TW201944995A - 治療嚴重便祕的組合物及方法 - Google Patents

Abstract

本發明提供關於治療或預防有需要個體之胃腸道功能障礙的方法，其包括使用二醯甘油O-醯基轉移酶1 (diacylglycerol O-acyltransferase 1，DGAT1)抑制劑。本發明亦提供包含DGAT1抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽或酯之醫藥組合物，其適用於本文所描述之治療。

Description

治療嚴重便祕的組合物及方法

使用類鴉片治療慢性疼痛在過去十年內顯著增加。慢性疼痛與癌症及非癌性病狀相關。在美國，向診所報告疼痛症狀之患者中有大約20%被開具類鴉片處方。自2013年至今，中國的類鴉片處方數量每年增長約21%。長期持續服用類鴉片之患者處於罹患類鴉片誘導之便秘(opioid-induced constipation，OIC)風險下。據估計，服用類鴉片之患者中有40%至80%患有OIC。

OIC通常對用於便秘之典型治療(諸如增加膳食纖維、流體攝入或身體活動程度)無反應。使用容積性緩瀉劑(例如車前草、甲基纖維素)及膳食纖維過度攝入甚至會造成危害，因為此等藥劑會引起腸梗阻及糞便阻塞惡化。由於排出過度乾燥的糞便物，刺激物可能導致腸刺激。另外，礦物油具有許多安全問題，且隨著長期使用而減少脂溶性維生素A、D、E及K之吸收。使用滲透液會引起電解質異常，且必須經直腸投與以用於治療OIC。藉由皮下注射投與之處方藥(諸如甲基納曲酮(Methylnaltrexone) (Relistor®))會引起嚴重的胃痛。目前，在中國用於治療便秘的中藥(小承氣湯(Xiao-Cheng-Qi Decoction))的益處非常有限。仍需確定一種既有效又具有最小副作用的OIC治療方法。

在某些態樣中，本發明提供用於治療或預防有需要個體之胃腸道功能障礙，尤其便秘(例如OIC)的方法，其包含向個體投與治療有效量之DGAT1抑制劑，藉此胃腸道功能障礙之症狀得到減輕。

DGAT1 (二醯甘油醯基轉移酶1)為與腸道、肝臟及脂肪組織中之三酸甘油酯生物合成相關的酶，且已作為治療糖尿病及心血管疾病之潛在目標被研究。雖然使用DGAT1抑制劑之試驗之結果最初為陽性，但最常見的副作用為腹瀉。隨後，人類遺傳學研究指示腹瀉與人類之DGAT1功能喪失相關。

在一個態樣中，揭示二醯甘油O-醯基轉移酶1 (DGAT1)抑制劑在製造用於治療或預防胃腸道功能障礙之藥物中的用途。在另一態樣中，揭示一種生產用於治療或預防類鴉片誘導之便秘的醫藥組合物的方法，例如藉由混合DGAT1抑制劑與至少一種物質(諸如載劑或賦形劑)以形成該醫藥組合物。在另一態樣中，揭示一種用於治療或預防類鴉片誘導之便秘的包含DGAT1抑制劑之醫藥組合物。在又一態樣中，揭示一種用於治療或預防胃腸道功能障礙之DGAT1抑制劑。在一個態樣中，揭示一種治療或預防有需要之非人類個體之胃腸道功能障礙的方法，該方法包括向個體投與二醯甘油O-醯基轉移酶1 (DGAT1)抑制劑，其後胃腸道功能障礙之症狀得到減輕。在一態樣中，揭示DGAT1抑制劑用於治療或預防胃腸道功能障礙之用途。在一些態樣中，揭示一種治療或預防有需要個體之胃腸道功能障礙的方法，該方法包括向個體投與二醯甘油O-醯基轉移酶1 (DGAT1)抑制劑，且藉此胃腸道功能障礙之症狀得到減輕。在另一態樣中，揭示一種治療或預防有需要個體之類鴉片誘導之便秘的方法，其包括向個體投與包含DGAT1抑制劑之醫藥組合物。

