CN117695277A - 苯丙酸类似物的光学异构体组合物治疗或预防代谢紊乱中的用途 - Google Patents
苯丙酸类似物的光学异构体组合物治疗或预防代谢紊乱中的用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了苯丙酸类似物的光学异构体组合物在治疗和/或预防代谢紊乱中的新用途。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,更具体地,本发明涉及苯丙酸类似物的光学异构体组合物在治疗或预防代谢紊乱中的新用途。
背景技术
代谢紊乱是机体对物质的消化、吸收、排泄出现病理性,不协调的供需不平衡的状态,可以表现为一种物质或多种物质的紊乱。不同代谢状态紊乱会引起不同的疾病,例如糖代谢紊乱引起糖尿病,脂代谢紊乱引起高脂血症,尿酸代谢紊乱引起痛风。代谢综合征显著增加了患2型糖尿病、心血管疾病和非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的风险。在胰岛素抵抗中,升高的肝葡萄糖产生和脂蛋白分泌促成高血糖症和高脂血症的发病机理。肥胖症也与过量脂肪在肝脏中的累积相关,过量脂肪在肝脏中的累积是影响成年人和孩子的NAFLD的最典型特征。虽然肝脂肪变性通常作为对肝功能没有明显的不良效应的良性病状出现,但是在20%-30%的患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的NAFLD患者中观察到进行性肝损伤、炎症和纤维化。NASH正在成为终末期肝病的主要危险因素。因此,开发新的用于治疗代谢紊乱的药物具有非常重要的意义。
扎托布洛芬(Zaltoprofen)是一种苯丙酸类非甾体抗炎药,用于治疗慢性风湿性关节炎、变形性关节炎、腰痛症、肩关节周围炎、颈肩腕综合征以及手术后、外伤后以及拔牙后的抗炎镇痛。
发明内容
本发明提供了苯丙酸类似物的光学异构体组合物用于治疗或预防代谢紊乱的新用途,特别是用于预防或治疗尿酸和血糖血脂相关的代谢紊乱。
本发明的一方面提供了扎托布洛芬或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防代谢紊乱的药物中的用途,其中,所述药物包括扎托布洛芬或其药学上可接受的盐的S型光学异构体和R型光学异构体的混合物。
在一些实施方式中,所述S型光学异构体和R型光学异构体的重量比为1:(0.1-10),例如可以为1:0.1、1:0.5、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:1或它们之间的任意值。
在一些实施方式中,所述S型光学异构体和R型光学异构体的重量比为1:(1-9),更优选为1:(3-9),进一步优选为1:(5-7)。在一些具体的实施方式中,所述S型光学异构体和R型光学异构体的重量比为1:6。
在一些实施方式中,所述代谢紊乱包括尿酸代谢紊乱、血糖代谢紊乱或血脂代谢紊乱中的至少一种。
在一些实施方式中,所述代谢紊乱包括高尿酸血症、痛风、糖尿病、代谢综合征、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胰岛素血症、脂蛋白畸变、肝脏炎症、脂肪组织炎症、脂肪肝疾病、非酒精性脂肪肝疾病、高胆固醇血症、冠心病、充血性心力衰竭、中风、外周血管疾病、动脉粥样硬化、动脉硬化、肥胖症、肾石病、肾脏疾病、糖尿病视网膜病变、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高血压、肝脂肪变性、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病、多囊卵巢综合征、黑棘皮病、内分泌异常、神经退行性疾病或阿尔茨海默氏症中的至少一种。
在一些实施方式中,所述代谢紊乱包括急性高尿酸血症、慢性高尿酸血症、尿酸所致的痛风性关节炎、慢性高尿酸血症模型伴随的糖脂代谢紊乱或2型糖尿病中的至少一种。
在一些实施方式中,所述药物能降低血尿酸、血糖、糖耐量、胆固醇和甘油三脂中的至少一种。
在一些实施方式中,所述药物的剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服溶液、水针剂、粉针剂、冻干粉针剂、喷雾剂、栓剂或滴丸。
在一些实施方式中,所述药物的给药途径包括口服给药、注射给药、静脉滴注给药、舌下给药、喷雾吸入或直肠给药。
本发明的又一方面提供了降低受试者尿酸、血糖和/或血脂水平的方法,所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的扎托布洛芬或其药学上可接受的盐,其中,所述药物包括扎托布洛芬或其药学上可接受的盐的S型光学异构体和R型光学异构体的混合物。
在一些实施方式中,所述S型光学异构体和R型光学异构体的重量比为1:(0.1-10),例如可以为1:0.1、1:0.5、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:1或它们之间的任意值。
在一些实施方式中,所述S型光学异构体和R型光学异构体的重量比为1:(1-9)优选为1:(1-9),更优选为1:(3-9),进一步优选为1:(5-7)。在一些具体的实施方式中,所述S型光学异构体和R型光学异构体的重量比为1:6。
本发明的又一方面提供了预防或治疗代谢紊乱的方法,所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的扎托布洛芬或其药学上可接受的盐,其中,所述药物包括扎托布洛芬或其药学上可接受的盐的S型光学异构体和R型光学异构体的混合物。
