CN102958529B - 有益地用作认知增强剂的肾茶提取物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及异海松烷二萜型化合物，例如可获得的来自肾茶类的提取物，特别是某些由此浓缩或纯化的具体化合物的使用，以及所述使用的化合物或提取物，或者使用所述化合物或提取物在哺乳动物中，特别是人类中分别管理认知性能的方法。所述异海松烷型化合物可具有说明书和权利要求限定的特征的化学式。

Description

有益地用作认知增强剂的肾茶提取物
本专利申请要求于2009年12月21日提交的美国临时专利申请61/288,698的权益，其全部内容在此通过参考引入。
本申请涉及异海松烷二萜型化合物，例如可获得的来自肾茶类及其提取物，特别是某些由此浓缩或纯化的具体化合物的使用，以及所述使用的化合物或提取物，或者使用所述化合物或提取物在哺乳动物中，特别是人类中分别管理认知性能的方法，以及本文中提到的相关方面。
异海松烷二萜型化合物
背景技术
现代健康保持的一个问题是由于寿命的逐渐增加以及居住的要求和现在世界中寻找方向的能力，个人要面对可靠的和高水平的认知要求，从而此处的辅助方法高度受欢迎。学校和其它教育倾向于要求越来越多的认知能力，用于获得所需水平的技术，知识和诀窍。从而世代都可以从可促进认知能力和性能的健康和辅助食品和药品中得益。因此，需要一种有效的，毒性安全的产品，其能够支持并促进认知性能。
发明内容
现在已经吃惊的发现异海松烷二萜型化合物，可获得的例如鸡脚参属唇形科植物的提取物，能够支持管理认知性能。
肾茶为唇形科的多年生草本植物，其广泛分布于热带地区，特别是东南亚。它可长至20-60cm大小，具有3-16cm的窄椭圆形至菱形叶片。其长的花朵为白色至蓝色，具有长的须子状雄蕊，因此其通用名字为肾茶。肾茶的叶子在东南亚通常用作与肾或膀胱疾病相关的利尿剂。同时已知其可用于治疗泌尿结石和治疗动脉硬化毛细管和循环系统疾病。此外，该植物还用于治疗痛风，糖尿病和风湿病。其叶子含有高于0.5%的精油（主要是倍半萜），以及作为主要化合物种类的皂甙，二萜类和黄酮。有助于利尿效果的主要活性成分为：三萜皂甙，肌醇和钾盐。其它重要的成分包括橙黄酮，四甲基高山黄芩素，鼠尾草素，鸡脚参酚A，B，C和D，β-谷甾醇，迷迭香酸，熊果酸。存在的二萜类包括肾茶酮A，肾茶酮B，新鸡脚参酚A（neoorthosipholA），新鸡脚参酚B（neoorthosipholB）和悉丰醇A（siphonolsA）。
在欧洲药典（PhEur）中，所述叶子也作为抵抗膀胱和肾脏疾病的茶药的专题论文。
具体实施方式
本发明第一实施例涉及异海松烷二萜型化合物或其混合物，包含一种或多种这样的化合物，来自鸡脚参属植物，特别来自其叶子的提取物；或者从这样的提取物经化学改性或不经化学改性而获得的浓缩化合物的混合物或单一化合物，这些化合物以自由形式，或者药学上或营养食品上可接受的盐的形式，和/或溶剂化物形式存在，用于管理包括人类的哺乳动物的认知性能。
具体地，下面化合物中的一种或多种，或含有该化合物的提取物，或其溶剂化物，根据本发明是有用的：
在第二实施例中，本发明涉及药物组合物或营养食品组合物，其包含异海松烷二萜型化合物，该化合物的混合物，或者包含一种或多种异海松烷二萜化合物的提取物，用于与至少一种药学上或营养食品上可接受的载体物质共同管理包括人类的哺乳动物的认知性能。
在第三实施例中，本发明涉及治疗需要治疗的哺乳动物，特别是人类的(预防性和/或治疗性)方法，以管理认知性能，该方法包括将药学上或营养食品上有效量的异海松烷二萜型化合物，或其混合物，和/或含有上述化合物的提取物给药至哺乳动物，其中所述化合物可以自由形式，药学上可接受的盐和/或溶剂化物的形式存在。
在第四实施例中，本发明涉及实施例二中的药物制剂，包括一种或多种额外的活性剂。
在第五实施例中，本发明涉及根据前面所述第一实施例的化合物，化合物的混合物或提取物在管理认知障碍中的使用，或者在制备用于所述管理的药物制剂和/或营养食品制剂的使用。
可从下面说明书中或权利要求中推断出其它的实施例。
附图说明：
图1展示了肾茶（OS）的两种提取物，即实施例1描述的OS1（1）（图1a）和OS1（2）（图1b）的高性能液体色谱-紫外-蒸发光散射检测器联用（HPLC-UV-ELSD）分析。
图2展示了实施例3描述的用乙醇-水70:30从肾茶（OS）中提取的食品可兼容的提取物的HPLC-UV-ELSD分析。
图3为通过HPLC-UV-ELSD分析测定的用乙醇-水从肾茶中提取的第一提取物的相分离的正庚烷相（图3a），乙酸乙酯相（图3b）和水（图3c）相产量的比较，见实施例4。方括号[…]中的数字指的是表4中提到的化合物的数字。
在本发明使用的这些化合物中，例如形成来自鸡脚参属植物，特别是其叶子的提取物的一部分，或者化合物（如浓缩的）的混合物或单一化合物（如通过或不通过化学改性从上述提取物得到），优选的是，以下化学式I的化合物中的任意一个或多个存在，尤其多至8或7或6或5或4或3或2或1种这样的化合物。
（或者在另一个实施例中为化学式IA：
其中，分别地，
R1，R2，R3，R6和R12相互独立，为氢，羟基，酸基，未被取代或被取代的烷氧基，烯氧基或炔氧基，特别是C1-C7烷羰基（C2-C8烷酰基）或未取代或取代的C6-C12芳香烃酰基，
R1*为氢，
R2*为氢，
或者R2和R2*共同形成氧（oxo）；
或者R1*和R2*共同形成双键，
R3*为氢，或者与R3*共同形成氧（=O），
R4，R5，R10和R14为烷氧基，未取代或取代的烷基，烯基或炔基，或者R4也可以为羧基或烷氧基羰基，
R7和R8为氢，或共同形成氧（=O），
R9为氢，羟基，烷基，烯基或炔基，
R11为氢，羟基，烷基，烯基或炔基，
R13为氢或烷基，
或者R12和R13共同形成氧，和
R15为羟基，酸基，未取代或取代的烷氧基，烯氧基或炔氧基；
或者R11和R12共同形成氧；
分别以自由形式和/或营养食品和/或药学上可接受的盐的形式存在；和/或溶剂形式存在。
特别优选的为具有化学式I，如化学式IA的化合物，其中
R1，R2，R3，R6彼此独立，选自羟基，C2-C8烷酰氧基或苯酰氧基；
R1*，R2*，R3*都为氢，
R4为C1-C7烷基；
R5为C1-C7烷基；
R7和R8共同形成氧（=O）；
R9为羟基，C1-C7烷基或C2-C7烯基或炔基；
R10为C1-C7烷基；
R11为氢或C2-C7烯基；
R12为羟基，C2-C8烷酰氧基或苯酰氧基；
R13为氢，
或者R12和R13共同形成氧（=O）；
R14为C1-C7烷基；和
R15羟基；和/或其溶剂化物。
术语“化合物”包括自由形式或盐形式的化合物，或者所述自由形式或盐形式的混合物，以及溶剂化物（例如水化物）。
然而，异海松烷二萜型化合物，例如化学式I的化合物的单一化合物或其混合物为本发明使用的所述化合物/化合物混合物或提取物中必须的成分，即，必须至少存在一种。
所述化合物可以一种或多种立体异构体的形式存在，例如构型或构象异构体。
因此，不对称碳原子可存在于(R)-，(S)-或(R,S)-结构中，例如，在(R)-或(S)-结构中。
