TW209168B - Anti-arteriosclerosis agent - Google Patents

Description

209168 Λ6 m 五、發明説明（* ). ί發明之詳細説明] 〔産業上之利用領域〕 本發明為關於含有異if啉_衍生物為有效成分之抗動 脈硬化劑。 〔習知技術〕 動脈硬化為所謂「-般動脈壁局部肥厚增缉，並於 此處産生脂質，鈣鹽之沈積，血管壁之彈性纖維被破壞 ，血管彈性消失之狀態」（參照藥科學大辭典，第2版， 広川書店，1 9 9 G年），已知為各種疾病，例如真性腎萎 縮，狹心病，腦出血，四肢動脈硬化症壞死或動脈瘤等 之原因（參照翳學大辭典，南山堂，1 9 7 2年）。 迄今，用以做為治療動脈硬化之藥物雖已開發氣苯丁 酯類（氛苯丁酯，降酯丙二醇酯，降脂鋁等）祕鹼酸類（ 尼可摩耳（n i c 〇 m 〇 1 )，生育酚《鹼酸酯等），葡聚糖硫酸 酯，雙泛醯硫乙胺，麥K脂醇製劑（大豆脂酵等），蛋S 同化類脂醇（F u r a z a b 〇 i ，氧甲氫龍（ο X a n d r ο 1 ο n e )等）， 彈性蛋白酶，普拉伐靜止素（P r a v a s ί. a _t i η )等之種種藥 物，但不一定可謂為令人滿意之物質。 另一方面，下式所示之異Βϊ咐綱衍生物 Ύ------裝------訂 ί清也閲Λ--''而之;i-事項再塡寫本頁) . 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

R 1 R I N Η I t Η c Η Η o—c t Η c ο 81.9.20,000 木紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公犛） A6 Η(ί 經·滑部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（> ) (式中Ri為氫原子或低烷基，R 2為低烷基）為公知之化 合物（參照日本專利第964937號，第1 5 1 5 9 7 4號），其用 途因為具有-腎上腺素受容體遮斷作用，而被提議做 為狹心症，抗不整脲和做為青光眼治療劑之使用（ 參照特開平2 - 2 5 5 61 8號，特開平3 - 1 0 6 8 1 6號），但没有 做為抗動脈硬化藥用途之報告。因為狹心症和不整脲並 不是被動脈硬化所直接造成，所以俠心症治療藥，抗不 整脈藥不能做為抗動脈硬化劑。 〔發明所欲解決之間題] 上述抑制動脈硬化之研究與藥物之開發雖迄今已有許 多研究者進行研究，但至現在尚未發現決定性有效的抗 動脈硬化劑。 於此狀況之前提下，乃尋求取得具有更優異抗動脲硬 化作用之化合物。 〔解決課題之手段〕 本發明者於種種研究之結果，發現上述異β啉_衍生 物顯示出優異的抗動脲硬化作用，而完成本發明。 即，本發明為關於含有下式所示之異Κ啉_衍生物或 其藥理容許酸加成鹽為有效成分之抗動脈硬化劑0H IOCH,CHCH,-N-R*

-4 - 本紙張尺及適用中國國家標準（CNS)甲4規格（:U0 X 297公釐） 81.9.20,000 -----------------為------裝------#------《 (凊t間-^'1面之注.念事項再塡寫本π) 2〇9l^8 Α(ΐ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（占） (式中Ri.為氫原子或低烷基，R2為低烷基）。 於上式中，R i及R 2所示基之低烷基為包含硪數1〜 6値，較佳1〜4個直鍵或分岐鍵之烷基，例如甲基、乙 基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基等。 上述式（I )所示之本發明抗動脈硬化劑有效成分化合 物之代表例可列示下列物質。 4 - ( 3 -第三丁胺基-2 -羥丙氣基）-卜異β啉_ 4 - ( 3 -第三丁胺基-2 -羥丙氣基）-2 -甲基-1 -異US啉，酮 4 - ( 3 -異丙胺基-2 -羥丙氣基）-1 -異Uf啉酮 4 - ( 3 -異丙胺基-2 -羥丙氣基）-2 -甲基-1 -異β啉_ 4-(3 -乙胺基-2 -羥丙氣基）-]-異歧啉_ 4 - ( 3 -乙胺基-2 -羥丙氣基）-2 -甲基-1-異Bf啉酮 4 - ( 3 -乙胺基-2 -羥丙氧基）-2 -乙基-1 -異Uf啉酮 上述式所示之異K _ _衍生物依所欲可變換成與_理 容許酸之加成鹽，含有此類酸加成鹽之抗動脈硬化劑亦 包含於本發明中β酸加成鹽例如可列舉與鹽酸，氳漢酸 ，硫酸，磷酸等無機酸之鹽類，與醋酸，琥珀酸，草酸 ,蘋果酸，酒石酸等有機酸之鹽類。 上述式所示之異睹啉酮衍生物或其藥理容許酸加成鹽 使用做為抗動脈硬化劑之情形中，可以種種投予形態之 製劑。即，此製劑為可以經口錠劑，糖衣錠，硬膠囊劑 ,軟膠囊劑，溶液，乳劑或懸浮液狀之液劑形態投予。 又，於非經口投予之情形中可投予以注射液形態。 (清11閲·-"·面之法念事項再塡寫本頁) I裝. 本紙張尺度適用中國圃家標準（CNS)甲4规格（210 X 297欠釐） 81.9.20,000 Αβ ΒΓ» 五、發明説明（4 ) 於這些製劑之調製時可添加製爾化慣用之添加劑，例 如賦形劑，安定劑，防腐劑，溶解劑，濕潤劑，乳化劑 ，滑澤劑，甘味劑，色劑，香味劑，張度調節劑，緩衝 劑，氣化防止劑等予以製劑化。此外，關於上述式所示 之異if啉酮衍生物與使用安定劑之製劑，己掲示於日本 專利第1 6 03〖7 6號《通常臨床投予量，成人一人經口 之情形使用以1 0〜1 2 0 (J in g之範圍。 又，此些化合物如實施例2所示，毒性非常低。 以下以實施例詳細說明本發明，但其石限定本發明。 實施例1抗動脈作用 由實驗的硬化家兔動脈硬化機能與血管壁構築成分之 定量及其傷害經時推移之解析，檢討本發明化合物對血 管壁，血清脂質及血糖值之作用。 雄的日本白色家兔（2 5個月齡）隨意分成三群，一群為 給與正常飲食，二群給予含有ϋ . 3 %騰固酵之高α化澱 粉，高鹽分，低蛋白質之硬化飲食（船橋農場製）1 0 ϋ克/ 日且同時肌肉注射以去甲腎上腺素（3 at g )並飼養I 5 0天。 其中一群為同時一天一次投予，本發明異K _ _衍生物 (± ) - 4 - ( 3 -第三丁胺基-2 -羥丙氧基）-2 -甲基 2 Η )- -----------------^------裝 訂 (請先閱，.(!背面之;.!.*#項冉塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

