TW209215B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
TW209215B
TW209215B TW081108267A TW81108267A TW209215B TW 209215 B TW209215 B TW 209215B TW 081108267 A TW081108267 A TW 081108267A TW 81108267 A TW81108267 A TW 81108267A TW 209215 B TW209215 B TW 209215B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
group
formula
ministry
solution
Prior art date
Application number
TW081108267A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Shionogi & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi & Co filed Critical Shionogi & Co
Application granted granted Critical
Publication of TW209215B publication Critical patent/TW209215B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/70—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with ring systems containing two or more relevant rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/22—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one naphthalene or hydrogenated naphthalene ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/64—Oxygen atoms

Description

£09 Λο Α6 ____Β6_ 五、發明説明（） 本發明係有醑於一棰Μ式（I)表示之化合物〔以下， 稱為本發明化合物（1>〕及其藥學上容許之鹽，此外本發 明亦提供一捶含有此等之抗脂血症藥學組合物 Η0 0
R3 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 〔式中，R1為可具有取代基之低级烷基、可具有取代基之 瓌烷基、可具有取代基之環烷基低級烷基、可具有取代基 之芳基、或可具有取代基之芳烷基； R-為Μ式：-C00R’ （其中，R’為可具有取代基之低 级烷基或可具有取代基之芳烷基）表式之基、低级烷基或 鹵化低级烷基；或 R1舆Ra^鄰接一起之薄{基及形成Μ式， 0 ΰ 表式之瓖己酮環； R3為可具有取代基之苯基； Α環表示可具有取代基之笨環、或、含有S或0且可 具有取代基之雜環〕 習知技術 高脂血症被認為是成人病即勖脈硬化症的主要原因之 一。离脂血症之中尤其高鼸固酵血症與動脈硬化硬有極深 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 4 81.9.25,000 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 203 vio A6 __B6_ 五、發明説明（） 的蘭係。此外，膽固醇在血液中是Μ超低比重脂白蛋白（ Μ下表示為VLDL )、低比重脂白蛋白（以下表示爲LDL) 或高bh重脂白蛋白（以下，表示為HDL )的形式存在。其 中，VLDL及LDL會促進膽固酵積沈於動脈壁而引起動脈硬 化症，但，HDL卻會阻止瞧固酵積沈於動脈壁而發揮動脈 硬化症之治療及預防效果，此據悉已記載於“Annals of Internal Medicine, 85, ( 1979〉” 。因此，魷動脈 硬化症之治療、預防的領域上期盼開發出一棰可選擇性地 只減少VLDL膽固醇及LDL膽固醇之抗脂血症劑。 至今，針對此棰目的之抗脂血症藥學組合物葙：特開 平3-72422號、待開平3-157351號、特開平2-72136號、特 開平1-B5766號等。 又，動脈硬化症中，於被視為最重要之粉瘤性動脈硬 化的發症因子之中尤其倍受注目者爲血液中之LDL躇固醇 的行爲。特別是，LDL浸透動脈壁與位於該處之巨噬體引 起之噬取，其重要結果爲引起內膜中泡沫細胞生成、膽固 醇的蓄積、及血管障礙等。另外，被此巨噬體噬取可認爲 是一棰縱然於LDL内也會受到氧化變性之LDL〔D. Stein-berg, S. Parthasarathy, T.E. Carew, J.C. Khoo和 J.L. Witztum, N. Engl_ J. Med.，逝 915(1989)〕。 因此，如前所述般，期盼開發出一種除具VLDL膽固醇及 LDL膽固醇之遛擇性低下作用外，亦具有對LDL之抗氧化 作用的抗脂血症藥學組合物，但，直至目前，據報告仍未 有如此之組合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 、11. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 5 81.9.25,000 ς〇9 A6 B6 五、發明説明（） 本發明人等，有鑑於上述慵況，經銳意硏究结果，發 現本發明化合物（1>及其蕖學上容許之鹽，除具VLDL鼸固 酵及LDL臛固醇之灌擇性低下作用外，亦具有對LDL之抗 氧化作用者，而終完成本發明。 本發明化合物（1)依公知的方法可Μ很容易得到所要 的鹽。 本發明化合物（1>之藥學上容許之邇可舉例如：納鹽 、鉀鹽等之餘金屬》、鈣鹽、鎂鹽等之鐮土族金羼鼸、或 四甲基銨鹽等之第4鈒銨鹽等。本發明說明書中，各用語 如下定義之。 經濟部中央標準局興工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 式（1>中，基：R1之定義中，「可具有取代基之低级 烷基」意指可具有1傾Μ上取代基之直鐽狀或分枝狀的C, 〜Ce垸基，而「直鍵狀或分枝狀之Ci〜Ce垸基」可舉例如 甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、異-丁基 、第2丁基、第3丁基、正-戊基、異-戊基、特-戊基 、第2戊基、第3戊基、1-乙丙基、正-己基、特己基、 異-己基、第2己基、第3己基等。該取代基可任意地遘 自氫氧基、鹵原子（F、Cl、Br、I)、胺基、氰基、硝基 、亞硝基、肼基、羥胺基、蘩基、或低级烷氧等，該低級 烷氧基可舉例如：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基 、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊 氣基、異戊氣基、待戊氣基、第二戊氣基、第三戊氧基、 正己氣基、特己氧基、異己氧基、第二己氧基、第三己氧 基等。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公笼> 6 81.9.25,000 ^00 A6 ___B6 _ 五、發明説明（） 又，所謅「可具有取代基之環烷基」乃意指可具有1 镅以上取代基之(：3〜(：7環烷基。C3〜CT環烷基可舉例如瓖 丙烷、璣丁烷、環戊烷、環己烷、環庚垸等。該取代基可 任意地S自氲氧基、鹵原子（F、Cl、Br、I)、胺基、氰 基、硝基、亞硝基、肼基、羥胺基、臻基、或低级烷氧等 ，該低级烷氧基可舉例如：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、 異丙氧基、正丁氣基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧 基、正戊氧基、異戊氧基、特戊氧基、第二戊氧基、第三 戊氧基、正己氧基、特己氣基、異己氧基、第二己氧基、 第三己氧基等。 所謂「可具有取代基之環烷基低级烷基」乃意指於前 逑低级烷基上具有被前逑環烷基取代者，可舉例如環丙院 甲基、環丁烷丙基、環戊烷乙基、環己烷丙基、環己烷甲 基等。 又，基：R1之定義中，「具有取代基之芳基」乃意指 具有1傾以上取代基之苯基或萘基。該取代基可任意S自 前述低级烷基、前述低鈒烷氧基、羥基、鹵原子（F、C1 、Br、I )三氟甲基等之鹵烷基、胺基、截基、硝基、亞 硝基、胼基、羥胺基、號基等。 經濟部中央標準局R工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 所謂「具有取代基之芳烷基」乃意指於前述烷基上具 有被前述芳基取代者，可舉例如苯甲基、對-甲氧苯甲基 、苯乙基、苯丙基、祭甲基等。 式<1>中、基：11*之定義中，「以式：-C00R’ (式中，R’爲具有低级烷基或芳烷基之取代基者）表示之 基者」乃意指具有低级烷基或芳烷基之取代基的羧酸酯殘 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 7 81.9.25,000 A6 B6 五、發明説明（） 基。 又，基：R*中所諝「鹵化低级烷基」例如Μ式：-CF3 所示之三氟甲基、五氰乙基、氨乙基等，乃翥指被鹵素取 代之前述低级烷基。 基：R8之定義中「具有取代基之苯基」乃意指具有1 値取代基之苯基、或含有Μ式：
表示之3,4-乙撐二氧亲基等之苯基的缠合環。該取代基可 任意地選自氫氧基、鹵原子（F、Cl、Br、I)、胺基、氰 基、硝基、亞硝基、胼基、羥胺基、镰基、或低级烷氧等 0 A瓌之定義中「具有取代基之苯理」乃意指具有1傾 取代基以上之苯理，或含有以式：
(請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝· 訂· 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 表示之苯瓌的縮合環。該取代基可任意地選自氫氧基、鹵 原子（F、Cl、Br、I)、胺基、氰基、硝基、亞硝基、肼 基、羥胺基、鵄基、或低级烷氧等。 又，A環之定義中「含5或〇任一者、且具有取代基 之雜環」乃意指具有1傭以上之取代基、且環内含有S或 0 1籲以上之5〜6員芳香族雜環。該取代基可任意地選 自氫氧基、鹵原子（F、Cl、Br、1)、胺基、概基、硝基 彖紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公缝） 8 81.9.25,000 £09 ；ίό Α6 __Β6 五、發明説明（） 、亞硝基、肼基、羥胺基、统基、或低级烷氧等、或(：，〜 “烷播二氧基等。 其次，說明本發明化合物之方法。本發明化合物及其 製蕖上容許之《的代表性製造方法，其特猷在於： A)M 式（lip : \ r R'OC —C^C—R2 (瓜） 〔式中，R1之意義同前，且R8為以式-C00R’（此露，R’爲 具有低级烷基或芳烷基之取代基者）表示之化合物（M下 ，稱為化合物（丨丨1)〕對Μ式（II): (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
丨裝. 訂. 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 〔式中，Α環及Ra之意義同前〕表式之化合物〔Μ下，稱 為化合物（II)〕進行加成反應；或， Β)Μ 式（V) V 碎1 — Μ (V) (式中，R1 ϊΐ義同前，Μ表示由鋰原子或鎂原子——鹵 原子構成之基者）表示之化合物〔Μ下，稱為化合物（V) 〕對Μ式（IV〉：
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 9 81,9,25,000 £09 Λο Α6 Β6 五、發明説明（） (式中，R8、R3及A環之意義同前）表式之化合物〔Μ下 ，稱為化合物（IV)〕進行取代反驪。 更詳而言之，說明本發明化合物之製造方法如下。又 ，本說明軎中，化合物之使用比例均Μ其耳比表示。 (Α法） 過程圓
(請先閲讀背面之注意事項再瑱寫本頁) 經濟部冲央標準屬R工消費合作社印製 〔式中，R1、R3及Α環之意義同前，Ra為具有低级烷基或 芳烷基之取代基的羧酸酯殘基〕 依記載於 Η · P · P 1 au^ann , J . G . Sni th . and R. Rodrigo, J. Che·· Soc. Che·. C〇Mun·, 354(1980)之 方法，使原料邸化合物UI)與化合物（II丨）於溶雨中或無 溶爾中、且酸觸媒的存在下進行熱瓖狀加成反應。 化合物<11>與化合物（III)之使用比例無特別限制， 但通常為1 : 1。 反應溶爾可使用如：苯、甲苯、二甲苯等芳番族硪氫 化合物、二氣甲烷、氣仿等之齒化碘氫化合物、或二甲氧 基乙烷、二睇烷、四氫呋喃等之非氫性溶劑等。 酸觸媒可赛泛使用一般可用於熱環狀加成反醮者，可 舉例如：鹽酸、硫酸、路易士酸（BF3>等之無機酸、或三 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 10 81.9.25,000 ^,00 νλο A6 ____B6_ 五、發明説明（） 氟乙酸、乙酸、蠘睃、磺酸類（甲烷磺酸、對-甲苯磺酸 等）等之有機酸。 本反應通常在室溫至約15010下、宜在約50*C至約130 t：下加熱數十分鏟至數小時即可。 (B法） 過程圖
H0 0
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) + R'-M -> (V) R3 4· ^ (IV) ⑴ 〔式中，R1、R3、A環及Μ之意義同前，R2為具有低级烷 基或芳烷基之取代基的羧酸酯殘基〕 使原料卽化合物（IV)與化合物（V)在鈍氣氣壓下進行 取代反應。 化合物（IV)與化合物（V)之使用童無特別限制，但通 常相對於化合物（IV)約使用化合物（V) 1至10倍當量、尤 Μ約3〜5倍當量為佳。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 反應溶劑可使用二氯甲烷、通常係使用可用於進行格 納（Grignard〉反應者，可舉例如無水酯或二氯甲烷四氳 呋喃混合液等。 鈍氣並無特別限制，通常可使用Ar或Na。 本反應通常在約-100C至約lOOt下、宜在約至 70=下攪拌數分鐘至數小時卽可。 本發明化合物可依上述A法或B法Μ外之方法製造。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -11 - 81·9·25’〇〇〇 〇〇 - Α6 Β6 五、發明説明（） 其中一種製法之«程圔如示於下。 (C法） 遇程國 〇 〇 第1工程 HO 0
HO R3 (VI) (VII) (VIII) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 第2工程
HO R3 HO 0
.裝. (VIII) ⑴ 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 第1遇程係藉由内醏化合物[VI]與不飽和酮化合物 [VIII]之Michael加成反應，繼而，進行分子内缩合反應 (在同一反*容器内）Μ合成化合物（ΠΙ>之遇程。 化合物[vi]與化合物[νιπ之使用比率並無特別限制 ，通常，係相對於VI使用VII過量、宜為1: 1〜1: 2。 反醮溶劑可單獼或混合地使用如四氫呋喃、二乙基酯 、二甲氧基乙烷、二丨惡烷等之酯類、甲苯、二甲苯等之芳 番族類、正己烷、正戊烷、正庚烷等之碘氳化合物類、二 氯甲烷、二氮乙烷等之鹵化硝氫化合物類、Ν,Ν-二甲基甲 醢胺、六甲基磷三》胺等之胺類。較佳之溶剤為四籯呋_ 、二氣甲烷、二氣乙烷、Ν,Ν-二甲基甲醯胺、六甲基磷三 酸胺。 訂. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 12 81.9.25,000 % Α6 Β6 五、發明説明（） 齡基可使用二烷基金颶酿胺類、如鋰二異丙醢胺、納 二瓖己醢胺、鉀二乙鼴胺或雙（三烷矽烷基）金羼酿胺類 、如娌雙（三甲矽垸基）睡肢、納燹（三甲矽烷基）醯肢 、鉀雙（二甲基苯基矽烷基）醢胺、或烷氧化合物類如第 三丁氧基押等。較佳之鹹基爲娌雯（三甲基矽垸基）醯胺 0 本反應通常在-100¾至100C下、宜在-80t：至室溫下 ，反應數分鏟至數小時即可。 第2過程係藉酸處理對化合物（III)進行脫水以合成 化合物（Π之過程。 反應溶劑可使用如苯、甲苯、二甲苯等之芳香族類、 二氣甲烷、氣仿等之齒化硪氫化合物類。 酸係可使用鹽酸、硫酸、三氟乙酸、磺酸類（甲烷磺 酸、對-甲苯磺酸等）之質子酸、三氟化钃、四氣化钛等 之路易士酸，尤Μ三氟化砸為佳。使用量並無特別限制， 但宜使用1至2當釐。 本反應通常於-7〇·〇至ιοου下、宜在-2〇υ至室ffl下 反«數分鏟至數十小時即可。 Μ式（1)表示之本發明化合物中，R»為低级烷基或鹵 化低级烷基、或及R»爲形成鄰接一起之羰基、並Μ式： ΰ 表示之環己酮壤的化合物亦可藉由上述之（Α)法或（Β>法 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS)甲4規格（210 X 297公笼） (請先聞讀背面之注意事項再填窝本頁) -_裝· 訂- 經濟部中央標準局R工消費合作杜印製 81.9,25,000 £09 A6 B6 五、發明説明（） 製造。 又，笛製lfiRa^ Μ低级烷基或鹵化低级烷基表示之式 (I)化合物時，可依反臁式： Η0 0
Br R2 R3 (IX) R3 (X) R3 (I ) 所表示之2過程來製造。亦卽，Μ公知方法所製造的溴 化物（IX)藉烷基鋰（RLi)反應成為鋰鹽，再與氧«化物 (RKOCn進行反應，而得到化合物（IX)。又，使前述鋰鹽 舆醛（VCHO)反應後，藉由氣化亦能得到化合物（X)。將化 合物（X)去保護基後可製得化合物（I)。 此外，當製造R1及Ra為形成鄰接一起之羰基、並Μ式 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .装- 訂· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 表示之環己醑環的式（I)化合物時，可以式： 0Η C02Me R2 R3 (XV) 表示之化合物（XV)爲原料，依後逑實施例80之方法製造 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.25,000 A6 B6 五、發明説明（） 以下*說明於製迪本發明化合物中所使用之上述原料 化合物的製造方法，但利用如下之方法Μ外的製造方法來 製造原料化合物並無不當。 〔化合物（Π)的製造方法〕 1程ΗΗ
〔式中，Α環、R3之意義同前述〕 依公知的方法使自公知方法得到或市售之化合物（XII) 、與參考自J. 〇rg. Che·. 51, 3490(1986)之方法合成而 得到之化合物（XI〉反應即可得到化合物（II)。 〔化合物（III)之製迨方法〕 遇程圏
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部t央標準居8工消費合作社印製 Y COR1 0 1 1 II C c j-c\ + 111 -> III c c (XIII) R2 (XIV) r2 (m) (式中，R1、Ra2意義同前述，X表示Η或Π、Y表示Li 或Ag) 依記載於Tetrahedron证，1579(1982)之方法，使化 合物（XIV、Y=Ag)與自公知方法所得到之化合物（XIII 、X=C1)反臁，或，使化合物（XIV、Y= Li)與化合物 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81*9.25,000 03 A6 B6 五、發明説明（） (ΧΠΙ、X= H)反應後藉氧化反騣，可得到化合物（III) 〔化合物（IV)的製造方法〕 遇程圏
0H
0H
—> C〇zH R2
經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 R3 (XVI) (式中，R8、R3、A環之意義同前述） 依 Tetrahedron Lett·, 3361 (1976)記載之方法處理 Μ公知方法由化合物UV)所得到之化合物（XVI)即可得到 化合物（I V)。 又，化合物（XV)係可依記載於H.P. Plaumann, J.G. Smith, and R. Rodrigo, J. Chem. Soc. Chea. Comnun. 354 (1980)之方法自化合物（II)得到，但亦可依記載於特 開平卜250316號或特開平3-72422號之方法合成。 又，使用於上述C法之原料化合物及VII，例如可依 記載於後述之參考例16〜26的方法製造之。 本發明伽物U)及其製藥上容許之鹽可作為抗脂血 症藥學組可經口或非經口投蕖。 經口投藥時，可使用如錠劑、散劑、膠囊劑、顆粒劑 等之固形龌，這些亦可含有常用之賦形劑、結合劑、稀釋 劑、潤滑劑等之添加劑。又，亦可以水性或油性之懸澜劑 、溶液、耱漿、酏劑等之溶劑投藥。又，非經口投藥時可 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝- 訂· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.25,000 五、發明説明（ A6 B6 使用注射蘭等。 投蕖量沒有一定的規定，可依患者之年齡、臁重及狀 態或疾患之程度亦或投藥方法等而異，但，通常成人每 1日約0 01〜約50 Bg/kg，尤Μ約〇 1〜約30 ag/kg爲 佳。 Μ下，舉出實施例及參考例更詳細銳明本發明，但本 發明並不限定於此。 參考. 6\ :I Π-1之合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 \.>* 過程-1 (3-乙基-2-丙烯酸乙酯：2之合成） 在氮氣流下，将〔（乙氧羰基）甲基〕磷酸二乙酯 25.0g ( 112 nmol)加入60% 氫氧化納 4.46g ( 112 mmol , 1.0 eq.)之苯150 b1懸濁液中，並於室溫下攪拌1小時 。反醮液中加二乙基醑12.4*1，並於60¾下攪拌11小時 後，加入鉋和氣化銨水溶液，再Μ乙酸乙酯華取2次。萃 取液Μ水、飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鎂*減壓蒸皤 後得到10.lg (57.7%)目的化合物2。 沸點：87〜88t： ( 25 miaHg)。 過程-2 (3-乙基戊烷酸乙酯：3之合成） 將10%鉑-碘0.65g加入含前述不飽和酯2 (lO.Og、 64.1 bboI)之乙酵50 ml溶液中，並在氫氣中、室ffl下攪 拌2小時。將反應液》濾，濾過物Μ乙酵50 b1洗淨。合 併濾液及洗淨液而得到目的飽和酯3的乙酵溶液。再將此 溶液使用於Μ下之反«中。 .裝. 訂- 本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 17 81.9.25,000 經濟部中央櫟準局R工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（） 遇程-3 (3-乙基戊烷酸：4的合成） 將20%氫氣化納水溶液20 ml加入前述醋3之乙酵溶 液中，並於60¾下》拌11小時。於減壓濃縮反應液後之殘 入1N鹽酸100 ·1，K乙酸乙酯萃取2次。萃取液Μ 水\^4和食鹽水洗淨後，再以無水硫酸鎂乾燥，減麽濃縮 後到9.50g目的化合物4之粗生成物。此物不經精製 而使用於Μ下之反應中。 過程-4 (氣化3-乙基戊烷酸：5的合成） 将亞破醸氣7_0 ml (2.0 eq.)加入前述羧酸4之苯 溶液40 ·1中，並於601C下攪拌2小時。於常壓下餾去反 臁液中之苯後，減壓蒸皤，而得到7.50g (78.5%)作爲 目的之酸氯化物5油狀物霣。 沸點：66〜67t： ( 25 idbHs)。 遇程-5 (6-乙基-4-氧-2-辛炔酸甲酯：111-1之合成） 將丙炔酸甲酯銀乙炔化合物3.07g (16.1 mao 1)加入 前述酸氯化物5 (2.65g、17.8 mmol)之二氣乙烷溶液50 通1中，並加熱回流18小時。將回復至室溫之反應液過濾之 ，再滅壓濃縮濾掖。殘渣Μ矽膠管柱色層分析精製（矽謬 65g ;乙酸乙酯：正己烷=1 : 49〜1 : 33)，而得到2.24g (70.8%)油狀物質化合物III-1。 ^-NMR:? (CDC19) 〇.88(6H,t,J = 7Hz) 1.23 〜1.52(4H,m) 1.83〜2.02(lH，m)2.55(2H,d，J = 7Hz)PP·· 13C-NMR:3(CDCla) 10.8,25.9,37.1,49.5,53.5,77.8, 81.4,153.1,186.7 ppn. 本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.25,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i裝· 訂. f、 09 Uo A6 B6 五、發明説明（） 參考例2 4- (3,5-二-第三丁基-4-甲氧基甲氧基）苯基-4-氧 基-丁炔酸甲基酯：III-2之合成 過程- 1 (3,5-二-第三丁基-4-羥基苯甲醛乙播二氣縮醛： 7之合成） 將乙二酵35 11、對甲苯磺酸l.〇g加入3,5-二第三丁 基-4-羥基苯甲醛（6) 100g (0.427 nmol )之苯溶液400 1中，一面Μ汀·史連克管脫水一面加熱回滾2 ϋ。在冰 冷後之反應液中加入吡啶1 »1，再加入飽和碩酸氫納水溶 液後，Μ乙酸乙酷萃取2次。萃取液Μ水、飽和食鹽水洗 淨後，再Μ無水硫酸鎂乾燥之，經減®蒸皤，而得117g粗 生成物即化合物7。此生成物不須精製即使用於Μ下之反 應中。 遇程一 2 (3,5-二第三丁基-4-(甲氧基甲氧基）苯甲醛乙 播二氧基縮醛：8之合成） 經濟部中央標準局興工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 将冰冷下、60%氬氧化納18.8g ( 0.470 Μ〇1、1·1 eq.)之DMF懸漘掖IOObI滴入前述縮醛7粗生成物之DMF 溶液200 »1中。滴入終了後，再攪拌30分鏟，加入氣甲基 甲基醚38_9 Bl (0.513 BBol、1_2 eq_)。同溫下攪拌 1 小時後，加入磧酸氫納水溶液，減K下籣去DMF。將水加 入殘渣內，並Μ乙酸乙酯萃取乙次。萃取液Μ水、飽和食 鹽水洗淨後，再以無水硫酸鎂乾燥之。經減懕濃缩之殘渣 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.25,000
0Q J 〇 Α6 Β6 五、發明説明（） Μ正己烷結晶，而得l〇5g (76.2%)之目的化合物8 ° 融點：107〜109¾。 過程- 3 〔3, 5-二第三丁基-4-(甲氧基甲氧基）苯甲醛：9 之合成〕 將冰冷下、酸5 ml加入前述縮醛8 (10.0g、30.1 mg)之丙嗣溶液50 ml中，一面回復至室溫一面攪拌50分 鐘。反應液中加入碳酸氫鈉水溶液，再以正己烷萃取乙次 。萃取液Μ水、飽和食鹽水洗淨後，Μ無水硫酸鎂乾燥之 。經減壓濃縮後之殘渣Μ甲醇-水結晶之，而得到8· 12g (94_ 0% )之目的化合物9。 融點：63〜64t 'H-NMRrJ(CDCla) 1.48(18H,s) 3.66(3H,s) 4.94(2H,s) 7_81(2H，s) 9.92(lH，s) ppb. 過程- 4 〔4- (3,5-二第三丁基-4-甲氧基甲氧基）苯基-4-羥 基_2-丁炔酸甲酯：10之合成〕 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 將冷卻至-781C之丙炔酸甲酯1.78 ml (20·0 ·βιο1) 加入氮氣流下、鋰二異丙基醯胺（由二異丙基胺3.08 ml 及1.58N正丁基鋰-正己烷溶液14.2 ml調製而成）之THF 溶液60 ml中。同溫下再攪拌30分鐘後，滴入醛9 (5. 56g 、20.0 mmol)之THF溶液20 ml。滴入終了後，再攪拌30 分鐘，於反應液中加入飽和氣化銨水溶液，再Μ乙酸乙酯 萃取2次。萃取液Μ水、飽和食鹽水洗淨後，Μ無水碕酸 81.9.25,000 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中困固家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） A6 __B6_ 五、發明説明（） <請先闖讀背面之注意事項再場寫本頁) 鎂乾燥之。經減壓濃縮後之殘渣以矽謬管柱色層分析精製 之（矽膠100g;乙酸乙酷：正己烷=1: 10〜1:3)，而 得6.16g (85.1%)油狀物霣即化合物10。此生成物不須 精製邸應用於Μ下反應之中。 «程—5 〔4- (3,5-二第三丁基-4-甲氧基甲氧基）苯基-4-氧 基-2-丁炔酸甲酯：ΙΙΙ-2之合成〕 將冰冷下8Ν約翰試藥6.40 Bl滴入前述酵10 (6.61g、 17.0 rnnol)之丙嗣溶液60 ·1中。滴入終了後，»拌13分 鐘，加入異丙基酵2.0 «1，一面回後至室溫一面攪拌20分 鐮。減壓獾縮後之殘渣中加入水，並萃取2次。萃取 液Μ水、飽和食鹽水洗淨後，Μ無水破酸鎂乾燥之，減S 嫌编，而得5.91g油狀物質卽目的化合物III-2的粗生成物 。此生成物不須精製邸使用於Μ下之反應中。 *H-NMR:8 (CDC13) 1.47(18H,s) 3.66(3H,s) 3.90(3H,s) 4.94(2H,s) 8.05(2H.s) ppa. 參考例3 經濟部中央標準局貝工消费合作社印榮 2- (3,4-二甲氧基-α-羥基苯甲基）-3,4,5-三甲氧 基苯甲醛乙撐二氧基縮醛：II-1之合成 過程- 1 (2-溴-3,4,5-三甲氧基苯甲醛乙摴二氧基编醛：X1 一1 之合成） 進行如同參考例2之過程-1的反應，自2-溴 -三甲氧基苯甲醛（11〉8.25g (30.0 moi) «得9.60S油 81.9.25,000 本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 B6__ 五、發明説明（） 狀目的物XI-1的粗生成物。 *H-NMR:5(CDC13) 3.89(3H，s) 3_90(6H，s) 405〜422 (4H,m) 6.05(lH,s) 7.01(lH,s) ppm. 遇程-2 気氣流下將冰冷至-78T：之1.55N正丁基鋰-正己烷溶 液21.3 ml (33.0 mmol)滴入前述縮醛XI-1粗生成物9.6〇g 之THF溶液120 ·1中。再於同溫下攪拌20分鐘後，加入3,4-二甲氧基苯甲醛4.98g (30.0 ibhoI)，並攪拌30分鐘。反 應液中加入飽和氣化銨水溶液，Μ乙酸乙酯萃取2次。萃 取液以水、飽和食鹽水洗淨後，Μ無水硫酸鎂乾燥之，減 壓濃縮，而得12.8g油狀物質即目的化合物II-1之粗生成 物。此生成物不須精製即使用於以下之反應中。 參考例4 2-〔 （3,5-二第三丁基-4-甲氧基甲氧基）羥基 苯甲基〕-3,4,5-三甲氧基苯甲醛乙掙二氧基縮醛：II -2之合成 過程- 1 經濟部中央樣準局R工消費合作社印製 進行如同參考例3過程- 2之反應，而自縮醛ΧΙ-1 ( 參考例3、過程一 1>與3,5-二第三丁基-4-(甲氧基甲. 氧基）苯甲醛9 (參考例2、過程_3)得到油狀之粗生 成物即目的物（11-2)。此目的物不須精製即使用於如下之 反應中。 參考例5 81.9.25,000 (請先閲讀背面之注意事項再瑱寫本頁) 本紙張尺廋適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公笼） A6 B6 五、發明説明（） (請先閲讀背面之注意事項再璜寫本頁) 2-(3,4,5-三甲氧基-(^_羥苯甲基）-3,4,5-三甲氧 基苯甲醛乙播二氧基縮醛：11-3之合成 過程- 1 進行如同參考例3過程-2之反應，而自縮醛XI-1 ( 參考例3、過程-1 )與3,4,5-三甲氧基苯甲醛得到油狀 之粗生成物即目的物（II-3)。此生成物不須精製即使用於 如下之反應中。 參考例6 2- (3,4-二甲氧基羥苯甲基> -4,5-甲播二氧基 苯甲醛乙撐二氧基缩醛：丨1-4之合成 遇程_ 1 (2-涣_4,5-甲撐二氧基苯甲醛乙播二氧基缠醛： XI-2之合成） 進行如同參考例2遇程- 1之反應，而自2-溴-4,5-甲撐二氧基苯甲醛得到目的物XI-2之粗結晶。 ^-NMR:? (CDCU) 3.98〜4.20(4H，b)5.98(2H，s)6.01 (1H,s) 7.00(lH,s) 7.07(lH,s) ppm. 過程一 2 經濟部中央標準局R工消费合作社印製 進行如同參考例3過程-2之反臁，而自编醛XI-2與 3,4-二甲氧基苯甲_得到油狀之目的物（II-4)。 •H-NMR:?(CDaOD) 3.77(3H，s> 380 (3H，s) 3.90〜4.17 (4H,m) 5.91(lH,d(J=1.2Hz) 5.93(1H,d,J=1.2Hz) 5.97 (lH,s) 6.13(lH,s) 6.85(lH,s) 6.87(lH,s) 6.88(lH,s) 6.98(lH，s)7.02(lH，s) ppm_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -23 - 81.9.25,000 £〇9：io A6 B6 五、發明説明（） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 參考例7 6- (3,4-二甲氧基苯基）-5-甲氧基羰基-7,8,9-三甲 氧基-4H-萘並[l,2-d][l,3]二嚙烷-4-嗣：IV-1之合成 遇程一 1 〔2,3-雙（甲氧基羰基）-卜（3,4-二甲氧基苯基）-4-甲氧基甲氧基-6,7,8-三甲氧基祭：12-1〕 將冰冷下氣甲基甲基醚9.09 ml (120 nuaol、1.8 eq. )加入由待開平1-250316號記載之方法所得到的2,3-雙（ 甲氧基羰基）-1-(3,4-二甲氧基苯基）-4-羥基-6,7,8-三甲氧基萘（XV-U、32.2g (66.5 hboI)及二異丙基乙胺 23.2 ml (133 證 〇1、2.0 eq.)之二氣甲烷溶液 200 ·1 中 ，回愎至室溫同時攪拌1.5小時。反應液中加入冰、1Ν鹽 酸500 ml，以二氯甲烷萃取。萃取液經水洗後，Μ無水硫 酸鎂乾燥之，減®濃縮而得到35· 8g粗結晶即化合物12-1 。此化合物不須精製即使用於Μ下之反《中。 過程- 2 [1- (3,4-二甲氧基苯基）-2-甲氧基羰基-4-甲氧基 甲氧基-6,7,8-三甲氧基-3-祭甲酸：13-1〕 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印樂 将氫氧化鉀水溶掖〔由氫氧化鉀22.4g ( 399 β·ο1、 6.0 eq.)與水40 ml調製而成〕加入前述粗結晶化合物12 -1 35.8g (66.5 mmol)之二 D惡烷 300 ml、甲醇 40 ml 中， 並於室溫下攪拌3日。反應液中加人冰、濃鹽酸50 ·1， Μ乙酸乙酯萃取。萃取液Μ水、飽和食鹽水洗淨後，以無 水碕酸鎂乾燥，減應濃縮，而得到36.0g粗結晶即目的之 81.9.25,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（2〗0 X 297公笼） 經濟部中央樣準局R工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（） 羧醴13-1。此目的物不須精製即使用於如下之反應中。 ^-NMRiS (CDCla) 3.28(3H,s) 3.50(3H,s) 3.71(3H,s) 3.84(3H,s) 3.90(3H,s) 3.93(3H,s) 4.03(3H,s) 5.28 (2H,s) 6.53(1H,br.s) 6.84(3H,br.s) 7.53(lH,s) ppa. 過程- 3 〔1- (3,4-二甲氧基苯基）-4-羥基-2-甲氧基羰基-6 ,7,8-三甲氧基-3-祭甲酸：乂乂1-1〕 將冰冷下氯化三甲基矽烷12.7 Bl (99.8祖繼〇1、1.5 eq.)