在双键或环上取代，例如在化学式I和化学式IA中的中心三环上的基团键可以顺式(=Z-)或反式(=E-)存在。因此，所述用于本发明的化合物可以异构体混合物存在，例如外消旋体或者非对映异构体的混合物，或者纯异构体，例如旋光对映体或非对映异构体，通常为立体异构体。
本发明使用的所述化合物和/或提取物具有宝贵的药理学性能。特别的，它们用作营养食品和/或药物治疗（包括预防）方法，以控制认知性能。
这些宝贵的性能可表现为例如基于所述化学式I的提取物或化合物的与控制认知性能相关的活性，作为腺苷受体为目标的拮抗剂。
腺苷通过促进扩散从代谢活跃的细胞中释放出，并在细胞外通过释放的三磷酸腺苷（ATP）的降解而生成。Ledent等（Ledent,C;Vaugeois,J.-M.;Schiffmann,S.N.;Pedrazzini,T.;ElYacoubi,M.E.;Vanderhaeghen,J.-J.;Costentin,J.;Heath,J.K.;Vassart,G.;Parmentier,M.;Aggressiveness,hypoalgesiaandhighbloodpressureinmicelackingtheadenosineA2areceptor.Nature388:674-678,1997）注意到它是一种潜在的生物介质，其调节许多类型的细胞的活性，包括各种神经元种群，血小板，中性白细胞和肥大细胞，以及支气管和脉管系统的平滑肌细胞。大部分这些效果有助于在局部缺血等压力情况下保护细胞和组织。腺苷通过4种受体亚型调节其效果：A1(ADORA1)，A2a(ADORA2A)，A2b(ADORA2B)和A3(ADORA3)受体。Adora2A基因编码一种蛋白质，该蛋白质为腺苷的几种受体亚型中的一种。G蛋白偶联的受体家族中的一员--所述被编码的蛋白质的活性由G蛋白激活腺苷酸环化酶调节。基底神经节，脉管系统和血小板中富含ADORA2A，它是咖啡因的主要目标。Huang等研究人员(Huang,Z.-L;Qu,W.-M.;Eguchi,N.;Chen,J.-F.;Schwarzschild,M.A.;Fredholm,B.B.;Urade,Y.;Hayaishi,O.AdenosineA2A,butnotA1,receptorsmediatethearousaleffectofcaffeine.NatureNeurosci.8:858-859,2005)发现咖啡因对野生型和Adora1-缺陷型小鼠都会增加警觉，但是对Adora2a-缺陷型小鼠不会。这项发现表明咖啡因诱导的警觉依赖于腺苷A2a受体。证据是作为腺苷受体的竞争性抑制剂的咖啡因可具有促智作用，诱导记忆力和学习的某些改变。已经发现人类受试者确实表明位于额叶的大脑区域活性增加了，工作记忆网络位于该区域，以及较早的扣带皮层，控制注意力的大脑的一部份的活性也增加了。咖啡因受试者在记忆任务上也表现较好。
腺苷受体（ADORA1和ADORA2）在过去的十年多被暗示调节认知功能。尽管普通的看法为内源性腺苷通过对腺苷A1受体的激活来调节认知，但是现在证据显示A2A受体可能对学习和记忆发挥作用。通过不同任务的评估，目前的数据表明咖啡因（一种非选择性腺苷受体拮抗剂）以及选择性的腺苷A2A受体拮抗剂可改善啮齿动物的记忆性能，见Takahashietal.,FrontBiosci13,Jan.12008,2614-32。
腺苷受体拮抗剂也可抵抗，由老龄化的实验模型，老年痴呆症，帕金森氏病，以及在自发性高血压大鼠中，注意缺陷多动障碍（ADHD）的可能的遗传模型诱导的记忆障碍。
控制认知性能的功效，特别是包括益智治疗，提高认知结果的治疗，认知功能损伤或认知或心理障碍的治疗，学习和/或记忆障碍，应激相关的健忘，年龄相关的轻度认知功能障碍，脑退化性疾病，例如帕金森氏病，老年痴呆症，Huntington舞蹈病，感染性蛋白质神经退行性病，例如Creutzfeld-Jacob病和库鲁病，中枢神经系统局部缺血，焦虑或抑郁病，包括抑郁，更年期抑郁，更年期综合症，产后抑郁症，经前期综合症，躁郁症，焦虑，痴呆，强迫行为，ADHD（注意缺陷和多动障碍），睡眠障碍，易怒，冲突管理或治疗，愤怒管理或治疗，一般学习和记忆的改善，或者由于终止使用如香烟，尼古丁，类罂粟碱，苯二氮类和酒精等成瘾物质引起的戒断症状的治疗；或者两种或更多的用途，作为单独的药剂或与其它药剂混合使用。在一些实施例中，哺乳动物可以为如人类的健康哺乳动物。在一些实施例中，哺乳动物可以为如人类的老年哺乳动物。这些用途也包括提高一般的主观条件，例如努力获得好的主观感受或自我感知。
因此，所述提取物和/或化合物用于药物和/或营养食品用途。
在本发明中，一般表达优选具有以下或上文提到的含义，其中在每个实施例中，多于一个的或全部的相互独立的一般表达可用更多具体的定义替代，从而分别形成本发明更具体的（例如优选的）实施例。
其中提到“化合物”，“化学式I的化合物”，“化学式I的化合物（复数）”或者“依据本发明有用的化合物”等等，这旨在包括单一化合物，化学式I的两种或多种化合物的混合物，和/或含有化学式I的一种或多种化合物的提取物，其中化学式I的化合物可以自由形式，药学上和/或营养食品上可接受的盐的形式，含有互变异构体混合物的互变异构体（例如酮/烯醇等）形式，和/或溶剂化物的形式，和/或立体异构体的形式存在。此外，提到化学式I的化合物的地方，也意味着在此处可替换为化学式IA的化合物。
使用前缀“低级”是指基团多至7个，例如1（尤其当至少两个碳原子是必要的，例如在烯基或炔基中）或2-7个，在本发明的另一个实施例中，在相应原子团上的碳原子为1-4个。
因此，低级烷基可以是C1-C7的烷基，或者在本发明的替换实施例中可以是C1-C4的烷基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基或叔丁基；低级烯基可以是C2-C7烯基，或者在一个替换实施例中低级烯基为C2-C4烯基，例如烯丙基或丙烯基，低级炔基可以是C2-C7炔基，或者在一个替换实施例中低级烯基，C2-C4烯基，例如乙炔或丙炔。在多于一个碳原子存在的地方，所述基团可以是线形或者一个或多个分支，例如烷羰基中。
低级烷羰基是例如C1-C7烷羰基（C1-C7-烷基-C(=O)-），比如乙酰基，丙酰，丁酰等。它偶尔也称为C2-C8烷酰基。
酰基，例如在酸基中，优选为芳香烃酰基或低级烷羰基。
芳香烃酰基优选为芳基-C(=O)-，其中芳基为单环或双环，并且具有6至14个碳原子，它可以被一个或多个，例如1至2个独立选自下面所述的取代基取代烷基。例如苯甲酰。在本发明的一个优选实施例中，未被取代或被取代的烷基，例如未被取代或被取代的烷氧基可以具有1-20个，如1-12个碳原子，或者在另一个实施例中涉及低级烷基。它可以被一个或多个，如1个或2个取代基取代，该取代基可独立选自以下基团，如低级烷基，如甲基；卤素-低级烷基，如三氟甲基；低级烷酰基，如乙酰基；低级烯基；低级炔基；羟基；低级烷氧基，如甲氧基或乙氧基；低级烷氧基-低级烷氧基，如2-甲氧基-或2-乙氧代-乙氧基（2-ethyloxy-ethoxy）；苯基或萘基低级烷氧基；低级烷羰基氧基（alkylcarbonyloxy），例如乙酰基氧基；芳香烃酰基氧基，如苯甲酸基；卤素；氨基；N-一或N，N-二（低级烷基，低级烷羰基，苯甲酰或萘酰（naphthoyl），条件是如果低级烷羰基，苯甲酰或萘酰优选仅为羰基基团，其它的可以是氢或低级烷基）-取代的氨基；羧基（-COOH）；低级烷氧基羰基，例如甲氧甲酰或叔丁氧羰基）；苯基-低级烷羰基；氨基甲酰；N-一或N，N-二低级烷基氨基甲酰；氨磺酰；N-一或N，N-二低级烷基氨磺酰；脒基；胍基；低级烷基硫酰，如甲基磺酰；硝基和氰基。烷基可以是直链的，或者如果存在足够的碳原子，也可以是支链的。
