TW201111380A

TW201111380A - Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof

Info

Publication number: TW201111380A
Application number: TW099128686A
Authority: TW
Inventors: Shanta Bist; Ann Eakin; Brian Sherer; Shannon Zhao
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2009-08-26
Filing date: 2010-08-26
Publication date: 2011-04-01
Also published as: WO2011024004A1; AR077971A1; UY32856A

Description

201111380 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於顯示抗細菌活性之化合物、其製備方法、含有其作為活性成分之醫藥組合物、其作為藥物之用途及其用於製造用以治療温血^動物（諸如人類）之細菌感染之藥物的用途。詳言之，本發明係關於適用於治療溫血動物 (諸如人類）之細菌感染的化合物，更特定言之，係關於此等化合物用於製造用以治療溫血動物（諸如人類）之細菌感染之藥物的用途。【先前技術】國際微生物學界（international microbiological community) 不斷表示對以下情況之嚴重關注：抗生素抗性之演變可產生當前可用之抗細菌劑將對之不太有效之菌株。一般而 5 ’細菌病原體可歸類為革蘭氏陽性（Gram-positive)病原體或革蘭氏陰性（Gram-negative)病原體。對革蘭氏陽性病原體與革蘭氏陰性病原體均具有有效活性之抗生素化合物一般視為具有廣效活性。本發明之化合物被視為對革蘭氏陽性病原體與某些革蘭氏陰性病原體均有效。由於革蘭氏陽性病原體（例如葡萄球菌（Staphylococci)、腸球菌（Enterococci)、鏈球菌（Streptococci)及分枝桿菌 (mycobacteria))會形成一旦產生便難以處理且難以自醫院環境中根除之抗性菌株，所以該等革蘭氏陽性病原體尤其重要。該等菌株之實例為二曱氧苯青黴素抗性金黃色葡萄球菌（methicillin resistant awrewi，MRSA)、 150376.doc 201111380 二甲氧苯青黴素抗性凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS)、青黴素抗性肺炎鏈球菌（peniciUin resistant加印⑽⑽w P«⑼所•沉)及多重抗性屎腸球菌（multiple resistam ⑽ faecium)。針對該等抗性革蘭氏陽性病原體之最後治療手段的較佳 6m床有效抗生素為萬古徽素（vanc〇nlycin) ^萬古黴素為醣月太且與包括腎毒性之各種毒性相關。此外且最重要的是，癱亦出現針對萬古黴素及其他醣肽之抗細菌劑抗性。此抗性以穩定速率曰益增強，致使此等藥劑在治療革蘭氏陽性病原體方面之有效性愈來愈低。現亦出現對用於治療上呼吸道感染之藥劑（諸如β-内醯胺、喹諾酮（quin〇1〇ne)及巨環内酯（macrolide))之抗性日益增強，此亦由包括流感嗜血桿菌 (反以//⑽及卡他莫拉菌（M …）之某些革蘭氏陰性菌株所引起。因此’為克服廣泛分佈之多重抗藥性生物體的威脅，當 φ 前需要開發新抗生素，尤其具有新穎作用機制及/或含有新藥效基團（pharmacophoric group)之抗生素。去氧核糖核酸（DNA)旋轉酶為控制細胞中DNA之拓撲態之Π型拓撲異構酶家族成員（champoux，J. J.; 2001. Ann. Rev· Biochem. 70·· 369-413)。II型拓撲異構酶使用三磷酸腺苷（ATP)水解之自由能以藉由在DNA中引入短暫性雙股斷裂’催化股通過斷裂處且將DNA重新黏合（resealing)來改變DNA之拓撲結構。DNA旋轉酶為細菌中必需且保守之酶’且在拓撲異構酶中就其將負超螺旋引入DNA中之能力 150376.doc 201111380 而s為獨一無二的。該酶由幻;μ及幻;μ編碼之兩種次單位組成’從而形成A#〗四聚複合物。旋轉酶之Α次單位（GyrA) 涉及於DNA斷裂及重新黏合中且含有在股通過期間形成與 DNA之短暫共價鍵聯的保守酪胺酸殘基。B次單位（(}yrB) 催化ATP水解且與A次單位相互作用以將水解之自由能轉變為能夠達成股通過及DNA重新黏合之酶構形變化。細菌中另一保守且必需之Π型拓撲異構酶（稱為拓撲異構酶IV)主要負貴分離在複製中產生之鍵聯閉合環狀細菌染色體。此酶與DNA旋轉酶密切相關且具有由與Gyr a及Gyr B同源之次單位形成之相似四聚結構。不同細菌種類中旋轉酶與拓撲異構酶IV之間具有高度總體序列一致性。因此，靶向細菌II型拓撲異構酶之化合物具有抑制細胞中之兩個標靶（DNA旋轉酶與拓撲異構酶IV)之潛力；現有喹諾明抗細菌劑即如此（Maxwell, A. 1997, Trends MicrobiDU: 102-109)。 DNA旋轉酶為包括喹諾酮及香豆素（c〇umarin)之抗細菌劑的經充分確證之標靶。喹諾酮（例如環丙沙星（cipr〇fl〇xacin)) 為抑制該酶使DNA斷裂及再連合之活性且捕獲與DNA共價複合之GyrA次單位的廣效抗細菌劑（DrHca，κ.及χ· Zha〇, 1997, Microbioi. Molec. Biol· Rev· 61: 377-392)。此類抗細菌劑之成員亦抑制拓撲異構酶Iv，且因此，此等化合物之主要㈣在物種間不同。儘諾酮為效果良好之抗細菌劑彳一主要由標乾（DNA旋轉酶及拓撲異構酶iv)之突變產生之抗性在包括金黃色葡萄球菌（&贈衝）及肺炎鏈球 150376.doc 201111380 菌之右干生物體中日益成問題（Hooper，D c，2〇〇2，The

Lancet Infectious Diseases 2: 530-538)。另外，作為一類化學品之喹諾酮因毒性副作用而受創，該等副作用包括阻礙其在兒童中使用之關節病（Lipsky，B. A.及Baker, c. A. 1999, Clin. lnfect· Dis. 28: 352_364)。此外，如队時間間隔延長所預測，可能引起心臟毒性已作為喹諾酮之毒性問題而提出。籲轉轉存在右干已知天然產物抑制劑，其與Ατρ競爭結合 GyrB 次單位（Maxwell，A.及 Lawson, D.M. 2〇〇3,

Cun·· Topics in Med· Chem. 3: 283_3〇3)。香豆素為自鏈黴菌屬α )分離之天然產物，其實例為新生黴素（novobiocin)、氯新生黴素（chl〇r〇bi〇cin)及香豆黴素 Al(coumermycin A1)。儘管此等化合物為DNA旋轉酶之有 '效抑制劑，但其治療效用由於對真核生物之毒性及對革蘭氏陰性細菌之不良穿透而受限（Maxwell, A· 1997，Trends φ Mlcrobl〇l. 5: 102-109)。另一靶向GyrB次單位之天然產物化合物類別為自菲律賓鏈黴菌（&repi〇w^cei⑷分離之環噻啶（cyclothialidine)(Watanabe，J.等人，1994，J 47: 3 2-36)。儘管環噻啶對DNA旋轉酶具有有效活性，但其為一種僅對一些真細菌種類顯示活性之不良抗細菌劑（Nakada，N，1993， 37: 2656-2661) 〇革巴向DNA旋轉酶及拓撲異構酶IV之B次單位的合成抑制劑在此項技術中為已知的。舉例而言，含香豆素化合物描 150376.doc 201111380 述於專利申請案第WO 99/35155號中，5,6-雙環雜芳族化合物描述於專利申請案WO 02/060879中，且吡唑化合物描述於專利申請案WO 01/52845(美國專利US 6,608,087)中》 AstraZeneca亦已公開某些描述抗細菌化合物之申請案： WO 2005/026149、WO 2006/087544、WO 2006/087548、 WO 2006/087543 ' WO 2006/092599 ' WO 2006/092608、 WO 2007/071965、WO 2008/020227 ' WO 2008/020222 ' WO 2008/020229 > WO 2008/068470、WO 2008/152418、 WO 2009/027732及 WO 2009/027733 ° 【發明内容】吾人已發現一類適用於抑制DNA旋轉酶及/或拓撲異構酶IV之新化合物。本發明之化合物被視為對革蘭氏陽性病原體與某些革蘭氏陰性病原體均有效。本文中（例如實例部分中）所述之某些化合物為具有式 (IA)且先前描述於PCT申請案第PCT/GB2009/050187號中之化合物。該等化合物描繪處於化合物中特定位置上之某些取代基的效用。此等特定化合物（除式（IA)中所說明之通用取代基以外）的揭示内容係作為對本申請案中所提供之式（I)之取代基的支持而併入本文中。式（IA)化合物具有下式：

150376.doc 201111380 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為 N、CH或 CR4 ; R1係選自cN6烷基、C2_6烯基、C2 6炔基或C3 6環烷基；其中R1可視情況在碳上經一或多個R7取代； R2係選自氫或Cl 6烷基；其中該Cw烷基可視情況經一或多個獨立地選自_基、氰基、羥基、硝基及胺基之基團取代；或R1與R2連同其所連接之氮一起形成雜環基；其中該雜 %基可視情況在一或多個碳原子上經一或多個R8取代；且其中若該雜環基含有=N_或_s_部分，則彼氮可視情況經一個側氧基（0X0)取代且彼硫可視情況經一或兩個側氧基取代；且其中若該雜環基含有-NH-部分，則彼氮可視情況經選自R9之基團取代； R為c3 · i *碳環基或雜環基；其中該碳環基或雜環基可視情況在一或多個碳原子上經一或多個Rio取代；且其中若 °亥雜環基含有=N-或-S-部分，則彼氮可視情況經一個側氧基取代且彼硫可視情況經一或兩個側氧基取代；且其中若 6玄雜β基含有_NH-部分’則彼氮可視情況經選自R1 1之基團取代； R4每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、酼基、c】.6烷基、c2_6烯基、c2_6 快基、烷氧基、烷基）胺基、ΛΓ,ΛΓ-γυ烷基）2胺基及Gw烷基硫基；其中R4每次出現時係獨立地視情況在一或多個碳原子上經一或多個R12取代； 150376.doc 201111380 R為風或雜環基；# τ ㈣I可視情況在—或多個碳原子上經=0、=8或—或多個Rl4取代；且其中若該雜環: 含有=N_或_S_部分，則彼氮可視情況經—個側氧基取代且彼硫可視情況經一或兩個側氧基取代；且其中若該雜環美含有-NH-部分，則彼氮可視情況經選自Rls之基團取代；土 R6每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：函基、’硝基、氰基、羥基、胺基、巯基、胺磺醯基、=〇、=S、C 烷基、C2.6烯基、c2.6炔基、c丨·6烷氧基、w(Ci 6烷基二基、^-(Cw院基）2胺基、Ci 6烧基s(0)a(其中&為〇、工或 2)、^(C]·6烷基）胺磺醯基、愚廖(Ci ό烷基）2胺磺醯基、Cm 烷基磺醯胺基、羥基甲脎基、甲胨基、Gw碳環基_l_6 及雜環基-L-;其中R6每次出現時係獨立地視情況在一或多個碳原子上經一或多個取代；且其中若該雜環基含有=N-或-S-部分，則彼氮可視情況經一個側氧基取代且彼硫可視情況經-或兩個側氧基取代；且其中若該雜環基含有-NH-部分，則彼氮可視情況經選自ru之基團取代； m為0或1 ; P為0、1 ' 2或 3 ; B環為C3_M碳環基或雜環基；其中若該雜環基含有_nh_ 部分’則彼氮可視情況經選自R15之基團取代；且其中若該雜環基含有=N-或-S·部分，則彼氮可視情況經一個側氧基取代且彼硫可視情況經一或兩個側氧基取代； R7、R8、R1G、R12、及為碳上之取代基，其每次出現時係獨立地選自齒基、硝基、氰基、羥基、胺基、叛 150376.doc -10- 201111380 基、胺曱醯基、巯基、胺磺醯基、Cl_6烷基、c2.6烯基、 C2-6炔基、CN6烧氧基、Cu烷醯基、cN6烷醯氧基、λγ-Κμ 烧基）胺基、W-Nw烷基）2胺基、c〗_6烷醯胺基、iv^Cw 烧基）胺甲醢基、TV,’（C!—6烧基）2胺甲醯基、Cl_6烷基 S(〇)a-(其中a為0、1或2)、Cw烷氧羰基、Ci 6烷氧羰基胺基、iv-(cN6烷基）胺磺醯基u(cN6烷基）2胺磺醯基、匸16 烷基磺醯胺基、CM碳環基-L-或雜環基-L-;其中R7、r8、 R1G、R12、R14及R16可彼此獨立地視情況在一或多個碳上經一或多個R19取代；且其中若該雜環基含有_NH_部分，則彼氮可視情況經選自R20之基團取代；且其中若該雜環基含有或-S-部分，則彼氮可視情況經一個側氧基取代且彼硫可視情況經一或兩個側氧基取代； R9、R11、R13、R15及R2〇每次出現時係獨立地選自a〜烷基、C3·6環烷基、Cw烷醯基、Cw烷基磺醯基、Cw烷氧羰基、胺曱醯基、"-(CM烷基）胺曱醯基、^-(C!-6烷基） • 胺甲醯基、苯甲基、苯甲氧羰基、咪唑基羰基、胺基、苯甲醯基及苯磺醯基；其中R9、Rll、Rl3、RlS及R2〇可彼此獨立地視情況在碳上經一或多個R23取代； R19及R23每次出現時係獨立地選自_基、硝基、氰基、經基、三氟甲氧基、三氟曱基、胺基、羧基、胺曱醯基、酼基、胺磺醯基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、2_甲氧基乙氧基、嗎啉基、哌嗪基、乙醯基、乙醯氧基、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、沁甲基_^^^乙基胺基、N-(2-(N-嗎啉基）乙基胺基、環己基胺基、環戊 I50376.doc 201111380 基胺基、環己基、乙醢胺基、2-甲氧基乙基胺基、四氫娘喃-4-基胺基、曱基胺甲醯基、乙基胺曱醯基、W-二曱基胺曱醯基、二乙基胺曱醯基、唇甲基-JV-乙基胺甲醯基、苯曱氧基、9丑-苐-9-基甲氧羰基胺基、第三丁氧羰基胺基、曱硫基、乙硫基、甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、曱磺醯基、乙基磺醯基、曱氧羰基、乙氧羰基、•-甲基胺項醯基、iV-乙基胺續醯基、二曱基胺續醯基、 /V，7V-二乙基胺續醯基或Λ/"-曱基-ΑΓ-乙基胺續醯基；且 L為直接鍵、-0-、-C(〇)-、-C(0)NR25-、-NR25C(C〇- 或-CH2-;且 R25為烷基。因此，本發明提供某些其他新穎化合物，其有利於抑制 DNA旋轉酶及/或拓撲異構酶IV且被視為對革蘭氏陽性病原體與某些革蘭氏陰性病原體均有效。在一實施例中，根據本發明，提供一種式化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1係選自Ci_6烷基、c2.6烯基、C2 6炔基或烷基；其中R1可視情況在碳上經一或多個R7取代； 150376.doc -12- 201111380 r2係選自氬或c,—6烷基；其中該Cl·6烷基可視情況經一或夕個獨立地選自齒基、氰基、羥基、硝基及胺基之基團取代；或R1與R2連同其所連接之氮一起形成雜環基丨其中該雜環基可視情況在一或多個碳原子上經一或多個R8取代；且其令若該雜環基含有=N-或-S_部分，則彼氮可視情況經一個側氧基取代且彼硫可視情況經一或兩個側氧基取代；且 φ 其中右該雜環基含有-NH_部分，則彼氮可視情況經選自R9 之基團取代； R每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：函基、硝基、氰基、經基、胺基、魏基、Cl虞基、〜稀基、C2 6 炔基Ci·6烷氧基、烷基）胺基、愚烷基）2胺基及C!·6烷基硫基；其中R4每次出現時係獨立地視情況在一或多個碳原子上經一或多個Rl 2取代； R為含氮雜環基，其中該氮經磷酸二氫甲酯基取代；其 • 中該雜環基可視情況在一或多個碳原子上經=〇、=S或一或多個R14取代；且其中若該雜環基含有=N_或_s_部分，則彼氮可視情況經一個側氧基取代且彼硫可視情況經一或兩個側氧基取代； R6每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：齒基、硝基、氰基、羥基、胺基、巯基、胺磺醯基、=〇、=s、C16 烧基、c2-6稀基、C2 6炔基、Ci 6院氧基、Me〗6烧基）胺基m6烧基）2胺基、Ci 6院基s(〇M其中&為〇、碱 2)、w(c】_6烧基）胺續醯基、wu基）2胺石黃酿基、c】_6 150376.doc -13- 201111380 烧基績醯胺基、^^基甲脉基、甲脉基、c3.14碳環基_L. 及雜環基-L·;其中R6每次出現時係獨立多個碳原子上經一或多個〜且其t若二兄= N-或-S_部&，則彼氮引見情況經一個側氧基取代且彼硫可視情況經-或兩個側氧基取代；且其巾若該雜環基含有-NH-部分，則彼氮可視情況經選自Rn之基團取代； m為0或1 ;

R R1

R • R12、R14及R16為碳上之取代基，其每次出現時係獨立地選自齒基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧基、胺曱醯基、疏基、胺石黃醯基、Ci6院基、c2‘基、 C2_-6炔基Ci.6烷氧基、cN6烷醯基、C：16烷醯氧基、…(匸1 6烧基）胺基、A^_(Cl·6烧基）2胺基、C丨成醯胺基、沁（d 烷基）胺甲醯基' W_(Cl_0烷基h胺曱醯基、c丨·6烷基6 S(0)a-(其中a為。、i或2)、Ci 6院氧幾基、。6燒氧二：基、沁(c丨·6烷基）胺磺醯基、#，唇(Ci_6烷基h胺磺醯基、匸丨6 烷基磺醯胺基、c：3·6碳環基_L_或雜環基死_ ;其中ν' Μ、6 R、R、R14及R16可彼此獨立地視情況在一或多個碳上經一或多個代；且其中若該雜環基含有_題·部分，則彼氮可視情況經選自V。之基團取代；且其中若該雜環基含有=Ν·或冬部分，則彼氮可視情況經—個側氧基取代且彼硫可視情況經一或兩個側氧基取代； R9、R13及Ρ每次出現時係獨立地選自Ci 6燒基、c3 6環烷基、C,·6烷酿基、Cl_6烷基磺酿基、Ci_6烷氧羰基、胺甲酿基、烧基）胺甲酿基m院基）胺甲酿基、 150376.doc 14 201111380 苯甲基、苯曱氧羰基、咪唑基羰基、胺基、笨曱醯基及笨磺醯基；其中R9、可彼此獨立地視情況在碳上經一或多個R23取代； R19及R23每次出現時係獨立地選自鹵基、硝基、氰基、羥基、二氟曱氧基、三氟甲基、胺基、羧基、胺曱醯基' 酼基、胺磺酿基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、2_甲氧基乙氧基、嗎啉基、派嗪基、乙醯基、乙醯氧基、曱基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、沁甲基•乙基胺基、N-(2_(N-嗎啉基）乙基）_胺基、環己基胺基、環戊基胺基、環己基、乙醯胺基、2-甲氧基乙基胺基、四氫哌喃-4-基胺基、7V-甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基、甲基乙基胺曱酿基、苯甲氧基、9//-第-9-基甲氧羰基胺基、第三丁氧戴基胺基、曱硫基、乙硫基、曱基亞石黃酿基、乙基亞續醯基、曱石黃醯基、乙基續醯基、曱氧幾基、乙氧幾基、八_甲基胺續酿基、Λ/·乙基胺續酿基、二甲基胺續醯基、二乙基胺磺醯基或曱基乙基胺磺醯基；且 L 為直接鍵、-Ο-、-C(O)-、-C(〇)NR25-、-NR25C(0)-或-CH2-;且 R25為11或(：1.6烷基。在式（I)之一特定實施例中’本發明提供一種下式所表示之化合物： 150376.doc 15 201111380

或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R6為氫或曱氧基；且為—氟曱基或j衣丙基。在特定實施例中且如本文針對所有其他式（!)化合物所述，本發明提供此式所表示之化合物的醫藥組合物、該等化合物之使用方法及該等化合物之製備方法。在另-實施例中’本發明提供醫藥組合物，其包含式⑴ 所表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。血法醫類在另-實施例中，本發明提供—種抑制有治療需要之溫動物之細菌DNA旋轉酶及/或細菌拓撲異構酶以的方 ’其包含投與該動物有效量之式⑴所表示之化合物或1 樂學上可接受之鹽。在-特定實施例中，溫灰動物為1 悝對有治療需要之動物產生抗細菌作用之方法，其包含投與該動物有效式（Ϊ)所表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在>一 150376.doc •16- 201111380 實施例中，溫血動物為人類。在另-實施例中’本發明提供一種治療有需要…動物之細菌感染的方法，其包含投與該動物有效量之式⑴所表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在—特定實施例中，溫血動物為人類。在一實施例中，細菌感染係選自由以下組成之群：社區型感染肺炎、醫院型感染肺炎、皮膚與皮膚結構感染、慢性支氣管炎急性加重、急性寶炎、，条 Φ 性中耳炎、導管相關敗血症、發熱性嗜中性球減少症、骨髓炎、心内膜炎、泌尿道感染及由抗藥性細菌引起之感染，該等抗藥性細菌為諸如青黴素抗性肺炎鏈球菌、二甲氧苯青黴素抗性金黃色葡萄球菌、二曱氧笨青黴素抗性表皮葡萄球菌（methiCillin-resistant Staphyl〇c〇ccus ⑷ 及萬古黴素抗性腸球菌。在一特定實施例中，溫血動物為人類。在另一實施例中，本發明提供式（1)所表示之化合物或其 • 醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以對溫血動物產生抗細菌作用之藥物。在一特定實施例中，溫血動物為人類。在另—實施例中，本發明提供式（I)所表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以抑制溫血動物之細菌DNA旋轉酶及/或拓撲異構酶IV之藥物。在— 特定實施例中，溫血動物為人類。在另—實施例中，本發明提供式（1)所表示之化合物或其馐藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療溫血 150376.doc •17- 201111380 、自感木之藥物。在-實施例中’細菌感染係選自由乂下、，且成之群：社區型感染肺炎、醫院型感染肺炎、皮膚與皮膚結構感染、慢性支氣管炎急性加重、急性竇炎、 =中耳炎、導管相關敗血症、發熱性嗜"生球減少症、、人内膜炎、泌尿道感染、青黴素抗性肺炎鏈球菌曱氧笨月黴素抗性金黃色葡萄球菌感染、二甲氧奸月，鷇素抗!·生表皮葡萄球菌感染及萬古黴素抗性腸球菌感染。在-特定實施财，溫血動物為人類。在另實施例中’本發明提供一種式⑺所表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於對溫血動物產生抗細菌作用。 DNA^轉酶及/或抬撲異構酶在另+實轭例中’ *發明提供一種式⑴所表示之化合物或”醬藥子上可接爻之鹽，其係用於抑制溫血動物之細菌在另f施例中，本發明提供一種式⑴所表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療溫血動物之細菌感染。在另實施例中，本發明提供一種式⑴所表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療社區型感染肺炎、醫院型感染肺炎、皮膚與皮膚結構感染、慢性支氣管炎急性加重、急性竇炎、急性中耳炎、導管相關敗血症、發熱性嗜中性球減少症、骨髓炎、心内膜炎、泌尿道感染、青黴素抗性肺炎鏈球菌感染、二甲氧苯青黴素抗性金黃色葡萄球菌感染'二甲氧苯青黴素抗性表皮葡萄球菌感 150376.doc •18· 201111380 染及萬古黴素抗性腸球菌感染。【實施方式】在本說明書中，術語烷基包括直鏈與分支鏈飽和烴基。舉例而§，「Ci·6烷基」係指具有i至6個碳原子之烷基，且包括例如甲基、乙基、丙基、異丙基及第三丁基。然而，除非另外指示（例如異丙基），否則提及個別烷基（諸如丙基）僅特指直鏈型式。類似慣例適用於其他通用術語。 • 本文中所用之術語「Cl-6鹵烷基」係指具有1至6個碳原子且該等碳原子中之一或多者經_基取代之烷基。代表性鹵院基包括-cf3、-CHF2、_cci3、_eH2(：H2Bf、其類似基團。本文中所用之術語「_基」係指氟、氣、溴及碘。「雜環基」為含有4-U個原子且其中至少一個原子係選自氮、硫或氧之鮮、部分飽和或不飽和單環或雙環，除非另外指定，否則其可以碳或氮鍵聯，其中_cfv基團可 # ㈣況經-C⑼-置換，且環硫原子可視情況經氧化以形成 S-氧化物。在本發明之—實施财，「雜環基」為含有5 或6個原子且其中至少一個原子係選自氮、硫或氧之飽和、部分飽和或不飽和單環，除非另外指可以碳或氮鍵聯’ _CH2_基團可視情況經術置換，且環子可視情況經氧化以形成S_氧化物。在本發明

中，「雜環基」為含有5或6個原子且A 费〆 /、甲至J —個原子係選自氮、硫或氧之碳鍵聯不飽和單環。術語「雜環美實例及適合涵義為嗎琳基"底咬基，定基”底：：二 150376.doc •19· 201111380 咯基、吡唑基、異噻唑基'吲哚基、喹啉基、噻吩基、 1，3 -本并一氧雜環戊烯基、苯并^塞嗤基、^塞二β坐基、惡二。坐基、哌嗪基、噻唑啶基、吡咯啶基、Ν_硫代嗎啉基、吡嘻琳基、高娘嗪基、3,5·二氧雜哌啶基、四氫哌喃基、咪 °坐基、4,5-—氫惡嗤基、嘴D定基、β比唤基、噠嘻基、異鳴唑基、噻唑基、四唑基、三唑基、W•曱基吡咯基、 4-吡啶酮基、喹啉_4(1孖)·酮基、咄啶_2(17/)_酮基、咪唑并 [l，2-a]吡啶基、i_異喹諾酮基、2_吡咯啶酮基、4_噻唑啶鋼基、啥。若琳基、5,6-二氫[1，3]噻唑并[4,5-闳噠嗪基、吡啶氧化物基及喹啉-沁氧化物基。「氮鍵聯雜環基」之適合實例為N-嗎啉基、哌嗪_丨_基、哌啶_丨_基及咪唑- 基。術語「雜環基」涵蓋術語「雜芳基」。「雜芳基」為芳族單環、雙環或三環雜環。「碳環基」為含有3_14個原子之飽和、部分飽和或不飽和單環、雙環或三環碳環；其中-CH2-基團可視情況經七⑼_ 置換。在一實施例中，「碳環基」為含有5或6個原子之單環或含有9或10個原子之雙環。碳環基之實例包括環丙基、環丁基、1’氧基環戊基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己稀基、苯基、萘基、萘滿基、節滿基或側氧基 P滿基術D。杈％基涵蓋環烷基與芳基。術語環炫基完全飽和之碳環基，例如環丙基、環丁基、環戊基基°術語「芳基」係指完全不飽和且為芳族之碳環基。 c6-,4芳基為含有6_14個原子之芳族單環、雙環或三環碳裱，例如苯基或萘次甲基。 150376.doc 201111380 鱗酸二氫曱醋基」為具有以下結構之基團 ίί 以Ρώ0Η 磷酸二氫曱酯基例如在溶液中時可視溶液ρ Η值而失去一個或兩個質子以形成以下結構，該等結構納入磷酸二氫曱酯基之定義中：

本文中所用之「Cm烧氧基」係指Ci 6炫基經由氧原子連接於另-部分之基團。「〜6烷氧基」之實例為甲氧基、乙氧基及丙氧基。本文中所用之「尽(Cl_6烷基）胺基」係指Cw烷基經由—NH-連接於另一部分之基團。「沁⑴“烷基)胺基」之實例為曱基胺基及乙基胺基。

本文中所用之况#-(匚1·6烷基）2胺基」係指兩個獨立選擇之Cw烷基經由氮原子連接於另—部分之基團。「w_ (C〗·6烷基）2胺基」之實例為MAT-二曱基胺基、二乙基胺基及，乙基曱基胺基。本文中所用之「Cw烷醯氧基」係指具有式_〇c(〇)R2 基團，其中RgC].6烷基。「Cl·6烷醯氧基」之一實例為乙酿氧基。本文中所用之「Cu烷氧羰基」係指具有式_c(〇)〇R2 基團，其中厌為Cm烷基。「C!.6烷氧羰基」之實例為曱氧 150376.doc •21 · 201111380 羰基、乙氧羰基、正丁氧羰基及第三丁氧羰基。本文中所用之「Cl·6烧氧幾基胺基」係指具有式视c(〇)〇r 之基團’其中R為Cw院基。「CV6燒氧絲胺基」之實例為曱氧幾基胺基、乙氧幾基胺基.、正丁氧鼓基胺基及第三丁氧羰基胺基。本文中所用之「C〗_6烷醯胺基」係指具有式-nhc(〇)R2 基團’其中R為烧基。「Cl_6烧酿胺基」之實例為甲酿胺基、乙醯胺基及丙醯胺基。本文中所用之「Cw烷醯基」係指具有式_c(〇)R之基團，其中R為C,·6烷基。「Cl·6烷醯基」之實例為丙醯基及乙醯基。本文中所用之「iV^C!·6烷基）胺磺醯基」係指具有式 •S(0)2NHR之基團’其中11為〇：丨_6烧基。「沁(C〗·6烷基）胺石黃醯基」之實例為#-(曱基）胺磺醯基及ΛΓ-(乙基）胺磺醯基。本文中所用之「MAKC!·6烷基h胺磺醯基」係指具有式 -s(o)2NR2之基團’其中r每次出現時獨立地為6烧基。「愚iV-(C〗·6烷基h胺磺醯基」之實例為#，#_(二曱基）胺石黃醯基及#-(曱基）-#-(乙基）胺磺醯基。本文中所用之「7V-(Ci.6烧基）胺甲醯基」係指具有式_c(〇)nhr 之基團’其中烧基。「A/^Ci·6烧基）胺甲醯基」之實例為曱基胺基羰基及乙基胺基羰基。本文中所用之「_/\/'，7^-((1!1_6烧基）2胺曱醢基」係指具有式 -C(0)NR2之基團，其中R每次出現時獨立地為ci 6烧基。「W-(C〗_6烷基h胺甲醯基」之實例為二曱基胺基徵基及 150376.doc •22· 201111380 曱基乙基胺基羰基。

本文中所用之「C!·6烷基磺醯胺基」係指具有式_s(〇)2nHR 之基團，其中R為C丨4烷基。「Cl ^烷基磺醯胺基」之實例為曱基磺醯胺基、異丙基磺醯胺基及第三丁基磺醯胺基。本文中所用之「C】·6烧基績臨基」係指具有式_8(〇)2尺之基團，其中11為C〗·6烷基。烷基磺醯基」之實例為曱基磺醯基、異丙基磺醯基及第三丁基磺醯基。

「c,.6烷基s(0)a(其中3為〇、uil2)」之實例為甲硫基' 乙硫基、曱基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、曱磺醯基及乙基確醢基。「C,·6烷醯氧基」之一實例為乙醯氧基。「ci 6烷氧羰基」之實例為甲氧幾基、乙氧幾基、正丁氧幾基及第三丁氧幾基。「CJ氧幾基胺基」《實例為甲氧幾基胺基、乙氧幾基胺基、正T氧縣胺基及第三丁論基胺基。「Cl-6烧氧基」之實例為甲氧基、乙氧基及丙氧基。「Ci6 烷醢胺基」之實例為曱醯胺基、乙醯胺基及丙醯胺基。「c】.6烧基S⑼a(其中3為0、u2)」之實例為甲硫基、乙硫基、甲基亞續酿基、乙美凸於乙基亞碩醯基、曱磺醯基及乙基磺醯基。「C】_6烷醯基」之實例為丙醯基及乙醯基。「㈣6 烧基）胺基」之實例為甲基胺基及乙基胺基。m 烧基）2胺基」之實例為-甲其勹一甲基胺基、二（沁乙基）胺基及 iV-乙基-A/"-甲基胺基。「ρ 、说| C2-4烯基」之貫例為乙烯基、烯丙基及1-丙烯基。「C，吐且 > — 4炔基」之貫例為乙炔基、1-丙炔基及2-丙快基。「#-((^ 炫其、险Jit # y· 6烷基醯基」之實例為ΛΓ-(曱基） 150376.doc •23- 201111380 胺磺醯基及iv-(乙基）胺磺醯基。「愚#_(〇16烷基）2胺磺醯基」之實例為#，A^-(二曱基）胺磺醯基及(甲基）-iV-(乙基）胺磺醯基。「#-((:,-6烷基）胺曱醯基」之實例為曱基胺基幾基及乙基胺基羰基。「MiVKCw烷基）2胺曱醯基」之實例為二曱基胺基羰基及甲基乙基胺基羰基。「烷氧基）胺甲醯基」之實例為甲氧基胺基羰基及異丙氧基胺基幾基。「AKCu烧基烷氧基）胺甲醯基」之實例為 iV-曱基-iV-曱氧基胺基羰基及曱基乙氧基胺基羰基。「C%6環烧基」之實例為環丙基、環丁基、環丙基及環己基。「Cl·6院基確醯胺基」之實例為甲基續醯胺基、異丙基磺醯胺基及第三丁基磺醯胺基。rCi6烷基磺醯胺基羰基」之實例為甲基磺醯胺基羰基、異丙基磺醯胺基羰基及第二丁基磺醯胺基羰基。r CM烷基磺醯基」之實例為甲基磺醯基、異丙基磺醯基及第三丁基磺醯基。式（I)化合物可形成穩定酸鹽或鹼鹽，且在該等狀況下，可能適於以鹽形式投與化合物，且可由諸如下文所述之習知方法製備醫藥學上可接受之鹽。適合之醫藥學上可接受之鹽包括酸加成鹽，諸如甲烷磺酸鹽、曱苯續酸鹽、α_甘油碟酸鹽、反丁嫦二酸鹽、鹽酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽及（非較佳）氫溴酸鹽。與磷酸及硫酸形成之鹽亦適合。在另一態樣中，適合之鹽為鹼鹽，諸如鹼金屬鹽，例如鈉鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽；有機胺鹽，例如三乙胺、嗎啉、…甲基底定#乙基0底°定、普魯卡因（procaine)、二苯曱胺、 150376-doc •24- 201111380 二苯曱基乙胺、參（2-羥乙基）胺、TV-甲基d-葡糖胺及胺基酸（諸如離胺酸）之鹽。視帶電官能基之數目及陽離子或陰離子之價數而定’可存在一種以上陽離子或陰離子。較佳醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽。然而’為有助於在製備期間促進分離鹽，以在所選溶劑中溶解度較小之鹽較佳，無論醫藥學上可接受與否。在本發明中，應瞭解，式（I)化合物或其鹽可展現互變異

構現象，a本說明書中之化學式圖式僅可表示可能互變異構形式之一。應瞭解，本發明涵蓋抑制DNA旋轉酶及/或拓撲異構酶IV之任何互變異構形式且不僅限於化學式圖式中所用之任-互變異構形I本說明書中之化學式圖式僅可表示可能互變異構形式之―，且應瞭解，本說明書涵蓋 =繪之化合物的所有可能互變㈣形式，而非僅僅彼等可月b已於本文中以圖解 _ 合物名稱。彳式展R形式。此同樣適用於化取代之碳及/或硫原子因s勿含有經不則式存在，且可呈光學活性及:光學活性及外消❹ 可展現多形現象。轉旋形式分離。有些化合彩活性、多形性或立體涵蓋任何㈣旋、光學用於抑制及^^^合物’該形式具有適技術中熟知如何製備學、、酶〜之特性’在此項解析外消旋形式（例如藉由再結晶技術掌性合成、藉由酶C光::性起始物質合成、藉由對 g生物轉化或藉由使用對掌 I50376.doc -25- 201111380 性固定相進行層析分離）及如何藉由下文所述之標準㈣來測定抑制DNA旋轉酶及/或拓撲異構酶ιν之功效。為清楚起見，本發明之化合物包括存在於本文所揭^ 式⑴及任何實例或實施例中之原子的所有同位素。舉：而 3言’ Η(或氫)表示氫之任何同位素形式，包括】η、如)及 3H(T); C表示碳之任何同位素形式，包括％、％及丨4。· 〇表示氧之任何同位素形式，包括〗6〇、，沁及^❾.N表: 氮之任何同位素形式，包括uN、"N及、;p表示鱗：：何同位素形式’包括31P及& J表示硫之任何同位素形式1:包括32sn F表示氟之任何同位素形式，包括、及F，C1表示氯之任何同位素形式，包括％、 3 6 1 . n 4+ j； ^ ，及”類似情況。在較佳實施例中，式（I)所表示之化合物包含呈天然存在之豐度的原子異構體。然而，在某些 2下’需要用通常以較小豐度存在之特定同位素增濃一或户種原子。舉例而言，IH通常以大於99 98%之豐在2’然3而’本發明之化合物可在一或多個存在H之位置上以Η或Η増濃。在式⑴化合物之特定實施例中，位素增濃時，可使用符號「D」來表示氛增濃度。 4:!二例中’當本發明之化合物以放射性同位素(例如定。應Γ濃時，其可適用於藥物及/或基質組織分佈檢酶^所Γ ’本發明涵蓋抑制DNA旋轉酶及/或拓撲異構之所有該等同位素形式。非、!:瞭解，某些式⑴化合物及其鹽可以溶劑化形式以及 /合1化形式存在，諸如水合形式。應瞭解，本發明涵蓋 150376.doc -26· 201111380 抑制DNA旋轉酶及/或拓撲異構酶IV之所有該等溶劑化形式0

本發明之另一實施例提供一種選自由實例中所述之任意一或多種化合物或其鹽（例如醫藥學上可接受之鹽）組成之群的化合物，其限制條件為至少一種化合物係選自實例 289-292。此外’若該化合物以鹽形式表#，則本發明欲包括此等特定化合物之游離鹼、游離酸或替代性鹽。其他實施例包含含有上述化合物(包括上述游離鹼、游離酸或替代性鹽）之組合物及藥物，以及製備及使用該等化合物、組合物及藥物之方法。此外，應注意，此等化合物及其鹽中之每一者亦欲作為獨立實⑽列，且京尤此而言，實例中所列之各物質及其鹽應視為個別實施例。此外’應瞭解’本發明欲包括本文所述之任何新穎化合物或醫藥組合物，包括描述為中間物之任何化合物。以下為本說明書中所提及4某些取代基及基團之特定且適合之涵義。適當時，此等涵義可結合上文或下文所揭示之定義及實施例中之任-者—起使用。為避免疑義，各所述物質代表本發明之一特定且獨立之態樣。在一實施例中，本發明提供式⑴所表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R丨為Ci6烷基。在另-實施例中，本發明提供式⑴所表示之化合物或复醫藥學上可接受之鹽，其中R1為乙基。八在另一實施例中，本發明提供式⑴所表示之化合物或1 醫藥學上可接受之鹽’其中R2為氫β 八 150376.doc -27- 201111380 醫樂學上可接受之鹽，其中物次其在另—實施例中，本發明提供式⑴所表示之化合物或1 醫藥學上可接受之鹽，其中R1❶係選自由甲基、…，、 :基、三氟甲基及㈣基組成之群，例如環丙基及三^甲在另-實施例中，本發明提供式⑴所表示之化合物或发醫樂學上可接受之鹽，#中R5為含氮五員芳族雜環基，盆中該氮經伽二氫甲s旨基取代。在某些實施例中，本發明提供式（I)所表示之化合物或其醫藥學上可接受之越，t R丨4係選自由cv4烧基或經基組成之群。在特定實：例；，本發明提供式（I)所表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中1115為(：1_4烷基。在特定實施例中，本發明提供式 (I)所表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為含氮雜環基，其中該氮經磷酸二氫甲酯基取代，且其中該雜環基係選自由以下組成之群·· i，3,4_噁二唑基、噻二唑基、lii-四唑基、1，2,4-噁二唑基、1//_吡唑基、3丑_ 1，2,3,5-噁噻二唑基、1//_咪唑基、嗎啉基、4,5_二氫-噁啤基及1//-1，2,4-三唑基，其中該^夂噁二唑基' 134噻二唾基、1//-四唑基、1,2,4-噁二唑基、1//·吡唑基、3付 1，2,3,5-噁噻二唑基、1//-咪唑基、嗎啉基、4,5-二氫-觉嗅基及1/M，2,4-三唑基可視情況在一或多個碳原子上經—或多個R14取代；且其中1，3,4-噁二唑基、1，3,4-噻二唑基、 lif-四唑基、1,2,4-噁二唑基、1//·吡唑基、3//-1，2,3,5-嚼 150376.doc -28- 201111380 噻一唑基、1//-咪唑基、4,5-二氫-噁唑基及丨开·^,4-三唑基之=N-部分可視情況經一個側氧基取代，且噻二唑基或3/ί-1，2,3,5-噁噻二唑基之_S_部分可視情況經一或兩個側氧基取代；且其中Ι/f-四唑基、吡唑基、3^^,2,3,5-噁噻二唑基、1//_咪唑基、嗎啉基或三唑基之_ NH-部分可視情況經選自Ri5之基團取代。在一特定實施例

中，雜環基為5-側氧基_4,5-二氫_1，3,4_噁二唑_2•基，例如，其中R5為：

在另一實施例中，本發明提供式（1)所表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽’ 6院氧基（例如甲氧基）。本發明之特疋化合物為選自實例289_292之式⑴化合物及其邊藥學上可接受之鹽，其中每一者提供本發明之另— 獨立態樣。在其他態樣中，I發明φ包含實例之任意兩種或兩種以上化合物，其限制條件為至少一種化合物係選自實例 289-292。在另一實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，及式（I)所表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 ” 在另心樣中，本發明提供一種製備式（I)化合物或其醫藥冬上可接又之鹽的方法，其可使用與用於PCT申請案第 I50376.doc -29- 201111380 PCT/GB2009/050187號中所述且在本文中一般描述為式 (IA)之化合物相同之合成流程來製備。因此，流程^幻源自PCT/GB2009/050187(且用於製備實例bug)，其中除非另外指定’否則下文流程中所述之可變基團如上文所述之式（IA)中所定義》然而，熟習此項技術者應瞭解，基於本發明且如本發明實例部分（例如實例289-292)中所例示，該等合成流程均適用於如本文所述之式（I)化合物’亦即，例外為可變取代基 (例如p、m、環B、X、R3、R5及R6)將如式⑴中明確或含蓄地定義。舉例而言，環B將為吡啶基部分，R3將為噻唑基，X將為-CH-，且p為1。因此，一般而言，本發明之化合物可藉由使晒酸酯衍生物⑴或（W)與鹵基衍生物（ii)或（in)進行鈀催化之鈴木偶合反應（Suzuki coupling reaction)來製備，如流程][及π中所示。通常’加熱偶合反應物且在諸如Cs2C〇3之鹼存在下進行反應。

流程I

X1為鹵基。

pd(PPh3)4 ^c〇7~

R21及R22各獨立地為烷基，或R21與R22連同_〇B〇一起可形成環狀蝴酸醋基’諸如4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧蝴味_2_基。 150376.doc -30- 201111380

流程II

X1為齒基。 R21及R22各獨立地為烷基’或R21與R22連同-0-B-0-—起可形成環狀蝴酸酯基，諸如4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼咮_2-基。

可藉由在二氯化1，1'-雙（二苯基膦基）二茂鐵-鈀存在下，於有機溶劑中加熱_基衍生物與二硼化合物（諸如 4,4,4,4,5,5,5，，5'-八曱基-2,2'-二（1，3,2-二氣棚味））來製備酉明酸酯衍生物。可在鈐木偶合反應（如流程I及II中所示）之前或之後，自異氰酸酯衍生物及胺衍生物製備本發明化合物之脲部分。右鈐木偶合反應在脲形成之前進行，則以胺保護基保護胺。當形絲魅物時，通f將異氰酸目旨衍生物（Vi)與胺衍生物（v)於有機溶劑巾組合並加熱，如流程III中所示。溶劑可為水性溶劑、有機溶劑水之混合物。或水性可混溶有機溶劑與

流程III

150376.doc 201111380 當R為芳基或雜芳基（例如如式（ϊ)中）時可如流程以中所示使用⑫木偶纟反應使其連接於吡啶基或嘧啶基中心環。儘管流程IV展示在連接環Β之偶合反應之前進行偶合反應’但該等反應可按替代性次序進行1在連接p Β之偶合反應之前連接R3基團時，中心環可藉由與卜^ 咯啶-2,5-二酮-起加熱而漠化以形成用於流程^中所示之鈐木偶合反應的基質。

流程IV R21

Ο B

(viii)

i，N^Br Ο R3

X3為鹵基。示一般而言，當R5為雜芳基時，其可藉由類似於針對汉3 之鈐木偶合反應來添加。同樣地，R5可在環B偶合於 150376.doc •32· 201111380 啶基或嘧啶基中心環之前或之後偶合於環B。或者，當R3或R5為雜環基時’其可在環B偶合比啶基或嘧啶基中心環之前或之後由酯衍生物製備。舉例而言，當R3為噻唑基時，可藉由用氨之醇溶液處理酯衍生物（xiii) 而使之轉化為醯胺（xiv)。接著可藉由用勞氏試劑 (LaWessons reagent)處理醯胺衍生物（xW)而使該醯胺轉化為硫代醯胺（xv)。接著將硫代醯胺（χν)與α_齒基_酮或α_鹵基-醛（xvi)—起加熱，繼而用諸如三氟乙酸之酸處理以形成噻唑（xvii)(參見流程V)。儘管在流程V中噻唑環在連接環B之鈐木偶合反應之前製備，但其亦可在偶合反應之後由酯衍生物製備。當R5為噻唑基時，其可以類似方式在偶合環B之前或之後製備。

流程V

X2為鹵基》 R為烧基β R23為氫或視情況經取代之烧基 150376.doc 33· 201111380 當R3或R5為四唑基時’其可如流程νι^針對R5四唑基所示藉由在溶劑中加熱氰基衍生物與疊氮化鈉及氣化銨來製備。當R3為四唑基時，其可以類似於流程VI中所示之方式製備。另外，R3或R5四唑基可藉由流程¥1中所示之反應在環B偶合於σ比咬基或嘴咬基中心環之前或之後製備。

流程VI

當R或R為1，3,4-噁二唑基時，其可自酯衍生物（χχ)藉由用鹼處理該酯以形成羧酸（xxi)來製備。接著在醯胺偶合試劑HATU存在下使羧酸（xxi)偶合於醯肼衍生物（χχΠ)以形成二醢肼衍生物（xxiii) ^如流程VII中所示，接著在過量非質子性鹼存在下，於非質子性有機溶劑中用三苯基膦處理二醯肼（xxiii)以形成R5基團為1，3,4_噁二唑基之本發明化合物 (xxiv)。當R3為1，3,4-噁二唑基時，其可以類似於流程vu 中所示之方式製備。另外，R3或R5 ^‘噁二唑基可藉由流程VII中所示之反應在環B偶合於吡啶基或嘧啶基中心環之前或之後製備。 150376.doc -34- 201111380

流程VII

當R或R5為134 口卖_ A# ± ，，4-塞一°坐基時，其可自二醯肼衍生物 _ (XX111)衣備（關於二醢肼衍生物之製備，參見流程VII)。如流程Vm中所示，在有機溶劑中將二醯肼衍生物（xxiii)與五硫化铋及，、曱基二矽氧烷一起加熱以形成以5為i，3,4•噻一唑基之本發明化合物（χχν)。當尺3為丨，3,4_噻二唑基時，其可以類似於流程VIII中所示之方式製備。另外，R3或R5 1，3,4-嘆二唾基可藉由流程vili中所示之反應在環b偶合於吡啶基或嘧啶基中心環之前或之後製備。 150376.doc •35· 201111380

流程VIII

R23 側當R或R為5-側氧基_4,5_二氫-1，3,4-σ惡二唾_2_基時，其可自羧酸（xxi)或酯（χ)製備（關於羧酸衍生物之製備，來見流程VII)。在醇中將羧酸（xxi)或酯（χ)衍生物與水合肼一起加熱以形成醯肼衍生物（xxvi)。如流程IX中所示，接著在非質子性驗存在下’於非質子性溶劑中使醯肼衍生物 (XXVi)與羰基二咪唑（XXVii)反應以形成R5為5_側氧基5 氫-1，3，4-嗯二峻-2-基之本發明化合物（xxviii)。當r3為5 氧基-4,5-二氫-1，3,4-嚼二唾-2-基時，其可以類似於流程 IX中所示之方式製備。另外’ R3或R5 5_側氧基_4 好 1，3,4-嗯二唾-2-基可藉由流程IX中所示之反應在環b偶合於°比咬基或嘧啶基中心環之前或之後製備。

流程IX

150376.doc -36- 201111380 當 R3 或 R5 為 1 2 4 - , ^ ，，二唑基夺，/、可自醯胺衍生物（叉幻幻藉由將其於1_(Ν具二子基胺基)-U-二甲氧基-乙烷㈣中加熱以形成㈣)來製備。如流程χ中所示，接著在乙酸中將 (XXX丨）與乙醯肼一起加熱以形成R5為丨，2,4_三唑基之本發明化合物（XXXii)。當R3為1，2,4-三唾基時，其可以類似於流程X中所示之方式製備。另外，r、r5丨，2,4_三。坐基可藉

由流程X中所示之反應在環B偶合於吼咬基或喊。定基中心環之前或之後製備。田或為1，2,4-噁二唑基時，其可如流程X中所示自 (xxx〇藉由在氫氧化鈉於含7G%乙酸之二α惡烧中之溶液中將（XXXI)與㉔胺鹽酸鹽_起加熱以形成尺5為惡二嗤基之本發月化合物（χχχ丨丨丨）來製備。當r3為1，2,4·。惡二唑基時$其可以類似於流程X中所示之方式製備。另外，R3或 R 1，2,4-噁二唑基可藉由流程χ中所示之反應在環B偶合於 °比咬基或♦唆基中心環之前或之後製備。

150376.doc -37- 201111380 流程x

當R3或R5為咪錢時’其可自氰基衍生物㈣)藉由在

至溫下於曱醇鈉之甲醇溶液中攪拌氰基衍生物㈣〇數

時來製備。如流程幻中所示，接著將u•二甲氧基_2_胺乙烧（xxxiv)添加至溶液中 γ且將其加熱以得到R5為咪唑基本發明化合物（XXXV)。當r3為土 ^ 田為味唑基時，其可以類似於程XI中所示之方式製備。另 VTA 力外R或尺咪唑基可藉由流: XI中所示之反應在環B偶合於。比吩其、比定基或嘧啶基中心環之: 或之後製備。 150376.doc -38. 201111380

流程XI

2)

NH2 /〇 (xxxiv)

1) NaOMe, MeOH

醫藥學上可接受之鹽的形成係在使用標準技術之一般有機化學工作者之技能範疇内。

應瞭解，本發明化合物中之各種環取代基令某些環取代基可在上文所提及之方法之前或之後隨即藉由標準芳族取代反應引入或藉由習知官能基修飾產生，且因此包括於本發明之方法態樣中。用於引入該等環取代基之試劑市售可得或由此項技術中已知之方法製成。

將取代基引入環中可使一種式（1)化合物轉化為另一種式 (I)化合物。該等反應及修飾包括例如藉助於芳族取代反應引入取代基、取代基還原、取代基烷基化、取代基氧化、取代基酯化、取代基醯胺化、形成雜芳環0用於該等程序之試劑及反應條件在化學技術中為熟知的。芳族取代反應之特定實例包括引入醇鹽，重氮化反應後引入硫醇基、醇基、鹵素基IS °修飾之實例包括使貌硫基氧化成院基亞確醯基或烷基磺醯基。熟練有機化學工作者將能夠使用並修改上述參考文獻及其中之隨附實例以及本文之實例中所含有及提及之資訊，以獲得必需起始物質及產物。若非市售可得，貝㈣於諸如 150376.doc -39· 201111380 上述程序之程序的必需起始物質可由選自以下之程序製成·標準有機化學技術、類似於合成結構上類似之已知化合物之技術，或類似於上述程序或實例中所述程序之技術。應注意’用於如上文所述之合成方法的許多起始物質市售可得及/或在科學文獻中廣泛報導，或可使用科學文獻中所報導之方法的修改自市售化合物製成。關於反應條件及試劑之通用導則，讀者請進一步參考Advanced 〇rganic

Chemistry，第 4版，jerry March，John Wiley & Sons 出版， 1992。亦應瞭解，在本文提及之一些反應中，可能必需/需要保護化合物中之任何敏感基團。熟習此項技術者已知必需或需要保護之情況，以及適於此類保護之方法。可根據標準規辄使用習知保護基（關於說明，參見T.w· Greene,

Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons，1991)。適於羥基之保護基的實例為例如醯基，例如烷醯基（諸如乙醯基）、芳醯基（例如苯曱醯基）；石夕烧基，諸如三曱基矽烷基；或芳基曱基，例如苯曱基。脫除上述保護基之條件必然將隨保S蒦基之選擇而變。因此，舉例而言，諸如院醯基或芳醯基之醯基可例如藉由用諸如鹼金屬氫氧化物 (例如虱氧化裡或氫氧化鈉）之適合驗水解來移除。或者，諸如二甲基矽烷基之矽烷基可例如由氟化物或由酸水溶液來移除；或諸如苯甲基之芳基甲基可例如藉由在諸如鈀/ 碳之催化劑存在下氫化來移除。 150376.doc -40- 201111380 適於胺基之保護基為例如醯其， ……μ 院酿基，諸如乙醯基，烷氧羰基’例如甲氧羰基、乙氧羰基或第山基：芳基曱氧羰基，例如苯Ψ ^ . 殃 τ軋知基，或芳醯基，例如笨甲醯基。脫除上⑽護基之條件必‘㈣料基之選擇而變。因此，舉例而言，諸如烧醯基或烧氡幾基或芳醯基之醯基可例如藉由用諸如驗金屬氫氧化物(例如氫氧化鋰或氫氧化納）之適合鹼水解來移除。或者，諸如第三丁氧: 基之酿基可例如藉由用如鹽酸、硫酸或鱗酸或三氣乙酸= 適合酸處理來移除，且諸如苯甲氧幾基之芳基甲氧隸可例如藉由經諸如把/碳之催化劑氫化或藉由用路易斯酸 (Lewis acid)(例如參（三氣乙酸）硼）處理來移除。適於—級胺基之替代性保護基為例如㈣基，其可藉由㈣基胺 (例如二甲基胺基丙胺或2_羥基乙胺)或用肼處理來移除。適於缓基之保護基為例如s旨化基團，例如甲基或乙基，其可例如藉由用諸如氫氧化納之驗水解來移除；或例如第二丁基，其可例如藉由用例如有機酸（諸如三氟乙酸）之酸處理來㈣；或例如苯甲基，其可例如藉由經諸如鈀/碳之催化劑氫化來移除；或例如烯丙基，其可例如藉由使用諸如乙酸鈀之鈀催化劑來移除。保護基可在合成中之任何適宜階段使用化學技術中熟知之習知技術來移除，或其可在稍後反應步驟或處理期間除。當需要本發明化合物之光學活性形式時，可藉由使用光學活性起始物質（例如藉由適合反應步驟之不對稱誘導而 I50376.doc •41- 201111380 形成）進行上述料之―，或藉由❹標準程序解析化合物或中間物之外消旋形式’或藉由層析分離非對映異構體 (若產生）來獲得。酶技術亦可適用於製備光學活性化合物及/或中間物。 σ 類似地，當需要本發明化合物之純區位異構體時，可藉由使用純區位異構體作為起始物質進行上述程序之一，^ 藉由使用標準程序解析區位異構體或中間物之混合物來獲得。酶效能測試方法使用基於鉬酸銨/孔雀綠之磷酸鹽偵測檢定來測試化合物對 GyrB ATPase活性之抑制作用（Lanzetta, P. A., L. J. Alvarez, Ρ· S. Reinach及 O. A. Candia，1979, 100: 95-97)。在多孔板中於含有以下之100 μ1反應物中進行檢定：5〇 mM TRIS緩衝液（pH 7.5)、75 mM乙酸銨、5.5 mM氣化鎮、〇·5 mM乙二胺四乙酸、5%甘油、1 mM 1,4-二硫-DL-蘇糖醇、200 nM牛血清白蛋白、16 pg/rnl已剪切之娃魚精子DNA、4 nM大腸桿菌GyrA、4 nM大腸桿菌GyrB、250 μΜ ATP，及化合物之二曱亞砜溶液。用含有〖.2 mM孔雀綠鹽酸鹽、8.5 mM四水合鉬酸銨及1 Μ鹽酸之150 μΐ鉬酸銨/孔雀綠偵測試劑淬滅反應。在吸光度板讀取器中於625 nm下讀取板數據，且使用含二甲亞颯（2%)之反應物作為 0%抑制對照及含新生黴素（2 μΜ)之反應物作為1 〇〇%抑制對照來計算抑制百分比值。化合物效能係依據在10個不同化合物濃度下進行之反應所測定的IC5G量測值。 150376.doc -42- 201111380 可如上文針對GyrB所述測試化合物對拓撲異構酶IV ATPase活性之抑制作用，但1 〇〇 μΐ反應物含有以下：20 mM TRIS緩衝液（pH 8)、50 mM乙酸銨、8 mM氯化鎂、5% 甘油、5 mM 1，4-二硫-DL-蘇糖醇、0.005% Brij-35、5 pg/ml已剪切之鮭魚精子DNA、10 nM大腸桿菌parc、10 nM大腸桿菌ParE、160 μΜ ATP ’及化合物之二甲亞石風溶液。化合物效能係依據在1 〇個不同化合物濃度下進行之反應所測定的1C5〇量測值。在上文所述之一或兩種檢定中，本發明化合物之IC50值一般小於 200 pg/ml。使用基於鉬酸銨/孔雀綠之磷酸鹽偵測檢定來測試化合物對 GyrB ATPase活性之抑制作用（Lanzetta，Ρ· A.，L. J. Alvarez，Ρ· S. Reinach及 0· A. Candia，1979，100: 95-97)。在多孔板中於含有以下之100 μΐ反應物中進行檢定：5〇 mM Hepes緩衝液（pH 7.5)、75 mM 乙酸銨、8.0 mM氯化鎂、1.0 mM乙二胺四乙酸、5%甘油、2 mM 1，4-二硫-DL-蘇糖醇、400 nM牛血清白蛋白、5 pg/ml經剪切之娃魚精子DNA、1.25 nM大腸桿菌GyrA、1.25 nM金黃色葡萄球菌 GyrB、5 00 μΜ ATP，及化合物之二曱亞颯溶液。用含有 1.2 mM孔雀綠鹽酸鹽、8.5 mlV[四水合鉬酸敍及1 μ鹽酸之 1 50 μΐ鉬酸銨/孔雀綠偵測試劑淬滅反應。在吸光度板讀取器中於650 nm下讀取板數據，且使用含二曱亞碱（2%)之反應物作為0°/❶抑制對照及含新生黴素（2 μΜ)之反應物作為 1〇〇%抑制對照來計算抑制苜分比值。化合物效能係依據 150376.doc •43· 201111380 在10個不同化合物濃度下進行之反應所測定的IC5〇量測值。表1展示本文所述之代表性化合物對金黃色葡萄球菌 (SAU)GyrB ATPase之 IC5〇值。表1 實例編號 icso_) 14 0.010 17 0.010 25 0.003 32 0.062

表2展示本發明化合物在1.0 μΜ之化合物濃度下（除非另作說明）對金黃色葡萄球菌（SAU)GyrB ATPase之抑制百分比。若對本發明之特定化合物進行一次以上檢定，則表2 中所示之抑制百分比為平均值。表2

實例編號抑制％(只]\1) 實例編號抑制％(μΜ) 1 99 147 95 2 88 148 97 3 88 149 94 4 99 150 96 5 112 151 97 6 106 152 95 7 90 153 100 8 95 154 105 9 106 155 96 10 95 156 95 11 107 157 96 12 108 158 97 150376.doc -44- 201111380

13 103 159 97 14 86 160 98 15 93 161 97 16 115 162 98 17 102.2 163 96 18 113.0 164 96 19 109.9 165 98 20 110.6 166 72 21 無數據 167 96 22 114 168 69 23 110 169 96 24 109 170 無數據 25 100 171 106 26 105 172 無數據 27 109 173 95 28 70 174 無數據 29 114 175 93 30 105 176 98 31 113 177 86 32 106 178 97 33 117 179 101 34 93 180 96 35 103 181 97 36 107 182 99 37 112 183 96 38 108 184 無數據 39 102 185 99 40 117 186 110 41 109 187 100 42 106 188 97 43 無數據 189 103 44 96 190 100 45 103 191 99 46 -1 192 101 150376.doc -45- 201111380 47 72 193 89 48 95 194 101 49 99 195 98 50 105 196 118 51 98 197 106 52 108 198 104 53 109 199 94 54 97 200 93 55 96 201 107 56 96 202 .43 57 96 203 104 58 97 204 101 59 98 205 100 60 92 206 99 61 95 207 101 62 86 208 100 63 96 209 95 64 98 210 65 65 94 211 109 66 93 212 97 67 93 213 95 68 96 214 109 69 91 215 96 70 96 216 96 71 93 217 95 72 95 218 99 73 97 219 97 74 94 220 91 75 99 221 99 76 100 222 97 77 97 223 95 78 99 224 94 79 95 225 117 80 96 226 109

150376.doc • 46- 201111380

81 94 227 100 82 86 228 93 83 94 229 99 84 無數據 230 91 85 93 231 96 86 97 232 99 87 99 233 100 88 94 234 105 89 87 235 101 90 116 236 109 91 無數據 237 110 92 104 238 96 93 無數據 239 94 94 98 240 95 95 99 241 97 96 100 242 118 97 99 243 122 98 100 244 96 99 97 245 無數據 100 98 246 無數據 101 97 247 100 102 92 248 104 103 86 249 97 104 98 250 101 105 101 251 99 106 102 252 99 107 97 253 無數據 108 103 254 97 109 98 255 98 110 95 256 103 111 106 257 102 112 95 258 96 113 45 259 95 114 97 260 96 150376.doc -47- 201111380 115 96 261 96 116 90 262 97 117 105 263 100 118 118 264 98 119 96 265 101 120 118 266 98 121 無數據 267 98 122 102 268 98 123 78 269 無數據 124 無數據 270 97 125 103 271 100 126 102 272 90 127 100 273 98 128 92 274 99 129 102 275 98 130 103 276 98 131 93 277 無數據 132 92 278 68 133 104 279 無數據 134 120 280 95 135 101 281 94 136 102 282 96 137 101 283 94 138 104 284 無數據 139 103 285 無數據 140 97 286 無數據 141 97 287 80 142 96 288 91 143 98 289 105 144 90 290 107 145 100 291 94 146 97 292 96

細菌敏感性測試方法 150376.doc -48· 201111380 r 2板'液體培養基中進行敏感性測試來測試化合物之 :;中=性。將化合物溶解於二甲亞硬中，且在敏感性兩倍稀釋進行測試。可使檢定中所用之生物物之瓊脂培養基上生長隔夜，接著懸浮於適於該生長之液體培養基中。懸浮液為0.5 MeFarland，且於相同液體培養基中逸— 故中進步進仃1:10稀釋以製備100 μι之最，，，；生物體懸浮液。方猫木攸仙在適S條件下於37t下將板培育24小時’ Ik後讀取數據。能鈞 μ —此曲此夠使生長減少80。/。或80%以上之最低樂物浪度即定為最低抑制濃度。實韻對肺炎鏈球菌之MIC為〇39_。根據本發明之另一絲寺徵，如供—種式（I)化合物或其醫藥學上可接党之鹽，其係法中。 '療法治療人體或動物體之方在一實施例中，本發明括I ^ 月棱供一種治療動物（諸如人類）之、，田函感染的方法，1句今 y' 3才又與该動物或人類有效量之任一式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。拓發現本發明之化合物抑制細菌DNA旋轉酶及/或 =㈣V，且因此關注其抗細菌作用。在本發明之一 =:二發明之化合物抑制細菌DNA旋轉酶，且因此關 =…作用。在本發明之一態樣中，本發明之化合物抑制拓撲異構酶IV，且因奸M2 因此關注其抗、細菌仙。在本發明 =Γ，本發明之化合物抑制職旋轉酶與拓撲異構輯兩者，且因此關注其抗細菌作用。因此，本發明之化合物適用於治療或預防細菌感染。 150376.doc -49- 201111380 在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由鲍曼不動桿菌引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由溶血不動桿菌/zaemo/少hews)引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由瓊氏不動桿菌引起之感染。在本發明之一態樣中’ 「感染」或「細菌感染」係指由約氏不動桿菌 (Jckeioiacier Jo/zwonH)引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由魯氏不動桿菌引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染j或「細菌感染」係指由雙向擬桿菌（Bacier〇MeiS MWws)引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由脆弱擬桿菌yragz./b)引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由洋蔥伯克霍爾德菌cepacia)引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由空腸曲桿菌（Caw;?少/o6acier JeyiW)引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由肺炎披衣菌（C/z/am_y<iia pwewmowz'ae)引起之感染。在本發明之一態樣中’ 「感染」或「細菌感染J係指由解腺彼衣菌 wrea/yiz’cMs)引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由肺炎嗜衣體 (C/2Zam_ydop/n7a 弓|起之感染0在本發明之一態樣中’ 「感染」或「細菌感染」係指由難養芽胞梭菌 150376.doc -50- 201111380 (C/osirz’c^wm 引起之感染。在本發明之一態樣中’ 「感染」或「細菌感染」係指由產氣腸桿菌 (五aerogewe·?)引起之感染。在本發明之一態樣中’ 「感染」或「細菌感染」係指由陰溝腸桿菌 (五c/oacae)引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由糞腸球菌 (jBwierococcws /i/ecaD)引起之感染。在本發明之一难樣中，「感染」或「細菌感染」係指由屎腸球菌引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由大腸桿菌co//)引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由陰道加德納菌 (C?ari^ere//a vagka/b)引起之感染。在本發明之一雜樣中’ 「感染」或「細鹵感染」係指由副流感嗜血桿菌 (Faewo/^/n’/w·? 引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由流感嗜血桿菌 (//aewop/zzJw·? zi//we«zae)引起之感染。在本發明之一賤樣中’ 「感染」或「細菌感染」係指由幽門螺旋桿菌引起之感染。在本發明之—雜樣中，「感染」或「細菌感染」係指由肺炎克雷伯氏桿菌 (A7e6s〖eHa pnewmom’ae)引起之感染。在本發明之一难樣中，「感染」或「細菌感染」係指由嗜肺性退值軍人桿菌 (Zegio«e//〇! 引起之感染。在本發明之一離樣中，「感染」或「細菌感染」係指由二甲氧笨青黴素抗性金黃色葡萄球菌引起之感染。在本發明之—態樣巾，「 150376.doc •51 - 201111380 染」或「細菌感染」係指由二曱氧苯青黴素敏感性金黃色葡萄球菌引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由卡他莫拉菌引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由摩氏摩根菌（尬引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由肺炎彳放漿卤（Mycop/asmia ⑴’如）引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由淋病雙球菌（iVez'wer/a茗c»«〇rr；7〇eae)引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由青黴素抗性肺炎鏈球菌引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由青黴素敏感性肺炎鏈球菌引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由大消化鍵球卤（Pepiosirepiococcw·? magnws)引起之感染。在本發明之一態樣中’ 「感染」或「細菌感染」係指由微小消化鏈球菌（Pepiowrepiococcws micros)引起之感染。在本發明之一態樣中’ 「感染」或「細菌感染」係指由厭氧消化鏈球函（Pepiosirepiococcws 引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由不解糖消化鍵球菌（Pepiosirepiococcw·? aiacc/zaro^yi/cws)引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由普氏消化鏈球菌（Pepiosirepiococcwi prevc»iiz_)引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由四聯消化鍵球菌ieira山·《>?)引起之感 150376.doc -52- 201111380 ^。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由陰道消化鏈球菌vagi’na/b)引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由奇異憂形桿菌（/>r〇ieWiy 引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由綠膿桿菌

