HU211296A9 - Lignan analogues, methods of preparation thereof and anti-hyperlipemic agents - Google Patents
Lignan analogues, methods of preparation thereof and anti-hyperlipemic agents Download PDFInfo
- Publication number
- HU211296A9 HU211296A9 HU95P/P00635P HU9500635P HU211296A9 HU 211296 A9 HU211296 A9 HU 211296A9 HU 9500635 P HU9500635 P HU 9500635P HU 211296 A9 HU211296 A9 HU 211296A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- reaction mixture
- mmol
- preparation
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 49
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 139
- 229930013686 lignan Natural products 0.000 title 1
- 150000005692 lignans Chemical class 0.000 title 1
- 235000009408 lignans Nutrition 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 315
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 41
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 18
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 2
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- -1 lactone compound Chemical class 0.000 abstract description 78
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 125000002243 cyclohexanonyl group Chemical group *C1(*)C(=O)C(*)(*)C(*)(*)C(*)(*)C1(*)* 0.000 abstract description 4
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 abstract description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 192
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 170
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 159
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 157
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 106
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 94
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 85
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 75
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 75
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 61
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 55
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 52
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 51
- 229940073584 methylene chloride Drugs 0.000 description 51
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 44
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 43
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 42
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 42
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 40
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 36
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 29
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 29
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 27
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 22
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 22
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 22
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 22
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 20
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 20
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 13
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 12
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 12
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 12
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 11
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 11
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 10
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N veratraldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 9
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl acetylenedicarboxylate Chemical compound COC(=O)C#CC(=O)OC VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 101001053401 Arabidopsis thaliana Acid beta-fructofuranosidase 3, vacuolar Proteins 0.000 description 4
- 101001053395 Arabidopsis thaliana Acid beta-fructofuranosidase 4, vacuolar Proteins 0.000 description 4
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 4
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- RANYXVFYAIGDFE-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trimethoxynaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(OC)=C(OC)C(OC)=CC2=C1 RANYXVFYAIGDFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWHKKDLPTKZXQK-UHFFFAOYSA-N 1,2-dioxin-4-one Chemical compound O=C1COOC=C1 NWHKKDLPTKZXQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WWCKFEHBHCJVJD-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5,6,7-trimethoxy-3-methoxycarbonyl-1-(methoxymethoxy)naphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C12=C(OC)C(OC)=C(OC)C=C2C(OCOC)=C(C(O)=O)C(C(=O)OC)=C1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 WWCKFEHBHCJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002999 4-(trifluoromethyl)benzoyl group Chemical group FC(C1=CC=C(C(=O)*)C=C1)(F)F 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(phenoxymethyl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)CC=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 3
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 3
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 3
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C[CH-]C LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical compound CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(OC)=C1OC OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- DOZRDZLFLOODMB-UHFFFAOYSA-N 3,5-di-tert-Butyl-4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C=O)=CC(C(C)(C)C)=C1O DOZRDZLFLOODMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVHFIECYXPKWOA-UHFFFAOYSA-N 3,5-ditert-butyl-4-(methoxymethoxy)benzaldehyde Chemical compound COCOC1=C(C(C)(C)C)C=C(C=O)C=C1C(C)(C)C HVHFIECYXPKWOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGOALPIDEXVYQI-UHFFFAOYSA-N 3-(2-imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-n-[3-imidazol-1-yl-5-(trifluoromethyl)phenyl]-4-methylbenzamide Chemical compound C1=C(C#CC=2N3N=CC=CC3=NC=2)C(C)=CC=C1C(=O)NC(C=C(C=1)C(F)(F)F)=CC=1N1C=CN=C1 VGOALPIDEXVYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- UNSHMXUHOHBLIQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-chloro-3-(2-methylphenoxy)naphthalen-1-yl]-6-(trifluoromethyl)-1H-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound ClC1=C(C=C(C2=CC=CC=C12)N1C(NC(=CC1=O)C(F)(F)F)=O)OC1=C(C=CC=C1)C UNSHMXUHOHBLIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUUSOSLBXVJKL-UHFFFAOYSA-N 3-ethylpentanoic acid Chemical compound CCC(CC)CC(O)=O ATUUSOSLBXVJKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 2
- BMOJDPCWXDMHTQ-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-4-methoxythiophene-3-carboxylic acid Chemical compound CCC=1SC=C(C(O)=O)C=1OC BMOJDPCWXDMHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100132433 Arabidopsis thaliana VIII-1 gene Proteins 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 2
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N Isopropenyl acetate Chemical compound CC(=C)OC(C)=O HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 108010069201 VLDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 2
- MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N hexane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCCCCC.CC(C)OC(C)C MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N methanol;oxolane Chemical compound OC.C1CCOC1 GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPPACSYKFYUFDB-UHFFFAOYSA-N methyl 7-(4-chlorobenzoyl)-9-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-hydroxy-2,3-dihydrobenzo[g][1,4]benzodioxine-8-carboxylate Chemical compound OC1=C2C=C3OCCOC3=CC2=C(C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)C(C(=O)OC)=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 PPPACSYKFYUFDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005484 neopentoxy group Chemical group 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N propan-1-one Chemical group CC[C]=O UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006200 vaporizer Substances 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UJBXVKISKHFSRW-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trimethoxy-7-methylnaphthalene Chemical compound C1=C(C)C=C2C(OC)=C(OC)C(OC)=CC2=C1 UJBXVKISKHFSRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPKWWXXWOOETJV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydro-2-benzofuran-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)OCC2=C1 GPKWWXXWOOETJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URHWMZVMAAUENN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxin-4-one Chemical compound O=C1OCOC=C1 URHWMZVMAAUENN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVGZZAHHUNAVKZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxin Chemical compound O1C=COC=C1 KVGZZAHHUNAVKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBXWSFJHXLYAGG-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-hydroxy-5,6,7-trimethoxy-3-(trifluoromethyl)naphthalen-2-yl]-2-ethylbutan-1-one Chemical compound FC(F)(F)C=1C(C(=O)C(CC)CC)=C(O)C2=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 IBXWSFJHXLYAGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLWGYGNALJHADM-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-hydroxy-5,6,7-trimethoxy-3-(trifluoromethyl)naphthalen-2-yl]-3-ethylpentan-1-one Chemical compound FC(F)(F)C=1C(C(=O)CC(CC)CC)=C(O)C2=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 MLWGYGNALJHADM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTBMIBPBVKQVLF-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-hydroxy-5,6,7-trimethoxy-3-methylnaphthalen-2-yl]-3-ethylpentan-1-one Chemical compound C=12C(OC)=C(OC)C(OC)=CC2=C(O)C(C(=O)CC(CC)CC)=C(C)C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 JTBMIBPBVKQVLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UVJGEUFORIIASL-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetramethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=C(OC)C(OC)=C1OC UVJGEUFORIIASL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001617 2,3-dimethoxy phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006334 2,4-difluoro benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C(*)=O)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNNGUFMVYQJGTD-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanal Chemical compound CCC(CC)C=O UNNGUFMVYQJGTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058020 2-amino-2-methyl-1-propanol Drugs 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- LNEFXGAEJFBMGX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3,4,5,6-tetramethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=C(Br)C(C=O)=C(OC)C(OC)=C1OC LNEFXGAEJFBMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LADPQZFHJVANIP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3,4,5-trimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=C(Br)C(OC)=C1OC LADPQZFHJVANIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYKBXRUIHSHZHQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5,6,7-trimethoxy-1-(methoxymethoxy)-3-methylnaphthalene Chemical compound C12=C(OC)C(OC)=C(OC)C=C2C(OCOC)=C(Br)C(C)=C1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 CYKBXRUIHSHZHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZSXEZOLBIJVQK-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O BZSXEZOLBIJVQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 2-thiobarbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(C(Cl)=O)=CC(OC)=C1OC BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBFKANMPLKQSBL-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromo-3,4,5,6-tetramethoxyphenyl)-1,2,4,5-tetraoxepane Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C(Br)C(C2OOCCOO2)=C1OC IBFKANMPLKQSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMUOIQGUPASHEK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromo-3,4,5-trimethoxy-6-methylphenyl)-1,2,4,5-tetraoxepane Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C(C)C(C2OOCCOO2)=C1Br UMUOIQGUPASHEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWFYPCWDYWFOBM-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4,5-trimethoxy-2-methylphenyl)-1,2,4,5-tetraoxepane Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2OOCCOO2)=C1C SWFYPCWDYWFOBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAGGRKWDTCOZRM-UHFFFAOYSA-N 3-ethylpentanoyl chloride Chemical compound CCC(CC)CC(Cl)=O ZAGGRKWDTCOZRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRBRUXANGPVKMN-UHFFFAOYSA-N 4,5,6-trimethoxy-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC2=C1COC2=O SRBRUXANGPVKMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIMVUVVLRXRWHL-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-hydroxy-5,6,7-trimethoxy-3-methoxycarbonylnaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1=C(C(O)=O)C(O)=C2C=C(OC)C(OC)=C(OC)C2=C1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 QIMVUVVLRXRWHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXZYBOLWRXENKT-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 OXZYBOLWRXENKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWIVYGKSHSJHEF-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-amino-3,5-diethylphenyl)methyl]-2,6-diethylaniline Chemical compound CCC1=C(N)C(CC)=CC(CC=2C=C(CC)C(N)=C(CC)C=2)=C1 NWIVYGKSHSJHEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- KEYPLCJVNVJJQK-UHFFFAOYSA-N 4-methoxythiophene-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CSC=C1C(O)=O KEYPLCJVNVJJQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXJVNINSOKCNJP-UHFFFAOYSA-M 4-methylbenzenesulfinate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])=O)C=C1 FXJVNINSOKCNJP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GJMSUOPXSZFRTE-UHFFFAOYSA-N 4-methylthiophene-3-carbonitrile Chemical compound CC1=CSC=C1C#N GJMSUOPXSZFRTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSQUXTSIDQURDV-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1,3-benzodioxole-5-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(Br)=CC2=C1OCO2 CSQUXTSIDQURDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWDATLQQUNECJF-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-1,4,5,6-tetramethoxy-1,3-dihydro-2-benzofuran Chemical compound BrC1=C(OC)C(OC)=C(OC)C2=C1C(OC)OC2 HWDATLQQUNECJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHJOQXFONJSOJV-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-4,5,6-trimethoxy-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2COC(=O)C2=C1Br VHJOQXFONJSOJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100459319 Arabidopsis thaliana VIII-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CDEMHJCJMMOFMB-UHFFFAOYSA-M ClC1=CC=C([Mg]Br)C=C1 Chemical compound ClC1=CC=C([Mg]Br)C=C1 CDEMHJCJMMOFMB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Natural products OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020961 Hypocholesterolaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 101100109871 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) aro-8 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 101100272976 Panax ginseng CYP716A53v2 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- XPNRUECCHQIOLC-UHFFFAOYSA-N [4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-hydroxy-5,6,7-trimethoxy-3-(trifluoromethyl)naphthalen-2-yl]-[4-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=C(C(F)(F)F)C(C(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C(O)C2=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C12 XPNRUECCHQIOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZSCUHBDWLLVGV-UHFFFAOYSA-N [4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-hydroxy-5,6,7-trimethoxy-3-methylnaphthalen-2-yl]-[4-(trifluoromethyl)phenyl]methanone Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=C(C)C(C(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C(O)C2=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C12 RZSCUHBDWLLVGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFSMTXPGEBBLLV-UHFFFAOYSA-M [Br-].CC1=CC=CC([Mg+])=C1 Chemical compound [Br-].CC1=CC=CC([Mg+])=C1 NFSMTXPGEBBLLV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GYQYBHLZTINLHA-UHFFFAOYSA-M [Br-].CCC(CC)C[Mg+] Chemical compound [Br-].CCC(CC)C[Mg+] GYQYBHLZTINLHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PLWIGERSUIOLRS-UHFFFAOYSA-M [Br-].CCC([Mg+])CC Chemical compound [Br-].CCC([Mg+])CC PLWIGERSUIOLRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HFPDWJMICZDKNO-UHFFFAOYSA-M [Br-].CCCC1=CC=C([Mg+])C=C1 Chemical compound [Br-].CCCC1=CC=C([Mg+])C=C1 HFPDWJMICZDKNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MZFZJDUMJNWMMD-UHFFFAOYSA-M [Br-].COC1=CC=C(C[Mg+])C=C1 Chemical compound [Br-].COC1=CC=C(C[Mg+])C=C1 MZFZJDUMJNWMMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OEBRWPRFFYSQFC-UHFFFAOYSA-M [Br-].COCOC1=C(C(C)C)C=C([Mg+])C=C1C(C)C Chemical compound [Br-].COCOC1=C(C(C)C)C=C([Mg+])C=C1C(C)C OEBRWPRFFYSQFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IPMRFNJFZBOIKO-UHFFFAOYSA-M [Br-].FC(F)(F)C1=CC=C([Mg+])C=C1 Chemical compound [Br-].FC(F)(F)C1=CC=C([Mg+])C=C1 IPMRFNJFZBOIKO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRZQDLJYSQZMRP-UHFFFAOYSA-N [C-]#[C-].[Ag+2].C(C#C)(=O)OC Chemical compound [C-]#[C-].[Ag+2].C(C#C)(=O)OC KRZQDLJYSQZMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZFMMUBPBGYYCI-UHFFFAOYSA-N [Mg]C1=CC=C(Cl)C=C1 Chemical compound [Mg]C1=CC=C(Cl)C=C1 IZFMMUBPBGYYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001315 anti-hyperlipaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMGJMYDHOESPR-UHFFFAOYSA-M dilithium;carbanide;bromide Chemical compound [Li+].[Li+].[CH3-].[Br-] FAMGJMYDHOESPR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000005805 dimethoxy phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- MRNNABCRUGBQKX-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-hydroxy-5,6,7,8-tetramethoxynaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)OC)=C(O)C2=C(OC)C(OC)=C(OC)C(OC)=C2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 MRNNABCRUGBQKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGCVHRKBUNQTMG-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-6,7,8-trimethoxynaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)OC)=C(O)C2=C(CO)C(OC)=C(OC)C(OC)=C2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 MGCVHRKBUNQTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMYALKVDRPWDGT-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-hydroxy-5,6,7-trimethoxy-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)naphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)OC)=C(O)C2=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C2C=1C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 UMYALKVDRPWDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTCYXOLBEPGOHV-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-hydroxy-5,6,7-trimethoxynaphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)OC)=C(O)C2=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 DTCYXOLBEPGOHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCHAIRFMIJBPEP-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5,6,7-trimethoxy-1-(methoxymethoxy)naphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound C12=C(OC)C(OC)=C(OC)C=C2C(OCOC)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=C1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 JCHAIRFMIJBPEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOFSVWIWQHUFID-UHFFFAOYSA-N dimethyl 5,6,7-trimethoxy-1-(methoxymethoxy)-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)naphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound C12=C(OC)C(OC)=C(OC)C=C2C(OCOC)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=C1C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 KOFSVWIWQHUFID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JASFFCDBPFIFKU-UHFFFAOYSA-N dimethyl 5-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxy-1-methyl-2h-naphthalene-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2C(C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3)(C)C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=C(O)C2=C1O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JASFFCDBPFIFKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOUKCOCRJJHYDR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphoryloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=O)(OCC)OCC BOUKCOCRJJHYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000497 foam cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000005921 isopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- YLVLCBHNULZXLQ-UHFFFAOYSA-M magnesium;2h-naphthalen-2-ide;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C1=[C-]C=CC2=CC=CC=C21 YLVLCBHNULZXLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GFTXWCQFWLOXAT-UHFFFAOYSA-M magnesium;cyclohexane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C1CC[CH-]CC1 GFTXWCQFWLOXAT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M magnesium;fluorobenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].FC1=CC=[C-]C=C1 BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGEFGPVWRJCFQP-UHFFFAOYSA-M magnesium;methanidylbenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C1=CC=CC=C1 QGEFGPVWRJCFQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UFQSTBGEWZUCBQ-UHFFFAOYSA-M magnesium;methanidylcyclohexane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C1CCCCC1 UFQSTBGEWZUCBQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FCPRDUXJWIUVPZ-UHFFFAOYSA-M magnesium;methoxybenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].COC1=CC=CC=[C-]1 FCPRDUXJWIUVPZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FKUUDDGRDRPAQQ-UHFFFAOYSA-M magnesium;methoxybenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].COC1=CC=C[C-]=C1 FKUUDDGRDRPAQQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RBWRWAUAVRMBAC-UHFFFAOYSA-M magnesium;methoxybenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].COC1=CC=[C-]C=C1 RBWRWAUAVRMBAC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVUQKCCKUOSAEV-UHFFFAOYSA-M magnesium;methylbenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC1=CC=[C-]C=C1 BVUQKCCKUOSAEV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YAMQOOCGNXAQGW-UHFFFAOYSA-M magnesium;methylbenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC1=CC=CC=[C-]1 YAMQOOCGNXAQGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JFWSITPEDQPZNZ-UHFFFAOYSA-M magnesium;tert-butylbenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC(C)(C)C1=CC=[C-]C=C1 JFWSITPEDQPZNZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical compound COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N methyl (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N 0.000 description 1
- VCEWMWORIMNHER-VOTSOKGWSA-N methyl (e)-5-ethyl-4-oxohept-2-enoate Chemical compound CCC(CC)C(=O)\C=C\C(=O)OC VCEWMWORIMNHER-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- JFPGPGMQGOOJFG-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxy-3-propanoylnaphthalene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)CC)=C(O)C2=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C2C=1C1=CC=C(OC)C=C1OC JFPGPGMQGOOJFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMUQNWXDCBQIIK-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(3,4-dichlorophenyl)-3-(3-ethylpentanoyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynaphthalene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)CC(CC)CC)=C(O)C2=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C2C=1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XMUQNWXDCBQIIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEJQEIIPZKQCNP-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(3-ethylpentanoyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynaphthalene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)CC(CC)CC)=C(O)C2=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 QEJQEIIPZKQCNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDOJZCAXPBCKKY-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(4-fluorobenzoyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynaphthalene-2-carboxylate Chemical compound OC1=C2C=C(OC)C(OC)=C(OC)C2=C(C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)C(C(=O)OC)=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 WDOJZCAXPBCKKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQIFNXNXNZJETH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxy-3-(2,2,3,3,3-pentafluoropropanoyl)naphthalene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C(=O)C(F)(F)C(F)(F)F)C(O)=C2C=C(OC)C(OC)=C(OC)C2=C1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 CQIFNXNXNZJETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZJPLJIRKJSEII-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxy-3-(3-methoxybenzoyl)naphthalene-2-carboxylate Chemical compound OC1=C2C=C(OC)C(OC)=C(OC)C2=C(C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)C(C(=O)OC)=C1C(=O)C1=CC=CC(OC)=C1 NZJPLJIRKJSEII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGLVYNZDZMLWIB-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxy-3-(4-methylbenzoyl)naphthalene-2-carboxylate Chemical compound OC1=C2C=C(OC)C(OC)=C(OC)C2=C(C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)C(C(=O)OC)=C1C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 YGLVYNZDZMLWIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMIAHKQBVFXSQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxy-5-(methoxymethyl)-3-propanoylnaphthalene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)CC)=C(O)C2=C(COC)C(OC)=C(OC)C(OC)=C2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 YMIAHKQBVFXSQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQUKCNCUXUCIKE-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynaphthalene-2-carboxylate Chemical compound OC1=C2C=C(OC)C(OC)=C(OC)C2=C(C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)C(C(=O)OC)=C1C(=O)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 OQUKCNCUXUCIKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOPXSNYHDMZEFI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(3-ethylpentanoyl)-1-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynaphthalene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)CC(CC)CC)=C(O)C2=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C2C=1C1=CC=C(OC)C(F)=C1 XOPXSNYHDMZEFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLXYQPYWGQBWGM-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(cyclohexanecarbonyl)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynaphthalene-2-carboxylate Chemical compound OC1=C2C=C(OC)C(OC)=C(OC)C2=C(C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)C(C(=O)OC)=C1C(=O)C1CCCCC1 LLXYQPYWGQBWGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSQBCFRDZYZHG-UHFFFAOYSA-N methyl 3-acetyl-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynaphthalene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C(C)=O)C(O)=C2C=C(OC)C(OC)=C(OC)C2=C1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 KZSQBCFRDZYZHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLSVORXBNBMKEA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-benzoyl-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxy-5-methylnaphthalene-2-carboxylate Chemical compound OC1=C2C(C)=C(OC)C(OC)=C(OC)C2=C(C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)C(C(=O)OC)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 FLSVORXBNBMKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHBJOBLJLSXZSR-UHFFFAOYSA-N methyl 3-benzoyl-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynaphthalene-2-carboxylate Chemical compound OC1=C2C=C(OC)C(OC)=C(OC)C2=C(C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)C(C(=O)OC)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 KHBJOBLJLSXZSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPBUCOMQTKQBQG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-acetyloxy-5-ethylthiophene-3-carboxylate Chemical compound CCC=1SC=C(C(=O)OC)C=1OC(C)=O RPBUCOMQTKQBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEAKUJFYXNILRB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-oxothiolane-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CSCC1=O LEAKUJFYXNILRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBWXHQHXFZOSTO-UHFFFAOYSA-N methyl 5-ethyl-4-methoxythiophene-3-carboxylate Chemical compound CCC=1SC=C(C(=O)OC)C=1OC CBWXHQHXFZOSTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYRUOPDPCRVSED-UHFFFAOYSA-N methyl 5-ethyl-4-oxothiolane-3-carboxylate Chemical compound CCC1SCC(C(=O)OC)C1=O GYRUOPDPCRVSED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZTVZWOGDCVHMK-UHFFFAOYSA-N methyl 7-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-ethyl-4-hydroxy-3-methoxy-5-propanoyl-1-benzothiophene-6-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)CC)=C(O)C=2C(OC)=C(CC)SC=2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 OZTVZWOGDCVHMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPHXAZYBAMQXRO-UHFFFAOYSA-N methyl 7-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-(3-ethylpentanoyl)-4-hydroxy-3-methoxy-1-benzothiophene-6-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)CC(CC)CC)=C(O)C=2C(OC)=CSC=2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 KPHXAZYBAMQXRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIRCOXAQDWGARL-UHFFFAOYSA-N methyl 8-(2,3-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-6-propanoylbenzo[f][1,3]benzodioxole-7-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)CC)=C(O)C2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=CC(OC)=C1OC ZIRCOXAQDWGARL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEEIWBIWHYHUJM-UHFFFAOYSA-N methyl 8-(2,4-dimethoxyphenyl)-6-(3-ethylpentanoyl)-5-hydroxybenzo[f][1,3]benzodioxole-7-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)CC(CC)CC)=C(O)C2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C(OC)C=C1OC LEEIWBIWHYHUJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRXHWSGYGGSALW-UHFFFAOYSA-N methyl 8-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-6-propanoylbenzo[f][1,3]benzodioxole-7-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)CC)=C(O)C2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SRXHWSGYGGSALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKQPCYLYYPWWTG-UHFFFAOYSA-N methyl 9-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-hydroxy-7-propanoyl-2,3-dihydrobenzo[g][1,4]benzodioxine-8-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(C(=O)CC)=C(O)C2=CC=3OCCOC=3C=C2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 PKQPCYLYYPWWTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-N methyl hydrogen carbonate Chemical compound COC(O)=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMAKHNTVDGLIRY-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-ynoate Chemical compound COC(=O)C#C IMAKHNTVDGLIRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYGBNAYFDZEYBA-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-2-[4-(4-methoxybenzoyl)piperidin-1-yl]-n-[(4-oxo-1,5,7,8-tetrahydropyrano[4,3-d]pyrimidin-2-yl)methyl]acetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1CCN(CC(=O)N(CC2CC2)CC=2NC(=O)C=3COCCC=3N=2)CC1 DYGBNAYFDZEYBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 125000005244 neohexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 108010071584 oxidized low density lipoprotein Proteins 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- SFLGSKRGOWRGBR-UHFFFAOYSA-N phthalane Chemical compound C1=CC=C2COCC2=C1 SFLGSKRGOWRGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-OUBTZVSYSA-N potassium-40 Chemical compound [40K] ZLMJMSJWJFRBEC-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FLYUMOLYTDQIFN-UHFFFAOYSA-N potassium;bis[dimethyl(phenyl)silyl]azanide Chemical compound [K+].C=1C=CC=CC=1[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C1=CC=CC=C1 FLYUMOLYTDQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCDGRLYFXMYHQB-UHFFFAOYSA-N potassium;diethylazanide Chemical compound [K+].CC[N-]CC WCDGRLYFXMYHQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- KIDBBTHHMJOMAU-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCO KIDBBTHHMJOMAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRWFKUFMWAQPAL-UHFFFAOYSA-N sodium;dicyclohexylazanide Chemical compound [Na+].C1CCCCC1[N-]C1CCCCC1 RRWFKUFMWAQPAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005922 tert-pentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021516 thallium(I) hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007556 vascular defect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
- C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/70—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with ring systems containing two or more relevant rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/22—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one naphthalene or hydrogenated naphthalene ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/64—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya
A találmány az (I) általános képletű vegyületekre [a továbbiakban a találmány szerinti (1) vegyületekként jelöljük]
vonatkozik, ahol R1 jelentése rövidszénláncú alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-(rövidszénláncú alkil)-, aril- vagy aralkilcsoport, amelyek adott esetben helyettesítettek; R2 jelentése -COOR' általános képletű csoport (ahol R' jelentése rövidszénláncú alkil- vagy aralkilcsoport, amelyek adott esetben helyettesítettek), rövidszénláncú alkilvagv halogénezett rövidszénláncú alkilcsoport: vagy R1 és R2 a közbezárt karbonilcsoporttal együtt a következő képletű ciklohexanongyűrűt képezi:
o ώ
R’jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport. és az A gyűrű jelentése benzolmag, amely adott esetben helyettesített, vagy heterociklusos gyűrű, amely S vagy O atomot tartalmaz, és adott esetben helyettesített. A találmány magában foglalja a vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit is. A találmány tárgyát képezik az ezeket a vegyületeket tartalmazó anti-hiperlipémiás szerek is.
A technika állása
A hiperlipémiál az időskori megbetegedés, az arteríoszklerózís legfőbb okozójának tartják. A hiperlipémiás megbetegedések közül különösen közeli kapcsolatban van a hiperkoleszterinémia az arterioszklerózissal. A koleszterin a vérben vagy nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinként (a továbbiakban VLDL jelöléssel jelöljük), kis sűrűségű lipoproteinként (LDL) és nagy sűrűségű lipoproteinként (HDL) van jelen. A VLDL és az LDL növelik az artériás falakon a koleszterinlerakódást. így arterioszklerózist okoznak, míg a HDL megakadályozza azt és gyógyászati és megelőző hatást fejt ki az arterioszklerózissal szemben, mint azt az Annals of Internál Medicine. 90, 85, (1979) irodalmi helyen leírták. Ezért szükség van az arterioszklerózis kezelésénél és megelőzésénél olyan antihiperlipémiás szerre, amely szelektíven csökkenti a VLDL cs LDL koleszterin mennyiségéi.
A fenti célra alkalmas hatóanyagokat írlak le például a H3-72 422. H3-157 351,' H2-72 136 és Hl135 766 számú japán közrebocsátási iratokban.
A megoldásra váró feladat
Az arterioszklerolikus megbetegedések közül legjelentősebb ateroszklerózist okozó tényezők közül nagyon fontos az LDL koleszterinnek a vérben való viselkedése. Különösen fontos az LDL-nek az artériafalba történő behatolása, és a falba makrofágok által történő beépülése, és az ennek eredményeként kialakuló habsejtek, továbbá a koleszterinnek az érbelhártyában és az érhibákban való felgyülemlése. Úgy tartják, hogy az oxidált LDL-ek kizárólag makrofágok által épülnek be (D. Steinberg, S. Parthasarathy, Τ. E. Carew, J. C. Khoo és J. L. Witztum, N. Engl. J. Med., 320, 915 (1989)]. Ezért szükség van olyan antihiperlipémiás szerre, amely amellett, hogy szelektív csökkenti a VLDL és LDL koleszterinszintet, antioxidáló hatású az LDL-ekre. Ilyen szert eddig még nem találtak.
A találmány részletes leírása
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik antioxidáns hatásúak az LDLeken. amellett, hogy szelektív csökkentik a VLDL és LDL koleszterinszintet.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek könnyen alakíthatók ismeri módon a kívánt sókká.
Az (1) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói az alkálifémsók, így a nátrium- és káliumsók. az alkáliföldfémsók, így a kalcium- és magnéziumsók. a kvaterner ammóniumsók, így a tetrametil-ammónium-sók. A leírásban a meghatározások a következőkben ismertetett jelentésűek.
Az (I) általános képletben R1 jelentésénél az „adott esetben helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport” egyenes vagy elágazó szénláncú C,-C6 alkilcsoportot jelent. amel\ egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat. Az „egyenes vagy elágazó szénláncű C|-C6 alkilcsoport” lehet metil-. etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-. szek-butil-. terc-butil-. η-pentil-, izopentil-, neopentil-. szek-pentil-, terc-pentil-, 1 -etil-propil-. ne-hexil-. neohexil-. izohexil-. szek-hexil- és terc-hexil-csoport. A szubsztituens lehel hidroxilcsoport, halogénatom (F, Cl. Br, I). amino-, ciano-. nitro-, nitrozo-, hidrazino-, bidroxi-amino-, tiol- és rövidszénláncú alkoxiesoport. A rövidszénláncú alkoxiesoport lehet metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, tzopropoxi-, η-butoxi-, izobutoxi-. szek-butoxi-, terc-butoxi-, η-pentil-oxi-, izopenlil-oxi-, neopcntil-oxi-, szek-pentil-oxi-, terc-pentiloxi-, η-hexil-oxi-, neohexil-oxi-. izohexil-oxi-, szekhexil-oxi- és tere-hexil-oxi-csopori.
Az „adott esetben helyettesített cikloalkilcsoport C3-C7 cikloalkilcsoport, amely egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat. A C3-C7 cikloalkilcsoport lehet ciklopropán. ciklobután, ciklopentán, ciklohexán és cikloheplán. A szubsztituens lehet hidroxilcsoport, halogénalom ÍF. Cl. Br. 1). amino-. ciano-. nitro-, nitrozo-, hidrazino-. Iiidroxi-amino-. tiol- vagy rövidszénláncú alkoxiesoport. és a rövidszénláncú alkoxiesoport lehet metoxi-. etoxi-. n-propoxi-. izopropoxi-. η-butoxi-, izobutoxi-. szek-butoxi-, terc-butoxi-. η-pentil-oxi-, izopentil-oxi-. neo-pentil-oxi-, szek-pentil-oxi-, terc-pentil-oxi-. η-hexil-oxi-, neo-hexil-oxi-, izohexil-oxi-, szck-hexil-oxi- és terc-hexil-oxi-csopon.
HU 211 296 A9
Az „adott esetben helyettesített cikloalkil-(rövidszénláncú alkilj-csoport” az előzőek szerint definiált rövidszénláncú alkilcsoportot jelenti, amely cikloalkilcsoporttal helyettesített, és ez adott esetben az előzőek szerint lehet helyettesítve, ilyen csoportok a ciklopropil-metil-, a ciklobutil-propil-, a ciklopentil-etil-, a ciklohexil-propil-, a ciklohexil-metil-csoport.
R1 jelentésében az „adott esetben helyettesített arilcsoport” fenil- vagy naftilcsoportot jelent, amelyek egy vagy több szubsztituenst tartalmazhatnak. A szubsztituensek lehetnek az előzőekben felsorolt rövidszénláncú alkilcsoportok, az előzőekben felsorolt rövidszénláncú alkoxicsoportok, hidroxilcsoport, halogénatom (F, Cl. Br, I), halogén-alkil-csoportok, így trifluor-metil-csoport. amino-, ciano-, nitro-, nitrozo-, hidrazino-, hidroxi-amino- és tiolcsoport.
Az „adott esetben helyettesített aralkilcsoport” az előzőek szerint definiált rövidszénláncú alkilcsoport, amely arilcsoporttal helyettesített, és ez adott esetben az előzőek szerint helyettesített, ilyen csoport a benzil-, ρ-metoxi-benzil-, fenetil-. fenil-propil- és naftil-metilcsopon.
Az (I) általános képletben R2 jelentésénél a „-COOR' általános képletű csoport, ahol R' jelentése rövidszénláncú alkil- vagy aralkilcsoport, amelyek adott esetben helyettesítettek” kifejezés alkil- vagy aralkilcsoportot tartalmazó karboxilált-észter-csoportot jelent. amely lehet helyettesített.
A „halogénezett rövidszénláncú alkilcsoport” R2 jelentésében az előzőek szerint definiált rövidszénláncú alkilcsoportot jelenti, amely halogénatommal helyettesített. ilyen csoport például a trifluor-metil-csoport (-CF3). a pentafluor-etil- és a klór-etil-csoport.
R-’ jelentésében az „adott esetben helyettesített fenilcsoport adott esetben egy vagy több szubsztituenst tartalmazó fenilcsoportot vagy fenilcsoport tartalmú kondenzált gyűrűt. így a következő képletű 3,4-etiléndioxi-fenil-csoportot jelenti:
A szubsztituensek lehetnek az előzőekben felsorolt rövidszénláncú alkilcsoportok, az előzőekben felsorolt rövidszénláncú alkoxicsoportok, hidroxilcsoport, halogénatom (F, Cl, Br, 1), amino-, ciano-, nitro-, nitrozo-, hidrazino-, hidroxi-amino- és tiolcsoport.
