TW201240679A - Pharmaceutical formulations - Google Patents

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Stephen Mark Mcallister
Raby, Jr
Wayne M Matthews
Daniel N Margetson
Adrian Brown
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Description

201240679 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於姻新穎醫藥 製備射出成形的單❹成分劑型。口物 【先前技術】 通常為各種的醫藥劑型作為口服劑。藥用膠囊 通吊為，所周知的口服劑型。此類膠囊通f具有一可呑 服之醫藥上可接受外殼如凝膠的聚合物材料，但亦可使 用其他材料如習知的澱粉和纖維素 通常具有以薄膜製成之膠囊形式的軟殼壁，然 燥。習知的硬殼膠囊可藉由射出成形，請看例如美國專 利 4,576,284、4,591，475、4,655,84G、4,738,724、4,738,817 和4,790,881(全部屬於Warner Lambert)。其揭示以凝膠、 澱粉和其他聚合物製成的特殊膠囊構造，以及利用親水 聚合物一水混合物之射出成形的製造方法。美國專利 4,576,284特別指出此類膠囊具有封閉膠囊的蓋子，並且 其藉由模鑄在原位形成於已填滿的膠囊上。美國專利 4,738,724中揭示各種硬殼膠囊的形狀和部件。
多腔室(multi-compartment)膠囊亦為人所習知，其包 含分別具有不同藥物釋放速率，或例如含不同藥物或調 配物的腔室，其中為例如 US
4,738,724(Warner-Lambert)、US 5,672,359 (肯他基大 學）、US 5:l443,461(Alza 公司）、WO 95/16438(Cortecs 公 司）、WO 90/12567(蠕蟲協會）、DE-A-3727894，以及 BE 201240679 900950 (Warner Lambert)、FR 2524311 和 NL 7610038(Tapanhony NV)、FR l，454,013(Pluripharm)、US 3,228,789(Glassman)和 US 3,186,910(Glassman)。US 4,738,817 揭示一種類似 US 3,228,789 和 US 3,186,910 以 水塑性凝膠製成之構造的多腔室膠囊。US 4,738,817(4817) Witter 等人、US 4,790,881(‘881) Wittwer 等人，和EP 0 092 908 Wittwer，F.中揭示以凝膠和其他賦 形劑製備的射出成形膠囊。Wittwer等人’817和’881中 亦以其他親水聚合物製備膠囊，例如羥丙基曱基纖維素 酞酸酯(HPMCP)、甲基纖維素、微晶纖維素、聚乙二醇、 纖維素醋酸酞酸酯（CAP)和聚乙烯吡咯啶酮。US 4,790,881和EP 0 091 908建議使用其他具有腸道内性質 的聚合物，雖然未詳細說明但其通常含有丙烯酸S旨和丙 烯酸曱酯（Eudragits)。 醫藥劑型亦習知含有藥物分散、嵌入或溶解於其中 而形成固體溶液的固態聚合物基質。此類基質可藉由射 出成形的方法而形成。此技術已討論於Cuff G.和Raouf F.，P/wrwflcewizcfl/ 幻;，六月（1998)第 96〜106 頁。 此類劑型的特殊調配物一部分揭示於US 4,678,516、US 4,806,337 > US 4,764,378 ' US 5,004,601 ' US 5,135,752 > US 5,244,668 ' US 5,139,790 ' US 5,082,655 > US 5,552,159 ' US 5,939,099 ' US 5,741,519 > US 4,801,460 ' US 6,063,821、WO 99/27909、CA 2,227,272、CA 2,188,185 ' CA 2,211,671 ' CA 2,311,308 ' CA 2,298,659 ' 201240679 CA 2,264 2g7、CA 2,253,695、CA 2,253,700 和 CA 2,257,547。 美國專利5,7〇5，189係關於利用一群曱基丙烯酸、甲 基丙烯酸甲酯和丙烯酸曱醋作為製造藥物包衣和膠囊的 熱塑劑。無有關射出成形所造成變形或彎曲之膠囊製造 品質的資料。亦無有關代表其遮光劑之黏性/溫度的剪切 率資料。 亟需製造一種醫藥劑型’其醫藥上可接受的高分子 摻合可藉由熱溶壓出或射出形成適當的劑型’其可為多 腔室如膠囊^此劑型之含活性劑的各區域具有不同生理 化學特徵的醫藥聚合組成物，而使此方便的劑型能視需 要選擇各區域適當的模鑄聚合物而具有速釋、即釋、緩 釋、脈釋或控釋的效果。 【發明内容】 本I明提供一種新穎的醫藥組成物，及其於製造射 出成形膠囊外殼、連接物(linkers)、間隔層（spaeers)、多 形膠囊外殼、連接物或間隔層，多成分醫藥 請專利範圍和述於此專利申請說明書内 之具他形感的用途。 