WO2004096306A1 - 生体材料製骨材・セメント複合体及びセメント硬化体 - Google Patents

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WO2004096306A1
WO2004096306A1 PCT/JP2004/005841 JP2004005841W WO2004096306A1 WO 2004096306 A1 WO2004096306 A1 WO 2004096306A1 JP 2004005841 W JP2004005841 W JP 2004005841W WO 2004096306 A1 WO2004096306 A1 WO 2004096306A1
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calcium phosphate
aggregate
aggregate particles
particle
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Kay Teraoka
Naoki Ishiguro
Yukihiro Matsuyama
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National Institute Of Advanced Industrial Science And Technology
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    • A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials

Definitions

  • the present invention relates to a new material for artificial bone that enables further development of a new bone regeneration treatment technology currently being researched and developed on an international scale.
  • a new type of cement composite that incorporates aggregate particles made of compatible materials, more specifically, self-hardening calcium phosphate cement with more than 51 vol% of calcium phosphate-based ceramic or biodegradable plastic aggregate particles Ready-mixed concrete composite (unhardened concrete) obtained by mixing water with this, a concrete-like hardened concrete obtained by hydrating and hardening the above cement part, and related technologies It is about art.
  • the present invention is a bone regeneration treatment technique, which is expected to be most practically used in the art in the field of bone regeneration and bone reconstruction for the purpose of bone regeneration and formation of an implant holding bed.Fracture repair, osteoporosis. It is useful as an injection for a site, a filler for filling a gap between a metal artificial material and a bone matrix, and a complex that can be suitably used as a drug carrier or a cell culture carrier.
  • the present invention comprises, in the field of artificial bone formation technology, a calcium phosphate-based ceramic or biodegradable plastic-based biocompatible material having a specific form prepared by an arbitrary method, and a self-hardening calcium phosphate cement.
  • the present invention provides a new aggregate and a use form thereof, and the aggregate exerts a function of improving the pumpability of the cement paste and the mechanical strength of the hardened cement.
  • the amount of calcium phosphate cement required can be reduced. Therefore, the present invention provides a low-cost treatment method. By mixing and curing the particles ′ cement composite by an appropriate method, it is useful as a concrete-like dense body and a porous body of any shape that can be easily and reliably produced.
  • the bone filling material used for filling or the like is desirably a material that binds and replaces autologous bone.
  • the bone filling material used for filling or the like is desirably a material that binds and replaces autologous bone.
  • calcium phosphate ceramics such as hydroxyapatite and mono-TCP
  • biodegradable plastics such as polylactic acid have been used as biomaterials that bind to and replace autologous bone.
  • less invasive injection therapy has been attracting attention in bone regeneration treatment using the above calcium phosphate-based material.
  • infusion therapy is a treatment method in which artificial bone is non-invasively injected and placed in a target region using a syringe or the like.
  • the material used for the injection therapy is desirably a fluid paste.
  • a self-hardening type calcium phosphate cement in which two or more kinds of calcium phosphate mixtures in which a hardening can be expected are mixed with an appropriately selected kneading liquid to form a paste-like calcium phosphate cement (for example, Patent Documents 1 to 12).
  • Patent Documents 1 to 12 for example, Patent Documents 1 to 12
  • Non-Patent Document 1 a self-hardening type calcium phosphate cement in which two or more kinds of calcium phosphate mixtures in which a hardening can be expected are mixed with an appropriately selected kneading liquid to form a paste-like calcium phosphate cement.
  • Patent Documents 1 to 12 for example, Patent Documents 1 to 12
  • Non-Patent Document 1 Today's self-hardening calcium phosphate cements have the problem that the strength after hardening is not only low, the hardening is not good in the presence of body fluids and blood, and
  • Patent Document 1 US Pat. No. 4,518,430
  • Patent Document 2 JP-A-64-3745
  • Non-Patent Document 1 P.D.Costantino et al., ArchOtolaryngoI Head Neck Surg 117 (1991) 379-384.
  • the present inventors in view of the above-described conventional technology, can drastically solve various problems found in the above-described conventional technology in the field of bone regeneration treatment technology.
  • biomaterial bone with a specific particle size was obtained. It has been found that the intended purpose can be achieved by mixing 51 to 90 vol% of the material particles in the self-curing calcium phosphate cement to form a composite, thereby completing the present invention.
  • the present invention contains a biomaterial aggregate particle used for bone regeneration treatment.
  • the purpose is to provide self-hardening calcium phosphate cement (aggregate particles' cement composite), that is, a new artificial bone material (concrete) composed of biomaterial.
  • Another object of the present invention is to provide an uncured concrete paste obtained by mixing the above aggregate particles' cement composite and a liquid component such as water.
  • Another object of the present invention is to provide a hardened cement body obtained by hydrating and hardening the cement part of the above aggregate particles' cement composite.
  • Another object of the present invention is to provide a method for controlling the compressive strength of a self-hardening calcium phosphate cement hydrate by mixing the biomaterial aggregate particles into a self-hardening calcium phosphate cement. Is what you do.
  • the present invention provides a method for controlling the pumpability of a self-curing calcium phosphate cement paste by mixing the biomaterial aggregate particles into a self-curing calcium phosphate cement paste, and the above-mentioned aggregate particles' cement composite.
  • the purpose is to provide a method for efficiently pumping the water.
  • the present invention for solving the above-mentioned problems includes the following technical means.
  • Aggregate particles containing aggregate particles made of a biocompatible material 'cement composite and (a) the aggregate particles are made of calcium phosphate ceramics or biodegradable boutique, (b) ) Aggregate particle size 151 zm to 5 mm, (c) the aggregate particle content in the cement is 51 to 90 vol%, and (d) the cement is a self-hardening calcium phosphate cement. Characteristic aggregate particles' cement composite.
  • Biodegradable plastic power The aggregate according to the above (1), which is one or a mixture of two or more selected from polydalicholic acid, polylactic acid, a copolymer of polydalicholic acid and polylactic acid, and polydioxanone. Particle ⁇ Cement composite. (4) The aggregate particle-cement composite according to the above (1), wherein the shape of the aggregate particle is spherical, tetrapod-shaped, cone-shaped, tetrahedral, or hexahedral.
  • An injectable / filler for living body comprising the aggregate particle 'cement composite according to any one of (1) to (9) or the uncured concrete paste according to (10).
  • An injection filling material discharging apparatus characterized in that a discharge port is provided in a part of the tube filling according to (12).
  • a method for controlling the pumpability of a self-hardening calcium phosphate cement paste comprising adding 51 to 90 vol% of biomaterial aggregate particles to a self-hardening calcium phosphate cement.
  • a fiber-reinforced cured product obtained by curing the uncured concrete paste according to the above (10) together with a single wire or a stranded wire made of pure titanium, a titanium alloy, or a biodegradable plastic.
  • the self-hardening calcium phosphate cement is preferably, for example, calcium monophosphate, dicalcium phosphate (DCP), dicalcium phosphate dihydrate (DCPD), ⁇ -type tricalcium phosphate ( ⁇ -TCP) And quaternary calcium phosphate (TeCP).
  • DCP dicalcium phosphate
  • DCPD dicalcium phosphate dihydrate
  • ⁇ -TCP ⁇ -type tricalcium phosphate
  • TeCP quaternary calcium phosphate
  • the present invention is not limited to these, and can be used as long as they are substantially the same as or similar to these.
  • one selected from these, or a combination of compositions that can be expected to be hardened by hydration of two or more has a force S used as a self-hardening calcium phosphate cement, preferably, A combination of TeCP and DCPD, or a combination of ⁇ -TCP and DCPD is desirable.
  • the raw material may be a natural mineral, but is preferably synthesized by various wet methods and dry methods from the viewpoints of engraftment and substitution with autologous bone and cytotoxicity.
  • a suitable amount of any pharmaceutically acceptable component can be mixed with these raw materials.
  • these include, for example, Hi-TCP containing lwt% magnesium and TeCP containing 0.5wt% sodium.
  • the raw material is a powder having a BET value of about 1 to 300 m 2 Zg. However, it is not limited to these.
  • the component of the biomaterial aggregate particles is calcium phosphate or biodegradable plastic.
