CN109381740A - 一种锶离子介导的自固化磷酸钙骨水泥 - Google Patents

一种锶离子介导的自固化磷酸钙骨水泥 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种锶离子介导的自固化磷酸钙骨水泥，所述骨水泥包含固相粉末和液相成分；所述固相粉末包含α‑磷酸三钙、掺锶磷酸八钙和/或掺锶无定形磷酸钙；所述固相粉末中，锶和钙的摩尔比为：锶：钙＝0.1～1.6：1；所述钙和锶之和与磷的摩尔比为：钙+锶：磷＝1.1～1.4:1。本发明所述锶离子介导的自固化磷酸钙骨水泥具有适当范围可调控的力学性能、凝结时间，生成花簇状的二维结晶体形貌，在性能上更适合用作药物及其活性因子的载体，同时因为其二维的结晶体结构，可以更好的实现降解，使可注射骨水泥有了更大的应用空间，简单、易行、效果好、适于在不同磷酸钙骨水泥体系中推广使用，可大规模应用。

Description

一种锶离子介导的自固化磷酸钙骨水泥
技术领域
本发明涉及一种骨水泥，具体涉及一种锶离子介导的自固化磷酸钙骨水泥。
背景技术
自从于上世纪90年代Borwn和Chwo首次制备出CPCs后，因其具有良好的生物活性，能根据骨缺损位置准确塑形，在作为骨缺损修复的植入物时CPCs表现出良好的骨传导和骨诱导特性等特点，经过短短几十年的发展，CPCs的应用得到了巨大的发展，目前已经有商业配方的CPCs运用在骨缺损的修复上。刘昌盛等对CPCs水化反应进行了研究，发现CPCs的水化过程分为5个阶段即开始，诱导，加速，减速和终止过程。他研究的CPCs的主要成分是磷酸四钙(Tetracalcium phosphate，TECP)和无水磷酸氢钙(Calcium phosphate dibasic，DCPA)，在这个组合的水化过程中加入羟基磷灰石(Hydroxyapatite，HA)作为CPCs水化反应的晶种，减少了磷酸钙再结晶的活化能，缩短了诱导的时间。
磷酸钙骨水泥的水化产物普遍认为是HA或者缺钙羟基磷灰石(Calciumdeficient hydroxyapatite，CDHA)，其结构和化学性质与骨内HA基本一致。但人体骨组织中的羟基磷灰石并非是理想的化学计量HA，包括非化学计量，小晶体尺寸和较低的结晶度，它们含有大量的外来的掺杂离子，这些离子被掺入羟基磷灰石晶格中或吸附在晶体表面上。由于掺杂的离子不同，生物羟基磷灰石表现出稍微不同的离子组成，结晶度和溶解度，并对羟基磷灰石的生物性质有重大的改变。人体中除了含量最多的C、H、O、N元素外，还存在着多种微量元素。不同组织部位所含的元素不同，不同的元素对机体的作用也不同，他们共同作用维持生命机体的平衡。表1是人牙釉质、牙本质和骨所含的元素比较。
表1 人牙釉质、牙本质和骨的成份比较
从表1中可以得出，人体的主要硬组织中，Ca、P元素的含量最多，同时还存在着许多的微量元素，这些微量元素在人体的生理活动中起着重要的作用。Sr、Fe、Zn、Mg、Si、F、Cl等元素对骨的形成、骨细胞的分化以及骨的构建起着重要的作用。