剞明另一具體例係提供一種變通和改良的醫筚劑 係利用醫藥上可接受聚合物和適合賦= '斤穎調配物或組成物而適用於具 人’因此在劑型上具有較大的彈性有㈣“f求的病 本發明另-具體例係提供—種製衫成分㈣的方法， 201240679 其合有可射出成形的新穎醫藥上可接受聚合摻合物。這 些多成分劑型適合含—種從其内釋出之醫藥上可接受的 活性劑或藥物。 根據本發明，提供一種射出成形膠囊外殼和/或連接 物的組成物’其較佳為含有Eudragit RL 100或Eudragit RS 100或其組合。 3固態基質的膠囊或連接物較佳為含有約1〇至80〇/〇 重重量的EudragitRL 100，以及約30至約7〇%重量/ 重置的朗基纖維素衍生物或㈣基纖維素的混合物。 ，組成物視需要可進一步含有約〇至約3〇%重量/重量的 溶解性改良賦形劑；約至3G%重量/重量的的潤滑劑；至 約10%重量/重量的增塑劑，以及至約1〇%重量/重加 工助劑。 j另一具體例中，其醫藥劑型具有各含一藥物之膠 囊腔室的複數個次單位(sub-units)。此實例中，各腔室在 實體上至少和另一腔室相鄰，其間隔壁較佳為由醫^上 可接受的聚合物材料所製成。在至少—次單仅為含藥物 之膠囊腔室的實例中’其間隔壁的厚度約為Μ〜〇8、毫 米。在另一具體例中，其間隔壁的厚度約為〇.3〜〇8毫米。 =明之多成分劑型具有多樣性，其可由具有不同釋放 ^之不同翻的各餘合賴成。例如，該次單位可 ^種即釋型次單位…緩釋型次單位，或—脈釋型次 從下述的說明可清礎瞭解本發明的其他目的和優 201240679 發明之詳為說明 本發明係關於-種醫藥上可接受聚合物 新穎組成物，其聚合組成物可和視需要可共用c 或多種成分被射出成形，例如在層疊或多成 己 知聚合摻合物可被射出成形為單—成分， 投與的活性劑。 J月匕s 本發明亦_於醫藥上可接受 =二上可接受聚合推合物之成分上的用=二 ^ L上=知的延遲釋放型調配物或PH控制_ 配物。一種適合的膜敷層為 L30D-55。可利用標 n I 及 Eudrag (Ae腦Λ GMP氣霧式柱狀塗怖機 (Aerocoater)進仃例如 L3〇d 該成分重量增加-般M 之塗層而形成腸溶包衣。 此處所述之醫藥上===重量。 按又XK合摻合物具有一致性 解 度。 適口的夕成分劑型揭示於^ ^ ^ ^ ^ 請於2001年2月8 干月"日徒出甲 PCT/EP00/07295 中，將装 A 告為 W〇 〇1/〇8666 的 此發明劑型的各部分如职，整納人於此以供參考。 或連接物含醫藥上可、固體次單位或閉合物 時則和黏著材料），其通=聚合掺合物（若❹黏著劑 成如上述之膠囊室壁、吞服之安全性以及可形 需的形狀m合材料人單位或閉合物或連接物所 /成所需形狀的較佳方法為射出 201240679 成形，其可為一種熱或冷流道的射出成形過程。此類用 途之適合的射出成形機已為人所習知。 醫藥劑型具有相互結合但至少以一腔壁和醫藥上可 接受聚合材料製成之腔室相鄰的複數個膠囊腔室，此處 所述之相鄰腔室在組合劑型内為相互接合，並且至少在 投與病人之前為相互接合，其中一或多個腔室含有藥 物。第一具體例的組合劑型内至少有兩個此類的膠囊腔 室’例如具有三個。組合劑型内的三或多個此類的腔室 可線性排列，例如兩端各有一個腔室而中間則具有一或 多個腔室。其可由兩個膠囊腔室構成。兩個膠囊腔室中 之一可由緩釋成分的材料所製成，亦即到達腸内之後膠 囊室壁將溶解、爆裂或破裂而在一段時間之後釋出其内 容物。兩個膠囊腔室中之一可由即釋成分的材料所製 成，亦即在口腔或胃内時膠囊室壁立即溶解、爆裂或破 裂而釋出其内容物。 一或多個或全部的膠囊腔室可大致上為柱狀，亦即 其縱轴的橫切面為圓形、楕圓形或扁圓形，以及其側壁 至少一部分相互平行或呈圓錐形。此類柱狀膠囊腔室在 其縱向的一或兩端具有相連部位而使組合劑型整體上大 致為圓柱形。 射出成形的材料可使用甲基丙烯酸共聚物（如 Eudragit E®' Eudragit El00®' Eudragit® L 和/或 Eudragit® S)、聚（甲基）丙烯酸酯共聚物如Eudragit E100® 4135F， 以及敍曱基丙稀酸酯共聚物（如Eudragit® RL和/或 201240679
Eudragit®RS)。本發明之具體例為利用聚（曱基）丙烯酸酯 共聚物，例如 Eudragit® RS 100 或 RL 1〇〇。 可溶於腸道流體内並形成膠囊之丙烯酸和/或曱基 丙烯酸性聚合物的實施例揭示於US 5,705,189(Roehm GmbH)，將其完整納入於此以供參考。聚（曱基）丙烯酸酯 共聚物可壓出和射出形成半邊的膠囊，其中丙烯酸和/或 甲基丙烯酸的比例通常佔共聚物的20%重量/重量或以上 (實施例1〜8)。在這些實施例中，作為唯一的脫模劑時單 硬脂酸甘油酯的加入量為聚合物的1〜6%重量。Lehmann 專利述及単獨的未聚合推合物不適合射出成形，其必需 摻合潤滑劑以產生膠囊外殼。 為產生射出成形、不變形、不彎曲的膠囊/次單位成 分以利用Eudragit RS 100或RL 100組合成單膠囊或多 腔室劑型’必需使用至少一種潤滑劑和溶解性改良劑以 利於其從射出模的釋出。 根據製造商Rohm Pharma公司所述Eudragit RL 100 之聚合物為一種高渗透性與pH無關的聚合物，其顆粒不 溶於水。Eudragit RS 100亦為一種與pH無關的聚合物顆 粒’其具有低滲透性以及不溶於水。