TW201701885A - 改善腎臟病患者之腎臟功能和/或心臟功能的方法 - Google Patents

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Abstract

所揭示內容是關於替比夫定(telbivudine)改善腎臟病患者(如，急性腎損傷(acute kidney injury, AKI)患者或是慢性腎臟病(Chronic kidney disease, CKD)患者)之腎臟功能和/或心臟功能的新穎用途。

Description

改善腎臟病患者之腎臟功能和/或心臟功能的方法
本揭示內容是關於改善腎臟病患者之腎臟功能和/或心臟功能的方法。
急性腎損傷(acute kidney injury, AKI)或急性腎衰竭之病症特徵是腎臟分泌功能快速喪失，可透過患者體內大量堆積的氮代謝物和/或尿液量大幅減少而確診。AKI的主要成因是糖尿病和高血壓，有高達2/3的AKI患者就是糖尿病和高血壓所引起。由於糖尿病、高血壓、肥胖以及老年族群增加，推升了AKI的盛行率。此外，醫療院所中重症患者中罹患AKI的比例也很高。目前沒有專一性的療法可減緩AKI的進程或加速其復原，因此，大部分的治療處置都屬於支持性療法。證據也顯示AKI患者後續轉成慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)和心臟病的風險相對較高，也因為CKD被認為是加速腎病患者產生心臟病的病因，因此，CKD患者死於心臟病的機率相對來說較大。
有鑑於此，相關領域亟需一種可有效改善腎臟病患者(特別是AKI患者)之腎臟和/或心臟功能的藥劑或方法。
本揭示內容部分是基於發明人意外地發現替比夫定(telbivudine)除了可提高心臟的收縮功能外，還可降低血清尿素氮(blood urine nitrogen, BUN)、血清肌酐酸(creatinine, CR)、尿毒素總量和游離的尿毒素量(即，對硫甲酚（p-cresyl sulfate, PCS）和硫酸吲哚酚（indoxyI sulfate, IS）)、發炎基因表現量(如，TIMP-1、COL-1-A1和/或TGF-β)以及腎臟和/或心臟纖維化程度。因此，替比夫定、其之鹽類、溶合物和/或酯類，和/或包含替比夫定、其之鹽類、溶合物和/或酯類的藥學組合物可用來製備一種可改善腎臟病患者(包括AKI和CKD患者)之腎臟和/或心臟功能的藥物。
因此，本發明第一態樣是關於一種可改善腎臟病患者(包括AKI和CKD患者)之腎臟和/或心臟功能的方法。所述方法包括對患者施用一有效劑量的替比夫定、其之鹽類、溶合物和/或酯類一段足夠長的時間，以改善該患者之腎臟和/或心臟功能，因而達成減輕或緩解與腎臟病相關的症狀。
因此，本發明進一步內容是有關以替比夫定、其之鹽類、溶合物和/或酯類來製造一種可改善腎臟病患者之腎臟和/或心臟功能的藥物藥物或藥品。一般來說，替比夫定、其之鹽類、溶合物和/或酯類的量約佔所述藥物總量的0.1-99%(重量%)。在某些實施方式中，替比夫定、其之鹽類、溶合物和/或酯類的量至少約佔所述藥物總量的1%(重量%)。在特定實施方式中，替比夫定、其之鹽類、溶合物和/或酯類的量至少約佔所述藥物總量的5%(重量%)。在其他實施方式中，替比夫定、其之鹽類、溶合物和/或酯類的量至少約佔所述藥物總量的10%(重量%)。在某些實施方式中，替比夫定、其之鹽類、溶合物和/或酯類的量至少約佔所述藥物總量的25%(重量%)。
所製成之包含替比夫定、其之鹽類、溶合物和/或酯類的藥物可透過局部或系統性投藥方式施用至患者身上，投藥方式可以是腹膜內、靜脈內、肌肉內、動脈內、皮下、或口服方式。