此等態樣中之每一者具有多種實施例。舉例而言，胃腸道功能障礙可為便秘，諸如慢性特發性便秘、伴有便秘之大腸急躁症、類鴉片誘導之便秘、或由於妊娠、藥物或神經病症引起之便秘。在某些較佳實施例中，便秘為類鴉片誘導之便秘。此等態樣之一些實施例包括與類鴉片聯合投藥(例如藥物與類鴉片、DGAT1抑制劑與類鴉片)。在一些實施例中，個體正接受用類鴉片治療。DGAT1抑制劑可為小分子，諸如反-4-(4-(5-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)環己烷乙酸(普拉司他(pradigastat))或其醫藥學上可接受之鹽或酯，或3-(4-(6-(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-3,5-二甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸(化合物9)或其醫藥學上可接受之鹽或酯。在其他實施例中，DGAT1抑制劑為抗體。在各種實施例中，本文揭示之組合物及方法係用於治療人類(例如個體為人)。

相關申請案 本申請案主張2018年3月16日提交的美國臨時申請案第62/644,033號的較早申請日的優先權及權益，該申請案以全文引用的方式併入本文中。

在某些態樣中，本發明提供用於治療或預防有需要個體之胃腸道功能障礙的方法，其包含向個體投與治療有效量之DGAT1抑制劑，其中胃腸道功能障礙之症狀得到減輕。在較佳實施例中，胃腸道功能障礙為便秘。便秘可為慢性特發性便秘、伴有便秘之大腸急躁症、類鴉片誘導之便秘(OIC)、或由於妊娠、藥物或神經病症(例如自律神經病變、糖尿病相關神經病變、多發性硬化症、脊髓損傷或中風)引起的便秘。在尤其較佳實施例中，便秘為類鴉片誘導之便秘。在某些實施例中，個體為長期接受類鴉片治療之個體。

在一些實施例中，DGAT1抑制劑為小分子。在一些實施例中，DGAT1抑制劑為2-(4-(4-(5-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)環己基)乙酸(例如反-4-(4-(5-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)環己烷乙酸(普拉司他)或其任何混合物(例如順式及反式異構體之混合物)。在其他實施例中，DGAT1抑制劑為3-(4-(6-(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-3,5-二甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸(化合物9)。在其他實施例中，DGAT1抑制劑為抗體、抗體之一部分、抗體之模擬物或其變異體/組合(例如mAb、F(ab')₂ 、Fab、scFv、串聯雙scFv (tandem di-scFv)、串聯三scFv (tandem tri-scFv)、雙功能抗體(diabody)、三功能抗體(tribody)、sdAb (例如V_HH 、V_NAR )、affilin、affimer、affitin、α抗體(alphabody)、抗運載蛋白(anticalin)、avimer、DARPin、單功能抗體(monobody)、nanoCLAMP)。

在某些較佳實施例中，個體為人。

在某些態樣中，本發明亦提供包含DGAT1抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽或酯的醫藥組合物，其適用於本文所描述之方法。在一些實施例中，組合物經調配用於口服遞送。在其他實施例中，組合物經調配用於直腸遞送。組合物亦可經調配用於靜脈內遞送。

在某些較佳實施例中，本文提供用於在有需要個體中治療或預防類鴉片誘導之便秘的方法，其包含向該個體投與治療有效量之本文所揭示之醫藥組合物。

DGAT及DGAT1抑制劑 二醯甘油醯基轉移酶(DGAT)為在細胞甘油脂質代謝中起主要作用的微粒體酶。DGAT藉由將二醯甘油及脂肪醯基-輔酶A轉化為三醯甘油來催化三醯甘油(TAG)生物合成中之最終步驟。DGAT在細胞二醯甘油代謝中起重要作用，且在高等真核生物中對於涉及三醯甘油代謝之生理過程(諸如腸吸收、脂蛋白組裝、脂肪組織形成及泌乳)而言為重要的。

存在由基因DGAT1及DGAT2編碼之DGAT的兩種同功酶。儘管這兩種同功酶催化類似反應，但其彼此不具有序列同源性。DGAT1主要位於作為腸道及十二指腸之內襯之吸收腸上皮細胞中，在其中DGAT1重組在腸道吸收過程中經由脂解作用分解的甘油三酯。DGAT1在關鍵步驟中重構甘油三酯，其後其與膽固醇及蛋白質一起封裝以形成乳糜微粒。DGAT2主要位於脂肪、肝臟及皮膚細胞中。

