TW202200611A - 多瘤病毒中和抗體 - Google Patents

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王永強
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Abstract

本發明係關於抗VP1抗體、抗體片段及其用於預防及治療多瘤病毒感染及相關疾病的用途。

Description

多瘤病毒中和抗體
本發明係針對抗VP1抗體、抗體片段及其用於降低多瘤病毒感染之可能性或治療多瘤病毒感染的用途。
人類多瘤病毒中，BK病毒(BKV)及JC病毒(JCV)首先得到鑑別。此等兩種多瘤病毒自免疫抑制患者分離並且在1971年在刺血針之相同問題中公佈(Gardner等人，Lancet 1971 1:1253-1527，及Padgett等人，Lancet 1971 1:1257-1260)。兩種多瘤病毒以分離出其之患者之縮寫命名。多瘤病毒為二十面體、非包膜之雙股DNA病毒。其量測直徑為40-45 nm且包含88%蛋白質及12%DNA。 BKV基因組為長度為大致5 Kb之環形雙股DNA且含有三個主要分區：早期編碼區、晚期編碼區及非編碼控制區。早期編碼區編碼三種調節蛋白(大腫瘤抗原[TAg]、小腫瘤抗原[tAg]及截短腫瘤抗原[truncTAg])，該等調節蛋白為在新感染細胞中表現之第一病毒蛋白質，且負責促進病毒DNA複製及確立有利細胞環境方面。晚期編碼區編碼構成病毒衣殼之三種結構蛋白(VP1、VP2及VP3)以及未知蛋白，在病毒複製期間該未知蛋白之作用定義地不太明確。非編碼控制區含有複製起點以及推進病毒基因產物表現之早期及晚期啟動子。 已在許多不同細胞類型中偵測到BKV，該等細胞類型包括腎臟、膀胱及尿管(存留之典型部位)之上皮細胞、扁桃體組織及淋巴細胞(初次感染及擴散之所提出部位)(Chatterjee等人，J. Med. Virol. 2000; 60:353-362、Goudsmit等人，J. Med. Virol. 1982; 10:91-99、Heritage等人，J. Med. Virol. 1981; 8:143-150、Shinohara等人，J. Med. Virol. 1993; 41(4):301-305)。BKV之初級細胞表面受體為神經節苷脂GT1b、GD1b及GD3，以上所有者具有末端α2,8-連接之唾液酸且極其廣泛，允許感染多種細胞類型(Neu等人，PLos Patholog. 2013; 9(10):e1003714及e1003688，亦參見O'Hara等人，Virus Res. 2014; 189:208-285)。BKV之非包膜二十面體病毒粒子由三種不同病毒蛋白質構成：由72個五聚體排列成之360個複本主要病毒衣殼蛋白VP1，及72個複本次要病毒衣殼蛋白VP2及VP3之組合，其中一個VP2或VP3分子與各VP1五聚體相關。僅VP1在入口處暴露於病毒粒子表面上且各五聚體具有用於神經節苷脂受體之五個低親和力結合位點。VP1五聚體與細胞表面上之神經節苷脂受體之結合經由胞膜窖介導之內吞路徑啟動內化，隨後病毒運輸至內質網且最後運輸至胞核(Tsai及Qian, J. Virol 2010;84(19):9840-9852)。 用人類多瘤病毒BK (BKV)之感染基本上廣泛存在，估計全球有介於80與90%之間的人群感染(Knowles W.A.,  Adv. Exp. Med. Biol. 2006;577:19-45)。初次感染最常發生在兒童期間(亦即，10歲之前)且產生輕度、非特異性、自身受限疾病或根本不產生症狀。持久感染在腎小管、尿管及膀胱之上皮細胞中確立，且由免疫系統有效地控制。在免疫潛能成人之尿液中排出之短暫無征狀病毒偶發地出現但不引起疾病或後遺症。然而，受損之免疫功能，尤其腎或造血幹細胞移植後之免疫抑制，可導致不受控的BKV複製且最終導致BKV相關腎病變(BKVAN)或出血性膀胱炎(HC)，一種膀胱之疼痛性疾病。不存在針對BKV之有效抗病毒療法且當前護理標準為減少增加急性排斥反應之風險之免疫抑制。即使使用監測且預防之當前更積極方法，高達10%之腎移植接受者將罹患BKVAN且15-30%之彼等患者將歸因於BKVAN而遭受移植物損失。在偵測BKV病毒血症後就進行減少免疫抑制療程之彼等者中，高達30%將因此經歷急性排斥反應發作。 雖然BKV首先在1971年經描述(前述)，但直至1990年才在文獻中將BK相關腎病變(BKVAN)報導為腎臟移植損傷之原因(Purighalla等人，Am. J. Kidney Dis. 1995; 26:671-673及Randhawa等人，Transplantation 1999; 67:103-109)。在BKVAN之早期處理中，測試BK為陽性具有嚴重後果，其中多於50%之患者具有移植物功能障礙及移植物損失(Hirsch等人，New Engl. J. Med. 2002; 347:488-496)。BK病毒再活化可在移植後開始，且藉由移植後3個月見於約30%-50%患者中(Bressollette-Bodin等人，Am J. Transplant. 2005; 5(8):1926-1933及Brennan等人，Am. J. Transplant. 2004;4(12):2132-2134)。BK病毒再活化可藉由病毒及病毒DNA首先在尿液中看到，隨後在血漿中且最後在腎臟中看到。(Brennan等人，Am. J. Transplant. 2005;5(3):582-594及Hirsch等人，N Eng. J. Med. 2002;347(7):488-496)。約80%腎臟移植患者在尿液中具有BK病毒(BK病毒尿症)且5-10%之此等患者發展成BKVAN (Binet等人，Transplantation 1999; 67(6):918-922及Bressollette-Bodin等人，Am J. Transplant. 2005; 5(8):1926-1933)。BKV對腎小管上皮細胞起作用，在基底膜剝蝕下引起壞死及裂解性破壞，此使得小管流體積聚於間質中，此導致間質性纖維化及小管萎縮，(Nickeleit等人，J. Am. Soc. Neprol. 1999; 10(5):1080-1089)以上所有者可影響移植條件。患者可存在有腎功能退化、小管間質性腎炎及輸尿管狹窄(Garner等人，Lancet 1971; 1(7712):1253-1257及Hirsch Am. J. Transplant 2002; 2(1)25-30)。 BK病毒亦可在免疫功能不全宿主中引起肺炎、視網膜炎及腦膜腦炎(Reploeg等人，Clin. Infect. Dis. 2001;33(2):191-202)。造血幹細胞移植(HSCT)接受者中之BKV疾病典型地顯示為出血性膀胱炎(HC)，其可在嚴重程度上有所不同。病毒尿症(而非病毒血症)及疼痛性血尿與HC之臨床表現相關。當前護理標準在本質上為支持性的，主要涉及強制水合/多尿及疼痛管理措施。最嚴重情況需要輸血、排出凝塊且在一些情況下可導致死亡。任何原因(例如藥物、輻射、病毒)之HC在HSCT接受者中相對常見，但BKV相關HC出現在通常在移植後6個月內之大致10-12%患者中。存在HC之其他病毒致病源，其中與成年HSCT接受者相比較，在小兒HSCT接受者中腺病毒為HC之更常見原因。BK病毒亦已觀測於其他免疫功能不全病狀(諸如全身性紅斑狼瘡)、其他實體器官移植及HIV/AIDS患者中(Jiang等人，Virol. 2009; 384:266-273)。 此時，對與器官移植相關之BK腎病變之治療為在試圖預防移植物功能障礙及移植物損失中減少免疫抑制(Wiseman等人，Am. J. Kidney Dis. 2009; 54(1): 131-142及Hirsch等人，Transplantation 2005; 79(1): 1277-1286)。針對減少無固定臨床方案，因為減少免疫抑制可有助於預防病毒血症發展至與臨床腎病變相關之廣泛損害，但此亦增加急性器官排斥反應之風險(Brennan等人，Am. J. Transplant 2005; 5(3):582-594)。臨床醫師已報導組合免疫抑制劑之減少來使用治療劑，諸如西多福韋(cidofovir)、來氟米特(leflunomide)或喹諾酮，然而報導發現此方法低效，具有控制額外副作用之所加負擔(Randhawa及 Brennan  Am. J. Transplant 2006; 6(9):2000-2005)。因而，在中和多瘤病毒(諸如BK)且可用於免疫功能不全宿主之療法之領域中，存在未滿足且適用的需要。 JC病毒亦為在人群中亦高度普遍(80%)之多瘤病毒，但JC病毒一般比BK病毒獲得地更晚(Padgett等人，J. Infect. Dis. 1973; 127(4):467-470及Sabath等人，J. Infect. Dis. 2002; 186 Suppl. 2:5180-5186)。最初感染後，JC病毒在淋巴器官及腎臟中建立潛伏且當再活化時經由受感染B淋巴細胞侵襲中樞神經系統。一旦在CNS中，JC病毒引起進行性多病灶腦白質病(PML)，其為進行性脫髓鞘中樞神經系統病症。PML在HIV/AIDS患者中最常呈現為機會性感染且亦已報導於免疫抑制患者中(Angstrom等人，Brain 1958; 81(1):93-111及Garcia-Suarez等人，Am. J. Hematol. 2005; 80(4):271-281)。PML患者存在有混亂、精神狀態改變、步態共濟失調、病灶性神經缺陷，諸如半癱瘓、四肢癱瘓及視覺改變(Richardson E.P., N. Eng. J. Med. 1961; 265:815-823)。患有PML之患者之預後較差且在患有HIV/AIDS之患者中尤其較差(Antinori等人，J. Neurovirol. 2003;9 suppl.1:47-53)。此進一步強調中和多瘤病毒(諸如JC)之療法之領域中未滿足且適用的需要。
本發明係針對人類多瘤病毒之中和抗體和/或其片段，識別BK病毒及/或JC病毒及其各別VP1五聚體之抗體及其片段。 一種抗體，其中該抗體或其抗原結合片段特異性結合VP1。 如上所述之抗體，其中該抗體或其抗原結合片段特異性結合BK病毒血清型I-血清型IV VP1。在一個實施例中，抗體或其抗原結合片段以5.0 pM或小於5.0 pM之結合親和力結合至BKV血清型I五聚體，以29.0 pM或小於29.0 pM之結合親和力結合至BKV血清型II五聚體，以6.0 pM或小於6.0 pM之結合親和力結合至BKV血清型III五聚體，及/或以185.0 pM或小於185.0 pM之結合親和力結合至BKV血清型IV五聚體。在另一實施例中，抗體或其抗原結合片段以在高奈莫耳濃度範圍內之結合親和力進一步結合至JCV VP1及特異性JCV VP1突變體。 如上所述之抗體，其中該抗體或抗原結合片段特異性結合至表1之VP1。在一個實施例中，抗體或其抗原結合片段結合至表1之VP1中之兩者或多於兩者。在一個實施例中，抗體或其抗原結合片段結合至BKV VP1血清型I及BKV VP1血清型II。在另一實施例中，抗體或其抗原結合片段結合至BKV VP1血清型I及BKV VP1血清型III。在另一實施例中，抗體或其抗原結合片段結合至BKV VP1血清型I及BKV VP1血清型IV。在另一實施例中，抗體或其抗原結合片段結合至BKV VP1血清型II及BKV VP1血清型III。 如上所述之抗體，其中該抗體或抗原結合片段特異性結合至VP1抗原決定基之一或多個胺基酸殘基(SEQ ID NO:500或SEQ ID NO:501)。在一個實施例中，抗體或抗原結合片段特異性結合至胺基酸Y169、R170及K172中之一或多者，例如結合至Y169及R170，例如如本文中所述，如藉由掃描丙胺酸突變誘發所確定。 一種抗體，其中該抗體或其抗原結合片段包含：(i)重鏈可變區，其包含(a) SEQ ID NO:6之HCDR1 (CDR互補決定區)、(b) SEQ ID NO:7之HCDR2、(c) SEQ ID NO:8之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d)SEQ ID NO:16之LCDR1、(e)SEQ ID NO:17之LCDR2及(f)SEQ ID NO:18之LCDR3； (ii)重鏈可變區，其包含(a) SEQ ID NO:26之HCDR1、(b) SEQ ID NO:27之HCDR2、(c) SEQ ID NO:28之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:36之LCDR1、(e) SEQ ID NO:37之LCDR2及(f) SEQ ID NO:38之LCDR3； (iii)重鏈可變區，其包含(a) SEQ ID NO:46之HCDR1、(b) SEQ ID NO:47之HCDR2、(c) SEQ ID NO:48之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:56之LCDR1、(e) SEQ ID NO:57之LCDR2及(f) SEQ ID NO:58之LCDR3； (iv)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:66之HCDR1、(b) SEQ ID NO:67之HCDR2、(c) SEQ ID NO:68之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:76之LCDR1, (e) SEQ ID NO:77之LCDR2及(f) SEQ ID NO:78之LCDR3； (v)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:86之HCDR1、(b) SEQ ID NO:87之HCDR2、(c) SEQ ID NO:88之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:96之LCDR1、(e) SEQ ID NO:97之LCDR2及(f) SEQ ID NO:98之LCDR3； (vi)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:106之HCDR1、(b) SEQ ID NO:107之HCDR2、(c) SEQ ID NO:108之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:116之LCDR1、(e) SEQ ID NO:117之LCDR2及(f) SEQ ID NO:118之LCDR3； (vii)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:126之HCDR1、(b) SEQ ID NO:127之HCDR2、(c) SEQ ID NO:128之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:136之LCDR1、(e) SEQ ID NO:137之LCDR2及(f) SEQ ID NO:138之LCDR3； (viii)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID 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(xiv)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:266之HCDR1、(b) SEQ ID NO:267之HCDR2、(c) SEQ ID NO:268之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:276之LCDR1、(e) SEQ ID NO:277之LCDR2及(f) SEQ ID NO:278之LCDR3； (xv)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:286之HCDR1、(b) SEQ ID NO:287之HCDR2、(c) SEQ ID NO:288之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:296之LCDR1、(e) SEQ ID NO:297之LCDR2及(f) SEQ ID NO:298之LCDR3； (xvi)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:306之HCDR1、(b) SEQ ID NO:307之HCDR2、(c) SEQ ID NO:308之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:314之LCDR1、(e) SEQ ID NO:315之LCDR2及(f) SEQ ID NO:316之LCDR3； (xvii)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:322之HCDR1、(b) SEQ ID NO:323之HCDR2、(c) SEQ ID NO:324之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:332之LCDR1、(e) SEQ ID NO:333之LCDR2及(f) SEQ ID NO:334之LCDR3； (xviii)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:342之HCDR1、(b) SEQ ID NO:343之HCDR2、(c) SEQ ID NO:344之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:349之LCDR1、(e) SEQ ID NO:350之LCDR2及(f) SEQ ID NO:351之LCDR3； (xix)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:356之HCDR1、(b) SEQ ID NO:357之HCDR2、(c) SEQ ID NO:358之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:363之LCDR1、(e) SEQ ID NO:364之LCDR2及(f) SEQ ID NO:365之LCDR3； (xx)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:370之HCDR1、(b) SEQ ID NO:371之HCDR2、(c) SEQ ID NO:372之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:377之LCDR1、(e) SEQ ID NO:378之LCDR2及(f) SEQ ID NO:379之LCDR3； (xxi)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:384之HCDR1、(b) SEQ ID NO:385之HCDR2、(c) SEQ ID NO:386之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:391之LCDR1、(e) SEQ ID NO:392之LCDR2及(f) SEQ ID NO:393之LCDR3； (xxii)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:398之HCDR1、(b) SEQ ID NO:399之HCDR2、(c) SEQ ID NO:400之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:405之LCDR1、(e) SEQ ID NO:406之LCDR2及(f) SEQ ID NO:407之LCDR3； (xxiii)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:412之HCDR1、(b) SEQ ID NO:413之HCDR2、(c) SEQ ID NO:414之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:419之LCDR1、(e) SEQ ID NO:420之LCDR2及(f) SEQ ID NO:421之LCDR3； (xxiv)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:426之HCDR1、(b) SEQ ID NO:427之HCDR2、(c) SEQ ID NO:428之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:433之LCDR1、(e) SEQ ID NO:434之LCDR2及(f) SEQ ID NO:435之LCDR3； (xxv)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:440之HCDR1、(b) SEQ ID NO:441之HCDR2、(c) SEQ ID NO:442之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:447之LCDR1、(e) SEQ ID NO:448之LCDR2及(f) SEQ ID NO:449之LCDR3； (xxvi)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:454之HCDR1、(b) SEQ ID NO:455之HCDR2、(c) SEQ ID NO:456之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:461之LCDR1、(e) SEQ ID NO:462之LCDR2及(f) SEQ ID NO:463之LCDR3； (xxvii)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:468之HCDR1、(b) SEQ ID NO:469之HCDR2、(c) SEQ ID NO:470之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:475之LCDR1、(e) SEQ ID NO:476之LCDR2及(f) SEQ ID NO:477之LCDR3； (xxviii)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:482之HCDR1、(b) SEQ ID NO:483之HCDR2、(c) SEQ ID NO:484之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:489之LCDR1、(e) SEQ ID NO:490之LCDR2及(f) SEQ ID NO:491之LCDR3。 如上所述之抗體，其中CDR內之至少一個胺基酸經表2之另一抗VP1抗體之相應CDR的相應殘基取代。 如上所述之抗體，其中CDR內之一個或兩個胺基酸已經修飾、刪除或取代。 如上所述之抗體，其在可變重鏈區或可變輕鏈區上保持至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性。 如上所述之抗體，其包含表5中之修飾。 如上所述之抗體，其中抗體為單株抗體、嵌合抗體、人類化抗體、人類工程改造抗體、人類抗體、單鏈抗體(scFv)或抗體片段。 如上所述之抗體，其中該抗體或其抗原結合片段包含： (i)包含SEQ ID NO:12之重鏈可變區(vH)及包含SEQ ID NO:22之輕鏈可變區(vL)； (ii)包含SEQ ID NO:32之重鏈可變區(vH)及包含SEQ ID NO:42之輕鏈可變區(vL)； (iii)包含SEQ ID NO:52之重鏈可變區(vH)及包含SEQ ID NO:62之輕鏈可變區(vL)； (iv)包含SEQ ID NO:72之重鏈可變區(vH)及包含SEQ ID NO:82之輕鏈可變區(vL)； (v)包含SEQ ID NO:92之重鏈可變區(vH)及包含SEQ ID NO:102之輕鏈可變區(vL)； (vi)包含SEQ ID NO:112之重鏈可變區(vH)及包含SEQ ID NO:122之輕鏈可變區(vL)； (vii)包含SEQ ID NO:132之重鏈可變區(vH)及包含SEQ ID NO:142之輕鏈可變區(vL)； (viii)包含SEQ ID NO:152之重鏈可變區(vH)及包含SEQ ID NO:162之輕鏈可變區(vL)； (ix)包含SEQ ID NO:172之重鏈可變區(vH)及包含SEQ ID NO:182之輕鏈可變區(vL)； (x)包含SEQ ID NO:192之重鏈可變區(vH)及包含SEQ ID NO:202之輕鏈可變區(vL)； (xi)包含SEQ ID NO:212之重鏈可變區(vH)及包含SEQ ID NO:222之輕鏈可變區(vL)； (xii)包含SEQ ID NO:232之重鏈可變區(vH)及包含SEQ ID NO:242之輕鏈可變區(vL)； (xiii)包含SEQ ID NO:252之重鏈可變區(vH)及包含SEQ ID NO:262之輕鏈可變區(vL)； (xiv)包含SEQ ID NO:272之重鏈可變區(vH)及包含SEQ ID NO:282之輕鏈可變區(vL)； (xv)包含SEQ ID NO:292之重鏈可變區(vH)及包含SEQ ID NO:302之輕鏈可變區(vL)； (xvi)包含SEQ ID NO:312之重鏈可變區(vH)及包含SEQ ID NO:320之輕鏈可變區(vL)； (xvii)包含SEQ ID NO:328之重鏈可變區(vH)及包含SEQ ID NO:338之輕鏈可變區(vL)； (xviii)包含SEQ ID NO:348之重鏈可變區(vH)及包含SEQ ID NO:355之輕鏈可變區(vL)； (xix)包含SEQ ID NO:362之重鏈可變區(vH)及包含SEQ ID NO:369之輕鏈可變區(vL)； (xx)包含SEQ ID NO:376之重鏈可變區(vH)及包含SEQ ID NO:383之輕鏈可變區(vL)； (xxi)包含SEQ ID NO:390之重鏈可變區(vH)及包含SEQ ID NO:397之輕鏈可變區(vL)； (xxii)包含SEQ ID NO:404之重鏈可變區(vH)及包含SEQ ID NO:411之輕鏈可變區(vL)； (xxiii)包含SEQ ID NO:418之重鏈可變區(vH)及包含SEQ ID NO:425之輕鏈可變區(vL)； (xxiv)包含SEQ ID NO:432之重鏈可變區(vH)及包含SEQ ID NO:439之輕鏈可變區(vL)； (xxv)包含SEQ ID NO:446之重鏈可變區(vH)及包含SEQ ID NO:453之輕鏈可變區(vL)； (xxvi)包含SEQ ID NO:460之重鏈可變區(vH)及包含SEQ ID NO:467之輕鏈可變區(vL)； (xxvii)包含SEQ ID NO:474之重鏈可變區(vH)及包含SEQ ID NO:481之輕鏈可變區(vL)；或 (xxviii)包含SEQ ID NO:488之重鏈可變區(vH)及包含SEQ ID NO:495之輕鏈可變區(vL)。 如上所述之抗體，其在可變輕鏈或可變重鏈區上保持至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性。 如上所述之抗體，其中可變輕鏈或可變重鏈區內之一個、二個、三個、四個或五個但小於10個胺基酸已經修飾、刪除或取代。 如上所述之抗體，其中抗體為單株抗體、嵌合抗體、人類化抗體、人類工程改造抗體、人類抗體、單鏈抗體(scFv)或抗體片段。 如前述實施例中任一者之抗體，其中抗體或其片段具有降低之糖基化或無糖基化或為低海藻糖基化的。 一種組合物，其包含複數個如前述實施例中任一者之抗體或抗原結合片段，其中組合物中至少0.5%、1%、2%、3%、5%或大於5%之抗體具有α2,3-連接之唾液酸殘基，且其中該抗體或其抗原結合片段包含：(i)重鏈可變區，其包含(a) SEQ ID NO:6之HCDR1 (CDR互補決定區)、(b)SEQ ID NO:7之HCDR2、(c)SEQ ID NO:8之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d)SEQ ID NO:16之LCDR1、(e)SEQ ID NO:17之LCDR2及(f)SEQ ID NO:18之LCDR3； (ii)重鏈可變區，其包含(a) SEQ ID NO:26之HCDR1、(b) SEQ ID NO:27之HCDR2、(c) SEQ ID NO:28之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:36之LCDR1、(e) SEQ ID NO:37之LCDR2及(f) SEQ ID NO:38之LCDR3； (iii)重鏈可變區，其包含(a) SEQ ID NO:46之HCDR1、(b) SEQ ID NO:47之HCDR2、(c) SEQ ID NO:48之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:56之LCDR1、(e) SEQ ID NO:57之LCDR2及(f) SEQ ID NO:58之LCDR3； (iv)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:66之HCDR1、(b) SEQ ID NO:67之HCDR2、(c) SEQ ID NO:68之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:76之LCDR1, (e) SEQ ID NO:77之LCDR2及(f) SEQ ID NO:78之LCDR3； (v)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:86之HCDR1、(b) SEQ ID NO:87之HCDR2、(c) SEQ ID NO:88之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:96之LCDR1、(e) SEQ ID NO:97之LCDR2及(f) SEQ ID NO:98之LCDR3； (vi)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:106之HCDR1、(b) SEQ ID NO:107之HCDR2、(c) SEQ ID NO:108之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:116之LCDR1、(e) SEQ ID NO:117之LCDR2及(f) SEQ ID NO:118之LCDR3； (vii)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:126之HCDR1、(b) SEQ ID NO:127之HCDR2、(c) SEQ ID NO:128之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:136之LCDR1、(e) SEQ ID NO:137之LCDR2及(f) SEQ ID NO:138之LCDR3； (viii)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:146之HCDR1、(b) SEQ ID NO:147之HCDR2、(c) SEQ ID NO:148之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:156之LCDR1、(e) SEQ ID NO:157之LCDR2及(f) SEQ ID NO:158之LCDR3； (ix)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:166之HCDR1、(b) SEQ ID NO:167之HCDR2、(c) SEQ ID NO:168之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:176之LCDR1、(e) SEQ ID NO:177之LCDR2及(f) SEQ ID NO:178之LCDR3； (x)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:186之HCDR1、(b) SEQ ID NO:187之HCDR2、(c) SEQ ID NO:188之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:196之LCDR1、(e) SEQ ID NO:197之LCDR2及(f) SEQ ID NO:198之LCDR3； (xi)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:206之HCDR1、(b) SEQ ID NO:207之HCDR2、(c) SEQ ID NO:208之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:216之LCDR1、(e) SEQ ID NO:217之LCDR2及(f) SEQ ID NO:218之LCDR3； (xii)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:226之HCDR1、(b) SEQ ID NO:227之HCDR2、(c) SEQ ID NO:228之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:236之LCDR1、(e) SEQ ID NO:237之LCDR2及(f) SEQ ID NO:238之LCDR3； (xiii)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:246之HCDR1、(b) SEQ ID NO:247之HCDR2、(c) SEQ ID NO:248之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:256之LCDR1、(e) SEQ ID NO:257之LCDR2及(f) SEQ ID NO:258之LCDR3； (xiv)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:266之HCDR1、(b) SEQ ID NO:267之HCDR2、(c) SEQ ID NO:268之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:276之LCDR1、(e) SEQ ID NO:277之LCDR2及(f) SEQ ID NO:278之LCDR3； (xv)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:286之HCDR1、(b) SEQ ID NO:287之HCDR2、(c) SEQ ID NO:288之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:296之LCDR1、(e) SEQ ID NO:297之LCDR2及(f) SEQ ID NO:298之LCDR3； (xvi)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:306之HCDR1、(b) SEQ ID NO:307之HCDR2、(c) SEQ ID NO:308之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:314之LCDR1、(e) SEQ ID NO:315之LCDR2及(f) SEQ ID NO:316之LCDR3； (xvii)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:322之HCDR1、(b) SEQ ID NO:323之HCDR2、(c) SEQ ID NO:324之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:332之LCDR1、(e) SEQ ID NO:333之LCDR2及(f) SEQ ID NO:334之LCDR3； (xviii)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:342之HCDR1、(b) SEQ ID NO:343之HCDR2、(c) SEQ ID NO:344之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:349之LCDR1、(e) SEQ ID NO:350之LCDR2及(f) SEQ ID NO:351之LCDR3； (xix)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:356之HCDR1、(b) SEQ ID NO:357之HCDR2、(c) SEQ ID NO:358之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:363之LCDR1、(e) SEQ ID NO:364之LCDR2及(f) SEQ ID NO:365之LCDR3； (xx)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:370之HCDR1、(b) SEQ ID NO:371之HCDR2、(c) SEQ ID NO:372之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:377之LCDR1、(e) SEQ ID NO:378之LCDR2及(f) SEQ ID NO:379之LCDR3； (xxi)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:384之HCDR1、(b) SEQ ID NO:385之HCDR2、(c) SEQ ID NO:386之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:391之LCDR1、(e) SEQ ID NO:392之LCDR2及(f) SEQ ID NO:393之LCDR3； (xxii)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:398之HCDR1、(b) SEQ ID NO:399之HCDR2、(c) SEQ ID NO:400之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:405之LCDR1、(e) SEQ ID NO:406之LCDR2及(f) SEQ ID NO:407之LCDR3； (xxiii)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:412之HCDR1、(b) SEQ ID NO:413之HCDR2、(c) SEQ ID NO:414之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:419之LCDR1、(e) SEQ ID NO:420之LCDR2及(f) SEQ ID NO:421之LCDR3； (xxiv)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:426之HCDR1、(b) SEQ ID NO:427之HCDR2、(c) SEQ ID NO:428之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:433之LCDR1、(e) SEQ ID NO:434之LCDR2及(f) SEQ ID NO:435之LCDR3； (xxv)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:440之HCDR1、(b) SEQ ID NO:441之HCDR2、(c) SEQ ID NO:442之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:447之LCDR1、(e) SEQ ID NO:448之LCDR2及(f) SEQ ID NO:449之LCDR3； (xxvi)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:454之HCDR1、(b) SEQ ID NO:455之HCDR2、(c) SEQ ID NO:456之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:461之LCDR1、(e) SEQ ID NO:462之LCDR2及(f) SEQ ID NO:463之LCDR3； (xxvii)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:468之HCDR1、(b) SEQ ID NO:469之HCDR2、(c) SEQ ID NO:470之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:475之LCDR1、(e) SEQ ID NO:476之LCDR2及(f) SEQ ID NO:477之LCDR3； (xxviii)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:482之HCDR1、(b) SEQ ID NO:483之HCDR2、(c) SEQ ID NO:484之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:489之LCDR1、(e) SEQ ID NO:490之LCDR2及(f) SEQ ID NO:491之LCDR3。 一種組合物，其包含複數個如前述實施例中任一者之抗體或抗原結合片段，其中抗體中無一者包含二等分GlcNAc。 一種醫藥組合物，其包含如前述實施例中任一者之抗體或其片段，其中該組合物以凍乾物形式製備。 一種醫藥組合物，其包含先前實施例中之任一者之抗體或其片段及醫藥學上可接受之載劑。在一個實施例中，載劑為組胺酸緩衝液。在一個實施例中，醫藥組合物包含糖(例如蔗糖)。 一種中和BK病毒或JC病毒感染之方法，其包含經由注射或輸注向有需要之患者投與有效量之抗體或醫藥組合物。 一種治療BK病毒或JC病毒相關病症或降低其可能性之方法，該方法包含經由注射或輸注向有需要之患者投與有效量之抗體或醫藥組合物，且其中該病症為：腎病變、BKVAN、出血性膀胱炎(HC)、進行性多病灶腦白質病(PML)、顆粒細胞神經元病變(GCN)、間質性腎病、輸尿管狹窄、血管炎、結腸炎、視網膜炎、腦膜炎及免疫重建發炎症候群(IRIS)。 如上所述之方法，其中抗體或組合物在注射或輸注之前復原。 如上所述之方法，其中抗體或醫藥組合物與另一治療劑組合投與。 如上所述之方法，其中治療劑為免疫抑制劑。 如上所述之方法，其中免疫抑制劑為單磷酸去氫酶抑制劑、嘌呤合成抑制劑、鈣調神經磷酸酶抑制劑或mTOR抑制劑。 如上所述之方法，其中免疫抑制劑為黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)、黴酚酸鈉、硫唑嘌呤(azathioprine)、他克莫司(tacrolimus)、西羅莫司(sirolimus)或環孢靈(cyclosporine)。 如上所述之方法，其中治療劑為額外抗VP1抗體。 