扣）引起之感染。在本發明之一態樣中’ 「感染」或「細菌感染」係指由喹諾酮抗性金黃色葡萄球菌引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由喹諾酮抗性表皮葡萄球菌引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由傷寒沙氏桿菌⑽/π.)引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由副傷寒沙氏桿菌（5Wmo«e//a ；^α〇；ρ/π·)引起之感染。在本發明之一態樣中’ 「感染」或「細菌感染」係指由腸炎沙氏桿菌 …沾幻引起之感染。在本發明之一態樣中’感染」或「細菌感染」係指由鼠傷寒沙氏桿菌 OWmow/M⑽弓丨起之感染。在本發明之一態樣中’感杂」或「細菌感染」係指由黏質沙雷氏菌引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」《「細g感染」係指由金黃色葡萄球菌引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由表皮葡萄球菌引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由腐生葡萄球菌㈧—⑽⑽ wpr叩知说似）引起之感染。在本發明之一態樣中，「感 150376.doc •53· 201111380 染」或「細菌感染」係指由無乳鏈球結 ^ ^ K^treptoccocus α^ϊ/acike)引起之感染。在本發明之_態樣中，「感穴或「細菌感染」係指由肺炎鏈球菌引起之感染。在本發^月之一態樣中，「感染」<「細菌感染」係指由釀膿鏈球菌 ⑽j)引起之感染。在本發明之一，熊樣中，「感染」或「細菌感染」係指由嗜麥芽窄食單胞菌 «心叩/2⑽㈣如紐⑷引起之感染。在本發明之 -態樣中’「感染」《「細菌感染」係指由解脲脲原體 (t/rea/?/如ma Mrea/_yiicMm)引起之感染。在本發明之一離樣中，感染」或「細菌感染」係指由萬古黴素抗性屎腸球菌引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由萬古黴素抗性糞腸球菌引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由萬古黴素抗性金黃色葡萄球菌引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染j或「細菌感染」係指由萬古黴素抗性表皮葡萄球菌引起之感染。在本發明之一態樣中’ r感染」或「細菌感染」係指由結核分枝桿菌（MyC〇bacterium tuberculosis) 引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感 hϋ才日由產氣英膜梭菌（Clostridium perfringens)引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由·產酸克雷伯氏桿菌（KlebsieUa 〇xyt〇ca)引起之感染。在本發明之一態樣中’ Γ感染」或「細菌感染」係指由腦膜炎雙球菌（Neisseria miningitidis)引起之感染。在本發明之一態樣中’ 「感染」或「細菌感染」係指由細梭菌屬 150376.doc -54· 201111380 (Fusobacterium spp.H丨起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」'「細菌感染」係指由消化球菌屬(Pep一us spp·)引起之感_。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由普通變形桿菌（Pr0teus vulgaris)引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由凝固酶陰性葡萄球g (包括路鄧葡萄球g (staphylococcus lugdunensis)、頭狀葡萄球菌（StaPhylococcus capitis)、人

葡萄球菌（staphylococcus hominis)及腐生葡萄球菌）引起之感染。在本發明之-態樣中，「感染」或「細_染」係指由不動桿菌屬（Acinetobacter spp )引起之感染。在本發明之一態樣中’ 「感染」或「細菌感染」係指由擬桿菌屬 (Bacteroides spp.)引起之感染。在本發明之一態樣中，感染」或「細菌感染」係指由伯克霍爾德菌屬 (Burkholderia spp.)引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係' 指由曲桿菌屬（㈤州咖咖 spp·)引起之感染。在本發明之—態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由彼衣菌屬（Chlamydia spp)引起之感染。在本發明之—態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由嗜衣體屬（Chlamyd〇phila spp )引起之感染。在本發明之—態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由梭菌屬（clostddium SPP.)引起之感染。在本發明之—態樣中，「感染」或「細感染」係|日由腸;I：干鹵屬（Enterobacter spp·)引起之感染。在本發明之―態樣中，「感染”戈「細菌感染」係指由腸 150376.doc 55· 201111380 球菌屬（Enterococcus spp.)引起之感染。在本發明之一態樣中’ 「感染」或「細菌感染」係指由大腸桿菌屬 (Escherichia spp.)引起之感染。在本發明之一態樣中，感染」或「細菌感染」係指由加德納菌屬（Gardnerella spp_)引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由嗜血桿菌屬（Haem〇philus spp.)引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由螺旋桿菌屬（Helicobacter spp·)引起之感染。在本發明之一態樣中’ 「感染」或「細菌感染」係指由克雷伯氏桿菌屬（Klebsiella spp.)引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由退伍軍人桿菌屬 (Legionella spp·)引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由莫拉菌屬（M〇raxena spp.)引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由摩根菌屬（Morganella spp.)引起之感染。在本發明之一態樣中’ 「感染」或「細菌感染」係指由黴漿菌屬 (Mycoplasma spp.)引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由雙球菌屬（Neisseria spp ) 引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或r細菌感染」係指由消化鏈球菌屬（Peptostreptococcus spp.)引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由變形桿菌屬（Proteus spp_)引起之感染。在本發明之— 態樣中’ 「感染」或「細菌感染」係指由假單胞菌屬 (Pseudomonas spp.)引起之感染。在本發明之一態樣中， 150376.doc -56- 201111380 「感染」或「細菌感染」係指由沙氏桿菌屬（Salm〇nella spp.)引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由沙雷氏菌屬（Serratia spp.)引起之感染。在本發明之-態樣中’「感染」或「細菌感染」係指由葡萄球菌屬（Staphylococcus spp.)引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由鏈球菌屬 (Streptoccocus spp·)引起之感染。在本發明之一態樣中， φ 「感染」或「細菌感染」係指由窄食單胞菌屬 (Stenotrophomonas spp.)引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由脲原體屬（Ureaplasma spp.)引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由好氧菌引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由專性厭氧菌引起之感染。在本發明之-態樣.中’ Γ感染」或「細菌感染」係指由兼性厭氧菌引起之感染。在本發明之一態樣中，「感 • 染」或「細菌感染」係指由革蘭氏陽性細菌引起之感染。在本發明之-態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由革蘭氏陰性細菌引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染J或「細菌感染」係指由革蘭氏可變細菌（gram_variable bacteria)引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由非典型呼吸性病原體引起之感染。在本發明之-態樣中，「感染」或「細菌感染」係指由腸道菌（Enteric)引起之感染。在本發明之一態樣中，「感染」或.田菌感染」係扣由志贺桿菌屬（shigena spp )引起之感 150376.doc -57- 201111380 染。在本發明之一態樣中’「感染」或「細菌感染」係指由擰檬酸桿菌（Citr〇bacter)引起之感染。在本發明之-態樣中，「感染」或「細g感染」係指婦科感染。在本發明之一態樣中，「感染」或「細菌感染係指呼吸道感染(RTI)。在本發明之—態樣中，「感染」」或、田菌感木」係指性傳播疾病。在本發明之一態樣中，「細菌感染」料泌尿道感染。在本發明之一態樣中，「感染次满菌感染」係指慢性支氣管炎急性

加重（ACEB)。在本發明夕 ^ ^ / 發明之—_樣中，「錢」或「細菌係指急性_耳炎。在本發明之_態樣中，「感染」 ::菌感染」係指急性寶炎。在本發明之一態樣中，感染」或「細菌咸染 .b 汉杂」係私由抗藥性細菌引起之感染。在本發明之一態樣中，「 . 、 ,a ^ U木」或「細菌感染」係指導管關敗血症。在本發明之'態樣中染」係指軟下疳。在太㈣ α本」:¾、.·田菌感菌感染」係指彼衣菌感毕。/太欢 α杀」或細

毕“、… 發明之-態樣中，「感木」4 細菌感染,#耜π β i 明之-離槐中rrv、.感染肺炎(CAP)。在本發與皮膚H九菌感染J係指併發性皮膚興反屑、.、0構感染。在本發明菌感染J俜指非併& ，中，感染」或「細 -態樣中，「感染」或「細菌感毕2杂在本發明之發明之—態樣中，「感· ! Γ1内膜炎。在本中性球減少症。在_@」—感染」係指發熱性鳴感染」係指淋菌吐早x 一態樣中，「感染」或「細菌曰淋菌性子宮頸炎。在本發明之-態樣中，「感 150376.doc -58- 201111380 樣中」係指淋菌性尿道炎。在本發明之樣中，「感染」或「細菌感染」係指醫院=之—態 (叫在本發明之仇权型感染肺炎係指骨髓炎。在本發 ’ 木」或^田菌感染」人在本發明之一態樣中，「染」係指敗血症。在A .'、」或細菌感菌感染」俜指梅/ '態樣中，「咸染」或「細「細菌感=二在本發明之一態樣中，「感染」或中，「感及器相關肺炎。在本發明之-態樣一態樣中，「⑭、=感染」係指腹内感染。在本發明之之-態樣中，；係指淋病。在本發明發明之―態樣中感染」係指腦獏炎。在本 =發明之-態樣中，「感染」或「細㈣染」係指結核感，預期本發明之化合物將適用於治療細菌 …、L S不限於)社區型感染肺炎、醫院型炎：皮膚與皮膚結構感染、慢性支氣管炎急性加重：急：貝人生中耳炎、導管相關敗血症、發熱性嗜中性球減少症、骨髓炎、心内膜炎、泌尿道感染及由抗藥性細菌引起之感染’該等抗藥性細g為諸如f黴素抗性肺炎鍵球函、二甲氧苯青黴素抗性金黃色葡萄球菌、二甲氧笨青黴素抗性表皮葡萄球肢萬讀素抗性腸球菌。根據本毛月之另一特徵，提供一種對有治療需要之溫灰動物(諸如人類)產生抗細菌作用之方法，其包含投與該動物有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 J50376.doc •59- 201111380 根據本發明m徵，提供—種抑制有治療需要之田血動物（諸*人類）之細菌DNA旋轉酶及/或拓撲異構酶以: 方法，其包含投與該動物有效量之如i文所定義之式合物或其醫藥學上可接受之鹽。 ' 根據本發明之另-特徵，提供—種治療有治療需要之溫血動物(諸如人類)之細菌感染的方法，其包含投與該動：有效量之如上文所定義之式（1)化合物s戈其醫藥學上可接受之鹽。又根據本發明之另-特徵，提供—種治療有治療需要之溫血動物(諸如人類)之細菌感染的方法，該細菌感染係選: 社區型感染肺炎、醫院型感染肺炎、皮膚與皮膚結構感染、慢性支氣管炎急性加重、急性寶炎、急性中耳炎、導管相關敗血症、發熱性嗜中性球減少症、骨髓炎、心内膜炎、泌尿道感染及由抗藥性細菌引起之感染，該等抗藥性細菌為諸如青黴素抗性肺炎鏈球菌、二甲氧苯青黴素抗性金黃色葡萄球菌、二甲氧苯青徽素抗性表皮葡萄球菌及萬古黴素抗性腸球菌，該方法包含投與該動物有效量之如上文所定義之式（1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明之另一特徵為一種式（I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽’其係用作藥物。該藥物宜為抗細菌劑。根據本發明之另一邊樣，提供式⑴化合物或其醫藥學上可接党之鹽的用途，其係用於製造用以對溫血動物（諸如人類）產生抗細菌作用之藥物。根據本發明之另一態樣，提供式（I)化合物或其醫藥學上 150376.doc 201111380 °又之""的用途，其係用於製造用以抑制溫血動物（諸如人類）之細菌DNA旋轉酶及/或拓撲異構酶…之藥物。 —因此’根據本發明之另—態樣，提供式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用豸’其係用於製造用以治療溫血動物（諸如人類）之細菌感染之藥物。

—因此，根據本發明之另一態樣，提供式⑴化合物或其醫樂學上可接受之鹽的㈣，其係用於製造用以治療溫血動物(諸如人類)之細菌感染之藥物，該細菌感染係選自社區型感染肺炎、醫院型感染肺炎、皮膚與皮膚結構感染、慢 :支乱官炎急性加重、急性寶炎、急性中耳炎、導管相關敗血症、發熱性嗜中性电、成+ 衣減夕症、骨髓炎、心内膜炎、泌 :道：染及由抗藥性細菌引起之感染，該等抗藥性細菌為 :月黴素抗性肺炎鏈球菌、二甲氧苯青黴素抗性金黃色葡甸球菌、二甲氣1香馓各、抗性腸球菌。以素抗㈣皮㈣球^萬古黴素種式（I)化合物或其醫藥動物（諸如人類）產生抗根據本發明之另一態樣，提供一學上可接受之鹽，其係用於對溫血細菌作用。種式（I)化合物或其醫藥血動物（諸如人類）之細根據本發明之另一態樣，提供一學上可接受之鹽，其係用於抑制溫菌DNA旋轉酶及/或拓撲異構酶iv〇 '態樣，提供一種式（I)化合物或其係用於治療溫血動物（諸如人因此，根據本發明之另其醫藥學上可接受之鹽，類）之細菌感染。 150376.doc 201111380 因此，根據本發明之另_ & , 之另·態樣’提供-種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之_，甘μm 又之孤其係用於治療溫血動物（諸如人類)之細該細菌感染係選自社區型感染肺炎、醫院型感染肺炎、皮膚與皮膚結構感染、慢性支氣管炎急性加重急【生竇炎、急性中耳炎、導管相關敗血症、發熱性嗜中性球減少症、骨髓炎、心内膜炎、泌尿道感染及由^ 藥性細菌引起之感染，該等抗藥性細菌為諸如青黴素抗: 肺炎鏈球菌、r甲氧苯青黴素抗性金黃色葡萄球菌、二甲氧苯青黴素抗性表皮㈣球g及萬古黴素抗性腸球菌。為將式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽(在下文關於醫藥組合物之此部分中稱為「本發明之化合物」）用於、、: 療性（包括預防性）處王里包括人類之哺乳動物，尤其用於治療感染，通常根據標準醫藥規範將其調配成醫藥組合物。/α 因此，在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上^ 接受之稀釋劑或載劑。根據本發明之另一態樣，提供一種醫藥組合物，其包含如上文所定義之式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，該醫藥組合物：用：對溫血動物（諸如人類）產生抗細菌作用。、根據本發明之另一態樣，提供一種醫藥組合物，其包含如上文所定義之式（1)化合物或其醫藥學上可接受之趟，、及醫藥學上可接受之賦形劑或載劑’該醫藥組合物i用Ζ 抑制溫血動物（諸如人類）之細菌DNA旋轉酶及/或拓撲異構 150376.doc • 62· 201111380 酶IV。根據本發明之另—態樣，提供—種醫藥組合物，其包含如上文所疋義之式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，該醫藥組合物係用於治療溫血動物（諸如人類）之細菌感染。根據本叙月之另—態樣，提供一種醫藥組合物，其包含如上文所疋義之式（1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以

及醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，該醫藥組合物係用於治療溫血動物(諸如人類)之細菌感染，該細菌感染係選自社區型感染肺炎、醫院型感染肺炎、皮膚與皮膚結構感染、慢性支氣管炎急性加重、急性寶炎、急性中耳炎、導管相關敗血症、發熱性嗜中性球減少#、骨髓炎、心内膜炎、泌尿道感染及由抗藥性細®弓丨起之感染，料抗藥性細菌為諸如青黴素抗性肺炎鏈球菌、二甲氧苯青黴素抗性金兴色葡萄球g、=甲氧苯青黴素抗性表皮葡萄球菌及萬古黴素抗性腸球菌。本發月之組合物可呈適於口服使用之形式（例如疑劑、口 3鍵硬膠囊或軟膠囊、水性或油性懸浮液、乳液、可分散散劑或顆粒 '糖聚或醜劑形式）、適於局部使用之形式(例士乳膏軟膏、凝膠、或水性或油性溶液或懸浮液形式）、適於吸入投薙夕拟/ y ,, 仅梁之心式（例如細粉狀散劑或液體氣霧劑形式）、適於吹入投蘂之^{斗w 杈樂之形式（例如細粉狀散劑形式）或適於非經腸投藥之形式（例如供肉内給藥之無菌水性或油性靜脈内、皮下、肌肉内或肌溶液或供直腸給藥之栓劑形 150376.doc -63- 201111380 式）。本％明之組合物可藉由習知程序，使用此項技術中熟知之習知醫藥賦形劑獲得。因此，欲口服使用之組合物可含有例如一或多種著色劑、甜味劑、調味劑及/或防腐劑。適於錠劑調配物之醫藥學上可接受之賦形劑包括例如惰性稀釋劑，諸如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣；成粒劑及崩解劑，諸如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，諸如澱粉；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂'硬脂酸或滑石；防腐劑，諸如對羥基苯曱酸乙酯或對羥基苯曱酸丙酯；及抗氧化劑，諸如抗壞血酸。錠劑調配物可無包衣或包覆包衣以改進其在胃腸道内之崩解及隨後活性成分之吸收，或改良其穩定性及/ 或外觀，在任一狀況下，使用此項技術中熟知之習知包覆劑及程序來包覆。供口服使用之組合物可呈硬明膠膠囊之形式，其中活性成分與例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土之惰性固體稀釋劑混合’或呈軟明膠膠囊之形式，其中活性成分與水或諸如花生油、液體石蠟或撖欖油之油混合❶ 水性懸浮液一般含有細粉狀形式之活性成分，以及一或夕種I浮μ，諸如羧曱基纖維素鈉、曱基纖維素、羥丙基曱基纖.隹素、褐藻酸納、聚乙稀〇比〇各咬銅、黃箸膠^賺 tragacanth)及阿拉伯膠（gum acacia);分散劑或濕潤劑，諸如卵磷S曰或環氧烷與脂肪酸之縮合產物(例如聚氧乙烯硬月曰S文Sa ) &環氧乙烧與長鏈脂族醇之縮合產物（例如十七伸乙氧土 ’4 醇）’或環氧乙烧與衍生自脂肪酸及己酿醇 150376.doc 201111380 之偏酯的縮合產物（諸如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯），或環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物（例如十七伸乙氧基鯨蠟醇）或％氧乙烷與衍生自脂肪酸及己醣醇之偏酯的縮 &產物（諸如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯），或環氧乙烷與衍生自脂月方酸及己畴醇昕之偏醋的縮合產物（例如聚乙稀脫水山梨糖醇單油酸酯）。水性懸浮液亦可含有一或多種方腐劑（諸如對羥基苯曱酸乙酯或對羥基苯甲酸丙酯）、抗 φ 氧化J (諸如抗壞血酸）、著色劑、調味劑及/或甜味劑（諸如蔗糖、糖精或阿斯巴甜糖（aSpartame))。油性懸浮液可藉由將活性成分懸浮於植物油（諸如花生油橄欖油、芝麻油或椰子油）中或礦物油（諸如液體石蠟）中來調配油性懸浮液亦可含有增稍劑，諸如蜂蝶、硬石，或4壞醇。可添加甜味劑（諸如上文所列者）及調味劑，提ί、可口之口服製劑。此等組合物可藉由添加諸如抗壞血酉义之抗氧化劑來防腐。籲=二藉由添加水來製備水性懸浮液之可分散散劑及顆粒般3有’舌性成分以及分散劑或濕潤劑、懸浮劑及一或多種防腐劑。適合之分散劑或濕潤劑及懸浮劑係由上文已提 f者例示。亦可存在其他賦形劑，諸如甜味劑、調味劑及著色劑。本發明之醫藥組合物亦可呈水包油乳液之形式。油相可為植物/由，諸如撖欖油或花生油；或礦物油，諸如液體石壤；或^何此等者之混合物。適合之乳化劑可為例如天然存在之膠’諸如阿拉伯膠或黃蓍膠；天然存在之磷脂，諸 150376.doc -65· 201111380 如大豆卵磷月曰、讨生自脂肪酸與己醣醇酐之酯或偏酯(例如脫水山梨糖醇單油酸醋）及該等偏醋與環氧乙烧之縮合產物（諸如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯）。乳液亦可含有甜味劑、調味劑及防腐劑。糖聚及馳劑可用諸如甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿斯巴甜糖或魏之甜味咖配，且亦可含有緩㈣、防腐劑、調味劑及/或著色劑。醫藥組合物亦可呈無菌可注射水性或油性懸浮液之形式’其可根據已知程序，使用上文已提及之__或多種適當分散劑或濕潤齊j及懸浮劑來調配。&菌可注射製劑亦可為於非經腸可接觉之無毒稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如於1，3_ 丁二醇中之溶液。供吸入投藥之組合物可呈習知加壓氣霧劑之形式，其經配置以分配呈含有細粉狀固體之氣霧劑形式或液滴形式的活性成分。可使用諸如揮發性氟化烴或揮發性烴之習知氣霧劑推進劑’且氣霧劑裝置宜配置成分配已計量之活性成分。關於调配之其他資訊，讀者請參考 Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial

Board)，Pergam〇n Press 1990之第 5卷中第 25.2章。與一或多種賦形劑組合產生單一劑型之活性成分的量必然將視所治療之宿主及特定投藥途徑而變。舉例而言欲經口杈與人類之調配物一般將含有例如0.5 mg至2 g活性劑〃適S且適且之量的賦形劑混配，其中賦形劑之量可在總 150376.doc 201111380 組合物之約5重量％至約98重量％之間變化。單位劑型一般將含有約1 mg至約500 mg法性成分。關於投藥途徑及給藥方案之其他資訊’讀者請參考Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board),

Pergamon Press 1990之第 5卷中第 25.3 章。

本文所述之本發明化合物可以單一療法形式應用，或除本發明化合物以外亦可涉及一或多種其他物質及/或治療。該聯合治療可經由同時、依序或獨立投與個別治療組分來達成。若依序或獨立投藥，則投與第二組分之延遲不應達到喪失組合之有益作用的程度。適合之類別及物質可選自以下一或多者： i) 其他抗細菌劑，例如巨環内g旨，例如紅徽素 (erythromycin)、阿奇黴素（azithromycin)或克拉徽素 (clarithromycin);喹諾酮，例如環丙沙星或左氧氟沙星 (levofloxacin) ; β-内醯胺，例如青黴素，例如阿莫西林 (amoxicillin)或。底拉西林（piperacillin);頭抱菌素 (cephalosporin)，例如頭抱曲松（ceftriaxone)或頭抱他〇定 (ceftazidime);碳青黴稀類（carbapenem)，例如美羅培南 (meropenem)或亞胺培南（imipenem)等；胺基醣苷，例如慶大黴素（gentamicin)或妥布黴素（tobramycin);或嗔唾咬酮；及/或 ii) 抗感染劑，例如抗真菌三唑，例如兩性黴素 (amphotericin);及/或 iii) 生物蛋白治療劑，例如抗體、細胞激素、殺細菌/通 150376.doc •67- 201111380 透性增加蛋白（BPI)產物；及/或 iv)流出泵抑制劑。因此，在本發明之另一態樣中，提供一種式（1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及選自以下之化學治療劑： 0 一或多種其他抗細菌劑；及/或 ii) 一或多種抗感染劑；及/或 iii) 生物蛋白治療劑，例如抗體、細胞激素、殺細菌/通透性增加蛋白（BPI)產物；及/或 iv) —或多種流出泵抑制劑。在另一實施例中，本發明係關於一種治療動物（諸如人類）之細菌感染的方法，其包含投與該動物有效量之式（工) 化合物或其醫藥學上可接受之鹽’及選自以下之化學治療劑： i) 一或多種其他抗細菌劑；及/或 ii) 一或多種抗感染劑；及/或 iii) 生物蛋白治療劑’例如抗體、細胞激素、殺細菌/通透性增加蛋白（BPI)產物；及/或 iv) —或多種流出聚抑制劑。如上所述，特定疾病病況之治療性或預防性處理所需之劑量大小必然將視所治療之宿主、投藥途徑、所治療疾病之嚴重性及另一化學治療劑是否與本發明之化合物組合投與而變。較佳採用1-50 mg/kg範圍内之曰劑量。然而，曰劑量必然將視所治療之宿主、特定投藥途徑、所治療疾病之嚴重性及另一化學治療劑是否與本發明之化合物組合投 150376.doc -68 - 201111380 與而變。因此，最佳劑量可由治療任席仕何特疋患者之醫師確定。如上所速’本發明之-實施例係有關治療或預防由細菌感染引起之疾病’其中該等細菌包含〇帅㈣咖或拓撲異構酶ATPase。「治療羅患由細菌感染引起之疾病的個體」包括部分或實質上達成以下_或多者：降低或改善感染之進程、嚴重性及/或持續時間；遏土感染擴散·’改

善或改良臨床症狀或與感染相關之指標（諸如組織或血清組分）；及預防感染復發。本文中所用之術語「預防細菌感染」係指降低受到感染之風險，或減少或抑制感染復發。在—較佳實施例中本發明之化合物係作為預防性措施在對患者(較佳為人類)進行手術程序之前投與該患者以預防感染。本文中所用之術語「有效量」係指本發明之化合物治療或預防細菌感染之量為足以達成以下之量：預作，降低或改善感染之嚴重性、㈣時間或進程，阻止^ 染向前發展’促使感染消1，預防與感染相關之症狀復發、顯現、發作或發展，或增強或改良另—療法之預防性或治療性作用。除用於治療性藥物以外，式（1)化合物及其醫藥學上可接受之鹽亦適用作活體外及活體内測試系統之開發及標準化中的藥理學工具，該等測試系統係用於評估dna旋轉酶及/ 或拓撲異構酶IV抑制劑對實驗動物（諸如貓、狗、兔、猴、大鼠及小鼠）之作用，作為探尋新治療劑之一部分。 150376.doc -69- 201111380 、用途及藥物製造代性實施例及特定在上述其他醫藥組合物、過程、方法特徵中，本文所述之本發明化合物的替實施例亦適用。實例現由以下實例說明本發明中，除非另外說明，否則：仁其不受該等實例限制，其 ⑴藉由在真空中旋轉蒸發來進行蒸發，且在藉由過除殘餘固體之後進行處理（work_up)程序；〜 (π)操作-般在環境溫度下進行’亦即，通常在⑽。c 之範圍内進行’且除非另外說明或除㈣f此項技術者將以其他方式在惰性氛圍下卫作，否則無需排除空氣； (in)使用管柱層析（藉由急驟程序）純化化合物且除非另外說明，否則在Merck Kieselge丨二氧化矽（Art 9385)上進行； (iv)產率僅為說明而給出，且未必為可獲得之最大產率；一般由NMR及質譜技術確認本發明最終產物之結構；提供質子磁共振光譜，且除非另外說明，否則一般在〇]^5〇-心中使用在300 MHz之場強下操作的Bruker DRX-300光譜儀進行測定。以百萬分率報導自作為内標之四甲基矽烷向低場之化學位移（δ標度）’且由此展示峰多重性：s，單峰； d，二重峰；AB或dd，雙二重峰；dt，雙三重峰；dm，雙多重峰；t’三重峰；m’多重峰；br，寬峰；一般使用以電喷霧運作之Platform光譜儀（由Micromass提供）獲得快速原子轟擊（FAB)質譜數據’且適當時，收集陽離子數據或 150376.doc •70- 201111380 陰離子數據，或使用以大氣壓化學電離模式運作且配備有

Sedex 75ELSD之Agilent 11〇〇系列LC/MSD獲得快速原子轟擊（FAB)質譜數據，且適當時，收集陽離子數據或陰離子數據，質譜係以70電子伏特之電子能、以化學電離（ci)模式使用直接暴露式探針運作；其中所指示之電離係由電子衝擊（EI)、快速原子轟擊（FAB)或電喷霧（Esp)實現；給出 m/z之值；一般而言，僅報導指示母核質量之離子； • (vi)將各中間物純化至後續階段所需之標準且充分詳細地表徵以確認指定結構為正確的；藉由高壓液相層析、薄層層析或NMR評估純度，且適當時藉由紅外光譜法（IR)、質譜法或NMR光譜法確定身分； (vii)可使用以下縮寫： ACN為乙腈； CDC“為氣化氯仿； CDI為1，1’ -幾基二π米。坐； φ DBU為1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳_7_烯； DCM為二氯甲烷； DIEA為二異丙基乙胺； DMAP為N，N-二曱基胺基吡啶； DMF為W-二曱基曱醯胺； DMSO為二曱亞颯； EDC為1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳化二亞胺； EtOAc為乙酸乙酯；

EtOH為乙醇； 150376.doc -71 - 201111380 HATU為六氟磷酸N_[(二甲基胺基）_1H，2,3_三吐并 [4,5-b·]吡啶-i_基亞曱基]·Ν_甲基甲銨1^氧化物； ΗΟΒΤ為1-經基苯并三。坐；

MeOH為甲醇； MS為質譜法； MTBE為甲基第三丁基醚； RT或rt為室溫； SM為起始物質； TBFA為氟化四正丁基錄； TFA為三氟乙酸； TFAA為三氟乙酸酐； THF為四氫呋喃； XPhos為二環己基（2，，4，，6，_三異丙基聯苯_2基）膦；及 (viii)溫度以C表示。實例1

噻唑-2-基）-3,3’-聯咣啶_6-基）腺

0.3Q m…1、《 7战…，將三乙胺（0.054 mL ,

，85 mg，0.19 mmol)於 150376.doc 201111380

油狀物溶解於DCM(5 mL)中，且 ’且將水層凍乾以移除水。濃縮，得到濃稠油狀物。將 ’且添加三苯基膦（6當量， 306 mg，1.16 mmol)、四氯化碳（3當量，18〇叫，ιΐ3 吣，0.58 mmol)及三乙胺（6當量，319 mg ’ 〇 431叫， 1.16 mmol) ’且在室溫下攪拌隔夜。濃縮反應物且將其分配於水與二氯甲烷之間，用水及鹽水洗滌有機層，接著經硫酸鎂乾燥。藉由正相層析純化粗殘餘物’得到呈白色固體狀之產物（48 mg)。 MS (ES) MH+: 476，C20H丨6F3N702S。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.09 (t, 3H); 2.58 (s, 3H); 3.16-3.24 (m, 2H); 7.54 (brs, 1H); 8.23 (s, 1H); 8.35 (s, 1H); 8.40 (s, 1H); 8.56 (s, 1H); 8.69 (s, 1H); 9.15 (d, 1H); 9.51 (s，1H) 〇實例2 l-(5’-氰基-4-(4-(三氟甲基）噻唑_2-基）-3,3，-聯nb啶-6-基）-3-乙基脲

將1-(5-溴-4-(4-(三氟曱基）噻唑-2-基）°比啶-2-基）-3·乙基脲（中間物3，300 mg，0.76 mmol)、碳酸絶（495 mg，1.52 150376.doc -73· 201111380 mmol)、肆（三笨基膦）鈀（0)(88 mg ’ 〇·〇8 mm〇i)及 5_ (4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼咮-2-基）菸鹼腈（349 mg，1.52 mmol)置於微波小瓶中且用氮氣脫氣。接著將二。惡烧：水 (4··1 ’ 6 mL)添加至小瓶中’且在l〇〇°C下對混合物微波處理半.小時。將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間，且分離各層。用乙酸乙醋反卒取水層（2-3次）。用飽和碳酸氫鈉溶液、水、鹽水洗務經合併之有機層且經硫酸鎂乾燥移除溶劑且用乙腈洗滌殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物（270 mg)。 _ MS (ESP): 419 (M+l)，C18H13FN6OS。 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.09 (t, 3H); 3.16-3.22 (m, 2H)； 7.49 (t, 1H); 8.22 (s, 1H); 8.36 (s, 1H); 8.38 (d, 1H); 8.60 (s，1H); 8.76 (s，1H); 9.04 (s，1H); 9.52 (s，1H)。實例3 l-(5’-(2H-四唑-5-基）-4-(4-(三氣曱基）嘆唑_2•基）_3,3，-聯口比咬-6-基）-3 -乙基脈

將疊氮化鈉（18.65 mg，〇_29 mmol)及氯化敍（14.57 mg，〇·27 mmol)添加至1-(5’-氰基·4_(4_(三氟曱基）噻唑_2•基 3,3’-聯吼η定-6-基）-3-乙基脲（實例2，6〇 mg，0.14 mmol)於 DMF(1.5 mL)中之溶液中，且在1〇(rc下加熱混合物5 6小時。接著》辰縮反應物，且將其溶解於水及甲醇（3 ，丨：丄） I50376.doc •74· 201111380 中且進行逆相純化。收集溶離份並凍乾，得到呈白色固體狀之產物（23 mg)。 MS (ESP): 462 (M+l)，C18H14FN9OS。 *H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.09 (t, 3H); 3.17-3.22 (m, 2H); 7.53 (t, 1H); 8.25 (s, 1H); 8.35 (s, 1H); 8.40 (s, 1H); 8.55 (s，1H); 8.77 (d，1H); 9.22 (s，1H); 9.53 (s，1H)。實例4 ^ 1_乙基-3-(5,-(5-異丙基_1，3,4·噁二唑-2-基）-4-(4-(三氟曱基）噻唑-2-基）-3,3，-聯吡啶-6-基）脲

將三苯基膦（211 mg，〇,81 mm〇1)、四氣化碳（〇〇39

mL，0.40 mmol)及三乙胺（0_112 mL，〇81匪〇1)添加至卜乙基-3-(5'-(2-異丁醯基肼羰基）_4_(4_(二 ⑽聯…姻中間物8, 7〇二 DCM(4 mL)中之混合物中。在宫、、© τ π,丨丨 T 隹至丨皿下攪拌所得混合物隔夜，接著將其分配於水與二氯曱烷之間。分離各層且用二氯甲烧反萃取水層。用水洗務經合併之萃取物，經硫酸鎮乾燥且濃縮。對所獲得之殘餘物進行正相（i%

MeOH之二氣曱烷溶液）純化 (23 mg)。付到呈白色固體狀之產物 MS (ESP): 504 (M+l) » C22H2〇F3N7〇2S 0 150376.doc •75· 201111380 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 (t, 3H); 1.35 (d, 6H); 3.10-3.25 (m，2H); 3.23-3.30 〇，1H); 7.55 (brs，1H); 8.22 (s， 1H); 8.29 (s，1H); 8.41 (s，1H); 8.5 7 (s，1H); 8.70 (d，1H); 9_18 (s，1H); 9.51 (s，1H)。實例5 1 -乙基-3-(5’- (5-異丙基-1，3,4 -嗔二〇坐-2 -基）-4-(4-(三敗甲基）噻唑-2-基）-3,3’-聯吡啶-6·基）脲

將五硫化磷（79 mg，0.35 mmol)及六甲基二矽氧烷 (0.030 mL，0.14 mmol)添加至 1·乙基 _3-(5，-(2-異丁醯基肼 1^基）-4-(4-(二氟甲基）°塞。坐-2-基）-3,3’-聯°比。定-6-基）腺（中間物8，70 mg ’ 0.14 mmol)於曱苯中之混合物中，且使混合物回流隔夜。將反應物冷卻至室溫且用丙酮mL)稀釋’且緩慢添加碳酸鉀（31.4 mg，0.23 mmol)。添加完成後，濃縮反應物且將殘餘物分配於水與二氣曱烧之間。分離各層且用一氯甲烷反萃取水層。用水洗滌經合併之有機層，經硫酸鎂乾燥且濃縮。藉由正相層析（1% ]^6〇1^至5%

MeOH之二氯曱烷溶液）純化粗殘餘物，得到所要產物（2〇 mg)。 MS (ESP): 520 (M+l) ’ C22H2()F3N7〇S。 (DMS〇-d6) δ: U (t，3Η); Μ。（d，6Η); 3.ι〇_ 150376.doc -76- 201111380 3.26 (m，2H); 3.43-3.63 (m，1H); 7 55 (brs，1H); 8 23 (s， 1H); 8.28 (s, 1H); 8.41 (Sj iH)； 8.56 (s, 1H); 8.64 (d, 1H); 9_16 (d, 1H); 9.50 (s，1H) 〇實例6 1-乙基-3-(S’-(5-側氧基 _4,5·二氫噁二唑 _2 基）4(4_ (二氟甲基）噻唑-2-基）-3,3，-聯η比啶_6基）脲

將一異丙基乙胺（0.061 mL，0.3 5 mmol)及幾基二咪嗤 (56.6 mg，0.35 mmol)添加至！·乙基 _3_(5，_(肼羰基）_4(4-(二氟曱基）噻唑-2-基）-3,3，-聯吡啶_6_基）脲（中間物9 , 1〇5 mg，0.23 mmol)於DMF( 1.5 mL)中之溶液中，且在室溫下授拌混合物1.5小時。用水稀釋反應物且用5 0/。甲醇之二氣甲烷溶液萃取。用水、鹽水洗滌經合併之萃取物，經硫酸鎂乾燥且在減壓下濃縮。藉由正相層析（2% 1^〇11至8% MeOH之二氣甲炫溶液）純化所獲得之粗殘餘物，得到呈白色固體狀之所要化合物（65 mg)。 MS (ESP): 478 (M+l)，C19HI4F3N7〇3s 〇 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 (t, 3H)； 3.16-3.28 (m, 2H); 7.55 (brs, 1H); 8.09 (s, 1H); 8.22 (s, 1H)； 8.37 (s, 1H); 8.57 (s, 1H); 8.62 (s, 1H); 8.97 (s, 1H); 9.50 (s, 1H); 12.80 (s, 1H)。 150376.doc -77- 201111380 實例7 1-乙基-3-(5’-(3-曱基-1H-1，2,4-三唑-5-基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）-3,3’_聯吡啶-6·基）脲

將N-(l-(二曱基胺基）亞乙基）-6^(3-乙基脲基）-4'-(4-(三氟曱基）噻唑-2-基）-3,3'-聯吡啶-5-曱醯胺（中間物10，80 mg，0.16 mmol)添加至乙醯肼（12.90 mg，0.17 mmol)於乙酸（2 mL)中之溶液中，且在90°C下加熱所得溶液1小時。接著濃縮反應物，用水稀釋且用二氯曱烷萃取。在處理過程中，產物開始沈澱。用1 Μ碳酸鉀溶液洗滌混合物兩次，且藉由過濾收集沈澱物並乾燥，得到呈白色固體狀之產物（3 5 mg)。 MS (ESP): 475 (M+l)，C20H17F3N8OS。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 (t, 3H); 2.31 (s, 3H); 3.12-3.26 (m, 2H); 7.74 (brs, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.27 (s, 1H); 8.34 (s, 1H); 8.38 (s, 1H); 8.51 (s, 1H); 9.14 (d, 1H); 9.61 (s, 1H) 〇實例8 1-乙基-3-(5’-(3-甲基-1，2,4-噁二唑-5-基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）-3,3’-聯吡啶-6-基）脲 150376.doc •78· 201111380

FF

將N-( 1-(二甲基胺基）亞乙其 G I)-6 _(3_ 乙基脲基）-4，-(4-(三氟曱基）噻唑-2-基）-3,3'-聯吡。令ς^ P比定_5'甲醯胺（中間物10，80

mg，〇.丨6 mmol)添加至經胺鹽酸鹽〇3 2〇叫，〇 μ画叫於氫氧化鈉（0.038 mL，〇.19 mm〇1)及鳩乙酸水溶糾 ’3⑹二。惡烧之混合物中之溶液中”吏所得混合物緩慢升溫至溫度8(TC。在35t下大部分固體溶解，且在5〇1 下固體自溶液中沈澱出。攪拌混合物3〇分鐘，接著濃縮。將殘餘物分配於水與二氣甲烷之間，分離各層且反萃取水層2-3次。在該過程中’產物開始沈澱。用飽和碳酸氫鈉溶液及水洗滌混合物。接著濾出沈澱之產物並乾燥，^ 、 \ 1 主呈白色固體狀之標題化合物（55 mg)。 MS (ESP): 476 (M+l)，C20H16F3N7O2S。 i-NMR (DMSO_d6) δ: 1.10 (t，3H); 2.31 (s，3H). 3 〇5 3.28 (m, 2H); 7.74 (brs, 1H); 8.24 (s, 1H)； 8.4〇 (s 2H) 8.56 (s，1H); 8.77 (d，1H); 9.25 (d，1H); 9.60 (s，1H)。實例9 1-乙基-3-(5-(5-(5-側氧基-4,5·二氫-1，3,4-噁二唑 _2_基）噻唑-2-基）_4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）°比啶-2-基）腺

150376.doc •79- S 201111380

將2-(6-(3-乙基脲基）_4_(4_(三氟甲基）噻唑_2_基）吡啶_3_ 基塞唾甲酸甲酯（中間物13 ; 128 mg，0.28 mmol)懸浮於水合肼（0.2 mL ’ 6.43 mmol)及乙醇（5 mL)中。加熱漿料直至其變成均質為止。藉由LC/MS監測反應，且一旦確定反應完成’即濃縮反應混合物至乾燥。將固體懸浮於 THF(5 mL)中’且添加二異丙基乙胺（〇 on mL，〇 42 mm〇1)及二（1H_味唑小基）甲酮（45 4叫，〇28麵〇1)。將混合物加熱至回流’且產物自溶液中沈澱出。過濾固體且用曱醇洗;條，接著在真空中乾燥。分離得到24叫標題化合物。 MS(ESP):484 (M+1)，Cl7Hl2F3N7〇3S2。 Ή NMR (300 MHz, d6-DMSO)： l.〇3 (tj 3H)s 3.14 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.68 (s，1H)，9.63 (s，1H)，12.73 (s，1H)。實例10 N-乙基-N，-[5，-(5-側氧基_4,5•二氣.从卜惡二唾_2_基）_4_ (4-吡啶-2-基-1，3-噻唑-2-基）·3,3，_聯吡啶·6_基】脲 150376.doc •80- 201111380

將 1,1，-羰基雙-1H-咪唑（0.050 g，0.31 及 DIEA(0.053 mL ’ 〇,3l mmol)添加至 N-乙基-N'-[5'-(肼基 p 基）_4·(4_吡啶-2-基-L3-噻唑_2_基）_3,31_聯吡啶·6-基]聰（中間物22，94 mg，0,3 1 mm〇l)於DMF(2 mL)中之懸浮液中，且在室溫下攪拌混合物4小時。在減壓下濃縮反應混合物’接著藉由 Gilson HPLC(5%-95% ACN/0.1% TFA，於 14 分鐘内）純化。分離得到19 mg標題化合物。 LC’MS (ES+)[(M+H)+]: 487，C23h18N803S。 H NMR (300 MHz, d6-DMSO): l.ii (t, 3H)，3 22 (m，2H)， V.36 (t5 1H), 7.62 (t, 1H), 7.67 (d, lH), 7.84 (m, 1H), 8.21 (t, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), g.37 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.7〇 (d，1H)，8.98 (山 1H)，9.39 (s，1H)，12 79 (s, m)。實例11-12 如針對實例10所述，自下表中所指示之起始物質合成以下化合物。 150376.doc -81 · 201111380

實例化合物數據 SM 11 1-乙基-3-(5’-(5-側氧基-4,5-二氫-1，3,4-口惡二唑-2· 基)-4-(4-苯基嘍唑-2-基)-3,3·-聯吡啶-6-基)脲〇 vyr LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 486 > C24Hi9N703S。4應11(300 MHz, d6-DMSO): 1.10 (t, 3H), 3.20 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.63 (t, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.20 (t, 1H), 8.23 (s5 1H), 8.25 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.69 (d, 1H),8.99 (d5 1H), 9.48 (s, 1H)，12.80 (s，1H)。中間物23及CDI 12 1-(4-(笨并[d]噻唑-2-基)-5·-(5-側氧基-4,5-二氫-1，3,4-噁二唑-2-基)-3,3'-聯 n比咬-6-基)-3-乙基腺 Η Η Ν=/ \_Ν LC/MS (ES+)[(M+H)+]： 460 > C22H17N703S。'HNMRPOO MHz, d6-DMSO): 1.10 (t, 3H), 3.21 (m, 2H), 7.46-7.58 (m, 3H), 7.97 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.19 (t, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.96 (d, 1H), 9.54 (s，lH)，12.78 (s，lH)。中間物24及CDI 實例13 1-乙基-3-(5-(喹喏啉-6-基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）《比啶-2-基）脲

製備1-乙基-3-(5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼咮_2-基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）吡啶-2-基）脲（中間物12，1〇〇 mg ’ 0.23 mmol)、6-溴喹喏啉（43.0 mg，0.21 mm〇l)、 Tetrakis(23.75 mg，〇·〇2 mmol)及碳酸铯（73.7 mg，0.23 mmol)於二噁烷及水中之反應混合物。用氮氣將反應混合 150376.doc -82- 201111380 物脫氣15分鐘，接著加熱至100t維持丨小時。將反應混合物分配於二氣甲烷與水之間。用飽和氣化鈉洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析 (二氧化矽，15:1二氯曱烷/甲醇）純化，得到44 mg所要產 MS (ESP): 445 (M+l)，C2〇H15F3N6〇S。 H NMR (300 MHz，DMSO〇: 1.12 (t，J = 7 Hz, 3H), 3.24 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.55 (m, 1H), 9.02 (br s, 2H), 9.36 (s, 1H), 9.52 (s，1H) 〇實例14 -乙基-3-(4-(4-(三氟曱基）噻唑_2_基）·3,3，_聯吡啶_6_基）脲

將1-(5-溴-4-(4-(三氟曱基）噻唑_2_基）吡啶-2-基）-3 -乙基腺（中間物 3，70 mg，〇·18 mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-工，3,2-二氧硼咮_2_基）吡啶、碳酸铯（115 mg , 0.35 mmol)、肆（三苯基膦）鈀（〇)(20.47 mg，0.02 mmol)置於微波小瓶中且用氮氣脫氣。接著添加二噁烧：水（4:1 ’ 5 mL)，且在微波中於100°C下加熱所得混合物30分鐘。濾除鈀催化劑，且將據液分配於水與乙酸乙酯之間。分離各層且用乙酸乙醋反萃取水層三次。用水及鹽水洗滌經合併之有機萃取 150376.doc •83- 201111380 物’經硫酸鎂乾燥且在減壓下濃縮。用乙腈洗滌粗殘餘物數次’得到灰白色固體（42 mg)。 MS (ESP): 394 (M+l)，C17H14F3N5〇s。 *H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.09 (t, 3H)； 3.17-3.22 (m, 2H)； 7.44-7.50 (m，1H); 7.55 (t，1H); 7.76 (d，1H); 8.20 (s，1H); 8.30 (s, 1H); 8.49 (s, 1H); 8.55 (s, 1H);8.64 (d, 1H); 9.45 (s, 1H) 〇實例15 6’-(3-乙基脲基）-4，-(4-(三氟甲基）噻唑_2_基）_3,3，_聯吡啶氧化物

(4-(三氟曱基）噻唑-2-基）吡啶·2_基）脲（中間物12，15〇、肆（三苯基膦）鈀 mg，0.34 mmol)、3 -溴吡啶1·氧化物 (0)(39.2 mg ’ 0.03 mmol)、碳酸绝（221 mg，〇 68 _〇1)置於微波小瓶中且用氮氣脫氟。接著添加二。惡烧：水（4:1，5 mL)，且在微波中於100°C下加熱所得混合物3〇分鐘。呈白色固體狀之產物自反應中沈殿出’且藉由過濾收集並用水及1 %甲醇之二氯甲烧溶液洗務，得到所要產物（27 mg)。 MS (ESP): 410 (M+l) ’ C17H丨4F3N502S。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.09 (t, 3H); 3.12-3.22 (m3 2H); 150376.doc -84· 201111380 7.23 (d，1H); 7.40-7.45 (m，1H); 7.45 (brs，1H); 8.19 (s 1H); 8.27 (d，1H); 8.29 (s，1H); 8.31 (s，1H); 8.61 (s，1H)· 9.48 (s, 1H)。實例16 l-{5-(4,7-二侧氧基-4,5,6,7-四氫[1,3】噻唑并【4,5-d]建嗓_2_ 基）-4-[4-(三氟曱基）_;ι，3_噻唑-2-基】吼啶_2_基卜3-乙基腺

使2-(6-(3 -乙基脈基）_4_(4-(二氣甲基塞α坐_2_基）π比。定_3_ 基）噻唑-4,5-二甲酸二乙酯（中間物25，150 mg，0.28 mmol)及水合肼（0.4 mL，1.0 N，於 MeOH 中）於 f 醇（10 mL)中之溶液回流5小時。冷卻混合物且再添加〇.4 mL水合肼-MeOH溶液。再攪拌混合物5小時。冷卻反應混合物且添加1.0 N HC1(1 mL)。在45°C下攪拌混合物丨小時，冷卻

狀之所要產物。 (t, 3H), 3.21 (m, 2H), 7.46 MS (ESP): 484.0 (M+H+)，C17Hi2F3N7〇3S2。 ]Η NMR (DMSO-d6)： 6 ppm l.n λ 9 (t, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.72 (d5 lH), 8.78 (s, 1H), 9.78 (s, 1H)。實例17 150376.doc -85- 201111380 1-乙基-3-(5，-(5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-3-基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）-3,3’-聯吡啶-6-基）脲

將1-乙基-3-(5-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧硼咮-2-基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）吡啶-2-基）脲（中間物12，140 mg，0.32 mmol)、5-(5-溴吡啶-3-基）-1Η-吡唑-3(2H)-酮（中間物 26，76 mg，0_32 mmol)、石炭酸絶（103 mg，0.32 mmol)、肆（三苯基膦）鈀（0)(36.6 mg，0.03 mmol)及水 (1.500 mL)置於微波小瓶中且用氮氣脫氣。接著添加二。惡烷：水（8 mL，4:1)，且在微波中於l〇〇°C下加熱反應混合物 2小時。用水稀釋反應混合物且用5% MeOH之二氣曱燒溶液萃取^經硫酸鎂乾燥經合併之萃取物且在減壓下濃縮。藉由逆相HPLC(25%至70% ACN之水溶液，0.01% τρΑ)純化粗產物。合併含產物之溶離份，在減壓下濃縮且來乾，得到白色固體（42 mg)，將其用乙腈濕磨且在高真空下乾燥。 MS (ESP): 476 (M+l)，C20H16F3N7O2S。 *H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (t, 3H); 3.16-3.24 (m, 2H); 6.05 (s, 1H); 7.58 (brs, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.28 (s, 1H)； 8.38 (s，1H); 8.45 (s，1H); 8.56 (s, 1H); 9_01 (s，1H); 9.51 (s， 1H)。 150376.doc 86. 201111380 實例18 1-乙基-3-(5’-(5-硫酮基-4,5-二氫-i，2,4-噁二唑-3-基）-4-(4-(二氟甲基）售唑-2-基）-3,3，-聯。比啶_6基）腺

將 DBU(0.080 mL，0.53 mmol)、二（1H_味吐 _2·基）甲硫酮（35.51^，0_20111111〇1)依序添加至6，_(3_乙基脲基）_义羥基-4-(4-(二說甲基）嗟唾_2_基>3,3,_聯吡啶_5_甲醯亞胺醯胺（中間物27, 60 mg’ 0.13軸〇1)於乙腈（3 ‘）中之混合物中，且在至溫下攪拌混合物隔夜。濃縮反應物且將殘餘物刀配於水與乙酸乙酯之間。分離各層且用水及鹽水洗滌有機層，接著經硫㈣錢且在㈣下濃縮。藉由逆相層析純化殘餘物’且合併含產物之溶離份並束乾，得到白色固體（22 mg，低產率）。 MS (ESP)：494 (M+1)，Cl9H14F3N702S2〇 tNMR (DMSO_d6) δ: 11〇 (t，3h); 3 i6 3 24 ㈨ 2h); 7-56 (brs^H); 8.23 (s3lH);8.24 (s, 1H); 8.37 (s, 1H); 8.58 (S，lH);8.70(d，1H);9.〇6(s lH);9 52 (s iH)。實例19 (三氣甲基）嗟吐·2_基）-3,3，_聯吡啶冬基）脲 150376.doc •87- 201111380

F

〇·16 mmol)依序添加至6'-(3-乙基脲基）-1<['-經基-4，_(4_(三敗甲基）噻唑-2-基）-3,3·-聯吡啶-5-甲醯亞胺醯胺（中間物27， 70 mg，0.16 mmol)於二噁烷（3 mL)中之懸浮液中。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。移除溶劑，且將粗殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。分離各層且用乙酸乙酯反萃取水層三次。在減壓下濃縮水層且藉由逆相HPLC(5% ACN至7〇% ACN之水溶液）純化，得到呈白色固體狀之標題化合物（33 mg)。 MS (ESP): 478 (M+l)，C19H14F3N703S。 W-NMR (DMSO-d6) δ: 1·〇9 (t，3H); 3.15-3.24 (m，2H); 7.51 (br s, 1H); 8.15 (s, 1H); 8.24 (s, 1H); 8.37 (s, 1H)· 8.59 (s, 1H); 8.70 (s, 1H); 8.99 (d, 1H); 9.52 (s, 1H); 13.14 (br s，1H)。實例20 N-乙基-N’-{5，-(2-氧離子基噻二唑_4_基）_4_ 【4-(二氟甲基）_1，3-嘆0坐-2-基]_3,3’_聯〇比咬_6_基}腺

F

150376.doc -88- 201111380 在〇°C下，向6，-(3-乙基脲基）-N-羥基-4，-(4-(三氟曱基）噻 °坐-2-基）-3,3’-聯吼啶-5-曱醯亞胺醯胺（中間物27，70 mg， 0.16 mmol)於THF(1.5 mL)中之懸浮液中添加吡啶（0.025 mL，0.31 mmol)，繼而逐滴添加二氣化亞硫（〇·〇23 mL，〇·31 mmol)於二氣曱烧（1.5 mL)中之溶液。使所得混合物緩慢升溫至室溫且授拌1小時。接著藉由添加水（1 mL)來淬滅反應。分離各層，且用1% MeOH之DCM溶液反萃取 φ 水層兩次’且用水及鹽水洗滌經合併之有機層，接著經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由正相層析純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物（25 mg)。 MS (ESP): 498 (M+l)，C18H14F3N703S2。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 (t, 3H)； 3.18-3.22 (m, 2H). 7.58 (br s, 1H); 8.17 (t, 1H); 8.25 (s, 1H); 8.36 (s, lHy 8.54 (d, 1H); 8.57 (d, 1H); 9.04 (d, 1H)； 9.50 (br s, 1H) 〇實例21

φ 1_(5’_溴-4_(4-(三氟甲基）噻唑-2_基）-3,3，-聯吡啶基）乙基脲 F

mg，2.10 mmol)、1-(5·溴-4-(4-(三氟曱基）噻唑 _2_基）〇比啶 2-基）-3-乙基脲（中間物3，830 mg，2.1〇 mmo〇、參（二苯 150376.doc -89- 201111380 亞甲基丙酮）二他（0)(192 mg，0.21 mmol)、2-二環己基膦基-2’，4’，6i-三異丙基]，聯苯（3〇〇 mg，〇63 mm〇1)及碳酸鈉（223 mg ’ 2·1〇 mm〇i)置於圓底燒瓶中，且用氮氣吹掃燒瓶。添加溶劑（5:1 ;乙腈、水，10 mL)且用氮氣脫氣，且在l〇〇°C下加熱混合物3小時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液。將所得粗殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。分離各層且用乙酸乙酯反萃取水層三次。用水及鹽水洗滌經合併之有機層’經硫酸鎂乾燥且在減壓下濃縮。藉由正相層析（MeOH之DCM溶液梯度）純化所獲得之殘餘物，得到白色固體（483 mg)。 MS (ESP): 473 (M+l)，C17H丨3BrF3N5OS。實例22-24 根據針對中間物2所述之程序，自所指示之起始物質合成以下實例。實例化合物數據 SM 22 1-乙基-3-(5，-(甲基績醯基M-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-3,3，-聯吡啶-6-基)腺 F MS (ESP): 472 (M+l)， C18H16F3N5O3S2。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (t, 3H); 3.16-3.28 (m, 2H);3.31 (s, 3H); 7.53 (brs, 1H); 8.23 (s, lH);8.25(t, 1H);8.42 (s, 1H); 8.60 (d, 1H); 8.84 (d, 1H); 9.08 (d，1H); 9.54 (brs，1H)。中間物3及5-(曱基磺醯基)°比啶-3-基蝴酸 150376.doc •90· 201111380 實例化合物數據 SM 23 6H3-乙基脲基)_4'·(4- MS (ESP): 473 (M+l) > 中間物12及5-溴0比 (三氟甲基)噻唑-2-基)- C17H15F3N6O3S2。啶-3-磺醯胺 3,3匕聯吡啶-5-磺醯胺 F *H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (t, 士。 3H); 3.17-3.28 (m, 2H); 7.43 〇 (brs, 1H); 7.63 (s, 2H); 8.10 (d, 1 人 1H); 8.25 (s, 1H); 8.36 (s, 1H); 8.60 (s, 1H); 8.72 (d, 1H); 8.98 (d，1H); 9.53 (s，1H)。 24 1-乙基-3-(5*-(l -甲基- MS (ESP): 474 (M+l) > 實例21及1-甲基-4- 1H-"比》坐-4-基)-4-(4-(三 C21H18F3N7OS。 (4,4,5,5-四甲基- 氟甲基)〇塞唑-2-基)- !H-NMR (DMSO-de) δ: 1.11 (t, 1,3,2-二氧硼咮-2- 3,3’-聯吡啶-6-基)脲 3H); 3.14-3.25 (m, 2H); 3.87 (s, 基)-lH-nt°坐 F士 F 1 3H); 7.59 (brs, 1H); 7.98 (s, 0 Vs V 1H); 8.02 (s, 1H); 8.28 (d, 3H); H人〆 8.35 (s, 1H); 8.54 (s, 1H); 8.90 Η Π Ν (d, 1H); 9.47 (s，1H)。實例25 1-(5·-(1Η-咪唑-2-基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）-3,3，-聯°比咬-6-基）-3-乙基脲

(三氟甲基）噻唑-2-基）-3,3，-聯吡啶-6-基）-3-乙基脲（實例 2 ’ 120 mg，0.29 mmol)於甲醇（3 mL)中之懸浮液中，且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。依序添加2,2-二曱氧基乙胺 (3 0.9 μΐ ’ 0.29 mmol)、乙酸（32.8 μΐ，0.57 mmol)，且將混 150376.doc -91- 201111380 合物加熱至50°C維捭]s ,达时符1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫’且依序添加異丙醇（3叫、肥（5〇〇心6 &且使混合物回流隔夜。移除溶劑，且將殘餘物溶解於水中且藉由添加2 NNaOH中和。用乙酸乙酉旨萃取水層，且用水^ 鹽水洗務乙酸乙醋層，經硫酸鎖乾燥，且在減壓下濃縮。用乙腈濕磨所獲得之灰白色固體且乾燥，得到白色固體 (43 mg)。 MS(ESP):460 (M+1)，C2〇Hi6F3N7〇s。 *H-NMR (DMSO-d6) δ: l.ll (t, 3H); 3.14-3.25 (m, 2H); 7.09 (s, 1H); 7.35 (s, 1H)； 7.58 (brs, 1H); 8.24 (s, 1H)； 8.28 (s, 1H); 8.37 (s, 1H); 8.43 (s, 1H); 8.53 (s, 1H); 9.19 (S} 1H); 9.49 (s，1H); 12.73 (s，1H)。實例26 l-(5，-(4,5-二氫噁唑-2-基）-4-(4-(三氟曱基）噻唑 _2-基）_3,3，_ 聯°比啶-6-基）-3-乙基脲

F

將三氟甲炫*績酸叙（111)(10.98 mg，0.02 mmol)添加至ι_ (5，-氰基-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）-3,3，-聯η比啶_6_基）_3· 乙基脲（實例2，100 mg ’ 0.24 mmol)及2-胺基乙醇〇 15 μΐ，1.91 mmol)之懸浮液中，且在70°C下授拌所得反應混合物隔夜。將反應混合物分配於水與3G/。MeOH之乙酸乙醋 150376.doc -92· 201111380 溶液之間。分離各層且用3%曱醇之乙酸乙酯溶液反萃取水層兩次。經硫酸鎂乾燥經合併之有機層且在減壓下濃縮，得到白色固體。用乙腈濕磨該固體且在高真空下乾無’传到呈白色固體狀之產物（26 mg)。 MS (ESP): 463 (M+l)，C20H17F3N6〇2s。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (t, 3H)； 3.14-3.28 (ms 2H); 3.99 (t, 2H); 4.43 (t, 2H); 7.57 (t, 1H); 8.12 (t, 1H); 8.23 φ (s> 1H)； 8.36 (s, 1H); 8.56 (s, 1H); 8.65 (d, 1H); 9.04 (s, 1H); 9.50 (s，1H)。實例27-28 根據針對實例10所述之程序，自所指示之起始物質合成以下貫例。實例化合物數據 SM 27 1-乙基-3-(4-(4-(1-甲基 lH-吡唑-4-基)噻唑-2- 基)-5’-(5-側氧基-4,5-二氫-1，3,4-嗯二唑-2-基) 3,3·-聯吡啶_6_基)脲 \ N—N 。」^s r 一 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 490， C22H19N9O3S。'HNMRQOO MHz，d6-DMSO): 1.11 (t，3H)， 3.22 (m，2H)，3.84 (s，3H)，7.62 (s，1H)，7.63 (m，1H)，7.78 (s, 1H),7.92 (s, lH),8.16(m, 1H), 8.19 (s, lH),8.32(s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.98 (d, 1H), 9.42 (s, 1H)，12.81 (s，1H)。中間物36及1，Γ-羰基雙-1H-咪唑、二異丙基乙胺 150376.doc -93· 201111380 實例化合物數據 SM 28 1-乙基-3-(4-(1-曱基_ 1H-吡唑-5-基)-5'-(5-側氧基-4,5-二氫-ΐ，3,4·噁二唑-2-基)-3,3_-聯吡啶-6-基)腺 Ν 1 —Ν' ^ 0 V hN LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 407， Ci9Hi8N8〇3 ° 'HNMR(300 MHz, d6-DMSO): 1.06 (t, 3H), 3.16 (m, 2H),3.78 (s, 3H), 7.03 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.86 (m, lH),7.92(t, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.77 (d, 1H),9.44 (s, 1H), 12.76 (s, 1H)。中間物35及1，1·-裁基雙·1Η-π米®坐、二異丙基乙胺實例29 1-(6-(1Η-"比唑-1-基）-4，-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）_2,3，-聯。比啶-6’-基）-3-乙基脲： CF, Η

在微波反應容器中’將1-(5-溴-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）吡啶-2-基）-3-乙基脲（中間物3，200 mg，0.51 mmol)、 2-(1Η-°比唑-1-基）-6-(4,4,5,5-四曱基·1，3,2-二氧硼咪-2-基）吡啶（137 mg’ 0.51 mmol)及碳酸鉋（64.4 mg，0.61 mmol) 組合且懸浮於二噁烷與水之4:1混合物中。整份添加 Pd(PPh3)4(29.2 mg ’ 0.03 mmol)。密封容器，脫氣，用氮氣吹洗且在微波中加熱至10CTC維持12〇分鐘。將粗反應混合物濃縮至乾燥。將所得殘餘物溶解於DMSO中，過濾，接著藉由 Gilson HPLC(5%-95% ACN/0.1% TFA之水溶液， 150376.doc •94· 201111380 於14分鐘内）純化。分離得到56 mg標題化合物。 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 460，c2(3H16F3N7OS。 4 NMR (300 MHz，d6-DMS〇): l.il (t, 3H)，3·2〇 (m 2h) 6.47 (m，1H)，7.59 (d，1H)，7.61 (m，1H)，7.79 (m 1H) 7.85 (d，1H)，7.95 (d，1H)，8.06 (m，2H)，8.55 (m，1H)，8 62 (s，1H)，9.56 (s，1H)。 ’ 實例30 / 1-乙基-3-(5-(2-(N-嗎啉基）噻唑_4_基）_4_(4_(三氟甲基）噻唑-2-基）吡啶-2-基）脲

在微波反應容器中’將1-(5-溴-4-(4-(三氟甲基）嘆。坐2 基比啶-2-基）-3-乙基脲（中間物3，100 mg，0.25 、 4-(4·(4,4,5,5-四曱基-i，3,2-二氧硼咮-2-基）噻唑基）嗎啉 (82 mg，0.28 mmol) ' 碳酸鈉（40 mg，0.38 mm〇1) Pd2(dba)3(23.17 mg，0·03 mmol)及 X-Phos(2-(二環己美膦基）-2|，4’，6，-三異丙基_1.1'_聯苯）（38.1111§，0 08 111111〇1)組人且懸浮於乙腈（3 mL)與水（0.75 mL)之4:1混合物中。〜 T。费封容器且在油浴中加熱至9〇。(：維持30分鐘。將反應現合物〆卻至室溫且濃縮至乾燥。將粗殘餘物溶解於最少量I DMSO中’過渡，接著藉由 GilS0I1 HPLC(50/〇-95% ACN/O.l0/。 150376.doc •95- 201111380 TFA之水溶液物。於14分鐘内）純化。分離得到58 mg化合 LC/MS (ES+)[(M+Hr]：485，C19H19F3N602S2〇 NMR (300 MHz, d6.DMSO)： i.〇3 (t, 3H), 3.11 (m, 2H), 3.18 (m, 4H), 3.58 (m5 4H), 7.01 (s, 1H), 7.54 (t, 1H), 8.00 (S，1H)，8.35(S，1H)，8.56(S，1H)，9.31(S，1H)。實例31-32 根據貫例30之程序，自如下所指示之起始物質合成以下實例。實例化合物數據 SM 31 ^卜…氛基吼嗪：基)-4-(4-(三氟曱基)《塞唑-2-基)吡啶_2_基)-3-乙基脲又务X LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 420， C17Hl2F3N7OS。^NMROOO MHz, d6-DMSO): 1.11 (t, 3H), 3.20 (m，2H)，7.50 (m, 1H)， 8.18 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.68 (s，1H)，9.08 (s，1H), 9.20 (s, 1H)，9.67 (s，1H)。中間物3及6-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咮-2-基)《比嗪-2-曱腈 32 1-(6-氰基-4，-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基)-2,3，-聯吡啶-6’_基)-3-乙基脲 j5^cn ϋ Η Ν LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 418， C18H12F3N6OS。’HNMRPOO MHz, de-DMSO): 1.04 (t, 3H), 3.12 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.45 (s, 1H),8.56 (s, 1H), 9.51 (s, 1H)。中間物3及6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼味-2-基)-2-氛基〇比咬實例33 1-乙基-3·(2’·(5-側氧基·4,5二氫-l，3,4-l>惡二ϊϊ坐-2-基）-4(4-(三氟甲基）噻唑_2·基）-3,4，-聯吡啶-6-基）脲： 150376.doc •96· 201111380

將6-(3-乙基脲基）_4_(4_(三氟甲基）嗟唑_2·基）_3,4，聯吡疋2曱酸（中間物5〇 ’ 72.1 mg，0.16 mmol)溶解於含二異丙基乙胺（0.057 mL’ 0.33 mmol)及 HATU(75 mg，0.20

mmol)之DMF溶液中。攪拌溶液3〇分鐘，接著整份添加單水合肼（〇_〇52 mL，1.65 mmol)。用EtOAc稀釋反應混合物’接著用水洗滌。經Na2S〇4乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮。將粗反應混合物溶解於THF(2 mL)中，且整份添加羰基一咪唑（66 mg，0.41 mm〇i)。在密封微波小瓶中將反應混合物加熱至回流。在減壓下濃縮粗反應混合物。用水處理所得殘餘物，且藉由過濾收集所形成之固體，用水洗蘇且在真空中乾燥。分離得到6丨mg粗產物。將粗產物溶解於最少量之DMSO中且藉由 Gilson HPLC(5%_95% ACN/〇 1% TFA之水溶液，於14分鐘内）純化。分離得到2i 標題化合物。 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 478，C19HI4F3N7〇3s。 Ή NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1.04 (t, 3H), 3.12 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.73 (s5 1H), 8.10 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 9.49 (s, 1H), 12.74 (s, 150376.doc -97· 201111380 1H)。實例34-39 根據針對實例9所述之程序，自所指示之起始物質製備以下實例。

實例化合物數據 SM 34 1-乙基-3-(5-(4-甲基-6-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶_2·基)-4-(4-(三氟曱基)。塞β坐_2_基)》比。定-2· 基)脲 /=Γ3 丄又沐V。 LC/MS(ES+)[(M+H)+]:493， C19H15F3N803S。'HNMR (300 MHz, de-DMSO): 1.04 (t, 3H)，2.35 (s，3H), 3.12 (m， 2H), 7.54 (t, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 12.99 (s, 1H)。中間物41及CDI 35 1-乙基-3-(5-(6-(5-側氧基-4,5-二氫-1，3,4-噁二唑-2-基)吼嗪-2-基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)脲 X^Xv〇 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 479 > C18H13F3N803S。hNMR (300 MHz, d6-DMSO): 1.10 (t, 3H)，3.19 (m，2H), 7.53 (t, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 12.97 (s, 1H)。中間物42及CDI 36 1-乙基-3-(5-(5-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(嘧啶-2-基）噻。坐-2-基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)脲 hCFj Ο Η Η LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 562 > C2iH14F3N903S2。W NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1.09 (t, 3H),3.18(m, 2H), 7.47 (t, 1H), 7.57 (t,lH), 8.15 (s,lH), 8.72 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.91 (d, 2H), 9.72 (s, 1H), 12.08 (s, 1H)。中間物39及CDI 150376.doc -98- 201111380 實例化合物數據 SM 37 1-乙基-3-(5-(4-(1-fS-iH-lJ+zi-SD-S-(5-側氧基-4,5-二氫-1，3,4·噁二唑-2-基)噻。坐-2-基)斗(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)腺 kCFi C： LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 565， C20H15F3N10O3S2。bNMR (300 MHz, d6-DMSO): 1.09 (t, 3H)，3.17 (m，2H), 3.77 (s， 3H), 7.46 (t, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 12.88 (s, 1H)。 ~~ 1 中間物40及CDI 38 1-乙基-3-(5'-(5-側氧基- LC/MS (ES+)[(M+H)+]： 472 > 中間物54及CDI 4,5-二氫-1，3,4-噁二唑- C22H17N9〇4。'HNMRpOO 2-基)-4-(5-(° 比啶-4-基)- MHz, d6-DMSO): 1.11 (t, 3H), 1，3,4-噁二唑-2-基)-3,3’- 3.22 (m, 2H), 7.44 (t, 1H),7.68 聯吡啶-6-基)脲： N==\ (d, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.44 (s, % 1H)，8.51 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 。丫Ν Λ 8.81 (d, 2H), 9.03 (d, 1H), 9.59 X V° 产a人Β人〆 (s，1H)，12.77 (s，1H)。 39 Ν-乙基-Ν’· [5’-(5-側氧 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 487，中間物34及CDI 基-4,5-二氫-1，3,4-噁二 C23H18N803S。WNMRPOO 口坐-2-基)-4-(4-° 比 ^^-4- MHz, de-DMSO): 1.11 (t, 3H), 3.22 (m, 2H), 7.36 (t, 1H), 7.62 聯吡啶-6-基]脲 (t, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.84 (m, 1H), 8.21 (t, 1H), 8.28 (s, 1H), ύ vr 8.34 (s, lH),8.37(s, 1H), 8.62 〇 7*s hN Χκ,/ \ H\ (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.98 (d, ηλΧ} 1H), 9.39 (s, 1H), 12.79 (s, 1H)。實例40 1-(6^ 丁氧基-5’-(5-侧氧基-4,5-二氫-1，3,4-嚼二唾_2-基）-4- 150376.doc •99- 201111380 (4·(二氟甲基）噻唑-2-基）-3,3，-聯吡啶_6·基）-3-乙基脲

