TW201620503A - 可噴式止痛組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示一種可噴式止痛組合物，其係含有非類固醇類消炎藥劑(NSAID)、乳酸月桂酯、乳酸、單月桂酸甘油酯、丙二醇及可選之烷氧基化醇的乙醇水溶液。

Description

可噴式止痛組合物
本發明係關於止痛組合物。更特定言之，本發明係關於含有非類固醇類消炎藥劑的可噴式組合物。
非類固醇類消炎藥劑(NSAID)係熟知具有止痛及退熱功效之藥物。NSAID係用於治療疼痛及不適諸如肌肉勞損/扭傷、發熱、發炎諸如類風濕性關節炎、關節痛等等。
本發明提供可作為噴霧或作為氣溶膠施用的NSAID局部用劑型。
可噴式止痛製劑含有溶於水與乙醇之混合物的非類固醇類消炎藥劑(NSAID)連同乳酸月桂酯、乳酸、及單月桂酸甘油酯。獲得之乙醇水溶液係用於延長疼痛緩解。
視情況，該乙醇水溶液可含有丙二醇、具有至少12之HLB值的非離子表面活性劑、及增稠劑諸如纖維素醚、交聯丙烯酸烷基酯等等。
較佳NSAID係丙酸衍生物酮基布洛芬(ketoprofen)、伊布洛芬(ibuprofen)及萘普生(naproxen)，以及乙酸衍生物雙氯芬酸(diclofenac)、吲哚美辛(indomethacin)及依托度酸(etodolac)。
在圖中，圖1係顯示由作為噴霧組合物施加的酮基布洛芬於施加後選定時 間間隔之皮膚滲透，及與市售含酮基布洛芬之局部用凝膠(Profenid® Sanofi-Aventis；2.5%酮基布洛芬)比較的長條圖；圖2係顯示由作為噴霧組合物施加的萘普生於施加後選定時間間隔之皮膚滲透，及與市售含萘普生之局部用凝膠(Naprosyn®，Syntex，10%萘普生游離酸)比較的長條圖；圖3係顯示由作為噴霧組合物施加的伊布洛芬於施加後選定時間間隔之皮膚滲透，及與市售含伊布洛芬之局部用凝膠(Ibuleve®，DDD ltd.，5%伊布洛芬)比較的長條圖；圖4係顯示由作為噴霧組合物施加的雙氯芬酸及其醫藥上可接受之鹽之皮膚滲透，及與市售雙氯芬酸鈉凝膠(Swiss ReliefTM，Mika Pharma GmbH，Fug，Switzerland，4%雙氯芬酸鈉)比較的長條圖；圖5係顯示在含伊布洛芬之噴霧組合物中丙二醇對皮膚滲透之效應，及與市售含伊布洛芬之局部用凝膠(Ibuleve®，DDD ltd.，5%伊布洛芬)比較的長條圖；圖6係顯示由作為噴霧組合物施加之酮基布洛芬(具有Brij 58作為滲透增強劑)於施加後選定時間間隔之皮膚滲透，及與市售含酮基布洛芬之局部用凝膠(Profenid®，Sanofi-Aventis；2.5%酮基布洛芬)比較的長條圖；圖7係顯示由作為噴霧組合物施加的酮基布洛芬(具有月桂酸丙二醇酯作為滲透增強劑)於施加後選定時間間隔之皮膚滲透，及與市售含酮基布洛芬之局部用凝膠(Profenid®，Sanofi-Aventis；2.5%酮基布洛芬)比較的長條圖；圖8係顯示由作為噴霧組合物施加的酮基布洛芬(具有辛酸丙二醇酯作為滲透增強劑)於施加後選定時間間隔之皮膚滲透，及與市售含酮基布洛芬之局部用凝膠(Profenid®，Sanofi-Aventis；2.5%酮基布洛芬)比較的長條圖； 