在一些实施方式中,所述S型光学异构体和R型光学异构体的重量比为1:(0.1-10),例如可以为1:0.1、1:0.5、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:1或它们之间的任意值。
在一些实施方式中,所述S型光学异构体和R型光学异构体的重量比为1:(1-9)优选为1:(1-9),更优选为1:(3-9),进一步优选为1:(5-7)。在一些具体的实施方式中,所述S型光学异构体和R型光学异构体的重量比为1:6。
在一些实施方式中,所述代谢紊乱包括尿酸代谢紊乱、血糖代谢紊乱或血脂代谢紊乱中的至少一种。
在一些实施方式中,所述代谢紊乱包括高尿酸血症、痛风、糖尿病、代谢综合征、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胰岛素血症、脂蛋白畸变、肝脏炎症、脂肪组织炎症、脂肪肝疾病、非酒精性脂肪肝疾病、高胆固醇血症、冠心病、充血性心力衰竭、中风、外周血管疾病、动脉粥样硬化、动脉硬化、肥胖症、肾石病、肾脏疾病、糖尿病视网膜病变、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高血压、肝脂肪变性、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病、多囊卵巢综合征、黑棘皮病、内分泌异常、神经退行性疾病或阿尔茨海默氏症中的至少一种。
在一些实施方式中,所述代谢紊乱包括急性高尿酸血症、慢性高尿酸血症、尿酸所致的痛风性关节炎、慢性高尿酸血症模型伴随的糖脂代谢紊乱或2型糖尿病中的至少一种。
在一些实施方式中,所述方法包括向有需要的受试者施用0.01-100mg/kg剂量,优选为0.1-30mg/kg剂量,进一步优选为0.5~20mg/kg剂量的扎托布洛芬或其药学上可接受的盐。
本发明创造性地发现,扎托布洛芬对高尿酸血症的降尿酸作用以及对尿酸所致痛风性关节炎的抗炎作用,扎托布洛芬对高尿酸血症伴随的糖脂代谢紊乱以及2型糖尿病的降血糖和降血脂作用,扎托布洛芬的不同光学异构体形式对于不同的代谢紊乱的作用有所差异。进一步地,本发明发现扎托布洛芬消旋体及光学异构体不同配伍比例对于降尿酸、降血糖血脂和抗痛风作用的效果会有所差异,并且发现在特定范围内的配伍比例其效果更佳,为其在高尿酸血症、痛风、糖尿病等代谢紊乱相关疾病的预防和治疗的临床应用提供重要价值。
附图说明
图1示出了JKT光学异构体不同配伍比例对次黄嘌呤诱发小鼠高尿酸模型血清尿酸浓度-时间曲线的影响(N=8,M±SD)。
图2示出了JKT光学异构体不同配伍比例对次黄嘌呤诱发小鼠高尿酸模型血清尿酸浓度-时间曲线下面积(AUC)的影响(N=8,M±SD)。
图3示出了JKT光学异构体不同配伍比例对次黄嘌呤诱发小鼠高尿酸模型血清尿酸浓度-时间曲线下面积(AUC)的抑制率(N=8,M±SD)(根据各组均值计算)。
图4示出了JKT光学异构体不同配伍比例对次黄嘌呤+氧嗪酸钾诱发小鼠慢性高尿酸模型血清尿酸浓度的影响(N=8,M±SD),其中A显示了RS组和9R1S组,B显示了6R1S组和3R1S组,C显示了1R3S组、1R6S组和1R9S组;**P<0.01,与正常组相比;#P<0.05,##P<0.01,与模型组相比。
图5示出了JKT光学异构体不同配伍比例对次黄嘌呤+氧嗪酸钾诱发小鼠慢性高尿酸模型血清尿酸的抑制率(N=8,M±SD)。
图6示出了JKT光学异构体不同配伍比例对次黄嘌呤+氧嗪酸钾诱发小鼠慢性高尿酸模型血清尿酸浓度的影响(N=8,M±SD);**P<0.01,与正常组相比;##P<0.01,与模型组相比。
图7示出了JKT光学异构体不同配伍比例对次黄嘌呤+氧嗪酸钾诱发小鼠慢性高尿酸模型糖耐量血糖-时间曲线的影响(N=8,M±SD),其中A为RS组,B为6R1S组;*P<0.05,**P<0.01,与正常组相比;#P<0.05,##P<0.01,与模型组相比。
图8示出了JKT光学异构体不同配伍比例对次黄嘌呤+氧嗪酸钾诱发小鼠慢性高尿酸模型糖耐量血糖-时间曲线下面积(AUC)的影响(N=8,M±SD);**P<0.01,与正常组相比;#P<0.05,##P<0.01,与模型组相比。
图9示出了JKT光学异构体不同配伍比例对次黄嘌呤+氧嗪酸钾诱发小鼠慢性高尿酸模型血脂水平的影响(N=8,M±SD),其中A为甘油三酯(TG),B为总胆固醇(TC)。
图10示出了JKT光学异构体不同配伍比例对尿酸钠引起大鼠痛风性关节炎的作用(N=8,M±SD),其中A显示了RS组和9R1S组,B显示了6R1S组和3R1S组,C显示了1R3S组、1R6S组和1R9S组;#P<0.05,##P<0.01,与模型组相比。
图11示出了JKT光学异构体不同配伍比例对体重(g)的影响(N=8),其中A为RS组,B为6R1S组;*P<0.05,**P<0.01,与正常组相比。
图12示出了JKT光学异构体不同配伍比例对血糖水平(mmol/L)的影响(N=8),其中A为RS组,B为6R1S组;**P<0.01,与正常组相比;#P<0.05,##P<0.01,与模型组相比。
图13示出了JKT光学异构体不同配伍比例对血清甘油三脂(mmol/L)的影响(N=8);**P<0.01,与正常组相比;#P<0.05,##P<0.01,与模型组相比。
图14示出了JKT光学异构体不同配伍比例对血清胆固醇(mmol/L)的影响(N=8);*P<0.05,**P<0.01,与正常组相比;#P<0.05,##P<0.01,与模型组相比。
图15示出了JKT光学异构体不同配伍比例对糖耐量血糖-时间曲线的影响(N=8,M±SD),其中A为RS组,B为6R1S-JKT组;**P<0.01,与正常组相比;#P<0.05,##P<0.01,与模型组相比。