  • the calcium phosphate raw material preferably, for example, hydroxyapata , Carbonate apatite, fluorapatite, chlorapatite, -TCP, ⁇ -TCP, calcium metaphosphate, tetracalcium phosphate, calcium hydrogen phosphate, calcium hydrogen phosphate dihydrate.
  • the biodegradable plastic raw material preferably, for example, polydaricholic acid, polylactic acid (poly-D-lactic acid, poly-L-lactic acid, poly-D, L-lactic acid, poly-DL-lactic acid); Copolymers and polydioxanone are exemplified.
  • an aggregate of calcium phosphate single crystal for example, an aggregate of hydroxyapatite, monetite, and brushite is exemplified.
  • the present invention is not limited to these and can be used in the same manner as those which are substantially equivalent to or similar to them. In the present invention, one kind selected from these, or a mixture of two or more kinds is used.
  • the aggregate particles are preferably a symmetrically shaped granular molded product of the above-mentioned aggregate material.
  • the shape of the aggregate particles is, for example, spherical, tetrapod-shaped, cone-shaped, tetrahedral, or hexahedral, and preferably spherical.
  • a method in which a desired calcium phosphate powder suspended in sodium alginate is dropped into a coagulating liquid containing a polyvalent metal ion to form a spherical shape may be used.
  • the concentrations of calcium phosphate powder and sodium alginate are desirably 5-90 wt% and 1-150 wt%, respectively.
  • the concentrations of the biodegradable plastic powder and sodium alginate are desirably 5-190 wt% and 1-150 wt%, respectively.
  • the heating and melting temperature of the biodegradable plastic is preferably 170 to 200 ° C.
  • a desired phosphoric acid component is added to the biodegradable plastic, it is preferable to granulate the desired calcium phosphate to an average particle size of 300 ⁇ m or less, and to add and mix the biodegradable plastic in a molten state.
  • the specific gravity of the material particles is preferably, for example, the specific gravity of the self-hardening calcium phosphate cement.
  • the ratio is adjusted from 1/10 to 10 times, but by adjusting the specific gravity of the aggregate particles as described above, the aggregate particles can be uniformly dispersed in the self-hardening calcium phosphate and the cement paste. However, those having an appropriate specific gravity can be used.
  • the aggregate particles after molding may or may not be adjusted to a desired size and sphericity by cutting or the like.
  • the size of the aggregate particles is preferably not more than 1/5 of the minor axis length of the target bone defect, but is not limited to this, and the aggregate particles of an appropriate size are not limited. We can use S.
  • the aggregate particles-cement composite is obtained by mixing the above aggregate particles with a self-hardening calcium phosphate cement in a range of 51 to 90 vol%, controlling the mechanical properties of the self-hardening calcium phosphate cement hydrate hardening body, It is also produced by controlling the pumpability of the self-setting calcium phosphate cement paste. If the amount of the aggregate particles is less than 51 vol%, segregation of the aggregate particles may be caused, and desired mechanical properties may not be imparted to the hardened cement body. If the amount exceeds 90 vol%, the fluidity may be significantly lost.
  • the aggregate particles / cement composite prepared as described above with water and forming the cement portion into a paste, an aggregate particle having a pumping property capable of being filled and injected can be obtained.
  • the aggregate particles may be mixed with a powdered self-hardening calcium phosphate cement, or may be mixed with water and mixed with a self-hardening calcium phosphate cement paste that has become a paste.
  • the water used when the self-curing calcium phosphate cement is formed into a paste can contain a pharmaceutically acceptable component.
  • self-hardening calcium phosphate cement using a 1 to 50 wt% aqueous solution of one or a mixture of two or more selected from collagen, hyanoreonic acid, sodium chondroitin sulfate, sodium sodium succinate, and physiological saline. May be kneaded to form a paste.
  • the cement hardened body is obtained.
  • 1 to 60 vol% of bubbles are taken in, whereby a porous cured body can be produced.
  • uncured By hardening the concrete paste together with a single wire or a stranded wire made of pure titanium, a titanium alloy, or a biodegradable plastic, a fiber-reinforced cured product can be produced.
  • the hardened cement obtained by the present invention has a concrete-like structure and can have a compressive strength of up to 300 MPa by appropriately selecting the type, size, shape and content of the aggregate. Also, by appropriately selecting the size, shape, and content of the aggregate, the aggregate particles / cement composite can be smoothly discharged through a syringe needle or the like. In addition, aggregate particles having a particle size of 151 zm to 5 mm can be easily pumped with an appropriate push rod or the like. It can be pumped to the target area through a syringe needle or the like. Therefore, it becomes possible to form a hardened cement body in the target area by minimally invasive injection.
  • the particle size is outside these ranges, and the aggregate particles have a particle size exceeding the upper limit of the above range, a large-diameter needle is required for injection. Invasion increases. If the aggregate particles have a particle size below the lower limit of the above range, it becomes difficult to catch the particles with a push rod or the like, and the pumpability is significantly reduced. However, even for aggregate particles having a particle size smaller than the lower limit of the above range, it can be brought into a state capable of being pumped by appropriately mixing with aggregate particles having a particle size within the above range.
  • the above-mentioned aggregate particle / cement composite preferably includes, for example, a step of molding the aggregate, a step of mixing the aggregate with calcium phosphate cement, a step of mixing the same with water (when forming a paste), Aggregate particles are produced by the process of completing the hydration hardening of the cement composite (when obtaining a hardened cement).
  • the invention is not limited to these methods.
  • the aggregate particles and the cement composite obtained by the present invention can be used as a ready-mixed concrete (remicone, ready-mixed concrete) consisting of biomaterials. Higher than the compressive strength of hardened calcium phosphate cement.
  • aggregate particles having a particle diameter of 151 xm or more can be easily pumped with an appropriate push rod or the like.Therefore, the aggregate particles' cement composite can be used regardless of the fluidity and viscosity of the cement part. Can be discharged from a syringe needle or the like. That is, the aggregate particles / cement composite can be non-invasively injected into the bone defect. Therefore, it is possible to percutaneously fill the bone defect with the aggregate particles ′ cement composite.
  • the tensile strength of the cement particles of the present invention can be improved by, for example, combining a single wire, a stranded wire, and a cage made of biodegradable plastic, titanium, and a titanium alloy.
  • Power S can.
  • a fiber-reinforced cured product having improved strength against a load perpendicular to the orientation direction can be obtained.
  • an appropriate method which is not limited to these is used.
  • the aggregate particles' cement composite filled in the bone defect acquires a predetermined strength after hydration and hardening, and quickly recovers the load holding function in the bone defect. Aggregate and hydrated hardened cement are replaced by autologous bone over time.
  • a calcium phosphate molded body having a desired shape By filling the aggregate particles ′ cement composite into a mold having a desired shape and hydrating and hardening, a calcium phosphate molded body having a desired shape can be obtained. By using a porous aggregate or by introducing air into the cement at the time of kneading the aggregate with the cement, a porous calcium phosphate molded article can be obtained.
  • the aggregate particles' cement composite of the present invention is obtained by sterilizing and packing the aggregate particles and the cement in a ratio in which the desired effect is exhibited, or by dividing the aggregate particles and the cement into appropriate amounts respectively. Be converted to For example, a mixture of cement and aggregate particles at a concentration of 80% can be enclosed in an appropriate bag or package, sterilized, and packed to obtain a specified product. Also, the aggregate particles can be commercialized alone. In this case, the aggregate particles are used by being mixed with a commercially available self-hardening calcium phosphate cement at an appropriate ratio.
  • a filling material for living body composed of the above-mentioned aggregate particles / cement composite or uncured concrete paste is filled into a tube having one or both ends closed to form a tube filler.
  • the tube include a laminated tube having a screw thread and a tube having the same effect as the laminated tube.
  • a liquid component for example, a cement kneading solution
  • a discharge port may be provided in a part of the tube filling material to form an injection filler discharge device, and the tube filling material may be loaded into a syringe to form an injection filler discharge device (injector).
  • an arbitrary drug component can be supported on the aggregate particles and the aggregate particles of the cement composite and the cement.
  • the drug component for example, an anticancer agent, examples include anticancer agents, anti-inflammatory agents, BMP and the like.
  • the present invention is not limited thereto, and can carry an appropriate drug component.