Az A gyűrű jelentésében az „adott esetben helyettesített benzolmag” benzolmagot jelent, amely adott esetben egy vagy több szubsztituenst tartalmaz, vagy
képletű benzolgyűrfivel kondenzált gyűrűt jelent. A szubsztituensek lehetnek az előzőekben felsorolt rövidszénláncú alkilcsoportok, az előzőekben felsorolt rövidszénláncú alkoxicsoportok, hidroxilcsoport, halogénatom (F, Cl, Br, I), amino-, ciano-, nitro-, nitrozo-, hidrazino-, hidroxi-amino- és tiolcsoport.
Az A gyűrű jelentésében a „heterociklusos gyűrű, amely S vagy O atomot tartalmaz, és adott esetben helyettesített” 5- vagy 6-tagú aromás heterociklusos gyűrűt jelent, amely egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat, és amely egy vagy több S vagy O atomot tartalmaz a gyűrűben. Ilyen aromás heterociklusos gyűrű lehet a furán- és a tioféngyűrű. A szubsztituensek lehetnek az előzőekben felsorolt rövidszénláncú alkilcsoportok, az előzőekben felsorolt rövidszénláncú alkoxicsoportok, hidroxilcsoport, halogénatom (F, Cl, Br, I), amino-, ciano-, nitro-, nitrozo-, hidrazino-, hidroxi-amino- tiol-, és C]-C3 alkilén-dioxi-csoport.
A találmány szerinti vegyületek előállítását a következőkben ismerteljük. A találmány szerinti vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására a következő eljárásokat mutatjuk be.
A) egy (II) általános képletű vegyületet [a továbbiakban (II) vegyületnek nevezzük]
(ll) ahol az A gyűrű és R3 jelentése az előzőekben megadott, és egy (III) általános képletű vegyületet [a továbbiakban (III) vegyületnek nevezzük]
R‘OC-C=C-R2 (III) ahol R1 jelentése az előzőekben megadott és R2 jelentése -COOR' általános képletű csoport (ahol R'jelentése rövidszénláncú alkil- vagy aralkilcsoport, amelyek adott esetben helyettesítettek) addíciós reakcióba viszünk; vagy
B) egy (IV) általános képletű vegyületet [a továbbiakban (IV) vegyületnek nevezzük] (IV)
ahol R2, R3 és az A gyűrű jelentése az előzőekben megadott, és egy (V) általános képletű vegyületet [a továbbiakban (V) vegyületnek nevezzük]
R'-M (V) [ahol R1 jelentése a megadott és M jelentése lítium3
HU 211 296 A9 atom vagy magnéziumatom-halogénatom csoport] helyettesítési reakciónak vetünk alá.
A találmány szerinti vegyületek előállítási eljárásait a következőkben ismertetjük részletesen. A leírásunkban a vegyületek vonatkozásában megadott arányok mindig mólarányokat jelentenek.
A) eljárás
Reakcióvázlat
<ir> 0)
A képletekben R1, R3 és az A gyűrű jelentése a megadott, és R- jelentése adott esetben helyettesített rövidszénláncú alkil- vagy adott esetben helyettesített rövidszénláncú aralkilcsoportot tartalmazó karboxilátészter-esoporl.
Plaumann és munkatársai [Η. P. Plaumann, J. G. Smith és R. Rodrigo. J. Chem. Soc. Chem. Commun.. 354 (1980)] eljárása szerint kiindulási vegyületként (III és (III) vegyületeket használva termikus ciklizációs addíciós reakciót folytatunk le sav katalizátor jelenlétében. oldószer jelenlétében vagy oldószer nélkül.
Bár a (II) vegyületnek a (III) vegyülethez viszonyított aránya nem különösebben korlátozott, ez általában 1:1.
A reakcióban alkalmas oldószer lehet aromás szénhidrogén, így benzol, toluol és xilol. halogénezett szénhidrogén. így dikiór-metán és kloroform, valamint aprotikus oldószerek. így dimetoxi-etán. dioxán és tetrahidrofurán.
A reakcióban alkalmazott savkatalizátor lehet bármely olyan katalizátor, amelyet a szokásos termikus ciklizációs addíciós reakcióban használnak, és ilyenek a szervetlen savak. így a hidrogén-klorid. a kénsav és a Lewis-savak (BF,). valamint a szerves savak. így a trifluor-ecetsav. az ecetsav. a hangyasav és a szulfonsavak (például metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav).
A reakciót általában a reagenseknek szobahőmérséklettől mintegy 150 ’C-ig, előnyösen mintegy 50 ’C-tól mintegy 130 °C-ig terjedő hőmérsékleten 10 perctől több óráig terjedő ideig történő melegítésével folytatjuk le.
B) eljárás
Reakciővázlat o o
A képeitekben R1, R\ az A gyűrű és M jelentése az előzőekben megadott, és R' jelentése adott esetben helyettesített rövidszénláncú alkil- vagy adott esetben helyettesített rövidszénláncú aralkilcsoportot tartalmazó karboxilát-észter-csoport.
A kiindulási vegyületeket, a (IV) vegyületet és az (V) vegyület helyettesítési reakciónak vetjük alá inért gáz légkörben.
Bár az (V) vegyületnek a (IV) vegyülethez viszonyított aránya nem különösebben korlátozott, az (V) vegyületet a (IV) vegyületre számítva általában mintegy 1 - mintegy 10 ekvivalensnyi, előnyösen mintegy 3 - mintegy 5 ekvivalensnyi mennyiségben használjuk.
A reakcióban oldószerként diklór-metánt vagy a Grignard-reakciókban általánosan alkalmazott oldószert, így vízmentes étert és diklór-metán és tetrahidrofurán elegyét alkalmazzuk.
Az inért gáz nem különösebben korlátozott, de általában argont vagy nitrogéngázt használunk.
A reakciót mintegy -100 °C és mintegy 100 ’C közötti. előnyösen mintegy -50 ’C és mintegy 70 ’C közötti hőmérsékleten folytatjuk le a reagensek keverése közben néhány perctől több óráig terjedő idő alatt.
A találmány szerinti vegyületeket előállíthatjuk az A) eljárástól és a B) eljárástól eltérő más módszerrel is. Ilyen módszereket ismertetünk a következőkben.
C) eljárás
Reakcióvázlat lépés
K>
(IJ
Az első lépésben egy (VI) laktont és egy (VII) telítetlen ketont Michael-addíciós reakciónak vetünk alá, majd intramolekuláris kondenzációs reakciói folytatunk le (in situ) és így állítjuk elő a (VIII) vegyületeket.
Bár a (VI) vegyületnek a (VII) vegyülethez viszonyított aránya nem különösebben korlátozott, a (VII) vegyületet a (VI) vegyülethez képest feleslegben, előnyösen 1:1-1:2 arányban használjuk.
HU 211 296 A9
Az oldószer lehet éter, így tetrahidrofurán, dietil-éter, dimetoxi-etán és dioxán, aromás oldószer, így benzol, toluol és xilol, szénhidrogén, így n-hexán, n-pentán és nheptán, halogénezett szénhidrogén, így diklór-metán és diklór-etán, amid, így Ν,Ν-dimetil-formamid és hexametil-foszforsav-triamid, amelyeket alkalmazhatunk önmagukban vagy elegyeik formájában. Előnyös oldószerek a tetrahidrofurán, a diklór-metán, a diklór-etán, az N,N-dimetil-formamid és a hexametil-foszforsav-triamid.
A bázisok lehetnek dialkil-fém-amidok, így líliumdiizopropil-amid, nátrium-diciklohexil-amid és kálium-dietil-amid, bisz(trialkil-szilil)-fém-amidok, így lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid, nátrium-bisz(trimetilszilil)-amid és kálium-bisz(dimetil-fenil-szilil)-amid, valamint alkoxidok, így kálium-terc-butoxid. Előnyös bázis a lítium-bisz(trimeitl-szilil)-amid.
A reakciót általában néhány perctől több óráig terjedő ideig folytatjuk le mintegy -100 °C és mintegy 100 C közötti, előnyösen mintegy -80 “C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten.
A második lépésben egy (Vili) vegyületet savas kezeléssel dehidratálunk, és így állítjuk elő az (1) vegyületet.
A reakcióban oldószerként aromás oldószereket, így benzolt, toluolt és xilolt, valamint halogénezett szénhidrogéneket, így diklór-metánt és kloroformot használhatunk.
A sav például protonsav. így hidrogén-klorid, kénsav. trifluor-ecetsav és szulfonsavak (metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav) és Lewis-savak, így bór-trifluond és titánletraklorid, különösen előnyösen bór-irifluorid. Bár az alkalmazott mennyiség nem különösebben korlátozott, előnyösen 1-2 ekvivalensnyi mennyiséget használunk.
A reakciót általában néhány perctől többször 10 óráig terjedő idő alatt folytatjuk le -70 °C és 100 ”C, előnyösen -20 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten.
A találmány szerinti (I) vegyületek mindegyikét előállíthatjuk az A) vagy B) eljárással, kivéve az olyan (1) vegyületeket, ahol R2 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy halogénezett rövidszénláncú alkilcsoport. vagy R1 és R2 jelentése a közbezárt karbonilcsoporttal együtt a következő képletű ciklohexanongyűrű.
Eszerint az ismert módon előállítható (IX) bromidot alkil-lítiummal lítiumsójává alakítjuk, majd a kapott vegyületet savkloriddal (R1 COC1) reagáltatjuk, és így állítjuk elő a (X) vegyületet. A lítiumsót reagáltathatjuk aldehiddel (R'CHO) is, majd a kapott vegyületet oxidálhatjuk, és így kapjuk a (X) vegyületet. A (X) vegyületből a védőcsoport eltávolításával kapjuk az (I) vegyületet.
Az olyan (I) vegyületek, amelyeknek képletében R1 és R2 a közbezárt karbonilcsoporttal együtt o
képletű ciklohexanon gyűrűt jelent, előállíthatok úgy. hogy egy (XV) vegyületet alkalmazunk kiindulási anyagként,
RJ és ezt a későbbiekben a 80. példában leírtak szerint reagáltatjuk.
A találmány szerinti vegyületek előállításánál kiindulási anyagként alkalmazott vegyületek előállítását a későbbiekben írjuk le, de a kiindulási vegyületek előállítására bármely más módszer is alkalmazható.
(III) vegyület előállítási eljárása.
Reakcióvázlat
Az R2 helyén rövidszénláncú alkil- vagy halogénezett rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó (I) vegyületek előállítását végezhetjük a következő reakcióvázlat szerinti kétlépéses eljárásban:
III)
HU 211 296 A9 [a képletekben az 1 gyűrű és R3 jelentése az előzőekben megadott].
Az ismert módon előállítható vagy kereskedelemben hozzáférhető (XII) vegyületet a Charleton és munkatársai [J. Org. Chem. 51, 3490 (1986)] szerint szintetizálható (XI) vegyülettel reagáltatva állíthatjuk elő a (II) vegyületeket.
A (III) vegyület előllítási eljárása
Reakcióvázlat
Y COR*
I I (XIV) 011) [A képletekben R1 és R2 jelentése az előzőekben megadott. és X jelentése H vagy Cl és Yjelentése Li vagy Ag].
A (XIV) vegyületet (Y = Ag) Elino és munkatársai (Tetrahedron 38. 1579 (1982)] eljárása szerint az ismén módon előállítható (XIII) vegyülettel (X = CI) reagáltatva. vagy a (XIV) vegyületnek (Y = Li) a (XIII) vegyülettel (X = H) történő reagáltatásával. majd oxidálással kapjuk a (III, vegyületeket.
(IV) vegyületek előállítási eljárása Reakcióvázlat
OH
Rl (XV)
OK
COjH
Rl cxvrt
[A képletekben R2, R3 és az A gyűrű jelentése az előzőekben megadott.]
Clark és munkatársa [Tetrahedron Lett., 3361 (1976)] szerint egy (IV, vegyület előállítható a (XV) vegyületből ismert módon előállítható (XVI) vegyületnek a kezelésével.
Bár a (XV) vegyület előállítható Plaumann és munkatársai [Η. P. Plaumann. J. G. Smith és R. Rodrigo. J. Chem. Soc. Chem. Commun.. 354 (1980] szerint egy (I) vegyületből. szintetizálható a vegyület a Hl-250 316 és H3-72 422 számú japán közrebocsátási irat szerint is.
A C) eljárásban alkalmazott (VI) és (VII) kiindulási vegyületek előállíthatók például a későbbiekben a 1626. előállításokban leírt eljárások szerint.
A találmány szerinti (I) vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik hatásos antihiperlipémiás szerek és alkalmazhatók orálisan vagy parenterálisan.
Orálisan adagolva a vegyületeket szilárd adagolási formákká, így tablettákká, porokká, kapszulákká vagy granulátumokká formáljuk szokásos adalékanyagokkal, így hígítóanyaggal, kötőanyaggal és síkosítóanyaggal, vagy ezek nélkül. A vegyületeket formálhatjuk folyékony adagolási formákká is, így vizes vagy olajos szuszpenziókká, oldatokká, szirupokká vagy elixírekké. Parenterálisan adagolva a vegyületeket injekciós célra szolgáló oldatokká formálhatjuk.
Bár az adagolási mennyiség függ a beteg életkorától. testsúlyától, a betegségtől, ennek súlyosságától, valamint az adagolás módjától, a megfelelő napi adagolási mennyiség felnőtteknél mintegy 0,01 - mintegy 50 mg/kg, különösen előnyösen mintegy 0,1 - mintegy 30 mg/kg.
Találmányunkat a továbbiakban az előállításokkal és a példákkal mutatjuk be, amelyek találmányunkat semmilyen szempontból sem korlátozzák.
1. előállítás
Metil-6-etil-4-oxo-2-oktinoát szintézise: III—1 jelű vegyület
1. lépés (Etil-3-etil-3-pentanoát: 2 jelű vegyület szintézise)
4,46 g 60%-os nátrium-hidrid nek (112 mmól, 1.0 ekvivalens) 150 ml benzolban készített szuszpenziójához hozzáadtunk 25,0 g (112 mmól) dietil-etoxikarbonil-metil-foszfátot nitrogén légkörben és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük 1 órán át. A kapott reakcióelegyhez 12.4 ml dietil-ketont adtunk, majd a kapott elegyet 11 órán át kevertük 60 °C hőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyet telített vizes ammónium-klorid-oldattal hígítottuk, és kétszer etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített extraktumot vízzel és sóoldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomáson desztilláltuk. így 10.1 g kívánt 2 jelű vegyületet kaptunk (57.5%).
Forráspont. 87-88 ’C (25 Hgmrn).
2. lépés (Elil-3-etil-pentanoát: 3 jelű vegyület szintézise)
Az előzőek szerint kapott 2 jelű telítetlen észternek (10,0 g. 64,1 mmól) 50 ml etanolban készített oldatát 0,65 g 10%-os Pd-C jelenlétében kevertük szobahőmérsékleten 2 órán át hidrogén légkörben. A kapott reakcióelegyet Celiten szűrtük, és a szűrőpogácsát 50 ml etanollal mostuk. A szűrletet és a mosófolyadékol egyesítettük. így a kívánt 3 jelű telítetlen észter etanolos oldatát kaptuk, amelyet a következő reakciólépésben közvetlenül használtunk fel.
HU 211 296 A9
3. lépés (3-Eti!-valeriánsav: 4 jelű vegyület szintézise)
Az előzőek szerint kapott 3 jelű észternek etanolban készített oldatához hozzáadtunk 20 ml 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot, és a reakcióelegyet 11 órán át kevertük 60 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároltuk, és a visszamaradó anyagot 100 ml 1 n sósav-oldattal megsavanyítottuk és kétszer etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített extraktumot vízzel és sóoldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk, így 9,50 g 4 jelű vegyületet kaptunk nyerstermékként, amelyet a következő reakcióban tisztítás nélkül használtunk fel.
4. lépés (3-Etil-valeriánsav-klorid: 5 jelű vegyület szintézise)
Az előzőek szerint kapott 4 jelű karbonsavnak 40 ml benzolban készített oldatához hozzáadtunk 7,0 ml tionil-kloridot (2 ekvivalens), és a reakcióelegyet 2 órán át kevertük 60 C hőmérsékleten. A reakcióelegyben lévő benzolt atmoszferikus nyomáson ledesztilláltuk, és a visszamaradó anyagot csökkentett nyomáson desztilláltuk. így 7,50 g (78,5%) kívánt 5 jelű savkloridot kaptunk olajként.
Forráspont: 66-67 C (25 Hgmm).
5. lépés (Metil-6-etil-4-oxo-2-oktinoát: III-1 jelű vegyület szintézise)
Az előzőek szerint kapott 5 jelű savkloridnak (2,65 g. 17,8 mmól) 50 ml diklór-etánban készített oldatához hozzáadtunk 3,07 g (16,1 mól) metil-propiolát-ezüst-acetilidet. és a reakcióelegyet 18 órán át visszafolyatás közben forraltuk. A kapott reakcióelegyet hagytuk szobahőmérsékletre lehűlni, és Celiten szűrtük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároltuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk szilikagélen (65 g szilikagél; etil-acetát:nhexán = 1:49-1:33). így 2,24 g (70,8%) kívánt III-l jelű vegyületet kaptunk olajként.
'H-NMR: δ (CDCl,) 0,88 (6H, t, J = 7 Hz), 1,23-1,52 (4H, m), 1,83-2,02 (IH, m), 2,55 (2H, d, J =7 Hz) ppm.
”C-NMR: δ (CDCl,) 10,8, 25,9, 37,1,49,5, 53,5, 77,8,
81,4. 153,1, 186,7 ppm.
2. előállítás
Metil-4-(3.5-Di-ierc-butil-4-metoxi-metoxi)-fenÍI-4oxo-2-butinoát: 111-2 jelű vegyület szintézise
I. lépés i3,5-Di-terc-butil-4-hidroxi-benzaldehid-etilén-dioxi-acetál: 7 jelű vegyület szintézise)
100 g (0,427 mól) 3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-benzaldehidnek (6 jelű vegyület) 400 ml benzolban készített oldatához hozzáadtunk 35 ml etilén-glikolt és 1,0 g p-toluolszulfonsavat, és a reakcióelegyet 2 napon át visszafolyatás közben forraltuk Dean-Stark berendezésben. így dehidratálást végeztünk. A kapott reakcióelegyet lehűtöttük jégfürdőn, hozzáadtunk 1 ml piridint, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátot, és a kapott reakcióelegyet kétszer etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített extraktumot vízzel és sóoldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk, így 117 g kívánt 7 jelű vegyületet kaptunk nyerstermékként, amelyet a következő reakcióban tisztítás nélkül használtunk fel.
2. lépés (3,5-Di-terc-butil-4-( metoxi-metoxi)-benzaldehidetilén-dioxi-acetál: 8 jelű vegyület szintézise)
Az előzőek szerint kapott 7 jelű nyers acetálnak
200 ml dimetil-formamidban készített oldatát hozzácsepegtettük 18,8 g 60%-os nátrium-hidridnek (0,470 mól, 1,1 ekvivalens) 100 ml dimetil-formamidban készített szuszpenziójához jégfürdőn való hűtés közben. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 30 percig kevertük, majd hozzáadtunk 38,9 ml (0,513 mól. 1.2 ekvivalens) klór-metil-metil-étert. Az adagolás után a reakcióelegyet 1 órán át kevertük a megadott hőmérsékleten, hozzáadtunk vizes nátriumhidrogén-karbonátot és a dimetil-formamidot csökkentett nyomáson ledesztilláltuk. A visszamaradó anyaghoz vizet adtunk, és a kapott elegyet kétszer etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített extraktumot vízzel és sóoldattal mostuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároltuk, és a visszamaradó anyagot n-hexánból kristályosítottuk, így 105 g (76,2%) kívánt 8 jelű vegyületet kaptunk. Olvadáspont: 107-109 “C.
3. lépés (3,5-Di-terc-butii-4-(metoxi-metoxi)-benzaldehid <9 jelű vegyület szintézise)
Az előzőek szerint kapott 8 jelű acetálnak (10,0 g. 30,1 mmól) 50 ml acetonban készített oldatához hozzáadtunk 5 ml 1 n sósav-oldatot jégfürdővel történő hűtés közben, és a reakcióelegyet 50 percig kevertük és közben hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A kapott reakcióelegyhez telített vizes nátrium-hidrogénkarbonátot adtunk, és az elegyet kétszer n-hexánnal extraháltuk. Az egyesített extraktumot vízzel és sóoldattal mostuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. Csökkentett nyomáson történő bepárlás után a visszamaradó anyagot vizes metanolból kristályosítottuk, így 8,12 g (94,0%) kívánt 9 jelű vegyületet kaptunk.
Olvadáspont: 63-64 ’C.
Ή-NMR: δ (CDCl,) 1,48 (18H, s), 3,66 (3H, s), 4,94 (2H. s), 7,81 (2H, s), 9,92 (IH. s) ppm.
4. lépés (Melil-4-(3,5-di-terc-buti!-4-metoxi-metoxi)-fenil4-hidroxi-2-butinoát: 10 jelű vegyület szintézise)
Nitrogénáramban 1,78 ml (20,0 mmól) metil-propiolátot hozzáadtunk lítium-diizopropil-amidnak (3,08 ml diizopropil-aminból és 14,2 ml, 1,58 n n-butil-lítiumból állítottuk elő n-hexánban) 60 ml tetrahidrofuránban készített oldatához -78 °C hőmérsékleten.
HU 211 296 A9
A reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten kevertük 30 percig, majd hozzácsepegtettük a 9 jelű aldehidnek (5,56 g, 20,0 mmól) 20 ml tetrahidrofüránban készített oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 30 percig kevertük, majd telített vizes ammónium-kloridot adtunk hozzá, és a kapott reakcióelegyet kétszer etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített extraktumot vízzel és telített sóoldattal mostuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. Csökkentett nyomáson történő bepárlás után a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk szilikagélen (100 g szilikagél; etil-acetát:n-hexán = 1:10-1:3), így 6,16 g (85,1%) kívánt 10 jelű vegyületet kaptunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használtunk fel a következő lépésben.
5. lépés (Metil-4-{3,5-di-terc-butil-4-metoxi-metoxi)-fenil4-oxo-2-butinoát: 111-2 jelű vegyület szintézise)
Az előzőek szerint kapott 10 jelű alkoholnak (6.61 g. 17.0 mmól) 60 ml acetonban készített oldatához hozzácsepegtettünk 6,40 ml 8 n Jones-reagenst jégfürdővel való hűtés közben. A reakcióelegyet 13 percig kevertük, majd hozzáadtunk 2.0 ml izopropil-alkoholt. A kapott reakcióelegyet hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni, miközben további 20 percig kevertük. Az így kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároltuk, és a visszamaradó anyagot vízzel hígítottuk és kétszer éterrel exlraháltuk. Az egyesített extraktumot vízzel és sóoldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. így 5.91 g kívánt ΙΙΙ-2 jelű vegyületet kaptunk nyers olajos termékként, amelyet tisztítás nélkül használtunk fel a következő lépésben. Ή-NMR: δ (CDClj) 1,47 (I8H, s). 3,66 (3H. s). 3.90 (3H, s). 4,94 (2H, s), 8,05 (2H. s) ppm.
3. előállítás
2-t 3,4-Diniet()XÍ-ct-hidn>xi-benzil)-3,4,5-triinetoxibenzaldehid-etilén-dioxi-acetál: 11—1 jelű vegyület szintézise
1. lépés (2-Bmm-3,4,5-trinietoxi-benzaldehid-etilén-dioxiacetál: XI-! jelű vegvület szintézise)
A reakciót a 2. előállítás 1. lépéséhez hasonló módon folytattuk le. 8,25 g (30.0 mmól) 2-bróm-3,4,5-trimetoxi-benzaldehidet (11 jelű vegyület) használva kiindulási anyagként, így 9,60 g kívánt XI-1 jelű vegyületet kaptunk nyers olajos termékként.
Ή-NMR: δ (CDCI,) 3,89 (3H, s). 3.90 (6H, s), 4,054,22 (4H. m), 6,05 (IH, s), 7.01 (IH, s) ppm.
2. lépés
9,60 g előzőek szerint kapott XI-1 jelű nyers acetálnak 120 ml tetrahidrofüránban készített oldatához hozzácsepegtettünk -78 °C hőmérsékleten nitrogén áramban 21.3 ml (33.0 mmól) 1,55 n, hexánban készített n-butil-lítium-oldatot. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten kevertük 30 percig, majd hozzáadtunk 4,98 g (30.0 mmól) 3.4-dimetoxi-benzaldehidet és a kapott reakcióelegyet 30 percig kevertük. Az így kapott reakcióelegyhez telített vizes ammónium-kloridot adtunk, majd az elegyet kétszer etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített extraktumot vízzel és sóoldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk, így 12,8 g kívánt
II—1 jelű vegyületet kaptunk nyers olajos termékként, amelyet tisztítás nélkül használtunk fel a következő lépésben.
4. előállítás
2-(3,5-Di-terc-butil-4-metoxi-metoxi)-a-hidmxibei!~i!]-3.4.5-trimetoxi-benzatdehid-etilén-dioxiacetál: 11—2 jelű vegyület szintézise
1. lépés
A reakciót a 3. előállítás 2. lépéséhez hasonló módon folytattuk le, a Xl-1 jelű acetált (3. előállítás 1. lépése) és a 9 jelű 3,5-di-terc-butil-4-(metoxi-metoxi)benzaldehidet (2. előállítás 3. lépése) kiindulási anyagokként alkalmazva. így kaptuk a kívánt II—2 jelű vegyületet nyers olajos termékként, amelyet a következő lépésben tisztítás nélkül használtunk fel
5. előállítás
2-(3.4,5-Trinietoxi-a-hidroxi-benzi!)-3,4.5-trimetoxi-benzaldehid-etilén-dioxi-acetál: 11-3 jelű vegyület szintézise
1. lépés
A reakciót a 3. előállítás 2. lépéséhez hasonló módon folytattuk le a XI—1 jelű acetált (3. előállítás 1. lépése) és 3,4.5-trimetoxi-benzaldehidet kiindulási vegyületekként használva, így kaptuk a kívánt II—3 jelű vegyületet nyers olajos termékként, amelyet a következő lépésben tisztítás nélkül használtunk fel.
6. előállítás . 2-<3,4-Dimet<>xi-a-hidmxi-benzil)-4,5-metilén-dioxi-benzaldehid-etilén-dioxi-acetál: 11-4 jelű vegyület szintézise
1. lépés f2-Bróin-4,5-metilén-dioxi-benzaldehidetilén-dioxi-acetál: Xl-2 jelű vegyület szintézise)
A reakciót a 2. előállítás 1. lépéséhez hasonló módon folytattuk le, kiindulási vegyületként 2-bróm4,5-metilén-dioxi-benzaldehidet használva, így kaptuk a kívánt XI-2 jelű vegyületet nyers kristályos anyagként.
Ή-NMR: δ (CDCI,) 3,98-4.20 (4H. m). 5,98 (2H. s).
6,01 (1H, s). 7,00 (IH, s), 7,07 (IH, s) ppm.
2. lépés
A reakciót a 3. előállítás 2. lépéséhez hasonló módon folytattuk le. az előzőek szerint kapott Xl-2 jelű acetált és 3.4-dimetoxi-benzaldehidet kiindulási vegyületekként használva, így kaptuk a kívánt 11-4 jelű vegyületet nyers olajos termékként.
Ή-NMR: δ (CDjOD) 3.77 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,904.17 (4H. mi. 5.91 (IH. d. J = 1,2 Hz), 5.93 (IH, d,
J = 1,2 Hz). 5.97 (IH, s). 6.13 (IH. s), 6,85 (IH, s),
6.87 (IH. s). 6.88 (IH. s), 6.98 (IH. s), 7.02 (IH, s) ppm.
HU 211 296 A9
7. előállítás
6-13,4-Dimetoxi-fenil)-5-metoxi-karbonil- 7,8,9-trimetoxi-4H-naftoll,2-d][l,3]dioxin-4-on: tV-1 jelű vegyület szintézise
1. lépés (2,3-bisz( Metoxi-karbonil )-1-( 3,4-dimetoxi-fenil)4-( metoxi-metoxi)-6,7,8-trimetoxi-naftalin 12-1 jelű vegyület szintézise)
32,3 g (66,5 mmól) 2,3-bisz(metoxi-karbonil)-l(3,4-dimetoxi-fenil)-4-hidroxi-6,7,8-trimetoxi-naftalinnak (XV-1 jelű vegyület), amelyet a Hl-250 316 számú japán közrebocsátási irat (Kokai) szerint állítottunk elő, és 23,2 ml (133 mmól, 2,0 ekvivalens) diizopropil-etil-aminnak 200 ml metilén-kloridban készített oldatához hozzáadtunk jégfürdőn történő hűtés közben 9,09 ml (120 mmól, 1,8 ekvivalens) klór-metil-metil-étert és a reakcióelegyet hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, miközben 1,5 órán ál kevertük. A kapott reakcióelegyhez jeget és 50 ml 1 n sósav-oldatot adtunk, és az így kapott reakcióelegyet metilén-kloriddal extraháltuk. Az extraktumot vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk, így 35,8 g kívánt 12-1 jelű vegyületet kaptunk nyers kristályos anyagként, amelyet tisztítás nélkül használtunk fel a következő lépésben.
2. lépés
I l-( 3,4-Dintetoxi-fenil)-2-( metoxi-karbonil )-4-( metoxi-metoxi)-6,7,8-trimetoxi-3-naftoesav 13-1 jelű vegyület)
Vizes kálium-hidroxidot [22,4 g (399 mmól, 6,0 ekvivalens) kálium-hidroxidból és 40 ml vízből készítettük) hozzáadtunk 35,8 g (66,5 mmól) előzőek szerint kapott nyers 12-1 jelű vegyületnek 30 ml dioxánban és 40 ml metanolban készített oldatához, és a reakcióelegyet 3 napon át kevertük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez vizet és 50 ml tömény sósavat adtunk, és az így kapott reakcióelegyet etil-acetáttal extraháltuk Az extraktumot vízzel és sóoldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk, így 36,0 g kívánt 13-1 jelű karbonsavat kaptunk nyers kristályos anyagként, amelyet a következő lépésben tisztítás nélkül használtunk fel.
'H-NMR: δ (CDCI,) 3,28 (3H, s), 3,50 (3H, s), 3,71 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,03 (3H, s), 5,28 (2H. s). 6,53 (IH, széles s), 6,84 (3H, széles s), 7,53 (IH, s) ppm.
3. lépés (l-( 3.4-Dimetoxi-fenil)-4-hidroxi-2-(metoxi-karbonil)-6,7.8-trimetoxi-3-naftoesav XVI-1 jelű vegyület)
36,0 g (66,5 mmól) előzőek szerint előállított nyers 13-1 jelű vegyületnek és 15,0 g (99,8 mmól, 1,5 ekvivalens) nátrium-jodidnak 200 ml acetonitrilben készített oldalához jéghűtés közben hozzáadtunk 12,7 ml (99,8 mmól, 1,5 ekvivalens) klór-trimetil-szilánt, és a reakcióelegyet 35 percig kevertük. A kapott reakcióelegyet vízzel hígítottuk és etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel, vizes nátrium-tioszulfáttal és sóoldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. A visszamaradó anyagot THF-metanol elegyből kristályosítottuk, így 22,4 g kívánt XVI-1 jelű vegyületet kaptunk (71,4% a XV-1 jelű vegyületből kiinduló három lépésre számítva).
Olvadáspont: 194-196 °C.
Ή-NMR: δ (CDCI,) 3,27 <3H, s), 3,48 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,03 (3H, s) 6,34 (IH, széles s), 6,85 (3H, széles s), 7,67 (IH, s), 12,24 (IH, széles s) ppm.
lépés (IV-I jelű vegyület szintézise)
Al előzőek szerint kapott XVI-1 jelű vegyületnek (25,0 g, 53,0 mmól) 175 ml DMF-ben készített oldatához hozzáadtunk 24,2 g (150 mmól, 3,0 ekvivalens) cézium-fluoridot és 21,3 g metilén-jodidot (79,5 mmól, 1,5 ekvivalens) nitrogénáramban, majd a reakcióelegyet 4 órán át kevertük 120 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez jeget és vizet adtunk, és az így kapott reakcióelegyet etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel, vizes nátrium-tioszulfáttal és sóoldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. A visszamaradó anyagot etil-acetát-n-hexán elegyéből kristályosítottuk. így 19,9 g (77,6%) kívánt IV-1 jelű vegyületet kaptunk.
Olvadáspont: 178-179 °C.
Ή-NMR: δ (CDCI,) 3,28 (3H, s), 3,60 (3H, s), 3,85 (3H. s), 3,91 (3H, s). 3.93 (3H, s), 4,03 (3H, s), 5,87 (2H, s). 6,85 (3H, széles s). 7,40 (IH, s) ppm.