加入前述化合物13-1之粗生成物36.0g (66.5 biioI )及磺化納15.0g (99.8 maol、1.5 eq.)之乙腈溶液200 ml中，並Μ拌35分鐘。反應液中加入水，Μ乙酸乙酯萃取 。萃取液Μ水、碕代硫酸納水溶液、飽和食鹽水洗淨後， Μ無水硫酸鎂乾燥之，減壓濃縮。殘渣M THF-甲酵結晶 ，而得到目的化合物XV1-1 22.4g (71.4%，乃由化合物 XV- 1三過程合算）。 ^-NMR:? (CDCla) 3.27(3H,s) 3.48(3H,s) 3.85(3H,s) 3.90(3H,s) 3.93(3H,s) 4.03(3H,s) 6.34(1H,br.s) 6.85 (3H,br.s) 7.67(lH,s) 12.24 (1H,br . s) ppm. 過程一 4 ( IV-1之合成） 將氟化絶24_2g (159 mmol、3.0 eq.)及二碘甲烷 21.3g (79.5 mmol、1.5 eq.)加入氦氣流下前述化合物 XVI- 1 (25.0g、53.0 mmol)之 DMF 溶液 175 ml 中，並於 1201下攪拌4小時。反應液中加入冰水，Μ乙酸乙酯萃 取。萃取液以水、硫代碕酸納水溶液、飽和食鹽水洗淨後 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.25,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝· 訂- 經濟部中央標準局R工消費合作杜印製 ς〇〇 Α6 二_Β6 五、發明説明（） ，以無水碕酸鎂乾燥之，減壓灌縮。殘渣以乙酸乙酯-正 己烷結晶*而得19· 9g (77.6%)之目的化合物（IV-1)。 ^-NMR:? (CDC13) 3.28(3H,s) 3.60(3H,s) 3.85(3H,s) 3.91(3H,s)' 3.93(3H,s) 4.03(3H,s) 5.87(2H,s) 6.85(3H, br.s) 7.40(lH,s) ppm. 參考例8 5-甲氧基羰基-7,8,9-三甲氧基-6- ( 3,4, 5-三甲氧基 苯基）-4H-苯並[l,2-d][l,3]二嚙烷-4-酮：IV-3之合成 過程- 1 〔2,3-雙（甲氧基羰基）-4-羥基-6,7,8-三甲氧基-1 -（3,4,5-三甲氧基笨基）萘：乂丫-3〕 依H.P. PLAUMANN. J.G. Smith, and R. Rodorigo, J. Chem. Soc. Che·· Co*mun., 354, ( 1980)之方法，將 乙炔二羧酸二甲酯27.0 b1 ( 220 ml)及對苯甲酸95 ng加 入化合物II-3 (參考例5)之粗生成物96.0g ( 200 nmol) 之苯溶液1升中，並加熱回流1小時20分。冰冷反應液， 濾取析出之結晶後，再Μ甲醇再結晶而得52.8g (51.1% 乃由化合物11三過程合算） iH-NMRj (CDCle) 3.32(3H,s) 3.51(3H,s) 3.82(6H,s) 3.90(6H,s) 3.93(3H,s) 4.04(3H,s) 6.52(2H,s) 7.66 (lH,s) 12_42(lH,s〉 ppm· 過程- 2 〔2,3-雙（甲氧基羰基）-4-甲氧基甲氧基-6,7,8-三 本紙張尺度適用中國國家橒準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 81.9.25,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝. 訂. r 〇0 A6 B6 五、發明説明（） (請先閲讀背面之注意事項再璜寫本頁) 甲氧基-1- (3,4,5-三甲氧基苯基）祭：12-3〕 進行如同參考例2遇程一2之反應，而自前述萘xv_3 (20.6g、40.0 mmol)得到目的物12-3的粗生成物25.6g 。此生成物不須精製即使用於以下之反醮中。 "H-NMRrJ (CDC13) 3.33(3H,s) 3.50(3H,s) 3.68(3H，s )3.82(6H,s) 3.90(9H,s) 4.03(3H,s) 5.23(2H,s) 6.53 (2H，s) 7.56(lH,s) ppB. 過程一 3 〔2-甲氧基羰基-4-甲氧基甲氧基-6,7,8-三甲氧基-1 -(3,4,5-三甲氧基苯基）-3-萘甲酸：13-3〕 逢行如同參考例7遇程-2之反應，而自前述化合物 12- 3 (遇程-2 )之粗生成物25.7g (40.0 BBol)得到 23.3g目的物13-3之粗生成物。此生成物不須精製即使用 於Μ下之反應中。 *H-NMR：5(CDC13) 3.34(3H,s) 3.52(3H,s) 3.71(3H,s) 3.82(6H,s) 3.91(6H,s) 4.04(3H,s) 5.28(2H,s) 6.53 (2H,s) 7.51(lH,s) ppm. 過程- 4 經濟部中央標準局s工消费合作杜印製 〔4-羥基-2-甲氧基羰基-6,7,8-三甲氧基-1- ( 3,4,5 -三甲氧基苯基）-3-祭甲酸：XV卜3〕 進行如同參考例7過程-3之反應，而自前述化合物 13- 3 (過程-3)之粗生成物23.3g (40.0 mmol)得到 19_4g (96.4%、由化合物XV-3三過程合算）結晶之目的 物 XVI-3。 81.9.25,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公楚） 03,1b A6 B6 五、發明説明（） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 融點：167〜1711C ( K ) UMR:? (CDC13> 3.33(3H,s) 3.51(3H,s) 3.82(6H,s) 3.91(6H,s) 4.04(3H,s) 6.53(2H,s) 7.66(lH,s) 12.35 (lH,s) pp·. 過程-5 ( IV-3之合成） 進行如同參考例7過程- 4之反應，而自化合物XVI-3 (過程一4) 19.4g (38.6 mmol )得到 13.9g (70_1%) 結晶化合物（IV-3)。 融點：225〜228C (丙嗣） UMRJ (CDCU> 3.34(3H,s) 3.62(3H,s) 3.82(6H,s) 3.91(3H,s) 3.92(3H,s) 4.04(3H,s) 5.87(2H,s) 6.53 (2H,s) 7.40(lH,s) ppn. 參考例9 6- (3,4-二甲氧基苯基）-5-甲氧基羰基-8,9-甲播二 氧基-4H-苯並[l,2-d][l,3]二嚙烷-4-酮：IV-4之合成 過程- 1 〔2,3^ (甲氧基羰基）-卜（3,4-二甲氣基苯基）-4-羥基-良與穿播二氧基萘：XV-4之合成〕 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 進行如同參考例8過程- 1之反應，而自化合物（ΙΙ-4) (參考例 6) 16.7g (46.3 祖 〇1 )得到 14.1g (69.2%) 結晶之目的物XV-4。 融黏：168〜170¾ (甲酵） NMR:8 (CDCU) 3.56(3H,s) 3.85(3H,s) 3.93(3H,s )3.95(3H,s) 6.06(2H,s) 6·74〜6.97(4H,a) 7.75(lH,s) 81.9.25,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2】0 X 297公楚） £03 io a6 _B6_ 五、發明説明（） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 12.23(lH,s) ρρ·. 遇程一 2 〔2,3-雙（甲氧基羰基）-1-(3,4-二甲氧基苯基）_ 4-甲氧基甲氧基-6,7-甲撐二氧基萘：12-4之合成〕 進行如同參考例2遇程-2之反應，而自前述萘XV-4 (遇程-1 ) 4.40g ( 10.0 hboI )得到目的物12-4之粗 結晶5.02g。此生成物不須精製邸使用於Μ下之反應中。 ^-ΝΜΒιδ (CDCla) 3.55(3H,s) 3.65(3H,s) 3.85(3H,s) 3.91(3H，s〉3.95<3H，s〉5.21(2H,s>6.07(2H,s)6.78〜 6.98(4H,b) 7-61(lH,s) ppb. 過程一 3 〔1- (3,4-二甲氧基苯基）-2-甲氧基羰基-4-甲氧基 甲氧基-6,7-甲撐二氧基-3-萘甲酸：13-4〕 進行如同參考例7遇程-2之反《，而自化合物12-4 (過程-2 )之粗生成物5.02g ( 10.0 β·〇1)得到4.65g 目的物13-4之粗结晶。此目的物不須精製即使用於Μ下之 反驩中。 遇程- 4 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 〔1- (3,4-二甲氣基苯基）-4-羥基-2-甲氣基羰基-6 ，7-甲播二氧基-3-祭甲酸：XVI-4〕 進行如同參考例7過程- 3之反應，而自化合物13-4 (過程-3 )之粗生成物4.65g ( 1〇.〇 ββοΙ)得到3.48g (81.8%、由化合物XV-4三過程合»)結晶之目的物XVI 一 4 〇 81.9.25,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）
A6 B6 _ 五、發明説明（） 融點：187〜1921C ( _ ) lH-NMR:J(CDC13 + CD3OD) 3·55(3H,s) 385 (3H，s> 3.95 (3H，s) 6.06(2H,s〉 6.76(lH，s) 6.80〜6.98(3H，a〇 7.74 (1H,s)ppm. 過程-5 進行如同參考例7過程-4之反應，而自化合物xv 1-4 (過程-4) 4.51g (10.6 bboI )得到 3_38g (72.8%) 結晶之化合物（IV-4)。 融點：272〜275Ό (酮） ^-NMR:? (CDCU) 3.67(3H,s) 3.86(3H,s) 3-95(3H,s) 5.86(2H，s) 6.11(2H，s) 6·82〜7.00(4H,m〉 7.52(lH，s) PPB. 參考例10 〔6-(3,4-二甲氧基苯基）-5-甲氧基羰基-411-[1]苯 並瞎吩甲基[4,5-d][l,3]二阀烷-4-嗣：IV-5之合成〕 過程一 1 〔5,6-雙（甲氧基羰基）-(3,4-二甲氧基苯基）-4-(甲氧基甲氧基）苯並[b]疃吩：12-5〕 進行如同參考例2過程-2之反應，而自依特開平3-72422¾記載之方法播得的5,6-雙（甲氧基羰基）-4-羥基 -7- (3,4-二甲氧基苯基）苯並[b]噫盼（XV-5) 4.71g ( 11.7 mmol)中反應得到5.90g目的物12-5的粗生物。此生 成物不須精製即使用於以下之反應中。 *Η-NMR:3(CDC13) 3.61(3H,s) 3.65(3H,s) 3.87(3H,S) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -30 - 8?.9.25 〇〇〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印髮 A6 B6 五、發明説明（） 3-92(3H,s) 3.95(3H,s) 5.26(3H，s) 6.91〜7.06(3H，·) 7.56(lHfd,J=5.6Hz) 7.61(1H,d,J=5.6Hz) pp«. 過程_ 2 〔7- (3,4-二甲氧基苯基）-6-甲氧基翔(基-4-(甲氧 基甲氧基）苯並[b] _盼-5-羧酸：13-5〕 進行如同參考例7過程- 2之反應，而自化合物12-5 (過程-1 )之粗生成物5.9〇g ( 11.7 β·ο1)得到目的物 13-5之粗生成物5.16g。此生成物不須精製卽使用於Μ下 之反應中。 ^-NMRra (CDCla) 3.65(3H,s) 3.68(3H,s) 3.88(3H,s) 3.95(3H,s) 5.34(2H,s) 6.95〜7.07(3H，a> 7.60(2H，s) ppn . 遇程- 3 〔7- (3,4-二甲氧基苯基）-4-羥基-6-(甲氧基羰基 )苯並[b]曠吩-5-羧酸：XVI-5〕 進行如同參考例7遇程- 3之反應，而自化合物13-5 (過程—2 )之粗生成物5.16g ( 11.7 Mol)得到2_72g (59.8%、由化合物XV-5三過程合算）結晶之目的物XVI -5 〇 融點：180〜186 (甲酵） ^-NMR:? (CDCla + CDaOD) 3 · 63 (3H, s) 3.87 (3H，s) 3.95 (3H，s〉 6.90〜7.10(3Η，·> 7.44(lH，d，J=5.6Hz) 7·68(1Η, d,J=5.6Hz) ppm. 過程一 4 ( IV-5之合成） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 裝_ 經濟部中央標準局興工消費合作社印製 81.9.25,000 u 03 A6 B6 五、發明説明（） 進行如同參考例7通程- 4之反應，而自化合物XVI-5 (遇程-3) 2.72g得到2.35g(83.8%)結晶之化合物（IV -5)。 融點：215〜216 (甲酵） ^-NMR:? (CDCla) 3.74(3H,s) 3.88(3H,s) 3.95(3H,s) 5_85(2H,s> 6.93〜7·10(3Η，β〇 7.59(2H，s) ppm. 實施例1 : 1-(3,4-二甲氧基苯基）-3- (3-乙基-卜氣基戊基） -4-羥基-2-甲氧基羰基-6,7,8-三甲氧基祭：化合物1-1之 合成 (A法） 將對-甲苯磺酸13*g加入乙炔III-1 (參考例1) 2.23s (11.4 Β·ο1)及化合物 I 卜1 (參考例 3) 4.63g ( 11· 4 β·ο1)之苯溶液100 ·1中，並加熱回滾1小時。反 應液經滅墼濃縮後之殘渣以中壓矽膠管柱色層分析精製之 (矽膠500g;乙酸乙酯：二氨甲烷=1:20)，繼而Μ二 異丙基醚結晶，而得到目的化合物（1-1) 1.84g (29.8% (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) .丨裝_ 訂. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (B法） 於氬氣下，將冰冷之0.70M溴化（2-乙基）丁基鎂-THF 溶液43.0 ml (30_1 mmol 3.01 eq.)以10分鐘滴入化合 物IV-1 (參考例7) 4.84g (10.0 β·ο1)之二氯甲烷溶液 150 ml中，相同溫度下攪拌30分鏟。将飽和氣化銨水溶 液加入反應液中，再Μ二氦甲烷萃取。Μ無水硫酸鎂乾燥 本紙張尺度適用中國國家橒準（CNS)甲4规格（2]0 X 297公楚） 81.9.25,000 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 ____B6 五、發明説明（） 萃取液後，經減K濃繡後之殘渣以中魘矽膠管柱色層分析 精製之（矽膠15〇g;乙酸乙酯：正己烷=1:2)，繼而， Μ乙酸乙II-正己烷進行結晶，而得到目的化合物（1-1) 3.40g (57.1%)。於此所得到之化合物U-1)的物性係舆 依A法所得到者相同。 實施例2〜10 實施例2 : 3-乙醢-1- (3,4-二甲基苯基）-4-羥基-2-甲氧基羰 基-6,7,8-三甲氧基祭 除使用溴化甲基鎂Μ外，其餘如同實施例1之B法進 行反應，而得檷題化合物。 實施例3 : 1- (3,4_二甲氧基苯基）-4-羥基-2-甲氧基羰基-3-(2-甲基-卜氧基-丙基）-6,7,8-三甲氧基萘 除使用溴化異丙基鎂Μ外，其餘如同實施例1之Β法 進行反應，而得到檷題化合物。 實施例4 : 1- (3,4-二甲氧基苯基）-3- (2-乙基-1-氧基丁基） -4-羥基-2-甲氧基羰基-6,7,8-三甲氧基祭 除使用溴化1-乙基丙基鎂Μ外，其餘如同實施例1之 Β法進行反應，而得到檷題化合物。 實施例5 : 3-環己甲瞌基-1-(3,4-二甲氧基苯基）-4-羥基-2-甲氧基翔(基-6,7,8-三甲氧基祭 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.25,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂. 經濟部中央標準曷8工消費合作杜印製 209-io A6 _B6 五、發明説明（） 除使用溴化琢己基鎂之外，其餘如同實施例1之B法 進行反醮，而得到檷題化合物。 實施例6 : 3-苯甲醢-1- (3,4-二甲氧基苯基）-4-羥基-2-甲氧 基羰基-6,7,8-三甲氧基祭 除使用溴化苯基鎂之外，其餘如間簧施例1之B法進 行反應，而得到檷題化合物。 實施例7 : 3- (2-環己基-1-氧基乙基）-1- (3,4-二甲氧基苯基 )-4-羥基-2-甲氧基羰基-6,7,8-三甲氧基萘 除使用溴化環己基甲基鎂之外，其餘如同實施例1之 B法進行反應，而得到欏題化合物。 實施例8 : 1- (3,4-二甲氧基苯基）-4-羥基-2-甲氧基羰基-3-(2-苯基-卜氧基乙基）_6,7,8-三甲氧基萘 除使用溴化苯甲醯基鎂之外，其餘如同實施例1之B 法進行反醮，而得到檷匾化合物。 實施例9 : 1-（3,4-二甲氣基苯基）-4-羥基-2-甲氧基嫌基-3-〔2- (4-甲氧基苯基）_卜氧基乙基〕-6,7,8-三甲氧基祭 除使用溴化4-甲氧基苯基甲基鎂之外，其餘如同實施 例1之B法進行反«，而得到檷題化合物。 實施例10 : 3-〔（3,5-二異丙基-4-羥基）苯甲酿〕-卜（3,4-二 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公笼） 81.9.25,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂 Α6 Β6 £09 io 五、發明説明（） 甲氧基苯基> -4-羥基-2-甲氧基羰基-6,7,8-三甲氧基祭 除使用溴化3,5-二異丙基-4-(甲氧基甲氧基）苯基 鎂之外，其餘如同實施例1之B法進行反應，再進行脫甲 氧基甲基處理，而得到檷題化合物。 又，上逑實施例化合物之構造如示於表1中，並將物 性值表示於表2及表3中。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝_ 訂. 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 良紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 81.9.25,000 A6 B6 五、發明説明（ 表 經濟部中央標準局S工消費合作社印製
實施例 R1 1 -C H? C Η Ξ ΐ 7 2 — Me 3 -CHM -C Η Ξ t 9 5 6 -ο 7 -CH2-〇 a -C Η2 9 ~C Η2~γ^~0Μ ε 10 ! ~C/^oh I
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,裝. 訂 本紙張尺廑適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.25,000 經濟部中央標竿局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（） cn 二 r〇 — IK讁 齡进 we»r utwn 150Ί51 (異丙基») 兹. A c wS -ru2 2 m%- i ? a 二 m ° m >—<·· 酈 g? 1.15-1. 90(10ll,m)2.70-2. 90( 111. m)3. 2Ί(3Η. s)3. Ί 4(3H. s)3. 86(3H. s)3. 89(311. s )3. 93(3H.s)4. 03(311 ,s)G. 81-G. 87(31l.m)7. 71( 111. s)13. 99(lli.s) -- 0. 82(：!H. 1:. J = 8llz)0. 83(3H. t. J = 8HZ)1. 42-1. G0(2H .m)l. G4-1. 81(21!. in)2. 78~2. 90( 1H, m)3. 24(3H. s) 3. 42(3H.s)3. 86(3H.s) 3. 89( 3H. s) 3. 93( 311. s) A. 03(3H.s)6. 81-G. 87(3H. in) 7. 7 2( 111. s) H. 18(lH.s) 1. 15(3H.d. J = 7Hz)l. 1 ϋ ( 3H . cl. ；J = 7Hz ) 3. 09-3. 20(1H .m)3.24(3H.s)3. 43(3H. s)3. 8G(3H. s)3. 89(3H, s)3 .9：i(3H. s)^l. 03(311. s )G. 79~6. 90(311. in )7. 7l( 1H. s) 13. 7G( IH. s) ro · ·— ΖΠ Cl re - cn • φ Lfl 一 0*2 一 工 Η— 1 * λ- to cn • ^ O · ΖΠ N5 »— ♦ cn 工01 一 -w· Cc W A工 · · o cn c〇 ^ » CO c〇 · zr. ^ -CTi LO 'w CO ①工 cc cn ί CO cn * * CO OS CJ) cn ·**-->» c〇 CO DC 工· .in 3 一 ^ c〇 CO -o o y =： S 〇 ~r* · -— • lo ro co H 一. cu •^ 〇5 ^ •Ό · CO 〇 • CO Λ 2T ^ t£3 · c^： =厂 CJ · · >—ZC CL C-4 ΖΣ： * * U • ir, (S, -^ u 工 ----- CD N »— · rr 一 λ. N i—1 • w·*—^ * c〇 一 c〇 r〇 CO · o 工 ro i >—· CJl *—* :r w 一· • CO 二 1/) ^ 3T CO 〇⑺Λ 〆co · c〇 · 3 ΖΣΖ ^, • ►-* in ·^»· 'w^ 〇J <〇 O 2C <T5 • · X -o w CO CO ---- i 05 — cn * • cc -—-cn ^ 〇 2C »ζ_^ - >H-NMR (5(CDC13) ppm (nujol)i71d.160ϋ. 1582. 1516. H89. 1410. 1240. 1197. 1142. 1107. 10G3.1027.1004 (nujol)1714.1G06. 1580,1516.1489.1410. 1240. 1 199. 1 138. 10G1. 1027 (mi joi) 172-1. 1G04. 1579. 1510. H10. Π95. 1133.1104.102Ί.988. 959.843 (nujol)1725.1605. 1574. 1513. 1/112. 1220. 1128.1024.840 (CHCl,)29G8.1729. 1G0G. 157G.1514.1489. 1/10Ί. 1412. 1139. 10G4 1028 乞 3 D9 X <<〇—s n "i m2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝_ 訂· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.25,000 五、發明説明（ A6 B6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 ί- Ο 1 1 cc 1 1 1 -< 1 t 1 1 CT5 «tW ^cC9r (N w στ (N η 5?r ir >—*>· >— ' tf-' z gg®f c〇 舍S ί 酈 m Or i **〇 c：、〇J *— • · * 〜-o . o ro r〇 CO e CD 么 ‘' t O CD ^ O rc * · x * OC ZC CO * C/5 一· O Cl. ---- -—*H [Ji 〆-*».- ·— N： ^ CO ^ —rs re' ii • « · · cc = 2 ->J r—· 'w»· fsj >—^ «-—*· ->*·«» .·— * C>i * >—* ΖΠ CO rc r〇 · • cn · 〇> W 一 L〇 一 CTi '—✓ ►— -*»^· ^ 3： zr CD • * 工 已 O 03 - • C^'^-C-c_i ·^ Co * II CO i-i —DC CO II ^ * * ΝΪ cn ω ^ cj〇 N N cn a: w •^. * fO r〇 w · CT> v·»«- *^*1 -2W -* CO to 〇 ►—* · v •—^ X CO 〇J ro · c〇 zc. ΖΣΖ CT^* • Π 〇o ID w . zn 一 w - W L0 〇J Co · cn :r r〇 工· <n -tn 2co -OJ 2= · . .to U) 1—» ----- ►— CO CJ · c〇 ΖΠ -=»- 工· CTi • L〇 *-*--* C-一 OJ • ^ C-, ·- II Ο ΙΛ CO CO 一 N OJ * 一 "ZZ C3 、J · o • w -4 ^ 〇i to 二：r -—«»· · >—">—* (.0 Z^i »—» 'Sw^ • *---s 0-3 ΙΛ CO · 一：r: co ►—· · —〇 *£»- Lft — c〇 ΓΟ CTi =c cn * · -— CC (J) r— C5 3； i C〇 • CD * ΙΛ . <jD 一 <〇 〇 / CO · -o =r r〇 • . CD tj) -—^ O、^ OJ J3- 2Π Cl * - =C O t/J • ro ^^ =，、c〇 * *vj 2C • · 〇 --〇 w —>* r〇 一 oj a二工 ;r — w • --------- CO · *— = CO * oa • (Λ --—^ 一Oi ^0 3： · · *— co cn zr • i CJ W tD · '«·_«·. c〇 o o 〇 ·**">· c〇 re nr * • ΙΛ 3 ^ ^ cu • <£? ΓΟ =r · 一 o • U) c〇 * B ^ . cc '•― C-J CT5 ►— -vj * t CC ^ H— --〇 <〇 ro · CO --<» c〇 - o >—ΖΣΤ C. 3： · . A .W 工 L〇 ^ II * ^Co -vj = >—» · 工--w* Ο N 一 • Co ^* -¾. Ci> cn Oi · Cl ^ 3T CO i »—»* cn — 工ω 一. • ·CT ΙΛ 二：Γ： OO >»·_«»·· · ^―*» O W ο us 一 ：r CO * CO* 3 -rr么〆 * hSw >—* in a. '^ OJ CO o zn cn * * i OO ΙΛ fO 〇 -SW· · 》Co — CD . O * 0〇 一 CX3 C7S 1— Q〇 一：C 〇J · CO ：=： 3 Ξ 一 C〇 'W- 〇J · ΖΣ： -O • >—* U1 --1— >—-» 〇J .><'、工 · · 工 O (/) 參 ---- 01 〇J «w- CO · —re ro CO · .in * 二·^ 〇J cr» ...... s * · *—» 1/) ΖΠ CO--- / cc W CD . -^^ CC CO CO CC -· C-O CO re 厂w s 一 'CO * CX3 OJ C£3 -·—' i CO N工 CTO) CO *-"-*· CO ϋΐ * ir co • 1 z 〇7 0 a 〇 K—* u> V^/ T3 1 1— »-— O -sj 3 CT »— C C-Π CCCi. • - 〇 H-*· ►—· 〇 cn>^ ro 〇〇 c〇 * N5 · O >— fs3 -^3 • 二 —CO j—» c〇 〇J ►— i—^ f—«* i— Ο Π 〇 — — c： Cii CJ 〇〇. --- 〇 h— 1—* >—» o r〇 cn^ CD CO *— 〇 -nJ - - 〇J 一）— C 〇 — Cl · re cr:—— ro ca • · >—* >—» »—» C"i h-· hSfc. · CO cc OJ co j—* r—> (— ^ ^ O 3 o»— ο ς: c〇 >—o. * · * 〇 h—* !—» f— >—» O CV3 Cl ^ C：么 CO — 〇 〇 i— -sj • - · tvj ►— »—1 »— 〇 o — cn · fv〇 cc —— W -^n3 cn CD • · h— H — 〇3 !—«*»»· CO 1— Q CC i~* >—1 一· ca ^ 〇 S r〇 Q O C： • cn oc-t. «3 · - o ►—* K—· >—* )—- -0 M CJ1^ o »—* —CO --ro I—· )— cn * CJ *— H- “ cn C75 • · )— 1—► f—► «Sw 〇 JX. * CO CO TO ^ N3 CH : H— —〇 二 CO COCi. • · o r— f—1 Cl '· N5 O cn CD ^ • · CO >—* ~v3 o么· a Co — Ο O 07 • * to ^-· 〇〇 O ·>· · to o CS： CO i—* c Ξ C3 X ·-—"'v G 1 m3 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.25,000
C A6 B6 五、發明説明（） 實施例U ·· 3- (3-乙基-1-氧基戊基）-4-羥基-2-甲氧基黷基-6, 7,8-三甲氧基-1- (3,4,5-三甲氧基苯基）祭之合成 除使用以式（IV-3)表示之化合物外，其餘如同實施例 1之B法進行反臁，而得到檫題化合物。 實施例12 : 1- (3,5-二-第三丁基-4-羥基）苯基-3- (3-乙基-卜 氧基戊基）-4-羥基-2-甲氧基羰基-6,7,8-三甲氣基萘之 合成 過程-1 〔卜（3,5-二-第三丁基-4-甲氧基甲氧基）苯基-3-(3-乙基卜氧基戊基）-4-羥基-2-羥基羰基-6,7,8-三甲 氧基萘：14〕 如同實施例1之A法進行反應，自乙炔丨Π-1 (參考 例1 ) 4.11g (20.9 ·ϋ〇1 )及化合物II-2 (參考例4 ) 11.9g (22_8 aiol、1.1 eq·)而得到目的化合物14及其 結構異構物15之混合物11.0 (80.7%)。此物不經分離即 使用於如下之反應中。 過程- 2 如同參考例7之過程-3進行反應，自化合物14及15 之混合物（遇程-1 ) 11 .〇g ( 16.8 酿〇1)而得到結晶之 目的化合物4_50g (35.3%) ° 實施例13 : 3-（3,5-二-第三丁基-4-羥基）苯甲醯基-l_ (3,5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) •-裝· 訂. 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 81.9.25,000 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 ^〇2Λ〇_ς__ 五、發明説明（） 二-第三丁基-4-羥基）苯基-4-羥基-2-甲氧基羰基-6,7, 8-三甲氧基萘之合成 遇程- 1 〔3- (3,5-二-第三丁基-4-甲氧基甲«基）苯甲鐘基 -1 - ( 3，5 -二-第三丁基-4 -翔基）苯基-4 -择基-2 -翔基翔j 基-6,7,8-三甲氧基萘：16〕 如同資施例1之A法進行反臁，自乙炔111-2(¾考 例2 ) 5.91g (16.4 ι·ο1 )及化合物】1-2 (參考例4) 9.84g (19.0 «ol、1.16 eq.)而得到油狀之目的化合物 16. 1.71g ( 12.8% ) 〇 'H-NMR:^(CDC13) 1.40(18H,s) 1.41(18H,s) 2.69(3H, s) 3.14(3H,s) 3.64(3H,s) 3.65(3H,s) 3.91(3H,s) 4.06 (3H,s) 4.86(2H,s) 4.87(2H,s) 7.09(2H,s) 7.54(2H,s) 7.72(lH.s) 12.10(lH,s) pp·. 過程- 2 如同參考例7之過程- 3進行反應，自化合物16 (過 程-1 ) 1.71g ( 2.09 ·ιβο1)而得结晶之目的化合物1.02g (66.8%)。 實施例14 : 1- (3,4-二甲氧基苯基）-3- (3-乙基-1-氧基戊基） -4-羥基-2-甲氣基羰基_6,7甲播二氧基萘之合成 過程-1 如同實施例1之A法進行反應，自乙炔111-1(參考 例1) 216 *g (1.10 ®·〇1 )及化合物11 一4 (參考例6) 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.25,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝. 訂· A6 B6
LOO 五、發明説明（） 360 mg (1· 00 miiol )而得到結晶之目的化合物！ 16 mg ( 23.5¾) 〇 又*除使用（IV-4> (參考例9)之外，其餘如同實施 例1之B法進行反應，而得到與A法相同之目的化合物。 實施例15 : 7- (3,4-二甲氧基苯基）-5- (3-乙基-卜氧基戊基） - 4-羥基-6-(甲氧基羰基）苯並[b] _吩 除使用化合物（IV-5)(參考例1〇)之外，其餘如同實 施例1之B法進行反臁而得到目的化合物。 上述實施例化合物之構逋如示於表4中，並將物性值 示於表5中。 (請先閲讀背面之注意事項#·填寫本，頁) 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 41 81.9.25,000 Α6 Β6 五、發明説明（） 表 Η 0 η
R1 21 C i ) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 實施例 R1 R3 Α璟 11 -ch2che t2 \ >0 Μ e \Χ0Μ 1 0 Μ e ΟΜ e M e〇 W! M e 0 j M e〇 12 -C H2 C Η E 12 xJ9x 〇Η \ 13 -^〇H 14 -C H2 C Η Ξ ί 9 ^OMe ΟΜ e 00() 15 -C H9 C Η Ξ ΐ 9 0 Μ ε 0 Μ e 03 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -装. 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.25,000
