TW203552B - Compositions of clindamycin and benzoyl peroxide for acne treatment - Google Patents

Compositions of clindamycin and benzoyl peroxide for acne treatment Download PDF

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J Dow Gordon
A Dow Debra
Lathrop Robert
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A 6 B6 203552 五、發明説明（/ ) (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 本發明儀概括地有鬨治療粉刺之組成物及調裂該組成 物的方法。更特別地，本發明傲有關包含過氧化苯甲醯和 氛林可霉素的組成物，以經由局部給藥而治療粉刺者。 粉刺是一種普遍的皮*病，其持擻為黑頭，白頭，丘 疹（papules) , K 皰（pustules),囊腫（cyst ),和 各種大小不一的小節塊和疤等，於該病的發病狀態中，會 被細菌，如痤磨初油酸菌（prapionibacterium acnes ) 等所污染。這g病會影谨皮脂腺最活性的皮虜部位，且在 皮脂膝囊（sebaceous follicles )中即可能發生细菌感 染。 有多種治療粉刺的方法己被開發出來，包括糸統的和 局部的抗生素給藥，有機過氣化物，待別是過氣化苯甲醯 之局部施藥，及其他等。對本發明待別有用的為抗生素組 成物及其他活性成份，如過氣化苯甲醯等之局部施藥》 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 治療粉刺用的一種待別有效局部組成物為載於美國專 利第4,497,794號之红霉素（erythromycin)，一種局部 抗生素，和過氣化苯甲醯之組合。如該”94專利所述一般 製備成之組成物係 Dermik Laboratories, Inc., Collegeville, Pennsylvania 以商標名 Benzamycin 販 售者。Benzanycin®廣被用以治療粉刺且在某些病例中被 公認為比單用红霉素或單用過氣化苯甲醯來治療者更為有 效。 不過，紅基素和過氧化苯甲韹組合産物的使用具有某 本紙張尺度通用中ffl困家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20,000(H) :yii. . ! 203552 A6 B6 五、發明説明（> ) (請先閑讀背面之注意事項再乳駕本頁) 些缺點。红香素和過氯化苯甲鏗的組合呈不安定且儲存時 需要冷截。這種冷藏該産品的霖求不僅對於患者不方便（ 例如，旅行時即不容易連鑲地冷藏該産品，而且將冰冷藥 品塗抹於險上常令人不舒適因而減低患者的順應性。將産 品保存於冷藏器内之需求會因該産品被”藏起來”而滅低 、 患者的順用性。 •打· 這種Benzanycin 産品.會受制於待別的調配問題，為 了製備該産品，藥劑師必須將红霉素溶解於取自藥房備料 的酒精中。可用到的各種持別酒精之變異情形可能導致所 配産品的變異性。此外，由於红蚕素在酒精中的溶解不定 會導致該藥物部份溶解或未溶解结塊，因而可能促成藥劑 師調配不正確。其结果為調配所得産品的有效劑量可能變 化，而且有些患者抱怨說該産品有時候在塗抹於皮嗛時會 感到有砂的感覺。 .線 基於這些理由，有霈要提出治療粉剌用的改良組成物 及調配該组成物的方法。待別是，有需要提出改良産品， 其偽组合著抗生素化合物活性和過氧化苯甲醛活性者， 没有或具有較少的上文所述红蓉素/過氧化苯甲醛組合之 缺點。這種組成物對於粉刺的治療必須有效，較適當者， 至少與红霉素/過氧化苯甲醯组成物的使用有一樣的效用 ，且更適當者，比紅香素/過氧化苯甲韹組成物更為有效 。該組成物也必須克服與红蓉素/過氣化苯甲醛組成物相 關聯的安定性和調製等問題。亦邸.該改良組成物必須容 -4 - 本纸张尺度適用中國a家樣i'MCNS)甲4規ts(210x297公雙） 203552 A6 B6 五、發明説明（刁） 經濟部屮央標局ΪΚ工消if合作it印¾ 易調配，調配後必須具有匀和的稠密度，必須足夠安定， 且卽使沒有冷藏tk必須有足夠長的鍺存時限。 美國專利第4,437,794號，如上文所提過者，掲示治 療粉剌用的红霉素和過氯化苯甲醯組成物。掲示出将红霉 素和過氧化苯甲酵組合以供治療粉刺和其他目的所用之其 他專籾包括美國專利第4 , 4 1 i , S 9 3號美國專利第4 , 6 3 2，3 2 9 號和英國專利第1,594,314、號等。將紅霉素與其他有機過 氣化物組合以治療粉刺者懍載於英國專利第2 0 88 7 1 7號。 含有過氧化苯甲醯以治療粉剌之其他配方載於美國專利第 3,535,422 號；第 4,056,611 號；第 4,318,907 號；第 4,923,900號；4,337 ,107 號及第 4,228, 163 號等之中。用 以治療粉剌的其他過氧化物配方述於美國專利第4 , 6 0 7 , 1 Ο 1 號之中。氰林可基素和其他林可番素（linconycin)等抗 生素對於粉剌治療的用途偽載於美國專利苐 3,969,516號 Ψ 〇 Hirschfflann(1988) Arch. Dermatol 124:1691-1700 和 Fulton, Jr., e t al. (1974) Arch. Dernatol. 1 10 : 83 - 86等說明過抗生素對於粉剌治療的局部用法。 .本發明提出新穎的粉刺治療組成物，包含著氛林可蓉 素.傜一種對付痤瘡初油酸菌有效的抗生素，和過氧化苯 甲醛，傺更具廣效抗菌活性的一種角質層分解劑與脱皮劑 。