TW200539903A - Pharmaceutical formulations - Google Patents

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200539903 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於利用新穎醫藥上可接受高分子混合物製 備射出成形的單或多成分劑型。 5【先前技術】 已習知利用各種的醫藥劑型作為口服劑。藥用膠囊通 常為眾所周知的口服劑型。此類膠囊通常具有一可吞服之醫 _藥上可接受外殼如凝膠的聚合物材料，但亦可使用其他材料 如習知的澱粉和纖維素化聚合物。此類膠囊通常具有以薄膜 10 製成之膠囊形式的軟殼壁，然後使其乾燥。習知的硬殼膠囊 可藉由射出成形，請看例如美國專利4,576,284、4,591，475、 4,655,840、4,738,724、4,738,817 和 4,790,881(全部屬於 Warner Lambert)。其揭示以凝膠、殿粉和其他聚合物製成的 特殊膠囊構造，以及利用親水聚合物一水混合物之射出成形 15 的製造方法。美國專利4,576,284特別指出此類膠囊具有封 ⑩閉膠囊的蓋子，並且其藉由模鑄在原位形成於已填滿的膠囊 上。美國專利4,738,724中揭示各種硬殼膠囊的形狀和部件。

多腔室（multi_compartment)膠囊亦為人所習知，其包含 分別具有不同藥物釋放速率，或例如含不同藥物或調配物的 2 0 腔室，其中為例如 US 4,738,724(Warner-Lambert)、US 5,672,359 (肯他基大學）、US 5,443,461(Alza 公司）、WO 95/16438(Cortecs 公司）、WO 90/12567(蠕蟲協會）、 DE-A-3727894，以及 BE 900950 (Warner Lambert)、FR 200539903 2524311 和 NL 7610038(Tapanhony NV) 、 p 尺 l，454,013(Pluripharm)、US 3,228,789(Glassman)和 Us 3，186,910(Glassman)。US 4,738,817 揭示一種類似 Us 3,228,789和US 3，186,910以水塑性凝膠製成之構造的多腔 5 室膠囊。US 4,738,817(‘817) Witter 等人、US 4,790,881(‘88l)

