JP2019505559A - 肝臓の再生を向上させるための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
[0001] 本出願はU.S Provisional Application No. 62/298,139, 2016年2月22日出願に基づく優先権を主張し、その全体を本明細書に援用する。
[0002] 本発明は、米国国立衛生研究所(National Institutes of Health)が与えたR01 AG043483およびR01 DK098656のもとに政府の支援でなされた。政府は本発明に一定の権利をもつ。
[0003] 本発明は全般的に肝臓の再生を促進および/または向上させるための方法および組成物、より具体的には、ただし限定ではなく、肝障害の前または後に肝臓の再生を促進および/または向上させるための方法、キットおよび配合物における、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体およびNAD消費の阻害薬の使用に関する。
[0006] 一側面において、本発明は、その必要がある哺乳類において肝臓の再生を向上させるための方法を含む。本方法は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)活性を増大させる療法有効量の薬剤を投与することを含むことができる。
[0026] 一側面において、肝臓を再生する方法が包含される。ある態様において、肝臓の疾患、機能不全または障害を処置する方法が包含される。それぞれの場合、本方法はニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)を増加させることを含む。
[0041] 本明細書中で用いる用語“肝障害(liver injury)”は、肝臓に対する損傷を表わすことができ、それは外傷性肝障害(たとえば、外傷性事象または事故により起きた肝損傷)、外科的肝臓切除(たとえば、肝臓の選択された部分を摘除するために実施された外科処置)、肝硬変、肝線維症、肝感染症、肝移植、胆管障害から生じた肝損傷、および化学物質誘発性肝障害を含むことができる。化学物質誘発性肝障害は、肝臓毒性化学物質により起きた肝臓に対する損傷、または1種類以上の化学物質による肝臓の中毒の結果を含むことができる。たとえば、化学物質誘発性肝障害はアセトアミノフェンおよびアルコールまたはその代謝副産物により起きた肝損傷を含むことができる。
[0050] ある態様において、本発明の方法は、下記の投与量以下の療法有効量の薬剤を哺乳類に投与することを含むことができる:10g/kg、9.5g/kg、9.0g/kg、8.5g/kg、8.0g/kg、7.5g/kg、7.0g/kg、6.5g/kg、6.0g/kg、5.5g/kg、5.0g/kg、4.5g/kg、4.0g/kg、3.5g/kg、3.0g/kg、2.5g/kg、2.0g/kg、1.5g/kg、1.0g/kg、0.95g/kg、0.9g/kg、0.85g/kg、0.8g/kg、0.75g/kg、0.7g/kg、0.65g/kg、0.6g/kg、0.55g/kg、0.5g/kg、0.45g/kg、0.4g/kg、0.35g/kg、0.3g/kg、0.25g/kg、0.2g/kg、0.15g/kg、0.1g/kg、0.09g/kg、0.08g/kg、0.07g/kg、0.06g/kg、0.05g/kg、0.04g/kg、0.03g/kg、0.02g/kg、0.01g/kg、0.009g/kg、0.008g/kg、0.007g/kg、0.006g/kg、0.005g/kg、0.004g/kg、0.003g/kg、0.002g/kg、0.001g/kg、0.0009g/kg、0.0008g/kg、0.0007g/kg、0.0006g/kg、0.0005g/kg、0.0004g/kg、0.0003g/kg、0.0002g/kg、または0.0001g/kg(重量);ここで、“g/kg”は哺乳類の体重(kg)当たりの薬剤の平均重量(g)と解釈される。
[0053] 前記の本発明方法によれば、1種類以上の薬剤(たとえば、NAD活性を増大させる少なくとも1種類の薬剤および/またはSirt1活性を増大させる少なくとも1種類の薬剤)を単位剤形で収容することができるキットを提供することができる。本発明によるキットは、本明細書に記載する方法に使用できる。ある態様において、キットはそれらの薬剤を本発明方法に従って使用するための指示を含むことができる。
[0055] ある態様において、本発明は、その必要がある哺乳類において肝臓の再生を向上させるための医薬組成物を含む。特定の態様において、医薬組成物は1種類以上の薬剤(たとえば、NAD活性を増大させる少なくとも1種類の薬剤および/またはSirt1活性を増大させる少なくとも1種類の薬剤)および生理的に適合するキャリヤー媒体を含むことができる。
[0070] 以下の例により本発明をさらに詳細に記載する。これらの例は説明のために提示されるにすぎず、決して本発明を限定すると解釈すべきではない。
[0083] 統計解析:すべての結果を平均±SEMとして表わす。2グループ間の比較は、独立両側スチューデントのt検定(unpaired 2-tailed Student’s t test)を用いて解析された。3以上のグループの比較は、Prism 6(GraphPad)における一元配置分散分析(one-way ANOVA)、続いてスチューデントのt検定による事後解析(post-hoc analysis)を用いて解析された。相関行列については、ピアソン相関係数
(Pearson correlation coefficient)を用いてデータを解析した。平均間の差はP<0.05を有意と判定した。
