SE501288C2 - Förfarande för framställning av keramiskt implantatmaterial, företrädesvis hydroxylapatit uppvisande keramiskt implantatmaterial - Google Patents

Description

501 288 gångsmaterial såsom alger, koraller och ben har här haft stor betydelse för accepterandet av dessa kera- miska material. Särskilt utvecklingen av s.k. kera- miska benmaterial med deras utmärkta överensstämmelse vad gäller struktur och sammansättning har ökat int- resset för benersättningsmaterial på basis av kera- miska material av hydroxylapatit såväl medicinskt som ekonomiskt.

Således har utvecklingen inom området för keramiska material av hydroxylapatit och bovint ursprung utlöst en rad av teknologiska framsteg som idag i patent- skrifter och marknadsprodukter kan betecknas som ut- görande teknikens ståndpunkt.

Principiellt utgår man från bovina material, d.v.s. material från nötdjur, vilka genom olika förfaranden först befrias från äggviteämnen och därefter värme- sintras. Ursprunget till denna utveckling återfinns i det i DE-C~96l 654 beskrivna materialet, vilket bli- vit känt som "Kieler Knochenspan", men som av läke- medelsrättsliga skäl inte längre får användas. En- ligt den i EP-A-0 141 004 beskrivna metoden befrias benet först från sina mjukdelar, varefter äggviteäm- nena avlägsnas på kemisk väg (10%-ig H2O2-lösning) samt, i anslutning därtill, en sintring. Något lik- nande beskrivs i US-A-4 314 380, varvid här förutom H202 även NaOH användes medan däremot sintringstempe- raturerna inte uppnås. Det i DE-C-37 27 606 beskrivna förfarandet utgår från ett skonsamt pyrolytiskt av- lägsnande av organiska beståndsdelar, varvid, efter en skonsam torkning, en pyrolys sker vid ett under- skott på luft eller vid en reducerande atmosfär med efterföljande oxidativ sintring. Enligt det i DE-A- -40 28 683 publicerade förfarandet elimineras stabi- litetsproblemen vid förfarandet enligt DE-C-37 27 606 501 288 genom behandling med organiska syror mellan pyrolys och sintring.

Gemensamt för alla förfarandena är det skonsamma avlägs- nandet av organiska beståndsdelar, antingen medelst ke- miska hjälpmedel eller reducerande atmosfär samt där- utöver, i ett mellansteg i sistnämnda förfarande, be- handling med syra. Gemensamt är även den efterföljande sintringen.

De huvudsakliga nackdelarna med alla dessa förfaranden är användningen av kemiska tillsatser för framställ- ningen resp. det energetiskt och tidsmässigt omfat- tande skonsamma avlägsnandet av organiska bestånds- delar i pyrolysen.

Syftet med uppfinningen är att i ett första steg und- vika all användning av kemiska substanser under till- verkningen, väsentligt förbättra den energikrävande delen av den skonsamma pyrolysen, även med beaktande av miljöskyddsmässiga hänsyn, samt medge variation av kristallstorlekarna och justering av basicitet och porositet.

Enligt uppfinningen uppnås detta genom att för fram- ställning av det enligt uppfinningen nya keramiska benmaterialet utsättes de porösa eller svampiga (spon- giösa) delarna av ledkulorna hos djur, företrädesvis vuxen nötboskap, för en mycket snabb temperaturpro- cess med màngfaldigt luftöverskott, utan att struk- turen hos de svampiga (spongiösa) balkarna skadas.

Anslutningsvis sker lagring resp. en permanent eller intermittent behandling med vatten för naturlig redu- cering av överskott pá kalcium och/eller efter anslu- tande klassisk sintring vidare lagring eller insvep- ning i vattendima. 501 288 Vad gäller porositeten har användningen av djur, före- trädesvis vuxen nötboskap, visat sig vara särskilt lämp- lig för utvinning av de svampiga delarna av ben och arm- leder, eftersom trabekelstrukturen är fullt utvecklad och stora partier med samma porstruktur föreligger.