本發明也提供一種可改善腎臟病患者(包括AKI和CKD患者)之腎臟和/或心臟功能的套組。所述套組是置放在一容器內，該容器內包括(a)一有效劑量的替比夫定、其之鹽類、溶合物和/或酯類；(b)一或多種藥學上可接受的載體和或輔劑；(c)一使用說明，指示使用者如何使用該套組來改善腎臟和/或心臟功能。該使用說明可以是摺頁、錄影帶、錄音帶、CD、VCD或DVD。依據特定實施方式，替比夫定、其之鹽類、溶合物和/或酯類是以適合口服、皮下輸液、靜脈輸液、或吸入方式使用的形式存在。
本發明一或多個實施方式將詳述於下文之發明詳細說明中，透過發明詳細說明與伴隨的權利請求項也可更加了解本發明的其他特徵與優點。
須知上述的一般說明及下文之發明詳細說明，均為用以闡述本發明精神與內容所提出的例舉說明，非用以限制本發明權利或內容。
為了使本揭示內容的敘述更加詳盡與完備，下文及附圖針對本發明的實施態樣與具體實施例提出了說明性的描述；但這並非實施或運用本發明具體實施例的唯一形式。
以下提供本揭示內容中所使用數種名詞的定義。
在本文中「替比夫定(telbivudine)」和「喜必福(Sebivo)」兩名詞可交替使用，喜必福乃是化合物-替比夫定的商標名稱，兩者都是瑞典諾華藥廠所有。
所述「治療(treatment or treating)」一詞係包括預防性(如，預防用藥)、療癒性或緩和性的處置，藉以達到欲求的藥學和/或生理學效果。上述的效果是指能夠部分或完全地治癒或預防個體出現所述疾病的症狀。所述「治療(Treatment)」包含對一具有醫學狀況、該醫學狀況之病徵、肇因於該醫學狀況的疾病和異常或具有發展成該醫學狀況之基因的個體，施用本發明的化合物或組合物，以部分或完全地減輕、減緩、延遲開始、抑制進程、降低嚴重性、和/或降低一特定疾病、異常和/或狀況之一或多個病徵。「治療」也包括對沒有出現特定疾病、異常和/或狀況之一或多個病徵或是僅出現早期症狀的個體進行投藥，以降低該個體未來罹患該特定疾病、異常和/或狀況的風險。本文中，所述特定疾病、異常和/或狀況可以是急性腎損傷(AKI)、慢性腎臟病(CKD)和/或與此相關的併發症，包括貧血、和心臟病(如，心包炎或心臟衰竭)。一般來說，只要一或多個病癥或臨床指標下降，即為本文所指的有效治療。
「組合物」、「藥劑」、「藥品或藥物」在本文中可交替使用，其係指當一化合物或是包含有該化合物的組合物被施用到一個體(如，人類或動物)身上時，可因局部和或系統性作用而誘發該個體產生欲求的藥學和/或生理效果。
所述「施用(administered) (administering)(administration)」一詞係指將本發明之化合物或組合物施用到一個體身上，或是將可在體內形成有效量之本發明化合物的前驅藥、衍生物或是類似物施用到一個體身上。
所述「個體(subject)」或「患者(patient)」一詞可交互使用，且在此係指可接受本揭示內容之化合物、組合物和/或方法治療的動物(包含，人類)。除非另有指明，本文中「個體」或「患者」包含雄性與雌性。因此，所述「個體」或「患者」包含可從本揭示內容的治療方法得到良好治療效果的動物。舉例而言，所述「個體」或「患者」包含，但不限於，人類，人類以外的靈長類動物，包括狗、貓、馬、羊、豬、牛、猴子等。在一實例中，所述患者較佳為人類。
在此處，「有效量(effective amount)」一詞係指一成分的用量足以招致所欲的反應或效果，即，能有效治療疾病。以治療腎臟病為例，本發明化合物(如，替比夫定)、其之鹽類、酯類或溶合物的用量需介於約0.01毫克/公斤/天至約1,000毫克/公斤/天，較佳是約0.1毫克/公斤/天至約500毫克/公斤/天，更佳是約1毫克/公斤/天至約100毫克/公斤/天。所述有效量可視用藥途徑和/或是否與其他藥物合併施用，而有所改變。
