JPH08276003A - 硬組織修復材料および埋入型医療用具 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】未焼成のハイドロキシアパタイト単結晶を低抗
原性化したコラーゲン線維の少なくとも一部に付着させ
て骨などの硬組織修に埋入する。場合によっては、それ
を多孔体に充填させてから埋入する。 【効果】優れた骨伝導性と、骨置換性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、歯科、口腔外科および
整形外科の領域において、硬組織欠損を修復するために
用いる硬組織修復材料および医療用具に関する。

【０００２】

【従来の技術】歯科、口腔外科および整形外科の領域に
おいて、腫瘍、骨嚢腫、骨嚢胞等の硬組織疾患では、場
合によっては硬組織に発生した病巣の除去が行われる。
除去後に発生した硬組織欠損を修復する際に、硬組織修
復材料として、自家骨、同種骨および人工硬組織修復材
料が使用される。一般的には、修復効果の優れている自
家骨と同種骨が多く使用されている。自家骨は、自己の
腸骨や腓骨から採取される。機能的には、骨伝導性、骨
誘導性および骨置換性を有しており、最も優れた硬組織
修復材料である。一方同種骨はヒト死体から採取され、
基本的には自家骨と同じ機能を有している。しかし抗原
性の影響により、その性能は自家骨より劣る。

【０００３】しかしながら自家骨と同種骨は、機能的に
優れた硬組織修復材料であるが、使用する際に大きな問
題が存在する。自家骨の場合は、採取できる部位が腸骨
と腓骨に限られるため、使用できる自家骨の量や形が必
然的に限られてしまう、また、採取部と移植部の二ヶ所
の手術を行うため患者への負担が大きくなってしまう、
という問題が存在する。また同種骨の場合は、ウイルス
等の感染を完全に防止しなければならない、また、ドナ
ーを確保し続けなければならないという問題が存在す
る。特に日本は風土上ドナーの提供が行われ難い環境で
あり、ドナー確保の問題は大きな問題である。また感染
防止の問題は、現状ではドナーのウイルス感染の有無を
完全に判定できないため、γ線、オートクレーブ、ＥＯ
Ｇ等の滅菌処理が行われている。これらの処理を行うと
蛋白質が変性して、修復能力が低下する。現在、修復能
力を低下させずにウイルスを完全に除去できる処理方法
が検討されている。

【０００４】上記の問題を解決するために、自家骨や同
種骨の代替えとなりうる人工硬組織修復材料の研究開発
が盛んに行われている。現在の人工硬組織修復材料の主
流は、ハイドロキシアパタイト、第三リン酸カルシウ
ム、バイオガラス等のリン酸カルシウム系無機材料であ
る。これらの材料は、良好な骨伝導性と骨結合性を有し
ている。しかし、骨置換性は十分ではなく長期に渡って
生体内に存在する。これらの材料は、骨組織に比べて強
度、弾性率が共に高く、硬組織欠損部に埋入されて骨組
織と結合すると、その部分の弾性率が周囲の骨組織に比
べて高くなる。それにより、弾性率が変化する部分での
骨折や材料の破損、または、周囲骨組織の変形等の問題
が生じる。従って、これらの人工硬組織修復材料は、高
荷重のかかる部位や広範囲の欠損部には使用できないの
が現状である。

【０００５】さらに詳しく述べると、硬組織修復材料が
骨に置換する機序には二種類ある。一つは、自家骨や同
種骨が自骨に置換するときの機序である。一般的に、骨
組織は、破骨細胞による骨吸収と、その直後の骨芽細胞
による骨添加を行うことにより、常に自己骨組織を作り
替えている。これを骨のリモデリングと言う。自家骨や
同種骨は、骨のリモデリングによって自骨に置換され
る。埋入された自家骨や同種骨の表面には、その骨伝導
性によって骨が形成される。その骨がリモデリングを行
う際に、自家骨や同種骨は一緒に取り込まれ、破骨細胞
による吸収と骨芽細胞による添加を受けて自骨に置換さ
れる。すなわち、骨のリモデリングによって自骨に置換
される機序である。この場合、自家骨や同種骨は完全に
自骨に置換される。