A6 B6 五、發明説明（） 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 1—* 1 h— u： 1 1 1 j 一 ! ^ 1 — 丨 h 5潘 W -i 勝一 1 — a _____^ ro i卞 \ — t-l ro ⑺cn a >w-· ro 口 Si y cc -a < m z 1 o •«w- Ό to m - 1 〇 w ^ a m *·»—» 酈 隳 cS 二 3 C t—- —.. •·ι in r〇 cc CT. · C-^2 ztr cr. ^ N * w tc rr r〇 r〇 * ^ i r cn * · oj a- ί-, CO - !Γ ο C-ί 〜 一 一 "zc ZC N * 工：=:一 >j) · N »— 、―-· 2 ·—· 〇〇 ^ "s〇 . 〇 ft * cn i \ 么C — 、 cn * i.，, ·----» 二 ； —zr r〇 ! rr： * | · 〇) a ! cl 一 = • 〇5 * Ui * 3 Jl CO cn CO — zr 一· N Oi ο -zc -<i -«S3 · i L0 N5 ---- N W *— · 〇Ί -一 〇 ^ =r on — 已〇J · —rn = o · ____· · rr: ιλ [Ό cc * · c〇 W CD -o •—- · oj cr: 〇 r〇 · r ro · · 2T C- j * * !l Π C-J -vj 一 il = CT5 -vJ N rn -〜N 一 Ni'—^ * i C〇 ΓΌ cr： · o * C_n l C〇 r^- cc C-〇 二 二：r ro ΖΣΖ * * CO ^ H —2C — c〇 · N · S * CC cc cn ·— ►-— ---—> · -—-CX3 C〇 ^ O -r- · > *** ω ro L〇 w v^· 〇J ►— —* CD * CD 1— i— 3T -v3 CO * 3： CC： 一 * f\i ' L〇 ·"·**- C~： 〇 zc -—** « 1—· cn la co ro -··^ rc »*-N·二· t^O · ΙΛ =〇 一 -cn — CD * '· t^z -¾. • * Ifi ►—' '*wCO 一 cn n: k—· · · 工Q ΙΛ - ·*«*〇 -___ in 一 >— * —n: -vj ΓΌ · O L0 ^ 〇 一 »— cn rn · · *—1 CD LO 3： cn 一 • ^―*» 〇J U) ►— · ΓΕ ►— • cn CO --—-一 CO cn re -^3 L/) r〇 一 -* OJ r〇 -^ CO Ci； 〇 〜zr cc . • · 1 〇〇 --ο in ro c^： ro ^* 一 -Oi 3： IT： ex： 一 * cc — rr L〇 a m · — c>j ♦ L»w »— zn =" -vj .ir, re =c — · N —v3 s^-^* ^ - JX ►— f— 〇 --—* * C^J fO iN3 暑一工〇 If) cc * i ™ C- *— 〇*) t—· ca. ^ II o cn cr> :r 二 —N工 ^ - 一 Co 3 h—· · 〇> ·-—«> - CO «Λ· *vj zc * - ^-O U) CO ^'二 一 OJ · N5 · Ln • Ji- *— CD *-- ΖΠ = CD 二· >—^ * . L〇 ΓΟ CO ------ CO 〇 -o 一 Λ ♦ 0-5 CT5 —ς〇 、zn ZC Ο C^3 · • ^-jnrr m o * * c- <—< • * II IJ) L·^ *— I! 二 CTi N Ο N *— J5w >—-- * 一 Oi co 03 · 〇 工U5 i • t—^ »— in *^·· OJ 二 o x ro • 一*->-¼ cn ω 二 CO ^ = —· OJ * ΓΟ * 2 • *»«4 »— in · •—^ c〇 to -^3 ΖΓ： CO • · l -v) Ln c>o C〇 * 〆* CJ — —· 〇J 3T CO • — W 一工 · CT) * 1 J 工 1 1 〇> η a ο b-· CO Ό 1— H-* t—· --—V O -=W CTJ O ζ〇 ·Ζ1 —cn cn O ·—* I—- ·-* 〇 ^ cjn -o »— cc ro CD CTi tC • - * C"3 〇 »— d * -sj H— >— N： cc * · · jv〇 »—· N—» 1^7 o _ A · ΝΪ c>5 O C^： CO N? >—* >—* )—* Ο CT O CO CT5 = CC OJ 〇 tg 1—— >—* »-» ^ ^ CTi cn 〜 O O co • · 〜 CT —cn · 二 cc — CO CTi -Ό • - 〇〇 r— » C5 o cn . «a*· 〇J )—* >— )— -2^ --0 〇 w A rn cn C5 r〇 〇 »— >—* r~* <-〇 二--J CD CTi ►— CO ς〇 ^ CD -· cn H — CC cr: * Co O CO on -v： to * * o H— f— CC cn · i— cc Jiw -«〇 J—t ------ 〇 〇 cri Ni j— ·— 〇 --— >—>—* i--Sw C7J ^* CO O cn CT3 cr> * · o J—— 么 ^ cn * f— -V： N3 c〇 to * · CTJ CO c-s * CO CO <〇 to )—» 1—* h—* -—V >—1 ·*». **«J C~*i csi CTi csi ~ cn o cn O V· 〇 ^ U： Ο N3 〇 r〇 〇 〇 • · Ci »—» *— 〇 Cl · O CO CO *Z^i CO • · ^- ^- 〇 CU Λ- * oz CO 二 3 £5 X ·»—*^- Q 1 ·»—»*· ----------------^------裝------訂 - * (請先閲讀背面之注意事項#·填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.25,000 經濟部中央標準局w工消费合作社印製 _ 五、發明説明（） 實施例16〜30 實施例16 : 1-(3,4-二甲氧基苯基）-4-羥基-2-甲氧基锇基-3-(卜氧基丙基）-6,7,8-三甲氧基禁 除使用溴化乙基鎂之外，其餘如同實施例1之B法進 行反應，而自化合物（I V-1)得到檫題化合物。 實施例17 : 1-(3,4-二甲氧基苯基）-4-羥基-2-甲氧羰基-3-( 2- 甲基苯甲醯基）-6,7,8-三甲氧基祭 除使用溴化2-甲基苯基鎂之外，其餘如同實施例1之 B法進行反應，而自化合物（IV-1)得到檷題化合物。 實施例18 : 1- (3,4-二甲氧基苯基）-4-羥基_2-甲氧羰基-3-( 3- 甲基笨甲醢基）-6,7,8-三甲氧基萘 除使用溴化3-甲基苯基鎂之外，其餘如同實施例1之 B法進行反應，而自化合物（IV-1)得到檷題化合物。 買施例19 : 1- (3,4-二甲氣基苯基）-4-羥基_2_甲氧羰基-3-( 4- 甲基苯甲醣基）-6,7,8-三甲氧基禁 除使用溴化4-甲基苯基鎂之外，其餘如同資施例1之 B法進行反應，而自化合物（I V-1)得到檫題化合物。 實施例20 : 卜（3,4-二甲氧基苯基）-4-羥基-3- (2-甲氧苯甲® 基）-2-甲氧基羰基-6,7,8-三甲氧基祭 A6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝· 訂. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.25,000 A6 B6 ^OOwio 五、發明説明（） (請先閲讀背面之注意事项再塡寫本頁) 除使用溴化2-甲氧基苯基鎂之外，其餘如同實施例1 之b法進行反應，而自化合物（ιν-υ得到檷題化合物。 實施例21 : 1- (3,4-二甲氧基苯基）-4-翔基-3- (3-甲氣基苯甲 醢基）-2-甲氧基羰基_6,7,8-三甲氧基祭 除使用溴化3-甲氧基苯基鎂之外，其餘如同實施例1 之Β法進行反應，而自化合物（IV-1)得到檷題化合物。 實施例22 : 1- (3,4-二甲氧基苯基）-4 -翔基-3- (4 -甲氧基苯甲 睡基）-2-甲氧基羰基-6,7.8-三甲氣基萘 除使用溴化4-甲氧基苯基鎂之外，其餘如同貢施例1 之Β法進行反應，而自化合物（IV-1)得到榡題化合物。 實施例23: 3- (4-溴苯甲酿基）-卜（3,4-二甲氣基苯基）-4-經 基-2-甲氧基羰基-6,7,8-三甲氧基祭 除使用溴化4-氣苯基鎂之外，其餘如同實施例1之Β 法進行反應，而自化合物（IV-1)得到檷題化合物。 實施例24 : 經濟部中央櫺準局男工消费合作社印製 3- (3,4-二甲氧基苯甲醵基）_卜（3,4-二甲氧基苯 基> -4-羥基-2_甲氧基羰基-6,7,8-三甲氧基祭 除使用溴化3,4-二甲氧基苯基鎂之外，其餘如同實施 例1之Β法進行反應，而自化合物（IV-1)得到欏題化合 物。 實施例25 : 81.9.25,000 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 10 A6 B6 五、發明説明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1- (3,4-二甲氧基苯基）-4-羥基-2-甲氧基類基-3-(2-萘甲醸基）-6,7,8-三甲氧基萘 除使用溴化2-萘基鎂之外，其餘如同實施例1之B法 進行反應，而自化合物UV-1)得到禰題化合物。 實施例26 : 1- (3,4-二甲氧基苯基）-3- (4-截苯甲醯基）-4-羥 基-2-甲氧基羰基- -6,7,8-三甲氧基萘 除使用澳化4-氟苯基鎂之外，其餘如同實施例1之B 法進行反醮，而自化合物（IV-1)得到禰踵化合物。 實施例27 : 3- (2,4-二氟苯甲醢基）-卜（3,4-二甲氧基苯基） -4-羥基-2-甲氧基羰基-6,7,8-三甲氧基祭 訂 除使用溴化2,4-二氟苯基鎂之外，其餘如同實施例1 之B法進行反醮，而自化合物（IV-1)得到檷題化合物。 實施例28 : 1- (3,4-二甲氧基苯基）-4-羥基-2-甲氧基羰基-3-〔4-(三氟甲基）苯甲醯基〕-6,7,8-三甲氧基萘 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 除使用溴化4-(三氟甲基）苯基鎂之外，其餘如同實 施例1之B法進行反蘸，而自化合物（IV-1>得到禊題化合 物。 實施例29 : 1- (3,4-二甲氧基苯基）-4-羥基-2-甲氧基羰基-3-〔4-(卜丙基）苯甲醯基〕-6,7,8-三甲氧基祭 除使用溴化4-(正丙基）苯綦鎂之外*其餘如同實施 本紙張又度適用中圃國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -46 - 81.9.25,000 09 ίο Α6 Β6 五、發明説明（） 例1之B法進行反應，而自化合物（IV-1)得到檷題化合 物〇 實施例30 : 3-〔4-(第三丁基）苯甲酿基〕-卜（3,4-二甲氧基 苯基）-4-羥基-2-甲氧基羰基-6,7,8-三甲氧基祭 除使用溴化4-(第三丁基）苯基鎂之外*其餘如同實 施例1之B法進行反醮，而自化合物（IV-1)得到檷題化合 物。 又，上述實施例化合物之構谊如示於表6中，其物性 值亦示於表7、 8、 9。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
T 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 衣紙張尺縻適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公笼） -47 - 81.9.25,000 A6 B6 五、發明説明（） 表6 ΗΟ Ο
實施例编號 16 R = =Et 17 R = Me A 11 _ 18 R = Me :~ύ …Λ .Λ \ \ I 9 \ \丄j \^：；^ R = II λΛ 2 0 R: Μβϋ nil 2 1 R： UM 寳施例编號 2 6 R = 普F 2 7 R = 2 8 R = -〇>-CF 2 9 R = -0-pr 3 0 R = -o+ 3 1 R = :—C 2 F 5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝· 訂· 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 2 2 3 2 4 2 5 2
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297么、釐） -48 - 81.9.25,000 〇9 A6 B6 五、發明説明（ 經濟部中央標準局8工消費合作杜印製 1?'-'' CO 〇 i—* CD H-*· CO 1—* L_-« o M 銮 m m 鉍琴 tm ^ lls 5» § _g <****-S Irni—»- 繫1 m% - MgSir 'W 騵 US Vw/ W CO C〇 ISD · · h— OO -<3 CO OT <=> • · /^S 0¾ OO CO CO 〇〇 -a». 23 =r: π-· c/3 oo SG · 'w/ - CD CO O OJ CO · . OO CO CN〇 ΪΠ — CO ， /^S 3 CO CO w sc p3 ^ (/i (A ♦ ^ w CO -<j ja· CO \ % · cn CO “， 二， -s CO C〇 CO ^ 33 =r: CO ^ - OZ (A (A - 3 C75 CO —J —0 oo • CT) <=> **0 /-"N OO CO CO /^N 33 =C - - S3 cr W - 1-5 CO CO * CO · · -<1 =： OO CO CO " CO -<i r--\ 3 /^*n ►—* c〇 CO - —««3 ·· - cn w w 、^〆 CO s^/ CD 1—*· /-N C〇 CO END CO * · * as co —j CO ， *— cr> cn a» /^n /-> - OJ CO H— <—< S3 sr-C=： II ^ * * OO CO 00 (A ^ ^ W CD as c〇 N * * ^ C? CsD cyi ^ -^3 /^~N • CO co cn 二 ss cn - ^ ^ ζΛ (/i CvD W N^-/ OT co CL * 4 - _〇 oo *—· oo CO II ? OO C7> CO • · ΪΤ- cr> oo - 3= GO CO ✓•-N CO CsD CO · · a: oo co 啡 co 3 /"N /-~N ^ CO CO -^3 - - * (A (A CO ΟΊ l 03 CsD · · • CO --J JSfc k—* CO ^~v CO OJ zn sa 33 ^ -- CO CO 3 J2^ 〇〇 —J O tN3 ^ co /^N /^N /-N ^ ω CO (/) (A cn V-/ V_/ h— cn co CO * · 暑 —J oo oo —? /**>> r-\ CTi co —· 33 =n OO " ' ^ 00 GO w CO CO CO >s^ · · oo 二 -<l CD • /—N CD CO CO 〇〇=:=: ->3 00 W • 、>·✓-oo cn OO CO · · co cn IE H-* cn - \ ，*N 3 CO CO 'w" =n X --0 ζΛ 00 • —o co X-N * · t—. C3 CO =C C75 w - /^N /^s w CO co =C S3 H-*. ζΛ W OJ ^ ^ cn CT> co -4 * * /^-S --〇 〇〇 lllll* - III ] x /^\ ^\ * 〇J co W 33 33 - * cr (A /^-N nC>. OO h—· rx： CD A 1*» - CO cn OO CO /^N ^~N /^-N CO CO co pS 33 pc (A in r^f '·—✓ <»-/ ， «-Η 0¾ CO 11 * * —3 OO OO · CD OT CO ? rn cr^ CO N • S3 ^ OO " cn 〇〇 oo ^-N w · co 〇〇 sc co — - · ? 3 OO to W co · /^*N CO —0 CO — * 33 /-N —3 * CO ^ (Λ X — 3 33 OO W CO CO CaO · /-> CO . co cn ώ*. =: • - co 0¾ (Λ ΕΠ CD ^ ^ GO 3： i 2： 〇9 /—N o σ o H— CO Nw/ X3 s ►— h—* —〇n O CO 〇〇 =c CJ1 CO O t—* ^ CO 〇 〇1 cn h— oo —J ^ CO 一 oo - CO i—^ 〇> —J _ ►— ， CT5 H—· co cn - o h-* ►—* >—* CO 1-^ Η-» /-N »—· cn 〇 CO OO ffi 卜 Cl 〇 " * h— H-k ^ ce cz> erv w CJl H— 二·》〇 _ CO ►—* CO 么 -〇〇 — ① —J ， h—· v— CO o^.- 05 ►—^ cn * CD h— cn - 1—· ►—· 1—^ H-k /-N cn 〇 co oo ac CD CO O - - h—*· t—k 05 C3 cn sw^ ς,Π h— h—» --3 -<3 - - CO (—* μ— CD ^ * CO OO I—* —J OO —J - — —CO 公 . H— tsD cn - <3> 1—· h— t—* —CJi 〇 OO OD 03 OO CO 〇 * * i—* 1—*· >—* CO C=> ΟΊ W CJH H— h— C73 -**>« - 二 一 <〇 - OO H--. CO —J 轉 — >-^ CO - CT5 >— ^ cn 啡 〇> 1—^ 么 ， K— h—k h-* /-~S OO ZJ CD C co - c i—*· 1—· H— H-* )—· —«0 —J - CO 1~- CD CD · CO ►— oo cn cz? 十 1—k zrt —o —J 3 05 X o 3 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ;裝· 訂_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.25,000 Μ 09上ο A6 B6 五、發明説明（ 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 CO CJI αχ to CO ISO CO 1—^ 實施例纖j 15M52 (二氣甲烷 -異丙基醚） 146〜148 (二氣甲烷 -異丙基_) 165〜166 (二氯甲烷 -異丙基醚） 151〜152 (二氯甲烷 -異丙基K) 119-121 (異丙基醚） 融點(°C) 2.40(3H，s) 3_25(3H，s) 3. 82(3H，s) 3.86(3H,s) 3.93(3H，s) 107(3H，s) 6. 74〜6.88(3H，m) 7.46〜 7. 61(211. m) 7. 77~7. 93(511, m) 8. 04(lH, br. s) 12./19(111, s) e 2. 85(311, s) 3.24(3H,s) 3. 83(3H,s) 3. 90(3H, s) 3.91(6H,s) 3.93(3H,s) 4. 06(3H,s) 6.78-6.88 (4H,ni) 7. 24~7. 33(2H, m) 7.72(lH,s) 11.87(111, s) 2.79(3H,s) 3.24(3H,s) 3.83(3H,s) 3. 90(3H, s) 3.92(3H,s) 4.06(3H,s) 6. 78~6. 86(3H, ra) 7.38 (2H, d, J=8. 8Hz) 7.58(2H,d, J=8.8IIz) 7. 73(lH,s) 12. 30(lH,s) 2.83(3H,s) 3.24(3H,s) 3.83(6H,s) 3. 89(3H, s) 3.90(3H,s) 3.91(3H,s) 4.05(3H,s) 6.80-6.93 (5H,m) 7. 66(2H, d, J=6. 9Hz) 7.71(iH(s) 11.97 (lH.s) 2. 77(3H,s) 3.24(3H,s) 3.83(6H,s) 3. 89(311, s) 3.91(3H,s) 4.06(3H,s) 6. 77-6. 85(3H, m) 7.00-7.07(lH.m) 7.16-7. 34(311. m) 7. 74(111, s) 12.41 I (lH.s) •II-NMR <5(CDC13) ppm 1738,1712,1605,1584,1513, 1488,1461,1411,1131,1054 1738,1714,1597,1583,1513, 1463,1414,1140,1059,1025 1739,1712,1602,1583,1512, 1489,1462, 1411,1131.1090, 1056 1738,1713,1600,1510,1461, 1412, 1168, 1055, 1028 1738,1711, 1598,1581,1511, 1487, 1460, 1410, 1130, 1055 I R v raax( C II C U) cm"1 姍 8 -------------—^------装------.玎 (請先閲讀背面之注意事項#-填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.25,000
經濟部中央標準局to：工消費合作社印製 CO ----- CO o —- _ to CD -------- CO CO ts 實施例編號 26 Γί τη ΛίΤ ^ Ί αΠ c^： 筘Ϊ7 〜157 (異丙基醚） 〜iZb (異丙基«) i ifi 5 T 41T ^ 筘z Ί~«&(°〇 151〜153 (二氣甲烷 -甲酵〉 1 3. 23C3H, s), 3. 49C3H, s), 3. 87C3H, s), 3. 89(311, s), 3. 93(311 s). A, 04(3H, s), 6, 70-6, 88, (3H, m), 7 67 (1H, s), l〇. 〇6(lH, s) 1. 30(9H, s), 2. 70C3H, s), 3. 23(3H, s), 3. 83(3H, s), 3. 89(311 s), 3. 91(3H, s), 4. 06(3H, s), 6. 82(3H, s), 7. 41(2H, d, J=8. 2Hz), 7. 58(211, d, J=8. 2Hz), 7 74 (HI, s), 12. 42011, s) 0. 9K3H, t. J=7. 2Hz), 1. 53-1. 72(211, rn), 2. 60(2H, t. M. 4llz), 2. 74(3H, s), 3. 23(3H, s), 3. 83(3H, s), 3. 89(311, s), 3. 9K3H, s), 4. 06C3H, s), 6. 78~6. 85 (3iJ. m), 7.19(2H, d, J=8· 0Hz)，7. 56(2H, d, J=8. 0Hz), 7. 73C1H, s), 12. 30C1H, s) Ο^ύη, SJ, ά. ζ^όΐΐ, s), 3. 83(311, s), 3. 89C3H, s), * 3. 92(3ii，s)，4. G7(3H, s), 6. 76 〜6. 84(3ii, m), 7 62 h-7. 73(411, m), 7. 76(111, s), 12. 57Clii. s) 1 2. 84(3H, s). 3. 23(3H, s), 3. 82(3Hf s), 3. 89(3H, s)T 3. 91 (3fl, s), 4. 06(3H，s), 6. 76〜6. 95(5H, m)，7. 37 —_ 〜7. 50(11!，m)，7. 76(1H, s), 1,1 f)1 (ΊΗ. o O fy C\ ^ Oil _ \ n r\ ! y ·· 、 _ _ . ... MI — NMR (JCCDCla) ppm 2. 79(3H, s), 3. 24C3H, s), 3. 83(3H, s). 3. 89(311, s), 3. 91 (3H. s), 4. 06C3H, s), 6. 78-6. 85C3H, m), 7. 07 (2H, t, J=8. 61 丨z), 7· 63〜7. 72(2H, m), 7. 73(1H, s), 12. 20(111, s) 3565-2345,1743,1688 2965,1739,1714,1607,1586, 1515,1490, H65.1436, Hll, 1374,1133,1058,1029 ———, A W ϊ Λ If X V Λ I 2950,1739, 1714.1605,1584, 15R 1489,1-1611435,1413, 1373,1132.1057 1737,1711,1605,1580,1511, U88,1461,1433,1410,1373, 1323.1171. mfi/i ini7 1736,1713,1608,1585,1512, 1488,1/163, M34,1413.1235, 1131,1056,1027, 970, 853 I R l·' max(C H Cl3) cm*1 1738,1712,1600,1585,1510, 1488,1462,1>135,1410,1371. 1230.1155,1131,1056,1028, (請先閲讀背面之注意事项1填寫l頁) 29· 8ι·9·25,〇〇〇 % 〇9 A6 B6 五、發明説明（） 實施例31 : 1- (3,4 -二甲氧基苯基）-4 -經基-2-甲氧基欺基- 3-(五氰-卜氣基丙基）-6,7,8-三甲氧基萘 在氮氣流、-78C之下，將1.5M MeLi ♦ LiBr- »溶液 1.3 ·1 (2.0 naol)滴入含化合物IV-1 (參考例7) 260 mg (0.54 mmol )與五氰碘化乙烷 900 mg (3_7 bboI)之 乾燥二《甲烷15 »1溶液中。滴完後*在同匾度下攪拌15 分鐘。將飽和氣化銨水溶液加入反應液中後，Μ二氯甲烷 萃取。並於水洗後，Μ無水硫酸鎂乾燥萃取液。Μ甲醇 洗淨在減壓下皤去溶剤後之殘渣，而得到目的物之粗結晶 240 mg。繼而，由二氣甲烷-甲醇再結晶而得到目的物 170 *g (56%)。又，合成獲得之化合物的構造如示於表 6中，其物性如示於表9中。 參考例11〜15 使用Μ下式表示之化合物（XV): (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —装. 訂- 經濟部中央標準局MK工消费合作社印製 ΗΟ
ΜβΟ' MeO ΗΟ
ΗΟ IPr0^^4^C〇2We iPrO
C02Me ΌΜβ OMe XV-7 CO, Me .ΟΜβ
C03Me ΟΟ,Μβ ΟΜβ
本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.25,000 09 A6 B6 五、發明説明（） 並依參考例7之記戰，分別合成Μ下式表示之化合物（IV)
〇-〇
0^0
COjMe ,ΟΜβ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 此等本發明化合物之原料物質的物性值如示於下： • XV-.6.:融點：172〜173*0 (二氣甲垸-甲醇） ^-NMR:? (CDCla) 3.56(3H,s) 3.85(3H,s) 3.92(3H,s) 3.94(3H，s) 4.32(4H，s) 6.80〜6.95(4H,b〉 7.89(lH，s) 12.31(lH,s) pp·. ，XV-7 :融黠·· 120〜1211C (二氯甲烷-甲酵） *H-NMR：8 (CDCU) 1.25(3H,d,J = 2.4Hz) 1.28(3H,d,J = 2.4Hz) 1.42(6H,d,J=9Hz) 3.57(3H,s) 3.84(3H,s) 3.93 (3H，s) 3.96(3H，s) 4·29〜4_41(lH,m> 4.65〜4.77(lH，a) 6.79(lH，s) 6.83〜6.95(3H,b〇 7.80(lH，s) 12.29(lH，s) pp·. ♦ 融黏：145〜146t：(二氣甲烷-甲醇） ^-NMRtS (CDCla) 3.26(3H,s) 3.47(3H,s) 3.67(3H,s) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公楚) 81.9.25,000 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 五、發明説明（） 3.85(3H，s)3.88(3H，s)3.96(3H，s)4.02(3H，s)6.43〜 6.48(3H,m) 7.01 〜7.06(1H,b) 7.65(lH,s) 12.40(lH，s> PPB. ♦ XV-9 :融點：176〜1771C (二氮甲烷-甲醇） ^-NMR:? (CDCla) 3.53(3H,s) 3.67(3H,s) 3.87(3H，s) 3.91(3H,s) 6.04(2H,d,J=4.6Hz) 6.51(2H,m) 6.64(lH,s) 7.04 (1H, d, J = 9Hz) 7.74(lH,s) 12.20(lH,s) ρρι». ♦ XV-1Q :融點：234〜236¾ (二氣甲烷-甲醇） ^-NMRrJ (CDCU) 3.56(3H,s) 3.60(3H,s) 3.92(6H,s) 6.03(2H,s) 6_66(lH,s) 6·73〜6.77(1H，·) 6.97〜7:13 (2H，m) 7.74(lH，s) 12.22(lH，s) ρρ·. 參考例ll(IV-6):融點：288〜289TC *H-NMR:5(CDC13) 3·67 (3H，s) 3.85 (3H，s) 3·95 (3H,s) 4.35(4H，s) 5.86(2H，s) 6.84〜6.95(3H，a〇 7.05(lH，s> 7.67(lH,s) ppm. 參考例12UV-7):融點：201〜203Ό UMRI (CDC13) 1.28(3H,d, J = 1.8Hz) 1.28(3H,d,J = 1.8Hz) 1.44(6H,d,J=6.2HZ) 3.68(3H,s) 3.85(3H,s) 3.96(3H，s〉4.32〜4.44(lH,n〇4.64~4.76(lH,m)5.86 (2H，s) 6.87〜6.94(4H，m) 7.54(lH,s)· 參考例ηΠν-8):融點：178〜1801C ^-NMR:? (CDC13) 3.28(3H,s) 3.58(3H,s) 3.67(3H,s) 3.86(3H,s) 3.90(3H，s) 4.02(3H，s) 5.82~5.91(2H，m) 6.45〜6.50(2H,m) 7.04〜7.09(lH,a〇 7.39(lH,s> ppm. A6 B6 (請先閲讀背面之注意事項务填寫本•頁) -丨裝· .17. 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.25,000 209 如 A6 B6 五、發明説明（） <請先閲讀背面之注意事項各塡寫本頁) 參考例14 01^) ··融酤：225〜227¾ ^-NMRriiCDCla) 3.64(3H,s) 3.67(3H,s) 3.87(3H,s) 5·82 〜5·89(2Η,η) 6·07 〜6.09(2H,ib) 6·54〜6.58(2H，n) 6.76(lH，s) 7.04〜7·08(1Η，β) 7.49(lH，s) ΡΡ·. 參者俐:融點：229〜230¾ NMR:8 (CDC13> 3.62(3H,s) 3.66(3H,s) 3.93(3H,s) 5.83〜5.91(2H,m> 6.07(2H,s) 6.74〜6·78(2Η，κ) 6·99〜 7.15(2H,») 7.50(lH,s) ppm. 實施例32〜34 依實施例1之B法，並使用化合物（IV-4) (#考例9 )進行反應，合成M.下實施例之化合物。 資施例32 : 卜（3,4-二甲氧基苯基）-4-羥基-2-甲氧基羰基-6,7 -乙撐二«基-3-(1-氧基丙基）萘 實施例33 : 1-(3,4-二甲氧基笨基）-3-(2-乙基-1-氧基丁基） -4-羥基-2-甲氧基羰基-6,7-(乙播二氧基）祭 實施例34 : 經濟部中央標準局员工消費合作杜印製 3- (4-氯苯甲鏟）-卜（3,4-二甲氧基苯基）-4-羥基 -2-甲氧基羰基-6,7-(乙播二氧基）萘 上述化合物之構造如示於Μ下之表10中，且其物性值 如示於Μ下之表13中。 實施例35〜37 依實施例1之Β法，使用化合物（IV-6> (參考例u) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297父釐） 55 81.9.25,000 09 A6 B6 鳗濟部中央櫺準局貝工消费合作杜印製 五、發明説明（ 進行反應，合成以下實施例之化合物。 實施例35 : 卜（3,4-二甲氧基苯基）-6,7-乙撐二氧基-4-羥基-2 -甲氧基羰基-3-(卜氧基丙基）萘 實施例36 : 1_ (3,4-二甲氧基苯基）-6,7-乙撐二氧基-3- (3-乙 基-1-氧基戊基）-4-羥基-2-(甲氧基羰基）祭 實施例37 : 卜（4-氮苯甲酿）-：1-(3,4-二甲氧基苯基）-6,7_乙 撐二氧基-4-羥基-2-(甲氧基羰基）禁 上述化合物之構迨如示於Μ下之表10中，且其物性值 如示於表13中。 實施例38〜40 依實施例1之Β法，使用化合物（IV-7)(參考例12) 進行反應，合成Μ下實施例之化合物。 實施例38 : 6.7- 雙（2-丙基氧基）-卜（3,4-二甲氧基苯基） 羥基-2-甲氧基羰基-3-(卜氧基丙基）禁 實施例39 : 6.7- 雙（2-丙基氧基）-卜（3,4-二甲氧基苯基） (3-乙基卜氧基丙基）-4-羥基-2-(甲氧基锇基）禁 實施例40 : 6,7_雙（2-丙基氣基）-卜（3,4-二甲氧基苯基） 羥基-2-甲氧基羰基-3-〔4-(三氟甲基）苯甲酿〕祭 t紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（2]0 X 297公釐） <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂· 09 A6 B6 五、發明説明（） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 上逑化合物之構造如不於以下之表10中，且其物性值 如示於Μ下之表14中。 實施例41〜43 依實施例1之Β法，使用化合物（ιν-8)(參考例13) 進行反應，合成Η下實施例之化合物。 實施例41 : 1- (2,4-二甲氧基苯基）-4-羥基~2_甲氧基類基-3-(卜氧基丙基）-6,7,8-三甲氧基祭 實施例42 : 1- (2,4-二甲氧基苯基）-3- (3-乙基-卜氧基戊基） -4-羥基-2-甲氧基羰基-6,7,8-三甲氧基祭 實施例43 : 1 -（2,4 - —甲氧基式基）-4-翔基-2 -甲氧基规基_3_ 〔4_ (三氟甲基）苯甲醯基〕-6,7.8-三甲氧基祭 上述化合物之構迨如示於Μ下之表丨丨中，又，其物性 值如示於Μ下之表15中。 實施例 44〜46 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 依實施例1之Β法，並使用化合物（ιν._ 9〉（參考例14 )進行反應，合成以下實施例之化合物。 資施例44 : 1- (2,4-二甲氧基苯基）-4-羥基-2-甲氧基羰基-6,7 -乙»二氧基-3-(卜氧基丙基）祭 實施例45 : 81.9.25,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公缝） A6 B6 209 五、發明説明（） 1- (2,4-二甲氧基苯基）-3- (3-乙基-卜氧基戊基） -4-羥基-2-甲氧基羰基-6,7-(乙撐二氧基）萘 實施例46 : 1- (2,4-二甲氧基苯基）-4-羥基-2-甲氧基羰基-6,7 -乙撐二氧基-3-〔4-(三氣甲基）苯甲酿基〕祭 上述化合物之構造如示於以下之表12中，又其物性值 如示於K下之表16中。 實施例74〜49 依實施例1之B法，並使用化合物（IV-10)(參考例 15)進行反應，合成Μ下實施例之化合物。 實施例47: 1- (2,3-二甲氧基苯基）-4-羥基-2-甲氧基羰基-6,7 -乙撐二氧基-3- ( 1-氧基丙基）祭 實施例48 : 1- (2,3-二甲氧基苯基）-3- (3-乙基-卜氧基戊基） -4-羥基-2-甲氧基羰基-6,7-(乙撐二氧基）萘 實施例49 : 卜（2,3-二甲氧基苯基）-4-羥基-2-甲氧基羰基-6,7 -乙撐二氧基-3-〔4-(三氟甲基）苯甲醯基祭 上述化合物之構造如示於以下之表12中，又，其物性 值如示於Μ下之表Π中。 其次，以C法來說明製迨本發明化合物的方法。首先 ，製造如示於下之原料化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（2]0 X 297公蹵） -----------------ί------装------#------{ * (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準房Λ工消费合作社印製 81.9.25,000 £09 io A6 B6 五、發明説明（） [VI] 〇
MeO.