Den genom den keramiska sintringen framkallade krymp- ningen i tre dimensioner medför att vid användningen av ovannämnda ledpartier reduceras den från nötdjur härstammande överdimensionerade porstorleksfördelningen till porstorleksfördelningen för motsvarande humama po- rösa eller svampiga delar. Överraskande har det visat sig att ej förbehandlat ben kan underkastas en snabb temperaturpàverkan utan struk- turskador och krematorieeffekten hos sönderfallande ben kan förhindras eller stoppas. Enligt uppfinningen påskyndas avlägsnandet av organiska beståndsdelar genom att ett kallt resp. fryst benstycke hastigt skjuts in i en het brännugn och hálles häri under kort tid med ökat luftutbyte. Härvid förbränns de organiska be- ståndsdelarna utifrån och inåt så att när utsidan är fri från dessa beståndsdelar, är insidan fortfarande frusen. Därigenom kan man effektivt förhindra att smäl- tande eller förkoksande fett eller annan vävnad täpper till porerna och att därvid ett skadligt övertryck byggs upp i delens inre. Detta förlopp varar några mi- nuter och täcker samtidigt den största delen av energi- behovet för detta förfarandesteg, eftersom förbränningen av de organiska beståndsdelarna förlöper starkt exotermt, varvid tidsbesparingen enligt uppfinningen vid avlägs- nandet av de organiska beståndsdelarna uppnås och där- utöver energiåtgången enligt uppfinningen drastiskt re- duceras. Vad gäller det aktiva miljöskyddet är använd- ningen av luft i överskott i förbindelse med de genere- rade förbränningsgaserna lämplig för att underhålla en katalytisk avgasefterbränning, vilken à sin sida med 5Û1 288 5. värme från efterbränningen ytterligare bidrar till för- värmning av förbränningsluften. En annan enligt uppfin- ningen uppnådd effekt vid denna snabba förbränning är att kristallerna i det insatta benets oorganiska matris eller huvudmassa endast oväsentligt ändras till sin ut- gångsstorlek, enär kristallerna får ingen/liten tid till att växa. Därigenom uppnås att för att senare er- hålla önskad kristallitstorlek kan man i stort sett utgå från den ursprungliga kristallitstorleken, så att den minsta kristallitstorleken i den senare slutpro- dukten ligger endast strax över den ursprungliga kris- tallitstorleken. Detta produktionssteg medger avlägs- nande av den organiska huvudmassan och stabilisering av de oorganiska beståndsdelarna, varvid man här inte talar om en sintringseffekt utan om ett i det keramiska materialet såsom förbränning (stabilisering av en huvud- massa eller matris utan uppkomst av sintringskännetecken) betecknat förlopp. Genom den valfritt efterföljande lag- ringen eller översprutningen med rent vatten tvättas de ej på skelettet vidhäftande oorganiska beståndsdelar- na bort och samtidigt reduceras och homogeniseras lätt- lösliga komponenter. Därefter genomföres den klassiska keramiska sintringen, varvid i anspråk tagna tider och temperaturer kan anpassas efter eftersträvad kristal- litstorlek, liksom bindningshållfasthet och sintrings- grad kan regleras genom valet av lämplig tid och tem- peratur. Optionellt till den första lagringen resp. översköljningen med vattendimma kan nu ytterligare bad- ning i eller översprutning med vatten ske. Genom denna avslutande spolning reduceras successivt den mängd på ytan befintliga beståndsdelar som påverkar basiciteten i ett medium. Effekten av denna vattenbehandling efter sintringen är att man har möjlighet att ställa in eller reglera basiciteten hos det keramiska implantatmate- rialet från t.ex. pH 6,0 till pH 13,0, vilken efter förnyad temperaturbehandling kan stabiliseras. Form- 501 288 givning och packning eller komprimering av det därvid erhållna implantatmaterialet kan ske pà alla kända, teknikens ståndpunkt motsvarande sätt.

Nedan beskrivs, med exemplifiering av för föreliggande förfarandes genomförande använda parametrar, framställ- ningen av ett keramiskt implantat av hydroxylapatit.

Från höftleden till ett vuxet nötdjur utvinnes epifysär spongiosa (porös eller svampig vävnad) genom att sàga sönder leden i 2,7 x 2,7 cm stora remsor med envar önskad längd. Epifysremsorna fryses ned till -l8°C inom en tidsrymd pà tio timmar. De djupfrysta epifys- remsorna placeras pà en eldfast släde och skjutes snabbt in i en med het luft förvärmd brännugn - kammartempera- tur vid inskjutning 650°C - med ett permanent luftsyre- överskott pà mer än 2. Inskjutningssteget tar tvà se- kunder. Det i omvandling befintliga epifysbenet hálles i exakt tio minuter i denna atmosfär, varvid den ny- tillförda hetluften strömmar direkt till resp. genom epifysbenet. De genom direkt förbränning genererade spillvärmen och avgaserna genomgår katalytisk avgas- efterbränning, varefter spillvärmen fràn denna använ- des för att värma upp nytillförd luft. Efter tio minu- ter dras epifysbenet ut ur ugnen och avkyles. Epifys- benets nu frän fett och annan vävnad befriade oorga- niska del, i vilken maximalt rester av kol förekommer, uppvisar en sàdan tillräcklig hàllfasthet eller styrka att det utan problem under 1,5 timmar kan besprutas med vatten. Avloppsvattnet kan därvid återvinnas och àterföras till processen. Det brända och tvättade epi- fysbenet värms nu i luftatmosfär upp med 2 Kelvin per minut till en sluttemperatur pà l250°C, som sedan upp- rätthàlles under 90 minuter. Efter avkylning överspru- tas det nysintrade keramiska epifysbenmaterialet åter under sex timmar med vatten. Avloppsvattnet kan även 501 288 här efter återvinning användas på nytt. Härefter genom- föres en formgivning genom avskärmning av de keramiska epifysremsändstyckena så att en del med måtten 2x2x5 cm erhålles. Det erhållna implantatet har den kvalitet som erfordras enligt ASTM för keramiska material av hydro- xylapatit för användning som implantationsmaterial.