如前述實施例中任一者之抗體或其片段，其用作藥劑。 如上所述之抗體或其片段或醫藥組合物，其用於中和BK病毒或JC病毒感染。 如上所述之抗體或其片段或醫藥組合物，其用於治療以下各者或降低以下各者之可能性：腎病變、BKVAN、出血性膀胱炎(HC)、進行性多病灶腦白質病(PML)、顆粒細胞神經元病變(GCN)、間質性腎病、輸尿管狹窄、血管炎、結腸炎、視網膜炎、腦膜炎及免疫重建發炎症候群(IRIS)。 抗體或其片段之用途，該抗體或其片段與另一治療劑組合投與。 如上所述之抗體或其片段之用途，其中治療劑為免疫抑制劑。 如上所述之抗體或其片段之用途，其中免疫抑制劑為單磷酸去氫酶抑制劑、嘌呤合成抑制劑、鈣調神經磷酸酶抑制劑或mTOR抑制劑。 如上所述之抗體或其片段之用途，其中免疫抑制劑為：黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)、黴酚酸鈉、硫唑嘌呤、他克莫司、西羅莫司或環孢靈。 一種核酸，其編碼如前述實施例中任一者之抗體或抗原結合片段。 一種載體，其包含核酸。 一種宿主細胞，其包含載體。 一種用於產生抗體或抗原結合片段之方法，其包含培養宿主細胞且自培養物回收抗體。 一種診斷試劑，其包含經標記之抗體或其抗原結合片段。 如上所述之診斷試劑，其中標記係選自由以下組成之群：放射性標記、螢光團、發色團、顯影劑及金屬離子。定義 除非另外說明，否則如本文所用之以下術語及片語意欲具有以下含義： 如本文所用，術語「抗體」係指免疫球蛋白家族中之多肽，其能夠非共價、可逆地且以特異性方式結合相應抗原。舉例而言，天然存在之IgG抗體為包含至少兩條重(H)鏈及兩條輕(L)鏈經二硫鍵互連而成的四聚體。各重鏈包含重鏈可變區(本文中縮寫為VH)及重鏈恆定區。重鏈恆定區包含三個域，即，CH1、CH2及CH3。各輕鏈包含輕鏈可變區(本文中縮寫為VL)及輕鏈恆定區。輕鏈恆定區包含一個域CL。VH及VL區可進一步細分成高變區，稱為互補決定區(CDR)，穿插稱為構架區(FR)之更保守區。各VH及VL由自胺基端至羧基端依以下順序排列之3個CDR及4個FR組成：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3及FR4。重鏈及輕鏈之可變區含有與抗原相互作用之結合域。抗體恆定區可介導免疫球蛋白結合至宿主組織或因子，包括免疫系統之多種細胞(例如效應細胞)及經典補體系統之第一組分(C1q)。 術語「抗體」包括(但不限於)單株抗體、人類抗體、人類化抗體、駱駝科抗體、嵌合抗體及抗個體基因型(抗Id)抗體(包括例如針對本發明抗體的抗Id抗體)。抗體可具有任何同型/類別(例如IgG、IgE、IgM、IgD、IgA及IgY)或子類(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2)。 「互補決定域」或「互補決定區」(「CDR」)可互換地指VL及VH之高變區。CDR為具有針對此靶蛋白之特異性的抗體鏈之靶蛋白結合位點。各人類VL或VH中存在三個CDR (CDR1-3，自N末端依序編號)，佔可變域之約15-20%。CDR可藉由其區域及順序提及。舉例而言，「VHCDR1」或「HCDR1」均指重鏈可變區之第一CDR。CDR在結構上與靶蛋白之抗原決定基互補且因此直接促成結合特異性。VL或VH之剩餘區段(所謂的構架區)的胺基酸序列展現較少的變異(Kuby, Immunology, 第4版, 第4章. W.H. Freeman & Co., New York, 2000)。 CDR及構架區之位置可使用此項技術中熟知的各種定義確定，例如Kabat、Chothia及AbM (參見例如Johnson等人，Nucleic Acids Res., 29:205-206 (2001)；Chothia及Lesk, J. Mol. Biol., 196:901-917 (1987)；Chothia等人，Nature, 342:877-883 (1989)；Chothia等人，J. Mol. Biol., 227:799-817 (1992)；Al-Lazikani等人，J.Mol.Biol., 273:927-748 (1997))。抗原結合位點之定義亦描述於以下文獻中：Ruiz等人，Nucleic Acids Res., 28:219-221 (2000)；及Lefranc, M.P., Nucleic Acids Res., 29:207-209 (2001)；MacCallum等人，J. Mol. Biol., 262:732-745 (1996)；及Martin等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86:9268-9272 (1989)；Martin等人，Methods Enzymol., 203:121-153 (1991)；及Rees等人，In Sternberg M.J.E. (ed.), Protein Structure Prediction, Oxford University Press, Oxford, 141-172 (1996)。 輕鏈與重鏈均分成結構及功能同源的區域。術語「恆定」及「可變」係依功能使用。就此而言，應瞭解輕鏈(VL)及重鏈(VH)部分之可變域決定抗原識別及特異性。相反，輕鏈(CL)及重鏈(CH1、CH2或CH3)之恆定域賦予重要生物特性，諸如分泌、經胎盤移動性、Fc受體結合、補體結合及其類似特性。根據約定，恆定區之編號隨著其距離抗體之抗原結合位點或胺基末端愈遠而增大。N末端為可變區且C末端為恆定區；CH3及CL域實際上分別包含重鏈及輕鏈之羧基末端域。 如本文所用，術語「抗原結合片段」係指保留特異性地與抗原之抗原決定基相互作用(例如，藉由結合、位阻、穩定化/去穩定化、空間分佈)之能力的抗體之一或多個部分。結合片段之實例包括(但不限於)單鏈Fvs (scFv)、二硫鍵連接之Fvs (sdFv)、Fab片段、F(ab')片段、由VL、VH、CL及CH1域組成之單價片段；F(ab)2片段、包含兩個Fab片段經位於鉸鏈區之二硫橋鍵連接而成的二價片段；由VH及CH1域組成的Fd片段；由抗體之單臂之VL及VH域組成的Fv片段；dAb片段(Ward等人，Nature 341:544-546, 1989)，其由VH域組成；及經分離之互補決定區(CDR)，或抗體之其他抗原決定基結合片段。 此外，儘管Fv片段之兩個域(VL及VH)藉由獨立基因編碼，然而其可使用重組方法藉由合成連接子接合，該連接子能夠使其製造成VL及VH區成對以形成單價分子之單蛋白鏈(稱為單鏈Fv (scFv)；(參見例如Bird等人，Science 242:423-426, 1988；及Huston等人，Proc. Natl. Acad. Sci. 85:5879-5883, 1988)。亦希望此類單鏈抗體涵蓋於術語「抗原結合片段」內。此等抗原結合片段係使用熟習此項技術者已知之習知技術獲得，且以與完整抗體相同之方式來篩檢片段供使用。 抗原結合片段亦可併入單域抗體、最大抗體、微型抗體、奈米抗體、胞內抗體、雙功能抗體、三功能抗體、四功能抗體、v-NAR及雙scFv中(參見例如Hollinger及Hudson, Nature Biotechnology 23:1126-1136, 2005)。抗原結合片段可移植至基於多肽(諸如纖維結合蛋白III型(Fn3))之骨架中(參見美國專利第6,703,199號，其描述纖維結合蛋白多肽單功能抗體)。 抗原結合片段可併入包含一對串聯Fv片段(VH-CH1-VH-CH1)之單鏈分子中，該等Fv片段連同互補輕鏈多肽形成一對抗原結合區(Zapata等人，Protein Eng. 8:1057-1062, 1995；及美國專利第5,641,870號)。 如本文所用，術語「單株抗體」或「單株抗體組合物」係指多肽，包括具有實質上一致胺基酸序列或來源於相同基因來源的抗體及抗原結合片段。此術語亦包括單一分子組成之抗體分子之製劑。單株抗體組合物顯示對特定抗原決定基之單結合特異性及親和力。 如本文所用，術語「人類抗體」包括可變區中之構架與CDR區均來源於人源序列的抗體。此外，若抗體含有恆定區，則該恆定區亦來源於此等人類序列，例如人類生殖系序列，或人類生殖系序列或抗體之突變型式，其含有來源於人類構架序列分析之共同構架序列，例如如Knappik等人，J. Mol. Biol. 296:57-86, 2000中所述)。 本發明之人類抗體可包括不由人類序列編碼的胺基酸殘基(例如藉由活體外隨機或位點特異性突變誘發或藉由活體內體細胞突變引入的突變，或促進穩定性或製造的保守性取代)。 如本文所用，術語「識別」係指抗體或其抗原結合片段尋找其抗原決定基且與其抗原決定基相互作用(例如結合)，不論該抗原決定基為線性或構形的。術語「抗原決定基」係指抗原上之供本發明之抗體或抗原結合片段特異性結合的位點。抗原決定基可由鄰接胺基酸或因蛋白質之三級摺疊而毗鄰之非鄰接胺基酸形成。由鄰接胺基酸形成的抗原決定基典型地在暴露於變性溶劑後保留，而藉由三級摺疊形成的抗原決定基在變性溶劑處理後典型地消失。抗原決定基典型地以獨特的空間構形包括至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸。確定抗原決定基之空間構形的方法包括此項技術中之技藝，例如x射線結晶學及2維核磁共振(參見例如Epitope Mapping Protocols in Methods in Molecular Biology, 第66卷, G. E. Morris編(1996))。「互補位」為抗體之一部分，其識別抗原之抗原決定基。 片語「特異性結合」或「選擇性結合」當在描述抗原(例如蛋白質)與抗體、抗體片段或抗體源結合劑之間相互作用之上下文中使用時，係指一種結合反應，其決定了抗原在一群非均質蛋白質及其他生物製劑(例如生物樣品，例如血液、血清、血漿或組織樣品)中的存在。因此，在某些指定的免疫分析條件下，具有特定結合特異性的抗體或結合劑對特定抗原的結合為背景的至少兩倍且不以顯著量實質上結合至存在於樣品中的其他抗原。在一個態樣中，在指定的免疫分析條件下，具有特定結合特異性的抗體或結合劑對特定抗原的結合為背景的至少十(10)倍，且不以顯著量實質上結合至存在於樣品中的其他抗原。在此等條件下特異性結合至抗體或結合劑可能需要根據針對特定蛋白質之特異性來選擇抗體或藥劑。需要或適當時，可藉由減除與來自其他物種(例如小鼠或大鼠)或其他亞型之分子交叉反應的抗體來達成此選擇。或者，在一些態樣中，選擇與某些所需分子交叉反應的抗體或抗體片段。 如本文所用，術語「親和力」係指在單一抗原位點處抗體與抗原之間相互作用的強度。在各抗原位點內，抗體「臂」之可變區經由弱非共價力與抗原在多個位點處相互作用；相互作用愈大，親和力愈強。 術語「分離抗體」係指一種抗體，其實質上不含具有不同抗原特異性之其他抗體。然而，特異性結合至一種抗原的分離抗體可與其他抗原具有交叉反應性。此外，分離抗體可實質上不含其他細胞材料及/或化學品。 術語「相應人類生殖系序列」係指編碼人類可變區胺基酸序列或子序列的核酸序列，相較於由人類生殖系免疫球蛋白可變區序列編碼的所有其他已知可變區胺基酸序列，該人類可變區胺基酸序列或子序列與參考可變區胺基酸序列或子序列共有所確定最高胺基酸序列一致性。相應人類生殖系序列亦可指，相較於所評估之所有其他可變區胺基酸序列，與參考可變區胺基酸序列或子序列具有最高胺基酸序列一致性的人類可變區胺基酸序列或子序列。相應人類生殖系序列可為單獨構架區、單獨互補決定區、構架及互補決定區、可變片段(如上文所定義)，或包含可變區之序列或子序列之其他組合。序列一致性可使用本文中所述之方法確定，例如使用BLAST、ALIGN或此項技術中已知的另一種比對演算法比對兩個序列。相應人類生殖系核酸或胺基酸序列可與參考可變區核酸或胺基酸序列具有至少約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性。 多種免疫分析形式可用以選擇與特定蛋白質發生特異性免疫反應的抗體。舉例而言，固相ELISA免疫分析常規地用以選擇與蛋白質發生特異性免疫反應的抗體(關於可用以測定特異性免疫反應性的免疫分析形式及條件之描述，參見例如Harlow & Lane, Using Antibodies, A Laboratory Manual (1998))。典型地，特異性或選擇性結合反應產生的信號為背景信號的至少兩倍且更典型地為背景的至少10至100倍。 術語「平衡解離常數(KD，M」係指解離速率常數(kd，時間-1 )除以締合速率常數(ka，時間-1 ，M-1 )。可使用此項技術中任何已知方法量測平衡解離常數。本發明抗體之平衡解離常數一般小於約10-7 或10-8 M，例如小於約10-9 M或10-10 M，在一些態樣中，小於約10-11 M、10-12 M或10-13 M。 術語「生物可用性」係指向患者投與之既定量之藥物的全身可用性(亦即血液/血漿量)。生物可用性為指示根據所投與之劑型達至整體循環之藥物的時間(速率)及總量(範圍)的量度之絕對術語。 如本文所用，片語「主要由…組成」係指方法或組合物中所包括之活性醫藥劑的屬類或種類，以及對於方法或組合物之預定目的而言無活性的任何賦形劑。在一些態樣中，除本發明之抗VP1抗體之外，片語「主要由…組成」明確地排除一或多種額外活性劑之包括。在一些態樣中，除本發明之抗VP1抗體及共投與之第二藥劑之外，片語「主要由…組成」明確地排除一或多種額外活性劑之包括。 術語「胺基酸」係指天然存在、合成及非天然之胺基酸，以及以與天然存在之胺基酸相似之方式發揮功能的胺基酸類似物及胺基酸模擬物。天然存在之胺基酸為由遺傳密碼編碼之胺基酸，以及後期經修飾之胺基酸，例如羥基脯胺酸、γ-羧基麩胺酸及O-磷絲胺酸。胺基酸類似物係指基本化學結構與天然存在之胺基酸相同(亦即α碳與氫、羧基、胺基及R基團結合)的化合物，例如高絲胺酸、正白胺酸、甲硫胺酸亞碸、甲硫胺酸甲基鋶。此類類似物具有經修飾之R基(例如正白胺酸)或經修飾之肽主鏈，然而保持與一種天然存在之胺基酸相同之基本化學結構。胺基酸模擬物係指具有與胺基酸之一般化學結構不同之結構，但以與天然存在之胺基酸相似之方式發揮功能的化合物。 術語「經保守修飾之變異體」適用於胺基酸與核酸序列兩者。關於特定核酸序列，經保守修飾之變異體係指編碼一致或基本上一致胺基酸序列之彼等核酸，或其中核酸不依照基本上一致序列來編碼胺基酸序列。由於遺傳密碼之簡併性，大量功能上一致之核酸編碼任何既定蛋白質。舉例而言，密碼子GCA、GCC、GCG及GCU皆編碼胺基酸丙胺酸。因此，在丙胺酸由密碼子指定之每一位置上，密碼子可變成任一所述相應密碼子而不改變所編碼之多肽。此類核酸變異為「靜默變異」，其為一種經保守修飾之變異。本文中編碼多肽之每個核酸序列亦描述核酸之每種可能靜默變異。熟習此項技術者應認識到核酸中之各密碼子(除通常為甲硫胺酸之唯一密碼子之AUG及通常為色胺酸之唯一密碼子之TGG外)可經修飾以產生功能上一致之分子。因此，編碼多肽之核酸的各靜默變異隱含於各所述序列中。 就多肽序列而言，「經保守修飾之變異體」包括對多肽序列之個別取代、刪除或添加，其導致用化學上相似胺基酸取代胺基酸。提供功能上相似之胺基酸的保守取代表在此項技術中已熟知。此類經保守修飾之變異體另外為且不排除多晶型變異體、種間同源物及對偶基因。以下八個組含有彼此間為保守取代的胺基酸：1)丙胺酸(A)、甘胺酸(G)；2)天冬胺酸(D)、麩胺酸(E)；3)天冬醯胺(N)、麩醯胺酸(Q)；4)精胺酸(R)、離胺酸(K)；5)異白胺酸(I)、白胺酸(L)、甲硫胺酸(M)、纈胺酸(V)；6)苯丙胺酸(F)、酪胺酸(Y)、色胺酸(W)；7)絲胺酸(S)、蘇胺酸(T)；及8)半胱胺酸(C)、甲硫胺酸(M)(參見例如Creighton, Proteins (1984))。在一些態樣中，術語「保守序列修飾」用以指不顯著影響或改變含有胺基酸序列之抗體之結合特徵的胺基酸修飾。 如本文所用，術語「最佳化」係指編碼胺基酸序列的核苷酸序列已使用在生產細胞或生物體(一般為真核細胞，例如酵母細胞、畢赤酵母屬細胞(Pichia cell)、真菌細胞、木黴菌屬細胞(Trichoderma cell)、中國倉鼠卵巢細胞(CHO)或人類細胞)中較佳的密碼子改變。最佳化核苷酸序列經工程改造以完全地或儘可能多地保留藉由起始核苷酸序列來最初編碼之胺基酸序列，其亦被稱為「親本」序列。 在兩個或多於兩個核酸或多肽序列之上下文中，術語「一致百分比」或「一致性百分比」係指兩個或多於兩個序列或子序列相同的程度。兩個序列若其在所比較之區域上具有相同的胺基酸或核苷酸序列，則為「一致」。當在比較窗或指定區域上根據最大一致性比較及比對時，若兩個序列具有特定百分比的相同胺基酸殘基或核苷酸(亦即在特定區域上，或未說明時在整個序列上，60%一致性、視情況65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%一致性)，如使用以下序列比較演算法中之一者或藉由人工比對及目視檢查所量測，則兩個序列為「實質上一致」。視情況，一致性存在於至少約30個核苷酸(或10個胺基酸)長度之區域上，或更佳存在於100至500或1000或大於1000個核苷酸(或20、50、200或大於200個胺基酸)長度之區域上。 就序列比較而言，典型地一個序列充當參考序列，測試序列與其比較。當使用序列比較演算法時，將測試序列及參考序列輸入電腦中，必要時指定子序列座標，且指定序列演算法程式參數。可使用預設程式參數，或可指定替代參數。序列比較演算法隨後基於程式參數來計算測試序列相對於參考序列之序列一致性百分比。 如本文所用，「比較窗」包括對選自由20至600、通常約50至約200、更通常約100至約150組成之群的鄰接位置之編號中之任一者之片段的參考，其中在兩個序列經最佳比對後，可將序列與鄰接位置之相同編號之參考序列比較。用於比較之序列比對方法在此項技術中已熟知。用於比較之最佳序列比對可藉由以下方法執行：例如Smith及Waterman, Adv. Appl. Math. 2:482c (1970)之局部同源演算法；Needleman及Wunsch, J. Mol. Biol. 48:443 (1970)之同源比對演算法；Pearson及Lipman, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:2444 (1988)之相似性搜尋方法；此等演算法之電腦化實施方案(Wisconsin Genetics套裝軟體中的GAP、BESTFIT、FASTA及TFASTA, Genetics Computer Group, 575 Science Dr., Madison, WI)；或人工比對及目視檢查(參見例如Brent等人，Current Protocols in Molecular Biology, 2003)。 適用於測定序列一致性及序列相似性百分比之演算法之兩個實例為BLAST及BLAST 2.0演算法，其分別描述於Altschul等人，Nuc. Acids Res. 25:3389-3402, 1977；及Altschul等人，J. Mol. Biol. 215:403-410, 1990中。進行BLAST分析之軟體為可經由國家生物技術資訊中心(National Center for Biotechnology Information)公開獲得。此算法包括藉由鑑別查詢序列中之長度W之短字來首先鑑別高評分序列對(HSP)，該等短字在與資料庫序列中相同長度之字比對時匹配或滿足某些正值臨限值分數T。T稱為鄰域字分數臨限值(Altschul等人，前述)。此等最初鄰域字命中充當用於起始搜尋之種子以尋找含有其之較長HSP。字命中沿各序列以兩個方向延伸，只要累積比對分數可增加即可。對於核苷酸序列，累積分數使用參數M (一對匹配殘基之獎勵分數；始終＞0)及N (失配殘基之罰分；始終＜0)計算。就胺基酸序列而言，使用計分矩陣計算累積分數。當以下情況時，字命中者沿各方向之延伸中斷：累積比對分數自其達成之最大值降低量X；累積分數由於一或多個負評分殘基比對之累積而變成0或低於0；或達至任一序列之末端。BLAST演算法參數W、T及X決定比對之靈敏度及速度。BLASTN程式(對於核苷酸序列)使用以下作為預設參數：字長(W)為11，期望值(E)為10，M=5，N=-4及兩股比較。對於胺基酸序列而言，BLASTP程式係使用以下作為預設參數：字長為3，及期望值(E)為10，及BLOSUM62計分矩陣(參見Henikoff及Henikoff, (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10915)比對數(B)為50，期望值為10，M=5，N=-4及雙股比較。 BLAST演算法亦對兩個序列之間的相似性進行統計分析(參見例如Karlin及Altschul, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-5787, 1993)。藉由BLAST演算法提供之一種相似性度量為最小總和機率(P(N))，其提供兩個核苷酸或胺基酸序列之間偶然出現匹配之機率的指示。舉例而言，若測試核酸與參考核酸比較時的最小總機率小於約0.2，更佳小於約0.01，且最佳小於約0.001，則認為核酸與參考序列相似。 兩個胺基酸序列之間的一致性百分比亦可使用E. Meyers及W. Miller, (Comput. Appl. Biosci., 4:11-17, 1988)之演算法(其已併入ALIGN程式(2.0版)中)、使用PAM120權重殘基表、12之空隙長度罰分及4之空隙罰分來測定。此外，兩個胺基酸序列之間的一致性百分比可使用Needleman及Wunsch (J. Mol. Biol. 48:444-453, 1970)演算法(其已併入GCG套裝軟體(可購自南佛羅里達大學(University of South Florida))中之GAP程式中)，使用BLOSUM 62矩陣或PAM250矩陣，及空隙權重16、14、12、10、8、6或4及長度權重1、2、3、4、5或6來測定。 如下文所述，除以上提到之序列一致性百分比之外，兩個核酸序列或多肽實質上一致之另一指示為，藉由第一核酸編碼之多肽與針對由第二核酸編碼之多肽產生的抗體具免疫交叉反應性。因此，多肽典型地與第二多肽實質上一致，例如，其中兩個肽僅因保守取代而不同。如下文所述，兩個核酸序列實質上一致之另一指示為，兩個分子或其補體在嚴格條件下彼此雜交。兩個核酸序列實質上一致之又一指示為，相同引子可用以擴增序列。 術語「核酸」在本文中可與術語「聚核苷酸」互換使用且係指呈單股或雙股形式之去氧核糖核苷酸或核糖核苷酸及其聚合物。術語涵蓋含有合成的、天然存在的及非天然存在的已知核苷酸類似物或經修飾主鏈殘基或鍵之核酸，其具有與參考核酸類似之結合特性，且其以與參考核苷酸相似之方式代謝。此類類似物之實例包括(但不限於)硫代磷酸酯、胺基磷酸酯、膦酸甲酯、對掌性膦酸甲酯、2-O-甲基核糖核苷酸、肽核酸(PNA)。 除非另外指示，否則特定核酸序列亦隱含地涵蓋其經保守修飾之變異體(例如簡併密碼子取代)及互補序列，以及明確指示之序列。特定言之，如下詳述，簡併密碼子取代可藉由產生一或多個所選擇之(或所有)密碼子之第三位置經混合鹼基及/或去氧肌苷殘基取代之序列來達成(Batzer等人，(1991) Nucleic Acid Res. 19:5081；Ohtsuka等人，(1985) J. Biol. Chem. 260:2605-2608；及Rossolini等人，(1994) Mol. Cell. Probes 8:91-98)。 在核酸之上下文中，術語「可操作地連接」係指兩個或多於兩個聚核苷酸(例如DNA)片段之間的功能關係。典型地，其係指轉錄調節序列相對於經轉錄序列的功能關係。舉例而言，啟動子或強化子序列若其在適當宿主細胞或其他表現系統中刺激或調節編碼序列之轉錄，則可操作地連接於編碼序列。一般而言，可操作地連接於經轉錄序列之啟動子轉錄調節序列在實體上鄰接於經轉錄序列，亦即其為順式作用。然而，諸如增強子之一些轉錄調節序列無需在實體上鄰接於或緊鄰於其增強轉錄之編碼序列。 術語「多肽」及「蛋白質」在本文中可互換使用，以係指胺基酸殘基之聚合物。該術語適用於胺基酸聚合物，其中一或多個胺基酸殘基為相應天然存在之胺基酸之人工化學模擬物，以及適用於天然存在之胺基酸聚合物及非天然存在之胺基酸聚合物。除非另外指示，否則特定多肽序列亦隱含地涵蓋其經保守修飾之變異體。 術語「個體」包括人類及非人類動物。非人類動物包括所有脊椎動物，例如哺乳動物及非哺乳動物，諸如非人類靈長類動物、綿羊、狗、牛、雞、兩棲動物及爬行動物。除非提及，否則術語「患者」或「個體」在本文中互換使用。 術語「BKV」或「BK病毒」係指多瘤病毒科(Polyomaviridae )多瘤病毒屬(Orthopolyomavirus )之成員。多瘤病毒為具有大致5,000個鹼基對之基因組之二十面體、非包膜、雙股DNA病毒。其量測直徑為大致40-45 nM (Bennett等人，Microbes and Infection. 2012:14(9):672-683)。 「JCV」或「JC病毒」係指多瘤病毒科多瘤病毒屬之成員。JCV與BKV有關，且亦為具有大致5,000個鹼基對之基因組之二十面體、非包膜、雙股DNA。其量測直徑為大致40-45 nM (Johne 等人，Arch. Virol. 2011;156(9):1627-1634)。 術語「BKV腎病變」或「BKV相關腎病變」或「BKVAN」係指發炎間質性腎病變，其因用BKV之裂解性感染所致，其特徵在於病毒致細胞病變改變及病毒基因表現，主要在腎小管上皮中。 術語「VP1」係指主要多瘤病毒衣殼子單元蛋白。「VP1五聚體」由VP1之五個單體構成。表 1-VP1 序列
名稱 序列 SEQ ID NO
VP1 BKV血清型I MAPTKRKGECPGAAPKKPKEPVQVPKLLIKGGVEVLEVKTGVDAITEVECFLNPEMGDPDENLRGFSLKLSAENDFSSDSPERKMLPCYSTARIPLPNLNEDLTCGNLLMWEAVTVQTEVIGITSMLNLHAGSQKVHEHGGGKPIQGSNFHFFAVGGDPLEMQGVLM NYRTKYPEGTITPKNPTAQSQVM NTDHKAYLDKNNAYPVECWIPDPSRNENTRYFGTFTGGENVPPVLHVTNTATTVLLDEQGVGPLCKADSLYVSAADICGLFTNSSGTQQWRGLARYFKIRLRKRSVKNPYPISFLLSDLINRRTQRVDGQPMYGMESQVEEVRVFDGTERLPGDPDMIRYIDKQGQLQTKML (SEQ ID NO:1)
VP1 BKV血清型II MAPTKRKGECPGAAPKKPKEPVQVPKLLIKGGVEVLEVKTGVDAITEVECFLNPEMGDPDDNLRGYSLKLTAENAFDSDSPDKKMLPCYSTARIPLPNLNEDLTCGNLLMWEAVTVKTEVIGITSMLNLHAGSQKVHENGGGKPVQGSNFHFFAVGGDPLEMQGVLM NYRTKYPQGTITPKNPTAQSQVM NTDHKAYLDKNNAYPVECWIPDPSRNENTRYFGTYTGGENVPPVLHVTNTATTVLLDEQGVGPLCKADSLYVSAADICGLFTNSSGTQQWRGLARYFKIRLRKRSVKNPYPISFLLSDLINRRTQKVDGQPMYGMESQVEEVRVFDGTEQLPGDPDMIRYIDRQGQLQTKMV (SEQ ID NO:2)
VP1 BKV血清型III MAPTKRKGECPGAAPKKPKEPVQVPKLLIKGGVEVLEVKTGVDAITEVECFLNPEMGDPDDHLRGYSQHLSAENAFDSDSPDKKMLPCYSTARIPLPNLNEDLTCGNLLMWEAVTVKTEVIGITSMLNLHAGSQKVHENGGGKPVQGSNFHFFAVGGDPLEMQGVLM NYRTKYPQGTITPKNPTAQSQVM NTDHKAYLDKNNAYPVECWIPDPSKNENTRYFGTYTGGENVPPVLHVTNTATTVLLDEQGVGPLCKADSLYVSAADICGLFTNSSGTQQWRGLARYFKIRLRKRSVKNPYPISFLLSDLINRRTQKVDGQPMYGMESQVEEVRVFDGTEQLPGDPDMIRYIDRQGQLQTKMV (SEQ ID NO:3)
VP1 BKV血清型IV MAPTKRKGECPGAAPKKPKEPVQVPKLLIKGGVEVLEVKTGVDAITEVECFLNPEMGDPDNDLRGYSLRLTAETAFDSDSPDRKMLPCYSTARIPLPNLNEDLTCGNLLMWEAVTVKTEVIGITSMLNLHAGSQKVHENGGGKPIQGSNFHFFAVGGDPLEMQGVLM NYRTKYPEGTVTPKNPTAQSQVM NTDHKAYLDKNNAYPVECWIPDPSRNENTRYFGTYTGGENVPPVLHVTNTATTVLLDEQGVGPLCKADSLYVSAADICGLFTNSSGTQQWRGLPRYFKIRLRKRSVKNPYPISFLLSDLINRRTQRVDGQPMYGMESQVEEVRVFDGTEQLPGDPDMIRYIDRQGQLQTKMV (SEQ ID NO:4)
JCV VP1 MAPTKRKGERKDPVQVPKLLIRGGVEVLEVKTGVDSITEVECFLTPEMGDPDEHLRGFSKSISISDTFESDSPNKDMLPCYSVARIPLPNLNEDLTCGNILMWEAVTLKTEVIGVTTLMNVHSNGQATHDNGAGKPVQGTSFHFFSVGGEALELQGVVF NYRTKYPDGTIFPKNATVQSQVM NTEHKAYLDKNKAYPVECWVPDPTRNENTRYFGTLTGGENVPPVLHITNTATTVLLDEFGVGPLCKGDNLYLSAVDVCGMFTNRSGSQQWRGLSRYFKVQLRKRRVKNPYPISFLLTDLINRRTPRVDGQPMYGMDAQVEEVRVFEGTEELPGDPDMMRYVDRYGQLQTKML (SEQ ID NO:5)
「病毒樣顆粒」或「VLP」為VP1五聚體於病毒衣殼中之總成。VLP由72個VP1五聚體構成。VLP在結構上與實際病毒極相似但缺乏次要衣殼蛋白(VP2及VP3)以及病毒DNA基因組，且因此為非感染性的。因VLP之病毒抗原決定基以與實際病毒相似之構形存在，因此可用。 「IC50」(半最大抑制濃度)係指在基線對照與最大可能信號之間的半途處(50%)引起信號之特定抗體的濃度。舉例而言，IC50為VP1抗原上之50%可用結合位點經佔據時之抗體濃度。 「EC50」(半最大有效濃度)係指特定暴露或治療時間後在基線對照與最大可能作用之間的半途處(50%)引起反應之特定抗體的濃度。舉例而言，EC50為病毒感染經中和50%時之抗體濃度。 「EC90」係指特定暴露或治療時間後對應於90%最大可能作用引起反應之特定抗體的濃度。舉例而言，EC90為病毒感染經中和90%時之抗體濃度。 「中和」係指抑制宿主細胞之病毒感染，如藉由不存在病毒基因表現所表明。不受限於任一個理論，藉由特定抗體中和之機制可包括阻斷病毒衣殼蛋白與細胞表面受體之相互作用，或在將病毒基因組遞送至宿主細胞之胞核之前中斷任何階段之進入及運輸過程。 如本文所用，術語「治療(treat/treating/treatment)」任何疾病或病症在一個態樣中係指改善疾病或病症(亦即，減緩或遏制或減少疾病或其至少一個臨床症狀之發展)。在另一態樣中，「治療」係指緩解或改善至少一種身體參數，包括患者可能辨別不出之身體參數。在又一態樣中，「治療」係指在身體上(例如穩定化可辨別症狀)、生理上(例如穩定化身體參數)或在兩者上調節疾病或病症。 片語「降低可能性」係指延遲疾病、感染或病症之發作或發展或進程。 術語「治療可接受之量」或「治療有效之劑量」可互換地指足以實現所需結果(亦即降低腫瘤大小、抑制腫瘤生長、預防轉移、抑制或預防病毒、細菌、真菌或寄生蟲感染)的量。在一些態樣中，治療可接受之量不誘導或導致不良副作用。治療可接受之量可藉由首先投與低劑量、隨後遞增地增加劑量直至達成所需作用來確定。「預防有效劑量」及「治療有效劑量」之本發明之分子可分別預防疾病症狀(包括與多瘤病毒感染相關之症狀)之發作或使其嚴重性降低。 術語「共投與」係指兩種活性劑同時存在於個體之血液中。共投與的活性劑可同時或依序遞送。
本發明提供結合且中和BKV之抗體、抗體片段(例如抗原結合片段)。特定言之，本發明係針對結合至VP1蛋白且在此類結合後即中和病毒感染之抗體及抗體片段(例如抗原結合片段)。此外，本發明提供具有合乎需要藥物動力學特徵及其他合乎需要屬性且因此可用於降低多瘤病毒相關腎病變(例如BKVAN)之可能性或治療其之抗體。本發明進一步提供包含抗體之醫藥組合物，及製備且使用此類醫藥組合物以用於預防及治療多瘤病毒感染及相關病症之方法。 抗VP1抗體  本發明提供特異性結合至VP1之抗體或抗體片段(例如抗原結合片段)。本發明之抗體或抗體片段(例如抗原結合片段)包括(但不限於)如下文實例中所述之人類單株抗體或其片段。 在某些態樣中本發明提供特異性結合至VP1之抗體或抗體片段(例如抗原結合片段)，該等抗體或抗體片段(例如抗原結合片段)包含具有以下之胺基酸序列之VH域：SEQ ID NO:12、32、52、72、92、112、132、152、172、192、212、232、252、272、292、312、328、348、362、376、390、404、418、432、446、460、474及488(表2)。本發明亦提供特異性結合至VP1之抗體或抗體片段(例如抗原結合片段)，該等抗體或抗體片段(例如抗原結合片段)包含具有表2中所列之任一VH CDR的胺基酸序列之VH CDR。在特定態樣中，本發明提供特異性結合至VP1之抗體或抗體片段(例如抗原結合片段)，該等抗體包含一個、二個、三個、四個、五個或多於五個VH CDR (或可替代地由其組成)，其具有表2中所列之任一VH CDR之胺基酸序列。 本發明提供特異性結合至VP1之抗體或抗體片段(例如抗原結合片段)，該等抗體或抗體片段(例如抗原結合片段)包含具有以下之胺基酸序列之VL域：SEQ ID NO:22、42、62、82、102、122、142、162、182、202、222、242、262、282、302、320、338、355、369、383、397、411、425、439、453、467、481及495(表2)。本發明亦提供特異性結合至VP1之抗體或抗體片段(例如抗原結合片段)，該等抗體或抗體片段(例如抗原結合片段)包含具有表2中所列之任一VL CDR的胺基酸序列之VL CDR。特定言之，本發明提供特異性結合至VP1之抗體或抗體片段(例如抗原結合片段)，該等抗體或抗體片段(例如抗原結合片段)包含一個、兩個、三個或多於三個VL CDR(或可替代地由其組成)，其具有表2中所列之任一VL CDR之胺基酸序列。 本發明之其他抗體或抗體片段(例如抗原結合片段)包括已經突變之胺基酸，但在CDR區中與表2所述序列中所描繪之CDR區具有至少60%、70%、80%、90%或95%一致性。在一些態樣中，當與表2所述序列中所描繪之CDR區相比較時，其包括CDR區中不超過1個、2個、3個、4個或5個胺基酸已突變的突變型胺基酸序列。 本發明亦提供編碼特異性結合至VP1之抗體之VH、VL、全長重鏈及全長輕鏈的核酸序列。此類核酸序列可經最佳化以在哺乳動物細胞中表現。 表2：抗VP1抗體
P8D11   
SEQ ID NO:6 (Kabat) HCDR1 NYWMT
SEQ ID NO:7 (Kabat) HCDR2 NIKKDGSEKYYVDSVRG
SEQ ID NO:8 (Kabat) HCDR3 VRSGRYFALDD
SEQ ID NO:9 (Chothia) HCDR1 GFTFNNY
SEQ ID NO:10 (Chothia) HCDR2 KKDGSE
SEQ ID NO:11 (Chothia) HCDR3 VRSGRYFALDD
SEQ ID NO:12 VH QVQLVESGGTLVQPGGSLRLSCAASGFTFNNYWMTWVRQAPGKGLEWVANIKKDGSEKYYVDSVRGRFTISRDNAKNSLFLQMNSLRPEDTAVYFCATVRSGRYFALDDWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO:13 DNA VH CAGGTGCAGCTGGTGGAATCAGGCGGCACACTGGTGCAGCCTGGCGGTAGCCTGAGACTGAGCTGCGCTGCTAGTGGCTTCACCTTTAACAACTACTGGATGACCTGGGTTAGGCAGGCCCCTGGTAAAGGCCTCGAGTGGGTGGCAAATATCAAGAAGGACGGTAGCGAGAAGTACTACGTGGACTCAGTCAGAGGCCGGTTCACTATCTCTAGGGATAACGCTAAGAATAGCCTGTTCCTGCAGATGAACTCACTGAGGCCCGAGGATACCGCCGTCTACTTCTGTGCTACCGTCAGATCAGGCCGCTACTTCGCCCTGGACGACTGGGGTCAAGGCACACTGGTCACCGTGTCTAGC
SEQ ID NO:14 重鏈 QVQLVESGGTLVQPGGSLRLSCAASGFTFNNYWMTWVRQAPGKGLEWVANIKKDGSEKYYVDSVRGRFTISRDNAKNSLFLQMNSLRPEDTAVYFCATVRSGRYFALDDWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:15 DNA重鏈 CAGGTGCAGCTGGTGGAATCAGGCGGCACACTGGTGCAGCCTGGCGGTAGCCTGAGACTGAGCTGCGCTGCTAGTGGCTTCACCTTTAACAACTACTGGATGACCTGGGTTAGGCAGGCCCCTGGTAAAGGCCTCGAGTGGGTGGCAAATATCAAGAAGGACGGTAGCGAGAAGTACTACGTGGACTCAGTCAGAGGCCGGTTCACTATCTCTAGGGATAACGCTAAGAATAGCCTGTTCCTGCAGATGAACTCACTGAGGCCCGAGGATACCGCCGTCTACTTCTGTGCTACCGTCAGATCAGGCCGCTACTTCGCCCTGGACGACTGGGGTCAAGGCACACTGGTCACCGTGTCTAGCGCTAGCACTAAGGGCCCAAGTGTGTTTCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGTCTACTTCCGGCGGAACTGCTGCCCTGGGTTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACAGTGTCCTGGAACTCTGGGGCTCTGACTTCCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACAGTGCCCTCCAGCTCTCTGGGAACCCAGACCTATATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTGGAGCCCAAGAGCTGCGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCAGCTCCAGAACTGCTGGGAGGGCCTTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCAGGACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCACGAGGACCCAGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACAGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAATACAAGTGCAAAGTCTCCAACAAGGCCCTGCCAGCCCCAATCGAAAAGACAATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCACGGGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCCAGCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGATATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCAGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACCGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGAGCCTGAGCCCCGGCAAG
SEQ ID NO:16 (Kabat) LCDR1 GGDNIGSRPVH
SEQ ID NO:17 (Kabat) LCDR2 DDSNRPS
SEQ ID NO:18 (Kabat) LCDR3 QVWSSSTDHP
SEQ ID NO:19 (Chothia) LCDR1 DNIGSRP
SEQ ID NO:20 (Chothia) LCDR2 DDS
SEQ ID NO:21 (Chothia) LCDR3 WSSSTDH
SEQ ID NO:22 VL QSVLTQPPSVSVAPGKTARITCGGDNIGSRPVHWYQQKPGQAPILVVYDDSNRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWSSSTDHPFGGGTKVTVL
SEQ ID NO:23 DNA VL CAGTCAGTCCTGACTCAGCCCCCTAGCGTCAGCGTGGCCCCTGGTAAAACCGCTAGAATCACCTGTGGCGGCGATAATATCGGCTCTAGGCCCGTGCACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGTCAAGCCCCTATCCTGGTGGTCTACGACGACTCTAATAGACCTAGCGGAATCCCCGAGCGGTTTAGCGGCTCTAATTCTGGTAATACCGCTACCCTGACTATCTCTAGGGTGGAAGCCGGCGACGAGGCCGACTACTACTGTCAAGTCTGGTCTAGCTCTACCGATCACCCCTTCGGCGGAGGCACTAAGGTTACAGTGCTG
SEQ ID NO:24 輕鏈 QSVLTQPPSVSVAPGKTARITCGGDNIGSRPVHWYQQKPGQAPILVVYDDSNRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWSSSTDHPFGGGTKVTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
SEQ ID NO:25 DNA輕鏈 CAGTCAGTCCTGACTCAGCCCCCTAGCGTCAGCGTGGCCCCTGGTAAAACCGCTAGAATCACCTGTGGCGGCGATAATATCGGCTCTAGGCCCGTGCACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGTCAAGCCCCTATCCTGGTGGTCTACGACGACTCTAATAGACCTAGCGGAATCCCCGAGCGGTTTAGCGGCTCTAATTCTGGTAATACCGCTACCCTGACTATCTCTAGGGTGGAAGCCGGCGACGAGGCCGACTACTACTGTCAAGTCTGGTCTAGCTCTACCGATCACCCCTTCGGCGGAGGCACTAAGGTTACAGTGCTGGGTCAACCTAAGGCTGCCCCCAGCGTGACCCTGTTCCCCCCCAGCAGCGAGGAGCTGCAGGCCAACAAGGCCACCCTGGTGTGCCTGATCAGCGACTTCTACCCAGGCGCCGTGACCGTGGCCTGGAAGGCCGACAGCAGCCCCGTGAAGGCCGGCGTGGAGACCACCACCCCCAGCAAGCAGAGCAACAACAAGTACGCCGCCAGCAGCTACCTGAGCCTGACCCCCGAGCAGTGGAAGAGCCACAGGTCCTACAGCTGCCAGGTGACCCACGAGGGCAGCACCGTGGAAAAGACCGTGGCCCCAACCGAGTGCAGC