對照之下，Eudragit 4135F僅溶於約pH7之如在大腸内，因此適合用作為緩 釋性或延釋型成分，以及EudragitElOO之聚合物可溶於 酸内’因此適合用作為即釋型成分。 上述和其他的醫藥上可接受聚合物已詳細說明於與 美國醫藥協會和英國醫藥協會共同出版的醫藥賦形劑手 201240679 冊。 RL 100聚合物可摻合其他的賦形劑，其包括但不侷 限於膨脹劑如HPMC、HPC等；表面活性劑如SDS或聚 氧乙烯聚合物(Pluronic);成孔劑/穿孔劑如乳糖或PEG ; 其他共摻聚合物如RS 100 ;以及調節微環境pH條件的 其他緩衝劑。 在本發明一具體例中係一種共摻聚合物HPC的RL 100如Hercules公司之分公司Aqualon販售的Klucel®。 KlucelHPC依其用途可分成數種等級。適合的Klucel聚 合物為 Klucel EF、Klucel JH、Klucel LF 及 Klucel GF。 Klucel E 的黏度介於 150〜700(EF pharm/EXF pharm 為 300〜6帕斯卡秒(mpas))，分子量約為80,000 ; J的黏度為 150〜400及分子量約為14〇,〇〇〇 ; L的黏度介於75〜150 及分子量約為95,000 ;以及G的黏度介於75〜400及分 子量約為370,000。 摻合物加入這些熱塑性聚合物可降低對接合條件的 敏感度’改善水合前和後的延展性，以及使聚合物在pHl 至6時能更穩定地膨脹。 已瞭解此共摻調配物仍需此處所述的其他賦形劑。 一種此類的賦形劑為潤滑劑，如硬脂醇。 這些共摻聚合物在許多環境下比非共摻聚合組成物 所製成的外殼更易水合及膨脹。此可產生已獲得明顯改 善溶解度再現性的調配物；膠囊外殼的釋放較不受接合 位置的影響；加強水合效率而降低溶解時的結構完整 201240679 性；以及極佳的外觀和外殼產品的延展性。 已進一步發現.Eudragit RL i 〇〇共摻成分在長期儲存 環境下極為穩定。 已知聚合組成物先溶解於熔融擠壓過程中 ，以及可 加入其他添加物或賦形劑㈣其熔融流動、強度、脆性 和其他模矯特性，這些添加的賦形劑包括，但不侷限於， 增塑劑、吸收促效劑、其他表面活性劑、調味劑、染料 等。 此處之組成物雖然可模鑄成不同的室壁厚度，但膠 囊或>成分的室壁厚度較佳為約Q 3至約G8毫米更佳為 0.5完米H賴需的㈣料轉性能更決定於室 壁的厚度。增加至壁的厚度可減少成分的變形，或需要 改良其他賦形劑。 s周配物内之聚曱基丙稀酸酉旨聚合物，也—糾RL 100或RS 100，的含量約為10至8〇%重量/重量。在另 一具體，中Eudragit RL 100或Rs 100的含量約為20至 50%重里/t罝。在另一具體例中Eudragit RL 1〇〇4RS 100的含量約為20至40%重量/重量。 如所述，聚合材料可含有其他里物質以改良其性質及 適應於各種的㈣’其包括但不侷限於表面活性劑、吸 收促效劑、潤滑劑、增塑劑、溶解性改良劑、加工助劑、 著色劑、調味劑和甜味劑。調配物加入表面活性劑可降 低調配物/摻合物的黏度和表面張力，然而，含量過高則 對劑㈣品質有不良的影響。選擇表面活性劑可參考 201240679 HLB值但非為必然具備的標準。此處的表面活性劑雖然 參照 HLB ’ 例如 Tween® 80- (HLB= 10)、Plutonic F68(HLB=28)和SDS(HLB>40)，但是亦可使用較低HLB 值的表面活性劑’例如Pluronic F92和F127。BASF公 司製造的Pluronic在美國的同義詞為泊洛沙姆 (POLOXAMER>PluronicF68 的分子量為 8,400°Pluronic F127的分子量為12,600。Pluronics係聚氧丙烯-聚氧乙 烯嵌段共聚物。 表面活性劑亦被稱為低聚物表面改善劑，其包括但 不侷限於Pluronics®(氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚 物，因此亦被稱為聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物）；卵磷 酯，Aerosol OT®(二辛基硫琥珀酸鈉），十二烷基硫酸鈉， Polyoxyl40®氫化篦麻油，聚氧乙烯脂肪酸山梨醇酐酯即 聚山梨醇酯如Tween®，例如Tween20、60和80，脂肪 酸山梨醇酐酯即山梨醇酐單月桂酸酯、單油酸酯、單棕 櫚酸酯、單硬脂酸酯等例如Span®或Arlacel®，Emsorb®， Capmul®或 Sorbester®，TritonX-200，聚乙二醇，單硬脂 酸甘油酯，維生素E-TPGS®(左旋-α-生育酚聚乙二醇1 〇〇〇 琥珀酸鹽）’蔗糖脂肪酸酯如蔗糖硬脂酸酯、菜糖油酸 酯、蔗糖棕櫚酸酯、蔗糖月桂酸酯和蔗糖醋酸丁酸酯等； 以及其組合及混合物。 調配物可視需要含有約〇至約10%重量/重量的表面 活性劑。此處適合的表面活性劑包括月桂基硫酸鈉，亦 稱為十二烧基硫酸納（SDS)或氧化乙埽和氧化丙烯嵌段