锶(Sr)是人体中存在的一种微量元素，在骨中的含量约占其重量的0.01％，人体中含有的99％以上的Sr、Ca均积聚在骨骼之中。Sr与Ca均属碱土金属，具有许多相似的性质。Sr2+和Ca2+一样，可以沉积到骨骼的矿物结构当中。Sr2+能改善骨质疏松的情况，降低骨折风险，减小骨脆性。低剂量的Sr2+在治疗骨质疏松症中的有益作用早已被证实。雷奈酸钠最近已被证明可以降低骨质疏松症患者的骨折发生率。雷奈酸盐通过抑制破骨细胞吸收活性和破骨细胞分化来减少骨吸收，并通过增强成骨细胞增长和成骨细胞分化来促进新骨形成。此外，低剂量Sr置换磷灰石中部分钙而获得的含锶羟基磷灰石，不仅具有较之纯羟基磷灰石更好的组织相容性、骨传导性、甚至一定程度上的骨诱导能力，还改变了其溶解动力学，提高了生物降解性。因此，若将锶掺入磷酸钙骨水泥中，获得含锶磷灰石产物，既可保持传统骨水泥的诸多优点，又可充分发挥锶或者含锶磷灰石的上述良好药理性能或者生物学性能。法国学者首次采用制备磷酸钙骨水泥的方法合成了含锶羟基磷灰石，采用的固相粉末为Ca4(PO4)2O和α-Ca3(PO4)2，液相为Sr(NO3)2与H3PO4的水溶液(L.Lerous,J.L.Lacout.Preparation of calcium strontium hydroxyapatites by a new routeinvolving calcium phosphate cements.J.Mater.Res.2001,16(1):171～178)。郭大刚等发明了以Ca4(PO4)2O、SrHPO4、CaHPO4为固相粉末，以稀磷酸为固化液的含锶纳米磷酸钙生物活性骨水泥，该水泥被体内实验证实具有较之纯磷酸钙骨水泥更优良的生物相容性、生物活性与更快的降解速率(Guo DG，Xu KW，HanY，Zhao XY.The influence of the Sr doseson the in vitro biocompatibility and in vivo degradability of the single-phase Sr-incorporated HAP cement.Journal of Biomedical Materials Research,2008；86A(4):947-958)。然而，掺锶磷灰石骨水泥的固相为Ca4(PO4)2O、锶盐、CaHPO4等三种粉末组成的混合物。其中，锶盐(SrHPO4，SrCl2,SrCO3)是经湿合成法制备的，其前驱体为Sr(NO3)2和弱酸，为除去产物中NO3-、Cl-1与NH4+等杂质，需要进行多次重复的复杂清洗过程(因为SrHPO4热稳定性差，不能采用高温分解办法除去杂质)。基于工业化生产成本角度考虑，一般认为多一些复杂的技术环节往往会引起批量生产成本的增加。因此，若能采用新的锶磷酸盐作为Sr2+源，在不引入新杂质的前提下，既能降低制备环节的复杂性，又能获得掺锶量可控、性能良好的掺锶磷灰石骨水泥，将具有更广阔的工业化前景。
磷酸八钙(Octacalcium phosphate,OCP)和无定形磷酸钙(amorphous calciumphosphate，ACP)是牙齿和骨骼的重要组成部分，具有与HA相似的晶体结构，被看作是HA的前驱体。OCP和ACP在水溶液中不稳定，容易水解形成HA。植入体内后，OCP和ACP可与其他材料或生物组织结合，形成多孔的无副作用的结构。近年来，通过对制备方法的改进，制备出了不同形貌和改性后的OCP和ACP。OCP和ACP在促进骨修复上具有优良的性能，许多研究人员试图改进OCP和ACP的制备方式和对OCP和ACP进行来增强OCP和ACP的实用性，例如运用离子取代法制备离子改性的OCP和ACP。OCP和ACP在晶体结构中有8个Ca2+，根据离子价态和半径相似的原则，许多金属离子能取代OCP和ACP晶体结构中的Ca2+，例如Mg2+，Sr2+，Fe3+，Zn2+。