這兩種藥劑是在醫藥接受性流髏載劑，通常為凝膠中， 組合成，業經發現可提供有效的局部方式之粉刺治療。過 氧化苯甲醛在載劑中的濃度為1 %重量到2 096重量而氡 先 讀 背 面 I 事 項 再 % 本 页 装 打 綠 本纸張尺度適用中as家樣孪（CMS) T4規恪（210x297公釐） 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 203553 五、發明説明（+) 林可香素的濃度為0 . 2 :¾重量到4 %重量。將該組成物 保持於7以下之pH值，邸可大大地克服過氣化苯甲醯氧 化和劣解氛林可霉素之傾向且使該産品在室溫保存時維持 長期，典型者，幾膣月或更長期之安定。此外，本發明组 成物業經發現即使在室溫保存長期之後也仍然維持實質地 無氣味。由於氛林可霉素溶液於長期保存時常常會産生強 型令人不快的氣味，所以，這種現象是令人訝異的。對於 要塗佈在患者臉上的局部方劑而言，有這種氣味是不會令 人接受的。 於本發明的一待殊部份中，該局部組成物係經由将過 氣化苯甲韹水凝膠懸浮液與氛林可蚕素酯或發的水溶液組 合或混合而製備成。於組合之前，該兩種成份要分別保持 在經選擇可增進該成份本身安定性的個別pH值下。各成 份的個別P Η值要更選擇得使其組合後，最後混合産物的 pH值會産生低於7之值以提供如上所述者，在正常使用 期間内的室溫安定性。更持別者，氡林可番素水溶液的P Η值要調整到3. 5至7之pH範圍内，在此範園内，即 可長期且安定保留在溶液内。過氧化苯甲韹水懸浮液偽保 存在3. 5—7的pH值下，典型者傜與在保存PH值下 具有相當低黏度的嘐凝剤（gelling agent) —起者。經 由將預選擇量的兩種成份組合後，組合物的pH值邸會低 於7且組合物於室溫混合後可保持安定達數値月之久。 經由將兩種分開保存的成份予以組合以製備局部组成 A 6 B6 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝- 訂- -線- 本紙張尺度边用中a a家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) 81. 5. 20,000(3) 2〇3552 A 6 B6 五、發明説明（f) 物具有許多擾點。雖然該茼 定數艟月之期間，不過膣別 ,典型者，至少兩年或更長 先包裝好，就可在分銷後有 的個別成份易於在使用前調 浮液形式存在而氛林可霉素 者的組合僅需單纯的混合邸 份。此外，也不需要組合取 份，例如酒精，因而減少産 地蓮擇隳凝剤，可使過氣化 懸浮液P Η下）相當地低， 品ρ Η下）成為相當地高以 本發明成份易於為藥劑師所 用的稠密度和組戡之凝謬産 本發明更提出一種配套 製備局部組成物。該配套藥 液的第一容器和装氛林可霉 此外，該配套藥組另含説明 液组合氛林可霉素溶液成為 藥組可包含一支可棄置之混 用。 本發明另包含治療粉剌 物塗抹到患者皮盧受染部位 部組合 成份則 者。因 一段可 配。過 偽以安 可，不 自藥房 品的受 苯甲醒 而使最 提供所 組合而 品。 藥組（ 組包含 素發或 書以指 局部組 合調刀 物本身 可安定 此，可 接受的 氧化苯 定溶液 需要包 備料溶 異性。 懸浮液 後産品 欲凝睡 得到具 在室溫 逮較為 將各成 存放期 甲醯僳 形式存 含溶解 液的任 而且， 的初始 的黏度 稠密度 有令患 下只可安 長的期間 份分別預 。本發明 以安定懸 在著，兩 任何乾成 何其他成 經由正確 黏度（於 (於該産 «因此， 者樂於使 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝· 訂 線. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 k i t)，用以從傾別成份 著装過氣化苯甲醒懸浮 醋水溶液的第二容器。 示將過氧化苯甲醯懸浮 成物。適意地，該配套 以供調配藥劑師方便使 的方法，僳將本發明局部組成 而成5 衣紙張尺度边用中国a家標準(CNS) T4規格(210><297公龙） 81. 5. 20.000 (H) A 6 B6 203552 五、發明説明) (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 繪圖之簡略說明 圖1所示為本發明的配套藥組。 圖2所示為本發明實驗方剤在各成份混合後且在4 0 t：加速老化一個月後，所含氰林可番素的損失情形。 本發明治療粉刺用的局部組成物偽将氰林可霉素和過 氣化苯甲醯兩者皆包含在流醮載劑或溶媒中而成者，其像 經過調配以增進該組成物的安定性，效率和令人喜愛的接 受性等。該氯林可霉素成份傺藥用级鹽或酯，通常為氣林 可霉素磷酸酯。氛林可霉素磔酸酯（酯）因具有較廣的膠 凝劑相容性且有較長久的局部使用歴史，所以比氣林可番 素氫氛化物（留）較為適當。適當的氛林可塞素及等效林 可霉素化合物等的製備載於美國專利第3,969 ,516號中，該 專利之掲示因而列為本發明之參考。藥用级氛林可霉素可 得自市面上之供應商，如 Genzyme Coyporation, One Kendall Square, Cambridge, Massachuse11 s 0 2 1 3 9 〇 經濟部中央櫺準局员工消f合作社印製 該過氣化苯甲醯亦傜藥用级者，可為漿狀形式或為細 粉形式，典型者具有3 5 um或更低的平均粒徑，或為含 水粒狀物形式，其粒徑在本發明處理過程中即會減低。適 當過氣化苯甲醛成份的製備已在醫學和專利文獻中充分説 明過。可參考，例如美國專利第3，5 3 5 , 4 2 2 ; 4，0 5 6 , 6 11 ; 4,337,107;及4,923,900等號，這些專利的掲示皆列為本 發明之参考。適當的過氧it苯甲Μ原料可取自市面上之供 81. 5. 