P8D11A   
SEQ ID NO:26 (Kabat) HCDR1 NYWMT
SEQ ID NO:27 (Kabat) HCDR2 NIKKDGSEKYYVDSVRG
SEQ ID NO:28 (Kabat) HCDR3 VRSGRYFALDD
SEQ ID NO:29 (Chothia) HCDR1 GFTFSNY
SEQ ID NO:30 (Chothia) HCDR2 KKDGSE
SEQ ID NO:31 (Chothia) HCDR3 VRSGRYFALDD
SEQ ID NO:32 VH QVQLVESGGTLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYWMTWVRQAPGKGLEWVANIKKDGSEKYYVDSVRGRFTISRDNAKNSLFLQMNSLRPEDTAVYFCATVRSGRYFALDDWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO:33 DNA VH CAGGTGCAGCTGGTGGAATCAGGCGGCACACTGGTGCAGCCTGGCGGTAGCCTGAGACTGAGCTGCGCTGCTAGTGGCTTCACCTTCTCTAACTACTGGATGACCTGGGTCAGGCAGGCCCCTGGTAAAGGCCTCGAGTGGGTGGCAAATATCAAGAAGGACGGTAGCGAGAAGTACTACGTGGACTCAGTCAGAGGCCGGTTCACTATCTCTAGGGATAACGCTAAGAATAGCCTGTTCCTGCAGATGAACTCACTGAGGCCCGAGGATACCGCCGTCTACTTCTGTGCTACCGTCAGATCAGGCCGCTACTTCGCCCTGGACGACTGGGGTCAAGGCACACTGGTCACCGTGTCTAGC
SEQ ID NO:34 重鏈 QVQLVESGGTLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYWMTWVRQAPGKGLEWVANIKKDGSEKYYVDSVRGRFTISRDNAKNSLFLQMNSLRPEDTAVYFCATVRSGRYFALDDWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:35 DNA重鏈 CAGGTGCAGCTGGTGGAATCAGGCGGCACACTGGTGCAGCCTGGCGGTAGCCTGAGACTGAGCTGCGCTGCTAGTGGCTTCACCTTCTCTAACTACTGGATGACCTGGGTCAGGCAGGCCCCTGGTAAAGGCCTCGAGTGGGTGGCAAATATCAAGAAGGACGGTAGCGAGAAGTACTACGTGGACTCAGTCAGAGGCCGGTTCACTATCTCTAGGGATAACGCTAAGAATAGCCTGTTCCTGCAGATGAACTCACTGAGGCCCGAGGATACCGCCGTCTACTTCTGTGCTACCGTCAGATCAGGCCGCTACTTCGCCCTGGACGACTGGGGTCAAGGCACACTGGTCACCGTGTCTAGCGCTAGCACTAAGGGCCCAAGTGTGTTTCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGTCTACTTCCGGCGGAACTGCTGCCCTGGGTTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACAGTGTCCTGGAACTCTGGGGCTCTGACTTCCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACAGTGCCCTCCAGCTCTCTGGGAACCCAGACCTATATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTGGAGCCCAAGAGCTGCGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCAGCTCCAGAACTGCTGGGAGGGCCTTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCAGGACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCACGAGGACCCAGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACAGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAATACAAGTGCAAAGTCTCCAACAAGGCCCTGCCAGCCCCAATCGAAAAGACAATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCACGGGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCCAGCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGATATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCAGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACCGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGAGCCTGAGCCCCGGCAAG
SEQ ID NO:36 (Kabat) LCDR1 GGDNIGSRPVH
SEQ ID NO:37 (Kabat) LCDR2 DDSNRPS
SEQ ID NO:38 (Kabat) LCDR3 QVWSSSTDHP
SEQ ID NO:39 (Chothia) LCDR1 DNIGSRP
SEQ ID NO:40 (Chothia) LCDR2 DDS
SEQ ID NO:41 (Chothia) LCDR3 WSSSTDH
SEQ ID NO:42 VL QSVLTQPPSVSVAPGKTARITCGGDNIGSRPVHWYQQKPGQAPILVVYDDSNRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWSSSTDHPFGGGTKVTVL
SEQ ID NO:43 DNA VL CAGTCAGTCCTGACTCAGCCCCCTAGCGTCAGCGTGGCCCCTGGTAAAACCGCTAGAATCACCTGTGGCGGCGATAATATCGGCTCTAGGCCCGTGCACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGTCAAGCCCCTATCCTGGTGGTCTACGACGACTCTAATAGACCTAGCGGAATCCCCGAGCGGTTTAGCGGCTCTAATTCTGGTAATACCGCTACCCTGACTATCTCTAGGGTGGAAGCCGGCGACGAGGCCGACTACTACTGTCAAGTCTGGTCTAGCTCTACCGATCACCCCTTCGGCGGAGGCACTAAGGTTACAGTGCTG
SEQ ID NO:44 輕鏈 QSVLTQPPSVSVAPGKTARITCGGDNIGSRPVHWYQQKPGQAPILVVYDDSNRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWSSSTDHPFGGGTKVTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
SEQ ID NO:45 DNA輕鏈 CAGTCAGTCCTGACTCAGCCCCCTAGCGTCAGCGTGGCCCCTGGTAAAACCGCTAGAATCACCTGTGGCGGCGATAATATCGGCTCTAGGCCCGTGCACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGTCAAGCCCCTATCCTGGTGGTCTACGACGACTCTAATAGACCTAGCGGAATCCCCGAGCGGTTTAGCGGCTCTAATTCTGGTAATACCGCTACCCTGACTATCTCTAGGGTGGAAGCCGGCGACGAGGCCGACTACTACTGTCAAGTCTGGTCTAGCTCTACCGATCACCCCTTCGGCGGAGGCACTAAGGTTACAGTGCTGGGTCAACCTAAGGCTGCCCCCAGCGTGACCCTGTTCCCCCCCAGCAGCGAGGAGCTGCAGGCCAACAAGGCCACCCTGGTGTGCCTGATCAGCGACTTCTACCCAGGCGCCGTGACCGTGGCCTGGAAGGCCGACAGCAGCCCCGTGAAGGCCGGCGTGGAGACCACCACCCCCAGCAAGCAGAGCAACAACAAGTACGCCGCCAGCAGCTACCTGAGCCTGACCCCCGAGCAGTGGAAGAGCCACAGGTCCTACAGCTGCCAGGTGACCCACGAGGGCAGCACCGTGGAAAAGACCGTGGCCCCAACCGAGTGCAGC
P8D11B   
SEQ ID NO:46 (Kabat) HCDR1 NYWMT
SEQ ID NO:47 (Kabat) HCDR2 NIKKDGSEKYYVDSVRG
SEQ ID NO:48 (Kabat) HCDR3 VRSGRYFALDD
SEQ ID NO:49 (Chothia) HCDR1 GFTFKNY
SEQ ID NO:50 (Chothia) HCDR2 KKDGSE
SEQ ID NO:51 (Chothia) HCDR3 VRSGRYFALDD
SEQ ID NO:52 VH QVQLVESGGTLVQPGGSLRLSCAASGFTFKNYWMTWVRQAPGKGLEWVANIKKDGSEKYYVDSVRGRFTISRDNAKNSLFLQMNSLRPEDTAVYFCATVRSGRYFALDDWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO:53 DNA VH CAGGTGCAGCTGGTGGAATCAGGCGGCACACTGGTGCAGCCTGGCGGTAGCCTGAGACTGAGCTGCGCTGCTAGTGGCTTCACCTTTAAGAACTACTGGATGACCTGGGTCAGGCAGGCCCCTGGTAAAGGCCTCGAGTGGGTGGCAAATATCAAGAAGGACGGTAGCGAGAAGTACTACGTGGACTCAGTCAGAGGCCGGTTCACTATCTCTAGGGATAACGCTAAGAATAGCCTGTTCCTGCAGATGAACTCACTGAGGCCCGAGGATACCGCCGTCTACTTCTGTGCTACCGTCAGATCAGGCCGCTACTTCGCCCTGGACGACTGGGGTCAAGGCACACTGGTCACCGTGTCTAGC
SEQ ID NO:54 重鏈 QVQLVESGGTLVQPGGSLRLSCAASGFTFKNYWMTWVRQAPGKGLEWVANIKKDGSEKYYVDSVRGRFTISRDNAKNSLFLQMNSLRPEDTAVYFCATVRSGRYFALDDWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:55 DNA重鏈 CAGGTGCAGCTGGTGGAATCAGGCGGCACACTGGTGCAGCCTGGCGGTAGCCTGAGACTGAGCTGCGCTGCTAGTGGCTTCACCTTTAAGAACTACTGGATGACCTGGGTCAGGCAGGCCCCTGGTAAAGGCCTCGAGTGGGTGGCAAATATCAAGAAGGACGGTAGCGAGAAGTACTACGTGGACTCAGTCAGAGGCCGGTTCACTATCTCTAGGGATAACGCTAAGAATAGCCTGTTCCTGCAGATGAACTCACTGAGGCCCGAGGATACCGCCGTCTACTTCTGTGCTACCGTCAGATCAGGCCGCTACTTCGCCCTGGACGACTGGGGTCAAGGCACACTGGTCACCGTGTCTAGCGCTAGCACTAAGGGCCCAAGTGTGTTTCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGTCTACTTCCGGCGGAACTGCTGCCCTGGGTTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACAGTGTCCTGGAACTCTGGGGCTCTGACTTCCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACAGTGCCCTCCAGCTCTCTGGGAACCCAGACCTATATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTGGAGCCCAAGAGCTGCGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCAGCTCCAGAACTGCTGGGAGGGCCTTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCAGGACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCACGAGGACCCAGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACAGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAATACAAGTGCAAAGTCTCCAACAAGGCCCTGCCAGCCCCAATCGAAAAGACAATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCACGGGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCCAGCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGATATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCAGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACCGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGAGCCTGAGCCCCGGCAAG
SEQ ID NO:56 (Kabat) LCDR1 GGDNIGSRPVH
SEQ ID NO:57 (Kabat) LCDR2 DDSNRPS
SEQ ID NO:58 (Kabat) LCDR3 QVWSSSTDHP
SEQ ID NO:59 (Chothia) LCDR1 DNIGSRP
SEQ ID NO:60 (Chothia) LCDR2 DDS
SEQ ID NO:61 (Chothia) LCDR3 WSSSTDH
SEQ ID NO:62 VL QSVLTQPPSVSVAPGKTARITCGGDNIGSRPVHWYQQKPGQAPILVVYDDSNRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWSSSTDHPFGGGTKVTVL
SEQ ID NO:63 DNA VL CAGTCAGTCCTGACTCAGCCCCCTAGCGTCAGCGTGGCCCCTGGTAAAACCGCTAGAATCACCTGTGGCGGCGATAATATCGGCTCTAGGCCCGTGCACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGTCAAGCCCCTATCCTGGTGGTCTACGACGACTCTAATAGACCTAGCGGAATCCCCGAGCGGTTTAGCGGCTCTAATTCTGGTAATACCGCTACCCTGACTATCTCTAGGGTGGAAGCCGGCGACGAGGCCGACTACTACTGTCAAGTCTGGTCTAGCTCTACCGATCACCCCTTCGGCGGAGGCACTAAGGTTACAGTGCTG
SEQ ID NO:64 輕鏈 QSVLTQPPSVSVAPGKTARITCGGDNIGSRPVHWYQQKPGQAPILVVYDDSNRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWSSSTDHPFGGGTKVTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
SEQ ID NO:65 DNA輕鏈 CAGTCAGTCCTGACTCAGCCCCCTAGCGTCAGCGTGGCCCCTGGTAAAACCGCTAGAATCACCTGTGGCGGCGATAATATCGGCTCTAGGCCCGTGCACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGTCAAGCCCCTATCCTGGTGGTCTACGACGACTCTAATAGACCTAGCGGAATCCCCGAGCGGTTTAGCGGCTCTAATTCTGGTAATACCGCTACCCTGACTATCTCTAGGGTGGAAGCCGGCGACGAGGCCGACTACTACTGTCAAGTCTGGTCTAGCTCTACCGATCACCCCTTCGGCGGAGGCACTAAGGTTACAGTGCTGGGTCAACCTAAGGCTGCCCCCAGCGTGACCCTGTTCCCCCCCAGCAGCGAGGAGCTGCAGGCCAACAAGGCCACCCTGGTGTGCCTGATCAGCGACTTCTACCCAGGCGCCGTGACCGTGGCCTGGAAGGCCGACAGCAGCCCCGTGAAGGCCGGCGTGGAGACCACCACCCCCAGCAAGCAGAGCAACAACAAGTACGCCGCCAGCAGCTACCTGAGCCTGACCCCCGAGCAGTGGAAGAGCCACAGGTCCTACAGCTGCCAGGTGACCCACGAGGGCAGCACCGTGGAAAAGACCGTGGCCCCAACCGAGTGCAGC
P8D11C   
SEQ ID NO:66 (Kabat) HCDR1 NYWMT
SEQ ID NO:67 (Kabat) HCDR2 NIKKDGSEKYYVDSVRG
SEQ ID NO:68 (Kabat) HCDR3 VRSGRYFALDD
SEQ ID NO:69 (Chothia) HCDR1 GFTFQNY
SEQ ID NO:70 (Chothia) HCDR2 KKDGSE
SEQ ID NO:71 (Chothia) HCDR3 VRSGRYFALDD
SEQ ID NO:72 VH QVQLVESGGTLVQPGGSLRLSCAASGFTFQNYWMTWVRQAPGKGLEWVANIKKDGSEKYYVDSVRGRFTISRDNAKNSLFLQMNSLRPEDTAVYFCATVRSGRYFALDDWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO:73 DNA VH CAGGTGCAGCTGGTGGAATCAGGCGGCACACTGGTGCAGCCTGGCGGTAGCCTGAGACTGAGCTGCGCCGCTAGTGGATTCACCTTTCAGAACTACTGGATGACCTGGGTCAGACAGGCCCCTGGTAAAGGCCTCGAGTGGGTGGCAAATATCAAGAAGGACGGTAGCGAGAAGTACTACGTGGACTCAGTCAGAGGCCGGTTCACTATCTCTAGGGATAACGCTAAGAATAGCCTGTTCCTGCAGATGAACTCACTGAGGCCCGAGGATACCGCCGTCTACTTCTGTGCTACCGTCAGATCAGGCCGCTACTTCGCCCTGGACGACTGGGGTCAAGGCACACTGGTCACCGTGTCTAGC
SEQ ID NO :74 重鏈 QVQLVESGGTLVQPGGSLRLSCAASGFTFQNYWMTWVRQAPGKGLEWVANIKKDGSEKYYVDSVRGRFTISRDNAKNSLFLQMNSLRPEDTAVYFCATVRSGRYFALDDWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:75 DNA重鏈 CAGGTGCAGCTGGTGGAATCAGGCGGCACACTGGTGCAGCCTGGCGGTAGCCTGAGACTGAGCTGCGCCGCTAGTGGATTCACCTTTCAGAACTACTGGATGACCTGGGTCAGACAGGCCCCTGGTAAAGGCCTCGAGTGGGTGGCAAATATCAAGAAGGACGGTAGCGAGAAGTACTACGTGGACTCAGTCAGAGGCCGGTTCACTATCTCTAGGGATAACGCTAAGAATAGCCTGTTCCTGCAGATGAACTCACTGAGGCCCGAGGATACCGCCGTCTACTTCTGTGCTACCGTCAGATCAGGCCGCTACTTCGCCCTGGACGACTGGGGTCAAGGCACACTGGTCACCGTGTCTAGCGCTAGCACTAAGGGCCCAAGTGTGTTTCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGTCTACTTCCGGCGGAACTGCTGCCCTGGGTTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACAGTGTCCTGGAACTCTGGGGCTCTGACTTCCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACAGTGCCCTCCAGCTCTCTGGGAACCCAGACCTATATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTGGAGCCCAAGAGCTGCGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCAGCTCCAGAACTGCTGGGAGGGCCTTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCAGGACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCACGAGGACCCAGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACAGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAATACAAGTGCAAAGTCTCCAACAAGGCCCTGCCAGCCCCAATCGAAAAGACAATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCACGGGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCCAGCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGATATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCAGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACCGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGAGCCTGAGCCCCGGCAAG
SEQ ID NO:76 (Kabat) LCDR1 GGDNIGSRPVH
SEQ ID NO:77 (Kabat) LCDR2 DDSNRPS
SEQ ID NO:78 (Kabat) LCDR3 QVWSSSTDHP
SEQ ID NO:79 (Chothia) LCDR1 DNIGSRP
SEQ ID NO:80 (Chothia) LCDR2 DDS
SEQ ID NO:81 (Chothia) LCDR3 WSSSTDH
SEQ ID NO:82 VL QSVLTQPPSVSVAPGKTARITCGGDNIGSRPVHWYQQKPGQAPILVVYDDSNRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWSSSTDHPFGGGTKVTVL
SEQ ID NO:83 DNA VL CAGTCAGTCCTGACTCAGCCCCCTAGCGTCAGCGTGGCCCCTGGTAAAACCGCTAGAATCACCTGTGGCGGCGATAATATCGGCTCTAGGCCCGTGCACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGTCAAGCCCCTATCCTGGTGGTCTACGACGACTCTAATAGACCTAGCGGAATCCCCGAGCGGTTTAGCGGCTCTAATTCTGGTAATACCGCTACCCTGACTATCTCTAGGGTGGAAGCCGGCGACGAGGCCGACTACTACTGTCAAGTCTGGTCTAGCTCTACCGATCACCCCTTCGGCGGAGGCACTAAGGTTACAGTGCTG
SEQ ID NO:84 輕鏈 QSVLTQPPSVSVAPGKTARITCGGDNIGSRPVHWYQQKPGQAPILVVYDDSNRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWSSSTDHPFGGGTKVTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
SEQ ID NO:85 DNA輕鏈 CAGTCAGTCCTGACTCAGCCCCCTAGCGTCAGCGTGGCCCCTGGTAAAACCGCTAGAATCACCTGTGGCGGCGATAATATCGGCTCTAGGCCCGTGCACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGTCAAGCCCCTATCCTGGTGGTCTACGACGACTCTAATAGACCTAGCGGAATCCCCGAGCGGTTTAGCGGCTCTAATTCTGGTAATACCGCTACCCTGACTATCTCTAGGGTGGAAGCCGGCGACGAGGCCGACTACTACTGTCAAGTCTGGTCTAGCTCTACCGATCACCCCTTCGGCGGAGGCACTAAGGTTACAGTGCTGGGTCAACCTAAGGCTGCCCCCAGCGTGACCCTGTTCCCCCCCAGCAGCGAGGAGCTGCAGGCCAACAAGGCCACCCTGGTGTGCCTGATCAGCGACTTCTACCCAGGCGCCGTGACCGTGGCCTGGAAGGCCGACAGCAGCCCCGTGAAGGCCGGCGTGGAGACCACCACCCCCAGCAAGCAGAGCAACAACAAGTACGCCGCCAGCAGCTACCTGAGCCTGACCCCCGAGCAGTGGAAGAGCCACAGGTCCTACAGCTGCCAGGTGACCCACGAGGGCAGCACCGTGGAAAAGACCGTGGCCCCAACCGAGTGCAGC
P8D11D   
SEQ ID NO:86 (Kabat) HCDR1 NYWMT
SEQ ID NO:87 (Kabat) HCDR2 NIKKDGSEKYYVDSVRG
SEQ ID NO:88 (Kabat) HCDR3 VRSGRYFALDD
SEQ ID NO:89 (Chothia) HCDR1 GFTFNNY
SEQ ID NO:90 (Chothia) HCDR2 KKDGSE
SEQ ID NO:91 (Chothia) HCDR3 VRSGRYFALDD
SEQ ID NO:92 VH QVQLQESGPGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNNYWMTWVRQAPGKGLEWVANIKKDGSEKYYVDSVRGRFTISRDNAKNSLFLQMNSLRPEDTAVYFCATVRSGRYFALDDWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO:93 DNA VH CAGGTGCAGCTGCAGGAATCAGGCCCAGGACTGGTGCAGCCTGGCGGTAGCCTGAGACTGAGCTGCGCTGCTAGTGGCTTCACCTTTAACAACTACTGGATGACCTGGGTCCGCCAGGCCCCTGGCAAAGGCCTGGAGTGGGTGGCAAATATCAAGAAGGACGGTAGCGAGAAGTACTACGTGGACTCAGTCAGAGGCCGGTTCACTATCTCTAGGGATAACGCTAAGAATAGCCTGTTCCTGCAGATGAACTCACTGAGGCCCGAGGATACCGCCGTCTACTTCTGTGCTACCGTCAGATCAGGCCGCTACTTCGCCCTGGACGACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTGTCTTCC
SEQ ID NO:94 重鏈 QVQLQESGPGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNNYWMTWVRQAPGKGLEWVANIKKDGSEKYYVDSVRGRFTISRDNAKNSLFLQMNSLRPEDTAVYFCATVRSGRYFALDDWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:95 DNA重鏈 CAGGTGCAGCTGCAGGAATCAGGCCCAGGACTGGTGCAGCCTGGCGGTAGCCTGAGACTGAGCTGCGCTGCTAGTGGCTTCACCTTTAACAACTACTGGATGACCTGGGTCCGCCAGGCCCCTGGCAAAGGCCTGGAGTGGGTGGCAAATATCAAGAAGGACGGTAGCGAGAAGTACTACGTGGACTCAGTCAGAGGCCGGTTCACTATCTCTAGGGATAACGCTAAGAATAGCCTGTTCCTGCAGATGAACTCACTGAGGCCCGAGGATACCGCCGTCTACTTCTGTGCTACCGTCAGATCAGGCCGCTACTTCGCCCTGGACGACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTGTCTTCCGCTAGCACTAAGGGCCCAAGTGTGTTTCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGTCTACTTCCGGCGGAACTGCTGCCCTGGGTTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACAGTGTCCTGGAACTCTGGGGCTCTGACTTCCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACAGTGCCCTCCAGCTCTCTGGGAACCCAGACCTATATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTGGAGCCCAAGAGCTGCGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCAGCTCCAGAACTGCTGGGAGGGCCTTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCAGGACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCACGAGGACCCAGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACAGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAATACAAGTGCAAAGTCTCCAACAAGGCCCTGCCAGCCCCAATCGAAAAGACAATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCACGGGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCCAGCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGATATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCAGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACCGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGAGCCTGAGCCCCGGCAAG
SEQ ID NO:96 (Kabat) LCDR1 GGDNIGSRPVH
SEQ ID NO:97 (Kabat) LCDR2 DDSNRPS
SEQ ID NO:98 (Kabat) LCDR3 QVWSSSTDHP
SEQ ID NO:99 (Chothia) LCDR1 DNIGSRP
SEQ ID NO:100 (Chothia) LCDR2 DDS
SEQ ID NO:101 (Chothia) LCDR3 WSSSTDH
SEQ ID NO:102 VL QSVLTQPPSVSVAPGKTARITCGGDNIGSRPVHWYQQKPGQAPILVVYDDSNRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWSSSTDHPFGGGTKVTVL
SEQ ID NO:103 DNA VL CAGTCAGTCCTGACTCAGCCCCCTAGCGTCAGCGTGGCCCCTGGTAAAACCGCTAGAATCACCTGTGGCGGCGATAATATCGGCTCTAGGCCCGTGCACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGTCAAGCCCCTATCCTGGTGGTCTACGACGACTCTAATAGACCTAGCGGAATCCCCGAGCGGTTTAGCGGCTCTAATTCTGGTAATACCGCTACCCTGACTATCTCTAGGGTGGAAGCCGGCGACGAGGCCGACTACTACTGTCAAGTCTGGTCTAGCTCTACCGATCACCCCTTCGGCGGAGGCACTAAGGTTACAGTGCTG
SEQ ID NO:104 輕鏈 QSVLTQPPSVSVAPGKTARITCGGDNIGSRPVHWYQQKPGQAPILVVYDDSNRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWSSSTDHPFGGGTKVTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
SEQ ID NO:105 DNA輕鏈 CAGTCAGTCCTGACTCAGCCCCCTAGCGTCAGCGTGGCCCCTGGTAAAACCGCTAGAATCACCTGTGGCGGCGATAATATCGGCTCTAGGCCCGTGCACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGTCAAGCCCCTATCCTGGTGGTCTACGACGACTCTAATAGACCTAGCGGAATCCCCGAGCGGTTTAGCGGCTCTAATTCTGGTAATACCGCTACCCTGACTATCTCTAGGGTGGAAGCCGGCGACGAGGCCGACTACTACTGTCAAGTCTGGTCTAGCTCTACCGATCACCCCTTCGGCGGAGGCACTAAGGTTACAGTGCTGGGTCAACCTAAGGCTGCCCCCAGCGTGACCCTGTTCCCCCCCAGCAGCGAGGAGCTGCAGGCCAACAAGGCCACCCTGGTGTGCCTGATCAGCGACTTCTACCCAGGCGCCGTGACCGTGGCCTGGAAGGCCGACAGCAGCCCCGTGAAGGCCGGCGTGGAGACCACCACCCCCAGCAAGCAGAGCAACAACAAGTACGCCGCCAGCAGCTACCTGAGCCTGACCCCCGAGCAGTGGAAGAGCCACAGGTCCTACAGCTGCCAGGTGACCCACGAGGGCAGCACCGTGGAAAAGACCGTGGCCCCAACCGAGTGCAGC
P8D11E   
SEQ ID NO:106 (Kabat) HCDR1 NYWMT
SEQ ID NO:107 (Kabat) HCDR2 NIKKDGSEKYYVDSVRG
SEQ ID NO:108 (Kabat) HCDR3 VRSGRYFALDD
SEQ ID NO:109 (Chothia) HCDR1 GFTFNNY
SEQ ID NO:110 (Chothia) HCDR2 KKDGSE
SEQ ID NO:111 (Chothia) HCDR3 VRSGRYFALDD
SEQ ID NO:112 VH QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNNYWMTWVRQAPGKGLEWVANIKKDGSEKYYVDSVRGRFTISRDNAKNSLFLQMNSLRPEDTAVYFCATVRSGRYFALDDWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO:113 DNA VH CAGGTGCAGCTGGTGGAATCAGGCGGCGGACTGGTGCAGCCTGGCGGTAGCCTGAGACTGAGCTGCGCTGCTAGTGGCTTCACCTTTAACAACTACTGGATGACCTGGGTTAGGCAGGCCCCTGGTAAAGGCCTCGAGTGGGTGGCAAATATCAAGAAGGACGGTAGCGAGAAGTACTACGTGGACTCAGTCAGAGGCCGGTTCACTATCTCTAGGGATAACGCTAAGAATAGCCTGTTCCTGCAGATGAACTCACTGAGGCCCGAGGATACCGCCGTCTACTTCTGTGCTACCGTCAGATCAGGCCGCTACTTCGCCCTGGACGACTGGGGTCAAGGCACACTGGTCACCGTGTCTAGC
SEQ ID NO:114 重鏈 QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFNNYWMTWVRQAPGKGLEWVANIKKDGSEKYYVDSVRGRFTISRDNAKNSLFLQMNSLRPEDTAVYFCATVRSGRYFALDDWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:115 DNA重鏈 CAGGTGCAGCTGGTGGAATCAGGCGGCGGACTGGTGCAGCCTGGCGGTAGCCTGAGACTGAGCTGCGCTGCTAGTGGCTTCACCTTTAACAACTACTGGATGACCTGGGTTAGGCAGGCCCCTGGTAAAGGCCTCGAGTGGGTGGCAAATATCAAGAAGGACGGTAGCGAGAAGTACTACGTGGACTCAGTCAGAGGCCGGTTCACTATCTCTAGGGATAACGCTAAGAATAGCCTGTTCCTGCAGATGAACTCACTGAGGCCCGAGGATACCGCCGTCTACTTCTGTGCTACCGTCAGATCAGGCCGCTACTTCGCCCTGGACGACTGGGGTCAAGGCACACTGGTCACCGTGTCTAGCGCTAGCACTAAGGGCCCAAGTGTGTTTCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGTCTACTTCCGGCGGAACTGCTGCCCTGGGTTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACAGTGTCCTGGAACTCTGGGGCTCTGACTTCCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACAGTGCCCTCCAGCTCTCTGGGAACCCAGACCTATATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTGGAGCCCAAGAGCTGCGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCAGCTCCAGAACTGCTGGGAGGGCCTTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCAGGACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCACGAGGACCCAGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACAGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAATACAAGTGCAAAGTCTCCAACAAGGCCCTGCCAGCCCCAATCGAAAAGACAATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCACGGGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCCAGCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGATATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCAGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACCGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGAGCCTGAGCCCCGGCAAG
SEQ ID NO:116 (Kabat) LCDR1 GGDNIGSRPVH
SEQ ID NO:117 (Kabat) LCDR2 DDSNRPS