[0085] NAD利用能が肝臓再生の速度を制限するかどうかを調べるために、2/3の部分肝切除(PHx)の14日前に開始して、野生型C57BL/6Jマウスの飲用水にNR(3mg/mL,約500mg/kg)を補充した。対照マウスからの再生しつつある肝臓はPHx後48時間までは特徴的なまだらのパターンをもつ淡色であったが、NR処理したマウスからのものはより均一に着色し(図1,パネルA)、DNAへのEdUの取込みにより査定して著しく向上した肝細胞増殖を示した(図1,パネルBおよびC)。これは肝臓質量の有意の改善に反映された(図1,パネルD)。明らかに、NRを投与した対照マウスにおける肝臓のサイズの変化はみられず、2グループ間に切除した肝葉の重量の差はなかった(データを示していない)。予想どおり、NR処理マウスにおいては肝切除の前(約35%)と後(約58%)の両方で肝臓のNAD含有量が増大した(図1,パネルE)。H&E染色切片の分析により、NRの存在下での有糸分裂活性の48%増大が明らかになった(図1,パネルFおよびG)。さらに、肝臓再生の初期に特徴的な脂肪変化は、対照においては容易に認められたが、NR処理マウスにおいては顕著ではなかった。これらには、ミクロおよびマクロ両方のベシクル状脂肪滴の存在(図1,パネルFおよびH)ならびに肝臓トリグリセリドの蓄積(図1,パネルI)を特徴とする肝臓脂肪症が含まれる。よって、NR処理は肝臓NAD含有量を増大させて肝臓の再生を有意に促進し、一方で脂肪の変化を改善するのに十分である。
[0087] 経口NRは肝臓再生速度に影響を及ぼす全身作用を伴う可能性があるので、特に肝細胞におけるNAD合成が以上の所見を再現するのに十分であるかどうかを判定するための試験を実施した。ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ(Nampt)を過剰発現するマウスの系統をCre誘導様式で用い、アルブミンプロモーターの制御下でCreを発現するマウスに交配した(図2,パネルA〜C)。Nampt過剰発現は均一ではなく(図2,パネルB)、門脈および中心静脈の周囲領域で著しく顕著であった。PHx後、48時間目までに、Nampt過剰発現肝臓はより濃くかつより均一な色に見え(図2,パネルD)、NR処理についてみられたように、劇的に増大したEdU取込みがあった(図2,パネルEおよびF)。これらの変化は再生した肝臓のサイズの増大と相関していた(図2,パネルG)。明らかに、肝細胞特異的なNampt過剰発現は外科処置前の体重または肝臓重量に影響を及ぼさなかったが、空腹時血糖値のわずかな上昇が認められた(図2,パネルH)。肝臓のNAD含有量は、PHxの前と後の両方で有意に増大した(図2,パネルI)。有糸分裂指数が増大し、脂肪滴の蓄積およびトリグリセリドの含有量は劇的に低減した(図2,パネルJ〜L)。したがって、肝臓特異的なNAD生合成増強は肝臓の再生に対する全身NR処理の鍵効果を再現する。
[0089] Nampt過剰発現マウスにおける再生改善が若齢期における代謝適応に対する二次的なものである可能性を除外するために、Creをアデノ随伴ウイルス(AAV)により成体マウスに送達する第2セットの実験を実施した。この実験からのNampt過剰発現マウスを異なる2セットの同腹仔対照と比較した:floxed対立遺伝子を保有し、GFPをコードするAAVを感染させたもの、およびAAV−Creを感染させた野生型マウス。成体期にのみ肝臓にNamptを過剰発現するマウスは、軽度に上昇した空腹時血糖値(図3,パネルAおよびB)、および増大した肝細胞増殖を示した;これは生涯過剰発現を伴うマウスにおいて得られた結果と類似する(図3,パネルC〜F)。前者のグループのマウスは有糸分裂像を定量できるように、PHx後、48時間目にと殺されたのに対し、成人発症型グループはDNA合成のピークを捕えるために36時間目にと殺された。先の実験の場合のように、Nampt過剰発現は急性肝臓脂肪症および肝臓トリグリセリド蓄積を減弱させた(図3,パネルGおよびH)。
[0091] Namptは脂肪組織および免疫細胞から分泌され、細胞外形態(eNampt/PBEF/ビスファチン(Visfatin))は触媒活性を維持する。初代肝細胞からのNampt分泌も観察されており、したがってトランスジェニックマウスからの肝細胞におけるNamptの過剰発現が循環中への漏出をもたらし、それが他の細胞タイプにおいてNAD依存性作用をもつことは形式上は依然として可能性がある。さらに、eNamptはそれの触媒活性とは別の機能をもつ可能性があり、その結果、NRとNampt過剰発現が独立した経路を介して作動して肝臓の再生に影響を及ぼすという可能性が生じる。これらの点に対処するために、Namptに対する2つのfloxed対立遺伝子を保有する成体動物にAAV−Creを注射することにより、肝細胞特異的Nampt欠失マウスを作成した(図4,パネルAおよびB)。AAV−GFPを感染させたfloxed対立遺伝子を保有する同腹仔を対照として用いた。感染後5日目に、各グループの半数のマウスにNRを含有する飲用水を与え、PHx前にさらに2週間処理した。肉眼的には、Namptfl/flAAV−Creマウスの再生肝臓は点状出血を伴う淡色であり、それがNR処理により阻止された(図4,パネルC)。PHx後の最初の48時間における肝臓再生は、Nampt KOマウスにおいては顕著に損なわれ、NR処理により回復し(図4,パネルD〜F)、それによって両遺伝子型において効果的にNAD含有量が増大した(図4,パネルG)。一貫してNR処理はNampt KOマウスにおいて有糸分裂指数を大幅に回復させ(図4,パネルHおよびI)、この場合も切除した肝葉の重量に変化がなく、それはすべての肝臓が損傷前には正常サイズであったことを示す。