  • the aggregate particles / cement composite of the present invention When the aggregate particles / cement composite of the present invention is hydrated and hardened, it is ideally a hardened body in which the aggregates are bonded with cement. That is, a hardened body having a concrete-like structure is constructed. Thereby, the above-mentioned hardened body exceeds the hardened body made of cement alone with respect to the maximum compressive load.
  • the aggregate particles' cement composite of the present invention exhibits various characteristics depending on the mixing ratio, shape and preparation method of the aggregate particles. For example, the compressive strength of the cured product can be increased by increasing the strength of the aggregate particles or by adding a high blending ratio of kashimi.
  • the small-diameter aggregate particles By using the small-diameter aggregate particles, it is possible to realize a smooth discharge property and a pumping property from an injection needle or the like.
  • a porous aggregate particle When a porous aggregate particle is used, a desired drug can be carried on the aggregate particle.
  • the hardened body When aggregate particles with excellent machinability are used, the hardened body also has good machinability, so the aggregate particles hardened after filling the bone defect or mother bone that needs reinforcement, Ability to form implant implant holes and implant self-tapping metal implants. Since it is possible to reduce the amount of self-hardening calcium phosphate cement that requires time until complete hardening, the maximum strength can be achieved early.
  • the aggregate particles according to the present invention and the cement composite are used as an injection for a bone defect filled with blood or the like, the load holding function of the bone defect can be quickly restored as compared with an injection therapy using only cement. Can be.
  • a self-hardening type calcium phosphate cement (aggregate particles′cement composite) containing aggregate particles made of a biomaterial, which enables a new bone regeneration treatment, that is, a biomaterial It is possible to provide a new material for artificial bone (concrete).
  • an uncured concrete paste obtained by kneading the aggregate particle-cement composite with an appropriate aqueous solution.
  • a hardened cement body having a concrete-like structure obtained as a result of hydration and hardening of the cement portion of the unhardened concrete paste.
  • Self-hardening type calcium phosphate comprising biomaterial aggregate particles
  • Biomaterial aggregate particles can be mixed with cement to control the compressive strength of self-hardening calcium phosphate cement hydrated hardened material.
  • Self-hardening calcium phosphate cement pace (6)
  • the above-mentioned hydrated hardened body can be made of porous or machinable ceramics by appropriately selecting the aggregate by mixing it into the self-hardening type calcium phosphate cement paste.
  • the paste can be injected and filled into a living body using a syringe, the paste is useful as a living body injection and filler for vertebral compression fractures, etc.
  • a 1% by weight aqueous sodium alginate solution was mixed with 10% by weight of hydroxyapatite (HA) adjusted to a particle size of 50 ⁇ m or less to form a uniform slurry.
  • the slurry was formed into a spherical shape by dropping four portions of the slurry into a lwt% aqueous solution of calcium chloride salt.
  • the spherical particles molded as described above were dried at 60 ° C for 12 hours, and then sintered at 1250 ° C for 1 hour to obtain spherical aggregate particles with a diameter of 1 ⁇ 0.2 (Fig. 1). .
  • the above-mentioned aggregate particles are mixed with a commercially available self-hardening type calcium phosphate cement paste so as to have a volume of about 65vol%, molded into a cylindrical shape having a diameter of 5x5, and left in the air at room temperature for 24 hours.
  • a hardened cement body (bone concrete) containing aggregate particles was prepared (Fig. 2).
  • a commercially available self-curing calcium phosphate cement paste alone was molded into a cylindrical shape of ⁇ 5 ⁇ 5, and left in the air at room temperature for 24 hours to obtain a cured product of only cement.
  • a compression test was performed on the hardened body of only bone concrete and cement produced by the above method. As a result, the compressive strength of the bone concrete was 3-4 times that of the hardened cement alone.
  • Example 2 A 1% by weight aqueous sodium alginate solution was mixed with a hydroxyapatite (HA) prepared to a particle size of 50 ⁇ m or less so as to be 10% by weight to obtain a uniform slurry.
  • the slurry was formed into a spherical shape by dropping the slurry at a rate of 3 / l into an lwt% aqueous solution of calcium chloride salt. After drying the spherical HA molded as above at 60 ° C for 12 hours, sintering it at 1250 ° C for 1 hour, and moving it inside a circular chamber coated with # 800 diamond abrasive grains on its inner wall.
  • HA hydroxyapatite
  • the spherical aggregate particles were mixed with the cement paste so as to be 80 vol% to obtain a syringe filling.
  • the syringe filling was able to be discharged from an injection needle having an inner cylinder diameter of 5.
  • the mixture of cement paste and spherical particles in the injection needle could be pumped by a polyethylene rod having a diameter of less than 5.
  • a 1% by weight aqueous sodium alginate solution was mixed with 10% by weight of hydroxyapatite (HA) adjusted to a particle size of 50 ⁇ m or less to obtain a uniform slurry.
  • the slurry was formed into a spherical shape by dropping two portions of the slurry into an lwt% aqueous solution of calcium chloride.
  • the spheres thus formed were freeze-dried and then sintered at 1250 ° C for 1 hour to obtain spherical aggregate particles having a diameter of 1.0 ⁇ 0.2 mm.
  • the spherical aggregate particles were added to the cement paste at 60 ⁇ 1.
  • a mixture so that the / o, and molded into a cylindrical shape phi 5 chi 15, in the atmosphere, and left for 24 hours at room temperature and hardened cement body containing aggregate particles (bone concrete).
  • the above-mentioned bone concrete could be easily processed without being damaged by an electrodeposition diamond tool or the like.
  • a through-hole could be provided by a ⁇ 3 electrodeposited diamond bar.
  • a self-tapping screw could be fixed to the ⁇ 3 through hole produced as described above.
  • Example 4 [0027] A 1 wt% aqueous sodium alginate solution was mixed with a hydroxyapatite (HA) prepared by spray drying to a particle size of about 50 ⁇ m so as to be 10 wt% to obtain a uniform slurry. The slurry was formed into a spherical shape by dropping 31 parts each into an lwt% calcium chloride aqueous solution. The spherical particles molded as described above were dried at 60 ° C. for 12 hours, and then sintered at 1250 ° C. for 1 hour to obtain porous spherical aggregate particles having a diameter of 0.8 ⁇ 0.2.
  • HA hydroxyapatite
  • the above-mentioned self-setting calcium phosphate cement paste mixed with the above-mentioned aggregate particles at a volume of 80 vo 1% was kneaded so as to incorporate air bubbles into the paste, and the CT data of the bone defect was obtained based on the mixture.
  • a porous calcium phosphate having a shape of a bone defect site was obtained. Macropores of about 100 / im and micropores of several microns were distributed in the porous calcium phosphate.
  • the above macropores were connected by micropores in adjacent aggregate particles, forming a communication hole network.
  • Example 1 The aggregate particles prepared in Example 1 were mixed with a commercially available self-hardening calcium phosphate cement powder so as to have a volume of about 55vol%, filled in a laminate tube having a screw, and sealed with the screw (Fig. 3a). .
  • the cement kneading liquid was injected from the sealing portion into the above-mentioned laminate tube using a syringe, and the cement was made into a paste in the laminate tube to form a tube filling (Fig. 3b).
  • a 16G injection needle was attached to the screw opening of the tube filling adjusted as described above, and used as an injector (Fig. 3c).
  • the aggregate aggregate cement paste contained therein could be easily discharged by pressing the tube.
  • the filled tube was loaded into a syringe and used as an injector (Fig. 3d).
  • the aggregate composite cement pace containing the same is used in the same manner as a normal syringe. could be discharged.
  • the present invention relates to a calcium phosphate-based ceramic or a biodegradable plastic-based biocompatible material having a specific form prepared by an arbitrary method in the field of artificial bone formation technology. And a new aggregate comprising self-hardening calcium phosphate cement and a new use form thereof.
  • a self-hardening type containing biomaterial aggregate particles enabling new bone regeneration treatment
  • calcium phosphate cement aggregate particles′cement composite
  • aggregate particles′cement composite that is, a new material for artificial bone (concrete) composed of a biomaterial.
  • an uncured concrete paste obtained by kneading the above aggregate particles ′ cement composite with an appropriate aqueous solution is possible.