SEQ ID NO:118 (Kabat) LCDR3 QVWSSSTDHP
SEQ ID NO:119 (Chothia) LCDR1 DNIGSRP
SEQ ID NO:120 (Chothia) LCDR2 DDS
SEQ ID NO:121 (Chothia) LCDR3 WSSSTDH
SEQ ID NO:122 VL QSVLTQPPSVSVAPGKTARITCGGDNIGSRPVHWYQQKPGQAPILVVYDDSNRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWSSSTDHPFGGGTKVTVL
SEQ ID NO:123 DNA VL CAGTCAGTCCTGACTCAGCCCCCTAGCGTCAGCGTGGCCCCTGGTAAAACCGCTAGAATCACCTGTGGCGGCGATAATATCGGCTCTAGGCCCGTGCACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGTCAAGCCCCTATCCTGGTGGTCTACGACGACTCTAATAGACCTAGCGGAATCCCCGAGCGGTTTAGCGGCTCTAATTCTGGTAATACCGCTACCCTGACTATCTCTAGGGTGGAAGCCGGCGACGAGGCCGACTACTACTGTCAAGTCTGGTCTAGCTCTACCGATCACCCCTTCGGCGGAGGCACTAAGGTTACAGTGCTG
SEQ ID NO:124 輕鏈 QSVLTQPPSVSVAPGKTARITCGGDNIGSRPVHWYQQKPGQAPILVVYDDSNRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWSSSTDHPFGGGTKVTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
SEQ ID NO:125 DNA輕鏈 CAGTCAGTCCTGACTCAGCCCCCTAGCGTCAGCGTGGCCCCTGGTAAAACCGCTAGAATCACCTGTGGCGGCGATAATATCGGCTCTAGGCCCGTGCACTGGTATCAGCAGAAGCCCGGTCAAGCCCCTATCCTGGTGGTCTACGACGACTCTAATAGACCTAGCGGAATCCCCGAGCGGTTTAGCGGCTCTAATTCTGGTAATACCGCTACCCTGACTATCTCTAGGGTGGAAGCCGGCGACGAGGCCGACTACTACTGTCAAGTCTGGTCTAGCTCTACCGATCACCCCTTCGGCGGAGGCACTAAGGTTACAGTGCTGGGTCAACCTAAGGCTGCCCCCAGCGTGACCCTGTTCCCCCCCAGCAGCGAGGAGCTGCAGGCCAACAAGGCCACCCTGGTGTGCCTGATCAGCGACTTCTACCCAGGCGCCGTGACCGTGGCCTGGAAGGCCGACAGCAGCCCCGTGAAGGCCGGCGTGGAGACCACCACCCCCAGCAAGCAGAGCAACAACAAGTACGCCGCCAGCAGCTACCTGAGCCTGACCCCCGAGCAGTGGAAGAGCCACAGGTCCTACAGCTGCCAGGTGACCCACGAGGGCAGCACCGTGGAAAAGACCGTGGCCCCAACCGAGTGCAGC
P165E2   
SEQ ID NO:126 (Kabat) HCDR1 RDYWT
SEQ ID NO:127 (Kabat) HCDR2 NIYYSGSTNYNPSLKS
SEQ ID NO:128 (Kabat) HCDR3 VPGCSSTSCIDGWFDP
SEQ ID NO:129 (Chothia) HCDR1 GGSISRD
SEQ ID NO:130 (Chothia) HCDR2 YYSGS
SEQ ID NO:131 (Chothia) HCDR3 VPGCSSTSCIDGWFDP
SEQ ID NO:132 VH QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISRDYWTWVRQPPGEGLEWIGNIYYSGSTNYNPSLKSRVTISVAASKKQFSLKLTSVTAADTAVYYCARVPGCSSTSCIDGWFDPWGQGILVTVSS
SEQ ID NO:133 DNA VH CAGGTGCAGCTGCAAGAATCAGGCCCTGGCCTGGTCAAGCCTAGCGAGACACTGAGCCTGACCTGCACCGTCAGCGGCGGCTCTATCTCTAGGGACTACTGGACCTGGGTCCGACAGCCTCCTGGCGAGGGCCTCGAGTGGATCGGTAATATCTACTATAGCGGCTCTACTAACTATAACCCTAGCCTGAAGTCTAGGGTCACAATTAGCGTGGCCGCCTCTAAGAAGCAGTTTAGCCTGAAGCTGACTAGCGTGACCGCCGCTGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGTGCCCGGCTGCTCTAGCACTAGCTGTATCGACGGCTGGTTTGACCCTTGGGGTCAAGGGATCCTGGTCACCGTGTCTAGC
SEQ ID NO:134 重鏈 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISRDYWTWVRQPPGEGLEWIGNIYYSGSTNYNPSLKSRVTISVAASKKQFSLKLTSVTAADTAVYYCARVPGCSSTSCIDGWFDPWGQGILVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:135 DNA重鏈 CAGGTGCAGCTGCAAGAATCAGGCCCTGGCCTGGTCAAGCCTAGCGAGACACTGAGCCTGACCTGCACCGTCAGCGGCGGCTCTATCTCTAGGGACTACTGGACCTGGGTCCGACAGCCTCCTGGCGAGGGCCTCGAGTGGATCGGTAATATCTACTATAGCGGCTCTACTAACTATAACCCTAGCCTGAAGTCTAGGGTCACAATTAGCGTGGCCGCCTCTAAGAAGCAGTTTAGCCTGAAGCTGACTAGCGTGACCGCCGCTGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGTGCCCGGCTGCTCTAGCACTAGCTGTATCGACGGCTGGTTTGACCCTTGGGGTCAAGGGATCCTGGTCACCGTGTCTAGCGCTAGCACTAAGGGCCCAAGTGTGTTTCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGTCTACTTCCGGCGGAACTGCTGCCCTGGGTTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACAGTGTCCTGGAACTCTGGGGCTCTGACTTCCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACAGTGCCCTCCAGCTCTCTGGGAACCCAGACCTATATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTGGAGCCCAAGAGCTGCGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCAGCTCCAGAACTGCTGGGAGGGCCTTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCAGGACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCACGAGGACCCAGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACAGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAATACAAGTGCAAAGTCTCCAACAAGGCCCTGCCAGCCCCAATCGAAAAGACAATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCACGGGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCCAGCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGATATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCAGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACCGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGAGCCTGAGCCCCGGCAAG
SEQ ID NO:136 (Kabat) LCDR1 SGSSSNIGNTYVS
SEQ ID NO:137 (Kabat) LCDR2 DNNKRPS
SEQ ID NO:138 (Kabat) LCDR3 GTWDSSLSAWV
SEQ ID NO:139 (Chothia) LCDR1 SSSNIGNTY
SEQ ID NO:140 (Chothia) LCDR2 DNN
SEQ ID NO:141 (Chothia) LCDR3 WDSSLSAW
SEQ ID NO:142 VL QSVLTQPPSLSAAPGQRVTISCSGSSSNIGNTYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPGRFSGSKSGTSATLGITGLQTGDEAAYYCGTWDSSLSAWVFGGGTRLTVL
SEQ ID NO:143 DNA VL CAGTCAGTCCTGACTCAGCCCCCTAGCCTGAGCGCCGCTCCCGGTCAAAGAGTGACTATTAGCTGTAGCGGCTCTAGCTCTAATATCGGTAATACCTACGTCAGCTGGTATCAGCAGCTGCCCGGCACCGCCCCTAAGCTGCTGATCTACGATAACAACAAGCGGCCTAGCGGAATCCCTGGTCGCTTTAGCGGATCTAAATCAGGCACTAGCGCTACCCTGGGAATCACCGGCCTGCAGACCGGCGACGAAGCCGCCTACTACTGCGGCACCTGGGACTCTAGTCTGAGCGCCTGGGTGTTCGGCGGAGGCACTAGACTGACCGTGCTG
SEQ ID NO:144 輕鏈 QSVLTQPPSLSAAPGQRVTISCSGSSSNIGNTYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPGRFSGSKSGTSATLGITGLQTGDEAAYYCGTWDSSLSAWVFGGGTRLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
SEQ ID NO:145 DNA輕鏈 CAGTCAGTCCTGACTCAGCCCCCTAGCCTGAGCGCCGCTCCCGGTCAAAGAGTGACTATTAGCTGTAGCGGCTCTAGCTCTAATATCGGTAATACCTACGTCAGCTGGTATCAGCAGCTGCCCGGCACCGCCCCTAAGCTGCTGATCTACGATAACAACAAGCGGCCTAGCGGAATCCCTGGTCGCTTTAGCGGATCTAAATCAGGCACTAGCGCTACCCTGGGAATCACCGGCCTGCAGACCGGCGACGAAGCCGCCTACTACTGCGGCACCTGGGACTCTAGTCTGAGCGCCTGGGTGTTCGGCGGAGGCACTAGACTGACCGTGCTGGGTCAACCTAAGGCTGCCCCCAGCGTGACCCTGTTCCCCCCCAGCAGCGAGGAGCTGCAGGCCAACAAGGCCACCCTGGTGTGCCTGATCAGCGACTTCTACCCAGGCGCCGTGACCGTGGCCTGGAAGGCCGACAGCAGCCCCGTGAAGGCCGGCGTGGAGACCACCACCCCCAGCAAGCAGAGCAACAACAAGTACGCCGCCAGCAGCTACCTGAGCCTGACCCCCGAGCAGTGGAAGAGCCACAGGTCCTACAGCTGCCAGGTGACCCACGAGGGCAGCACCGTGGAAAAGACCGTGGCCCCAACCGAGTGCAGC
NEG447   
SEQ ID NO:146 (Kabat) HCDR1 RDYWS
SEQ ID NO:147 (Kabat) HCDR2 NIYYSGSTNYNPSLKS
SEQ ID NO:148 (Kabat) HCDR3 VPGCSSTSCIDGWFDP
SEQ ID NO:149 (Chothia) HCDR1 GGSISRD
SEQ ID NO:150 (Chothia) HCDR2 YYSGS
SEQ ID NO:151 (Chothia) HCDR3 VPGCSSTSCIDGWFDP
SEQ ID NO:152 VH QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISRDYWSWVRQPPGAGLEWIGNIYYSGSTNYNPSLKSRVTISVATNKKQFSLKLTSVTAADTAVYYCARVPGCSSTSCIDGWFDPWGQGILVTVSS
SEQ ID NO:153 DNA VH CAGGTGCAGCTGCAAGAATCAGGCCCTGGCCTGGTCAAGCCTAGCGAGACACTGAGCCTGACCTGCACCGTCAGCGGCGGCTCTATCTCTAGGGACTACTGGTCCTGGGTCCGACAACCTCCTGGCGCTGGCCTCGAGTGGATCGGTAATATCTACTATAGCGGCTCTACTAACTATAACCCTAGCCTGAAGTCTAGGGTCACAATTAGTGTGGCTACTAACAAGAAGCAGTTTAGCCTGAAGCTGACTAGCGTGACCGCCGCTGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGTGCCCGGCTGCTCTAGCACTAGCTGTATCGACGGTTGGTTTGACCCTTGGGGTCAAGGGATCCTGGTCACCGTGTCTAGC
SEQ ID NO:154 重鏈 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISRDYWSWVRQPPGAGLEWIGNIYYSGSTNYNPSLKSRVTISVATNKKQFSLKLTSVTAADTAVYYCARVPGCSSTSCIDGWFDPWGQGILVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:155 DNA重鏈 CAGGTGCAGCTGCAAGAATCAGGCCCTGGCCTGGTCAAGCCTAGCGAGACACTGAGCCTGACCTGCACCGTCAGCGGCGGCTCTATCTCTAGGGACTACTGGTCCTGGGTCCGACAACCTCCTGGCGCTGGCCTCGAGTGGATCGGTAATATCTACTATAGCGGCTCTACTAACTATAACCCTAGCCTGAAGTCTAGGGTCACAATTAGTGTGGCTACTAACAAGAAGCAGTTTAGCCTGAAGCTGACTAGCGTGACCGCCGCTGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGTGCCCGGCTGCTCTAGCACTAGCTGTATCGACGGTTGGTTTGACCCTTGGGGTCAAGGGATCCTGGTCACCGTGTCTAGCGCTAGCACTAAGGGCCCAAGTGTGTTTCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGTCTACTTCCGGCGGAACTGCTGCCCTGGGTTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACAGTGTCCTGGAACTCTGGGGCTCTGACTTCCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACAGTGCCCTCCAGCTCTCTGGGAACCCAGACCTATATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTGGAGCCCAAGAGCTGCGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCAGCTCCAGAACTGCTGGGAGGGCCTTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCAGGACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCACGAGGACCCAGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACAGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAATACAAGTGCAAAGTCTCCAACAAGGCCCTGCCAGCCCCAATCGAAAAGACAATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCACGGGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCCAGCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGATATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCAGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACCGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGAGCCTGAGCCCCGGCAAG
SEQ ID NO:156 (Kabat) LCDR1 SGSSSNIGNTYVS
SEQ ID NO:157 (Kabat) LCDR2 DNNKRPS
SEQ ID NO:158 (Kabat) LCDR3 GTWDSSLSAWV
SEQ ID NO:159 (Chothia) LCDR1 SSSNIGNTY
SEQ ID NO:160 (Chothia) LCDR2 DNN
SEQ ID NO:161 (Chothia) LCDR3 WDSSLSAW
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SEQ ID NO:163 DNA VL CAGTCAGTCCTGACTCAGCCCCCTAGCCTGAGCGCCGCTCCCGGTCAAAAAGTGACTATTAGCTGTAGCGGCTCTAGCTCTAATATCGGTAATACCTACGTCAGCTGGTATCAGCAGCTGCCCGGCACCGCCCCTAAGCTGCTGATCTACGATAACAACAAGCGGCCTAGCGGAATCCCCGATAGGTTTAGCGGATCTAAGTCAGGCACTAGCGCTACCCTGGGAATCACCGGCCTGCAGACCGGCGACGAGGCCGTCTACTACTGCGGCACCTGGGACTCTAGTCTGAGCGCCTGGGTGTTCGGCGGAGGCACTAGACTGACCGTGCTG
SEQ ID NO:164 輕鏈 QSVLTQPPSLSAAPGQKVTISCSGSSSNIGNTYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLGITGLQTGDEAVYYCGTWDSSLSAWVFGGGTRLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
SEQ ID NO:165 DNA輕鏈 CAGTCAGTCCTGACTCAGCCCCCTAGCCTGAGCGCCGCTCCCGGTCAAAAAGTGACTATTAGCTGTAGCGGCTCTAGCTCTAATATCGGTAATACCTACGTCAGCTGGTATCAGCAGCTGCCCGGCACCGCCCCTAAGCTGCTGATCTACGATAACAACAAGCGGCCTAGCGGAATCCCCGATAGGTTTAGCGGATCTAAGTCAGGCACTAGCGCTACCCTGGGAATCACCGGCCTGCAGACCGGCGACGAGGCCGTCTACTACTGCGGCACCTGGGACTCTAGTCTGAGCGCCTGGGTGTTCGGCGGAGGCACTAGACTGACCGTGCTGGGTCAACCTAAGGCTGCCCCCAGCGTGACCCTGTTCCCCCCCAGCAGCGAGGAGCTGCAGGCCAACAAGGCCACCCTGGTGTGCCTGATCAGCGACTTCTACCCAGGCGCCGTGACCGTGGCCTGGAAGGCCGACAGCAGCCCCGTGAAGGCCGGCGTGGAGACCACCACCCCCAGCAAGCAGAGCAACAACAAGTACGCCGCCAGCAGCTACCTGAGCCTGACCCCCGAGCAGTGGAAGAGCCACAGGTCCTACAGCTGCCAGGTGACCCACGAGGGCAGCACCGTGGAAAAGACCGTGGCCCCAACCGAGTGCAGC
NEG447A      
SEQ ID NO:166 (Kabat) HCDR1 RDYWS
SEQ ID NO:167 (Kabat) HCDR2 NIYYSGSTNYNPSLKS
SEQ ID NO:168 (Kabat) HCDR3 VPGCSSTSCIDGWFDP
SEQ ID NO:169 (Chothia) HCDR1 GGSISRD
SEQ ID NO:170 (Chothia) HCDR2 YYSGS
SEQ ID NO:171 (Chothia) HCDR3 VPGCSSTSCIDGWFDP
SEQ ID NO:172 VH QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISRDYWSWVRQPPGAGLEWIGNIYYSGSTNYNPSLKSRVTISVATNKKQFSLKLTSVTAADTAVYYCARVPGCSSTSCIDGWFDPWGQGILVTVSS
SEQ ID NO:173 DNA VH CAGGTGCAATTGCAGGAAAGCGGCCCTGGCCTCGTGAAGCCCAGCGAGACACTGAGCCTGACCTGTACCGTGTCCGGCGGCAGCATCAGCAGAGACTACTGGAGCTGGGTTCGCCAGCCTCCAGGCGCAGGACTGGAATGGATCGGCAACATCTACTACAGCGGCAGCACCAACTACAACCCCAGCCTGAAGTCCAGAGTGACCATCAGCGTGGCCACAAACAAGAAACAGTTCTCCCTGAAGCTGACCAGCGTGACAGCCGCCGATACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGAGTGCCTGGCTGTAGCAGCACCAGCTGCATCGACGGATGGTTCGACCCTTGGGGCCAGGGCATTCTCGTGACCGTCAGCTCA
SEQ ID NO:174 重鏈 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISRDYWSWVRQPPGAGLEWIGNIYYSGSTNYNPSLKSRVTISVATNKKQFSLKLTSVTAADTAVYYCARVPGCSSTSCIDGWFDPWGQGILVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:175 DNA重鏈 CAGGTGCAATTGCAGGAAAGCGGCCCTGGCCTCGTGAAGCCCAGCGAGACACTGAGCCTGACCTGTACCGTGTCCGGCGGCAGCATCAGCAGAGACTACTGGAGCTGGGTTCGCCAGCCTCCAGGCGCAGGACTGGAATGGATCGGCAACATCTACTACAGCGGCAGCACCAACTACAACCCCAGCCTGAAGTCCAGAGTGACCATCAGCGTGGCCACAAACAAGAAACAGTTCTCCCTGAAGCTGACCAGCGTGACAGCCGCCGATACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGAGTGCCTGGCTGTAGCAGCACCAGCTGCATCGACGGATGGTTCGACCCTTGGGGCCAGGGCATTCTCGTGACCGTCAGCTCAGCTAGCACCAAGGGCCCCAGCGTGTTCCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGAGCACCAGCGGCGGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACCGTGTCCTGGAACAGCGGAGCCCTGACCTCCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGTCCAGCGTGGTGACAGTGCCCAGCAGCAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTGGAGCCCAAGAGCTGCGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCAGCCCCAGAGCTGCTGGGCGGACCCTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCAGGACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAGGACCCAGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACAGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAATACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAGGCCCTGCCAGCCCCCATCGAAAAGACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCACGGGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCCTCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCAGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACCGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCCCGGCAAG
SEQ ID NO:176 (Kabat) LCDR1 SGSSSNIGNTYVS
SEQ ID NO:177 (Kabat) LCDR2 DNNKRPS
SEQ ID NO:178 (Kabat) LCDR3 GTWDSSLSAWV
SEQ ID NO:179 (Chothia) LCDR1 SSSNIGNTY
SEQ ID NO:180 (Chothia) LCDR2 DNN
SEQ ID NO:181 (Chothia) LCDR3 WDSSLSAW
SEQ ID NO:182 VL QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGSSSNIGNTYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLGITGLQTGDEADYYCGTWDSSLSAWVFGGGTRLTVL
SEQ ID NO:183 DNA VL CAAAGCGTGCTGACCCAGCCTCCTAGCGTGTCTGCTGCCCCTGGCCAGAAGGTGACCATCAGCTGTAGCGGCAGCAGCTCCAACATCGGCAACACCTACGTGTCCTGGTATCAGCAGCTGCCCGGCACCGCCCCCAAACTGCTGATCTACGACAACAACAAGCGGCCCAGCGGCATCCCCGATAGATTTTCTGGCAGCAAGAGCGGCACCAGCGCCACCCTGGGAATCACAGGACTGCAGACAGGGGACGAGGCCGATTACTACTGTGGCACCTGGGATTCTAGCCTGAGCGCCTGGGTGTTCGGCGGAGGCACAAGACTGACAGTGCTG
SEQ ID NO:184 輕鏈 QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGSSSNIGNTYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLGITGLQTGDEADYYCGTWDSSLSAWVFGGGTRLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
SEQ ID NO:185 DNA輕鏈 CAAAGCGTGCTGACCCAGCCTCCTAGCGTGTCTGCTGCCCCTGGCCAGAAGGTGACCATCAGCTGTAGCGGCAGCAGCTCCAACATCGGCAACACCTACGTGTCCTGGTATCAGCAGCTGCCCGGCACCGCCCCCAAACTGCTGATCTACGACAACAACAAGCGGCCCAGCGGCATCCCCGATAGATTTTCTGGCAGCAAGAGCGGCACCAGCGCCACCCTGGGAATCACAGGACTGCAGACAGGGGACGAGGCCGATTACTACTGTGGCACCTGGGATTCTAGCCTGAGCGCCTGGGTGTTCGGCGGAGGCACAAGACTGACAGTGCTGGGTCAGCCTAAGGCCGCTCCCTCCGTGACCCTGTTCCCCCCCAGCTCCGAGGAACTGCAGGCCAACAAGGCCACCCTGGTGTGCCTGATCAGCGACTTCTACCCTGGCGCCGTGACCGTGGCCTGGAAGGCCGACAGCAGCCCCGTGAAGGCCGGCGTGGAGACAACCACCCCCAGCAAGCAGAGCAACAACAAGTACGCCGCCAGCAGCTACCTGAGCCTGACCCCCGAGCAGTGGAAGAGCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACCCACGAGGGCAGCACCGTGGAGAAAACCGTGGCCCCCACCGAGTGCAGC
P7G11      
SEQ ID NO:186 (Kabat) HCDR1 SGGYSWS
SEQ ID NO:187 (Kabat) HCDR2 YIYYRGTTYYNPSLKS
SEQ ID NO:188 (Kabat) HCDR3 ALTHLVGVGWFDP
SEQ ID NO:189 (Chothia) HCDR1 GGSISSGGY
SEQ ID NO:190 (Chothia) HCDR2 YYRGT
SEQ ID NO:191 (Chothia) HCDR3 ALTHLVGVGWFDP
SEQ ID NO:192 VH QVQLQESGPGLAKPSQTLSLTCSVSGGSISSGGYSWSWIRQPPGKGLEYIGYIYYRGTTYYNPSLKSRITMSVDTSNNQISLKLTSVTAADTAVYYCARALTHLVGVGWFDPWGQGTMVTVSS
SEQ ID NO:193 DNA VH CAGGTGCAGCTGCAAGAATCAGGCCCTGGCCTGGCTAAGCCTAGTCAGACCCTGAGCCTGACCTGTAGCGTCAGCGGAGGCTCTATCTCTAGCGGCGGCTATAGCTGGTCCTGGATTAGACAGCCCCCAGGTAAAGGCCTCGAGTATATCGGCTATATCTACTATAGGGGCACTACCTACTATAACCCTAGCCTGAAGTCTAGGATCACTATGAGCGTGGACACCTCTAACAATCAGATTAGCCTGAAGCTGACTAGCGTGACCGCCGCTGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGCCCTGACTCACCTCGTTGGAGTGGGCTGGTTTGACCCTTGGGGTCAAGGCACTATGGTCACCGTGTCTAGC
SEQ ID NO:194 重鏈 QVQLQESGPGLAKPSQTLSLTCSVSGGSISSGGYSWSWIRQPPGKGLEYIGYIYYRGTTYYNPSLKSRITMSVDTSNNQISLKLTSVTAADTAVYYCARALTHLVGVGWFDPWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:195 DNA重鏈 CAGGTGCAGCTGCAAGAATCAGGCCCTGGCCTGGCTAAGCCTAGTCAGACCCTGAGCCTGACCTGTAGCGTCAGCGGAGGCTCTATCTCTAGCGGCGGCTATAGCTGGTCCTGGATTAGACAGCCCCCAGGTAAAGGCCTCGAGTATATCGGCTATATCTACTATAGGGGCACTACCTACTATAACCCTAGCCTGAAGTCTAGGATCACTATGAGCGTGGACACCTCTAACAATCAGATTAGCCTGAAGCTGACTAGCGTGACCGCCGCTGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGCCCTGACTCACCTCGTTGGAGTGGGCTGGTTTGACCCTTGGGGTCAAGGCACTATGGTCACCGTGTCTAGCGCTAGCACTAAGGGCCCAAGTGTGTTTCCCCTGGCCCCCAGCAGCAAGTCTACTTCCGGCGGAACTGCTGCCCTGGGTTGCCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACAGTGTCCTGGAACTCTGGGGCTCTGACTTCCGGCGTGCACACCTTCCCCGCCGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTACAGCCTGAGCAGCGTGGTGACAGTGCCCTCCAGCTCTCTGGGAACCCAGACCTATATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTGGAGCCCAAGAGCTGCGACAAGACCCACACCTGCCCCCCCTGCCCAGCTCCAGAACTGCTGGGAGGGCCTTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCAGGACCCCCGAGGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCACGAGGACCCAGAGGTGAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAGCAGTACAACAGCACCTACAGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAATACAAGTGCAAAGTCTCCAACAAGGCCCTGCCAGCCCCAATCGAAAAGACAATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCACGGGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCCAGCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGATATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCAGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACCGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCAGCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGAGCCTGAGCCCCGGCAAG
SEQ ID NO:196 (Kabat) LCDR1 SGGSSNLGSNYVS
SEQ ID NO:197 (Kabat) LCDR2 DNNKRPS
SEQ ID NO:198 (Kabat) LCDR3 GTWDGSLSAWV
SEQ ID NO:199 (Chothia) LCDR1 GSSNLGSNY
SEQ ID NO:200 (Chothia) LCDR2 DNN
SEQ ID NO:201 (Chothia) LCDR3 WDGSLSAW
SEQ ID NO:202 VL QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGGSSNLGSNYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLGITGLQTGDEADYYCGTWDGSLSAWVFGGGTKVTVL
SEQ ID NO:203 DNA VL CAGTCAGTCCTGACTCAGCCCCCTAGCGTCAGCGCCGCTCCCGGTCAAAAAGTGACTATTAGCTGTAGCGGCGGCTCCTCTAACCTGGGCTCTAACTACGTCAGCTGGTATCAGCAGCTGCCCGGCACCGCCCCTAAGCTGCTGATCTACGATAACAACAAGCGGCCTAGCGGAATCCCCGATAGGTTTAGCGGCTCTAAGTCAGGCACTAGCGCTACCCTGGGAATCACCGGCCTGCAGACCGGCGACGAGGCCGACTACTACTGTGGCACCTGGGACGGTAGCCTGAGCGCCTGGGTGTTCGGCGGAGGCACTAAAGTCACAGTGCTG
SEQ ID NO:204 輕鏈 QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGGSSNLGSNYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLGITGLQTGDEADYYCGTWDGSLSAWVFGGGTKVTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
SEQ ID NO:205 DNA輕鏈 CAGTCAGTCCTGACTCAGCCCCCTAGCGTCAGCGCCGCTCCCGGTCAAAAAGTGACTATTAGCTGTAGCGGCGGCTCCTCTAACCTGGGCTCTAACTACGTCAGCTGGTATCAGCAGCTGCCCGGCACCGCCCCTAAGCTGCTGATCTACGATAACAACAAGCGGCCTAGCGGAATCCCCGATAGGTTTAGCGGCTCTAAGTCAGGCACTAGCGCTACCCTGGGAATCACCGGCCTGCAGACCGGCGACGAGGCCGACTACTACTGTGGCACCTGGGACGGTAGCCTGAGCGCCTGGGTGTTCGGCGGAGGCACTAAAGTCACAGTGCTGGGTCAACCTAAGGCTGCCCCCAGCGTGACCCTGTTCCCCCCCAGCAGCGAGGAGCTGCAGGCCAACAAGGCCACCCTGGTGTGCCTGATCAGCGACTTCTACCCAGGCGCCGTGACCGTGGCCTGGAAGGCCGACAGCAGCCCCGTGAAGGCCGGCGTGGAGACCACCACCCCCAGCAAGCAGAGCAACAACAAGTACGCCGCCAGCAGCTACCTGAGCCTGACCCCCGAGCAGTGGAAGAGCCACAGGTCCTACAGCTGCCAGGTGACCCACGAGGGCAGCACCGTGGAAAAGACCGTGGCCCCAACCGAGTGCAGC
P7G11A      
SEQ ID NO:206 (Kabat) HCDR1 SGGYSWS
SEQ ID NO:207 (Kabat) HCDR2 YIYYRGTTYYNPSLKS
SEQ ID NO:208 (Kabat) HCDR3 ALTHLVGVGWFDP
SEQ ID NO:209 (Chothia) HCDR1 GGSISSGGY
SEQ ID NO:210 (Chothia) HCDR2 YYRGT
SEQ ID NO:211 (Chothia) HCDR3 ALTHLVGVGWFDP
SEQ ID NO:212 VH QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSISSGGYSWSWIRQPPGKGLEYIGYIYYRGTTYYNPSLKSRVTISVDTSNNQISLKLSSVTAADTAVYYCARALTHLVGVGWFDPWGQGTMVTVSS
SEQ ID NO:213 DNA VH CAGGTGCAGCTGCAAGAATCAGGCCCTGGCCTGGTCAAGCCTAGTCAGACCCTGAGCCTGACCTGCACCGTCAGCGGAGGCTCTATCTCTAGCGGCGGCTATAGCTGGTCCTGGATTAGACAGCCCCCAGGTAAAGGCCTCGAGTATATCGGCTATATCTACTATAGGGGCACTACCTACTATAACCCTAGCCTGAAGTCTAGGGTCACAATTAGCGTGGACACCTCTAACAATCAGATTAGCCTGAAGCTGTCTAGCGTGACCGCCGCTGACACCGCCGTCTACTACTGCGCTAGAGCCCTGACTCACCTCGTCGGAGTGGGCTGGTTTGACCCTTGGGGTCAAGGCACTATGGTCACCGTGTCTAGC
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SEQ ID NO:216 (Kabat) LCDR1 SGGSSNLGSNYVS
SEQ ID NO:217 (Kabat) LCDR2 DNNKRPS
SEQ ID NO:218 (Kabat) LCDR3 GTWDGSLSAWV
