TW201202220A - Inhibitors of HCV NS5A - Google Patents

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TW201202220A
TW201202220A TW100118192A TW100118192A TW201202220A TW 201202220 A TW201202220 A TW 201202220A TW 100118192 A TW100118192 A TW 100118192A TW 100118192 A TW100118192 A TW 100118192A TW 201202220 A TW201202220 A TW 201202220A
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Leping Li
Min Zhong
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Presidio Pharmaceuticals Inc
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Description

201202220 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於適用於抑制C型肝.炎病毒（「HC V」）複 製、尤其抑制HCV之非結構性5A(「NS5A」）蛋白之功能 的化合物。 本申請案主張2010年5月24曰申請之美國申請案 61/347,788之權益及優先權，該申請案出於所有目的以全 | 文引用的方式併入本文中。 【先前技術】 HCV為單股RNA病毒，其為黃病毒科（Flaviviridae)之成 員。該病毒顯示廣泛遺傳異質性，因為目前存在7種已鑑 別之基因型及50種以上已鑑別之亞型。在HCV感染之細胞 中，病毒RNA轉譯成聚合蛋白質，該聚合蛋白質裂解成10 種個別蛋白質。在胺基末端為結構蛋白：核心（C)蛋白及 包膜醣蛋白E1及E2。在E1及E2之後為整體膜蛋白p7。此 φ 外，存在六種非結構蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、 NS5A及NS5B，其在HCV生命週期中起功能性作用。（參見 例如 Lindenbach，B.D.及 C.M. Rice, 436:933-938, 2005) ° HCV感染為嚴重的健康問題。據估算，全世界範圍内有 1億7千萬人受HCV慢性感染。HCV感染會導致慢性肝炎、 肝硬化、肝衰竭及肝細胞癌。慢性HCV感染因此為世界範 圍内肝臟相關性過早死亡的主要原因。 HCV感染之護理治療方案的現有標準涉及單獨或與病毒 156398.doc 201202220 唑（dbavirin)組合使用干擾素α。治療為繁确的且有時具有 致衰弱且嚴重之副作用，且許多患者對治療不能持續起反 應。迫切需要治療HCV感染之新穎且有效之方法。 【發明内容】 HCV之NS5A蛋白的基本特徵使其成為抑制劑之理想目 標。本發明描述一類靶向NS5A蛋白之化合物，及其用於 治療人類之HCV感染之方法。 在第一態樣中’提供式I化合物： (Ra)r
A，係選自由以下組成之群：單鍵、-(CR2)n_c(〇)_(CR2)p_、 -(CR2)n-0-(CR2)p-、-(CR2)n-N(RN)-(CR2)p-、_(CR2)n-S(0)k-N(RN)-(CR2)p_、-(CR2)n-C(0)-N(RN)-(CR2)p-、 -(CR2)n-N(RN)-C(0)-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-C(0)-0- (CR2)P-、-(CR2)n-N(RN)-S(0)k-N(RN)-(CR2)p-及 _(CR2)n-N(RN)-C(0)-0-(CR2)p-及選自由以下組成之群之雜芳
156398.doc 201202220
X1 為 CH2、NH、Ο 或 s， Y1、Y2及Z1各獨立地為CH或N， X2 為 NH、Ο 或 S， V 為-CH2-CH2-、_CH=CH_、 (CH2)b-或-(CH2)a-〇-(CH2)b-，其中 0、1、2或3，其限制條件為a&b不
雜原子， -(CH2)a-N(RN)- a及b獨立地為 同時為0， 視情況包括1或2個氮作為苯基殘 基上之 雜芳基之碳各獨立地視情況經選自由以下組成之群的 取代基取代：函素、_0H、_CN、_N〇2、_素、c】 至匸!2烷基、（：1至（：12雜烷基、環烷基、雜環、芳 基、雜芳基'芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯 基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸根、磺醯胺 及胺基， '、方基之氮右存在時各獨立地視情況經選自由以下組 成之群的取代基取代：_〇H、（^至匸口烷基、（^至 Cn雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、芳烷 156398.doc 201202220 基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取 代之磺醯基、磺酸根及磺醯胺， a及b獨立地為1、2或3， c及d獨立地為1或2， η及p獨立地為〇、1、2或3， k為0、1或2， 各R獨立地選自由以下組成之群：氫、齒素、_〇H、 -CN、-N〇2、鹵素、C】至C12烧基、（^丨至匸”雜院 基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、芳烷基、燒氧鲁 基、院氧Ik基、院醯基、胺甲酿基、經取代之續醯 基、磺酸根、磺醯胺及胺基， 各RN獨立地選自由以下組成之群：氫、_〇H、c丨至 烷基、（：1至(：12雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜 芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺曱 醯基、經取代之磺醯基、磺酸根及磺醯胺，且 其中B可連接至A，任一側，因此在A，為"之實例
中，W-B-A，可為 Wh或 B及B，各獨立地為4至8員環，該環可為芳基、雜芳基， 環垸基或雜環，其中各雜原子若存在時獨立地為N、 〇或S’且其中，中之至少—者為芳族； 各…獨立地選自由以下組成之群：韻、指、携2、 _素、Cl至c12烷基、CjCi2雜烷基、環烷基、雜 156398.doc 201202220 環、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷 醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸根、確醯胺 及胺基；且若B或B'不為芳族，則其亦可經一或多個 側氧基（oxo)取代； 各r獨立地為0、1、2或3 ;
其中： X1 為 CH2、NH、Ο 或 S， Y1、Y2及Z1各獨立地為CH*N， X2 為 NH、0 或 s， V 為-CH2-CH2-、-CH=CH-、 (CH2)b-或-(CH2)a-〇-(CH2) N=CH- > -(CH2)a-N(RN)-，· ’其中a及b獨立地為 〇、1、2或3，其限制條件為似不同時為〇 156398.doc 201202220
雜原子 視情況包括1或2個氮作為苯基殘基上 之 ~視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取 代：-OH、-CN、-N02、画素、C丨至C12烷基、（^至 雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、芳燒 基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取 代之磺醯基、磺酸根、磺醯胺及胺基， W與環B，可經由B，上之碳或氮原子連接，且 Cy為單環、雙環或三環5至12員環烷基、雜環、芳基 或雜芳基’其中至多3個雜原子獨立地為N、8或 〇，且其視情況經一或多個選自由以下組成之群的 取代基取代：-OH、-CN、-N02、函素、Clsc12^ 基、（^至匚!2雜烧基、環烧基、雜環、芳基、雜芳 基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺曱酿 基、經取代之續醯基、續酸根、續酿胺及胺基； 各Rc、Rd、Re及Rf獨立地選自由以下組成之群：氫、Cl 至cs统基、（^至心雜烷基、芳烷基及4至8員環，該環 可為環烷基、雜環、雜芳基或芳基，其中 各雜原子若存在時獨立地為N、〇或s， 各Re、Rd、Re&Rf可視情況經CllC8烷基、Cl至q雜 烷基、芳烷基或4至8員環取代，該環可為環烷基、 雜環、雜芳基或芳基且其中各雜原子若存在時獨立 地為N、〇或S， 156398.doc 201202220 1亥雜環視情況與 該雜環視情況與 ^與…視情況接合形成4至8員雜環， 另一 3至5員雜環或雜芳環稠合，且 R與1^視情㈣合形成4至8員雜環， 另一 3至5員雜環或雜芳環稠合； Y及Y’各獨立地為碳或氮；且 /獨立地選自由以下組成之群：氫UC8烧基、
广8雜烧基、環燒基、雜環、芳基、雜芳基、芳院 基:Μ個胺基酸、-[lHCR4士 CR 2)t-NR .(cr^.rS . -U-(CRMt.RB^.[U(CR42)t_ R _(CR42)t]u-U-(CR42)t-〇-(CR42)t_R8，其中 U選*自由-C(0)·、<(3)_及_8(〇)2組成之群， 各R、R5及R7獨立地選自由以下組成之群：氫、C】 至Cs烷基、（^至^雜烷基、環烷基、雜環、芳 基、雜芳基及芳烷基， R8選自由以下組成之群：氫、Cik8烧基、Μα雜院 基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、芳烷基、-C(o)_ R81 、 -C(S)-R81 、 _C(0)-0_R8i 、 _c(〇)nr8,2 _s(〇h- R 1及-s(o)2_n-r812，其中各係獨立地選自由以下 組成之群：氫、（^至^烷基、（^至。雜烷基、環烷 基、雜環、芳基、雜芳基及芳烷基， r7與R8視情況一起形成4至7員環， 各t獨立地為〇、1、2、3或4，且 11為〇、1或2。 在第—態樣之第一實施例中，Α·選自由以下組成之群： 156398.doc 201202220 單鍵、-(CR2)n-0-(CR2)p-、-(CR2)n-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-C(0)-N(Rn)-(CR2)p- > -(CR2)n-N(RN)-C(0)-N(RN)-(CR2)p- 及-(CR2)n-N(RN)-C(0)-0-(CR2)p-及選自由以下組成之群之
在第-態樣之第三實施例中，Re、Rd、Rf各獨立地 2由以下組成之群：^以成基扣^雜燒基， 具中 各雜原子若存在時獨立地為N、〇或S， Μ與Μ視情況接合形成4至8 另 3至6員雜環稠合，且 員雜…亥雜環視情況與 156398.doc 201202220 與R視If况接合形成4至8員 - 3至6員雜環稠合。 趟環視情況與另 合 八樣之第四實施例中，^㈣心與以情況接 〇 員雜環，該雜環視情況與另一 3至6員雜環稍 二 形成選自由
S Ν、 Λ, Ζ 2
N, Ζ Rl
N、 -Ν' Ζ
(0)〇-2S bc2 ζ
N、 R1^
Z
\ z cr ,N'
Z Ζ
及 ，其中0係選自由以下組成之群：氫·〇H、c 至C〗2烷基、c丨至c〗2雜烷基、環烷基、雜 ].作咳、方基、雜芳 基、方烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基 取代之續酿基、磺酸根及磺醯胺。 在第一態樣之第六實施例中，1^與Rf接合 以下組成之群之雜環稠合環系統： 經 且形成選自由
156398.doc • 11- 201202220
Cl至Cl2烷基、Cl至Ci2雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜 方基、芳烧基、烧氧基、貌氧幾基、院酿基、胺甲酿基、 經取代之續酿基、續酸根及項醢胺。 在第-態樣之第七實施例中，3與8•合起來選自由以下 χ；χ'χ γ"\ /'X γ，γ、γ 組成之群中 各X獨立地為N或C，且若為C，則其可包括完成價電子 層所需要之氫； 各X’獨立地為-N-或_CH…其限制條件為至多兩 -N-； -c(0)2-或 各Y獨立地選自-ch2-、·ΝΗ_、办、_s、 -s(0)卜2-;且 B及B'在該分子上之任何可 之 J用連接點連接至該化合物 其餘部分。 Ί> ·_Γϋ:;Γ 起 w，
χ_-χ，
Χ 或 Χ，-Χ_ ，其 Φ * * 甘认…、 丹中表示與該 化合物之其餘部分的連接點。 *^χ；χ x-x X\N > 在第/態樣之第九實施例中，B與B，合起來為 156398.doc •12- 201202220
*表示與該化合物之其餘部分的連接點β
在第一態樣之xj十實施例中’ Β與Β，合起來為
中至多2個X為氮。 在第一態樣之第十一實施例中，Β與Β，合起來為
k-H
Χ'-χ-
Χ'-Χ1 Ο k-N η
Χ'-Χ· Λ X’一 χ·，其中*表示與 Λ匕〇物之其餘部分的連接點，且RN係選自由以下組成之 群：& 11、-〇H、（^至(：12烷基、（^至（：12雜烷基、環烷基、 雜環、关JL 土、雜芳基、芳烧基、燒氧基、院氧獄基、燒酸 基、胺甲 職基、經取代之磺醯基、磺酸根及磺醯胺。 第一態樣之第十二實施例中，B與B1合起來為 156398.doc •13· 201202220
其餘部分的連接點，且RN係選自由以下組成之群：氮 _0H、Cl至c12烷基、（^至（：12雜烷基、環烷基、雜壤、芳 基、雜芳基'芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲 醯基、經取代之磺醯基、磺酸根及磺醯胺。
~iXxX
在第X,一態樣之第十三實施例中，’ B與B，合起來為
中*表示與該化合物之其餘部分的連接點，且rN係選自由 以下組成之群：氫、-OH、C丨至烷基、ClSCl2雜烷 基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷 氧羰基、烷醯基、胺曱醢基、經取代之磺醯基、磺酸根及 磺醯胺。 在第一態樣之第十四實施例中，B與B，合起來為 156398.doc 201202220
ί且 ^ ’其中*表示與該化合物之其餘部分的連名 且该六員環視情況含有一或兩個額外氮作為雜原子 限制條件為該六員環中氮的總數不超過兩個。 在第一態樣之〇第十五實施例中，Β與Β，合
Ν
起來為
*—Ν
.Ν
，或 0 ，其中*表示與該化合物之其餘 部分的連接點，且笨基部分視情況含有一或兩個氮作為雜 原子。 ”
156398.doc 201202220
作為雜原子；且1^係選自由以下組成之群：氣、_〇H、c丨至 C!2；^基、Cl至Cl2雜烧基、環炫基、雜環、芳其、雜芳基、 芳烷基、烧氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之 項醒基、續酸根及續醯胺。 在本發明之第二態樣中，化合物具有式π:
(R3)r
選自由以下組成之群：單鍵 N 丫 N、； 5 H Η ο
Re
實施例中’化合物具有式11，其中A， 為 156398.doc -16 - 201202220 在第二態樣之第二實施例中，化合物具有式IIa:
1 一 4>疋丞、11王匕8雜玩丞、ί哀坑暴、雜環、芳 基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺曱醯基及經 取代之磺醯基。 在第二態樣之第三實施例中，化合物具有式IIa，直中Α, -/1 ^ΝΎ^1 、
在第二態樣之第四實施例中，化合物具有式lib : (Ra)r
其中 各Xb及Xe獨立地為c或N。 在第二態樣之第五實施例中，化合物具有式lib，其中A， 156398.doc -17- 201202220 Η 遙 Η 為 Η 或 在第二態樣之第六實施例中，化合物具有式IIC : on
其中 X及X·各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、_CH2_、 -CH2-CH2-、-CH=CH-、-Ο-、_s_、_S(0)1 2…_CH2〇_、 -ch2s-、-ch2s(o)丨·2-及-CH2N(R丨）-，其中R丨選自由以下組 成之群.氫、（^至(:8烷基、（^至。雜烷基、環烷基、雜 環、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯 基及經取代之磺醯基。 態樣:實施例中’化合物具有式IIc，其中A， 為 Η 或 Μ 。 在第二態樣之第八實施例中，化合物具有式IId :
各Xb及乂。獨立地為C或]sf 其中 】56398.doc 201202220
，化合物具有式lid，其中a， 第一態樣之第十實施例中，化合物具有式ne :
X及X’各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、_CIi2_、 -CH2-CH2- ' -CH=CH- ' -〇_ > _g. , -S(0),.2- > -CH20- ' -CH2S-、-CHWO)丨-2-及-CHalSKR1)- ’其中R1選自由以下組 成之群：氫、（^至。8烧基、（^至匸8雜燒基、環烧基、雜 環、芳基、雜芳基、芳烧基、烧醯基、燒氧羰基、胺曱酿 基及經取代之磺醢基。
在第二態樣之第Η--實施例中，化合物具有式lie，其中 A'為 Η 或 Η 。 在第二態樣之第十二實施例中，化合物具有式Ilf :
Rf 其中 156398.doc •19- 201202220 各Xb及Xc獨立地為C或N。 在!^態樣之Κ實施例中’化合物具有式出，其中 在第-1、樣之第十四貫施例中，化合物具有式叫：
其中 -CH2-CH2-、-CH=CH_、-〇-、各、_s(〇)“2·、_cH2〇_、 -CH2s-、-ch2s(0)丨.2_&_CH2N(R1)·，其中Rl選自由以下組 成之群：氫、（^至匕烷基、€1至6雜烷基、環烷基、雜 環、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯 基及經取代之磺醯基。 在第二態樣之第十五實施例中，化合物且有 苴 '、’、 在 態樣之第十六實施例中3，化合物具有式IIh : (Ra)r
Rf 其中 156398.doc • 20- 201202220
Xc及各X1^立地為c或N。 在第二態樣之第十七實施例中’化合物具有式IIh ’其
在第二態樣之第十八實施例中’化合物具有式ni :
，其中 X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2-、 -CH2-CH2- ' -CH=CH- ' -Ο- ' -S- > -S(0)i，2- ' -CH20- ' -CH2S-、-CH2S(0)K2_及·ci^NCR1)-，其中 R1選自由以下組 成之群：氫、（^至匕烷基、<^至（：8雜烷基、環烷基、雜 環、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯 基及經取代之磺醯基。
在第二態樣之第十九實施例中，化合物具有式Hi，其中 在第二態樣之第二十實施例中，化合物具有式Ilh或 Iii，其中xe為C。 在第二態樣之第二十一實施例中，化合物具有式IIh或 Ili，其中 χ、N。 在第一態樣之第二十二實施例中，化合物具有式: 156398.doc •21- 201202220
Rd- (R8)r X、 、Rf 其中 乂。為-(：^12-、-NH_或-CH2-CH2·;且 各Xb獨立地為C或N。 在第二^樣之第^^實施例中，化合物具有式nj，^ 中 a，為 在第二態樣之第二十四實施例中，化合物具有式nk: (Ra)r
其 X及X’各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、_CH2_ -CH2-CH2-、-CH=CH·、-〇-、-S- ' -S(0)1 2_、_CH2〇_ -ch2s_、-ch2s(0)丨·2-及-ch2n(r丨），其中R丨選自由以下 成之群：氫、Ci至Cs烧基、C〗至Cs雜烧基、環烧基、 環、芳基、雜芳基'芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺曱 基及經取代之磺醯基。 在第二態樣之第二十五實施例中’化合物具有式IIk 在第二態樣之第二十六實施例中’化合物具有式III : 156398.doc -22· 201202220
_N〇2、鹵素、C1至C12烷基、（^至（：12雜烷基、環烷基、雜 %、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯 基、胺甲醯基、經取代之磺酿基、磺酸根、磺醯胺及胺 基；且 s 為 〇、1、2 或 3
或1玖 在第二$樣之第二十七實施例中，化合物具有式Π1，其 中A'為 在第二態樣之第二十八實施例中，化合物具有式IIm :
及X各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、_ch2_、 -CH2-CH2-、_CH=CH_、〇_、-S·、s(〇) 2、_CH2〇_、 •CH2S·、-及-ch2N(ri)_，其中 R1選自由以下組 成之群：氫、<^至(:8烷基、（^至(:8雜烷基、環烷基、雜 156398.doc -23- 201202220 環、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺曱醯 基及經取代之磺醯基。 在第二態樣之第二十九實施例中，化合物具有式IIm， 其為U众 在第二態樣之第三十實施例中，化合物具有式ΙΙη : Ζ1 一
X1
xc=xc xc-|-xc (Ra)r
Xb_xb2
Xb=j=Xb (Ra)r R/\z
Z'
Ra *Rf 其中： 各Xb及又£獨立地為C或N ;
Xb 1為N或Ο ;且 Xb2 為 S(0)2 或 C(O)。 在第二態樣之第三Η--實施例中，化合物具有式ΙΙη， λΧΧ 其中Α'為 fl 或 Μ 在第二態樣之第三十二實施例中，化合物具有式ΙΙο :
X及X·各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2-、 -CH2-CH2-、-CH=CH-、·0-、-S-、-S(0)i_2-、-CH2O-、 -CH2S-、-CH2S(0)卜2-及-CH2N(Ri)-，其中R1選自由以下組 156398.doc •24· 201202220 、:氫Cl至Cs烷基、C]至cs雜烷基、環烷基、雜 芳基雜芳基、芳烧基、烧酿基、统氧幾基、胺甲酿 基及經取代之磺醯基。 &第一 1之第三十三實施例巾，化合物具有式110， 其〜為卞或讽 在第一態樣之第三十四實施例中，化合物具有式Πρ :
各Xb&Xe獨立地為C或Ν ; Xbl為Ν或〇 ;且 xb2為 s(o)2或 c(0)。 在第二態樣之第三十五實施例中，化合物具有式lip，
在第二態樣之第三十六實施例中，化合物具有式Ilq :
X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、_Ch2-、 -CH2-CH2-、-CH=CH-、-Ο-、-s-、-s(0)卜2_、_CH20-、 156398.doc -25- 201202220 -CH2S-、-CH2S(0)丨-2-及-CI^NCR1)-，其中 R1選自由以下組 成之群：氫、（^至（：8烷基、（^至（：8雜烷基、環烷基、雜 環、芳基、雜芳基、芳烧基、院醯基、燒氧羰基、胺甲醯 基及經取代之磺醯基。 在第二態樣之第三十七實施例中，化合物具有式π ^. A ΛΧΧ 其中A為 Η 或 η 。 在本發明之第三態樣中，化合物具有式ΙΠ :
Rf 其中A’選自 由以下組成之群：留从
;且 各Xe獨立地為C*N。 在第三態樣> # «w 在第三態樣之第二着 ^實施例中，化合物具有式III，其中A， 施例中，化合物具有式Ilia : 156398.doc • 26 - 201202220
-CH2s(o)丨·2-及_CH2N(R1)·，其中R1選自由以下組成之群： 鼠、CjC：8烧基、CjCs雜烧基、環烧基、雜環、芳基、 雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經取代 之磺醯基。 在第三態樣之第三實施例中，化合物具有式IIIa，其中
在第三態樣之第四實施例中，化合物具有式IIIb :
Rd 、z 各立地為c或N。 其中 在第三態樣之第五實施例中，化合物具有式mb，其中 A'為m 156398.doc -27- 201202220 在第三態樣之第六實施例中，化合物具有式IIIc :
，其中 X及X·各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、_CH2_、 -CH2-CH2-、_CH=CH_、_0_、_S_、-8(0),.2-、_CH2〇-、 · -CH2S-、-CH2S(0)丨_2-及-CI^NiR1)-，其中R丨選自由以下組 成之群：氫、C^Cs烧基、C^C8雜烷基、環烧基、雜 環、芳基、雜芳基、芳烧基、烧醢基、烧氧羰基、胺曱醯 基及經取代之磺醯基。
在第·=·態樣之第七實施例中，化合物具有式IHc，.其中 在第二態樣之第八實施例中，化合物具有式IIId : (fv (Ra)r ,XC=J=X( Xb—Xb (Ra)r Xb=|=Xb
在第三態樣之第九實施例中，化合物具有式1116 156398.doc •28- 201202220
( ’其中x 及X’各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-ch2_、- CH2-、-CH=CH-、-Ο-、-s-、-S(〇)卜2-、-CH2〇-、_CH2S
、-<：1128(0)丨_2-及-CI^NCR1)-，其中Ri選自由以下組成之 群：氫、（:丨至^烷基、Ci至cs雜烷基、環烷基、雜環、芳 基、雜芳基、芳m酿基、院氧縣、胺甲^及1 取代之磺醯基。 |汉> a
在第三態樣之第十實施例中，化合物具有式
在第三態樣之第十一實施例中，化合物具有式IIIg
X及X，各獨立地選自由以下組成之群： 156398.doc •29· 201202220 -CH2-CH2- ' -CH=CH- ' -O- ' -S- ' -S(0)i，2- ' -CH20- ' -CH2S-、-CH2S(0)丨-2-及-CHai^R1)-，其中 R1選自由以下組 成之群：氫、（^至(：8烷基、（:丨至^雜烷基、環烷基、雜 環'芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧艘基、胺曱酿 基及經取代之磺醯基。 在第三態樣之第十二實施例中，化合物具有式nih
Rf 其中各 在第三么樣之第匕實施例中，化合物具有式mh，其 “，，乂又 '众 中A'為 Η 或 η 在第三態樣之第十四實施例中，化合物具有式mi: (R3)r
其中 156398.doc -30- 201202220 -CH2-CH2-、-CH=CH-、_〇-、-s-、-SCO)!.:-、_CH20-、 -CH2S-、-CHAO)”及-Ci^NCR1)-，其中Ri選自由以下組 成之群：氫、（^至(：8烷基、（^至^雜烷基、環烷基、雜 環、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺曱醯 基及經取代之磺醯基。 在第三態樣之第十五實施例中’化合物具有式mi，其 中Α'為 Η 或 PI 。
在第三態樣之第十六實施例中’化合物具有式Illj :
在第三態樣之第十七實施例中’化合物具有式IIIk
X及X’各獨立地選自由以下組成之群：一鍵 156398.doc -31- 201202220 -CH2-CH2- ' -CH=CH- ' -Ο- ' -S- ' -8(0)^2- % -CH20- ' -CH2S-、-CH2S(〇V2-及-CHa^R1)-，其中 Ri選自由以下組 成之群：氫、C!至C8烷基、0〗至（：8雜烷基、環烷基、雜 環、芳基、雜芳基、芳烧基、炫《酿基、烧氧幾基、胺甲酿 基及經取代之續醯基。 在第三態樣之第十八實施例中，化合物具有式ΠΙ1 : (Ra)r (Ra)r
Z/、R, 在第三態樣之第十九實施例中，化合物具有式Illm :
r ，其中 X及X’各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、_Ch2_、 -CH2-CH2-、-CH=CH-、-0·、-S-、-8(0)^2-、-CH20-、 -CH2S-、-CH2S(0)丨.2-及-Ci^l^R1)-，其中 R1選自由以下組 成之群：氫、（^至（：8烷基、（^至^雜烷基、環烷基、雜 156398.doc -32· 201202220 環、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺曱醯 基及經取代之續醯基。 化合物具有式ΙΙΙη : 在第二態樣之第二十實施例中
Ζ·\ /
，直中 各Χ1^立地為C或Ν。 ’、 在第三態樣之第二十_眘 ^~Ν __//Ν^% 也例中，化合物具有式ΙΙΙη， 其中a，為Κ人或|^^入。 在第三態樣之第二十二實
包例中，化合物具有式ΙΙΙο : \
X. \
Α· X及X'各獨立地選自由以 ，其中 鍵、-CH2-、 r組成之群：- -CH2-CH2-、-CH=CH-、_〇 、-s_、-S(O)卜2-、-CH20 156398.doc -33 . 201202220 -ch2s·、-ch2s(o)丨，2_&_CH2N(R1)_，其中R〗選自由以下組 成之群：氫、（^至（:8烷基、（^至^雜烷基、環烷基、雜 環、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺曱醯 基及經取代之續酿基。
在第二態樣之第二十三實施例中，化合物具有式， 在第三態樣之第二十四實施例中，化合物具有式nlp :
在第三態樣之第二十五實施例中，化合物具有式Hjq :
X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2-、 -CH2-CH2- ' -CH=CH- ' -Ο- ' -S- ' -8(0)^2- , -CH2O- ' -CH2S-、-CH2S(〇)丨-2-及-CI^l^R1)-，其中 Ri 選自由以下組 成之群：氫、（^至(:8烷基、（^至(:8雜烷基、環烷基、雜 ，其中 156398.doc •34· 201202220 一芳基雜芳基、芳炫基、烧酿基、燒氧叛基、胺甲酿 基及經取代之磺醯基。 在本發明之第四態樣中，化合物具有式Iv:
且 各xb及乂。獨立地為C或N。 在第四態樣之第一實施例中，化合物具有式IV ’其中A1 為卞或ϋ 在第四態樣之第二實施例中，化合物具有式IVa :
k 中 其 X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2·、 -CH2-CH2- ' -CH=CH- ' -Ο- ' -S- ' -S(0)i-2- ' -CH2〇-、 156398.doc •35· 201202220 -CH2S-、-CH2S(0)丨-2-及-CHzNCR1)-，其中R丨選自由以下組 成之群：氫、（^至(：8烷基' (^至(：8雜烷基、環烷基、雜 環、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯 基及經取代之磺醯基。 在第四態樣之第三實施例中，化合物具有式IVa，其中 A·為 在本發明之第五態樣中，化合物具有式ν
Rf 其中： A'選自由以下組成之群：單鍵、/分，i
ΝγΝ Η
Ά y-，入， 姐及
;且 各乂。獨立地為C或Ν，其限制條件為至多兩個乂。為Ν。 在第五態樣^第一實施例中，化合物具有式V，其中Α’ 為~^(或、κ众。 在第五態樣之第二實施例中，化合物具有式Va : 156398.doc -36· 201202220
入及X各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、_CH2-、 -CH2-CH2- ' -CH=CH- ' -Ο- ' -S- ' -S(0)!.2- > -CH2〇- ' -CH2S-、-CHWCOu•及-CP^^R1)-，其中Ri選自由以下紐 成之群：氫、（^至（：8烷基、c^c8雜烷基、環烷基、雜 環、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲酿 基及經取代之續酿基。 在第五態樣之第三實施例中，化合物具有式Va，其中a 為 Η 或 Η 。 在第五態樣之第四實施例中，化合物具有式vb :
各X獨立地為C或N。 態'實施W中，化合物具有式Vb ’ 在第五態樣之第六實施例+ ,化合物 Vc : 其 其中 156398.doc -37· 201202220
X及X·各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2-、 -CH2-CH2- ' -CH=CH- ' -Ο- ' -S- ' -S(0),.2- ' -CH20- ' -CH2S-、-CH2S(0)丨.2-及-CHjlSKR1)-，其中 R1選自由以下組 成之群：氫、（:丨至^烷基、（^至^雜烷基、環烷基、雜 環、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺曱醯 基及經取代之磺醯基。 在第五態樣之第七實施例中，化合物具有式Vc ’其中Y 為 Η 或 Η 〇 在第五態樣之第八實施例中’化合物具有式Vd :
中 其 fp 156398.doc .38. 201202220 x及x'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、_CH2_、 -CH2-CH2-、-CH=CH-、-〇-、_S_、·8(〇)ι 2_、_Ch2〇_、 -CH2S-、及<Η2Ν(γ)·，其中R丨選自由以下組 成之群：氫、（^至(：8烷基、6至（：8雜烷基、環烷基、雜 環、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯 基及經取代之磺醯基。
在本發明之第六態樣中，在第二至第五態樣中任一者之 任何化合物中，RC、Rd、Re&Rf各獨立地選自由氫、^至 Cs烧基及〇^至（：8雜院基組成之群，其中 各雜原子若存在時獨立地為N、〇或§，
RlRd視情況接合形成4至8員雜環，該雜環視情況與另 一 3至6員雜環稠合，且 作以情況接合形成4至8員雜環，該雜環視情況與另 一 3至6員雜環稠合。 ”〜，，，，a齊RK與R/接合形) 4至8員雜環，該雜環視情況與另一 3至6員雜環稠合。 在第六態樣之第二實施例中，…與…及^與“兩者皆^ 合形成4至8員雜環，該雜環視情況與另—3至6員雜 合0 在本發明之第七態樣中，若在本發明任何其他態 在，則各Ra獨立地為_CN、-OCHF2、_〇c 3 义h或-F。 在本發明之第八態樣中，若在任何其他態 物中存在，則Y及Y，中之一者為N。 竹化合 在第八態樣之第一實施例中，γ，皆為N。 156398.doc •39· 201202220 在本發明之第九態樣中，任何先前態樣中之2及2，各為 1 - 3個胺基酸。 在第九態樣之第一實施例中，胺基酸為D組態。 在本發明之第十態樣中，任何先前態樣中之z及z，各獨 立地選自由- (CR42)t-R8 . -U-(CR42)t-R8 ^ -[U-(CR42)t-NR5-(CR42)t]u-U- (CR42)t-〇-(CR42)t-R8組成之群。 在第十態樣之第一實施例中，Z及Z'皆為-[U-(CR42)「 NR5-(CR42)t]u.U-(CR42)t-NR7-(CR42)t-R8。 在第十態樣之第二實施例中，Z及Z'中之一者或兩者為 -U-(CR42)t-NR5-(CR42)t-U-(CR42)rNR7-(CR42)t-R8。 在第十態樣之第三實施例中，Z及Z，中之一者或兩者為 -U-(CR42)t-NR'(CR42)rR8。 在第十態樣之第四實施例中，Z及Z，中之一者或兩者為 -[C(0)-(CR42)t-NR5-(CR42)t]u-U-(CR42)t-NR7-(CR42)t-R8 〇 在第十態樣之第五實施例中，Z及Z，中之一者或兩者為 -C(0)-(CR42)t-NR5-(CR42)rU-(CR42)t-NR7-(CR42)t-R8。 在第十態樣之第六實施例中，Z及Z·中之一者或兩者為 -[C(0)-(CR42)t-NR5-(CR42)t]u-C(〇HCR42)t_NR7-(CR42)t_R8。 在第十態樣之第七實施例中，Z及Z’中之一者或兩者為 -C(0)-(CR42)t-NR5-(CR42)t-C(0)-(CR42)t-NR7-(CR42)t_R8。 在第十態樣之第八實施例中，z及Z’中之一者或兩者為 -C(〇).(CR42)t-NR7-(CR42)t-RS 0 在第十態樣之第九實施例中’ 2及z•中之一者或兩者為 156398.doc -40· 201202220 -C(0)-(CR42)n-NR7-(CR42)n-C(0)-R81。 在第十態樣之第十實施例中’ Z及ζ·中之一者或兩者為 -C(0)-(CR42)n-NR7-C(0)-R81。 在第十態樣之第十一實施例中，z及Z’中之一者或兩者 為-C(0)-(CR42)n-NR7-(CR42)n-C(0)-0-R81。 在第十態樣之第十二實施例中，Z及Z1中之一者或兩者 為-C(0)-(CR42)n-NR7-C(0)-0-R81。 • 在第十態樣之第十三實施例中，Z及Z’中之一者或兩者 為-U-(CR42)t-R8 » 在第十態樣之第十四實施例中，Z及ζ·中之一者或兩者 為-C(0)-(CR42)t-R8 〇 在第十態樣之第十五實施例中，Z及Z’中之一者或兩者 為-[U-(CR42)t-NR5-(CR42)t]u-U-(CR42)t-0-(CR42)t-R8。 在第十態樣之第十六實施例中，Z及Z’中之一者或兩者 為-U-(CR42)rNR5-(CR42)t-U-(CR42)t_0-(CR42)t-R8。 ® 在第十態樣之第十七實施例中，Z及Z，中之一者或兩者 為-C(0)_(CR42)t-NR5-(CR42)t-C(〇HCR42)t-〇-(CR42)t-R8。 在第十態樣之第十八實施例中，Z及Z’中之一者或兩者 為-U-(CR42)t-0-(CR42)t-R8。 本發明之第十一態樣提供一種包含本發明化合物之醫藥 組合物。 本發明之第十二態樣提供本發明化合物之用途，其係用 於製造藥物》 在第十二態樣之第一實施例中，藥物係用於治療C型肝 i56398.doc -41 - 201202220 炎。 本發明之第十三態樣提供—種治療c型肝炎之方法，其 包含向有需要之個體投與治療有效量之任一種本發明化合 物。 在第十四態樣中，提供式VI化合物：
A·選自由以下組成之群：單鍵、、 -(CR2)n-0-(CR2)p-、-(CR2)n-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-S(0)k-N(RN)-(CR2)p- 、 -(CR2)n-C(0)-N(RN)-(CR2)p- 、-(CR2)n-N(RN)-C(0)-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-C(0)-〇-(CR2)p-、-(CR2)n-N(RN)-S(0)k-N(RN)-(CR2)p-及 -(CR2)n-N(RN)-C(0)-0-(CR2)p-及選自由以下組成之
156398.doc • 42· 201202220
X1 為 CH2、NH、Ο或 S， γ1、Y2及Z1各獨立地為CH或N， X2 為 NH、Ο 或 S，
"V 為-CH2-CH2_、-CH=CH-、-N=CH-、-(CH2)a-N(R_N) (CH2)b-或-(CHA-CKCHOb-，其中a&b獨立地為 〇、 1、2或3，其限制條件為a及b不同時為0， 視情況包括1或2個氮作為苯基殘基上之 雜原子， 雜芳基之碳各獨立地視情況經選自由以下組成之群的 取代基取代：鹵素、-OH、-CN、-N02、齒素、Ci 至Ci2烧基、Ci至C〗2雜烧基、環烧基、雜環、芳 基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯 基、胺甲酿基、經取代之續酿基、項酸根、續醯胺 及胺基， 雜芳基之氮若存在時各獨立地視情況經選自由以下組 成之群的取代基取代：_〇H、（^至(：12烷基、（：丨至 C!2雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、芳烷 基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取 代之續醯基'續酸根及續醯胺， a及b獨立地為1、2或3， 156398.doc •43· 201202220 c及d獨立地為1或2， η及p獨立地為〇、1、2或3， k為0、1或2， 鹵素、-OH、 C 1至C 1 2雜燒 芳烧基、院氧 經取代之磺醯 各R獨立地選自由以下組成之群：氮 -CN、-N02、齒素、烷基 基、％•烧基、雜環、方基、雜芳基 基、院氧叛基、烧酿基、胺甲醯基 基、磺酸根、磺醯胺及胺基， 各RN獨立地選自由以下組成之群：氫、_〇h、匕至^玄 烷基、（^至匚,2雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜 芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲 醯基、經取代之磺醯基、磺酸根及磺醯胺，且 其中B可連接至八任,因此在a,為~之實例
中，W-B-A，可為 Wh或 B及π各獨立地為4至8請，該環可為芳基、雜芳基 環烧基或雜環’其中各雜原子若存在時獨立地為N、 Ο或S’且其中3或3，中之至少一者為芳族； 各R獨立地選自由以下組成之群：-OH、-CN、-N02、 =素二c丨至Cl2院基、CjCi2雜院基、環烧基、雜 k、方基、雜芳基、芳烧基、院氧基、燒氧縣、炫 醯基、胺甲酿基、經取代之伽基、⑽根、確酿胺 及胺基；且若B或B|不為芳族，則其亦可經一或多個 156398.doc 201202220 側氧基取代； 各r獨立地為〇、1
2或3 ;
W獨立地選自
-(CR2)n-S(0)k-N(RN)-(CR2)p-Cy、-(CR2)n-C(0)-N(RN)-(CR2)p，Cy、-(CR2)n-C(0)-(CR2)p-Cy、-(CR2)n-N(RN)-S(〇)k-(CR2)p-Cy 、 -(CR2)n-N(RN)-C(0)-(CR2)p-Cy 、 -(CR2)n-S(0)k-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-C(0)-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-C(0)-(CR2)p-、-(CR2)n-N(RN)-S(0)k-(CR2)p_ 及-(CR2)n-N(RN)-C(0)-(CR2)p·，其中： X1 為 CH2、NH、O 或 S， Y1、Y2及Z1各獨立地為CH或N， X2 為 NH、O 或 S， V 為-CH2-CH2-、-CH=CH-、-N=CH-、-(CH2)a-N(RN)-(CH2)b-或-(CH2)a-0-(CH2)b·，其中 a 及 b獨立地為 156398.doc 45- 201202220 〇、1、2或3 ’其限制條件為3及b不同時為〇， 乂視情況包括1或2個氮作為苯基殘基上之 雜原子， η及p獨立地為〇、1、2或3， k為〇、1或2， 各R獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素' _〇H、 -CN、-N02、鹵素、（^至（：12烷基、（^至（：12雜烷 基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧 _ 基、烷氧羰基、烷醢基、胺甲醯基、經取代之磺醯 基、磺酸根、磺醯胺及胺基， 各獨立地選自由以下組成之群：氫、_〇h、c丨至Ci2 貌基、（^至匚^雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜 务基、^•院基、烧氧基、烧氧|ί炭基、烧醢基、胺曱 酿基、經取代之磺醯基、磺酸根及磺醯胺， ~視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取 代：-OH、-CN、·Ν02、鹵素、（：丨至（：12烧基、C丨至_ Ci2雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、芳烷 基、燒氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取 代之磺醯基、磺酸根、磺醯胺及胺基， w與環B'可經由B，上之碳或氮原子連接，且 Cy為單環、雙環或三環5至12員環烷基、雜環、芳基 或雜芳基’其中至多3個雜原子獨立地為n、8或 0 ’且其視情況經一或多個選自由以下組成之群的 156398.doc -46 - 201202220 取代基取代·· -OH、-CN、-N02、_素、C丨至Cl2烷 基、（^至c1：i雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳 基、芳烧基、烧氧基、烧氧羰基、院醯基、胺曱醯 基、經取代之績醯基、績酸根、績酿胺及胺基； 各Rc、Rd、…及Rf獨立地選自由以下組成之群：氫、Cl 至C8烷基、（^至匚8雜烷基、芳烷基及4至8員環，該環 可為環烷基、雜環、雜芳基或芳基，其中 • 各雜原子若存在時獨立地為N、0或S， 各Re、Rd、Re及Rf可視情況經(^至^烷基、^至“雜 烷基 '芳烷基或4至8員環取代，該環可為環烷基、 雜環、雜芳基或芳基且其中各雜原子若存在時獨立 地為N、〇或S，
Re與以情況接合形成4至8員雜環，該雜環視情況與 另一3至5員雜環或雜芳環稠合，且
Re與合形成4至8貞雜環，該雜環視情況與 擊另一 3至5員雜環或雜芳環稠合； γ及γ’各獨立地為碳或氮；且 z及Z'獨立地選自由以下组虚 . r j攻之群·虱、（:丨至^烷基、 6至（：8雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、芳烷 基、W個胺基酸、 (CR42)t-NR7-(CR42)t-R8、七 4 8 4、 ^，其中 u選自由-c(0)_、_c(s)_及-s(o)2·組成之群， 各R4、R5及R7獨立地選自由以下組成之群：氫、Ci 156398.doc -47« 201202220 至C8烷基、Cl至C：8雜烷基、環烷基、雜環、芳 基、雜芳基及芳烷基， R選自由以下組成之群：氫、c丨至Cs烷基、c丨至q 雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、芳燒 8 基、-C(0)-R81、-C(S)-R81、-C(〇)_〇_r81、_c(〇)_ N-R812、-S(0)2_R81 及 _S(0)2_n_r812，其中各 r8i 係獨立地選自由以下組成之群：氫、Ci至q燒 基、Ci至Cs雜烷基、環烧基、雜環、芳基、雜芳 基及芳烷基， R7與R8視情況一起形成4至7員環， 各t獨立地為〇、1、2、3或4，且 u為〇、1或2。 【實施方式】 除非另有說明，否則本申請案（包括說明書及申請專利 範圍）中所用以下術語具有下文給出之定義。應瞭解除 非上下文中另外明確說明，否則如說明書及隨附申請專利 範圍中所使用之單數形式「一」及「該」包括複數個指示 物。標準化學術語之定義可見於參考資料，包括Carey&
Sundberg (2007)「Advanced Organic Chemistry 第 5版」第 A 及 B 卷，Springer Science+Business Media LLC，New York^除非另外指明，否則本發明之實踐將使用合成有機 化學、質譜分析、製備型及分析型層析方法、蛋白質化 學、生物化學、重組DNA技術及藥理學之習知方法。 如本文所用之術語「烷醯基」涵蓋具有低碳烷基作為取 156398.doc -48- 201202220 代基之羰基。 如本文所用之術語「烯基」涵蓋經取代或未經取代的含 有2至8個碳原子之直鏈及分支鏈烯基，包括形式兩 者。烯基可視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代 基取代：li 素、-CN、-N〇2、co2r、C(C〇R、、
-N(Rn)2、-N(Rn)C(0)R、^RN^OhR、-SR、-(：(0顺1^)2、 -0C(0)R、-〇C(〇)N(Rn)2、S(0)R、S02R、-S〇3r、_s(〇)2N (Rn)2、磷酸酯基、膦酸酯基、環烷基、環烯基、芳基及雜 芳基。 如本文所用之術語「烧氧基」涵蓋具有低碳院基作為取 代基之氧，且包括曱氧基、乙氧基、丁氧基、三氟曱氧基 及其類似基團。其亦包括與兩個單獨氧原子連接之二價取 代基，諸如（但不限於）-0-((^2),-4-0-、-〇-CF2_〇_、_〇 (CHdwCKCHaCHrO)^及。 如本文所用之術語「烷氧羰基」涵蓋具有烷氧基作為取 代基之幾基。 如本文所用之術語「烷基」涵蓋經取代或未經取代的含 有1至15個碳原子之直鍵及分支鏈烧基。如本文所用之術 §吾「低碳烧基」涵蓋含有1至6個碳原子的直鏈及分支鏈院 基’且包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、 第三丁基及其類似基團。烷基可視情況經一或多個選自以 下之取代基取代：鹵素、-CN、-Ν02、-C(0)2R、-C(0)R、 -O-R、-N(Rn)2、-N(Rn)C(0)R、-N(Rn)S(0)2R、-SR、 -C(0)N(Rn)2、-〇c(〇)R、-0C(0)N(Rn)2、-SOR、-S02R、 156398.doc -49- 201202220 •so3R、-S(〇)2N(Rn)2、磷酸酯基、膦酸酯基、環烷基、環 烯基、芳基及雜芳基。 如本文所用之術語「伸烷基」、「伸烯基」及「伸炔基」 分別指基團「烷基」、「烯基」及「炔基」，此時其 價’亦即與兩個原子連接。 如本文所用之術語「烧基姐基」涵蓋具有低碳垸基作 為取代基之續醯基。 如本文所用之術語「炔基」涵蓋經取代或未經取代的含 有2至8個碳原子且具有至少一個碳碳參鍵之直鏈及分支鏈 碳鏈。術語炔基包括例如乙炔基、卜丙炔基、2_丙炔基、 1-丁炔基、3-甲基·丁炔基及其類似基團。炔基可視情況 經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、_CN、·Ν〇2、 C02R、C(0)R、_〇_R、_n(rn)2、_n(rN)c(〇)r、_n(rN)s (0)2R、-SR、_C(〇)N(Rn)2 ' -〇C(0)R、-〇c(〇)N(Rn)2、 -SOR、-SO#、-S〇3r、_s(〇)2N(rn)2、磷酸酯基、膦酸酯 基、環烷基、環烯基、芳基及雜芳基。 如本文所用之術語「胺基」涵蓋結構_NRN2i基團。 如本文所用之術語「胺基酸」涵蓋結構 0 〇 —N—C—C一-〇— _n_g_|_ I | R 或 R 之呈D或L組態之基 團，且包括（但不限於）20個「標準」胺基酸：異白胺酸、 白胺酸、離胺酸、曱硫胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、色胺 酸、纈胺酸、丙胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、 156398.doc -50- 201202220 麵胺酸、麵胺醯胺、甘胺酸、脯胺酸、絲胺酸、赂胺酸、 精胺酸及組胺酸。本發明亦包括（但不限於）D組態胺基 酸、β-胺基酸、具有侧鏈之胺基酸以及熟習此項技術者已 知的所有非天然胺基酸。 如本文所用之術語「芳烷基」涵蓋具有芳族基團作為取 代基之低碳烷基，該芳族基團可經取代或未經取代。芳烷 基可視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵素、 -CN ' -Ν〇2 > -C02R ' -C(〇)R χ .〇.r . -N(Rn)2 > -N(Rn)C (0)R、-N(rn)S(〇)2r、_SR、_c(0)n(rN)2、_〇c(〇)r、 -〇c(o)n(rn)2、-SOR、_s〇2R、_s〇3R、_s(〇)2N(rN)2、磷 酸酯基、膦酸酯基、環烷基、環烯基'芳基及雜芳基。 如本文所用之術語「芳基」、「芳族基團」或「芳族環」 涵蓋經取代或未經取代之單環及多芳族基團（例如苯基、 η比啶基及吡唑等）及多環系統（萘基及喹啉基等）。多環可具 有兩個或兩個以上環，其中兩個鄰接環共用兩個原子（該 等環經「稠合」），其_至少一個環為芳族環，例如其他 環可為環烷基、環烯基、芳基、雜環及/或雜芳基。芳基 可視情況經一或多個選自以下之取代基取代：_素、烷 基、-CN、-N02、-C02R、·α〇)][ι、_〇_R、N(R〜 N(Rn)C(0)R . -N(Rn)S(〇)2R , _SR . -C(〇)N(rN)22 . -〇C(0)R、-0C(0)N(Rn)2、遍、_s〇2R _s⑽、 -S(0)2N(Rn)2、-SiR3、-P(0)R、磷酸酯基、膦酸酯基、環 烷基、環烯基、芳基及雜芳基。 土 " 如本文所用之術語「芳基磺醯基」涵蓋具有芳基作為取 156398.doc -51 - 201202220 代基之磺醯基。該術語欲包括（但不限於）單價以及多價芳 基（例如二價芳基）。 Ο 之 如本文所用之術語「胺甲醯基」涵蓋結構一|j__NRN2 基圏。 0 如本文所用之術语「幾基J涵蓋結構 一 — C—— 0 之基團 之基 如本文所用之術語「羧基」涵蓋結構一Jj_0_ 團 如本文所用之術語「環烷基」涵蓋經取代或未經取代的 含有3至丨2個碳原子之環烷基且包括環丙基、環戊基、環 己基及其類似基團。術語「環烧基」π包括具有兩個環： 多環系統，其中兩個鄰接環共用兩個或兩個以上原子（該 等環經「稠合」）。環烧基可視情況經—或多個選自以下 之取代基取代：^*、_CN、_N02、_C02R、_C(0)R、_0_ R、-N(Rn)2、-N(RN)C(0)r、_n(rN)s⑼2R、sr、(⑽ (Rn)2、-〇C(〇)R、-0C(0)n(rN)2、_s〇R、SO#、_s⑼以 (rLu旨基、膦酸醋基、烧基、環縣、芳基及雜芳 基。 ” 如本文所狀術語「環職」涵蓋經取代或未經取代的 含有4至12個碳原子之環稀基’纟中在兩個環碳之間存在 至少-個雙鍵，且⑼環㈣基、環己縣及其類似基 團。術語「環稀基」亦句括B -fc- -I- 」〗G栝具有兩個環之多環系統，其中 兩個鄰接環共用兩個或兩個以上原子（該等環經「、稠 156398.doc •52- 201202220 合」）。環烯基可視情況經一或多個選自以下之取代基取 代.鹵基、-CN、-N〇2、-C02R、_C(C〇R、-OR、、 -n(rn)c(o)r、_n(Rn)S(0)2R、-SR、-C(0)N(Rn)2、 -0C(0)R、-〇C(〇)N(Rn)2、-SOR、-S〇2R、-S(0)2N(Rn)2、 磷酸酯基、膦酸酯基、烷基、環烯基、芳基及雜芳基。 如本文所用之術語「鹵基」或「鹵素」包括氟、氣、溴 及礙。 如本文所用之術語「雜烷基」涵蓋具有一或多個雜原子 之烷基。 尤其在環系統内，術語「雜原子」係指N ' 〇及s。 如本文所用之術語「雜環基」或「雜環」涵蓋經取代或 未經取代的具有至少一個雜原子作為環成員之芳族及非芳 族環狀基團。較佳雜環基為含有5或6個環原子的基團，該 等環原子中包括至少一個雜原子’且包括環胺，諸如嗎啉 基、哌啶基、吡咯啶基及其類似基團，及環醚，諸如四氫 呋喃、四氫哌味及其類似物。芳族雜環基亦稱為「雜芳 基」，其涵蓋可包括⑴個雜原子的單環雜芳族基團，例 如料、吱喊"塞吩、咪唾坐、三唾"比唾、 °惡二唾、〇塞二β坐、β比咬、η比咮、读。# 《比桑噠嗪、嘧啶及其類似基 :。術語雜芳基亦包括具有2個或2個以上環之多環雜芳族 系統，其中兩個鄰接環共用兩個或兩個以上原子（該等产 經「稍合」），其中至少—個環為雜芳基，例如其 為環烷基、環烯基、芳基、雜環及/或雜芳基。” 族系統之實例包括料L、料、四氫異 156398.doc -53· 201202220 喏啉、喹唑啉、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁 唑、苯并噻唑、吲唑、嘌呤、苯并三唑、吡咯并吡啶、吡 唑并吡啶及其類似物。雜環基可視情況經一或多個選自由 以下組成之群的取代基取代：齒基、烷基、_CN、_n〇2、 -C02R、-C(0)R、_〇_R、_n(rN)2、_n(rN)c(〇)r、叫rN)s (〇)2R、-SR、-C(0)N(Rn)2、_〇c(〇)R、_〇c(〇)n(rN)2、 •SOR、-S02R、-S03R ' -S(0)2N(Rn)2、-SiR3、_P(〇)R、磷 酸酯基、膦酸酯基、環烷基、環烯基、芳基及雜芳基。 如本文所用之術語「側氧基」涵蓋以雙鍵連接之氧原 子。 、 「醫藥學上可接受」或「藥理學上可接受」意謂物質不 在生物學上或其他方面不合需要，亦即可向個體投與該物 質而不引起任何不良生物作用或與含有該物質之組合物的 任何組分以有害方式相互作用。 醫藥本上T接爻之鹽」係指以此項技術中所理解一般 可接受用於醫藥用途之相對離子製成且具有母體化合物之 所需藥理學活性的本發明化合物之鹽。該等鹽包括：⑴與 無機酸形成之酸加成鹽，該等無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、 硫酸、石嫌、鱗酸及#類似酸；或與有機酸形成之酸加成 鹽’該等有機酸諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊院丙酸、乙 醇酸、丙_酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯 二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3_(4_羥基 苯甲醯基）苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烧續酸、乙院磺 酸、1，2-乙烷-二磺酸' 2_羥基乙烷磺酸、苯磺酸、‘氣苯 156398.doc •54· 201202220 磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-曱基雙環 [2.2· 2]-辛-2-稀-1-甲酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基 乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、 羥基萘曱酸、水揚酸、硬脂酸' 黏康酸及其類似酸；或 當母體化合物中存在之酸性質子由金屬離子（例如鹼金屬 離子、鹼土金屬離子或鋁離子）置換；或與有機驗（諸如乙 醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N_甲基葡糖胺、嗎啉、哌 啶、二曱胺、二乙胺及其類似物）配位時形成之鹽。亦包 括胺基酸之鹽，諸如精胺酸鹽及其類似鹽，及有機酸之 鹽，該等有機酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及其類似酸（參 見例如 Berge 等人，B77，/•以66:119)。 如本文所用之術語「磷酸酯基」及「膦酸酯基」分別指 具有以下結構之部分： Ο II —P-OR OR 〇 0
—0-P-OR OR
:1j及水合物」係指將有利地影響化合物之逢 物動力學特性的化合物之水合形式，該等特性諸女 :=、可口性、吸收、分佈、代謝及排泄》熟習此項, 二二選擇時可考慮之實際上更實用的其他因素包括所詞 =樂^材料成本、結晶容易程度、產率、穩定性、溶 解度、吸濕性、流動性及可製造性。 如本文所用 之術語磺醯胺涵蓋具有結構
之基 156398.doc •55- 201202220 團。 ο
II -S-O Rs 如本文所用之術語「磺酸根」涵蓋具有結構 〇 之基團，其中Rs係選自由氫、Ci-Ci〇烷基、C2-C10烯基、 C2-C1Q炔基、G-Cm烷醯基或cvc1()烷氧羰基組成之群。 0
II -S- 如本文所用之術語「磺醯基」涵蓋具有結構 55 之 基團。 如本文所用之「經取代之磺醯基」涵蓋具有結構 0
-S-R 0 之基團，其包括（但不限於）烷基磺醯基及芳基橫 醯基。 如本文所用之術語「硫羰基」意謂氧原子經硫置換之羰 基。 各R係獨立地選自氫、-OH、_CN、-N〇2、齒素、匸丨至
Cu烧基、（^至(^2雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環、 芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺 甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸根、磺醯胺、胺基及側氧 基。 各獨立地選自由以下組成之群：氫、·〇Η、（：1至（：丨2 烧基 Ci至心2雜烧基、稀基、炔基、環烧基 '雜環、芳 基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲 156398.doc -56- 201202220 。兩個RN可與其 ’該環可視情況 醯基、經取代之磺醯基、磺酸根及磺醯胺 所連接之c、〇、N.s一起形成5至7員環 含有另一雜原子。 本發明化合物可用於抑制或降低卿活性，尤 降低HCV之NS5A蛋白的活性。在此等㈣中，_ = 低NS5A蛋白之活性係指相對於細胞或個體未經測試化合 物處理之對照實驗’量測到之活性程度較低。在特定離樣
中’所量測活性之抑制或降低為至少1〇%之降低或抑：： 熟習此項技術者將瞭解所量測活性降低或抑制至少、 50%、75%、90%或1()〇%(或其間任何數值）對於特定應用 可為較佳的。 ~ 在第一態樣中’提供式i化合物： (Ra)r
A'係選自由以下組成之群··單鍵、_(CR2)n_C(〇)_(CR2)p_、 -(CR2)n-0_(CR2)p-、-(CR2)n-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n- S(〇)k-N(RN)-(CR2)p- ^ -(CR2)n-C(0)-N(RN)-(CR2)p- ^ -(CR2)n-N(RN)-C(0)-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-C(0)-〇. (CR2)P-、-(CR2)n-N(RN)-S(0)k-N(RN)-(CR2)p-及-(CR2)n_ N(RN)-C(0)-0-(CR2)p_&選自由以下組成之群之雜芳 156398.doc •57- 201202220
X1 為 CH2、NH、〇或 s，
Y1、Y2及Z1各獨立地為CH或N， X2 為 NH、Ο 或 S， V 為-CH2-CH2-、_CH=CH-、_N=CH-、-(CH2)a-N(RN) (CH2)b·或- (CH2)a-0-(CH2)b_ ’ 其中 a及 b獨立地為 〇、 1、2或3，其限制條件為a及b不同時為〇， /=^V-Y2 視情況包括1或2個氮作為苯基殘基上之 雜原子， 雜芳基之碳各獨立地視情況經選自由以下組成之群的 取代基取代：函素、-OH、-CN、-N〇2、齒素、^ 至匸！2烷基、（^至匕2雜烷基、環烷基、雜環、芳 基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷職 基、胺甲醯基、經取代之磺酿基、磺酸根、磺醯胺 及胺基， 156398.doc • 58 · 201202220
雜芳基之氮若存在時各獨立地視情況經選自由以下組 成之群的取代基取代·· -OH、（：1至（：12烷基、C〗至 Cu雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、芳烷 基、烷氧基、烷氧羰基、烷酶基、胺甲醯基、經取 代之磺醯基、磺酸根及磺醯胺， a及b獨立地為1、2或3， c及d獨立地為1或2， η及p獨立地為〇、1、2或3， k為0、1或2， 各R獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、_〇H、 <Ν、-N〇2、鹵素、c,至烷基、^至匚口雜烷 基、環院基、雜環、芳基、雜芳基、芳烧基、烷氧 基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯 基、磺酸根、磺醯胺及胺基， 各RN獨立地選自由以下組成之群：氣、_〇h、ah 烷基、（^至匚,2雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜 芳基芳烧基、烧氧基、燒氧幾基、烧臨基、胺甲 醯基、經取代之磺醯基、磺酸根及磺醯胺，且.
其中b可連接至a，任^，因此在a,為^之實例
W—Γ Β· J 中’ W-B-A，可為 咬 ΠΜ y B及B，各獨立地為4至8員環，該環可為芳基、雜芳基、 環烧基或雜環，其中各雜原子若存在時獨立地為N、 156398.doc -59- 201202220 0或S ’且其中B或B•中之至少—者為芳族 各Ra獨立地選自由以下組成之群. ^ · -UH ' -cn ' -N〇2 ' 鹵素、^至匕2烷基、^至^2雜烷基、環烷基、雜 環、芳基、雜芳基、芳烧基、烧氧基、烧氧羰基、烧 酿基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸根、磺醯胺 及胺基；且若B或B'不為芳族，則其亦可經一或多個 側氧基取代； 各r獨立地為0、1、2或3 ;
X1 為 CH2、NH、Ο或 S， Y1、Y2及Z1各獨立地為CH或N， X2 為 NH、Ο 或 S， 156398.doc •60· 201202220 V 為-CH2-CH2-、-CH=CH_、-N=CH-、-(CH2)a-N(RN)-(CH2)b-或-(CH2)a-〇-(CH2)b-，其中 a及 b獨立地為 〇、 1、2或3 ’其限制條件為a及b不同時為0，
雜原子， 視情況包括1或2個氮作為苯基殘基上 之 ~視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取
代.-OH、-CN、-N〇2、函素、（^至€12 烧基、Cj
Cu雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、芳烷 基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取 代之磺醯基、確酸根、磺醯胺及胺基， W與環B1可經由B，上之碳或氮原子連接，且 Cy為單環、雙環或三環5至12員環烷基、雜環、芳基 或雜芳基，其中至多3個雜原子獨立地為N、8或 〇，且其視情況經一或多個選自由以下組成之群的 取代基取代：-OH、-CN、-N〇2、函素、C〗至c12燒 基、（^至匚^雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳 基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺曱醯 基、經取代之續酿基、確酸根、績醢胺及胺基； 各R、R、1^及Rf獨立地選自由以下組成之群：氫、匸 至燒基、（^至^雜烷基、芳烷基及4至8員環，該環 可為環烷基、雜環、雜芳基或芳基，其中 各雜原子若存在時獨立地為N、〇或s , 各、Rd、Re及R/可視情況經（^至匕烷基、Ci至q雜 156398.doc • 61 · 201202220 烧基、芳烧基或4至8員環取代，該環 、 =、㈣基或芳基且其中各雜原子若存在 地為N、Ο或S， 該雜環視情況與 該雜環視情況與
Re與…視情況接合形成4至8員雜環’ 另一 3至5員雜環或雜芳環稠合，且 R與R/視情況接合形成4至8員雜環， 另一 3至5員雜環或雜芳環稠合； γ及γ各獨立地為碳或氣；且 z及z’獨立地選自 〜1 土 L 8，凡丞、
Ci至雜烧基、環院基、雜環 ^ 雜環方基、雜芳基、芳烷 基、1-3個胺基酸、-丨、ktq5 LU (CR 2)t-NR5-C(R42)t]u-U- (CR42)t-NR7-(CR42)t-R8、七m . U (CR 2)t_R8 及 ^ NR5-(CR42)t]u-U-(CR42)t-0_(CR42)rR8，其中 u選自由-c(0)_、_c(s)_及·s(〇)2組成之群， 各R、Rm蜀立地選自由以下組成之群：氫、c】 至cs烷基、（^至0：8雜烷基、環烷基、雜環、芳 基、雜芳基及芳烷基， R選自由以下組成之群：氫、q至q烷基、Ci至q 雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、芳烷 基、-C(0)-R81、-C(S)-R81 ' _c(0)_0_r81、_c(〇)_ N-R812、-S(0)2-R81 及-S(〇)2_N-R812，其中各 R81 係獨立地選自由以下組成之群：氫、Ci至 基、（^至匸8雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳 基及芳烧基， 156398.doc 62- 201202220 R7與R8視情況一起形成4至7員環， 各t獨立地為〇、1、2、3或4，且 u為0、1或2。 本發明化合物包括I之醫藥學上可接受之鹽以及其光學 純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。
在第一態樣之第一實施例中，A’係選自由以下組成之 群：單鍵、-(CR2)n-〇-(CR2)p-、-(CR2)n-N(RN)-(CR2)p- ' -(CR2)„-C(0)-N(Rn)-(CR2)p- 、 -(CR2)n-N(RN)-C(0)-N(RN)-
(CR2)p-及-(CR2)n-N(RN)-C(0)-0-(CR2)p-及選自由以下組成
在第一態樣之第二實施例中， A'係選自由以下組成之
156398.doc -63· 201202220
N
N H 在第一態樣之第三實施例 選自由以下組成之群：氫、 其中 中，Rc、Rd、Re及以各獨立地 Ci至Cs烷基及心至匕雜烷基， 、〇 或 S， 雜環，該雜環視情況與另
各雜原子若存在時獨立地為N ^與Rd視情況接合形成4至8員 一 3至6員雜環稠合，且
Re與“視情況接合形成4至8員雜環， 一 3至6員雜環稠合。 該雜環視情況與另
恐银之第四實施例中 、八好XV优佴況 。形成4至8員料，該雜環視情況與另—3至6員雜環 合0 、在第-態樣之第五實施例中’ R4Rd接合且形成選 以下組成之群之雜環稠合環系統：
-N 2
S Λ
'Ζ
Ζ Ν、
Λ ζ
ζ
Λ
,brz，α:, RN、a:, :¾ (O)〇.2s-^Y^ 5 及L、z，其中RN係選自由以下組成之群 & OH、C,至c12院基、Ci至Ci2雜燒基 環、芳基、雜芳基、芳烷基、 '^ 万况丞沉軋基、烷氧羰基、按 土、胺甲酿基、經取代之續醯基、續酸根及續醯胺。 156398.doc -64· 201202220 在第一態樣之第六實施例中，…與!^接合且形成選自由 以下組成之群之雜環稠合環系統：
τ S(〇)〇.2 5 V>RN Ίά，其中R、選自由以下組成之群 氫、-〇H、C,至Cl2炫基、叫2雜燒基、環院基、 環、芳基、雜芳基、芳烧基、燒氧基、垸氧幾基、烷丨 基、胺曱醯基、經取代之賴基、料根及續酿胺。 在第一態樣之第七實施例中，5與 Y y_Y 丹ϋ。起來選自由以， ϋ χ χ γ，Υ'Υν 組成之群：錢 ，λ~χ 及 Χ，-χ·，其中 各X獨立地為Ν或C，且若為c， 、 層所需要之氣； ~其可包括完成價電-
各X’獨立地為-N-或-CH-，且pp 4丨玫也 _N_ . ”限制條件為至多兩個XU ΝΗ·、_〇·、_s、_ 之 各Y獨立地選自_CH2_、_ -s(0)丨·2-;且 Β及Β’在該分子上之任何可 其餘部分》 C(0)2-或 用連接點連接至該化合物 -fx；x x-x /λ X'
A 在第一態樣之第八訾祐也 實細例中，B與B’合起來為一 I56398.doc -65· 201202220
其中 n物之其餘部分的連接點。 表示與該 在第~
5 其中 表示與該化合物之其餘部分的連接點。 在第一態樣之第十實施例中，Β與
X一X
其中*表示與該化合物之其餘部分的連接點X為氣。
在第一態樣之第Η 實施例中，；Β鱼人 Λ ^ δ 起來 *~N C)
一 X·
，其中*表示與該化八 其餘部分的連接點，且RN係選自由以下組成。物砰.氣、 之 156398.doc •66- 201202220 -OH、（^至(：12烷基、（^至（：12雜烷基、環烷基、雜環、芳 基、雜芳基、芳烷基、烷氧基'烷氧羰基、烷醯基'胺曱 醯基、經取代之磺醯基、磺酸根及磺醯胺。 、第一態樣f第十二實施例中，B與B，合起來為 •‘ " A X Λ *-N N-Rn
x_-x，
X'=X' ,N、 -N 'N
X_=X·
其中*表示與該化合物之 其餘部分的連接點’且rn係選自由以下組成之群：氫、-OH、CjC〗2烧基、（^至匕2雜烷基、環烷基、雜環、芳 基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺曱 醯基、經取代之磺醯基、磺酸根及磺醯胺。 2Χ·二態樣之f ί纟實施氕中x,，B與B，合起來為
X' MW Ν^χ.· RN ， RN x,·' -UA*…· Wlf ，或S入Χ.··Χ ，其
Λ ， '或 f、χ. _ 中表7F與該化合物之其餘部分的連接點，且心系選自由 以下：成之群：氫、·〇Η、Me。烷基、c』Ci2雜烷 基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、芳烷基、&氧基、烷 156398.doc -67- 201202220 氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、續酸根及 項醢胺。 在第一態樣之第十四實施例中，B與B，合起來為
為雜原子，其限制攻
部分的連接點’且該六員環視情況含有一或兩個額外氮作 J條件為該六員環中氮的總數不超過兩 個。
’或 ° ，其中*表示與該化合物之其餘 156398.doc * 68 - 201202220 部分的連接點’且苯基部分視情況含有一 原子 兩個氮作為 雜 在第一態樣之第 〇 〇
六實施V，合起來為
ΛΧΧ Η 或
表示與該化合物之其餘部分的連接 點，本基部分視情況含右 疋丧 選自由以… 氮作為雜原子…、 選自由以下組成之群：氫、·〇Η、 + 雜烷基、環烷基、雜環、芳Α ^基Cl至〜 方土 雜方基、芳掠某、、θ祭 基、烷氧羰基、烷醯基、胺 疋 酸根及續酿胺。 胺甲酿基、經取代之罐酿基、續 在本發明之第二能接+ 一 ^樣中’化合物具有式π :
156398.doc •69- 201202220
在二態樣5第一實施例中，化合物具有式11，其中A， 〇 在第二態樣之第二實施例中，化合物具有式na:
(Ra)r
其中X
及X，各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、_CH2、_CH CH2-、-CH=CH-、-ο-、-s- 's(〇)i-2- ' -CH20- ' -CH2S- 、-CH2S(0)丨·2-及，其中R1選自由以下組成之 群：氫、（^至(：8烷基、（^至匕雜烷基、環烷基、雜環、芳 基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯基及經 取代之磺醯基。 本發明化合物包括Ila之醫藥學上可接受之鹽以及其光學 純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。 在第二態樣之第三實施例中，化合物具有式IIa，其中Α· 156398.doc • 70- 201202220 式 lib : ’化合物具有 Z1-
Xc--χε -χ1
Xc:
•xc (Ra)r RZ\z (Ra)r =Xb
xb xb=j=xb on
a.、
Re
各又5及X。獨立地為C或N z_y fcRf 其中 本發明化合物包括IIb之醫藥學上可接受之鹽以及其光 學純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。 二態樣實施例中’化合物具有式lib，其中A. 為卞或私。
在第二態樣之第六實施例中，化合物具有式Hc :
X及X’各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、_CH2_、 -CH2-CH2-、-CH=CH-、-〇-、-S-、-8(0)^2-、-CH20_、 -CHe-、-CHJCO)!·2-及-CHz^R1)·，其中 R1選自由以下組 成之群：氫、（^至（：8烷基、（^至（：8雜烷基、環烷基、雜 環、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺曱醯 156398.doc •71- 201202220 基及經取代之磺醯基。 本發明化合物包括lie之醫藥學上可接受之鹽以及其光學 純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。 為 在第二態樣之第七實施例中
Hi众 化合物具有式lie，其中A， 在第一態樣之第八實施例中’化合物具有式: (Ra)r
各Xb及立地為C或N。 本發明化合物包括IId之醫藥學上可接受之鹽以及其光 學純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。
在义一態樣實施例中’化合物具有式lid，其中A， 為众 在第一態樣之第十實施例中，化合物具有式lie :
其中 156398.doc •72· 201202220 X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2-、 -CH2-CH2- ' -CH=CH- ' -Ο- ' -S- ' -S(0)i.2- ' -CH20- ^ -ch2s_、-ch2s(o)丨·2-及-ch2n(r丨）-，其中R丨選自由以下組 成之群：氫、C〗至C8烷基、（^至（：8雜烷基、環烷基、雜 環、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲酿 基及經取代之磺醯基。
本發明化合物包括lie之醫藥學上可接受之鹽以及其光學 純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。 在第二態樣之第十一實施例中，化合物具有式He， a，為6或！1人乂"。
在第二態樣之第十二實施例中，化合物具有式IIf:
各Xb&xc獨立地為C^tN。 ，其中 本發明化合物包括IIf之醫藥學上可接受之鹽以 純對映異構體、外喵絲 其先干 、佴菔夕Μ故體或非對映異構混合物。 在第二態樣之第+ ：r杳# 7丨丄 H " 化合物具有式取，其中 a，為κ人或tr1"人。 156398.doc -73- 201202220 在第二態樣之第十四實施例
中，化合物具有式Hg : ，其中 -CH2-、 X及X’各獨立地選自由以下組成之群：一鍵 -CH2-CH2- ' -CH=CH- ' -〇-' -s- ' -s(〇),.2- ' -ch2o- ' -CH2S-、-CHWCOu-及·CH2N(R1)_，其中 R1選自由以下組 成之群：氫、<^至（：8烷基、（^至^雜烷基、環烷基、雜 %、芳基、雜芳基、芳烷基、烧酿基、烧氧羰基、胺甲醯 基及經取代之磺醯基。 本發明化合物包括IIg之醫藥學上可接受之鹽以及其光 學純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。
在第二態樣之第十五實施例中’化合物具有式Ilg，其 在第二態樣之第十六實施例中，化合物具有式Hh :
，其中 xe及各立地為c或N。 156398.doc • 74 201202220 本發明化合物包括Ilh之醫藥學上可接受之鹽以及其光 學純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。
在第二態樣之第十七實施例中，化合物具有式Ilh，其 在第二態樣之第十八實施例中，化合物具有式ΙΠ :
，其中 X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、_CH2_、
-CH2S-、-CHAOhj-及，其中R丨選自由以下組 成之群：氫、（^至（：8烷基、（:丨至^雜烷基、環烷基、雜 環、芳基、雜芳基、芳院基、院酿基、烧氧羰基、胺曱醯 基及經取代之磺醯基。 本發明化合物包括m之醫藥學上可接受之鹽以及其光學 純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。
在第二態樣之第十九實施例中，化合物具有式ΙΠ，其中 在第二態樣之第二十實施例中’化合物具有式Ilh或 Hi，其中Xe為C。 在第二態樣之第二十一實施例中，化合物具有式Ilh或 156398.doc •75- 201202220
Ili ’其中為N。 在第二態樣之第二十二實施例中，化合物具有式nj
Rf 其中 本發明化合物包括nj之醫藥學上可接受之鹽以及其光學 純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。 在第二態樣之第’十三實施例中，化合物具有式 以，為ΊΊΑ。 ' 在第一態樣之第二十四實施例中，化合物具有式Hk :
z‘ ，其中 X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、_CH2_、 -CH2-CH2- ' -CH=CH- ' -Ο- ' -S- ' -S(0),.2- - -CH2〇- x CH2S-、-CH2S(0)丨·2-及-CI^NCR1)-，其中 Ri選自由以下組 成之群：氫、Ci至C8烷基、（^至(：8雜烷基、環烷基、雜 環、芳基、雜芳基、芳炫基、炫醯基、院氧幾基、胺曱醯 156398.doc -76- 201202220
基及經取代之磺醯基。 本發明化合物包括Ilk之醫藥學上可接受之鹽以及其光 學純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。 在第二態樣之第二十五實施例中，化合物具有式Ilk， 其中A'為 或 ΛΧΧ Η 在第二態樣之第二十六實施例中，化合物具有式Π1:
其中： 各Xb及Xe獨立地為C或Ν ; 各R選自由以下組成之群：側氧基、、—CM、
N〇2、_素、Cl至Cl2烷基、〇〗至(：12雜烷基、環烧 基、雜環、芳基、雜芳基、芳院基、烧氧基、院氧叛 基、烧醯基、胺甲酿基、經取代之續酿基、續酸根、 項醢胺及胺基；且 s為 0、1、2 或 3。 本發明化合物包括Π1之醫藥學上可接受之鹽以及其光學 純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。 在第〜樣之第_十七實施例中，化合物具有式⑴，其 I56398.doc •77- 201202220 乂( Η 中Α'為 η 或 在第二態樣之第二十八實施例中，化合物具有式Ilm
，其中 X及X’各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、_CH2_、 -CH2-CH2-、-CH=CH-、-0·、各、-S(O)卜2-、-CH20-、 -CH2S·、-(：Η28(0)〗_2-及-CHzi^R1)-，其中 R1選自由以下組 成之群：氫、（^至心烷基、（^至（：8雜烷基、環烷基、雜 環、芳基、雜芳基、芳烧基、院醯基、烧氧羰基、胺甲酿 基及經取代之磺醯基。 本發明化合物包括Ilm之醫藥學上可接受之鹽以及其光 學純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。 在第二態樣之第二十土實施例中，化合物具有式IIm， 其中A•為1(或1众。 在第二態樣之第三十實施例中，化合物具有式Πη:
Rd 、:i 各Xb&Xe獨立地為C或N ; 其中： 156398.doc -78 201202220
Xbl為N或Ο ;且 xb2為 s(o)2或 c(o)» 本發明化合物包括Iln之醫藥學上可接受之鹽以及其光 學純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。 在第二態樣之第三十二實施例中，化合物具有sIIn， -/χ 其中A’為ΙΓ^或ΙΓ^"。 ·
在第一態樣之第三十二實施例中，化合物具有式Ho :
CH2-CH2-、-CH=CH-、-〇-、-S-、-SCO)!。-、-CH2〇-、 -CH2S-、-CH2S(0)丨.2-及-CHzl^R1)-，其中R丨選自由以下組 X及X’各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、_CH2_、
成之群：氫、（^至^烷基、（^至匕雜烷基、環烷基、雜 環、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯 基及經取代之磺醯基。 本發明化合物包括11〇之醫藥學上可接受之鹽以及其光 學純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。 在第二態樣之第三十三實施例中，化合物具有式Π0， -/1 其中Α·為！1人或ΙΓ^^。 在第二態樣之第三十四實施例中，化合物具有式Πρ : 156398.doc 201202220
各Xb&Xe獨立地為c或N ; Xbl為N或Ο ;且 xb2為 s(o)2或 C(O)。
本發明化合物包括lip之醫藥學上可接受之鹽以及其光 學純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。 在第二態樣之第三十五實施例中 其中A'為
化合物具有式lip， 在第一態樣之第二十六實施例中，化合物具有式Hq :
X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、_CH2_、 -CH2-CH2-、-CH=CH-、-〇-、-s-、-s(0)】.2-、-CH2〇-、 -CH2S-、-CHACOw及-CH2N(Ri)·，其中r丨選自由以下組 成之群：氫、Cl至Cs烧基、CdC8雜烷基、環炫基、雜 環、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺曱酿 基及經取代之磺醯基。 本發明化合物包括Ilq之醫藥學上可接受之鹽以及其光 156398.doc •80· 201202220 學純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。 在第二態樣之第二N十七實施例中，化合物具有式。只， 其中Α’為 Η 或 Η 在本發明之第三態樣中，化合物具有式Ιπ :
Rf Α·選自由以下組成之群：單鍵、 Η 其中 ΗΝ- -Λ
Η :且 及 各Xe獨立地為C或Ν。 本發明化合物包括ΠΙ之醫藥學上可接受之鹽以及其光學 純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。 予 三態樣^:實施例中，化合物具有式工11,其中A, 為 在第一態樣之第二實施例中，化合物具有式ma: 156398.doc -81 - 201202220
-CH2S(0)丨-2·及-CH^R1)-，其中r1選自由以下組成之群 氫、（^至（：8烧基、Ci至cs雜烧基、環燒基、雜環、芳其 雜芳基、芳炫•基、烧醯基、烧氧幾基、胺甲醯基及經取代 之磺醯基。 本發明化合物包括Ilia之醫藥學上可接受之鹽以及其光 學純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。 在第三態樣之第三實施例中，化合物具有式IIIa，其中 A，為
在第三態樣之第四實施例中 ，化合物具有式Illb :
各Xb獨立地為C或N。 156398.doc -82- 201202220 本發明化合物包括Illb之醫藥學上可接受之鹽以及其光 學純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。
在第三態樣之第五實施例中，化合物具有式Illb，其中 在第三態樣之第六實施例中，化合物具有式IIIc :
(Ra)r (Ra)r
CH2-CH2-、-CH=CH-、-Ο-、-s-、-s(0)卜2-、-CH20-、 -CH2S-、-CH2S(0)丨_2-及，其中Ri選自由以下組 x及x'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、_ch2_、 成之群：氫、（^至。8烷基、（^至仏雜烷基、環烷基、雜
環、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯 基及經取代之磺醯基。 本發明化合物包括IIIc之醫藥學上可接受之鹽以及其光 學純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。 在第三態樣之第七實施例中
化合物具有式IIIc，其中 在第三態樣之第八實施例中，化合物具有式IIId : 156398.doc •83- 201202220
本發明化合物包括Illd之醫藥學上可接受之鹽以及其光 學純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。 在第二態樣之第九貫施例中’化合物具有式Hie :
，其中 X及χι各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、-CH2_、 -CH2-CH2·、-CH=CH-、-〇_、-s_、_S(0)1 2CH2〇-、 -CHe-、-CH2S(〇)丨-2_及_CH2N(R丨）_，其中R1選自由以下組 成之群：&、c丨至c8烷基、ClJLC8雜烷基、環烷基、雜 衰芳基雜芳基、芳烧基、烧醯基、烧氧幾基、胺甲酿 基及經取代之磺醯基。 本發明化合物包括胁之醫藥學上可接受之鹽以及其光 學純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。 在第三態樣之第十實施例中，化合物具有式Illf : 156398.doc •84· 201202220
本發明化合物包括mf之醫藥學上可接受之鹽以及其光 學純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。
在第三態樣之第十一實施例中，化合物具有式111§:
-CH2-CH2-、-CH=CH-、-Ο-、-s-、_s(〇)i 2-、_CH2〇_ -ch2s-、-ch2s(〇)1_2-及_Ch2N(R1)_，其中R]選自由以下組 成之群.氫、（：〗至（：8烷基、（：！至(：8雜烷基、環烷基、雜 裱、芳基、雜芳基、芳烷基'烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯 基及經取代之磺醯基。 本發明化合物包括mg之醫藥學上可接受之鹽以及其光 學純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。 在第二態樣之第十二實施例中，化合物具有式nih : 156398.doc -85- 201202220
Rf 其中各 本發明化合物包括IIIh之醫藥學上可接受之鹽以及其光 學純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。 在第三昃樣之第十欠實施例中，化合物具有式 中 a，為 在第三態樣之第十四實施例中’化合物具有式lni:
X及X·各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、_CH2-、 -CH2-CH2-、-CH=CH-、-0_、-S-、-SWw、-CH20-、 -CH2S-、-CH2S(0)丨-2-及-CH2N(Ri)-，其中R丨選自由以下組 成之群：氫、（^至。烷基、（^至（:8雜烷基、環烷基、雜 環、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯 基及經取代之磺醯基。 156398.doc • 86 - 201202220 本發明化合物包括mi之醫藥學上可接受之鹽以及其光 學純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。 在第，N樣之第實施例中’化合物具有式Illi，其 中 A，為 i%
在第三態樣之第十六實施例中’化合物具有式Illj :
本發明化合4勿包括mj之醫藥學上可接受之鹽以及其光 學純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。
在第三態樣之第十七實施例中，化合物具有式lnk :
X
，其中 X及X，各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、_CH2·、 -CH2-CH2-、-CH=CH-、-Ο-、-S_、_s(〇)i 2_、_Ch2〇、 156398.doc -87- 201202220 -CH2S-、-CH2S(0)1.2·及-CHz^R1)-，其中 R1選自由以下組 成之群：氫、（^至^烷基、（^至^雜烷基、環烷基、雜 環、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺曱醯 基及經取代之磺醯基。 本發明化合物包括IIIk之醫藥學上可接受之鹽以及其光 學純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。 在第三態樣之第十八實施例中，化合物具有式ΠΙ1 :
本發明化合物包括ΠΙ1之醫藥學上可接受之鹽以及 學純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。 在第三態樣之第十九實施例中，化合物具有式服：
X及X'各獨立地選自由以下組 、 拜.一鍵、-CH2-、 I56398.doc -88- 201202220 -CH2-CH2- ' -CH=CH- ' -O- ' -s- ' -S(〇),.2- . -CH20- χ -CH2S-、-CH2S(0)丨-2-及-Ci^NCR1)- ’其中r丨選自由以下組 成之群：氫、Cl至Cs烷基、C!至cs雜烷基、環烷基、雜 環、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺曱醯 基及經取代之磺醯基。 本發明化合物包括Illm之醫藥學上可接受之鹽以及其光 學純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。 在第二態樣之第二十貫施例中’化合物具有式IIIn :
各Xb獨立地為C或N。 其中 本發明化合物包括mn之醫藥學上可接受之鹽以及其光 學純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。 在第三態樣之第二十一實施例中 〇 A合物具有式ΠΙη’ 其中Α，為！τ\戈 化合物具有式ΙΙΙο : 在第三態樣之第二十二實施例中 156398.doc -89- 201202220
其中 x及χ·各獨立地選自由以下組成之群：_鍵、_Ch2 、 -CH2-CH2-、-CH=CH-、-〇-、-S-、4(0), 2_、-Ch2〇_、 -CH2s-、-CH2S(0)丨·2-及_CH2N(Ri)_，其中汉丨選自由以下組 成之群：氫、（^至(:8烷基、（：丨至心雜烷基、環烷基、雜 %芳基、雜芳基、芳烧基、烧醯基、燒氧幾基、胺甲醯 基及經取代之磺醯基。 本發明化合物包括m〇之醫藥學上可接受之鹽以及其光 學純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。 在第三態^之第二N*^實施例中，化合物具有式m〇, 直ΦΛ4 乂又1众 其中A'為 Η 或 ^ 在第三態樣之第：十四實施例中，化合物具有式Illp:
156398.doc -90· 201202220 本發明化合物包括IIIp之醫藥學上可接受之鹽以及其光 學純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。 在第三態樣之第二十五實施例中，化合物具有式叫：
X及X’各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、偶、 •ch2-CH2_、_CH=CH_、·〇…s_、都）丨 2· ch 、、 •ch2s-、-ch2S(0)i 2_A_CH2N(Rl)_，其中 Ri選自由以下组 t之群UdM基、ClW雜燒基、環燒基、雜 衣芳基雜方基、芳烧基、炫酿基、燒氧幾基、胺甲酿 基及經取代之磺醯基。 - 本發明化合物包括IIIq之醫藥學上可接受之鹽以及 學純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。、 在本發明之第四態樣中，化合物具有式IV :
A選自由以下組成之群：單鍵 156398.doc -91 · 201202220
N
~(/ N 各xb及Xe獨立地為c或N。 本發明化合物包括IV之醫藥學上可接受之鹽以及其光學 純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。 為 Η 或 在^四態樣實施例中，化合物具有式IV，其中A, 在第四態樣之第二實施例中，化合物具有式IVa:
X及X·各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、_CH2·、 -CH2-CH2-、-CH=CH-、-〇-、-S-、4(0),-2-、-CH20·、 -CH2S-、-CH2S(0)卜2-及-CI^NCR1)-，其中R1選自由以下組 成之群：氫、C^CS烧基、C!至cs雜烧基、環烧基、雜 環、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺曱醯 基及經取代之項醯基。 本發明化合物包括IVa之醫藥學上可接受之鹽以及其光 學純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。 在第四態樣之第三實施例中’化合物具有式;IVa，其中 156398.doc -92- ,1¾ 201202220 A’為
且 各X C獨立地為C或N，其限制條件為至多兩個x c為N。 本發明化合物包括V之醫藥學上可接受之鹽以及其光學 純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。 在第五態樣之第一實施例中，化合物具有式V，其中a，
為UA
在第五態樣之第二實施例中’化合物具有式Va : X
其中 156398.doc • 93· X· 201202220 X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、 、_s(〇)i-2-、-CH2〇_、 -CH2-CH2-、-CH=CH-、-0-、-S- -ch2s-、-及-CH2N(Ri)-，其中Rj選自由以下組 成之群：氫、C〗至C8烷基、（^至（：8雜烷基、環烷基、雜 環、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯 基及經取代之磺醯基。 本發明化合物包括Va之醫藥學上可接受之鹽以及其光學 純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。
在第五態樣之第三實施例中，化合物具有式Va，其中A, 在第五態樣之第四實施例中，化合物具有式Vb :
’其中 各xhi立地為C或N。 本發明化合物包括Vb之醫藥學上可接受之鹽以及其光學 純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。
在第五態樣之第五實施例中，化合物具有式Vb，其中八， 在第五態樣之第六實施例中，化合物具有式Vc : 156398.doc -94- 201202220
X及X'各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、_CH2·、 -CH2-CH2-、_CH=CH-、-Ο-、-S-、-s(0)卜2-、-CH2〇·、 -CH2S-、-CH2S(〇)丨_2_及，其中 R1選自由以下組
成之群：氫、（^至^烷基、（^至匕雜烷基、環烷基、雜 ^基、雜芳基、芳烧基、烧醯基、烧氧叛基、胺甲醯 基及經取代之磺醯基。 本發明化合物包括Vc之醫藥學上可接受之鹽以及其光學 純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。 為 在第五態樣之第七實施例中，化合物具有式VC， 其中A，
在第五態樣之第八實施例中’化合物具有式V d :
本發明化合物包括Vd之醫藥學上可接受之鹽以及其光學 純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。 予 在第五態樣之第九實施例中，化合物具有式Ve ·· 156398.doc _ 〇« _ 201202220 ΛΛ
X及Χ·各獨立地選自由以下組成之群：一鍵 -CH2-CH2-、-CH=CH-、-Ο-、-S-、-S(0)N2_、 其中 -CH2-、 ch2o-、 -CH2S-、-CH2S(0)丨-2-及-CHzl^R1)- ’其中R丨選自由以下組
成之群：氫、（:丨至匕烷基、（^至(：8雜烷基、環烷基、雜 環、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧羰基、胺甲醯 基及經取代之磺醯基。 本發明化合物包括Ve之醫藥學上可接受之鹽以及其光學 純對映異構體、外消旋體或非對映異構混合物。
在本發明之第六態樣中，在第二至第五態樣中任一者之 任何化合物中，RC、Rd、各獨立地選自由氫、^至 cs烧基及C|至C8雜院基組成之群，其中 各雜原子若存在時獨立地為N、〇或s， 以心情況接合形成4至8員雜環，該雜環視情況與另 一 3至6員雜環稠合，且 R與尺〜見情況接合形成4至8員雜環，該雜環視情況與另 一 3至ό員雜環稠合。 、 在第〜態樣之第-實施例中，{與^或心Rf接合形 4至8員雜環，該雜環視情況與另_3至6員雜環稠合。° 在第六態樣之第二實施例中，『與^及^與^兩者皆 合形成4至8員雜環’該雜環視情況與另一⑴員雜環 156398.doc •96- 201202220 合。 在本發月之第七態樣中’若在本發明任何其他態樣中存 在則各 R 獨立地為 _CN、-〇CHF2、-0CF3、-CF3 或-F。 在本發明之第八態樣中，若在任何其他態樣之任何化合 物中存在，則γ及γ，中之一者為N。 在第八態樣之第一實施例中，丫及¥，皆為N。 在本發明之第九態樣中，任何先前態樣中之Z及Z1皆各 為1-3個胺基酸。 在第九態樣之第一實施例中，胺基酸為D組態。 在本發明之第十態樣中，任何先前態樣中之Z及Z1皆各 獨 f 地選自由- (CR42)t-R8、_u-(CR42)t-R8 及-[ihcrSvnrWcrM&u. (CH42)t-〇-(CR42；)t_R8組成之群。 在第十態樣之第一實施例中，2及ζ，皆為qUjCR'k NR、CR42)t]u-U-(CR42)t-NR7-(CR42)t-R8。 在第十態樣之第二實施例中，2：及Ζι中之一者或兩者為 •U_(CR42)t_NR5-(CR42)t-U-(CR42)t-NR7-(CR42)t-R8。 在第十態樣之第三實施例中，Z及Z，中之一者或兩者為 -U-(CR42)t-NR7-(CR42)rR8。 在第十態樣之第四實施例中’ z及Z，中之一者或兩者為 -[C(0)-(CR42)t-NR5-(CR42)t]u-U-(CR42)t-NR7-(CR42)t_R8。 在第十態樣之第五實施例中，Z及Z，中之一者或兩者為 -C(〇HCR42)t-NR5-(cR42)t-U-(CR42)t-NR7-(CR42)t-R8。 在第十態樣之第六實施例中，Z及Z，中之一者或兩者為 156398.doc -97- 201202220 -[C(0)-(CR42)t-NR5-(CR42)t]u-C(0)-(CR42)t-NR7-(CR42)t. R8。 在第十態樣之第七實施例中，z及z'中之一者或兩者為 C(〇HCR42)t-NR5-(CR42)t-C(0)-(CR42)t-NR7-(CR42)t_R8。 在第十態樣之第八實施例中，Z及Z·中之一者或兩者為 -C(〇HCR42)t-NR7-(CR42)t-R8。 在第十態樣之第九實施例中，Z及Z·中之一者或兩者為 C(0)-(CR42)n-NR7-(CR42)n-C(0)-R81。 在第十態樣之第十實施例中，Z及Z，中之一者或兩者為 -C(0)-(CR42)n-NR7-C(0)-R81。 在第十態樣之第十一實施例中，z及Z’中之一者或兩者 為-C(0)-(CR42)n-NR7-(CR42)n-C(0)-0-R81。 在第十態樣之第十二實施例中，2及Z，中之一者或兩者 為-C(0)-(CR42)n-NR7-C(0)-0-R8 丨。 在第十態樣之第十三實施例中’ Z及Z，中之一者或兩者 為-U-(CR42)t-R8 〇 在第十態樣之第十四實施例中，Z及Z，中之一者或兩者 為-c(o)-(cr42w。 在第十態樣之第十五實施例中，2及z，中之一者或兩者 在第十態樣之第十六實施例中，Z及Z，中之一者或兩者 在第十態樣之第十七實施例中，Z及Z'中之一者或兩者 為-c(〇HCR42)t_NR5_(CR42) _c(〇) (cr42) _〇 (cr42) _r8。 i56398.doc 201202220 在第十態樣之第十八實施例中，z及z，中之一者或兩者 為-U-(CR42)t-〇-(CR42W。 在第十四態樣中，提供式¥1化合物： (R3)r
A’選自由以下組成之群：單鍵、_(CR2)n-C(0)-(CR2)p-、 -(CR2)n-0-(CR2)p-、-(CR2)n-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n· S(0)k-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-C(0)-N(RN)-(CR2)p-、 -(CR2)n-N(RN)-C(0)-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)„-C(0)-〇-(CR2)P-、-(CR2)n-N(RN)-S(0)k-N(RN)-(CR2)p-及-(CR2)n-N(RN)-C(0)-0-(CR2)p-及選自由以下組成之群之雜芳
，其中 156398.doc •99· 201202220 X1 為 CH2、NH、0或 s， Y1、Y2及Z1各獨立地為CH或N， X2 為 NH、Ο 或 S， V 為-CH2-CH2-、-CH=CH-、-N=CH-、-(CH2)a-N(RN)_ (CH2)b-或-(CH2)a-〇-(CH2)b-，其中 a及 b獨立地為 〇、 1、2或3，其限制條件為a及b不同時為〇， /=<^Vy2 視情況包括1或2個氮作為苯基殘基上之 雜原子， 雜芳基之碳各獨立地視情況經選自由以下組成之群的 取代基取代：齒素、-OH、-CN、-N〇2、自素、Ci 至C!2烧基、Ci至C12雜烧基、環烧基、雜環、芳 基、雜芳基、芳烧基、院氧基、院氧羰基、烧醯 基、胺甲醯基、經取代之續醯基、續酸根、續酿胺 及胺基， 雜方基之氮》右存在時各獨立地視情況經選自由以下組 成之群的取代基取代：-OH、C丨至C12烷基、（:丨至 Cu雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、芳燒 基、烧氧基、烧氧羰基、烧醯基、胺甲醯基、經取 代之磺醯基、磺酸根及磺醯胺， a及b獨立地為1、2或3， c及d獨立地為1或2， η及p獨立地為〇、1、2或3， k為〇、1或2， 156398.doc •100- 201202220 鹵素、-OH、 C!至Ci2雜烧 芳烷基、烧氧 經取代之磺醯 OH、（：,至(：12 各R獨立地選自由以下組成之群：氫 -CN ' ·Ν〇2、鹵素、（^至（：12 烷基 基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基 基、烧氧幾基、烧醒基、胺曱酿基 基、磺酸根、磺醯胺及胺基， 各rn獨立地選自由以下組成之群：氫 烷基、C】至c12雜烧基、環院基、雜環、芳基、雜 芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醒基、胺甲 醯基、經取代之磺醯基、磺酸根及磺醯胺，且 其中B可連接至A’任2則，因此在Αι為'之實例
中’ W-B-A，可為 、N'H或 B及B’各獨立地為4至8員if，該環可為芳基、雜芳基、 環院基或雜環，其中各雜原子若存在時獨立地為N、 Ο或S，且其中8或8，中之至少一者為芳族； 各Ra獨立地選自由以下組成之群：_〇H、_CN、_n〇2、 鹵素、（^至匕2烷基、（^至（：12雜烷基、環烷基、雜 環、芳基、雜芳基、芳院基、院氧基、烧氧幾基、烧 醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸根、磺醯胺 及胺基，且若B或B1不為芳族，則其亦可經一或多個 側氧基取代； 各r獨立地為〇、1、2或3 ; 156398.doc • 101 · 201202220
-(CR2)n-S(0)k-N(RN)-(CR2)p-Cy ' -(CR2)„-C(0)-N(Rn)-(CR2)P-Cy、-(CR2)n-C(0)-(CR2)p-Cy、-(CR2)n-N(RN)-S(0)k-(CR2)p-Cy 、 -(CR2)n-N(RN)-C(0)-(CR2)p-Cy 、 -(CR2)n-S(0)k-N(RN)-(CR2)p- 、 -(CR2)n-C(0)-N(RN)- (CR2)P- ' -(CR2)„-C(0)-(CR2)p- ' -(CR2)n-N(RN)-S(0)k-(CR2)P-及-(CR2)n-N(RN)-C(0)-(CR2)p-，其中： X丨為 CH2、NH、〇或 S， Y1、Y2及Z1各獨立地為CH或N， X2 為 NH、O 或 S， V^-CH2-CH2- ^ -CH=CH- ^ -N=CH- ^ -(CH2)a-N(RN). (CH2)b·或·(CUKHOb·，其中a及b獨立地為〇、 或3 ’其限制條件為a及b不同時為〇， 「/ Χ又視情況包括1或2個氮作為苯基殘基上之 156398.doc •102· 201202220 雜原子， η及p獨立地為〇、1、2或3， k為0、1或2， 各R獨立地選自由以下組成之群··氫、函素' _〇H、 -CN、-N〇2、南素、（：丨至C〗2烷基、（:丨至C12雜烷 基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧 基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯 φ 基、磺酸根、磺醯胺及胺基， 各RN獨立地選自由以下組成之群：氫、_〇H、C丨至C丨2 烷基、（^至匚!2雜烧基、環烷基、雜環、芳基、雜 芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲 醯基、經取代之確醯基、確酸根及續酿胺， W視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取 代·· -OH、-CN、-N〇2、i| 素、C!至 C12垸基、〇^至 C!2雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、芳烷 ® 基、烧氧基、烧氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取 代之續醢基、續酸根、項醯胺及胺基， w與環B1可經由B’上之碳或氮原子連接，且 Cy為單環、雙環或三環5至12員環烷基、雜環、芳基 或雜芳基，其中至多3個雜原子獨立地為n、8或 〇，且其視情況經一或多個選自由以下組成之群的 取代基取代：-OH、-CN、-N02、_ 素、CliCi2烧 基、C!至Cu雜烧基、環烧基、雜環、芳基、雜芳 基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲酿 156398.doc -103- 201202220 基、經取代之磺醯基、磺酸根、磺醯胺及胺基； 各RC、Rd、Re&Rf獨立地選自由以下組成之群：氫、c丨 至c：8烷基、（^至^雜烷基、芳烷基及4至8員環，該環 可為環烷基、雜環、雜芳基或芳基，其中 各雜原子若存在時獨立地為N、〇或s， 各Re、Rd、^及！^可視情況經(^至^烷基、^至^雜 烷基、芳烷基或4至8員環取代，該環可為環烷基、 雜環、雜芳基或芳基且其中各雜原子若存在時獨立 地為N、〇或S， _Rd視情況接合形成4至8員雜環，該雜環視情況與 另一3至5員雜環或雜芳環稠合，且 ❻作情況接合形成4至8員雜環，該雜環視情況與 另一 3至5員雜環或雜芳環稠合； γ及γ各獨立地為碳或氮；且 z及z’獨立地選自由以下組成之群：氫、^至⑽基、 匸〗至<：8雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、芳烷 基、I-3個胺基 (CR2)t-NR'(CR42)t-R8、-仏㈣士以及仰似、乂_ NR -(CR42)t]u-U-(CR42)t-〇_(CR42) _R8，其中 u選自由-c(0)_、_c(s)_&_s(〇)2 組成之群， 各R4、R5及R7獨立地選自由以下組成之群：氮、q 至Ce烷基、Cl至Cs雜烷基、環烷基、雜環、芳 基、雜芳基及芳烷基， R8選自由以下組成之群：氫、C丨至燒基、C丨至c8 156398.doc •104- 201202220 雜烧基、環炫•基、雜環、芳其 方基、雜芳基、芳院 基、-c(〇)-R81、_C(S)-R81、<叫、_c(〇) N-R^、-S(0)2-I^ 及 _s(0)^R8l2，其中各 R81 係獨立地選自由以下組成之雜^ · 砰.虱、^至匕烧 基、C丨至C8雜烷基、環烷基、雜 雜裱、芳基、雜芳 基及芳烧基，
R7與R8視情況一起形成4至7員環， 各t獨立地為〇、1 、2、3或4，且 u為0、1或2。 一般合成 以下流程例示一些用於製備本發明所包括之化合物及其 類似物的合成途徑。熟習此項技術者應瞭解，亦可使用替 代途徑來實現相同及類似官能化中間物及目標分子。用於 指定轉化之替代試劑亦為可能的。 本申請案全文中使用以下縮寫： ACN 乙腈 aq 水溶液 Bn 苄基 BnOH 苄醇 Boc 苐三丁氧幾基 DCE —氮乙烧 DCM 二氯曱烷 DIEA(DIPEA) 二異丙基乙胺 DMA 二曱基乙醯胺 156398.doc -105- 201202220 DME 1，2-二甲氧基乙烷 DMF 愚#-二曱基曱醯胺 DMSO 二甲亞砜 DMTMM 氯化4-(4,6-二曱氧基-l,3,5-三嗪-2-基）-4-甲基嗎啉鏽 DPPA 二苯基磷醯基疊氮化物 DTT 二硫蘇糖醇 EDC 乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 EDC1 1-乙基-3-[3-(二甲基胺基）丙基]碳 化二亞胺鹽酸鹽 EDTA 乙二胺四乙酸 ESI 電喷霧電離 Et3N，TEA 三乙胺 EtOAc，EtAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 g 公克 h 小時 HBTU 六氣^酸0 -苯并二β坐-1 -基-Ν,Ν，Ν、Ν'-四甲錁 HOBt 1-羥基苯并三唑 ic5〇 造成所量測活性減小50%之抑制劑 濃度 LAH 氫化鋰鋁 LDA 二異丙基胺基鋰 156398.doc -106- 201202220
LCMS 液相層析質譜分析 Mel 蛾代曱烷 MeOH 甲醇 min 分鐘 mmol 毫莫耳 NMM 4-甲基嗎啉 NMP N -甲基0比11 各。定酮 PG 保護基 PTT 苯基三甲基三溴化物 Py 0比。定 rt 室溫 TEA 三乙胺 Tf 三氟甲烷磺酸酯 TFA 三氟乙酸 TFAA 三氟乙酸酐 THF 四氩呋喃 TLC 薄層層析 下文所用之試劑及溶劑可自諸如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee, Wisconsin, USA)之商業來源獲得。在 Bruker 400 MHz 或 500 MHz NMR 質譜儀上記錄 1H-NMR 光 譜。顯著峰以以下順序製表：多重性（s，單峰；d，雙重 峰；t，三重峰；q，四重岭；m，多重峰；br s，寬單 峰）、以赫茲（Hz)計之偶合常數及質子數。在Hewlett-Packard 1100 MSD電喷霧質譜儀上使用HP1 100 HPLC用於 156398.doc -107- 201202220 =本傳遞來進行電喷霧電離（ESI)f譜分析。質譜 量與電荷之比率形式， 口 質 含m目 離子相對豐度（括號中）或 3有以見原子同位素之M+H(或如所述m_h)離子 m/z值報導。在所有情形下，同位素圖譜與預期化學式相 對應通常，將分析物以〇. 1 mg/mL溶解於甲醇中，且5 KL與傳遞溶劑—起灌注至自⑽至15⑽道_ (灿叫掃描 之質譜儀中。所有化合物可使用乙腈/H2〇梯度（ι〇%_ 9〇%)(含0· 1 〇/〇甲酸的私〇中之乙腈）作為傳遞溶劑以正ESI模
式分析。下文提供之化合物亦可使用乙腈/H2〇中之2 mM NH4〇Ac作為傳遞溶劑以負£81模式分析。使用裝備有對掌 性 HLPC管柱（ChiralPak AD，4.6 mm><150 mm)且使用 5:95 異 丙醇-己烷作為移動相進行同溶劑溶離的Hewlett-Packard Series 1050系統測定對映異構純度。 t 使用來自Cambridge Soft Inc.之ChemDraw程式命名化合 物。
156398.doc -108 · 201202220
實例1-合成式lie化合物 流程1-1描述具有對稱及不對稱官能化末端之目標分子 及其類似物之製備。 步称 a.在 0C下’向 2-漠蔡 a(62.0 g，300 mmol)於 DCM(1 L)中之溶液中添加A1C13(44.0 g，330 mmol)及2-氣乙醢氯 (34.0 g，330 mmol)。在〇。〇下攪拌反應混合物i小時，接 著添加H2〇(500 mL)並萃取。用ΗζΟ洗滌有機層，經無水 Na2S〇4乾燥’減壓蒸發，得到go g粗產物，其藉由自丨〇% EtOAc-己炫（v/v)中再結晶純化，得到呈白色固體狀之b(2g g，36。/。產率）：4 NMR (500 MHz，CDC13) δ 8.44 (s，1H)， 8.07 (s, 1H), 8.04 (d, /=11.0 Hz, 1H), 7.84 (d, 7=8.5 Hz, 2H), 7.66 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H) ppm ； LCMS (ESI) w/z 282.9 (M+H)+。 步琢 b.向 b(28.0 g，100 mmol)於 DCM(500 mL)中之溶液 中添加 N-Boc-L-Pro-OH(24.7 g，115 mmol)及 Et3N(70.0 mL，500 mmol)且在室溫下攪拌混合物2小時。減壓濃縮混 合物’得到粗物質c，其無需進一步純化即用於下一步 驟。LC-MS (ESI) w/z 462.1 (M+H)+。 步雜c.向c(46.0 g’ 100 mmol)於曱苯（500 mL)中之溶液 中添加NH4OAc(77 g，1.0 mol)，且在ll〇°C下攪拌混合物 156398.doc -109- 201202220 隔夜，並減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析（石油醚/EtOAc l:l(v/v))純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之d(30 g， 68%產率）：LC-MS (ESI) w/z 442.1 (M+H)+ » 步驟 d·向 d(10.0 g，23.0 mmol)於無水 DME(200 mL)及等 莫耳濃度酬酸酯e中之溶液中添加PPh3(l .2 g，4.6 mmol)、 Pd(PPh3)4(1.6 g，2.3 mmol)及 2.0 M Na2C03溶液。混合物 在氬氣下回流隔夜。減壓移除有機溶劑，且用H20處理殘 餘物，用EtOAc(2x200 mL)萃取》乾燥所合併之有機相， 過濾且真空濃縮獲得殘餘物，其藉由矽膠管柱層析（石油 醚/EtOAc 3:l(v/v))純化，獲得呈黃色固體狀之f(10 g， 96%產率）。LC-MS (ESI): w/z 709.3 (M+H)+。 步親e.向f(150 mg，0.29 mmol)於二°惡烧（3 mL)中之授拌 溶液中逐滴添加4.0 N HC1於二噁烷（3 mL)中之溶液。在室 溫下攪拌混合物4小時，接著濃縮獲得微黃色固體（134 mg)，其直接用於下一步驟。將殘餘物（134 mg，0.290 mmol)懸浮於 THF(5 mL)中，且添加 DIPEA(0.32 mL)，且 隨後添加 N-曱氧幾基-L-Val-OH(l 5 1 mg，0.860 mmol)。擾 拌15分鐘後，添加HATU(328 mg，0.860 mmol)，且在室溫 下再攪拌混合物2小時，且接著濃縮。藉由製備型HPLC純 化殘餘物，獲得g(40 mg，19°/。產率）。
二嚙烷 2. HATU, DIPEA, DMF
156398.doc •110 201202220
步驟a.參看流程1 -2，向化合物3(2.0 g，4.5 mmol)於二 噁烷（25 mL)中之溶液中添加4.0 N HC1於二噁烷（25 mL)中 之溶液。在室溫下攪拌4小時後，濃縮反應混合物，且真 空乾燥殘餘物，獲得微黃色固體（2.1 g)，其未經進一步純 化即直接用於下一步驟。 步驟b·向步驟a之殘餘物（4.5 mmol)中添加DMF(25 mL)，隨後添加HATU(2.1 g，5.4 mmol)、DIPEA(3.7 mL， 22.5 mmol)及N-甲基胺基甲酸酯基-L-纈胺酸（945 mg，5.4 mmol)。在室溫下攪拌15分鐘後，向H2〇(400 mL)中緩慢添 加反應混合物。過濾所沈澱之白色固體且乾燥，獲得化合 物 6(2.2 g，98%產率）。LC-MS (ESI): m/z 499.1 (M+H)+。 步驟c·向化合物6(800 mg，1.6 mmol)、化合物7(718 mg，1.6 mmol)及NaHCO3(480 mg，5.7 mmol)於 1，2-二甲氧 基乙烧（15 mL)及H20(5 mL)中之混合物中添加 Pd(dppf)Cl2(59 mg，0.08 mmol)。在 N2 氛圍下在 80°C 下擾 拌隔夜後，濃縮反應混合物。使殘餘物分配於20%甲醇/ CHC13(100 mL)與H20(100 mL)之間。分離有機相，且再用 20%曱醇/CHC13(100 mL)萃取水相。隨後用鹽水洗滌所合 併之有機相，用無水Na2S04乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠 管柱層析（石油醚/EtOAc=15:l(v/v))純化殘餘物，獲得呈黃 156398.doc -111 - 201202220 色固體狀之化合物8(1.0居’85%產率）。1^-]^8(£81):讲/2 732.4 (M+H)+。 步称 d.向化合物 8(200 mg，0.27 mmol)於二 °惡院（3.0 mL) 中之溶液中添加4 N HC1於二噁烷（3.0 mL)中之溶液。在室 溫下授拌2小時後，濃縮反應混合物，且真空乾燥殘餘 物’以定量產率獲得鹽酸鹽，其未經進一步純化即直接用 於下一步驟。 步驟e.向該鹽（0.27 mmol)於DMF(5.0 mL)中之溶液中添 加 DIPEA(0.47 mL，2.7 mmol)，隨後添加 N，N-二曱基 _D_ 苯基甘胺酸（59 mg，0.33 mmol)及 HATU(125 mg，0.33 mmol) ^在室溫下攪拌丨小時後，使反應混合物分配於η2〇 與DCM之間。用HA及鹽水相繼洗滌有機相，用無水 Na2S〇4乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘 物，得到化合物9。LC-MS (ESI): 793.4 (M+H)+。
流程1-3 156398.doc 112- 201202220 步驟a.向化合物3(3.2 g，7.2 mmol)、雙（頻哪醇根基）二 棚（3.86 g，15.2 mmol)及 KOAc(1.85 g，18.8 mmol)於 1,4-二噁烷（100 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Ch(440 mg’ 0.6 mmol)。在N2氛圍下在80°C下攪拌3小時後，濃縮反應 混合物。以石夕膠管柱層析（石油醚/Et〇Ac=2/l(v/v))純化殘 餘物，獲得呈白色固體狀之化合物g ’ 80°/〇產率）。 LC-MS (ESI): m/z 490.3 (M+H)+。 步驟b.向化合物11(626 mg’ 1.27 mmol)、化合物12(570 mg，1.27 mmol)及NaHCO3(420 mg，4.99 mmol)於 1，2-二甲 氧基乙烷（30 mL)及H2O(10 mL)中之混合物中添加 Pd(dppf)Cl2(139 mg，0.19 mmol)。在 N2 氛圍下在 80°C 下授: 拌隔夜後，濃縮反應混合物。使殘餘物分配於20%甲醇 /CHC13(100 mL)與 H20(100 mL)之間。再用 20% 曱醇 /CHC13(100 mL)萃取水相。隨後用鹽水洗滌所合併之有機 相，用無水Na2S04乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析 (石油醚/EtOAc=2/l(v/v))純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀 之化合物 13(635 mg，68%產率）。LC-MS (ESI): w/z 732.4 (M+H)+。 步称c.向化合物13(200 mg，0.27 mmol)於二°惡烧（3 ·0 mL)中之溶液中添加4 N HC1於二噁烷（3.0 mL)中之溶液。 在室溫下攪拌2小時後，濃縮反應混合物，且真空乾燥殘 餘物，以定量產率獲得化合物14之鹽酸鹽，其未經進一步 純化即直接用於下一步驟。 步驟d.向該鹽（0.27 mmol)於DMF(5.0 mL)中之溶液中添 156398.doc -113- 201202220 加 DIPEA(0.47 mL，2.7 mmol)，隨後添加 N，N-二甲基-D-苯基甘胺酸（59 mg，0·33 mmol)及 HATU(125 mg ’ 0.33 mmol)。在室溫下攪拌1小時後’使反應混合物分配於H20 與DCM之間。隨後用H20及鹽水洗滌有機相，用無水 Na2S04乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘 物，得到化合物 15。LC-MS (ESI): m/z 793 ·4 (M+H)+。 》>-<戈 Pd(dppf)Cl2， KOAc,二噁烷
Pd(dppf)Cl2，NaHC〇3，DME/H2〇 1
實例2-合成式Ille化合物 步驟a.參看流程2-1，向化合物1(5.05 g ’ 13·8 mmol)、 雙（頻哪醇根基）二硼（7.1 g，27.9 mmol)及 KOAc(3.2 g ’ 32.5 mmol)於1，4-二噁烷（100 mL)中之混合物中添加 Pd(dppf)Cl2(400 mg，0.5 mmol)。在 N2 氛圍下在 80°C 下擾 拌3小時後，濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱層析（石油醚 /EtOAc=2/l(v/v))純化殘餘物，獲得呈灰色固體狀之化合物 2(3.0 g，53%產率）。LC-MS (ESI): w/z 414.2 (M+H)+。 步琢b.向化合物2(522 mg，1.26 mmol)、化合物3(500 mg，1.13 mmol)及NaHC〇3(333 mg ’ 3.96 mmol)於 1，2- — 曱 156398.doc 114- 201202220
氧基乙烷（30 mL)及H2O(10 mL)中之混合物中添加 Pd(dppf)Cl2(74 mg，0.1 mmol)。在 N2 氛圍下在 80°C 下攪拌 隔夜後，濃縮反應混合物。使殘餘物分配於20%曱醇/ CHC13(100 mL)與H20(100 mL)之間。分離有機相，且再用 20°/。甲醇/CHC13(100 mL)萃取水相。隨後用鹽水洗滌所合 併有機相，用無水Na2S04乾燥，過濾且濃縮《藉由矽膠管 柱層析（DCM/MeOH=50:l(v/v))純化殘餘物，獲得呈黃色固 體狀之化合物 4(450 mg，55%產率）。LC-MS (ESI): w/z 649.3 (M+H)+。 步称 c.向化合物 4(160 mg，0.25 mmol)於二"惡烧（2.0 mL) 中之攪拌溶液中添加4 N HC1於二°惡烧（2.0 mL)中之溶液。 在室溫下授拌3小時後，濃縮反應混合物，且真空乾燥殘 餘物，以定量產率獲得鹽酸鹽’其未經進一步純化即直接 用於下一步驟。 步驟d.向上述鹽（〇·25 mmol)於DMF(4.〇 mL)中之溶液中 添加DIPEA(0.44 mL，2.5 mmol) ’隨後添加N-甲基胺基甲 酸酯基-L-蘇胺酸（no mg，0.62 mmol)及HATU(240 mg， 0.63 mm〇1)。在室溢下攪拌1小時後’使反應混合物分配於 h2〇與觀之間。隨後用H2〇及鹽水洗蘇有機相，用無水 Na2S〇4乾燥，過滤且濃縮。藉由製備型肌⑶化殘餘 物，獲得呈白色粉末狀之化合物5。LC_MS (ESI): W/Z 767.3 (M+H)+。 156398.doc -115- 201202220
流程2-2 步驟a.參看流程2-2，向化合物2(1 · 16 g，2.32 mmol)、 化合物 6(1.40 g，3.39 mmol)及 NaHC〇3(823 mg，9.8 mmol)於1，2-二甲氧基乙烧（30 mL)及H2O(10 mL)中之混合 物中添加 Pd(dppf)Cl2(l〇3 mg，0.14 mmol)。在 N2氛圍下在 8〇°C下攪拌隔夜後，濃縮反應混合物。使殘餘物分配於 20°/〇 曱醇/CHC13(150 mL)與 H2O(150 mL)之間。再用 20% 甲 醇/CHC13(150 mL)萃取水相。隨後用鹽水洗滌所合併之有 機相，用無水NasSO4乾燥’過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層 析（石油醚/丙酮=1.5/1 (v/v))純化殘餘物，獲得呈黃色固體 狀之化合物 16(1.32 g ’ 80%產率）。LC_MS (ESI): w/z 706.4 (M+H)+。 步驟b.向化合物16(200 mg，0.28 mmol)於二。惡貌（3 〇 mL)中之溶液中添加4 N HC1於二噁烷（3.0 mL)中之溶液。 在室溫下揽拌2小時後’濃縮反應混合物，且在真空中乾 燥殘餘物’以定量產率獲得化合物17之鹽酸鹽，其直接用 於下一步驟。 156398.doc •116· 201202220 步稱c·向該鹽（0.28 mmol)於DMF(5.0 mL)中之溶液中添 加DIPEA(0.49 mL，2.8 mmol)，隨後添加N，N-二甲基 苯基甘胺酸（61 mg ’ 0.34 mmol)及 HATU(129 mg，0.34 mmol)。在室溫下擾拌1小時後，使反應混合物分配於h2〇 與DCM之間。隨後用ΗίΟ及鹽水洗滌有機相，用無水 NasSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘 物，得到化合物 18。LC-MS (ESI): w/z 767.4 (M+H)+。
流程2-3 步驟a.參看流程2-3，向化合物1(4.〇 g，10.9 mm〇i)於二 噁烷（40 mL)中之溶液中添加4 N HC1s二噁烷（4〇 mL)中之 溶液。在室溫下攪拌隔夜後，濃縮反應混合物。用DCM洗 滌殘餘物，過濾且真空乾燥，以定量產率獲得鹽酸鹽，其 未經進一步純化即用於下一步驟。 156398.doc •117· 201202220 步驟1>.向該鹽（10.9 111111〇1)於〇]^?(3〇1111〇中之溶液中添 加DIPEA(5.8 mL，33.0 mmol)，隨後添加N-甲氧羰基-L-绳 胺酸（2.1 g，12·1 mmol)及 HATU(4.6 g，12.1 mmol)。在室 溫下攪拌1小時後，使反應混合物分配於H2〇與DCM之 間。隨後用H20及鹽水洗滌有機相，用無水Na2S04乾燥’ 過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析（DCM/石油醚=4/1 (v/v))純 化殘餘物，獲得化合物19(3.0 g，65%產率）。LC_MS (ESI): w/z 423.1 (M+H)+。 步禅c.向化合物11(800 mg，1_9 mmol)、化合物19(700 mg，1.7 mmol)及NaHC〇3(561 mg，6.6 mmol)於 1，2-二曱氧 基乙烷（60 mL)及H2O(20 mL)中之混合物中添加 Pd(dppf)Cl2(183 mg，0.25 mmol)。在 N2氛圍下在 80°C 下授 拌隔夜後，濃縮反應混合物。接著使殘餘物分配於20%甲 醇/CHC13(100 mL)與 H20(100 mL)之間。再用 20% 甲醇 /CHC13(100 mL)萃取水相。隨後用鹽水洗滌所合併之有機 相，用Na2S04乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析（石 油醚/EtOAc=2/l(v/v))純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之化 合物 20(600 mg，52% 產率）。LC-MS (ESI): w/z 706.4 (M+H)+。 步称d.向化合物20(200 mg，0.28 mmol)於二°惡燒（3 ·0 mL)中之溶液中添加4 N HC1於二噁烷（3.0 mL)中之溶液。 在室溫下攪拌2小時後，濃縮反應混合物，且真空乾燥殘 餘物，以定量產率獲得化合物21之鹽酸鹽，其未經進一步 純化即直接用於下一步驟。 156398.doc •118- 201202220 步辣6.向化合物21(0.28]11111〇1)於〇]^^(5.〇1111^)中之溶液 中添加 DIPEA(0.49 mL，2·8 mmol)，隨後添加 N，N-二甲 基-D-苯基甘胺酸（64 mg，0.36 mmol)及 HATU(129 mg， 0.34 mmol)。在室溫下攪拌1小時後，使反應混合物分配於 H20與DCM之間。用H20及鹽水相繼洗滌有機相，用無水 Na2S04乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘 物，得到化合物 22。LC-MS (ESI): m/z 767.4 (M+H)+。
流程2-4 步驟a.在室溫、N2氛圍下，向化合物74(510 mg，1.09 mmol)、化合物 138(300 mg，0.68 mmol)、NaHC03(228 mg，2.72 mmol)於 1,2-二曱氧基乙烷（20 mL)及 H20(5 mL) 中之混合物中添加 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(lll mg，0.140 mmol)。在仏氛圍下在80°C下攪拌隔夜後，濃縮反應混合 物且用EtOAc(100 mL)及H20(25 mL)稀釋殘餘物。用鹽水 洗務有機相且用無水Na2S〇4乾燥。移除溶劑，且藉由石夕膠 管柱層析（石油醚/EtOAc=l/2(v/v))純化殘餘物，獲得呈黃 156398.doc -119- 201202220 色固體狀之化合物142(3 60 mg，75%產率）。LC-MS (ESI): m/z 707.4 (M+H)+。 步驟b·在室溫下，向化合物142(115 mg，0.16 mmol)於 二噁烷（2.0 mL)中之溶液中添加4 N HC1於二噁烷（2.0 mL) 中之溶液。在室溫下攪拌隔夜後，濃縮反應混合物，且真 空乾燥殘餘物，獲得鹽酸鹽，其未經進一步純化即用於下 一步驟。LC-MS (ESI) m/z 607.3 (M+H)+。 步驟c·隨後，將該鹽酸鹽溶解於DMF(2 mL)中，且向所 得混合物中添加DIEA(0.28 mL，1.6 mmol)、N-Moc-L-(四 氫-2//-哌喃-4-基）甘胺酸（41 mg，0.19 mmol)及 HATU(73 mg，0.19 mmol)。在室溫下攪拌15分鐘後，濃縮反應混合 物且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到化合物143。[(：-MS: (ESI) m/ζ 806·4 (M+H)+。 實例3-合成其他式lie化合物
B-〇 156398.doc -120- 201202220
流程3-1 步称a.參看流程3-1 ’在室溫下向化合物1(49.7 g，0.25 mol)於DMSO中之溶液中逐滴添加4〇〇/〇 HBr水溶液（0.50 mol) °在90°C下攪拌3小時後，將反應混合物傾入h2〇中， 且所得混合物保持於50〜60。(：下。藉由過濾收集黃色固 體’且在丙酮/H2〇(l/19(v/v))中再結晶2次，獲得化合物
2(50 g，87%產率）。LC-MS (ESI): m/z 212.9 (M+H)+。 步驟 b.使 2(19.0 g，80.0 mmol)及 4-溴苯·1，2-二胺（15,0 g，80.0 mm〇l)於H〇Ac(18() mL)中之混合物回流隔夜。隨 後，將反應混合物傾入冰HjO中。藉由過濾收集固體，且 藉由矽膠管柱層析純化，獲得呈一對區位異構體形式之化 合物 3及 3，（2_8 g，1〇。/。產率）。LC-MS (ESI): m/z 362.9 (M+H)+。 步驟c.在80°C、Ar氛圍下攪拌化合物3(4 8 g，5.4 mmol)、雙（頻哪醇根基）二硼（9 6 g，38 mm〇1)、乙酸鉀 156398.doc -121 - 201202220 (3.8 g，38 mmol)及 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(524 mg，0.54 mmol)於二°惡院（100 mL)中之混合物17小時。隨後，過渡 反應混合物。用EtOAc(50 mLx3)洗滌濾餅若干次。用H20 洗滌濾液，且用無水Na2S04乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠 管柱層析（PE/丙酮=10:l(v/v))純化殘餘物，獲得呈一對區 位異構體形式之化合物4及4’（2.2 g，89%產率）。LC-MS (ESI): m/2 459.3 (M+H)+ » (亦分離相應蝴酸，且用作下一 步驟之活性中間物）。 步驟d·在80°C、Ar氛圍下攪拌化合物4及4’（1.0 g，2.2 mmol)、（<S)-2-(5-蛾-1H-咪唑-2-基）°比洛咬-1-甲酸第三丁酯 (2.0 g，5.4 mmol)、碳酸氫鈉（1.5 g，18 mmol)及 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(427 mg，0.44 mmol)於 DME/H20(3/1(v/v)) (80 mL)中之混合物17小時。隨後，濃縮反應混合物，且 用EtOAc(100 mL)稀釋殘餘物》用鹽水洗滌有機層，且用 無水Na2S04乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析（ΡΕ/丙 酮=10:l(v/v))純化殘餘物，獲得呈一對區位異構體形式之 化合物 5及 5，（590 mg，40%產率）。LC-MS (ESI): m/z 677.3 (M+H)+。 步驟e.在室溫下攪拌化合物5及5，（200 mg，0.3 mmol)於 4.0 N HC1之二噁烷溶液（10 mL)中的混合物隔夜。移除溶 劑，且真空乾燥殘餘物獲得鹽酸鹽，其未經進一步純化即 用於下一步驟。LC-MS (ESI): w/z 477.2 (M+H)+。 步驟f.隨後，將該鹽酸鹽溶解於DMF(3 mL)中，且向所 得混合物中相繼添加 Et3N(304 mg，3.0 mmol)、N-Moc-L- 156398.doc -122· 201202220
Val-OH(116 mg，0.66 mmol)及 HATU(251 mg，0.66 mmol)。在室溫下攪拌2小時後，將反應混合物傾入H2O(50 mL)中，且用DCM萃取所得懸浮液若干次（20 mLx3)。合併 萃取物，用鹽水洗務，且用無水MgS〇4乾燥。移除溶劑， 且藉由製備型HPLC純化殘餘物，並獲得呈一對區位異構 體形式之化合物 6及 6,。LC-MS (ESI): m/z 791.4 (M+H)+。
步驟a.參看流程3-2，在Ar氛圍下在室溫下，向化合物 7(909 mg，1.86 mmol)、（5")-2-(5-(6-漠0比0定-3-基）0 比0各口定-1-甲酸第三丁醋（800 mg，2.04 mmol)及 NaHCO 3 (62 5 mg， 7.44 mmol)於 1,2-二甲氧基乙烷（100 mL)及 H2O(30 mL)中 之溶液中添加Pd(dppf)Cl2(152 mg，0.186 mmol)。在 Ar 氛 圍下在80°C下攪拌隔夜後，濃縮反應混合物。用 CH2C12(200 mL)稀釋殘餘物。用H20洗滌有機層，且用無 水Na2S〇4乾燥。移除溶劑，且藉由碎膠管柱層析 (DCM/MeOH=50:l(v/v))純化殘餘物，獲得化合物8(700 mg，55%產率）。LC-MS (ESI) m/z: 676.4 (M+H)+。 156398.doc -123 - 201202220 步轉b.向化合物8(2〇〇 mg，〇 296 mmol)於二嚼院（3 mL) 中之攪拌溶液中添加4 N HC1於二噁烷（3 mL)中之溶液。 在室溫下攪拌4小時後，濃縮反應混合物，且真空乾燥殘 餘物獲得鹽酸鹽，其未經進一步純化即用於下一步驟。 LC-MS (ESI) m/z: 476.2 (M+H). 〇 步驟c.隨後，將該鹽酸鹽溶解於dMF(3 mL)中，且向所 得混合物中相繼添加 DIEA(388 mg，3.0 mmol)、N-Moc-L_ Val-OH(116 mg，0.66 mmol)及 HATU(251 mg，0.66 mmol)。在室溫下攪拌2小時後，將反應混合物傾入h2O(50 mL)中’且用DCM萃取所得懸浮液若干次（20 mL><3)。合併 萃取物，用鹽水洗滌，且用無水MgS〇4乾燥。移除溶劑且 藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到化合物9。1H NMR (500 MHz, CDC13) δ 9.09 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.31-8.34 (m, 3H), 8.27-8.29 (m, 1H), 8.17-8.19 (m, 1H), 8.11-8.13 (m, 1H)S 8.07 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90-7.91 (m, 1H), 5.29-5.31 (m, 2H), 4.26-4.27 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.93- 3.95 (m, 2H), 3.68 (s, 6H), 2.60-2.62 (m, 3H), 2.32-2.33 (m, 2H), 2.15-2.28 (m, 5H), 2.10-2.11 (m, 3H), 1.00-1.02 (m,2H)，0.96-0.98 (m，6H)，0.92-0.93 (m，6H)ppm°LC-MS (ESI): w/z 790.4 (M+H)+。 156398.doc •124· 201202220
K2CO3, CH3CN
1. NaOMe, MeOH 2. NH4CI
流程3-3 步驟a.參看流程3-3，在室溫下，向i〇(45 〇 g，247
mmol)於 MeOH(500 mL)中之溶液中添加 Na〇Me(1.4 g，25 mmol)。在室溫下攪拌48小時後，向反應混合物中添加 NH4C1(13.4 g，250 mmol)且再攪拌所得混合物24小時。 移除溶劑’且真空乾燥殘餘物，得到化合物U，其未經進 一步純化即用於下一步驟。LC-MS: (ESI) w/z=l99.0 (M+H)、 步驟 b.向 11(15 g，75 mmol)於 CH3CN(500 mL)中之溶液 中添加K2C03(11.4 g，83.0 mm〇i)，隨後添加2_氟_5_硝基 苯曱醛（12.7 g，75.0 mmol)。回流12小時後，濃縮反應混 合物，且用MeOH洗滌殘餘物，獲得粗化合物12(12 g)，其 156398.doc •125- 201202220 未經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS: (ESI) w/z=330.0 (M+H)+。 步驟 c.向 12(5.0 g，15 mmol)於 MeOH(500 mL)中之溶液 中添加氯化錫（11)(14.3 g，75.0 mmol)及濃鹽酸（17 mL)。 在室溫下攪拌3.5小時後，向反應混合物中小心添加 NaHC03飽和水溶液（470 mL)。用乙酸乙酯（100 mL><3)萃取 所得混合物。合併萃取物，且用鹽水洗滌並用無水Na2S04 乾燥。移除溶劑，且真空乾燥殘餘物，獲得粗化合物 13(2.5 g)。LC-MS: (ESI) m/z=300.0 (M+H)+。 步驟 d.在 0°C下，向 13(300 mg，1.0 mmol)於濃鹽酸（0.25 mL)中之溶液中逐滴添加NaN02(76 mg，1.1 mmol)於H20(1 mL)中之溶液。在0°C下攪拌30分鐘後，將反應混合物添加 至 K2CO3(207 mg，1.5 mmol)及 Et2NH(0.11 g，1.5 mmol)於 冰H20(1 mL)中之溶液中。隨後，向混合物中添加乙醚 (100 mL)。分離有機層，用H20(15 mL)洗滌且用無水 Na2S04乾燥。移除溶劑，且真空乾燥殘餘物，獲得粗化合 物14(3 5 0 mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟。1^0 MS (ESI): w/z 384.1 (M+H)+。 步驟e.在室溫下，向化合物14(1.8 g ’ 4.7 mmol)及 LiBr(834 mg，9.6 mmol)於乙腈（10 mL)中之溶液中添加 TMSC1(782 mg，7.2 mmol)。在60°C下攪拌 15 分鐘後，使 反應混合物冷卻至室溫，且以5% NaHC03水溶液（30 mL) 處理。濃縮混合物，且用CH2C12(50 mL><3)萃取殘餘物。 合併萃取物，用鹽水洗滌，且用無水Na2S04乾燥。移除溶 156398.doc •126· 201202220 劑，且藉由矽膠管柱層析（戍烷/乙醚=l/19(v/v))純化殘餘 物，獲得化合物 15(1.0 g，59% 產率）。LC-MS: (ESI) m/z=362.9 (M+H)+。 步驟f.在Ar氛圍下在室溫下，向15(300 mg，0.82 mmol) 於二噁烷（20 mL)中之溶液中相繼添加雙（頻哪醇根基）二硼 (915 mg，3.63 mmol)、乙酸鉀（403 mg，4.12 mmol)及 Pd(dppf)Cl2(134 mg，0.160 mmol)。在Ar氛圍下在80°C 下 攪拌17小時後，用EtOAc(100 mL)稀釋反應混合物。用 H20诜滌所得混合物且用無水Na2S04乾燥。移除溶劑，且 藉由矽膠管柱層析（PE/丙酮=3/1 (v/v))純化殘餘物，得到化 合物 16(227 mg，60% 產率）。LC-MS (ESI): m/z 459·3 (M+H)+。（亦分離相應麵酸，且用作下一步驟之活性中間 物）0 步称g.在Ar氛圍下在室溫下，向16(300 mg’ 0.65 mmol) 於DME/H20(3/l(v/v); 30 mL)中之溶液中相繼添加（5)-2-(5-碘-1H-咪唑-2-基）吡咯啶-1-甲酸第三丁酯（595 mg，1.64 mmol)、NaHC03(443 mg，5.28 mmol)及 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (126 mg，0.13 mmol)。在Ar氛圍下在80°C下攪拌17小時 後，用EtOAc(150 mL)稀釋反應混合物。分離有機層，用 鹽水洗滌，且用無水Na2S04乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠 管柱層析（PE/丙酮=2/l(v/v))純化殘餘物，獲得呈微黃色固 體狀之化合物17(151 mg，34%產率）。LC-MS (ESI): m/z 677.3 (M+H)+。 步驟h.在室溫下，向化合物17(100 mg，0.15 mmol)於二 156398.doc -127- 201202220 鳴院（2 mL)中之溶液中添加4 NHC1於二敎（2 mL)中之溶 液。在至溫下攪拌隔夜後，移除溶劑，且真空乾燥殘餘物 獲得鹽酸鹽，其未經進一步純化即用於下一步驟。[「Μ (ESI): m/z 477.2 (M+H)+。 步驟i·向該鹽酸鹽於DMF(2 mL)中之溶液中添加 DIPEA(0.24 mL ’ 1.5 mmol)，隨後添加]^-：\1〇〇-1^31- 〇H(65 mg，0.37 mmol)及 HATU(141 mg，0.37 mmol)。在 室溫下攪拌30分鐘後，將反應溶液傾入H2O(50 mL)中。過 濾懸浮液且藉由製備型HPLC純化固體，得到化合物18。 !H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.69 (s, 1Η ), 8.80 (d, 2H, ^=7.5), 8.49 (s, 1H), 8.35 (d, 2H, 7=8.0), 8.24 (d, 2H, J=8.5), 8.15 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.93 (d, 2H, /=8.5), 5.30-5.26 (m, 2H), 4.25 (d, 2H, J=6.5), 4.12 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.67 (s, 6H), 2.61-2.60 (m, 2H), 2.31-2.17 (m, 6H), 2.08-2.05 (m, 2H), 1.02-0.91 (m, 12H) ppm ； LC-MS (ESI) m/z: 791.4 (M+H)+。 o o
156398.doc -128- 201202220
步驟a.參看流程3-4，在室溫下，向19(5.00 g，19.8 mmol)於CH3CN(200 mL)中之溶液中分另ij添加EDCI(9.10 g ， 47.6 mmol) 、 HOBt(l .34 g ’ 5.95 mmol)、
MeNH(OMe) HCl(2.93 g，30 mmol)及 Et3N(6.6 g，65.3 mmol)。在室溫下攪拌3小時後，濃縮反應混合物，且藉由 矽膠管柱層析（石油醚/EtOAc=5/l(v/v))純化殘餘物，獲得 呈白色固體狀之化合物20(5.1 g，87%產率）。LC-MS (ESI): w/z 295.0 (M+H)+。 步驟b.在N2氛圍下在0°C下，向化合物20(2.0 g，6.8 mmol)於THF(200 mL)中之溶液中緩慢添加3 M MeMgCl於 THF(4.5 mL)中之溶液。在0°C下攪拌1小時且接著在室溫 下攪拌1小時後，藉由添加若干滴NH4C1水溶液淬滅反應。 濃縮反應混合物，且用NaHC03水溶液（5 mL)及EtOAc(100 mL)稀釋殘餘物。用鹽水洗滌有機相且用無水Na2S04乾 燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析（石油醚/AcOEt= 10:1 (v/v))純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之化合物21(1.0 g，59%) » LC-MS (ESI): m/z 250.0 (M+H)+。 步辑c·在室溫下’向化合物21(500 mg ’ 2.0 mmol)於 HOAc(20 mL)及48% HBr水溶液（〇·5 mL)中之溶液中緩慢添 加 Br2(320 mg，2.0 mmol)於 48% HBr水溶液（0.5 mL)中之 156398.doc • 129- 201202220 溶液。在室溫下攪拌2小時後，濃縮反應混合物，且用 H2〇(l〇〇 mL)稀釋殘餘物。用EtOAc(100 mL><3)萃取混合 物。合併萃取物，且用飽和NaHCO3(30 mL><3)洗滌並用無 水Na2S04乾燥。移除溶劑，且真空乾燥殘餘物，獲得呈白 色固體狀之粗化合物22(440 mg)，其未經進一步純化即用 於下一步驟。LC-MS (ESI): m/z 327.9 (M+H)+。
步驟d.在室溫下，向化合物22(415 mg，1.26 mmol)於 CH3CN(15 mL)中之溶液中分別添加 N-Boc-L-Pro-OH(300 mg，1.36 mol)及 Et3N(382 mg，3.78 mmol)。在室溫下擾 拌2小時後，濃縮反應混合物且真空乾燥殘餘物，得到粗 化合物23(580 mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟； LC-MS (ESI): m/z 463.1 (M+H)+。 步驟e.在110 °C下攪拌化合物23(580 mg，1.25 mmol)及 NH4〇Ac(962 mg，12.5 mmol)於甲苯（25 mL)中之混合物隔 夜。濃縮反應混合物，且藉由矽膠管柱層析（石油醚 /EtOAc=9/l(v/v))純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之化合物 φ 24(400 mg，72〇/〇)。LC-MS (ESI): m/z 443.1 (M+H)+。 步驟f.在N2氛圍下，向化合物24(380 mg，0.86 mmol)、 (5>2-(5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼咮-2-基）-1Η·咪唑-2-基）0比咯。定-1-甲酸第三丁酯（378 mg，0.860 mmol)及 NaHC03(253 mg，3.01 mmol)於 1，2-二曱氧基乙烧（15 mL) 及 H20(5 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl2(35 mg，0:04 mmol)。在N2氛圍下在80°C下撥拌隔夜後，濃縮反應混合 物。用H2O(50 mL)稀釋殘餘物，且用EtOAc(50 mLx3)萃 156398.doc -130- 201202220 取。合併萃取物，且用鹽水洗滌並用無水Na2S04乾燥》移 除溶劑，且藉由石夕膠管柱層析（石油喊/EtOAc=5/2(v/v))純 化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之化合物25(550 mg ’ 95%產 率）。LC-MS (ESI): m/z 676.4 (M+H)+。
步驟g.在室溫下’向化合物26(150 mg，0.22 n^mol)於二 噁烷（2 mL)中之溶液中添加4 N HC1於二噁烷（2 mL)中之溶 液。在室溫下攪拌隔夜後，移除溶劑，且真空乾燥殘餘物 獲得鹽酸鹽，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS (ESI): m/z 476.2 (M+H)+。 步驟h.向該鹽酸鹽於DMF(2 mL)中之混合物中添加 DIPEA(0.37 mL ’ 2.3 mmol)，隨後添加1^-；\1〇〇[-\^1-OH(101 mg，0.58 mmol)及HATU(218 mg，0.58 mmol) 0 在 室溫下攪拌30分鐘後，濃縮反應混合物且藉由製備型 HPLC純化殘餘物，得到化合物26。】H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.96 (d, 2H, /=1 1.5), 7.83-7.78 (m, 4H)} 7.72 (d, 2H, 7=8.0), 5.56 (m, 1H), 5.38-5.32 (m, 2H), 4.46-4.42 (m, 1H), 4.27-4.26 (m, 1H), 4.21-4.13 (m, 2H), 3.97-3.94 (m, 1H), 3.66 (s, 6H), 2.89-2.86 (m, 1H), 2.64-2.62 (m, 2H), 2.34-2.25 (m, 3H), 2.01-1.96 (m, 2H) , 0.94-0.87 (m, 12H) ppm ; LC-MS (ESI): m/z 790.4 (M+H)+。 156398.doc -131 - 201202220
流程3-5 步驟a.參看流程3-5，向三氯乙醛（7.2 g，48 mmol)於水 (120 mL)中之混合物中添加Na2SO4(104 g)，隨後添加於濃 鹽酸水溶液（10 mL)中之4-溴苯胺（35)及於H20(100 mL)中 之NH20H.HC1(8.8 g’ 〇_13 mol)。回流1小時後，使反應混 合物冷卻至室溫。藉由過濾收集固體，且真空乾燥，獲得 呈黃色固體狀之化合物36(8.0 g，91%)。LC-MS (ESI) m/z: 243.0 (M+H)+。 步驟b.向圓底燒瓶中饋入20 mL H2S04(98%)，且使溶液 int至5 0 C。隨後，以將溫度保持於6 〇 °C與7 0 °C之間的速率 添加化合物36(4.8 g，20 mmol)。在化合物36添加完成 後’將所得混合物溫至8〇t且再攪拌1〇分鐘。冷卻混合物 至室溫且傾入冰（200 g)中。藉由過濾收集固體，用水洗滌 若干次，且真空乾燥，獲得呈橙色固體狀之化合物37(3 6 156398.doc •132· 201202220 g，80%產率）。LC-MS (ESI) m/z: 225.9 (M+H)+。 步驟c.使化合物37(1.35 g，6.0 mmol)、1-(4-漠苯基）乙 嗣（1 · 14 g，5.7 mmol)及氫氧化卸（1.02 g，18·3 mmol)於乙 醇（50 mL)中之混合物回流隔夜。濃縮反應混合物，且用 石油醚（100 mL)及水（200 mL)稀釋殘餘物。分離水相，藉 由添加1 N HC1酸化，且接著用乙酸乙酯（50 mLx3)萃取。 合併萃取物，用鹽水洗滌，且用無水Na2S04乾燥。移除溶 劑，且真空乾燥殘餘物，獲得呈紅色固體狀之粗化合物 38(1.2 g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS (ESI) m/z: 405.9 (M+H)+。 步称d.在Ar氛圍下，將裝有化合物5(1.2 g，2.95 mmol) 之燒瓶加熱至300°C持續30分鐘。接著藉由矽膠管柱層析 (石油醚/EtOAc=19:l(v/v))純化固體，獲得呈黃色固體狀之 化合物 39(160 mg，15%產率）°LC-MS (ESI) m/z: 361.9 (M+H)+。 步驟e.在Ar氛圍下在80°C下攪拌化合物39(0.11 g，0.30 mmol)、雙（頻哪醇根基）二蝴（0_34 g，1.3 mmol)、乙酸釺 (0·15 g，1.5 mmol)及 Pd(dppf)Cl2(50 mg，0.06 mmol)與二 噁烷（20 mL)之混合物隔夜。隨後，用EtOAc(100 mL)稀釋 反應混合物。用H2〇(50 mL)洗務所得混合物，且用無水 Na2S04乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析（石油醚/丙 酮=10/1卜〜)）純化殘餘物，獲得化合物40(0.12§，86%產 率）。LC-MS (ESI) w/z: 458.3 (M+H)+。（亦分離相應晒酸， 且用作下一步驟之活性中間物）。 156398.doc -133- 201202220 步驟f.在Ar氛圍下在室溫下，向化合物40(120 mg，0.26 mmol)於DME/H20(3/l(v/v) ; 24 mL)中之溶液中相繼添加 (5)-2-(5-峨-1H-咪唾-2-基）°比洛啶-1-曱酸第三丁酯（290 mg，0』0 mmol)、NaHC〇3(220 mg，2.6 mmol)及Pd(dppf) Cl2.CH2Cl2(62 mg，0.064 mmol)。在 Ar氛圍下在 80°C 下擾 拌隔夜後，用EtOAc(100 mL)稀釋反應混合物。分離有機 層，用鹽水洗滌，且用無水Na2S04乾燥。移除溶劑，且藉 由矽膠管柱層析（PE/丙酮=2/l(v/v))純化殘餘物，獲得呈黃 色固體狀之化合物17(151 mg，86%產率）。LC-MS (ESI): m/z 676.4 (M+H)、 步驟g.向化合物41(120 mg，0.18 mmol)於二噁烷（2 mL) 中之攪拌溶液中添加4 N HC1/二噁烷（2 mL)。在室溫下攪 拌隔夜後，濃縮反應混合物，且真空乾燥殘餘物’獲得鹽 酸鹽，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS (ESI): m/z 476.2 (M+H)+。 步驟h.向該鹽酸鹽於DMF(2 mL)中之混合物中添加 DIPEA(0.3 mL，1.8 mmol)，隨後添加 N-Moc-L-Val-OH(79 mg，0.45 mmol)及HATU(169 mg，0.45 mmol)。在室溫下 攪拌30分鐘後，將反應混合物緩慢傾入H20中。藉由過濾 收集固體且藉由製備型HPLC純化，得到化合物42。lH NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.96 (d, 2Η, /=9.5 Hz), 8.63 (s, 1H), 8.53 (d, 2H, J=10.0 Hz) , 8.40-8.39 (m, 3H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (d, 2H, J=13 Hz ), 5.29-5.28 (m, 2H), 4.26-4.24 (m, 2H), 4.11-4.10 (m, 2H), 3.99-3.97 (m, 2H), 3.66 (s, 156398.doc 134· 201202220 6H)，2.60 (m，2H)，2.30-2.24 (m，3H)，2.21-2.19 (m，3H)， 2.14-2.09 (m, 2H), 1.00-0.83 (ms 12H) ppm ； LC-MS (ESI) w/z: 790.4 (M+H)+。
流程3-6 步驟a.參看流程3-6，在萆溫下，向甲醇鈉（〇4 g，7 7 mmol)於甲醇（10 mL)中之溶液中添加4_甲氧基_2_确基苯甲 醛（42)(1.4 g，7.7 mmol)及 4-甲氧基苯基乙腈（1.13 g，7 7 mmol)之混合物。在室溫下攪拌5小時後，過濾反應混合 物。分別用水及95%乙醇洗滌固體，且真空乾燥，獲得呈 黃色粉末狀之化合物43 (1.82 g，77 %產率）。1h NMR (500 MHz, CDCI3) δ 7.90 (d, 7=8.5 Hz, 1H), 7.85 (s5 1H), 7.70 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.63 (d, /=9.0 Hz, 2H), 7.28 (m, 1H), 156398.doc •135· 201202220 6.98 (d，《/=9.0 Hz，2H)，3.94 (s，3H)，3.87 (s，3H) ppm。 LC-MS (ESI): m/z 311.1 (M+H)、 步驟b.在室溫下，向化合物43(15.5 g，50 mmol)於THF/ 甲醇（5/l(v/v)，240 mL)中之溶液中添加 NaBH4(2.8 g，75 mmol)。在室溫下攪拌4小時後，將反應混合物傾入冰水中 且用1 N HC1水溶液處理。用EtOAc(50 mLx2)萃取所得混 合物。合併萃取物，用鹽水洗滌，且用無水Na2S04乾燥。 移除溶劑，且真空乾燥殘餘物，獲得粗化合物44(9.8 g)， 其未經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS (ESI): m/z 335.1 (M+Na)+。 步驟c.在H2氛圍下在45°C下，攪拌化合物44(9.0 g，29 mmol)及 1〇〇/0 Pd/C(4.5 g)於 THF(240 mL)及 MeOH(60 mL)中 之混合物48小時。經CELITETM545過濾所得混合物；用 MeOH(50 mL><3)洗滌濾餅。濃縮濾液，且藉由矽膠管柱層 析（石油醚/乙酸乙酯=9:1)純化殘餘物，獲得呈白色固體狀 之化合物45(5·5g，71%產率）β1HNMR(500 MHz，CDCl3) δ 7.16 (d, 7=8.5 Hz, 2H), 6.91-6.87 (m, 3H), 6.25 (d, 7=8.5 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.41 (d, ^=11.0 Hz, 1H), 3.27 (t, 7=11.0 Hz, 1H), 3.11-3.05 (m, 1H), 2.90 (d, 7=8.0 Hz, 2H) ppm ； LC-MS (ESI): m/z 270.1 (M+H)+。 步锁11.在八1>氛圍下在270。(：〜280。(：下，攪拌化合物45(2.7 g，10 mmol)與10% Pd/C(1.4 g)之混合物3〇分鐘。藉由矽 膠管柱層析（石油醚/EtOAc=6/l(v/v))純化混合物，獲得呈 156398.doc •136- 201202220 白色固體狀之化合物46(1.8 g，68%產率）。LC-MS (ESI): w/z 266.1 (Μ+Η)+ 〇 步驟e.在-40°C下，向化合物46(0.80 g，3.0 mmol)於 CH2C12(30 mL)中之溶液中添加4 N BBr3/CH2Cl2(4.5 mL， 18 mmol)。在室溫下攪拌隔夜後，用水（30 mL)稀釋反應 混合物。用1 N NaOH水溶液處理所得混合物而將pH值調 節至8，且用EtOAc(60 mLx2)萃取。合併萃取物，用鹽水 洗滌，且用無水Na2S04乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠層析 (石油醚/EtOAc=2/l(v/v))純化殘餘物，獲得呈白色固體狀 之化合物 47(0.7 g，99%)。LC-MS (ESI): m/z 238.1 (M+H)+。 步驟f.在0°C下，向化合物47(0.82 g，3.5 mmol)及吡啶 (1.3 g，16 mmol)於 CH2C12(45 mL)中之溶液中添加 Tf20(3.6 g，13 mmol)。在室溫下攪拌30分鐘後，濃縮反 應混合物，且藉由矽膠層析（石油醚/EtOAc=10/l(v/v))純化 殘餘物，獲得呈黃色固體狀之化合物48(0.40 g，23°/〇)。 LC_MS (ESI): m/z 502.1 (M+H)+。 步驟g.在Ar氛圍下在80°C下攪拌化合物48(0.40 g，0.80 mmol)、雙（頻哪醇根基）二硼（1·〇 g，4.0 mmol)、乙酸斜 (0.55 g，5.6 mmol)及 Pd(dppf)Cl2(200 mg，0.24 mmol)與 二噁烷（20 mL)之混合物隔夜。隨後，用EtOAc(100 mL)稀 釋反應混合物。用H2O(50 mL)洗滌所得混合物，且以無水 Na2S04乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析（石油醚/丙 酮=10/1卜〜)）純化殘餘物，獲得化合物49(0.20吕，54%產 156398.doc -137- 201202220 率）。LC-MS (ESI) m/z: 458.3 (M+H)+。（亦分離相應賴酸， 且用作下一步驟之活性中間物）。 步驟h.在Ar氛圍下在室溫下，向化合物49(160 mg，0.35 mmol)於DME/H20(3/l(v/v) ; 40 mL)中之溶液中相繼添加 (*S)_2-(5-碘-1H-咪唑-2-基）吡咯啶-1-曱酸第三丁酯（388 mg，1.07 mmol)、NaHC〇3(289 mg，3.44 mmol)及 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(71 mg，0.090 mmol)。在 Ar氛圍下在 80°C下攪拌隔夜後，用EtOAc(100 mL)稀釋反應混合物。 分離有機層，用鹽水洗滌，且用無水Na2S04乾燥。移除溶 劑，且藉由矽膠管柱層析（石油醚/丙酮=2/l(v/v))純化殘餘 物，獲得呈黃色固體狀之化合物50(151 mg，64%產率）。 LC-MS (ESI): m/z 676.4 (M+H)+。 步辣i.在室溫下，向化合物50(140 mg，0.21 mmol)於二 噁烷（2 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HC1於二噁烷（2 mL)中 之溶液。在室溫下攪拌隔夜後，濃縮反應混合物，且真空 乾燥殘餘物，獲得鹽酸鹽，其未經進一步純化即用於下一 步驟。LC-MS (ESI): m/z 476.2 (M+H)+。 步驟j·向該鹽酸鹽於DMF(2 mL)中之混合物中添加 DIPEA(0.35 mL » 2.1 mmol)，隨後添加]^-6〇〇[-¥&1-OH(92 mg，0.53 mmol)及HATU(200 mg，0.530 mmol)。在 室溫下攪拌30分鐘後，將反應混合物傾入水中。藉由過濾 收集固體且藉由製備型HPLC純化，得到化合物51。巾 NMR (500 MHz，CD3OD) δ 9.29 (br，1H )，8.67-8.63 (m， 1H)，8.44-8.41 (m，1H)，8.29-8.21 (m，2H)，8.13 (s，2H)， 156398.doc -138· 201202220 8.01 (s, 2H), 5.31-5.25(m, 2H), 4.26-4.23 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.05-3.91 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.60 (m5 2H), 2.31-1.95 (m, 7H), 1.01-0.86 (m, 12H) ppm； LC-MS (ESI): m/z 790.4 (M+H)+。 OMe
Br—OMe-» TMS-=—mOH
〇β 54 CHO 57
流程3-7 步驟a.參看流程3-7，在Ar氛圍下，使化合物52(9.35 g， 50 mmol)、TMS-乙炔（7.35 g，75 mmol)、DIEA(21.0 mL， 150 mmol)、Cul(475 mg，2_50 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(3.51 g，5.0 mmol)及 PPh3(2.62 g，10.0 mmol)於無水 THF(100 mL)中之混合物回流隔夜。濃縮反應混合物，且用水（50 mL)及EtOAc(150mL)稀釋殘餘物。用鹽水洗滌有機層，且 156398.doc -139- 201202220 用無水Na2S04乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析（石 油醚/EtOAc=10/l(v/v))純化殘餘物，獲得呈黃色油狀之化 合物 53(10.0 g，98%)。LC-MS (ESI): m/z 205.1 (M+H)+。
步驟b.在室溫下，攪拌化合物53(2.4 g，11.7 mmol)及 K2C03(4.9 g，35.3 mmol)於 THF(20 mL)及 MeOH(20 mL)中 之混合物3小時》移除溶劑，且用EtOAc(150 mL)稀釋殘餘 物，用鹽水洗滌且用無水Na2S04乾燥。移除溶劑，且藉由 矽膠管柱層析（石油醚/丙酮=l〇/l(v/v))純化殘餘物’獲得 呈黃色油狀之化合物54(1.3 g，84%)。LC-MS (ESI): w/z 133.1 (M+H)+。 步驟 c.向化合物 55(25.0 g，184 mmol)於 AcOH(125 mL) 中之溶液中添加Βγ2(1 1 .〇 mL，220 mmol)。在室溫下擾拌4 小時後，過濾反應混合物。用h2o洗滌固體，且真空乾 燥，獲得呈白色固體狀之化合物56(38 g ’ 96%)。LC-MS (ESI): m/z 215.0 (M+H)+。 步驟€1.在1^2氛圍下在40°(：下，攪拌化合物54(17.9层， 83·3 mmol)、化合物 56(11.0 g，83·3 mmol)、Cul(l.59 g， 0.25 mmol)、Et3N(23.00 mL，166.6 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2 (2.95 g，4.20 mmol)及 PPh3(4.40 g，16.7 mmol)於 DMF (100 mL)中之混合物隔夜。濃縮反應混合物，且用 EtOAc(500 mL)稀釋殘餘物。用鹽水洗滌所得混合物且用 無水Na2S04乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析（石油 醚化1;0八〇=10/1(^〜)）純化殘餘物，獲得化合物57(9.8经， 45%)。LC-MS (ESI): m/z 267.1 (M+H)+。 156398.doc •140- 201202220 步驟 e.向化合物 57(5.5 g，21 mmol)於 EtOH(100 mL)中 之溶液中分別添加羥胺鹽酸鹽（1.73 g，25.0 mmol)及 NaOAc(2.05 g，25.0 mmol)。在 60°C 下授拌 2小時後，向反 應混合物中添加 K2C〇3(4.3 g，31 mmol)及 H20(15 mL)。使 所得混合物回流12小時，接著濃縮。將殘餘物溶解於 EtOAc中，且用鹽水洗蘇所得混合物，且用無水Na2S〇4乾 燥。移除溶劑，且真空乾燥殘餘物，獲得粗化合物58(5.8 g)。LC-MS (ESI): w/z 282.1 (M+H)+。 步驟f.在H2氛圍下在室溫下，攪拌化合物58(100 mg， 0.36 mmol)及 5% Pd/C(75 mg)於 EtOH(25 mL)中之混合物隔 夜。經由CELITE™545過濾反應混合物。用MeOH(25 mLx3)洗滌濾餅。濃縮濾液，且藉由矽膠管柱層析純化殘 餘物，獲得化合物 59(50 mg，53%)。LC-MS (ESI): w/z 266.1 (M+H)+ 〇 步驟g.在Ν2氛圍下在-40°C下，向化合物59(2.0 g，7.5 mmol)於 CH2Ch(75 mL)中之溶液中添加於 CH2Cl2(12 mL， 45 mmol)中之4 N BBr3。在室溫下攪拌隔夜後，藉由添加 水（10 mL)淬滅反應。隨後，用NaHC03飽和水溶液處理混 合物而將pH值調節至8。用鹽水洗滌有機層且用無水 Na2S〇4乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析（石油醚/ EtOAc=2/l(v/v))純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之化合物 60(1.36 g，76%)。LC-MS (ESI): m/z 238.1 (M+H)+。 步驟h.在(TC下，向基質7(1.36 g，5.7 mmol)及吡啶（2.〇3 g，25.7 mmol)於CH2C12(120 mL)中之溶液中添加於 156398.doc -141 - 201202220 CH2C12(30 mL)中之 Tf20(5_84 g，20.7 mmol)。在 0°C 下攪 拌30分鐘後，濃縮反應混合物，且藉由矽膠管柱層析（石 油醚/EtOAc=10/l(v/v))純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之 化合物 61(2.4 g，84%)。LC-MS (ESI): w/z 502.0 (M+H)+。 步驟i.在Ar氛圍下在80°C下，攪拌化合物61(2.0 g，4.0 mmol)、雙（頻哪醇根基）二棚（5.1 g，20 mmol)、乙酸卸 (2.7 g，28 mmol)及 Pd(dppf)Cl2(0.98 g，1.2 mmol)與二 °惡 烷（80 mL)之混合物隔夜。隨後，用EtOAc(100 mL)稀釋反 應混合物。用H2O(50 mL)洗滌所得混合物，且用無水 Na2S04乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析（石油醚/丙 酮=10/l(v/v))純化殘餘物，獲得化合物62(986 mg，54%產 率）。LC-MS (ESI) m/z: 458.3 (M+H)+。（亦分離相應晒酸， 且用作下一步驟之活性中間物）》 步驟j.在Ar氛圍下在室溫下，向化合物62(1.7 g，3.7 mmol)於DME/H2〇(3/l(v/v); 40 mL)中之溶液中相繼添加 (5)-2-(5-碘-1H-咪唑-2-基）吡咯啶-1-甲酸第三丁酯（3.70 g，10.0 mmol)、NaHC03(2.7 g，32 mmol)及 Pd(dppf)Cl2 (0.65 mg，0.80 mmol)。在Ar氛圍下在80°C下攪拌隔夜 後，用EtOAc(150 mL)稀釋反應混合物。分離有機層，用 鹽水洗滌，且用無水Na2S〇4乾燥。移除溶劑，且藉由石夕膠 管柱層析（石油醚/丙酮=2/1 (v/v))純化殘餘物，獲得呈黃色 固體狀之化合物 63(650 mg，26%)。LC-MS (ESI): m/z 676.4 (M+H)+。 步驟k.在室溫下，向化合物63(200 mg，0.3 mmol)於二 156398.doc -142- 201202220 噁烷（3 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HC1於二噁烷（3 mL)中 之溶液。在室溫下攪拌隔夜後，濃縮反應混合物，且真空 乾燥殘餘物，獲得鹽酸鹽，其未經進一步純化即用於下一 步驟。LC-MS (ESI): m/z 476_2 (M+H)+。 步驟1.隨後，向該鹽酸鹽於DMF(3 mL)中之混合物中添 加 DIPEA(0.5 mL > 3.0 mmol)，隨後添加>1-1*4〇〇-1^-'\/31-OH(130 mg，0.740 mmol)及 HATU(281 mg，0.740 mmol)。 在室溫下攪拌30分鐘後，將反應混合物傾入H20中《藉由 過濾收集固體且藉由製備型HPLC純化，得到化合物64。 NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.80 (s, 1H), 8.87-8.71 (m, 2H), 8.41-8.18 (m, 6H), 8.05-7.80 (m, 3H), 5.30-5.27 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.03-3.90 (m, 2H), 3.66 (s, 6H), 2.61 (s, 2H), 2.31-2.08 (m, 8H), 1.09-0.90 (m, 12H) ； LCMS (ESI): m/z 790.4 (M+H)+ =
156398.doc -143 - 201202220
步驟a·參看流程3-8，在室溫下，向132(3.70 g，14.7 mmol)於DMF(50 mL)中之溶液中添加二曱基羥胺鹽酸 鹽（1.46 g，15.0 mmol)、HATU(6.15 g，16.2 mmol)及 Et3N(2.22 g，22.0 mmol)。在室溫下攪拌24小時後，濃縮 反應混合物，且用DCM(150 mL)稀釋殘餘物。分別用 NH4C1飽和水溶液及鹽水洗務混合物，且用無水Na2S〇4乾 燥。移除溶劑，且藉由梦膠管柱層析（石油謎/EtOAc = 4/1 (v/v))純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之化合物133 (3.78 g，87%產率）。LC-MS (ESI): m/z 295.0 (M+H)+。 步称b.在0°C下，向化合物133(3.53 g，12.0 mmol)於 THF(80 mL)中之溶液中缓慢添加3 M MeMgCl於THF(6 mL)中之溶液。在〇°C下授拌1小時且隨後在室溫下再授拌1 小時後，藉由添加NH4C1飽和水溶液淬滅反應。濃縮反應 混合物’且向殘餘物中添加NaHC〇3飽和水溶液（25 mL)及 EtOAc(l〇〇 mL)。用鹽水洗滌有機相且用無水Na2S〇4乾 燥。移除溶劑，且真空乾燥殘餘物’獲得呈白色固體狀之 化合物 134(3.0 g，100%)。LC-MS (ESI): m/z 250.0 (M+H)+。 步驟 c.向化合物 134(2.80 g，11.2 mmol)於 DCM(80 mL) 156398.doc .144- 201202220 中之溶液中添加Tr2NEt(5 ·79 g，44.8 mmol)。使混合物冷 卻至0°C，且逐滴添加TMSOTf(7.47 g，33.6 mmol)。在 0°C 下攪拌30分鐘且接著在室溫下再攪拌1小時後，分別用 NaHC03飽和水溶液及鹽水洗務反應混合物，且用無水 Na2S04乾燥。移除溶劑，且真空乾燥殘餘物，獲得粗化合 物135(3.6 g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。1^-MS (ESI): m/z 322.0 (M+H)+ °
步驟d.在0°C下，向化合物135(3.60 g，11.2 mmol)於 THF(60 mL)中之溶液中逐滴添加 NBS(1.79 g，10.1 mmol) 於THF(20 mL)中之溶液。在10°C下攪拌1小時後，濃縮反 應混合物，且用DCM(150 mL)稀釋殘餘物。用鹽水洗滌混 合物且用無水Na2S〇4乾燥。移除溶劑，且真空乾燥殘餘 物，獲得粗化合物136(3.6 g)，其未經進一步純化即用於 下一步驟。LC-MS (ESI): m/z 327.9 (M+H)+。 步驟e.在室溫下，向化合物136(3.6 g，10.9 mmol)於 EtOAc(100 mL)中之溶液中添加（S)-N-Boc-Pro-OH(2.47 g，11.5 mmol)及 Et3N(3.31 g，32.7 mmol)。在室溫下搜拌 5小時後，分別用NaHC03飽和水溶液及鹽水洗滌反應混合 物，且用無水Na2S〇4乾燥。移除溶劑，且真空乾燥殘餘 物，獲得粗化合物137(5.0 g)，其未經進一步純化即用於 下一步驟。LC-MS (ESI): w/z 463.1 (M+H)+。 步驟f.在115°C下，攪拌粗化合物137(5.0 g)及NH4Oac (8.39 g，109 mmol)於曱苯（100 mL)中之混合物隔夜。移除 溶劑且用EtOAc(200 mL)稀釋殘餘物。用水洗滌混合物且 156398.doc -145- 201202220 用無水NaaSO4乾燥。移除溶劑且藉由矽膠管柱層析（石油 醚/EtOAc=3/l(v/v))純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合 物 138(1.2 g，25%)。LC-MS (ESI): m/z 443.1 (M+H)+。 步驟g·在N2氛圍下，向化合物138(442 mg，1·〇〇 mmol)、化合物 139(546 mg，1.10 mmol)及 NaHC〇3(336 mg，4.00 mmol)於 ι，2·二甲氧基乙烷（8 mL)及 H20(2 mL)中 之混合物中添加 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(163 mg，0.20 mmol)。在80°C下攪拌隔夜後，濃縮反應混合物且用 EtOAc(50 mL)及H20(1〇 mL)稀釋殘餘物。用鹽水洗滌有機 相且用無水Na2S04乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析 (石油醚/EtOAc=l/2(v/v))純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀 之化合物 140(500 mg，68%產率）。LC-MS (ESI): m/z 733.4 (M+H)+。 步驟h.向化合物140(139 mg，0.19 mmol)於二〇惡炫> (2 mL)中之溶液中添加4 N HC1於二°惡炫>(2.0 mL)中之溶液。 在室溫下攪拌2小時後，濃縮反應混合物且將殘餘物溶解 於水（5 mL)中，並添加NaHC03飽和水溶液以調節pH值至 8。用NaCl使所得混合物飽和且用DCM(15 mLx5)萃取。合 併萃取物，且用無水Na2S04乾燥。移除溶劑且真空乾燥殘 餘物，得到游離鹼，其未經進一步純化即用於下一步驟。 LC-MS (ESI): m/z 633.3 (M+H)+。 步驟i.隨後，將該游離鹼溶解於DCM(5 mL)中，且向混 合物中添加 N-Moc-L-Val-OH(40 mg，0.23 mmol)及 DIC(29 mg，0.23 mmol)。在室溫下攪拌20分鐘後，濃縮反應混合 156398.doc •146· 201202220 物且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到化合物141。1^-MS (ESI): w/z 790.4 (M+H)+。
流程4-1 實例4-合成式lie化合物 步驟a.參看流程4-1，在室溫下，向化合物27(5.0 g，20 mmol)於CH3CN(200 mL)中之溶液中添加EDCI(5.8 g，30 mmol)、HOBt(675 mg，30 mmol)、MeNH(OMe).HCl(2.93 g，30 mmol)及 Et3N(6.1 g，60 mmol)。在室溫下授拌 3 小 時後，濃縮反應混合物，且藉由矽膠管柱層析（石油醚/ EtOAc=5/l(v/v))純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之化合物 28(5.4 g，92%產率）。LC-MS (ESI): m/z 294.0 (M+H)+。 步驟b.在N2氛圍下在0°C下，向化合物28(2.9 g，10 mmol)於THF(l〇〇 mL)中之溶液中緩慢添加3 M MeMgCl於 THF(20 mmol)中之溶液。在〇°C下攪拌1小時且隨後在室溫 156398.doc •147· 201202220 下攪拌1小時後，藉由添加若干滴NH/l水溶液淬滅反應。 濃縮反應混合物，且用EtOAc(1〇〇 mL)稀釋殘餘物。用 NaHC〇3飽和水,谷液洗條有機相且用無水Na2s〇4乾燥。移 除溶劑且藉由矽膠管柱層析（石油醚/Ac〇Et =1〇:1(^八》純 化殘餘物，得到化合物29(2.3 g，92°/〇產率）。LC_MS (ESI): w/z 249.0 (M+H)+。 步轉 c.在 〇C下，向 29(1.84 g，7.4 mmol)於 DCM(100 mL)中之合液中逐滴添加Br2(i8.g g，ΐ4·7 mmol)。在〇°c下 攪拌30分鐘後，將反應混合物溫至室溫，再攪拌2小時。 Ik後，分別用水及NaHC〇3飽和水溶液洗務反應混合物， 且用無水NaaSO4乾燥有機相。移除溶劑且真空乾燥殘餘 物’得到呈黃色固體狀之粗化合物3〇(2_〇 g)，其未經進一 步純化即用於下一步驟。LC_MS (ESI): w/z 326.9 (M+H)+。 步驟d.在室溫下’向化合物3〇(丨95 g，5.9 mmol)於 DCM(50 mL)中之溶液中添加N-Boc-L-Pro-OH(1.6 g，7.3 mmol)及Et3N(1.7 mL，12.2 mmol)。在室溫下攪拌2小時 後’分別用飽和ΝΗβΙ及鹽水洗滌反應混合物；用無水 NajSO4乾燥有機相。移除溶劑，且真空乾燥殘餘物，獲得 粗化合物31 (2.4 g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。 LC-MS (ESI): m/z 462.1 (M+H)+。 步驟e.在110°C下’授拌化合物31 (2.4 g，5_2 mmol)及 NH4OAc(4.0 g ’ 52 mmol)於曱苯（52 mL)中之混合物隔 夜。隨後，使反應混合物冷卻至室溫，且用Et〇Ac( 1〇〇 156398.doc -148- 201202220 mL)稀釋。分別用Na2C03飽和水溶液（50 mLx2)及鹽水洗滌 混合物；用無水Na2S04乾燥有機相。移除溶劑’且藉由矽 膠管柱層析（石油醚/EtOAc=l/l(v/v))純化殘餘物，獲得呈 黃色固體狀之化合物32(1.4 g，62%)。LC-MS (ESI): m/z 442.1 (M+H)+。 步驟f.在N2氛圍下，向化合物32(1.0 g，2.3 mmol)、（5> 2-(5-(4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼咮-2-基）-1Η-咪唑-2-基）吡咯啶-1-曱酸第三丁酯（1.0 g ’ 2.3 mmol)及 NaHCO3(0.76 g，9.0 mmol)於 1，2-二甲氧基乙院（30 mL)及 H2O(10 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl2(277 mg，0_34 mmol)。在N2氛圍下在80°C下攪拌隔夜後，濃縮反應混合 物。用H2O(50 mL)稀釋殘餘物，且用EtOAc(50 mL><3)萃取 水相。合併萃取物，且用鹽水洗滌，且用無水Na2S〇4乾 燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析（石油醚/EtOAc= 5/2(v/v))純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之化合物33(1.0 g，78%產率）。LC-MS (ESI): w/z 675.4 (M+H)+。 步稱g.在室溫下，向化合物33 (2 50 mg，0.37 mmol)於二 噁烷（3 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加4.0 N HC1於二噁烷（3 mL)中之溶液。在室溫下攪拌4小時後，濃縮反應混合物， 且真空乾燥殘餘物獲得鹽酸鹽，其未經進一步純化即用於 下一步驟。LC-MS (ESI): m/z 475.3 (M+H)+。 步驟h.隨後，在室溫下，將該鹽酸鹽懸浮於THF(5 mL) 及 DIPEA(0.35 mL)及 N-Moc-L-Val-OH(130 mg，〇·74 mmol)中。在室溫下攪拌15分鐘後，添加HATU(340 mg， 156398.doc -149- 201202220 0.89 mmol)且在室溫下再攪拌所得反應混合物2小時。移除 溶劑且藉由製備型肌c純化殘餘物，得到化合物34。lH NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.04-8.06 (m, 1Η), 7.96-7.99 (m, 2Η), 7.91-7.92 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.7〇.7.71 (m> 2H), 7.66-7.67 (m，2H)，7.60-7.61 (m，2H)，5.29-5.31 (m，2H)， 4.27 (s，2H)，4.13 (s，2H)，3.92 (s，2H)，3.68 (s，6H)，2.63 (s, 2H), 2.17-2.32 (m, 6H), 2.12 (s, 2H), 0.93-0.97 (m, 12H) ppm ; LC-MS (ESI): w/z 789.4 (M+H)+。 實例5-合成式III丨化合物
流程5-1 步驟a·參看流程5-1，在A氛圍下在室溫下，向化合物 65(300 mg，1.05 mmol)、（S)-2-(6-(4,4,5,5-四甲基 _ι 3 2 二氧棚味-2-基）-1 苯并[^?]°米°坐-2 -基）°比洛β定-1-甲酸第= 丁酯（1.14 g，2.75 mmol)及 NaHCO3(740 mg，8.80 於1，2-二甲氧基乙烷（30 mL)及水（10 mL)中之混合物中添 加Pd(dppf)Cl2(179 mg，0.220 mmol)。在 80°C 下授拌隔夜 156398.doc -150- 201202220 後，濃縮反應混合物。用DCM(100 mL)及水（25 mL)稀釋 殘餘物。用鹽水洗滌有機層，且用無水Na2S04乾燥。移除 溶劑，且藉由石夕膠管柱層析（石油謎/丙酮=2/1 (Wv))純化殘 餘物，獲得化合物 66(650 mg，86%)。LC-MS (ESI): m/z 699.4 (M+H)+。 步雜b.在室溫下，向化合物66(110 mg，0.16 mmol)於二 噁烷（2 mL)中之溶液中添加4.0 N HC1於二噁烷（2 mL)中之 溶液。在室溫下攪拌3小時後，濃縮反應混合物，且真空 乾燥殘餘物獲得鹽酸鹽，其未經進一步純化即直接用於下 一步驟。LC-MS (ESI): m/z 499.3 (M+H)+。 步驟c.隨後，在室溫下，將該鹽酸鹽溶解於DMF(2 mL) 中，接著添加〇1?£八（207 111层，16 1]1111〇1)、1^-14〇〇[-\^1-OH(68 mg，0.39 mmol)及 HATU(148 mg，0.39 mmol)。在 室温下攪拌1 5分鐘後，將反應混合物添加至水中。藉由過 濾收集固體且藉由製備型HPLC純化，得到化合物67。二(> MS (ESI) m/z 813.4 (M+H)+ ° 實例6-合成式Illd化合物
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室溫下，向化合物 70(8.00 g，35.7 mmol，購自 Aldrich Chemicals， Milwaukee’ Wisconsin，USA)、雙（頻哪醇根基）二硼（i〇 9 g、42.8 mmol)、K2C03(10.50 g、107」二噁 燒（600 mL)中之混合物中添加 pd(dppf)Cl2(；2.9 g，3.6 mmol)。在N2氛圍下在80°C下授拌3小時後，冷卻反應混合 物至室溫且經由Celiirt®545過濾。用EtOAct(100 mLx3)洗 滌濾餅。濃縮濾液且用EtOAc(500 mL)稀釋殘餘物。用鹽 水洗滌所得混合物且用無水Na2S04乾燥。移除溶劑，且藉 由矽膠管柱層析（石油醚/丙酮=l/l(v/v))純化殘餘物，獲得 呈淺棕色固體狀之化合物71(8.28 g，86%產率）。LC-MS (ESI) w/2 272.1 (M+H)+。 步驟b.在N2氛圍下，向化合物71(5.90 g，21.8 mmol)、 (5*)-2-(5-琪-1H-咪》坐-2-基）〇比洛咬-1-甲酸第三丁醋（9.50 g，26.2 mmol)、NaHCO3(7.30 g，87.2 mmol)於 1，2-二甲氧 基乙烷（500 mL)及水（150 mL)中之混合物中添加 156398.doc •152- 201202220
Pd(dppf)Cl2(3.6 g，4.4 mmol)。在 80°C下攪拌隔夜後，濃 縮反應混合物且用EtOAc(250 mL)及水（50 mL)稀釋殘餘 物。用鹽水洗滌有機層，且用無水Na2S04乾燥。移除溶 劑，且藉由矽膠管柱層析（DCM/MeOH=5/l(v/v))純化殘餘 物，獲得呈黃色固體狀之化合物72(5.30 g，64%產率）。 LC-MS (ESI) m/ζ 381·2 (M+H)+。 步驟c.在0C下，·向化合物72 (2.0 g，5.26 mmol)於40 mL °比咬中之溶液中逐滴添加Tf2〇(3·71 g，13.1 mmol)。在〇°c 下攪拌1小時且在室溫下攪拌3小時後，濃縮反應混合物。 藉由矽膠管柱層析（石油醚/丙酮=4/1 (Wv))純化殘餘物，獲 得呈黃色固體狀之化合物73(2.04 g，60%產率）。LC-MS (ESI) w/2 645.1 (M+H)+。 步驟d.在N2氛圍下在室溫下，向化合物73(500 mg，0.78 mmol)、（5)-3-甲基-1-側氧基4-((5)-2-(6-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咪-2-基）-1//-苯并μ]咪唑-2-基）丁-2·基胺基甲 酸甲酯（74)(419 mg，0.89 mmol)及 NaHC03(299 g，3.56 mmol)於1，2-二曱氧基乙烷（60 mL)及水（20 mL)中之混合物 中添加 Pd(dppf)Cl2( 147 mg，0.18 mmol)。在 N2 氛圍下在 80°C下攪拌隔夜後，濃縮反應混合物。用EtOAc(100 mL) 及水（25 mL)稀釋殘餘物。用鹽水洗滌有機層，且用無水 Na2S〇4乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析（石油醚/丙 酮=l:l(v/v))純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之化合物 75(0.40 g，64%產率）。LC-MS (ESI) m/z 707.4 (M+H)+。 步驟e.在室溫下，向化合物75(114 mg，0.161 mmol)於 156398.doc •153· 201202220 二嚼院（2 mL)中之溶液中添加4 Ν Ηα於二㈣（2叫中之 溶液。在室溫下攪拌3小時後，濃縮反應混合物，且真空 乾燥殘餘物獲得鹽酸鹽，其未經進一步純化即用於下一步 驟。LC-MS (ESI) m/z 607.3 (M+H).。 步驟f·隨後，在室溫下，將該鹽酸鹽溶解於dmf(2 mL) 中，接^MEt3N(0.11mL，0.81mm〇1)、N_M〇c L_Val_ 〇H(32 mg，0.18 mmol)及 HATU(69 mg，〇 18 _〇ι)。在室 溫下攪拌1小時後，濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC純 化殘餘物，得到化合物76。LC-MS (ESI): w/z 764 4 (M+H)+ 〇
步驟a.參看流程6-2 ’向化合物78(50.0 g，〇.30 mol)於 THF(500 mL)及 H20(500 mL)中之溶液中添加〖2(：03(83 g， 156398.doc -154- 201202220 0.60 mol)及（Boc)2O(73.0 g，0.3 3 0 mol)。在室溫下攪拌隔 夜後，濃縮反應混合物且用EtOAc(250 mL><3)萃取殘餘 物。合併萃取物，用鹽水洗滌，且用無水Na2S04乾燥。移 除溶劑，且真空乾燥殘餘物，獲得粗化合物78(62 g)，其 未經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS (ESI) m/z 230.1 (M+H)+。 步驟b.在室溫下，向化合物78(60.0 g，260 mmol)於 EtOH(l L)中之溶液中缓慢添加NaBH4(50.0 g，1.30 mol)。 在室溫下攪拌隔夜後，藉由添加丙酮（10 mL)淬滅反應。 濃縮所得混合物，且用EtOAc(500 mL)稀釋殘餘物。用鹽 水洗:?條混合物且真空乾燥。移除溶劑，且藉由石夕膠管柱層 析（石油醚/EtOAc=l/l(v/v))純化殘餘物，獲得呈白色固體 狀之化合物 79(42.0 g，80%產率）。LC-MS (ESI) m/z 202.1 (M+H)+。 步驟c.在-78°C下，向化合物79(30.0 g，150 mmol)及 DMSO(3 5.0 g，450 mmol)於DCM(1 L)中之溶液中添加乙 二醯氣（28.0 g，220 mmol)。在-78°C下攪拌4小時後，向反 應混合物中添加Et3N(60.0 g，600 mol)且在-78°C下再攪拌 所得混合物1小時。隨後藉由添加H20淬滅反應。分離有機 層，且用DCM(200 mLx2)萃取水層。合併萃取物，用鹽水 洗務，且用Na2S〇4乾燥。移除溶劑，且真空乾燥殘餘物， 獲得呈無色油狀之粗化合物80(22.0 g)，其未經進一步純 化立即使用。LC-MS (ESI) w/z 200.1 (M+H)+。 步驟d.在室溫下攪拌化合物80(7.7 g，38.5 mmol)、6-溴 156398.doc -155- 201202220 吡啶-2,3-二胺（8.0 g，42.8 mmol)(PCT 國際申請案 WO 2008021851)及碘（1.08 g，4.28 mmol)於 AcOH(30 mL)中之 混合物隔夜。藉由添加NaHC03飽和水溶液中和反應混合 物。用EtOAc(200 mLx3)萃取所得混合物。合併萃取物， 用鹽水洗滌，且用無水Na2S04乾燥。移除溶劑，且藉由矽 膠管柱層析（DCM/MeOH=80/l(v/v))純化殘餘物，獲得化合 物 81(7.8 g，55%產率）。LC-MS (ESI) w/z 367.1 (M+H)+。 步驟e.在1^2氛圍下在80°C下，攪拌化合物82(10.0 g， 20.1 mmol)、雙（頻哪醇根基）二硼（7.65 g，30.1 mmol)、乙 酸鉀（6.89 g，70.3 mmol)及 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(886 mg， 1.0 mmol)於1，4-二°惡烧（200 mL)中之混合物3小時。經由 CELITE™545過濾反應混合物，且用EtOAc(200 mL><3)洗 滌濾餅。用鹽水洗滌濾液，且用無水Na2S04乾燥。移除溶 劑且藉由矽膠管柱層析（DCM/MeOH=50/l(v/v))純化殘餘 物，得到呈白色固體狀之化合物83(9.8 g，89%產率）：1^-MS (ESI) m/z 547.3 (M+H)+ 〇 步驟f.在>12氛圍下在80°C下，攪拌化合物81(2.0 g，5.4 mmol)、化合物83(2.9 g，5.4 mmol)、NaHC03(l.60 g， 18.9 mmol)及 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(239 mg，0.27 mmol)於 1，2-二曱氧基乙烧（90 mL)及水（30 mL)中之混合物隔夜。 濃縮反應混合物，且向殘餘物中添加DCM(200 mL)及水 (50 mL)。用鹽水洗滌有機相且用無水NasSCU乾燥。移除 溶劑，且藉由矽膠管柱層析（DCM/MeOH=80/l(v/v))純化殘 餘物，獲得呈黃色固體狀之化合物84(1.5 g，40°/。產率）。 156398.doc •156- 201202220 LC-MS (ESI) m/z 707.4 (M+H)+。 步称g.向化合物84(200 mg，0.28 mmol)於3 mL: °惡烧中 之溶液中添加4 N HC1於二噁烧（3 mL)中之溶液。在室溫 下攪拌3小時後，濃縮反應混合物，且真空乾燥殘餘物獲 得鹽酸鹽，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS (ESI) m/z 607.3 (M+H)+。
步驟h.隨後，將該鹽酸鹽溶解於DMF(3 mL)中，且向所 得混合物中添加£131^(0.2〇111[，1.4 111111〇1)、：^-]^〇(：-1^¥&1-OH(55 mg，0.31 mmol)及 HATU(118 mg，0.31 mmol)。在 室溫下攪拌1小時後，濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC 純化殘餘物，得到化合物85。LC-MS (ESI): m/z 764.4 (M+H)+。
156398.doc -157- 201202220
流程6-3 步驟a.參看流程6-3，在室溫下，向N-Boc-L-Pro-OH(29 g ’ 135 mmol)及 DIPEA(29 g，225 mmol)於 THF(500 mL)中 之溶液中添加HATU(51 g，135 mmol)。在室溫下攪拌10分 鐘後’添加4-溴苯-1，2-二胺（95)(25 g，135 mmol)，且在室 溫下再攪拌所得溶液若干小時。隨後，濃縮反應混合物， 且用EtOAc(500 mL)稀釋殘餘物。用水洗滌所得混合物若 干次（100 mLx3)，且用無水Na2S04乾燥。移除溶劑，且真 空乾燥殘餘物，獲得粗化合物96與96,之混合物，其未經 進一步純化即用於下一步驟。LC-MS (ESI): m/z 384.1 (M+H)+。 步驟b.在40°C下攪拌上述反應所獲得之粗化合物96及96, 於AcOH(1000 mL)中之混合物12小時。隨後，藉由添加碳 酸氫鈉飽和水溶液小心地中和反應混合物，以將pH值調節 至8。用EtOAc萃取所得混合物若干次（250 mL><3)。合併萃 取物，用水洗滌’且用無水Na2S04乾燥。移除溶劑，且藉 由石夕膠層析（石油醚/EtOAc=4/l(v/v))純化殘餘物，獲得呈 黃色固體狀之97(35 g，71%產率，自95經兩個步驟獲 156398.doc -158- 201202220 得）。LC-MS (ESI): w/2 366.1 (M+H)+。 步驟c.在N2氛圍下，使化合物97(10.0 g，27.3 mmol)、 三曱基石夕院基乙快（4·0 g ’ 41.0 mmol)、DIPEA(3.5 g ’ 27.3 mmol)、Cul(220 mg，1.15 mmol)、PPh3(1.2 g，4.6 mmol)及 Pd(PPh3)2Cl2(1.6 g，2.3 mmol)於無水 THF(200 mL)中之混合物回流隔夜。濃縮反應混合物，且用 EtOAc(25 0 mL)稀釋殘餘物。用鹽水洗滌混合物且用無水 Na2S04乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析（石油醚 /EtOAc=3/l(v/v))純化殘餘物得到化合物98(7.8 g，85%產 率）。LC-MS (ESI): m/z 384.2 (M+H)+。 步驟d.在室溫下攪拌化合物98(7.7 g，20 mmol)及 K2C03(27.6 g，0.2 mol)於 THF(150 mL)及 MeOH(150 mL) 中之混合物3小時。經由CELITE™545過濾反應混合物且用 EtOAc(100 mLx3)洗滌濾餅。濃縮濾液且用DCM(250 mL) 稀釋殘餘物。用鹽水洗滌混合物且用無水Na2S04乾燥。移 除溶劑，且藉由矽膠管柱層析（石油醚/丙酮=2/l(v/v))純化 殘餘物，獲得化合物99(4.7 g，75%產率）。LC-MS (ESI): m/z 312.2 (M+H)+。 步驟e.在室溫下，經40-45分鐘向間羥基苯甲醛 (100)(30.0 g，0.24 mol)於無水 CHC13(245 mL)中之溶液中 緩慢添加漠（12.3 6 mL，0.24 mol)。添加完成後，在室溫 下攪拌反應混合物3小時。隨後，小心添加NaHC03飽和水 溶液以中和混合物。用鹽水洗滌有機層，且用Na2S04乾 燥。移除溶劑，且真空乾燥殘餘物，獲得呈棕色固體狀之 156398.doc -159· 201202220 粗化合物 101(37 g)。LC-MS (ESI): w/z 200_9 (M+H)+。 步驟f.在N2氛圍下在0°C下，向化合物101(10 g，49.8 mol)於無水THF/DMF(5/l(v/v)，120 mL)中之溶液中添加 NaH(2.0 g，51 mmol，礦物油中之60%分散液）。在室溫下 攪拌30分鐘後，經20-25分鐘向混合物中添加苄基溴（8.7 mL，73 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜且藉由添加 NH4C1飽和水溶液（50 mL)淬滅反應。濃縮反應混合物，且 用EtOAc(150 mL)及水（50 mL)稀釋殘餘物。用鹽水洗滌有 φ 機相且用無水Na2S〇4乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層 析（石油趟/EtOAc=10/l(v/v))純化殘餘物，獲得化合物 102(11 g，77%產率）。LC-MS (ESI): w/z 291.0 (M+H)+。 步驟g.在60°C下攪拌化合物99(2.80 g，9.0 mmol)、化合 物 102(2.6 g，9.0 mmol)、Pd(PPh)2Cl2(6.3 g，0.9 mmol)、 Cul(2.55 g，1.34 mmol)、Et3N(2.5 mL，.18 mmol)及 PPh3(4.7 g，1.8 mmol)於 DMF(100 mL)中之混合物 12 小 時。隨後濃縮反應混合物。用EtOAc(150 mL)及水（50 mL) φ 稀釋殘餘物。用鹽水洗滌有機相且用無水Na2S04乾燥。移 除溶劑，且藉由石夕膠管柱層析（石油謎/EtOAc=10/l(v/v)^€ 化殘餘物，獲得化合物103(4.0 g，86%產率）。LC-MS (ESI): m/z 522.2 (M+H)+。 步驟h.在室溫下，向化合物103(4.1 g，7.9 mmol)於 EtOH(100 mL)中之溶液中分別添加羥胺鹽酸鹽（650 mg， 9.4 mmol)及NaOAc(770 mg，9.4 mmol)。在 60°C 下攪拌2小 時後，向反應混合物中添加K2C〇3(l .64 g，11.85 mmol)及 156398.doc -160- 201202220 水（20 mL)❶回流所得混合物12小時。隨後濃縮反應混合 物且用EtOAc(200 mL)及水（20 mL)稀釋殘餘物。用鹽水洗 滌有機相且用無水Na2S04乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管 柱層析（石油醚/丙酮=5/1 (v/v)至DCM/MeOH=5/l (v/v))純化 殘餘物，獲得化合物104(1.5 g，36%產率）。LC-MS (ESI): w/z 537.2 (M+H)+。
步驟i.在出氛圍下在室溫下，攪拌化合物104及10% Pd/C(1.5 g)於MeOH(50 mL)中之混合物隔夜。隨後，經由 CELITE™545過濾反應混合物，且用MeOH(50 mLx3)洗滌 濾餅。濃縮濾液，且藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，獲得 化合物 105(670 mg，56%產率）。LC-MS (ESI): w/z 431.2 (M+H)+。 步驟j.在0°C下，向化合物105(650 mg，1.5 mmol)於無水 0 比0定（711 mg，9_0 mmol)中之溶液中添加Tf2〇(l.〇7 g，3.8 mmol)。在室溫下攪拌隔夜後，濃縮反應混合物且用 EtOAc(100 mL)稀釋殘餘物。用鹽水洗滌混合物且用無水 Na2S04乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析（石油醚 /EtOAc=5/l(v/v))純化殘餘物，獲得化合物106(720 mg， 69%產率）。LC-MS (ESI): w/z 695,1 (M+H)+。 步驟k.在N2氛圍下在80°C下，攪拌化合物106(410 mg， 0.6 mmol)、雙（頻哪醇根基）二侧（227 mg，0.9 mmol)、 PdCl2(dppf).CH2Cl2(l〇〇 mg，0.12 mmol)及KOAc(235 mg， 2.4 mmol)於二°惡烧（15 mL)中之混合物1小時。反應混合物 未經任何處理即用於下一步驟。LC-MS (ESI): m/z 673.2 156398.doc -161 - 201202220 (M+H)+。 步驟1.在N2氛圍下，向上述反應混合物中添加（5)-2-(5-碘-1H-咪唑-2-基）吡咯啶-1-曱酸第三丁酯（370 mg，1.02 mmol)，隨後添力口NaHCO3(201 mg，2.4 mmol)、1,2-二甲 氧基乙烷（4 mL)、水（2 mL)及 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(100 mg，0.12 mmol)。在N2氛圍下在80°C下攪拌2小時後，向 反應混合物中添加K2C03(691 mg，5 mmol)及MeOH(20 mL)。在室溫下攪拌30分鐘後，濃縮混合物。用EtOAc (150 mL)及水（50 mL)稀釋殘餘物。用鹽水洗滌有機層，且 用無水Na2S〇4乾燥。移除溶劑，且藉由石夕膠管柱層析（石 油醚/EtOAc=5/l(v/v))純化殘餘物，獲得化合物108(140 mg，36%產率，自化合物107經兩個步驟獲得）。LC-MS (ESI) w/z 650.3 (M+H)+。 步稱m.在室溫下，向化合物108(135 mg，0.2 mmol)於二 噁烷（2 mL)中之溶液中添加4N HC1於二噁烷（2 mL)中之溶 液。在室溫下攪拌隔夜後，濃縮反應混合物，且真空乾燥 殘餘物獲得鹽酸鹽，其未經進一步純化即用於下一步驟。 LCMS (ESI): m/z 450.2 (M+H)+。 步驟η.隨後，將該鹽酸鹽溶解於DMF(2 mL)中，且向所 得混合物中添加01?£八（0.33 111]^，2.〇111111〇1)、：^-丁1^〇〇1^ Val-OH(108 mg ，0.50 mmol)及 HATU(190 mg ，0.50 mmol)。在室溫下檀拌1 5分鐘後，將反應混合物添加至冰 水中。藉由過濾收集固體且藉由製備型HPLC純化，得到 化合物 109。LC-MS (ESI): w/z 848.4 (M+H)+ 〇 156398.doc •162- 201202220
流程6-4 步驟a.參看流程6-4，在室溫下，向（*S)-4-(第三丁氧羰 基）嗎口#-3-曱酸（4.1 g，22.0 mmol)及 DIPEA(4.3 g，33.0 mmol)於THF( 1 00 mL)中之溶液中添力口化合物95(4.6 g， 20.0 mmol)。授拌5分鐘後，向反應混合物中添加 HATU(7.6 g，20.0 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物2小 時。濃縮反應混合物且用EtOAc(200 mL)及水（50 mL)稀釋 殘餘物。用鹽水洗滌有機相且用無水Na2S〇4乾燥。移除溶 156398.doc -163 - 201202220 劑，且真空乾燥殘餘物，獲得化合物110與110,之粗混合物 (10 g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS (ESI) w/z 400.1 (M+H)+。 步驟b.在4(rc下攪拌化合物110及110’（10 g)於Ac〇h(50 mL)中之混合物16小時。隨後，將反應混合物添加至冰水 (200 mL)中且藉由添加Na2C〇3飽和水溶液中和，以將pH值 調節至pH 8。用EtOAc(100 mLx3)萃取所得混合物且合併 萃取物，用鹽水洗蘇且用無水Na2S〇4乾燥。移除溶劑，且 藉由矽膠管柱層析（石油醚/EtOAc=l/3(v/v))純化殘餘物， 獲得呈黃色固體狀之化合物111(4.5 g，60%產率；自95經 兩個步驟獲得）。LC-MS (ESI) w/z 382，1 (M+H)+。 步驟 c.向 1-(6 -漠蔡-2 -基）-2-亂乙嗣（112)(27.0 g ’ 95.2 mmol)於DCM(200 mL)中之溶液中分別添加（5)-4-(第三丁 氧羰基）嗎0非-3-甲酸（20.0 g ’ 86.6 mmol)及Et3N(60.0 mL， 43 3 mmol)。在45°C下攪拌隔夜後，分別用NaHC〇3飽和水 溶液（50 mL)、NH4Cl飽和水溶液（5〇 mL)及鹽水洗務反應 混合物，且用無水Na2S04乾燥。移除溶劑’且真空乾燥殘 餘物，獲得粗化合物113(41.4 g)，其未經進一步純化即用 於下一步驟。LC-MS (ESI) m/z 478·1 (M+H)+。 步驟d.在120°C下，攪拌粗化合物113(41.4 g)&NH4〇ac (100 g，1.30 mol)於曱苯（300 mL)中之混合物隔夜。濃縮 反應混合物，且用EtOAc(500 mL)稀釋殘餘物。用水洗務 混合物且用無水Na2S04乾燥。移除溶劑’且藉由石夕夥管柱 層析（石油醚/丙酮=6/1至l/l(v/v))純化殘餘物，獲得呈黃色 156398.doc •164- 201202220 固體狀之化合物114(24 g，61%產率；自112經兩個步驟獲 得）。LC-MS (ESI): m/z 458.1 (M+H)+。 步驟e.在N2氛圍下，向化合物114(3 g，6·55 mmol)、雙 (頻哪醇根基）二硼（1_83 g，7·2 mmol)及 K2C03(1.67 g，
1 7.03 mmol)於1，4-二°惡烧（1 00 mL)中之混合物中添加 Pd(dppf)Cl2.DCM(0.8 g，0.98 mmol)。在 N2氛圍下在 80°C 下攪拌隔夜後，經由CELITE™545過濾反應混合物，且用 EtOAc(100 mLx3)洗務遽餅。用鹽水洗務遽液，且用無水 Na2S04乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析（DCM/ MeOH=50/l(v/v))純化殘餘物，獲得化合物115(2.0 g，61% 產率）。LC-MS (ESI): m/z 506.3 (M+H)+。 步驟f.在N2氛圍下，向化合物111(500 mg，1.3 mmol)、 化合物 115(900 mg，1·78 mmol)及 NaHC03(328 mg，3.9 mmol)於DME(15 mL)及水（5 mL)中之混合物中添加 Pd(dppf)Cl2-DCM(106 mg，0.13 mmol)。在 N2 氛圍下在 80°C下攪拌隔夜後，濃縮反應混合物且以EtOAc(100 mL) 及水（25 mL)稀釋殘餘物。用鹽水洗滌有機相且用無水 Na2S〇4乾燥。移除溶劑，且藉由石夕膠管柱層析（石油醚/丙 酮=4/l(v/v))純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之化合物 116(310 mg，35% 產率）。LC-MS (ESI): m/z 703.3 (M+Na)+。 步驟g.在室溫下，向化合物116(150 mg，0.31 mmol)於 二噁烷（3.0 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HC1於二噁烷（3.0 mL)中之溶液。在室溫下攪拌3小時後，濃縮反應混合物， 156398.doc -165- 201202220 且真空乾燥殘餘物獲得鹽酸鹽，其未經進一步純化即用於 下一步驟。 步驟h.隨後，將該鹽酸鹽溶解於dmf(3.0 mL)中，且向 所得混合物中分別添加1>1叩八（0.4311^，2.5111111〇1)、队
Moc-L_Val-OH(136 mg ’ 0.78 mmol)及 HATU(353 mg，0.93 mmol)。在室溫下授拌2小時後，濃縮反應混合物且藉由製 備型HPLC純化殘餘物’得到化合物117。[e-MS (ESI), w/z 795.4 (M+H)+。 實例7-合成式Illg化合物
流程7-1 步驟a.參看流程7-1 ’在〇°〇下，向6-漠喧琳酿I (70)(0.40 g’ 1.8 mmol)於無水吡啶（12 mL)中之溶液中逐 滴添加Tf2O(0.81 g，2.9 mmol)。在0°C下攪拌1小時且在室 溫下搜拌3小時後，漢縮反應混合物。將殘餘物溶解於 DCM( 1 00 mL)中；用水（25 mL><3)洗蘇所得混合物，且用 無水Na2S〇4乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析（石 油醚/丙酮=2/l(v/v))純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之 化合物 86(0.54 g，84%產率）。LC_MS (ESI) m/z 355.9 156398.doc -166- 201202220 (M+H)+。 步驟b_在N2氛圍下在室溫下，向化合物86(0·54 g ’ mmol)、（S)-2-(6-(4,4,5,5-四甲基-I，3,2-二氧硼咮_2_基 苯并Μ]咪唑-2-基）吡咯啶-1-甲酸第三丁酯（1.24 g ’ 3.〇 mmol)及 NaHCO3(1.01 g，12.0 mmol)於 1，2-二甲氧基乙烷 (30 mL)及水（10 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl2，CH2Cl2 (0.27 g.，0.3 mmo 1)。在80°C下擾掉隔夜後’濃縮反應混合 物。用£1〇八〇(100 mL)及水（25 mL)稀釋殘餘物。分離有機 相，用鹽水洗滌，且用無水Na2S04乾燥。移除溶劑，且藉 由矽膠管柱層析（石油醚/Et〇Ac=l/l(v/v))純化殘餘物，獲 得呈黃色固體狀之化合物87(1.0 g，95%產率）。LC-MS (ESI) w/z 700.4 (M+H)+。 步驟c·在室溫下，向化合物87(100 mg，0.14 mmol)於二 噁烷（2 mL)中之溶液中添加4N HC1於二噁烷（2 mL)中之溶 液。在室溫下攪拌4小時後，濃縮反應混合物，且真空乾 燥殘餘物獲得鹽酸鹽’其未經進一步純化即直接用於下一 步驟。LC-MS (ESI) m/z 500.2 (M+H)+。 步驟d.隨後，將該鹽酸鹽溶解於DMF(2 mL)中，且向所 得混合物中分別添加£13>1(0.201111^，1.4111111〇1)、>1-1^〇〇1^
Val-OH(55 mg ’ 0.32 mmol)及 HATU(122 mg，0.32 mmol)。在室溫下攪拌30分鐘後，濃縮反應混合物且藉由 製備型HPLC純化殘餘物，得到化合物88。LC_MS (ESI): m/z 814.3 (M+H)+。 156398.doc •167- 201202220
步驟a.參看流程7-2，在13〇°C下，攪拌化合物89(7.44 g，40.0 mmol)及 2,2-二乙氧基乙酸乙酯（9.15 g，52.0 mmol)之混合物7小時。將反應混合物溶解於石油醚（250 mL)中。分別用NH4C1飽和水溶液及鹽水洗滌所得混合 物，且用無水Na2S〇4乾燥。移除溶劑，且真空乾燥殘餘 物，獲得呈黃色油狀之粗化合物90(11.4 g)，其未經進一 步純化即用於下一步驟。LC-MS (ESI) m/z 316.0 (M+H)、 步驟b.在室溫下攪拌化合物90(12.4 g，40 mm〇1)於漠 H2S〇4(50 mL)中之混合物5小時。隨後，將反應混合物傾 入冰水中。過濾懸浮液，且以10% ΝΗβΗ中和濾液。藉由 156398.doc • 168 - 201202220 過濾收集固體，用水洗滌，且在真空中乾燥獲得化合物91 與 91，之混合物。LCMS (ESI) m/z 224.0 (M+H)+。 步称c.在0°C下，向化合物92及92’（222 mg，1.0 mmol)於 無水°比11定（5 mL)中之混合物中添加Tf2〇(0.5 mL)。在室溫 下攪拌8小時後，濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於 DCM(50 mL)中。用水（25 mLx3)洗滌混合物且用無水 Na2S04乾燥。移除溶劑，且用矽膠管柱層析（EtOAc/石油 醚=5/l(v/v))純化殘餘物，獲得呈黃色油狀之化合物92與 92’之混合物（160 mg，45%產率）。LC-MS (ESI) w/z 3 5 5.9 (M+H)+。 步驟d.在N2氛圍下在室溫下，向化合物92及92’（160 mg，0.45 mmol)、（5)-2-(6-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧棚 咮-2-基）-1丑-苯并[c/]咪唑-2-基）吡咯啶-1-曱酸第三丁酯 (463 mg，1.12 mmol)及NaHC〇3(227 mg ’ 2.7 mmol)於 1,2- 二曱氧基乙烷（3 0 mL)及水（10 mL)中之混合物中添加 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(80 mg，0.09 mmol)。在 80°C 下授拌隔 夜後，濃縮反應混合物且向殘餘物中添加Et0Ac(100 mL) 及水（20 mL)。分離有機相，用鹽水洗滌’且用無水 Na2S04乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析（石油醚 /EtOAc=l/l(v/v))純化殘餘物，獲得化合物93(180 mg， 57%產率）及化合物 93’（60 mg，19%產率）。LC-MS (ESI) m/z 700.4 (M+H)+ 〇 步驟e.向化合物93(100 mg，0·14 mmol)於二°惡烧（2 mL) 中之溶液中添加4 N HC1於二噁烷（2 mL)中之溶液。在室 156398.doc .169- 201202220 溫下攪拌3小時後，濃縮反應混合物，且真空乾燥殘餘物 獲得鹽酸鹽，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS (ESI) w/z 500.2 (M+H)+。 步驟f.隨後，將該鹽酸鹽溶解於DMF(2 mL)中，且向混 合物中分別添加£131^(0.2111[，1.4111111〇1)、>'1-^4〇〇1^-\^1-OH(55 mg，0.32 mmol)及 HATU(122 mg，0.32 mmol)。在 室溫下攪拌1小時後，濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC 純化殘餘物，得到化合物94。LC-MS (ESI): m/z 814.4 (M+H)+。 實例8-合成式Ilg化合物
156398.doc -170- 201202220 〇=<°
步驟a.參看流程8-1，在室溫下，向化合物U8(57.5 g ’ 290 mmol)於HOAc(100 mL)中之溶液中緩慢添加Βγ2(49·0 g，290 mmol)。在室溫下攪拌2小時後，向反應混合物中 缓慢添加NaHC03飽和水溶液。用鹽水洗滌有機相且用無 水Na2S04乾燥。移除溶劑，且真空乾燥殘餘物獲得粗化合 物119(60 g)，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS (ESI): w/z 276.9 (M+ H)+。 步驟b.在室溫下，向化合物119(25.0 g，89.9 mmol)於 CH3CN(100 mL)中之溶液中添加⑺-N-Boc-Pro-OH(19.4 g，89.9 mmol)，隨後添加 Et3N(37.35 mL，269.7 mmol)。 在室溫下攪拌2小時後，濃縮反應混合物，且用DCM(250 mL)稀釋殘餘物。用水洗滌混合物且用無水Na2S〇4乾燥。 移除溶劑，且真空乾燥殘餘物獲得化合物120(37 g)，其未 經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS (ESI): w/z 313‘2 (M-100+H)+ » 步驟c.在140°C下，攪拌粗化合物12〇(37 g)及 NH4OAc(69.2 g，899 mol)於二甲苯（100 mL)中之混合物隔 夜。濃縮反應混合物，且用DCM(500 mL)稀釋殘餘物。用 鹽水洗滌混合物且用無水Na2S04乾燥。移除溶劑’且藉由 156398.doc -171 - 201202220 石夕膠管柱層析（石油謎/丙酮=10/1 (v/v))純化殘餘物，獲得 呈白色固體狀之化合物121(12 g，40%產率，自化合物119 經三個步驟獲得）。LC-MS (ESI): w/z 392.1 (M+H)+。 步驟d.在N2氛圍下，向化合物121(3 g，7.65 mmol)、雙 (頻哪醇根基）二硼（4.24 g，16.8 mmol)、KOAc( 1.87 g， 19.1 mmol)於1,4-二°惡烧（200 mL)中之混合物中添加 Pd(dppf)Cl2(624 mg，0.765 mmol)。在 N2氛圍下在 80°C 下 攪拌隔夜後，經由CELITETM545過濾反應混合物，且用 EtOAc(100 mL><3)洗滌濾餅。用鹽水洗滌濾液，且用無水 Na2S04乾燥。移除溶劑，且用矽膠管柱層析（石油醚/丙酮 = 8/l(v/v))純化殘餘物，獲得呈灰色固體狀之化合物 122(2.9 g，86%產率）。LC-MS (ESI) m/z 440.3 (M+H)+。 步驟 e.向 2-萘甲酸（123)(50.0 g，290 mmol)於 HOAc(100 mL)中之沸騰溶液中緩慢添加Br2(46.3 g，290 mmol)與 12(1.25 g，43.5 mmol)之混合物。完成添加後，使反應混 合物回流30分鐘。冷卻反應混合物至室溫且過濾。用 HOAc洗滌固體，且真空乾燥獲得粗化合物124(50 g)，其 未經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS (ESI): m/z 251.0 (M+H)+。 步驟f.在室溫下，向化合物124(10.0 g’ 39.8 mmol)於 CH3CN(200 mL)中之混合物中添加 EDCI(18.3 g，95_5 mmol)、Et3N( 16.08 mL，159.2 mmol)及二曱基經胺鹽 酸鹽（4.8 g，50 mmol)。在室溫下攪拌隔夜後，濃縮反應 混合物且用DCM(250 mL)稀釋殘餘物。分別用NH4C1飽和 •172- 156398.doc 201202220 水溶液、NaHC03飽和水溶液及鹽水洗滌混合物’且用無 水Na2S04乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析（石油醚/ EtOAc=8/l(v/v))純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之化合物 125(3.6 g，3 1%產率）。LC-MS (ESI): m/z 294.0 (M+H)+。 步称g.在（TC下，向化合物125(3·60 g，12.2 mm〇l)於 THF(15 0.mL)中之溶液中緩慢添加3 M MeMgCl於THF(8.31 mL)中之溶液。在0°C下攪拌1小時且在室溫下攪拌1小時 後，藉由添加NH4C1飽和水溶液（5 mL)淬滅反應。移除溶 劑且用DCM稀釋殘餘物。用水洗滌混合物且用無水Na2S04 乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析（石油醚/AcOEt= 10/l(v/v))純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之化合物 126(3.05 g，100% 產率）。LC-MS (ESI): w/z 249.0 (M+H)+。 步驟h.在室溫下，向化合物126(3.05 g，12.2 mmol)於 DCM(100 mL)中之溶液中緩慢添加Br2(1.93 g，12.2 mmol) 於DCM(10 mL)中之溶液。在室溫下攪拌2小時後，藉由添 加NaHC03飽和水溶液（10 mL)淬滅反應。用鹽水洗滌有機 層，且用無水Na2S〇4乾燥。移除溶劑，且真空乾燥殘餘物 獲得粗化合物127(4.0 g)，其未經進一步純化即用於下一 步驟。LC-MS (ESI): m/z 326.9 (M+H)+。 步驟i.向粗化合物127(4.0 g)於CH3CN(15 mL)中之溶液 $,M(*S)-N-Boc-Pro-OH(3.14g，14.6mmol)&Et3N(3.70 g，36.6 mmol)。在室溫下攪拌2小時後，濃縮反應混合 物，且用DCM(200 mL)稀釋殘餘物。隨後，分別用NH4C1 156398.doc •173· 201202220 飽和水溶液及水洗滌混合物，且用無水Na2S04乾燥。移除 溶劑，且真空乾燥殘餘物，獲得粗化合物128(5.6 g)，其 未經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS (ESI): w/z 462.1 (M+H)+。 步驟j.在110°C下，攪拌粗化合物128(5.6 g)及NH4Oac (9.3 6 g，122 mmol)於甲苯（80 mL)中之混合物隔夜。濃縮 反應混合物，且用DCM(250 mL)稀釋殘餘物。用水洗滌混 合物且用無水Na2S04乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層 析（石油醚/EtOAc=5/l(v/v))純化殘餘物，獲得呈白色固體 狀之化合物 129(3.0 g ’ 56%產率）。LC-MS (ESI): w/z 442.1 (M+H)+。 步驟k·在N2氛圍下，向化合物122(633 mg，1.44 mmol)、化合物 129(500 mg ’ 1.31 mmol)及 NaHC〇3(330 mg，3.01 mmol)於 1，2-二甲氧基乙烧（15 mL)及水（5 mL)中 之混合物中添加 Pd(dppf)Cl2(l〇7 mg，0.13 1 mmol)。在 8〇°C下攪拌隔夜後’濃縮反應混合物且用EtOAc(50 mL)及 水（20 mL)稀釋殘餘物。用鹽水洗滌有機相且用無水 Na2S04乾燥。移除溶劑，且藉由矽膠管柱層析（石油醚/ EtOAc=10/l(v/v))純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之化合 物 130(400 mg，45% 產率）。LC-MS (ESI): m/z 675.4 (M+H)+。 步驟丨.在室溫下，向化合物130(150 mg，0.22 mmol)於 二噁烷（2.0 mL)中之溶液中添加4 N HC1於二噁烷（2.0 mL) 中之溶液。在室溫下攪拌3小時後，濃縮反應混合物，且 156398.doc •174- 201202220 真空乾燥殘餘物獲得鹽酸鹽，其未經進一步純化即用於下 一步驟。LC-MS (ESI): w/z 475.3 (M+H)+。 步驟m.隨後，在室溫下，將該鹽酸鹽溶解於DMF(2.0 mL)中，且向混合物中添加DIPEA(0.36 mL，2.2 mmol)、 N-Moc-L-Val-OH(86 mg，0.49 mmol)及 HATU(202 mg， 0.49 mmol)。在室溫下攪拌1小時後，濃縮反應混合物且藉 由製備型HPLC純化殘餘物，得到化合物131。LC-MS (ESI): w/z 789.4 (M+H)+。 實例9-合成式IVa化合物
流程9-1 步驟a.參看流程9-1 ’藉由將脫氣並以氮氣再填充之過程 重複三次，處理2-溴苯并。塞唾1(2.72 g，9.5 mmol)、4-甲 氧幾基苯基自朋酸（2)(1.80 g，10 mmol)、Pd(dppf)Cl2(388 mg，0.475 mmol)於 2 M Na2C〇3(l〇 mL)及二。惡烧（20 mL)中 156398.doc •175- 201202220 之混合物。隨後在95°C下氮氣氛圍中攪拌反應混合物4小 時。冷卻後，用THF稀釋混合物’隨後經由CELITETM545 塾過遽。濃縮濾液，且藉由急驟層析（使用二氣甲烧作為 溶離劑）直接純化粗產物，獲得呈白色固體狀之化合物 3(1.96 g，60%產率）。 步雜b.在-78°C下’經15分鐘將正丁基鐘溶液（2·5 μ於己 烷中’ 25.3 mL，63_1 mmol)緩慢添加至二異丙胺（6 97 g， 68_8 mmol)於THF(20 mL)中之溶液中。添加後，使溶液 在-78°C下攪拌30分鐘且隨後溫至〇°C。使LDA溶液冷卻至 -78°C用於下一步驟。 步驟 c.使 3(1.96 g ’ 5.74 mmol)及氣峨甲烧（7.30 g，41.2 mmol)於THF(15 mL)中之溶液冷卻至_78°C。經20分鐘將上 述製備之LDA溶液緩慢插管導入此溶液中。再授拌所得混 合物1小時。藉由在-78°C下緩慢添加乙酸於THF中之溶液 (l/l(v/v)，40 mL)來淬滅反應。使反應混合物升溫至室 溫’接著用水及乙酸乙酯稀釋。用乙酸乙酯萃取水層。經 無水硫酸鈉乾燥所合併之有機層，過濾且濃縮。真空乾燥 粗產物4(1.80 g) ’且殘餘物直接用於下一縮合反應。 步驟(1，在50〇下’授拌4(0.59邑，1.61〇1111€^)、]^-6〇〇1^- 脯胺酸（0.83 g ’ 3.85 mmol)、ΚΙ(0.64 g，3.85 mmol)及二 異丙基乙胺（0.64 g ’ 3.85 mmol)於DMF(40 mL)中之混合物 4小時。蒸發溶劑且用水處理殘餘物。藉由過濾收集固 體，且用水洗滌2次。真空乾燥後，藉由急驟層析（乙酸乙 酯/己烷= 1/9至l/5(v/v))純化粗產物，獲得呈白色固體狀之 156398.doc -176- 201202220 5(0.92 g，67%產率）》 步驟e.在140°C下’攪拌密封管中二酯5(〇 81 g，j 12 mmol)、乙酸銨（2.59 g，33.5 mmol)及三乙胺（3 39 g，33 5 mmol)於甲苯（100 mL)中之混合物90分鐘。冷卻後，轉移 反應混合物至燒瓶中且濃縮至乾燥。使殘餘物分配於氣仿 與水之間’且用水及鹽水洗滌有機層且濃縮。藉由急驟層 析（ΝΗ4ΟΗ/^_/乙酸乙醋=l/2/l〇〇(v/v/v))純化粗產物，獲 得呈白色固體狀之化合物6(0_5 1 g，67%產率）。 步驟f.在室溫下，向6於二氣曱烷（1〇 mL)中之溶液中緩 慢添加三氟乙酸（3 mL)。在該溫度下攪拌所得混合物1小 時’且濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於水中，且使水溶液驗 化至pH 11。用氣仿萃取產物5次。移除溶劑後，獲得呈 TFA鹽形式之 7(274 mg，76%) » 步驟g.在室溫下’攪拌N-甲氧羰基-L-纈胺酸（40 mg， 0.23 mmol)、DIPEA(98 mg，0.76 mmol)及 HATU(87 mg， 0.23 mmol)於DMF中之混合物30分鐘。添加呈固體狀之 7(80 mg ’ 0.076 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時， 且接著滴入水中。形成沈澱物，且藉由過濾收集。藉由製 備型HPLC純化粗產物’獲得化合物8(16 mg)。NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7.8-7.6 (4Η, m), 7.5-7.3 (3H, m), 7.08 (2H, s), 5.5-5.4 (2H, d), 5.3-5.2 (2H, m), 5.05 (1H, s), 4.5-4.3 (2H, m), 4.2-4.1 (1H, m), 3.8-4.0 (4H, m), 3.74 (6H, s), 2.6-2.0 (10H，m), 1.10 (6H, d)，1.95 (6H, d) PPm。LC-MS (ESI): w/2 796.4 (M+H)+。 156398.doc •177· 201202220
1> HATU, DIEPA, CH3CN,室溫 2>Α〇ΟΗ,40°0 至 60°C ΡζΜβ 3) LiOH, ΜβΟΗ-THF
1) SOCI2，回流 2) CH2N2.0°C 至室溫 3) HBr. AcOH
流程9-2 步驟a.參看流程9-2，向化合物2(6.3 1 g，35 mmol)及 HATU(14.63 g，38.5 mmol)於 CH3CN(150 mL)中之混合物 中緩慢添加DIEPA(9.05 g，11.3 5 mL，70 mmol)。在室溫 下攪拌所得混合物15分鐘。在室溫下，向混合物中添加 3,4-二胺基-苯曱酸乙酯1(6.31 g，35 mmol)，且在室溫下 持續攪拌1 7小時。用NaHC03飽和溶液淬滅反應且用 EtOAc(3xl50 mL)萃取。以 H20(2x200 mL)及鹽水（200 mL) 洗滌所合併之有機相，經Na2S04乾燥，過濾且在旋轉蒸發 器上濃縮。藉由管柱層析以己烷/EtOAc=3/l至2/l(v/v)溶離 純化粗混合物，獲得呈黃棕色固體狀之醯胺（11.2 g， 94%)。LC-MS (ESI): w/z (M+H)+: 343,（M-Η)·: 341。 步驟b.在40°C下，加熱上述反應產物（11.2 g，33 mmol) 於AcOH(100 mL)中之混合物18小時。使溫度升溫至60°C， 且再加熱混合物24小時。基於LC-MS分析，所有起始物質 皆經消耗。在旋轉蒸發器上移除過量溶劑獲得粗混合物， 156398.doc -178- 201202220 其經受管柱層析以己烷/Et〇Ac=3/l(v/v)溶離純化，獲得官 能化苯并咪唑（1〇·2 g，96%產率）。LC-MS (ESI)·· m/z 325.1 (M+H)、 步驟c.在回流條件下加熱上述反應產物（10.2 g，31 mmol)及 Li〇H(7.54 g，0.31 mol)於 MeOH(200 mL)中之混 合物60小時。用10% HC1溶液酸化乳狀混合物’調節至pH 1 ’獲得白色沈澱物。藉由過濾收集沈澱物，接著真空乾 φ 燥獲得化合物3(8.9 g ’定量產率），其未經進一步純化即 用於下一步驟。LC_MS (ESI): w/z 283 1 (m+h)+。 步驟d.使3(8.9 g，31 mmol)於亞硫醯氯（60 mL)中之混合 物回流3小時。濃縮反應混合物，且真空乾燥殘餘物獲得 酸氣化物，將其懸浮於無水乙醚（2〇〇 mL)/THF(50 mL)之 混合物中。在〇°C下，向懸浮液中逐滴添加急驟產生之重 氮甲烷溶液（自251 mmol 4-Ν，Ν·三甲基-苯磺醯胺產生之約 166 mmol重氮甲烷溶液），且接著在〇〇c至室溫下攪拌隔夜 • (2〇小時卜在旋轉蒸發器上移除所有揮發物獲得殘餘物。 藉由管柱層析以己烷/EtOAc=3/l(v/v)溶離純化殘餘物，獲 得黃色固體（1.89g，17%產率）。 步帮e.在室溫下’向自上文獲得之2_重氮基 重氮基-乙醯基）·苯基]-1-甲基-丨仏苯并咪唑-:基卜乙酮 〇·89 g，5·49 mmol)於AcOH(50 mL·)中之混合物中緩慢添 加 HBr(48%於 AcoH 中 ’ 1.62 mL，14.31 mmol)。在室溫下 攪拌所得混合物13小時，接著在旋轉蒸發器上移除所有揮 發物’獲得粗混合物。在旋轉蒸發器上以甲苯（2x25 mL) 156398.doc -179- 201202220 進一步乾燥粗混合物，獲得呈黃色固體狀之化合物4，其 未經進一步純化即用於下一步驟。LC_MS (ESI): w/z 448.9 (M+H)+。 步驟f.在室溫下，向化合物4(約5·49 mmo1)於CH3CN(50 mL)中之粗混合物中添加N-Boc-L-脯胺酸（2.59 g，12.01 mmol)，隨後添加DIEPA(3.71 mL，22.9 mmol)。在室溫下 攪拌所得混合物5小時，且用出0淬滅。用EtOAc(3x50 mL)萃取混合物。用H2O(50 mL)及鹽水（50 mL)洗滌所合併 之有機相，經Na2S04乾燥，過濾且在旋轉蒸發器上濃縮。 粗混合物未經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS (ESI): m/z 719.3 (M+H)+。 步驟g.向5(約5.72 mmol)於二曱苯（50 mL)中之粗溶液中 添加 NH4OAc(6.61 g，85.8 mmol)。在 145°C 下加熱所得混 合物1.5小時，接著在旋轉蒸發器上移除所有溶劑獲得粗 混合物，其經受管柱層析以己烷：EtOAc=l:3至僅EtOAc溶 離。獲得呈黃棕色固體狀之化合物6(717 mg)。LC-MS (ESI): w/z 679.4 (M+H)+。 步驟 h.在室溫下，向 6(717 mg，1.06 mmol)於 THF(7.5 mL)中之粗溶液中添加HC 1(4.0 Μ於二。惡烧中，1 〇 mL)。在 室溫下攪拌所得混合物16小時，接著在旋轉蒸發器上移除 所有揮發物，獲得黃色固體。用乙醚（2x10 mL)洗滌黃色 固體，且接著進一步真空乾燥獲得鹽酸鹽，其未經進一步 純化即用於下一步驟。LC-MS (ESI): m/z 479.3。4 NMR 光譜屐示粗產物為兩種區位異構體1:1比率之混合物。 156398.doc -180 - 201202220 (M+H)+。 步琢 i.向該鹽酸鹽（48 mg，約0.1111111〇1)、1<[-3〇〇1^-\^1-OH(35 mg，0.2 mmol)及 HATU(76 mg，0.2 mmol)於 CH3CN(1.0 mL)中之粗溶液中添加 DIEPA(65 pL，0.4 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2_5小時，接著在旋轉蒸 發器上移除所有溶劑’獲得粗混合物。藉由製備型HPLC 用HA至CHsCN溶離純化粗混合物。分別獲得1 〇 〇 mg(黃 色固體，7)及8.7 mg(黃色固體，7')之兩種區位異構體。7 之特徵：NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.32 (br s，1H)， 7.19- 7.92 (m, 8H), 5.39-5.86 (m, 2H), 5.21-5.34 (m, 2H), 4.30-4.42 (m5 2H), 3.60-3.78 (m, 12H), 2.76 (Br s, 1H), 2.20- 2.44 (m, 4H), 1.98-2.18 (m3 4H), 0.89-1.12 (m, 12H) ppm。LC-MS (ESI): m/z (M+2)/2+: 397,（M+l)+: 794。 7'之特徵：NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.30 (Br s，1H)， 7.10-7.84 (m, 8H), 5.44-5.64 (m, 2H), 5.22-5.32 (m, 2H), 4.39 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.63-4.00 (m, 12H), 2.68 (br s, 1H), 2.21- 2.38 (m，4H)，2.00-2.16 (m，4H)，0.87-1.07 (m, 12H)。 LC-MS (ESI): m/z 793.4 (M+H)+。 根據與合成化合物7及7’所用相同的程序且使用N-Moc-D-Phg-OH替代N-Moc-L-Val-ΟΗ作為醯胺試劑獲得N-Moc-D-Phg-OH封端之類似物8。丨H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.32 (br s, 1H), 7.23-B.00 (m, 18H), 5.42-5.60 (m, 2H), 5.24-5.40 (m, 2H), 3.86 (br s, 4H), 3.56-3.74 (m, 6H), 2.64-2.86 (m, 2H)，2.00-2.36 (m, 4H)，1.91 (br s, 2H) ppm。LC- -181 - 156398.doc 201202220 MS (ESI): w/z (M+2)/2 + : 431，（M+l)+: 860。
流程9-3 步驟a.在室溫下攪拌3-胺基-4-羥基苯曱酸甲酯（2.5 g， 15 mmol)及4-甲醯基苯曱酸甲酯（2.46 g，15 mmol)於甲醇 (75 mL)中之混合物隔夜。減壓蒸發溶劑，且將剩餘殘餘 物溶解於二氣甲烷（150 mL)中。添加DDQ(3.5 g，15.4 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物1小時。添加飽和
NaHC03(200 mL)。遽出懸浮液，用飽和 NaHCO3(50 mL)、 水（50 mL)及乙酸乙酯（loo mL)洗滌所得固體，且真空乾 鲁 燥’獲得呈黃色固體狀之化合物1(4 g，86%產率）。 步辣b.使二酯1(4 g，12.8 mmol)及單水合氫氧化鐘（2.7 g，64 mmol)於甲醇及水之溶劑混合物（60 mL，甲醇/水 = 1/5)中之混合物回流6小時。蒸發甲醇且藉由HC1(濃）中和 剩餘水溶液。濾出所得懸浮溶液，用水（50 mL)洗滌固體 且真空乾燥’獲得呈黃色固體狀之相應二羧酸（3.3 g，95% 產率）。 步称c.使·一竣酸樣品（2·88 g，10.2 ππποί)懸浮於亞硫酿 156398.doc -182- 201202220 氣（30 mL)中’混合物回流6小時。減壓蒸發反應混合物且 真空乾燥’獲得呈黃色固體狀之相應二醯氣（3.25 g)。 步驟d·在〇°C下，用重氮曱烷（71 mL·，0.33 N於乙醚中， 23 mmol)處理所得二醯氣（15 g，4·7 mmol)於乙醚中之懸 浮液2小時。減壓蒸發溶劑且真空乾燥，得到呈黃色固體 狀之相應重氮酮（1.55 g)。LC-MS (ESI): w/z 332.1 [M+H]+。 步称e.在0°C下，使所得重氮酮（1 55 g，4.7 mmol)懸浮 於乙酸（10 mL)中，且向混合物中逐滴添加於Ac〇H中之 48°/。ΗΒγ(3·93 g ’ 23.3 mmol)。隨後使反應混合物升溫至 室溫且攪拌1小時。將飽和Na2c〇3緩慢添加至反應混合物 中以中和酸。濾出所得懸浮溶液，且用水洗滌固體並真空 乾燥’獲得呈黃色固體狀之溴酮2(1.38 g，69%產率）。 步驟f.在室溫下，攪拌溴酮2(1.38 g，3.2 mmol)、N-
Boc-L-脯胺酸（2.7 g，12.6 mmol)及 DIPEA(2.2 mL，12.6 mmol)於乙腈（3 mL)中之溶液隔夜。蒸發乙腈，且使剩餘 殘餘物分配於乙酸乙醋（50 mL)與水（2 5 mL)之間。接著收 集有機相且經NasSO4乾燥《減壓濃縮後，經矽膠（乙酸乙 酯/己烷=35/65)純化粗產物，獲得呈黃色固體狀之酯3(〇56 g，25%產率）。LC-MS (ESI): m/z 706.3 [M+H]+。 步驟g.在140 C下’授拌密封帕爾瓶（parr bottle)中之g旨 3(560 mg，0.8 mmol)及乙酸銨（1.84 g，24 mmol)於脫氣二 甲苯（3 ·3 mL)中之混合物90分鐘。在移除揮發性溶劑後， 藉由矽膠層析（乙酸乙酯100%，隨後乙酸乙醋/甲醇 156398.doc •183- 201202220 =90/10(v/v))純化殘餘物質，獲得呈黃色固體狀之二咪唑 4(474 mg ’ 89%產率）。LC-MS (ESI): m/z 666.3 [M+H]+。 步驟h.在室溫下，向二味唾4(4 74 mg，0.71 mmol)於 THF(20 mL)中之溶液中添加4 n HC1於二噁烷（3.6 mL，14 mmol)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物2小時。蒸發溶 劑且真空乾燥殘餘物，獲得呈黃色鹽酸鹽形式之5(約330 mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS (ESI): m/z 465.2 [M+H].。 步琢 i.在室溫下，向5(135111§，0.29111111〇1)、1<[*^〇〇_1^-Val-OH(152.6 mg，0.87 mmol)及DMTMM(240.5 mg，0.87 mmol)於 DMF-THF溶劑混合物（2 mL，DMF/THF=l/3(v/v)) 中之溶液中添加DIPEA(0.5 mL，2.9 mmol)。在室溫下攪 拌反應混合物2小時。蒸發THF且經由製備型HPLC純化剩 餘反應混合物，獲得呈白色固體狀之化合物6。iH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.92 (m, 12 Η), 2.05 (m, 4 Η). 2.26 (m, 4 Η), 3.65 (s, 6 Η), 3.9 (m, 2 Η), 3.99 (m, 2 Η), 4.22 (m, 2H), 5.18 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=8.1 Hz, 2 H)，7.99 (s，1H)，8.21 (d，J=8.7 Hz，2H) ppm。LC-MS (ESI): w/z 780.4 (M+H)+。 156398.doc -184- 201202220
B(〇H)2
Pd{dppf)〇2 CsjCOj
95*t.6h ElOjC
流程9-4 步驟a.參看流程9-4，在史蘭克燒瓶（Schlenk flask)中， 將2-溴-6-苯并噻唑曱酸乙酯（100 mg，0.35 mmol)、4-乙醯 基苯基蝴酸（69 mg，0.42 mmol)、Pd(dppf)Cl2(14 mg，0.05 mmol)及 Cs2C〇3(228 mg，0.70 mmol)溶解於混和溶劑 (THF/DMF=3:2，5 mL)中。使反應混合物脫氣並用氛氣再 填充3次。在氮氣下加熱燒瓶至95°C持續6小時，冷卻至室 溫。減壓移除溶劑，且將殘餘物再溶解於二氯甲烷（DCM) 中。用飽和NaHC03、鹽水洗滌DCM溶液，且以Na2S〇4乾 燥，濃縮，藉由矽膠管柱（DCM/MeOH=9.8/0.2(v/v))純化， 獲得呈淺黃色固體狀之1(70 mg，62%產率）。4 NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.65 (s, 1H), 8.17-8.21 (m, 3H), 8.06-8.13 (m，3H)，4_43(q，2H)，2.66(s，3H)，1.44(t，3H)ppm°LC- MS (ESI): m/z 326.1 (M+H)+ « 156398.doc .185- 201202220 步称 b.向 1(4.0 g，12.3 mm〇1)於 THF/Me0H/H20溶劑混 合物（100 mL)中之懸浮液中添加u〇h.H20(2.58 g，61.5 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。移除揮發物，且 添加水（50 mL) ’並用2 N HC1將pH值調節至1-2。過濾沈 澱物且乾燥，獲得呈白色固體狀之游離酸（3 6 g，1〇〇%)。 LC-MS (ESI) m/z: 298.0 (M+H)+。 步驟c.使酸樣品（3 g，1〇 mmol)懸浮於亞硫醯氣（5〇 mL) 中，加熱至回流2小時。減壓移除揮發物且真空乾燥殘餘 物（3.2 g)，獲得相應醯氣。 步驟d.在0°C下’向上文之醯氣（3 g，9.5 mmol)於DCM/ THF混合溶劑（7/3(v/v)’ 100 mL)中之懸浮液中添加新鮮製 備之於乙醚中之重氮曱烷（5.0當量）。自οχ：至室溫授拌反 應混合物1小時。LC-MS及1H NMR顯示反應完成。移除溶 劑獲得粗產物重氮酮。1H NMR (300 MHz，CDC1J δ 8,43 (s, 1H), 8.20-8.23 (d, 7=7.5, 2H), 8.08-8.15 (m, 3H), 7.86 (d，*7=7.8, 1H)，6.0 (s，1H)，2.68 (s, 3H) ppm。 步琢e·將重氮_溶解於乙酸（50 mL)中，且添加pjBr(l.l 當量’ 48%水溶液），在室溫下攪拌1小時，濃縮獲得化合 物 2(4.5 g) 〇 步锁f.向N-Cbz_L-脯胺酸（3.59 g，14_4 mmol)於乙腈 (100 mL)及DMF(50 mL)中之溶液中添加二異丙基乙胺（6〇 mL，36 mmol)及 2(4.5 g ’ 12 mmol)於乙腈（5〇 mL)中之溶 液。在室溫下授拌反應混合物隔夜。移除溶劑，且用二氯 甲烧（3x)萃取產物，用NaHC〇3(200 mL)及鹽水洗務，經 156398.doc •186· 201202220
Na2S04乾燥。移除溶劑後，經矽膠管柱（己烷/EtOAc= l/l(v/v))純化粗產物，獲得3(1.2 g)。LC-MS (ESI): m/z 543.2 (M+H)+。 步琢 g.在-78°C下，向 3(1.2 g ’ 2.2 mmol)及 ΤΕΑ(2·18 mL，13.2 mmol)於 DCM 中之溶液中添加 TMS-OTf(0.8 mL，4.4 mmol)。在反應物授拌至室溫隔夜後’添加 PTT(910 mg，2.42 mmol)。在室溫下攪拌反應物2小時， 且用NaHC03溶液淬滅。使混合物分配於水與CH2C12(3x)之 間，且用鹽水洗滌有機相，乾燥，過濾且真空濃縮，獲得 粗化合物4(1.37 g)。 步驟 h.向 N-Boc-L-脯胺酸（568 mg，2.6 mmol)於乙腈（10 mL)中之溶液中添加DIPEA(0.54 mL，3.3 mmol)及4(1.37 g，2.2 mmol)於乙腈（10 mL)中之溶液。在室溫下授掉反應 混合物隔夜。移除溶劑’且用二氣曱烷（3 χ)萃取產物’用 NaHC03(200 mL)及鹽水洗滌，用Na2S04乾燥。移除溶劑 後，經矽膠管柱（己烷/EtOAc=l/l(v/v))純化粗產物，獲得 5(900 mg，54%產率）。LC-MS (ESI): w/z 756.3 (M+H)+。 步驟i.在壓力管中，向5(900 mg’ 1.19 mmol)於鄰二曱 苯（20 mL)中之溶液中添加乙酸I安（2.75 g，35.7 mmol)及三 乙胺（5 mL，35.7 mmol)。密封該管且加熱至140°C持續1.5 小時，冷卻至室溫。真空移除揮發性組分，且使殘餘物分 配於水與CH2C12之間，乾燥有機相，過濾且真空濃縮。藉 由急驟層析（己烷：EA:MeOH=5:5_.l)純化所得粗物質，獲得 呈黃色殘餘物形式之6(630 mg，74%產率）。LC-MS (ESI): 156398.doc -187- 201202220 m/z 716.3 (M+H)+。 步称 j·向 6(630 mg，0.88 mmol)於 DCM(20 mL)中之溶液 中添加TFA(5 mL)。在室溫下攪拌反應混合物2小時；移除 TFA獲得TFA鹽，其未經進一步純化即用於下一步驟》 步驟 k.向該 TFA鹽（550 mg，0.88 mmol)於 DMF(10 mL)中 之溶液中添加 N-Moc-L-Val-OH(308 mg，1.76 mmol)、 HATU(502 mg，1.32 mmol)及 DIPEA(871 pL，5.28 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。減壓移除溶劑。經石夕 膠管柱（CH2Cl2/MeOH=9.8/0.2(v/v))純化粗產物，獲得 7(500 mg，74%產率）。LC-MS (ESI): m/z 773.3 (M+H)+。 步鄉 1.向 7(500 mg，0.647 mmol)於 MeOH(20 mL)中之溶 液中添加Pd/C(50 mg)及若干滴濃鹽酸，用H2淨化》在60 psi下於震盪器中震盪反應混合物48小時。利用CELITE™ 過濾混合物且濃縮；用矽膠管柱（DCM/MeOH=8/2(v/v))純 化殘餘物，獲得游離胺（3 00 mg)。 步爾m.向來自步驟8a之游離胺（100 mg，0.16 mmol)於 DMF(5 mL)中之溶液中添加 N-Moc-D-Phg-OH(43 mg， 0.204 mmol)、HATU(60 mg，0.157 mmol)及 DIPEA(155 pL，0.942 mmol) »在室溫下攪拌反應物隔夜。減壓移除 溶劑。利用製備型HPLC純化粗產物，獲得R"為甲基之 8(33 mg)。LC-MS (ESI): m/z 830.3 (M+H)+。 其他實例•類似地，採用來自步驟8a之游離胺樣品且用 N-Boc-D-Phg-OH 替代上文步驟b 中之 N-Moc-D-Phg-OH， 獲得相應N-Boc類似物 9(75 mg)。LC-MS (ESI) w/z: 872.4 156398.doc -188 · 201202220 (M+H)]+。 採用於DCM(15 mL)中之樣品9(70 mg，〇·〇8 mmol)且用 TFA(4 mL)處理。獲得呈TFA鹽形式之相應脫除B〇c保護基 之產物。 向該TFA鹽於THF(10 mL)中之溶液中添加DIPEA(132 μί，0.8 mmol)及 CDI(39 mg，0.24 mmol)。在室溫下授拌 反應物，直至反應完成（藉由LC-MS監測）。向溶液中添加 φ 甲胺鹽酸鹽（54 mg，0.8 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔 夜。移除溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得化合 物 10(12 mg)。LC-MS (ESI): m/z 829.4 (M+H)+。
流程10-1 實例10-合成式Ilm化合物 步驟a.參看流程10-1，在80°C下，攪拌1，2,3,4-四氫異喹 琳-6-曱酸甲醋鹽酸鹽（4.28 g，18.8 mmol)、3,4,5-三氟苯 曱酸曱酯（3.8 g，20 mmol)及Κ2ΗΡΟ4(17·0 g ’ 98 mmol)於 60 mL DMSO中之混合物8小時。冷卻後，使所得混合物分 156398.doc •189· 201202220 配於800 mL EtOAc與800 mL H20之間。相繼以H20及鹽水 洗滌有機層，且乾燥（Na2S〇4)。濃縮後，藉由石夕膠管柱層 析（己烧/乙酸乙酯（v/v)，3/1至1 /1)純化殘餘物，獲得呈淺 黃色固體狀之化合物1(4.1 g，60%產率）。丨!·！ NMR (3 00 MHz, CDC13) δ 7.80-7.88 (m, 2H), 7.48-7.62 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (t, 2H)，3.04 (t，2H) ppm。 步驟b.在-78°C下，經20分鐘經由插管向1(2.0 g，5.53 mmol)及氣磁曱烧（5.86 g，33.2 mmol)於 THF(40 mL)中之 溶液中添加1^入（預冷卻至-78°(^，由1〇1111^二異丙胺及26.5 mL 2.5 M «-BuLi之己院溶液於40 mL THF中新鮮製備）。 在-7 8 °C下槐拌反應混合物兩小時’隨後藉由逐滴添加i 2 mL AcOH/THF(v/v ’ 1/1)將其淬滅。使所得混合物升溫， 且分配於EtOAc與飽和NaHCCb之間。用Ηβ洗滌有機層， 且經NazSO4乾燥。濃縮後，藉由急驟管柱層析（矽膠，己 烷/乙酸乙酯，v/v ’ 4/1)純化殘餘物，獲得呈棕色固體狀 之化合物2(l·19g，54°/()產率）。1HNMR(3 00 MHz，CDCl3) δ 7.76-7.81 (m, 2H), 7.42-7.56 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.07 (t, 2H) ppm 0
步驟 c.將化合物 2(1.19 g，2.99 mmol)、N-Boc-L-脯胺酸 (1.65 g，7.64 mmol)、KI(1.27 g，7.65 mmol)&DIpEA (1.32 mL , 7.63 mmol)溶解於 CH3CN(15 3 mL)中。接著在 油浴中將反應混合物加熱至50°C持續4小時，且冷卻至室 156398.doc •190· 201202220 溫。真空移除溶劑，且使粗物質分配於EtOAc(20 mL)與 H2O(10 mL)之間。分離有機層，且用EtOAc(2xlOO mL)萃 取水層。經Na2S〇4乾燥所合併之EtOAc層，過遽且真空濃 縮。藉由急驟管柱層析以己烷/乙酸乙酯（2/1至1/1 (v/v))溶 離純化粗物質，獲得呈黃色固體狀之3(1.1 g，49%產率）。
步驟 d.將化合物 3(1.0 g，1.32 mmol)、NH4OAc(2.89 g， 39.6 mmol)、ΤΕΑ(5·52 mL，96·6 mL)溶解於二曱苯（6.6 mL)中。接著在油浴中將密封管中之反應混合物加熱至 140°C持續2小時，接著冷卻至室溫。添加EtOAc及H20且 分離有機層。用EtOAc(3><50 mL)萃取水層。經Na2S04乾燥 所合併之EtOAc層，過濾且真空濃縮。藉由急驟管柱層析 以己烷/乙酸乙酯（1/2至0/1 (v/v))溶離純化粗物質，獲得呈 黃色固體狀之4(0.7 g，74%產率）。 步驟5.將化合物4樣品（0.50 g，0.70 mmol)在攪拌下溶解 於二噁烷（2 mL)中，以4 M HC1 於二噁烷（14.3 mL，57.3 mmol)中之溶液處理。在室溫下授拌2小時後，濃縮反應混 合物且真空乾燥殘餘物，獲得鹽酸鹽，其未經進一步純化 即用於下一步驟。將該鹽酸鹽（50 mg，0.097 mmol)及N-Moc-L-绳胺酸（34 mg，0.194 mmol)溶解於 DMF(2 mL)中。 向混合物中添加 DIPEA(0.2 mL，1.16 mmol)及 DMTMM (53.6 mg，0.19 mmol)。在室溫下擾拌隔夜後，濃縮反應 混合物且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈淡黃色固 體狀之化合物 5(9.3 mg)。4 NMR (CD3OD，300 ΜΗζ) δ 8.18 (1Η, s), 7.52-6.99 (7H, m), 5.35-5.27 (1H, m), 5.19- 156398.doc -191 - 201202220 5.11 (2HS m), 4.33 (2H, s)5 4.25-4.19 (2H,m), 4.03-3.95 (3H, m), 3.90-3.80 (2H, m), 3.70-3.65 (6H, s), 3.50-3.45 (2H, m), 3.00-2.95 (2H, m), 2.40-1.98 (12H, m), 0.99-0.88 (12H, m) ppm。LC-MS (ESI): m/z 830.4 (M+H)+。
Pd(dppnCI2 2MNa2C〇3
Pd(PPh3)4 KOAc 二嘬烷
4 2. N-Mo〇.L-(THP)Gly-〇H ry 〇<V 1 流程11-: 實例11-合成式Vc化合物 步驟a.參看流程U-i，在氮氣氛圍下，向溴化物1(2〇 g，4.2 mmol，根據已公開之條件製備）於二噁烷（6〇mL)中 之溶液中添加雙（頻哪醇根基）二硼（4 32 g，17 Pd(PPh3)4(0.49 g，0.42 mmol)及乙酸鉀（2 〇6 g，21 mm〇1)。在8(TC下攪拌反應混合物5小時，接著用乙酸乙醋 (150 mL)稀釋。用^〇(20 mL)洗滌有機相，經硫酸鈉乾 燥’且真空濃縮。藉由石夕膠管柱層析（己貌/乙酸乙醋· 至o/1(v/v))進一步純化殘餘物，獲得2(1 73 g，79%產率卜 LC-MS (ESI): w/z 523·3 (M+H)+。 156398.doc -192- 201202220 步驟b.藉由脫氣並用氮氣再填充之方法處理2-喹啉醇三 氟甲續酸酉旨 3(0.72 g，1.4 mmol)、晒酸酯2(0.73 g，1.4 mmol)、Pd(dppf)Cl2-DCM(114 mg，0.14 mmol)於 2 Μ Na2C03(2_8 mL)及二噁烷（5.6 mL)中之混合物3次。隨後在 氮氣氛圍下在90°C下攪拌反應混合物4小時。冷卻後，用 THF稀釋混合物，隨後經CELITEtm墊過濾。濃縮濾液，且 藉由急驟層析（NH4OH/乙腈/乙酸乙酯，1:8:100)純化粗產 物，獲得呈白色固體狀之純產物4(0.80 g，75%產率）。！^-MS (ESI): w/z 759.4 (M+H)+。 步驟c.在室溫下，將三氟乙酸（2.5 mL)緩慢添加至4(0.80 g，1.5 mmol)於CH2C12(5_0 mL)中之溶液中。在室溫下攪 拌所得混合物2小時，且接著濃縮至乾燥。真空乾燥粗產 物獲得TFA鹽，其未經進一步純化即用於下一步驟。 LCMS (ESI): w/z 659.3 (M+H)+。 步驟d.向自上述反應獲得之TFA鹽（69.1 mg，0.11 mmol) 於DMF(3 mL)中之混合物中添加DIPEA(0.23 mL，1.4 mmol)，隨後添力口 L-N-曱氧幾基-(4-四氫-2//-0底喃-4-基）甘 胺酸（30 mg，0.14 mmol)及 HATU(52 g，0.14 mmol)。在室 溫下攪拌2小時後，在攪拌下將反應混合物緩慢滴入H20 中。藉由過濾收集所得沈澱物。藉由製備型HPLC純化粗 產物獲得產物 5(34.5 mg)。]Η NMR (CDC13，300 ΜΗζ) δ 7.90 (m, 1H)，7.80-7.60 (m，4H)，7.5 (m, 2H)，7.36 (d，1H)， 7.10 (寬 s，2H)，7.56 (d, 1H)，7.44 (d，1H), 5.28 (m，2H)， 4.54 (t, 1H), 4.42 (t, 1H), 4.10-3.93 (m, 7H), 3.68 (m, 7H), 156398.doc -193·
I 201202220 3.42 (m, 2H), 3.00-2.22 (m, 8H), 2.08 (m, 5H), 1.80-1.40 (4H)，1.10-0.90 (m，6H) ppm。LC-MS (ESI): m/z 858.4 (M+H)+。 步驟 e.使化合物 5(37.7 mg，0.044 mmol)、DDQ(10.0 mg，0.044 mmol)於6 mL苯中之溶液回流2.5小時。移除溶 劑後，藉由製備型HPLC純化粗產物，獲得呈黃色粉末狀 之 6(23 mg)。NMR (CDC13，300 ΜΗζ) δ 8.40-7.40 (m， 10H), 7.22 (s, 1H), 5.60-5.40 (m, 3H), 5.30 (m, 2H), 4.60-4.40 (m, 2H), 4.20-3.80 (m, 6H), 3.70 (m, 7H), 3.44 (m, 3H), 2.50-2.00 (m, 13H)，1.10-0.92 (m, 6H) ppm。LC-MS (ESI): w/z 856.4 (M+H)+。
根據流程11 -1中所述之程序及條件且用化合物j a替代化 合物 1，製備化合物 6a。NMR (300 MHz，CD3OD) δ 9.21-9.18 (m, 1Η), 8.79 (s, 1H), 8.56-8.50 (m, 3H), 8.26-8.19 (m, 3H), 8.10-8.07 (m, 1H), 5.32-5.25 (m, 2H), 4.34-4.24 (m, 2H), 4.13-4.06 (m, 2H), 3.95-3.89 (m, 4H), 3.67 (s, 6H), 3.24-3.09 (m, 6H), 2.65-2.10 (m, 12H), 1.60-1.30 (m, 4H), 1.01-0.91 (m, 6H) ppm ； LC-MS (ESI): m/z 872.4 (M+H)+。 156398.doc -194- 201202220 實例12-本發明化合物之其他合成流程
1. uohh2o, thf/h2o 2. EDCI, HOBt，B3N, DCM, /N、〇/ 3. MeMgBr
市售
2. NH4AC,甲笨.120°C
Ph(PPh3)4.2.0M Na2C〇3/DME, 80°C 1. Et3N, ACN HO R=Boc 或 Cbz
R=Boc 或 Cb2
流程12-2 •195- 156398.doc 201202220
二°惡烧溶液 當 R=Cbz 時，10°/〇Pd/C， H2)MeOH_ 2. EDCI, HOBt. DIEA. CH3CN ΗΟ^^γ0^
Bt&} H (HOfeB-
3—N^N
Cu(OAch. B3N. DCM
Pd(dppf)Cb,KOAc,二噁烷. 100°C
WtPP^^.ONNajCOj 水溶液，DME, 80°C
156398.doc 196· 201202220 h2n ，Br
K2C03i MgC03, EtOH, 65°C
MeaSn 2. H+ J. Am. Chem. Soc.
1. TMSOTf, DIEA, DCM 2. PTT, THF 1987, 109t 5487
I.B3N.ACN HO R=Boc 或Cbz 2.NH4Ac,甲苯，120°C
流程12-5
流程12-6 156398.doc -197- 201202220
流程12-7 Ο
OEt
Br
步驟a.參看流程12-8，加熱4-溴-2-甲基苯甲酸乙酯（1.0 g，4.11 mmol)及NBS(1.15 g，6.46 mmol)於 CCl4(13.7 mL) 中之混合物至回流持續6小時。濾出白色沈澱物且減壓濃 縮濾液，獲得黃色油狀物1(1.47 g)，其藉由LC/MS測定含 有約25%之未反應起始物質。粗物質未經進一步純化即使 用。 步锁b.將粗S旨1(4.11 mmol)溶解於冰醋酸（13.7 mL)中， 且向溶液中添加4-漠苯胺（0.85 g，4.93 mmol)。接著加熱 156398.doc -198- 201202220 反應混合物至回流持續12小時，且冷卻至室溫。添加 H2〇(l 50 mL)且用固體；Na/O3中和至pH 7。用乙酸乙醋 (3x100 mL)萃取水溶液，且經NaJO4乾燥有機層，過濾且 真空濃縮。藉由急驟管柱層析以己烧/乙酸乙醋（12/1至 10/1)溶離純化粗物質以移除副產物’接著以純乙酸乙醋溶 離純化獲得稼色固體2(0.54 g，36%產率）。NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.79-7.69 (m, 3H), 7.68-7.67 (m, 2H), 7.65-7.52 (m，2H), 4.82 (m，2H) ppm。 步琢c.在110°C下’加熱化合物2(0.54 g，1.46 mmol)、 頻哪醇二硼烷（0.82 g，3.22 mmol)、KOAc(0.86 g , 8.76 mmol)及 Pd 催化劑（0.12 g，0.15 mmol)於二 〇惡院（28 mL)中 之混合物3 0小時。冷卻反應混合物至室溫且用h2〇稀釋。 用乙酸乙酯萃取水層，且經NasSO4乾燥有機層，過濾且真 空濃縮。藉由急驟管柱層析以乙酸乙醋溶離純化粗物質， 獲得深黃色固體3(0.49 g，73%產率）。^ NMR (300 MHz， CDC13) δ 7.90-7.70 (m，7H)，4.81 (s，2H)，1.40-1.20 (m， 24H) ppm 0 步稱d.在10〇C下，加熱3(400 mg，0·87 mmol)、蛾咪。坐 化合物 4(630 mg ’ 1.73 mmol)及 Pd(PPh3)4(200 mg，0.17 mmol)及碳酸鉀（311 mg，2.25 mmol)於 DMSO(1〇 mL)及 H2〇(3.5 mL)中之混合物14小時。將反應混和物冷卻至室 溫，且用Ηβ稀釋並用二氯曱烷萃取。經Na2S04乾燥所合 併之有機層’過濾且真空濃縮。藉由急驟管柱層析（乙酸 乙酯/曱酵=97/3(v/v))純化粗物質，獲得呈淡黃色固體狀之 156398.doc •199· 201202220 5(357 mg ’ 61%產率）。士\]^11(€〇(：13,300 ]^^2)5 7.95- 6.90 (m, 9H), 4.95(m, 2H), 3.41 (m, 4H), 2.95 (m, 2H), 2.28-1.85 (m，6H)，1.50 (s，9H)，1.48 (s，9H) ppm。 步驟 e·在室溫下’向 5(4〇 mg，0.059 mmol)於 THF(0.6 mL)中之攪拌懸浮液中添加4 n HC1於1，4-二噁烷（0.6 mL) 中之溶液’且在室溫下攪拌混合物4小時。真空濃縮反應 混合物’獲得鹽酸鹽（37 mg，1〇〇%產率），其未經純化即 用於下一步驟。LC-MS (ESI) w/z: [(M+2H)/2]+ 478.5。 步驟f.向上述鹽酸鹽（37 mg，0.059 mmol)及N-曱氧羰基-L-纈胺酸（22.0 mg，0.13 mmol)於DMF(2 mL)中之攪拌溶 液中添加HATU(49 mg ’ 0.13 mmol)，隨後添加二異丙基乙 胺（0.1 mL ’ 0.59 mmol)。在室溫下攪拌4小時後，用h2〇稀 釋反應混合物且用二氯甲烷萃取。乾燥所合併之 有機層’過濾且真空濃綿獲得粗產物，其藉由製備型 HPLC純化’獲得呈白色固體狀之6(6 4 mg，14%產率）。 H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 7.95-7.20 (m, 9Η), 5.20 (m, 2H), 4.40-3.61 (m, 6H), 3.34 (s, 6H), 3.20-1.90 (m, 12H), 0.95 (dd, 6H)，0.90 (dd, 6H)。LC-MS (ESI) m/z: [M-H]* 793 〇 步驟g.類似地，根據公開程序製備化合物2之6員類似物 (2a、2b、2c)。根據與上文所述相同之合成順序及條件進 一步轉化化合物2a、2b及2c，獲得化合物6之其各別類似 物0 156398.doc 201202220
DIEPA CH3CN.室温 h^cY^oe, >-C〇2Et
KOH/MeOH 1. (COCI)2, DCM 2. CH2N2
3. HBr, AcOH ：ΧϊΚΒ H2〇2 FeS04.7H20 H2SO4
6 HBoD PdtdppfJCb，Na2C〇3 二噫烷:H2〇(5:1),90°C
流程12-9 步驟a.參看流程12-9，在0°C下，向丙酮酸乙酯（24.4 g， 23.4 mL，210 mmol)中逐滴添加 H2〇2(35%，13.6 g，13.6 mL，140 mmol)，隨後攪拌5分鐘。在0°C下，向6-溴-苯并 噻唑（10.0 g，46.7 mmol)於 H20(45 mL)及 H2S04(13.7 g， 7.5 mL，140 mmol)中之混合物中同時添加新鮮製備之丙 酮酸乙酯混合物及於H2O(90 mL)中之FeS04‘7H20(38.9 g， 140 mmol)。所得混合物保持於0°C下且在室溫下攪拌隔 夜。在0°C下，向混合物中再添加H2S04(27.4 g，15.0 mL，280 mmol)，隨後添加新鮮製備之丙酮酸乙酯混合物 (28.8 g 丙酮酸乙西旨，46.8 mL，420 mmol與 H2O2 35%， 27.2 g，27.2 mL，280 mmol)及於 H2〇(180 mL)中之 FeS〇4 7H20(77.8 g，280 mmol)。在0°C下攪拌7.5小時後，向反 應混合物中添加過量冰，且以2.0 Μ KOH溶液將pH值調節 至10-11。用EtOAc(5x3 00 mL)萃取鹼性混合物，且經 Na2S04乾燥所合併之有機層，過濾且在旋轉蒸發器上濃 156398.doc -201 - 201202220 縮，獲得黃色油狀物。粗產物1未經進一步純化即用於下 一步驟。LC-MS (ESI) m/z: (M+l)+ 288。 步驟b.向1(約46.7 mmol)於MeOH(250 mL)中之粗混合物 中添加KOH(25.2 g ’ 450 mmol) »在回流條件下加熱混合 物3小時後’在旋轉蒸發器上移除所有揮發物，獲得棕色 固體。將棕色固體溶解於H2〇(200 mL)中，接著用
EtOAc(3x200 mL)萃取。用1〇% HC1溶液將水相之pH值調 節至3_4，且用EtOAc(5x2〇〇 mL)萃取。經Na2S〇4乾燥所合 併之有機層’過濾且在旋轉蒸發器上濃縮，獲得呈黃色固 體狀之2(9.66§，80%產率）。]^-]\48(£81)111/2(]^+1) + 260 〇 步驟 c·在室溫下，向 2(1.43 g , 5.5 mmol)於DCM(50 mL) 中之混合物中緩慢添加乙二醯氣（14 〇 g，9 5 ，ιι〇 mmol) ’隨後添加-滴DMF。在室溫下授摔所得混合物隔 夜（15小時）後，在旋轉蒸發器上移除所有揮發物。粗混合 物未經純化即用於下一步驟。 步称d.在（TCT，向6_漠·苯并隹唾_2_幾基氣2(約55 mmol)於THF(50 mL)中之溶液中逐滴添加急驟產生之重氮 甲烷溶液(自25」mmol 4_N，N三甲基_苯磺醯胺產生之約 …韻。！重氮曱垸溶液）。在代下搜拌所得混合物㈣ 鐘’且接著使溫度升溫至室溫。在室溫下繼續授拌“小 時後’在旋轉蒸發器上移除所有揮發物。粗混合物未經進 一步純化即用於下一步驟。 步驟e.在室溫下 向自上文獲得之丨-^-溴-苯并噻唑_2 156398.doc 201202220 基）2重氮-乙酮（約5.5 m〇i)於AcOH(3 0 mL)中之混合物中 緩慢添加HBr水溶液（48%，0·69 mL，6丨mm〇1)。在室溫 下再攪拌所得混合物2小時。在旋轉蒸發器上移除所有揮 發物’獲得深色固體。藉由在旋轉蒸發器上與甲笨（U mLx2) 一起共沸蒸發，進一步乾燥粗混合物。獲得深棕色 固體狀之化合物3，其未經進一步純化即用於下一步驟。 步驟f·在室溫下，向2-溴-1-(6-溴-苯并噻唑-2-基）_乙_ • 八7(約5.5 mmol)於Ch3CN(50 mL)中之粗混合物中添加吡咯 σ定-1，2-二曱酸1·第三丁酯〇 3 1 g，6.1 mmol)，隨後添加 DIPEA(2· 14 g，2.69 mL，16.6 mmol)。在室溫下搜拌所得 混合物5小時，接著用h20淬滅。用EtOAc(3x50 mL)萃取 混合物，接著用H2〇(50 mL)及鹽水（50 mL)洗滌所合併之 有機相’經NhSCU乾燥，過濾且在旋轉蒸發器上濃縮。藉 由管柱層析以己烧/EtOAc=6:1至4:1 (v/v)溶離純化粗混合 物’獲付呈掠色固體狀之標題化合物（297 mg，自2經總jdL 籲 4個步驟為 12%)。LC-MS (ESI) w/z: (M+H)+ 493。 步驟g.向（S)-吡咯啶-1，2-二曱酸2-(2-(6-溴苯并[d]噻唑_ 2-基）-2-側氧基乙酯）1-第三丁酯4(297 mg，0.63 mmol)於 二曱笨（5.0 mL)中之溶液中添加NH4OAc(488 mg，6.32 mmol)。在145°C下加熱所得混合物2小時’接著在旋轉蒸 發器上移除·所有溶劑獲得粗混合物，對其以己 烷：EtOAc(l:l至0:1比率）溶離進行管柱層析。獲得呈棕色 固體狀之化合物 5(65 mg，23%)。LC-MS (ESI) w/z: (M+H)+ 451。 156398.doc -203· 201202220 步驟 h.用 N2 淨化 5(43 mg，0.1 mmol)、6(44 mg，0.1 mmol，如先前所述製備）、Pd(dppf)Cl2(4 mg，5 μιηοΐ)及 Na2C03(35 mg，0.33 mmol)於二噁烷/H2O(2.0 mL/0.4 mL) 中之混合物。在90°C下攪拌所得混合物8小時，且接著用 H20稀釋。用EtOAc萃取反應混合物，且經Na2S04乾燥所 合併之有機物，過濾且在旋轉蒸發器上濃縮。藉由管柱層 析以己烷：EtOAc=l:3(v/v)溶離純化粗混合物，獲得呈黃色 固體狀之7(60 mg，60%產率）。LC-MS (ESI) m/z: (M+H)+ 683 ; (M-H)· 681。 步称i.在室溫下，向化合物7(717 mg，1.056 mmol)於 THF(7.5 mL)中之粗溶液中添加HC1(4.0 Μ於二噁烷中，10 mL)。在室溫下攪拌所得混合物16小時，且接著在旋轉蒸 發器上移除所有揮發物，獲得黃色固體。用乙醚（2x 10 mL)洗滌黃色固體，接著在旋轉蒸發器上進一步乾燥，獲 得黃色固體。粗固體未經進一步純化即用於下一步驟。將 來自上文之經脫除保護基之游離胺（48 mg，約0.1 mmol)溶 解於CH3CN(1.0 mL)中，用N-甲氧羰基-L_纈胺酸（35 mg， 0.2 mmol)、HATU(76 mg，0.2 mmol)及DIEPA(52 mg，65 pL，0.4 mmol)處理。在室溫下攪拌所得混合物2.5小時， 接著在旋轉蒸發器上移除所有溶劑，獲得粗混合物。藉由 製備型HPLC以H20至CH3CN溶離純化粗混合物，且所分離 化合物為約80%純度。藉由製備型TLC以含5% NH4OH之 EtOAc溶離進一步純化產物，獲得呈白色固體狀之產物 8(4.5 mg) 〇 NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.12 (Br s，1H)， 156398.doc -204- 201202220 7.58-7.84 (m，5H)，7.28-7.46 (m, 4H)，5.38-5.58 (m，4H)， 4.36-4.42 (m, 2H), 3.87-3.98 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.10-2.40 (m, 2H), 1.20-1.40 (m, 8H), 0.81- 0.91(m, 12H) 〇 LC-MS (ESI) m/z: (M+H)+ 795 °
流程12-10 步驟a.參看流程12-10，在N2氛圍下在室溫下，向丙二酸 二曱酯（1)(72·0 g，544 mmol)於DMSO( 1140 mL)中之溶液 中添加K2C03(137 g，990 mmol)。使混合物升溫至65°C且 經30分鐘逐份添加化合物2(95 g，495 mmol)。在85°C下授 拌隔夜後，冷卻反應混合物至室溫且用水（760 mL)稀釋， 隨後添加濃鹽酸（190 mL)以淬滅反應。過濾混合物。用己 156398.doc -205- 201202220 烷及水洗滌固體若干次且在40°C下真空乾燥，獲得呈黃色 固體狀之粗化合物3(115 g，81%產率）。LC-MS (ESI): m/z 288.0 (M+H)+ 〇 步驟b.經10分鐘向化合物3(60 g，209 mmol)於AcOH (120 mL)中之溶液中逐滴添加濃鹽酸水溶液（300 mL)。在 100°C下攪拌6小時後，冷卻反應混合物至室溫且用冰水 (600 mL)稀釋。用冰水洗滌固體且在60°C下真空乾燥，獲 得呈白色固體狀之粗化合物4(30 g，66%產率）。LC-MS (ESI): w/z 216.0 (M+H)+。 步驟c.向4-氣-2-硝基苯乙酸（4)(10 g，0.046 mol)及 Ba(0H)2‘8H20(22 g’ 0.07 mol)之混合物中添加沸水（5〇〇 mL)，隨後分別添加七水合硫酸亞鐵（84 g，〇 3〇 ^οΐ)於沸 水（8〇1111〇中之溶液及3&(011)2.81120(108 §，〇.34 111〇1)於沸 水（300 mL)中之懸浮液。回流3小時後，過濾反應混合 物。用沸水（100 ml>4)洗滌濾餅。用（：02氣體使濾液飽和 且過濾所得混合物以移除沈澱物。隨後濃縮濾液至約3〇〇 mL之體積’向其中添加NaHC03(3 g，0.06 mol)。過濾所 得懸浮液且濃縮濾液至約150 mL之體積，將其冷卻至〇°c 且隨後用濃鹽酸水溶液（75 mL)處理’接著用NaNO2(4.06 g，0.059 mol)處理。在添加NaN〇2期間，維持反應溫度在 3 C以下。在〇。(：下攪拌30分鐘後，經由預先冷卻（乾冰）之 過濾器快速過濾反應混合物。將濾液添加至預先冷卻（〇t>c ) 之 SnCl2.2H20(35 g，0.16 m〇l)於濃鹽酸水溶液（75 mL)中 之溶液中。在0°C下攪拌1小時且在室溫下攪拌隔夜後，藉 156398.doc •206· 201202220 由過濾獲得黃色固體’隨後於DCM中再結晶，獲得粗化合 物 5(4.2 g，50%產率）。LC-MS (ESI):讲/z 183.0 (M+H)+。 步驟d.在室溫下’將化合物5(0.50 g，2·75 mm〇l)於無水 曱苯（150 mL)中之溶液逐滴添加至次氣酸第三丁酯（〇.30 g，2.75 mmol)於無水甲苯（5〇 mL)中之溶液中。在室溫下 攪拌30分鐘後，過濾反應混合物。用水洗滌固體且真空乾 燥，得到粗化合物 6(0.45 g ’ 91%產率）。LC-MS (ESI): m/z 181.0 (M+H)+。 步琢e.在0°C下，向化合物6(〇·5〇 g，2.78 mmol)及無水 吡啶（2.0 mL)於無水DCM(40 mL)中之溶液中逐滴添加 Tf20(1.4 mL)。在〇°C下攪拌1小時且在室溫下攪拌3小時 後，濃縮反應混合物。用DCM(100 mL)稀釋殘餘物，用鹽 水（5 0 ml>2)洗滌且用無水Na2S04乾燥。移除溶劑且藉由 矽膠管柱層析（丙酮/石油醚= l/5(v/v))純化殘餘物，得到呈 黃色固體狀之化合物7(0.50 g，58%產率）。LC-MS (ESI) m/z 313.0 (M+H)+。 步称f.在N2氛圍下，向化合物7(300 mg，0.96 mmol)、 化合物 8(397 mg，0·96 mmol)及 NaHC03(323 mg，3.84 mmol)於1，2-二曱氧基乙院（30 mL)及水（1 〇 mL)中之混合物 中添加Pd(dppf)Cl2-DCM(157 mg，0.19 mmol)。在 80°C 下 攪拌隔夜後，濃縮反應混合物。用EtOAc(100 mL)及水 (100 mL)稀釋殘餘物。用EtOAc(50 mLx2)萃取水相且合併 有機萃取物，用鹽水（50 mL)洗滌且用無水Na2S04乾燥。 移除溶劑且藉由矽膠管柱層析（EtOAc/石油醚= l/5(v/v))純 156398.doc •207- 201202220 化殘餘物，得到呈黃色固體狀之化合物9(280 mg，65%產 率）》LC-MS (ESI): w/z 450.2 (M+H)+。 步驟g.在N2氛圍下在110°C下，攪拌化合物9(430 mg’ 0.96 mmol)、4,4,4·，4’，5,5,5’，5，-八曱基-2,2·-雙（1，3,2-二氧 侧咮）(488 mg，1.92 mmol)、KOAc(282 mg，2.88 mmol)、 PCy3(65 mg，0.24 mmol)及Pd2(dba)3(88 mg，0.096 mmol) 於二噁烷（30 mL)中之混合物48小時。移除溶劑且藉由矽 膠管柱層析（EtOAc/石油醚= l/5(v/v))純化殘餘物，獲得化 合物 10(410 mg，92%產率）。LC-MS (ESI): m/z 460.2 (M+H)+。 步驟h.在N2氛圍下在80°C下，攪拌化合物10(150 mg， 0·33 mmol)、化合物 11(171 mg，0.47 mmol)、NaHC〇3(131 mg，1.56 mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(64 mg，0.078 mmol) 於1，2-二曱氧基乙烷（20 mL)及水（6 mL)中之混合物隔夜》 濃縮反應混合物，且用EtOAc(100 mL)及水（100 mL)稀釋 殘餘物。用EtOAc(50 mLx2)萃取水相且合併萃取物，用鹽 水（5 0 mL)洗滌且用無水Na2S04乾燥。移除溶劑且藉由矽 膠管柱層析（EtOAc/石油醚=l/l(v/v))純化殘餘物，獲得呈 黃色固體狀之化合物12(160 mg，75%產率）。LC-MS (ESI): m/z 651.3 (M+H)+。 步驟i.在室溫下，向化合物12(160 mg，0.250 mmol)於 二噁烷（3 mL)中之混合物中添加4 N HC1於二噁烷（3 mL)中 之溶液。在室溫下攪拌隔夜後，濃縮反應混合物且真空乾 燥殘餘物，獲得呈鹽酸鹽形式之化合物13，其未經進一步 156398.doc -208- 201202220 純化即用於下一步驟。LC-MS (ESI): /w/z 451.2 (M+H)+。 步驟j.在室溫下，向化合物13(0.068 mmol)於DMF(2_0 mL)中之溶液中添加Et3N(0.11 mL，0.68 mmol)，隨後添加 N-Moc-L-Val-OH(30 mg，0.17 mmol)及 HATU(65 mg，0.17 mmol)。在室溫下攪拌1小時後，濃縮反應混合物且將殘餘 物溶解於CH2C12(50 mL)中。用鹽水洗滌有機混合物且用 無水Na2S04乾燥。移除溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘 物，獲得呈白色固體狀之化合物14(8 mg，15%產率）》1(：-MS (ESI): w/z 765.4 (M+H)+。
流程12-11 步驟a.參看流程12-11，在燒瓶A中，在N2氛圍下在_7 下，向液體NH3(200 mL)及THF(50 mL)之混合物中添加卜 156398.doc •209· 201202220
BuOK(20 g，180 mmol)且將所得混合物升溫至-35〇C °在 燒瓶B 中，在0°C下，將i-BuOOH(15.0 mL，75 mmol)添加 至化合物1(11.8 g，70 mmol)於THF( 100 mL)中之溶液中》 經1小時將所得混合物逐滴添加至燒瓶A中之溶液中。在 -35°C下攪拌2小時後，藉由添加NH4C1飽和水溶液（50 mL) 淬滅反應。在室溫下攪拌所得混合物隔夜，在此期間蒸發 NH3。濃縮混合物且用0.5 N HC1水溶液逐滴處理’以將pH 值調節至7。過濾所得混合物且用水洗滌黃色固體並真空 $ 乾燥，獲得粗化合物2(10.8§，85%產率）。1^-1^5(£81) w/z 185.0 (M+H)+。 步驟b.使化合物2(15 g，81 mmol)於POBr3(250 g)中之溶 液分別在80°C下攪拌20分鐘及在120°C下攪拌2.5小時《隨 後冷卻混合物至80°C且緩慢添加至冰水（3000 mL)中。將所 得混合物小心添加至NaOH飽和水溶液，以將混合物之pH 值調節至9〜11且用EtOAc(250 mLx4)萃取。合併萃取物， 用鹽水（250 mLx2)洗滌且用無水Na2S04乾燥。移除溶劑且 φ 使殘餘物再結晶（EtOAc/石油醚=1/2(ν/ν))，得到呈黃色固 體狀之化合物 3(20 g，89%產率）。LC-MS (ESI) w/z 280.8 (M+H)+。 步驟c.向化合物3(20.0 g，71 mmol)於THF(150 mL)中之 溶液中整份添加NH3於MeOH中之溶液（2〇〇 mL，6.5 Μ)，
隨後添加三乙胺（40 mL)。在室溫下攪拌隔夜後，濃縮反 應混合物且過濾所得懸浮液。使黃色固體再結晶（EtOAc/ 石油醚=1:5(v/v))，獲得化合物4( 14 g，90%產率）。LC-MS 156398.doc -210· 201202220 (ESI) w/z 217.9 (M+H)+。 步称d.在室溫下，向4( 15.0 g，69 mmol)於無水Et〇H( l〇 mL)中之溶液中逐份添加 SnCl2,2H20(66.5 g ’ 35〇 mmol) ° 在70°C下攪拌2小時後’濃縮反應混合物且用乙酸乙醋 (250 mL)及NaHC03飽和水溶液稀釋殘餘物。過滤'混合物 且用EtOAc(100 mLx3)洗滌濾餅。分離有機層’用鹽水 (100 mL><2)洗滌且用無水Na2S04乾燥。移除溶劑且真空乾 φ 燥殘餘物，獲得呈白色固體狀之粗化合物5(12.0 g ’ 90%產 率）。NMR (500 MHz，DMSO-c?6) δ 4.69 (s，2H)，5.73 (s， 2Η)，6.52 (s，1Η)，7·35 (s，1Η) ppm。LC-MS (ESI) w/z 188.0 (M+H)+。 步驟e.在室溫下，攪拌化合物5( 1.96 g，10.3 mmol)、 (S)-2-曱醯基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯（6)(2.05 g ’ 10.3 mmol)及蛾（260 mg，1.03 mmol)於 AcOH(15 mL)中之混合 物隔夜。隨後，小心添加NaHC03飽和水溶液’用EtOAc # (50 mLx3)萃取反應混合物。合併萃取物，用鹽水（30 mLx2)洗滌且用無水Na2S04乾燥。移除溶劑且藉由矽膠層 析（EtOAc/石油醚=l/5(v/v))純化殘餘物，得到呈棕色固體 狀之對映純化合物7(220 mg，5_8%產率）》LC-MS (ESI) w/z 367.1 (M+H)+。藉由在120°C下攪拌於AcOH中之反應 混合物隔夜，獲得52%產率之產物；然而，化合物7之對 掌性中心完全外消旋。兩種對映異構體皆易於藉由使用對 掌性HPLC(對掌性OD-H管柱；正已烷/乙醇（0.1% DEA)= 95:5(v/v);溫度：25°C ;流動速率：1 mL/min ; UV偵測波 156398.doc -211 - 201202220 長：214 nm及254 nm)來獲得。 步琢f.向化合物7(200 mg，0.543 mmol)、化合物8(266 mg，0.543 mmol)及NaHC〇3(159 mg，1.90 mmol)於 1，2-二 甲氧基乙烧（9 mL)及水（3 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl2 (44 mg，0.054 mmol)。用氮氣沖洗反應混合物且在80°C下 攪拌隔夜。移除溶劑且將殘餘物溶解於DCM(100 mL)中。 用鹽水（20 mL)洗滌所得混合物且用無水Na2S04乾燥。移 除溶劑且藉由矽膠管柱層析（MeOH/DCM=l/50(v/v))純化殘 餘物，得到呈黃色固體狀之化合物9(100 mg，28%產率）。 LC-MS (ESI) m/z 650.3 (M+H)+。 步驟g.在室溫下，向化合物9(50 mg，0.077 mmol)於二 噁烷（2.0 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HC1於二噁烷（2.0 mL)中之溶液。在室溫下攪拌3小時後，濃縮反應混合物且 真空乾燥殘餘物，獲得呈鹽酸鹽形式之化合物10(170 mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS (ESI) m/z 450.2 (M+H)+ 0 步驟h.在室溫下，向化合物10(0.077 mmol)於DMF(4.0 mL)中之溶液中添加DIPEA(99 mg，0.77 mmol)，隨後添加 N-Moc-L-Val-OH(28 mg，0.16 mmol)及 HATU(61 mg，0.16 mmol)。在室溫下攪拌1小時後，濃縮反應混合物且用水 (20 mL)及DCM(50 mL)稀釋殘餘物。分離有機相，用鹽水 洗滌且用無水Na2S04乾燥。移除溶劑且藉由製備型HPLC 純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之化合物11(15 mg， 23%)。LC-MS (ESI) w/z 764.4 (M+H)+。 156398.doc • 212- 201202220
流程12-12 步驟a.參看流程12-12，在Ar氛圍下在室溫下，向化合物 1(2.0 g，8.4 mmol)於DMF(23 mL)中之溶液中添加化合物
2(3.03 g，8.40 mmol)及 Pd(dppf)Cl2(〇.29 g，0.42 mmol)。 在80°C下攪拌隔夜後，冷卻反應混合物至室溫且傾入 KF(2.0 g)於水（150 mL)中之溶液中。用 EtOAc(50 mLx3)萃 取混合物。合併萃取物，用鹽水（50 mL)洗滌且用無水 Na2S〇4乾燥。移除溶劑且藉由石夕膠層析（EtOAc/石油越 =3/100(v/v))純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之化合物 3(1.5 g，77%產率）。LC-MS (ESI): m/z 229.0 (M+H)+。 步驟b.在0°C下，向化合物3(1.50 g，6.50 mmol)於 THF(15 mL)及水（5 mL)中之溶液中整份添加NBS(1.05 g， 5.9 mmol)。在0°C下攪拌1小時後，將反應混合物傾入水 (50 mL)中且用EtOAc(50 mL><2)萃取。合併有機萃取物， 156398.doc -213 - 201202220 用飽和NaHCO3(3 0 mL)及鹽水（60 mL)洗滌且用無水Na2S04 乾燥。移除溶劑且真空乾燥殘餘物，獲得粗化合物4(1.5 g，82%產率），其未經進一步純化直接用於下一步驟。1>(：-MS (ESI): m/z 278.9 (M+H)+ ° 步驟<:.向化合物4(1.50笆，5.5〇111111〇1)於(1：113〇1(25 1111^) 中之溶液中添加1^-8〇。-1>-?1：〇-011(1.39经’6.04 111111〇1)及 DIPEA(779 mg，6.04 mmol)。在室溫下攪拌3小時後，濃 縮反應混合物。使殘餘物分配於EtOAc( 100 mL)與水（60 mL)之間。分離有機層且用0.1 N HC1水溶液、NaHC03飽 和水溶液（30 mL)及鹽水（30 mL)洗滌且用無水Na2S04乾 燥。移除溶劑且真空乾燥殘餘物，得到粗化合物5( 1.2 g， 53%產率），其未經進一步純化直接用於下一步驟。LC-MS (ESI): w/z 414.1 (M+H)+。 步驟d.向化合物5(1.2 g，3.03 mmol)於甲苯（50 mL)中之 溶液中添加 NH4OAc(2.34 g，30.3 mmol)。在 110°C 下攪拌 隔夜後，濃縮反應混合物且用EtOAc(100 mL)稀釋殘餘 物。經由Celite®545過濾混合物且用EtOAc(25 mL><3)洗滌 濾餅。用鹽水洗滌濾液，且用無水Na2S04乾燥。移除溶劑 且藉由矽膠管柱層析（EtOAc/石油醚=l/10(v/v))純化殘餘 物，獲得呈棕色固體狀之化合物6(200 mg，10°/。產率）。 LC-MS (ESI): w/z 394.3 (M+H)+。 步驟e.在N2氛圍下，向化合物6(267 mg，0.068 mmol)、 化合物 7(397 mg，0.81 mmol)及 NaHC〇3(227 mg ’ 2.71 mmol)於二甲氧基乙烷（24 mL)及水（8 mL)中之混合物中添 156398.doc •214· 201202220 加 Pd(PPh3)4(156 mg，0.140 mmol)。在 80°C 下攪拌隔夜 後，濃縮反應混合物且用EtOAc(30 mL)及水（15 mL)稀釋 殘餘物。分離水相且再用EtOAc(30 mLx2)萃取。用鹽水 (15 mL)洗滌所合併之有機萃取物且用無水Na2S04乾燥。 移除溶劑且藉由矽膠管柱層析（EtOAc/石油醚=2/5(v/v))純 化殘餘物，得到呈黃色固體狀之化合物8( 140 mg，30%產 率）。LC-MS (ESI): m/z 677.3 (M+H)+。 步驟f.在室溫下，向化合物8(140 mg’ 0.21 mmol)於二 噁烷（2.0 mL)中之溶液中添加4 N HC1於二噁烷（6·0 mL)中 之溶液。在室溫下攪拌40小時後，濃縮反應混合物且真空 乾燥殘餘物，獲得呈黃色鹽酸鹽形式之粗化合物9，其未 經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS (ESI): m/z 477.2 (M+H)+。 步驟 g.向化合物 9(99 mg，0.21 mmol)於 DMF(3.0 mL)中 之溶液中添加DIPEA(267 mg，2.1 mmol)，隨後添加！^-Moc-L-Val-OH(80 mg，0.46 mmol)及 HATU(173 mg，0.46 mmol)。在室溫下擾拌10分鐘後，將反應溶液逐滴添加至 水（20 mL)中。過濾所得懸浮液且藉由製備型HPLC純化固 體，獲得呈白色固體狀之化合物10(80 mg，49%產率）。 LC-MS (ESI): w/z 791.4 (M+H)+。 156398.doc -215- 201202220
流程12-13 步驟a·參看流程12_13，在Ar氛圍下，向化合物1(1.25 g，6.40 mmol)於DMF(17.5 mL)中之溶液中添加化合物 2(2.37 g，6.40 mmol)及 Pd(dppf)Cl2(0.27 g，0.32 mmol)。 在80°C下攪拌隔夜後，冷卻反應混合物至室溫且傾入 KF(3.3 g)於水（150 mL)中之溶液中。用EtOAc(50 mLx5)萃 取混合物。合併萃取物，用鹽水（5〇 mL)洗滌且用無水 NazSO4乾燥。移除溶劑且藉由矽膠層析（Et0Ac/石油醚 = l/10(v/v))純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之化合物3(11 g，91%產率）。LS-MS (ESI): w/z 185.0 (M+H)+。 步驟b.在〇°C下，向化合物3(1.1 g，6.0 mmol)於THF(24 mL)及水（8 mL)中之溶液中整份添加NBS(1.2 g，6.6 mmol)。在0°C下攪拌1小時後，將反應混合物傾入水（5〇 mL)中。用EtOAc(50 mLx2)萃取混合物。合併有機萃取 156398.doc -216* 201202220 物，用NaHC03飽和水溶液（30 mL)及鹽水（60 mL)洗滌且用 無水Na2S04乾燥。移除溶劑且真空乾燥殘餘物，獲得粗化 合物4(1.4 g，定量產量），其未經進一步純化即用於下一 步驟。LC-MS (ESI): m/z 234.9 (M+H)+。
步驟c.在室溫下，向化合物4( 1.4 g，6.0 mmol)於EtO Ac (30 mL)中之溶液中添加 N-Boc-L-Pro-OH(1.42 g，6.60 mmol)及Et3N(1.82 g，18.0 mmol)。在室溫下攪拌3小時 後，快速過濾反應混合物。濃縮濾液且真空乾燥殘餘物， 獲得粗化合物5(2.2 g，定量產量），其未經進一步純化即 用於下一步驟。LC-MS (ESI): m/ζ 370·1 (M+H)+。 步驟d.向化合物5(2.2 g，6.0 mmol)於甲苯（100 mL)中之 溶液中添加NH4OAc(9.20 g，120 mmol)。在110°C下攪拌 隔夜後，濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱層析（MeOH/ DCM=l/10(v/v))純化殘餘物，獲得呈棕色固體狀之化合物 6(2.0 g，96%產率）。LC-MS (ESI): m/2 350.1 (M+H)+。 步雜e.在N2氛圍下在室溫下，將NaH(126 mg，於礦物油 中之60%分散液，3.14 mmol)整份添加至化合物6(1 .〇〇 g， 2.86 mmol)於無水DMF( 15 mL)中之授拌溶液中。在室溫下 攪拌15分鐘後，在室溫下用2-(三曱基矽烷基）乙氧基曱基 氣（SEMC1)(570 mg，3.43 mmol)處理混合物。攪拌反應混 合物3小時，隨後添加NH4C1飽和水溶液（10 mL)及Et〇Ac (50 mL)。用NaHC03飽和水溶液（30 mL)及鹽水（30 mL)洗 滌有機層且用無水NaaSO4乾燥。移除溶劑且真空乾燥殘餘 物，獲得粗化合物7(600 mg，44%產率），其未經進一步純 156398.doc •217· 201202220 化即用於下一步驟。LC-MS (ESI): wi/z 480.2 (M+H)+。 步琢f.在N2氛圍下，向化合物7(600 mg，1.25 mmol)、 化合物 8(612 mg，1.25 mmol)及 NaHC03(525 mg，6.25 mmol)於二甲氧基乙院（24 mL)及水（8 mL)中之混合物中添 加Pd(PPh3)4(289 mg ’ 0.25 mmol)。在 80〇C 下攪拌隔夜後， 濃縮反應混合物。使殘餘物分配於EtOAc(50 mL)與水（20 mL)之間。用EtOAc(20 mL><2)萃取水相。用鹽水（15 mL)洗 滌所合併之有機萃取物且用無水Na2S04乾燥。移除溶劑且 藉由石夕膠管柱層析（EtOAc/石油醚=2/5(v/v))純化殘餘物， 得到呈黃色固體狀之化合物9(53 mg，5%產率）。LC-MS (ESI): m/z 807·4 (M+H)+。 步规 g.向化合物 9(50 mg，0.062 mmol)於 DCM(1.5 mL)中 之溶液中添加TFA(0.5 mL)。在室溫下攪拌隔夜後，濃縮 反應混合物且真空乾燥殘餘物，獲得呈黃色TFA鹽形式之 粗化合物10，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS (ESI): w/z 477.2 (M+H)+。 步称h.向上述殘餘物（0.06 mmol)於DMF(3.00 mL)中之溶 液中添加 DIPEA(0.20 mL，1.2 mmol)，隨後添加义1^1〇〇-[-Val-OH(26 mg，0.15 mmol)及 HATU(57 mg，0.15 mmol)。 在室溫下攪拌20分鐘後，將反應混合物添加至水（30 mL) 中。過濾所得懸浮液且藉由製備型HPLC純化固體，獲得 呈白色固體狀之化合物11(10 mg，18%產率）。LC-MS (ESI): w/z 791.4 (M+H)+。 156398.doc -218- 201202220
SnBu3
流程12-14 步驟a.參看流程12-14，在Ar氛圍下，向化合物1(1.00 g ? 6.76 mmol)於DMF(10 mL)中之溶液中添加化合物
2(2.32 g，6.44 mmol)及 Pd(PPh3)2Cl2(0.23 g，0.32 mmol)。在80°C下攪拌隔夜後，冷卻反應混合物至室溫且 傾入KF(1.0 g)於水（150 mL)中之溶液中。用EtOAc(50 mL><3)萃取混合物。合併萃取物，用鹽水（50 mL)洗務且用 無水Na2S〇4乾燥。移除溶劑且藉由石夕膠層析（丙酮/石油謎 = 1/10)純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之化合物3(770 mg，62%產率）。LC-MS (ESI): m/z 185.0 (M+H)+。 步驟b.在0°C下，向化合物3(770 mg，4.17 mmol)於 THF(9 mL)及水（3 mL)中之溶液中整份添加NBS(683 mg， 3.84 mmol)。在0°C下攪拌反應混合物1小時，傾入水（40 156398.doc -219- 201202220 mL)中且用EtOAc(30 mLx2)萃取。合併萃取物，用 NaHC03飽和水溶液（30 mL)及鹽水（60 mL)洗滌且用無水 Na2S04乾燥。移除溶劑且真空乾燥殘餘物，獲得粗化合物 4(890 mg，定量產量），其未經進一步純化直接用於下一 步驟。LC-MS (ESI): m/z 234.9 (M+H)+。 步称 c.向化合物 4(890 mg，3.82 mmol)於 CH3CN(20 mL) 中之溶液中添加N-Boc-L-Pro-OH(903 mg ’ 4.20 mmol)及 DIPEA(592 mg，4.58 mmol)。在室溫下攪拌3小時後，濃 縮反應混合物且使殘餘物分配於EtOAc(100 mL)與水（60 mL)之間。用0.1 N HC1水溶液、NaHC03飽和水溶液（30 mL)及鹽水（30 mL)洗滌有機相，且用無水Na2S04乾燥。移 除溶劑且真空乾燥殘餘物，獲得粗化合物5(1.41 g， 100%)，其未經進一步純化直接用於下一步驟。LC-MS (ESI): m/z 270.1 (M-Boc+H)+ ° 步驟d.向化合物5(1.41 g，3.82 mmol)於曱苯（20 mL)中 之溶液中添加NH4〇Ac(4.42 g，57.3 mmol)。在 ll〇°C 下攪 拌隔夜後，濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱層析（MeOH/ DCM=l/50(v/v))純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之化合物 6(230 mg ’ 17%產率）。LC-MS (ESI): m/z 350.1 (M+H)+。 步驟e.在室溫下，將NaH(25 mg，於礦物油中之60%分 散液，0.63 mmol)整份添加至化合物6(200 mg ’ 〇·57 mmol)於無水DMF(5 mL)中之攪拌溶液中。在室溫下授拌 15分鐘後’向混合物中添加SEMC1(114 mg，0.68 mmol) ° 在室溫下攪拌所得混合物3小時且隨後用NH4C1飽和水溶液 156398.doc -220- 201202220 (30 mL)處理。用EtOAc(20 mlx3)萃取混合物。合併萃取 物，用NaHC03飽和水溶液（30 mL)及鹽水（30 mL)洗滌，且 用無水Na2S04乾燥。移除溶劑且真空乾燥殘餘物，得到粗 化合物7(260 mg，95°/。產率），其未經進一步純化直接用於 下一步驟。LC-MS (ESI): 480.2 (M+H)+。
步稱f.在N2氛圍下，向化合物7(1.20 g，2.5 mmol)、化 合物 8(1.22 g，2.5 mmol)及NaHC〇3(l.〇5 g，12.5 mmol)於 二甲氧基乙烷（45 mL)及水（15 mL)中之混合物中添加 Pd(PPh3)4(5 78 mg，0.50 mmol)。在 80〇C 下攪拌隔夜後，濃 縮反應混合物且使殘餘物分配於EtOAc(3 0 mL)與水（1 5 mL)之間。用EtOAc(30 mLx2)萃取水相。合併萃取物，用 鹽水洗滌，且用無水Na2S04乾燥。移除溶劑且藉由矽膠管 柱層析（EtOAc/石油喊= l/3(v/v))純化殘餘物，得到呈黃色 固體狀之化合物9(570 mg，30%產率）。LC-MS (ESI): w/z 807.4 (M+H)+。 步禅g.向化合物9(—280 mg，0.35 mmol)於DCM(6 mL)中 之溶液中逐滴添加TFA(1.4 mL)。在室溫下攪拌隔夜後， 移除溶劑且真空乾燥殘餘物，獲得呈黃色油狀之粗化合物 10(246 mg，定量產量）。LC-MS (ESI): w/z 477.2 (M+H)+。 步驟 h.向化合物 10(217 mg，0·31 mmol)於 DMF(3.0 mL) 中之溶液中添加DIPEA(0.55 mL，3.1 mmol)，隨後添加!^-Moc-L-Val-OH(119 mg，0·68 mmol)及HATU(258 mg，0.68 mmol)。在室溫下授拌10分鐘後，將反應混合物傾入水（20 156398.doc -221 - 201202220 mL)中且過濾。收集固體且藉由製備型HPLC純化，獲得呈 黃色固體狀之化合物11 (53 mg，27%產率）。LC-MS (ESI): w/z 791.4 (M+H)+。
流程12-15 步驟a.參看流程12-15 ’在室溫下攪拌化合物1(6.96 g， 34.8 mmol)、化合物 2(6.50 g’ 34.8 mmol)及填（880 mg’ 3.48 mmol)於AcOH(30 mL)中之混合物隔夜。用NaHC03水 溶液中和混合物且用Et0Ac(100 mLx3)萃取。合併萃取 物，用鹽水（50 mL)洗滌且用無水Na2S04乾燥。移除溶劑 且藉由矽膠層析（EtOAc/石油謎=l/8(v/v))純化殘餘物’得 到化合物 3(3.5 g ’ 27%產率）。LC-MS (ESI) w/z 367.1 (M+H)+。 步驟b.在N2氛圍下，向化合物3(2·00 g ’ 5·43 mm〇l)、化 合物4(2.66g，5.43mmol)及NaHCO3(1.60g’19·0mmol) 於1，2-二甲氧基乙烷（30 mL)及水（10 mL)中之混合物中添 加Pd(dppf)Cl2(220 mg，0.270 mmol)。在 80°C 下攪拌隔夜 後，濃縮反應混合物且使殘餘物分配於DCM(100 mL)與水 156398.doc • 222- 201202220 (50 mL)之間。用DCM(50 mLx2)萃取水相。合併萃取物， 用鹽水（50 mL)洗滌且用無水Na2S04乾燥。移除溶劑且藉 由石夕膠管柱層析（EtOAc/石油喊= l/2(v/v))純化殘餘物，得 到呈黃色固體狀之化合物5(2.0 g，57%產率）。LC-MS (ESI) w/z 650.3 (M+H)+。 步驟c.向化合物5(150 mg，0.231 mmol)於二噁烷（3.0 mL)中之攪拌溶液中添加4 N HC1於二噁烷（3.3 mL)中之溶 液。在室溫下攪拌隔夜後，濃縮反應混合物且真空乾燥殘 餘物，獲得呈棕色固體狀之化合物5的脫除Boc之類似物 (135 mg)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟^!^-MS (ESI): m/z 450.2 (M+H)+。隨後，向以上殘餘物（135 mg’ 0.23 mmol)於 DMF(3.0 mL)中之溶液中添加 Et3N(0.29 mL，2·2 mmol)，隨後添加N-Moc-L-Val-OH(87 mg，0.50 mmol)及 HATU( 190 mg，0.50 mmol) » 在室温下攪拌 10 分 鐘後’將反應混合物傾入水（20 mL)中且過濾。收集固體 且藉由製備型HPLC純化，獲得呈白色固體狀之化合物 6(70 mg，40%產率）。LC-MS (ESI): m/z 764.4 (M+H).。 生物活性 使用HCV複製子檢定來測定本發明化合物之生物活性。 在Huh 7細胞中持續表現雙順反子基因型b複製子之 lb_Huh-Luc/Neo-ET細胞株係自 ReBLikon GMBH獲得。此 細胞株係用於使用螢光素酶活性讀數作為化合物對複製子 含量之抑制的量度來測試化合物抑制。 第1天（接種後第1天），向細胞中一式三份添加各化合 156398.doc -223- 201202220 物。將板培育72小時，隨後進行螢光素酶檢定。使用 Promega C〇rP〇ration 製造之 Bright_G1〇 套組（目錄號 E262〇) 量測酶活性》使用以下等式獲得各化合物之對照百分比 值。 對照°/。=(平均化合物值/平均對照）χ丨〇〇 使用GraphPad Prism及以下等式測定EC5〇值： Y=底部+(頂部-底部）/(1 + 1〇A((L〇gIC5〇x)x希爾斜率》
在複製子檢定中重複化合物之ec50值若干次。 所揭示發明之實例化合物說明於表丨_5中。表丨_3包括許 多化合物對於HCV lb之抑制活性。另外提供質譜結果。 表4及表5提供本發明之其他實例化合物。生物活性表示為 *、"、***或**"，此分別對應於>1000 nM、999 11河至 10 nM、9.9 nM至 1 nM或 <1 nM的 EC5〇範圍。 醫藥組合物 本發月之第十一態樣供包含本發明化合物之醫藥組合 物。在第-實施例中，冑藥組合物另外包含一或多種醫藥 學上可接受之賦形劑或媒劑，及視情況選用之其他治療成 分及/或預防成分。該等賦形劑為熟習此項技術者已知。 本發明之化合物包括(但不限於)鹼性化合物，諸如游離 鹼。在 Remington，s Pharmaceutical 〜如咖，第以版 (Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990) t 可獲得關於1藥學上可接受之賦形劑及鹽的詳盡論述。 視預定投藥模式而定，醫藥組合物可呈固體、半固體或 液體劑型形式’諸如錠劑、栓劑、丸劑、膠囊、散劑、液 156398.doc -224- 201202220 體、懸汁液、乳霜、油膏、洗劑或其類似物，較佳為適於 單-人才又與精確劑量之單位劑型。組合物將包括有效量之所 選藥物與醫藥學上可接受之載劑的組合，且另外可包括其 他醫藥劑、佐劑、稀釋劑、緩衝劑等。 本發明包括醫藥組合物，其包含本發明化合物（包括其 異構體、異構體之外消旋或非外消旋混合物或醫藥學上可 接受之鹽或溶劑合物）以及一或多種醫藥學上可接受之載 # 劑及視情況選用之其他治療成分及/或預防成分。 對於固體組合物，習知無毒固體載劑包括例如醫藥級甘 露糖醇、乳it、殿粉、硬脂酸鎮、糖精納、滑石、纖維 素、葡萄糖'蔗糖、碳酸鎂及其類似物。 對於經口投藥，組合物一般將採取錠劑、膠囊、軟凝膠 膠囊非水性溶液、懸浮液或糖漿形式。錠劑及膠囊為較佳 經口投藥形式。供口服使用之錠劑及膠囊一般將包括一或 多種常用載劑’諸如乳糖及玉米澱粉。亦通常添加諸如硬 籲冑㈣之潤滑劑。當使用液體懸浮液時，活性劑可與乳化 劑及懸浮#丨組合。需要時，亦可添加調味劑、著色劑及/ 或甜味齊1併入至本文之口服調配物中的其他視情況選用 之、’且刀包括（但不限於）防腐劑、懸浮劑、增稠劑及其類似 物。 本發月之第十一態樣提供本發明化合物之用途，其係用 於製造藥物。 在第十二態樣之第一實施例中，藥物係用於治療c型肝 炎。 156398.doc •225· 201202220 本發明之第十二態樣提供一種治療c型肝炎之方法，其 包含向有需要之個體投與治療有效量之本發明化合物，該 化合物視情況在醫藥組合物中。將向個體傳遞醫藥或治療 有效量之組合物。精確有效量將隨個體而變化，且將視物 種、年齡、個體體型及健康狀況、所治療病狀之性質及程 度、主治醫師之建議及選用於投藥之治療劑或治療劑組合 而定。因此，可藉由常規實驗確定指定情形之有效量。根 據需要向個體投與儘可能多的劑量以降低及/或減輕所論 述病症之徵候、症狀或起因，或使生物系統發生任何其他 所要改變…般熟習治療該等疾病之技術者無需過多實驗 且根據個人知識及本申請案之揭示内容即能夠確定本發明 化合物用於指定疾病之治療有效量。 組合療法 本發明化合物及其異構形式及其醫藥學上可接受之鹽適 用於單獨或與乾向HCV生命週期中所涉及之病毒或細胞元 件或功能的其他化合物組合使用來治療及預防hcv感染。 適用於本發明之化合物類料包括（但不限於）所有類別之 HCV抗病毒劑。對於組合療法，可適用於與本發明化合物 組合之機制類別藥劑包括例如Hcv聚合酶之核普及非核普 抑制劑蛋白酶抑制劑、解螺旋酶抑制劑、⑽沾抑制 W及在功犯上抑制内部核糖體進入位點（IRES)的醫藥 劍及抑制HCV細胞附著或病毒進入、Hcv rna轉譯、 RNA轉錄 ' 複製或Hcv成熟、組裝或病毒釋放的其 他藥物》屬於此等類別且適用於本發明之特定化合物包括 156398.doc •226· 201202220
(但不限於）巨環、雜環及線性HCV蛋白酶抑制劑，諸如特 拉普維（telaprevir)(VX-950)、波昔普維（boceprevir)(SCH-503034)、納拉普維（1^1^卩代¥1〇(8(：11-900518)、1丁]^\-191(R-7227)、TMC-435350(a.k.a. TMC-435)、MK-7009、 BI-201335 、 BI-2061(西魯普維（以1叩^乂卜)）、8]^8-650032、ACH-1625、ACH-1095(HCV NS4A蛋白酶輔因子 抑制劑）、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX2054、IDX-136 、 IDX-316 、 ABT-450 EP-013420(及同 源物）及 VBY-3 76 ;適用於本發明之核苷HCV聚合酶（複製酶）抑制劑包括 (但不限於）R7128、PSI-7851、IDX-184、IDX-102、 R1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938 及 PSI-879 及各種 其他核苷及核苷酸類似物，及HCV抑制劑，包括（但不限 於）以經2’-C-甲基修飾之核苷（核苷酸）、4'-氮雜修飾之核 苷（核苷酸）及7'-脫氮修飾之核苷（核苷酸）形式產生之抑制 劑。適用於本發明之非核苷HCV聚合酶（複製酶）抑制劑包 括（但不限於）HCV-796、HCV-371、VCH-759、VCH-916、 VCH-222、ANA-598、MK-3281、ABT-333、ABT-072、 PF-00868554、BI-207127、GS-9190、A-837093、JKT-109、GL-59728及 GL-60667。 另外，本發明之NS5 A抑制劑可與以下藥劑組合使用： 親環蛋白（cyclophilin)及免疫親和素（immunophilin)括抗劑 (例如（但不限於）DEBIO化合物、NM-811以及環孢素及其 衍生物）、激酶抑制劑、熱休克蛋白抑制劑（例如HSP90及 HSP70)、其他免疫調節劑，其可包括（但不限於）干擾素（- 156398.doc -227- 201202220 α、-β、-ω、-γ、-λ 或合成干擾素），諸如 Intron ΑΤΜ、 Roferon-A™ ' Canferon-A300™ ' Advaferon™ ' Infergen™ ' Humoferon™ ' Sumiferon MP™ ' Alfaferone™ ' IFN-β™ ' Feron™及其類似物；聚乙二醇衍生（聚乙二醇化）之干擾素 化合物，諸如PEG干擾素-a-2a(PegasysTM)、PEG干擾素-α-2b(PEGIntronTM)、聚乙二醇化IFN-a-conl及其類似物；干 擾素化合物之長效作用調配物及衍生物，諸如白蛋白融合 干擾素、Albuferon™、LocteronTM及其類似物；具有各種 類型控制傳遞系統之干擾素（例如ITCA-638，藉由 DUROSTM皮下傳遞系統傳遞之ω_干擾素）；刺激細胞中合 成干擾素之化合物，諸如雷西喧莫特（resiquimod)及其類 似物；介白素；增強第1型輔助T細胞反應發展之化合物， 諸如SCV-07及其類似物；TOLL樣受體促效劑，諸如CpG-10101(艾替隆（actilon))、艾沙托立賓（isotorabine)、 ANA773及其類似物；胸腺素（thymosin)a-l ; ANA-245 及 ANA-246 ;二鹽酸組織胺；丙帕鍺（propagermanium);四 氣十氧化物；安普利近（ampligen) ; IMP-321 ; KRN-7000 ;抗體，諸如西維赛（civacir)、XTL-6865及其類似 物，及預防性及治療性疫苗，諸如InnoVac C、HCV E1E2/MF59及其類似物。此外，可藉由投與有效量之TNF-α拮抗劑來加強涉及投與NS5A抑制劑、I型干擾素受體促 效劑（例如IFN-ot)及II型干擾素受體促效劑（例如IFN-γ)的任 何上述方法。適用於該等組合療法之例示性、非限制性 TNF-α 拮抗劑包括 ENBREL™ 、 REMICADE™ 及 156398.doc -228- 201202220 HUMIRA™。 另外，本發明之NS5A抑制劑可與咸信有效治療HCV感 染之抗原生動物劑及其他抗病毒劑（諸如（但不限於）前藥硝 °坐尼特（nitazoxanide))組合使用。確。坐尼特可用作與本發 明中所揭示之化合物組合以及與適用於治療HCV感染之其 他藥劑（諸如聚乙二醇化干擾素a-2a及利巴韋林（ribavarin)) 組合之藥劑（參見例如Rossignol，JF及Keeffe，EB，尸Μίι/Μ 鲁 3:539-545，2008) ° 本發明之NS5A抑制劑亦可與干擾素及聚乙二醇化干擾 素、病毒嗤或其類似物（例如特利巴韋林（tarabavarin)、利 沃韋侖（levoviron))、微RNA、小型干擾RNA化合物（例如 SIRPLEX-140-N及其類似物）、核苷酸或核苷類似物、免疫 球蛋白、肝保護劑、消炎劑及其他NS5 A抑制劑之替代形 式一起使用。HCV生命週期中其他目標之抑制劑包括NS3 解螺旋酶抑制劑；NS4A輔因子抑制劑；反義寡核苷酸抑 # 制劑，諸如ISIS-14803、AVI-4065及其類似物；載體編碼 之短髮夾RNA(shRNA) ; HCV特異性核糖核酸酶，諸如赫 普酶（heptazyme)、RPI、13919及其類似物；侵入抑制劑 (entry inhibitor)，諸如 HepeX-C、HuMax-HepC 及其類似 物；α葡糖苦酶抑制劑，諸如西戈斯韋（celgosivir)、UT-231B及其類似物；KPE-02003002及 BIVN 401 及 IMPDH抑 制劑。其他說明性HCV抑制劑化合物包括以下公開案中所 揭示之彼等HCV抑制劑化合物：美國專利第5,807,876號； 美國專利第6,498，178號；美國專利第6,344,465號；美國專 156398.doc -229- 201202220 利第 6,054,472號；WO 97/40028 ； W09 8/40381 ； WO 00/ 5633 1 ； WO 02/04425 ； WO 03/007945 ； WO 03/010141 ； WO 03/000254 ； WO 01/32153 ； WO 00/06529 ； WO 00/1823 1 ； WO 00/10573 ； WO 00/13708 ； WO 01/85172 ； WO 03/037893 ； WO 03/037894 ； WO 03/037895 ； WO 02/100851 ； WO 02/100846 ； EP 1256628 ； WO 99/01582 ； WO 00/09543 ； WO 02/18369 ； WO 98/17679 ； WO 00/
05633 1 ； WO 98/22496 ； WO 99/07734 ； WO 05/073216 ； WO 05/073 195及 WO 08/021927。 另外，例如病毒唑與干擾素之組合可與至少一種本發明 化合物以多重組合療法形式投與。本發明不限於上述種類 或化合物且涵蓋已知及新穎之化合物及生物活性劑組合 (參見 Strader，D.B·，Wright，T.，Thomas, D.L·及 Seeff，L.B.， AASLD /Vaciz'ce . 1 _22，2009 ;及 Manns，M.P.，
Foster, G.R·，Rockstroh, J_K·，Zeuzem, S·, Zoulim，F.及 Houghton, M., Nature Reviews Drug Discovery. 6:991-1000, 2007 ; Pawlotsky, J-M.，Chevaliez, S.及 McHutchinson，J.G·， Gastroenterology. 132:179-1998, 2007 ; Lindenbach，B.D. 及 Rice，C.M·，iVaiwre 436:933-938，2005 ; Klebl，B.M.， Kurtenbach, A., Salassidis，K.，Daub，H.及 Herget，T_， Antiviral Chemistry & Chemotherapy. 16:69-90， 2005 ;
Beaulieu, P.L., Current Opinion in Investigational Drugs. 8:614-634, 2007 ； Kim, S-J., Kim, J-H., Kim, Y-G., Lim, H-S.及 Oh，W-J., The Journal of Biological Chemistry. 156398.doc -230- 201202220 48:50031-50041, 2004 ； Okamoto, T·， Nishimura, Y.,
Ichimura, Τ·， Suzuki, Κ·， Miyamura, Τ.， Suzuki, Τ·, Moriishi, Κ.及 Matsuura, Υ·, 77ze EMSO Jowrwa/. 1-11， 2006 ; Soriano, V·, Peters, M.G.及 Zeuzem, S. C/zWca/ Infectious Diseases. 48:313-320, 2009 ； Huang, Z., Murray, M.G.及 Secrist, J.A., Antiviral Research. 71:351-362, 2006 ; ANeyts, J., Antiviral Research. 71:363-371, 2006 > 其各自以全文引用的方式併入本文中）。希望本發明之組 合療法包括本發明群組之化合物與本發明群組之其他化合 物或本發明群組外之其他化合物的任何化學上相容之組 合，只要該組合不消除本發明群組化合物之抗病毒活性或 醫藥組合物本身之抗病毒活性即可。 組合療法可為依序的，亦即首先以一種藥劑治療且接著 以第二藥劑治療（例如各治療包含不同本發明化合物之情 形或一治療包含本發明化合物且另一治療包含一或多種生 物活性劑之情形），或可以兩種藥劑同時（並行）治療。依序 療法在完成第一療法之後，在開始第二療法之前可包括合 理時間。以兩種藥劑同時治療可以同一每曰劑量或以單獨 劑量進行。組合療法不必限於兩種藥劑，且可包括三種或 三種以上藥劑。並行組合療法及依序組合療法之劑量將取 決於組合療法組分之吸收、分佈、代謝及排泄率以及熟習 此項技術者已知的其他因素。劑量值將亦隨欲減輕病狀之 嚴重程度而變化。應進一步理解，對於任何特定個體，可 根據個體需要及投與或監督組合療法投與之個人的專業判 156398.doc -231 - 201202220 斷隨時間調整特定劑量方案及時程β 本說明書t引用之所有公開案及專利中請案以引用的方 式併入本文中’該引用程度就如同已特定地及個別地將各 個別公開案或專利申請案以引用的方式併入一般。 儘管已出於清楚理解之目的藉助於說明及實例詳細描述 上述本發明’但一般技術者根據本發明之教示將容易認識 到，可在不悖離如隨附申請專利範圍中所界定之本發明精 神或範嘴的情況下對本發明作出某些改變及修改。 表1·
156398.doc 201202220
化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 4 ΗΝγ° 0 乂0 〇、 / 本本氺♦ 793.4 5 人 ι〇)、、Ύ ΗΝγ° 氺♦♦♦ 793.4 6 /N、 0^0 / 793.4 7 y^NH mY° 〆/〇 。、 823.4 8 〇'Ί Ην° /° 本幸氺本 823.4 9 〇^~<y<b^rQp >5： 0 / 氺氺氺本 819.4 156398.doc 233 · 201202220 化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 10 人 0''''Τ> ΗΝ(。 819.4 11 人 ΗΝγ〇 °^° 〇、 氺丰丰承 791.4 12 尸 *♦* 791.4 13 人 y^m HV° 0 乂/〇 °N 氺♦♦♦ 790.4 14s y%jH hv° 。〜 HN、 氺幸氺氺 822.4 15 c^^r^X) V^NH HV〇 °^° q> OH *氺♦氺 878.4
156398.doc -234· 201202220
化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 16 人 HV° \ 0H 878.4 17 人 ^V^NH HNN^° 791.4 18 人 iQl'S mY° /NH 、 幸氺氺氺 822.4 19 VSjh hv〇 0^0 K 氺氺氺氺 790.4 20 k; 女 。1〇 氺本丰氺 789.4 21 >^nh Hfy〇 〇乂尸 。\ 伞本氺幸 790.4 156398.doc - 235 - 201202220 化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 22 >^nh Hfy〇 〇乂/〇 〇、 丰氺幸本 790.4 23 HN-^° 。乂/0 氺本本氺 864.4 24 人 Q'-SlH hiY〇 / 〇乂NH °\ Λ 氺氺氺伞 848.4 25 mY° 0 乂 NH °\ 7( 864.4 26 乂 HNy〇 〇\ 氺氺氺氺 824.4 27 Htiy° 836.4
156398.doc •236· 201202220
化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 28 >^ΝΗ ΗΝγ0 Η、 836.4 29 >^Sjh hV° 。乂尸 HV 848.4 30 人 Hty〇 *氺氺氺 866.4 31 人 iQl、乂工 my° T 、 本**本 823.4 32 人 my° /° \ 丰幸氺本 824.4 33 人 ΓΥ.(ΝΗ HV° W人 °Γ 837.4 156398.doc •237- 201202220 化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 34 人 HV〇 .4 幸♦氺* 849.4 35 >^SlH HV〇 v *幸氺氺 866.4 36 >^Snh hV〇 〇人 HN、 / 幸氺氺* 823.4 37 >^S.H HV〇 HN) 氺氺氺氺 837.4 38 >-Sjh Hfyo hN> 氺*♦氺 849.4 156398.doc •238· 201202220
化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 39 HUY° . 〇乂/〇 〇、 %%%% 832.4 40 >^nh Hiy〇 〇 乂/〇 °\ 氺 806.4 41 >^NH ΗΝγ0 。乂/0 °\ 762.4 42. 〇ί： τ / **氺氺 832.4 43 〇y^NH mY° 。乂/〇 °Ν 氺*氺氺 806.4 44 人 ^ΝΗ HV〇 。乂Ζ。 又 氺幸*本 762.4 156398.doc -239- 201202220 化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 45 V^NH HV〇 0^0 〇； 氺氺氺氺 824.4 46 (TVSjh hV° 。〜 。、 831.4 47 Y^NH my° 〇 乂尸 °\ 氺氺木氺 831.4 48 α^>ινχχ) y^-m mY° 。人p °\ 氺本*幸 824.4 49 乂 〇ά： Ύ / 氺本氺丰 832.4 50 o^^rX'o VSjh hv〇 。十。 ( 本本氺* 832.4
156398.doc •240- 201202220
化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 51 人 〇ry^'m HV° J。乂尸 \ 氺氺氺氺 832.4 52 my° 0^0 °N 氺氺水* 832.4 53 0^0^31^人 y^m HV° 氺氺本氺 791.4 54 Qj'S my° /° N *♦氺氺 859.4 55 O^VSiH hV° < 丰氺孝氺 877.4 56 Hry。 /° x 丰氺♦氺 824.4 156398.doc •241 · 201202220 化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 57 人 ySjH HV° 〇乂/〇 。\ 氺氺♦♦ 808.4 58 νζΗ Ην° 6 r、 本氺氺氺 842.4 59 VSlH HV° s ( *氺丰})e 850.4 60 Hfy〇 0^0 °\ 氺氺氺氺 825.4 61 c^^r2..〇 ysjH hn^° 。人p °\ *氺水氺 833.4 62 人 〇i： HN〇r° 氺本氺本 833.4
156398.doc -242· 201202220
化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 63 l〇l、S HNY° 氺氺H«幸 824.4 64 QS mY° /° 氺氺氺幸 841.4 65 tTVSlH HV° 〜 r\ 849.4 66 人 VSh hv° 807.4 67 V^NH HV° 厂4。 I 841.4 68 C^^r^.〇 VSjh Ηνο 0^0 K 氺*氺本 849.4 156398.doc -243 - 201202220 化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 69 人 (y、S Ηίγ〇 /° \ ♦氺本氺 837.4 70 VS^H Ηνο k V 氺氺氺氺 867.4 71 Q'S my° 尸 866.4 72 Q'S my° ~λ 、 908.4 73 〇ί： T 氺氺氺氺 874.4 74 人 VSlH HV〇 0^0 < 791.4 156398.doc -244· 201202220
化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 75 o^VSh hv〇 / 本氺幸氺 875.5 76 y^NH hv° 〇 乂/〇 〇、 *伞幸氺 806.4 77 Q''"Nh hV° /° N ** 874.4 78 mY° 。乂/0 。、 氺*氺氺 888.4 79 VNh hv〇 820.4 80 Q'、S my° 氺孝♦ + 859.4 156398.doc • 245 - 201202220 化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 81 VSih Hv〇 氺氺本氺 895.4 82 ysiH hn^° 0 乂尸 V 867.4 83 y·^ my° 。、 氺氺氺♦ 790.4 84 〇ί： Τ / ♦ *氺木 832.4 85 Vsjh hv° 『人 K / 本**幸 803.4 86 人 (O^SlH my° ^ 0^0 〇、 **♦* 845.4
156398.doc -246- 201202220
化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 87 VSgH HV〇 Γ。十。 ( 837.4 88 人 ^''"Sjh ηΎ〇 。、 894.4 89 °δ 、 936.4 90 〇ί： τ 1 氺氺氺氺 866.4 91 〇ί; ΗΝ〇ζ 氺氺*氺 908.4 156398.doc 247- 201202220 化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 92 ♦ ♦氺氺 936.4 93 人 Ύ\η hv° o^p \ 氺氺氺氺 791.4 94 Vnh hv〇 h 〇r *氺氺* 825.4 95 V%H HV〇 0^0 < *氺氺承 833.4 96 人 Vnh hv° s ( 幸丰氺φ 808.4 97 Q、S Hty〇 /° N 氺本氺半 876.4
156398.doc -248- 201202220
化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 98 〇ΐ： Τ / **** 892.4 99 HUY° ? 、 氺本氺氺 865.4 100 tQf'S HN^° /° 、 **** 866.4 101 〇ί： T *氺氺氺 866.4 102 人 丫人 Η ΗΝ^° 〆/〇 〇、 *氺氺氺 790.4 103 Ύ\η hv° 0^0 °Γ ♦氺氺* 824.4 156398.doc -249- 201202220 化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 104 Vnjh hv° Τ' 氺氺氺* 845.4 105 O^VSih HV° 〇人? 〇、 氺氺氺氺 865.4 106 τ / 883.4 107 人 mY° ? \ « 842.4 108 °〇ΐ： τ / φ氺氺本 892.4 156398.doc •250· 201202220
化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 109 iQl'S Hiy〇 ? 、 氺氺*氺 876.4 110 S^-'SlH mY° 。人? 〇、 氺本丰* 871.4 111 jTY(m HV° 883.4 112 Qrj^ Hvo 一。3 。、 **** 935.4 113 Q''-\h my° 飞 。、 935.4 156398.doc 251 - 201202220 化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 114 / 、 申氺氺氺 883.4 115 〇又 芯、。、 丨 °r° 氺*本氺 839.4 116 0¾ 贫 °Λ ♦氺氺幸 835.4 117 ?·〇 ό 本氺φ氺 936.4 118 °'ί Jo 氺幸幸孝 908.4
156398.doc 252- 201202220
化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 119 x!r° hv〇 1 c° 氺氺氺* 842.4 120 \ 丰氺氺氺 850.4 121 0 氺氺氺氺 912.4 122 令 £ό 氺氺氺* 884.4 123 νΓ V」 4 ί〇 氺本氺本 850.4 156398.doc 253 - 201202220 化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 124 丨 °Λ 幸氺本傘 842.4 125 / 0^0 0 氺氺 912.4 126 ♦幸本幸 808.4 127 〇5： ?〇 丨 Γ0 884.4 128 cr° s^x> ：ί〇 \ 氺*♦♦ 850.4 156398.doc -254- 201202220
化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 129 *♦♦氺 884.4 130 r ♦本氺氺 789.4 131 ° 〇卜 *丰氺丰 839.4 132 译 ：£〇 °\ 839.4 133 °ί ：ί〇0 °i〇 >〇。。 氺本氺氺 873.4 156398.doc 255 - 201202220 化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 134 。:ί:吞 \ 884.4 135 吞。 氺氺氺氺 926.4 136 Φ氺本氺 926.4 137 〇〇^^1 \ 氺氺本* 839.4 138 $r \ ㈣ sfcsje 839.4 156398.doc •256. 201202220
化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 139 。1。 氺氺氺幸 805.4 140 \ 805.4 141 氺氺氺* 891.4 142 氺氺氺* 817.4 143 〇-< o-rN^ 氺氺氺氺 785.4 156398.doc 257· 201202220 化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 144 **** 865.4 145 . ϊ〇 <f ° 氺*3|(本 891.4 146 〇ι〇 >ζ \ **** 806.4 147 Κη 。以 。1。 >;〇 °\ ♦氺♦本 848.4 148 ΗΟ, °\ 幸伞丰幸 840.4 156398.doc -258 - 201202220
化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 149 h〇,, °i〇 氺氺丰氺 910.4 150 0=^N^/ / NH Λ / 。1。 HP 氺氺氺幸 808.4 151 °\ ♦本孝氺 850.4 152 0"-C 令 。1。 ：p 本本氺♦ 842.4 153 ：i? 0 °"° 氺氺氺氺 912.4 156398.doc 259· 201202220 化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 154 〇ί 吞 0 。、 954.4 155 % 妾 °\ 842.4 156 Η^〇 **** 912.4 157 / 〇、 dd ♦氺♦氺 816.4 158 °cKH 。1。 氺*氺氺 858.4 156398.doc •260· 201202220
化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 159 。1。 ί \ 氺本氺幸 806.4 160 r-s^r° Ηη^ν / Ο卜 848.4 161 & 〇i〇 〇>〇 4： φ ^ 4s 804.4 162 °i° >〇 \ 氺氺丰氺 846.4 163 °c>\h °a^\ /0 〇^° 申氺氺♦ 886.4 156398.doc •26卜 201202220 化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 164 \ 氺本氺氺 878.4 165 氺 884.4 166 。、 氺*}((本 850.4 167 °\ 幸本氺本 842.4 168 /Λ,·Γ° 〇ΗΌ \ 氺氺氺氺 855.4 156398.doc -262- 201202220
化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 169 λΡ 〇vt> °\ 幸丰*氺 881.4 170 Kh 。1。 必 \ 氺氺氺氺 821.4 171 承氺氺* 845.4 172 °i: 5¾ ? 。卜 本氺本幸 841.4 173 令$? \ 氺氺氺氺 761.4 156398.doc 263 · 201202220 化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 174 氺幸水幸 763.4 175 Ci H ν·Ν>5〇 〇 彳 nV Η〇Κη ηΛ·- 〇\入〇 氺氺氺本 767.3 176 Ci η ^Νν=0 Ο^Ν-/ ^°>Λη hn；V- 〇ΐ° 〇'入。 氺氺氺* 795.4 177 “户。 ο—j 0'">- it r° 丰本本氺 767.4 178 U： 0¾ / 氺氺** 793.4
156398.doc 264- 201202220
化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 179 HV〇 O^o 0^0 / \ 797.4 180 H〇JO 〇 o :S:( \ 氺氺氺♦ 793.4 181 N\^0 0^N-/ °u； x< **** 797.4 182 o O^o / 氺氺*氺 767.4 183 c〇 q<h η^"0 0=^0 /^N-^o HO 852.4 156398.doc 265 - 201202220 化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 184 o^o 〇"^〇 **** 797.4 185 0''> 七丫 o^o 6h 氺♦♦♦ 852.4 186 ^NVs：0 Oc^N^ Vjh hx〇 〇 乂。 HN^O / \ **** 796.4 187 y° \ 氺氺幸幸 764.4 88 rp^y^ji ^ ^¢0 yu \ *** 798.4
156398.doc 266- 201202220
化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 189 Cr^r Hir 〇1〇 °> 氺氺幸* 805.4 190 v5>h m 0=^0 0^0 申幸丰幸 805.4 191 α^Ρ^ο ^Ns^o O^nV 〇<h ητΌ o^o 0-^0 氺氺幸氺 806.4 192 n=^4〇 /° \ 氺幸幸* 806.4 193 “产o o彳nV Vnh 叫丫 〇X〇 cAo yu \ 本伞Φ本 764.4 156398.doc 267- 201202220 化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 194 〇Γ Μ Λ=^ί1Λ〇 Ο-Η Λ Ά。 氺丰本氺 806.4 195 (j κ ν=^ηλτ> Yj» ηχ〇 〇5 〇'入。 申參氺幸 798.4 196 AyQ-y^l Or κ Λ=/^κΛ〇 VjNH HNV \5 °^〇 〇Α〇 氺幸氺氺 798.4 197 ysO 0ίΗ oV /° \ 申氺氺氺 798.4 198 "Χο H〇J〇 Ν)^ΝΗ ΗΝ ''*( °5 氺本丰本 764.4
156398.doc 268· 201202220
化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 199 +伞 798.4 200 q-h ha〇 °> o^o 氺氺** 798.4 201 <t! φ X° 氺幸♦氺 806.4 202 〇〇ώ： f， 本氺 806.4 203 °ί: X° /° \ 847.4 156398.doc 269- 201202220 化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 204 Vnh Hu?'，r( *氺+ * 764.4 205 ^v〇 H〇,X> 〇C〇h ηΛ·〇 。1。 。'、 氺氺氺氺 848.4 206 °°ύ： XC〇 /Ό \ 氺本氺 848.4 207 ^/nh 〇7° \ 氺丰♦氺 763.4 208 々。：& \ 氺氺氺氺 797.4 156398.doc 270- 201202220
化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 209 Η〇ΙΧ> >> 764.4 210 <-V〇 5^0 V^*H Η^0 ο^ο 氺丰氺* 798.4 211 译 χ° 氺♦氺本 806.4 212 〇S： ：5〇 /° \ 氺氺氺孝 839.4 213 Vn>so o^n-V ° Q 女 氺水氺丰 809.4 156398.doc 271 - 201202220 化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 214 NH 〇r 763.4 215 厂NH Λ 。1。 ：ίο \ 氺S){氺氺 805.4 216 XS: :亡 〇 幸氺氺氺 806.4 217 ^Nw〇. o^nV °5： xc〇 848.4 218 Qyi H〇J〇 Cry» 彳..，〇 °> o^o **** 815.4
156398.doc 272- 201202220
化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 219 氺氺氺氺 806.4 220 Vtjh hn Λ 〇'、 779.4 221 821.4 222 VjNH hi1 ""( °y 〇A〇 氺氺氺氺 779.4 223 HH X° 氺氺丰氺 821.4 156398.doc - 273 - 201202220 化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 224 Τ'< 〇Α〇 氺幸幸幸 795.4 225 U h Η。 V\h ην； \1 〇Λ〇 **** 791.4 226 Ciw ^Nw〇 〇^N~y °> 〇A〇 氺氺 735.4 227 NVs：0 ^2)nh hn? ,;0 〇々Λ 氺氺氺氺 819.4 228 <j κ A^irV) ^ y^-o 〇^nV \/^ΝΗ HN °^ο 〇Λ〇 氺*氺氺 759.4
156398.doc 274- 201202220
化合物 结構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 229 Vn 0 HN-<_ ir 氺本*幸 796.4 230 〇 ΗΝΛ^ (TY，(m <V〇 〇"° 〇& *氺氺水 864.3 231 Y^NH °人P ην〕Ύ. 〇'、Γ ♦氺氺♦ 793.4 232 ^>ΟλΧΧ^ν °人P 〇'、「 ♦氺♦氺 793.4 233 In S HN-i^ CY(m cv〇 〇"° 0¾ \ ° 861.4 156398.doc 275 · 201202220 化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 234 \-N”〇 HN- 。〜 〇xr *丰本氺 780.4 235 HN"^\ 〇^0 〇"° :& 氺氺*氺 848.3 236 Cr1?^3^ ry° hn~v^ y^NH 〇<γΝ^/ 本本*本 780.4 237 申*** 848.3 238 ^°y^m 〇Ό 0=S^P ΗΝΛγ0、 〇V *幸承本 812.4 156398.doc •276- 201202220
化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 239 V-Α ο η'ν-< °^° Ηχν 氺*** 776.3 240 〉^ΝΗ 〇γίΟ 氺氺水氺 796.4 241 V>N 〇 ΗΝ-ί^ 丫乂 ΝΗ 〇^° οζΟ ♦氺氺氺 830.3 242 .^x^XVn ^yS ην-<^ ° /° BocHN"^j^j 本丰氺本 872.4 243 〇 HN_Vx V^nh 〇γΟ 0 乂尸 〇V \ *氺♦♦ 824.4 156398.doc 277· 201202220 化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 244 tyj HN-<! 4 Η；& **** 843.4 245 广〜NH O^NV 尸 HN-VO \ ° 氺木sjcsfc 829.4 246 f^NH CbzH^} 〇^〇 / 氺氺*氺 773.3 247 <y^yiO^N Vl.0 hn^* 'y^NH ° /° BocHN^^^i 丰**氺 856.4 248 cy^-〇^siXrN Q'*-Nh 〇yO 、尸:& \ 申氺+氺 892.4 156398.doc -278 - 201202220
化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 249 /0 〇Hv〇 氺氺本氺 814.4 250 HeH CbzN^/ ** 716.3 251 \-N 〇 Y^NH Ογ^ν/ 4 H；& *幸氺幸 813.4 252 VA " ΗλΝ-< Υ^ΝΗ 0^1¾ v/ /0 λΌ 氺*氺氺 827.4 253 ^〇-<^χχ^Ν \-N^O HN-\— y^-NH ΟγΌ 0 乂尸 HN\，'0、 〇V 氺**♦ 796.4 156398.doc 279- 201202220 化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 254 〇 ΗΝ-^^ W Jr 856.4 255 Oxy<^〇xxrti 〇 ΗΝ-ί!" 乂m ΟγΟ 〆 〇Λ〇 HN)丫 ?、Γ 氺幸氺氺 814.4 256 ^γ,Ο A 人、 〇γΟ / 〇’/NH 七广 幸幸本9fC 813.4 257 <j〇-<y-t0xxrN Ο ΗΝ-Λ^^ <Q''"Sjh 〇yC> / O乂 NH mX,^ 、 ?、r 氺氺氺氺 827.4 258 / HN 人 ?v 796.4 156398.doc •280- 201202220
化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 259 VN 〇 hn-4^ NH 〇γΟ 本幸幸幸 822.4 260 VN 〇 HN~< 〇:; ^ 814.4 261 rjxy&^-\ ΗΝοχ〇 >5 /° 氺申氺 821.5 262 VSmh hv° ♦幸氺氺 822.5 263 IQ'S Hv° /° 氺氺氺氺 890.4 264 〇、，人 ♦ *氺 830.5 156398.doc -281 - 201202220 化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 265 my° °^° 。、 本 818.4 266 ^NH my° 〇乂尸 。、 氺氺孝水 766.4 267 508.3 268 708.4 269 乂 y^NH mY° 0^0 °\ **** 830.4 270 mY° ? 〜 898.4 156398.doc •282- 201202220
化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 271 HNy° 。人? 0、 氺氺木中 826.4 272 *^nh HNy° 〇乂ο °\ / 氺氺氺氺 774.3 273 乂ΝΗ HNy° 。人? 〇、 741.4 274 \^ζΗ HNy° ** * 793.4 275 《户如攻上 >^Sjh ηΎ〇 0 乂ρ 〇\ 797.4 276 X °j° 7入 IT 丨 °s 0 813.4 156398.doc •283 - 201202220 化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 277 HN」丫 o'人0 813.4 278 Λη 〇t° 々 〇V 申本*本 757.3 279 承*氺丰 897.4 280 / 氺本幸* 814.4 281 \ 伞本幸* 814.4 156398.doc -284· 201202220
化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 282 855.4 283 氺本氺氺 847.4 284 rV- °TN^ 〇c^° 〇x〇 氺丰氺 899.4 286 HV° ^ 0^0 K 氺*氺氺 864.4 287 0^:¾^ 人 y^NH my° 〇^y °n 氺幸氺氺 806.4 156398.doc 285 - 201202220 化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 288 Hiy〇 /° \ 874.4 289 my° 1 *氺幸氺 876.4 290 氺孝幸本 794.4 291 人 ΓΥ.(ΝΗ HV〇 〇； 0 _本氺氺 898.5 292-1 Vv° \ *氺本幸 816.4 156398.doc -286· 201202220
化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 293-1 4 5,〇 \ 858.4 294-1 1 °Λ° 氺氺氺本 850.4 295-1 br° ：ί〇 0 ♦氺氺* 920.4 296 κ:。每 。1。 ：〆 氺氺氺* 814.4 297 VT° 2 吞ο 856.4 156398.doc -287- 201202220 化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 298 °\ *氺申氺 848.4 299 0 氺氺氺氺 918.4 表2. 化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 303 HV〇 氺* + * 813.4 304 。1。 ：w \ 763.4 156398.doc -288- 201202220
化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 305 。1。 \ 氺本本丰 805.4 306 /° 0卜丨 幸♦氺氺 805.4 307 ρ 。〆 本本幸牵 803.4 308 Kh 。1。 ？:r 821.4 309 〇^ς><χ °\ 814.4 156398.doc -289- 201202220 化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 310 °\ 氺氺氺木 857.4 312 °1〇 氺♦氺氺 791.4 313 〇:冬 ξτ °\ 314 氺氺** 875.4 315 畤吞。 \ 氺氺氺本 867.4 156398.doc •290· 201202220
化合物 结構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 316 〇:《 ：安。、 氺丰氺氺 825.4 319 〇'i 5 / 。卜 氺氺氺氺 795.4 320 Ο:彳 务。Η \ 氺氺氺本 825.4 322 〇：$ 5 /° 0>。 \ 氺氺氺氺 811.3 323 \ 氺氺氺氺 855.4 156398.doc •291 - 201202220 化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 324 。1。 \ 伞*♦* 841.4 325-1 ° 亡0 *氺氺* 841.4 326 /° o^O 811.3 327 <^^v〇 °\ 氺氺本氺 855.4 328 o^^iV。 0二： °ίτ ° 〇卜 氺氺氺氺 841.4 156398.doc -292- 201202220
化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 329 \ 813.4 330-1 。1。 °\ 氺氺氺幸 845.3 331-1 。1。 >> 、 本幸本氺 845.3 337 〇ί::吞。 / ο^ο 本幸*幸 866.4 338 Ο'ί 。多 /° o^O \ 氺氺氺幸 796.3 156398.doc - 293 - 201202220 化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 345-1 X'm 叫入、 ，〇。气 入0、 / \ 767.3 346 rQ^Q-yr- <J Η ,.r° °-c jT^NH *氺氺本 791.4 348 〇c 5:〇 λ °> 氺氺氺* 843.4 350 0^p^3iX ^>0 °i： Jp \ 本丰氺本 831.4 351 ^n7=〇 o/J 0\r h/""C 〇〜 。卜 835.4 156398.doc •294· 201202220 化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 352 氺氺*氺 807.4 353 氺承本本 807.4 354 〇f^> \ 氺幸氺氺 811.4 355 *氺氺丰 783.3 356 \ 氺氺*氺 775.3 156398.doc -295 - 201202220 化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 357 令。P 氺本*氺 751.3 358-1 ^°^\η ην?、/0、 01。 。'、 氺氺水氺 783.3 359 •^ΝΗ 〉..,·， Η^〇 723.3 361 每$〇 \ 氺*氺氺 859.4 372 O^N-V ^ ί〇 816.4 156398.doc 296- 201202220
化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 374 氺伞本氺 792.4 375 ^ 〇H H〇JO hn；-S^ 。5 〇> 氺氺本氺 792.4 376 !>~\h h?...，<7 °^o of^o 氺氺氺氺 760.3 377 _yr〇H H〇J〇_ °^o 0^0 ♦氺氺氺 796.4 379 (k: Λ ^ 844.4 156398.doc 297- 201202220 化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 381 m ·"〇 〇s> 〇A〇 9|{氺申氺 816.4 382 « Λ==/^κΛτ> Nv^O ^-/nh hn °^o 〇Λ〇 氺芈氺本 820.4 383 \T° 0^0 〇Λ〇 冰氺氺* 792.4 384 Λο 本本** 792.4 385 Ct^h a=/^bV> ^NH ΗΝ’·.π °^〇 〇Λ〇 氺氺氺})( 760.3 156398.doc •298· 201202220 化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 386 -Ovv〇 。- Kh hnV-〇ί^〇 0-^0 氺氺氺丰 796.4 388 OJ HJ..〇 °> 〇Α〇 844.4 390 /=ν Ν=Ν ξ^〇Η £〇 )"^ΝΗ ΗΝ) 丫 °^ο 〇Λ〇 765.4 393 /=\ Ν=Ν ryj^^-yri °^Η ：Ι：〇 幸氺氺* 817.4 396 /=\ Ν=Ν ^L〇 Η〇Χ> 。1〇 6 氺本氺氺 793.4 156398.doc 299- 201202220 化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 400 (>C 笈 Λ ^ 845.4 402 ^L〇h η〇ΓΡ /^NH HN) 丫 °^o 〇Λ〇 ★ + +氺 764.4 403 rVV0 °^N ΗΙ^’Ά °^o οΛο^ 816.4 404 rv1 /° \ 792.4 405 pC〇H sC〇 °^o 0^0 792.4 156398.doc •300- 201202220
化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 406 0'入。 丰孝氺氺 760.3 409 〇c :j〇 0^0 *氺氺丰 844.4 411 r0-^y_^N 〇'入 氺氺幸* 816.4 412 \y〇H H〇J〇 0^0 〇Λ〇 氺氺φ幸 792.4 413 v>° V, hn'·' 〇5 Λο 氺幸氺氺 792.4 156398.doc 301 · 201202220 化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 414 C〇 °^)o 〇Λ〇 幸孝中本 760.3 415 CTK ^=^kV> -VT /^NH HN''^\ 0=^0 0^0 氺本水氺 796.4 417 A〇 H〇?> ^ x° / \ 氺丰*氺 844.4 表3 化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 451 Kh 丫; 。1。 \ 氺幸水* 807.4 156398.doc •302 - 201202220
化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 452 \」 幸*氺氺 912.4 453 °ί： ：F ♦氺♦氺 842.4 454 氺氺氺氺 850.4 455 。1。 804.4 456 **** 888.4 156398.doc •303 · 201202220 化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 457 o); H0&> *♦** 872.4 458 。 °0 *丰氺* 1012.5 459 〇>； Φ °i〇 \ 814.3 460 !Γ\Χ〇 〇^> 丰氺氺氺 858.4 461 °ί 5? /° 〇卜 丰>):氺氺 825.4 156398.doc •304· 201202220 化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 462 (¾ 5·:。、 / 〇卜 丰氺氺氺 841.4 463 氺氺氺氺 793.4 464 /° 〇卜 801.3 465 〇"··ζ° 。5 彡'。、 氺氺水* 831.3 466 \ 丰氺氺氺 829.3 156398.doc 305 - 201202220 化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 467 O-C 。了0 氺φ氺氺 856.4 468 氺氺氺氺 868.4 469 vC °^7 。1。 \ ♦ ♦氺* 863.4 470 NvV- 2 ί〇 \ **** 905.4 471 V /^° / ^ NH °i〇 Ho^〇 ♦ *** 897.4 156398.doc -306- 201202220
化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 472 /；nh * VJ *氺** 967.4 473 ο··ί； 电 。1〇 >〇〇 °\ 氺氺丰承 884.4 474 :¾ b **氺氺 946.4 475 \X 〇^Xy / NH Λ 、〇、 。1。 六 \ 氺氺♦氺 824.4 476 / NH · Λ / 。1。 >：r \ 丰伞幸* 791.4 156398.doc • 307- 201202220 化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 477 \=/ ΝΗ I/O、 。1。 六 \ 氺氺氺幸 827.4 478 丰孝本* 831.3 479 806.4 480 f\^° o^O 女。、 ***** 840.4 481 S； 令、 。1。 六 \ 本氺♦* 805.4 156398.doc -308- 201202220 化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 482 $ 多'。、 *丰氺* 822.4 483 / NH 1/¾¾ 。1。 ：ώ〇 ♦ 氺 840.4 484 H〇\_?" o^X) / NH Λ/^=\ 。1。 ：ώ〇 氺本*氺 826.4 485 〇‘..c 。在 。1。 ：ρϊ *氺氺氺 882.3 486 〇> 〇φ \ 木氺9)(申 840.4 156398.doc 309- 201202220 化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 487 氺申丰氺 838.3 488 \ 氺氺氺氺 806.4 489 (Λ^ 〇J〇 。1。 夂 、 *氺氺* 840.4 490 f>Nr。 。1。 夂 \ ♦氺幸氺 826.4 491 o:C 夺 。1。 右 氺氺** 796.3 156398.doc -310· 201202220 化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 492 〇冷赛 氺氺幸氺 838.4 493 °\ 氺本*氺 847.4 494 915.4 495 +氺氺氺 889.4 496 /° 〇卜 氺氺氺氺 831.3 156398.doc -311 · 201202220 化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 497 $ 妾 氺氺本木 829.3 498 〇"-C °^i 〇1。 必 \ 氺♦氺氺 831.3 499 \ 797.3 500 °；ί： :# / 。卜 幸氺氺木 841.4 501 0ί. 吞 /° 〇卜 He氺氺氺 827.4 156398.doc -312- 201202220
化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 502 °1° ?〇 本幸本本 801.3 503 vV o^O —f NH \ 本氺氺氺 819.4 504 oC 0=< HN'' Λ. ? 〇>〇λ 氺幸氺氺 831.4 505 NH '、〇、 。’。 分 氺本幸幸 833.4 506 水氺本水 791.4 156398.doc 313- 201202220 化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 507 in 户 o /° \ 幸氺氺本 832.3 508 O H〇—J 〇:iH ：c° 氺氺水幸 972.4 509 ^ ：c〇 / ό ♦ ♦伞♦ 868.4 510 Vn^o Oc^nV 0=jo 〇Λ〇 氺氺*氺 779.4 511 Crw rV° _>~\h hn:.\'0、 0^0 〇Λ〇 伞氺氺本 793.4 156398.doc •314· 201202220
化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 512 g,〇H /ΜΗ HN^Y" °^o 〇Λ〇 ♦ ♦氺幸 759.4 513 yV° 。了六 /^NH HN 入〆〇、 Λ 〇々。 氺氺幸本 765.4 514 〇TH ，rV〇 〇5^〇 〇Λ〇 本氺氺氺 779.4 515 r^V° 。了" °^ο 〇Λ〇 ^ *氺伞氺 816.4 516 rv° γ」 NH I V ojo o'入。 丰氺本氺 760.3 156398.doc -315- 201202220 化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 517 r\-^° °^Ν 〇-<〇 Λ〇υ 844.4 518 、/^ΝΗ ΗΝ’丫Λ Λ °> 申氺** 820.4 519 ，κ: ：Χ- Λ °Λ° 氺本木傘 796.4 520 ^Co Η〇^> OhlH Η V Ό 〇5 、入0 820.4 521 of^fr> ^\η ην° °1° 丰氺氺* 792.4 156398.doc -316- 201202220
化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 522 ysO 0^,X|W 〇s^o 〇Λ〇 *氺3j(伞 792.4 523 Or κ 0"-C ：^〇 0=^0 0^0 ^ r \ 氺幸孝本 836.4 524 Ύ〇 hn\'oh ojo o'入o' 幸氺本本 779.4 525 r〇<yy^l -〇^V〇 〇 气“ ^""Λιη 呷彡丫 〆〇 Ο九。 /° \ *氺*本 779.4 526 _Ά h〇2d ^NH ΗΝ\! °1〇 °> 793.4 156398.doc 317- 201202220 化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 527 /^NH ο^ο 〇>Γ 氺氺承幸 764.4 528 rO"0 V~； °^o o-^o 805.4 529 Of H rvV0 °\, VV^NH HN；'S·'0^ °1〇 °Λ° 幸氺 819.4 530 .〇Vv〇 /Λη H^-'°'· 氺本幸氺 796.4 531 /=\ N=N ryj^-yri Of ^_\·Νν?0 〇5γΝ-^ 0O\h hn/··^ 〇〆〇 o'入o 849.4 156398.doc -318- 201202220
化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 532 YV〇 〇YNJ ^~~\h HN'' Λ^〇ν* °1〇 。卜 780.4 533 X〇~^ty-ri O N」 O^NH HN'-S；'0- 4 〇卜 氺幸丰本 806.4 534 xQ~^}~yri 0~ΉΗ HN'' Λ!'0'' °1〇 〇卜 氺氺*氺 794.4 535 c/y<y^〇^ti (y 乂m o^JO °^/° hn). 丫 ^ 0^0Γ 氺氺氺氺 856.4 536 ^γ,Ο HN-^^ YjlH 〇γΟ 0"0 :& 氺氺伞* 830.3 156398.doc 319- 201202220 化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 537 / 氺氺氺氺 815.4 538 °>Λη °r° 1 伞氺★氺 847.4 539 厂 nh °i〇 °\ 氺本氺氺f 864.4 540 tr 〇lb ho£〇 b 氺氺本♦ 934.5 541 >-\h Ό 〆0 H七，，f / 〇^° *** 767.4 156398.doc -320- 201202220
化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 542 °cKH 〇0〇 。1。 \ *** 851.4 543 。1。炎〇 \ 氺氺氺氺 835.3 544 岭 。卜\ 本木申本 781.4 545 〇。《 ：£〇 849.4 546 y^H HNX< '° 0卜 本本 781.4 156398.doc 321 - 201202220 化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 547 ~°1〇 〇t° 伞氺氺氺 849.4 548 o今 。卜 氺氺氺氺 875.4 549 $。 :>< u： 。卜 / 氺伞伞 807.4 550 ft; 分 °1〇 、 **氺 805.4 551 οι ：5^ °1〇 ' 本氺幸幸 873.4 156398.doc -322 - 201202220 化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 552 VV° NH 0入。 °1〇 ' 氺氺♦ 781.4 553 〇:ζ: °1〇 ' 幸氺*木 849.4 554 ΚΡ~% *** 755.4 555 \=N o C ?〇 〇=^〇 0^0 氺氺本氺 823.3 556 NV° ,nh hn)...1 °1〇 〇> ** 738.4 156398.doc •323 · 201202220 化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 557 0 /0 〇Λ〇 氺伞*本 794.4 558 ^~^ΝΗ ΗΝ^Ύ。、 〇 /0 〇々。 伞氺氺木 826.4 559 r~\^ 〇V-/^NH HN)...，(^〇 。1。 令u 伞氺氺氺 878.4 560 ,ΝΗ HN)...，’ 〇 /〇 〇'入。 738.4 561 ^V〇 H〇J〇 。1: oV / \ 承* 794.4 156398.doc 324· 201202220
化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 562 nh ** 826.4 563 名 ?〇 /° V0 幸幸♦ 878.4 564 〇ΚΝΗ Ηχ ’’ /〇 〇> 本氺 724.3 565 ^V〇 ΗΝ). 丫 ° /Ο 〇'、 *氺氺丰 780.4 566 ,ΝΗ ΗΜ) °1〇 0卜 724.3 156398.doc 325 - 201202220 化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 567 〇=> 〇^° 氺氺 780.4 568 /士。 /jnh hn'-S：'0^ °1〇 氺氺 812.4 569 〇QNH h^''C^ 氺氺氺氺 864.4 570 〇=3〇 HN^.，.‘’ 〇卜 氺氺伞 710.3 571 x/V0 /^NH 。1。 hN>X °\ 丰氺本本 766.4 156398.doc -326· 201202220 化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 572 氺*氺伞 812.4 573 °v^ 氺氺*氺 864.4 574 。1。 必 \ 780.4 575 VNH \^ '、〇、 Λ 泠 氺**本 812.4 576 。今 ϊ〇 °\ 氺氺氺幸 864.4 156398.doc - 327- 201202220 化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 577 〇"-C \ 氺氺*氺 848.4 578 °^? 士'0、 。卜 氺氺承氺 798.4 700 W° 0=5·.< 乂又; > 氺氺氺* 781.4 701 %1 吞 °1〇 。卜 氺本丰* 813.4 702 Vn^o o=^n。 0¾ >：〇 /° 、 氺氺奉氺 865.4 156398.doc -328- 201202220 化合物 結構 HCV基因型 lb之抑制 MS (M+H)+ 703 〇j〇 ΗΝνΓ^- 氺木氺氺 809.4 表4
化合物 結構 300 ί〇 301 \ 302 °\ 311 b=° φ 156398.doc -329· 201202220 化合物 結構 313 \ 317 〇ί: 5 ° 〇卜 318 °\ 321 /0 0^° \ 325 户 〇 H C Ο 〇ί · /0 0^° \
156398.doc -330- 201202220
156398.doc 331 · 201202220 化合物 結構 336 \ 339 ， ：>r °\ 340 vC 〇1〇 >〇c \ 341 〇^xy H\：'< P 〇卜 342 〇， h?-CF3 /° 〇>〇 \
156398.doc 332· 201202220
化合物 結構 343 344 ^Nw〇 0^N·^ 〇C/^nh 叫人 γΛ 。1。 。>0。 345 rQ-^y^r^ ,〇V^NH Ί。、 °1〇 °> 347 <〇Η ΗΝ>··Ό 。5 。'入。 349 <Λ； ?〇 。1。 。'、W 156398.doc 333 · 201202220 化合物 結構 358 ~° o^o >>- 360 °\ 362 〇5; Jo \ 363 hJ〇 °^〇 0^0 364 °^o 〇Λ〇 365 }y〇 H〇y> °1〇 令 156398.doc •334- 201202220
化合物 結構 366 νΓ °> 〇A〇 367 o-° °^o 〇Λ〇 368 -¾0 :??-°^o 〇Λ〇 369 xQ-Q-y/X 〇λ.η ')，”，◊ 〇'入。 370 ck； 5：〇 °^o 〇Λ〇 371 <>c;:冷 °1〇 广 156398.doc -335 - 201202220 化合物 結構 373 〇H H〇JO o'入。 378 0^N*^ <〇H HN>-〇 °> 〇A〇 380 <^： ϊ〇 387 rp^Q~vri <〇H HN 乂 〇 °^o 〇A〇 389 % 5¾ •336· 156398.doc 201202220
化合物 結構 391 01。 Γ0 392 /=\ N=N Vv〇H H〇C〇 )nh HV "C0 0^0 〇\入〇 394 /==\ N=N OnH HN)O 0Λ0 395 /=v M=N °^)o 〇C° 397 /=\ N=N t>\lH HN)...'^7 °^o 0^0 398 -〇Vv〇 H〇^ / ~SiH HN、、’0、 °^ο 〇Λ〇 156398.doc • 337- 201202220 化合物 結構 399 /=v N=N <^JNH Λ ^ 401 /=\ Ν=Ν 〇5j〇 〇Λ〇 ^ 407 5>〇η c〇 0"5〇 〇Λ〇 408 <Jy〇H Η〇Γ〇 0\η ην>"Ό °^ο 〇Λ〇 410 <Λ； :¾ 。5 °'〇
156398.doc -338- 201202220
化合物 結構 416 °^o 〇A〇 418 oc 5.，〇 Λ 419 κ: 5- 〇s5〇 〇Λ〇 420 K； yi 〇1〇 421 χΡ-〇Λ_^Ν CT H >r ，Ni ^\lH HN’ .*’ O1〇 156398.doc 339- 201202220
化合物 結構 422 423 °^〇 〇Λ〇 424 cr!^1V 表5.
156398.doc 340· 201202220
156398.doc •341 · 201202220
156398.doc -342- 201202220
化合物 結構 594 HN ”· 〇 乂/。 〇卜 595 ην^-'Ό 〇乂尸 〇>〇 \ 596 °ώ： >：〇 597 ir 7=〇 0:¾ Jp 598 O^nh ΗΝ^"·Ό 〇1〇 〇\入〇 599 Oi H ^NwO O^N-/ 0~^NH HN、)...亡 〇^〇 0^0 /U \ 600 Cl η v>° o-〇 J~^NH HN'''^_ °^o 〇^〇 156398.doc •343 · 201202220 化合物 結構 601 v>° ^NH Hrr °^〇 〇^〇 602 ^ ^NH HN广、7 〇5 〇'入0 603 -vr° xi 〇〆〇 o九。 604 xQ-〇-w-n Or k <〇，H HN>"〇 °^)o 0^0 605 <x; 5.Νέ °i〇 。'入0 ) 606 Cx M NH ojo o'入〇 607 c/P^^So y^〇 o^n-7 I^Jnh hn "Ό 〇5 o'入。
156398.doc •344- 201202220
156398.doc •345 - 201202220
156398.doc •346· 201202220
化合物 結構 622 Sc /° \ 623 /-V o H〇J〇 0""C 〇$〇〇々〇 \ 624 〇..r :¾ °^o 0^0 \ 625 /^NH HhJ 二丫 〇Λ°Γ 626 627 pL〇H H〇3〇 X，c〇 628 <^L〇 H〇J〇 °^； X〇 156398.doc •347- 201202220
156398.doc -348 - 201202220
156398.doc •349. 201202220
156398.doc •350- 201202220
156398.doc •35卜

Claims (2)

  1. 201202220 七、申請專利範圍： 1· 一種化合物，其具有式1:
    A1係選自由以下組成之群：單鍵、_(CR2)n C(〇xCR2)p-' -(CR2)n-〇.(CR2)p- > -(CR2)n-N(RN)-(CR2)p- ' -(CR2)n-S(0)k-N(RN)-(CR2)p-、-(CR2)n-C(0)-N(RN)-(CR2)p-、 -(CR2)n-N(RN)-C(0)-N(RN)-(CR2)p- > -(CR2)n-C(0)-〇. (CR2)P-、-(CR2)n-N(RN)-S(0)k-N(RN)-(CR2)p-及-(CR2)n· N(Rn)-C(0)-0-(CR2)p-及選自由以下組成之群之雜芳
    ^ ，其中： X1 為 CH2、NH、Ο 或 s， 156398.doc 201202220 Υ1、Y2及Z1各獨立地為CH或N， X2 為 NH、Ο 或 S， V 為-CH2-CH2-、-CH=CH-、-N=CH-、-(CH2)a-N(RN) (CH2)b-或-(CH2)a-〇-(CH2)b-，其中 a及 b獨立地為 〇、 1、2或3，其限制條件為a及b不同時為0，
    雜原子， 該雜芳基之碳各獨立地視情況經選自由以下組成之群 的取代基取代.函素、-OH、-CN ' -N〇2、南素、 Ci至C〗2烧基、Ci至匚！2雜烧基、環烧基、雜環、芳 基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯 基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸根、磺醯胺 及胺基， 該雜芳基之氮若存在時各獨立地視情況經選自由以下 組成之群的取代基取代：-OH、（^至（：12烷基、（^至 C!2雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、芳烷 基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯基、經取 代之磺醯基、磺酸根及磺醯胺， a及b獨立地為1、2或3， c及d獨立地為1或2， η及p獨立地為〇、1、2或3， k為0、1或2， 各R獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、·〇Η、 156398.doc • 2- 201202220 -CN ' -N02、函素、Cl至Cl2烧基、CjCi2雜烷 基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧 基、烧乳Ik基、院醯基、胺甲醯基、經取代之續醯 基、磺酸根、磺醯胺及胺基， &RN獨立地選自由以下組成之群：氫、_〇H、^至^] 燒基、（^至心2雜烧基、環烧基、雜環、芳基、雜 芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲 • 醯基、經取代之磺醯基、磺酸根及磺醯胺，且 Μ
    Β及Β’各獨立地為4至8員環，該環可為芳基雜芳基、 環烷基或雜環，其中各雜原子若存在時獨立地為Ν、〇 或S，且其中β或Β,中之至少一者為芳族； • 各1^獨立地選自由以下組成之群：-OH、-CN、-Ν02、 鹵素、（^至心2烷基、（：1至（：12雜烷基、環烷基、雜 環、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷 醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸根、磺醯胺 及胺基，且若Β或Β'不為芳族，則其亦可經一或多個 側氧基取代； 各r獨立地為〇、1、2或3 ; w獨立地選自，—<fx人 -\X^ y > ) 156398.doc 201202220
    N Cy、及 X N^y、，其中： X1 為 CH2、NH、0或 s， Y1、Y2及Z1各獨立地為CH或N， X2為 NH、Ο 或 S， V 為-CH2-CH2·、-CH=CH_、_N=CH_、-(CH2)a-N(RN)_ (CH2)b-或-(CH2)a-〇-(CH2)b-，其中 a及 b獨立地為 〇、 1、2或3，其限制條件為a及b不同時為0，
    視情況包括1或2個氮作為苯基殘基上之 雜原子， W視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基取 代：-OH、-CN、-N〇2、鹵素、匚】至(：12烷基、Ci至 Cu雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、芳烧 基、烧氧基、烷氧羰基、烧醯基、胺甲醯基、經取 代之磺醯基、磺酸根、磺醯胺及胺基， 156398.doc -4- 201202220
    W與環Β·可經由B1上之碳或氮原子連接，且 Cy為單環、雙環或三環之5至12員環烷基、雜環、芳 基或雜芳基，其中至多3個雜原子獨立地為N、s或 〇，且其視情況經一或多個選自由以下組成之群的 取代基取代：-OH、-CN、·Ν02、鹵素、（：1至(：丨2烷 基、（：1至(：12雜烷基、環烷基、雜環、芳基、雜芳 基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺甲醯 基、經取代之磺醯基、磺酸根、續醯胺 化、…心立地選自由以下組成之群胺基氣、c丨 至C8烷基、（^至^雜烷基、芳烷基及4至8員環，該環 可為環烷基、雜環、雜芳基或芳基，其中 各雜原子若存在時獨立地為Ν、〇或s， 各Rc、Rd、ReARf可視情況經。丨至。烷基、至q雜 烷基、芳烧基或4至8員環取代，該環可為環院基、 雜環、雜芳基或芳基且其中各雜原子若存在時獨立 地為N、0或S， RiRd視情況接合形成4至8員雜環，該雜環視情況與 另一 3至5員雜環或雜芳環稠合，且 接合形成4至8員雜環，該雜環視情況與 另一 3至5員雜環或雜芳環稠合； Y及Y’各獨立地為碳或氮；且 Z及Z’獨立地選自由以下組成之群：氯义至^烧基、a 至C8雜烧基、環燒基、雜環、芳基、雜芳基、芳燒 基、1-3個胺基酸、-取、 156398.doc 201202220 (CR 2)t-NR -(CR42)t_R8、_u-(CR42)t-R8 及-[u-(CR42)t· NR5-(CR42)t]u-U-(CR42)t-〇-(CR42)t-R8，其中 U選自由-C(O)-、_c(s)_&_s(0)2_組成之群， 各R、R及R7獨立地選自由以下組成之群：氫、C! 至烧基、（^至（：8雜烷基、環烷基、雜環、芳 基、雜方基及芳统基， R8選自由以下組成之群：氫、c〗至^烷基、（^至。雜烷 基、環烧基、雜環、芳基、雜芳基、芳燒基…匸⑴)— R81 ' -C(S)-R81 ^ -C(0)-〇-R81 . -C(0)-N-R812 . -S(0)2-R81及-S(0)2_N-R812，其中各R8丨係獨立地選自由以下 組成之群：氫、C丨至C8烷基、c丨至cs雜烷基、環烷 基、雜環、芳基、雜芳基及芳烷基， R7與R8視情況一起形成4至7員環， 各t獨立地為〇、1、2、3或4，且 u為0、1或2。 2.如請求項1之化合物’其中A，選自由以下組成之群：單 鍵、-(CR2)n-〇-(CR2)p-、-(CR2)n-N(RN)-(CR2)p-、_(CR2)n_ C(0)-N(Rn)-(CR2)p- ' -(CR2)n-N(RN).C(0)-N(RN)-(CR2)p. 及-(CR2)n-N(RN)-C(0)-0-(CR2)p-及選自由以下組成之^
    I56398.doc -6 - 201202220
    4.如請求項1之化合物，其中1^與Rd接合且形成選自由以 下組成之群之雜環稠合環系統：
    其中1^係選自由以下組成之群： 氫、-〇H、（^至0：12烷基、（^至（：12雜烷基、環烷基、雜 環、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯 156398.doc 201202220 基、胺甲ai基、經取代之續醯基、績酸根及續酿胺。 5.如明求項1之化合物，其中…與尺七合且形成選自由以下 組成之群之雜環稠合環系統：
    下、、且成之群.1、_〇H、c丨至C。烷基、。丨至雜烷基、 %烷基：雜環、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧 k基：基、胺甲醯基、經取代之續醯基、罐酸根及 績酿胺。
    N Ο 人
    :'-χ·
    Ο
    其中*表示與該化合物之其餘部 分的連接點，且RN係選自由以下組成之群：氩、观、 156398.doc 201202220 匸1至（^2烧基、CilC〗2雜院基、環炫基、雜環、芳基、 雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷醯基、胺曱醯 基、經取代之磺醯基、磺酸根及磺醯胺。
    如請求項1之化合物，其中B與B'合起來為 W. V» \/1
    或χ ，其中*表示與 該化合物之其餘部分的連接點，且RN係選自由以下組成 之群氣、_〇H、Ci至c^2院基、Ci至c12雜烧基、環燒 基、雜環、芳基、雜芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧羰 基、烷醯基、胺甲醯基、經取代之磺醯基、磺酸根及磺 醯胺。
    156398.doc 201202220
    ’其中*表示與該化合物之其餘部分的連接 .點，且該六員環視情況含有一或兩個額外氮作為雜原 子其限制條件為該六員環中氮的總數不超過兩個。、 9.如f求項1之化合物，其中
    B與合起來為
    N
    0 接點，且該苯基部分視情況含有一或兩個氮作卩二 10_如請求項1之化合物，其具有式II
    (R3)r
    其中A，係 156398.doc 201202220
    11 ·如請求項1之化合物
    其具有式lie :
    x及X’各獨立地選自由以下組成之群：一鍵、_CH2_、 -CH2-CH2- > -CH=CH- ' -〇- ^ -S- ' -8(0)^2- ' -CH2〇- ' -CH2S-、_CH2S(〇)i 2•及 _CH2N(r1)其中 r1選自由以下 組成之群：氫、至Μ基、<^至(：8雜録、環烷基、
    12.
    雜環、芳基、雜芳基、芳院基、垸酿基、燒 甲酿基及經取代之磺醯基。 土 如請求項1之化合物，其具有式IIIc : (Ra)r (Ra)r
    X及X’各獨立地選自由以下組成之. 其中 156398.doc 201202220 -CH2-CH2- . -CH=CH- > -〇- > -S- ^ -S(0),.2-，.CH2〇- ' -CH2S-、-CH2S(〇)丨 2_及 _CH2N(R1)_，其中 Rl選自由以下 組成之群：氫、Cl至cs烷基、（^至（：8雜烷基、環烷基、 雜環芳基、雜芳基、芳烧基、烧gi基、燒氧叛基、胺 甲醯基及經取代之磺醯基。 13. 如請求項12之化合物’其具有式IIIe :
  2. 2 -CH2-CH2- ' -CH=CH- ' -〇- ' -S- ' -S(O)! 2- ' -CH2〇-、_Ch2S_、CH2S(0)12 及 _CH2N(r1)·，其中…選 自由以下組成之群：氫、Ci至C：8烷基、q至匕雜烷基、 環烷基、雜環、芳基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷氧 幾基、胺甲醯基及經取代之磺醯基。 14. 15. 16. 17. 18. 如請求項1之化合物，其中各Ra獨立地為_CN、_〇CHF2、 -OCF3、_CF4_F。 如請求項1之化合物，其中γ及γ，中之一者或兩者為N。 如請求項1之化合物，其中Z及Z，各為1·3個胺基酸。 如請求項1之化合物，其中該等胺基酸為D組態。 如請求項1之化合物，其中Ζ及Ζ1係各獨立地選自由以下 組成之群： 156398.doc •12· 201202220 -[U-(CR42)t-NR5-(CR42)t]u_U-(CR42)t-NR7-(CR42)t_R8、 -U-(CR42)t-Rs 及 (CR42)t-R8 〇 19. 20. 種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物。 士主七 Μ π a吻項1之化合物的用途，其係用於製造# 型肝炎之藥物。 仏
    156398.doc •13- 201202220 四、 指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    156398.doc
TW100118192A 2010-05-24 2011-05-24 Inhibitors of HCV NS5A TW201202220A (en)

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