[0094] NAD、脂質代謝および肝細胞増殖の間の関係をさらに洞察するために、これらの相関関係が個々の動物のレベルでも正しいかどうかを判定するための試験を準備した。肝細胞増殖は、肝臓NAD含有量との著しい正の相関性、および肝臓トリグリセリドとの逆相関性を示す(図5,パネルAおよびB)。いずれか1つの理論に限定されるわけではないが、これは細胞の増殖および分裂のためのエネルギーを供給するには脂質を酸化できる最適NADレベルが必要であることを反映している可能性がある;それは、NADが脂肪酸酸化の3−ヒドロキシアシル−CoA デヒドロゲナーゼ(HADH)触媒工程およびトリカルボン酸サイクル(TCA)に直接必要であること、あるいはシグナル伝達酵素、たとえばサーチュインの共基質としてのそれの役割によるものである。この仮説と一致して、再生しつつある肝臓においてATPレベルが有意に低下し、NR処理によって増大した(図5,パネルC)。さらに、ATP含有量はNADおよび肝細胞増殖の両方と正の相関性があり(図5,パネルDおよびE)、これは肝臓における再生によって課されるエネルギーストレスをNRが軽減できることを示唆する。
[0097] NRが肝臓の再生を改善する能力を判定するための試験を、このプロセスを損なうSirt1欠失に関して実施した。
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ある態様において、本発明は以下であってもよい。
[態様1]肝臓の再生を向上させる必要がある哺乳類において肝臓の再生を向上させるための方法であって、療法有効量の、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)活性を増大させる薬剤を投与することを含む、上記方法。
[態様2]薬剤がNAD前駆体を含む、態様1に記載の方法。
[態様3]NAD前駆体が、NAD合成のためのデノボ経路の中間体、NADサルベージ経路の中間体、およびニコチンアミドリボシドキナーゼ経路の中間体のうち1種類以上を含む、態様2に記載の方法。
[態様4]NAD合成のためのデノボ経路の中間体が、トリプトファン、ニコチン酸、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド、ニコチン酸モノヌクレオチド、キノリン酸、3−ヒドロキシアントラニレート、3−ヒドロキシキヌレニン、キヌレニン、もしくはN−ホルミルキヌレニン、またはその医薬的に許容できる塩を含む、態様3に記載の方法。
[態様5]NADサルベージ経路の中間体が、ニコチンアミドもしくはニコチンアミドモノヌクレオチド、またはその医薬的に許容できる塩を含む、態様3に記載の方法。
[態様6]ニコチンアミドリボシドキナーゼ経路の中間体が、ニコチンアミドリボシドもしくはニコチン酸リボシド、またはその医薬的に許容できる塩を含む、態様3に記載の方法。
[態様7]NAD前駆体が、トリプトファン、ニコチン酸、ニコチン酸リボシド、ニコチンアミドリボシド(NR)、ニコチンアミド、NADP、およびNAD自体、ならびにその医薬的に許容できる塩からなる群から選択される、態様2に記載の方法。
[態様8]薬剤がNAD消費の阻害薬を含む、前記態様のいずれか1に記載の方法。
[態様9]NAD消費の阻害薬が、ポリadp−リボースポリメラーゼ(PARP)阻害薬、CD38阻害薬、およびその医薬的に許容できる塩からなる群から選択される、態様8に記載の方法。
[態様10]哺乳類が肝臓外科処置を受けようとしている、前記態様のいずれか1に記載の方法。
[態様11]哺乳類が肝障害のリスクをもつ、前記態様のいずれか1に記載の方法。
[態様12]哺乳類が肝障害を伴う、前記態様のいずれか1に記載の方法。
[態様13]療法有効量の薬剤を肝障害の前に投与することを含む、態様1〜11のいずれか1に記載の方法。
[態様14]療法有効量の薬剤を肝障害の約6か月前に投与することを含む、態様13に記載の方法。
[態様15]療法有効量の薬剤を肝障害の約5か月前に投与することを含む、態様13に記載の方法。
[態様16]療法有効量の薬剤を肝障害の約4か月前に投与することを含む、態様13に記載の方法。
[態様17]療法有効量の薬剤を肝障害の約3か月前に投与することを含む、態様13に記載の方法。
[態様18]療法有効量の薬剤を肝障害の約2か月前に投与することを含む、態様13に記載の方法。
[態様19]療法有効量の薬剤を肝障害の約1か月前に投与することを含む、態様13に記載の方法。
[態様20]療法有効量の薬剤を肝障害の約3週間前に投与することを含む、態様13に記載の方法。
[態様21]療法有効量の薬剤を肝障害の約2週間前に投与することを含む、態様13に記載の方法。
[態様22]療法有効量の薬剤を肝障害の約1週間前に投与することを含む、態様13に記載の方法。
[態様23]療法有効量の薬剤を肝障害の約6日前に投与することを含む、態様13に記載の方法。
[態様24]療法有効量の薬剤を肝障害の約5日前に投与することを含む、態様13に記載の方法。
[態様25]療法有効量の薬剤を肝障害の約4日前に投与することを含む、態様13に記載の方法。
[態様26]療法有効量の薬剤を肝障害の約3日前に投与することを含む、態様13に記載の方法。
[態様27]療法有効量の薬剤を肝障害の約2日前に投与することを含む、態様13に記載の方法。
[態様28]療法有効量の薬剤を肝障害の約1日前に投与することを含む、態様13に記載の方法。
[態様29]療法有効量の薬剤を肝障害の約1〜23時間前に投与することを含む、態様13に記載の方法。
[態様30]療法有効量の薬剤を肝障害の後に投与することを含む、前記態様のいずれか1に記載の方法。
[態様31]療法有効量の薬剤を肝障害の約1〜23時間後に投与することを含む、前記態様のいずれか1に記載の方法。
[態様32]療法有効量の薬剤を肝障害の約1日後に投与することを含む、前記態様のいずれか1に記載の方法。