【０００６】これに対してもう一つは、第三リン酸カル
シウムに代表される生分解性材料を用いて自骨に置換さ
れる機序である。第三リン酸カルシウムは、ハイドロキ
シアパタイトやバイオガラスと同程度の骨伝導性を有
し、かつ、生体内で経時的に分解する生分解性を有して
いる。一般的に、生分解の大部分は、生体内の環境に置
かれた生分解性材料が自発的に分解するもので、細胞に
よるものが主ではない。埋入された第三リン酸カルシウ
ムの表面には、その伝導性により骨が形成される。その
後、第三リン酸カルシウムは経時的に分解し、骨との間
に隙間ができる。この間隙を埋めるように骨が添加され
る。すなわち、生分解性材料の分解によって生じた骨と
の間隙を埋めるように骨添加して骨置換する機序であ
る。この機序の場合、考慮しなければならない問題が二
つある。一つは、材料の分解速度と骨の添加速度を合わ
せるということである。骨の添加速度や材料の分解に影
響を与える生体内環境は個体差が大きい。分解速度を骨
添加速度に合わせて材料を設計することは大変難しい。
もう一つの問題は、材料の分解産物が骨添加に影響を及
ぼさないようにしなければならないということである。
一般的に分解産物の局所濃度が高まるということは、通
常の生体内では起こり得ないことであり、骨添加に悪い
影響を与える。分解産物の局所濃度が高くならないよう
に分解速度、埋入量等をコントロールしなければならな
い。以上の問題点があり、現在では、第三リン酸カルシ
ウムに代表される生分解性材料による骨置換は、十分満
足のいく結果が得られていない。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】従って、自家骨や同種
骨のように自骨に置換する人工硬組織修復材料の開発が
望まれる。本発明の目的は、骨伝導性を有し、かつ、骨
のリモデリングによって自骨に置換される人工硬組織修
復材料を提供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】上記の課題は以下の本発
明により解決される。本発明は、骨などの生体硬組織を
修復する材料において、未焼成のハイドロキシアパタイ
ト単結晶が低抗原性化したコラーゲン線維の少なくとも
一部に付着されてなることを特徴とする硬組織修復材料
である。

【０００９】また本発明は、骨などの生体硬組織の欠損
部に埋入する医療用具において、多孔体からなる支持体
と未焼成のハイドロキシアパタイト単結晶が低抗原性化
したコラーゲン線維の少なくとも一部に付着された硬組
織修復材料からなり、前記多孔体からなる支持体内に前
記硬組織修復材料が充填されてなることを特徴とする埋
入型医療用具である。

【００１０】本発明における未焼成のハイドロキシアパ
タイト単結晶は、特に限定しないが湿式合成により得ら
れるものが好ましい。一般的に、リン酸塩水溶液とカル
シウム塩水溶液を、カルシウムイオンとリン酸イオンが
モル比で５：３になるように混合すると、未焼成のハイ
ドロキシアパタイトの単結晶が得られる。具体的には、
リン酸ナトリウム水溶液と塩化カルシウム水溶液、また
は、リン酸水溶液と水酸化カルシウム水溶液等である。
この湿式合成によって直径が約５０nm〜数百ｎｍの未焼
成のハイドロキシアパタイト単結晶が得られるが、本発
明においてはその大きさは特に限定されない。

【００１１】また、湿式合成によって得られた未焼成の
ハイドロキシアパタイト単結晶は吸着力が大きく、コラ
ーゲン線維と混在させるとコラーゲン線維表面に付着す
る。その付着力は大きく、約２０分間超音波をかけても
ハイドロキシアパタイト単結晶は遊離しない。ただし、
ハイドロキシアパタイト単結晶の付着量には限度があ
り、重量比でコラーゲン線維の約１.５倍までである。
本発明では、この吸着力を利用して、ハイドロキシアパ
タイト単結晶をコラーゲン線維に付着させる。

