JP2022002524A - ポリオーマウイルス中和抗体 - Google Patents

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Abstract

【課題】抗ＶＰ１抗体、抗体断片、ならびにポリオーマウイルス感染および関連疾患の防止および処置のためのそれらの使用を提供する。【解決手段】抗体であって、前記抗体またはその抗原結合性断片がＶＰ１に特異的に結合する、抗体を提供する。【選択図】なし

Description

発明の分野
本開示は、抗ＶＰ１抗体、抗体断片、ならびにポリオーマウイルス感染の可能性の低減
または処置のためのそれらの使用に関する。
発明の背景
ヒトポリオーマウイルスのうち、ＢＫウイルス（ＢＫＶ）およびＪＣウイルス（ＪＣＶ
）が同定された最初の２つであった。これらの２つのポリオーマウイルスは、免疫抑制患
者から単離され、１９７１年にＬａｎｃｅｔの同じ号で公開された（Gardner et al., La
ncet 1971 1:1253-1527、およびPadgett et al., Lancet 1971 1:1257-1260）。ポリオー
マウイルスは、２０面体の非エンベロープ型二本鎖ＤＮＡウイルスである。それらは直径
４０〜４５ｎｍの寸法であり、８８％のタンパク質および１２％ＤＮＡを含む。
ＢＫＶゲノムは、長さ約５Ｋｂの環状二本鎖ＤＮＡであり、３つの主要な区分：初期コ
ード領域、後期コード領域、および非コード制御領域を含有する。初期コード領域は、３
つの調節タンパク質（ラージ腫瘍抗原［ＴＡｇ］、スモール腫瘍抗原［ｔＡｇ］、および
トランケート型腫瘍抗原［ｔｒｕｎｃＴＡｇ］）をコードし、新しく感染した細胞中で発
現される最初のウイルスタンパク質であり、ウイルスＤＮＡの複製を容易にし、好ましい
細胞環境を確立するのを担う。後期コード領域は、ウイルスキャプシドを作り上げる３つ
の構造タンパク質（ＶＰ１、ＶＰ２、およびＶＰ３）、ならびにアグノタンパク質をコー
ドし、ウイルス複製中のその役割はあまり明確ではない。非コード制御領域は、複製起点
ならびにウイルス遺伝子生成物の発現を誘導する初期および後期プロモーターを含有する
。
ＢＫＶは、腎臓、膀胱、および尿管の上皮細胞（典型的な持続部位）、へんとう組織、
ならびにリンパ球（一次感染および播種の提唱部位）を含む多くの異なる細胞型において
検出されている（Chatterjee et al., J. Med. Virol. 2000; 60:353-362、Goudsmit et
al., J. Med. Virol. 1982; 10:91-99、Heritage et al., J. Med. Virol. 1981; 8:143-
150、Shinohara et al., J. Med. Virol. 1993; 41(4):301-305）。ＢＫＶの主要な細胞
表面受容体は、ガングリオシドＧＴ１ｂ、ＧＤ１ｂ、およびＧＤ３であり、それらは全て
末端α２，８−結合シアル酸を有し、かなり遍在性であり、様々な細胞型の感染を可能に
する（Neu et al., PLos Patholog. 2013; 9(10):e1003714およびe1003688、O’Hara et
al., Virus Res. 2014; 189:208-285も参照されたい）。ＢＫＶの非エンベロープ型２０
面体ビリオンは、３つの異なるウイルスタンパク質：７２個の五量体に整列された３６０
コピーの主要ウイルスキャプシドタンパク質ＶＰ１ならびに各ＶＰ１五量体と結合した１
個のＶＰ２またはＶＰ３分子と組み合わせた７２コピーのマイナーウイルスキャプシドタ
ンパク質ＶＰ２およびＶＰ３から構成される。ＶＰ１のみが進入時にビリオン表面上に露
出し、各五量体はガングリオシド受容体のための５つの低親和性結合部位を有する。細胞
表面上のガングリオシド受容体へのＶＰ１五量体の結合は、カベオラ媒介性エンドサイト
ーシス経路を介する内在化、次いで、小胞体、最終的には核へのウイルスの輸送を開始さ
せる（Tsai and Qian, J. Virol 2010;84(19):9840-9852）。
ヒトポリオーマウイルスＢＫ（ＢＫＶ）による感染は、本質的には遍在性であり、全集
団の８０〜９０％が感染していると推定される（Knowles W.A., Adv. Exp. Med. Biol.
2006;577:19-45）。一次感染は、ほとんどの場合、小児期（すなわち、１０歳前）に起こ
り、軽度な、非特異的な、自己限定的な疾病をもたらすか、または症状を全くもたらさな
い。持続感染は、尿細管、尿管、および膀胱の上皮細胞で確立され、免疫系によって有効
に制御される。免疫応答性の成人の尿中への一過的な無症状性のウイルス出芽が散発的に
起こるが、疾患または後遺症をもたらさない。しかしながら、免疫機能障害、特に、腎移
植または造血幹細胞移植後の免疫抑制は、制御されないＢＫＶ複製、究極的には、痛みの
ある膀胱疾患である、ＢＫＶ関連ネフロパシー（ＢＫＶＡＮ）または出血性膀胱炎（ＨＣ
）をもたらし得る。ＢＫＶに対する有効な抗ウイルス療法はなく、現在の標準治療は、免
疫抑制の低減であり、急性拒絶のリスクを増大させる。現在のより積極的なモニタリング
および防止のための手法を用いても、最大で１０％の腎移植レシピエントがＢＫＶＡＮを
発症し、これらの患者の１５〜３０％がＢＫＶＡＮに起因して移植片喪失に罹患する。Ｂ
ＫＶウイルス血症の検出時の免疫抑制レジメンにおけるこれらの経験している低減のうち
、最大で３０％が結果として急性拒絶エピソードを経験する。
ＢＫＶは１９７１年に初めて記載されたが（上掲）、１９９０年代まで、ＢＫ関連ネフ
ロパシー（ＢＫＶＡＮ）は腎臓移植傷害の原因として文献中に報告されなかった（Purigh
alla et al., Am. J. Kidney Dis. 1995; 26:671-673およびRandhawa et al., Transplan
tation 1999; 67:103-109）。ＢＫＶＡＮの初期管理において、ＢＫ検査陽性は重大な結
果を有し、５０％を超える患者が移植片機能障害および移植片喪失を有していた（Hirsch
et al., New Engl. J. Med. 2002; 347:488-496）。ＢＫウイルスの再活性化は、移植後
に開始することがあり、移植後３カ月までに約３０％〜５０％の患者において見られる（
Bressollette-Bodin et al., Am J. Transplant. 2005; 5(8):1926-1933およびBrennan e
t al., Am. J. Transplant. 2004;4(12):2132-2134）。ＢＫウイルスの再活性化は、最初
は尿中、次いで血漿中、最後に腎臓中のウイルスおよびウイルスＤＮＡによって認められ
得る（Brennan et al., Am. J. Transplant. 2005;5(3):582-594およびHirsch et al., N
Eng. J. Med. 2002;347(7):488-496）。腎臓移植患者の約８０％が尿中にＢＫウイルス
を有し（ＢＫウイルス尿症）、これらの患者の５〜１０％がＢＫＶＡＮに進行する（Bine
t et al., Transplantation 1999; 67(6):918-922およびBressollette-Bodin et al., Am
J. Transplant. 2005; 5(8):1926-1933）。ＢＫＶは基底膜の露出と共に、尿細管上皮細
胞の壊死および溶解的破壊を引き起こし、間質に管腔液を蓄積させ、間質性線維症および
尿細管萎縮をもたらし（Nickeleit et al., J. Am. Soc. Neprol. 1999; 10(5):1080-108
9）、これらは全て移植片の状態に影響し得る。患者は、腎機能の低下、尿細管−間質性
腎炎および尿管狭窄を呈し得る（Garner et al., Lancet 1971; 1(7712):1253-1257およ
びHirsch Am. J. Transplant 2002; 2(1)25-30）。
ＢＫＶは、免疫不全宿主において肺炎、網膜炎および髄膜脳炎も引き起こし得る（Repl
oeg et al., Clin. Infect. Dis. 2001;33(2):191-202）。造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）
レシピエントにおけるＢＫＶ疾患は、典型的には、出血性膀胱炎（ＨＣ）として現れ、重
症度において変化してもよい。ウイルス尿症（ウイルス血症ではない）および痛みのある
血尿は、ＨＣの臨床所見と関連する。現在の標準治療は、主として、強制補液／利尿およ
び疼痛管理手段を含む、事実上支持的なものである。最も重篤な事例では、輸血、血餅排
出を要し、一部の例では死亡をもたらし得る。任意の原因（例えば、薬物、放射線、ウイ
ルス）のＨＣは、ＨＳＣＴレシピエント間では比較的一般的であるが、ＢＫＶと関連する
ＨＣは、通常、移植後６カ月以内に約１０〜１２％の患者において生じる。ＨＣの他のウ
イルス病因があり、アデノウイルスは、成人ＨＳＣＴレシピエントと比較して、小児ＨＳ
ＣＴレシピエント間でＨＣのより一般的な原因である。ＢＫウイルスはまた、全身性エリ
テマトーデス、他の固形臓器移植などの他の免疫不全状態およびＨＩＶ／ＡＩＤＳ患者に
おいても観察されている（Jiang et al., Virol. 2009; 384:266-273）。
この点で、臓器移植と関連するＢＫネフロパシーの処置は、移植片機能障害および移植
片喪失を防止する試みにおける免疫抑制の低減である（Wiseman et al., Am. J. Kidney
Dis. 2009; 54(1): 131-142およびHirsch et al., Transplantation 2005; 79(1): 1277-
1286）。免疫抑制の低減はウイルス血症から臨床ネフロパシーと関連する広範な損傷への
進行を防止するのに役立ち得るため、低減のための固定された臨床レジメンは存在しない
が、これは急性臓器拒絶のリスクも増大させる（Brennan et al., Am. J. Transplant 20
05; 5(3):582-594）。医師は、免疫抑制剤の低減と組み合わせた、シドフォビル、レフル
ノミドまたはキノロンなどの治療剤の使用を報告したが、この報告により、この手法が無
効であり、追加の副作用を管理する負担が増すことがわかる（Randhawa and Brennan Am.
J. Transplant 2006; 6(9):2000-2005）。そのようなものとして、ＢＫなどのポリオー
マウイルスを中和し、免疫不全宿主において使用することができる療法に関する分野にお
ける満たされない有用な必要性がある。
ＪＣウイルスもまた、集団において高度に普及している（８０％）ポリオーマウイルス
であるが、ＪＣウイルスは一般的には、ＢＫウイルスよりも後に獲得される（Padgett et
al., J. Infect. Dis. 1973;127(4):467-470およびSabath et al., J. Infect. Dis. 20
02; 186 Suppl. 2:5180-5186）。初期感染後、ＪＣウイルスはリンパ器官および腎臓にお
いて潜伏を確立し、再活性化された場合、感染したＢリンパ球を介して中枢神経系に侵入
する。一度、ＣＮＳに入れば、ＪＣウイルスは、進行性脱髄性中枢神経系障害である進行
性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）を引き起こす。ＰＭＬは、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ患者における日
和見感染として見つかることが最も多く、免疫抑制患者においても報告されている（Angs
trom et al., Brain 1958; 81(1):93-111およびGarcia-Suarez et al., Am. J. Hematol.
2005; 80(4):271-281）。ＰＭＬ患者は、混乱、精神状態の変化、歩行運動失調、片側不
全麻痺、四肢不全麻痺などの局所神経学的異常および視覚変化を呈する（Richardson E.P
., N. Eng. J. Med. 1961; 265:815-823）。ＰＭＬを有する患者の予後は不良であり、Ｈ
ＩＶ／ＡＩＤＳを有する患者においては特に不良である（Antinori et al., J. Neurovir
ol. 2003;9 suppl.1:47-53）。これは、ＪＣなどのポリオーマウイルスを中和する療法に
関する分野における満たされない有用な必要性をさらに強調するものである。
発明の概要
本開示は、ヒトポリオーマウイルスおよび／またはその断片に対する中和抗体、ＢＫウ
イルスおよび／またはＪＣウイルスを認識する抗体ならびにその対応するＶＰ１五量体お
よびその断片に関する。
抗体であって、前記抗体またはその抗原結合性断片がＶＰ１に特異的に結合する、抗体
。
前記抗体またはその抗原結合性断片がＢＫウイルス血清型Ｉ〜血清型ＩＶのＶＰ１に特
異的に結合する、抗体。一実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、５．０ｐＭ
以下の結合親和性でＢＫＶ血清型ＩのＶＰ１に結合し、２９．０ｐＭ以下の結合親和性で
ＢＫＶ血清型ＩＩのＶＰ１に結合し、６．０ｐＭ以下の結合親和性でＢＫＶ血清型ＩＩＩ
のＶＰ１に結合し、および／または１８５．０ｐＭ以下の結合親和性でＢＫＶ血清型ＩＶ
のＶＰ１に結合する。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片はさらに、高ナ
ノモル濃度範囲の結合親和性でＪＣＶ ＶＰ１および特異的ＪＣＶ ＶＰ１突然変異体に
結合する。
前記抗体または抗原結合性断片が表１のＶＰ１に特異的に結合する、抗体。一実施形態
では、抗体またはその抗原結合性断片は、表１の２つ以上のＶＰ１に結合する。一実施形
態では、抗体またはその抗原結合性断片は、ＢＫＶ ＶＰ１血清型ＩおよびＢＫＶ ＶＰ
１血清型ＩＩに結合する。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、ＢＫＶ
ＶＰ１血清型ＩおよびＢＫＶ ＶＰ１血清型ＩＩＩに結合する。別の実施形態では、抗
体またはその抗原結合性断片は、ＢＫＶ ＶＰ１血清型ＩおよびＢＫＶ ＶＰ１血清型Ｉ
Ｖに結合する。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、ＢＫＶ ＶＰ１血
清型ＩＩおよびＢＫＶ ＶＰ１血清型ＩＩＩに結合する。別の実施形態では、抗体または
その抗原結合性断片は、ＢＫＶ ＶＰ１血清型ＩＩおよびＢＫＶ ＶＰ１血清型ＩＶに結
合する。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、ＢＫＶ ＶＰ１血清型Ｉ
およびＪＣＶ ＶＰ１に結合する。好ましい実施形態では、抗体またはその抗原結合性断
片は、ＢＫＶ ＶＰ１血清型Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶに結合する。さらに、抗体また
はその抗原結合性断片は、ＢＫＶ ＶＰ１血清型Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶならびにＪ
ＣＶ ＶＰ１に結合する。
前記抗体または抗原結合性断片がＶＰ１エピトープ（配列番号５００または配列番号５
０１）の１つまたは複数のアミノ酸残基に特異的に結合する、抗体。一実施形態では、抗
体または抗原結合性断片は、アミノ酸Ｙ１６９、Ｒ１７０およびＫ１７２のうちの１つま
たは複数に特異的に結合する、例えば、本明細書に記載される走査アラニン突然変異誘発
による決定された場合、例えば、Ｙ１６９およびＲ１７０に結合する。
前記抗体または抗原結合性断片が、配列ＧＦＴＦＸＮＹＷＭＴ（配列番号５０７）（式
中、Ｘは任意のアミノ酸（Ｘａａ）であってもよい）を含む、抗体。別の実施形態では、
Ｘは、Ｎ（Ａｓｎ）、Ｓ（Ｓｅｒ）、Ｋ（Ｌｙｓ）またはＱ（Ｇｌｎ）であってもよい。
抗体であって、前記抗体またはその抗原結合性断片が、
（ｉ）（ａ）配列番号６のＨＣＤＲ１（ＣＤＲ−相補性決定領域）、（ｂ）配列番号７
のＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号１
６のＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号１７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号１８のＬＣＤ
Ｒ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉ）（ａ）配列番号２６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２７のＨＣＤＲ２、（ｃ）
配列番号２８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号３６のＬＣＤＲ１、（
ｅ）配列番号３７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号３８のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変
領域；
（ｉｉｉ）（ａ）配列番号４６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号４７のＨＣＤＲ２、（ｃ
）配列番号４８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号５６のＬＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号５７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号５８のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可
変領域；
（ｉｖ）（ａ）配列番号６６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号６７のＨＣＤＲ２、（ｃ）
配列番号６８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号７６のＬＣＤＲ１、（
ｅ）配列番号７７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号７８のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変
領域；
（ｖ）（ａ）配列番号８６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号８７のＨＣＤＲ２、（ｃ）配
列番号８８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号９６のＬＣＤＲ１、（ｅ
）配列番号９７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号９８のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領
域；
（ｖｉ）（ａ）配列番号１０６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１０７のＨＣＤＲ２、（
ｃ）配列番号１０８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号１１６のＬＣＤ
Ｒ１、（ｅ）配列番号１１７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号１１８のＬＣＤＲ３を
含む軽鎖可変領域；
（ｖｉｉ）（ａ）配列番号１２６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１２７のＨＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号１２８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号１３６のＬＣ
ＤＲ１、（ｅ）配列番号１３７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号１３８のＬＣＤＲ３
を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉｉｉ）（ａ）配列番号１４６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１４７のＨＣＤＲ２
、（ｃ）配列番号１４８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号１５６のＬ
ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号１５７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号１５８のＬＣＤＲ
３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｘ）（ａ）配列番号１６６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１６７のＨＣＤＲ２、（
ｃ）配列番号１６８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号１７６のＬＣＤ
Ｒ１、（ｅ）配列番号１７７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号１７８のＬＣＤＲ３を
含む軽鎖可変領域；
（ｘ）（ａ）配列番号１８６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１８７のＨＣＤＲ２、（ｃ
）配列番号１８８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号１９６のＬＣＤＲ
１、（ｅ）配列番号１９７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号１９８のＬＣＤＲ３を含
む軽鎖可変領域；
（ｘｉ）（ａ）配列番号２０６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２０７のＨＣＤＲ２、（
ｃ）配列番号２０８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号２１６のＬＣＤ
Ｒ１、（ｅ）配列番号２１７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号２１８のＬＣＤＲ３を
含む軽鎖可変領域；
（ｘｉｉ）（ａ）配列番号２２６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２２７のＨＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号２２８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号２３６のＬＣ
ＤＲ１、（ｅ）配列番号２３７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号２３８のＬＣＤＲ３
を含む軽鎖可変領域；
（ｘｉｉｉ）（ａ）配列番号２４６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２４７のＨＣＤＲ２
、（ｃ）配列番号２４８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号２５６のＬ
ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号２５７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号２５８のＬＣＤＲ
３を含む軽鎖可変領域；
（ｘｉｖ）（ａ）配列番号２６６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２６７のＨＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号２６８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号２７６のＬＣ
ＤＲ１、（ｅ）配列番号２７７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号２７８のＬＣＤＲ３
を含む軽鎖可変領域；
（ｘｖ）（ａ）配列番号２８６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２８７のＨＣＤＲ２、（
ｃ）配列番号２８８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号２９６のＬＣＤ
Ｒ１、（ｅ）配列番号２９７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号２９８のＬＣＤＲ３を
含む軽鎖可変領域；
（ｘｖｉ）（ａ）配列番号３０６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号３０７のＨＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号３０８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号３１４のＬＣ
ＤＲ１、（ｅ）配列番号３１５のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号３１６のＬＣＤＲ３
を含む軽鎖可変領域；
（ｘｖｉｉ）（ａ）配列番号３２２のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号３２３のＨＣＤＲ２
、（ｃ）配列番号３２４のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号３３２のＬ
ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号３３３のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号３３４のＬＣＤＲ
３を含む軽鎖可変領域；
（ｘｖｉｉｉ）（ａ）配列番号３４２のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号３４３のＨＣＤＲ
２、（ｃ）配列番号３４４のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号３４９の
ＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号３５０のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号３５１のＬＣＤ
Ｒ３を含む軽鎖可変領域；
（ｘｉｘ）（ａ）配列番号３５６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号３５７のＨＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号３５８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号３６３のＬＣ
ＤＲ１、（ｅ）配列番号３６４のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号３６５のＬＣＤＲ３
を含む軽鎖可変領域；
（ｘｘ）（ａ）配列番号３７０のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号３７１のＨＣＤＲ２、（
ｃ）配列番号３７２のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号３７７のＬＣＤ
Ｒ１、（ｅ）配列番号３７８のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号３７９のＬＣＤＲ３を
含む軽鎖可変領域；
（ｘｘｉ）（ａ）配列番号３８４のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号３８５のＨＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号３８６のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号３９１のＬＣ
ＤＲ１、（ｅ）配列番号３９２のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号３９３のＬＣＤＲ３
を含む軽鎖可変領域；
（ｘｘｉｉ）（ａ）配列番号３９８のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号３９９のＨＣＤＲ２
、（ｃ）配列番号４００のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号４０５のＬ
ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号４０６のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号４０７のＬＣＤＲ
３を含む軽鎖可変領域；
（ｘｘｉｉｉ）（ａ）配列番号４１２のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号４１３のＨＣＤＲ
２、（ｃ）配列番号４１４のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号４１９の
ＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号４２０のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号４２１のＬＣＤ
Ｒ３を含む軽鎖可変領域；
（ｘｘｉｖ）（ａ）配列番号４２６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号４２７のＨＣＤＲ２
、（ｃ）配列番号４２８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号４３３のＬ
ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号４３４のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号４３５のＬＣＤＲ
３を含む軽鎖可変領域；
（ｘｘｖ）（ａ）配列番号４４０のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号４４１のＨＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号４４２のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号４４７のＬＣ
ＤＲ１、（ｅ）配列番号４４８のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号４４９のＬＣＤＲ３
を含む軽鎖可変領域；
（ｘｘｖｉ）（ａ）配列番号４５４のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号４５５のＨＣＤＲ２
、（ｃ）配列番号４５６のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号４６１のＬ
ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号４６２のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号４６３のＬＣＤＲ
３を含む軽鎖可変領域；
（ｘｘｖｉｉ）（ａ）配列番号４６８のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号４６９のＨＣＤＲ
２、（ｃ）配列番号４７０のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号４７５の
ＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号４７６のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号４７７のＬＣＤ
Ｒ３を含む軽鎖可変領域；
（ｘｘｖｉｉｉ）（ａ）配列番号４８２のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号４８３のＨＣＤ
Ｒ２、（ｃ）配列番号４８４のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号４８９
のＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号４９０のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号４９１のＬＣ
ＤＲ３を含む軽鎖可変領域
を含む、抗体。
抗体であって、前記抗体またはその抗原結合性断片が、
（ｉ）（ａ）配列番号５０８のＨＣＤＲ１（ＣＤＲ−相補性決定領域）、（ｂ）配列番
号５０９のＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号５１０のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ
）配列番号５１１のＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号５１２のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列
番号５１３のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉ）（ａ）配列番号５１４のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号５１５のＨＣＤＲ２、（
ｃ）配列番号５１６のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号５１７のＬＣＤ
Ｒ１、（ｅ）配列番号５１８のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号５１９のＬＣＤＲ３を
含む軽鎖可変領域；
（ｉｉｉ）（ａ）配列番号５２０のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号５２１のＨＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号５２２のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号５２３のＬＣ
ＤＲ１、（ｅ）配列番号５２４のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号５２５のＬＣＤＲ３
を含む軽鎖可変領域；
（ｉｖ）（ａ）配列番号５２６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号５２７のＨＣＤＲ２、（
ｃ）配列番号５２８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号５２９のＬＣＤ
Ｒ１、（ｅ）配列番号５３０のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号５３１のＬＣＤＲ３を
含む軽鎖可変領域；
（ｖ）（ａ）配列番号５３２のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号５３３のＨＣＤＲ２、（ｃ
）配列番号５３４のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号５３５のＬＣＤＲ
１、（ｅ）配列番号５３６のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号５３７のＬＣＤＲ３を含
む軽鎖可変領域；
（ｖｉ）（ａ）配列番号５３８のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号５３９のＨＣＤＲ２、（
ｃ）配列番号５４０のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号５４１のＬＣＤ
Ｒ１、（ｅ）配列番号５４２のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号５４３のＬＣＤＲ３を
含む軽鎖可変領域
を含む、抗体。
ＣＤＲ内の少なくとも１つのアミノ酸が、表２の別の抗ＶＰ１抗体の対応するＣＤＲの
対応する残基により置換される、抗体。
ＣＤＲ内の１または２つのアミノ酸が改変、欠失または置換されている、抗体。
可変重鎖領域または可変軽鎖領域のいずれかにわたって少なくとも９０、９１、９２、
９３、９４、９５、９６、９７、９８または９９％の同一性を保持する、抗体。
表３中の改変を含む抗体。
モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト操作抗体、ヒト抗体、一本鎖抗体
（ｓｃＦｖ）または抗体断片である、抗体。
前記抗体またはその抗原結合性断片が、
（ｉ）配列番号１２を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号２２を含む軽鎖可変領域
（ｖＬ）；
（ｉｉ）配列番号３２を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号４２を含む軽鎖可変領
域（ｖＬ）；
（ｉｉｉ）配列番号５２を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号６２を含む軽鎖可変
領域（ｖＬ）；
（ｉｖ）配列番号７２を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号８２を含む軽鎖可変領
域（ｖＬ）；
（ｖ）配列番号９２を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号１０２を含む軽鎖可変領
域（ｖＬ）；
（ｖｉ）配列番号１１２を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号１２２を含む軽鎖可
変領域（ｖＬ）；
（ｖｉｉ）配列番号１３２を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号１４２を含む軽鎖
可変領域（ｖＬ）；
（ｖｉｉｉ）配列番号１５２を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号１６２を含む軽
鎖可変領域（ｖＬ）；
（ｉｘ）配列番号１７２を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号１８２を含む軽鎖可
変領域（ｖＬ）；
（ｘ）配列番号１９２を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号２０２を含む軽鎖可変
領域（ｖＬ）；
（ｘｉ）配列番号２１２を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号２２２を含む軽鎖可
変領域（ｖＬ）；
（ｘｉｉ）配列番号２３２を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号２４２を含む軽鎖
可変領域（ｖＬ）；
（ｘｉｉｉ）配列番号２５２を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号２６２を含む軽
鎖可変領域（ｖＬ）；
（ｘｉｖ）配列番号２７２を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号２８２を含む軽鎖
可変領域（ｖＬ）；
（ｘｖ）配列番号２９２を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号３０２を含む軽鎖可
変領域（ｖＬ）；
（ｘｖｉ）配列番号３１２を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号３２０を含む軽鎖
可変領域（ｖＬ）；
（ｘｖｉｉ）配列番号３２８を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号３３８を含む軽
鎖可変領域（ｖＬ）；
（ｘｖｉｉｉ）配列番号３４８を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号３５５を含む
軽鎖可変領域（ｖＬ）；
（ｘｉｘ）配列番号３６２を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号３６９を含む軽鎖
可変領域（ｖＬ）；
（ｘｘ）配列番号３７６を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号３８３を含む軽鎖可
変領域（ｖＬ）；
（ｘｘｉ）配列番号３９０を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号３９７を含む軽鎖
可変領域（ｖＬ）；
（ｘｘｉｉ）配列番号４０４を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号４１１を含む軽
鎖可変領域（ｖＬ）；
（ｘｘｉｉｉ）配列番号４１８を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号４２５を含む
軽鎖可変領域（ｖＬ）；
（ｘｘｉｖ）配列番号４３２を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号４３９を含む軽
鎖可変領域（ｖＬ）；
（ｘｘｖ）配列番号４４６を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号４５３を含む軽鎖
可変領域（ｖＬ）；
（ｘｘｖｉ）配列番号４６０を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号４６７を含む軽
鎖可変領域（ｖＬ）；
（ｘｘｖｉｉ）配列番号４７４を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号４８１を含む
軽鎖可変領域（ｖＬ）；または、
（ｘｘｖｉｉｉ）配列番号４８８を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号４９５を含
む軽鎖可変領域（ｖＬ）
を含む、抗体。
可変軽鎖領域または可変重鎖領域のいずれかにわたって少なくとも９０、９１、９２、
９３、９４、９５、９６、９７、９８または９９％の同一性を保持する、抗体。
可変軽鎖領域または可変重鎖領域内の１、２、３、４または５個であるが、１０個未満
のアミノ酸が改変、欠失または置換されている、抗体。
モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト操作抗体、ヒト抗体、一本鎖抗体
（ｓｃＦｖ）または抗体断片である、抗体。
抗体またはその断片が減少したグリコシル化を有するか、もしくはグリコシル化を有さ
ないか、または低フコシル化されている、前記実施形態のいずれかに記載の抗体。
前記実施形態のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合性断片を複数含む組成物であ
って、組成物中の抗体の少なくとも０．０５％、０．１％、０．５％、１％、２％、３％
、５％以上がα２，３−結合したシアル酸残基を有し、前記抗体またはその抗原結合性断
片が、（ｉ）（ａ）配列番号６のＨＣＤＲ１（ＣＤＲ−相補性決定領域）、（ｂ）配列番
号７のＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番
号１６のＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号１７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号１８のＬ
ＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉ）（ａ）配列番号２６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２７のＨＣＤＲ２、（ｃ）
配列番号２８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号３６のＬＣＤＲ１、（
ｅ）配列番号３７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号３８のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変
領域；
（ｉｉｉ）（ａ）配列番号４６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号４７のＨＣＤＲ２、（ｃ
）配列番号４８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号５６のＬＣＤＲ１、
（ｅ）配列番号５７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号５８のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可
変領域；
（ｉｖ）（ａ）配列番号６６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号６７のＨＣＤＲ２、（ｃ）
配列番号６８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号７６のＬＣＤＲ１、（
ｅ）配列番号７７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号７８のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変
領域；
（ｖ）（ａ）配列番号８６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号８７のＨＣＤＲ２、（ｃ）配
