JP2020200529A - 積層体の製造方法、及び積層体 - Google Patents

Abstract

【課題】脱バインダー処理を行わなくても、基材の表面に接着強度が高く均一な膜を形成できる積層体の製造方法、及び基材との接着強度が高く均一な膜を有する積層体を提供する。【解決手段】リボン状ＨＡｐ粒子、及びＨＡｐ／Ｃｏｌ複合粉末からなる群から選択される１種以上のＨＡｐ含有粒子と、アルカリ水和反応する無機化合物、及び解離によってアルカリ水和反応するイオンを生じる無機化合物からなる群から選択される１種以上の無機化合物と、溶媒とを含み、前記ＨＡｐ含有粒子に含まれるＨＡｐの合計含有量に対する前記無機化合物の含有量の含有質量比が０．０００１〜１であるスラリーを用い、前記アルカリ水和反応する無機化合物及び前記アルカリ水和反応するイオンのいずれか一方又は両方を、基材１０の表面１０ａでアルカリ水和反応させて、基材１０の表面１０ａに膜１２を形成する、積層体１の製造方法。【選択図】図１

Description

本発明は、積層体の製造方法、及び積層体に関する。

例えば、人工歯根インプラント、人工骨インプラント等の生体材料において、チタンプレート等の金属基材の表面に、生体活性なリン酸カルシウム（ハイドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム等）をコーティングする手法が知られている。生体活性を付与する材料としては、骨とよく似た構造で骨リモデリング代謝に取り込まれ、生体侵襲性が低いことから、ハイドロキシアパタイトコラーゲンナノ複合粉末が注目されている。

生体活性な材料の基材へのコーティング方法としては、プラズマスプレー等の溶射法が知られている。しかし、溶射法では、コーティング材料に高エネルギーを付加する必要がある。そのため、例えばリン酸カルシウム等の場合、生体活性に影響を与えるカルシウムとリンの原子比の変化、水酸基の消失、非晶質化等の問題が生じる。

コーティング方法としては、電気泳動堆積法やディップコーティングもある（特許文献１）。電気泳動堆積法やディップコーティングでは、成膜時にコーティング材料の化学組成が変化しないが、形成される膜と基材との接着強度が低く、指でこする程度で剥がれるものが多い。また、膜の厚さが不均一になることがある。

膜と基材の接着強度を高める方法としては、バインダーを添加する方法がある。バインダーとしては、水系溶媒ではポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）等、非水溶媒ではポリビニルブチラール（ＰＶＢ）、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）等の有機高分子材料が一般的である。しかし、このような有機高分子系のバインダーは、生体親和性が低く、骨形成を阻害するため、成膜後に加熱処理（脱脂処理）等の脱バインダー処理を要する。そのため、製造工程が煩雑となり、加熱処理ができない基材への適用も困難である。

国際公開第２０１３／１５７６３８号

本発明は、脱バインダー処理を行わなくても、基材の表面に接着強度が高く均一な膜を形成できる積層体の製造方法、及び基材との接着強度が高く均一な膜を有する積層体を提供することを目的とする。

本発明は、以下の構成を有する。
［１］リボン状ハイドロキシアパタイト粒子、及びハイドロキシアパタイトコラーゲンナノ複合粉末からなる群から選択される１種以上のハイドロキシアパタイト含有粒子と、アルカリ水和反応する無機化合物、及び解離によってアルカリ水和反応するイオンを生じる無機化合物からなる群から選択される１種以上の無機化合物と、溶媒と、を含み、前記ハイドロキシアパタイト含有粒子に含まれるハイドロキシアパタイトの合計含有量に対する前記無機化合物の含有量の含有質量比が０．０００１〜１であるスラリーを用い、前記アルカリ水和反応する無機化合物及び前記アルカリ水和反応するイオンのいずれか一方又は両方を、基材の表面でアルカリ水和反応させて、前記基材の表面に膜を形成する、積層体の製造方法。
［２］前記基材として導電性基材を用い、前記導電性基材を陰極とした電気泳動堆積法により、前記導電性基材の表面に前記膜を形成する、［１］に記載の積層体の製造方法。
［３］前記導電性基材が金属基材である、［２］に記載の積層体の製造方法。
［４］前記金属基材を形成する金属が、インプラント用又はオンプラント用の金属である、［３］に記載の積層体の製造方法。
［５］前記無機化合物が、マグネシウム原子、カルシウム原子、アルミニウム原子、及びケイ素原子からなる群から選択される少なくとも１種の原子を含有する無機化合物である、［１］〜［４］のいずれかに記載の積層体の製造方法。
［６］基材と、前記基材の表面に固着された膜と、を有し、前記膜が、リボン状ハイドロキシアパタイト粒子、及びハイドロキシアパタイトコラーゲンナノ複合粉末からなる群から選択される１種以上のハイドロキシアパタイト含有粒子と、アルカリ水和反応する無機化合物の水和物、及びアルカリ水和反応するイオンの水和物からなる群から選択される１種以上の水和物と、を含有し、前記膜中のハイドロキシアパタイトの含有量に対する前記水和物の含有量との含有質量比が０．０００１〜１である、積層体。

本発明によれば、脱バインダー処理を行わなくても、基材の表面に接着強度が高く均一な膜を形成できる積層体の製造方法、及び基材との接着強度が高く均一な膜を有する積層体を提供できる。

