mί乙醚萃取 ，用食塩水洗滌，乾燥及在真空中蒸發。層析（矽膠：2 :1己烷：乙醚）而得750mg標題化合物。 ^ H NMR (300MHz, CDCia)： 經 濟 部 中 央 標 準 局 η 工 消 費 合 作 社 印 製_—_ ϋ張又度通用中國园家標準（CNS)甲4規格（210 X四7公楚）一 78 - 81.9.25,000 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本、 裝- 訂- .線· 2134&' A6 B6 五、發明説明（77) m ) 3. 5 3 - 3. 63 ( 1 Η 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再-填 寫 本· 奮例2 2 A · 4 一名基一 2H— 1 —茏#吡喃一 7 —乙酴珥酯 色滿酮一 7 —乙酸（10. 26g)使用乙酸乙酯中 之重氮基甲烷酯化且使用實例2 G之方法還原不純物而産 生76%産率（8. 2g)檫題化合物。 ^ H NMR (300MHz, CDC^^)： 7.22(lH,d,J = 9.2Hz), 6 . 7 9 ( 1 Η 9 d d j = 9 * 2 t 0 . 6 Hz), 1 裝 I 6 . 7 1 ( 1 Η 9 d 1 J = 0 • 6 H 2 ), 1 1 4 . 7 2 ( 1 Η 9 t t b Γ d ) 9 1 1 1 4 . 1 8 一 4 ♦ 2 7 ( 2 Η 9 m ) 9 訂 1 3 . 6 8 ( 3 Η 9 s ) 9 3 * 5 5 ( 2 H , s ), 1 1 1 2 . 9 9 _ 2 1 8 ( 2 Η ♦ m ) 1 1 々V線 1 1 B . 3 « 4 一 二 氧 — 苯 吡喃 -X-n_2, 酸甲 -fit- 1 1 η \ 在 一 7 8 1C 下 * 二 氯 甲 烷 ( 3 0 m 中 之步驟A化 \ 1 1 合物 ( 2 • 2 6 g y 1 〇 • 2 3 m m o 5) 經 攪拌溶液中 1 ! | 加入 三 乙 胺 ( 3 • 7 3 m 9. 9 2 6 * 5 m m ο β)和 d μ 1 1 A P ( 2 5 m g 1 催 化 的 ) • 隨之 9 逐 滴地在 5分鐘内加 1 1 1 經 濟 部 中 央 標 準 局 员 X 消 費 合 作 社 印 製 入純的三氣甲烷磺酸酐（2· Imp，ι2. 27 。黃色溶液在—78¾下攪拌3〇分鐘後，再 於1小時内溫熱至室溫且傾入飽和溶液中。混 衣紙張又度通用中因因家標準（CNS)甲4規格（210 X 297 jg _ 81.9.25,000 Α6 Β6 2l34-X^ 五、發明説明（78) 合物用2X50m 5二氛甲烷萃取，综合之萃出液用食塩 水洗滌且於MgS〇4上乾燥。過濾漿體及在真空中蒸發 而得黃色油狀物。層析（矽膠，1 : 1己烷：乙醚）而得 860mg (43%産率）標題化合物。 ^ H NMR (300MHz, CDCD : 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 裝 訂 6 . 8 9 ( 1 Η f d ,J 9 • 2 H z ) f 6 . 7 3 ( d d t J =9 « 2 t 0 • 6 H z ). 6 . 1 8 ( 1 Η t d ，J = 〇 * 6 H z ) t 6 . 3 9 ( 1 Η * d ，J = 1 1 • 1 H z ) » 5 . 7 2 ( 1 Η f d t , J = 1 1 • 1 $ 2 .1 H 4 . 7 5 — 4 « 8 〇 (2 H 9 m ) t 3 . 6 8 ( 3 Η t s ), 3 . 6 3 ( 1 H t s ) 〇 C .反式一 4 —镩氳一 3 —茱基一 2H— 1 —苯並吡喃一 7 -乙酴甲酯 於50%含水丙酮（2〇min中之步驟Β化合物（ 4〇4mg, 2. Ommoi?)經攪拌溶液中加入乙酸耙 |E (448mg, 2. Ommoi?)，氯化埋（255 mg， 6. Ornrno^)及乙酸鈉 _3H2〇 (1.〇8 g, 8. Ommoi)。搜拌混合物15分鐘後，再加入 苯基汞氣化物（0. 626g, 2. Ornmoi?)並撗拌 混合物6小時。黑色漿體經由富氏塩過濾及用氯仿洗滌。 水層用2X25mβ氛仿萃取，綜合之有機層用食塩水洗 滌，於Mg S〇4上乾燥及加以過濾。在真空中移除溶劑 本纸張尺度通用中园因家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公贷卜80 — 、線 經濟部中央標準局WK工消費合作社印製 81.9.25,000 2134-- A6 B6 五、發明説明（79: 且層析 (矽膠 一 4 1 1 乙 m : 己 烷） 而得6〇m 構體 I ( 先洗提 出 ) 及 2 3 0 m S 反式 異構體（3 )〇 Μ • P = 1 1 2 — 1 1 3 t： ο 1 Η N M R (3 0 0 MHz, c D C ^ 3)： 7 . 1 5 -7 * 4 3 ( 6 H 3 m ), 6 . 8 8 (1 Η 9 d 9 J = 9 * 2 Η ζ ), 6 . 8 ( 1 Η 9 S ) 9 4 . 9 1 (1 Η 9 d 9 J = 7 • 1 Η 2 ), 4 . 1 4 -4 • 3 9 ( 2 H 9 m )， 3 . 6 9 (3 Η 9 s ) 9 3 * 5 8 ( 2 Η , S ) 3 . 〇 5 -3 * 1 8 ( 1 H t m ), 2 . 4 ( 1 Η $ S $ b r d ) 〇 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 裝 訂 奮例2 3 : 反式一3, 4 —二氣一 4~~翔基—3 —(苯基甲基）一2 Η— 1 —苯並吡喃一7 —丙酸 A.於3. 3mi2乾燥甲苯中之3 —苯基甲基一 2H — 1 —苯並吡喃一4—酮一 7 —三氣磺酸酯（0. 352g, 0. 9 1 lmmo又）經攪拌溶液中加入烯丙基把氯化物 二聚物（llmg, 0. 036mm〇5),三一0 — 甲 苯基膝（40. 4mg, 0. 144mmoi?)及 1，1 一乙氣基甲矽烷氧基環丙烷（0. 191g，1. 1 mm〇)2)讓氮氣在溶液中起泡5分鐘，再密封壓力管及 在140t：下加熱混合物。1小時之後，冷卻黑色混合物 線 蛵濟部中央標準局B工消费合作社印繁 本纸張尺度適用中國國家標準（CNTS)甲4規格（210 X 297公楚） -81 - 81.9.25,000 2134CC as _ B6 五、發明説明（80) 至室溫，經由富氏塩過濾及用CH2Ci洗滌其墊子。在 真空中移除溶劑及層析（矽膠，5 : 1 — 1 : 1己烷：乙 醚梯度液）而得0. 258g (83%産率）3_苯基甲基一 2H_ 1 —苯並吡喃一 4 一酮一 7 —丙酸甲酯。'