图16示出了JKT光学异构体不同配伍比例对糖耐量血糖-时间曲线下面积(AUC)的影响(N=8,M±SD);**P<0.01,与正常组相比;#P<0.05,##P<0.01,与模型组相比。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白,以下结合实施例,对本发明进行进一步的详细说明。此处所描述的具体实施例仅用于解释本发明,并不用于构成对本发明的任何限制。此外,在以下说明中,省略了对公知结构和技术的描述,以避免不必要地混淆本公开的概念。这样的结构和技术在许多出版物中也进行了描述。
定义
除非另有定义,否则本发明使用的所有技术术语和科技术语都具有如在本发明所属领域中通常使用的相同含义。出于解释本说明书的目的,将用途以下定义,并且在适当时,以单数形式使用的术语也将包括复数形式,反之亦然。
除非上下文另有明确说明,否则本文所用的表述“一种”和“一个”包括复数指代。例如,提及“一个细胞”包括多个这样的细胞及本领域技术人员可知晓的等同物等等。
本文所用的术语“约”表示其后的数值的±20%的范围。在一些实施方式中,术语“约”表示其后的数值的±10%的范围。在一些实施方式中,术语“约”表示其后的数值的±5%的范围。
本文所用的术语“代谢紊乱”,意指因体内的疾病或因机体先天的缺陷所造成的代谢异常现象。在本发明中,代谢紊乱包括但不限于,尿酸代谢紊乱,糖代谢紊乱,脂代谢紊乱等。在一些具体实施方式中,代谢紊乱包括高尿酸血症、痛风、糖尿病、代谢综合征、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胰岛素血症、脂蛋白畸变、肝脏炎症、脂肪组织炎症、脂肪肝疾病、非酒精性脂肪肝疾病、高胆固醇血症、冠心病、充血性心力衰竭、中风、外周血管疾病、动脉粥样硬化、动脉硬化、肥胖症、肾石病、肾脏疾病、糖尿病视网膜病变、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高血压、肝脂肪变性、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病、多囊卵巢综合征、黑棘皮病、内分泌异常、神经退行性疾病或阿尔茨海默氏症等疾病或病况。
扎托布洛芬(10,11-二氢-α-甲基-10-氧二苯并[b,f]噻蒎-2-乙酸,Zaltoprofen),具有如下式(I)所示的结构。扎托布洛芬是一种强效的苯丙酸类非甾体镇痛抗炎药。扎托布洛芬是外消旋体,含有S型光学异构体(S-)和R型光学异构体(R-)两种光学异构体。本文中,扎托布洛芬的代号为JKT,其外消旋体形式以RS-JKT表示,S型光学异构体以S-JKT表示,R型光学异构体以R-JKT表示。
本文所用的术语“治疗”包括受试者患有具体疾病、障碍或病症时所发生的作用,它能降低疾病、障碍或病症的严重程度,或延迟或减缓疾病、障碍或病症的发展(“治疗性治疗”),还包括在受试者开始患有具体疾病、障碍或病症之前发生的作用(“预防性治疗”)。
本文使用的术语“药学上可接受的”是指用于药物的载体、稀释剂、和/或赋形剂必须与制剂的其他组分相容,对接受者无害。
本文使用的术语“药学上可接受的载体”是指任何形式的无毒惰性固体、半固体、稀释剂、包封材料或制剂辅剂。可以作为药学上可接受的载体的材料的一些实施例是糖,如乳糖、葡萄糖和蔗糖;淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉;纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素;麦芽;明胶和其他无毒相容润滑剂如月桂基磺酸钠和硬脂酸镁;以及着色剂;释放剂;涂层剂;甜味剂;调味剂和香料;防腐剂和抗氧化剂,也可以根据制剂师的判断用于药物内。
本文使用的术语“受试者”包括但不限于:人(即,任何年龄组的男性或女性,例如,儿科受试者(例如,婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如,年轻的成人、中年的成人或年长的成人))和/或非人的动物,例如,哺乳动物,如灵长类(例如,食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿动物、猫和/或狗。在一些实施方案中,受试者是人。在一些实施方案中,受试者是非人动物。本文可互换使用术语“人”、“患者”和“受试者”。
本文使用的术语“有效量”是指足以引起目标生物反应的数量。正如本领域普通技术人员所理解的那样,本发明药物的有效量可以根据下列因素而改变:例如,生物学目标、药物的药代动力学、所治疗的疾病、给药模式以及受试者的年龄健康情况和症状。有效量包括治疗有效量和预防有效量。
本文使用的术语“治疗有效量”是在治疗疾病、障碍或病症的过程中足以提供治疗益处的量,或使与疾病、障碍或病症有关的一或多种症状延迟或最小化的量。药物的治疗有效量是指单独使用或与其它疗法联用时,治疗剂的量,它在治疗疾病、障碍或病症的过程中提供治疗益处。术语“治疗有效量”可以包括改善总体治疗、降低或避免疾病或病症的症状或病因、或增强其它治疗剂的治疗效果的量。