卤素为，如氟，氯，溴或碘。
烯基具有，例如2-20，如2（或3）至12个碳原子，可以是直链的，或者存在足够的碳原子时，可以为支链的。优选为低级烯基，例如烯丙基。
炔基具有，例如2-20，如2（或3）至12个碳原子，可以是直链的，或者存在足够的碳原子时，可以是支链的。优选为低级炔基，例如丙炔基。
烯氧基或炔氧基，烯基和炔基如上面所定义的。
本发明的化合物不能直接从天然来源（例如通过提取）得到，它们可通过化学改性得到，例如标准的水解反应，氢解反应，酰化反应，缩合反应，加成反应，消去反应，取代反应，还原反应，氧化反应，羟基化反应，羧化反应，成环反应或相当的反应，例如σ键重排反应，这些是本领域所公知的。也可使用体外酶促反应。
例如，在一个优选实施例中，可根据WO99/37600公布的方法形成衍生物，其内容通过参考引入文中，特别是关于落入本发明的化学式I内的化学改性的衍生物的形成的概括和具体描述的内容。
其中存在成盐基团（例如酸性基团或碱性基团或二者都存在），化学式I的化合物可以自由形式或者营养食品和/或药学上可接受的盐的形式存在。文中所用的术语“盐”是指由无机碱和/或有机碱形成的碱性盐，由无机酸和/或有机酸形成的酸加成盐，和/或内盐。优选为药学上和/或营养食品上接受的（即，通常无毒，生理上接受的）盐，然而其它盐也是有用的，例如在可在制备过程中使用的分离或纯化阶段。例如，通过将所述化学式I的化合物与一定量（如等量）的碱或酸在介质中反应可得到化学式I的化合物的盐，其中介质可以是所述盐可在其中沉淀，或者是水介质，之后进行冻干。也可使用离子交换树脂从自由形式或者所述化学式I的化合物的盐的离子形式形成盐。
例如，包含酸性基团（例如-COOH或-SO3H）的化学式I的化合物可与各种有机碱或无机碱形成盐。典型的碱性盐包括铵盐，纳，锂和钾等碱金属盐，钙，镁等碱土金属盐，苄星青霉素，双环己胺，N-甲基-D-葡糖胺，N-甲基-D-葡糖酰胺，t-丁基胺等具有有机碱的盐（例如，有机胺），以及精氨酸，赖氨酸等的具有氨基酸的盐。本发明还包括具有药学上和/或营养食品上的成盐的载体物质的盐。
例如，含有碱性基团（例如，自由氨基，伯氨基，仲氨基，叔氨基）的所述化学式I的化合物可以形成具有各种有机和无机酸的盐。典型的盐包括烷酸或烯酸盐，例如醋酸盐，马来酸盐或者柠檬酸盐，磺酸盐，例如甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐，或者无机盐，例如磷酸盐，硫酸盐，或卤化氢盐，例如氯化物。具有药学上和/或营养食品上的成盐的载体物质的盐是可能的且包括在本发明中。
当一个或多个碱性基团和一个或多个酸性基团同时存在于化学式I的化合物中时，形成内盐。
在化学式I的化合物分子上的酸性基团和另一个化学式I的化合物分子上的碱性基团之间反应也可以形成盐。
此外，化学式I的化合物（自由形式，作为盐或自由形式和盐的混合物）可以溶剂化物的形式存在，例如水化物。
给定的成分的比例为%的地方，如果没有特别指出的话，指的是质量百分比。
术语“提取物”为直接提取物（在液体中或者优选干燥形式），例如下面描述中得到的，或者优选进一步浓缩的提取物（如在提取之后进行进一步的一个或多个纯化步骤而得到，例如层析法，如下面所述），所述提取物由一种或多种，优选包含两种或多种，如2，3，4，5或6种化学式I的化合物组成。
根据本发明使用的提取物优选一种方法来制备，该方法包括从上面或下面所述属的一种或多种植物中，尤其是唇形科植物，如特别是肾茶，如猫须草（也称为Clerodendranthusspicatus（Thunb.）C.Y.WuexH.W.Li，）Clerodendranthusstamineus(Benth.)Kudo,ClerodendrumspicatumThunb.;OcimumgrandiflorumBold.;Orthosiphonspicatus(Thunb.)Bak.;Orthosiphonaristatus(Blume)Miq.，在马来西亚也称为misaimkucing,kumiskucing(koemisketjing)）；特别是其叶子中提取化学式I的一种或多种化合物和/或化合物的混合物的步骤，其中优选所述提取发生在存在（这意味着也可存在水，如体积分数高至90%）或使用极性有机溶剂或极性溶剂的混合物，其中极性指的是可与水相溶但更疏水的溶剂，例如醇，如低级醇，如甲醇，乙醇，丙醇或异丙醇，或者酮，如丙酮，或者二-（低级烷基）亚砜，如二甲基亚砜，或者腈，如乙腈，水溶性二醚，如二恶烷，离子液体，或者两种或三种这样的溶剂的混合物，存在或不存在水，如水含量可以为，如1-90%（v/v），如3-80%（v/v），如5-75%（v/v），剩余的为所述极性溶剂或溶剂混合物。超临界流体可用于提取，例如一氧化二氮，二氧化硫，氟化碳，特别是二氧化碳，其具有或不具有一种或多种可调节溶解能力的有机改性剂，例如甲醇或乙醇等的共溶剂，氯仿等卤代烃。在本发明的另一个实施例中，在所述提取之后可进行进一步的浓缩步骤，例如溶剂分离（如充满水的提取物在亲水相和疏水相之间的分离，亲水相如带有水和/或一种或多种极性有机溶剂，疏水相如本质上非极性溶剂在水存在时形成单独的相，如烷烃，如戊烷或己烷，或者仅仅是轻微极性溶剂，如酯，如乙酸乙酯，如醚，如乙醚，或者卤代烃，如二氯甲烷，和/或通过色谱法，如制备高性能色谱法）。
可通过上面或下面所述的植物或植物的一部分，特别是其叶子制备含有化学式I的一种或多种化合物的提取物。
优选的，化学式I的化合物或化合物（复数）在化学式I的化合物（复数）的提取物或混合物中总质量分数，或根据本发明中有用的化学式I的纯化的化合物在最终提取物，混合物或化合物（直接或进一步浓缩的）中的质量分数为0.01-100%，更优选为0.02-95%，最优选为0.05-95%，0.05-50%或者0.1-90%，或者特别是10%或更多，如30%或更多，如50%或更多，更特别是80-100%。
所述本发明中有用的化合物或提取物可用作这种形式，或者药学上或营养食品制剂（后者包括食品添加剂，也称为食品补充剂）或者功能食品的形式。
提到和用作补充剂的化学式I的化合物或一种或多种（混合物）化合物，特别是含有化学式I的一种或多种化合物的提取物的地方，表示含有它或它们的所述化合物，提取物或药学上或营养食品制剂可被加入任何其它的营养品或药物或营养食品，在本发明的具体实施例中，除了营养品，药品或营养食品外，还包括加入有肾茶（Orthosiphonaristatus）的益生菌微生物，和/或除了营养品，药品或营养食品，还包括肋爵床，洋甘菊，西番莲，车前草和生姜的提取物的混合物。从而它们可以作为食品补充剂。然而，所述化合物（复数），提取物或制剂可以如述给药，或者进餐时添加入食物中，例如通过调味品或者合适的分配器，如盐瓶或者胡椒瓶。