SEQ ID NO:219 (Chothia) LCDR1 GSSNLGSNY
SEQ ID NO:220 (Chothia) LCDR2 DNN
SEQ ID NO:221 (Chothia) LCDR3 WDGSLSAW
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SEQ ID NO:224 輕鏈 QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGGSSNLGSNYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLGITGLQTGDEADYYCGTWDGSLSAWVFGGGTKVTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
SEQ ID NO:225 DNA輕鏈 CAGTCAGTCCTGACTCAGCCCCCTAGCGTCAGCGCCGCTCCCGGTCAAAAAGTGACTATTAGCTGTAGCGGCGGCTCCTCTAACCTGGGCTCTAACTACGTCAGCTGGTATCAGCAGCTGCCCGGCACCGCCCCTAAGCTGCTGATCTACGATAACAACAAGCGGCCTAGCGGAATCCCCGATAGGTTTAGCGGCTCTAAGTCAGGCACTAGCGCTACCCTGGGAATCACCGGCCTGCAGACCGGCGACGAGGCCGACTACTACTGTGGCACCTGGGACGGTAGCCTGAGCGCCTGGGTGTTCGGCGGAGGCACTAAAGTCACAGTGCTGGGTCAACCTAAGGCTGCCCCCAGCGTGACCCTGTTCCCCCCCAGCAGCGAGGAGCTGCAGGCCAACAAGGCCACCCTGGTGTGCCTGATCAGCGACTTCTACCCAGGCGCCGTGACCGTGGCCTGGAAGGCCGACAGCAGCCCCGTGAAGGCCGGCGTGGAGACCACCACCCCCAGCAAGCAGAGCAACAACAAGTACGCCGCCAGCAGCTACCTGAGCCTGACCCCCGAGCAGTGGAAGAGCCACAGGTCCTACAGCTGCCAGGTGACCCACGAGGGCAGCACCGTGGAAAAGACCGTGGCCCCAACCGAGTGCAGC
EBB-C1975-B5-      
SEQ ID NO:226 (Kabat) HCDR1 AYYWT
SEQ ID NO:227 (Kabat) HCDR2 YISHSGSTNYNPSLKS
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SEQ ID NO:229 (Chothia) HCDR1 GGSTSAY
SEQ ID NO:230 (Chothia) HCDR2 SHSGS
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SEQ ID NO:232 VH QVQLVQSGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSTSAYYWTWIRQPPGKGLEWIGYISHSGSTNYNPSLKSRVTISADTSKNQLSLKVNSVTAADTAVYYCARLGDTASLSRFYYYIDVWGKGTTVTVSS
SEQ ID NO:233 DNA VH CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCGGAGACCCTGTCCCTCACCTGCACTGTCTCTGGTGGCTCCACCAGTGCTTACTACTGGACCTGGATTCGGCAGCCCCCAGGGAAGGGACTGGAGTGGATTGGGTATATCTCTCACAGTGGGAGCACCAACTACAACCCCTCCCTCAAGAGTCGAGTCACCATATCAGCAGACACGTCCAAGAACCAGCTCTCCCTGAAGGTGAACTCTGTGACCGCCGCAGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGACTTGGGGATACAGCTTCACTTAGCCGCTTCTACTACTACATTGACGTCTGGGGCAAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO:234 重鏈 QVQLVQSGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSTSAYYWTWIRQPPGKGLEWIGYISHSGSTNYNPSLKSRVTISADTSKNQLSLKVNSVTAADTAVYYCARLGDTASLSRFYYYIDVWGKGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:235 DNA重鏈 CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCGGAGACCCTGTCCCTCACCTGCACTGTCTCTGGTGGCTCCACCAGTGCTTACTACTGGACCTGGATTCGGCAGCCCCCAGGGAAGGGACTGGAGTGGATTGGGTATATCTCTCACAGTGGGAGCACCAACTACAACCCCTCCCTCAAGAGTCGAGTCACCATATCAGCAGACACGTCCAAGAACCAGCTCTCCCTGAAGGTGAACTCTGTGACCGCCGCAGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGACTTGGGGATACAGCTTCACTTAGCCGCTTCTACTACTACATTGACGTCTGGGGCAAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCAGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
SEQ ID NO:236 (Kabat) LCDR1 RASQSVSSNYLA
SEQ ID NO:237 (Kabat) LCDR2 GASSRAT
SEQ ID NO:238 (Kabat) LCDR3 QQYGSSPPYT
SEQ ID NO:239 (Chothia) LCDR1 SQSVSSNY
SEQ ID NO:240 (Chothia) LCDR2 GAS
SEQ ID NO:241 (Chothia) LCDR3 YGSSPPY
SEQ ID NO:242 VL EIVMTQSPDTLSLSPGERATLSCRASQSVSSNYLAWYQQKPGEAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPPYTFGQGTRLEIK
SEQ ID NO:243 DNA VL GAAATTGTAATGACGCAGTCTCCAGACACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCGAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCAGCAGGGCCACTGGCATCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCAGTGTATTACTGTCAGCAGTATGGTAGCTCACCTCCGTACACTTTTGGCCAGGGGACACGACTGGAGATTAAAC
SEQ ID NO:244 輕鏈 EIVMTQSPDTLSLSPGERATLSCRASQSVSSNYLAWYQQKPGEAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPPYTFGQGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:245 DNA輕鏈 GAAATTGTAATGACGCAGTCTCCAGACACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCGAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCAGCAGGGCCACTGGCATCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCAGTGTATTACTGTCAGCAGTATGGTAGCTCACCTCCGTACACTTTTGGCCAGGGGACACGACTGGAGATTAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCCGCGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACCGCGGAGAGTGT
EBB-C1975-A3      
SEQ ID NO:246 (Kabat) HCDR1 RNYMS
SEQ ID NO:247 (Kabat) HCDR2 GIYSGGSTYYADSVKG
SEQ ID NO:248 (Kabat) HCDR3 EDEFWSGYSAGVD
SEQ ID NO:249 (Chothia) HCDR1 GFTVRRN
SEQ ID NO:250 (Chothia) HCDR2 YSGGS
SEQ ID NO:251 (Chothia) HCDR3 EDEFWSGYSAGVD
SEQ ID NO:252 VH EVQLVETGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVRRNYMSWVRQAPGKGLEWVSGIYSGGSTYYADSVKGRFTISRDYSKNTLSLQMNTLRVEDTAVYFCAREDEFWSGYSAGVDWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO:253 DNA VH GAGGTGCAGCTGGTGGAGACTGGAGGAGGCTTGGTCCAGCCGGGGGGGTCCCTGAGACTCTCATGTGCAGCCTCTGGATTCACCGTCAGACGCAATTACATGAGTTGGGTCCGCCAGGCTCCGGGGAAGGGACTGGAGTGGGTCTCAGGGATCTACAGTGGTGGTAGCACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACTATTCCAAGAACACACTGTCTCTTCAAATGAACACCCTGAGAGTCGAGGACACGGCCGTGTATTTCTGTGCGAGAGAAGACGAATTTTGGAGCGGGTATTCCGCTGGGGTCGACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAG
SEQ ID NO:254 重鏈 EVQLVETGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVRRNYMSWVRQAPGKGLEWVSGIYSGGSTYYADSVKGRFTISRDYSKNTLSLQMNTLRVEDTAVYFCAREDEFWSGYSAGVDWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:255 DNA重鏈 GAGGTGCAGCTGGTGGAGACTGGAGGAGGCTTGGTCCAGCCGGGGGGGTCCCTGAGACTCTCATGTGCAGCCTCTGGATTCACCGTCAGACGCAATTACATGAGTTGGGTCCGCCAGGCTCCGGGGAAGGGACTGGAGTGGGTCTCAGGGATCTACAGTGGTGGTAGCACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACTATTCCAAGAACACACTGTCTCTTCAAATGAACACCCTGAGAGTCGAGGACACGGCCGTGTATTTCTGTGCGAGAGAAGACGAATTTTGGAGCGGGTATTCCGCTGGGGTCGACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
SEQ ID NO:256 (Kabat) LCDR1 RASQSISSYLN
SEQ ID NO:257 (Kabat) LCDR2 AASSLQS
SEQ ID NO:258 (Kabat) LCDR3 QQSYNTPRT
SEQ ID NO:259 (Chothia) LCDR1 SQSISSY
SEQ ID NO:260 (Chothia) LCDR2 AAS
SEQ ID NO:261 (Chothia) LCDR3 SYNTPR
SEQ ID NO:262 VL DIRLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYNTPRTFGQGTKVEIK
SEQ ID NO:263 DNA VL GACATCCGGTTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGAGCATTAGCAGCTATTTGAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAACAGAGTTACAATACCCCTCGAACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACG
SEQ ID NO:264 輕鏈 DIRLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYNTPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:265 DNA輕鏈 GACATCCGGTTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGAGCATTAGCAGCTATTTGAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAACAGAGTTACAATACCCCTCGAACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCCGCGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACCGCGGAGAGTGT
EBB-C1975-A7      
SEQ ID NO:266 (Kabat) HCDR1 RNYMS
SEQ ID NO:267 (Kabat) HCDR2 GIYSGGSTYYADSVKG
SEQ ID NO:268 (Kabat) HCDR3 EDEFWSGYSAGVD
SEQ ID NO:269 (Chothia) HCDR1 GFTVSRN
SEQ ID NO:270 (Chothia) HCDR2 YSGGS
SEQ ID NO:271 (Chothia) HCDR3 EDEFWSGYSAGVD
SEQ ID NO:272 VH QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVSRNYMSWVRQAPGKGLEWVSGIYSGGSTYYADSVKGRFTISRDYSKNTLSLQMNTLRVEDTAVYFCAREDEFWSGYSAGVDWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO:273 DNA VH CAGGTGCAGCTGGTGGAATCTGGAGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCATGTGCAGCCTCTGGATTCACCGTCAGTCGCAATTACATGAGTTGGGTCCGCCAGGCTCCGGGGAAGGGACTGGAGTGGGTCTCAGGGATTTACAGTGGTGGTAGCACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACTATTCCAAGAACACACTGTCTCTTCAAATGAACACCCTGAGAGTCGAGGACACGGCCGTGTATTTCTGTGCGAGAGAAGACGAATTTTGGAGTGGGTATTCCGCTGGGGTCGACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGC
SEQ ID NO:274 重鏈 QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVSRNYMSWVRQAPGKGLEWVSGIYSGGSTYYADSVKGRFTISRDYSKNTLSLQMNTLRVEDTAVYFCAREDEFWSGYSAGVDWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:275 DNA重鏈 CAGGTGCAGCTGGTGGAATCTGGAGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCATGTGCAGCCTCTGGATTCACCGTCAGTCGCAATTACATGAGTTGGGTCCGCCAGGCTCCGGGGAAGGGACTGGAGTGGGTCTCAGGGATTTACAGTGGTGGTAGCACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACTATTCCAAGAACACACTGTCTCTTCAAATGAACACCCTGAGAGTCGAGGACACGGCCGTGTATTTCTGTGCGAGAGAAGACGAATTTTGGAGTGGGTATTCCGCTGGGGTCGACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
SEQ ID NO:276 (Kabat) LCDR1 RASQSISSYLN
SEQ ID NO:277 (Kabat) LCDR2 AASSLQS
SEQ ID NO:278 (Kabat) LCDR3 QQSYSTPRT
SEQ ID NO:279 (Chothia) LCDR1 SQSISSY
SEQ ID NO:280 (Chothia) LCDR2 AAS
SEQ ID NO:281 (Chothia) LCDR3 SYSTPR
SEQ ID NO:282 VL DIRMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPTLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPRTFGQGTKVEIK
SEQ ID NO:283 DNA VL GACATCCGGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGAGCATTAGCAGCTATTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTACGCTCCTGATCTATGCTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAACAGAGTTACAGTACCCCTCGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAGATCAAAC
SEQ ID NO:284 輕鏈 DIRMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPTLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:285 DNA輕鏈 GACATCCGGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGAGCATTAGCAGCTATTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTACGCTCCTGATCTATGCTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAACAGAGTTACAGTACCCCTCGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCCGCGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACCGCGGAGAGTGT
EBB-C1975-E7      
SEQ ID NO:286 (Kabat) HCDR1 RNYMS
SEQ ID NO:287 (Kabat) HCDR2 GIYGGGRTYYAESVKG
SEQ ID NO:288 (Kabat) HCDR3 EDEFWSGYSAGVD
SEQ ID NO:289 (Chothia) HCDR1 GFTVSRN
SEQ ID NO:290 (Chothia) HCDR2 YGGGR
SEQ ID NO:291 (Chothia) HCDR3 EDEFWSGYSAGVD
SEQ ID NO:292 VH EVQLLESGGGLVRPGGSLRVSCAASGFTVSRNYMSWVRQAPGKGLEWVSGIYGGGRTYYAESVKGRFTISRDYSKNTLFLQMNTLRVEDTALYFCAREDEFWSGYSAGVDWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO:293 DNA VH GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCCGGGGGAGGCTTGGTCCGGCCTGGGGGGTCCCTGAGAGTCTCATGTGCAGCCTCTGGATTCACCGTCAGTCGCAATTACATGAGTTGGGTCCGCCAGGCTCCGGGGAAGGGACTGGAGTGGGTCTCAGGGATTTACGGTGGTGGTAGGACTTACTACGCAGAGTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACTATTCCAAGAACACACTGTTTCTTCAAATGAACACCCTGAGAGTCGAGGACACGGCCCTGTATTTCTGTGCGAGAGAAGACGAATTTTGGAGTGGGTATTCTGCTGGGGTCGACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACTGTCTCCTCA
SEQ ID NO:294 重鏈 EVQLLESGGGLVRPGGSLRVSCAASGFTVSRNYMSWVRQAPGKGLEWVSGIYGGGRTYYAESVKGRFTISRDYSKNTLFLQMNTLRVEDTALYFCAREDEFWSGYSAGVDWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:295 DNA重鏈 GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCCGGGGGAGGCTTGGTCCGGCCTGGGGGGTCCCTGAGAGTCTCATGTGCAGCCTCTGGATTCACCGTCAGTCGCAATTACATGAGTTGGGTCCGCCAGGCTCCGGGGAAGGGACTGGAGTGGGTCTCAGGGATTTACGGTGGTGGTAGGACTTACTACGCAGAGTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACTATTCCAAGAACACACTGTTTCTTCAAATGAACACCCTGAGAGTCGAGGACACGGCCCTGTATTTCTGTGCGAGAGAAGACGAATTTTGGAGTGGGTATTCTGCTGGGGTCGACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACTGTCTCCTCAGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
SEQ ID NO:296 (Kabat) LCDR1 RASQSISSYLN
SEQ ID NO:297 (Kabat) LCDR2 AASTLQT
SEQ ID NO:298 (Kabat) LCDR3 QQSYNTPRT
SEQ ID NO:299 (Chothia) LCDR1 SQSISSY
SEQ ID NO:300 (Chothia) LCDR2 AAS
SEQ ID NO:301 (Chothia) LCDR3 SYNTPR
SEQ ID NO:302 VL DIQVTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQEPGKAPKLLIYAASTLQTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYNTPRTFGQGTKVEIK
SEQ ID NO:303 DNA VL GACATCCAGGTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGAGCATTAGCAGCTATTTAAATTGGTATCAGCAGGAACCAGGGAAAGCCCCTAAACTCCTGATCTACGCTGCATCCACTTTGCAAACTGGGGTCCCATCACGGTTCAGTGGTAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGTCAACAGAGTTACAATACCCCTCGAACCTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACG
SEQ ID NO:304 輕鏈 DIQVTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQEPGKAPKLLIYAASTLQTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYNTPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:305 DNA輕鏈 GACATCCAGGTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGAGCATTAGCAGCTATTTAAATTGGTATCAGCAGGAACCAGGGAAAGCCCCTAAACTCCTGATCTACGCTGCATCCACTTTGCAAACTGGGGTCCCATCACGGTTCAGTGGTAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGTCAACAGAGTTACAATACCCCTCGAACCTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCCGCGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACCGCGGAGAGTGT
P46F4      
SEQ ID NO:306 (Kabat) HCDR1 NGGYYWS
SEQ ID NO:307 (Kabat) HCDR2 CIHYSGGTYYNPSLKS
SEQ ID NO:308 (Kabat) HCDR3 ALIAAPGISDWFDP
SEQ ID NO:309 (Chothia) HCDR1 GGSISNGGY
SEQ ID NO:310 (Chothia) HCDR2 HYSGG
SEQ ID NO:311 (Chothia) HCDR3 ALIAAPGISDWFDP
SEQ ID NO:312 VH QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSISNGGYYWSWIRLHPGKGLEWIGCIHYSGGTYYNPSLKSRVTVSLDTSKNQFSLNLISVTAADTAIYFCARALIAAPGISDWFDPWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO:313 重鏈 QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSISNGGYYWSWIRLHPGKGLEWIGCIHYSGGTYYNPSLKSRVTVSLDTSKNQFSLNLISVTAADTAIYFCARALIAAPGISDWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:314 (Kabat) LCDR1 SGSNSNVGHNYVS
SEQ ID NO:315 (Kabat) LCDR2 DNNKRPS
SEQ ID NO:316 (Kabat) LCDR3 GTWDSSLSAGV
SEQ ID NO:317 (Chothia) LCDR1 SNSNVGHNY
SEQ ID NO:318 (Chothia) LCDR2 DNN
SEQ ID NO:319 (Chothia) LCDR3 WDSSLSAG
SEQ ID NO:320 VL QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGSNSNVGHNYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLGITGLQTGDEADYYCGTWDSSLSAGVFGGGTKVTVL
SEQ ID NO:321 輕鏈 QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGSNSNVGHNYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLGITGLQTGDEADYYCGTWDSSLSAGVFGGGTKVTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
2081-20-8 hz53      
SEQ ID NO:322 (Kabat) HCDR1 SSWMN
SEQ ID NO:323 (Kabat) HCDR2 RIYPGDADTYYSGKFKG
SEQ ID NO:324 (Kabat) HCDR3 HSSGFTY
SEQ ID NO:325 (Chothia) HCDR1 GYTFSSS
SEQ ID NO:326 (Chothia) HCDR2 YPGDAD
SEQ ID NO:327 (Chothia) HCDR3 HSSGFTY
SEQ ID NO:328 VH QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFSSSWMNWVRQAPGQRLEWMGRIYPGDADTYYSGKFKGRVTITADSSARTAYMELSSLRSEDTAVYYCAIHSSGFTYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO:329 DNA VH CAGGTCCAGCTTGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTTTCCTGCAAGGCTTCTGGCTATACATTCAGCAGCTCTTGGATGAACTGGGTGCGCCAGGCCCCCGGACAAAGGCTTGAGTGGATGGGACGGATCTATCCAGGAGACGCCGATACTTACTACAGTGGGAAATTCAAGGGCAGAGTCACCATTACCGCCGACAGCTCCGCGAGAACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAAGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGATCCACAGCTCGGGCTTTACTTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGC
SEQ ID NO:330 重鏈 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFSSSWMNWVRQAPGQRLEWMGRIYPGDADTYYSGKFKGRVTITADSSARTAYMELSSLRSEDTAVYYCAIHSSGFTYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO:331 DNA重鏈 CAGGTCCAGCTTGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTTTCCTGCAAGGCTTCTGGCTATACATTCAGCAGCTCTTGGATGAACTGGGTGCGCCAGGCCCCCGGACAAAGGCTTGAGTGGATGGGACGGATCTATCCAGGAGACGCCGATACTTACTACAGTGGGAAATTCAAGGGCAGAGTCACCATTACCGCCGACAGCTCCGCGAGAACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGAAGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGATCCACAGCTCGGGCTTTACTTACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
SEQ ID NO:332 (Kabat) LCDR1 RASQDISDYLN
SEQ ID NO:333 (Kabat) LCDR2 YTSRLHS
SEQ ID NO:334 (Kabat) LCDR3 QQTHTLPFT
SEQ ID NO:335 (Chothia) LCDR1 SQDISDY
SEQ ID NO:336 (Chothia) LCDR2 YTS
SEQ ID NO:337 (Chothia) LCDR3 THTLPF
SEQ ID NO:338 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISDYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQTHTLPFTFGGGTKVEIK
SEQ ID NO:339 DNA VL GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCAGGGCAAGTCAGGACATTAGCGATTATTTAAACTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATTATACATCAAGATTACACTCAGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTACACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTTCTGTCAACAGACTCATACGCTTCCTTTCACGTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACG
SEQ ID NO:340 輕鏈 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISDYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQTHTLPFTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:341 DNA輕鏈 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCAGGGCAAGTCAGGACATTAGCGATTATTTAAACTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATTATACATCAAGATTACACTCAGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTACACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTTCTGTCAACAGACTCATACGCTTCCTTTCACGTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCCGCGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACCGCGGAGAGTGT
2075-16-1      
SEQ ID NO:342 (Kabat) HCDR1 NYWMH
SEQ ID NO:343 (Kabat) HCDR2 NIYPGSGNTNYGENFKS
SEQ ID NO:344 (Kabat) HCDR3 SAIYYGYDGHYFAMDY
SEQ ID NO:345 (Chothia) HCDR1 GYTFTNY
SEQ ID NO:346 (Chothia) HCDR2 YPGSGN
SEQ ID NO:347 (Chothia) HCDR3 SAIYYGYDGHYFAMDY
SEQ ID NO:348 VH QVQLQQPGSELVRPGASVKLSCKASGYTFTNYWMHWVKQGHGQGLEWIGNIYPGSGNTNYGENFKSKGTLTVDTSSSTAYMHLSRLTSEDSAVYYCSRSAIYYGYDGHYFAMDYWGQGTSVTVSS
SEQ ID NO:349 (Kabat) LCDR1 KASQDIRKYIA
SEQ ID NO:350 (Kabat) LCDR2 YTSTLQS
SEQ ID NO:351 (Kabat) LCDR3 LQYDNILFT
SEQ ID NO:352 (Chothia) LCDR1 SQDIRKY
SEQ ID NO:353 (Chothia) LCDR2 YTS
SEQ ID NO:354 (Chothia) LCDR3 YDNILF
SEQ ID NO:355 VL DIQMTQSPSSLSASLGGKVTITCKASQDIRKYIAWYQHKPGKGPRLLINYTSTLQSGIPSRFRGSGSGRDYSFSISNLEPEDIATYYCLQYDNILFTFGTGTKLEIK
2075-456-4      
SEQ ID NO:356 (Kabat) HCDR1 SCWMN
SEQ ID NO:357 (Kabat) HCDR2 RIYPGDGDTKYTEKFKD
SEQ ID NO:358 (Kabat) HCDR3 SGSGLPY
SEQ ID NO:359 (Chothia) HCDR1 GYSFSSC
SEQ ID NO:360 (Chothia) HCDR2 YPGDGD
SEQ ID NO:361 (Chothia) HCDR3 SGSGLPY
SEQ ID NO:362 VH QVHLQQSGPELVKPGASVTISCKTSGYSFSSCWMNWVKQRPGQGLEWIGRIYPGDGDTKYTEKFKDKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSVDSALYFCAISGSGLPYWGQGTLVTVSE
SEQ ID NO:363 (Kabat) LCDR1 RASQDIHNYLN
SEQ ID NO:364 (Kabat) LCDR2 STSRLHS
SEQ ID NO:365 (Kabat) LCDR3 QQTHTLPLT
SEQ ID NO:366 (Chothia) LCDR1 SQDIHNY
SEQ ID NO:367 (Chothia) LCDR2 STS
SEQ ID NO:368 (Chothia) LCDR3 THTLPL
SEQ ID NO:369 VL DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDIHNYLNWYQQKPDGTIKLLIYSTSRLHSGVPSRFSGSGSGTHYSLTINNLEQEDIATYFCQQTHTLPLTFGAGTKLELK
2081-36-8      
SEQ ID NO:370 (Kabat) HCDR1 SYWMN
SEQ ID NO:371 (Kabat) HCDR2 QIYPGNGDTNYNGKFKG
SEQ ID NO:372 (Kabat) HCDR3 EARQGYHYAMDY
SEQ ID NO:373 (Chothia) HCDR1 GYAFSSY
SEQ ID NO:374 (Chothia) HCDR2 YPGNGD
SEQ ID NO:375 (Chothia) HCDR3 EARQGYHYAMDY
SEQ ID NO:376 VH QVQLQQSGAGLVRPGSSVKISCKTSGYAFSSYWMNWVKQRPGQGLEWIGQIYPGNGDTNYNGKFKGKATLTADKSSNTAYIQLNSLTSEDSAVYFCAREARQGYHYAMDYWGQGTSVTVSL
SEQ ID NO:377 (Kabat) LCDR1 SASSMINSNYLH
SEQ ID NO:378 (Kabat) LCDR2 RTSNLAS
SEQ ID NO:379 (Kabat) LCDR3 QQGSNIFT
SEQ ID NO:380 (Chothia) LCDR1 SSMINSNY
SEQ ID NO:381 (Chothia) LCDR2 RTS
SEQ ID NO:382 (Chothia) LCDR3 GSNIF
SEQ ID NO:383 VL EIVFTQSPTTMAAFPGEKITITCSASSMINSNYLHWYQQKPGFSPKVLIYRTSNLASGVPARFSGTGSGTSFSLTIGTMEAEDVATYYCQQGSNIFTFGSGTKLEIK
2081-66-5      
SEQ ID NO:384 (Kabat) HCDR1 NSWMN
SEQ ID NO:385 (Kabat) HCDR2 RIYPGDGDTQYNEKFKG
SEQ ID NO:386 (Kabat) HCDR3 SRSGLDY
SEQ ID NO:387 (Chothia) HCDR1 GFTFSNS
SEQ ID NO:388 (Chothia) HCDR2 YPGDGD
SEQ ID NO:389 (Chothia) HCDR3 SRSGLDY
SEQ ID NO:390 VH QVQLQQSGPELVKPGASVRISCKVSGFTFSNSWMNWVKQRPGQGLEWIGRIYPGDGDTQYNEKFKGKATLTADTSSNTAYIQLNSLTSVDSAVFFCARSRSGLDYWGQGTTLTVSS
SEQ ID NO:391 (Kabat) LCDR1 RASQDIYNYLN
SEQ ID NO:392 (Kabat) LCDR2 STSRLHS
SEQ ID NO:393 (Kabat) LCDR3 HQSHTVPFT
SEQ ID NO:394 (Chothia) LCDR1 SQDIYNY
SEQ ID NO:395 (Chothia) LCDR2 STS
SEQ ID NO:396 (Chothia) LCDR3 SHTVPF
