JP6621539B2 - 脱細胞化生体組織マトリクス材料に基づいた骨修復のための複合材料およびそれを調製する方法 - Google Patents
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Description
1.1)微小繊維脱細胞化生体組織マトリクス材料を調製する工程であって、以下の工程:
(a)組織原材料を採取し、血液を洗い流し、所望のサイズに切断し、材料を2〜10℃の低温で保存する工程と、
(b)消毒し、滅菌する工程であって、組織原材料を消毒剤溶液中で滅菌し、滅菌脱イオン水で十分に洗浄し、次いで滅菌生理食塩水ですすぐ、消毒し、滅菌する工程と、
(c)切断する工程であって、組織粉砕および脱細胞化を容易にするように組織原材料を所望のサイズに切断する、切断する工程と、
(d)組織を粉砕する工程であって、消毒した組織原材料を粉砕器によって粉砕し、均質化する、組織を粉砕する工程と、
(e)材料を一連の脱細胞化溶液中に浸して、細胞を除去し、残存デオキシリボ核酸をデオキシリボヌクレアーゼ溶液で分解する工程と、
(f)組織マトリクスを洗浄する工程であって、工程(e)における生成物を、0.9%の質量濃度を有する生理食塩水によって洗浄し、工程(e)の処理によって得られた上清を遠心分離プロセスによって除去する、組織マトリクスを洗浄する工程と、
(g)最終的に滅菌する工程であって、工程(f)における生成物を、10〜40mg/mlの濃度にて生理食塩水またはリン酸緩衝食塩水の溶媒中に分散させ、滅菌し、得られた脱細胞化生体組織マトリクス微小繊維を閉鎖容器内に密閉して保存する、滅菌する工程と
を含む、微小繊維脱細胞化生体組織マトリクス材料を調製する工程と、
1.2)バイオセラミック微小粒子を調製する工程であって、以下の工程:
(h)機械的微粉化、高速ボールミルの工程の後に1〜500マイクロメートルの粒径を有するバイオセラミック微小粒子を得、特定の用途に応じてバイオセラミックをふるい分けし、次いでウイルスを不活性化するために高温および高圧下でバイオセラミック微小粒子を消毒し、滅菌する工程と、
(i)バイオセラミック微小粒子を滅菌生理食塩水と混合し、500〜1000mg/mlの濃度を有する均質な懸濁液を得るように十分に撹拌し、振動する(shocking)工程と
を含む、バイオセラミック微小粒子を調製する工程と、
1.3)骨修復のための複合材料を調製する工程であって、以下の工程:
(j)工程1.1)の(g)において得られた微小繊維脱細胞化生体組織マトリクス材料を、工程1.2)の(i)において生成した滅菌粒子バイオセラミックと、本発明において定義された割合に従って均質に物理的に混合して、流体状態の複合材料の混合物を得る工程と、
(k)工程1.3)の(j)における複合材料の混合物を型に移し、複合材料を充填した型を1〜24時間、−20℃〜−196℃の温度で置いて、凍結混合物を得る工程と、
(l)工程1.3)の(k)において得られた凍結状態の混合物から溶媒を、12〜96時間、−20℃から10℃の低温および10〜2000ミリトルの真空環境下で除去し、骨修復のための3次元多孔質複合材料を得る工程と、
(m)工程1.3)の(l)において得られた骨修復のための複合材料を最終的に滅菌する工程と
を含む、骨修復のための複合材料を調製する工程と
を含む。
2.1)上記の方法の工程1.1)による微小繊維脱細胞化生体組織マトリクス材料を調製する工程と、
2.2)骨修復のための複合材料を調製する工程であって、以下の工程:
(a)工程2.1)における脱細胞化生体組織マトリクス材料を型に移し、材料を充填した型を1〜24時間、−20℃〜−196℃の温度で置いて、凍結生体組織マトリクス材料を得る工程と、