在室溫下，在催化量SOCh存在下，將6_ 丁氧基_6，_(3_乙基腺基）-4’·（4-(三氟甲基）嗟唑_2_基）_3,3，_聯吡啶_5曱酸 (中間物57，<100 mg)於無水Me〇H中攪拌隔夜。濃縮混合物’且將殘餘物溶解於EtOH中，且在70〇c_8(rc下用>1〇當量之水合肼處理48小時。濃縮混合物且經由逆相管柱 (10/。-60/。EtOH-水）純化殘餘物。將醯肼產物溶解於THF 中，在室溫下用1.5當量羰基二咪唑及Et3N處理【小時。濃縮反應混合物且經由用庚烷_Et〇Ac〇 : 1)+2% Et〇H進行矽膠官柱層析來純化，得到15%產率之丁氧基_5，·（5·側氧基-4,5-二氫-l，3,4-噁二唑-2-基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑_2_ 基）-3,3’-聯吡啶-6·基）-3-乙基脲。 MS (ESP): 550.2 (Μ+Η+)，C23H22F3N704S。 ]H NMR (CD3〇D): δ ppm 0.99 (t5 3H), 1.22 (t, 3H), 1.43- 1.59 (m，2H)，1.75-1.83 (m，2H), 3.31 (q，2H)，4.49 (t，2H)， 7.87 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.32 (d，1H)。實例41 根據實例丨之程序，自所指示之起始物質製備以下實 150376.doc •100- 201111380 實例化合物數據 SM 41 6-丁氧基-1-乙基-3-(5'- 'Η NMR (CD3〇D)： δ ppm 0.99 中間物57及乙酿肼 (5-甲基-1，3,4-噁二唑- (t, 3H), 1.22 (t, 3H), 1.43-1.59 2-基)-4-(4-(三氟甲基） (m, 2H), 1.75-1.83 (m, 2H), 噻唑-2-基)-3,3'-聯吡 2.61 (s, 3H), 3.31 (q, 2H), 4.49 啶-6-基)脲 (t, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.99 (d, % Λ 1H), 8.16 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), Η Η Ν=/ Vn 8.32 (d，1H)。實例42 1-異丙基-3-(5 ’-(5-側氧基-4，5-二氫-1，3,4-鳴二咕-2-基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑基）-3,3*-聯吡啶-6-基）脲

向1〇〇 mL圓底燒瓶中饋入6，-(3_異丙基脲基）_4，_(4 (三氟甲基）噻唑-2-基）-3,3，·聯吡啶-5-曱酸甲酯（中間物79，8〇 mg，0.172 mmol)及乙醇（20 mL)，接著添加單水合肼（3 mL)。在回流下加熱混合物1 _5小時。在減壓下濃縮混合物，得到白色固體。向粗物質中饋入無水四氫呋喃（2〇 mL)及U，-羰基二咪唑（1.43 g)。在室溫下攪拌混合物隔夜。將混合物濃縮至乾燥，添加水且使混合物靜置小時。白色固體自水中沈澱出，且將其收集，接著在真空中於50°C下乾燥隔夜，得到白色固體（56 mg，卜 MS (ESP): 492.G (MH+)，C2QHI6F3N7〇3S。 150376.doc -101 - 201111380 ]H NMR (300 MHz, CD3〇D): δ 1.25 (d, 6H), 3.99 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.17 (t, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.57 (d，1H)，9.00 (d，1H)。 19F NMR (CD3OD) -66.00。實例43-50 如針對實例42所述，自表中所指示之起始物質製備以下實例。實例化合物數據 SM 43 1- 曱基-3-(5’-(5-側氧基_ 4,5-二氫-1，3,4-噁二唑-2-基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑- 2- 基)-3,3’-聯°比°定-6-基)腺 0、 Inh F3Cx o^n γλ 0 ifV^N Η Η MS (ESP): 464.1 (ΜΗ+)， C18H12F3N7O3S。 'H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 2.90 (s, 3H), 7_81 (s，1H)，8.16 (t，1H)，8.25 (d，1H)，8.37 (d， lH)，8.54(d，lH),9_00(d, 1H)。 19F NMR (300 MHz, CD3OD) -65.99。中間物70 44 1-(5·-(5-側氧基-4,5-二氫-1，3,4-噁二唑-2-基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-3,3'-聯。比啶-6-基)-3-丙基脲 0、 Υ-ΝΗ F3〇x 〇Cn γλ 1人!^ MS (ESP): 492.0 (MH+)， C20H19F3N7O3S 0 ]H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 0.99 (t，3H), 1.59-1.66 (m，2H)， 3.29 (t, 2H), 7.86 (s, 1H), 8.17 (t, 1H)，8.25 (d，1H)，8.38 (d，1H)， 8.58 (d，1H)，9.00 (d，1H)。 19F NMR (300 MHz, CD3OD) -66.00 0 中間物80

150376.doc •102- 201111380

實例化合物數據 SM 45 1- 環丙基-3-(5’-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑- 2- 基)-3,3’-聯°比啶-6-基)脲 0、 V-NH F3CX VN γλ Η Η MS (ESP): 490.2 (MH+) > C20H14F3N7O3S。 'H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 0.56-0.61 (m, 2H), 0.76-0.82 (m, 2H), 2.67-2.72 (m, 1H), 7.96 (br, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.99 (s，1H)。 19F NMR (300 MHz, CD3OD) -65.97。中間物71 46 1- 環己基-3-(5'-(5-側氧基-4,5-二氫-1，3,4-噁二唑-2-基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑- 2- 基)-3,3'-聯。比淀-6-基)腺〇、 7^ΝΗ αχ梦 Η Η MS (ESP): 532.2 (MH+)， C23H2GF3N7O3S。 'H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.28-1.46 (m, 5H), 1.60-1.99 (m, 5H), 3.70 (br, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.17 (t, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.38 (d, lH),8.58(d, lH),9.00(d, 1H)。 19F NMR (300 MHz, CD3OD) •66_00 0 中間物72 47 1,1-二乙基-3-(5Η5-側氧基-4,5-二氫-1，3,4-噁二唑_2_基)斗(4-(三氟曱基）噻唑-2-基)-3J-聯吡啶-6-基)脲 0. T^NH F3C\_ γλ Α人Ν义^ kH MS (ESP): 506.1 (MH^ > C21H18F3N7O3S。 'H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.26 (t, 6H),3.53 (q, 4H), 8.30 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.10 (d，1H)。 19F NMR (300 MHz, CD3OD) -65.99。中間物73 150376.doc -103· 201111380 實例化合物數據 SM 48 1-(環丙基甲基)-3-(5’-(5-側氧基-4,5-二氮-1，3,4-0惡二唑-2-基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基)-3,3’-聯吼 σ定-6-基)腺 0、 7—ΝΗ FsCv γλ V Η Η MS (ESP): 504.0 (MH+) > C21H16F3N7O3S。 *H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 0.28-0.32 (m, 2H), 0.52-0.56 (m, 2H), 1.09-1.20 (m, 1H), 3.20 (d, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.80 (s，lH)，9.16(s，1H)。 I9F NMR (300 MHz, CD3OD) -66.01 0 中間物74 49 1 -(5’-(5-側氧基·4,5·二氛· 1，3,4-噁二唑-2·基)_4-(4· (三氟甲基)噻唑-2-基)· 3,3l-聯α比咬-6-基 )-3- (2又2-三氟乙基)脲 0、 7—ΝΗ F3C o^n γλ jL Η Η MS (ESP): 531.9 (MH+)， 'H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 4.06 (q, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.18 (t，1H), 8.26 (d，1H)，8.40 (d， 1H)，8.56 (d，1H)，9.00 (d，1H)。 19F NMR (300 MHz, CD3OD) -65.99 (s，3F)，-74.94 (t，3F)。中間物75 50 1-(2,2-二氟乙基)-3-(5’-(5-側氧基-4,5-二氫-1，3,4-噁二唑-2-基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基)-3,3'-聯吡咬-6-基)腺 0、 y—NH FaCv 〇V" γΧ 0 irV^N F^N人Ν又〆 • Η Η MS (ESP): 514.2 (MH+)， C19H12F5N703S。 'H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 3.71 (td, 2H), 5.99 (tt, 1H), 7.89 (s，1H)，8.17 (t，1H)，8.26 (d， 1H)，8.39 (d，1H)，8.56 (d，1H), 9.00 (d，1H)。 19F NMR (300 MHz, CD3OD) -65.99 (s, 3F), -125.32 (t, IF), -125.52 (t，IF)。中間物76

實例51 1-乙基-3-(5，-(5-羥基-1，3,4-噁二唑 _2_ 基）-4-(5-((2-(N-嗎啉基）乙基胺基）甲基）·4-(三氣甲基）°塞。全-2-基）-3,3’-聯0比咬_ 150376.doc •104- 201111380 6-基）脲三鹽酸鹽〇

产Λ n 將6’-(3-乙基脲基）_4’-(5-((2-(N-嗎啉基）乙基胺基）甲基）_ φ 4_(三氟甲基）噻唑-2-基）-3,3，-聯吡啶_5_甲酸甲酯（中間物 98，0.35 mmol)溶解於四氫呋喃（5 mL)中，且依序添加飽和碳酸氫鈉溶液（3 mL)、二碳酸二第三丁酯（〇7 mm〇1)，且在室溫下攪拌反應物96小時。添加乙酸乙酯（1〇 mL)，分離各層且在真空中移除溶劑。將殘餘物溶解於乙醇（2〇 mL)中，添加單水合肼（1 mL)且在室溫下攪拌溶液3小時。在真空中移除溶劑，且將殘餘物兩次懸浮於2:1甲苯四氫咬喃（10 mL)中且在真空中移除溶劑。接著將此殘餘物溶 • 解於無水四氫呋喃（1〇 mL)中且添加U，-羰基二咪唑（500 mg)。在室溫下攪拌反應物5小時且移除溶劑。在8 §

Analogi_膠管柱上用G_1()%甲醇之二氣甲燒溶液溶離來對殘餘物進行層析。合併含產物之溶離份，且使用水及乙腈對其進行進-步HPIX純化。合併產物溶離份，且添加 a馱（1 mL)。在旋轉式瘵發器（r〇t〇vap)上於45它下自產物移除溶劑之時，使B〇e基團斷裂，得到最終產物（18%產率）。 MS (ESP): 620.1 (M+H+)，C26H31Cl3F3N9〇4S〇 150376.doc -105· 201111380 H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.11 (t, 3H), 3.19-3.22 (m, 2H), 3.42-3.52 (m, 4H), 3.80-3.99 (m, 4H), 4.58 (s, 2H), 7.52 (bt, 1H), 8.18 (t, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8·64 (d, 1H), 8.99 (d，1H)，9.63 (s, 1H)，12.88 (s, 1H)。實例52-53 根據針對貫例5 i所述之程序，自表中所指示之起始物質製備以下化合物。實例化合物數據 CM 52 1-(4-(5-((環己基胺基)曱 MS (ESP): 464.1 (MH+) > 中間物101 基)-4-(三氟曱基)噻唑-2- C18H12F3N703S。基)-5·-(5-經基-i，3,4-噁二 'H NMR (300 MHz，CD3OD): δ 唑-2-基)-3,3，-聯吡啶-6- 2.90 (s，3H)，7.81 (s，1H)，8.16 (t，基)-3-乙基脲鹽酸鹽 1H), 8.25 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 9。 8.54 (d，1H)，9.00 (d, 1H)。 ,1 〇 FC hnn k 19F NMR (300 MHz, CD3OD)- V Νγ° νΛ 65.99。 0 53 1-(4-(5-((環戊基胺基)曱 MS (ESP): 575.1 (M+H+)，中間物102 基)-4-(三氟甲基)噻唑-2- C25H26C1F3N803S。基)-5'-(5-經基-1，3,4-噁二 ]H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 唑-2-基)-3,3'-聯吡啶-6- 1.11 (t, 3H), 1.51 (m, 2H), 1.52- 基)-3-乙基脲鹽酸鹽 1.76 (m, 4H), 1.93 (m, 2H), 1.72- ^ 〇 1.76 (m, 2H), 3.18-3.22 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 4.49 (m, 2H), 7.52 MY Nvs人 (m, 1H), 8.18 (t, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 9.00 (d, 1H), 9.61 (m, 2H), 12.88 (bs, π H 1H)。 150376.doc •106· 201111380 實例54 1-乙基-3-(4-(5-((2-甲氧基乙基胺基）甲基）_4_(三氟甲基）噻 °坐-2-基）_5’-(5-甲基-^4-噪二唾_2_基）3,3,聯〇比咬_6基）腺

將6’-(3-乙基脲基）_4，_(5_((2_曱氧基乙基胺基）甲基）_4_ (二氟甲基）噻唑基）_3,3，-聯吡啶-5-甲酸甲酯（中間物97， 2〇〇 mg)溶解於四氫呋喃（3 mL)及甲醇（3 mL)中。添加！ n 氫氧化鈉（3 mL)，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。移除有機物，且用1 N鹽酸將殘餘水相酸化至pH值約為2。接著在真空中移除水。將殘餘物溶解於氧氯化磷（3 mL)中，添加乙醯肼（200 mg)且在6〇它下加熱溶液3小時。在真空中移除大部分氧氯化磷’接著添加飽和碳酸氫鈉至pH值約為7。用2:1乙酸乙酯：四氫呋喃（3 χ，每次3 mL)萃取溶液。合併有機相，經硫酸鈉乾燥，且在真空中移除溶劑。在4 g Analogix矽膠管柱上使用〇%_ i 〇%曱醇之二氣甲烷溶液對粗產物進行層析。 MS (ESP): 563.1 (M+H+)，C24H25F3N803S。 H NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ 1.22 (t, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.71 (t，2H)，3.31 (s，3H)，3.31-3.41 (m, 4H), 4.07 (d, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.34-8.36 (m, 2H), 8.63 (d, 1H), 9.17 (d, 150376.doc •107· 201111380 1H)。實例55-58 根據針對實例54所述之程序，自表中所指示之起始物質製備以下實例。實例化合物數據 SM 55 1-乙基-3-(5’-(5-甲基-1，3,4-噁二唑-2-基)-4-(5-((2-(N-嗎啉基)乙基胺基)曱基)-4-(三氟曱基)噻唑-2-基)-3,3'-聯吡啶-6-基)脲〇〇 Η Η ^-Ν MS (ESP): 618.3 (Μ+Η+) > C27H3GF3N9O3S。 'Η NMR (300 MHz, CDCI3): δ l_27(t，3H)，2.66(s，3H),2.66-2.72 (bs, 4H), 2.82-2.88 (m, 2H), 3.42-3.48 (m, 2H), 3.77-3.84 (m, 4H), 4.10 (d, 2H),5.05 (bs, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.30 (t, 1H), 8.59 (d51H), 8.98 (bs, 1H), 9.24 (d, 1H), 9.64 (s, 1H)。中間物98 56 1-(4-(5-((環己基胺基） MS (ESP): 587.1 (M+H+)，中間物101 曱基)-4-(三氟甲基)噻 C27H29F3N8O2S。唑-2-基)-5'-(5-甲基- NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1，3,4-噁二唑-2-基)- 0.97-1.18 (m, 2H), 1.19-1.25 (m, 3,3’-聯°比。定-6-基)-3·乙 3H), 1.22 (t, 3H), 1.59-1.79 (m, 基脲 5H), 2.32-2.37 (m, 1H), 2.64 (s, FF0 3H), 3.30-3.38 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 8.35-8.38 (m, νΎ 0 Τ 2H)，8.65(d，lH)，9.19(d, 1H)。 0

150376.doc 108. 201111380 實例化合物數據 SM 57 1-(4-(5-((環戊基胺基）甲基)-4_(三敦甲基)噻唑-2-基)-5丨-(5-曱基-1，3,4-噁二唑-2-基)-3,3’-聯吡啶_6_基)-3-乙基脲 FijX 〇 >0=^ Η H N=/ MS (ESP): 573.3 (Μ+Η+)-C26H27F3N8O2S ° 'Η NMR (300 MHz, CD30D): δ 1.22 (t,3H), 1.23-1.31 (m, 2Η), 1.48-1.52 (m, 2Η), 1.61-1.65 (m, 2H), 1.72-1.76 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 3.02-3.06 (m, 1H), 3.31-3.39 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 7.81 (m, 1H), 8.34-8.37 (m, 2H), 8.64 (d, lH)，9.17(d, 1H)。中間物102 58 1-乙基-3-(5'-(5-甲基- MS (ESP): 589.2 (M+H+)，中間物103 153,4-噁二唑-2-基)-4- C26H27F3N8O3S 0 (5，((四氣-2Η* 派〇南-4- 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 基胺基)曱基)-4-(三氟 1.29 (t, 3H), 1.24-1.38 (m, 2H), 曱基)噻唑-2-基)-3,3匕 1.69-1.78 (m, 2H), 2.60-2.69 (m, 聯吡啶-6-基)脲 1H), 2.67 (s, 3H), 3.30-3.38 (m, FF0 2H), 3.43-3.52 (m, 2H), 3.90-3.96 fXjnhx (m, 2H), 4.07 (d, 2H), 7.45 (s, 0 JT}^： 1H), 8.25 (s, 1H), 8.35 (t, 1H), 々n人 8.61 (d, 1H), 8.85 (bs, 1H), 9.01 Η Η ^-Ν (bs，1H)，9.26 (d，1H)。

實例59 2-(6-(3 -乙基腺基）_5’-(5-側氧基-4，5-二氮-1，3，4-B惡二 0坐 2-基）-3,3’-聯吡啶_4_基）-7V-(2-甲氧基乙基）-4-(三氟曱基）噻嗤-5-甲醯胺 c/

HN

150376.doc -109- 201111380 向50 mL圓底燒瓶中添加6，_(3_乙基脲基）_4,_(5_(2_曱氧基乙基胺甲醯基)-4-(三氟甲基)噻唑_2_基)_3,3、聯吡啶_5_ 甲酸甲酯（中間物104，80 7 、乙酵（10 mL)及肼（0.3

mL)，且將溶液加熱至回流維持3小 .^ . , A A 才小時。在真空中移除溶劑且自甲苯(3χ，60 mL)中蒸發殘餘物以移除過量肼。接著在真空烘箱中於5(TC下乾燥黃色膠狀物隔夜。將粗固體再溶解於四氫呋喃（10 mL)中，接著添加三乙胺（1 mL)及1Γ_ 羰基二咪唑（0.5 g)。接著在室溫下攪拌溶液2小時。在減壓下移除溶劑’添加DIUF水（10 mL)，且授拌混合物3〇分鐘。白色固體沈澱出，將其過濾並乾燥，得到4〇 mg呈灰白色固體狀之產物。 MS (ESP): 579.0 (M+H+)，C23H21F3N805S。 ]H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.11 (t, 3H), 3.21 (m, 2印，3.24(3,3印，3.36(1!1，411)，7.〇1及7.64 03，互變異構體，1H)，7.49 (t，1H)，8_20 (m，1H)，8·26 (s，ih)，8.37 (s, 1H)，8.64 (d，1H)，9.01 (m，2H)，9.52 (bs，1H)。實例60 2-(6-(3-乙基脲基）-5，-(5·曱基-1，3,4-噁二唑·2-基）-3,3，-聯 0比啶-4-基）-；V-(2-曱氧基乙基）-4-(三氟甲基）噻唑_5_甲醯胺

150376.doc -110· 201111380 向50 mL圓底燒瓶中添加粗6，_(3_乙基脲基）_4，_(5_(2曱氧基乙基胺甲醯基）-4-(三氟甲基）噻唑_2_基）·3,3，_聯吡啶_ 5-甲酸（中間物1〇5，90 mg)、氧氣化磷（3 mL)及乙醯肼（0 2 g)。接著在LC/MS分析無起始物質殘留（Lc純度為約4〇%) 之後，將溶液加熱至65。(：維持3小時。在減壓下移除溶劑且添加曱苯（3χ，60 mL)以移除過量氧氣化磷。接著添加飽和碳酸氫鈉直至pH值約為7。用乙酸乙酯（3 X，1 〇〇 mL) ^ 萃取溶液。經硫酸鈉乾燥經合併之有機物，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於甲醇中且藉由製備型HPLC純化，得到20 mg淡黃色固體。 MS (ESP): 577.2 (M+H+)，C24H23F3N804S。 NMR (300 MHz，CD3OD): δ 1·22 (t，3H)，2·35及 2.64 (s， 3H)，3.30 (m，6H)，3.47 (s，3H)，7.91 (s，1H)，8.39 (m, 2H)， 8.67 (d, 1H)，9.21 (s，1H)。實例61 ^ 2-(6-(3-乙基腺基）-5’-(5-側氧基-4,5_二氫 _i，3,4_n惡二。坐-2- 基）·3,3’_聯吼啶-4-基）-AK2-(iV-嗎啉基）乙基）-4-(三氟甲基）噻唑-5-甲醯胺

向50 mL圓底燒瓶中添加^-(3-乙基脲基）-4'-(5-(2-(N-嗎 150376.doc 201111380 琳基）乙基胺甲酿基r: _田#、 ib )(一氟曱基）°塞。坐-2-基）-3,3·-聯0比。定- 5-曱酸曱酯（中間物1〇6 、卿1⑽200 mg)、乙醇（10 mL)及肼（0.5 L)且將/谷液加熱至回流維持3小時。在真空中移除溶劑且自曱苯(3x，60 mL)中蒸發殘餘物以移除過量肼。接著在真工t、箱中於5 G C下乾燥粗中間物隔夜。將固體再溶解於四氫。夫喃（1G mL)中，接著添加三乙胺（1 mL)及^炭基一咪唑（0.5 g)。接著在室溫下攪拌溶液2小時。在減壓下移除溶劑且添加水（1 〇 mL)。在室溫下攪拌混合物隔夜，但無產物沈澱。接著在30 g Analogix C18管柱上（水/曱醇： 40% MeOH/H2〇)純化粗溶液’得到6〇 mg淡黃色固體。 MS (ESP): 634.2 (M+H+)，C26H26F3N905S。 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.11 (t, 3H), 2.36 (m, 8H)，3.21 (m，2H), 3.52 (m，4H)，7.02 及 7.63 (bs，互變異構體，1H)，7.51 (t，1H)，8.17 (t，lH)，8.27 (s，lH)，8_36 (s, 1H)，8.62 (d，1H)，8.85 (t，1H)，8.99 (d，1H), 9.53 (s，1H)。實例62 2-(6-(3-乙基脲基）-5’-(5-甲基-1，3,4-噁二唑-2-基）-3,3’-聯吡啶-4-基）-iV-(2-(7V-嗎啉基）乙基）-4-(三氟甲基）噻唑-5-甲醯胺

150376.doc -112- 201111380 向50 mL圓底燒瓶申添加粗6’-(3-乙基脲基）_4,_(5_(2_(N_ 馬琳基）乙基胺甲醯基）-4-(三氟甲基）噻唑_2_基）_3,3，_聯吡啶-5-甲酸（中間物1〇7，200 mg)、氧氯化磷（3 mL)及乙醯肼（0.2 g)，且將溶液加熱至65°C維持3小時。在減壓下移除溶劑且添加甲笨（3 X ’ 60 mL)以移除過量氧氯化磷。添加飽和碳酸氫鈉直至pH值約為7，且用乙酸乙酯（3 X，1 〇〇 mL)萃取溶液。經硫酸鈉乾燥經合併之有機物，過濾且濃縮。接著將殘餘物溶解於曱醇中且藉由製備型HPLC純化，得到60 mg淡黃色固體。 MS (ESP): 632.1 (M+H+)，C27H28F3N9〇4S。 NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.22 (t，3H)，2.50 (m, 6H)， 2.62及 2.64 (s，3H)，3.34 (m，2H)，3.44 (t，2H), 3.64 (t，4H)， 7.92 (s，1H)，8.41 (m, 2H)，8.68 (d，1H)，9.21 (s，1H)。實例63 2-(6-(3-乙基腺基）-5’-(5-側氧基-4,5-二氫-1，3,4-°惡二。坐-2-基）-3,3聯0比咬-4-基）-iV-(2-(4-曱基娘嘻-1-基）乙基）-4-(三氟甲基）噻唑-5-甲醯胺 9

向50 mL圓底燒瓶中添加6'-(3-乙基脲基）-f-(5-(2-(4-曱 150376.doc -113- 201111380 基口辰嗪-1-基）乙基胺甲酿基）·4_(三氟甲基）嗟哇_2_基）_3,3._ 聯0比咬甲酸甲醋（中間物1〇8，300 mg)、乙醇（1〇 mL)及肼（0.5 mL)，且將溶液加熱至回流維持3小時。在真空中移除/合悧且自曱苯（3 x，6〇 mL)中蒸發殘餘物以移除過量肼接著在冑空供箱中於5(rc τ乾燥粗黃色膠狀物隔夜。將粗固體再溶解於四氫。夫喃（1〇叫中"添力σΐ,Γ_幾基二咪唑（0.5 g)且在室溫下攪拌溶液2小時。接著在真空中移除溶劑。添加水（10 mL)，接著攪拌混合物隔夜，但無產物沈澱。藉由製備型HPLC(水/乙腈）純化產物，得到15〇 mg灰白色固體。 MS (ESP): 647.1 (M+H+)，C27h29f3Nig〇4S。 4 NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,11 (t，3H)，2·15 (s, 3H)， 2.38 (m，10H)，3.21 (m，4H)，7.50 (t，1H), 8.20 (t, 1H)，8.27 (s，1H)，8.36 (s，1H)，8.64 (d，1H)，8.81 (t, 1H)，9.00 (d， 1H)，9.52 (bs，1H)。實例64 2-(6-(3-乙基腺基）-5，-(5-甲基-i，3,4_ 噁二唾 _2 基，聯 "比啶-4-基）-7V-(2-(4-曱基哌嗪-i-基）乙基）_4_(三氟曱基）噻唑-5_甲醯胺 • 6

150376.doc •114- 201111380 向50 mL圓底燒瓶中添加粗6，_(3_乙基脲基曱基哌嗪-1-基）乙基胺甲醯基）_4_(三氟曱基）噻唑_2_基兴 3,3·-聯吡啶-5-曱酸（中間物109，200 mg)、氧氣化磷（3爪卩及乙醯肼（0.2 g)。接著在65°C下加熱溶液3小時。在真* 中移除溶劑且自甲苯（3 X，60 mL)中蒸發殘餘物以移除過量氧氯化磷。添加飽和碳酸氫鈉至pH值約為7，且用乙酸乙醋/四氫吱喃（l/l)(5x ’ 100 mL)萃取溶液。經硫酸納乾燥經合併之有機物’過濾且濃縮。接著將殘餘物溶解於甲醇中且藉由製備型HPLC純化，得到30 mg淺黃色固體。 MS (ESP): 645.3 (M+H+)，C28H31F3N10O3S。】H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1·11 (t, 3H)，2.44 (s，3H) 2.58 (m, 10H), 2.60 (s, 3H), 3.21 (m, 4H), 7.47 (t, 1H) 8.28 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.71 (s, ih), 8.87 (t, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.54 (bs, 1H) 〇實例65 TV-環丙基-2-(6-(3-乙基脲基）-5’-(5-側氧基-4,5-二氫 0惡二峻-2-基）-3,3 *-聯°比咬-4-基）-4-(三氟甲基）嗟唾_5_甲醯胺

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向50 mL圓底燒瓶中添加4^(5-(環丙基胺曱醯基）-4-(三氟甲基）噻唑-2-基）-6'-(3-乙基脲基）-3,3·-聯吡啶_5_曱酸曱酯（中間物11〇 ’ 300 mg)、乙醇（1〇 mL)及肼（0.5 mL) ’且將 150376.doc ·】15· 201111380 溶液加熱至回流維持3小時。在真空中移除溶劑且自甲苯 (3 X，60 mL)中蒸發殘餘物以移除過量肼。接著在真空烘箱中於50eC下乾燥粗暗黃色膠狀物隔夜。將粗固體再溶解於四氫。夫。南（10 mL)中，添加u，遵基二味唾（〇·5 g)且在室溫下攪拌溶液2小時。在減壓下移除溶劑，添加水（ι〇爪匕) 且在室溫下攪拌混合物隔夜。過濾黃色固體且用水洗滌，得到純度約80%之80 mg產物。藉由製備型HpLC(水/乙腈）進一步純化該物質，得到30 mg白色固體。 MS (ESP): 561.3 (M+IT)，c23Hl9F3N8〇4S。 *H NMR (300 MHz, DMSO-d6)： 6 0.48 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 1.11 (t, 3H)，2.76 (m，ih)，3.22 (m，2H)，7.78 (t，1H)， 8.19 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.00 (s，2H)，9.52 (bs，1H)。實例66 iV-環丙基-2-(6-(3-乙基脲基）_5，_(5•曱基噁二唑_2_ 基）-3,3’-聯吡啶-4-基）·4-(三氟曱基）噻唑_5_甲醯胺 Υ ΗΝ

向50 mL圓底燒瓶中添加粗4，_(5-(環丙基胺曱醯基）_4_ (三氟曱基）噻唑-2-基）-6'-(3-乙基脲基）_3,3，_聯吡啶_5•甲酸 (中間物111，200 mg)、氧氣化磷（3 mL)及乙醯肼⑶2 。接著在65°C下加熱溶液3小時。在真空中移除溶劑且自甲 150376.doc -116- 201111380 苯（3χ，60 mL)中蒸發殘餘物以移除過量氧氣化磷。添加飽和碳酸氫鈉至pH值約為7,且用乙酸乙酯（3x , 1〇〇 mL) 萃取溶液。經硫酸鈉乾燥經合併之有機物，過濾且濃縮。接著將殘餘物溶解於甲醇中且藉由製備型HPLC純化，得到40 mg淺黃色固體。 MS (ESP): 559.2 (M+H+)，C24h2iF3N8〇3S。 H NMR (300 MHz，DMSO-d6): δ 0.47 (m，2H), 〇·69 (m，

2H), 1.11 (t, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.74 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 7.47 (t，1H)，8.24 (s，1H)，8.34 (t，ih)，8.41 (s, 1H)，8.69 (d，1H)，8.99 (d，1H)，9.17 (d, 1H)，9.53 (bs，1H)。實例67 環戊基-2-(6-(3-乙基脲基）_5，_(s_側氧基_4,5_二氫m 噁二唑_2-基）-3,3’-聯吡啶-4-基）-4-(三氟甲基）噻唑_5_曱醯胺

9 HN

向50 mL圓底燒瓶中添加4，_(5·(環戊基胺甲醯基）4_(三氟甲基）噻唑-2-基）-61-(3-乙基脲基）_3,3，_聯吡啶·5_曱酸甲醋（中間物II2，2〇〇 mg)、乙醇（10 mL)及肼（1 〇 mL)。將溶液加熱至回流維持3小時。在真空中移除溶劑且自曱苯 (3 X，60 mL)中蒸發殘餘物以移除過量肼。接著在真空烘 150376.doc -117- 201111380 粕中於5 0 C下乾燥粗暗黃色膠狀物隔夜。將粗固體再溶解於四氫呋喃（10 mL)中，且添加U1，·羰基二咪唑（〇 5 g)。接著在室溫下攪拌溶液1 8小時。在減壓下移除溶劑，添加水 (10 mL)，接著在室溫下攪拌混合物3小時。黃色固體沈澱出，且將其過濾並用乙腈濕磨，得到84 mg淺黃色固體。 MS (ESP): 589.2 (M+H+)，C25H23F3N804S。 H NMR (300 MHz，DMSO-d6): δ 1.11 (t，3H)，1.35-1 64 (m，6H)，1.80-1.99 (m，2H)，3.16-3.23 (m，2H)，4.06-4.12 (m，1H)，7.48 (bt, 1H)，8.20 (t，1H)，8.24 (s，1H)，8.38 (s 1H)。實例68 1H)，8.63 (d，1H)，8.91 (d，1H)，9.00 (d’ 1H)，9.53 (bs 環戊基-2-(6-(3-乙基脲基）_5，_(5_曱基-^扣噁二基）-3,3’-聯吡啶-4-基）-4-(三氟甲基）噻唑_5_曱醯胺 9

向20 mL小瓶中添加粗4，-(5-(環戊基胺甲醯基）(三氟甲基）噻唑-2-基）-6’-(3-乙基脲基聯吡啶_5_曱酸（中間物113，150 mg)、氧氣化磷（3 mL)及乙醯肼（〇 2 g)。接著在60eC下加熱溶液3小時。在真空中移除溶劑且自曱苯 150376.doc -118· 201111380 (3x，60 inL)中蒸發殘餘物以移除過量氧氣化磷。添加飽和碳酸氫鈉至pH值約為7，且用乙酸乙酯（3X，1〇 mL)萃取溶液。經硫酸鈉乾燥經合併之有機物，過濾且濃縮。接著在4 g Analogix矽膠管柱上使用〇〇/。_1〇%曱醇之二氣甲烧溶液對殘餘物進行層析，得到42 mg淺黃色固體。 MS (ESP): 587.1 (M+H+)，C26h25F3N803S。 lH NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.11 (t, 3H), 1.39-1.61 φ 6H), 1.79-1.83 (m, 2H), 2.61 (s5 3H), 3.18-3.25 (m, 2H), 4.02-4.16 (m, 1H), 7.48. (bt, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.35 (t, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.90 (d, 1H), 9.17 (d, 1H), 9.55 (bs，1H)。實例69 環己基-2-(6-(3-乙基脲基）·5，_(5_側氧基_4,5_二氫噁二唑-2-基）-3,3，-聯吡啶基）-4-(三氟曱基）噻唑_5_曱醯胺

向50 mL圓底燒瓶中添加4，_(5气環己基胺曱醯基）（三氟曱基）噻唑-2-基）-6，-(3 酯（中間物114，200 mg) 土-(3-乙基脲基）_3,3'_聯。比。定-5-曱酸甲 200 mg)、乙醇〇〇 mL)及肼（〇 5 mL)。接著將溶液加熱至回流維持3小時。在真空中移除溶劑且自甲 150376.doc -119- 201111380 苯（3 χ，60 mL)中蒸發殘餘物以移除過量肼。接著在真空供箱中於贼下乾燥粗黃色膠狀物隔夜^將粗固體再溶解於四氫呋。南（10mL)中，添加M，_羰基二咪唑（〇5 g)且在室溫下攪拌溶液2小肖。在減壓下移除溶劑，添加水(ι〇 mL)，且在室溫下攪拌混合物2小時。藉由過濾移除固體，用乙腈濕磨且在真空烘箱中於5(rc下乾燥18小時，得到73 mg淺黃色固體。 MS (ESP): 603.3 (M+H+)，c26h25F3N8〇4S。 H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.11 (t, 3H), 1.12-1.36 (m, 4H), 1.53-1.60 (m, 1H), 1.60-1.78 (m, 5H), 3.16-3.25 (m, 2H), 3.60-3.65 (m, 1H)} 7.48 (bt, 1H), 8.21 (t, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 9.00 (d, 1H)，9.53 (s, 1H)。實例70 環己基-2-(6-(3-乙基脲基）_5，_(5•甲基-^彳·噁二唑_2_ 基）-3，3’-聯"比咬-4-基）-4-(三氟甲基）嗟嗤_5_甲醢胺

T r II 向50 mL圓底燒瓶中添加粗4'-(5-(環己基胺甲醯基）-4-(二氟甲基）"塞唾-2-基）-6··(3 -乙基脲基）_3,3'-聯。比。定-5-甲酸 (中間物115 ’ 200 mg)、氧氯化磷（3 mL)及乙醯肼（0.2 g)。 150376.doc •120- 201111380 :著在6(TC下加熱溶液3小時。在真空中移除溶劑且自甲本（3x，6G mL)中蒸發殘餘物以移除過量氧氯化磷。添力飽和碳酸氫納至pH值約為7,且用乙酸乙醋（3χ，2〇叫萃° ，溶液。經硫酸鈉乾燥經合併之有機物，過遽且濃縮。接著在4 g Analogix矽膠管柱上使用〇%_1〇%甲醇之二氣甲烷溶液對殘餘物進行層析’得到53〇^淺黃色固體。凡 MS (ESP): 601.2 (M+H+)，c27H27F3N8〇3S。

NMR (300 MHz，DMs〇_d6): s 】u (t，3Η)，ι η] μ (m, 6H), 1.50-1.60 (m, 1Η), 1.60-1.78 (m, 3H), 2.60 (s, 3H), 3.16-3.26 (m, 2H), 3.60-3.65 (m, 1H), 7.49 (bt, 1H)} 8.25 (s, 1H), 8.35 (t, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), 9.17 (d, 1H), 9.55 (bs5 1H) ° 實例71-72 根據下文所述之通用程序，自表中所指示之起始物質製備以下實例。通用程序將曱酯（0.2 mmol)懸浮於乙醇（10 mL)中，且添加無水肼 (〇_ 1 mL)。在回流下加熱所得懸浮液3小時。在真空中移除溶劑。將曱苯（5 mL)添加至殘餘物中且在真空中移除兩次以移除痕量肼。添加無水四氫呋喃（10 mL)及Ι,Γ-羰基二咪唾（100 mg)，且在室溫下攪拌反應物16小時。在真空中移除溶劑且使用10 % - 9 9 %乙猜之水溶液對殘餘物進行逆相層析以分離產物。 150376.doc -121 - 201111380 實例化合物數據 SM 71 1 -乙基-3-(2··乙基 MS (ESP): 506.1 (ΜΗ+) > 中間物120 羥基-1，3,4-噁二唑-2-基)- C21H18F3N703S。 4-(4-(三氟甲基)噻唑-2- 'H NMR (300 MHz，DMSO- 基)-3,3|-聯°比。定-6-基)腺〇 d6): 1.05 (t, 3H), 1.22 (t, 1H), 2.51-2.57 (m, 2H), 3.280-3.39 Η 丫 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.05 (d, 0 Xv 1H), 8.18 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), Η Η 9.00 (d，1H)。 72 1-乙基-3-(2’-乙基·5·-(5- MS (ESP): 514.2 (MHV 中間物121 羥基-1，3,4-噁二唑-2-基)- C26H23N7O3S 0 4-(4-苯基噻唑-2-基)-3,3匕 'H NMR (300 MHz, DMSO- 聯吡啶-6-基)脲 d6): 1.06 (t，3H)，1.24 (t，1H)， Q V, 2.58-2.62 (m, 2H), 3.30-3.40 Η γΝ (m，2H)，7.31-7.34 (m,3H)， 0 χ〇 7.60-7.69 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 8.01 (s，1H)，8.08 (d，1H)，8.24 Η Η (d，1H)，9.00 (d，1H)。實例73-74 根據下文所述之通用程序，自表中所指示之起始物質製備以下實例。通用程序將適當羧酸（0_1 mmol)及乙醯肼（0.15 mm〇i)懸浮於氧氣化碌（3 mL)中。在65°C下加熱反應物3小時。在真空中移除氧氣化磷，且添加甲苯（5 mL)並在真空中移除。添加飽和碳酸氫鈉溶液（1〇 mL)且用2:1乙酸乙酯：四氫呋喃（3χ， 5 mL)萃取懸浮液。合併有機相且在真空中移除溶劑。將殘餘物兩次溶解於甲基第三丁基醚（每次5 mL)中且在真空中移除溶劑以移除痕量溶劑。最後用曱基第三丁基醚(5 150376.doc 201111380 mL)濕磨殘餘物且過濾，得到適當曱基噁二唑β 實例化合物數據 SM 73 1-乙基-3-(2，-乙基-5，-(5- MS (ESP): 504.0 (MH+)，中間物122 曱基-1，3,4-噁二吐-2-基)- C22H2GF3N7O2S。 4-(4-(三氟曱基)噻唑-2- !H NMR (300 MHz, DMSO- 基)-3,3'-聯吡啶-6-基)脲 d6): 1.01 (t, 3H), 1.12 (t, 1H), \=N cf3 J 2.42-2.53 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), >=\ 丫 3.20-3.26 (m, 2H), 7.61 (bt, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.20 (d, 1H), 9.48 Η Η (bs，1H)。 74 1-乙基-3-(2'-乙基-5'-(5- MS (ESP): 512.1 (MH+)，中間物123 羥基-1，3,4-噁二唑-2-基)- C27H25N7O2S。 4-(4-苯基噻唑-2-基)-3,3'- 'H NMR (300 MHz, DMSO- 聯吡啶-6-基)脲 d6): 1.02 (t,3H), 1.12 (t, 1H), Q V. 2.41-2.56 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), >=ν °γΝ 3.20-3.31 (m, 2H), 7.34-7.38 ^,Ν (m, 3H), 7.68-7.72 (m, 3H), 8.17 (d, lH),8.19(s, 1H), 8.27 Η H (s, 1H),8.39 (s, 1H), 9.19 (d, 1H), 9.48 (bs，1H)。

實例75 1-(2，-乙氧基-6，-(5-側氧基-4,5-二氫-1，3,4-噁二唑-2-基）-4-(4-(三氟曱基）噻唑-2-基）-3,4’-聯吡啶-6-基）-3-乙基脲

向100 mL圓底燒瓶中饋入6'-乙氧基-6-(3-乙基脲基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）-3,4，-聯吡啶-2·-曱酸甲酯（中間物 150376.doc •123· 201111380 145 ’ 160 mg ’ 0.323 mmol)與乙醇（20 mL)。添加單水合肼 (4 mL)且將混合物加熱至回流維持丨小時。在減壓下濃縮後’在真空烘箱中於5(rc下進一步乾燥粗產物隔夜。向粗產物中饋入四氫呋喃（30以“與丨，^羰基二咪唑（16〇 mg，0.97 mmol)，且在室溫下攪拌混合物〇 5小時。起始物質殘留，故再添加一份U，·羰基二咪唑（11〇 mg)且再攪拌混合物1小時。在減壓下濃縮後，用水濕磨粗產物。藉由過濾收集沈澱物且在烘箱中於6〇°c下乾燥，得到米色固體（140 mg，83.3%，經兩個步驟）。 MS (ESP): 522.0 (MH+)，C2lH18F3N704S。 *H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.22 (t, 3H), 1.39 (t, 3H) 3.31 (q, 2H), 4.45 (q, 2H), 6.86 (d5 1H), 7.32 (d, 1H), 7.79 (s，1H)，8.26 (s，1H)，8.35 (s，1H)。 19F NMR (300 MHz, CD3OD): -66.04 〇實例76 l-(2’ -乙氧基-6’-(5-曱基-1，3,4-喔二》坐-2-基）-4·(4·(三氟曱基）噻唑-2-基）-3,4’-聯吡啶-6-基）-3_乙基脲

向小瓶中饋入6’-乙氧基-6-(3-乙基脲基）-4-(4-(三氣曱基）噻唑-2-基）-3,4’-聯0比啶-2’-甲酸甲酯（中間物145，200 mg， 0.404 mmol)與四氫呋喃（2 mL)及水（2 mL)。添加氫氧化經 150376.doc •124· 201111380 ㈣mg)a在室溫下㈣所得混合物隔夜1水稀釋反應混合物且添加甲基第三丁基鱗。在各層之間觀測到固體，且將其收集並在真空烘箱中於50t下乾燥隔夜。用乙醯肼（28 mg，〇.342 mm〇1)及氧氣化鱗（3社）處理甲酸鹽⑽mg)，接著在65t下加熱2小時。在真空中移除過量氧氯化礙且由飽和碳酸氮納⑽mL)泮滅殘餘物。用乙酸乙酯及四氫吱喃（各3x)萃取產物。合併有機層且經硫酸納乾燥。濃縮後，用乙醇（5 mLm磨粗混合物，且用甲基第三丁基醚（3mL)洗滌，得到白色固體（45mg, 3〇4%)。 MS (ESP): 520.2 (MH+)，C22H20F3N7〇3S。 *H NMR (300 MHz, CD3OD): ,5 1.22 (t5 3H), 1.39 (t, 3H)5 3.31 (q, 2H), 4.45 (q, 2H), 6.86 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.79 (s, 1H)，8.26 (s，1H)，8.35 (s, 1H)。 19F NMR (300 MHz，CD3〇D)·· -66.04。實例77 φ 1-(2，_ 乙氧基-6，_(5_側乳基 _4,5-二氫-1，3,4-噁二唑 _2_ 基）_4 (4_苯基嘆唾-2-基）_3,4，-聯"比咬_6_基）_3_乙基腺

向100 mL圓底燒瓶中饋入不純之6，_乙氧基_6 (3乙基脈基）-4-(4-苯基噻唑-2-基）-3,4’-聯吡啶_2，-甲酸曱酯（中間物 146，400 mg)與乙醇（40 mL)。添加單水合肼（6 mL)且將反 150376.doc -125- 201111380 應混合物加熱至回流維持2小時。濃縮至乾燥後，用乙醇濕磨粗產物以移除上一步驟之Pd殘餘物。在減壓下濃縮濾液，且將其與1，丨，-羰基二咪唑（230 mg，！ 42 mm〇1) 一起溶解於四氫呋铭（30 mL)中，且在室溫下攪拌混合物隔夜。在減壓下濃縮後，由Analogix(二氣甲烷/甲醇）純化粗產物，得到灰白色固體（60 mg)。 MS (ESP): 530.1 (MH+)，C26H23N7〇4s。 ]H NMR (300 MHz, CD3OD): ,5 1.23 (t, 3H), 1.38 (t, 3H), 3.35 (q，2H)，4.46 (q，2H)，6.90 (d，1H)，7.32 (m，3H)，7.42 (d, 1H), 7.70 (d, 1H)3 7.73 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.91 (s, 1H)，8.31 (d，1H)。實例78 l-(2’_乙氧基_6，_(5_甲基·1，3,4-噁二唑_2_基苯基噻 0坐-2-基）-3，4，-聯0比咬-6-基）-3-乙基脲

向小瓶中饋入6’-乙氧基-6-(3-乙基脲基）_4-(4-苯基噻唑_ 2-基）-3,4，-聯。比啶-2，-曱酸甲酯（中間物146 , 25〇 mg)、四氮呋喃（30 mL)及水（30 mL)。添加氫氧化鋰（5〇〇 mg)且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。用水稀釋反應混合物且得到混濁混合物。過濾移除固體。將甲基第三丁基醚添加至淚液中，且白色固體沈澱，收集呈純淨甲酸鹽形式之該固體 150376.doc -126· 201111380 (220 mg)。用乙醯肼（35 mg，0.405 mmol)及氧氣化磷（5 mL)處理該甲酸鹽（1 3 0 mg) ’接著在6〇°C下加熱3小時。將溶液傾倒至冰浴中之冷飽和碳酸氫鈉（3 0 mL)中，且用乙酸乙酯（3 X)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，且在減壓下濃縮後，由Analogix(二氣曱烷/甲醇）純化粗物質，得到灰白色固體（60 mg，43.3%)。 MS (ESP): 528.0 (MH+)，C27H25N7〇3S。

*H NMR (300 MHz, CD3OD): ^ 1.23 (t, 3H), 1.40 (d, 6H), 2.57 (s, 3H), 3.35 (q, 2H), 4.50 (q, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.31 (m, 3H), 7.63 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.83 (s, 1H)，7.91 (s，1H)，8.33 (d，1H)。實例79 1-乙基-3-(2’-異丙氧基-6’-(5-側氧基_4,5_二氩_ls3,4•噁二唑-2-基）-4-(4-(二氟甲基）噻唑-2-基）_3,4，_聯吡啶·6_基）脲

向100 mL圓底燒瓶中饋入6-(3_乙基脲基）_6，_異丙氧基_ 4-(4-(二氟甲基）π塞。坐-2-基）-3,4'-聯π比咬甲酸曱酯（中間物147,45〇1^)與乙醇（2〇1^)。添加單水合肼（61111〇且將混合物加熱至回流維持1小時。在減壓下濃縮後，在真空烘箱中於50。(：下乾燥粗產物2小時。將殘餘物溶解於四氫呋喃（30 mL)中，添加Μ，-羰基二咪唑（〇53 g)且在室溫下 150376.doc 127· 201111380 攪拌混合物3小時。由於起始物質殘留，故再添加一份 1，1'-幾基二味峻（1 g)且再攪拌混合物1〇分鐘。濃縮後，藉由製備型HPLC純化粗產物，得到灰白色固體（13〇 mg)。 MS (ESP): 536.1 (MH+)，C22h20F3N7〇4S。 H NMR (300 MHz, CD3〇D): 1.22 (t, 3H)S 1.36 (d, 6H), 3.35 (q，2H)，5.46 (m，1H)，6.89 (s，1H)，7.41 (s，1H), 7.92 (s，1H)，8.33 (s，1H)，8.36 (s，1H)。 19F NMR (300 MHz，CD3〇D): -65.92。實例80 1-乙基-3-(2，-異丙氧基_6，·（5_甲基噁二唑_2·基）·4_ (4-(二氟甲基）嗟峻-2-基）-3，4’-聯》比咬-6-基）腺

向小瓶中饋入6-(3-乙基脲基）_6，_異丙氧基_4 (4_(三氟曱基塞唑-2-基）-3,4'-聯吡啶_2,甲酸曱酿（中間物⑷，45〇 mg)、四氫呋喃（30mL)及水（30mL)。添加氫氧化鋰（〇8g) 且在室溫下攪拌所得混合物i小時。過濾反應混合物，用甲基第三丁基_洗務固體且確^其為副產物。用水稀釋水層且用甲基第二丁基醚萃取兩次。用6 N 將水層酸化至PH 2-3，且用乙酸乙酯（3x)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之乙酸乙醋層，且在真空烘箱中於5〇t下乾燥隔夜，得到呈純淨曱酸形式之黃色固體（190 mg)。用乙醯肼（48 mg，0.581 mmol)及氧氣化填（3叫處理該 • J28· I50376.doc 201111380 曱酸（180 mg，0.364 mmol) ’接著在65。(：下加熱2小時。在真空中移除過量氧氣化磷且由飽和碳酸氫鈉（3〇 mL)淬滅殘餘物。用乙酸乙酯（3χ)萃取所得混合物。合併有機層且經石納乾燥。在減壓下濃縮後，由Analogix(二氯甲烧/ 甲醇）純化粗混合物，得到黃色固體（52 mg，26 8〇/。）。 MS (ESP): 534.3 (MH+)，C23H22F3N703S。 'H NMR (300 MHz, CD3OD): 1.22 (t, 3H), 1.36 (d5 6H), 2.62 (s, 3H), 3.35 (q, 2H), 5.48 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.53 (d，1H)，7.80 (s，1H)，8.26 (d, 1H)，8.37 (d, 1H)。 19F NMR (300 MHz，CD3〇D): -65.94。實例81 1-乙基-3_(2，-異丙氧基-6，-(5-側氧基-4,5-二氫-1，3,4-噁二唑-2-基）-4-(4-苯基噻唑-2-基）-3,4，-聯吡啶-6-基）脲

向100 mL圓底燒瓶中饋入6-(3-乙基脲基）-6，-異丙氧基_ 4-(4-苯基噻。坐-2-基）-3,4’-聯"比咬-2’-甲酸曱酯（中間物 148，5 00 mg)與無水乙醇（20 mL)。添加單水合肼（6 mL)且將混合物加熱至回流維持2小時。濃縮後，在真空烘箱中於60°C下乾燥粗產物隔夜。將粗醯肼溶解於四氫呋喃（3 0 mL)中，添加1，1，-羰基二咪唑（660 mg)，且在室溫下攪拌混合物丨小時。在減壓不 150376.doc -129- 201111380 濃縮後’藉由製備型HPLC純化粗產物，得到黃色固體 (100 mg)。 MS (ESP): 544.2 (MH+)，C27H25N7〇4S。 •H NMR (300 MHz, CD3OD): ,5 1.23 (t, 3H), 1.35 (d, 6H), 3.35 (q, 2H), 5.46 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.93 (s, 1H)，8.02 (s, 1H)，8.29 (s，1H)。實例82 1-乙基-3-(2’ -異丙氧基-6’-(5-甲基- l，3,4- «»惡二唾·2·基）_4_ (4-苯基噻唑-2-基）-3,4匕聯吡啶-6-基）脲

向小瓶中饋入6-(3-乙基脲基）-6'-異丙氧基-4-(4-苯基噻唑-2-基）-3,4·-聯吡啶-2’-曱酸曱酯（中間物148，0.66 g)、四氫咬喃（30 mL)及水（30 mL)。添加氫氧化链（1 g)且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。用水稀釋反應混合物且得到混濁混合物。過濾移除固體且用曱基第三丁基醚（3 X)萃取濾液。由6 N HC1將水層酸化至pH 2-3，且用乙酸乙酯（3 X)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之乙酸乙酯層，得到固體曱酸 (100 mg)。用乙醯肼（25 mg，0.298 mmol)及氧氯化磷（5 mL)處理該曱酸（1〇〇 mg，0.199 mmol) ’接著在60°C下加熱3小時。將溶液傾倒至冰浴中之冷飽和碳酸氫鈉（30 mL) 150376.doc -130· 201111380 中，且用乙酸乙酯（3 x)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層。濃縮後’由Analogix(二氯曱烷/甲醇）純化粗混合物，得到白色固體（50 mg，46.5%)。 MS (ESP): 542.1 (MH+)，C28H27N703S。 *H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.23 (t, 3H), 1.35 (d, 6H) 2.57 (s，3H)，3_35 (q，2H)，5.48 (m，1H)，6.91 (d，1H)，7.29 (m, 3H), 7.60 (d，1H)，7.66 (s，1H)，7.67 (s, 1H)，7.82 (s 1H)，7.91 (s，1H)，8.33 (d, 1H)。實例83 1- (2’-(環丙基甲氧基）-6’-(5-側氧基-4,5-二氫_1，3,4_噁二唑_ 2- 基）-4-(4-(三氟曱基）噻唑-2-基）-3,4，-聯吡啶-6-基）-3-乙基脲

向100 mL圓底燒瓶中饋入6，_(環丙基甲氧基）6(3乙基脲基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑_2_基）_3,4，_聯吡啶·2，_甲酸甲酯 (中間物149，100 mg)與乙醇（2〇 mL)。添加單水合肼〇 2 mL)且將混合物加熱至回流維持！小時。濃縮後在真空烘箱中於50°C下乾燥粗產物2小時。將粗產物溶解於無水1，4-二噁烷（30 mL)中，添加i丨，羰基二咪唑（0.53 g)且在室溫下攪拌混合物3小時，起始物質殘留。再添加一份M，_羰基二咪唑（〇4 g)，且再攪^混合物10分鐘》濃縮後，由Anal〇gix(二氣甲烷/甲醇）純化粗產 150376.doc • 131 · 201111380 物，得到灰白色固體（35 mg)。 MS (ESP): 548.1 (MH+)，C23H20F3N7O4S。 'H NMR (300 MHz，CD3OD): 0.37-0.41 (m, 2H)，〇 58 〇 6ι (m，2H)，1.23 (t，3H)，1.20-1.30 (m，1H)，3.35 (q, 2H) 4 24 (d，2H)，6.88 (d，1H)，7.32 (d，1H)，7.80 (s, m)，8 % (s 1H)，8.36 (s，1H) 〇 ’ 19F NMR (300 MHz, CD3OD): -66.01 ° 實例84 1-(2·-(環丙基甲氧基）-6’-(5-甲基-1，3,4-噁二唾·2_基）_4_(4 (三氟甲基）噻唑-2-基）-3,4，-聯吡啶-6-基）-3-乙基腺

向小瓶中饋入6’-(環丙基曱氧基）-6-(3-乙基脲基）4_(4_ (三氟曱基）噻唑-2-基）-3,4，-聯吡啶-2，-甲酸曱酿（中間物 149)、四氫呋喃（30 mL)及水（30 mL)。添加氫氧化鐘（〇 $ g)且在室溫下攪拌所得混合物2小時。用乙酸乙酿萃取混合物一次，接著由6 N HC1將水層酸化至pH 2_3。用乙酸乙酯（3 X)萃取所得酸性溶液，經硫酸納乾燥經合併之有機層且濃縮。用乙醯肼（70 mg ’ 0.945 mmol)及氧氣化碟（4 mL)處理粗甲酸（450 mg)。在65eC下加熱混合物3小時，得到極為不純之產物。將溶液傾倒至冰浴中之冷飽和碳酸氫納（30 mL)中，且用乙酸乙酯（3X)萃取。合併有機層且經硫 150376.doc -132· 201111380 酸納乾燥。在減壓下濃縮後，由Analogix(二氣曱烧/甲酵）純化粗混合物，得到淡黃色固體（24 mg)。 MS (ESP): 546.0 (MH+)，C24H22F3N703S。 !H NMR (300 MHz, CD3OD): 0.37-0.41 (m, 2H), 0.58-0·61 (m, 2H), 1.23 (t, 3H), 1.20-1.30 (m, 1H), 3.35 (q, 2H), 4.24 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.26 (d, 1H)，8·38 (d，1H)。 ,9F NMR (300 MHz, CD3OD): -67.56 〇實例85 1- (2’-(環丙基甲氧基）-6’-(5·側氧基-4,5-二氫-l，3,4-噁二唑_ 2- 基）-4-(4-苯基噻唑-2-基）-3,4’-聯吡啶-6-基）-3-乙基脲

向100 mL圓底燒瓶中饋入6'-(環丙基甲氧基）_6_(3_乙基腺基）-4-(4-苯基β塞。坐_2-基）-3,4’-聯《比咬·2’_曱酸甲g旨（中間物150，600 mg)與無水乙醇（20 mL)。添加單水合肼（25 mL)且將混合物加熱至回流維持2小時。在減壓下濃縮後，在真空供箱中於6 0 °C下乾燥粗產物隔夜。將殘餘物溶解於無水1，4-二噁烷（30 mL)中，且添加Μ,_ 羰基二咪唑（600 mg)，且在室溫下攪拌混合物i小時。再添加-份1，1’-羰基二咪唑(0.7 g)，且反應完成。在減壓下濃縮後，藉由製備型HPLC純化粗產物，得到白色固體（15 150376.doc •133- 201111380 mg)。 MS (ESP): 556.2 (MH+) ’ C28H25N704S。 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ 0.3-0.4 (m, 2H), 0.5-0.6 (m, 2H), 1.11 (t, 3H), 1.2-1.3 (m, 1H), 3.35 (q, 2H), 4.17 (d, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.36-7.40 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.74-7.77 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.47 (s，1H)。實例86 1-乙基-3-(2，-(N-嗎啉基）-6’-(5-側氧基-4,5-二氫-1，3,4-噁二唑-2-基）-4-(4-(三氟曱基）噻唑-2-基）-3,4，-聯》比啶-6-基）脲

向100 mL圓底燒瓶中饋入6-(3-乙基脲基）_6，_(；^_嗎琳基）_ 4-(4-(三氟1曱基）塞嗤-2-基）-3,4'-聯吼。定_2'-甲酸曱醋（中間物151，150 mg，0.28 mmo丨）與乙醇（20 mL)。添加單水合肼（3 mL)且將混合物加熱至回流維持〇·5小時。經石夕藻土塾趁熱過滤反應混合物以移除上一步驟之殘餘p d催化劑。濃縮濾液且在真空烘箱中於50°C下乾燥2小時。將粗物質溶解於四氫呋喃（30 mL)中，添加A 一嗦。坐（0_2 g) ’且在室溫下授拌混合物2小時。由於起始物質殘留，故再添加一份1，1’-羰基二咪唑(0·3 g)且再攪拌混合物1小時。在減壓下濃縮後，由Analogix純化粗產物， 150376.doc •134· 201111380 但產物仍含有咪唑。用水濕磨該物質’得到灰白色固體 (60 mg，38.2%)。 MS (ESP): 563.1 (MH+)，C23H21F3N8〇4S。 *H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1.10 (t, 3H), 3.35 (q, 2H), 3.52-3.56 (m, 4H), 3.64-3.70 (m, 4H), 7.01 (d, 2H), 7.56 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.51 (s, 1H)，12.7 (m，1H)。 19F NMR (300 MHz，DMSO_d6): -65.76。實例87 1-乙基-3-(2，-(N-嗎啉基）-6，-(5-甲基-1，3,4-噁二唑-2-基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）-3,4’-聯吡啶-6-基）脲

向小瓶中饋入6-(3-乙基脲基）-6，-(Ν-嗎啉基）-4-(4-(三氟曱基）噻唑-2-基）-3,4·-聯吡啶-2'-甲酸甲酯（中間物151，200 mg，0.3 73 mmol)、四氫 °夫。南（3 0 mL)及水（10 mL)。添加氫氧化鋰（0.5 g)且在室溫下攪拌所得混合物1小時。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取一次。由6 N HC1將水層酸化至pH 2_3，且用乙酸乙酯（3 X)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，且在濃縮後，在真空烘箱中於5〇°c下乾燥隔夜，得到黃色固體（120 mg，61.5%)。用乙醯肼（26 mg，0.32 mmol)及氧氯化磷（3 mL)處理甲 150376.doc -135- 201111380 酸（110 mg，0.21 mmol) ’接著在60°C下加熱2小時。將溶液傾倒至冰浴中之冷飽和碳酸氫鈉中。用乙酸乙酯（3 χ)萃取所得混合物。合併有機層且經硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮後’由Analogix(二氣曱烷/曱醇）純化粗混合物，得到黃色固體（41 mg，34.9%)。 MS (ESP): 561.3 (MH+)，C24H23F3N803S。 !H NMR (300 MHz, CD3〇D): 1.22 (t, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.34 (q, 2H), 3.60 (t, 4H), 3.77 (t, 4H), 6.92 (d, 1H), 7.3〇 (d，1H)，7.82 (s，1H)，8.25 (d，1H), 8.36 (d, 1H)。 ,9F NMR (300 MHz, CD3OD): -65.79 ° 實例88 1-乙基-3-(2，-異丙氧基-6’-(5-側氧基·4,5_二氫4,3,4-噁二唑-2·基）-4-(4-苯基噻唑-2-基）_3,4，-聯吡啶基）脲

向100mL圓底燒瓶中饋入6-(3_乙基脲基）_6,_(1^嗎啉基）_ 4-(4-苯基噻唑-2-基）-3,4’_聯吡啶_2，_甲酸甲酯（中間物 152, 350 mg)與無水乙醇（5〇mL)。添加單水合骄（2mL)且

空烘箱中於60°C下乾燥粗產物隔夜。將粗殘餘物溶解於四氫呋喃（30 mL)中’添加丨，广羰基二咪唑（600 mg)，且在室溫下攪拌混合物丨小時。在減壓 150376.doc -136- 201111380 下濃縮後，由Analogix(二氯甲烷/曱醇）純化粗產物，得到白色固體（62 mg)。 MS (ESP): 571.2 (MH+)，C28H26N804S。 !H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.11 (t5 3H), 3.22 (q, 2H), 3.50 (t, 4H), 3.65 (t, 4H), 6.97 (s, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.36-7.45 (m, 3H), 7.67 (br, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.22 (s，1H)，8.24 (s，1H)，8.29 (d，1H)，9.48 (s，1H)。實例89 1-乙基 _3-(2，-(5-曱基-1，3,4-噁二唑-2-基）-6，-(N-嗎啉基）-4-(4-苯基噻唑-2-基）-3,4’-聯吡啶-6-基）脲

向小瓶中饋入6-(3-乙基脲基）-6'-(N-嗎啉基）-4-(4-苯基噻唑-2-基）-3,4，-聯吡啶-2、曱酸曱酯（中間物152，0.34 g)、四氫呋喃（30 mL)及水（30 mL)。添加氫氧化鋰（3〇〇 mg)且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。用水稀釋混合物且用乙酸乙醋萃取一次。接著將水層酸化至pH 2-3，且用乙酸乙酯 (3 X)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，且在濃縮後，所得固體（酸）未經進一步純化即使用（100 mg)。用乙醯肼（25 mg，0.3 05 mmol)及氧氣化磷（3 mL)處理曱酸（80 mg，0.151 mmol)，接著在6〇t：下加熱4小時。將溶液傾倒至冰浴中之冷飽和碳酸氫納（30 mL)中，且用乙酸 150376.doc •137- 201111380 乙酯（3χ)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層。濃縮後，由Analogix(二氣曱烷/甲醇）純化粗混合物，得到灰白色固體（25 mg)。 MS (ESP): 569.1 (MH+)，C29H28N803S。 'H NMR (300 MHz, CD3〇D): S ppm 1.23 (t, 3H), 2 57 (s 3H)，3.35 (q，2H)，3.57 (t，4H)，3.71 (t，4H)，6.94 (s，1H) 7.33-7.39 (m，4H)，7.75 (d，1H)，7.78 (d, 1H)，7.82 (s，1H) 7.90 (s，1H)，8.35 (d，1H)。實例90 1-乙基-3-(2’-(l-甲基哌啶_4_基氧基）_6，_(5_侧氧基_4,5_二氫-1，3,4·噁二唑-2-基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）_3,4，_聯吡啶-6-基）脲

向100 mL圓底燒瓶中饋入6_(3-乙基脲基）_6，_(1甲基哌啶-4-基氧基）-4-(4-(三氟曱基）噻唑_2_基）_3,4，_聯吡啶_2，_甲酸甲酿（中間物153 ’ 1〇〇 mg，0.213 mmol)與乙醇（20 mL)。添加單水合肼（〇 2 mL)且將混合物加熱至回流隔夜。濃縮反應物且在真空烘箱中於4〇〇c下乾燥2小時。將粗產物溶解於無水四氫呋喃（1〇 mL)中，添加M，-羰基二咪唑（80 mg)，且在室溫下攪拌混合物丨小時。濃縮後用水濕磨粗產物’得到灰白色固體（56 mg，53.8%， 150376.doc •138· 201111380 經兩個步驟）。 MS (ESP): 563.1 (MH+) ’ C25H25F3N8〇4S。 ’H NMR (300 MHz，DMSO-d6): ΐ·ι〇 (t, 3H)，1.67-1.80 (m, 2H), 1.98-2.05 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.15-2.30 (m, 2H), 2.60-2.70 (m, 2H), 3.16-3.25 (m，2H), 4.03 (br, 1H), 5.06 (m，1H)，6·93 (d，1H)，7.30 (d，1H), 7.52 (s, 1H), 8.15 (d, 1H)，8.36 (s，1H)，8.60 (d，1H)，9.51 (s，1H)。 19F NMR (300 MHz, DMSO-d6): -62.91 〇實例91 1-乙基-3-(2’-(5-甲基-1，3,4-°惡二唾_2-基）_6，-(1-甲基》底咬_ 4-基氧基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑基）-3,4，_聯》比啶-6-基）脲

向小瓶中饋入6-(3-乙基脲基）_6，-(1_甲基哌啶-4-基氧基）_ 4-(4-(三氟曱基）〇塞唑-2-基）-3,4’-聯。比啶-2'-甲酸曱酯（中間物 153，150 mg，0.266 mmol)、四氫呋喃（3〇 mL)、氫氧化鈉（24重量％，於水中，〇.5 mL)，且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。將混合物濃縮至乾燥且使用粗鹽進行環化。用乙醯肼（37 mg，0.449 mmol)及氧氯化磷（4 mL)處理甲酸鹽，接著在65°C下加熱1小時。基於LC分析反應完成，且將溶液傾倒至冰浴中之冷飽和碳酸氫鈉中，且用乙醇/ 四氫呋喃（1:1)萃取三次。合併有機層且經硫酸鈉乾燥。濃 150376.doc -139· 201111380 縮後，由Analogix(二氯曱烧/曱醇）純化粗混合物，得到淡黃色固體（35 mg，22_4%)。 MS (ESP): 589.2 (MH+)，C26H27F3N803S。 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1.18 (t, 3H), 1.9-2.1 (br, 2H), 2.2-2.3 (br, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.6-2.8 (br, 2H), 3.05 (q, 2H), 3.6-3.8 (br, 2H), 5.2-5.3 (br, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.56 (br, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.40 (s5 1H), 8.62 (s, 1H), 9.57 (s，1H)。 19F NMR (300 MHz, DMSO-d6): -62.97。實例92 l-(2’-(2-(二甲基胺基）乙氧基）-6^(5-側氧基-4,5-二氫-1，3,4-噁二唑·2-基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）-3,4，-聯吡啶-6-基）-3-乙基脲

