JP2016158692A - 骨補填剤、その製造方法及びその使用方法 - Google Patents
骨補填剤、その製造方法及びその使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016158692A JP2016158692A JP2015037767A JP2015037767A JP2016158692A JP 2016158692 A JP2016158692 A JP 2016158692A JP 2015037767 A JP2015037767 A JP 2015037767A JP 2015037767 A JP2015037767 A JP 2015037767A JP 2016158692 A JP2016158692 A JP 2016158692A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- bone
- gptms
- powder
- hap
- col
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 title claims abstract description 193
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- BPSIOYPQMFLKFR-UHFFFAOYSA-N trimethoxy-[3-(oxiran-2-ylmethoxy)propyl]silane Chemical group CO[Si](OC)(OC)CCCOCC1CO1 BPSIOYPQMFLKFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 98
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 89
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 claims abstract description 86
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 claims abstract description 86
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims abstract description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 42
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 40
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims abstract description 34
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims abstract description 34
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims abstract description 34
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 101
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 67
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 61
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 33
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 33
- 230000007547 defect Effects 0.000 claims description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 8
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 5
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 10
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 abstract description 2
- 229910052586 apatite Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 12
- VSIIXMUUUJUKCM-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;fluoride;triphosphate Chemical compound [F-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O VSIIXMUUUJUKCM-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 12
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 11
- 239000004568 cement Substances 0.000 description 8
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 8
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 8
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 8
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 8
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 8
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 8
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 8
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 5
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 4
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 4
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002114 nanocomposite Substances 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- INAPMGSXUVUWAF-GCVPSNMTSA-N [(2r,3s,5r,6r)-2,3,4,5,6-pentahydroxycyclohexyl] dihydrogen phosphate Chemical compound OC1[C@H](O)[C@@H](O)C(OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@@H]1O INAPMGSXUVUWAF-GCVPSNMTSA-N 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 2
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 241001474374 Blennius Species 0.000 description 1
- 229910021532 Calcite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000528 Na alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006087 Silane Coupling Agent Substances 0.000 description 1
- 241001365914 Taira Species 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002639 bone cement Substances 0.000 description 1