(b)工程2.2)の(a)において得られた凍結状態の生体組織マトリクス材料から溶媒を、12〜96時間、−20℃から10℃の低温および10〜2000ミリトルの真空環境下で除去し、3次元多孔質生体組織マトリクス材料を得る工程と、
(c)工程2.2)の(b)において得られた3次元多孔質生体組織マトリクス材料を、1〜4時間、20〜37℃にてカルシウムイオンを含有する溶液中に浸し、次いで生体組織マトリクス材料を取り出し、脱イオン水で3回、各回5分洗浄し、生体組織マトリクス材料を、1〜4時間、20〜37℃にてリン酸イオンを含有する溶液中に浸し、次いで生体組織マトリクス材料を取り出し、脱イオン水で3回、各回5分洗浄し、さらなる量のカルシウムイオン対リン酸イオンのモル比は、Ca/P=1/1〜2/1であり、上記の工程を5回反復して、骨修復のための3次元多孔質複合材料を得る工程と、
(d)工程2.2)の(c)において得られた骨修復のための複合材料を最終的に滅菌する工程と
を含む、骨修復のための複合材料を調製する工程と
を含む。
サイズの差のためにバイオセラミック材料または他のポリマー材料と均質な複合材料を形成することが困難である、基質として大きなサイズのコラーゲンを使用する他の材料が有する技術的欠点を克服する。本発明に記載される骨修復のための複合材料は、その生体組織マトリクス微小繊維を、同様のミクロンサイズの任意のバイオセラミック材料と混合して、種々の成分が均質に分散された複合材料を形成することによって製造され得る。したがって、複合材料は比較的複雑な生物学的石灰化プロセスによって調製されることを必要としないので、工業生産のスケールアップをより容易に達成することができる。
ブタの表皮を脱細胞化し、ガンマ線照射によって滅菌することによって得られる240mgの微小繊維生体組織マトリクス材料を、0.22μmのPVDF膜で濾過した1mlの脱イオン水に加えた。微小繊維生体組織マトリクスをボルテックスミキサーによって水中に均質に分散した。さらに、約25μmの粒径を有する360mgのリン酸水素カルシウム粉末を、0.22μmのPVDF膜で濾過した1mlの脱イオン水に加えた。リン酸水素カルシウムをボルテックスミキサーによって水中に均質に分散した。次いで微小繊維生体組織マトリクスの1ml懸濁液をリン酸水素カルシウムの1ml懸濁液と混合した。微小繊維生体組織マトリクスおよびリン酸水素カルシウムをホモジナイザーによって均質化した(複合材料におけるリン酸水素カルシウムの重量パーセントは60%である)。均質に混合された微小繊維生体組織マトリクスおよびリン酸水素カルシウムのペーストを成型のために特定の形状を有する型に移し、次いで−20℃にて24時間凍結させ、さらに−50℃にて48時間凍結乾燥させた。
ブタの表皮を脱細胞化し、ガンマ線照射によって滅菌することによって得た240mgの微小繊維生体組織マトリクス材料を秤量した。0.22μmのPVDF膜で濾過した1mlの脱イオン水を生体組織マトリクス微小繊維材料に加えた。微小繊維生体組織マトリクスをボルテックスミキサーを使用して水中に均質に分散した。さらに、約25μmの粒径を有する103mgのリン酸水素カルシウム粉末を秤量し、0.22μmのPVDF膜で濾過した1mlの脱イオン水に加えた。リン酸水素カルシウムをボルテックスミキサーを使用して水中に均質に分散した。次いで微小繊維生体組織マトリクスの1ml懸濁液をリン酸水素カルシウムの1ml懸濁液と混合した。微小繊維生体組織マトリクスおよびリン酸水素カルシウムをホモジナイザーによって均質化した(複合材料におけるリン酸水素カルシウムの重量パーセントは30%である)。均質に混合された微小繊維生体組織マトリクスおよびリン酸水素カルシウムのペーストを成型のために特定の形状を有する型に移し、次いで液体窒素中で24時間凍結させ、さらに−50℃にて48時間凍結乾燥させた。