圖9係顯示由作為噴霧組合物施加的酮基布洛芬(具有單月桂酸山梨糖醇酯作為滲透增強劑)於施加後選定時間間隔之皮膚滲透，及與市售含酮基布洛芬之局部用凝膠(Profenid®，Sanofi-Aventis；2.5%酮基布洛芬)比較的長條圖；圖10係顯示由作為噴霧組合物施加的酮基布洛芬(具有各種Brij衍生物作為滲透增強劑)於施加後選定時間間隔之皮膚滲透，及與市售含酮基布洛芬之局部用凝膠(Profenid®，Sanofi-Aventis；2.5%酮基布洛芬)比較的長條圖；圖11係顯示由在25℃及40℃存放3月後作為噴霧組合物施加的酮基布洛芬於施加後選定時間間隔之皮膚滲透，及與市售含酮基布洛芬之局部用凝膠(Profenid®，Sanofi-Aventis；2.5%酮基布洛芬)比較的長條圖；圖12係顯示由作為噴霧組合物施加的萘普生(使用5%萘普生鈉鹽及Brij 58)於施加後選定時間間隔之皮膚滲透，及與市售含萘普生之局部用凝膠(Naprosyn®，Syntex，10%萘普生游離酸)比較的長條圖；圖13係顯示由作為噴霧組合物施加的萘普生(使用2.5%萘普生鈉鹽及Brij 58)於施加後選定時間間隔之皮膚滲透，及與市售含萘普生之局部用凝膠(Naprosyn®，Syntex，10%萘普生游離酸)比較的長條圖；圖14係顯示由作為噴霧組合物施加的伊布洛芬(具有或不具有肉豆蔻酸異丙酯(IPM))於施加後選定時間間隔之皮膚滲透，及與市售含伊布洛芬之局部用凝膠(Ibuleve®，DDD ltd.，5%伊布洛芬)比較的長條圖；圖15係顯示由作為噴霧組合物施加的伊布洛芬(具有肉豆蔻酸異丙酯(IPM)及Brij 58)於施加後選定時間間隔之皮膚滲透，及與市售含伊布洛芬之局部用凝膠(Ibuleve®，DDD ltd.，5%伊布洛芬)比較的長 條圖；圖16係顯示由作為乳膏組合物施加的雙氯芬酸及其醫藥上可接受之鹽之皮膚滲透，及與市售雙氯芬酸鈉凝膠(Voltaren®，Novartis Pharma Productions GmbH，Wehr，德國，1%雙氯芬酸鈉)比較的長條圖；圖17係顯示由作為噴霧組合物施加的雙氯芬酸及其醫藥上可接受之鹽之皮膚滲透，及與市售雙氯芬酸鈉凝膠(Swiss ReliefTM，Mika Pharma GmbH，Fug，Switzerland，4%雙氯芬酸鈉)比較的長條圖；圖18係顯示由作為噴霧組合物施加的雙氯芬酸鈉(具有Brij 58、及不同含量之丙二醇及乳酸)之皮膚滲透，及與市售雙氯芬酸鈉凝膠(Voltaren®，Novartis Pharma Productions GmbH，Wehr，德國，1%雙氯芬酸鈉)比較的長條圖；圖19係顯示由作為噴霧組合物施加的雙氯芬酸二乙胺(具有Brij 58、及不同含量之丙二醇及乳酸)之皮膚滲透，及與市售雙氯芬酸鈉凝膠(Voltaren®，Novartis Pharma Productions GmbH，Wehr，德國，1%雙氯芬酸鈉)比較的長條圖；及圖20係顯示由含有不同含量之丙二醇及羥丙基纖維素增稠劑的酮基布洛芬組合物之皮膚滲透的長條圖。
本發明局部用組合物係含有溶解於其中之非類固醇類消炎藥劑(NSAID)的透明可噴式乙醇水溶液。較佳NSAID係乙酸衍生物諸如吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、依托度酸(etodolac)、托美汀(tolmetin)、克多炎(ketorolac)、萘布美酮(nabumetone)、雙氯芬酸(diclofenac)等等，包括其醫藥上可接受之鹽，以及丙酸衍生物諸如伊布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、菲諾洛芬(fenoprofen)、酮基布洛芬、氟比洛芬(flurbiprofen)、奥沙普嗪(oxaprozin)等等，包括其 醫藥上可接受之鹽。