異》f啉酮鹽酸鹽3 tn g充填於膠囊中並以強制經口投予。 毎50天測定大動脈波速度（Pulse Wave Ve:loclty,PWV) 。又於5個月後之宰殺前立即採血，並測定血中之臛固 醇（T-Cho)，三酸甘油酯（TG), /?-脂蛋白（/?-L丨>),HDL 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2U) X 297公釐） 81.9.20,000 209168 A 6 Β(ί 五、發明説明（) 膽固醇（flDL-C)，血糖值。摘出宰殺後胸部大動脈第5肋 間部分，並以甲醛固定，石蠟包埋後觀察平滑肌細胞（ S M C )，彈性蛋白（E L )，膠原蛋白（C L ),葡萄糖胺聚合糖 (G A G s )， P A S 陽性物質（P A S ),鈣（C a )，騰固醇（(:〇 )各 部分之組継化學，並定量。 結果 P W V法為測定大動脈平均硬度之檢査。隨箸成長，成 (清也閱...1?背而之»*.事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 熟 老 化 和 年 齡 增加 則PO增加 ，因此PWV值 之 增加 乃為 動 脈 硬 化 之 指 標 (參照P W V :動脈硬化症研究 之 進步 ,第 1 1卷 > 第 17 3 4 頁， 1 390年）0 表1為顯示健康，硬化 9 硬 化 藥 投 予 群 各例 之PWV經時 變化（△ P W V ) 〇 可看 出硬 化 藥 投 予 群 之 P W V較硬化群於1 5 0天間顯箸改 善 (表1 )〇 又 J 於 大 動 腯 壁 成分 量分析之結果可看出於 動 脈硬 化上 明 顯 改 善 (表2 )〇 此外，於血清 脂質及血糖值之分析結 果 亦 改 善 (表3 )〇 表 1 Δ P W V (Bi / sec) 5 0曰 5 1〜 1 0 0 日 1 0 0 〜1 5 0曰 健 康 群 {). ]2 0 0 . 110 0.2 5 0 硬 化 群 - β. 180 0 . 0 10 ϋ. 5 80 硬 化 投 藥 群 一 if . 110 -0 . 2 9 0 -0.8 9 0 i 丨裝. *ar 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297 /釐） 81.9.20,000 2〇9i68

