JP6989495B2 - L−オルニチンをフェニルアセテートおよびフェニルブチレートのうちの少なくとも1つと組み合わせて用いる神経細胞喪失の治療および予防 - Google Patents
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Description
本出願は、35U.S.C.§119(e)に従って、2015年9月25日に出願した米国仮特許出願第62/233002号明細書の優先権を主張するものである。この関連出願の内容は、その全体が参照により本明細書に明確に組み込まれる。
本明細書で用いているように、「対象」は、治療、観察または実験の目的である動物を意味する。「動物」は、冷および温血脊椎動物ならびに魚、貝などの非脊椎動物、爬虫類、とりわけ哺乳動物を含む。「哺乳動物」は、制限なく、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、サル、チンパンジーおよび類人猿などの霊長類、とりわけヒトを含む。
BDL=胆管結紮
OP=オルニチンフェニル酢酸
HE=肝性脳症
MHE=潜在性肝性脳症
LT=肝移植
ニューロンは、神経細胞としても公知であり、神経系の高度に特殊化した細胞である。ニューロンは、電気および化学信号により情報を処理し、伝達する電気的興奮性細胞である。ニューロンは、脳および中枢神経系(CNS)の脊髄および末梢神経系(PNAS)の神経節の中心的な構成要素である。感覚ニューロン、運動ニューロンおよび介在ニューロン(または連合ニューロン)を含むが、これらに限定されない、様々な種類のニューロンが存在する。ニューロン喪失(神経変性としても公知)の非限定的な症状は、ニューロンの死、ニューロン細胞数の減少、機能性ニューロン細胞の減少、ニューロンの構造の喪失、ニューロンの機能の喪失、ニューロンの分化の減少、ニューロンの増殖の減少またはそれらのいずれかの組合せであり得る。ニューロン喪失の多くの原因が存在する。例えば、ニューロン喪失は、加齢、疾患(例えば、限定されないが、神経変性および肝疾患)、神経毒性化学物質への曝露、損傷、無活動(inactivity)またはそれらのいずれかの組合せによって引き起こされ得る。
本明細書で開示するいくつかの実施形態は、オルニチンをフェニルアセテートおよび/またはフェニルブチレートと組み合わせてそれを必要とする対象に同時投与することによりニューロン喪失の状態を治療または予防する方法を含む。いくつかのそのような実施形態は、治療処置を含み、いくつかの実施形態は、予防処置を含む。
いくつかの実施形態では、オルニチンおよびフェニルアセテートまたはフェニルブチレートを薬学的に許容される塩として投与する。「薬学的に許容される塩」という用語は、化合物の生物学的有効性および特性を保持し、医薬品に用いるのに生物学的にまたはその他の点で望ましくないものではない塩を意味する。多くの場合、本明細書で開示する化合物は、アミノおよび/もしくはカルボキシル基またはそれと類似の基の存在により酸および/または塩基塩を形成することができる。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸により形成され得る。塩を得ることができる無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。塩を得ることができる有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。薬学的に許容される塩は、無機および有機塩基を用いて形成させることもできる。塩を得ることができる無機塩基は、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどを含む塩基を含み、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩がとりわけ好ましい。いくつかの実施形態では、本明細書で開示する化合物の無機塩基による処理は、Li+、Na+、K+、Mg2+およびCa2+などのような無機陽イオンを含む塩形を得るための、化合物からの活性な水素の喪失をもたらす。塩を得ることができる有機塩基は、例えば、第一級、第二級および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂など、具体的にはイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびエタノールアミンなどを含む。多くのそのような塩は、1987年9月11日に公開された国際公開第87/05297号パンフレット(その全体が参照により本明細書に組み込まれる)に記載されているように、当技術分野で公知である。