本発明の積層体の一例を示した断面図である。 実施例１の各条件で得た積層体の表面の写真である。 実施例１の各条件の積層体について測定した膜の質量（堆積量）を印加時間に対してプロットしたグラフである。 実施例１の各条件の積層体について測定した膜の質量（堆積量）を印加電圧に対してプロットしたグラフである。 実施例１における成膜前の純チタン板の表面、及び印加電圧を２０Ｖ、印加時間を２分として得た積層体の表面のＳＥＭ写真である。 実施例１において印加電圧４０Ｖ、印加時間４分の条件で得た積層体の表面の元素分布解析結果である。 実施例１及び比較例１における各条件で得た積層体の表面のＳＥＭ写真である。 実施例１及び比較例１における各条件で得た積層体の基材と膜の接着強度の評価結果を示した図である。 実施例２の積層体の基材と膜との接着強度の評価結果を示した図である。 実施例３の積層体の基材と膜との接着強度の評価結果を示した図である。 実施例２の積層体の表面のＳＥＭ写真である。 比較例２の積層体の表面のＳＥＭ写真である。 比較例３の積層体の表面のＳＥＭ写真である。 実施例４の積層体の表面のＳＥＭ写真である。 実施例４の積層体の基材と膜との接着強度の評価結果を示した図である。

以下、本発明について詳細に説明する。
以下に記載する構成要件の説明は、本発明の代表的な実施形態に基づいてなされることがあるが、本発明はそのような実施形態に制限されるものではない。
なお、本明細書において、「〜」を用いて表される数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値を下限値及び上限値として含む範囲を意味する。

［積層体の製造方法］
本発明の積層体の製造方法は、後述するハイドロキシアパタイト（以下、「ＨＡｐ」と記す。）含有粒子Ａと、後述する無機化合物Ｂと、溶媒とを含み、ＨＡｐ含有粒子Ａに含まれるＨＡｐと無機化合物Ｂの含有質量比が特定の範囲に制御されたスラリー（以下、「スラリーＳ」と記す。）を用い、基材の表面でアルカリ水和反応を進行させて膜を形成する方法である。本発明の製造方法においては、基材との接着強度が高い膜を形成しやすい点から、基材を導電性基材とし、スラリーＳを用い、導電性基材を陰極とした電気泳動堆積法（ＥＰＤ）によって膜を形成することが好ましい。

ＨＡｐ含有粒子Ａは、リボン状ＨＡｐ粒子、及びハイドロキシアパタイトコラーゲンナノ複合粉末（以下、「ＨＡｐ／Ｃｏｌ粉末」と記す。）からなる群から選択される１種以上の粒子である。ＨＡｐ含有粒子Ａとしては、１種のみを使用してもよく、２種以上を併用してもよい。

ＨＡｐは、一般組成をＣａ_５（ＰＯ_４）_３ＯＨとする化合物であり、Ｃａ_５（ＰＯ_４）_３ＯＨ又はＣａ_１０（ＰＯ_４）_６（ＯＨ）_２の組成式で示される化合物を基本成分とする。前記組成式において、Ｃａ成分の一部がＭｇ、Ａｌ等で置換されたり、（ＰＯ_４）成分の一部がＣＯ_３、ＳｉＯ_４等で置換されたり、（ＯＨ）成分の一部がＦ、Ｃｌ等で置換されたり、それら各成分の一部が欠陥となったりしたＨＡｐでもよい。ＨＡｐは、通常の微結晶、非晶質及び結晶体の他に、同型固溶体、置換型固溶体、侵入型固溶体であってもよく、非量子論的欠陥を含むものであってもよい。

ＨＡｐ中のカルシウムとリンの原子比（Ｃａ／Ｐ）は、１．３〜１．８が好ましく、１．５〜１．７がより好ましい。Ｃａ／Ｐが前記範囲内にあれば、生体親和性及び生体吸収性がより高くなる。

リボン状ＨＡｐ粒子は、ＨＡｐのａ軸方向及びｂ軸方向への粒子成長が抑制され、ｃ軸方向への粒子成長が促進されたリボン状の粒子である。
リボン状ＨＡｐ粒子における短軸方向の平均幅Ｄに対する長軸方向（ｃ軸方向）の平均長さＬの比である平均アスペクト比（Ｌ／Ｄ）は、１０以上が好ましく、１５以上がより好ましく、２０以上がさらに好ましい。平均アスペクト比（Ｌ／Ｄ）の上限値については特に限定されないが、製造上、実質的には１００以下である。なお、平均アスペクト比（Ｌ／Ｄ）は、リボン状ＨＡｐ粒子を走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）で観察して１００個の粒子を任意に選択し、各粒子の短軸方向の幅と長軸方向の長さを測定し、それらを算術平均して求めた平均幅Ｄ及び平均長さＬから算出される。

リボン状ＨＡｐ粒子の製造方法は、特に限定されず、例えば、水熱合成法で製造できる。

ＨＡｐ／Ｃｏｌ粉末は、ＨＡｐとコラーゲン（Ｃｏｌ）との複合粉末である。
Ｃｏｌとしては、特に限定されない。例えば、哺乳動物（ウシ、ブタ、ウマ、ウサギ、ネズミ等）や鳥類（ニワトリ等）の皮膚、骨、軟骨、腱、臓器等から得られるコラーゲンが用いられる。魚類（タラ、ヒラメ、カレイ、サケ、マス、マグロ、サバ、タイ、イワシ、サメ等）の皮、骨、軟骨、ひれ、うろこ、臓器等から得られるコラーゲン様タンパク質を出発原料として用いてもよい。コラーゲンタンパク質のアミノ酸残基に対し、アセチル化、コハク化、マレイル化、フタル化、ベンゾイル化、エステル化、アミド化、グアニジノ化等の化学修飾を施したものでもよい。
Ｃｏｌの分子種は、特に限定されないが、I型コラーゲンを主成分とすることが好ましい。

