KR20210078492A - 안전한 뼈 대체물로서 포유동물-유래 매트릭스 - Google Patents

안전한 뼈 대체물로서 포유동물-유래 매트릭스 Download PDF

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KR20210078492A
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라리온 사포츠니코브
메이르 사하르
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Abstract

본 발명은 재생 의학에서 안전한 이식편 또는 뼈 대체물을 제조하기 위한 포유류 치아로부터 유래한 무세포성 매트릭스를 제공한다.

Description

안전한 뼈 대체물로서 포유동물-유래 매트릭스
본 발명은 뼈 이식편 또는 뼈 대체물로서 사용하기 위한 매트릭스를 제조하는 방법에 관한 것이다. 특히, 포유류 치아 또는 포유류 뼈는 재생 의학에서 안전한 이종이식편을 제공하도록 가공된다.
뼈 이식은 빠진 뼈를 대체하는 외과적 처치이며 재생 의학, 예를 들어 구강 외과, 골절 치료, 또는 골 종양의 절제 후 광범위하게 사용된다(예를 들어, The Merck Manual, 19th Ed., 2011, p. 364 참조). 뼈는 재생될 수 있지만 스캐폴드로서 이식편이 필요하다. 이식편은 환자 자신의 신체로부터 유래하거나(자가이식편) 또는 다른 공여자 또는 시체 뼈에서 유래할 수 있으며(동종이식편); 이식편은 합성물질일 수 있다. 이식편 물질은 바람직하게는 골전도성이어야 하며, 즉, 표면에서 새로운 뼈의 성장을 지지해야 하고; 물질은 바람직하게는 또한 골유도성이어야 하며, 즉, 골형성 과정을 유도해야 한다. 치아 상아질은 뼈와 매우 유사하기 때문에, 추출된 치아가 뼈 이식편을 제조하기 위해 고려되며; 예를 들어 EP 2 462 899는 환자 자신의 치아로부터 제조된 치조 뼈 이식편, 알코올에서의 탈수, 에테르에서의 탈지, 및 염산에서의 탈석회화에 의한 공정에 관한 것이다. 필요로 하는 임의의 대상체에게 치아 스캐폴드 물질을 사용하는 것이 매우 바람직할 것이며 치아 공여자를 자가이식편으로 사용할 뿐만 아니라, 강한 면역 반응 또는 바이러스 및 다른 감염의 위험은 동일한 종의 다른 대상체에서 이러한 이식편(동종이식편)의 사용, 및 하물며 상이한 종의 대상체에서 이러한 이식편(이종이식편)의 사용을 제한한다. US 9,610,383은 추출된 치아 또는 뼈를 감압에서 초음파에 의해 조사한 후, 염산 처리를 포함한 화학적 처리에 의해 문제를 극복하려 시도한다. 더욱 더 엄격한 안전 규제는 자가이식 적용 이외에도 새로운 매트릭스 개발을 필요하게 만든다. 따라서 본 발명의 목적은 뼈 대체 적용을 위한 뼈 대체제로서 매트릭스를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 포유류 치아를 기반으로 하고 동종이식편 대신에 적용가능한 뼈 이식을 위한 스캐폴드 매트릭스를 생산하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 포유류 치아를 기반으로 하고 이종이식편으로 적용가능한 뼈 이식을 위한 스캐폴드 매트릭스를 생산하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은 동종이식편 및 이종이식편 적용 모두에서 뼈 대체제로서 안전하게 사용하기 위한 포유류 치아를 기반으로 한 매트릭스를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 설명이 진행됨에 따라 나타날 것이다.
본 발명은 알코올성 수산화물로 추출되고 110 내지 190℃의 온도로 가열된 분쇄된 포유류 치아 또는 뼈 또는 이의 일부의 무세포성 분말을 포함하는 뼈 이식편 또는 뼈 대체물을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 알코올성 수산화물로 추출되고 항-RGD 항체와 양성으로 반응하는 분쇄된 포유류 치아 또는 뼈 또는 이의 일부의 무세포성 분말을 포함하는 뼈 이식편 또는 뼈 대체물을 제공한다. 본 발명은 알코올성 수산화물로 추출되고, 110 내지 190℃의 온도로 가열되고, 바람직하게는 항-RGD 항체와 양성으로 반응하는 분쇄된 포유류 치아 또는 뼈 또는 이의 일부의 무세포성 분말을 포함하는 뼈 이식편 또는 뼈 대체물을 추가로 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명의 뼈 이식편 또는 뼈 대체물은 자가이식편 또는 동종이식편으로 사용된다. 중요한 구현예에서, 본 발명의 뼈 이식편 또는 뼈 대체물은 이종이식편으로 안전하게 사용된다.