当OCP和ACP晶体结构中的Ca2+被其他金属离子取代的时候，OC和ACPP的微观形貌和结构和生物性能会发生变化。经生物活性金属离子改性后的OC和ACP是一种较好的离子载体。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的不足之处而提供一种锶离子介导的自固化磷酸钙骨水泥。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种锶离子介导的自固化磷酸钙骨水泥，包含固相粉末和液相成分；
所述固相粉末包含α-磷酸三钙、掺锶磷酸八钙和/或掺锶无定形磷酸钙；
所述固相粉末中，锶和钙的摩尔比为：锶：钙＝0.1～1.6：1；所述钙和锶之和与磷的摩尔比为：钙+锶：磷＝1.1～1.4:1。
Sr2+对羟基磷灰石晶体的形成和生长有抑制作用，Sr2+源对α-磷酸三钙(α-TCP)骨水泥的凝结时间有影响。用SrCl2-柠檬酸溶液作为固化液，Sr2+的释放速度快且Sr2+的释放量大，会明显的抑制羟基磷灰石的生长和骨水泥的自固化性，增加α-TCP骨水泥的凝结时间，使凝结时间远远大于1h。以掺锶磷酸八钙(Sr-OCP)或掺锶无定形磷酸钙(Sr-ACP)作为Sr2+源的改性α-TCP骨水泥组，当骨水泥中的Sr/Ca摩尔比为2.5％时，骨水泥的凝结时间在15～25min之间。Sr-OCP作为Sr2+源能提高改性α-TCP骨水泥的湿态压缩强度，与纯的α-TCP骨水泥相比，湿态压缩强度的增幅在0.4～2.3倍之间。不同Sr2+源掺杂改性α-TCP骨水泥，均能在Tris缓冲溶液中缓慢的释放出Sr2+。改性α-TCP骨水泥所用的Sr2+源对离子释放性能有影响，用掺锶磷酸八钙(Sr-OCP)或掺锶无定形磷酸钙(Sr-ACP)改性α-TCP骨水泥组表现出更稳定、合适的离子释放速率。用Sr-OCP和/或Sr-ACP改性α-TCP骨水泥可以使其自发生成均匀的二维晶体相。
采用本发明制备工艺制成的掺锶磷酸钙生物活性骨水泥，其最终固化产物为缺钙型掺锶羟基磷灰石Ca9-xSrx(PO4)6(OH)2。
采用上述成分的骨水泥，不仅掺锶量、钙和锶之和与磷的摩尔比((钙+锶)/磷)可调，无毒副性以及且具有缓释具特殊药理功能的锶离子等优势，还具有无杂质及杂相离子、制备工艺相对简单、成本较低等特点，适合人体非承载部位骨的修复、替代、矫正及外科重建等领域，该材料较之传统磷酸钙骨水泥及其它类型掺锶磷酸钙骨水泥具有显著的优势。
作为本发明所述锶离子介导的自固化磷酸钙骨水泥的优选实施方式，所述掺锶磷酸八钙和掺锶无定形磷酸钙中的锶的取代度为10～20％。锶在该取代度内，取代比较容易实现且不会影响晶相组成。
作为本发明所述锶离子介导的自固化磷酸钙骨水泥的优选实施方式，所述固相粉末和液相成分的重量之比为：固相粉末：液相成分＝1.3～2.5:1。
作为本发明所述锶离子介导的自固化磷酸钙骨水泥的优选实施方式，所述液相成分为柠檬酸。所述液相成分可以选择其他固化液，如去离子水，本发明优选为柠檬酸。
作为本发明所述锶离子介导的自固化磷酸钙骨水泥的优选实施方式，所述柠檬酸的浓度为0.5～1.5mol/L。
作为本发明所述锶离子介导的自固化磷酸钙骨水泥的优选实施方式，所述α-磷酸三钙、掺锶磷酸八钙和掺锶无定形磷酸钙的粒径为20～200μm。
作为本发明所述锶离子介导的自固化磷酸钙骨水泥的优选实施方式，所述固相粉末中，锶和钙的摩尔比为：锶：钙＝0.5～1.2：1；所述钙和锶之和与磷的摩尔比为：钙+锶：磷＝1.2～1.4:1。