  • a hardened cement body having a concrete-like structure obtained as a result of hydration hardening of the cement portion of the unhardened concrete paste By mixing the biomaterial aggregate particles into the self-hardening calcium phosphate cement, the compressive strength of the self-hardening calcium phosphate cement hydrate can be controlled. By mixing the biomaterial aggregate particles into the self-hardening calcium phosphate cement paste, the self-hardening calcium phosphate cement paste can be imparted with pumpability.
  • the hydrated cured body can be made into a porous body or a machinable ceramic by appropriately selecting an aggregate.
  • the paste can be injected and filled into a living body using a syringe, and is therefore useful as a filling and filling agent for living bodies for vertebral compression fractures and the like.
  • the paste exhibits sufficient strength for holding a metal implant after hydration and hardening, and thus can form a mother bed sufficient for implanting a metal implant. Since the amount of self-hardening calcium phosphate cement that requires time until complete hardening can be reduced, the load holding function at the bone defect can be quickly restored. The amount of expensive commercially available self-hardening calcium phosphate cement can be reduced, and the cost of bone regeneration treatment can be reduced.
  • FIG. 1 shows the appearance of spherical aggregate particles having a diameter of 1 ⁇ 0.2.
  • FIG.2 A tomographic image of bo-con concrete taken by micro X-ray CT.
  • FIG. 3 Tube filling of self-curing calcium phosphate cement powder mixed with aggregate particles (A), a schematic diagram of the process of converting the aggregate composite cement content in the tube into a paste (b), with a 16G syringe needle attached to the screw opening of the tube filling to form an injector. It is a schematic diagram (c) and a schematic diagram (d) of a state in which a tube filling is loaded into a syringe to form an injector.

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Abstract

　生体材料製骨材・セメント複合体及びセメント硬化体等を提供する。 　生体適合材料製骨材粒子を含有する骨材粒子・セメント複合体であって、（１）前記骨材粒子が、リン酸カルシウム系セラミックス製もしくは生分解性プラスチック製である、（２）骨材粒子径が、１５１μｍから５ｍｍである、（３）セメント中の骨材粒子含有量が、５１から９０ｖｏｌ％である、及び（４）セメントが、自己硬化型リン酸カルシウムセメントである、ことを特徴とする骨材粒子・セメント複合体、生体用注入・充填剤、チューブ充填物、注入充填材吐出装置、セメント硬化体、及びその機械的特性等の制御方法。

Description

明 細 書
生体材料製骨材 ·セメント複合体及びセメント硬化体
技術分野
[0001] 本発明は、現在、国際的なスケールで研究開発が展開されている新しい骨再生治 療技術の更なる発展を可能とする人工骨用新素材に関するものであり、更に詳しくは 、生体適合性材料製骨材粒子を配合した新しいタイプのセメント複合体、より具体的 には、 自己硬化型リン酸カルシウムセメントに 51vol%以上のリン酸カルシウム系セラ ミック製もしくは生分解性プラスチック製の骨材粒子を添加した複合体、これに水を混 合して得られる Ready-mixed concrete状複合体（未硬化コンクリート）、上記セメント部 分を水和硬化することにより得られるコンクリート様のセメント硬化体及びその関連技 術に関するものである。本発明は、骨再生治療技術の中でも、当該技術分野におい て、その実用化が最も期待されている骨再生及びインプラント保持床形成を目的とし た骨欠損部 ·骨折部補修用、骨粗鬆症 ·骨延長部位に対する注入剤、金属製人工 材料と骨母床間の間隙充填用の充填剤、薬剤担体や細胞培養担体として好適に利 用し得る複合体を提供するものとして有用である。
[0002] 本発明は、人工的な骨形成技術の分野において、任意の方法で調製した特定の 形態を有するリン酸カルシウム系セラミックもしくは生分解性プラスチック系生体適合 性材料、及び自己硬化型リン酸カルシウムセメントから成る、新しい骨材及びその利 用形態を提供するものであり、当該骨材は、セメントペーストの圧送性及びセメント硬 化体の機械的強度を改善する機能を発揮する。また、本発明の骨材粒子'セメント複 合体による骨再生治療においては、必要なリン酸カルシウムセメント量が少なくできる ため、本発明は、ローコストな治療方法を提供するものとして、更に、本発明による骨 材粒子'セメント複合体を適宜の方法で混合、硬化させることにより、任意形状のコン クリート様緻密体及び多孔体を簡便かつ確実に作製することができるものとして有用 である。
背景技術
[0003] 一般に、事故や腫瘍搔爬後の骨欠損再建や、金属製人工材料と骨母床間の間隙 充填等に用いる骨充填材は、自家骨と結合'置換する材質であることが望ましい。従 来、自家骨と結合'置換する生体材料としては、水酸アパタイトや 一 TCP等のリン酸 カルシウム系セラミックスと、ポリ乳酸等の生分解性プラスチックが使用されている。近 年、上記リン酸カルシウム系材料を用いた骨再生治療において、より低侵襲な注入 療法が注目されている。ここで、注入療法とは、人工骨を注射器等により対象領域に 非観血的に注入、留置する治療方法のことである。
[0004] 注入療法に使用される材料には、流動性のあるペースト状のものが望ましい。中で も硬化が期待できる組み合わせの 2種類以上のリン酸カルシウム混合物を適宜選択 された練和液と混合し、ペースト状にした自己硬化型リン酸カルシウムセメントの需要 が高まりつつある（例えば、特許文献 1一 2、非特許文献 1参照）。し力 ながら、今日 の自己硬化型リン酸カルシウムセメントには、硬化後の強度が低いだけでなぐ体液- 血液存在下では硬化が良好ではなぐまた、圧送性 (Pumpability)が悪い、という問題 があり、当該技術分野においては、それらの問題を解消して新しい骨再生治療技術 を確立することを可能とする新しい骨材用新素材の開発が強く求められていた。
[0005] 特許文献 1 :米国特許第 4, 518， 430号明細書
特許文献 2：特開昭 64 - 37445号公報
非特許文献 1 : P. D. Costantino et al. , ArchOtolaryngoI Head Neck Surg 117 (1991) 379-384.