ＨＡｐ／Ｃｏｌ粉末の粒径は、０．０１〜１５０μｍが好ましく、０．１〜２５μｍがより好ましい。ＨＡｐ／Ｃｏｌ粉末の粒径が前記範囲の下限値以上であれば、生体活性な材料として十分な機能特性を示す。ＨＡｐ／Ｃｏｌ粉末の粒径が前記範囲の上限値以下であれば、高い生体親和性及び生体吸収性が得られる。なお、ＨＡｐ／Ｃｏｌ粉末の粒径は、顕微鏡観察法により求められる。

ＨＡｐ／Ｃｏｌ粉末中のＨＡｐとＣｏｌの質量比（ＨＡｐ：Ｃｏｌ）は、５０：５０〜９５：５が好ましく、６０：４０〜９０：１０がより好ましい。
ＨＡｐ／Ｃｏｌ粉末の製造方法は、特に限定されない。ＨＡｐ／Ｃｏｌ粉末は、公知の方法で製造できる。

無機化合物Ｂは、アルカリ水和反応する無機化合物（以下、「無機化合物Ｂ−１」と記す。）、及び、解離によってアルカリ水和反応するイオンを生じる無機化合物（以下、「無機化合物Ｂ−２」と記す。）からなる群から選択される１種以上の無機化合物である。
以下、無機化合物Ｂ−１と、無機化合物Ｂ−２の解離によって生じるアルカリ水和反応するイオンとをまとめて成分αとも記す。スラリーＳ中においては、ＨＡｐ含有粒子Ａの表面に成分αが纏われた状態となる。スラリーＳを用いたＥＰＤにより、成分αがアルカリ水和反応し、ＨＡｐ含有粒子Ａと成分αの水和物とを含有する膜が形成される。

基材との接着強度が高い膜を形成しやすい点では、無機化合物Ｂとしては、マグネシウム原子、カルシウム原子、アルミニウム原子、及びケイ素原子からなる群から選択される少なくとも１種の原子を含有する無機化合物が好ましい。無機化合物Ｂにおけるマグネシウム原子、カルシウム原子、アルミニウム原子、及びケイ素原子からなる特定原子のうち、マグネシウム原子、カルシウム原子、アルミニウム原子がより好ましく、マグネシウム原子、カルシウム原子がさらに好ましい。

無機化合物Ｂ−１としては、アルカリ条件下で水和反応していわゆる水和物（水酸化物を含む）を形成するものであればよく、例えば、アルミノシリケート、アルミナ、シリカ、マグネシア、カルシア等が挙げられる。なかでも、骨形成を阻害しない点から、アルミノシリケート、アルミナ、シリカが好ましい。スラリーＳに用いる無機化合物Ｂ−１は、１種でもよく、２種以上でもよい。

アルカリ水和反応するイオンとしては、Ｍｇ^２＋、Ｃａ^２＋等が挙げられる。なかでも、骨形成を阻害しない点から、Ｍｇ^２＋、Ｃａ^２＋が好ましい。また、ＨＡｐ含有粒子Ａを正に帯電させて分散性を向上させる効果が高く、速やかにアルカリ水和反応が進行し、基材との接着強度が高い膜が形成されやすく、さらに骨形成を促進できる点から、Ｍｇ^２＋が特に好ましい。

無機化合物Ｂ−２は、解離によってアルカリ水和反応するイオンを生じる無機化合物（電解質）であればよく、硝酸マグネシウム、硝酸カルシウム、硝酸ナトリウム、硝酸ランタノイド、硝酸イットリウム等の１族、２族もしくは３族金属の塩等が挙げられる。なかでも、骨形成を阻害しない点から、硝酸マグネシウム、硝酸カルシウムが好ましい。スラリーＳに用いる無機化合物Ｂ−２は、１種でもよく、２種以上でもよい。なお、無機化合物Ｂ−２を用いる場合、スラリー中で生じるＮＯ^３−等のアニオンは、ＥＰＤの過程では陽極側に泳動するため、基材表面に形成される膜中には混入しない。
スラリーＳに用いる無機化合物Ｂは、１種でもよく、２種以上でもよい。

溶媒としては、特に限定されず、水、有機溶媒が挙げられる。有機溶媒としては、例えば、エタノール、２−プロパノール、グリセリン等のアルコール類；アセチルアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類等が挙げられる。なかでも、本発明の効果が向上する点から、溶媒としては、水と水溶性の有機溶媒との混合溶媒が好ましく、水と水溶性のアルコール類との混合溶媒がより好ましい。
スラリーＳに用いる溶媒は、１種であってもよく、２種以上であってもよい。