S 12 201240679 共聚物，或其混合物。為 J在具體例中，適入沾矣而活性 劑為維生素-E-TPGS®、月姓其访“ ❼表 .D1 月桂基硫酉文鈉、蔗糖脂肪酸酯、 卵磷酯及.Pluronic群。在另一直雕 ^ η在另八肢例中，若調配物内使 xapon -12 )或氧化乙烯和 聚物時其含量為低於㈣旦w μ⑽之欣权八 壬曰 以重里汁2%，較佳為低於1%重量/ 重1。 右適田k擇*合載體或低聚物表面 ==Γ“此處使用之適當的吸二劑可 ^ 。’幾丁聚醣、印磷s旨、凝集素(lectins)、 :糖脂肪㈣如衍生自硬脂酸、油酸、棕櫚酸、月桂酸 者’和維生素_E_TP以及其組合或混合物。這此吸 收促效劑的含錢佳為約Q涵聰重量/重量。 增塑劑有助於改善組成物的溶觸性。可應用於本 發明的增塑劑為檸檬酸三乙酯（TEc )、甘油三乙酸酯 (triacetm)、檸檬酸三丁酯、乙醯檸檬酸三乙酯（ATEC)、 乙醯擰檬酸三丁酯（ATBC)、酞酸二丁酯、癸二酸二丁酯 (DBS)、酞酸二乙酯、乙烯吡咯啶酮三醋酸二醇酯、聚乙 二醇、聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯、丙二醇，或篦麻 油；以及其組合或混合物。聚合材料將決定適合使用的 増塑劑。增塑劑的適當含量為約〇至約2〇%重量/重量， 較佳為從約0至5%重量/重量。在本發明的一具體例中， 其不需添加上述的增塑劑之下可從Eudragit RL 100或 RS 1 〇〇調配物形成一射出成形的外殼。 溶解性改良劑或可改善釋出效率的物質可改變膠囊 13 201240679 外殼/連接物/成分的溶蝕和/或膨脹特性。可使用許多不 同種類的添加劑，例如習知的分解劑如’’Explotab”(澱粉 乙醇酸鈉）、”Kollidon-CL”(交聯PVP)、BASF公司出品 的 Kollidon VA 64(共聚維酮（copovidone))、Starch 1500 ; 膨脹劑如ISP公司製造之Plasdone或BASF公司製造之
Kollidon的聚乙烯吡咯啶酮（PVP，亦稱為聚維酮 (POVIDONE)’美國藥典），主要級數具有低K值(K-15、 K-25 ’以及K-30至K-90)，纖維素衍生物如經丙基曱基 纖維素(HPMC);燈心劑(wicking agents)如低分子量溶質 如甘露糖醇、乳糖和澱粉；無機鹽類如氣化鈉（一般為 5〜10%) 〇
Kollidon VA 64 或共聚維g同亦稱為 c〇p〇iyVid〇ne、 copovidonum、copovidone，其為乙烯吡咯啶酮和醋酸乙 烯酯兩種單聚體依比例混合而成。 另一種用於此處之溶解性改良劑為習知的可膨脹固 體，其包括但不侷限於聚氧化乙烯；纖維素衍生物如乙 基纖維素和醋酸酞酸酯纖維素；羥丙基纖維素(Hpc)如低 ^子量的KLUCEL EF和LF級，以及低分子量和高分子 量級的混合物如JF或GF ;經丙基曱基纖維素(HpMc)， 以及其他㈣基_素衍生物。祕溶解性改良賦形劑 之可膨脹’的含量較佳為約1G至約7()%重量/重量。 在另一具體例中，其膨脹劑的含量為約2 〇至約6 5 %重量 /重量’較佳為約50%重量/重量。 其他適合的溶解性改良賦形劑包括，但不侷限於， 201240679 非還原糠類如木糖醇或甘露糖醇，复合旦* ,令曰lL ^ ^ ，、3里為約2.5至約 15%重量/1Π。㈣亦可含水溶性充填劑 量為約5裏約2〇%。 錄/、3 另〆類適合的溶解性改良賦形劑通常稱之為分解 劑，例心殿粉乙醇酸鈉、交聯竣甲基纖維素納nf(fmc 公司製造的Ad-Di_Sol®)、共聚維酮和交聚維酮（交聯聚 乙烯°比略11疋酮），以及其組合或混合物。此類分解劑的含 量較佳為約至40%，更佳為約20至30%重量/重量。 已知一或多種的溶解性改良賦形劑可被單獨使用，或相 互結合成混合物而得到從約2.5至約70%重量/重量的含 量。 其中-種組合為經丙基纖維素和乳糖。其他添加劑 可歸類為加工助劑，其包括強化劑如滑石粉。加工助劑 的含量較佳為約0至約10%重量/重量。在另一具體例 中，其加工助劑的含量為約〇至約5%重量/重量。 用於此處之適合的模具加工潤滑劑包括，但不侷限於， 硬脂醇、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯（GMS)、滑石粉、硬 脂酸鎮、二氧化石夕、非晶形石夕酸和燻石夕(fumed silica);以 及其組合或混合物。潤滑劑的主要功能係作為組成物的 流動促進劑。在本發明的一具體例中，其使用硬脂醇作 為潤滑劑。此處使用商用級硬脂醇’例如Crodacol S95(Cr〇da Oleochemicals化學公司）。潤滑劑材料必需亦 適合被研磨。調配物内之潤滑劑的含量為約0至約約30% 重量/重量。在另一具體例中，其潤滑劑的含量為約10 15 201240679 至25%重量/重量。在另一具體例中，其潤滑 約10至15%重量/重量。 〕3堇為 已發現硬脂醇可作為模具加工潤滑劑但會造 的變形’即從模具内取出熱而柔軟外毅時其多 ^ 外殼會產生皺摺。另-種可作為潤滑劑/流動促進劑的材 料為卵磷酯（一種天然產物）。此處使用之潤滑劑不二人 任何的金屬離子。 3 在本發明的一具體例中，至少一種可膨脹固體的組 合為硬脂醇和聚合物Eudragit RL 1〇〇。此調配物视需要 可進一步含有一種表面活性劑，如2%重量/重量或以下 的SDS。此可膨脹固體可為羥丙基纖維素聚合物 基纖維素的摻合物。 ~ 本發明之膠囊的成品和或成分或次單位可在聚合物 材料内加入其他的材料而可使其更易於相互接合。