ブタの表皮を脱細胞化し、ガンマ線照射によって滅菌することによって得られた240mgの微小繊維生体組織マトリクス材料を秤量した。0.22μmのPVDF膜で濾過した1mlの脱イオン水を生体組織マトリクス微小繊維材料に加えた。微小繊維生体組織マトリクスをボルテックスミキサーによって水中に均質に分散した。さらに、約25μmの粒径を有する720mgのリン酸水素カルシウム粉末を秤量し、0.22μmのPVDF膜で濾過した1mlの脱イオン水に加えた。リン酸水素カルシウムをボルテックスミキサーによって水中に均質に分散した。次いで微小繊維生体組織マトリクスの1ml懸濁液をリン酸水素カルシウムの1ml懸濁液と混合した。微小繊維生体組織マトリクスおよびリン酸水素カルシウムをホモジナイザーによって均質化した(複合材料におけるリン酸水素カルシウムの重量パーセントは75%である)。均質に混合された微小繊維生体組織マトリクスおよびリン酸水素カルシウムのペーストを成型のために特定の形状を有する型に移し、次いで−20℃にて24時間凍結させ、さらに−50℃にて48時間凍結乾燥させた。
頭蓋冠欠損を、免疫不全マウスを使用して3.5mmの直径を有する頭蓋冠骨の円形部を除去することによって作り出した。実施例2における滅菌生体組織マトリクス複合材料(リン酸水素カルシウム含有量が30%である)を新たなマウス骨髄で飽和させ、頭蓋冠欠損内に移植した。6週後、マウスを屠殺した。マウス頭蓋冠を除去し、70%のエタノール溶液中で固定した。移植部位における組織をポリメチルメタクリレート内に埋め込み、次いで切片化した。新たな骨形成および骨塩沈着を、ゴールドナー・トリクローム染色およびフォン・コッサ染色によって観察した。図6(A)におけるゴールドナー・トリクローム染色により、6週後、移植した生体組織マトリクス/リン酸水素カルシウム材料が完全に吸収され、新たに生成した海綿骨と置き換わっていることが示される。活性骨芽細胞が新たな骨を連続して生成し、破骨細胞が骨再建に能動的に関与している。図6(B)におけるフォン・コッサ染色により、元の骨欠損が、大量の骨塩組織で充填され、ほとんど全ての骨欠損領域が充填されることが示される。
欠損を、免疫不全マウスの脛骨から約3.5mm長の骨組織の一部を除去することによって作り出した。実施例1における滅菌生体組織マトリクス複合材料(リン酸水素カルシウム含有量は60%である)を新たなマウス骨髄で飽和させ、骨欠損内に移植した。実験対照として、Johnson & Johnson製のHealos(登録商標)およびStryker製のVitoss(登録商標)BAもまた、新たなマウス骨髄で飽和させ、骨欠損内に移植した。6週後、X線画像により、大量の新たな骨組織が本発明の複合材料を移植したマウスにおいて形成されることが示される。したがって、マウスにその回復を継続させるように外部固定装置が除去された。Healos(登録商標)またはVitoss(登録商標)BAのみを移植したマウスは骨欠損において形成される少量の骨組織を有する。したがって、外部固定装置が骨欠損を固定するために維持された。12週後、マウスを屠殺した。マウス脛骨を除去し、70%エタノール溶液中に固定した。移植部位における組織をポリメチルメタクリレートに埋め込み、次いで切片化した。新たな骨形成および骨塩沈着を、ゴールドナー・トリクローム染色およびフォン・コッサ染色によって観察した。図7(A)は外科処置後1日目のX線画像であり、マウス脛骨において3.5mmの骨欠損を示す。図7(B)、(C)および(D)のそれぞれは、Healos(登録商標)、Vitoss(登録商標)BAおよび本発明の生体組織マトリクス複合材料を移植してから12週後のX線画像である。X線画像により、12週後、Healos(登録商標)のみを移植したマウスは、骨欠損において新たな骨形成が制限され;Vitoss(登録商標)BAを移植したマウスは、骨欠損においていくらかの新たな骨が形成されるが、新たに生成した骨組織は骨欠損を修復できず;本発明の生体組織マトリクス複合材料を移植したマウスにおける骨欠損は完全に修復されたことが示される。