20,〇〇〇(H) 本紙張尺度逍用中a a家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) A 6 B6 203552 五、發明説明（7) 應商，¥\ $Q Horae Company, Azusa, California 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 氛林可霉素和過氣化苯甲醯兩成份偽組合在適當的流 髏溶媒或載劑中者，典型者為含水条載劑，且較適當者， 只组合著水糸謬凝劑，例如，天然的，陰離子類和陽離子 類等聚合物，及其混合物等。範例聚合物包括羧乙烯基聚 合物（c a r b ο X y v i n y 1 ρ ο 1 y b e r),較適當者為羧基聚乙烯 (c a r b o x y ρ ο 1 y e t h 1 e η β) ( CAS 登錄號碼 9007-209),市 面上可得+ 自 8.F. Goodrich Chenical Coapany, Cleveland Ohio 44 138,商標名為Carbopol 。最適當的顧凝騵為 Carbopol 0 其他適當膠凝劑包活鐵維素霣聚合物，如阿 膠（gum arabic)，黃蓍謬（gun tragacanth),剌槐白 膠（r o c u s t b β a n g u is),瓜爾顧（g u a r g u m),黃菌暖（ xanthan fun),缕維素（衍生物），羥丙基纖維素，和羥 丙基甲基纖維素等。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 如下文更詳細討論者，該謬凝蘭通常先與過氣化苯甲 醛水懸浮液組合而形成兩成份配套藥組的第一成份供調配 成局部組成物。該謬凝劑理想上要選擇得使其在第一成份 Ρ Η值下具有減底的鈷度而在兩成份組合所得最後産品階 段下具有增高的黏度。 可適意地加到本發明局部組成物的其他成份包括溼潤 劑（humectants),如丙二醇；溶劑，如酒堉；及抗撤生 物防腐劑，如methylparaberi和propylparaben等。該局部 組成物也可含有有機或無機鹼，例如，氫氣化鉀，煤用以 81. 5. 20.000(H) 本紙尺度逍用中國a家標準(CNS)甲4規格(210x297公¢) A 6 B6 203552 五、發明説明（多） 調整初成份和最後産物的p Η值者，如下文所更詳細說明 它 〇 表1列出本發明局部組成物之範例配方而表2列出較 佳配方。 表 1 成 份 重置百分比1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 廣 範 圃 較 適範 圍 氛 林 可 m 素 0 . 2¾至 Μ U至 2% 過 氣 化 苯 甲 醯 IX至 20% 2 . 5X至 m 顧 凝 劑 0 . η至 5¾ 0 . 52至 102 溼 潤 劑 os至 3 0% 5¾至 15¾ 抗 徹 生 物 防 腐 劑 0¾至 1% 0 . 1%至 0.5% 溶 劑 0¾至 50% 0X至 20¾ 缓 衝 劑 > 酸 或 鹸 P Η 4至 <pH7 PH4 · 5至 ρΗ5 . 5 1 以 在 純 水 或其 他適當流體載 劑中 的總重 置計 表 2成 份 重量百分比 -1 0 - 裝· 訂· -線- 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公;泛) 81. 5. 20,000(H)
五、發明說明（ 氮材可霉素 過氧化苯甲Μ 羧基乙烯基聚合物 丙二醇 Methylparaben Propylparaben pH 1 .以纯水中的缌重量計 5 1 0 0 〇 5 0 0 2 5 0 2 0 5 〇 請 先 « 讀 背 面 t 事 項 再 塡一 % 本 頁 装 成份配套 到1 5 % 該溶液的 6到6 . ,持別是 磷酸酯水 適當者者 液沈黯出 氯林可番 受的缓衝 經濟部屮央標'f-局W工消介合作杜印¾ 打 綠 本 度範圍 量。重 内，較 溶液沈 。氛林 的範圍 林可蓉 低冷溫 添加醫 欲範園 本 氣化苯 發明兩 為2 % 要的是 適當者 藏出來 可香素 内，較 素從溶 度時。 藥可接 内。 發明兩 甲醒的 藥組包 重量， p Η值 5的範 當溶液 溶液的 在6到 來，特 素磷酸 劑或鹼 含氛材 較適當 要保持 圍内， 保存期 ρ Η值 6 . 5 別是當 酯水溶 ，例如 可霉素 者為8 在3 · 以抑制 間接觸 通常約 的範圍 溶液保 液的Ρ 氫氣化 水溶液 %到1 5到7 氛林可 到低冷 為3 . 内，以 存期間 Η值可 鉀而增 ，其濃 2 %重 的範圍 霉素從 溫度時 5到7 抑制氱 接觸到 以經由 高到所 成份配套藥組的過氣化苯甲醯成份包含著過 水懸浮液（穩定分散液），其濃度範圍為1 -1 1- 本纸張尺度適用中HS家懔罕（CNS)f 4梘烙（210x297公¢) A 6 B6 &0-3&52-- 五、發明説明（/〇) (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) %到20%重量，較適當者，為5%到10%重量。當該 組合後的局部組成物中含有醪凝劑時該過氣化苯甲醯成份 也含有膠凝剤。經由恰當地蓮擇謬凝劑的本質與該氣化苯 甲醒成份的ρη值，該過m化苯甲醛成份本身即可保持在 相當低的黏度而最後局部组成物（具不同pH值者）則具 有相對較高的黏度。以這種方式，可以做到將兩成份混合 形成該局部組成物（亦邸，過氧化苯甲醯成份的黏度愈低 會使其與氛林可霉素成份的组合和混合愈為容易）而同時 使得該最後局部組成物仍具有所欲之較高黏度，凝踴稠密 性。 較適當者，該過氣化苯甲酵的黏度偽低於約9X1 04 c P者，通常是在5X104 cp到9X10CP之範圔内 ，更適當者，在 6. 5 X 1 0 4 cp 到 8. 