次單 位可另外賦予構造上的特性和/或使聚合物材料内含有 更易於相互接合的材料，例如遮光劑材料如碳（例如 ο.2〜ο.5%)、氧化鐵或幫助聚合物吸收雷射能量的二氧化 鈦(例如0.5〜1.0%)。此類遮光劑材料一般視為具有安全 性。 例如膠囊腔室、固態次單位或其組合的複數個次單 位可含有相同或不同的聚合物。例如膠囊腔室、固態次 單位或其組合的複數個次單位可含有相同或不同的藥 物。各次單位可含有相同的藥物但投與後可在胃腸道内 以不同的速率、不同的時間或不同的位置釋出其内容 201240679 ϋ或者，各次單位可含有不同的藥物，其投與後可在 胃腸道内以相同或不同的速率或時間被釋出。 例如兩鳄囊腔室的二❹個次單位可各含有不同的藥 物’和/或不同的藥品調配物，和/或相同藥物於不同的調 配物，而可使二或多種藥物或調配物的組合同時投盘一 病人。 災卩j組兮含不同藥物和/或不同 放特性的次單位而可裁製成特殊投與需求的劑型。 各次單位的尺寸和形狀以及整體組合而成_型可決; 於其所含材料的性質和數量以及投與模式和所使用的; 形劑。例如準備作為口服投與的劑型可類似習知用於t 服投與之膠囊的形狀和尺寸。 、 此劑梨最適合作為含一或多種用於口服投與之藥4 的口服劑型·，並且適合用於該_的全部類型。； 任何膝囊腔室内的藥物可具有任何的型式，例如未 i辟：:：實、微膠囊、凝膠、糖毁或液體，但㈣ 内;物如=====料所製成， 藥針或裝模法。&知触準方法域«，例如与 次早位的内容藥物可有不同的釋放 種方法達到此目的。例如-衫侧態次單㈣ 出二，ΪΓ即在吞服或到達胃内之後立则 解:分解二，由基質聚合物或膠囊室物 '裂而貫質上立即釋出其内容物。通常，g 17 201240679 釋型次單位之釋出以利用膠囊腔室較佳。 一或多個固態次單位和/或膠囊腔室可為緩釋型次 單位。其較佳為固態次單位，因為塊狀聚合物基質可緩 慢地溶解或分散而釋出其薄壁膠囊的内容物。 〇〇 一或多個固態次單位和/或膠囊腔室可為脈釋型次 ，位，例如在一特定時間點於病人的胃腸道内釋出其内 ^物。其可利用在特定PH環境下溶解或分散的聚合材 料，例如上述的Eudragit®聚合物。例如，E 1〇〇亦屬於 種酸不穩定性聚合物。 逆修震腔室接合膠囊腔室的劑型可使一膠囊腔室 為即釋型而另-腔室為緩釋、延釋或脈釋型。為達此目 一膠囊腔室可由在胃或上消化道釋出其内容物之膠 f腔室的聚合材料製成，而連接物(作為第二腔室的“ 产内及辟第二腔室本身則由上述腸溶聚合物之僅在腸道i 兄内釋出内容物的材料所製成。 ^早位材料之如固態次單位基質聚合物或膠囊腔室壁好 =的性質可決定在胃腸道内釋出其内容物的時間或位 暂或以閉合物封閉末端腔室時則決定於閉合物材料的 个質。對鄰接不同腔室的室壁而言，其腔室1 解或分解特性的聚合物所製成，因而使不同二； =藥物釋出特性。同樣對鄰接不同腔室的聚合物 人^言’其固態次單位可由不同溶解或分解特聚 二物所製成，因而使不同次單位具衫_藥物釋出= 18 201240679 例如，可利用在胃PH環境内可溶 内容物之聚合物作為基質、室壁或閉合物的材料戈出者其 不同腔室可具有不同的室壁材料因而使不同腔室且有不 同的釋放特性。 不 固態次轉或膠囊腔室可具有各 合物’其含有可溶解^散於小腸或大腸的PH環境^ 腸内釋出藥物。此類ϋ已述於例如仍5，額89。、 此外在腔f間的可有不同的厚度，因而使 室壁的腔室比較溥者更晚破裂。 此外腔室壁或閉Γ勿可具有較易溶解的區域或突破 點，因而习·決定内含樂物的作用時間和/或釋放速率。此 類突破點包括在腔室壁或閉合物上如以雷射穿鑿之小孔 的孔洞，妓孔洞被封閉和/或覆蓋以—層於腸道内特定 時間可溶解的聚合材料，例如腸溶性聚合材料。突破點 係在膠囊腔室的成形過程中於膠囊室壁上形成的較薄部 位。 次單位玎另外具有可改善其藥物釋放特性的表面或 結構上特性。例如固態次單位可具有内部凹洞或通道而 產生較大的表面區域。固態次單位或者可為中空柱狀、 甜甜圈狀或環狀，此形狀已知在液態介質内可產生第一 階段的溶解戒腐蝕並且因此造成内容藥物第一階段的釋 出。 此處使用之醫藥上可接受物質、活性劑或藥物意指 具有用於哺乳類如人類之藥理上活性的活性劑。藥理上 201240679 Η曰具有預防d療1病症狀的效果。 :匕，生劑'，，藥物部分，，或，，藥物，，可互通使用。 符合速产#„解度定義於美國藥典中。因此’此處 發明的in可溶和微溶之標準的活性劑亦屬於本 劑、作的藥不侷限於，止痛 抗心律不查劑、抗生素（包括盤尼 门埜劑、抗簟毒鹼劑、抗結核桿菌劑、 :廣丨，抑制劑、甲狀腺拮抗劑、抗病毒劑、抗 焦慮鎮靜劑(安眠藥和類神經 斷劑、血液性產品和替代物心丄、3 醇·it咳劑(祛痰劑和化瘦劑）、診斷劑、利尿劑、多 ，胺劑(抗?金森氏劑）、止金劑、免疫性藥物、脂肪調節 肌肉鬆_、擬副交感神經作用劑、副甲狀腺抑辦 。和雙顧鹽、前列腺素、放射性製劑、性激素（包括類 固醇）、抗過敏劑、興奮劑和食财卩_、交感神經作用 劑、甲狀腺素、PDE IV抑制劑、NK3抑制劑、cSBp/RK/p3 8 抑制劑、抗？神病劑、血管擴張劑和黃嗓吟劑。 較佳的藥物包括可作為口服和靜脈投與的藥物。此 類藥物詳列於簡年英國醫藥出版社第29版的馬丁也 爾大藥典，將其完整列述於此以供參考。可從市面講得 和/或利賴藝巾習知的技術製備此類藥物。 聚合摻合純佳為選自習知的醫藥聚合物。這些聚