ＥＰＤによる成膜においては、ＨＡｐ含有粒子Ａを正に帯電させる電解質を用いる。
無機化合物Ｂとして、Ｍｇ^２＋、Ｃａ^２＋等のカチオンを生じる無機化合物Ｂ−２を用いる場合は、当該カチオンを纏ったＨＡｐ含有粒子Ａは正に帯電する。そのため、この場合は、Ｍｇ^２＋、Ｃａ^２＋等のカチオンを生じる無機化合物Ｂ−２を、ＨＡｐ含有粒子Ａを正に帯電させるための電解質として兼用することが好ましい。なお、本発明の効果を損なわない範囲であれば、無機化合物Ｂ−２と、それ以外の他の電解質を併用してもよい。
成分Ａとして、無機化合物Ｂ−１を用いる場合は、ＨＡｐ含有粒子Ａを正に帯電させる他の電解質を使用する。他の電解質としては、シリコン、アルミニウム等の水酸化物や塩等が挙げられる。ＥＰＤに使用する電解質は、１種であってもよく、２種以上であってもよい。

スラリーＳは、分散剤を含んでもよい。分散剤としては、例えば、グリセリン等のアルコール、セルロース等の多糖類等が挙げられる。使用する分散剤は、１種であってもよく、２種以上であってもよい。

スラリーＳ中の溶媒の含有量は、特に制限されないが、一般に、スラリーの固形分が０．００１〜９９質量％となるように調製されればよい。

スラリーＳ中のＨＡｐ含有粒子Ａの含有量は、溶媒１００質量部に対して、０．１〜１５質量部が好ましく、０．５〜２質量部がより好ましい。ＨＡｐ含有粒子Ａの含有量が前記範囲の下限値以上であれば、充分な厚みのコーティング膜を形成しやすい。ＨＡｐ含有粒子Ａの含有量が前記範囲の上限値以下であれば、膜の厚みの制御が容易になり、また接着強度の高い膜を得やすい。

スラリーＳ中の無機化合物Ｂの含有量は、溶媒１００質量部に対して、０．００１〜１．０質量部が好ましく、０．０１〜０．１質量部がより好ましい。無機化合物Ｂの含有量が前記範囲の下限値以上であれば、スラリーＳ中のＨＡｐ含有粒子Ａが十分に帯電して分散性が向上し、また水和物による基材と膜の接着強度を高める効果が十分に得られやすい。無機化合物Ｂの含有量は、適切な付着強度のコーティングが可能な限りにおいてできるだけ少量が好ましい。

スラリーＳ中のＨＡｐ含有粒子Ａの含有量に対する無機化合物Ｂの含有量の含有質量比（以下、「含有質量比Ｗ_Ａ」とも記す。）は、０．０００１〜０．２が好ましく、０．００１〜０．０９がより好ましく、０．０１〜０．０５がさらに好ましい。含有質量比Ｗ_Ａが前記範囲の下限値以上であれば、基材との接着強度がより優れた膜が形成される。含有質量比Ｗ_Ａが前記範囲の上限値以下であれば、膜厚の均一性に優れた膜が形成されやすい。

スラリーＳ中のＨＡｐ含有粒子Ａに含まれるＨＡｐの合計含有量に対する無機化合物Ｂの含有量の含有質量比（以下、「含有質量比Ｗ_Ｂ」とも記す。）は、０．０００１〜１であり、０．００１〜０．００７が好ましい。含有質量比Ｗ_Ｂが前記範囲の下限値以上であれば、基材表面に接着強度の高い膜を形成できる。含有質量比Ｗ_Ｂは適切な付着強度のコーティングが可能な限りにおいてできるだけ小さいことが好ましい。

無機化合物Ｂ−２以外の他の電解質を用いる場合、スラリーＳ中の他の電解質の含有量は、溶媒１００質量部に対して、０．００１〜１質量部が好ましく、０．０１〜０．１質量部がより好ましい。他の電解質の含有量が前記範囲の下限値以上であれば、スラリー中のＨＡｐ含有粒子Ａが十分に帯電して分散性が向上する。他の電解質の含有量は適切な付着強度のコーティングが可能な限りにおいてできるだけ少量が好ましい。

分散剤を使用する場合、分散剤の含有量は、ＨＡｐ含有粒子Ａの総質量に対して、０．１〜５．０質量％が好ましく、０．５〜３．３質量％がより好ましい。分散剤の含有量が前記範囲の下限値以上であれば、スラリー中のＨＡｐ含有粒子Ａの分散性が向上する。分散剤の含有量が前記範囲の上限値以下で、分散性の最も向上する含有量を適宜選択することが好ましい。

スラリーＳの具体例としては、例えば、以下の（ａ）〜（ｄ）のスラリーが挙げられる。
（ａ）ＨＡｐ含有粒子Ａがリボン状ＨＡｐ粒子であり、無機化合物Ｂが無機化合物Ｂ−１であるスラリー。
（ｂ）ＨＡｐ含有粒子Ａがリボン状ＨＡｐ粒子であり、無機化合物Ｂが無機化合物Ｂ−２であるスラリー。
（ｃ）ＨＡｐ含有粒子ＡがＨＡｐ／Ｃｏｌ粉末であり、無機化合物Ｂが無機化合物Ｂ−１であるスラリー。
（ｄ）ＨＡｐ含有粒子ＡがＨＡｐ／Ｃｏｌ粉末であり、無機化合物Ｂが無機化合物Ｂ−２であるスラリー。
なお、ＨＡｐ含有粒子Ａとしてリボン状ＨＡｐ粒子とＨＡｐ／Ｃｏｌ粉末を併用したスラリーであってもよい。無機化合物Ｂとして無機化合物Ｂ−１と無機化合物Ｂ−２を併用したスラリーであってもよい。