SEQ ID NO:397 VL DIQMTQSTSSLSASLGDRVTISCRASQDIYNYLNWFQQKPDGTVKPLIYSTSRLHSGVSSRFSGSGSGTDYSLTISNLEREDIATYFCHQSHTVPFTFGSGTKLEIK
2081-38-5      
SEQ ID NO:398 (Kabat) HCDR1 SSWIN
SEQ ID NO:399 (Kabat) HCDR2 RIYPGDGDTNYNGKFKG
SEQ ID NO:400 (Kabat) HCDR3 HSSGFPH
SEQ ID NO:401 (Chothia) HCDR1 GYTFSSS
SEQ ID NO:402 (Chothia) HCDR2 YPGDGD
SEQ ID NO:403 (Chothia) HCDR3 HSSGFPH
SEQ ID NO:404 VH QVQLQQSGPELVKPGASVKISCKASGYTFSSSWINWVKQRPGQGLEWIGRIYPGDGDTNYNGKFKGKATLTADKSSSTVDMHLSSLTYVDSAVYFCAIHSSGFPHWGQGTLVTVSA
SEQ ID NO:405 (Kabat) LCDR1 RTSQDISDYLN
SEQ ID NO:406 (Kabat) LCDR2 YTSRLHS
SEQ ID NO:407 (Kabat) LCDR3 QQTNTLPFT
SEQ ID NO:408 (Chothia) LCDR1 SQDISDY
SEQ ID NO:409 (Chothia) LCDR2 YTS
SEQ ID NO:410 (Chothia) LCDR3 TNTLPF
SEQ ID NO:411 VL DIQMTQTTSSLSASLGGRVTISCRTSQDISDYLNWYQQKPDGAVKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQTNTLPFTFGGGTKLEIK
2081-25-6      
SEQ ID NO:412 (Kabat) HCDR1 RYWMN
SEQ ID NO:413 (Kabat) HCDR2 QIYPGDGDTKYNGKFKD
SEQ ID NO:414 (Kabat) HCDR3 YGNYGMDY
SEQ ID NO:415 (Chothia) HCDR1 GYAFSRY
SEQ ID NO:416 (Chothia) HCDR2 YPGDGD
SEQ ID NO:417 (Chothia) HCDR3 YGNYGMDY
SEQ ID NO:418 VH QVQLQQSGAELVRPGSSVKISCKASGYAFSRYWMNWVKQRPGQGLEWIGQIYPGDGDTKYNGKFKDTATLTADKSSSTAYLQLSSLTSEDSAVYFCAKYGNYGMDYWGQGTSVTVSS
SEQ ID NO:419 (Kabat) LCDR1 RSSQSLEYGNGNTYLN
SEQ ID NO:420 (Kabat) LCDR2 RVSNRFS
SEQ ID NO:421 (Kabat) LCDR3 LQFTHVPYT
SEQ ID NO:422 (Chothia) LCDR1 SQSLEYGNGNTY
SEQ ID NO:423 (Chothia) LCDR2 RVS
SEQ ID NO:424 (Chothia) LCDR3 FTHVPY
SEQ ID NO:425 VL DAVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLEYGNGNTYLNWYLQKPGQSPQLLIYRVSNRFSGVLDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCLQFTHVPYTFGGGTKLEIK
2077-4-1      
SEQ ID NO:426 (Kabat) HCDR1 GYTMN
SEQ ID NO:427 (Kabat) HCDR2 LFNPYNGGTRYNQKFKG
SEQ ID NO:428 (Kabat) HCDR3 LRNYGIGDDFFDY
SEQ ID NO:429 (Chothia) HCDR1 GYSFTGY
SEQ ID NO:430 (Chothia) HCDR2 NPYNGG
SEQ ID NO:431 (Chothia) HCDR3 LRNYGIGDDFFDY
SEQ ID NO:432 VH EVQLQQSGPELVKPGASMKISCKASGYSFTGYTMNWVKQSHGENLEWIGLFNPYNGGTRYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYCARLRNYGIGDDFFDYWGQGTTLTVSS
SEQ ID NO:433 (Kabat) LCDR1 KASQDVGTAVA
SEQ ID NO:434 (Kabat) LCDR2 WASTRHT
SEQ ID NO:435 (Kabat) LCDR3 QQYSNYPYT
SEQ ID NO:436 (Chothia) LCDR1 SQDVGTA
SEQ ID NO:437 (Chothia) LCDR2 WAS
SEQ ID NO:438 (Chothia) LCDR3 YSNYPY
SEQ ID NO:439 VL DIVMTQSHKFMSTSVGDRVSITCKASQDVGTAVAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRHTGVPDRFTGSGSGTDFTLTISNVQSEDLTDYFCQQYSNYPYTFGGGTKLEIK
2077-7-5      
SEQ ID NO:440 (Kabat) HCDR1 GYTMN
SEQ ID NO:441 (Kabat) HCDR2 LFNPYNGGINYNQKFKG
SEQ ID NO:442 (Kabat) HCDR3 LRYYGIGDDFFDY
SEQ ID NO:443 (Chothia) HCDR1 GYSFTGY
SEQ ID NO:444 (Chothia) HCDR2 NPYNGG
SEQ ID NO:445 (Chothia) HCDR3 LRYYGIGDDFFDY
SEQ ID NO:446 VH EVQLQQSGPELVKPGASMKISCKASGYSFTGYTMNWVKQSHGKNLEWIGLFNPYNGGINYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYCARLRYYGIGDDFFDYWGQGTSLTVSS
SEQ ID NO:447 (Kabat) LCDR1 KASRDVGTAVA
SEQ ID NO:448 (Kabat) LCDR2 WASTRHT
SEQ ID NO:449 (Kabat) LCDR3 QQYSNYPYT
SEQ ID NO:450 (Chothia) LCDR1 SRDVGTA
SEQ ID NO:451 (Chothia) LCDR2 WAS
SEQ ID NO:452 (Chothia) LCDR3 YSNYPY
SEQ ID NO:453 VL DIVMTQSHKFMSTSVGDRVSITCKASRDVGTAVAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRHTGVPDRFTGSGSGTDFTLTISNVQSEDLADYFCQQYSNYPYTFGGGTKLEMK
2077-10-1      
SEQ ID NO:454 (Kabat) HCDR1 GYTMN
SEQ ID NO:455 (Kabat) HCDR2 LFNPYNGGPNYNQKFKG
SEQ ID NO:456 (Kabat) HCDR3 LRYYGIGDDFFDY
SEQ ID NO:457 (Chothia) HCDR1 GYSFTGY
SEQ ID NO:458 (Chothia) HCDR2 NPYNGG
SEQ ID NO:459 (Chothia) HCDR3 LRYYGIGDDFFDY
SEQ ID NO:460 VH EVQLQQSGPELVKPGASMKISCKASGYSFTGYTMNWMKQGHGKNLEWIGLFNPYNGGPNYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELLSLTSEDSAVYYCARLRYYGIGDDFFDYWGQGTTLTVSS
SEQ ID NO:461 (Kabat) LCDR1 KASQDVGTAVA
SEQ ID NO:462 (Kabat) LCDR2 WASTRHT
SEQ ID NO:463 (Kabat) LCDR3 QQYSSYPYT
SEQ ID NO:464 (Chothia) LCDR1 SQDVGTA
SEQ ID NO:465 (Chothia) LCDR2 WAS
SEQ ID NO:466 (Chothia) LCDR3 YSSYPY
SEQ ID NO:467 VL DIVMTQSHKFMSTSVGDRVSITCKASQDVGTAVAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRHTGVPDRFTGSGSGTDFTLTITNVQSEDLTDYFCQQYSSYPYTFGGGTKLEIK
2077-26-1      
SEQ ID NO:468 (Kabat) HCDR1 GYTMN
SEQ ID NO:469 (Kabat) HCDR2 LFNPYNGGPSYNQKFKG
SEQ ID NO:470 (Kabat) HCDR3 LRYYGIGDDFFDY
SEQ ID NO:471 (Chothia) HCDR1 GYSFTGY
SEQ ID NO:472 (Chothia) HCDR2 NPYNGG
SEQ ID NO:473 (Chothia) HCDR3 LRYYGIGDDFFDY
SEQ ID NO:474 VH EVQLQQSGPDLVKPGASMKLSCKASGYSFTGYTMNWVKQSHGKNLEWIGLFNPYNGGPSYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELLSLTPEDSAVYYCARLRYYGIGDDFFDYWGQGTTLTVSS
SEQ ID NO:475 (Kabat) LCDR1 KASQDVGTAVA
SEQ ID NO:476 (Kabat) LCDR2 WASTRHT
SEQ ID NO:477 (Kabat) LCDR3 QQYSNYPYT
SEQ ID NO:478 (Chothia) LCDR1 SQDVGTA
SEQ ID NO:479 (Chothia) LCDR2 WAS
SEQ ID NO:480 (Chothia) LCDR3 YSNYPY
SEQ ID NO:481 VL DIVMTQSHKFMSTSVGDRVSITCKASQDVGTAVAWYQEKPGQSPKLLIYWASTRHTGVPDRFTGSGSGTDFTLTISNVQSEDLAYYFCQQYSNYPYTFGGGTKLEIK
2077-28-2      
SEQ ID NO:482 (Kabat) HCDR1 GYTMN
SEQ ID NO:483 (Kabat) HCDR2 LFNPYNGGATYNQRFKG
SEQ ID NO:484 (Kabat) HCDR3 LRKYGIGDDFFDY
SEQ ID NO:485 (Chothia) HCDR1 GYSFTGY
SEQ ID NO:486 (Chothia) HCDR2 NPYNGG
SEQ ID NO:487 (Chothia) HCDR3 LRKYGIGDDFFDY
SEQ ID NO:488 VH EVQLQQSGPELVKPGASMKISCKASGYSFTGYTMNWVKQSHGKNLEWIGLFNPYNGGATYNQRFKGKATLTVDKSSSTAYMDLLSLTSEDSAVYYCTRLRKYGIGDDFFDYWGQGTTLTVSS
SEQ ID NO:489 (Kabat) LCDR1 KASQDVGTAVA
SEQ ID NO:490 (Kabat) LCDR2 WASTRHT
SEQ ID NO:491 (Kabat) LCDR3 QQYSTYTYT
SEQ ID NO:492 (Chothia) LCDR1 SQDVGTA
SEQ ID NO:493 (Chothia) LCDR2 WAS
SEQ ID NO:494 (Chothia) LCDR3 YSTYTY
SEQ ID NO:495 VL DIVMTQSHKFMSTSVGDRVSITCKASQDVGTAVAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRHTGVPDRFTGSGSGTDFTLTISNVQSEDLADYFCQQYSTYTYTFGGGTKLEIK
本發明之其他抗體包括其中胺基酸或編碼胺基酸之核酸已發生突變、但與表2中所述之序列具有至少60%、70%、80%、90%或95%一致性的抗體。在一些態樣中，當與表2所述序列中所描繪之可變區相比較時，其包括可變區中不超過1個、2個、3個、4個或5個胺基酸已經突變之突變型胺基酸序列，同時保留實質上相同之治療活性。 由於此等抗體中之每一者可結合至VP1，因此VH、VL、全長輕鏈及全長重鏈序列(胺基酸序列及編碼胺基酸序列之核苷酸序列)可「經混合及匹配」，以形成其他VP1結合抗體。此類「經混合及匹配」VP1結合抗體可使用此項技術中已知之結合分析(例如，ELISA及描述於實例部分中之其他分析)來測試。當此等鏈混合及匹配時，來自特定VH/VL配對之VH序列應經結構上類似之VH序列置換。同樣，來自特定全長重鏈/全長輕鏈配對之全長重鏈序列應經結構上類似之全長重鏈序列置換。同樣，來自特定VH/VL配對之VL序列應經結構上類似之VL序列置換。同樣，來自特定全長重鏈/全長輕鏈配對之全長輕鏈序列應經結構上類似之全長輕鏈序列置換。因此，在一個態樣中，本發明提供一種具有以下者之分離單株抗體或其抗原結合區：包含選自由以下組成之群的胺基酸序列之重鏈可變區：SEQ ID NO:12、32、52、72、92、112、132、152、172、192、212、232、252、272、292、312、328、348、362、376、390、404、418、432、446、460、474及488(表2)；及包含選自由以下組成之群的胺基酸序列之輕鏈可變區：SEQ ID NO:22、42、62、82、102、122、142、162、182、202、222、242、262、282、302、320、338、355、369、383、397、411、425、439、453、467、481及495(表2)；其中該抗體特異性結合至VP1。 在另一態樣中，本發明提供(i)一種具有以下者之分離單株抗體：全長重鏈，其包含已經最佳化以在哺乳動物細胞中表現之選自由以下組成之群的胺基酸序列：SEQ ID NO:14、34、54、74、94、114、134、154、174、194、214、234、254、274、294、313及330；及全長輕鏈，其包含已經最佳化以在哺乳動物細胞中表現之選自由以下組成之群的胺基酸序列：SEQ ID NO:24、44、64、84、104、124、144、164、184、204、224、244、264、284、304、321、340，或(ii)包含其抗原結合部分之功能蛋白。 在另一態樣中，本發明提供VP1結合抗體，其包含如表2中所述之重鏈及輕鏈CDR1、CDR2及CDR3或其組合。抗體之VH CDR1之胺基酸序列展示於以下者中：SEQ ID NO:6、26、46、66、86、106、126、146、166、186、206、226、246、266、286、306、322、342、356、370、384、398、412、426、440、454、468及482。抗體之VH CDR2之胺基酸序列展示於以下者中：SEQ ID NO:7、27、47、67、87、107、127、147、167、187、207、227、247、267、287、307、323、343、357、371、385、399、413、427、441、455、469及483。抗體之VH CDR3之胺基酸序列展示於以下者中：SEQ ID NO:8、28、48、68、88、108、128、148、168、188、208、228、248、268、288、308、324、344、358、372、386、400、414、428、442、456、470及484。抗體之VL CDR1之胺基酸序列展示於以下者中：SEQ ID NO:16、36、56、76、96、116、136、156、176、196、216、236、256、276、296、314、332、349、363、377、391、405、419、433、447、461、475及489。抗體之VL CDR2之胺基酸序列展示於以下者中：SEQ ID NO 17、37、57、77、97、117、137、157、177、197、217、237、257、277、297、315、333、350、364、378、392、406、420、434、448、462、476及490。抗體之VL CDR3之胺基酸序列展示於以下者中：SEQ ID NO:18、38、58、78、98、118、138、158、178、198、218、238、258、278、298、316、334、351、365、379、393、407、421、435、449、463、477及491。 在此等抗體中之每一者可結合至VP1且抗原結合特異性主要由CDR1、2及3區提供的條件下，VH CDR1、2及3序列及VL CDR1、2及3序列可「經混合及匹配」，(亦即來自不同抗體之CDR可經混合及匹配，但各抗體必須含有VH CDR1、2及3及VL CDR1、2及3以形成其他VP1結合分子)。此類「經混合及匹配」之VP1結合抗體可使用此項技術中已知之結合分析及實例中所述之分析(例如ELISA)來測試。當VH CDR序列混合及匹配時，來自特定VH序列之CDR1、CDR2及/或CDR3序列應經結構上類似之CDR序列置換。同樣，當VL CDR序列混合及匹配時，來自特定VL序列之CDR1、CDR2及/或CDR3序列應經結構上類似之CDR序列置換。一般技術者顯而易知，新穎VH及VL序列可藉由用來自本文中針對本發明之單株抗體所示之CDR序列之結構類似序列取代一或多個VH及/或VL CDR區序列來產生。 因此，本發明提供一種包含以下者之分離單株抗體或其抗原結合區：包含選自由以下組成之群的胺基酸序列之重鏈CDR1：SEQ ID NO:6、26、46、66、86、106、126、146、166、186、206、226、246、266、286、306、322、342、356、370、384、398、412、426、440、454、468及482；包含選自由以下組成之群的胺基酸序列之重鏈CDR2：SEQ ID NO:7、 27、47、67、87、107、127、147、167、187、207、227、247、267、287、307、323、343、357、371、385、399、413、427、441、455、469及483；包含選自由以下組成之群的胺基酸序列之重鏈CDR3：SEQ ID NO:8、28、48、68、88、108、128、148、168、188、208、228、248、268、288、308、324、344、358、372、386、400、414、428、442、456、470及484；包含選自由以下組成之群的胺基酸序列之輕鏈CDR1：SEQ ID NO:16、36、56、76、96、116、136、156、176、196、216、236、256、276、296、314、332、349、363、377、391、405、419、433、447、461、475及489；包含選自由以下組成之群的胺基酸序列之輕鏈CDR2：SEQ ID NO:17、37、57、77、97、117、137、157、177、197、217、237、257、277、297、315、333、350、364、378、392、406、420、434、448、462、476及490；及包含選自由以下組成之群的胺基酸序列之輕鏈CDR3：SEQ ID NO:18、38、58、78、98、118、138、158、178、198、218、238、258、278、298、316、334、351、365、379、393、407、421、435、449、463、477及491；其中該抗體特異性結合至VP1。 在某些態樣中，特異性結合至VP1之抗體為表2中所述之抗體或抗體片段(例如抗原結合片段)。1. 鑑別抗原決定基及結合至相同抗原決定基的抗體 本發明提供結合至VP1之抗原決定基之抗體及抗體片段(例如抗原結合片段)。在某些態樣中，抗體及抗體片段可結合至BKV及/或JCV VP1五聚體內之抗原決定基。 本發明亦提供如表2中所述之抗VP1抗體那樣結合至相同抗原決定基之抗體及抗體片段(例如抗原結合片段)。因而額外抗體及抗體片段(例如抗原結合片段)可基於結合分析中其與其他抗體交叉競爭(例如以統計學上顯著之方式競爭性地抑制其他抗體之結合)之能力來鑑別。測試抗體抑制本發明之抗體及抗體片段(例如抗原結合片段)結合至VP1(例如人類BKV或JCV VP1)的能力表明，測試抗體可與該抗體或抗體片段(例如抗原結合片段)競爭結合至VP1；根據非限制性理論，此類抗體可與其所競爭之抗體或抗體片段(例如抗原結合片段)結合至VP1上之相同或相關(例如結構上類似或空間上鄰近)的抗原決定基。在某一態樣中，與本發明之抗體或抗體片段(例如抗原結合片段)結合至VP1上之相同抗原決定基的抗體為人類或人類化單株抗體。此類人類或人類化單株抗體可如本文所述製備及分離。2. Fc 區之構架之進一步改變 本發明揭示特異性抗VP1抗體。此等抗體包含經修飾抗體或其抗原結合片段，其進一步包含對VH及/或VL內之構架殘基之修飾，例如以改良抗體之特性。典型地進行此類構架修飾以降低抗體之免疫原性。舉例而言，一種方法為使一或多個構架殘基「回復突變」成相應生殖系序列。更特定言之，已經歷體細胞突變之抗體可含有不同於抗體所來源之生殖系序列的構架殘基。此類殘基可藉由比較抗體構架序列與抗體所來源之生殖系序列來鑑別。為了使構架區序列恢復其生殖系組態，體細胞突變可藉由例如定點突變誘發「回復突變」成生殖系序列。亦希望涵蓋此類「回復突變」抗體。 另一類型的構架修飾包括使構架區內或甚至一或多個CDR區內之一或多個殘基突變，以移除T細胞抗原決定基，以藉此降低抗體之潛在免疫原性。此方法亦稱為「去免疫」，且進一步詳細描述於Carr等人之美國專利公開案第2003/0153043號中。 除構架或CDR區內發生之修飾之外或作為其替代方案，抗體可經工程改造以包括Fc區內之修飾，典型地以改變抗體之一或多種功能特性，諸如血清半衰期、補體結合、Fc受體結合及/或抗原依賴性細胞之細胞毒性。此外，抗體可經化學修飾(例如一或多個化學部分可連接至抗體)或經修飾以改變其糖基化，以再次改變抗體之一或多種功能特性。此等態樣中之每一者進一步詳細描述於下文中。 在一個態樣中，CH1之鉸鏈區經修飾，以使得鉸鏈區中之半胱胺酸殘基數改變，例如增加或減少。此方法進一步描述於Bodmer等人之美國專利第5,677,425號中。CH1鉸鏈區中之半胱胺酸殘基數經改變以例如促進輕鏈與重鏈組裝或增加或降低抗體之穩定性。 在另一態樣中，抗體之Fc鉸鏈區經突變以縮短抗體之生物半衰期。更特定言之，將一或多個胺基酸突變引入Fc鉸鏈片段之CH2-CH3域界面區以使得抗體對葡萄球菌蛋白A (Staphylococcyl protein A；SpA)之結合相對於天然Fc鉸鏈域SpA結合減弱。此方法進一步詳細描述於Ward等人之美國專利第6,165,745號中。 在又其他態樣中，Fc區藉由用不同胺基酸殘基置換至少一個胺基酸殘基來改變，以改變抗體之效應功能。舉例而言，一或多個胺基酸可經不同胺基酸殘基置換以使得該抗體具有改變之針對效應子配位體的親和力、但保留親本抗體之抗原結合能力。親和力改變之效應子配位體可為例如Fc受體或補體之C1組分。此方法描述於例如均為Winter等人之美國專利第5,624,821號及第5,648,260號中。 在另一態樣中，，選自胺基酸殘基之一或多個胺基酸可經不同胺基酸殘基置換，以使得抗體具有改變之C1q結合及/或減弱或消除之補體依賴性細胞毒性(CDC)。此方法描述於例如Idusogie等人之美國專利第6,194,551號中。 在另一態樣中，一或多個胺基酸殘基經改變以藉此改變抗體固定補體之能力。此方法描述於例如Bodmer等人之PCT公開案WO 94/29351中。在一個特定態樣中，對於IgG1子類及κ同型而言，本發明之抗體或其抗原結合片段之一或多個胺基酸經一或多個異型胺基酸殘基置換。異型胺基酸殘基亦包括(但不限於) IgG1、IgG2及IgG3子類之重鏈之恆定區以及κ同型之輕鏈之恆定區，如Jefferis等人，MAbs. 1:332-338 (2009)所述。 在又一態樣中，Fc區經修飾以提高抗體介導抗體依賴性細胞之細胞毒性(ADCC)之能力及/或藉由修飾一或多個胺基酸來提高抗體對Fcγ受體之親和力。此方法描述於例如Presta之PCT公開案WO 00/42072中。此外，人類IgG1上之針對FcγRl、FcγRII、FcγRIII及FcRn之結合位點已經定位且具有改良之結合的變異體已有描述(參見Shields等人，J. Biol. Chem. 276:6591-6604, 2001)。 在另一態樣中，抗體之糖基化經修飾。舉例而言，可產生去糖基化抗體(亦即，抗體缺乏糖基化)。糖基化可經改變以例如提高抗體對「抗原」之親和力。此類碳水化合物修飾可藉由例如改變抗體序列內之一或多個糖基化位點來完成。舉例而言，可進行一或多個胺基酸取代，其使得一或多個可變區構架糖基化位點消除，以藉此消除位於該位點之糖基化。此類去糖基化可提高抗體對抗原之親和力。此類方法描述於例如Co等人之美國專利第5,714,350號及第6,350,861號中。 另外或可替代地，可產生糖基化類型改變之抗體，諸如海藻糖基殘基量減少之低海藻糖基化抗體或二等分GlcNac結構增加之抗體。此類經改變之糖基化模式已證明會提高抗體之ADCC能力。此類碳水化合物修飾可藉由例如在具有經改變之糖基化機構之宿主細胞中表現抗體來實現。具有經改變之糖基化機構之細胞已描述於此項技術中，且可用作表現重組抗體以藉此產生具有經改變之糖基化之抗體的宿主細胞。舉例而言，Hang等人之EP 1,176,195描述一種細胞株，其中編碼海藻糖基轉移酶之FUT8基因在功能上中斷，使得此類細胞株中所表現之抗體展現低海藻糖基化。Presta之PCT公開案WO 03/035835描述一種變異CHO細胞株(Lecl3細胞)，其中海藻糖連接至Asn(297)連接型碳水化合物的能力降低，亦導致該宿主細胞中所表現之抗體產生低海藻糖基化(亦參見Shields等人，(2002) J. Biol. Chem. 277:26733-26740)。Umana等人之PCT公開案WO 99/54342描述經工程改造以表現糖蛋白修飾型糖基轉移酶(例如β(1,4)-N乙醯基葡糖胺轉移酶III (GnTIII))的細胞株，使得經工程改造之細胞株內所表現之抗體展現增加之二等分GlcNac結構，從而增加抗體之ADCC活性(亦參見Umana等人，Nat. Biotech. 17:176-180, 1999)。 在另一態樣中，抗體經修飾以延長其生物半衰期。可進行多種方法。舉例而言，可引入以下突變中之一或多者：T252L、T254S、T256F，如Ward之美國專利第6,277,375號中所述。或者，為了延長生物半衰期，抗體可在CH1或CL區內改變以含有獲自IgG之Fc區之CH2域之兩個環的救助受體結合抗原決定基，如Presta等人之美國專利第5,869,046號及第6,121,022號中所述。 為了使抗體之ADCC活性最小化，Fc區中之特定突變產生與效應細胞具有最小相互作用的「Fc靜默」抗體。一般而言，「IgG Fc區」用於定義免疫球蛋白重鏈之C末端區域，包括原生序列Fc區及變異Fc區域。人類IgG重鏈Fc區一般定義為包含IgG抗體之位置C226或P230至羧基末端的胺基酸殘基。Fc區中之殘基編號為Kabat EU索引編號。Fc區之C末端離胺酸(殘基K447)可例如在抗體產生或純化期間移除。 靜默之效應功能可藉由抗體Fc區中之突變來獲得且已描述於此項技術中：LALA及N297A (Strohl, W., 2009, Curr. Opin. Biotechnol. 第20卷(6):685-691)；及D265A (Baudino等人，2008, J. Immunol. 181: 6664-69)，亦參見Heusser等人，WO2012065950。靜默Fc lgG1抗體之實例為lgG1 Fc胺基酸序列中包含L234A及L235A突變的LALA突變體。靜默lgG1抗體之另一實例為DAPA (D265A，P329A)突變(US 6,737,056)。另一靜默lgG1抗體包含N297A突變，其產生去糖基化/非糖基化抗體。 Fc靜默抗體不產生ADCC活性或產生低ADCC活性，意謂Fc靜默抗體展現低於50%特異性細胞裂解之ADCC活性(低ADCC活性)，或低於1%特異性細胞裂解之ADCC活性(無ADCC活性)。3. 產生抗 VP1 抗體 抗VP1抗體及其抗體片段(例如抗原結合片段)可藉由任何此項技術中已知之方法產生，包括(但不限於)重組表現、化學合成及抗體四聚體之酶促消化，而全長單株抗體可藉由例如融合瘤或重組產生來獲得。重組表現可獲自此項技術中已知的任何適當宿主細胞，例如哺乳動物宿主細胞、細菌宿主細胞、酵母宿主細胞、昆蟲宿主細胞等。 本發明進一步提供編碼本文所述之抗體之聚核苷酸，例如編碼包含如本文所述之互補決定區之重鏈或輕鏈可變區或片段的聚核苷酸。在一些態樣中，編碼重鏈可變區之聚核苷酸與選自由SEQ ID NO:13、33、53、73、93、113、133、153、173、193、213、233、253、273及293組成之群的聚核苷酸具有至少85%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%核酸序列一致性。在一些態樣中，編碼輕鏈可變區之聚核苷酸與選自由SEQ ID NO:23、43、63、83、103、123、143、163、183、203、223、243、263、283及303組成之群的聚核苷酸具有至少85%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%核酸序列一致性。 在一些態樣中，編碼重鏈之聚核苷酸與SEQ ID NO:15、35、55、75、95、115、135、155、175、195、215、235、255、275及295之聚核苷酸具有至少85%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%核酸序列一致性。在一些態樣中，編碼輕鏈之聚核苷酸與SEQ ID NO:25、45、65、85、105、125、145、165、185、205、225、245、265、285及305之聚核苷酸具有至少85%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%核酸序列一致性。 本發明之聚核苷酸僅可編碼抗VP1抗體之可變區序列。其亦可編碼抗體之可變區及恆定區。一些聚核苷酸序列編碼包含例示性抗VP1抗體中之一者之重鏈及輕鏈之可變區的多肽。一些其他聚核苷酸編碼與小鼠抗體中之一者的重鏈及輕鏈之可變區分別實質性一致的兩個多肽片段。 聚核苷酸序列可藉由重新固相DNA合成或藉由編碼抗VP1抗體或其結合片段之現有序列(例如如下文實例中所述之序列)之PCR突變誘發來產生。核酸之直接化學合成可藉由此項技術中已知之方法實現，諸如Narang等人， Meth. Enzymol. 68:90, 1979之磷酸三酯法；Brown等人，Meth. Enzymol. 68:109, 1979之磷酸二酯法；Beaucage等人，Tetra. Lett., 22:1859, 1981之胺基磷酸二乙酯法；及美國專利第4,458,066號之固體載體法。藉由PCR向聚核苷酸序列引入突變可如以下文獻中所述進行：例如PCR Technology: Principles and Applications for DNA Amplification, H.A. Erlich (編), Freeman Press, NY, NY, 1992；PCR Protocols: A Guide to Methods and Applications, Innis等人(編), Academic Press, San Diego, CA, 1990；Mattila等人，Nucleic Acids Res. 19:967, 1991；及Eckert等人，PCR Methods and Applications 1:17, 1991。 本發明亦提供用於產生上述抗VP1抗體之表現載體及宿主細胞。多種表現載體可用於表現編碼抗VP1抗體鏈或結合片段之聚核苷酸。基於病毒之表現載體及非病毒表現載體均可用以在哺乳動物宿主細胞中產生抗體。非病毒載體及系統包括質體、游離型載體，其典型地具有用於表現蛋白質或RNA及人類人工染色體的表現卡匣(參見例如Harrington等人，Nat Genet 15:345, 1997)。舉例而言，適用於在哺乳動物(例如人類)細胞中表現抗VP1聚核苷酸及多肽之非病毒載體包括pThioHis A、B及C、pcDNA3.1/His、pEBVHis A、B及C (Invitrogen, San Diego, CA)、MPSV載體及此項技術中已知用於表現其他蛋白質之許多其他載體。適用的病毒載體包括基於逆轉錄病毒、腺病毒、腺相關病毒、疱疹病毒之載體；基於SV40、乳頭狀瘤病毒、HBP埃-巴二氏病毒(HBP Epstein Barr virus)、牛痘病毒載體及勝利基森林病毒(Semliki Forest virus；SFV)之載體。參見，Bren等人，前述；Smith, Annu. Rev. Microbiol. 49:807, 1995；及Rosenfeld等人，Cell 68:143, 1992。 表現載體之選擇視欲表現載體之預定宿主細胞而定。典型地，表現載體含有可操作地連接至編碼抗VP1抗體鏈或片段之聚核苷酸之啟動子及其他調節序列(例如增強子)。在一些態樣中，除在誘導條件下之外，誘導性啟動子用於防止所插入序列表現。誘導性啟動子包括例如阿拉伯糖、lacZ、金屬硫蛋白啟動子或熱休克啟動子。經轉型之生物體之培養物可在非誘導條件下在編碼序列(其表現產物較好耐受於宿主細胞)之群不偏壓之情況下擴大。除啟動子之外，其他調節元件亦可為抗VP1抗體鏈或片段之有效表現所必需或需要的。此等元件典型地包括ATG起始密碼子及相鄰的核糖體結合位點或其他序列。另外，表現效率可藉由在使用中包括對細胞系統合適之強化子來增強(參見例如，Scharf等人，Results Probl. Cell Differ. 20:125, 1994；及Bittner等人，Meth. Enzymol., 153:516, 1987)。舉例而言，SV40增強子或CMV增強子可用以增加哺乳動物宿主細胞中之表現。 表現載體亦可提供分泌信號序列位置以與由所插入之抗VP1抗體序列編碼之多肽形成融合蛋白。更通常，所插入之抗VP1抗體序列在包括於載體中之前連接至信號序列。用以接收編碼抗VP1抗體輕鏈及重鏈可變域之序列的載體有時亦編碼恆定區或其一部分。此類載體允許可變區以與恆定區形成之融合蛋白形式表現，藉此產生完整抗體或其片段。典型地，此類恆定區為人類恆定區。 含有及表現抗VP1抗體鏈之宿主細胞可為原核或真核細胞。大腸桿菌(E. coli)為一種適用於選殖及表現本發明聚核苷酸之原核宿主。適用之其他微生物宿主包括桿菌(諸如枯草桿菌(Bacillus subtilis))，及其他腸內菌科(諸如沙門氏菌(Salmonella)、沙雷氏菌(Serratia))，及多種假單胞菌種。在此等原核宿主中，亦可產生表現載體，其典型地含有與宿主細胞相容之表現控制序列(例如複製起點)。此外，將存在任何數目之多種熟知啟動子，諸如乳糖啟動子系統、色胺酸(trp)啟動子系統、β-內醯胺酶啟動子系統或自噬菌體λ之啟動子系統。啟動子典型地控制表現(視情況與操縱序列一起控制表現)，且具有用於起始且完成轉錄及轉譯之核糖體結合位點序列及其類似序列。諸如酵母之其他微生物亦可用於表現抗VP1多肽。亦可使用昆蟲細胞與桿狀病毒載體之組合。 在其他態樣中，哺乳動物宿主細胞用以表現及產生本發明之抗VP1多肽。舉例而言，其可為表現內源性免疫球蛋白基因的融合瘤細胞株(例如如實例中所述之骨髓瘤融合瘤純系)或含有外源性表現載體的哺乳動物細胞株。此等細胞包括任何正常死亡或正常或異常永生動物或人類細胞。舉例而言，已開發出能夠分泌完整免疫球蛋白之多種適合宿主細胞株，包括CHO細胞株、各種COS細胞株、海拉細胞(HeLa cells)、骨髓瘤細胞株、經轉型之B細胞及融合瘤。使用哺乳動物組織細胞培養物表現多肽大體上論述於例如Winnacker, From Genes to Clones, VCH Publishers, N.Y., N.Y., 1987中。哺乳動物宿主細胞之表現載體可包括表現控制序列，諸如複製起點、啟動子及增強子(參見例如Queen等人，Immunol. Rev. 89:49-68, 1986)，及必需的處理資訊位點，諸如核糖體結合位點、RNA拼接位點、聚腺苷酸化位點，及轉錄終止子序列。此等表現載體通常含有來源於哺乳動物基因或來源於哺乳動物病毒之啟動子。適合啟動子可為組成性、細胞類型特異性、階段特異性及/或可調節或可調控的。適用啟動子包括(但不限於)金屬硫蛋白啟動子、組成性腺病毒主要晚期啟動子、地塞米松誘導性MMTV啟動子、SV40啟動子、MRP polIII啟動子、組成性MPSV啟動子、四環素誘導性CMV啟動子(諸如人類立即早期CMV啟動子)、組成性CMV啟動子及此項技術中已知之啟動子-強化子組合。 引入含有所關注之聚核苷酸序列之表現載體之方法視細胞宿主之類型而變化。舉例而言，氯化鈣轉染通常用於原核細胞，而磷酸鈣處理或電穿孔可用於其他細胞宿主(一般參見Sambrook等人，前述)。其他方法包括例如，電穿孔、磷酸鈣處理、脂質體介導轉型、注射及顯微注射、衝擊法、仿病毒顆粒(virosome)、免疫微脂囊、聚陽離子:核酸共軛物、裸DNA、人工病毒粒子、與疱疹病毒結構蛋白VP22之融合(Elliot及O'Hare, Cell 88:223, 1997)、DNA之試劑增強攝取及活體外轉導。就長期高產量生產重組蛋白而言，通常需要穩定的表現。舉例而言，穩定表現抗VP1抗體鏈或結合片段之細胞株可使用表現載體製備，該表現載體含有病毒複製起點或內源性表現元件及可選標記基因。在引入載體之後，可使細胞在其交換至選擇性培養基之前，於豐富培養基中生長1-2天。可選標記之目的為賦予抗選擇性，且其存在允許成功表現所引入序列的細胞在選擇性培養基中生長。經穩定轉染之耐藥性細胞可使用適合於該細胞類型之組織培養技術增殖。治療及診斷用途 本發明之抗體、抗體片段(例如抗原結合片段)適用於多種應用，包括(但不限於)多瘤病毒感染及疾病。在某些態樣中，抗體、抗體片段(例如抗原結合片段)適用於中和BKV或JCV感染及預防或治療多瘤病毒腎病變(例如BKVAN)。使用方法可為活體外、離體或活體內方法。 在一個態樣中，抗體、抗體片段(例如抗原結合片段)適用於偵測生物樣品中BKV之存在。如本文所用，術語「偵測」涵蓋定量或定性偵測。在某些態樣中，生物樣品包含細胞或組織。在某些態樣中，此類組織包括相對於其他組織以更高量表現BKV的正常及/或癌性組織。 在一個態樣中，本發明提供一種偵測生物樣品中BKV之存在的方法。在某些態樣中，方法包含在允許抗體結合至抗原的條件下使生物樣品與抗VP1抗體接觸，及偵測抗體與抗原之間是否形成複合物。生物樣品可包括(但不限於)尿液或血液樣品。 亦包括一種診斷與BKV或JCV病毒之表現相關之病症的方法。在某些態樣中，方法包含使測試細胞與抗VP1抗體接觸；藉由偵測抗VP1抗體與BK病毒的結合來測定測試細胞中之BK病毒表現量(定量或定性)；及比較測試細胞中之感染量與對照細胞(例如組織來源與測試細胞相同的正常細胞或非BK病毒感染細胞)中之BK病毒感染量，其中相較於對照細胞，測試細胞中之更高量BK病毒指示存在與BK病毒下之感染相關之病症。在某些態樣中，測試細胞獲自疑似患有BK病毒感染之個體。 在某些態樣中，一種診斷或偵測之方法，諸如上述方法，包含偵測抗VP1抗體與BKV感染細胞之結合。用於偵測抗VP1抗體與BKV感染細胞之結合的例示性分析為「FACS」分析。 某些其他方法可用以偵測抗VP1抗體之結合。此類方法包括(但不限於)此項技術中熟知的抗原結合分析，諸如西方墨點、放射免疫分析、ELISA (酶聯免疫吸附分析)、「夾心」免疫分析、免疫沈澱分析、螢光免疫分析、蛋白質A免疫分析及免疫組織化學(IHC)。 在某些態樣中，抗VP1抗體經標記。標記包括(但不限於)直接偵測之標記或部分(諸如螢光、發色、電子緻密、化學發光及放射性標記)，以及例如經由酶反應或分子相互作用間接偵測之部分(諸如酶或配位體)。 在某些態樣中，抗VP1抗體固著於不溶性基質上。固著需要將抗VP1抗體與在溶液中保持游離的任何BKV或JCV蛋白分離。此習知地如下達成：在分析程序之前，藉由吸附至水不溶性基質或表面(Bennich等人，美國專利第3,720,760號)或藉由共價偶合(例如使用戊二醛交聯)而使抗VP1抗體不溶解，或在抗VP1抗體與BKV或JCV蛋白之間形成複合物之後，藉由例如免疫沈澱而使抗VP1抗體不溶解。 替代另一抗VP1抗體或除其之外，亦可使用本發明之抗VP1抗體進行任一種以上診斷或偵測態樣。 在一個態樣中，本發明提供一種治療疾病、降低其可能性或改善其之方法，該方法包含向患者投與抗體、抗體片段(例如抗原結合片段)，藉此治療該疾病。在某些態樣中，用抗體、抗體片段(例如抗原結合片段)治療之疾病為BK病毒或JC病毒感染。可經治療及/或預防之BKV及JCV疾病之實例包括(但不限於)腎病變、出血性膀胱炎、進行性多病灶腦白質病(PML)、間質性腎病、輸尿管狹窄、顆粒細胞神經元病變(GCN)、血管炎、結腸炎、視網膜炎、腦膜炎及免疫重建發炎症候群(IRIS)。在某些態樣中，感染係藉由抗VP1抗體、抗體片段(例如抗原結合片段)可特異性結合之BKV或JCV表現細胞進行表徵。 本發明提供治療BK病毒感染及BKVAN之方法，其包含投與治療有效量之抗體、抗體片段(例如抗原結合片段)。在某些態樣中，個體為人類。 在某些態樣中，降低BK病毒感染之方法包含向個體投與治療有效量之抗體或抗體片段(例如抗原結合片段)。在某些態樣中，個體為人類。在某些態樣中，個體經免疫抑制。對於經免疫抑制個體而言，免疫抑制之量可由於抗VP1抗體之治療作用而增加或減少。 在某些態樣中，移植組織用抗VP1抗體所結合之BK病毒感染。由於普通人群中BK感染之發病率高，因此存在高機率：在腎臟移植之情況下，接受腎臟之患者為BK病毒陽性的或提供腎臟之供體為BK病毒陽性的或兩者均為BK病毒陽性的。為了預防BKVAN，視腎臟供體或移植接受者之血清陽性而定，抗VP1抗體可在腎臟移植程序前後投與腎臟移植接受者。在另一態樣中，抗VP1抗體可在尿液中偵測到病毒(病毒尿症)時或在血液中偵測到病毒(病毒血症)時投與患者。 對於治療BK或JCV病毒感染而言，抗體或抗體片段(例如抗原結合片段)之適當劑量視多種因素而定，該等因素諸如所治療之感染之類型、感染之嚴重程度及病程、感染之反應性、針對療法之病毒抗性之產生、先前療法、患者之臨床病史等。抗體可一次性投與或在持續數日至數月的一系列治療期間投與，或直至實現治癒或達成感染之減弱(例如，降低病毒尿症或對腎臟之病毒損害)。最佳給藥時程可依據患者體內之藥物聚積量測結果來計算且將視個別抗體或抗體片段(例如抗原結合片段)之相對效能來變化。在某些態樣中，劑量為每公斤體重0.01 mg至10 mg (例如0.01 mg、0.05 mg、0.1 mg、0.5 mg、1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg、7 mg、8 mg、9 mg或10 mg)，且可每天、每週、每月或每年給予一次或多次。在某些態樣中，本發明之抗體或抗體片段(例如抗原結合片段)每兩週給予一次或每三週給予一次。治療醫師可基於抗體在體液或組織中之所量測半衰期及濃度估算重複給藥率。