適宜在噴霧組合物中用作活性成分的闡明性NSAID鹽係上文提及之乙酸衍生物之醫藥上可接受之鹽，例如，吲哚美辛鹽諸如吲哚美辛鈉、吲哚美辛葡甲胺(indomethacin meglumine)等等，托美汀鹽諸如托美汀鈉等等，克多炎鹽諸如克多炎胺丁三醇(ketorolac tromethamine)等等，雙氯芬酸鹽諸如雙氯芬酸鈉、雙氯芬酸二乙胺、雙氯芬酸尹波胺(diclofenac epolamine)等等，以及上文提及之丙酸衍生物之醫藥上可接受之鹽，例如，伊布洛芬鹽諸如伊布洛芬離胺酸、伊布洛芬甲基葡醣胺等等，萘普生鹽諸如萘普生哌嗪、萘普生鈉等等，菲諾洛芬鹽諸如菲諾洛芬鈣等等。
亦適宜係NSAID諸如阿斯匹林、烯醇酸衍生物諸如吡羅昔康(pizoxicam)、美儂西康(meloxicam)、替諾昔康(tenoxicam)等等，芬那酸(fenamic acid)衍生物諸如甲芬那酸(mefenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、氟芬那酸(flufenamic acid)等等，及選擇性COX-2抑制劑諸如塞來考昔(celecoxib)等等，包括其醫藥上可接受之鹽。
該乙醇水溶液較佳地含有以基於該溶液總重量計在約1至約10重量%之範圍，較佳地約5重量%的含量之NSAID。
在該溶液中亦存在係乳酸月桂酯(C15H30O3)，具有下式之月桂醇與乳酸之酯，
較佳地，乳酸月桂酯係以基於該溶液總重量計在約1至約5重量%之範圍，更佳地約3重量%的含量存在於該溶液中。
該乙醇水溶液亦含有乳酸(C3H6O3；2-羥基丙酸)，較佳地以基於 該溶液總重量計在約0.5至約5重量%之範圍，更佳地約1.5重量%的含量；單月桂酸甘油酯(C15H30O4；十二烷酸2,3-二羥丙基酯)，較佳地以基於該溶液總重量計在約2至約5重量%之範圍，更佳地約3重量%的含量。視情況，可存在丙二醇(C3H8O2；丙烷-1,2-二醇)，較佳地以基於該溶液總重量計在約5至約30重量%之範圍，更佳地約10重量%的含量。
剩餘溶液係由水及乙醇構成，較佳地以約0.3：1至約2.6：1之各自重量比，更佳地以約1：1之各自重量比存在。
該乙醇水溶液亦可含有(作為可選成分)具有至少12之親水-親油平衡(HLB)值的非離子表面活性劑。較佳非離子表面活性劑係烷氧基化醇。特佳係由式CH3(CH2)14CH2(OCH2CH2)nOH代表且具有約15.7之HLB值的十六烷醇之聚乙二醇醚，其中n具有平均值10。
藉由首先組合NSAID與乳酸月桂酯、乳酸、及單月桂酸甘油酯及其後藉由於室溫逐漸添加丙二醇溶解獲得之混合物，接著添加水與乙醇之交替等分試樣來製備前述透明乙醇水溶液。若期望，在添加水與乙醇之前將該非離子表面活性劑添加至該混合物。
使用加熱/攪拌區塊，於35℃下，使用獲自背部(Science Care，Aurora，CO，250微米厚)弗郎兹(Franz)细胞(3.65ml體積，0.55cm2表面積)的取皮之人類女性(46歲)尸體皮膚片進行體現本發明之闡明性組合物的皮膚滲透研究。受體室含有具有疊氮化鈉的鹽水(pH 7.4)。各個溶液進行二或三次重複試驗(25μl及對照25mg)。採樣體積係300μl。在移除各個樣品後更換新鮮緩衝液。於2、4、6及24小時進行採樣。使用高效液相層析(HPLC)分析該等樣品。