スラリーＳ（コロイド様溶液）の製造方法は、特に限定されず、前記した各成分を同時に混合してもよく、順番に混合してもよい。典型的には、溶媒に無機化合物Ｂを添加し、ＨＡｐ含有粒子Ａを分散させることで調製できる。

ＥＰＤに用いる基材は、導電性基材である。「導電性基材」とは、電気伝導率が１０^６Ｓ／ｍ以上である基材を意味する。導電性基材としては、特に限定されず、金属基材、グラファイト基材等が挙げられ、金属基材が好ましい。
金属基材を形成する金属としては、特に限定されず、チタン、チタン合金、タンタル、ステンレス、白金、金等が挙げられる。金属基材を形成する金属としては、インプラント用又はオンプラント用の金属が好ましい。具体的には、チタン、チタン合金、タンタル、ステンレスが好ましく、チタン又はチタン合金がより好ましい。

なお、ＥＰＤ以外の方法で膜を形成する場合には、基材は、非導電性基材もしくは半導電性基材であってもよい。「半導電性基材」とは、導電性と非導電性の中間の電気伝導率（１０^−６Ｓ／ｍ以上１０^６Ｓ／ｍ未満）である基材を意味する。
具体的には、セラミックス基材、樹脂基材、生体高分子（多糖類、及びそれら材料が修飾された金属基材等）を含む材料で形成された基材等を用いてもよい。

基材の形態は、特に限定されず、用途に応じて適宜選択できる。例えば、本発明で製造される積層体を口腔外科用、整形外科用、脳外科用、歯科用、眼科用、耳鼻科用等のインプラント材又はオンプラント材とする場合、ワイヤー、ピン、スクリュー、ネイル、メッシュ、プレート等の形態を適宜選択できる。
基材の寸法は、特に限定されず、用途に応じて適宜決定できる。

陽極の材料としては、ＥＰＤで通常用いられるものを使用でき、例えば、ステンレス、チタン等の金属、酸化インジウム錫（ＩＴＯ）、フッ素ドープ酸化錫（ＦＴＯ）等の導電性酸化物、導電性ポリマー、グラファイト等が挙げられる。

電極間距離は、適宜設定でき、例えば、５〜５００ｍｍとすることができる。
ＥＰＤにおける印加電圧及び印加時間を調節することで、形成される膜の厚みを調節できる。印加電圧は、例えば、１〜１０００Ｖとすることができる。印加時間は、例えば、０．１〜１２０分とすることができる。

スラリーＳを用いたＥＰＤによれば、基材の表面に接着強度が高い膜を形成しやすく、また膜形成に際して脱バインダー処理が不要である。このような効果が得られる機序は必ずしも明らかではないが、本発明者らの検討によれば、以下のように考えられる。
スラリーＳ中において、成分αを纏ったＨＡｐ含有粒子Ａ、言い換えれば、ＨＡｐ含有粒子と、ＨＡｐ含有粒子Ａの表面の少なくとも一部を覆うように形成された成分αを含有する層（成分αからなる層が好ましい）とを有する複合粒子が形成される。前記複合粒子における前記層の成分αがアルカリ水和反応することで形成される水和物は、ＨＡｐ含有粒子Ａ同士を接着するバインダー、及び、基材とＨＡｐ含有粒子Ａとを接着するバインダーのいずれか一方又は両方として機能する。その結果として、スラリーＳにより、接着強度が高い膜が形成されると推測される。

より詳細に説明すると、ＥＰＤの電圧を印加した状態のスラリーＳ中においては、電極表面から数十μｍ程度の電極近傍の領域でｐＨが局所的に変化する。具体的には、スラリーのｐＨは陽極近傍では酸性側、陰極近傍ではアルカリ性側に局所的に変化する。一般のＥＰＤでは、電極近傍のｐＨ変化域において、電気泳動してきた帯電粒子の表面チャージが著しく低下し、静電反発力が失われることでファンデルワールス力による粒子の凝集が生じ、電極表面に粒子が堆積する。

これに対して、本発明でＥＰＤを採用した場合、陰極近傍のアルカリ性のｐＨ変化域では、電気泳動してきた複合粒子がファンデルワールス力により凝集して堆積するとともに、複合粒子の成分αがアルカリ水和反応して水和物を形成する。この成分αがアルカリ水和反応した水和物が膜中でバインダーとして機能することで、基材との接着強度が高い膜が形成される。

なお、本発明の積層体の製造方法は、基材の表面近傍を成分αがアルカリ水和反応する条件にできる方法であれば、前述したような導電性基材を陰極とするＥＰＤには限定されない。例えば、基材の形態がメッシュ（多孔質基材）である場合は、陰極近傍の陽極側に多孔質基材を配置し、ＥＰＤにより多孔質基材の表面に膜を形成する方法としてもよい。また、基材表面にアルカリ性の溶液を塗布した後に、スラリーＳをさらに塗布し、基材表面で成分αをアルカリ水和反応させて膜を形成する方法であってもよい。
ただし、本発明においては、積層体の製造が容易で、基材への接着強度がより高い膜を形成できる点から、ＥＰＤを用いる方法が好ましい。

また、ＨＡｐ含有粒子Ａは、ＨＡｐ含有粒子Ａの内部にも成分αが存在していてもよい。ただし、ＨＡｐ含有粒子Ａの内部に存在する成分αはアルカリ水和反応がほとんど進行しないため、本発明の効果が奏されるには少なくともＨＡｐ含有粒子Ａの表面に成分αが纏われる必要がある。