8. előállítás
5-(Metoxi-karbonil)-7,8,9-trimetoxi-6-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-4H-nafto[l,2-dl[l,3]dioxin-4-on: IV-3 jelű vegyület szintézise
1. lépés (2,3-Bisz( metoxi-karbonil)-4-hidroxi-6,7,8-trimetoxi-l-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-naftalin XV-3 jelű vegyület)
Η. P. Plaumann, J. G. Smith és R. Rodorigo [J.
Chem. Soc. Chem. Commun., 354, (1980) irodalmi helyen leírt eljárása szerint 27,0 ml (220 mmól) dimetil-acetilén-dikarboxilátot és 95 mg p-toluolszulfonsavat hozzáadtunk 96,0 g (200 mmól) ΙΙ-3 jelű nyers vegyületnek (5. előállítás) 1 liter benzolban készített oldatához, és a reakcióelegyet 1 óra 20 percen át viszszafolyatás közben forraltuk. A kapott reakcióelegyet jégfürdőn lehűtöttük és a kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtöttük és metanolból átkristályosítottuk, így 52,8 g (51,1%, a 11 jelű vegyületből kiinduló három lépésre számítva) kívánt XV-3 jelű naftalinszármazékot kaptunk.
Olvadáspont: 165-167 °C.
Ή-NMR: δ (CDCI,) 3,32 (3H, s), 3,51 (3H, s). 3,82 (6H, s), 3,90 (6H. s), 3.93 (3H, s), 4,04 (3H, s), 6,52 (2H. s), 7.66 (IH. s), 12,42 (IH, s) ppm.
HU 211 296 A9
2. lépés (2,3-Bisz( metoxi-karbonil)-4-(metoxi-metoxi)6,7,8-trimetoxi-l -(3,4,5-trimetoxi-fenil/-naftalin:
12-3 jelű vegyület)
A reakciót a 2. előállítás 2. lépéséhez hasonló módon folytattuk le, kiindulási vegyületként az előzőek szerint kapott XV-3 jelű naftalinszármazékot (20,6 g, 40,0 mmól) használva, így 25,6 g kívánt 12-3 jelű vegyületet kaptunk nyerstermékként, amelyet a következő lépésben tisztítás nélkül használtunk fel.
‘H-NMR: δ (CDClj) 3,33 (3H, s), 3,50 (3H, s), 3,68 (3H. s), 3,82 (6H, s). 3,90 (9H, s). 4,03 (3H, s), 5,25 (2H. s). 6.53 (2H. s), 7,56 (IH, s) ppm.
3. lépés (2-1 Metoxi-karbonil)-4-(metoxi-metoxi)-6,7,8-trimetoxi-l-l 3.4,5-trimetoxi-fenil)-3-naftoesav: 13-3 jelű vegyület
A reakciót a 7, előállítás 2. lépéséhez hasonló módon folytattuk le, kiindulási vegyületként 25,7 g (40,0 mmól) előzőek szerint előállított 12-3 jelű nyers vegyületet használva, így 23,3 g kívánt 13-3 jelű nyersterméket kaptunk, amelyet a következő reakciólépésben tisztítás nélkül használtunk fel.
Ή-NMR: δ (CDClj) 3.34 (3H. s), 3.52 (3H. s). 3.71 (3H. s). 3.82 (6H, s), 3.91 (6H. s). 4,04 (3H, s), 5.28 (2H. s). 6.53 (2H. s). 7.51 (IH. s) ppm.
4. lépés < 4-Hidroxi-2-( metoxi-karbonil )-6.7,8-trimeloxi-ll3.4.5-trimetoxi-fenil)-3-naftoesav XVI-3 jelű vegyület)
A reakciót a 7. előállítás 3. lépéséhez hasonló módon folytattuk le. kiindulási vegyületként 23.3 g (40.0 mmól) előzőek szerint (3. lépés) előállított 13-3 jelű nyers vegyületet használva. így 19.4 g (96,4% a XV-3 jelű vegyületből kiinduló három lépésre számítva) kívánt XVI-3 jelű vegyületet kaptunk kristályos anyagként.
Olvadáspont: 167-171 C (éter).
'H-NMR: δ (CDClj) 3.33 (3H, s), 3,51 (3H. s), 3.82 (6H. s), 3,91 (6H. s), 4.04 (3H, s), 6.53 (2H, s), 7,66 (IH. s). 12.35 (IH, s) ppm.
5. lépés (1V-3 jelű vegyület szintézise)
A reakciót a 7. előállítás 4. lépéséhez hasonlóan folytattuk le, kiindulási vegyületként 19,4 g (38,6 mmól) XVI-3 jelű vegyületet (4. lépés) használva, így 13,9 g (70,1%) kristályos IV-3 jelű vegyületetkaptunk.
Ovadáspont: 225-228 C (aceton).
Ή-NMR: δ (CDCl,) 3,34 (3H, s). 3.62 (3H. s), 3,82 <6H, s). 3.91 (3H. s). 3,92 (3H, s), 4,04 (3H. s). 5,87 (2H, s). 6.53 (2H, s). 7.40 (IH, s) ppm.
9. előállítás
6-( 3,4-Dimeloxi-fenil )-5-( metoxi-karbonil )-8,9I metilén-dioxi )-4H-naftol 1 -2-d lfl.3 ]dioxin-4-on:
IV—f jelű vegyület szintézise
1. lépés (2,3-bisz(metoxÍ-karbonil)-J-(3,4-dimetoxi-fenil)-4hidroxi-6,7-(metilén-dioxi)-naftalin: XV-4 jelű vegyület szintézise)
A reakciót a 8. előállítás 1. lépéséhez hasonló módon folytattuk le, kiindulási vegyületként 16,7 g (36,3 mmól) 11-4 jelű vegyületet (6. előállítás) használva. így kaptunk 14,1 g (69,2%) kívánt XV-4 jelű vegyületet kristályos anyagként.
Olvadáspont: 168-170 C (metanol)
Ή-NMR: δ (CDCl,) 3,56 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,93 (3H, s), 3,95 (3H, s), 6,06 (2H, s), 6,74-6,97 (4H, m), 7,75 (IH. s), 12,23 (IH. s) ppm.
2. lépés (2,3-bisz(Metoxi-karbonil)-l-(3,4-dimetoxi-fenil)4-( metoxi-metoxi)-6,7-1 metilén-dioxi)-naftalin: 124 jelű vegyület szintézise)
A reakciót a 2. előállítás 2. lépéséhez hasonló módon folytattuk le. kiindulási vegyületként 4,40 g (10.0 mmól) XV-4 jelű naftalinszármazékot használva. így kaptunk 5,02 g kívánt 12-4 jelű vegyületet nyers kristályos anyagként, amelyet a következő lépésben tisztítás nélkül használtunk fel.
Ή-NMR: δ (CDCl,) 3.55 (3H, s), 3,65 (3H, s), 3,85 (3H. s). 3.91 (3H. s), 3.95 (3H. s), 5,21 (2H, s), 6,07 (2H. s). 6.78-6.98 (4H, m), 7,61 (IH. s) ppm.
3. lépés (1-( 3,4-Dlmetoxi-fenil)-2-(metoxi-karbonil)-4-(metoxi-metoxi)-6,7-( metilén-dioxi )-3-nafioesav: 13—4 jelű vegyület)
A reakciót a 7. előállítás 2. lépése szerint folytattuk le. kiindulási vegyületként 5,02 g (10.0 mmól) nyers 12—4jelű vegyületet (2. lépés) használva. így kaptunk 4,65 g kívánt 13-4 jelű vegyületet nyers kristályos anyagként, amelyet a következő lépésben tisztítás nélkül használtunk fel.
4. lépés (l-(3,4-Dimetoxt-fenil)-4-hidroxi-2-lmetoxi-karbonil/-6.7-(metilén-dioxi)-3-naftoesav: XV1-4 jelű vegyület)
A reakciót a 7. előállítás 3. lépéséhez hasonló módon folytattuk le, kiindulási vegyületként 4,65 g (10,0 mmól) nyers 13—4 jelű vegyületet (3. lépés) használva, így kaptunk 3,48 g (81,8%:. a XV-4 jelű vegyületből kiinduló három lépésre számítva) kívánt XVI—4 jelű vegyületet kristályos anyagként.
Olvadáspont: 187-192 ‘C (éter)
Ή-NMR: δ (CDCl, + CD,0D) 3,55 (3H, s), 3,85 (3H,
s). 3,95 (3H. s). 6,06 (2H. s), 6,76 (IH, s), 6,806,98 (3H. m). 7.74 (IH, s) ppm.
5. lépés (IV—1 jelit vegyület szintézise)
A reakciót a 7. előállítás 4. lépéséhez hasonló módon folytattuk le, kiindulási vegyületként 4,51 g (10,6 mmól) XVI-4 jelű vegyületet (4. lépés) használva, így kaptunk 3.38 g (72.8%) IV-4 jelű vegyületet kristályos anyagként.
HU 211 296 A9
Olvadáspont: 272-275 C (aceton)
Ή-NMR: δ (CDCl,) 3,67 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,95 (3H, s), 5,86 (2H, s), 6,11 (2H, s), 6,82-7,00 (4H, m). 7,52 (IH, s) ppm.
10. előállítás
6-(3,4-Dimetoxi-fenil)-5-(metoxi-karbonil)-4H11 }benzotienoI4.5-d]ll,3]dioxin-4-on: IVSjelű vegyület
1. lépés (5,6-bisz(Metoxi-karbonil )-7-( 3,4-dimetoxi-fenil)4-(metoxi-metoxi)-benzol[b]tiofén: 12-5 jelű vegyület)
A reakciót a 2. előállítás 2. lépéséhez hasonló módon folytattuk le, kiindulási vegyületként 4,71 g (11,7 mmól) 5,6-bisz(metoxi-karbonil)-4-hidroxi-7(3,4-dimetoxi-fenil)-benzo[b]-tiofént (XV-5 jelű vegyület) használva, amelyet a H3-72 422 számú japán közrebocsátási irat (Kokai) szerint állítottunk elő, és így kaptunk 5,90 g kívánt 12-5 jelű vegyületet nyerstermékként. amelyet a következő lépésben tisztítás nélkül használtunk fel.
'H-NMR: δ (CDCl,) 3,61 (3H. s). 3,65 (3H, s). 3,87 (3H. s). 3,92 (3H. s). 3.95 (3H, s), 5,26 (2H, s),
6,91-7,06 (3H, s), 7,56 (IH, d, J =5,6 Hz), 7,61 (IH, d, J = 5,6 Hz) ppm.
2. lépés (7-13,4-Dimetoxi-fenil)-6-( metoxi-karbonil )-4-( metoxi-meioxi)-benzo[bltiofén-5-karbonsav: 13-5 jelű vegyület)
A reakciót a 7. előállítás 2. lépéséhez hasonló módon folytattuk le, kiindulási vegyületként 5,90 g (11,7 mmól) nyers 12-5 jelű vegyületet (1. lépés) használva, így kaptunk 5,16 g kívánt 13-5 jelű vegyületet nyerstermékként, amelyet a következő lépésben tisztítás nélkül használtunk fel.
'H-NMR: δ (CDCl,) 3.65 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3,88 (3H, s). 3,95 (3H. s). 5.34 (2H, s), 6,95-7,07 (3H. s). 7,60 (2H. s) ppm.
3. lépés (7-( 3.4-Dinteloxi-fenil)-4-hidroxi-6-(metoxi-karbonil)-benzo[b]tiofén-5-karbonsav: XVI-5 jelű vegyület)
A reakciót a 7. előállítás 3. lépéséhez hasonló módon folytattuk le, kiindulási vegyületként 5,16 g (11,7 mmól) nyers 13-5 jelű vegyületet (2. lépés) használva, így kaptunk 2,72 g (59,8% a XV-5 jelű vegyületből kiinduló három lépésre számítva) kívánt XVI-5 jelű vegyületet kristályos anyagként.
Olvadáspont: 180-186 ’C (metanol)
Ή-NMR: δ (CDCl, + CD,0D) 3,63 (3H, s) 3,87 (3H,
s), 3,95 (3H, s), 6,90-7,10 (3H, s), 7.44 (IH, d, J =
5.6 Hz). 7,68 (IH. d, J = 5,6 Hz) ppm.
4. lépés (IV-5 jelű vegyület szintézise)
A reakciót a 7. előállítás 4. lépéséhez hasonló módon folytattuk le, kiindulási vegyületként 2,72 g (7,01 mmól) XVI-5 jelű vegyületet (3. lépés) használva, így kaptunk 2,35 g (83,8%) IV-5 jelű vegyületet kristályos anyagként.
Olvadáspont: 215-216 ’C (metanol)
Ή-NMR: δ (CDCl,) 3,74 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,95 (3H, s), 5,85 (2H, s), 6,93-7,10 (3H, s), 7,59 (2H, s) ppm.
1. példa
1- (3,4-Dimetoxi-fenil)-3-(3-etii-l-oxo-pentil)-4hidroxi-2-(metoxi-karbonil)-6,7,8-trimetoxi-nafialin: 7-7 jelű vegyület szintézise (A) eljárás
2,23 g (11,4 mmól) ΠΙ-l jelű acetilénnek (1. előállítás) és 4,63 g (11,4 mmól) II-l jelű vegyületnek (3. előállítás) 100 ml benzolban készített oldatához hozzáadtunk 13 mg p-toluolszulfonsavat, és a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraltuk. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároltuk. A visszamaradó anyagot közepes nyomású oszlopkromatográfiásan tisztítottuk szilikagélen (500 g szilikagél; etil-acetát:metilén-klorid = 1:20), majd diizopropiléterből kristályosítottuk, így 1,84 g (29,8%) kívánt 1-1 jelű vegyületet kaptunk.
B) eijáráf
Argon légkörben 43,0 ml 0,70 m (2-etil)-butilmagnézium-bromidot tetrahidrofuránban (30,1 mmól 3,01 ekvivalens) 10 perc alatt hozzácsepegtettünk 4,84 g (10,0 mmól) IV-1 jelű vegyületnek (7. előállítás) 150 ml metilén-kloridban készített oldatához jégfürdővel történő hűtés közben, és a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten kevertük 30 percig. A kapott reakcióelegyet telített vizes ammónium-kloriddal elegyítettük és metilén-kloriddal extraháltuk. Az extraktumot vízmentes magnéziumszulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. A visszamaradó anyagot közepes nyomású folyadékkromatográfiásán tisztítottuk szilikagélen (150 g szilikagél; etil-acetát:n-hexán = 1:2), majd etil-acetát-n-hexán elegyéből kristályosítottuk, így 3,40 g (57,1%) kívánt 1-1 jelű vegyületet kaptunk. Az így kapott 1-1 jelű vegyület fizikai jellemzői azonosak voltak az A) eljárás szerint előállított ilyen vegyület jellemzőivel.
2- 10. példa
2. példa
3- Acetil-l-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-hidroxi-2-(metoxikarbonil)-6,7,8-trimetoxi-nafta l in
A reakciót az 1. példa B) eljárásához hasonló módon folytattuk le metil-magnézium-bromid felhasználásával, így kaptuk a cím szerinti vegyületet.
3. példa
-(3,4-Dimetoxi-fenÍl )-4-hidroxi-2-( metoxi-Karbonil)-3-(2-metil-l-oxo-propil)-6,7,8-trimetoxi-nafialin
A reakciót az 1. példa B) eljárásához hasonló módon folytattuk le izopropil-magnézium-bromid felhasználásával, így kaptuk a cím szerinti vegyületet.
II
I
HU 211 296 A9
4. példa
-(3,4-Dimetoxi-feml)-3-(2-etil-l-oxo-butil)-4-hidroxi-2-(metoxi-karbonil)-6,7,8-trimetoxi-naftalin A reakciót az 1. példa B) eljárásához hasonló módon folytattuk le 1-etil-propil-magnézium-bromid felhasználásával, így kaptuk a cím szerinti vegyületet.
5. példa
3-Ciklohexanoil-l-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-hidroxi-2(metoxi-karbonil)-6,7,8-trimetoxi-naftalin
A reakciót az 1. példa B) eljárásához hasonló módon folytattuk le ciklohexil-magnézium-bromid felhasználásával, így kaptuk a cím szerinti vegyületet.
6. példa
3-Benzoil-l (3,4-dimetoxi-fenil)-4-hidroxi-2-(metoxi-karbonil)-6,7,8-trimetoxi-naftalin A reakciót az 1. példa B) eljárásához hasonló módon folytattuk le fenil-magnézium-bromid felhasználásával. így kaptuk a cím szerinti vegyületet.
7. példa
3- <2-Ciklohexil-l-oxo-edl)-l -(3,4-dimftoxi-fenil)4- hidroxi-2-(metoxi-karbonil)-6,7,8-triinetoxi-naftalin
A reakciót az 1. példa B) eljárásához hasonló módon folytattuk le ciklohexil-metil-magnézium-bromid felhasználásával. így kaptuk a cím szerinti vegyületet.
8. példa l-(3.4-Dinié taxi-fenti )-hidroxi-2-( metoxi-karbonil )3-t 2-fenil-1-oxo-etil )-6,7,8-trimetoxi-naftalin
A reakciót az 1. példa B) eljárásához hasonló módon folytattuk le benzil-magnézium-bromid felhasználásával, így kaptuk a cím szerinti vegyületet.
9. példa l-(3,4-Dimetoxi-fenil)-4-hidroxi-2-fmetoxi-karbonil)-3-/2-( 4-metoxi-fenil)-] -oxo-etil]-6,7,8-triinetoxi-naflatin
A reakciót az 1. példa B) eljárásához hasonló módon folytattuk le 4-metoxi-fenil-metil-magnézium-bromid felhasználásával. így kaptuk a cím szerinti vegyületet.
10. példa
3-[ 13.5-Diizopropil-4-ludroxi (-benzoil J-l-(3.4-dimeloxt -fenil )-4-hidroxi-2-(metoxi-karbonil )-6,7.8trimetoxi-naftalir
A reakciót az 1. példa B) eljárásához hasonló módon folytattuk le, 3,5-diizopropil-4-(metoxi-metoxi)fenil-magnézium-bromidot használva, majd a kapott vegyületből a metoxi-metil-éter-védőcsoportot eltávolítottuk. így kaptuk a cím szerinti vegyületet.
Az 1. táblázatban megadjuk az előző példákban bemutatott vegyületek szerkezetét és a 2. és 3. táblázatban ezek fizikai jellemzőit.
/. táblázat
A példa száma | RÍ |
1 | -CH2CHEt2 |
Ί | -Me |
3 | -CHMe2 |
4 | -CHEt2 |
— 5 | Ό |
6 | Ό |
γ | -O |
8 | -»-0 |
9 | |
10 |
HU 211 296 A9
2. táblázat | |||
A példa száma | op. (’C) | 'H-NMR: δ (CDClj) ppm | IR Lnaxí™1) |
1. | 129-130 (izopropil-éter) | 0,83 (6H. t, J = 7 Hz) 1,20-1.42 (4H, m) 1,962,12 (IH, m) 2,73 (2H, d, J = 6 Hz) 3,25 (3H, s) 3,44 (3H, s) 3,86 (3H, s) 3,89 (3H. s) 3,93 (3H, s) 4,04 (3H, s) 6,78-6,90 (3H, m) 7,73 (1H, s) 14,38 (IH, s) | (CHC1,)2968, 1729, 1606, 1576, 1514, 1489, 1464, 1412, 1139, 1064,1028 |
2. | 151-152 (etil-acetát-izopropil- éter) | 2,55 (3H, s) 3,25 (3H, s) 3,46 (3H, s) 3,86 (3H, s) 3,90 (3H, s) 3,93 (3H, s) 4,03 (3H, s) 6,816,85 (3H, m)7,73 (IH. s) 14.70ΠΗ, s) | (nujol) 1725, 1605, 1574, 1513, 1412,1220, 1128,1024,840 |
3. | 106-107 (izopropil-éter-n-he- xán) | 1,15 (3H, d, J = 7 Hz) 1,16 (3H, d, J = 7 Hz) 3.09-3,20 (IH, m) 3,24 (3H, s) 3,43 (3H, s) 3,86 (3H, s) 3,89 (3H, s) 3,93 (3H, s) 4,03 (3H, s) 6,79-6,90(3H,m) 7,71 (IH, s) 13,76 (IH, s) | (nujol) 1724, 1604, 1579, 1510, 1410, 1195. 1133, 1104, 1024,988, 959,843 |
4. | 98-99 lizopropil-éter-petrol- éter) | 0,82 (3H, t, J = 8 Hz) 0,83 (3H, t, J = 8 Hz) 1,42-1,60 (2H,m) 1,64-1,81 (2H, m) 2,78-2,90 (1H, m) 3.24(3H, s) 3,42 (3H, s) 3.86 (3H, s) 3.89 (3H, s) 3.93 (3H, s) 4.03 (3H. s) 6.81-6.87 (3H. m)7.72(lH, s) 14.18 HH.s) | (nujol) 1714, 1606, 1580. 1516, 1489, 1410. 1240, 1199. 1138, 1061, 1027 |
5. | 150-151 (izopropil-éter) | 1,15-1.90 U0H. m) 2.70-2.90 (IH. m) 3.24 (3H. s) 3.44 (3H. s) 3.86 (3H. s) 3,89 (3H, s) 3.93 (3H, s) 4.03 (3H, s) 6.81-6,87 <3H, m) 7,71 (lH.s) 13,99(IH, s) | (nujol) 1714, 1606, 1582, 1516, 1489, 1410, 1240, 1197, 1142, 1107, 1063, 1027, 1004 |
3. táblázat | |||
A példa száma | op. (Cl | 'H-NMR: δ (CDCl,) | ÍR vmax ’) |
6, | 139-140 (etil-acetát-izopropil- éter) | 2.71 (3H, s) 3.24 (3H. s) 3.83 (3H, s) 3.89 (3H. s) 3.91 (3H, s) 4.06 (3H. s) 6.78-6.83 (3H, m) 7,34-7.68 (5H,m) 7.41 (IH, s) 12,44 (IH.s) | (nujol) 1727, 1598, 1573, 1509. 1486, 1409, 1213. 1125, 1049, 1022 |
7. | 119-120 (etil-acetát-izopropil- éter) | 0,81-1,40 (4H,m) 1.55-1.68 (6H, m) 1,85-2.10 (IH, m) 2,67 (2H. d, J = 7 Hz) 3,25 (3H. s) 3,44 (3H, s) 3,86 (3H, s) 3.89 (3H. s) 3,93 (3H. s) 4.03 (3H. s) 6.80-6,88 (3H. m) 7,73 (IH, s) 14.41 UH. s) | (nujol) 1721, 1614, 1600, 1568, 1515, 1484. 1405, 1241, 1134, 1022, 982,917 |
8, | 171-173 (diklór-metán-izopro- pil-éter) | 3,26 (3H, s) 3.46 (3H. s) 3.88 (3H. s) 3,90 (3H. s) 3,94 (3H. s) 4,02 (3H. s) 4,17 (2H. s) 6.836,90 (3H. m) 7,20-7.40 (5H, m) 7,72 (IH, s) 14,24 (lH.s) | (nujol) 1720, 1618. 1601, 1581, 1515, 1490. 1413, 1240, 1197, 1141 |
9. | 85-87 (etil-acetát-éter) | 3,26 (3H, s) 3,46 (3H, s) 3,80 (3H, s) 3,87 (3H, s) 3,90 (3H, s) 3,94 (3H, s) 4,02 (3H, s) 4,11 (2H, s) 6,80-6,93 (5H, m) 7,11 (2H, d, J = 8 Hz) 7,72 (IH, s) 14,25 <1H, s) | (nujol) 1739, 1716, 1610, 1581, 1514,1489, 1413,1247,198,1133, 1103, 1060, 1022 |
IC. | 114-115 (etil-acetát-éter) | 1,24 (6H, d, I = 7 Hz) 1,26 (6H, d, J = 7 Hz) 2,79 (3H, s) 3,06-3,20 (2H, m) 3.26 (3H, s) 3.82 (3H, s) 3,89 (3H, s) 3,90 (3H. s) 3,91 (3H. s) 3,06 (3H, s) 5,26 (IH, br, s) 6,72-6,81 (2H, m) 6,86 (IH, d, J = 1,5 Hz), 7,40 (2H, s) 7,72 (IH, s) 11,87 (lH.s) | (nujol) 3442, 1742, 1713, 1531, 1202, 1133, 1055, 1026 |
11. példa
3-(3-Etil-l-oxo-pentil)-4-hidroxi-2-(metoxi-karbonili-6,7,8-triinetoxi-l-(3,4,5-iriinetoxi-fenil)-nafta- 55 Un szintézise
A reakciót az 1. példa B) eljárásához hasonló módon folytattuk le a IV-3 jelű vegyületet (8. előállítás) használva, így kaptuk a cím szerinti vegyületet.
12. példa !-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxi)-feni!-3-(3-etil-loxo-pentil)-4-hidroxi-2-(metoxi-karboni!)-6,7,8-trimetoxi-naftalin szintézise
1. lépés (I-(3,5-di-terc-Butil-4-metoxi-metoxi)-feni!-3-(3eti!-l-oxo-pentil)-4-hidroxi-2-(metoxi-karbonil)60 6.7,8-trimeloxi-naftalin: 14 jelű vegyület)
HU 211 296 A9 letet (6. előállítás) használva, így kaptunk 116 mg (23,5%) kívánt vegyületet kristályos anyagként.
A reakciót az 1. példa B) eljárásához hasonló módon folytattuk le a IV-4 jelű vegyületet (9. előállítás) felhasználva, így kaptuk a kívánt vegyületet, amely azonos volt az A) eljárás szerint előállított vegyülettel.
A reakciót az 1. példa A) eljárásához hasonló módon folytattuk le 4,11 g (20,9 mmól) III—1 jelű acetilént (1. előállítás) és 11,9 g (22,8 mmól) II—2 jelű vegyületet (4. előállítás) használva, így kaptunk 11,0 g (80,7%) kívánt 14 jelű vegyületet és ennek 15 jelű szerkezeti izomerjét tartalmazó elegyet, amelyet a következő lépésben elválasztás nélkül használtunk fel.
2. lépés
A reakciót a 7. előállítás 3. lépéséhez hasonló módon folytattuk le, 11,0 g (16,8 mmól), 14 jelű vegyületet és 15 jelű vegyületet tartalmazó elegy (I. lépés) felhasználásával, így kaptunk 4,50 g (35,3%) kívánt vegyületet kristályos anyagként.
13. példa
3-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxi)-benzoil-l-(3,5-diterc-butil-4-hidmxi)-fenil-4-hidroxi-2-(metoxi-karbonilj-6,7,8-trintetoxi-naftalin szintézise
1. lépés (3-(3,5-Di-terc-buti[-4-nietoxi-inetoxi)-benzoil-l-(3.5di-terc-butil-4-metoxi-nt£toxi)-feniI-4-hidmxi-2-lmeIoxi-karbonil)-6.7,8-rrintetoxi-naftalin: 16 jelű vegyület) A reakciót az 1. példa A) eljárásához hasonló módon folytattuk le 5.91 g (16,4 mmól) III—2 jelű acetilént (2. előállítás) és 9,84 g (19,0 mmól. 1,16 ekvivalens)
II—2 jelű vegyületet (4. előállítás) használva, így kaptunk 1,71 g (12,8%) kívánt 16 jelű vegyületet olajként. Ή-NMR: δ (CDC1,) 1.40 (18H, s), 1,41 (18H, s), 2,69 (3H, s), 3,14 (3H, s), 3,64 (3H, s), 3,65 (3H. s), 3,91 (3H, s), 4,06 (3H, s), 4,86 (2H. s), 4,87 (2H. s), 7,09 (2H. s). 7.54 (2H. s). 7.72 (IH, s), 12.10 (IH, s) ppm.
2. lépés
A reakciót a 7. előállítás 3. lépéséhez hasonlóan folytattuk le 1.71 g (2,09 mmól) 16 jelű vegyületet (1. lépés) használva. így kaptunk 1,02 g (66,8%) kívánt vegyületet kristályos anyagként.
14. példa
I-(3,4-Dtmetnxi-fenil )-3-( 3-etil-l-oxo-pentil)-4hidmxi-2-ímetoxi-karbonil)-6.7-lnietilén-di(>xi)tiaftalin szintézise
A reakciót az 1. példa A) eljárásához hasonló módon folytattuk le 21,6 g (1,10 mmól) III— 1 jelű acetilént (1. előállítás) és 360 mg (1,00 mmól) 11- 4 jelű vegyü15. példa
7-(3,4-Dimetoxi-fenil)-5-(3-etil-l-oxo-pentil)-410 hidroxi-6-( nietoxi-karbonil)-benzo[b Jtiofén
A reakciót az 1. példa B) eljárásához hasonló módon folytattuk le a IV-5 jelű vegyületet (10. előállítás) használva, így kaptuk a kívánt vegyületet.
A 4. táblázatban adjuk meg az előzőekben ismerte15 tett példák szerinti vegyületek szerkezetét, és az 5.
táblázat mutatja azok fizikai jellemzőit.
4. táblázat
R1
A példa száma | R1 | R-1 | A gyűrű |
11 | -CH2CHEi2 | p: QM« | |
12 | -CH2CHEt2 | XX OK | UcO |
13 | 4“ | ||
14 | -CHiCHEt, | OM< | <XD |
15 | -CH2CHEt2 | 0„. OMe | Γΐ) |
5. táblázat
A példa száma | op. <°C) | 'H-NMR: 8(CDCl,)ppm | IR vmB(cm ') |
11. | 99-102 (éter-n-pentán) | 0,83 (6H, t, J = 7 Hz) 1.20-1,42 (4H, m) 1.98-2,13 (1H, m> 2.73 (2H, d, J = 6 Hz) 3.31 (3H, s) 3.47 (3H, s) 3,83 (6H. s) 3.90 (6H. si 4,04 (3H, s) 6,53 (2H. s) 7,73 (IH, s) 14,40(IH, s) | (CHCI0 2960, 2940, 1725, 1600, 1583, 1487, 1460, 1432, 1401, 1379, 1126, 1070 |
12. | 119-120 (metanol-víz) | 0,83 (6H. l. J = 7 Hz) 1,20-1.40 (4H, ml 1,44 <18H. s) 1,98-2.13 OH, m) 2.74 (2H. d. J = 6 Hzi 3.13 i3H. s) 3,34 (3H. s) 3.89 (3H. s) 4,03 (3H, s) 5,14 0 H. s) 7,04 (2H, s) 7,72 (IH. s) 14,41 (IH.s) | (CHC1,) 3604, 2968, 1721 1606, 1574, 1489, 1464, 1435, 1413, 1380. 1071 |
13. | 267-274 (dlklór-metán-meta- nol-víz) | l,40(18H,s) 1.41 < 18H. s) 2,70 (3H, s) 3.16 i3H, s) 3.92 (3H. s) 4.05 (3H. s) 5.07 (1 H. s) 5.65 (1 H. s) 6,72 (2H.s) 7.52 (2H. S) 7.71 (IH, s) 12,01 UH.si | (CHCI,) 3658,2968. 1742. 1711. 1607. 1587. 1490. 1464, 1435. 1414. 1375. 1069 |
HU 211 296 A9
A példa száma | op. (’C) | 'H-NMR: δ (CDCI,) ppm | ÍR vmax (cm'1) |
14. | 124-126 (éter-n-pentán) | 0,83 (6H. t, J = 7 Hz) 1,20-1,42 (4H, m) 1,96-2,16 (1H, m) 2,73 (2H, d, J = 7 Hz) 3,51 (3H, s) 3,86 (3H, s) 3,94 (3H, s) 6,06 (2H, s) 6,72-6,98 (4H, m) 7,81 (IH, s) 14,17 (IH. s) | (CHC13) 2975, 1730. 1623, 1610,1586,1517, 1463,1176, 1142, 1043,1028,945 |
15, | 84-86 (éter-n-pentán) | 0,83 (6H, t, J = 7 Hz) 1,20-1,42 <4H, m) 1,97-2,15 (1H, m) 2,74 (2H, d. J = 7 Hz). 3,59 (3H, s) 3.88 (3H, s) 3.95 (3H, s) 6,92-6,99 (3H. m) 7.45 (1H, d, J = 6 Hz) 7,72 (IH, d, J = 6 Hz) 13,34 (IH, s) | (CHCl,} 2960. 1728, 1625, 1586, 1513, 1462, 1435, 1416, 1174, 1139, 1091, 1077, 1042, 1023 |
16-30. példa
16. példa
J-(3,4-Dimetoxi-fenil)-4-hidroxi-2-( metoxi-karbonil )-3-( l-oxci-pmpilí-6,7,8-trimetoxi-naftalin Az 1. példa B) eljárásánál ismertetett reakcióval, de etil-magnézium-bromidot használva állítottuk eló a cím szerinti vegyületet a IV-1 jelű vegyületból.
17. példa l -(3.4-Dimetoxi-fenil)-4-hidroxi-2-( metoxi-karbonil )-3-l2-inetil-ben-oil)-6, 7,8-trimetoxi-naftalin Az 1. példa B) eljárásánál ismertetett reakcióval, de
2- metil-feniI-magnézium-bromidot használva állítottuk elő a cím szerinti vegyületet a IV-1 jelű vegyületből.
