TW201323075A - 微流體元件 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種微流體元件，其反應流道不須採蛇行態樣，而可達到元件的小型化效果。於具備反應流道的微流體元件中，重複設置有複數之各包含溫度相異之至少2個溫度區域所構成的溫度循環區域，且反應流道形成為通過複數之溫度循環區域。

Description

微流體元件
本發明係有關於微流體元件的技術。詳言之，本發明係關於微反應器、積體型DNA元件以及微電泳元件等之微流體元件。
近年來，微細加工技術不僅滲透於電氣電子領域，更滲透於流體、機械以及光學等各種領域，人們積極地進行相關研究與開發，並且認為其今後將成為更受矚目的技術，實不為過。由於該微細加工技術的發展，可達到元件的小型化，能確實地因應社會上對於節省資源及節能的要求。
尤其，微流體元件可謂為微細加工技術的代表性產物，其在微反應器、積體型DNA元件以及微電泳元件等領域中，使用極少量的試樣或試劑，即可使反應溶液進行反應，因此被認為具有高度的利用價值。
而且，由於隨著微細化而來之表面積的增加，而能快速地進行熱傳遞，因此在反應流體須要進行所希望之溫度變化的微流體元件中，其效果也甚受期待。作為該微流體元件，專利文獻1揭示有反應流道採用蛇行形態者。
專利文獻1中揭示有一種微化學元件，其可以如PCR(聚合酶連鎖反應)法所代表般，令反應溶液循環於3種不同溫度區域至少5~40個循環，而僅使DNA(去氧核糖核酸)之一部分選擇性地增幅。為了使該反應溶液循環於3種不同溫度區域至少5~40個循環，反應流道採用蛇行形態。
【先前技術文獻】 【專利文獻】
【專利文獻1】日本特開2002-18271號公報
然而，習知的微流體元件由於使得反應流道蛇行，因此難以達到元件的小型化，為其課題。
因此，本發明之目的為：提供一種微流體元件，其反應流道不須採蛇行形態，而能達到元件的小型化。
為解決上述課題，依本發明之具備反應流道的微流體元件，其特徵在於：重複設置有複數之各包含溫度相異之至少2個溫度區域所構成的溫度循環區域，且反應流道形成為通過複數之溫度循環區域。
在一種較佳之態樣中，為解決上述課題，微流體元件包含有加熱部而成，加熱部具有設定成相異溫度的複數之加熱器，且於加熱器周緣區形成有溫度區域。
又，在一種較佳之態樣中，微流體元件包含有接合的基板與蓋板而成，加熱部位於基板與蓋板中的至少任一方，且反應流道形成於基板與蓋板之間。
另外，在一種較佳之態樣中，並列配置有至少2個反應流道。
另外，在一種較佳之態樣中，並列配置的至少2個反應流道共有相同的加熱部。
又，在一種較佳之態樣中，微流體元件包含有試樣注入部以及試樣排出部而成，且並列配置的至少2個反應流道係與相同的試樣注入部連接。
又，在一種較佳之態樣中，加熱器由金屬薄膜加熱器所構成。
又，在一種較佳之態樣中，其包含有用來測定出流動於反應流道內的反應流體之濃度的檢測電極而成。
另外，在一種較佳之態樣中，於試樣注入部、與通過複數之溫度循環區域的反應流道之間，承載有反應試劑。
另外，在一種較佳之態樣中，將微流體元件串列配置或並列配置，抑或以串列與並列相組合之方式配置。
本發明之微流體元件中，重複配置有溫度循環區域，使得反應流道以通過複數之溫度循環區域的方式形成於元件內，藉此無須使反應流道蛇行，即可形成，而達到微流體元件的小型化效果。
而且，由於無須使反應流道蛇行，即可形成，因此可於1個微流體元件內並列配置複數之反應流道。
1‧‧‧微流體元件
2‧‧‧蓋板
3‧‧‧基板
4‧‧‧試樣注入部
5‧‧‧加熱部
5a、5b‧‧‧加熱器
6‧‧‧檢測電極
7‧‧‧試樣排出部