オルニチン(例えば、L−オルニチン)およびフェニルアセテートまたはフェニルブチレートは、別個にまたは単一剤形で投与することができる。一実施形態では、組合せ薬をオルニチンフェニル酢酸塩としてまたはオルニチンフェニル酢酸塩の溶液として投与する。
(実施例)
MHEを有する6週胆管結紮(BDL)ラットおよびそれぞれの対照(SHAM)を用いた。30および60mmHgの平均動脈圧(低血圧)まで血液を大腿動脈から抜き出し(血液量減少を誘導する)、120分間維持した。蛍光マイクロスフェア(1×106マイクロスフェア/ml)を、上腕動脈を介して注射することにより脳血流量(BCF)を評価した。屠殺後に、アポトーシス解析(ウエスタンブロット)および神経細胞計数(免疫組織化学)のために脳を採取した。別個の群において、BDLラットをオルニチンフェニル酢酸(OP;OCR−002)(1g/kg)によりMHEについて3週間にわたり治療した。
この実施例は、L−オルニチンフェニル酢酸の組合せ(OP)による治療が肝移植による治療を受けた肝性脳症(HE)患者におけるニューロン喪失を減少させるかどうかを判定するためのものである。
この実施例は、L−オルニチンフェニル酢酸の組合せ(OP)による治療が肝移植による治療を受けようとしている肝性脳症(HE)患者におけるニューロンの喪失を予防することができるかどうかを判定するためのものである。
実験設計および解析
この実施例では、麻酔後の6週BDLおよびSHAM手術ラットにおける2時間低血圧を誘発した。6週BDLラットは、高アンモニア血症、脳浮腫および自発運動量の障害、空間記憶および学習欠損を示した。動物の他の組において、3週BDLラットを3週間にわたり強制経口投与によりオルニチンフェニル酢酸(OP;1g/kg)により治療した。次いで、OP治療BDLラットおよびそれぞれの対照における2時間低血圧を誘発した。すべての実験をカナダ動物管理協会(Canadian Council on Animal Care)のガイドラインに従って行った。実験設計の略図を図1に示す。
NeuNは、ニューロンの核抗原であり、ニューロン数を測定するためのバイオマーカーとして用いた。図2AにNeuN染色に基づくニューロン数の結果を示し、図2BにNeuN染色とGAPDH染色(対照)との強度の比を示し、図2Cに低血圧の誘発の非存在下のラットおよび30、60または90mmHgの血圧の誘発性低血圧を有するラットにおけるNeuNおよびGAPDHタンパク質の発現レベルを示す。図3に60mmHgの血圧の誘発性低血圧を有するSHAMおよびBDLラットにおけるNeuNタンパク質の免疫蛍光染色を示す。図2A〜Cおよび3に示すように、SHAMおよびBDLラットは、誘発性低血圧を有さない場合に同様の数のニューロンを有していた。低血圧の後のBDLラット、例えば、30または60mmHgの血圧の誘発性低血圧を有するBDLラットに有意なニューロン喪失が認められた。対照的に、誘発性低血圧(例えば、30、60または90mmHgの血圧)を有するSHAM手術ラットに有意なニューロン喪失は認められなかった。
なお、本発明は、以下の態様をも含むものである。
<1> ニューロン喪失の状態を治療する方法であって、オルニチンをフェニルアセテートおよびフェニルブチレートのうちの少なくとも1つと組み合わせてそれを必要とする対象に投与し、それにより、前記状態を軽減することを含み、前記対象が、肝疾患を有し、外傷性出血を経験した患者である、方法。
<2> ニューロン喪失の状態を予防する方法であって、オルニチンをフェニルアセテートおよびフェニルブチレートのうちの少なくとも1つと組み合わせてそれを必要とする対象に投与し、それにより、前記状態を予防することを含み、前記対象が、外傷性出血を経験すると予期される肝疾患を有する患者である、方法。
<3> 前記肝疾患が慢性肝疾患である、上記1または2に記載の方法。
<4> 前記肝疾患が肝性脳症である、上記1または2に記載の方法。
<5> 前記肝疾患が肝硬変である、上記1または2に記載の方法。
<6> 前記肝疾患が潜在性肝性脳症である、上記1または2に記載の方法。
<7> 前記外傷性出血が、前記肝疾患を治療するための外科手術により引き起こされる、上記1から6のいずれかに記載の方法。
<8> 前記外科手術が肝移植である、上記7に記載の方法。
<9> 前記外傷性出血が外傷性損傷により引き起こされる、上記1から6のいずれかに記載の方法。
<10> 前記ニューロン喪失の状態の少なくとも1つの症状が前記対象におけるニューロンの数の減少である、上記1から9のいずれかに記載の方法。
<11> 前記ニューロン喪失の状態の少なくとも1つの症状が前記対象の前頭皮質におけるニューロンの数の減少である、上記1から9のいずれかに記載の方法。
<12> 前記ニューロン喪失の状態の少なくとも1つの症状が前記対象における機能性ニューロンの数の減少である、上記1から9のいずれかに記載の方法。