18. példa !-(3,4-Dimetoxi-feni!)-4-kidroxi-2-(meloxi-karbonil)-3-(3-metil-benzoil)-6,7.8-triinetoxi-nafta!in Az 1. példa B) eljárásánál ismertetett reakcióval, de
3- metil-fenil-magnézium-bromidot használva állítottuk elő a cím szerinti vegyületet a IV-1 jelű vegyületből.
19. példa l-(3.4-Dimetoxi-feni!)-4-hidmxi-2-(metoxi-karbonil)-3-(4-metil-benzoil)-6,7,8-trimetoxi-naftalin Az 1. példa B) eljárásánál ismertetett reakcióval, de
4- metil-fenil-magnézium-bromidot használva állítottuk elő a cím szerinti vegyületei a IV-1 jelű vegyületből.
20. példa l-(3,4-Dimetoxi-fem!)-4-hidroxi-3-(2-metoxi-benzoil)-metoxi)-2-( metoxi- karbonil )-6,7,8-trimetoxinaftalin
Az 1. példa B) eljárásánál ismertetett reakcióval, de
2-metoxi-fenil-magnézium-bromidot használva állítottuk elő a cím szerinti vegyületet a IV-1 jelű vegyületből.
21. példa l-(3,4-Dimetoxi-feni!)-4-hidroxi-3-(3-metoxi-benzoil )-2-(metoxi-karbonil)-6,7,8-trimetoxi-nafialin Az 1. példa B) eljárásánál ismertetett reakcióval, de 3-metoxi-fenil-magnézium-bromidot használva állítottuk elő a cím szerinti vegyületet a IV-1 jelű vegyületből.
22. példa l-l3.4-Diinetoxi-fe)!Íi)-4-hidroxi-3-(4-nietoxi-benzoil)· 2-t meloxi-karbonil)-6,7,8-trimetoxi-naftalin Az 1. példa B) eljárásánál ismertetett reakcióval, de
4-mctoxi-fenil-magnézium-bromidot használva állítottuk elő a cím szerinti vegyületet a IV-1 jelű vegyületből.
23. példa
3-(4-Klór-benzoil)-]-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-hidroxi-2-(metoxi-karbonil)-6,7,8-trimetoxi-naftalin Az 1. példa B) eljárásánál ismertetett reakcióval, de
4-klór-fenil-magnézium-bromidot használva állítottuk elő a cím szerinti vegyületet a IV-1 jelű vegyületből.
24. példa
3-(3,4-Dimetoxi-benzoil)-l-(3,4-dimetoxi-fenil)-4hidroxi-2-(metoxi-karbonil)-6,7,8-trimetoxi-naftalin
Az 1. példa B) eljárásánál ismertetett reakcióval, de
3.4- dimetoxi-feniI-magnézium-bromidot használva állítottuk elő a cím szerinti vegyületet a IV-1 jelű vegyületből.
25. példa
3-(3.4-Dimetoxi-fenil)-4-hidroxi-2-( metoxi-karbonil )-3-(2-naftoil)-6,7,8-triinetoxi-nafialin Az 1. példa B) eljárásánál ismertetett reakcióval, de 2-naftil-magnézium-bromidot használva állítottuk elő a cím szerinti vegyületet a IV-1 jelű vegyületből.
26. példa l-(3,4-Dimetoxi-fenil)-3-(4-fluor-benzoil)-4-hidroxi-2-( metoxi-karbonil )-6,7,8-trimetoxi-naftalin Az 1. példa B) eljárásánál ismertetett reakcióval, de
4-fluor-fenil-magnézium-bromidot használva állítottuk elő a cím szerinti vegyületet a IV-1 jelű vegyületből.
27. példa
3-(2,4-Difluor-benzoil)-l-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-hidroxi-2-(metoxi-karbonil)-6,7,8-triinetoxi-naftalin Az 1. példa B) eljárásánál ismertetett reakcióval, de
2.4- difluor-fenil-magnézium-bromidot használva állítottuk elő a cím szerinti vegyületet a IV-1 jelű vegyületből.
28. példa ]-(3,4-Dimetoxi-fenil)-4-hidroxi-2-(metoxi-karbonil)-3-l4-(trifluor-metil)-benzoil]-trimetoxi-naftalin Az 1. példa B) eljárásánál ismertetett reakcióval, de
4-(trifluor-metil)-fenil-magnézium-bromidot használva állítottuk elő a cím szerinti vegyületet a IV-1 jelű vegyületből.
29. példa
I -(3.4-Dinietoxi-fenil)-4-hidroxi-2-( metoxi-karbonil)3-/4-( l-propil)-benzoilj-6,7,8-trimetoxi-naftalin Az 1. példa B) eljárásánál ismerteteti reakcióval, de
4-(n-propil)-fenil-magnézium-bromidot használva állítottuk elő a cím szerinti vegyületet a IV-1 jelű vegyületből.
HU 211 296 A9
30. példa
3-[4-(terc-Butil)-benzoÍlJ-1 -(dimetoxi-fenil)-4-hidmxi-2-( metoxi-karbonil)-6,7-8-trimetoxi-naftalin Az 1. példa B) eljárásánál ismertetett reakcióval, de 4(terc-butil)-fenil-magnézium-bromidot használva állítottuk elő a cím szerinti vegyületet a IV-1 jelű vegyületből.
A 6. táblázatban adjuk meg az előzőekben említett példák szerinti vegyületek szerkezetét, és a 7., 8. és 9. táblázatban azok fizikai jellemzőit.
6. táblázat
O'H
Példa száma | |
16 | R=Et |
17 | Mr -0) |
18 | Me |
19 | |
20 | MeO „J3 |
Példa száma | ||
5 | 22 | ·Q-~ |
23 | Cl·” | |
10 | 24 | OMe — |
15 | 25 | —cP |
20 | 26 | -o· |
25 | 27 | .--0-- |
30 | 28 | -0- |
29 | —0-'· | |
35 | 30 | |
40 | 31 | R=-C2F5 |
7. táblázat
A példa száma | op. (”C) | 'H-NMR: 8 (CDCl3)ppm | ÍR Vnax (cm ') |
16 | 145-146 (etil-acetát-izopro- pil-éter) | 1.18 (3H. t. J = 7,2 Hz) 2,81-2,91 (2H, m) 2,25 (3H, s) 3,45 (3H, s) 3,85 <3H, s) 3,89 (3H, s) 3,93 (3H, s) 4,03 (3H, s) 6,80-6,85 (3H, m) 7,74 (1H, s) 14,60(1H, s) | (nujol) 1730, 1604, 1577, 1202, 1117, 1023 |
17. | 159-160 (metil én-klorid-izopropil-éter) | 2,40 (3H, s) 2,65 (3H, s) 3,23 (3H, s) 3.81 (3H, s) 3,87 (3H, s) 3,91 (3H, s) 4,06 (3H, s) 6,77 (3H. br. m) 7,08-7,35 (4H, m) 7,77 (1H, s) 13,57 (1H, s) | (CHC13) 1740, 1712, 1604, 1583, 1514, 1489, 1462, 1411, 1138, 1056 |
18. | 125-126 (metilén-klorid-izo- propil-éter) | 2,36 <3H, s) 2,72 (3H, s) 3,23 (3H, s) 3,83 (3H, s) 3,89 (3H. s) 3,91 (3H, s) 4,06 (3H, s) 6,77-6,84 (3H, m) 7,25-7,47 (4H, m) 7,74 (1H, s) 12,47 (1H, s) | (CHC1,) 1739,1713, 1601, 1583, 1514,1488, 1462, 1411, 1130, 1057,1027 |
19. | 165-167 (metilén-klorid-izo- propil-éter) | 2,37 (3H, s) 2,76 (3H, s) 3,24 (3H, s) 3,83 (3H. s) 3,89 (3H, s) 3,91 (3H. s) 4,06 (3H. s) 6,78-6,86 (3H, m) 7,20 (2H, d, J = 8,0 Hz) 7,55 (2H, d, J = 8,0 Hz) 7,73 (IH, s) 12,26 (lH,s) | (CHC13) 1739, 1713, 1605, 1585, 1514, 1489, 1464, 1411, 1131,1056 |
20. | 183-184 (metilén-klorid-izo- propil-éter) | 2,70 (3H, s) 3,23 (3H, s) 3,78 (3H, s) 3,80 (3H, s) 3,87 (3H, s) 3,91 (3H, s) 4,06 (3H, s) 6,76 (3H, br. m) 6,847.00 (2H, m)7,27-7,43 (2H. m) 7,78 (1H, s) 13,68 (IH, s) | (CHC13) 1738,1714, 1601, 1582, Ϊ514, 1490, 1463,1412, 1135,1058 |
HU 211 296 A9
8. táblázat | |||
A példa száma | op. CC) | ‘H-NMR: δ (CDCI.,) | 1R vniax(cm ') |
21. | 119-121 (izopropil-éter) | 2,77 (3H, s) 3,24 (3H, s) 3,83 (6H, s) 3,89 (3H, s) 3,91 (3H, s) 4,06 (3H, s) 6,77-6,85 (3H, s) 7,00-7,07 (lH,m)7,16(3H, s) 7,34 (3H, s) 7,74 (lH.s) 12,41 (lH,s) | 1738,1711, 1598, 1581,1511, 1487, 1460, 1410, 1130, 1055 |
22. | 151-152 (melilén-klorid-izopro- pil-éter) | 2,83 (3H, s) 324 (3H, s) 3,83 (6H, s) 3,89 (3H, s) 3,90 (3H, s) 3,91 (3H, s) 4,05 (3H, s) 6,80-6,93 <5H, m) 7,66 (2H, d, J= 6,9 Hz) 7,71 (IH, s) 11,97 (1H, s) | 1738, 1713, 1600, 1510, 1461, 1412, 1168, 1055, 1028 |
23. | 165-166 (metilén-klorid-izopro- pil-éter) | 2,79 (3H, s) 3,24 (3H, s) 3,83 (3H, s) 3,90 (3H, s) 3,92 (3H, s) 4,06 (3H, s) 6,78-6,86 (3H, m) 7,38 (2H, d, J = 8,8 Hz) 7,58 (2H, d, J = 8,8 Hz) 7,73 (IH, s) 12,30(lH.s) | 1739, 1712, 1602, 1583, 1512, 1489, 1462, 1411, 1131, 1090, 1056 |
24. | 146-148 | 2.85 (3H, s) 324 (3H, s) 3.83 (3H, s) 3,90 (3H, s) 3,91 (3H, s) 3,93 (3H, s) 4,06 (3H, s) 6,78-6,88 (4H, m) 7,24-733 (2H, m) 7,72 < 1H, s) 11,87 (IH, s) | 1738,1714, 1597, 1583, 1513, 1463, 1414, 1140, 1059, 1025 |
25. | 151-152 (metilén-klorid-izopro- pil-éter) | 2,40 (3H, s) 3,25 (3H, s) 3,82 (3H, s) 3,86 (3H, s) 3,93 (3H, s) 4,07 <3H, s) 6,74-6,88 (3H, m) 7,46-7,61 (2H, m) 7,77-7,93 (5H, m) 8.04 (IH, br.s) 12.49 (lH.s) | 1738, 1712, 1605, 1583, 1513, 1488, 1461, 1411, 1131, 1054 |
9. táblázat
A példa száma | op. (“Cl | 'H-NMR: δ (CDCljJppm | IR vm» (cm’1) |
26. | 151-153 (metilén-klorid-meta- nol) | 2,79 (3H. s) 3,24 (3H. s) 3.83 (3H, s) 3,89 (3H, s) 3,91 (3H, s) 4.06 (3H. s) 6.78-6,85 (3H, m) (3H. s) 7,07 (2H, t, J = 8,6 Hz) 7,63-7,72 (2H, m)7,73ílH,s)12,2O(lH,s) | 1738. 1712, 1600, 1585, 1510, 1488, 1462, 1435, 1410, 1371, 1230. 1155, 1131, 1056, 1028,848 |
27. | 159-161 (metilén-klorid-meta- nol) | 2,84 (3H, s) 3,23 (3H, s) 3.82 (3H, s) 3.89 (3H. s) 3,91 (3H. s) 4,06 (3H, s) 6.76-6.95 (5H, m) 7,37-7,50(IH, m) 7,76 (IH, s) 13.01 (IH, s) | 1763, 1713, 1608, 1585, 1512, 1488, 1463, 1434, 1413, 1235, 1131, 1056, 1027,,970.853 |
28. | 108-110 (metilén-klorid-meta- nol) | 2,69 (3H, s) 3.24 (3H. s) 3,83 (3H. s) 3.89 (3H, s) 3.92 (3H. s) 4,07 (3H. s) 6,76-6.84 (3H, m) 7.62-7.73 (4H. m) 7,76 (IH. s) 12,57 (IH, s) | 1737, 1711, 1605, 1580, 1511, 1488,1461,1433,1410, 1373. 1323,1171. 1135, 1064, 1017 |
29. | 125-126 (izopropil-éter) | 0,91 (3H, t, J = 7.2 Hz) 1.53-1,72 (2H, m) 2.60 (2H. t, J = 7,4 Hz) 2.74 (3H, s) 3,23 (3H. s) 3,83 (3H. s) 3,89 (3H, s) 3,91 (3H. s) 4,06 <3H, s) 6,78-6,85 (3H, m) 7,19 (2H, d, J = 8,0 Hz) 7,56 (2H, d, J = 8,0 Hz) 7.73 (IH, s) 12,30 (lH.s) | 2950, 1739, 1714, 1605, 1584. 1514, 1489, 1464, 1433, 1413, 1373, 1132, 1057 |
30. | 156-157 (izopropil-éter) | 1,30 (9H. s) 2,70 (3H. s) 3,23 (3H, s) 3,83 (3H, s) 3,89 (3H, s) 3,91 |3H. s) 4.06 (3H. s) 6.82 (3H, s) 7.41 (2H, d, J = 8,2 Hz) 7,58 (2H. d, J = 8,2 Hz) 7,74 (IH, s) 12,42 (IH, s) | 2965, 1739, 1714, 1607, 1586, 1515, 1490, 1465, 1436, 1411, 1374. 1133, 1058, 1029 |
31. | 213-215 (metilén-klorid-meta- nol) | 3,23 (3H, s) 3,49 (3H, s) 3,87 (3H, s) 3,89 (3H, s) 3,93 (3H, s) 4,04 (3H, s) 6,70-6,88 (3H, m) 7,67 (lH,s) 10,06 (lH,s) | 3565-2345, 1743, 1688 |
31. példa l-(3,4-Dimetoxi-fenil)-4-hidroxi-2-( metoxi-karbonil)-3-(pentafluor-l-oxo-propil)-6,7,8-trimetoxinaftalin
Nitrogén áramban 1,3 ml (2,0 mmól), 1,5 m éteres MeLi LiBr-t hozzácsepegtettünk 260 mg (0,54 mmól) 1V-1 jelű vegyületnek (7. előállítás) és 900 mg (3.7 mmól) pentafluor-etil-jodidnak 15 ml száraz metilén-kloridban készített oldatához -78 °C hőmérsékleten. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet a megadott hőmérsékleten kevertük 15 percig. A kapott reakcióelegyhez telített vizes ammónium-kloridot adtunk, és a reakcióelegyet meti50 lén-kloriddal extraháltuk. Az extraktumot vízzel mostuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. Csökkentett nyomáson történő bepárlás után a visszamaradó anyagot metanollal mostuk, így 240 mg nyers kristályos kívánt terméket kaptunk. A kapott terméket metilén-klorid-metanol elegyből átkristályosítottuk, így 170 mg (56%) kívánt terméket kaptunk. A vegyület szerkezetéi a 6. táblázatban adjuk meg, a vegyület jellemzői a 9. táblázatban szerepelnek.
11-15. előállítás
A következő (XV) képletű vegyületeket:
HU 211 296 A9
a következő (IV) képletű vegyületekké alakítottuk:
a 7. előállításban leírlak szerint.
A találmány szerinti vegyületek előállításánál szereplő kiindulási vegyületek fizikai jellemzőit a következőkben adjuk meg: 50
XV-6
Olvadáspont: 172-173 °C (melilén-klorid-metanol) ’H-NMR: δ (CDCl,) 3.56 (3H. s). 3.85 (3H. s). 3.92 <3H. s), 3,94 (3H. s). 4,32 (4H. s). 6,80-6,95 (4H. 55 nt). 7.89 (IH. s), 12.31 (1H, s) ppm.
XV-7
Olvadáspont: 120-121 ’C (melilén-kJorid-meianol) Ή-NMR: δ (CDCl,) 1.25 (3H. d. J =2.4 Hz). 1.28 60 (3H. d, J =2.4 Hz). 1,42 (6H, d. J = 9 Hz), 3,57 (3H, s). 3.84 (3H, s), 3,93 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,29-4.41 (1H. m). 4,65-4.77 (IH, m), 6,79 (IH, s), 6,83-6.95 (3H. m), 7,80 (IH, s), 12,29 (IH, s) ppm.
XV-8
Olvadáspont 145-146 ’C (metilén-klorid-metanol) Ή-NMR: δ (CDCl,) 3,26 (3H. s). 3,47 (3H. s). 3,67 <3H. s). 3.85 (3H, s). 3,88 (3H. s), 3,96 (3H, s). 4,02 (3H, s). 6.43-6,48 (2H, m). 7.01-7,06 (IH, m), 7.65 (IH. s), 12.40 (IH, s) ppm.
XV-9
Olvadáspont: 176-177 ’C (metilén-klorid-metanol)
HU 211 296 A9
Ή-NMR: δ (CDCl,) 3,53 (3H, s), 3,67 (3H, s), 3,87 (3H, s), 3,91 (3H, s), 6,04 (2H, d, J = 1,6 Hz), 6,51 (2H, m), 6,64 (IH, s), 7,04 (IH, d, J = 9 Hz), 7,74 (IH, s), 12,20 (IH, s) ppm.
XV-10
Olvadáspont: 234-236 C (metilén-klorid-metanol) Ή-NMR: δ (CDC1,)34,56 (3H, s), 3,60 (3H, s), 3,92 (6H, s), 6,03 (2H. s), 6,66 (IH, s), 6,73-6,77 (IH, m). 6,97-7,13 (2H, m), 7,74 (IH, s), 12,22 (IH, s) ppm.
11. előállítás ÍV-6jelű vegyület
Olvadáspont: 288-289 °C
Ή-NMR: δ (CDCl,) 3,67 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,35 (4H, s), 5,86 (2H, s), 6,84-6,95 (3H, m), 7,05 (IH, s), 7,67 (IH, s) ppm.
12. előállítás 1V-7 jelű vegyület
Olvadáspont: 201-203 °C
Ή-NMR: δ (CDCl,) 1,28 (3H. d. J = 1,8 Hz), 1,28 (3H. d, J = 1,8 Hz), 1.44 (6H. d. J = 6,2 Hz), 3,68 (3H. s), 3,85 (3H, s). 3,96 (3H, s), 4,32-3.44 (IH. m), 4,64-3,76 (IH. m), 5,86 (2H, s). 6,87-6,94 (4H. m) 7,54 (IH. s) ppm.
13. előállítás IV-8 jelű vegyület
Olvadáspont: 178-180 °C ‘H-NMR: δ (CDCl,) 3,28 (3H, s), 3,58 (3H, s). 3,67 (3H. s). 3.86 (3H, s). 3,90 (3H, s), 4,02 (3H, s),
5,82-5,91 (2H. m). 6,45-6,50 (2H, m). 7,04-7.09 (IH. m). 7.39 (IH. s) ppm.
14. előállítás 1V-9 jelű vegyület
Olvadáspont: 225-227 °C
Ή-NMR: δ (CDCl,) 3,64 (3H, s), 3,67 (3H, s), 3,87 (3H. s). 5,82-5,89 (2H, m), 6,07-6,09 (2H, m),
6.54-6,58 (2H. m), 6,76 (IH, s), 7,04-7.08 (IH, m),
7.49 (IH, st ppm.
15. előállítás ÍV-I0 jelű vegyület
Olvadáspont: 229-230 ’C
Ή-NMR: δ (CDCl,) 3,62 (3H. s), 3,66 (3H. s), 3,93 (3H, s), 5,83-5,91 (2H, m), 6,07 (2H, s), 6,74-6,78 (2H, m), 6.99-7,15 (2H, m), 7,50 (IH, s) ppm.
32-34. példa
Az 1. példa B) eljárása szerint folytattuk le a reakciókat a IV-4 jelű vegyületet (9. előállítás) használva, így kaptuk a következő példákban felsorolt vegyületeket.
32. példa l(3,4-Dimetoxi-fenil)-4-hidroxi-2-(metoxi-karbonil )-6,7-( meti lén -dioxi )-3-( 1 -oxo-propil)-naftalin
33. példa l-(3,4-Dimetoxi-fenil)-3-(2-etil-l-oxo-butil)-4-hidroxi-2-( nteloxi-karbonil )-6,7-( metilén-dioxi )-nafialin
34. példa
3-( 4-Klór-benzoil)-1 -(3,4-dimeloxi-fenil)-4-hidroxi-2-(metoxi-karbonil)-6,7-(nietilén-dioxi)-nafialin A felsorolt vegyületek szerkezetét a 10. táblázat.
fizikai jellemzőit a 13. táblázat tartalmazza.
35-37. példa
Az 1. példa B) eljárása szerint folytattuk le a reakciókat a IV-6 jelű vegyületet (11. előállítás) használva, és állítottuk elő a következő példákban felsorolt vegyületeket.
35. példa
1- (3,4-Dimetoxi-fenil)-6,7-(etilén-dioxi)-4-hidroxi2- (metoxi-karbonil)-3-( 1 -oxo-propil)-naftalin
36. példa
-(3,4-Dimetoxi-fenil )-6,7-( etilén-dioxi)-3-( 3-etil-1 oxo-pentil)-4-h'tdroxi-2-( metoxi-karbonil)-naftalin
37. példa
3- (4-Klór-benzoil)-l-(3.4-dinietoxi-fenil)-6,7-<eti!én-dioxi)-4-hidroxi-2-(metoxi-karbonil)-nafta!in
A felsorolt vegyületek szerkezetét a 10. táblázat, fizikai jellemzőit a 13. táblázat tartalmazza.
38-40. példa
Az 1. példa B) eljárása szerint folytattuk le a reakciókat, a IV-7 jelű vegyületet (12. előállítás) használva, így kaptuk a következőkben felsorolt példák szerinti vegyületeket.
38. példa
6.7- bisz(2-Propil-oxi)-l-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-hidroxi-2-l metoxi-karbonil )-3-( I -oxo-propil )-nafialin
39. példa
6.7- bisz(2-Propil-oxi)-1-13,4-dimetoxi -fenil )-3-( 3etil-I-oxo-pentil)-4-hidroxi-2-(metoxi-karbonil)naftalin
40. példa
6.7- bisz(2-Propil-oxi)-l-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-hidroxi-2-( metoxi-karbonil)-3-14-(trifluor-metil )-benzoilj-nafialin
A felsorolt vegyületek szerkezetét a 10. táblázat, fizikai jellemzőit a 14. táblázat tartalmazza.
41—43. példa
Az 1. példa B) eljárása szerint folytattuk le a reakciókat a IV-8 jelű vegyület (13. előállítás) felhasználásával, így kaptuk a következő példákban felsorolt vegyületeket.
41. példa l-(2,4-Dimetoxi-fenil)-4-hidroxi-2-(metoxi-karbonil )-3-( 1 -oxo-propil)-6,7,8-trimetoxi-naftalin
42. példa
I-(2.4-Dimetoxi-fenil)-3-(3-elil-l-oxo-pentil)-4hidroxt-2-(metoxi-karbonil)-6,7.8-trimeloxi-naftalin
HU 211 296 A9
43. példa l-(2,4-Dimetoxi-fenil)-4-hidroxi-2-( metoxi-karbonil)-3-[4-(trifluor-metil)-benzoil)-6.7,8-trimetoxinaftalin
A felsorolt vegyületek szerkezetét all. táblázat, a fizikai jellemzőiket a 15. táblázat tartalmazza.
44—46. példa
Az 1. példa B) eljárása szerint folytattuk le a reakciókat a IV-9 jelű vegyület (14. előállítás) felhasználásával, így állítottuk elő a következő példákban felsorolt vegyületeket.
44. példa
-(2.4-Dimetoxi-fenil )-4-hidroxi-2-( metoxi-karbonil )-6,7-(metilén-dioxi)-3-( í-oxo-propil)-naftalin
45. példa l-(2,4-Dimetoxi-fenil)-3-(3-etil-l-oxo-pentií)-4hidroxi-2-(metoxi-karbonil)-6,7-(metilén-dioxi)naftalin
46. példa
-l2.4-Dimetoxi-fenil)-4-hidroxi-2-< metoxi-karbonil )-6. 7-( meti lén-dioxi)-3-[4-( trifluor-metil l-benzoil I-naftalin
O v»-l ;χ<·
Ck.
OM«
A felsorolt vegyületek szerkezetét a 12. táblázat, fizikai jellemzőit a 16. táblázat tartalmazza.
47—49. példa
Az 1. példa B) eljárása szerint folytattuk le a reakciókat a IV-10 jelű vegyületet (15. előállítás) használva, és így állítottuk elő a következő példákban felsorolt vegyületeket.
47. példa l-(2,3-Dimetoxi-fenil)-4-hidroxi-2-(metoxi-karbonil )-6,7-( metilén-dioxi)-3-(l-oxo-propil)-naftalin
48. példa )-(2,3-Dimetoxi-fenil)-3-(3-etil-!-oxo-pentil)-4-hidroxi-2-(metoxi-karbonil)-6,7-( metilén-dioxi)-naftalin
49. példa ]-(2,3-Dimeloxi-fenil)-4-hidroxi-2-(metoxi-karbonil)-6.7-(metilén-dioxi)-3-[4-(trifluor-metil)-benzoill-naftalin
A felsorolt vegyületek szerkezetét a 12. táblázatban, fizikai jellemzőiket a 17. táblázatban adjuk meg.
A találmány szerinti vegyületeknek a C) eljárás szerint történő előállítását a következőkben ismertetjük. Először a következő kiindulási vegyületeket állítottuk elő.
O VM o
HU 211 296 A9
16. előállítás
3-(3,4-Dinietoxi-fenil)-4,5,6-trimetoxi-l(3H)-izobenzofuranoit: Vl-l jelű vegyület szintézise A reakciót az alábbi reakcióvázlat szemlélteti:
MeO
Jjioclj *
HcO.
Mtű'
McO
MiO
2) mr. HjSo4
1. lépés (4,4-Dinietil-2-(3,4,5-lrimetoxi-fenil)-2-oxazolin:
jelű vegyület)
16,2 g (70 mmól) 3,4,5-trimetoxi-benzoil-kloridnak (17 jelű vegyület) 40 ml száraz metilén-kloridban készített oldatát jégftirdőn történő hűtés közben 30 perc alatt hozzácsepegtettük 12.5 g (140 mmól) 2-amino-2metil-l-propanolnak 50 ml száraz metilén-kloridban készített oldatához. A reakcióelegyet 45 percig kevertük, majd üvegszűrőn szűrtük. A szűrőpogácsát metilén-kloriddal mostuk. A szürletet és a mosőfolyadékot egyesítettük és csökkentett nyomáson bepároltuk. A visszamaradó anyagot feloldottuk 30 ml toluolban, majd jégfürdőn történő hűtés közben hozzácsepegtettünk 6,64 ml (91,0 mmól) tionil-kloridot. A kapott reakcióelegyet hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni. miközben 45 percen át kevertük. Az így kapott reakcióelegyhez jeget (20 g) és vizes nátrium-hidroxidot (18 g NaOH 60 ml vízben) adtunk, és a reakcióelegyet toluollal extraháltuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mostuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. Csökkenteti nyomáson történő bepárlás után a visszamaradó anyagot 70 ml n-hexánból kristályosítottuk. így 16,8 g (90,6%) kívánt 18 jelű vegyületet kaptunk.
Olvadáspont: 87-89 ’C.
Ή-NMR: δ (CDCl,) 1,39 (6H, s). 3,88 (3H, s), 3,91 (6H, s). 4.10 (2H, s). 7,20 (2H. s) ppm.
2. lépés (VI-1 jelű vegyület szintézise)
A 18 jelű vegyületnek (16,8 g, 63,4 mmól) 100 ml száraz THF-ben készíteti oldatához, amelyet hűtőszekrényben -30 ’C hőmérsékletre hűtöttünk le, hozzácsepegtettünk nitrogénáramban 15 perc alatt 40,0 ml 1,68 n, n-hexánban készített n-BuLi-oldatot. A reakcióelegyet 45 percig kevertük, majd lehűtöttük -78 ’C hőmérsékletre, és hozzácsepegtettük 11,6 g (69,7 mmól) 3,4-dimetoxibenzaldehidnek 30 ml száraz THF-ben készített oldatát. A kapott reakcióelegyet hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni miközben 1 órán át kevertük. Ezután 20 ml telített vizes ammónium-kloridot és 20 ml vizet adagoltunk be, és a kapott reakcióelegyet etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mostuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. Csökkentett nyomáson történő bepárlás után a visszamaradó anyagot feloldottuk 70 ml 10%-os kénsavban, és a reakcióelegyet 30 percig visszafolyatás közben forraltuk. A kapott reakcióelegyhez jeget és vizet adtunk, és metilén-kloriddal extraháltuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. Csökkentett nyomáson történő bepárlás után a visszamaradó anyagot 80 ml metanolból kristályosítottuk, így kaptunk 20,6 g (90,4%) kívánt Vl-l jelű vegyületet.
Olvadáspont: 141-142 ’C.
Ή-NMR: δ (CDCl,) 3.52 (3H, s). 3,83 (3H, s), 3,89 (3H. s), 3.92 (3H. s). 3,95 (3H, s), 6,32 (1H, s). 6,72 (1H. s). 6.86 (2H, s). 7.21 (1H. s)ppm.
HU 211 296 A9
17-20. előállítás
A reakciókat a 16 előállításban leírtakhoz hasonlóan folytattuk le, és állítottuk így elő a Vl-5, -6, -7 és -8 jelű vegyületeket, amelyeknek a kitermelését és fizikai jellemzőit a következőkben adjuk meg.
17. előállítás Vl-5 jelű vegyület: kitermelés: 80% (két lépésre számítva)
Olvadáspont: 107-108 *C (éter) 'H-NMR: δ (CDClj) 3,60 (3H. s), 3,92 (3H, s), 3,95 (3H. s), 6,29 (IH, s), 7,02-7,18 (3H, s), 7,20 (IH, s)
PPm.
18. előállítás VI-6 jelű vegyület; kitermelés: 79% (két lépésre számírva)
Olvadáspont: 125-127 °C (éter) 'H-NMR: δ (CDClj) 3,62 (3H, s), 3,91 (3H, s). 3,95 (3H. s), 6,28 (IH, s), 7,15 (IH. dd. J = 8,4. 2,2 Hz),
7.20 (IH. s). 7.39 (IH, d. J = 2,2 Hz). 7.45 (IH, d,
J = 8.4 Hz) ppm.
/9. előállítás Vl-7 jelű vegyület; kitermelés: 88% tkér lépésre számítsa)
Olvadáspont: 119-121 °C (éter) 'H-NMR: δ (CDCI,) 3,56 (3H. s), 3.92 (3H, s), 3.94 (3H. si. 4.24 (4H. s). 6,25 OH. s). 6.72-6,88 (3H. m). 7.19 (IH. s) ppm.
21). előállítás Vl-8 jelű vegyület; kitermelés: 82% tkét lépésre számítsa)
Olvadáspont: 121-122.5 C (éter) 'H-NMR: δ (CDCl-j 3.56 (3H, s). 3.89 (3H. s). 3.92 (3H, s). 3.95 (3H. s), 6,28 (IH, s). 6,89-7.09 (3H. m). 7,20 (IH, s) ppm.
21. előállítás
4,6-Dihidro-6-f3,4-dimetoxi-fenil)-3-metil-4-oxotieti(>l2.3-cIjitrán: Vl-2 jelű vegyület szintézise
I. lépés (4-Metil-tiofén-3-karbonsm·: 19 jelű vegyület)
8,30 g (67,4 mmól) 3-ciano-4-metil-tiofénnek [J. W. Terpstra és A. M. von Leusen, J. Org. Chem., 51, 230 (1986)] és 83 ml tömény sósavnak az elegyét 40 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Lehűtés után a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk, és a visszamaradó anyagot petroléterrel mostuk. így 6,40 g kívánt 19 jelű vegyületet kaptunk. A mosófolyadékban lévő oldószert ledesztilláltuk. és a visszamaradó anyaghoz 5 ml vizet, 5 ml ecetsavat és 5 ml tömény kénsavat adtunk, majd a reakcióelegyet 3,5 órán át kevertük 135 ’C hőmérsékleten. Lehűlés után a reakcióelegyet éterrel extraháltuk. Az éteres fázist 10%-os vizes nátrium-hidroxiddal extraháltul· A vizes fázist megsavanyítottuk híg sósavval, és ismét éterrel extraháltuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mostuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláltuk. és a visszamaradó anyagot petroléterrel mostuk, így 1,57 g (3%) kívánt 19 jelű vegyületet kaptunk.
Olvadáspont: 137-138 C
Ή-NMR: δ (CDClj) 2,49 (3H, d, J = 0,8 Hz), 6,946,98 (IH, m), 8.24 (IH, d, J = 3,6 Hz) ppm.