[態様33]療法有効量の薬剤を肝障害の約2日後に投与することを含む、前記態様のいずれか1に記載の方法。
[態様34]療法有効量の薬剤を肝障害の約3日後に投与することを含む、前記態様のいずれか1に記載の方法。
[態様35]療法有効量の薬剤を肝障害の約4日後に投与することを含む、前記態様のいずれか1に記載の方法。
[態様36]療法有効量の薬剤を肝障害の約5日後に投与することを含む、前記態様のいずれか1に記載の方法。
[態様37]療法有効量の薬剤を肝障害の約6日後に投与することを含む、前記態様のいずれか1に記載の方法。
[態様38]療法有効量の薬剤を肝障害の約1週間後に投与することを含む、前記態様のいずれか1に記載の方法。
[態様39]療法有効量の薬剤を肝障害の約2週間後に投与することを含む、前記態様のいずれか1に記載の方法。
[態様40]療法有効量の薬剤を肝障害の約3週間後に投与することを含む、前記態様のいずれか1に記載の方法。
[態様41]療法有効量の薬剤を肝障害の約1か月後に投与することを含む、前記態様のいずれか1に記載の方法。
[態様42]療法有効量の薬剤を肝障害の約2か月後に投与することを含む、前記態様のいずれか1に記載の方法。
[態様43]療法有効量の薬剤を肝障害の約3か月後に投与することを含む、前記態様のいずれか1に記載の方法。
[態様44]療法有効量の薬剤を肝障害の約4か月後に投与することを含む、前記態様のいずれか1に記載の方法。
[態様45]療法有効量の薬剤を肝障害の約5か月後に投与することを含む、前記態様のいずれか1に記載の方法。
[態様46]療法有効量の薬剤を肝障害の約6か月後に投与することを含む、前記態様のいずれか1に記載の方法。
[態様47]肝障害が、外傷性肝障害、肝硬変、肝線維症、肝感染症、肝移植、肝損傷(胆管障害、外科的肝臓切除および化学物質誘発性肝障害から生じるもの)のうち1以上を含む、態様11〜46のいずれか1に記載の方法。
[態様48]化学物質誘発性肝障害が、アセトアミノフェン誘発性肝障害およびアルコール誘発性肝障害のうち1以上を含む、態様47に記載の方法。
[態様49]療法有効量の薬剤の投与が、口腔内、歯、子宮頚管、筋肉内、吸入、頭蓋内、リンパ内、眼内、腹腔内、胸膜腔内、クモ膜下、気管内、子宮内、脈管内、静脈内、膀胱内、鼻腔内、眼、経口、耳、胆嚢潅流、心臓潅流、歯周、直腸、脊髄、皮下、舌下、局所、膣内、経皮、尿管、尿道、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される投与経路を含む、前記態様のいずれか1に記載の方法。
[態様50]療法有効量の薬剤の投与が経口投与を含む、態様49に記載の方法。
[態様51]療法有効量の薬剤の投与が、ボーラス、エアゾール、計量エアゾール、咀嚼バー、カプセル剤、コートされたペレットを収容したカプセル剤、遅延放出ペレットを収容したカプセル剤、徐放ペレットを収容したカプセル剤、濃縮液剤、クリーム剤、強化クリーム剤、坐剤クリーム、ディスク剤、ドレッシング剤、エリキシル剤、乳剤、浣腸剤、徐放繊維、徐放フィルム、ガス剤、ゲル剤、計量ゲル剤、顆粒剤、遅延放出顆粒剤、発泡性顆粒剤、チューインガム、インプラント、吸入剤、注射剤、注射用脂質複合製剤、注射用リポソーム、挿入剤、徐放挿入剤、子宮内デバイス、ゼリー剤、液剤、徐放液剤、ローション剤、強化ローション剤、シャンプーローション剤、油剤、軟膏剤、強化軟膏剤、ペースト剤、香錠、ペレット剤、散剤、セッケン液剤、流込み用液剤、液剤/滴剤、濃縮液剤、ゲル形成液剤/滴剤、スポンジ、スプレー剤、計量スプレー剤、坐剤、懸濁液剤、懸濁液剤/滴剤、徐放懸濁液剤、スワブ、シロップ剤、錠剤、咀嚼錠、コートされた粒子を含有する錠剤、遅延放出錠、分散錠、発泡錠、徐放錠、口腔内崩壊錠、タンポン、テープ、およびトローチ/ロゼンジからなる群から選択される剤形で薬剤を投与することを含む、前記態様のいずれか1に記載の方法。
[態様52]療法有効量の薬剤の投与がNAD前駆体をボーラスとして投与することを含む、態様42に記載の方法。
[態様53]療法有効量の薬剤の投与が1時間毎の投与を含む、前記態様のいずれか1に記載の方法。
[態様54]療法有効量の薬剤の投与が1日1回の投与を含む、前記態様のいずれか1に記載の方法。
[態様55]療法有効量の薬剤の投与が1日2回の投与を含む、前記態様のいずれか1に記載の方法。
[態様56]療法有効量の薬剤の投与が1日3回の投与を含む、前記態様のいずれか1に記載の方法。
[態様57]療法有効量の薬剤の投与が週1回の投与を含む、前記態様のいずれか1に記載の方法。
[態様58]療法有効量の薬剤の投与が週2回の投与を含む、前記態様のいずれか1に記載の方法。
[態様59]療法有効量の薬剤の投与が週3回の投与を含む、前記態様のいずれか1に記載の方法。
[態様60]療法有効量の薬剤の投与が月1回の投与を含む、前記態様のいずれか1に記載の方法。
[態様61]療法有効量のサーチュイン1(Sirt1)アゴニストを投与することを含む、前記態様のいずれか1に記載の方法。
[態様62]Sirt1アゴニストが、レスベラトロール、SRT2104、SRT1460、ブテイン、フィセチン、イソニコチンアミド(IsoNAM)、ピセアタンノール、ケルセチン、およびその組み合わせからなる群から選択される、態様61に記載の方法。
[態様63]肝臓の再生を向上させる必要がある哺乳類において肝臓の再生を向上させる方法を提供するためのキットであって、療法有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体またはNAD消費の阻害薬を単位剤形で含むキット。
[態様64]NAD前駆体が、NAD合成のためのデノボ経路の中間体、NADサルベージ経路の中間体、およびニコチンアミドリボシドキナーゼ経路の中間体のうち1種類以上を含む、態様63に記載のキット。