向1〇〇 mL圓底燒瓶中饋入6，-(2-(二曱基胺基）乙氧基）-6-(3-乙基脲基）-4-(4-(三氟曱基）嗟。坐-2-基）-3,4'-聯°比咬-2'-甲酸甲酯（中間物154，100 mg，0.185 mmol)與乙醇（20 mL)。添加單水合肼（〇 4 mL)且將混合物加熱至回流隔夜。經矽藻土墊趁熱過濾反應物以移除殘餘Pd催化劑，且將濾液濃縮至乾燥。將粗產物溶解於無水四氫呋喃（1 〇 mL)中，添加i i，数 150376.doc -140· 201111380 基二味"坐（110 mg) ’且在室溫下攪拌混合物隔夜。濃縮後’用水濕磨棕色油狀固體’得到淡棕色固體（5〇 mg， 47.6%，經兩個步驟）。 MS (ESP): 565.2 (MH+)，C23H23F3N8〇4S。 4 NMR (300 MHz, DMSO-d6): ΐ·ι〇 (t，3H)，2 22 (s，6H)， 2.65 (t，2H)，3.20 (m, 2H)，4.42 (t，2H)，6.99 (d，1H), 7.32 (d, 1H), 7.54 (t, br, 1H), 7.62-7.70 (m, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.36 (s，1H)，8.60 (d，1H)，9.53 (s，1H)。 ^ 19F NMR (DMSO-d6): -62.90。實例93 1-(2-(2-(一甲基胺基）乙氧基）-6’-(5-曱基-1，3,4-°惡二。坐-2· 基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）-3,4，-聯®比啶-6-基）-3-乙基脲

用乙醯肼（100 mg，1.21 mmol)及氧氯化磷（5 mL)處理6，-(2-(二甲基胺基）乙氧基）-6_(3_乙基脲基）-4-(4-(三氟甲基）噻嗤-2-基）-3,4’-聯吡啶_2，-甲酸甲酯（中間物154，500 mg)，接著在65°C下加熱1小時。冷卻後，將溶液傾倒至冰洛中之冷飽和石炭酸氫鈉中。用乙醇/四氫咬喃（丨·丨）萃取所得混合物三次。合併有機層且經硫酸鈉乾燥。濃縮後，藉由製備型HPLC純化粗混合物。 MS (ESP): 563.1 (MH+)，c24H25F3N8〇3S。 150376.doc -141- 201111380 實例94 1-乙基-3-(5’-(5-甲基-1，3,4·。惡二峻-2-基）-4-(4-苯基隹唾-2-基）-3,3，-聯吡啶-6-基）脲

將6-(3-乙基脲基）-4-(4-苯基噻唑-2-基）吡啶-3-基蝴酸 (0.100 g ’ 0·27 mmol ’ 中間物 16)、2-(5-溴吡啶-3-基）-5·曱基-1，3，4-°惡二唾（0.111 g，〇·46 mmol，中間物 41 8)、碳酸铯（0.150£，0.46〇1111〇1)、二環己基（2’，4'，6，-三異丙基聯苯_ 2-基）膦（XPhos)(0.039 g，〇·〇8 mmol)及參（二苯亞曱基丙酮）二！巴（0)(0.025 g，〇·〇3 mm〇l)於二噁烷（2·〇〇 mL)/水 (0_50 mL)中組合且加熱至100。(3。將溶液冷卻至室溫，且用乙酸乙醋稀釋反應混合物並用水洗務兩次，用飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌一次。經硫酸鎂乾燥經合併之有機萃取物，過濾且蒸發，得到黃色固體。ISC0管柱（〇%_1〇〇%乙酸乙酯/二氯甲烷）得到呈白色固體狀之所要化合物（〇 1〇6 g， 81 %產率）。 MS (ESP): 484 (M+H+)，C23H22F3N7〇4s。 *H NMR (DMSO-d6): δ 1.12 (t, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.22 (q, 2H)，7.33 (q，3H)，7.63 (m，1H)，7.70 (d，ih)，8.23 (s，1H)， 8.28 (s, 1H), 8.36 (s, 2H), 8.74 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.50 150376.doc -142· 201111380 (S, 1H) 〇實例95 如針對實例10所述，自下表中所指示之起始物質合成以下化合物。實例化合物數據 SM 95 1-乙基·3-(2'-(5-側氧基-4,5-二氫-1，3,4-噁二唑-2-基)-4-(4-苯基噻唑-2-基)-3,4'-聯°比咬-6-基)腺 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 486， C24H19N703S。WNMRPOO MHz, d6-DMSO): 1.1 (t, 3H), 3.2 (q, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.68 (t, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.33 (s,lH), 8.7( d, 1H), 9.52 (s, 1H)，12.78 (s，1H)。中間物155

實例96 1-乙基-3-(2，-(5-甲基-1，3,4-噁二唑-2-基）-4-(4-苯基噻唑-2· 基）-3,4·_聯吼啶-6-基）脲

向1-乙基-3-(2^(肼羰基）-4-(4-苯基噻唑-2-基）-3,4，-聯吡咬-6-基）脲（0.036 g ’ 0.08 mmol ’ 中間物 155)於 THF(2.5 mL)及1，1，1-三曱氧基乙烧（5 mL，0·08 mmol)中之溶液中添加 HC1(2.380 μΙ>，0.08 mmol)，且在 120。(：下授拌反應物。添加DBU(0.118 mL，0.78 mmol)且繼續加熱。將反應 150376.doc -143- 201111380 混合物冷卻至室溫且濃縮成紅色油狀物。Isc0管柱（0%_ 1 〇%甲醇/二氣曱烷）得到呈白色固體狀之純產物（0 03 i g， 82%產率）。 MS (ESP): 484 (M+H+)，C25H21N702S。 'H NMR (DMSO-d6): δ 1.11 (t, 3H), 2.59 (s, 3H), 3.22 (q, 2H), 7.33 (q, 3H), 7.63 (dd, 4H), 8.11 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.36 (s，1H)，8.75 (d，1H), 9.53 (s，1H)。實例97-98 如針對實例96所述’自下表中所指示之起始物質合成以下化合物。實例化合物數據 SM 97 1-乙基-3-(5-(5-(5-曱基-l，3,4-噁二唑-2-基)-4-(l-甲基-1H-1,2,4-三。坐-5-基)。塞唑-2-基)-4-(4-笨基噻唑_2-基)"比啶·2_基)脲 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 57l·， C26H22N10O2S2。】HNMR(300 MHz, d6-DMSO): 1.1 (t, 3H), 3.2 (q, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 7.37 (m, 3H), 7.53 (m, 1H), 7.83 (d, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 9.71 (s, 1H)。中間物156 98 1-乙基-3-(5-(5-(5- (0¾啶·2_基)噻唑-2-基)_ 4-(4·苯基喧β坐_2.基)0比啶-2-基)脲 4=, 〇 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 568， C27H21N902S2。'HNMRPOO MHz, de-DMSO): 1.1 (t, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.2 (q, 2H), 7.39 (m, 4H), 7.57 (m, 2H), 7.85 (d, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.78 (s, 1H)，8.88 (d, 1H), 9_69 (s，1H)。中間物157 150376.doc -144· 201111380 實例99 1-乙基-3-(2’-(2-(4-甲基哌嗪基）乙氧基）_5，_(5_側氡基_ 4,5-二氫-1，3,4-噁二唑_2_基卜4_(4_(三氟曱基）噻唑_2_基卜 3,3’-聯吡啶-6-基）脲

將1-乙基-3-(5’-(肼羰基）_2，·（2-(4-曱基哌嗪-1-基）乙氧基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑_2_基）_3,3'-聯吡啶-6-基）脲（中間物 165，142 mg ’ 0.24 mmol)溶解於 THF(2.4 tnL)中，且冷卻至0C。逐滴添加二異丙基乙胺（46.0 μΐ，0.26 mmol)，繼而添加1，1'-幾基二味11坐（42.8 111层，〇.26 111111〇1)。接著移除冰浴且在室溫下授拌混合物3小時。在真空中濃縮混合物且藉由矽膠層析（5%-10% MeOH/CH2Cl2 + l% NH4OH)純化’得到16.6mg(ll%)標題化合物。 LC/MS (ES + )[(M+H) + ]: 620，C26H28F3N904S。 lH NMR (DMSO-d6): δ 9.47 (s, 1H)； 8.65 (m, 1H); 8.54 (m, 1H); 8.25 (d, 2H); 8.14 (m, 1H)； 7.61 (m, 1H); 4.15 (t, 2H); 3.21 (m, 2H); 2.18 (m, l〇H)； 2.07 (s, 3H); 1.10 (t, 3H) 〇 150376.doc 145- 201111380 實例 100-103 如針對實例99所述，自下表中所指示之起始物質合成以下化合物。實例化合物數據 SM 100 1-(2'-(2-(二曱基胺基)乙氧基)-5'-(5-侧氧基-4,5·二敗· 1，3,4·噁二唑-2-基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑_2-基)_3,3'_聯 °比咬-6-基)-3-乙基腺 %分 γΛ κ κ Ν 、人 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 565， C23H23F3N8O4S。 'Η NMR (DMSO-d6): δ 9.47 (s, 1H); 8.65 (m, 1H); 8.54 (s, 1H); 8.27 (s, 1H); 8.23 (s, 1H); 8.15 (m，lH); 7.58 (m,lH); 4.10 (t, 2H); 3.21 (m, 2H); 2.13 (t, 2H); 1.95 (s, 6H); 1.10 (t，3H)。中間物168 101 1-乙基-3-(2'-曱氧基-5'-(5-側氧基·4,5_ 二氮-1,3,4-13惡二唑-2-基)-4-(4-(三氟甲基)噻嗤-2-基)-3,3’-聯°比°定-6-基）脲 F c Vnh νΛ 0 [fW ^νΛνΛν^ 0Me Η Η LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 508 > C20H16F3N7O4S 0 'HNMR(DMSO-d6): δ 12.65 (brs，1H); 9.47 (s, 1H); 8.66 (m, 1H); 8.55 (s, 1H); 8.29 (s, 1H); 8.20 (s, 1H); 8.13 (m, 1H); 7.58 (m, 1H); 3.59 (s, 3H);3.21 (m, 2H); 1.10 (t, 3H)。中間物170

150376.doc 146- 201111380 實例化合物數據 SM 102 1-乙基-3-(2·-(2-(Ν-嗎蛛基）乙氧基)-5，-(5·側氧基-4,5· 二氫-l，3,4-噁二唑-2-基)-4- (4-(三氟甲基)。塞唑-2-基)- 3,3'-聯吡啶·6_基)脲 0 F3C ^ΝΛΝΐχΤ Η Η k 0 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 607 -C25H25F3N805S。 'H NMR (DMS0-d6): 6 12.67 (brs，1H); 9.47 (s，1H); 8.66 (m, 1H);8.55 (s, 1H); 8.27 (s, 1H); 8.25 (s, 1H); 8.15 (m, lH);7.59(m, lH);4.18(m, 2H);3.41 (m, 4H); 3.20 (m, 2H);2.24(m, 6H); 1.10 (t, 3H)。中間物173 103 1-乙基-3-(2，-(5-甲基-1,3,4- LC/MS (ES^KM+Hf]: 485 > 中間物174及中噁二唑-2-基)-4-(4-(吡啶-2- C24H2〇N8〇2S 0 間物176 基)噻唑-2-基)-3,4'-聯吡啶- 'HNMR(DMSO-d6):5 9.54 6-基)脲 (s, 1H); 8.76 (d, 1H); 8.59 (m, Me 1H); 8.38 (s, 2H); 8.23 (s, 1H); Μ \=N 8.13 (s, 1H); 7.77 (m, 1H); γΛ 7.60 (m,3H); 7.34 (m, 1H); 3.22 (m, 2H); 2.58 (s, 3H); ^νΑνΛν^ Η Η 1.12 (t，3H)。

實例104 1-乙基-3-(5，-(5-甲基-1，3,4-噁二唑 _2_基）-4-(4-(吡啶 _2•基）噻唑-2-基）-3,3’-聯吡啶-6-基）脲

將6-(3-乙基脲基）-4-(4-(吼啶-2-基）噻唑-2-基）吡咬_3_基 150376.doc -147- 201111380 蝴酸（中間物 174，0.076 g，0.21 mmol)、2-(5-溴吡咬·3_ 基）-5-甲基-1，3,4-噁二唑（中間物 418，0.059 g，0.25 mmol)、肆（三苯基膦）鈀（0)(0.024 g，0.02 mmol)及碳酸絶 (0.101 g，0.31 mmol)置於微波容器中。用n2將容器脫氣並吹洗數次。添加乙腈（2.5 ml)及水（0.625 ml)且再用n2將容器脫氣並吹洗。在微波中於1 〇〇°C下加熱容器2小時。接著在真空中濃縮混合物。添加乙腈’且收集所得沈澱物並用乙腈及水洗滌。藉由矽膠層析（0〇/。_10〇/。MeOH/CH2Cl2)純化，得到0.017 g(17%)標題化合物。 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 485，C24H20N8O2S。 H NMR (DMSO-d6)： δ 9.51 (s, 1H); 9.18 (d, 1H); 8.76 (d, 1H); 8.59 (m, 1H); 8.38 (m, 3H); 8.30 (s, 1H); 7.81 (m, 1H); 7.65 (m, 2H); 7.35 (m, 1H); 3.23 (m, 2H); 2.57 (s, 3H); 1.12 (t，3H)。實例105 乙基脲基）_4，_(4_(吡啶_2_基）噻唑_2_基）_3,3，-聯吡啶-5·續酿胺

遵循貫例104之程序，使6-(3-乙基脲基）-4-(4-(吡啶-2- 土）塞坐2基）〇比0定-3_基蝴酸（中間物174，0.076 g，0.21 mmol)與5-溴咁# 1 X-3-磺醯胺（0.073 g，0.31 mm〇l)在微波中 150376.doc 201111380 於100°C下反應1小時。接著在真空中濃縮混合物。添加乙腈’且收集所得沈澱物並用乙腈及水洗滌，得到〇〇16 g( 16%)標題化合物。 LC/MS (ES + )[(M+H)+]: 482，C21Hi9N703S2。 'Η NMR (DMSO-d6): δ 9.51 (s, 1H); 8.99 (m, 1H); 8.74 (m, 1H); 8.60 (m，1H); 8.37 (s，ih); 8.31 (m，2H); 8.20 (m， 1H); 7.84 (m, 1H); 7.63 (m, 4H); 7.36 (m, 1H); 3.22 (m, 2H); 1·12 (t，3H)。實例106 1-乙基-3-(2，-(5-側氧基-4,5-二氫-1，3,4-噁二唑 _2_基）_4_(4_ (0比咬-2-基）嗟唾-2-基）-3，4’-聯e比咬基）腺

用一異丙基乙胺（0_03 mL，0.18 mmol)及in炭基二。米唑（29.811^，0.18 111111〇1)處理1_乙基_3_(21_(肼羰基）_4_(4_ (°比啶-2-基）噻唑-2-基）-3,4’-聯吡啶-6-基）脲（中間物178， 56.4 mg，0·12 mmol)於DMF(1 mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物2小時。添加甲醇且在真空中濃縮混合物。藉由矽膠層析（0°/。-10% MeOH/CH2Cl2)純化，得到 15 mg(25%) 標題化合物。 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 487，C23H18N803S。 150376.doc -149· 201111380 'H NMR (500 MHz, CDC13): δ 12.77 (br s, 1H); 9.52 (s, 1H); 8.73 (d, 1H); 8.61 (m, 1H); 8.39 (s, 1H); 8.36 (s, 1H); 8.24 (s, 1H); 7.92 (s, 1H); 7.82 (m, 1H); 7.59 (m, 3H); 7.36 (m，1H); 3.23 (m, 2H); 1.13 (t，3H)。實例107 1-乙基-3-(4-(1-異丁基_i丑·吡唑_4_基）_5，_(5_侧氧基_4,5_二氫-1，3,4-噁二唑-2-基）-3,3，-聯吡啶-6-基）脲

將1-(4-氣-5’-(5-側氧基_4,5-二氫-1，3,4-噁二唑_2-基）· 3,3|-聯。比啶-6-基）-3-乙基脲（中間物183，〇〇65§，〇18 111111〇1)及碳酸铯（〇.117§，〇36111111〇1)置於微波容器中。用 A將容器脫氣並吹洗，添加肆（三苯基膦）鈀（〇)(〇〇21 g， 0.02 mmol)且用&將容器脫氣並吹洗。添加卜異丁基_4_ (4,4,5,5 —四甲基-1，3,2·二氧硼咮-2-基）-1//-吡唑（〇.1〇， 0·40 mmol)，繼而添加二噁烷（1 6 mL)及水（〇 4 mL)。用乂將容器脫氣並吹洗兩次。將容器在微波中於1 〇〇t>c下置放2 小時。藉由石夕膠層析（0%_10〇/〇 Me〇H/CH2Cl2)純化，得到 0-017 g(21%)標題化合物。， LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 449 ’ C22H24N803。 'H NMR (DMSO-d6): δ 12.79 (s, 1H); 9.28 (s, 1H); 8.94 (m, 150376.doc •150- 201111380 1H); 8.61 (m, 1H); 8.19 (s, 1H); 7.90 (m, 2HV 7 A / ·6〇 1 M、· 7-43 (s, 1H); 7.27 (s, 1H); 3.82 (d, 2H); 3.2〇 (m ?， (m，1H); l.io (t，3H); 〇_71 (s，3H); 〇 69 (s，3h)。，； 196 實例108 1_乙基-3-(4-(4-(N-嗎啉基）苯基）-5，-(5-側氧基_4 5 一 1，3,4-噁二唑_2-基）-3,3，-聯吡啶基）腺气

將二異丙基乙胺（0.05 8 mL，0,33 mmol)添Λπ石， , 川、、加至1-乙基_3_ (5’-(肼羰基）-4-(4-(Ν-嗎啉基）笨基）_3,3，_聯吡啶_6_基）脲（中間物 185 ’ 0.102 g ’ 0.22 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液中。整份添加1，1’-羰基二咪唑（0.054 g，〇·33 mm〇1)且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。藉由矽膠層析（0%-10% MeOH/CH2Cl2) 純化，得到0.066 g(62%)標題化合物。 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 488，C25H25N704。 'Η NMR (DMSO-d6): δ 12.77 (s, 1H); 9.36 (s, 1H); 8.82 (m, 1H); 8.39 (m, 1H); 8.26 (s, 1H); 7.95 (m, 2H); 7.49 (s, lH)； 7.01 (m, 2H); 6.89 (m, 2H); 3.70 (m, 4H)； 3.21 (m, 2H)； 3.11 (ra，4H); 1.10 (t，3H)。實例109 1-乙基-3-{5’-(5-侧氡基-4,5-二氫-1，3,4-"惡二吐-2-基）-2’_ 150376.doc -151 - 201111380 (fl底咬-4-基氧基卜心丨心（三氟曱基）_ι，3-嗔攻-2_基]-3,3’-聯《比咬_6-基}腺

向4-({6'-[(乙基胺曱醯基）胺基]_5-(5-側氧基-4,5-二氫-1，3,4-噁二唑 _2_基）_4，_[4_(三氟甲基）-ΐ，3-噻唑-2-基]-3,3，- 聯。比咬-2-基}氧基）派咬_丨-曱酸第三丁酯（中間物191，170 mg，0.25 mmol)於二氣甲烷（10 mL)中之溶液中添加三氟乙酸（〇_1 mL，1.25 mmol),且在室溫下攪拌3小時。自反

3,3'-聯吡啶-6-基}脲。 *H NMR (400 MHz, CDC13)： δ l.n 11 (m, 5H), 1.56 (br, 2H), 2.50 (m, 4H)，4.99 (m，1H)，7.59 (m，1H), 8.10 (m，1H) 8.22-8.26 (m，2H)，8.51-8,56 (m.，2H), 9.44 (s，iH)。 LC-MS: m/z 575.3 (M+H) 〇實例110 1-乙基-3-{5’-(5-甲基-1，3,4-嚼二e圭_2_基）_2，_(派咬_4_基氧基）-4-[4·(三氟曱基）-l，3-噻唑-2-基]_3,3，_聯。比啶_6_基}脲 150376.doc -152· 201111380

將4-({6'-[(乙基胺曱醯基）胺基]·5_(5_甲基-H4-噁二唑_ 2- 基）_4’-[4-(三氟曱基）-1,3-噻唑-2-基]-3,3，-聯比啶-2-基} 氧基）哌啶-1 -甲酸第三丁酯（中間物i 92，1 50 mg，0.22 mmol)溶解於二氣甲烧（1〇 mL)中，添加三氤乙酸（〇 3 mL ’ 1.1 mM)且在室溫下攪拌3小時。自反應混合物中蒸發二氣甲烷’用飽和碳酸氫鈉溶液將pH值調整至8，得到固體化合物，將其過濾且乾燥，得到6〇乙基-3_ {5’-(5-曱基-1，3,4-嚼二唑-2-基）_2'-(哌啶-4-基氧基）-4-[4-(三氟曱基）-1，3-噻唑-2-基]-3,3，-聯吡啶_6_基丨脲。 H NMR (400 MHz, CD3OD)： δ 1.34 (m5 5Η), 1.76 (m, 3H), 2.62 (t, 3H), 2.72 (m, 5H), 4.28 (q, 2H), 5.21 (m, 1H), 8.21 (m，1H)，8.29 (m，2H), 8.58 (s，1H), 8.85 (d，1H)。 LC-MS: m/z 576.2 (M+H)。實例111 3- ({6’-[(乙基胺甲醯基）胺基卜s_(5_側氧基·4,5二氫噁二唑-2-基）-4，-[4-(三氟曱基噻唑_2_基]·3,3，聯吼咬-2·基}氧基）丙酸 150376.doc •153· 201111380

將3-({6’-[(乙基胺甲醯基）胺基]-5-(肼基羰基）_4，_[4 (三氟甲基）-1，3-噻唑-2-基]-3,3’-聯吡啶-2-基}氧基）丙酸（中間物196，240 mg ’ 0.44 mmol)於四氫0夫喃（15 mL)中之經搜拌溶液冷卻至0°C，在0°C下將光氣（66 mg，0.66 mmol)緩慢添加至反應混合物中。將反應混合物於室溫下維持3 ! 時。在減壓下完全蒸餾溶劑，得到粗產物，將其用乙喊及戊烷洗滌且藉由逆相製備型HPLC純化，得到45 mg(18°/〇)3-({6’-[(乙基胺甲醯基）胺基]_5_(5_側氧基·4 5 «—we, 氫- l，3,4-°惡二。坐-2-基）-4’-[4-(三氟甲基）_1,3_0塞0坐_2_ 義] 3,3’-聯°比咬-2-基}氧基）丙酸。 'H NMR (400 MHz, CD3〇D): δ 1.20-1.24 (t, 3H), 2.69 (br 4H)，3.36 (m，3H)，4.17 (br s，2H)，7.789 (d, 1H)，7 98 (/ 1H)，8.19 (d，1H)，8.26 (s，1H)，8_39 (s，2H)。 ’ LC-MS: m/z 566.3 (M+H)。實例112 1-乙基-3-{5’-(5-側氧基-4,5-二氫-1，3,4_噁二唑·2_基） (四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基）-4-[4-(三氟甲基）4，夂噻唑基】-3,3’-聯。比咬-6-基}腺 150376.doc •154- 201111380

將1-乙基-3-{5'-(肼基羰基）-2'-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基）-4-[4-(三氟甲基）_1，3-噻唑-2-基]-3,3，-聯吡啶-6-基}脲

(中間物199，0.4 g，0.70 mmol)於四氫0夫喃（10 mL)中之經攪拌溶液冷卻至(TC，在0。(：下將光氣（0.1 g，1.06 mmol)緩慢添加至反應混合物中。將反應混合物於室溫下維持3 時。在減壓下完全蒸餾溶劑，得到粗化合物，將复 >、用乙鍵及戊烧洗務，得到200 mg(48%)l -乙基_3_{5'-(5側- 4,5-二氫-1，3,4-噁二唑-2-基）-2’-(四氫-2H-哌喃_4_式甲_ 基）-4-[4-(三氟甲基）-1,3-噻唑-2-基]-3,3，_聯吡咬_6_基^丨腺氧 lH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.91-1 23 (m λχ,, ，4Ϊ1)，1.55 (br, 1Η), 1.76 (s, 1H), 1.90-1.92 (d, 1H), 2.08 (s im 3.08- 3.14 (m，2H)，3.19-3.22 (m，2H)，3.67-3.69 (dd 3.93 (d，2H)，7·61 (br，1H)，8.15 (d，1H), 8.26-8 32 2H)，8.66-8.67 (d，1H)，9.47-9.48 (d，1H) ° (爪， LC-MS: m/z 592.3 (M+2)。實例113 1-乙基-3-{5’-(5-曱基-1，3,4-0惡二〇坐_2-基）-2，-(四氣2好 0南-4-基曱氧基）-4-[4-(三氛甲基）-1，3_售11坐_2_基〗_3 ，3、聯。比啶-6-基}脲 150376.doc -155- 201111380

將1-乙基-3-{5，-(肼基羰基四氫-2H-哌喃-4-基曱氧基）-4-[4-(三氟甲基）-1，3-噻唑-2-基]-3,3·-聯吡啶-6-基}脲 (中間物199，400 mg，1.7 mmol)溶解於原乙酸三乙酯（5 籲 mL)中，且將反應混合物加熱至120°C維持12小時。將反應混合物冷卻至室溫，在減壓下完全蒸餾溶劑，得到粗產物，將其用乙醚及戊烧洗蘇，得到150 mg(36_5%)呈固體狀之 1-乙基- 3-{5'-(5 -曱基- l，3,4-D惡二°坐-2-基）-2l-(四氫-2H-哌喃-4-基曱氧基）-4-[4-(三氟曱基）_1,3_噻唑_2-基]-3,3，-聯 0比σ定-6 -基}脈。 *Η NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.09-1.13 (m, 2Η), 1.31 (br5 2H), 1.37-1.56 (t, 3H), 1.69 (br , 1H), 2.63 (s, 3H), φ 3.23-3.29 (t, 2H), 3.84-3.87 (dd, 2H), 3.98-4.00 (d, 2H), 4.29-4.34 (q, 2H), 7.71 (Sj 2H), 8.20 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.64 (s, 1H)，8.85 (d，1H) 〇 LC-MS: m/z 591 (M+2)。實例 114-117 根據下文所述之通用程序，自表中所指示之起始物質製備以下實例。通用程序 150376.doc 156- 201111380 在70°C下加熱相應叛酸（0.3 mmol)、乙酸肼（0.9 mmol)於氧氣化磷（2.5 mL)中之懸浮液2小時。接著冷卻溶液且濃縮至乾燥。將飽和碳酸鉀溶液添加至粗物質中且用乙酸乙酯 (3 X)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層且經硫酸鈉乾燥。在真空下移除溶劑且藉由Analogix使用二氣甲烷-曱醇純化粗產物。

實例化合物數據 SM 114 1-(2^(1-(二甲基胺基） MS (ESP): 577.2 (MH+) > 中間物201 丙-2-基氧基)-5·-(5-曱 C25H27F3N8O3S 0 基-1，3,4-α惡二 °坐-2-基)- NMR (300 MHz, CD3OD): δ 4-(4-(三氟曱基)噻唑-2- 0.88-0.91 (m, 3H), 1.24-1.28 (m, 基)-3,3'-聯吡啶-6-基)-3- 3H), 1.57-1.59 (m, 6H), 2.63 (s, 乙基脲 3H), 2.72-2.87 (m, 2H), 3.44-.347 F3V V (m, 2H), 4.84-4.87 (m, 2H), 5.65 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.36-8.37 (m, a 人 1H), 8.90-8.91 (m, 1H)。 Η H 19F NMR (300 MHz, CD3OD): δ 人 -65.8卜 115 l-(2'-(2-(二乙基胺基)乙 MS (ESP): 591.2 (MH+)，中間物202 氧基)-5'-(5-曱基-1，3,4- C26H29F3N8O3S。噁二唑-2-基)-4-(4-(三氟 'H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 曱基)噻唑-2-基)-3,3'-聯 0.91-0.94 (m, 6H), 1.21-1.22 (m, °比*^-6-基)-3-乙基 3H), 2.47-2.50 (m, 4H), 2.52-2.55 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 3.34-3.36 Nv"sX (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 7.91 (s, I ΙΤι 1H), 8.22-8.26 (m, 1H), 8.30-8.31 人N丄d f Η H k (m，2H), 8.86-8.86 (m，1H)。 19F NMR (300 MHz, CD3OD) -65.83 。 150376.doc -157- 201111380 實例 116 化合物數據

SM 1·(2Η2-(二異丙基胺基）乙氧基)-5'-(5·甲基-1，3,4-噁二唑-2-基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-3,3'-聯吡啶-6-基)-3-乙基脲

MS (ESP): 619.2 (MH+) » C28H33F3N8O3S。 *H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.15-1.19 (m, 3H), 1.33-1.39 (m, 12H), 2.62, (s, 3H), 3.24-3.28 (m, 4H), 3.77 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 7.94 (s, 1H),8.26 (s, 1H),8.32-8.34 (m, 2H), 8.89-8.90 (m, 1H)。 19F NMR (300 MHz, CD3OD): δ -65.798。中間物200 117 1·乙基-3-(5’-(5-曱基-1，3,4-噁二唑-2-基)-2匕 (1，2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基氧基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基)-3,3’-聯吡咬-6-基)脲

實例 118-121 如通用程序所述例。 MS (ESP): 645.3 (MH+) > C30H35F3N8O3S 0 'H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 0.85-0.87 (m, 2H), 1.24-1.28 (m, 3H), 1.39 (s, 6H), 1.63 (s, 6H), 1.93 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.69 (m, 3H), 3.41-3.43 (m, 2H), 3.45-3.79 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.14-8.15 (m, 2H), 8.25 (m, 1H), 8.80-8.81 (m，1H)，11.10 (m，1H)。 19F NMR (300 MHz, CDC13): 5 -64.30 中間物203 自表中所指示之起始物質製備以下實通用程序用三乙胺（0.6 mmol)及1，1'-羰基二咪唑（0.12 mmol)處理相應酿肼（〇·3 mmol)於無水四氫呋喃（2 mL)中之懸浮液。在室溫下攪拌反應物1 2小時，濃縮至乾燥且藉由Analogix 150376.doc -158- 201111380 使用二氣甲烷-甲醇直接純化，得到呈灰白色固體狀之產物（約50%)。

實例化合物數據 SM 118 1-(2'-(1-(二曱基胺基）丙-2-基乳基)-5’-(5-側乳基_4,5_ 二氮-1,3,4-11 惡二唑-2-基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-3,3'-聯。比 σ定-6-基)-3-乙基脈 γΛ ^NXNjyi / N N N 1 Η H 人 MS (ESP): 579.3 (MH+) > C24H25F3N8O4S。 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.81-0.87 (m, 3H), 1.08-1.13 (m,3H), 1.97 (s. 6H), 3.18-3.25 (m, 4H), 5.10-5.16 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 7.57-7.60 (m, 1H), 8.15-8.19 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.45 (s, 1H)。 19F NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ-63.007 。中間物207 119 l-(2’-(2-(二乙基胺基)乙氧基)-5'-(5-側氧基-4,5-二氫-1，3,4-噁二唑-2-基)-4-(4-(三氟甲基)噻 0坐-2-基)-3,3’-聯π比咬-6-基)-3-乙基脲 FC V- % γ γΛ / Ν Ν Ν 1 Η Η k MS (ESP): 593.1 (MH+)， C25H27F3N8O4S。 H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.74-0.79 (m, 6H), 1.10-1.13 (m, 3H), 2.27-2.34 (m, 6H), 3.19-3.24 (m, 2H), 4.04-4.08 (m, 2H), 8.12-8.14 (m, 1H), 8.23-8.26 (m, 2H), 8.54 (m, 1H), 8.63-8.64 (m, 1H), 9.44 (m，1H)。 19F NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ-102.2。中間物208 150376.doc 159- 201111380 實例化合物數據 SM 120 1- (2'-(2-(二異丙基胺基）乙氧基)-5H5-側氧基-4,5-二氫-1，3,4-噁二唑- 2- 基)-4-(4-(三氟甲基)噻 0坐-2-基)-3,3·-聯11 比咬-6-基)-3-乙基脲 F% γΛ ΎΥ MS (ESP): 621.3 (MH^ > C27H31F3N8O4S 〇 *H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 0.80-0.85 (m, 12H), 0.93-0.95 (m, 3H), 2.19-2.27 (m, 1H), 2.31-2.33 (m, 1H), 2.73-2.81 (m, 2H), 3.21-3.23 (m, 2H), 3.87-3.90 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 8.14-8.15 (m, 1H), 8.22-8.30 (m, 2H), 8.54-8.56 (m, 1H), 8.62-8.64 (m, 1H), 9.45 (m, 1H) » 19F NMR (300 MHz, CD3OD): δ -63.07。中間物206 121 1- 乙基-3-(5·-(5-側氧基-4,5-二氫-1，3,4-噁二°坐- 2- 基)-2Η1，2,2,6,6-五曱基略α定-4-基氧基)-4-(4-(三氟甲基)€唑-2-基)-3,3'-聯吡啶-6-基)脲 Η Η 人 V MS (ESP): 647.1 (MR") > C29H33F3N8O4S 0 'H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 0.87-0.89 (m, 3H), 1.19-1.22 (m, 6H), 1.24-1.28 (m, 12H), 1.30-1.41 (m，4H)，2.74 (s，3H)，3.31 (m, 3H), 7.91 (m, 1H), 8.18-8.19 (m, 1H), 8.25-8.26 (m, 2H), 8.69-8.70 (m，1H)。 19F NMR (300 MHz, CD3OD): δ -65.53。中間物209 實例122 l-(5’-(5-(l-胺基-2-曱基丙基）-1,3,4-噁二唑-2-基）-2，-(2-(二乙基胺基）乙氧基）-4-(4-(三氟曱基）噻唑-2-基）_3,3，_聯《•比啶-6-基）-3-乙基脲鹽酸鹽 150376.doc •160· 201111380

(S)-l-(5-(2-(2-(二乙基胺基）乙氧基）6,_(3乙基脲基）_4i_(4_ (二氟甲基）噻唑-2-基）-3,3’-聯吡啶_5_基噁二唑·2· 基)-2-甲基丙基胺基甲酸第三丁 @旨(中間物212,〇. 於甲醇（1 mL)中之懸浮液6小時。接著將_ 燥，得到灰白色固體（80%)。 MS (ESP): 648 (MH+)，C29H37C1F3N9〇3s。 *H NMR (300 MHz, CD3OD)： δ 1 〇fi i 9〇 , 6_1·28 (m，15H)，2.48 (m，2H)，2.65 (m，1H)，3.10-3.11 (瓜，4H) 3 3i • · 3 2 (ry^ 2H)，3.73 (m, 1H)，4.76 (m，2H)5 8·〇1 (m，1H)，8 μ 仰， 1H)，8.40 (m，1H)，8.44-8.45 (m，1H)，9.01 (m，1H)。·（叻， 19F NMR (300 MHz，CD3OD): δ -65.81。實例123 唾 l_(2’-(2(二異丙基胺基）乙氧基）-5’-(5_甲基·1>3

• 161 · 150376.doc 201111380 在7(TC下加熱2-(2-(二異丙基胺基）乙氧基）_6,_(3·丙基脲基）-4-(4-(二氣曱基）售0坐-2-基）-3,3聯。比咬_5_曱酸（中間物220，0.3 mmol)及乙酸肼（0.9 mmol)於氧氯化磷（2 5 mL) 中之懸浮液2小時。接著冷卻溶液且濃縮至乾燥。將飽和碳酸鉀溶液添加至粗物質中且用乙酸乙酯（3 x)萃取產物。用鹽水洗滌經合併之有機層且經硫酸鈉乾燥。在真空下移除全部溶劑且藉由Analogix使用二氣曱烷-甲醇純化粗物質。 MS (ESP): 633.3 (M+H+)，C29H35F3N803S。 !H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 0.95 (m, 12H), 0.99 (ms 3H)，1.64-1.66 (m，2H)，2.35-2.40 (m, 2H)，2.629 (s, 3H)， 2.88-2.92 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 4.02-4.06 (m, 2H), 7.84 (s，1H)，8.27 (s，1H)，8.29-8.30 (m，2H), 8.83-8.84 (m, 1H)。 19F NMR (300 MHz, CD3OD): δ 65.92 ° 實例124 l-(2’-(2-(二異丙基胺基）乙氧基）_S’-(5-側氧基-4,5-二氫_ 1，3,4-噁二唑-2-基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）-3,3，-聯吡咬-6-基）-3-丙基腺

150376.doc •162 201111380 用二乙胺（0.6 mmol)及1，1’-幾基二味。坐（0.12 mmol)處理 1-(2'-(2-(二異丙基胺基）乙氧基）_5，_(5-側氡基_4,5_二氫_ 1，3,4-°惡一 °坐-2-基）-4-(4-(三氟甲基）嗟》坐-2 -基）-3,3'-聯π比。定-6-基）-3-丙基脲（中間物221，0.3 mmol)於無水四氫u夫嚼 (2 mL)中之懸浮液。在室溫下攪拌反應物12小時，濃縮至乾燥且藉由使用二氣曱烷-曱醇進行Analogix層析來純化，得到灰白色固體（50%)。 MS (ESP): 635.1 (MH+)，C28H33F3N804S。 ]H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.81-0.88 (m, 12H), 〇.9〇. 0.93 (m, 3H), 1.51 (m, 2H), 2.16-2.18 (m, 2H), 2.82-2.84 (m, 2H)，3.14-3.18 (m，2H)，3.84-3-86 (m，2H)，7.01 (m， 1H), 7.63 (m, 1H), 8.02-8.02 (m, 1H), 8.21-8.25 (m, 2H), 8.48-8.51 (m，2H)，9.43 (m，1H)。 19F NMR (300 MHz，DMSO-d6): δ -62.97。實例 125-130 如針對實例2 1所述，自下表中所指示之起始物質合成以下化合物。實例化合物數據 SM 125 1- 乙基-3-(5-(2-甲氧基嘧啶·5-基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基；)吡啶- 2- 基)腺 1 MS (ESP): 425 (M+l)-C17H15F3N602S。 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 (t, 3H); 3.16-3.22 (m, 2H); 3.96 (s, 3H); 7.57 (brs, 1H); 8.24 (s, 1H); 8.32 (s, 1H); 8.58 (s, 3H); 9.47 (s，1H)。 2-甲氧基-5-(4,4,5,5_ 四甲基·1，3,2-二氧蝴咮-2-基)嘧啶及中間物3 150376.doc -163· 201111380 實例化合物數據 SM 126 1-(5-(2-氣基嘧啶-5-基)斗(4-(三說曱基)噻。坐-2-基)°比咬-2-基)-3-乙基脲〇 4 MS (ESP): 420 (M+l)， C17H12F3N7OS。 *H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 (t, 3H); 3.16-3.25 (m, 2H); 7.46 (brs，1H); 8.25 (s，1H); 8.44 (s, 1H); 8.65 (s, 1H); 9.00 (s, 2H); 9.60 (s, 1H)。 5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咮-2-基）嘧啶-2-曱腈及中間物3 127 1 -乙基-3-(6'-氣-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-3 聯吡啶-6-基)脲 A Η Η ν=/ ^-ν MS (ESP): 412 (M+l)， C17H13F4N5OS。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 (t, 3H); 3.08-3.28 (m, 2H); 7.27 (dd, 1H); 7.57 (brs, 1H); 7.95 (td，1H); 8.22 (s，2H); 8.31 (s， 1H); 8.56 (s, 1H); 9.47 (s, 1H)。 6-敗D比咬-3-基目明酸及中間物3 128 6'-(3-乙基脲基)-4’-(4-苯基噻唑-2-基)-3,3·-聯°比咬-5-讀8&胺 S。〇 Vs 〇«s-nh2 Η H N=/ MS (ESP): 481 (M+l)， C22H20N6O3S2。 !H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (t, 3H); 3.14-3.29 (m, 2H); 7.27-7.50 (m, 3H); 7.57 (brs, 1H); 7.66 (s, 2H); 7.73 (d, 2H); 8.18 (d，1H); 8.25 (s，1H); 8.31 (d, 2H); 8.73 (d, 1H); 9.00 (d, 1H); 9.50 (s，1H)。中間物161及5-溴吡唆-3-續胺 129 1-乙基-3-(5'-(甲基磺酿基)-4-(4-(°比咬-2-基）噻唑-2-基)-3,3'-聯吡。定-6-基)脈 9 入0 Η Η Ν=/ ^-ν MS (ESP): 481 (M+l)， C22H20N6O3S20 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.12 (t, 3H); 3.13-3.26 (m, 2H); 3.28 (s,3H); 7.35 (dd, 1H); 7.51 (d, 1H); 7.59 (brs, 1H); 7.82 (t, 1H); 8.28 (s, 1H); 8.33 (s, 1H); 8.38 (d, 2H); 8.59 (d, 1H); 8.87 (s, 1H); 9.09 (d, 1H); 9.52 (s, 1H)。中間物15及5-(甲基確醯基)吡啶-3-基蝴酸 150376.doc -164- 201111380 實例化合物數據 SM 130 6’·(3-乙基脲基 MS (ESP): 418 (M+l)，中間物161及3-溴0比苯基。塞峻-2·基 C22H19N5O2S 0 嘴1-氧化物聯"比咬1-氧化物 ^-NMR (DMSO-d6) 6:1.11 0 (t, 3H); 3.17-3.29 (m, 2H); Λ 7.21-7.53 (m, 5H); 7.62 (brs, 1H);7.81 (d, 2H); 8.13-8.42 (m, 0 5H); 9_47 (s，1H)。實例131 1-(5，-(2,4-二側氧基-1，2,3,4-四氫嘧啶-5-基）-4-(4_(三故甲基）癌峻-2-基）-3,3’-聯°比咬-6-基）-3 -乙基腺

F

將1-(5·-溴-4-(4-(三氟曱基）噻唑-2-基）-3,3··聯吡啶_6_ 基）-3-乙基脲（實例 21，100 mg，0.21 mmol)、2，4-二側氧基-1，2,3,4-四氫嘧啶-5-基蝴酸（49.5 mg，0_32 mmol)、參 (二苯亞甲基丙酮）二把（0)(19.39 mg，0.02 mmol)、2-二環己基膦基-2·，4',6·-三異丙基-1,1'-聯苯（30.3 mg，0.06 mmol)及碳酸鈉置於圓底燒瓶中。將其用氮氣脫氣，且添加5 mL二噁烧：水（4:1)且再脫氣。在i〇〇°c下加熱所得混合物40分鐘’接著過濾反應混合物《在減壓下濃縮濾液，且將所得殘餘物分配於水與3% MeOH之二氯甲烧溶液之間。分離各層且用溶劑反萃取水層三次。合併萃取物，用水及鹽水洗滌且經硫酸鎂乾燥，接著在減壓下濃縮且藉由逆相 150376.doc -165- 201111380 HPLC純化，得到白色固體（62 mg)。 MS (ESP): 504 (M+l)，C21H16F3N703S。 !H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 (t, 3H); 3.01-3.48 (m, 2H); 7.57 (br s, 1H); 7.92 (d, 1H); 8.12 (s, 1H); 8.25 (s, 1H); 8.36 (s5 1H); 8.45 (d, 1H); 8.57 (s, 1H); 8.92 (d, 1H); 9.49 (s，1H): 11.42 (brs，2H)。實例 132-134 如針對實例131所述，自下表中所指示之起始物質合成以下化合物。實例化合物數據 SM 132 1-乙基-3-(5·-(3-曱基-1Η-0 比 '•坐-4-基)-4-(4- (三氟曱基)。塞唾-2-基)-3,3’-聯吡啶-6-基)脲。办 MS (ESP): 474 (M+l)， C21H18F3N7OS。 !H-NMR (DMSO-dfi) δ: 1.11 (t, 3H); 2.28 (s，3H); 3.05-3.26 (m， 2H); 7.62 (br s，1H); 7.79 (brs， 2H); 8.21 (s, 1H); 8.37 (d, 2H); 8.56 (s, 1H); 8.76 (d, 1H); 9.47 (s, 1H); 12.82 (brs，1H)。實例21及3-曱基-4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼咮-2-基)-1Η-°比唑 133 1-(5·-(3,5-二曱基異噁唑-4-基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基)-3,3·-聯吡啶-6-基)-3-乙基脲 MS (ESP): 489 (M+l)， C22H19F3N6O2S。 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 (t, 3H); 2.15(s, 3H); 2.36 (s, 3H); 3.08-3.29 (m, 2H); 7.58 (br s, 1H); 7.80 (s, 1H); 8.21 (s, 1H); 8.37 (s, 1H); 8.55 (d, 1H); 8.57 (s, 1H); 8.67 (d，1H); 9.48 (s，1H)。實例21及3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧硼咪-2_基)異嗯唾 150376.doc -166- 201111380 實例化合物數據 SM 134 1- (5'-(1Η-° 比唑-5-基)_ 4-(4-(三氟甲基)^塞唑- 2- 基)-3,3l-聯吡啶-6-基)-3-乙基脲 fro Η H W VN MS (ESP): 460 (M+l) * C20H16F3N7OS 〇 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (t, 3H); 3.15-3.25 (m, 2H); 6.89 (d, 1H); 7.58 (br s, 1H); 7.B3 (d, 1H); 8.27 (s, 1H); 8.30 (s, 1H); 8.39 (s5 1H); 8.50 (s, 1H); 8.55 (s, 1H); 9.14(s，1H);9.51 (s，1H)。中間物12及中間物222 實例135

1-乙基-3-(5’-(5-側氧基-4,5-二氫-111-1，2,4-三唾_3_基）_4- (4-(三氟甲基）噻唑-2-基）-3,3’-聯吡啶-6_基）脲

F

唑-2-基）-3,3’-聯吡啶-6-基）-3-乙基脲（實例136，7〇 mg， O.UmmoD於甲醇（4mL)中之混合物中添加氫氧化卸（i649 mg，0·29 _〇1)，且在70。〇下加熱2〇小時。將反應混合物冷卻至室溫，在《下濃縮’且將所得殘餘物溶解於濃睡酸（3 mL)中，且在8(rc下再加^小時。將反應混合物冷卻至室溫且用U) N氫氧化鈉溶液中和。藉由過滤收集沈殿之固體’乾燥且藉由逆相HPLC純化。 MS(ESP):477 (M+1)，C19H15F3N8〇2S。醒R (_〇_d6) δ: i 1〇 (t，3Η); 3 Μ」μ μ 7.55 (brs,lH);Sa〇(t,1H); 8.25 (s,1H);8 36 (s lH；；8 56 150376.doc -167- 201111380 (s, 2H); 9.00 (s, 1H); 9.51 (s, 1H); 11.89 (s, 1H); 12.17 (s, 1H)。實例136 l-(5’-(5-胺基-1，3,4-噁二唑_2_基）_4_(4·(三氟曱基）噻唑_2_ 基）-3,3’-聯0比啶-6·基）-3-乙基脲 F fH-f nh

向1-乙基-3-(5'-(肼羰基）_4_(4兴三氟曱基）噻唑-2_基）_ 3,3’-聯吡啶-6-基）脲（中間物9，138 mg，o h mmoGK 1ϊ4_ 二噁烷（3 mL)中之混合物中添加碳酸氫鈉（25 7 mg，〇 31 mmol)於水（1 mL)中之溶液，且在室溫下揽掉混合物5分鐘。將溴化氰（0.122 mL，0.37 mmol)(於DCM中之3 Μ溶液）添加至反應混合物中，且在室溫下攪拌丨小時。用水使產物沈澱’藉由過濾收集且乾燥，得到淡黃色固體（丨〇 i mg)。 MS (ESP): 477 (M+l)，C19H15F3N8〇2S。 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (t, 3H); 3.14-3.28 (m5 2H); 7.43 (brs，2H); 7.56 (brs，1H); 8.08 (t，1H); 8.24 (s，1H); 8.38 (s, 1H); 8.56 (s, 1H); 8.61 (d, 1H); 9.00 (d, 1H); 9.51 (s，1H)。實例137 1-乙基-3-(5-(5-(5-曱基-1，3,4-。惡二。坐-2-基）·4_(ι·甲基 _ijj_ 150376.doc •168· 201111380 1，2,4-三唑-5-基）噻唑-2-基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）吡

將 1-乙基-3-(5-(5-(肼羰基）-4-(1-曱基-1H-1，2,4-三唑-5-基）噻唑-2-基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）。比啶-2-基）脲（中間物234，70 mg，0.13 mmol)溶解於1，1,1-三甲氧基乙烧（2 mL，0.1 3 mmol)中，且向其中添加一滴HC1。使混合物在 120°C下回流25分鐘，接著添加DMF(2 mL)及DBU(4-8滴）且使混合物在100°C下回流20小時。將反應混合物冷卻至室溫且添加水以使產物沈澱。經由過濾收集產物且用1: i 水與乙腈洗滌。用乙酸乙酯萃取濾液三次。用水及鹽水洗滌經合併之萃取物，經硫酸鎂乾燥，且濃縮。將粗物質與沈澱之產物合併且藉由正相層析（2% MeOH之DCM溶液至 6% MeOH之DCM溶液）純化。合併含產物之溶離份且濃縮’得到灰白色固體（20 mg)。 MS (ESP): 563 (M+l)，C21H17F3N1Q〇2S2。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (t, 3H); 2.50 (s, 3H); 3.13-3.27 (m, 2H); 3.80 (s, 3H); 7.48 (brs, 1H); 8.05 (s, 1H); 8.11 (s，1H); 8.74 (S，1H); 8.85 (s，1H); 9.76 (s，1H)。實例138 150376.doc •169· 201111380

1-乙基-3-(5，·（5-甲基-1，3,4-噁二唑-2-基）-4-(5-甲基-4-(三氟曱基）噻唑-2-基）-3,3，-聯祉啶-6-基）脲 F

由類似於實例137合成之方法’以1-乙基-3-(5'·(肼羰基）_ 4-(5-曱基-4-(三氟曱基）噻唑-2-基）_3,31_聯吡啶-6-基）脲（中間物237)及1，1，1-三曱氧基乙烷為起始物合成標題化合物。 MS (ESP)·· 490 (M+l) ’ C21H18F3：N7〇2S。 W-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (t，3H); 2 52 (s，3H); 2 (s 3H); 3.09-3.29 (m，2H); 7.58 (br s，㈤；8·18 (s，iH). 8 3 (s，1H); 8_36 (s，1H); 8.70 (d，ih); 9 17 (d，1H) 1H)。， . 1 (s，實例 139-142 如針對實例21所述下化合物。自下表中所指示之起始物質合成以 150376.doc •170· 201111380

實例化合物數據 SM 139 6’-(3-乙基脲基)-5-(5- MS (ESP): 494 (M+l)， 3-溴-5-(5-側氧基- 側氧基-4,5-二氫- C19H|4F3N704S。 4,5-二氫-1，3,4-噁二 1，3,4-噁二唑-2-基)-4’- ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 唑-2-基)吡啶l-氡化 (4-(三氟曱基)噻唑-2- (t, 3H); 3.15-3.24 (m, 2H); 7.53 物（中間物465)及中基)-3,3·-聯吡啶1-氧化 (brs, 1H); 7.61 (s, 1H); 8.22 (s, 間物12 物 1H); 8.38 (s, 1H); 8.49 (s, 1H); Υ 〇 8.53 (s, 1H); 8.64 (s, 1H); 9.54 Ν. 1 0 ΝΗ H H N—/ ^-N b* (s，1H); 12.95 (s，1H)。 140 1-乙基-3-(5’-(4-曱基- MS (ESP): 492 (M+l)，中間物12及中間物 5-側氧基-4,5-二氫- C20H16F3N7O3S 0 246 1，3,4-噁二唑-2-基)-4- ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (4-(三|l甲基)噻吐-2- (t，3H); 3.12-3.29 (m,2H); 3.42 基)-3,3'-聯吼啶-6-基） (s,3H); 7.56(brs, lH);8.13(d, 脲 1H); 8.23 (s, 1H); 8.38 (s, 1H); 又一 8.59 (s5 1H); 8.66 (d, 1H); 8.99 pyr (d, 1H); 9.52 (s，1H)。 141 1-乙基-3-(51-(5-甲基- MS (ESP): 576 (M+l)，中間物12及中間物 1，3,4-噁二唑-2-基)-2'- C25H24F3N7O4S 0 484 (四氫-211-°底喃-4-基氧 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05- 基)-4-(4-(三氟甲基)噻 1.15 (m，2H); 1.11 (t，3H); 1.64 〇坐-2-基)-3,3’-聯°比咬- (br s, 2H); 2.59 (s, 3H); 3.09- 6-基)脲 3.27 (m, 2H); 3.30-3.36 (m, Ff λΝ 2H); 3.38-3.71 (m, 2H); 4.81- 〇 5.28 (m, 1H); 7.59 (brs, 1H); 8.22 (s, 1H);8.31 (s, 1H); 8.33 0 Λ (d, 1H); 8.54 (s, 1H); 8.82 (d, 1H); 9.50 (s，1H)。 150376.doc -171 - 201111380 實例化合物數據 SM 142 1-乙基-3-(5'-(5-曱基- MS (ESP): 590 (M+l) > 中間物245及中間物 1，3,4-噁二唑-2-基)-4- C26H26F3N7O4S 0 484 (5-甲基-4-(三氟曱基） !H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05- 〇塞0圭-2-基)·2 -(四氮- 1.16 (m,2H); 1.11 (t, 3H); 1.65 2Η-哌喃-4-基氧基)- (brs, 2H); 2.52 (s, 3H); 2.59 (s, 3,3’-聯吡啶-6-基)脲 3H); 3.09-3.27 (m, 2H); 3.32- fXf 3.36 (m，2H); 3.38-3.67 (m， N. T 0 N 2H); 4.82-5.38 (m, 1H); 7.61 0 (brs, lH);8.16(s, 1H); 8.27 (s, ό 1H); 8.29 (d, 1H); 8.81 (d, 1H); 〇〆 9.48 (s，1H)。實例 143-151 如針對實例6所述，自下表中所指示之起始物質合成以下化合物。實例化合物數據 SM 143 1-乙基-3-(4-(4-甲氧基-4-(三氟甲基)-4,5-二氫噻唑-2-基)-5^5-側氧基-4,5-二氫-1，3,4-噁二唑-2-基)-3,3'-聯吡啶-6-基)脲 -F〇tF 1 〇 ^-Ό-Q MS (ESP): 510 (M+l) > C20H18F3N7O4S。】H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (t, 3H); 3.11 (s, 3H); 3.10-3.29 (m, 2H); 3.76 (s, 2H); 7.42 (brs, 1H); 8.05 (s, 1H); 8.09 (s, 1H); 8.41 (s, 1H); 8.71 (s, 1H); 8.96 (s, 1H);9.53 (s, 1H); 12.82 (s, 1H)。中間物235 150376.doc 172- 201111380

實例化合物數據 SM 144 1- 乙基-3-(6'-甲乳基-4-(5-曱基-4-(三氟曱基)噻唑- 2- 基)-5'-(5-側氧基-4,5-二氫-1，3,4-噁二唑-2-基)- 3,3^聯吡啶-6-基)脲左。又r s \=N MS (ESP): 522 (M+l) > C21H18F3N7O4S。 *H-NMR (DMSO-de) δ. 1.10 (t, 3H);2.53 (s,3H); 3.15-3.24 (m, 2H); 4.03 (s, 3H); 7.62 (brs, 1H); 8.03 (d, 1H); 8.18 (s, 1H);8.29 (s, 1H); 8.32 (d, 1H); 9.45 (s, 1H); 12.68 (s，1H)。中間物236 145 1-乙基-3-(4-(5-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-5·-(5-侧氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)-3,3'-聯吡啶-6-基)脲 ο λ5 MS (ESP): 492 (M+l)， C20H16F3N7O3S。 !H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11.(ΐ, 3H); 2.51 (s, 3H); 3.15-3.24 (m, 2H); 7.58 (brs, 1H); 8.16 (s，lH); 8.18 (s, 1H); 8.34 (s, 1H); 8.65 (s, 1H); 9.00 (s, 1H); 9.49 (s5 1H); 12.78 (s，1H)。中間物23 7 146 1-乙基-3-(4-(1-甲基-3-(三氟曱基)-lH-吡唑-5-基)-5'-(5-側氧基-4,5-二氫-1，3,4-噁二唑-2-基)-3,3^聯吡啶-6-基)脲 t Λ )—Ν )=Ν -Λ-cR) MS (ESP): 475 (M+l)， C20H17F3N8O3。 ]H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (t,3H); 3.11-3.28 (m, 2H); 3.44 (s, 3H); 6.88 (s, 1H); 7.63 (brs, 1H); 7.70 (s, 1H); 7.93 (t, 1H); 8.52 (s, 1H); 8.53 (s, 1H); 8.89 (d, 1H); 9.55 (s, 1H); 12.80 (s, 1H) » 中間物23 8 150376.doc 173- 201111380 實例化合物數據 SM 147 l-(4-(2,4-二甲基噻〇坐 _5-基)-5’-(5-側氧基-4,5-二氫-1，3,4-°惡二唑-2-基)-3,3 -聯°比〇定-6-基)-3-乙基脲〇 MS (ESP): 438 (M+1)， C20H19N7O3S 0 'H-NMR (DMSO-de) δ: 1.10 (t, 3H); 1.89 (s, 3H); 2.57 (s, 3H); 3.11-3.28 (m, 2H); 7.62 (s, 1H); 7.73 (brs, 1H); 7.97 (t, 1H); 8.39 (s, 1H); 8.51 (s, 1H); 8.88 (d, 1H); 9.45 (s, 1H); 12.79 (s, 1H)。中間物239 148 1-乙基-3-(5·-(5-側氧基-4,5-二氫-1，3,4-噁二唑-2-基)-4-(3-(三氟甲基)-ΐΗ-吡唑-1-基)-3,3，-聯吡啶-6-基)腺 % ^ 〇 /-N >=N MS (ESP): 461 (M+1)， C19H15F3N8O30 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (t，3H); 3.11-3.28 (m， 2H); 6.94 (d, 1H); 7.41 (t, 1H); 7.76 (t, 1H); 7.95 (s, 1H); 8.09 (s, 1H); 8.43 (d, 1H); 8.53 (s, 1H); 8.90 (d, 1H); 9.58 (s, 1H); 12.78 (s, 1H)。中間物240 149 l-(4-(2,6-二曱基(N-嗎琳基))-5’-(5-側氧基-4,5-二氫-1，3,4-噁二唑-2-基)-3,3’-聯吡啶-6-基)-3-乙基脲. 〇 MS (ESP): 440 (M+1)， C21H25N7O4。 JH-NMR (DMSO-d6) δ: 0.96 (d, 6H); 1.09 (t, 3H); 2.28 (t5 2H); 2.95 (d, 2H); 3.11-3.26 (m，2H); 3.51 (brs， 2H); 7.13 (s, 1H); 8.01 (s, 2H); 8.38 (t, 1H); 8.91 (t, 2H); 9.11 (s, 1H); 12.72 (s, 1H)。中間物241 150376.doc -174· 201111380 實例化合物數據 SM 150 l-(4-((2R，6S)-2,6-二曱基 (N-嗎啉基))-5’-(5-側氧基-4,5-二氮-1，3，4-b惡二口坐-2-基)-3,3’-聯°比咬-6-基)-3-乙基脲〇〇·φτ MS (ESP): 440 (M+1)，。21吐5价〇4。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 0.96 (d, 6H); 1.09 (t, 3H); 2.27 (t, 2H); 2.95 (d, 2H); 3.11-3.26 (m, 2H);3.51 (brs 2H); 7.13 (s, 1H); 8.01 (s, 2H); 8.38 (s, 1H); 8.91 (s, 2H); 9.13 (s, 1H); 12.80 (s, 1H)。中間物242 151 l-(4-(3,3-二甲基哌。定-1-基)-5'-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)-3,3·-聯吡啶-6-基)-3-乙基脲〇 Ν—' \=βΝ MS (ESP): 438 (M+1)， C22H27N7O3 0 ^-NMR (DMSO-de) δ: 0.89 (s, 6H); 1.09 (t,3H); 1.15-1.51 (m, 4H); 2.54-2.79 (m, 4H); 3.09-3.26 (m, 2H); 7.13 (s, 1H); 7.95 (s,lH); 8.09 (brs, 1H); 8.33 (s, 1H); 8.86 (d, 1H); 8.92 (d, 1H); 9.11 (s，1H); 12.80 (s，1H)。中間物243

實例152 1-(5’-(5-(3-(二曱基胺基）丙基胺基）-1，3,4-»惡二唾-2-基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）-3,3，-聯吡啶-6-基）-3-乙基脲

向 1-乙基-3-(5，-(5-側氧基-4,5-二氫-1，3,4-噁二唑-2-基）- 150376.doc • 175· 201111380 4-(4_(三氟甲基）噻唑_2_基）_3,3，_聯吡啶_6_基）脲（實例6， 130 mg，〇·27 mmol)於乙醇（5 mL)中之溶液中添加nn-二甲基丙烧-1，3-二胺（41.7 mg，0.41 mmol)，且在。匸下微波處理2小時。濃縮反應物，且將所得粗物質溶解於乙腈 (5 mL)中’且向其中添加^^^⑺-八氫嘧啶并以二-a]氮呼（0.081 mL，0.54 mmol)(DBU)。接著將三苯基膦 (143 mg，0.54 mmol)、四氯化碳（0.053 mL，0.54 mmol)依序添加至所得溶液中’且在室溫下經週末授拌。移除溶劑，且將粗物質分配於水與乙酸乙酯之間。分離各層。用氯化鈉使水層飽和且用乙酸乙g旨萃取。用鹽水洗條經合併之層且經硫酸鎂乾燥’濃縮且進行正相（2% MeOH之DCM 溶液至15% MeOH之DCM溶液（含1%氫氧化銨））純化。合併含產物之溶離份且濃縮’得到白色固體（34 mg)。 MS (ESP): 562 (M+l) ’ C24H26F3N9〇2S。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1-H (t, 3H); 1.52-1.78 (m, 2H); 2.15 (s, 6H); 2.25-2.35 (m, 2H)； 3.10-3.32 (m, 4H); 7.56 (brs, 1H); 7.93 (t, 1H)； 8.09 (s, iH)； 8.24 (s, 1H); 8.39 (s, 1H); 8.57 (s, 1H)； 8.61 (d, lH)； 9.01 (dj 1H)； 9.51 (s, 1H)。實例 153-157 如針對實例1 52所述’自下表中所指示之起始物質合成以下化合物。 150376.doc •176- 201111380

實例化合物數據 - 153 1-乙基_3-(5，-(5-(2-甲氧基乙基胺基)-1,3,4-噁二嗤-2-基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基)-3,3’-聯吡啶-6-基)脲 \〇「十卩hJ MS (ESP): 535 (M+l)， C22H21F3N8O3S 0 'H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.11 (t, 3H); 3.12-3.24 (m, 2H); 3.27 (s, 3H); 3.36-3.45 (m, 2H); 3.46-3.52 (m, 2H); 7.57 (brs, 1H); 7.95 (t, 1H); 8.10 (t，1H); 8.24 (s，1H); 8.39 (s, 1H); 8.56 (s, 1H); 8.61 (s, 1H); 9.02 (s，1H); 9.51 (s，1H)。實·例6及甲氧基乙胺 154 1-乙基-3-(5·-(5-(Ν-嗎 MS (ESP): 547 (M+l)，實例6及嗎淋啉基)-1,3,4-噁二唑-2- C23H21F3N803S » 基)-4-(4-(三氣甲基)噻 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (t, 0坐-2-基)_3,3'-聯°比°定- 3H); 3.10-3.26 (m, 2H); 3.45-3.61 6-基)脲 (m, 4H); 3.58-3.84 (m, 4H); 7.56 FfF〔Ϊ〕 (brs, 1H); 8.23 (s, 1H); 8.24 (s, ό ό 1H); 8.40 (s, 1H); 8.58 (s, 1H); 8.62 (s, 1H); 9.12 (s, 1H); 9.51 (s, " Ν—/ 、—Ν 1H)。 155 1-乙基-3-(5·-(5-(4-甲 MS (ESP): 560 (M+l)，實例6及1-甲基略基哌嗪-1-基)-1，3,4-噁 C24H24F3N9O2S。嗪二唑-2-基)-4-(4-(三氟 !H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (t, 曱基)噻唑-2-基)-3,3’- 3H); 2.32 (s, 3H); 2.30-2.45 (m, 聯吡啶-6-基)脲 4H); 3.09-3.29 (m, 2H); 3.39-3.73 ff λ (m5 4H); 7.57 (brs, 1H); 8.22 (t, I λ 1H); 8.24 (s, 1H); 8.40 (s, 1H); 〇 >^r 8.57 (s, 1H); 8.62 (d, 1H);9.11 (d, 1H); 9.52 (s，1H)。 150376.doc 177- 201111380 實例化合物數據 -- 156 1-(5·-(5-(4-乙醯基哌 MS (ESP): 588 (M+l) > 實例6及卜乙酿基。秦-1 -基)-1，3，4-°惡二。坐- C25H24F3N9O3S 0 派°秦 2-基)-4-(4·(三氟曱基） 'H-NMR (DMSO-dfi) δ: 1.11 (t, 噻唑-2-基)-3,3^聯吡 3H); 2.05 (s, 3H); 3.08-3.27 (m, 咬-6-基)-3 -乙基腺 V 2H); 3.50 (brs, 2H); 3.57 (brs, 6H); 7.56 (brs, 1H); 8.24 (s, 2H); t〔又〕 8.39 (s, 1H); 8.58 (s, 1H); 8.62 (d, 1H); 9.12 (d，1H); 9.51 (s，1H)。 157 1-(5'-(5-(2-(二甲基胺 MS (ESP): 548 (M+l)，實例6及N1，N1-二基)乙基胺基)-1，3,4-噁 C23H24F3N902S。甲基乙烧-1，2-二二 σ坐-2-基)-4-(4-(三氟 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (t, 胺曱基)噻唑-2-基)-3,3'- 3H); 2.17 (s, 6H); 2.35-2.48 (m, 聯吡啶-6-基)-3-乙基 2H); 3.10-3.40 (m5 4H); 7.55 (brs, 脲 1H); 7.82 (t，1H); 8.09 (d，1H); 8.25 (s，lH); 8.39 (s，lH); 8.56 (s， 0 όΝ 1H); 8.61 (d, 1H); 9.02 (d, 1H); 9.48 (s，1H)。實例1S8 5-(6’-(3-乙基脲基）-4，-(4-(三氟曱基）噻唑-2-基）-3,3，-聯吡啶-5-基）-N，N-二曱基-2-側氧基-1，3,4-噁二唑-3(2H)-甲醯胺