2. lépés Vl-2 jelű vegyület
Reakcióvázlat
11,6 g (114 mmól) diizopropil-aminnak 150 ml száraz tetrahidrofuránban készített, -78 °C-ra hűtött oldatához nitrogén áramban hozzácsepegtettünk 68,9 ml, 1.66 m, hexánban készített n-BuLi-oldatot. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet további 30 percig kevertük 0 °C hőmérsékleten, majd ismét visszahűtöttük -78 C hőmérsékletre. A lehűtött oldathoz hozzácsepegtettük az előzőek szerint kapott 19 jelű 4-metil3-liofén-karbonsavnak (7.40 g. 52,0 mmól) 50 ml száraz THF-ben készített oldatát, és a reakcióelegyet 30 percig kevertük 0 °C hőmérsékleten, majd ismét lehűtöttük -78 C hőmérsékletre. A lehűtött oldathoz 10 perc alatt hozzácsepegtettük 8,65 g (52,1 mmól) 3,4dimetoxi-benzaldehidnek 50 ml száraz THF-ben készített oldalát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 100 percig kevertük ugyanezen a hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet jég és 6 sósav adagolásával megsavanyítottuk, majd etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mostuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk. A visszamaradó anyagot feloldottuk 50 ml száraz metilén-kloridban. és a kapott oldathoz hozzáadtunk 740 mg (3,87 mmól) p-toluolszulfonsav-monohidridet. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük 1 órán át. Az így kapott reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogénkarbonáttal és vízzel mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfát feleli szárítottuk. A csökkentett nyomáson történő bepárlás után visszamaradó anyagot petroléterrel mostuk. így 13.5 g (89%) kívánt VI-2 jelű laktont kaptunk.
HU 211 296 A9
Olvadáspont: 155,5-158 °C.
'H-NMR: δ (CDC13) 2,44 (3H, d, J = 1,2 Hz), 3,85 (3H, s), 3,89 (3H, s), 6,43 (IH, s), 6,77-7,04 (4H, m) ppm.
22-23. előállítás Vl-3. -4 jelű vegyületek
Reakcióvázlat
O COOMe
tt $ | LDA ~roit > | |
O COOMe | ||
~tt | 1) >- OAc | |
21 | CHjCIj | |
AeO C00M« | ||
»-tt s | ||
HO COOMt | ||
e-tt s | Mcl KlCOj^ T>MF ** |
JJ
MsO COOM.
3«
M«O COOH s
li
1. lépés (Metil-tetrahidm-5-etil-4-oxo-tiofén-3-karboxilát: 21 jelű vegyület)
33,4 g (330 mmól) diizopropil-aminnak 300 ml száraz THF-ben készített, -78 °C hőmérsékletre hűtött oldatához nitrogén áramban hozzácsepegtettünk 199 ml, 1,66 m, hexánban készített n-BuLi-oldatot (330 mmól). Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet további 30 percig kevertük 0 °C hőmérsékleten, majd visszahűtöttük -78 ‘C hőmérsékletre. A lehűtött reakcióelegyhez hozzácsepegtettük 24,0 g (150 mmól) 20 jelű metil-tetrahidro4-oxo-tiofén-3-karboxilátnak [O. Hromatka, D. Binder és K. Eichinger, Monatsh. Chem., 104, 1520 (1973)] 30 ml száraz THF-ben készített oldatát és a reakcióelegyet 30 percig kevertük -30 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez 23,4 g (150 mmól) etil-jodidot csepegtettünk 10 perc alatt ugyanezen a hőmérsékleten. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet további 2 órán ál kevertük -20 °C hőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyet jég és 6 n sósav adagolásával megsavanyítottuk, és etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mostuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. Csökkentett nyomáson történő bepárlás után a visszamaradó anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (etil-acetát:n-hexán = 4:1), így 13,6 g (48%) kívánt 21 jelű vegyületet kaptunk olajként. Ή-NMR: δ (CDCl,) 1,00 (3H, t, J =7,3 Hz), 1,632,12 (2H, m), 3,66-3,70 (2H, m), 3,77 (3H, s),
4,12-4,22 (ÍH, m), 10,98 (IH, s) ppm.
2. lépés (Metil-4-acetoxi-5-etiI-tiofén-3-karboxilát: 22 jelű vegyület)
Az előzőek szerint kapott 21 jelű vegyületnek (13,6 g, 72,2 mmól), 41 ml izopropenil-acetátnak és 50 mg p-toluolszulfonsav-monohidrátnak az elegyét 22 órán át visszafolyatás közben forraltuk. A feleslegben lévő izopropenil-acetátot és a fejlődő acetont csökkentett nyomáson ledesztilláltuk, majd a visszamaradó anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (etil-acetát:n-hexán = 4:1), így 17,2 g olajat kaptunk. A kapott olajat feloldottuk 150 ml száraz metilénkloridban, és 30 perc alatt -20 C hőmérsékleten hozzáadtunk 11.7 g (86,6 mmól) szulfuril-kloridol. A kapott reakcióelegyet 1 órán át kevertük ugyanezen a hőmérsékleten, majd hagytuk egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni. A kapott reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és vízzel mostuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomáson bepároltuk, így 14,7 g (88%) kívánt 22 jelű vegyületet kaptunk olajként.
'H-NMR: δ (CDCl,) 1.24 (3H, t, J =7,5 Hz). 2.35 (3H, s). 2,69 (2H. q. J = 7,5 Hz), 3,81 (3H. s), 7,89 (IH.s) ppm.
3. lépés (Metil-5-etil-4-hidroxi-tiofén-3-karboxilál: 23 jelű vegyület)
Az előzőek szerint kapott 22 jelű vegyületnek (14,8 g. 64.9 mmól) 41 ml száraz metanolban készített oldatához hozzáadtunk 250 mg p-toluolszulfonsav-monohidrátot, és a reakcióelegyet 22 órán át visszafolyatás közben forraltuk. A metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláltuk, és a visszamaradó anyaghoz telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátot adtunk. A reakcióelegyet etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel mostuk, és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomáson bepároltuk, így 10,4 g (86%) kívánt 23 jelű vegyületet kaptunk olajként.
Ή-NMR: δ (CDCl,) 1,25 (3H, t, J =7,5 Hz), 2,74 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,90 (3H, s), 7,71 (IH, s), 8,52 (IH, s) ppm.
4. lépés (Metil-5-etil-4-metoxi-tiofén-3-karboxilát:
jelű vegyület)
Az előzőek szerint kapott 23 jelű vegyületnek (10,1 g, 50 mmól) 100 ml száraz DMF-ben készíteti oldatához hozzáadtunk 9,71 g (70,3 mmól) káliumkarbonátot és 9,97 g (70,2 mmól) metil-jodidot, és a reakcióelegyet 2 órán át kevertük 70 ’C hőmérsékleten. Lehűlés után a reakcióelegyet híg sósav és jég elegyébe öntöttük és etil-acetáttal extraháltuk. Az exlraktu23
HU 211 296 A9 mot vízzel mostuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláltuk, és a visszamaradó anyagot csökkentett nyomáson desztilláltuk, így 6,36 g (59%) kívánt 24 jelű vegyületet kaptunk olajként.
Forráspont; 86-93 °C (3 Hgmm)
Ή-NMR: δ (CDClj 1,26 (3H, t. J =7,6 Hz), 2,78 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,83 (3H, s). 3,86 (3H, s), 7,81 (1H. s) ppm.
5. lépést 5-Etil-4-metoxi-tiofén-3-karbonsav: 25 jelű vegyület)
Az előzőek szerint kapott 24 jelű vegyületnek (6,36 g. 31,8 mmól) 50 ml metanolban készíteti oldatához hozzáadtunk 20 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxi- 15 dót, és a reakcióelegyet 35 percig visszafolyatás közben forraltuk. Lehűlés után a reakcióelegyhez híg sósavat és jeget adtunk, majd az így kapott reakcióelegyet etil-acetáttal extraháltuk Az extraktumot vízzel mostuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. 20 Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláltuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (metilén-klorid:metanol = 19:1), így 4.74 g (80%) kívánt 25 jelű vegyületet kaptunk.
Olvadáspont: 109-112 C.
Ή-NMR: δ (CDCl,) 1.29 (3H, t, J =7,5 Hz). 2,72 (2H. q. J = 7.5 Hz). 3.89 (3H. s). 7.99 (1H. s) ppm.
6. lépés
A reakciót a 21. előállítás 2. lépéséhez hasonló módon folytattuk le, így kaptuk 4-metoxi-3-tiofén-karbonsavból [J. B. Press, C. M. Hofmann és S. R. Safir, J. 5 Org. Chem.. 44. 3292 (1979)], illetve a 25 jelű 5-etil-4metoxi-tiofén-3-karbonsavból a VI-3, illetve VI—4 jelű vegyületeket. A vegyületek kitermelését és fizikai jellemzőit a következőkben adjuk meg.
22. előállítás (VI-3 jelű vegyület); kitermelés:
45%, (két lépésre számítva)
Olvadáspont: 158,5-160,5 °C (éter)
Ή-NMR: δ (CDC13) 2,85 (3H. s), 3,89 (3H, s), 3,94 (3H, s), 6.34 (2H, s), 6,75-6,96 (3H, m) ppm.
23. előállítás (VI-4 jelű vegyület); kitermelés:
86% (két lépésre számítva) 'H-NMR: δ (CDCl,) 1,24 (3H. t, J =7,5 Hz), 2,682.83 (2H. ml. 4,86 (3H, s). 3.89 (3H, s). 4,13 (3H. s). 6,30 OH. s). 6,78-6,94 (3H, m) ppm.
A (VII) vegyületek előállítását a következőkben mutatjuk be.
24. előállítás
Metil-(E)-5-etil-4-oxo-2-heptenoát: VII-2 jelű vegyület szintézise
Reakclóváztat
McOjC lljNOH HCI
KjCO;
vizes El°
Ο-Ν
Ha/1072 Pd—C . VÍZ&? ArOH :
MeOH
MeO;<
NiCIO. EijS ^S=^CO;Me CHjCIj—H2O
o
VII 2
J. tépés l(2-Etil-butilidén)-azanol: 27jelű vegyület)
40.0 g (400 mmól) (2-etil)-butiraldehidnek 250 ml
99%-os etanolban készített oldatát jégfürdőn történő hűtés közben hozzáesepegtettük 30.6 g (440 mmól) hidroxil-amin-hidrokloridnak és 33.1 g (240 mmól) kálium-karbonátnak az oldatához. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és eközben 1,5 órán át kevertük, majd a kapott reakcióelegyet 500 ml jeges vízzel hígítottuk és éterrel extraháltuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk, így 48,1 g kívánt 27 jelű vegyületet kaptunk nyers olajos termékként. amelyet a következő lépésben tisztítás nélkül használtunk fel
HU 211 296 A9
2. lépés (3-( 1 -Etil)-propil-5-( metoxi-karbonil)-2-izoozaxolin: 28 jelű vegyület)
400 ml 10%-os nátrium-hipokloritnak (mintegy 600 mmól) és 40,0 ml (440 mmól) metil-akrilátnak és 5,57 ml (40 mmól) trietil-aminnak 150 ml metilén-kloridban készíteti oldatának az elegyéhez jégfürdSvel való hűtés és erélyes keverés közben hozzácsepegtetünk 48,1 g előzőek szerint kapott 27 jelű nyers oximnak 150 ml metilén-kloridban készített oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni, miközben 2 órán át kevertük. A kapott reakcióelegyhez jeget és vizet adtunk, majd metilén-kloriddal extraháltuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, és csökkentett nyomáson bepároltuk. A visszamaradó anyagot csökkentett nyomáson desztilláltuk, így 60,2 g (75,7%, két lépésre számítva) kívánt 28 jelű vegyületet kaptunk olajként.
Forráspont: 95-97 °C (1 Hgmm) 'H-NMR: δ (CDCL) 0,88 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,89 (3H,
t. J = 7.4 Hz). 1.33-1.71 (4H. m), 2,36-2,53 (IH. m). 3.13 (IH. d, J = 9,6 Hz), 3,14 (IH. d, J =
7.8 Hz), 3,79 (3H, s), 4,99 (IH, dd, J = 9,6Hz,
7.8 Hz) ppm.
3. lépés lMetil-5-etil-2-hidroxi-4-oxo-heptanoát: 29 jelű vegyület)
Az előzőek szerint kapott 28 jelű izooxazolint (45.4 g. 228 mmól) feloldottuk 200 ml metanol. 40 ml víz és 40 ml ecetsav elegyében. és a reakcióelegyet 5 órán át kevertük szobahőmérsékleten 1,36 g 10%-os Pd-C jelenlétében hidrogén légkörben. A Pd-C kiszűrése után a reakcióelegyet 200 ml vízzel hígítottuk és éterrel extraháltuk. Az extraktumot vízzel, telített vizes nátrium-hjdrogén-karbonáttal és sóoldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk, így 42.3 g kívánt 29 jelű vegyületet kaptunk nyers olajként, amelyet a következő lépésben tisztítás nélkül használtunk fel.
4. lépés (Vll-2 jelű vegyület)
42.3 g előzőek szerint kapott 29 jelű nyers hidroxiketonnak és 139 ml (838 mmól) trietil-aminnak 200 ml száraz benzolban készített oldatához hozzáadtunk jégfürdőn történő hűtés közben 24,3 ml metánszulfonilkloridot, és a reakcióelegyet hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni, miközben egy éjszakán át kevertük. A kapott reakcióelegyet 300 ml vízzel hígítottuk és etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel, 2 n sósavval, vízzel és sóoldattal mostuk. A kapott reakcióelegyet vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és csökkenteti nyomáson bepároltuk. A visszamaradó anyagot csökkentett nyomáson desztilláltuk, így 32,1 g (76.5%, két lépésre számítva) kívánt VH-jelű vegyületet kaptunk olajként.
Forráspont: 64-67 “C (0,5 Hgmm).
Ή-NMR: δ (CDCl,) 0,86+ (6H, t. J = 7,4 Hz). 1,421,80 (4H, m), 2,51-2,70 (IH, m), 3,82 (3H, s), 6,72 (IH, d, J = 15,8 Hz), 7,19 (IH, d, J = 15,8 Hz) ppm.
25-26. előállítás
VII-} és VIIS jelű vegyületek
A reakciókat a 24. előállításhoz hasonlóan folytattuk le, és állítottuk elő így a VII-1 és -3 jelű vegyületeket. A vegyületek fizikai jellemzőit a következőkben adjuk meg.
25. előállítás V1I-1 jelű vegyület;
Forráspont: 87-90 ’C (8 Hgmm).
Ή-NMR: δ (CDCl·,) 1,14 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,67 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,81 (3H, s), 6,69 (IH, d, J = 16,0 Hz), 7,09 (IH, d, J = 16,0 Hz) ppm.
26. előállítás VIl-3 jelű vegyület;
Forráspont: 75-76 ’C (0.8 Hgmm).
Ή-NMR: δ (CDCl,) 0,86 (6H, t, J = 7,2 Hz), 1,191,50 (4H, m), 1,79-1,96 (IH, m), 2,54 (2H, d, J =
6,6 Hz), 3,82 (3H, s), 6.67 (IH, d, J= 15,8 Hz), 7,09 (IH, d, J= 15,8 Hz) ppm.
50. példa
Az I. példa szerinti 1-1 jelű vegyület szintézise a C) eljárással
1. lépés (l,2-Dihidro-I,4-dihidroxi-l-(3,4-dimetoxi-feni!)3-(3-etil-l -oxo-pentil)-2-( metoxi-karbonil )-6,7,8trimetoxi-nafialin; V11I-1 jelű vegyület) ml 1,68 M. n-hexánban készített n-BuLi-oldatot (50,4 mmól) nitrogénáramban hozzácsepegtettünk jégfürdőn történő hűtés közben 10,6 ml (50,4 mmól) (TMS)jNH-nak 35 ml száraz THF-ben készített oldatához. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten kevertük 20 percig, majd lehűtöttük -78 ’C hőmérsékletre. A lehűlt oldathoz 20 perc alatt hozzácsepegtettük a 16. előállítás szerinti VI-1 jelű laktonnak (9,00 g, 25,0 mmól) 25 ml száraz metilén-kloridban készített oldatát. A reakcióelegyet 25 percig kevertük, majd 20 perc alatt hozzácsepegtettük a 26. előállítás szerinti VII-3 jelű telítetlen ketoészternek (5,45 g, 27,5 mmól) 20 ml száraz THF-ben készített oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyhez
8,8 ml (27,5 mmól) HMPA-t adtunk, és a reakcióelegyet 0 ’C hőmérsékletre melegítettük. A kapott reakcióelegyet 2,5 órán át kevertük jégfürdővel való hűtés közben. Az így kapott reakcióelegyhez jeget és 50 ml 2 n sósavat adtunk, és a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. Csökkentett nyomáson történő bepárlás után a visszamaradó anyagot 35 ml metanolból kristályosítottuk, majd kétszer átkristályosítotluk 30 ml metanolból, így kaptunk 8,93 g (63,9%) kívánt VIII-1 jelű vegyületet.
Olvadáspont: 132-133 ’C.
Ή-NMR: δ (CDCL) 0,65 (3H, t, J = 7,2 Hz), 0,69 (3H, t, J = 7,2 Hz), 0,80-1,29 (5H, m), 2,03 (IH, dd, J =
HU 211 296 A9
14.0 Hz. 7.0 Hz), 2.31 (IH, dd. J=14,0Hz,
6,4 Hz), 3.40 (3H, s), 3,67 (3H. s), 3.81 (3H, s),
3,86 (3H. s), 3.88 (IH, s), 3,94 (3H. s), 3,99 (3H, s),
5,73 (IH. s), 6,43 (IH, dd. J = 8,4 Hz, 2,2 Hz), 6,64 (IH, d, J = 8,4 Hz), 7,14 (IH, d, J = 2,2 Hz), 7,54 (IH. s) ppm.
2. lépés (1-1 jelű vegyület)
BFvOEh-nek (2.56 ml, 208 mmól) 7 ml száraz metilén-kloridban készített oldatát nitrogén légkörben jégfürdővel való hűtés közben hozzácsepegtettünk az előzőek szerint kapott VIII-1 jelű vegyületnek (8,93 g, 160 mmól) 40 ml száraz metilén-kloridban készített oldatához 10 perc alatt, majd a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten kevertük 17 percig. A reakcióelegyhez 4.0 ml (28.8 mmól) trietil-amint adtunk, és az így kapott reakcióelegyet 10 percig kevertük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez vizet adtunk, majd metilénkloriddal extraháltuk. Az extraktumot I n sósav-oldattal, vízzel és sóoldattal mostuk, és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítottuk. Az így kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároltuk, és a visszamaradó anyagot 30 ml metanolból kristályosítottuk. A kapott terméket 30 ml metanolból átkrislályosítottuk. így 8.32 g (96.3%) kívánt I-1 jelű vegyületet kaptunk.
Olvadáspont: 127.5-128.5 ’C.
51. példa
A 4. példa szerinti 1-4 jelű vegyület szintézise a Cl eljárással.
I lépés í l.2-Dihidm-J.4-dihidroxi-l-(3.4-dimetoxi-fenil)3-t 2-etil-l-oxo-but il )-2-( metoxi-karbonil )-6.7,8-1 rimetoxi-najtalin; VII1-4 jelű vegyület)
59.6 ml 1.68 m. n-hexánban készített n-BuLi-oldathoz (50,0 mmól. 2.0 ekvivalens) jégfürdővel történő hűtés közben hozzácsepegtettük nitrogénáramban 21,2 ml (TMS)iNH-nak (50.0 mmól. 2.0 ekvivalens) 10 ml száraz THF-ben készített oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten kevertük 20 percig, majd lehűtöttük -78 “C hőmérsékletre A lehűtött oldathoz 30 perc alatt hozzácsepegtettük a 16. előállítás szerinti VI-1 jelű laktonnak (18,0 g, 50,0 mmól) 80 ml száraz DMF-ben készített oldatát. A kapott reakcióelegyet 20 percig kevertük, majd 12 perc alatt hozzácsepegtettük a 24. előállítás szerinti VI1-2 jelű telítetlen ketoésztemek (11.0 g. 60.0 mmól) 40 ml száraz THF-ben készített oldatát. A reakcióelegyet 25 percig kevertük ugyanezen a hőmérsékleten, majd 35 perc alatt felmelegítettük 0 °C hőmérsékletre. Az így kapott reakcióelegyet jégfürdővel történő hűtés közben kevertük 3.5 órán át. A kapott reakcióelegyhez jegel és 100 ml 2 n sósavat adtunk, és az így kapott reakcióelegyet etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mostuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. Csökkentett nyomáson történő bepárlás után a visszamaradó anyagot 100 ml metanolból kristályosítottuk, majd 100 ml metanolból átkristályosítottuk. így 15.1 g (55.4%) kívánt VIII4 jelű vegyületet kaptunk.
Olvadáspont: 156-157 C.
Ή-NMR: δ (CDCl,) 0,19 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,75 (3H, t,
J = 7,4 Hz), 1.13-1,72 (4H, m), 2,35-2,51 (IH. m),
3.42 (3H, s), 3,65 (3H. s), 3,79 (3H, s), 3,86 (3H, s),
3,94 (3H, s), 3,96 (IH, s), 3.99 (3H, s), 5,76 (IH, s),
6.42 (IH, dd, J = 8,4 Hz, 2,2 Hz). 6,64 (IH, d, J =
8,4 Hz), 7.14 (IH, d, J = 2,2 Hz), 7,56 (IH, s) ppm.
2. lépés (1-4 jelű vegyület)
4.43 ml BF,OEt2-nek (36,0 mmól, 1,3 ekvivalens) 20 ml száraz metilén-kloridban készített oldatát jégfürdővel való hűtés közben nitrogén légkörben hozzácsepegtettük az előzőek szerint kapott VIII-4 jelű vegyületnek (15,1 g, 27,7 mmól) 150 ml száraz metilén-kloridban készített oldatához 7 perc alatt, majd a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten kevertük 10 percig. Az így kapott reakcióelegyhez 9,64 ml (69,3 mmól, 2,5 ekvivalens) trietil-amint adtunk, és az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük 5 percig. A reakcióelegyhez ezután vizet adtunk, majd etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot 1 n sósavval, vízzel és sóoldattal mostuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároltuk, és a visszamaradó anyagot 60 ml 90%-os vizes etanolból kristályosítottuk, majd 50 ml 80%-os vizes etanolból átkristályosítottuk. így
11,3 g (77,3%) kívánt 1-4 jelű vegyületet kaptunk.
Olvadáspont: 113-114 ’C.
’H-NMR: δ (CDCl,) 0.82 (3H. t, J = 8 Hz), 0,83 (3H, t,
J = 8 Hz). 1.42-1,60 (2H. m), 1,64-1.81 (2H, m),
2,78-2.90 (IH. m). 3.24 (3H, s), 3.42 (3H, s). 3.86 (3H. s). 3.89 (3H. s). 3.93 (3H. s). 4.03 (3H. s).
6,81-6.87 (3H. m), 7,72 (IH, s). 14.18 (IH. s) ppm.
52-61. példa
Az 50. példában ismertetett C) eljárás szerint szintetizáltuk a következő példákban felsorolt vegyületeket.
52. példa
7-( 3,4-Dimetoxi-fenil)-4-hidroxi-6-( metoxi-karbonil)-3-metil-5-( 1 -oxo-pmpil)-henzo[b]tiofén A Vl-2 jelű (21. előállítás) és VII-1 jelű (25. előállítás) vegyületek felhasználásával állítottuk elő a cím szerinti vegyületet.
53. példa
7-(3,4-Dimt’roxi-fenil )-5-( 3-etil-l-oxo-pentil)-4hidmxi-6-(metoxi-karbonil)-3-meril-benzolbÍtiojen A VI-2 jelű (21. előállítás) és VII-3 jelű (26. előállítás) vegyületek felhasználásával állítottuk elő a cím szerinti vegyületet.
A 10 táblázatban adjuk meg az előzőekben ismertetett példák szerinti vegyületek szerkezetét, és a 18. táblázat mutatja azok fizikai jellemzőit.
54. példa
7-(3,4-Dimetoxi-fenil)-4-hidroxi-3-metoxi-6-(metoxi-karbonili-5-l 1 -oxo-propil )-benzo[b jtiofén
A VI-3 jelű (22. előállítási és Vll-1 jelű (25. előállí26
HU 21) 296 A9 tás) vegyületek felhasználásával állítottuk elő a cím szerinti vegyületet.
55. példa
7-(3,4-Dimetoxi-fenil)-5-(3-etil-l-oxo-pentil)-4-hidroxi-3-metoxi-6-(metoxi-karbonil)-benzo[b Jtiofén A VI-3 jelű (22. előállítás) és VII-3 jelű (26. előállítás) vegyületek felhasználásával állítottuk elő a cím szerinti vegyületet.
56. példa
7-(3,4-Dimetoxi-fenil)-2-etil-4-hidroxi-3-metoxi-6(metoxi-karbonil )-5-( 1 -oxo-propil)-benzo[b jtiofén
A VI-4jelű (23. előállítás) és VII-1 jelű (25. előállítás) vegyületek felhasználásával állítottuk elő a cím szerinti vegyületet.
57. példa
7-(3,4-Dimetoxi-fenil)-2-etil-5-(3-eti!-l-oxo-pentil )-4-hidroxi-3-metoxi-6-( metoxi-karbonil )-benzo[b Itiofén
A VI-4 jelű (23. előállítás) és VII-3 jelű (26. előállítás) vegyületek felhasználásával állítottuk elő a cím szerinti vegyületet.
Az előzőekben felsorolt vegyületek szerkezetét és fizikai jellemzőit a 10., illetve 19. táblázatban adjuk meg.
58. példa
-(3,4-Difluor-fenil)-3-( 3-elil-l-oxo-pentil)-4-hidroxi-2-tmetoxi-karbonil)-6,7,8-trimetoxi-naftalin A VI-5 jelű (27. előállítás) és VII-3 jelű (26. előállítás) vegyületek felhasználásával állítottuk elő a cím szerinti vegyületet.
59. példa l-(3.4-Diklór-fenil)-3-(3-etil-l-oxo-pentil)-4-hidroxi-2-(metoxi-karbonil)-6,7,8-trimetoxi-nafialin A VI-6jelű (18. előállítás) és VII-3 jelű (26. előállítás) vegyületek felhasználásával állítottuk elő a cím szerinti vegyületet.
60. példa
1- [3,4-(Etilén-dioxi)-fenill-3-(3-etil-I-oxo-pentil)4-hidroxi-2-(metoxi-karbonil)-6,7,8-trimetoxi-naftalin
A VI-7 jelű (19. előállítás) és VII-3 jelű (26. előállítás) vegyületek felhasználásával állítottuk elő a cím szerinti vegyületet.
61. példa
3- (3-Etil-l-oxo-pentil)-l-(3-fluor-4-metoxi-fenil)4- hidroxi-2-(metoxi-karbonil)-6,7,8-trimetoxi-naftalin
A VI-8 jelű (20. előállítás) és VII-3 jelű (26. előállítás) vegyületek felhasználásával állítottuk elő a cím szerinti vegyületet.
Az előzőekben felsorolt vegyületek szerkezetét és fizikai jellemzőit all., illetve 20. táblázatban adjuk meg.
A találmány szerinti vegyületek előállítására szolgáló egyéb eljárásokat a következőkben ismertetjük.
27. előállítás
3-Bróm-1 -(3.4-dimetoxi-fenil )-4-( metoxi-metoxi)2- metil-6.7,8-trimetoxi-naftalin: 36a jelű vegyidet szintézise
)ll; R1 - CH, m1. cr,
M*R‘ - CH, b. R1 - CF,
)3* *' - CH, b, R> . CF,
HU 211 296 A9
ti M1 » CF)
!. lépés < 3-í Benzil-oxi pkarbonil-1,2-dihidro-J ,4-dihidroxil-(3.4-dimetoxi-fenil)-2-metil-6,7.8-triinetoxi-naflalin: 31a jelű vegvület)
100 ml, 1.65 m. n-hexánban készített n-BuLi-oldatot 30 (165 mmól) jégfürdővel történő hűtés közben hozzácsepegtettünk nitrogén áramban (TMS)2NH-nak (34,7 ml.
165 mmól) 100 ml szárai THF-ben készített oldatához Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten kevertük 20 percig, majd lehűtöttük -78 ’C 35 hőmérsékletre. A lehűtött oldathoz 15 perc alatt hozzácsepegtettük a 16. előállítás szerinti VI-1 jelű laktonnak (29.7 g. 82,5 mmól) 100 ml száraz metilén-kloridban készített oldalát. A reakcióelegyet további 10 percig kevertük. majd 10 perc alatt becsepegtettük a 30a jelű lakton- 40 nak (28,7 g, 82.5 mmól) 100ml száraz metilén-kloridban készített oldatát. A reakcióelegyet további 10 percig kevertük, majd 10 perc alatt becsepegtettük a 30a jelű benzil-krotonátnak (14,4 g, 82,5 mmól) 35 ml száraz THFben készített oldatát. Az adagolás befejezése után a reak- 45 cióelegyet felmelegítettük 0 ’C hőmérsékletre, és jégfürdővel való hűtés közben 2,5 órán át kevertük. A kapott reakcióelegyhez jeget és 50 ml 2 n sósavat adtunk, és az így kapott reakcióelegyet etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mostuk, vízmentes mag- 50 nézium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. így 35 g kívánt 31a jelű vegyületet kaptunk nyers olajos termékként, melyet a következő lépésben tisztítás nélkül használtunk fel.
2. lépés
13-t Benzil-oxi )-karbonil-J-13.4-di metoxi-fenil )-4hidmxi-2-metil-6,7,8-trimeloxi-nafialin: 32a jelű vegyidet)
BF,OEt2-t (20.3 ml, 165 mmól) jégfürdővel való 60 hűtés közben nitrogén légkörben hozzáadtunk 35 g előzőek szerint kapott 31a jelű nyersterméknek 400 ml száraz metilén-kloridban készített oldatához, és a reakcióelegyet hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni, miközben egy éjszakán át kevertük. A kapott reakcióelegyhez 23 ml trietil-amint adtunk, és az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük 10 percig. A reakcióelegyhez ezután vizet adtunk, majd metilén-kloriddal extraháltuk. Az extraktumot I n sósavval és sóoldattal mostuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. Csökkentett nyomáson történő bepárlás után a visszamaradó anyagot metilén-klorid és metanol elegyéből kristályosítottuk. így kaptunk 37,4 g (87,3%) kívánt 32a jelű vegyületet.
Olvadáspont: 153-154'C.
‘H-NMR: δ (CDCI,) 2,18 (3H, s). 3,24 (3H. s), 3.83 (3H. s). 3.86 (3H. s), 3,93 (3H. s), 4,01 (3H, s), 5.44 (2H, s). 6.67-6,74 (2H, m). 6,88 (IH, d, J = 8,2 Hz). 7.32-7,50 (5H. m), 7,62 (IH, s), 12,25 (IH. s), ppm.
3. lépés (I-(3,4-Diinetoxi-fenil)-4-hidroxi-2-melil-6,7,8-trimetoxi-3-naftoesav: 33a jelű vegyület)
1,0 g 10%-os Pd-C-t hidrogén légkörben hozzáadtunk a 32a jelű vegyületnek (36,9 g, 71,1 mmól) 300 ml dioxánban készített oldatához, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük 1 óra 10 percen át. A Pd-C kiszűrése után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson hepároltuk, és a visszamaradó anyagot metanolból kristályosítottuk. így 29,6 g (97,3% ) kívánt 33a jelű vegyületet kaptunk.
Olvadáspont: 185-187 ’C (bomlás).
'H-NMR: δ (CDCI,) 2,28 (3H, s). 3.26 (3H. s). 3,86 (3H. s). 3.88 (3H, s), 3.96 (3H, s). 4,02 (3H. s),
HU 211 296 A9
6.70-6,77 (2H, τη), 6,93 (IH, d, J = 9,0 Hz), 7,65 (IH, s), 12,29 (IH, s)ppm,
4. lépés
(]-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-hidmxi-2-metil-6,7,8-trimet oxi-naftalin: 34a jelű vegyület)
A 33a jelű vegyületnek (25,5 g, 59,6 mmól) 100 ml száraz DMF-ben készített oldatát nitrogén légkörben 1 óra 50 percen át kevertük 125 ’C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez lassan 200 ml vizet adtunk, és a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtöttük. THF-melanol elegyből történő átkristályosítás után 20,5 g (89,6%) kívánt 34a jelű vegyületet kaptunk.
Olvadáspont: 201-202 ’C.
'H-NMR: δ (CDCI,) 2,02 (3H, s), 3,29 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,95 (3H, s), 3,99 (3H, s), 5,56 (1H. széles s), 6,68 (1H, s), 6,72-6,78 (2H, m), 6,91 (IH. d. J = 8,8 Hz). 7,37 (IH, s) ppm.