ΟΜβ OMe VI-2
ΜθΟ. ΜθΟ.
MeQ MeO
MeQ MeO
MeO.
ΜβΟ_ MeO
MeO MeO Ο
pLF ΟΜθ VI-8 [VII] r" Λ VII-1 /〇 ΜβΟ〆、 Me02c’ VII-2 VII-3 參考例16 3-(3,4-二甲氧基苯基）-4,5,6-三甲氧基-1(311)-異 苯並呋喃_ : VI-1之合成
MeO MeO 17
C0C1 DH.N^0" «eO 2)S0C1；
MeO
MeO 18 ------------------1------装------訂----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本isx) 經濟部中央標準局R工消費合作杜印製
Dn-BuLi/THF MeO-^>-CHO MeO 2)10¾ H2S04
VI-1 過程- 1 (4, 4-二甲基-2- ( 3, 4, 5-啉：18) 甲氧基基苯基）-2-B惡唑 本紙張尺廋適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.25,000 Α6 Β6 09 Λο 五、發明説明（） (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) M30分鐘，将冰冷下、3,4,5-三甲氧基苯甲醯氯（17) 16.2g (70 ·Β〇1)之乾燥二氣甲烷40 nl溶液滴入2-胺基 -2-甲基-卜丙醇12.5g (140 mmol)之乾燥二氣甲烷50 ml 溶液中。滴入終了後，再攪拌45分鐘，並Μ玻璃濾器過濾 反應液。過濾物以二氯甲烷洗淨後，令過濾液與洗淨液合 併一起減壓濃縮。使殘渣溶解於乾燥甲苯溶液30 ml中， 冰冷下，滴入亞碇醮氣6.64 nl (91.0 mmol)。回復至室 溫再攪拌45分鏟後，加入冰（20g)及氫氧化納水溶液（ NaOH 18g/水60 ml)並以甲苯萃取。萃取液以水、飽和 食鹽水洗淨後，Μ無水硫酸鎂乾燥之。減壓濃缩過後之殘 渣利用正己烷70 ml結晶，而得到16.8g (90.6%)目的化 合物18。
融點：87〜891C •H-NMRia(CDCla) 1.39(6H,s) 3.88(3H,s) 3.91(6H,s) 4.1〇(2H,s) 7.20(2H,s) ppm. 過程_ 2 ( VI -1之合成） 纒濟部中央標準屌R工消费合作社印製 氮氣滾下，K 15分鐘將1.68N正丁基鋰-正-己烷溶液 40.0 ml (97.2 mmol)滴入Μ冷媒冷卻至-3010之化合物18 (16.8g、63.4臞通〇1)的乾燥THF 100 ·1溶液中。滴人終 了後，再於相同溫度下攪拌45分鐘，冷卻至-78¾，再滴 入3,4-二甲基苯醛11.68(69.7«1篇〇1)之乾燥111^溶液30 al。回復至室溫同時並擻拌1小時後，加入飽和氣化銨水 溶液（20 ml)及水（20 ml)，並以乙酸乙酯萃取。令減壓濃 縮後之殘渣溶解於10%硫酸70 ml中，加熱回流3ϋ分鐘。 81.9.25,000 本紙張尺度適用中因國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） A6 B6 209ϋ〇 五、發明説明（） 將冰水加入反應液中，Μ二氣甲烷萃取。κ無水硫酸鎂乾 燥萃取液，減壓濃縮後之殘渣Μ甲醇80 ml結晶，而後得 到20.6g(90.4%)之目的化合物（V卜1)。 UMRKCDCU) 3.52(3H,s) 3.83(3H,s) 3.89(3H,s) 3.92(3H,s) 3.95(3H,s) 6.32(lH,s) 6.72(lH,s) 6.86 (2H,s) 7.21(lH,s) ppm. 參考例17 20 如同參考例16進行反應，而得到化合物VI-5 » 6，7， 8，其產率與物性值分別如示於下。 參考例17 (VI-5):產率：80%' ( 2過程合計） 融點：107〜108 (醚） •H-NMR:?(CDC13) 3.60(3H,s) 3.92(3H,s) 3.95(3H,s) 6_29(lH,s>7.02〜7.18(3H，ffl)7.20(lH,s)ppm. 參考例18 (VI-6):產率：79% ( 2過程合計） 融點：125〜127 (醚） ^-NMR:?(CDC13) 3.62(3H,s) 3.91(3H,s) 3.95(3H,s) 6.28(lH,s) 7.15(lH,dd,J=8.4Hz,2.2Hz) 7.20(lH，s) 7.39(lH,d,J=2.2Hz) 7.45(1H,d,J=8.4Hz) ppn. 參考例19 (VI-7):產率：88% ( 2過程合計） 融點：119〜121 (醚） 'H-NMRia (CDCU) 3.56(3H,s) 3.92(3H,s) 3.94(3H,s) 4.24(4H，s> 6.25(lH，s) 6.72〜6.88(3H,m) 7.19(lH，s) ppm. 參考例20 (ίΙ-8_):產率·· 82% ( 2過程合計） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -------------.----^------裝------#------{ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準扃員工消費合作杜印製 81.9.25,000 〇9^° A6 ___B6__ 五、發明説明（） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 融點：121〜122. 5 (醚） ^-NMR:? (CDC1 3) 3.56(3H,s) 3.89(3H,s) 3.92(3H,s) 3.95(3H.s) 6.28(lH,s) 6.89〜7.09(3H,m) 7.20(lH，s)
Ppm. 參考例21 4,6-二氫-6- (3,4-二甲氧基苯基）-3-甲基-4-氧基 蟪吩[2,3 c]呋喃：VI-2的合成 過程-1 (4-甲基《盼-3-羧酸：19) 令3-氰基-4-甲 鱷濟部中央標準局貝工消费合作社印製
Von Leusen, J. Org, Chem., £1., 230(1986)3 8.30g ( 67.4 mmol)與濃鹽酸83 ml之混合物加熱回溁40小時。冷 卻後，以乙酸乙酯萃取。以水、飽和食鹽水洗淨萃取液後 ，再Μ無水硫酸鎂乾燥之。減壓下皤去溶劑後之羧渣再W 石油Κ洗淨，而得到6 . 40g之目的化合物19。繼而，餾去 洗淨液中之溶劑後加入乙酸5 ml、濃硫酸5 ml，並於135 勺下攪拌3.5小時。冷卻後，以醚萃取。Μ 10%氫氧化鈉 水溶液萃取該_層，而水層滴入稀鹽酸酸化之後，再次以 醚萃取。萃取液Μ水、飽和食蘧水洗淨後，Κ無水硫酸鎂 乾燥之。減壓下皤去溶剤後之殘渣再Μ石油醚洗淨，而得 到1.57g目的化合物19J (合計產率83%) 融點：137〜1381 lH-NMR:8(CDC13) 2·49 (3H,d，J = 0.8Hz) 6·94 〜6·98 (lH.m) 8.24(lH,d,J=3.6Hz) ppm. 過程—2 (VI-2) 81·9·25,000 本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4規格（2〗0 X 297公釐） 五、發明説明（
DLDA/THF He COOH MeO-^-CHO ¥ 19
HeO 2)p-TsOH/CH2C12 A6 B6
VI-2 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 在氮氣流下，將1.66M正丁基鋰-正己烷溶液68.9 ml (114 通〇1)滴入冷卻至-781之二異丙基胺11.6g (114 mmol)之乾燥THF 150 «1溶液中。滴入終了後，於Ot：下 再攪拌30分鐘，並冷卻至-781C。於冷卻後之反應液中滴 入上述4-甲基-3-醺盼羧酸19 (7.40g、52_0 mnol )之乾 燥THF 50 ml溶液後，在01C下攪拌30分鐘，再次冷卻至 -781C。於冷郤後之反應液中Μ 10分鐘滴入3,4-二甲氧基 苯甲醛8.65g ( 52_ 1 mmol)之乾燥THF 50 m丨溶液。滴入 终了後，在同溫下再*拌100分鐘。將冰與6N喔酸加入反 應液使成酸性之後，以乙酸乙酯萃取。以水、飽和食鹽水 洗淨萃取液後，再Μ無水硫酸鎂乾燥之。減壓下餾去溶劑 後之殘渣再使之溶解於乾燥二氯甲烷50 m丨中，並加入對-甲笨磺酸♦ 1水和物740 ag (3.87 niiol )，於室溫下攪 拌1小時。Μ飽和硝酸氫納及水洗淨反應液後，再Μ無水 後酸鎂乾烽之。減壓灌縮後之殘渣以石油«洗淨，而得到 13_5g (89.3%)內酯體 VI-2。 融點：155. 5〜158C HMRl (CDC13) 2. 44 (3H, d, J=1. 2Hz) 3.85(3H,s) 3_89(3H，s> 6.43(lH，s) 6_77〜7.04(4H，m) ppm· -----------I ^---------装------^------^ (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 本紙張尺度適用中园國家標準（CNS)甲4規格（2】0 X 297公釐） 81,9.25,000 B6 五、發明説明（） 參考例22-23 VI-3, 4之合成 3 COOMe ¥ LDA EtI 0 COOUe > Et^i l)>0Ac p-TsOH AcO丨 THF 2)S02C12 5 20 21 CH2C12 22 COOMe MeI HeO COOMe … Et ^ p-TsOH MeOH~
A 24
MeOH
HeO COOH 25 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準屬Λ工消费合作社印製 23 遇程一 1 (四氫-5-乙基-4-氧基醺吩-3-羧酸甲酯：21) 在氮氣流下，將1.66M正丁基鋰-正己烷溶液199 nl ( 330 mmol)滴入冷卻至-78C之二異丙基胺33.4g (330 mmol)之乾燥THF 300 ml溶液中。滴入終了後，於Ot：下 再攪拌30分鐘，並冷卻至-78t：。 於冷卻後之反應液中 滴入四氳-4-氧基晡盼-3-羧酸甲酯20〔0. Hromatka, D. Binder and K. Eichinger, Monatsh. Chem., 104, 1520 (1973)〕24.Og (150 mmol)之乾燥 THF 30 ml 溶液後，在 30¾下攪拌30分鐘，同溫度下，Μ 10分鐘滴入碘化乙烷 23 _4g ( 150 mmol)。滴入終了後，在-201下再觸拌2小 時。將冰與6N鹽酸加入反應液使成酸性之後，以乙酸乙酯 萃取。Μ水、飽和食鹽水洗淨萃取液後，再Μ無水硫酸鎂 乾燥之。減®下餾去溶劑後之殘渣再以矽膠管柱色層分析 精製，而得到油狀物質13.6g (48%)之目的化合物21。 ^-NMR:? (CDC13) l.〇〇(3H，t，J = 7.3Hz〉1.63 〜2. 12 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -64 - 81.9.25,000 A6 B6 經濟部中央櫺準房典工消费合作杜印製 五、發明説明（） (2Η，β〇 3.66〜3·70(2Η，β〇 3.77(3H，s) 4·12〜4·22(1Η， m) 10.98(lH，s) ppm. 過程-2 (4-乙醸氧基-5-乙基《盼-3-羧酸甲酯：22) 令化合物21 (13.6g、72.2 mmol)與乙酸異丙烯酯41 ml與對甲苯磺酸♦ 1水和物50 mg混合，加熱回流22小時 。減壓下，將過剩之乙酸異丙烯酯所生成之丙酮皤去後， K矽膠管柱色層分析精製（乙酸乙酯：正己烷=4: 1)， 而得到油狀物質17.2g。將此溶解於乾燥二氣甲烷溶液150 ml中，於-201下M30分鐘加入硫醯氯11.7g (86.6 ml) 。同溫度下攪拌1小時後，於室溫放置1晩。以飽和碳酸 氫納水溶液、水洗淨反應液之後，Μ無水硫酸鎂乾燥之， 減壓下皤去溶劑，而得到油狀物質14.7g (88%)之目的 化合物22。 ^-NMR:? (CDCU) 1.24(3H,t, J = 7.5Hz) 2.35(3H,s) 2.69(3H,q,J=7.5Hz) 3.81(3H,s) 7.89(lH,s) ppm. 過程- 3 (5-乙基-4-羥基噻吩-3-羧酸甲酯：23) 將對甲苯磺酸· 1水和物250 mg加入前述化合物22 ( 14.8g、64.9 amol)之乾燥甲醇41 ·1溶液中，加熱回流 22小時。減歷下，鳙去甲醇後，加入飽和磺酸氫納水溶液 ，Μ乙酸乙酯萃取。再Μ水洗淨萃取液後，Μ無水硫酸鎂 乾燥之，減壓下皤去溶劑，而得到油狀物質10.4g (86%) 之目的化合物23。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 人 .丨裝 訂. 本紙張尺度適用中因國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 81.9.25,000 A6 B6 經濟部中央標準局興工消费合作杜印製 - 五、發明説明（） ^-NMR: J (CDC13) 1.25(3H,t, J = 7.5Hz) 2.74(2H,q, J = 7.5Hz) 3.90(3H,s) 7.71(3H,s) 8.52(lH,s) PP«. 過程一 4 (5-乙基-4-甲氧基噻盼-3-羧酸甲基酯：24) 将硪醸鉀 9.71g (70.3 bboI)、磽化甲烷 9.97g (70.2 mmol)加入前述化合物23 (10.lg、50.0 mmol)之乾燥DMF 100 b1溶液中，並於70¾下加熱棟拌2小時。冷卽後，加 入稀鹽酸、冰之混合物，K乙酸乙醋萃取。窣取液以水洗 淨後，K無水硫酸鎂乾燦。減壓下躕去溶劑之殘渣再經減 壓蒸皤而得到油狀物質6.36g (59%)之目的化合物24。 1H-NMR:δ (CDC13) 1.26(3H，t,J = 7.6Hz) 2.78(2H，q，J = 7.6Hz) 3.83(3H,s) 3.86(3H,s) 7.81(lH,s) ppb. 過程-5 (5-乙基+甲氧基嗡盼-3-羧酸：25) 將10%氫氣化鉀水溶液20 ml加入前述化合物24 ( 6.36g 、31.8 dmboI)之甲酵溶液50 ml中，加熱回流35分鐘。冷 卻後，加入稀鹽酸、冰》Μ乙酸乙酯萃取。此萃取液Μ水 洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下皤去溶劑之殘渣再Μ 矽膠管柱色層分析精製（二氯甲烷：甲醇=19:1)，而 得到4.74g(80%)目的化合物25。 融點：109〜112C lH-NMR:3(CDC13〉 1.29 (3H,t,J = 7.5Hz) 2.72(2H,q,J = 7.5Hz) 3.89(3H,s) 7.99(lH,s) ppm. 過程- 6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝_ 訂. 本紙張尺度適用中國S家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.25,000 20¾ ϋ'5 A6 — _B6 ___ 五、發明説明（） 如同參考例21之過程-2進行反應，自4-甲氣基_3- 噻吩後酸〔J B · P r e s s，C . Μ · Η 〇 f m a η π a n d S R . S a f i r , J· Org. Chem·，44，3292 (1979〉〕、5-乙基-4-申氧基曈 吩-3-羧酸25，分別得到化合物vi-3、VI-4。其物性與產 率分別如示於下。 參考例22 (VI-3):產率：45% ( 2過程合計） 融點：158. 5〜160. 51C ( K ) ^-NMR:? (CDC1 3) 2.85(3H,s) 3.89(3H,s) 3.94(3H,s) 6.34(2H，s) 6.76〜6.96(3H，a〇 ppm. 參考例23 (VI-4):產率：86% (2過程合計） l-NMRJ (CDCU) 1.24(3H，t,J = 7.5Hz) 2.68 〜2.83 (2H,·) 3.86(3H,s) 3.89(3H,s) 4.13(3H,s) 6.30(lH,s) 6.78〜6.94(3H,·) pp丨· 其次，列示製造化合物（Vll>之參考例。 參考例24 (E)-5-乙基-4-氧基-2-庚烯酸甲酯：VII-2之合成 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -丨裝. 訂· 上 經濟部中央襟準房Λ工消费合作社印製 tc h2noh-hci
HO
K2C〇s 26 aq.EtOH 27 (HI NaClO.EtsN ^ Me〇2c^^ ^C02Me 9R CH2C12-H20 ^ HO 0 A/l〇X Pd-C ) aq.AcOH MeOH 29
MsCl.Et8N
At Me02C VII-2 本紙5¾尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（2】〇 X 297公釐） 81.9.25,000 A6 五、發明説明（） 過程_ 1 〔（2-乙基丁烯基）肟：27〕 冰冷下，將（2-乙基）丁醛40.Og ( 400 mmol)之99 %乙醇250 ml溶液滴入羥胺♦鹽酸鹽30.6g ( 440 bboI) 與硪酸鉀33.1g ( 240 mmol)水溶液250 ml中，滴入終了 後回復至室溫，同時並攪拌1.5小時，將冰水500 ml加入 反應液中，以醚萃取。再Μ水、飽和食鹽水洗淨萃取液， Μ無水碕酸鎂乾燥後，減壓濃编而得油狀物質48. lg之目 的化合物27的粗生成物。将此生成物醮用於如下反應之精 製中。 過程-2 〔3- (1-乙基）丙基-5-(甲氧基羰基）-2-異魄唑啉 :28〕 經濟部中央櫺準局R工消费合作社印製 冰冷下，對約10%次亞氯酸納水溶液400 ml (約600 mmol)及丙烯酸甲酯40.0 ml ( 440 mmol)與三乙基胺5.57 ml (40 moI)之二氯甲烷溶液150 ml的混合物劇烈攪拌 ，同時並滴入前述27之粗生成物48.lg的二氯甲烷溶液150 ml。滴入終了後回後至室溫，攪拌2小時後將冰水加入反 應液中，再以二氯甲烷萃取之。萃取液以無水碕酸鎂乾燥 ，減壓濃编後之殘渣再經減壓蒸皤而得油狀物質60.2g ( 75.7%，2過程合計）之目的化合物28。 沸點：95〜97C ( UmHg) *Η-ΝΜΗ:δ(CDC13) 0.88(3H,t,J=7.4Hz) 0.89(iH,t,J= 7.4Hz) 1.33〜1·71(4Η,η) 2.36〜2.53(lH，n) 3.13<1H， 81.9.25,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局貝工消费合作社印« _B6__ 五、發明説明（） d(J = 9.6Hz) 3. 14(lH,d,J = 7.8Hz) 3.79(3H,s) 4.99(1H, dd,J=9.6Hz,7.8Hz) ppb. 過程-3 (5-乙基-2-羥基-4-氧基庚酸甲酯：29) 將前述異嵘唑啉28 ( 45.4g、228 mmol )溶解於甲醇 200 ml、水40 ml、乙酸40 ml之混合溶劑中，加入10%铂 -硪1.36g並於氫氣流、室溫下攪拌5小時。於過濾除去鉑 -碳之反應液中加入水200 ml，M_萃取。萃取液Μ水、 飽和磺酸氳納水溶液、鉋和食》水洗淨，再Μ無水硫酸鎂 乾燥後，減壓濃缩，而得到油狀物質42.3g之目的化合物 29的粗生成物。將此生成物應用於如下之精製反應中。 過程-4 (VI 1-2> 冰冷下，將甲磺酿氣24.3 ml加入前述羥酮29之粗生 成物42.3g與三乙胺139 »1 ( 838 mmol)之乾燥笨200 ml 溶液中，回復至室溫後，撤夜攪拌。反應液中加入水300 ml，並以乙酸乙酯萃取，萃取液Μ水、2Νϋ酸、水、飽和 食鹽水洗淨。再以無水硫酸鎂乾燥後，減靨濃縮後之殘渣 經減壓蒸鳙，而得到油狀物質32. lg( 76. 5%、2過程合 計）之目的化合物VI1-2。 沸點：64 〜67¾ (0.5nnHg) *H-NMR:3(CDC13) 0.86(6H，t，J=7.4Hz) 1.42〜1·8(4Η， m) 2_51〜2.70(lH，m) 3.82(3H，s> 6.72(lH,d,J=l5.8Hz> 7· 19(1H,d,J=15.8Hz) ppm. 參考例25-26 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.25,000 (請先閲讀背面之注意事項存蜞寫本頁) 丨裝· 訂· ‘09
經濟部中央標準局R工消費合作杜印製 五、發明説明（） VI1-1 及 VI1-3 如闻參考例24進行反應，而得化合物VII-1、3。將其 物性如示於下。 參考例25 (VII-1):沸點：87〜90t ( 8m®Hg) lH-NMR:3(CDC13) 1. 14(3H,t,J = 7.2Hz) 2.67(2H,q, J = 7.2Hz) 3.81(3H,s) 6.69 (1H,d,J= 16.0Hz) 7.09(lH,d, J=16.0Hz) ppm. 參考例 26 (VII-3):沸點：75 〜76C (0.8aaHg) 4H-NMR：3(CDCla) 0.86(6H，t,J=7.2Hz> 1·19 〜1.50 (4H，m> 1.79〜1.96(lH，m> 2.54(2H，d，J=6.6Hz) 3.82(3H, s) 6.67(lH,d,J = 15.8Hz) 7.09 (1H,d,J = 15.8Hz) ppm. 實施例50 : 合成例係依實施例1中製造化合物（1-1)之C法 過程-1 〔1,2-二氫-1,4-二羥基-1- (3,4-二甲氧基苯基）-3 -（3-乙基-1-氧基戊基）-2-(甲氧基羰基）-6,7,8-三甲 氧基祭：VIII-1〕 冰冷下、將1.68M正丁基鋰-正己烷溶液30 ml (50.4 bboI )滴入氮氣滾下、（TMS)aNH 10.6 ml (50.4 nmol) 之乾燥THF溶液35 ml中。滴入終了後，在同溫下再攪拌20 分鐘後，冷卻至-78υ。經冷卻後之反應液，M20分鏞滴 入參考例16所製得之内酯VI-1 (9.00g、25.0 maol)的乾 燥二氯甲烷溶液25 ml。 繼而，魇拌25分鐘後，M20分 鐘滴入參考例26所製得之不飽和鹂酯VII-3 (5.45g、27.5 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -裝- 訂. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.25,000 !〇09.ib A6 B6 經濟部中央櫺準爲貝工消費合作社印製 五、發明説明（） mmol)的乾燥THF溶液20 ml。滴入終了後，加入HMPA 8.8 ml (27.5 〇〇並昇潘至Otj 〇冰冷下攪拌2.5小時之反 臁液中加入冰和2N鹽酸50 Bl，再Μ乙酸乙酯萃取。萃取 液以水、飽和食鹽水洗淨之後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓 灌縮後之殘渣以甲醇35 »1結晶，所得之結晶再Κ甲酵30 1進行2次再結晶，而得到8· 93g (63.9%)之目的化合 物 VI11-1。 融點：132〜133C ^-NMRiS (CDC13) 0.65(3H, t, J = 7.2Hz) 0.69(3H,t,J = 7.2Hz〉 0.80〜1·29(5Η,π) 2.03<lH,dd,J=14.0Hz,7.0Hz) 2.31(1H,dd,J=14.0Hz,6.4Hz) 3.40(3H,s) 3.67(3H,s) 3.81(3H,s) 3.86(3H,s) 3.88(lH,s) 3.94(3H,s) 3.99 (3H,s) 5.73(lH,s) 6.43(1H,dd,J-8.4Hz,2.2Hz) 6.64 (1H,d,J=8.4Hz) 7.14(lH,d,J=2.2Hz) 7.54(lH,s) ppb. 過程—2 (I - 1〉 K l〇分鐘將冰冷下 BF3 ♦ 0Ets ( 2. 56 ®1、208 mmol) 之乾燥二氣甲烷溶液7 Bl滴人氮氣流下前述化合物VIII-1 (8.93g、160 mmol)之乾燥二氣甲烷溶液40 ml中，並於 同溫下*拌17分鐘。反醮液中加入三乙胺4.0 ml (28.8 amol)，室溫下攪拌10分鐘。將水加入反應液中，再Μ二 氯甲烷萃取。萃取液Μ 1Ν鹽酸、水、飽和食鹽水洗淨後， 以無水硫酸鎂乾燥之。減壓濃總後之殘渣以甲醇30 ml結 晶，所得到之结晶再Μ甲醇30 ml進行再結晶，而得到 8.32g ( 96.3% )之目的化合物1-1。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •丨裝_ 訂. Μ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.25,000 9-10- 五、發明説明（） A6 B6 經濟部中央揉準局員工消费合作杜印製 融點：127.5〜128.5TC 實施例51 : 合成例係依*施例4製造化合物U-4)之C法 過程-1 以 〔1,2-二氫-1,4-二羥基_1_ (3,4-二甲氧基苯基）-3- (2-乙基-卜氧基丁基）-2-(甲氣基羰基）-6,7,8-三 甲氧基禁：VIII-4〕 將冰冷下、1.68錳-丁基鋰-正己烷溶液59.6 ·1 ( 50.0 mmol、2.0 eq.)滴入兔氣流下、（TMS)»NH 21.2 ml (50.0 mmol、2.0 eq.)之乾燥 THF 溶液 10 ·1 中。滴入 終了後，同溫度下再攪拌20分鐮，並冷卻至-78¾。Μ 30分鏟將參考例16中合成得到之内酯VI-1 (18.0g、50.0 mmol)乾燥DMF 80 ml溶液滴入冷卻之反應液中。繼而再 樓拌20分鐘後，Μ 12分鐘滴入參考例24合成得到之不飽和 飼酯 VII-2 (ll.Og、60.0 ramol、1.2 eq.)乾燥 THF 溶液 40 ml。滴入終了後，同溫下再»拌25分鐘，Μ 35分鏟昇 溫至0¾。對冰冷下攪拌3.5小時之反應液加入冰和2Μ鹽酸 100 ml，Μ乙酸乙酯萃取。萃取液以水、飽和食鹽水洗淨 後，Μ無硫酸鎂乾燥之。經減壓漉縮後之殘渣以甲醇100 »1結晶，所得到之結晶再Μ甲醇100 ml進行再結晶，而得 到 15.1g(55.4%)目的化合物 VIII-4。 融點：156〜157T： ^-NMR:? (CDC1 3) 0. 19(3H,t, J = 7.4Hz) 0.75(3H,t.J = 7·4Ηζ) 1.13〜1.72(4Η,ηι) 2.35〜2.51(1H,·) 3.42(3H,s) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 入 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 81.9.25,000