在至 >皿下’向1 -乙基- 3- (5’-(5-側氧基-4,5 -二鼠_1，3,4-°惡二。坐-2-基）-4-(4-(三氟曱基）噻唑-2-基）-3,3，-聯吡啶·6-基）腺（實例6)(150 mg，〇_31 mmol)於THF(3 mL)中之溶液中添 150376.doc -178- 201111380 加第三丁醇鉀（〇·377 mL，0.38 mmol)。得到混合物，將其攪拌15分鐘，接著添加二甲基胺基甲醯氯（0.058 mL，0.63 mmol)。接著在室溫下攪拌所得混合物1小時且在60°C下攪拌隔夜。移除溶劑，且用水稀釋粗物質並用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機層數次，繼而用鹽水洗滌，且經硫酸鎂乾燥，過濾，接著濃縮且藉由正相層析純化，分離得到呈白色固體狀之所要產物（53 mg)。 MS (ESP): 549 (M+l)，C22H19F3N804S。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (t, 3H); 3.05 (brs, 6H); 3.15-3.28 (m, 2H); 7.55 (brs, 1H); 8.22 (d, 1H); 8.24 (s, 1H); 8.39 (s, 1H); 8.60 (s, 1H); 8.71 (d, 1H); 9.04 (d, 1H); 9.52 0, 1H)。實例 159-162 如針對實例15 8所述，自下表中所指示之起始物質合成以下化合物。實例化合物數據 ----- SM 159 1 -乙基-3-(5’-(5-側氧基-4-(吡咯啶-1-羰基)-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(4-(三氟甲基)"塞唑-2-基)-3,3·-聯 0比啶_6_基)脲 ^人义〇 MS (ESP): 575 (M+1)， C24H21F3N8O4S。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (t, 3H); 1.87 (br s, 4H); 3.15-3.28 (m, 2H); 3.46 (brs, 2H); 3.66 (brs, 2H); 7.56 (brs, 1H); 8.23 (s, 2H); 8.39 (s, 1H); 8.60 (s, 1H); 8.71 (s, 1H); 9.04 (s，1H); 9.52 (s，1H)。 ---- 實例6及吡咯嘴七羰基氣 ------- 150376.doc •179· 201111380 實例化合物數據 SM 160 1-乙基-3-(5’-(4-(2-甲氧基乙基)-5-側氧基_ 4,5-二氫-1，3,4-噁二唑-2-基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-3,3匕聯 0比0定-6-基)脈古if〜。、 MS (ESP): 536 (M+l)， C22H20F3N7O4S 0 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (t, 3H); 3.15-3.30 (m, 2H); 3.26 (s, 3H); 3.65 (t，2H); 3.92 (t，2H); 7.56 (brs, lH);8.14(s, 1H); 8.22 (s, 1H); 8.39 (s, 1H); 8.58 (s, 1H); 8.71 (s, 1H); 9.00 (d, 1H); 9.52 (s, 1H)。實例6及1-溴-2-曱氧基乙烧 161 1_(5’-(4-乙醯基-5-側氧基-4,5-二氫-1，3,4-噁二唑-2-基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基)_ 3,3·-聯吡啶-6-基)-3-乙基脲中 0 0 Λ Λ人 MS (ESP): 520 (M+l) > C21H16F3N704S。 JH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (t, 3H); 3.15-3.30 (m, 2H); 7.56 (brs, 1H); 8.23 (s, 1H); 8.24 (s, 1H); 8.39 (s, 1H); 8.60 (s, 1H); 8.71 (s, 1H);9.08 (d, 1H); 9.53 (s, 1H) JH-NMR (MeOD3) δ: 1.11 (t, 3H); 2.59 (s, 3H); 3.32-3.43 (m, 2H); 7.87 (s, 1H); 8.29 (d, 2H); 8.39 (s, 1H); 8.66 (d, 1H); 9.10 (d, 1H)。實例6及乙醯氣 162 1-乙基-3-(5·-(4-(2-羥乙基)-5-側氧基-4,5-二氫-1，3,4-噁二唑-2-基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-3,3匕聯吡啶· 6-基)脲 S Α 〜。Η M ^-N MS (ESP): 522 (M+l) > C21H18F3N704S。 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (t, 3H); 3.11-3.28 (m, 2H); 3.78 (t, 2H); 4.45 (t, 2H); 7.54 (brs, 1H); 8.23 (s, 1H); 8.25 (s, lH);8.37(s, 1H); 8.57 (s, 1H); 8.68 (d, 1H); 9.05 (d, 1H); 9.51 (s, 1H); 11.06 (s，1H) 〇實例6及(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基石夕烧，繼而在 THF中用TBAF脫除保護基。實例163 6’-(3-乙基脲基）-Ν’-羥基-4’-(4-(三氟曱基）噻唑-2_基）-3,3’_ 聯吡啶-5-甲醯亞胺醯胺 150376.doc -180- 201111380

向卜（5、氰基-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）-3,3，-聯吡啶-6-基）-3 -乙基脲（實例2，70 mg，0.17 mmol)於乙醇（3 mL)中之懸浮液中添加羥胺（0.015 mL，0.25 mmol)(50重量％，水溶液）’且在80°C下微波處理1小時。濃縮反應物，得到白色固體。將其在乙腈中製成漿料，過濾且乾燥，得到白色固體（52 mg)。 MS (ESP): 452 (M+l)，C18Hi6F3N702S。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (t, 3H); 3.10-3.27 (m, 2H); 6.02 (s, 2H); 7.57 (brs, 1H); 8.03 (s, 1H); 8.26 (s, 1H); 8.35 (s, 1H); 8.46 (d, 1H); 8.56 (s, 1H); 8.93 (d, 1H); 9.48 (s, 1H); 9_91 (s，1H)。實例164 6，-(3-乙基脲基）-4，_(4_(三氟甲基）噻唑_2_基）_3,3，_聯吡啶_ 5-甲醯亞胺醯胺

向甲醇納（5〇 μ1 ’ 0.22 mmol)(於MeOH中之25重量％溶

150376.doc 201111380 基）噻唑·2-基）-3,3，-聯吡啶 mg，0·20 mm〇i)，且在室溫著添加氣化銨（13.〇4 mg，〇. 物隔夜。由於去路；. -聯吡啶-6-基）-3-乙基脲（實例2，85 且在室溫下攪拌所得混合物4小時。接 4 mg，0.24 mmol)且在室溫下攪拌混合。仪。由於未發生反應，故將反應混合物轉移至微波小瓶中且在80°C下微波處理20分鐘。反應完成。濾出所形成之固體且用乙腈及二氯甲烷洗滌。接著將固體溶解於水中且向其中添加碳酸氫鈉。用乙酸乙酯萃取混合物。用水洗膝萃取物且經硫酸鎂乾燥並濃縮，得到白色固體，將其在乙腈中製成漿料，過濾並乾燥，得到呈白色固體狀之產物 (35 mg)。 MS (ESP): 436 (M+l) , Cl8Hl6F3N7〇s。 W-NMR (DMSO-d6) δ: l.ii (t，3H); 3.10-3.27 (m，2H); 6.44 (brs, 2H); 6.55 (brs, 1H); 7.59 (brs, 1H); 8.17 (brs, 1H); 8.26 (s, 1H); 8.35 (s, 1H)； 8.52 (s, 1H); 8.56 (s, 1H); 9.06 (brs，1H); 9.48 (s，1H) 〇實例165 (S)-l-(5’-(5-(l-胺基-2_ 曱基丙基）4,3,4-P惡二吐 _2·基）-4-(3-(二氣甲基比唾-1-基）_3,3’_聯〇比咬-6-基）-3 -乙基腺

sIF

150376.doc •182- 201111380 向（S)-1-(5-(6l-(3-乙基脲基）-4，-(3-(三氟甲基）-lH-吼唑-1_基）_3,3’·聯吡啶-5-基）-l，3,4-噁二唑-2-基）-2-甲基丙基胺基甲@义第二丁醋（中間物257，65 mg，0.11 mmol)於二<»惡烧 (3 mL)中之溶液中添加* μ HC1之二噁烷溶液（3 mL，86.39 mmol)，且搜拌混合物隔夜。濃縮反應物且將所獲得之固體溶解於水中，用1 N NaOH鹼化以使產物沈澱。 MS (ESP): 516 (M+l) , c23H24F3N902。 !H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.87 (d, 3H); 0.96 (d, 3H); 1.11 (t, 3H); 1.88-208 (m, 1H); 3.10-3.27 (m, 2H); 3.88 (d, 1H); 6- 94 (d, 2H); 7.42 (brs, 1H); 7.93 (s, 1H); 7.94 (s, 1H); 7- 97 (s, 1H); 8.14 (d, 1H); 8.50 (d, 1H); 8.57 (s, 1H); 9.12 (d, 1H); 9.62 (s，1H)。實例166 1- (5’-(5-環丙基_i，3,4_噁二唑_2_基）_4_(4_(三氟甲基）噻唑_ 2- 基）-3,3’-聯。比咬·6-基）_3-乙基腺

向1-(5’-(2-(環丙烷羰基）肼羰基）_4_(4_(三氟甲基）噻唑-2_ 基）-3,3，-聯吡啶-6-基）-3-乙基脲（中間物258，80 mg，015 mmol)之懸浮液中添加三乙胺（〇〇21 mL，〇 15 及三苯基膦（81 mg，0.31 mm〇l)，繼而添加四氣化碳（〇〇15 mL，0_15 mmol)。在40°C下攪拌所得混合物}小時，接著 I50376.doc •183· 201111380 濃縮，且將粗物質分配於水與乙酸乙醋之間。分離各層，且用水及鹽水洗務有機層，經硫酸鎖乾燥並濃縮。藉由正相層析(1%至5% MeOH之DCM溶液)純化粗物質。合併含產物之溶離份，濃縮且來乾，得到白色固體（42mg)。 mS(ESP):502 (m+1)，C22HisF3N7〇2S。 JH-NMR (DMSO-d6) δ: 0.72-155 (m, 4H); 1.10 (t, 3H); 2.19-2.46 (m, 1H); 3.08-3.29 (m, 2H); 7.56 (brs, 1H); 8.23 (s, 1H), 8.28 (t, 1H); 8.40 (Sj 1H)； 8.57 (s, 1H); 8.68 (s, 1H); 9.15 (s，1H); 9.52 (s，ih)。實例 167-168 由下文所述之通用程序，自表中之起始物質合成以下實例0 通用程序在7〇 C下加熱相應羧酸（〇 3 mm〇1)、乙酸肼（〇 9 mm〇i)於氧氣化鱗（2_5 mL)中之懸浮液2小時。接著冷卻溶液且濃縮至乾燥。將飽和碳酸鉀溶液添加至粗物質中且用乙酸乙酯 (3 X)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層且經硫酸鈉乾燥。在真空下移除溶劑且藉由Anal〇gix使用二氯甲烷曱醇純化粗物質。 150376.doc -184- 201111380

實例化合物數據 SM 167 1-(2Η2-(二甲基胺基） MS (ESP): 577.2 (MH+) > 中間物259 乙氧基)-5'-(5-甲基- C25H27F3N8O3S。 1，3,4-噁二唑-2-基)-4- 'H NMR (300 MHz, CD3OD): δ (4-(三氟曱基)噻唑-2- 0.97-1.02 (m, 3H), 1.58-1.65 (m, 基)-3,3*-聯〇比〇定-6-基)· 2H), 2.62, (s, 3H), 2.67 (s, 6H), 3-丙基脲 3.23-3.28 (m, 4H), 4.50 (m, 2H), X Λ 0 \ U一 7.94 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.32-8-34 (m, 2H), 8.89-8.90 (m，1H)。 19F NMR (300 MHz, CD3OD): δ -65.94 。 168 1-(5'-(5-曱基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2’-(2-("比咯 °定-1 -基)乙氧基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基)-3，3’-聯。比°定-6-基)-3-丙基脲 1 Λ — 0 \ 0 MS (ESP): 606.3 (MH+)， C27H29F3N8O3S 0 ]U NMR (300 MHz, CD3OD): δ 0.92-0.95 (m, 3H), 1.09-1.10 (m, 2H), 1.21-1.28 (m, 4H), 1.58-1.65 (m, 2H), 1.99 (m, 2H),2.11 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.93-3.96 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.33-8.35 (m, 2H), 8.91 (m，1H)。 19F NMR (300 MHz, CD3OD): δ -65.94 。中間物260 實例169 1-(5，-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基）-2’-(四氫-211-哌喃-4-基氧基）-4-(4-(三氟曱基）噻唑-2-基）-3,3’-聯。比啶-6-基）-3-丙基脲

150376.doc -185 201111380 在70°C下加熱6'-(3 -丙基脲基）-2-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基）_4，-(4-(三氟曱基）噻唑-2-基）-3,3，-聯吡啶-5-曱酸（中間物262，約0.3 mmol)及乙酸肼（0.9 mmol)於氧氣化麟（2,5 mL)中之懸浮液2小時。接著冷卻溶液且濃縮至乾燥。將飽和碳酸斜溶液添加至粗物質中且用乙酸乙酯（3 X)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層且經硫酸鈉乾燥。在真空下移除溶劑且藉由Analogix使用二氣甲烷-曱醇純化粗物質。 MS (ESP): 590.1 (MH+)，C26H26F3N704S。 ]Η NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.002-1.05 (m, 3H), 1.25-1.28 (m, 2H), 1.65-1.75 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 3.39-3.47 (m, 4H), 3.64-3.68 (m, 2H), 5.10-5.18 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.24-8.26 (m, 1H), 8.83 (m, 1H)，9.12 (bs，1H)，9.48 (bs，1H)。 ’ l9F NMR (300 MHz，CDC13): δ -64.51。實例 170-172 由下文所述之通用程序，自表中所指示之起始物質製備以下實例。通用程序在50 C下加熱相應羧酸（〇·3 於亞硫醯氯（2 mL)中之^子液1小時。接著冷卻溶液且濃縮至乾燥。將懸浮於 ”南（2 mL)中之粗物質緩慢添加至肼/四氫吱喃（1 /2(體積)’ 3机)之溶液中且在室溫下攪拌12小時。此段時間之將粗物質濃縮至乾燥且在Analogix C18管柱上（水-甲户逆相，，电化，得到呈灰白色固體狀之醯肼（約60%)。 150376.doc 201111380 用三乙胺（0.6 mmol)及1，Γ-羧基二0米。坐（0.12 mmol)處理相應酸肼（0.3 mmol)於無水四氫。夫喃（2 mL)中之懸浮液。在室溫下攪拌反應物12小時，濃縮至乾燥且藉由Analogix 使用二氯曱烷-甲醇直接純化，得到呈灰白色固體狀之產物（約50%)。

實例化合物數據 SM 170 1-(2'-(2-(二曱基胺基）乙氧基)-5’-(5-側氧基- 唾-2-基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2_基)-3,3'-聯 °比。定-6-基)-3 -丙基腺 f L yiyr Μ Ν*8^ Ν 0 ι Ν一 / MS (ESP): 579.3 (ΜΗ+)， C24H25F3N8O4S。 'Η NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 0.88-0.93 (m, 3H), 1.51-1.53 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.50-2.54 (m, 2H), 3.11-3.18 (m, 4H), 4.23 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.25-8.29 (m, 2H), 8.55 (m, 1H), 8.66-8.67 9 (m, 1H), 9.47 (s, 1H)。 19F NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ -62.86。中間物259 171 1-(5’-(5-側氧基-4,5-二氫-1，3,4-噁二唑-2-基)-2’-(2-(°比°各淀-1-基）乙氧基)-4-(4-(三氟曱基）噻唑-2-基)-3J-聯吡受-6-基)-3-丙基腺丈 0 又 0 MS (ESP): 605.1 (MH+) > C26H27F3N8O4S。 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.88-0.93 (m, 3H), 1.46-1.48 (m, 2H), 1.53-1.62 (m, 4H), 2.49 (m, 4H),2.51 (m, 2H), 3.11-3.18 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 7.62-7.65 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.26-8.29 (m, 2H), 8.52-8.55 (m, 1H), 8.66-8.67 (m，lH)，9.47(s，1H)。 19F NMR (300 MHz, dmso-d6): δ -62.85。中間物260 150376.doc -187- 201111380 實例化合物數據 SM 172 1-(5'-(5-側氧基-4,5-二氫-1，3,4-噁二唑-2-基)· 2'-(四氫-2H-派》南-4-基氧基)-4-(4-(三敗曱基）噻唑-2-基)-3,3'-聯吡咬-6-基)-3-丙基腺 t & —Λ-<ί0" b MS (ESP): 592.2 (MH+) > C25H24F3N7O5S。 'H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 0.97-1.02 (m, 3H), 1.28 (m, 2H), 1.59-1.64 (m, 2H), 1.66-1.70 (m5 2H), 3.26-3.30 (m, 2H), 3.38-3.41 (m, 2H), 3.44-3.59 (m, 2H), 5.14-5.16 (m, 1H),7.87 (s, 1H), 8.14-8.15 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.24 (s, 1H)，8.56-8.65 (m，1H)。 l9F NMR (300 MHz, CD3OD): δ -64.82。中間物261 實例173 l-(5’-(5-甲基-l，3,4-噁二唑-2-基）-4-(4-(三氟曱基）噻唑-2-基）-3,3’_聯°比啶-6-基）-3-丙基脲將6 -(3 -丙基腺基）_4’_(4-(三氟曱基）„塞嗤_2_基）_3,3，_聯。比。疋-5-曱酸曱酯（中間物263，14〇溶解於四氫呋喃（3 mL)及曱醇（3 mL)中。添加i ]^氫氧化鈉（3 mL),且在室溫下搜拌反應物3小a寺。移除有機物i用i _酸將殘餘水相酉文化至pH值約為2。過濾混合物且在真空烘箱中於5〇。〇下乾燥固體1S小時。接著將關溶解於氧氣化卯虹）中， V力乙醯肼（25 mg)且在6〇。〇下加熱溶液3小時。在真空中移除大部分氧氣化璘，接著將飽和碳酸氫納添加至混合物、使PH值約為7。肖2:1乙酸乙酿：四氫吱。南（3χ，每次3 mL)萃取浴液。合併有機相，經硫酸納乾燥，且在真空中 150376.doc 201111380 移除溶劑。

MS (ESP): 490·2 (M+H+)，C2lH18F3N7〇2S *H NMR (300 MHz, DMSO-d6)· δ n n • U.91 (t, 3H)，1.46-1.54 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 3.12-3.U . (m，2H)，7.64 (bt，1H)， 8.24 (s，1H)，8.30 (dd，1H)，8.41 (d ⑴、、，1H)，8.58 (d，1H)，8·70 (d，1H)，9.17 (d，1H)，9.54 (bs，。實例174

1-(5-(4,7-二羥基噻唑并[5,4-d]建噻唑-2-基）吡啶-2-基）-3-丙基脲 °秦-2-基）_4•(心（三氟甲基）

唾-2-基）°比。定-3-，73 mg，0.13 將2-(6-(3-丙基脲基）-4_(4_(三氟甲基）噻基）°塞吐-4,5-二甲酸二乙酯（中間物264

溶解於甲醇（1〇 mL)中’且添加肼（〇4…。在回流下加熱反應物3小時。接著添加12 M鹽酸〇 mL)且再加熱反應物2小時。在真空中移除溶劑。經製備型HpLc對殘餘物進行層析，得到18 mg(26%產率）呈黃褐色固體狀之1(5_ (4,7 一經基嘆0坐并[5,4-d]嗔嗪-2-基）-4-(4-(三氣曱基塞0坐_ 2·基）°比咬-2-基）-3-丙基腺。 MS (ESP): 498·0 (M+H+)，C18H14F3N7〇3S2。 ]H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.93 (t5 3H), 1.46-1.53 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 3.11-3.15 (m, 2H), 7.52 (bt, 1H), 8-17 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.76 (bs, 1H) 〇 150376.doc -189- 201111380 實例175 W2’-(5-經基十3,4·。惡二唾_2_基）_心(4_(三氟甲基）嗟唾-2· 基）·3,4’-聯吡啶-6-基）-3-丙基服

將6-(3-丙基脲基；)_4_(4-( z：氣甲其、、—氟甲基）噻唑_2_基）_3,4，_聯吡啶-2’-甲酸甲酯（中間物265 mg 0·14 mmol)溶解於乙醇（10 mL)中，且添加單水合腓、平“肼（1 mL)。在回流下加熱反應物6小時。在真空中移除溶劑，且將殘餘物在真空烘箱中於紙下置放1小時。接著將殘餘物溶解於無水四氫呋喃 (L)中添加μ 基二咪唾邮)且在25七下授摔心'物j 在真空中移除溶劑且對殘餘物進行製備型肌c。此舉得到19 mg(27%產率）呈白色粉末狀之丨_〇羥基1’3,4心一唑·2^_4_(4_(三氟甲基）。塞唑_2·基）·3,4，_ 聯吡啶-6-基）-3-丙基脲。则（ESP): 492.G (M+H+)，C2qHi7F3N603S。 H NMR (300 MHz, CD3OD)： δ 0.99 (t, 3H), 1.61-1.63 (m, 2H), 3.11 3.15 (mj 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.84 (dd, 1H)，8.28 (d，ih), 8.39 (d，1H) 8 62 ㈣，m) e 實例 176-177 根據實例158之程序，自表中所指示之起始物質合成以下實例。 150376.doc 201111380

實例化合物數據 SM 176 1-乙基-3-(5’-(4-(嗎啉-4-羰基)-5-側氧基-4,5-二氫-1，3,4-噁二唑-2-基H-(4-(三氟曱基)噻嗤-2-基)·3,3'_聯0比咬_ 6-基)脲 MS (ESP): 590.99 (M+) * C24H21F3N8O5S 〇 W-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (t, J=7.20 Hz, 3H); 3.14-3.28 (m,2H); 3.51-3.63 (m, 4H); 3.62-3.72 (m, 4H); 7.54 (br. s., 1H); 8.21 (t5 7=2.15 Hz, 1H); 8.23 (s, 1H); 8.38 (s, 1H);8.60 (s, 1H); 8.71 (d, 7=2.27 Hz, 1H); 9.04 (d, J=2.02 Hz，1H); 9.50 (s, 1H)。實例6及嗎啉-4-羰基氯 177 1- 乙基-3-(5'-(5-側氧基-4-(略咬-1-羰基)_ 4,5-二氫-1，3,4-口惡二唆 __ 2- 基)-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基)-3,3，-聯吡。定-6-基)腺 MS (ESP): 588.98 (M+) > C25H23F3N8O4S 0 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 1.10 (t, J=7.07 Hz, 3H); 1.50-1.70 (m, 6H); 3.14-3.27 (m, 2H); 3.48-3.59 (m, 4H); 7.46-7.63 (m, 1H); 8.12-8.28 (m, 2H); 8.38 (s, 1H); 8.60 (s, 1H); 8.70 (d, J=2.02 Hz, 1H); 9.02 (d, 7=2.02 Hz, 1H); 9.51 (s，1H)。實例6及哌啶-1-羰基氣實例 178-182 根據貫例166之程序，自表中所指示之起始物質合成以下實例。 150376.doc 201111380 實例化合物數據 SM 178 (R)-l-乙基-3-(5··(5-(3-羥基°比略《•定-1 -基)-1，3，4-。惡二唑-2-基)-4-(4-(三氟曱基)°塞坐-2-基)-3,3·-聯0比啶-6-基)脲 >·0Η ρό ^<J-Q MS (ESP): 547.11 (M+l)， C23H21F3N8O3S ° !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.11 (t,J=7.07 Hz, 3H); 1.77-2.14 (m, 2H); 3.11-3.28 (m, 2H); 3.35-3.43 (m, 1H); 3.51-3.66 (m, 3H);4.41 (br. s., lH);5.10(d, 7=3.79 Hz, 1H); 7.47-7.63 (m, 1H); 8.15 (br. s., 1H); 8.23 (s, 1H); 8.40 (s, 1H); 8.56 (s, 1H); 8.61 (d, «7=2.02 Hz，1H); 9.07 (d， •7=2.02 Hz, 1H); 9.50 (s，1H)。中間物267 179 (s)-l-乙基-3-(5^-(5-(3-經基。比咯啶-1-基)-l，3,4-噁二唑-2-基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基)-3,3’-聯吡啶-6-基)脲 OH ψ Q MS (ESP): 546.99 (M+)， C23H21F3N8O3S 0 •H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.11 (t,J=7.20Hz, 3H); 1.82-2.12 (m, 2H); 3.13-3.27 (m, 2H); 3.39 (d,J=l 0.86 Hz, 1H);3.58 (dd, J=9.85, 4.55 Hz, 3H); 4.41 (br. s., 1H);5.11 (d,J=3.54 Hz, 1H); 7.57 (br. s., 1H); 8.09-8.18 (m, 1H); 8.23 (s, 1H); 8.40 (s, lH);8.56(s，1H)。 8.61 (d, J=2.02 Hz, 1H); 9.07 (d, J=2.02 Hz，1H); 9.50 (s，1H)。中間物268 180 乙基-3-(5，-(5-(4-羥基哌啶-1-基)-1，3,4-噁二 °坐_2_基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-3,3·-聯吡 $-6-基)脲 Ν MS (ESP): 561.16 (M+l)， C24H23F3N8O3S 0 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.11 (t,y=7.20 Hz, 3H); 1.34-1.57 (m, 2H); 1.70-1.93 (m, 2H); 3.07-3.40 (m, 4H); 3.59-3.97 (m, 3H); 4.82 (d, J=4.04 Hz, 1H); 7.56 (br. s., 1H); 8.18-8.22 (m, 1H); 8.23 (s, 1H); 8.40 (s, 1H); 8.56 (s, 1H); 8.61 (d, 1H);9.10 (d, J=2.02 Hz, 1H); 9.49 (s, 1H)。中間物269 150376.doc -192- 201111380 數據 MS (ESP): 561.16 (M+l)

化合物 1-乙基-3-(5，-(5-(3-羥基哌啶-1-基)-1，3,4-噁二唑-2-基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-3,3'-聯吡咬-6-基)腿 △ 〇人” C24H23F3N8O3S 0 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.11 (t, J=7.20 Hz, 3H); 1.35-1.62 (m, 2H); 1.69-1.94 (m, 2H); 3.00-3.30 (m, 4H); 3.52-3.72 (m, 2H); 3.70-3.86 (m, 1H); 4.95 (d, J=4.04 Hz, 1H); 7.56 (br. s., 1H); 8.21 (t, J=2.02 Hz, 1H); 8.24 (s, 1H); 8.39 (s, 1H); 8.56 (s, 1H); 8.60 (d, J=2.02 Hz, 1H); 9.09 (d, J=2.02 Hz, 1H); 9.49 (s，1H)。 182 1-乙基-3-(5'-(5-(3-羥基氣雜環丁烧-1-基)-1，3,4· 噁二唑·2_基)斗(4-(三氟曱基)。塞唑-2-基)-3,3'-聯吡啶-6-基)脲 ΟΗ

MS (ESP): 533.01 (M+l) ^ C22H19F3N8O3S。 W-NMR (4⑽ MHz，DMSO-d6) δ: 1.11 (t,y=7.07 Hz, 3H); 3.13-3.27 (m, J=1.01, 6.76, 6.60, 6.60 Hz, 2H); 3.94 (dd, J=8.59,4.80 Hz, 2H); 4.35 (t, J=7.58 Hz, 2H); 4.54-4.73 (m, 1H); 5.87 (d, J=6.57 Hz, 1H); 7.45-7.64 (m, 1H); 8.13(t,J=2.15Hz, 1H); 8.23 (s, 1H);8.39 (s, 1H); 8.57 (s, 1H); 8.62 (d, J=2.02 Hz, 1H); 9.05 (d, J=2.02 Hz, 1H); 9.49 (s, 中間物266 -~-----I 1H)°_ 實例 183-184 根據貫例165之程序，自表中所指示之起始物質合成以下實例。 150376.doc 193· 201111380 實例 183 化合物_ (S)-l-(5'-(5-(l-胺基-2-曱基丙基)-1，3,4-噁二唑-2-基)-4-(4-(三1甲基)噻唑-2-基)-3,3聯吡啶-6-基)-3-乙基脲

數據_ MS (ESP): 533.02 (M+l) > C23H23F3N8O2S 0 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.87 (d, J=6.82 Hz, 3H); 0.95 (d,J=6.82 Hz, 3H); 1.11 (t, •7=7.20 Hz，3H); 1.90-2.19 (m， 3H); 3.14-3.27 (m, 2H); 3.89 (br. s., 1H); 7.55 (br. s., 1H); 8.23 (s, 1H); 8.30 (¢1,7=1.01 Hz, 1H); 8.42 (s, 1H); 8.57 (s, 1H); 8.72 (d, 7-1.26 Hz, 1H); 9.20 (d, J=1.26 Hz，1H);9.51 (s, 1H)。 SM_ 中間物271，繼之以HC1

184 (R)-l-(5，-(5-(l-胺基-2- 甲基丙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-3,3'-聯吡啶-6-基)-3-乙基脲。 MS (ESP): 533.01 (M+l) > C23H23F3N8O2S。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5: 0.87 (d, J-6.57 Hz, 2H); 0.95 (d,/=6.82 Hz,2H); 1.11 (t, J=7.07 Hz, 3H); 1.95-2.08 (m, 1H); 2.06-2.21 (m, 1H);3.21 (dq, J-6.95,6.69 Hz, 1H); 3.88 (d, J=6.32 Hz, 1H); 7.55 (br. s., 1H); 8.23 (s, 1H); 8.30 (t, J=1.77 Hz, 1H); 8.42 (s, 1H); 8.57 (s, 1H); 8.72 (d, J=1.77 Hz, 1H); 9.20 (d, J=1.26 Hz, 1H); 9.51 (s5 1H) 中間物272，繼之以HC1

實例185 根據針對中間物2所述之程序，使用表中所指示之起始物質製備以下實例。 150376.doc •194- 201111380 實例化合物數據 SM 185 6'-(3-乙基脲基)-4，-(4- LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 485，中間物302及5-溴 (1-曱基-1Η-»比唑-4-基） C2〇H2〇N803S2 - 'HNMR(300 吡啶-3-磺醯胺噻唑-2-基)-3,3'-聯吡 MHz, d6-DMS0): 1.11 (t, 3H), 淀-5-續酿胺 3.21 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.96 (s, 'N-N 2H), 7.64 (t, 1H), 7.68 (s, 1H), X。。 7.78 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.13(t, yi ^.0 NHj Η Η 1H), 8.21 ( s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.94 (d, 1H), 9.49 (s, 1H)。實例 186-227

根據針對實例33所述之程序，使用表中所指示之起始物質製備以下實例。實例化合物數據 SM 186 1-乙基-3-(5H5-側氧基- LC/MS(ES+)[(M+H)+]:591，中間物3 87 4,5-二氫-1,3,4-噁二唑- C25H25F3N804S。hNMRpOO 2-基)-2’-(2-(°比洛。定-1 - MHz, d6-DMSO): 1.04 (t, 3H), 基)乙氧基)-4-(4-(三氟 1.48 (m, 4H), 2.21 (m, 4H), 2.30 曱基)噻唑-2-基)-3,3’-聯 (t, 1H), 3.14 (m, 2H), 4.07 (t, 2H), 吡啶-6-基)脲 7.50 (t, 1H),8.80 (d, 1H), 8.17(s, t ¥ 1H), 8.21 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 9 τ 8.58 (d, 1H),9.40 (s, 1H), 12.30 (s，1H)。〇 150376.doc 195- 201111380 實例化合物數據 SM 187 1- 乙基-3-(5_-(5-側氧基-4,5-二氫-1，3,4-噁二唑- 2- 基)-2'-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-3,3·-聯〇比°定-6-基)腺 ;XF Η。 γΛ Η Η U〇 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 578 > C24H22F3N705S。巾 NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1.09 (m, 2H), 1.11 (t, 3H), 1.62 (m, 2H),3.21 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 5.06 (m, 1H), 7.60 (t, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.49 (s，1H), 12.67 (s，1H)。中間物287 188 1-乙基-3-(5-(4-(5-側氧基-4,5-二鼠-1，3,4-°惡二唑-2-基)噻唑-2-基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基)吡啶-2_基)脲 hCF3 vT° Η Η LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 484， C17H12F3N703S2。WNMRPOO MHz, de-DMSO): 1.11 (t, 3H), 3.20 (m, 2H), 7.48 (t, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.68 (s, 1H)，12.67 (s，1H)。中間物351 189 1-乙基-3-(6'-曱氧基-5'-(5-側氧基-4,5-二氮-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基)-3,3_-聯°比咬-6-基)腺 \ X Νγδ ^Λγ-0Μβ ΑΛΑ0 Η Η LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 508， C20H16F3N7O4S。^NMRPOO MHz, de-DMSO): 1.11 (t, 3H), 3.21 (m, 2H),4.02 (s, 3H), 7.61 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.33 (s, 2H), 8.58 (s, 1H), 9.46 (s，1H)，12.67 (s，1H)。中間物352 150376.doc 196- 201111380

實例化合物數據 SM 190 1-乙基-3-(5-(5-(5-側氧基-4,5-二氮-1，3,4·σ惡二。坐-2-基)。比唤-2-基)-4- (4-(三氟曱基)噻唑-2- 基)吡啶-2-基)脲 rc 0 /=( ο-Λ 〇於， LC/MS (ES^tCM+H)^: 479 > C18Hi3F3N803S。W NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1.04 (t, 3H), 3.15 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.54 (s, lH),8.55(s, 1H), 8.81(s, 1H), 8.98 (s，1H)，9.57 (s, 1H)。中間物353 191 1-乙基-3-(5-(6-(5-側乳基-4,5-二鼠-1，3,4-°惡二唑-2-基)噠嗪-3-基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)脲 ο ΛΛν^ν LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 479 > C18H13F3N803S。^NMROOO MHz, de-DMSO): 1.12 (t, 3H), 3.23 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.97 (d, lH),8.19(m, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.63 (s，1H)。中間物388 192 1-乙基-3-(2'-(5-侧氧基-4,5-二鼠-1，3,4-σ惡二 °坐_ 2·基)-4-(5-苯基-1，3,4-噁二唑-2-基)-3,4’-聯咄淀-6_基)腺 Q Η Η LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 471 » C23HI8N804。'HNMRPOO MHz, d6-DMSO): 1.05 (t, 3H), 3.16 (m, 2H), 7.21 (dd, 1H), 7.46 (m, 3H), 7.52 (m, 1H), 7.62 (m, 2H),7.71 (s, 1H),8.34 (d, 2H), 8.47 (d，1H)，9.53 (s, 1H)。中間物354 150376.doc •197· 201111380 實例化合物數據 SM — 193 1-乙基-3-(5-(4-(5-側氧基-4,5-二氫-1，3,4-。惡二唑_2·基)噻唑_2_基)斗 (5-苯基-1，3,4-°惡二唾-2-基)吡啶-2-基)脲 Q 卞丫。 ΝνΓ Υΐί 3 W W N LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 476 > C21H16N804S。’HNMRPOO MHz, de-DMSO): 1.05 (t, 3H), 3.15 (m, 2H), 7.39 (t, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.74 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.72 (s，1H)，12.50 (s, 1H)。中間物355 194 1-乙基-3-(5-(5-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-。惡二唑-2-基)噻唑-2-基ΜΑ 苯基-1，3,4-噁二唑-2-基)〇比0定-2-基)腺 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 477， c21h16n8o4s » Wnmrqoo MHz, de-DMSO): 1.04 (t, 3H), 3.15 (m，2H)，7.39 (t，1H)，7.55 (m, 3H), 7.78 (m，2H)，8.23 (s， 1H)，8.26 (s，1H)，8.74 (s，1H)， 9.74 (s, 1H)，12.74 (s，1H)。中間物356 195 1-乙基-3-(5-(5-(5-側氧基-4,5·二氫-1，3,4-噁二 0坐-2-基)〇比。秦-2-基)-4_ (5-笨基-1，3,4-噁二唑-2-基)。比咬-2-基)腺 0 丫N N Η Η LC/MS (ES+^M+H)·"]: 472， C22H17N9〇4。】HNMR(300 MHz, d6-DMSO): 1.12 (t, 3H), 3.23 (m, 2H), 7.48 (t, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.79 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.06 (d, 1H), 9.17(d, 1H), 9.73 (s, 1H), 12.82 (s，1H)。中間物357

150376.doc 198· 201111380

實例化合物數據 SM 196 1-乙基-3-(5’-(5-側氧基- LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 471 , 中間物358 4,5-二氫-i，3,4-噁二唑- C23H|8N8〇4。WNMRPOO 2-基)-4-(5-苯基-1，3,4- MHz, d6-DMSO): 1.11 (t, 3H), 噁二唑-2-基)-3,3·-聯吡 3.12 (m5 2H), 7.01 (s, 1H), 7.51 (t, 啶-6-基)脲 Q 1H)，7.56 (m,3H), 7.74 (d，2H), 8.28 (d, .lH), 8.41 (s, 1H), 8.47 (s, 0 丫'N rN1 1H), 8.79 (d, 1H), 9.02 (d, 1H), X 9.57 (s, 1H)。 197 1-乙基-3-(6'-甲氧基·5，- LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 501 > 中間物359 (5-側氧基-4,5-二氫- C24H20N8O5 ° 'H NMR (300 1，3,4-噁二唑-2-基)-4- MHz, d6-DMSO): 1.12 (t, 3H), (5-苯基-1，3,4-d惡二。坐-2- 3.25 (m5 2H), 4.05 (s, 3H), 7.52 (t, 基)-3,3'-聯吡啶-6-基)脲 1H), 7.60 (m, 3H), 7.78 (m, 2H), Q 8.21 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.44 (d, γ=νν ΝΥ° ^ΟΜβ 1H)，8.45 (s，1H), 9.54 (s, 1H)， Τ ΓΤ 12.67 (s，1H)。 198 1-乙基-3-(4-(5-(4-氟苯 LC/MS (ES^^M+Hf]: 489 · 中間物360 基)-1，3,4-噁二唑-2-基)- c23h17fn8o4。Wnmrooo 5'-(5-側氧基-4,5-二氫- MHz, d6-DMSO): 1.12 (t, 3H), 1，3,4-噁二唑-2-基)-3,3，- 3.23 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.82 聯咄啶-6-基)脲 b (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.47 (s, 1H),8.81 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 12.82 (s, 1H)。 150376.doc 199- 201111380 實例化合物數據 SM 199 1-乙基-3-(5-(5-(5-側氧基-4,5-二風-1，3,4·σ惡二 °坐-2-基)-4-(°¾ °定-2-基）噻唑-2-基)_4-(4-苯基噻唑-2-基)吼啶-2·基)脲 ^ Q 产Β Κ Ν LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 570 -C26H19N903S2。NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1.05 (t, 3H), 3.15 (m, 2H),7.33 (m, 2H), 7.50 (m, 1H)，7.51 (m, 1H), 7.77 (d， 2H)，8.16 (s，1H), 8.31 (s，1H), 8.68 (s, 1H), 8.86 (d, 2H), 9.62 (s, 1H)，12.71 (s，1H)。中間物361 200 1-乙基-3-(5-(4-(1- (5-側氧基-4,5-二氮· 1，3,4-噁二唑-2-基)噻唑-2-基)-4-(4-苯基噻唑-2-基)吡啶-2-基)脲产Η B人/ LC/MS (ES+)[(M+H)+]： 573 > C25H2〇Nu)03S2。]H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1.04 (t, 3H), 3.13 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 7.32 (m, 3H), 7.47 (m, 1H), 7.76 (d, 2H), 8.01 (s, lH),8.10(s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 12.80 (s, 1H)。中間物362 201 1-乙基-3-(5-(5-(5-側氧 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 57卜中間物363 基-4,5-二氮-1，3,4-α惡二 C25H18N1()03S2。WNMRPOO 嗤-2-基)-4-(°密。定-2-基） MHz, de-DMSO): 1.12 (t, 3H), 噻唑-2-基)-4-(4-(吡啶- 3.21 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.57 2-基)噻唑-2-基)吡啶-2- (m, 2H), 7.83 (m, 2H), 8.24 (m, 基)脲 1H), 8.50 (m, 1H), 8.63 (m, 1H), Q Νν 8.77 (m, 1H), 8.93 (m, 2H), 9.70 H V〇 N<VS S-^\ (s，1H)，12.77 (s，1H)。 150376.doc 200- 201111380

實例化合物數據 SM 202 1-乙基-3-(4-(4-(6-甲氧 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 517，中間物364 基吼咬-2-基)°塞峻·2- C24H2〇N8〇4S。基)-5'-(5-側氧基-4,5-二 'H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 氫-1，3,4-噁二唑-2-基)- 1.11 (t，3H), 3.22 (m，2H)，3.91 (s， •聯吼。定_6_基)腺 3H)，6.78 (d，1H), 7.25 (d，1H)， Me0^〇 Νχ 0 7.61 (m, 1H), 7.72 (t, 1H), 8.20 N (m，1H)，8.27 (s，1H)，8.34 (d， 2H), 8.69 (d, 1H), 8.99 (d, 1H), H H VN 9.50 (s，1H)，12.80 (s，1H)。 203 1-乙基-3-(4-(4-(6-甲氧 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 517，中間物369 基吡啶-3-基)噻唑-2- C24H20N8O4S。NMR (300 基)-5·-(5-側氧基-4,5-二 MHz，d6-DMSO): 1.11 (t，3H)，氫-1,3,4-噁二唑-2-基)- 3.22 (m，2H)，3_88(s，3H)，6.84 3,3’-聯吡啶-6-基)脲 (d, 1H), 7.62 (m, 1H), 8.01 (m, Λ 1H), 8.20 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), V 1 8.26 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.52 (d, 。 1H)，8.69 (d，1H)，8.99 (d，1H), 9.49 (s，1H), 12.80 (s，1H)。 204 1-乙基-3-(4-(4-(2-氟吼 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 505，中間物389 啶-3-基)噻唑-2-基)-5·- C23H17FN803S。'H NMR (300 (5-側氧基-4,5-二氫- MHz, de-DMSO): 1.11 (t, 3H), 1，3,4-噁二唑-2-基)-3,3'_ 3.21 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.60 聯吡啶-6-基)脲 (m，1H)，8.15 (m，1H)，8·19 (m, 4 0 1H), 8.20 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), νΛ 0Ανη 8.27 (s, 1H), 8.36 ( s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.99 (d, 1H), 9.50 (s, 1H), ηΛ=Μ_ν> 12.80 (s，1H)。 I50376.doc -201 - 201111380 實例化合物數據 SM 205 1-乙基-3-(6^曱氧基-4- LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 520，中間物368 (4-(1-曱基-1H-吡唑-4- C23H21N9O4S ° ]HNMR(300 基)噻唑-2-基>5_-(5·側 MHz, d6-DMSO): 1.11 (t, 3H), 氧基-4,5-二氮-1，3,4-σ惡 3.21 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.02 二唑-2-基)-3,3’-聯吡啶- (s, 3H), 7.68 (m, 1H), 7.70 (s, 6-基)脲 1H), 7.77 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), \-Ν 〇 η 8.06 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.27 (s, 'Ή 1H), 8.31 (d, 1H), 9.42 (s, 1H), 12.52 (s，1H)。 206 1·乙基-3-(4-(4-(1-曱基- LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 491，中間物365 1Η-Π比嗤-4-基)°塞·»坐-2- C21H18Ni〇03S。Wnmrpoo 基)-5-(6-(5-側氧基-4,5- MHz, d6-DMSO): 1.11 (t, 3H), 二氫-1，3,4-噁二唑-2- 3.21 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 7.54 基)。比。秦-2-基)0比咬-2· (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.79 (s, 基)脲 1H),7.82 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), \ N — N 8.52 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 9.10 0 ΝΧ. )^·Ν (d, 1H), 9.57 (s, 1H), 12.98 (s, 。r 1H)。 ^<>Q 207 1-乙基-3-(6’·曱氧基-4- LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 591 > 中間物370 (4-(2-(2-曱氧基乙氧基） C27H26N806S。’HNMRPOO D比咬-3-基)°塞°坐-2-基)- MHz, de-DMSO): 1.11 (t, 3H), 5'-(5-側氧基-4,5-二氫- 3.22 (m, 2H),3.31 (s, 3H), 3.76 1，3,4-噁二唑-2-基)-3,3'- (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.53 (m, 聯吡啶-6-基)脲 2H), 7.06 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), v 8.09 (d, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.20 1 s丫Ν 丫 (m, 1H), 8.26 ( s, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 广/jfV n-n ’ H H 9.44 (s，1H)，12.66 (s，1H)。 150376.doc -202- 201111380

實例化合物數據 SM 208 1-乙基-3-(4-(4-(2-(2-甲 LC/MS(ES+)[(M+H)+]:561 > 中間物371 氧基乙氧基)°比啶-3-基） C26H24N8O5S 0 噻唑-2-基)-5’-(5-側氧 'H NMR (300 MHz, de-DMSO): 基-4,5-二鼠-1，3,4-n惡二 1.11 (t, 3H), 3.22 (m, 2H),3.31 (s, 。坐-2-基 3H), 3.76 (t, 2H), 4.52 (t, 2H), 基;)脲 7.02 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 8.01 ㈣〜〇 N、 (d51H), 8.13 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 丫(Λ 8.26 ( s, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.68 (s, X xV^r，。 1H), 8.98 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 广κ K N 12.63 (s，1H)。 209 1-(4-(4-環戊基噻唑-2- LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 478，中間物375 基)-5'-(5-側氧基-4,5-二 C23H23N703S。】ΗΝΜΙΙ(300 氫-1，3,4-噁二唑-2-基)- MHz, d6-DMSO): 1.11 (t, 3H), 3,3'-聯°比°定-6-基)-3-乙 1.37 (m, 2H), 1.50 (m, 4H), 1.79 基脲 (m，2H), 3.05 (m, 1H), 3.21 (m, 9〇,h 2H), 7.41 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), yiyl 8.01 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.30 ΜΧΝ^ΓΛ_ν=\ (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.93 (d, 1H), 9.45 (s, 1H)，12.77 (s，1H)。 210 1-(4-(4-環丙基噻唑-2- LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 450，中間物376 基)-5’-(5-側氧基-4,5-二 C21H19N703S。4 NMR (300 氫-1,3,4-噁二唑-2-基)- MHz, d6-DMSO): 0.45 (m, 2H), 3,3'-聯吡啶-6-基)-3-乙 0.76 (m, 2H), 1.10(t, 3H), 1.97 基脲 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 7.40 (s, <1 〇Ή 1H), 7.63 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), °ΥΝ 8.08 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.55 (d, γ Λ 1H), 8.95 (d, 1H), 9.41 (s, 1H), ο fV^N 12.74 (s，1H)。广^ Ν: 150376.doc 203 · 201111380 實例化合物數據 SM 211 1-(4-(4-環己基噻唑-2- LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 492，中間物374 基)-5'-(5-側氧基-4,5-二 C24H25N703S。^NMRQOO 氫-1，3,4-噁二唑-2-基)- MHz, d6-DMSO): 1.11 (t, 3H), 3,3'-聯0比咬-6-基)-3-乙 1.14 (m, 2H), 1.23 (m, 3H), 1.61 基脲 (m, 3H), 1.71 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.94 (d, 1H), 9.44 (s, 1H), 12.74 (s，1H)。 212 1-(4-(4-(2,2-二甲基四 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 522 > 中間物373 氮-2H-略喃-4-基)嗟。坐- C25H27N704S » 'HNMRPOO 2-基)-5H5-側氧基-4,5- MHz, d6-DMSO): 1.05 (s, 3H), 二氮-1，3，4- °惡二 °坐-2- 1.11 (t，3H)，1.13 (s，3H)，1.14 (m，基)-3,3'-聯吡啶-6-基)- 1H)，1.33 (m，1H)，1.45 (m, 1H)， 3-乙基脲 1.61 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 3.21 p\ 〇 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 7.43 (s, \ * 0 /N 1H), 7.63 (m, 1H), 7.99 (m, 1H), )=\ Y 8.10 (s, 1H),8.31 (s, 1H), 8.61 (d, Χώ 1H), 8.93 (d, 1H), 9.43 (s, 1H), 广Β Η N 12.78 (s，1H)。 213 1-(4-(4-(1-(1Η-咪唑-1- LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 587，中間物377 羰基)哌啶-4-基)噻唑-2- C27H26N,〇〇4S > 'HNMR(300 基)-5’-(5-側氧基-4,5-二 MHz, d6-DMSO): 1.11 (t, 3H), 氫-1，3,4-噁二唑-2-基)- 1.52 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 2.79 3,3’·聯吡啶-6-基)·3-乙 (m, 1H),3.11 (m, 1H), 3.21 (m, 基脲 2H),3.83 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), °yN^N 7.49 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.60 〇 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 〇 8.32 (s, 1H),8.61 (d, 1H), 8.92 (d, 1H)，9.43 (s，1H), 12.77 (s, 1H)。 150376.doc •204- 201111380 實例化合物數據 SM 214 1-(2'-(環己氧基)-5'-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-3,3·-聯D比咬-6-基)-3-乙基腺 N^S 0^1 〇 ’ Η H )-N 0 t) LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 576 > C25H24F3N7O4S » 'HNMR(300 MHz, d6-DMSO): 1.07 (m, 2H), 1.11 (t, 3H), 1.17 (m, 2H), 1.35 (m, 4H), 1.52 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 4.87 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 8.16 (d, lH),8.19(s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 9.47 (s，1H), 12.65 (s，1H)。中間物378 215 1-乙基-3-(2’-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-5'-(5-側氧基-4,5-二氮-1，3,4-σ惡二唑-2-基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基)-3,3〔聯吡淀-6-基)腺〇 )^s ^ Η Η Ν^7 )-Ν 0 0 \ LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 591， C25H25F3N804S。'HNMRPOO MHz, d6-DMSO): 1.11 (t, 3H), 1.17 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 2.0 (m, 2H),2.02 (s, 3H), 2.12 (m, 2H),3.21 (m, 2H), 4.87 (m, 1H), 7.61 (m, lH),8.15(d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.62 (d, 1H),9.48 (s, 1H), 12.61 (s，1H)。中間物3 80 216 1-(2'-(環丙基甲氧基)-5’-(5-側氧基-4,5-二氫-1，3,4-噁二唑-2-基)-4-(4-(三氟曱;&)噻唑-2-基)-3,3'-聯"比啶-6-基)-3-乙基脲 0 尸s 丫从 ’ Η H )-N 0 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 548， C23H2〇F3N704S。WNMRPOO MHz, de-DMSO): 0.04 (m, 2H), 0.26 (m, 2H), 0.81 (m, 1H), 1.11 (t, 3H), 3.21 (m, 2H), 3.88 (m, 2H),7.58(m, lH),8.15(m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 9.47 (s, 1H), 12.68 (s，1H)。中間物383 150376.doc •205 - 201111380 實例化合物數據 SM 217 1-(2X環戊氧基)-5H5-側氧基-4,5-二說-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-3,3'-聯。比咬-6-基)-3-乙基脈中0 N^S 0^1 Η Η Ν==/ )~Ν 0 b LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 562 - c24h22f3n7o4s。Wnmrqoo MHz, d6-DMSO): 1.11 (t, 3H), 1.20 (m, 2H), 1.23 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 3.21 (m, 2H),5.18(m, 1H), 7.61 (m, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 9.47 (s, 1H)，12.66 (s，1H)。中間物379 218 1 -乙基-3-(5'-(5-側氧基_ 4,5-二氫-1，3,4-噁二。坐-2-基)-2’-(1，2,2,6,6-五曱基0底咬-4-基氧基)-4-(4-(三氟甲基)"塞唑-2-基)-3,3匕聯吡啶-6-基)脲 F|F 0 0^1 〇 V-s γΗ Η Η /-Ν 0 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 647， C29H33F3N804S。NMR (300 MHz, de-DMSO): 1.11 (t, 3H), 1.23 (s, 2H), 1.25 (m, 2H), 1.30 (s, 12H), 1.42 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 5.27 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 9.5 (s, 1H), 12.7 (s，1H)。 t 中間物3 82 219 1-乙基-3-(2’-(1-異丙基哌啶-4-基氧基)-5'-(5-側氧基-4,5-二氫-1，3,4-噁二。坐-2-基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-3J-聯 °比咬-6-基)腺 F+F 0 Η Η Ν=/ )-Ν 0 0 卜 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 619 > C27H29F3N8〇4S ° 'HNMR(300 MHz, d6-DMSO): 0.85 (d, 6H), 1.10 (t, 3H), 1.14 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 2.27 (m, 4H), 2.64 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 4.94 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 9.47 (s, 1H), 12.33 (s，1H)。中間物381 150376.doc -206- 201111380

實例化合物數據 SM 220 l-(2’-(3-環戊基丙氧基)- LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 604，中間物384 5’-(5-側氧基-4,5-二氮- C27H28F3N704S。Wnmrooo 1，3,4-噁二唑-2-基)-4- MHz, de-DMSO): 0.86 (m, 2H), (4-(三氟曱基>塞唑-2- 1.00 (m, 2H), 1.11 (t, 3H), 1.27 基)-3,3'-聯°比咬-6-基)- (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 1.45 (m, 3-乙基脲 2H), 1.54 (m, 3H), 3.21 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.26 (s, 2H), 8.53 (s, 1H), 。 8.64 (d, 1H), 9.45 (s, 1H), 12.63 H H N=/ )-N 0 j (s，1H)。 221 l-(2'-(環丙基甲氧基)-4- LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 560，中間物367 (4-(1-甲基-1H-吡唑-4- C26H25N904S。’HNMRpOO 基)噻唑-2-基)-5’-(5-側 MHz, de-DMSO): 0.08 (m, 2H), 氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁 0.23 (m, 2H), 0.79 (m, 1H), 1.11 二唑-2-基)-3,3'-聯吡啶- (t, 3H), 3.22(m, 2H), 3.82 (m, 6-基)-3-乙基脲 2H),3.84 (s,3H), 7.56 (s, 1H), 、Ν-Ν 7.66 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.88 0 I (s, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.21 (s, Ν / 〇 J, 〇 1H), 8.23 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), Η H )-Ν 0 9.43 (s, 1H), 12.61 (s，1H)。 150376.doc 207- 201111380 實例化合物數據 SM 222 1-乙基-3-(4-(4-(1-曱基-lH-吡唑-4-基)噻唑·2-基)-5’-(5-側氧基-4,5-二氫-1，3,4-噁二唑-2-基)-2'-(四氮-211-11底<>南-4-基氧基)-3,3'-聯吡啶-6-基）脲 \ N-N 〇 0 0 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 590， C27H27N905S。NMR (300 MHz, d6-DMSO): 0.9 (m, 2H), 1.11 (t, 3H), 1.14 (m, 2H), 1.6 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 5.05 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 9.44 (s, 1H), 12.60 (s，1H)。中間物366 223 1-乙基-3-(2Η(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-5·-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(4-(三氟甲基)°塞唑-2-基)·3,3’-聯吡啶-6-基)脲〇广η人 A LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 605， C26H27F3N804S。'HNMRQOO MHz, d6-DMSO): 0.94 (m, 2H), 1.11 (t, 3H), 1.23 (m, 3H), 1.70 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.58 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.65 (d, 1H),9.44 (s, 1H), 12.41 (s，1H)。中間物3 86 150376.doc 208· 201111380

實例 224 225 150376.doc 化合物 1-乙基-3-(2'-(2-(l-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-5，-(5·側氧基-4,5-二氫-1，3,4-噁二唑-2-基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑_2-基)-3,3 -聯。比σ定-6-基)腺 ox

HN—N 1-乙基-3-(2，-((R)-2-羥基丙氧基)-5'-(5-側氧基·4,5-二氫-1,3,4-噁二唾-2-基)-4-(4_(三氟曱基)噻唑-2-基)-3J-聯。比咬基)脲〇

數據_ LC/MS (ES+XCM+Hyi: 605， C26H27F3N804S。Wnmrooo MHz, d6-DMSO): 1.11 (t, 3H), 1.17 (m, 2H), 1.48 (m, 4H), 1.78 (m, 1H), 1.92 (m, lH),2.04(s, 3H), 2.84 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 4.06(m, 2H), 7.59 (m, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 9.44 (s, 1H)，12.54 (s, 1H)。 SM 中間物385 LC/MS (ES+)[(M+H)+]： 552 -C22H20F3N7O5S。】ΗΝΜΙΙ(300 MHz, d6-DMSO): 0.75 (d, 3H), 1.11 (t,3H),3.21 (m, 2H), 3.53 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 4.02 (m, 1H),4.61 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 8.12 (s, 1H),8.25 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.45 (s，1H)，12.63 (s, 1H)。中間物390 209· 201111380 實例化合物數據 SM 226 1-乙基-3-(2'-((S)-2-經基丙氧基)-5’-(5-側氧基-4,5-二氮-1，3,4_〇惡二唑-2-基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基)-3,3'-聯吡啶-6-基)脲 FV V-N, K °YN γΛ LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 552 > C22H20F3N7O5S ° 'ΗΝΜΚ(300 MHz, d6-DMSO): 0.76 (d, 3H), 1.11 (t，3H)，3.21 (m，2H)，3.53 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.60 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 8.11 (s,lH), 8.25 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.51 (s, 1H),8.64 (s, 1H), 9.44 (s，1H)，12_63 (s，1H)。中間物391 227 1-乙基-3-(2匕 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 617，中間物414 ((lR，3r,5S)-8-甲基-8-氮 C27H27F3N804S。hNMRGOO 雜雙環[3.2.1]辛-3-基氧 MHz, d6:DMSO): 1.11 (t, 3H), 基)-5'-(5-側氧基·4,5-二 1.17 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 1.35 氫-1，3,4-噁二唑-2-基)_ (m, 2H), 1.81 (m,2H), 2.25 (m, 4-(4-(三氟甲基)嗟嗤_2- 2H), 3.06 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 基)_3,3·-聯吼咬.6_基)腺 0 3.61 (m, lH),5.17(m, 1H), 7.50 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.29 (s, /*\ 丫 γΛ 1H), 8.34 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 1 XjXh 8.66 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 12.63 ^ Ν (s，1H)。 Ν / 實例 228-230

如針對實例1所述，使用表中所指示之起始物下實例。、備以 150376.doc 201111380

實例化合物數據 SM 228 1-乙基-3-(2H5-甲基- LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 476，中間物399 1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(4- C20Hi6F3N7O2S。'H NMR (300 (三氟甲基)噻唑-2-基)- MHz, de-DMSO): 1.11 (t, 3H), 3,4·-聯吡啶-6-基)脲 c F 2.61 (s, 3H),3.19(m, 2H), 7.55 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), νΪΓι 8.42 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.74 (m, 1H), 9.57 (s, 1H)。 229 1-乙基-3-(2'-(5-甲基- LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 469，中間物400 1 s3,4-°惡二嗤-2_ 基)-4-(5- C24H2〇N803。^NMR (300 MHz，苯基-1，3,4·β惡二哇-2-基)- d6-DMSO): 1.05 (t, 3H), 2.54 (s, 3,4*-聯α比咬-6-基)腺 3H), 3.16 (m, 2H), 7.41 (t, 1H), \) VNx 7.50 (m, 3H), 7.65 (m, 3H)S 8.16 〜'丫 (s, 1H), 8.39 (s, 2H), 8.73 (d, 1H), Y Λ 9_56 (s，1H)。人 y 230 1-乙基-3-(5-(5-(5-甲基- LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 475，中間物401 1，3,4-噁二唑-2-基)噻唑-2- C22H18N803S。'HNMROOO 基)-4-(5-笨基-1,3,4-。惡二 MHz, de-DMSO): 1.05 (t, 3H), 唑-2-基)吡啶-2-基)脲 Q 2.51 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 7.39 (t, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.78 (m, 2H), Q 丫 N、 8.24 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.77 (s, ^ 1 Xj^° ^ 1人B人Θ 1H)，9.75 (s，1H)。實例231 1-乙基-3-(5’-(5-曱基·ι，3,4-噁二唑-2-基）-4-(4-(1-甲基-1H-°比唑-4-基）噻唑_2_基）-2，-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基）-3,3，-聯 0比咬-6-基）腺 150376.doc •211 - 201111380

在25 mL梨形燒瓶中，將丨_乙基_3_(5，_(肼羰基）·4_(4_(ΐ-甲基-1Η-吡唑-4-基）噻唑_2·基）_2，_(四氫_2Η·哌喃_4_基氧基）-3,3’-聯吡啶_6_基）脲（中間物366 , 68」mg，〇 12 mm〇i)及二曱氧基乙烷（461 μΐ，3.62 mmol)懸浮於溶劑中。將反應漿料加熱至回流維持30分鐘。整份添加2,3,4,6,7,8,9,1〇_ 八氫嘧啶并[l，2-a]氮呼（18.07 μΐ，0.12 mmol)。再加熱反應物2小時。將反應混合物冷卻至室溫，用Et〇Ac稀釋，且用水、鹽水依序洗滌。經>^28〇4乾燥有機相，過濾且藉由旋轉蒸發而濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析（95:5 CH2Cl2/Me〇H) 純化粗物質。分離得到40 mg所要產物。 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 588 ’ C28H29N904S。 H NMR (300 MHz, d6-DMSO)： 1.12 (t, 3H), 1.16 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 5.08 (m5 1H), 7.50 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.27 (m，1H)，8.81 (m，1H)，9.45 (s，1H)。實例 232-236 根據實例23 1所述之程序，使用所指示之起始物質製備以下實例。 150376.doc 212- 201111380

實例化合物數據 SM 232 1-乙基-3-(4-(4-(2-(2-曱 MS (ES+)[(M+H)+]: 658 > 中間物372 氧基乙氧基)。比啶-3-基） C32H34N8O6S。噻唑-2-基)-5'-(5-甲基- 'H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1,3,4-噁二唑-2-基)-2'- 0.87 (m，2H)，1.12 (t，3H)，1.28 (四氮-2H-略°南-4-基氧 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 2.60 (s, 基)-3,3_-聯0比。定-6-基） 3H), 2.64 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 脲 3.31 (s, 3H),3.75 (t, 2H), 4.52 (t, Η 2H), 5.06 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), "^0 ( NyS ϊ 7.69 (m, 1H),7.83 (m, 1H),8.11 ο i|Y^ (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.27 (s, 广Ν人/Ν: Η Η 0 1H), 8.29 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), to 8.81 (m，1H), 9.47 (s, 1H)。 233 1-乙基-3-(5^-(5-曱基- LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 488 > 中間物3 6 1,3,4-噁二唑-2-基)-4- C23H21N902S。W NMR (300 (4-(1-甲基-1 Η-吡唑-4- MHz, d6-DMSO): 1.11 (t, 3H), 基)噻唑-2-基)-3,3’-聯 2.58 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.82 吡啶-6-基)脲 (s, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.62 (m, \ Ν- 1 1H), 7.77 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), X人 8.20 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.34 (s, 0》 s yN 1H), 8.70 (m, 1H), 9.15 (m, 1H), m 人 9.48 (s，1H)。 234 環丙基曱氧基)- LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 546，中間物3 83 5'-(5-曱基-1,3,4-噁二 C24H22F3N703S。'HNMRPOO 唑-2-基)-4-(4-(三氟曱 MHz, d6-DMSO): 0.04 (m, 2H), 基)噻唑-2-基)-3,3'-聯 0.28 (m, 2H), 0.82 (m, 1H), 1.11 。比°定-6-基)-3-乙基腺 (t, 3H), 2.59 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 3.88 (d, 2H),7.57(m, 1H), 8.25 〇 J bv (s, lH),8.30(m, 1H), 8.31 (s, -Δ 1H), 8.54 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), ^ Η Η Ν«=/ 4 > 9_48 (s，1H)。 150376.doc -213- 201111380 實例化合物數據 «Μ - 235 1 -(4-(4-環戊基°塞α坐·2- LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 476，中間物375 基)-5，-(5-甲基-1,3,4-噁 C24H25N7O2S < 1HNMR(300 二唑-2-基)-3,3'-聯吡 MHz, d6-DMSO): 1.11 (t, 3H), 咬-6-基)-3-乙基腺 1.36 (m, 2H), 1.46 (m, 4H), 1.74 9 ν (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 3.03 (m, V 1H), 3.21 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.64 (d, 1H),9.11 (d，lH)，9.49(s，1H)。 _ 236 1-(4·(4-環己基塞β坐-2- LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 490 , 中間物374 基)-5_-(5-曱基-1，3,4-噁 C25H27N702S。WNMRPOO 二唑-2-基)-3,3，-聯吡 MHz, d6-DMSO): 1.11 (t, 3H), 咬-6-基)-3_乙基腺 1.16 (m, 5H), 1.58 (m, 3H), 1.72 0. (m, 2H), 2.57 (m51H), 2.59 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), χ 7.67 (m, lH),8.14(s, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.65 (d, 1H)，9.12 (d, 1H)，9.47 (s，1H)。實例237

(S)-l-乙基 _3-(5,-(5-(1-羥乙基）-1，3,4-噁二唑-2-基 M-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）-3,3，_聯》比啶-6-基）脲

在玻璃小瓶中，將（S)-l-乙基-3-(5，-(2-(2-(三乙基矽烷氧基）丙酿基）肼羰基）-4-(4-(三氟甲基）嗟唑_2_基）-3,3，-聯吡咬6基）脲（中間物403，200 mg，0.3 1 mmol)懸浮於含四氣 150376.doc •214· 201111380 化碳（0.091 mL，0.94 mmol)及二異丙基乙胺（〇168 mL， 0.94 mmol)之乙腈溶液中。整份添加三苯基膦（247 mg， 0.94 mmol)。使反應混合物緩緩升溫以形成均質溶液，接著在室溫下攪拌隔夜。環化後，即用6 N HC1將反應混合物酸化至pH=l。用EtOAc稀釋反應混合物，用NaHC〇3(飽和）、鹽水依序洗滌。經NazSO4乾燥有機相，過渡且藉由知·轉热發濃縮至乾無。错由碎膠急驟管柱層析（95:5 鲁 Cf^Ch/MeOH)純化。分離得到72 mg標題化合物。 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 506 ’ C2iH18F3N7〇3S。 H NMR (300 MHz，d6-DMSO): 1.12 (t, 3H), 1.53 (d 3H)， 3.22 (m, 2H), 5.02 (m, 1H), 6.03 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.33 (t, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 9.20 (d, 1H)，9.50 (s, 1H)。實例238 (S)-l-(5’-(5-(胺基（環己基）甲基）_1>3,4_ 噁二唑·2 基）4(4_ 鲁（二氟曱基）喧0坐-2-基）_3,3’_聯》比咬基）-3-乙基腺

150376.doc •215- 201111380 Μ中。I份添加4 N HC1之二鳴烧溶液（4 mL，16.00 1)在至/見下攪拌溶液12小時。藉由旋轉蒸發將反應混合物濃縮至乾燥。將粗物質溶解於盼…中，用蘭 NaHC03;m經Na2S〇4乾燥，過濾，濃縮且藉由石夕膠急驟管柱層析（95:5 CH2Cl2/MeOH)純化。分離得到63邮標題化合物。 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 573，C26H27F3N8〇2S。 'H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1.01-1.21 (m, 5H), l 12 (t, 3H), 1.44 (m, 1H), 1.69 (m, 4H), 1.85 (m, 1H), 2.16 (s, 2H), 3-22 (m, 2H)S 3.88 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 8.24 (Sj iH), 8.30 (t, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.72 (d, lH), 9.2〇 (d, 1H)，9.51 (s，1H)。實例 239-244 根據針對實例238所述之程序，使用表中所指示之起始物質製備以下實例。實例化合物數據 SM 239 (S)-l-乙基-3-(5.-(5-(嗎啉-3-基)-l,3,4-噁二唑-2-基)-4·(4-(三氟曱基）噻唑-2-基)-3,3’-聯吡咬-6-基)腺〉·"《Ν Fy κ Η 丫 γ Λ LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 547， C23H21F3N803S。Wnmrooo MHz, d6-DMSO): 1.11 (t, 3H), 2.82 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 3.14 (m, 2H), 3.23 (s, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.34 (dd, 1H), 7.48 (t, 1H), 8.19(s, 1H), 8.29 (t, 1H), 8.34 (s, 1H),8.50 (s, 1H), 8.65 (d, lH)，9.15(d，lH)，9.44(s, 1H)。中間物405 150376.doc •216· 201111380 實例化合物數據 SM 240 (R)-l-乙基-3-(5'-(5-(嗎啉-3-基)-l,3,4-噁二唑-2-基)·4_(4_(三氟甲基）噻唑-2-基)-3,3’-聯吡啶-6-基)腺〇 FV K H F Y γΛ Η Η LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 547 > C23H21F3N803S。'HNMRQOO MHz, d6-DMSO): 1.11 (t, 3H), 2.82 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 3.14 (m, 2H)，3.23 (s，1H), 3.54 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.34 (dd, 1H), 7.48 (t, 1H), 8.19(s, 1H), 8.29 (t, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.65 (d, lH)，9.15(d，lH),9.44(s，1H)。中間物406 241 (S)-l-(2H5-(胺基(環己基)甲基)-1·，3,4-噁二唑-2-基)-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基)-3,4'-聯吡啶-6-基)-3-乙基腺 Q Fv f F γ vs Λν Η Η LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 573 > C26H27F3N802S。NMR (300 MHz, de-DMSO): 1.02-1.21 (m, 5H), 1.11 (t, 3H), 1.43 (m, 1H), 1.69 (m, 4H), 1.85 (m, 1H),2.15 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.90 (d, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.56 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.76 (d, 1H), 9.54 (s，1H)。中間物407 242 (S)-l-乙基-3-(2'-(5-(嗎啉-3-基)-1，3,4-噁二唑-2·基)-4-(4_(三氟曱基）〇塞嗤-2-基)-3,4'-聯°比〇定-6-基)脲〇 /"'ΊΝ ：J Η Η f_xh 丫 Vs Λν X^J 产Λ人〆 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 547 > C23H21F3N803S。4 NMR (300 MHz, de-DMSO): 1.11 (t, 3H), 2.80 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 3.21 (m, 3H), 3.56 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.56 (dd, 1H),8.06 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.76 (d, 1H)，9.54 (s，1H)。中間物408 150376.doc -217- 201111380 實例化合物數據 SM 243 (R)-l-乙基-3-(2’-(5-(嗎啉-3-基)-1，3,4-噁二唑-厶基)_4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基)-3,4'-聯吡啶-6-基)脲〇 Fv ,Φ Vn V V A LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 547 > C23H21F3N803S。'HNMRPOO MHz, d6-DMSO): 1.11 (t, 3H), 2.80 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 3.21 (m, 3H), 3.56 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.56 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.76 (d, 1H)，9.54 (s，1H)。中間物409 244 (S)-l-乙基-3-(2，-(5-(2· 甲基-1-(曱基胺基)丙基)-l，3,4-噁二唑-2-基)-4-(4-(三氟曱基)β塞唾2-基)-3,4l-聯吡啶-6-基)脲 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 547 > C24H25F3N802S。】ΗΝΜΙΙ(300 MHz, de-DMSO): 0.83 (d, 3H), 0.99 (d，3H)，1.11 (t，3H)，2.09 (m，1H)，2.21 (s，3H)，2.31 (m， 1H), 3.22 (m, 2H), 3.63 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.58 (dd, 1H), 8.00 (s，1H), 8.18 (s，1H)，8.43 (s，1H), 8.60 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 9.55 (s, 1H)。中間物410 實例245及實例246 1-乙基-3-(5-(3-(2-羥乙基）-l，4-二側氧基·1，2,3,4·四氫酞嗪-6-基）-心(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）吡啶-2-基）脲及1-乙基_3_ (5-(2-(2-羥乙基）_1，4_二側氧基_1，2,3,4-四氫酞嗪-6-基）_4-(4-(三氟甲基）噻唑·2_基）吡啶_2-基）脲 150376.doc 218· 201111380