本发明药物的有效量通常在平均日剂量为0.01mg至100mg药物/kg患者体重,优选0.1mg至30mg药物/kg患者体重,进一步优选0.5mg至20mg药物/kg患者体重以单次或多次给药。通常,本发明药物可向该有此治疗需要的患者以每位患者约0.1mg/kg至约30mg/kg的日剂量范围给药,优选0.5mg/kg至20mg/kg。例如,每位患者的日剂量可为约0.1mg/kg、约0.5mg/kg、约1mg/kg、约2.5mg/kg、约5mg/kg、约7.5mg/kg、约10mg/kg、约11mg/kg、约12mg/kg、约13mg/kg、约14mg/kg、约15mg/kg、约16mg/kg、约17mg/kg、约18mg/kg、约19mg/kg、约20mg/kg、约21mg/kg、约22mg/kg、约23mg/kg、约24mg/kg、约25mg/kg、约26mg/kg、约27mg/kg、约28mg/kg、约29mg/kg、约30mg/kg的日剂量。可每天、每周(或间隔数天)或以间歇时间表,给药一次或多次。例如,可在每周的基础上(例如每周一),每天给予所述药物一次或多次,不定地或持续几周,例如4-10周。或者,可每天给药持续几天(例如2-10天),然后几天(例如1-30天)不给药所述药物,不定地重复该循环或重复给定的次数,例如4-10个循环。例如,本发明药物可每天给药持续5天,然后间断9天,然后再每天给药持续5天,然后间断9天,以此类推,不定地重复该循环或共重复4-10次。还可以长期给予本文所提供的药物(“长期给药”)。长期给药是指在长时间内给予药物,例如,3个月、6个月、1年、2年、3年、5年等等,或者可无限期地持续给药,例如,受试者的余生。在一些实施方案中,长期给药意欲在长时间内在血液中提供所述药物的恒定水平,例如,在治疗窗内。
本文使用的术语“预防有效量”是足以预防疾病、障碍或病症的量,或足以预防与疾病、障碍或病症有关的一或多种症状的量,或防止疾病、障碍或病症复发的量。药物的预防有效量是指单独使用或与其它药剂联用时,治疗剂的量,它在预防疾病、障碍或病症的过程中提供预防益处。术语“预防有效量”可以包括改善总体预防的量,或增强其它预防药剂的预防效果的量。
通常,施用有效量的本文所提供的药物。按照有关情况,包括所治疗的病症、选择的给药途径、实际给予的药物、个体患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重程度,等等,可以由医生确定实际上给予的药物的量。
当用于预防本发明所述病症时,给予处于形成所述病症危险之中的受试者本文所提供的药物,典型地基于医生的建议并在医生监督下给药,剂量水平如上所述。处于形成具体病症的危险之中的受试者,通常包括具有所述病症的家族史的受试者,或通过遗传试验或筛选确定尤其对形成所述病症敏感的那些受试者。
本发明提供的药物可以通过许多途径给药,包括但不限于:口服给药、肠胃外给药、吸入给药、局部给药、直肠给药、鼻腔给药、口腔给药、通过植入剂给药或其它给药方式。例如,本文使用的肠胃外给药包括皮下给药、皮内给药、静脉内给药、肌肉内给药、关节内给药、动脉内给药、滑膜腔内给药、胸骨内给药或输液技术等。
例如,在一些实施方案中,可以推注给药药物,例如,为了使药物在血液中的浓度提高至有效水平。推注剂量取决于通过身体的活性组分的目标全身性水平,例如,肌内或皮下的推注剂量使活性组分缓慢释放,而直接递送至静脉的推注(例如,通过IV静脉滴注)能够更加快速地递送,使得活性组分在血液中的浓度快速升高至有效水平。在其它实施方案中,可以以持续输液形式给予药物,例如,通过IV静脉滴注,从而在受试者身体中提供稳态浓度的活性组分。此外,在其它实施方案中,可以首先给予推注剂量的药物,而后持续输液。
例如,在另一些实施方案中,口服药物可以采用散装液体溶液或混悬剂或散装粉剂形式。然而,更通常,为了便于精确地剂量给药,以单位剂量形式提供所述药物。术语“单位剂型”是指适合作为人类患者及其它哺乳动物的单元剂量的物理离散单位,每个单位包含预定数量的、适于产生所需要的治疗效果的活性物质与合适药学赋形剂。典型的单位剂量形式包括液体剂型的预装填的、预先测量的安瓿或注射器,或者在固体剂型情况下的丸剂、片剂、胶囊剂等。在这种剂型中,所述药物通常为较少的组分(约0.1至约50重量%,或优选约1至约40重量%),剩余部分为对于形成所需给药形式有用的各种载体或赋形剂以及加工助剂。
适于口服给药的液体形式可包括合适的水性或非水载体以及缓冲剂、悬浮剂和分散剂、着色剂、调味剂,等等。固体形式可包括,例如,任何下列组分,或具有类似性质的药物:粘合剂,例如,微晶纤维素、黄蓍胶或明胶;赋形剂,例如,淀粉或乳糖;崩解剂,例如,褐藻酸、羧甲淀粉钠或玉米淀粉;润滑剂,例如,硬脂酸镁;助流剂,例如,胶体二氧化硅;甜味剂,例如,蔗糖或糖精;或调味剂,例如,薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂;稳定剂,例如酒石酸、门冬氨酸、谷氨酸等。
可注射的剂型典型地基于可注射用的无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水,或本领域中已知的其它可注射的赋形剂。如前所述,在这种剂型中,活性药物典型地为较少的组分,经常为约0.05至10%重量,剩余部分为可注射的赋形剂等。
典型地将透皮剂型配制为含有活性组分的局部软膏剂或乳膏剂。当配制为软膏剂时,活性组分典型地与石蜡或可与水混溶的软膏基质组合。或者,活性组分可与例如水包油型乳膏基质一起配制为乳膏剂。这种透皮制剂是本领域中公知的,且通常包括用于提升活性组分或制剂的稳定的皮肤渗透的其它组分。所有这种已知的透皮制剂和组分包括在本发明提供的范围内。
本发明药物还可通过经皮装置给予。因此,经皮给药可使用贮存器(reservoir)或多孔膜类型、或者多种固体基质的贴剂实现。
下面提供实施例和附图以帮助理解本发明。但应理解,这些实施例和附图仅用于说明本发明,但不构成任何限制。本发明的实际保护范围在权利要求书中进行阐述。应理解,在不脱离本发明精神的情况下,可以进行任何修改和改变。
实施例
实验材料
1.受试药物
外消旋体JKT(RS-JKT,其中R-JKT:S-JKT=1:1),纯度:99.3%;JKT S型光学异构体(S-JKT),纯度99.4%;JKT R型光学异构体(R-JKT),纯度:99.1%,均由合肥金科生物医药科技有限公司提供。
将R-JKT和S-JKT按照重量,分别混合配伍成6种不同比例样品,包括:9R1S(R-JKT:S-JKT=9:1),6R1S(R-JKT:S-JKT=6:1),3R1S(R-JKT:S-JKT=3:1),1R3S(R-JKT:S-JKT=1:3),1R6S(R-JKT:S-JKT=1:6),1R9S(R-JKT:S-JKT=1:9)。