C 03 io A6 B6 經濟部中央揲準扃RX消费合作杜印製 五、發明説明（> 3.65(3H,s) 3.79(3H,s) 3.86(3H,s) 3.94(3H,s) 3.96(1H ,s) 3.99(3H,s) 5.76(lH,s) 6.42(1H,dd,J=8.4Hz,2.2Hz) 6.64(lH,d,J = 8.4Hz) 7. 14 (1H,d,J = 2.2Hz) 7.56(1H,s) PPB. 過程-2 (化合物1-4) Μ 7 分鐘將冰冷下BF3 · OEt 4.43 ml ( 36·0 mmol、 1.3 eq.)乾燥二氣甲烷溶液20 丨滴入氮氣滾下前述化合 物 III-4 (15.1g、27.7 mmol)乾燥二氣甲烷溶液 150 ml 中，同溫下再攪拌10分鏟。反醮液中加入三乙胺9.64 ml (6.93 mmol、2.5 eq.)、並於室溫下攪拌5分鏟。反應 液中加入水、再Μ乙酸乙酯萃取。萃取液Μ水、飽和食鹽 水洗淨後，再Κ無硫酸鎂乾燥之。經減壓濃缩後之殘渣Μ 含90%水乙醇再結晶，所得到之結晶再Μ含80%水乙醇50 ml進行再結晶，而得到11.3g (77.3%)目的化合物卜4。 融點：113〜1141C ^-NMR:? (CDC1 3) 0.82(3H, t, J = 8Hz) 0.83 (3H , t, J = 8 Ηζ)1·42〜1·60(2Η，·>1.64~1.81(2Η,ι〇7.78〜2·90 (1H,b) 3.24(3H,s) 3.42(3H,s) 3.86(3H,s) 3.89(3H,s)3-93(3H，s) 4_03(3H,s) 6_81〜6.87(3H，m) 7.72(1H,s) 14. 18 (1H,s) ppm . 實施例52〜61 依實施例50之C法，合成以下之實施例化合物。 實施例52 : 7- (3,4-二甲氧基苯基）—4-羧基-6-甲氧基羰基-3- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝. 訂. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2〗〇 X 297公笼） 81.9.25,000 A6 B6 209 io 五、發明説明（） 甲基-5- (1-氧基丙基）-苯並[ο]瞎吩 利用化合物VI-2 (參考例21 )及化合物VII-1 (參考 例25)合成得到檷題化合物。 實施例53 : 7- (3,4-二甲氧基苯基）—5- (3-乙基-1-氧基戊基） -4-羥基-6-甲氧基羰基-3-甲基苯並[b]噻吩 利用化合物VI-2(參考例21)及化合物VII-3(參考 例26)合成得到檷題化合物。 上述化合物之構造如示於以下之表1〇中，又，其物性 值如示於Μ下之表18中。 實施例54 : 7- (3,4-二甲氧基苯基）-4-羥基-3-甲氧基-6-甲氧 基撕基-5- (1-氧基丙基）苯並[b]噫盼 利用化合物VI-3 (參考例22)及化合物VI1-1 (參考 例25)合成得到棲題化合物。 實施例55 : 7- (3,4-二甲氧基苯基）-5- (3-乙基-卜氧基成基） -4-羥基-3-甲氧基-6-(甲氧基羰基）苯並[b]嗡盼 利用化合物VI-3 (參考例22)及化合物VI1-3 (參考 例26)合成得到檷題化合物。 實施例56 : 7- (3,4-二甲氧基苯基）2-乙基-4-羥基-3-甲氧基-6-甲氧基羰基-5- U-氧基丙基）苯並[b] _盼 利用化合物V卜4 (參考例23)及化合物VII-1 (參考 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS>甲4规格（210 X 297公笼丨 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝_ 訂· 經濟部中央標準扃貝工消费合作社印製 81.9.25,000 經濟部中央棰竿场貝工消费合作社印製 LQd ίο A6 _ B6__ 五、發明説明（） 例25)合成得到檷題化合物。 實施例57 : 7- (3,4_二甲氣基苯基）-2-乙基-5- (3-乙基-1-氧 基戊基）-4-羥基-3-甲氧基-6-(甲氣基羰基）苯並[b] 暄盼 利用化合物VI 4 (參考例23)及化合物VI 1-3 (參考 例26)合成得到捶題化合物。 上述化合物之構造如示於以下之表10中，又，其物性 值如示於Μ下之表19中。 實施例58 : 1- (3,4-—氟本基）-3- (3 -乙基-1-氧基戊基）-4-羥基-2-甲氧基羰基-6,7,8-三甲氧基祭 利用化合物VI-5 (參考例17)及化合物VII-3 (參考 例26)合成得到檷題化合物。 實施例59 : 卜（3,4-二氣苯基）-3- (3-乙基-卜氧基戊基）-4- 羥基-2-甲氧'基羰基-6,7,8-三甲氧基祭 利用化合物VI-6 (參考例18)及化合物VII-3 (參考 例26)合成得到檷題化合物。 實施例60 : 1-〔 3,4-(乙播二氧基）笨基〕_3— —乙基.卜氣基 戊基）-4-羥基-2-甲氧基羰基-6,7,8-三甲氧基祭 利用化合物VI-7 (參考例19)及化合物VI卜3 (參考 例26)合成得到播題化合物。 本紙張尺廑適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2】〇 χ 297公釐） 81.9.25,000 -----------------{------裝 ^ C 一-*"· (請先W讀背面之注意事項再|填寫本1) ZQQAo A6 B6 五、發明説明（） 實施例61 : 3_ (3-乙基-1-氧基戊基）_卜（3-氟-4-甲氧基苯基 )-4-羥基_2_甲氣基羰基-6,7,8_三甲氧基禁 利用化合物VI-8 (參考例20)及化合物VII-3 (參考 例26)合成得到檷題化合物。 上述化合物之構造如示於以下之表11中，又，其物性 值如示於Μ下之表20中。 Μ下|說明Μ別的方法製造本發明化合物。 參考例27 3-溴-卜（3,4-二甲氧基苯基）-4_甲氧基甲氧基-2-甲基-6,7,8-三甲氧基萘：36a之合成
MeO b;r=CF HO „ HO CO2H jjjjp MeO l/Pd—c Me0
MeO
R1 MeO l-2h MeO 經濟部中央標竿局貝工消費合作杜印製 OMe 333:1^=(^3 b；R'=CF3 M0U0 M0MC1, iPr2NEt Me0. - 1 Br
OMe 34a;R'=CH b；R'=CF OMe 35a Kl b;R'=CF3 -----------------C------裝------tr------{ *' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) CH2C1;
OMe 36a;R'=CH3 biR^CFs 良紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297 «釐） 81.9.25,000 ci09
XO A6 B6 五、發明説明（） (請先閲讀背面之注意事項再填窝衣頁) 過程~ 1 〔3-(二苯甲醯基氧基）羰基-1,2-二氫-1,4-二羥基 -卜（3, 4-二甲氧基苯基）-2-甲基-6,7,8-三甲氧基禁： 31a〕 冰冷下、將1·68Μ正丁基鋰-正己烷溶液1〇〇 ml (165 mmol)滴入氮氣流下、（TMS)aNH 34.7 ml (165關〇丨）之 乾燥THF溶液1〇〇 Bl中。滴入終了後，在同租下再攪拌20分 鏟後，冷郤至-78¾。經冷卻後之反醮液，以15分_滴入參 考例16所製得之内酯V1-1 (29.7g、82.5 mmol )的乾燥二 氯甲烷溶液100ml。繼而，携拌10分鐘後，Ml〇分鐘滴入 丁烯酸二苯甲酿酯30a ( 14. 4g、82. 5 mmol)的乾燥THF溶 液35 ml。滴入終了後，昇溫至，冰冷下攪拌2.5小時。 反應液中加入冰和2N鹽酸50 ml，再Μ乙酸乙酯萃取。萃取 液Μ水、飽和食鹽水洗淨之後，Μ無水碕酸鎂乾燥。減壓 濃縮後，所得之結晶再Μ甲醇30β1進行2次再結晶，而得 到油狀物質35g之目的化合物31a的粗生成物。利用此生成 物進行如下之精裂反»。 過程- 2 經濟部中央標準局貝工消费合作社印褽 〔3-(二苯甲醢氧基）羰基-1- (3,4-二甲氧基苯基） -4-羥基-2-甲基-6,7,8-三甲氧基禁：32a〕 將冰冷下、BF3 · OEta (20.3 ml、165 mmol)加入氣 氣流下、上述化合物31a之粗生成物35g乾燥二氣甲烷溶液 400 ml中，回復至室溫並撤夜攪拌。反應液中加入三乙胺 23 ml，室溫下攢拌10分鐘。將水加入反應液中，再以二 81.9.25,000 本紙張又度適用中國國家櫺準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 09 09 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（） 氣甲烷萃取。萃取液Μ 1N鹽酸、飽和食鹽水洗淨後，Μ無 水硫酸鎂乾燥之。減壓濃縮後之殘渣以二氯甲烷-甲醇結 晶，而得到37.4g( 87.3%)之目的化合物32a。
融點：153〜154T NMR:3 (CDCM 2.18(3H,s) 3.24(3H,s) 3.83(3H,s) 3.86(3H,s)3.93(3H，s)4.01(3H，s)5_44(2H,s)6.67〜 6.74(2H,m)6.88(lH，d，J = 8.2Hz)7.32〜7.50(5H,n〇7.62 (lH,s) 12.25(lH,s) ppb. 過程一 3 〔卜（3,4-二甲氧基苯基）-4-羥基-2-甲基-6,7,8 - 三甲氧基3-禁甲酸：33a〕 氫氣流下，將10%鉑-碳l.Og加入化合物32a (36.9g 、71_1 mmol)之1.3-二卩S烷溶液300 ml中，室溫下攛拌 1小時10分鐘。對濾除鉑-碳之反應液減壓濃縮、以甲醇 進行結晶，而得到29.6g (97.3%)之目的化合物33a。 融點：185〜187C (分解） ^-NMRrS(CDC13) 228 (3H,s) 3·26 (3H，s) 3.86(3H，s) 3.88(3H，s) 3.96(3H,s) 4.02(3H，s〉 6.70〜6·77(2Η’π〇 6.93(lH,d,J=9.0Hz) 7.65(lH,s) 1.29(lH,s) ppm. 過程_ 4 〔1- ( 3,4-二甲氧基苯基）4-羥基-2-甲基.6,7,8-三甲氧基祭：34a〕 於氫氣流、1251C下對化合物33a (25.5g、59.6 mmol )之乾燥DMF溶液100 mi搜拌1小時5〇分鐘。反應液中徐 ----^ I (請先閲讀背面之注意事項再*填寫4頁) 裝‘ 訂· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公楚） 78 81.9.25,000 209 io A6 B6 五、發明説明（） 請 先 Μ 讀 背 面 之 注 意 事 項 填 寫 本 頁 緩加入水200 ml，過濾取得析出之結晶。所得到之結晶再 MTHF-甲醇再結晶而得到20.5g (89.6%)之目的化合物 34a 〇
融點：201〜202P ^-NMR:? (CDC1 3) 2.02(3H,s) 3.29(3H,s) 3.84(3H,s) 3.86(3H,s) 3.95(BH,s) 3.99(3H,s) 5.56 {1H,br.s) 6.68 (lH，s)6,72〜6.78(2H，m)6.91(lH,d，J = 8.8Hz>7_37(lH， s) ppm. 過程- 5 〔3-溴-I- (3,4-二甲氧基苯基）-4-羥基-2-甲基-6, 7,8-三甲氧基祭：35a〕 經濟部中央樣準局R工消费合作社印製 氮氣流下，將冷卻至-7810之正-溴琥珀酸亞醢胺3.7lg (20.8 mmol)加入化合物 34a (8.00g、20_8 mmol)之氯 仿80 m卜THF 40 ml混合溶液中。同溫下、攢拌35分鐘後 ，回復至室溫再攪拌1小時40分瘇。於反應液中加入硫代 硫酸納水溶液，Μ二氯甲烷萃取。萃取液以水、飽和食鹽 水洗淨後•再Μ無水硫酸鎂乾燥，減壓漉縮後得到油狀物 質10.5g之目的化合物35a的粗生成物。此化合物再應用於 如下之反應中。 過程一 6 〔3-溴-1- (3,4_二甲氧基苯基）-4-甲氧基甲氧基-2 -甲基-6,7,8-三甲氣基萘：36a〕 將二異丙基乙胺7·96 ml (45.8 mmol)與氯甲基甲基 Κ3· 20 ml (41.6 nmol)加入先前所得到之化合物35a粗 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 79 - 81.9.25,000 ^09
^09 經濟部中央揉準局®:工消費合作杜印M A6 _B6_ 五、發明説明（） 生成物的二氣甲烷溶液150 ml中，徹夜攪拌。反應液中加 入甲醇10 ml後，減壓下，餾去二氣甲烷。殘渣Μ乙酸乙 酯溶解，Μ水、飽和食鹽水洗淨後*再以無水硫酸鎂乾 燥。經減S濃縮後之殘渣Μ中壓管柱色層分析精製（矽膠 200g，乙酸乙酯、正己烷=1 : 2)，而得到油狀物質10.3g (97.9%)之目的化合物36a。 ^-NMR:? (CDC13) 2.18(3H,s) 3.27(3H,s) 3.79(BH,s) 3.84(6H,s)3.95(3H,s)4_00(3H,s)5.27(2H,s)6.69〜 6.76(2H,n〇 6.92(lH,d,J=8.6) 7.44(lH,s) ppm. 參考例28 3-溴I- (3,4-二甲氧基苯基）-4-甲氧基甲氧基-2-(三氟甲基）-6,7,8-三甲氧基祭：36b之合成 進行如同上述參考例27之反應，而得到化合物36b。 將化合物36b和其合成中間體之物性值如示於下。 • a2iL :產率80 · 9% ( 2過程合計） 融點：147〜1481C (甲醇） ^-NMR:? (CDCl,) 3.20(3H,s) 3.82(3H,s) 3.86(3H,s) 3.94(3H,s) 4.03(3H,s) 5.39(2H,s) 6.81(lH,s) 6.85( 2H，s> 7.35〜7.49(5H，m) 7.61(lH，s) 10.54(lH,s〉 PPffl • Ilk :產率：定置的 融點：154〜156¾ (分解）（THP-異丙基醚） ^-NMR-.S (CDC13) 3.24(3H,s) 3.85(3H，s) 3.89(3H，S) 3.96(3H,s) 4.05(3H,s) 6.85 (1H.br.s) 6.89(2H,s) 7.55 (lH,s) 10.82(lH,s) ppm 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（21〇 X 297公釐） 81.9.25,000 -----------------{------裝------·玎 (請先閲讀背面之注意事項#-填寫4頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 A6 B6 五、發明説明（） • ML· :產率 74.2% 融點：230〜2311 ( THF-甲醇） ^-NMR:? (CDClo) 3.28(3H,s) 3.84(3H,s) 3.85(3H,s) 3.95(3H，s) 4.03(3H，s) 6.07(lH，br.s) 6.79~6.91(3H, m) 7.07(lH,s) 7.43(lH，s) ppm • Mi :產率64.0% ( 2過程合計）油狀物質 'H-NMRiS(CDC13) 321 (3H，s) 3.79 (3 Η，s) 3·84(3 Η，s) 3.85(3H，s) 3.94(3H，s) 4.03(3H,s) 5.30(2H，s) 6.75〜 6.90(3H，m) 7.52(lH，s) ppm 實施例62 : 1- (3, 4-二甲基苯）-4-羥基2-甲基-3 〔 4 (三氟 甲基）苯甲醸〕-6,7,8-三甲基萘：卜62之合成
388-1):1^=013, R=-CHEt2 39a-b;R'=CH3, R=-CHEt2 I-64;R'=CH3. R=-CHEt2 a-c；R'=CH3.R=-CH2CHEt2 a-ciR^CHa, R=-CH2CHEt2 I-65;R'=CH3. R=-CH2CHEt, b-b;R'=CF3. R=-CHEt2 b-b；R'=CF3, R=-CHEt2 I-66;R'=CF3, R=-CHEt2 b-cKFa, R=-CH2CHEt2 b-dR^CFa, R=-CH2CHEt2 1-67^1^. R=-CH2CHEt, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.25,000 -----------------^------裝------訂 (請先閲讀背面之注意事項再•填寫tk) 10 9ο______ 經濟部中央標準局R工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（ 過程—1 〔卜（3,4-二甲氣基苯基）-4-甲氧基甲氣基-2-甲基 -3-〔 （4-三氟甲基）苯甲醢〕-6,7,8-三甲氧基萘：37a〕 將冰冷至-7810之1_66M正丁基鋰-正己烷溶液3·74 (6.21 ηΒ〇1)滴入氮氣流下參考例27所製得之化合物36a (2.42g、4.77 mmol)的乾燥THF溶液50 ml中。滴入终了 ，於同溫下再攬拌30分鐘後，加入4-(三氟甲基）苯甲醯 氯2.00g (9.54 mmol)。再攪拌30分鐮後，昇至室盪同時 並攪拌30分鐘。反應液中加入鉋和氯化銨水溶液，Μ乙酸 乙酯萃取。萃取液Μ水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸 鎂乾燥，滅壓激缩後得到油狀物質2.9g之目的化合物37a 的粗生成物。利用此生成物再應用於如下之精製反應中。 過程 _ 2 (1-62〉 將冰冷氣化三甲基矽烷1.20 ml (9.53 mmol)加入氮 氣流下、前述化合物37a之粗生成物、碘化納1.43g (9.53 mmol)之乾燥乙腈40 ml溶液中，並攪拌50分鐘。反應液 中加入水、Μ乙酸乙酯萃取。萃取液以水、硫代硫酸納水 溶液、飽和食鹽水洗淨後，Μ無水硫酸鎂乾燥之。減壓濃 縮後之殘渣Μ管柱色層分折精製（丙嗣：正己烷=1:2) ，再Κ異丙基«結晶而得1.23g(46.3% 、2過程合計） 之目的化合物1-62。 本實施例化合物之構迨如示於表21中、又其物性值如 示於Μ下之表22中。 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項再， 壜 窝 本A r 裝 訂 本紙張尺度適用中國國家檁準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.25,000 9 ο Γ'ώ A6 B6 五、發明説明（） 實施例63 : 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 1- (3,4-二甲氧基苯基）-4-羥基-2-(三氟甲基）-3 -〔4-(三氟甲基）苯甲瞌〕-6,7,8-三甲氧基萘：卜63之 合成 進行如同實施例62合成化合物1-62之反應，由參考例 28所製得之化合物36b合成得到化合物卜63。 本實施例化合物之構造如示於表21中，又，其物性值 如示於K下之表22中。 實施例64 : 1-(3,4-二甲氧基苯基）-3- (-2-乙基-卜氧基丁基） -4-羥基-2-甲基-6,7,8-三甲氧基祭：1-64之合成 〔卜（3,4-二甲氧基苯基）-3- (-2-乙基-1-羥丁基 )-4-甲氧基甲氧基-2-甲基-6,7,8-三甲氧基萘：383外〕 將冷卻至-781〇、1.66»<正丁基鋰-正己烷溶液7.57 ml (12.6 ididoI)滴入氮氣流下、參考例27所製得之化合 物 36a (4.90g、9.66 Β·ο1)的乾燥 THF 溶液 200 m丨中。 滴入終了，於同溫下再攪拌30分鐘後，加入2-(乙基丁醛〉 2.37g (19.3 mmol)。繼而，攪拌15分鐘，再昇溫至室溫 同時並攪拌100分鐘。反應液中加入飽和氣化銨水溶液， Μ乙酸乙酯萃取。萃取液Μ水、飽和食鹽水洗淨後，Μ無 水碕酸鎂乾燥之，經減壓濃縮後之殘渣，Μ中壓管柱色層 分析精製（矽膠200g，乙酸乙酯：正己烷=1 : 3〜1 : 2) 而得到3_91g (76.5%)之目的化合物38a-b。 'Η-ΝΜΒίδ(CDCla) 0.73(3H，t，J=7.4Hz) 0.99(3H，t，
請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 塡 窝 本- X 裝 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐〉 81.9.25,000 2〇U0 A6 B6 五、發明説明（ 經濟部中央櫺準居R工消費合作社印製 J=7.4Hz> 1.03〜1.20(2H,m) 1.50〜1.97(3H，m) 2.14& 2.15(total3H，eachs)2.12〜2.32(lH，m)3.28(3H，s) 3.72(3H，s)3_84(6H，s)3.95(3H，s)3.99(3H，s)5.03〜 5·25(3Η，β〇 6.68〜6·77(2Η,β〇 6.92(lH,d,J=8.8Hz) 7.18 (lH,s) ppm. 過程-2 〔1- (3,4-二甲氧基苯基）-3- (2-乙基-1-氧基丁基 )-4-甲氧基甲氧基-2-甲基_6,7,8-三甲氧基萘：393-1>〕 將吡啶氯鉻酸（PCC> 4.78g (22.1 mBol)加入前述化 合物 38a-b (3.20g、7.37 mmol)之二氯甲烷溶液 100 ml 中，室溫下攪拌2小時。過濾已加入K 200 ml之反應液。 減壓濃縮後之殘渣Μ中壓管柱色層分析精製（矽膠200g， 乙酸乙酯：正己烷=1 ·· 3)，而得到油狀物質2.88g ( 90 · 0 %之目的化合物39a-b。 ^-NMR:? (CDCla) Q.96(3H,t, J = 7.4Hz) 0.97(3H,t,J = 7.4Hz) 1.48〜1.95(4H,m) 1.90(3H,s) 2.83〜2.92(3H，m) 3.29((3H,s) 3.64(3H,s) 3.85(3H,s) 3.86(BH,s) 3.95 (3H,s) 4.00(3H，s> 5.06(2H，s) 6.70〜6.78(2H,m〉 6.92 (lH，d，J=8.8Hz) 7.46(lH，s> ppm. 過程-3 ( 1-64之合成） 將冰冷之氣化三甲基矽烷2.06 ml (16.4 nmol)加入 気氣流下、前述化合物39a-b (2.88g、5_44 mmol)和碘 化納2.45g (16·3 amol)之乾燥乙腈溶液60 ml中，並攪 拌20分繾。反醮液中加入水，Μ乙酸乙酯萃取。萃取液Μ
請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再. 填 窝 本- W 裝 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公笼） 81.9.25,000 ^,09 A6 B6 五、發明説明（） 水、硫代硫酸納水溶液、飽和食鹽水洗淨後、以無水硫酸 鎂乾燥之。減壓濃縮後之殘渣Μ管柱色層分析精製（乙酸 乙酯：正己烷=1:3)，繼而Μ正己烷結晶而得到1.3〇g (49.2%)之目的化合物1-64。 本實施例化合物之構造如示於表21中，又，其物性值 如示於Μ下之表22中。 實施例65 : 卜（3,4-二甲氧基苯基）-3-(3-乙基-1-氧基戊基） -4-羥基-2-甲氧-6,7,8-三甲氧基禁 實施例66 : 1_ (3,4_二甲氧基苯基）-3- (2-乙基-氧基丁基）-4-羥基-2-(三氟甲基）-6,7,8-三甲氧基禁 實施例67 : 1- (3,4-二甲氧基苯基）-3- (3-乙基-氧基丁基）-4-羥基-2-(三氟甲基）-6,7,8-三甲氧基祭 (諳先《讀背面之注意事項再•填寫Ik) .装. 訂· 經濟部中央揉準扃R工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家檁準（CNS)甲4規格（210 X 297公楚） 81.9.25,000 £〇92ib A6 B6 五、發明説明（） 表1 0
(合戍法） -Et -CHEt2 -CH2CHEt2 -〇~Cl -〇-CF3 (請先閲讀背面之注意事項再•填寫本F) Λ ⑻ 實1細132 實齡《33 ⑻ Φα iPrO 八 實撇9 35 實施^36 實_!|37 ⑻ iPrO 勸斷38 實撇！139 ⑹ Me NeO 實· 52 咖 153 (C) UeO KSfe^]54 實施例55 (C) Et^C 實施則6 mm5i 實施例40 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 良紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.25,000 ⑽二ίο Α6 Β6 五、發明説明（）
-----------------^------裝-------玎-----^ (請先閲讀背面之注意事項**瑱寫t貧) 經濟部中央標準扃8工消费合作社印製 表1 2
K紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.25,000 經濟部中央橾準局R工消費合作社印製 咖W A6 B6 五、發明説明（） CO -ο CO σ: CO Ol GO CO CO 0〇 tND m m· 路 ΙΛΪ S CO ΤΟ η-4· 弟2 159〜160 (甲醇） 158〜159 (甲醇） Jn 1 ^ o T33 〇〇 m s 151〜152 (二氣甲烷 -甲醇） CO ^ 1 S5 〇 醑 ss /"N d 2. 86(311. s), 3.83(3H, s), 3. 93(3H, s), 4. 35(4H, s), 6. 72〜6. 93(3H, m), 6. 99(1H, s)，7. 35〜7. 61(4H，m), 7. 96(1H, s), 12.43(lH,s) 一 0. 83(6H, t, J=7. 4Hz), 1. 24〜1. 38(4H, n〇, 1. 20〜 2.12(1H, m), 2. 72(2H, d, J=7. 2Hz), 3. 5K3H, s), 3. 86(3H, s), 3. 95(3H, s), 4. 33(4H, s), 6. 80C1H, s), 6. 82〜6. 93(3H, m), 7. 95(1H, s), 14. 37(1H, s) cn c/3 i—-• · co ^ μ-*· cn co 〇〇 /—s · /-N 00 co S3 0¾ =C " - 3 CO <-h ^ EC 嘩 - - C_h -J (A II • J CO " · cn CO END N * X H-* CO N ad oi w - ^ co co oo - - —j H-* C/5 CO ^ ^ 1 cn ^ to —j · * c〇 c〇 H-* DO O Μ /-N /-N - 仏 DO <λ ac tr： w - - W 3 ___^ '〇〇 ΟΊ CO CO 1 Q pc 2. 86(3H, s), 3. 83(3H，s), 3. 93(3H, s), 6. 09(2H, s), · 6. 72〜6. 95(4H, m), 7. 35〜7. 62(4H, m), 7. 82(1H, s), 12.12(lH，s) cn w <=> * ' <JD - OO —0 CO · /-N ^ 〇〇 cn sc cn ec ^ /-N - 3 CO r+ v—^ a-- * - <—i -<i in ii • W OO - * CD OO CO —CO N SC C75 W W CO ^ sc · - ^ 么 »—* co cn CO W ) CO CD — oo · * /-N CD OO —0¾ CD SE： /*"N - CO W K w W - * in 3 an co 二 cn co (CO =¾ 1. 19(3H, t, J=7. 2Hz), 2. 8i〜2. 9K2H, n〇, 3. 52(3H, s), 3. 86(3H, s), 3. 95(3H, s), 6. 06(2H, s), 6. 72(1H, s), 6. 79〜6. 92(3H, m), 7, 81(1H, s), 14. 36(1H, s) 1H-NMR <5(CDC13) ppm 1732,1714, 1590, 1505,1423. 1368,1291, 1068 1725,1613, 1581,1503,1423, 1178,1069.1024 1722,1612,1581,1503,1422, 1180 1732,1714, 1619,1590, 1516, 1459,1039,1027 I 1725,1618, 1583, 1515,1459, 1039,1027 1724,1619,1582,1459,1175, 1038,1025 IR ymax(CHCl3) cm'1 她1 3 -----------------^------裝------.可------^(請先閲讀背面之注意事項**填寫tr) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.25,000 09Ji〇 A6 B6 五、發明説明（） 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 〇 00 CO CO 00 薪 m 鞣 137〜138 (異丙基K -正己烷） 146〜147 (二氣甲烷 -甲醇） ip 蠹 〇° 1. 29(6H, d, J=6Hz)( 1. 46C6H, d, J=6. 〇Hz), 2. 77(3H, s), 3. 83(3H, s), 3. 94(3H, s), 4. 31 〜4. 43(1H, m), 4. 70〜4. 82(1H, m), 6. 76〜6. 95(4H, m), 7. 64〜7. 76 (/lH.m), 7.88(til； s), 12.60(lH,s) _£___ 0. 83(6H, t. J=7. 4Hz), 1. 25〜1. 45(16H, m), 2. 00〜 2.13(111 ni), 2. 73(211, d, J=6. 6Hz), 3. 52(3H, s), 3. 86 (3Π, s), 3. 97(3H, s), 4. 28〜4. 40(1H, m), 4. 66〜4. 78 (1H, ra), 6. 78(1H，s), 6. 82〜6. 95(3H, m), 7. 85(1H, s) 14.29(lH,s) 1.19(3H, t, J=7. 2Hz), 1. 25(311, d, J=l. 61!z), 1. 27 (3H, t, J=l. 6Hz), 1. 42(6H, d, J=6. 0Hz), 2. 80〜2. 91 (2H, m), 3. 53(3H, s), 3. 85(3H, s), 3. 96(3H, s), 4. 28〜4.40(1H, m), 4. 66〜4. 78(1H, n〇, 6. 75(1H, s)’， 6. 82〜6. 98(3H, m), 7. 85(1H, s), 14. 49(1H, s) Ή-NMR (5(CDC13) ppm 1732,1713,1605,1578,1513, 1499, 1463,1437,1409,1370, 1321,1172,1136 1722,1608,1575,1512,1495, 1461,1437,1417,1374 1721,1609,1575,1512,1495, 1495,1461,1437,1416.1375, 1187 I R v max( C H C13) cm'1 wlfl 仏 -----------------^------裝------，玎-----Y (請先閲讀背面之注意事項*-·填寫衣頁) 表紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.25,000 03jio A6 B6 五、發明説明（） 經濟部中央櫺準局員工消費合作社印製
