SK278671B6 - Material for implantates on base of the natural bone material and method of producing the same - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka materiálu na implantáty na báze prírodného kostného materiálu a spôsobu jeho výroby.

Doterajší stav techniky

Na kvalitný materiál používaný v medicíne pri implantáciách kostných náhrad sa kladie požiadavka vysokej mechanickej stability. Materiály na implantáty na minerálnej báze majú vysokú mechanickú stabilitu len vtedy, keď sa použijú vo forme keramiky, tzn. hmôt prípadne obrobkov, spekaných za dostatočných teplôt.

Z hľadiska priebehu hojenia implantátu sú osobitne cenené materiály, ktoré sú vysoko biologicky aktívne. Vysoká biologická aktivita vedie totiž k tomu, že implantát je organizmom dobre prijatý a integrovaný. V prípade materiálov kostných náhrad to znamená, že implantát má rýchlo pevne a trvalé zrásť so somatogénnymi tkanivami, najmä kosťami.

Materiál kostných náhrad na báze kalciumfostátovej keramiky je s ohľadom na to, že jeho chemické zloženie je podobné zloženiu nerastnej fáze fyziologických kostí, považovaný za biologicky aktívny. Nerastná fáza fyziologických kostí je tvorená prevažne hydroxylapatitom tzn. fosforečnanom vápenatým súhrnného vzorca Ca₅(PO₄)OH.

Hydroxylapatit syntetického alebo organického pôvodu, prípadne získaný z fyziologickej kostnej hmoty, je teda surovinou často používanou pri výrobe implantovateľných kostných náhrad. Hydroxylapatitová keramika je organizmom prakticky neresorbovateľná. To znamená, že xenogénna hmota zostáva po dlhý čas zachovaná v prakticky nezmenenej podobe. Jej integrácia v organizme prebieha tak, že zrastá s vlastnou kosťou a prerastá okolitým tkanivom.

Dnes dostupné keramické hmoty na báze fosforečnanu vápenatého používané pri implantáciách sa členia do dvoch základných skupín.

V prvej skupine sa používa synteticky vyrobený fosforečnan vápenatý, z ktorého sa vytvárajú kompaktné alebo porézne telesá, ktoré sa potom nechajú spekať v keramiku. Prednosť týchto materiálov spočíva prirodzene v tom, že ich syntetická štruktúra umožňuje pri nich dosiahnuť určité chemické zloženie s veľkou presnosťou a reprodukovateľnosťou. Štandardizácia zloženia je pri použití v medicíne nezanedbateľná.

Skúsenosti ukazujú, že pevnosť zrastú kompaktnej kalciumfosfátovej keramiky s vlastnou kosťou prevažne nie je uspokojivá. Priaznivejšie sa pri vrastaní správa porézna kalciumfosfátová keramika.

Rozhodujúcou nevýhodou syntetických materiálov je, že porézne telesá sa môžu vyrábať len veľmi zložito a pri vysokých nákladoch. Doteraz ešte nie je možné pripraviť zo syntetických hmôt telesá s poréznosťou, ktorá je charakteristická pre fyziologickú kosť. To sa prípadne týka najmä otvorenej poréznosti spongióznych kostí. Ukázalo sa však, že táto pre kosti typická poréznosť je priamo potrebná na vytvorenie rýchlej, pevnej a trvalej väzby implantátu so somatogénnou kosťou.

Základom druhej skupiny sú fyziologické kosti, ktoré sú rôznymi postupmi mineralizované a premenené na keramický systém, kde štruktúra kosti má zostať, pokiaľ je to možné, zachovaná. Spoločné všetkým týmto postupom je, že sa fáza, ktorá zostala z kosti po odstránení organickej zložky, spevní na keramiku spekaním za zodpovedajúcich teplôt.