非布司他片(风定宁),40mg×14片,杭州朱养心药业有限公司。
罗格列酮片(爱能):4mg*7片*2板,成都恒瑞制药有限公司。
受试药物均采用0.3%羧甲基纤维素钠研磨配置成相应浓度的混悬液,供灌胃用。
2.动物及饲养
(1)种属、来源
雄性昆明小鼠,SPF级,体重为18~22g,购自河南斯克贝斯生物科技股份有限公司,生产许可证号:SCXK(豫)2020-0005。
雄性SD大鼠,SPF级,体重为180~220g,购自杭州医学院实验动物中心,生产许可证号:SCXK(浙)2019-0002。
C57小鼠,SPF级,雄性,5-6周龄,购自上海市计划生育科学研究所实验动物经营部,许可证号:SCXK(苏)2018-0006。
(4)KM雄性小鼠48只,SPF级,体重为18~22g,购自河南斯克贝斯生物科技股份有限公司,生产许可证号:SCXK(豫)2020-0005。
(2)饲养条件
雄性昆明小鼠和雄性SD大鼠饲养于中国药科大学动物中心(动物使用许可证号:SYXK(苏)2021-0011)。饲养实验室温度24±2℃;相对湿度40%~70%;每小时空气交换次数:10-15次/小时;光照周期:12(日)/12(夜)小时,每笼不超过5只。饲料为鼠全价颗粒饲料,购自江苏省协同医药生物工程有限责任公司,其质量符合GB14924.1-2010《实验动物配合饲料通用质量标准》。
C57小鼠均饲养于清洁级动物室中(动物使用许可证号:SYXK(苏)2021-0011),实验室温度24±2℃,相对湿度60%~80%,每小时空气交换次数:10~15次/h,光照周期:12h(日)/12h(夜)。每笼不超过5只。饲料为鼠全价基础颗粒饲料。
高脂饲料(80%基础饲料,15%猪油,4%奶粉,1%胆固醇)。
饮水:饮用纯化水。
3.主要仪器
多功能超纯水系统,锐思捷水纯化技术有限公司Unique-R20;多用途高效离心机,BECKMAN COULTER 369003/Avanti J-E;电子分析天平,赛多力斯科学仪器有限公司BSA124S-CW;电热恒温鼓风干燥箱,上海一恒科学仪器有限公司CIMO DHG-9140A;Varioskan TM LUX多功能微孔板读数仪,Thermo Scientific;4/-20℃低温冷冻冰箱,合肥美菱股份有限公司BCD-551EPCX;微量台式高速离心机,Thermo Scientific 21R;KD-160型电子秤,东莞百利达健康器材有限公司;3-18k低温离心机,美国SIGMA公司;涡旋仪,Scientific Industries VORTEX-2GENIE。
4.主要试剂
氧嗪酸钾,北京索莱宝科技有限公司(P9770);次黄嘌呤,上海阿拉丁生化科技股份有限公司(H301755);尿酸钠(S30775),上海源叶生物科技有限公司;链脲佐菌素(STZ),A610130,生工生物工程(上海)股份有限公司;羧甲基纤维素钠,西陇科学股份有限公司。
尿酸(UA)测试盒(比色法),南京建成生物工程研究所(C012-1);,葡萄糖(GLU)测定试剂盒(葡萄糖氧化酶法),甘油三酯(TG)检测试剂盒,总胆固醇(TC)检测试剂盒,均购自南京建成生物工程研究所。
实施例1.JKT光学异构体不同配伍比例对次黄嘌呤引起小鼠急性高尿酸血症的作用
1.1动物分组
小鼠适应饲养1周后,按体重随机分为9组,每组8只,分别为:
(1)模型组
(2)阳性药非布司他(10mg/kg)
(3)RS-JKT(10mg/kg)
(4)9R1S-JKT(10mg/kg)
(5)6R1S-JKT(10mg/kg)
(6)3R1S-JKT(10mg/kg)
(7)1R3S-JKT(10mg/kg)
(8)1R6S-JKT(10mg/kg)
(9)1R9S-JKT(10mg/kg)
1.2模型建立与给药
取过夜禁食小鼠(不禁水),分别灌胃给予相应剂量的受试药物,给药体积均为10mL/kg,模型组灌胃同体积的0.3%羧甲基纤维素钠溶液。各组灌胃给药30min之后,均采用一次性腹腔注射次黄嘌呤1g/kg建立急性高尿酸动物模型,注射体积10mL/kg。
全部小鼠在次黄嘌呤注射前及注射后0.5、1、2、6h眼眶采血,血样静置1h后并于3500rpm离心15min分离血清,采用尿酸试剂盒检测各组血清中的尿酸浓度。
1.3检测指标
采用试剂盒检测各组不同时间点的血清尿酸水平,根据尿酸水平的时间变化情况绘制尿酸浓度-时间曲线并计算各组尿酸浓度-时间曲线的曲线下面积(AUC)。以各组AUC均值计算各个药物对高尿酸血症的抑制率(%)。
药物对高尿酸血症的抑制率(%)=(AUC模型组-AUC药物组)/AUC模型组×100%。
1.4数据处理及统计方法
数据均以平均值±标准差(M±SD)表示,组间比较采用GraphPad Prism 6软件进行ANOVA分析考察显著性,以P<0.05作为显著性标准。
1.5结果
如图1所示,各组小鼠基础血清尿酸水平接近,模型组小鼠腹腔注射次黄嘌呤后,血清尿酸水平快速升高,1h达到峰值,随后开始下降,造模6h后基本降至造模前基础值。与模型组相比,各受试药物均可不同程度抑制次黄嘌呤引起的小鼠血清尿酸升高,使得血清尿酸浓度时间曲线压低。
各组血清尿酸浓度-时间曲线下面积(AUC)如图2所示,可见各受试药物均能降低模型小鼠AUC值;各组AUC抑制率的结果如图3所示,可见按AUC抑制率计,相同剂量受试物降尿酸作用强度依次为:6R1S>3R1S>RS>9R1S>1R3S>1R6S>1R9S。
实施例2.JKT光学异构体不同配伍比例对次黄嘌呤+氧嗪酸钾引起小鼠慢性高尿酸血症的作用
2.1模型建立