S 20 201240679 t物的物理化學性質以及最後射出成形成分的厚度將決 疋劑型的設計，例如速釋、即釋、延釋、控釋如綾釋、 控釋或脈釋等。 可藉由習知產生熱熔壓擠的方法製備聚合摻合物， 其為將選取的成分充填入擠型機的進料漏斗内。讦輕易 購知可產生此處所述摻合物之熱熔壓擠的習知設備。 為製造多劑型膠囊内的即釋型膠囊或成分(例如在2 小時以内釋出）’可藉由賦形劑之摻合將聚合物Eudragit RL l〇〇(R5hm公司）壓擠成一薄壁外殼成分(如上所述）。 從試驗部分可看出含有潤滑劑和羥丙基纖維素或其摻合 HPC的調配物在從模具射出時可產生較少或無彎曲變形 的外殼而可穩定地進行成分的射出成形。 試驗t配製含30至70%的各種比例Klucel® HPC旅 測試其溶解時間的變化。已發現含約26至63%之Klucel HPC的調配物在經激化胃液和經激化腸液中具有類似的 〉谷解時間（<2小時）。 為確保釋出的一致性，醫藥調配物内含有各種的親 水性賦形劑。親水性賦形劑較佳為不熔於壓擠時的溫度 下’例如乳糖、無機鹽類、HPC、HPMC如Pharmacoat 6〇3(—種具有玻璃轉變溫度為175。〇的HpMC)。如所述， 這些可膨脹固體在市面上具有許多不同分子量的級數， 例如95K或80K級的HPC。改變HPC的分子量時必需 保持外殼的水合能力，但減緩其水合速率，例如減緩其 膨脹速率。因此，其外殼有較長的溶解時間以及較慢釋 21 201240679 出其内所含的成分。試射配 腦，然後測試其溶解時間的=，幻_⑧ 的幻⑽⑧腦具有類似的溶解時間已發現3 40至7〇0/〇 含有例如硬脂醇的潤滑劑 較高比例的硬脂醇可增加1、、& $化，、仇動性。亦發現 的室壁。調配物内視需1；；7=因此可模塑成較薄 【實施方式】 活丨生劑和分解劑。 明之考下列實施例說明本發明，其僅料 二之:途而本發明不得視為僅限於該範圍。 市售純度 實施例 ;:产，·除非另有說明否則全部的溶劑均為最 1 含醫藥上可接受聚合組成物的多成分醫藥劑型說明 如^實们將朗難各種多成分膠囊和適當次單位 的醫藥組成物說明如下〇 項 號 -----丄”、固7K肌/%奶6凡口乃Up卜 材 料 0 %重量 /重量 1 甲基丙稀酸錄共聚物(Eudragit RL 100) 25.0 2 纖維素(Klucel GF) 50.0 3 _JL水乳糖 13.0 4 更脂醇，磨碎 12.0 總晉 100.0 22 201240679 利用適當的攪拌機混合： 第2項羥丙基纖維素(Klucel gf) 第3項單水乳糖 第4項硬脂醇，磨碎 而形成均質的摻合粉末。 以附有股冷卻設備和製粒機的顆粒和粉末送料機設 定共旋轉雙螺桿熱炼壓擠機。將選取模具裝入射出成形 機内。處理參數的實施例如下： 壓擠機： 螺桿速度 第一區溫度（送料區） 第二區溫度 第二區溫度 第四區溫度 第五區溫度 股模溫度 顆粒送料機 小時） 粉末送料機 小時） 150印111(100〜500叩111範圍） 50°C(30〜75°C 範圍） 95eC(85〜130°C 範圍） 100°C(90〜135°C 範圍） 110°C(95〜140°C 範圍） 115°C(l〇〇〜145°C 範圍） 120。〇（105〜150。(：範園） 0.25公斤/小時(0.2〜】、 8公斤/ 0.75公斤，小時叫.8公斤, 股冷卻設備：使用適當的塵擠速率 製粒機：使用適當的壓擠速率 射出模：視機器類型和形成的顆粒選擇適當的 冷卻時間、溫度和射出壓力。 、射出/ 23 201240679 將壓擠機預熱至適當的溫度。以甲基丙烯酸銨共聚 物(EudragitRL 1〇〇)裝填顆粒送料機，以及將摻合物裝填 入粉末送料機内。開始轉動壓擠機的螺桿然後啟動上述 送料機。股線沿冷卻設備壓擠入製粒機内並收集形成的 顆粒。 輸入適當的機器設定並預熱射出成形模具。將顆粒 裝填入漏斗内並開始模塑多成分劑麼。 利用相同的方法以下述不同調配物進行其他實施例或具 體例的製備。 這些實施例產生的外殼以如前所述的連結物相互接 合，其組成物含Eudragit 4135F、10%經丙基甲基纖維素 (HPMC)—Pharmacoat 603，Shin-etsu 化學公司，以及最 大接合強度的12%硬脂醇。除非另有說明RL 100外殼的 標準接合厚度為2.50毫米，1〇〇%振幅。 至於外殼的厚度，若未提供參考的殼壁厚度則其殼 壁厚度一般為0.5毫米。 可利用USP2或USP3溶解裝置測試接合的膠囊。 實施例2 調配物___量/重量
Eudragit RL 100 25.0
Klucel GF 50.〇 乳糖 13.0 硬脂醇 12.0
24 201240679 加工條件 壓擠/射出成形：壓擠一1公斤/小時模具溫度 120°C，螺桿轉速150rpm，扭力46%，模具壓力5巴(bar); 射出成形一0.5毫米壁區外殼的部分充填2/4，從其他引 針完成模塑；185°C探針溫度。其他外殼觀察：許多龜裂 或不完全模塑外殼，以及全部外殼上出現聚合物編織 線。接合處亦出現高度的斷裂。 利用USP2進行溶解度測試，0.5毫米膠囊外殼含活 性成分，接合厚度2.50毫米；利用圓盤鑿孔器在pH 1.2SGF的50rpm下100%運轉顯示相當可重覆性的釋放 速率以及6個測試樣本的剝離時間為34〜64分鐘。 實施例3 調配物__%重量/重量一
Eudragit RL 100 35.00