- 230000010478 bone regeneration Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000013228 contact guidance Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012567 medical material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000002324 minimally invasive surgery Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002086 nanomaterial Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- HQYALQRYBUJWDH-UHFFFAOYSA-N trimethoxy(propyl)silane Chemical compound CCC[Si](OC)(OC)OC HQYALQRYBUJWDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
【課題】本発明は、注入が容易で、短時間で固化し、固化したものの崩壊率が低く、安定性が高く、生体親和性の高い骨補填剤、その製造方法及びその使用方法を提供することを課題とする。
【解決手段】骨補填剤用溶液１３１と骨補填剤用粉末１２１が混合されてなるペースト状の骨補填剤であり、骨補填剤用溶液１３１が３−グリシドキシプロピルトリメトキシシラン（ＧＰＴＭＳ）水溶液３１であり、骨補填剤用粉末１２１がハイドロキシアパタイトコラーゲン（ＨＡｐ／Ｃｏｌ）線維からなる粉末２１であり、ＧＰＴＭＳ水溶液３１のＧＰＴＭＳ濃度が５０％以下であり、骨補填剤用粉末量／骨補填剤用溶液量が０．３３３（ｇ／ｍＬ）以上１．５（ｇ／ｍＬ）以下である骨補填剤１１を用いることにより、前記課題を解決できる。
【選択図】図１
【解決手段】骨補填剤用溶液１３１と骨補填剤用粉末１２１が混合されてなるペースト状の骨補填剤であり、骨補填剤用溶液１３１が３−グリシドキシプロピルトリメトキシシラン（ＧＰＴＭＳ）水溶液３１であり、骨補填剤用粉末１２１がハイドロキシアパタイトコラーゲン（ＨＡｐ／Ｃｏｌ）線維からなる粉末２１であり、ＧＰＴＭＳ水溶液３１のＧＰＴＭＳ濃度が５０％以下であり、骨補填剤用粉末量／骨補填剤用溶液量が０．３３３（ｇ／ｍＬ）以上１．５（ｇ／ｍＬ）以下である骨補填剤１１を用いることにより、前記課題を解決できる。
【選択図】図１
Description
本発明は、骨補填剤、その製造方法及びその使用方法に関する。
本研究者は、骨欠損部（患部）に埋めて用いるため、アパタイトコラーゲンの固まり（特許文献１）、スポンジ（特許文献２）、シートなどの形状の骨補填部材を形成してきた。
骨欠損部の大きさに合わせて形成したこれらの部材を骨欠損部に挿入するために、身体表面に大きな切部を形成する必要があり、身体に大きな負担となっていた。
骨欠損部の大きさに合わせて形成したこれらの部材を骨欠損部に挿入するために、身体表面に大きな切部を形成する必要があり、身体に大きな負担となっていた。
身体に導入する際にはペースト状であるが、骨欠損部で固まる骨補填ペースト（骨補填剤）を用いる方法は、切部の大きさが小さい低侵襲手術を可能とし、期待されている。
小さな切部から導入し、骨欠損部まで伸ばした内視鏡の先から骨欠損部に骨補填ペーストを注入して、骨欠損部を隙間なく埋めてから、固めることにより、骨欠損部を補填する。
小さな切部から導入し、骨欠損部まで伸ばした内視鏡の先から骨欠損部に骨補填ペーストを注入して、骨欠損部を隙間なく埋めてから、固めることにより、骨欠損部を補填する。
骨補填ペーストとしては、アパタイトセメントが市販されている。アパタイトセメントは、リン酸カルシウム２種以上を水と混ぜて使用するものである。しかし、水酸アパタイトは強度不足という課題がある。また、安定で、溶けにくいため、ほとんど生体内で吸収されず、生体内に残るという課題もある。さらに、セラミックス単体では骨とは異なりヤング率が高く、骨より硬いがもろいという本質的な課題もある。
非特許文献１は、“Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｂｉｏｒｅｓｏｒｂａｂｌｅ β−ｔｒｉｃａｌｃｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｃｅｍｅｎｔ ｏｎ ｔｈｅ ｂａｓｉｓ ｏｆ ｃｈｅｌａｔｅ−ｓｅｔｔｉｎｇ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｉｎｏｓｉｔｏｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ａｎｄ ｉｔｓ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ”に関する。ここでは、アパタイトと比較して溶解性の高いβ型リン酸三カルシウムを用い、キレートで固める手法も報告されている。また、生体吸収性セメント（β−リン酸三カルシウム＋イノシトールリン酸）が開示されている。しかし、前記課題は解決されていない。
非特許文献２は、“Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎｏｖｅｌ Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ α−Ｔｒｉｃａｌｃｉｕｍ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｃｅｍｅｎｔ Ｓｅｔ ｂｙ Ｃｈｅｌａｔｉｎｇ Ｃａｐａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｉｎｏｓｉｔｏｌ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ａｎｄ Ｉｔｓ Ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ” に関する。ここでは、β型よりも溶けやすいα型リン酸カルシウムをキレートで固める手法も報告されている。生体吸収性セメント（α−リン酸三カルシウム＋イノシトールリン酸）が開示されている。しかし、ヤング率が高いという問題は解決されていない。
非特許文献３は、 “Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ ｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｔｅ／ｃｏｌｌａｇｅｎ ｐａｓｔｅ ｕｓｉｎｇ ｓｏｄｉｕｍ ａｌｇｉｎａｔｅ ａｎｄ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ａｄｄｉｔｉｖｅｓ” に関する。ここでは、骨と類似の化学組成、ナノ構造、ヤング率を持った水酸アパタイト／コラーゲン骨類似ナノ複合体（ＨＡｐ／Ｃｏｌ）を用い、海藻から抽出したアルギン酸を用いて、Ｃａイオンで固化するペーストについても報告されている。ＨＡｐ／Ｃｏｌペーストが開示されている。しかし、このままでは、固めても強度不足であることや、骨再生に寄与するＨＡｐ／Ｃｏｌ以外の構成物が多く、骨補填ペーストとしての効能はＨＡｐ／Ｃｏｌ単体に比べて低減すると考えられる。
非特許文献４は、“Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｃｏｌｌａｇｅｎ−ｓｉｌｉｃａ ｈｙｂｒｉｄ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ ｗｉｔｈ ｔａｉｌｏｒｅｄ ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｔｒｏｎｇ ｃｅｌｌ ｃｏｎｔａｃｔ ｇｕｉｄａｎｃｅ ａｂｉｌｉｔｙ”に関する。ここでは、シランカップリング剤とコラーゲンを反応させて、固める報告がされている。また、コラーゲン＋ＧＰＴＭＳが開示されている。しかし、この手法は直接ＨＡｐ／Ｃｏｌには適用できない。
非特許文献５は、水酸アパタイトより溶解度の高い炭酸アパタイトを最終化合物とした「炭酸アパタイトセメントの創製―基礎的性質の評価―」に係るものである。炭酸カルシウムの多形の中で，カルサイトより溶解度の高いバテライトを原料として用いており、炭酸アパタイトセメントの創製について報告されている。しかし、この炭酸アパタイトセメントでは、骨補填ペーストとして十分な特性が得られない。
非特許文献６は“Ｓｅｌｆ−ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｉｎ ａ ｂｏｎｅ−ｌｉｋｅ ｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｔｅ／ ｃｏｌｌａｇｅｎ ｎａｎｏｃｏｍｐｏｓｉｔｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｔｓ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｉｎ ｖｉｖｏ“に関する。これは、本発明で原料としている水酸アパタイト／コラーゲン骨類似ナノ複合体線維の合成に関する論文である。本発明の骨類似ＨＡｐ／Ｃｏｌナノ複合体はこの非特許文献６に記載する方法で合成しても良いし、それ以外の方法によるものでもかまわない。むしろ、これが好ましい。