<13> 前記ニューロン喪失の状態の少なくとも1つの症状が前記対象の前頭皮質における機能性ニューロンの数の減少である、上記1から9のいずれかに記載の方法。
<14> 前記ニューロン喪失の状態が低血圧により引き起こされる、上記1から13のいずれかに記載の方法。
<15> 前記状態の治療が、前記対象における1つまたは複数の細胞ストレスタンパク質のレベルを低下させることによって達成される、上記1および3から14のいずれかに記載の方法。
<16> 前記状態の予防が、前記対象における1つまたは複数の細胞ストレスタンパク質のレベルを低下させることによって達成される、上記2から14のいずれかに記載の方法。
<17> 前記1つまたは複数の細胞ストレスタンパク質のうちの少なくとも1つがhsp32、hsp70またはカスパーゼ3である、上記15または16に記載の方法。
<18> 前記状態の治療が、前記対象におけるアポトーシス細胞死を減少させることによって達成される、上記1および3から14のいずれかに記載の方法。
<19> 前記状態の予防が、前記対象におけるアポトーシス細胞死を減少させることによって達成される、上記2から14のいずれかに記載の方法。
<20> ニューロン喪失の状態を治療する方法であって、オルニチンをフェニルアセテートおよびフェニルブチレートのうちの少なくとも1つと組み合わせてそれを必要とする対象に投与し、それにより、前記状態を軽減することを含み、前記対象が、肝移植による治療を受けた肝疾患を有する患者である、方法。
<21> ニューロン喪失の状態を予防する方法であって、オルニチンをフェニルアセテートおよびフェニルブチレートのうちの少なくとも1つと組み合わせてそれを必要とする対象に投与し、それにより、前記状態を予防することを含み、前記対象が、肝移植による治療を受けようとしている肝疾患を有する患者である、方法。
<22> 前記肝疾患が慢性肝疾患である、上記20または21に記載の方法。
<23> 前記慢性肝疾患が肝硬変である、上記22に記載の方法。
<24> ニューロン喪失の状態を治療する方法であって、オルニチンをフェニルアセテートおよびフェニルブチレートのうちの少なくとも1つと組み合わせてそれを必要とする対象に投与し、それにより、前記状態を軽減することを含み、前記対象が、低血圧に罹患している、方法。
<25> ニューロン喪失の状態を予防する方法であって、オルニチンをフェニルアセテートおよびフェニルブチレートのうちの少なくとも1つと組み合わせてそれを必要とする対象に投与し、それにより、前記状態を予防することを含み、前記対象が、低血圧に罹患している、方法。
<26> 前記低血圧が失血により引き起こされる、上記24または25に記載の方法。
<27> 前記対象が肝疾患に罹患している、上記24から26のいずれかに記載の方法。
<28> 前記対象が慢性肝疾患に罹患している、上記24から26のいずれかに記載の方法。
<29> 前記対象が潜在性肝性脳症にも罹患している、上記24から26のいずれかに記載の方法。
<30> 前記ニューロン喪失の状態の少なくとも1つの症状が前記対象におけるニューロンの数の減少である、上記20から29のいずれかに記載の方法。
<31> 前記ニューロン喪失の状態の少なくとも1つの症状が前記対象の前頭皮質におけるニューロンの数の減少である、上記20から29のいずれかに記載の方法。
<32> 前記ニューロン喪失の状態の少なくとも1つの症状が前記対象における機能性ニューロンの数の減少である、上記20から29のいずれかに記載の方法。
<33> 前記ニューロン喪失の状態の少なくとも1つの症状が前記対象の前頭皮質における機能性ニューロンの数の減少である、上記20から29のいずれかに記載の方法。
<34> 前記ニューロン喪失の状態が低血圧により引き起こされる、上記20から33のいずれかに記載の方法。
<35> 前記状態の治療または予防が、前記対象における1つまたは複数の細胞ストレスタンパク質のレベルを低下させることによって達成される、上記20から34のいずれかに記載の方法。
<36> 前記1つまたは複数の細胞ストレスタンパク質のうちの少なくとも1つがhsp32、hsp70またはカスパーゼ3である、上記35に記載の方法。
<37> 前記状態の治療または予防が、前記対象におけるアポトーシス細胞死を減少させることによって達成される、上記20から34のいずれかに記載の方法。
<38> 前記オルニチンならびにフェニルアセテートおよびフェニルブチレートのうちの少なくとも1つの薬学的に許容される別個の塩を前記対象に投与する、上記1から37のいずれかに記載の方法。
<39> フェニルアセテートおよびフェニルブチレートのうちの前記少なくとも1つをフェニル酢酸ナトリウムまたはフェニル酪酸ナトリウムとして投与する、上記1から38のいずれかに記載の方法。
<40> 前記オルニチンを遊離の単量体アミノ酸またはその生理学的に許容される塩として投与する、上記1から37のいずれかに記載の方法。