普拉司他(LCQ-908)為DGAT1之代表性抑制劑，且其結構展示如下：

另一選擇性DGAT1抑制劑PF-04620110揭示於「Discovery of PF-04620110, a Potent, Selective, and Orally Bioavailable Inhibitor of DGAT-1,」 ACS Med. Chem. Lett. 2011, 2, 407-412，且其結構展示如下：

另一DGAT1抑制劑為JTT-553，其結構呈現如下：

另一DGAT1抑制劑為AZD-7687，其結構呈現如下：

另一DGAT1抑制劑為化合物9，其結構呈現如下：

其他適合之DGAT1抑制劑包括描述於以下之DGAT1抑制劑：WO04047755、WO0204682、WO9745439、US20030154504、US20030167483、WO9967403、WO9967268、WO05013907、WO05044250、WO06064189、WO06004200、WO06019020、US20040209838、US20040185559、WO04047755、US20040224997、WO05072740、JP2006045209、WO06044775、JP2004067635、JP2005206492、美國專利第6,100,077號、WO04100881、WO06113919、WO072740、WO09126624、WO022551及WO07141545，其鹽或酯等。此等專利及公開案以全文引用的方式併入本文中，尤其是其關於DGAT1抑制劑之揭示內容。

本發明之方法及組合物係關於DGAT1抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽或酯之用途。適用於本文揭示之組合物中之DGAT1抑制劑可為任何適合之DGAT1抑制劑。DGAT1抑制劑本質上可為肽性或非肽性；然而，例如為投與方便起見，使用非肽性抑制劑為較佳的。

定義 如本說明書中所用，「一(a )」或「一 (an) 」可意謂一或多個。如申請專利範圍中所使用，當結合詞語「包含」使用時、詞語「一(a)」或「一(an)」可意謂一個或大於一個。如本文中所使用，「另一」可意謂至少第二個或多於第二個。

術語「投與(administration )」及/或「投與(administering )」應理解為意謂向需要治療之個體提供化合物或化合物之前藥。

如本文中所使用，片語「醫藥學上可接受之載劑 」意謂醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。各載劑必須為「可接受的」，在意義上為在與調配物之其他成分相容且對個體無害。可充當醫藥學上可接受之載劑的材料的一些實例包括：(1)糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4)粉末狀黃蓍；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟； (9)油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇，諸如丙二醇；(11)多元醇，諸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；(12)酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)不含熱原質之水；(17)等張生理鹽水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝溶液；及(21)醫藥調配物中採用之其他無毒相容物質。

術語「個體 」係指哺乳動物，包括但不限於人類或非人類哺乳動物，諸如牛、馬、犬、羊或貓。

術語「物質 」包括可包括於醫藥組合物中之所有成分(例如水、其他溶劑、載劑、賦形劑)。

在投與化合物或組合物之情形下，術語「聯合 (conjoint) 」及「聯合地 (conjointly) 」指示兩種不同化合物或組合物可在不使其投與方案彼此分開的情況下投與，或在一者之投與並未停止就開始投與另一者之情況下投與。(例如，其可經由包括兩者之藥劑投與，其可以其他方式同時投與，其可分開投與但在其投與之間無顯著時間延遲(例如，1小時、6小時、12小時、1天、2天))。

如本文所用，術語「治療 (treating )」或「治療 (treatment) 」包括以改善或穩定個體病狀之方式逆轉、減少或阻止病狀之症狀、臨床症狀及基礎病理學。

術語「治療性治療 (therapeutic treatment) 」為此項技術中公認的，且包括在表現非所需病狀(諸如OIC)之後向個體投與組合物。

治療方法 本文提供藉由向個體投與治療有效量之DGAT1抑制劑來治療或預防個體之胃腸道功能障礙的方法。在一些實施例中，該等方法係關於治療個體之便秘。在某些實施例中，便秘為類鴉片誘導之便秘。亦提供在有需要個體中治療類鴉片誘導之便秘的方法，其包含向該個體投與治療有效量之本文所揭示之醫藥組合物。