作为本发明所述锶离子介导的自固化磷酸钙骨水泥的优选实施方式，所述固相粉末中，锶和钙的摩尔比为：锶：钙＝0.7～1.0:1；所述钙和锶之和与磷的摩尔比为：钙+锶：磷＝1.3:1。
作为本发明所述锶离子介导的自固化磷酸钙骨水泥的优选实施方式，所述掺锶磷酸八钙的制备方法包括以下步骤：
(1)、制备醋酸锶溶液；
(2)、制备磷酸二氢铵和尿素溶液；
(3)、将步骤(1)中的醋酸锶溶液逐滴加入步骤(2)中的磷酸二氢铵和尿素溶液中，在90℃条件下，搅拌2h，洗涤、干燥，即得所述掺锶磷酸八钙。
作为本发明所述锶离子介导的自固化磷酸钙骨水泥的优选实施方式，所述掺锶无定形磷酸钙的制备方法包括以下步骤：
(a)、制备醋酸锶溶液；
(b)、制备磷酸二氢铵溶液；
(c)、将步骤(a)中的醋酸锶溶液逐滴加入步骤(b)中的磷酸二氢铵溶液中，在90℃条件下，搅拌2h，洗涤、干燥，即得掺锶无定形磷酸钙。
作为本发明所述锶离子介导的自固化磷酸钙骨水泥的优选实施方式，还包含药物和/或生物有效的物质。
本发明所述骨水泥可以作为药物及其活性因子的载体，所述药物和/或生物有效的物质可以为抗生素，细胞生长抑制剂、止痛药、消炎药、生长因子、蛋白质和/或生物高分子。
本发明的有益效果在于：本发明提供了一种锶离子介导的自固化磷酸钙骨水泥。本发明所述锶离子介导的自固化磷酸钙骨水泥具有适当范围可调控的力学性能、凝结时间；产物相成分可变、掺锶量与钙锶/磷比可调；生成花簇状的二维结晶体形貌，在性能上更适合用作药物及其活性因子的载体，同时因为其二维的结晶体结构，可以更好的实现降解，较之传统磷酸钙骨水泥及其它类型掺锶磷酸钙骨水泥具有更广阔临床应用前景；使可注射骨水泥有了更大的应用空间，简单、易行、效果好、适于在不同磷酸钙骨水泥体系中推广使用，可大规模应用。
附图说明
图1为实施例2所述骨水泥水化完全的扫描电镜图，放大倍率为10000倍；
图2为实施例1、实施例2、实施例8所述锶离子介导的自固化磷酸钙骨水泥样品在pH值为7.25的Tris缓冲液中浸泡2d，4d，6d，14d，21d后Sr2+的浸出量。
具体实施方式
为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
本发明所述锶离子介导的自固化磷酸钙骨水泥的一种实施例，本实施例所述骨水泥包含固相粉末和液相成分；
所述固相粉末包含α-磷酸三钙和掺锶磷酸八钙；所述固相粉末中，锶和钙的摩尔比为：锶：钙＝0.1：1；所述钙和锶之和与磷的摩尔比为：钙+锶：磷＝1.3:1；
所述掺锶磷酸八钙中的锶的取代度为15％。
所述液相成分为1M的柠檬酸；
所述固相粉末和液相成分的重量之比为：固相粉末：液相成分＝1.5:1。
实施例2
本发明所述锶离子介导的自固化磷酸钙骨水泥的一种实施例，本实施例所述骨水泥包含固相粉末和液相成分；
所述固相粉末包含α-磷酸三钙和掺锶磷酸八钙；所述固相粉末中，锶和钙的摩尔比为：锶：钙＝1：1；所述钙和锶之和与磷的摩尔比为：钙+锶：磷＝1.5:1；
所述掺锶磷酸八钙中的锶的取代度为10％。
所述液相成分为1M的柠檬酸；
所述固相粉末和液相成分的重量之比为：固相粉末：液相成分＝1.5:1。
实施例3
本发明所述锶离子介导的自固化磷酸钙骨水泥的一种实施例，本实施例所述骨水泥包含固相粉末和液相成分；