図7(E)、(F)および(G)のそれぞれは、Healos(登録商標)、Vitoss(登録商標)BAおよび本発明の生体組織マトリクス複合材料を移植してから12週後のフォン・コッサ染色画像である。フォン・コッサ染色の画像により、Healos(登録商標)のみを移植したマウスは骨欠損において新たな骨形成が制限され;Vitoss(登録商標)BAを移植したマウスは、骨欠損においていくらかの新たな骨が形成したが、新たに生成した骨組織は骨欠損を修復できず;本発明の生体組織マトリクス複合材料を移植したマウスにおける骨欠損は完全に修復され、新たに生成した皮質骨は元の骨組織を両端で完全に結合することが示される。移植した生体組織マトリクス/リン酸水素カルシウム材料は完全に吸収された。周囲皮質骨が元の骨欠損において形成した。髄腔における海綿骨は破骨細胞によって吸収される。髄腔の再建が開始した。実験の結果により、本発明に記載される生体組織マトリクス複合材料の骨修復能が、Johnson & Johnson製のHealos(登録商標)およびStryker製のVitoss(登録商標)BAの骨修復材料の骨修復能よりはるかに良好であることが示される。本発明に記載される生体組織マトリクス複合材料は、骨組織形成を誘導でき、成長因子および幹細胞を使用せずに複合材料自体および新たな骨髄によって簡単に非常に大きな領域の骨欠損を修復できる。
部分欠損を、免疫不全マウスの脛骨から約3.5mmの長さを有する骨組織の一部を切除することによって作り出した。欠損を外部固定装置で固定し、材料は移植しなかった。次いで外科処置後6週にわたって動物を回復させた。6週後、偽関節がマウス脛骨欠損の両端において形成することが観察され、それは臨床において骨癒着不能として知られている。その後の外科処置をこの時点で実施した。脛骨癒着不能の両端における偽関節を切除して髄腔を露出させた。骨欠損の長さはこの時点で約4mmであった。次いで、実施例3における滅菌生体組織マトリクス複合材料(リン酸水素カルシウム含有量は75%である)を新たなマウス骨髄で飽和させ、骨欠損に移植した。さらに8週後、マウスを屠殺した。各マウスの脛骨を回収し、70%エタノール溶液中に固定した。移植部位における組織をポリメチルメタクリレートに埋め込み、次いで切片化した。新たな骨形成および骨塩沈着を、ゴールドナー・トリクローム染色およびフォン・コッサ染色によって観察した。図8(A)は、偽関節を切除し、複合材料を移植した後の骨のX線画像であり、マウス脛骨において約4mmの長さを有する骨欠損を示す。図8(B)は複合材料を移植してから8週後におけるX線画像である。図8(C)は、複合材料を移植してから8週後におけるマイクロコンピューターによる断層画像であり、複合材料を移植してから8週後、元の骨癒着不能の位置において大量の新たな骨形成を示す。図8(D)におけるゴールドナー・トリクローム染色により、移植した生体組織マトリクス/リン酸水素カルシウム材料が8週後、新たな骨組織の形成と共に徐々に吸収されることが示される。能動的な骨芽細胞は新たな骨を連続的に生成し、破骨細胞が骨の再構成に能動的に関与している。大量の海綿骨が元の骨癒着不能において形成し、軟骨組織の存在が観察され、このことは、骨が軟骨内骨化によって形成できることを示唆している。図8(E)におけるフォン・コッサ染色により、大量の新たな骨塩組織が元の骨癒着不能において形成することが示される。実験結果により、本発明に記載される生体組織マトリクス複合材料が、成長因子または幹細胞を有さないが、新たな骨髄と混合される場合、骨組織形成を誘導でき、骨癒着不能を修復できることが示される。
Claims (9)