(請先閲讀背面之注意事項再'填寫本'贫) •丨裝_ 訂 本紙張尺度適用中國國家橒準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.25,000
J fx 〆， 9 O
6 6A B 明 説 明 發 、 五 經濟部中央橾準局员工消费合作社印製 cn cn ϊ« 1 義 m Si tl 现5 了 筇g LU ^ co i m ^ 4*1 «1 Λ Slf 酈 1? Sw/ a: cn co N * * w cn - CD OO ) /^N • ( CO C7i as 〇〇 · ~ ) cjn cn ( CJ1 w • CO OO ffi · ， cr> .>TN 3 OO 参^ G cn 32 3 · - w —ο ζΛ - CO /^S "· • H—*. CO OO =c · CO o〇 Z^-N W ΟΊ /—N 5： CO - CJ5 S3 w · * v-^ CO C/5 _ 0¾ w H— - 00 h—^ 0¾ . . CO CD OT Q- OO 1 “ '"H CO S： II 3： ~ CO " W · (A <〇 Vw/ ✓-N Q- 53 H-* CD l·—* N · as ^ ^ oo • li O CO α* o co /^v /^s - · · CO <—i js*. an s ss II κ o - -OO N ，-N 彐 r-- • CO ^ -CD EC <—1 3： 0*5 " — II N 03 —J cn w co * - CO —J 4 5 p ?= CO C73 CJ5 CN〇 W OT CO * cn n <rr> o >—* CO CO * 2C as oo • CO — CO (Λ X (Λ X ^ * CO • 3 3 ac )—* CO · - · ' f-t· • cn OO to ' 1««^ · «—1 t—*> CD —J II r-N Λ*. CO CvD -^3 - 3： /*> · EE： μ-*. * CO ， 5C W CS 33 W W N c/i CJ5 _ , · <—» h—*. --0 O II * * OT CO O /^V <3> CsO ts〇 ) p3 ( ， cn w i—^ -^3 · ♦ • Cn i~~·> -<3 CD CO CO ) * /-N ( cn co h— CTS CO K - cn CO Ch w -o sc * /^S t-H ^ CS3 (A II H-· 13： W -^3 ,r>s. ·· "· * • 3 OJ O CO ^ sn OJ OO N 05 OO >—*· * - sc cr> co cs〇 • co as * (Λ " OO ►—*· 〇〇 cz> ;X l co co · · - CD CO cn CO H-*· CO ^ CO OO GT> n- 1 〇 : ~-a cn w * - CD OO CO t>0 =ES · cn H- 3 〇 K W /—N - - CO 3 a： - X 1 2: s 'PO 〇? o o o h—* o *〇 *〇 h— ►—*· CD CO CT5 Cs3 1—H-k CO OT CT> H—* h— H-* CO on CO OO h—· OT h—* h—*· h—. cn OO H— oo c=> ►—* CJl CO 1—*· ►—*· c〇 CO CO m h--· 1—*· 0¾ --a h—· CO 1—·> ♦—k CD cn OO CZ5 广 h— cn cz> h— cn CO ' H-- h-* OO —o iro OO CJl ►—* >—* O CT5 CD H-*· CJl OO H—* H-* cn t—* 么 CJl CO ►— t: B 03 X 〇 〇 H- CO 〇 3 t ml 6 (請先閲讀背面之注意事項再·填寫本'貧) 裝_ 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 91 81.9.25,000 五、發明説明（ A6 B6 經濟部中央標準局I®工消費合作社印製 CO 00 m m 31 m ill ^ sSi 筇$ 411 s u3^k CO 挪翌？ '^ΤΠ t—* 钸s ▲IT g '-—✓TO H—^ co 隳 Sf 'W —α 〇·3 C<3 CTi CD OO DO —0 C3 l l Q p-J 05 EC -<3 CT3 C/3 on H-*· CO X s · - - cr> 3 3 cr> " * GO cr> 33 oo -o w Ca® cn> w mM - CO (A m to w - - CO H-*· CJ5 33 co · -• CO (A co cn <=> )_ /^n < cr> H—* · =¾ · c=> 讀 —〇〇 C/l — DO CO =E5 as · * w 3 ^ - 3 /^S t—^ 〇 〇J · · - Π2 CT3 - OO CO • C/5 CO W ώ». CO OO ， ==： 3C )CO " -C 3 r-i-—O CO _ * ^ - t-H H-* /^-«N ►—*· II 〇 co . -<I ^-N 3C CO * do ， cn js». ac W >33 -( N 彐 * oo 、》^ w cn * _ • . ◦ o ^0 CD OO . * CO ^ oo -<J /—s i—*· CO CO CO 3： /^s as - co ^ - 3 as SC (Λ ^ · * ~ rt* (A "· CO - > CT> . '―( ^ · cn ii H-^ 0¾ CO —3 OO —3 S · • ) 〇〇 ▲ CO ( =c sc ΓΟ cn * N · C/5 —v^/ -EG CsD " — 、 /^N OO · C/5 CO · tSD W ΕΠ <ra O " CO ^ *—*· C/5 (Λ H— sn W w · · >· · I W cn CO OO ^ * · /-s _ cn co ·—* CO co 3S ) /^\ " • ( CO r+ CO 0*3 SC ' C? · " t-H —0 (Λ II 1—* CsD -^3 as /-*N - · ^ ►—L CO tn 33 · ac W · CO N 3 - CO ^ cn a:. • ^ —a CO CO OD T ^ l (cn co -J · · 暑 CD CO H--· CD J5k· \ CO CO CsD S3 as =G - * - in a - - - m co -<3 · · • cn cn oo cn co O /^s /^-\ /^-S \~~k CO 33 32 1 1 2 s ?〇 〇7 /^N o a o w— 〇> *a *〇 3 j i ►—· J—* »&)>»**—·0 CJ1 CO CO CD 1—* l·—* co cn CT5 CO —H— h— h— co cn CO CO cz> 1—*· h— O CJ1 *^9° h—k 么 CO oo H—fc )—fc cz> ^ --a oo cn co CJD CO ¢7¾ h—» H-k CJ5 0-3 CO C75 O >— μ—k 二 CJi CZ3 CO co —a H-k h— co cn -<3 —0 CO ►— V—* CD —0 CO CJ1 ^ H— co --a —J CS5 CO >—*· H-* CD 0¾ DO 05 o 1^ I—· C3 cn —0 O CO 1—* CO >—* cn CO ?3 tr 3 ； 03 X /*~N o 工 0 ►—* CO '—/ o 3 1 ml 7 -----------------(------裝------.ΤΓ^(請先閲讀背面之注意事項再砵寫本'!') 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -92 - 81.9.25,000 〇0 A6 B6 五、發明説明（）
經濟部中央標準局员工消费合作社印製 CJI 03 cn DO m ύύ· Sr 金 路 m - m l ^ CO i S 聰^ cn 隳 r-N CD CO CD • N * * CO — oo CO , — CO r-N C〇 /^N /^*N 〇〇 · ^ <T> κ cn s: =c - -^3 * -3 /-"N 3 rf> CO · - ΠΠ - V-H 0¾ " DO II • (Λ * co w cn * 〇〇 ， CO co /-N co =n —* CO N cq OO 53 ^ - —o * * Qu /-N Q- * - C〇 · * i-H 33 «—i h--. II - II 〇〇 Η-^ ζΛ H—k ) • · ( tvD "* CO J一"*· SC CO 13： * N * N CO c〇 〇〇 ' 45k. *· /-N I—»· DO CO CO · ss • 33 —0 · CJI - CO 3 -O CO /-~N ^ CO * - rc t·«*· D3 OT · · - · CL CO CO CO - oo K-* ) )H i (GT5 OO /-s Μ Π3 - · x - xa — - CT5 * CO W <—· ^ CO II oo d> --3 33 ? 〇、 cn =c w • N «-H CO II 公峰 -Ο CO · oo ♦ <〇 35 cn ac - OO N 3 ^ w CO ^ ， EC CO CT> ^ · • (a cn CO Vw/ co oo _ /-> /^N co oo t—· · as Π3 OO · - —-3 Qu CL /-% · - CjO i <-h =C II II · — (Λ · • CO oo - as 33 OJ N N * ^ CO · • cn co h—· /-N · CO CO CO 4 ac cn OO " CD DO 1 2 〇9 /-N o o o K-* &d X3 Ό 3 CO 公 CO o l CN〇 C3> 0 H-fc —J ISO 01 cn H— CO CO CO s 7 CO CO oo CD t—* -J >—* CD s H-H 3 03 X /-~N o P： n H-* 09 Vw/ 〇 3 Λ -----------------(------裝------.玎------^(請先閲讀背面之注意事項再璩寫本'贤) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.25,000 L093iv) A6 經濟部中央樣準局男工消费合作社印製 ΟΊ cn CD Ol cn ΟΛ m i 路 豸 H—* h—· -a ^ a l ^ t— —J l·—*· ^ CO Hi w丄 ^ CO CO ►—· oo -ffl〒 m i ^ oo Cso 醍 d 3 /-N CO <=> C〇 · · - 5C H-* OO · CO CJ5 H-* (A /-N * CO x s CO CO - _ r-N · 3 rt- V—* ς〇 Vs^ · * <-H ^ CO II M OO --0 W SG OO * - <〇 (A ) SC w ( N - Cs〇 W CO · - • CO H-> CO CO * OO CsD 二 CO C〇 32 ) cc ， < ， 3 — C/3 · 4^. - CO CO CT5 * y^N * Cn co «-j as , C3> r-N " ) CO 3 ( w <J5 * CD ^ · CO /-N CO CO · ) =c oo ( ' /^-N C〇 /^N H— CO · CO cc oo rc co - -^3 * H—· 3 s—/ CO - CO - 5C <-H =C . II h~* W —J rf • · · CO CO S3 II /-N . N H-· CD ^ · ac js». - 么 • CO 33 W CO N W 33 CO - cr> ' CO — Cn〇 · * ffi CO co oo • *〇 ，·> <iD CO 00«—!〇： II * OO —J <->· EG * - - <—( CA S： il ^ N ^«3 - Vw/ · σ> ^ • co :¾ OO · N OO ΟΊ ^ } ^ 'to C75 CO . • cs oo ς〇 - era WP·^ C/3 ) /-N CO <=5 ( CO · cn as j—fc oo . · 仏 OO CO C/3 /^"N y~N CO ^ OT r-N sq =c co co - -=C 3 <-t- - CO * s CO - t-H CO II ^ CO * -<3 CO K： C£) * • - —J Ca3 0¾ C/) EC cn co N /—N =： ^ t— - - 33 O- >—* - CD · * (>) Ol ( CO /^\ 11 t—*· oo cn ) =c · < ， CO (Λ SC · N • 、_<x CO CT5 - /-N • 〇J J^. CO # sc —J CJ1 ， ^ —3 3 I— SC CO ^ • ffi — (A -* · w ζΛ CO • w ISD CJ5 - ) • CO ( oo · CO oo cn ^~N t— CO · 3= =： CO - * DO W CO /··> V—/ oo CD CO ^ • * Γ+ oo oo _ CO OT t—, ) ^-N II ( co —a cn as · • - CO CO ζΛ 3： CD W N - w OO CO " 33 * CO • CO * 3 么 <=> /-s cjn • CO /^N CO S3 CO • 胃 ίΤΓ； ΟΊ W CO W /-N -\—k 0^· «""Η EC · Π ， CD -^3 w cn · W /-N Cso CO S3 =C N - s_^ w * W CO σ> cn * oo OJ oo E 1 z s 〇9 /*-v o σ o H—· ω Vw/ *〇 •σ ^ CO O') A CO CD V—k CO DO cn o l CvD CO g »—* -0 CsD CJl >—* 05 cn CO OJ s h—k —J CO CO )—* CJ5 CS3 ►—* CO o )""»* —J oo on ►—k C7S CO cn h—* -o CO ND >— cn -^3 oo »—4 70 3 Di X /•"N o X n 1—* &·» Sw/ o 3 二 ml 9 -----------------(------裝-------玎 (請先閲讀背面之注意事項再砵寫本，肾) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.25,000 £09 A6 B6 五、發明説明（） 經濟部中央樣準扃員工消费合作社印製 03 H-*· ① o cn CO Ol OO H i IS -a r* 挪兮 一 1 I—· CvO CO H-** -ffl ^ ® Λ Js. h—*· V— CsD m Λ w CO t— 一— ffl ? 挪1— h-fc CO 蠹 —0 ίΛ C=> • — ♦ - S3 么 CO * ⑦ ^N · 3 ) OJ 〇〇 W ( as co - cd "* CsD * 3 OO * CO W EC -<3 C3 - - —/-N —J C/3 /-N <X> * W CO Si =23" CO CO " 3 * Q* ^ »—* Cj〇 " _ ac 么 q — ， /«"N ii · W CO OT CO ^ 3C · H— - " CJ> ) (Λ Π3 ( »£aw N η-* • * · oo · CO CO O * CO tso rac /-N cn 55 - CO /-N - oo aa co 3 vsw/ ， as sw^ ^ (Λ -->.f (A i— -'-t * w · 0¾， CD U-v · oo ^ OO · ) -ο ( l X ^ CO H--· =C Ca3 GT> /-\ Cso CD • CO · * 〇〇 33 — OO 嘸 CO CO /^s C/3 ^-V /-~S Co vw/ I^ <· »r« m»· • CO ^ -3 * 3 rt- Nw/ 〇〇 * - CO " <—♦ -<I /^*\ CO II • CO · -0 h— - OO /-N C/3 r-N SC —^ CO N as - as w W ^ 〇L 1—* ^ CD - · • CO ^-h CSD —r-N II CP CO CD ) • =c · ( CO - CT> — H— W 33 * /-N w N t—-· - μ-— S3 A ▼ - · CO ^ cn to * m CO CO 碲 /^N CO 3 /^-N >W/ 35 CO -_ ZC ►-* C/5 - · W M CO w cn l CD · ) (OO OO OO /-N Cs3 O • · CO · · cd CD rn h—· oo as C5 ^ co co N N W /^n /^-n * W h— 0¾ - CsD " EC S3： -^3 * OO ~ - • CD * 3 r-t· EC OO ^ _ END N CO * ^-h /^~N CO It H-· - co · —0 EC —J ：=： -<] · • . - CD CO (Λ 03 ^ SC W CD w 〇〇 N ， /-N ' = W )—*· h-* - · 么 EC * CL· 1~~· • ， - * CO Q- CO <-h 一， /^-N M OO <—< CO CD ) H- II =； * ( ac csd * i~» - · W W O ^ N EU - V^/ CO N - /^n * CO ^ «J CO ΙΝ0 ^ • -J 3 H—· /^-N V—/ CsD SC Ca3 " "· =C — I——^ 〇 . » · n: ci* w co ， * cn cu ) - SI co ( «-Η * II oo --3 W /^-n CD • — · -<i ^ as --J co oo ， oo C oo 5 ^ 32 CO - CD - /^N CO · W CO · oo ^ S3 -^3 CO - , CD ^ (/} 0¾ 十 y CO p3 〇〇 以曰 H-* * CL ^ CD , 一 H-*· CO <—4 ►—* =G z^N II · - CO cn DO CO 33 * CD ^ - 0*5 ) C/5 Π3 ( N »—* * · CT5 ^ ♦ CO CD CO * r"\ CO CO 么 l ^ ^ —O CO 3 • S3 W CsD ^ -CO C/5 »—*· /-N W . CO " CO =c co era 3 ^ l w OO t>〇 CO >—^ 03 CO i 1 z 匁 Oj /^\ o σ o CO 'w> *〇 s }—u. ►—* ►—* [s〇 —么 on CO cd h— --〇 cn 〇〇 do era cn ►—k h—· iso CD CO cn CD 0*5 —〇 H— H— —〇 〇 >—·» 1— W—' )—· CD CO 二-«0 CO 0¾ CO CO ►— i— CO CD i—L . )—* h-* ^ CJi CO H-* CS0 CD (—k 1— t~—· 0¾ CO CO 〇 CO oi on 1—* CO co cn cxd -«J CD ΟΊ OO CZ3 一 —ISO CO CO CD OO CO o oo cn H—* 1—* H-* ^ ^ 3 OO OT Cs3 <=>〇>〇〇 t--* 1~~>· t~~» η—*· CT> CO CO <=> ·—** co cn h—- 1-— t—* cd ^ cn CT> — OO CO CD CO i—*· )— CO >丨丨丨* CO ^ oo cn -5a. CO O ——DO H— CO CSD C7i Λ CT5 CD CD H-* H— )-—*· H-· —«J CD CO CO CJ5 OO 〇 1»^ μ—*· 〇 A CT> CT5 H-^ CD K— to on μ». ►— o co cn CO OO —J CD ◦ [NO 1—*· Η-* CO CO cn CO *^3 >—* --J -Sa. 〇 H-^ CO ►—*· 〇〇 esa oo ώ>* CX> cz> )~». h—* H-** 1- ^ —a —OT CO ^» 〇> CO )__k 〇 cn CJ1 CO CD -<3 CO CO 二二 cn t—* —o co H—f t： 3 05 X /**-、 0 X o h- Cd 〇 3 1 她2 0 -----------------(------裝------訂(請先閲讀背面之注意事項再'填寫本，贤) L紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.25,000 A6 B6 五、發明説明（） 表2 1
(請先閲讀背面之注意事项再_埃寫本_|) —裝. 訂. 1 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9,25,000 〇9iib A6 B6 五、發明説明（） 6 4 63 6 2
Mil m2 2 IGOO〜S9 {PS5) 215-217 i挪) 139〜140 (濉3綱《) 酈8?(d: (請先閲讀背面之注意事項再诔寫本‘资) 0. 84(3H, t V7· 4HZ)，0· 88(3H, t,VL 4HZ)，1. 50〜 L 88(4H, m)，2. 18QH, s). 3. 12〜3. 292, m)，3. 28 (3H, s)，3oo6(3H, s)，3.87QH, s)，3. 95(3H. s)，4. 01 (3H, s)，6. 69〜6. 8K2H, m)，6. 93(iH, d, V8. 2HZ)， 7.60(1H,S)，12.00(1H,S) 3. 33(3H, s)，3. 83QH, s)，3.89(3H, s)，3. 94(3H, s)， 4, 06(3H, s)，6. 77〜6· 9K3H, In)，7. 66(1H, s)，7. 71 (2H, d, J"8. OHZ)，7. 79(2H, d,V8. OHZ)，10· 08(1H, s) 1. 6K3H. s)，3. 31(3H, s)，3. 83(3H, s)，3. 90(3H, s)， 3. 92(3H, s)，4· G3(3H, s)，6. 67(1H, d, V8. 2Hz, 1. 8HZ)，6. 74(1H, dd,V8. 2Hz, 1. 8HZ)，6· 9G(iH, d, vp°2HZ)，7. 65(1H, s)，7. 72(2H. d,V8. 0ΗΖ)，7· 81 (2H,CU=8.0HZ)，1L39(1H,S) Η 丨 MMRol(CDCr) P1 訂· 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 2964 1463 S36 1608,1582, S3,1486, 1411,1359,1136,1070, Η—*· Η—· ►—**· cd cn οο ^ CND ο 1605,1579,1513, 1487, 1420,1371,1324,1137, 1050 1606,1581,1512,1485, 1463, 1420, 1364,1324.1170, U35, 1070 I JR=max(c H C 13) cm. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9,25,000 9αν £*一 0 A6B6 明 説 明 發 ' 五 經濟部中央標準局κκ工消费合作社印製 OT cn cn m 銮 m w« mr [U ? ^ l a c〇 cii ^ '-w-· m m d 0· 78(3H, t，J=7. 4Hz), 0. 81(3H，t，J=7. 4Hz)，1.17〜 1. 35(4H, n〇, 1. 76 〜1. 90(1H, m), 2· 80(2H，d,J=6. 6 Hz), 3. 28(3H, s), 3. 84(3H, s), 3. 87(3H, s), 3. 95 (3H, s), 4. 04(3H, s), 6. 8K1H, s), 6. 89(2H, s), 7. 63 (lH,s), 11. 07(lH,s) 0. 78(3H, t, J=7. 4Hz), 0. 85(3H, t, >7. 6Hz), 1. 39〜 1. 79(411, m), 2. 90〜3. 07(1H, n〇, 3. 28(3H, s), 3. 85 (3H, s), 3. 86(3H, s), 3. 95(3H, s), 4. 04(3H, s), 6. 81 (1H, s), 6. 88(2H, s), 7. 6K1H, s), 10. 79(1H, s) 0. 84(3H, t, J=7. 4Hz), 0. 85(3H, t, J=7. 4Hz), 1. 20〜 1. 43(4H, m), 1. 93〜2. 10(1H, m), 2,18(3H, s), 2, 86 (2H, d, J=6. 8Hz), 3. 28(3H, s), 3. 86(3H, s), 3. 87 (3H, s), 3. 95(3H, s), 4. 01(3H，s), 6. 70〜6. 80(2H, m), 6. 93(1H, d, J=8. 0Hz), 7. 62(1H, s), 12. 57(1H, s) !H-NMR 5(CDC13) ppm 2960,1635,1604,1580,1512, 1488,1462,1411,1371,1158, 1124,1056,1025 2962,1640, 1606,1578, 15H, 1488, 1/162,1413,1371,1159, 1128, 1056,1026 3008, 2956, 2930,1060,1582, 1513,1485,1462,1411,1358, 1236, 1134,1069 1 I R vmax(CHCi3) cm — 1 她2 3 (請先閱讀背面之注意事項再·填寫本♦胥) .裝_ 訂. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 81.9.25,000 c A6 B6 五、發明説明（） 其次，說明本發明A環5位上具有取代基之化合物的 製造。 參考例29 6- (3,4-二甲氧基苯基）-5-甲氧基羰基-10-甲基-7, 8,9-三甲氧基-4H-禁並[1,2-d][l，3]二噁烯-4-嗣：IV-12 之合成