Direkt innan packningen eller komprimeringen värms det keramiska epifysimplantatet åter snabbt upp till 900°C och det förpackas i en steril atmosfär i sterila glasbehållare. Medges ej någon steril påfyllning, ut- sättes delarna anslutningsvis för strål-, gas- eller termisk sterilisering.

Variationsbredden på framställningen av keramiska im- plantatmaterial enligt detta förfarande, börjar redan vid valet av ben. Lämpliga för tillverkningen ifråga har epifysdelarna och metafysdelarna i ledinnerdelarna till höftled, knäled, skuldra och armbågsled hos vuxen nötboskap visat sig vara, och då framförallt epifys- spongiosa från höftleden. Vid förberedelsen av benet för höghastighetsförbränningen, kan termperaturen va- riera mellan förhöjd rumstemperatur och ned till -80°C.

Bäst resultat ernås vid en temperatur på ca. -l5°C.

I höghastighetsbrännkammaren kan temperaturen ligga strax över benets antändningstemperatur och får maxi- malt höjas till fasomvandlingstemperaturen för hydro- xylapatit. Försök med temperaturer mellan 650 och 900°C gav här goda energetiska resultat. Luftutbytesfaktorn är beroende av använd anläggning och måste åtminstone medge förbränning utan rester av de organiska bestånds- delarna samt problembri efterbränning av avgaserna. En tiofaldig luftväxling har visat sig lämplig för för- söksapparaten. Allt efter ugnens typ och storlek kan detta regleras individuellt. Delarnas uppehållstid i höghastighetsbrännkamaren är avpassad efter delarnas storlek och antalet luftbyten i förbindelse med ugns- 501 288 anläggningens dimensioner, och kan uppgà till mellan några sekunder och flera minuter. I försöksanläggningen med ett ràbensmàtt pà 2,7 cm och en temperatur pà 650°C med tiofaldigt luftbyte, ansàgs tio minuter vara opti- malt. Avgasefterbränningen kan ske katalytiskt eller termiskt, varvid àtervinningen av spillvärme kan ske enligt känd teknik. För den första tvätten skall rent vatten användas, d.v.s. vatten utan mineraler och or- ganiska föroreningar, varvid användningen av avminera- liserat vatten anses tillräcklig. Den första spolningen kan, när den genomföres, vara frán några enstaka sekun- der till flera dagar. I föreliggande exempel har en översprutningstid pà fem timmar visat sig lämplig för eftersträvat resultat. Målet med en kristallisations- tillväxt med en faktor 100 uppnàddes med en sintrings- temperatur pá l250°C och en hålltid pà tre timmar. Va- riationsmöjligheterna ligger vid en sintringstempera- tur pà fràn 1lOO°C till uppemot fasomvandlingstempera- tur, och en hàlltid pà från ingen hàlltid alls till flera dagar, varigenom den keramiska bindningsformen och kristallitstorleken regleras. Efterföljande andra spolning med vatten kan vara fràn nâgra sekunder till flera dagar. För eftersträvat màl har en översköljnings- tid med vattendimma på sex timmar visat sig vara opti- mal. Genomföres den sista tvätten med sterilt vatten, så är den efter torkningen kommande temperaturbehand- lingen inte längre nödvändig. Sättes det emellertid värde pà pyrogenfriheten, sà efterbehandlas implantat- materialet termiskt med en minsta temperatur pá 300°C eller maximalt med begynnande kristallitändringstempe- ratur.

Istället för tvättbehandlingen kan man här med hjälp av doterade ädelmetallösningar även åstadkomma en inte- grering av metaller i den keramiska matrisen eller huvud- massan, vilket åtminstone beträffande silver kan ge ett

Claims (17)