8、8a、8b、8c、8d、8e‧‧‧反應流道
9‧‧‧反應試劑承載部
10‧‧‧檢測部
11、18‧‧‧矽氧化物膜
12‧‧‧矽基板
13‧‧‧熱氧化膜
14‧‧‧渠道
15‧‧‧玻璃板
16‧‧‧金屬
17‧‧‧金屬薄膜
19‧‧‧檢測電極設置部
圖1係本發明之微流體元件的整體立體圖。
圖2係本發明之微流體元件的分解立體圖。
圖3(a)~3(e)係本發明的微流體元件中之基板的形成程序剖面圖。
圖4(a)~4(h)係本發明的微流體元件中之蓋板的形成程序剖面圖。
圖5(a)~5(c)係本發明的微流體元件中之基板與蓋板的接合程序剖面圖。
【實施發明之最佳形態】
以下針對本發明之微流體元件進行說明。
又，以下之說明書記載中，將微流體元件記載為「元件」。又，本說明書中所記載之反應流體，係指可流動於反應流道中的液體、氣體及其等之混合物，但並不限定於此等。例如，固體粒子散佈於液體中而成的漿體亦可包含於本說明書中所指的流體。
先前技術中，為使反應流體重複地流經過複數之不同溫度區域，而使反應流道蛇行。相對於此，本發明之元件的特徵為：重複形成各包含有至少2個溫度不同之溫度區域而成的複數之溫度循環區域。
以下針對依本發明之實施態樣的元件進行詳細說明。圖1係本發明之元件1的整體立體圖。圖2係本發明之元件1的分解立體圖。本發明之元件1由蓋板2及基板3所構成。蓋板2係包含下列構件而成：構成試樣注入部4與試樣排出部7之一部分的貫通孔、加熱部5及檢測電極6。加熱部5與檢測電極6形成於蓋板2之底面。加熱部5係包含有交替配置的加熱器5a與加熱器5b而成，且加熱器5a與加熱器5b分別設定為不同溫度。構成試樣注入部4與試樣排出部7之一部分的貫通孔形成為從頂面貫通到底面。其次，基板3係包含下列構件而成：構成試樣注入部4之一部分的凹部、構成試樣排出部7之一部分的凹部、反應流道8、反應試劑承載部9及檢測部10。反應流道8位於反應試劑承載部9與檢測部10之間，並形成於 基板3上所設有的渠道14與蓋板2之間。另外，反應流道8於元件1內包含有反應流道8a、8b、8c、8d以及8e。反應流道8c中，從反應試劑承載部9至檢測部10之間形成為直線狀。反應流道8d為與反應流道8b之形狀呈左右對稱的流道。反應流道8e為與反應流道8a之形狀呈左右對稱的流道。反應流道8a、8b、8c、8d以及8e位於通過加熱部5之下部的位置。如上述所構成的蓋板2之底面與基板3之頂面，係以下述方式對向而接合：試樣注入部4於蓋板2內的貫通孔、與基板3內之構成試樣注入部4一部分的凹部兩者一致，而試樣排出部7於蓋板2內的貫通孔、與基板3內之試樣排出部7的凹部兩者一致，並且檢測電極6位於排出部10之上部。
加熱部5中之設定為不同溫度的加熱器5a及加熱器5b，係於各自的加熱器周緣區形成溫度區域。所謂溫度區域，意指形成於加熱器周緣區之溫度帶。各個形成於加熱器周緣區之溫度區域為溫度不同之溫度區域，而在此實施態樣中，溫度不同的2個溫度區域以從試樣注入部4往試樣本排出部7之方向的方式交替形成。當溫度不同的2個溫度區域以從試樣注入部4往試樣排出部7之方向的方式交替形成時，可認為係由溫度不同之2個溫度區域所形成的溫度循環區域，以從試樣注入部4往試樣排出部7之方向的方式重複地形成有複數個。
基板3的材質例如為矽。蓋板2的材質為玻璃。試樣注入部4以及試樣排出部7的剖面形狀例如為圓形，惟此處並不限定為圓形，亦可為例如橢圓形、矩形、正方形或是多邊形等形狀。反應流道8係用於使反應流體自反應試劑承載部9流至檢測部10的流道，其經過重複的複數之溫度循環區域。另外，反應流道8係經過重複的複數之溫度循環區域之部分呈直線狀的流道。試樣注入部4係用以將反應流體自外部注入的入口，較佳係配置於元件1之側端，且試樣排出部7位於試樣注入部4的對向位置。反應試劑承載部9配置於試樣注入部4與反應流道8之間，用以置入乾燥地載持的反應試劑。檢測部10係為了令檢測電極6測定出反應流體濃度所設置。檢測電極6設置於加熱部5與試樣排出部7之間。檢測電極6係根據施加電壓於電極而得的電流值來測定出反應流體濃度的薄膜電極。試樣排 出部7係將元件1內之反應流體排往外部的出口。