各自對照係含有NSAID之凝膠：Profenid®凝膠(2.5%酮基布洛芬；Sanofi Aventis，法國)、Ibuleve®凝膠(5%伊布洛芬；DDD Ltd.，UK)、Naprosyn®凝膠(10%萘普生游離酸；Syntex，土耳其)、Swiss Relief TM噴霧凝膠(4%雙氯芬酸鈉，Mika Pharma GmbH，瑞士)、及Voltaren®凝膠(1%雙氯芬酸鈉，Novartis Pharma Productions GmbH，Wehr，德國)。
以酮基布洛芬噴霧組合物獲得之實驗結果呈現在下文表1與2中，及在圖1中。
以上資料顯示對於酮基布洛芬而言噴霧組合物提供較含酮基布洛芬之凝膠組合物更佳之皮膚滲透，及該皮膚滲透可進一步藉由具有15.7之HLB值之烷氧基化醇增強。
以萘普生噴霧組合物獲得之實驗結果係呈現在下文表3與4中，及在圖2中。
以上資料顯示對於萘普生而言含萘普生噴霧組合物提供較Naprosyn® 10%萘普生凝膠更佳之皮膚滲透。高含量水之併入並不降低萘普生之滲透。
以伊布洛芬噴霧組合物獲得之實驗結果呈現在下文表5與6中，及在圖3中。除取皮之尸體皮膚係72歲人類男性外，該實驗程序係與酮基布洛芬及萘普生噴霧組合物之實驗程序相同。
上文資料顯示對於伊布洛芬而言含伊布洛芬之噴霧組合物提供較Ibuleve®伊布洛芬凝膠更佳之皮膚滲透。
以雙氯芬酸噴霧組合物獲得之實驗結果呈現在下文表7與8中，及在圖4中。除取皮之尸體皮膚係79歲人類男性之皮膚外，該實驗程序與用於酮基布洛芬及萘普生噴霧組合物之實驗程序相同。
上文資料顯示對於雙氯芬酸而言含有雙氯芬酸之噴霧組合物提供較具有相對較高濃度雙氯芬酸之噴霧凝膠組合物更佳的皮膚滲透。
4 Swiss ReliefTM噴霧凝膠含有4重量%雙氯芬酸鈉以及惰性成分異丙醇、大豆卵磷脂、乙醇、十二水合磷酸氫二鈉、無水磷酸二氫鈉、依地酸鈉、丙二醇、薄荷油、抗壞血酸棕櫚酸酯、鹽酸(10%w/w)、氫氧化鈉(10%w/w)、純水。
使用獲自72歲人類男性之尸體皮膚研究在伊布洛芬噴霧組合物中丙二醇之效應。實驗結果呈現在下文表9與10中，及在圖5中。
以上資料顯示在噴霧組合物中丙二醇增強伊布洛芬之皮膚滲透。
以酮基布洛芬噴霧組合物及作為滲透增強劑之非離子表面活性劑聚氧伸乙基(20)十六烷基醚(Brij 58)獲得的實驗結果係呈現在下文表11與12中，及在圖6中。
以上資料顯示添加Brij 58有助於增加水含量。全部調配物顯示相似滲透行為；然而，KeS73顯示略高滲透。KeS73a係略渾濁。
以酮基布洛芬噴霧組合物及作為滲透增強劑之月桂酸丙二醇酯獲得之實驗結果呈現在下文表13與14中，及在圖7中。
僅調配物KeS47及KeS74得到透明溶液。以上資料顯示KeS47及KeS74調配物顯示幾乎相同之滲透行為。
以酮基布洛芬噴霧組合物及作為滲透增強劑的辛酸丙二醇酯獲得之實驗結果呈現在表15與16中，及在圖8中。除該取皮之尸體皮膚係79歲人類男性之皮膚外，該實驗程序係與先前酮基布洛芬噴霧組合物之實驗程序相同。
以上資料顯示全部該等調配物顯示可比較之滲透行為。
以酮基噴霧組合物及作為滲透增強劑之單月桂酸山梨糖醇酯獲得之實驗結果呈現在下文表17與18中，及在圖9中。除取皮之尸體皮膚係79歲人類男性之皮膚外，該實驗程序係與先前酮基布洛芬噴霧組合物之實驗程序相同。
僅調配物KeS47及KeS78得到透明溶液。以上資料顯示獲自KeS78之滲透略低於KeS47。
以酮基布洛芬噴霧組合物及作為滲透增強劑之各種Brij衍生物獲得之實驗結果呈現在下文表19與20中，及圖10中。除取皮之尸體皮膚係79歲人類男性之皮膚外，該實驗程序係與先前酮基布洛芬噴霧組合物之實驗程序相同。