［積層体］
本発明の積層体は、基材と、基材の表面に固着された膜とを有し、前記膜がＨＡｐ含有粒子Ａと成分αの水和物とを含有する。本発明の積層体は、前記した本発明の積層体の製造方法によって製造できる。
ＨＡｐ含有粒子Ａと成分αの水和物とを含有する膜は、基材表面の一部のみに形成されていてもよく、基材表面の全体に形成されていてもよい。

本発明の積層体の実施態様としては、例えば、図１に例示した積層体１が挙げられる。なお、図１の寸法等は一例であって、本発明はそれらに必ずしも限定されるものではなく、その要旨を変更しない範囲で適宜変更して実施することが可能である。
積層体１は、プレート状の基材１０と、基材１０の表面１０ａ全体に固着された膜１２とを有する。膜１２は、ＨＡｐ含有粒子Ａと成分αの水和物とを含有する。

膜中のＨＡｐ含有粒子Ａの含有量に対する成分αの水和物の含有量の含有質量比（以下、「含有質量比Ｗ_Ｃ」とも記す。）は、０．００１〜０．１が好ましく、０．０１〜０．０５がより好ましい。含有質量比Ｗ_Ｃが前記範囲の下限値以上であれば、基材と膜との接着強度がより高くなる。含有質量比Ｗ_Ｃが前記範囲の上限値以下であれば、生体親和性及び生体吸収性がより優れる。

膜中のＨＡｐの含有量に対する成分αの水和物の含有量の含有質量比（以下、「含有質量比Ｗ_Ｄ」とも記す。）は、０．０００１〜１が好ましく、０．００１〜０．０５がより好ましい。含有質量比Ｗ_Ｄが前記範囲の下限値以上であれば、基材と膜との接着強度がより高くなる。含有質量比Ｗ_Ｄが前記範囲の上限値以下であれば、生体親和性及び生体吸収性がより優れる。

膜の厚みは、０．０１〜１００μｍが好ましく、０．１〜２５μｍがより好ましい。膜の厚みが前記範囲の下限値以上であれば、基材に生体親和性が付与される。膜の厚みが前記範囲の上限値以下であれば、基材と密着強度の高い膜が得られる。

以上説明したように、本発明においては、ＨＡｐ含有粒子Ａと無機化合物Ｂとを特定の含有質量比で含むスラリーＳを用いて、基材の表面で成分αをアルカリ水和反応させることで、基材の表面にＨＡｐ含有粒子Ａと成分αの水和物を含有する膜を形成する。成分αの水和物はバインダーとして機能するため、基材との接着強度が高い膜を形成できる。また、ＨＡｐ含有粒子Ａと無機化合物Ｂとを特定の含有質量比としているため、基材との接着強度が高い膜を均一に形成できる。
また、本発明では、膜に含有される成分αの水和物は、有機高分子系のバインダーを用いる場合とは異なり、脱バインダー処理を必要としない。

以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明は以下の記載によっては限定されない。
［質量測定］
ＥＰＤで使用した純チタン板の使用前の質量と、ＥＰＤによる成膜後の積層体の質量を電子天秤で測定し、それらの質量差から膜の質量（堆積量）を測定した。各条件の膜の質量（堆積量）の測定は、各条件についてｎ＝５で行った平均値とした。

［走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）観察］
日本電子株式会社製のＳＥＭ（ＪＳＭ−５６１０型）を用いて、実施例で作製した積層体の表面、及びＥＰＤによる成膜前の純チタン板の表面を観察した。ＳＥＭ観察においては、膜表面にスパッタリングによりＰｔを厚み５０ｎｍでコーティングし、加速電圧を２０ｋＶ、観察倍率を２５０倍とした。

［元素分布解析］
実施例で作製した積層体のＳＥＭ観察した表面に対し、日本電子株式会社製のエネルギー分散型Ｘ線装置（ＪＥＤ−２３００型）を用いて、カルシウム（Ｃａ）、炭素（Ｃ）、マグネシウム（Ｍｇ）のそれぞれについての元素分布解析を行った。

［製造例１］
特許第３５９２９２０号公報の［０００７］の記載を参照してＨＡｐ／Ｃｏｌ粉末を合成した。
具体的には、ペプシン処理したコラーゲンの濃度が０．４７質量％となるようにコラーゲン８２１ｇに、純水９１６Ｌ、リン酸１０．８ｇを加えて混合溶液とした。炭酸カルシウムを１０５０℃で３時間焼成した後、加水し水酸化カルシウムを得た。水酸化カルシウム１３．６ｇに０．４５Ｌの純水を加えて懸濁液を得た。次いで、４０℃の湯浴中において、ｐＨコントローラーでｐＨを９±０．０５に保つように前記混合溶液と前記懸濁液をポンプで送りながら、両方の液を激しく撹拌しながら混合し、生じた沈澱を濾過、乾燥してＨＡｐ／Ｃｏｌ粉末を得た。
得られたＨＡｐ／Ｃｏｌ粉末中のＨＡｐとＣｏｌの質量比（ＨＡｐ：Ｃｏｌ）は、８０：２０であった。