H NMR (30〇MHz, CDCh)： 經濟部中央標準局貝工消費合作社印5衣 7 * 8 4 ( 1 Η * d t J = 7 • 9 Η Z ) 7 * 1 6 — 7 • 3 4 ( 5 Η * m ) * 6 * 8 6 ( 1 Η f d d > J = 7 * 9 t 0 * 6 Η ζ ) 9 6 * 8 6 ( 1 Η f d d » J — 7 * 9 t 0 * 6 Η ζ ) f 6 * 7 9 ( 1 Η t d 9 J = 0 • 6 Η z ) f 4 * 3 5 ( 1 Η * d d 9 J = 4 * 3 t 1 1 • 5 Η Ζ ) 9 4 * 1 — 4 • 2 3 ( 3 H f m ) > 3 • 2 9 ( 1 Η t d d J = 4 * 3 t 1 3 • 8 Η Ζ ) 9 2 • 8 2 — 2 • 9 9 (3 H » m ) t 2 • 6 0 一 2 • 7 8 ( 3 H 9 m ) 9 1 • 2 6 ( 3 Η t t ) o Β 使用 實 例 2 G 之 方法 及 用 甲 醇 為溶劑 9 在 室 溫下 還 原 步 驟 A 化合物 ( 7 〇 〇 m g t 2 • 1 6 m m ο ) 及 使用 實 例 2 I 之方 法 皂 化反 應 異 構物 4 — 羥 基 一 3 — 苯 基 甲 基 — 2 Η — 1 — 苯 並 吡 喃 一 7 — 丙 酸 甲 酯 而 産 生 標 題 化 合 物 ( 2 1 0 m S ) t 3 〇 % 産 率 Ο Μ • P , = 1 6 1 一 1 6 2 〇 • _ (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本一X, .装. 訂. '線' 衣紙張尺度適用中®國家橒準（CNS)甲4規格（210 X 297公贷）-82 一 81.9.25,000
2i34[.C A6 B6 五、發明説明（81) 窨例2 4 :根據實例2I,以下酸類係由水解它們之對應酯類而 得除非另外指明，NMR數據傜在300MHz下，C D C 中測定。
0H I R3 請 先 閱 讀 背面 之 注 意 事 項 再塡寫 本 經濟部中央標準局！®工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國园家標準（CNTS)甲4規格（210 X 297么'贷）- 83 _ 81.9.25,000 2134 όχ Α6Β6 五、發明説明（82)
R_J m 物 環戊基乙酸 4 一苯基··苯基乙基 M.P.202-203 環戊基乙馥 3·苯基丙基 7.18-7.59(6Η.·).6.71-6.80{2Η .) .4.51ClH.d.J-2.6Hi) .3-85-4.〇l(2H..).2-60-2.71(2H.·). 2.24-2.39.1.55-1.98( 10H··) 頊戊基乙酸 3-苯基丙p (trans)7.12-7-30(6H.·). 6.92ClH.d.J-7.8Hz). 6-80(lH.s).4-42(lH.d.J-4.6 Hz).4.26(lH.dd.J-11.1.4.8 Hz).4.〇2(lH.dd.J-lI.1.7.4H2 2 - 58-2 -66 ( 4H.-).1.70-1 .98) (10H , ·) 請 先 閲 讀 背面之 意 事 項再 塡 寫 本 *琛戊基乙酸 4-苯基苯基甲基 (3R . 4S ) .p . 167- 1 68C a -22 士 l *琪戊基乙酸 4-苯基苯基甲基 (3S.4R)e.p.l67-168[σ + 22 土 l •夾自對«之4 一第三丁氰廉基一 D —色按醆 瑗戊基乙酸 2·4·二鈑基苯基甲基
i.p. 1S4-1SS 琛戊基乙® 3-菝基苯基甲基 經濟部中央標準局員工消費合作社印*''农 琿丁基乙» 琛丁基乙® 琛戊基乙》 琿戊基乙酸 苯基甲基 苯蓊甲基 苯基乙基 苯基乙基 .P-176-l78(dec.)12.4 7UH.bs ).7·74-7.85(2Η._).7·40-7-49( 2Η . ) . 7 - 28 ΐ 1 Η . d . J -8 . OH ζ ). 6-90(lH.dd.J-8.0.1.8Hz). 6 - 72( 1 H . d , J- 1 . 8Hz J , 5 - 48( 1 H . hs),4.32(lH.hs).4.11(lH.dd. J- I 1.2 . 2.4H z ) . 3.88( 1 H .dd , J -11.2.5.7HZ) ,3.39(lH.hs> .2.75 -2-88(1Η.·).2-46(1Η.·).2.04- 2 . l 8 ( 1 H . _ ) in DMSOd e ) 55-1·88(8Η.·)( [cis)··p-141-142 ..P. 136-137 (trans )··Ρ. 137-140 本紙張尺度適用中國固家橒準（CNS)甲4規格（210 X 297公贷广84 81.9.25,000 C )5 4 32
A
6 6 B 五、發明説明（83) 經濟部中央標準局w工消費合作社印製 A. m 物 琛戊基乙» 雙苯基甲基 0 (c i)7- 13-7.41 ( 10H · ). 7.08 C1H.d.J-7.9Hz .) 6.88-6.9Π1Η.·) .4.4l(lH.bs). 3.92-4.Ι5(3Η.·).2.82-2.96ΠΗ . ) .2.52-2.6 1(2H.). 1.65- 1 . 92 (6H.·i 琛戊基乙》 雙苯基甲基 0 (tran*)a«p-208'210 頊戊基乙曲 苯基甲基 共價鍵 (cis)a.p.l4S~I46 頊戊基乙》 苯基甲基 共價鍵 (trans)··p.141-142 頊戊基乙酸 苯基甲基 CH 7 fctttr.te-r.jecra.mt. 7.11(lH.s.hrd),4,48ilH.d.J· 3.7Hz ) .2.58-2 - 98 C 5H . ). 1 - 54- 1 . 90 ( 1 OH . ) 琿戊基乙酸 苯基甲基 CH , (trans)_.p. 101-103 2-(3-乙®基 苯S基）乙基 0 (trans )··ρ. 173-175 二甲基乙B 頊己基甲基 0 Cc i s ) 7 - 20( 1 H . d , J-8Hz ) .6.99( lH.dd.J-8.0.1.7Hz).6.85(lH. d.J-1.7H2).4.55(lH.d.J-2-8H2 ).3.90-4.04(2H.·) -2-04-2.15( 1Η.·>.1-60-1·78(4Η.·).1.35-1-49(2H..).1.10-1-36(5H.·). 0 - 82 - 1 . 00(2H . ) 二甲基乙® 琛己基甲基 0 (trans)7.25(lH.d.J-8-0). 6.91flH.dd.J-8.0.1.7Ht). 6 - 82( !H .d .J- I -7H z ] .4-36( lH.d.J-4.2Hz) .4.22( lH.dd .J-lI-1.2.6Hz).3-97(lH.dd. 1 . 60- 1 - 79(4H . « ϊ . 1 - 1 1 - I - 40 (7H . ) . 1 . 79- 1 . 