特許文献１は「粉末状のアパタイト／コラーゲン複合体、形状賦形型の人工骨ペースト、及びそれらの製造方法」に関する。結合材にコラーゲンを使うことや、架橋粉末を使うことが好ましいことが記載されている。特許文献1に記載の粉末作製法では、高い含水率のスラリーを出発物質として凍結乾燥していることから粉末内に多くの気孔が存在し、これから作製したペーストが固化しても実質部が少なく、強度が非常に弱い固化体しか得られない。
また、粉末形成部分を除けば、有機無機配向複合材料の製造方法（特許文献２）、生体材料用複合体およびその製造方法（特許文献３）、有機無機複合生体材料およびその製造方法（特許文献４）、複合生体材料の生分解性制御）、自己組織化したアパタイト／コラーゲン複合体を含むアパタイト／コラーゲン架橋多孔体及びその製造方法（特許文献５）、リン酸カルシウム含有複合多孔体及びその製造方法（特許文献６）、アパタイト／コラーゲン複合体線維を含む多孔体の製造方法（特許文献７）にＨＡｐ／Ｃｏｌ関連の内容が記載されている。
また、粉末形成部分を除けば、有機無機配向複合材料の製造方法（特許文献２）、生体材料用複合体およびその製造方法（特許文献３）、有機無機複合生体材料およびその製造方法（特許文献４）、複合生体材料の生分解性制御）、自己組織化したアパタイト／コラーゲン複合体を含むアパタイト／コラーゲン架橋多孔体及びその製造方法（特許文献５）、リン酸カルシウム含有複合多孔体及びその製造方法（特許文献６）、アパタイト／コラーゲン複合体線維を含む多孔体の製造方法（特許文献７）にＨＡｐ／Ｃｏｌ関連の内容が記載されている。
Ｓｈｕｈｅｉ ＴＡＫＡＨＡＳＨＩ，Ｔｏｓｈｉｉｓａ ＫＯＮＩＳＨＩ，Ｋｏｊｉ ＮＩＳＨＩＹＡＭＡ，Ｍｉｎｏｒｉ ＭＩＺＵＭＯＴＯ，Ｍｉｃｈｉｙｏ ＨＯＮＤＡ，Ｙｕｋｉｋｏ ＨＯＲＩＧＵＣＨＩ，Ｋａｚｕｙａ ＯＲＩＢＥ ａｎｄ Ｍａｍｏｒｕ ＡＩＺＡＷＡ，Ｊ．Ｃｅｒａｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，１１９，３５−４２（２０１１）．
Ｔｏｓｈｉｉｓａ Ｋｏｎｉｓｈｉ，Ｍｉｎｏｒｉ Ｍｉｚｕｍｏｔｏ，Ｍｉｃｈｉｙｏ Ｈｏｎｄａ，Ｙｕｋｉｋｏ Ｈｏｒｉｇｕｃｈｉ，Ｋａｚｕｙａ Ｏｒｉｂｅ，Ｈｉｋａｒｕ Ｍｏｒｉｓｕｅ，Ｋｅｎ Ｉｓｈｉｉ，Ｙｏｓｈｉａｋｉ Ｔｏｙａｍａ，ＭｏｒｉｏＭａｔｓｕｍｏｔｏ，ａｎｄ Ｍａｍｏｒｕ Ａｉｚａｗａ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎａｎｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２０１３，Ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ ８６４３７４，ｈｔｔｐ：／／ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１５５／２０１３／８６４３７４（２０１３）．
Ｔａｉｒａ ＳＡＴＯ，Ａｋｉｎｏｒｉ ＫＯＣＨＩ，Ｙｕｋｉ ＳＨＩＲＯＳＡＫＩ，Ｓａｔｏｓｈｉ ＨＡＹＡＫＡＷＡ，Ｍａｍｏｒｕ ＡＩＺＡＷＡ，Ａｋｉｙｏｓｈｉ ＯＳＡＫＡ ａｎｄ Ｍａｓａｎｏｒｉ ＫＩＫＵＣＨＩ，Ｊ．Ｃｅｒａｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，１２１，７７５−７８１（２０１３）．
Ｓｏｎｇ Ｃｈｅｎ，Ｓｈａｎｍｕｇａｖｅｌ Ｃｈｉｎｎａｔｈａｍｂｉ，Ｘｕｅｔａｏ Ｓｈｉ，Ａｋｉｙｏｓｈｉ Ｏｓａｋａ，Ｙｕｆａｎｇ Ｚｈｕ ａｎｄ Ｎｏｂｕｔａｋａ Ｈａｎａｇａｔａ，Ｊ．Ｍａｔｅｒ．Ｃｈｅｍ．，２２，２１８８５−２１８９２（２０１２）．
都留寛治・アリフチャヤント・戸井田力・石川邦夫・丸田道人・松家茂樹，"公益社団法人日本セラミックス協会 ２０１４年年会"，２０１４年３月１７日（月）〜１９日（水）．演題番号 ２Ｊ３１
ＭＡＳＡＮＯＲＩ ＫＩＫＵＣＨＩ ＥＴ ＡＬ．、ＢＩＯＭＡＴＥＲＩＡＬＳ ｖｏｌ．２２，２００１，ｐａｇｅｓ １７０５-１７１１
本発明は、注入が容易で、短時間で固化し、固化したものの崩壊率が低く、安定性が高く、生体親和性の高い骨補填剤、その製造方法及びその使用方法を提供することを課題とする。
上記事情を鑑みて、本発明者は、試行錯誤することにより、特許文献２〜８に開示のＨＡｐ／Ｃｏｌを使用することによる、新しいペースト状の骨補填剤、その製造方法及びその使用方法について想到し、ＧＰＴＭＳ濃度及び粉末量／溶液量を制御することにより、注入が容易（インジェクタブル）で、短時間で固化し、骨に代わることが可能で、固化したものの崩壊率が低く、安定性が高く、生体親和性の高い骨補填剤を製造できることを見出して、本発明を完成した。
本発明は、以下の構成を有する。
本発明は、以下の構成を有する。
（１） 骨補填剤用溶液と骨補填剤用粉末が混合されてなるペースト状の骨補填剤であり、前記骨補填剤用溶液が３−グリシドキシプロピルトリメトキシシラン（ＧＰＴＭＳ）水溶液であり、前記骨補填剤用粉末がハイドロキシアパタイトコラーゲン（ＨＡｐ／Ｃｏｌ）線維からなる粉末であり、前記ＧＰＴＭＳ水溶液のＧＰＴＭＳ濃度が５０％以下であり、骨補填剤用粉末量／骨補填剤用溶液量が０．３３３（ｇ／ｍＬ）以上１．５（ｇ／ｍＬ）以下であることを特徴とする骨補填剤。
（２） 前記ＧＰＴＭＳ水溶液のＧＰＴＭＳ濃度が４０％以下であり、骨補填剤用粉末量／骨補填剤用溶液量が０．５（ｇ／ｍＬ）以上０．６２５（ｇ／ｍＬ）以下であることを特徴とする（１）に記載の骨補填剤。
（３） ＨＡｐ／Ｃｏｌ線維を一軸加圧（脱水）、凍結乾燥して、ＨＡｐ／Ｃｏｌ線維からなる緻密体を作製する工程と、前記ＨＡｐ／Ｃｏｌ線維からなる緻密体を粉砕して、ＨＡｐ／Ｃｏｌ線維からなる粉末を作製する工程と、ＧＰＴＭＳ濃度が５０％以下のＧＰＴＭＳ水溶液を調製する工程と、骨補填剤用粉末量／骨補填剤用溶液量が０．３３３（ｇ／ｍＬ）以上１．５（ｇ／ｍＬ）以下でＨＡｐ／Ｃｏｌ線維からなる粉末をＧＰＴＭＳ水溶液に混合して、ペースト状の骨補填剤を製造する工程と、を有することを特徴とする骨補填剤の製造方法。
（４） ＨＡｐ／Ｃｏｌ線維からなる粉末を作製する工程で、粒径２１２μｍ以下に粉砕することを特徴とする（３）に記載の骨補填剤の製造方法。
（５） ＨＡｐ／Ｃｏｌ線維からなる粉末中のコラーゲンが未架橋であることを特徴とする（３）又は（４）に記載の骨補填材の製造方法。
（５） ＨＡｐ／Ｃｏｌ線維からなる粉末中のコラーゲンが未架橋であることを特徴とする（３）又は（４）に記載の骨補填材の製造方法。
（６） ＧＰＴＭＳ水溶液を調製する工程後、ＧＰＴＭＳを水に分散後１時間以上撹拌（以下、加水分解処理という。）する工程を有することを特徴とする（３）〜（５）のいずれかに記載の骨補填剤の製造方法。
（７） （３）〜（６）のいずれかに記載の骨補填剤の製造方法を用いて製造したペースト状の骨補填剤を、ペースト状の状態で骨欠損部に充填し、充填後固化して前記骨欠損部を補填することを特徴とする骨補填剤の使用方法。
本発明の骨補填剤は、骨補填剤用溶液と骨補填剤用粉末が混合されてなるペースト状の骨補填剤であり、前記骨補填剤用溶液が３−グリシドキシプロピルトリメトキシシラン（ＧＰＴＭＳ）水溶液であり、前記骨補填剤用粉末がハイドロキシアパタイトコラーゲン（ＨＡｐ／Ｃｏｌ）線維粉末であり、前記ＧＰＴＭＳ水溶液のＧＰＴＭＳ濃度が５０％以下であり、骨補填剤用粉末量／骨補填剤用溶液量が０．３３３（ｇ／ｍＬ）以上１．５（ｇ／ｍＬ）以下である構成なので、注入を容易にし、短時間で固化し、固化したものの崩壊率が低く、安定性が高く、生体親和性の高い骨補填剤を提供できる。
本発明の骨補填剤の製造方法は、ＨＡｐ／Ｃｏｌ線維を一軸加圧（脱水）、凍結乾燥して、ＨＡｐ／Ｃｏｌ線維からなる緻密体を作製する工程と、前記ＨＡｐ／Ｃｏｌ線維からなる緻密体を粉砕して、ＨＡｐ／Ｃｏｌ線維からなる粉末を作製する工程と、ＧＰＴＭＳ濃度が５０％以下のＧＰＴＭＳ水溶液を調製する工程と、骨補填剤用粉末量／骨補填剤用溶液量が０．３３３（ｇ／ｍＬ）以上１．５（ｇ／ｍＬ）以下でＨＡｐ／Ｃｏｌ線維からなる粉末をＧＰＴＭＳ水溶液に混合して、ペースト状の骨補填剤を製造する工程と、を有する構成なので、注入が容易で、短時間で固化し、固化したものの崩壊率が低く、安定性が高く、生体親和性の高い骨補填剤を容易に製造できる。
本発明の骨補填剤の使用方法は、先に記載の骨補填剤の製造方法を用いて製造したペースト状の骨補填剤を、ペースト状の状態で骨欠損部に充填し、充填後固化して前記骨欠損部を補填する構成なので、注入が容易で、短時間で固化し、固化したものの崩壊率が低く、安定性が高く、生体親和性の高い骨補填剤を容易に補填できる。
（骨補填剤）
まず、本発明の実施形態である骨補填剤の一例について説明する。
図１は、本発明の実施形態である骨補填剤の一例を示す図であって、概略図（ａ）と、拡大図（ｂ）である。