501 288 verksamt skydd mot infektioner. I övrigt kan det fär- diga keramiska implantatet förses med aktiva ämnen av ettvart lämpligt slag pá något teknikens stàndpunkt mot- svarande sätt. Således kan ett kombinationspreparat av t.ex. keramiskt hydroxylapatitmaterial av beskrivet slag och försett med antibiotika, erhållas som slut- produkt, eller kan tillsättning ske av växtbefordrande preparat eller genomföres s.k. märkinokulation eller helt enkelt impregnering med blod. Alla metoder kan också an- vändas i kombination. Förfarandet enligt uppfinningen kan användas för fram- ställning även av andra keramiska implantatmaterial än hydroxylapatit uppvisande implantatmaterial. Det är vid tillverkningen av det keramiska implantatmaterialet också möjligt att använda de svampiga (spongiösa) de- larna av lederna hos andra djur än vuxen nötboskap. Angivet förfarande kan även användas för alla andra djurarter, varvid sammansättningen av det erhàllna keramiska materialet kan uppvisa motsvarande avvikel- ser fràn hydroxylapatitens idealsammansättning. Framförallt kan ett således framställt implantatmate- rial användas för odling in vitro av brosk- eller ben- vävnad resp. som bassubstans för diagnostiska förfa- randen. P te r
1. l. Förfarande för framställning av keramiskt implantat- material, företrädesvis hydroxylapatit uppvisande kera- miskt implantatmaterial, k ä n n e t e c k n a t a v att för framställningen användes de svampiga (spongiösa) delarna av leder fràn djur, företrädesvis vuxna nötkrea- 501 288 10. tur, att de organiska beståndsdelarna av de svampiga delarna av lederna avlägsnas genom en hastig förbrän- ning, att en eller flera spolningar utan kemiska till- satser genomföres av de återstående oorganiska delarna av lederna och att dessa oorganiska delar av lederna sintras.
2. 2. Förfarande enligt patentkrav l, k ä n n e t e c k - n a t a v att för framställningen användes de meta- fysära eller epifysära svampiga (spongiösa) delarna av höftleden, knäleden, skuldran eller armbågsleden hos djur, företrädesvis nötkreatur.
3. 3. Förfarande enligt patentkrav l eller 2, k ä n n e - t e c k n a t a v att delar av lederna i kallt till- stånd, företrädesvis djupfrysta, hastigt värms upp till över desammas antändningstemperatur.
4. 4. Förfarande enligt något av föregående patentkrav, k ä n n e t e c k n a t a v att förbränningen genom- föres vid överskott på syre och utan att maximaltempera- turen överstiger det keramiska implantatmaterialets fasomvandlingstemperatur_
5. 5. Förfarande enligt något av föregående patentkrav, k ä n n e t e c k n a t a v att den hastiga för- bränningen varar från några sekunder till maximalt trettio minuter.
6. 6. Förfarande enligt något av föregående patentkrav, k ä n n e t e c k n a t a v att den största delen av energibehovet erhålles från förbränningsvärmen från de organiska beståndsdelarna.
7. 7. Förfarande enligt något av föregående patentkrav, k ä n n e t e c k n a t a v att de genererade avga- 501 288 ll. serna genomgår en avgasefterbränning, varvid efterbrän- ningen genomföres katalytiskt och/eller termiskt och alstrad spillvärme likaså utnyttjas för processupp- värmning.
8. 8. Förfarande enligt något av föregående patentkrav, k ä n n e t e c k n a t a v att valfritt genomföres spolning med vatten, varigenom det keramiska implantat- materialet rengöres och lätt vattenlösliga komponenter av materialet reduceras och/eller homogeniseras.
9. 9. Förfarande enligt något av föregående patentkrav, k ä n n e t e c k n a t a v att som sista spolning genomföres valfritt en impregnering med metallsaltlös- ningar som skydd mot bakterier.
10. 10. Förfarande enligt något av föregående patentkrav, k ä n n e t e c k n a t a v att en klassisk kera- misk sintring genomföres, varvid metallerna i metall- saltlösningar bindes keramiskt.
11. ll. Förfarande enligt något av föregående patentkrav, k ä n n e t e c k n a t a v att valfritt genomföres en spolning med vatten, varigenom ett basicitetsvärde inställes.
12. 12. Förfarande enligt något av patentkraven 8 - 11, k ä n n e t e c k n a t a v att minst en spolning måste genomföras.
13. 13. Förfarande enligt något av föregående patentkrav, k ä n n e t e c k n a t a v att sintringen av le- dernas oorganiska delar genomföres i enlighet med klas- siska keramiska regler. 501 288 12.
14. 14. Förfarande enligt något av föregående patentkrav, k ä n n e t e c k n a t a v att det keramiska implan- tatet innan komprimering därav avpyrogeniseras genom en temperaturbehandling.
15. 15. Förfarande enligt något av föregående patentkrav, k ä n n e t e c k n a t a v att det keramiska implan- tatet förses med ett aktivt ämne eller med kombinatio- ner av aktiva ämnen.
16. 16. Användning av ett implantatmaterial enligt något av föregående patentkrav i förbindelse med ett märkino- kulationsförfarande.
17. 17. Användning av ett implantatmaterial enligt något av föregående patentkrav i cellkulturer.