「鹽類」一詞在此是指本發明化合物與鹼(有機鹼或無機鹼)反應後形成的鹽，包括源自第IA族或IIA族金屬之鹼與酸(如本揭示內容之替比夫定)反應後形成的鹽類，或是銨和或(烷基)4 銨與酸(如本揭示內容之替比夫定)反應後形成的鹽類。「酯類」一詞是指替比夫定的酯類，其中的酯鍵是形成在替比夫定的羥基團與一有機酸(如RCOOH，R可以是直鏈或支鏈的C1-6 烷基)。「溶合物(solvate)」一詞是指化合物(例如本揭示內容的替比夫定)與周圍溶劑分子(例如水、酒精等)一起形成的錯化物。
在本文中，除非另有所指，否則改善腎臟功能和/或心臟功能的意思是指對一個體施用一化合物或是包含該化合物的藥學組合物一段時間後，相較於未施用該化合物或是包含該化合物的藥學組合物的個體而言，可有效的改善該個體的腎臟和/或心臟功能。因此，改善腎臟功能是指改善，包含但不限於，下列之任一種功能，尿液量、移除過多的體液、移除血液中的廢棄物、維持血液化學或荷爾蒙或兩者在正常範圍。改善心臟功能是指改善心臟的收縮功能，詳言之就是改善心臟肌肉維持張力的能力。
雖然用以界定本發明較廣範圍的數值範圍與參數皆是約略的數值，此處已盡可能精確地呈現具體實施例中的相關數值。然而，任何數值本質上不可避免地含有因個別測試方法所致的標準偏差。在此處，「約」通常係指實際數值在一特定數值或範圍的正負10%、5%、1%或0.5%之內。或者是，「約」一詞代表實際數值落在平均值的可接受標準誤差之內，視本發明所屬技術領域中具有通常知識者的考量而定。除了實驗例之外，或除非另有明確的說明，當可理解此處所用的所有範圍、數量、數值與百分比（例如用以描述材料用量、時間長短、溫度、操作條件、數量比例及其他相似者）均經過「約」的修飾。因此，除非另有相反的說明，本說明書與附隨申請專利範圍所揭示的數值參數皆為約略的數值，且可視需求而更動。至少應將這些數值參數理解為所指出的有效位數與套用一般進位法所得到的數值。在此處，將數值範圍表示成由一端點至另一段點或介於二端點之間；除非另有說明，此處所述的數值範圍皆包含端點。
本揭示內容部分是基於發明人意外地發現一種已知用來治療B型肝炎的抗病毒藥劑，替比夫定(telbivudine)(商標名稱為「喜必福))可顯著的改善罹患慢性腎臟病(CKD)之患者的腎臟和/或心臟功能。此一改善是透過測量一系列可量測到的腎臟和/或心臟功能之參數是否改善來確定。這些參數至少包括：降低血清尿素氮(BUN)、血清肌酐酸(CR)、尿毒素總量和游離的尿毒素量(即，對硫甲酚（p-cresyl sulfate, PCS））和硫酸吲哚酚（indoxyI sulfate, IS）)、腎臟纖維化程度以及心臟收縮功能。結果顯示，替比夫定和/或包含替比夫定的藥學組合物可作為一種用以治療和/或預防腎臟病患者(例如，CKD患者)之腎臟和/或心臟功能的藥物。
因此，本發明第一態樣是提供一種可改善腎臟病患者(包括AKI和CKD患者)之腎臟和/或心臟功能的方法。所述方法包括對患者，特別是人類患者，施用一有效劑量的替比夫定、其之鹽類、溶合物和/或酯類，一段足夠長的時間，以改善該患者之腎臟和/或心臟功能，因而達成減輕或緩解與該患者之腎臟病相關的症狀。
依據本發明的某些實施方式，替比夫定、其之鹽類、溶合物和/或酯類是以約0.01毫克/公斤/天至約1,000毫克/公斤/天的劑量，較佳是約0.1毫克/公斤/天至約500毫克/公斤/天的劑量，更佳是約1毫克/公斤/天至約100毫克/公斤/天的劑量，被施用到有需要的個體身上。在一個體身上達成欲求效果(即，改善該患者之腎臟和/或心臟功能)的劑量視諸多因子來決定，包括特定投藥路徑、投藥方式、亟需治療之個體的體重和狀況(如，年齡、性別、疾病嚴重度、所欲緩解的症狀等)。此領域具有普通知識的人(較佳是人類)可透過經驗，經由簡單常規性的實驗，以眾所周知的方法決定出有效用量。替比夫定、其之鹽類、溶合物和/或酯類可以任何有效可傳遞替比夫定、其之鹽類、溶合物和/或酯類至被施用個體(較佳為人類)身上以達成欲求功效的路徑來投藥。可以透過系統性投藥或局部投藥至腎臟損傷處，而將替比夫定、其之鹽類、溶合物和/或酯類施加至亟需治療的個體身上。系統性投藥方式可以是腹膜內、靜脈內、肌肉內、動脈內、皮下或是口服。