図１に示すように、本発明の実施形態である骨補填剤１１は、容器１２内で、骨補填剤用溶液１３１と骨補填剤用粉末１２１が混合されてなるペースト状の骨補填剤である。
まず、本発明の実施形態である骨補填剤の一例について説明する。
図１は、本発明の実施形態である骨補填剤の一例を示す図であって、概略図（ａ）と、拡大図（ｂ）である。
図１に示すように、本発明の実施形態である骨補填剤１１は、容器１２内で、骨補填剤用溶液１３１と骨補填剤用粉末１２１が混合されてなるペースト状の骨補填剤である。
骨補填剤用溶液１３１が３−グリシドキシプロピルトリメトキシシラン（ＧＰＴＭＳ）水溶液３１である。ＧＰＴＭＳ３２が水分子（Ｈ２Ｏ分子）３３と混合分散されてなる。
ＧＰＴＭＳ水溶液３１のＧＰＴＭＳ濃度が５０％以下である。ＧＰＴＭＳ濃度が４０％以下であることがより好ましい。５０％超では、充填後固化後の最終生成物の形状安定性を高めることができない。
骨補填剤用粉末１２１がハイドロキシアパタイトコラーゲン（ＨＡｐ／Ｃｏｌ）線維からなる粉末２１である。コラーゲン（Ｃｏｌ）２３の３本鎖の間隙にハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）２２が保持されてなる。
骨補填剤用粉末量／骨補填剤用溶液量が０．３３３（ｇ／ｍＬ）以上１．５（ｇ／ｍＬ）以下である。これにより、充填後固化後の最終生成物の形状安定性を高めることができる。０．３３３未満、１．５超では短時間で形状が崩壊する。
骨補填剤用粉末量／骨補填剤用溶液量が０．５（ｇ／ｍＬ）以上０．６２５（ｇ／ｍＬ）以下であることが好ましい。これにより、充填後固化後の最終生成物の形状安定性をより高めることができる。
骨補填剤用粉末量／骨補填剤用溶液量が０．５（ｇ／ｍＬ）以上０．６２５（ｇ／ｍＬ）以下であることが好ましい。これにより、充填後固化後の最終生成物の形状安定性をより高めることができる。
（骨補填剤の製造方法）
次に、本発明の実施形態である骨補填剤の製造方法の一例について説明する。
本発明の骨補填剤の製造方法は、ＨＡｐ／Ｃｏｌ線維を作製する工程Ｓ１と、ＨＡｐ／Ｃｏｌ線維からなる粉末を作製する工程Ｓ２と、ＧＰＴＭＳ水溶液を調製する工程Ｓ３と、ペースト状の骨補填剤を製造する工程Ｓ４と、を有する。
次に、本発明の実施形態である骨補填剤の製造方法の一例について説明する。
本発明の骨補填剤の製造方法は、ＨＡｐ／Ｃｏｌ線維を作製する工程Ｓ１と、ＨＡｐ／Ｃｏｌ線維からなる粉末を作製する工程Ｓ２と、ＧＰＴＭＳ水溶液を調製する工程Ｓ３と、ペースト状の骨補填剤を製造する工程Ｓ４と、を有する。
（ＨＡｐ／Ｃｏｌ線維を作製する工程Ｓ１）
特許文献１に記載の方法にしたがい、ＨＡｐとＣｏｌが配向したＨＡｐ／Ｃｏｌ線維を作製する。
特許文献１に記載の方法にしたがい、ＨＡｐとＣｏｌが配向したＨＡｐ／Ｃｏｌ線維を作製する。
（ＨＡｐ／Ｃｏｌ線維からなる粉末を作製する工程Ｓ２）
前記ＨＡｐ／Ｃｏｌ線維を一軸加圧（脱水）、凍結乾燥して、ＨＡｐ／Ｃｏｌ線維からなる緻密体を作製する。
次に、これを粉砕して、ＨＡｐ／Ｃｏｌ線維からなる粉末を作製する。
この段階で、分級することが好ましい。これにより、大きさの均一性を高めることができ、充填後固化後の最終生成物の形状安定性を高めることができる。
粒径２１２μｍ以下に粉砕することが好ましい。これにより、分散性を高めることができ、充填後固化後の最終生成物の形状安定性を高めることができる。
前記ＨＡｐ／Ｃｏｌ線維を一軸加圧（脱水）、凍結乾燥して、ＨＡｐ／Ｃｏｌ線維からなる緻密体を作製する。
次に、これを粉砕して、ＨＡｐ／Ｃｏｌ線維からなる粉末を作製する。
この段階で、分級することが好ましい。これにより、大きさの均一性を高めることができ、充填後固化後の最終生成物の形状安定性を高めることができる。
粒径２１２μｍ以下に粉砕することが好ましい。これにより、分散性を高めることができ、充填後固化後の最終生成物の形状安定性を高めることができる。
また、ＨＡｐ／Ｃｏｌ線維からなる粉末を作製する工程Ｓ２後、ＨＡｐ／Ｃｏｌ線維からなる粉末を２０ｍＭ塩化カルシウム水溶液に浸漬（以下、Ｃａ吸着処理という。）する工程Ｓ２２を有することが好ましい。骨に対する密着性を向上させることができる。
（ＧＰＴＭＳ水溶液を調製する工程Ｓ３）
ＧＰＴＭＳ濃度が５０％以下のＧＰＴＭＳ水溶液を調製する。
ＧＰＴＭＳ濃度が５０％以下のＧＰＴＭＳ水溶液を調製する。
ＧＰＴＭＳ水溶液を調製する工程Ｓ３後、ＧＰＴＭＳを水に分散後１時間以上撹拌（以下、加水分解処理という。）する工程Ｓ３２を有することが好ましい。これにより、均一分散性を高め、最終物の形状安定性を高めることができる。
（ペースト状の骨補填剤を製造する工程Ｓ４）
図２は、ペースト状の骨補填剤を製造する工程Ｓ４の一例を示す工程図である。
骨補填剤用粉末量／骨補填剤用溶液量が０．３３３（ｇ／ｍＬ）以上１．５（ｇ／ｍＬ）以下で、容器１２内で、ＨＡｐ／Ｃｏｌ線維からなる粉末２１をＧＰＴＭＳ水溶液３１に混合して、ペースト状の骨補填剤１１を製造する。
骨補填剤用粉末量／骨補填剤用溶液量が０．５（ｇ／ｍＬ）以上０．６２５（ｇ／ｍＬ）以下であることがより好ましい。これにより、充填後固化後の最終生成物の形状安定性を高めることができる。
図２は、ペースト状の骨補填剤を製造する工程Ｓ４の一例を示す工程図である。
骨補填剤用粉末量／骨補填剤用溶液量が０．３３３（ｇ／ｍＬ）以上１．５（ｇ／ｍＬ）以下で、容器１２内で、ＨＡｐ／Ｃｏｌ線維からなる粉末２１をＧＰＴＭＳ水溶液３１に混合して、ペースト状の骨補填剤１１を製造する。
骨補填剤用粉末量／骨補填剤用溶液量が０．５（ｇ／ｍＬ）以上０．６２５（ｇ／ｍＬ）以下であることがより好ましい。これにより、充填後固化後の最終生成物の形状安定性を高めることができる。
（骨補填剤の使用方法）
次に、本発明の実施形態である骨補填剤の使用方法の一例について説明する。
先に記載の骨補填剤の製造方法を用いて、ペースト状の骨補填剤を製造後、前記ペースト状の骨補填剤を、ペースト状の状態で骨欠損部に充填し、充填後固化して前記骨欠損部を補填する。
ペースト状の骨補填剤を製造後、短時間で、骨欠損部に充填することを要する。固化を始めると、充填不可となるためである。
次に、本発明の実施形態である骨補填剤の使用方法の一例について説明する。
先に記載の骨補填剤の製造方法を用いて、ペースト状の骨補填剤を製造後、前記ペースト状の骨補填剤を、ペースト状の状態で骨欠損部に充填し、充填後固化して前記骨欠損部を補填する。
ペースト状の骨補填剤を製造後、短時間で、骨欠損部に充填することを要する。固化を始めると、充填不可となるためである。
具体的には、まず、骨欠損部まで内視鏡を挿入するために、骨欠損部に通じる切部を設ける。
次に、切部から骨欠損部まで内視鏡を挿入する。
次に、骨補填剤を使用する直前、粉末を溶液に分散し、攪拌してペーストとする。
次に、内視鏡などを通じて、ペーストを骨欠損部へ注入する。骨欠損部に充填されたペーストは短時間で固化する。これにより、骨欠損部を補填できる。
次に、切部から骨欠損部まで内視鏡を挿入する。
次に、骨補填剤を使用する直前、粉末を溶液に分散し、攪拌してペーストとする。
次に、内視鏡などを通じて、ペーストを骨欠損部へ注入する。骨欠損部に充填されたペーストは短時間で固化する。これにより、骨欠損部を補填できる。
図３は、充填固化後の骨補填部材の一例を示す拡大模式図である。
図３に示すように、充填固化後の骨補填部材１１１は、骨補填剤用粉末１２１がシロキサン・ネットワークス（Ｓｉｌｏｘａｎｅ ｎｅｔｗｏｒｋｓ）１３２で連結されてなる骨補填部材ペースト状の骨補填剤である。
骨補填剤用粉末１２１は、ハイドロキシアパタイトコラーゲン（ＨＡｐ／Ｃｏｌ）線維からなる粉末である。コラーゲン（Ｃｏｌ）２３の３本鎖の間隙にハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）２２が保持されてなる。
シロキサン・ネットワークス（Ｓｉｌｏｘａｎｅ ｎｅｔｗｏｒｋｓ）１３２は、ＧＰＴＭＳ３２が加水分解でラジカル反応され、架橋されて、形成される。安定なネットワーク構造を形成することにより、充填後固化後の最終生成物の形状安定性を高めることができる。
図３に示すように、充填固化後の骨補填部材１１１は、骨補填剤用粉末１２１がシロキサン・ネットワークス（Ｓｉｌｏｘａｎｅ ｎｅｔｗｏｒｋｓ）１３２で連結されてなる骨補填部材ペースト状の骨補填剤である。
骨補填剤用粉末１２１は、ハイドロキシアパタイトコラーゲン（ＨＡｐ／Ｃｏｌ）線維からなる粉末である。コラーゲン（Ｃｏｌ）２３の３本鎖の間隙にハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）２２が保持されてなる。
シロキサン・ネットワークス（Ｓｉｌｏｘａｎｅ ｎｅｔｗｏｒｋｓ）１３２は、ＧＰＴＭＳ３２が加水分解でラジカル反応され、架橋されて、形成される。安定なネットワーク構造を形成することにより、充填後固化後の最終生成物の形状安定性を高めることができる。