5. lépés
13-Bróm-l-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-hidroxi-2-metil6.7.8-trimetoxi-naftalin: 35a jelű vegyület)
3,71 g (20,8 mmól) N-bróm-szukcinimidet nitrogén légkörben -78 ’C hőmérsékleten hozzáadtunk a 34a jelű vegyületnek (8,0 g, 20,8 mmól) 80 ml kloroform 25 és 40 ml THF elegyében készített oldatához. A reakcióelegyet 35 percig kevertük ugyanezen hőmérsékleten, majd hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni, miközben további 1 óra 40 percen át kevertük. A kapott reakcióelegyhez vizes nátrium-tioszulfátot adtunk, és 30 az így kapott reakcióelegyet metilén-kloriddal extraháltuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk, így 10,5 g kívánt 35a jelű vegyületet kaptunk nyers olajos termékként, 35 amelyet a következő lépésben tisztítás nélkül használtunk fel.
6. lépés (3-Bmm ! (3,4-dimetoxi-fenil)-4-(metoxi-metoxi)- 40 2-metil-6,7,8-trimetoxi-naftalin: 36a jelű vegyület) Diizopropil-etil-amint (7,96 g, 45,8 mmól) és klór-metil-metil-étert (3,20 ml, 41,6 mmól) hozzáadtunk az előzőek szerint előállított 35a jelű nyers vegyületnek 150 ml metilén-kloridban készített oldata- 45 hoz. és a reakcióelegyet egy éjszakán át kevertük.
ml metanol adagolása után a metilén-kloridot csökkentett nyomáson lepároltuk. A visszamaradó anyagot feloldottuk etil-acetátban, vízzel és sóoldattal mostuk és vízmentes magnézium-klorid felett szá- 50 rítottuk. Csökkentett nyomáson történő bepárlás után a visszamaradó anyagot közepes nyomású oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (200 g szilikagél, e(il-acetát:n-hexán = 1:2), így 10,3 g (97,9%) kívánt 36a jelű 5 vegyületet kaptunk olajként.
Ή-NMR: δ (CDClj) 2,18 (3H, s), 3,27 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,84 (6H, s), 3,95 (3H, s), 4,00 (3H, s), 5,27 (2H, s), 6,69-6,76 (2H, m), 6,92 (2H, d, J =
8,6 Hz), 7,44 (IH. s) ppm.
28. előállítás
3-Bróm-l-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(metoxi-meloxi)2-(trifluor-metil)-6,7,8-trimetoxi-naftalin: 36b jelű vegyület szintézise
A reakciókat a 27. előállításnál leírtakhoz hasonlóan folytattuk le, és állítottuk elő a 36b jelű vegyületet. A 36b jelű vegyületnek és intermedierjeinek fizikai jellemzőit a következőkben adjuk meg.
32b jelű vegyület; kitermelés: 80,9% (két lépésre szá20 mítva)
Olvadáspont: 147-148 ’C (metanol).
Ή-NMR: δ (CDC13) 3,20 (3H. s), 3.82 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,03 (3H, s), 5,39 (2H, s), 6,81 (IH, s), 6,85 (2H, s), 7,35-7,49 (5H. m), 7,61 (IH, s), 10,54 (IH, s) ppm.
33b jelű vegyület; kvantitatív kitermelés Olvadáspont: 154-156 ’C (bomlás) (THF-izopropil-éter)
Ή-NMR: δ (CDCI,) 3,24 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3,89 (3H. s). 3,96 (3H, s), 4,05 (3H, s). 6,85 (IH, széles s), 6,89 (2H, s), 7,65 (1H, s), 10,82 (1H, s) ppm.
34b jelű vegyület: kitermelés: 74.2%
Olvadáspont: 230-231 ’C (THF-metanol)
Ή-NMR: δ (CDCI,) 3,28 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,03 (3H. s), 6,07 (IH, széles s), 6,79-6,91 (3H, m), 7,07 (IH, s), 7,43 (IH, s) ppm.
36b jelű vegyület; kitermelés: 64,0% (két lépésre számítva), olaj
Ή-NMR: δ (CDCI,) 3,21 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,03 (3H, s), 5,30 (2H, s), 6,75-6,90 (3H, m), 7,52 (IH, s) ppm.
62. példa l-(3,4-Dimetoxi-fenil)-4-hidroxi-2-metil-3-[4-(trifluor-metil)-benzoilj-6,7,8-trimetoxi-naftalin: 1-62 jelű vegyület szintézise lUiLi/THF
ΓΚ It1 - CKl V, K' - CF,
HU 211 296 A9
14!; R1 - CH] 141: R' - CFj e-BuLi/TKF
TMÍCL
Μ»Λ. R’ - CH>. * - —CH6«i IC R' . CH). R . —CHgCHEi, «: Rl . CFj. R . -CHEig ke R1 - CFt R . -CHjCHElg
1. tépés (l-(3,4-Dimetoxi -fenil )-4-/metoxi-metoxi)-2-metil3-/4-( rrifluor-metil)-benzoil]-6,7.8-irimetoxi-naftalin: 37a jelű vegyület)
3,74 ml, 1.68 m, n-hexánban készített n-BuLi-oldatot (6.21 mmól) hozzácsepegtettünk -78 °C hőmérsékleten nitrogénáramban a 27. előállítás szerinti 36a jelű vegyületnek (2.42 g. 4.77 mmól) 50 ml száraz THFben készíteti oldatához. Az adagolás befejezése után a 40 reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten kevertük 30 percig, majd hozzáadtunk 2,00 g (9,54 mmól) 4-(trifluor-metil)-benzoil-kloridot. A reakcióelegyet 30 percig kevertük, majd hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni, miközben további 30 percen át kevertük. A 45 kapott reakcióelegyhez telített vizes ammónium-kloridot adtunk, majd etil-acetáttal extraháltuk. Azextraktumol vízzel és sóoldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felelt szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk, így 2.9 g kívánt 37a jelű vegyületet kaptunk nyers olajos termékként, amelyet a következő lépésben tisztítás nélkül használtunk fel.
2. lépés
1-62 jelű vegyület
1.20 ml (9,53 mmól) klór-trimetil-szilánt jégfürdővel való hűtés közben nitrogénáramban hozzáadtunk az előzőek szerint előállított nyers 37a jelű nyers vegyületnek és 1,43 g (9,53 mmól) nálrium-jodidnak 40 ml száraz acetonitrilben készített oldatához, és a reakció- 60 elegyet 50 percig kevertük. A kapott reakcióelegyet vízzel hígítottuk és etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel, vizes nátrium-tioszulfáttal és sóoldat35 tál mostuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. Csökkentett nyomáson történő bepárlás után a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (Merck. Lobar oszlop. C méret; aceton:n-hexán = 1:2), és izopropil-éterből kristályosítottuk. így 1,23 g (46.3%, két lépésre számítva) kívánt 1-62 jelű vegyületet kaptunk.
A kapott vegyület szerkezetét és fizikai jellemzőit a 21., illetve 22. táblázatban adjuk meg.
63. példa l-(3,4-Dimetoxi-fenil)-4-hidroxi-2-(trifluor-metil)3-[4-(trifluor-metil)-benzoil]-6,7,8-trimetoxi-naftalin: 1-63 jelű vegyület) szintézise A 62. példában a 1-62 jelű vegyület szintézisénél 50 leírtakhoz hasonló módon folytattuk le a reakciókat, kiindulási vegyületként a 28. előállítás szerinti 36-b jelű vegyületet használva, és így állítottuk elő a 1-63 jelű vegyületet.
A vegyület szerkezetét és fizikai jellemzőit a 21., 55 illetve 22. táblázatban adjuk meg.
64. példa l-(3,4-F>imeloxi-fenil>-3-(2-etil-!-oxo-bitlil)-4-hidmxi-2-metil-6.7,8-irimetoxi-naftalin: 1-64 jelű vegyület szintézisé
HU 211 296 A9
1. lépés (1-13,4 -Di metoxi -fenil )-3-( 2-etil-J-hidroxi-butil )-4(metoxi-metoxi)-2-meti!-6,7,8-trimetoxi-naftalin: 38a-b jelű vegyület)
7,57 ml (12,6 mmól) 1,66 m, n-hexánban készített n-BuLi-oldatot -78 °C hőmérsékleten nitrogénáramban hozzácsepegtettünk a 27. előírás szerinti 36a jelű vegyületnek (4,90 g, 9,66 mmól) 200 ml száraz THF-ben készített oldatához. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 30 percig kevertük ugyanezen a hőmérsékleten, majd 2,37 ml (19,3 mmól) 2-(etil)-butiraldehidet adtunk hozzá. A kapott reakcióelegyet 15 percig kevertük, majd hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni, miközben további 1 óra 40 percen át kevertük. Az így kapott reakcióelegyhez telített vizes ammónium-kloridot adtunk, és az így kapott reakcióelegyet etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mostuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. Csökkentett nyomáson történő bepárlás után a visszamaradó anyagot közepes nyomású oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (200 g szilikagél; etil-acetát:nhexán = 1:3-1:2), így 3,91 g (76,5%) kívánt 38a—b jelű vegyületet kaptunk.
Ή-NMR: δ (CDCl,) 0,73 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,99 (3H,
1. J = 7.4 Hz), 1,03-1,20 (2H, m), 1,50-1,97 (3H, m), 2,14 & 2,15 (ossz. 3H, mind s), 2,12-2,32 (IH, m), 3,28 (3H, s), 3,72 (3H, s), 3,84 (6H, s), 3,95 (3H, s), 3.99 (3H, s), 5,03-5,25 (3H, m), 6,68-6,77 (2H. m). 6,92 (IH. d. J = 8,8 Hz), 7,18 (IH, s) ppm.
2. lépés (l-( 3,4-Dimetoxi-fenil)-3-(2-etil-l-oxo-butil)-4(metoxi-meloxi)-2-metiI-6,7,8-trimetoxi-naftalin:
39a-b jelű vegyület)
Az előzőek szerint kapott 38a-b jelű vegyületnek 3,20 g, 7,37 mmól) 100 ml metilén-kloridban készített oldatához hozzáadtunk 4,78 g (22,1 mmól) piridíniumklór-kromátot (PCC), és a reakcióelegyet 2 órán át kevertük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet 200 ml éterrel hígítottuk és Celiten szűrtük. A szűrletnek csökkentett nyomáson történő bepárlása után a visszamaradó anyagot közepes nyomású oszlopkromatográfiásan (200 g szilikagél; etil-acetát:n-hexán = 1:3) tisztítottuk, így 2,88 g (90,0%) kívánt 39a-b jelű vegyületet kaptunk olajként.
Ή-NMR: δ (CDCl,) 0,96 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,97 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,48-1,95 (4H, m), 1,90 (3H, s), 2,83-2.92 (IH, m), 3,29 (3H, s). 3,64 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,95 <3H, s), 4,00 (3H, s), 5,06 (2H, s), 6,70-6,78 (2H, m), 6,92 (IH, d, J = 8,8 Hz), 7,46 (IH, s) ppm.
3. lépés (1-64 jelű vegyület szintézise)
2,06 ml (16,4 mmól) klór-trimetil-szilánt nitrogénáramban jégfürdővel történő hűtés közben hozzáadtunk az előzőek szerint kapott 39a-b jelű vegyületnek (2,88 g, 5,44 mmól) és 2,45 g (16,3 mmól) nátrium-jodidnak 60 ml száraz acetonitrilben készített oldatához. és a reakcióelegyet 20 percig kevertük. A kapott reakcióelegyhez vizet adtunk, és az így kapott reakcióelegyet etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel, vizes nátrium-tioszulfáttal és sóoldattal mostuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. Csökkentett nyomáson történő bepárlás után a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk [Merck, Lobar oszlop, C méret (2 oszlop); etil-acetát:n-hexán = 1:3), és n-hexánből kristályosítottuk, így 1,30 g (49,2%) kívánt 1-64 jelű vegyületet kaptunk.
A vegyület szerkezetét és fizikai jellemzőit a 21., illetve 22. táblázat tartalmazza.
65-67. példa
A 64. példában leírtakhoz hasonló módon folytattuk le a reakciókat a 27., illetve 28. előállítás szerinti 36a, illetve 36b jelű vegyületet kiindulási vegyületként használva, és így kaptuk a következőkben felsorolt vegyületeket. A vegyületek szerkezetét és fizikai jellemzőit a 21., illetve 23. táblázat tartalmazza.
65. példa l-(3,4-Dimetoxi-fenil)-3-(3-etil-l-oxo-pentil)-4hidroxi-2-metil-6,7,8-trimetoxi-naftalin
66. példa l-(3.4-Dimetoxi-fenil)-3-(2-etil-l-oxo-butil)-4-hidroxi-2-( rrifluor-metil)-6,7,8-trimetoxi-naftalin
67. példa l-(3,4-Dimetoxi-fenil)-3-(3-etil-l-oxo-pentil)-4hidroxi-2-( trifluor-metil )-6,7,8-trimetoxi-naflalin
(Eljá- rás) | R1 A gzűrű | -El | -CH- El2 | -CHj- CHEj; | Ό- | |
(B) | CQ | 32. pi | 33. pi- | 34. pl. | ||
(B) | x | 35. pl. | 36. pi- | 37. pl. | ||
(B) | X | 38. pl. | 39. pi- | 40 pl. |
HU 211 296 A9
(Eljá- rás) | R1 A gzűrű | -Et | -CH- Et2 | ch2 CHEt2 | Ό·° | -Q-c |
(C) | X s | 52. pi· | 53. pi· | |||
(C) | M«O ά s | 54. pi- | 55. pi· | |||
(C) | M<O -/r s | 56. pi· | 57. pi |
(Eljárás) | R1 R1 | -Et | -CHj- CHEt2 | |
(C) | 60. pl. | |||
(C) | & OMí | 61.pl. | ||
<B) | OMt | 41. pl. | 42. pl. | 43. pl. |
12. táblázat
(Eljárás) | Rí -Et | -CHr CHEi, | |||
0 | HO | V | |||
<*) | 44. pl. | 45. pl. | 46. pl | ||
V MrO | |||||
O-. b | HO | Λ· | |||
COjM· <*) | 47. pl. | 48. pl. | 49. pl. | ||
V MrO |
13. táblázat
Példa száma | op. CC) | 'Η-NMR: δ (CDCl,) ppm | IR vmax(CHCl3) cm 1 |
cm-132 | 169-170 (metilénklorid-metanol) | 1,19 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,81-2,91 (2H, m), 3,52 (3H, s), 3.86 (3H. s), 3,95 (3H, s). 6,06 (2H. s), 6,72 (IH, s), 6,79-6,92 (3H, m). 7,81 (1H, s), 14,36 (1Η, s) | 1724, 1619, 1582, 1459, 1175, 1038.1025 |
33 | 151-152 (metilénklond-melanol) | 0,84 (6H. t. J = 7,2 Hz). 1.45-1.80 (4H. m), 3,49 (3H, s), 3.86 (3H, s). 3,96 (3H, s), 6,06 (2H, s), 6.75-6,97 (4H. m), 7.80 (IH, s), 13,98 (1H. s) | 1725, 1618, 1583. 1515, 1459, 1039. 1027 |
201-202 (metiléns4 klorid-meianol) | 2,86 (3H. s), 3,83 (3H, s). 3.9? (3H. s). 6,09 (2H, s), 6,726,95 (4H. m), 7,35-7,62 (4H. m). 7.82 (1H. s). 12.12 (1H, s) | 1732. 1714, 1619, 1590, 1516, 1459,1039, 1027 | |
35 | 158-159 (metanol) | 1.18 (3H, i, J = 7.2 Hz). 2,79-2,90 (2H. m). 3.52 (3H, s), 3.86 (3H, s). 3.95 (3H. s). 4,32 (4H, s), 6,79-6,95 (4H. m). 7.95 (1H. s), 14,57 (1H. s) | 1722, 1612, 1581. 1503, 1422, 1180 |
36 | 159-160 (metanol) | 0,83 (6H,t,J = 7,4 Hz). 1.24-1.38 (4H, in), 1.20-2.12 < 1H. m>. 2,72 (2H, d, J = 7.2 Hz). 3,51 (3H. s). 3.86 • (3H. s). 3,95 (3H, s). 4,33 (4H, s). 6,80 11H. s), 6.826.93 (3H. m).7.95 (1H. s). 14,37 (1H, s) | J725. 1613. 158J. 1503, 1423, 1178. 1069, 1024 |
37 | 159-161 (meulénklorid-metanol) | 2.86 (3H. s), 3.83 (3H. s), 3.93 (3H. s). 4.35 (4H. s). 6.72-6.93 (3H, m). 6.99 (1H. s). 7.35-7.61 (4H. m). 7.96 (IH, s), 12.4? (1H, s) | 1732. 1714. 1590. 1505, 1423. 1368,1291.1068 _ |
HU 211 296 A9
14. táblázat
Példa száma | op. CC) | 'H-NMR: δ (CDC13) ppm | IR vmax(CHCl3 |
38 | 120-121 (metilén-klorid-metanol) | 1.19 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,25 (3H, d, J = 1,6 Hz), 1,27 (3H, t, J = 1,6 Hz), 1,42 (6H,d. J = 6,0 Hz), 2,80-2,91 (2H, m), 3,53 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,28-4,40 (IH, m), 4,66-4,78 (IH, m), 6,75 (1H, s), 6,82-6,98 (3H, m),7,85(lH, s), 14,49 (lH.s), 1721, 1609, 1575, 1512, 1495, 1495, 1461, 1437, 1416, 1375,1187 | |
39 | 146-147 (metilén-klorid-metanol) | 0,83 <6H, t, J = 7,4 Hz), 1,25-1,45 (16H. m), 2,00-2,13 (1H, m), 2,73 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,52 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,97 (3H, s), 4,284,40 (1H, m), 4,66-4,78 (1H, m), 6,78 (1H, s), 6,82-6,95 (3H, m), 7,85 (IH, s), 14,29 (IH, s) | 1722, 1608, 1575, 1512, 1495, 1461, 1437, 1417, 1374 |
40 | 137-138 (izopropiléter-n-hexán) | 1,29 (6H, d, J = 6 Hz), 1,46 (6H, d, J = 6,0 Hz), 2,77 (3H, s), 3,83 (3h, s), 3,94 (3H, s), 4,314,43 (1H. m), 4,70-4,82 (IH. m), 6,76-6,95 (4H. m), 7,64-7,76 (4H, m), 7.88 f 1H, s), 12,60 (lH.s) | 1732. 1713, 1605, 1578, 1513, 1499, 1463, 1437, 1409, 1370, 1321,1172,1136 |
15. táblázat
Példa száma | op. CC) | 'H-NMR: δ (CDCI,) ppm | IR vmax(CHClj) cm 1 |
41 | 127-128 (metilén-klond-metanol) | 1,16 (3H. t, J = 7,2 Hz), 2,82-2.92 (2H, m). 3.24 (3H, s), 3,43 (3H, s), 3,70 (3H. s), 3,85 (3H, s), 3,88 (3H, s). 4,02 (3H, s). 6,42-6.51 (2H. m), 6,98 (lH.d.J = 8,2 Hz). 7,72 (lH.s). 14.60 (lH.s) | 1721. 1608, 1579, 1507, 1459, 1435, 1412, 1121 |
42 | 133-134 (metanol) | 0,83 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,84 (3H. t, J = 7,4 Hz). 1,00-1,35 (4H. m), 1,98-2.10 (IH, m). 2.73 (lH,d,J= 1,6 Hz), 2,76 (ÍH, d, J = 1,0 Hz), 3.24 (3H, s), 3,43 (3H. s), 3,71 (3H, s). 3,85 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,02 (3H, s). 6,45-6,50 (2H, m), 6,98 (2H, d, J = 4.2 Hz), 7,71 (1H, s). 14,40 (IH, s) | 1724, 1608, 1580,1207, 1507, 1487, 1460, 1434. 1412, 1376. 1141, 1060 |
43 | 136-137 (etil-aeetát-nhexán) | 2,70 (3H, s), 3,24 (3H, s). 3,74 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,05 (3H, s). 6,36-6,49 (2H, m), 6,84 < 1H, d, J = 8 Hz). 7,62-7,76 (5H, m). 12.56 (lH.s) | 1734,1710, 1608, 1581, 1508, 1486,1460, 1321.1134 |
16. táblázat
Példa száma | op. CC) | 'H-NMR: δ (CDCI,) ppm | IR vmax(CHClj) cm-1 |
44 | 145-146 (metilén-klond-metanol) | 1,17 (3H, l, J = 7,0 Hz), 2,80-2.91 (2H. m), 3,50 (3H, s), 3.69 (3H. s), 3,88 (3H, s), 6,03-6,05 (2H, m). 6,50-6,57 (2H, m), 6,62 (1H. s), 6,987,02 (lH,m), 7,79 (lH,s), 14,33 (lH.s) | 1725, 1611. 1581, 1510, 1459, 1378, 1040 |
45 | 123-124 (metilén-klorid-metanol) | 0,82 (3H, l, J = 7,4 Hz), 0,83 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,20-1,40(4H, m), 1,97-2,09 (IH. m). 2.72 (2H, d, J = 6,2 Hz), 3,50 (3H. s), 3,69 (3H, s), 3,87 (3H, s), 6,04 (2H, d, J = 0,4 Hz), 6,53-6,57 (2H, m). 6,64 (1H, s), 7,01 (1H, d. J = 8,6 Hz), 7,26 (lH,s), 14,11 (IH, s) | 1726,1611, 1581, 1510,1459, 1379, 1173, 1040 |
46 | 119-120 (metilén-klorid-metanol) | 2,78 (3H, s), 3,68 (3H, s), 3,85 (3H, s). 6,08 (2H. s), 6.50-6,55 (2H, m). 6.79 (1H, s), 6,96 (1H. d. J = 9,0 Hz), 7,63-7.78 (4H, m), 7,82 (lH.s). 12,36 (lH.s) | 1732, 1611, 1586, 1510, 1459, 1406, 1367, 1321.1133 |
HU 211 296 A9
17. táblázat
Példa száma | op. CC) | 'H-NMR: δ (CDCl,) ppm | ÍR vmax(CHClj) cm 1 |
47 | 152-153 (melilén-klorid-metanol) | 1,18 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,79-2,90 (2H, m), 3,53 (3H, s), 3,63 (3H, s), 3,94 (3H, s), 6.04 (2H, s). 6,65 (1H, s), 6,69-6.72 (1H, m), 6,99-7,14 (2H, m), 7,80(1H,S), 14.20 IIH.s) | 1726, 1620, 1579, 1496, 1459. 1379,1076, 1040 |
48 | 109-110 (metilén-klorid-meíanol) | 0,79 (3H, t, J = 7,4 Hz). 0,83 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1,20-1.18 (4H. m), 1,95-2,08 (1H, m), 3,53 (3H. s). 3,63 (3H, s), 3,94 (3H, s). 6,03 (2H, s). 6,67-6.72 (2H. m). 6,98-7.10 (2H„ m), 7,79 (lH.s), 13,92 (IH, s) | 1726, 1620, 1597, 1579, 1497, 1459, 1436, 1402, 1377, 1075, 1039 |
49 | 156-157 (metilén-klorid-metanol) | 2,80 (3H, s), 3,66 (3H, s), 3,92 (3H, s), 6.08 (2H, s), 6,07-6,65 (1H, m), 6,76 (1H, s), 6,957,11 (2H, m), 7,62-7,77 (4H, m). 7,83 (lH.s), 12.300H, s) | 1730, 1621, 1597, 1578, 1498, 1459,1367, 1320,1074 |
18. táblázat
Példa száma | op. CC) | 'H-NMR: δ (CDCl,) ppm | ÍR vmaxlCHCI-,) cm ' |
52 | 145-146 (metanol) | 1,19 (3H. t, J = 7,0 Hz). 2.69 (3H. d. J 1,3 Hz), 2,85 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3,58 (3H, s), 3,87 (3H. s), 3,95 (3H, s), 6,90-6.94 (3H. m). 6,98(lH.d,J = 1.3 Hz), 13.8OUH. s) | 3350-2380. 1724, 1619 |
53 | 124-126 (metanol) | 0.83 (6H,t, J = 7,3 Hz). 1,18-1.38 (4H. ml. 1.98-2.11 (IH. m). 2.69 (3H, d, J = 1.2 Hz). 2.72 (2H. d. J = 6.8 Hz). 3,57 (3H, s), 3,87 (3H. s). 3,94 (3H, s), 6.91-6,93 (3H. m), 6.98 (IH. d, J= 1.2 Hz). 13.57 (IH, s) | 3420-2400. 1725, 1619 |
19. táblázat | |||
Példa száma | op. CC) | 'H-NMR: δ (CDCl,) ppm | IR vmax(CHClj) cm' |
54 | 180-182 (metanol) | 1,22 (3H. t, J = 7,2 Hz). 3.05 (2H. q, J = 7,2 Hz). 3.58 (3H. s). 3.86 (3H, s). 3,94 (3H, s), 4.05 (3H. s). 6.38 (IH, s). 6.89-6.99 (3H. ml. 9.59 (IH. s) | 3446, 1722. 1678 |
55 | 127-129 (metanol) | 0,88 (6H. t. J = 7.3 Hz). 1.31-1.49 (4H, mj. 1.92-2,14 (IH. m). 2.97 (2H.d. J = 6,8 Hzi. 3.57 (3H, s), 3,86 (3H, s). 3.93 (3H. s). 4,05 (3H. s). 6.37 (IH. s). 6,89-6,99 (3H. m). 9.65 (lH.s) | 3440, 1725, 1672 |
56 | 115-117 (metanol) | 1.21 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7,4 Hz). 2.86 (2H. q, 1 = 7,4 Hz) 2.96 (2H. q. J = 7.4 Hz), 3,57 (3H. s). 3,87 (3H, s), 3,94 (3H, s), 3,98 (3H. s>, 6,88-6.94 (3H, m). 11.43 (IH. s) | 3410, 1722, 1621 |
57 | olaj | 0,86 (6H. t, J = 7,4 Hz), 1,23-1.43 (7H. m), 1.94-2.13 (1H, m). 2,80-2.93 (4H, m), 3.57 (3H. s). 3.87 (3H. s), 3,94 (3H. s). 3,98 (3H. s). 6.90-6,94 (3H,m). 11.39 (IH, s) | 3404, 3260-2380, 1725, 1669, 1621 |
20. táblázat | |||
Példa száma | op. CC) | 'H-NMR: δ (CDCl,1 ppm | IR vmax(CHClj) cin1 |
58 | r 110-112 (metanol) _ | 0.78-0,89 |6H. ni). 1.20-1,40 (4H, m). 1.962.13 (1H. m). 2.70 (2H. d. J = 6.6 Hz). 3.27 (3H. s), 3,48 (3H, s). 3.89 (3H. s). 4,03 (3H. s). 6,937,22 (3H. m). 7.73 ilH. s>. 14,31 (IH.s) | 2940.2840. 1729. 1603. 1572, 1514, 1487. 1460. 1432. 1411. 1377. 1126, 1114. 1057 |
HU 211 296 A9
Példa száma | op- CC) | 'H-NMR: 8(CDC13) ppm | ÍR vmax(CHCl3) cm ' |
59 | 122-124 (metanol) | 0,89 (6H, t, J = 7,3 Hz), 1,18-1,42 (4H, m), 1,95-2,13 < 1H. m), 2,70 (2H,d, J = 6,4 Hz), 3,27 (3H, s), 3,48 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,03 (3H, s), 7,13 (IH, dd, J = 8.0 Hz, 2,0 Hz), 7,40 (IH. d, J = 2,0 Hz), 7,42 (IH, d, J = 8,0 Hz), 7,72 (lH,s), 14,31 (lH,s) | 2960,2940, 1730, 1605, 1572, 1489, 1460, 1433, 1412, 1380, 1144, 1126, 1106, 1061, 1030 |
60 | 139-141 (metanol) | 0,82 (6H, t, J = 7,4 Hz), 1,20-1,41 (4H, m), 1,95-2,13 < 1H, m), 2,72 <2H, d, J = 6,6 Hz), 3,29 (3H, s), 3,48 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,03 (3H, s), 4,29 (4H, s), 6,70-6,87 (3H, m), 7,71 (IH, s), 14,31 (lH,s) | 2960,2935, 1728, 1605, 1582, 1503,1488, 1460, 1432, 1410, 1375,1300, 1280, 1131, 1069 |
61 | 1215,5-123 (metanol) | 0,76-0,90 (6H, m), 1,21-1,42 (4H,m), 1,94-2,13 (IH, m), 2,71 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,26 (3H, s), 3,47 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,03 (3H, s), 6,87-7,14 (3H, m). 7,72 (IH, s), 14,32 (IH, s) | 2965,2940, 1730, 1619, 1605, 1576, 1514, 1490, 1462, 1435, 1412,1377,1261,1137, 1122, 1108, 1061, 1031 |
21. táblázat
(Eljárás) | R1 R2 | -CHEt, | -CHjCHEtn | XZX1 |
- | -Me | 64, pl. | 65. pl. | 62. pl. |
-CF, | 66. pl. | 67. pl. | 63. pl. |
22. táblázat
Példa száma | op. CC) | 'H-NMR: δ (CDC13) ppm | IR vmax(CHCl3) cm' |
62 | 139-140 (izopropiléter) | 1,61 (3H, s), 3,31 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,92 (3H, s), 4,03 (3H, s), 6,67 (1H, d, ] = 8,2 Hz, 1,8 Hz). 6,74 (1H. dd, J = 8,2 Hz, 1,8 Hz), 6,90(IH,d, J = 8,2 Hz), 7,65 (IH, s), 7,72 (2H, d. J = 8,0 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,0 Hz). 11,39 (lH,s) | 1606, 1581, 1512, 1485, 1463, 1420,1364,1324,1170, 1135, 1070 |
63 | 215-217 (metanol) | 3,33 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,06 (3H, s), 6,77-6,91 (3H, m), 7,66 (IH, s), 7,71 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,79 (2H, d, 1 = 8,0 Hz), 10,08 (IH, s) | 1630,1605, 1579, 1513, 1487, 1462, 1420, 1371, 1324, 1137, 1064, 1050 |
64 | 108-109 (n-hexán) | 0,84 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0,88 (3H. t, J = 7,4 Hz). 1,50-1,88 (4H, m), 2.18 (3H, s), 3.12-3,29 (1H. m), 3,28 (3H. s). 3.86 (3H, s). 3,87 <3H, s), 3,95 (3H, s). 4.01 (3H, s), 6.69-6.81 (2H m), 6,93 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7,60 (lH.s), 12,00 (lH,s) | 2964. 1608, 1582. 1513, 1486, 1463, 1411. 1359, 1136, 1070, 1036 |
HU 211 296 A9
23. táblázat
Példa száma | op. CC) | 'H-NMR: δ (CDCl,) ppm | IR vmax(CHCl3) cm' |
65 | olaj | 0.84 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,85 (3H. t, J = 7,4 Hz), 1,20-1,43 (4H, m), 1,93-2,10 (IH, m), 2.18 (3H, s), 2.86 (2H, d, I = 6,8 Hz), 3.28 (3H, s). 3,86 (3H, s), 3,87 (3H. s), 3.95 (3H. s), 4.01 (3H, s), 6,70-6,80 (2H. m), 6,93 (1H, d,J = 8,0 Hz), 7,62 (lH.s), 12,57 (IH, s) | 3008,2956,2930. 1060, 1582, 1513, 1485, 1462. 1411, 1358, 1236, 1134, 1069 |
66 | 92-94 (n-hexán) | 0,78 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0.85 (3H, l J = 7,6 Hz), 1.39-1,79 (4H,m), 2,90-3,07 (IH, m), 3,28 (3H, s), 3,85 (3H. s). 3.86 (3H. s), 3.95 (3H. s). 4,04 (3H, s), 6,81 (IH, s), 6,88 (2H, s). 7,61 (lH.s), 10,79 (lH,s) | 2962, 1640. 1606, 1578, 1514, 1488, 1462. 1413, 1371, 1159, 1128, 1056, 1026 |
67 | 93-94 (n-hexán) | 0,78 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0.81 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,17-1,35 (4H,m), 1,76-1,90 (IH, m), 2,80 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,28 (3H. s). 3,84 (3H. s). 3,87 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4.04 (3H. s), 6.81 (1H, s), 6,89 (2H, s). 7.63 (1H, s), 11.07 (1H, s) | 2960, 1635. 1604, 1580, 1512. 1488, 1462, 1411. 11371, 1158, 1124. 1056, 1025 |
Az A gyűrű 5-ös helyzetében szubsztituenst tartalmazó találmány szerinti vegyületek előállítását a következőkben mutatjuk be.
29. előállítás 25
6-13,4-Dimetoxi-feni! )-5-( metoxi-karbonil )-IO-metil-7.8,9-trimetoxi-4H-nafto[ 1.2-d][ l,3]dioxin-4on: IV-II jelű vegyület szintézise
SlcO
11.11
I lépés (2-Metil-3,4,5-trimetoxi-benzaldehid-(etilén-dioxi)acetál: 40 jelű vegyület)
44,7 ml, 1.68 m, n-hexánban készített n-BuLi-oldatot (75,2 mmól. 1,2 ekvivalens) -78 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk nitrogénáramban a 3. előállítás 1. lépése szerint kapott XI-1 jelű vegyületnek (20,0 g. 62,7 mmól) 200 ml száraz THF-ben készített oldatához. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten kevertük 1 órán át, majd hozzáadtunk 10.7 g (75,2 ml, 1,2 ekvivalens) metil-jodidot, és a kapott reakcióelegyet 30 percig kevertük. Az így kapott reakcióelegyet felmelegítettük -20 °C hőmérsékletre, és 1 órán át kevertük. A kapott reakcióelegyhez telített vizes ammónium-kloridot adtunk, és a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. Csökkentett nyomáson történő bepárlás után a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk szilikagélen (200 g szilikagél; etil-acetát:n-hexán = 1:5), így 12,0 g (75%) kívánt 40 jelű vegyületet kapunk olajként.