[態様65]NAD合成のためのデノボ経路の中間体が、トリプトファン、ニコチン酸、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド、ニコチン酸モノヌクレオチド、キノリン酸、3−ヒドロキシアントラニレート、3−ヒドロキシキヌレニン、キヌレニン、もしくはN−ホルミルキヌレニン、またはその医薬的に許容できる塩を含む、態様64に記載のキット。
[態様66]NADサルベージ経路の中間体が、ニコチンアミドもしくはニコチンアミドモノヌクレオチド、またはその医薬的に許容できる塩を含む、態様64に記載のキット。
[態様67]ニコチンアミドリボシドキナーゼ経路の中間体が、ニコチンアミドリボシドもしくはニコチン酸リボシド、またはその医薬的に許容できる塩を含む、態様64に記載のキット。
[態様68]NAD前駆体が、トリプトファン、ニコチン酸、ニコチン酸リボシド、ニコチンアミドリボシド(NR)、ニコチンアミド、NADP、およびNAD自体、ならびにその医薬的に許容できる塩からなる群から選択される、態様63に記載のキット。
[態様69]NAD消費の阻害薬が、ポリadp−リボースポリメラーゼ(PARP)阻害薬、CD38阻害薬、およびその医薬的に許容できる塩からなる群から選択される、態様68に記載のキット。
[態様70]療法有効量のサーチュイン1(Sirt1)アゴニストを含む、態様63に記載のキット。
[態様71]Sirt1アゴニストが、レスベラトロール、SRT2104、SRT1460、ブテイン、フィセチン、イソニコチンアミド(IsoNAM)、ピセアタンノール、ケルセチン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、態様70に記載のキット。
[態様72]療法有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体またはNAD消費の阻害薬、および生理的に適合するキャリヤー媒体を含む、肝臓の再生を向上させる必要がある哺乳類において肝臓の再生を向上させるための医薬組成物。
[態様73]NAD前駆体が、NAD合成のためのデノボ経路の中間体、NADサルベージ経路の中間体、およびニコチンアミドリボシドキナーゼ経路の中間体のうち1種類以上を含む、態様72に記載の医薬組成物。
[態様74]NAD合成のためのデノボ経路の中間体が、トリプトファン、ニコチン酸、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド、ニコチン酸モノヌクレオチド、キノリン酸、3−ヒドロキシアントラニレート、3−ヒドロキシキヌレニン、キヌレニン、もしくはN−ホルミルキヌレニン、またはその医薬的に許容できる塩を含む、態様73に記載の医薬組成物。
[態様75]NADサルベージ経路の中間体が、ニコチンアミドもしくはニコチンアミドモノヌクレオチド、またはその医薬的に許容できる塩を含む、態様73に記載の医薬組成物。
[態様76]ニコチンアミドリボシドキナーゼ経路の中間体が、ニコチンアミドリボシドもしくはニコチン酸リボシド、またはその医薬的に許容できる塩を含む、態様73に記載の医薬組成物。
[態様77]NAD前駆体が、トリプトファン、ニコチン酸、ニコチン酸リボシド、ニコチンアミドリボシド(NR)、ニコチンアミド、NADP、およびNAD自体、ならびにその医薬的に許容できる塩からなる群から選択される、態様72に記載の医薬組成物。
[態様78]NAD消費の阻害薬が、ポリadp−リボースポリメラーゼ(PARP)阻害薬、CD38阻害薬、およびその医薬的に許容できる塩からなる群から選択される、態様72に記載の医薬組成物。
[態様79]医薬組成物が単位剤形で製造される、態様72〜78のいずれか1に記載の医薬組成物。
[態様80]単位剤形が、ボーラス、エアゾール、計量エアゾール、咀嚼バー、カプセル剤、コートされたペレットを収容したカプセル剤、遅延放出ペレットを収容したカプセル剤、徐放ペレットを収容したカプセル剤、濃縮液剤、クリーム剤、強化クリーム剤、坐剤クリーム、ディスク剤、ドレッシング剤、エリキシル剤、乳剤、浣腸剤、徐放繊維、徐放フィルム、ガス剤、ゲル剤、計量ゲル剤、顆粒剤、遅延放出顆粒剤、発泡性顆粒剤、チューインガム、インプラント、吸入剤、注射剤、注射用脂質複合製剤、注射用リポソーム、挿入剤、徐放挿入剤、子宮内デバイス、ゼリー剤、液剤、徐放液剤、ローション剤、強化ローション剤、シャンプーローション剤、油剤、軟膏剤、強化軟膏剤、ペースト剤、香錠、ペレット剤、散剤、セッケン液剤、流込み用液剤、液剤/滴剤、濃縮液剤、ゲル形成液剤/滴剤、スポンジ、スプレー剤、計量スプレー剤、坐剤、懸濁液剤、懸濁液剤/滴剤、徐放懸濁液剤、スワブ、シロップ剤、錠剤、咀嚼錠、コートされた粒子を含有する錠剤、遅延放出錠、分散錠、発泡錠、徐放錠、口腔内崩壊錠、タンポン、テープ、およびトローチ/ロゼンジからなる群から選択される、態様79に記載の医薬組成物。
[態様81]単位剤形がボーラスである、態様80に記載の医薬組成物。
[態様81]療法有効量のサーチュイン1(Sirt1)アゴニストを含む、態様72に記載の医薬組成物。
[態様82]Sirt1アゴニストが、レスベラトロール、SRT2104、SRT1460、ブテイン、フィセチン、イソニコチンアミド(IsoNAM)、ピセアタンノール、ケルセチン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、態様81に記載の医薬組成物。
Claims (83)
- 肝臓の再生を向上させる必要がある哺乳類において肝臓の再生を向上させるための方法であって、療法有効量の、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)活性を増大させる薬剤を投与することを含む、上記方法。
