TW211518B - - Google Patents

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Λ 6 13 6 S11518 五、發明説明（1 ) 本發明是有關以骨陶瓷為基礎之移植材料。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 用於骨質置換有效醫療移植材料之必要條件是其具有 高的機械安定性。以礦物質為基礎之移植材料，若充作陶 瓷，即於足夠高溫下燒結之材料或細工品型式，則通常只 確定可有高的機械安定性。 在癒合過程，移植材料具有高的生物活性，也就是説 其可為身體接受並將入纳入其中，則即被認為特別有用。 於骨置換材料上，此意味其應該可立即與内源性組織，特 別是骨，有堅固且耐久的癒合。 以磷酸鈣陶瓷為基礎之骨置換材料被認為是具生物活 性的，此係由於與天然骨質礦物相之化學互關偽所致。在 其礦物相，天然骨質主@羥磷灰石組成，一種分子式為 C a 5 ( Ρ Ο 4) 3〇 Η 之赛一0 〇 經濟部中央標準局员工消t合作社印製 因此合成的或有機羥璘灰石，如源自自然骨質者 常被用來當做製造骨置換時移植之原料。羥磷灰石陶瓷實 質上不為體内吸收。此意味著外源材料在一段長時間後保 持實質上未變化，且至體内之整合作用基本上是與即存之 骨骼癒接並融合至周圍組織。 目前以碩酸鈣為基礎可應用的陶瓷移植材料可分為基 本兩類。 第一類使用以合成製備$磷酸鈣，其經成形以呈緊湊 或多孔本體，之後燒結住成陶瓷，這些材料的優點自然在 於以下事實，即合成結構使得持異的化學組成物成為可能 而無問題，且具有極大的正確性及再生力。這些組成物之 本紙張尺度遑用中國Β家《準(CNS)甲4規格(210x297公龙） -3 - 211518 Λ 6 13 6 經濟部中央標準局貝工消t合作社印製 五、發明説明（2 ) 可標準化對醫療應用而言是絶對必要的。 依據經驗，緊湊的磷酸鈣陶瓷與卽存骨質之癒合力量 大部份是令人不滿意的。多孔的磷鈣陶瓷呈現更有利的融 合行為。 合成材料的決定性缺點在於多孔物件，只於極困難及 高經質下才可産製。目前無法利用合成材料産生具有天然 骨質多孔持性之模製物件，持別是如網眼狀骨之開放孔。 然而，也顯現出就是此種多孔性（骨骼之特有）是移植物 與内源骨質欲快速、堅固且耐久組合之基本要求。 第二類是以自然骨質為基礎，其經由處理而礦物質化 ，並轉化成陶瓷条統，其中骨質之结構若可能的應予以保 持。以適當溫度且過程共有之下藉燒結可除去有機骨質組 份，且接下來固化以生成陶瓷。有機組份之除去以化學溶 解過程或熱解過程進行。由於其對於自然骨質之多孔条有 極佳之一致性，骨陶瓷移植物之融合行為及體内癒合上呈 現相當大的生物優點。 骨陶瓷的缺點在於用以充作起始材料之自然産物骨骼 ，於其礦物相化學組合成中接受相當自然造成且無法控制 之變化。因此骨骼之礦物相主要由羥磷灰石構成，但也含 有變化含量之其他磷酸鈣相，痕量元素，且更特別地是碩 酸鈣之含量，可在動物種類_之間甚至是個髏與個髏之間變 化。因此，如馬骨骼中之碩酸鈣含量通常較牛的有明顯較 高之含量。骨骼中碩酸鈣之含量可介於1及25% (按重 計）之間。_ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 良紙張尺度边用中a國家《準(CNS)甲4規格(210X297公犮） 2U5i8 Λ 6 B6 經濟部屮央標準局員Η消费合作社印製 五、發明説明（3 ) 因此實質上在起始材料上無法採取固定的均勻化學組 成物，於此有必要獲得一値標準化之骨陶瓷産物。此種在 組合物上之變化，對於骨陶瓷移植物之生物活性有相當清 楚而可偵測之影響。因此，體内圍繞移植物之介質的pH 值會受碳酸鈣燃燒所形成之氧化鈣含量之影饗，其在臨床 上顯示於不同的融合及骨質形成速率。 由於是特殊的問題，其另外也涵蓋骨陶瓷有未控制的 不穩定性之傾向。經過不同且料想不到期間後，於貯存及 於體内，強度之喪失可造成骨陶瓷為基礎之移植材料，其 無變化化學組成，接受自然變化及料想不到之不穩定性等 缺點。 目前已發現可得到一種骨陶瓷，其中存在的骨質多孔 細緻結構呈基本上未改變型式，且其在不論原先骨骼礦物 質相之化學組成下含有99%以上之羥磷灰石，此僳當不 含所有有機組成之骨材料接受選自下列基圍之有機酸溶液 處理之下，這些基團包括脂族C』-5 —、單羧酸及丙二酸 、丙醇二酸、丁二酸、蘋果酸、酒石酸、及檸樣酸，之後 再燒結以生成陶瓷。以此方式因此可得到具固定且明確組 成之骨陶瓷。 令人驚訝地，此型式之材料不會呈現習知骨陶瓷之不 安定性。 