其次，說明本發明之元件1中的反應流體的反應程序。首先，將待測反應溶液注入於試樣注入部4，接著使該反應溶液與反應試劑承載部9內所置入的反應試劑混合。本發明之元件1由於具備反應試劑承載部9，因此不需依靠外部反應裝置，即能夠快速地使其與反應試劑進行反應。其次，反應試劑與反應溶液混合而成的反應流體流往反應流道8。其次，流入反應流道8中的反應流體，係以流往檢測部10之方向的方式流經重複設置的複數之溫度循環區域。再來，已流經複數之溫度循環區域而促進反應的反應流體會流往檢測部10。於檢測部10，根據施加電壓於檢測電極6而得的電流值，測定出反應流體之濃度。最後，經測定的反應流體由試樣排出部7排出。
以下，說明依本發明的實施態樣之元件1的製造方法。
<基板3的形成>
圖3為本發明的元件1中之基板3的形成程序剖面圖。首先，在氧氣及氫氣環境氣氛的擴散爐中，於矽基板12的表背面形成矽氧化物膜11(圖3(a))。其次，藉由光微影技術，於矽氧化物膜11上形成光阻，再以反應性離子蝕刻法(RIE)對矽氧化物膜11進行蝕刻(圖3(b))。其次，去除光阻，將露出矽質的部分加以蝕刻，並形成出：構成試樣注入部4一部分之凹部、反應試劑承載部9、反應流道8、檢測部10、及構成試樣排出部7一部分之凹部的渠道14(圖3(c))。其次，藉由利用氟酸等所進行的蝕刻，將表背面的矽氧化物膜11去除(圖3(d))。最後，為了提高反應流道8的親水性，形成熱氧化膜13，而得到基板3(圖3(e))。除上述方法外，若基板3的材質為例如樹脂等之矽以外的材質時，渠道14亦可利用射出成形等手法形成。
<蓋板2的形成>
圖4為本發明的元件1中之蓋板2的形成程序剖面圖。首先，利用噴砂法或鑽孔加工法等手法，於玻璃板15上形成貫通孔(圖4(a))。其次，藉由電鍍等手法，將例如銅等之金屬16充填於貫通孔中(圖4(b))。其次，利 用濺鍍法形成出成為加熱器的金屬薄膜17，例如鋁薄膜。本發明並不特別限定金屬薄膜的種類，惟較佳係例如鋁、金或白金等(圖4(c))。其次，利用光微影技術以及蝕刻法，將濺鍍所成膜的鋁加以圖案化(圖4(d))。此金屬薄膜即相當於本發明之元件1中的加熱器5a及5b。其次，為防止加熱器5a及5b的鋁薄膜直接接觸到反應流體，利用電漿化學氣相沉積法(CVD)形成矽氧化物膜18(圖4(e))。其次，利用化學機械研磨法(CMP)，將所成膜的矽氧化物膜18加以平坦化(圖4(f))。其次，為設置檢測電極6，藉由光微影技術、及利用氟酸所進行的蝕刻，將矽氧化物膜18去除，而形成檢測電極6的設置部19(圖4(g))。最後，利用濺鍍法，將金或白金薄膜形成為檢測電極6，而得到蓋板2(圖4(h))。
<基板3與蓋板2的接合>
圖5為本發明的元件1中之基板3與蓋板2的接合流程剖面圖。首先，使得令如圖4(h)所得到的蓋板2(圖5(b))上下翻轉而得者成為上板，而使得於圖3(e)所得到的基板3(圖5(a))成為下板。其次，將兩板重疊，加熱至300~400℃左右，並加以保持。其次，當兩板達到所希望之溫度時，施加400~800V的電壓於蓋板2側。藉由於施加電壓的狀態下保持20~60分鐘，而使基板3與蓋板2接合，構成本發明之元件1(圖5(c))。接合方法並不限定為陽極接合法，只要採用例如表面活性化接合法等，也可於常溫下進行接合。