- 薬剤がNAD前駆体を含む、請求項1に記載の方法。
- NAD前駆体が、NAD合成のためのデノボ経路の中間体、NADサルベージ経路の中間体、およびニコチンアミドリボシドキナーゼ経路の中間体のうち1種類以上を含む、請求項2に記載の方法。
- NAD合成のためのデノボ経路の中間体が、トリプトファン、ニコチン酸、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド、ニコチン酸モノヌクレオチド、キノリン酸、3−ヒドロキシアントラニレート、3−ヒドロキシキヌレニン、キヌレニン、もしくはN−ホルミルキヌレニン、またはその医薬的に許容できる塩を含む、請求項3に記載の方法。
- NADサルベージ経路の中間体が、ニコチンアミドもしくはニコチンアミドモノヌクレオチド、またはその医薬的に許容できる塩を含む、請求項3に記載の方法。
- ニコチンアミドリボシドキナーゼ経路の中間体が、ニコチンアミドリボシドもしくはニコチン酸リボシド、またはその医薬的に許容できる塩を含む、請求項3に記載の方法。
- NAD前駆体が、トリプトファン、ニコチン酸、ニコチン酸リボシド、ニコチンアミドリボシド(NR)、ニコチンアミド、NADP、およびNAD自体、ならびにその医薬的に許容できる塩からなる群から選択される、請求項2に記載の方法。
- 薬剤がNAD消費の阻害薬を含む、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
- NAD消費の阻害薬が、ポリadp−リボースポリメラーゼ(PARP)阻害薬、CD38阻害薬、およびその医薬的に許容できる塩からなる群から選択される、請求項8に記載の方法。
- 哺乳類が肝臓外科処置を受けようとしている、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 哺乳類が肝障害のリスクをもつ、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 哺乳類が肝障害を伴う、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 療法有効量の薬剤を肝障害の前に投与することを含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 療法有効量の薬剤を肝障害の約6か月前に投与することを含む、請求項13に記載の方法。
- 療法有効量の薬剤を肝障害の約5か月前に投与することを含む、請求項13に記載の方法。
- 療法有効量の薬剤を肝障害の約4か月前に投与することを含む、請求項13に記載の方法。
- 療法有効量の薬剤を肝障害の約3か月前に投与することを含む、請求項13に記載の方法。
- 療法有効量の薬剤を肝障害の約2か月前に投与することを含む、請求項13に記載の方法。
- 療法有効量の薬剤を肝障害の約1か月前に投与することを含む、請求項13に記載の方法。
- 療法有効量の薬剤を肝障害の約3週間前に投与することを含む、請求項13に記載の方法。
- 療法有効量の薬剤を肝障害の約2週間前に投与することを含む、請求項13に記載の方法。
- 療法有効量の薬剤を肝障害の約1週間前に投与することを含む、請求項13に記載の方法。
- 療法有効量の薬剤を肝障害の約6日前に投与することを含む、請求項13に記載の方法。
- 療法有効量の薬剤を肝障害の約5日前に投与することを含む、請求項13に記載の方法。
- 療法有効量の薬剤を肝障害の約4日前に投与することを含む、請求項13に記載の方法。
- 療法有効量の薬剤を肝障害の約3日前に投与することを含む、請求項13に記載の方法。
- 療法有効量の薬剤を肝障害の約2日前に投与することを含む、請求項13に記載の方法。
- 療法有効量の薬剤を肝障害の約1日前に投与することを含む、請求項13に記載の方法。
- 療法有効量の薬剤を肝障害の約1〜23時間前に投与することを含む、請求項13に記載の方法。
- 療法有効量の薬剤を肝障害の後に投与することを含む、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 療法有効量の薬剤を肝障害の約1〜23時間後に投与することを含む、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 療法有効量の薬剤を肝障害の約1日後に投与することを含む、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 療法有効量の薬剤を肝障害の約2日後に投与することを含む、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 療法有効量の薬剤を肝障害の約3日後に投与することを含む、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 療法有効量の薬剤を肝障害の約4日後に投与することを含む、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 療法有効量の薬剤を肝障害の約5日後に投与することを含む、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 療法有効量の薬剤を肝障害の約6日後に投与することを含む、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 療法有効量の薬剤を肝障害の約1週間後に投与することを含む、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 療法有効量の薬剤を肝障害の約2週間後に投与することを含む、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 