본 발명은 뼈 이식편 또는 뼈 대체물을 제조하는 방법에 관한 것으로, i) 포유류 치아 또는 뼈 또는 이의 일부를 제공하는 단계; ii) 상기 포유류 치아 또는 뼈 또는 이의 일부를 알칼리 수산화물의 알코올성 용액에 침지하는 단계; iii) 상기 치아 또는 뼈 또는 이의 일부를 상기 알코올성 수산화물에 침지 후 식염수로 세척하는 단계; iv) 상기 세척된 치아 또는 뼈 또는 이의 일부를 110 내지 190℃의 온도에서 가열 및 건조하는 단계; 및 v) 상기 치아 또는 뼈 또는 이의 일부를 분쇄하는 단계로, 여기서 분쇄 단계는 단계 i) 내지 iv) 중 임의의 하나 후에 수행되는 것인, 단계; 이에 의해 안전한 뼈 드래프트로서 사용하기 위한 분쇄된 포유류 치아 또는 뼈 또는 이의 일부의 무세포성 분말을 제공하는 것을 포함한다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 방법은 i) 포유류 치아 또는 뼈 또는 이의 일부를 제공하고, 상기 치아 또는 뼈 또는 이의 일부를 세척 및 분쇄하는 단계; ii) 상기 분쇄된 포유류 치아 또는 뼈 또는 이의 일부를 알칼리 수산화물의 알코올성 용액에서 0.25 내지 5 시간의 기간 동안 침지하는 단계; iii) 상기 분쇄된 물질을 상기 단계 ii)의 침지 후 식염수로 세척하는 단계; 및 iv) 단계 iii)의 상기 분쇄되고 세척된 물질을 110 내지 190℃의 온도에서 0.1 내지 3 시간의 기간 동안 가열하는 단계를 포함한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 치아의 일부는 상아질을 포함한다. 본 발명의 일 바람직한 구현예에서, 포유류 치아는 추가 단계를 위해 상아질을 함유하는 분획을 분리하도록 가공된다. 본 발명의 방법은 추가 가공 전에 연질 조직을 제거하거나, 또는 추가 가공 전에 에나멜을 제거하거나, 또는 둘 다를 제거하고 이들 구성요소 없이 단계 ii) 내지 iv)를 수행하는 단계를 포함할 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 공정은 γ-조사를 추가로 포함한다. 상기 알코올은 저급 알코올, 바람직하게는 에탄올을 포함한다. 상기 알칼리 수산화물은 수산화나트륨을 포함할 수 있다.
상기 알코올은 바람직하게는 수성 에탄올, 50-90 vol. %, 예컨대 약 70% vol.이고, 상기 수산화물은 주위 온도에서 상기 수성 에탄올에서 포화 농도까지의 수산화나트륨이다. 상기 침지 단계는 바람직하게는 0.3 내지 3 시간, 예컨대 0.5 내지 1 시간 동안 수행되고, 상기 가열 단계는 0.2 내지 2 시간 동안 수행된다. 상기 세척 단계는 식염수, 예를 들어 아마 완충된 0.15 M NaCl을 포함할 수 있다. 세척은 0.75 내지 1.5 시간, 예컨대 1 시간이 걸릴 것이다. 상기 가열 단계는 150℃에서 0.3 내지 1 시간, 예컨대 약 0.5 시간이 걸릴 수 있다.
본 발명은 구강 외과에서 빠진 뼈를 대체하거나, 골절을 치료하거나, 또는 골 종양의 절제 후 사용하기 위한, 알코올성 수산화물로 추출되고 105℃ 초과 및 200℃ 미만, 바람직하게는 110 내지 190℃, 예를 들어 120 내지 180℃의 온도에서 가열된 본질적으로 분쇄된 포유류 치아 또는 뼈 또는 이의 일부의 무세포성 분말인 안전한 뼈 이식편 또는 뼈 대체물을 제공하는 것을 목표로 한다.
중요한 구현예에서, 본 발명은 뼈 동종이식편 또는 이종이식편의 제조에서 알코올성 수산화물로 처리되고 110 내지 190℃의 온도로 가열된 포유류 치아 또는 뼈 또는 이의 일부를 포함하는 물질의 용도를 제공한다.