OH

將6-(3-乙基脲基）-4-(4-(三氟甲基）。塞t»坐-2-基）e比π定-3-基關酸（中間物 12，400 mg，1.11 mmol)、6-溴-2-(2-羥乙基）-2,3-二氫酞嗪-1,4-二酮與7-溴-2-(2-羥乙基）-2,3-二氫酞嗪_ 1，4-二酮之1:1混合物（中間物411及412，348 mg，1.22 mmol)、Pd(PPh3)4(64.2 mg，0.06 mmol)及碳酸铯（543 mg，1.67 mmol)於微波容器中組合且懸浮於二噁烷與水之 4:1混合物中。用氮氣將反應漿料脫氣並吹洗。在微波中於100°C下加熱反應混合物2小時。藉由旋轉蒸發將反應混合物濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於最少量之DMSO及水中以有助於溶解無機鹽。藉由逆相（C30管柱）Gils〇n HPLC(10%-50% MeOH/0.1%甲酸）分離兩種區位異構物。實例 245 :分離得到 38 mg。LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 521， C22H19F3N604S。4 NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1.04 (t， 3H), 3.14 (m, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.98 (t, 2H), 7.57 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.27 (s, 1H)，8.41 (s，1H)，9.48 (s，1H)。實例 246 :分離得到 37 mg。LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 521，C22H19F3N6〇4S。4 NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1·〇4 (t，3H)，3.14 (m，2H)，3.66 (t，2H)，3.97 (t，2H)，7.56 (t, 150376.doc •219· 201111380 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.06 (d5 1H), 8.17 (s, 1H), 8.28 (s，1H)，8.42 (s，1H), 9.45 (s, 1H)。實例247 6，-(3-乙基脲基）·4’-(4-(6-甲氧基吡啶-2-基）噻唑-2-基）-3,3，-聯"比咬-5-績醯胺

在真空下向6-(3 -乙基服基）-4-(4-(6-甲氣基°比β定-2-基）°塞唑-2-基）吡啶-3 -基關酸（中間物415，270 mg，0.68 mmol) ' 5-漠。比咬-3-確酿胺（192 mg，0.81 mmol)、 Pd2dba3(31.〇 mg ’ 0.03 mmol)、二環己基（2'，4'，6’-三異丙基聯苯-2-基）膦（97 mg，0.20 mmol)及碳酸錄（264 mg，0.81 mmol)之混合物中添加1,4-二噁烷（20 mL)、水（5 mL)，接著在油浴中將反應物加熱至80°C，用氮氣吹洗，接著在彼溫度下於氮氣壓力下攪拌45分鐘。接著用乙酸乙酯（丨〇〇 ml)及水（1〇〇 ml)稀釋反應物，接著分離各層。用乙酸乙酷 (3 X 100 ml)萃取水相，接著合併有機物，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，在減壓下濃縮。將殘餘物懸浮於含 5/〇甲醇之一氣曱燒中，裝載於石夕膠管柱上，用曱醇之二氣甲烷溶液梯度溶離，得到呈黃褐色膠狀之所要產物，將一 w浮於—氣甲烷中且過濾，得到呈淺黃褐色固體狀之標 150376.doc 201111380 題化合物（3 0 mg，8.6%)。 MS (EI): 512 (M+H)+，C22H22N7〇4S2 ; 510 (M-H)·， c22h2Qn7o4s2。 'H NMR (DMSO-i/6) δ: 9.51 (s, 1H), 8.98 (d, 7=2.07 Hz, 1H), 8.73 (d, 7=1.88 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.73 (t, 7=7.82 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (t, J=4.71 Hz, 1H), 7.22 (d, 7=7.35 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.29 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.22 (dq, J=6.88, 6.56 Hz, 2H)，1.11 (t, «7=7.16 Hz，3H)。實例248 1-乙基-3-(4-(4-(6-甲氧基》比咬-2-基）嘆唑_2-基）-2,-(5-側氧基-4,5-一風-1，3,4-°惡二》坐-2-基）_3,4’-聯 n比咬-6-基）腺

用二（1H-味。坐-i_基）甲酮（6〇 mg，〇 37 mmol)處理1-乙基-3-(2·-(肼羰基）-4-(4-(6-曱氧基。比啶_2_基）噻唑_2-基）-3，4’-聯。比。定-6-基）脲（中間物 416，91 mg，0.19 mmol)於 DMF(2 mL)中之溶液’在油浴中升溫至5〇。〇維持2〇分鐘，且冷卻至室溫。將反應物保持於室溫下1小時，用乙酸乙酯（50 ml)稀釋，用水（2x5〇 ml)及鹽水（3〇 ml)洗滌。經硫酸鎮乾燥有機層’過濾且在減壓下濃縮，得到黃褐色塊狀 150376.doc •221 - 201111380 物。將此物質懸浮於乙腈（20 ml)中，升溫至回流且冷卻，得到呈黃褐色粉末狀之標題化合物（70 mg，73.1%)。 MS (EI): 517 (M+H)+，C24H21N804S ; 515 (M-Η)-， c24h19n8o4s。 !H NMR (DMSO-rf6) δ: 12.77 (br. s.5 1H), 9.52 (s, 1H), 8.70 (d, J=4.90 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.22 (s, 1H)，7.90 (s，1H)，7.70 (t，J=7.82 Hz，1H)，7.58 (br. s.，1H)， 7.54 (d, J=5.09 Hz, 1H), 7.20 (d, J=7.35 Hz, 1H), 6.78 (d, J-8.29 Hz，1H)，3.91 (s，3H)，3.22 (五重峰，j=6_69 Hz，2H)， 1.11 (t，J=7.16 Hz，3H)。實例249 1-乙基-3-(4-(4-(6-甲氧基《«比咬_2·基）嗟唾_2_基）_2，_(5_甲基_ 1，3,4-噁二唑-2-基）-3,4，-聯吡啶-6-基）脲

用濃鹽酸水溶液（1滴）處理乙基_3_(2，_(肼羰基）_‘(心 (6-曱氧基。比啶-2-基）噻唑基）-3,4，-聯吡啶_6_基）脲（中間物416’ 80 mg，0.16咖叫於以山三曱氧基乙烧（5虹， 4i.62 mm〇1)中之懸浮液，且將所得溶液加熱至回流維持$ 分鐘’用DBU(0.1 mL，0.66 mm〇i)處理所得粉紅色溶液且再回流30分鐘，屆時移除溶劑且藉由急驟層析用曱醇之二 150376.doc -222- 201111380 氣曱烧溶液梯度溶離來純化殘餘物’得到呈黃褐色固體狀之所要產物（9 mg，10.72%)。 MS (EI): 515 (M+H)+，C25H23N8〇3s ; 513 (M-H)-， C25H2iN8〇3S。 NMR (DMSO-</6) δ: 9.48-9.64 (m，1H)，8.75 (d, J=5.〇9 Hz，1H)，8_38 (s，1H)，8.35 (s, 1H)，8.23 (s，1H)，8.11 (s， 1H)，7.66(t，/=7.82 Hz，1H)，7.54-7.63 (m, 2H)，7.18 (d，

J=7.35 Hz, 1H), 6.76 (d, /=8.29 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.12-3.25 (m，2H)，2·59 (s，3H)，1.11 (t，J=7.16 Hz，3H)。實例250 1-乙基-3-(4-(4-(6_甲氧基0比咬基）嗟唾_2-基）-5，-(5-甲基_ 1，3,4-噁二唑-2-基）-3,3’-聯吡啶-6-基）脲

在真空下向6-(3 -乙基脲基）-4-(4-(6 -甲氧基D比咬基）嗔 0坐-2-基）°比咬-3 -基蝴酸（中間物415，510 mg，〇 15 mmol)、2-(5-溴吡啶-3-基）-5-曱基-1，3,4-噁二唑（中間物 418，36.8 mg，0.15 mmol)、二環己基（2'，4，，6，-三異丙基聯苯-2-基）膦（21.92 mg，0.05 mmol)、Pd2dba3(7.02 mg，7 66 μιηοΐ)及 Cs2C03(59.9 mg ’ 0.18 mmol)之混合物中添加 i 4_ 二噁烷（20 mL)、水（5 mL) ’且在油浴中於8〇。〇下加熱所得 150376.doc -223 , 201111380 心;浮液4於氮氣下且保持於彼溫度下i小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯（100 ml)稀釋且用水洗滌。用乙酸乙酯（2x50 ml)萃取水相，且用鹽水洗滌經合併之有機物，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析用乙酸乙酯之己烷溶液梯度溶離來純化殘餘物，得到呈奶白色固體狀之標題化合物（20 mg，25.4%)。 MS (EI): 515 (M+H)+，C25H23N803S ; 513 (M-H)·， C25H2ιΝδ〇3S。 *H NMR (DMSO-rf6) δ: 9.50 (s, 1H), 9.16 (d, J=2.〇7 Hz, 1H)，8.75 (d，《/=1·88 Hz，1H)，8.37 (s，1H)，8.36 (t，7=2.07 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.69 (t, 7=7.82 Hz, 1H), 7_60 (t，/=5.75 Hz，1H)，7.23 (d，J=7.35 Hz，1H)，6.77 (d， «7=8-10 Hz，1H)，3.90 (s，3H)，3.17-3.28 (m，2H)，2.57 (s， 3H)，1.12 (t，/=7.16 Hz，3H)。實例251 1-乙基-3-(4-(4-(6-甲氧基"比啶-2-基）噻唑-2-基）-5-(4-(1-曱基-1Η-1，2,4-三唑-5-基）-5-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二嗤-2-基）嘆°坐-2-基）°比咬-2-基）腺

將1-乙基-3-(5-(5-(月牛幾基）-4-(1-曱基-1Η-1，2,4 -三。坐-5- 150376.doc 224 - 201111380 基）噻唑-2-基）-4-(4-(6-甲氧基吡啶-2-基）噻唑-2-基）吡啶_2-基）脲（中間物419，115 mg，〇·20 mmol)及1，Γ-叛基二咪t>坐 (120 mg，0_74 mmol)之混合物懸浮於DMF(3 mL)中，且加熱至110°C維持20分鐘。趁熱過濾灰色懸浮液，接著用水 (9 ml)處理濾液且使其緩慢冷卻，藉由過濾收集所得黃色沈澱物’用曱醇洗滌，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物 (30 mg，24.96%) ° MS (EI): 604 (M+H)+ ’ C25H22Nu〇4S2 ; 602 (M-H)_， C25H20N1104S2 0 !H NMR (DMSO-</6) δ: 12.58-12.96 (m, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.73 (t, J-7.82 Hz, 1H), 7.51 (t, /=5.84 Hz, 1H), 7.41 (d, /=7.35 Hz, 1H), 6.81 (d5 7=8.10 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.79 (s, 3H)，3.13-3.28 (m，2H)，1.11 (t，J=7.16 Hz，3H)。實例252 φ 1_乙基-3_(4·(4_(6_甲氧基吡啶-2-基）噻唑-2-基）-5-(5-(5-甲基 _1，3,4-噁二唑基）-4-(1-甲基-1Η-1，2,4_ 三唑-5-基）噻唑-2-基）吡啶-2-基）脲

用HC1水溶液（1滴）處理1-乙基-3-(5-(5-(肼Μ基）-4-0-甲 150376.doc -225 - 201111380 基-1H-1，2,4-三唑-5-基）噻唑-2-基）-4-(4-(6-曱氧基吡啶_2_ 基）噻唑-2-基）吡啶_2_基）脲（中間物419，5〇 mg，〇〇8 mmol)於DMF(2 ml)及三曱氧基乙烷（5加，41 62 mmol)中之懸浮液，加熱至1〇〇。〇維持15分鐘接著用 (1 ml)處理且回流5分鐘。接著冷卻反應混合物，用水 ml)及乙酸乙酯（100⑹）稀釋，且分離各層。用飽和碳酸氫鈉、鹽水依序洗滌有機相，接著經硫酸鎂乾燥。在減壓下移除溶劑且藉由矽膠層析用甲醇之二氣甲烷溶液梯度溶離來純化殘餘物。彙集適當溶離份且用己烧使粗產物自乙酸乙醋中沈殿，得到呈淺黃色固體狀之產物（15 mg，15%)。 MS (EI). 602 (M+H)+，C26h24N"〇3S2 ; 6〇〇 (M H)-， C26H22N1 i〇3S2 0 4 NMR (DMSO_rf6) s: 9 72 (s，1H)，8 85 (s，1H)，8 49 (s， 1H)，8_17 (s，1H)，8_〇4 (s，1H)，7 71 (t, /=7 82 Hz，1H)， 7.51 (t，*7=4.99 Hz，1H)，7_41 (d，J=7 35 Hz，1H)，6 8〇 (d, ^-8.29 Hz, 1H), 3.94 (Sj 3Η), 3.81 (s, 3H), 3.10-3.28 (m, 2H)，2.50 (br. s.，3H)，1.丨丨〇7 〇6 Hz，3H)。實例253 1-乙基-3-(5’-(5·側氧基_4,5二氫-^心嗔二唑小基）^… (。比啶_4_基甲基）嗟唑_2_基）_3,3,聯吡啶6基）脲

150376.doc -226· 201111380 向1-乙基-3-(5

於THF(l〇 ml)中之混合物中添加二 (5 (肼罗厌基）-4-(4-(。比咬-4-基甲基）〇塞α坐_2 [21，55 mg，（M2 mmol) 二（1H-咪唑-ΐ·基）甲酮（75 g 0·46 mmol) ’且使所得懸浮液略微升溫以得到溶液，將其在室溫下攪拌1小時，屆時在減壓下移除溶劑，且將所付固體溶解於乙酸乙酯（5〇 ml)、曱醇（5 ml)及水（5〇 ml) 中。分離各層，且用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水依序洗滌 φ 有機相，經硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，且藉由矽膠正相層析用曱醇之二氣曱烷溶液梯度溶離來純化，得到4〇 mg(61 °/〇)呈灰白色粉末狀之標題化合物。 MS (EI): 501 (M+H)+ ’ C24H21N803S ; 499 (M.H).， C24H1 9N8O3S 0 NMR (DMSO-rf6) δ: 12.59 (br. s., 1H), 9.47 (s, 1H), 8.89 (d，J=l.70 Hz，1H)，8.59 (d，>1.70 Hz, 1H)，8.36 (d， J=5.65 Hz, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), • 7.67 (br. s., 1H), 7.58 (s, 1H), 7.03 (d, J=5.27 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.20 (dq, /=6.97, 6.59 Hz, 2H), 1.10 (t, /=7.06 Hz，3H)。實例254 1-乙基-3-(6’-(2-曱氧基乙氧基）-5，-(5-側氧基-4,5-二氫-1，3,4-噁二唑-2-基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）-3,3，-聯》比啶-6-基）脲 150376.doc 227- 201111380

F F

向6’-(3-乙基脲基）_6_(2_甲氧基乙氧基）4，_(4_(三氟曱基）噻唑-2-基）-3,3’-聯吡啶_5_曱酸乙酯（中間物425 , 9〇， 0.05 mmol)於乙醇（i 〇 mL)中之溶液中添加肼（2〇〇此’ 6 24 mmol)。將溶液加熱至回流維持1小時，移除溶劑，且將所得膠狀物溶解於THF(10 ml)中且用u,_羰基二咪唑（2χ5〇 mg)處理。在室溫下攪拌所得溶液8小時。移除溶劑且.藉由正相層析用曱醇之二氣曱烷溶液梯度溶離來純化殘餘物，得到粗產物，藉由正相層析用乙酸乙酯之己烷溶液梯度溶離來純化該粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。 MS (EI): 551 (M+H)+ ’ c22H21F3N705S ; 549 (M-H)·， C22H19F3N7O5S 0 H NMR (DMSO-rf6) δ: 12.65 (s，1H)，9.44 (s，1H)，8.49 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.23 (d, 7=1.70 Hz, 2H), 7.67 (t, /=4.71

Hz, 1H),7.15 (s, 1H), 4.49 (dd, J=5.37, 3.11 Hz, 2H), 3.71 (t, /=4.33 Hz, 2H), 3.31 (br. s.3 3H), 3.14-3.27 (m, 2H), 1.11 (t, J=7.25 Hz, 3H) 〇丨9F-NMR (DMSO-A) δ -62.51 (br. s.，3F)。實例255 6’-(3-乙基脲基）-5-(5·甲基-i，3,4_噁二唑·2基卜4，_(4_(三氟 150376.doc •228- 201111380 曱基）噻唑-2-基）-3,3，-聯吡啶1-氧化物

F F

在真空下’用乙腈（10 mL)處理6-(3-乙基脲基）-4-(4-(三氟曱基）°塞哇-2-基）〇比咬-3 -基蝴酸（中間物12，3 00 mg， • 〇.83 mm〇l)、碳酸鉀（142 mg，1.03 mm〇1)、二氯化鈀二苯基膦基一茂鐵（50.0 mg，0.07 mmol)及3 -溴-5-(5-甲基_ 1，3,4-°惡一。坐-2-基）。比咬1-氧化物（中間物428，175 mg， 0.68 mmol)之混合物。添加水（1〇〇〇 mL)，且脫氣丄分鐘後，將懸浮液加熱至8〇t維持30分鐘。接著將反應物冷卻至室溫’用乙酸乙酯（1〇〇 ml)及甲醇（1〇 ml)稀釋。用水、飽和奴酸氫納及鹽水洗務有機層，且用乙酸乙酯（2χ丨 ml)反萃取水相。用鹽水洗滌經合併之有機物，經硫酸鎂籲乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由矽膠正相層析用曱醇之一氣曱烷溶液梯度溶離來純化殘餘物。將主峰物質濃縮以縮減體積，得到淺琥珀色固體，將其懸浮於二氣甲烷中且過濾，彳于到1 70 mg呈白色固體狀之標題化合物。 MS (EI): 492 (Μ+Η)+ , C2〇H17F3N703S ； 490 (M-H)' * C20H15F3N7O3S 0 4 1VMR (DMSO-rf6) δ: 9.54 (s，1H)，8.71 (s, 1H)，8·63 (s, 1H)，8.53 (s，1H)，8.40 (s，ih)，8·23 (s，1H)，7.77 (s，1H)， 150376.doc -229- 201111380 7.52 (t, 7=4.99 Hz, 1H), 3.14-3.28 (m, J=7.16, 7.16, 6.22, 6.22 Hz，2H), 2.58 (s，3H)，1.10 (t，/=7.16 Hz，3H)。 19F-NMR (DMSO-rf6) δ: -62.57 (s，3F)。實例256 1_(5，_(5_(二氟曱基）-4H-l，2,4-三唑-3-基）-4-(4-(三氟甲基）嗟也-2-基）-3,3，-聯》比咬-6-基）-3-乙基腺

將3-溴-5-(5-(二氟曱基）-4Η-1,2,4-三唑-3-基比啶（中間物 429，76 mg，0.28 mmol)、6-(3-乙基脲基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）吡啶-3-基賴酸（中間物12，100 mg，0.28 mmol)、碳酸鉋（181 mg，0.56 mmol)、二環己基三異丙基聯苯基膦（39.7 mg，0.08 mmol)及參（二苯亞曱基丙酮）二鈀 (0)(12.71 mg，0.01 mmol)於 1，4-二。惡烧（12 mL)中之混合物脫氣’用水（3 mL)處理且加熱至80。(：維持30分鐘。用乙酸乙酯（100 ml)及水（100 ml)稀釋反應物，且分離各層。用乙酸乙酯（3x50 ml)萃取水相，且用鹽水洗滌經合併之有機物’經硫酸鎂乾燥且過濾。在減壓下移除溶劑，且藉由矽膠正相層析’首先用乙酸乙酯之己烷溶液梯度溶離來純化殘餘物，得到粗產物’藉由矽膠正相層析用曱醇之二氯甲烧溶液梯度溶離來進一步純化該粗產物，得到黃褐色固 150376.doc •230- 201111380 體，用己烷自二氯甲烷中濕磨得到50 mg呈米色固體狀之標題化合物。 MS (EI): 511 (M+H)+，C20H16F5N8OS ; 509 (M-H)·， C20H14F5N8OS。 !H NMR (DMSO-</6) δ: 15.19 (br. s., 1H), 9.52 (s, 1H), 9.22 (d, 7=0.94 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.34 (br. s., 1H), 8.27 (s, 1H), 7.55 (t, 7=5.09 Hz, 1H), 7.19 (t，/=53.50 Hz，1H)，3.21 (五重峰，^/=6.73 Hz, 2H), 1.11 (t，《7=7.06 Hz，3H)。 19F_NMR (DMSO-rf6) δ: -62.49 (s，3F)，-116.16 (br· s.， 2F) ° 實例257 1-乙基-3-(5，-(5-(三氟甲基）-4H-l，2,4-三唑-3-基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）-3,3*-聯吡啶-6-基）脲 F c

如針對實例256所述，自中間物43 1及中間物12合成呈黃褐色固體狀之實例257。 MS (EI): 529 (M+H)+，C20H15F6N8OS ; 527 (M-Η)·， C2〇H13F6N8OS。 NMR (DMSO-</6) δ: 15.56 (br. s.，1H)，9.52 (s，1H), I50376.doc • 231 - 201111380 9.22 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.52-8.61 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.54 (t, J=5.09 Hz, 1H), 3.21 (dq，《7=6.97, 6.66 Hz, 2H), 1.11 (t，^/=7.16 Hz，3H)。 19F-NMR (DMSOO δ: -62.52 (s，3F)，-63.75 (br. s., 3F)。實例258 l-(6，-胺基-5，-(5-甲基-1，3,4-噁二唑-2-基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）-3,3’-聯吡啶-6-基）-3-乙基脲

根據實例255之程序，自中間物12及中間物434合成呈灰白色固體狀之實例258。 MS (EI): 491 (M+H)+，C20H18F3N8O2S ; 489 (M-H)·， C20H16F3N8O2S 0 NMR (DMSO-</6) δ: 9.41 (s，1H)，8.52 (s，1H), 8.30 (s， 1H), 8.25 (s, 1H), 8.13 (d, 7=2.26 Hz, 1H), 7.96 (d5 7=2.45

Hz，1H),7.63 (t，/=4.52 Hz，1H)，7.53 (br. s.，2H)，3.20 (五重峰，*7=6.59 Hz，2H)，2.54 (s，3H)，1.10 (t，7=7.16 Hz， 3H) 〇 19F-NMR (DMSO-rf6) δ: -62.33 (s，3F)。實例259 6-(3-乙基腺基）-2’-(5-甲基-1，3,4-嚼二唾-2-基）-4_(4_(三敗甲基）嗟唾-2-基）-3,4’ -聯0比咬1*-氧化物 150376.doc -232 - 201111380

F F H3C

中間物436合成呈白 3S ; 490 (M-Η)·，根據實例255之程序，自中間物12及色固體狀之實例259。 MS (EI)： 492 (M+H)+ > C2〇Hl7F3N7〇

c20h15f3n7o3s。 !H NMR (DMSO-rf6) 6: 9.53 (8 (s，iH), 8.64 (s，1Η)，8.47 (d，

/=6.97 Hz, 1H), 8.40 (s, 1ΗΊ 8 iq / T 、，叫，8.18 (s，iH), 7 91 (d，J=2 45

Hz, 1H),7.56 (dd, /=6.78, 2.26 Hz, 1H), 7.49 (t, /=4.71 Hz 1H), 3.11-3.25 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), l.i〇 (t> j=1A6 Hz 3H)。 19F-NMR (DMSO-rf6) δ: -62.47 (s, 3F) 〇實例260 l-(2’-胺基·5’-(5·側氧基_4,5_二氫噁二唑_2基）4-(4_ (二氟甲基）噻唑-2-基）-3,3’_聯„比啶_6基）_3乙基脲

F F

根據實例255之程序’自中間物12及中間物437合成呈淺 150376.doc -233 - 201111380 黃色固體狀之實例260。 MS (EI): 493 (M+H)+，C19H16F3N803S ; 491 (M-H)·， C19H14F3N803S 〇 4 NMR (DMSO-i/6) δ: 12.40 (br. s·，1H)，9.43 (s，1H)， 8.50 (s, 1H), 8.48 (d, 7=2.26 Hz, 1H), 8.34 (s5 1H), 8.17 (s, 1H), 7.82 (t, 7=5.56 Hz, 1H), 7.69 (d, 7=2.26 Hz, 1H), 6.5l (br. s.，2H)，3.15-3.27 (m, 2H)，1.10 (t，《7=7.16 Hz，3H)。 19F-NMR (DMSO〇 δ: -62.29 (s，3F)。實例261 1-乙基-3-(5-(5-(5-甲基- l，3,4-°惡二《坐-2-基）-6-側氧基-1，6-二氫°比咬-3-基）-4-(4-(三氟甲基）嘆嗤-2-基）》比咬-2-基）脲

將四氣化碳（19.32 111§’0.13 111111〇1)添加至粗1_(5_(5_(2_ 乙醢基肼数基）-6-側氧基-1,6-二氫°比。定-3-基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）吡啶-2-基）-3-乙基脲（中間物441，16 mg， 0.03 mmol)、三苯基膦（16.47 mg，0.06 mmol)及 DBU(9.47 μί ’ 0_06 mmol)於乙腈（5 mL)中之溶液中，且在室溫下搜拌混合物8 0小時。藉由矽膠正相層析用甲醇之二氣甲烧溶液梯度溶離來純化反應物，得到10 mg呈灰白色固體狀之標題化合物。 150376.doc 234- 201111380 MS (EI): 492 (M+H)+，C20H17F3N7O3S ; 490 (M-Η).， C20H15F3N7O3S。 'H NMR (DMSO-rf6) δ: 12.64 (br. s., 1H), 9.42 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24 (s5 1H), 7.97 (d, /=2.64 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.59 (t, 7=5.09 Hz, 1H), 3.20 (dq, /=6.97, 6.59 Hz, 2H), 2.52 (br. s., 3H), 1.10 (t, J=7.16 Hz, 3H)。 19F-NMR (DMSO-</6) δ:-62·39 (s，3F)。實例262 1-乙基-3-(4-(4-(6-甲氧基。比啶-2-基）噻唑-2-基）-5-(6-(5-側氧基_4,5-二氫-1，3,4_噁二唑-2-基）吡嗪-2·基）吡啶-2-基）脲

將 1，1 -Ik 基二 °米 °坐（CDI ’ 50 mg ’ 0.3 1 mmol)添加至粗 1 -乙基-3-(5-(6-(肼羰基）》比嗪-2-基）-4-(4-(6-甲氧基°比啶-2-基）°塞。坐-2-基）吡啶-2-基）脲（中間物446，30 mg，0_06 mmol)於四氫呋喃（10 mL)及 diea(100 pL，0.57 mmol)中之溶液中。用CDI(3x20 mg)處理琥珀色溶液，在減壓下移除溶劑’藉由矽膠正相層析用甲醇之二氯甲烷溶液梯度溶離來純化’將粗產物溶解於乙酸乙酯（5〇 ml)中，用水（50 ml)洗滌。用乙酸乙酯（2x5〇 ml)反萃取水層，用鹽水洗滌 150376.doc -235 - 201111380 經合併之有機物，經硫酸鎂乾烽所孔备’過濾且濃縮，得到23 mg呈淺灰白色固體狀之標題化合物。 MS (EI): 518 (Μ+ΗΓ > C23H20N9〇4s ； 516 (M-H)'， C23H1 8N9O4S 0 NMR (刪O, S: 9.64 (s，1H)，9 〇6 (s，1H)，8 77 (s， 1H), 8.49 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.28 ^ m)j ? ?1 •7=7.91 Hz，1H)，7.59-7.67 (m 1H、k ，，、，丄H)’ 6-86-7.10 (m，2H)，6.76 (d, /=8.29 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H> ^ 99 /-r ^ 、，w)，3.22 (五重峰，J=6 69 Hz， 2H)，1.12 (t，《7=7.25 Hz，3H) 〇實例263 1-乙基·3-(5，-(5-(2-羥基丙-2-某、Λ v ν l 炫签 π Ζ 噁二唑 _2-基）-4-(4- (二氟甲基）嗔0坐-2-基）-3,3’-聯n比唆_6基）腺

將碳酸鉀（1 ml，1 Ν，於水中）添加至乙酸2(5_(6,_(3_乙基脲基卜斗’-^^三氟曱基^塞唑一-基^^匕聯吧啶+基卜 1，3,4-。惡二唾-2-基）丙-2-基酿（實例 264，50 mg，〇〇9 mmol)於曱醇（5 mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌i小時，屆時移除溶劑’且藉由石夕膠正相層析用曱醇之二氯曱烧溶液梯度溶離來純化殘餘物’得到15 mg呈白色固體狀之標題化合物。 MS (EI): 520 (M+H)+，C22H21F3N7〇3S ; 518 (M-H). 150376.doc -236- 201111380 C22H19F3N7O3S。 JH NMR (DMSO-</6) δ: 9.53 (s, 1H), 9.21 (d, /=1.88 Hz, 1H), 8.72 (d, J=1.88 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.33 (t, J=1.98 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.57 (t, 7=5.18 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 3.21 (qd, 7=7.16, 6.03 Hz, 2H), 1.60 (s, 6H)，1.11 (t，《/=7.16 Hz, 3H)。 19F-NMR (DMSO-</6) δ: -62.57 (s，3F)。實例264 乙酸2-(5-(6’-(3-乙基脲基）-4’-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）-3,3’-聯11比咬-5-基）-l，3,4-n惡二唾-2-基）丙-2-基醋

將三苯基膦（55 mg，0.2 mmol)及 DIEA(0.15 ml)於乙腈（2 ml)中之溶液添加至乙酸l-(2-(6，-(3-乙基脲基）-4，-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）-3,3’-聯吡啶_5-羰基）肼基）-2-甲基-1-側氧基丙-2-基酯（中間物448 ’ 50 mg，0.1 mm〇l)中。用四氣化碳（0.1 ml)處理所得溶液且在室溫下攪拌2小時。在減壓下移除揮發物且藉由矽膠正相層析用乙酸乙酯之己烧溶液梯度溶離來純化殘餘物，得到3〇 mg呈灰白色固體狀之標題化合物。 MS (EI): 562 (M+H)+，c24H23F3N704S ; 560 (M-H).， C24H21F3N704S。 150376.doc •237- 201111380 !H NMR (DMSO-rf6) δ： 9.53 (s, 1H), 9.20 (br. s., 1H), 8.73 (br. s·，1H)，8.57 (s，ih)，8.42 (s，1H)，8_32 (br. s·，1H)， 8.22 (s，1H)，7.45-7.70 (m，ih)，3.14-3.28 (m，2H)，2.04 (s， 3H), 1.79 (s, 6H), l.il (t} J=7.06 Hz, 3H) ° 19F-NMR (DMSO-rf6) δ: _62 61 (s, 3F)。實例 265-279 根據實例264之程序，使用表中所指示之起始物質製備以下實例。實例化合物數據 SM 265 1 -乙基-3-(5'-(5-(2-側氧基丙基)-1，3,4-。惡二唾-2_基)· 4-(4-(三氟甲基)0塞。坐_2_ 基)-3,3·-^比咬.6_基)腺 MS (EI): 518 (M+H)+ > C22H19F3N7O5S ； 516 (M-Η)' > C22H17F3N7O5S 0 'H NMR (DMSO-d6) δ: 9.52 (s, 1H), 9.17 (d,J=2.07 Hz，1H)，8.72 (d，J=2.07 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.30 (t, J=2.07 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.48-7.65 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.15-3.25 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.11 (t, J=7.16 Hz, 3H)。 19F-NMR (DMSO-d6) δ: -62.56 (s, 3F)。中間物 449

I50376.doc 238- 201111380

實例化合物數據 SM 266 1-(5'-(5-(苯甲氧基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑基)-3,3'-聯°比°定-6-基)-3-乙基腺 * Η Η MS (EI): 582 (M+H)+ > C27H23F3N703S ; 580 (M-Η)·， C27H2iF3N703S。NMR (DMSO-d6) δ: 9.53 (br. s·，1H)，9.19 (br. s·，1H)， 8.72 (br. s·，1H), 8.56 (br. s·，1H)，8.40 (br. s., 1H), 8.33 (br. s., 1H), 8.24 (br. s., 1H), 7.59 (br. s., 3H), 7.22-7.43 (m, 3H), 4.85 (br. s., 2H), 4.65 (br. s., 2H), 3.21(br.s.，2H)，l.ll(br.s_，3H”19F-NMR (DMSO-d6) δ: -62.59 (s, 3F)。中間物 450 267 1-(5'-(5-(二乙基胺基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-3,3’-聯。比变-6-基)-3-乙基腺 H>c K K N MS (El): 533 (M+H)+， C23H24F3N802S ; 531 (M-Η).， C23H22F3N8O2S。 *H NMR (DMSO-d6) δ: 9.51 (s, 1H), 9.08 (d, J=2.07 Hz, 1H), 8.62 (d, J=2.07 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.14 (t, J=1.98 Hz, 1H), 7.58 (t, J=5.75 Hz, 1H), 3.48 (q, J=7.28 Hz, 4H)，3.13-3.27 (m，J=7.54, 6.97, 6.97, 5.84 Hz, 2H), 1.17 (t, J=7.06 Hz, 6H), 1.11 (t, J=7_25 Hz，3H)。19F-NMR (DMSO-d6) δ: -62.52 (s，3F)。中間物 451 268 1-(5Η5-((二甲基胺基)曱基)-l,3,4-噁二唑-2-基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-3,3'-聯吡啶-6-基)-3-乙基脲 MS (El): 519 (M+H)+ ’ C22H22F3N802S ; 517(M-H)-， C22H20F3N8O2S。4 NMR (DMSO-d6) δ: 9.52 (s, 1H), 9.19 (d, J=1.88 Hz, 1H), 8.73 (d, J=1.88 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.30 (t, J=1.98 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.46-7.70 (m, 1H), 3.83 (s, 2H)，3.21 (五重峰，J=6.31 Hz，2H)，2_26 (s, 6H), 1.11 (t, J=7.16 Hz, 3H) 〇 19F-NMR (DMSO-d6) δ: -62.59 (s，3F)。中間物 452 150376.doc -239 - 201111380

實例化合物數據 SM 269 (5-(6’-(3-乙基脲基)-4H4- MS (EI): 713 (M+H)+ > 中間物 (三氟曱基)噻唑-2-基)-3,3·-聯0比咬-5-基)-1，3,4-°惡二唑-2-基)甲基胺基甲酸 (9Η-苐-9-基)曱酯又科〆人口入〆 N'N C35H28F3N804S ; 711 (M-H)·， C35H26F3N804S。咕 NMR (DMSO-d6) δ: 9.52 (s, 1H), 9.15 (d, J=2.07 Hz, 1H), 8.71 (d，J=2.26 Hz，1H)，8.54 (s，1H)， 8.38 (s, 1H), 8.25-8.29 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.13-8.20 (m, 1H), 7.86 (d, J=7.91 Hz, 2H), 7.69 (d, J=7.16 Hz, 2H), 7.56 (br. s., 1H), 7.33-7.42 (m, 2H), 7.24-7.33 (m, 2H), 4.54 (d, J=5.46 Hz, 2H), 4.37 (d, J=6.97 Hz，2H)，4.15-4.29 (m， 1H), 3.13-3.27 (m, 2H), 1.11 (t, J=7.16 Hz，3H)。19F-NMR (DMSO-d6) δ: -62.56 (s, 3F)= 453 270 1-乙基-3-(5'-(5-(甲氧基曱 MS (El): 506 (M+H)+，中間物基)-1，3,4-噁二唑-2-基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基)-3,3'-聯吡啶-6-基)脲又町^人口人〆 N'n C21H19F3N7O3S ； 504 (M-Η)' > C21H17F3N703S。4 NMR (DMSO-d6) δ: 9.53 (s, 1H), 9.20 (d, J-1.70 Hz, 1H), 8.73 (d, J=1.88 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.34 (t, J=1.88 Hz, 1H), 8.23 (s，1H)，7_56 (br. s·, 1H)，4.74 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.15-3.28 (m, 2H), 1.11 (t，J=7.16 Hz，3H)。19F-NMR (DMSO-d6) δ: -62.59 (s，3F)。 454 I50376.doc 240· 201111380

實例化合物數據 SM 271 1-(5’-(5-乙氧基-1,3,4-噁二 MS (El): 506 (M+H)+ > 中間物唑-2-基)-4-(4-(三氟曱基） C21H19F3N7O3S ； 504 (M-H)' > 455 噻唑-2-基)-3,3'-聯吼啶-6- C21H17F3N703S。士 NMR (DMSO-d6) 基)-3-乙基脲广 * Η Η δ: 9.52 (s, 1H), 9.08 (d, J=2.07 Hz, 1H), 8.68 (d, J=1.88 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.21 (t, J=2.07 Hz, 1H), 7.60-7.67 (m, 1H), 4.58 (q, J=6.97 Hz, 2H), 3.14-3.27 (m, 2H), 1.42 (t, J=7.06 Hz, 3H), 1.11 (t, J=7.16 Hz, 3H)。19F-NMR (DMSO-d6) δ: -62.53 (s，3F)。 272 1-(5'-(1,3,4-噁二唑-2-基)- MS (El): 462 (M+H)+，中間物 4-(4-(三氟甲基)噻唑-2- C19H15F3N7O2S ； 460 (M-H)' > 456 基)-3,3’-聯°比咬-6·基)-3-乙 C19H13F3N702S。NMR (MEO-D) 基脲 F F δ: 9.25 (d, J=2.07 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.67 (d, J=2.07 Hz, 1H), 8.43 (t, J=2.07 〇 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.26(s, 1H), 7.88 H^N又N工N、N ^ Η Η (s, 1H), 3.32-3.41 (m, 2H), 1.23 (t, J=7.25 Hz，3H)。19F-NMR (MEOD) δ: -65.63 (s，3F)。 273 1-乙基-3-(5^(5-(1-輕基環 MS (El): 518 (M+H)+ , 中間物丙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基)-3,3|-聯°比0定-6-基)腺 F F * Η Η C22H19F3N7O3S ! 516 (M-H) » C22H17F3N703S。NMR (氣仿-d) δ: 9.16 (d, J=1.70 Hz, 1H), 8.75 (br. s., 1H), 8.53 (d, J=1.88 Hz, 1H), 8;25 (t, J=1.98 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.15-3.44 (m, 2H), 1.37 (d, J=2.45 Hz, 4H), 1.20 (t，J=7_25 Hz, 3H)。19F-NMR (氣仿-d) δ: -64.30 (s，3F)。 457 150376.doc -241 · 2〇111138〇 f例化合物數據 SM 274 5-(6’-(3-乙基脲基)-4，-(4- MS (EI): 533 (M+H)+，中間物 (三氟曱基)嗔唑-2-基)-3,3·- C22H20F3N8O3S ; 531 (M-Η)·， 458 聯吡啶-5-基)-Ν，Ν·二曱基- C22H18F3N8〇3S ° ^ΝΜΚίϋΜβΟ-άβ) 1，3,4-噁二唑-2-曱醯胺 A” δ: 9.53 (s, 1H), 9.24 (d, J=2.26 Hz, 1H), 8.76 (d, J-2.07 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.40 (t, J=2.07 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.48-7.62 (m, OH), 3.33 (s, 3H), 3.22 (dd, J=7.72, 6.03 Hz, 2H), 3.08 (s，3H)，1.11 (t, J=7.16 Hz，3H)。 19F-NMR (DMSO-d6) δ: -62.54 (s, 3F)。 275 1-乙基·3·(5_-(5-(1·經乙基)- MS (El): 506 (M+H)+，中間物 1，3,4-噁二唑-2-基)-4-(4- C21H19F3N7O3S ； 504 (M-H)' · 459 (三氟甲基)。塞唑-2-基)-3,3’- C21H17F3N703S。屮 NMR (DMSO-d6) 聯σ比咬-6-基)腺 F F δ: 9.53 (s, 1H), 9.20 (d, J=2.07 Hz, 1H), 8.72 (d, J=2.07 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.33 (t, J=2.07 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.57 (t, J=5.09 Hz, 1H), 6.07 (d, J=5.65 Hz, 1H), 5.02 (dq, J=6.59, 6.28 Hz, 1H), 3.18-3.27 (m, 2H), 1.53 (d, J=6.59 Hz, 3H), 1.11 (t, J=7.16 Hz, 3H) - 19F-NMR (DMSO-d6) δ: -62.56 (s，3F)。 276 乙酸(5-(6，·(3-乙基脲基)-4·- MS (El): 534 (M+H)+，中間物 (4-(三氟甲基)噻唑-2-基)- C22Hi9F3N704S ; 532 (M-H)-， 460 3,3*-聯°比咬-5-基)-1，3,4-0惡 C22H17F3N7O4S · ]H NMR (DMSO-d6) 二唑-2-基)曱酯 δ: 9.52 (br. s., 1H), 9.19 (br. s., 1H), 8.73 (br. s·，1H)，8.57 (br. s.，1H)，8.41 (br. s., 1H), 8.33 (br. s., 1H), 8.23 (br. s., 1H), 7.57 (br. s., 1H), 5.40 (br. s., 2H), 3.21 (br. s·，2H)，2.13 (br. s·，3H)，1.11 (br· s·，3H)。19F-NMR (DMSO-d6) δ: -62.60 (s, 3F)。

150376.doc -242- 201111380

實例化合物數據 SM 277 (S)-l-(5-(6'-(3-乙基脲基)- MS (EI): 633 (M+H)+ > 中間物 4'-(4-(三氟曱基)噻嗤-2· C28H32F3N804S。'H NMR (DMSO-d6) 461 基)-3,3’-聯定-5-基)- 6: 9.53 (s, 1H), 9.18 (d, J=1.88 Hz, 1H), 1，3,4-噁二唑-2-基)-2-甲基 8.73 (d, J=1.88 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 丙基胺基曱酸第三丁酯 F F 8.42 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), r-^F syN rN%i 7.42-7.77 (m, 2H), 4.68 (t, J=7.82 Hz, 1H), 3.12-3.27 (m, J=7.16, 7.16, 7.16, 6.03 Hz, 2H), 2.08-2.24 (m, 1H), 1.38 (s, 9H),1.11 (t, J=7.16 Hz, 3H), 0.92-1.01 (m, 3H), 0.85 (dd, J=7.06, 2.92 Hz, 3H)。19F-NMR (DMSO-d6) δ: -62.62 0, 3F)。 278 1-乙基-3-(5'-(5-((2-甲氧基 MS (El): 550 (M+H)+，中間物乙氧基）曱基)-1,3,4-噁二 C23H23F3N7O4S ； 548 (M-Η)- > 462 唑_2_基)-4_(4-(三氟甲基） C23H21F3N704S。b NMR (DMSO-d6) 噻唑-2-基)-3,3^聯吡啶-6- δ: 9.52 (s, 1H), 9.21 (d, J=1.88 Hz, 1H), 基)脲 8.73 (d, J=2.07 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.34 (t, J=2.07 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.56 (br. s., 1H), 4.82 (s, 2H)，3.69 (dd，J=5.46, 3.58 Hz，2H)， 3.48 (dd, J=5.37, 3.67 Hz, 2H), 3.15-3.27 (m, 5H)，1.11 (t，J=7_16 Hz, 3H)。 19F-NMR (DMSO-d6) 6: -62.57 (s, 3F)。 150376.doc 243 - 201111380 實例化合物數據 SM 279 1-(5·-(5-(卜胺基環丙基)- MS (EI): 531 (M+H)+ > 中間物 1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(5-曱 C23H22F3N802S ; 529 (M-H)-， 463 基-4-(三氟曱基)噻唑-2- C23H22F3N8O2S » *H NMR (DMSO-d6) 基)-3,3，-聯吡啶·6·基)·3·乙 6: 9.49 (s, 1H), 9.19 (d, J=2.07 Hz, 1H), 基腺 F F 8.68 (d，J=2.26 Hz，1H)，8.36 (s，1H)， )=ΓΝ 8.33 (t, J=2.17 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.56 (t，J=5.27 Hz，1H)，3.10-3.27 (m， 2H), 2.66-2.84 (m, 2H), 2.51-2.55 (m, 3H), 1.26-1.35 (m, 2H), 1.06-1.16 (m, 5H)。19F-NMR (DMSO-d6) δ: -59.69 (s, 3F) 〇實例280 (R)-l-(5，_(5-(l-胺基-2 -甲基丙基）-i，3,4-°惡二峻-2-基）-4-(4 (三氟甲基）噻唑-2-基）-3,3，-聯吡啶-6-基）-3-乙基脲

c F

將鹽酸（3 m卜1 Μ，於1,4-二噁烷中）添加至（r)-1_(5_(6i_ (3 -乙基脲基）-4'-(4·(三氟曱基）D塞唑_2-基）_3,3，-聯》比唆_5_ 基）-1，3,4-噁二。生-2-基）-2-甲基丙基胺基曱酸第三丁酯（中間物 468，75 mg ’ 0.12 mmol)於 1,4-二噁烷（10 mL)及甲醇 (5 ml)中之溶液中，升溫至5〇。〇維持1小時，移除溶劑，且用乙酸乙酯使殘餘物自甲醇中沈澱，得到5〇 mg呈鹽酸鹽形式且呈白色固體狀之標題化合物。 MS (EI): 533 (M+H)+ ’ C23H26F3N803S ; 531 (M-Η)·， C23H24F3N8O3S。 150376.doc •244- 201111380 NMR (DMSO-rf6) δ: 9.57 (s, 1H), 9.23 (d, /=2.07 Hz, 1H), 9.00 (d, J=1.51 Hz, 3H), 8.77 (d, J=2.07 Hz, OH), 8.60 (s, OH), 8.42 (s, OH), 8.34 (t, J=1.88 Hz, OH), 8.26 (s, 1H), 7.52-7.61 (m, OH), 4.74 (d, J=4.52 Hz, 1H), 3.17-3.27 (m, 2H), 2.33-2.43 (m, 1H), 1.11 (t, 7=7.25 Hz, 3H), 1.06 (d, *7=6.78 Hz，3H)，0.94 (d, *7=6.78 Hz, 3H) o 19F-NMR (DMSO-rf6) δ: -62.60 (s，3F)。

實例281 1-(5’-(5-(胺基曱基）_i，3,4-噁二唑·2_基）·4·(4_(三氟甲基）噻 °坐-2-基）-3,3’-聯η比咬_6-基）-3 -乙基腺

用哌啶（2 mL，〇.〇6 mmol)處理（5_(6，_(3·乙基脲基）4，_(4_ (二氟曱基）噻唑-2-基）-3,3’-聯吡啶_5_基噁二唑基）曱基胺基曱酸（9H-第-9-基）曱酿（實例269, 4〇 mg, 〇〇6 二噁烷（10 mL)中之溶液’且在室溫下攪拌時，在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解於甲醇（5 ^1)中且用HC1(4 M’於二噁烷中，〇·4 ml)處理，用乙酸乙醋稀釋溶液且藉由過渡分離所得固體’得到呈鹽酸鹽形式且呈白色固體狀之標題化合物。 MS (EI): 491 (M+H)+ ’ C2〇Hi8f3n8〇2s ; 489 (M-H)·， 150376.doc -245- 201111380 C20H16F3N8O2S。 4 NMR (DMSO-rf6) δ: 9.66 (br. s.，1H)，9.22 (s，1H)，8.97 (br. s.，3H)，8.75 (d，J=1.88 Hz，1H)，8-60 (s，1H)，8.41 (s， 1H), 8.38 (d, J=1.70 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.63 (br. s., 1H), 4.51 (d, /=5.09 Hz, 2H), 3.17-3.29 (m, 2H), 1.17 (t, «7=6.97 Hz，3H)。 19F-NMR (DMSO〇 δ: -62.56 (s，3F) 〇實例282 1-乙基-3-(5，-(5-側氧基-5,6-二氫-4H-1，3,4-氧二氮雜環己稀-2-基）-4-(4-(三氟甲基）嗟嗤-2-基）_3,3，_聯”比咬-6·基）腺

將碳酸鉀（200 mg，1.45 mmol)添加至氣乙醯基）肼羰基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑_2_基）_3,3'-聯。比咬-6-基）-3-乙基脲（中間物 464，130 mg，0.25 mmol)於DMF(3 ml)中之溶液中’且將所得溶液加熱至6〇°c維持21 〇分鐘《接著用乙酸乙酯（50 ml)、水（20 m】）及飽和氯化錢（4〇 m!)稀釋反應物。分離各層且用乙酸乙酯（2x50 ml)萃取水相。用鹽水洗務經合併之有機物，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由矽膠正相層析用甲醇之二氣甲烷溶液梯度溶離來純化所得殘餘物，得到26 mg呈白色粉末狀之標題化合物。 150376.doc -246- 201111380 MS (El): 492 (M+H)+ > C2〇H,7F,lsr n c 、， 20 1 7 3iN7〇3S ; 490 (M-H)-， C20H15F3N7O3S 0 U.19(s，1H) 9 49 (s，ih) 8 95 (br. s., 1H), 8.56 (br. s., 2H), 8.34 (s, 1H), 8.22 (s, 1Η)> 8.03 (br. s., 1H), 7.57 (br. s., 1H) 4 on ^ V 5 h 4·80 (s, 2H), 3.12-3.27 (m, 2H)，1.10 (t，J=6.97 Hz，3H)。 19F-NMR (DMSO-A) δ: -62.45 (s, 3F) 0 實例283

-4-(4-(三氟甲基） l-(5’-(4-胺基-5-甲基-4H-1，2,4-三唾 _3_某）噻唑-2-基）-3,3’-聯吡啶-6-基）-3-乙基腺

在室溫下攪拌1-乙基-3-(5，-(肼裁其、/ , V昕叙基）-4-(4-(三氟曱基）噻

0坐-2 -基）-3，3 -聯°比。定-6 -基）腺（中問你〇、Y 間物 9，250 mg，0.55 mmol)、1，1-二甲氧基_N，N-二甲其7队 T 基乙胺（0.5 mL，0.55 mmol)於曱醇（5 mL)中之溶液π + ’ J、時’添加肼（0.2 mL， 0_55 mmol)且在室溫下攪掉縣.宜、冷，Λ 糾,小時，藉由過波移除少量不可溶物質。在減壓下濃縮細4液且藉由矽膠正相層析用甲醇之二氣曱烷溶液梯度溶哪永純化殘餘物，得到 mg呈黃褐色固體狀之標題化合物。

MS (EI): 490 (M+H)+，C2qHi9F3N C20H17F3N9OS。 150376.doc •247- 60 201111380 *H NMR (DMSO-^6) δ: 9.51 (s, lH), 9.23 (d, J=1.88 Hz, 1H), 8.59 (d, J=2.07 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.34-8.41 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.60 (t, 7=5.18 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 3.14-3.27 (m，2H)，2.38 (s, 3H), 1.11 ⑷ J=7.16 Hz，3H) ° 19F-NMR (DMSO-A) δ: -62.35 (s，3F) ° 實例284 1-乙基-3-(4-(4-苯基噻唑-2-基）-5-(嘧啶-5·基）°比啶_2-基）脲

向1-(5-溴-4-(4-苯基噻唑-2-基）吡啶-2_基）_3_乙基腺（中間物16，125 mg，0.31 mmol)於DME(3 mL)中之經氮氣吹洗之混合物中添加嘧啶-5-基_酸（46.1 mg’ 0.37 mmol)、碳酸氫納（52.1 mg’ 0.62 mmol)及水（1 mL)，繼而添加肆 (二苯基膦）1&(0)(71.6 mg，0_06 mmol)。在 11 〇。〇下對、τ 人物微波處理60分鐘。自反應混合物中蒸發溶劑。用乙酸乙酯洗滌粗塊狀物且經逆相製備型HPLc純化，得到呈固體粉末狀之純1 ·乙基-3-(4-(4-笨基噻唑_2_基）_5_(嘧基比。定-2-基）腺（28.0 mg，22.45%)。 MS (ES+): 402,9，C21H18N6OS。 150376.doc •248· 201111380 !H NMR δ (DMSO D6): 1.1 (t, 3H), 3.2 (qn, 2H), 7.29-7.43 (m, 3H), 7.58 (t, 1H), 7.70 (d, 2H), 8.23 (s, 2H), 8.35 (s, 1H)，8.80 (s，2H), 9.20 (s, 1H), 9.48 (s’ 1H)。實例285 1-乙基-3-(5-(2-甲氧基嘧啶-5-基）-4-(4-苯基噻唑-2-基）吡啶-2-基）脲

向1-(5-溴-4-(4-苯基噻唑-2-基）》比啶-2-基）-3-乙基脲（中間物16，125 mg，0.31 mmol)於DME(3 mL)中之經氮氣吹洗之混合物中添加2-甲氧基嘧啶-5-基_酸（57.3 mg，0.37 mmol)、石炭酸氫納（52·1 mg，0.62 mmol)及水（1 mL)，繼而添加肆（三苯基膦）鈀（0)(71.6 mg，0.06 mmol)。在ll〇t下對所得混合物微波處理60分鐘。自反應混合物中蒸發溶劑’且用乙酸乙醋洗務粗塊狀物且經逆相製備型Hplc純化，得到呈白色固體粉末狀之純1-乙基-3-(5-(2-曱氧基。密啶-5-基）-4-(4-苯基噻唑-2-基）吡啶-2-基）脲（4〇〇 mg， 29.8%)。 MS (ES+): 432.8，C22H20N6O2S。 NMR δ (DMSO D6): 1.1 (t，3H)，3.2 (qn，2H), 4,〇 (s， 150376.doc - 249- 201111380 3H), 7.32-7.45 (m, 3H), 7.61 (t, 1H), 7.78 (d, 2H), 8.24 (s, 1H)，8.27 (s，1H), 8.30 (s, 1H)，8.61 (s，2H)，9.40 (s, 1H)。實例286 1-乙基·3-(6’-氟-4-(4-苯基噻唑-2-基）-3,3，-聯吡啶-6·基）脲

向1-(5-溴-4-(4-苯基噻唑_2-基）啦啶-2-基）-3-乙基脲（中間物16 ’ 125 mg ’ 0.31 mmol)於DME(3 mL)中之經氮氣吹洗之混合物中添加6-氟吡啶-3-基綳酸（65.5 mg，0.46 mm〇l)、石反酸氣納（52.1 mg，0·62 mmol)及水（1 mL)，繼而添加肆（二本基膦）把（0)(71.6 mg，0·06 mmol)。在 11〇。〇下對所得混合物微波處理6〇分鐘。當LCMS指示已形成所需產物且不存在起始物質時，自反應混合物中蒸發溶劑。用乙酸乙S旨洗滌粗塊狀物且經逆相製備型HPLC純化，得到純1-乙基-3-(6·-氟-4-(4-苯基噻唑-2-基）-3,3，-聯吡啶基）腺（45.0 mg，34.6%)。 MS (ES+): 419.8，C22H18FN5OS。 JH NMR δ (DMSO D6): 1.1 (t, 3H), 3.2 (qn, 2H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.33-7.45 (m, 3H), 7.64 (t, 1H), 7.77-7.80 (m5 2H), 7.93-8.0 (m, 1H), 8.22-8.25 (m, 2H), 8.27 (d, 2H), 9.42 (b, 150376.doc -250· 201111380 1H)。實例287 1-乙基-3-(4-(1_(2-(Ν-嗎淋基）乙基）-1Η-。比唾-4-基）5，-(5- 側氧基-4,5· 一風-1，3,4-嗔二吨-2-基）-3,3’-聯11比咬_6-基）腺

在微波反應容器中’將（1-(4-溴-5，-(5-側氧基_4,5_二氫_ 1，3,4- °惡一嗤-2-基）-3,3'-聯°比咬-6-基）-3 -乙基腺（中間物 470，54 mg，〇·13 mmol)、4-(2-(4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2- 一氧棚味·2-基）-1Η-σ比吐-1-基）乙基）嗎琳（43.0 mg, 0.14 mmol)、K2C03(27.6 mg，0.20 mmol)及肆（三苯基膦）|巴 (0)(15.40 mg，〇.〇1 mm〇l)之混合物懸浮於 DMF(3 5 ml)/水 (0.1 ml)中，用&吹洗且在微波下於95°C下加熱2小時。經矽藻土過濾粗樣品，且濃縮濾液，且藉由矽膠管柱層析用 ίο%曱醇之二氣曱烷溶液溶離來純化，得到所要產物（25 mg)。 MS (ESP): 428.2 (MH+)，C24H27N904 〇】H-NMR (DMSO-d6): 1.10 (t，3H); 2.32 (m, 2H); 2.38 (m 2H); 2.59 (m，1H); 2.68 (t，1H); 3.21 (t，1H); 3.45-3.55 (m 4H); 4.13-4.24 (m，3H); 7.03 (s，1H); 7_18 (s，1H); 7.63 (t 150376.doc -251 - 201111380 1H); 7.72 (t, 1H); 7.97 (s, 1H); 8.17 (s, 1H); 8.58 (d, 1H); 8.95 (s，1H); 9.31 (s，1H); 12.80 (br, 1H)。實例288 1-乙基-3-(4-(l-(2-(N-嗎啉基）乙基）·1Η-η比唑-4-基）-5，_(5_ 側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基）-3,3，-聯吡啶-6-基）脲

將1-乙基-3-(4-乙炔基-5’-(5-側氧基-4,5-二氫-1，3,4-噁二唑-2-基）-3,3，-聯吡啶-6-基）脲（中間物475，45 mg，0.13 mmol)、2,6-二甲基0 比0定（0.022 ml，0.19 mmol)、峨化銅

(1)(2.446 mg，0.01 mmol)及（疊氮基甲基）苯（18.19 mg， 0.13 mmol)於乙腈（10 ml)及 NMP(1 ml)中混合，且在 65°C 下攪拌隔夜。用DCM稀釋反應混合物且經膜過濾。濃縮濾液且藉由ISCO管柱（矽膠）用MeOH/DCM(10:l)溶離來純化’接著再用Gilson(C-18管柱，1〇。/。-85% MeCN之水溶液，0.1% TFA)純化，得到呈白色固體狀之所要產物（1〇 mg)。 MS (ESP): 484 (MH+)，C24H21N903。 ^-NMR (DMSO-d6): 1.10 (t, 3H); 3.20 (m, 2H); 5.51 (s, 2H); 7.15 (m, 2H); 7.27 (m, 3H); 7.72 (m, 1H); 7.87 (m, 2H); 7.98 (s, 1H); 8.24 (s, 1H); 8.62 (d, 1H); 8.94 (d, 1H); 150376.doc •252· 201111380 9.42 (s, 1H); 12.82 (br, 1H) ° 實例289 磷酸二氫（5-(6，-(3-乙基脲基）-4,-(4-(三氟曱基）噻唑_2_基）-3,3，-聯吡啶-5-基）-2-側氧基-1,3,4-噁二唑-3(2H)-基）甲醋

向磷酸二第三丁酯（5_(6i_(3_乙基脲基）-4’-(4-(三氟甲基）。塞唾-2_基）-3,3，-聯吡啶-5-基）-2-側氧基-1，3,4-噁二唑- 3(2H)-基）曱 g旨（中間物 487，980 mg，1.40 mmol)於二氣曱院（15 mL)中之溶液中添加TFA(5 mL，64.90 mmol)，且在室溫下攪拌30分鐘。在減壓下濃縮反應混合物，得到濃稠澄清油狀物。用1:1己烷：乙酸乙醋（5〇 mL)使產物沈澱且攪拌所得混合物1小時。藉由㈣m殿之產物且用乙酸乙酿及乙腈絲。接著將其在真空下乾燥，得到白色固體 (740 mg)。 MS (ESP): 588 (M+l)，C2〇H17F3N7〇7PS。 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (t, 3HV . 0 、，川)，3.16-3.24 (m，2H); 5.47 (d, 2H); 7.55 (b rs，1H); 8.20 (d，1H); 8 24 (s，叫 8·38 (S，1H); 8·57 (S，1H); 8.69 (d，1H); 9.04 (d, 1H)’； 9 51 ’ (s, 1H) = 5 13P-NMR (DMSO-d6) δ: -3.08 〇實例290 150376.doc -253 - 201111380 磷酸二氫5-(4，-(4_環丙基噻唑-2_基）_6，-(3-乙基脲基）_3,3，_ 聯吡啶-5-基）-2-側氧基-l，3,4·噁二唑-：3(2H)-基）甲酯

將磷酸二第三丁酯（5_(4，-(4-環丙基噻唑-2-基）-6'-(3-乙基脲基）-3,3’-聯吡啶_5-基兴2-側氧基-1,3,4-噁二唑-3(2H)-基）甲酯（中間物21，3.51 g，5.23 mmol)溶解於DCM(15 mL)中。逐滴添加 TFA(2_416 mL，31.35 mmol)。在 40°C 下授拌反應物1小時《將反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下濃縮。藉由逆相層析（〇%_35% MeOH於0.1% NH4OH/水中之溶液）純化粗產物。收集溶離份且在減壓下濃縮。用 ACN/MeOH(l:4)濕磨固體產物。濾出固體，用acN洗滌’ 乾燥。分離得到707 mg標題化合物。

’ ’ .62 (m，1H), 8.1〇 (m，2H)，8.28 (s，1H), 8.60 (d ^),8.99 (d,lH), 9.49 (S} lH) 〇 3.21 (m, 2H), 5.46 (d, 2H), 7.41 10 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.60 (d, 實例291

150376.doc 201111380 實例化合物數據 SM 291 磷酸二氫(5-(6'-(3-乙基脲基)-2-甲氧基-4'-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-3,3·-聯°比咬-5 -基)-2-側氧基-1,3，4-。惡二0全_ 3(2Η)-基)曱酯 0 η 0 八 ^ΟΗ Vn广〇 bH F V 丫 γΛ xNjyr；广Η Κ Ν LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 618 s C21H19F3N7O8PS。 'HNMR(300MHz,d6-DMSO): 1.11 (t, 3H), 3.21 (m, 2H), 3.60 (s, 3H),5.48(d, 2H), 7.55 (t, lH),8.16(s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 9.46 (s, 1H)。中間物508 實例292 磷酸二氫（5-(4，-(4-環丙基噻唑-2-基）-6，-(3-乙基脲基）-2-(1-甲基哌啶-4-基氧基）-3,3’-聯吡啶-5-基）-2-側氧基惡二唑-3(2H)-基）曱酯在室溫下攪拌磷酸二第三丁酯（5-(4，-(4-環丙基噻唑_2-基）-6’-(3-乙基脲基）-2-(1-曱基哌啶_4_基氧基）_3,3，·聯吡啶_ 5-基）-2_側氡基-l，3,4-噁二唑-3(2H)_基）曱酯（147 mg)於乙籲酸/水（4:1，4 mL)中之溶液。接著在真空下濃縮反應混合物，冷卻浴，接著用DIUF稀釋且濃縮（2_3次）直至無乙酸氣味殘留為止。接著將產物懸浮於少量水中且凍乾得到產物。 MS (ESP): 673.2 (M+H+) ’ C28H33N8〇8PS。中間物1 6，-{[(乙基胺基）叛基】胺基卜4，_[4·(三i曱基噻唑基]-3,3’-聯σ比咬-5·甲酸 150376.doc -255 - 201111380

將2 N LiOH(l mL)添加至6，-{[(乙基胺基）羰基]胺基}-4，-[4-(三氟曱基）·ΐ，3-噻唑-2-基]·3,3，_聯吡啶-5-曱酸乙酯（中間物 2，0.385 g，0.83 mmol)於 MeOH(3 mL)及 THF(3 mL) 中之混合物中。在室溫下攪拌所得溶液2小時。移除溶劑’且用水稀釋殘餘物並用1 N HC1酸化。藉由過濾收集沈澱之產物且用水洗滌並乾燥（0.297 g)。鲁 MS (ES) MH+: 437，C18H14F3N503S。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (t, 3H); 3.18-3.24 (m, 2H)； 7.57 (brs, 1H); 8.15-8.18 (m, 1H); 8.22 (s, 1H); 8.37 (Sj 1H); 8.57 (s, 1H); 8.72 (s, 1H); 9.08 (s, 1H); 9.51 (s, lH)； 13.53 (s, 1H)。中間物2 6 {丨（乙基胺基）幾基]胺基}_4，-[4-(二氣甲基）-l，3-垄唾基]-3,3，-聯吡啶-5-甲酸乙酯鲁

將1-(5-溴-4-(4-(三氟曱基）噻唑_2_基）吡啶-2-基）-3-乙基脲（中間物 3 ’ 500 mg，1.27 mmol)、碳酸鉋（618 mg，1.9〇 mmol)、肆（三苯基膦）鈀（〇)(146 mg，〇 π mmol)、5_ (4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咮-2-基）菸鹼酸乙酯（526 150376.doc -256- 201111380 mg，1.52 mmol)置於微波小瓶中，且用氬氣脫氣。接著向其中添加二噁烷：水（4:1，8 mL)且在lOOt：下微波處理半小時。將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間，且分離各層。用飽和碳酸氫鈉溶液、水、鹽水洗滌有機層，且經硫酸鎂乾燥。移除溶劑，且藉由急驟層析用2% MeOH之二氣甲烷溶液至3% MeOH之二氯甲烷溶液溶離來純化殘餘物，得到330 mg標題化合物。 MS (ES) MH+: 466，C20H18F3N5〇3S。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (t, 3H); 1.31 (t , 3H); 3.18-3.24 (m, 2H); 4.34 (q, 2H); 7.57 (brs, 1H); 8.16-8.18 (m, 1H); 8.21 (s, 1H); 8.39 (s, 1H); 8.58 (s, 1H); 8.75 (d, 1H); 9.10 (s，1H); 9.52 (s，1H)。中間物3 7\^{5-溴-4-[4-(寻氟甲基）-1，3-售唾-2-基]。比咬_2-基}-#，-乙基脲

將 TFAA(1.128

F F

mmol)依序添加至1-(5-溴-4-(4-羥基-4-(三氟曱基）_4,5_二氫嘆》坐-2-基）°比0定-2-基）-3-乙基脲（中間物4，2.2 g，5.32 mmol)於DCM(30 mL)中之混合物中。在室溫下授拌反應混合物隔夜。再添加150 gL TEA及TFAA且再授拌反應混合 150376.doc -257· 201111380 物3小時。接著在減壓下濃縮反應物且將殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。分離各層，且用碳酸氫納溶液、水及鹽水洗滌有機層。經硫酸鎂乾燥有機層且在減壓下濃縮。藉由正相層析（10/〇 MeOH之二氣甲烷溶液至3% MeOH之二氣曱烧溶液）純化所獲得之淡黃色固體，得到所要產物（6 i 7 mg)。MS (ESP). 396 (M+l) ’ Ci2Hi〇Bi*N3〇。NMR: 1.07 (t, 3H); 3.11-3.17 (m, 2H); 7.24 (t, 1H); 8.35 (s, 1H); 8.50 (s5 1H); 8.77 (s，1H); 9.34 (s，1H)。中間物4 1- (5-溴-4-(4•羥基-4-(三氟甲基）-4,5_二氫噻唑_2_基）吡啶_ 2- 基）-3-乙基脲

向5-溴-2-(3-乙基脲基）吡啶·4·硫代甲醯胺（中間物5，^ g，3_63 mmol)於乙腈（25 mL)中之混合物中添加3_溴_ 二氟丙-2-_(2.260 mL，21.77 mmol)，且在 8〇。〇下加熱反應混合物4小時。在丨小時内得到澄清溶液。接著在減壓下濃縮該溶液’且將所得殘餘物分配於水與乙酸乙酿之間。用水及鹽水洗務有機層，經硫酸鎮乾燥且在減壓下濃縮，得到淡黃色固體，藉由正相管柱層析（二氧化矽， MeOH之二氣甲烷溶液至5〇/〇 Me〇H之二氣甲烷溶液）純化該固體’得到白色固體（470 mg)。MS (ESP): 414 (M+1)， 150376.doc -258- 201111380 C12H12BrF3N402S。NMR: 1.06 (t, 3H); 3.12-3.18 (m, 2H) 3.60 (dd, 1H); 3.90 (dd, 1H); 7.13 (brs, 1H)； 7.98 (Sj 1H) 8.47 (s，1H); 9.41 (s，1H)。中間物5 S-溴-2-(3-乙基脲基）吡啶-4-硫代甲醯胺

J S 4.35 mmol)於 THF(20

向5-溴-2-(3-乙基脲基）異菸鹼醯胺（中間物6，1 25 (1.761 g ’ 4.35 mmol)。接著將反應混合物加熱至7〇t ρ5 夜。藉由過濾收集所形成之固體且用THF洗滌，得到丨要產物。MS (ESP): 304 (M+l)，CwHHBrl^OS。中間物6 5-溴-2-(3-乙基腺基）異於驗酿胺