因此，本發明另一種態樣是有關替比夫定、其之鹽類、溶合物和/或酯類的用途，其係可用來製造一種用以治療腎臟疾病(例如，AKI或CKD)的藥物或組合物。該組合物包含一有效量之替比夫定、其之鹽類、溶合物和/或酯類；以及一藥學上可接受的輔劑。
在製造上述用以治療腎臟疾病的藥物或組合物時，是將替比夫定、其之鹽類、溶合物和/或酯類與一藥學上可接受的輔劑或佐劑混合，並依據藥典(如，Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, Pa (1985))上記載的製藥程序進行製造。輔劑或佐劑必須是藥學上可接受的意思是指其必須能與藥物或組合物中的其他成分相容且不會對使用者造成傷害。藥學上可接受的輔劑或佐劑可以是固態、液態或兩者皆是，且必須能與替比夫定、其之鹽類、溶合物和/或酯類一起配方成多種劑量的配方，例如藥錠。
一般來說，替比夫定、其之鹽類、溶合物和/或酯類的量約佔所述藥物總量的0.1-99%(重量%)。在某些實施方式中，替比夫定、其之鹽類、溶合物和/或酯類的量至少約佔所述藥物總量的1%(重量%)。在特定實施方式中，替比夫定、其之鹽類、溶合物和/或酯類的量至少約佔所述藥物總量的5%(重量%)。在其他實施方式中，替比夫定、其之鹽類、溶合物和/或酯類的量至少約佔所述藥物總量的10%(重量%)。在某些實施方式中，替比夫定、其之鹽類、溶合物和/或酯類的量至少約佔所述藥物總量的25%(重量%)。
所製成之包含替比夫定、其之鹽類、溶合物和/或酯類的藥物可透過任何適當的投藥方式使用，例如口服用膠囊或藥錠、注射用的懸浮液等。注射途徑包括系統性的肌肉內注射、靜脈注射或腹膜內注射等。也可以局部或吸入方式(如，支氣管內、鼻腔內、經口或經鼻吸入等)經由穿皮膜方式給藥，或是經直腸給藥，或是單獨使用或與其他習知藥學上可接受的輔藥一起使用。在較佳實施方式中，本發明組合物是經口而施用到個體體內。
製備適用於口服途徑的藥物或組合物時，可將本發明組合物配方成內含各種輔劑(如，微晶纖維素、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣、和甘胺酸)、崩散劑(如，澱粉、藻酸、和矽酸鹽)以及顆粒黏合劑(如，聚乙烯吡咯酮、蔗糖、明膠、和阿拉伯樹膠等)的藥錠。此外，也可添加諸如硬脂酸鎂、月桂硫酸鈉和滑石之類的潤滑劑。固態組合物(如明膠膠囊)中還可包含充填劑，與此相關之充填劑實例包括乳糖以及高分子量聚乙二醇。當口服組合物是懸浮液或酏劑時，可將活性成分與各種甜味劑、風味劑、著色劑或食用染料一起混合，也可視需要添加乳化劑和/或懸浮劑，以及稀釋劑(如，水、乙醇、丙二醇)、甘油及其組合)。
製備適用於腸胃外途徑(如，注射)施用的的藥物或組合物時，可將替比夫定、其之鹽類、溶合物和/或酯類製成液體配方，其可為無菌溶液或懸浮液，並經由肌肉內注射、靜脈注射、皮下注射或腹膜內注射來使用。可用以製造無菌注射溶液或懸浮液的稀釋劑包括，但不限於，1,3-丁二醇、甘露醇、水、林格氏溶液、等張食鹽水等；也可使用諸如油酸之類的脂肪酸及其甘油酯類衍生物來製造注射用溶液，另外、天然藥學上可接受的油(如，橄欖油或菜子油)有同樣適用。配方中還可包括其他常見的界面活性劑(如，Tweens或Span系列的乳化劑)或是其他藥學界常用來增強生體利用率的藥劑。