BG 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（b ) 表 2 大動脈壁成分量 (°/〇 E) 健康群 硬化群 硬化投_群 SMC 4 8 . 0 1 37.98 4 6.72 E L 4 4 . 4 7 3 4.62 4 0.56 C L 3 4 . 2 6 2 8.26 3 0,33 GAGs 1 1 . 6 3 18.28 16.03 PAS 2 ΰ . 7 3 3 3.82 2 7.83 C a 2 . 3 1 4.77 1.92 C h ο 0 . 4 9 0.78 0.68 表 3 血清 脂 質及血糖值（mg/ dl ) 健康群 硬化群 硬 化投藥群 T - C h o 18.29 7 8.00 2 5.25 T G 7 9.43 130.67 65.40 β - Iv 9.01! 2 3.83 2.75 HDL-C 9 . 0 0 18.33 15.44 血糖 13 0.21! 219.33 1 6 2.50 實施例 2 急性 毒性 試 驗 進行雌雄鼠經 口投 予 以求出Ll)50值。 雄 雌 LD 5C1 值 13 9 3 mg/ x k g 1 2 9 0 ϊπ g / k g (12 2 3 〜i 5 8 7 in g / k g ) ( 1 0 6 3 ^ 15 6 6 fli g kg) —8 - 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公漦） 81.9.20,000 ----------------<------裝------.玎-^-----{ (請t閲-''»!*货面之;j-?r?事項再塡寫本頁) - ' AG Bfi 209168 五、發明説明（7 ) (請;1問"背，面之：ΐ-·事項冉塡寫本頁) 以下列舉本發明抗動脈硬化劑之製劑例。 製劑例1錠劑Π錠） (± ) - 4 - ( 3 -第三丁胺基-2 -羥丙氣基）-2-甲基-1 (2H )-異I®啉酮鹽醆鹽 2 0®g 矽酸鎂 2 (i m g 乳糖 9 8 m g 羥丙基纖維素 7 . 5 m g 硬脂酸鎂 1 mg 植物硬化油 3mg 全量 1 5 U in g 混合活性成分，矽酸鎂及乳糖，並於含有5 %翔丙基 纖維素之酒精溶液中練合，其次造粒成適當粒度，乾燥 ，整粒後再添加混合硬脂酸«及植物硬化油做成均勻顆 粒。其次以R 〇 t. a r y式打錠機調製成直徑7 . 0 m m ,重量1 5 ϋ m g 及硬度6kg之錠_ e 製劑例2顆粒劑 (± ) - 4 - ( 3 -第三丁胺基-2 -羥丙氣基）- 2 -甲基-1 ( 2 Η )'異賤啉酮鹽酸鹽 丨〇 m g 氣化ϋ 4 0 m g 碟酸氫鈣 3 8 m g 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 乳糖 1 0 m g 羥丙基纖維素 2 0 m g 上述配方例中除羥丙基纖維素外混合各原料後，於此 -9 - 81.9.20,000 衣紙張义度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 209168 A6 ΒΓ. 五、發明説明（s) 加入5 %均勻混合含有羥丙基纖維素之酒精溶液練合後 ，以押出造粒機造粒，並乾燥而得顆粒。整粒此頼粒而 得顆粒劑（12〜48篩孔）之顆粒劑。 製劑例3糖漿劑 (土）- 4 - ( 3 -第三丁胺基-2 -羥丙氧基）-2 -甲基-1 ( 2 H)-異 UI _ _ 鹽酸鹽 1 . 0 0 0 g 白糖 D -山梨糖醇70 W/V % 對氧苯甲酸乙酯 對氧苯甲酸丙_ 香料 甘油 96%酒精 蒸餾水 3 0 . 0 0 0 g 25.000 g 0 . 0 3 0 g 0 . 0 1 5 g 0 . 2 0 0 g 0 . 1 5 0 g 0 . 5 0 0 g 適量 全量 1 0 0 m 1 白糖，D -山梨糖醇，對氣笨甲酸甲蜡，對氣苯甲酸丙 酯及上述有效成分溶解於6 Q g溫水中^冷卻後，加入溶 解於甘油及酒精中之香料溶液。次於此混合物加水至 1 0 0 m 1 〇 {請"閲-好.面之^&事項冉塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公蝥） 81.9.20,000 209168 A6 ΒΓ» 五、發明説明（9 ) 製劑例4注射液 (± ) - 4 - ( 3 -第三丁胺基-2 -羥丙氣基） 2 -甲基-1 ( 2 Η )-異喹啉_鹽酸鹽 氛化鈉 碩酸氫納 注射用蒸餾水 1 0 . 0 m g 8 1 . 0 π g 8 . 4 0 m g 適量 1 0 · Ora 1 磺酸氫納，氣化納及有效成分加至蒸餾水中並溶解 全量呈1 0 . 0 B 1 製劑例 5 栓_ (± ) - 4 - ( 3 -第：二丁胺基2 -羥丙氧基）- 2 -甲基-1 ( 2 Η ) 異瞪咻_ _酸鹽 聚乙 甘油 醇 4 0 0 0 金量 1 g 20 g 7 8 g 100 g (^"問""'6之、'4-事項冉塌.'"本頁)

A -裝- *1T. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 甘油加入有效成分並溶解〇於此加入聚乙二醇4 Ο Ο 0並 加溫溶解後，注入栓劑方中並冷卻固化製造每1個1 . 5 g之 栓劑。 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4現格（210 X 297公釐〉 81.9.20,000

Claims (1)

1. 209168 AT B7 C7

   六、申請專利範園 蚊濟部屮央標準局員工消費合作社印敗 第8 1 1 08 1 30號「抗動脈硬化_」專利案 (82年4月修正） 1. 一種用於治療動脈硬化之藥學組成物，其包含下式異 _琳釀1衍生物或其蕖理容許酸加成鹽為有效成分

   OH I OCH2CHCH2-N-Ri (式中Ri為氳原子或Ci - *烷基，R2為Ci - 4 烷基）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁 -¾. .訂· .線.