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] このような状況の中で、本発明者らは、上記従来技術に鑑みて、骨再生治療技術 の分野において、上記従来技術に見られる諸問題を抜本的に解消することが可能な 新しい自己硬化型リン酸カルシウムセメント、その新しい利用形態、及びその投与方 法等を、多角的な視点から検討、開発することを目標として鋭意研究を積み重ねた 結果、特定の粒子径を有する生体材料製骨材粒子を自己硬化型リン酸カルシウムセ メント中に 51から 90vol%混合して複合化することにより所期の目的を達成し得ること を見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、骨再生治療に用いられる、生体材料製骨材粒子を含有する 自己硬化型リン酸カルシウムセメント（骨材粒子 'セメント複合体）、すなわち、生体材 料より成る人工骨用新素材 (コンクリート）を提供することを目的とするものである。
[0007] また、本発明は、上記骨材粒子'セメント複合体と水等の液性成分を混合して得ら れる未硬化コンクリートペーストを提供することを目的とするものである。
また、本発明は、上記骨材粒子 'セメント複合体のセメント部分を水和硬化して得ら れるセメント硬化体を提供することを目的とするものである。
また、本発明は、上記生体材料製骨材粒子を自己硬化型リン酸カルシウムセメント 中に混合することにより、 自己硬化型リン酸カルシウムセメント水和硬化体の圧縮強 度を制御する方法を提供することを目的とするものである。
更に、本発明は、上記生体材料製骨材粒子を自己硬化型リン酸カルシウムセメント ペースト中に混合することにより、自己硬化型リン酸カルシウムセメントペーストの圧送 性を制御する方法、及び上記骨材粒子'セメント複合体を効率よく圧送する方法を提 供することを目的とするものである。
課題を解決するための手段
[0008] 上記課題を解決するための本発明は、以下の技術的手段から構成される。
(1)生体適合材料製骨材粒子を含有する骨材粒子'セメント複合体であって、 (a)前 記骨材粒子が、リン酸カルシウム系セラミックス製もしくは生分解性ブスチック製であ る、（b)骨材粒子径カ 151 z mから 5mmである、 （c)セメント中の骨材粒子含有量 が、 51から 90vol%である、及び（d)セメントが、 自己硬化型リン酸カルシウムセメント である、ことを特徴とする骨材粒子'セメント複合体。
(2)リン酸カルシウム系セラミックス力 水酸アパタイト、炭酸アパタイト、フッ素ァパタ イト、塩素アパタイト、第二リン酸カルシウム（DCP)、第二リン酸カルシウム二水和物（ DCPD)、 ひ型第三リン酸カルシウム（ひ—TCP)、 j3型第三リン酸カルシウム（/3—T CP)、第四リン酸カルシウム (TeCP)、及びメタリン酸カルシウムの群から選択される 1種、又は 2種以上の混合物である前記（1)記載の骨材粒子 ·セメント複合体。
(3)生分解性プラスチック力 ポリダリコール酸、ポリ乳酸、ポリダリコール酸とポリ乳酸 の共重合体、及びポリジォキサノンから選択される 1種、又は 2種以上の混合物であ る前記（ 1 )記載の骨材粒子 ·セメント複合体。 (4)骨材粒子の形状が、球状、テトラポッド型、毬栗状、四面体、又は 6面体である前 記（ 1 )記載の骨材粒子 ·セメント複合体。
(5)骨材粒子が、リン酸カルシウム単結晶の凝集体である前記（1)記載の骨材粒子 · セメント複合体。
(6)リン酸カルシウム単結晶力 水酸アパタイト、モネタイト、又はブルッシャイトである 前記（5)記載の骨材粒子 ·セメント複合体。
(7)骨材粒子の比重力 セメント比重の 1Z10から 10倍に調整されている前記（1)記 載の骨材粒子 ·セメント複合体。
(8)骨材粒子が、生分解性プラスチック製の単線、撚り線又はケージで拘束されてい る前記（ 1 )記載の骨材粒子 ·セメント複合体。
(9)骨材粒子の他に、平均粒径 150 z mを下回る球状粒子を含有する前記（1)記載 の骨材粒子 ·セメント複合体。
(10)前記（1)から (9)のいずれかに記載の骨材粒子'セメント複合体と水を混合した ことを特徴とする未硬化コンクリートペースト。
(11)前記（1)から (9)のいずれかに記載の骨材粒子'セメント複合体、又は前記（10 )記載の未硬化コンクリートペーストより成る生体用注入 ·充填剤。
(12)前記（11)記載の注入'充填剤を、一端、もしくは両端を塞いだチューブに充填 したことを特徴とするチューブ充填物。
(13)チューブ充填物内に液性成分を注入し、ペースト状にしたことを特徴とする前 記（12)記載のチューブ充填物。
(14)前記（12)記載のチューブ充填物の一部に、吐出口を設けたことを特徴とする 注入充填材吐出装置。
(15)前記（12)記載のチューブ充填物をシリンジ内に装填したことを特徴とする注入 充填材吐出装置。
(16)前記（1)から (9)のいずれかに記載の骨材粒子'セメント複合体、又は前記（10 )記載の未硬化コンクリートペーストのセメント部分を水和硬化したことを特徴とするセ メント硬化体。
(17)自己硬化型リン酸カルシウムセメントに生体材料製骨材粒子を 51から 90vol% 添加することを特徴とする自己硬化型リン酸カルシウムセメント水和硬化体の機械的 特性の制御方法。
(18)自己硬化型リン酸カルシウムセメントに生体材料製骨材粒子を 51から 90vol% 添加することを特徴とする自己硬化型リン酸カルシウムセメントペーストの圧送性の制 御方法。
(19)前記（10)記載の未硬化コンクリートペーストを練り混ぜる過程において、 1から 60vol%の気泡を取り込み、多孔質硬化体としたことを特徴とするリン酸カルシウム多 孔体。
(20)前記（10)記載の未硬化コンクリートペーストを、純チタン、チタン合金、又は生 分解性プラスチック製の単線又は撚り線と共に硬化させたことを特徴とする繊維強化 硬化体。
[0009] 次に、本発明について更に詳細に説明する。
本発明において、 自己硬化型リン酸カルシウムセメントとしては、好適には、例えば 、第一リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム（DCP)、第二リン酸カルシウム二水和 物（DCPD)、 α型第三リン酸カルシウム（α— TCP)、第四リン酸カルシウム (TeCP) が例示される。しかし、これらに制限されるものではなぐこれらと実質的に同効のもの 、あるいはこれらと類似の物であれば同様に使用することができる。本発明では、これ らの中から選択される 1種、又は 2種類以上の水和による硬化が期待できる組み合わ せの組成物が、自己硬化型リン酸カルシウムセメントとして使用される力 S、好適には、 TeCPと DCPDの組み合わせ、もしくは α— TCPと DCPDの組み合わせが望ましレ、。 上記原料は、天然鉱物であってもよいが、 自家骨との生着'置換性及び細胞毒性の 点から、各種湿式法、乾式法で合成されたものであることが好ましい。この場合、必要 に応じて、これらの原料に、薬学的に許容される任意の成分を適量混合することがで きる。これらの例として、例えば、マグネシウムを lwt%含有するひ一 TCPや、ナトリウ ムを 0. 5wt%含有する TeCPが例示される。また、上記原料は、 BET値が 1一 300m 2 Zg程度の粉体であることが望ましい。しかし、これらに制限されるものではない。
[0010] 本発明において、生体材料製骨材粒子の成分は、リン酸カルシウムもしくは生分解 性プラスチックである。リン酸カルシウム原料としては、好適には、例えば、水酸ァパタ イト、炭酸アパタイト、フッ素アパタイト、塩素アパタイト、 -TCP, α -TCP、メタリン 酸カルシウム、リン酸四カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム二 水和物が例示される。また、生分解性プラスチック原料としては、好適には、例えば、 ポリダリコール酸、ポリ乳酸 (ポリ D -乳酸、ポリ L一乳酸、ポリ D， L一乳酸、ポリ DL乳酸 )、ポリダリコール酸とポリ乳酸の共重合体、ポリジォキサノンが例示される。骨材粒子 としては、好適には、例えば、リン酸カルシウム単結晶の凝集体、例えば、水酸ァパタ イト、モネタイト、ブルッシャイトの凝集体が例示される。しかし、これらに制限されるも のではなぐこれらと実質的に同効のもの、あるいはこれらと類似のものであれば同様 に使用することができる。本発明では、これらの中から選択された 1種、あるいは 2種 以上の混合物が使用される。