小鼠购入适应性饲养1周,采用灌胃次黄嘌呤300mg/kg联合腹腔注射氧嗪酸钾300mg/kg建立慢性高尿酸动物模型,正常组采取灌胃联合腹腔注射相应体积生理盐水作为对照。造模两周后对正常组、模型组进行血尿酸水平的检测。从模型组中选取高于正常组尿酸均值30%的小鼠,按照尿酸水平进行随机分组。
2.2分组与给药
取血尿酸升高造模成功小鼠,分为以下10组,每组8只:
(1)正常组
(2)模型组
(3)阳性药非布司他(10mg/kg)
(4)RS-JKT(10mg/kg)
(5)9R1S-JKT(10mg/kg)
(6)6R1S-JKT(10mg/kg)
(7)3R1S-JKT(10mg/kg)
(8)1R3S-JKT(10mg/kg)
(9)1R6S-JKT(10mg/kg)
(10)1R9S-JKT(10mg/kg)
各组每日灌胃给药1次,连续给药3周,给药体积10mL/kg,正常组和模型组灌胃等体积0.3%羧甲基纤维素钠。
2.3检测指标
分别于给药的1、2、3周,取过夜禁食小鼠(不禁水),于当天给药前眼眶采血,血样静置1h后并于3500rpm离心15min分离血清,采用尿酸试剂盒检测各组空腹血清中的尿酸浓度。
2.4数据处理及统计方法
数据均以平均值±标准差(M±SD)表示,组间比较采用GraphPad Prism 6软件进行ANOVA分析考察显著性,以P<0.05作为显著性标准。
2.5结果
各组血清尿酸浓度结果如图4A-图4C所示。在3周给药期间,模型组小鼠血清尿酸水平维持稳定且显著高于正常组(P<0.01)。给药1周后,各受试药物均可明显降低模型小鼠血清尿酸浓度,且随着给药时间延长降尿酸幅度进一步增加。
根据给药1、2、3周时各组的尿酸浓度分别计算对高尿酸血症的抑制率[=(模型组尿酸浓度-药物组尿酸浓度)/模型组尿酸浓度×100%],结果如图5所示,可见相同剂量下降尿酸作用强度依次为:6R1S>3R1S>RS>9R1S>1R3S>1R6S>1R9S,这与急性模型药效结果保持一致。
实施例3.JKT光学异构体不同配伍比例对慢性高尿酸血症模型伴随的糖脂代谢紊乱改善作用
3.1模型建立
小鼠购入适应性饲养1周,采用灌胃次黄嘌呤300mg/kg联合腹腔注射氧嗪酸钾300mg/kg建立慢性高尿酸动物模型,正常组采取灌胃联合腹腔注射相应体积生理盐水作为对照。造模两周后对正常组、模型组进行血尿酸水平的检测。从模型组中选取高于正常组尿酸均值30%的小鼠,按照尿酸水平进行随机分组。
3.2分组与给药
取正常及血尿酸升高造模成功小鼠,分为以下8组,每组8只:
(1)正常组
(2)模型组
(3)阳性药非布司他(10mg/kg)
(4)阳性药罗格列酮(10mg/kg)
(5)RS-JKT高剂量(10mg/kg)
(6)RS-JKT低剂量(5mg/kg)
(7)6R1S-JKT高剂量(10mg/kg)
(8)6R1S-JKT低剂量(5mg/kg)
各组每日灌胃给药1次,连续给药3周,给药体积10ml/kg,正常组和模型组灌胃等体积0.3%羧甲基纤维素钠。
3.3检测指标
(1)尿酸检测
分别于给药前及给药3周,取过夜禁食小鼠(不禁水),于当天给药前眼眶采血,血样静置1h后并于3500rpm离心15min分离血清,采用尿酸试剂盒检测各组空腹血清中的尿酸浓度。
(2)血糖、血脂及糖耐量检测
给药的第3周,取过夜禁食小鼠(不禁水),于当天给药前眼眶采血作为基础血样(0h);随后各组小鼠腹腔注射葡萄糖2.0g/kg,分别于葡萄糖注射后0.5、1和2h眼眶采血,血样静置1h后并于3500rpm离心15min分离血清。基础血样采用试剂盒检测GLU、TC和TG水平,余下3个时间点血样检测GLU水平。将4个时间点血糖水平绘制糖耐量曲线,求算曲线下面积(AUC)并进行各组比较。
3.4数据处理及统计方法
数据均以平均值±标准差(M±SD)表示,组间比较采用GraphPad Prism 6软件进行ANOVA分析考察显著性,以P<0.05作为显著性标准。
3.5结果
(1)对血清尿酸水平的影响
各组血清尿酸水平结果如图6所示。给药3周后,非布司他及JKT各受试物组均可以显著降低模型小鼠血清尿酸浓度,其中6R1S-JKT效果更优,而罗格列酮对模型小鼠血清尿酸浓度未见明显改善作用。
(2)对空腹血糖和糖耐量的影响
各组糖耐量血糖-时间曲线如图7A-图7B所示,糖耐量血糖-时间曲线下面积(AUC)图8所示。与正常小鼠相比,高尿酸血症模型小鼠空腹血糖和糖耐量曲线下面积均明显升高,表明该高尿酸血症模型同时出现了糖脂代谢紊乱。与模型组相比,非布司他对空腹血糖和糖耐量曲线下面积未见明显影响,而罗格列酮对模型小鼠空腹血糖和糖耐量曲线下面积均有明显降低作用。JKT各受试物组对模型小鼠空腹血糖和糖耐量曲线下面积也可见明显改善作用,其中6R1S-JKT作用相对更强。
(3)对血脂水平的影响
各组血脂甘油三酯(TG)和总胆固醇(TC)水平结果如图9A-9B所示。与正常小鼠相比,高尿酸血症模型小鼠空腹甘油三酯水平(TC)有所升高,总胆固醇(TC)水平未见明显变化。与模型组小鼠相比,JKT各受试药物对模型小鼠甘油三酯水平有所降低,其中6R1S-JKT作用相对更强,总胆固醇(TC)水平未见明显影响。
实施例4.JKT光学异构体不同配伍比例对尿酸钠引起大鼠痛风性关节炎的作用
4.1动物分组
SD大鼠购入饲养一周后,按体重随机分为以下9组,每组8只:
(1)模型组
(2)阳性药非布司他(10mg/kg)
(3)RS-JKT(10mg/kg)
(4)9R1S-JKT(10mg/kg)
(5)6R1S-JKT(10mg/kg)
(6)3R1S-JKT(10mg/kg)
(7)1R3S-JKT(10mg/kg)
(8)1R6S-JKT(10mg/kg)
(9)1R9S-JKT(10mg/kg)
4.2模型建立
取禁食过夜大鼠,灌胃给予受试药物,给药体积均为20mL/kg,模型组灌胃相同体积的0.3%羧甲基纤维素钠。灌胃受试药物30min后,用碘伏消毒大鼠右后肢踝关节,1mL注射器从右后脚的右踝关节外侧与胫骨呈45度角插入踝关节腔内,每只注射尿酸钠悬液0.2mL(25mg/mL),拔出注射器,用棉签按压几秒,避免药液漏出。