5 X 1 0 4 c P範圔内，而最後局部组成物的黏度傑在7x 1 04 c p 到12X104 cp範圔内，更適當者，在8. X104 c p到1 〇x 1 04 c p範圔内。造些黏度可以經由使用 如上所述之聚合物睡凝劑，及PH值範圔在3. 5到7. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 0較適當者4. 0到5. 0内之過氧化笨甲醛成份而達到 。該pH值可以經由添加醫藥可接受的緩衝_或齡，例如 氫氧化鉀，來調整。當過氧化苯甲酵成份與氰林可霉素成 份组合時，所得組合産物即具有增高的pH值而導致黏度 提高到上述範圔内。 表列出較適C a r b ο ρ ο 1 嘐凝劑中黏度隨p Η值變化的 -1 2 - 81. 5. 20.000(H) 各紙張尺度边用中a a家標準(CNS)甲4規格(210x297公设) 203552 A 6 B6 五、發明説明（l|) 情形： 表 3 P Η值對0 . 5重董％ Carbopol 940溶液黏度之影饗. pH cp 4 . 0 2 3 , 5 0 0 4 . 5 3 8 , 5 0 0 5 . 0 4 8 , 5 0 0 6 . 0 5 6 , 8 0 0 6 . 5 5 7 . 8 0 0 7 . 0 5 7 , 9 0 0 (請先閲讀背面之注意事項再蜞窝本頁) 裝· 訂_ ,ί, 场▲ 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 因此，可以看出，將最終（組合）産物的pH值柑對 於含謬凝剤的過氣化苯甲醒成份初漿P Η值而增高即可使 其黏度速到有利地增高》 其餘成份，例如，抗微生物劑，溶劑，溼潤剤，及其 他等，可加在氮林可番素成份或過氣化苯甲酵成份之任一 者中，或加在兩者之中。這些種成份在値別配套藥組成份 中的澳度傜可使其在局部组成物中達到所欲最終濃度，如 上面表1所列者。 該氛林可畜素成份和過氯化苯甲醯成份可分開保存在 -1 3 - 本紙張尺度逍用中a a家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) 81. 5. 20.000(H) 203552 五、發明説明（/巧 密封容器内，及其他等，兩®容器通常包装在一起成為配 套形式，且通常内含說明書以指示如何潺合成最後産物， 且適意地另含一支混合調刀3以這種方式，即可使配套藥 组在會使用到之逮處，典型者，藥房，轚院，Η師辦公室 及其他等進行製造，分配和保存。該配套蕖具有長儲放時 限，典型者，至少為一年，通常至少兩年，或更長久，只 要其氮林可霉素成份和過氣化苯匣醛成份皆依如上所述調 配即可。 方便上，在包裝一起成為配套藥組10 (圖1)時， 該過氧化苯甲醛成份偽以低黏度凝繆形式保存在大口瓶或 其他適合於混合的容器之内者。配套藥組說明害（未鎗出 )會要求將氣林可蚕素成份容器，典型者一小瓶14,的 内容物組合到該過氧化苯甲醛容器12之内並隨即將組合 物混合到均勻稠密度。適意地，該配套藥組10可包含一 支可丢棄式調刀16以供混合時用，如此，使用者或藥劑 師就不箱要用到任何外物來調配最後局部组成物。 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 過氣化苯甲酵成份和氯林可基素成份在各容器内的相 對量要選擇得使能提供所需局部组成物的最後鑊稹且能提 供所欲活性成份最終濃度。較適當者，氛林可霉素溶液成 份對過氯化笨甲醯愍浮液成份的比例傺在1或2比9之範 圔。也可採用更大比例的氯林可霉素溶液，例如，1比1 的成份比例，不過，這種比例會增加逹到混合物均勻比例 的混合時間比約1或2比9較佳比例的混合時間約為兩倍 -14- 81. 5. 20,000(H) (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 本紙張尺度逍用中國a家揉準(CNS)T4規格(210X297公龙) A6 B6 203552 五、發明説明 或更長時間。保持較適比例的.能力至少部份地能促成將氣 林可蚕素成份所含相當高瀝度氛林可霉素在6到6. 5較 適Ρ Η範圔内安定摻合之結果。 通常.從箪一配套藥组製備所得局部组成物的總重量 换在5克到120克範圍内，更常者，在15克到45克 範園内。在要将氣林可霉素成份加到過氧化苯甲醯成份之 中時，過氧化苯甲醯的重置典型地要較大些，通常是在2 .5克到100克範園，更常者在12克到40克範圔。 該氣林可番素成份的童置通常在0. 5克到6 0克範团， 更常者在1 . 5克到7克範圍内。正確的重量，鱧積，成 份《度，pH水平，及其他等參數當然都互相相關且必須 在最後遘定到能提供上面所述最後混合産物所欲特性者。 锢別成份精確配方的決定俱精於此道者所熟悉者。完金調 配（潺合）好的本發明局部组成物可保存在室溫保維安定 ，亦邸，不會實質地失去效率或使氛林可霉素含量減損到 不可接受的程度，達長時期，典型者，至少一鏔月，常者 至少兩個月或更長，且通常三個月或更長。 本發明局部組成份可以經由在皮虜患病部位塗抹一薄 層组成物而用以治療粉刺。通常，在單一塗抹中用到0 1克至1克該叵部组成物，至少毎天重後塗抹，通常每天 兩次，且有時候採用到每天三次或更多次之塗抹頻率。 下列實施例像用以閫穋而非限制本發明之用。 -15- 本紙張尺度边用中國國家標準(CNS)甲4規格（210x297公泚) (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁)