Organická zložka sa odstráni chemickými rozpúšťacími postupmi alebo pyrolytickými postupmi. Výraznou 5 biologickou prednosťou implantátov z kostnej keramiky, ktorá sa prejavuje pri ich vrastaní a hojení v organizme, je vynikajúca podobnosť s hubovitosťou fyziologických kostí.

Nevýhodou kostnej keramiky je, že východiskovou 10 látkou pri jej výrobe je prírodný kostný produkt, ktorého chemické zloženie je preto značne podmienené jeho pôvodom a je ovplyvnené nekontrolovateľnou kolísavosťou.

Minerálna fáza kostí sa síce skladá prevažne z hyd15 roxylapatitu, jeho obsah sa však pri jednotlivých druhoch zvierat líši. Podiel iných fáz fosforečnanu vápenatého, stopových prvkov a najmä uhličitanu vápenatého kolíše dokonca individuálne. Tak napríklad konské kosti majú spravidla vyšší podiel uhličitanu vápenatého ako 20 hovädzie kosti. Podiel uhličitanu vápenatého v kostiach môže kolísať v rozmedzí 1 až 25 % hmotnostných.

Preto nie je prakticky vo východiskovom materiáli možné predpokladať celkom stále jednotné chemické zloženie, ktoré je podmienkou štandardizovaného pro25 duktu. Táto premenlivosť chemického zloženia má úplne evidentný vplyv na biologickú aktivitu keramického kostného implantátu. Obsah oxidu vápenatého, ktorý vznikol vypálením uhličitanu vápenatého, v organizme ovplyvňuje pH okolitého prostredia implantátu, čo sa 30 klinicky manifestuje rôznou dĺžkou obdobia, v ktorom dôjde k vrastaniu a vytvoreniu nového kostného tkaniva.

Ukázalo sa a predstavuje to osobitný problém, že kostná keramika má sklon k nekontrolovateľnej nestabilite. Tak pri skladovaní, ako aj v organizme môže pri im35 plantátoch z kostnej keramiky po rôznom a dopredu neurčenom čase dôjsť k strate pevnosti, ktorá vedie k rozpadu implantátu.

Podstata vynálezu

Základnou úlohou predkladaného vynálezu je vyvinúť materiál na implantáty na báze kostnej keramiky, ktorého chemické zloženie nebude ovplyvňované fyziologickým 45 kolísaním a ktorý nebude nepredpovedateľne nestabilný.

Teraz bolo objavené, že sa môže získať kostná keramika, v ktorej je jemná porézna štruktúra kosti v podstate nezmenená a ktorá, nezávisle od chemického zloženia nerastnej fázy pôvodnej kosti, obsahuje viac ako 99 % hydroxy50 lapatitu. Postup spočíva v tom, že sa kostná hmota, zbavená organických súčastí, podrobí pôsobeniu vodného roztoku organickej kyseliny zo skupiny alifatických monokarboxylových kyselín s 1 až 5 atómami uhlíka Takou kyselinou je napríklad kyselina malónová, tartrónová, jantárová, jablčná, 55 vínna alebo citrónová. Potom sa získaný produkt nechá spekať na keramiku. Týmto spôsobom sa teda získa kostná keramika stáleho definovaného zloženia.

Prekvapujúco sa tento materiál neukázal ako nestabilný, ako je to pri obvyklej kostnej keramike.

Predmetom vynálezu je teda materiál na implantáty na báze prírodného kostného materiálu, ktorého podstata spočíva v tom, že je tvorený spekaným prírodným kostným materiálom, ktorý má jemnú poréznu štruktúru prírodného kostného materiálu a ktorý rontgenograficky 65 vykazuje viacej ako 99 % hydroxylapatitu.