列番号８８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号９６のＬＣＤＲ１、（ｅ
）配列番号９７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号９８のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領
域；
（ｖｉ）（ａ）配列番号１０６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１０７のＨＣＤＲ２、（
ｃ）配列番号１０８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号１１６のＬＣＤ
Ｒ１、（ｅ）配列番号１１７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号１１８のＬＣＤＲ３を
含む軽鎖可変領域；
（ｖｉｉ）（ａ）配列番号１２６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１２７のＨＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号１２８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号１３６のＬＣ
ＤＲ１、（ｅ）配列番号１３７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号１３８のＬＣＤＲ３
を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉｉｉ）（ａ）配列番号１４６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１４７のＨＣＤＲ２
、（ｃ）配列番号１４８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号１５６のＬ
ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号１５７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号１５８のＬＣＤＲ
３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｘ）（ａ）配列番号１６６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１６７のＨＣＤＲ２、（
ｃ）配列番号１６８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号１７６のＬＣＤ
Ｒ１、（ｅ）配列番号１７７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号１７８のＬＣＤＲ３を
含む軽鎖可変領域；
（ｘ）（ａ）配列番号１８６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１８７のＨＣＤＲ２、（ｃ
）配列番号１８８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号１９６のＬＣＤＲ
１、（ｅ）配列番号１９７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号１９８のＬＣＤＲ３を含
む軽鎖可変領域；
（ｘｉ）（ａ）配列番号２０６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２０７のＨＣＤＲ２、（
ｃ）配列番号２０８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号２１６のＬＣＤ
Ｒ１、（ｅ）配列番号２１７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号２１８のＬＣＤＲ３を
含む軽鎖可変領域；
（ｘｉｉ）（ａ）配列番号２２６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２２７のＨＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号２２８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号２３６のＬＣ
ＤＲ１、（ｅ）配列番号２３７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号２３８のＬＣＤＲ３
を含む軽鎖可変領域；
（ｘｉｉｉ）（ａ）配列番号２４６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２４７のＨＣＤＲ２
、（ｃ）配列番号２４８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号２５６のＬ
ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号２５７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号２５８のＬＣＤＲ
３を含む軽鎖可変領域；
（ｘｉｖ）（ａ）配列番号２６６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２６７のＨＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号２６８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号２７６のＬＣ
ＤＲ１、（ｅ）配列番号２７７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号２７８のＬＣＤＲ３
を含む軽鎖可変領域；
（ｘｖ）（ａ）配列番号２８６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２８７のＨＣＤＲ２、（
ｃ）配列番号２８８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号２９６のＬＣＤ
Ｒ１、（ｅ）配列番号２９７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号２９８のＬＣＤＲ３を
含む軽鎖可変領域；
（ｘｖｉ）（ａ）配列番号３０６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号３０７のＨＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号３０８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号３１４のＬＣ
ＤＲ１、（ｅ）配列番号３１５のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号３１６のＬＣＤＲ３
を含む軽鎖可変領域；
（ｘｖｉｉ）（ａ）配列番号３２２のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号３２３のＨＣＤＲ２
、（ｃ）配列番号３２４のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号３３２のＬ
ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号３３３のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号３３４のＬＣＤＲ
３を含む軽鎖可変領域；
（ｘｖｉｉｉ）（ａ）配列番号３４２のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号３４３のＨＣＤＲ
２、（ｃ）配列番号３４４のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号３４９の
ＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号３５０のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号３５１のＬＣＤ
Ｒ３を含む軽鎖可変領域；
（ｘｉｘ）（ａ）配列番号３５６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号３５７のＨＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号３５８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号３６３のＬＣ
ＤＲ１、（ｅ）配列番号３６４のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号３６５のＬＣＤＲ３
を含む軽鎖可変領域；
（ｘｘ）（ａ）配列番号３７０のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号３７１のＨＣＤＲ２、（
ｃ）配列番号３７２のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号３７７のＬＣＤ
Ｒ１、（ｅ）配列番号３７８のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号３７９のＬＣＤＲ３を
含む軽鎖可変領域；
（ｘｘｉ）（ａ）配列番号３８４のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号３８５のＨＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号３８６のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号３９１のＬＣ
ＤＲ１、（ｅ）配列番号３９２のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号３９３のＬＣＤＲ３
を含む軽鎖可変領域；
（ｘｘｉｉ）（ａ）配列番号３９８のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号３９９のＨＣＤＲ２
、（ｃ）配列番号４００のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号４０５のＬ
ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号４０６のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号４０７のＬＣＤＲ
３を含む軽鎖可変領域；
（ｘｘｉｉｉ）（ａ）配列番号４１２のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号４１３のＨＣＤＲ
２、（ｃ）配列番号４１４のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号４１９の
ＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号４２０のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号４２１のＬＣＤ
Ｒ３を含む軽鎖可変領域；
（ｘｘｉｖ）（ａ）配列番号４２６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号４２７のＨＣＤＲ２
、（ｃ）配列番号４２８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号４３３のＬ
ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号４３４のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号４３５のＬＣＤＲ
３を含む軽鎖可変領域；
（ｘｘｖ）（ａ）配列番号４４０のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号４４１のＨＣＤＲ２、
（ｃ）配列番号４４２のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号４４７のＬＣ
ＤＲ１、（ｅ）配列番号４４８のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号４４９のＬＣＤＲ３
を含む軽鎖可変領域；
（ｘｘｖｉ）（ａ）配列番号４５４のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号４５５のＨＣＤＲ２
、（ｃ）配列番号４５６のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号４６１のＬ
ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号４６２のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号４６３のＬＣＤＲ
３を含む軽鎖可変領域；
（ｘｘｖｉｉ）（ａ）配列番号４６８のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号４６９のＨＣＤＲ
２、（ｃ）配列番号４７０のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号４７５の
ＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号４７６のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号４７７のＬＣＤ
Ｒ３を含む軽鎖可変領域；
（ｘｘｖｉｉｉ）（ａ）配列番号４８２のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号４８３のＨＣＤ
Ｒ２、（ｃ）配列番号４８４のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号４８９
のＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号４９０のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号４９１のＬＣ
ＤＲ３を含む軽鎖可変領域
を含む、組成物。
前記実施形態のいずれかに記載の抗体または抗原結合性断片を複数含む組成物であって
、抗体がいずれもバイセクティングＧｌｃＮＡｃを含まない、組成物。
組成物が凍結乾燥物として調製される、前記実施形態のいずれかに記載の抗体またはそ
の断片を含む医薬組成物。
前記実施形態のいずれかに記載の抗体またはその断片と、薬学的に許容される担体とを
含む医薬組成物。一実施形態では、担体は、ヒスチジンバッファーである。一実施形態で
は、医薬組成物は、糖（例えば、スクロース）を含む。
有効量の抗体または医薬組成物を、必要とする患者に注射または輸注により投与するこ
とを含む、ＢＫウイルスまたはＪＣウイルス感染を中和する方法。抗体またはその抗原結
合性断片がＢＫＶ血清型ＩおよびＢＫＶ血清型ＩＩを中和する、方法。別の実施形態では
、抗体またはその抗原結合性断片は、ＢＫＶ血清型ＩおよびＢＫＶ血清型ＩＩＩを中和す
る。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、ＢＫＶ血清型ＩおよびＢＫＶ
血清型ＩＶを中和する。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、ＢＫＶ血
清型ＩＩおよびＢＫＶ血清型ＩＩＩを中和する。別の実施形態では、抗体またはその抗原
結合性断片は、ＢＫＶ血清型ＩＩおよびＢＫＶ血清型ＩＶを中和する。別の実施形態では
、抗体またはその抗原結合性断片は、ＢＫＶ血清型ＩおよびＪＣＶを中和する。特定の実
施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、ＢＫＶ血清型Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩ
Ｖを中和する。さらに、抗体またはその抗原結合性断片は、ＢＫＶ血清型Ｉ、ＩＩ、ＩＩ
ＩおよびＩＶならびにＪＣＶを中和する。好ましい実施形態では、抗ＶＰ１抗体は、ＢＫ
Ｖの４種全部の血清型（Ｉ〜ＩＶ）による感染を中和したが、これらの抗ＶＰ１抗体は、
特に、Ｐ８Ｄ１１、Ｐ８Ｄ１１の改変、およびＥＢＢ−Ｃ１９７５−Ｂ５を含む。
抗体または医薬組成物の有効量を、必要とする患者に注射または輸注により投与するこ
とを含む、ＢＫウイルスまたはＪＣウイルスと関連する障害を処置する、またはその可能
性を低減させる方法であって、障害がネフロパシー、ＢＫＶＡＮ、出血性膀胱炎（ＨＣ）
、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）、顆粒細胞ニューロパシー（ＧＣＮ）、間質性腎疾患
、尿管狭窄、血管炎、大腸炎、網膜炎、髄膜炎、および免疫再構築症候群（ＩＲＩＳ）で
ある、方法。
抗体または組成物が注射または輸注の前に再構成される、方法。
抗体または医薬組成物が、別の治療剤と組み合わせて投与される、方法。
前記治療剤が免疫抑制剤である、方法。
前記免疫抑制剤が、モノホスフェートデヒドロゲナーゼ阻害剤、プリン合成阻害剤、カ
ルシニューリン阻害剤またはｍＴＯＲ阻害剤である、方法。
免疫抑制剤がミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、ミコフェノール酸ナトリウム、
アザチオプリン、タクロリムス、シロリムスまたはシクロスポリンである、方法。
治療剤がさらなる抗ＶＰ１抗体である、方法。
医薬としての使用のための、前記実施形態のいずれかに記載の抗体またはその断片。
ＢＫウイルスまたはＪＣウイルス感染の中和における使用のための、抗体もしくはその
断片または医薬組成物。
ネフロパシー、ＢＫＶＡＮ、出血性膀胱炎（ＨＣ）、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）
、顆粒細胞ニューロパシー（ＧＣＮ）、間質性腎疾患、尿管狭窄、血管炎、大腸炎、網膜
炎、髄膜炎、および免疫再構築症候群（ＩＲＩＳ）の処置またはその可能性の低減におけ
る使用のための、抗体もしくはその断片または医薬組成物。
別の治療剤と組み合わせて投与される、抗体またはその断片の使用。
前記治療剤が免疫抑制剤である、抗体またはその断片の使用。
前記免疫抑制剤がモノホスフェートデヒドロゲナーゼ阻害剤、プリン合成阻害剤、カル
シニューリン阻害剤またはｍＴＯＲ阻害剤である、抗体またはその断片の使用。
前記免疫抑制剤がミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、ミコフェノール酸ナトリウ
ム、アザチオプリン、タクロリムス、シロリムスまたはシクロスポリンである、抗体また
はその断片の使用。
前記実施形態のいずれかに記載の抗体または抗原結合性断片をコードする核酸。
核酸を含むベクター。
ベクターを含む宿主細胞。
宿主細胞を培養し、培養物から抗体を回収することを含む、抗体または抗原結合性断片
を生成するための方法。
標識された抗体またはその抗原結合性断片を含む診断剤。
標識が、放射性標識、フルオロフォア、発色団、画像化剤、および金属イオンからなる
群から選択される、診断剤。
定義
別途記述しない限り、本明細書で使用される以下の用語および語句は、以下の意味を有
することが意図される。
本明細書で使用される用語「抗体」とは、非共有的に、可逆的に、および特異的様式で
対応する抗原に結合することができる免疫グロブリンファミリーのポリペプチドを指す。
例えば、天然のＩｇＧ抗体は、ジスルフィド結合により相互接続された少なくとも２つの
重鎖（Ｈ）と２つの軽鎖（Ｌ）とを含む四量体である。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細
書でＶＨと省略される）と、重鎖定常領域とから構成される。重鎖定常領域は、３つのド
メイン、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３から構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細
書でＶＬと省略される）と、軽鎖定常領域とから構成される。軽鎖定常領域は、１つのド
メイン、ＣＬから構成される。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼
ばれる、より保存された領域が散在する、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変領
域にさらに細分することができる。各ＶＨおよびＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端
に向かって、以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、お
よびＦＲ４に配置される３つのＣＤＲと、４つのＦＲから構成される。重鎖および軽鎖の
可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体の定常領域は、免疫系の
様々な細胞（例えば、エフェクター細胞）および古典的補体系の第１成分（Ｃ１ｑ）など
の、宿主組織または因子への免疫グロブリンの結合を媒介することができる。
用語「抗体」は、限定されるものではないが、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化
抗体、ラクダ科抗体、キメラ抗体、および抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体（例えば、本
開示の抗体に対する抗Ｉｄ抗体など）を含む。抗体は、任意のアイソタイプ／クラス（例
えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡおよびＩｇＹ）、またはサブクラス（例
えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）のものであ
ってもよい。
「相補性決定ドメイン」または「相補性決定領域（「ＣＤＲ」）」は、ＶＬおよびＶＨ
の超可変領域を互換的に指す。ＣＤＲは、そのような標的タンパク質に対する特異性を担
持する抗体鎖の標的タンパク質結合部位である。各ヒトＶＬまたはＶＨ中には３つのＣＤ
Ｒ（ＣＤＲ１〜３、Ｎ末端から連続的に番号付けられる）が存在し、可変ドメインの約１
５〜２０％を占める。ＣＤＲを、その領域および順序により記載することができる。例え
ば、「ＶＨＣＤＲ１」または「ＨＣＤＲ１」は両方とも、重鎖可変領域の第１のＣＤＲを
指す。ＣＤＲは標的タンパク質のエピトープと構造的に相補的であり、かくして、結合特
異性を直接担う。ＶＬまたはＶＨの残りのストレッチ、いわゆるフレームワーク領域は、
アミノ酸配列の変化をあまり示さない（Kuby, Immunology, 4th ed., Chapter 4. W.H. F
reeman & Co., New York, 2000）。
ＣＤＲとフレームワーク領域の位置を、当業界における様々な周知の定義、例えば、Ｋ
ａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、およびＡｂＭ（例えば、Johnson et al., Nucleic Acids Re
s., 29:205-206 (2001); Chothia and Lesk, J. Mol. Biol., 196:901-917 (1987); Chot
hia et al., Nature, 342:877-883 (1989); Chothia et al., J. Mol. Biol., 227:799-8
17 (1992); Al-Lazikani et al., J.Mol.Biol., 273:927-748 (1997)を参照されたい）を
使用して決定することができる。抗原結合部位の定義は、以下にも記載されている：Ruiz
et al., Nucleic Acids Res., 28:219-221 (2000); およびLefranc, M.P., Nucleic Aci
ds Res., 29:207-209 (2001); MacCallum et al., J. Mol. Biol., 262:732-745 (1996);
およびMartin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86:9268-9272 (1989); Martin et
al., Methods Enzymol., 203:121-153 (1991); およびRees et al., In Sternberg M.J.
E. (ed.), Protein Structure Prediction, Oxford University Press, Oxford, 141-172
(1996)。一部の実施形態では、ＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａの組合せナンバリングスキ
ームにおいて、ＣＤＲは、ＫａｂａｔのＣＤＲ、ＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲ、またはその両
方の一部であるアミノ酸残基に対応する。例えば、一部の実施形態では、ＣＤＲは、ＶＨ
、例えば、哺乳動物ＶＨ、例えば、ヒトＶＨ中のアミノ酸残基２６〜３５（ＨＣ ＣＤＲ
１）、５０〜６５（ＨＣ ＣＤＲ２）、および９５〜１０２（ＨＣ ＣＤＲ３）；ならび
にＶＬ、例えば、哺乳動物ＶＬ、例えば、ヒトＶＬ中のアミノ酸残基２４〜３４（ＬＣ
ＣＤＲ１）、５０〜５６（ＬＣ ＣＤＲ２）、および８９〜９７（ＬＣ ＣＤＲ３）に対
応する。
軽鎖と重鎖は両方とも、構造的および機能的相同性の領域に分割される。用語「定常」
および「可変」は機能的に使用される。これに関して、軽鎖（ＶＬ）と重鎖（ＶＨ）部分
の両方の可変ドメインポーションが抗原認識および特異性を決定付けることが理解される
。逆に、軽鎖（ＣＬ）および重鎖（ＣＨ１、ＣＨ２またはＣＨ３）の定常ドメインは、分
泌、経胎盤移動、Ｆｃ受容体結合、補体結合などの重要な生物学的特性を付与する。慣例
により、定常領域ドメインの番号付けは、それらが抗体の抗原結合部位またはアミノ末端
からより遠くなるにつれて増大する。Ｎ末端は可変領域であり、Ｃ末端は定常領域である
；ＣＨ３およびＣＬドメインは、それぞれ、重鎖および軽鎖のカルボキシ末端ドメインを
実際に含む。
本明細書で使用される用語「抗原結合性断片」とは、抗原のエピトープと特異的に相互
作用する（例えば、結合、立体障害、安定化／脱安定化、空間分布により）能力を保持す
る抗体の１または複数のポーションを指す。結合断片の例としては、限定されるものでは
ないが、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、ジスルフィド結合Ｆｖ（ｓｄＦｖ）、Ｆａｂ断片、Ｆ
（ａｂ’）断片、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインからなる一価断片；Ｆ（ａｂ）
２断片、ヒンジ領域でジスルフィド架橋により連結された２つのＦａｂ断片を含む二価断
片；ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨド
メインからなるＦｖ断片；ＶＨドメインからなるｄＡｂ断片（Ward et al., Nature 341:
544-546, 1989）；ならびに単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）、または抗体の他のエ
ピトープ結合断片が挙げられる。
さらに、Ｆｖ断片の２つのドメイン、ＶＬおよびＶＨは別々の遺伝子によりコードされ
るが、それらを、組換え方法を使用して、ＶＬおよびＶＨ領域が対形成して一価分子（一
本鎖Ｆｖ（「ｓｃＦｖ」）を形成する単一タンパク質鎖として作製することができる合成
リンカーにより連結することができる；例えば、Bird et al., Science 242:423-426, 19
88;およびHuston et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 85:5879-5883, 1988を参照されたい
。そのような一本鎖抗体も、用語「抗原結合性断片」内に包含されることが意図される。
これらの抗原結合性断片は、当業者には公知の従来の技術を使用して得られ、その断片は
無傷抗体と同じ様式で有用性についてスクリーニングされる。
抗原結合性断片を、単一ドメイン抗体、マキシボディ、ミニボディ、ナノボディ、イン
トラボディ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ｖ−ＮＡＲおよびビス−ｓｃ
Ｆｖ（例えば、Hollinger and Hudson, Nature Biotechnology 23:1126-1136, 2005を参
照されたい）中に組み込むこともできる。抗原結合性断片を、ＩＩＩ型フィブロネクチン
（Ｆｎ３）などのポリペプチドに基づく足場中に移植することができる（フィブロネクチ
ンポリペプチドモノボディを記載する米国特許第６，７０３，１９９号明細書を参照され
たい）。
抗原結合性断片を、相補的軽鎖ポリペプチドと一緒に、抗原結合領域の対を形成する並
列Ｆｖセグメント対（ＶＨ−ＣＨ１−ＶＨ−ＣＨ１）を含む一本鎖分子に組み込むことが
できる（Zapata et al., Protein Eng. 8:1057-1062, 1995; および米国特許第５，６４
１，８７０号明細書）。
本明細書で使用される用語「モノクローナル抗体」または「モノクローナル抗体組成物
」は、実質的に同一のアミノ酸配列を有するか、または同じ遺伝的起源から誘導される抗
体および抗原結合性断片などのポリペプチドを指す。この用語はまた、単一分子組成の抗
体分子の調製物も含む。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対する単一の
結合特異性および親和性を示す。
本明細書で使用される用語「ヒト抗体」は、フレームワーク領域とＣＤＲ領域の両方が
ヒト起源の配列から誘導される可変領域を有する抗体を含む。さらに、抗体が定常領域を
含有する場合、定常領域はまた、そのようなヒト配列、例えば、ヒト生殖系列配列、また
はヒト生殖系列配列の変異型または例えば、Knappik et al., J. Mol. Biol. 296:57-86,
2000に記載のような、ヒトフレームワーク配列分析から誘導されるコンセンサスフレー
ムワーク配列を含有する抗体から誘導される。
本開示のヒト抗体は、ヒト配列によりコードされないアミノ酸残基を含んでもよい（例
えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの無作為もしくは部位特異的突然変異誘発により、またはｉｎ
ｖｉｖｏでの体細胞変異により、または安定性もしくは製造を促進するための保存的置
換により導入される突然変異）。
本明細書で使用される用語「認識する」とは、エピトープが線状または立体状であって
も、そのエピトープを発見し、それと相互作用する（例えば、結合する）抗体またはその
抗原結合性断片を指す。用語「エピトープ」とは、本開示の抗体または抗原結合性断片が
特異的に結合する抗原上の部位を指す。エピトープは、タンパク質の三次元折畳みにより
並置される連続的アミノ酸または非連続的アミノ酸の両方から形成させることができる。
連続的アミノ酸から形成されるエピトープは、典型的には、変性溶媒への曝露の際に保持
されるが、三次元折畳みにより形成されるエピトープは典型的には、変性溶媒による処理
の際に失われる。エピトープは、典型的には、ユニークな空間的コンフォメーション中に
少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５個の
アミノ酸を含む。エピトープの空間的コンフォメーションを決定する方法は、当業界にお
ける技術、例えば、ｘ線結晶学および２次元核磁気共鳴を含む（例えば、Epitope Mappin
g Protocols in Methods in Molecular Biology, Vol. 66, G. E. Morris, Ed. (1996)を
参照されたい）。「パラトープ」は、抗原のエピトープを認識する抗体の部分である。
抗原（例えば、タンパク質）と抗体、抗体断片、または抗体由来結合剤との間の相互作
用を記述する文脈で使用される場合の語句「特異的に結合する」または「選択的に結合す
る」は、タンパク質および他の生物製剤の異種集団中の、例えば、生物試料、例えば、血
液、血清、血漿または組織試料中の、抗原の存在を決定する結合反応を指す。かくして、
ある特定の指定されたイムノアッセイ条件下では、特定の結合特異性を有する抗体または
結合剤は、バックグラウンドの少なくとも２倍、特定の抗原に結合し、試料中に存在する
他の抗原に有意な量で実質的に結合しない。一態様では、指定のイムノアッセイ条件下で
、特定の結合特異性を有する抗体または結合剤は、バックグラウンドの少なくとも１０倍
、特定の抗原に結合し、試料中に存在する他の抗原に有意な量で実質的に結合しない。そ
のような条件下での抗体または結合剤への特異的結合は、特定のタンパク質に対するその
特異性について抗体または薬剤を選択する必要があってもよい。望ましい場合または適切
な場合、この選択を、他の種（例えば、マウスもしくはラット）または他のサブタイプに
由来する分子と交差反応する抗体を除去することにより達成することができる。あるいは
、いくつかの態様では、ある特定の所望の分子と交差反応する抗体または抗体断片を選択
する。
本明細書で使用される用語「親和性」とは、単一の抗原部位での抗体と抗原との相互作
用の強度を指す。それぞれの抗原部位内で、抗体「アーム」の可変領域は、弱い非共有力
を介して、いくつかの部位で抗原と相互作用する；相互作用が大きくなるほど、親和性が
強くなる。
用語「単離された抗体」とは、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない
抗体を指す。しかしながら、１つの抗原に特異的に結合する単離された抗体は、他の抗原
との交差反応性を有してもよい。さらに、単離された抗体は、他の細胞材料および／また
は化学物質を実質的に含まなくてもよい。
用語「対応するヒト生殖系列配列」とは、ヒト生殖系列免疫グロブリン可変領域配列に
よりコードされる他の全ての既知の可変領域アミノ酸配列と比較して、参照可変領域アミ
ノ酸配列またはサブ配列と最も高い決定されたアミノ酸配列同一性を有するヒト可変領域
アミノ酸配列またはサブ配列をコードする核酸配列を指す。対応するヒト生殖系列配列は
また、他の全ての評価された可変領域アミノ酸配列と比較して、参照可変領域アミノ酸配
列またはサブ配列と最も高いアミノ酸配列同一性を有するヒト可変領域アミノ酸配列また
はサブ配列を指してもよい。対応するヒト生殖系列配列は、フレームワーク領域のみ、相
補性決定領域のみ、フレームワーク領域と相補性決定領域、可変セグメント（上記で定義
されたもの）、または可変領域を含む配列もしくはサブ配列の他の組合せであってもよい
。例えば、ＢＬＡＳＴ、ＡＬＩＧＮ、または当業界で公知の別のアラインメントアルゴリ
ズムを使用して２つの配列を整列させる、本明細書に記載の方法を使用して、配列同一性
を決定することができる。対応するヒト生殖系列核酸またはアミノ酸配列は、参照可変領
域核酸またはアミノ酸配列との少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、
９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有してもよい
。
様々なイムノアッセイ形式を使用して、特定のタンパク質と特異的に免疫反応する抗体
を選択することができる。例えば、タンパク質と特異的に免疫反応する抗体を選択するた
めには、固相ＥＬＩＳＡイムノアッセイが日常的に使用される（例えば、特異的免疫反応
性を決定するのに使用することができるイムノアッセイ形式および条件の説明については
、Harlow & Lane, Using Antibodies, A Laboratory Manual (1998)を参照されたい）。
典型的には、特異的または選択的結合反応は、バックグラウンドシグナルの少なくとも２
倍、より典型的には、バックグラウンドの少なくとも１０〜１００倍のシグナルをもたら
す。
用語「平衡解離定数（ＫＤ、Ｍ）」とは、解離速度定数（ｋｄ、時間−１）を結合速度
定数（ｋａ、時間−１、Ｍ−１）で除算したものを指す。当業界における任意の公知の方
法を使用して、平衡解離定数を測定することができる。本開示の抗体は一般に、約１０−
７または１０−８Ｍ未満、例えば、約１０−９Ｍまたは１０−１０Ｍ未満、いくつかの態
様では、約１０−１１Ｍ、１０−１２Ｍまたは１０−１３Ｍ未満の平衡解離定数を有する
。
用語「バイオアベイラビリティ」とは、患者に投与される所与の量の薬物の全身利用能
（すなわち、血液／血漿レベル）を指す。バイオアベイラビリティは、投与される剤形か
ら全身循環に達する薬物の時間（速度）と総量（程度）の両方の尺度を示す絶対項である
。
本明細書で使用される語句「から本質的になる」とは、方法または組成物中に含まれる
活性薬剤の属または種、ならびに方法または組成物の意図される目的にとって不活性な任
意の賦形剤を指す。いくつかの態様では、語句「から本質的になる」は、本開示の抗ＶＰ
１抗体以外の１または複数のさらなる活性剤の含有を明確に排除する。いくつかの態様で
は、語句「から本質的になる」は、本開示の抗ＶＰ１抗体以外の１または複数のさらなる
活性剤と、第２の同時投与される薬剤との含有を明確に排除する。
用語「アミノ酸」とは、天然の、合成の、および非天然のアミノ酸、ならびに天然のア
ミノ酸と類似する様式で機能するアミノ酸類似体およびアミノ酸模倣体を指す。天然アミ
ノ酸は、遺伝子コードによりコードされるもの、ならびに後に改変されるアミノ酸、例え
ば、ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタミン酸、およびＯ−ホスホセリンである
。アミノ酸類似体とは、天然アミノ酸と同じ基本化学構造を有する化合物、すなわち、水
素、カルボキシル基、アミノ基、およびＲ基、例えば、ホモセリン、ノルロイシン、メチ
オニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウムに結合したα−炭素を指す。そのよ
うな類似体は改変されたＲ基（例えば、ノルロイシン）または改変ペプチド骨格を有する
が、天然アミノ酸と同じ基本化学構造を保持する。アミノ酸模倣体とは、アミノ酸の一般
的化学構造とは異なる構造を有するが、天然アミノ酸と類似する様式で機能する化合物を
指す。
用語「保存的に改変されたバリアント」は、アミノ酸配列と核酸配列の両方に適用され
る。特定の核酸配列に関して、保存的に改変されたバリアントとは、同一の、もしくは本
質的に同一のアミノ酸配列をコードする核酸、または核酸がアミノ酸配列をコードしない
場合、本質的に同一の配列を指す。遺伝子コードの縮重性のため、多数の機能的に同一の
核酸が、任意の所与のタンパク質をコードする。例えば、コドンＧＣＡ、ＧＣＣ、ＧＣＧ
およびＧＣＵは全て、アミノ酸アラニンをコードする。かくして、アラニンがあるコドン
によって特定される全ての位置で、そのコドンを、コードされるポリペプチドを変化させ
ることなく記載される対応するコドンのいずれかに変化させてもよい。そのような核酸変
化は「サイレント変異」であり、保存的に改変されたバリアントの１種である。ポリペプ
チドをコードする全ての核酸配列はまた、核酸の全ての可能なサイレント変異を記述する
。当業者であれば、核酸中のそれぞれのコドン（通常はメチオニンのための唯一のコドン
であるＡＵＧと、通常はトリプトファンのための唯一のコドンであるＴＧＧを除く）を改
変して、機能的に同一の分子を得ることができることを認識できる。したがって、ポリペ
プチドをコードする核酸のそれぞれのサイレント変異は、それぞれ記載される配列中で暗
黙的である。
ポリペプチド配列について、「保存的に改変されたバリアント」は、あるアミノ酸の、
化学的に類似するアミノ酸との置換をもたらすポリペプチド配列に対する個々の置換、欠
失または付加を含む。機能的に類似するアミノ酸を提供する保存的置換表は、当業界で周
知である。そのような保存的に改変されたバリアントは、多型バリアント、種間相同体、
および対立遺伝子だけでなく、それを排除しない。以下の８群は、互いに保存的置換であ
るアミノ酸を含有する：１）アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）；２）アスパラギン酸（Ｄ
）、グルタミン酸（Ｅ）；３）アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）；４）アルギニン
（Ｒ）、リシン（Ｋ）；５）イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、
バリン（Ｖ）；６）フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、トリプトファン（Ｗ）；
７）セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）；および８）システイン（Ｃ）、メチオニン（Ｍ）
（例えば、Creighton, Proteins (1984)を参照されたい）。いくつかの態様では、用語「
保存的配列改変」は、アミノ酸配列を含有する抗体の結合特性に有意に影響しないか、ま
たはそれを変化させないアミノ酸改変を指すように使用される。
本明細書で使用される用語「最適化された」とは、生成細胞または生物、一般には、真
核細胞、例えば、酵母細胞、ピチア（Pichia）細胞、真菌細胞、トリコデルマ（Trichode
rma）細胞、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）またはヒト細胞において好まし
いコドンを使用してアミノ酸配列をコードするように変化させたヌクレオチド配列を指す
。最適化されたヌクレオチド配列は、「親」配列としても知られる、出発ヌクレオチド配
列により元々コードされるアミノ酸配列を完全に、またはできるだけ多く保持するように
操作される。
２つ以上の核酸またはポリペプチド配列の文脈における用語「同一であるパーセント」
または「同一性パーセント」とは、２つ以上の配列またはサブ配列が同じである程度を指
す。２つの配列は、それらが比較される領域にわたってアミノ酸またはヌクレオチドの同
じ配列を有する場合、「同一」である。２つの配列が、以下の配列比較アルゴリズムの１
つを使用して、もしくは手動によるアラインメントおよび視覚的検査により測定される比
較ウィンドウ、または指定の領域にわたって最大の一致のために比較および整列された場
合、同じであるアミノ酸残基またはヌクレオチドの特定のパーセンテージ（すなわち、特
定の領域にわたって、または特定されない場合、配列全体にわたって６０％の同一性、任
意選択で、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％の
同一性）を有する場合、２つの配列は「実質的に同一」である。任意選択で、同一性は、
長さ少なくとも約３０ヌクレオチド（または１０アミノ酸）である領域にわたって、また
はより好ましくは、長さ１００〜５００もしくは１０００以上のヌクレオチド（または２
０、５０、２００以上のアミノ酸）である領域にわたって存在する。
配列比較のために、典型的には、１つの配列は、試験配列が比較される参照配列として
作用する。配列比較アルゴリズムを使用する場合、試験配列と参照配列とをコンピュータ
に入力し、サブ配列座標を指定し、必要に応じて、配列アルゴリズムプログラムパラメー
タを指定する。デフォルトプログラムパラメータを使用するか、または代替パラメータを
指定することができる。次いで、配列比較アルゴリズムは、プログラムパラメータに基づ
いて、参照配列と比較した試験配列に関する配列同一性パーセントを算出する。
本明細書で使用される場合、「比較ウィンドウ」は、２つの配列を最適に整列させた後
に、配列を同じ数の連続する位置の参照配列と比較することができる、２０〜６００、通
常は約５０〜約２００、より通常は約１００〜約１５０からなる群から選択される連続す
る位置数の任意の１つのセグメントに対する参照を含む。比較のための配列のアラインメ
ントの方法は、当業界で周知である。比較のための配列の最適なアラインメントを、例え
ば、Smith and Waterman, Adv. Appl. Math. 2:482c (1970)の部分相同性アルゴリズムに
より、Needleman and Wunsch, J. Mol. Biol. 48:443 (1970)の相同性アラインメントア
ルゴリズムにより、Pearson and Lipman, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:2444 (1988)
の類似性検索法により、これらのアルゴリズムのコンピュータ化された実装（Ｗｉｓｃｏ
ｎｓｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｐａｃｋａｇｅ、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ
Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ、５７５ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｄｒ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｗ
ＩにおけるＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＦＡＳＴＡ、およびＴＦＡＳＴＡ）により、または
手動によるアラインメントおよび視覚的検査（例えば、Brent et al., Current Protocol
s in Molecular Biology, 2003を参照されたい）により行うことができる。
配列同一性および配列類似性のパーセントを決定するのに好適であるアルゴリズムの２
つの例は、ＢＬＡＳＴおよびＢＬＡＳＴ２．０アルゴリズムであり、これらは、それぞれ
、Altschul et al., Nuc. Acids Res. 25:3389-3402, 1977；およびAltschul et al., J.