組合物 在一些態樣中，本發明係關於一種包含DGAT1抑制劑之醫藥組合物。組合物可包含醫藥學上可接受之載劑。本文所揭示之醫藥組合物可藉由任何適合之投與途徑遞送，包括經口、經頰、舌下、非經腸及經直腸，作為散劑、軟膏、滴劑、液體、凝膠、錠劑、膠囊、丸劑或乳膏。在某些實施例中，醫藥組合物以一般方式遞送(例如經由經口投與)。在某些其他實施例中，本文揭示之組合物經直腸遞送。在一些實施例中，本文揭示之組合物經靜脈內遞送。

醫藥組合物中活性成分之實際劑量可變化，以使該活性成分之量可有效達成針對個體、組合物及投與模式之所需治療反應而對個體無毒性。

舉例而言，普拉司他可以約5 mg至約40 mg之劑量投與，例如以約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg或約40 mg之劑量投與。類似地，化合物9可以約50 mg至約600 mg之劑量投與，例如以約50 mg、約150 mg、約300 mg、約450 mg或約600 mg之劑量投與。

所選劑量將取決於多種因素，包括所採用之特定藥劑之活性、投與途徑、投與時間、所採用之特定化合物之排泄或代謝速率、治療持續時間、與所採用之特定化合物組合使用之其他藥物、化合物及/或材料、所治療之個體之年齡、性別、體重、病狀、一般健康狀況及先前病史，及醫學領域中熟知之類似因素。

一般熟習此項技術之醫師或獸醫容易確定及開具所需醫藥組合物之有效量。舉例而言，醫師或獸醫可以低於達成所要治療效果所必需之水準的水準開具及/或投與醫藥組合物中所採用之化合物的劑量，且逐漸增加劑量直至達成所要效果。

實例 材料 產品1 (CAS編號：956136-95-1)、洛哌丁胺及納洛酮各購自商業供應商且不經進一步純化即直接使用。

洛哌丁胺誘導之便秘的小鼠模型 使雄性C57BL小鼠(6至8週，25-30公克)處於高脂肪飲食(45%脂肪)，且使其適應(以12小時光/暗循環單獨圈養) 6天。在研究開始之前，藉由以10 mg/kg (10% DMSO/90%含20% SBE-ß-CD之生理鹽水)經口管飼連續3日來投與洛哌丁胺。

方法 在整個研究中持續每日給藥洛哌丁胺。在投與洛哌丁胺之第4天，30分鐘後藉由經口管飼投與產品1 (30 mg/kg，在10% DMSO/90%含20% SBE-ß-CD之生理鹽水中)。洛哌丁胺及產品1 (在洛哌丁胺劑量後30分鐘)之連續治療另外持續2天。在研究最後一天，第四組動物接受單次皮下投與納洛酮(1 mg/kg)作為陽性對照。

在最終研究日，在給藥之後的6小時內，對每隻動物之糞粒數目及糞粒重量每小時記錄一次。接著在給藥後6至12小時之時段內每隔一小時記錄糞粒輸出量。另外，量測12至24小時之時段內的總糞粒計數。將糞粒乾燥24小時且記錄乾重。

採用Prism軟體(GraphPad Prism, San Diego, CA)製作曲線圖及進行曲線擬合。使用結合事後LSD檢定之雙向ANOVA來分析數據。

結果 研究結果證實，投與30 mg/kg之產品1在頭1-4小時內(FPCO，圖1)或在化合物投與之後1-4小時內(濕重及乾重，圖2及圖3)引起糞粒輸出量、糞粒之濕重及乾重之顯著增加。圖式使用標籤「實例1」表示產品1。

以引用的方式併入 本文中所提及之各公開案及專利均以全文引用之方式併入本文中。在有衝突的情況下，以本申請案(包括本文中之任何定義)為準。

等效物 雖然已經論述了本發明之特定實施例，但以上說明書係說明性而非限制性的。熟習此項技術者在審閱本說明書及下述申請專利範圍後，將顯而易知本發明之諸多變化。本發明之完整範疇以及其等效物之完整範疇，及說明書，以及此等變化應參照申請專利範圍確定。