以上資料顯示含有該非離子表面活性劑之全部調配物容許較高水含量同時顯示有關滲透之相似行為。
顯示在於25℃及40℃存放三(3)個月後酮基布洛芬噴霧組合物之滲透的實驗結果呈現在下文表21與22中。除取皮之尸體皮膚係獲自79歲人類男性大腿外，該實驗程序係與先前酮基布洛芬噴霧組合物之實驗程序相同。
以上資料顯示在存放三個月後兩種調配物均顯示相似滲透行為。
以萘普生噴霧組合物(使用5%萘普生鈉及Brij 58)獲得之實驗結果呈現在下文表23與24中，及在圖12中。除取皮之尸體皮膚係獲自79歲人類男性大腿外，該實驗程序係與先前噴霧組合物之實驗程序相同。
以上資料顯示，藉由降低水與乳酸之含量，製備具有較高乙醇含量之調配物。降低乳酸及添加Brij 58導致較低皮膚滲透。在NapS22a中NapS24觀察到沉澱。
以萘普生噴霧組合物(使用2.5%萘普生鈉及Brij 58)獲得之實驗結果係呈現在下文表25與26中，及在圖13中。除取皮之尸體皮膚係獲自79歲人類男性大腿外，該實驗程序係與先前噴霧組合物之實驗程序相同。
在NapS05、NapS25、NapS26及NapS28中觀察到沉澱。
以上資料顯示降低萘普生含量至2.5%導致皮膚滲透顯著降低。
研究在伊布洛芬噴霧組合物中肉豆蔻酸異丙酯之效應。實驗結果呈現在下文表27與28中，及在圖14中。除取皮之尸體皮膚係獲自79歲人類男性大腿外，該實驗程序係與先前噴霧組合物之實驗程序相同。
以上資料顯示在噴霧組合物中添加肉豆蔻酸異丙酯不能進一步增強伊布洛芬之皮膚滲透。
研究在伊布洛芬噴霧組合物中肉豆蔻酸異丙酯與Brij 58之效應。實驗結果呈現在下文表29與30中，及在圖15中。除取皮之尸體皮膚係獲自46歲人類男性背部外，該實驗程序係與先前噴霧組合物之實驗程序相同。
以上資料顯示添加Brij 58有助於增加調配物中水含量；然而，在該噴霧組合物中添加肉豆蔻酸異丙酯及Brij 58并不進一步增強伊布洛芬之皮膚滲透。
研究兩種類型之雙氯芬酸之效應。以雙氯芬酸乳膏組合物(使用雙氯芬酸鈉及雙氯芬酸二乙胺)獲得之實驗結果呈現在下文表31與32中，及在圖16中。取皮之尸體皮膚係獲自79歲人類男性背部。
以上資料顯示雙氯芬酸鈉與雙氯芬酸二乙胺乳膏調配物的皮膚滲透係相似。
10 丙烯酸均聚物
11 交聯聚丙烯酸聚合物
以雙氯芬酸噴霧組合物(使用雙氯芬酸鈉及雙氯芬酸二乙胺)獲得之實驗結果係呈現在下文表33與34中，及在圖17中。除取皮之尸體皮膚係獲自79歲人類男性背部外，該實驗程序係與先前噴霧組合物之實驗程序相同。
以上資料顯示對於雙氯芬酸而言含有雙氯芬酸之噴霧組合物提供較具有相對較高濃度雙氯芬酸之噴霧凝膠組合物更佳的皮膚滲透。
研究丙二醇、Brij 58及乳酸對雙氯芬酸皮膚滲透之效應。以雙氯芬酸噴霧組合物(使用雙氯芬酸鈉、Brij 58、及不同含量之丙二醇與乳酸)獲得之實驗結果呈現在下文表35與36中顯示，及在圖18中。除取皮之尸體皮膚係獲自79歲人類男性之大腿外，該實驗程序係與先前噴霧組合物之實驗程序相同。
組合物DcS12係渾濁。
添加較高含量丙二醇增強水含量但導致調配物DcS12沉澱。以上資料顯示具有較低乳酸含量之雙氯芬酸噴霧組合物顯示較低程度之雙氯芬酸皮膚滲透。
研究丙二醇、Brij 58及乳酸對雙氯芬酸皮膚滲透之效應。以雙氯芬酸噴霧組合物(使用雙氯芬酸二乙胺、Brij 58、及不同含量之丙二醇與乳酸)獲得之實驗結果係呈現在下文表37與38中，及在圖19中。除取皮之尸體皮膚係獲自79歲人類男性大腿外，該實驗程序係與先前噴霧組合物之實驗程序相同。