Mol. Biol. 215:403-410, 1990に記載されている。ＢＬＡＳＴ分析を実施するためのソ
フトウェアは、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ
Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎにより公共的に利用可能である。このアルゴリズムは、データ
ベース配列中の同じ長さのワードと整列させた場合に、いくつかの正の値の閾値スコアＴ
と一致するか、またはそれを満足する、クエリー配列中の短いワード長Ｗを同定すること
により高スコアリング配列対（ＨＳＰ）を最初に同定することを含む。Ｔは、近隣ワード
スコア閾値と呼ばれる（Altschul et al.、supra）。これらの初期近隣ワードヒットは、
それらを含有するより長いＨＳＰを発見するための検索を開始するための種子として作用
する。ワードヒットは、累積アラインメントスコアを増大させることができる限りそれぞ
れの配列に沿った両方の方向に伸長される。累積スコアを、ヌクレオチド配列については
、パラメータＭ（一致する残基の対に関するリワードスコア；常に＞０）およびＮ（不一
致の残基のためのペナルティスコア；常に＜０）を使用して算出する。アミノ酸配列につ
いては、スコアリングマトリックスを使用して、累積スコアを算出する。それぞれの方向
におけるワードヒットの伸長は、累積アラインメントスコアがその最大達成値から量Ｘ減
少する場合、停止される；１または複数の負のスコアの残基アラインメントの累積のため
、累積スコアはゼロ以下になる；またはいずれかの配列の末端に到達する。ＢＬＡＳＴア
ルゴリズムパラメータＷ、Ｔ、およびＸは、アラインメントの感度および速度を決定する
。ＢＬＡＳＴＮプログラム（ヌクレオチド配列に関する）は、デフォルトとして、１１の
ワード長（Ｗ）、１０の期待値（Ｅ）、Ｍ＝５、Ｎ＝−４および両方の鎖の比較を使用す
る。アミノ酸配列については、ＢＬＡＳＴＰプログラムは、デフォルトとして、３のワー
ド長、および１０の期待値（Ｅ）、およびＢＬＯＳＵＭ６２スコアリングマトリックス（
Henikoff and Henikoff, (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10915を参照されたい
）、５０のアラインメント（Ｂ）、１０の期待値（Ｅ）、Ｍ＝５、Ｎ＝−４、および両方
の鎖の比較を使用する。
ＢＬＡＳＴアルゴリズムはまた、２つの配列間の類似性の統計分析を実施する（例えば
、Karlin and Altschul, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-5787, 1993を参照された
い）。ＢＬＡＳＴアルゴリズムにより提供される類似性の１つの尺度は、２つのヌクレオ
チドまたはアミノ酸配列間の一致が偶然生じる確率の指示を提供する、最小合計確率（Ｐ
（Ｎ））である。例えば、試験核酸と参照核酸との比較における最小合計確率が約０．２
未満、より好ましくは、約０．０１未満、および最も好ましくは、約０．００１未満であ
る場合、核酸は参照配列と類似すると考えられる。
２つのアミノ酸配列間の同一性パーセントを、ＰＡＭ１２０ウェイト残テーブル（weig
ht residue table）、１２のギャップ長ペナルティおよび４のギャップペナルティを使用
して、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれたE. Meyers and W. Mil
ler, Comput. Appl. Biosci. 4:11-17, 1988のアルゴリズムを使用して決定することもで
きる。さらに、２つのアミノ酸配列間の同一性パーセントを、ＢＬＯＳＵＭ ６２マトリ
ックスまたはＰＡＭ２５０マトリックス、ならびに１６、１４、１２、１０、８、６、ま
たは４のギャップ重量および１、２、３、４、５または６の長さ重量を使用して、ＧＣＧ
ソフトウェアパッケージ中のＧＡＰプログラム（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｓｏｕｔ
ｈ Ｆｌｏｒｉｄａから利用可能）に組み込まれたNeedleman and Wunsch, (J. Mol. Bio
l. 48:444-453, 1970)のアルゴリズムを使用して決定することができる。
上記の配列同一性のパーセンテージ以外に、２つの核酸配列またはポリペプチドが実質
的に同一であることの別の指示は、以下に記載のように、第１の核酸によりコードされる
ポリペプチドが、第２の核酸によりコードされるポリペプチドに対して生じた抗体と免疫
学的に交差反応することである。かくして、例えば、２つのペプチドが保存的置換によっ
てのみ異なる場合、ポリペプチドは典型的には第２のポリペプチドと実質的に同一である
。２つの核酸配列が実質的に同一であることの別の指示は、以下に記載のように、２つの
分子またはその相補体が、ストリンジェントな条件下で互いにハイブリダイズすることで
ある。２つの核酸配列が実質的に同一であることのさらに別の指示は、同じプライマーを
使用してその配列を増幅することができることである。
用語「核酸」は、本明細書では、用語「ポリヌクレオチド」と互換的に使用され、一本
鎖または二本鎖形態のデオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチドおよびそのポリ
マーを指す。この用語は、合成である、天然である、および非天然である、参照核酸と類
似する結合特性を有する、ならびに参照ヌクレオチドと類似する様式で代謝される、公知
のヌクレオチド類似体または改変された骨格残基もしくは結合を含有する核酸を包含する
。そのような類似体の例としては、限定されるものではないが、ホスホロチオエート（ph
osphorothioate）、ホスホルアミデート（phosphoroamidate）、メチルホスホン酸、キラ
ル−メチルホスホン酸、２−Ｏ−メチルリボヌクレオチド、ペプチド核酸（ＰＮＡ）が挙
げられる。
別途指摘しない限り、特定の核酸配列は、保存的に改変されたそのバリアント（例えば
、縮重コドン置換）および相補配列、ならびに明示的に示される配列も暗示的に包含する
。特に、以下に詳述されるように、１または複数の選択された（または全ての）コドンの
第３の位置が混合塩基および／またはデオキシイノシン残基で置換された配列を作成する
ことにより、縮重コドン置換を達成することができる（Batzer et al., (1991) Nucleic
Acid Res. 19:5081; Ohtsuka et al., (1985) J. Biol. Chem. 260:2605-2608; およびRo
ssolini et al., (1994) Mol. Cell. Probes 8:91-98）。
核酸の文脈における用語「作動可能に連結された」とは、２つ以上のポリヌクレオチド
（例えば、ＤＮＡ）セグメント間の機能的関係を指す。典型的には、それは、転写される
配列に対する転写調節配列の機能的関係を指す。例えば、プロモーターまたはエンハンサ
ー配列が適切な宿主細胞または他の発現系においてコード配列の転写を刺激またはモジュ
レートする場合、それはコード配列に作動可能に連結されている。一般に、転写される配
列に作動可能に連結されたプロモーター転写調節配列は、転写される配列に対して物理的
に連続している、すなわち、それらはｃｉｓ作用性である。しかしながら、エンハンサー
などのいくつかの転写調節配列は、それらが転写を増強するコード配列に対して物理的に
連続しているか、またはそれに近接して位置する必要はない。
用語「ポリペプチド」と「タンパク質」とは、アミノ酸残基のポリマーを指すように本
明細書では互換的に使用される。この用語は、１または複数のアミノ酸残基が対応する天
然アミノ酸の人工化学模倣体であるアミノ酸ポリマー、ならびに天然アミノ酸ポリマーお
よび非天然アミノ酸ポリマーに適用される。別途指摘しない限り、特定のポリペプチド配
列は、保存的に改変されたそのバリアントも暗示的に包含する。
用語「対象」は、ヒトおよび非ヒト動物を含む。非ヒト動物は、全ての脊椎動物、例え
ば、哺乳動物および非哺乳動物、例えば、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ウシ、ニワトリ
、両生類、および爬虫類を含む。注記しない限り、用語「患者」または「対象」は、互換
的に本明細書に使用される。
用語「ＢＫＶ」または「ＢＫウイルス」とは、ポリオーマウイルス（Polyomaviridae）
科、オルトポリオーマウイルス（Orthopolyomavirus）属の一員を指す。ポリオーマウイ
ルスは、約５，０００塩基対のゲノムを有する２０面体の非エンベロープ型二本鎖ＤＮＡ
ウイルスである。それらは直径約４０〜４５ｎＭの寸法である（Bennett et al., Microb
es and Infection. 2012:14(9):672-683）。
「ＪＣＶ」または「ＪＣウイルス」とは、ポリオーマウイルス（Polyomaviridae）科、
オルトポリオーマウイルス（Orthopolyomavirus）属の一員を指す。ＪＣＶは、ＢＫＶと
関連し、これも約５，０００塩基対のゲノムを有する２０面体の非エンベロープ型二本鎖
ＤＮＡウイルスである。それらは、直径約４０〜４５ｎＭの寸法である（Johne et al.,
Arch. Virol. 2011;156(9):1627-1634）。
用語「ＢＫＶネフロパシー」または「ＢＫＶ関連ネフロパシー」または「ＢＫＶＡＮ」
とは、主に、尿細管上皮における、ウイルス細胞病理学的変化およびウイルス遺伝子発現
を特徴とする、ＢＫＶによる溶解感染の結果生じる炎症性間質性ネフロパシーを指す。
用語「ＶＰ１」とは、主要ポリオーマウイルスキャプシドサブユニットタンパク質を指
す。「ＶＰ１五量体」は、ＶＰ１の５つの単量体から構成される。
Figure 2022002524
「ウイルス様粒子」または「ＶＬＰ」は、ウイルスキャプシド中のＶＰ１五量体の集合
体である。ＶＬＰは、７２個のＶＰ１五量体から構成される。ＶＬＰは、実際のウイルス
と構造的に非常に類似するが、マイナーキャプシドタンパク質（ＶＰ２およびＶＰ３）な
らびにウイルスＤＮＡゲノムを欠き、したがって、非感染性である。ＶＬＰは、ウイルス
エピトープが実際のウイルスと類似するコンフォメーションで提示されるため、有用であ
る。
「ＩＣ５０」（半数阻害濃度）とは、ベースライン対照と最大可能シグナルとの間の中
間（５０％）のシグナルを誘導する特定の抗体の濃度を指す。例えば、ＩＣ５０は、ＶＰ
１抗原上の利用可能な結合部位の５０％が占有される抗体の濃度である。
「ＥＣ５０」（半数効果濃度）とは、特定の曝露または処置時間後に、ベースライン対
照と最大可能効果との間の中間（５０％）の応答を誘導する特定の抗体の濃度を指す。例
えば、ＥＣ５０は、ウイルス感染が５０％中和される抗体の濃度である。
「ＥＣ９０」とは、特定の曝露または処置時間後に最大可能効果の９０％に対応する応
答を誘導する特定の抗体の濃度を指す。例えば、ＥＣ９０は、ウイルス感染が９０％中和
される抗体の濃度である。
「中和」とは、ウイルス遺伝子発現の非存在によって示される、宿主細胞のウイルス感
染の阻害を指す。いかなる理論にも束縛されるものではないが、特定の抗体による中和の
機構は、ウイルスキャプシドタンパク質と、細胞表面受容体との相互作用の遮断または宿
主細胞の核へのウイルスゲノムの送達前の任意の段階の進入および輸送プロセスの破壊を
誘導することができる。
本明細書で使用される場合、任意の疾患または障害の用語「処置する」、「処置するこ
と」または「処置」とは、一態様では、疾患または障害を改善すること（すなわち、疾患
または少なくとも１つのその臨床症状の発生を減速させるか、または停止させるか、また
は軽減すること）を指す。別の態様では、「処置する」、「処置すること」または「処置
」とは、患者によって認識できないものを含む少なくとも１つの物理的パラメータを軽減
または改善することを指す。さらに別の態様では、「処置する」、「処置すること」また
は「処置」とは、疾患または障害を、物理的に（例えば、認識できる症状の安定化）、生
理的に（例えば、物理的パラメータの安定化）、またはその両方で調節することを指す。
語句「可能性を低減させること」とは、疾患、感染または障害の開始または発生または
進行を遅延させることを指す。
用語「治療的に許容される量」または「治療有効用量」は、所望の結果（すなわち、腫
瘍サイズの低下、腫瘍成長の阻害、転移の防止、ウイルス、細菌、真菌または寄生虫感染
の阻害または防止）を得るのに十分な量を互換的に指す。いくつかの態様では、治療的に
許容される量は、望ましくない副作用を誘導しない、または引き起こさない。治療的に許
容される量を、最初は低用量を投与し、次いで、所望の効果が達成されるまでその用量を
徐々に増加させることにより決定することができる。「予防有効用量」および「治療有効
用量」の本開示の分子は、ポリオーマウイルス感染と関連する症状などの疾患症状の、そ
れぞれ、開始を防止するか、またはその重症度の低下をもたらし得る。
用語「同時投与する」とは、個体の血液中の２つの活性薬剤の同時的存在を指す。同時
投与される活性薬剤を、同時に、または連続的に送達することができる。
図１Ａ〜１Ｄは、ＳＥＴアッセイによるＢＫＶ血清型Ｉ〜ＩＶに関するＶＰ１五量体上での抗ＶＰ１抗体の親和性測定値を図示する。 上記の通り。 上記の通り。 上記の通り。 図２は、ＢＫＶ血清型Ｉ〜ＩＶに関するＶＰ１五量体上での抗ＶＰ１抗体のＳＥＴ親和性値（ＫＤ）の表である。 図３Ａ〜３Ｅは、ＢｉａｃｏｒｅによるＢＫＶ血清型Ｉ〜ＩＶに関するＶＰ１五量体またはＶＬＰ上での抗ＶＰ１抗体の親和性測定値を図示する。 上記の通り。 上記の通り。 上記の通り。 上記の通り。 図４は、ＥＬＩＳＡにより測定された、ＢＫＶ血清型ＩのＶＬＰへ抗ＶＰ１抗体結合のグラフである。 図５は、ＥＬＩＳＡにより測定された、ＢＫＶ血清型ＩＶのＶＬＰへ抗ＶＰ１抗体結合のグラフである。 図６は、ＥＬＩＳＡにより測定された、ＢＫＶ血清型ＩＶのＶＰ１五量体へ抗ＶＰ１抗体結合のグラフである。 図７は、ＢＫＶ血清型ＩおよびＩＶのＶＬＰまたはＶＰ１五量体への抗ＶＰ１抗体結合に関するＥＬＩＳＡにより生成されたＩＣ５０値の表である。 図８は、ＥＬＩＳＡにより測定された、ＢＫＶ血清型ＩのＶＬＰへ抗ＶＰ１抗体結合のグラフである。 図９は、ＢＫＶ血清型ＩのＶＬＰへの抗ＶＰ１抗体結合に関するＥＬＩＳＡにより生成されたＩＣ５０値の表である。 図１０は、ＥＬＩＳＡにより測定された、ＪＣウイルスのＶＬＰへ抗ＶＰ１抗体結合のグラフである。 図１１は、ＪＣＶのＶＬＰへの抗ＶＰ１抗体結合に関するＥＬＩＳＡにより生成されたＩＣ５０値の表である。 図１２Ａ〜Ｂは、２つのブロットを示す。上パネル（図１２Ａ）は、変性ＢＫＶ ＶＰ１への抗ＶＰ１抗体の結合がないことを示すウェスタンブロットである。下パネル（図１２Ｂ）は、非変性ＶＰ１五量体への抗ＶＰ１抗体の結合を示す、非変性ＢＫＶ ＶＰ１五量体のドットブロットである。 図１３Ａ〜１３Ｆは、Ｂｉａｃｏｒｅによる野生型ＢＫＶ血清型ＩのＶＰ１五量体への抗ＶＰ１抗体の結合を図示するが、ＶＰ１中のその点突然変異は結合を破壊し得る。 上記の通り。 上記の通り。 上記の通り。 上記の通り。 上記の通り。 図１４は、抗ＶＰ１抗体のエピトープ中で同定された結合のための重要残基をまとめる表である。 図１５は、ＢＫＶ血清型Ｉの感染を中和する抗ＶＰ１抗体のグラフである。 図１６は、ＢＫＶ血清型ＩＩの感染を中和する抗ＶＰ１抗体のグラフである。 図１７は、ＢＫＶ血清型ＩＩＩの感染を中和する抗ＶＰ１抗体のグラフである。 図１８は、ＢＫＶ血清型ＩＶの感染を中和する抗ＶＰ１抗体のグラフである。 図１９は、ＢＫＶ血清型Ｉ〜ＩＶおよびＪＣウイルスに対する抗ＶＰ１抗体の中和活性（ＥＣ５０およびＥＣ９０）をまとめる表である。 図２０は、ＢＫＶ血清型Ｉ、ＩＩ、およびＩＶによる感染を中和する抗ＶＰ１抗体のグラフである。 図２１は、ＢＫＶ血清型Ｉ〜ＩＶに対する抗ＶＰ１抗体の中和活性（ＥＣ５０およびＥＣ９０）をまとめる表である。 図２２は、ＢＫＶ血清型Ｉによる感染を中和する抗ＶＰ１抗体のグラフである。 図２３は、ＢＫＶ血清型Ｉに対する抗ＶＰ１抗体の中和活性（ＥＣ５０およびＥＣ９０）をまとめる表である。 図２４は、ＪＣＶによる感染を中和する抗ＶＰ１抗体のグラフである。 図２５は、ＪＣＶによる感染を中和する抗ＶＰ１抗体のグラフである。 図２６は、ＪＣＶ感染に対する抗ＶＰ１抗体の中和活性（ＥＣ５０およびＥＣ９０）をまとめる表である。 図２７は、ＪＣウイルスのＶＬＰおよび点突然変異を含有するＶＬＰに対する抗体Ｐ８Ｄ１１の親和性の表である。 図２８は、ＢＫＶ ＶＰ１五量体に結合したＰ８Ｄ１１ Ｆａｂの重水素交換エピトープマッピングである。 図２９Ａは、ある特定の突然変異がアラニン走査によって導入された場合のＥＦループ中の抗ＢＫＶ抗体接触残基を示す表である。図２９Ｂ〜２９Ｃは、ＶＰ１中の野生型残基および突然変異残基への抗ＢＫＶ抗体結合のＳＰＲグラフを示す。 上記の通り。 上記の通り。 図３０は、ＢＫＶ ＶＰ１五量体との複合体にあるＰ８Ｄ１１のＸ線結晶構造である。 図３１Ａ〜Ｂは、Ｐ８Ｄ１１がどのようにＶＰ１五量体の残基と接触するかを図示する。
詳細な記載
本開示は、ＢＫＶに結合し、これを中和する抗体、抗体断片（例えば、抗原結合性断片
）を提供する。特に、本開示は、ＶＰ１タンパク質に結合し、そのような結合の際にウイ
ルス感染を中和する抗体および抗体断片（例えば、抗原結合性断片）に関する。さらに、
本開示は、望ましい薬物動態特性および他の望ましい属性を有し、かくして、ＢＫウイル
ス関連ネフロパシー（例えば、ＢＫＶＡＮ）の可能性を低減させる、またはそれを処置す
るために使用することができる抗体を提供する。本開示はさらに、抗体を含む医薬組成物
、ならびにポリオーマウイルス感染および関連障害の防止および処置のためにそのような
医薬組成物を作製し、使用する方法を提供する。
抗ＶＰ１抗体
本開示は、ＶＰ１に特異的に結合する抗体または抗体断片（例えば、抗原結合性断片）
を提供する。本開示の抗体または抗体断片（例えば、抗原結合性断片）としては、限定さ
れるものではないが、以下の実施例に記載のように単離された、ヒトモノクローナル抗体
またはその断片が挙げられる。
ある特定の態様では、本開示は、ＶＰ１に特異的に結合する抗体または抗体断片（例え
ば、抗原結合性断片）であって、配列番号１２、３２、５２、７２、９２、１１２、１３
２、１５２、１７２、１９２、２１２、２３２、２５２、２７２、２９２、３１２、３２
８、３４８、３６２、３７６、３９０、４０４、４１８、４３２、４４６、４６０、４７
４、および４８８に記載のアミノ酸配列を有するＶＨドメインを含む、前記抗体または抗
体断片（例えば、抗原結合性断片）（表２）を提供する。本開示はまた、ＶＰ１に特異的
に結合する抗体または抗体断片（例えば、抗原結合性断片）であって、表２に列挙される
ＶＨ ＣＤＲのいずれか１つのアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲを含む、前記抗体また
は抗体断片（例えば、抗原結合性断片）も提供する。特定の態様では、本開示は、ＶＰ１
に特異的に結合する抗体または抗体断片（例えば、抗原結合性断片）であって、以下の表
２に列挙されるＶＨ ＣＤＲのいずれかのアミノ酸配列を有する１、２、３以上のＶＨ
ＣＤＲを含む（またはあるいは、からなる）前記抗体を提供する。
本開示は、ＶＰ１に特異的に結合する抗体または抗体断片（例えば、抗原結合性断片）
であって、配列番号２２、４２、６２、８２、１０２、１２２、１４２、１６２、１８２
、２０２、２２２、２４２、２６２、２８２、３０２、３２０、３３８、３５５、３６９
、３８３、３９７、４１１、４２５、４３９、４５３、４６７、４８１、および４９５の
アミノ酸配列を有するＶＬドメインを含む前記抗体または抗体断片（例えば、抗原結合性
断片）（表２）を提供する。本開示はまた、ＶＰ１に特異的に結合する抗体または抗体断
片（例えば、抗原結合性断片）であって、以下の表２に列挙されるＶＬ ＣＤＲのいずれ
か１つのアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲを含む、前記抗体または抗体断片（例えば、
抗原結合性断片）も提供する。特に、ＶＰ１に特異的に結合する抗体または抗体断片（例
えば、抗原結合性断片）であって、表２に列挙されるＶＬ ＣＤＲのいずれかのアミノ酸
配列を有する１、２、３以上のＶＬ ＣＤＲを含む（またはあるいは、からなる）前記抗
体または抗体断片（例えば、抗原結合性断片）を提供する。
本開示の他の抗体または抗体断片（例えば、抗原結合性断片）は、変異しているが、表
２に記載の配列に記載のＣＤＲ領域と、ＣＤＲ領域において少なくとも６０、７０、８０
、９０または９５パーセントの同一性を有するアミノ酸を含む。いくつかの態様では、そ
れは、表２に記載の配列に記載のＣＤＲ領域と比較した場合、１、２、３、４または５個
以下のアミノ酸がＣＤＲ領域中で変異しているアミノ酸配列変異体を含む。
本開示はまた、ＶＰ１に特異的に結合する抗体のＶＨ、ＶＬ、完全長重鎖、および完全
長軽鎖をコードする核酸配列も提供する。そのような核酸配列を、哺乳動物細胞中での発
現のために最適化することができる。
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本開示の他の抗体としては、アミノ酸またはアミノ酸をコードする核酸が変異している
が、表２に記載の配列に対する少なくとも６０、７０、８０、９０または９５パーセント
の同一性を有するものが挙げられる。いくつかの態様では、それは、表２に記載の配列に
記載の可変領域と比較した場合、１、２、３、４または５個以下のアミノ酸が可変領域中
で変異しているが、実質的に同じ治療活性を保持するアミノ酸配列変異体を含む。
これらの抗体はそれぞれＶＰ１に結合することができるため、ＶＨ、ＶＬ、完全長軽鎖
、および完全長重鎖配列（アミノ酸配列およびアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配
列）を「混合および一致」させて、他のＶＰ１結合抗体を作出することができる。そのよ
うな「混合および一致」したＶＰ１結合抗体を、当業界で公知の結合アッセイ（例えば、
ＥＬＩＳＡ、および実施例のセクションに記載の他のアッセイ）を使用して試験すること
ができる。これらの鎖を混合および一致させる場合、特定のＶＨ／ＶＬ対に由来するＶＨ
配列を、構造的に類似するＶＨ配列と置き換えるべきである。同様に、特定の完全長重鎖
／完全長軽鎖対に由来する完全長重鎖配列を、構造的に類似する完全長重鎖配列と置き換
えるべきである。同様に、特定のＶＨ／ＶＬ対に由来するＶＬ配列を、構造的に類似する
ＶＬ配列と置き換えるべきである。同様に、特定の完全長重鎖／完全長軽鎖対に由来する
完全長軽鎖配列を、構造的に類似する完全長軽鎖配列と置き換えるべきである。したがっ
て、一態様では、本開示は、抗体がＶＰ１に特異的に結合する、配列番号１２、３２、５
２、７２、９２、１１２、１３２、１５２、１７２、１９２、２１２、２３２、２５２、
２７２、２９２、３１２、３２８、３４８、３６２、３７６、３９０、４０４、４１８、
４３２、４４６、４６０、４７４、および４８８（表２）からなる群から選択されるアミ
ノ酸配列を含む重鎖可変領域；および配列番号２２、４２、６２、８２、１０２、１２２
、１４２、１６２、１８２、２０２、２２２、２４２、２６２、２８２、３０２、３２０
、３３８、３５５、３６９、３８３、３９７、４１１、４２５、４３９、４５３、４６７
、４８１および４９５（表２）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領
域を有する単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合領域を提供する。
別の態様では、本開示は、（ｉ）配列番号１４、３４、５４、７４、９４、１１４、１
３４、１５４、１７４、１９４、２１４、２３４、２５４、２７４、２９４、３１３およ
び３３０；からなる群から選択される哺乳動物細胞中での発現のために最適化されたアミ
ノ酸配列を含む完全長重鎖；および配列番号２４、４４、６４、８４、１０４、１２４、
１４４、１６４、１８４、２０４、２２４、２４４、２６４、２８４、３０４、３２１、
３４０からなる群から選択される哺乳動物細胞中での発現のために最適化されたアミノ酸
配列を含む完全長軽鎖を有する単離されたモノクローナル抗体；または（ｉｉ）その抗原
結合ポーションを含む機能的タンパク質を提供する。
別の態様では、本開示は、表２に記載の重鎖および軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤ
Ｒ３、またはその組合せを含むＶＰ１結合抗体を提供する。抗体のＶＨ ＣＤＲ１のアミ
ノ酸配列を、配列番号６、２６、４６、６６、８６、１０６、１２６、１４６、１６６、
１８６、２０６、２２６、２４６、２６６、２８６、３０６、３２２、３４２、３５６、
３７０、３８４、３９８、４１２、４２６、４４０、４５４、４６８、および４８２に示
す。抗体のＶＨ ＣＤＲ２のアミノ酸配列を、配列番号７、２７、４７、６７、８７、１
０７、１２７、１４７、１６７、１８７、２０７、２２７、２４７、２６７、２８７、３
０７、３２３、３４３、３５７、３７１、３８５、３９９、４１３、４２７、４４１、４
５５、４６９、および４８３に示す。抗体のＶＨ ＣＤＲ３のアミノ酸配列を、配列番号
８、２８、４８、６８、８８、１０８、１２８、１４８、１６８、１８８、２０８、２２
８、２４８、２６８、２８８、３０８、３２４、３４４、３５８、３７２、３８６、４０
０、４１４、４２８、４４２、４５６、４７０、および４８４に示す。抗体のＶＬ ＣＤ
Ｒ１のアミノ酸配列を、配列番号１６、３６、５６、７６、９６、１１６、１３６、１５
６、１７６、１９６、２１６、２３６、２５６、２７６、２９６、３１４、３３２、３４
９、３６３、３７７、３９１、４０５、４１９、４３３、４４７、４６１、４７５および
４８９に示す。抗体のＶＬ ＣＤＲ２のアミノ酸配列を、配列番号１７、３７、５７、７
７、９７、１１７、１３７、１５７、１７７、１９７、２１７、２３７、２５７、２７７
、２９７、３１５、３３３、３５０、３６４、３７８、３９２、４０６、４２０、４３４
、４４８、４６２、４７６および４９０に示す。抗体のＶＬ ＣＤＲ３のアミノ酸配列を
、配列番号１８、３８、５８、７８、９８、１１８、１３８、１５８、１７８、１９８、
２１８、２３８、２５８、２７８、２９８、３１６、３３４、３５１、３６５、３７９、
３９３、４０７、４２１、４３５、４４９、４６３、４７７および４９１に示す。
これらの抗体がそれぞれＶＰ１に結合することができ、抗原結合特異性が主にＣＤＲ１
、２および３領域によって提供されることを考慮して、ＶＨ ＣＤＲ１、２および３配列
と、ＶＬ ＣＤＲ１、２および３配列とを、「混合および一致」させることができる（す
なわち、異なる抗体に由来するＣＤＲを混合および一致させることができるが、それぞれ
の抗体はＶＨ ＣＤＲ１、２および３と、ＶＬ ＣＤＲ１、２および３とを含有し、他の
ＶＰ１結合結合分子を作出しなければならない）。そのような「混合および一致」したＶ
Ｐ１結合抗体を、当業界で公知の結合アッセイおよび実施例に記載のアッセイ（例えば、
ＥＬＩＳＡ）を使用して試験することができる。ＶＨ ＣＤＲ配列を混合および一致させ
る場合、特定のＶＨ配列に由来するＣＤＲ１、ＣＤＲ２および／またはＣＤＲ３配列を、
構造的に類似するＣＤＲ配列（複数可）と置き換えるべきである。同様に、ＶＬ ＣＤＲ
配列を混合および一致させる場合、特定のＶＬ配列に由来するＣＤＲ１、ＣＤＲ２および
／またはＣＤＲ３配列を、構造的に類似するＣＤＲ配列（複数可）と置き換えるべきであ
る。新規ＶＨおよびＶＬ配列を、１または複数のＶＨおよび／またはＶＬ ＣＤＲ領域配
列を、本開示のモノクローナル抗体について本明細書に示されるＣＤＲ配列に由来する構
造的に類似する配列と置換することにより、新しいＶＨおよびＶＬ配列を作出することが
できることが当業者には容易に明らかである。
したがって、本開示は、抗体がＶＰ１に特異的に結合する、配列番号６、２６、４６、
６６、８６、１０６、１２６、１４６、１６６、１８６、２０６、２２６、２４６、２６
６、２８６、３０６、３２２、３４２、３５６、３７０、３８４、３９８、４１２、４２
６、４４０、４５４、４６８、および４８２；からなる群から選択されるアミノ酸配列を
含む重鎖ＣＤＲ１；配列番号７、２７、４７、６７、８７、１０７、１２７、１４７、１
６７、１８７、２０７、２２７、２４７、２６７、２８７、３０７、３２３、３４３、３
５７、３７１、３８５、３９９、４１３、４２７、４４１、４５５、４６９、および４８
３；からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２；配列番号８、２８、４
８、６８、８８、１０８、１２８、１４８、１６８、１８８、２０８、２２８、２４８、
２６８、２８８、３０８、３２４、３４４、３５８、３７２、３８６、４００、４１４、
４２８、４４２、４５６、４７０、および４８４；からなる群から選択されるアミノ酸配
列を含む重鎖ＣＤＲ３；配列番号１６、３６、５６、７６、９６、１１６、１３６、１５
６、１７６、１９６、２１６、２３６、２５６、２７６、２９６、３１４、３３２、３４
９、３６３、３７７、３９１、４０５、４１９、４３３、４４７、４６１、４７５および
４８９；からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１；配列番号１７、３
７、５７、７７、９７、１１７、１３７、１５７、１７７、１９７、２１７、２３７、２
５７、２７７、２９７、３１５、３３３、３５０、３６４、３７８、３９２、４０６、４
２０、４３４、４４８、４６２、４７６および４９０；からなる群から選択されるアミノ
酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２；ならびに配列番号１８、３８、５８、７８、９８、１１８、
１３８、１５８、１７８、１９８、２１８、２３８、２５８、２７８、２９８、３１６、
３３４、３５１、３６５、３７９、３９３、４０７、４２１、４３５、４４９、４６３、