【００１２】本発明における低抗原性化したコラーゲン
線維は、主に哺乳類の皮膚や腱から抽出したコラーゲン
をペプシンによりテロペプチドを消化させて免疫原性を
低下させたアテロコラーゲン溶液を再線維化させること
によって得られたものや、または、主に哺乳類の皮膚や
腱、または脱灰骨を、脂質や遊離蛋白質の除去を行った
後、蛋白質分解酵素処理を行って低抗原性化したコラー
ゲンマトリックス等を用いる。脱灰骨とは、酸やカルシ
ウムキレート剤をもちいて骨組織の石灰質を除去したも
のである。

【００１３】また本発明における低抗原性化したコラー
ゲン線維は、機械的強度を保つため、熱脱水架橋や、Ｕ
Ｖ架橋や、グルタルアルデヒト、イソシアネート、ホル
ムアルデヒドなどの薬品による架橋処理を行っても良
い。更に、細胞侵入性を良くするために凍結乾燥処理な
どによりスポンジ状にして用いても良い。

【００１４】特に好ましいのは、牛真皮より抽出したI
型コラーゲンのテロペプチドを除去したアテロコラーゲ
ンに、中性域のｐＨのリン酸緩衝液を加えて、約３５〜
４０℃，４時間以上処理して再線維化させ、その後凍結
乾燥処理を行い、さらに真空下，１００〜１２０℃で、
１〜８時間処理して得られたものである。

【００１５】本発明の硬組織修復材料は、上記の未焼成
のハイドロキシアパタイト単結晶と低抗原性化したコラ
ーゲン線維を混合することにより得られる。混合するこ
とにより、上述した通り、未焼成のハイドロキシアパタ
イト単結晶は吸着力が大きいため、コラーゲン線維表面
に付着する。

【００１６】本発明の硬組織修復材料は、骨のリモデリ
ングによって自骨に置換される。骨組織は、重量％で、
６０％の約５０nmのハイドロキシアパタイト単結晶と４
０％のコラーゲン繊維と微量の非コラーゲンタンパク質
からなっており、破骨細胞は、このハイドロキシアパタ
イト単結晶の溶解とコラーゲンの分解を行って骨組織を
吸収し、その直後に骨芽細胞によって骨添加される。つ
まり、本発明の硬組織修復材料は、骨がリモデリングす
る動態と同じように、まず骨伝導性により未焼成ハイド
ロキシアパタイト単結晶が付着したコラーゲン線維の表
面に、新生骨が形成される。この新生骨がリモデリング
をする際に、未焼成のハイドロキシアパタイト単結晶と
コラーゲン線維が、破骨細胞によって骨組織と一緒に吸
収され、その直後に骨芽細胞によって骨添加が行われ、
自骨に置換される。

【００１７】また、硬組織欠損部に高荷重のかかる場合
や欠損部が広範囲に及ぶ場合では、硬組織修復材料に荷
重支持性が要求される。このような場合には、前記の硬
組織修復材料を多孔体からなる支持体に充填して埋入型
医療用具として使用する。支持体の材質として、ハイド
ロキシアパタイト、ポリスチレン、アルミナ、チタン、
ポリメチルメタアクリレート、脂肪族ポリエステル等が
あげられる。ただし生体為害性が少なく、適用部位の支
持強度を有する材料であれば、これに制限されるもので
はない。本発明の埋入型医療用具を欠損部に埋入する
と、支持体の多孔体内部に連通した自骨が形成され、多
孔体と骨組織の力学的適合性が向上する。また、支持体
の少なくとも表面に骨伝導性を有する無機材料（ハイド
ロキシアパタイト、バイオガラス等）を配置すると多孔
体内部に形成された骨と多孔体の相互作用が増加する。