組合療法 在某些實例下，本發明之抗體或抗體片段(例如抗原結合片段)係與其他治療劑組合，該等其他治療劑諸如其他抗癌劑、抗過敏劑、抗噁心劑(或抗嘔吐劑)、疼痛舒解劑、細胞保護劑、免疫抑制劑及其組合。 如本文所用，術語「醫藥組合」係指呈一種單位劑型之固定組合，或非固定組合或分裝部分之套組以用於組合投與，其中兩種或多於兩種治療劑可同時獨立地投與或在時間間隔內分別投與，尤其其中此等時間間隔使得組合搭配物展示協作效應，例如協同效應。 術語「組合療法」係指投與兩種或多於兩種治療劑來治療本發明中所述之治療病狀或感染。此類投藥涵蓋此等治療劑以實質性同時方式(諸如以具有固定比率之活性成分的單一膠囊形式)共投與。 或者，此類投藥涵蓋各活性成分在多個或單獨容器(例如膠囊、粉末及液體)中共投與。粉末及/或液體在投與之前可復原或稀釋至所需劑量。另外，此類投藥亦涵蓋在大致相同的時間或在不同時間依序使用各類型治療劑。在任一情況下，治療方案將提供藥物組合在治療本文所述之病狀或病症方面的有益效應。 組合療法可提供「協同作用」且證實「協同性」，亦即當活性成分一起使用時所達成之效應大於由分別使用化合物所產生之效應的總和。協同效應可在活性成分如下時獲得：(1)於經組合之單位劑量調配物中同時共調配及投與或傳遞；(2)以單獨調配物形式交替或並行傳遞；或(3)藉由一些其他方案。當以交替療法遞送時，協同效應可在化合物例如藉由於單獨注射器中之不同注射依序投與或遞送時獲得。一般而言，在交替療法期間，依序(亦即連續)投與各活性成份之有效劑量，而在組合療法中，一起投與兩種或多於兩種活性成分之有效劑量。 在一個態樣中，本發明提供一種藉由向有需要之個體投與抗體連同免疫抑制劑療法來治療BKV或JCV感染之方法。抗VP1抗體將預防地起作用以中和BKV或JCV初次感染或由移植前或移植後免疫抑制劑療法產生之病毒再活化。免疫抑制劑療法之實例包括(但不限於)單磷酸去氫酶抑制劑、嘌呤合成抑制劑、鈣調神經磷酸酶抑制劑或mTOR抑制劑。免疫抑制治療劑之特定實例包括(但不限於)黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)、黴酚酸鈉、硫唑嘌呤、他克莫司、西羅莫司及環孢靈。 藥物組合物  為製備包括抗VP1抗體之醫藥或無菌組合物，本發明抗體與醫藥學上可接受之載劑或賦形劑混合。組合物可另外含有適用於中和BKV或JCV感染之一或多種其他治療劑。 治療劑及診斷劑之調配物可藉由與生理學上可接受之載劑、賦形劑或穩定劑混合、以例如凍乾粉末、漿液、水溶液、洗劑或懸浮液形式製備(參見例如Hardman等人，Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, New York, N.Y., 2001；Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott, Williams, and Wilkins, New York, N.Y., 2000；Avis,等人 (編), Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Marcel Dekker, NY, 1993；Lieberman,等人 (編), Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Marcel Dekker, NY, 1990；Lieberman,等人 (編) Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Marcel Dekker, NY, 1990；Weiner及Kotkoskie, Excipient Toxicity and Safety, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., 2000)。 在一特定態樣中，抗VP1抗體為含有抗體之小瓶中之凍乾物。凍乾物可用適用於注射之水或醫藥載劑復原。為了隨後靜脈內投與，所得溶液通常在載劑溶液中進一步稀釋。 本文揭示之抗體適用於中和可經免疫抑制之組織移植患者之BKV或JCV，因此可使用如先前接受CytoGam®之骨髓移植患者中所用之蔗糖及人類白蛋白之醫藥載劑(DeRienzo等人 Pharmacotherapy 2000; 20:1175-8)。或者，抗VP1抗體可經由如對於另一抗病毒抗體Synagis®所述之醫藥載劑引入移植患者中，如WO2003/105894中所述。在此公開案中，醫藥載劑包含組胺酸及/或甘胺酸、醣類(例如蔗糖)及多元醇(例如聚山梨醇酯)。 選擇用於治療之投與方案視若干因素而定，包括感染之嚴重程度、症狀之程度及生物基質中靶細胞之可接近性。在某些態樣中，投藥方案根據副作用之可接受程度來使遞送至患者之治療量最大化。因此，所遞送之生物制劑量部分地視特定實體及所治療之病狀嚴重程度而定。關於選擇抗體、細胞激素及小分子之適當劑量之指導為可獲得的(參見例如，Wawrzynczak, Antibody Therapy, Bios Scientific Pub. Ltd, Oxfordshire, UK, 1996；Kresina (編), Monoclonal Antibodies, Cytokines and Arthritis, Marcel Dekker, New York, N.Y., 1991；Bach (編), Monoclonal Antibodies and Peptide Therapy in Autoimmune Diseases, Marcel Dekker, New York, N.Y., 1993；Baert等人，New Engl. J. Med. 348:601-608, 2003；Milgrom等人，New Engl. J. Med. 341:1966-1973, 1999；Slamon等人，New Engl. J. Med. 344:783-792, 2001；Beniaminovitz等人，New Engl. J. Med. 342:613-619, 2000；Ghosh等人，New Engl. J. Med. 348:24-32, 2003；Lipsky等人，New Engl. J. Med. 343:1594-1602, 2000)。 適當劑量由臨床醫師例如使用此項技術中已知或疑似影響治療或經預測影響治療之參數或因素來確定。一般而言，初始劑量為稍微小於最佳劑量的量，且隨後以較小增量遞增，直至相對於任何負面的副作用，達成所需或最佳作用。重要之診斷度量包括例如輸注反應之症狀之度量。 可改變具有抗VP1抗體之醫藥組合物中之活性成分的實際劑量濃度，以便獲得在對患者無毒性之情況下有效實現特定患者、組合物及投與模式之所需治療反應的活性成分的量。所選擇劑量濃度將視多種藥物動力學因素而定，包括抗體之中和活性、投與途徑、投與時間、患者中抗體之半衰期、治療持續時間、其他藥物、與所採用特定組合物組合使用之化合物及/或材料、年齡、性別、體重、病狀、一般健康狀況及所治療患者之先前病史，及醫療技術中已知之類似因素。 包含抗體或其片段的組合物可藉由連續輸注提供，或藉由在例如一天、一週之時間間隔或每週1-7次給藥來提供。劑量可以靜脈內、皮下、局部、經口、經鼻、直腸、肌肉內、顱內方式或藉由吸入來提供。特定劑量方案為涉及避免顯著不良副作用之最大劑量或劑量頻率的劑量方案。 對於本文所述之抗體，投與患者之劑量可為每公斤患者體重0.0001 mg至100 mg。劑量可為每公斤患者體重0.0001 mg至20 mg、0.0001 mg至10 mg、0.0001 mg至5 mg、0.0001 mg至2 mg、0.0001 mg至1 mg、0.0001 mg至0.75 mg、0.0001 mg至0.5 mg、0.0001 mg至0.25 mg、0.0001 mg至0.15 mg、0.0001 mg至0.10 mg、0.001 mg至0.5 mg、0.01 mg至0.25 mg或0.01 mg至0.10 mg。抗體或其片段之劑量可使用患者體重(以千克(kg)為單位)乘以所投與劑量(以mg/kg為單位)來計算。 抗體之劑量可重複且投藥間隔時間可為至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2個月、75天、3個月或至少6個月。 特定患者之有效量可視以下因素而變化：諸如所治療之病狀、患者之總體健康狀況、投與方法、途徑及劑量，及副作用之嚴重程度(參見例如Maynard等人，A Handbook of SOPs for Good Clinical Practice, Interpharm Press, Boca Raton, Fla., 1996；Dent, Good Laboratory and Good Clinical Practice, Urch Publ., London, UK, 2001)。 投與途徑可為例如局部或皮膚施用、藉由靜脈內、腹膜內、腦內、肌肉內、眼內、動脈內、腦脊髓內、病灶內注射或輸注，或持續釋放系統或植入(參見例如Sidman等人，Biopolymers 22:547-556, 1983；Langer等人，J. Biomed. Mater. Res. 15:167-277, 1981；Langer, Chem. Tech. 12:98-105, 1982；Epstein等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:3688-3692, 1985；Hwang等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4030-4034, 1980；美國專利第6,350,466號及第6,316,024號)。必要時，組合物亦可包括助溶劑或局部麻醉劑(諸如利多卡因(lidocaine))以減輕注射部位之疼痛，或兩者。另外，可使用經肺投與，例如藉由使用吸入器或噴霧器，及具有氣霧劑之調配物。參見例如美國專利第6,019,968號、第5,985,320號、第5,985,309號、第5,934,272號、第5,874,064號、第5,855,913號、第5,290,540號及第4,880,078號；及PCT公開案第WO 92/19244號、第WO 97/32572號、第WO 97/44013號、第WO 98/31346號及第WO 99/66903號，其中之每一者以全文引用之方式併入本文中。 本發明之組合物亦可經由一或多種投與途徑、使用此項技術中已知之多種方法中之一或多者來投與。如熟習此項技術者應瞭解，投與途徑及/或投與模式將視所需結果而變化。用於抗體之所選投與途徑包括靜脈內、肌肉內、皮內、腹膜內、皮下、脊髓或其他非經腸投與途徑，例如藉由注射或輸注。非經腸投與可表示除經腸及局部投與外之通常藉由注射的投與模式，且包括(但不限於)靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊椎內、硬膜外及胸骨內注射及輸注。或者，本發明之組合物可經由非非經腸途徑投與，諸如局部、表皮或黏膜投與途徑，例如鼻內、經口、陰道、直腸、舌下或局部。在一個態樣中，本發明抗體藉由輸注投與。在另一態樣中，抗體係皮下投與。 若本發明抗體係以控制釋放或持續釋放系統投與，則可使用泵浦達成控制或持續釋放(參見Langer, 前述；Sefton, CRC Crit. Ref Biomed. Eng. 14:20, 1987；Buchwald等人，Surgery 88:507, 1980；Saudek等人，N. Engl. J. Med. 321:574, 1989)。聚合物材料可用以達成抗體療法之控制或持續釋放(參見例如，Medical Applications of Controlled Release, Langer及Wise (編), CRC Pres., Boca Raton, Fla., 1974；Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen及Ball (編), Wiley, New York, 1984；Ranger及Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61, 1983；亦參見Levy等人，Science 228:190, 1985；During等人，Ann. Neurol. 25:351, 1989；Howard等人，J. Neurosurg. 7 1:105, 1989；美國專利第5,679,377號；美國專利第5,916,597號；美國專利第5,912,015號；美國專利第5,989,463號；美國專利第5,128,326號；PCT公開案第WO 99/15154號；及PCT公開案第WO 99/20253號)。持續釋放調配物中所用之聚合物之實例包括(但不限於)聚(甲基丙烯酸2-羥基乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸)、聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)、聚(甲基丙烯酸)、聚乙交酯(PLG)、聚酸酐、聚(N-乙烯吡咯啶酮)、聚(乙烯醇)、聚丙烯醯胺、聚(乙二醇)、聚乳酸交酯(PLA)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)及聚原酸酯。在一個態樣中，持續釋放調配物中所用之聚合物呈惰性，不含可濾出雜質，儲存穩定，無菌且可生物降解。控制或持續釋放系統可置放於預防或治療標靶附近，因此僅需要全身性劑量之一部分(參見例如Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, 前述, 第2卷, 第115-138頁, 1984)。 控制釋放系統論述於Langer, Science 249:1527-1533, 1990之評述中。熟習此項技術者已知之任何技術可用以製造包含本發明之一或多種抗體的持續釋放調配物。參見例如美國專利第4,526,938號；PCT公開案WO 91/05548；PCT公開案WO 96/20698；Ning等人，Radiotherapy & Oncology 39:179-189, 1996；Song等人，PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 50:372-397, 1995；Cleek等人，Pro. Int'l. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 24:853-854, 1997；及Lam等人，Proc. Int'l. Symp. Control Rel. Bioact. Mater. 24:759-760, 1997，其中之每一者以全文引用之方式併入本文中。 若本發明抗體局部投與，則其可調配成以下形式：軟膏、乳膏、經皮貼片、洗劑、凝膠、噴霧劑、氣溶膠、溶液、乳液，或熟習此項技術者熟知的其他形式。參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences and Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 第19版, Mack Pub. Co., Easton, Pa. (1995)。對於不可噴霧的局部劑型而言，典型地使用包含與局部施用相容之載劑或一或多種賦形劑且在一些情況下動態黏度大於水的黏稠至半固體或固體形式。適合調配物包括(但不限於)溶液、懸浮液、乳液、乳膏、軟膏、粉末、擦劑、油膏及其類似物，必要時，其經滅菌或與助劑(例如防腐劑、穩定劑、濕潤劑、緩衝劑或鹽)混合以影響多種特性，諸如滲透壓。其他適合之局部劑型包括可噴霧氣溶膠製劑，其中在一些情況下，與固體或液體惰性載劑組合之活性成分封裝於具有加壓揮發物(例如氣態推進劑，諸如氟利昂(freon))之混合物或擠壓瓶中。必要時，亦可向醫藥組合物及劑型中添加增濕劑或保濕劑。此類額外成分之實例在此項技術中已熟知。 若包含抗體之組合物係鼻內投與，則其可調配成氣溶膠形式、噴霧劑、霧狀或滴劑形式。特定言之，根據本發明使用的預防劑或治療劑可宜以自加壓包或噴霧器呈遞之氣溶膠噴霧形式遞送，其中使用適合推進劑(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適合氣體)。在加壓氣溶膠之情況下，劑量單位可藉由提供遞送定量之量的閥來決定。用於吸入器或吹入器之膠囊及藥筒(例如，由明膠構成)可調配成含有化合物與適合粉末基質(諸如乳糖或澱粉)之粉末混合物。 與第二治療劑(例如免疫抑制劑、細胞激素、類固醇、化學治療劑、抗生素或輻射)共投與或用其治療的方法在此項技術中已知(參見例如Hardman 等人，(編) (2001) Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第10版, McGraw-Hill, New York, N.Y.；Poole及Peterson (編) (2001) Pharmacotherapeutics for Advanced Practice: A Practical Approach, Lippincott, Williams & Wilkins, Phila., Pa.；Chabner及Longo (編.) (2001) Cancer Chemotherapy and Biotherapy, Lippincott, Williams & Wilkins, Phila., Pa.)。有效量之治療劑可使症狀減少至少10%、至少20%、至少約30%、至少40%或至少50%。 可與抗VP1抗體組合投與之額外療法(例如預防劑或治療劑)可與本發明之抗VP1抗體相隔小於5分鐘，相隔小於30分鐘，相隔1小時，相隔約1小時，相隔約1至約2小時，相隔約2小時至約3小時，相隔約3小時至約4小時，相隔約4小時至約5小時，相隔約5小時至約6小時，相隔約6小時至約7小時，相隔約7小時至約8小時，相隔約8小時至約9小時，相隔約9小時至約10小時，相隔約10小時至約11小時，相隔約11小時至約12小時，相隔約12小時至18小時，相隔18小時至24小時，相隔24小時至36小時，相隔36小時至48小時，相隔48小時至52小時，相隔52小時至60小時，相隔60小時至72小時，相隔72小時至84小時，相隔84小時至96小時，或相隔96小時至120小時投與。兩種或超過兩種治療劑可在一次相同患者之訪視內投與。 在某些態樣中，抗VP1抗體可經調配以保證正確的活體內分佈。舉例而言，血腦障壁(BBB)排除許多高度親水性化合物。為確保抗VP1抗體穿過BBB(必要時)，其可調配成例如脂質體。對於製造脂質體之方法，參見例如美國專利第4,522,811號；第5,374,548號；及第5,399,331號。脂質體可包含選擇性輸送至特定細胞或器官中之一或多個部分，由此增強靶向藥物傳遞(參見例如Ranade, (1989) J. Clin. Pharmacol. 29:685)。例示性靶向部分包括葉酸或生物素(參見例如Low等人之美國專利第5,416,016號)；甘露糖苷(Umezawa等人，(1988) Biochem. Biophys. Res. Commun. 153:1038)；抗體(Bloeman等人，(1995) FEBS Lett. 357:140；Owais等人，(1995) Antimicrob. Agents Chemother. 39:180)；界面活性劑蛋白質A受體(Briscoe等人，(1995) Am. J. Physiol. 1233:134)；p 120 (Schreier等人，(1994) J. Biol. Chem. 269:9090)；亦參見K. Keinanen; M. L. Laukkanen (1994) FEBS Lett. 346:123；J. J. Killion; I. J. Fidler (1994) Immunomethods 4:273。 本發明提供用於向需要個體投與包含單獨或與其他療法組合之抗體的醫藥組合物之方案。組合療法(例如預防劑或治療劑)可同時或依序投與個體。組合療法中之療法(例如預防劑或治療劑)亦可循環地投與。循環療法涉及投與第一療法(例如，第一預防劑或治療劑)一段時間，隨後投與第二療法(例如，第二預防劑或治療劑)一段時間，且重複此依序投與(亦即，循環)以便減小對療法(例如，藥劑)中之一者產生抵抗性，以避免或降低療法(例如，藥劑)中之一者的副作用，及/或改良療法之功效。 本發明之組合療法中之療法(例如預防劑或治療劑)可同時投與個體。術語「同時」不限於在恰好相同的時間投與療法(例如預防劑或治療劑)，而是意謂包含抗體或其片段之醫藥組合物依序及在時間間隔內投與個體，使得抗體可與其他療法一起起作用，以得到比其以其他方式投與更大的益處。舉例而言，各療法可同時或按任何順序在不同時間點連續向個體投與；然而，若未同時投與，則其應在時間充分接近時經投與以提供所需治療性或預防性作用。各療法可以任何適當形式且藉由任何適合途徑分別投與個體。在各種態樣中，可相隔小於15分鐘、小於30分鐘、小於1小時、相隔約1小時、相隔約1小時至約2小時、相隔約2小時至約3小時、相隔約3小時至約4小時、相隔約4小時至約5小時、相隔約5小時至約6小時、相隔約6小時至約7小時、相隔約7小時至約8小時、相隔約8小時至約9小時、相隔約9小時至約10小時、相隔約10小時至約11小時、相隔約11小時至約12小時、相隔24小時、相隔48小時、相隔72小時或相隔1週向個體投與療法(例如預防劑或治療劑)。在其他態樣中，在相同的患者訪視內投與兩種或多於兩種療法(例如預防劑或治療劑)。 組合療法中之預防劑或治療劑可以相同醫藥組合物形式投與個體。或者，組合療法之預防劑或治療劑可在單獨醫藥組合物中向個體同時投與。預防劑或治療劑可藉由相同或不同投與途徑投與個體。 實例  實例1：抗VP1抗體之產生  將表現抗VP1抗體之B細胞裂解且藉由RT-PCR定序VH (重)及VL (輕)鏈且分析以鑑別關鍵之轉譯後修飾(PTM)位點。隨後在CHO哺乳動物細胞株中在IgG1主鏈載體中轉染具有VH及VL鏈之質粒，以表現全IgG1抗體。 用於使用融合瘤技術產生單株抗體之方法在此項技術中已知(Antibody Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology第901卷, 2012, 第7章:117)。簡言之，使用多種初打-加打策略、免疫原劑量及佐劑(包括但不限於弗氏佐劑(Freund's adjuvant)及MF59佐劑)，用來自BKV血清型I、血清型IV及JCV之VLP (單獨地或以組合方式)免疫雌性Balb/c小鼠。針對抗VP1抗體之存在藉由ELISA篩檢成功融合(生長)之融合瘤之清液層，隨後在中和分析中針對功能活性進行篩檢。將來自所選鼠類IgG之CDR藉由接枝於人類框架受體模板上而人類化，選殖於哺乳動物IgG1主鏈表現載體中且在CHO哺乳動物細胞株中轉染，以表現全IgG1抗體。 用於使用噬菌體呈現技術產生單株抗體之方法在此項技術中已知(Antibody Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology 第901卷, 2012, 第3章: 33)。簡言之，針對抗VP1抗體藉由溶液淘選使用與經生物素標記BKV血清型IV VLP複合之抗生蛋白鏈菌素偶合之磁珠，在增加之嚴格性下歷經3輪選擇來篩檢呈具有Vκ之scFv型式之人類B細胞抗體文庫。分離物首先表現為scFv且藉由ELISA篩檢其與BKV血清型IV VLP及五聚體之結合。隨後將所選分離物選殖且表現為IgG1，藉由ELISA再分析其與VP1 (血清型I及IV)之結合且在中和分析中再分析其功能活性，且在CHO哺乳動物細胞株中轉染以表現全IgG1抗體。 表3中提供抗VP1抗體之概述。 表3：抗VP1抗體
抗體
P165E2 親本
NEG447 P165E2變化：對於ST4而言為生殖系化/親和力成熟的；VH (T35S、E43A、A73T、S74N)、VL (R17K、G61D、A86V)在活性/結合中不引起顯著變化
NEG447A P165E2變化：生殖系化NEG447；VL (L10V、V86D)對ST2產生改良之活性，~8倍更強效之EC90，~3倍更大之親和力，針對ST4為~10倍更大之親和力
P7G11 親本
P7G11A P7G11變異體：生殖系化P7G11；VH (A12V、S23T、I69V、M71I、T85S)產生針對ST2之~150倍更大親和力，針對ST4之~14倍更大親和力
P8D11 親本
P8D11A 移除轉譯後修飾之P8D11變化：HCDR1中N30S在活性/結合中不引起顯著變化
P8D11B 移除轉譯後修飾之P8D11變化：HCDR1中N30K在活性/結合中不引起顯著變化
P8D11C 移除轉譯後修飾之P8D11變化：HCDR1中N30Q在活性/結合中不引起顯著變化
P8D11D 固定裁剪傾向之重鏈框架1區中之P8D11變化(V5Q、G9P、T10G)在活性/結合中不引起顯著變化
P8D11E 固定裁剪傾向之重鏈框架1區中之P8D11變化(T10G)在活性/結合中不引起顯著變化
P46F4 親本
EBB-C1975-B5 噬菌體呈現
EBB-C1975-A3 噬菌體呈現
EBB-C1975-A7 噬菌體呈現
EBB-C1975-E7 噬菌體呈現
2081-20-8 小鼠融合瘤
2075-16-1 小鼠融合瘤
2075-456-4 小鼠融合瘤
2081-36-8 小鼠融合瘤
2081-66-5 小鼠融合瘤
2081-38-5 小鼠融合瘤
2081-25-6 小鼠融合瘤
2077-4-1 小鼠融合瘤
2077-7-5 小鼠融合瘤
2077-10 1 小鼠融合瘤
2077-26-1 小鼠融合瘤
2077-28-2 小鼠融合瘤
實例2：抗VP1抗體之親和力成熟  藉由易錯PCR或CDR定向之突變誘發，抗VP1抗體在酵母中為親和力成熟的。在藉由FACS分析之達三輪選擇中，將來自BKV之四種血清型中之每一者的VP1蛋白(如表4中所展示)用作抗原。隨後藉由FACS分析將具有與VP1之增強結合親和力的VH (重)及/或VL (輕)鏈選殖於哺乳動物IgG1主鏈表現載體中，且在CHO哺乳動物細胞株中轉染以表現全IgG1抗體。表 4
名稱 VP1 蛋白 SEQ ID NO
血清型I，胺基酸66-145 FSLKLSAENDFSSDSPERKMLPCYSTARIPLPNLNEDLTCGNLLMWEAVTVQTEVIGITSMLNLHAGSQKVHEHGGGKPI (SEQ ID NO:496)
血清型II，胺基酸66-145 YSLKLTAENAFDSDSPDKKMLPCYSTARIPLPNLNEDLTCGNLLMWEAVTVKTEVIGITSMLNLHAGSQKVHENGGGKPV (SEQ ID NO:497)
血清型III，胺基酸66-145 YSQHLSAENAFDSDSPDKKMLPCYSTARIPLPNLNEDLTCGNLLMWEAVTVKTEVIGITSMLNLHAGSQKVHENGGGKPV (SEQ ID NO:498)
血清型IV，胺基酸66-145 YSLRLTAETAFDSDSPDRKMLPCYSTARIPLPNLNEDLTCGNLLMWEAVTVKTEVIGITSMLNLHAGSQKVHENGGGKPI (SEQ ID NO:499)
實例3：病毒及病毒樣顆粒(VLP)產生  BKV血清型I之基因組純系獲自ATCC (pBR322-BKV MM，目錄號45026；pBR322-BKV Dunlop，目錄號45025)。使用先前所述之選殖策略產生血清型II、III及IV之嵌合病毒之感染性基因組純系(Broekema等人，Virology 2010 407:368-373)。簡言之，使用定點突變誘發將獨特限制位點(SacII、PmlI)引入側接VP1-VP2-VP3編碼區之BKV血清型Ia基因組中。在來自血清型I分離物(Genewiz, La Jolla, CA)之VP2/VP3編碼區之情況下，合成來自血清型II分離物SB (GenBank寄存號CAA79596.1)、血清型III分離物AS (GenBank寄存號AAA46882.1)及血清型IV病毒株ITA-4 (GenBank寄存號BAF75132)之VP1之編碼區，使得合成片段涵蓋SacII-PmlI區以用於交換組合，如Broekema等人，前述中所述。隨後使用所得嵌合基因組純系以在初級腎近端小管上皮(RPTE)細胞(ATCC，目錄號PCS-400-010)中產生高效價感染性病毒儲備液，如先前所述(Abend等人，Virology 2007 81:272-279)。  表示四種BKV血清型中之每一者之VLP由Sf9昆蟲細胞中VP1之表現產生，且藉由微尖端音波處理(3 × 45秒脈衝，在冰上在脈衝之間靜止5 min)自1 L培養物之冷凍細胞集結粒提取，藉由粒化VLP經由40%蔗糖墊(116,000 g，持續 2.5小時)分離，且藉由陰離子交換使用5 ml GE HiTrap Q HP管柱(GE Healthcare, Pittsburgh, PA)純化，隨後使用10 mL Capto™ Core700 (GE Healthcare, Pittsburgh, PA)基於樹脂之尺寸排阻管柱純化，且最後在GE Sephacryl S500 26/60 (GE Healthcare, Pittsburgh, PA)尺寸排阻管柱上純化。 實例 4 ： BKV 五聚體之純化 將來自BKV之四種血清型中之每一者(序列展示於下文表5中)的VP1蛋白用N末端GST-6×His-TEV序列選殖，且次選殖於pGEX目標載體(GE Healthcare, Pittsburgh, PA)中。GST融合蛋白在大腸桿菌中表現，使用微流化器(15,000 PSI)自細胞集結粒提取，且藉由固著金屬離子親和性層析法(IMAC)使用20 ml尼克爾(nickel)瓊脂糖6快速流動管柱(GE Healthcare, Pittsburg, PA)來純化。將GST-6×His-TEV 標籤藉由與TEV蛋白酶一起培育隔夜來裂解，且使用5 ml His-Trap快速流動管柱(GE Heathcare, Pittsburg, PA)、隨後Superdex 200 26/60尺寸排阻管柱(GE Heathcare, Pittsburg, PA)進行最終純化。表 5
血清型 序列 SEQ ID NO.
BKV血清型I，胺基酸30-297 KGGVEVLEVKTGVDAITEVECFLNPEMGDPDENLRGFSLKLSAENDFSSDSPERKMLPCYSTARIPLPNLNEDLTCGNLLMWEAVTVQTEVIGITSMLNLHAGSQKVHEHGGGKPIQGSNFHFFAVGGDPLEMQGVLMNYRTKYPEGTITPKNPTAQSQVMNTDHKAYLDKNNAYPVECWIPDPSRNENTRYFGTFTGGENVPPVLHVTNTATTVLLDEQGVGPLCKADSLYVSAADICGLFTNSSGTQQWRGLARYFKIRLRKRSVK SEQ ID NO:502
BKV血清型II，胺基酸30-297 KGGVEVLEVKTGVDAITEVECFLNPEMGDPDDNLRGYSLKLTAENAFDSDSPDKKMLPCYSTARIPLPNLNEDLTCGNLLMWEAVTVKTEVIGITSMLNLHAGSQKVHENGGGKPVQGSNFHFFAVGGDPLEMQGVLMNYRTKYPQGTITPKNPTAQSQVMNTDHKAYLDKNNAYPVECWIPDPSRNENTRYFGTYTGGENVPPVLHVTNTATTVLLDEQGVGPLCKADSLYVSAADICGLFTNSSGTQQWRGLARYFKIRLRKRSVK SEQ ID NO:503
BKV血清型III，胺基酸30-297 KGGVEVLEVKTGVDAITEVECFLNPEMGDPDDHLRGYSQHLSAENAFDSDSPDKKMLPCYSTARIPLPNLNEDLTCGNLLMWEAVTVKTEVIGITSMLNLHAGSQKVHENGGGKPVQGSNFHFFAVGGDPLEMQGVLMNYRTKYPQGTITPKNPTAQSQVMNTDHKAYLDKNNAYPVECWIPDPSKNENTRYFGTYTGGENVPPVLHVTNTATTVLLDEQGVGPLCKADSLYVSAADICGLFTNSSGTQQWRGLARYFKIRLRKRSVK SEQ ID NO:504
BKV血清型IV，胺基酸30-297 KGGVEVLEVKTGVDAITEVECFLNPEMGDPDNDLRGYSLRLTAETAFDSDSPDRKMLPCYSTARIPLPNLNEDLTCGNLLMWEAVTVKTEVIGITSMLNLHAGSQKVHENGGGKPIQGSNFHFFAVGGDPLEMQGVLMNYRTKYPEGTVTPKNPTAQSQVMNTDHKAYLDKNNAYPVECWIPDPSRNENTRYFGTYTGGENVPPVLHVTNTATTVLLDEQGVGPLCKADSLYVSAADICGLFTNSSGTQQWRGLPRYFKIRLRKRSVK SEQ ID NO:505
實例5：抗VP1抗體之親和力量測(SET分析)  溶液平衡滴定(SET)分析用以確定抗體與來自所有四種血清型之BKV VP1五聚體之相互作用親和力(KD )。在1 pM濃度(恆定)下分析抗體；自10 nM之起始濃度連續稀釋VP1五聚體。將抗體:VP1五聚體溶液培育隔夜，隨後針對未結合抗體使用經VP1五聚體塗佈之MSD陣列盤(Meso Scale Discovery目錄號L21XA，Rockville MD)分析。藉由用1:1擬合模型擬合圖來確定KD (根據Piehler等人 J. Immunol. Methods. 1997; 201(2):189-206)。 在SET分析中，對於抗VP1抗體與BKV血清型I五聚體之結合，KD 值相似，在0.9至5.0 pM範圍內。對於結合至BKV血清型II、III及IV五聚體而言，P8D11及P8D11之衍生物具有可比KD 值，且當與其他抗體相比時，對血清型II五聚體具有至少3.5倍更大之親和力且對血清型IV五聚體具有47倍更大之親和力。此展示於圖1A至圖1D中。另外，P8D11及P8D11之衍生物對血清型III五聚體顯示在2.5至6.0 pM範圍內之結合親和力，而在所測試條件內其他抗體未偵測到結合至血清型III五聚體。此等抗VP1抗體之SET親和力資料之概述見於圖2中。 實例6：抗VP1抗體與VP1五聚體及VLP之結合(ELISA)  藉由ELISA分析抗VP1抗體與VP1蛋白及VLP之結合。簡言之，將免疫2HB盤(VWR，62402-972)用100奈克/孔BKV VLP或VP1五聚體塗佈隔夜。在具有0.5% BSA之PBS中連續稀釋抗體且使其結合經VP1塗佈盤2小時。將盤用PBS洗滌，且隨後與含0.5% BSA之PBS中按1:6000稀釋之二級抗體(HRP結合兔抗人類IgG，Southern Biotech #6140-05)一起培育1小時。用PBS洗滌盤且使用四甲基聯苯胺(TMB)微孔過氧化酶受質(KPL，52-00-03 1L)來顯現反應物。 抗VP1抗體EBB-C1975-A3、A7、E7及B5展示與來自BKV血清型IV之VLP (IC50在0.044至0.1 nM範圍內)或VP1五聚體(IC50在0.026至0.078 nM範圍內)類似的結合，但展示對血清型I VLP (IC50在4.32至85.7 nM範圍內)之降低且更多變的結合活性。此資料以圖形方式展示於圖4至圖7中。相反，來自2081及2075系列之抗VP1抗體展示與血清型I VLP之增強結合活性，其中IC50在0.046至0.267 nM範圍內且此資料展示於圖8及圖9中。2077系列之JCV特異性抗VP1抗體顯示在0.034至0.651 nM範圍內之與JCV VLP之結合活性，且此資料提供於圖10及圖11中。 實例7：抗VP1抗體與VP1五聚體及VLP之結合(SPR)  藉由表面電漿子共振(SPR)分析抗VP1抗體與VP1蛋白及VLP之結合。簡言之，將經生物素標記之蛋白A固著於抗生蛋白鏈菌素塗佈之SPR晶片表面上，且藉由結合至蛋白A在所得表面上捕獲抗VP1抗體。隨後在表面上使BKV VP1五聚體或VLP流動且在締合階段期間使其結合抗VP1抗體，隨後在解離階段期間用緩衝液洗滌。 使用SPR來評估相對於陽性對照(P165E2)，抗VP1抗體EBB-C1975-A3、A7、E7及B5與BKV之四種血清型的結合。對於VP1五聚體，所有四種抗體具有極類似之結合概況：不結合至血清型I及III五聚體、非典型性結合至血清型II五聚體(大量位移且不返回至基線)及類似於P165E2但以較低親和力結合至血清型IV五聚體(圖3A至圖3E)。對於VLP，EBB-C1975-A3、A7及E7共享類似之結合概況：非典型性結合至血清型I VLP及不結合至血清型III VLP。然而，如圖3A至圖3E中所展示，EBB-C1975-B5結合概況為相異的，其中顯著結合至血清型I及III VLP，其表明結合至VP1上之不同抗原決定基。 亦使用SPR來表徵抗VP1抗體P165E2、NEG447、P7G11A及P8D11與VP1五聚體之結合，該等VP1五聚體經產生用於藉由掃描丙胺酸突變誘發進行抗原決定基定位。歸因於突變對VP1五聚體結構之總體影響，所有抗VP1抗體展示與F66A及I145A VP1突變體之結合降低。另外，K69A及E82A影響P165E2、NEG447及P7G11A之結合(圖13D及圖13E)。 實例8：抗VP1抗體結合至構形抗原決定基  為判定抗VP1抗體是否結合構形抗原決定基，使用藉由SDS-PAGE之變性蛋白質之西方墨點及呈天然構形之蛋白質的點漬墨點。簡言之，在SDS-PAGE上運行BKV血清型I或IV VP1五聚體且轉移至硝化纖維素膜(西方墨點)或直接點樣於硝化纖維素膜上(點漬墨點)。將兩種膜與抗VP1抗體一起培育，隨後與結合至紅外螢光染料之抗人類IgG二級抗體一起培育以使用Licor Odyssey系統進行偵測。 已知識別線性抗原決定基之市售陽性對照抗體(Abcam 53977)偵測變性及非變性VP1兩者。然而，P165E2、P7G11及P8D11未能偵測西方墨點上之變性VP1，且僅識別點漬墨點上之天然VP1，指示此等抗體結合至VP1之構形(非線性)抗原決定基(圖12)。 為進一步表徵抗VP1抗體之抗原決定基，已知暴露於病毒粒子表面上且在細胞表面受體之主要相互作用位點內之主要在VP1 BC環中的殘基進行掃描丙胺酸突變誘發。在如上文實例7中所述之表面電漿子共振(SPR)研究中分析此等突變型VP1蛋白與P8D11及P7G11A之結合。若干位置處之突變大大影響P7G11A之結合(F66A、L68A、K69A、E82A、I145A) (圖14)。然而，僅兩個位點處之突變導致P8D11結合降低(F66A、I145A) (圖14)。由於F66及I145處之突變導致所有所測試抗體之結合丟失，因此不受任一個理論束縛，此導致VP1結構普遍中斷。所有所測試之其他BC環突變體保留P8D11結合。相反，氫-氘交換研究已鑑別出結合P8D11 Fab片段時VP1之EF環內之受保護區。後續掃描丙胺酸突變誘發研究確認此區內用於P8D11結合之關鍵接觸殘基包括Y169、R170及K172，其中D/E175、K181、N182、T184及Q186至M190為重要殘基，如藉由氘交換所確定((YRXKXX (D/E)XXXXXKNXTXQ) (SEQ ID NO:500))。此進一步描述於實例14至實例17中。 實例9：藉由抗VP1抗體中和BK病毒  將感染性血清型I BKV及表示血清型II、III及IV BKV之嵌合病毒與培養物清液層、小鼠血清或純化抗體一起預培育1小時以允許結合及中和。隨後將初級腎近端小管上皮(RPTE)細胞(ATCC，目錄號PCS-400-010)暴露於病毒-抗體混合物4小時，用新鮮培養基替換，且培育48小時以允許病毒基因表現。用4%多聚甲醛固定細胞且藉由免疫螢光分析以偵測TAg表現(Calbiochem DP02,pAb416小鼠抗SV40 TAg抗體)。藉由高含量影像分析使用Cellomics ArrayScan®VTI HCS讀取器分析免疫螢光以定量經BKV感染細胞(TAg陽性，DAP1陽性)之百分比，其中資料呈現為相對於未處理對照孔感染之抑制百分比。 如圖15至圖23中所展示，抗VP1抗體中和因BKV所致之感染，包括中和因BKV之所有四種血清型(I-IV)所致之感染的抗體子集。此等抗VP1抗體包括P8D11、P8D11之修飾型及EBB-C1975-B5。 實例10：藉由抗VP1病毒抗體中和JC病毒  感染性JCV分離物Mad-1及Mad-4具有一致VP1序列(GenBank寄存號NP_043511)。將此等JCV分離物與培養物清液層、小鼠血清或純化抗體一起預培育1小時以允許結合及中和。隨後將COS7細胞(表現SV40 TAg之非洲綠猴腎臟成纖維細胞樣細胞株，ATCC目錄號CRL-1651)暴露於病毒-抗體混合物4小時，用新鮮培養基替換，且培育72小時以允許病毒基因表現。用4%多聚甲醛固定細胞且藉由免疫螢光分析以偵測JCV VP1表現(Abcam 53977，兔多株抗SV40 VP1抗體)。藉由高含量影像分析使用Cellomics ArrayScan®VTI HCS讀取器(Thermo Fisher, Waltham MA)分析該檢定，以定量經JCV感染細胞(VP1陽性，DAP1陽性)之百分比，其中資料呈現為相對於未處理對照孔感染之抑制百分比。如圖24圖26中所展示，抗VP1抗體之子集中和因JCV所致之感染，包括抗體之P8D11及2077系列。 實例11：病毒抗性  在用BKV血清型I或血清型IV感染之腎近端小管上皮(RPTE)細胞培養物中進行使用P8D11抗體之抗性選擇實驗。在血清型I中，至6繼代(84天),在具有P8D11之培養物中未觀測到抗性產生。由於無病毒可經偵測，因此未進行超過此點之進一步繼代。相反，在3繼代(第42天)時在2 × EC90培養物中偵測到另一抗VP1抗體下之抗性。對來自此等培養物之BKV VP1之定序鑑別在整個VP1中有20個胺基酸改變之抗性相關變異體(RAV)，其中在VP1序列中無變化簇聚於特異性胺基酸周圍。此經彙集RAV病毒之後續表型表徵展示當與野生型病毒相比時中和活性完全喪失(EC50 ＞7,692倍位移)，但P8D11之EC50極少變化(3.9倍)。另外，VP1突變型E82K在使用另一抗VP1抗體之選擇期間鑑別為RAV (參見實例8)，且選殖E82K突變型病毒之表徵展示此變異體當與野生型病毒相比時賦予EC50 15,880倍之位移，但不展示對P8D11之交叉抗性。 類似地，在BKV血清型IV培養物中，6繼代(84天)後未偵測到P8D11下之抗性。再次，由於無病毒可經偵測，因此未進行超過此點之進一步繼代。然而，對不同抗BK抗體之抗性早在第1繼代(第14天)時就經選擇。胺基酸L68R及E73K中之變化鑑別為與參考突變之變化且分別賦予EC50值600及227倍位移，但不顯示對P8D11之交叉抗性。概言之，P8D11具有高的阻抗性且對血清型I及IV兩者之抗性變異體保持中和活性。 實例12：毒性  由於VP1為典型地不在細胞表面上表現之外源性非人類標靶，因此本文揭示之抗VP1抗體在人類中構成低毒性風險。TCR研究表明不存在對人類組織之染色，其中亦不存在病毒核酸，證實抗VP1抗體缺乏與人類蛋白之交叉反應性。與VP1蛋白通常不在宿主細胞表面上表現之事實一致，抗VP1抗體展示活體外無抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)或補體依賴性細胞毒性(CDC)。 實例13：P8D11對JCV VLP之SET親和力分析  進行性多病灶腦白質病(PML)為罕見的，但常常藉由JC病毒致死性地感染免疫功能不全宿主之大腦。JC病毒之主要衣殼蛋白(VP1)涉及結合唾液酸受體。VP1中之突變，諸如胺基酸L55及S269處，消除唾液酸識別且在PML發病機制中起一定作用(Chen等人，mAbs 2015; 7(4), 681-692)。此等兩種突變常常出現在PML患者中(Gorelik等人，J.Infect. Dis. 2011 204:103-114及Reid等人，J. Infect. Dis. 2011; 204:237-244)。測試本發明抗體以觀察其是否結合至突變JC VP1。若抗VP1抗體結合，則此將指示攜帶常見VP1突變中之至少一者的JC病毒將不會逃脫療法。 在樣品緩衝液中製備二十二連續稀釋之VLP之兩個系列。添加P8D11抗體之兩種恆定濃度。