以上，已針對本發明之元件1的構造、製造方法以及本發明之元件1中的反應流體之反應程序進行說明。而且，本發明之元件1藉由採上述實施態樣，而能夠使元件1中的反應流道8發展出各種可能性。
本發明之元件1由於重複配置有溫度循環區域，達到所需的溫度循環數，故無須使反應流道8蛇行。另外，由於無須令反應流道8蛇行，因此可在1個元件1內並列配置至少2個反應流道8，並且能達到元件1整體的小型化效果。又，元件1內之反應流道8的形狀可相同，亦可各自相異。
另外，由於本發明之元件1中的反應流道8經過重複設置的複數之溫度循環區域，故能夠使反應流道8無須折返往試樣注入部4的方向，而自試樣注入部4一直往試樣排出部7的方向前進。因此，可抑制住反應流體的液體輸送阻力。
另外，由於本發明之元件1中的反應流道8經過重複設置的複數之溫度循環區域，故可使得反應流道8從反應試劑承載部9到檢測部10之間呈直線狀。藉此，能夠使液體輸送阻力最小化，並且可使反應流道8內之反應流體的均一流動達到最穩定的狀態。
另外，至少2個並列配置的反應流道8可共有1個加熱部5。藉此，可令複數之反應流體在同一溫度變化條件下進行反應，因此可使得往反應流體的傳熱一致化，並且可對於不同反應流體所產生的反應狀況之差異進行客觀的觀察。
本發明之元件1並不限定於上述實施態樣，亦可採用例如以下所述之實施態樣。
本發明之元件1中，加熱部5內所設置的加熱器係設定為不同的2種溫度。但是，並非限定於設定成相異之2種溫度的加熱器，亦可為設定成相異之3種以上溫度的加熱器。例如，加熱部5內所設定之加熱器係設定成相異的3種溫度時，與設定成相異的2種溫度時相同，加熱部5中之設定成相異3種溫度的加熱器會在各自的加熱器周緣區形成溫度不同的3個溫度區域。溫度不同的3個溫度區域以從試樣注入部4往試樣排出部7之方向的方式循序形成。當溫度不同的3個溫度區域以從試樣注入部4往試樣排出部7之方向的方式重複地形成時，可視為係由溫度不同之3個溫度區域所構成的溫度循環區域，以從試樣注入部4往試樣排出部7之方向的方式重複地形成有複數個。
又，本發明之元件1中的溫度循環區域採重複且連續的態樣。但是， 並不必然須為重複且連續的態樣，亦可在溫度循環區域與溫度循環區域之間形成不同的溫度區域。
另外，亦可藉由改變加熱器的位置或是大小，而改變流經各個溫度區域的反應流道8內之反應流體的反應狀況。又，加熱器的溫度不必然須循著試樣排出部7的方向順序而提高或降低，亦可為任意的組合。另外，加熱器不必然須各自分離而配置，例如1個加熱器也可配置成U字型。
另外，加熱部5雖然位於蓋板2，但並不必然須位於蓋板2上，亦可位於基板3上。又，試樣本注入部4以及試樣排出部7亦可僅形成於基板3上。另外，加熱部5不必然須為1個，也可為2個以上。因此，例如至少2個並列配置的反應流道8亦可共有2個相異的加熱部5。
又，反應流道8中，並不必然須使得通過重複的複數之溫度循環區域的部分形成為直線狀，亦可形成半圓形、半橢圓形等的曲線狀。藉此，可抑制住反應流體的液體輸送阻力，因此能形成反應流道8內之反應流體的均一流動。另外，於溫度循環區域交叉通過的反應流道8較佳係直交通過。
又，至少2個並列設置的反應流道8亦可與相同的試樣注入部4連接。藉此，相同的反應流體會通過至少2個反應流道8，因此所測得的測定值具有較高的可靠度。
另外，試樣注入部4以及試樣排出部7的數目亦可依照並列配置的反應流道8之數目而調整。又，試樣注入部4以及試樣排出部7的數目，係可分別與並列配置之反應流道8的數目相同，亦可相異。