뼈 형태형성은 예를 들어, 탈염화된 뼈 또는 치아에서 발견되는 특별한 펩티드에 의해 유도되는 것으로 제시되었다(예를 들어, US 6,677,306 참조). 따라서, 많은 작업은 탈염화된 뼈 또는 치아로부터, 또는 염산으로 처리된 물질로부터 유도된 뼈 이식편을 제공하려고 시도하였다(이미 인용된 EP 2 462 899 및 US 9,610,383 참조). 상아질을 포함하고 세포를 제거한 포유류 치아 또는 이의 일부로부터 수득된 분말은 유리하게는 상기 치아 또는 이의 일부가 알코올성 수산화물로 처리되고 110℃ 이상, 예컨대 150℃의 온도로 가열된 경우 안전한 뼈 이식편으로 역할을 할 수 있다는 것이 이제 밝혀졌는데; 당시 조건은 치아를 탈염화하지 않고, 더욱이 상기 조건은 특별한 성장 펩티드를 아마 파괴 및/또는 제거했을 것이기 때문에 놀랍게 보일 수 있다. 발명자들은 임의의 특정 이론에 제한되기를 바라지 않고 당시 치아 유래 물질이 뼈 재생을 뒷받침하는 잔류 상아질을 포함하는 것으로 여긴다. 특히, 발명자들은 치아 유래 물질이 수산화인회석 및 잔류 콜라겐을 함유하는 것으로 여기며, 콜라겐은 알코올성 수산화물 및 열 처리에 의해 변형되더라도, 골유도성 효과를 나타내고 수산화인회석과 함께 또한 골전도성 효과를 나타내며, 상기 효과는 변형된 콜라겐 단백질 및 무기 매트릭스의 조합된 구조적 특성을 초래한다. 본 발명의 일 구현예에서, 치아 유래 물질은 Arg-Gly-Asp(RGD) 서열에 대한 항체와의 양성 반응을 제공할 때 특히 활성이며; RGD 서열은 세포 부착 분자에 대한 수용체, 뿐만 아니라 상아질의 일부인 콜라겐 I에 포함되는 것으로 알려져 있다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 방법은 포유류 뼈 또는 이의 일부를 이용하여, 우수한 뼈 이식편 또는 뼈 대체물을 제공한다.
상기 발견에 기초하여, 본 발명은 뼈 골절을 치료하거나, 또는 구강 외과에서 빠진 뼈를 대체하거나, 또는 골 종양의 절제 후 뼈를 제공하기 위한 조성물에 관한 것이다. 조성물은 독성이 없고 면역원성이 낮으며, 감염원이 없다. 특히, 조성물은 진핵 미생물, 포자, 박테리아, 바이러스, 단백질, 리포폴리사카라이드, 또는 핵산을 포함한 어떠한 감염원 또는 독성원이 절대적으로 없다.
본 발명의 조성물은 알코올성 수산화물로 처리되고 110 내지 190℃, 예를 들어 약 150℃의 온도로 가열된 치아 유래 상아질 또는 뼈 유래 베이스를 포함한다. 일 구현예에서, 치아 유래 또는 뼈 유래 물질은 2가지 상이한 온도에서 2 단계로 가열된다. 바람직한 구현예에서, 본 발명은 포유류 치아 또를 뼈 또는 이들의 일부, 예를 들어 알칼리 수산화물, 예컨대 알코올성 용액 중 수산화나트륨 또는 수산화칼륨에 노출된 에나멜 및 세포 구성요소가 제거된 치아로부터 유래된 뼈 이식편으로서 사용될 조성물을 제공하며, 용액은 임의적으로 또 다른 유기 용매 또는 물과 혼합된 저급 알코올을 포함한다. 상기 알코올은 예를 들어, 에탄올을 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 항-RGD 항체와 양성으로 반응한다.
본 발명은 하기 실시예에 추가로 기재되고 예시될 것이다.
실시예
모든 단계는 블리스터(blister) 포장 단계까지 깨끗한 후드에서 수행하였다. 공정은 치아, 예를 들어 돼지 치아를 연마하고, 300 μm에서 스크리닝하고, 더 큰 입자를 재연마하는 단계를 포함하였다. 치아를 40 분 동안 70 vol% 에탄올, 70 wt% NaOH + 30 wt% 에탄올(70 vol%)에 용해된 수산화나트륨에 침지하는 동안 가끔 교반하여 비상아질 물질을 방출하고 부유시켜 상기 부유 물질을 연동 펌프로 제거하였다. 알코올성 수산화물을 제거하고, 분쇄된 치아를 증류수로 10 회 세척하고 PBS에 5 분 동안 침지시켰다. PBS를 제거하고, 세척 액체의 pH가 7.5 내지 8.5가 될 때까지 침지를 반복하였다. 분쇄되고 세척된 치아를 1 cm 이하 층인 스테인리스 강 트레이에 배치하고, 10 분 동안 180℃ 및 90 분 동안 130℃로 오븐에서 가열하였다. 건조 시 손실이 5% 초과이면, 130℃에서 가열을 30 분 연장하였다.
원하는 부분을 유리 또는 플라스틱 바이알 또는 다른 의료용 물질에 포장하였다. 원하는 경우, 부분을 감마선으로 옮겼다. 최종 포장물에서 미생물 성장은 관찰되지 않았다. 생체적합성 테스트 및 세포독성 시험관내 테스트를 수행하였으며, 물품은 요구사항을 준수하였다.
본 발명은 일부 구체적 실시예의 관점에서 기재되었지만, 많은 변형 및 변경이 가능하다. 따라서, 첨부된 청구범위의 범위 내에서, 본 발명은 구체적으로 기재된 것과 달리 실현될 수 있음이 이해된다.