[0011] 骨材粒子は、好適には、上記骨材材料のシンメトリカルな定形粒状成形体である。
骨材粒子の形状は、例えば、球状、テトラポッド型、毬栗状、四面体、又は 6面体であ るが、好適には、球状のものが用いられる。リン酸カルシウム原料を成形する場合、例 えば、割型を用いて 1一 3000kg/cm2程度で一軸加圧成形することによって成形 する方法、また、 1000— 10000kg/cm2程度で冷間静水圧プレス（CIP)した圧粉 体を摩滅することによって成形する方法、等が使用される。更に、所望のリン酸カル シゥム粉をアルギン酸ナトリウムに懸濁させたものを、多価金属イオンを含有する凝固 液に滴下して球状に成形する方法を用いてもよい。この場合、リン酸カルシウム粉及 びアルギン酸ナトリウムの濃度は、それぞれ 5— 90wt%、 1一 50wt%であることが望 ましレ、。生分解性プラスチック原料を成形する場合、例えば、所望の形状の割型に、 加熱溶融した生分解性プラスチックを注入することによって成形する方法、また、所 望の生分解性プラスチック粉をアルギン酸ナトリウムに懸濁させたものを、多価金属ィ オンを含有する凝固液に滴下して球状に成形する方法、等が使用される。
[0012] この場合、生分解性プラスチック粉及びアルギン酸ナトリウムの濃度は、それぞれ 5 一 90wt%及び 1一 50wt%であることが望ましレ、。また、生分解性プラスチックの加 熱溶融温度は、 170 200°Cが望ましい。生分解性プラスチックに、所望のリン酸力 ルシゥム成分を添加する場合、所望のリン酸カルシウムを平均粒径 300 μ m以下に 造粒し、溶融状態の生分解性プラスチックに添加'混合することが好ましい。上記骨 材粒子の比重は、好適には、例えば、自己硬化型リン酸カルシウムセメントの比重の
1/10から 10倍に調整するが、上記のように骨材粒子比重を調整することによって、 骨材粒子を自己硬化型リン酸カルシウム及びセメントペースト中に均一に分散させる こと力 sできる。しかし、適宜の比重のものを用いることができる。また、成形後の骨材粒 子は、切削等により、所望の大きさ、真球度に整えてもよいし、整えなくてもよい。骨 材粒子のサイズは、好適には、対象とする骨欠損部の短軸長さの 1/5以下であるこ とが望ましいが、これにより制限されるものではなぐ適宜の大きさの骨材粒子を用い ること力 Sできる。
[0013] 骨材粒子 ·セメント複合体は、上記骨材粒子を 51から 90vol%の範囲で自己硬化 型リン酸カルシウムセメントと混合し、 自己硬化型リン酸カルシウムセメント水和硬化 体の機械的特性を制御し、また、 自己硬化型リン酸カルシウムセメントペーストの圧送 性を制御することによって作製される。骨材粒子が 51vol%より少ないと骨材粒子の 偏析を招き所望の機械的特性をセメント硬化体に付与することができない場合があり 、 90vol%を超えると流動性を著しく失う場合がある。更に、上記のように調製した骨 材粒子 ·セメント複合体を水と混合し、セメント部分をペースト状にすることにより、充 填、注入可能な圧送性を持つ骨材粒子'セメント複合体が得られる。この場合、内径 lcmを下回るノズルもしくは注射針を通して吐出、圧送可能な未硬化コンクリートとす ることが好ましい。上記混合においては、骨材粒子は粉体の自己硬化型リン酸カル シゥムセメントと混合してもよいし、水と混合してペースト状になった自己硬化型リン酸 カルシウムセメントペーストと混合してもよい。また、自己硬化型リン酸カルシウムセメ ントをペースト状にする際に用いる水は、薬学的に許容される成分を含むことができ る。例えば、コラーゲン、ヒアノレロン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、コハク酸ニナトリ ゥム無水物、生理食塩水から選択される 1種、あるいは 2種以上の混合物の 1から 50 wt%水溶液を用いて自己硬化型リン酸カルシウムセメントを練和し、ペースト状にし てもよい。
[0014] 上記骨材粒子'セメント複合体のセメント部分の水和硬化が完了するとセメント硬化 体となる。この場合、未硬化コンクリートペーストを練り混ぜる過程において、 1から 60 vol%の気泡を取り込むことで多孔質硬化体を作製することができる。また、未硬化コ ンクリートペーストを、純チタン、チタン合金、又は生分解性プラスチック製の単線又 は撚り線と共に硬化させることで繊維強化硬化体を作製することができる。本発明に より得られるセメント硬化体は、コンクリート様構造を持ち、骨材の種類、サイズ、形状 、含有量を適宜選択することにより、最大 300MPaの圧縮強度を持ち得る。また、骨 材のサイズ、形状、含有量を適宜選択することにより、骨材粒子 ·セメント複合を注射 針等を通じて円滑に吐出することができる。更に、粒子径 151 z mから 5mmの骨材 粒子は適宜の押し棒等で容易に圧送することができるため、セメントペースト部分の 流動性や粘性に制限されることなぐ骨材粒子'セメント複合体を注射針等を通じて 対象領域に圧送することができる。従って、低侵襲な注入によりセメント硬化体を対象 領域に形成することが可能となる。粒子径がこれらの範囲外では骨材粒子が上記範 囲上限を上回る粒径を持つ場合、注入のために大口径の注射針が必要となるため、 例えば、人を対象とした注入療法に伴う侵襲が大きくなる。また、骨材粒子が上記範 囲下限を下回る粒径を持つ場合、粒子を押し棒等で捉えることが困難になり、圧送 性が著しく低下する。ただし、上記範囲下限を下回る粒径の骨材粒子においても、上 記範囲内の粒径を持つ骨材粒子と適宜混合することにより、圧送可能な状態にする こと力 Sできる。すなわち、上記骨材粒子 ·セメント複合体は、好適には、例えば、骨材 を成型する行程、骨材をリン酸カルシウムセメントと混合する行程、これを水と混合す る行程 (ペーストにする場合）、骨材粒子'セメント複合体の水和硬化を完了させる行 程 (セメント硬化体を得る場合）、により作製される。しかし、本発明は、これらの方法 に制限されるものではない。
本発明により得られる骨材粒子 'セメント複合体は、生体材料力 成る Ready-mixed concrete (レミコン、生コン）と成り得るものであり、その水和硬化体の圧縮強度は、骨 材を含まない自己硬化型リン酸カルシウムセメントの硬化体の圧縮強度より高レ、。本 発明において、粒子径 151 x m以上の骨材粒子は、適宜の押し棒等で容易に圧送 することができるため、骨材粒子 'セメント複合体は、セメント部分の流動性や粘性に よらずに、注射針等から吐出することができる。つまり、骨材粒子 ·セメント複合体を骨 欠損部に非観血的に注入することができる。従って、経皮的に骨材粒子'セメント複 合体を骨欠損部に充填することができる。 [0016] 本発明の骨材粒子 ·セメント複合体のセメント硬化体の引っ張り強度は、例えば、生 分解性プラスチック、チタン、チタン合金製の単線、撚り線、ケージを複合化すること により改善すること力 Sできる。特に、上記単線もしくは撚り線を配向させた場合、配向 方向に垂直な加重に対する強度が改善された繊維強化硬化体が得られる。しかし、 これらに制限されるものではなぐ適宜の方法が使用される。骨欠損部に充填された 骨材粒子'セメント複合体は、水和硬化後に所定の強度を獲得し、当該骨欠損部に おける荷重保持機能を速やかに回復する。骨材及び水和硬化したセメントは、経時 的に自家骨に置換される。骨材粒子'セメント複合体を所望形状の型に充填し、水和 硬化させることにより、所望の形状のリン酸カルシウム成形体とすることができる。多孔 質骨材を使用すること、もしくは骨材とセメント練和時にセメント中に空気を導入する ことにより、多孔質のリン酸カルシウム成形体を得ることできる。