4.3检测指标
采用排水法测定大鼠后足体积。尿酸钠注入后即测定1次,作为基础体积,随后测定致炎0.5、1、2、4和6h大鼠后足体积,观察肿胀达峰时间和消退时间,求算出各时间点肿胀度,进行抗炎作用评价。计算公式如下:
肿胀度(mL)=(测定体积-基础体积)
4.4数据处理及统计方法
数据均以平均值±标准差(M±SD)表示,组间比较采用GraphPad Prism 6软件进行ANOVA分析考察显著性,以P<0.05作为显著性标准。
4.5结果
结果如图10A-图10C所示,踝关节注射尿酸钠可引起大鼠后足显著肿胀,在4h左右达到峰值。JKT光学异构体不同配伍比例对尿酸钠引起大鼠痛风性关节炎的肿胀度具有显著抑制作用,相同剂量下各受试药物对尿酸钠所致关节炎抑制作用强度依次为:6R1S>3R1S>RS>9R1S>1R3S>1R6S≈1R9S,非布司他对关节肿胀未见影响。
实施例5.JKT光学异构体不同配伍比例对2型糖尿病小鼠模型的改善作用
5.1模型建立
除正常对照组,其余小鼠均采用高脂饲料饲养。饲养3周后,腹腔注射链脲佐菌素(STZ 40mg/kg),STZ注射72h后测定空腹血糖,选择血糖>11mmol/L的小鼠作为2型糖尿病进行试验(血糖未达标小鼠,追加注射STZ 40mg/kg)。给药治疗期间,模型小鼠继续采用高脂饲料饲养。
5.2分组与给药
取血糖升高造模成功小鼠,分为以下6组,每组8只:
(1)模型组
(2)阳性药罗格列酮(10mg/kg)
(3)RS-JKT高剂量(10mg/kg)
(4)RS-JKT低剂量(5mg/kg)
(5)6R1S-JKT高剂量(10mg/kg)
(6)6R1S-JKT低剂量(5mg/kg)
另设8只正常小鼠作为对照组。各组每日灌胃给药1次,连续给药4周,给药体积10ml/kg,正常组和模型组灌胃等体积0.3%羧甲基纤维素钠。
5.3指标测定
(1)一般状况
观察毛色、神态、精神等,记录动物死亡情况。
(2)体重
每周称1次体重,观察体重变化。
(3)空腹血糖及血脂
给药2、4周后,眼眶采血,分离血清检测血清葡萄糖、总胆固醇、甘油三酯水平。
(4)糖耐量测定
实验结束前5天,小鼠禁食12h,不禁水,注射葡萄糖(2.0g/kg)耐量试验,毛细管眼眶采血,3500转/min,离心10mim分离血清,采用葡萄糖试剂盒测定各组动物注射葡萄糖前及注射后0.5、1、2h血糖值,绘制葡萄糖耐量曲线计算曲线下面积(AUC)。
5.4结果
(1)一般状况
正常组小鼠试验期间外观和行为正常,摄食、饮水以及排便情况未见明显改变。模型组小鼠试验期间自发活动减少,毛色脏乱,多数动物出现多饮、多食、多尿症状。试验期间各组动物无死亡。
(2)体重
各组体重结果如图11A-图11B所示。正常组小鼠试验期间体重正常增长,模型组试验期间体重未见增长,符合糖尿病体重下降症状。JKT受试药物各组对模型小鼠体重未见明显影响。
(3)空腹血糖及血脂
各组血糖水平结果如图12A-图12B所示。与正常组相比,试验期间模型组空腹血糖水平明显升高,JKT各受试药物干预4周的空腹血糖明显低于模型组,其中6R1S-JKT作用相对更强。
各组血清甘油三脂水平结果如图13所示。与正常组相比,模型组血清甘油三脂水平明显升高,JKT各受试药物RS-JKT和6R1S-JKT干预4周可明显降低模型小鼠血清甘油三酯水平。
各组血清胆固醇水平结果如图14所示。与正常组相比,模型组餐后血清胆固醇水平明显升高,JKT各受试药物RS-JKT和6R1S-JKT干预4周可明显降低模型小鼠血清胆固醇水平。
(4)糖耐量测定
各组糖耐量水平的结果如图15A-图15B所示,各组糖耐量血糖-时间曲线下面积(AUC)结果如图16所示。与正常组相比,糖尿病模型组口服葡萄糖后血糖水平明显升高,糖耐量曲线下面积显著增加,表现为糖耐量受损;JKT各受试样品均能明显改善糖尿病小鼠的糖耐量曲线,其中6R1S-JKT改善作用尤为明显。
由以上实施例可以发现,在次黄嘌呤诱导的小鼠急性高尿酸血症模型中,JKT光学异构体不同配伍比例可不同程度抑制次黄嘌呤引起的小鼠血清尿酸升高,使得血清尿酸浓度时间曲线压低。这一结果提示JKT光学异构体不同配伍比例对于尿酸生成具有潜在的抑制作用,相同剂量受试物降尿酸作用强度依次为:6R1S>3R1S>RS>9R1S>1R3S>1R6S>1R9S。
在次黄嘌呤联合氧嗪酸钾造模的小鼠慢性高尿酸血症模型中,JKT光学异构体不同配伍比例均可明显降低模型小鼠血清尿酸浓度,且随着给药时间延长降尿酸幅度进一步增加,相同剂量下降尿酸作用强度依次为:6R1S>3R1S>RS>9R1S>1R3S>1R6S>1R9S。本模型中,尽管非布司他的慢性降尿酸作用仍然强于JKT光学异构体不同配伍比例样品,但药效强度的差距相较于急性模型明显缩小,尤其是6R1S-JKT降尿酸幅度已经接近相同剂量的非布司他。
在次黄嘌呤联合氧嗪酸钾造模的慢性高尿酸血症模型伴随的糖脂代谢紊乱模型中,6R1S-JKT和RS-JKT对小鼠空腹血糖和糖耐量曲线下面积均可见明显改善作用,且对小鼠空腹空腹甘油三酯水平有所降低,其中6R1S-JKT作用相对较强。
JKT光学异构体不同配伍比例对尿酸钠引起大鼠痛风性关节炎的肿胀度具有显著抑制作用,而非布司他对关节肿胀未见影响。相同剂量下,各受试药物对尿酸钠所致关节炎抑制作用强度依次为:6R1S>3R1S>RS>9R1S>1R3S>1R6S≈1R9S。
在高脂饲料联合链脲佐菌素诱发的2型糖尿病模型中,S-JKT和6R1S-JKT对小鼠体重未见明显影响。RS-JKT和6R1S-JKT能够明显降低空腹血糖水平。RS-JKT和6R1S-JKT可明显降低模型小鼠血清甘油三酯水平和血清胆固醇水平;且均能明显改善糖尿病小鼠的糖耐量曲线。