製備適用於局部和皮膚途徑施用的藥物或組合物，可將替比夫定、其之鹽類、溶合物和/或酯類配方成各類適合穿過黏膜的劑型，例如適於頰內和/或舌下使用之可穿過口腔黏膜的劑型。有多種藥學上可接受並具生物可降解性的聚合性輔劑可供使用，只要其可提供適當程度的黏性、欲求的藥物釋放模式，且與所欲施用的活性成分以及此頰內和/或舌下配方中其他成分彼此相容即可。一般來說，此聚合性輔劑包含可黏在口腔粘膜潮濕表面的親水性聚合物。此類聚合性輔劑的實例包括，但不限於，丙烯酸聚合物和共聚物、聚乙烯醇的水解物、聚環氧乙烷、聚丙烯酸酯、乙烯聚合物和共聚物、聚乙烯吡咯酮、葡聚醣、瓜膠、果膠、澱粉和纖維素聚合物。
本發明藥學組合物的劑量將適患者情況而有所不同，包括使用途徑，和組合物在患者體內所能誘發的免疫反應，還包括患者本身的疾病狀態和所欲改善之疾病的嚴重程度，以及年齡、性別、體重、患者本身狀態、所欲治療疾病的嚴重程度、目前用藥情況、是否使用特殊飲食等，和其他相關領域人士所能理解的因數，這些都是臨床照顧的醫師可依情況決定或調整，以達成欲求的療效。治療有效量也指在所施用劑量下，該劑量所能達成的好處遠超過可能引起的壞處，較佳是，本發明組合物所施用的劑量與時間足以使相關症狀出現的次數及嚴重度下降。
本發明藥學組合物可以每天每公斤體重約0.1毫克至約1,000毫克的劑量施用到一受試個體申上，例如以約0.1、0.5、1、2、5、7、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、610、620、630、640、650、660、670、680、690、700、710、720、730、740、750、760、770、780、790、800、810、820、830、840、850、860、870、880、890、900、910、920、930、940、950、960、970、980、990、1,000毫克/公斤體重/天；較佳是以每天每公斤體重約0.5毫克至約500毫克的劑量施用到一受試個體申上，例如以約0.5、1、2、5、7、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500毫克/公斤體重/天；更佳是以每天每公斤體重約1毫克至約100毫克的劑量施用到一受試個體申上，例如以約1、2、5、7、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100毫克/公斤體重/天。所述劑量可以一天一次或一天多次的方式施用，例如一天至少2、3、4、或5次。
本發明也提供一種可改善腎臟病患者(包括AKI和CKD患者)之腎臟和/或心臟功能的套組。所述套組是置放在一容器內，該容器內包括(a)一有效劑量的替比夫定、其之鹽類、溶合物和/或酯類；(b)一或多種藥學上可接受的載體和或輔劑；(c)一使用說明，指示使用者如何使用該套組來改善腎臟和/或心臟功能。該使用說明可以是摺頁、錄影帶、錄音帶、CD、VCD或DVD。依據特定實施方式，替比夫定、其之鹽類、溶合物和/或酯類是以適合口服、皮下輸液、靜脈輸液、或吸入方式使用的形式存在。
下文提出多個實驗例來說明本發明的某些態樣，以利本發明所屬技術領域中具有通常知識者實作本發明，且不應將這些實驗例視為對本發明範圍的限制。據信習知技藝者在閱讀了此處提出的說明後，可在不需過度解讀的情形下，完整利用並實踐本發明。此處所引用的所有公開文獻，其全文皆視為本說明書的一部分。
實施例
材料及方法
實驗動物
本實驗使用斯普拉-道萊(Sprague Dawley, SD)大鼠，飼養在無病原菌的環境下，室溫維持於24±2℃，相對濕度保持於50±20%，日夜週期維持12/12小時，並可自由取用飲水及食物。所有動物實驗操作，皆遵循中華實驗動物學會出版之「實驗動物管理與使用指南」之規範。
5/6 腎 切除術