組合物DcS13、DcS13a及DCS15係渾濁。
調配物DcS13、DcS13a、及DcS15係渾濁。以上資料顯示Brij 58之併入降低雙氯芬酸之皮膚滲透。
研究丙二醇及增稠劑對酮基布洛芬皮膚滲透之效應。以酮基布洛芬噴霧調配物(使用酮基布洛芬、不同含量之丙二醇、及增稠劑羥丙基維生素(100cps)及羥丙基維生素(150至400cps))獲得之實驗結果呈現在下文表39與40中，及在圖20中。除取皮之尸體皮膚係獲自79歲人類男性之大腿外，該實驗程序係與先前噴霧組合物之實驗程序相同。
以上全部調配物得到透明溶液。以上資料顯示與KeS47相比，KeS84、KeS85及KeS89均顯示顯著滲透增強。具有較低丙二醇之KeS86顯示與KeS47相似之滲透。
12 羥丙基纖維素(100cps)
13 羥丙基纖維素(150至400cps)
前述討論及實例用作闡明性而非限制性。在本發明精神及範疇中之其他變化亦係可能，及將容易將其本身呈現給熟習此項技術者。

Claims (12)

  1. 一種可噴式溶液，其包括非類固醇類消炎藥劑(NSAID)；乳酸月桂酯；乳酸；單月桂酸甘油酯；乙醇；及水。
  2. 如請求項1之可噴式溶液，其中該NSAID係丙酸衍生物。
  3. 如請求項1之可噴式溶液，其中該NSAID係選自由酮基布洛芬(ketoprofen)、伊布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、及其醫藥上可接受之鹽組成之群的丙酸衍生物。
  4. 如請求項1之可噴式溶液，其中該NSAID係乙酸衍生物。
  5. 如請求項1之可噴式溶液，其中該NSAID係選自由雙氯芬酸(diclofenac)、吲哚美辛(indomethacin)、依托度酸(etodolac)、及其醫藥上可接受之鹽組成之群的乙酸衍生物。
  6. 如請求項1之可噴式溶液，其進一步包括具有至少12之HLB值的非離子表面活性劑。
  7. 如請求項6之可噴式溶液，其中該非離子表面活性劑係烷氧基化醇。
  8. 如請求項1之可噴式溶液，其中該NSAID係酮基布洛芬。
  9. 如請求項1之可噴式溶液，其中該水：乙醇之重量比係在約0.3：1至約2.6：1之範圍內。
  10. 如請求項1之可噴式溶液，其中該乳酸月桂酯係以基於該溶液總重量計約1至約5重量%之範圍內的含量存在。
  11. 一種可噴式溶液，基於該溶液總重量計，其包括在約1至約10重量%之範圍之含量的非類固醇類消炎藥劑(NSAID)，在約1至約5重量%之範圍之含量的乳酸月桂酯，在約0.5至約5重量%之範圍之含量的乳酸；在約2至約5重量%之範圍之含量的單月桂酸甘油酯； 在約5至約30重量%之範圍之含量的丙二醇；在0至約7%之範圍之含量的具有至少12之HLB值的烷氧基化醇；及剩餘在約0.3：1至約2.6：1之範圍之各自重量比的水與乙醇之混合物。
  12. 如請求項11之可噴式透明溶液，其包括約5重量%酮基布洛芬；約3重量%乳酸月桂酯；約1.5重量%乳酸；約3重量%單月桂酸甘油酯；約3重量%之具有約15.7之HLB值且由式CH3(CH2)14CH2(OCH2CH2)nOH代表的十六烷醇之聚乙二醇醚，其中n具有平均值20；約10重量%丙二醇；及剩餘約1.7之各自重量比之水-乙醇混合物。
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