98 ( 2H . ) 本紙張&度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公贷）-85 81.9.25,000 2134^^' A6 _B6 五、發明説明（84) 窨例2 5 : A . —筠某荣甚）酴甲酯 使用實例2 A之方法及用甲醇作為溶剤，由（3 —翔 基苯基）乙酸（25. 0g, 164mmoi)産生 27.8s (100%)油狀物： 7 Η N M R C C D C ί j): 3 . 5 7 ( S , 2 Η ), 3 • 6 9 ( S ,3 Η ). 5 . 2 6 ( S , 1 Η ), 6 • 2 - 6 • 3 ( m . 2 Η ), 6 . 8 2 ( d , J =7 . 9 Η ζ , 1 Η ), 7 . 1 8 ( t , J =7 . 9 Η ζ , 1 Η )ο B. (3-((1. 1—二甲甚Z.某）二田基甲 )笨某）乙酸甲酷 使用和實例5A中所述之相同方法，由步驟A化合物 (10.〇g， 60. 2mm〇j?)産生 16. 0g ( 95%)甲矽烷基醚，油狀物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本！X、 \Ι/ J ηχ C D C /IV R Μ Ν Η 經濟部中央標準局WC工消費合作社印Ϊ农 〇 3 Ηζζ , ,2Η Η )) ,88 ΗΗ Ε II II 6 2 ( J J f > I * s S · d t ((6(( 7 4-00 1 5 6 8 1 «···« 0 3 6 6 7
3 /1 - 21 I 基 乙二 C Η Η 9 3 • 9 s s /1\ f\ 4 6 9 6 基二 甲二 本纸張又度適用中因國家橒準（CXS)甲4規格（21ί) X 297公贷）-86 _ 81.9.25,000 Α6 Β6 2134Γ；0 五、發明説明（85 ) 某甲矽烷氣基）芜某）乙酸甲酯 於二甲基亞磾（18〇Γη)Π中之步驟B化合物（ 5. OOg，17. 9mmoin及乙基碘化物（ 6. 96g，44. 6mm〇5)混合物中加入氫化納（ 2.143g， 6〇％，油中，53. 6mmo5)。在 室溫下攪拌4 8小時之後，混合物小心地用氯化銨飽和溶 液驟冷及用EtOAc (2x)萃取。乾燥萃出液，過濾 及濃縮而成油狀物，其再經層析（5 : 95 — EtOAc (請先閲讀背面之注意事項再填寫本1/、 蛵濟部中央標竿局WT工消費合作钍印製 :己 ，烷 ) 而得 1 * 0 4 5 S ( 1 7 % ) 標 題 化合物， 油狀 物： 2 Η N M R (C D C J 2 3) ； 0 . 1 7 (s f 6 H ) t 0 . 7 1 (t 1 J =7 • 4 H z i 6 H ) 9 0 . 9 6 (s t 9 H ) t 2 • 0 0 ( m 9 4 Η ), 3 . 6 2 (s 9 3 H ) * 6 ♦ 7 ( m 9 1 H ), 6 . 8 (m , 1 H ), 7 • 0 ( m 9 1 H ) 7 . 1 5 (m 参 1 H ) 9 及 2 • 0 1 1 g ( 5 1 % ) 以及 2 * 0 1 1 g (5 1 % ) 二 乙 基 ( 3 ― 羥基）苯 基乙 酸甲 Sb 9 油狀物 • ζ Η N M R (C D C ί l 3 ) • 0 . 7 1 (t f J =7 - 4 H z 9 6 H ) ， 2 . 0 ( m , 4 H ), 3 • 6 3 ( s t 3 H ), 5 . 6 7 (b r s , 1 H ) 9 6 . 7 6 . 7 5 (m f 2 H ) t 本^氏張尺度迺用中园n家標準（csts)甲4规络（210 χ 297么'贷卜87 ― —裝. 訂. .線. 81.9.25,000 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 2,134^° . A6 __________B6_____五、發明説明（86) 6 · 8 ( m，1 η ), 7 * 1 6 ( t , J = 7. 8Hz，1 Η ) 〇 D .二Ζ基（（3 —羥甚）荣某）乙酴甲酯 使用實例5 D之相同方法，由步驟c之標題化合物（ 1. 〇〇g， 2. 97mm〇j?)産生 411mg (62 %)酚，油狀物，其由NMR証明傜和步驟C中分離出之 副産物相同。 E . &乙基（（3 - (2 —丙炔一 1一基）氢某）荣某） 乙酴甲酷 步驟D之化合物（1. 61g, 7. 20mmo5) ,丙炔基溴化物（1. 2g, lOmmoin及磺酸鉀（ 1 . 5 9 g , 11. 5mmoin在室溫下劇烈攪拌48 小時。嬝縮反應混合物及將殘餘物溶入NH4CP飽和溶 液及乙醚中。分離乙醚層，乾燥，過濾及濃縮成油狀物。 此一油狀物經層析（1〇 : 90 — EtOAc :己烷）而 得1. 39g (74%)所要之丙炔基醚，油狀物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本I-V, 丨裝. 訂. 線· z Η N M R (C D C 5 3 ) 〇. 7 1 (t ,J =7 . 4 Hz, 6 H ), 1 . 9 — 2 . 1 ( m ,, 4 H ), 2 . 5 1 (t ,J =2 . 4 Hz, 1 H ), 3 . 6 3 (s ，3 H )， 4 . 6 7 (d ,J =2 . 4 Hz, 2 H ), 本紙張又度通用中囿园家標準（CN'S)甲4规络（210 X 297公是）-88- 81.9.25.000 A6 B6 五、發明説明（87) 6. 8-6. 9 (m, 3H), 7.2- 7.3(m,lH)〇 F . ( (3_ (3 —氛基~~2—丙块一 1一某）氩甚）苯 甚）二某酴甲酯 在一 25¾下，THF, (4〇mS)中之步驟E化 合物（1. 89g, 7. 27mm〇in用鋰代二異丙基 醯胺（5. 33mi, 1. 5M,己院中，8. 0 mmo 5)處理。40分鐘後，逐小部份地加入對一甲苯 磺醯氯（1. 52g, 8. Ommoj?)後，於—25C 下攪拌混合物4小時。趁其仍冷卻時，反應物用 NH4Ci飽和溶液驟冷且讓其溫熱至室溫。混合物用乙 醚萃取而分離出之乙醚層用水洗滌，乾燥，過濾及濃縮成 油狀物。層析此一油狀物（10 : 90 — EtOAc :己 烷）而得1. 33g (62%)檫題化合物，油狀物： z H NMR (CDCh)： 0 . 71 ( t , J = 7 . 4 Η z , 6 Η ), 1. 9-2. 1 ( m , 4 Η ), 3.64(s,3H),4.67(s,2H), 6. 8 — 6. 9 (m, 3H)， 7.2- 7.3(m,lH)〇 G . (4 —色湛一 7 —基）二乙某乙醅甲酯 將步驟F之化合物（1. 33g, 4. 5mm〇i) 81.9.25,000 t紙張尺度適用中因园家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公贷）-89- Γ A6 B6 五、發明説明（88) 加至預熱過（2 2 01C)之二乙二醇且持缠加熱5小時。 冷卻後之混合物用水洗滌及用EtOAc萃取。乾燥萃出 液，過濾及濃縮成油狀物。