［実施例１］
２−プロパノール（ＩＰＡ）１００ｍＬに、蒸留水２ｍＬ及びグリセリン（Ｃ_３Ｈ_８Ｏ）２ｍＬを加え、無機化合物Ｂ−２として硝酸マグネシウム六水和物（Ｍｇ（ＮＯ_３）_２・６Ｈ_２Ｏ）０．０３ｇを溶解させた。この溶液に、ＨＡｐ含有粒子Ａとして製造例１で得たＨａｐ／Ｃｏｌ粉末１ｇを加え、撹拌して分散させ、スラリーＳ−１を調製した。スラリーＳ−１中のＨＡｐ含有粒子Ａ（Ｈａｐ／Ｃｏｌ粉末）の含有量に対する無機化合物Ｂ（硝酸マグネシウム六水和物）の含有量の含有質量比Ｗ_Ａは０．０３０であった。また、スラリーＳ−１中のＨＡｐ含有粒子Ａ（Ｈａｐ／Ｃｏｌ粉末）に含まれるＨＡｐの合計含有量に対する無機化合物Ｂ（硝酸マグネシウム六水和物）の含有量の含有質量比Ｗ_Ｂは０．０２４であった。
３０４ステンレス板を陽極、導電性基材である純チタン板（縦５０ｍｍ×横２０ｍｍ×厚み０．５ｍｍ）を陰極とし、それらを電極間距離が２ｃｍとなるようにスラリーＳ−１中に浸漬し、ＥＰＤにより純チタン板の表面に膜を形成した。ＥＰＤによる成膜後の純チタン板を２−プロパノールで洗浄し、室温（１５〜２５℃）で２４時間乾燥して積層体を得た。

ＥＰＤにおいて、印加電圧を２０Ｖ、４０Ｖ又は６０Ｖ、印加時間を２分、４分又は６分から選択して組み合わせた９つの条件で、それぞれ積層体を作製した。
各条件で得た積層体の表面の写真を図２に示す。図２における白い部分が形成された膜を示している。各条件について測定した膜の質量（堆積量）を印加時間に対してプロットしたグラフを図３、印加電圧に対してプロットしたグラフを図４に示す。ＥＰＤによる成膜前の純チタン板の表面、及び各条件で得た積層体の表面のＳＥＭ写真の一例として、印加電圧を２０Ｖ、印加時間を２分としたときの様子を図５に示す。印加電圧４０Ｖ、印加時間４分の条件のＥＰＤで得た積層体の表面の元素分布解析結果を図６に示す。

実施例１で得た積層体では、ＥＰＤにおいてスラリーＳ−１に浸漬した部分に全体的に膜が形成されていた。また、図２〜４に示すように、印加時間及び印加電圧の増加に伴って膜が厚くなっていることが確認された。図５及び図６に示すように、ＨＡｐ／Ｃｏｌ粉末のＨＡｐ由来のカルシウム及びＣｏｌ由来の炭素は均一に存在することから、ＨＡｐ／Ｃｏｌ粉末はチタン基板表面に均一にコーティングされていた。また、硝酸マグネシウム六水和物由来のＭｇはＡｐ／Ｃｏｌ粉末の粒子を取り囲むように分布していたことから、粒子表面のＭｇ^２＋が粒子間の接合に有効に作用していることが分かった。これは、ＨＡｐ／Ｃｏｌ粉末が堆積しつつ、スラリーＳ−１中においてＨＡｐ／Ｃｏｌ粉末の表面に纏われたＭｇ^２＋がアルカリ水和反応して膜が形成されたことを示している。

［比較例１］
硝酸マグネシウム六水和物を添加しなかった以外は、実施例１と同様にしてスラリーを調製した。
ＥＰＤにおいて、印加電圧及び印加時間の条件を２０Ｖで２分、４０Ｖで４分、又は６０Ｖで６分とする以外は、実施例１と同様にしてＥＰＤを行って積層体を得た。

［接着強度］
各例で得た積層体について、ＪＩＳ−Ｋ５６００−５−６（ＥＮ ＩＳＯ ２４０９：２００７、ＡＳＴＭ Ｄ３３５９−０９）に準拠して接着強度を評価した。
具体的には、基板（純チタン板）上に形成した膜を、規定のカッターにより１ｍｍ幅で５×５マスになるように縦横にクロスカットした。クロスカットした部分にテープを貼り付けて圧接し、５分経過した後、テープの端部を掴んで６０°方向に引っ張って引き剥がし、膜の剥落を観察してＡＳＴＭ Ｄ３３５９−０９の評価基準（Ｃｌａｓｓ０〜５）に従って接着強度を評価した。

実施例１及び比較例１において、印加電圧及び印加時間が２０Ｖで２分、４０Ｖで４分、又は６０Ｖで６分であるＥＰＤで得た積層体の膜表面をＳＥＭで観察した結果をまとめたものを図７に示す。また、それら積層体について基板と膜の接着強度を評価した結果を図８に示す。

図７に示すように、ＨＡｐ含有粒子Ａと無機化合物Ｂとを本発明で規定する含有質量比で含むスラリーＳ−１を用いた実施例１は、無機化合物Ｂを含まないスラリーを用いた比較例１に比べて、コーティング部分（膜形成部分）の白色が弱かった。これは、実施例１では、比較例１に比べて、膜における粒子の堆積が密であるためと考えられる。
また、図８に示すように、実施例１の積層体は、比較例１の積層体に比べて、基板と膜の接着強度が高かった。

［実施例２］
硝酸マグネシウム六水和物の添加量を変更し、含有質量比Ｗ_Ａを０．０２５、含有質量比Ｗ_Ｂを０．０２０に変更した以外は実施例１と同様にスラリーを調製し、印加電圧を６０Ｖ、印加時間を６分として、実施例１と同様の方法により積層体を作製した。
積層体について基板と膜の接着強度を評価した結果を図９に示す。試験前の積層体の膜表面をＳＥＭで観察した結果を図１１に示す。