<41> 前記オルニチンおよびフェニルアセテートをオルニチンフェニル酢酸として投与する、上記1から37のいずれかに記載の方法。
<42> 前記投与が経口、静脈内、腹腔内、胃内または血管内投与である、上記1から41のいずれかに記載の方法。
<43> 前記投与が静脈内投与である、上記1から41のいずれかに記載の方法。
<44> 前記投与が経口投与である、上記1から41のいずれかに記載の方法。
Claims (16)
- オルニチンをフェニルアセテートおよびフェニルブチレートのうちの少なくとも1つと組み合わせて含み、ニューロン喪失の状態を治療または予防し、それによってニューロン喪失の状態を軽減するための医薬組成物であって、
(A)(i)肝疾患を有し、外傷性出血を経験した対象におけるニューロン喪失の状態の治療、もしくは(ii)外傷性出血を経験すると予想される肝疾患を有する対象におけるニューロン喪失の状態の予防のためのものである、
(B)(i)肝移植により治療された肝疾患を有する対象におけるニューロン喪失の状態の治療、もしくは(ii)肝移植により治療されるであろう肝疾患を有する対象におけるニューロン喪失の状態の予防のためのものである、または
(C)肝疾患を有し、低血圧を罹患している対象におけるニューロン喪失の状態の治療もしくは予防のためのものである、医薬組成物。 - 使用が、選択肢(A)によるものであり、前記肝疾患が、慢性肝疾患、肝性脳症、肝硬変、または潜在性肝性脳症である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 使用が、選択肢(A)によるものであり、前記外傷性出血が、外傷性損傷または前記肝疾患を治療するための外科手術により引き起こされる、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記外科手術が、肝移植である、請求項3に記載の医薬組成物。
- 使用が、選択肢(B)によるものであり、前記肝疾患が、慢性肝疾患または肝硬変である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 使用が、選択肢(C)によるものであり、前記低血圧が、失血により引き起こされる、請求項1に記載の医薬組成物。
- 使用が、選択肢(C)によるものであり、前記肝疾患が、慢性肝疾患、または潜在性肝性脳症である、請求項1または6に記載の医薬組成物。
- 前記ニューロン喪失の状態の少なくとも1つの症状が、前記対象におけるニューロンの数の減少、前記対象の前頭皮質におけるニューロンの数の減少、前記対象における機能性ニューロンの数の減少、または前記対象の前頭皮質における機能性ニューロンの数の減少である、請求項1から7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記状態の前記治療または予防が、前記対象における1つもしくは複数の細胞ストレスタンパク質のレベルを低下させるか、または前記対象におけるアポトーシス細胞死を減少させることによって達成される、請求項1から8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記1つまたは複数の細胞ストレスタンパク質のうちの少なくとも1つが、hsp32、hsp70またはカスパーゼ3である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記オルニチンならびにフェニルアセテートおよびフェニルブチレートのうちの少なくとも1つの薬学的に許容される別個の塩を含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- フェニルアセテートおよびフェニルブチレートのうちの前記少なくとも1つが、フェニル酢酸ナトリウムまたはフェニル酪酸ナトリウムである、請求項1から10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記オルニチンが、遊離の単量体アミノ酸またはその生理学的に許容される塩である、請求項1から10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記オルニチンおよびフェニルアセテートが、オルニチンフェニル酢酸の形態である、請求項1から10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 経口、静脈内、腹腔内、胃内または血管内投与のためのものである、請求項1から14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 静脈内または経口投与のためのものである、請求項15に記載の医薬組成物。
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