【００１８】

【実施例】以下に実施例を示し、本発明を更に詳細に説
明する。 （実施例１）本発明の硬組織修復材料の作製とラット動
物実験による効果確認を行った。 硬組織修復材料の作製 モル比でカルシウムイオンとリン酸イオンが５：３にな
るように、水酸化カルシウム水溶液とリン酸水溶液を混
合して、単結晶の大きさが５０〜２００nmの未焼成ハイ
ドロキシアパタイト単結晶を作製した。酸性溶液で可溶
化した牛アテロコラーゲン（高研(株)）に、リン酸緩衝
液を加えてアテロコラーゲンを再線維化する際に、得ら
れた未焼成ハイドロキシアパタイト単結晶を加えて、コ
ラーゲン線維上に付着させた。このとき、アテロコラー
ゲンとハイドロキシアパタイト単結晶が重量比で４：６
になるように混合した。そして、このハイドロキシアパ
タイト単結晶が付着したコラーゲン線維を凍結乾燥し、
スポンジにした。

【００１９】得られたコラーゲンスポンジを水に浸漬し
て２０分間の超音波をかけたが、ハイドロキシアパタイ
ト単結晶の遊離は観察されなず、ハイドロキシアパタイ
ト単結晶が強固にコラーゲン線維に付着していることが
確認された。このコラーゲンスポンジを硬組織修復材料
とした。

【００２０】ラット動物実験による効果確認 ラット脛骨に直径２mmの欠損を作製し、本発明の硬組織
修復材料を埋入した。埋入後、１，３，５，７，９，１
１，１３，１５日目に剖検を行い、ヘマトキシエオジン
染色を施した脱灰標本を作製し、欠損部の修復状態を観
察した。比較対照として市販の焼成ハイドロキシアパタ
イト顆粒（旭光学社製）、および前記の市販の焼成ハイ
ドロキシアパタイト顆粒を本発明の硬組織修復材料と同
じ手法でコラーゲンと混合した修復材料を埋入し、同様
に観察した。

【００２１】観察の結果、本発明の硬組織修復材料で
は、５〜７日目から骨芽細胞が材料表面に付着し骨形成
が開始された。そして１１日目では、埋入されたほとん
どの材料表面上に新生骨が形成され、良好な骨伝導性が
観察された。また、焼成ハイドロキシアパタイト顆粒で
は、５〜７日目から顆粒の間隙で骨形成が開始された。
そして、１１日目ではほとんどの間隙に新生骨が顆粒と
接するように形成され、良好な骨伝導性が観察された。

【００２２】１１〜１５日目では、本発明の硬組織修復
材料は、材料表面に形成された新生骨がリモデリングを
行い再配列し、さらに骨のリモデリングに取り込まれ、
骨に置換されているのが観察された。これに対して、焼
成ハイドロキシアパタイト顆粒では、顆粒間に形成され
た新生骨が、リモデリングを行い再配列していたが、焼
成ハイドロキシアパタイト顆粒の骨への置換は観察され
なかった。また焼成ハイドロキシアパタイトとコラーゲ
ンの混合物においては焼成ハイドロキシアパタイト顆粒
のみよりも骨形成が遅かった。

【００２３】以上の結果より、本発明の硬組織修復材料
は、焼成ハイドロキシアパタイト顆粒と同程度の良好な
骨伝導性を有し、かつ、焼成ハイドロキシアパタイト顆
粒にはみられない骨のリモデリングによる骨置換性を有
することが確認された。

【００２４】（実施例２）本発明の埋入型医療用具の作
製と兎動物実験による効果確認を行った。 埋入型医療用具の作製 ハイドロキシアパタイト粉末を添加したポリスチレン樹
脂を、旋盤加工して多孔体を作製した。その孔内に、実
施例１で作製した硬組織修復材料を充填して埋入型医療
用具を作製した。