MeO \ ?H CO 2 Me CO 2 Me
OMe or DM0MC1, iPr2NEt CH2C12 2)aq. NaOH-MeOH ymy；aq.HCl
MeO f iH C02H
MeO ' I C02Me MeO ^OMe
化合物(xv) XV-ll；R=Me XV-12;R=0Me XV-14:R=CH20Me XV-13:R=CH2〇H -n DHP, PPTS XV-16;R=CH20THP—JCH2C1
XVI-ll；R=Me XVI-12;R=0Me XVI-14;R=CH2〇He XVI-16;R=CH2〇THP -----------------^------裝------、^ (請先閲讀背面之注意事項再_填寫t貧)
CsF, CH2I2 DMF 120t
OMe 化合物（IV) 經濟部中央標準局興工消费合作社印製 過程- 1 40〕
IV-ll；R=Me IV-12;R=0Me IV-14;R=CH2〇Me IV-16;R=CH20THP 〔2-甲基-3,4,5 -三甲氧基苯醛乙撐二氧基縮醛： 將冷卻至-78¾之1.68M正丁基鋰-正己烷溶液44.7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.25,000 經濟部中央標準扃R工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（） ml (75.2 mmol、1.2 eq.)滴入猓氣流下參考例3過程-1所製得之化合物（X卜1) (20.0g、62.7 moI )的乾燥 THF溶液200 ml中。滴入終了，於同溫下再攪拌L小時後 ，加入碘化甲烷l〇.7g (75.2 Bl、1.2 eq.)，攪拌30分 鐘。反應液昇溫至-20C，獼拌1小時後，加飽和氣化銨 水溶液，Μ乙酸乙酯萃取。萃取液以水、飽和食鹽水洗淨 後，Μ無水碕酸鎂乾燥。減壓濃縮後之殘渣以矽膠管柱色 層分析精製（矽膠200g，乙酸乙酯：正己烷=1:5)，而 得到油狀物質12.Og (75%)之目的化合物40。 'H-NMR:3(CDC1a) 2.25(3H,s) 3.83(3H,s) 3.86(6H,s) 4.00〜4.20(4H,m)5_89<lH，s>6.92(lH,s〉ppm· 過程-2 (2-溴-6-甲基-3, 4, 三甲氧基苯醛乙撐二氧縮醛 :XI-3) 將 N-溴化琥珀酸醢胺（MBS) lO.lg (56.6 mmol)、1.2 eq.)加入前述縮醛40 (12.0g、47.2 mmol )之乾燥DMF 60 ml溶液中，並於60¾下攪拌3小時。反應液中加入冰 水，Μ乙酸乙酯萃取。萃取液以水、飽和食鹽水洗淨後， Μ無水硫酸鎂乾燥之。減壓漉縮後之殘渣以矽膠管柱色層 分析精製（矽膠300g，乙酸乙酯：正己烷=1 : 5)，繼而 ，Μ正己烷進行結晶而得到結晶8.25g (52%)之目的化 合物XI-3。
融點：84〜851C ^-NMR:^ (CDCla) 2.33(3H,s) 3.81(3H,s) 3.84{3H.s) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.25,000 (請先閲讀背面之注意事項#--填寫^賢) -丨裝· 訂· 經濟部中央標準居Λ工消费合作社印製 A6 _ _B6_ 五、發明説明（） 3.92(3H,s) 4.00〜4.08(2H，b) 6.35(lH.s) ppn. 過程- 3 〔2,3-雙（甲氧基羰基）-卜（3,4-二甲氧基苯基> -4_羥基—5...甲基—6,7,8-三甲氧基萘：XV-11〕 i) 將冷卻至-781之1.68讨正丁基鋰-正己烷溶液41.6 1 (69.8 rnnol、1.1 eq_)滴入氣氣流下前述澳化物XI-3 (21.2g、63.5 mmol)之乾燥THF溶液200 ml中，滴入終 了，於同溫下攪拌1小時後，滴入3,4-二甲氧基苯醛11.6g (69.8 ·1、1.1 eq.)之乾燥THF溶液20 ml。繼而，攪拌 1小時後，加入飽和氣化銨水溶液，Μ乙酸乙醋萃取。萃 取液Μ水、飽和食鹽水洗淨，Μ無水硫酸鎂乾燥後，減壓 濃縮，而得到縮醛醇I丨-11之目的生成物。此生成物再使 用於Μ下之精製反應中。 ii) 將乙炔基二羧酸二甲酯（DMAD) 1.08g (76.3 nmol、 1.2 eq.)與對-甲苯磺酸15 mg加入先前得到之化合物II -11的乾燥苯溶液200 ml中，加熱回流2小時。減壓濃縮 後之殘渣Μ異丙基醚結晶，再Μ甲醇進行再結晶而得到目 的化合物酯 XV-11 23.1g (73%)。 融點：132〜133¾ ^-NMR:? (CDCla) 2.87(3H,s) 3.20(3H,s) 3.46(3H,s) 3.84(3H，s)3.86(3H,s〉3.90(6H,s)3.92(3H,s>6.78〜 6.85(3H,m) 13.03(lH,s) ppm. IR: v (nujo1)1736,1654, 1574,1028,1013,989cm-1. (請先閲讀背面之注意事項再瑱寫冬") i裝· 訂- 表紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公笼） 101 81.9.25,000 09 二 A6 B6
五、發明説明（ MeO HeO MeO
n-BuLi Mel/THF XI-1
MeO MeO
NBS/DMF HeO 40
MeO
MeO T Br MeO XI-3
u〇 MeO
MeVi Br XI-3
(請先W讀背面之注意事項再填窝本f)
DMAD/PhH
TsOH
Me OH _ „ HeO .jl .X, C02Me
Me(T 經濟部中央標準局霣工消费合作社印製 〔卜（3,4-二甲氧基苯基）-4-羥基-2-(甲氧基羰基 )-5-甲基-6,7,8-三甲氣基-3-萘並酸：乂乂1-11〕 i)將二異丙基乙胺 5.56g (43.1 mmol、3.3 eq·)與氯 甲基甲基K3.16g (39.2 mmol、3.0 eq_)加入上述酯)^-11 (6.53g、13.1 mmol)之乾燥二氯甲烷溶液65 ml中， 並於室溫下攪拌4小時。反應液中加入冰水和1N邇酸，Μ 二氣甲烷萃取。萃取液Μ水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫 酸鎂乾燥之後，進行減Κ濃縮，而得到MOM醚。此生成物 再使用於以下之精製反應中。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐〉 -102 - 81.9.25,000 A6 B6 五、發明説明（） (請先w讀背面之注意事項再琪寫本胥) Π)將先前所得到之MOM K粗生成物溶解於二嵘烷30 ml 後，加入氫氧化押6.58呂（11.7鼸繼〇1、9 6<1.)、水19.7 Bl、甲酵25 ml，並於室溫下攪拌40小時。反應液内加入 濃鹽酸16 Bl，室溫下攪拌1.5小時後，減壓濃縮。將水加 入反應液殘渣內，Μ二氣甲烷萃取。萃取液Μ水、飽和食 鹽水洗淨，Μ無水硫酸鎂乾燥。減壓濃缩後之殘渣Μ異丙 基醚結晶，而得到目的化合物萘並酸XVI-11 6.06g (95% )° 融點：176〜178¾ (分解） ^-NMR-.S (CDCU) 2.86(3H,s) 3.20(3H,s) 3.47(3H,s) 3.84(3H，s) 3.86(3H,s) 3.91(3H，s> 3.92(3H，s> 6.80〜 6.85(3H，m) 12.91(lH，s) ppm. 過程一 5 ( IV-11之合成） 將 CsF 15.0g (98.7 mmol、3.0 eq.)及碘化甲烷 13.2g (49·3 mmol、1.5 eq.)加入気氣流下，化合物XVI-11 ( 16.0g、32_9 mmol)之乾燥 DMF 128 ml 溶液中，並於 120 它下魇拌3小時。反醮液中加入冰水，並M乙酸乙酯萃取 。萃取液以水、碕代硫酸納水溶液、飽和食鹽水洗淨後， 經濟部中央樣準居R工消費合作社印髮 Μ無水硫酸鎂乾燥之。減壓《I縮後之殘渣Μ矽膠管柱色層 分析精製（矽膠220g，乙酸乙酯=1:2)，繼而，以乙酸 乙酯-異丙基醚進行結晶而得到内酯（IV-11)之結晶生成 物 7. 50g ( 46% )。 融點：125〜1261 ^-NMR:? (CDCl〇) 2.76(3H>S) 3.22(3H,s) 3.57(3H,s) 81.9.25,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A6 B6 五、發明説明（） 3.84(3H,s) 3.88(3H,s) 3.91(3H,«,') 3.92(3H,s) 5.78( 1H( d ABtype, J=7.2Hz) 5.80(lH,d ABtype, J-7.2Hz) 6.77~6.87(3H，m)ppm. 參考例30 〔6- (3,4-二甲氧基苯基）-5-甲氧基羰基-7,8,9,10 -四甲氧基-4H-祭並[1，2-d][l，3]二噁烯-4-酮：IV-12之 合成〕
Me〇Me? C02H
MeO ¥ DLiAlH^/EtzO 2)DDQ/yi+fy~
MeO MeO I CHOώτ MeO 丫
NBS
MeO**6? CHO (請先閲讀背面之注意事項再琪寫本·!-)
DMF
)I (ώ: 1 I F
MeO 41 TsOH/PhH
MeO 42
OH
MeO MeO
XI-4
HO
Me〇«ei βΓ
DHAD/PhH
TsOH
MeO C〇zMe
MeO η OMe XV-12 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 過程- 1 (2,3, 4, 5-四甲氧基苯醛：42) 將冰冷之後酸 41〔A.I_ Meyers, Joseph R. Flisak and R. Alan Aitken, J. Am. Cheoi. Soc. 109, 5446 ( 1987)〕9.00g (37.2 mmol)之乾燥 THF 溶液 45 ml 滴入氮 本紙張夂度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.25,000 i〇9iX〇 A6 B6 五、發明説明（ 經濟部中央標竿扃Λ工消費合作社印製 氣潦下LiAlH* 2_12g (55.8 mmol)之乾燥THF懸濁液90 ml。滴入終了，於601C下播拌45分鐘後冰冷之，依次加入 水2 ml、10%氫氧化納水溶液2 ml、水6 ml，回愎至室溫 並攪拌1小時。過濾反應液，Μ無水硫酸鎂乾燥。使減 壓濃縮後之殘渣溶解於二Β惡烷45 ml中，加入DDQ 10. lg ( 44.6 mmol、 1.2 eq.) ，徹夜攪拌。過濾反應液後，濾過 物Μ正己烷洗淨。過濾液與洗洗合併後經減壓濃縮後之殘 渣溶解於醚中，M 1NS氧化納水溶液、水、飽和食鹽水洗 淨後，Μ無水硫酸鎂乾燥之。減墼濃縮後之殘渣Η矽謬管 柱色層分析精製（矽膠160g，乙酸乙酯：正己烷=1: 5) ，而得到油狀物質6.54g (78%)之醛42。 ^-NMRiS (CDC13) 3.88(3H,s) 3.94(3H,s) 3.98(3H,s) 4.00(3H,s) 7.11(lH,s) 10.30(lH,s) ppm. 過程_ 2 (2-溴-3,4,5,6-四甲氣基苯醛·· 43) 進行如同合成化合物XI-3 (參考例29之過程-2)之 反應，由醛42得到油狀之溴化物43、產率為86% c ^-NMR:» (CDC13) 3.86(3H,s) 3.92(3H,s) 3.93(3H,s) 4.03(3H,s) 10.28(lH,s) pp«. 遇程- 3 (2-溴-3,4,5,6-四甲氣基苯醛乙撐二氧基縮醛：XI-4) 將乙二醇 813 mg (13.1 maol、2.0 eq.)與對 甲苯 磺酸25 mg (0.13 mg)加入前述溴化物43 ( 2.008、6.56 請 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再‘ 填 寫本. 裝 訂 本紙張尺廋適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 105 81.9.25,000 A6 B6 £093ίο 五、發明説明（） (請先閲讀背面之注意事項再賡寫本系) nmol)之苯溶液10 ml中，以塞填有分子篩4A之汀史達克 管脫水，同時並加熱回流。將飽和磺酸氫納水溶液加入反 臛液中，再Μ乙酸乙酷萃取。萃取液Μ水、飽和食鹽水洗 淨、再Μ無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮而得到油狀物2.26g 之縮醛XI-4粗生成物。 (CDC13) 3.83(3H,s) 3.85(3H,s) 3.90(3H,s) 3.94(3H，s) 4·00〜4.08(2H，m〉 4.26〜4.30(2H,®) 6.34( (lH,s) ppm. 遇程- 4 〔2,3_雙（甲氧基羰基）-1-(3,4-二甲氧基苯基）- 4-羥基-5,6,7,8-四甲氧基祭：乂112〕 實施如同合成化合物XV-11 (參考例29之過程3 )之 反應時，由前述溴化合物)(丨-4 (9.85s)結晶酯XV-12得 9.60g ( 66% )。 融點：115〜116¾ (乙酸乙酯-異丙基醚） *H-NMR:5(CDC13) 3. 19(3H，s) 3·46 (3H，s) 3.83 (3H，s) 3.90(3H，s) 3.92(3H，s) 3.94(3H,s) 4.02(6H，s) 6_78〜 6.83(3H.ib) 12.31(1H,s). ®濟部中央棣準局R工消费合作社印髮 IR: i/ (nujol) 3226,1731,1596, 1235,1205,1168, 1096, 1064, 1026 cm-1. 過程_ 5 〔卜（3,4-二甲氧基苯基）-4-羥基-2-(甲氣基羰基 )-5,6,7,8-四甲氧基-3-祭並酸：XV丨-12) 實施如同合成化合物XVI-11(參考例29之過程4)之 81.9.25,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公笼） A6 B6 經濟部中央櫺準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（） 反應，由前述酯XV_12 (6.83g)結晶萘並酸XVI-12得6.24g (94%)。 融點：133〜135¾ (甲醇） ^-NMRrS (CDCla) 3·21 (3H，s) 3·53 (3H，s) 383( 3H，s) 3.92(3H,s)3.94(3H,s)4.04(3H,s〉4.17(3H，s〉6.80〜 6.8B(3H,ni) 12.45(lH,s) ppm. 過程-6 ( IV-12之合成） 實施如同合成化合物（IV-11)(參考例29之過程5) 之反應*由萘並酸XVI-12 (9.36g)結晶内酯（IV-12)得 4.84g ( 51% )。 融點：175〜176¾ (二氯化甲烷-異丙基K) ^-NMR:? (CDC13) 3.21(3H,s) 3.58(3H,s) 3.84(3H,s) 3.93(3H,s) 3.94(3H,s) 3.96(3H,s) 4.04(3H,s) 5.83(1H, d ABtype, J=7.2Hz) 5.85(lH,d AB type, J=7.2Hz) 6.78 〜6.88(3H,m) ppm. 參考例31 6 -（3,4-二甲氧基苯基）-5-甲氧基羰基-10-甲氧基 甲基-7,8,9-三甲氧基-4H-禁並[1,2-d] [1,3]二 烷-4-_ :I V-14之合成
C02H aq. CH20 cone HC1
MeO MeO 45
MeO 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 畜
〇 NBS
DMF
MeO MeO
0 Br MeO 46 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 107 81.9.25,000 A6 B6
經濟部十央檁準局貝工消費合作社印W 五、發明説明（ DD1BAH CH2C12-THF 2)HCl/MeOH~~
1) TsOH/MeOH 2a)KOH, Mel~ DMSO 2b)tBuPh2SiCl气vm DHF
MeO
HeO
MeO 47
49;R=H 50;R=Me 51;R=SiPh2Bu' i| OHe Br
TsOH
DMAD/PhH
XV-14;R=Me TBAF[-^>XV-13;R=H 7HF '-YV-1R.U=Q XV-15;R=SiPh2Bul 通程-1 (4,5,6-三甲氧基苯酞：45) 依特開昭62-000080之方法，由羧酸44 ( 60.0g)結晶 苯酞 45得 36.4g ( 57%)。 融點：136〜138t： 過程一 2 (7-溴-4,5,6-三甲氧基苯酞：46) 實施如同參考例29之遇程-2的反應，由化合物45 ( 21.6g)結晶溴化物 46得 28_2g (91%)。 融點：106〜108C 過程一 3 (7-溴-1,3-二氫-1,4,5,6-四甲氣基異苯並呋喃：47: i) M30分鏟將冰冷至-78^C1.5M二異丁基鋁化氫-甲苯 溶液68 ml (102 buboU 1.1 eq·)滴入氮氣下前述溴化物 乾燥二氣甲烷溶液232 ml中，再於同溫下攪拌1小時。將 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 81.9.25.000 (請先閲讀背面之注意事項再墀寫本矿) _裝_ 訂· 經濟部中央標準扃β工消费合作社印製 A6 B6_ 五、發明説明（） 跑和氯化銨水溶液加入反應液後，滴入賭酸水溶液中，以 二氣甲烷萃取之。萃取液依次以水、飽和硪酸氫納水溶液 、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減歷濃縮，而 得半縮醛之粗生成物。此生成物不須精製即使用於如下之 反應中。 Π)徐缓地將上述所得到之半縮醛粗生成物的甲醇溶液30 Hil加入冰冷之0.37M鹽酸甲酵溶液100 ml中，並於室溫下 攪拌30分鐘。將飽和硪酸氣納水溶液加入反醮液後，以醚 萃取。萃取液Μ水、飽和食鹽水洗淨，再以無水硫酸鎂乾 燥後，減壓濃縮，而得目的粗生成物47有28.6g (97%由 化合物46起2過程合算）。此生成物不須精製即使用於如 下之反應中。 ^-NMRia (CDCla) 3.52(3H,s) 3.89(3H,s) 3.90(3H，s) 3.90(3H,s) 5.09(lH,d ABtype, J=12.8Hz) 5.28(lH,dd ABXtype, J=12.8 及 2.0Hz) 6_01(1H, d ABtype) ppm. 過程- 4 〔2,3-雙（甲氧基羰基）-1- (3,4-二甲氧基苯基）-4-羥基-5-甲氧基甲基-6,7,8-三甲氣基萘：乂乂-14] i) 實施如同參考例29之過程-3 (i>之反應，由前述之 二氫異苯並呋喃47 ( 5.09g、16.0 BBol)製得油狀物質之 醇48。此生成物不須精製即使用於如下之反應中。 ii) 將對甲苯磺酸25 mg加入醇48粗生成物之甲酵50 ml溶 液中，並於室溫下«拌45分鐘。反應液言加入飽和硪酸氫 納水溶液後，Μ醚萃取。萃取液以水、飽和食鹽水洗淨， 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS)甲4规格（210X297公釐） 81.9,25,000 (請先聞讀背面之注意事項再‘填寫本_F) -装· 訂. £092ίο 經濟部t央標準扃Μ工消费合作杜印樂 Α6 Β6_ 五、發明説明（） 再以無水硫酸鎂乾燥後，減壓漉縮，而得油狀物醇49。此 生成物不須精製即使用於Μ下之反應中。 iii) 將氫氧化納 3.70g (65.7 mBol、4.1 eq.)加入先 前所得到之醇49粗生成物的DMSO 30 ml溶液中，並於室溫 下擻拌5分鐘後，加入磺化甲烷4.68g (33.0 mmol、2. 1 eq.)，再於室溫下攪拌30分鐘。反應液中加入冰水、Μ 乙酸乙醋萃取。萃取液Μ水、飽和食馥水洗淨，再Κ無水 硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，而得到油狀物醚50。此生成物 不須精製即使用於Μ下之反應中。 iv) 將乙炔基二羧酸二甲基酯（DMAD) 2.81g (19.8 mmol 、1.2 eq.)與對甲苯磺酸20 mg加入先前所得到之醚50粗 生成物的苯溶液50 ml中，並加熱回滾1小時。反應液Μ 飽和磺酸氫納水溶液、水、飽和食鹽水洗淨，再Μ無水硫 酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣Μ甲酵洗淨後，以甲酵再結 晶，而得3.82g (合計產率44%)目的ffiXV-14。 融點：142〜14410 (CDC13) 3.21(3H,s) 3.46(3H,s) 3.53(3H,s) 3.84(3H,s) 3.88(3H,s) 3.91(3H,s) 3.92(3H,s) 3.96(3H ，s> 5.17(2H，s〉 6.73〜6.86(3H，m) 13.04(lH，s〉 ppm. IR: v (nujol) 3270〜2380, 1729, 1662 car 1 · 過程- 5 〔卜（3,4-二甲氧基苯基）-4-羥基-2-甲氧基羧基-5-甲氧基甲基-6,7,8-三甲氧基-3-祭並酸：％¥1-14〕 將前述 BIXV-14 (7.80g、14.7 mmol)之丨 ft 啶溶液 40 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本耳) —裝· 訂. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4規格（210 X 297公釐） 110 81.9.25,000 Α6 Β6 ο 五、發明説明（ 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 % ml加熱回滾4小時。反應液中加入冰水和IN鹽酸，再K乙 酸乙酯萃取。萃取液以水、飽和食鹽水洗淨，然後以無水 硫睃鎂乾燥。減壓濃縮後之殘渣K異丙基_結晶，進而再 Μ二氯甲烷-異丙基_再結晶，而得5.80g (76%)萘並 酸 XVI-14 〇 融點·· 147¾ (分解） 過程-6 ( IV-14之合成） 如同參考例29過程- 5之反應，以萘並酸XV卜14 ( 580g)結晶得到 3.58g(60%)内酯（IV-14)。 融點：12〇υ 〜1231C 參考例32 6- (3,4-二甲氧基苯基）-5-甲氧基羰基-10-〔（四 氫哌喃基）氧基]甲基-7,8,9-三甲氧基-411-祭並[1,2-(1] [1,3]二矂烷-4-嗣：IV-16之合成 過程- 1 〔2,3-雙（甲氧基羰基）-5 -(策三丁基二苯基矽烷 氧基）甲基-1- (3,4-二甲氧基苯基）-4-羥基-6,7,8-三 甲氧基萘：XV-15〕 經濟部中央櫺準居R工滴费合作社印製 " 進行如同合成化合物XV-14 (參考例31遇程- 4 )之 反應，自二氬異苯並呋喃47 (15.4g、48.5 mmol)得到油 狀物醇49。此生成物不須精製即使用於如下之反應中。 ii)将眯唑 8.26g (121 bboI、2.5 eq.)與第三丁基氣二 苯基矽烷16.0g (58.2 nmol、1.2 eq.)加入先前得到之 醇49粗生成物之DMF 80 ml溶液中，並於室溫下携拌2〇分 本紙張尺度適用中國國家標準<0^)甲4规格（2]0 X 297公釐） 111 81.9.25,000 經濟部中央櫺準局興工消费合作社印製 A6 _____B6 _ 五、發明説明（） 鐘。反廳液中加入冰水、MK萃取。萃取掖Μ水、飽和食 鹽水洗淨，再以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃编，而得油狀物 矽烷Κ51。此生成物不須精製即使用於以下之反應中。 iii)進行如同合成化合物XV-14 (參考例31過程4 )時 之反應，自先前得到之矽垸K 51粗生成物51得到]1.8g ( 合計產率32%)之目的醋XV 14。 融點：155〜156 (甲醇） ^-NMR:? (CDC13) 1.05(9H,s) 3.23(3H,s) 3.47(3H,s) 3.76(3H,s) 3.84(3H,s) 3.85(3H,s) 3.89(3H,s) 3.92(3H ,s) 5.47(2H,s) 6.77〜6.87(3H,n〇 7·31〜752(3H，m) 7.71〜7.79(3H，m) 12.72(lH，s) ppm. 過程-2 〔2,3-雙（甲氧基羰基）-I- (3,4-二甲氧基苯基）-4-羥基-5-羥基甲基-6,7,8-三甲氧基萘：XV-13〕 將1M氟化四丁基銨-THF溶液2.81 ml (2.81 mmol、 1.2 eq·)加入前述矽烷 ΚΠ -15 (1.80g、2.35 bboI)之 THP溶液15 ml中，並於室溫下攪拌3小時。反覼液中加入 冰水，Μ乙酸乙醮萃取。萃取液以水、飽和食鹽水洗淨後 ，以無水碕酸鎂乾燥。減壓濃縮後之殘渣以矽膠管柱色層 分析精製（矽穋4〇g ;甲醇：二氯甲烷=1 : 24)，繼而， Μ甲醇結晶而得1.12g(93%)結晶之目的醇XV-13。
融點：157〜158.5C UMRJ (CDC13) 3.23(3H,s) 3.47(3H,s) 3.84(3H,s)
3.90(3H,s) 3.92(3H,s) 3.94(6H,s) 3.98(3H,s) 5.23(2H 衣紙張尺度適用中固國家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 81.9.25,000 (請先M讀背面之注意事項再< 寫本r) .丨裝. Α6 Β6 α9 五、發明説明（） ,s)6.74〜6.86(3H,m)13.63(lH,s)PPni. IR: v (nujol) 3270〜2370,1730,1660 cur 1 · 遇程_ 3 〔2,3-雙（甲氧基羰基）-1-(3,4-二甲氧基苯基）-4-羥基-5 〔（四氬瞅喃基）氧基〕甲基-6,7,8-三甲氧基 萘：XV-16〕 將二氫吡喃4.59g (54.6 mmol、3.0 eq.)與對甲苯 磺酸吡啶鹽91 mg (0.36 mmol、0.02 eq_)加入前逑醋XV -13 (9.40g、18.2 mmol)之乾燥二氣甲烷50 ml溶液中， 加熱回流4小時。反應液先以飽和碳酸氳納水溶液、水、 飽和食鹽水洗淨，再K無水硫酸鎂乾燥之。減壓濃縮後之 殘渣Μ含水90%甲醇結晶，而得9.70g (89%) THP酯XV-16 ° 融黏：131〜133¾ 過程-4 ( IV-16之合成） i) 進行如同合成化合物XVI-14 (參考例31過程--5 )之 反應時，由前述酯XV-16 (9_70g、16.1 mmol )得到泡狀 物質之苯並酸XV 1_ 16。此生成物不須精製卽使用於下述之 反應中。 ii) 使用先前所得到之苯並酸XVI-16粗生成物，進行如同 合成化合物IV-11 (參考例29過程~ 5)之反應時，得到 結晶内酯（IV-16> 5_27g (合算產率55%)。
融點：157〜159C ^-NMRra (CDCU) 1 · 47〜1.82 (6H , s) 3. 25 (3H，s) 3. 42 本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4規格（210 X 297公笼） (請先閲讀背面之注意事項再·填寫本«·) —裝· 訂 經濟部中央樣準局w工消費合作杜印製 81,9,25,000 A6 B6 五、發明説明（） 〜3.72(2H,m) 3.58(3H，s> 3.84(3H,s) 3.91(3H,s) 3.93 (3H，s) 3.98(3H，s) 4.73〜4·86(1Η,«〇 5.05(lH，d ABtype J=10.2Hz> 4.44(lH，dd ABXtyPe，j=1〇 2 及 2.4hz) 5.76 〜5.87(2H，n〇 6.76〜6.92(3H,m) pp應.