Klucel EF 40.00 乳糖 13.00 硬脂醇 12.00 加工條件 壓擠/射出成形：壓擠一1.1公斤/小時模具溫度 110°c，螺桿轉速200rpm，扭力53%，模具壓力2巴； 射出成形一0.5毫米壁區外殼的龜裂1/4，從其他引針完 成模塑；175°C探針溫度。 利用USP2進行溶解度測試，0.5毫米膠囊外殼含活 25 201240679 性成分，接合厚度2.50毫米；利用圓盤塞孔器在 1.2SGF的75rpm下100%運轉顯示相當可重覆性的釋放 速率以及6個測試樣本的剝離時間為38〜5〇分鐘。 實施例4 調配物_重量/重量 25.00 63.00 12.00
Eudragit RL 100
Klucel EF 硬脂醇 加工條件 壓擠/射出成形：壓擠—丨.2公斤/小時模具溫度 ll〇°C，螺桿轉速200rpm，扭力35%，模具壓力1巴； 射出成形一滿意的0.5毫米壁區外殼，在一些〇·3毫米外 殼上有細編織線；18〇°C探針溫度。 其他外殼觀察：極佳的模塑，極少龜裂。 利用USP2進行溶解度測試，〇·5毫米膠囊，接合厚 度2.50毫米；利用圓盤鑿孔器在phi.2SGF的50rpm下 100%運轉顯示在58〜100分鐘有不同的釋放時間。 在另一具體例中，利用來自實施例之0.5毫米的模塑外 殼塗佈Eudragit L30D-55的薄膜。利用氣霧式塗佈機以 標準程序進行塗層，塗佈後薄膜的增加重量為6%。 塗佈後的外殼未利用USP2或USP3溶解敦置測試其釋放 速率。 實施例5
26 201240679 調配物 %重量/重量 Eudragit RL 100 25.00 Klucel EF 31.50 Klucel JF 31.50 硬脂醇 12.00 加工條件 壓擠/射出成形：壓擠一 1.2公斤/小時模具溫度 115°C，螺桿轉速 200rpm， 扭力41%，模具壓力4巴； 射出成形一滿意的0.5毫米壁區外殼；185°C探針溫度。 其他外殼觀察：極佳的模塑 無龜裂。 ，完全清徹的外殼，接合處 利用USP2進行溶解度測試，0.5毫米膠囊，接合厚 度2.50毫米；6個測試樣本的剝離時間利用圓盤鑿孔器 在pH 1.2SGF的50rpm下100%運轉顯示相當具有可重覆 性的範圍為36〜40分鐘。 實施例6 調配物 %重量/重量 Eudragit RL 100 25.00 Klucel EF 50.00 乳糖 13.00 硬脂醇 12.00 加工條件 27 201240679 壓擠/射出成开^利用上述條件形成〇5毫米外 膜，以Opadr^塗佈上透明底層然後㈣£ L3〇D_55腸溶利用氣霧式塗佈機進行塗佈，以及 薄膜包衣的增重可》成下列兩組：Α=ι.5%重量 層；B--2.5%重量/重量腸溶包衣；以及Μ 重量/重量 腸溶包衣。 利用USP3進行溶解度測試，〇5毫米 含活性成分之1·5減層⑷和2.5%腸溶包 ^ 度2.60毫米；6個測試樣本的剥離時間在pHi 2sGF = 1〇dpm下1〇〇%運轉顯示相當具有可重覆性的範圍為 40〜55分鐘。 在另一具體例中，此實施例之0.5毫米外殼塗佈 Opadry透明底層。利用氣霧式塗佈機進行塗佈，以及膠 囊可分成兩組具有如下增重的薄膜包衣：A=3 8%重量/ 重莖底層，B-7.0%重量/重量底層。 利用USP3的溶解度測試條件，B組的7%]y[eth〇cel塗佈 外设’超音波接合厚度為2 6〇毫米，1〇〇%振幅，6個測 試樣本在45〜55分鐘可產生相當具有可重覆性的釋放速 率。 在另一具體例中，此實施例之0.5毫米外殼先塗佈 Opadry透明底層然後塗佈EudragitL30D-55腸溶包衣。 利用氣霧式塗佈機進行塗佈，以及膠囊可分成兩組具有 如下增重的薄膜包衣：A=2.5%重量/重量底層；B=7_5% 重量/重量腸溶包衣；以及C=i〇.〇%重量/重量腸溶包衣。 28 201240679 利用USP3的溶解度測試條件，2.5%底層及10%的 L30D55腸溶包衣’超音波接合厚度為2 6〇毫米，100% 振幅的lOdpm下進行6個外殼樣本的測試。其在80〜125 分鐘時具有極佳的可重覆性釋放速率（丨個異常值）。 在另一具體例中，此實施例之0.5毫米外殼利用氣 霧式塗佈機塗佈Opadry透明底層。其獲得之薄膜包衣具 有如下的增重：A=1.7%重量/重量底層；b=】.5.3%重量/ 重量腸溶包衣；C=21.3%重量/重量腸溶包衣。 利用USP3進行溶解度測試，〇 5毫米膠囊外殼具有含活 性成分之1.7%底層（A)和15.3%腸溶包衣(B)，接合厚度 2.60毫米；6個測試樣本的剝離時間在pH丨2SGF的 lOdpm下100%運轉顯示相當具有可重覆性的範圍為 160〜190分鐘。 在另一具體例中’利用此調配物產生的0.3毫米外 忒先塗佈Opadry透明底層然後塗佈EudragitL3〇D_55腸 溶包衣(塗佈之間約隔24小時)。使用氣霧式塗佈機，薄 膜包衣的增重如下：A=2.5%重量/重量底層；B=13 3%重 量/重量腸溶包衣。 利用USP3進行溶解度測試，〇3毫米膠囊外殼具有 含活性成分之2·5%重量/重量底層（A)和13.3%腸溶包衣 (Β) ’接合各度2.50毫米；6個測試樣本在pH i 2SGFQ 5 小時)’pH5.5SIF(0.5小時)然後pH6 8SIF(2小時)的雨瓜 下1〇〇/〇運轉顯不釋玫時間範圍為85〜i3〇分鐘。 實施例7 29 201240679 %重量/重量 25.00 61.00 12.00 2.00