本发明所使用的“营养食品”，“功能性食品”或者“功能食品产品”（有时也称为“食用药用品”，“药膳”或者“特制食品”）用于限定适合人体消费的食品（包括饮料），该词语包括除了提供营养的基本营养功能之外，还具有促进健康和/或预防疾病功能的任何新鲜食品或加工食品，包括由功能性食品成分制成的或由促进健康的添加剂制成的食品，特别是具有管理，如预防或治疗文中所提到的疾病或障碍或病情的效果，即，化学式I的化合物特别以有效的含量用作健康促进剂的成分（尤其是添加剂）。在本发明的某些实施例中，所述营养食品不包括益生菌微生物和/或它们不包括肋爵床，洋甘菊，西番莲，车前草或生姜的提取物与肾茶（Orthosiphongrandiflorus）提取物在一起的混合物。优选地，所述营养食品或食品添加剂具有与药品相当的效果，因此作为治疗法具有治疗和预防疾病的活性。文中无论何处使用的“包含”或“包括”或“具有”并不意味着限制于该术语后面所指的成分，而是包含没有具体提到的具有或不具有功能性一种或多种的进一步的成分，即，所列出的步骤，成分或选择不需要详尽。相反，“由…组成（containing）”（可用于替代“包含”或“包括”或“具有”，以限定本发明的替代实施例的替代词）用于限定由“由…组成”具体限定的成分。
使用“大约”或者给定具体数值而没有明确提到“大约”的地方，优选指的是给定值可以一定程度偏离该给定值，例如，优选偏离所述给定数值的±20％，更优选±10%。在给定数值范围的地方，且没有在确定该范围的开始和末端的任意数值前面分别提到“大约”。认知性能的“管理”指的是治疗，包括治疗性的和预防性的治疗。
对于任何使用指的是异海松烷二萜化合物（特别是化学式I）或者包含该化合物的提取物为活性成分，即，它们已经能够独立的获得期望的效果。
提及“根据本发明有用的”的地方，或者在本发明任何其它实施例中，特别是指本发明的后面的实施例中的被插入的一个或多个任何提到“有用的”地方。
（1）化学式I的化合物，或者化学式I的化合物的混合物，或者包含化学式I的一种或多种化合物的提取物（优选进一步浓缩的），用于治疗（包括预防性）哺乳动物，特别是人类，以管理认知性能。
（2）药物或营养食品组合物，其包含作为活性成分的，化学式I的化合物，或化学式I的化合物的混合物，或者尤其是包含化学式I的一种或多种化合物的提取物（优选进一步浓缩的），以及药学上可接受的稀释液或载体，特别用于治疗性和/或（1）所提到的预防性治疗。
（2’）用于（1）提到的治疗的药物或营养食品组合物，包含作为补充至食品中的活性成分的，化学式I的化合物，或化学式I的化合物的混合物，或者特别是包含化学式I的一种或多种化合物的提取物优选进一步浓缩的），以及药学上可接受的稀释液或载体。
（3）功能性食品，包含作为活性成分的，化学式I的化合物，或者化学式I的化合物的混合物，或者尤其是提取物（优选进一步浓缩的），用于（1）提到的治疗。
（4）用于（1）提到的治疗，在需要所述治疗的受试者身上使用的方法，包括将药学上或营养食品上有效量的，作为活性成分的化学式I的化合物，化学式I的化合物的混合物，或者包含化学式I的一种或多种化合物的提取物（优选进一步浓缩的），特别给药至需要的个体。
（5）作为活性成分的，化学式I的化合物，或者化学式I的化合物的混合物，或者包含化学式I的一种或多种化合物的提取物（优选进一步浓缩的）在制备用于（1）中提到的治疗的药剂或营养食品或食品增补剂中的用途。
（6）如（4）所限制的方法或用途，包括将作为活性成分的，治疗上有效含量的化学式I的化合物，或者化学式I的化合物的混合物，或者包含化学式I的一种或多种化合物的提取物（优选进一步浓缩的），以及不同药学活性的化合物和/或其药学上可接受的盐共同给药，如同时或依次给药，所述不同的药学活性的化合物和/或其盐特别用于（1）所述的治疗。
（7）一种混合组合物，包含作为活性成分的治疗上有效含量的化学式I的化合物，或化学式I的化合物的混合物，或含有化学式I的一种或多种化合物的提取物，以及不同药学活性的化合物，和/或其药学上可接受的盐，所述第二药学活性化合物特别用于（1）所述的治疗用途。
可根据任何合适的方法制备所述功能性食品或药物产品，在本发明的纯化的可替换的实施例中，优选包括进一步浓缩或不经过进一步浓缩制备化学式I的一种或多种化合物的提取物，并将其混合入功能性食品或至少一种营养食品上或药学上可接受的载体物质。优选地，包含根据本发明使用的化合物，更优选化合物的混合物的功能性食品或药物或营养食品制剂，可通过以下方法获得，包括：
（a）从上面或下面所述属的一种或多种植物中，尤其是唇形科植物，如特别是肾茶，如猫须茶（也称为Clerodendranthusspicatus（Thunb.）C.Y.WuexH.W.Li，）Clerodendranthusstamineus(Benth.)Kudo,ClerodendrumspicatumThunb.;OcimumgrandiflorumBold.;Orthosiphonspicatus(Thunb.)Bak.;Orthosiphonaristatus(Blume)Miq.，在马来西亚也称为misaimkucing,kumiskucing(koemisketjing)）；特别是其叶子中提取化学式I的一种或多种化合物和/或化合物的混合物的步骤；可选择地进行进一步的浓缩或纯化步骤，特别是溶剂分离和/或色谱分析法，以及
（b）将作为制备功能性食品的活性成分的所得一种或多种化合物和/或化合物的混合物与其它成分混合，或者与一种或多种载体物质，或溶剂，如水或水相溶液（例如果汁或分散液或溶液）混合，以获得药物制剂或营养食品制剂。
进一步的，可以在之前和/或之后进行加工步骤，例如干燥（如冷冻干燥，喷雾干燥和蒸发），造粒，凝结，浓缩（例如，形成糖浆，通过浓缩和/或增稠剂帮助形成），消毒，杀菌，冷冻，溶解，分散，过滤，离心，成型，包装等等。
当本发明的一种或多种化合物和/或化合物的混合物或者提取物加入食品或药物或营养食品中时，这将得到本发明的功能性食品或药物制剂或营养食品制剂。
优选地，本发明的功能性食品包含质量分数为0.01-30wt%，如0.02-20wt%，如优选0.05-5wt%的本发明的化学式I的化合物或化学式I的化合物的混合物或提取物（尤其进一步浓缩的），剩余的为食物和/或营养食品可接受的载体和/或常用的添加剂。
可包含另外的添加剂，例如维生素，矿物质，如矿物盐形式，不饱和脂肪酸或油或含有它们的脂肪，其它提取物等等。
所述本发明的功能性食品可以为任何食品种类。除了食品产品外，根据食品产品的理想类型，它们还可以包括一种或多种合适含量的常用食品成分，例如香精，香料化合物，糖，水果，矿物质，维生素，稳定剂，增稠剂，膳食纤维，蛋白质，氨基酸等，或上述两种或多种成分的混合物。
本发明的基本食品产品和功能性食品可以是水果或果汁产品，例如橙子和葡萄柚，热带水果，香蕉，苹果，桃子，黑莓，蔓越橘，李子，洋李脯，杏，樱桃，梨（peer），草莓，蓝莓，黑醋栗，红醋栗，西红柿，蔬菜，如胡萝卜，或者蓝莓汁，大豆饮料，或者其浓缩液；柠檬水；提取物，如咖啡，茶，绿茶；乳制品，如牛奶，乳酱，夸克，乳酪，奶油乳酪，蛋奶冻，布丁，奶油甜点，乳型饮料和酸奶；冷冻糖果产品，如冰淇淋，冷冻酸奶，果汁冰糕，冰牛奶，冰冻蛋奶冻，冰棍，雪泥和冷冻果泥；焙烤食品，如面包，蛋糕，饼干，曲奇或薄脆饼干；酱，如人造黄油，黄油，花生酱蜂蜜（peanutbutterhoney）；小吃，如巧克力棒，果蔬燕麦棒；面食制品或其它谷物制品，如燕麦；即食菜肴；速冻食品；罐头食品；糖浆；油，如色拉油；调味汁，如沙拉酱，蛋黄酱；馅儿；蘸酱；口香糖；冰冻果子露；调味品；食用盐；速溶饮料粉，如速溶咖啡，速溶茶或速溶可可粉；速溶粉，如用于布丁或其它甜品；或其它类似物。