本発明の実施形態である骨補填剤１１は、骨補填剤用溶液と骨補填剤用粉末が混合されてなるペースト状の骨補填剤であり、前記骨補填剤用溶液が３−グリシドキシプロピルトリメトキシシラン（ＧＰＴＭＳ）水溶液３１であり、前記骨補填剤用粉末がハイドロキシアパタイトコラーゲン（ＨＡｐ／Ｃｏｌ）線維からなる粉末２１であり、前記ＧＰＴＭＳ水溶液のＧＰＴＭＳ濃度が５０％以下であり、骨補填剤用粉末量／骨補填剤用溶液量が０．３３３（ｇ／ｍＬ）以上１．５（ｇ／ｍＬ）以下である構成なので、注入を容易にし、短時間で固化し、固化したものの崩壊率が低く、安定性が高く、生体親和性の高い骨補填剤を提供できる。
本発明の実施形態である骨補填剤１１は、ＧＰＴＭＳ水溶液３１のＧＰＴＭＳ濃度が４０％以下であり、骨補填剤用粉末量／骨補填剤用溶液量が０．５（ｇ／ｍＬ）以上０．６２５（ｇ／ｍＬ）以下である構成なので、注入を容易にし、短時間で固化し、固化したものの崩壊率が低く、安定性が高く、生体親和性の高い骨補填剤を提供できる。
本発明の実施形態である骨補填剤１１の製造方法は、ＨＡｐ／Ｃｏｌ線維を一軸加圧（脱水）、凍結乾燥して、ＨＡｐ／Ｃｏｌ線維からなる緻密体を作製する工程と、前記ＨＡｐ／Ｃｏｌ線維からなる緻密体を粉砕して、ＨＡｐ／Ｃｏｌ線維からなる粉末を作製する工程と、ＧＰＴＭＳ濃度が５０％以下のＧＰＴＭＳ水溶液を調製する工程と、骨補填剤用粉末量／骨補填剤用溶液量が０．３３３（ｇ／ｍＬ）以上１．５（ｇ／ｍＬ）以下でＨＡｐ／Ｃｏｌ線維からなる粉末２１をＧＰＴＭＳ水溶液３１に混合して、ペースト状の骨補填剤を製造する工程と、を有する構成なので、注入が容易で、短時間で固化し、固化したものの崩壊率が低く、安定性が高く、生体親和性の高い骨補填剤を容易に製造できる。
本発明の実施形態である骨補填剤１１の製造方法は、ＨＡｐ／Ｃｏｌ線維からなる粉末２１を作製する工程で、粒径２１２μｍ以下に粉砕する構成なので、注入が容易で、短時間で固化し、固化したものの崩壊率が低く、安定性が高く、生体親和性の高い骨補填剤を容易に製造できる。
本発明の実施形態である骨補填剤１１の製造方法は、ＨＡｐ／Ｃｏｌ線維からなる粉末２１中のコラーゲン２３が未架橋である構成なので、注入が容易で、短時間で固化し、固化したものの崩壊率が低く、安定性が高く、生体親和性の高い骨補填剤を容易に製造できる。
本発明の実施形態である骨補填剤１１の製造方法は、ＧＰＴＭＳ水溶液３１を調製する工程後、ＧＰＴＭＳ３２を水３３に分散後１時間以上撹拌（以下、加水分解処理という。）する工程を有する構成なので、注入が容易で、短時間で固化し、固化したものの崩壊率が低く、安定性が高く、生体親和性の高い骨補填剤を容易に製造できる。
本発明の実施形態である骨補填剤１１の使用方法は、骨補填剤１１の製造方法を用いて製造したペースト状の骨補填剤を、ペースト状の状態で骨欠損部に充填し、充填後固化して前記骨欠損部を補填する構成なので、注入が容易で、短時間で固化し、固化したものの崩壊率が低く、安定性が高く、生体親和性の高い骨補填剤を容易に補填できる。
本発明の実施形態である骨補填剤、その製造方法及びその使用方法は、上記実施形態に限定されるものではなく、本発明の技術的思想の範囲内で、種々変更して実施することができる。本実施形態の具体例を以下の実施例で示す。しかし、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
（実施例１）
（ＨＡｐ／Ｃｏｌ線維分級粉末の作製）
まず、特許文献１に記載の方法に従い、ＨＡｐ／Ｃｏｌを合成した。
（ＨＡｐ／Ｃｏｌ線維分級粉末の作製）
まず、特許文献１に記載の方法に従い、ＨＡｐ／Ｃｏｌを合成した。
次に、吸引ろ過、一軸加圧（脱水）、凍結乾燥して、ＨＡｐ／Ｃｏｌ線維からなる緻密体を作製した。
次に、コラーゲンの変性が起こらないように留意しながら、ＨＡｐ／Ｃｏｌ線維からなる緻密体を粉砕して、ＨＡｐ／Ｃｏｌ線維からなる粉末を作製した。
次に、得られたＨＡｐ／Ｃｏｌ線維からなる粉末を分級して、１００μｍ以下のＨＡｐ／Ｃｏｌ線維分級粉末（試験例Ｆ−１）と、１００−２１２μｍのＨＡｐ／Ｃｏｌ線維分級粉末（試験例Ｆ−５）を作製した。
次に、コラーゲンの変性が起こらないように留意しながら、ＨＡｐ／Ｃｏｌ線維からなる緻密体を粉砕して、ＨＡｐ／Ｃｏｌ線維からなる粉末を作製した。
次に、得られたＨＡｐ／Ｃｏｌ線維からなる粉末を分級して、１００μｍ以下のＨＡｐ／Ｃｏｌ線維分級粉末（試験例Ｆ−１）と、１００−２１２μｍのＨＡｐ／Ｃｏｌ線維分級粉末（試験例Ｆ−５）を作製した。
（Ｃａ吸着ＨＡｐ／Ｃｏｌ線維分級粉末の作製）
次に、ＨＡｐ／Ｃｏｌ線維分級粉末（試験例Ｆ−１、試験例Ｆ−５）それぞれに対し、２０ｍＭ塩化カルシウム水溶液に浸漬して、Ｃａ吸着処理を施して、Ｃａ吸着ＨＡｐ／Ｃｏｌ線維分級粉末（試験例Ｆ−２、試験例Ｆ−６）を作製した。
次に、ＨＡｐ／Ｃｏｌ線維分級粉末（試験例Ｆ−１、試験例Ｆ−５）それぞれに対し、２０ｍＭ塩化カルシウム水溶液に浸漬して、Ｃａ吸着処理を施して、Ｃａ吸着ＨＡｐ／Ｃｏｌ線維分級粉末（試験例Ｆ−２、試験例Ｆ−６）を作製した。
（ＨＡｐ／熱脱水架橋Ｃｏｌ線維分級粉末の作製）
次に、ＨＡｐ／Ｃｏｌ線維分級粉末（試験例Ｆ−１、試験例Ｆ−５）それぞれに対し、加熱して、コラーゲンの熱脱水架橋を施して、ＨＡｐ／熱脱水架橋Ｃｏｌ線維分級粉末（試験例Ｆ−３、試験例Ｆ−７）を作製した。
次に、ＨＡｐ／Ｃｏｌ線維分級粉末（試験例Ｆ−１、試験例Ｆ−５）それぞれに対し、加熱して、コラーゲンの熱脱水架橋を施して、ＨＡｐ／熱脱水架橋Ｃｏｌ線維分級粉末（試験例Ｆ−３、試験例Ｆ−７）を作製した。
（Ｃａ吸着ＨＡｐ／熱脱水架橋Ｃｏｌ線維分級粉末の作製）
次に、ＨＡｐ／熱脱水架橋Ｃｏｌ線維分級粉末（試験例Ｆ−３、試験例Ｆ−７）それぞれに対し、２０ｍＭ塩化カルシウム水溶液に浸漬して、Ｃａ吸着処理を施して、Ｃａ吸着ＨＡｐ／熱脱水架橋Ｃｏｌ線維分級粉末（試験例Ｆ−４、試験例Ｆ−８）を作製した。
以上により、ＨＡｐ／Ｃｏｌ粉末試料（試験例Ｆ−１〜Ｆ−８）を作製した。
次に、ＨＡｐ／熱脱水架橋Ｃｏｌ線維分級粉末（試験例Ｆ−３、試験例Ｆ−７）それぞれに対し、２０ｍＭ塩化カルシウム水溶液に浸漬して、Ｃａ吸着処理を施して、Ｃａ吸着ＨＡｐ／熱脱水架橋Ｃｏｌ線維分級粉末（試験例Ｆ−４、試験例Ｆ−８）を作製した。
以上により、ＨＡｐ／Ｃｏｌ粉末試料（試験例Ｆ−１〜Ｆ−８）を作製した。
（原液又は水溶液の調整）
まず、３−グリシドキシプロピルトリメトキシシラン（ＧＰＴＭＳ）を用意した。
これをＧＰＴＭＳ：Ｈ２Ｏ＝１００：０（体積比）の原液溶液とした。
つぎに、所定量の水と混合して、ＧＰＴＭＳ：Ｈ２Ｏ＝５０：５０、４０：６０、２５：７５、１０：９０、１：９９、０．１：９９．９（体積比）の水溶液とした。
ＧＰＴＭＳと水の混合後直後、粉末と混合した原液又は水溶液を、「加水分解なし」の原液又は水溶液と呼称する。
一方、ＧＰＴＭＳと水の混合後、１時間、攪拌してから、粉末と混合した原液又は水溶液を、「加水分解あり」の原液又は水溶液と呼称する。
まず、３−グリシドキシプロピルトリメトキシシラン（ＧＰＴＭＳ）を用意した。
これをＧＰＴＭＳ：Ｈ２Ｏ＝１００：０（体積比）の原液溶液とした。
つぎに、所定量の水と混合して、ＧＰＴＭＳ：Ｈ２Ｏ＝５０：５０、４０：６０、２５：７５、１０：９０、１：９９、０．１：９９．９（体積比）の水溶液とした。
ＧＰＴＭＳと水の混合後直後、粉末と混合した原液又は水溶液を、「加水分解なし」の原液又は水溶液と呼称する。
一方、ＧＰＴＭＳと水の混合後、１時間、攪拌してから、粉末と混合した原液又は水溶液を、「加水分解あり」の原液又は水溶液と呼称する。
（骨補填ペーストの製造）
次に、ＨＡｐ／Ｃｏｌ粉末試料（試験例Ｆ−１〜Ｆ−８）をそれぞれ所定量秤量して、所定量のＧＰＴＭＳ又はその水溶液に分散し、混錬して、骨補填ペースト（試験例Ｙ−１〜Ｙ−４５）を製造した。
ＧＰＴＭＳ量（Ｌ）は１〜１０００ｍＬとした。
ＨＡｐ／Ｃｏｌ粉末試料の粉末量（Ｐ）は０．０００５〜１２５ｇとした。
粉液比Ｐ／Ｌ＝０．２〜２（ｇ／ｍＬ）とした。
次に、ＨＡｐ／Ｃｏｌ粉末試料（試験例Ｆ−１〜Ｆ−８）をそれぞれ所定量秤量して、所定量のＧＰＴＭＳ又はその水溶液に分散し、混錬して、骨補填ペースト（試験例Ｙ−１〜Ｙ−４５）を製造した。
ＧＰＴＭＳ量（Ｌ）は１〜１０００ｍＬとした。
ＨＡｐ／Ｃｏｌ粉末試料の粉末量（Ｐ）は０．０００５〜１２５ｇとした。
粉液比Ｐ／Ｌ＝０．２〜２（ｇ／ｍＬ）とした。
（崩壊性試験）
次に、ＪＩＳ Ｔ０３３０−４：２０１２の規格に従い、崩壊性試験を行った。
図４〜６は、崩壊性試験の一例を示す工程図である。
ＨＡｐ／Ｃｏｌ粉末試料（試験例Ｆ−１〜Ｆ−８）を原液又は水溶液に分散した時点から、混錬を開始し、３分後、図４に示すように、骨補填ペースト（試験例Ｙ−１〜Ｙ−４５）を、内径４．８ｍｍのシリンジに、長さ１６．５ｍｍ、体積約０．３ｃｍ３にして充填した。シリンジは、先端部分を切り落とし、円筒状にしたものを用いた。
次に、ＪＩＳ Ｔ０３３０−４：２０１２の規格に従い、崩壊性試験を行った。
図４〜６は、崩壊性試験の一例を示す工程図である。
ＨＡｐ／Ｃｏｌ粉末試料（試験例Ｆ−１〜Ｆ−８）を原液又は水溶液に分散した時点から、混錬を開始し、３分後、図４に示すように、骨補填ペースト（試験例Ｙ−１〜Ｙ−４５）を、内径４．８ｍｍのシリンジに、長さ１６．５ｍｍ、体積約０．３ｃｍ３にして充填した。シリンジは、先端部分を切り落とし、円筒状にしたものを用いた。