此一油狀物經層析（1 0 : 90 — EtOAc :己院）而産生557mg色谋酮，油 狀物： 1H NMR (CDC^a)： 0. 72 ( t , J = 7 . 4 Η z , 6 Η ), 1.9-2. 1 5 ( m , 4 Η ), 2. 78 ( t , J = 6 . 4 Η ζ , 2 Η ), 3 . 6 5 ( s , 3 Η ), 4 . 53 ( t , J = 6 . 4 Η ζ , 2 Η ), 6. 85 — 6. 9 (m, 3Η), 8.1(d,J = 8.1Hz,lH)〇 請 先 Μ 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 窝 本 装 訂 Η . 基 （3 —笨甚亞甲基~~4~~色@嗣一7 —基）乙 、線 經濟部中夬捸準局貝工消費合作钍印製 醅甲酯 使用實例1D之方法，甲醇中之步驟G化合物（ 557mg, 2.〇mm〇5)，苯甲薛（257mg, 2. 4mm〇5)及妣略院（223mg, 2. 4 mmoi)在層析（5 : 95 : EtOAc :己烷）後産 生32〇mg (37%)縮合産物，淡黃色油狀物： i H NMR ( C D C 5 3): 〇 7 3 ( t , J = 7 . 4 Η ζ , 6 H )， 1. 9 一 2. 1 ( m , 4 H ), 衣轼張又度通用中®园家棵準（CNS)甲4规格（210父297公笼）-90 — 81.9.25,000 A6 B6 五、發明説明（89) 經濟部中央標準局KC工消費合作社印製 3 . 6 6 ( s f 3 H ) 9 5 . 3 4 ( d 9 J = 1 * 8 H z , 2 H ) t 6 . 8 6 ( d 9 J = 1 * 7 H z , 1 H ) t 6 . 9 4 ( d d » J — 1 • 7 ，8 • 3 H z 9 1 H ), 7 . 3 一 7 • 5 ( m 9 5 H ) f 7 . 8 6 ( b Γ s ( t ? ) ，1 H ), 7 . 9 5 ( d $ J = 8 • 3 H Z , 1 H ) o I . 二7』某 i 3 苯基甲基 4 - 7 基）一乙 酸甲酯 使用實例 I E之方法及用乙醇為溶劑 , 步驟H之化合 物（ 8 6 〇 m g f 2 * 3 6 m m o S. )在層析 ( 1 0 ： 9 0 — Ε t 〇 A c • 己烷） 後産生4 3 1 m g ( 5 0 % ) 還原化合物 9 油狀物 ; 2 Η N M R (C D C ^ ； 0 . 7 2 ( 2 t f 6 H ) 1 .9 - 2.1 (m » 4 Η ), 2 . 7 1 ( d d 1 J 1 〇 ,< ^ , 1 3.8 H z 1 Η ), 2， 8 5 — 2 * 9 5 (m 9 1 H ) 9 3 . 2 6 ( d d ,J = 4 . 3 , 1 5 !. 8 H z , 1 Η ), 3 . 6 5 ( s 9 3 H ) 9 4 . 1 6 ( d d 9 J = 8 * 4 ,1 1 .5 H z 9 1 Η ), 4 . 3 5 (d d 9 J = 4 • 4 ，1 1 .5 H z t 1 Η ), 6 . 8 5 ( d J = 1 * 8 H Z , 1 H ) 9 6 . 9 0 ( d d t J = 1 8 ,8 3 H z 9 1 Η ), (請先閱讀背面之注意事項再填寫本一 -裝. 訂· .線. 衣紙張尺度適用中an家橒準（CNTS)甲4規格（210 X 297公贷）-91- 81.9.25,000 A6 B6 五、發明説明（9°) 7.2-7.4(m,5H), 7. 84 ( d , J = 8. 3 Η z , 1 Η ) 〇 J .二Ζ,某（（3R*. 4S” 一 3 —苯基申某一么―坪 某色溢一7—甚）乙酸甲酯 使用實例2G之去及用甲醇為溶劑，步驟I化合物（ 381mg, 1. 〇4mm〇5)及氫砸化鈉（39mg ，1. Ommoj?)在層析（10: 9〇一EtOAc : 己烷）後産生180mg (47%)二乙基（（3R*, 4R” _3—苯基甲基一4—羥基色滿一7—基）乙酸 甲酯，油狀物： 'H NMR (CDC^a)： (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本li. .裝. 經濟部中央標準局WK工消費合作社印製 〇. 7 〇 ( 2 t 9 6 H ) 9 1 . 9 — 2 * 1 (m , 4 H ) » 2 . 3 ( m * 1 H ), 2 . 6 7 ( d d t J = 7 .1 13. 7 Hz, 1 H ), 2 . 8 6 ( d d 9 J = 8 • 6 9 1 3 . 6 Hz, 1 H ), 3 . 6 2 ( s 9 3 H ) 9 4 . 〇 5 — 4 • 1 (m f 2 H ) * 4 . 4 7 ( b Γ t , 1 H ) 9 6 . 7 — 6 • 8 ( m , 2 H ) 9 7 . 1 — 7 • 4 (m , 6 H ) 9 及] _ 4 7 m s ( 3 8 % ) 標題 化合物， 油狀物： 'H NMR ( C D C 5 3) 訂· .線. 衣纸張又度ia用中國國家榇準（CNS)甲4規格（21〇 x 297公 g2 _ 81.9.25,000 认34“ 經濟部中央標準局8工消費合作社印*'衣 五、發明説明（91) Α6 Β6 〇 * 7 2 ( t J = 7 • 2 H z 9 6 H ) f 1 9 ― 2 • 1 (m 9 4 H ) f 2 * 2 (m t 1 H ), 2 5 3 ( d d $ J = 9 • 3 9 1 3 * 8 H z 9 1 H ) y 2 7 2 ( d d 9 J = 6 • 1 9 1 3 * 8 H z t 1 H ) 9 3 6 5 ( s 9 3 H ) 9 3 9 5 ( d d 9 J = 4 * 3 9 1 1 • 2 H z * 1 H ) $ 4 1 8 ( d d t J - 2 • 7 t 1 1 • 2 H z t 1 H ) 4 4 8 (b r t * 1 H ) f 6 7 6 ( d 9 J = 1 * 9 H z t 1 H ) > 6 8 2 ( d d $ J = 1 * 9 f 8 • 〇 H z 1 H ), 7 1 5 ― 7 • 3 5 (m 9 6 H ) o K 二乙基 ( ( 3 R 本 4 S *) 3 苯基甲基 4 - n 基色湛 7 基） 乙酸 使用實例2 I 之方法及用甲醇為溶劑 f 步驟J之標題 化合物 ( 1 4 〇 m g 9 0 * 3 8 m m 〇 5 ) 在層析 (5 ： 1 〇 8 5 ― H 0 A c : E t 〇 A c ： 己烷） 後産生8 3 m g (6 2 % ) 白色結晶固體 * m * P • 6 7 ― 6 9 9 ;Η N M R (C D C i： l 3 ) ： 〇 • 7 5 ( 2 t t 6 H ) 9 1 • 9 ― 2 • 1 ( m 1 4 H ) 9 2 • 2 (m 9 1 H ), 2 5 1 ( d d j 9 3 t 1 3 8 H z 9 1 H ) t 2. 