圖 1 顯示洛哌丁胺(loperamide)誘導之便秘之模型中的糞粒計數輸出量(fecal pellet count output，FPCO)。在整個研究中向動物給予10 mg/kg洛哌丁胺。在研究第4天至第7天期間投與產品1。在最終研究日(第7天)，向小鼠給予媒劑、產品1 (30 mg/kg)或納洛酮(Naloxone) (1 mg/kg)，且持續24小時量測FPCO。此圖使用標籤「實例1」指示產品1，且展示各時間點之條形圖，其按自左至右之以下次序：媒劑/媒劑→洛哌丁胺/媒劑→洛哌丁胺/產品1→洛哌丁胺/納洛酮。* * *P＜0.001；與洛哌丁胺/媒劑組相比，*P＜0.05；n=10/組。結合事後費希爾LSD檢定之雙向ANOVA。

圖 2 顯示洛哌丁胺誘導之便秘之模型中的糞粒濕重(pellet wet weight，FPWW)。在整個研究中向動物給予10 mg/kg洛哌丁胺。在研究第4天至第7天期間投與產品1。在最終研究日(第7天)，向小鼠給予媒劑、產品1 (30 mg/kg)或納洛酮(1 mg/kg)，且持續24小時量測FPWW。此圖使用標籤「實例1」指示產品1，且展示各時間點之條形圖，其按自左至右之以下次序：媒劑/媒劑→洛哌丁胺/媒劑→洛哌丁胺/產品1品洛哌丁胺/納洛酮。與洛哌丁胺/媒劑組相比，*P＜0.05；n=10/組。結合事後費希爾LSD檢定之雙向ANOVA。

圖 3 顯示洛哌丁胺誘導之便秘之模型中的糞粒乾重(fecal pellet dry weight，FPDW)。在整個研究中向動物給予10 mg/kg洛哌丁胺。在研究第4天至第7天期間投與產品1。在最終研究日(第7天)，向小鼠給予媒劑、產品1 (30 mg/kg)或納洛酮(1 mg/kg)，且持續24小時量測FPDW。此圖使用標籤「實例1」指示產品1，且展示各時間點之條形圖，其按自左至右之以下次序：媒劑/媒劑→洛哌丁胺/媒劑→洛哌丁胺/產品1品洛哌丁胺/納洛酮。與洛哌丁胺/媒劑組相比，*P＜0.05；n=10/組。結合事後費希爾LSD檢定之雙向ANOVA。

Claims (10)

1. 一種二醯甘油O-醯基轉移酶1 (DGAT1)抑制劑在製造用於治療或預防胃腸道功能障礙之藥物中之用途。
2. 如請求項1之用途，其中該胃腸道功能障礙為便秘。
3. 如請求項2之用途，其中該便秘為類鴉片誘導之便秘，且視情況其中該藥物係用於與類鴉片聯合投與。
4. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該DGAT1抑制劑為反-4-(4-(5-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)環己烷乙酸(普拉司他(pradigastat))或其醫藥學上可接受之鹽或酯。
5. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該DGAT1抑制劑為3-(4-(6-(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-3,5-二甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸(化合物9)或其醫藥學上可接受之鹽或酯。
6. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該DGAT1抑制劑為抗體。
7. 一種生產用於治療或預防類鴉片誘導之便秘的醫藥組合物的方法，該方法包含將二醯甘油O-醯基轉移酶1 (DGAT1)抑制劑與至少一種物質混合以形成該醫藥組合物。
8. 如請求項7之方法，其中該DGAT1抑制劑為反-4-(4-(5-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基)吡啶-2-基)苯基)環己烷乙酸(普拉司他)或其醫藥學上可接受之鹽或酯。
9. 如請求項7之方法，其中該DGAT1抑制劑為3-(4-(6-(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-3,5-二甲基苯基)-2,2-二甲基丙酸(化合物9)或其醫藥學上可接受之鹽或酯。
10. 如請求項7之方法，其中該DGAT1抑制劑為抗體。