优选的，所述本发明使用的产品（例如药学或营养食品或添加剂或补充剂）不含有益生菌微生物。
可以存在一种或多种其它常用的添加剂，例如香精，香料化合物或其它添加剂，如选自稳定剂，如增稠剂；着色剂，如食用色素或食品染料；膨松剂，如果肉，如干燥形式的；多元醇，如木糖醇，甘露醇，麦芽糖醇等；防腐剂，如苯甲酸钠或苯甲酸钾，碳酸钠或碳酸钙；单，寡或多糖，如葡萄糖，果糖，蔗糖，大豆低聚糖，低聚木糖，低聚乳糖；其它人造或天然的无或低热量甜味剂，如阿斯巴甜或丁磺氨；苦味阻断剂；食用酸形式的酸化剂，如柠檬酸，醋酸，乳酸，己二酸；香精，如人造或天然的（如植物香料）；乳化剂；硫醇，如烯丙基硫醇；稀释剂，如麦芽糊精；润湿剂，如甘油；稳定剂；包衣剂；等渗剂；吸收促进和延缓剂；和/或类似物中的一种或多种。
本发明化学式I的一种或多种的化合物或其化合物的混合物或含有它们的提取物也可被包含入甜品配方，加入包括饮料的食品中，如粉末或颗粒形式的，如冷冻干燥或喷雾干燥的，浓缩液，溶液，分散液，或其它即溶形式等。
可以将本发明所述的药物或营养食品配方（等同于组合物）制成各种形式，如颗粒剂，片剂，丸剂，糖浆，溶液，分散剂，栓剂，胶囊剂，混悬剂，软膏，洗剂，乳剂等。医药级或食品级的，用于肠，特别是鼻或口，肠胃外（如通过输液或注射）或局部使用（在本发明所有的实施例中优选为口服制剂）的有机或无机载体和/或稀释剂可以用于制备含有所述治疗活性的化合物的组合物。本领域已知的稀释剂包括水介质，植物或动物油脂。稳定剂，润湿和乳化剂，用于改变渗透压的盐，或者确保足够的pH值的缓冲剂，以及皮肤渗透促进剂可以用作助剂。所述组合物还可包括一种或多种以下物质：载体蛋白，如血清蛋白；缓冲液；填充剂，如微晶纤维素，乳糖，谷物和其它淀粉；结合剂；甜味剂和其它香料或香料化合物制剂；染色剂；和聚乙二醇。这些添加剂在本领域是公知的，并用于各种制剂。在本发明的某些实施例中，所述药学上或营养食品制剂不包含益生菌微生物和/或它们不包含肋爵床，洋甘菊，西番莲，车前草和生姜的提取物与肾茶提取物的混合物。
本文中“给药”指的是将预防上和/或治疗上有效剂量的化学式I的化合物或化学式I的化合物的混合物，或含有一种或多种这些化合物的提取物给药至动物，特别是人类，如患者。文中“治疗上有效的剂量”指的是对其给药的对象产生效果的剂量，特别是在本发明的管理下，对需要这种治疗的哺乳动物或特别是个人人体的改善性的或治疗性的或预防性的效果的剂量。
哺乳动物或人类，特别是本发明目的的人类“患者”或“受试者”，包括人类，并且在本发明较宽的实施例中还包括其它哺乳动物。因此，化学式I的化合物或化学式I的化合物的混合物，或含有一种或多种所述化合物的提取物适用于人类和哺乳动物。在优选实施例中，待治疗的个体为人类。所述哺乳动物或人类将被治疗性的发明或预防性的发明，或者通过这两个发明顺序地进行治疗。
通常，化学式I的化合物或化学式I的化合物的混合物，或含有一种或多种化合物的提取物具有上面提到的治疗活性，可将其与至少一种生理上（等同于药学上或营养食品上）可接受的载体共同给药至患者，如文中所述。治疗活性的化学式I的化合物或化学式I的化合物的混合物或含有所述化合物的提取物在制剂，以及本发明所述药物制剂中的总浓度可以为约0.001-100wt%，如0.1-50wt%，剩余量为所述载体物质和/或其它常用添加剂。
化学式I的化合物或化学式I的化合物的混合物或含有它们的提取物可制备或单独给药，或者与包括药物（活性剂）在内的其它疗法结合给药。
例如，为了管理认知性能，一种或多种其它有用的药物或活性剂可与本发明有用的化合物或提取物共同给药。
因此，本发明药剂可与下列药品结合治疗抑郁症：三环抗抑郁剂，单胺氧化酶抑制剂，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，去甲肾上腺素再摄取抑制剂，NK受体拮抗剂，CRF受体拮抗剂，5HT7受体拮抗剂，mGlu受体激动剂/拮抗剂/调节剂，GABA-A或GABA-A/B受体激动剂/拮抗剂或调节剂，加压素受体拮抗剂，电痉挛休克，睡眠剥夺，或者已知的具有认知效果的中药，如银杏，金丝桃（叶连翘），葡萄籽（为酿酒用葡萄），西伯利亚人参（刺五加），红景天，木豆（豆蓉），甜菊，积雪草=假马齿苋=水牛膝草（Bacopamonnieri），野春桂（山茱萸），厚朴，阿拉伯茶（阿拉伯茶树），甘草（Glycyrrhizaglabra），中国番泻叶种子=决明子,怀特没药=印度古蒿=穆库尔没药树(Commiphorawightii)或者西洋参(Panaxquinquefolius)，或者上述两种或多种的混合。本发明的药剂也可用于与下列物质结合治疗焦虑症：苯二氮口类药物，包括线粒体苯二氮配体，5-HT1A受体激动剂，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，去甲肾上腺素再摄取抑制剂，NK受体拮抗剂，CRF受体拮抗剂，加压素抗体拮抗剂，mGlu抗体激动剂/拮抗剂/调节剂，GABA-A或GABA-AB抗体激动剂/拮抗剂或调节剂。
本发明的药剂还可与下列物质结合治疗包括老年痴呆（SDAT）的任何形式的痴呆：乙酰胆碱脂酶抑制剂，如卡巴拉汀和多奈哌齐，混合的乙酰胆碱/丁酰胆碱酯酶抑制剂和烟碱酸α-7受体激动剂。
此外，本发明的药剂可用于与以下物质结合治疗包括精神分裂症和精神分裂型综合症的阳性和阴性症状的精神病的症状：任何典型的或非典型的安定药，如氯氮平或氟哌啶醇，以及烟碱酸α-7受体激动剂。
此外，本发明的药剂可与以下物质结合用于治疗双向情感障碍：任何抗躁狂剂（如锂，甲酰胺苯，丙戊酸钠）或任何非典型或典型的安定药。
其它精神药剂，如帮助治疗尼古丁成瘾等成瘾行为的药剂，特别是它们有助于本发明目的所在的预防和治疗，也可作为结合部分。
“结合”不必然的指固定不变的结合，但是也可以指异海松烷二萜化合物（特别是具有化学式I的）或含有其的提取物与所述结合的部分可以长期交错的方式给药，如与其它结合部分以部分组成的药剂组合(akitofparts)的形式（这也是本发明的一个实施例），而不是前面所排出的那些。优选地，长期交错给药的发生使结合部分相互影响，特别是增强（如通过添加剂或优选通过协同作用）它们的治疗效果。
其它有用的药物或活性剂也可给药，如有助于治疗尼古丁成瘾等成瘾行为的精神药品，特别是它们有助于本发明目的所在的预防和治疗。
在营养食品或药学上使用的剂量都通常为将化学式I的化合物给药至患者，从而有效地调节上面所述目标的量，或者优选的日剂量为每天一次或多次，如1-3次，对体重为70kg的人给药约0.2-100g，如0.5-5g（具有不同体重的儿童和个人接受进行相应调整的剂量）。
（A）下面描述本发明的一些优选实施例，包括例子。
（B）在本发明的所有实施例中，其中那些被描述为有用的，使用化学式IA的化合物代表具体实施例。