療法有効量の薬剤を肝障害の約3週間後に投与することを含む、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 療法有効量の薬剤を肝障害の約1か月後に投与することを含む、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 療法有効量の薬剤を肝障害の約2か月後に投与することを含む、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 療法有効量の薬剤を肝障害の約3か月後に投与することを含む、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 療法有効量の薬剤を肝障害の約4か月後に投与することを含む、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 療法有効量の薬剤を肝障害の約5か月後に投与することを含む、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 療法有効量の薬剤を肝障害の約6か月後に投与することを含む、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 肝障害が、外傷性肝障害、肝硬変、肝線維症、肝感染症、肝移植、肝損傷(胆管障害、外科的肝臓切除および化学物質誘発性肝障害から生じるもの)のうち1以上を含む、請求項11〜46のいずれか1項に記載の方法。
- 化学物質誘発性肝障害が、アセトアミノフェン誘発性肝障害およびアルコール誘発性肝障害のうち1以上を含む、請求項47に記載の方法。
- 療法有効量の薬剤の投与が、口腔内、歯、子宮頚管、筋肉内、吸入、頭蓋内、リンパ内、眼内、腹腔内、胸膜腔内、クモ膜下、気管内、子宮内、脈管内、静脈内、膀胱内、鼻腔内、眼、経口、耳、胆嚢潅流、心臓潅流、歯周、直腸、脊髄、皮下、舌下、局所、膣内、経皮、尿管、尿道、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される投与経路を含む、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 療法有効量の薬剤の投与が経口投与を含む、請求項49に記載の方法。
- 療法有効量の薬剤の投与が、ボーラス、エアゾール、計量エアゾール、咀嚼バー、カプセル剤、コートされたペレットを収容したカプセル剤、遅延放出ペレットを収容したカプセル剤、徐放ペレットを収容したカプセル剤、濃縮液剤、クリーム剤、強化クリーム剤、坐剤クリーム、ディスク剤、ドレッシング剤、エリキシル剤、乳剤、浣腸剤、徐放繊維、徐放フィルム、ガス剤、ゲル剤、計量ゲル剤、顆粒剤、遅延放出顆粒剤、発泡性顆粒剤、チューインガム、インプラント、吸入剤、注射剤、注射用脂質複合製剤、注射用リポソーム、挿入剤、徐放挿入剤、子宮内デバイス、ゼリー剤、液剤、徐放液剤、ローション剤、強化ローション剤、シャンプーローション剤、油剤、軟膏剤、強化軟膏剤、ペースト剤、香錠、ペレット剤、散剤、セッケン液剤、流込み用液剤、液剤/滴剤、濃縮液剤、ゲル形成液剤/滴剤、スポンジ、スプレー剤、計量スプレー剤、坐剤、懸濁液剤、懸濁液剤/滴剤、徐放懸濁液剤、スワブ、シロップ剤、錠剤、咀嚼錠、コートされた粒子を含有する錠剤、遅延放出錠、分散錠、発泡錠、徐放錠、口腔内崩壊錠、タンポン、テープ、およびトローチ/ロゼンジからなる群から選択される剤形で薬剤を投与することを含む、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 療法有効量の薬剤の投与がNAD前駆体をボーラスとして投与することを含む、請求項42に記載の方法。
- 療法有効量の薬剤の投与が1時間毎の投与を含む、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 療法有効量の薬剤の投与が1日1回の投与を含む、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 療法有効量の薬剤の投与が1日2回の投与を含む、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 療法有効量の薬剤の投与が1日3回の投与を含む、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 療法有効量の薬剤の投与が週1回の投与を含む、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 療法有効量の薬剤の投与が週2回の投与を含む、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 療法有効量の薬剤の投与が週3回の投与を含む、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 療法有効量の薬剤の投与が月1回の投与を含む、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
- 療法有効量のサーチュイン1(Sirt1)アゴニストを投与することを含む、前記請求項のいずれか1項に記載の方法。
- Sirt1アゴニストが、レスベラトロール、SRT2104、SRT1460、ブテイン、フィセチン、イソニコチンアミド(IsoNAM)、ピセアタンノール、ケルセチン、およびその組み合わせからなる群から選択される、請求項61に記載の方法。
- 肝臓の再生を向上させる必要がある哺乳類において肝臓の再生を向上させる方法を提供するためのキットであって、療法有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体またはNAD消費の阻害薬を単位剤形で含むキット。