向微波小瓶中之2-胺基-5-溴異菸鹼酸甲酯（3 g，1298 mmol)與氣仿（12 mL)之混合物中添加異氰酸酯基乙烷 mmol)，且在丨1〇〇c下加熱反應混合物3 縮反應混合物，且添加50 mL之7 N氨於在室溫下攪拌所得混合物隔夜，在減壓滌所獲得之所得固體，得到白色固體 (1.122 mL ’ 14.28 mmol)，且在 ΐι〇-小時。在減壓下濃縮反應混合物，且 MeOH中之溶液。在室溫下攪拌所揭下濃縮且用乙腈洗滌所獲得之所得 (3.5 g)。 150376.doc -259- 201111380 MS (ESP)： 287 (M+l) » Ci9HnBrN4〇2 〇中間物7 l-(5，-(2-乙醯基肼羰基）-4-(4-(三氟甲基）嚷唾_2基，聯 0比咬-6 -基）-3 - 基腺

將

乙胺（0.054 mL 川川”汉乙醯肼(14.40 mg，〇·19 mmol)添加至6，-(3-乙基脲基）_4，_(4_(三氟曱基）噻唑j 基）-3,3，-聯。比咬-5-甲酸（中間物！，85 %，〇i9賴叫於 DMFU.5 mL)中之溶液中。料混合物5分鐘，接著、 HATU(89mg，0.23mmol)。在室溫下攪摔所得淡黃色溶液 1小時，接著用水稀釋。將水層冷;東乾燥，且用所獲得之固體並濃縮，得到18411^粗產物。 ms(esp):494 (m+1)，C2〇Hi8F3N7〇3S。中間物8 :乙基，2_異丁酿基肼叫邮^ 基）-3,3 -聯吼咬_6·基）腺

150376.doc -260- 201111380 (4-(三氟甲基）噻唑-2-基）-3,3，_聯吡啶_5•曱酸及異丁基醯肼作為起始物質來合成中間物9。 MS (ESP): 522 (M+l) ’ C22H22F3n7〇3S。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.06 (d? 6H); j 1〇 3H)； 3 3.27 (m, 3H); 7.54 ( brs, lH)； 8.19 (s, 1H); 8.24 (s, 1H); 8.36 (s, 1H); 8.56 (s, 1H); 8.64 (d, 1H); 9.04 (d, 1H); 9.49 (s，1H); 9.94 (s，1H); 10.54 (s，1H)。 ^ 中間物9 1-乙基-3-(5’-(肼羰基）-4-(4-(三氟曱基）噻唑_2基）3,3，聯 °比咬-6-基）腺

FF

將6’-(3-乙基脲基）-4'-(4-(三氟甲基）噻唑_2_基）·3,3,_聯吡咬-5-甲酸乙酉旨（中間物2，i 5〇 mg，〇.32 mm〇1)及水合肼⑴ mg，0.97 mmol)溶解於乙醇（6 ml)中，且在8〇t下加熱5小時。冷卻反應物且濃縮’得到黃褐色固體，將其用㈣

MeOH之二氣曱院溶液洗蘇且乾燥，得到標題化合物⑽: mg)。 MS (ESP): 452 (M+l)，C18H16F3N7〇3S。 >H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.09 (t, 3H)· 3 1n , ·10'3·25 (m, 2H);

4.57 (brs，2H); 7.55 ( brs，1H); 8.13 (s, 1HV ，iw)，8.23 (s，ih); 8.34 (s3 1H); 8.55 (s, 1H); 8.59 (s, 1HV » 〇Q , H)，8.99 (s，1H); 9.48 150376.doc -261 · 201111380 (s，1H); 9.97 (s，1H)。中間物10 N-(l-(二曱基胺基）亞乙基）-6’-(3-乙基脲基）-4'-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）-3,3 聯吡啶-5-甲醯胺

將6’-(3-乙基脲基）-4’-(4-(三氟曱基）噻唑-2-基）-3,3'-聯吼啶-5-甲醯胺（中間物11，270 mg，0.62 mmol)於1，1-二甲氧基-Ν,Ν-二曱基乙胺（1 0 mL，68.40 mmol)中之混合物加熱至120°C維持1小時且冷卻。濾出固體且用乙腈洗滌並乾燥，得到呈灰白色固體狀之產物（178 mg)。 MS (ESP): 506 (M+l)，C22H22F3N702S。 !H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 (t, 3H); 2.29 (s, 3H); 3.11 (s, 3H); 3.14 (s, 3H); 3.15-3.28 (m, 2H); 7.60 ( brs, 1H); 8.14 (s, 1H); 8.20 (s, 1H); 8.37 (s, 1H); 8.55 (s, 1H); 8.63 (d, 1H); 9.16 (d，1H); 9.48 (s，1H)。中間物11 6，-(3-乙基脲基）-4’-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）-3,3，-聯吡啶-5-曱醯胺

150376.doc •262· 201111380 將三乙胺（0.040 mL，0.29 mmol)及 2-苯基丙-2-胺（19.47 mg，0.14 mmol)添加至6，_(3_乙基脲基）_4'-(4-(三氟甲基）噻 0坐-2-基）-3，3’-聯0比咬-5-曱酸（中間物 1，63 mg，0· 14 mmol) 於DMF(1_5 mL)中之溶液中。攪拌反應溶液5分鐘，接著添加六氟磷（V)酸2-(3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]。比啶-3-基）-1，1，3,3-四甲基異錄（54.8 111§，0_14 111111〇1)。在室溫下授拌所得淡黃色溶液30分鐘。用水使所要產物沈澱且經由過遽收集並乾燥，得到灰白色固體（62 mg)。將沈澱物溶解於 TFA(2 mL)中，且在室溫下攪拌隔夜且在4〇。〇下再攪拌3小時。在減壓下濃縮反應物，且將殘餘物溶解於乙酸乙自旨中且用碳酸氫鈉溶液、水及鹽水洗務。接著將其經硫酸鎮乾燥且濃縮，得到白色固體，用乙腈濕磨該固體並乾燥，得到產物（33 mg)。 MS (ESP): 437 (M+l)，C18H15F3N602S。 ^-NMR (DMSO-d6): δ: 1.09 (t, 3H); 3.18-3.24 (m 2H). 7.45 (br s，1H); 7.65 (s，1H); 8.16 (s，1H); 8.18 (s 1H). 8.24 (s，1H); 8.35 (s，1H); 8.55 (d，1H); 8.60 (d，1H)· 9 〇5 (s，1H); 9.49 (s，1H)。中間物12 1-乙基-3-(5-(4,4,5,5-四曱基 _1，3,2-二氧硼咪_2_基）·4_(4_(三氟曱基）噻唑-2-基）吡啶-2-基）脲

150376.doc •263 · 201111380 將1-(5-溴-4-(4-(三氟曱基）噻唑-2-基）吼啶-2-基）-3-乙基腺（中間物 3，200 mg，0.5 1 mmol)、4,4,4’，4’，5,5,5’，5’-八曱基-2,2'-二（ι，3,2-二氧石朋味）（386 mg，1.52 mmol)、乙酸鉀 (149 mg，1.52 mmol)及1，1，-雙（二苯基膦基）二茂鐵-二氣化纪（20.72 mg，0.03 mmol)置於微波小瓿中，且用氬氣脫氣。將DMSO(4 mL)添加至小瓶中且在90°C下加熱溶液5小時。將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。分離各層且用乙酸乙酯反萃取有機層3次。合併有機層且用水及鹽水洗滌，接著經硫酸鎂乾燥且在減壓下濃縮，得到淡棕色固體，其為標題化合物（35%)、{6-{[(乙基胺基）羰基]胺基卜 4-[4-(三氟甲基）-1，3-。塞唑-2-基]»比咬-3-基}_酸（25°/。）及iV-乙基-iV’-{4-[4-(三氟曱基）-1，3- °塞。圭-2 -基]。比咬_2-基}脈 (25%)之混合物。粗混合物未經進一步純化即用於下一步驟。中間物13 2-(6-(3-乙基腺基）-4-(4-(三氟曱基）嗟1»坐-2_基）π比咬_3_基）嗔唑-5-甲酸甲酯

在微波反應容器中，將1-乙基-3-(5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧棚咮-2-基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑基）吡啶-2- 150376.doc -264* 201111380 基）脲（中間物12，415 mg，0.94 mmol)、2_溴噻唑_5_甲酸甲酯（208 mg，0.94 mmol)及碳酸鉋⑴9 mg，i 13 m_)組合且懸浮於一°惡烧/水中。整份添加pd(pph3)4(54.2 m , 1 Ο 0.05 mmol)。密封容器且在微波中加熱至i〇(rc維持的分鐘，接著用水及EtOAc稀釋。分離水層與有機層’且經 NadO4乾燥有機物，過渡且濃縮。在濃縮時固體自溶液中沈澱，且將其收集並用最少量之CH2C12洗滌。分析顯示固體為所要反應產物。進一步濃縮母液且藉由急驟管柱層析 (0%-100% EtOAc/己烧）純化粗產物。分離得到us mg標題化合物。 MS (ESP): 458 (M+l)，C丨7H14F3N503S2。中間物14 #-(4-溴吡啶-2-基）-7V'-乙基脲

將異氰酸醋基乙院（0.913 mL ’ 11.56 mmol)添加至4-漠吡啶-2-胺（2 g’ 11.56 mmol)於氣仿（1〇 mL)中之混合物中’且在110°C下加熱混合物2小時。在減壓下濃縮反應混合物且用乙腈濕磨，得到白色固體（2.1 5 g)。 MS (ESP): 243 (M+l)，C8H10BrN3O。 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.08 (t, 3H); 3.12-3.18 (m, 2H); 7.16 (dd, 1H); 7.65 (brs, 1H); 7.74 (s, 1H); 8.07 (d, 1H); 9.29 (s，1H)。中間物15 150376.doc •265 201111380 〜[5->臭-4_(4-n比咬_2_基_1，3_嗟„坐_2·基）„比咬_2_基】_N，_乙基腺

將2-溴-1-吡啶-2-基乙酮（0.463 g，1.65 mmol)添加至5-/臭-2-(3-乙基脲基）吡啶-4-硫代甲醯胺（中間物$，〇.5 g， 1.65 mmol)於乙腈（3 mL)中之混合物中’且將反應混合物加熱至8CTC維持6小時。將反應混合物冷卻至室溫^且在減壓下濃縮。藉由管柱層析（矽膠，1〇% Me〇HiCH2Cl2溶液）純化粗反應混合物。分離得到67〇 „^呈灰白色固體狀之標題化合物。 LC/MS (ES + )[(M+H)+]: 404、406，Cl6H14BrN5OS。 H NMR (300 MHz，d6-DMSO): 1.08 (t，3H)，3_18 (m, 2H)， 7.33 (t，1H)，7.42 (m，1H)，7.98 (m，ih)，8.16 (m，1H)，8.51 (s，1H)，8.55 (s，1H)，8.59 (s，1H)，8.67 (s，1H)，9.39 (s， 1H)。 ’ 中間物16 N-[5-溴-4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基）吡啶_2-基】-N，-乙基脲

Η Η 150376.doc -266 - 201111380 將2-溴-i_苯基乙酮（〇 1〇5 g，〇 53 mm〇1)添加至5溴-2_ (3-乙基脲基）吡啶_4_硫代甲醯胺（中間物5，〇 i46呂，〇料 mmol)於乙腈（3 mL)中之混合物中，且將反應混合物加熱至80 C維持16小時。將反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下濃縮。過濾所得固體且用乙腈洗滌。分離得到164爪§呈灰白色固體狀之標題化合物。 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 403、405，C17H15BrN4OS。 !H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1.08 (t, 3H); 3.04-3.28 (m, 2H); 7.36 (m, 1H); 7.45 (m, 1H); 7.50 (t, 2H); 8.02-8.10 (m, 2H); 8.47 (s5 1H); 8.50 (s, 1H); 8.53 (s, 1H); 9.39 (s, 1H)。中間物17 l-(4_(苯并[d】噻唑_2-基户比啶-2-基）_3-乙基脲

將1-(4-溴吡啶-2-基）-3-乙基脲（中間物14，0.50 g , 2.05 mmol)、碘化鋼（ι)(〇·〇39 g，0.20 mmol)及 Pd(PPh3)4(0.118 g，0·10 mmol)於微波小瓶中組合，且用氮氣脫氣。將 DMF(4 mL)添加至小瓶中，繼而緩慢添加2·(三丁基錫烷基）苯并[d]噻唑（1.130 g，2.66 mmol) ’且將反應混合物加熱至100°C維持60分鐘。將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間，且分離各層。用飽和NaHC03、水、鹽水洗滌有 150376.doc -267 - 201111380 機層，且經硫酸鎂乾燥並濃縮。過濾所得固體，接著用乙腈、氣仿依序洗滌’得到140 mg呈灰白色固體狀之標題化合物。 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 299，C15H14N4OS。 NMR (300 MHz，d6-DMSO): 1.11 (t，3H)，3·21 (m，2H), 7.54 (t, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.76 (t, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 9.39 (s, 1H)。中間物18 1-(4-(苯并丨d]噻唑-2-基）-5-溴。比啶-2-基）-3-乙基脲

在25 mL梨形燒瓶中，將^(4-(苯并[d]噻唑_2_基）吡啶_2_ 基）-3-乙基脲（中間物17，144 mg，0.48 mmol)及-溴吡咯啶-2,5-二酮（96 mg，0.54 mmol)懸浮於 DMF(2 mL)中。將反應混合物加熱至80°C維持4小時。將反應物分配於水與乙酸乙酯之間。分離各層，且用5%硫代硫酸鈉溶液洗滌有機層，繼而用水及鹽水洗滌，接著經硫酸鎂乾燥並濃細。用乙猜濕磨固體，過德，洗務且在真空中乾燥。分離得到160 mg呈灰白色固體狀之標題化合物。 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 377、379，C15H13BrN4OS。 H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1.09 (t, 3H), 3.17 (m, 2H) 150376.doc -268- 201111380 7.27 (t, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.65 (t, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.27 (d，1H)，8.42 (s，1H)，8_58 (s，1H)，9.44 (s, 1H)。中間物19 6，-{[(乙基胺基）羰基】胺基卜4，-(4_吼啶-2_基-13-噻唑-2-基）-3,3’-聯吡啶-5-甲酸乙酯

在微波容器中’將N-[5-溴-4-(4-0比咬-2-基-1,3-D塞嗤基）°比啶-2-基]-Ν’-乙基脲（中間物^，〇.1 g，0.25 mmol)、 5-(4,4,5,5-四曱基-l，3,2-二氧硼咮_2-基）菸鹼酸乙酯（0.103 g，0_37 mmol)及碳酸鉋（〇, 121 g，〇·37 mmol)組合且懸浮於一 °惡烧與水（4:1，2.5 mL/0.5 mL)之混合物中。用氛氣將懸浮液脫氣並吹洗。添加Pd(pph3)4(〇.〇l4 g，0.01

mmol)，且將混合物二次脫氣並吹洗。在微波中於i〇〇〇C下加熱反應混合物60分鐘。將反應物分配於水與乙酸乙酯之間。分離各層’且用飽和NaHC〇3 '水及鹽水洗務有機相，接著經硫酸鎂乾燥並濃縮。過濾所得固體，接著用乙腈、氯仿依序洗滌。分離得到80 mg呈灰白色固體狀之俨題化合物。 ^ LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 475，C24H22N6〇3s。 !H NMR (300 MHz, CHC13): 1.11 (tj 3H), 1.25 (t, 3H)5 3 2 1 (m，2H)，4.29 (m，2H)，7.35 (m，1H)，7.6〇 (s，1H)，7 63 〇 I50376.doc •269· 201111380 1H), 7.82 (m, 1H), 8.26 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.60 (m，1H)，8.80 (d, 1H)，9.10 (d, 1H)，9.49 (s，1H)。中間物20 6，-{[(乙基胺基）羰基】胺基}-4，-(4-苯基-1，3-噻咏_2·基）-3,3’-聯吡啶-5-曱酸乙酯

在微波容器中，將Ν·[5-溴-4-(4-苯基-1，3-噻唑-2_基）吡啶-2-基]-N，-乙基脲（中間物 16，0.17 g，0.42 mmol)、5- (4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼咮_2-基）菸鹼酸乙酯（〇.14§’ 0·51 mmol)及碳酸铯（0.165 g，0.51 mmol)組合且懸浮於二噁烷與水（4:1 ; 2.5 mL/0.5 mL)之混合物中。用氮氣將懸浮液脫氣並吹洗。添加 Pd(PPh3)4(〇.〇24 g，0.02 mmol)，且將混合物二次脫氣並吹洗。在微波中於l〇〇°C下加熱反應混合物60分鐘。將反應物分配於水與乙酸乙酯之間’分離各層’且用飽和NaHC03、水及鹽水洗滌有機相，接著經硫酸鎂乾燥並濃縮。過濾所得固體，用乙腈、氯仿依序洗滌。分離得到200 mg呈灰白色固體狀之標題化合物。 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 474，C25H23N5〇3S。 'H NMR (300 MHz，CHC13): 1.10 (t，3H)，1.26 (t，3H)，3.21 (m，2H)，4.30 (q，2H)，7.25 (t，1H)，7.63 (t，1H)，7.35 (s， 1H), 7.38 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 150376.doc •270- 201111380 8·24 (s, 1H), 8.26 (t, 1H), 8.32 (t, 1H), 8.77 (d, 1H); 9.10 (d，1H)，9.48 〇, 1H)。中間物21 4 -(苯并[d】噻唑_2-基）-6’-(3-乙基脲基）·3,3，_聯吡啶-5·曱酸乙醋

如針對中間物20所述，自中間物18及5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼味_2_基）菸鹼酸乙酯合成中間物21。 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 448，C23H21N503S。 JH NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1.11 (t, 3H), 1.25 (t, 3H), 3-21 (m, 2H), 4.29 (q, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.09 (m, 1H), 8.24 (t, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.74 ( d, 1H), 9.07 (d, 1H), 9.54 (s, • 1H)。中間物22 N_乙基-Ν’-[5’_(肼基羰基）-4-(4-吡啶-2-基-1,3-噻唑-2-基）-3,3’-聯σ比咬-6-基]腺

在25 mL圓底燒瓶中，將6·_{[(乙基胺基）羰基]胺基卜4，_ 150376.doc •271 - 201111380 (4-°比咬-2-基-1，3-。塞嗤·2-基）-3,3'-聯》比咬_5_甲酸乙酯（中間物 19，0.26 g，0.55 mmol)及水合肼（〇.165 g，3.29 mmol) 於乙醇(6 mL)中混合，且在80〇C下攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下濃縮。用1〇% Me〇H2DcM溶液濕磨所得殘餘物》過濾所得固體，洗滌且在真空中乾燥。分離得到250 mg標題化合物。 LC/MS (ES+)[(M+H) + ]: 461，C22H2(J>i8〇2S。 NMR (300 MHz，d6-DMS0): u (t，3H), 3 22 ㈤ 2H)， 4.58 (s，2H)’ 7·36 (m，1H)，7.68 (s，1H)，7 7〇 (s，ih)，7 % (m, 1H), 8.21 (t, 1H), 8.32 (s, lH)s 8.33 (s, 1H), 8.36 (s5 1H)，8.60 (m，1H)，8·64 (d，1H)，9.〇 (d，lH)，9 52 (s，ih)， 10.02 (s，1H) 〇中間物23 1-乙基-3-(5，-(肼羰基）_4·(4_苯基噻唑基）_3,3，-聯〇比啶+ 基）脲

間物23。 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 460，C23H2lN7〇2S。 ]Η NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1.12 (t, 3H), 3.22 (m, 2H), 4.58 (s，2H), 7.34-7.43 (m，3H)，7.64 (t, ih)，7.74 (d，1H)， 150376.doc •272· 201111380 7.76 (d, 1H), 8.20 (t, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 9.01 (d, 1H), 9.48 (s, 1H), 10.01 (s, 1H)。中間物24 1-(4-(苯并[d】噻唑-2-基）-5’-(肼羰基）-3,3’-聯吼啶-6-基）-3-乙基脲

根據針對中間物22所述之程序，自中間物2 1及肼合成中間物24。 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 434，C21H19N702S。 ]H NMR (300 MHz, CHC13)： 1.10 (t, 3H), 3.16 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.18 (t, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.58 (d，1H), 8.97 (d, 1H)，9.52 (s，1H), 9.98 (s, 1H)。中間物25 2-{6-[(乙基胺曱醯基）胺基】-4-丨4-(三氟甲基）-1,3-噻唑-2-基】吡啶-3-基}_1,3-噻唑-4,5-二曱酸二乙酯

150376.doc • 273 · 201111380 在室溫下，將粗1-乙基_3-(5-(4,4,5，5-四曱基-1，3,2 -二氧硼咮-2-基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）。比啶-2-基）脲（中間物 12，110 mg，0.25 mmol)、2 -氣0塞唾-4,5-二甲酸二乙醋 (WO 2006087543，66 mg ’ 0.25 mmol)及 K2C03(86 mg， 0.625 mmol)於1，4-二噁烷-水（8 + 3 ml)中之漿料用氮氣吹洗 30分鐘。添加二氣化雙（三苯基膦）鈀（18 mg，0.025 mmol)，且在80°C-90°C下授拌所得混合物1.2小時。冷卻反應混合物，用水（10 mL)稀釋且用EtOAc(2x80 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之萃取物且在減壓下濃縮得到殘餘物。經由急驟層析（50°/〇 EtOAc-庚烷+ 1〇% EtOH)純化殘馀物，得到90 mg(67%)呈淡棕色膠狀之所要產物。 MS (ESP): 544 (M+H+)，C21H20F3N5〇5S2。中間物26 5-(5-溴吡啶-3-基）-1Η-吡唑·3(2Η)-酮

將水合肼（0.110 mL，3.49 mmol)添加至3_(5_溴吡啶·3_

題化合物。 MS (ESP): 239 (M-l)，C8H6BrN3。 150376.doc •274- 201111380 ^H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.12 (brs, 1H); 8.32 (Sj 1H). g 6〇 (s，1H); 8.90 (s，1H); 9.88 (br s，iHV 12 n ’ ’ · (br s，1H)。中間物27 乙基脲基）-N，-羥基-4，-(4_(三氟甲基）噻唑_2基）·3,3，_ 聯吡啶-5-甲醯亞胺醯胺 ’

τ | 7 /yu 二^丄一 (5’-氰基-4-(4-(三氟甲基)噻唑_2_基)_3,3,聯。比啶冬基)_3_ 乙基脲（實例2，i 80 mg，〇.43随〇1)於乙醇（ι 〇机）中之懸浮液中’且將混合物加熱至8〇。〇維持1 5 ,丨η主择符i.5小時。在減壓下濃縮反應混合物且用乙腈濕磨所得殘餘物，得到呈黃褐色固體狀之標題化合物（18〇 mg)。 MS (ESP): 452 (M+l)，C19HuF3N7〇3S。中間物28 2-溴-1-(1·甲基·ιη-吡唑_4_基）乙酮

在25 mL燒瓶中，將叫甲基_ιη“比唾冰基）乙嗣（_ g 谷解於氣仿⑽叫中。藉由添加數滴撕之乙I冷液（3·92 mg ’ 〇〇5 mm〇1)使無色溶液呈酸性。經 150376.doc -275 - 201111380 由加料漏斗逐滴添加含ΒΓ2之氯仿溶液（〇 262以，5 〇9 «-ΟΙ)。在室溫下授拌反應混合物i小時，接著在減壓下濃縮。用乙酸乙酷濕磨粗固體，過渡且在真空用5% NaHC〇3濕磨產物2小_獲得游離驗。藉由過濾^集固體’用水、異丙醇洗滌，接著在真空中乾燥。分離得到 874 mg標題化合物。 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 204，C6H7BrN2〇。 'H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3.88 (s, 3H), 4.56 (s, 2H) 7.99 (s，1H)，8.47 (s，ih)。 ’ 中間物29 1-(5-溴-4-(4-(1-甲基_1H-吡唑_4•基）噻唑_2基）吡啶2_基广 3-乙基脲

在25 mL燒瓶中’將5 -溴-2-(3 -乙基脈基）°比D定-4-硫代甲醯胺（中間物 5，478 mg，1.58 mmol)及2-溴-1-(1-甲基· 0比。坐-4-基）乙_(中間物28，352 mg，1.73 mmol)懸浮於 EtOH(10 mL)中。在80°C下加熱反應混合物12小時。將反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下濃縮。藉由過濾收集所得固體且用乙腈洗滌。分離得到640 mg呈灰白色固體狀之標題化合物。 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 407、409，C15H15BrN6OS 〇 150376.doc -276- 201111380 !H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1.08 (t, 3H), 3.18 (m? 2H)5 3.9 (s, 3H), 7.34 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.17 (s，1H)，8.41 (s，ih)，8.52 (s，1H)，9.37 (s，1H)。中間物30 根據針對中間物29所述之程序，使用所指示之起始物質製備以下中間物。中間物化合物結構數據 SM 30 1-(5-4-(4-(吡啶·4-基）噻唑-2-基)吡咬-2-基)-3_ 乙基脲 δγΝ 广Μ Κ Ν LC/MS (ES+)[(M+H)+]： 404、406， C16H14BrN5OS。 NMR (300 MHz, de-DMSO): 1.09 (t, 3H), 3.16(m，2H)， 7.21 (m, 1H), 8.53 (m, 1H), 8.55 (s, 2H) 8.59 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 9·42 (s，1H)。中間物5及2-壤-1-°比咬-4- 基乙酮中間物31

乙基-3-(4·(1-甲基-1H-吡唑-5-基）吡啶-2-基）脲

在梨形燒瓶中，將1-(4-溴吼啶-2-基）-3-乙基脲（中間物 14，〇.3 g，1.23 mmol)、1-曱基-5-(4,4,5,5-四甲基 3 2 —氣侧咪-2-基）_ΐΗ-η比。圭（0.281 g，1.35 mmol)、j>d2(dba) (〇·113 g ’ 〇·ι2 mm〇1)、2 二環己基膦基_2’，4’，6’ 三異丙其 150376.doc .277· 201111380 1，Γ-聯苯（0.176 g ’ 0.37 mmol)、Na2CO3(0.156 g，1.47 mmol)組合且懸浮於乙腈與水（5:1 ; 7 mL/1.4 mL)之混合物中。用氮氣將懸浮液脫氣並吹洗。在9〇°C下加熱反應混合物60分鐘，接著在減壓下濃縮，且分配於水與乙酸乙酯之間。用水及鹽水洗滌有機相，接著經硫酸鎂乾燥。在減壓下濃縮母液。過濾所得固體且用乙腈洗滌。分離得到146 mg呈灰白色固體狀之標題化合物。 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 246，Ci2h15N5〇。

Ή NMR (300 MHz, d6-DMS〇)： i.〇8 (t, 3H), 3.19 (m, 2H)S 3-9 (s, 3H), 6.53 (d, 1H), 7.11 (m, 1H)j 7.51 (d, 1H)} 7.56 (3，1Η)，7.97(ηι，1Η)，8·26((1，1Η)，9 26 (δ，ΐΗ)。中間物32 物所述之程序，表中所― 1間物化合物 33 1-(5-溴-4-(1- 曱基-1H-吡。坐-5·基)。比 °定-2-基)-3_ 乙基脲結構中間物33-35

數據 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 324、326， C12HMBrN50。4 NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1.08 (t, 3H), 3.18 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 7.07 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.34 (d，lH)，9.34(s， 1H)。中間物31及l-·;臭。比0各°定-2,5-二綱 150376.doc 278 201111380 根據針對中間物20所述之程序，使用表中所指示之起始物質製備以下中間物。

中間物化合物結構數據 SM 33 6’-(3-乙基腺基)-4，·(4-(1-甲基-1Η-吡。坐-4-基)嘆。坐-2-基)-3,3'-聯。比°定-5-曱酸乙酯 \-Ν V 1 yf LC/MS (ES+)[(M+H)+]： 478， C23H23N703S。 NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1.10 (t, 3H), 1.29 (t, 3H), 3.21 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.32 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.17(s, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.74(m, 1H), 9.09 (m, 1H), 9.47 (s，1H)。中間物29及5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧棚咮-2-基)菸鹼酸乙酯、碳酸絶、 Pd(PPh3)4 34 6'-(3-乙基脲基)-4'-(4-(。比峻-4-基)《塞。坐-2-基)-3,3_-聯。比咬-5-曱酸乙酯 s。, -~wXnh-^j-Q LC/MS (ES+)[(M+H)+]： 475， C24H22N603S。 NMR (300 MHz, de-DMSO): 1.11 (t, 3H)，l_27(t，3H)， 3.22 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.66 (m, 2H), 8.27 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.59 (m, 2H), 8.79 (d, 1H), 9.11 (d, 1H), 9.50 (s, 1H)。中間物30及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼咮-2-基)菸鹼酸乙酯、碳酸链、 Pd(PPh3)4 150376.doc -279 - 201111380 中間物化合物結構數據 SM 35 6'-(3-乙基脲基)-4，-(1-曱基-1Η-°比。坐-5-基)-3,3’-聯。比咬-5-曱酸乙酯 -py〇r Η Η Ν=/ ^-N LC/MS (ES+)[(M+H)+]： 395， C20H22N6O3。丨11 NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1.07 (t, 3H), 1.26 (t, 3H), 3.17 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.27 (m, 2H), 7.0 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.34 (m, 1H), 8.71 (m, 1H), 8.80 (m, 1H)，9.31 (s，1H)。中間物32及5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧棚味-2-基)於驗酸乙S旨、碳酸絶、 Pd(PPh3)4 中間物36-37 根據針對中間物22所述之程序，使用表中所指示之起始物質製備以下中間物。中間物化合物結構數據 SM 36 1-乙基-3-(5，-(月丼数基)-4-(4-(1- 基)噻唑-2-基)-3,3'-聯吡咬-6-基)腺 \-N LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 464，C21H21N9O2S。 'H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1.11 (t, 3H), 3.22 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.56 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.76 (s, 1H)，7.94 (s, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.98 (d, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.98 (s，1H)。中間物34及水合肼 150376.doc •280- 201111380 中間物化合物結構數據 SM 37 1-乙基 (肼羰基)-4-(1-曱基-1H-°比唑-5-基)-3J-聯吡啶-6-基)脲 -Ν' 〇 ^ 。 /-N 人 ’ H H N=/ Ln LC/MS (ES+)[(M+H)+]： 381 ’ CisH2〇N8〇2。中間物35及水合肼中間物38-42 根據針對中間物20所述之程序，使用表中所指示之起始物質製備以下中間物。

中間物化合物結構數據 SM 38 6-(3-乙基腺基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基)-3,4'-聯〇比啶曱酸曱酯 r=T3 ΥιΟ a 人 Η Η LC/MS (ES+)[(M+H)+]： 452， C19H16F3N5〇3S 〇 'h NMR (300 MHz, CDC13): 1.22 (t, 3H), 3.41 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 7.32 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.73 (s,lH), 8.01 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.94 (寬單峰,1H),9.81(寬單峰,1H)。中間物12 及4-溴吡啶甲酸甲 la 39 2-(6-(3-乙基腺基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)°比啶-3-基)-4-(嘴啶-2-基）噻唑-5-甲酸乙酯 KCF3 Ο VN ο A^s^C0^' LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 550 > C22H18F3N703S2。 NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1.01 (q, 6H), 3.14 (m, 2H), 4.08 (q, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.52 (t, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.84 (d, 2H), 9.66 (s，1H)。中間物12 及中間物 45 150376.doc -281 - 201111380 中間物化合物結構數據 SM 40 2-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基)I>比咬-3-基)-4-(1-曱基-1 H· l，2,4-三唑l-5-基)噻唑-5-曱酸曱酯 sHCFa ΰ LC/MS (ES+)[(M+H)+]： 539， C20H17F3N8O3S2。 NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1.03 (t, 3H), 3.11 (m，2H)，3.62 (s， 3H), 3.70 (s, 3H), 7.52 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.67 (s, 1H)，8.72 (s，1H)，9.67 (s，1H)。中間物12 及中間物 44 41 2-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)0比咬-3-基)· 6-曱基嘧啶-4-甲酸曱酯 c〇2H LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 453， C18H15F3N6O3S。中間物12 及2-氣-6-甲基嘧啶-4-曱酸甲酯 42 6-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基)°比σ定-3-基）吡嗪-2-曱酸又取Η LC/MS (ES+)[(M+H)+]： 439， C17H13F3N6O3S。中間物12 及6-氣《比嗪-2-甲酸中間物43 2-氯-4-嘧啶-2-基-1,3-噻唑_5_曱酸乙酯

將2-胺基-4-嘴咬-2-基-1，3_0塞。坐_5_甲酸乙酉旨（中間物47 ; 0.55 g’ 2·2 mmol)懸浮於冰醋酸（2〇 mi)及濃鹽酸（3〇 d) 中。將溶液冷卻至ot，且逐滴添加亞硝酸鈉於水（i5 150376.doc •282· 201111380 中之溶液。在0°c下攪拌1 〇分鐘後，使反應物緩慢升溫至室溫且攪拌1小時。藉由LCMS監測反應且一旦完成’即逐滴添加脲（0.25 g)於水〇〇 ml)中之溶液。在室溫下攪拌3〇分鐘後，在減壓下移除溶劑。將殘餘物分配於飽和 NaHC03(水溶液）與EtOAc之間。分離各層且用EtOAc(x3) 反萃取水層。經MgS04乾燥經合併之有機層且濃縮，得到橙色油狀物，其未經純化即使用（0.20 g)。 MS (ES) (M+H) + : 270，C10H8ClN3O2S。中間物44 根據針對中間物43所述之程序，自所指示之起始物質製備以下中間物。中間物化合物數據 SM 44 2-氯-4-(1-曱基-1H-1，2,4-三唑-5-基)-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯 Y> Cl—1 0 MS (ES) (M+H)+: 259 > C8H7C1N402S。 NMR: 3.92 (s, 6H), 8.04 (s, 1H)。中間物46 2-胺基-4-嘧咬-2-基-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯中間物45

在回流下加熱2-峨-3-側氧基-3-嘧啶_2_基丙酸乙酯（中間 150376.doc -283 - 201111380 物 47 ; 1.73 g，5.4 mmol)及硫脲（0_62 g，8.1 mmol)於

Et〇H中之懸浮液1小時。冷卻至室溫後，濃縮反應物《將殘餘物懸浮於水中且用飽和NaaCO3水溶液鹼化。濾除所得沈殿物且用Et〇Ac(x3)萃取濾液。合併有機萃取物且經 Mgs〇4乾燥，接著濃縮成橙色油狀物（〇 55 g，41%)。 MS (ES) (M+H)+: 251，C1()H1()N402S。 NMR： 0.97 (t, 3H), 3.95 (q, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.94 (s, lH) 8.85 (d，1H)，9.05 (d，1H)。中間物46 根據針對中間物45所述之程序，自所指示之起始物質人成以下中間物。 ° 中間物 Ί匕合物數據 ί 46 2-胺基-4-(1-曱基.ih-1,2,4-三唑-5-基)- MS (ES) (M+H)+： 1，3-噻唑-5·曱酸甲酯 240 ’ C8H9N5O2S 〇 NMR: 3.61 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 7.96 (s, η2ν-^ I sV- __0_ lH)，8.10(s，2H)。中間物48 中間物47

2-破-3·側氧基-3-嘧啶-2-基丙酸乙酯

向3-側氧基-3-嘧啶-2-基丙酸乙酯（中間物48; l.i9 g mmol)於EtOAc中之懸浮液中添加沁碘代丁二醯胺〇 w 150376.doc -284· 201111380 g，6.1 mmol)及 Amberlyst-15 樹脂（1.19 g)。在室溫下攪拌 30分鐘後，LCMS顯示所要產物與雙碘化產物之混合物。過濾反應混合物以移除Amberlyst-15樹脂，且將渡液濃縮成橙色油狀物，接著將其懸浮於乙醚中。過濾所得沈澱物且用乙醚洗滌。將濾液濃縮成橙色油狀物，得到所要產物 (1.73 g，89%)。 MS (ES) (M+H)+: 321，C9H9IN203。中間物48 3-側氧基-3-嘧啶-2-基丙酸乙酯

向嘧啶-2-甲酸（0.99 g’ 7.98 mmol)於無水 tHF(2〇 ml)中之溶液中添加羰基二咪唑（1·55 g，9 57 mm〇l)，且在回流下加熱懸浮液2小時。接著將混合物冷卻至室溫，且其未、’·τ處理或純化即使用。在獨立燒瓶中，將丙二酸單乙酯 (〇·94功卜7 98 mm〇1)懸浮於無水thf(2〇⑹）中且冷卻至〇 C。逐滴添加溴化甲基鎂（5 32 ml，15 %爪爪⑴，3 〇 μ , ;乙醚中）。在0 C下攪拌20分鐘後，緩慢添加先前製備之 T鑌頬咪唑（imidazoUde)溶液。接著在回流下加熱反應物 3 冷卻至至溫後，用水稀釋反應混合物且用濃鹽酸酸至PH 5。用EtOAc(x3)萃取溶液，經MgS〇4乾燥且濃縮成黃色油狀物（1.19 g，77%)qNMR顯示酮：烯醇形式之2:ι 混合物。 150376.doc -285 - 201111380 MS (ES) (M+H)+: 195，C9H10N2O3。 NMR: 1.13-1.29 (t，3H)，4.05-4.28 (q，2H)，4.18 (s，2H)， 7.62-7.76 (t，1H)，8.95_9.06 (d，2H)，11.79 (s，4H) ° 中間物49 3-(1-甲基-1丑-1，2,4-三唑-5-基）-3-側氧基丙酸甲醋

將NaH(7.84 g，196 mmol，60%分散液，於油中）逐份添加至 6.18 g(34.5 mmol)l-(l-甲基-1//-1，2,4-三唑-5-基）乙酮 (Ohta, S.; Kawasaki, I.; Fukuno, A.; Yamashita, M.； Tada, T.; Kawabata, T. Chem. Pharm. Bull. (1993), 41(7), 1226-3 1)於1 00 ml碳酸二曱酯中之溶液中。將混合物加熱至90°C 維持2小時，形成濃稠漿料。冷卻至室溫後，將混合物緩慢轉移至冰上之1 N HC1中。用NaHC03使混合物之pH值達到約7 ’隨後用NaCl使之飽和且用EtOAc萃取4次。乾燥 (MgS〇4)EtOAc且濃縮’得到油狀物，對其進行梦膠層析 (100% DCM，繼而進行梯度溶離至5〇〇/0 EtOAc之DCM溶液）。獲得呈油狀之產物（5.3 g)。 NMR: 3.78 (s，3H)，4.11 (s，2H)，4.22 (s，3H)，7.94 (s 1H)。中間物50 6-(3-乙基脲基）-4_(4-(三氟甲基）噻唑_2_基卜3,4，聯n比啶_2·_ 甲酸： 150376.doc •286· 201111380

CF.

r^N

co2h

將6-(3-乙基脲基）-4-(4-(三氡曱基）噻唑_2_基）_3,4，聯吡。定-2，-甲酸甲醋（中間物38’ 9〇 mg，〇2〇 mm〇1)溶解於 THF(2 mL)及曱醇（2 mL)中。整份添加i N u〇H(〇2i9 mL，0.22 mmol)，且將反應混合物加熱至回流維持i5分鐘。將反應混合物冷卻至室溫且用2 N HC1酸化。藉由過渡收集沈殿之固體，用水洗滌，接著在真空中乾燥。分離得到60 mg標題化合物。 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 438，C18h14F3N5〇3S。 4 NMR (300 MHz，d6-DMS〇): up (t，3H)，3 19 (m，2h), 7.53 (t, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.37 (s，1H), 8.59 (s，1H)，8.68 (d, 1H)，9,53 (s，ih)。中間物51 5-溴-2-(3-乙基脲基）異菸鹼酸：

將5-溴-2-(3-乙基脲基）異菸酸甲酯（中間物6，丨g3 η mm〇1)懸浮於THF(5 mL)及甲醇（5 mL)中。整份添加 LiOH(5 mL，5.00 mm〇l)，且將反應物加熱至回流。將反 150376.doc •287· 201111380 應混合物冷卻至室溫且用2 N HC1酸化。藉由添加水使產物自溶液中沈澱。藉由過濾收集固體，且用水洗滌並在真空中乾燥，得到843 mg標題化合物。 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 288、290，C9H10BrN3O3。 !H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1.07 (t, 3H), 3.16 (m, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 14.02 (寬單峰，1H)。中間物52 1-(5-溴-4-(2-異菸鹼醯基肼羰基）吡啶-2-基）-3-乙基脲：

Η H 將5-溴-2-(3-乙基脲基）異菸鹼酸（中間物51，500 mg， 1.74 mmol)及 HATU(792 mg » 2.08 mmol)溶解於 DMF(5 mL)及 DIEA(0.905 mL，5.21 mmol)中。攪拌溶液 5 分鐘。整份添加異於驗醯肼（23 8 mg，1.74 mmol)。用水稀釋反應混合物且用2 N HC1酸化至pH 2。藉由過濾收集所形成之固體，用水洗滌，且在真空中乾燥。分離得到538 mg標題化合物。 LC/MS (ES + )[(M+H)+]: 407、409，C15H15BrN603。 ]H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1.09 (t, 3H), 3.15 (m, 2H), 150376.doc •288 - 201111380 3.32 (d，1H)，7.32 (m，1H)，7.82 (m, 2H)，7.85 (s，1Η)，8·42 (s，1H)，8.79 (m，2H)，9.43 (s，1H)，10.75-11.(H (d，1H)。中間物53 1 (5 溴-4-(5-(n比咬 _4_ 基惡二唾-:-基广比咬 _2_ 基）_3_ 乙基脲：

將1-(5-溴-4-(2-異於驗酸基肼幾基）吼。定-2-基）-3-乙基脲 (中間物 52 ’ 538 mg，1.32 mmol)及三苯基膦（693 mg ’ 2.64 mmol)溶解於二氣曱烷（6 mL)中。依序添加三乙胺 (0.369 mL，2.64 mm〇l)及四漠化碳（876 mg，2 64 _〇1)。 φ 在室溫下攪拌溶液12小時，接著用水稀釋且劇烈攪拌3〇分鐘。分離有機層與水層，且經NajO4乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮。將濃縮物溶解於最少量之DMS〇中且藉由 Gils〇nHPLC純化。分離得到1〇5mg標題化合物。3

中間物54

3,3’-聯吡啶-5-曱酸乙酯：二唑-2-基）_ 150376.doc 201111380

在破波反應谷器中，將1_(5-溴_4_(5_(n比。定基）_i，3,4_ 噁一唑-2-基）。比啶_2-基）-3-乙基脲（中間物53，J 〇5 mg，〇·27 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-^二二氧硼咮_2_基）菸鹼酸乙酯（82 mg ’ 0.30 mm〇l)及碳酸鉋（34 3 mg，〇 32 mm〇1) 組合且懸浮於二噁烷與水之4:1混合物中。整份添加 Pd(PPh3)4(l5.59 mg ’ 〇_〇1匪叫。密封容器脫氣，用氮氣吹洗且在微波中加熱至10(rc維持6〇分鐘。將粗反應混 α物農鈿至乾燥。將所得殘餘物溶解於DMs〇中，過濾，接著藉由 Gilson HPLC(15%-55% ACN/(M% TFA之水溶液，於14分鐘内）純化。分離得到58mg標題化合物。 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 460 . C23H21N704 〇 ^ NMR (300 MHz, d6-DMS〇)： ^05 (t, 3H)5 1.23 (t, 3H), 3.16 (m, 2H), 4.29 (q5 2H), 7.38 (m, 1H)S 7.63 (d, 2H), 8.30 (t，1H)，8.37 (s, 1H)，8·45 (s，1H)，8 76 (d，2H)，8 83 (d， 1H)，9.08 (d，1H)，9.53 (s，1H)。中間物55 2_丁氧基-5-碘菸鹼酸丁酯 150376.doc •290· 201111380

O^/OBu

Cl

在〇°C下，向2-氯-5-峨於驗酸曱醋（1.0 g，3·37 mmol)及丁醇（0.74 g，10 mmol)於THF(80 mL)中之溶液中逐滴添加六曱基二石夕氮烧鉀（20 mL，0.5 N，於甲苯中）。觀測到輕微放熱。在-2°C-0°C下攪拌混合物1小時，隨後用乙酸（0.5 mL)及6 N HC1(0.3 ml)淬滅。用水（80 mL)稀釋混合物，且用EtOAc(2xl50 mL)萃取。乾燥經合併之有機萃取物且濃縮。經由急驟層析（10% EtOAc-庚烷）純化殘餘物，得到1.2 g(約90%)呈甲酯與丁酯之混合物（約1:2)形式的油狀物。 MS (ESP): 244.1 (M+H+)，CnH14ClN03，曱酯；286.0 (M+H+)，C14H20ClNO3。中間物56 丁氧基-6’-(3-乙基脲基）-4’-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）-3,3’-

聯吡啶-5-甲酸酯

在室溫下，用N2對1-乙基-3-(5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼咪-2-基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）"比啶-2-基）脲（中間物12，1.4 g，3.1 8 mmol)、2-丁氧基-5-鐵於驗酸酯混合物（中間物 57，1.2 g，3.18 mmol)及 K2C〇3(1.32 g，9.6 mmol)於1，4-二°惡院-H2〇(25+9 mL)中之漿料進行鼓泡30分 150376.doc -291 - 201111380 鐘。添加二氣化雙（三苯基膦）纪（0.23 g，0.32 mmol)，且在70°C -80°C下攪拌所得混合物1小時。將混合物冷卻至室溫，用水（50 mL)稀釋，且分離各層。用EtOAc(2xl50 mL) 萃取有機層。乾燥經合併之有機層且濃縮。經由急驟層析 (10%-70% EtOAc-庚烷+1% EtOH)純化殘餘物，得到1.6 g(約70%)呈淡棕色膠狀之6-丁氧基-6，-(3-乙基脲基）-4'-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）-3,3’-聯吡啶-5-甲酸酯之混合酯。 MS (ESP): 524.1 (MH+)，C23H24F3N504S。 'H NMR (d6-DMSO): δ 0.91 (t, 3H), 1.10 (t, 3H), 1.39-1.48 (m, 2H), 1.65-1.76 (m, 2H), 3.18 (q, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.36 (t, 2H), 7.57 (bt, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.29 (m, 2H)，8_53 (s，1H)，9.44 (s，1H)。中間物57 6-丁氧基-6，·(3-乙基脲基）-4，-(4-(三氟甲基）噻唑_2-基）-3,3’-聯》比咬-5-曱酸 150376.doc /==(

在 50°C 下，在1 N NaOH(約 0.5 mL)於 THF(約 3 mL)中之 /谷液中稅拌6 -丁氧基-6’-(3 -乙基脲基）-4,-(4-(三敗甲基）售 °坐-2-基）-3,3'-聯吡啶-5-甲酸酯之混合酯（中間物56，約1〇〇 mg)直至LCMS分析無起始物質殘留為止。蒸發溶劑，且經由逆相管柱用5%·70% MeOH-水純化產物之鈉鹽。濃縮產 •292- 201111380 物溶離份且用HC1(1.0N).中和，得到6_丁氧基_6ι_(3_乙基脲基）-4'-(4-(三敗曱基）嘆唾·2_基）_3,3, ♦比咬_5_甲酸。 MS (ESP)·· 510.0 (M+H+)，C22H22F3N5〇4S。 lH NMR (d-D^S〇)： δ 0.93 (t, 3H), l.io (t, 3H), i.39-1.48 (m, 2H), 1.65-1.76 (m, 2H), 3.19 (q, 2H), 4.27 (t, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.30 (s, 1H)，8.55 (d，1H)，9.62 (s，1H)。中間物58 2-(雙（第二丁氧幾基）胺基）_5_漠異於驗酸甲酯

Boc 向1 L圓底燒瓶中饋入2_胺基-5_溴異菸鹼酸甲酯（43 7 g，189 mmol)及第三丁醇（360 mL)。將混合物保持於3〇〇(：下’接著添加 DMAP(1.40 g，11.48 mmol，6%)及二碳酸二第三丁酯（105 g，481 mmol，2.54當量）。將所得混合物力口熱至80°C維持30分鐘，接著將反應混合物冷卻至室溫，且添加乙醇。藉由過濾收集所形成之沈澱物且用乙醇洗務。在真空下於25°C下乾燥隔夜（約16小時）後，獲得67.8 g呈淡棕色固體狀之第一批物質（90.2%)。 MS (ESP): 277.1 (MH+-Boc-tBu)，C17H23BrN206。 NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.5 (s, 18H), 4.0 (s, 32H) 7.7 (s，1H)，8.7 (s，1H)。中間物59 150376.doc -293 - 201111380 5-溴-4-胺曱醯基吡啶-2-基胺基甲酸第三丁醋

在40°C-50°C下，於密封燒瓶中攪拌2_(雙（第三丁氧羰基）胺基）-5-溴異菸鹼酸曱酯（中間物58，67 8 g，157 3 mm〇1) 於7 N氨之甲醇溶液（600 mL)中之溶液隔夜。將所得混合物蒸發至乾燥，且粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟。 MS (ESP): 339.9 (M+Na+) - CnHuBrN3〇3 ° 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.47 (s, 9H), 7.82 (d, 2H) 8.07 (s，1H)，8.41 (d，1H)，10.2 (s，1H)。中間物60 5-溴-4-胺（硫甲醢）基〇比咬_2_基胺基甲酸第三丁酯

用勞氏試劑（65 g，157.5 mmol)及四氫呋喃（500 mL)處理粗5-溴-4-胺甲醯基吡啶_2·基胺基甲酸第三丁酯（中間物 59，157.3 moip在回流下加熱所得混合物1小時，接著在室溫下經週末攪拌。在真空中將混合物濃縮至乾燥且添加甲苯（約200 mL) ^起始反應後，鮮黃色固體沈澱，將其收集且用甲苯洗滌’接著在真空烘箱中於5CTC下乾燥4小時，得到49 g鮮黃色固體（94%)。 150376.doc •294- 201111380 MS (ESP): 354.2 (Μ十Na+) ’ CnH^Brl^C^S。 'H NMR (300 MHz, CDC13)： δ 1.53 (s, 9H), 7.03 (br, 1H), 7.61 (br，1H), 7.74 (br，1H), 8.2 (s，1H)，8.35 (s，1H)。中間物61 5-溴-4-(4-羥基-4-(三氟甲基）-4,5-二氫噻唑-2-基）吡啶-2-基胺基曱酸第三丁酯

向2 L圓底燒瓶中饋入5-溴-4-胺（硫曱醯）基吡啶-2-基胺基曱酸第三丁酯（中間物60，48 g，145 mmol)於四氫呋喃 (800 mL)中之溶液，接著依序添加固體碳酸氫鈉（24.4 g， 290 mmol)、1，1，1-三氟 3-溴丙酮（31 mL，290 mmol)。在室溫下授拌所得混合物（黃色懸浮液）隔夜。過濾白色懸浮液且用水（2.2-2.5 L)洗滌固體。在真空下乾燥白色固體，得 _ 到弟一批物質（54.4，85%產率）。濃縮母液以移除四氫0夫喃’過滤且洗務，乾燥後得到3.5 g白色固體。 MS (ESP): 386.0 (M，Boc) ’ C14H丨5BrF3N3〇3s。 'H NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.6 (s, 9H), 3.3 (br, 2H), 3.6 (d，1H)，3.9 (d，1H), 8.2 (s，1H)，8·5 (s，1H)。中間物62 5-溴-4-(4-(三氟甲基）嗟唾-2-基）n比咬-2-基胺基甲酸第三丁酯 150376.doc 295 - 201111380

)=\ BocHN

Br f3c 向2 L圓底燒瓶中饋入5_溴_4_(4_羥基_4_(三氟曱基）_4,5_ 二氫噻唑-2-基）。比啶基胺基甲酸第三丁酯（中間物61， 54.4 g，123 mmol)及二曱氧基乙烷（8〇〇社）。在冰水浴中冷卻混合物，接著經30分鐘同時添加三氟乙酸酐（68 mL， 502 mmol)及2,6-二甲基吡啶（128 mL，丄1〇 m〇1)。控制放熱反應之溫度低於6。(：。在冰-水浴中攪拌所得橙色/黃色溶液半小時，接著使其升溫至室溫維持2小時。將溶^農縮至乾燥’且用曱醇濕磨殘餘物。收集沈澱之固體且再用甲醇洗滌，且在真空下乾燥隔夜，得到48 3 g呈白色固體狀之第-批物質。濃縮母液且再用甲醇濕磨，得到呈淡黃色固體狀之第二批物質（1.5 g)。總共獲得的8 §產物產率為 95.4%。 MS (ESP): 368.0 (M-Boc)，Ci4Hi3BrF3N3〇2S 〇 NMR (綱 MHz，CDCl3): s 丨 6 (s，9h)，8 〇 (s，ih), 8 2 (br, 1H)，8.55 (s, 1H)，8.65 (s，1H)。中間物63 US-漠_4_(4_(三1甲基）嘆。垒4基K咬I基Η甲基脲

150376.doc •296· 201111380 向密封管中饋入5-漠_4_(4_(三氟甲基）噻唾_2_基）吡。定_2_ 基胺基甲酸第三丁酯(令間物62，12 g)與甲胺(i5社，2 於甲醇中）。在微波中於14 5 °C下加熱反應混合物2小時」將混合物濃縮至乾燥，得到呈白色固體狀之所要產物 (定里產率）。粗產物未經進一步純化即直接用於鈐木偶合0 MS (ESP): 381.0 (MH+) - C, 1H8BrF3N4OS 〇中間物6 4 - 6 9 根據針對中間物63所述之程序，自表中所列之起始物質合成以下中間物。中間物化合物 SM 64 1-(5-溴-4-(4-(三氟甲基)噻唑_2_基） °比咬-2-基)-3-環丙基腺 f3c ^NiNvBr Η H MS (ESP): 408.9 (MH+)， C]3Hi〇BrF3N4〇S。 'HNMR (300 MHz, CD3OD): δ 0.56-0.65 (m, 2H), 0.80-0.85 (m, 2H), 2.65-2.75 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.21 (s, 1H)，8.55 (s，1H)。中間物62及環丙胺 65 l-(5-溴-4-(4-(三氟曱基)。塞唑-2-基）吡啶-2-基)-3-環己基脲 αχ^ Η Η MS (ESP): 450.9 (MH+)， C16H16BrF3N4OS。中間物62及環己基胺 150376.doc -297- 201111380 中間物化合物數據 SM 66 3-(5-溴-4-(4-(三氟甲基)噻唑·2-基） °比°定-2-基)-1，1 -二乙基腺 f3c )=\ NYS Ln1n^VBP k H MS (ESP): 424.9 (MH+)， C14H14BrF3N4OS。中間物62及二乙胺 67 1-(5-溴-4_(4-(三氟甲基)噻唑-2-基）吡啶-2-基)-3-(環丙基甲基)脲 F3C )=\ Νγδ TNxNvBr Η H MS (ESP): 423.0 (MH+) ’ C14H12BrF3N4OS。 'H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 0.25-0.30 (m, 2H), 0.55-0.65 (m, 2H), 1.01-1.10 (m, 1H), 3.20 (d, 2H), 7.80 (s, lH),8.10(s, 1H),8.57 (s，1H)。中間物62及環丙烷曱胺 68 l-(5·溴_4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基）。比啶-2-基)-3-(2,2,2-三氟乙基)脲 f3c Nys Φ〇 rVBr N N N Η H MS (ESP): 450.9 (MH+)， C12H7BrF6N4OS。中間物62及 1，1，1，-三氟乙胺 69 1-(5-溴-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基） 0比0定-2-基)-3-(2,2-二敗乙基)腺 F3C )=\ NyS FT；xNj(7Br Η H MS (ESP): 432.9 (MH+)， C12H8BrF5N4OS。 'HNMR (300 MHz, CDCI3): δ 3.80 (td, 2H), 5.99 (tt, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.10 (s, br, 1H), 8.50 (s, 1H)，9.30 (br，1H)。中間物62及 1，1-二默乙胺

150376.doc -298 - 201111380 中間物70 甲基）噻唑-2-基）-3,3，-聯吡啶-5- 6-(3-甲基腺基）_4’_(4_(三1 甲酸甲酯

向密封管中饋入1-(5_漠-4-(4-(三氣曱基）售啥-2-基）吼曱基脲（中間物 63，0.41 g，1.07 mmol)、反二亂雙（三笨基鱗）把（Π)(75 mg，1〇毫莫耳％)、M二噁烷（ι〇 mL)、碳酸氫鈉（18〇 mg，2 14賴叫於水（1〇叫中之溶液，接著添加5-(4,4,5,5_四Ψ基·13,2二氧删咮_2基）於鹼酸曱醋（0.42 g，1.61 mmol)。用ι氣吹洗所得混合物5分鐘，接著在50。(：下加熱2小時（於微波中）。基於LC分析反應未完成，且在60°C下再加熱混合物！小時（於微波中）。用 φ 水稀釋所得混合物，用乙酸乙酯（3x)萃取且經硫酸鈉乾燥經合併之有機層。濃縮後，由Anal〇gix純化粗產物，得到呈白色固體狀之所要產物（200 mg，42.7%)。 MS (ESP): 438·0 (MH+)，C18H14F3N503S。 iH NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.90 (s，3H)，3.94 (s，3H) 7.80 (s，1H)，8.26 (t，1H), 8.31 (t，1H)，8.36 (t，，1H)，8.65 (d，1H)，9.12 (d，1H)。 19F NMR 光譜（300 MHz, CD3OD) -66.05。中間物71-76 150376.doc -299· 201111380 根據針對中間物70所述之程序，自表中所指示之起始物質製備以下中間物。

中間物化合物數據 SM 71 6'-(3-環丙基脲基)-4’-(4-(三氟甲 MS (ESP): 464.1 (ΜΗ+) > 中間物64及基)噻唑-2-基)-3,3·-聯吡啶-5-曱酸 C20H16F3N5O3S 0 5-(4,4,5,5-四甲酯 'Η NMR (300 MHz, 曱基-1,3,2-二 F3C\__ O^OMe CD3OD): δ 0.57-0.60 (m, 氧棚咮-2-基） Η H 2Η), 0.77-0.80 (m, 2Η), 2.65-2.75 (m，1Η)，3.94 (s， 3H), 7.97 (br, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.30 (t, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 9.12 (d, 1H)。 19F NMR (300 MHz, CD3OD) -66.05。於驗酸曱酯 72 6’-(3-環己基脲基)-4’-(4-(三氟甲 MS (ESP): 506.1 (MH+)，中間物65及基)噻唑-2-基)-3,3·-聯吡啶-5-甲酸 C23H22F3N5O3S。 5-(4,4,5,5-四曱酯 'H NMR (300 MHz，曱基-1，3,2-二 p3C\ O^OMe CD3OD): δ 1.19-1.46 (m, 氧棚味-2_基） γΛ Η Η 5H), 1.2-2.1 (m, 5H), 3.7 (br, 1H), 3.94 (s, 3H), 7.88 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.30 (t, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.60 (d，1H),9.11 (d, 1H)。 19F NMR (300 MHz, CD3OD) -66.04。菸鹼酸曱酯 150376.doc 300- 201111380

中間物化合物數據 SM 73 6·-(3,3-二乙基脲基)-4'-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-3,3^聯吡啶-5-甲酸曱酯 F3C)__^ 0丫 OMe k H MS (ESP): 480.0 (MH+) > C21H20F3N5O3S。 *H NMR (300 MHz, CD3OD):5 1.25 (t, 6H), 3.49 (q, 4H), 3.94 (s, 3H), 8.25 (d, 1H), 8.31 (t, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.53 (d, 2H), 8.65 (d, 1H), 9.11 (d, 1H)。 I9F NMR (300 MHz, CD3OD) -66.04。中間物66及 5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼味-2_基）終驗酸曱醋 74 6’-(3-(環丙基甲基)脲基)-4'-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基)-3,3'-聯吼啶-5-曱酸甲酯 F3C\— O^OMe Η H MS (ESP): 478.2 (MH+)-C21H18F3N5O3S。 'HNMR (300 MHz, CD3OD): δ 0.27-0.31 (m, 2H), 0.51-0.58 (m, 2H), 1.07-1.20 (m, 1H), 3.20 (d， 2H), 3.95 (s, 3H), 7.88 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.31 (t, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.66 (d, lH)，9.12(d, 1H)。 19F NMR (300 MHz, CD3OD)-66.16。中間物67及 5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧棚味-2-基）菸鹼酸甲酯 75 6'-(3-(2,2,2-三氟乙基)脲基)-4'-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-3，3'-聯。比啶-5-甲酸曱酯 F3C\_ 。〜OMe F γλ F^F 0 ff\^N Lan1J N N N Η H MS (ESP): 506.1 (MH+)-C19H13F6N5O3S。 'HNMR (300 MHz, CD3OD): δ 3_95 (s，3H), 4.06 (q, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.32 (t, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 9.13 (d, 1H)。 I9F NMR (300 MHz, CD3OD) -66.04 (s，3F)， -74.95 (t，3F)。中間物68及 5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2,二氧蝴咮-2-基）於鹼酸曱醋 150376.doc -301 - 201111380 中間物化合物數據 SM 76 6，-(3-(2,2_二氟乙基)脲基)-4，-(冬 MS (ESP): 488.1 (MH^，中間物69及 (三氟曱基)噻唑-2-基)-3,3·-聯吼 C19H14F5N5O3S。 5-(4,4,5,5-四啶-5-曱酸甲酯 'H NMR (300 MHz, 曱基-1，3,2-二 F3Cy^ 〇〇Me CD3OD): δ 3.71 (td, 2H), 氧硼味-2-基） χχν5^ν Η H 3.94 (s，3H)，5.99 (tt，1H)， 7.88 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.31 (t, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 9.12 (d, 1H)。 19F NMR (300 MHz， CD3OD) -66.04 (s, 3F), -125.33 (t, IF), -125.53 (t, IF)。菸鹼酸曱酯中間物77 6’-(第三丁氧羰基胺基）_4，-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）-3,3，_ 聯》比啶-5-甲酸甲酯

製備碳酸鉀（4 g 且用N2吹洗數分鐘。向1 L圓底燒瓶中饋入5_溴_4_(4_(三氟曱基）噻唑-2-基）吡啶-2-基胺基曱酸第三丁酯（中間物62，6 g ’ 14.2 mmol)、反二氣雙（三苯基膦）纪（n)(997 mg，1〇莫耳％)及1，4-二嗔烧（300 mL)。依序添加所製備之碳酸斜溶液5_(4,4,5,5·四甲基-1，3,2_二氧硼咮_2_基）於鹼酸曱酯 (5.58 g ’ 21.2 mmol) ’且再用14_二噁烧（2〇〇 _稀釋混合物。再用乂吹洗所得棕色溶1約1〇七分鐘，接著加熱至 150376.doc -302· 201111380

55 C(回流）維持約10-15分鐘。棕色溶液變成黑色。i小時後’基於LCMS分析反應完成。冷卻混合物且由乙酸乙酯 (200 mL)稀释，接著用鹽水洗條兩次。用乙酸乙酯（4〇〇 mL)反洗經合併之水層，且經硫酸鈉乾燥經合併之有機層。濃縮後’獲得灰色固體。藉由矽膠塞用乙酸乙酯/庚烧（3 .4或3 :5)溶離來純化粗固體。濃縮後，用乙醇進一步濕磨所得固體，得到5 6 g白色疏鬆固體。濃縮母液且用乙醇濕磨’得到呈白色固體狀之第二批物質（〇 33 g)。總共獲得 5.93 g產物（87.2%)。 MS (ESP): 481.2 (MH+)，C2lH19F3N4〇4s。 NMR (300 MHz, CDC13)： δ 1.60 (s, 9H), 3.9 (s, 3H), 7.6 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.30 (t, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.6 (d，1H)，9.2 (d，1H)。中間物78 6’-胺基-4，-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基丨一^’-聯味啶-^甲酸甲酯

向250 mL圓底燒瓶中饋入6，-(第三丁氧羰基胺基 (二氟甲基）°塞吐-2-基）-3,3'-聯比。定-5-曱酸甲酯（中間物77， 1.6 g，3.33 mmol)與 4 M HC1 於 1，4-二噁烷（n〇 mL)中之溶液’且在室溫下經週末（兩天）攪拌所得澄清溶液。將飽和碳酸氫鈉添加至懸浮液中以中和酸。用乙酸乙酯（3 X)萃取所得澄清溶液’且經硫酸鈉乾燥經合併之有機層。濃縮並 150376.doc -303- 201111380 乾燥後，獲得黃色疏鬆固體（定量產率），其未經純化即使 MS (ESP): 381·〇 (ΜίΤ 平均），CnH8BrF3N4〇s。中間物79 6 -(3-異丙基脲基）_4’-(4-(三氟甲基）噻唑_2基卜3,3，聯扯啶-5-甲酸甲酯

向密封管中饋入6，-胺基-4'-(4-(三氟曱基）噻唑_2_基）_ 3,3·-聯〇比咬-5-甲酸甲酯（中間物78，33〇 mg，〇 87 mm〇1)

與氯仿（5 mL) ’接著添加異氰酸異丙酯（〇 5 mL)。在50°C 下（油浴）加熱所得混合物24小時。反應未完成。再添加異氮酸異丙醋（1 mL)且在50。(：下（油浴）再加熱混合物3天。將所得懸浮液濃縮至乾燥且用乙醇濕磨。過濾並乾燥後，獲得白色固體（300 mg，74.3%)。 MS (ESP): 466.2 (MH+)，C2()Hi8F3N503S。 NMR (300 MHz, CD3〇D): δ 1·24 (d，6H)，3.93-4.02 (m， 1H)，3.93 (s，3H)，7.88 (s，1H)，8.24 (s，1H)，8.30 (t，1H)， 8.35 (s，1H)，8.64 (d，1H)，9.11 (d，1H)。丨9F NMR (300 MHz，CD3〇D) -66.00。中間物80 6’-(3-丙基脲基）_4，_(4_(三氟甲基）嘴唑_2_基）_3,3，_聯〇比咬_ S-甲酸曱酯 150376.doc -304- 201111380 Q、/OMe

向密封管中饋入6，_胺基_4,·(4_(三a甲基）噻唑_2_基）_ 3,3 -聯〇比咬-5-曱酸曱酉旨（中間物78，35〇邮，〇.921 _〇1) 氯仿（5 mL)，接著添加異氰酸丙酯（1 mL)。在5〇〇c下 (油浴）加熱所得混合物4天。將所得懸浮液濃縮至乾燥且用

曱醇濕磨。過濾並乾燥後，獲得白色固體（257 mg , 60%) 〇 MS (ESP): 466.2 (MH+)，C2〇H18F3N503S。 !H NMR (300 MHz, CD3〇D): δ 0.99 (t, 3H), 1.58-1.66 (m, 2H), 3.29 (t, 2H), 3.94 (s, 3H), 7.84 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.30 (t，1H)，8.35 (s, 1H)，8.64 (d, 1H)，9.11 (d，1H)。 19F NMR (300 MHz, CD3〇D) -66.00。中間物81 2_(5->臭-2-(3 -乙基腺基）"比咬-4-基）-4-(三氣曱基）《t塞唾-5-甲酸乙酯

在60°C下加熱5-溴-2-(3-乙基脲基）吡啶-4-硫代曱醯胺（中間物 5，5_0 g，16.5 mmol)、2-氣-3-酮基-4,4,4-三氟丁酸乙酯（25 g，114 mmol)於乙腈（250 mL)中之懸浮液6天。冷 150376.doc -305 - 201111380 卻溶液’添加三乙胺（丨2 mL， 87 mmol)，繼而逐滴添加甲烧確酿氯（3.0 mL，39 mmol)。接著在t溫下攪拌此混合物隔夜。過濾固體，用水（5〇〇 mL)洗滌且在真空烘箱中於 5〇°C下乾燥12小時，得到3.2 g(41%)呈淺黃色固體狀之2_ (5-溴-2-(3-乙基脲基）吡啶_4_基）_4_(三氟曱基）噻唑_5_甲酸乙酯。 MS (ESP): 467.1 及 468.9 (M+H+)，C15H14BrF3N4〇3S。 4 NMR (300 MHz，DMSO-d6): δ 1.08 (t，3H)，1.34 (t, 3H)， 3.17 (m，2H)，4.40 (q，2H)，7.20 (t，1H)，8.54 (s，1H)，8.59 (s，1H)，9.43 (bs，1H)。中間物82 1-(5->臭-4-(5-(經甲基）-4-(三說曱基）售唾_2_基）„比咬_2·基）_ 3-乙基脲