R2=CH2CHEt2 1-68:1^=^ I-69;R'=OMe I-70;R'=CH2OMe AcOHi— jR^CHzOTHP aq. THF^I-Tl -.R^CHzOH (請先聞讀背面之注意事項再贫寫本F) R2MgBr(Cl) c〇2Me " CH2C12-THF(E^"
IV-11；R=Me IV-12;R=0Me ,IV-14;R=CH2〇Me IV-16;R=CH2〇THP 實施例68 : 卜（3,4-二甲氧基苯基）-3- (3-乙基—i—氧基戊基） -4-羥基-2-甲氣基羰基-5-甲基-6,7,8-三甲氧基禁之合成 除使用化合物UV 11)(參考例29 )之外，其餘均依 實施例1之B法進行反應，而得到檷題化合物。 實施例69 : 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 卜（3,4_二甲氧基苯基）-3- (3-乙基1-氧基戊基） -4-羥基-2-甲氧基羰基-5,6,7,8-四甲氧基禁之合成 除使用化合物（IV-12)(參考例30 )之外，其餘均依 實施例1之B法進行反應，而得到檫題化合物。 實施例70 : 1- (3,4-二甲氧基苯基）-3- (3-乙基-卜氧基戊基） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 114 81.9.25,000 經濟部中央樣準局員工消费合作社印製 A6 r Q i- B6 五、發明説明（） -4-羥基-2-甲氧基羰基-5-甲氧基甲基-6,7,8-三甲氧基禁 之合成 除使用化合物（IV-14)(參考例31 )之外，其餘均依 實施例1之B法進行反應，而得到檷題化合物。 責施例71 : 1- (3,4-二甲氧基苯基）~3_ (3-乙基+氧基戊基） -4-羥基-5-羥基甲基-2-甲氧基羰基-6,7 ,8-三甲氧基祭之 合成 使用化合物（IV-16)(參考例32 )之外，並依實施例 1之B法進行反應，再Μ乙酸：THF :水（4 : 2 : 1)對所 得到之嗣體進行脫ΤΗΡ化，而得到棟題化合物。 實施例72 : 1 -（3,4_二甲氧基苯基）-3- U-氧基丙基）-4-羥基 -2-羥基羰基-5-甲基-6,7,8-三甲氧基祭之合成 除使用溴化乙基鎂之外，其餘均依實施例68之方法谁 行方法，而得欞題化合物。 實施例73 : 卜（3,4-二甲氧基苯基）-3-(卜氧基丙基）-4-羥基 -2-甲氧基羰基5,6,7,8-四甲氧基祭之合成 除使用溴化乙基鎂之外，其餘均依實施例69之方法進 行反應，而得到棟題化合物。 實施例74 : 卜（3,4-二甲氧基苯基）-3- (1-氧基丙基）-4-羥基 -2-甲氧基羰基-5-甲氧基甲基-6,7,8·三甲氧基祭之合成 (請先閲讀背面之注意事項再矿寫本疋) 裝· 訂. 本紙張尺度適用中固國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 115 81.9.25,000 L⑽义J A6 B6 五、發明説明（） 除使用澳化乙基鎂之外，其餘均依實施例70之方法选 行反應，而得到樓題化合物。 實施例75 : 1-(3,4-二甲氧基苯基）-3-(卜氧基丙基）-4-羥基 -5-甲氧基甲基-2-甲氧基羥基-6,7,8-三甲氧基禁之合成 除使用溴化乙基鎂之外，其餘均依實施例71之方法進 行反應，而得檫題化合物。 實施例76 : 1- (3,4-二甲氧基苯基）-3- (2-甲基卜氧基丙基） -4-羥基-2-甲氧基羰基-5-甲氧-6,7,8-三甲氧基祭之合成 除使用溴化異丙基鎂之外，其餘均依實施例68之方法 進行反醣，而得欞題化合物。 實施例77 : 卜（3,4-二甲氣基苯基）-3- (2-甲基-卜氧基丙基） -4-羥基-2-甲氧基羰基-5,6,7,8-四甲氧基禁之合成 除使用溴化異丙基鎂之外，其餘均依實施例69之方法 進行反應，而得榛題化合物。 實施例78 : 3-苯甲醯基-1- (3,4-二甲氧基苯基）-4-羥基-2-甲 氧基羰基-5-甲基-6,7,8-三甲氧基禁之合成 除使用溴化苯基鎂之外，其餘均依實施例68之方法進 行反應，而得到檷題化合物。 實施例79 : 1- (3,4-二甲氧基苯基）-3- (4-氣苯甲醢基）-4-經 本紙張尺度適用中西國家櫺準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -116 - 81,9.25,000 (請先閲讀背面之注意事項再矿寫未矿) _裝· 訂- 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（） 基-5-羥基甲基-2-甲氧基羰基-6,7,8_三甲氧基祭之合成 除使用溴化4-氯苯基鎂之外，其餘均依實施例71之方 法進行反應，而得到檷題化合物。 上述各化合物之構迨如示於表24中，且物性值如示於 表25及26中。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本K') 裝_ 訂. 經濟部中央櫺準局S工消费合作社印製 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公楚） 81.9.25,000 ς〇9 A6 B6 五、發明説明（）表2 4 R HO 0
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i裝· 訂. 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家橒準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 81.9.25,000 五 ο
A6B6I 經濟部中央櫟準居R工消费合作社印製 2 2 —----- 一· 1 羹 1 薄 賺 5彌g ——-- 巧？ ammir — 上 g銥^ -"••v ^ 1 ^ Ξ 's—» Tfl 〇 钸OT h"·* 上 " ,.-o, έ cn Cn 一， —. _ §N01 、〆 二 g p N 5^g§ =3 -〇 r- W CO已巴 s^y c〇 ， · Q ^ ^ r=： co co CO CsD P- ^ CO Co V ?=产 po m -* -N= ^ CO oo ^ ^ ^ s ^ ^ / G巴巴 ac ， ， 'a. ^ 二 S s ^ l Q 〇, P= EC OO (/) p CO ^ CO DO Co · · «3 OO egg co as ^-3 C3 v "C/> OJ (Λ ^ CD i CO oo * • · CO oo o 〇 CO /-% OO cn c〇 as a: « - ' -(Λ 5 CO '、*^ CO 一 CO · CO ·— .CO -^3 仏 OO /-N CO ω 33 S3 _ S3 - (A ，CO v_/ CO ^ CO 〇i · 〇〇 -<J CO CJl /-N ? oo 0¾ 32 Oo (Λ cn w ------ 〇.^ r- £lsl ;?= * 巴巴r-co V 二 sS ^-N /->v CO CO ==：=G OO c〇 c〇 CO 户 Cfl — c〇 cr> co = OJ 〇〇 - ♦ cn W J5^ 一 W Cs〇 CO 一 =C CO CO 3 CO ' ^ co cn H— CO <0 EC CO • ·· · —j w cn σ> ^ 0¾ ---—-- ^ c〇 t—* tfik. * · • p= C3 ^ Sc, T5^ ^"N ^ CO CO SS3 〇〇 t〇 - :〇〇5^ ^ CO . u-< 〇 as ii OO ' —g SC 3 « W c〇 * H-* CO 4 —<1 1—*· CO CJl to CO /--N 33 CO OO 螬 33 EC W --W r+ W · Co <-4 一· 11 03 么 • tso ac -<I N ΟΊ CO W ^ as , [S3 * (A · OO W oo —0 C75 CO /^N CO · CO 35 oo as -C73 ~ 3 (A ^ W κ— C-Π 〇〇 〇„3 · 03 CO CO ^ w co Γ1" w Cn «-η r= =¾ ^ CO (Λ *τ· N fJl OD ^ ^0 00 ^° *—* 〇3 〇〇 i= ==! CO C/3 W ?= CO Uh ►—« 〇 · f /—N S--g -^3 ΚΛ G〜p S5 CO t〇 彐 CO —" ^ Cs〇 =¾ ς〇 ^ _ ,a CO CJO r^8i ·—巴己r- OO c. ^^5"° » ^-·* CJD Cjn · 33 Cn ^ ^SSE cn Co Co 〇 to Co N -Ί 0¾ Co Z/ ά CO ^ 00^00 σ^ w rc： r* W8S8 ^ CO V ►—* OO CO CO N 〇J OO P=汐 CO (Λ CD ^ ^ f71 ?° 4 OO CO — *—* ►—k -<J CT3 CO CO co tSD (Λ a 广、Λ^-χ Cj〇 M Co CO ·· · ♦ g co — ^ CO CO •— CO oo p> a= sa CO CO co o ^ w ; 〇5 〇 〇 〇 03 r 3 CO --4 Cn S S »—* CO cn ^ 05 C7S cn <z> l s CJl H-i |»· CD co o C=> CJl t—(—* <=> —〇 CO ^ 二 cn CO t—* ISD CO g —CO OO CsD O W CO C7> H-* t—* CD -<I --3 CSD C〇 <3> 0¾ NCaw <»〇 00*^1 » >· i—►—* cd cn CO CO CO CsD CO 0¾ H_> > i > c=> —J CT> 0¾ )—* ►—k o m 〇〇 po C*J <=> ΟΛ <=> m CO CO N3 CO CO CO cn cn ?〇 CJl s ώ CO CO CD CO l—* CO —CSD CO ^ ，5=> t—* (—. ►»_* —么 JO CO 00-^3 OO CD »—* · CD i—* CTi CSD -<J CO ' cn K-* - CD J—* ί Η-* ： X U 1. m2cn ί請先閲讀背面之注意事項再«寫本頁} •裝. 訂 ϋ n I- 21 29 81 五 發明説明（ 7 2 7 1 7 0 Α6 Β6
6CO 6 8 Μϋ m2 5 ιπέοο (ust-fflslf —tflCIJ鈽) S7〜1G9 (丑騮) 13T132 S3〜104 (Ma唞艨 -JEnJ钸) 隳8?(00) i. 17(3H, tV7HZ) 2. 77ώ. 8K2H, m) 2.86(3r=s) 3.18(3H,S) 3.43(3H,S) 3oo5(3H,s) 3oo6(3H,s} 3. 90(3r=s) 3.92 (3H,S) 6. 75〜6oo5(3p=e 15.37as_^ 0. 83(6H, du=7. 3Hz, 2. f) 一. 2M. 4K4H, m) 1.96〜2.13(lH,m)2.75(2H,d,v6.4HZ)3.21(3?=s) 3.±(3H,S) 3.86(3H,S) 3. 90(3H,S) 3.92(3H,S) 3. 97(6H,S) 5.218,s) 6. 72~6.88(3H,m) 15. 74 s, s)
0oo7(6H,t,J=7ooHZ)1.28〜1.46(4H,m)2.92(2H,d ABtype, JH6. GHZ) 3. 23(3==s) 3. 43(3H-S) 3.57 (3H,S) 3oo4(3H,s) 3.87(3H, s) 3.9K6H.S) 3. 96 (3H,S)5.G7(2H,S)6.73〜6.86(3H,3)11.93(1H,S)I 09(6H,t,J=7HZ)一.3M.47(4H,m)一.¥2.08 (l=m) 3. 05(2H, d, V6HZ) 3. 19(3H. s) 3· 43(3H, s)l 3oo2(3H,s) 3.91(3==s) 3.92(3H,S) 4. 02(3H,S)‘ 4. 13(3H,S) 6. 72.53===m) 10. 90(1H, s) 0. 82(6H, tv?HZ) 一.22.s(4H,e1.98〜2.10 (ΙΗ,ΠΙ) 2. 70(2H,d,v6HZ) 2. 86QH.S) 3.17(3H.S)I 3. 43(3H,S) 3.86(6H, s) 3. 90(3H, s) 3. 92(3H, s) 6.7τ6.85(3η,βο 15.19(1H,S) -H — ZM?aOJ(CDnl3) PP3 (請先Μ讀背面之注意事項再璜寫本頁) _裝· 訂· 經濟部中央襟準局w工消費合作社印製 (nujol)n29.1614,152, ils,li3iill.ls5.1026, 1009 (nujol)3558, Π27,1G16 (nujol)336?2380,1725 (nujol)3234, Ξ4,1697, 1595.1295,1237,1075,1054, 1028 (clor)1725,1605,1255, 1237,1219, 1082, 1009 I?3vmax cm—一 適 度 尺 張 紙 本 s) l(CN 準 櫺 I家 國 國 21 /\ 格 规 釐 公 97 2 81.9.25,000
C A6 B6 五、發明説明（）又，以下說明本發明化合物之其他合成法。
1) PyHCl/Py 2) NaH. M01IC1 DMF 3) LiAlH4/THF 4) Mn02/CH2Cl2
OMOH
1) H2/10XPd-C THF 2) 1N HC1 Me2C0
OMOM
54 (請先閱讀背面之注意事項再蜞窝本頁)
經濟部t央標準局R工消費合作社印製 實施例80 : 3,4-二氫-10- (3,4-二甲氧基苯基）9-羥基-5，6,7-三甲氧基-1(2H)-葸酮：1-80之合成 過程-1 U- (3,4-二甲氧基苯基）-2-甲醛基-4-(甲氧基甲 氧基）-6,7,8-三甲氧基萘：52〕 i)將吡啶鹽酸鹽2.86g (24.7 πιβοΙ)加入氣氣溁下、自 特開平卜250316記載之方法所得到的化合物（XV-υ 6.00g U2_3 mmol)乾燥毗啶溶液60 Bl中，並加熱回滾4.5小 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 81.9.25,000 O9.io Α6 Β6 五、發明説明（） 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 時。反應液經減壓濃缩，再將水加入殘渣中，過濾收集所 析出之結晶。此結晶溶解於二氯甲烷，經水洗，Μ無水硫 酸鎂乾燥。減壓濃缩而得5.20g脫甲氧基羰基體的粗結晶 。此粗結晶不須精製邸使用於下述之反應中。 融點：223〜225Ό NMR:3 (CDCU) 3.26(3H,s) 3.50(3H,s) 3.85(3H,s) 3.88(3H,s)3.93(3H，s)4.01(3H，s)6.46(lH，s)6.76〜 6.92(3H,ib) 7.07(1H,s) 7.44(1H,s) ppb. ii>進行如同參考例2之過程2的反醮》由上述所得到之 酚粗結晶5.20g而得MOMW的粗結晶5.90g。此粗結晶不須 精製即使用於下述之反應中。 融點：128〜130¾ ^-NMR:? (CDC13) 3.26(3H,s) 3.53(3H,s) 3.57(3H,s) 3.84(3H,s) 3.88(3H,s) 3.93(3H,s) 4.03(3H,s) 5.43(2H ,s) 5.43(2H，s〉 6.78〜6·90(3Η，π〇 7.25(lH，s) 7.48(1H, s)pp«. iii) 進行如同實施參考例30之過程_ 1的邇原反應*由 上述所得到甲基酯的粗結晶5.90S而得到泡狀物質醇的粗 生成物5.82g。此生成物不須精製卽使用於如下之反應中 〇 *H-NMR:3(CDC13) 3.29(3H,s) 3.58(3H,s) 3.84(3H,s) 3.86(3H,s) 3.95(3H,s) 4.01(3H,s) 4-40(2H,s) 5.44(2H ，s) 6.77〜6.95(3H，？） 7.24(lH，s〉 7.47(lH,s) ppm. (iv)每隔10分鐘且分成5次將二氧化錳55S U79 nnool) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .丨裝_ 訂· i( Μ氏張夂廋適用中國國家樣準（CNS)甲4規格（210 x 297公楚） -122 一 81.9.25,000 經濟部中喪標準局R工消费合作社印製 B6_____ 五、發明説明（） 加入氮氣流下、上述所得到醇粗生成物5.82g之乾燥二氯 甲垸溶液120 ml中，並於室溫下攪拌40分鐘。遇濾反應液 ，濾過物Μ二氯甲烷洗淨。濾過液與洗淨液合併減壓灌缩 後之殘渣，以醚-正己烷進行結晶，而得到4.95g (合算 產率91%)之結晶醛52。
融點：124.5〜126C ^-NHR:^ (CDCla) 3.33(3H,s) 3.58(3H,s) 3.85(3H,s) 3.88(3H,s) 3.96(3H,s) 4.05(3H,s) 4.47(2H,s) 6.83〜 6.97 (3H,m) 7.53(lH,s) 7.54(lH,s) 9.64(lH,s) Ppa. 過程-2 〔卜（3,4-二甲氧基苯）-4-(甲氧基甲氧基）-2 -（ 4-氧基丁基）-6,7,8-三甲氧基萘：54〕 i) 於室溫下將1.68M正丁基鋰-正己烷溶液11.0 ml ( 18. 5 mmol)滴人氮氣流下、溴化〔2 - (1，3_二氣戊環_2-基）乙基〕三苯基磷8.20g (18.5 mmol)之乾燥THF懸濁 液150 ml中。滴入終了後攪拌30分鐘，再以10分鐘滴入醛 52 ( 5.00g、11.3 mmol)之乾燥THF溶液60 ml。繼而攪拌 30分鐘後，反應液中加入飽和氯化銨水溶液，Μ乙酸乙酯 萃取。萃取液以水、飽和食鹽水洗淨後，Μ無水硫酸鎂乾 燥之。減壓濃縮後之殘渣以中壓矽瞟管柱色層分析精製（ 矽膠250g ;乙酸乙醋：甲苯=1:4)，而得到6. I5g之油 狀物質烯烴53。此生成物不須再精裂即使用於Μ下之反應 中。 ii) 將10% Pd-磺500 mg加入氫氣流下、上述所得到烯烴 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂_ 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2〗0 X 297公釐） 123 81.9.25,000 A6 B6 上0 五、發明説明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 53 (6.15g)之THF溶液20 ml中，於室溫下攪拌2小時。 過濾除去Pd-碳後之反應液，經減懕漉縮，而得到6.08g油 狀物質之氫加成物。此生成物不須精製邸使用於下述之反 應中。 lH-NMR:3(CDC13) 1·44〜1·72(4H，m〉 2.30〜2_46(2H， m) 3.28(3H，s) 3.58〇H，s) 3.84(3H，s) 3.73〜3·92(4Η， hi) 3.95(3H,s) 4.00(3H,s) 4 . 69 (1H , t, J = 4.6Hz) 5.41( 2H，s)6.72~6.81(2H,m)6.87〜6.93(lH,m)6.98(lH,s) 7.43 (1H,s) ppm. iii) 將IN鹽酸30 ml加入上述所得到縮醛粗生成物6.08g 之酮溶液120 ml中，於室溫下擻夜攪拌。反應液中加入飽 和碩酸氫納水溶液中和後，Μ乙酸乙酯萃取。萃取液Μ水 、飽和食鹽水洗淨後，Μ無水硫酸鎂乾煉之。減壓濃缩後 之_以中壓矽膠管柱色層分析精製〔麥路克社柯巴管柱 ，]|寸:,(：（2根）；乙酸乙酯：正己烷= 2:3〕，而得到 3.6½ (合算產率67%)油狀物質_54。 'H-NMRrS(CDC13) 1·70〜189 (2H，m) 2·23〜248(4H， 經濟部中央標準局R工消费合作社印製 m) 3.28(3H,s) 3.58(3H,s) 3.83(3H,s) 3.85(3H,s) 3.95 (3H，s>4.00(3H,s>5.4n2H，s〉6.72~6.8U2H，m)6.87 〜6.94(lH,i>) 6.97(lH，s> 7.44(lH，s> 9.62(lH，t，J = 1.8 Hz) pp®. 過程-3 (化合物I-80) i) 室溫下將亞氯酸納（3.42g，37.8 mmol)與磷酸二氫 納二水合物（4.47g，28.6 a通ol )之水溶液（60 ml)加 表紙張又度適用中圃國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -124 - 81.9.25,000 A6 B6 09ήο 五、發明説明（） 入睦 54 (3.65g’ 7_54 mmol)與 2 -甲基 _2.- 丁嫌（15.2g’ 217 mmol)之丁醇溶液50 ml中，並攪拌15分鐘。反應液 中加入冰水和1N鹽酸使呈酸性，Μ乙酸乙酯萃取。萃取液 Μ水、飽和食鹽水洗淨，再Μ無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃 縮，而得到4.00g油狀物質即羧酸之粗生成物。此生成物 不須精製卽使用於Μ下之反應中。 *Η-ΝΜΒ:?(CDC13) 1.71〜1.90<2H，m) 2.16〜2.28(2H, b〇2.33〜2.50(2H，《i〉3.28(3H，s>3.58(3H，s)3.83(3H， s) 3.84(3H,s) 3.94(3H,s) 4.00(3H,s) 5.41(2H,s) 6.73 〜6.80(2H,b) 6.86〜6.93(lH,m) 6.97(lH,s) 7.44(lH,s) ppm. ii)將無水三氟乙酸6.69g (31.8 nmol)加入氮氣滾下、 上述所得到羧酸粗生成物4.00g之乾燥苯溶液80 ml中，並 加熱回流2. 5小時。冷卻後之反應液中加入飽和磺酸氫納 水溶液，再以乙酸乙酯萃取。萃取液Μ水、飽和食鹽水洗 淨，再Μ無水硫酸鎂乾燥之。減壓濃縮後之殘渣Μ矽膠管 柱色層分析精製（麥路克杜柯巴管柱，尺寸C :乙酸乙酯 :甲苯=1 : 5 )，進而，以甲酵結晶，而得到1 · 22g (合 算產率37% )之化合物I -80結晶。
融點：164〜166C ^-NMRiS (CDCla) 1.87〜2·03(2Η,ι〇 2.50〜2·62(2Η， m) 2_65〜2_76(2H.m) 3.26(3H,s〉 3_86(3H，s〉 3.89(3Η， s) 3.95(3H,s〉 4.02(3H,s) 6.70〜6·78(2Η.β) 6·90〜 6.96(lH(m) 7.66(lH,s) 14.42(lH,s) ppm. IR:i/ (CHC1 3 ) 3010,2945,2840, 1615,1592,1516,1490, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） <請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) i裝· 訂. 經濟部中央揉準局貝工消費合作杜印製 81.9.25,000 經濟部中央標準局R工消费合作社印製 A6 _B6 五、發明説明（） 1465,1413,1383,1138,1130,1075,1032 cm1 K下，表示各試驗例。 試驗例1 對於LDL氧化變性之抑制作用 (試驗及評價方法） 依Proc. Natl. Acad, Sci, USA第84卷，5928頁（1987 年）記載之存法，即如下般實施。 首先攝取含0.5%鼷固醇飼料3遇之紐西蘭產 白兔的血液中分離LDL，調製成磷酸缓衝化生理食鹽水溶 液（最終LDL濃度0.2 ag蛋白質/ml)。於此内加入各被 驗化合物之乙醇水溶液後，繼而加入碕酸銅（最終濃 度0.5wM)，並於37它下培餐24小時。 對於培餐後之各溶液，測定過氧化脂霣含量Μ作為碕 代巴比妥酸反應物質（ΤΒΑ反應物質），從化合物濃度與 LDL氧化變性抑制率之回歸直線求取抑制廉度（ICeD)。 又，TBA反應物質的定量係依TBA法测定一種由培餐後之 溶液中除去蛋白質後之上清液內的TBA反應物質。 結果如示於表27及表28中。 所有之化合物lCee亦均在10 «Μ Μ下，本發明化合物 可謂相對於LDL具有強抗氧化作用。 試驗例2 降低膽固酵作用 (試驗及評價方法） 令ICR系雄性老鼠（體重30〜40g)自由攝取含經添加 0.12%被驗化合物（對照群未添加）之1 %膽固醇及0.5 %膽酸納飼料7天後，取血，依Clin. Chem.第20卷，第 (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) -丨裝· 訂· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 126 81.9.25,000 0Q, Α6 Β6 五、發明説明（） 470頁（ 1974年）記載之方法測定血清之總膽固酵置。 又，VLDL膽固醇及LDL膽固醇之總童係由緦膽固醇量 減去HDL臛固醇量而算出的。HDL臛固醇量係依Clin. Chen·第24卷，第2180頁（ 1978年）記載之方法測定的。 被驗化合物降低膽固作用可依下式所求取之臛固酵降 低率來評價。 (被驗化合物投與群之總膽固酵量> 總臛固酵降低率=〔1--〕X100 (對照群之總膽固酵量） (VLDL+LDL)臛固醇降低率 (被驗化合物投與群之（VLDL+LDL)臛固酵量 =〔1--) X100 (對照群之（VLDL+LDL)應固醇量） 結果如示於表27及28中。 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) Γ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印髮 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -127 - 81.9.25,000 五、發明説明（） A6 B6 表2 7 實施例LDL氧化抑制總瞻固醇 （VLDL+LDL) 編號 I C5〇 (μΜ) 降低率（％) 瞻固醇降低率（％) 12345678 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 12222222233333344444 5689023456890134680 2 3 6 04256887050 5 022879280595109 8 2 0 421641569800584907530837212 6 12 0100002471112010201120312247126 52182637363142816020759316315 5 5 32222121221111211122 112 2 2 2 1 1 2 9781590366830449412410 〇0 9161697 75 5 76 5 5 5456 5 66755 5 64445 5 4654254 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝- 訂. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 128 81.9,25,000 A6 B6 五、發明説明（） 表2 8 實施例LDL氧化抑制總膽固醇 （VLDL+LDL) 編號 I C5。UM)降低率（％) 瞻固醇降低率（％) 60123469 5 6666666 2 3 24827125026020 83582079692 20993147959 ο 2 0 2 0 3 6 2 1 3393966440 1. 34553314664 5 (請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁) 丨裝_ 訂· 經濟部中央標準屬員工消费合作社印製 全部之化合物因具有優異之降低（VLDL+LDL)躇固醇 作用、且未顯示出HDL臛固醇減少，故本發明化合物可謂 具有高度選擇性膽固醇降低作用。 發明之效果
本發明化合物對於促進動脈硬化之VLDL膽固酵及LDL 膽固醇具每選擇性降低作用，且，亦具有抑制LDL之氧化 \; 變性作用，故，作為抗脂血症藥學組合物非常有用。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 129 81.9.25,000

Claims (1)

  1. A7 B7 C7 D7 WT 六、申請專利範園 …本年>] 第81 108267號專利申請案申請專利範圍修正本~~ 修正日期：82年4月 1. 一棰以下式（I)表示之化合物及其製藥上容許之鹽 H0 〇 c〇C] (I) {式中* R1爲可具有取代基之Ci〜Cs烷基（該取代基 可任意地選自羥基、鹵素原子）、環己烷基、環己烷 基Ct〜Cs烷基、可具有取代基之苯基或《基（該取代 基係可任意地選自Ci〜C4烷基、（^〜（^烷基羥基、鹵 素原子、鹵化C,〜C4烷基）、或可具有取代基之苯甲 基（該取代基為烷氧基）； R2 為-COOR’ （R '為(^〜(^ 烷基）烷基 、鹵化（^〜（：4烷基；或 R1與iia^鄰接一起且與羰基形成下式 丨裝丨I:----訂----ί —線 (請先閱讀背面之注意事項再«寫本頁) «濟部中央標準局R工消費合作社印製 所表式之環己_環； R3為可具有取代基之苯基〔該取代基係可任意地 選自；U〜“烷基、“〜。烷氧基、羥基、鹵素原子 、或形成3,4 -二氧基亞乙院基（3,4-ethylene dioxy) 環表示可具有取代基之笨環（該取代基係任意 本紙張尺度適用中西國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） -130
    209^10 A7 B7 C7 _______D7_ 六、申請專利範園 地選自c,〜c4烷基、“〜（：《烷氧基、鹵素原子）、Μ 式：ccc 或 表示之含苯縮合環、或、在環内含有一値Μ上S或0 之5〜6員芳香族雜環）。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中Ra^M式： -C00R' (式中，R’之意義如同申請專利範圍第 1項）表示之基。1V 3.如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中A環為具 有3個甲氧基之苯環，R3爲具有2痼甲氧基之笨基。 4·—種如申請專利範圍第1項之式（1)表示之化合物的 製造方法，其特擻在於：以式U丨I) ROC-C=C—R2 (Π) 〔式中，R 1之意義同於申請專利範圍第1項，且R 3為以 式-C00R’（此處，R’為具有低级烷基或芳烷基之取代 基者）表示之化合物對Μ式（Π): (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝— 訂 -線. 經濟部中兴標準扃R工消費合作社印製
    R3 (Π) 〔式中，A環及R 3之意義同於申請專利範圍第1項〕表 式之化合物進行加成反應所得到者。 本紙張尺度迫用中國國家櫺筚（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） ~ 131 _ ο A7 B7 C7 D7 申請專利範園 5·—種如申請專利範圍第丨項之式（I)表示之化合物的 製造方法，其特戲在於：Μ式（V〉 R1 — Μ (V) (式中，R1之意義同於申請專利範圍第1項，Μ表示由 鋰原子或鎂原子--鹵原子構成之基者）表示之化合 物對以式（IV):
    (IV) (式中，Ra、R3及Α環之意義同於申諳專利範圍第1項 )表式之化合物進行取代反應所得到者。 一種抗脂血症藥學組合物，係含有以申請專利範圍第 1〜3項任一者所記載之化合物爲醫藥活性成分。 (請先«讀背面之法意事項Λ-Ϊ?寫本萸) .装. •π· —線- 娌 部 中 央 螵 準 局 Ά 工 消 费 合 作 社 印« 太镞煤R燎；島m Φ«Β當嫌值 *707
TW081108267A 1991-10-17 1992-10-17 TW209215B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP29811991 1991-10-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW209215B true TW209215B (zh) 1993-07-11

Family

ID=17855421

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW081108267A TW209215B (zh) 1991-10-17 1992-10-17

Country Status (12)

Country Link
US (4) US5420333A (zh)
EP (2) EP0701991B1 (zh)
JP (1) JP2839805B2 (zh)
KR (1) KR100252428B1 (zh)
AT (2) ATE175954T1 (zh)
DE (2) DE69211994T2 (zh)
DK (2) DK0597107T3 (zh)
ES (2) ES2129733T3 (zh)
GR (1) GR3020461T3 (zh)
HU (1) HU211296A9 (zh)
TW (1) TW209215B (zh)
WO (1) WO1993008155A1 (zh)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3411036B2 (ja) * 1993-04-16 2003-05-26 塩野義製薬株式会社 リグナン系化合物の製造方法
FR2707980B1 (fr) * 1993-07-20 1995-09-01 Adir Nouveaux cyclohept[b]indoles et cyclooct[b]indoles, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JP3655311B2 (ja) * 1994-06-22 2005-06-02 塩野義製薬株式会社 フタリド化合物の製造方法
ID18046A (id) * 1996-08-20 1998-02-19 Takeda Chemical Industries Ltd Senyawa siklik campuran, pembuatan dan penngunaannya.
AU761878B2 (en) * 1998-11-12 2003-06-12 Alteon Inc. Glucose and lipid lowering compounds
KR100352269B1 (ko) * 1999-10-08 2002-09-12 한국생명공학연구원 저밀도 지질 단백질에 대해 항산화 활성을 갖는 리그난계 화합물
FR2800738B1 (fr) 1999-11-04 2002-02-08 Corning Sa Naphtopyranes ayant un substituant perfluoroalkyle en position 5, preparation et compositions et matrices (co)polymeres les renfermant
US6770024B1 (en) * 2000-03-28 2004-08-03 Stony Brook Surgical Innovations, Inc. Implantable counterpulsation cardiac assist device
TWI241195B (en) * 2000-04-10 2005-10-11 Shionogi & Co Preventive agent for bile acidic diarrhea
CA2417492A1 (en) * 2000-08-01 2003-01-28 Shionogi & Co., Ltd. Preventives or remedies for obesity or fatty liver
AU2003271115A1 (en) * 2002-10-08 2004-05-04 Shionogi And Co., Ltd. Process for producing enone ester
US7152611B2 (en) * 2002-12-30 2006-12-26 International Tape Partners, Llc Coated multifilament dental devices overcoated with imbedded particulate
GB0307918D0 (en) 2003-04-05 2003-05-14 Astrazeneca Ab Therapeutic use
WO2011150286A2 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Satiogen Pharmaceuticals,Inc. Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions
KR20210131431A (ko) 2011-10-28 2021-11-02 샤이어 휴먼 지네틱 테라피즈 인크. 고담혈증 및 담즙 정체성 간 질환 치료용 담즙산 재순환 억제제
US20130109671A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile Acid Recycling Inhibitors for Treatment of Pediatric Cholestatic Liver Diseases
WO2014144650A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of primary sclerosing cholangitis and inflammatory bowel disease
RU2015139732A (ru) 2013-03-15 2017-04-24 ЛУМЕНА ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЭлЭлСи Ингибиторы рециркуляции желчных кислот для лечения пищевода барретта и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни
WO2020167964A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Mirum Pharmaceuticals, Inc. Genotype and dose-dependent response to an asbti in patients with bile salt export pump deficiency

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO170760C (no) * 1985-01-10 1992-12-02 Tanabe Seiyaku Co Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nafthalenderivater
JPS6310746A (ja) * 1986-07-01 1988-01-18 Tanabe Seiyaku Co Ltd ナフタレン誘導体
JPH0372422A (ja) * 1989-05-16 1991-03-27 Tanabe Seiyaku Co Ltd 抗脂血剤

Also Published As

Publication number Publication date
EP0597107B1 (en) 1996-07-03
EP0597107A1 (en) 1994-05-18
ES2091488T3 (es) 1996-11-01
EP0701991B1 (en) 1999-01-20
KR100252428B1 (ko) 2000-04-15
DE69211994T2 (de) 1997-02-20
ATE175954T1 (de) 1999-02-15
US5449814A (en) 1995-09-12
EP0701991A1 (en) 1996-03-20
GR3020461T3 (en) 1996-10-31
JPH05310634A (ja) 1993-11-22
EP0597107A4 (en) 1994-02-03
DE69211994D1 (de) 1996-08-08
US5420333A (en) 1995-05-30
WO1993008155A1 (en) 1993-04-29
KR930703236A (ko) 1993-11-29
DE69228262D1 (de) 1999-03-04
ES2129733T3 (es) 1999-06-16
US5731455A (en) 1998-03-24
DK0597107T3 (da) 1996-07-29
JP2839805B2 (ja) 1998-12-16
HU211296A9 (en) 1995-11-28
DK0701991T3 (da) 1999-09-13
ATE139990T1 (de) 1996-07-15
US5502216A (en) 1996-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW209215B (zh)
DE69827786T2 (de) Condensierte pyridazine derivate,deren herstellung und verwendung
US7202247B2 (en) 1,3-bis-(substituted-phenyl)-2-propyn-1-ones and their use to treat disorders
CA2452596C (en) Benzo-fused 5-membered heterocyclic compounds, their production and use
IE59813B1 (en) Styryl pyrazoles, isoxazoles and analogs thereof having activity as 5-lipoxy-genase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
CN102040602A (zh) 毒蕈碱性乙酰胆碱受体拮抗剂
JPH06506467A (ja) 多環式三級アミンポリ芳香族スクアレンシンセターゼインヒビター
JPS59101484A (ja) 新規なアリ−ルフエニルエ−テル誘導体及びその製造法
JPS6314703B2 (zh)
JPS61267560A (ja) ピリダジノン誘導体
PT92945B (pt) Processo para a preparacao de derivados de acido benzociclo-alcenil-dihidroxi-alcanoico e de composicoes farmaceuticas que os contem
DD209446A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen aromatischen verbindungen
IE44362B1 (en) Dibenzocycloheptenylidene piperidines
AT414125B (de) Neue derivate des 4a,5,9,10,11,12-hexahydro- benzofuro(3a,3,2)(2) benzazepin, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
US6525067B1 (en) Substituted heterocyclic derivatives
JPH03130277A (ja) ロイコトリエン生合成阻害剤であるトランス・２，３―ジ置換―２，３―ジヒドロ―５―ヒドロキシベンゾフラン
US4444774A (en) 7-Heteroaryl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidines
JPH0130821B2 (zh)
EP0089781B1 (en) Bicyclic benzo fused compounds
WO1993015080A1 (en) Azabicyclo compounds as calcium channel antagonists
DE10250687A1 (de) 7H-Dibenzo(b,g)(1,5)dioxocin-5-on-Derivate und ihre Verwendung
DE69727529T2 (de) Benzothiophenverbindungen, Zwischenprodukte, Zusammensetzungen und Methode
DE2755727A1 (de) Derivate des 1,2,4-triazolidin- 2,5-dions, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US2949485A (en) Quaternary ammonium salts of 2, 2-diphenyl ethyl-amino ethyl ethers
JP2961534B1 (ja) 縮合ピリダジン誘導体、その製造法および用途