72 ( d d , J = 6 . 1, 13. 8 Η z , 1 Η ) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本一 —裝· 訂· —線· 本紙張尺度適用中國园玄橒準（CNS)甲4規格（210 X 297公贷）-93 ― 81.9.25,000 21345 經濟部中央標準局貝工消費合作社印" A6 B6 五、發明説明（92) 3 • 9 5 ( d d » J = 4 « 3 • 1 1 • 2 Η Ζ 9 1 Η ) $ 4 ♦ 2 0 (d • J == 2 « 7 9 1 1 • 2 Η Ζ f 1 Η ) $ 4 • 4 9 ( d t J = 4 « 0 Η Ζ > 1 Η ) $ 6 • 8 3 ( d 9 J = 1 - 9 Η Ζ t 1 Η ) t 6 • 8 9 ( d d f J = 1 * 9 » 8 ♦ 0 Η 2 9 1 Η ) > 7 * 1 5 一 7 • 3 5 ( m * 6 Η ) 〇 實 例 2 6 ： ( ( 3 R * 4 S * ) 一 4 — η 華 _ 3 ( 苯 華 甲 苄 ) fb 滿 一 7 — 華 ) P 華 甲 ϋ. 在 T Η F ( 5 m 5 ) 中 之 ( ( 3 R 本 4 S ” 一 4 一 羥 基 一 3 — ( 苯 基 甲 基） 一 色滿 — 7 — 基 ) 乙 酸 ( 3 2 0 m S t 1 • 〇 7 m m 〇 ) 及 Ν — 甲 基 嗎啉 ( 0 . 1 2 m « 1 • 〇 7 m m 〇 ) 混合物加 至 T Η F ( 5 m 2 ) 中 之氣 基 甲 酸 異 丁酯 ( 0 * 1 4 m S. > 1 * 〇 7 m m 〇 ) 的 冷 ( — 2 〇 ) 溶淬 中 〇 在 — 2 〇 下 經 1 〇 分 鐘 以 上 之 後 9 讓 甲 胺 氣 體 在溶 液 中 起 泡 5 分 鐘 9 然後 $ 讓 混合 物溫熱 至 室 溫及攪拌 9 0 分 鐘 〇 濃 縮 混合物而將 殘 餘物溶 入 E t 〇 A c 中 ο 所得溶 液 用 1 N Η C 9. 及
NaHC〇3飽和溶液洗滌，乾燥，過濾及濃縮而得白色 固體。此經再結晶（環己烷/EtOAc)而産生124 mg (37%)標題化合物，白色结晶固體： m. p. 183- 185t)5 i Η N M R ( C D C 5 3): (請先閲讀背面之注意事項再填寫本 ^、 丨裝· 訂_ .線. 衣紙張尺度適用中S 0家橒準（CNS)甲4規格（210 X 297公穿）-94- 81.9.25,000 2134^3 A6 B6 五、發明説明（93) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印**衣 2 • 0 5 ( m 9 1 Η ) * 2 • 3 1 ( d d f J = 9 * 4 f 1 3 * 7 Η ζ • 1 Η ) • 2 5 6 / 2 * 5 7 ( 2 S f 3 Η ) t 2 6 0 ( d d 9 J = 6 * 3 * 1 3 7 Η ζ » 1 Η ) t 3 3 0 ( s t 2 Η ) » 3 7 4 ( d d 9 J = 4 . 8 9 1 1 • 1 Η ζ 9 1 Η ) t 4 0 5 ( d d 9 J — 2 • 4 9 1 1 - 1 Η 2 9 1 Η ) 9 4 2 *— 4 • 3 ( m $ 2 Η ) 9 6 0 8 ( b r s 9 1 Η ) 9 6 5 8 ( b r s 9 1 Η ) t 6 • 6 7 ( d d t j 1 • 6 t 7 * 6 Η ζ 9 1 Η ) 9 6 « 9 一 7 * 2 ( m 9 6 Η ) Ο 菁 例 2 7 ： ( ( 3 R 农 4 S * ) 4 __ 抨 華 3 ( 芣 華 甲 華 ) pi 滿 _ 7 華 ) 二 甲 莘 乙 ¢5 DfTTT 基 甲 胺 在 C Η 2C又 (5 m ¢) 中之 ( (3 R * 9 4 S η 4 — 羥 基 — 3 — ( 苯 基 甲 基 ) 色滿 — 7 — 基 ) 二 甲 基 乙 酸 (2 〇 2 m 8 t 〇 * 6 2 m m 〇 9. ) 9 1 — ( 3 — 二 甲 胺 基 丙 基 ) — 3 — 乙 基 碩化 二 醯 亞 胺 氫 氯 酸 is ( 1 3 〇 m g 9 〇 • 6 8 m m Ο 9. ) * 甲 胺 ( 0 * 6 2 m 2 • 1 * 0 Μ t T Η F 中 f 0 * 6 2 τη m 〇 ) 混合物在 室 溫下攪拌 1 6 小 時 0 混 合物再 用 水 ( 2 X ) 洗 滌 9 乾燥 » 過 濾 及 濃 而成油狀物 f 其再 經 層 析 ( 2 5 7 5 一 己 院 — • * (請先閲讀背面之注意事項再填寫本一δί. .裝. 訂- .線. 衣纸張又度適用中囿國家標準（CNS)甲4規恪（210 X 297 Y兗>-95 — 81.9.25,000
五、發明説明（94) EtOAc)産生 141mg (67%)玻璃： 7 Η N M R ( C D C 5 3): 經濟部中央標準局W3C工消費合作社印剎农 1 • 5 4 / 1 • 5 5 ( 2 S 9 6 Η ) 1 2 * 2 ( m , 1 Η ) s 2 * 5 5 (d d 9 J = 9 • 3 t 1 3 • 7 Η Ζ 9 1 Η ) 9 2 * 7 1 -2 * 7 3 ( 2 S t 3 Η ) » 2 ♦ 7 2 (d d » 1 H ) ( 因 C Η αΝ頂點而大模糊）， 3 * 9 6 (d d f J — 7 • 3 f 1 1 • 2 Η 2 9 1 Η ) 1 4 • 2 〇 (d d f J — 2 * 6 9 1 1 * 2 Η 2 9 1 Η ) » 4 * 5 1 (b Γ t 1 1 Η ) 9 5 * 2 9 (b Γ s » 1 Η ) 9 6 - 8 8 (d 9 J = 1 • 9 Η z t 1 Η ) 9 6 - 9 4 (d d f J = 1 ♦ 9 1 8 * 〇 Η ζ f 1 Η ), 7 • 1 5 一 7 * 3 5 (m 9 6 Η ) Ο 實 例 2 8 ; ί ( 3 R ' 4 S * ) _ 4 _ η 華 _ 3 _ ( 苯 華 甲 華 色滿 一 7 華 ) 荸 吡咯烷 使 用 如實 例 2 7 之 相 同 方法 * ( ( 3 R * * 4 S ” — 4 — 羥 基 -3 — ( 苯 基 甲 基 色谋 — 7 — 基 ) 乙 醯 (49 〇 m s 9 1 .5 m m o ) 9 1 — ( 3 — 二 甲 胺 基 丙 基） — 3 — 乙 基 碩化 二 m 亞 胺 氫 氣 化物 ( 3 4 5 m g 9 1 .8 m m 〇 9. )及吡咯烷 ( 1 1 7 m g 9 1 6 5 m m ο 5 ) 在層析（50 : 50 —己烷：EtOAc)後産生172 ** 請先閲讀背面之注意事項再填寫本 -裝. 訂. .