根據以上所述，本發明之元件1係藉由將反應流道8以通過重複設置之複數之溫度循環區域的方式形成於元件1內，而具有以下效果：(1)無須使反應流道8蛇行，即可形成；(2)由於無須使反應流道8蛇行，即可形成，因此可於1個元件1內有 效率地並列配置複數之反應流道8；(3)由於可實現穩定的反應流，故使得反應流體的流動控制以及流動操作更為容易；(4)可達到元件1的小型化。
另外，本發明之元件1本身亦可至少配置2個。此時之各元件1間的配置態樣並不限於並列態樣，亦可為串列及/或並列、以及/或串列與並列的任意組合。因此，在維持各個元件1之小型化效果的同時，也可在需要經過好幾重之相異的反應程序時有其效益。
此外，本發明之元件亦可與具有各種功能及態樣之其他不同的機器等進行組合，此係本發明所屬技術領域中具有通常知識者可輕易理解。例如，可為用來往本發明之元件1注入試樣的注射泵、以及/或用來自本發明之元件1排出試樣的注射泵等。又，注射泵的噴注壓力較佳為0.1MPa~10MPa。
【實施例】
本實施例中，針對於元件中實施PCR的情形進行說明。PCR法係使DNA(去氧核糖核酸)之數目增幅的反應。具體而言，係對於含有欲增幅之DNA斷片、聚合酶酵素、及成為DNA增幅之源頭的啟動子而成的反應溶液，反複地施予變性溫度(約95℃)、退火溫度(約60℃)、伸長溫度(約60~75℃)，達30~50個循環左右，藉此使DNA呈指數性地增加。
本發明之元件1中，利用加熱器，形成可進行變性反應的高溫溫度區域(例如95~100℃)、與可進行退火及伸長反應的低溫溫度區域(例如50~75℃)。在此，針對以相同溫度來實施退火反應及伸長反應的情形進行說明，但亦可將其等設定為不同溫度，而分別形成溫度區域。在各溫度區域滯留的時間，係藉由控制反應流體的速度來進行。反應流體的速度則藉由改變反應流道8的寬度或深度來控制。在使得反應流體的速度成為高速的觀點下，反應流體於各溫度區域的滯留時間較佳係例如於高溫溫度區域為1秒 ~5秒左右，於低溫溫度區域為4秒~20秒左右。在達到小型化的觀點下，較佳係藉由毛細管現象來輸送液體。例如，若將反應流道8的寬度與深度設計於20μm~100μm的範圍間，即可達到所希望之流速。
從試樣注入部4所注入的反應溶液到達乾燥地載持有反應試劑的反應試劑承載部9時，會使反應試劑溶解。反應試劑含有聚合酶酵素、啟動子而成，係利用凍結乾燥等手法，而乾燥地加以載持。反應試劑溶解而成的反應流體藉由毛細管現象，而傳播於反應流道8。此時，藉由重複地通過高溫溫度區域與低溫溫度區域，而進行PCR。反應後的反應流體到達檢測部10，可藉由與電極的相互作用，而得知增幅後之DNA的濃度。
(基板3的形成程序)
以下為本發明的元件1內之基板3的形成程序。本實施例中，基板3採用矽材質。
(1)熱氧化
在氧氣及氫氣環境氣氛的擴散爐中，於矽基板12的表背面形成500nm~1μm左右的矽氧化物膜11。
(2)矽氧化物膜11之去除
藉由光微影技術，在矽氧化物膜11上形成光阻圖案，再藉由反應性離子蝕刻法(RIE)，對矽氧化物膜11進行蝕刻。
(3)Si蝕刻
去除光阻，藉由深式反應性離子蝕刻法(DRIE)，而將露出矽質的部分蝕刻出例如約20μm~100μm的深度，並形成出：元件中的構成試樣注入部4一部分之凹部、反應試劑承載部9、反應流道8、檢測部10、及構成試樣排出部7一部分之凹部的渠道14。此矽質的蝕刻不限於DRIE，亦可為採用例如TMAH(四甲基氫氧化銨)等的濕式蝕刻法。
(4)矽氧化物膜11之去除
藉由利用氟酸等所進行的蝕刻，將表背面的矽氧化物膜11去除。
(5)熱氧化
為了提高反應流道8的親水性，形成約50nm~100nm左右的氧化膜。
(蓋板2的形成程序)
以下為本發明的元件1內之蓋板2的形成程序。本實施例中，蓋板2採用玻璃。
(1)貫通孔加工
利用噴砂法或鑽孔加工法等，於玻璃板15上形成貫通孔。