本發明因此是有關以自然骨質為基礎之移植材料，該 材料是燒结陶瓷材料，其中骨骼之多孔細緻結構呈基本上 未變化型式，且其含有9 9%以上之羥磷灰石。 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) -5 - 21151- 211518 Λ 6 13 6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（4 ) 本發明也是有關産製此種骨陶瓷移植材料之方法，其 中不含有所有有機組份之骨材料，接受選自下列基圍之有 機酸水溶液之處理，此基圍包括脂族c—5單羧酸及丙二 酸、丙醇二酸、丁二酸、蘋果酸、酒石酸及檸樣酸，且之 後在於9 0 ◦及1 4 0 0 1C間之溫度下燒結。 黙克（Merck)本身對習知骨陶瓷之不安定性研究顯 示，水氣之接近將是不安定性的開端。經一段貯存期間， 經由陶瓷之防水包裝可被明白地解決，但非在手術應用之 後，於此之後骨陶瓷移植物自然曝於體中之水性介質之下 。於原先骨材料中碩酸鈣之變化含量已確知與不安定性有 關，其可能有如下之機制：於骨轉化成陶瓷之熱處理步驟 中，存在於礦物質相之碩酸鈣轉化成氣化鈣。因此氧化鈣 相再以化學計量之相當比率存在於燒結之陶瓷中。於水接 近時，如於未經保護下貯存或於移植後於體内呈大氣濕度 型式，氧化鈣將依據下方程式相繼轉化成氫氣化鈣 C a 0 + Η 2〇 —> C a (OH) 2 在此轉化下會造成氣化鈣相體積之增加，在計算基礎下增 加約9 7%。結果，於陶瓷材料上産生逐漸的緊張及毛細 裂纹，其可造成泡脹及折斷.，且甚至造成陶瓷至値別物件 之分裂。 在依據本發明之方法中，所有的磺酸鈣含量及可能存 在的氧化鈣，以及若存在之少量其他可溶性含量，於燒結 (請先閱讀背面之注意事項再璜寫本頁) 本紙張尺度边用中國S家標準（CNS)甲4規格（210x297公犮) 21151- 211518 Λ 6 13 6 經濟部屮央標準局员工消费合作社印奴 五、發明説明（5 ) 前自礦物質化骨骼溶解出來而生成陶瓷。酸處理為方便起 見傜利用弱有機酸水溶液進行。為此目的之適當酸有一级 脂族Ci- 5單羧酸，脂族二及三羧酸及其羥基衍生物，各 自具有共6個磺原子。此種酸之實例有：甲酸、乙酸、丙 酸、丁酸、戊酸、丙二酸、丙醇二酸、丁二酸、蘋果酸、 酒石酸及檸檬酸。 已證知檸檬酸特別適合，因其易得，不貴且於處理上 極無問題。 欲選擇之酸溶液使用濃度依酸之本質及酸性強度，欲 求之處理期，骨材料預處理之溫度及方式而定。一般而言 ，使用濃度為介於1及30% (按重計），較好是5及 1〇％之間。酸溶液之溫度可自由地調整在2 ου及沸騰 溫度之間。處理期介於2分鐘及24小時是適當的，依據 欲處理之骨材料含量，物件大小及上述變數而定。由前述 條件，精於此技藝人士可決定於此一例中之最適當方法變 數，得以一些例常試驗無多大困難地決定。 對於酸處理所給的所有變數，只被認為是準則，其若 超出或不足，若己確定任何氧化鈣均已除去則此大髏上並 無其他不利的影礬。 首先，充作起始材料之骨骼必須完全地去礦物質，即 不含有所有的有機組份。此可由機械的消除開始，如仍粘 附之軟部位，但總是包括骨有機相之除去，其基本上由膠 原蛋白所組成。對於此種去除已知有許多方法。後者之除 去可由化學溶液及萃取過程來進行，如利用煮沸及/或以 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度遇用中ssi標準（CNS)甲4規格（210x297公犮) -7 - 2il5ia Λ 6 13 6 經濟部屮央標準局员工消費合作杜印製 五、發明説明（6 ) 可溶解脂質及蛋白質之溶劑處理及/或以過氧化氫處理。 然而，熱解方法已證知持別簡易且有效。在這些方法中， 骨中有機組份經由熱作而分解，且生成的碩於過量氧中燃 燒。習知用於骨熱解之溫度升於5 0 0及1 0 0 01C之間 ,主要在600及800t：之間。也可混合化學溶液方法 及熱解方法，以礦物質化骨材料。在所有這些過程中，要 小心以使自然骨質之多孔細緻結構儘可能地保持。依據本 發明的骨陶瓷移植材料，基本上此結構保持未變化是基本 要求，故上述之偵測應儘可能缓和地進行。因此，關於熱 解作用，可應用依據DE-PS3, 727, 606之方 法，其中由於溫度之特殊控制及大氣之還原或氧化特性， 使得極缓和的熱解作用是可能的。 將骨材料於酸處理前接受預燒結已證知有益。骨中礦 物相之結構經由於而加強，因此於酸處理中發生之C〇2 逸出之壓力可在無損害下存在。此其對於網眼狀骨特別重 要，其高度多孔之細緻結構自然特別敏感。 預期進行的預燒結溫度在6 0 0及1 0 0 01C之間， 較好是900¾左右。 