４７７および４９１；からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む
、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合領域を提供する。
ある特定の態様では、ＶＰ１に特異的に結合する抗体は、表２に記載される抗体または
抗体断片（例えば、抗原結合性断片）である。
１．エピトープおよび同エピトープに結合する抗体の同定
本開示は、ＶＰ１のエピトープに結合する抗体および抗体断片（例えば、抗原結合性断
片）を提供する。ある特定の態様では、抗体および抗体断片は、４種全てのＢＫＶ血清型
および／またはＪＣＶ内の同じエピトープに結合することができる。
本開示はまた、表２に記載の抗ＶＰ１抗体と同じエピトープに結合する抗体および抗体
断片（例えば、抗原結合性断片）も提供する。したがって、さらなる抗体および抗体断片
（例えば、抗原結合性断片）を、結合アッセイにおいて他の抗体と交差競合する（例えば
、統計的に有意な様式で、その結合を競合的に阻害する）その能力に基づいて同定するこ
とができる。ＶＰ１（例えば、ヒトＢＫＶまたはＪＣＶ ＶＰ１）への本開示の抗体およ
び抗体断片（例えば、抗原結合性断片）の結合を阻害する試験抗体の能力は、試験抗体が
ＶＰ１への結合について抗体または抗体断片（例えば、抗原結合性断片）と競合すること
ができることを示す；そのような抗体は、非限定的理論によれば、それが競合する抗体ま
たは抗体断片（例えば、抗原結合性断片）と、ＶＰ１上の同じか、または関連する（例え
ば、構造的に類似するか、または空間的に近い）エピトープに結合することができる。あ
る特定の態様では、本開示の抗体または抗体断片（例えば、抗原結合性断片）と同じＶＰ
１上のエピトープに結合する抗体は、ヒトまたはヒト化モノクローナル抗体である。その
ようなヒトまたはヒト化モノクローナル抗体を、本明細書に記載のように調製および単離
することができる。
２．Ｆｃ領域のフレームワークのさらなる変化
本開示は、特異的抗ＶＰ１抗体を開示した。これらの抗体は、例えば、抗体の特性を改
善するための、ＶＨおよび／またはＶＬ内のフレームワーク残基に対する改変をさらに含
む改変された抗体またはその抗原結合性断片を含んでもよい。典型的には、そのようなフ
レームワーク改変を行って、抗体の免疫原性を低下させる。例えば、１つの手法は、１ま
たは複数のフレームワーク残基を、対応する生殖系列配列に「復帰変異」させることであ
る。より特には、体細胞変異を受けた抗体は、抗体が誘導される生殖系列配列とは異なる
フレームワーク残基を含有してもよい。抗体フレームワーク配列を、抗体が誘導される生
殖系列配列と比較することにより、そのような残基を同定することができる。フレームワ
ーク領域配列をその生殖系列構成に戻すために、例えば、部位特異的突然変異誘発により
、体細胞変異を生殖系列配列に「復帰変異」させることができる。そのような「復帰変異
」した抗体もまた、包含されることが意図される。
別の型のフレームワーク改変は、フレームワーク領域内、またはさらには、１もしくは
複数のＣＤＲ領域内の１または複数の残基を変異させて、Ｔ細胞エピトープを除去するこ
とによって、抗体の潜在的な免疫原性を低下させることを含む。この手法はまた、「脱免
疫化」とも呼ばれ、Carr et al.による米国特許出願公開第２００３／０１５３０４３号
明細書にさらに詳細に記載されている。
フレームワークまたはＣＤＲ領域内で作製される改変に加えて、またはその代わりに、
Ｆｃ領域内に改変を含む、典型的には、血清半減期、補体固定化、Ｆｃ受容体結合、およ
び／または抗原依存的細胞性細胞毒性などの、抗体の１または複数の機能的特性を変化さ
せるように、抗体を操作することができる。さらに、抗体を化学的に改変する（例えば、
１もしくは複数の化学的部分を抗体に結合することができる）か、または改変してそのグ
リコシル化を変化させ、再度、抗体の１または複数の機能的特性を変化させることができ
る。これらの態様はそれぞれ、以下にさらに詳細に記載される。
一態様では、ヒンジ領域中のシステイン残基の数が変化する、例えば、増加するか、ま
たは減少するように、ＣＨ１のヒンジ領域を改変する。この手法は、Bodmer et al.によ
る米国特許第５，６７７，４２５号明細書にさらに記載されている。ＣＨ１のヒンジ領域
中のシステイン残基の数を変化させて、例えば、軽鎖および重鎖の集合を容易にするか、
または抗体の安定性を増加もしくは減少させる。
別の態様では、抗体のＦｃヒンジ領域を変異させて、抗体の生物学的半減期を減少させ
る。より特には、抗体が天然のＦｃ−ヒンジドメインＳｐＡ結合と比較して弱いスタフィ
ロコッカス（Staphylococcyl）タンパク質Ａ（ＳｐＡ）結合を有するように、１または複
数のアミノ酸変異をＦｃ−ヒンジ断片のＣＨ２−ＣＨ３ドメイン境界領域中に導入する。
この手法は、Ward et al.による米国特許第６，１６５，７４５号明細書にさらに詳細に
記載されている。
さらに他の態様では、少なくとも１つのアミノ酸残基を、異なるアミノ酸残基と置き換
えて、抗体のエフェクター機能を変化させることにより、Ｆｃ領域を変化させる。例えば
、抗体がエフェクターリガンドに対する変化した親和性を有するが、親抗体の抗原結合能
力を保持するように、１または複数のアミノ酸を、異なるアミノ酸残基と置き換えること
ができる。親和性を変化させるエフェクターリガンドは、例えば、Ｆｃ受容体または補体
のＣ１成分であってもよい。この手法は、例えば、両方ともWinter et al.による米国特
許第５，６２４，８２１号明細書および第５，６４８，２６０号明細書に記載されている
。
別の態様では、抗体が変化したＣ１ｑ結合および／または低下した、もしくは無効化さ
れる補体依存的細胞毒性（ＣＤＣ）を有するように、アミノ酸残基から選択される１また
は複数のアミノ酸を、異なるアミノ酸残基と置き換えることができる。
別の態様では、１または複数のアミノ酸残基を変化させることによって、補体を固定す
る抗体の能力を変化させる。この手法は、例えば、Bodmer et al.によるＰＣＴ国際公開
第９４／２９３５１号パンフレットに記載されている。特定の態様では、本開示の抗体ま
たはその抗原結合性断片の１または複数のアミノ酸を、１または複数のアロタイプアミノ
酸残基により、ＩｇＧ１サブクラスおよびカッパアイソタイプに置き換える。アロタイプ
アミノ酸残基としては、限定されるものではないが、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２およびＩｇＧ３
サブクラスの重鎖の定常領域、ならびにJefferis et al., MAbs. 1:332-338 (2009)によ
り記載されたようなカッパアイソタイプの軽鎖の定常領域も挙げられる。
さらに別の態様では、Ｆｃ領域を改変して、抗体依存的細胞性細胞毒性（ＡＤＣＣ）を
媒介する抗体の能力を増加させる、および／または１もしくは複数のアミノ酸を改変する
ことによりＦｃγ受容体に対する抗体の親和性を増加させる。この手法は、例えば、Pres
taによるＰＣＴ国際公開第００／４２０７２号パンフレットに記載されている。さらに、
ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、ＦｃγＲＩＩＩおよびＦｃＲｎに対するヒトＩｇＧ１上の結
合部位がマッピングされており、結合が改善されたバリアントが記載されている（Shield
s et al., J. Biol. Chem. 276:6591-6604, 2001を参照されたい）。
さらに別の態様では、抗体のグリコシル化を改変する。例えば、無グリコシル化抗体を
作製することができる（すなわち、抗体はグリコシル化を欠く）。グリコシル化を変化さ
せて、例えば、「抗原」に対する抗体の親和性を増加させることができる。そのような炭
水化物改変を、例えば、抗体配列内の１または複数のグリコシル化部位を変化させること
により達成することができる。例えば、１または複数の可変領域フレームワークグリコシ
ル化部位の除去をもたらす１または複数のアミノ酸置換を作製することによって、その部
位でのグリコシル化を除去することができる。そのような無グリコシル化は、抗原に対す
る抗体の親和性を増加させることができる。そのような手法は、例えば、Co et al.によ
る米国特許第５，７１４，３５０号明細書および第６，３５０，８６１号明細書に記載さ
れている。
さらに、またはあるいは、フコシル残基の量が減少した低フコシル化抗体またはバイセ
クティングＧｌｃＮａｃ構造が増加した抗体などの、変化した型のグリコシル化を有する
抗体を作製することができる。そのような変化したグリコシル化パターンは、抗体のＡＤ
ＣＣ能力を増加させることが証明されている。そのような炭水化物改変を、例えば、グリ
コシル化機構が変化した宿主細胞中で抗体を発現させることにより達成することができる
。グリコシル化機構が変化した細胞は当業界で記載されており、組換え抗体を発現させる
ことによって、グリコシル化が変化した抗体を生成する宿主細胞として使用することがで
きる。例えば、Hang et al.による欧州特許第１，１７６，１９５号明細書は、フコシル
トランスフェラーゼをコードするＦＵＴ８遺伝子が機能的に破壊された細胞系を記載し、
そのような細胞系中で発現された抗体は低グリコシル化を示す。PrestaによるＰＣＴ国際
公開第０３／０３５８３５号パンフレットは、フコースをＡｓｎ（２９７）に連結された
炭水化物に結合させる能力が低下し、その宿主細胞中で発現される抗体の低フコシル化を
ももたらす、バリアントＣＨＯ細胞系、Ｌｅｃｌ３細胞を記載している（Shields et al.
, (2002) J. Biol. Chem. 277:26733-26740も参照されたい）。Umama et al.によるＰＣ
Ｔ国際公開第９９／５４３４２号パンフレットは、操作された細胞系中で発現される抗体
が、抗体のＡＤＣＣ活性の増加をもたらすバイセクティングＧｌｃＮａｃ構造の増加を示
すように、糖タンパク質改変グリコシルトランスフェラーゼ（例えば、ベータ（１，４）
−ＮアセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＩＩＩ（ＧｎＴＩＩＩ））を発現するよ
うに操作された細胞系を記載している（Umana et al., Nat. Biotech. 17:176-180, 1999
も参照されたい）。
別の態様では、抗体をその生物学的半減期を増加させるように改変する。様々な手法が
可能である。例えば、Wardの米国特許第６，２７７，３７５号明細書に記載のような、１
または複数の以下の変異を導入することができる：Ｔ２５２Ｌ、Ｔ２５４Ｓ、Ｔ２５６Ｆ
。あるいは、生物学的半減期を増加させるために、Presta et al.による米国特許第５，
８６９，０４６号明細書および第６，１２１，０２２号明細書に記載のように、ＩｇＧの
Ｆｃ領域のＣＨ２ドメインの２つのループから取られたサルベージ受容体結合エピトープ
を含有するように、抗体をＣＨ１またはＣＬ領域内で変化させることができる。
抗体のＡＤＣＣ活性を最小化するために、Ｆｃ領域中の特異的変異は、エフェクター細
胞との最小の相互作用を有する「Ｆｃサイレント」抗体をもたらす。一般に、「ＩｇＧ
Ｆｃ領域」を使用して、天然配列Ｆｃ領域およびバリアントＦｃ領域などの、免疫グロブ
リン重鎖のＣ末端領域を定義する。ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は一般に、ＩｇＧ抗体の位置
Ｃ２２６から、または位置Ｐ２３０からカルボキシル末端までのアミノ酸残基を含むと定
義される。Ｆｃ領域中の残基の番号は、ＫａｂａｔのＥＵインデックスのものである。Ｆ
ｃ領域のＣ末端リシン（残基Ｋ４４７）を、例えば、抗体の生成または精製の間に除去す
ることができる。
サイレント化されたエフェクター機能は、抗体のＦｃ領域中の変異により取得すること
ができ、当業界で記載されている：ＬＡＬＡおよびＮ２９７Ａ（Strohl, W., 2009, Curr
. Opin. Biotechnol. vol. 20(6):685-691）；ならびにＤ２６５Ａ（Baudino et al., 20
08, J. Immunol. 181 : 6664-69）、Heusser et al.,国際公開第２０１２０６５９５０号
パンフレットも参照されたい。サイレントＦｃ ＩｇＧ１抗体の例は、ＩｇＧ１ Ｆｃア
ミノ酸配列中にＬ２３４ＡおよびＬ２３５Ａ変異を含むＬＡＬＡ変異体である。サイレン
トＩｇＧ１抗体の別の例は、ＤＡＰＡ（Ｄ２６５Ａ、Ｐ３２９Ａ）変異（米国特許第６，
７３７，０５６号明細書）である。別のサイレントＩｇＧ１抗体は、Ｎ２９７Ａ変異を含
み、無グリコシル化／非グリコシル化抗体をもたらす。
Ｆｃサイレント抗体は、ＡＤＣＣ活性がないか、または低く、これは、Ｆｃサイレント
抗体が特異的細胞溶解が５０％未満（ＡＤＣＣ活性が低い）であるか、または特異的細胞
溶解が１％未満（ＡＤＣＣ活性がない）であることを意味する。
３．抗ＶＰ１抗体の生成
限定されるものではないが、組換え発現、化学的合成、および抗体四量体の酵素的消化
などの、当業界で公知の任意の手段によって抗ＶＰ１抗体およびその抗体断片（例えば、
抗原結合性断片）を生成することができるが、完全長モノクローナル抗体を、例えば、ハ
イブリドーマまたは組換え生成によって取得することができる。組換え発現は、当業界で
公知の任意の適切な宿主細胞、例えば、哺乳動物宿主細胞、細菌宿主細胞、酵母宿主細胞
、昆虫宿主細胞などに由来するものであってよい。
本開示は、本明細書に記載の抗体をコードするポリヌクレオチド、例えば、本明細書に
記載のような重鎖もしくは軽鎖可変領域または相補性決定領域を含むセグメントをコード
するポリヌクレオチドをさらに提供する。いくつかの態様では、重鎖可変領域をコードす
るポリヌクレオチドは、配列番号１３、３３、５３、７３、９３、１１３、１３３、１５
３、１７３、１９３、２１３、２３３、２５３、２７３および２９３からなる群から選択
されるポリヌクレオチドとの少なくとも８５％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３
％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の核酸配列同一
性を有する。いくつかの態様では、軽鎖可変領域をコードするポリヌクレオチドは、配列
番号２３、４３、６３、８３、１０３、１２３、１４３、１６３、１８３、２０３、２２
３、２４３、２６３、２８３および３０３からなる群から選択されるポリヌクレオチドと
の少なくとも８５％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６
％、９７％、９８％、９９％、または１００％の核酸配列同一性を有する。
いくつかの態様では、重鎖をコードするポリヌクレオチドは、配列番号１５、３５、５
５、７５、９５、１１５、１３５、１５５、１７５、１９５、２１５、２３５、２５５、
２７５および２９５のポリヌクレオチドとの少なくとも８５％、８９％、９０％、９１％
、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％
の核酸配列同一性を有する。いくつかの態様では、軽鎖をコードするポリヌクレオチドは
、配列番号２５、４５、６５、８５、１０５、１２５、１４５、１６５、１８５、２０５
、２２５、２４５、２６５、２８５および３０５のポリヌクレオチドとの少なくとも８５
％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８
％、９９％、または１００％の核酸配列同一性を有する。
本開示のポリヌクレオチドは、抗ＶＰ１抗体の可変領域配列のみをコードしてもよい。
それらはまた、抗体の可変領域と定常領域との両方をコードしてもよい。いくつかのポリ
ヌクレオチド配列は、例示的抗ＶＰ１抗体の１つの重鎖と軽鎖の両方の可変領域を含むポ
リペプチドをコードする。いくつかの他のポリヌクレオチドは、マウス抗体の１つの重鎖
と軽鎖の可変領域とそれぞれ実質的に同一である２つのポリペプチドセグメントをコード
する。
ポリヌクレオチド配列を、抗ＶＰ１抗体またはその結合断片をコードする存在する配列
（例えば、以下の実施例に記載の配列）のｄｅ ｎｏｖｏ固相ＤＮＡ合成によるか、また
はＰＣＲ突然変異誘発により生成することができる。Narang et al., Meth. Enzymol. 68
:90, 1979のホスホトリエステル法；Brown et al., Meth. Enzymol. 68:109, 1979のホス
ホジエステル法；Beaucage et al., Tetra. Lett., 22:1859, 1981のジエチルホスホロア
ミダイト法；および米国特許第４，４５８，０６６号明細書の固相支持体法などの、当業
界で公知の方法により、核酸の直接化学合成を達成することができる。ＰＣＲによるポリ
ヌクレオチド配列への変異の導入を、例えば、PCR Technology: Principles and Applica
tions for DNA Amplification, H.A. Erlich (Ed.), Freeman Press, NY, NY, 1992; PCR
Protocols: A Guide to Methods and Applications, Innis et al. (Ed.), Academic Pr
ess, San Diego, CA, 1990; Mattila et al., Nucleic Acids Res. 19:967, 1991; およ
びEckert et al., PCR Methods and Applications 1:17, 1991に記載のように実施するこ
とができる。
また、上記の抗ＶＰ１抗体を生成するための発現ベクターおよび宿主細胞も、本開示に
おいて提供される。様々な発現ベクターを使用して、抗ＶＰ１抗体鎖または結合断片をコ
ードするポリヌクレオチドを発現させることができる。ウイルスに基づく発現ベクターと
非ウイルス発現ベクターの両方を使用して、哺乳動物宿主細胞中で抗体を生成することが
できる。非ウイルスベクターおよび系としては、典型的には、タンパク質またはＲＮＡを
発現させるための発現カセットを含む、プラスミド、エピソームベクター、およびヒト人
工染色体（例えば、Harrington et al., Nat Genet 15:345, 1997を参照されたい）が挙
げられる。例えば、哺乳動物（例えば、ヒト）細胞中での抗ＶＰ１ポリヌクレオチドおよ
びポリペプチドの発現にとって有用な非ウイルスベクターとしては、ｐＴｈｉｏＨｉｓ
Ａ、ＢおよびＣ、ｐｃＤＮＡ３．１／Ｈｉｓ、ｐＥＢＶＨｉｓＡ、ＢおよびＣ（Ｉｎｖｉ
ｔｒｏｇｅｎ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、ＭＰＳＶベクター、ならびに他のタンパク
質を発現させるための当業界で公知のいくつかの他のベクターが挙げられる。有用なウイ
ルスベクターとしては、レトロウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、ヘルペ
スウイルスに基づくベクター、ＳＶ４０に基づくベクター、パピローマウイルス、ＨＢＰ
エプスタイン・バーウイルス、ワクシニアウイルスベクターおよびセムリキ森林熱ウイル
ス（ＳＦＶ）が挙げられる。Brent et al., supra; Smith, Annu. Rev. Microbiol. 49:8
07, 1995; およびRosenfeld et al., Cell 68:143, 1992を参照されたい。
発現ベクターの選択は、ベクターを発現させる意図される宿主細胞に依存する。典型的
には、発現ベクターは、抗ＶＰ１抗体鎖または断片をコードするポリヌクレオチドに作動
可能に連結されるプロモーターおよび他の調節配列（例えば、エンハンサー）を含有する
。いくつかの態様では、誘導性プロモーターを使用して、誘導条件下以外では挿入された
配列の発現を防止する。誘導性プロモーターとしては、例えば、アラビノース、ｌａｃＺ
、メタロチオネインプロモーターまたは熱ショックプロモーターが挙げられる。形質転換
された生物の培養物を、発現生成物が宿主細胞によってより良好に許容されるコード配列
について集団を偏らせることなく、非誘導条件下で拡張することができる。プロモーター
に加えて、他の調節エレメントも、抗ＶＰ１抗体鎖または断片の効率的発現にとって必要
とされるか、または望まれる。これらのエレメントは、典型的には、ＡＴＧ開始コドンお
よび隣接するリボソーム結合部位または他の配列を含む。さらに、発現の効率を、使用に
おいて細胞系にとって適切なエンハンサーの含有により増強することができる（例えば、
Scharf et al., Results Probl. Cell Differ. 20:125, 1994；およびBittner et al., M
eth. Enzymol., 153:516, 1987を参照されたい）。例えば、ＳＶ４０エンハンサーまたは
ＣＭＶエンハンサーを使用して、哺乳動物宿主細胞中での発現を増加させることができる
。
発現ベクターはまた、挿入される抗ＶＰ１抗体配列によりコードされるポリペプチドと
の融合タンパク質を形成するための分泌シグナル配列位置も提供することができる。より
頻繁には、挿入される抗ＶＰ１抗体配列を、ベクター中に含有させる前にシグナル配列に
連結する。抗ＶＰ１抗体軽鎖および重鎖可変ドメインをコードする配列を受容するために
使用されるベクターは、その定常領域または部分もコードすることがある。そのようなベ
クターにより、定常領域との融合タンパク質としての可変領域の発現が可能になり、それ
により、無傷抗体またはその断片の生成がもたらされる。典型的には、そのような定常領
域はヒトである。
抗ＶＰ１抗体鎖を担持および発現させるための宿主細胞は、原核または真核であっても
よい。大腸菌（E.coli）は、本開示のポリヌクレオチドをクローニングし、発現させるの
に有用な１つの原核宿主である。使用にとって好適な他の微生物宿主としては、バチルス
・サブチリス（Bacillus subtilis）などの桿菌、ならびにサルモネラ（Salmonella）、
セラチア（Serratia）、および様々なシュードモナス（Pseudomonas）種などの他の腸内
細菌科が挙げられる。これらの原核宿主においては、当業者であれば、典型的には宿主細
胞と適合する発現制御配列（例えば、複製起点）を含有する発現ベクターを作製すること
もできる。さらに、ラクトースプロモーター系、トリプトファン（ｔｒｐ）プロモーター
系、ベータ−ラクタマーゼプロモーター系、またはラムダファージに由来するプロモータ
ー系などの、任意数の様々な周知のプロモーターが存在する。プロモーターは、典型的に
は、任意選択でオペレーター配列と共に発現を制御し、転写および翻訳を開始および完了
させるためのリボソーム結合部位配列などを有する。酵母などの他の微生物を使用して、
抗ＶＰ１ポリペプチドを発現させることもできる。バキュロウイルスベクターと組み合わ
せた昆虫細胞を使用することもできる。
他の態様では、哺乳動物宿主細胞を使用して、本開示の抗ＶＰ１ポリペプチドを発現お
よび生成させる。例えば、それらは、内因性免疫グロブリン遺伝子を発現するハイブリド
ーマ細胞系（例えば、実施例に記載のミエローマハイブリドーマクローン）または外因性
発現ベクターを担持する哺乳動物細胞系であってもよい。これらのものは、任意の正常な
死滅する、または正常もしくは異常な不死の動物もしくはヒト細胞を含む。例えば、ＣＨ
Ｏ細胞系、様々なＣＯＳ細胞系、ＨｅＬａ細胞、ミエローマ細胞系、形質転換されたＢ細
胞およびハイブリドーマなどの、無傷の免疫グロブリンを分泌することができるいくつか
の好適な宿主細胞系が開発されている。ポリペプチドを発現させるための哺乳動物組織細
胞培養の使用は、例えば、Winnacker, From Genes to Clones, VCH Publishers, N.Y., N
.Y., 1987で一般的に考察されている。哺乳動物宿主細胞のための発現ベクターは、複製
起点、プロモーター、およびエンハンサーなどの発現制御配列（例えば、Queen et al.,
Immunol. Rev. 89:49-68, 1986を参照されたい）、ならびにリボソーム結合部位、ＲＮＡ
スプライス部位、ポリアデニル化部位、および転写ターミネーター配列などの必要なプロ
セッシング情報部位を含んでもよい。これらの発現ベクターは通常、哺乳動物遺伝子また
は哺乳動物ウイルスから誘導されるプロモーターを含有する。好適なプロモーターは、構
成的である、細胞型特異的である、段階特異的である、および／またはモジュレート可能
もしくは調節可能であってもよい。有用なプロモーターとしては、限定されるものではな
いが、メタロチオネインプロモーター、構成的アデノウイルス主要後期プロモーター、デ
キサメタゾン誘導性ＭＭＴＶプロモーター、ＳＶ４０プロモーター、ＭＲＰ ｐｏｌＩＩ
Ｉプロモーター、構成的ＭＰＳＶプロモーター、テトラサイクリン誘導性ＣＭＶプロモー
ター（ヒト極初期ＣＭＶプロモーターなど）、構成的ＣＭＶプロモーター、および当業界
で公知のプロモーター−エンハンサーの組合せが挙げられる。
対象のポリヌクレオチド配列を含有する発現ベクターを導入するための方法は、細胞宿
主の型に応じて変化する。例えば、原核細胞のためには塩化カルシウムトランスフェクシ
ョンが一般的に使用されるが、他の細胞宿主のためにはリン酸カルシウム処理またはエレ
クトロポレーションを使用してもよい（一般的には、Sambrook et al., supraを参照され
たい）。他の方法としては、例えば、エレクトロポレーション、リン酸カルシウム処理、
リポソーム媒介性形質転換、インジェクションおよびマイクロインジェクション、弾道法
、ビロソーム、イムノリポソーム、ポリカチオン：核酸コンジュゲート、ネイキッドＤＮ
Ａ、人工ビリオン、ヘルペスウイルス構造タンパク質ＶＰ２２との融合（Elliot and O'H
are, Cell 88:223, 1997）、ＤＮＡの薬剤増強性取込み、およびｅｘ ｖｉｖｏでの形質
導入が挙げられる。組換えタンパク質の長期的な、高収率の生成のためには、安定な発現
が望ましいことが多い。例えば、抗ＶＰ１抗体鎖または結合断片を安定に発現する細胞系
を、ウイルスの複製起点または内因性発現エレメントと、選択マーカー遺伝子とを含有す
る発現ベクターを使用して調製することができる。ベクターの導入後、細胞を富化培地中
で１〜２日間成長させた後、選択培地に切替えることができる。選択マーカーの目的は、
選択に対する耐性を付与することであり、その存在により、選択培地中で導入された配列
を上手く発現する細胞の成長が可能となる。耐性の安定にトランスフェクトされた細胞を
、細胞型にとって適切な組織培養技術を使用して増殖させることができる。
治療的および診断的使用
本開示の抗体、抗体断片（例えば、抗原結合性断片）は、限定されるものではないが、
ポリオーマウイルス感染および疾患などの様々な適用において有用である。ある特定の態
様では、抗体、抗体断片（例えば、抗原結合性断片）は、ＢＫＶまたはＪＣＶ感染の中和
およびＢＫウイルスネフロパシー、例えば、ＢＫＶＡＮの防止または処置にとって有用で
ある。使用方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｅｘ ｖｉｖｏ、またはｉｎ ｖｉｖｏでの方法
であってもよい。
一態様では、抗体、抗体断片（例えば、抗原結合性断片）は、生物試料中のＢＫＶの存
在を検出するのに有用である。本明細書で使用される用語「検出すること」は、定量的ま
たは定性的検出を包含する。ある特定の態様では、生物試料は細胞または組織を含む。あ
る特定の態様では、そのような組織は、他の組織と比較してより高いレベルでＢＫＶを発
現する正常および／またはがん性組織を含む。
一態様では、本開示は、生物試料中のＢＫＶの存在を検出する方法を提供する。ある特
定の態様では、この方法は、抗体の抗原への結合を可能にする条件下で、生物試料を抗Ｖ
Ｐ１抗体と接触させること、および抗体と抗原との間で複合体が形成されるかどうかを検
出することを含む。生物試料は、限定されるものではないが、尿または血液試料を含んで
もよい。
また、ＢＫＶまたはＪＣＶウイルスの発現と関連する障害を診断する方法も含まれる。
ある特定の態様では、この方法は、試験細胞を抗ＶＰ１抗体と接触させること；抗ＶＰ１
抗体のＢＫウイルスへの結合を検出することにより試験細胞中でのＢＫウイルスの発現レ
ベルを決定すること（定量的または定性的に）；および試験細胞中での感染のレベルを、
対照細胞（例えば、試験細胞と同じ組織起源の正常細胞または非ＢＫウイルス感染細胞）
中でのＢＫウイルスの感染のレベルと比較することを含み、対照細胞と比較して、試験細
胞中でのＢＫウイルスの存在のレベルが高い場合、ＢＫウイルスによる感染と関連する障
害の存在を示す。ある特定の態様では、試験細胞は、ＢＫウイルス感染を有することが疑
われる個体から得られる。
ある特定の態様では、上記のものなどの診断または検出の方法は、ＢＫＶ感染細胞への
抗ＶＰ１抗体の結合を検出することを含む。ＢＫＶ感染細胞への抗ＶＰ１抗体の結合を検
出するための例示的アッセイは、「ＦＡＣＳ」アッセイである。
ある特定の他の方法を使用して、抗ＶＰ１抗体の結合を検出することができる。そのよ
うな方法としては、限定されるものではないが、ウェスタンブロット、ラジオイムノアッ
セイ、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着アッセイ）、「サンドイッチ」イムノアッセイ、免
疫沈降アッセイ、蛍光イムノアッセイ、プロテインＡイムノアッセイ、および免疫組織化
学（ＩＨＣ）などの、当業界で周知である抗原結合アッセイが挙げられる。
ある特定の態様では、抗ＶＰ１抗体を標識する。標識としては、限定されるものではな
いが、直接検出される標識または部分（蛍光、発色、高電子密度、化学発光、および放射
性標識など）、ならびに例えば、酵素反応または分子相互作用を介して間接的に検出され
る、酵素またはリガンドなどの部分が挙げられる。
ある特定の態様では、抗ＶＰ１抗体を、不溶性マトリックス上に固定する。固定は、溶
液中で遊離したままである任意のＢＫＶまたはＪＣＶタンパク質から抗ＶＰ１抗体を分離