充填後５分以内に、図５に示すように、骨補填ペーストをプラスチック容器（トレイ）内に設置したステンレス金網（線形０．５ｍｍ，メッシュ１０，網目２．０ｍｍ，高さ２−４ｍｍ）上に押し出（インジェクション）した。
次に、トレイ内に生理食塩水（ＰＢＳ）を５０ｃｍ３静かに加えた。
次に、トレイ内に生理食塩水（ＰＢＳ）を５０ｃｍ３静かに加えた。
次に、図６に示すように、トレイごと骨補填ペーストをインキュベータ内に移し、インキュベータ内で、３７℃、１００％湿度の条件で骨補填ペーストを養生した。
７２時間後、トレイを取り出した。
ステンレス金網上に残った残留物と、ステンレス金網の網目から落下した崩壊片を水洗・乾燥してから、それぞれ質量を測定した。
７２時間後、トレイを取り出した。
ステンレス金網上に残った残留物と、ステンレス金網の網目から落下した崩壊片を水洗・乾燥してから、それぞれ質量を測定した。
崩壊率（％）＝崩壊片質量／（残留物質量＋崩壊片質量）として、崩壊率を算出した。
全部崩壊した場合は崩壊率１００％となる。非崩壊の場合は、崩壊率０％となる。なお、押し出しの時点で形状を保つことができなかったものや、インジェクション自体ができなかったものについては、崩壊率を算出できなかった。
実験条件及び結果を表１にまとめた。
全部崩壊した場合は崩壊率１００％となる。非崩壊の場合は、崩壊率０％となる。なお、押し出しの時点で形状を保つことができなかったものや、インジェクション自体ができなかったものについては、崩壊率を算出できなかった。
実験条件及び結果を表１にまとめた。
（１８Ｇ注射針通過試験）
追加の試験として、骨補填ペースト（試験例Ｙ−１、Ｙ−２、Ｙ−１９、Ｙ−２０）を用いて、１８Ｇ（外径１．２ｍｍ、内径０．９４ｍｍ）の注射針通過試験も行った。１８Ｇの注射針をシリンジに取り付けた状態で、注射針の先からシリンジ内に入れた骨補填ペーストを押し出した。すべての骨補填ペースト（試験例Ｙ−１、Ｙ−２、Ｙ−１９、Ｙ−２０）を押し出し可能であった。
追加の試験として、骨補填ペースト（試験例Ｙ−１、Ｙ−２、Ｙ−１９、Ｙ−２０）を用いて、１８Ｇ（外径１．２ｍｍ、内径０．９４ｍｍ）の注射針通過試験も行った。１８Ｇの注射針をシリンジに取り付けた状態で、注射針の先からシリンジ内に入れた骨補填ペーストを押し出した。すべての骨補填ペースト（試験例Ｙ−１、Ｙ−２、Ｙ−１９、Ｙ−２０）を押し出し可能であった。
＜特性の良いデータに関して＞
（１） 加水分解あり、ＧＰＴＭＳ濃度が１％以上５０％以下、Ｐ／Ｌが０．３３３以上１．５以下の場合、インジェクト可能であり、崩壊率が低く、形状安定性がある。Ｐ／Ｌ比が０．５０から０．６５の範囲が良好な操作性を示した。
（２） 加水分解なし、ＧＰＴＭＳ濃度が１％以上２５％以下、Ｐ／Ｌが０．３３３以上１．２５以下の場合、インジェクト可能であり、崩壊率が低く、形状安定性がある。２５％以下のＧＰＴＭＳ水溶液を用いることが好ましく、１％のＧＰＴＭＳ水溶液を用いた場合、さらに崩壊し難く、より好ましい。
（１） 加水分解あり、ＧＰＴＭＳ濃度が１％以上５０％以下、Ｐ／Ｌが０．３３３以上１．５以下の場合、インジェクト可能であり、崩壊率が低く、形状安定性がある。Ｐ／Ｌ比が０．５０から０．６５の範囲が良好な操作性を示した。
（２） 加水分解なし、ＧＰＴＭＳ濃度が１％以上２５％以下、Ｐ／Ｌが０．３３３以上１．２５以下の場合、インジェクト可能であり、崩壊率が低く、形状安定性がある。２５％以下のＧＰＴＭＳ水溶液を用いることが好ましく、１％のＧＰＴＭＳ水溶液を用いた場合、さらに崩壊し難く、より好ましい。
＜特性の悪いデータに関して＞
（３） コラーゲン熱脱水架橋処理を行った場合は、崩壊率が高く、形状安定性が低い。
（４） ＧＰＴＭＳ濃度が１００％とした場合は、崩壊率が高く、形状安定性が低い。
（５） Ｐ／Ｌが１．７５以上２以下の場合、崩壊率が高く、形状安定性が低い。
（６） Ｐ／Ｌが０．２の場合、崩壊率が高く、形状安定性が低い。
（７） ＧＰＴＭＳ濃度が５０％で、加水分解なしの場合は、崩壊率が高く、形状安定性が低い。
（８） Ｐ／Ｌが０．７１以上１．５以下、加水分解なし、ＧＰＴＭＳ濃度が１％以外の場合、崩壊率が高く、形状安定性が低い。
（９） Ｐ／Ｌが０．３３３、加水分解なし、ＧＰＴＭＳ濃度が１％以外の場合、崩壊率が高く、形状安定性が低い。
（３） コラーゲン熱脱水架橋処理を行った場合は、崩壊率が高く、形状安定性が低い。
（４） ＧＰＴＭＳ濃度が１００％とした場合は、崩壊率が高く、形状安定性が低い。
（５） Ｐ／Ｌが１．７５以上２以下の場合、崩壊率が高く、形状安定性が低い。
（６） Ｐ／Ｌが０．２の場合、崩壊率が高く、形状安定性が低い。
（７） ＧＰＴＭＳ濃度が５０％で、加水分解なしの場合は、崩壊率が高く、形状安定性が低い。
（８） Ｐ／Ｌが０．７１以上１．５以下、加水分解なし、ＧＰＴＭＳ濃度が１％以外の場合、崩壊率が高く、形状安定性が低い。
（９） Ｐ／Ｌが０．３３３、加水分解なし、ＧＰＴＭＳ濃度が１％以外の場合、崩壊率が高く、形状安定性が低い。
＜コラーゲンに関して＞
コラーゲン熱脱水架橋処理を行った場合はすべて、崩壊率が高く、形状安定性が低かった。これは、コラーゲンの架橋によりＧＰＴＭＳ中のエポキシ基とコラーゲンのアミノ基との結合が形成されなくなったためだと考えられる。これにより、コラーゲンの熱脱水架橋は行わないことが好ましい。
コラーゲン熱脱水架橋処理を行った場合はすべて、崩壊率が高く、形状安定性が低かった。これは、コラーゲンの架橋によりＧＰＴＭＳ中のエポキシ基とコラーゲンのアミノ基との結合が形成されなくなったためだと考えられる。これにより、コラーゲンの熱脱水架橋は行わないことが好ましい。
＜Ｃａ吸着処理に関して＞
ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験でＣａ吸着処理を行った方が初期の細胞適合性が高いと思われるため、Ｃａ吸着処理の影響を検討したが、Ｃａ吸着処理の有無は崩壊率に影響しなかった。
Ｃａ吸着処理は行っても行わなくても良いことが分かった。
ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験でＣａ吸着処理を行った方が初期の細胞適合性が高いと思われるため、Ｃａ吸着処理の影響を検討したが、Ｃａ吸着処理の有無は崩壊率に影響しなかった。
Ｃａ吸着処理は行っても行わなくても良いことが分かった。
＜加水分解に関して＞
ＧＰＴＭＳ水溶液の加水分解を行わない場合、限られた条件（Ｐ／Ｌ比が０．５付近であるかＧＰＴＭＳ濃度が１ｖｏｌ％）でしか非崩壊を示さなかった。一方、加水分解を行った場合は加水分解していないペーストと比較して良好な操作性、非崩壊性を示す条件の範囲が広かった。
例えば、試験例Ｙ−２３と、試験例Ｙ−５は、ＧＰＴＭＳ濃度が５０％、Ｐ／Ｌが０．６２５という条件で共通し、加水分解ありか、なしかという点で相違し、加水分解ありの試験例Ｙ−２３の崩壊率が低く、加水分解なしの試験例Ｙ−５の崩壊率が高いという結果が得られた。これにより、加水分解ありが好ましく、ＧＰＴＭＳと水を混ぜ、ＧＰＴＭＳ中のメトキシ基の加水分解を進行させたＧＰＴＭＳ水溶液を用いることが好ましい。少なくとも、ＧＰＴＭＳ水溶液調製後１時間待つことで十分に加水分解を進行させた方が良い。ＧＰＴＭＳ水溶液を調製後、１時間撹拌しＧＰＴＭＳ中のメトキシ基の加水分解を進行させることがより好ましい。この加水分解処理をすることにより、Ｐ／Ｌ比の範囲が０．３３から１．５０で非崩壊性ペーストの作製が可能であった。
ＧＰＴＭＳ水溶液の加水分解を行わない場合、限られた条件（Ｐ／Ｌ比が０．５付近であるかＧＰＴＭＳ濃度が１ｖｏｌ％）でしか非崩壊を示さなかった。一方、加水分解を行った場合は加水分解していないペーストと比較して良好な操作性、非崩壊性を示す条件の範囲が広かった。
例えば、試験例Ｙ−２３と、試験例Ｙ−５は、ＧＰＴＭＳ濃度が５０％、Ｐ／Ｌが０．６２５という条件で共通し、加水分解ありか、なしかという点で相違し、加水分解ありの試験例Ｙ−２３の崩壊率が低く、加水分解なしの試験例Ｙ−５の崩壊率が高いという結果が得られた。これにより、加水分解ありが好ましく、ＧＰＴＭＳと水を混ぜ、ＧＰＴＭＳ中のメトキシ基の加水分解を進行させたＧＰＴＭＳ水溶液を用いることが好ましい。少なくとも、ＧＰＴＭＳ水溶液調製後１時間待つことで十分に加水分解を進行させた方が良い。ＧＰＴＭＳ水溶液を調製後、１時間撹拌しＧＰＴＭＳ中のメトキシ基の加水分解を進行させることがより好ましい。この加水分解処理をすることにより、Ｐ／Ｌ比の範囲が０．３３から１．５０で非崩壊性ペーストの作製が可能であった。
＜粒径に関して＞
ＨＡｐ／Ｃｏｌ粉末の粒径は１００μｍ以下と１００μｍ超２１２μｍ以下との間で、混練時は粒径が小さい１００μｍ以下の方が上手く練和できたが、崩壊率に関しては有意な差は見られなかった。少なくとも２１２μｍ以下の粒子を用いれば、使用時は、ペースト状で骨欠損部に容易に導入可能であり、固化させた場合には、崩壊率が低く、形状安定性が高い部材を形成できた。