（C）在本发明的另外的具体实施例中，其中异海松烷化合物被描述为有用的，所述化合物优选选自实施例中的表4，或者其溶剂，特别选自鸡脚参酚J，鸡脚参酚H，鸡脚参酚B，鸡脚参酚A，鸡脚参酮A和鸡脚参酚D，和/或其溶剂。
（D）本发明还涉及上文或下文所述的提取物，特别选自肾茶，含有上文或下文所述的一种或多种异海松烷二萜化合物，特别具有化学式I，以自由形式，药学上接受的盐的形式或溶剂化物形式存在，所述提取物可通过存在或使用有机极性溶剂或溶剂混合物和/或超临界流体，特别是CO2从肾茶中提取得到，可选之后进行溶剂分离和/或色谱分析法。在一个实施例中，所述提取物源自肾茶的叶子。
（E）本发明还涉及化学式I的化合物，化学式I的化合物的混合物和/或提取物，用于第一实施例或上文或下文中，如权利要求1-5所描述的用途，其中所述化学式I的化合物，以自由形式和/或药学上可接受的盐的形式存在，质量含量为10%或以上，如30%或以上，如50%或以上，更具体为80-100%。
（F）在另一个实施例中，本发明还涉及化合物，或化合物的混合物，和/或提取物，用于第一实施例或上文或下文，如权利要求1-5所描述的用途，其中所述化学式I的化合物，以自由形式和/或药学上可接受的盐的形式存在，其中所述用途是促智治疗，用于提高认知结果的治疗；对认知功能损伤或认知性或精神障碍，学习和/或记忆障碍，应激相关的健忘，年龄相关的轻度认知功能障碍，脑退化性疾病，中枢神经系统局部缺血，焦虑或抑郁病，痴呆，强迫行为，ADHD（注意缺陷和多动障碍），睡眠障碍，易怒，冲突，愤怒的治疗；一般学习和记忆的改善，或者由于终止使用成瘾物质引起的戒断症状的治疗，或者两种或更多的用途，作为单独试剂或与一种或多种其它活性剂结合使用。
（G）在另一个实施例中，本发明还涉及化合物，或化合物的混合物，和/或提取物，用于第一实施例或上文或下文，如权利要求1-5所描述的用途，其中所述化学式I的化合物，以自由形式和/或药学上可接受的盐的形式存在，其中所述用途为提高一般的主观条件。
（H）本发明还涉及化学式I的化合物，或化学式I的化合物的混合物，和/或提取物，用于第一实施例或上文或下文，如权利要求1-5所描述的用途，其中所述化学式I的化合物，以自由形式和/或药学上可接受的盐的形式存在，其中所述用途为作为食品添加剂。
（I）本发明的另一个实施例还涉及含有第一实施例或上文或下文所述的化学式I的化合物，或化学式I的化合物的混合物，或提取物的药物组合物或营养食品组合物，其用于与至少一种药学上或营养食品上可接受的载体物质共同管理包括人的哺乳动物的认知性能。
（K）本发明的另一个实施例还涉及药物组合物，用于（I）段的用途，包含另外的活性剂。
（L）本发明的另一个实施例还涉及如上文或下文，如权利要求1-5中的任意一项所述的化合物，化合物的混合物或提取物在（F），（G）或（H）中任意一项所提到的管理认知障碍的用途，或者在制备用于所述管理的药物和/或营养食品制剂的用途。
（M）本发明的另一个实施例还涉及如上文或下文，如权利要求1-5中的任意一项所述的化合物，化合物的混合物或提取物在（F），（G）或（H）中任意一项所提到的管理认知障碍的用途，或者在制备用于所述管理的药物和/或营养食品制剂的用途。
（N）本发明的另一个实施例还涉及治疗需要治疗的，包括人类的哺乳动物的方法，以管理认知性能，包括将药学上或营养食品上有效含量的异海松烷二萜型化合物，所述化合物的混合物，和/或含有所述化合物的提取物给药至哺乳动物，其中所述化合物如上文所述，如具有化学式I，或化学式IA，或在权利要求1-5中任意一项所限定的（C），和/或根据（D）或（E）项的提取物，其中所述化合物可以自由形式，或药学上可接受的盐和/或溶剂物的形式存在。
下面例子用于解释本发明，并不限制本发明的范围。
实施例1：粗提物的制备
使用实验室轧机（RetschZM200,Haan,德国）将2000g的肾茶叶子（商品：Galke,Gittelde/Harz,德国）（OS1）磨成细粉末，之后在室温下通过超声处理30min的方式，使用70%乙醇水溶液（v/v）提取2次，每次使用6.500ml。将所述溶液从剩余物质中分离出。在减压下，40℃下去除有机溶剂。用水将剩余的水相调整为最终体积为2000ml，随后通过液/液分离提取4次，每次使用2000ml的乙酸乙酯。将上述四次的乙酸乙酯提取物混合（混合物称为OS1（1），具有代表肾茶的OS作为原始材料），干燥（Na2SO4），并在40℃下减压蒸发溶剂。在40℃下减压蒸发剩余的水相（OS1(2)），测定的干燥的提取物的产率如表1所示。
表1：提取物产率
植物 OS序号 提取相 含量
肾茶 OS1（1） 乙酸乙酯 144.200mg
肾茶 OS1（2） 水 111.143mg
利用HPLC-UV-ELSD（见图1），通过以下方法分析100μg的每种提取物相。分析性的HPLC-UV-ELSD分离在HP1100系列分析型HPLC系统(Agilent,Waldbronn,德国)上进行，包括G1312A二元泵系统，G1315A二极管阵列检测器，G1316A柱室，G1322A排气器和具有Nucleodur100-5C18ec柱（柱尺寸为125x4，Machery-Nagel，德国）的G1313A自动进样器，使用H2O+1.5%三氟乙酸(溶剂A)和乙腈+1.5%三氟乙酸(溶剂B)的二元溶剂系统。梯度设置为20min内0%B至100%B，流量为1ml/min，柱温为40℃。仅仅在OS1（1）中发现感兴趣的化合物，经12min或以上保留时间的洗脱。在OS1（2）中没有检测到感兴趣的化合物。在本发明的所有实施例中，在上面所述的HPLC系统中12min或以上时间后发现的化合物为特别的变体。
实施例2：纯化合物的制备
给出整个分离过程详情的步骤信息列于表2。初步分离步骤（步骤1）可在克数量级规格的反相材料上用MPLC分离实现，允许从分析可检测化合物中分离绝大多数基质。所有制备规格的后续分离，使用的HPLC，其包括容量达每次分离200mg材料的反相分离柱。洗脱的梯度可根据分离问题（表3）进行选择。一般地系统为水/乙腈混合物。根据具体情况，纯化合物分离的最终分离步骤是在等度条件下用乙腈作为溶剂在PS1柱（分子过滤色谱，色谱柱由德国Darmstadt的Merck提供）上实现的。使用真空浓缩仪将每个馏分干燥（温度设置为40℃）并测定产量。为了控制每个单个分馏步骤，使用上述的HPLC-UV-ELSD对产生的馏分进行分析。
表2：隔离历史
表3：表2中程序中的溶剂和梯度条件
所述分离反应产生6中纯化合物：OS15(2)，OS16(3)，OS16(5)，OS17(4)，OS18(7)和OS19(3)。表4中可以看到所述分离的化合物的详情。
核磁共振光谱数据：
记录BrukerDRX500分光镜上，在DMSO-d6溶剂里，293K下质子频率为500.13MHz的核磁共振谱。通过分析一维和二维的核磁共振谱，以及结合包括萃取的紫外线及正极和负极模式的ESI谱图的HPLC-MS/UV数据进行结构鉴定。最小的核磁共振数据集包含一维质子核磁共振，1H，1H-gCOSY，1H，13C-gHSQC，1H，13C-gHMBC光谱。
实验性光谱数据与公开数据的一致建立了所述化合物的相对结构，如表4所示。此外，所述化合物的相对立体化学由标量耦合常数和化学位移的解释来支持。