若預燒結是必要的，期待可於熱解步驟之後立即進行 此步驟，且因此於混合操作中進行二步驟。 關於酸處理，將以此方.式預處理之骨材料充份地通過 酸溶液浴中，並在此中貯放一段時間，且溫度是適當且方 便的。酸溶液之再值環可促進可溶性組份之分出。 一旦酸處理完全之後，洗滌骨材料使不含酸，可合宜 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度边用中8 S家炫準(CNS)甲4規格(210X297公犮） 211518 Λ 6 Β6 經濟部屮央標準局貞工消費合作社印製 五、發明説明（7 ) 地以去離子水進行。 之後再依據習知方法進行最後的燒結以生成陶瓷，且 於合於此目的之裝置中進行。關於此適當的燒結溫度為介 於900及14001。典型而言，材料在約lOOt：/ 小時下加熱，至最終溫度（如1 250¾)，保持在此溫 度下約3 — 5小時，再隨意地冷卻。 如此獲得的骨陶瓷，在化學上含有99%以上之羥磷 灰石，其可以X -射線清楚的偵測（此像由於此檢視法之 正確性）。恃別地，其將不含有任何的氧化鈣，此為習知 骨陶瓷不安定之原因。 根據本發明之骨陶瓷移植物，可以迄今尚無先例之方 式將由於基礎骨質之多孔結構基本上以未變化型式存在所 致之有益融合行為與固定且明確之化學組成（對此材料而 言迄今尚未達到）混合，也就是說羥磷灰石純度在99% 以上。特別地，依據本發明，無法預料之不安定性問題將 不會再於材料上發生。 奮例1 不含軟部位之未處理之牛骨，利用鋸子割裂，並以水 煮沸3次約1小時。骨Μ再於氮大氣下以5它/小時加熱 至4 5 0C。再2 5Ί0 /小哼之接續加熱中再加熱至 7 5 01C。大氣以線性方式變化成大氣中的氧氣，並保持 在此溫度下再8小時。接下來，以5 0 t/小時進行加熱 至9 0 Ot：之預燒結溫度。經冷卻後，碎片轉移至循環的 rr. r # ^ β* ΕΓ *.*" )·» ·：« ^ rV；C ' τ»' 1 ·*Γ ΤΛ- °°Π'· ·,\ IJf- ^ · e* ea ^ *»»r _T \ v， w y i ./〆、‘“、··、，、一·’ 一 ·*' (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -9 _ 211518 Λ 6 13 6 五、發明説明（8 ) 5 % (按重計）檸檬酸溶液中3小時。 於酸浴除去後，將之以去離子水洗滌直到呈中性。對 於最終的燒結，碎片以1〇0它/小時加熱至1 250Ό ，保持在此溫度下3小時，再隨意地冷卻。 所得的骨陶瓷片呈現原先骨骼之未改變的多孔結構。 以X —射線知此陶瓷含9 9%以上之羥磷灰石。 奮例2 以馬骨之相同處理例子下，可得同樣含99%以上羥 磷灰石之骨陶瓷。 啻例3 ( hh龄） 馬骨接受如實例1之相同處理，但省去酸處理。所得 的骨陶瓷以X—射線知含有約10%的氧化鈣。 經濟却中央標準局貝工消费合作社印製 (_請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁)

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Claims (1)

1. 六、申請專利範囲 附件 經濟部中央櫺準扃员工消費合作杜印製 第80107093號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國8 1年1 2月呈 1 .以天然骨骼為基礎之移植材料，其特徽在於其是 一種燒結的陶瓷材料，其中骨骼之多孔細緻結構以基本上 未改變之型式存在，且其以X —射線知含9 9%以上之經 攝ΜΈ。 2. —種製造如申請專利範圍第1項之移植材料的製 法，其特徽在於使不含有所有有機组份之骨材料，接受選 自下列之有機酸之水溶液處理：脂族Ci-5單羧酸及丙二 酸，丙醇二酸，丁二酸，蘋果酸，酒石酸及檸檬酸，再於 900至1400¾間之溫度下燒結，該有機酸之水溶液 含1— 30%按重計之有機酸，且酸處理之進行歴2分鐘 至24小時，溫度在2 01G與沸騰溫度之間。- 3. 如申請專利範圍第2項之製法，其特徴在於酸處 理是利用檸樣酸水溶液來進行。 4. 如申請專利範圍第2或3項之製法，其特徴在於 骨材料接受酸處理前在介於6 0 0與1 0 0 0它間之溫度 下預燒結。 (請先閲讀背面之注，意事項再填寫本頁) 丨裝· 訂. .線. 本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4規格（210 X 297W蒙）_ 81.9.10,000