ＨＡｐ／Ｃｏｌ粉末の粒径は１００μｍ以下と１００μｍ超２１２μｍ以下との間で、混練時は粒径が小さい１００μｍ以下の方が上手く練和できたが、崩壊率に関しては有意な差は見られなかった。少なくとも２１２μｍ以下の粒子を用いれば、使用時は、ペースト状で骨欠損部に容易に導入可能であり、固化させた場合には、崩壊率が低く、形状安定性が高い部材を形成できた。
＜ＧＰＴＭＳ濃度に関して＞
ＧＰＴＭＳ濃度が１００％の場合はすべて、崩壊率が高く、形状安定性が低かった。
ＧＰＴＭＳ濃度が５０％の場合、加水分解ありの試験例Ｙ−２３の崩壊率が低く、加水分解なしの試験例Ｙ−５の崩壊率が高いという結果が得られた。
ＧＰＴＭＳ濃度が１％以上２５％以下の場合、Ｐ／Ｌ比が０．５以上０．６２５以下の範囲にあれば、加水分解の有り無しに関わらず、崩壊率が低く、形状安定性が高い部材を形成できた。
ＧＰＴＭＳ濃度が１％と濃度が薄い場合、ＧＰＴＭＳに対して水が豊富に存在するため、加水分解が早く進行したと考えられる。
ＧＰＴＭＳ濃度が１００％の場合はすべて、崩壊率が高く、形状安定性が低かった。
ＧＰＴＭＳ濃度が５０％の場合、加水分解ありの試験例Ｙ−２３の崩壊率が低く、加水分解なしの試験例Ｙ−５の崩壊率が高いという結果が得られた。
ＧＰＴＭＳ濃度が１％以上２５％以下の場合、Ｐ／Ｌ比が０．５以上０．６２５以下の範囲にあれば、加水分解の有り無しに関わらず、崩壊率が低く、形状安定性が高い部材を形成できた。
ＧＰＴＭＳ濃度が１％と濃度が薄い場合、ＧＰＴＭＳに対して水が豊富に存在するため、加水分解が早く進行したと考えられる。
＜Ｐ／Ｌ比に関して＞
Ｐ／Ｌ比が１．７５以上２以下と高い場合は、インジェクションできなかった。
Ｐ／Ｌ比が０．２と低い場合は、粘性が低く、流動性が高く、押し出し時点で形状を保つことができなかった。
Ｐ／Ｌ比が０．５以上０．６２５以下の範囲で、ＧＰＴＭＳ濃度が１％以上２５％以下の場合は、加水分解の有り無しに関わらず、崩壊率が低く、形状安定性が高い部材を形成できた。Ｐ／Ｌ比が０．５以上０．６２５以下の範囲、ＧＰＴＭＳ濃度が１％以上２５％以下はペーストの調製に適したＰ／Ｌ比であることが示唆された。
Ｐ／Ｌ比が０．５以上０．６２５以下の範囲で、ＧＰＴＭＳ濃度が４０％又は５０％の場合は、加水分解の有り無しで崩壊率が異なった。加水分解のありの場合は、崩壊率が低く、形状安定性が高い部材を形成できたが、加水分解なしの場合は、崩壊率が高く、形状安定性が低かった。
Ｐ／Ｌ比が０．３３３で、ＧＰＴＭＳ濃度が２５％の場合は、加水分解の有り無しで崩壊率が異なった。加水分解のありの場合は、崩壊率が低く、形状安定性が高い部材を形成できたが、加水分解なしの場合は、崩壊率が高く、形状安定性が低かった。
Ｐ／Ｌ比が０．３３３で、ＧＰＴＭＳ濃度が１％の場合は、加水分解の有り無しに関わらず、崩壊率が低く、形状安定性が高い部材を形成できた。
Ｐ／Ｌ比が１．７５以上２以下と高い場合は、インジェクションできなかった。
Ｐ／Ｌ比が０．２と低い場合は、粘性が低く、流動性が高く、押し出し時点で形状を保つことができなかった。
Ｐ／Ｌ比が０．５以上０．６２５以下の範囲で、ＧＰＴＭＳ濃度が１％以上２５％以下の場合は、加水分解の有り無しに関わらず、崩壊率が低く、形状安定性が高い部材を形成できた。Ｐ／Ｌ比が０．５以上０．６２５以下の範囲、ＧＰＴＭＳ濃度が１％以上２５％以下はペーストの調製に適したＰ／Ｌ比であることが示唆された。
Ｐ／Ｌ比が０．５以上０．６２５以下の範囲で、ＧＰＴＭＳ濃度が４０％又は５０％の場合は、加水分解の有り無しで崩壊率が異なった。加水分解のありの場合は、崩壊率が低く、形状安定性が高い部材を形成できたが、加水分解なしの場合は、崩壊率が高く、形状安定性が低かった。
Ｐ／Ｌ比が０．３３３で、ＧＰＴＭＳ濃度が２５％の場合は、加水分解の有り無しで崩壊率が異なった。加水分解のありの場合は、崩壊率が低く、形状安定性が高い部材を形成できたが、加水分解なしの場合は、崩壊率が高く、形状安定性が低かった。
Ｐ／Ｌ比が０．３３３で、ＧＰＴＭＳ濃度が１％の場合は、加水分解の有り無しに関わらず、崩壊率が低く、形状安定性が高い部材を形成できた。
なお、Ｐ／Ｌ比が小さい（粉末に対してＧＰＴＭＳ水溶液量が多い）ほど、粘性が低く、加水分解を行った場合はＰ／Ｌ比＝０．３３の時に１８Ｇの注射針を用いてインジェクションが可能であり、０．５０から１．５０のときにシリンジを用いてのインジェクションが可能であった（注射針では不可）。しかし、Ｐ／Ｌ比が大きいほど崩壊性試験後のペーストは加圧による変形がしづらく崩れにくかったため、強度に関してはＰ／Ｌ比が大きい方が丈夫になると考えられる。
本発明の骨補填剤、その製造方法及びその使用方法は、注入が容易で、短時間で固化し、固化したものの崩壊率が低く、安定性が高く、生体親和性の高い骨補填剤に関するものであり、医療用材料産業・医療用デバイス産業等において利用可能性がある。
１１…骨補填剤、１２…容器、２１…ハイドロキシアパタイトコラーゲン（ＨＡｐ／Ｃｏｌ）線維からなる粉末、２２…ハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）、２３…コラーゲン（Ｃｏｌ）、３１…ＧＰＴＭＳ水溶液、３２…ＧＰＴＭＳ、３３…水分子（Ｈ２Ｏ分子）、１１１…充填固化後の骨補填部材、１２１…骨補填剤用粉末、１３２…シロキサン・ネットワークス（Ｓｉｌｏｘａｎｅ ｎｅｔｗｏｒｋｓ）、１３１…骨補填剤用溶液。
Claims (7)
- 骨補填剤用溶液と骨補填剤用粉末が混合されてなるペースト状の骨補填剤であり、
前記骨補填剤用溶液が３−グリシドキシプロピルトリメトキシシラン（ＧＰＴＭＳ）水溶液であり、
前記骨補填剤用粉末がハイドロキシアパタイトコラーゲン（ＨＡｐ／Ｃｏｌ）線維粉末であり、
前記ＧＰＴＭＳ水溶液のＧＰＴＭＳ濃度が５０％以下であり、
骨補填剤用粉末量／骨補填剤用溶液量が０．３３３（ｇ／ｍＬ）以上１．５（ｇ／ｍＬ）以下であることを特徴とする骨補填剤。 - 前記ＧＰＴＭＳ水溶液のＧＰＴＭＳ濃度が４０％以下であり、
骨補填剤用粉末量／骨補填剤用溶液量が０．５（ｇ／ｍＬ）以上０．６２５（ｇ／ｍＬ）以下であることを特徴とする請求項１に記載の骨補填剤。 - ＨＡｐ／Ｃｏｌ線維を一軸加圧（脱水）、凍結乾燥して、ＨＡｐ／Ｃｏｌ線維からなる緻密体を作製する工程と、
前記ＨＡｐ／Ｃｏｌ線維からなる緻密体を粉砕して、ＨＡｐ／Ｃｏｌ線維からなる粉末を作製する工程と、
ＧＰＴＭＳ濃度が５０％以下のＧＰＴＭＳ水溶液を調製する工程と、
骨補填剤用粉末量／骨補填剤用溶液量が０．３３３（ｇ／ｍＬ）以上１．５（ｇ／ｍＬ）以下でＨＡｐ／Ｃｏｌ線維からなる粉末をＧＰＴＭＳ水溶液に混合して、ペースト状の骨補填剤を製造する工程と、を有することを特徴とする骨補填剤の製造方法。 - ＨＡｐ／Ｃｏｌ線維からなる粉末を作製する工程で、粒径２１２μｍ以下に粉砕することを特徴とする請求項３に記載の骨補填剤の製造方法。
- ＨＡｐ／Ｃｏｌ線維からなる粉末中のコラーゲンが未架橋であることを特徴とする請求項３又は４に記載の骨補填材の製造方法。
- ＧＰＴＭＳ水溶液を調製する工程後、ＧＰＴＭＳを水に分散後１時間以上撹拌（以下、加水分解処理という。）する工程を有することを特徴とする請求項３〜５のいずれか１項に記載の骨補填剤の製造方法。
- 請求項３〜６のいずれか１項に記載の骨補填剤の製造方法を用いて製造したペースト状の骨補填剤を、ペースト状の状態で骨欠損部に充填し、充填後固化して前記骨欠損部を補填することを特徴とする骨補填剤の使用方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2015037767A JP6459631B2 (ja) | 2015-02-27 | 2015-02-27 | 骨補填剤、その製造方法及びその使用方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2015037767A JP6459631B2 (ja) | 2015-02-27 | 2015-02-27 | 骨補填剤、その製造方法及びその使用方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2016158692A true JP2016158692A (ja) | 2016-09-05 |
| JP6459631B2 JP6459631B2 (ja) | 2019-01-30 |
Family
ID=56843561
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2015037767A Active JP6459631B2 (ja) | 2015-02-27 | 2015-02-27 | 骨補填剤、その製造方法及びその使用方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP6459631B2 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110755625A (zh) * | 2019-10-10 | 2020-02-07 | 广东药科大学 | 一种基于纳米羟基磷灰石的靶向型药物载体及纳米给药系统构建方法 |