經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 81. 5. 20.000(H) 203552 A 6 B6 五、 發明説明（\办 實驗 簧施例1 一 4 依下表所列製備氛林可番素（Genzyme Corp)水溶液 成 份 重 置 百 分 比 E X . 1 Ex . 2 Ex . 3 Ex . 4 氣林可塞素磷酸酯 10.58 2.38 14.28 0 氛林可番素氫氰化物S 0 0 0 7.50 Me thy 1 paraben 0.10 0.10 0 0.10 Propylparaben 0.02 0.02 0 0.02 醒亞胺腺（Ifflidurea) 0 0 0.3 0 氫氧化鉀，102水溶液（gs) PH6 . 2 PH4 . 5 pH6 . 5 PH6 . 純水（QS ad) 100.00 100.00 100.00 100 . (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央櫺準局貝工消費合作社印製 先將methylparaben和propylparaben或酵亞胺腿溶解 於其量相當於總批置大約75%的水中。其次，加入氯林 可霉素成份並予以混合。於氛林可霉素大部份溶解後，逐 增量地一邊潺合一邊加入氫氣化鉀溶液使之達到所欲p Η 值。最後，加入水將配方諝到合計10 0%。 實施例5 _ 8 依下表所列製備過氣化苯甲醯水懸浮液 -1 δ - 本紙張尺度逡用中國S家標準(CNS)甲4規格(210x297公¢) 81. 5. 20.000(H)
五、發明説明（\<) 成 份 重 量 百 分 比 E x . 5 E x . 6 Ex . 7 E x . 8 含水過氣化苯甲醯Usp(70!O 8.67 17.34 5.00 8.67 醛亞胺脲 0 0 0.3 0 Methulparahben 0.23 0.18 0 0.20 Propylparaben ' 0.06 0 . 06 0 0.05 丙二醇 11.56 7.50 0 15.00 羧乙烯基聚合物 1.45 2 . 0 1.0 1.45 氫氣化鉀，102水溶液（gs) pH4 . 5 PH4 · 3 pH4 . 7 0 Trolanine, N F (Q S) 0 0 0 6 . 5 純水（QS ad) (請先閲請背面之注念事項再項寫本頁) 經濟部中夾標準局S工消費合作社印製 先將醒亞胺腺，methylparaben， propylParaben和 / 或丙二醇溶解於其量相當於總批S大約65%的水中。然 後，，一邊將分散液激烈混合之下，悝慢地加入羧乙烯基 聚合物。於混合之同時，將氬氣化鉀溶液或trolaBine逐增 量地加到該羧乙烯基聚合物分散液中之之到逹所欲P Η值 。將過氧化苯甲醯與一部份羧乙烯基聚合物分散液研混後 ，通過勻化器或研磨器數次直到平均粒徑小於2 5微米直 徑為止。最後，將過氣化苯甲醛分散和其餘的水加到懸浮 液中並混合到均勻為止。. -17- 本纸張尺度適用中國S家標準（CNS) f 4规烙（210 X 297公货） 81.9.20,000 203552 A 6 B6 五、發明説明（丨心） 實施例9 用預先撤化過的過氣化苯甲醒依下表所示製備另一過 氣化苯甲醯水懸浮液： 成 份 含水過氣化苯甲醏，40¾，撤化過 丙二醇 Methylparaben propylparaben 羧乙烯基聚合物 氫氣化鉀，103：水溶液（QS) 純水（QS ad) 重量百分比 15.17 11.5 0.20 0.05 1.45 P Η 4 . 5 10 0. 00 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝- 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 將 methylparaben, propylparaben和丙二酵等溶解於 其量相酋於總批置約6 0%之水中。然後在激烈·惹合該分 散液之同時，慢慢地加入羧乙烯基聚合物。於混合下，將 氫氣化鉀溶液逐量地加到羧乙烯基聚合物分散液中以逢到 所欲pH值。將過氣化笨甲截與其餘的水激型地混合。最 後，將該過氧化苯甲醯漿液加到羧乙烯基聚合物分散液中 並混合到均勻為止。 實施例1 0 製備包括下列成份的配套藥組 -1 3 - (a ) 4克實施例1 轉* 81. 5. 20,000(H) 本紙張尺度遑用中國3家標半(CNS)甲4規格(210x297公没) A 6 B6 20¾¾¾2 五、發明説明〇7) (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 的氛林可霉素水溶液.装於一傾4毫升琥泊玻璃旋蓋小瓶 中，（b) 26克實施例5的過氱化苯甲醒水懸浮液，装 於一個一盎司®口塑膠瓶中，及（c)可丢棄式混合調刀 〇 該配套蕖组的成伤僳依下述混合者： 1 .將氛林可霉素溶液小瓶的整個内容物加到装箸過氧化 苯甲醯懸浮液的K口瓶中；及 2.利用該可丢棄式塑膠諝刀將上述組合混合到該凝踴變 成均勻為止（約一分鐘）。 製得令人喜愛的白色凝暖，其中含有約5. 26%過 氧化苯甲醯和約1. 2%氛林可塞素（以磷酸II形式測量 時為1 . 4 % )。 實施例1 1 製備包括下列成份的配套藥組：（a)12克實施例 1的氣林可霉素水溶液，装於一儸15毫升琥珀色玻瑰旋 蓋小瓶中，（b) 78克實施例6的過氣化苯甲醛水懸浮 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 液，装於一鏟4盎司鼸口塑隳瓶中，及（）釭支可棄置式 混合調刀。 該成份僳依下述混合者： 1 .將氛林可霉素溶液小瓶的整籲内容物加到裝著過氧化 苯甲醯懸浮液的廣口瓶中；及 2 .利用該可棄置式塑嘐調刀將上述組合混合到該凝顧變 -19- 81. 5. 20,000(H) 本紙张尺度逍用中3J國家楳準(CNS)甲4規格(210x297公没) 203552 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（p?) 成均勻為止（約一分潼）。. 製得令人喜悅的白色凝穆，其中含有約10 5%過 氧（b苯甲酷和約1. 2%氛林可霉衆（以裤酸酯形式測置 時為1 . 4 % )。 