以每公斤體重6毫克舒泰50/1.3毫克甲苯噻嗪(靜脈注射)將SD大鼠(約10 週大)麻醉。接著。讓左腎露出，以縫線綁住左腎之上、下極後將右腎切除。以縫線縫合腹膜和皮膚後，將動物放回各自的飼養籠內。對於接受假手術的動物來說，同樣使其左腎露出，但不施加其他處理，接著以縫線縫合腹膜和皮膚後，同樣放回飼養籠內。手術兩週後，每隔24小時收集動物尿液且每隔4週以非侵略方式測量一次尾部血壓。手術4週後，將動物隨機分成兩組，即控制組與施用替比夫定(或喜必福)組。對控制組施用生理食鹽水，替比夫定(或喜必福)組則是給予10毫克/毫升/公斤之替比夫定治療8-12週。之後將動物犧牲，並切取腎臟及心臟樣本。
西方墨點分析
將30微克蛋白質載入至SDS-PAGE膠片(8%)中進行電泳分離。接著將分離開來的蛋白質轉移到聚偏氟乙烯膜(GE Healthcare Bio-Sciences, Little Chalfont, UK)，並在室溫下浸漬在5%脫脂奶粉溶液(溶於 (內含0.01%Tween-20之TRIS緩衝液)內約60分鐘以去除非專一性結合。接著將聚偏氟乙烯膜與兔子抗-IL-6、抗-TGF-β、抗-TIMP-1、及抗-COL1-1多株抗體(以1:1000比例稀釋於PBS/5%脫脂奶粉溶液)一起於4℃下培育隔夜。以含有HRP共軛之抗兔子IgG作為二次抗體。以化學冷宮方式來檢視產生免疫反應的蛋白質。以抗-肌動蛋白之兔子多株抗體(1:1000)來當作校準。
定量即時聚合酶鏈鎖反應 (Quantitative real time RT-PCR)
依照製造商(Life technologies)提供的使用說明，以Trizol試劑從冷凍腎臟或心臟切片中抽取出總RNA。簡言之，將腎臟或心臟切片(150毫克)與1毫升Trizol試劑混合並均質化，離心後可得含有RNA的液相物，加入0.5份體積的異丙醇，離心後可得RNA沉澱，加入75%乙醇將之純化。再將抽離的總RNA溶於80微升不含核酸酶的蒸餾水中，然後儲存在-20℃直到要用時再解凍。以Nanodrop光譜儀來測定所純化RNA的濃度。並以Transcriptor First Strand cDNA合成套組(Roche)從RNA模板合成第一股cDNA。以2微升模板於20微升反應溶液中(內含1μM的引子及10微升LightCycle出品的Fast Star Universal SYBR Green Master (ROX)套組)進行即時PCR。
所使用的LightCycle@96的反應條件：95℃下培育10分鐘；40次2階段擴增，分別為95℃下10秒及60℃下30秒；解離反應，95℃下10秒、65℃下60秒、97℃下1秒；冷卻反應，37℃下30秒。以管家基因GAPDH表現量當作內控制組。
實施例 1 替比夫定 可有效改善 CKD 大鼠之 腎臟和 / 或心臟功能
在本實施例中，先以5/6腎切除術來誘發活體內腎衰竭，接著再施以替比夫定治療，以評估替比夫定改善腎CKD患者之腎臟或心臟功能的效果。
5/6腎切除術乃是一種透過手術(即，摘除實驗動物一側腎臟及切除另一側2/3腎臟)來模擬人類喪失大量腎組織後所引發的腎衰竭處置。簡言之，先將實驗動物單側腎臟摘除，接著於1-2週內再切除其剩餘腎臟極部(約50%腎臟體積)。再將經過5/6腎切除術處理的實驗動物隨機分成2組，分別為控制組和替比夫定組。在替比夫定組的動物，經口餵食劑量約100毫克/公斤的替比夫定共4、8、或12週，控制組動物則僅給予水，不給予其他治療。在指定時間分別收集動物的血液及尿液，並測定其中的血清尿素氮(blood urine nitrogen, BUN)、血清肌酐酸(creatinine, CR)和肝臟酵素(即，丙胺酸氨基轉移酶(ALT)與天冬氨酸氨基轉移酶(AST))活性，以評估小鼠腎功能情況。至於心臟功能則是利用監控舒張因子的變化-組織速度影像(TVI_V)和E/A比，心肌賁門應力(C_strain)、及左心室質量(LVMASS)來評估。試驗完成後將實驗動物犧牲，並取得其腎臟與心臟組織切片。