【００２５】詳細に説明すると、１５０ｇのポリスチレ
ンペレットに対して、平均粒径２０μmの焼成ハイドロ
キシアパタイト粉末を１００ｇ添加し、１８０℃に加熱
しながら十分に混練した。この混合物を粉末にし、その
粉末を用いて１５０℃に加熱しながら約５分間ハンドプ
レスを行いハイドロキシアパタイト４０％含有ポリスチ
レンロッドを作製した。このロッドを旋盤加工して、直
径６mm、幅４mmの図１、図２及び図３に示す多孔体を作
製した。図１は多孔体の上面図、図２は多孔体の側面
図、図３は多孔体の線分Ａ−ａによる断面図を示す。こ
の多孔体の見かけの弾性率を測定したところ１２５kgf/
mmであった。これは埋入する兎の海綿骨の弾性率の約３
４％に相当する。この多孔体の孔内に、実施例１で作製
した凍結乾燥前の未焼成のハイドロキシアパタイト単結
晶とコラーゲン線維との混合物を充填した後凍結乾燥を
行い、これを埋入用医療用具とした。

【００２６】兎動物実験による効果確認 兎大腿骨遠位端内顆海綿骨部に、直径６mm、深さ４mmの
欠損を作製し、上記の埋入用医療用具を埋入した。埋入
後、５、７週目に剖検を行い、ヘマトキシエオジン染色
を施した研磨標本を作製し、欠損部の修復状態を観察し
た。比較対照として多孔体のみを埋入し、同様に観察し
た。

【００２７】観察の結果、本発明の埋入用医療用具で
は、５週目では、多孔体内に充填した硬組織修復材料の
表面に新生骨が形成され、その状態が多孔体中心部にま
で及んでいた。そして、５週目のときは硬組織修復材料
が中軸となりその周りを包むように新生骨が形成してい
たのに対して、７週目になると硬組織修復材料が新生骨
のリモデリングに取り込まれ、そのほとんどが骨に置換
されていた。そして骨に置換されてできた骨小梁が、多
孔体の中心部にまで及んでいた。

【００２８】これに対して比較の多孔体のみでは、５週
目では多孔体に接するようにその周りに新生骨が形成さ
れていた。しかし、新生骨は多孔体の中心部までには及
んでいなかった。そして７週目では、新生骨はリモデリ
ングされ成熟していたが、５週目と同様に多孔体の中心
部までには及んでいなかった。

【００２９】以上の結果より、本発明の埋入用医療用具
は、充填した硬組織修復材料に沿って多孔体の中心部ま
で新生骨を伝導し、その後、リモデリングによる骨置換
を行い、多孔体の中心部にまで成熟した骨小梁を形成さ
せることが確認された。

【００３０】

【発明の効果】本発明の硬組織修復材料および埋入用医
療用具は、骨伝導性と、リモデリングによる骨置換性に
優れている。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例２で用いた多孔体の上面図である。

【図２】実施例２で用いた多孔体の側面図である。

【図３】実施例２で用いた多孔体の線分Ａ−ａによる断
面図である。

【符号の説明】

１・・・多孔体、２・・・孔

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】骨などの生体硬組織を修復する材料におい
   て、未焼成のハイドロキシアパタイト単結晶が低抗原性
   化したコラーゲン線維の少なくとも一部に付着されてな
   ることを特徴とする硬組織修復材料。
2. 【請求項２】骨などの生体硬組織の欠損部に埋入する医
   療用具において、多孔体からなる支持体と未焼成のハイ
   ドロキシアパタイト単結晶が低抗原性化したコラーゲン
   線維の少なくとも一部に付着された硬組織修復材料から
   なり、前記多孔体からなる支持体内に前記硬組織修復材
   料が充填されてなることを特徴とする埋入型医療用具。