SK 278671 Β6

Predmetom vynálezu je tiež spôsob výroby tohto materiálu na implantáty, ktorého podstata spočíva v tom, že sa kostná hmota zbavená všetkých organických súčastí podrobí pôsobeniu vodného roztoku organickej kyseliny zvolenej zo súboru alifatických monokarboxylových kyselín s 1 až 5 atómami uhlíka, ako je kyselina malónová, tartrónová, jantárová, jablčná, vínna a citrónová a potom sa nechá spekať pri teplote 900 až 1400 °C.

Na základe vlastného výskumu instability obvyklej kostnej keramiky sa ukázalo, že jej rozhodujúcou príčinou je prístup vlhkosti. V období skladovania sa tento problém dá vyriešiť balením keramiky do obalov, ktoré vlhkosť neprepúšťajú. Po chirurgickej aplikácii je však kostný implantát v organizme prirodzene vystavený pôsobeniu vodných médií. Ako príčina instability bol identifikovaný premenlivý obsah uhličitanu vápenatého v pôvodnom kostnom materiáli, kde pravdepodobne prebieha nasledujúci proces: počas tepelnej fázy spracovania, v ktorej sa kosti premieňajú na keramiku, dochádza k premene uhličitanu vápenatého na oxid vápenatý. V spekanej keramike sú potom teda obsiahnuté fázy oxidu vápenatého v stechiometricky ekvivalentnom množstve. Za prístupu vody, prípadne v podobe vzdušnej vlhkosti pri nechránenom skladovaní, alebo v organizme, prebieha postupne premena oxidu vápenatého na hydroxid vápenatý podľa rovnice:

CaO + H₂O ->· Ca(OH)₂.

Pri tejto reakcii dochádza k objemovému nárastu fázy CaO, ktorý početne robí asi 97 %. Tým sa v keramickej hmote vytvára postupne pnutie a vlasové trhliny. Napučanie a rozrušenie keramiky môže viesť k jej rozpadu na jednotlivé čiastočky.

Spôsob podľa vynálezu spočíva v tom, že sa ešte pred spekaním na keramiku z mineralizovaných kostí uvoľní všetok prítomný podiel uhličitanu vápenatého, prípadne oxidu vápenatého a tiež prípadne prítomné menšie podiely iných rozpustných látok. Reakcia sa vykonáva účelne pomocou vodných roztokov slabých organických kyselín. V prvom rade prichádza do úvahy použitie alifatických monokarboxylových kyselín s 1 až 5 atómami uhlíka, alifatických di- a trikarboxylových kyselín, tiež ich hydroxyderivátov, vždy celkom až so 6 atómami uhlíka. Takými príkladmi sú napríklad kyselina mravčia, octová, propiónová, maslová, valérová, malónová, tartrónová, jantárová, jablčná, vínna a citrónová.

Ako osobitne vhodná, ľahko dostupná, lacná a dobre spracovateľná sa osvedčila kyselina citrónová.

Použitá koncentrácia roztokov kyselín sa volí podľa druhu a sily kyseliny, predpokladaného času jej pôsobenia, druhu a teploty spracovania kostnej hmoty, v rozmedzí 1 až 30 %, prednostne 5 až 10 % hmotnostných. Teplota roztoku kyseliny sa môže ľubovoľne nastaviť na hodnotu v rozmedzí 20 °C až teplota varu. Dostatočný čas pôsobenia je podľa množstva, veľkosti kusov kostnej hmoty a uvedených parametrov 2 minúty až 24 hodín. Na základe uvedených rámcových parametrov môže odborník bez ďalších údajov ľahko zistiť niekoľkými skúšobnými pokusmi, aké najvýhodnejšie parametre procesu sú vhodné v konkrétnom prípade.

Súhrnne je možné konštatovať, že uvedené hodnoty je možné považovať za orientačné údaje. V prípade, že nebudú dosiahnuté, alebo keď budú prekročené, nespôsobí to spravidla žiadne ďalšie nežiaduce efekty, keď bol skutočne všetok oxid vápenatý odstránený.