實施例1 2 製備包括下列成份的配套蕖組：（a) 7. 5克實施 例2的氛林可霉素水溶液，装於一館8毫升號珀色玻璃旋 蓋小瓶中，(b) 7. 5克實施例6的過氧化苯甲醒水懸 浮液，装於一値半盎司廣口塑謬瓶中，及（c) 一支可棄 置式混合高調刀。 該等成份係依下述混合者： 1 .將氛林可基素溶液小瓶的整値内容物加到裝著過氣化 苯甲醛懸浮液的费口瓶中；及 2.利甩該可棄置式塑膠調刀將上述組合物混合到該凝HI 變成均勻為止（約一分鐘）。 製得令人喜悅的白色凝暖，其中含有約6. 0 7 96 S 氧化苯甲醛和约1. 0%氛林可霉素（以碟酸酯形式测量 時為 1 . 1 8 % )。 實施例1 3 製備包含下列成份的配套藥組：（a ) 8克實施例1 的氨林可蓉素水溶液，装於一膣8毫升琥珀色玻璃旋蓋小 -2 0- (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 装. 訂- 線- 本紙尺度逍用中a 3家標苹(CNS)甲4規格(210x297公没) 81. 5. 20.000(H) A6 B6 203552 五、發明説明p 瓶中，（b ) 2 2克簧施例7.的過氧化苯甲醯水懋浮液， (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝於一値一盎司廣口塑膠瓶中，及（c) 一支可棄置式混 合調刀。 該等成份橡依下述混合者： 1 .將氛林可霉素溶液小瓶的整饀内容物加到装著過氣化 苯甲酵懸浮液的* 口瓶中；及 2.利用該可棄置式塑謬讕刀將上述组合物混合到該凝暖 變成均勻為止（約一分鐘）。 製得令人喜悅的白色凝膠，其中含有約2. 56%過 氣化苯甲醒和約2. 3%氣林可番素（以磷酸酯形式測* 時為2 · 8 % )。 實施例1 4 檢驗氛林可霉素磷酸酯水溶液在各種P Η值的化學和 物理安定性。表4摘列出以不同pH值保存在40¾各種 時間後的氛林可霉素效力。表5列出以不同pH值保存在 室溫各種時間後的物理安定性。 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 表 4 樣品N 〇 . pH 初始值 1健月 2 m 月 3 m月 1 4.95 9.75 9.91 -- 9.19 2 5.93 11.29 11.40 11.12 __ -21- 81. 5. 20,000(H) 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公殳) 203552 A 6 B6 五、發明説明〇ύ) 6.01 6.29 3.54 3.81 .33.88 表 5 品Ν 〇 . ΡΗ 初始值 1値 月 2 個 月 3 掴 月 1 4.95 透 明 溶 液 蔌重 沈澱 睦 重 沈澱 嚴 重; it殺 2 5.69 透 明 溶 液 沈 澱 沈 澱 沈 澱 3 5,93 透 明 溶 液 透 明 透 明 透 明 4 6.01 透 明 溶 液 透 明 透 明 透 明 5 6.20 透 明 溶 液 透 明 透 明 透 明 6 5.29 透 明 溶 液 透 明 透 明 透 明 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例1 5 研究過氧化苯甲醒懸浮液在各種P Η值保存於4 0¾ 化學和物理安定性。表6列出過氧化苯甲醯分析結果所表 之物理安定性。 P Η值 檢 表 6 駿 初始值 1値月 2屆月 3姮月 -2 2- 本紙張尺度边用中國31家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) 81. 5. 20.000(H)
A6 B6 五、發明説明) 表 6 PH值 檢 驗 初始值 1值月 2値月 3健月 6*23 過 氧 化笨 甲 醯 6 .3 6 - - 6 * 42 6 .0 S 分 析 ⑴ 物 理 安定 性 均 勻白 色 沒 變 化 沒 變 化 没 支 化 凝 謬 5.80 過 氧 化苯 甲 醛 8 .19 8 . 19 8 . 3 9 8 .1 5 分 析 (%) 物 理 安定 性 均 勻白 色 没 £9± 化 沒 變 化 没 變 化 凝 謬 4.31 過 氣 化苯 甲 m 5 .04 6 . 22 6 . 02 5 .89 分 析 ⑴ 物 理 安定 性 均 勻白 色 没 變 化 沒 變 化 没 ia± 艾 化 凝 穆 4.22 過 氣 化笨 甲 醛 5 . 9 1 5 . 96 - * -- 分 析 (%) 物 理 安定 性 均 勻白 色 没 化 没 3Λ&. 化 没 變 化 凝顧 (凊先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例1 6 將含有作為配套藥組成份的氯林可蓉素和過氧化苯甲 醯，於配藥時為藥劑師混合成之組成物以加速老化程序探 討其化學安定性。表7和圖2顯示出於過氧化苯甲醯存在 下，pH值對氛林可蓉素安定性的影饗。 本纸張尺度適用中00家作準（CN'S)甲4规格（210 X 297公釐） 203552 A 6 B6 五、發明説明（>分表 7一個月後的損失率在40X： —個月後的氯林可霉素損失率 氯林可霉素/過氧化苯甲醯凝膠 05050505 54433221%氯林可霉素損失率 〇 α (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) ¾ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 3·5 4 4-S 5 5.5 6 S.S 7 方劑pH値 實施例1 7 實施例1 0所述混合所得凝謬中的氛林可霉素和過氣 化苯甲醯兩者皆經證明具有在室溫數個月之儲存時限，如 表8所示者。 表 8 初 始 值 1艏月 2艢月 3艟月 氣林可霉素 1.20% 1.08¾ 1.01% 過氣化苯甲Μ 5.87% —— 5.83% 5.97¾ -24- 本紙張尺度遑用中國®家標準(CHS)甲4規格(210x297公龙) 81. 5. 20,000(H) 2' S.% c ofi