(2)金屬16嵌埋
利用電鍍法等，將例如銅等之金屬16充填於貫通孔中。
(3)加熱金屬薄膜之形成
藉由濺鍍法，形成出成為加熱器的金屬薄膜17，例如0.5μm~1.5μm左右的鋁薄膜。本發明並不特別限定金屬薄膜17的種類，惟較佳係例如鋁、金或白金等。
(4)金屬薄膜17之圖案化
利用微影蝕刻技術以及蝕刻法，將濺鍍所成膜的鋁加以圖案化。
(5)保護膜之形成
利用電漿CVD，形成1μm~2μm左右的矽氧化物膜18。藉此，防止加熱器的鋁薄膜直接接觸到液體。
(6)平坦化
利用化學機械研磨法(CMP)，使得所成膜的矽氧化物膜18平坦化。
(7)氧化膜之圖案化
藉由光微影蝕刻技術、及利用氟酸所進行的蝕刻，將欲形成檢測電極6之部分的氧化膜加以去除。
(8)檢測電極6之形成
藉由濺鍍法，形成金或白金薄膜作為檢測電極6。
(基板3與蓋板2的接合)
以下為本發明的元件1中之基板3與蓋板2的接合程序。
就接合的方法而言，藉由例如陽極接合法來進行接合。首先，將基板3與蓋板2重疊，加熱至300℃~400℃左右，並加以保持。其次，當基板3與蓋板2達到所希望之溫度時，以相對於基板3為400V~800V的電壓施 加於蓋板2側。藉由於施加電壓的狀態下保持20~60分鐘，可達到良好的接合效果。接合方法並不限定為陽極接合法，只要採用例如表面活性化接合法等，也可於常溫下進行接合。
本實施例中，已針對基板3採用矽材質，且蓋板2採用玻璃材質的情形進行說明，惟本發明之元件並不限定於此，例如亦可對樹脂進行壓印加工而成。
2‧‧‧蓋板
3‧‧‧基板
4‧‧‧試樣注入部
5‧‧‧加熱部
5a、5b‧‧‧加熱器
6‧‧‧檢測電極
7‧‧‧試樣排出部
8、8a、8b、8c、8d、8e‧‧‧反應流道
9‧‧‧反應試劑承載部
10‧‧‧檢測部

Claims (10)

  1. 一種微流體元件，具有反應流道；其特徵為：重複設置有複數之溫度循環區域，各溫度循環區域包含有溫度相異之至少2個溫度區域，且該反應流道形成為通過複數之該溫度循環區域。
  2. 如申請專利範圍第1項之微流體元件，其中，該微流體元件包含有加熱部而成；該加熱部具備有設定成相異溫度的複數之加熱器；且於該加熱器之周緣區形成有該溫度區域。
  3. 如申請專利範圍第2項之微流體元件，其中，該微流體元件包含有接合的基板與蓋板而成；該加熱部形成於該基板與該蓋板中的至少任一方；且該反應流道形成於該基板與該蓋板之間。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之微流體元件，其中，並列配置有至少2個該反應流道。
  5. 如申請專利範圍第4項之微流體元件，其中，並列配置的至少2個該反應流道共有相同的該加熱部。
  6. 如申請專利範圍第4項之微流體元件，其中，該微流體元件包含有試樣注入部與試樣排出部而成；且並列配置的至少2個該反應流道係與相同的該試樣注入部連接。
  7. 如申請專利範圍第2或3項之微流體元件，其中，該加熱器由金屬薄膜加熱器所構成。
  8. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之微流體元件，其包含有用來測定出流動於該反應流道內的反應流體之濃度的檢測電極而成。
  9. 如申請專利範圍第6項之微流體元件，其中，於該試樣注入部、與通過複數之該溫度循環區域的該反應流道之間，承載有反應試劑。
  10. 一種微流體元件，係將申請專利範圍第1至9項中任一項之微流體元件串列配置或並列配置，抑或以串列與並列相組合之方式配置。
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