Najskôr sa musia kosti, použité ako východiskový materiál, úplne mineralizovať, tzn. zbaviť sa všetkých organických súčastí. Pokiaľ na kostiach ešte zostávajú mäkké časti, je prvým krokom ich mechanické odstránenie. Vždy sa však musí odstrániť organická fáza kosti, ktorá je v podstate tvorená kolagénom. To sa uskutočňuje rôznymi známymi postupmi, ako sú napríklad chemické postupy rozpúšťania a extrakcie, prípadne vyvarenie a/alebo pôsobenie látok rozpúšťajúcich tuky alebo bielkoviny a/alebo pôsobenie peroxidu vodíka. Ako osobitne jednoduché a efektívne sa však osvedčili pyrolytické postupy. Pri nich sa organická fáza rozloží pôsobením tepla a zvyšný uhlík vyhorí za prebytku kyslíka. Pyrolýza kostí sa obyčajne uskutočňuje pri teplote 500 až 1000 °C, prednostne 600 až 800 °C. Pri mineralizácii kostného materiálu sa tiež môžu kombinovať chemické rozpúšťacic procesy s pyrolytickými. Pri uplatnení všetkých týchto postupov sa musí brať ohľad na to, aby v podstate zostala zachovaná jemná porézna štruktúra kostí. Na materiál implantátov na báze kostnej keramiky podľa vynálezu je skutočne potrebné, aby táto štruktúra zostala v podstate nezmenená. To znamená, že sa uvedené opatrenia majú vykonávať, pokiaľ je to možné, najšetrnejšie. Pyrolýza sa môže uskutočňovať ešte spôsobom podľa DE-PS 37 27 606, kde špeciálna regulácia teploty a redukčné, prípadne oxidačné povahy atmosféry, umožnia výrazne šetrnú pyrolýzu.

Ukázalo sa, že je výhodné kostný materiál ešte pred použitím kyseliny podrobiť predbežnému spekaniu. Tým sa spevní vnútorná štruktúra minerálnej fázy kostí, ktorá potom bez poškodenia vydrží zaťaženie, ktoré vzniká vývojom C0₂ pri reakcii s kyselinou. Toto je významné najmä pri spongióznych kostí, ktorých vysoko porézna, krehká štruktúra je prirodzene osobitne citlivá.

Predbežné spekanie sa vykonáva účelne pri teplote 600 až 1000 °C, prednostne pri 900 °C.

V prípade, že je nutné predbežné spekanie, je účelné spojiť tento proces s pyrolýzou. Potom sa môžu obidva kroky uskutočňovať kombinovane.

Na to, aby sa uskutočnila reakcia s kyselinou, stačí kostnú hmotu ponoriť do kyslého kúpeľa, v ktorom sa ponechá dostatočne a účelne stanovený čas za zodpovedajúcej teploty'. Vylúhovaniu rozpustných častí sa môže pomôcť tým, že roztok kyseliny cirkuluje.

Po skončení reakcie s kyselinou sa kostný materiál zbaví kyseliny premytím demineralizovanou vodou.

Potom sa obvyklými postupmi a vo vhodných zariadeniach uskutočni konečné spekanie na keramiku. Na to postačí teplota 900 až 1400 °C. Obyčajne sa materiál zahrieva tak, že sa teplota zvy šuje rýchlosťou 100 °C za hodinu na konečnú teplotu, napríklad 1250 °C, ktorá sa udržiava ešte ďalších 3 až 5 hodín. Potom sa materiál nechá voľne vychladnúť.

Z chemického hľadiska takto získaná kostná keramika obsahuje viac ako 99 % hydroxylapatitu, čo je možné preukázať, vzhľadom na presnosť tejto analytickej metódy, rontgenografiou. Tento materiál neobsahuje predovšetkým už žiaden podiel oxidu vápenatého, ktorý je príčinou instability pri obvyklej kostnej keramike.