66 AB 五、發明説明（>j) 物理表觀 令人喜悅的氣味，無箦化無麥化無變化 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 均勻白色凝醪。 實施例1 8 用實施例1 0局部凝嘐治療患有普通粉刺（&(=118· vu lgar i s )的于名患者六艏星期。毎一傾患者毎天將該凝 瞜塗抹在他或她的臉上兩次。由一位皮*病學家在基線治 療前評估之後，於第2, 4和6星期分別評估其結果。 表 9 年龄（歲） 20 16 17 18 22 性別 女 女 男 女 女 治療前炎性病ί的數目 2 9 14 14 12 14 治療後 6 8 7 7 0 治療前非炎性病^_數目 2 6 126 28 4 1 8 治療後 12 102 14 3 5 3 皮着病學家評定 Ε G VG 5 Ε 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 E =優良；VG =非常好； G =好 該皮膚病學家 '判定該局部凝醪剤對於減少炎性和非炎 性粉刺病畫數目上非常有效用。該皮家：9!認為本發 明局部凝膠劑的化粧品it美性（與患、者以前s '過的粉剌製 -25- 81. 5. 20,000(3) 本紙?fc尺度逍用中困a家揉準(c^s)甲4規格(“〗0x公逢） 303552 A6 B6 五 發明説明（Xji) 劑比較）可能促使患者具有高度順應水平而遵從一天兩次 施用方式，藉而促成所觀察到的高效率。五位患者每徧對 於本發明局部凝膠劑的化粧品優美性都評定為”優秀”或 ’’良好”，且每個人都評定本發明局部凝®薄！的化粧品優 美性比他或她以前用的或常用的局部粉刺治療都較為好。 實施例1 9 將實施例10的産品與市Benzamycinw (對匾於美國 專利第4, 497, 794號之市售産品）相比較，毎一 種産品都依説明書混合好。評估藥物表觀和物理性質。如 下面表10所示，本發明组成物在藥物優美性方面較優於 Benzamyc in® 〇 表 10 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 品 質 外 觀 均勻性 簧施洌 1 0 局部凝謬劑 軟質，發亮，白 色凝謬 均 勻 (R) Benzaiycin"· 批號# 8 9 4 4 9 暗晦，搛睡狀 白色凝睡 有粒/膠龌脱水收缩
2S 81. 5. 20.000(H) 本紙張尺度逍用中國Η家標準(CNS)甲4規格(210x297公没) 203552 A 6 B6 五、發明説明0.0 實施例2 0 實施本實驗以測定調配藥剤師調合實施例1〇的配套 藥组所需時間。為了比較起見，請相固的人依廠商說明書 調合 Benzaaiy c i 果列於表1 1中 本發明可使蕖繭師顯節省時間。其結 表 製備液鼸成份所箱時間 將成份完全混合所霈時間 (目視終點> *施例10 配套藥组 〇秒 3 2秒
Benzanycin 批號#89449 1分鐘，15秒 1分鐘，20秒 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝- 訂- 線. 藥劑師調合所霈全部時間 3 2秒 2分鐘，3 5秒 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 實施例2 1 以十三値志願參加的人對*施例1 0的局部凝膠劑和 (®
Benzamycin 進行箪盲式同時兩側對稱之配對比較。將實 施例10的凝醪劑依惯用方式塗抹在臉的一側。而將Ben- (P) zarayci,以相同方式塗抹在險的另一側。發給患者一份問 閲以評估其结果。對於表1 2所列各項性質而言，本發明 本紙張尺度逍用中a國家標準(CNS)甲4規格(210x297公發) 81. 5. 20.000(H) 203552 A 6 B6 五、發明説明ρΊ·) 局部凝膠劑都受到高度傕愛，.因而代表比Benzamycin®有 突出的改良。志願者所作的評語進一步證明其優點和改良 點。參看表1 3。 表 2 化粧品性質 塗敷性 塗敷時的感覺/ 結構 擦入性質（rub-in properties) 氣味 塗抹後皮虜烕覺 整髏偏変性 較喜愛的組成物（志願者數目） 實施例10 Benzanycin1^ 無傕愛者 局部凝膠剤 批號#89449 13 0 0 13 0 0 13 0 0 8 4 1 10 1 2 13 0 0 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 丁 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 表 3 化粧品性質的敘述性評估 典型的志願者評語 -2 3 - 本紙?fc尺度逍用中a國家標準（CNS)甲4規格(210x297公使） 81. 5. 20,000 ⑻ 203552 A6 B6 五、發明説明 n . ¢) Benzamycin^ 批號#89449 冷，肥厚 < 雞以塗敷，黏滯，有零亂 的傾向，會有殘渣且乾燥缓慢。 實施例10凝膠劑 使用起來令喜悅，易於塗敷，能迅速 擦入，快速乾燥，且完金被皮虜所吸 收。 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 雖然本發明已利用前面的閫述詳細説明且經由實施例 以求達到淸晰了解，不過，顯然地，在後附申請專利範圍 所定範圔内仍可實施某些變動和修改。
I 象 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 本紙尺度通用中困國家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙） 81. 5. 20.000(H)