調配物 Eudragit RL 100 Klucel EF 硬脂醇 二氧化鈦 加工條件 壓擠/射出成形：壓擠—1.00公斤/小時模具溫度 105°C，螺桿轉速200rpm，杻力41%，模具壓力1巴； 射出成形一滿意的〇·5毫米壁區外殼；18(^c探針溫度。 利用廣3進行簡度測試，含活性成分之〇 5毫米 膠囊外殼’接合厚度2.40毫米；6侧試樣本在 L2SGF的刚㈣下100%運轉顯示有不同的釋放 及剝離時間為34〜95分鐘 實施例8 %重量/重量 24.00 50.00 12.00 13.00 調配物 Eudragit RL 100 Klucel EF 硬脂醇 琥珀酸 加工條件 壓擠/射出成形：壓播、士。 紮〜—1.00公斤/小時模具溫度 110°C，螺桿轉速200rpm，扭士 招曰阵丄 扭力46%，模具壓力1巴， 201240679 平滑玻璃狀股。射出成形一0.5毫米；持續黏著於凹洞 内。未嘗試0.3毫米外殼。 實施例9 調配物 %重量/重量 Eudragit RL 100 24.00 Klucel EF 50.00 乳糖 13.00 硬脂醇 12.00 SDS 1.00 加工條件 壓擠/射出成形：壓擠一0.73公斤/小時模具溫度 ll〇°C，螺桿轉速200rpm，扭力41%，模具壓力2巴； 射出成形一在150°C探針溫度下獲得滿意的0.5毫米外 殼。 此實施例的外殼未在USP2或USP3溶解度裝置中測 試其釋放速率。 實施例10 調配物 %重量/重量 Eudragit R：L 100 21.60 Eudragit R；S 100 2.40 Klucel EF 32.00 Klucel JF 32.00 硬脂醇 12.00 31 201240679 加工條件 壓擠/射出成形：壓擠一1.5公斤/小時；模具溫度 120°C，螺桿轉速150rpm;扭力38%;射出成形一在180°C 探針溫度下獲得滿意的0.5毫米外殼；偶而黏著在接合 處。 利用USP2進行溶解度測試，含活性成分之0.5毫米 膠囊外殼，接合厚度2.50毫米；利用圓盤鑿孔器在pH 1.2SGF的75rpm下100%運轉顯示相當可重覆性的釋放 速率以及6個測試樣本的剝離時間為34〜48分鐘。 實施例11 調配物_%重量/重量
Eudragit RL 100 2.40
Eudragit RS 100 21.60
Klucel EF 32.00
Klucel JF 32.00 硬脂醇 12.00 加工條件 壓擠/射出成形：壓擠一1.5公斤/小時；模具溫度 120°C，螺桿轉速153rpm;扭力35%;射出成形一在180°C 探針溫度下獲得滿意的0.5毫米外殼；偶而黏著在接合 處。 利用USP2進行溶解度測試，含活性成分之0.5毫米 32 201240679 膠虞外t , 口厚度2’5〇毫米；利用圓盤馨孔 i 2SGF的75啊下1〇〇%運轉顯示具有適當可重^在PH 釋滅速率以及4個測試樣本的剝離時間為46〜加=性的 2侧測試樣本為84〜94分鐘。 刀鐘和 利用USP3進行溶解度測試，含活性成分之 膠囊外殼，接合厚度2.45毫米；在pH12s ^笔米 然後PH6.8SIF(4.5小時）的謝脾下ι嶋運轉顯」】、時） 極位的可寬覆性釋放速率以及6個職樣=具有 為55〜80分鐘。 $蠊峙間 此處納入專利說明書内所引述的全部 考，其包括但不侷限於本專利及專利申請案=供參 立公告視為被納人此做為參考之明確及獨立=各鹤 說明。 义的完整 上述說明已完整揭林㈣，其包括其較隹 例。此處明確揭示之具體例的修飾和改良為屬扒：具趲 請專利範_。已知熟f本技藝之人仕可利用上^申 明在不費力氣之下將本發明發揮至極緻。因此，^說 貫施例僅做為說明的用途而在任何情況均非本 ^ ^限制。本發明具㈣的專卿或專屬權界 批圏 申請專利範圍内。 、下塊的 圖式簡單說明】 <»»、 33 201240679 【主要元件符號說明】 無 34

Claims (1)

  1. 201240679 七、申請專利範圍： 1· -種多成分醫藥劑型’其包含複數個次單位，各次 單位係選自： (a) 在病人胃腸道環境内可溶解或分解而釋出膠囊 腔至内藥物的含藥物膠囊腔室；以及 (b) 含約15至80%重量/重量之Eudragit RL 1〇〇或 RS 100的固態基質，至少一種含約30至約70〇/〇 重量/重量的經丙基纖維素以及含一種藥物；該 聚合物可溶解、分散或分解於病人的 胃腸道環 士兄内而釋出固態基質内的藥物，以及至少在投 與病人之前其次單位係結合在一組合劑型内。 2. 如申請專利範圍第1項之多成分醫藥劑型，其固態 基質亦含一種約10至約25%重量/重量含量的潤滑 劑。 3. :申ί專利範圍第1項之劑型’其至少-次單位係 八有至J厚度約0.1〜〇·8毫米之含藥物的膠囊腔室。 如申明專利範圍第1項之劑型，其中至少-次單位 係即釋型次單位。 35 201240679 together in the asssembled dosage form by a weld between parts of the assembled dosage form. 四、指定代表圖： ㈠本案指定代表_ :第（無）圖 ㈡本代表圖之元件符簡單說明：無 五 本案若有化學式時， 式： 請揭示最能顯示發明特徵的化學
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