線· 本紙張尺度通用中國國家橒準（CNS)甲4規格（210 X 297公贷）_ 96 - 81.9.25,000 2134 Γ A6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印- 五、發明説明（95) mg (30%)泡沫物： 2 H NMR (CDCh): 1 . 5 0 ( s，6 Η )， 1.5-1.7(m，4H), 2 . 2 ( m . 1 Η ), 2. 55 ( d d , J = 9 . 1, 13. 7 H z ), 2. 7-2. 85 (m, 3H), 3 . 4 9 ( b r t , 2 H ), 3. 96 ( d d , J = 7 . 3，11. 2 H z , 1 H )， 4. 20 ( d d , J = 2 . 6, 11. 2 H z , 1 H ), 4 . 4 9 ( b r t , 1 H ), 6 . 7 7 ( b r s , 1 H ), 6 . 8 0 ( b r d, J = 7. 9Hz, 1H), 7. 15-7. 35) m, 6H)。 窨例2 9 : ((3R' 4S*) — 4_猙基_3_ (栄基甲基）一色 湛一 7_基）二甲基乙醅某（4 —揮基一 1— 丁基）胺 使用實例27之方法，（（3R' 4SM - 4 一羥 基一 3 —(苯基甲基）色滿_7 —基）二甲基乙酸（ 4 9 0 m g , 1 . 5 m m ο ί ) , 1— (3 —二甲胺基丙 基）一3 —乙基碩化二醯亞胺氫氣酸塩（345mg, 1. 8mm〇5)及4 —經基一1— 丁醇（147mg， 1. 65mm〇i)在層析（15 : 85 —己院： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本一 裝. 訂_ 線. 本纸張尺度適用中國II家標準（CN’S)甲4規格（210 X 297公贷）-97- 81.9.25,000 gi34^ A6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
五 發明説明 (96) E t 0 A c ) 後 産生1 8 1 m s ( 3 〇 % ) 玻璃 ; 1 7 Η N M R ( C DC ^ 3 ) ： 請 先 1 1 1 . 3 5 -1 . 5 5 ( m 4 Η ) 閲 讀 1 1 背 1 | 1 . 5 8 (S 9 6 Η ) 9 2 • 2 ( m t 1 Η ) 9 面 之 1 注 1 I 2 . 5 5 (d d 1 Η ) » 2 • 7 3 ( d d 1 Η ) 9 意 事 1 1 3 . 1 5 -3 « 3 (m 9 2 Η ) 1 項 再 1 m 1 3 . 5 5 (m 9 2 Η ) 9 3 • 9 8 ( d d 9 1 Η ), 寫 本 1 m | 4 . 2 3 (d d 9 1 Η ) 9 X-vl 、 · I 1 4 . 5 1 (b Γ t , 1 Η ) 9 1 1 5 . 3 5 (b Γ S , 1 Η ) 9 1 1 裝 6 . 9 0 (d 9 1 Η ) 9 1 1 1 6 . 9 5 (d d 9 1 Η ) » 1 1 7 . 1 5 -7 * 3 5 ( m t 6 Η ) 0 訂 1 1 菁例 3 〇 1 1 1 1 、線 A . 3 一 (( 3 R 4 S ") 一 4 —— 坪 華 3 (苯 華 甲 華 ) -色 滿 7 - ) 二 甲 革 醯 甚 ) 苄 酯 1 1 1 使用 實例 2 7 之方法 • ( ( 3 R f 4 S * ) -4 — 羥 t 1 1 1 基一 3 一 (苯 基 甲 基） — 色滿 — 7 一 基 ) 二 甲 基 乙酸 ( I I 8 1 6 m g， 2 • 5 m m Ο il ) f 1 — ( 3 — 二 甲胺 基 丙 I i I 基） — 3 -乙 基 碩化二 m 亞 胺 氣 氯 酸 塩 ( 5 7 5 m g $ I I I 3 . 0 m m ο 9. ) 及3 一 胺 基 苯 酸 乙 酯 ( 4 1 3 m g $ I I I 2 . 5 m m ο 9. ) 在層 析 ( 8 〇 ; 2 〇 — 己 烷 ： ! ! E t 〇 A c ) 後 産 生3 7 2 m g ) 3 2 % ) 檫 題 化合物 f I ! I 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公贷）一 98 - 81.9.25,000 2134Γ» r\ A6 B6 五、發明説明（9*7 ) 油狀物。 B . 3 — （ （3R*. 4S*) -4 —锊基一 3_ (笨基甲 基）一角.湓一 7 —基）二甲甚7.酴胺某）荣酴 根搪實例2 1，步驟A之化合物（359mg, 〇.76mmoi?)在層析（4 : 16 : 80 — H〇Ac ••乙酸乙酯：己烷）後産生149mg (44%)酸，白 色固體：m. p. >20〇它； i Η N M R ( d 5- Μ e 2 S 0 )： 1. 55 ( s , 6 H )，2. 1 ( m , 1 H )， 2.42 (dd, 1 H ) , 2. 73 ( d d , 1 H ), 0 8 ( b r d , 1 H ), 5.45 ( b r s , 1 H ), 6.90 ( b r d , 1 H ), 9 H )， .8 4 ( d , 1 H )， 3.9(m.lH),4. 4.8 ( b r s , 1 H ) 6.79 ( b r s , 1 H ) 7. 15-7. 35 ( m , 7.58(d,lH),7 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 經濟部中央標準局3工消費合作社印- 8.1〇（s，lH)，9.25(s，lH)0 窨例3 1 : 下列化合物俗依所示實例之方法製成。熔點傜以C表 示。NMR數據除非另外指明，偽在CDCi^中， 3 0 0 Μ Η z下測定。 0Η
R3 衣纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規烙（210 X 297公贷） 81.9.25,000 -99- 2134 五、發明説明（98) A6 B6 經濟部中央標準局I®工消費合作社印製 I1 R_J 曹例 m _ 2 -丙K 苯基甲基 2 I (trans)1.47(d,7).2.18(·). 2.53(dd.l2.9) ,2.72(dd.I2.6) 3.70(9.7 ) .3.96 C dd . 10.4 ). 4.19(d，10).4.48(d.3}.6.84 (*).6.91(d,8}.7.1-7.5(«) 2-丙醢 苯基甲基 2 (c i * ) 1 .47(d.7) .2.30(·Ϊ . 2.66(dd.l2.7).2.86(dd.i2.8) 3-65(9.7) .4-07(d.7) .4.48(d. 3).6.79(s).6.81(d.8).7.I3C d .8) .7. 17-7-26(.) 