所述固相粉末包含α-磷酸三钙和掺锶无定形磷酸钙；所述固相粉末中，锶和钙的摩尔比为：锶：钙＝0.6：1；所述钙和锶之和与磷的摩尔比为：钙+锶：磷＝1.3:1；
所述掺锶磷酸八钙中的锶的取代度为20％。
所述液相成分为1M的柠檬酸；
所述固相粉末和液相成分的重量之比为：固相粉末：液相成分＝1.5:1。
实施例4
本发明所述锶离子介导的自固化磷酸钙骨水泥的一种实施例，本实施例所述骨水泥包含固相粉末和液相成分；
所述固相粉末包含α-磷酸三钙和掺锶磷酸八钙；所述固相粉末中，锶和钙的摩尔比为：锶：钙＝0.8：1；所述钙和锶之和与磷的摩尔比为：钙+锶：磷＝1.2:1；
所述掺锶磷酸八钙中的锶的取代度为15％。
所述液相成分为1M的柠檬酸；
所述固相粉末和液相成分的重量之比为：固相粉末：液相成分＝1.5:1。
实施例5
本发明所述锶离子介导的自固化磷酸钙骨水泥的一种实施例，本实施例所述骨水泥包含固相粉末和液相成分；
所述固相粉末包含α-磷酸三钙和掺锶磷酸八钙；所述固相粉末中，锶和钙的摩尔比为：锶：钙＝1.3：1；所述钙和锶之和与磷的摩尔比为：钙+锶：磷＝1.4:1；
所述掺锶磷酸八钙中的锶的取代度为15％。
所述液相成分为1M的柠檬酸；
所述固相粉末和液相成分的重量之比为：固相粉末：液相成分＝1.5:1。
实施例6
本发明所述锶离子介导的自固化磷酸钙骨水泥的一种实施例，本实施例所述骨水泥包含固相粉末和液相成分；
所述固相粉末包含α-磷酸三钙和掺锶磷酸八钙；所述固相粉末中，锶和钙的摩尔比为：锶：钙＝1.2：1；所述钙和锶之和与磷的摩尔比为：钙+锶：磷＝1.1:1；
所述掺锶磷酸八钙中的锶的取代度为15％。
所述液相成分为1M的柠檬酸；
所述固相粉末和液相成分的重量之比为：固相粉末：液相成分＝1.3:1。
实施例7
本发明所述锶离子介导的自固化磷酸钙骨水泥的一种实施例，本实施例所述骨水泥包含固相粉末和液相成分；
所述固相粉末包含α-磷酸三钙和掺锶磷酸八钙；所述固相粉末中，锶和钙的摩尔比为：锶：钙＝1.5：1；所述钙和锶之和与磷的摩尔比为：钙+锶：磷＝1.4:1；
所述掺锶磷酸八钙中的锶的取代度为15％。
所述液相成分为1M的柠檬酸；
所述固相粉末和液相成分的重量之比为：固相粉末：液相成分＝2.5:1。
实施例8
本发明所述锶离子介导的自固化磷酸钙骨水泥的一种实施例，本实施例所述骨水泥包含固相粉末和液相成分；
所述固相粉末包含α-磷酸三钙和掺锶磷酸八钙；所述固相粉末中，锶和钙的摩尔比为：锶：钙＝1.6：1；所述钙和锶之和与磷的摩尔比为：钙+锶：磷＝1.4:1；
所述掺锶磷酸八钙中的锶的取代度为15％。
所述液相成分为1M的柠檬酸；
所述固相粉末和液相成分的重量之比为：固相粉末：液相成分＝1.5:1。
实施例9
将实施例1～8所述骨水泥1g的固相粉末与柠檬酸混合，用药匙调和30s以形成均匀一致的水泥浆料，填入直径为6mm、高为12mm的不锈钢圆柱体模具中并施加0.7MPa的压力压实，将制成的圆柱体试样塞进直径6.5mm、高13mm的玻璃管中，然后置入温度为37℃、相对湿度为100％的环境中固化，3d后形成固化体的最终产物成分为掺锶磷灰石。测试试样的平均压缩强度、凝固时间和细胞毒性，测试结果见表2。
表2 实施例1～8所述骨水泥的平均压缩强度、凝固时间和细胞毒性测试结果
从表2可以看出，实施例1～8所述骨水泥均具有较好的力学性能、合适的凝结时间，且无毒性。
实施例10
锶离子的溶出试验：