[0017] 本発明の骨材粒子'セメント複合体は、骨材粒子とセメントを所望効果を発揮する 割合で混合した状態で、もしくは骨材粒子とセメントをそれぞれ適量ずつ分けて滅菌 梱包して製品化される。例えば、セメントに骨材粒子を 80%になるように混合したもの を適宜の袋やパッケージに封入し、これを滅菌、梱包して所定の製品とすることがで きる。また、骨材粒子を単独で製品化することもできる。この場合、骨材粒子は、市販 の自己硬化型リン酸カルシウムセメントと適宜の割合で混合されて使用される。更に、 本発明では、上記骨材粒子 ·セメント複合体、又は未硬化コンクリートペーストより成 る生体用注入'充填剤を、一端、もしくは両端を塞いだチューブに充填し、チューブ 充填物とすることができる。チューブとしては、例えば、ネジロを持つラミネートチュー ブ又はそれと同効のものが例示される。また、上記チューブ充填物内に液性成分 (例 えば、セメント練和液）を注入し、ペースト状にすることができる。また、上記チューブ 充填物の一部に、吐出口を設けて注入充填材吐出装置とすること及び上記チューブ 充填物をシリンジに装填し、注入充填材吐出装置 (注入器）とすることができる。この 場合、骨材粒子'セメント複合体の詰まったシリンジを滅菌する方法、上記注入'充填 剤を滅菌後、シリンジに充填する方法等が採用されるが、これらに制限されるもので はない。また、本発明では、上記骨材粒子 'セメント複合体の骨材粒子及びセメント に任意の薬剤成分を担持させることができる。薬剤成分としては、例えば、抗ガン剤、 制ガン剤、抗炎症剤、 BMPなどが例示される。しかし、これらに制限されるものでは なぐ適宜の薬剤成分を担持させることができる。
[0018] 本発明の骨材粒子 ·セメント複合体が水和硬化した場合、理想的には、骨材同士を セメントが接着した硬化体となる。すなわち、コンクリート様の構造を持つ硬化体が構 築される。それにより、上記硬化体は、最大圧縮荷重に関して、セメントのみによる硬 化体を上回る。本発明の骨材粒子'セメント複合体は、骨材粒子の配合比率、形状 及び調製方法により様々な特性を発揮する。例えば、骨材粒子の高強度化や高配 合比率添カ卩により硬化体の圧縮強度を高めることができる。小径の骨材粒子を用い ることにより注射針等からの円滑な吐出性'圧送性を実現することができる。多孔質な 骨材粒子を使用した場合、骨材粒子に所望の薬剤を担持させることができる。切削 性に優れた骨材粒子を使用した場合、硬化体も良好な切削性を持っため、骨欠損 部もしくは補強を要する母床骨に充填後に硬化した骨材粒子 ·セメント複合体に、金 属製インプラント坦植孔を形成したり、セルフタッピングの金属製インプラントを植立 すること力 Sできる。完全硬化までに時間を要する自己硬化型リン酸カルシウムセメント の使用量を減らすことができるため、早期に最高強度を実現することができる。特に、 本発明による骨材粒子'セメント複合体を血液等で満たされた骨欠損に対する注入 剤として用いた場合、セメントのみの注入療法に比べて骨欠損部の荷重保持機能を 速やかに回復することができる。
発明の効果
[0019] 本発明により、（1)新しい骨再生治療を可能とする、生体材料製骨材粒子を含有す る自己硬化型リン酸カルシウムセメント（骨材粒子'セメント複合体）、すなわち、生体 材料より成る人工骨用新素材 (コンクリート)を提供することができる、（2)上記骨材粒 子-セメント複合体と適宜の水溶液と練和することにより得られる未硬化コンクリートぺ 一ストを提供することができる、 (3)上記未硬化コンクリートペーストのセメント部分が 水和硬化した結果得られるコンクリート様構造を持つセメント硬化体を提供することが できる、（4)生体材料製骨材粒子を自己硬化型リン酸カルシウムセメント中に混合す ることにより、自己硬化型リン酸カルシウムセメント水和硬化体の圧縮強度を制御する こと力 Sできる、（5)生体材料製骨材粒子を自己硬化型リン酸カルシウムセメントペース ト中に混合することにより、自己硬化型リン酸カルシウムセメントペーストに圧送性を 賦与すること力 Sできる、（6)上記水和硬化体は、骨材を適宜選択することにより、多孔 体や切削性セラミックスとすることができる、（7)上記ペーストは、注射器を使用して生 体内に注入 ·充填可能であるため、椎体圧迫骨折等に対する生体用注入 ·充填剤と して有用である、 （8)また、上記ペーストは、水和硬化後、金属製インプラント保持に 十分な強度を発揮するため、金属製インプラント植立に十分な母床を形成することが できる、 (9)完全硬化までに時間を要する自己硬化型リン酸カルシウムセメントの使 用量を減らすことができるため、骨欠損部の荷重保持機能を速やかに回復すること 力 Sできる、 （10)高価な市販の自己硬化型リン酸カルシウムセメントの使用量を減らす ことができ、骨再生治療の低コスト化が可能となる、という格別の効果が奏される。 発明を実施するための最良の形態
[0020] 次に、本発明を実施例に基づいて具体的に説明するが、本発明は、以下の実施例 によって何ら限定されるものではない。
実施例 1
[0021] lwt%のアルギン酸ナトリウム水溶液に、粒径 50 μ m以下に調製した水酸ァパタイ ト（HA)を 10wt%になるように混合し、均一なスラリーとした。このスラリーを、 lwt% の塩ィ匕カルシウム水溶液に 4 ずつ滴下することにより、球状に成形した。上記のよ うに成型した球状 ΗΑを 60°Cで 12時間乾燥した後、 1250°Cで 1時間焼結することに より、直径 1 ± 0. 2の球状骨材粒子を得た（図 1)。
[0022] 上記骨材粒子を市販の自己硬化型リン酸カルシウムセメントペーストに約 65vol% になるように混合し、これを φ 5 X 5の円柱形状に成型し、大気中、室温で 24時間放 置して、骨材粒子を含むセメント硬化体 (ボーンコンクリート)を調製した（図 2)。また、 比較例として、市販の自己硬化型リン酸カルシウムセメントペーストのみを φ 5 X 5の 円柱形状に成型し、大気中、室温で 24時間放置してセメントのみの硬化体とした。次 いで、上記方法で作製したボーンコンクリート及びセメントのみの硬化体に対して圧 縮試験を行った。その結果、ボーンコンクリートの圧縮強度は、セメントのみの硬化体 の 3— 4倍であった。
実施例 2 [0023] lwt%のアルギン酸ナトリウム水溶液に、粒径 50 μ m以下に調製した水酸ァパタイ MHA)を 10wt%になるように混合し、均一なスラリーとした。このスラリーを、 lwt% の塩ィ匕カルシウム水溶液に 3 / lずつ滴下することにより、球状に成形した。上記のよ うに成型した球状 HAを 60°Cで 12時間乾燥した後、 1250°Cで 1時間焼結し、 800番 のダイヤモンド砥粒を内壁にコーティングした円形チャンバ一内で移動 '摩滅させる ことにより、直径 0. 5 ± 0. 1mmの球状骨材粒子を得た。一方、第四リン酸カルシゥ ム (TeCP)と第二リン酸カルシウム（DCP)を等モルずつ混合したものを超純水で練 禾ロすることにより自己硬化型リン酸カルシウムセメントペーストを調製した。
[0024] 次いで、容量 50mlのシリンジ内において、上記セメントペーストに上記球状骨材粒 子を 80vol%になるように混合してシリンジ充填物とした。上記シリンジ充填物は、内 筒径 5の注射針から吐出させることができた。また、ある程度時間が経過してセメント ペーストの流動性が悪くなつた場合でも、直径 5未満のポリエチレン棒によって、注射 針内のセメントペースト '球状粒子混合物を圧送することができた。
実施例 3
[0025] lwt%のアルギン酸ナトリウム水溶液に、粒径 50 μ m以下に調製した水酸ァパタイ ト（HA)を 10wt%になるように混合し、均一なスラリーとした。このスラリーを、 lwt% の塩ィ匕カルシウム水溶液に 2 ずつ滴下することにより、球状に成形した。上記のよ うに成型した球状 ΗΑを凍結乾燥した後、 1250°Cで 1時間焼結し、直径 1. 0 ± 0. 2 mmの球状骨材粒子を得た。一方、第四リン酸カルシウム (TeCP)と第二リン酸カル シゥム（DCP)を等モルずつ混合したものを超純水で練和することにより自己硬化型 リン酸カルシウムセメントペーストを調製した。
[0026] 次いで、上記セメントペーストに上記球状骨材粒子を 60νο1。/οになるように混合した ものを、 φ 5 Χ 15の円柱形状に成型し、大気中、室温で 24時間放置して、骨材粒子 を含むセメント硬化体（ボーンコンクリート）とした。上記ボーンコンクリートは、電着ダ ィャモンド工具等により破損することなく容易に加工可能であった。例えば、 φ 3の電 着ダイヤモンドバーにより貫通孔を設けることができた。また、上記により作製した φ 3 の貫通孔にセルフタッピングネジを固定することができた。
実施例 4 [0027] lwt%のアルギン酸ナトリウム水溶液に、スプレードライにより粒径 50 μ m程度に調 製した水酸アパタイト（HA)を 10wt%になるように混合し、均一なスラリーとした。この スラリーを、 lwt%の塩化カルシウム水溶液に 3 1ずつ滴下することにより、球状に 成形した。上記のように成型した球状 ΗΑを 60°Cで 12時間乾燥した後、 1250°Cで 1 時間焼結することにより、直径 0. 8 ± 0. 2の多孔質球状骨材粒子を得た。一方、第 四リン酸カルシウム (TeCP)と第二リン酸カルシウム（DCP)を等モルずつ混合したも のを超純水で練和することにより自己硬化型リン酸カルシウムセメントペーストを調製 した。