することを必要とする。これは、水に不溶性のマトリックスもしくは表面への吸着（Benn
ich et al, 米国特許第３，７２０，７６０号明細書）により、もしくは共有カップリン
グ（例えば、グルタルアルデヒド架橋を使用する）により、アッセイ手順の前に抗ＶＰ１
抗体を不溶化することによって、または例えば、免疫沈降により、抗ＶＰ１抗体とＢＫＶ
またはＪＣＶタンパク質との複合体の形成後に抗ＶＰ１抗体を不溶化することによって、
都合良く達成される。
診断または検出の上記態様のいずれかを、別の抗ＶＰ１抗体の代わりに、またはそれに
加えて、本開示の抗ＶＰ１抗体を使用して実行することができる。
一態様では、本開示は、抗体、抗体断片（例えば、抗原結合性断片）を患者に投与する
ことによって、疾患を処置することを含む、疾患を処置する、その可能性を低減する、ま
たはそれを改善する方法を提供する。ある特定の態様では、抗体、抗体断片（例えば、抗
原結合性断片）を使用して処置される疾患は、ＢＫウイルスまたはＪＣウイルス感染であ
る。処置および／または防止することができるＢＫＶおよびＪＣＶ疾患の例としては、限
定されるものではないが、ネフロパシー、出血性膀胱炎、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ
）、間質性腎疾患、尿管狭窄、顆粒細胞ニューロパシー（ＧＣＮ）、血管炎、大腸炎、網
膜炎、髄膜炎、および免疫再構築症候群（ＩＲＩＳ）が挙げられる。ある特定の態様では
、感染は、抗ＶＰ１抗体、抗体断片（例えば、抗原結合性断片）が特異的に結合すること
ができるＢＫＶまたはＪＣＶ発現細胞を特徴とする。
本開示は、治療有効量の抗体、抗体断片（例えば、抗原結合性断片）を投与することを
含む、ＢＫウイルス感染およびＢＫＶＡＮを処置する方法を提供する。ある特定の態様で
は、対象はヒトである。
ある特定の態様では、ＢＫウイルス感染を低減させる方法は、対象に、治療有効量の抗
体または抗体断片（例えば、抗原結合性断片）を投与することを含む。ある特定の態様で
は、対象はヒトである。ある特定の態様では、対象は免疫抑制されている。免疫抑制され
た対象について、免疫抑制の量は、抗ＶＰ１抗体の治療効果に起因して増加または減少し
てもよい。
ある特定の態様では、移植された組織は、抗ＶＰ１抗体が結合するＢＫウイルスに感染
している。一般的な集団におけるＢＫ感染の発生率は高いため、腎臓移植の場合、腎臓を
受け入れる患者がＢＫウイルス陽性であるか、または腎臓を提供するドナーがＢＫウイル
ス陽性であるか、または両者がＢＫウイルス陽性である確率は高い。ＢＫＶＡＮを防止す
るために、腎臓のドナーまたは移植レシピエントの血清反応陽性に応じて、腎臓移植手順
の前および／または後に、抗ＶＰ１抗体を腎臓移植レシピエントに投与することができる
。別の態様では、ウイルスが尿中で検出される場合（ウイルス尿症）、またはウイルスが
血液中で検出される場合（ウイルス血症）、抗ＶＰ１抗体を患者に投与することができる
。
ＢＫまたはＪＣＶウイルス感染の処置のために、抗体、または抗体断片（例えば、抗原
結合性断片）の適切な用量は、処置しようとする感染の種類、感染の重症度および経過、
感染の応答性、療法に対するウイルス耐性の生成、以前の療法、患者の病歴などの様々な
因子に依存する。抗体を１回で、または数日から数カ月継続する一連の処置にわたって、
または治癒が行われるか、もしくは感染の縮小（例えば、ウイルス尿症または腎臓に対す
るウイルスによる損傷の減少）が達成されるまで投与することができる。最適な投薬スケ
ジュールは、患者の体内での薬物蓄積の測定値から算出することができ、個々の抗体、ま
たは抗体断片（例えば、抗原結合性断片）の相対的効力に応じて変化する。ある特定の態
様では、用量は０．０１ｍｇ〜１０ｍｇ（例えば、０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１
ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ
、または１０ｍｇ）／ｋｇ体重であり、１日、１週間、１カ月または１年に１回またはそ
れ以上投与することができる。ある特定の態様では、本開示の抗体、または抗体断片（例
えば、抗原結合性断片）は、２週間毎に１回または３週間毎に１回投与される。処置する
医師であれば、体液または組織中での測定された半減期および抗体濃度に基づいて、投与
のための反復速度を見積もることができる。
組合せ療法
ある特定の例では、本開示の抗体、または抗体断片（例えば、抗原結合性断片）を、他
の抗ウイルス剤、抗アレルギー剤、抗嘔吐剤（または制吐剤）、疼痛緩和剤、細胞保護剤
、免疫抑制剤、およびその組合せなどの他の治療剤と組み合わせる。
本明細書で使用される用語「組合せ医薬」とは、１つの単位剤形中の固定的組合せ、ま
たは２つ以上の治療剤を同時に独立に、もしくは特に、組合せパートナーが協調的な、例
えば、相乗効果を示すことができる時間間隔内で別々に投与することができる非固定的組
合せもしくは組み合わせ投与のための部分のキットを指す。
用語「組合せ療法」とは、本開示に記載の治療状態または感染を処置するための２つ以
上の治療剤の投与を指す。そのような投与は、固定比の活性成分を有する単一のカプセル
などの、実質的に同時的な様式でのこれらの治療剤の同時投与を包含する。あるいは、そ
のような投与は、それぞれの活性成分について、複数の、または別々の容器（例えば、カ
プセル、粉末、および液体）中での同時投与を包含する。粉末および／または液体を、投
与前に所望の用量に再構成または希釈することができる。さらに、そのような投与はまた
、ほぼ同時に、または異なる時間に、連続的様式でのそれぞれの種類の治療剤の使用も包
含する。いずれかの場合、処置レジメンは、本明細書に記載の状態または障害の処置にお
いて組合せ薬物の有益な効果を提供する。
組合せ療法は、「相乗作用」を提供し、「相乗的」であることがわかってもよい、すな
わち、活性成分を一緒に使用した場合に達成される効果は、化合物を別々に使用すること
から得られる効果の合計よりも大きい。活性成分が（１）組み合わせた単位用量製剤中で
同時製剤化および投与されるか、もしくは同時に送達される；（２）別々の製剤として交
互に、もしくは同時に送達される；または（３）いくつかの他のレジメンによるものであ
る場合、相乗効果を達成することができる。交互療法において送達される場合、化合物が
例えば、別々の注射筒中の異なる注射液により連続的に投与または送達される場合、相乗
効果を達成することができる。一般に、交互療法中では、有効用量の各活性成分は連続的
に、すなわち、順次投与されるが、組合せ療法においては、有効用量の２つ以上の活性成
分は一緒に投与される。
一態様では、本開示は、それを必要とする対象に、免疫抑制療法と一緒に抗体を投与す
ることによってＢＫＶまたはＪＣＶ感染を処置する方法を提供する。抗ＶＰ１抗体は、予
防的に作用して、移植前または移植後の免疫抑制療法の結果生じる、ＢＫＶもしくはＪＣ
Ｖ一次感染またはウイルス再活性化を中和する。免疫抑制療法の例としては、限定される
ものではないが、モノホスフェートデヒドロゲナーゼ阻害剤、プリン合成阻害剤、カルシ
ニューリン阻害剤またはｍＴＯＲ阻害剤が挙げられる。免疫抑制療法剤の特定例としては
、限定されるものではないが、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、ミコフェノール
酸ナトリウム、アザチオプリン、タクロリムス、シロリムスおよびシクロスポリンが挙げ
られる。
医薬組成物
抗ＶＰ１抗体を含む医薬組成物または滅菌組成物を調製するために、本開示の抗体を、
薬学的に許容される担体または賦形剤と混合する。組成物は、ＢＫＶまたはＪＣＶ感染を
中和するのに好適である１または複数の他の治療剤をさらに含有してもよい。
治療剤および診断剤の製剤を、例えば、凍結乾燥粉末、スラリー、水性溶液、ローショ
ン、または懸濁液の形態で生理的に許容される担体、賦形剤、または安定化剤と混合する
ことにより調製することができる（例えば、Hardman et al., Goodman and Gilman's The
Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, New York, N.Y., 2001; Genna
ro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott, Williams, and W
ilkins, New York, N.Y., 2000; Avis, et al. (eds.), Pharmaceutical Dosage Forms:
Parenteral Medications, Marcel Dekker, NY, 1993; Lieberman, et al. (eds.), Pharm
aceutical Dosage Forms: Tablets, Marcel Dekker, NY, 1990; Lieberman, et al. (eds
.) Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Marcel Dekker, NY, 1990; Weine
r and Kotkoskie, Excipient Toxicity and Safety, Marcel Dekker, Inc., New York, N
.Y., 2000を参照されたい）。
特定の態様では、抗ＶＰ１抗体は、抗体を含有するバイアル中の凍結乾燥物である。凍
結乾燥物を水または注射にとって好適な薬学的担体で再構成させることができる。その後
の静脈内投与のために、得られる溶液は通常、担体溶液中にさらに希釈される。
本明細書に開示される抗体は、免疫抑制されていてもよい組織移植患者におけるＢＫＶ
またはＪＣＶの中和において有用であり、したがって、ＣｙｔｏＧａｍ（登録商標）を受
けている骨髄移植患者において以前に使用されたスクロースおよびヒトアルブミンの薬学
的担体を使用することができる（DeRienzo et al. Pharmacotherapy 2000; 20:1175-8）
。あるいは、抗ＶＰ１抗体を、ＷＯ２００３／１０５８９４に記載された別の抗ウイルス
抗体であるＳｙｎａｇｉｓ（登録商標）について記載された薬学的担体を介して移植患者
に導入することができる。この刊行物では、薬学的担体は、ヒスチジンおよび／またはグ
リシン、サッカリド（例えば、スクロース）およびポリオール（例えば、ポリソルベート
）を含んでいた。
治療剤のための投与レジメンの選択は、感染の重症度、症状のレベル、および生物学的
マトリックス中の標的細胞の接近可能性などのいくつかの因子に依存する。ある特定の態
様において、投与レジメンは、許容される副作用レベルと一致する患者に送達される治療
剤の量を最大化する。したがって、送達される生物製剤の量は、特定の実体および処置さ
れる状態の重症度に一部依存する。適切な用量の抗体、サイトカイン、および小分子を選
択する際の指針が利用可能である（例えば、Wawrzynczak, Antibody Therapy, Bios Scie
ntific Pub. Ltd, Oxfordshire, UK, 1996; Kresina (ed.), Monoclonal Antibodies, Cy
tokines and Arthritis, Marcel Dekker, New York, N.Y., 1991; Bach (ed.), Monoclon
al Antibodies and Peptide Therapy in Autoimmune Diseases, Marcel Dekker, New Yor
k, N.Y., 1993; Baert et al., New Engl. J. Med. 348:601-608, 2003; Milgrom et al.
, New Engl. J. Med. 341:1966-1973, 1999; Slamon et al., New Engl. J. Med. 344:78
3-792, 2001; Beniaminovitz et al., New Engl. J. Med. 342:613-619, 2000; Ghosh et
al., New Engl. J. Med. 348:24-32, 2003; Lipsky et al., New Engl. J. Med. 343:15
94-1602, 2000を参照されたい）。
適切な用量の決定は、例えば、処置に影響するか、または処置に影響すると予測される
ことが当業界で公知の、または疑われるパラメータまたは因子を使用して、医師によって
行われる。一般に、用量は最適用量よりもいくらか低い量から開始し、その後、任意の負
の副作用と比較して所望の、または最適な効果が達成されるまで少しずつ増加させる。重
要な診断尺度は、例えば、輸注反応を含む。
抗ＶＰ１抗体を含む医薬組成物中の活性成分の急性用量レベルを、患者にとって毒性と
ならないように、特定の患者、組成物、および投与様式に対する所望の治療応答を達成す
るのに有効である活性成分の量を得るために変化させることができる。選択される用量レ
ベルは、抗体の中和活性、投与経路、投与の時間、患者における抗体の半減期、処置の持
続期間、使用される特定の組成物と共に使用される他の薬物、化合物および／または材料
、処置される患者の年齢、性別、体重、状態、一般的健康および以前の病歴、ならびに医
学界で公知の同様の因子を含む様々な薬物動態因子に依存する。
抗体またはその断片を含む組成物を、連続輸注により、または例えば、１日、１週間、
もしくは週に１〜７回の間隔での用量により提供することができる。用量を、静脈内、皮
下、局所、経口、経鼻、直腸、筋肉内、大脳内で、または吸入により提供することができ
る。特定の用量プロトコールは、有意な望ましくない副作用を回避する最大用量または用
量頻度を含むものである。
本明細書に記載の抗体に関して、患者に投与される用量は、０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜
１００ｍｇ／ｋｇ患者体重であってもよい。用量は、０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ
／ｋｇ、０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／
ｋｇ、０．０００１〜２ｍｇ／ｋｇ、０．０００１〜１ｍｇ／ｋｇ、０．０００１ｍｇ／
ｋｇ〜０．７５ｍｇ／ｋｇ、０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇ、０．０００１
ｍｇ／ｋｇ〜０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．０００１〜０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．０００１〜
０．１０ｍｇ／ｋｇ、０．００１〜０．５ｍｇ／ｋｇ、０．０１〜０．２５ｍｇ／ｋｇま
たは０．０１〜０．１０ｍｇ／ｋｇ患者体重であってもよい。抗体またはその断片の用量
を、キログラム患者体重（ｋｇ）に、ｍｇ／ｋｇで投与される用量を掛けたものを使用し
て算出することができる。
次いで、抗体の用量を反復し、投与を少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１
５日、３０日、４５日、２カ月、７５日、３カ月、または少なくとも６カ月空けてもよい
。
特定の患者のための有効量は、処置される状態、患者の全体的な健康、投与の方法、経
路および用量ならびに副作用の重症度などの因子に応じて変化してもよい（例えば、Mayn
ard et al., A Handbook of SOPs for Good Clinical Practice, Interpharm Press, Boc
a Raton, Fla., 1996; Dent, Good Laboratory and Good Clinical Practice, Urch Publ
., London, UK, 2001を参照されたい）。
投与経路は、例えば、局所もしくは皮膚適用、静脈内、腹腔内、大脳内、筋肉内、眼内
、動脈内、脳脊髄内、病変内による注射もしくは輸注、または持続放出系もしくは埋込み
体によるものであってもよい（例えば、Sidman et al., Biopolymers 22:547-556, 1983;
Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. 15:167-277, 1981; Langer, Chem. Tech. 12:
98-105, 1982; Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:3688-3692, 1985; Hwa
ng et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4030-4034, 1980; 米国特許第６，３５０，
４６６号明細書および第６，３１６，０２４号明細書を参照されたい）。必要に応じて、
組成物はまた、可溶化剤または注射部位での疼痛を軽減するためのリドカインなどの局所
麻酔剤、またはその両方を含んでもよい。さらに、例えば、吸入器または噴霧器、および
エアゾール化剤を含む製剤の使用により、肺投与を使用することもできる。例えば、米国
特許第６，０１９，９６８号明細書、第５，９８５，３２０号明細書、第５，９８５，３
０９号明細書、第５，９３４，２７２号明細書、第５，８７４，０６４号明細書、第５，
８５５，９１３号明細書、第５，２９０，５４０号明細書、および第４，８８０，０７８
号明細書；ならびにＰＣＴ国際公開第９２／１９２４４号パンフレット、第９７／３２５
７２号パンフレット、第９７／４４０１３号パンフレット、第９８／３１３４６号パンフ
レット、および第９９／６６９０３号パンフレット（それぞれ、その全体が参照により本
明細書に組み込まれる）を参照されたい。
本開示の組成物を、１または複数の当業界で公知の様々な方法を使用して、１または複
数の投与経路により投与することもできる。当業者であれば理解できるように、投与の経
路および／または様式は、所望の結果に応じて変化する。抗体のために選択される投与経
路としては、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、皮下、脊髄または例えば、注射もしくは輸
注による他の非経口投与経路が挙げられる。非経口投与は、通常は注射による、腸内投与
および局所投与以外の投与様式であってよく、限定されるものではないが、静脈内、筋肉
内、動脈内、鞘内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節
内、被膜下、くも膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内注射および輸注が挙げられる。ある
いは、本開示の組成物を、局所、表皮または粘膜投与経路などの非経口経路により、例え
ば、鼻内的、経口的、経膣的、直腸的、舌下的または局所的に投与することができる。一
態様において、本開示の抗体は、輸注により投与される。別の態様において、抗体は皮下
投与される。
本開示の抗体を制御放出系または持続放出系において投与する場合、ポンプを使用して
制御放出または持続放出を達成することができる（Langer, supra; Sefton, CRC Crit. R
ef Biomed. Eng. 14:20, 1987; Buchwald et al., Surgery 88:507, 1980; Saudek et al
., N. Engl. J. Med. 321:574, 1989を参照されたい）。ポリマー材料を使用して、抗体
の療法の制御放出または持続放出を達成することができる（例えば、Medical Applicatio
ns of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Fla., 1
974; Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smole
n and Ball (eds.), Wiley, New York, 1984; Ranger and Peppas, J. Macromol. Sci. R
ev. Macromol. Chem. 23:61, 1983を参照されたい；また、Levy et al., Science 228:19
0, 1985; During et al., Ann. Neurol. 25:351, 1989; Howard et al., J. Neurosurg.
7 1:105, 1989; 米国特許第５，６７９，３７７号明細書；米国特許第５，９１６，５９
７号明細書；米国特許第５，９１２，０１５号明細書；米国特許第５，９８９，４６３号
明細書；米国特許第５，１２８，３２６号明細書；ＰＣＴ公開第９９／１５１５４号パン
フレット；およびＰＣＴ国際公開第９９／２０２５３号パンフレットも参照されたい）。
持続放出製剤において使用されるポリマーの例としては、限定されるものではないが、ポ
リ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（ア
クリル酸）、ポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）、ポリ（メタクリル酸）、ポリグ
リコリド（ＰＬＧ）、ポリ無水物、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）、ポリ（ビニルアルコ
ール）、ポリアクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、
ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、およびポリオルトエステルが挙げられ
る。一態様において、持続放出製剤において使用されるポリマーは、不活性であり、浸出
性不純物を含まず、保存時に安定であり、無菌であり、および生分解性である。制御放出
系または持続放出系を、予防または治療標的の近くに置き、かくして、全身用量のほんの
一部のみを要するようにすることができる（例えば、Goodson, in Medical Applications
of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138, 1984を参照されたい）。
制御放出系は、Langer, Science 249:1527-1533, 1990による概説で考察されている。
当業者には公知の任意の技術を使用して、本開示の１または複数の抗体を含む持続放出製
剤を生成することができる。例えば、米国特許第４，５２６，９３８号明細書、ＰＣＴ国
際公開第９１／０５５４８号パンフレット、ＰＣＴ国際公開第９６／２０６９８号パンフ
レット、Ning et al., Radiotherapy & Oncology 39:179-189, 1996；Song et al., PDA
Journal of Pharmaceutical Science & Technology 50:372-397, 1995；Cleek et al., P
ro. Int'l. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 24:853-854, 1997；およびLam et al.
, Proc. Int'l. Symp. Control Rel. Bioact. Mater. 24:759-760, 1997（それぞれ、そ
の全体が参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
本開示の抗体を局所投与する場合、それらを軟膏、クリーム、経皮パッチ、ローション
、ゲル、スプレー、エアゾール、溶液、乳濁液の形態、または当業者には周知の他の形態
で製剤化することができる。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences and Introd
uction to Pharmaceutical Dosage Forms, 19th ed., Mack Pub. Co., Easton, Pa. (199
5)を参照されたい。非スプレー可能局所剤形については、局所適用と適合する担体または
１もしくは複数の賦形剤を含み、いくつかの場合、水よりも高い動的粘度を有する粘性か
ら半固体または固体の形態が典型的に使用される。好適な製剤としては、限定されるもの
ではないが、必要に応じて、滅菌されるか、または例えば、浸透圧などの様々な特性に影
響を及ぼすための補助剤（例えば、保存剤、安定化剤、湿潤剤、バッファー、もしくは塩
）と混合される、溶液剤、懸濁液剤、乳濁液剤、クリーム剤、軟膏剤、散剤、リミネント
剤、蝋膏剤などが挙げられる。他の好適な局所剤形としては、いくつかの場合、固体また
は液体の不活性担体と組み合わせた活性成分が、加圧された揮発性物質（例えば、フレオ
ンなどの気体噴射剤）との混合物中、またはスクイーズボトル中に充填される、スプレー
可能なエアゾール調製物が挙げられる。必要に応じて、モイスチャライザーまたは保湿剤
を医薬組成物および剤形に添加することもできる。そのような追加の成分の例は、当業界
で周知である。
抗体を含む組成物を鼻内投与する場合、それをエアゾール形態、スプレー、ミストまた
は液滴の形態で製剤化することができる。特に、本開示による使用のための予防剤または
治療剤を、好適な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタ
ン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適な気体）の使用と共に、
加圧パックまたは噴霧器からのエアゾールスプレー提示物の形態で都合良く送達すること
ができる。加圧エアゾールの場合、一定量を送達するためのバルブを提供することにより
、用量単位を決定することができる。化合物と、ラクトースまたはデンプンなどの好適な
粉末基剤との粉末混合物を含有する、吸入器または散布器における使用のためのカプセル
およびカートリッジ（例えば、ゼラチンから構成される）を製剤化することができる。
第２の治療剤、例えば、免疫抑制剤、サイトカイン、ステロイド、化学療法剤、抗生物
質、または放射線療法との同時投与または処置のための方法は、当業界で公知である（例
えば、Hardman et al., (eds.) (2001) Goodman and Gilman's The Pharmacological Bas
is of Therapeutics, 10th ed., McGraw-Hill, New York, N.Y.; Poole and Peterson (e
ds.) (2001) Pharmacotherapeutics for Advanced Practice:A Practical Approach, Lip
pincott, Williams & Wilkins, Phila., Pa.; Chabner and Longo (eds.) (2001) Cancer
Chemotherapy and Biotherapy, Lippincott, Williams & Wilkins, Phila., Pa.を参照
されたい）。治療剤の有効量は、症状を少なくとも１０％；少なくとも２０％；少なくと
も約３０％；少なくとも４０％、または少なくとも５０％減少させることができる。
抗ＶＰ１抗体と共に投与することができるさらなる療法（例えば、予防剤または治療剤
）を、本開示の抗ＶＰ１抗体から５分未満空けて、３０分未満空けて、１時間空けて、約
１時間空けて、約１〜約２時間空けて、約２時間〜約３時間空けて、約３時間〜約４時間
空けて、約４時間〜約５時間空けて、約５時間〜約６時間空けて、約６時間〜約７時間空
けて、約７時間〜約８時間空けて、約８時間〜約９時間空けて、約９時間〜約１０時間空
けて、約１０時間〜約１１時間空けて、約１１時間〜約１２時間空けて、約１２時間〜約
１８時間空けて、１８時間〜２４時間空けて、２４時間〜３６時間空けて、３６時間〜４
８時間空けて、４８時間〜５２時間空けて、５２時間〜６０時間空けて、６０時間〜７２
時間空けて、７２時間〜８４時間空けて、８４時間〜９６時間空けて、または９６時間〜
１２０時間空けて投与することができる。２つ以上の療法を、１回の同じ患者訪問のうち
に投与してもよい。
ある特定の態様では、抗ＶＰ１抗体を、ｉｎ ｖｉｖｏでの適切な分布を確保するよう
に製剤化することができる。例えば、血液脳関門（ＢＢＢ）は多くの高親水性化合物を排
除する。抗ＶＰ１抗体がＢＢＢを通過することを確保するために（必要に応じて）、それ
らを、例えば、リポソーム中で製剤化することができる。リポソームを製造する方法につ
いては、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号明細書；第５，３７４，５４８号明細
書；および第５，３９９，３３１号明細書を参照されたい。リポソームは、特定の細胞ま
たは臓器中に選択的に輸送される１または複数の部分を含み、かくして、標的化薬物送達
を増強してもよい（例えば、Ranade, (1989) J. Clin. Pharmacol. 29:685を参照された
い）。標的化部分の例としては、葉酸またはビオチン（例えば、Low et al.の米国特許第
５，４１６，０１６号明細書を参照されたい）；マンノシド（Umezawa et al., (1988) B
iochem. Biophys. Res. Commun. 153:1038）；抗体（Bloeman et al., (1995) FEBS Lett
. 357:140; Owais et al., (1995) Antimicrob. Agents Chemother. 39:180）；界面活性
プロテインＡ受容体（Briscoe et al., (1995) Am. J. Physiol. 1233:134）；ｐ１２０
（Schreier et al, (1994) J. Biol. Chem. 269:9090）が挙げられ、K. Keinanen; M. L.