Claims (15)

  1. 알코올성 수산화물로 추출되고 110 내지 190℃의 온도로 가열된 분쇄된 포유류 치아 또는 뼈 또는 이의 일부의 무세포성 분말을 포함하는, 뼈 이식편 또는 뼈 대체물.
  2. 알코올성 수산화물로 추출되고 항-RGD 항체와 양성으로 반응하는 분쇄된 포유류 치아 또는 뼈 또는 이의 일부의 무세포성 분말을 포함하는, 뼈 이식편 또는 뼈 대체물.
  3. 알코올성 수산화물로 추출되고, 110 내지 190℃의 온도로 가열되고, 항-RGD 항체와 양성으로 반응하는 분쇄된 포유류 치아 또는 이의 일부의 무세포성 분말을 포함하는, 뼈 이식편 또는 뼈 대체물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 이종이식편으로 사용하기 위한, 뼈 이식편 또는 뼈 대체물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 뼈 이식편 또는 뼈 대체물을 제조하는 방법으로서,
    i) 포유류 치아 또는 뼈 또는 이의 일부를 제공하는 단계;
    ii) 상기 포유류 치아 또는 뼈 또는 이의 일부를 알칼리 수산화물의 알코올성 용액에 침지하는 단계;　
    iii) 상기 알코올성 수산화물에 침지 후 상기 치아 또는 뼈 또는 이의 일부를 식염수로 세척하는 단계;　
    iv) 상기 세척된 치아 또는 뼈 또는 이의 일부를 110 내지 190℃의 온도에서 가열 및 건조하는 단계; 및
    v) 상기 치아 또는 뼈 또는 이의 일부를 분쇄하는 단계로서, 상기 분쇄 단계는 단계 i) 내지 iv) 중 임의의 하나 후 수행되는 것인, 단계를 포함하며,
    이에 의해 분쇄된 포유류 치아 또는 이의 일부의 무세포성 분말을 제공하는 단계를 포함하는, 방법.
  6. 제5항에 있어서,
    i) 포유류 치아 또는 뼈 또는 이의 일부를 제공하고, 상기 치아 또는 뼈 또는 이의 일부를 세척 및 분쇄하는 단계;
    ii) 상기 분쇄된 포유류 치아 또는 뼈 또는 이의 일부를 알칼리 수산화물의 알코올성 용액에 0.25 내지 5 시간의 기간 동안 침지하는 단계;　
    iii) 단계 ii)의 상기 침지 후 상기 분쇄된 물질을 식염수로 세척하는 단계; 및
    iv) 단계 iii)의 상기 분쇄되고 세척된 물질을 120 내지 180℃의 온도에서 0.1 내지 3 시간의 기간 동안 가열하는 단계를 포함하는, 방법.
  7. 제5항에 있어서, 상기 치아의 일부가 상아질을 포함하는, 방법.
  8. 제5항에 있어서, 단계 i) 후에 연질 조직 및 에나멜을 제거하는 단계 및 이들 구성요소 없이 단계 ii) 내지 iv)를 수행하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  9. 제5항에 있어서, γ-조사를 추가로 포함하는, 방법.
  10. 제5항에 있어서, 상기 알코올이 에탄올을 포함하는, 방법.
  11. 제5항에 있어서, 상기 알칼리 수산화물이 수산화나트륨을 포함하는, 방법.
  12. 제5항에 있어서, 상기 알코올이 수성 에탄올, 50-90 vol.%이고, 상기 수산화물이 주위 온도에서 상기 수성 에탄올에서 포화 농도까지의 수산화나트륨인, 방법.
  13. 제5항에 있어서, 상기 침지 단계가 0.3 내지 3 시간 동안 수행되고, 상기 가열 단계가 150°에서 0.2 내지 1 시간 동안 수행되는, 방법.
  14. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 구강 외과에서 빠진 뼈를 대체하거나, 골절을 치료하거나, 또는 골 종양의 절제 후 사용하기 위한, 뼈 이식편 또는 뼈 대체물.
  15. 뼈 이종이식편의 제조에 사용하기 위하여 알코올성 수산화물로 처리되고 110 내지 190℃의 온도로 가열된 포유류 치아 또는 뼈 또는 이의 일부를 포함하는, 매트릭스.
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