综上可见,对于急性和慢性高尿酸血症模型,JKT光学异构体不同配伍比例均具有明显的降低尿酸作用,对于尿酸钠引起大鼠痛风性关节炎也具有不同程度的抗炎消肿作用,对于慢性高尿酸血症模型伴随的糖脂代谢紊乱具有明显的降血糖作用,对于高脂饲料联合链脲佐菌素诱发的2型糖尿病具有明显的降血糖降血脂作用。整体而言,6R1S是本实验中的最佳配伍比例,其药效作用强于消旋体(RS),在高尿酸血症、痛风、糖脂代谢紊乱以及糖尿病等代谢紊乱疾病的治疗中具有显著的用途价值。
本发明的技术方案不限于上述具体实施例的限制,凡是根据本发明的技术方案做出的技术变形,均落入本发明的保护范围之内。
Claims (13)
1.扎托布洛芬或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防代谢紊乱的药物中的用途,其中,所述药物包括扎托布洛芬或其药学上可接受的盐的S型光学异构体和R型光学异构体的混合物。
2.根据权利要求1所述的用途,其特征在于,所述S型光学异构体和R型光学异构体的重量比为1:(0.1-10),优选为1:(1-9),更优选为1:(3-9),进一步优选为1:(5-7),更进一步优选为1:6。
3.根据权利要求1所述的用途,其特征在于,所述代谢紊乱包括尿酸代谢紊乱、血糖代谢紊乱或血脂代谢紊乱中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的用途,其特征在于,所述代谢紊乱包括高尿酸血症、痛风、糖尿病、代谢综合征、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胰岛素血症、脂蛋白畸变、肝脏炎症、脂肪组织炎症、脂肪肝疾病、非酒精性脂肪肝疾病、高胆固醇血症、冠心病、充血性心力衰竭、中风、外周血管疾病、动脉粥样硬化、动脉硬化、肥胖症、肾石病、肾脏疾病、糖尿病视网膜病变、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高血压、肝脂肪变性、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病、多囊卵巢综合征、黑棘皮病、内分泌异常、神经退行性疾病或阿尔茨海默氏症中的至少一种;
优选地,所述代谢紊乱包括急性高尿酸血症、慢性高尿酸血症、尿酸所致的痛风性关节炎、慢性高尿酸血症模型伴随的糖脂代谢紊乱或2型糖尿病中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的用途,其特征在于,所述药物能降低血尿酸、血糖、糖耐量、胆固醇和甘油三脂中的至少一种。
6.根据权利要求1-5任一项的用途,其特征在于,所述药物还包括药学上可接受的载体,
优选地,所述药物的剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服溶液、水针剂、粉针剂、冻干粉针剂、喷雾剂、栓剂或滴丸。
7.根据权利要求1-6任一项的用途,其特征在于,所述药物的给药途径包括口服给药、注射给药、静脉滴注给药、舌下给药、喷雾吸入或直肠给药。
8.降低受试者尿酸、血糖和/或血脂水平的方法,所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的扎托布洛芬或其药学上可接受的盐,其中,所述扎托布洛芬或其药学上可接受的盐包括扎托布洛芬或其药学上可接受的盐的S型光学异构体和R型光学异构体的混合物。
9.根据权利要求8所述的方法,其特征在于,所述S型光学异构体和R型光学异构体的重量比为1:(0.1-10),优选为1:(1-9),更优选为1:(3-9),进一步优选为1:(5-7),更进一步优选为1:6。
10.预防或治疗代谢紊乱的方法,所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的扎托布洛芬或其药学上可接受的盐,其中,所述扎托布洛芬或其药学上可接受的盐包括扎托布洛芬或其药学上可接受的盐的S型光学异构体和R型光学异构体的混合物。
11.根据权利要求10所述的方法,其特征在于,所述S型光学异构体和R型光学异构体的重量比为1:(0.1-10),优选为1:(1-9),更优选为1:(3-9),进一步优选为1:(5-7),更进一步优选为1:6。
12.根据权利要求11所述的方法,其特征在于,所述代谢紊乱包括尿酸代谢紊乱、血糖代谢紊乱或血脂代谢紊乱中的至少一种;
优选地,所述代谢紊乱包括高尿酸血症、痛风、糖尿病、代谢综合征、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胰岛素血症、脂蛋白畸变、肝脏炎症、脂肪组织炎症、脂肪肝疾病、非酒精性脂肪肝疾病、高胆固醇血症、冠心病、充血性心力衰竭、中风、外周血管疾病、动脉粥样硬化、动脉硬化、肥胖症、肾石病、肾脏疾病、糖尿病视网膜病变、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高血压、肝脂肪变性、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病、多囊卵巢综合征、黑棘皮病、内分泌异常、神经退行性疾病或阿尔茨海默氏症中的至少一种;
更优选地,所述代谢紊乱包括急性高尿酸血症、慢性高尿酸血症、尿酸所致的痛风性关节炎、慢性高尿酸血症模型伴随的糖脂代谢紊乱或2型糖尿病中的至少一种。
13.根据权利要求8-12中任一项所述的方法,其特征在于,所述方法包括向有需要的受试者施用0.01-100mg/kg剂量,优选为0.1-30mg/kg剂量,进一步优选为0.5~20mg/kg剂量的扎托布洛芬或其药学上可接受的盐。
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