Laukkanen (1994) FEBS Lett. 346:123; J. J. Killion; I. J. Fidler (1994) Immunom
ethods 4:273も参照されたい。
本開示は、単独で、または他の療法と組み合わせた抗体を含む医薬組成物を、それを必
要とする対象に投与するためのプロトコールを提供する。組合せ療法（例えば、予防剤ま
たは治療剤）を、同時的または連続的に対象に投与することができる。組合せ療法の療法
（例えば、予防剤または治療剤）を、周期的に投与することもできる。周期的療法は、療
法（例えば、薬剤）の１つに対する耐性の発生を軽減するため、療法（例えば、薬剤）の
１つの副作用を回避もしくは軽減する、および／または療法の効能を改善するための、一
定期間、第１の療法（例えば、第１の予防剤または治療剤）の投与、次いで、一定期間、
第２の療法（例えば、第２の予防剤または治療剤）の投与、およびこの連続的投与の反復
、すなわち、周期を含む。
本開示の組合せ療法の療法（例えば、予防剤または治療剤）を、対象に同時に投与する
ことができる。用語「同時に」は、正確に同時の療法（例えば、予防剤または治療剤）の
投与に限定されないが、むしろ、抗体またはその断片を含む医薬組成物が対象に連続して
、および抗体が他の療法（複数可）と一緒に作用して、それらを別途投与した場合よりも
増大した利益を提供し得るような時間間隔で投与されることを意味する。例えば、それぞ
れの療法を同時に、または異なる時点で任意の順序で連続的に投与することができる；し
かしながら、同時に投与しない場合、それらを十分に近い時間で投与して、所望の治療ま
たは予防効果を提供するべきである。それぞれの療法を、任意の適切な形態で、および任
意の好適な経路により、別々に対象に投与することができる。様々な態様において、療法
（例えば、予防剤または治療剤）を、１５分未満空けて、３０分未満空けて、１時間未満
空けて、約１時間空けて、約１〜約２時間空けて、約２時間〜約３時間空けて、約３時間
〜約４時間空けて、約４時間〜約５時間空けて、約５時間〜約６時間空けて、約６時間〜
約７時間空けて、約７時間〜約８時間空けて、約８時間〜約９時間空けて、約９時間〜約
１０時間空けて、約１０時間〜約１１時間空けて、約１１時間〜約１２時間空けて、２４
時間空けて、４８時間空けて、７２時間空けて、または１週間空けて対象に投与する。他
の態様において、２以上の療法（例えば、予防剤または治療剤）を、同じ患者訪問のうち
に投与する。
組合せ療法の予防剤または治療剤を、同じ医薬組成物中で対象に投与することができる
。あるいは、組合せ療法の予防剤または治療剤を、別々の医薬組成物中、対象に同時に投
与することができる。予防剤または治療剤を、同じか、または異なる投与経路により対象
に投与してもよい。
実施例１：抗ＶＰ１抗体の生成
抗ＶＰ１抗体を発現するＢ細胞を溶解し、ＶＨ（重）およびＶＬ（軽）鎖をＲＴ−ＰＣ
Ｒによって配列決定し、分析して、重要な翻訳後改変（ＰＴＭ）部位を同定した。次いで
、ＶＨおよびＶＬ鎖のプラスミドを、完全なＩｇＧ１抗体の発現のためのＩｇＧ１骨格ベ
クター中、ＣＨＯ哺乳動物細胞株中にトランスフェクトした。
ハイブリドーマ技術を使用するモノクローナル抗体の生成のための方法は、当業界で公
知である（Antibody Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology vol. 901,
2012, Chapter 7: 117）。簡単に述べると、様々な初回−追加戦略、免疫原の用量、お
よびアジュバント（限定されるものではないが、ＦｒｅｕｎｄのアジュバントおよびＭＦ
５９アジュバントを含む）を使用して、メスのＢａｌｂ／ｃマウスを、ＢＫＶ血清型Ｉ、
血清型ＩＶ、およびＪＣＶに由来するＶＬＰで免疫した（個別に、または組み合わせて）
。上手く融合した（増殖している）ハイブリドーマの上清を、ＥＬＩＳＡによって抗ＶＰ
１抗体の存在についてスクリーニングした後、中和アッセイにおいて機能的活性について
スクリーニングした。選択されたマウスＩｇＧに由来するＣＤＲを、ヒトフレームワーク
アクセプター鋳型上に移植することによってヒト化し、哺乳動物ＩｇＧ１骨格発現ベクタ
ー中にクローニングし、完全なＩｇＧ１抗体の発現のためにＣＨＯ哺乳動物細胞株中にト
ランスフェクトした。
ファージディスプレイ技術を使用するモノクローナル抗体の生成のための方法は、当業
界で公知である（Antibody Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology vol
. 901, 2012, Chapter 3: 33）。簡単に述べると、Ｖκを有するｓｃＦｖ形式のヒトＢ細
胞抗体ライブラリーを、増大するストリンジェンシーで３ラウンドの選択にわたって、ビ
オチン化されたＢＫＶ血清型ＩＶのＶＬＰと複合体化したストレプトアビジン結合磁気ビ
ーズを用いる溶液パンニングによって抗ＶＰ１抗体についてスクリーニングした。単離物
をｓｃＦｖとして最初に発現させ、ＥＬＩＳＡによってＢＫＶ血清型ＩＶのＶＬＰと五量
体の両方への結合についてスクリーニングした。次いで、選択された単離物をクローニン
グし、ＩｇＧ１として発現させ、ＥＬＩＳＡによってＶＰ１（血清型ＩおよびＩＶ）への
結合について、および中和アッセイにおいて機能的活性について再分析し、完全なＩｇＧ
１抗体の発現のためにＣＨＯ哺乳動物細胞株中にトランスフェクトした。
抗ＶＰ１抗体の概要を表３に提供する。
Figure 2022002524
Figure 2022002524
実施例２：抗ＶＰ１抗体の親和性成熟
抗ＶＰ１抗体を、変異性ＰＣＲまたはＣＤＲ特異的突然変異誘発によって酵母中で親和
性成熟させた。ＢＫＶの４種の血清型のそれぞれに由来するＶＰ１タンパク質（表４に示
される）を、ＦＡＣＳ分析によって最大３ラウンドの選択における抗原として使用した。
次いで、ＦＡＣＳ分析によってＶＰ１への結合親和性が増強されたＶＨ（重）鎖および／
またはＶＬ（軽）鎖を、哺乳動物ＩｇＧ１骨格発現ベクター中にクローニングし、完全な
ＩｇＧ１抗体の発現のためにＣＨＯ哺乳動物細胞株中にトランスフェクトした。
Figure 2022002524
実施例３：ＢＫウイルスおよびウイルス様粒子（ＶＬＰ）の生成
ＢＫＶ血清型Ｉのゲノムクローンを、ＡＴＣＣ（ｐＢＲ３２２−ＢＫＶ ＭＭ、カタロ
グ番号４５０２６；ｐＢＲ３２２−ＢＫＶ Ｄｕｎｌｏｐ、カタログ番号４５０２５）か
ら取得した。血清型ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶのキメラウイルスの感染性ゲノムクローンを
、以前に記載されたクローニング戦略（Broekema et al, Virology 2010 407:368-373）
を使用して生成した。簡単に述べると、ユニークな制限部位（ＳａｃＩＩ、ＰｍｌＩ）を
、部位特異的突然変異誘発を使用して、ＶＰ１−ＶＰ２−ＶＰ３コード領域にフランキン
グするＢＫＶ血清型Ｉゲノム中に導入した。血清型ＩＩの単離物ＳＢ（ＧｅｎＢａｎｋ受
託番号ＣＡＡ７９５９６．１）、血清型ＩＩＩの単離物ＡＳ（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ａ
ＡＡ４６８８２．１）および血清型ＩＶの株ＩＴＡ−４（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＢＡＦ
７５１３２）に由来するＶＰ１のコード領域を、合成される断片がBroekema et al.,上掲
に記載されたスワップ組合せのために使用されるＳａｃＩＩ−ＰｍｌＩ領域を包含するよ
うに、血清型Ｉの単離物（Ｇｅｎｅｗｉｚ、Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）からＶＰ２／ＶＰ
３コード領域の文脈で合成した。次いで、得られるキメラゲノムクローンを使用して、以
前に記載されたように（Abend et al, J. Virology 2007 81:272-279）、一次腎臓近位尿
細管上皮（ＲＰＴＥ）細胞（ＡＴＣＣ、カタログ番号ＰＣＳ−４００−０１０）中で高力
価感染性ウイルスストックを生成した。
４種のＢＫＶ血清型のそれぞれを代表するＶＬＰを、Ｓf９昆虫細胞中でのＶＰ１の発
現によって生成し、マイクロチップ超音波処理（３ｘ４５秒パルス、パルス間、氷上で５
ｍｉｎ休止）、２０％スクロースクッションを介してＶＬＰをペレット化させることによ
る単離（１１６，０００ｇで２．５時間）、および５ｍｌのＧＥ ＨｉＴｒａｐ Ｑ Ｈ
Ｐカラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ）を用いる陰イオ
ン交換による精製によって１Ｌ培養物に由来する凍結細胞ペレットから抽出した後、１０
ｍｌのＣａｐｔｏ（商標）Ｃｏｒｅ７００（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｔｔｓｂ
ｕｒｇｈ、ＰＡ）樹脂に基づくサイズ排除カラムを使用して精製し、最後にＧＥ Ｓｅｐ
ｈａｃｒｙｌ Ｓ５００ ２６／６０（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｔｔｓｂｕｒ
ｇｈ、ＰＡ）サイズ排除カラム上で精製した。調製されたＶＬＰを、実施例６および７で
ＥＬＩＳＡおよびＳＰＲに基づく結合アッセイにおいて使用した。
実施例４：ＢＫＶ ＶＰ１五量体の精製
ＢＫＶの４種の血清型のそれぞれに由来するＶＰ１タンパク質（以下の表５に示される
配列）を、Ｎ末端ＧＳＴ−６ｘＨｉｓ−ＴＥＶ配列を用いてクローニングし、ｐＧＥＸ目
的ベクター（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ）中にサブクロ
ーニングした。ＧＳＴ融合タンパク質を大腸菌（E.coli）中で発現させ、マイクロフルイ
ダイザー（１５，０００ＰＳＩ）を使用して細胞ペレットから抽出し、２０ｍｌのニッケ
ルセファロース６ Ｆａｓｔ Ｆｌｏｗカラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｔｔ
ｓｂｕｒｇ、ＰＡ）を使用して固定化金属イオンアフィニティクロマトグラフィー（ＩＭ
ＡＣ）により精製した。ＧＳＴ−６ｘＨｉｓ−ＴＥＶタグを、ＴＥＶプロテアーゼと一晩
インキュベートすることによって切断し、５ｍｌのＨｉｓ−Ｔｒａｐ Ｆａｓｔ Ｆｌｏ
ｗカラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇ、ＰＡ）、次いで、Ｓｕｐ
ｅｒｄｅｘ ２００ ２６／６０サイズ排除カラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉ
ｔｔｓｂｕｒｇ、ＰＡ）を使用して最後の精製を実施した。
Figure 2022002524
実施例５：抗ＶＰ１抗体の親和性測定（ＳＥＴアッセイ）
溶液平衡滴定（ＳＥＴ）アッセイを使用して、抗体と４種全部の血清型に由来するＢＫ
Ｖ ＶＰ１五量体との相互作用親和性（ＫＤ）を決定した。抗体を、１ｐＭ濃度（一定）
でアッセイし、ＶＰ１五量体を１０ｎＭの出発濃度から連続希釈した。抗体：ＶＰ１五量
体溶液を一晩インキュベートした後、ＶＰ１五量体で被覆されたＭＳＤアレイプレート（
Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、カタログ番号Ｌ２１ＸＡ、Ｒｏｃｋｖｉｌ
ｌｅ ＭＤ）を使用して未結合の抗体についてアッセイした。プロットを１：１の適合モ
デルと適合させることによって、ＫＤを決定した（Piehler et al. J. Immunol. Methods
. 1997; 201(2):189-206による）。
ＳＥＴアッセイでは、ＫＤ値は、０．９〜５．０ｐＭの範囲であり、ＢＫＶ血清型Ｉ五
量体への抗ＶＰ１抗体の結合と類似していた。Ｐ８Ｄ１１およびＰ８Ｄ１１の誘導体は、
ＢＫＶ血清型ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶの五量体への結合について同等のＫＤ値を有し、
他の抗体と比較した場合、血清型ＩＩの五量体に対しては少なくとも３．５倍高い親和性
を有し、血清型ＩＶの五量体に対しては４７倍高い親和性を有していた。これを、図１Ａ
〜１Ｄに示す。さらに、Ｐ８Ｄ１１およびＰ８Ｄ１１の誘導体は、血清型ＩＩＩの五量体
に対する２．５〜６．０ｐＭの範囲の結合親和性を示したが、他の抗体は、試験した条件
内で血清型ＩＩＩの五量体に検出可能に結合しなかった。これらの抗ＶＰ１抗体に関する
ＳＥＴ親和性データの概要は、図２に見出される。
実施例６：ＶＰ１五量体およびＶＬＰへの抗ＶＰ１抗体の結合（ＥＬＩＳＡ）
ＶＰ１五量体およびＶＬＰへの抗ＶＰ１抗体の結合を、ＥＬＩＳＡによって分析した。
簡単に述べると、Ｉｍｍｕｌｏｎ ２ＨＢプレート（ＶＷＲ、６２４０２−９７２）を、
１００ｎｇ／ウェルのＢＫＶ ＶＬＰまたはＶＰ１五量体で一晩被覆した。抗体を、０．
５％ＢＳＡを含むＰＢＳ中で連続希釈し、抗原で被覆されたプレートに２ｈ結合させた。
プレートをＰＢＳで洗浄した後、ＰＢＳ中の０．５％ＢＳＡ中に１：６０００に希釈され
た二次抗体（ＨＲＰコンジュゲート化ウサギ抗体ヒトＩｇＧ、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏ
ｔｅｃｈカタログ番号６１４０−０５）と共にインキュベートした。プレートをＰＢＳで
洗浄し、テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）マイクロウェルペルオキシダーゼ基質（ＫＰ
Ｌ、５２−００−０３ １Ｌ）を使用して、反応を起こさせた。
抗ＶＰ１抗体ＥＢＢ−Ｃ１９７５−Ａ３、Ａ７、Ｅ７およびＢ５は、ＢＫＶ血清型ＩＶ
に由来するＶＬＰ（０．０４４〜０．１ｎＭの範囲のＩＣ５０）またはＶＰ１五量体（０
．０２６〜０．０７８ｎＭの範囲のＩＣ５０）への類似する結合を示したが、血清型Ｉの
ＶＬＰへの低下した、より変動する結合活性を示した（４．３２〜８５．７ｎＭの範囲の
ＩＣ５０）。このデータを、図４〜６に図示し、図７にまとめる。対照的に、２０８１お
よび２０７５シリーズに由来する抗ＶＰ１抗体は、血清型ＩのＶＬＰに対する増強された
結合活性を示し、そのＩＣ５０は０．０４６〜０．２６７ｎＭの範囲であり、このデータ
を、図８および９に示す。２０７７シリーズのＪＣＶ特異的抗ＶＰ１抗体は、０．０３４
〜０．６５１ｎＭの範囲のＪＣＶ ＶＬＰに対する結合活性を示し、このデータを図１０
および１１に提供する。
実施例７：ＳＰＲによるＶＰ１五量体およびＶＬＰへの抗ＶＰ１抗体の結合
ＶＰ１五量体およびＶＬＰへの抗ＶＰ１抗体の結合を、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）
によって分析した。簡単に述べると、ビオチン化されたプロテインＡを、ストレプトアビ
ジン被覆ＳＰＲチップ表面上に固定し、プロテインＡへの結合により、得られる表面上に
抗ＶＰ１抗体を捕捉する。次いで、ＢＫＶ ＶＰ１五量体またはＶＬＰを表面上に流し、
結合段階中に抗ＶＰ１抗体に結合させた後、解離段階中にバッファー洗浄する。
ＳＰＲを使用して、陽性対照（Ｐ１６５Ｅ２）と比較した、ＢＫＶの４種の血清型への
抗ＶＰ１抗体ＥＢＢ−Ｃ１９７５−Ａ３、Ａ７、Ｅ７、およびＢ５の結合を評価した。４
種の抗体は全て、ＶＰ１五量体に対する非常に類似する結合プロファイルを有していた：
血清型ＩおよびＩＩＩの五量体には結合しない、血清型ＩＩの五量体に対する非定型的結
合（大きいバルクシフトおよびベースラインへの復帰なし）、およびＰ１６５Ｅ２と類似
するが、より低い親和性で血清型ＩＶの五量体に結合する（図３Ａ、３Ｃおよび３Ｅ）。
ＶＬＰについては、ＥＢＢ−Ｃ１９７５−Ａ３、Ａ７、およびＥ７は、類似する結合プロ
ファイルを共有していた：血清型ＩのＶＬＰへの非定型的結合および血清型ＩＩＩのＶＬ
Ｐに結合しない。しかしながら、ＥＢＢ−Ｃ１９７５−Ｂ５の結合プロファイルは、血清
型ＩおよびＩＩＩのＶＬＰへの有意な結合と異なっていたが、ＶＰ１上の異なるエピトー
プへの結合を示している（図３Ｂおよび３Ｄ）。
また、ＳＰＲを使用して、走査アラニン突然変異誘発により、ＶＰ１五量体への抗ＶＰ
１抗体Ｐ１６５Ｅ２、ＮＥＧ４４７、Ｐ７Ｇ１１Ａ、およびＰ８Ｄ１１の結合を特徴付け
た（図１３Ａ〜Ｆおよび図１４）。全ての抗ＶＰ１抗体が、ＶＰ１五量体構造に対する突
然変異の全体的影響のため、Ｆ６６ＡおよびＩ１４５Ａ ＶＰ１突然変異体への結合の低
下を示した（図１３Ｂおよび１３Ｆ）。さらに、Ｋ６９ＡおよびＥ８２Ａは、Ｐ１６５Ｅ
２、ＮＥＧ４４７、およびＰ７Ｇ１１Ａの結合に影響した（図１３Ｄおよび１３Ｅ）。
実施例８：抗ＶＰ１抗体は立体状エピトープに結合する
抗ＶＰ１抗体が立体状エピトープに結合するかどうかを決定するために、ＳＤＳ−ＰＡ
ＧＥによる変性タンパク質のウェスタンブロットおよび天然コンフォメーションにあるタ
ンパク質のドットブロットを使用した。簡単に述べると、ＢＫＶ血清型ＩまたはＩＶのＶ
Ｐ１五量体をＳＤＳ−ＰＡＧＥ上で泳動し、ニトロセルロース膜に転写する（ウェスタン
ブロット）か、またはニトロセルロース膜上に直接スポットした（ドットブロット）。両
方の膜を、抗ＶＰ１抗体、次いで、Ｌｉｃｏｒ Ｏｄｙｓｓｅｙシステムを使用する検出
のための赤外蛍光染料にコンジュゲートされた抗ヒトＩｇＧ二次抗体と共にインキュベー
トした。
線状エピトープを認識することが知られる商業的に入手可能な陽性対照抗体（Ａｂｃａ
ｍ ５３９７７）は、変性および非変性ＶＰ１の両方を検出した。しかしながら、Ｐ１６
５Ｅ２、Ｐ７Ｇ１１およびＰ８Ｄ１１は、ウェスタンブロット上では変性ＶＰ１を検出す
ることができず、ドットブロット上では天然のＶＰ１のみを認識したが、これは、これら
の抗体がＶＰ１の立体状（非線状）エピトープに結合することを示している（図１２Ａお
よび１２Ｂ）。
抗ＶＰ１抗体のエピトープをさらに特徴付けるために、主にビリオン表面上に曝露され
ることが知られるＶＰ１ ＢＣループ中の、細胞表面受容体のための主要な相互作用部位
内にある残基について、走査アラニン突然変異誘発を実施した。これらの突然変異体ＶＰ
１五量体を、実施例７に上記された表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）試験においてＰ８Ｄ１
１およびＰ７Ｇ１１Ａへの結合についてアッセイした。いくつかの位置での突然変異は、
Ｐ７Ｇ１１Ａの結合に影響した（Ｆ６６Ａ、Ｋ６９Ａ、Ｅ８２Ａ、Ｉ１４５Ａ）（図１３
Ａ〜Ｆおよび図１４）。しかしながら、ただ２つだけの部位での突然変異が、Ｐ８Ｄ１１
結合の低下をもたらした（Ｆ６６Ａ、Ｉ１４５Ａ）（図１４）。Ｆ６６およびＩ１４５で
の突然変異は試験した全ての抗体の結合の喪失をもたらしたため、いずれか１つの理論に
よって束縛されるものではないが、これらの突然変異はＶＰ１五量体構造の全体的な破壊
をもたらすと考えられる。試験したＢＣループ突然変異を有する他の全てのＶＰ１五量体
は、Ｐ８Ｄ１１結合を保持した。対照的に、水素−重水素交換試験により、Ｐ８Ｄ１１
Ｆａｂ断片の結合の際のＶＰ１のＥＦループ内の保護された領域が同定された。フォロー
アップ走査アラニン突然変異誘発試験により、この領域内のＰ８Ｄ１１結合のための重要
な接触残基がＹ１６９、Ｒ１７０およびＫ１７２を含み、Ｄ／Ｅ１７５、Ｋ１８１、Ｎ１
８２、Ｔ１８４およびＱ１８６からＭ１９０までが、重水素交換によって決定される重要
な残基であることが確認される（（ＹＲＸＫＸＸ（Ｄ／Ｅ）ＸＸＸＸＸＫＮＸＴＸＱ）（
配列番号５００））。これは、実施例１４〜実施例１７にさらに記載される。
実施例９：抗ＶＰ１抗体によるＢＫウイルスの中和
感染性ＢＫＶ血清型Ｉならびに血清型ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶを代表するキメラウイル
スを、精製抗体と共に１時間予備インキュベートして、結合および中和を可能にした。次
いで、一次腎臓近位尿細管上皮（ＲＰＴＥ）細胞（ＡＴＣＣ、カタログ番号ＰＣＳ−４０
０−０１０）をウイルス−抗体混合物に４時間曝露し、新鮮な培地と交換し、４８時間イ
ンキュベートして、ウイルス進入および遺伝子発現を可能にした。細胞を４％パラホルム
アルデヒドで固定し、免疫蛍光によって分析して、ＴＡｇ発現を検出した（Ｃａｌｂｉｏ
ｃｈｅｍ ＤＰ０２、ｐＡｂ４１６マウス抗ＳＶ４０ ＴＡｇ抗体）。Ｃｅｌｌｏｍｉｃ
ｓ ＡｒｒａｙＳｃａｎ（登録商標）ＶＴＩ ＨＣＳ Ｒｅａｄｅｒを使用する高含量画
像分析によって免疫蛍光を分析して、ＢＫＶ感染細胞（ＴＡｇ陽性、ＤＡＰ１陽性）のパ
ーセントを定量し、そのデータを、未処置対照ウェルと比較した感染の阻害パーセントと
して提示した。
図１５〜２３に示されるように、ＢＫＶの４種全部の血清型（Ｉ〜ＩＶ）による感染を
中和する抗体のサブセットを含む、抗ＶＰ１抗体は、ＢＫＶによる感染を中和した。これ
らの抗ＶＰ１抗体は、Ｐ８Ｄ１１、Ｐ８Ｄ１１の改変、およびＥＢＢ−Ｃ１９７５−Ｂ５
を特に含む。
実施例１０：抗ＶＰ１ウイルス抗体によるＪＣウイルスの中和
感染性ＪＣＶ単離物Ｍａｄ−１およびＭａｄ−４は、同一のＶＰ１配列を有する（Ｇｅ
ｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０４３５１１）。これらのＪＣＶ単離物を、精製抗体と共に１
時間予備インキュベートして、結合および中和を可能にした。次いで、ＣＯＳ７細胞（Ｓ
Ｖ４０ ＴＡｇを発現するアフリカミドリザル腎臓線維芽細胞様細胞株、ＡＴＣＣカタロ
グ番号ＣＲＬ−１６５１）を、ウイルス−抗体混合物に４時間曝露し、新鮮な培地と交換
し、７２時間インキュベートして、ウイルス進入および遺伝子発現を可能にした。細胞を
４％パラホルムアルデヒドで固定し、免疫蛍光によって分析して、ＪＣＶ ＶＰ１発現を
検出した（Ａｂｃａｍ ５３９７７、ウサギポリクローナル抗ＳＶ４０ ＶＰ１抗体）。
Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ ＡｒｒａｙＳｃａｎ（登録商標）ＶＴＩ ＨＣＳ Ｒｅａｄｅｒ（
Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ ＭＡ）を使用する高含量画像分析によっ
てアッセイを分析して、ＪＣＶ感染細胞（ＶＰ１陽性、ＤＡＰ１陽性）のパーセントを定
量し、そのデータを、未処置対照ウェルと比較した感染の阻害パーセントとして提示した
。図２４〜２６に示されるように、Ｐ８Ｄ１１および２０７７シリーズの抗体を含む、抗
ＶＰ１抗体のサブセットは、ＪＣＶによる感染を中和する。
実施例１１：ウイルス耐性
Ｐ８Ｄ１１抗体を用いる耐性選択実験を、ＢＫＶ血清型Ｉまたは血清型ＩＶを感染させ
た腎臓近位尿細管上皮（ＲＰＴＥ）細胞培養物中で実行した。血清型Ｉの試験では、６回
の継代（８４日）でＰ８Ｄ１１を含む培養物中でウイルスの急上昇は観察されず、かくし
て、耐性関連バリアント（ＲＡＶ）は同定されなかった。ウイルスを検出することができ
なかったため、この時点を超えてさらなる継代は行わなかった。対照的に、別の抗体に関
しては、継代３（４２日目）でウイルスの急上昇が検出された。これらの培養物からのＢ
ＫＶ ＶＰ１の配列決定により、ＶＰ１を通して２０個のアミノ酸変化を有する耐性関連
バリアント（ＲＡＶ）が同定されたが、ＶＰ１配列中の特定のアミノ酸の周囲のクラスタ
ーに変化はなかった。このプールされたＲＡＶウイルスのその後の表現型特性評価により
、野生型ウイルスと比較した場合、中和活性の完全な喪失（ＥＣ５０の７，６９２倍を超
えるシフト）が示されたが、Ｐ８Ｄ１１のＥＣ５０の変化はわずかであった（３．９倍）
。さらに、ＶＰ１突然変異体Ｅ８２Ｋが、別の抗ＶＰ１抗体を用いる選択中にＲＡＶとし
て同定され（実施例８を参照）、クローニングされたＥ８２Ｋ突然変異体ウイルスの特性
評価により、このバリアントが野生型ウイルスと比較した場合、ＥＣ５０の１５，８８０
倍のシフトを提供することが示されたが、Ｐ８Ｄ１１に対する交差耐性は示されなかった
。
同様に、ＢＫＶ血清型ＩＶの培養物中では、６回の継代（８４日）後にＰ８Ｄ１１に関
して耐性は検出されなかった。再度、ウイルスを検出することができなかったため、この
時点を超えてさらなる継代は行わなかった。しかしながら、異なる抗ＢＫ抗体に対する耐
性は、早くも継代１（１４日）に選択された。参照からの変化の突然変異としてアミノ酸
Ｌ６８ＲおよびＥ７３Ｋの変化が同定され、それぞれ、ＥＣ５０値の６００倍および２２
７倍のシフトを提供したが、Ｐ８Ｄ１１に対する交差耐性を示さなかった。まとめると、
Ｐ８Ｄ１１は、高い耐性に対する障壁を有し、血清型ＩとＩＶの両方の耐性バリアントに
対する中和活性を維持する。
実施例１２：毒性
ＶＰ１は、細胞表面上に発現されない外因性の非ヒト標的であるため、本明細書に開示
される抗ＶＰ１抗体は、ヒトにおける毒性のリスクが低い。ＴＣＲ試験により、Ｐ８Ｄ１
１による４２のヒト組織および血液スメアの染色がないことが示されたが、ヒトタンパク
質との抗ＶＰ１抗体の交差反応性がないことを支持している。抗ＶＰ１抗体は、ｉｎ ｖ
ｉｔｒｏで抗体依存的細胞媒介性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）を示さなかったが、これは、Ｖ
Ｐ１タンパク質が宿主細胞表面上で発現されないという事実と一致している。
実施例１３：ＪＣＶ ＶＬＰに関するＰ８Ｄ１１のＳＥＴ親和性アッセイ
進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）は、ＪＣウイルスによる免疫不全患者の脳の稀だが致
死性であることが多い感染である。ＪＣウイルスの主要キャプシドタンパク質（ＶＰ１）
は、宿主細胞の表面上のシアル酸受容体への結合に関与する。アミノ酸Ｌ５５およびＳ２
６９などの、ＶＰ１のある特定の突然変異は、シアル酸認識を無効化し、ＰＭＬの発病に
おいて役割を果たす（Chen et al., mAbs 2015; 7(4), 681-692）。これらの２つの突然
変異は、ＰＭＬ患者において頻繁に生じる（Gorelik et al., J.Infect. Dis. 2011 204:
103-114およびReid et al., J. Infect. Dis. 2011; 204:237-244）。本開示の抗体を試
験して、それらが、これらの位置に突然変異を有する突然変異したＪＣＶ ＶＬＰに結合
するかどうかを見た。これらのＶＬＰへの抗ＶＰ１抗体の結合は、これらの共通のＶＰ１
突然変異を担持するＪＣウイルスが療法に対して耐性ではないことを示している。
ＶＬＰの２つの系列の２２倍連続希釈液を、試料バッファー中で調製した。２つの一定
濃度のＰ８Ｄ１１抗体を添加した。使用したＰ８Ｄ１１抗体の濃度は、９ｎＭまたは１ｐ
Ｍのいずれかであった。ＪＣＶコンセンサスの濃度範囲は、１０５μｇ／ｍｌ〜７２ｐｇ
／ｍｌであった。ＪＣＶ Ｌ５５Ｆ突然変異体の濃度範囲は、３００μｇ／ｍｌ〜１４３
ｐｇ／ｍｌであった。ＪＣＶ Ｓ２６９Ｆ突然変異体の濃度範囲は、３００μｇ／ｍｌ〜
１４３ｐｇ／ｍｌであった。６０μｌの容量のそれぞれのＶＬＰ：抗体混合物を、３８４
ウェルのポリプロピレンマイクロタイタープレート（ＰＰ ＭＴＰ）に２回分配した。試
料バッファーは陰性対照として作用し、抗原を含有しない試料は陽性対照として作用した
（Ｂｍａｘ）。プレートを密封し、室温（ＲＴ）で一晩（ｏ／ｎ）インキュベートした。
３８４ウェルの標準ＭＳＤアレイプレートを、２および０．００２μｇ／ｍｌのＢＫＶ−
ＶＰ１血清型Ｉ五量体タンパク質でｏ／ｎ被覆した。５０μｌ／ウェルの洗浄バッファー
で３回洗浄した後、プレートを、ＲＴで１時間、５０μｌ／ウェルのブロッキングバッフ
ァーでブロッキングした。洗浄した後、３０μｌ／ウェル容量のそれぞれのＶＬＰ：抗体
混合物を、ＰＰ ＭＴＰから被覆されたＭＳＤプレートに移し、ＲＴで２０ｍｉｎインキ
ュベートした。さらなる洗浄ステップの後、試料バッファー中の３０μｌの検出抗体（１
：２０００希釈）を各ウェルに添加し、ＲＴで３０ｍｉｎインキュベートした。ＭＳＤプ
レートを洗浄し、３５μｌ／ウェルの読取りバッファーを添加し、５ｍｉｎインキュベー
トした。ＭＳＤ ＳＥＣＴＯＲ Ｉｍａｇｅｒ ６０００を用いて、ＥＣＬシグナルを測
定した。
使用した試薬は、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（ＶＷＲカタログ番号４２２３５１Ｓ
）、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）１０ｘ（Ｔｅｋｎｏｖａカタログ番号Ｐ０１９５）
、ＭＳＤ Ｒｅａｄ Ｂｕｆｆｅｒ Ｔ ４ｘ（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅ
ｒｙカタログ番号Ｒ９２ＴＣ−１）、Ｔｒｉｓ緩衝生理食塩水（ＴＢＳ）２０ｘ（Ｔｅｋ
ｎｏｖａカタログ番号Ｔ１６８０）、Ｔｗｅｅｎ−２０（ＶＷＲカタログ番号４３７０８
２Ｑ）であった。使用したバッファーは、ブロッキングバッファー：１ｘＰＢＳ＋５％（
ｗ／ｖ）ＢＳＡ、被覆バッファー：１ｘＰＢＳ、試料バッファー：１ｘＰＢＳ＋０．５％
（ｗ／ｖ）ＢＳＡ＋０．０２％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ−２０、洗浄バッファー：１ｘＴＢ
Ｓ＋０．０５％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ−２０および読取りバッファー：１ｘＭＳＤ Ｒｅ
ａｄ Ｂｕｆｆｅｒであった。
溶液平衡滴定（ＳＥＴ）アッセイを使用して、実施例５に記載のようにＰ８Ｄ１１とＪ
ＣＶ ＶＬＰとの相互作用親和性（ＫＤ）を決定した。Ｐ８Ｄ１１抗体を、９ｎＭまたは
１ｐＭの濃度（一定）でアッセイし、ＪＣＶ ＶＬＰを以下のように連続希釈した：コン
センサスＶＬＰは１０５μｇ／ｍｌ〜７２ｐｇ／ｍｌの範囲であり、Ｌ５５ＦおよびＳ２
６９Ｆ突然変異体ＶＬＰは両方とも３００μｇ／ｍｌ〜１４３ｐｇ／ｍｌの範囲であった
。抗体：ＶＰ１五量体溶液を一晩インキュベートした後、ＶＰ１五量体で被覆したＭＳＤ
アレイプレート（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、カタログ番号Ｌ２１ＸＡ
、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ ＭＤ）を使用して未結合の抗体についてアッセイした。プロット
を１：１の適合モデルと適合させることによって、ＫＤを決定した（Piehler et al. J.