测试样品为实施例1、实施例2、实施例8所述锶离子介导的自固化磷酸钙骨水泥，分别为A1(实施例1)、A2(实施例2)、A3(实施例8)组，取去离子水700mL，三(羟甲基)氨基甲烷(Tris)6.069g，HCl(1N)35mL在1500mL的烧杯中搅拌均匀后倒入1000mL的量筒中，添加去离子水使溶液为1000mL即可得到pH值为7.25左右的Tris缓冲溶液。样品的浸泡时间分为6个时间点，分别为2d，4d，6d，14d，21d，每组4个平行样。样品经在37℃的湿态环境中养护3d后，在60℃的鼓风干燥箱中干燥24h，称重，取10mL的离心管，按照0.1g/mL的固液比加入配好的Tris溶液。将离心管置于37℃的恒温摇床，摇晃速度为120rpm，每2d给样品更换一次Tris缓冲溶液。取每个时间点的离心管的上层澄清样品浸出液测量离子溶出量。
测试结果见图2。
从图2可以看出，三组掺锶骨水泥在水化后均可以缓慢释放锶离子，且不同的锶掺杂量引起了不同的锶离子释放率。表明在本发明所述骨水泥原料的锶掺杂量可以在一定限度内调控锶离子的释放行为。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (10)

1.一种锶离子介导的自固化磷酸钙骨水泥，其特征在于，包含固相粉末和液相成分；
所述固相粉末包含α-磷酸三钙、掺锶磷酸八钙和/或掺锶无定形磷酸钙；
所述固相粉末中，锶和钙的摩尔比为：锶：钙＝0.1～1.6：1；所述钙和锶之和与磷的摩尔比为：钙+锶：磷＝1.1～1.4:1。
2.如权利要求1所述锶离子介导的自固化磷酸钙骨水泥，其特征在于，所述掺锶磷酸八钙和掺锶无定形磷酸钙中的锶的取代度为10～20％。
3.如权利要求1所述锶离子介导的自固化磷酸钙骨水泥，其特征在于，所述固相粉末和液相成分的重量之比为：固相粉末：液相成分＝1.3～2.5:1。
4.如权利要求1所述锶离子介导的自固化磷酸钙骨水泥，其特征在于，所述液相成分为柠檬酸。
5.如权利要求1所述锶离子介导的自固化磷酸钙骨水泥，其特征在于，所述α-磷酸三钙、掺锶磷酸八钙和掺锶无定形磷酸钙的粒径为20～200μm。
6.如权利要求1所述锶离子介导的自固化磷酸钙骨水泥，其特征在于，所述固相粉末中，锶和钙的摩尔比为：锶：钙＝0.5～1.2：1；所述钙和锶之和与磷的摩尔比为：钙+锶：磷＝1.2～1.4:1。
7.如权利要求1所述锶离子介导的自固化磷酸钙骨水泥，其特征在于，所述固相粉末中，锶和钙的摩尔比为：锶：钙＝0.7～1.0:1；所述钙和锶之和与磷的摩尔比为：钙+锶：磷＝1.3:1。
8.如权利要求2所述锶离子介导的自固化磷酸钙骨水泥，其特征在于，所述掺锶磷酸八钙的制备方法包括以下步骤：
(1)、制备醋酸锶溶液；
(2)、制备磷酸二氢铵和尿素溶液；
(3)、将步骤(1)中的醋酸锶溶液逐滴加入步骤(2)中的磷酸二氢铵和尿素溶液中，在90℃条件下，搅拌2h，洗涤、干燥，即得所述掺锶磷酸八钙。
9.如权利要求2所述锶离子介导的自固化磷酸钙骨水泥，其特征在于，所述掺锶无定形磷酸钙的制备方法包括以下步骤：
(a)、制备醋酸锶溶液；
(b)、制备磷酸二氢铵溶液；
(c)、将步骤(a)中的醋酸锶溶液逐滴加入步骤(b)中的磷酸二氢铵溶液中，在90℃条件下，搅拌2h，洗涤、干燥，即得掺锶无定形磷酸钙。
10.如权利要求1～9中任一项所述锶离子介导的自固化磷酸钙骨水泥，其特征在于，还包含药物和/或生物有效的物质。
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