- 有機相として10%〜90%の脱細胞化生体組織マトリクス材料と、無機相として90%〜10%のカルシウム塩とを含み、前記脱細胞化生体組織マトリクス材料が微小繊維形状を有し、前記微小繊維脱細胞化生体組織マトリクス材料が1〜250マイクロメートルの直径および100〜4000マイクロメートルの長さを有することを特徴とする、脱細胞化生体組織マトリクス材料に基づいた骨修復のための複合材料。
- 前記カルシウム塩が、バイオガラス、バイオセラミック、ストロンチウム、亜鉛、マグネシウムもしくはケイ素を含有する鉱物またはストロンチウム、亜鉛、マグネシウムもしくはケイ素を含有する塩であることを特徴とする、請求項1に記載の脱細胞化生体組織マトリクス材料に基づいた骨修復のための複合材料。
- 分散相としての前記無機相が、連続相としての有機相内に粒子の形態で分散しており、前記無機相は前記有機相内に均一に分散されており、または前記有機相内に特定の勾配で分散されていることを特徴とする、請求項1に記載の脱細胞化生体組織マトリクス材料に基づいた骨修復のための複合材料。
- 3次元多孔質ネットワーク構造を有することを特徴とする、請求項1に記載の脱細胞化生体組織マトリクス材料に基づいた骨修復のための複合材料。
- 前記脱細胞化生体組織マトリクス材料が哺乳動物の軟組織に由来し、前記哺乳動物の軟組織が、ブタの軟組織、ウシの軟組織および人体の軟組織を含み、前記軟組織は、表皮、真皮、血管、横隔膜、筋腱、靱帯、大腸、小腸および神経組織を含むことを特徴とする、請求項1に記載の脱細胞化生体組織マトリクス材料に基づいた骨修復のための複合材料。
- 前記カルシウム塩が、ヒドロキシアパタイト、α−リン酸三カルシウム、β−リン酸三カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物、リン酸二水素カルシウム、リン酸四カルシウム、リン酸オクタカルシウム、硫酸カルシウムまたは炭酸カルシウムであることを特徴とする、請求項1に記載の脱細胞化生体組織マトリクス材料に基づいた骨修復のための複合材料。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の骨修復のための複合材料を調製する方法であって
以下の工程:
8.1)微小繊維脱細胞化生体組織マトリクス材料を調製する工程であって、以下の工程:
(a)組織原材料を採取し、血液を洗い流し、所望のサイズに切断し、前記材料を2〜10℃の低温で保存する工程と、
(b)消毒し、滅菌する工程であって、前記組織原材料を消毒剤溶液中で滅菌し、滅菌脱イオン水で十分に洗浄し、次いで滅菌生理食塩水ですすぐ、消毒し、滅菌する工程と、
(c)切断する工程であって、組織粉砕および脱細胞化を容易にするように前記組織原材料を所望のサイズに切断する、切断する工程と、
(d)組織を粉砕する工程であって、消毒した組織原材料を粉砕器によって粉砕し、均質化する、組織を粉砕する工程と、
(e)前記材料を一連の脱細胞化溶液中に浸して、細胞を除去し、残存デオキシリボ核酸をデオキシリボヌクレアーゼ溶液で分解する工程と、
(f)組織マトリクスを洗浄する工程であって、工程(e)における生成物を、0.9%の質量濃度を有する生理食塩水によって洗浄し、工程(e)の処理によって得られた上清を遠心分離プロセスによって除去する、組織マトリクスを洗浄する工程と、
(g)最終的に滅菌する工程であって、工程(f)における生成物を、10〜40mg/mlの濃度にて生理食塩水またはリン酸緩衝食塩水の溶媒中に分散させ、滅菌し、得られた脱細胞化生体組織マトリクス微小繊維を閉鎖容器内に密閉して保存する、滅菌する工程と
を含む、微小繊維脱細胞化生体組織マトリクス材料を調製する工程と、
8.2)バイオセラミック微小粒子を調製する工程であって、以下の工程:
(h)機械的微粉化、高速ボールミルの工程の後に1〜500マイクロメートルの粒径を有するバイオセラミック微小粒子を得、特定の用途に応じて前記バイオセラミックをふるい分けし、次いでウイルスを不活性化するために高温および高圧下で前記バイオセラミック微小粒子を消毒し、滅菌する工程と、
(i)前記バイオセラミック微小粒子を滅菌生理食塩水と混合し、500〜1000mg/mlの濃度を有する均質な懸濁液を得るように十分に撹拌し、振動する工程と
を含む、バイオセラミック微小粒子を調製する工程と、
8.3)骨修復のための複合材料を調製する工程であって、以下の工程:
(j)工程8.1)の(g)において得られた前記微小繊維脱細胞化生体組織マトリクス材料を、工程8.2)の(i)において得られた滅菌粒子バイオセラミックと、請求項1において定義された割合に従って均質に物理的に混合して、流体状態の複合材料の混合物を得る工程と、
(k)工程8.3)の(j)における複合材料の混合物を型に移し、複合材料を充填した型を1〜24時間、−20℃〜−196℃の温度で置いて、凍結混合物を得る工程と、
(l)工程8.3)の(k)において得られた凍結状態の混合物から溶媒を、12〜96時間、−20℃から10℃の低温および10〜2000ミリトルの真空環境下で除去し、骨修復のための3次元多孔質複合材料を得る工程と、
(m)工程8.3)の(l)において得られた骨修復のための複合材料を最終的に殺菌する工程と
を含む、骨修復のための複合材料を調製する工程と
を含み、
前記骨修復のための複合材料において、前記カルシウム塩がバイオセラミックであることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか一項に記載の骨修復のための複合材料を調製する方法。 - 以下の工程:
9.1)請求項7において定義された工程8.1)による微小繊維脱細胞化生体組織マトリクス材料を調製する工程と、
9.2)骨修復のための複合材料を調製する工程であって、以下の工程:
(a)工程9.1)における前記脱細胞化生体組織マトリクス材料を型に移し、前記材料を充填した型を1〜24時間、−20℃〜−196℃の温度で置いて、凍結生体組織マトリクス材料を得る工程と、
(b)工程9.2)の(a)において得られた凍結状態の生体組織マトリクス材料から溶媒を、12〜96時間、−20℃から10℃の低温および10〜2000ミリトルの真空環境下で除去し、3次元多孔質生体組織マトリクス材料を得る工程と、
(c)工程9.2)の(b)において得られた3次元多孔質生体組織マトリクス材料を、1〜4時間、20〜37℃にてカルシウムイオンを含有する溶液中に浸し、次いで生体組織マトリクス材料を取り出し、脱イオン水で3回、各回5分洗浄し、生体組織マトリクス材料を、1〜4時間、20〜37℃にてリン酸イオンを含有する溶液中に浸し、次いで生体組織マトリクス材料を取り出し、脱イオン水で3回、各回5分洗浄し、さらなる量のカルシウムイオン対リン酸イオンのモル比は、Ca/P=1/1〜2/1であり、上記の工程を5回反復して、骨修復のための3次元多孔質複合材料を得る工程と、
(d)工程9.2)の(c)において得られた骨修復のための複合材料を最終的に滅菌する工程と
を含む、骨修復のための複合材料を調製する工程とを含むことを特徴とする、請求項1〜6のいずれか一項に記載の骨修復のための複合材料を調製する方法。 - 前記原材料が哺乳動物の軟組織に由来し、前記哺乳動物の軟組織が、ブタの軟組織、ウシの軟組織および人体の軟組織を含み、前記軟組織は、表皮、真皮、血管、横隔膜、筋腱、靱帯、大腸、小腸および神経組織を含むことを特徴とする、請求項7または8に記載の骨修復のための複合材料を調製する方法。
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