Pri materiáli na implantáty na báze kostnej keramiky podľa vynálezu sa dosiaľ neznámym spôsobom podarilo spojiť výhodné vrastavé správanie, ktoré je dané v podstate nezmenenou hubovitosťou tvoriacej základ kosti, s dosiaľ nedosiahnutou stálosťou chemického zloženia tohto materiálu, ktorý je tvorený hydroxylapatitom z viac ako 99 %. Osobitný význam má to, že pri týchto materiáloch sa neobjavuje problém nevypočítateľnej instability.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Surové hovädzie kosti zbavené mäkkých tkanív sa rozrežú pílou a trikrát počas jednej hodiny vyvárajú vo vode. Kusy kostí sa potom pod atmosférou dusíka zahrievajú na teplotu 450 °C tak, že sa teplota zvyšuje rýchlosťou 50 °C za hodinu. V nasledujúcej zahrievacej perióde sa teplota zvyšuje rýchlosťou 25 °C za hodinu na 750 °C a dusíková atmosféra sa plynulo nahradí vzduchom. Dosiahnutá teplota sa udržiava ešte ďalších 8 hodín V závere sa zvyšovaním teploty rýchlosťou 50 °C za hodinu dosiahne predspekacia teplota asi 900 °C.

Po ochladení sa kusy ponoria do cirkulujúceho roztoku 5% (hmotn.) kyseliny citrónovej. Po vyňatí z kyslého kúpeľa sa premyjú demineralizovanou vodou až do neutrálnej pH reakcie.

Konečné spekanie sa uskutočňuje zahrievaním kusov, pri ktorom sa teplota postupne zvyšuje rýchlosťou 100 °C za hodinu na konečnú teplotu 1250 °C, ktorá sa udržiava ďalšie 3 hodiny. Potom sa kusy nechajú voľne vychladnúť.

Pri takto získaných kusoch kostnej keramiky zostáva hubovitosť pôvodných kostí zachovaná. Podľa výsledkov rôntgenografie jc keramika tvorená z viac ako 99 % hydroxylapatitom.

Príklad 2

Keď sa rovnakému procesu podrobia konské kosti, získa sa kostná keramika, ktorá je rovnako tvorená ž viac ako 99 % hydroxylapatitom.

Príklad 3 (porovnávací)

Konské kosti sa podrobia rovnakému procesu ako v príklade 1. Vypustí sa však pôsobenie kyselinou. Získa sa kostná keramika, ktorá rontgenograficky vykazuje 10% podiel oxidu vápenatého.

Claims (6)

1. Materiál na implantáty na báze prírodného kostného materiálu, vyznačujúci sa tým, že je tvorený spekaným prírodným kostným materiálom, ktorý má jemnú poréznu štruktúru prírodného kostného materiálu a ktorý rôntgenograficky vykazuje viac ako 99 % hydroxylapatitu.

2. Spôsob výroby materiálu na implantáty podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa kostná hmota, zbavená všetkých organických súčastí, podrobí pôsobeniu vodného roztoku organickej kyseliny, zvolenej zo súboru alifatických monokarboxylových kyselín s 1 až 5 atómami uhlíka, ako je kyselina malónová, tartrónová, jantárová, jablčná, vínna a citrónová, a potom sa nechá spekať pri teplote 900 až 1400 °C.

3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m , že sa na reakciu s kyselinou použije vodný roztok, ktorý obsahuje 1 až 30 % hmotnostných kyseliny.

4. Spôsob podľa nároku 2a 3, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia s kyselinou vykonáva počas 2 minút až 24 hodín pri teplote 20 °C až teplota varu.

5. Spôsob podľa nároku 2až4, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia uskutočňuje s po-

5 mocou vodného roztoku kyseliny citrónovej.

6. Spôsob podľa nárokov 2až5, vyznačujúci sa tým, že sa kostná hmota pred reakciou s kyselinou nechá predbežne spekať pri teplote 600 až 1000 °C.