| CN111617317A (zh) * | 2020-04-10 | 2020-09-04 | 四川大学 | 一种生物组织的交联固定方法 |
| JP2020200529A (ja) * | 2019-06-13 | 2020-12-17 | 国立研究開発法人物質・材料研究機構 | 積層体の製造方法、及び積層体 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009131026A1 (ja) * | 2008-04-25 | 2009-10-29 | Hoya株式会社 | 粉末状のアパタイト/コラーゲン複合体、形状賦形型の人工骨ペースト、及びそれらの製造方法 |
-
2015
- 2015-02-27 JP JP2015037767A patent/JP6459631B2/ja active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009131026A1 (ja) * | 2008-04-25 | 2009-10-29 | Hoya株式会社 | 粉末状のアパタイト/コラーゲン複合体、形状賦形型の人工骨ペースト、及びそれらの製造方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| BIOMATERIALS, vol. Vol.22, JPN6018037654, 2001, pages 1705 - 1711 * |
| J.MATER.CHEM., vol. Vol.22, JPN7018003308, 2012, pages 21885 - 21892 * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2020200529A (ja) * | 2019-06-13 | 2020-12-17 | 国立研究開発法人物質・材料研究機構 | 積層体の製造方法、及び積層体 |
| JP7340798B2 (ja) | 2019-06-13 | 2023-09-08 | 国立研究開発法人物質・材料研究機構 | 積層体の製造方法、及び積層体 |
| CN110755625A (zh) * | 2019-10-10 | 2020-02-07 | 广东药科大学 | 一种基于纳米羟基磷灰石的靶向型药物载体及纳米给药系统构建方法 |
| CN111617317A (zh) * | 2020-04-10 | 2020-09-04 | 四川大学 | 一种生物组织的交联固定方法 |
| CN111617317B (zh) * | 2020-04-10 | 2021-11-23 | 四川大学 | 一种生物组织的交联固定方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP6459631B2 (ja) | 2019-01-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Chew et al. | Reinforcement of calcium phosphate cement with multi-walled carbon nanotubes and bovine serum albumin for injectable bone substitute applications | |
| Sopyan et al. | Synthesis of nano sized hydroxyapatite powder using sol-gel technique and its conversion to dense and porous bodies | |
| Fujishiro et al. | Preparation and compressive strength of α‐tricalcium phosphate/gelatin gel composite cement | |
| CN1826145A (zh) | 改进的磷酸钙骨水泥 | |
| JP6459631B2 (ja) | 骨補填剤、その製造方法及びその使用方法 | |
| Lin et al. | Calcium phosphate cement reinforced by polypeptide copolymers | |
| JPWO2018159417A1 (ja) | 針状ヒドロキシアパタイトを含む複合材料成形体の製造方法及び複合材料成形体 | |
| Sato et al. | Preparation of hydroxyapatite/collagen injectable bone paste with an anti-washout property utilizing sodium alginate. Part 1: influences of excess supplementation of calcium compounds | |
| Song et al. | Fabrication of calcium phosphate-calcium sulfate injectable bone substitute using chitosan and citric acid | |
| Sha et al. | Physico-chemical and biological properties of novel Eu-doped carbonization modified tricalcium silicate composite bone cement | |
| CN110665056B (zh) | 一种具备组织自粘结性能的可注射骨水泥及制备方法与应用 | |
| JPH0214866A (ja) | りん酸カルシウム系化合物セラミックスの前駆体溶液およびその製造方法 | |
| Avram et al. | Portland cement enriched with hydroxyapatite for endodontic applications | |
| JP3987220B2 (ja) | 速硬性リン酸カルシウムセメント | |
| Iafisco et al. | The cooperative effect of size and crystallinity degree on the resorption of biomimetic hydroxyapatite for soft tissue augmentation | |
| CHEN et al. | Variation in structure and properties of a non‐dispersive TTCP/DCPA‐derived CPC immersed in Hanks’ solution | |
| JP3965249B2 (ja) | リン酸カルシウムセメント及びリン酸カルシウムセメント組成物 | |
| KR101840621B1 (ko) | 생체모사적 고강도 생체유무기 복합체 제조방법 | |
| JP6807099B2 (ja) | 生体活性セメントペーストおよび生体活性セメントを製造するためのキット、生体活性セメントペーストおよびその製造方法 | |
| Hablee et al. | Novel injectable calcium phosphate bone cement from wet chemical precipitation method | |
| JP6505406B2 (ja) | リン酸カルシウムの繊維状成型体の製造方法 | |
| JP2638619B2 (ja) | 自己硬化型高強度複合生体材料とその製造方法 | |
| JP2015211810A (ja) | 自己硬化型リン酸カルシウム組成物、該組成物を製造するためのキットおよび製造方法 | |
| JP4206282B2 (ja) | 骨の欠損部又は空隙部への充填材の製造方法及び多孔質硬化体の製造方法並びに該方法により製造される多孔質硬化体 | |
| JP2000169199A (ja) | 速硬性リン酸カルシウムセメント |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180115 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20180921 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20181002 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20181119 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20181204 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20181217 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6459631 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |