TW201125569A - Orthosiphon stamineus extracts for use as a cognition enhancer - Google Patents

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201125569 六、發明說明： 【發明所屬^技術領域】 本專利申請案請求在2〇〇9年12月21曰提申之美國臨時 專利申請帛第61/288,698號之優先權，其完整内容在此併入 本案以為參考。 本^月有關異海松烧一萜（is〇pimarane diteqjene)類化 合物（如，其可獲得如貓鬚草種(〇咐⑽·冲⑽)之萃取物，或 從描鬚草種之萃取物中獲得），特別是從其而來之某些増富 或’、屯化的特別化合物之用途；以及該化合物或萃取物分別 地於官理哺乳動物（特別是人類）之認知功能上之用途，或使 用該化合物或萃取物管理哺乳動物（特別是人類）之認知功 能之方法；以及在此所提及之相關態樣。 異海松烷二莊類型之化合物 t先前老t袖T】 發明背景 由於壽命增加以及對於生活以及能夠在現在世界中找 到定位之要求，現代健康維持之議題係個體應該要能符合 可靠以及高位準的認知要求，因此支持工具非常受歡迎。 而且學校以及其它教育有在認知能力上要求越來越多，以 便在技術、知識以及技術秘铁方面達到所欲的位準之傾 向。因此’全部的世代可從會促進認知能力與功能之健康 支持食物以及藥物獲益。 因此’存在一個能支持以及促進認知功能，有效且毒 理上安全之產品的需求。 201125569 【發明内容】 發明概要 現在已出人意外地發現，異海松烧二萜類化合物（如， 其可獲得如從唇形科(Lamiaceae)家族植物，諸如描鬚草屬 之植物’之萃取物，或從唇形科(Lamiaceae)家族植物，諸 如猫鬚草屬之植物’之萃取物中獲得）’能夠支持管理認知 功能。 猫鬚草siami.weMs)係來自唇形科家族之多 年生草本植物，其廣泛分佈在熱帶區域，特別是東南亞。 其可長至20-60公分大’具有3-16公分擴圓形至菱形的葉 子。其長花為白色至帶點藍色，具有長長細絲狀的雄蕊， 因此其普通名稱為雜鬚。|苗鬚草之葉子在東南亞傳統上用 作為與腎或膀胱病症有關之利尿劑。此外，已知可用於對 抗泌尿道結石以及治療動脈硬化微血管以及循環病症。再 者，該植物可用於治療痛風、糖尿病以及風濕病。葉子含 有南達0.5%之香精油（主要為倍半萜烯(seSqUiterpenes))，與 皂苷、二萜類以及黃酮類一起為主要的化合物種類。產生 利尿作用之主要活性成份為：三萜類息苦、肌醇、鉀鹽。 其它重要的組份包括甜橙素、四甲氧基黃酮、salvigeni、貓 鬚草醇(orthosiphol) A、B、C以及D，p-縠甾醇、迷迭香酸、 熊果酸。雙萜稀目前包括貓鬚草_ A (orthosiphonone A)、 貓鬚草酮B、新貓鬚草醇A (neoorthosiphol A)、新貓鬚草醇 B以及悉豐醇A (siphonols A)。 葉子在歐洲藥典(PhEur)中亦專門作為治膀胱以及腎疾 4 201125569 病之茶藥。 t實施方式3 較佳實施例之詳細說明 本發明之第一具體例有關一種用於管理哺乳動物（包 括人類）之認知功能之用途之異海松烷二祐類之化合物或 化合物之混合物，從貓鬚草屬植物而來（特別是從其葉子而 來）包含一或多種此化合物之萃取物；或增富化合物之混合 物或此萃取物經或未經化學改質而獲得之單一化合物，其 呈游離形式、呈藥學或營養醫學上可接受之鹽形式和/或呈 溶劑化物形式。 特別地，根據本發明，可使用任何一或多種下列化合 物、包含其等之萃取物或其溶劑化物：

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在第二具體例中，本發明有關一種用於管理哺乳動物 (包括人類）之認知功能之用途之藥學組成物或營養醫學組 成物，其包含異海松烧二類之化合物、此化合物之混合 物或包含一或多種異海松烷二萜化合物之萃取物，以及至 少一種藥學上或營養醫學上可接受之載劑物質。 於第三具體例中，本發明有關一種治療（預防和/或治療) 需要此治療之哺乳動物（特別是人類），以管理認知功能之方 法，包含對該哺乳動物投與一藥學上或營養醫學上有效量 之該異海松烷二is類化合物、此化合物之混合物和/或包含 此化合物之萃取物，在此該化合物可呈游離形式、藥學上 可接受和/或溶劑化物之形式。 在第四具體例中，本發明有關一種如以上第二具體例 6 201125569 之藥學配方，包含一或多種額外的活性劑。 在第五具體例中，本發明有關如以上所提及之第一具 體例之化合物、化合物之混合物或萃取物，於管理認知失 調之用途，或其等於製造用於該管理之藥學和/或營養醫學 配方之用途。 其它的具體例可從下列說明或申請專利範圍推衍而 得。 圖式簡單說明 第la-b圖：如範例1中所述，二種從貓鬚草（OS)中萃取 而來之萃取物之HPLC-UV-ELSD分析，即OS 1 (1)[第ia)圖] 以及OS 1 (2)[第lb)圖]。 第2圖：如範例3中所述，用乙醇-水70 : 30，從貓鬚草 (OS)中萃取而來之食物相容性萃取物之HPLC-UV-ELSD分 析。 第3a-c圖：從用乙醇-水萃取而得之第一萃取物中，使 用正-庚烷（第3a圖））、醋酸乙酯（第3b圖）)以及水（第3c圖）)所 獲得之分開相，經HPLC-UV-ELSD分析法檢驗之相的產率 之比較，見範例4。括號[…]内之數字意指該等於表4中所提 及之化合物。 在如本發明可用的化合物中，如形成從貓鬚草屬植 物，特別是從其葉中而來，之萃取物之部分，或(如增富的) 化合物之混合物或單一化合物（如，此萃取物經或未經化學 改質而獲得），較佳的是存在一或多種下列式I化合物，特別 是高達8或7或6或5或4或3或2或1個此等化合物； 201125569

(或於另一具體例為ΙΑ):

(ΙΑ) 其中，分別地，

Rl ' R2 ' R3 . R6 w „ ΰ12 Κ以及R中每一個彼此獨立地為氳、 酿氧基、未經取代或經取代的统氧基、稀氧基或块 基特別疋C|'C7·垸幾基(G-CV烧酿基)或未經取代或經 取代的CVC,2芳醞基， R1*係氫， R2*係氫， 或R2以及R2* —起形成側氧； 或R以及R2 —起形成雙鍵， R3係氫，或與R3*—起形成側氧(=〇)， R、R5、R10以及R14中每一個為烷氧基、未經取代或 經取代的烷基、烯基或炔基，或R4亦可為羧基或烷氧羰基， R7以及R8各為氫，或二者一起形成側氧(=〇)， 8 201125569 R9係氫、羥基、烷基、烯基或炔基， R11係氫、羥基、烷基、烯基或炔基， R13係氫或烷基， 或R12以及R13—起形成側氧，以及 R15係羥基、醯氧基、未經取代或經取代的烷氧基、烯 氧基或炔氧基； 或R11以及R12 —起形成側氧； 分別呈游離形式和/或營養醫學和/或藥學上可接受之 鹽類；本身和/或溶劑化物。 特佳的是一種具式I，如式IA，之化合物， 其中： R、R2、R3、r6彼此獨立地擇自於由下列所構成之群 組.羥基、CrC8烷醯氧基以及苯曱醯氧基；

Rh ' β、RP各為氫； R4係CrC7烷基； R5係CrC7烷基； r7以及R8 —起形成側氧(=〇); R9係經基、crc7烷基或c2-c7烯基或炔基；

Rl0係Crc7烷基；

Rl1係氫或C2-C7烯基；

Rl2係經基、c2-c8烷醯氧基或苯曱醯氧基； R13係氫， 或R12以及—起形成側氧(=〇);

Rl4係CVC7烷基；以及 201125569 R15係羥基；和/或其溶劑化物。 術語“化合物”包括呈游離或鹽形式之化合物，或該游 離或鹽形式之混合物，以及溶劑化物（諸如水合物）。 然而，異海松烷二萜類之化合物，如具式I化合物之單 一化合物或混合物，係根據本發明可用的化合物/化合物混 合物或萃取物之必須組份，即其等中至少一者必須存在。 該化合物可呈一或多種立體異構物之形式，如構象 (conformation)或構型（configuration)異構物。 因此，非對稱碳原子可呈（R)-、（S)-或（R，S)-構形之形 式’如呈(R)-或(S)-構形。在雙鍵或環上之取代基，諸如鍵 結在式I或式IA中之中央三環處之基元，可呈順式_ (= Z_) 或逆式（=E-)形式。因此’可用於本發明之化合物可呈異構 物混合物之形式，如外消旋或非鏡像異構物之混合物，或 純異構物，如鏡像異構物或非鏡像異構物，通常是立體異 構物》 可用於本發明之化合物和/或萃取物具有有用的藥學 特性。特別是，其等可用作為用於管理認知功能之營養醫 學和/或藥學治療（包括預防)之工具。 以式I之萃取物或化合物在管理認知功能上之活性為 基礎，可顯示出此等有用的特性為腺苷酸受體之拮抗劑。 腺皆酸係因促進擴散而從代謝活性細胞中釋出的以及 在胞外因分解釋出的ATP而產生的。Ledent等人(Ledent，C.; Vaugeois, J.-M.; Schiffmann, S. N.; Pedrazzini, T.; El Yacoubi, Μ. E.； Vanderhaeghen, J.-J.； Costentin, J.; Heath, J. 201125569 K.; Vassart, G.; Parmentier, M.; Aggressiveness, hypoalgesia and high blood pressure in mice lacking the adenosine A2a receptor. Nature 388: 674-678, 1997)提到，其係會調控許多 細胞類型之活性的強力生物中介物，包括各種神經群、血 小板、嗜中性以及肥大細胞以及支氣管與脈管系統中之平 滑肌細胞。此等作用之大部分在壓力狀態下，諸如缺血， 會幫助保護細胞以及組織。腺苷酸會透過4個受體亞型調節 其作用：A1 (ADORAl)、A2a(ADORA2A)、A2b(ADORA2B) 以及A3 (ADORA3)受體。基因編碼許多腺苷酸受體 亞型中之一種之蛋白質。該編碼的蛋白質（G蛋白偶合受體 家族成員之一）之活性係經由G蛋白調節，其會活化腺苷酸 環化酶。ADORA2A大量存在於基底核、脈管系統以及血小 板中，且其係咖啡因之主要標的。

Huang 等人(Huang, Z.-L.; Qu，W.-M.; Eguchi，N.; Chen， J.-F.; Schwarzschild, M. A.; Fredholm, B. B.; Urade, Y.; Hayaishi, O. Adenosine A2A, but not Al, receptors mediate the arousal effect of caffeine. Nature Neurosci. 8: 858-859, 2005)發現，咖啡因會增加野生型以及無Adoral小鼠二者之 失眠，但不會增加無Adora2a小鼠之失眠。此發現顯示出， 咖啡因引起的失眠取決於腺苷酸A2a受體。證據顯示，咖啡 因，其為腺苷酸受體之競爭型抑制劑，可能具有促智 (nootropic)作用，在記憶以及學習方面引起某些改變。已發 現，位在前葉的腦區域（一部分的運作記憶網路位於此）以及 前扣帶皮質（一部分控制注意力之腦）中，人類實驗對象的確 201125569 顯示出活性增加。咖啡因對象在記憶任務上之表現亦較好。 腺苷酸受體（ADORA1以及ADORA2)於調控認知功能 之應用已持續近十年。j盡管一般的觀點認、為内源性腺苦酸 係透過活化腺苷酸八丨受體來調控認知，但現在的證據已顯 示出A2A受體在學習以及記憶方面之可能的角色。透過不 同的任務之評估，目前的數據顯示，在齧齒動物上，咖啡 因（非選擇性腺苷酸受體拮抗劑）以及選擇性腺苷酸A2A受 體拮抗劑可改善記憶功能’見Takahashi et al.，Front Biosei 13, Jan. 1 2008, 2614-32。 腺苷酸受體拮抗劑亦可保護免於因老化、阿滋海默 症、帕金森氏症以及自發性高血壓大鼠、注意力不足過動 症（ADHD)之假定基因模型之實驗模型所引起之記憶功能 不良。 有關認知功能管理之用途特別包括促智（n〇〇tr〇pic)治 療、增強認知結果之治療、下列之治療：認知功能損傷或 認知或精神功能不良、學習和/或記憶失調、壓力相關的健 忘、老年相關的輕度認知功能損害、腦部退化性疾病，諸 如帕金森氏症、阿滋海默症、亨丁頓舞蹈症（Huntingt〇n，s disease)或普立昂神經退化性疾病，諸如庫賈氏症以及庫普 症；中枢神經系統缺血、焦慮或憂鬱疾病，包括憂鬱症、 停經期前後憂蠻症、更年期症候群、產後憂鬱症、經前症 候群、躁鬱症、焦慮；癡呆、強迫症、ADHD (注意力缺陷 過動症）、睡眠障礙、易怒；衝動管理或治療、憤怒管理或 治療、一般學習以及記憶之改善或因終止使用像菸草、尼 12 201125569 古丁、鴻片 '苯並二氮雜卓(benzodiazepine)、酒精之成癩 物質引起之戒斷症狀之治療；或二或多種此等用途，且是 以單一劑或與其它劑之組合之形式。於一些具體例中，該 哺乳動物可為徤康的哺乳動物如人類。於一些具體例中， 該哺乳動物可為年老的哺乳動物，如人類。該用途亦包括 提高一般主觀的狀態，如努力於良好的主觀感覺或自我感 知能力。 因此該萃取物和/或化合物可用於藥學以及營養醫學 之目的。 方又的指判較佳地具有下列 或以上所提及之意思’在各具體例中，超過—種或全部的 一般措詞’彼此之間可獨立地被更明確的定義取代，因此 分別形成本發明之(如，較佳的）特別具體例。 當提及“化合物”'“式1化合物，，或“可用於本發明之化合 物，，或相似之術語時，意指幻之單_化合物、二或多種式ι 化合物之混合物，和/或包含_或 ^ 1化兮物之举取物’ 在此該式1化合物可呈下列形式：游離形式、藥學和/或營養 醫學可接受之舰形式、互變異構物形式(如，酮/醇等等）， 包括互變異構物混合物，和/或溶劑化物形式；和/或立體異 構物。此外，在本發明之^ 時，意指式认化合物。'’具體例中提到式1化合物 當使用字首“低級，’時，此意指最高達7個，如i個或(特 別疋在需要至少二個破原子之情況下，如在烯基或快基 2至7個碳原子之基元，於本發明之另-㈣例中，意指在 13 201125569 相對應的基團中具有1至4個碳原子之基元。 因此低級烧基可為C1-C7-烧基’或於本發明之選擇性具 體例中為CrCV烷基，諸如甲基、乙基、正-丙基、異丙基、 正-丁基、異丁基、次-丁基或叔-丁基；低級烯基可為^丄^ 烯基，或於選擇性具體例中’低級烯基_CrC4_烯基，諸如 烯丙基或丙烯基，以及低級炔基可為c2_C7_炔基，或於選擇 性具體例中，為低級烯基-CrCV烯基，諸如乙炔或丙炔。 當存在超過一個碳原子時，該基元可為線性或分枝一或多 倍的，亦如烷羰基。 低級烷羰基係如c, -CV烧-艘基(c, -C7-烧基-C(=0)-)，諸 如乙醯基、丙醯基、丁醯基等等。其偶爾亦稱作(:2_(:8烷醯 基0 醯基，如醯氧基，較佳的係芳醯基或低級烷羰基。 芳醯基較佳地係芳基-C(=0)_，其中芳基係單或雙環’ 具有6至14個碳原子，其未經取代或可經一或多種，如丨至2 個，獨立地擇自於該等在下面所提及有關取代的烷基之取 代基取代。範例係苯甲醯基。 在本發明之較佳具體例中，未經取代或經取代的烷 基，如未經取代或經取代的烷氧基，可具有1至2〇個，如i 至12個碳原子，或於另一具體例中有關低級烷基。其可為 未經取代的或經一或多個，如丨或2個取代基取代，其可獨 立地擇自於包含下列或由下列所構成之基團：低級烷基， 如曱基，函基-低級烷基，如三氟曱基；低級烷醯基，如乙 酿基；低赠基：低級絲；;低級⑥氧基，如甲氧 14 201125569 基或乙氧基；低級烷氧低級烷氧基；如2-曱氧基-或2-乙氧 基-乙氧基；苯基-或萘基-低級烷氧基；低級烷羰基氧基， 如乙醯氧基；芳醯氧基，如苯曱醯氧基；鹵基；胺基；N-單-或N，N-二_(低級烷基、低級烷羰基、苯曱醯基或萘曱醯 基，但有條件的是，在烷羰基、苯曱醯基或萘曱醯基之情 況下’較佳地此等羰基結合的基元中僅提供一個，其它的 可為氫或低級烷基)-取代的胺基；羧基(-COOH);低級烷氧 羰基’諸如曱氧羰基或叔-丁氧羰基）；苯基-低級烷羰基； 氨基甲醯基；N-單-或N，N-二-低級烷基氨基甲醯基；胺磺 醯基；N-單-或N，N-二-低級烷基胺磺醯基；脒基；胍基； 低級-烷磺醯基，如甲烷磺醯基；硝基以及氰基。烷基可為 線性的，或若存在足夠的碳原子時，可為分枝的。 鹵基為，例如，氟基、氯基、溴基或碘基。 稀基具有，例如，2至20個，如2 (或3)至12個碳原子， 且可為線性或若存在足夠的碳原子時，可為分枝的。較佳 的係低級烯基，例子為烯丙基。 炔基具有，例如，2至20個，如2 (或3)至12個碳原子， 且可為線性或若存在足夠的碳原子時，可為分枝的。較佳 的係低級炔基，例子為丙炔基。 在稀氧基或炔氧基方面，稀基以及炔基之定義如上。 當本發明之化合物不能直接從天然來源獲得時（如萃 取）’其專可經由化學改質獲得，如使用標準水解、氫解、 乙醯化、縮合、加成、刪除、取代、還原、氧化、羥基化、 敌化、環形成或相似反應，諸如σ移位重排，其等為此技 15 201125569 藝中已知之技術。亦可使用試管中酵素反應。 例如，衍生物可根據^^^ 99/37600中所揭露之方法形 成，其在較佳具體例中，在此併入本案以為參考，特別是 有關形成落在本發明之式ϊ下之化學改質衍生物之一般以 及特別的說明。 當在其中存在鹽成形基團時(如酸性基團或驗性基團 或二者），該式I化合物可呈游離形式或呈營養醫學和/或藥 學上可接受之鹽類形式。在此使用之術語"鹽類"，表示與 無機和/或有機鹼形成之鹼性鹽類、與無機和/或有機酸形成 之酸加成鹽，和/或内部鹽。較佳的是藥學和/或營養醫學上 可接受(即’-般為無毒性、生理上可接受的)之鹽類，然而 如在製備期間可使用之分離或純化步驟中，亦可使用其它 鹽類。例如，式I化合物之鹽類的可經由使該幻化合物與一 數量（諸如當量）之鹼或酸，在諸如鹽沈澱之介質中或在水介 質反應，«冷;東而形成。離子交财、可祕從游離形式 形成鹽類或從式I化合物之鹽類形成游離形式。 例如，含有酸性基元（如，_c〇〇h!_s〇3H)之式〗化合 物可與各種有機以及無機鹼形成鹽類。例示性鹼性鹽類包 括敍鹽類，鹼金屬鹽類，諸如鈉、鋰以及鉀鹽類；鹼土金 屬鹽類，諸如鈣與鎂鹽類；與有機鹼形成之鹽類(例如，有 機胺）諸如苄星(benzathines)、二環己基胺、N_曱基_D_葡糠 胺、N-甲基-D-葡糖酿胺、叔·丁基胺；以及與胺基酸形成 之鹽類，諸如精胺酸、離胺酸等等。本發明亦可能包含與 鹽形成藥學和/或營養醫學載劑材料形成之鹽類。 201125569 例如，含有驗性基 基)之式I化合物可與各 元（如’游離、初級、二級或三級胺 種有機以及無機酸形成鹽類。例示性 ’諸如醋酸鹽類、馬來酸鹽類或擰 諸如甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽類；或 、硫酸鹽；或鹵化氫鹽類，諸如氯 鹽類包括烧或烯酸鹽类員 檬酸鹽類；磺酸鹽類， 無機鹽類，諸如磷峻鹽 化物本&月亦可忐包含與鹽形成藥學和/或營養醫學載劑 材料形成之鹽類。 時存在一或多種鹼性以及一 酸性基團時，可形成内邹鹽類。 亦可&成在式I化合物之分子上之酸性基團與式I化合 物之另一分子上之驗性基團之間所形成之鹽類。 5物（游離形式、鹽類或游離與鹽類之混合 物)可呈溶物之料，諸如水合物。 田’且伤之比率以％表示時’若未特別指出，則其指的 是重量％。 術語“萃取物”，专扣1 W知如以下所述之方式獲得之直接萃 取物（液態或較佳地乾焊形 — 岛形式h或較佳地進一步增富的萃取 物（可在萃取植&多種進_步的純化步驟而獲得，如以 下所述之色層分析），含有—或多種，較佳地二或多種如 2、3、4、5或6種式I化合物。 可用於本發明之萃取物最好以下列方法製備’該方法 包括萃取-或多種從上文或下文中所提及之植物種類而來 之式I化合物和/或化合物之混合物，該植物種類特別是從唇 形科家族而來，特別是諸如簡草，如㈣响_ stamineus 17 201125569 ex H.W. Li ' Clerodendranthus stamineus (Benth.) Kudo '

Clerodendrum spicatum Thunb. ; Ocimum grandiflorum Bold. ； Orthosiphon spicatus (Thunb.) Bak. ； Orthosiphon (Blume) Miq.，在馬來西亞亦稱作 misaim kucing、 kumis kucing (koemis ketjing);特別是從葉子而來，在此， 萃取最好在極性有機溶劑或極性溶劑混合物之存在下（此 意思為亦可在水之存在下，如數量高達90體積％)，或使用 極性有機溶劑或極性溶劑混合物進行，在此，極性意指一 種溶劑’其可與水相溶混，但較疏水性，諸如酒精，如低 級烧醇’諸如曱醇、乙醇、丙醇或異丙醇；或酮，諸如丙 酮，或一-(低級烧基）亞硬，諸如二甲基亞硬；或腈，諸如 乙腈；水溶性二醚，諸如二噁烷；離子液體；或二或多種 此等溶劑之混合物，有或無水的存在下，如在此水含量分 別落在1至90% (v/v)範圍内，如從3至8〇% (v/v)，諸如從5 至75% (v/v) ’剩下的可由該極性溶劑或溶劑混合物形成。 超臨界流體，諸如笑氣、二氧化硫、碳氟化合物或特別是 二氧化碳’具有或不具有一或多種有機改質物(如共溶劑， 諸如曱醇或乙醇' 自化烴，諸如氣仿，其可用於調整溶解 能力（solvating P〇wer))亦可用於萃取。於本發明另外的具體 例中，該萃取後可接著料麟增富之錢，如溶齡配 (如，萃取㈣水填滿，然後韓絲水相（如水和/或一或 多種極性有機溶船與疏水彳目（如，在水之存在下形成分開相 之本質上非極性溶劑，如烷類’諸如戊烷或己烷，或僅稍 18 201125569 微極性之溶劑，諸如酯，如醋酸乙酯、醚，如乙醚或鹵化 烴，諸如二氣甲烷)之間；和/或經由色層分析，如製備型高 效色層分析。 包含一或多種式I化合物之萃取物可從上文或下文中 所提及之植物中製備而來’特別是從葉子製備而來。 較佳地，可用於本發明之最後萃取物、混合物或化合 物（直接或進一步增富的）中，式〗化合物、式〗化合物之混合 物或純化的式I化合物之總重量分量，在〇,〇1至1〇〇重量％之 範圍内，更佳地從0,02至95重量％，最佳地〇,〇5至95重量％， 從0.05至50重量％或如從0.1至9〇重量％，或主要是1〇重量％ 或更高’如30重量％或更高，特別是5〇重量％或更高，主要 是80至100重量％。 可用於本發明之化合物或萃取物，可以本身之形式、 藥學或營養醫學配方之形式（後者之術語包括食品添加 物，亦稱作食品補充劑）’或功能食品之形式使用。 當式I化合物或一或多種式I化合物（其之混合物），特別 是包含一或多種式I化合物之萃取物被提及作為補充劑 時’此意指包含其或其等之化合物、萃取物或藥學或營養 醫學配方可被添加於任何其它營養物或藥學或營養醫學補 充品中，於本發明之特定的具體例中，其中添加來自貓鬚 草萃取物之包含益生菌之營養物、藥學或營養醫學補充品 除外’和/或包含來自 Jacq、C7mmo/m’//a recutita h、Passiflora incarnate ~L.、Plantago major ΐ人反

Roscoe之萃取物組合之營養物、藥學或 19 201125569 營養醫學補充品除外。因此，其等主要作為食品補充劑。 然而’該化合物、萃取物或配方亦可直接㈣或在進食期 間添加至食物中，如透過調味料或適當的分配器，諸如鹽 瓶或胡椒瓶。 ι 營養醫學補充品，，、“功能食物”或“功能食品，，（有時亦 稱作食物醫學補充品，’、“藥膽”或“計劃性食品”)於本發明 中之定義為，適合人類消費之食品（包括飲料）_該詞句包 a任何具有健康促進和/疾病預防特性超過捕充營養物之 基本營養功能之料或加卫的食物，包括從魏食物成份 製成之食物或以健康促進添加物提高營養價值之食物，特 別是在提咼管理上之作用，如預防或治療在此所提及之疾 病、病症或病況’即，將式[化合物用作為健康有益劑之成 份(特別是添加物）’特別是一有效量。於本發明之某些具體 例中’該營養醫學補充劑不含益生菌和/或其等不含來自 Justicia pectoralis Jacq ' Chamomilla recutita L ' Passiflora incarnate L. ' Plantago major ' Zingiber officinale RoscoeJ-X 及萃取物之萃取物組合。較佳地， 該營養醫學補充劑或食物添加物具有與藥物比得上之作 用，因此如治療劑具有療效以及預防活性。 無論什麼情況下’在此使用之“包含”或“包括”或“具 有，，之意思不限於在此術語之後所述之每一個元素’而是包 含一或多種在有或無功能重要性之情況下沒有明破提及之 其它的元素，那就是，列出之步驟、元素或選項目不需為 詳盡無疑的。相反地’ “含有”（一種選擇性的字，其可用於 20 201125569 代替“包含”或“包括”或“具有” 例）用在當元素限於該等在“義本發明之選擇性具體 在使用“約，，或指定的特定財=指出之項目時。 況下，此較佳地意指所指定的值;1=提及“約”的情 個範圍，如’較佳地該指定數值之二二曰了值偏離至某 軎已指定數佶〜〇%，更佳地±10 %。 任何數字之前不會出現“約”。 ，始與末鳊之 認知功能之“管理，，指的是 防治療。 …括治療治療以及預 在任一種用途方面，該用途係異海綠4化合物(特 別是式I)或包含此化合物之萃取物係活性成份，那就是其等 已經能夠單獨達到所欲的作用。 、 當提及或在本發明之任—個具_巾提及“如本發明 可用的”時，其特別指的是—或多種本發明之下列具體例， 可在被插入“可用的”所提及之處： (1) 一種用於治療（包括預防）治療哺乳動物，特別是人 類，以管理認知功能之用途之式I化合物，或式〗化合物之混 合物’或特別是包含一或多種式I化合物(較佳地進一步增富) 之萃取物。 (2) —種用於如（1)所提及之治療和/或預防治療之藥學 或營養醫學組成物，其包含作為活性成份之式I化合物，或 式I化合物之混合物，或特別是包含一或多種式I化合物（較 佳地進一步增富）之萃取物，以及一藥學上可接受之稀釋劑 或載劑。 21 201125569 (2 ) —種如⑴所提及之治療之藥學或營養醫學組成 物，其包含式I化合物，或式I化合物之混合物，或特別是包 含一或多種式I化合物（較佳地進一步增富）之萃取物，以及 一藥學上可接受之稀釋劑或載劑，作為食物之活性成份補 充劑。 (3) 一種如（1)所提及之治療之功能性食物，其包含作 為活性成伤之式I化合物，或式I化合物之混合物，或特別是 (較佳地進一步增富的）萃取物。 (4) 一種如（1)所提及之治療用於需要此治療之病人上 之方法，其包含對特別地需要此治療的個體投與一藥學或 營養醫學上有效量作為活性成份之式〗化合物，式〗化合物之 混合物，或包含一或多種式I化合物（較佳地進一步增富）之 萃取物。 (5) —種作為活性成份之式〗化合物，或式〗化合物之混 合物，或包含一或多種式I化合物(較佳地進一步增富）之萃 取物，於製造供用於如（1)所提及之治療之藥劑或營養醫學 補充劑或食物補充劑之用途。 (6) —種如(4)所定義之方法或用途，其包含共投與， 如，相伴或依序，一治療上有效量作為活性成份之式！化合 物，或式I化合物之混合物，或包含—或多種式〖化合物(較 佳地進一步增富）之萃取物，以及不同的藥學活性化合物和 /或其藥學上可接受之鹽類，該不同的藥學活性化合物和/ 或其鹽類特別用於如（1)所提及之治療。 (7) —種組合產品，其包含一治療上有效量作為活性成 22 201125569 伤之式1化合物，或式i化合物之混合物，或包含一或多種式 I化合物（較佳地進一步增富）之萃取物’以及不同的藥學活 性化合物和/或其藥學上可接受之鹽類，該第二藥學活性化 合物特別用於如（1)所提及之治療。 該功能食品或藥學產品可依照任何適合的方法製得， 較佳地包含在有或無進一步增富之情況下製造萃取物或進 行萃取，在本發明之選擇性具體例中，純化一或多種式以匕 合物’然後混合至功能食品或至少一種營養醫學或藥學上 可接受之載劑材料中。 較佳地，如本發明可用之包含化合物，更佳地化合物 混合物之功能食物或藥學或營養醫學配方，可經由下列方 法獲得： (a) 萃取從一或多種以下所提及之植物屬而來之一或 夕種式I化合物和/或式I化合物之混合物，特別是來自唇形 科豕族，特別是諸如猶鬚草，如ίία/mVieM·? Benth. (亦稱作(Thunb.) C.Y. Wu ex H.W. Li 、 Clerodendranthus stamineus (Benth.) Kudo 、 Clerodendrum spicatum Thunb. ' Ocimum grandiflorum Bold. > Orthosiphon spicatus (Thunb.) Bak. > Orthosiphon (Blume) Miq. ’ 在馬來西亞亦稱作misaim kucing、 kumis kucing (koemis ketjing);特別來自葉子；任擇地之後 在特殊的溶劑分配和/或色層分析中進行進一步的增富或 純化步驟，以及 (b) 在功能食品之製備中，將所產生之一或多種作為活 23 201125569 性劑之化.和/或化合物混合物與其之其它 人 為了獲得藥學或營養醫學配方，斑^ ^ 5 興一或多種栽劑材料或诳 溶劑混合’如水或水性溶劑(如，提供果汁或分 了 進一步的處理步驟可預先進行和/或之後進行

燥(如，冷料燥、噴霧乾燥以及蒸發）、H (如，製成糖漿，透過濃縮和/¾禾 ' 次添加增稠劑形成）、加埶殺 菌、滅菌、冷凍、溶解、分散、n … 過濾、離心、調製、包裝 4 4。 當如本發明之—或多種化合物和/或化合物混合物或 萃取物被加至食品錢學或營養醫學補轴中時此亦產 生如本發明之功能食品或藥學或營養 較佳地，如本發明之功能產物產品包含_至3〇,如 _至20，較佳地諸如0.05至5重量％之如本發明之幻化入 物或式!化合物之混合物或(特別是進—步增富的^取物: 剩下的為食物和/或營養醫學上可接受之載劑和/或慣用的 添加劑。 可包括另外的添加劑，諸如維生素、礦物質，如呈礦 物鹽之形式、不飽和脂肪酸或包含其等之油或脂肪、其它 萃取物或相似物。 ' 如本發明之功能食品可為任-種食物類型。根據所欲 之食品類型’除了該食品外’其等可包含-或多種適當數 量之常見的食物成份，諸如香料、香精、糖、水果、礦物 質、維生素、妓劑、增_、膳食纖維、蛋白質、胺基 酸或相似物，或其二或多種之混合物。 土 24 201125569 如本發明之鹼性食品以及功能食品之範例為水果或果 汁產品，諸如柳澄以及葡萄柚、熱帶水果、香焦、蘋果、 桃子、黑莓、蔓越莓、梅子、梅乾、杏仁、樓桃、梨子、 草莓、瑪麗安黑莓、黑醋栗、紅醋栗、蕃茄、蔬菜，如胡 蘿蔔，或藍莓果汁；豆類飲料或其各別之濃縮液；檸檬水； 萃取物，如，咖啡、茶、綠茶；奶類製品，諸如牛奶、乳 酱、夸克、起士、乳赂、蛋奶;東、布丁、幕絲、奶類飲料 以及優格；冷凍糕點製品，諸如冰淇淋、冷凍優格、果汁 雪糕、牛奶冰淇淋、冷凍蛋奶凍、水冰、雪泥以及冷凍水 果濃湯；烘培食品，諸如麵包、蛋糕、軟餅、甜餅乾或薄 脆餅乾；果醬，如人造奶油、奶油、花生奶油蜂蜜；點心， 如巧克力棒、榖物堅果棒；麵糰製品或其它榖類製品，諸 如瑞士果蔬燕麥片；速食菜；冷凍食品；罐頭食品；糖漿； 油，諸如沙拉油；醬汁，諸如沙拉調味醬、美乃滋；餡； 調味汁；口香糖；果汁牛奶凍；調味料；烹調鹽；即溶飲 料粉，諸如即溶咖啡、即溶茶或即溶可可粉；速溶粉，如 布丁或其它點心；或相似物。 較佳地，如本發明可用的（如，藥學或營養醫學補充劑 或添加劑或補充物）產品不含益生菌。 可存在一或多種其它慣用的添加劑，諸如香料、香精 或其它添加劑，諸如一或多種擇自於下列：安定劑、如增 稠劑；著色劑，諸如食用色素或食品染料；增量劑，諸如 果肉，如乾燥形式；聚醇類，諸如木糖醇、甘露糖醇、麥 芽糖醇或相似物；防腐劑，諸如苯甲酸鈉或鉀、碳酸鈉或 25 201125569 鈣或其它食物等級之防腐劑；抗氧化劑，諸如抗壞血酸、 類胡蘿蔔素、生育醇或多酚類；單-、寡-或多糖類，諸如葡 萄糖、果糖、蔗糖、大豆寡醣、木寡糖、半乳寡糖；其它 人工或天然無-或低-卡路里甜味劑，諸如阿斯巴甜或安赛 蜜；苦味阻滯劑；食用酸形式之變酸劑，諸如擰檬酸、醋 酸、乳酸、己二酸；香料，如人工或天然（如，植物香料）； 乳化劑；硫醇類，如烯丙基硫醇；稀釋劑，如麥芽葡萄糖； 潤濕劑，如甘油；安定劑；外衣；等張劑；吸收促進或延 緩劑；和/或相似物。 如本發明之一或多種式I化合物或其化合物混合物或 包含其等之萃取物，可包含於欲添加至食物中之調製配方 中，包括飲料，如冷涑乾燥或喷霧乾燥之粉末或顆粒之形 式，濃縮液、溶液、分散物或其它即溶形式或相似物。 如本發明之藥學或營養醫學配方(=組成物）可製成各 種形式，諸如顆粒、錠劑、丸劑、糖漿、溶液、分散液、 栓劑、膠囊、懸浮液、藥膏、乳液、乳狀液等等。適合腸 内（特別是鼻或口）、胃腸外（如，輸注或注射）或局部使用（在 本發明之所有的具體例中，口服配方係較佳的）之藥學等級 或食品等級之有機或無機載劑和/或稀釋液，可用於配製含 該治療活性化合物之組成物。此技藝中已知之稀釋劑包括 水性介質、植物與動物油以及脂肪。安定劑、濕潤劑以及 乳化劑、用於改變滲透壓之鹽類或用於保證適當pH值之緩 衝液以及皮膚穿透促進劑可用作為輔助劑。該組成物亦可 包括下列之一或多種：運輸蛋白，諸如血清白蛋白；緩衝 26 201125569 液；填料，諸如微晶纖維素、乳糖、玉米以及其它澱粉； 結合劑、甜劑以及其它香料或香精劑；著色劑；以及聚乙 二醇。該等添加劑係此技藝中眾所周知的，且用於各式各 樣的配方。於本發明之某些具體例中’該藥學或營養醫學 配方不含益生菌和/或其等不含從Jacq、 Chamomilla recutita L ' Passiflora incarnate L. ' Plantago major、Zingiber officinale Roscoe 而來之萃取物以及 Orthosiphon grandiflorus 萃取物之組合 〇 在此所用之“投與”意指對動物，特別是人類，如病人， t與預防和/或治療上有效劑量之式I化合物或式I化合物之 此合物，或包含其等之一或多種之萃取物。 在此所用之“治療上有效劑量”意指投與至需要治療之 管=動物或特別是個狀人體之劑量，在如本發明欲進行 ，兄上會產生作用，特別是減緩或治療或預防作用。 或“個I發月Γ目的之哺乳動物或人類，特別是人類“病人” 包括其它srr括人類，且在本發明之廣泛具體中， 哺乳或多種之萃取物，可施用於人類以及 人類。則r在較佳具體例中，該欲進行治療之個體為 動物或人類將接受預防或治療之治療， 或~者目的之治療，如依序地。 I化合物有之前所提及之治療活性之式1化合物或式 所述可=或包含其等之一或多種之萃取物，如上 、v—種生理上(=藥學上或營養醫學上）可接受 27 201125569 之載劑一起投與至病人。在如本發明之配方中，以及藥學 配方中’治療活性式I化合物或式I化合物之混合物，咬包含 其等之一或多種之萃取物之總濃度’可從約〇 〇〇1變化至約 100重量％’如從0.1至50重量％，剩下的為載劑材料和/或其 它慣用之添加劑。 式I化合物或式I化合物之混合物，或包含其等之萃取物 可單獨配製或投與，或與其它治療劑，包括藥物（活性劑） 組合一起配製或投與。 如，在管理認知功能方面，一或多種其它有幫助的藥 學或活性劑可與如本發明可用之化合物或萃取物結合一起 投與。 因此’本發明之劑可與下列結合用於治療憂鬱症狀： 三環抗抑鬱藥、MAO抑制劑、SSRI’s、SNRI’s、NK受體拮 抗劑、CRF受體拮抗劑、5HT7受體拮抗劑、mGlu受體同效 劑/拮抗劑/調控劑、GAB A-A或GAB A-A/B受體同效劑/括抗 劑或調控劑、血管加壓素受體拮抗劑、電痙攣休克治療、 睡眠剝削治療或具有已知認知效用之草藥，諸如銀杏、St

John's wort (Hypericum perforatum)、葡萄子(Vitis vinifera)， 西伯利亞人蔘（Eleutherococcus senticosus)、紅景天、樹豆 (Cajanus cajan)、甜菊、婆羅門（Brahmi) =： Thyme-leafed gratiola =過長沙（Bacopa monnieri)、山茱曼（Cornus officinalis)、厚樸（Magnolia officinalis)、阿拉伯茶（Khat) (Catha edulis)、歐亞甘草（Glycyrrhiza glabra)、番濱樹種子= Sicklepod seeds (Cassia obtusifolia)、Guggal = Guggul = 28 201125569

Mukul myrrh tree (Commiphora wightii)或美國人參（Panax quinquefolius)或其二或多種之組合。 本發明之劑亦可結合下列用於治療焦慮症狀：苯並二 氮雜卓（benzodiazepines)，包括粒線體苯並二氣雜卓-配位 子、5-HT1A受體同效劑'SSRΓs、SNRΓs、NK受體拮抗劑、 CRF受體拮抗劑、企壓加壓素受體拮抗劑、mGlu受體同效 劑/拮抗劑/調控劑、GAB A-A或GAB A-A/B受體同效劑/拮抗 劑或調控劑。 本發明之劑可進一步結合下列用於治療任何形式之癡 呆，包括阿茲海默症（SDAT)以及：乙醯膽鹼酯酶抑制劑， 諸如卡巴拉汀(rivastigmine)以及多奈哌齊（donepezil)，混合 型乙酿膽驗/丁膽驗Sa S旨轉抑制劑以及於驗酸受體同效 劑。 此外，本發明之劑可結合下列以用於治療精神症狀， 包括精神分裂症以及精神分裂類型症候群之正向以及負向 症狀：任何典《非典型抗精神病帛’諸如聽平(心咖狀) 或氟哌啶醇(halopeddol)以及菸鹼酸α7受體同效劑。 此外，本發明之劑可結合下列以用於治療雙極性情感 障礙：任-種抗躁症劑(如，链、卡馬西平(Carba_一^、 丙戊酸鹽）或任一種非典型或典型精神抑制药。 其它抗精神病劑，如幫助治療成瘾的行為，如尼古丁 成瘾或相似《，之劑’制是在料㈣助支持如本發 明意圖之韻或治療之範_之劑，亦可為組合搭檀。 “組合”不必然意指—固定的组合 θ 口疋耵、.且口，而疋亦可意指異海 29 201125569 物 ===是1化合物)或包含其或其等之萃取 之 一搭棺以長期交錯方式投與，如與除了該等在此 前排除在外者之其它組合搭擋 4在此 發明之-具體例）。較佳地，該長期^且之$式（其亦為本 彼此互相轉之β組合減 佳地協同作麟之治療效力:力，如，經由加成或較 可投與其它有幫助之藥物或活性劑，如精神活性劑、 可幫齡療成瘾行為，如尼古丁成瘤或相似之成應，之劑， 特別疋在料能幫助請如本㈣意獻預H 圍内之劑。 现 在營養醫學或藥學上使用之劑量，典型地為式ι化合物 投與至病人之數量，能有效地控制以上所提及之標的，或 較佳地，投與至重量70 kg之病人每天之劑量為，每τ天約二 至100g，如0.5至5 g，投與一或多次，如丨至3次（小孩戈不 同重量之病人給與相應修改之劑量）。 (A) 本發明之一些較佳具體例述於下，包括範例。 (B) 在本發明中敘述為如，可用的，之全部具體例中 式IA化合物之使用代表特別具體例。 (C) 本發明中異海松烷二萜被敘述為如，可使用， <另 一特別具體例中，該或該等化合物擇自於範例之表4中</(1^ 合物，或其溶劑化物’特別是來自由下列所構成之群級. 貓鬚草醇J、貓鬚草醇Η、貓鬚草醇B、描鬚草醇A、貓鬚草 A以及貓鬚草醇D和/或其溶劑化物。 (D) 本發明亦有關如上或如下所述’特別是從貓鬚草來 30 201125569 而之萃取物，包括一或多種以上或以下所提及之異海松烷 二萜化合物，特別是式I，其呈游離形式、藥學可接受之鹽 類形式或溶劑化物形式，該萃取物可經由存在或使用有機 極性溶劑或溶劑混合物和/或超臨界液體，特別是co2之情 況下萃取貓鬚草而得，任擇地接著溶劑分配和/或色層分 析。於一具體例中，該萃取物係從貓鬚草之葉子而來。 (E) 本發明亦有關一種如第一具體例或其它以上或以 下（如申請專利範圍第1至5項）所述之用途之式I化合物、式I 化合物之混合物和/或萃取物，其中呈游離形式和/或呈藥學 上可接受之鹽類形式之式I化合物存在之數量為從10重量％ 至更多，如30重量％或更多，諸如50重量％或更多，特別是 80至100重量％。 (F) 於另一具體例中，本發明亦有關一種如第一具體例 或其它以上或以下（如申請專利範圍第1至5項）所述之用途 之化合物、化合物混合物和/或萃取物，其中該或該等化合 物呈游離形式和/或呈藥學上可接受之鹽類形式，在此該用 途係用於促智（nootropic)治療，增強認知結果之治療、下列 之治療：認知功能損傷或認知或精神功能不良、學習和/或 記憶失調、壓力相關的健忘、老年相關的輕度認知功能損 害、腦部退化性疾病、中柩神經系統缺血、焦慮或憂鬱疾 病、癡呆、強迫症、ADHD (注意力缺陷過動症）、睡眠障 礙、易怒、衝動、憤怒；一般之學習以及記憶之改善或因 終止成瘾物質引起之戒斷症狀之治療；或二或多種此等用 途，單一劑或與一或多種其它活性劑之組合。 31 201125569 (G) 於又另一具體例中，本發明亦有關一種如第一具體 例或其它以上或以下（如申請專利範圍第1至5項）所述之用 途之化合物、化合物混合物和/或萃取物，其中該或該等化 合物呈游離形式和/或藥學上可接受之鹽類形式，在此該用 途係用於增強一般主觀的狀態。 (H) 本發明亦有關一種如第一具體例或其它以上或以 下（如申請專利範圍第1至5項）所述之用途之式I化合物、式I 化合物之混合物和/或萃取物，其中該或該等式I化合物以游 離形式和/或以藥學上可接受之鹽類形式存在，在此該用途 係用作為食物添加劑。 (I) 本發明之另一具體例有關一種用於管理哺乳動 物，包括人類，之認知功能之用途之藥學組成物或營養醫 學組成物，其包含如第一具體例或其它以上或以下（如申請 專利範圍第1至5項）所述之式I化合物、式I化合物之混合物 和/或萃取物，其與至少一種藥學上或營養醫學上可接受之 載劑材料一起。 (K) 本發明之又另一具體例有關一種如段落（I)之用途 之藥學組成物，其包含另一種活性劑。 (L) 本發明之另外的具體例有關一種如以上或以下（如 申請專利範圍第1至5項中任一項）所述之化合物、化合物混 合物和/或萃取物，於管理如以上提及之段落(F)、（G)或(H) 中任一種之認知症病之用途，或於製造供用於該管理之藥 學和/或營養醫學配方之用途。 (M) 本發明之另一具體例有關一種如以上或以下（如申 32 201125569 請專利範圍第1至5項中任一項）所述之化合物、化合物混合 物和/或萃取物，於管理如以上提及之段落(F)、（G)或（H)中 任一種之認知症病之用途，或於製造供用於該管理之藥學 和/或營養醫學配方之用途。 (N)本發明之又另一具體例有關一種治療需要此治療 之哺乳動物，包括人類，以便管理認知功能之方法，其包 含對該哺乳動物投與一藥學上或營養醫學上有效數量之如 上所述之異海松烷二祐類型之化合物、此化合物之混合物 和/或包含此化合物之萃取物，如式I或式IA，或申請專利範 圍第1至5項中任一項中（〇之定義，和/或如段落(D)或(E)之 萃取物’在此該化合物可呈游離形式或呈藥學上可接受之 鹽和/或溶劑化物形式。 下列範例供用於說明本發明，而不是用於限制其範疇。 範例1 :粗萃取物之製備 使用實驗室研磨機(Retsch ZM200, Haan，Germany)，將 2000g之貓鬚草葉子（商品：Galke，Gittelde/Harz，Germany) (OS 1)研磨成細粉，然後在室溫下，使用超音波處理，各用 6.500 ml配製於水中之7〇 % (v/v)乙醇(v/v)萃取2次，歷時3〇 分。將溶液與剩餘的材料分開。在4〇〇c減壓下移除有機溶 劑。用水將剩除的水相調整至最後體積2〇〇〇m卜之後利用 液/液分離法，各用2〇〇〇 mi醋酸乙酯萃取4次。將該4個醋酸 乙酯萃取物合併在一起(合併物稱作0S 1 (1)，0S代表貓鬚 草來源）’乾燥(NaJO4)以及在40X：減壓下使溶劑蒸發掉。 亦在4〇°C@壓下使剩下的水相（QS 1⑵)蒸發掉，乾燥的萃 33 201125569 取物之產率測定如表1所示。 表1 :萃取產率 植物 OS編號 相 數量 猫鬚草 OS 1 (1) 醋酸乙酯 144.200 mg OS 1 (2) 水 111.143 mg 用HPLC-UV-ELSD ’利用下列方法分析各1〇〇 之萃 取相（見第1圖）。 分析型HPLC-UV-ELSD之分開在HP 11 〇〇系列分析型 HPLC 系統(Agilent, Waldbronn，Germany)上進行，該系統包 含G 1312A二元泵系統、G 1315A二極體陣列式檢測器、〇 1316A管柱箱、G 1322A除氣裝置以及G 1313A自動注射 器，具Nucleodur 100-5 C18ec管柱（管柱面積 125 X 4， Machery-Nage卜 Germany) ’ 使用具有H20 + 1.5% TFA (溶 劑A)以及乙腈+ 1.5% TFA (溶劑B)之二元溶劑系統。梯度設 定從0% B至100% B，20分鐘内，流速1 ml/min，管柱溫度 40°C。 僅在OS 1 (1)中發現有興趣的化合物，洗提停留時間12 分鐘以上。在〇呂1 (2)中沒有檢測到有興趣的化合物。因 此，在本發明之所有的具體例中，於以上所述之Hplc系統 中’ 12分鐘以上之後發現的化合物特別不同。 範例2 :純化合物之製備 總分離過程之詳細說明之路徑資訊，提供在表2中。 一開始的分離步驟（程序1)依照MPLC分開方法，在能 將大部分的基質與分析偵測的化合物分開之克數量級逆相 34 201125569 材料上進行。在之後全部的製備級分開步驟方面，使用包 含每次分開容量高達200 mg材料之逆相分開管柱之 HPLC-setup。洗提梯度依照分開問題(表3)選擇。概略而古， s亥系統以水/乙腈混合物為基礎。視情況，用於分離純化人 物之最後的分開步驟在PS1管柱（分子過濾色層分析，其柱 由Merck, Darmstadt, Germany提供）上進行，在等位條件下 使用乙腈作為浴劑。使用真空濃縮器乾燥每個區段(設定在 40° C溫度）’然後測定產率。為控制每—個單一分段步驟， 用以上之HPLC-UV-ELSD分析所產生的區段。 表2 :分離歷史 程序 编號 起始區段 分開條件(若沒描述，則) 溶劑A: H20 + 0.1%TFA 溶劑B:甲醇+0.1%TFA 分開步驟 之產物 停留時間 期間[分]， 產率[mg] 1 os 1 (1) Chromabond P300-20 C18, 370 x 90 mm 溶劑A : H20 ’ 溶劑B :甲醇 OS2 (9) 80%溶劑B 789 mg OS 1 (1) Chromabond P300-20 C18, 370 x 90 mm 溶劑A : H20 ’ 溶劑B :曱醇 〇S 2 (10) 用1⑻％B洗提 2960 2 OS2(1〇) Nucleodur 100-20 C18ec, 130x40 mm, 流速：20 ml/min 〇S 3⑷ 38-41 71 OS 2 (10) Nucleodur 100-20 Cl8ec, 130x40 mm, 流速：20 ml/min 〇S 3 (7) 48-55 1036 OS2(1〇) Nucleodur 100-20 C18ec, 130 x 40 mm, 20 ml/min 3 ⑻ 56-58 175 3 OS 2 (9) Nucleodur 100-20 Cl8ec, 130 x 40 mm, 20 ml/min 〇S 4⑹ **62-"65" 130 4 0S]⑺ Nucleodur 100-20 Cl8ec, 130 x 40 mm, 20 ml/min 说5⑹ 47-52 430 OS 3 (7) Nucleodur 100-20 Cl8ec, 130 x 40 mm, 20 ml/min 说5⑺ 53-57 95 5 OS 3 (8) Nucleodur 100-5 C18ec, 250 x 21 mm, 20 ml/min 〇S 6 (3) 29- 30 59 6 OS 3 (4) +OS 4 (6) Nucleodur 100-5 C18ec, 250 x 21 mm, 20 ml/min 〇S 7 (2) 7-8 23 OS 3 (4) + OS 4 (6) Nucleodur 100-5 C18ec, 250 x 21 mm, 20 ml/min 〇S 7 (3) 9-10 37 12 Nucleosil 100-7 C8, 250 x 21 mm, 20 ml/min 〇S 8 (2) 2Ϊ.5-23 136 35 201125569 OS 5 (6 + 7) Nucleosil 100-7 C8, 250 x 21 mm, 20 ml/min OS 8 (3) 23 -24.5 187 13 OS 5 (8) + OS 6 (3) Nucleosil 100-7 C8, 250 x 21 mm, 20 ml/min OS 9 (3) 23.5-25 24 15 OS 7 (2 + 3) Nucleosil 100-7 C8, 250 x 21 mm, 20 ml/min OS 11 (3) 15.5-16.5 8 OS 7 (2 + 3) Nucleosil 100-7 C8, 250 x 21 mm, 20 ml/min OS 11 (4) 17-18.5 18 22 OS 11 (4 + 5) Nucleosil 100-7 C8, 250 x 10 mm, 8 ml/min OS 13(4) 17.5- 18.5 9 OS 11 (4 + 5) Nucleosil 100-7 C8} 250 x 10 mm, 8 ml/min OS 13(5) 18.5-19 5 30 OS 13(4 + 5) LiChrogel PS 1 (10 μηι), 250 x 25 mm, 4 ml/min 溶劑：乙腈(等位） OS 15(2) 23 - 24.5 2 31 OS 9 (3) Nucleosil 100-7 C8, 250 x 10 mm, 8 ml/min 溶劑B:乙腈+01.%(v/v)TFA OS 16(3) 13- 14 4.5 OS 9 (3) Nucleosil 100-7 C8, 250 x 10 mm, 8 ml/min 溶劑B :乙腈+01.%(v/v)TFA OS 16(5) 15.5-18 8.8 33 OS 8 (2) Nucleosil 100-7 C8, 250 x 21 mm, 20 ml/min 溶劑B :乙腈+01.%(v/v)TFA OS 17(4) 19-21 58 34 OS 8 (3) Nucleosil 100-7 C8, 250 x 21 mm, 20 ml/min 溶劑B :乙腈+01.%(v/v)TFA OS 18(3) 17.5-19 23 OS 8 (3) Nucleosil 100-7 C8, 250 x 21 mm, 20 ml/min 溶劑B:乙腈+01.%(v/v)TFA OS 18(7) 23-26.5 20 36 OS 18(3) Nucleosil 100-7 C8, 250 x 10 mm, 8 ml/min 溶劑B:乙腈+01.%(v/v)TFA OS 19(3) 15-16 5 表3 :表2之程序中之溶劑以及梯度條件 程序 編號 使用之溶劑系統 梯度 1 溶劑A : H20 溶劑B :甲醇 分階梯度：： 20% B至100 % B (分階大小20%) 20% B 2000 ml 40% B 2000 ml 60% B 1950 ml 80% B 1950 ml 100% B 2000 ml 100%異丙醇 4000 ml 2 溶劑A : H2O + 0.1%TFA 溶劑B :甲醇+ 0.1%TFA 線性梯度 50% B 至 80% B，60 min 80% B 至 100% B，10 min 3 溶劑A : H2O + 0.1%TFA 線性梯度 36 201125569 溶劑B :甲醇+ 0.1%TFA 30% B至70% B，6〇Tniii '--η 70%Β至 1〇〇%Β，lOmh 4 溶劑A : H2O + 0.1%TFA 溶劑B :甲醇+ 0.1%TFA 線性梯度 ~ ~~~--— 60% B 至70% B，60 min 70%B至 1〇〇%Β，l〇min 5 溶劑A : H2O + 0.1%TFA 溶劑B :甲醇+ 0.1%TFA 線性梯度 -- 50% B 至70% B，30 min 70%B至 100%B，5min 6 溶劑A : H2O + 0.1%TFA 溶劑B :甲酵+ 0.1%TFA 線性梯度 ~ -- 60% B 至65% B，30 min 65%B至85%B，5min 12; 13, 15,22 溶劑A . H2〇 + 0.1%TFA 溶劑B :甲醇+0,1%TFA 線性梯度 ~~--- 40% B 至70% B，30 min 70%B至 100%B，5min 30 溶劑A:乙腈 等位洗提 ~~~~ 31 溶劑A : H2O + 0.1%TFA 溶劑B :乙腈+0.1%TFA 線性梯度 ---- 40% B 至70% B，30 min 70%B至 100%B，5nnin 33 溶劑A · H2〇 + 0.1%TFA 溶劑B :乙腈+0.1%TFA 線性梯度 ' —— 40% B 至 60% B，30 min 60%B至 100%B，5min 34, 36 溶劑A : H2O + 0.1%TFA 溶劑B :乙腈+0.1%TFA 線性梯度 ---- 40% B 至50% B，30 min 50%B至 100%B，5min 此分離活動產生6個純化合物：〇S 15 (2)、〇s 16 、 OS 16 (5)、OS 17 (4)、OS 18 (7)以及OS 19 (3)。分離出之 化合物的詳細說明可在表4中找到。 NMR光譜數據： NMR光譜係在，293 K，500.13 MHz質子頻率下操作之 Bruker DRX500光譜儀上，於DMSO-ί/ό中記錄。結構說明藉 由全面的解讀1D與2D NMR光譜，結合HPLC-MS/UV數據 (包括取得UV以及正與負模式ESI光譜）完成。最少的NMR 資料集由 1D 質子 NMR、WjH-gCOSY、A^C-gHSQC、 W^C-gHMBC光譜構成。 化合物之相對構形的實驗光譜數據與公開數據之一致 37 201125569 性，示於表4中。此外，該化合物之相對的立體化學藉由解 釋偶合常數(scalar coupling constants)以及化學位移提供證 據。 從OS 15 (2)以及OS 16 (5)中獲得之分析NMR數據與 Tezuka以及同事（T. Tezuka，P. Stampoulis，A.H. Banskota，S. Awale, K.Q. Tran, I. Saiki, S. Kadota: Constituents of the Vietnamese Medicinal Plant Orthosiphon stamineus, Chem. βΜ//· 2000, 48, 1711-1719)公開之數據一致。 從OS 17 (4)以及OS 19 (3)中獲得之分析NMR數據與 Masuda以及同事（Τ· Masuda，K. Masuda，S. Shiragami，A. Jitoe, N. Nakatani: Orthosiphols A and B, novel diterpenoid inhibitors of TPA (12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate) -induced inflammation, from Orthosiphon stamineus. 1992, 48, 6787-6792)公開之數據一致。 從OS 16 (3)中獲得之分析NMR數據與Shibuya以及同 事（Υ· Takeda，Τ· Matsumoto，H. Terao，T. Shingu，Y. Futatsuishi, T. Nohara, T. Kajimoto: Orthosiphol D and E, minor diterpenes from Orthosiphon stamineus, 1993, 33, 411-415)公開之數據一致。 從OS 18 (7)中獲得之分析NMR數據與Shibuya以及同 事（H. Shibuya, T. Bohgaki，Τ· Matsubara，M. Watarai，K. Ohashi, I. Kitagawa: Indonesian Medicinal Plants. XXII. Chemical Structures of Two New Isopimarane-Type Diterpenes, Orthosiphonones A and B, and a New 38 201125569

Benzochromene, Orthochromene A from the Leaves of Orthosiphon aristatus (Lamiaceae), Chem. Pharm. Bull. 1999, 47, 695-698)公開之數據一致。 範例3 :食物相容萃取物 用2升以及1.5升之乙醇-水70 : 30，萃取1 kg磨碎的貓 鬚草葉子二次(與範例1相同的材料與程序）。過濾後，使乙 醇-水萃取物蒸發至乾燥，產物測定為128·3 g。為控制品 質，使配製於甲醇中100 mg/ml之樣本進行 HPLC-UV-MS-ELSD分析（第 2圖）。 表5:從用純化合物校正HPLC後UV之吸收計算化合物之數量。 [化合物編號] 尖峰面積UV 含量[mg/kg葉子] [1] 0.302 -250 [7] 0.352 -300 [4] 3.728 1951.36 [8] 0.352 316.84 [2] 0.935 548.63 範例4 :去重複(Dereplication) 用100 ml之乙醇-水90 : 1〇，萃取10 g磨碎的貓鬚草葉 子二次(與範例1相同的材料與程序）。過濾後，使乙醇蒸發 掉’用水將剩下的水相填至總容積為1〇〇 ml。先用正庚烷 脫去該水相樣本之油脂三次。之後，各用1〇〇ml醋酸乙酯萃 取該水相三次。使有機相（正庚烷以及醋酸乙酯）以及剩下的 水相蒸發至乾燥。 測定各萃取相之產率：正庚烷相293 mg，醋酸乙酯15〇 mg，水相450 mg。各取1〇 mg/ml萃取相之樣本進行 39 201125569 HPLC-UV-MS-ELSD分析（第3圖）。第3圖闡明醋酸乙酯相係 最令人關注一個，而水相不含任可想到的化合物，例如， 此萃取相無異海松烧結構之化合物。 為了從HPLC之訊號鑑別化合物之結構，使用第二種方 法。 使用 Agilent ΗΡ1100 (Agilent, Waldbronn，Germany)液 相色層分析結合 LCQTM (Trademark by Flnnigan) Deca XPplus 質错儀（Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA， US A)，在正與負電噴灑離子化(ESI)模式下，進行LC-MS/U V 分析以去重複。使用水對稱管柱（Waters Symmetry® (Trademark by Waters) C18, 3.5 μιη, 2.1 mm x 150 mm, Waters GmbH，Eschborn, Germany)為靜止相，流速為 0.4 ml/min，溫度40°C。移動相A :配製於水中0.1%甲酸，移動 相B :配製於乙腈中0.1 %甲酸；梯度：0-1分98 % A，從1-21 分，至100 % B，從21-27分 100 % B。記錄200-500 nm間之 UV/Vis (紫外線/可見光)光譜，記錄分子量160 and 1.600 U 範圍間之LC-MS (液相色層分析-質譜儀結合）光譜。 HR-ESIMS (高解析度電喷灑離子化質譜儀)數據在結 合之前所述之HPLC系統之Bruker MicroTOF (Bruker

Daltonik GmbH, Leipzig, Germany)儀器上獲得，使用甲酸鈉 為内部參考β 使用依之前分離出之生物活性貓鬚草代謝物為重點來 鑑定化合物之專有純天然產物參考數據庫（NATPURE®， InterMed Discovery GmbH之商標）’對檢出峰之分析數據進 40 201125569 行比對。此外，其等亦與Chapmann & Hall Dictionary of Natural Products (數據收集版本 18.2，購買 CRC Press 2008) 中報導之貓鬚草數據作比對。 表4 :從貓鬚草葉子中分離出之純化合物 總量 [化合物編號] 保留時間 [min·] 結構 分子量 化合物名稱 (CAS RN) 2 mg OS 15 (2) [1] 14.03 (分析 方法） 16.1 (去重 覆方法） X, 〇<^18 19 1 7 15 ^>16 )H 612.66 貓鬚草醇J (316351-00-5) 8.8 mg OS 16 (5) [2] 15.91 (分析 方法） 18.1 (去重 複方法） 〇人? 718.79 貓鬚草醇Η (238088-77-2) 5.1 mg OS 19 (3) [3] 14.85 (分析 方法） Q 〇X：1 〇ηο-Λ 人、 A 676.75 貓鬚草醇Β (144078-08-0) 41 201125569 58.2 mg OS 17 (4) [4] 15.18(分析 方法） 17.3(去重 複方法） 〇人? 广 〕H 676.75 貓鬚草醇A (142741-25-1) 4.5 mg OS 16 (3) [5] 15.21 (分析 方法） 夕0 H pc H ^ 0’ A )H 552.61 貓鬚草醇D (149725-32-6) 20.4 mg OS 18 (7) [6] 15.35 (分析 方法） 17.5(去重 複方法） $ ο人 9 Ya<-rHi]< 0 f xP" ‘〇 OH 674.73 貓鬚草酮A (237417-08-2) [7] 16.5(去重 複方法） Q 。丫:^ yv 承: 692.75 新貓鬚草醇A (243448-72-8) 42 201125569

範例5 :生物活性之評估 測定純化合物和/或萃取物之生物活性。該萃取物可為 以任一種以上概述之方法製備之原萃取物（範例丨和/或範例 3)以及依照範例2以及4之程序中任一種之方法程序增富或 部分純化之區段。 a) ADORA2A，試管中受體分析 此研究中使用之方法經科學文獻(Varani K，Gessi S, Dalpiaz A, Borea PA (1996) Br. J. Pharmacol. 117, 1693 Pharmacological and biochemical characterization of purified A2A adenosine receptors in human platelet membranes by [3H]CGS-21680 binding)改造至最大可靠性以及可再現 性。每一分析中均插入參考標準為組成的部分，以確定所 獲得之結果之有效性。分析以下列所述之條件進行。（分析 號200610, Ricerca Biosciences，LLC，Taipei，Taiwan)。 來源： 配位子： 載體： 培育時間/溫度

人類重組HEK-293細胞 0.05 μΜ [3Η] CGS-21680 1% DMSO 90分鐘，25°C 43 201125569 培育緩衝液： 50 mM Tris-HCl， pH 7.4 ’ 1〇 mM MgCl2，1 mM EDTA ，2 U/mL腺苷酸去 胺酶 非專一性配位子： 50 μΜ NECA KD ： 0.064 μΜ Bmax ： 7 pmole/mg蛋白 專一性結合： 85% 量化方法： 放射配位子結合 [化合物編號] μΜ下抑制[%] [4] 42 [5] 52 [6] 42 [7] 64 [8] 42 根據範例3之萃取物 74 % (150 pg/ml) 17 % (15 pg/ml) b)社會認知測試(SRT)，活艎内 檢測記憶增強活性之方法依循Lemaire等人 (Psychopharmacology，115,435-440, 1994)戶斤述之方法。將陌 生的幼年大鼠引入成年大鼠之家籠(home cage)中5分鐘。此 第一次接觸（C1)後，將該幼年大鼠放回其隔離籠中，直到 120分鐘後與相同的成年大鼠作第二次5分鐘的接觸。 記錄成年大鼠在每一次接觸時花時間研究（嗅、照料、 舔、緊也、跟隨)該幼鼠之時間。計算認知指數(=C2/C1)。在 此情況下’社會探索行為時間（C2)沒有減少之現象指出， 成熟大鼠無法辨識熟悉的幼鼠。 44 201125569 研究每一群之12隻大鼠（總共3群，載體、測試化合物、 陽性對照組）。測試以盲方法進行。評估C1後直接（如在C2 前120分鐘）口服投與劑量Wkg之測試化合物（如，如範例3 之萃取物），然後與載體對照組群比較。將測試物分散於配 製在生理食鹽水(其作為載體）中之4% Cremophor E1 (聚氧 乙烯蓖>麻油’ BASF, Ludwigshafen, Germany)中。多奈π底齊 (Donepezil) (3 mg/kg)作為參考物，具相同的投與程序。使 用非成對t檢定，比較經處理的群與適當的對照組。 預測試：為確認測試化合物本身不會對社會探索本身 產生作用，進行測試樣本（@ 1000 mg/kg)與載體對照組(3 群：N=10 ; C1之前120分鐘)之預測試。結果為測試樣本在 社會探索行為本身上無作用。沒有會影響動物之行為以及 影響測試結果之潛在（相反的）作用。 與第一次接觸相比，在第二次接觸時，以載體處理之 大鼠對熟悉的幼鼠顯示出相似的社會探索位準（認知指數= 1.06)，指出在2小時延遲後，缺少社會認知(正常的遺忘）。 根據範例3之萃取物’在以1〇〇〇 mg/kg處理下，與第一次接 觸相比，第二次接觸顯著地減少探索幼鼠的時間（-18%，p< 0.05)。此外，與載體對照組相比，認知指數顯著地減少 (-23%，p < 〇.〇5)。陽性對照組（多奈哌齊，一種膽酯酶之可 逆性抑制劑’其在臨床上用於癡呆治療）顯示-28%之作用。 c)物體認知測試(ORT)，活體内 檢測記憶增強活性之方法採用Ennaceur以及Delacour (Behav· Brain Res. 31，47-59，1988)所述之方法。使大鼠 45 201125569 (300 - 400 g)先習慣實驗圍攔’一個灰色塑膠活動場所(65 χ 34 X 45公分）’從上照光。大約24小時之後，在二個間隔約 19公分之相同的物體(樣本物體)之存在下，把大鼠個別放回 δ玄活動場所5分鐘。在第一次曝露(Ε1)後，將各大鼠放回其 家籠中。48個小時之後’再次將大鼠置於存在第三個相同 物件之複製品（相似物）以及新物體之活動場所3分鐘(Ε2)。 用錄影機監視大鼠之行為。 從錄影帶中記錄在Ε1期間花在探索2個相同樣本物體 之時間’以及Ε2期間花在探索新物體(Ε2Ν)與相似物體(E2F) 一者之時間。之後計算認知指數(RI = E2N-E2F/E2N+E2F)。 在此等情況下’大鼠在Ε2期間在探索新的物體方面沒 有顯示出較佳的能力，顯示其無法辨識相似的樣本物體。 使用如以上範例中有關S RT所述之相似的化合物應用 設定。根據範例3，所投與之萃取物之使用劑量為1〇〇 mg/kg。 在第二接觸期間，與新物體相比，根據範例3之萃取物 顯著地減少了探索相似物體之時間（_35%，p < 〇.〇5 ; RI = 〇·24 ’ p < 〇.〇5，與機率值相比）。 【圖式簡單說*明】 第la-b圖：如範例1中所述，二種從貓鬚草(〇s)中萃取 而來之萃取物之HPLC-UV-ELSD分析，即OS 1 (1)[第la)圖] 以及OS 1 (2)[第lb)圖]。 第2圖：如範例3中所述，用乙醇_水7〇 : 3〇，從貓鬚草 (os)中萃取而來之食物相容性萃取物之hplc_uv-elsd分 46 201125569 析。 第3a-c圖：從用乙醇-水萃取而得之第一萃取物中，使 用正-庚烷（第3a圖））、醋酸乙酯（第3b圖））以及水（第3c圖）)所 獲得之分開相，經HPLC-UV-ELSD分析法檢驗之相的產率 之比較，見範例4。括號[…]内之數字意指該等於表4中所提 及之化合物。 【主要元件符號說明】 (無） 47

Claims (1)

1. 201125569 申請專利範圍·· L 一種用於管理哺乳動物（包括人類）之認知功能之用途之 異海松貌二萜類(isopimarane diterpene)之化合物或化合 物之混合物，或從I苗鬚草屬（Οί/ιοίφ/ιοη)植物而來(特別 是從其葉子而來）包含一或多種此化合物之萃取物；或 增富化合物之混合物或該萃取物經或未經化學改質而 獲得之單一化合物，其呈游離形式、呈藥學或營養醫學 上可接受之鹽形式和/或呈溶劑化物形式。 2.如申請專利範圍第1項之用途之化合物、化合物混合物或萃 取物’在此該一種或適當的多種化合物係擇自於式I化合物:

   其中， “、^、“'妒以及尺口中每一個彼此獨立地為氫、 羥基、醯氧基、未經取代或經取代的烷氧基'烯氧基或 炔氧基，特別是CrC7-烷羰基(c2_c8_烷醯基）或未經取 代或經取代的（：6-0：12芳醯基， R1*係氫， R2*係氫， 或R2以及R2* —起形成側氧； 或R1以及R2* —起形成雙鍵， 48 201125569 R3+係氫，或與R3+—起形成側氧(=0)， R4、R5、R1G以及R14中每一個為烷氧基、未經取代 或經取代的烷基、烯基或炔基，或R4亦可為羧基或烷 氧羰基， R7以及R8各為氫，或二者一起形成側氧(=0)， R9係氫、羥基、烷基、烯基或炔基， R11係氫、羥基、烷基、烯基或炔基， R13係氫或烷基， 或R12以及R13 —起形成側氧(=0)，以及 R15係羥基、醯氧基、未經取代或經取代的烷氧基、 烯氧基或炔氧基； 或R11以及R12—起形成側氧(=0); 分別呈游離形式和/或營養醫學和/或藥學上可接受 之鹽；本身和/或溶劑化物。 3_如申請專利範圍第2項之用途之化合物、化合物混合物 或萃取物，在此該一種或適當的多種化合物係擇自於式 I化合物，其中： R1、R2、R3、R6彼此獨立地為羥基、C2-C8烷醯氧 基以及苯曱醯氧基； R”、R2*、R3*為氫； R4係CVC7烷基； R5係CrC7烷基； R7以及R8—起形成側氧(=0); R9係羥基、CrC7烷基或C2-C7烯基或炔基； 49 201125569 Rm係CrC7烷基； R11係氫或C2-C7烯基； R12係羥基、CrC8烷醯氧基或笨甲醯氧基； R13係氫， 或R12以及R13—起形成側氧； R14係CrC7烷基；以及 R15係羥基；和/或其溶劑化物。 4.如申請專利範圍第1項之用途之化合物、化合物混合物 或萃取物，在此該化合物係擇自於由具下式之化合物所 構成之群組：

   50 201125569

   或其溶劑化物。 5·如申請專利範圍第1項之用途之化合物、化合物混合物 或萃取物，在此該或該等化合物係擇自於由下列所構成 之群組：貓鬚草醇J (〇rth〇siphol J)、貓鬚草醇Η、貓鬚 草醇Β、猶鬚草醇a、描鬚草A (Orthosiphone Α)以及描 鬚草醇D和/或其溶劑化物。 6. —種如申請專利範圍第1項之用途之從貓鬚草 Wamke⑽）而來之萃取物，其包含一或多種 如申請專利範圍第1至5項中任一項所提及之化合物，其 呈游離形式、呈藥學上可接受之鹽形式或呈溶劑化物形 式’該萃取物可經由存在或使用有機極性溶劑或溶劑混 合物和/或超臨界液體，特別是C〇2之情況下萃取貓鬚草 51 201125569 而得，任擇地接著溶劑分配和/或色層分析。 7. 如申請專利範圍第6項之用途之萃取物，其獲自貓鬚草 之葉子。 8. 如申請專利範圍第2至5項中任一項之用途之式I化合 物、式I化合物之混合物和/或萃取物，其中呈游離形式 和/或呈藥學上可接受之鹽形式之式I化合物存在之量為 從10重量％至更多，如30重量％或更多，諸如50重量％ 或更多，特別是80至100重量％。 9. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之用途之化合物、化 合物之混合物和/或萃取物，其中該或該等化合物呈游 離形式和/或呈藥學上可接受之鹽形式，在此該用途係 用於促智（nootropic)治療，增強認知結果之治療、下列 之治療：認知功能損傷或認知或精神功能不良、學習和 /或記憶失調、壓力相關的健忘、老年相關的輕度認知 功能損害、腦部退化性疾病、中樞神經系統缺血、焦慮 或憂鬱疾病、癡呆、強迫症、ADHD (注意力缺陷過動 症）、睡眠障礙、易怒、衝動、憤怒；一般之學習以及 記憶之改善或因終止使用成瘾物質引起之戒斷症狀之 治療；或二或多種此等用途，且是以單一劑或與一或多 種其它活性劑之組合之形式。 10. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之用途之化合物、化 合物之混合物和/或萃取物，其中該或該等化合物呈游 離形式和/或藥學上可接受之鹽形式，在此該用途係用 於增強一般主觀的狀態。 52 201125569 11·如〖圍第出項巾任—項之騎之化合物化 合物之此合物和/或萃取物，其中該或該等化合物呈游 離形式和/或”學切接受之鹽形式，纽該用途係 經口服投與。 12. 如申明專利純圍第項中任一項之用途之式^化合 物式化s物之混合物和/或萃取物其中該或該等式^ 化口物以游離形式和/或以藥學上可接受之鹽形式存 在’在此該用途係用作為食物添加劑。 13. -種於f理包括人類之哺乳動物之認知功能之用 途之 藥子、’且成物或營養醫學组成物，其包含如巾請專利範圍 第1至5頁中>f壬#之式【化合物、式^化合物之混合物， 其呈游離形式、藥學上可接受之鹽形式和/或溶劑化物 形式，或如申請專利範圍第1至5項中任一項之萃取物， 其在有或無-或多義外的活性劑之存在下，與至少一 種藥學或營養醫學上可接受之載劑材料一起。 14. -種治療需要此治療之喷乳動物，包括人類，以便管理 認知功能之方法’其包含對該哺乳動物投與—藥學上或 營養醫學上有效數量之如中請專利範圍第⑴項中任 一項所提及之異海松院二⑯類(iSGpi職anediterpene)之 化合物、此化合物之混合物和/或包含此化合物之萃取 物，和/或如申請專利範圚第6或7項中任一項之萃取 物，在此該化合物可呈游離形式、藥學上可接受之鹽形 式和/或溶劑化物。 15·如申請專利範圍第⑴項中任—項之化合物、化合物之 53 201125569 混合物或萃取物，於管理如申請專利範圍第1、2、9、 10或11項中任一項之認知失調之用途，或其等於製造用 於該管理之藥學和/或營養醫學配方之用途。 54