得到的OS15(2)和OS16(5)的分析性的核磁共振数据与Tezuka及其同事公开的数据一致（T.Tezuka,P.Stampoulis,A.H.Banskota,S.Awale,K.Q.Tran,I.Saiki,S.Kadota:ConstituentsoftheVietnameseMedicinalPlantOrthosiphonstamineus,Chem.Pharm.Bull.2000,48,1711-1719）。
得到的OS17(4)和OS19(3)的分析性的核磁数据与Masuda及其同事公开的数据一致（T.Masuda,K.Masuda,S.Shiragami,A.Jitoe,N.Nakatani:OrthosipholsAandB,novelditerpenoidinhibitorsofTPA(12-0-tetradecanoylphorbol-13-acetate)-inducedinflammation,fromOrthosiphonstamineus.Tetrahedron1992,48,6787-6792）。
得到的OS16(3)的分析性的核磁共振数据与Shibuya及其同事公开的数据一致（Y.Takeda,T.Matsumoto,H.Terao,T.Shingu,Y.Futatsuishi,T.Nohara,T.Kajimoto:OrthosipholDandE,minorditerpenesfromOrthosiphonstamineus,Phytochemistry1993,33,411-415）。得到的OS18(7)的分析性的核磁共振数据与Shibuya及其同事公开的数据一致（H.Shibuya,T.Bohgaki,T.Matsubara,M.Watarai,K.Ohashi,I.Kitagawa:IndonesianMedicinalPlants.XXII.ChemicalStructuresofTwoNewIsopimarane-TypeDiterpenes,OrthosiphononesAandB,andaNewBenzochromene,OrthochromeneAfromtheLeavesofOrthosiphonaristatus(Lamiaceae),Chem.Pharm.Bull.1999,47,695-698）。
实施例3：食品兼容提取物
用2L和1.5L的乙醇-水（70:30）将1kg磨碎的肾茶（与实施例1相同的材料和步骤）的叶子提取两次。过滤后，蒸发干所述乙醇-水提取物，测得的产量为128.3g。为了质量控制，对100mg/ml溶解于甲醇中的样品进行高性能液体色谱-紫外-质谱-蒸发光散射检测器联用(HPLC-UV-MS-ELSD)分析（图2）。
表5：化合物的定量，通过用纯化合物的高效液相色谱校准后的紫外吸收测定。
化合物编号 紫外（UV）峰面积 含量（mg/kg叶子）
[1] 0.302 ～250
[7] 0.352 ～300
[4] 3.728 1951.36
[8] 0.352 316.84
[2] 0.935 548.63
实施例4：去重复化
用100ml乙醇-水（90:10）将10g磨碎的肾茶的叶子（与实施例1相同的材料和步骤）提取两次。过滤后，蒸发乙醇，并用水将剩余的水相填补至100ml。首先用正庚烷将该水相样本脱脂三次。然后用100ml的乙酸乙酯将所述水相提取三次。将有机相（正庚烷和乙酸乙酯）和剩余的水相蒸干。
测定每种提取相的产量：正庚烷相为293mg，乙酸乙酯相为150mg，水相为456mg。对每种提取相的10mg/ml的样本进行HPLC-UV-MS-ELSD分析（图3）。图3展示了乙酸乙酯相为最感兴趣的一个，水相不包含任何想要的化合物，即，该提取相不含有具有异海松烷结构的化合物。
为了通过HPLC的信号识别化合物的结构，使用第二种方法。
LC-MS/UV用于检测去重复化，使用AgilentHP1100（Agilent,Waldbronn,德国）液相色谱仪，以及正极和负极电喷雾电离（ESI）模式的LCQTM（Finnigan的商标)DecaXPplus质谱仪（ThermoFisherScientific,Waltham,MA,美国）。Waters色谱柱（Waters(TrademarkbyWaters)C18,3.5μm,2.1mmx150mm,WatersGmbH,Eschborn,德国）用作固定相，40℃下的流速为0.4ml/min。流动相A：0.1%甲酸水溶液，流动相B：0.1%甲酸乙腈溶液；梯度：0-1min，98%A，1-21min，100%B，21-27min，100%B。记录200-500nm的UV/Vis（紫外线/可见光）光谱，记录分子量范围为160-1.600U的LC-MS（液相色谱-质谱联用）光谱。
HR-ESIMS（高分辨率电喷雾质谱）数据在BrukerMicroTOF(BrukerDaltonikGmbH,Leipzig,德国)仪器上得到，如上所述与HPLC系统联用，并使用甲酸钠作为内反射。使用专有的纯自然产物参考数据集（TrademarkbyInterMedDiscoveryGmbH）对检测峰的分析数据进行数据基校准，目的是重点识别之前分离出的生物活性的肾茶代谢产物。此外，它们与Chapmann&Hall的天然产物字典（Datacollectionversion18.2,purchasedCRCPress2008）中报道的肾茶一致。
表4：从肾茶叶子中分离出的纯化合物
实施例5：生物活性的评价
用纯化合物和/或提取物测定生物活性。可以用上面所述的任何一种（实施例1和/或实施例3）制备所述提取物，或者根据实施例2和4中所述的任何一种步骤制备浓缩或部分纯化的组分。
a）ADORA2A，体外受体的测试
源自科技文献（VaraniK,GessiS,DalpiazA,BoreaPA(1996)Br.J.Pharmacol.117,1693PharmacologicalandbiochemicalcharacterizationofpurifiedA2Aadenosinereceptorsinhumanplateletmembranesby[3H]CGS-21680binding）的本发明使用的方法适于使可靠性和可复制性最大化。参考标准作为每个测试不可分割的一部分，以保证所得结果的有效。按照下面所述条件进行测试（测试编码200610，RicercaBiosciences，LLC，台北，台湾）。
原料：人体重组HEK-293细胞
配体：0.05μΜ[3H]CGS-21680
媒介：1%二甲基亚砜
孵化时间/温度：90分钟，25℃
孵化缓冲液：50mMTris-HCI,pH7.4,10mMMgCI2,1mMEDTA,2U/mL腺甙脱氨酶
非特异性配体：50μΜ5'-N-乙基甲酰胺基腺苷(NECA)
KD:0.064μΜ
最大结合率:7pmole/mg蛋白质
特异性结合：85%
定量方法：放射配体结合
化合物编号 [%]在10μM的抑制
[4] 42
[5] 52
[6] 42
[7] 64
[8] 42
根据实施例3的提取物74%（150μg/ml） 17%(15μg/ml)
b）活体内社会认知测试