Claims (1)

  1. 六、申請專利範圍 ft濟部t夹標率居Λ工消費合作杜印爱 1 * -種治療粉剌之局部牲酱藥组成物，包含著： —種發藥上可接受之流腥載薄},其中膠凝劑為聚羧基 次甲基（p〇lycarb〇xylnethylene)而佔重量百分比0. 1 %至5%且具4. 5至5. 5範圔之pH值及具7X10 4 cpal2xi〇4 cp範圍内的黏度；過氯化苯甲醛 &重量百分比丨妬至2〇%;及氛林可番素塩或酯，佔重 量百分比0. 2%至496。2. 如申謓專利範圍第1項的局部性B藥组成物，其 更含有在P Η小於7時具有對該組成物而言可增進黏度之 膠凝劑。 3. 如申請專利範圍第2項的局部性發藥組成物，其 Φ該躍凝劑為羧基化聚合物。 4. —種裂備局部治療用藥學組成物之組套，包含著 第一容器，内装過氣化苯甲發膠凝水懸浮液，其濃度 為約1 %到2 0%重置，其中該凝膠為聚羧基次甲基而佔 重量百分比0. 1%至5%,其pH值在約3. 5到7. 〇範圍内且其黏度在該pH值下低於约9X 1 04 c p ; 第二容器，内裝氯林可霉素鹽或酯之水溶液，其《度 為2%到15%重量且其pH值在約3. 5到7之間。 5. 如申謓專利範圍第4項之组套，其中該膣凝劑為 一種羧基化聚合物。 本·纸伕又片逄用中raw家桴準（CNS)甲4^!3· (2in X 297公if ) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) -裝- 訂· 線 A7 203552 c7 __D7_ 六、申請專利範圍 6. 如申諳專利範圍第5項之組套，其中該羧基化聚 合物為羧乙烯基聚合物且該懸浮液的p Η值偽在約4 . 0 到5 . 0範圍内。 7. 如申請專利範圃第4項之组套，其中第一容器所 装過氣化苯甲醛懸浮液的置和第二容器所装氛林可霉素鹽 或酯溶液的量偽經選择得使各容器缌内容物组合後，提供 4. 5到5. 5範圔内之pH值及增高的黏度。 8. 如申請專利範圍第4項之組套，其中該第一容器 所装醪凝懸浮液包含著一種羧基化膠凝劑，其量足以提供 在該懸浮液pH值下從5X104 cp到9xi04 cp 範圍内之黏度。 9. 如申諸專利範圍第8項之組套，其中該羧基化謬 凝劑為羧乙烯基聚合物且該憋浮液的pH值傜在4. 0到 5 . 0範圍之内。 10. 如申諸專利範圍第9項之组套，其中該氛林可 蚕素溶液的PH值係在約6. 0到6. 5範圍内，且該過 氣化苯甲醛懸浮液和該氛林可署素溶液的相對置傜可使组 ----------------^-------装------#-----^線 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁). «濟部中喪*準局霣工消#合作社印« 氧霉 法 過可 方 該林 的 中氛 物 其該 成 。 ， 且 组 者套克 藥 内组 ο 醫 之之 ο 性 圍項 1 部 範 ο 到 。局 5 1 克克之 . 第 5 ο 剌 5 圔 .6 粉 到範 2 到療 5 利為克治 專量 5 備 4 請的 .製 在申液 ο 種 值如浮為 一 Η .懸量 .： ρ 1 醯的 2 著 的 1 甲液 1 含 物 苯溶 包 成 化素 ， 本紙張尺度適用中國國家«準（CNS)甲4現樁（210 X 297公藿） A7 B7 C7 D7 203552 六、申請專利範圍 將（a)初始pH值在3. 5到7. 0的過氣化苯甲 醛膠凝水懸浮液，其中®凝劑為聚羧基次甲基（ 9〇13^4〇〇又7111181;1^10118)而佔重置百分比〇.1%至5% 且具4. 5至5. 5範圍之pH值及具7X1 04 cp到 12X104 cp範圍内的黏度，與（b) pH值在3. 5到7. 0的氛林可霉素鹽或酯水溶液組合，其量傷選擇 得使组成物的pH值低於7者，因而使該産物呈安定且該 産物黏度比該懸浮液或該溶液任一者的黏度都較為大。 13. 如申請專利範圔第12項的方法，其中該膠凝 水懸浮液含有濃度在约1 %到2 0%範圍内的過氣化苯甲 醯，其量足以將pH值調整到4. 0到5. 0的鹼，及可 提供在該pH值下，5X104 cp到9X104 cp範 圍内的黏度值之膠凝劑。 14. 如申謓專利範圔第13項的方法，其中該醪凝 劑為羧基化聚合物。 15. 如申請專利範圍第14項的方法，其中該羧基 化聚合物為羧乙烯基聚合物。 16. 如申請專利範圍第15項的方法，其中該氛林 可番素水溶液具有6. 0到6. 5範圍内的pH值且與該 水懸浮液組合時的量足以提供组成物範圍在4. 5到5. 5之pH值及範園在7X104 cp到12X104 cp 内之黏度。 17. 如申請專利範圍第16項的方法，其中過氣化 本纸張又茂;ί 申同？!!家抒準（CNS)甲（2丨0 X 297公梦） ---------------丄 --------裝------訂----'-'^ (請先閱讀背面之注意事項再塥寫本頁) 嫿濟部中央櫺準局員工消费合作杜印< 203552 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍 林 氣 該 而 間 之 克 ο ο 1 0 到克 克 ο 5 6 . 到 2 5 在 · 偽 ο 量為 的量 液的 浮液 懸溶 0 素 甲蓉 苯可 -------------—-------裝------，玎-----♦線 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 娌濟部中央標準局S工消费合作社印製 本紙張尺度適用中园國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297 )
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