2-丙® (在第6 位置上） 苯基甲基 2 I (cis)e.p. 129*131 2-丙酸（在第6 位置上） 苯基甲基 2 1 (trans 160-162 2-丙》(ft坦） 2-毗啶基甲基 2 1 Ccis)«-p- 180-185 2-丙》(ft 1S ) 2-毗啶基甲基 2 1 (trans )·. p.200-205 2-丙》 2-吡啶基甲基 2 I C trans raceeic.3S.4R) 1 -31( d.7).2.33(«).2.5Cdd,13.7). 2- 81(dd.13-6).3.57(d.7). 3- 89Cdd.l2.!.4.1{d.l2.) 4.29(d.5i.6-65(s).6.7 9 (d.8). 7.15-7.4(_).7.68(dd.8.8), 8 -47(d . 5 ) · (d«-DMS0) 2-丙K 2-吡«基甲基 2 I (trans raceaic.3S*4R) 1.31( d.7).2.33(«).2.58(dd.l3.7). 2-81(dd.l3.6i.3-S7(d.7). 3.89{dd.l2.5).4.I2(d.l2) 4.29(d.S).6.6S(s).6.79Cd.8). 7. 15-7-4(.) .7.68(dd.8.8). 8.4 7(d.S】 .（d* - DMSO > 乙酸 苯基甲基 2 1 (trans )··ρ. 170-171 乙酸 苯基甲基 2 1 (trans .one enantioaer)a*p· I63- 165 C a Ir.1 ^-38.94° (•ethanol ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本 裝. 訂. 線. 衣纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297么'贷f 100 81.9.25,000 2134 r A6B6 五、發明説明（99) 經濟部中央標準局員工消費合作社印^ 乙酸 苯基甲基 2 1 (c ί · · ο η « en*ntioaer)a«p· 163-165C a ] 〇* 5 - + 38.94· (ethanol ) 2-丙期 問-甲簟基苯基甲基 21 (trsns } IR(CHC ί j) :3667. 3587.3506.3000(h).1714.1619. 1602.1578 2-丙》 閬-甲氧基苯基甲基 2 1 (c i « ) IR(CHC5 j) :3657. 3S94.3497,3000(b).1712.1618. 1601.1578 乙酸甲S 問-甲S*苯*甲基 2 1 (raceaic}a，p.l26-127 乙酸納塢 間-甲氰基苯基甲基 2 1 (cie<raceaic)a>p>244*>245 乙酸》堉 問·甲《基苯基甲基 2 1 (tarns.raceaic)s*p*214-216 2-甲基丙酸 2.4-二S基苯基甲基 2 1 (brans.Γ8〇β·ίο)··ρ·128*~129·5 2 -甲基丙酸 問-篇基苯基甲基 2 1 (t r a n s .aceeic)»-p· 171-172.5 2-甲基丙Κ 2.4-二«基苯基甲基 2 1 (c i s . raceaic)a<p«187-188*S 2-甲基丙» 間-£基苯基甲基 2 ! (t c i s .raceaic)a-p-168-169*5 2-甲基丙» 3-吡啶基甲基 2 ί -P. ί 88-190 2-甲基丙» 2-ltfc 1«基甲基 2 1 (cis)e.p. 149*150 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本 裝. 訂· 線. 本纸張尺度適用中國ϋ家橒準（CNS)甲4規格（210 X 297公兑） 101 81.9.25,000 2134^
五、發明説明（l〇Q A6 B6 經濟部中央標準局KK工消費合作杜印製 R_J 冒例 m 物 2-甲基丙酸 2-毗«基甲基 2 1 (t r a n s r 癱 ce_ic)理 Cf ,Η,ίΝΟ,.^/ ,H,0：C.67.85 :Η6·59.買籣值：C.68.23:H6.26 2-甲基丙醴 闻-三«苯基甲基 2 I (cii)1.46(i).2.02(a).2.62(dd 14.6).2.86(dd.14.8).3.98(-). 4.36Cd.4).6.79(3).6.81(d.8). 7.06(d .8) .7.3-7.5(.) 2-甲基丙酸 對-霣苯基甲基 2G (cisl_，r>-143-144.5 2-甲基丙B 對-S苯基甲基 2G (trans )·ρ·128~129· S 2-現戊基乙» (5-S 基） 苯基甲基 2 I (c i s . raceeic)e.p· 144-145.5 2-現戊基乙S (5-S 基） 苯基甲基 2 1 (trans . raceeic)_.p· 185-187 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本 .裝. 訂· .線. 本纸張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297么'騖+ 102 81.9.25,000 w A6 B6 五、發明説明（1〇》 啻例3 2 : 4. 28g (0. OlOmoi) 3， 4-二氫一4 一羥基一3— （4一苯基苯甲基）2H—1一苯並吡喃一 7—環戊烷甲酸之對掌異構體混合物及0. 826g ( 0 . 0 0 5 m 5 ) ( + ) —麻黃素之混合物溶入150 mi 3%含水乙酸乙酯中。攪拌溶液過夜（20小時）， 在真空下過濾塩類，用2X1〇mi乙酸乙酯清洗及空氣 乾燥。塩類用3%含水乙酸乙酯中以30 : 1體積（m5 ):塊體（g )之比值再結晶直到大於9 5 %純度（由旋 光度（〔α〕22〇〉+ 6. 7，C=l. 0，Me〇H) 測出）為止。塩類在乙酸乙酯中漿體化而p Η值用稀 HCi調整至2。攪拌混合物1小時。分離各層而有機層 在Mg S〇4上乾燥，過濾及真空中濃縮。不純酸用乙睛 再结晶而得1 . 7 g ( 7 9 % )白色結晶固體，m . p . 170—1721C,其等於（3R, 4S)異構物。 請 先 Μ 讀 背 面 之 注 意 事 項 再4 填 寫 本 頁-Ν 裝 訂 C α ] 2 2 -22.〇(c 〇，M e〇Η ) 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 0 , Μ e Ο Η ) 2 2 元素分析：理論值（C2SH2S〇4) ： C , 7 8 . 4 8； Η , 6 . 5 9 〇 實測值：C，7 8 . 5 1 ; Η , 6 . 4 7。 以上方法及利用（一）一麻黃素而産生（3S， 4R )異構物，白色结晶固體，m. ρ. 169—17110。 - 2 0. 8 7 ( c 元素分析：理論值（CwHuOd :C, 78. 48; 只，6.59。實測值：（：，78.51;^1，6.53, 本纸張尺茂適用中园囡家橒準（CNS)甲4規格（210 X 297公贷亡103 - 81.9.25,000

Claims (1)