检测记忆力改善活性的方法根据Lemaire等（Psychopharmacology，115,435-440,1994)描述的进行。将一只陌生的少年鼠引入成年鼠的单个笼内5分钟。第一次接触（C1）之后，将所述少年鼠返回其隔离的笼中，直至120分钟之后，与相同的成年鼠进行第二次5分钟的接触（C2）。
记录下该成年鼠在每次接触时，调查该少年鼠的时间（闻嗅，理毛，舔，亲密跟随）。测定识别指数（=C2/C1）。在这种情况下，成年鼠不能将少年鼠识别为熟悉的，如C2中的社会调查行为持续时间没有减少所表明的。
研究每组12只鼠（共3组，媒介，测试化合物，阳性对照）。测试以盲测进行。所述测试化合物（如实施例3的提取物）在C1之后立即以1g/kg口服给药（即C2前120分钟），并将其与媒介对照组对比。测试物质分散在4%的聚氧乙烯蓖麻油中（聚氧乙烯蓖麻油，BASF,Ludwigshafen,德国），作为媒介的生理盐水中。多奈哌齐（3mg/kg）作为相同给药机制的参照物。通过比较用非配对学生检测适当控制的处理组，分析数据。
预测试：为了验证所述测试化合物自身对社会调查无效，用所述测试化合物（1000mg/kg）和所述媒介对照进行预测试（3组;N=10;C1之前120min.）。结果表明所述测试化合物自身对社会调查行为无效。没有潜在（不利的）的影响可能影响动物的行为以及影响测试结果。
与第一次接触相比(识别指数=1.06)，媒介处理的鼠在第二次接触时显示出对熟悉的少年鼠的相似的社会调查水平，表明2小时延迟（正常遗忘）后，社会识别的缺少。实施例3的提取物在1000mg/kg时，与第一次接触相比，明显减少少年鼠的调查期间（-18%,p<0.05）。此外，与媒介对照组相比(-23%,p<0.05)，识别指数明显减小。阳性对照组（多奈哌齐，一种胆碱酯酶的可逆抑制剂，临床上用于治疗痴呆）显示的效果为-28%。
c）活体内，对象识别测试（ORT）
测定记忆改善活性的方法根据Ennaceur和Delacour的描述（Behav.BrainRes.31,47-59,1988）进行。首先使鼠（300-400g）熟悉试验圈占地，灰色塑料场地（65x34x45cm），如上面所述。约24小时后，将鼠单独放置在圈占地中5分钟，同时存在两个相同的对象（样本对象）放置在19cm远。在第一次暴露（E1）后，将每只鼠放回其笼子。48小时后，再将鼠放置到圈占地3分钟（E2），同时存在第三样本对象（熟悉的）和新的对象。摄像机检测鼠的行为。
录像记录下E1时调查两个样本对象以及E2时调查新的对象（E2N）和熟悉的对象（E2F）的时间。随后计算识别指数（R1=E2N-E2F/E2N+E2F）。
在这种情况下，在E2时，对新的对象的调查，鼠没有表现出偏好，这表明它没有将该样本对象识别为熟悉的。
使用类似的化合物，如在以上例子中SRT所述。实施例3的提取物的给药剂量为100mg/kg。实施例3的提取物明显减少了在第二次暴露时，与新对象相比，对熟悉对象的调查时间（-35%,p<0.05;R1=0.24,p<0.05与概率值相比）。

Claims (13)

1.来自肾茶的、含有一种或多种异海松烷二萜型化合物的浓缩提取物，用于改善包括人的哺乳动物的记忆力；其中，合适的所述一种或多种化合物为选自化学式I的化合物：
其中，R1，R2，R3，R6和R12彼此独立，为氢，羟基，酸基，未被取代或被取代的烷氧基，烯氧基，炔氧基，特别是C1-C7烷羰基(C2-C8烷酰基)或未被取代或被取代的C6-C12芳香烃酰基，
R1*为氢，
R2*为氢，
或者R2和R2*共同形成氧(oxo)；
或者R1*和R2*共同形成双键，
R3*为氢，或者与R3共同形成氧(＝O)，
R4，R5，R10和R14为烷氧基，未被取代或被取代的烷基，烯基或炔基，或者R4也可以为羧基或烷氧基羰基，
R7和R8为氢，或共同形成氧(＝O)，
R9为氢，羟基，烷基，烯基或炔基，
R11为氢，羟基，烷基，烯基或炔基，
R13为氢或烷基，
或者R12和R13共同形成氧(＝O)，和
R15为羟基，酸基，未被取代或被取代的烷氧基，烯氧基或炔氧基；
或者R12和R13共同形成氧(＝O)；
分别以自由形式和/或营养食品和/或药学上可接受的盐的形式存在；和/或溶剂化物形式存在；其中，所述浓缩提取物是通过直接萃取步骤和进一步的浓缩步骤而获得的；所述直接萃取步骤使用了极性有机溶剂，所述浓缩步骤使用了非极性溶剂和/或轻微极性溶剂；由此在所述直接萃取和所述浓缩步骤后，得到的所述混合物含有一层含所述浓缩提取物且在水相存在时与水相分离的浓缩有机相；
其中，所述极性有机溶剂是乙醇和水的混合物；所述非极性溶剂为正庚烷；所述轻微极性溶剂为乙酸乙酯。
2.根据权利要求1使用的浓缩提取物，其中所述一种或合适的多种化合物为选自化学式I的化合物和/或其溶剂化物，其特征在于：
R1，R2，R3，R6彼此独立，为羟基，C2-C8烷酰氧基或苯酰氧基；
R1*，R2*，R3*为氢，
R4为C1-C7烷基；
R5为C1-C7烷基；
R7和R8共同形成氧；
R9为羟基，C1-C7烷基或C2-C7烯基或炔基；
R10为C1-C7烷基；
R11为氢或C2-C7烯基；
R12为羟基，C2-C8烷酰氧基或苯酰氧基；
R13为氢，
或者R12和R13共同形成氧；
R14为C1-C7烷基；和
R15羟基。
3.根据权利要求1使用的浓缩提取物，其特征在于，所述化合物选自具有以下化学式的化合物：
或其溶剂化物。
4.根据权利要求1使用的浓缩提取物，其特征在于，所述化合物选自鸡脚参酚J,鸡脚参酚H,鸡脚参酚B,鸡脚参酚A,鸡脚参酮A和鸡脚参酚D，和/或其溶剂化物。
5.根据权利要求1-4中任一项使用的浓缩提取物，其特征在于，
所述直接萃取步骤后的浓缩步骤中，包括又一个对浓缩有机相进行浓缩的步骤。
6.根据权利要求5使用的浓缩提取物，其特征在于，从肾茶的叶子中得到。
7.根据权利要求1-4中任意一项使用的浓缩提取物，其特征在于，所述化学式I的化合物，以自由形式和/或药学上可接受的盐的形式存在，质量分数为10％或以上。
8.根据权利要求1-4中任意一项使用的浓缩提取物，其中，所述化合物以自由形式和/或药学上可接受的盐的形式存在，其特征在于，所述浓缩提取物作为单独试剂或与一种或多种其它活性剂结合使用。
9.根据权利要求1-4中任意一项使用的浓缩提取物，其中，所述化合物以自由形式和/或药学上可接受的盐的形式存在，其特征在于，所述使用为通过口服给药。
10.根据权利要求1-4中任意一项使用的浓缩提取物，其中，所述化学式I化合物以自由形式和/或药学上可接受的盐的形式存在，其特征在于，所述使用为作为食品添加剂。
11.一种药物组合物，含有权利要求1-4中任意一项所述的浓缩提取物，用于与至少一种药学上可接受的载体物质，以及存在或不存在一种或多种额外的活性剂时，共同用于改善包括人的哺乳动物的记忆力。
12.一种营养食品组合物，含有权利要求1-4中任意一项所述的浓缩提取物，用于与至少一种营养食品上可接受的载体物质，以及存在或不存在一种或多种额外的活性剂时，共同用于改善包括人的哺乳动物的记忆力。
13.根据权利要求1-11中任意一项所述的浓缩提取物在制备用于改善包括人的哺乳动物的记忆力的药学和/或营养食品制剂中的用途。
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