Ή-NMR: δ (CDCl,) 2,25 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,86 (6H. s). 4.00-4.20 (4H. m), 5,89 (IH, s), 6.92 (IH, s) ppm.
2. lépés (2-Bróm-6-metil-3,4,5-trimetoxi-benzaldehid-(etilén-dioxi)-acetál: XI-3 jelű vegyület)
Az előzőek szerint kapott 40 jelű acetálnak (12,0 g,
47,2 mmól) 60 ml száraz DMF-ben készített oldatához
HU 211 296 A9 hozzáadtunk 10,1 g (56,6 mmól, 1,2 ekvivalens) Nbróm-szukcinimidet (NBS), és a reakcióelegyet 3 órán át kevertük 60 ”C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez jeget és vizet adtunk, és az így kapott reakcióelegyet etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel 5 és sóoldattal mostuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. Csökkentett nyomáson történő bepárlás után a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk szilikagélen (300 g szilikagél, etil-acelát:n-hexán = 1:5), és n-hexánból kristályosítottuk, így
8,25 g (52%) kívánt XI-3 jelű vegyületet kaptunk kristályos anyagként.
Olvadáspont: 84-85 ”C.
Ή-NMR: δ (CDCl,) 2,33 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,92 (3H, s), 4,00-4,08 (2H, m), 4,19%,25 (2H, m), 6,35 (1H, s) ppm.
3. lépés (2,3-bisz( Metoxi-karbonil)-]-( 3,4-dimetoxi-feniI)4-hidroxi-5-metil-6,7,8-trimetoxi-naftalin: XV-11 jelű vegyidet)
i) 41.6 ml. 1.68 m. n-hexánban készített n-BuLi-oldatot (69,8 mmól, 1,1 ekvivalens) hozzácsepegtettünk az előzőek szerint kapott XI-3 jelű bromidnak (21,2 g,
63,5 mmól) 200 ml száraz THF-ben készített oldatához -78 °C hőmérsékleten. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten kevertük 1 órán át, majd hozzácsepegtettünk 11,6 g (69,8 ml, 1,1 ekvivalens) 3,4-dimetoxi-benzaldehidnek 20 ml száraz THF-ben készített oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át kevertük, majd telített vizes ammónium-kloridot adtunk hozzá, és az így kapott reakcióelegyet etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk, így a kívánt II-11 jelű acetál-alkoholt kaptuk nyerstermékként, amelyet a következő lépésben tisztítás nélkül használtunk fel.
ii) Az előzőek szerint kapott II-11 jelű vegyületnek 200 ml száraz benzolban készített oldatához hozzáadtunk 1,08 g (76,3 mmól, 1,2 ekvivalens) dimetil-acetilén-dikarboxilátot (DMAD) és 15 mg p-toluolszulfonsavat, és a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Csökkentett nyomáson történő bepárlás után a visszamaradó anyagot izopropil-éterből kristályosítottuk, majd metanolból átkristályosítottuk, így 23,1 g (73%) kívánt XV-11 jelű észtert kaptunk.
Olvadáspont: 132-133 °C,
Ή-NMR: δ (CDClj 2,87 (3H, s), 3.20 (3H, s), 3,46 (3H. s), 3,84 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,90 (6H, s), 3.92 (3H, s), 6,78-6,85 (3H, m), 13,0 (IH, s) ppm. ÍR: v (nujol) 1736, 1654, 1574, 1028, 1013, 989 cm-'.
XV-l!; R _ M<
XV.lt, R _ OMs XV.14; R =. CH’OMt XV.|5, R - CHjOH XV-16; R - CHjOTHP
DHP. PPTS
CHjCla
xvi-li Λ - OMe XVI-1<; R - CHiOMe xvt-ií; r . chjothp
CjF.CH.U2 DMF |ÍÖ* C7'
IV. 12; R = OMe IV.14; R « CHiOMe IV.16; R » CHjOTHP
HU 211 296 A9
4. lépés
Ii-(3,4-Dinietoxi-fenil)-4-hidmxi-2-(metoxi-karboniI)-5-ineril-6,7,8-trimetoxi-3-naftoesav: XVI- IJ jelű vegyület)
i) Az előzőek szerint kapott XV-11 jelű észternek 5 (6,53 g, 13,1 mmól) 65 ml száraz metilén-kloridban készített oldatához hozzáadtunk 5,56 g (43,1 mmól, 3,3 ekvivalens) diizopropil-etil-amint, és 3,16 g (39,2 mmól, 3,0 ekvivalens) klór-metil-metil-étert, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük 4 órán át. 10 A reakcióelegyhez jeges vizet és 1 n sósavat adtunk, és a kapott reakcióelegyet metilén-kloriddal extraháltuk.
Az extraktumot vízzel és sóoldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk így a kívánt MOM-étert kaptuk, 15 amelyet a következő reakcióban tisztítás nélkül használtunk fel.
ii) Az előzőek szerint kapott nyers MOM-étert feloldottuk 30 ml dioxánban, és a kapott oldathoz hozzáadtunk 6.58 g (11.7 mmól, 9 ekvivalens) kálium-hidro- 20 xidot. 19.7 ml vizet és 25 ml metanolt. A kapott reakcióelegyet 40 órán át kevertük szobahőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyhez 16 ml tömény sósavat adtunk. és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük
1.5 órán át. majd csökkentett nyomáson bepároltuk. A 25 visszamaradó anyaghoz vizet adtunk, és a kapott reakcióelegyet metilén-kloriddal extraháltuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mostuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. Csökkentett nyomáson történő bepárlás után a visszamaradó anyagot izopro- 30 pil-éterből kristályosítottuk. így 6,06 g (95%) kívánt XVI-11 jelű naftoesavat kaptunk.
Olvadáspont: 176-178 ‘C (bomlás).
Ή-NMR: δ (CDC13) 2,86 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,47 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,92 (3H, s), 6,80-6,85 (3H, m), 12,91 (IH, s) ppm.
5. lépés (IV-11 jelű vegyület szintézise)
A XVI-11 jelű vegyületnek (16,0 g, 32,9 mmól)
128 ml száraz DMF-ben készített oldatához hozzáadtunk nitrogénáramban 15,0 g (98,7 mmól, 3,0 ekvivalens) cézium-fluoridot és 13,2 g (49,3 mmól, 1,5 ekvivalens) metilén-jodidot, és a reakcióelegyet 3 órán át kevertük 120 C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez vizet adtunk, és etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel, vizes nátrium-tioszulfáttal és sóoldattal mostuk, és vízmentes magnézium-klorid felett szárítottuk. Csökkentett nyomáson történő bepárlás után a visszamaradó anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (200 g szilikagél; eiil-acetát:n-hexán = 1:2), és elil-acetát-izopropil-éter elegyéből kristályosítottuk. így 7.50 g (46%-) kívánt IV-11 jelű laktont kaptunk kristályos anyagként.
Olvadáspont: 125-126 °C.
Ή-NMR: δ (CDC1,) 2.76 (3H, s), 3,22 (3H, s), 3,57 (3H, s), 3,84 (3H. s), 3,88 (3H. s), 3,91 (3H. s), 3,92 (3H, s). 5.78 (IH, d AB típus, J = 7,2 Hz). 5,80 (IH, d AB típus. J = 7.2 Hz). 6.77-6,87 (3H, m) ppm.
30. előállítás
6-(3,4-DÍniett>xi-feml)-5-(inetoxi-karbonil)7.8.9. IO-terrametoxi-4H-naftv[ i,2-d][I,3J-dioxin4-on: 1V-12 jelű vegyület szintézise
MeO
CO-H .„X'J
t) LiA>H*ZEtjO bDQ/diOílrt,
M«O
M«O
MeO <2
HU 211 296 A9
DMAD/ThH
WH~
1. lépés <2,3,4.5-Tetrametoxi-benzaldehid: 42 jelű vegyület)
2,12 g (55,8 mmól) lítium-alumínium-hidridnek 90 ml száraz THF-ben készített szuszpenziójához nitrogénáramban jégfürdóvel történő hűtés közben hozzá- 25 csepegtettünk 9,00 g (37,2 mmól) 41 jelű karbonsavnak [A. I. Meyers. Joseph R. Flisak és R. Alán Aitken.
J. Am. Chem. Soc. 109, 5446 (1987)] 45 ml száraz THF-ben készített oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 45 percig kevertük 60 °C hőmérsékleten, jégfürdővel lehűtöttük, majd a visszamaradó anyaghoz egymást követően 2 ml vizet, 2 ml 10%-os nátrium-hidroxidot és 6 ml vizel adtunk. A kapott reakcióelegyet hagytuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és eközben 1 órán át kevertük. Az így kapott reakció- 35 elegyet Celiten szűrtük, és a szürletet vízmentes magnézium-szulfát felelt szárítottuk. Csökkentett nyomáson történő bepárlás után a visszamaradó anyagot feloldottuk 45 ml száraz dioxánban. A kapott oldathoz 10.1 g (44,6 mmól, 1.2 ekvivalens) DDQ-t adtunk, és a 40 kapott reakcióelegyet egy éjszakán át kevertük. Az így kapott reakcióelegyet szűrtük, és a szűrőpogácsát n-hexánnal mostuk. A szurletet és a mosófolyadékot egyesítettük és csökkentett nyomáson bepároltuk. A visszamaradó anyagot feloldottuk éterben, 1 n vizes nátrium- 45 hidroxid-oldattal, vízzel és sóoldattal mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. Csökkentett nyomáson történő bepárlás után a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk szilikagélen (160 g szilikagél; etil-acetát:n-hexán = 1:5). így 50 6.54 g (78%) kívánt 42 jelű aldehidet kaptunk olajként. ‘H-NMR: δ (CDCIj) 3,88 (3H, s), 3,94 (3H, s), 3,98 (3H. s). 4,00 (3H, s), 7,11 (IH, s). 10,30 (IH, s) ppm.
2. lépés (2-Bróm-3,4,5,6-tetrametoxi-benzaldehid: 43 jelű vegyület)
A reakciót a Xl-3 jelű vegyület szintéziséhez hasonló módon (29. előállítás. 2. lépés) folytattuk le, és 60 így kaptuk a 43 jelű bromidot olajként 86%-os kitermeléssel a 42 jelű aldehidből.
Ή-NMR: δ (CDCl,) 3,86 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,03 (3H, s), 10,28 (IH, s) ppm.
3. lépés (2-Bróm-3,4,5,6-tetrametoxi-benzaldehid-(etiléndioxi)-acetál: Xl-4 jelű vegyület)
Az előzőek szerint kapott 43 jelű bromidnak 30 (2,00 g. 6.56 mmól) 10 ml benzolban készített oldatához hozzáadtunk 813 mg (13,1 mmól, 1,2 ekvivalens) etilén-glikolt és 25 mg (0,13 mmól) p-toluolszulfonsavat és a reakcióelegyet 30 percig visszafolyatás közben forraltuk 4A molakulaszitával töltött Dean-Stark berendezés alkalmazásával, és így folytattuk le a dehidratációs reakciót. A kapott reakcióelegyhez telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátot adtunk, és a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk, így
2.26 g kívánt XI-4 jelű acetált kaptunk nyers olajos termékként.
Ή-NMR: δ (CDCIj) 3,83 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,00-4,08 (2H, m), 4,26-4,30 (2H, m), 6,34 (IH, s) ppm.
4. lépés (2,3-Bisz( metoxi-karbonil)-!-(3,4-dimetoxi-fenil)4-hidroxi-5,6,7,8-tetrametoxi-naftalin: XV-12 jelű vegyület)
A reakciókat a XV-11 jelű vegyület szintéziséhez hasonló módon (29. előállítás. 3. lépés) folytattuk le, így kaptunk 9,60 g (66%) XV-12 jelű észtert kristályos anyagként az előzőek szerint előállított ΧΤ4 jelű bro55 midből (9,85 g).
Olvadáspont: 115-116 ‘C (etil-acetát-izopropiléter).
Ή-NMR: δ (CDCl,) 3,19 (3H, s), 3,46 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,02 (6H, s), 6.78-6.83 (3H. m), 12,31 <1H, s) ppm.
HU 211 296 A9
IR: v (nujol): 3226, 1731, 1596, 1235, 1205, 1168,
1096. 1064, 1026 cm'.
5. lépés (l-l3,4-diineioxi-feni!)-4-hidn>xt-2-(metoxi-karbo- 5 ml)-5,6,7,8-tetiametoxi-3-naftoesav: XVl-12 jelű vegyület)
A reakciókat a XVI-11 jelű vegyület szintéziséhez hasonló módon (29. előállítás, 4. lépés) folytattuk le, így kaptunk a XV-12 jelű észterből (6,83 g)
6,24 g (94%) XVI-12 jelű naftoesavat kristályos anyagként.
Olvadáspont: 133-135 ’C (metanol).
Ή-NMR: δ (CDClj) 3,21 (3H, s), 3,53 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,04 (3H, s),
4,17 (3H, s), 6,80-6,83 (3H, m), 12,45 (IH, s) ppm.
6. lépés (1V-12 jelű vegyület szintézise)
A reakciókat a IV-11 jelű vegyület szintéziséhez hasonló módon (29. előállítás, 5. lépés) folytattuk le, így kaptunk a XVI-12 jelű naftoesavból (9,36 g) 4,84 g (51%) IV-12 jelű laktont kristályos anyagként.
Olvadáspont: 175-176 ’C (metilén-klorid-izopropil-éter).
Ή-NMR: δ (CDClj) 3,21 (3H, s), 3,58 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,93 (3H, s), 3,94 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,04 (3H, s), 5.83 (IH, d AB típus, J = 7,2 Hz), 5,85 (1H, d AB típus, J = 7,2 Hz), 6,78-6,88 (3H, m) ppm.
31. előállítás
6-(3,4-Dimetoxi-fenil)-5-(metoxi-karbonil)-I0-(metoxi-ntetil )-7,8,9-trimetoxi-4H-naftol 1,2-d]j1.3)dioxin-4-on: IV-14 jelű vegyület szintézise
MeO'
MeO
MeO.
MeO'
19. R - H
50, R - Me Jl. R . SiPhjBe'
PMAD/PbH
TlOH '
I. lépés í4,5,6-Trimetoxi-ftalid: 45 jelű vegyület)
Az S62-000 080 japán közrebocsátási iratban ismertetett eljárás szerint reagál láttuk a 44 jelű karbonsavat (60,0 g), így kaptunk 36,4 g (57%) 45 jelű ftalidot kristályos anyagként.
Olvadáspont: 136-138 ’C.
HU 211 296 A9
2. lépés (7-Bróm-4,5,6-trimetoxi-ftalid: 46 jelű vegyület)
A reakciót a 29. előállítás 2. lépéséhez hasonló módon folytattuk le, kiindulási anyagként a 45 jelű vegyületet (21,6 g) használva, így kaptunk 28,2 g (91%) 46 jelű bromidot kristályos anyagként.
Olvadáspont: 106-108 °C.
3. lépés (7-Bróm-1,3-dihidro-l ,4,5,6-tetrametoxi-izobenzofurán: 47 jelű vegyület)
i) Az előzőek szerint kapott 46 jelű bromidnak (28,2 g, 93,0 mmól) 232 ml száraz metilén-kloridban készített oldatához -78 ”C hőmérsékleten 30 perc alatt nitrogén légkörben hozzácsepegtettünk 68 ml,
1,5 m, toluolban készített diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot (102 mmól, 1,1 ekvivalens), és a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten kevertük 1 órán át. A kapott reakcióelegyhez telített vizes ammónimkloridot adtunk, és az így kapott reakcióelegyet vizes ecetsavba öntöttük és metilén-kloriddal extraháltuk. Az extraktumot vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és sóoldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk, így kaptuk a kívánt hemiacetáll nyerstermékként, amelyet a következő lépésben tisztítás nélkül használtunk fel.
ii) Az előzőek szerint kapott nyers hemiacetálnak 30 ml metanolban készített oldatát jégfürdővel való hűtés közben hozzácsepegtettük 100 ml, 0,37 m metanolos sósav-oldathoz, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük 30 percig. Az így kapott reakcióelegyhez telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátot adtunk, és a reakcióelegyet éterrel extraháltuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk, így 28.6 g (97%, a 46 jelű vegyületből kiinduló kél lépésre számítva) kívánt 47 jelű acetált kaptunk nyerstermékként, amelyet a következő lépésben tisztítás nélkül használtunk fel.
'H-NMR: δ (CDCl,) 3,52 (3H. s), 3,89 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,90 (3H, s), 5,09 (IH, d AB típus, J =
12,8 Hz), 5,28 (IH, dd ABX típus, J= 12,8 és
2.0 Hz). 6,01 (IH. d AB típus) ppm.
4. lépés (2,3-Bisz( metoxi-karbonil)·!-(3,4-dimetoxi-fenil)4-hidroxi-5-(metoxi-metil)-6,7,8-triinetoxi-naftalin: XV-14 jelű vegyület)
i) A reakciót a 29. előállítás 3. lépése (i) pontja szerint folytattuk le, kiindulási vegyületként a 47 jelű dihidroizobenzofuránt (5,09 g. 16,0 mmól) használva, így kaptuk a 48 jelű alkoholt olajként, amelyet a következő reakcióban tisztítás nélkül használtunk fel.
ii) A 48 jelű nyers alkoholnak 50 ml metanolban készített oldatához hozzáadtunk 25 mg p-toluolszulfonsaval és a reakcióelegyet 45 percig kevertük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátot adtunk, és éterrel extraháltuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk, így kaptuk a 49 jelű alkoholt olajként, amelyet a következő lépésben tisztítás nélkül használtunk fel.
iii) Az előzőek szerint kapott 49 jelű nyers alkoholnak 30 ml DMSO-ban készített oldatához hozzáadtunk 3,70 g (65,7 mmól, 4,1 ekvivalens) káliumhidroxidot és a reakcióelegyet 5 percig kevertük szobahőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyhez 4,68 g (33,0 mmól, 2,1 ekvivalens) metil-jodidot adtunk, és a reakcióelegyet 30 percig kevertük szobahőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyhez jeges vizet adtunk, és etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk, így kaptuk a kívánt 50 jelű étert olajként, amelyet a következő lépésben tisztítás nélkül használtunk fel.
iv) Az előzőek szerint kapott 50 jelű nyers éternek 50 ml benzolban készített oldatához hozzáadtunk 2.81 g (19,8 mmól, 1.2 ekvivalens) dimetil-acetilén-dikarboxilátot (DMAD) és 20 mg p-toluolszulfonsavat, és a reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, vízzel és sóoldattal mostuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomáson bepároltuk. A visszamaradó anyagot metanollal mostuk és metanolból átkristályosítottuk, így kaptunk 3,82 g (átlagos kitermelés: 44%) kívánt XV-14 jelű észtert.
Olvadáspont: 142-144 °C.
Ή-NMR: δ (CDCl,) 3,21 (3H. s). 3,46 (3H. s), 3,53 (3H. s). 3,84 (3H. s), 3,88 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,92 (3H. s), 3,96 (3H, s), 5,17 (2H. s), 6,73-6,86 (3H, m), 13,04 (IH, s)ppm.
IR: v (nujol) 3270-2380, 1729. 1662 cm-'.
5. lépés (1 (3,4-Dimetoxi-fenil)-4-hidroxi-2-(metoxi-karbonil)-5-(metoxi-metil)-6,7,8-trimeloxi-3-naftoesav: XVI-14 jelű vegyület)
Az előzőek szerint kapott XV-14 jelű észternek (7,80 g, 14,7 mmól) 40 ml piridinben készített oldatát 4 órán át visszafolyatás közben forraltuk. A kapott reakcióelegyhez jeges vizet és 1 n sósavat adtunk, és etilacetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mostuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. Csökkentett nyomáson történő bepárlás után a visszamaradó anyagot izopropil-éterből kristályosítottuk és metilén-klorid-izopropil-éter elegyéből átkristályosítottuk, így 5,80 g (76%) kívánt XVI-14 jelű naftoesavat kaptunk.
Olvadáspont: 147 °C (bomlás)
6. lépés (ÍV-)4 jelű vegy ület szintézise)
A reakciót a 29. előállítás 5. lépésnél leírtakhoz
HU 211 296 A9 hasonlóan folytattuk le, kiindulási vegyületként a XVI-14 jelű naftoesavat (5,80 g) használva, és így kaptunk 3,58 g (60%) IV-14 jelű laktont kristályos anyagként.
Olvadáspont: 120-123 ‘C.
32. előállítás
6-( 3,4-Dimetoxi-fenil)-5-( metoxi-karbonil)-10l(tetra-hidropiranil)-oxí]-metil-7,8,9-trimetoxi4H-nafioli,2-d]-[J,3}dioxin-4-on: IV-16 jelű vegyület szintézise
1. lépés (2,3-Bisz(metoxi-karbonil)-5-(terc-butil-difenil-sziloxi)metil-l-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-hidroxi-6,7,8-trimetoxi-naftalin: XV-15 jelű vegyület)
i) A reakciókat a XV-14 jelű vegyület szintézisénél leírtakhoz hasonlóan (31. előállítás, 4. lépés) folytattuk le, kiindulási vegyületként a 47 jelű dihidrobenzofuránt (15,4 g, 48,5 mmól) használva, így kaptuk olajként a 49 jelű alkoholt, amelyet a következő reakcióban tisztítás nélkül használtunk fel.
ii) Az előzőek szerint kapott 49 jelű nyers alkoholnak 80 ml DMF-ben készített oldatához hozzáadtunk
8,26 g (121 mmól, 2,5 ekvivalens) imidazolt és 16,0 g (58,2 mmól, 1,2 ekvivalens) terc-butil-klór-difenil-szilánt. és a reakcióelegyet 20 percig kevertük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez jeges vizet adtunk, és az így kapott reakcióelegyet éterrel extraháltuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk, így a kívánt 51 jelű szilil-étert kaptuk olajként, amelyet a következő lépésben tisztítás nélkül használtunk fel.
iii) A reakciót a XV-14 jelű vegyület szintézisénél leírtakhoz hasonlóan (31. előállítás. 4. lépés) folytattuk le. kiindulási vegyületként az 51 jelű nyers szilil-étert használva, így kaptunk 11,8 g (átlagos kitermelés: 32%) kívánt XV-15 jelű vegyületet.
Olvadáspont: 155-156 °C (metanol).
Ή-NMR: δ (CDClj) 1,05 (9H, s), 3,23 (3H, s), 3,47 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,92 (3H, s), 5,47 (2H, s), 6,77-6,87 (3H, m), 7,31-7,52 (3H, m), 7,71-7,79 (3H, m), 12,72 (IH, s) ppm.
2. lépés (2,3-Bisz< metoxi-karbonil)- l-(3,4-dimetoxi-fenil)4-hidroxi-5-( hidroxi-metil)-6,7,8-trimetoxi-naftalin: XV-13 jelű vegyület)
Az előzőek szerint kapott XV-15 jelű szilil-éternek (1,80 g, 2,35 mmól) 15 ml THF-ben készített oldatához hozzáadtunk 2,81 ml 1 m, THF-ben készített tetrabutilammónium-fluorid-oldatot (2,81 mmól, 1,2 ekvivalens), és a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A kapott reakcióelegyhez jeges vizet adtunk, és etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mostuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. Csökkentett nyomáson történő bepárlás után a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítottuk (40 g szilikagél; metanohmetilén-klorid = 1:24) és metanolból kristályosítottuk, így 1,12 g (93%) kívánt XV-13 jelű alkoholt kaptunk kristályos anyagként.
Olvadáspont: 157-158,5 C.
Ή-NMR: δ (CDC13) 3,23 (3H, s), 3,47 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,94 (6H, s), 3,98 (3H, s), 5,23 (2H, s), 6,74-6,86 (3H, m), 13,63 (IH, s) ppm.
IR: v (nujol) 3270-2370, 1730, 1660 cm-'.
3. lépés (2,3 - Biszl metoxi-karbonil)-1 -(3,4-dimetoxi-fenil)-4-hidroxi-5-l(tetrahidropiranil)-oxi]-metil)-6,7,8-trimetoxi-naftalin: XV-16 jelű vegyület)
Az előzőek szerint kapott XV-13 jelű észternek (9,40 g, 182 mmól) 50 ml száraz metilén-kloridban készített oldatához hozzáadtunk 4,59 g (54,6 mmól, 3,0 ekvivalens) dihidropiránt és 91 mg (0,36 mmól, 0,02 ekvivalens) piridínium-p-toluolszulfonátot, és a reakcióelegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraltuk. A kapott reakcióelegyet telített vizes nátriumhidrogén-karbonáttal, vízzel és sóoldattal mostuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. Csökkentett nyomáson történő bepárlás után a visszamaradó anyagot 90%-os vizes metanolból kristályosítottuk, így kaptunk 9,70 g (89%) XV-16 jelű THP-étert.
Olvadáspont: 131-133 “C.
4. lépés (IV-16 jelű vegyület szintézise)
i) A reakciókat a XVI-14 jelű vegyület szintéziséhez (31. előállítás, 5. lépés) hasonló módon folytattuk le, kiindulási vegyületként a XV-16 jelű, előzőek szerint előállított észtert (9,70 g, 16,1 mmól) használva, így kaptuk a XVI-16 jelű naftoesavat habos anyagként, amelyet a következő reakcióban tisztítás nélkül használtunk fel.
ii) A reakciót a IV-11 jelű vegyület szintéziséhez hasonló módon (29. előállítás, 5. lépés) folytattuk le, kiindulási vegyületként az előzőek szerint előállított XVI-16 jelű nyers naftoesavat használva, így kaptunk
5,27 g (átlagos kitermelés 55%) IV-16 jelű laktont kristályos anyagként.
Olvadáspont: 157-159 C.
'H-NMR: δ (CDClj) 1,47-1,82 (6H, s), 3,25 (3H, s).
3,42-3,72 (2H. m), 3,58 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,93 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4,73-4,86 (IH. m), 5,05 (IH, d AB típus, J = 10,2 Hz), 4,44 (IH, dd ABX típus, J = 10,2 és 2,4 Hz), 5,76-5,87 (2H, m), 6,76-6.92 (3H, m) ppm.
HU 211 296 A9
IV.IJ. R-OMt IV.I4. R CHiOM· IV-IS; R - CHiOTHP
RlM.BrfCn >.
eHiÓli-’ttírttljO) 2
Rí - CHjCHEt,
Ml: (< . Me Mfc R* - OMe μ», «I . CHiOMe ; R1 - CHjOTHP 1.71: R1 - CHjOH viz£s0H
ΤΗΓ
68-79. példa
68. példa l-(3,4-Dimetoxi-feni!)-3-(3-e1il-l-oxo-pentil)-4hídmxi-2-l metoxi-karbonil )-5-metil-6,7,8-trimetoxi-naftalin szintézise
A IV-11 jelű vegyület (29. előállítás) felhasználásával az 1. példa B) eljárásához hasonló módon állítottuk elő a cím szerinti vegyületet.
69. példa l-(3,4-Dimeroxi-fenil)-3-(3-etil-}-oxo-pentil)-4hidroxi-2-( metoxi-karbonil )-5,6,7,8- tetrametoxinaftalin szintézise
AIV-12 jelű vegyület (30. előállítás) felhasználásával az 1. példa B) eljárásához hasonló módon állítottuk elő a cím szerinti vegyületet.
70. példa i-(3,4-Dimetoxi-fenil)-3-(3-etil-l-oxo-pentil)-4hidroxi-2-( metoxi-karbonil )-5-( metoxi-metil)-6.7,8trimetoxi-naftalin szintézise
AlV-lájelű vegyület (31. előállítás) felhasználásával az 1. példa B) eljárásához hasonló módon állítottuk elő a cím szerinti vegyületet.
71. példa
1- (3,4-Dimetoxi-fenil)-3-(3-etil-l-oxo-pentil)-4hidroxi-5-(hidroxi-melil)-2-(metoxi-karbonil)6.7.8-trimetoxi-naftalin szintézise
A IV-16 jelű vegyület (32. előállítás) a felhasználásával az 1 példa B) eljárása szerint állítottuk elő a keton-vegyületet. amelynek ΤΉΡ védőcsoportját ecetsav:THF:víz (4:2:1) eleggyel történő kezeléssel távolítottuk el. és így kaptuk a cím szerinti vegyületet.
72. példa
-(3,4-Dimetoxi-fenil)-3-( 1 -oxo-propil)-4-hidroxi2- (metoxi-karboni!)-5-metil-6,7,8-trimetoxi-naftaiin szintézise
Etil-magnézium-bromid felhasználásával a 68. példához hasonló módon állítottuk elő a cím szerinti vegyületet.
73. példa
-(3,4-Dimetoxi-fenil)-3-( 1 -oxo-propil)-4-hidroxi2-(metoxi-karbonil)-5-metoxi-6,7,8-tetrametoxinaftalin szintézise
Etil-magnézium-bromid felhasználásával a 69. példához hasonló módon állítottuk elő a cím szerinti vegyületet.
74. példa
1- (3,4-Dimetoxi-fenil)-3-(l-oxo-propil)-4-hidroxi2- (metoxi-karbonil)-5-(metoxi-metii)-6,7,8-trimetoxi-naftalin szintézise
Etil-magnézium-bromid felhasználásával a 70. példához hasonló módon állítottuk elő a cím szerinti vegyületet.
75. példa
-(3,4-Dimetoxi-fenil)-3-( 1 -oxo-propil)-4-hidroxi35 5-( hidroxi-metii)-2-( metoxi-karbonil )-6,7,8-trimetoxi-naftalin szintézise
Etil-magnézium-bromid felhasználásával a 71. példához hasonló módon állítottuk elő a cím szerinti vegyületet.
76. példa l-(3,4-Dimetoxi-fenil)-3-(2-metil-l-oxo-propii)-4hidroxi-2-(metoxi-karbonil)-5-metil-6,7,8-trimetoxi-naftalin szintézise
Izopropil-magnézium-bromid felhasználásával a
68. példához hasonló módon állítottuk elő a cím szerinti vegyületet.
77. példa l-(3.4-Dinietoxi-fenil)-3-(2-metiÍ-l-oxo-propil)-4hidroxi-2-( metoxi-karbonil )-5,6,7,8-tetrametoxinaftalin szintézise
Izopropil-magnézium-bromid felhasználásával a
69. példához hasonló módon állítottuk elő a cím szerinti vegyületet.
78. példa
3- Benzoil-l-(3.4-Dimetoxi-fenil)-4-hidroxi-2-(metoxikarbonil)-5-metil-6,7,8-trimetoxi-naftalin szintézise Fenil-magnézium-bromid felhasználásával a 68. példához hasonló módon állítottuk elő a cím szerinti vegyületet.
HU 211 296 A9
79. példa
-(3,4-Dimetoxi-feni l)-3-(4-klór-benzoil)-4-hidroxi-5-( hidroxi-metil )-2-( metoxi-karbonil )-6,7,8-trimetoxi-naftalin szintézise
4-Klür-fenil-magnézium-broniid felhasználásával a 71. példához hasonló módon állítottuk elő a cím szerinti vegyületet.
A 24. táblázatban adjuk meg az előzőekben felsorolt vegyületek szerkezetét, a 25. és 26. táblázatban pedig azok fizikai jellemzőit.