所使用之P8D11抗體之濃度為9 nM或1 pM。JCV共同體之濃度範圍介於105 µg/ml-72 pg/ml。JCV L55F突變體之濃度範圍為300 µg/ml-143 pg/ml。JCV S269F突變體之濃度範圍為300 µg/ml-143 pg/ml。60 µl體積之各VLP:抗體混合物一式兩份地分佈至384孔聚丙烯微量滴定盤(PP MTP)。樣品緩衝液充當陰性對照且不含抗原之樣品充當陽性對照(Bmax)。將盤密封且在室溫(RT)下培育隔夜(o/n)。用2及0.002 µg/ml之BKV-VP1 ST1五聚體蛋白塗佈384孔標準MSD陣列盤o/n。用50微升/孔洗滌緩衝液洗滌三次後，在室溫下用50 微升/孔阻斷緩衝液阻斷盤1小時。洗滌後，將30微升/孔體積之各VLP:抗體混合物自PP MTP轉移至經塗佈MSD盤且在室溫下培育20分鐘。額外洗滌步驟後，將樣品緩衝液中之30微升偵測抗體(按1:2000稀釋)添加至各孔中且在室溫下培育30分鐘。洗滌MSD盤且添加35微升/孔讀取緩衝液且培育5分鐘。用MSD SECTOR影像儀6000量測ECL信號。 所使用試劑為：牛血清白蛋白(BSA) (VWR 目錄號422351S)、磷酸鹽緩衝鹽水(PBS) 10× (Teknova 目錄號P0195)、MSD讀取緩衝液T 4× (Meso Scale Discovery 目錄號R92TC-1)、Tris緩衝鹽水(TBS) 20× (Teknova目錄號T1680)、Tween-20 (VWR 目錄號437082Q)。所使用緩衝液為：阻斷緩衝液：1× PBS + 5% (w/v) BSA；塗佈緩衝液：1× PBS；樣品緩衝液：1× PBS + 0.5% (w/v) BSA + 0.02% (v/v) Tween-20；洗滌緩衝液：1× TBS + 0.05% (v/v) Tween-20及讀取緩衝液：1× MSD讀取緩衝液。 進行如實例5中所述之與N曲線分析方法組合之溶液平衡滴定(SET)分析，以確定P8D11結合至三種VLP之親和力。藉由使用KinExA® Pro及來自Sapidyne (Boise ID)之n曲線分析軟體進行結果分析。 圖27描繪呈表格形式之SET分析之結果。此資料提供P8D11抗體與天然形式之JCV VLP之親和力確定(KD )。P8D11抗體展示在低奈莫耳濃度範圍內之與所有JCV VLP之結合親和力。然而，與L55F突變體之結合親和力比野生型低大致2-倍且比S269F突變體低大致3-倍。然而，由於P8D11KD 仍然在皮莫耳濃度範圍內，L55F突變不消除結合。因此，此指示P8D11抗體將仍然為針對涉及PML之野生型JC病毒或突變體JC病毒之有效療法。 實例14：抗原決定基定位之氘交換研究(P8D11 Fab與BKV VP1五聚體複合)  氘交換質譜分析(HDx-MS)量測蛋白質之醯胺主鏈上之氘吸收此等量測對醯胺溶劑可接近性及主鏈醯胺之氫鍵合網狀結構之變化靈敏。HDx-MS常常用以比較呈兩種不同狀態(諸如阿撲(apo)及配位體結合)之蛋白質，且伴隨著使用胃蛋白酶之快速消化。在此類實驗中可定位典型地具有10至15個胺基酸之在兩種不同狀態之間展示差示氘吸收之區域。受保護之區域直接涉及配位體結合或藉由將抗體結合至配位體變構地受影響。 在此等實驗中，在不存在及存在P8D11抗體方面，量測BKV VP1蛋白(SEQ ID NO:1)之氘吸收。VP1中之區域展示結合抗體時氘吸收之減少可能涉及抗原決定基；然而，歸因於量測性質，亦有可能偵測遠離直接結合位點之變化(變構影響)。通常，具有最大保護量之區域涉及直接結合。 在Waters Synapt® G2 HDx-MS平台上進行抗BKV抗體抗原決定基定位實驗，該平台包括LEAP®機器人系統、nanoACQUITY® UPLC系統及Synapt® G2質譜儀。在此方法中，如下進行一式三份之對照實驗。在110 µl 95%氘化PBS緩衝液(pH 7.4)中稀釋VP1蛋白且在室溫下在實驗台旋轉器上培育25分鐘(%D = 85.5%)。在冰上用冷淬滅緩衝液(6M脲及1 M TCEP pH = 2.5)藉由1:1稀釋使氘交換淬滅5分鐘。淬滅後將管轉移於LEAP系統(Thermo盒設置在2℃下)上且藉由LEAP系統將淬滅樣品注射於UPLC系統上以用於分析。UPLC系統併入維持在12℃下之固著胃蛋白酶管柱2.1 mm × 30 mm (Life Technologies 2-3131-00)。8-分鐘2至35%乙腈梯度及Waters UPLC CSH C18 1.0 × 100 mm管柱用於分離。接著，使用抗體進行一式三份之實驗。使用標準技術將抗BKV抗體固著於蛋白G瓊脂糖珠粒(Thermo Scientific目錄號22851)上。簡言之，使抗體離心以移除儲存緩衝液。隨後將200 µl PBS緩衝液(pH 7.4)及一定濃度之VP1蛋白添加至固著抗BKV抗體中且在室溫下培育30分鐘。培育後，使複合物離心且用200 µl PBS緩衝液洗滌且再次離心。對於氘交換，將200 µl氘化PBS添加至抗原-抗體複合物中以在室溫下培育25分鐘(%D = 85.5%)。隨後移除氘緩衝液，且立即添加125 µl冰冷之淬滅緩衝液。淬滅5分鐘後，使管柱離心且將流過物轉移於預冷凍之HPLC小瓶中。使用與對照實驗相同之在線胃蛋白酶消化/LC-MS設置分析樣品。 此等量測之結果概述於圖28中。圖28展示在對照與P8D11抗體結合樣品之間的基線校正之差異，量測時除以標準誤差。在此圖中更負值指示P8D11抗體結合至Vp1抗原時既定區中之更大之保護量。P8D11結合至VP1時，觀測到VP1蛋白之胺基酸168-190中最顯著之保護量。如使用表1中之加粗且加下劃線的序列((NYRTKYPXGTXXPKNXTXQSQVM) (SEQ ID NO:501))可見，EF環之此區在BK病毒及JC病毒之所有四種血清型中為高度保守的。 總之，氘定位資料指示P8D11抗體之抗原決定基由在BK VP五聚體之EF環中結合之抗原決定基組成。應注意，此區在所有四種BKV血清型及JC病毒中為高度保守的且因此未預期抗VP1抗體中和所有四種BK血清型及JC病毒中之病毒活性之結果。 實例15：靶向丙胺酸掃描之SPR  使用Biacore表面電漿子共振(SPR)來表徵抗VP1抗體對VP1五聚體之結合，該等VP1五聚體經產生用於藉由掃描丙胺酸突變誘發進行之抗原決定基定位。在25℃下在補充有0.005% Tween 20清潔劑(Calbiochem # 655206)之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中進行實驗，且在Biacore T-200儀器(GE Healthcare Life Sciences)上運行。將經生物素標記之蛋白A (Sigma # P2165)固著於系列S抗生蛋白鏈菌素感測器晶片上至大致1200個反應單位(RU)，且用生物素-PEG (Pierce EZ-Link # PI21346)阻斷剩餘游離抗生蛋白鏈菌素位點。在4秒注射下以30 µl/min之流動速率將抗體捕獲於所製備蛋白A感測器晶片上。於流槽2、3及4上以20-40個RU固著抗體，在無任何抗體的情況下將流槽1作為參考單元。隨後在晶片上以100 µl/min注射VP1五聚體200秒，隨後注射緩衝液以監測解離。在各五聚體與五聚體濃度之間，更新感測器晶片表面，其中以30 µl/min注射25 mM NaOH 60秒，以移除抗體，之後將抗體再捕獲於蛋白A表面上以用於下一循環。在應用雙參考扣除之GE BiaEvaluation軟體中進行資料分析。評估丙胺酸突變誘發對VP1五聚體結合之影響係藉由比較結合RU水準且與野生型五聚體之結合曲線相比使結合曲線成形來達成。 如先前所論述，抗體P8D11及P7G11A之抗原決定基為非鄰接的。此處，BKV VP1之EF環中Y169、R170及K172處之單一突變消除P8D11之結合。此藉由圖29B中P8D11之SPR結合曲線圖來展示。P7G11A抗體容許BKV VP1之EF環之位置K172處的變化。如圖29C之SPR曲線圖中所展示，Y169及R170處之突變阻止P7G11A結合，但K172處之突變不改變其結合。 實例16：藉由x射線結晶學進行之抗原決定基定位  確定結合至BKV主要衣殼蛋白VP1 (呈其五聚體形式)之抗體P8D11之scFv鏈的晶體結構。如下詳述，5.5:1之scFv:BKV-VP1五聚體之溶液用以產生由結合至各五聚體之五個scFv鏈構成之結晶學上適合的複合物。隨後採用蛋白質結晶學以產生原子解析結構且確定抗原決定基。結晶及結構確定 將P8D11 scFv/BKV-VP1複合物濃縮至5.2 mg/ml且篩檢以用於結晶。供收集資料用的晶體在18℃下藉由懸滴蒸氣擴散來生長。晶體藉由以下方式生長：使1.0 μl複合物與1.0 µl含有25% (w/v) PEG3350、0.2 M氯化鎂及0.1M Bis-Tris pH 7.0之儲集溶液混合，且使液滴相對於350 µl相同儲集溶液而平衡。使晶體生長隔夜且繼續生長幾天。資料收集之前，將晶體轉移至75%儲集溶液加25%甘油中且在液氮中急驟冷卻。 在Rigaku FRE+銅源及R軸X射線偵測器上內部收集繞射資料。使用Autoproc (Global Phasing, LTD)處理且按比例調整資料。在空間群P42212中，BKV-VP1資料經處理為2.66Å，其中晶胞尺寸a=224.4Å、b=224.4Å、c=144.04Å、α=90°、β=90°、γ=90°。 複合物之結構係使用Phaser (McCoy等人，(2007) J. Appl. Cryst. 40:658-674)以BKV-VP1五聚體作為搜尋模型藉由分子置換來求解。最終模型用COOT (Emsley & Cowtan (2004) Acta Cryst. D60:2126-2132)建構且用Buster (Global Phasing, LTD, Cambridge,UK)改進。R功及R自由值分別為17.1%及21.4%；且鍵長及鍵角之均方根(r.m.s)偏差值分別為0.010 Å及1.18°。 與P8D11 scFv接觸之BKV-VP1五聚體之殘基、相互作用類型及內埋表面積皆藉由PISA (Krissinel等人，(2007) J Mol Biol. 372:774-97)鑑別且列於下表6中。發現VP1五聚體之各單體含有用於P8D11抗體之單一分離抗原決定基。因此，五個scFv域在五個化學及空間等效之位置處結合至各五聚體。各抗原決定基處之相互作用之細節基本上一致，使得此處僅分析一個scFv/VP1抗原決定基界面。BKV-VP1 上之 P8D11-scFv 之抗原決定基 總體結構 在三級結構水準下各多瘤病毒VP1五聚體結構之總體摺疊為高度同源的。一級序列十分保守，一致性為69-85%。各五聚體由五種單體構成，其中之每一者藉由三股β片相對於另一五股β片、且隨後四股β片堆疊而構成。P8D11 scFv為20個胺基酸連接子在VH與VL域之間的VH-VL融合蛋白。如圖30中所展示，VH-VL融合蛋白結合至位於BKV-VP1五聚體之橫向、外部表面上之抗原決定基。P8D11 之抗原決定基 使用BKV-VP1/P8D11複合物之晶體結構來鑑別BKV-VP1上之P8D11抗原決定基。P8D11-scFv針對VP1之相互作用表面由若干連續及不連續(亦即非鄰接)序列形成：亦即殘基77-80、169-186及191-192，如表6中所詳述。此等殘基形成由P8D11-scFv識別之三維構形抗原決定基(圖31A-B)。藉由結晶學定義的此抗原決定基與藉由氫氘交換質譜分析(HDx-MS)定義的抗原決定基非常一致，其中殘基168-190實質上由P8D11-Fab保護(圖28)。對抗原決定基之關鍵胺基酸(圖29A-C)進行之丙胺酸掃描亦非常一致，其展示TYR169、ARG170及LYS172為接觸殘基，該等接觸殘基為抗VP1抗體之抗原決定基之一部分。 BKV-VP1上之P8D11-scFv抗原決定基。晶體結構中與P8D11-scFv接觸之BKV-VP1之所有殘基藉由PISA鑑別，藉由其內埋表面積針對P8D11-scFv列舉且分類。在適用情況下，亦列舉相互作用的類型。表 6
抗VP1 scFv殘基 氫鍵 鹽橋 ASA* BSA* VP1五聚體殘基 氫鍵 鹽橋 ASA* BSA*
ASN31 0 0 72.36 1.11 SER77 1 0 74.90 25.99
TYR32 0 0 60.89 6.59 SER78 0 0 73.45 46.46
TRP33 0 0 42.56 39.19 ASP79 1 0 36.90 2.33
LYS52 2 0 66.84 59.49 SER80 0 0 63.82 20.03
LYS53 0 1 89.76 40.27 TYR169 2 0 66.99 44.33
ASP54 0 0 100.58 3.42 ARG170 1 0 117.97 54.91
SER56 0 0 78.38 5.60 THR171 1 0 12.44 9.58
GLU57 2 0 63.29 46.19 LYS172 2 2 142.87 121.15
TRY59 0 0 55.86 13.29 TYR173 3 0 33.81 24.25
VAL99 0 0 19.54 17.42 PRO174 1 0 27.18 4.61
ARG100 1 0 97.42 14.49 GLU175 1 0 165.93 61.70
GLY102 1 0 45.24 23.46 GLY176 0 0 30.62 0.58
ARG103 5 0 190.68 157.62 THR177 1 0 21.14 13.74
TYR104 4 0 68.25 63.79 ILE178 0 0 63.25 0.67
PHE105 0 0 37.94 32.69 THR179 2 0 29.52 22.67
ASN526 0 0 84.174 16.28 PRO180 0 0 11.34 7.66
GLY528 1 0 27.52 11.48 LYS181 2 0 164.73 85.21
SER529 0 0 62.31 55.68 ASN182 1 0 111.76 104.95
ARG530 4 0 83.56 70.86 PRO183 0 0 50.84 49.34
PRO531 0 0 14.77 13.77 THR184 1 0 67.62 67.45
ASP549 0 0 21.15 4.11 ALA185 0 0 61.12 6.85
ASP550 0 2 37.36 16.62 GLN186 1 0 103.62 42.67
SER551 0 0 68.46 11.52 ASN191 2 0 13.15 12.56
ASN552 1 0 65.13 28.37 THR192 0 0 89.19 1.87
TRP590 0 0 51.46 50.45 ASP193 0 1 123.11 71.49
SER591 0 0 40.49 16.66               
SER592 0 0 51.90 25.61               
SER593 2 0 45.01 33.37               
                             
*ASA：可接近表面積 *BSA：內埋表面積 實例18：調配物  本文所述之抗VP1抗體為單株抗體，具有λ輕鏈之IgG1同型，且可經凍乾。此等抗體在組胺酸-蔗糖調配物緩衝液中在4週裏可溶且穩定。另外，抗VP1抗體在＞200 mg/ml下作為最低限度調配之原料藥可溶(例如在不存在穩定劑之組胺酸緩衝液中)。 對於後續靜脈內投與而言，所獲得溶液將通常於載劑溶液中進一步稀釋成用於輸注之備用抗體溶液。 選擇最穩定調配物之重要穩定性指示分析方法尤其涵蓋確定聚集程度之尺寸排阻層析、亞可見粒子物質測試及效能測試。 應理解，本文所述之實例及態樣僅出於說明之目的，且熟習此項技術者將根據其提出各種修改或變化且此等修改或變化包括於本申請案之精神及範圍以及所附申請專利範圍之範疇內。
圖1A至圖1D以圖形方式表示藉由SET分析之抗VP1抗體對BKV血清型I-IV之VP1五聚體的親和力量測。 圖2為抗VP1抗體對BKV血清型I-IV之VP1五聚體之SET親和力值(KD )的表格。 圖3A-3E以圖形方式表示藉由Biacore之抗VP1抗體對BKV血清型I-IV之VP1五聚體或VLP的親和力量測。 圖4為如藉由ELISA所量測抗VP1抗體結合至BKV血清型I VLP之曲線圖。 圖5為如藉由ELISA所量測抗VP1抗體結合至BKV血清型IV VLP之曲線圖。 圖6為如藉由ELISA所量測抗VP1抗體結合至BKV血清型IV VP1五聚體之曲線圖。 圖7為針對抗VP1抗體與BKV血清型I及IV之VLP或VP1五聚體之結合由ELISA產生之IC50值的表格。 圖8為如藉由ELISA所量測抗VP1抗體結合至BKV血清型I VLP之曲線圖。 圖9為針對抗VP1抗體與BKV血清型I VLP之結合由ELISA產生之IC50值的表格。 圖10為如藉由ELISA所量測抗VP1抗體結合至JC病毒VLP之曲線圖。 圖11為針對抗VP1抗體與JCV VLP之結合由ELISA產生之IC50值的表格。 圖12A-B展示兩種墨點。上圖(圖12A)為表明抗VP1抗體不結合至變性BKV VP1之西方墨點。下圖(圖12B)為非變性BKV VP1五聚體之點漬墨點，表明抗VP1抗體結合至非變性VP1五聚體。 圖13A至圖13F以圖形方式表示藉由Biacore之抗VP1抗體與野生型BKV血清型I VP1五聚體之結合，但VP1中之點突變可破壞結合。 圖14為概述抗VP1抗體之抗原決定基中所鑑別之用於結合之關鍵殘基的表格。 圖15為抗VP1抗體中和BKV血清型I感染之曲線圖。 圖16為抗VP1抗體中和BKV血清型II感染之曲線圖。 圖17為抗VP1抗體中和BKV血清型III感染之曲線圖。 圖18為抗VP1抗體中和BKV血清型IV感染之曲線圖。 圖19為概述抗VP1抗體對BKV血清型I-IV及JC病毒之中和活性(EC50及EC90)之表格。 圖20為抗VP1抗體中和BKV血清型I、II及IV下之感染之曲線圖。 圖21為概述抗VP1抗體對BKV血清型I-IV之中和活性(EC50及EC90)之表格。 圖22為抗VP1抗體中和BKV血清型I下之感染之曲線圖。 圖23為概述抗VP1抗體對BKV血清型I之中和活性(EC50及EC90)之表格。 圖24為抗VP1抗體中和JCV下之感染之曲線圖。 圖25為抗VP1抗體中和JCV下之感染之曲線圖。 圖26為概述抗VP1抗體對JCV感染之中和活性(EC50及EC90)之表格。 圖27為抗體P8D11對JC病毒VLP及含有點突變之VLP之親和力的表格。 圖28為結合至BKV VP1五聚體之P8D11 Fab之氘交換抗原決定基定位。 圖29A為展示當藉由丙胺酸掃描引入某些突變時抗BKV抗體接觸EF環中之殘基的表格。圖29B至圖29C展示抗BKV抗體結合至VP1中之野生型及突變殘基之SPR曲線圖。 圖30為與BKV VP1五聚體複合之P8D11的X射線晶體結構。 圖31A-B為P8D11如何接觸VP1五聚體之殘基之圖形表示。
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Claims (48)

  1. 一種抗體，其中該抗體或其抗原結合片段特異性結合VP1。
  2. 如請求項1之抗體，其中該抗體或其抗原結合片段特異性結合BK病毒血清型I-血清型IV VP1。
  3. 如請求項1之抗體，其中該抗體或抗原結合片段特異性結合至表1之至少一種VP1。
  4. 如請求項1之抗體，其中該抗體或其抗原結合片段結合至表1之兩種或多於兩種VP1血清型。
  5. 如請求項4之抗體，其中該抗體或其抗原結合片段結合至： a. BKV VP1血清型I及BKV VP1血清型II； b. BKV VP1血清型I及BKV VP1血清型III； c. BKV VP1血清型I及BKV VP1血清型IV；及 d. BKV VP1血清型II及BKV VP1血清型III。
  6. 如請求項1之抗體，其中該抗體或其抗原結合片段以5.0 pM或小於5.0 pM之結合親和力結合至BKV血清型I，或以29.0 pM或小於29.0 pM之結合親和力結合至BKV血清型II，或以6.0 pM或小於6.0 pM之結合親和力結合至BKV血清型III，或以185.0 pM或小於185.0 pM之結合親和力結合至BKV血清型IV。
  7. 如請求項1之抗體，其中該抗體或抗原結合片段特異性結合至VP1抗原決定基(SEQ ID NO:500或SEQ ID NO:501)。
  8. 一種抗體，其中該抗體或其抗原結合片段包含：(i)重鏈可變區，其包含(a) SEQ ID NO:6之HCDR1 (CDR互補決定區)、(b) SEQ ID NO:7之HCDR2、(c) SEQ ID NO:8之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:16之LCDR1、(e) SEQ ID NO:17之LCDR2及(f) SEQ ID NO:18之LCDR3； (ii)重鏈可變區，其包含(a) SEQ ID NO:26之HCDR1、(b) SEQ ID NO:27之HCDR2、(c) SEQ ID NO:28之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:36之LCDR1、(e) SEQ ID NO:37之LCDR2及(f) SEQ ID NO:38之LCDR3； (iii)重鏈可變區，其包含(a) SEQ ID NO:46之HCDR1、(b) SEQ ID NO:47之HCDR2、(c) SEQ ID NO:48之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:56之LCDR1、(e) SEQ ID NO:57之LCDR2及(f) SEQ ID NO:58之LCDR3； (iv)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:66之HCDR1、(b) SEQ ID NO:67之HCDR2、(c) SEQ ID NO:68之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:76之LCDR1, (e) SEQ ID NO:77之LCDR2及(f) SEQ ID NO:78之LCDR3； (v)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:86之HCDR1、(b) SEQ ID NO:87之HCDR2、(c) SEQ ID NO:88之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:96之LCDR1、(e) SEQ ID NO:97之LCDR2及(f) SEQ ID NO:98之LCDR3； (vi)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:106之HCDR1、(b) SEQ ID NO:107之HCDR2、(c) SEQ ID NO:108之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:116之LCDR1、(e) SEQ ID NO:117之LCDR2及(f) SEQ ID NO:118之LCDR3； (vii)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:126之HCDR1、(b) SEQ ID NO:127之HCDR2、(c) SEQ ID NO:128之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:136之LCDR1、(e) SEQ ID NO:137之LCDR2及(f) SEQ ID NO:138之LCDR3； (viii)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:146之HCDR1、(b) SEQ ID NO:147之HCDR2、(c) SEQ ID NO:148之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:156之LCDR1、(e) SEQ ID NO:157之LCDR2及(f) SEQ ID NO:158之LCDR3； (ix)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:166之HCDR1、(b) SEQ ID NO:167之HCDR2、(c) SEQ ID NO:168之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:176之LCDR1、(e) SEQ ID NO:177之LCDR2及(f) SEQ ID NO:178之LCDR3； (x)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:186之HCDR1、(b) SEQ ID NO:187之HCDR2、(c) SEQ ID NO:188之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:196之LCDR1、(e) SEQ ID NO:197之LCDR2及(f) SEQ ID NO:198之LCDR3； (xi)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:206之HCDR1、(b) SEQ ID NO:207之HCDR2、(c) SEQ ID NO:208之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:216之LCDR1、(e) SEQ ID NO:217之LCDR2及(f) SEQ ID NO:218之LCDR3； (xii)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:226之HCDR1、(b) SEQ ID NO:227之HCDR2、(c) SEQ ID NO:228之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:236之LCDR1、(e) SEQ ID NO:237之LCDR2及(f) SEQ ID NO:238之LCDR3； (xiii)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:246之HCDR1、(b) SEQ ID NO:247之HCDR2、(c) SEQ ID NO:248之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:256之LCDR1、(e) SEQ ID NO:257之LCDR2及(f) SEQ ID NO:258之LCDR3； (xiv)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:266之HCDR1、(b) SEQ ID NO:267之HCDR2、(c) SEQ ID NO:268之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:276之LCDR1、(e) SEQ ID NO:277之LCDR2及(f) SEQ ID NO:278之LCDR3； (xv)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:286之HCDR1、(b) SEQ ID NO:287之HCDR2、(c) SEQ ID NO:288之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:296之LCDR1、(e) SEQ ID NO:297之LCDR2及(f) SEQ ID NO:298之LCDR3； (xvi)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:306之HCDR1、(b) SEQ ID NO:307之HCDR2、(c) SEQ ID NO:308之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:314之LCDR1、(e) SEQ ID NO:315之LCDR2及(f) SEQ ID NO:316之LCDR3； (xvii)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:322之HCDR1、(b) SEQ ID NO:323之HCDR2、(c) SEQ ID NO:324之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:332之LCDR1、(e) SEQ ID NO:333之LCDR2及(f) SEQ ID NO:334之LCDR3； (xviii)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:342之HCDR1、(b) SEQ ID NO:343之HCDR2、(c) SEQ ID NO:344之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:349之LCDR1、(e) SEQ ID NO:350之LCDR2及(f) SEQ ID NO:351之LCDR3； (xix)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:356之HCDR1、(b) SEQ ID NO:357之HCDR2、(c) SEQ ID NO:358之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:363之LCDR1、(e) SEQ ID NO:364之LCDR2及(f) SEQ ID NO:365之LCDR3； (xx)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:370之HCDR1、(b) SEQ ID NO:371之HCDR2、(c) SEQ ID NO:372之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:377之LCDR1、(e) SEQ ID NO:378之LCDR2及(f) SEQ ID NO:379之LCDR3； (xxi)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:384之HCDR1、(b) SEQ ID NO:385之HCDR2、(c) SEQ ID NO:386之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:391之LCDR1、(e) SEQ ID NO:392之LCDR2及(f) SEQ ID NO:393之LCDR3； (xxii)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:398之HCDR1、(b) SEQ ID NO:399之HCDR2、(c) SEQ ID NO:400之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:405之LCDR1、(e) SEQ ID NO:406之LCDR2及(f) SEQ ID NO:407之LCDR3； (xxiii)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:412之HCDR1、(b) SEQ ID NO:413之HCDR2、(c) SEQ ID NO:414之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:419之LCDR1、(e) SEQ ID NO:420之LCDR2及(f) SEQ ID NO:421之LCDR3； (xxiv)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:426之HCDR1、(b) SEQ ID NO:427之HCDR2、(c) SEQ ID NO:428之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:433之LCDR1、(e) SEQ ID NO:434之LCDR2及(f) SEQ ID NO:435之LCDR3； (xxv)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:440之HCDR1、(b) SEQ ID NO:441之HCDR2、(c) SEQ ID NO:442之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:447之LCDR1、(e) SEQ ID NO:448之LCDR2及(f) SEQ ID NO:449之LCDR3； (xxvi)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:454之HCDR1、(b) SEQ ID NO:455之HCDR2、(c) SEQ ID NO:456之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:461之LCDR1、(e) SEQ ID NO:462之LCDR2及(f) SEQ ID NO:463之LCDR3； (xxvii)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:468之HCDR1、(b) SEQ ID NO:469之HCDR2、(c) SEQ ID NO:470之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:475之LCDR1、(e) SEQ ID NO:476之LCDR2及(f) SEQ ID NO:477之LCDR3； (xxviii)重鏈可變區，其包含：(a) SEQ ID NO:482之HCDR1、(b) SEQ ID NO:483之HCDR2、(c) SEQ ID NO:484之HCDR3；及輕鏈可變區，其包含：(d) SEQ ID NO:489之LCDR1、(e) SEQ ID NO:490之LCDR2及(f) SEQ ID NO:491之LCDR3。
  9. 如請求項8之抗體，其中CDR內之至少一個胺基酸經表2之另一抗VP1抗體之相應CDR的相應殘基取代。
  10. 如請求項8之抗體，其中CDR內之一個或兩個胺基酸已經修飾、刪除或取代。
  11. 如請求項8之抗體，其在該可變重鏈區或該可變輕鏈區上保持至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性。
  12. 如請求項8之抗體，其中該抗體為單株抗體、嵌合抗體、人類化抗體、人類工程改造抗體、人類抗體、單鏈抗體(scFv)或抗體片段。
  13. 如請求項1之抗體，其中該抗體或其抗原結合片段包含： (i)包含SEQ ID NO:12之重鏈可變區(vH)及包含SEQ ID NO:22之輕鏈可變區(vL)； (ii)包含SEQ ID NO:32之重鏈可變區(vH)及包含SEQ ID NO:42之輕鏈可變區(vL)； (iii)包含SEQ ID NO:52之重鏈可變區(vH)及包含SEQ ID NO:62之輕鏈可變區(vL)； (iv)包含SEQ ID NO:72之重鏈可變區(vH)及包含SEQ ID NO:82之輕鏈可變區(vL)； (v)包含SEQ ID NO:92之重鏈可變區(vH)及包含SEQ ID NO:102之輕鏈可變區(vL)； (vi)包含SEQ ID NO:112之重鏈可變區(vH)及包含SEQ ID NO:122之輕鏈可變區(vL)； (vii)包含SEQ ID NO:132之重鏈可變區(vH)及包含SEQ ID NO:142之輕鏈可變區(vL)； (viii)包含SEQ ID NO:152之重鏈可變區(vH)及包含SEQ ID NO:162之輕鏈可變區(vL)； (ix)包含SEQ ID NO:172之重鏈可變區(vH)及包含SEQ ID NO:182之輕鏈可變區(vL)； (x)包含SEQ ID NO:192之重鏈可變區(vH)及包含SEQ ID NO:202之輕鏈可變區(vL)； (xi)包含SEQ ID NO:212之重鏈可變區(vH)及包含SEQ ID NO:222之輕鏈可變區(vL)； (xii)包含SEQ ID NO:232之重鏈可變區(vH)及包含SEQ ID NO:242之輕鏈可變區(vL)； (xiii)包含SEQ ID NO:252之重鏈可變區(vH)及包含SEQ ID NO:262之輕鏈可變區(vL)； (xiv)包含SEQ ID NO:272之重鏈可變區(vH)及包含SEQ ID NO:282之輕鏈可變區(vL)； (xv)包含SEQ ID NO:292之重鏈可變區(vH)及包含SEQ ID NO:302之輕鏈可變區(vL)； (xvi)包含SEQ ID NO:312之重鏈可變區(vH)及包含SEQ ID NO:320之輕鏈可變區(vL)； (xvii)包含SEQ ID NO:328之重鏈可變區(vH)及包含SEQ ID NO:338之輕鏈可變區(vL)； (xviii)包含SEQ ID NO:348之重鏈可變區(vH)及包含SEQ ID NO:355之輕鏈可變區(vL)； (xix)包含SEQ ID NO:362之重鏈可變區(vH)及包含SEQ ID NO:369之輕鏈可變區(vL)； (xx)包含SEQ ID NO:376之重鏈可變區(vH)及包含SEQ ID NO:383之輕鏈可變區(vL)； (xxi)包含SEQ ID NO:390之重鏈可變區(vH)及包含SEQ ID NO:397之輕鏈可變區(vL)； (xxii)包含SEQ ID NO:404之重鏈可變區(vH)及包含SEQ ID NO:411之輕鏈可變區(vL)； (xxiii)包含SEQ ID NO:418之重鏈可變區(vH)及包含SEQ ID NO:425之輕鏈可變區(vL)； (xxiv)包含SEQ ID NO:432之重鏈可變區(vH)及包含SEQ ID NO:439之輕鏈可變區(vL)； (xxv)包含SEQ ID NO:446之重鏈可變區(vH)及包含SEQ ID NO:453之輕鏈可變區(vL)； (xxvi)包含SEQ ID NO:460之重鏈可變區(vH)及包含SEQ ID NO:467之輕鏈可變區(vL)； (xxvii)包含SEQ ID NO:474之重鏈可變區(vH)及包含SEQ ID NO:481之輕鏈可變區(vL)；或 (xxviii)包含SEQ ID NO:488之重鏈可變區(vH)及包含SEQ ID NO:495之輕鏈可變區(vL)。
  14. 如請求項13之抗體或其片段，其在該可變輕鏈或可變重鏈區上保持至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性。
  15. 如請求項13之抗體，其中該可變輕鏈或可變重鏈區內之一個、兩個、三個、四個或五個但少於10個胺基酸已經修飾、刪除或取代。
  16. 如請求項13之抗體，其中該抗體為單株抗體、嵌合抗體、人類化抗體、人類工程改造抗體、人類抗體、單鏈抗體(scFv)或抗體片段。
  17. 如請求項1至16中任一項之抗體，其中該抗體或其片段具有降低之糖基化或無糖基化或經低海藻糖基化。
  18. 一種醫藥組合物，其包含複數個如請求項1至17中任一項之抗體或抗原結合片段，其中該組合物中至少0.5%、1%、2%、3%、5%或大於5%之該等抗體具有α2,3-連接之唾液酸殘基。
  19. 一種醫藥組合物，其包含複數個如請求項1至17中任一項之抗體或抗原結合片段，其中該等抗體中無一者包含二等分GlcNAc。
  20. 一種包含如請求項1至17中任一項之抗體或其片段之醫藥組合物，其進一步包含醫藥學上可接受之載劑。
  21. 如請求項20之醫藥組合物，其中該醫藥學上可接受之載劑含有組胺酸或糖。
  22. 如請求項20之醫藥組合物，其中該糖為蔗糖。
  23. 一種包含如請求項1至17中任一項之抗體或其片段之醫藥組合物，其中該組合物以凍乾物形式製備。
  24. 一種如請求項1至17中任一項之抗體或如請求項20至23中任一項之醫藥組合物的用途，其用於製造供中和有需要之患者之BK病毒或JC病毒感染用的藥劑，其中該藥劑係用於注射或輸注。
  25. 如請求項24之用途，其中該有需要之患者經診斷患有BK病毒尿症或BK病毒血症。
  26. 一種如請求項1至17中任一項之抗體或如請求項20至23中任一項之醫藥組合物的用途，其用於製造供治療BK病毒或JC病毒相關病症或降低其可能性用之藥劑，其中該藥劑用於注射或輸注且其中該病症為：腎病變、BKVAN、出血性膀胱炎(HC)、進行性多病灶腦白質病(PML)、顆粒細胞神經元病變(GCN)、間質性腎病、輸尿管狹窄、血管炎、結腸炎、視網膜炎、腦膜炎及免疫重建發炎症候群(IRIS)。
  27. 如請求項24或26之用途，其中該藥劑在注射或輸注之前復原。
  28. 如請求項24或26之用途，其中該藥劑與另一治療劑組合投與。
  29. 如請求項28之用途，其中該治療劑為免疫抑制劑。
  30. 如請求項29之用途，其中該免疫抑制劑為：單磷酸去氫酶抑制劑、嘌呤合成抑制劑、鈣調神經磷酸酶抑制劑或mTOR抑制劑。
  31. 如請求項30之用途，其中該免疫抑制劑為黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)、黴酚酸鈉、硫唑嘌呤(azathioprine)、他克莫司(tacrolimus)、西羅莫司(sirolimus)或環孢靈(cyclosporine)。
  32. 如請求項28之用途，其中該治療劑為額外抗VP1抗體。
  33. 如請求項1至16中任一項之抗體或其片段，其用作藥劑。
  34. 如請求項1之抗體或其片段，其用於中和BK病毒或JC病毒感染。
  35. 如請求項1之抗體或其片段，其用於治療以下各者或降低以下各者之可能性：腎病變、BKVAN、出血性膀胱炎(HC)、進行性多病灶腦白質病(PML)、顆粒細胞神經元病變(GCN)、間質性腎病、輸尿管狹窄、血管炎、結腸炎、視網膜炎、腦膜炎及免疫重建發炎症候群(IRIS)。
  36. 如請求項35之抗體或其片段，該抗體或其片段與另一治療劑組合投與。
  37. 如請求項36之抗體或其片段，其中該治療劑為免疫抑制劑。
  38. 如請求項37之抗體或其片段，其中該免疫抑制劑為單磷酸去氫酶抑制劑、嘌呤合成抑制劑、鈣調神經磷酸酶抑制劑或mTOR抑制劑。
  39. 如請求項38之抗體或其片段，其中該免疫抑制劑為：黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)、黴酚酸鈉、硫唑嘌呤、他克莫司、西羅莫司或環孢靈。
  40. 如請求項36之抗體或其片段，其中該治療劑為額外抗VP1抗體。
  41. 一種核酸，其編碼如請求項1之抗體或抗原結合片段。
  42. 一種載體，其包含如請求項41之核酸。
  43. 一種宿主細胞，其包含如請求項42之載體。
  44. 一種用於產生抗體或抗原結合片段之方法，其包含培養宿主細胞且自培養物回收該抗體。
  45. 一種診斷試劑，其包含經標記之如請求項1之抗體或其抗原結合片段。
  46. 如請求項45之診斷試劑，其中該標記係選自由以下組成之群：放射性標記、螢光團、發色團、顯影劑及金屬離子。
  47. 如請求項18至23中任一項之醫藥組合物，其用於中和BK病毒或JC病毒感染。
  48. 如請求項18至23中任一項之醫藥組合物，其用於治療以下各者或降低以下各者之可能性：腎病變、BKVAN、出血性膀胱炎(HC)、進行性多病灶腦白質病(PML)、顆粒細胞神經元病變(GCN)、間質性腎病、輸尿管狹窄、血管炎、結腸炎、視網膜炎、腦膜炎及免疫重建發炎症候群(IRIS)。
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