[0028] 次いで、上記自己硬化型リン酸カルシウムセメントペーストに上記骨材粒子を 80vo 1%になるように混合したものを、ペースト内に気泡を取り込むように練和し、骨欠損部 の CTデータを基に作製された骨欠損部位形状の印象型に充填し、大気中、室温で 24時間放置して、骨欠損部位形状のセメント硬化体とした。上記方法により骨欠損 部位形状のリン酸カルシウム多孔体を得ることができた。このリン酸カルシウム多孔体 内には 100 /i m程度のマクロポアと数ミクロンのミクロポアが分布していた。また、上 記マクロポアは、隣接する骨材粒子内のミクロポアにより結合しており、連通孔ネット ワークを形成していた。
実施例 5
[0029] 実施例 1で調製した骨材粒子を、市販の自己硬化型リン酸カルシウムセメント粉に 約 55vol%になるように混合し、ネジロを持つラミネートチューブに充填し、ネジロを シーリングした（図 3a)。
セメント練和液を注射器を用いて、シーリング部分から上記ラミネートチューブ内に 注入し、ラミネートチューブ内においてセメントをペースト状にし、チューブ充填物とし た（図 3b)。
上記のように調整したチューブ充填物のネジ口に 16Gの注射針を装着し、注入器 とした（図 3c)。上記セメント注入器においては、チューブを圧迫することにより、内包 する骨材複合セメントペーストを容易に吐出することができた。
また、チューブ充填物をシリンジ内に装填し、注入器とした（図 3d)。上記セメント注 入器においては、通常のシリンジと同様の方法で、内包する骨材複合セメントペース トを吐出することができた。
産業上の利用可能性
[0030] 以上詳述したように、本発明は、人工的な骨形成技術の分野において、任意の方 法で調製した特定の形態を有するリン酸カルシウム系セラミックもしくは生分解性ブラ スチック系生体適合性材料、及び自己硬化型リン酸カルシウムセメントから成る新し い骨材及びその新しい利用形態に係るものであり、本発明により、新しい骨再生治療 を可能とする、生体材料製骨材粒子を含有する自己硬化型リン酸カルシウムセメント (骨材粒子'セメント複合体）、すなわち、生体材料より成る人工骨用新素材 (コンクリ ート）を提供することができる。上記骨材粒子'セメント複合体と適宜の水溶液と練和 することにより得られる未硬化コンクリートペーストを提供することができる。上記未硬 化コンクリートペーストのセメント部分が水和硬化した結果得られるコンクリート様構造 を持つセメント硬化体を提供することができる。生体材料製骨材粒子を自己硬化型リ ン酸カルシウムセメント中に混合することにより、 自己硬化型リン酸カルシウムセメント 水和硬化体の圧縮強度を制御することができる。生体材料製骨材粒子を自己硬化 型リン酸カルシウムセメントペースト中に混合することにより、 自己硬化型リン酸カルシ ゥムセメントペーストに圧送性を賦与することができる。上記水和硬化体は、骨材を適 宜選択することにより、多孔体や切削性セラミックスとすることができる。上記ペースト は、注射器を使用して生体内に注入'充填可能であるため、椎体圧迫骨折等に対す る生体用注入 ·充填剤として有用である。また、上記ペーストは、水和硬化後、金属 製インプラント保持に十分な強度を発揮するため、金属製インプラント植立に十分な 母床を形成することができる。完全硬化までに時間を要する自己硬化型リン酸カルシ ゥムセメントの使用量を減らすことができるため、骨欠損部の荷重保持機能を速やか に回復することができる。高価な市販の自己硬化型リン酸カルシウムセメントの使用 量を減らすことができ、骨再生治療の低コスト化が可能となる。
図面の簡単な説明
[0031] [図 1]直径 1 ± 0· 2の球状骨材粒子の外観を示す。
[図 2]マイクロ X線 CTで撮像したボーコンクリートの断層画像である。
[図 3]骨材粒子を混合した自己硬化型リン酸カルシウムセメント粉のチューブ充填物 の模式図（a)、チューブ内の骨材複合セメント分を、ペースト状にする行程の模式図 (b)、チューブ充填物のネジ口に 16Gの注射針を装着して注入器とした状態の模式 図（c)、及びチューブ充填物をシリンジ内に装填して注入器とした状態の模式図（d) である。

Claims

請求の範囲
[1] 生体適合材料製骨材粒子を含有する骨材粒子'セメント複合体であって、（1)前記 骨材粒子が、リン酸カルシウム系セラミックス製もしくは生分解性プラスチック製である
、（2)骨材粒子径が、 151 z mから 5mmである、（3)セメント中の骨材粒子含有量が 、 51から 90vol%である、及び（4)セメントが、 自己硬化型リン酸カルシウムセメントで ある、ことを特徴とする骨材粒子'セメント複合体。
[2] リン酸カルシウム系セラミックス力 水酸アパタイト、炭酸アパタイト、フッ素アパタイト 、塩素アパタイト、第二リン酸カルシウム（DCP)、第二リン酸カルシウム二水和物（D CPD)、 α型第三リン酸カルシウム（α— TCP)、 型第三リン酸カルシウム（ 一 TC P)、第四リン酸カルシウム (TeCP)、及びメタリン酸カルシウムの群から選択される 1 種、又は 2種以上の混合物である請求項 1記載の骨材粒子 ·セメント複合体。
[3] 生分解性プラスチック力 S、ポリダリコール酸、ポリ乳酸、ポリダリコール酸とポリ乳酸の 共重合体、及びポリジォキサノンから選択される 1種、又は 2種以上の混合物である 請求項 1記載の骨材粒子'セメント複合体。
[4] 骨材粒子の形状が、球状、テトラポッド型、毬栗状、四面体、又は 6面体である請求 項 1記載の骨材粒子'セメント複合体。
[5] 骨材粒子が、リン酸カルシウム単結晶の凝集体である請求項 1記載の骨材粒子'セ メント複合体。
[6] リン酸カルシウム単結晶力 水酸アパタイト、モネタイト、又はブルッシャイトである請 求項 5記載の骨材粒子'セメント複合体。
[7] 骨材粒子の比重が、セメント比重の 1Z10から 10倍に調整されている請求項 1記 載の骨材粒子 ·セメント複合体。
[8] 骨材粒子が、生分解性プラスチック製の単線、撚り線又はケージで拘束されてレ、る 請求項 1記載の骨材粒子'セメント複合体。
[9] 骨材粒子の他に、平均粒径 150 β mを下回る球状粒子を含有する請求項 1記載の 骨材粒子'セメント複合体。
[10] 請求項 1から 9のいずれかに記載の骨材粒子 'セメント複合体と水を混合したことを 特徴とする未硬化コンクリートペースト。
[11] 請求項 1から 9のいずれかに記載の骨材粒子 ·セメント複合体、又は請求項 10記載 の未硬化コンクリートペーストより成る生体用注入 ·充填剤。
[12] 請求項 11記載の注入 ·充填剤を、一端、もしくは両端を塞いだチューブに充填した ことを特徴とするチューブ充填物。
[13] チューブ充填物内に液性成分を注入し、ペースト状にしたことを特徴とする請求項
12記載のチューブ充填物。
[14] 請求項 12記載のチューブ充填物の一部に、吐出口を設けたことを特徴とする注入 充填材吐出装置。
[15] 請求項 12記載のチューブ充填物をシリンジ内に装填したことを特徴とする注入充 填材吐出装置。
[16] 請求項 1から 9のいずれかに記載の骨材粒子 ·セメント複合体、又は請求項 10記載 の未硬化コンクリートペーストのセメント部分を水和硬化したことを特徴とするセメント 硬化体。
[17] 自己硬化型リン酸カルシウムセメントに生体材料製骨材粒子を 51から 90vol%添 加することを特徴とする自己硬化型リン酸カルシウムセメント水和硬化体の機械的特 性の制御方法。
[18] 自己硬化型リン酸カルシウムセメントに生体材料製骨材粒子を 51から 90vol%添 加することを特徴とする自己硬化型リン酸カルシウムセメントペーストの圧送性の制御 方法。
[19] 請求項 10記載の未硬化コンクリートペーストを練り混ぜる過程において、 1から 60v ol%の気泡を取り込み、多孔質硬化体としたことを特徴とするリン酸カルシウム多孔 体。
[20] 請求項 10記載の未硬化コンクリートペーストを、純チタン、チタン合金、又は生分解 性プラスチック製の単線又は撚り線と共に硬化させたことを特徴とする繊維強化硬化 体。
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