1.1 替比夫定 可改善 CKD 大鼠腎臟 功能
請參考第1圖，經過5/6腎切除術處置的動物在第8週時，其血清BUN與CR含量分別約為控制組動物的4倍及10倍，且持續升高至第’12週。相反的，若施予替比夫定治療，則血清BUN與CR含量均明顯下降，且替比夫定的治療效果在第12週達到最高。
第2圖分別為取自健康大鼠、CKD大鼠、和經替比夫定治療之CKD大鼠的腎臟切片照片。可觀察到5/6腎切除術處置會造成動物腎臟組織纖維化(第2圖之(A)與(B))，替比夫定處理則可明顯降低CKD大鼠腎臟組織纖維化程度(第2圖之(B)與(C))。量化結果顯示接受替比夫定治療8及12週之CKD大鼠，其纖維化程度分別減少約62.4%和79.2%(第2圖之(D))。
此外，第3及4圖結果也顯示替比夫定可透過降低發炎基因和或蛋白的表現而改善腎臟功能，其腎臟組織內IL-6、TGF-β、TIMP1和COL-1-A1的mRNA和蛋白表現量在替比夫定處置組中明顯較控制組來得低。
整體而言，本實驗結果證實替比夫定可透過抑制發炎基因和或蛋白(包括IL-6、TGF-β、TIMP1和COL-1-A1)的表現而改善CKD大鼠的腎臟功能。
1.2 替比夫定 可改善 CKD 大鼠心臟 功能
與實施例1.1結過類似，5/6腎切除術處置會導致CKD大鼠心臟組織纖維化，且此纖維化程度會因CKD大鼠接受替比夫定治療而大幅降低(第5圖)。
第6A圖繪示接受5/6腎切除術或假手術處理之動物經過12週替比夫定治療之前與之後的4種心臟因子，包括組織速度影像(TVI_V)、E/A比、心肌賁門應力(C_strain)、左心室質量(LVMASS)，的變化情況。第6B圖則繪示替比夫定對於接受5/6腎切除術或假手術處理之動物心肌賁門應力(C_strain)的影響。結果顯示，相較於控制組動物而言，CKD大鼠經過8或12週替比夫定治療後，其心肌賁門應力明顯改善許多。
此外，與實施例1.1結過類似，替比夫定可透過降低發炎基因和或蛋白的表現而改善心臟功能，其心臟組織內IL-6和COL-1-A1的mRNA和蛋白表現量在替比夫定處置組中明顯較控制組來得低(第7及8圖)。
實施例 2 替比夫定 可有效降低 CKD 大鼠之 尿毒症毒素量
對硫甲酚（p-cresyl sulfate, PCS）和硫酸吲哚酚（indoxyI sulfate, IS）乃是累積在CKD患者體內的尿毒症毒素，且一向被視為造成CKD患者心臟疾病的因素。
第9A和9C圖分別繪示替比夫定對CKD大鼠血清中IS與PCS含量的影響，至於替比夫定對游離的IS與PCS含量的影響則分別繪示在第9B和9D圖中。
如第9圖數據顯示，替比夫定可有效地降低尿毒症毒素(即，IS與PCS)總量及游離量。因此，此實施例數據顯示替比夫定可透過降低CKD患者體內累積的尿毒症毒素量而有效地改善CKD患者的心臟功能。
實施例 3 替比夫定 本身沒有毒性不會影響肝臟功能
本實施例探討替比夫定對肝臟功能的影響。
請參考第10圖，數據顯示替比夫定本身不會對肝臟造成毒性，因此包括丙胺酸氨基轉移酶(ALT)與天冬氨酸氨基轉移酶(AST)兩種肝臟酵素活性，在控制組動物與實驗組動物其含量大致相同(第10圖之A與B)。
綜上，本研究數據顯示替比夫定可用來治療腎臟病患者(AKI或CKD)患者出現相關的腎臟或心臟問題。
雖然上文實施方式中揭露了本發明的具體實施例，然其並非用以限定本發明，本發明所屬技術領域中具有通常知識者，在不悖離本發明之原理與精神的情形下，當可對其進行各種更動與修飾，因此本發明之保護範圍當以附隨申請專利範圍所界定者為準。