Immunol. Methods. 1997; 201(2):189-206による）。Ｓａｐｉｄｙｎｅ（Ｂｏｉｓｅ Ｉ
Ｄ）からのＫｉｎＥｘＡ（登録商標）Ｐｒｏおよびｎ−Ｃｕｒｖｅ Ａｎａｌｙｓｉｓソ
フトウェアを使用することにより、分析を実施した。
図２７は、表形式のＳＥＴアッセイの結果を記載する。このデータは、コンセンサスＪ
ＣＶ ＶＬＰおよびＰＭＬと一般的に関連するＶＰ１突然変異を含有するＶＬＰに対する
Ｐ８Ｄ１１抗体の親和性の決定（ＫＤ）を提供する。Ｐ８Ｄ１１は、低ナノモル濃度範囲
で全てのＪＣＶ ＶＬＰに対する結合親和性を示した。しかしながら、Ｌ５５Ｆ突然変異
体に対する結合親和性は、野生型（コンセンサス）およびＳ２６９Ｆ突然変異体ＶＬＰに
対する親和性の約１／２であった。したがって、これは、Ｐ８Ｄ１１抗体が野生型ＪＣウ
イルスまたはＰＭＬと一般的に関連する突然変異を有するＪＣウイルスのいずれかに対し
て依然として有効な療法であることを示している。
実施例１４：エピトープマッピングのための重水素交換試験（ＢＫＶ ＶＰ１五量体と
の複合体にあるＰ８Ｄ１１ Ｆａｂ）
重水素交換質量分析（ＨＤｘ−ＭＳ）は、タンパク質のアミド骨格への重水素取込みを
測定するものである。これらの測定値は、アミドの溶媒接近性および骨格アミドの水素結
合ネットワークの変化に対して高感度である。ＨＤｘ−ＭＳは、アポおよびリガンド結合
などの２つの異なる状態のタンパク質を比較するために使用されることが多く、ペプシン
による迅速な消化とカップリングする。そのような実験において、当業者であれば、２つ
の異なる状態間で異なる重水素取込みを示す領域、典型的には、１０〜１５アミノ酸を見
つけることができる。保護される領域は、リガンド結合に直接関与するか、またはリガン
ドへの抗体の結合によりアロステリックに影響される。
これらの実験では、ＢＫＶ ＶＰ１タンパク質（配列番号５０２）の重水素取込みを、
Ｐ８Ｄ１１ Ｆａｂ断片の非存在下および存在下で測定した。Ｆａｂ断片の結合時に重水
素取込みの低下を示すＶＰ１中の領域はエピトープ中に含まれる可能性が高いが、測定の
性質のため、直接的な結合部位から遠い変化を検出することも可能である（アロステリッ
ク効果）。一般に、最も多い量の保護を有する領域は、直接結合に関与する。
エピトープマッピング実験を、ＬＥＡＰ（登録商標）ロボットシステム、ｎａｎｏＡＣ
ＱＵＩＴＹ（登録商標）ＵＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍ、およびＳｙｎａｐｔ（登録商標）Ｇ２
質量分析計を含む、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｎａｐｔ（登録商標）Ｇ２ ＨＤｘ−ＭＳプラッ
トフォーム上で行う。この方法においては、３組の対照実験を以下のように実行する。Ｂ
ＫＶ血清型ＩのＶＰ１五量体を、１１０μｌの９５％重水素化ＰＢＳバッファー（ｐＨ７
．４）中に希釈し、ベンチローテータ上、室温で２５分間インキュベートする（％Ｄ＝８
５．５％）。重水素交換を、氷上で５ｍｉｎ、冷クエンチバッファー（６Ｍ尿素および１
Ｍ ＴＣＥＰ ｐＨ＝２．５）で１：１希釈することによりクエンチする。クエンチした
後、チューブをＬＥＡＰシステム（サーモボックスは２℃に設定する）上に移し、クエン
チした試料を、分析のためにＬＥＡＰシステムによりＵＰＬＣシステム上に注入する。Ｕ
ＰＬＣシステムは、１２℃に維持された固定化ペプシンカラム２．１ｍｍ ｘ ３０ｍｍ
（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ２−３１３１−００）を組み込む。８分で２〜
３５％のアセトニトリル勾配およびＷａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ ＣＳＨ Ｃ１８ １．０ｘ
１００ｍｍカラムを分離のために使用する。次に、３組の実験を、抗体を使用して実行す
る。Ｐ８Ｄ１１ Ｆａｂ断片を、標準的な技術を使用してプロテインＧアガロースビーズ
（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃａｔ＃２２８５１）上に固定する。簡単に述
べると、抗体を遠心分離して、保存バッファーを除去する。次いで、２００μｌのＰＢＳ
バッファー（ｐＨ７．４）およびある濃度のＶＰ１五量体を、固定されたＰ８Ｄ１１ Ｆ
ａｂ断片に添加し、室温で３０ｍｉｎインキュベートする。インキュベーション後、複合
体を遠心分離し、２００μｌのＰＢＳバッファーで洗浄し、再度遠心分離する。重水素交
換のために、２００μｌの重水素化ＰＢＳを、室温で２５分間のインキュベーションのた
めに抗原−抗体複合体に添加する（％Ｄ＝８５．５％）。次いで、重水素バッファーを除
去し、すぐに、１２５μｌの氷冷クエンチバッファーを添加する。５分間クエンチした後
、カラムを遠心分離し、流出液を、予め冷却したＨＰＬＣバイアルに移す。対照実験とし
て同じオンラインペプシン消化／ＬＣ−ＭＳ設定を使用して、試料を分析する。
これらの測定の結果を、図２８にまとめる。図２８は、対照とＰ８Ｄ１１抗体に結合し
た試料との間のベースライン補正された差異を、測定の標準誤差で除算したものを示す。
このプロットにおいて、負の値が大きいほど、ＢＫＶ血清型ＩのＶＰ１五量体へのＰ８Ｄ
１１ Ｆａｂ断片の結合時に所与の領域における保護の量が大きいことを示す。Ｐ８Ｄ１
１ Ｆａｂ断片の結合時に、本発明者らは、ＶＰ１タンパク質のアミノ酸１６８〜１９０
において最も有意な量の保護を観察する。表１中で太字および下線付きの配列（（ＮＹＲ
ＴＫＹＰＸＧＴＸＸＰＫＮＸＴＸＱＳＱＶＭ）（配列番号５０１））について見ることが
できるように、ＥＦループのこの領域は、ＢＫウイルスの４種全部の血清型およびＪＣウ
イルスの間で高度に保存されている。
結論として、重水素マッピングデータは、Ｐ８Ｄ１１抗体がＢＫＶ ＶＰ１のＥＦルー
プ内のエピトープに結合することを示している。この領域は、４種全部のＢＫＶ血清型お
よびＪＣウイルスの間で高度に保存されており、かくして、Ｐ８Ｄ１１が４種全部のＢＫ
Ｖ血清型およびＪＣウイルスにわたって中和活性を有するという結果を支持する。
実施例１５：Ｐ８Ｄ１１のエピトープマッピングのための標的化アラニン走査およびＳ
ＰＲ
Ｂｉａｃｏｒｅ表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を使用して、走査アラニン突然変異誘発
によりエピトープマッピングのために生成されたＶＰ１五量体への抗ＶＰ１抗体の結合を
特徴付けた。実験を、０．００５％Ｔｗｅｅｎ ２０界面活性剤（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ
、カタログ番号６５５２０６）を添加したリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中、２５℃で
実施し、Ｂｉａｃｏｒｅ Ｔ−２００機器（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓ
ｃｉｅｎｃｅｓ）上で泳動した。ビオチン化されたプロテインＡ（Ｓｉｇｍａ、カタログ
番号Ｐ２１６５）を、約１２００応答単位（ＲＵ）でシリーズＳのストレプトアビジンセ
ンサーチップ上に固定し、残存する遊離ストレプトアビジン部位を、ビオチン−ＰＥＧ（
Ｐｉｅｒｃｅ ＥＺ−Ｌｉｎｋ、カタログ番号ＰＩ２１３４６）でブロッキングした。３
０μｌ／分の流量で４秒間の注入により、調製されたプロテインＡセンサーチップ上で抗
体を捕捉した。抗体をフローセル２、３および４上に２０〜４０ＲＵで固定したが、フロ
ーセル１は抗体を含まない参照セルとして残した。次いで、ＶＰ１五量体を、１００μｌ
／ｍｉｎで２００秒間、チップ上に注入した後、解離をモニタリングするためにバッファ
ーを注入した。それぞれの五量体と五量体濃度との間で、センサーチップ表面を、３０μ
ｌ／分で６０秒間、２５ｍＭ ＮａＯＨの注入により再生して、次のサイクルのためにプ
ロテインＡ表面上での抗体の再捕捉の前に抗体を除去した。二重参照減算を適用するＧＥ
ＢｉａＥｖａｌｕａｔｉｏｎソフトウェア中でデータ分析を行った。ＶＰ１五量体結合
に対するアラニン突然変異誘発の効果の評価を、結合ＲＵレベルの比較により達成し、結
合曲線の形状を、野生型五量体のものと比較した。
以前に考察されたように、抗体Ｐ８Ｄ１１およびＰ７Ｇ１１Ａのためのエピトープは、
立体状であり、非連続的である（図１２Ａ〜Ｂ）。ここで、ＢＫＶ ＶＰ１のＥＦループ
中のＹ１６９、Ｒ１７０およびＫ１７２でのアラニンへの単一突然変異は、Ｐ８Ｄ１１の
結合を無効化する（図２９Ａおよび２９Ｂ）。Ｙ１６９およびＲ１７０での突然変異はま
た、Ｐ７Ｇ１１Ａ抗体の結合も無効化するが、この抗体の結合は、ＢＫＶ ＶＰ１のＥＦ
ループのＫ１７２位での変化によって影響されない（図２９Ａおよび２９Ｃ）。
実施例１６：ｘ線結晶解析によるエピトープマッピング
五量体形式のＢＫＶ主要キャプシドタンパク質ＶＰ１に結合した抗体Ｐ８Ｄ１１のｓｃ
Ｆｖ鎖の結晶構造を決定した。以下に詳述されるように、ｓｃＦｖ：ＢＫＶ−ＶＰ１五量
体の５．５：１の溶液を使用して、それぞれの五量体に結合した５つのｓｃＦｖ鎖から構
成される結晶学的に好適な複合体を生成した。次いで、タンパク質結晶学を使用して、原
子分解構造を生成し、エピトープを定義した。
結晶化および構造決定
Ｐ８Ｄ１１ ｓｃＦｖ／ＢＫＶ−ＶＰ１複合体を５．２ｍｇ／ｍｌに濃縮し、結晶化に
ついてスクリーニングした。データ収集のための結晶を、１８℃での懸滴蒸気拡散によっ
て成長させた。１．０μｌの複合体と、２５％（ｗ／ｖ）ＰＥＧ３３５０、０．２Ｍ塩化
マグネシウムおよび０．１Ｍ Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ ｐＨ７．０を含有する１．０μｌのリ
ザーバ溶液とを混合し、３５０μｌの同じリザーバ溶液に対して液滴を平衡化させること
によって、結晶を成長させた。結晶は一晩成長し、数日間、成長し続けた。データ収集の
前に、結晶を７５％のリザーバ溶液＋２５％のグリセロールに移し、液体窒素中で簡易冷
却した。
回折データを、Ｒｉｇａｋｕ ＦＲＥ＋銅源およびＲ軸Ｘ線回折装置上、社内で収集し
た。データを、Ａｕｔｏｐｒｏｃ（Ｇｌｏｂａｌ Ｐｈａｓｉｎｇ，ＬＴＤ）を使用して
プロセッシングおよびスケーリングした。ＢＫＶ−ＶＰ１のデータを、セル寸法ａ＝２２
４．４Å、ｂ＝２２４．４Å、ｃ＝１４４．０４Å、アルファ＝９０°、ベータ＝９０°
、ガンマ＝９０°を有する空間群Ｐ４２２１２中、２．６６Åにプロセッシングした。複
合体の構造を、検索モデルとしてＢＫＶ−ＶＰ１五量体とのＰｈａｓｅｒ（McCoy et al.
, (2007) J. Appl. Cryst. 40:658-674）を使用する分子置き換えにより分解した。最終
モデルを、ＣＯＯＴ（Emsley & Cowtan (2004) Acta Cryst. D60:2126-2132）中で構築し
、Ｂｕｓｔｅｒ（Ｇｌｏｂａｌ Ｐｈａｓｉｎｇ，ＬＴＤ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＵＫ）
を用いて改良した。ＲｗｏｒｋおよびＲｆｒｅｅ値は、それぞれ、１７．１％および２１
．４％である；結合長さおよび結合角の二乗平均平方根（ｒ．ｍ．ｓ）偏差値は、それぞ
れ、０．０１０Åおよび１．１８°である。
Ｐ８Ｄ１１ ｓｃＦｖと接触するＢＫＶ−ＶＰ１五量体の残基、相互作用の種類、およ
び埋没表面積は、全てＰＩＳＡ（Krissinel et al., (2007) J Mol Biol. 372:774-97）
により同定され、以下の表６に列挙される。ＶＰ１五量体のそれぞれの単量体は、Ｐ８Ｄ
１１抗体のための単一の単離されたエピトープを含有することが見出された。かくして、
５つのｓｃＦｖドメインは、５つの化学的および立体的に等価な位置でそれぞれの五量体
に結合する。それぞれのエピトープでの相互作用に関する詳細は本質的に同一であり、た
だ１つのｓｃＦｖ／ＶＰ１−エピトープ境界面がここで分析される。
ＢＫＶ−ＶＰ１上のＰ８Ｄ１１−ｓｃＦｖのエピトープ
全体的構造
それぞれのポリオーマウイルスＶＰ１五量体構造の全体的な折畳みは、三次構造のレベ
ルで高度に相同性である。一次配列は、６９〜８５％で同一性に関してよく保存されてい
る。それぞれの五量体は、別の５つの鎖のβシートに対してスタッキングする３鎖βシー
ト、次いで、４鎖βシートによりそれぞれ構成される、５つの単量体から構成される。Ｐ
８Ｄ１１ ｓｃＦｖは、ＶＨとＶＬドメインとの間に２０アミノ酸のリンカーを有するＶ
Ｈ−ＶＬ融合タンパク質である。図３０に示されるように、ＶＨ−ＶＬ融合タンパク質は
、ＢＫＶ−ＶＰ１五量体の側部外表面上に位置するエピトープに結合する。
Ｐ８Ｄ１１のエピトープ
ＢＫＶ−ＶＰ１／Ｐ８Ｄ１１複合体の結晶構造を使用して、ＢＫＶ−ＶＰ１上のＰ８Ｄ
１１エピトープを同定する。Ｐ８Ｄ１１−ｓｃＦｖによるＶＰ１上の相互作用表面は、い
くつかの連続的および不連続的（すなわち、非連続的）配列：すなわち、表６に詳述され
る残基７７〜８０、１６９〜１８６、および１９１〜１９２によって形成される。これら
の残基は、Ｐ８Ｄ１１−ｓｃＦｖによって認識される三次元立体状エピトープを形成する
（図３１Ａ〜Ｂ）。結晶学により定義されるこのエピトープは、水素重水素交換質量分析
（ＨＤｘ−ＭＳ）により定義されるものと良好に一致し、残基１６８〜１９０はＰ８Ｄ１
１−Ｆａｂによって実質的に保護される（図２８）。また、エピトープの重要アミノ酸に
対して行われたアラニン走査とも良好に一致し（図２９Ａ〜Ｃ）、ＴＹＲ１６９、ＡＲＧ
１７０およびＬＹＳ１７２は、Ｐ８Ｄ１１抗体のエピトープの一部である接触残基である
ことが示された。
ＢＫＶ−ＶＰ１上のＰ８Ｄ１１−ｓｃＦｖエピトープ。結晶構造中でＰ８Ｄ１１−ｓｃ
Ｆｖと接触するＢＫＶ−ＶＰ１の全ての残基を、ＰＩＳＡによって同定し、Ｐ８Ｄ１１−
ｓｃＦｖによるその埋没表面積によって列挙および選別する。適用可能な場合、相互作用
の種類も列挙する。
Figure 2022002524
Figure 2022002524
実施例１８：製剤
本明細書に記載の抗ＶＰ１抗体は、ラムダ軽鎖を有するモノクローナル抗体、ＩｇＧ１
アイソタイプであり、凍結乾燥することができる。これらの抗体は、ヒスチジン−スクロ
ース製剤バッファー中に可溶性であり、４週間安定である。さらに、抗ＶＰ１抗体は、最
小限に製剤化される薬物物質（例えば、安定剤の非存在下でヒスチジンバッファー中の）
として２００ｍｇ／ｍｌ超で可溶性であった。
その後の静脈内投与のために、得られた溶液を、通常、担体溶液中にさらに希釈して、
輸注用のすぐに使える抗体溶液にする。
最も安定な製剤を選択するための重要な安定性指示分析方法は、特に、凝集レベルを決
定するためのサイズ排除クロマトグラフィー、肉眼では見ることができない粒子状物質の
試験、および効力試験を包含していた。
本明細書に記載の実施例および態様は例示目的に過ぎず、それに照らして様々な改変ま
たは変更が当業者に対して示唆され、本出願および添付の特許請求の範囲の精神および範
囲の中に含まれることが理解される。
本明細書に記載の実施例および態様は例示目的に過ぎず、それに照らして様々な改変または変更が当業者に対して示唆され、本出願および添付の特許請求の範囲の精神および範囲の中に含まれることが理解される。

以下の態様を包含し得る。
［１］ 抗体であって、前記抗体またはその抗原結合性断片がＶＰ１に特異的に結合する、抗体。
［２］ 前記抗体またはその抗原結合性断片が、ＢＫウイルス血清型Ｉ〜血清型ＩＶのＶＰ１に特異的に結合する、上記［１］に記載の抗体。
［３］ 前記抗体または抗原結合性断片が、表１の少なくとも１つのＶＰ１に特異的に結合する、上記［１］に記載の抗体。
［４］ 前記抗体またはその抗原結合性断片が、表１の２つ以上のＶＰ１血清型に結合する、上記［１］に記載の抗体。
［５］ 前記抗体またはその抗原結合性断片が、
ａ）ＢＫＶ ＶＰ１血清型ＩおよびＢＫＶ ＶＰ１血清型ＩＩ；
ｂ）ＢＫＶ ＶＰ１血清型ＩおよびＢＫＶ ＶＰ１血清型ＩＩＩ；
ｃ）ＢＫＶ ＶＰ１血清型ＩおよびＢＫＶ ＶＰ１血清型ＩＶ；
ｄ）ＢＫＶ ＶＰ１血清型ＩＩおよびＢＫＶ ＶＰ１血清型ＩＩＩ；ならびに
ｅ）ＢＫＶ ＶＰ１血清型ＩおよびＪＣＶ ＶＰ１
に結合する、上記［４］に記載の抗体。
［６］ 前記抗体またはその抗原結合性断片が、５．０ｐＭ以下の結合親和性でＢＫＶ血清型Ｉに結合し、または２９．０ｐＭ以下の結合親和性でＢＫＶ血清型ＩＩに結合し、または６．０ｐＭ以下の結合親和性でＢＫＶ血清型ＩＩＩに結合し、または１８５．０ｐＭ以下の結合親和性でＢＫＶ血清型ＩＶに結合し、または４３６ｐＭ以下の結合親和性でＪＣＶに結合する、上記［１］に記載の抗体。
［７］ 前記抗体または抗原結合性断片が、ＶＰ１エピトープ（配列番号５００または配列番号５０１）に特異的に結合する、上記［１］に記載の抗体。
［８］ 抗体であって、前記抗体またはその抗原結合性断片が、
（ｉ）（ａ）配列番号６のＨＣＤＲ１（ＣＤＲ−相補性決定領域）、（ｂ）配列番号７のＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号１６のＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号１７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号１８のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉ）（ａ）配列番号２６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２７のＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号２８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号３６のＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号３７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号３８のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｉｉ）（ａ）配列番号４６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号４７のＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号４８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号５６のＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号５７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号５８のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｖ）（ａ）配列番号６６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号６７のＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号６８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号７６のＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号７７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号７８のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖ）（ａ）配列番号８６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号８７のＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号８８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号９６のＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号９７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号９８のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉ）（ａ）配列番号１０６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１０７のＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号１０８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号１１６のＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号１１７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号１１８のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉｉ）（ａ）配列番号１２６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１２７のＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号１２８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号１３６のＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号１３７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号１３８のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
（ｖｉｉｉ）（ａ）配列番号１４６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１４７のＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号１４８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号１５６のＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号１５７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号１５８のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
（ｉｘ）（ａ）配列番号１６６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１６７のＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号１６８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号１７６のＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号１７７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号１７８のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
（ｘ）（ａ）配列番号１８６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１８７のＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号１８８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号１９６のＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号１９７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号１９８のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
（ｘｉ）（ａ）配列番号２０６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２０７のＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号２０８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号２１６のＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号２１７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号２１８のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
（ｘｉｉ）（ａ）配列番号２２６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２２７のＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号２２８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号２３６のＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号２３７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号２３８のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
（ｘｉｉｉ）（ａ）配列番号２４６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２４７のＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号２４８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号２５６のＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号２５７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号２５８のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
（ｘｉｖ）（ａ）配列番号２６６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２６７のＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号２６８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号２７６のＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号２７７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号２７８のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
（ｘｖ）（ａ）配列番号２８６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２８７のＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号２８８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号２９６のＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号２９７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号２９８のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
（ｘｖｉ）（ａ）配列番号３０６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号３０７のＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号３０８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号３１４のＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号３１５のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号３１６のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
（ｘｖｉｉ）（ａ）配列番号３２２のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号３２３のＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号３２４のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号３３２のＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号３３３のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号３３４のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
（ｘｖｉｉｉ）（ａ）配列番号３４２のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号３４３のＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号３４４のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号３４９のＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号３５０のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号３５１のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
（ｘｉｘ）（ａ）配列番号３５６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号３５７のＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号３５８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号３６３のＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号３６４のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号３６５のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
（ｘｘ）（ａ）配列番号３７０のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号３７１のＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号３７２のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号３７７のＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号３７８のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号３７９のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
（ｘｘｉ）（ａ）配列番号３８４のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号３８５のＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号３８６のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号３９１のＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号３９２のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号３９３のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
（ｘｘｉｉ）（ａ）配列番号３９８のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号３９９のＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号４００のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号４０５のＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号４０６のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号４０７のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
（ｘｘｉｉｉ）（ａ）配列番号４１２のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号４１３のＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号４１４のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号４１９のＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号４２０のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号４２１のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
（ｘｘｉｖ）（ａ）配列番号４２６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号４２７のＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号４２８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号４３３のＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号４３４のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号４３５のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
（ｘｘｖ）（ａ）配列番号４４０のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号４４１のＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号４４２のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号４４７のＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号４４８のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号４４９のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
（ｘｘｖｉ）（ａ）配列番号４５４のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号４５５のＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号４５６のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号４６１のＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号４６２のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号４６３のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
（ｘｘｖｉｉ）（ａ）配列番号４６８のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号４６９のＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号４７０のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号４７５のＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号４７６のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号４７７のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域；
（ｘｘｖｉｉｉ）（ａ）配列番号４８２のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号４８３のＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号４８４のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号４８９のＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号４９０のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号４９１のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域
を含む、抗体。
［９］ ＣＤＲ内の少なくとも１つのアミノ酸が、表２の別の抗ＶＰ１抗体の対応するＣＤＲの対応する残基により置換される、上記［８］に記載の抗体。
［１０］ ＣＤＲ内の１または２つのアミノ酸が改変、欠失または置換されている、上記［８］に記載の抗体。
［１１］ 表３中の改変を含有する、上記［８］に記載の抗体。
［１２］ 前記可変重鎖領域または前記可変軽鎖領域のいずれかにわたって少なくとも９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８または９９％の同一性を保持する、上記［８］に記載の抗体。
［１３］ モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト操作抗体、ヒト抗体、一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）または抗体断片である、上記［８］に記載の抗体。
［１４］ 前記抗体またはその抗原結合性断片が、
（ｉ）配列番号１２を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号２２を含む軽鎖可変領域（ｖＬ）；
（ｉｉ）配列番号３２を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号４２を含む軽鎖可変領域（ｖＬ）；
（ｉｉｉ）配列番号５２を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号６２を含む軽鎖可変領域（ｖＬ）；
（ｉｖ）配列番号７２を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号８２を含む軽鎖可変領域（ｖＬ）；
（ｖ）配列番号９２を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号１０２を含む軽鎖可変領域（ｖＬ）；
（ｖｉ）配列番号１１２を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号１２２を含む軽鎖可変領域（ｖＬ）；
（ｖｉｉ）配列番号１３２を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号１４２を含む軽鎖可変領域（ｖＬ）；
（ｖｉｉｉ）配列番号１５２を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号１６２を含む軽鎖可変領域（ｖＬ）；
（ｉｘ）配列番号１７２を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号１８２を含む軽鎖可変領域（ｖＬ）；
（ｘ）配列番号１９２を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号２０２を含む軽鎖可変領域（ｖＬ）；