  1. 21345 82. 7. 2 / Ά... I A7 B7 C7 D7 〜， '"(ι 六、申請專利範困一 附件： 第8 1 1 08272號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國82年7月修正 -下式化合物： OH
    R. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) *裝· 經濟部中央»率局Λ工消t合作社印* 式中： A示0或C Η 2 : η示0，1或2 : R1示如下之b或c位置上的取代基： 羧基， (式中，m 示 〇 ，：I或2，R>示羧基或CH2〇H，而 X 示 0 ;或一（CH2) mCR4R5R6 (式中，扣悉 '如上定義，R4和R5示Η或者各別示（C 1 - C6) 烷基，或者與其連接之碳原子一起形成（C3— 環烷基，而R6示羥基，羧基或四唑基）；或 —CONR7R8(式中，R?和 N 或各另 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 2lU^c A7 B7 經濟部中央螵準局R工消费合作社印製 C7 ______D7_ 六、申請專利範团 Ci~C6)烷基，（Ci-Ce)羥烷基，苯基，羧苯 基，1r7與R8中之一爲羥基，或R7與R8可與其連 接之N原子一起形成5或6員環： R3 示—（CHdqCHRUR12 或 -(C H 2 ) qR 12 , 式中，Q示0，1，2或3 ; R 11示Η或苯基： R12示可任意經Ca-Cs烷氧基，氟基，氯基，羧基 或苯基取代之苯基，或爲吡啶基或c3 — C 8環烷基； 及包含羧基之通式I化合物的塩類和酯類，其中，酯 類包含選自下列之酯基團：（Ca— C6)烷基，苯基 (Ci— C6)烷基，（C3— C7)環烷基，以及苯基 和經氟基，氯基，（Ci— c6)烷基或（Ci— c6) 烷氧基取代之苯甲基。 2.如申請專利範園第1項之化合物，其中，η示1 〇 3 ·如申請專利範圍第1或2項之化合物，式中，A 示氧原子。 _ 4 .如申請專利範圍第1或2項之化合物，式中， R3示苯甲基，4 —氟基苯甲基，4 一苯基苯甲基，4 — (氟_基苯基）苯甲基，苯乙基或苯氧基。 5.如申請專利範圍第1或2項之化合物，式中， R1係在C位置上且係爲1 一羧基乙基，2 —羧基丙基， __ 1一羧基丙基，3-羧基一 3 —戊基，1一羧某環戊基， 本紙張尺度迺用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公》) (請先閲讀背面之注意事項再瑣寫本頁) 2,134?· A7 B7 C7 D7 經濟部中央螵準局貝工消费合作社印3< 六、申請專利範圍 1 一羧基環己基或1 _( 5 _四唑基）環戊基。 6 ·如申請專利範困第1或2項之化合物，式中， R 3與其相鄰羥係爲反式的。 7. 如申請專利範圍第6項之化合物，式中，連接 R 3之位置上的絕對立體化學是爲S而連接羥基之位置爲 R及其和L 一麻黃素形成之光學純粹塩類。 8. 如申請專利範圍第6項之化合物，式中，連接 R 3之位置上的絕對立體化學是爲R而連接羥基之位置則 爲S及其和D -麻黃素形成之光學純粹塩類。 9 .如申請專利範圍第2項之化合物，式中，A示 CH2，R3示苯甲基，R1示C位置上之1 —羧基環戊基 ，而R3與鄰接之羥基係爲反式，或者A示0，R3示苯乙 基，R1示C位置上之1 一羧基環戊基，而R3與鄰接之羥 基係爲順式。 1 0 .如申請專利範圍第1項之化合物，式中，R1 示羧基； + 1 X-<^^C00H 式中，m示0，1或2而X示0;或 —(CH2) mCRARSCOOI^，其中，m悉如上定義而 R4和R5示Η或者各別示tCi — C6)烷基或其相連接之 碳原子一起形成（C3— C7)環烷基，其係爲與d —麻黃 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） ----------------('-------裝------ΐτ----:丨，.# (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) A7 B7 C7 D7 六、申請專利範園 素形成之光學純粹塩類。 11 ·—種治療誘發疾病之LTB4用的薬學組成物 ，其包含如申請專利範圍第1 — 1 〇項中任一項之化合物 〇 12 ·—種下式化合物之製法： r13〇 0H
    R3 [[ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 娌濟部中央禕準局貝工消费合作社印製 式中： A示0或C Η 2 : η示0，1或2 ; R3示—（CH2) qCHRUR12或—（CH2) qR12， 其中Q示0，1，2或3; R4和R5示Η或者各別示（Ci — C6)燒基或者與其連接 之碳原子一起形成（C3_Ct)環烷基； R 11示Η或苯基； R12示可任意經Ci— C6烷氧基，氟基，氯基，羧基或苯 基取代之苯基，或爲吡啶基或C3—C 8環烷基； Rd不（Ci— Ce)焼基，苯基（Ci—C6)焼基，（ C3 — c7)環烷基或苯基或苯甲基（其係經氟基，氯基， (Cl— C6)焼基或（Ci— Ce)焼氧基取代）， 此製法包括令下式化合物：_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） r. A7 B7 C7 D7 申請專利範圍 CF-〇
    R III (式中，R 3悉如上定義） 與下式所示三甲基甲矽烷基烯酮縮醛反應 CR14)3M〇. c = c IV r13o R. (式中，R4和R5悉如上定義，R 或苯基，而Μ示Si或Zn)， 再氫化所形成之化合物。 1 3 · —種下式之化合物： 示（C i — C 6 )烷基 ----------------(-------g------.玎-----^ ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 烴濟部中央螵準局员工消費合作社印紫 3 F C
    3 R 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） C7 D7 六、申請專利範圍 式中： R3示-(CH2) qCHRnR12或—（CH2) qR12， 式中，Q示Ο ，1 ，2或3 ; R 4和R 5示Η或各別示（Ci— C6)烷基，或者與其連接 之碳原子一起形成（C3 — C7)環烷基； R 11示Η或苯基， R12示可任意經Ci — C6烷氧基，氟，氯，羧基或苯基取 代之苯基，或爲吡啶基或C3 — C8環烷基。 -----------------------裝------，玎-----二 (請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁) 經濟部中央櫺準马员工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）
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