24. táblázat
OMe
R1 R | -B | -CHMe, | ch2chb; | Ό | |
-Me | 72. példa | 76. példa | 68. példa | 78. példa | |
-OMe | 73. példa | 77. példa | 69. példa | ||
-CH,OMe | 74. példa | 70. példa. | |||
-CHjOH | 75. példa | 71. példa | 79. példa |
25. táblázat
Példa száma | op. (’C) | 'H-NMR: δ (CDCI,) ppm | IR vmax(CHCl,) cm 1 |
-1 68 | olaj | 0.82 (6H, r, J = 7 Hzl. 1.25-1,40 (4H. m). 1.982,10 (IH. m). 2,70 (2H, d. J = 6 Hz). 2,86 (3H, s). 3.17 (3H, s). 3,43 (3H, s), 3.86 (6H, s). 3,90 (3H. s), 3.92 (3H. s). 6,75-6.85 <3H, m|. 15,19 (IH.s) | (CHC1,) 1725, 1605. 1255. 1237, 1219,1082,1009 |
69 | 103-104 (izopropil- éter-n- hexán) | 0,89 (6H, t. J = 7 Hz). 1,32-1.47 ((4H, m). 1.942,08 (IH, m), 3,05 (2H, d, J = 6 Hz), 3,19 (3H, s). 3,43 (3H, s). 3.82 (3H. s), 3,91 (3H. s). 3,92 (3H, s),4,02 (3H, s) 4,13 (3H, s) 6,78-6.81 (3H, s) 10,09 (IH.s) | (nujol) 3234, 1714, 1697, 1595, 1295. 1237, 1075, 1054, 1028 |
70 | 130-132 | 0,87 (6H. 1. J = 7,8 Hz). 1,28-1,46 (4H. m). 2.92 (2H, d. AB type. J = 6,6 Hz), 3,23 (3H. s), 3,43 (3H, s), 3,57 (3H, s), 3.84 (3H. s), 3,87 (3H. sl, 3,91 (6H, s), 3.96 (3H, s), 5,07 (2H, s). 6.736.86(3H,m), 11,93 (IH. s) | (nujol) 3360-2380, 1725 |
71 | 107-109 (metanol) | 0.83 (6H, dt. J = 7,3 Hz, 2.0 Hz), 1,22-1,41 (4H, m), 1,96-2,13 í 1H, m). 2,75 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.21 (3H.s). 3.44 (3H. s). 3.86 (311. s), 3.90 (3H. s), 3,92 (3H. s i, 3,97 (6H, s). 5.21 (2H. s), 6,72-6,88 (3H, m). 15,74 (IH. s) | (nujol) 3558. 1727, 1616 |
72 | 117-118 (metilén-klond-n-hexán) | 1.17 (3H, l, J = 7 Hz). 2,77-2.81 (2H. ml, 2,86 (3H. s), 3,18 (3H, s), 3.43 (3H. s). 3.85 (3H. s). 3,86 (3H, s). 3,90 (3H. sl. 3,92 (3H. sl. 6.75- | (nujol) 1729. 1614,. 1564, 1154, 1134. 1111. 1045. 1026. 1009 |
6,85 |3H, m), 15.37 i IH. s)
HU 211 296 A9
26. táblázat
Példa száma | op. CC.) | 'H-NMR δ (CDC13) ppm | IR vmax (CHCI3) cm 1 |
73 | 114-115 (metilén-klorid-izopropil-éter) | 1,21 (3H, t, J = 7 Hz), 3,04-3,17 (2H, m), 3,19 <3H, s), 3,44 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,02 (3H, s), 4,13 (3H, s). 6,816,92 (3H,m), 10,90 (IH, s) | 3240, 1742, 1700, 1235, 1211, 1137, 1119, 1088, 1067, 1044 |
74 | 134,5-136,5 | 1,19 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,93-3,07 (2H, m), 3,24 (3H, s), 3,43 (3H, s), 3,57 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,87 (3H, s), 3,91 (6H, s), 3,95 (3H, s), 5,06 (2H, s), 6,73-6,86 (3H, m), ll,80(!H,s) | 3350-2390, 1719 |
75 | 144-146 | 1,18 (3H. t, J — 7,1 Hz), 2,89 (2H, q,J = 7,1 Hz), 3,21 (3H, s), 3,45 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,97 (6H, s), 5,21 <2H, s), 6,71-6,87 (3H, m), 15,88 (1H, s) | 3560,1725, 1618 |
76 | 105-106 (metilén-klorid-n-hexán) | 1,12 (3H, t, J = 7 Hz), 1,15 (3H, t, J = 7 Hz), 2,86 (3H, s), 3,06-3,22 (IH, m), 3,17 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,86 <6H, s), 3,89 (3H, s>, 3,92 (3H, s), 6,75-6,87 (3H, ni), 14,56 (IH, s) | 1716, 1613, 1569. 1239, 1137, 1046,1028, 1009 |
171-172 (metilén-klorid-izopropil-éter) | 1,22 (6H. t, J = 7 Hz). 3,20 (3H, s). 3,42 (3H, s), 3.56-3.70UH, m), 3,83 (3H, s), 3,91 (3H. s). 3,93 (3H. s), 4,03 (3H. s), 4.13 (3H, s), 6,756,85 (3H,m), 10,76 (IH. s) | 3276, 1743, 1677, 1592, 1236, 1209, 1072, 1048, 10022 | |
140-141 (etil-acetátizopropil-éter) | 2,70 (3H, s), 2,90 (3H. s), 3,17 (3H, s), 3,82 <3H, s). 3,873 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,92 (3H, s). 6,756,85 (3H,m).7,30-7.70(5H. m). 13,41 (IH.s) | 1705, 1604, 1572, 1219, 1080, 1030,1013 | |
158-160 (etil-acetátizopropil-éter) | 2,87 (3H, s), 3,22 (3H. s). 3,83 (3H, s). 3.89 (3H, s), 3,81 <3H, s), 3,99 (3H, s), 5,25 (3H, s). 6,72-6,82 <3H, s), 7.39 (2H. d. J = 8,6 Hz), 7,63 (2H.d,J = 8,6 Hz). 13.19 (IH. s) | 3566,3460-2400,1735, 1715, 1665 |
A találmány szerinti vegyületek előállíthatók az alábbi reakcióvázlat szerint is.
I) Kj/lMi
M-C linkel >
H*jCO
HU 211 296 A9
80. példa
3.·4-(Dihidro-10-(3,4-dimetoxi-fenil )-9-hidroxi5.6.7- trimetoxi-l(2H)-antracenon: 1-80 jelű vegyület szintézise
1. lépés (l-( 3,4-Dimetoxi-fenil)-2-formil-4-(metoxi-metoxi)6.7.8- triinetoxi-naftalin: 52 jelű vegyület)
i) 6,00 g (12,3 mmól) XV-I jelű vegyületnek, amelyet a Hl-250316 számú japán közrebocsátási irat (Kokai) szerint állítottunk eló, 60 ml száraz piridinben készített oldatához nitrogénáramban hozzáadtunk 2,86 g (24,7 mmól) piridínium-hidrokloridot és a reakcióelegyet 4,5 órán át visszafolyatás közben forraltuk. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároltuk. A visszamaradó anyaghoz vizet adtunk, és a kiváló kristályokat szűréssel összegyűjtöttük. A kristályokat ezután feloldottuk metilén-kloridban és a kapott oldatot vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. Csökkentett nyomáson történő bepárlás után 5.20 g nyers kristályos anyag formájában kaptuk a kívánt, demetoxi-karbonilezett vegyületet, amelyet a következő lépésben tisztítás nélkül használtunk fel.
Olvadáspont: 223-225 C.
'H-NMR: δ (CDCI.,) 3.26 (3H, s), 3.50 (3H. s). 3,85 (3H. s). 3,88 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,01 (3H, s). 6,46 (IH. s). 6.76-6.92 (3H, m), 7.07 (IH, s). 7.44 (IH. s) ppm.
ii) A reakciót a 2. előállítás 2. lépésénél leírtakhoz hasonlóan folytattuk le. kiindulási vegyületként 5.20 g előzőek szerint előállított nyers kristályos fenolt hasznába. így kaptunk 5.90 g nyers kristályos MOM-étert. amelyet a következő lépésben tisztítás nélkül használtunk fel.
Olvadáspont: 128-130 °C.
'H-NMR: δ (CDCI,) 3.26 <3H. s). 3.53 (3H. s), 3,57 (3H. s), 3.84 (3H, s), 3,88 (3H. s). 3,93 (3H, s), 4,03 (3H. s). 5.43 (2H. s), 6,78-6.90 (3H. m). 7.25 (IH. s). 7.48 (IH. s) ppm.
iii) A reakciót a 30. előállítás 1. lépésénél leírt redukciós eljáráshoz hasonlóan folytattuk le. kiindulási vegyületként 5.90 g előzőek szerint előállított nyers kristályos metil-észtert használva, így kaptunk 5,82 g alkoholt nyers habos termékként, amelyet a következő lépésben tisztítás nélkül használtunk fel.
‘H-NMR: δ (CDCI,) 3.29 (3H, s). 3,58 (3H, s), 3,84 (3H. s), 3.86 (3H, s). 3.95 (3H, s). 4,01 (3H. s), 4.40 (2H. s). 5.44 (2H, s), 6.77-6.95 (3H. m). 7.24 (IH. s), 7.47 (IH. s) ppm.
iv) 55 g mangán-dioxidot (679 mmól) 5 részletben 10 perc alatt hozzáadtunk 5.82 g előzőek szerint kapott nyers alkoholnak 120 ml száraz metilén-kloridban készített oldatához nitrogénáramban, és a reakcióelegyet 40 percig kevertük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet Celiten szűrtük és a szűrőpogácsát metilénkloriddal mostuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítettük és csökkentett nyomáson bepároltuk. A visszamaradó anyagot éter-n-hexán elegyéből kristályosítottuk. így kaptunk 4.95 g (átlagos kitermelés: 91% ) kívánt 52 jelű aldehidet kristályos anyagként.
Olvadáspont: 124.5-126‘C.
’H-NMR: δ (CDCI,) 3,33 (3H, s), 3,58 (3H, s), 3,85 (3H. s). 3.88 (3H. s), 3,96 (3H, s), 4,05 (3H, s), 4,47 (2H, s), 6.83-6,97 (3H, m), 7,53 (IH, s), 7,54 (IH, s), 9,64 (lH.s) ppm.
2. lépés
(]-(3,4-Dimetoxi-fenil)-4-<metoxi-metoxi)-2-(4oxo-butil)-6,7,8-trinietoxi-naftalin: 54 jelű vegyület)
i) 11,0 ml (18,5 mmól) 1,67 m, hexánban készített n-butil-lítium-oldatot szobahőmérsékleten nitrogénáramban hozzácsepegtettünk 8,20 g (18,5 mmól) [2-(l,3-dioxolán-2-il)-etil]-trifenil-foszfónium-bromidnak 150 ml száraz THF-ben készített oldatához. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 30 percig kevertük, majd 10 perc alatt hozzácsepegtettük az 52 jelű aldehidnek (5,00 g, 11,3 mmól) 60 ml száraz THFben készített oldatát. A reakcióelegyet 30 percig kevertük, hozzáadtunk telített vizes ammónium-kloridot, és a kapott reakcióelegyet etil-acetáttal extraháltuk Az extraktumot vízzel és sóoldattal mostuk, majd vízmentes magnczium-szulfál felett szárítottuk. Csökkentett nyomáson történő bepárlás után a visszamaradó anyagot közepes nyomású oszlopkromatográfiásan tisztítottuk szilikagélen (250 g szilikagél; etil-acetát:toluol = 1:4), így 6,15 g kívánt 53 jelű olefint kaptunk olajként, amelyet a következő lépésben tisztítás nélkül használtunk fel.
ii) 500 mg 10%-os Pd-C-t hidrogén légkörben hozzáadtunk az előzőek szerint kapott 53 jelű olefinnek (6.15 g) 20 ml THF-ben készített oldatához, és a reakcióelegyet 2 órán át kevertük szobahőmérsékleten. A Pd-C-t kiszűrtük, és a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároltuk, így 6,08 g kívánt hidrogénezett vegyületet kaptunk olajként, amelyet a következő lépésben tisztítás nélkül használtunk fel
Ή-NMR: δ (CDCI,) 1,44-1,72 (4H, m), 2,30-2,46 (2H. m). 3.28 (3H, s). 3,84 (3H, s), 3,73-3,92 (4H, m). 3.95 (3H. s). 4.00 (3H. s), 4,69 (IH. t, J = 4.6 Hz). 5.41 (2H. s). 6,72-6.81 (2H. m). 6,87-6,93 (IH, m). 6.98 (IH. s). 7,43 (IH, s) ppm.
iii) Az előzőek szerint kapott 6,08 g nyers acetálnak 120 ml acetonban készített oldatához hozzáadtunk 30 ml 1 n sósavat, és a reakcióelegyet egy éjszakán át kevertük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítettük, és etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mostuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. Csökkentett nyomáson történő bepárlás után a visszamaradó anyagot közepes nyomású oszlopkromatográfiásan tisztítottuk szilikagélen [Merck. Lobar oszlop. C méret (2 oszlop): etil-acetát:n-hexán = 2:3), így 3.65 g (átlagos kitermelés: 67%) kívánt (54) jelű aldehidet kaptunk olajként.
Ή-NMR: δ (CDCI,) 1.70-1.89 (2H. m), 2.23-2.48 (4H. m). 3.28 (3H. s). 3.58 (3H, s), 3,83 (3H. s).
3,85 (3H. s). 3.95 (3H. s), 4,00 (3H, s). 5,41 (2H. s),
6.72-6.81 (2H. m i. 6,87-6.94 (IH. m). 6,97 (IH. s).
7.44 (1H. s), 9,62 (1 Η. 1. J = 1.8 Hz) ppm.
HU 211 296 A9
3. lépés (1-80 jelű vegyület)
i) Nátrium-kloritnak (3,42 g, 37,8 mmól) és nátriumdihidrogén-foszfát-dihidrátnak (4,47 g, 28,6 mmól) a vizes oldatát (60 ml) hozzáadtuk az 54 jelű aldehidnek (3,65 g, 7,54 mmól) és 2-metil-2-buténnek (15,2 g, 217 mmól) 50 ml terc-butil-alkoholban készített oldatához szobahőmérsékleten, és a reakcióelegyet 15 percig kevertük. A kapott reakcióelegyet jeges vízzel és 1 n sósavval megsavanyítottuk, majd etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk, így 4,00 g kívánt karbonsavat kaptunk nyerstermékként olaj formájában, amelyet a következő lépésben tisztítás nélkül használtunk fel.
Ή-NMR: δ (CDClj 1,71-1,90 (2H, m), 2,16-2,28 (2H, tn), 2,33-2,50 (2H, m), 3,28 (3H, s), 3,58 (3H, s), 3,83 (3H. s). 3,84 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,00 (3H, s). 5.41 (2H. s), 6,73-6,80 (2H, m), 6,86-6,193 (IH. m). 6.97 (IH, s), 7,44 (IH, s) ppm.
ii) 6.69 g (31,8 mmól) trifluor-ecetsavanhidridet nitrogénáramban hozzáadtunk 4,00 g előzőek szerint kapott nyers karbonsavnak 80 ml száraz benzolban készített oldatához, és a reakcióelegyet visszafolyatás közben forraltuk 2,5 órán át. Lehűlés után a reakcióelegyhez telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátot adtunk, majd a kapott reakcióelegyet etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mostuk, és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítottuk. Csökkentett nyomáson történő bepárlás után a visszamaradó anyagot közepes nyomású oszlopkromatográfiásan tisztítottuk szilikagélen (Merck, Lobar oszlop. C méret; etil-acetát:toluol = 1:5) és metanolból kristályosítottuk. így kaptunk 1.22 g (átlagos kitermelés: 37%) kívánt 1-80 jelű vegyületet kristályos anyagként.
Olvadáspont: 164-166 C.
Ή-NMR: δ (CDCl,) 1.87-2,03 (2H. m), 2,50-2,62 (2H. m). 2,65-2.76 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3,86 (3H, s). 3,89 (3H. s), 3.95 (3H. s), 4,02 (3H, s), 6,706.78 (2H. m). 6,90-6.96 (IH, m). 7,66 (IH, s). 14.42 (IH, s) ppm.
IR; v (CHC1,) 3010. 2945, 2840, 1615. 1592, 1516,
1490. 1465, 1413, 1383, 1138, 1130, 1075,
1032 cm-'.
A kísérleti példákat a következőkben mutatjuk be:
1. kísérlet
Gátló hatás LDL oxidációs módosításával szemben (A vizsgálati módszer és kiértékelés)
Kita és munkatársai [Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 84. kötet, 5928 (1987)] szerint a vizsgálatot a következőképpen folytattuk le.
Három héten át 0,5% koleszterintartalmú táplálékkal táplált Új-Zéland albínó nyulak véréből LDL-t izoláltunk, és feloldottunk foszfát-pufferolt fiziológiai sóoldatban (végső LDL koncentráció 0,2 mg protein/ml). A kapott oldathoz a vizsgálati vegyületeket adtuk hozzá etanolban, majd ehhez réz-szulfátot (végső Cu2+ koncentráció 0,5 pmól) adtunk. A kapott elegyet 24 órán át inkubáltuk 37 *C hőmérsékleten.
Az inkubálás után minden oldatban meghatároztuk a lipid-peroxid-tartalmal tiobarbitursavval szemben reakcióképes anyagként (TBA-val szemben reakcióképes anyagok). Az 50%-os gátló koncentrációt (IC50) a vizsgált vegyület koncentrációjának az LDL oxidációs módosításával szemben mutatott százalékos gátlás függvényében felvett lineáris regressziós görbéjéből számítottuk. A TBA-val szemben reakcióképes anyagok mennyiségének meghatározásához a proteineket az inkubálás után eltávolítottuk az oldatból, és a felülúszóban vizsgáltuk TBA módszerrel a TBA-val szemben reakcióképes anyagok koncentrációját.
Az eredményeket a 29. és 30. táblázat tartalmazza.
Egyik vegyület IC50 értéke sem volt magasabb lOpmól-nál, ami azt jelenti, hogy a találmány szerinti vegyületek potenciális antioxidációs hatásúak az LDLlel szemben.
2. kísérlet
Hipokoleszterinémiás hatás (A vizsgálati eljárás és kiértékelés)
Hím 30-40 g tömegű ICR egereket 1 % koleszterint és 0.5% nátrium-klorátot, valamint 0,12% vizsgálati vegyületet tartalmazó táplálékkal (a kontroll csoportnál vizsgálati vegyületet nem alkalmaztunk) tápláltunk tetszés szerint 7 napon át. Ezután vért vettünk, és a szérumban meghatároztuk az összes koleszterin mennyiségét Allain [Clin. Chem., 20. kötet, 470. (1974)] módszerével.
A VLDL koleszterin és az LDL koleszterin összes mennyiségét az összes koleszterin mennyiségéből a HLD koleszterin mennyiségének kivonásával kaptuk. A HLD koleszterint Ash és Hentschel és munkatársai [Clin. Chem., 24. kötet, 2180(1978)] szerint határoztuk meg.
A vizsgált vegyületek hipokoleszterinémiás hatását a következő egyenletek szerint számított, a koleszterin mennyiségében jelentkező százalékos csökkenés alapján értékeltük.
1. egyenlet az összes koleszterinmennyiség százalékos csökkenése = (összes koleszterin mennyisége a kezelt csoportban) χ θθ (összes koleszerin mennyisége a kontroll csoportban) %-os csökkenés a (VLDL+LDL) koleszterin mennyiségében = _ íj (VLDL + LDL koleszerin a kezelt csoportban) χ jqq (VLDL + LDL koleszerin a kontroll csoportban)
Az eredményeket a 27. és 28 táblázat tartalmazza.
HU 211 296 A9
27. táblázat
A példa száma | LDL oxidáció gátlása IC5o (pmól) | Összes koleszterin mennyiségének csökkenése (%) | (VLDL+LDL) koleszterin mennyiségének csökkenése (%) |
l | 0.40 | 35 | 72 |
2 | 1,24 | 22 | 59 |
3 | 0,12 | 21 | 57 |
4 | 0,65 | 28 | 78 |
5 | 0,46 | 22 | 61 |
6 | 0,18 | 16 | 55 |
7 | 2,58 | 23 | 59 |
8 | 4,67 | 17 | 50 |
15 | 7,90 | 23 | 43 |
16 | 1.85 | 26 | 56 |
18 | 1,00 | 13 | 66 |
19 | 1.05 | 11 | 58 |
20 | 2.50 | 14 | 63 |
22 | 0.82 | 12 | 60 |
23 | 1.42 | 28 | 74 |
24 | 0,98 | 11 | 54 |
25 | 2.07 | 16 | 59 |
26 | 0.79 | 10 | 54 |
28 | 1.52 | 22 | 61 |
29 | 1.38 | 20 | 42 |
30 | 2.00 | 7 | 44 |
31 | 0.85 | 15 | 41 |
33 | 3.39 | 19 | 50 |
34 | 1.75 | 23 | 53 |
36 | 2.21 | 21 | 49 |
38 | 2.10 | 26 | 61 |
40 | 4,29 | 23 | 56 |
41 | 17 | 11 | 41 |
42 | 1.58 | 5 | 26 |
43 | 2.12 | 15 | 59 |
46 | 6,20 | 5 | 47 |
28. táblázat
Összes ko- (VLDL+LDL) LDL oxidá- leszterin | koleszterin
ma | ció gátlása IC50(pmól) | mennyiségének csökkenése (%) | mennyiségének csökkenése (%) | |
56 | 1.28 | 20 | 58 | |
60 | ! 2.03 | 6 | 33 | |
61 | í 4.95 | 11 | 43 | |
62 | 8.98 | 27 | 59 |
A példa száma | LDL oxidáció gátlása IC50(pmól) | Összes koleszterin mennyiségének csökkenése (%) | (VLDL+LDL) koleszterin mennyiségének csökkenése (%) |
63 | 2,32 | 20 | 53 |
64 | 7,10 | 2 | 39 |
66 | 1,47 | 9 | 36 |
69 | 2,79 | 10 | 16 |
71 | 5,96 | 16 | 44 |
72 | 0,59 | 20 | 64 |
73 | 2,92 | 13 | 60 |
74 | 6,56 | 6 | 41 |
76 | 0,54 | 15 | 43 |
77 | 2.55 | 18 | 53 |
78 | 0.62 | 14 | 42 |
A vizsgált vegyületek mind kiválóak a VLDL+LDL koleszterin mennyiségének csökkentésében, anélkül, hogy csökkentenék a HDL koleszterint és így a találmány szerinti vegyületek potenciális szelektív koleszterincsökkentő hatásúak.
A találmány hatásai
Mivel a találmány szerinti vegyületek szelektív koleszterincsökkentő hatásúak az arterioszklerózist elősegítő VLDL koleszterin és LDL koleszterin esetén, és ugyanakkor gátolják az LDL oxidációs átalakítását, nagyon hasznos anlihiperlipémiás szerek.
Claims (9)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű vegyületek. aholR1 jelentése rövidszénláncú alkil-, cikloalkil, cikloalkil-rövidszénláncú alkil, aril- vagy aralkilcsoport, amelyek adott esetben helyettesítettek,R3 jelentése -COOR' általános képletű csoport (ahol R' jelentése rövidszénláncú alkil- vagy aralkilcsoport, amelyek adott esetben helyettesítettek), rövidszénláncú alkil- vagy halogénezett rövidszénláncú alkilcsoport . vagyR1 és R3 a közbezárt karbomlcsoportlal együtt a következő képletűHU 211 296 A9 ciklohexanongyOrüt képezi,R‘ jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport, és az A gyűrű jelentése benzolmag, amely adott esetben helyettesített, vagy heterociklusos gyűrű, amely S vagy O atomot tartalmaz, és adott esetben helyettesített, vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R2 jelentése -COOR' általános képletű csoport, ahol R' jelentése a megadott.
- 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol az A gyűrű benzolmag, amely három metoxicsoporttal helyettesített, és R-3 jelentése két metoxicsoporttal helyetesített fenilcsoport.
- 4. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására. azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, (ll) ahol az A gyűrű és R’ jelentése a megadott, és a (III) általános képletű vegyületetR’OC-C s C-R2 ' (III) ahol R1 jelentése a megadott és R2 jelentése -COOR' általános képletű csoport (ahol R'jelentése rövidszénláncú alkil- vagy aralkilcsoport. amelyek adott esetben helyettesítettek), addíciós reakciónak vetünk alá.
- 5. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására. azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet.ahol R2 jelentése -COOR' általános képletű csoport (ahol R' jelentése rövidszénláncú alkil- vagy aralkilcsoport, amelyek adott esetben helyettesítettek), és R3 és az A gyűrű jelentése a megadott, és egy (V) általános képletű vegyületet,R’-M (V) ahol R1 jelentése a megadott és M jelentése lítiumatom, vagy magnéziumatom-halogénatom csoport, helyettesítési reakciónak vetünk alá.
- 6. Gyógyászati készítmények, amelyek az 1. igénypont szerinti vegyületeket tartalmazzák gyógyászati hatóanyagként.
- 7. Antihiperlipémiás szerek, amelyek az 1. igénypont szerinti vegyületeket tartalmazzák gyógyászati hatóanyagként.
- 8. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol az A gyűrű jelentése benzolmag, amely három metoxicsoporttal helyettesített, és R3 jelentése fenilcsoport, amely két metoxicsoporttal helyettesített.
- 9. Az (Γ) általános képletű vegyületek.aholR1 jelentése rövidszénláncú alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-rövidszénláncú alkil- vagy aralkilcsoport,R12 és R'·3 jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport vagy rI2 gs gi.t együtt alkilén-dioxi-csoportot alkot,R'4 jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport vagy hidrogénatom, ris £s r>6 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, és R'7 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP29811991 | 1991-10-17 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU211296A9 true HU211296A9 (en) | 1995-11-28 |
Family
ID=17855421
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU95P/P00635P HU211296A9 (en) | 1991-10-17 | 1995-06-30 | Lignan analogues, methods of preparation thereof and anti-hyperlipemic agents |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US5420333A (hu) |
EP (2) | EP0597107B1 (hu) |
JP (1) | JP2839805B2 (hu) |
KR (1) | KR100252428B1 (hu) |
AT (2) | ATE139990T1 (hu) |
DE (2) | DE69211994T2 (hu) |
DK (2) | DK0597107T3 (hu) |
ES (2) | ES2129733T3 (hu) |
GR (1) | GR3020461T3 (hu) |
HU (1) | HU211296A9 (hu) |
TW (1) | TW209215B (hu) |
WO (1) | WO1993008155A1 (hu) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994024087A1 (en) * | 1993-04-16 | 1994-10-27 | Shionogi & Co., Ltd. | Process for producing lignan compound |
FR2707980B1 (fr) * | 1993-07-20 | 1995-09-01 | Adir | Nouveaux cyclohept[b]indoles et cyclooct[b]indoles, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
WO1995035291A1 (fr) * | 1994-06-22 | 1995-12-28 | Shionogi & Co., Ltd. | Procede de production d'un compose de phtalide |
ID18046A (id) * | 1996-08-20 | 1998-02-19 | Takeda Chemical Industries Ltd | Senyawa siklik campuran, pembuatan dan penngunaannya. |
JP2002529409A (ja) * | 1998-11-12 | 2002-09-10 | アルテオン インコーポレーテッド | グルコース及び脂質低下化合物類 |
KR100352269B1 (ko) * | 1999-10-08 | 2002-09-12 | 한국생명공학연구원 | 저밀도 지질 단백질에 대해 항산화 활성을 갖는 리그난계 화합물 |
FR2800738B1 (fr) | 1999-11-04 | 2002-02-08 | Corning Sa | Naphtopyranes ayant un substituant perfluoroalkyle en position 5, preparation et compositions et matrices (co)polymeres les renfermant |
US6770024B1 (en) * | 2000-03-28 | 2004-08-03 | Stony Brook Surgical Innovations, Inc. | Implantable counterpulsation cardiac assist device |
TWI241195B (en) * | 2000-04-10 | 2005-10-11 | Shionogi & Co | Preventive agent for bile acidic diarrhea |
AU2002224596A1 (en) * | 2000-08-01 | 2002-02-13 | Shionogi And Co., Ltd. | Preventives or remedies for obesity or fatty liver |
AU2003271115A1 (en) * | 2002-10-08 | 2004-05-04 | Shionogi And Co., Ltd. | Process for producing enone ester |
US7152611B2 (en) * | 2002-12-30 | 2006-12-26 | International Tape Partners, Llc | Coated multifilament dental devices overcoated with imbedded particulate |
GB0307918D0 (en) | 2003-04-05 | 2003-05-14 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
EP3593802A3 (en) | 2010-05-26 | 2020-03-25 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions |
BR112014010228B1 (pt) | 2011-10-28 | 2020-09-29 | Lumena Pharmaceuticals Llc | Uso de inibidores de reciclagem de ácido biliar para o tratamento de hipercolemia e doença hepática colestática |
PL2771003T3 (pl) | 2011-10-28 | 2017-10-31 | Lumena Pharmaceuticals Llc | Inhibitory ponownego wykorzystania kwasów żółciowych do leczenia pediatrycznych cholestatycznych chorób wątroby |
BR112015023646A2 (pt) | 2013-03-15 | 2017-07-18 | Lumena Pharmaceuticals Inc | inibidores de ácidos biliares de reciclagem para tratamento de colangite esclerosante primária e doença inflamatória do intestino |
RU2015139732A (ru) | 2013-03-15 | 2017-04-24 | ЛУМЕНА ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЭлЭлСи | Ингибиторы рециркуляции желчных кислот для лечения пищевода барретта и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни |
AU2020221834A1 (en) | 2019-02-12 | 2021-09-02 | Mirum Pharmaceuticals, Inc. | Genotype and dose-dependent response to an ASBTI in patients with bile salt export pump deficiency |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NO170760C (no) * | 1985-01-10 | 1992-12-02 | Tanabe Seiyaku Co | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nafthalenderivater |
JPS6310746A (ja) * | 1986-07-01 | 1988-01-18 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | ナフタレン誘導体 |
JPH0372422A (ja) * | 1989-05-16 | 1991-03-27 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 抗脂血剤 |
-
1992
- 1992-10-15 JP JP4277151A patent/JP2839805B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-15 ES ES95117572T patent/ES2129733T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-15 US US08/078,205 patent/US5420333A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-15 EP EP92921331A patent/EP0597107B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-15 DE DE69211994T patent/DE69211994T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-15 DK DK92921331.2T patent/DK0597107T3/da active
- 1992-10-15 KR KR1019930701814A patent/KR100252428B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-10-15 ES ES92921331T patent/ES2091488T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-15 DE DE69228262T patent/DE69228262D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-15 AT AT92921331T patent/ATE139990T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-10-15 EP EP95117572A patent/EP0701991B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-15 AT AT95117572T patent/ATE175954T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-10-15 DK DK95117572T patent/DK0701991T3/da active
- 1992-10-15 WO PCT/JP1992/001342 patent/WO1993008155A1/ja active IP Right Grant
- 1992-10-17 TW TW081108267A patent/TW209215B/zh active
-
1994
- 1994-09-07 US US08/301,996 patent/US5449814A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-04-18 US US08/423,346 patent/US5731455A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-22 US US08/445,506 patent/US5502216A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-30 HU HU95P/P00635P patent/HU211296A9/hu unknown
-
1996
- 1996-07-04 GR GR960401618T patent/GR3020461T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US5449814A (en) | 1995-09-12 |
KR930703236A (ko) | 1993-11-29 |
DK0597107T3 (da) | 1996-07-29 |
ES2129733T3 (es) | 1999-06-16 |
ATE175954T1 (de) | 1999-02-15 |
EP0597107A1 (en) | 1994-05-18 |
EP0701991B1 (en) | 1999-01-20 |
EP0701991A1 (en) | 1996-03-20 |
DK0701991T3 (da) | 1999-09-13 |
KR100252428B1 (ko) | 2000-04-15 |
TW209215B (hu) | 1993-07-11 |
US5502216A (en) | 1996-03-26 |
DE69211994T2 (de) | 1997-02-20 |
JPH05310634A (ja) | 1993-11-22 |
DE69228262D1 (de) | 1999-03-04 |
WO1993008155A1 (en) | 1993-04-29 |
JP2839805B2 (ja) | 1998-12-16 |
DE69211994D1 (de) | 1996-08-08 |
GR3020461T3 (en) | 1996-10-31 |
ATE139990T1 (de) | 1996-07-15 |
US5420333A (en) | 1995-05-30 |
US5731455A (en) | 1998-03-24 |
ES2091488T3 (es) | 1996-11-01 |
EP0597107B1 (en) | 1996-07-03 |
EP0597107A4 (en) | 1994-02-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU211296A9 (en) | Lignan analogues, methods of preparation thereof and anti-hyperlipemic agents | |
KR0126300B1 (ko) | 레티노이드 수용체(rar)에 결합하는 헤테로고리 탄산유도체 | |
KR100932093B1 (ko) | 미세소관 형성 저해제로서 유용한 벤조페논 유도체 | |
AU612469B2 (en) | Piperazine derivative or its salt, process for producing the same and pharmaceutical composition comprising the same as active ingredient | |
KR900003372B1 (ko) | 2, 5-디아릴테트 라하이드로푸란 및 이의 동족체, 이들의 제조방법 | |
IE871041L (en) | Pyrazole and isoxazoles as 5-lipoxygenase inhibitors. | |
US4082771A (en) | Acylamino derivatives | |
US5032590A (en) | Substituted hydroxylamines | |
EP0530515B1 (en) | Process for the preparation of N-halomethylpyrrole and intermediates | |
JP3781464B2 (ja) | オキサゾール中間体を介するアリールピロール殺虫剤の製造法 | |
SK281577B6 (sk) | Heterocyklické zlúčeniny a farmaceutický prostriedok na ich báze | |
KR920002129B1 (ko) | 티아나프텐 유도체의 제조방법 | |
FR2649612A1 (fr) | Medicaments a base de derives de 1h-benzoxadiazine-4,1,2 nouveaux derives et leurs procedes de preparation | |
KR850000676B1 (ko) | 헤테로사이클릭 화합물의 제조방법 | |
US4208425A (en) | Novel diketones | |
EP0151477A2 (en) | 1H-Imidazole derivatives, a process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
NZ266541A (en) | Imidazole derivatives, intermediate compounds and pharmaceutical compositions | |
US4187232A (en) | Acylamino derivatives | |
US4171371A (en) | Diketones | |
EP0095835A1 (en) | Preparing 4,7-dialkoxybenzofurans, and intermediates used therein | |
AU777221B2 (en) | Heterocycle substituted diphenyl leukotriene antagonists | |
JP3467072B2 (ja) | リグナン類縁体の製法 | |
JPH0331198B2 (hu) | ||
JPH0899953A (ja) | 新規ハロケタール化合物 | |
Hankovszky et al. | Benzazoles. Part 12. Synthesis of 2-(tetrahydro-2-thienyl) benzimidazoles and their unsaturated derivatives by the reaction of 2-mercaptoalkylbenzimidazoles with β-electrophilic ketones |