（ｘｉ）配列番号２１２を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号２２２を含む軽鎖可変領域（ｖＬ）；
（ｘｉｉ）配列番号２３２を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号２４２を含む軽鎖可変領域（ｖＬ）；
（ｘｉｉｉ）配列番号２５２を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号２６２を含む軽鎖可変領域（ｖＬ）；
（ｘｉｖ）配列番号２７２を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号２８２を含む軽鎖可変領域（ｖＬ）；
（ｘｖ）配列番号２９２を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号３０２を含む軽鎖可変領域（ｖＬ）；
（ｘｖｉ）配列番号３１２を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号３２０を含む軽鎖可変領域（ｖＬ）；
（ｘｖｉｉ）配列番号３２８を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号３３８を含む軽鎖可変領域（ｖＬ）；
（ｘｖｉｉｉ）配列番号３４８を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号３５５を含む軽鎖可変領域（ｖＬ）；
（ｘｉｘ）配列番号３６２を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号３６９を含む軽鎖可変領域（ｖＬ）；
（ｘｘ）配列番号３７６を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号３８３を含む軽鎖可変領域（ｖＬ）；
（ｘｘｉ）配列番号３９０を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号３９７を含む軽鎖可変領域（ｖＬ）；
（ｘｘｉｉ）配列番号４０４を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号４１１を含む軽鎖可変領域（ｖＬ）；
（ｘｘｉｉｉ）配列番号４１８を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号４２５を含む軽鎖可変領域（ｖＬ）；
（ｘｘｉｖ）配列番号４３２を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号４３９を含む軽鎖可変領域（ｖＬ）；
（ｘｘｖ）配列番号４４６を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号４５３を含む軽鎖可変領域（ｖＬ）；
（ｘｘｖｉ）配列番号４６０を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号４６７を含む軽鎖可変領域（ｖＬ）；
（ｘｘｖｉｉ）配列番号４７４を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号４８１を含む軽鎖可変領域（ｖＬ）；または、
（ｘｘｖｉｉｉ）配列番号４８８を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号４９５を含む軽鎖可変領域（ｖＬ）
を含む、上記［１］に記載の抗体。
［１５］ 前記可変軽鎖領域または可変重鎖領域のいずれかにわたって少なくとも９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８または９９％の同一性を保持する、上記［１４］に記載の抗体またはその断片。
［１６］ 前記可変軽鎖領域または可変重鎖領域内の１、２、３、４または５個であるが、１０個未満のアミノ酸が改変、欠失または置換されている、上記［１４］に記載の抗体。
［１７］ モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト操作抗体、ヒト抗体、一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）または抗体断片である、上記［１４］に記載の抗体。
［１８］ 前記抗体またはその断片が減少したグリコシル化を有するか、もしくはグリコシル化を有さないか、または低フコシル化されている、上記［１］〜［１７］のいずれか１項に記載の抗体。
［１９］ 薬学的に許容される担体をさらに含む、上記［１］〜［１８］のいずれか１項に記載の抗体またはその断片を含む医薬組成物。
［２０］ 前記薬学的に許容される担体がヒスチジンまたは糖を含有する、上記［１９］に記載の医薬組成物。
［２１］ 前記糖がスクロースである、上記［２０］に記載の医薬組成物。
［２２］ 前記のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合性断片を複数含む医薬組成物であって、前記組成物中の抗体の少なくとも０．０５％、０．１％、０．５％、１％、２％、３％、５％以上が、α２，３−結合シアル酸残基を有する、医薬組成物。
［２３］ 前記のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合性断片を複数含む医薬組成物であって、前記抗体がいずれもバイセクティングＧｌｃＮＡｃを含まない、医薬組成物。
［２４］ 凍結乾燥物として調製される、前記のいずれか１項に記載の抗体またはその断片を含む医薬組成物。
［２５］ 上記［１］または上記［１９］に記載の抗体または医薬組成物の有効量を、必要とする患者に注射または輸注により投与することを含む、ＢＫウイルスまたはＪＣウイルス感染を中和する方法。
［２６］ 必要とする患者がＢＫウイルス尿症またはＢＫウイルス血症と診断される、上記［２５］に記載の方法。
［２７］ 上記［１］または上記［１９］に記載の抗体または医薬組成物の有効量を、必要とする患者に注射または輸注により投与することを含む、ＢＫウイルスまたはＪＣウイルスと関連する障害を処置する、またはその可能性を低減させる方法であって、前記障害がネフロパシー、ＢＫＶＡＮ、出血性膀胱炎（ＨＣ）、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）、顆粒細胞ニューロパシー（ＧＣＮ）、間質性腎疾患、尿管狭窄、血管炎、大腸炎、網膜炎、髄膜炎、および免疫再構築症候群（ＩＲＩＳ）である、方法。
［２８］ 前記抗体または組成物が注射または輸注の前に再構成される、上記［２５］または［２７］に記載の方法。
［２９］ 前記抗体または医薬組成物が、別の治療剤と組み合わせて投与される、上記［２５］または［２７］に記載の方法。
［３０］ 前記治療剤が免疫抑制剤である、上記［２９］に記載の方法。
［３１］ 前記免疫抑制剤が、モノホスフェートデヒドロゲナーゼ阻害剤、プリン合成阻害剤、カルシニューリン阻害剤またはｍＴＯＲ阻害剤である、上記［３０］に記載の方法。
［３２］ 免疫抑制剤がミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、ミコフェノール酸ナトリウム、アザチオプリン、タクロリムス、シロリムスまたはシクロスポリンである、上記［３１］に記載の方法。
［３３］ 前記治療剤がさらなる抗ＶＰ１抗体である、上記［２９］に記載の方法。
［３４］ 医薬としての使用のための、上記［１］〜［１８］のいずれか１項に記載の抗体またはその断片。
［３５］ ＢＫウイルスまたはＪＣウイルス感染の中和における使用のための、上記［１］に記載の抗体もしくはその断片、または上記［１９］〜［２４］に記載の医薬組成物。
［３６］ ネフロパシー、ＢＫＶＡＮ、出血性膀胱炎（ＨＣ）、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）、顆粒細胞ニューロパシー（ＧＣＮ）、間質性腎疾患、尿管狭窄、血管炎、大腸炎、網膜炎、髄膜炎、および免疫再構築症候群（ＩＲＩＳ）の処置またはその可能性の低減における使用のための、上記［１］に記載の抗体もしくはその断片、または上記［１９］〜［２４］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［３７］ 別の治療剤と組み合わせて投与される、上記［３５］に記載の抗体またはその断片の使用。
［３８］ 前記治療剤が免疫抑制剤である、上記［３７］に記載の抗体またはその断片の使用。
［３９］ 前記免疫抑制剤がモノホスフェートデヒドロゲナーゼ阻害剤、プリン合成阻害剤、カルシニューリン阻害剤またはｍＴＯＲ阻害剤である、上記［３８］に記載の抗体またはその断片の使用。
［４０］ 前記免疫抑制剤がミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、ミコフェノール酸ナトリウム、アザチオプリン、タクロリムス、シロリムスまたはシクロスポリンである、上記［３９］に記載の抗体またはその断片の使用。
［４１］ 前記治療剤がさらなる抗ＶＰ１抗体である、上記［３７］に記載の抗体またはその断片の使用。
［４２］ 上記［１］に記載の抗体または抗原結合性断片をコードする核酸。
［４３］ 上記［４２］に記載の核酸を含むベクター。
［４４］ 上記［４３］に記載のベクターを含む宿主細胞。
［４５］ 宿主細胞を培養すること、および培養物から抗体を回収することを含む、抗体または抗原結合性断片を生成するための方法。
［４６］ 標識された上記［１］に記載の抗体またはその抗原結合性断片を含む診断剤。
［４７］ 標識が、放射性標識、フルオロフォア、発色団、画像化剤、および金属イオンからなる群から選択される、上記［４６］に記載の診断剤。

Claims (47)

  1. 抗体であって、前記抗体またはその抗原結合性断片がＶＰ１に特異的に結合する、抗体
    。
  2. 前記抗体またはその抗原結合性断片が、ＢＫウイルス血清型Ｉ〜血清型ＩＶのＶＰ１に
    特異的に結合する、請求項１に記載の抗体。
  3. 前記抗体または抗原結合性断片が、表１の少なくとも１つのＶＰ１に特異的に結合する
    、請求項１に記載の抗体。
  4. 前記抗体またはその抗原結合性断片が、表１の２つ以上のＶＰ１血清型に結合する、請
    求項１に記載の抗体。
  5. 前記抗体またはその抗原結合性断片が、
    ａ）ＢＫＶ ＶＰ１血清型ＩおよびＢＫＶ ＶＰ１血清型ＩＩ；
    ｂ）ＢＫＶ ＶＰ１血清型ＩおよびＢＫＶ ＶＰ１血清型ＩＩＩ；
    ｃ）ＢＫＶ ＶＰ１血清型ＩおよびＢＫＶ ＶＰ１血清型ＩＶ；
    ｄ）ＢＫＶ ＶＰ１血清型ＩＩおよびＢＫＶ ＶＰ１血清型ＩＩＩ；ならびに
    ｅ）ＢＫＶ ＶＰ１血清型ＩおよびＪＣＶ ＶＰ１
    に結合する、請求項４に記載の抗体。
  6. 前記抗体またはその抗原結合性断片が、５．０ｐＭ以下の結合親和性でＢＫＶ血清型Ｉ
    に結合し、または２９．０ｐＭ以下の結合親和性でＢＫＶ血清型ＩＩに結合し、または６
    ．０ｐＭ以下の結合親和性でＢＫＶ血清型ＩＩＩに結合し、または１８５．０ｐＭ以下の
    結合親和性でＢＫＶ血清型ＩＶに結合し、または４３６ｐＭ以下の結合親和性でＪＣＶに
    結合する、請求項１に記載の抗体。
  7. 前記抗体または抗原結合性断片が、ＶＰ１エピトープ（配列番号５００または配列番号
    ５０１）に特異的に結合する、請求項１に記載の抗体。
  8. 抗体であって、前記抗体またはその抗原結合性断片が、
    （ｉ）（ａ）配列番号６のＨＣＤＲ１（ＣＤＲ−相補性決定領域）、（ｂ）配列番号７
    のＨＣＤＲ２、（ｃ）配列番号８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号１
    ６のＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号１７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号１８のＬＣＤ
    Ｒ３を含む軽鎖可変領域；
    （ｉｉ）（ａ）配列番号２６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２７のＨＣＤＲ２、（ｃ）
    配列番号２８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号３６のＬＣＤＲ１、（
    ｅ）配列番号３７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号３８のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変
    領域；
    （ｉｉｉ）（ａ）配列番号４６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号４７のＨＣＤＲ２、（ｃ
    ）配列番号４８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号５６のＬＣＤＲ１、
    （ｅ）配列番号５７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号５８のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可
    変領域；
    （ｉｖ）（ａ）配列番号６６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号６７のＨＣＤＲ２、（ｃ）
    配列番号６８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号７６のＬＣＤＲ１、（
    ｅ）配列番号７７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号７８のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変
    領域；
    （ｖ）（ａ）配列番号８６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号８７のＨＣＤＲ２、（ｃ）配
    列番号８８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号９６のＬＣＤＲ１、（ｅ
    ）配列番号９７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号９８のＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領
    域；
    （ｖｉ）（ａ）配列番号１０６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１０７のＨＣＤＲ２、（
    ｃ）配列番号１０８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号１１６のＬＣＤ
    Ｒ１、（ｅ）配列番号１１７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号１１８のＬＣＤＲ３を
    含む軽鎖可変領域；
    （ｖｉｉ）（ａ）配列番号１２６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１２７のＨＣＤＲ２、
    （ｃ）配列番号１２８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号１３６のＬＣ
    ＤＲ１、（ｅ）配列番号１３７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号１３８のＬＣＤＲ３
    を含む軽鎖可変領域；
    （ｖｉｉｉ）（ａ）配列番号１４６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１４７のＨＣＤＲ２
    、（ｃ）配列番号１４８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号１５６のＬ
    ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号１５７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号１５８のＬＣＤＲ
    ３を含む軽鎖可変領域；
    （ｉｘ）（ａ）配列番号１６６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１６７のＨＣＤＲ２、（
    ｃ）配列番号１６８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号１７６のＬＣＤ
    Ｒ１、（ｅ）配列番号１７７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号１７８のＬＣＤＲ３を
    含む軽鎖可変領域；
    （ｘ）（ａ）配列番号１８６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１８７のＨＣＤＲ２、（ｃ
    ）配列番号１８８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号１９６のＬＣＤＲ
    １、（ｅ）配列番号１９７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号１９８のＬＣＤＲ３を含
    む軽鎖可変領域；
    （ｘｉ）（ａ）配列番号２０６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２０７のＨＣＤＲ２、（
    ｃ）配列番号２０８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号２１６のＬＣＤ
    Ｒ１、（ｅ）配列番号２１７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号２１８のＬＣＤＲ３を
    含む軽鎖可変領域；
    （ｘｉｉ）（ａ）配列番号２２６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２２７のＨＣＤＲ２、
    （ｃ）配列番号２２８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号２３６のＬＣ
    ＤＲ１、（ｅ）配列番号２３７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号２３８のＬＣＤＲ３
    を含む軽鎖可変領域；
    （ｘｉｉｉ）（ａ）配列番号２４６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２４７のＨＣＤＲ２
    、（ｃ）配列番号２４８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号２５６のＬ
    ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号２５７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号２５８のＬＣＤＲ
    ３を含む軽鎖可変領域；
    （ｘｉｖ）（ａ）配列番号２６６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２６７のＨＣＤＲ２、
    （ｃ）配列番号２６８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号２７６のＬＣ
    ＤＲ１、（ｅ）配列番号２７７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号２７８のＬＣＤＲ３
    を含む軽鎖可変領域；
    （ｘｖ）（ａ）配列番号２８６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２８７のＨＣＤＲ２、（
    ｃ）配列番号２８８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号２９６のＬＣＤ
    Ｒ１、（ｅ）配列番号２９７のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号２９８のＬＣＤＲ３を
    含む軽鎖可変領域；
    （ｘｖｉ）（ａ）配列番号３０６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号３０７のＨＣＤＲ２、
    （ｃ）配列番号３０８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号３１４のＬＣ
    ＤＲ１、（ｅ）配列番号３１５のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号３１６のＬＣＤＲ３
    を含む軽鎖可変領域；
    （ｘｖｉｉ）（ａ）配列番号３２２のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号３２３のＨＣＤＲ２
    、（ｃ）配列番号３２４のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号３３２のＬ
    ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号３３３のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号３３４のＬＣＤＲ
    ３を含む軽鎖可変領域；
    （ｘｖｉｉｉ）（ａ）配列番号３４２のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号３４３のＨＣＤＲ
    ２、（ｃ）配列番号３４４のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号３４９の
    ＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号３５０のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号３５１のＬＣＤ
    Ｒ３を含む軽鎖可変領域；
    （ｘｉｘ）（ａ）配列番号３５６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号３５７のＨＣＤＲ２、
    （ｃ）配列番号３５８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号３６３のＬＣ
    ＤＲ１、（ｅ）配列番号３６４のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号３６５のＬＣＤＲ３
    を含む軽鎖可変領域；
    （ｘｘ）（ａ）配列番号３７０のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号３７１のＨＣＤＲ２、（
    ｃ）配列番号３７２のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号３７７のＬＣＤ
    Ｒ１、（ｅ）配列番号３７８のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号３７９のＬＣＤＲ３を
    含む軽鎖可変領域；
    （ｘｘｉ）（ａ）配列番号３８４のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号３８５のＨＣＤＲ２、
    （ｃ）配列番号３８６のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号３９１のＬＣ
    ＤＲ１、（ｅ）配列番号３９２のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号３９３のＬＣＤＲ３
    を含む軽鎖可変領域；
    （ｘｘｉｉ）（ａ）配列番号３９８のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号３９９のＨＣＤＲ２
    、（ｃ）配列番号４００のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号４０５のＬ
    ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号４０６のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号４０７のＬＣＤＲ
    ３を含む軽鎖可変領域；
    （ｘｘｉｉｉ）（ａ）配列番号４１２のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号４１３のＨＣＤＲ
    ２、（ｃ）配列番号４１４のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号４１９の
    ＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号４２０のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号４２１のＬＣＤ
    Ｒ３を含む軽鎖可変領域；
    （ｘｘｉｖ）（ａ）配列番号４２６のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号４２７のＨＣＤＲ２
    、（ｃ）配列番号４２８のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号４３３のＬ
    ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号４３４のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号４３５のＬＣＤＲ
    ３を含む軽鎖可変領域；
    （ｘｘｖ）（ａ）配列番号４４０のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号４４１のＨＣＤＲ２、
    （ｃ）配列番号４４２のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号４４７のＬＣ
    ＤＲ１、（ｅ）配列番号４４８のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号４４９のＬＣＤＲ３
    を含む軽鎖可変領域；
    （ｘｘｖｉ）（ａ）配列番号４５４のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号４５５のＨＣＤＲ２
    、（ｃ）配列番号４５６のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号４６１のＬ
    ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号４６２のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号４６３のＬＣＤＲ
    ３を含む軽鎖可変領域；
    （ｘｘｖｉｉ）（ａ）配列番号４６８のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号４６９のＨＣＤＲ
    ２、（ｃ）配列番号４７０のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号４７５の
    ＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号４７６のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号４７７のＬＣＤ
    Ｒ３を含む軽鎖可変領域；
    （ｘｘｖｉｉｉ）（ａ）配列番号４８２のＨＣＤＲ１、（ｂ）配列番号４８３のＨＣＤ
    Ｒ２、（ｃ）配列番号４８４のＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、（ｄ）配列番号４８９
    のＬＣＤＲ１、（ｅ）配列番号４９０のＬＣＤＲ２、および（ｆ）配列番号４９１のＬＣ
    ＤＲ３を含む軽鎖可変領域
    を含む、抗体。
  9. ＣＤＲ内の少なくとも１つのアミノ酸が、表２の別の抗ＶＰ１抗体の対応するＣＤＲの
    対応する残基により置換される、請求項８に記載の抗体。
  10. ＣＤＲ内の１または２つのアミノ酸が改変、欠失または置換されている、請求項８に記
    載の抗体。
  11. 表３中の改変を含有する、請求項８に記載の抗体。
  12. 前記可変重鎖領域または前記可変軽鎖領域のいずれかにわたって少なくとも９０、９１
    、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８または９９％の同一性を保持する、請求項
    ８に記載の抗体。
  13. モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト操作抗体、ヒト抗体、一本鎖抗体
    （ｓｃＦｖ）または抗体断片である、請求項８に記載の抗体。
  14. 前記抗体またはその抗原結合性断片が、
    （ｉ）配列番号１２を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号２２を含む軽鎖可変領域
    （ｖＬ）；
    （ｉｉ）配列番号３２を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号４２を含む軽鎖可変領
    域（ｖＬ）；
    （ｉｉｉ）配列番号５２を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号６２を含む軽鎖可変
    領域（ｖＬ）；
    （ｉｖ）配列番号７２を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号８２を含む軽鎖可変領
    域（ｖＬ）；
    （ｖ）配列番号９２を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号１０２を含む軽鎖可変領
    域（ｖＬ）；
    （ｖｉ）配列番号１１２を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号１２２を含む軽鎖可
    変領域（ｖＬ）；
    （ｖｉｉ）配列番号１３２を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号１４２を含む軽鎖
    可変領域（ｖＬ）；
    （ｖｉｉｉ）配列番号１５２を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号１６２を含む軽
    鎖可変領域（ｖＬ）；
    （ｉｘ）配列番号１７２を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号１８２を含む軽鎖可
    変領域（ｖＬ）；
    （ｘ）配列番号１９２を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号２０２を含む軽鎖可変
    領域（ｖＬ）；
    （ｘｉ）配列番号２１２を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号２２２を含む軽鎖可
    変領域（ｖＬ）；
    （ｘｉｉ）配列番号２３２を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号２４２を含む軽鎖
    可変領域（ｖＬ）；
    （ｘｉｉｉ）配列番号２５２を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号２６２を含む軽
    鎖可変領域（ｖＬ）；
    （ｘｉｖ）配列番号２７２を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号２８２を含む軽鎖
    可変領域（ｖＬ）；
    （ｘｖ）配列番号２９２を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号３０２を含む軽鎖可
    変領域（ｖＬ）；
    （ｘｖｉ）配列番号３１２を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号３２０を含む軽鎖
    可変領域（ｖＬ）；
    （ｘｖｉｉ）配列番号３２８を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号３３８を含む軽
    鎖可変領域（ｖＬ）；
    （ｘｖｉｉｉ）配列番号３４８を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号３５５を含む
    軽鎖可変領域（ｖＬ）；
    （ｘｉｘ）配列番号３６２を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号３６９を含む軽鎖
    可変領域（ｖＬ）；
    （ｘｘ）配列番号３７６を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号３８３を含む軽鎖可
    変領域（ｖＬ）；
    （ｘｘｉ）配列番号３９０を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号３９７を含む軽鎖
    可変領域（ｖＬ）；
    （ｘｘｉｉ）配列番号４０４を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号４１１を含む軽
    鎖可変領域（ｖＬ）；
    （ｘｘｉｉｉ）配列番号４１８を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号４２５を含む
    軽鎖可変領域（ｖＬ）；
    （ｘｘｉｖ）配列番号４３２を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号４３９を含む軽
    鎖可変領域（ｖＬ）；
    （ｘｘｖ）配列番号４４６を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号４５３を含む軽鎖
    可変領域（ｖＬ）；
    （ｘｘｖｉ）配列番号４６０を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号４６７を含む軽
    鎖可変領域（ｖＬ）；
    （ｘｘｖｉｉ）配列番号４７４を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号４８１を含む
    軽鎖可変領域（ｖＬ）；または、
    （ｘｘｖｉｉｉ）配列番号４８８を含む重鎖可変領域（ｖＨ）と、配列番号４９５を含
    む軽鎖可変領域（ｖＬ）
    を含む、請求項１に記載の抗体。
  15. 前記可変軽鎖領域または可変重鎖領域のいずれかにわたって少なくとも９０、９１、９
    ２、９３、９４、９５、９６、９７、９８または９９％の同一性を保持する、請求項１４
    に記載の抗体またはその断片。
  16. 前記可変軽鎖領域または可変重鎖領域内の１、２、３、４または５個であるが、１０個
    未満のアミノ酸が改変、欠失または置換されている、請求項１４に記載の抗体。
  17. モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト操作抗体、ヒト抗体、一本鎖抗体
    （ｓｃＦｖ）または抗体断片である、請求項１４に記載の抗体。
  18. 前記抗体またはその断片が減少したグリコシル化を有するか、もしくはグリコシル化を
    有さないか、または低フコシル化されている、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の抗
    体。
  19. 薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の抗体ま
    たはその断片を含む医薬組成物。
  20. 前記薬学的に許容される担体がヒスチジンまたは糖を含有する、請求項１９に記載の医
    薬組成物。
  21. 前記糖がスクロースである、請求項２０に記載の医薬組成物。
  22. 前記請求項のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合性断片を複数含む医薬組成物で
    あって、前記組成物中の抗体の少なくとも０．０５％、０．１％、０．５％、１％、２％
    、３％、５％以上が、α２，３−結合シアル酸残基を有する、医薬組成物。
  23. 前記請求項のいずれか１項に記載の抗体または抗原結合性断片を複数含む医薬組成物で
    あって、前記抗体がいずれもバイセクティングＧｌｃＮＡｃを含まない、医薬組成物。
  24. 凍結乾燥物として調製される、前記請求項のいずれか１項に記載の抗体またはその断片
    を含む医薬組成物。
  25. 請求項１または請求項１９に記載の抗体または医薬組成物の有効量を、必要とする患者
    に注射または輸注により投与することを含む、ＢＫウイルスまたはＪＣウイルス感染を中
    和する方法。
  26. 必要とする患者がＢＫウイルス尿症またはＢＫウイルス血症と診断される、請求項２５
    に記載の方法。
  27. 請求項１または請求項１９に記載の抗体または医薬組成物の有効量を、必要とする患者
    に注射または輸注により投与することを含む、ＢＫウイルスまたはＪＣウイルスと関連す
    る障害を処置する、またはその可能性を低減させる方法であって、前記障害がネフロパシ
    ー、ＢＫＶＡＮ、出血性膀胱炎（ＨＣ）、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）、顆粒細胞ニ
    ューロパシー（ＧＣＮ）、間質性腎疾患、尿管狭窄、血管炎、大腸炎、網膜炎、髄膜炎、
    および免疫再構築症候群（ＩＲＩＳ）である、方法。
  28. 前記抗体または組成物が注射または輸注の前に再構成される、請求項２５または２７に
    記載の方法。
  29. 前記抗体または医薬組成物が、別の治療剤と組み合わせて投与される、請求項２５また
    は２７に記載の方法。
  30. 前記治療剤が免疫抑制剤である、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記免疫抑制剤が、モノホスフェートデヒドロゲナーゼ阻害剤、プリン合成阻害剤、カ
    ルシニューリン阻害剤またはｍＴＯＲ阻害剤である、請求項３０に記載の方法。
  32. 免疫抑制剤がミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、ミコフェノール酸ナトリウム、
    アザチオプリン、タクロリムス、シロリムスまたはシクロスポリンである、請求項３１に
    記載の方法。
  33. 前記治療剤がさらなる抗ＶＰ１抗体である、請求項２９に記載の方法。
  34. 医薬としての使用のための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の抗体またはその断
    片。
  35. ＢＫウイルスまたはＪＣウイルス感染の中和における使用のための、請求項１に記載の
    抗体もしくはその断片、または請求項１９〜２４に記載の医薬組成物。
  36. ネフロパシー、ＢＫＶＡＮ、出血性膀胱炎（ＨＣ）、進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）
    、顆粒細胞ニューロパシー（ＧＣＮ）、間質性腎疾患、尿管狭窄、血管炎、大腸炎、網膜
    炎、髄膜炎、および免疫再構築症候群（ＩＲＩＳ）の処置またはその可能性の低減におけ
    る使用のための、請求項１に記載の抗体もしくはその断片、または請求項１９〜２４のい
    ずれか１項に記載の医薬組成物。
  37. 別の治療剤と組み合わせて投与される、請求項３５に記載の抗体またはその断片の使用
    。
  38. 前記治療剤が免疫抑制剤である、請求項３７に記載の抗体またはその断片の使用。
  39. 前記免疫抑制剤がモノホスフェートデヒドロゲナーゼ阻害剤、プリン合成阻害剤、カル
    シニューリン阻害剤またはｍＴＯＲ阻害剤である、請求項３８に記載の抗体またはその断
    片の使用。
  40. 前記免疫抑制剤がミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、ミコフェノール酸ナトリウ
    ム、アザチオプリン、タクロリムス、シロリムスまたはシクロスポリンである、請求項３
    ９に記載の抗体またはその断片の使用。
  41. 前記治療剤がさらなる抗ＶＰ１抗体である、請求項３７に記載の抗体またはその断片の
    使用。
  42. 請求項１に記載の抗体または抗原結合性断片をコードする核酸。
  43. 請求項４２に記載の核酸を含むベクター。
  44. 請求項４３に記載のベクターを含む宿主細胞。
  45. 宿主細胞を培養すること、および培養物から抗体を回収することを含む、抗体または抗
    原結合性断片を生成するための方法。
  46. 標識された請求項１に記載の抗体またはその抗原結合性断片を含む診断剤。
  47. 標識が、放射性標識、フルオロフォア、発色団、画像化剤、および金属イオンからなる
    群から選択される、請求項４６に記載の診断剤。
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