［実施例３］
硝酸マグネシウム六水和物の添加量を変更し、含有質量比Ｗ_Ａを０．００８、含有質量比Ｗ_Ｂを０．００６４に変更した以外は実施例１と同様にスラリーを調製し、印加電圧を６０Ｖ、印加時間を６分として、実施例１と同様の方法により積層体を作製した。
積層体について基板と膜の接着強度を評価した結果を図１０に示す。

図９及び図１０において、「Pre-treated」は、基板における膜をコーティングしていない部分を示している。「Tape」は、コーティング膜のうち、テープを貼り付けて引き剥がした部分を示している。「Coating」は、コーティング膜のうち、テープを貼り付けなかった部分を示している。

図９に示すように、実施例２におけるテープを引きはがした部分は、テープを貼付しなかった部分と同様に膜が基板上に残っており、膜の接着強度の評価はｃｌａｓｓ０であった。また、図１０に示すように、実施例３におけるテープを引きはがした部分には、膜の剥がれが見られるが、膜の接着強度の評価はｃｌａｓｓ３であり、比較例１に比べて膜の接着強度が高かった。

［比較例２］
硝酸マグネシウム六水和物の添加量を変更し、含有質量比Ｗ_Ａを０．０９０、含有質量比Ｗ_Ｂを０．００７２に変更した以外は実施例１と同様にスラリーを調製し、印加電圧を６０Ｖ、印加時間を６分として、実施例１と同様の方法により積層体を作製した。
積層体の膜表面をＳＥＭで観察した結果を図１２に示す。

［比較例３］
硝酸マグネシウム六水和物の添加量を変更し、含有質量比Ｗ_Ａを０．１２０、含有質量比Ｗ_Ｂを０．００９６に変更した以外は実施例１と同様にスラリーを調製し、印加電圧を６０Ｖ、印加時間を６分として、実施例１と同様の方法により積層体を作製した。
積層体の膜表面をＳＥＭで観察した結果を図１３に示す。

図１１〜図１３において、「Pre-treated」は、基板における膜をコーティングしていない部分を示している。「Coating」は、基板上にコーティング膜が形成されている部分を示している。
図１１〜図１３に示すように、含有質量比Ｗ_Ｂが適切な範囲の実施例１の膜は、含有質量比Ｗ_Ｂが大きすぎる比較例２、３の膜と比較して均一であった。

［実施例４］
硝酸マグネシウム六水和物を硝酸カルシウム四水和物に変更し、含有質量比Ｗ_Ａを０．０２５、含有質量比Ｗ_Ｂを０．０２０に変更した以外は実施例１と同様にスラリーを調製し、印加電圧を２０Ｖ、印加時間を４分として、実施例１と同様の方法により積層体を作製した。
試験前の積層体の膜表面をＳＥＭで観察した結果を図１４に示す。積層体について基板と膜の接着強度を評価した結果を図１５に示す。

図１４に示すように、無機化合物Ｂとした硝酸カルシウム四水和物を用いた場合も、基板の表面に均一な膜が形成された。また、図１５に示すように、形成された膜の接着強度の評価はｃｌａｓｓ０であり、基材に対する膜の接着強度が高かった。

１…積層体、１０…基材、１０ａ…表面、１２…膜。

Claims (6)

1. リボン状ハイドロキシアパタイト粒子、及びハイドロキシアパタイトコラーゲンナノ複合粉末からなる群から選択される１種以上のハイドロキシアパタイト含有粒子と、
   アルカリ水和反応する無機化合物、及び解離によってアルカリ水和反応するイオンを生じる無機化合物からなる群から選択される１種以上の無機化合物と、
   溶媒と、を含み、
   前記ハイドロキシアパタイト含有粒子に含まれるハイドロキシアパタイトの合計含有量に対する前記無機化合物の含有量の含有質量比が０．０００１〜１であるスラリーを用い、
   前記アルカリ水和反応する無機化合物及び前記アルカリ水和反応するイオンのいずれか一方又は両方を、基材の表面でアルカリ水和反応させて、前記基材の表面に膜を形成する、積層体の製造方法。
2. 前記基材として導電性基材を用い、前記導電性基材を陰極とした電気泳動堆積法により、前記導電性基材の表面に前記膜を形成する、請求項１に記載の積層体の製造方法。
3. 前記導電性基材が金属基材である、請求項２に記載の積層体の製造方法。
4. 前記金属基材を形成する金属が、インプラント用又はオンプラント用の金属である、請求項３に記載の積層体の製造方法。
5. 前記無機化合物が、マグネシウム原子、カルシウム原子、アルミニウム原子、及びケイ素原子からなる群から選択される少なくとも１種の原子を含有する無機化合物である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の積層体の製造方法。
6. 基材と、前記基材の表面に固着された膜と、を有し、
   前記膜が、リボン状ハイドロキシアパタイト粒子、及びハイドロキシアパタイトコラーゲンナノ複合粉末からなる群から選択される１種以上のハイドロキシアパタイト含有粒子と、アルカリ水和反応する無機化合物の水和物、及びアルカリ水和反応するイオンの水和物からなる群から選択される１種以上の水和物と、を含有し、
   前記膜中のハイドロキシアパタイトの含有量に対する前記水和物の含有量との含有質量比が０．０００１〜１である、積層体。