- NAD前駆体が、NAD合成のためのデノボ経路の中間体、NADサルベージ経路の中間体、およびニコチンアミドリボシドキナーゼ経路の中間体のうち1種類以上を含む、請求項63に記載のキット。
- NAD合成のためのデノボ経路の中間体が、トリプトファン、ニコチン酸、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド、ニコチン酸モノヌクレオチド、キノリン酸、3−ヒドロキシアントラニレート、3−ヒドロキシキヌレニン、キヌレニン、もしくはN−ホルミルキヌレニン、またはその医薬的に許容できる塩を含む、請求項64に記載のキット。
- NADサルベージ経路の中間体が、ニコチンアミドもしくはニコチンアミドモノヌクレオチド、またはその医薬的に許容できる塩を含む、請求項64に記載のキット。
- ニコチンアミドリボシドキナーゼ経路の中間体が、ニコチンアミドリボシドもしくはニコチン酸リボシド、またはその医薬的に許容できる塩を含む、請求項64に記載のキット。
- NAD前駆体が、トリプトファン、ニコチン酸、ニコチン酸リボシド、ニコチンアミドリボシド(NR)、ニコチンアミド、NADP、およびNAD自体、ならびにその医薬的に許容できる塩からなる群から選択される、請求項63に記載のキット。
- NAD消費の阻害薬が、ポリadp−リボースポリメラーゼ(PARP)阻害薬、CD38阻害薬、およびその医薬的に許容できる塩からなる群から選択される、請求項68に記載のキット。
- 療法有効量のサーチュイン1(Sirt1)アゴニストを含む、請求項63に記載のキット。
- Sirt1アゴニストが、レスベラトロール、SRT2104、SRT1460、ブテイン、フィセチン、イソニコチンアミド(IsoNAM)、ピセアタンノール、ケルセチン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項70に記載のキット。
- 療法有効量のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)前駆体またはNAD消費の阻害薬、および生理的に適合するキャリヤー媒体を含む、肝臓の再生を向上させる必要がある哺乳類において肝臓の再生を向上させるための医薬組成物。
- NAD前駆体が、NAD合成のためのデノボ経路の中間体、NADサルベージ経路の中間体、およびニコチンアミドリボシドキナーゼ経路の中間体のうち1種類以上を含む、請求項72に記載の医薬組成物。
- NAD合成のためのデノボ経路の中間体が、トリプトファン、ニコチン酸、ニコチン酸アデニンジヌクレオチド、ニコチン酸モノヌクレオチド、キノリン酸、3−ヒドロキシアントラニレート、3−ヒドロキシキヌレニン、キヌレニン、もしくはN−ホルミルキヌレニン、またはその医薬的に許容できる塩を含む、請求項73に記載の医薬組成物。
- NADサルベージ経路の中間体が、ニコチンアミドもしくはニコチンアミドモノヌクレオチド、またはその医薬的に許容できる塩を含む、請求項73に記載の医薬組成物。
- ニコチンアミドリボシドキナーゼ経路の中間体が、ニコチンアミドリボシドもしくはニコチン酸リボシド、またはその医薬的に許容できる塩を含む、請求項73に記載の医薬組成物。
- NAD前駆体が、トリプトファン、ニコチン酸、ニコチン酸リボシド、ニコチンアミドリボシド(NR)、ニコチンアミド、NADP、およびNAD自体、ならびにその医薬的に許容できる塩からなる群から選択される、請求項72に記載の医薬組成物。
- NAD消費の阻害薬が、ポリadp−リボースポリメラーゼ(PARP)阻害薬、CD38阻害薬、およびその医薬的に許容できる塩からなる群から選択される、請求項72に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が単位剤形で製造される、請求項72〜78のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 単位剤形が、ボーラス、エアゾール、計量エアゾール、咀嚼バー、カプセル剤、コートされたペレットを収容したカプセル剤、遅延放出ペレットを収容したカプセル剤、徐放ペレットを収容したカプセル剤、濃縮液剤、クリーム剤、強化クリーム剤、坐剤クリーム、ディスク剤、ドレッシング剤、エリキシル剤、乳剤、浣腸剤、徐放繊維、徐放フィルム、ガス剤、ゲル剤、計量ゲル剤、顆粒剤、遅延放出顆粒剤、発泡性顆粒剤、チューインガム、インプラント、吸入剤、注射剤、注射用脂質複合製剤、注射用リポソーム、挿入剤、徐放挿入剤、子宮内デバイス、ゼリー剤、液剤、徐放液剤、ローション剤、強化ローション剤、シャンプーローション剤、油剤、軟膏剤、強化軟膏剤、ペースト剤、香錠、ペレット剤、散剤、セッケン液剤、流込み用液剤、液剤/滴剤、濃縮液剤、ゲル形成液剤/滴剤、スポンジ、スプレー剤、計量スプレー剤、坐剤、懸濁液剤、懸濁液剤/滴剤、徐放懸濁液剤、スワブ、シロップ剤、錠剤、咀嚼錠、コートされた粒子を含有する錠剤、遅延放出錠、分散錠、発泡錠、徐放錠、口腔内崩壊錠、タンポン、テープ、およびトローチ/ロゼンジからなる群から選択される、請求項79に記載の医薬組成物。
- 単位剤形がボーラスである、請求項80に記載の医薬組成物。
- 療法有効量のサーチュイン1(Sirt1)アゴニストを含む、請求項72に記載の医薬組成物。
- Sirt1アゴニストが、レスベラトロール、SRT2104、SRT1460、ブテイン、フィセチン、イソニコチンアミド(IsoNAM)、ピセアタンノール、ケルセチン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項81に記載の医薬組成物。
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