為讓本發明的上述與其他目的、特徵、優點與實施例能更明顯易懂，所附圖式之說明如下： 第1圖是依據本揭示內容所繪示之替比夫定對CKD大鼠之(A) 血清尿素氮和(B) 血清肌酐酸含量的影響； 第2圖照片顯示替比夫定對CKD大鼠腎功能的影響(A)-(C)分別為取自健康鼠、未處理之CKD大鼠、以及經過替比夫定處理之CKD大鼠的腎臟切片，(D)之柱狀圖則是健康鼠、未處理之CKD大鼠、以及經過替比夫定處理約8-12週之CKD大鼠其腎臟纖維化程度的量化數據，其中CKD大鼠組與CKD+替比夫定處理組兩組數據統計分析之p＜0.05； 第3圖是依據本揭示內容一實施方式所繪示之替比夫定對CKD大鼠腎臟組織中(A)TIMP-1、(B)COL-1-A1、和(C)TGF-β1基因之mRNA表現量的影響； 第4圖是依據本揭示內容一實施方式所繪示之替比夫定對CKD大鼠腎臟組織中(A)TIMP-1、(B)COL-1-A1、和(C)TGF-β1基因之蛋白表現量的影響； 第5圖是依據本揭示內容一實施方式所繪示之替比夫定對CKD大鼠心臟組織纖維化的影響； 第6A圖是依據本揭示內容一實施方式所繪示之替比夫定對舒張因子的變化之影響，舒張因子包括組織速度影像(TVI_V)和E/A比，心肌賁門應力(C_strain)、及左心室質量(LVMASS)，其中CKD大鼠組與CKD+替比夫定處理組兩組數據統計分析之p＜0.05； 第6B圖是依據本揭示內容一實施方式所繪示之以替比夫定對CKD大鼠處理約8或12週後其心肌賁門應力(C_strain)的變化，其中CKD大鼠組與CKD+替比夫定處理組兩組數據統計分析之p＜0.05； 第7圖是依據本揭示內容一實施方式所繪示之替比夫定對CKD大鼠心臟組織中(A)COL-1-A1、和(B)IL-6基因之mRNA表現量的影響； 第8圖是依據本揭示內容一實施方式所繪示之替比夫定對CKD大鼠心臟組織中(A)COL-1-A1、和(B)IL-6基因之蛋白表現量的影響； 第9A圖是依據本揭示內容一實施方式所繪示之替比夫定對CKD大鼠血清中總硫酸吲哚酚（IS）量的影響，其中CKD大鼠組與CKD+替比夫定處理組兩組數據統計分析之p＜0.05； 第9B圖是依據本揭示內容一實施方式所繪示之替比夫定對CKD大鼠血清中游離的硫酸吲哚酚（IS）量的影響，其中CKD大鼠組與CKD+替比夫定處理組兩組數據統計分析之p＜0.05； 第9C圖是依據本揭示內容一實施方式所繪示之替比夫定對CKD大鼠血清中總對硫甲酚（PCS）量的影響，其中CKD大鼠組與CKD+替比夫定處理組兩組數據統計分析之p＜0.05； 第9D圖是依據本揭示內容一實施方式所繪示之替比夫定對CKD大鼠血清中游離的對硫甲酚（PCS）量的影響，其中CKD大鼠組與CKD+替比夫定處理組兩組數據統計分析之p＜0.05；以及 第10圖是依據本揭示內容一實施方式所繪示之替比夫定對CKD大鼠血清中(A)丙胺酸氨基轉移酶(ALT)與(B)天冬氨酸氨基轉移酶(AST))活性的影響。

Claims (6)

  1. 替比夫定、其之鹽類、溶合物和或酯類的用途，其係可用於製備一種可改善急性腎損傷或慢性腎臟病患者之腎臟和/或心臟功能的藥物。
  2. 如請求項1所述之替比夫定、其之鹽類、溶合物和或酯類的用途，其中該藥物係以每天每公斤體重約0.1-1,000毫克的劑量施用到該慢性腎臟病患者身上。
  3. 如請求項1所述之替比夫定、其之鹽類、溶合物和或酯類的用途，其中該藥物係以每天每公斤體重約0.5-500毫克的劑量施用到該慢性腎臟病患者身上。
  4. 如請求項1所述之替比夫定、其之鹽類、溶合物和或酯類的用途，其中該藥物係以口服、注射或腸內方式來施用。
  5. 如請求項1所述之替比夫定、其之鹽類、溶合物和或酯類的用途，其中該注射是指肌肉內、靜脈內或腹膜內注射。
  6. 如請求項1所述之替比夫定、其之鹽類、溶合物和或酯類的用途，其中該患者是人類。
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