Wittwer等人，和EP 0 092 908 Wittwer，F·中揭示以凝膠和其 他賦形劑製備的射出成形膠囊。Wittwer等人’817和’881中 φ亦以其他親水聚合物製備膠囊，例如羥丙基甲基纖維素酞酸 酯（HPMCP)、甲基纖維素、微晶纖維素、聚乙二醇、纖維素 ίο 醋酸酞酸酯（CAP)和聚乙烯吡咯啶酮。US 4,790,881和EP 〇 091 908建議使用其他具有腸道内性質的聚合物，雖然未詳 細說明但其通常含有丙烯酸酯和丙烯酸甲酯（Eudragits)。 醫藥劑型亦習知含有藥物分散、嵌入或溶解於其中而 形成固體溶液的固態聚合物基質。此類基質可藉由射出成形 15 的方法而形成。此技術已討論於Cuff G.和Raouf F.， 泰 ，六月（1998)第 96〜106 頁。此類 胃劑型的特殊調配物一部分揭示於US 4,678,516、US 4,806,337、US 4,764,378、US 5,004,6(H、US 5，135,752、US 5,244,668、US 5,139,790、US 5,082,655、US 5,552,159、US 20 5,939,099、US 5,741，519、US 4,801，460、US 6,063,821、 WO 99/27909、CA 2,227,272、CA 2，188，185、CA 2,211，671、 CA 2,311，308、CA 2,298,659、CA 2,264,287、CA 2,253,695、 CA 2,253,700 和 CA 2,257,547 〇 美國專利5,705，189係關於利用一群甲基丙烯酸、甲基 200539903 丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯作為製造藥物包衣和膠囊的熱塑 劑無有關射出成形所造成變形或彎曲之膠囊製造品質的資 料。亦無有關代表其遮光劑之黏性/溫度的剪切率資料。 亟需製造一種醫藥劑型，其醫藥上可接受的高分子摻 5合可藉由熱熔壓出或射出形成適當的劑型，其可為多腔室如 膠囊。此劑型之含活性劑的各區域具有不同生理化學特徵的 醫藥聚合組成物，而使此方便的劑型能視需要選擇各區域適 _當的模鑄聚合物而具有速釋、即釋、緩釋、脈釋或控釋的效 10 【發明内容】 本發明提供一種新穎的醫藥組成物，及其於製造射出 成形膠囊外殼、連接物（linkers)、間隔層（spacers)、多成分 射出成形膠囊外殼、連接物或間隔層，多成分醫藥劑型及定 義於申請專利範圍和述於此專利申請說明書内之其他形態 15 的用途。 • 本發明另一具體例係提供一種變通和改良的醫藥劑 孓其劑型係利用醫藥上可接受聚合物和適合賦形劑的新穎 調配物或組成物而適用於具有特殊投藥需求的病人，因此在 劑型上具有較大的彈性。 2〇 、、 本發明另一具體例係提供一種製造多成分劑型的方 法^其含有可射出成形的新穎醫藥上可接受聚合摻合物。這 些多成分劑型適合含一種從其内釋出之醫藥上可接受的活 性劑或藥物。 根據本發明’提供一種射出成形膠囊外殼和/或連接物 200539903 的組成物，其較佳為含有Eudragit RL i 〇〇或Eudragit RS i 〇〇 或其組合。 β =固態基質的膠囊或連接物較佳為含有約10至80%重 1/重1的Eudragit RL 100，以及約30至約70。/。重量/重量 5的羥丙基纖維素衍生物或羥丙基纖維素的混合物。 此組成物視需要可進一步含有約〇至約30%重量/重量 的溶解性改良賦形劑；約至遍重量/重量的_滑劑；至 φ約10%重量/重量的增塑劑，以及至約1〇%重量/重量工 助劑。 10 在另一具體例中，其醫藥劑型具有各含一藥物之膠囊 腔室的複數個次單位（sub_units)。此實例中，各腔室在實體 上至少和另一腔室相鄰，其間隔壁較佳為由醫藥上可接受的 聚合物材料所製成。在至少一次單位為含藥物之膠囊腔室的 實例中，其間隔壁的厚度約為0.K0.8毫米。在另一具體 15中’其間隔壁的厚度約為〇·3〜〇·8毫米。 鲁本發明之多成分劑型具有多樣性，其可由具有不同釋 放速率之不同劑型的各種組合所構成。例如，該次單位可 一種即釋型次單位、一緩釋型次單位，或一脈釋型次單位二 從下述的說明可清礎瞭解本發明的其他目的和優點。 2〇 發明之詳細銳aq 本發明係關於一種醫藥上可接受聚合物和賦形劑的新 穎組成物，其聚合組成物可和視需要可共同使用之一或多 成分被射出成形，例如在層疊或多成分劑型。已知聚合摻2 200539903 物可被射出成形為單一成分，其可能含口服投與的活性劑。 本發明亦係關於醫藥上可接受膜敷層在含此處所述新 穎醫藥上可接受聚合摻合物之成分上的用途。此膜敷層可為 技藝上所習知的延遲釋放型調配物或pH控制調配物。一種 5 適合的膜敷層為Opradry和/或Eudragit L30D-55。可利用標 準設備如GMP氣霧式柱狀塗佈機（Aerocoater)進行例如 L30D-55之塗層而形成腸溶包衣。該成分重量增加一般為約 鲁3%至約5%重量/重量。 此處所述之醫藥上可接受聚合摻合物具有一致性的溶 10 解度。 適合的多成分劑型揭示於2000年7月27日提出申請 於 2001 年 2 月 8 日公告為 W0 01/08666 的 PCT/EP00/07295 中，將其内容完整納入於此以供參考。 此發明劑型的各部分如膠囊室壁、固體次單位或閉合 15 物或連接物含醫藥上可接受的聚合摻合物（若使用黏著劑時 |則和黏著材料），其通常具有可吞服之安全性以及可形成如 胃上述之膠囊室壁、固體次單位或閉合物或連接物所需的形 狀。將聚合材料形成所需形狀的較佳方法為射出成形，其可 為一種熱或冷流道的射出成形過程。此類用途之適合的射出 20 成形機已為人所習知。 醫藥劑型具有相互結合但至少以一腔壁和醫藥上可接 受聚合材料製成之腔室相鄰的複數個膠囊腔室，此處所述之 相鄰腔室在組合劑型内為相互接合，並且至少在投與病人之 前為相互接合，其中一或多個腔室含有藥物。第一具體例的 200539903 組合劑型内至少有兩個此類的膠囊腔室，例如具有三個。組 合劑型内的三或多個此類的腔室可線性排列，例如兩端各有 一個腔室而中間則具有一或多個腔室。其可由兩個膠囊腔室 構成。兩個膠囊腔室中之一可由緩釋成分的材料所製成，亦 5 即到達腸内之後膠囊室壁將溶解、爆裂或破裂而在一段時間 之後釋出其内容物。兩個膠囊腔室中之一可由即釋成分的材 料所製成，亦即在口腔或胃内時膠囊室壁立即溶解、爆裂或 _破裂而釋出其内容物。 一或多個或全部的膠囊腔室可大致上為柱狀，亦即其 10 縱軸的橫切面為圓形、楕圓形或扁圓形，以及其側壁至少一 部分相互平行或呈圓錐形。此類柱狀膠囊腔室在其縱向的一 或兩端具有相連部位而使組合劑型整體上大致為圓柱形。 射出成形的材料可使用曱基丙烯酸共聚物（如Eudragit E®、Eudragit E100®、Eudragit® L 和 /或 Eudragit® S)、聚（曱 15 基）丙烯酸酯共聚物如Eudragit E100®4135F，以及銨曱基丙 烯酸酯共聚物（如Eudragit® RL和/或Eudragit® RS)。本發明 之具體例為利用聚（甲基）丙烯酸酯共聚物，例如Eudragit® RS 100 或 RL 100。 可溶於腸道流體内並形成膠囊之丙烯酸和/或甲基丙烯 20 酸性聚合物的實施例揭示於US 5,705，189(Roehm GmbH)， 將其完整納入於此以供參考。聚（甲基）丙烯酸酯共聚物可壓 出和射出形成半邊的膠囊’其中丙烯酸和/或甲基丙烯酸的 比例通常佔共聚物的20〇/❶重量/重量或以上（實施例1〜8)。在 這些實施例中，作為唯一的脫模劑時單硬脂酸甘油酯的加入 200539903 量為聚合物的1〜6%重量。Lehmann專利述及單獨的未聚合 摻合物不適合射出成形，其必需摻合潤滑劑以產生膠囊外 殼。 為產生射出成形、不變形、不彎曲的膠囊/次單位成分 5 以利用EudragitRS 100或RL 100組合成單膠囊或多腔室劑 型，必需使用至少一種潤滑劑和溶解性改良劑以利於其從射 出模的釋出。 φ 根據製造商Rohm Pharma公司所述Eudragit RL 100之 聚合物為一種高滲透性與pH無關的聚合物，其顆粒不溶於 ίο 水。Eudragit RS100亦為一種與pH無關的聚合物顆粒，其 具有低滲透性以及不溶於水。對照之下，Eudragit 4135F僅 溶於約pH7之如在大腸内，因此適合用作為緩釋性或延釋 型成分，以及Eudragit E100之聚合物可溶於酸内，因此適 合用作為即釋型成分。 15 上述和其他的醫藥上可接受聚合物已詳細說明於與美 _國醫藥協會和英國醫藥協會共同出版的醫藥賦形劑手冊。 RL 100聚合物可摻合其他的賦形劑，其包括但不侷限 於膨脹劑如HPMC、HPC等；表面活性劑如SDS或聚氧乙 烯聚合物（Pluronic);成孔劑/穿孔劑如乳糖或PEG ;其他共 20 摻聚合物如RS 100;以及調節微環境pH條件的其他緩衝劑。 在本發明一具體例中係一種共摻聚合物HPC的RL 100 如Hercules公司之分公司Aqualon販售的Klucel®。Klucel HPC依其用途可分成數種等級。適合的Klucel聚合物為 Klucel EF、Klucel JH、Klucel LF 及 Klucel GF。Klucel E 的 π 200539903 黏度介於150〜700(EF pharm/EXF pharm為300〜6帕斯卡秒 (mPas))，分子量約為80,000; J的黏度為150〜400及分子量 約為140,000 ; L的黏度介於75〜150及分子量約為95,000 ; 以及G的黏度介於75〜400及分子量約為370,000。 5 摻合物加入這些熱塑性聚合物可降低對接合條件的敏 感度，改善水合前和後的延展性，以及使聚合物在pHl至6 時能更穩定地膨脹。 φ 已瞭解此共掺調配物仍需此處所述的其他賦形劑。一 種此類的賦形劑為潤滑劑，如硬脂醇。 10 這些共摻聚合物在許多環境下比非共摻聚合組成物所 製成的外殼更易水合及膨脹。此可產生已獲得明顯改善溶解 度再現性的調配物；膠囊外殼的釋放較不受接合位置的影 響；加強水合效率而降低溶解時的結構完整性；以及極佳的 外觀和外殼產品的延展性。 15 已進一步發現Eudragit RL 100共摻成分在長期儲存環 泰境下極為穩定。 已知聚合組成物先溶解於熔融擠壓過程中，以及可加 入其他添加物或賦形劑以助其熔融流動、強度、脆性和其他 模鑄特性，這些添加的賦形劑包括，但不侷限於，增塑/劑、 2〇吸收促效劑、其他表面活性劑、調味劑、染料等。 此處之組成物雖然可模鑄成不同的室壁厚度，但膠囊 或成分的室壁厚度較佳為約〇·3至約〇·8毫米，更佳為 毫米。然而，視所需的釋出效率溶解性能更決定於室壁的 度。增加室壁的厚度可減少成分的變形，或需要改良其他賦 12 200539903 形劑。 調配物内之聚曱基丙烯酸醋聚合物，Eudragit RL 100 或RS 100，的含量約為10至80%重量/重量。在另一具體例 中Eudragit RL 100或RS 100的含量約為20至50%重量/重 5 量。在另一具體例中Eudragit RL 100或RS 100的含量約為 20至40%重量/重量。 如所述，聚合材料可含有其他物質以改良其性質及適 馨應於各種的用途，其包括但不侷限於表面活性劑、吸收促效 劑、潤滑劑、增塑劑、溶解性改良劑、加工助劑、著色劑、 10 調味劑和甜味劑。調配物加入表面活性劑可降低調配物/摻 合物的黏度和表面張力，然而，含量過高則對劑型的品質有 不良的影響。選擇表面活性劑可參考HLB值但非為必然具 備的標準。此處的表面活性劑雖然參照HLB，例如Tween® 80 (HLB=10)、Pluronic F68(HLB=28)和 SDS(HLB>40)，但是亦 1 5 可使用較低HLB值的表面活性劑，例如Pluronic F92和 • F127。BASF公司製造的Pluronic在美國的同義詞為泊洛沙 姆（POLOXAMER)。Pluronic F68 的分子量為 8,400。Pluronic F127的分子量為12,600。Pluronics係聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌 段共聚物。 2〇 表面活性劑亦被稱為低聚物表面改善劑，其包括但不 侷限於Pluronics®(氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物，因此 亦被稱為聚氧丙烯-聚氧乙稀喪段共聚物）；卵碟酯，Aerosol OT®(二辛基硫琥珀酸鈉），十二烷基硫酸鈉，p〇iyoxyl 40® 氫化篦麻油，聚氧乙烯脂肪酸山梨醇酐酯即聚山梨醇酯如 13 200539903

Tween®，例如Tween20、60和80，脂肪酸山梨醇酐酯即山 梨醇酐單月桂酸酯、單油酸酯、單棕櫊酸酯、單硬脂酸酯等 例如 Span®或 Arlacel®，Emsorb®，Capmul®或 Sorbester®， Triton Χ·2〇〇，聚乙二醇，單硬脂酸甘油酯，維生素 5 E-TPGS®(左旋_ ^生育酚聚 乙二醇1〇〇〇琥珀酸鹽），蔗糖脂 肪酸酯如蔗糖硬脂酸酯、蔗糖油酸酯、蔗糖棕搁酸酯、蔗糖 月桂酸酯和蔗糖醋酸丁酸酯等；以及其組合及混合物。 _ 調配物可視需要含有約〇至約10%重量/重量的表面活 性劑。此處適合的表面活性劑包括月桂基硫酸納，亦稱為十 1〇 j基硫_(SDS)或氧化乙埽和氧化丙烯嵌段共聚物，或 、混〇 1。在一具體例中，適合的表面活性劑為維生素 E TPGS、月桂基硫酸鈉、蔗糖脂肪酸酯、卵磷酯及piuronic 群_在另具體例中，若調配物内使用SDS(TexaponK_i2®) ，乳化乙烯和氧化丙烯之嵌段共聚物時其含 量為低於以重 15篁計2%，較佳為低於1%重量/重量。 • 若適當選擇聚合載體或低聚物表面改善劑，則其本身 可作為吸收促效劑。此處使用之適當的吸收促效劑可包括， 但不侷限於，幾丁聚_、_|旨、凝集素（leetins)、薦糖脂 肪酸醋如衍生自硬賴、油酸、棕櫚酸、月桂酸者，和維生 2 〇素E TPGS，以及其組合或混合物。這些吸收促效劑的含 量較佳為約0至約20%重量/重量。 增塑劑有助於改善組成物的溶解特性。可應用於本發 明的增塑劑為檸檬酸三乙酯（TEC)、甘油三乙酸酯 (triacetin)、檸檬酸二丁酯、乙醯檸檬酸三乙酯（ATEC)、乙 200539903 醯檸檬酸三丁酯（ATBC)、酞酸二丁酯、癸二酸二丁酯 (DBS)、酞酸二乙醋、乙烯吼洛淀酮三醋酸二醇§旨、聚乙二 醇、聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯、丙二醇，或篦麻油；以 及其組合或混合物。聚合材料將決定適合使用的增塑劑。增 5 塑劑的適當含量為約0至約20%重量/重量，較佳為從約〇 至5%重量/重量。在本發明的一具體例中，其不需添加上述 的增塑劑之下可從Eudragit RL 100或RS 100調配物形成一 0射出成形的外殼。 溶解性改良劑或可改善釋出效率的物質可改變膠囊外 10 殼/連接物/成分的溶触和/或膨脹特性。可使用許多不同種類 的添加劑，例如習知的分解劑如’’Explotab”（澱粉乙醇酸 鈉）、”Kollidon-CL”（交聯 PVP)、BASF 公司出品的 Kollidon VA 64(共聚維酮（copovidone))、Starch 1500 ;膨脹劑如 ISP 公司製造之Plasdone或BASF公司製造之Kollidon的聚乙 15 烯吡咯啶酮（PVP，亦稱為聚維酮（POVIDONE)，美國藥典）， •主要級數具有低K值（K-15、K_25，以及K-30至K-90)，纖 維素衍生物如羥丙基甲基纖維素（HPMC);燈心劑（wicking agents)如低分子量溶質如甘露糖醇、乳糖和澱粉；無機鹽類 如氣化納（一般為5〜10%)。 2 0 Kollidon VA 64 或共聚維酮亦稱為 copolyvidone、 copovidonum、copovidone，其為乙烯吡咯啶酮和醋酸乙烯 酯兩種單聚體依比例混合而成。 另一種用於此處之溶解性改良劑為習知的可膨脹固 體，其包括但不侷限於聚氧化乙烯；纖維素衍生物如乙基纖 15 200539903 維素和醋酸酞酸酯纖維素；羥丙基纖維素（HPC)如低分子量 的KLUCEL EF和LF級，以及低分子量和高分子量級的混 合物如JF或GF ;羥丙基甲基纖維素（HPMC)，以及其他羥 烷基纖維素衍生物。用於溶解性改良賦形劑之可膨脹固體的 5 含量較佳為約10至約70%重量/重量。在另一具體例中，其 膨脹劑的含量為約20至約65%重量/重量，較佳為約50%重 量/重量。 φ 其他適合的溶解性改良賦形劑包括，但不侷限於，非 還原糖類如木糖醇或甘露糖醇，其含量為約2.5至約15%重 1〇 量/重量。此處亦可含水溶性充填劑如乳糖，其含量為約5 至約20%。 另一類適合的溶解性改良賦形劑通常稱之為分解劑， 例如澱粉乙醇酸鈉、交聯羧甲基纖維素鈉NF(FMC公司製造 的Aci-Di-Sol®)、共聚維酮和交聚維酮（交聯聚乙浠°比洛咬 15 酮）；以及其組合或混合物。此類分解劑的含量較佳為約10 鲁至40%，更佳為約20至30%重量/重量。已知一或多種的溶 解性改良賦形劑可被單獨使用，或相互結合成混合物而得到 從約2.5至約70%重量/重量的含量。 其中一種組合為羥丙基纖維素和乳糖。其他添加劑可 2 0 歸類為加工助劑，其包括強化劑如滑石粉。加工助劑的含量 較佳為約0至約10%重量/重量。在另一具體例中，其加工 助劑的含量為約〇至約5%重量/重量。 用於此處之適合的模具加工潤滑劑包括，但不侷限 於，硬脂醇、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯（GMS)、滑石粉、硬 16 200539903 脂酸鎮、二氧化石夕、非晶形石夕酸和燻石夕（fumed silica);以及 其組合或混合物。潤滑劑的主要功能係作為組成物的流動促 進劑。在本發明的一具體例中，其使用硬脂醇作為潤滑劑。 此處使用商用級硬脂醇，例如Crodacol S95(Croda 5 Oieochemicals化學公司）。潤滑劑材料必需亦適合被研磨。 調配物内之潤滑劑的含量為約0至約約30%重量/重量。在 另一具體例中，其潤滑劑的含量為約10至25%重量/重量。 鲁在另一具體例中，其潤滑劑的含量為約1〇至15〇/〇重量/重量。 已發現硬脂醇可作為模具加工潤滑劑但會造成模具的 ίο 變形，即從模具内取出熱而柔軟外殼時其多劑量腔室外殼會 產生皺摺。另一種可作為潤滑劑/流動促進劑的材料為卵磷 酯（一種天然產物）。此處使用之潤滑劑不得含有任何的金屬 離子。 在本發明的一具體例中，至少一種可膨脹固體的組合 15 為硬脂醇和聚合物Eudragit RL 100。此調配物視需要可進一 鲁步含有一種表面活性劑，如2%重量/重量或以下的SDS。此 可膨脹固體可為羥丙基纖維素聚合物或羥丙基纖維素的摻 合物。 本發明之膠囊的成品和或成分或次單位可在聚合物材 20料内加入其他的材料而可使其更易於相互接合。次單位可另 外賦予構造上的特性和/或使聚合物材料内含有更易於相互 接合的材料，例如遮光劑材料如碳（例如〇·2〜〇·5%)、氧化鐵 或幫助聚合物吸收雷射能量的二氧化鈦（例如〇5〜1〇%)。此 類遮光劑材料一般視為具有安全性。 17 200539903 例如膠囊腔室、固態次單位或其組合的複數個次單位 可含有相同或不同的聚合物◊例如膠囊腔室、固態次單位 其組合的複數個次單位可含有相同或不同的藥物。各次= 可含有相同的藥物但投與後可在胃腸道内以不同的速率 5同的時間或不同的位置釋出其内容物。或者，各次單位可人 有不同的藥物，其投與後可在胃腸道内以相同或不同： 或時間被釋出。 、 ^ 例如兩個膠囊腔室的二或多個次單位可各含有不同的 藥物，和/或不同的藥品調配物，和/或相同藥物於不同的調 1〇配物，而可使二或多種藥物或調配物的組合同時投與一病 人0 本發明之劑型可組合含不同藥物和/或不同藥物釋放特 性的次單^而可裁製成特殊投與需求的劑型。 释放特 —各次單位的尺寸和形狀以及整體組合而成的劑型可決 Η定^其所含材料的性質和數量以及投與模式和所使用的賦 鲁形劑。例如準備作為口服投與的劑型可類似習知用於口服投 與之膠囊的形狀和尺寸。 此劑型最適合作為含一或多種用於口服投與之藥物的 口服劑型，並且適合用於該藥物的全部類型。 任何膠囊腔至内的藥物可具有任何的型式，例如粉 末:顆粒、密實、微膠囊、凝膠、糖漿或液體，但膠囊室壁 ?後二種型式的液體必需為惰性材料所製成。腔室内容物如 藥物可利用習知的標準方法充填膠囊，例如填藥針或裝模 18 200539903 久單位的内谷藥物可有不同的釋放特性，可利用各種 方法達到此目的。例如一或多個固態次單位和/或膠囊腔室 具$即釋的效果，即在呑服或到達胃内之後立刻釋出其内含 之藥物。此可藉由基質聚合物或膠囊室壁的溶解、分解或破 5裂而實質上立即釋出其内容物。通常，即釋型次單位之釋出 以利用膠囊腔室較佳。 一或多個固態次單位和/或膠囊腔室可為緩釋型欠單 #位。其較佳為固態次單位，因為塊狀聚合物基質可緩慢地溶 解或分散而釋出其薄壁膠囊的内容物。 〇 一或多個固態次單位和/或膠囊腔室可為脈釋型次單 位例如纟特疋時間點於病人的胃腸道内釋出其内容物。 其可利用在特定pH環境下溶解或分散的聚合材料，例如上 述的Eudragh®聚合物。例如，E 1〇〇亦屬於一種酸不穩定性 聚合物。 上述膠囊腔室接合膠囊腔室的劑型可使一 即釋型而另-腔室為緩釋、延釋或脈釋型。為達此目的= 勝囊腔室可由在胃或上消化道釋出其内容物之膠囊腔室的 ，合材料製成’而連接物（作為第二腔室的閉合物）及第二腔 20 ϋΐ則ί上述腸溶聚合物之僅在腸道環境内釋出内容物 的材料所製成。 7 次單位材料之如固態次單位基質聚合物或膠囊腔室壁 材料的性質可決定在胃腸道内釋出其内容物的時間或位 合物封閉末端腔室時則蚊於閉合物材料的性 質。對鄰接不同腔室的线而言，其腔室可由不同溶解或分 19 5 10 15 20 200539903 的聚合物所製成，因而使不同腔室具有不同的藥物釋 f特性。同樣對鄰接不同腔室的聚合物基質材料而言，其固 可由不同溶解或分解特性的聚合物所製成、^使 同二人單位具有不同的藥物釋出特性。 ιΠΐ可利用在胃pH環境内可溶解或分散釋出其内容 —Λ σ物作為基質、室壁或閉合物的材料。或者，不同腔 =具有不同的室壁材料因而使不同腔室具有不同的釋放 物nf單位或朦囊腔室可具有各自基質或室壁或閉合

Lirrr或分散於小腸或大腸的阳環境而於腸内 釋出樂物。此類聚合物已述於例如us 5 7〇5 189 2在腔室間的室壁材料可有不同的厚度，。因而使較 厚至壁的腔室比較薄者更晚破裂。 此外腔室壁或閉合物可具有較易溶解的區域或突破 :站因而可決定内含藥物的作用時間和/或釋放速率。此類 =破=括在腔室壁或閉合物上如以雷射穿馨之小孔的孔 洞m洞被封閉和/或覆蓋以—層於腸道内特 溶解的聚合材料，例如腸溶性聚合材料。突破㈣^ 室的成形過程中於膠囊室壁上形成的較薄部位。、/囊腔 構上特性。例如固卜態次特性的表面或結 大的表面區域。in態次單位或者可/⑧或通道而產生較 環狀，此形狀已知在液態d中；柱狀、甜甜圈狀或 飯並且因此造成内容藥物第-階段的釋出。階段的溶解或腐 20 200539903 此處使用之醫藥上可接受物f、活性劑或藥物意指具 有用於哺乳類如人類之藥理上活性的活性劑。藥理上活性指 具有預防或治療一疾病症狀的效果。 此處”活性劑”、，，藥物部分，，或，，藥物，，可互通使用。 5 活性劑的水溶解度定義於美國藥典t。因此，此處符 合速溶、易溶、可溶和微溶之標準的活性劑亦屬於本發明的 範圍。 • 可選擇作為本發明的藥物包括，但不侷限於，止痛劑、 抗炎劑、驅蟲劑、抗心律不整劑、抗生素（包括盤尼西林類）、 劑、抗抑鬱劑、抗糖尿病劑、抗癲癇劑抗組織胺藥、 抗高血壓劑、抗蕈毒驗劑、抗結核桿菌劑、抗腫瘤劑、免疫 抑制劑、甲狀腺拮抗劑、抗病毒劑、抗焦慮鎮靜劑（安眠藥 和類神經藥物）、收斂劑、点-腎上腺素受體阻斷劑、血液性 產品和替代物、心肌收縮藥、皮質類固醇、止咳劑（袪痰劑 U和化痰劑）、診斷劑、利尿劑、多巴胺劑（抗巴金森氏劑）、止 鲁血劑、免疫性藥物、脂肪調節劑、肌肉鬆弛劑、擬副交感神 經作用劑、Μ甲狀腺抑約素和雙構酸鹽、前列腺素、放射性 製劑、性激素（包括類固醇）、抗過敏劑、興奮劑和食慾抑制 劑、交感神經作用劑、甲狀腺素、PDEIV抑制劑、ΝΚ3抑 20制劑、CSBP/RK/p38抑制劑、抗精神病劑、血管擴張劑和黃 嘌呤劑。 ' —較佳的藥物包括可作為口服和靜脈投與的藥物。此類 藥物詳列於1989年英國醫藥出版社第29版的馬丁岱爾大藥 典，將其完整列述於此以供參考。可從市面購得和/或利用 21 200539903 技藝中習知的技術製備此類藥物。 聚合摻合物較佳為選自習知的醫藥聚合物。這些聚合 物的物理化學性質以及最後射出成形成分的厚度將決定劑 型的設計，例如速釋、即釋、延釋、控釋如緩釋、控釋或脈 5 釋等。 可藉由習知產生熱炫壓擠的方法製備聚合摻合物’其 為將選取的成分充填入擠型機的進料漏斗内。可輕易購得可 肇產生此處所述掺合物之熱溶壓擠的習知設備。 為製造多劑型膠囊内的即釋型膠囊或成分（例如在2小 ίο 時以内釋出），可藉由賦形劑之摻合將聚合物Eudragit RL 100(R6hm公司）壓擠成一薄壁外殼成分（如上所述）。從試驗 部分可看出含有潤滑劑和經丙基纖維素或共摻合HPC的調 配物在從模具射出時可產生較少或無彎曲變形的外殼而可 穩定地進行成分的射出成形。 15 試驗中配製含30至70%的各種比例Klucel® HPC並測

鲁試其溶解時間的變化。已發現含約26至63%之Klucel HPC 的調配物在經激化胃液和經激化腸液中具有類似的溶解時 間（<2小時）。 為確保釋出的一致性，醫藥調配物内含有各種的親水 20性賦形劑。親水性賦形劑較佳為不熔於壓擠時的溫度下，例 如乳糖、無機鹽類、HPC、HPMC如Pharmacoat 603(—種具 有玻璃轉變溫度為175。(：的HPMC)。如所述，這些可膨脹固 體在市面上具有許多不同分子量的級數，例如95K或80K 級的HPC。改變HPC的分子量時必需保持外殼的水合能力， 22 200539903 但減緩其水合速率，例如減緩其膨脹速率。因此，其外殼有 較長的溶解時間以及較慢釋出其内所含的成分。試驗中配製 含各種比例的Klucel® HPC，然後測試其溶解時間的變化。 已發現含40至70%的Klucel® HPC具有類似的溶解時間。 5 含有例如硬脂醇的潤滑劑可強化其流動性。亦發現較 高比例的硬脂醇可增加其流動性，因此可模塑成較薄的室 壁。調配物内視需要可含有表面活性劑和分解劑。 _【實施方式】 現在將藉由參考下列實施例說明本發明，其僅為說明 10 之用途而本發明不得視為僅限於該範圍。全部的溫度均以攝 氏表示；除非另有說明否則全部的溶劑均為最高市售純度。 實施例1 含醫藥上可接受聚合組成物的多成分醫藥劑型說明如 下。實例1將說明模塑各種多成分膠囊和適當次單位的一般

方法。附加的醫藥組成物說明如下。 項號 材 料 %重量/重量 1 甲基丙烯酸銨共聚物(EudragitRL 100) 25.0 2 羥丙基纖維素(Klucel GF) 50.0 3 單水乳糖 13.0 4 硬脂醇，磨碎 12.0 總量 100.0 利用適當的攪拌機混合： 第2項 羥丙基纖維素（Klucel GF) 23 200539903 第3項單水乳糖 第4項硬脂醇，磨碎 而形成均質的摻合粉末。 以附有股冷卻設備和製粒機的顆粒和粉末送料機設定 5 共旋轉雙螺桿熱熔壓擠機。 將選取模具裝入射出成形機内 處理參數的實施例如下： 壓擠機： ® 螺桿速度 150rpm(100〜500rpm 範圍） 第一區溫度(送料區） 5(TC(30 〜75。(：範圍） 10 第二區溫度 95°C(85 〜130。(：範圍） 第三區溫度 100。(：(90〜135°(：範圍） 第四區溫度 110°C(95 〜140°C 範圍） 第五區溫度 115°C(100 〜145°C 範圍） 股模溫度 120°C(105 〜150°C 範圍） 15 顆粒送料機 0·25公斤/小時(0.2〜1.8公斤/小時) • 粉末送料機 0.75公斤/小時(0·2〜1.8公斤/小時) 股冷卻設備 製粒機： 射出模： 使用適當的壓擠速率 使用適當的壓擠速率 視機器類型和形成的顆粒選擇適當的射出/冷卻時 間、溫度和射出壓力。 20 將壓擠機預熱至適當的溫度。以曱基丙烯酸銨共聚物 (Eudragit RL 100)裝填顆粒送料機，以及將掺合物裝填入粉 末送料機内。開始轉動壓擠機的螺桿然後啟動上述送料機。 24 200539903 股線沿冷卻設備壓擠入製粒機内並收集形成的顆粒。 輸入適當的機器設定並預熱射出成形模具。將顆粒裝 填入漏斗内並開始模塑多成分劑型。 利用相同的方法以下述不同調配物進行其他實施例或 5 具體例的製備。 這些實施例產生的外殼以如前所述的連結物相互接 合，其組成物含Eudragit 4135F、10%羥丙基甲基纖維素 春（HPMC)—Pharmacoat 603，Shin-etsu 化學公司，以及最大接 合強度的12%硬脂醇。除非另有說明RL 100外殼的標準接 1〇 合厚度為2.50毫米，100%振幅。 至於外殼的厚度，若未提供參考的殼壁厚度則其殼壁 厚度一般為0.5毫米。 可利用USP2或USP3溶解裝置測試接合的膠囊。 實施例2 調配物 %重量/重量 # Eudragit RM00 25.0

Klucel GF 50·0 乳糖 13.0 硬脂醇 12.0 15 加工格株^ 壓擠/射出成形：壓擠一1公斤/小時模具溫度120°C， 螺桿轉速150rpm，扭力46%，模具壓力5巴（bar);射出成 形一〇·5毫米壁區外殼的部分充填2/4,從其他引針完成模 20塑；185°C探針溫度。其他外殼觀察：許多龜裂或不完全模 25 200539903 塑外殼，以及全部外殼上出現聚合物編織線。接合處亦出現 高度的斷裂。 利用USP2進行溶解度測試，0·5毫米膠囊外殼含活性 成分，接合厚度2.50毫米；利用圓盤鑿孔器在pH 1.2SGF 的50rpm下100%運轉顯示相當可重覆性的釋放速率以及6 個測試樣本的剝離時間為34〜64分鐘。 實施例3 調配物 %重量/重量

Eudragit RL 100 Klucel EF 乳糖 硬脂醇 35.00 40.00 13.00 12.00 加工條件 10 壓擠/射出成形：壓擠一 1.1公斤/小時模具溫度110°C， 螺桿轉速200rpm，扭力53%，模具壓力2巴；射出成形一0·5 參毫米壁區外殼的龜裂1/4,從其他引針完成模塑；175°C探針 溫度。 利用USP2進行溶解度測試，0.5毫米膠囊外殼含活性 15 成分，接合厚度2·50毫米；利用圓盤鑿孔器在pH 1.2SGF 的75rpm下100%運轉顯示相當可重覆性的釋放速率以及6 個測試樣本的剝離時間為38〜50分鐘。 實施例4 調配物 %重量/重量 26 200539903 25.00 63.00 12.00

Eudragit RL 100 Klucel EF 硬脂醇 加工條件 壓擠/射出成形：壓擠一L2公斤/小時模具溫度110°C， 螺桿轉速200rpm，扭力35%，模具壓力1巴；射出成形一 5 滿意的0.5毫米壁區外殼，在一些0·3毫米外殼上有細編織 0線；180°C探針溫度。 其他外殼觀察：極佳的模塑，極少龜裂。 利用USP2進行溶解度測試，0·5毫米膠囊，接合厚度 2.50毫米；利用圓盤鑿孔器在pH 1.2SGF的50rpm下100% 10 運轉顯示在58〜100分鐘有不同的釋放時間。 在另一具體例中，利用來自實施例之0.5毫米的模塑外 殼塗佈EudragitL30D-55的薄膜。利用氣霧式塗佈機以標準 程序進行塗層，塗佈後薄膜的增加重量為6%。 • 塗佈後的外殼未利用USP2或USP3溶解裝置測試其釋 15 放速率。 實施例5 調配物_%重量/重量

Eudragit RL 100 25.00

Klucel EF 31.50

Klucel JF 31.50 硬脂醇 12.00 加工條件 27 200539903 壓擠/射出成形··壓擠一1.2公斤/小時模具溫度U5〇c， 螺桿轉速200rpm,扭力41〇/〇,模具壓力4巴；射出成形一 滿意的0.5毫米壁區外殼；185。(：探針溫度。 其他外殼觀察：極佳的模塑，完全清徹的外殼，接合 5 處無龜裂。 利用USP2進行溶解度測試，〇·5毫米膠囊，接合厚度 2.50毫米；6個測試樣本的剝離時間利用圓盤鑿孔器在ρΗ 春1.2SGF的50rpm下100%運轉顯示相當具有可重覆性的範圍 為36〜40分鐘。 1〇 實施例6 調配物___ %重量/重量

Eudragit RL 100 25.00 Klucel EF 50.00 乳糖 13.00 硬脂醇 12.00 • 加工條件 壓擠/射出成形：利用上述條件形成0.5毫米外殼薄膜， 以Opadry塗佈上透明底層然後塗佈Eudragit L30D-55腸溶 15 包衣。利用氣霧式塗佈機進行塗佈，以及薄膜包衣的增重可 分成下列兩組·· Α=1·5%重量/重量底層；Β=2·5%重量/重量 腸溶包衣；以及〇6·0%重量/重量腸溶包衣。 利用USP3進行溶解度測試，〇·5毫米膠囊外殼具有含 活性成分之1.5%底層（Α)和2.5%腸溶包衣(Β)，接合厚度2·60 20毫米；6個測試樣本的剝離時間在pH L2SGF的10dpm下 28 200539903

Β=7·0%重量/重量底層。 利用USP3的溶解度測試條件，Β ，Β 組的 7% Methocel 塗 分鐘。 -U.0宅木汗骰塗佈〇padry 亍塗佈，以及膠囊可分成兩 Α=3·8%重量/重量底層； 佈外殼，超音波接合厚度為2.60毫米，1〇〇。/。振幅，ό個測 試樣本在45〜55分鐘可產生相當具有可重覆性的釋放速率。 在另一具體例中，此實施例之〇·5毫米外殼先塗佈 10 Opadry透明底層然後塗佈Eudragit L30D-55腸溶包衣。利 用氣霧式塗佈機進行塗佈，以及膠囊可分成兩組具有如下增 重的薄膜包衣：Α=2·5%重量/重量底層；Β=7·5%重量/重量 腸溶包衣；以及010.0%重量/重量腸溶包衣。 利用USP3的溶解度測試條件，2.5%底層及10%的 15 L30D55腸溶包衣，超音波接合厚度為2·60毫米，100%振幅 #的lOdpm下進行6個外殼樣本的測試。其在80〜125分鐘時 具有極佳的可重覆性釋放速率（1個異常值）。 在另一具體例中，此實施例之0·5毫米外殼利用氣霧式 塗佈機塗佈Opadry透明底層。其獲得之薄膜包衣具有如下 2〇 的增重：Α=1·7%重量/重量底層；Β = 15·3%重量/重量腸溶包 衣；C=21.3%重量/重量腸溶包衣。 利用USP3進行溶解度測試，〇·5毫米膠囊外殼具有含 活性成分之1.7%底層（A)和15.3%腸溶包衣(B)，接合厚度 29 200539903 2.60毫米；6個測試樣本的剝離時間在pH 1.2SGF的lOdpm 下100%運轉顯示相當具有可重覆性的範圍為160〜190分 鐘。 在另一具體例中，利用此調配物產生的0·3毫米外殼先 5 塗佈Opadry透明底層然後塗佈Eudragit L30D-55腸溶包衣 (塗佈之間約隔24小時）。使用氣霧式塗佈機，薄膜包衣的 增重如下：Α=2·5%重量/重量底層；Β=13·3%重量/重量腸溶 〇包衣。 利用USP3進行溶解度測試，0.3毫米膠囊外殼具有含 1〇 活性成分之2.5%重量/重量底層（Α)和13·3%腸溶包衣(Β)， 接合厚度2·50毫米；6個測試樣本在PH 1.2SGF(1.5小時）， pH5.5SIF(0.5 小時）然後 pH6.8SIF(2 小時）的 lOdpm 下 1〇〇〇/0 運轉顯示釋放時間範圍為85〜130分鐘。 實施例7 調配物 %重量/重量 Eudragit RL 100 25.00 Klucel EF 61.00 硬脂醇 12.00 二氧化鈦 2.00 加工條件 壓擠/射出成形：壓擠— 1.00公斤/小時模具溫度1〇5 °c，螺桿轉速2〇〇rpm ’扭力41% ’模具壓力1巴；射出成 形一滿意的0.5毫米壁區外殼；18(^c探針溫度。 20 湘廣3進行溶解度韻，含活性成皿^之G.5毫米膠 30 200539903 囊外殼，接合厚度2.40毫米；6個測試樣本在pH 1.2SGF 的lOdpm下100%運轉顯示有不同的釋放速率以及剝離時間 為34〜95分鐘 實施例8 調配物_%重量/重量

Eudragit RL 100 24.00

Klucel EF 50.00 。硬脂醇 12.00 ^ 琥珀酸 13.00 5 加工條件 壓擠/射出成形：壓擠一 1.00公斤/小時模具溫度110 °C，螺桿轉速200rpm，扭力46%，模具壓力1巴，平滑玻 璃狀股。射出成形一 0.5毫米；持續黏著於凹洞内。未嘗試 ίο 0.3毫米外殼。 實施例9 調配物 %重量/重量 Eudragit RL 100 24.00 Klucel EF 50.00 乳糖 13.00 硬脂醇 12.00 SDS 1.00 加工條件 壓擠/射出成形： 壓擠一 0.73公斤/小時模具溫度110 °C，螺桿轉速200rpm ，扭力41%，模具壓力2巴；射出成 31 200539903 形一在150°C探針溫度下獲得滿意的0.5毫米外殼。 此實施例的外殼未在USP2或USP3溶解度裝置中測試 其釋放速率。 實施例10 Ο 10 調配物 %重量/重量 Eudragit RL 100 21.60 EudragitRS 100 2.40 Klucel EF 32.00 Klucel JF 32.00 硬脂醇 12.00 加工條件 壓擠/射出成形：壓擠一1.5公斤/小時；模具溫度120 °C，螺桿轉速150rpm;扭力 38% ;射出成形一在180°C探針 溫度下獲得滿意的0.5毫米外殼；偶而黏著在接合處。 利用USP2進行溶解度測試，含活性成分之0.5毫米膠 囊外殼，接合厚度2.50毫米；利用圓盤鑿孔器在pH 1.2SGF 的75rpm下100%運轉顯示相當可重覆性的釋放速率以及6 個測試樣本的剝離時間為34 〜48分鐘。 實施例11 調配物 %重量/重量 Eudragit RL 100 2.40 EudragitRS 100 21.60 Klucel EF 32.00 Klucel JF 32.00 硬脂醇 12.00 32 200539903 加工條件 壓擠/射出成形：壓擠一1.5公斤/小時；模具溫度120 °C，螺桿轉速153rpm ;扭力35% ;射出成形一在180°C探針 5 溫度下獲得滿意的0.5毫米外殼；偶而黏著在接合處。 利用USP2進行溶解度測試，含活性成分之0.5毫米膠 囊外殼，接合厚度2.50毫米；利用圓盤鑿孔器在pH 1.2SGF p的75rpm下100%運轉顯示具有適當可重覆性的釋放速率以 4個測試樣本的剝離時間為46〜50分鐘和2個測試樣本為 1〇 84〜94分鐘。 利用USP3進行溶解度測試，含活性成分之0.5毫米膠 囊外殼，接合厚度2.45毫米；在pH 1.2SGF(1.5小時）然後 pH6.8SIF(4.5小時）的lOdpm下100%運轉顯示具有極佳的可 重覆性釋放速率以及6個測試樣本的剝離時間為55〜80分 15 鐘。 φ 此處納入專利說明書内所引述的全部公告以供參考， 其包括但不侷限於本專利及專利申請案，並將各獨立公告視 為被納入此做為參考之明確及獨立敘述的完整說明。 上述說明已完整揭示本發明，其包括其較佳的具體 2 0 例。比處明確揭示之具體例的修飾和改良為屬於下述申請專 利範圍内。已知熟習本技藝之人仕可利用上述的說明在不費 力氣之下將本發明發揮至極緻。因此，此處之實施例僅做為 說明的用途而在任何情況均非本發明範圍的限制。本發明具 體例的專利權或專屬權界定於下述的申請專利範圍内。 33 25 200539903 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無

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Claims (1)

1. 200539903 5 η 10 15 Ο 2 0 十、申請專利範圍： 1. 一種用於模塑成分的醫藥組成物，其含有約10至 約 80% 重量/重量的 Eudragit RL 100 或 Eudragit RS 100 ;至 少一種含有總量約20至約70%重量/重量的溶解性改良賦形 劑；約5至約25%重量/重量的潤滑劑；以及視需要約0至 約10%的表面活性劑，約0至約10%重量/重量的增塑劑和/ 或約0至約10%重量/重量的加工助劑。 2. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該Eudragit 係 RL 100。 3. 如申請專利範圍第2項之組成物，其中該Eudragit RL 100的含量係約15至約50%重量/重量。 4. 如申請專利範圍第2項之組成物，其中該Eudragit RL 100的含量係約20至約40%重量/重量。 5. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該表面活性劑 的含量係低於2%重量/重量。 6. 如申請專利範圍第5項之組成物，其中該表面活性劑 係十二烧基硫酸納或氧化乙稀和氧化丙烯的嵌段共聚物。 7. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該潤滑劑係硬 脂醇、單硬脂酸甘油酯（GMS)、滑石粉、硬脂酸鎂、二氧化 矽、非晶形矽酸或燻矽；以及其組合或混合物。 8. 如申請專利範圍第7項之組成物，其中該潤滑劑的含 量係約10至30%重量/重量。 9. 如申請專利範圍第8項之組成物，其中該潤滑劑係硬 脂醇。 35 200539903 10.如申請專利範圍第9項之組成物，其中該硬脂醇的含 量係約10至約15%重量/重量。 11·如申請專利範圍第1項之組成物，其中該潤滑劑係硬 脂醇。 5 12.如申請專利範圍第11項之組成物，其中該硬脂醇的 含量係約10至約15%重量/重量。 13. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該溶解性改良 P賦形劑係一可膨脹固體。 14. 如申請專利範圍第13項之組成物，其中該可膨脹固 1〇 體係乙基纖維素、纖維素醋酸酞酸酯、羥丙基纖維素、羥丙 基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素酞酸酯的纖維素衍生物， 或其他羥烷基纖維素衍生物，以及其組合或混合物。 15. 如申請專利範圍第13項之組成物，其中該可膨脹固 體係含至少一種羥丙基纖維素，或羥丙基甲基纖維素，以及 15 其組合或混合物。 〇 16.如申請專利範圍第1項之組成物，其中該溶解性改良 賦形劑係由摻合不同分子量之羥丙基纖維素聚合物所組 成，其總含量係約30至約80%重量/重量。 17. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該摻合之羥丙 20 基纖維素聚合物係Klucel EF和Klucel JF，或Klucel EF、EJ 和 GF，或 Klucel JF 和 GF。 18. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該溶解性改良 賦形劑係一非還原糖、低分子量溶質，或一水溶性充填劑。 19·如申請專利範圍第18項之組成物，其中該低分子量 36 200539903 溶質或糖係木糖醇、甘露糖醇、乳糖、澱粉或氣化鈉，或其組 合或混合物。 20.如申請專利範圍第1項之組成物，其中該溶解性改良 賦形劑係一分解劑。 5 21.如申請專利範圍第20項之組成物，其中該分解劑係 澱粉乙醇酸鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮（交聯聚乙 烯吡咯啶酮）、共聚維酮、聚乙烯吡咯啶酮；以及其組合或 厂混合物。 22.如申請專利範圍第1項之組成物，其中該增塑劑係檸 1〇 檬酸三乙酯（TEC)、檸檬酸三丁酯、乙醯檸檬酸三乙酯 (ATEC)、乙醯檸檬酸三丁酯（ATBC)、酞酸二丁酯、癸二酸 二丁酯（DBS)、酞酸二乙酯、乙烯吡咯啶酮三醋酸二醇酯、 聚乙二醇、聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯、丙二醇或篦麻 油；以及其組合或混合物。 1 5 23.如申請專利範圍第1項之組成物，其中該加工助劑係 ^滑石粉。 24. 如申請專利範圍第23項之組成物，其中該加工助劑 的含量係約1至約5%重量/重量。 25. 如申請專利範圍第1項之組成物，其進一步含有一吸 2 0 收促效劑。 26. 如申請專利範圍第25項之組成物，其中該吸收促效 劑係幾丁聚醣、卵磷酯、凝集素、蔗糖脂肪酸酯、維生素 •E-TPGS ;以及其組合或混合物。 27. —種用於模塑成分的醫藥組成物，其含有約15至 37 200539903 50%重量/重量的Eudragit RL 100 ; —種硬脂醇的潤滑劑； 以及至少一種如羥丙基纖維素的溶解性改良賦形劑。 28.如申請專利範圍第27項之組成物，其中該羥丙基纖 維素係摻合具有不同分子量的羥丙基纖維素。 5 29·如申請專利範圍第28項之組成物，其中該摻合之羥 丙基纖維素係Klucel EF和Klucel JF。 30·如申請專利範圍第1或17項之組成物，其中該摻合 之羥丙基纖維素係Klucel JF和Klucel GF 〇 31. 如申請專利範圍第1或17項之組成物，其中該摻合 1〇 之經丙基纖維素係Klucel EF和Klucel GF。 32. 如申請專利範圍第28至32項中任一項之組成物，其 中該摻合之羥丙基纖維素係含同量的％重量/重量。 33. 如申請專利範圍第28至32項中任一項之組成物，其 中該摻合之羥丙基纖維素的各成分含量約32%重量/重量。 1 5 34.如申請專利範圍第27項之組成物，其中該羥丙基纖 ( 維素出？(：）的含量係約50%重量/重量。 35·如申請專利範圍第27項之組成物，其進一步含有燈 心劑。 36. 如申請專利範圍第35項之組成物，其中該燈心劑係 2 0 乳糖。 37. 如申請專利範圍第36項之組成物，其中該乳糖的含 量係約13%重量/重量。 38· —種用於模塑膠囊外殼的醫藥組成物，其含有： 38 200539903 編號 調配物 %重量/重量 1 Eudragit RL 100 25.00 Klucel GF 50.00 乳糖 13.00 硬脂醇 12.00 2 Eudragit RL 100 35.00 Klucel EF 40.00 乳糖 13.00 硬脂醇 12.00 3 Eudragit RL 100 25.00 Klucel EF 63.00 硬脂醇 12.00 4 Eudragit RL 100 25.00 Klucel EF 31.50 Klucel JF 31.50 硬脂醇 12.00 5 Eudragit RL 100 25.00 Klucel EF 50.00 乳糖 13.00 硬脂醇 12.00 6 Eudragit RL 100 25.00 Klucel EF 61.00 硬脂醇 12.00 二氧化鈦 2.00 7 Eudragit RL 100 24.00 Klucel EF 50.00 硬脂醇 12.00 琥珀酸 13.00 8 Eudragit RL 100 24.00 Klucel EF 50.00 乳糖 13·00 硬脂醇 12.00 SDS LOO 39 200539903 9 Eudragit RL 100 Eudragit RS 100 Klucel EF Klucel JF 硬脂醇 21.60 2A0 32.00 32.00 12.00 10 Eudragit RL 100 2.40 Eudragit RS 100 21.60 Klucel EF 32.00 Klucel JF 32.00 硬脂醇 12.00 39. —種射出成形膠囊外殼、連接物或間隔層，其具有 如申請專利範圍第1至38項中任一項的組成物。 5 40. —種多成分射出成形膠囊外殼、連接物或間隔層， 其具有如申請專利範圍第1至38項中任一項的組成物。 41. 一種經接合之多成分射出成形膠囊外殼、連接物或 間隔層，其具有如申請專利範圍第1至38項中任一項的組 成物。 〇 42. —種多成分醫藥劑型，其包含複數個次單位，各次單 位係選自： (a) 在病人胃腸道環境内可溶解或分解而釋出膠囊腔 室内藥物的含藥物膠囊腔室；以及 (b) 含約15至80%重量/重量之Eudragit RL 100或RS 5 100的固態基質，至少一種含約30至約70%重量/ 重量的羥丙基纖維素以及含一種藥物；該聚合物可 溶解、分散或分解於病人的胃腸道環境内而釋出固 200539903 Ψ 態基質内的藥物，以及至少在投與病人之前其次單 位係結合在一組合劑型内。 43.如申請專利範圍第42項之多成分醫藥劑型，其固態 基質亦含一種約10至約25%重量/重量含量的潤滑劑。 5 44.如申請專利範圍第42項之劑型，其至少一次單位係具 有室壁厚度約0.1〜0.8毫米之含藥物的膠囊腔室。 45.如申請專利範圍第42項之劑型，其中至少一次單位係 即釋型次單位。 41 200539903 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： (無） 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：