向2-(5-溴-2-(3 -乙基脲基）°比咬-4-基）-4-(三氟甲基）噻唑_ 5-甲酸乙醋（中間物81 ’ 4.7 g ’ 1〇 mmol)於四氫吱π南（μ mL)中之懸浮液中添加棚風化链粉末（653 mg，30 mmol)。在室溫下攪拌反應物3小時’在此期間溶液變成黃色且均質。接著將水（5 0 mL)小心添加至反應物中且在真空中移除有機物。用乙酸乙酯（3χ ’ 50 mL)萃取剩餘水相。合併有機萃取物，經硫酸鈉乾燥’且在真空中移除溶劑。此舉 150376.doc -306- 201111380 得到4.2 g(92°/〇)呈淺黃色固體狀之1_(5_溴-4_(5_(羥曱基）_4_ (三氟曱基）°塞。坐-2-基比咬-2-基）-3-乙基脲。 MS(ESP):424.8&426.9 (M+H+)，C13H12BrF3N402S。 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.08 (t, 3H), 3.17 (m, 2H), 4.93 (m, 2H), 6.37 (bt, 1H), 7.26 (bt, 1H), 8.38 (s, 1H)，8.54 (s，1H), 9.38 (bs，1H)。中間物83-85 由下文所述之通用程序，自表中所指示之起始物質合成以下中間物。通用程序將2-(5-溴-2-(3-乙基脲基）吡啶_4-基）_4_(三氟甲基）噻唑_ 5-曱酸乙酯（中間物81，0.5 g)及過量胺（純胺或4-6當量胺之乙醇溶液）在微波中加熱至8〇。〇 -90°C維持3小時。藉由過滤收集所形成之固體且用甲基第三丁基醚洗滌，得到呈淺黃色或灰白色固體狀之所要產物。中’間物化合物數據 SM 83 2_(5->臭-2_(3-乙基腺基)〇比咬_4_基)· MS (ESP): 495.9及中間物81及曱氧基乙基)-4-(三氟曱基)π塞 498.0 (M+H+) > 曱氧基乙胺唑-5-甲醯胺 F F Ci6HnBrF3N5〇3S。 0 I ji 'H NMR (300 MHz, 〇〜〇、 DMSO-d6): δ 1.08 (t, Η Η 3H)，3.17 (m，2H)，3.28 (s，3H), 3.45(m，4H)， 7.22 (t, 1H)，8.46 (s，1H)， 8.59(s，lH)，9.18(t，1H)， 9.43 (bs，1H)。 150376.doc -307· 201111380 中間物化合物數據 SM 84 2-(5->臭-2-(3-乙基腺基)°比咬-4-基)- MS (ESP): 551.0及中間物81及 AH2-(iV-嗎啉基)乙基)斗(三氟曱基） 552.9 (M+H+)， 2-(N-嗎琳噻唑-5_甲醯胺 XX 〜c。〇 h H Η Η C19H22BrF3N603S。 'HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.08 (t, 3H),2.41 (m，6H)，3.18 (m，2H)，3.38 (m，2H)， 3_57(m，4H)，7.21 (t， 1H)，8.45 (s，1H)，8.58 (s, 1H), 9.02 (t, 1H), 9.42 (bs, 1H)。基)乙胺 85 2-(5->臭-2-(3-乙基腺基)11比°定-4-基)- MS (ESP): 564.0及中間物81及 ΛΚ2-(4-甲基哌嗪-1 -基)乙基)-4-(三 566.1 (M+H+), 2-(4-曱基哌氟曱基)噻唑-5-曱醯胺 C2〇H25BrF3N7〇2S。。秦-1-基)乙 ν^Λ〜ν〇ν Η H 'HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.08 (t, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.44 (m, 10H), 3.18(m, 2H), 3.36 (m, 2H), 7.21 (t, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.98 (t, 1H), 9.43 (bs, 1H)。胺中間物86-89 由下文所述之通用程序，自表中所指示之起始物質合成以下中間物。通用程序將2-(5-溴-2-(3-乙基脲基）。比啶-4-基）-4-(三氟曱基）噻唑-5-甲酸乙酯（中間物81，0.5 g)，氣化鎂（1當量）及過量胺（4-6當量胺之乙醇溶液）在微波中加熱至90°C維持3小時。過濾固體，用水及甲基第三丁基醚洗滌，接著在真空烘箱中 150376.doc •308 - 201111380 於50°C下乾燥12小時，得到呈淺黃色或灰白色固體狀之所要產物。

中間物化合物數據 SM 86 2-(5-溴-2-(3-乙基脲基)吡啶-4-基)-ΛΚ四氫-2//-哌喃-4-基)-4-(三氟曱基)噻唑-5-甲醯胺 0 Η Η Η Ν=/ MS (ESP): 522.0及 524.1 (M+H+)， 'HNMR(300 MHz, DMSO-de): δ 1.08 (t, 3H), 1.48 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 3.17(m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 7.21 (t5 1H), 8.45 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.10((1, 1H)，9.42 (bs，1H)。中間物81及四氫-2H-0底喃-4-胺 87 2-(5-溴-2-(3-乙基脲基)°比啶-4-基)-TV-環己基-4-(三氟曱基)噻唑-5-甲醯胺〇 >-s H Η H N=/ MS (ESP): 520.2及 522.0 (M+H+) > C]9H2iBrF3N5〇2S。 lH NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 1.08 (t, 3H), 1.26 (m, 5H), 1.69 (m, 5H),3.17(m, 2H), 3.72 (m, 1H), 7.21 (t, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.97 (d, 1H), 9.41 (bs, 1H)。中間物81及環己胺 150376.doc 309- 201111380 中間物化合物數據 SM 88 2-(5-漠-2-(3-乙基腺基)。比咬-4·基環戊基-4-(三氟曱基塞。坐甲醯胺 Υ% Η Η Η MS (ESP): 506.1 及 507.9 (M+H+) > Ci8Hi9BrF3N5〇2S。 'HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.08 (t， 3H), 1.66 (m, 6H), 1.89 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 7.22 (t, 1H)，8.44 (s，1H), 8.58 (s，lH)，9.04(d，lH)， 9.42 (bs，1H)。中間物81及環戊胺 89 2_(5·漠·*2_(3-乙基腺基)。比。定_4_基)_ 尽環丙基-4-(三氟曱基)嗟。坐_5_甲醯胺〇 >s H Η H N=/ MS (ESP): 477.9及 480.0 (M+H+)， C!6Hi5BrF3N5〇2S。 !HNMR (300 MHz, DMSO-de): δ 0.55 (m, 2H), 0.74 (m，2H)，1.08 (t，3H)，2.84 (m，1H)， 3.17 (m，2H)，7.24 (t， 1H), 8.45 (s, 1H), 8.58 (s，lH)，9.14(d，lH)， 9.44 (bs，1H) » 中間物81及環丙胺中間物90-96 由下文所述之通用程序，自表中所指示之起始物質合成以下中間物。通用程序將1-(5-漠-4-(5-(羥甲基）_4_(三氟曱基）噻唑_2_基）吡啶_2_ 基）-3 -乙基脲（中間物82 ’ 〇_5 g，1.1 7 mmol)溶解於四氳0夫喃（15 mL)中。依序添加三乙胺（448 μ1，3 5 mm〇l)及甲烷磺醯氣（137 μΐ ’ 1.77 mmo丨）’且攪拌反應物2小時。添加適 •310- 150376.doc 201111380 當胺（5.9 mmol)，且在室溫下再攪拌反應物18小時。接著在.真空中移除溶劑且添加飽和碳酸氫鈉（3 mL)。用乙酸乙酯（3 X，3 mL)萃取懸浮液，且合併有機相，經硫酸鈉乾燥且在真空中移除溶劑。產物未經進一步純化即使用。

中間物化合物數據 SM 90 1 -(5-溴-4-(5-((2-甲氧基乙基胺基)曱基)-4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)-3-乙基脲〜。、 0 Η Η Η Ν=/ MS (ESP): 482.1 ' 484.1 (M+H+) ’ C】6Hi9BrF3N5〇2S。 'HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.11 (t, 3H),2.78(t,2H)，3_19 (m, 2H),3.36(s,3H), 3.41 (t, 2H),4.16(s, 2H), 7.26 (t, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.56 (s, lH),9.38(bs, 1H)。中間物82及甲氧基乙胺 91 1-(5-·;臭-4-(5-((2-(Ν-嗎啉基)乙基胺基)甲基Η-(三氟甲基>塞。圭-2·基)吡 °定-2-基)-3-乙基脈 F % 〇 yk h 广N人 Η H N=/ MS (ESP): 537.0、 539.1 (M+H+)， Ci9H24BrF3N6〇2S。 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.11 (t, 3H), 2.28-2.44 (m, 6H), 2.79 (t, 2H), 3.58 (m, 4H),4.14(s, 2H), 7.21 (t, 1H),8.31 (s, 1H),8.52 (s，lH)，9.36(bs，1H)。中間物82及 2-(N-嗎琳基)乙胺 150376.doc 311 201111380 中間物化合物數據 SM 92 1- (5·溴-4-(5-((2-(4-曱基哌嗪-1-基）乙基胺基)甲基)-4-(三氟甲基)噻唑- 2- 基)。比啶-2-基)-3-乙基脲〜Ο 〇广 H 广N人 Η Η MS (ESP): 550.2、 552.2 (Μ+Η+) > C2〇H27BrF3N7〇S ° 'HNMR (300 MHz, DMSO-d6):51.11 (t, 3H)，2.16(s，3H)，2_21-2.44 (m，10H)，2.76 (t， 2H)，3.18 (m，2H), 4.14 (s, 2H), 7.22 (t, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 9.39(bs，1H)。中間物82及 2-(4-甲基哌 °秦-1-基)乙胺 93 1-(5-溴-4-(5-((環丙基胺基)甲基)-4-(三氟曱基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)-3-乙基脲〇 ‘ η Ν 人 H B r Η Η Ν=/ MS (ESP): 464.1 ' 465.9 (M+H+) > C16H17BrF3N5OS。 'HNMR (300 MHz, DMSO-de)： δ 0.24 (m, 2H), 0.41 (m, 2H), 1.11 (t, 3H), 2.21 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 7.22 (t, 1H), 8.33 (s, 1H),8.54 (s, 1H),9.37 (bs，1H)。中間物82及環丙胺 94 1-(5-溴-4-(5-((環己基胺基)曱基)-4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)-3-乙基脲 0 广 Η Η Η Ν=/ MS (ESP): 506.1、 507.9 (M+H+)， C19H23BrF3N5OS。 'HNMR (300 MHz, DMSO-de): δ 1.03-1.38 (m, 6H), 1.11 (t, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 7.23 (t, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.40 (bs, 1H)。中間物82及環己胺 150376.doc -312· 201111380

中間物化合物數據 SM 95 1-(5-漠-4-(5-((環戊基胺基)甲基)-4-(三氟甲基)噻唑-2-基)。比啶-2-基)-3-乙基腺 0 Vs Η MS (ESP): 553.2 (M+H+)， C18H21BrF3N5OS。 'HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.11 (t, 3H), 1.36 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.71 (m, 2H),2.93 (m, lH),3.19(m, 2H),4.08 (s, 2H), 7.21 (t, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.38 (bs，1H)。中間物82及環戊胺 96 1-(5-溴-4-(5-((四氫-2H-略喃-4-基胺基)甲基)-4-(三氟甲基)。塞唑-2-基)吡啶-2-基)-3-乙基脲 lx? 〇 Vs H MS (ESP): 507.9、 510.0 (M+H+)， C18H21BrF3N502S。 'HNMR (300 MHz, DMSO-de): δ 1.11 (t, 3H), 1.29 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 3.19 (m, 2H),3.28(m, 2H),3.81 (m,2H),4.16 (s, 2H), 7.22 (t, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 中間物82及四氫-2H-裱喃-冬胺中間杉 797 9.38 (bs，1H)。 6’-(3-乙基脲基）-4，-(5-((2-曱氧基乙基胺基）曱基）_4_(三氟曱基）嗔唾-2-基）·3,3’-聯"比咬-5 -曱酸甲酯

F F

150376.doc -313· 201111380 將1-(5-溴-4-(5-((2-甲氧基乙基胺基）甲基）-4-(三氟曱基）嘆°坐-2-基）°比咬-2-基）-3 -乙基腺（中間物90，約500 mg，1 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咪-2-基）於驗酸甲酯（0.40 g，1_5 mmol)及反二氣雙（三苯基膦）鈀（π)(70 mg，0.1 mmol)溶解於1,4-二°惡烧（1〇 mL)中。將碳酸氫納 (25 2 mg’ 3 mmol)溶解於水（3 mL)中且添加至上述混合物中。在微波中於110°C下加熱反應物30分鐘。接著將乙酸乙酯（10 mL)添加至反應物中且分離各層。在真空中移除溶劑’且在12 g Analogix管柱上使用〇〇/0_1()〇/〇曱醇之二氣甲烷溶液對殘餘物進行層析。合併含產物之溶離份，得到產物自旨（6 5 %產率）。 MS (ESP): 539.1 (M+H+)，C23H25F3N604S。 >Η NMR (300 MHZ) DMSO-d6): δ 1.11 (t, 3H)5 3.2l (n 2H), 3.23 (s5 3H), 3.37 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 7.49 (t iH 8·24 (1H)’ 8·28 (t，1H)，8 37 & ih)，8 74 〇 ’ 1H)，9‘"（d，m)，9.52(bs，1H)。 ·02(

中間物98-103 自表中所指示之起始物質製備以如針對中間物97所述下中間物。 150376.doc •314· 201111380

中間物化合物數據 SM 98 6'-(3-乙基脲基)-4'-(5-((2-(N-嗎啉基）乙基胺基)曱基)-4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-3,3'-聯吡啶-5-曱酸甲酯〇f、 MS (ESP): 594.0 (M+H+)-C26H30F3N7O4S。 'HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.11 (t, 3H), 3.21 (m, 2H), 3.23 (s，3H), 3.37 (m，4H)， 3.89 (s, 3H), 7.49 (t, 1H), 8.24 (1H), 8.28 (t, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 9.02 (t, 1H), 9.11 (d, lH),9.52(bs，1H)。中間物91及 5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧棚味-2-基）菸鹼酸甲酯 99 6'-(3-乙基脲基)-4'-(5-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基胺基)甲基)-4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-3,3'-聯吡啶-5-甲酸曱酯〜cr 〇f、 MS (ESP): 521.2 (M+H+)， C23H23F3N6O3S。 'HNMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 1.11 (t, 3H), 3.21 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.37 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 7.49 (t, 1H), 8.24 (1H), 8.28 (t, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.74 (d, lH),9.02(t, 1H),9.11 (d, 1H)，9.52 (bs, 1H)。中間物92及 5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2,二氧石朋咮-2-基）於驗酸曱醋 100 6·-(3-乙基脲基)-4'-(5-((環丙基胺基）甲基Μ-(三氟曱基)噻唑-2-基)-3,3'-聯吡啶-5-曱酸曱酯 ^占lo 0 χ MS (ESP): 521.2 (M+H+), C23H23F3N6O3S。 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.11 (t, 3H), 3.21 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.37 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 7.49 (t, 1H), 8.24 (1H), 8.28 (t, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.74 (d, lH),9.02(t, 1H), 9.11 (d, 1H)，9.52 (bs, 1H)。中間物93及 5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧棚咮-2-基）於驗酸甲酉旨 150376.doc •315· 201111380 中間物化合物數據 SM 101 6’-(3-乙基脲基)-4’-(5-((環己基胺基）曱基)-4-(三氟曱基)。塞唑-2-基)-3,3·-聯吡啶-5-甲酸曱酯 :ί^ο 0 x MS (ESP): 563.1 (M+H+)， C26H29F3N6O3S ° 'HNMR (300 MHz, DMSO-d6):8 1.11 (t, 3H)，3.21 (m，2H)，3_23 (s, 3H), 3.37 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 7.49 (t, 1H), 8.24 (1H), 8.28 (t, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.74 (d, lH),9.02(t, 1H),9.11 (d, lH),9.52(bs，1H)。中間物94及 5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼咮-2-基）菸鹼酸曱酯 102 6’-(3-乙基脲基)-4’-(5-((環戊基胺基）甲基)-4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-3,3·-聯吡啶-5-甲酸曱酯 :^〇 0 Ν MS (ESP): 549.0 (M+H+) > C25H27F3N6O3S。 'HNMR (300 MHz, DMSO-de): 5 1.11 (t, 3H), 3.21 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.37 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 7.49 (t, 1H), 8.24 (1H), 8.28 (t, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.74 (d, lH),9.02(t, 1H), 9.11 (d, lH)，9.52(bs, 1H)。中間物95及 5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼咮-2-基）菸鹼酸曱酯 103 6，-(3-乙基脲基)-4，-(5-((四氫-2Η-哌喃-4-基胺基)曱基)-4-(三氟曱基)噻唑-2-基)-3,3匕聯吡啶-5-甲酸曱酯 :ί^ο 0 Ν MS (ESP): 565.2 (M+H+)， C25H27F3N6O4S。 'HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.11 (t, 3H)，3.21 (m，2H)，3.23 (s，3H), 3.37 (m, 4H)， 3.89 (s, 3H)，7.49 (t, 1H)， 8.24 (1H), 8.28 (t，1H), 8.37 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 9.02 (t, 1H), 9.11 (d, 1H), 9.52 (bs，1H)。中間物96及 5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧棚味-2-基）於驗酸曱醋

150376.doc -316- 201111380 中間物104及中間物105 6’-(3-乙基脲基）-4’-(5-(2-甲氧基乙基胺甲醯基）_4-(三氟甲基）°塞°坐-2-基）-3,3’-聯比咬-5-甲酸甲酯及6，-(3-乙基腺基）-4’-(5-(2-曱氧基乙基胺甲酿基）·4_(三氟甲基）嗔。坐-2-基）_ 3,3，-聯吡啶-5·甲酸

向35 mL微波小瓶中依序添加2_(5_溴_2_(3_乙基脲基）吡啶-4-基）-N-(2-甲氧基乙基）-4-(三氟曱基）噻唑_5_甲醢胺（中間物 83，0.5 g，1 ·〇 mm〇l)、5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧侧味-2-基）菸鹼酸曱酯（〇·4〇 g，1.5 mmol)、飽和碳酸氫鈉水溶液（3 mL)、1，4-二噁烷（1〇 mL)及二氣雙（三苯基膦基） I巴（11)(70 mg，〇· 1 〇 mm〇丨）。接著在微波中於1 i 〇。〇下加熱混合物30分鐘。添加乙酸乙酯（4〇 mL)及水（40 mL)。接著再用乙酸乙酯（2χ，50 mL)萃取水層。經硫酸鈉乾燥經合併之有機物’過濾且濃縮。將殘餘物裝載於24 g Analogix 矽膠管柱上[庚烷：（9/1)乙酸乙酯/甲醇]，得到呈灰白色粉末狀之酯（中間物105)。用稀鹽酸將水層調整至pH值約為 4 ’且用乙酸乙酯/四氫呋喃（κορχ，100 mL)萃取。經硫酸納乾燥經合併之有機物，過濾且濃縮’得到呈黃色固體 150376.doc -317- 201111380 狀之粗酸中間物1 06，其未經進一步純化即使用。中間物104 : 6·-(3·乙基脲基）_4，-(5-(2-甲氧基乙基胺曱醯基）-4-(三氟甲基）噻唑-2-基）-3,3，-聯吡啶-5-甲酸甲酯 MS (ESP): 553.2 (Μ+Η+)，C23h23F3N605S。 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.11 (t, 3H), 3.21 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.37 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 7.49 (t, 1H) 8.24 (1H), 8.28 (t, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 9.02 (t} 1H)，9_11 (d，1H)，9.52 (bs，1H) 〇中間物105 : 6'-(3-乙基脲基）_4，-(5-(2-甲氧基乙基胺甲醯基）-4-(三氟甲基）嗟嗤-2-基）-3,3聯。比咬-5-甲酸 MS (ESP): 539.1 (M+H+)，C22H21F3N605S。中間物106及中間物107 6’-(3-乙基脲基）·4’-(5-(2-(Ν-嗎啉基）乙基胺甲醯基）_4_(三氟甲基）噻唑-2-基）-3,3’-聯吡啶-5-曱酸甲酯及6,-(3-乙基脲基）-4’-(5-(2-(Ν-嗎啉基）乙基胺甲醯基）_4_(三氟曱基）喔吐_ 2-基）-3,3’-聯吡啶-5-甲酸

向35 mL微波小瓶中依序添加2-(5-溴_2-(3-乙基脲基）吡 150376.doc -318- 201111380 °定-4-基）-N-(2-(N-嗎啉基）乙基）-4-(三氟甲基）嘆唑_5-曱醯胺（中間物 84，0.5 g，〇·9 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼咪-2-基）菸鹼酸甲酯（0.36 g，i 4 mm〇1)、飽和碳酸氫納水溶液（3 mL)、1，4-二噁烷（1〇 mL)及二氯雙（三苯基膦 ! 基）鈀（11)(65 mg，0.09 mmol)。接著在微波中將混合物加熱至110°C維持30分鐘。添加乙酸乙酯（4〇 mL)及水（40 mL)。接著再用乙酸乙酯（2X，5〇 mL)萃取水層。經硫酸鈉 φ 乾燥經合併之有機物’過濾且濃縮，得到粗酯（中間物 106) ’其未經進一步純化即使用。用稀鹽酸將水層調整至 pH值約為4 ’且用乙酸乙酯/四氫呋喃（丨/丨八“，1〇〇以）萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機物，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之粗酸中間物1 07，其亦未經進一步純化即使用。中間物106 : 6’-(3 -乙基脲基）·4'-(5-(2-(Ν-嗎啉基）乙基胺曱醯基）-4-(三氟曱基）噻唑_2_基）_3,3，-聯吡啶-5-曱酸甲酯 φ MS (ESP): 608.1 (Μ+Η+)，C26H28F3N705S。中間物107 : 6’-(3-乙基脲基）·4，-(5-(2-(Ν-嗎啉基）乙基胺甲醯基）-4-(三氟甲基）°塞峻-2-基）_3,3'-聯比咬-5-甲酸 MS (ESP): 594.0 (M+H+)，C25H26F3N705S。中間物108及中間物109 6’-(3-乙基脲基）-4’-(5-(2-(4-甲基哌嗪_ι_基）乙基胺甲醯基）-4-(三氟曱基）嘆唑-2-基）-3,3，-聯吡啶-5-曱酸曱醋及6，-(3-乙基脲基）-4·-(5-(2-(4-甲基n底嗪_1_基）乙基胺甲醯基）_4_ (三I甲基）°塞0坐-2-基）_3,3，_聯》比咬_5·甲酸 150376.doc -319- 201111380

向35 mL微波小瓶中依序添加2_(5_溴_2_(3_乙基脲基）吡啶-4-基）-N-(2-(4-甲基哌嗪-i_基）乙基）_4_(三氟甲基）噻唑-5-甲醯胺（中間物 85，〇_5 g，0.9 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基_1，3,2_—氧侧味-2-基）於驗酸曱酉旨（0.36 g，1.4 mmol)、飽和碳酸氫鈉水溶液（3 mL)、1，4-二噁烷（10 mL)及二氯雙 (三苯基膦基）鈀（11)(65 mg ’ 〇.〇9 mmol)。接著在微波中將混合物加熱至11 0°C維持30分鐘。添加乙酸乙酯（4〇 mL)及水（40 mL)。接著再用乙酸乙酯（2x，5〇 mL)萃取水層。經硫酸納乾燥經合併之有機物，過濾且濃縮，得到粗酯（中間物108)，其未經進一步純化即用於下一步驟。接著用稀鹽酸將水層調整至pH值約為6、4及2，且用乙酸乙醋/四氫吱喃(1/”萃取，但產物仍保留於水層+。接著使水層通過 30 g Analogix C18管柱（乙腈/水）以移除大部分鹽且得到呈黃色固體狀之酸中間物，，其未經進—步純化即使用。中間物m:6，-(3-乙基脲基）·4，·(5仆(4_甲基㈣小基）乙基胺甲醯基）-4-(三敦甲基）嚷〇坐·2_其〉2，丨 ‘丞）-3,3，-聯吡啶·5-曱酸甲酯 MS (ESP): 621.3 (Μ+Η+)，C27H31F3N8〇4S。 150376.doc - 320- 201111380 中間物109 : 6’-(3-乙基脲基）_4'·(5-(2-(4-曱基哌嗪-i_基）乙基胺甲醯基）-4-(三氟曱基）噻唑_2_基）_3,3，-聯吡啶_5_曱酸 MS (ESP): 607.2 (M+H+)，C26h29F3N804S。中間物110及中間物111 4’-(5-(環丙基胺甲醯基）-4-(三氟甲基）噻唑·2_基）_6，_(3_乙基脲基聯吡啶-5-曱酸曱酯及4，_(5·(環丙基胺曱醯基）-4-(三氟甲基）噻唑-2-基）-6，_(3-乙基脲基）-3,3，-聯》比咬_ 5-甲酸

向35 mL微波小瓶中依序添加2_(5_溴_2_(3_乙基脲基）1(比咬-4-基）-Ν·環丙基-4-(三氟曱基）噻唑-5-曱醯胺（中間物 89，0.5 g，ι·0 mmol)、5_(4,4,5,5_四曱基 4,3,2-二氧硼咮_ 2-基）於驗酸甲酯（〇.4 g ’ 1.5 mm〇i)、飽和碳酸氫鈉水溶液 (3 mL)、1，4_二噁烷（10 mL)及二氯雙（三苯基膦基）鈀 (11)(70 mg，〇.1 mm〇i)。接著在微波中將混合物加熱至 ll〇°C維持30分鐘。添加乙酸乙酯（40 mL)及水（40 mL)。接著再用乙酸乙酯（2χ ’ 50 mL)萃取水層。經硫酸鈉乾燥經合併之有機物，過濾且濃縮，得到粗酯（中間物丨丨〇)，其未經進一步純化即使用。用稀鹽酸將水層調整至pH值約為 150376.doc -321 - 201111380 4 ’且用乙酸乙醋/四氫呋喃（1/1)(3χ，loo mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機物，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之酸中間物111 ’其亦未經進一步純化即使用。中間物110 : 4'-(5-(環丙基胺甲醯基）_4_(三氟曱基）噻唑_ 2-基）-6·-(3-乙基脲基）-3,3'-聯〇比咬-5-曱酸甲酯 MS (ESP): 535.2 (Μ+Η+)，C23H21F3N6〇4S。中間物111 : 4'-(5-(環丙基胺甲醯基）_4_(三氟甲基）噻唑_ 2 -基）-6·-(3 -乙基腺基）-3,3·-聯》比咳_5 -甲酸 MS (ESP): 521.1 (Μ+Η+)，C22H丨9F3N604S。中間物112及中間物113 4’-(5-(環戊基胺甲醯基）-4-(三氟甲基）噻唑_2_基）-6，-(3-乙基脲基）-3,3’-聯吡啶-5-甲酸甲酯及4，-(5-(環戊基胺甲醯基）-4-(三氟曱基）》塞》坐-2-基）-6，-(3-乙基腺基）·3,3，_聯"比咬-5-曱酸

向35 mL微波小瓶中依序添加2_(5_溴-2-(3-乙基脲基）吡。定-4-基）-N-環戊基_4-(三氟甲基）噻唑-5-曱醯胺（中間物 88，0.5 g，1_〇 mm〇i)、5_(4,4,5,5-四甲基_1,3,2-二氧硼味_ 2-基）菸鹼酸甲酯（〇.4 g，1.5 mmol)、飽和碳酸氫鈉水溶液 (3 mL)、1，4-二噁烷（1〇 mL)及二氣雙（三苯基膦基）鈀 150376.doc -322- 201111380 (11)(70 mg，〇·1 mmol)。接著在微波中將混合物加熱至 ll〇°C維持30分鐘。添加乙酸乙酯（40 mL)及水（40 mL)。接著再用乙酸乙酯（2χ，50 mL)萃取水層。經硫酸鈉乾燥經合併之有機物，過濾且濃縮，得到粗酯（中間物112)，其未經進一步純化即使用。用稀鹽酸將水層調整至pH值約為 4，且用乙酸乙酯/四氫呋喃（1 /1 )(3 X，1 00 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機物，過遽且濃縮，得到呈黃色固體狀之粗酸中間物11 3，其亦未經進一步純化即使用。

中間物112 : 4·-(5-(環戊基胺甲醯基）-4-(三氟甲基）噻唑_ 2-基）-6'-(3-乙基脲基）-3,3·-聯吡啶-5-曱酸曱酯 MS (ESP): 563.1 (Μ+Η+)，C25H25F3N604S。中間物113 : 4^(5-(環戊基胺曱醯基）-4-(三氟曱基）噻唑_ 2-基）-6·-(3-乙基脲基）-3,3'-聯吡啶-5-甲酸 MS (ESP): 549.0 (M+H+)，C24H23F3N604S。中間物114及中間物115 4，-(5-(環己基胺曱醯基）-4-(三氟曱基）噻唑-2-基）-6，-(3-乙基脲基）-3,3’-聯吡啶-5-甲酸曱酯及4’-(5-(環己基胺甲醯基）-4-(三氟曱基）噻唑-2-基）-6’·(3-乙基脲基）-3,3*-聯。比咬_

150376.doc -323 - 201111380 向35 mL微波小瓶中依序添加2_(5_溴_2_(3_乙基脲基）吡疋4基）_N-環己基_4_(三氟甲基）噻唑_5_甲醯胺（中間物 87，〇.5 g，1.〇 mm〇1)、5_(4,4,5,5 四甲基二氧硼咮_ 2-基）菸鹼酸甲酯（〇.4 g，15 mm〇i)、飽和碳酸氫鈉水溶液 (3 mL)、ι’4-二噁烷（1〇爪£)及二氣雙（三苯基膦基）鈀 (ΙΌ(70 mg ’ 〇」mm〇i)。接著在微波中將混合物加熱至 110C維持30分鐘。添加乙酸乙酯（4〇 mL)及水（4〇 mL)。接著再用乙酸乙酯（2X，50 mL)萃取水層。經硫酸鈉乾燥經合併之有機物，過濾且濃縮，得到粗酯（中間物114)，其未經任何進一步純化即使用。用稀鹽酸將水層調整至pH值約為4 ’且用乙酸乙酯/四氫呋喃（1/1)(3χ，1〇〇 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機物，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之粗酸中間物115，其亦未經進一步純化即使用。中間物114 : 4’-(5-(環己基胺甲醯基）_4-(三氟甲基）噻唑_ 2-基）-6’-(3 -乙基脲基）_3,3’-聯η比咬_5 -甲酸曱酯 MS (ESP): 577.1 (M+H+)，C26H27F3N604S。中間物115 : 4’-(5-(環己基胺曱醯基）_4_(三氟曱基）噻唑_ 2-基）-6’-(3-乙基脲基）-3,3'-聯吡啶-5-曱酸 MS (ESP): 563.1 (M+H+)，C25H25F3N604S。中間物116 6-羥基菸鹼酸甲酯

150376.doc •324- 201111380 將6-羥基-菸鹼酸（loo g ’ 719 mmol)懸浮於甲醇（1 l) 中。添加1 8 Μ硫酸（50 mL)且在回流下加熱反應物丨6小時。接著冷卻反應混合物，且緩慢添加碳酸氫鈉粉末（45 g)以中和一些酸。接著在真空中移除大部分甲醇。添加水 (1 L) ’且藉由小心添加碳酸氫鈉溶液將pH值調整至7 ^用二氯曱烷（4 X，200 mL)萃取懸浮液，且合併有機相，經硫酸鈉乾燥且在真空中移除溶劑。在真空烘箱中於5(rc下乾燥固體1.5小時，得到83 g(75%)呈白色固體狀之6_羥基菸驗酸甲自旨。 MS (ESP): 154.2 (MH+)，C7H7N03。 !H NMR (300 MHz, CDC13): 3.88 (s, 3H), 6.59 (dd, 1H), 8.02 (dd，1H)，8.21 (m，1H)，13.19 (bs，1H)。中間物117 5-漠-6-經基终驗酸甲輯

將6-經基柊驗酸甲g旨（中間物116，50 g，327 mmol)懸浮於乙酸（250 mL)中’且將漠（26·2 mL，490.5 mmol)逐滴添加至反應物中。接著在60°C下加熱反應物1 8小時。將反應混合物冷卻至室溫，且添加飽和硫代硫酸鈉溶液以移除剩餘漠。緩慢添加飽和碳酸氫納溶液（500 mL)，接著小心添加1 N氫氧化納直至pH值約為7。藉由過濾收集沈殿之固體且在真空烘箱中於50°C下乾燥18小時。此舉得到76 g 150376.doc -325· 201111380 (1 00/〇)呈灰白色固體狀之5·溴-6-羥基菸鹼酸曱酯。 MS (ESP): 231.9 (ΜΗ+)，C7H6BrN〇3。 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6)： 3.80 (s, 3H), 8.12 (s, lH), 8.19 (s，1H)，12.77 (bs，1H)。中間物118 5,6-二漠終驗酸甲醋

將5_溴經基於驗酸甲酯（中間物117，i〇 g，43 mmo1) 懸浮於曱苯（100 mL)中，且添加五氧化二磷（12 g，43 mmol)。添加溴化四丁基敍（2〇 g，62.1 mm〇i)且在回流下攪拌反應物5小時。將反應混合物冷卻至約5〇°c，且自溶液中傾析出曱苯。將曱苯（5〇 mL)添加至黏性油狀物中且加熱至回流維持3〇分鐘。將反應混合物冷卻至約5〇〇c，且自溶液中傾析出曱苯。再重複此過程兩次，且合併甲苯萃取物。用飽和碳酸氫鈉（2X，30 mL)洗滌曱苯，且在真空中移除溶劑。使用1〇%-5〇%乙酸乙酯之庚烷溶液對殘餘物進行矽膠層析，得到6.3 g(50%)呈灰白色固體狀之5，心二溴菸鹼酸曱酯。 MS (ESP): 295.8 (MH+)，C7H5Br2N02。

'H NMR (300 MHz, DMSO-d6)： 3.91 (s, 3H), 8.51 (s5 iH) 8.86 (s，1H)。 J 中間物119 150376.doc -326· 201111380 5-溴-6-乙基於驗酸曱醋 Ο

將5,6-二溴菸鹼酸甲酯（中間物！ 18，1 g，3 3 mmol)溶解於無水四氫°夫喃（1 5 mL)中，且將反應物冷卻至〇。〇。添加 [1，3 -雙（二苯基膦基）丙烷]二氯化鎳（n)(368叫，0.67

mmol)，且攪拌溶液5分鐘。接著在將反應物保持於下’經30分鐘逐滴添加溴化乙基鎂（2 〇 μ，於四氫呋喃中，2.7 mL，5.4 mmol)。添加完成時，在(TC下攪拌反應物1小時’接著添加水（1 5 mL)及乙酸乙酯（1 5 mL)。分離各層，且用乙酸乙酯（3x，5 mL)萃取水相。經硫酸鈉乾燥有機相’過遽且在真空中移除溶劑。在24 g Analogix管柱上使用0%-15%乙酸乙酯之庚烷溶液對殘餘物進行層析。此舉得到408 mg(49°/。）呈白色半固體狀之5_溴_6_乙基菸鹼酸甲酯。 MS (ESP): 243.9 (MH+)，C7H5Br2N02。 NMR (300 MHz，CDC13): 1.33 (t, 1H)，3 〇8 (q，2H)，3.92 (s，3H)，8.35 (d, 1H), 9.01 (d, 1H)。中間物120 2-乙基-6，-(3-乙基腺基）-4’-(4_(三氟甲基）嗟唑_2-基）-3,3，_ 聯吡啶-5-曱酸甲酯 150376.doc -327· 201111380

Η Η 0v0\ 向6-(3 -乙基腺基）-4-(4-三敗曱基。塞β坐-2-基）。比°定-3-基酉朋酸（_ 間物 1 2，41 0 mg，1.1 mmol)、5 -漠-6-乙基於驗酸曱醋（中間物119，140 mg，0.57 mmol)及反二氯雙（三苯基膦）鈀（11)(40 mg，0.06 mmol)於 1，2-二甲氧基乙烷（12 mL) 中之漿料中添加碳酸氫鈉（143 mg，1.7 mmol)於水（3 mL) 中之溶液。在微波中於125 °C下攪拌反應物45分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，且添加乙酸乙酯（20 mL)及水（1 〇 mL)以有助於分離各層。移除水，且用水（3 mL)洗滌有機相。接著濃縮反應物且在12g Analogix管柱上使用〇%_ 1 00°/。乙酸乙酯之庚烷溶液進行矽膠層析。此舉得到6〇 mg(21°/〇)呈白色固體狀之2-乙基_6，-(3 -乙基脲基）-4'-(4-(三既曱基）°塞°坐-2-基）-3,3'-聯°比咬-5-甲酸曱酉旨。 MS (ESP): 480.0 (MH+)，C21H2()F3N503S。 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 0.98 (t, 3H), 1.11 (tj 3H), 2.39-2.51 (m，2H)，3.18-3.28 (m，2H)，3.92 (s，3H), 7.61 (bt, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), g.45 (s 1H), 9.09 (d, 1H), 9.42 (bs, 1H) ° 中間物121 根據中間物120之程序，自表中所指示之起始物質製備以下化合物。 150376.doc -328- 201111380 中間物化合物數據 SM 121 2-乙基-6’-(3-乙基腺基)-4’-(4-苯基14 唑-2-基)-3,3’-聯吡啶-5-曱酸曱酯 γΛ Η Η MS (ESP): 488.1 (MH+)， C26H25N5O3S。中間物161 及中間物 119 中間物122-123 由如下所述之通用程序，自表中所指示之起始物質製備

以下中間物。通用程序將乙酯（0.1 mmol)懸浮於1:1曱醇：四氫呋喃（6 mL)中，且添加1 N氫氧化鈉（3 mL)。在室溫下攪拌反應物1 6小時，接著在減壓下濃縮以移除有機溶劑，得到稀漿料。用1 N 鹽酸將此漿料酸化至pH值約為3。過濾此懸浮液且用水（3 mL)及二氯甲烷（3 mL)洗滌。在真空烘箱中乾燥固體（或糊狀物），得到產物酸。中間物化合物數據 SM 122 2-乙基-6'-(3-乙基脲基)-4^(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-3,3’-聯吡。定-5-曱酸 PF 〇Y〇H γΛ 〇 ΓτγΝ ，^人Ν人夕 Η Η MS (ESP): 465.9 (ΜΗ+)， C20H18F3N5O3S。 'HNMR(300 MHz, DMSO-de): 0.97 (t, 3H), 1.13 (t, 3H), 2.39-2.54 (m, 2H), 3.16-3.27 (m, 2H), 7.43 (bt, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.29 (s, lH),8.36(s, 1H), 8.49 (s, 1H),9.11 (d, 1H), 9.44 (bs, 1H)。中間物120 150376.doc 329- 201111380 中間物化合物數據 SM 123 2-乙基-6'-(3-乙基脲基)-4'-(4-笨基噻唑-2-基)-3,3'-聯吡啶-5-甲酸 ^ YH γΛ a 人 Η Η MS (ESP): 474.0 (ΜΗ+)， C25H23N5O3S。中間物121 中間物124

NM

向密封管中饋入2,6-二氣-4-胺基吡啶（5 g，30.7 mmol) 及乙醇鈉（21重量°/〇 ’ 9.92 g)與無水乙醇（3 mL)。在微波中於145°C下加熱混合物2小時。添加水，用乙酸乙酯（3 X)萃取粗產物’且經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮。在濃縮期間’結晶固體自粗物質中沈澱，得到純淨產物（2.4 g，45.4。/。）。純化（層析，庚烧/乙酸乙酯）濾液且獲得額外產物（1.5 g，25.6%)。 MS (ESP): 173.1 (MH+)，C7H9C1N20。 NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.3 (t, 3H), 4.6 (q, 2H), 5.8 (d，1H)，6_2 (d，1H)。中間物125 4-胺基-6-乙氧基吡啶甲酸甲酯 150376.doc -330- 201111380

向2 L巴爾高壓反應器（Parr Bomb)中饋入2-氯-6-乙氧基 0比咬-4-胺（中間物124，3·7 g，21.4 mmol)及曱醇（300 mL)。添加[1，Γ-雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氣化鈀（II)錯合物與二氯曱烷（870 mg，5莫耳％)，繼而添加三乙胺（6 mL)，且在100°C下於100 psi CO氛圍下加熱所得混合物2 天。將反應混合物冷卻至室溫，且將混合物濃縮至乾燥且由Ana丨ogix以己烷/乙酸乙酯直接純化，得到淡棕色固體 (3.7 g，88.7%)。 MS (ESP): 197.1 (MH+)，C9H12N203。 ]H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.36 (t, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.22 (q, 2H)，6.05 (d，1H), 7.0 (d，1H)。中間物126 4-氯-6-乙氧基吡啶甲酸甲酯

CI

向1 L圓底燒瓶中饋入亞硝酸第三丁酯（1.55 mL，11.48 mmol)與乙腈（200 mL)，接著添加氯化銅（11)(640 mg，4.58 mmol)，且在70°C下加熱混合物，得到暗綠色溶液。添加 4-胺基-6-乙氧基吡啶曱酸曱酯（中間物125，1.51 g，7.64 150376.doc • 331 · 201111380 mmol) ’且觀測到氣體析出。在7(rc下加熱混合物丨小時。冷卻至室溫後，添加水且用乙酸乙酯（3 χ)萃取混合物。用鹽水、氣化敍溶液洗滌經合併之有機層，且經硫酸鈉乾燥。濃縮後’由Analogix(庚烷/乙酸乙酯〇%_3〇%)純化粗產物，得到白色固體（1.45 g，。 MS (ESP): 216.0 (MH+)，C9H1()C1N03。 NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.38 (t, 3H), 4.0 (s, 3H). 4.42 (q，2H)，7.05 (d，1H), 7·65 (d，1H)。中間物127 2-氯-6-異丙氧基"比咬_4_胺

向500 mL密封管中饋入2,6-二氯-4-胺基吡啶（10.9 g， 66.9 mmol)與異丙醇（300 mL)及氫化鈉（95%，9 g，335 mmol)。在150°C下加熱混合物2天。添加水，用乙酸乙酿 (3 X)萃取粗產物’且經硫酸鈉乾燥經合併之有機層。在減壓下濃縮後’粗混合物未經進一步純化即直接用於羰基化。 MS (ESP): 186.9 (MH+)，CsHhCII^O。中間物128 4-胺基-6-異丙氧基*«比咬曱酸甲酯 150376.doc -332- 201111380

向2 L巴爾高壓反應器中饋入2-氯-6-異丙氧基°比啶-4-胺 (中間物 127，12_5 g，66.9 mmol)與甲醇（300 mL)。添加 [1，Γ -雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氣化鈀（11)錯合物與二氣曱烧（2.80 g，5莫耳％) ’繼而添加三乙胺（ns mL)。在1〇〇。〇下於100 psi CO氛圍下加熱所得混合物隔夜。將混合物濃縮至乾燥且由Analogix以己烷/乙酸乙酯直接純化，得到淡黃色固體（10.3 g，74%)。 MS (ESP): 211.2 (MH+) . C10H14N2O3 〇 *H NMR (300 MHz, CD3〇D)： S 1.27 (d, 6H), 3.94 (s, 3H), 5.12-5.20 (m，1H)，6.03 (d，1H), 7.00 (d, 1H)。中間物129 4-氣-6-異丙氧基吡啶甲酸甲酯

向1 L圓底燒瓶中饋入亞硝酸第三丁酯（6 ，44 mm〇1) 與乙腈（200 mL)，接著添加氣化銅⑴44 g，17 2 mmol)，且在70°C下加熱混合物3〇分鐘，得到暗綠色溶液。添加4-胺基-6-異丙氧基吡啶曱酸曱酯（中間物丨28，6 g，28.6 mmol)，且觀測到氣體析出。在7〇。〇下加熱混合物 150376.doc - 333 - 201111380 1小時。冷卻至室溫後，添加水且用乙酸乙崦（3 x)萃取混合物。用鹽水、氣化銨溶液洗滌經合併之有機層，且經硫酸納乾燥。濃縮後’由Analogix(庚烧/乙酸乙酯〇%-50°/〇)純化粗產物，得到淡黃色液體（4 33 g，66〇/〇)。 MS (ESP): 230.1 (MH+)，C1()H12C1N03。 !H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.25 (d, 6H), 3.9 (s, 3H), 5.4 (七重峰，1H)，7.00 (d，1H)，7.60 (d，1H)。中間物130 2·氯-6-(環丙基甲氧基）n比咬_4_胺

向500 mL密封管中饋入2,6-二氣-4-胺基吡啶（10 g，61.3 mmol)與環丙基曱醇（200 mL)及氫化鈉（95%，3 _2 g，122.9 mmol)。在150°C下加熱反應混合物隔夜。冷卻至室溫後，添加水，用乙酸乙醋（3 X)卒取粗產物，且經硫酸納乾燥經合併之有機層。濃縮後’由Analogix(庚烧/乙酸乙臨〇%_ 40%)純化粗混合物，得到白色固體（12 g，98.4%)。 MS (ESP): 199.2 (MH+)，C^HuCllShO。 'Η NMR (300 MHz, CD3OD): δ ppm 0.30-0.34 (m, 2H), 0.54-0.60 (m, 2H), 1.16-1.25 (m, 1H), 3.94 (d, 2H), 5.83 (d, 1H)，6_22 (d，1H) 〇 150376.doc •334· 201111380 中間物131 4-胺基-6-(環丙基甲氧基）0比咬甲酸甲酿

向2 L巴爾尚壓反應器中饋入2_氣(環丙基甲氧基）吡 •咬 _4_胺（中間物 130 ’ 9 g，45.3 mmoL)與甲醇（300 mL)。添加雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯化鈀（π)錯合物與二氯甲烷（1.5 g ’ 6莫耳％)，繼而添加三乙胺（13 mL)。在1〇〇。〇下於100 psi CO氛圍下加熱所得混合物2天。將混合物濃縮至乾燥且由Analogix以己烧/乙酸乙酯系統直接純化’得到淡黃色固體（8.7g，6 1.4%)。 MS (ESP): 223.2 (MH+)，ChHmNzOs。 NMR (300 MHz, CD3OD): δ 0.30-0.33 (m, 2H), 0.54, 0 0.57 (m, 2H), 1.21-1.25 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.03 (d, 2H), 4.88 (s，2H), 6_06 (d，2H)，7.02 (d，2H)。中間物132 4-氣-6-(環丙基甲氧基广比啶甲酸甲酯

150376.doc -335 · 201111380 向1 L圓底燒舰中饋入亞瑞酸第三丁酯（5.5 mL，40.5 mmol)與乙腈（200 mL)，接著添加氣化銅（11)(2.26 g，16.2 mmol)。在70°C下加熱混合物3 0分鐘，得到暗綠色溶液。添加4-胺基-6-(環丙基曱氧基比啶曱酸甲酯（中間物13 1，6 g ’ 27 mmol)，且觀測到氣體析出。在70。〇下加熱混合物 1.5小時。冷卻至室溫後，添加水且用乙酸乙酯（3 X)萃取混合物。用鹽水、氣化銨溶液洗滌經合併之有機層，且經硫酸鈉乾燥。濃縮後’由Analogix(庚烷/乙酸乙酯〇%-30%)純化粗產物，得到淡黃色液體（4.46 g，68.5%)。 MS (ESP): 242.1 (MH+)，ChH^CINOs。 *Η NMR (300 MHz, CD3OD): δ 0.34-0.39 (m, 2H), 0.54- 0.62 (m, 2H), 1.22-1.33 (m, 1H), 4.21 (d, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.65 (d，1H)。中間物133 2-氯-6-(N-嗎淋基）°比咬-4-胺

向500 mL密封管中饋入2,6-二氣胺基吡啶（1〇 g，61.3 mmol)與嗎啉（11 mL)及 1，4-二噁烷（5〇 mL)e 在 i5(rc 下加熱隔夜後，反應未完成。再添加嗎琳（11 mL)且在15〇。〇下再加熱反應物隔夜。冷卻至室溫後，添加水且用乙酸乙酯 (3 X)萃取粗產物。經硫酸鋼乾燥經合併之有機層。渡縮 150376.doc -336- 201111380 後，由Analogix(庚院/乙酸乙酯0%-40%)純化粗混合物，得到白色固體（11.5 g，87.8%)。 MS (ESP): 214.2 (MH+)，C9H12C1N30。 *H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 3.30 (t, 4H), 3.68 (t, 4H), 5.8 (d，1H)，6.0 (d，1H)。中間物134 4-胺基-6-(N-嗎琳基）〇比咬甲酸甲酯

Ο 向2 L巴爾高壓反應器中饋入2-氣-6-(N-嗎啉基）吡啶-4-胺（中間物133，11 g，5 1.4 mmoL)與曱醇（300 mL)。添加 [1，1'_雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氣化鈀（II)錯合物與二氣甲烷（2.1 1 g，5莫耳。/〇)，繼而添加三乙胺（15 mL)。在100°C 下於100 psi CO氛圍下加熱所得混合物2天。經矽藻土墊過濾混合物，且用水洗滌濾液並用乙酸乙酯（3 X)萃取。經硫酸納乾燥經合併之有機層。濃縮後，由Analogix(四氫吱喃/ 乙酸乙酯0%-40%)純化粗混合物，得到灰白色固體（8.4 g， 68.7%)。 MS (ESP)·· 238.2 (MH+)，ChH^NsOs。 'H NMR (300 MHz, CD3OD): ,5 3.42 (t, 4H), 3.74 (t, 4H), 3.86 (s, 3H), 6.09 (d，1H)，6.84 (d，1H)。中間物135 150376.doc • 337 · 201111380 4-氯-6-(N-嗎啉基比啶甲酸罗酯

CI

向1 L圓底燒瓶中饋入亞硝酸第三丁酯（3 6 mL，27 mmol)與乙腈（200 mL)，接著添加氯化銅（11)(1.4 g，1〇〇8 mmol) ’且在70°C下加熱反應混合物30分鐘，得到暗綠色溶液。添加4-胺基-6-(N-嗎琳基）β比。定甲酸甲酯（中間物 134，4 g，16.8 mmol)，且觀測到氣體析出。在7(rc下加熱混合物0.5小時。冷卻至室溫後，添加水且用乙酸乙酯 (3χ)萃取混合物。用鹽水、氣化銨溶液洗滌經合併之有機層，且經硫酸鈉乾燥。濃縮後，由Anal〇gix(庚烷/乙酸乙醋0%-3〇。/。）純化粗產物’得到黃色液體（2 6 g，6〇 2%)。 MS (ESP): 257.1 (MH+)，CmH^CIN^。 3.8 (t，4H)，3.9 H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 3.6 (t, 4H), (s, 3H)，7.05 (d，1H)，7.4 (d，1H)。中間物136 2-氯-6-(4-甲基派嗪-i-基）n比咬_4_胺

向500 mL密封管中饋入2,6-二一氮-4-胺基°比咬（1〇 g，61,3 150376.doc -338· 201111380 mmol)與1-曱基〇底嗪（8 4 mL)及ι，4-二°惡炫（50 mL)。在 170°C下加熱隔夜後，反應未完成。再添加1·曱基哌嗪 (12.6 mL)且在17(TC下加熱反應物2天。冷卻至室溫後，添加水且用乙酸乙酯（3x)萃取粗產物。大部分雙（1-甲基哌嗪）副產物留在水層中。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，且在濃縮後，粗物質用於羰基化。 MS (ESP): 227.1 (MH+)，C丨0H15C1N。中間物137 4-胺基-6-(4-曱基略嗅基比咬甲酸甲酯

向2 L巴爾高壓反應器中饋入2_氣_6_(4-甲基哌嗪-1、基）吡啶-4-胺（中間物136，61.3 mmol)與曱醇（300 mL)。添加 [1，1'_雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯化鈀（II)錯合物與二氣甲烷（2.5 g，5莫耳。/。），繼而添加三乙胺（π mL)。在100。(3下於100 psi CO氛圍下加熱混合物隔夜。用二氣曱烷濕磨反應混合物，得到純度為90%且呈灰色固體狀之產物（6.5 g， 42.5%，經兩個步驟）。 MS (ESP): 251,1 (MH+) ’ C12H18N402 〇 NMR (300 MHz, CD3OD): (5 2.9 (s，3H)，3.3 (t, 4H), 3.9 (s, 3H)，4.9 (t，4H), 6.2 (d，1H)，6_9 (d，1H)。中間物138 150376.doc •339· 201111380 4-氣-6-(4-子基派唤-1-基）η比咬甲酸曱g旨

CI

向1 L圓底燒瓶中饋入亞石肖酸第三丁醋（2 mL，15.3 mmol)與乙腈（200 mL) ’接著添加氯化銅（11)(85〇 mg，612 mmol)，且在70°C下加熱混合物30分鐘，得到暗綠色溶液。添加4-胺基-6-(4-曱基〇底°秦_ 1 -基）n比咬曱酸曱醋（中間物137 ’ 2.55 g，10.2 mmol)，且觀測到氣體析出。在7〇〇c 下再加熱混合物2小時。冷卻至室溫後，經矽藻土墊過濾混合物且濃縮遽液。由Analogix(庚燒/乙酸乙酯〇%_3〇%)純化粗產物，得到白色固體。 MS (ESP)·· 270.0 (MH+)，C12H16ClN3〇2。 'H NMR (300 MHz, CD3OD): ,5 2.95 (s, 3H), 3.55-3.65 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 4.6-4.7 (m, 4H), 7.22 (d, 1H), 7.45 (d, 1H)。中間物139 氣-6-(1-曱基〇底咬_4_基氧基）ti比唆-4·胺

150376.doc •340- 201111380 向5 00 mL密封管中饋入2,6-二氯-4-胺基吡啶（10 g，61.3 mmol)、氫化鈉（60%，於礦物油中 ’ 6.1 g，153.37 mmol) 與1-曱基-4-經基派咬（25 g，2 1 7 mmol)。添加甲苯（5〇 mL，無水）以幫助轉移1 _曱基_4_羥基哌啶。在添加哌啶時’觀測到反應混合物中鼓泡。當氣體停止析出時，在 12 0 °C下加熱反應混合物2小時。再添加氫化鈉（1.4 g，3 5 mmol)且於1 2〇°C下再繼續加熱1.5小時。冷卻至室溫後，添加水且用二氣甲烷/異丙醇（2:1)萃取粗產物三次。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層。濃縮後，粗物質用於羰基化。 MS (ESP): 227.1 (MH+)，CHHMCINaO。中間物140 4-胺基-6-(1-曱基略啶_4-基氧基）吡啶曱酸甲酯

NM

向2 L巴爾高壓反應器中饋入2_氣_6_(4_甲基哌嗪-丨_基）吡啶-4-胺（中間物139，61.3 mmol)與曱醇（300 mL)。添加 [1，Γ-雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯化鈀（11)錯合物與二氯曱烷（2.5 g，5莫耳。/。），繼而添加三乙胺（17 mL)。在1〇〇它下於100 psi CO氛圍下加熱混合物隔夜。經矽藻土過濾粗反應物且將濾液濃縮至乾燥。藉由層析（約2%(2 Μ氨之曱醇 150376.doc -341 - 201111380 溶液），於二氯甲烷中）直接純化粗產物，得到棕色固體 (4.75 g > 29.2%) 〇 MS (ESP): 266.1 (MH+) ’ C13H19N303。 !H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.7-1.9 (m, 2H), 2.35 (s 3H), 2.7-2.8 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 5.0-5.1 (m, 1H), 6.1 (Sj 1H), 7.0 (s，1H)。中間物141 4->臭- 6-(1-甲基派咬-4_基氧基）n比咬甲酸甲醋

向1 L圓底燒瓶中饋入4-胺基-6-(1-甲基哌啶基氧基）吡啶曱酸曱酯（中間物14〇，2 75 g，10.4 mmol)與乙腈（2〇〇 mL)。接著在45°C下添加亞硝酸第三丁酯（2.1 mL，IS.6 mmol)，繼而添加溴化銅（n)。16 g，5.19 mmol)，且在 45°C下加熱暗綠色混合物2小時。冷卻至室溫後’經矽藻土墊過濾混合物且在減壓下濃縮濾液。由Analogix(二氣曱烧/曱醇）直接純化粗產物，得到淡黃色固體（1 g，29.4%)。 MS (ESP): 329.1 (MH+)，C13Hi7BrN2〇3。 'Η NMR (300 MHz, CD3OD): δ 2.05-2.15 (br, 4H), 2.9 (s, 3H), 3.25-3.45 (br, 4H), 3.96 (s, 3H), 5.4-5.5 (m, 1H), 7.3 150376.doc -342· 201111380 (s，1H)，7.9 (s，1H)。中間物142 2-氯-6-(2-(二甲基胺基）乙氧基）吡啶胺

N 〇

向500 mL密封管中饋入2,6-二氣-4·胺基吡。定（1〇 ^ g，62 mmol) ' 氫化鈉（95%，3.2 g，126.8 mmol)&N，N_:曱基乙醇胺（50 mL)。在170°C下加熱隔夜後，反應未完成。再添加氫化鈉（0.5 g，19_8 mmol)且於17(TC下再繼續加熱！ 5小時。冷卻至室溫後，添加水且用二氣曱烷/異丙醇（2:1)萃取粗產物三次。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過渡，在減壓下濃縮，且粗物質直接用於羰基化。 MS (ESP): 216.0 (MH+)，C9H14C1N30。中間物143 4-胺基-6-(2-(二甲基胺基）乙氧基）D比咬甲酸甲醋

向2 L巴爾南壓反應器中饋入2 -氯- 6- (2·(二甲基胺某）乙 150376.doc -343 - 201111380 氧基比咬-4-胺（中間物142，62 mmol)與曱醇（300 mL)。添加[1，1'_雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氣化把（H)錯合物與二氣甲烧（2.53 g’ 5莫耳％)’繼而添加三乙胺（1 7.3 mL)。在 100°C下於100 psi CO氛圍下加熱所得混合物隔夜。將混合物濃縮至乾燥且用水及鹽水洗滌，用二氯曱烷/異丙醇 (2.1)及乙醇/四氫吱11南（1:1)萃取混合物。合併有機層且經硫酸鈉乾燥。濃縮後，藉由層析（約2〇/。(2 Μ氨之曱醇溶液）’於一氣甲烧中）純化粗產物，得到棕色黏性固體（8 5 g，57%) ° MS (ESP): 240.3 (MH+)，CuHnN^ 〇 ]H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 2.4 (s, 6H), 2.8 (t, 2H) 3 9 (s, 3H)，4.4 (t，2H), 6」（s，1H)，7.1 (s, ih)。中間物144 4-漠-6-(2-(二甲基胺基）己氧基）〇比唆甲酸甲醋

Br

向1 L圓底燒瓶中饋入4-胺基- 6-(2-(二甲基胺基）乙氧基）吡啶甲酸曱酯（中間物143，1.35 g，5.6 mm〇1)與乙腈（1〇〇 mL)，接著添加亞硝酸第三丁酯（1.2 mL，8.5 mmol)。在 5〇°C下加熱混合物約1〇分鐘，接著添加溴化銅（11)(1 16 g，5.19 mmol) ’且在50°C下再加熱混合物2小時。冷卻至 I50376.doc •344· 201111380 室溫後，經矽藻土墊過濾混合物且濃縮濾液。由Analogix (二氣曱烷/甲醇）純化粗產物，得到淡黃色固體（350 mg， 20.6%) 〇 MS (ESP): 305.1 (MH+)，。中間物145 6’-乙氧基-6-(3-乙基脲基）-4-(4-(三氟曱基）噻唑-2-基）-3,4，-聯吡啶-2，-甲酸甲酯

Μ Κ 向微波密封管中饋入4-氣-6-乙氧基。比啶曱酸曱醋（中間物 126，500 mg，2.33 mmol)及[1，1’-雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯化纪（II)錯合物與二氯甲烧（96 mg，〇. 116 mmol)與二噁烷（10 mL)。添加碳酸氫鈉（390 mg，4.65 mmol)、水 (2 mL)，接著添加6-(3-乙基脲基）-4-(4-(三氟甲基）B塞唾_2_ 基比啶-3-基_酸（中間物12，920 mg，5.12 mmol)，且用 A吹洗混合物約5分鐘。將所得混合物加熱至8(rc維持〇 5 小時。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙醋（3 X) 萃取且經硫酸鈉乾燥經合併之有機層。濃縮後，由Anal〇gix (庚院/乙酸乙酯0〇/〇-50%)純化粗混合物，得到白色固體 (300 mg，26%)。 MS (ESP): 496.2 (MH+)，C21H2()F3N504S。 150376.doc -345- 201111380 中間物146 6，-乙氧基-6-(3-乙基脲基）-4-(4-苯基噻唾-2-基）-3,4’-聯吼啶-2’-曱酸曱酯

向微波密封管中饋入4-氯-6-乙氧基吡啶曱酸曱酯（中間物 126，470 mg，2.19 mmol)、[1，1，-雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氣化鈀（II)錯合物與二氣曱烷（53 mg，0.0649 mmol) 及1,4-二噁烷（8 mL)。接著添加碳酸氩鈉（374 mg，4.45 mmol)、水（2 mL)及6-(3-乙基脲基）-4-(4-苯基噻唑-2-基）η比 0疋-3-基g明酸（中間物1 61 ’ 820 g，2.23 mmol)，且用ν2吹洗反應混合物10分鐘。將所得混合物加熱至8〇它維持〇 5】時。將反應混合物冷卻至室溫’用水稀釋，用乙酸乙酉^ (3x)萃取，且經硫酸鈉乾燥經合併之有機層。在減壓下^ 縮後，由Analogix(庚烷/乙酸乙酯〇%_6〇%)純化粗混合物辰得到灰白色固體（650 mg)。 MS (ESP): 504.0 (MH+)，C26H25N5〇4S。中間物147 6-(3-乙基脲基）_6，_異丙氧基·4_(4_(三氟曱基）噻唑1基） 3,4’-聯吼咬-2’-甲酸甲酯 150376.doc •346 · 201111380

向微波密封管中饋入4-氣-6-異丙氧基吼啶甲酸甲酯（中間物 129，5 10 mg ’ 2.23 mmol)及肆（三苯基膦）把（〇)(ι29 mg ’ 0.111 mm〇i)與ι，4-二噁烷（12 mL)。接著添加碳酸氫鲁鈉（390 mg，4.65 mmol)、水（3 mL)及 6-(3-乙基脲基）-4-(4- (三氟甲基）噻唑-2-基）吼啶-3-基蝴酸（中間物12，821 mg， 2_28 mmol)，且用N2吹洗混合物5分鐘。將所得混合物加熱至80°C維持0.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯（3 X)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，接著由Analogix(庚烷/乙酸乙酯〇%-1〇〇%)純化，得到淡標色固體（900 mg)。 MS (ESP): 510.0 (MH+)，C22H22F3N504S。 # 中間物148 6-(3-乙基脲基）·6*_異丙氧基-4-(4-苯基噻唑-2-基）-3,4，-聯吡啶-2f-甲酸甲酯

Η Η 150376.doc • 347· 201111380 向微波密封管中饋入4 -氣-6-異丙氧基吼^定曱酸甲醋（中間物 129，1 g，4_36 mmol)及肆（三苯基膦）鈀（〇)(252 mg， 0.21 mmol)與 1，4-二噁烷（24 mL)。添加碳酸氫鈉（54〇 mg， 8.8 mmol)、水（6 mL)及6-(3-乙基脲基）-4-(4-苯基嗔嗤-2-基）0比咬-3-基g朋酸（中間物161，1.62 g，4.38 mmol)。用N2 吹洗混合物約5分鐘，接著加熱至80°C維持0.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙醋（3 X)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層。濃縮後，用乙醇濕磨粗混合物，得到鮮黃色固體’其為所要曱酯與脫除晒酸酯基 (de-boronated)之化合物的昆合物（1 · 1 g)。 MS (ESP): 518.1 (MH+)，C27H27N5〇4S。中間物149 6’-(環丙基曱氧基）-6-(3-乙基脲基）-4-(4-(三氟曱基）噻唑-2-基）-3,4’-聯吡啶_2匕甲酸甲酯

向微波密封管中饋入4-氯-6-(環丙基曱氧基）β比啶曱酸甲酯（中間物 132，435 mg，I·81 mmol)、6-(3-乙基脲基）-4-(4-(三氟曱基）噻唑_2_基）吡啶-3-基_酸（中間物12，65〇 mg’ 1.81 mmol)及1，4-二噁烷（丨2 mL)。接著添加碳酸氫鈉 (305 mg，2.64 mmol)及水（3 mL)’且用N2吹洗混合物5分 150376.doc • 348 · 201111380 鐘。添加肆（三苯基膦）鈀（0)(104 mg，0.095 mmol)，且將所知·混合物加熱至8〇〇c維持1小時。將反應混合物冷卻至至咖，用水稀釋且用乙酸乙酯（3 χ)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層。在減壓下濃縮後，用乙醇濕磨粗混合物，得到淡棕色固體（1 00 mg)。 MS (ESP): 522.1 (MH+)，C23H22F3N504S。中間物150 6’-(環丙基甲氧基）_6·(3_乙基脲基兴4_(4_苯基噻唑_2基）_ 3,4’-聯吡啶_2，-曱酸甲酯

向微波密封管中饋入4-氯-6-(環丙基甲氧基比啶甲酸甲 φ 酉旨（中間物 132 ’ 328 mg，1.36 mmol)、6-(3-乙基脲基）-4-(4-苯基噻唑-2_基）吡啶_3_基關酸（中間物16ι，51〇 mg , 1.38 mmol)及 1,4-二噁烷（12 mL)。添加碳酸氫鈉（3〇5 mg， 2·64 mmol)與水（3 mL) ’且用&吹洗混合物約5分鐘。添加肆（二本基膦巴（0)(82 mg ’ 0.071 mmol)，且將所得混合物加熱至80 C維持1小時8將混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙S旨（3 X)萃取。經硫酸鋼乾燥經合併之有機層。在減壓下濃縮後，粗混合物未經純化即使用。 MS (ESP): 530.1 (MH+)，C28H27N5〇4S。 150376.doc -349- 201111380 中間物151 6-(3-乙基脲基）-6，-(N-嗎啉基）-4-(4-(三氟曱基）噻唑-2-基）-3,4’-聯吡啶-2’-甲酸甲酯

向微波密封管中饋入4-氯-6·(Ν-嗎啉基）°比啶甲酸曱酯 (中間物 135，357 mg，1_39 mmol)、6-(3 -乙基脲基）-4-(4-(三氟曱基）噻唑-2-基）吡啶-3-基_酸（中間物12，500 mg， 1·39 mmol)及 1，4-二噁烷（15 mL)。添加碳酸氫鈉（240 mg， 2.86 mmol)與水（3 mL)，用N2吹洗混合物1〇分鐘，接著添加肆（二本基鱗）組（0)(90 mg ’ 0.078 mmol)。將所得混合物加熱至8 0 C維持1小時。將反應混合物冷卻至室溫，用良稀釋且用乙酸乙酯（；3χ)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層。在減壓下濃縮後，獲得棕色固體且用乙醇（冷）濕磨，得到灰白色固體（350 mg，54%)。 MS (ESP): 537.0 (MH+)，C23H23F3N6〇4S。中間物152 6·(3-乙基脲基）-6，·(Ν_嗎啉基）_4_(4_苯基噻唑_2 吡啶-2，-甲酸酯 150376.doc •350· 201111380

向微波密封管中饋入4-氣-6-(N-嗎啉基）吡啶曱酸甲酯 (中間物 135，492 g，1.91 mmol)、6-(3 -乙基脲基）-4-(4 -苯基噻唑-2-基）吡啶-3-基g明酸（中間物161，700 mg，1.91 mmol)與 1，4-二 °惡烧（12 mL)。添加碳酸氫納（320 mg，3.81 mmol)與水（3 mL)，用N2吹洗混合物10分鐘，接著添加肆 (三苯基膦）把（0)(80 mg，0.069 mmol)。將所得混合物加熱至85°C維持1小時。反應未完成，故再添加6-(3-乙基腺基）_ 4-(4-苯基。塞吐-2-基）°比°定-3-基國酸（230 mg)與肆（三笨基膦）鈀（0)(84 mg ’ 0.073 mmol)，且在85。(：下再加熱所得混合物2小時。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋，且用乙酸乙酯（3 X)萃取。經硫酸納乾燥經合併之有機層。濃縮後，獲得黃色固體（700 mg)，其為所要曱酯、脫除蝴酸酿基之化合物及自偶合（homocoupling)產物之混合物。 MS (ESP): 545.1 (MH+)，C28H28N604S。中間物153 乙基腺基）-6，-(l -甲基0底咬-4-基氧基）-4-(4-(三氣甲基）噻唑-2-基）-3,4，-聯吡啶-2*-甲酸曱酯 150376.doc -351 · 201111380

向微波岔封管中饋入4-溴-6-(卜曱基哌啶-4-基氧基）D比啶甲酸曱酿（中間物141，4〇〇 mg，！ 22 mm〇1)、6 (3_乙基腺基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑_2_基）吡啶_3_基自朋酸（中間物η， 80〇 mg ’ 2.22 mm〇l)及 1，4_二噁院（12 mL)。接著添加 Κ3Ρ04溶液（2 N ’於水中，！ 4 mL)及肆（三苯基膦）鈀 (0)(140 mg，〇·121 mmol)，且用n2吹洗混合物約1〇分鐘。將所得混合物加熱至90〇c維持丨小時。Lc_示起始溴化物殘留，故再添加6-(3-乙基脲基）-4-(4-(三氟曱基）噻唑_2_ 基）吡啶-3-基_酸（200 mg)且在9(TC下再加熱混合物卜卜時。將混合物濃縮至乾燥且用曱基第三丁基醚濕磨。濃縮濾液且再用甲基第三丁基醚濕磨。濃縮第二濾液且由 Analogix(二氯甲烷/曱醇）純化，得到淡黃色固體（25〇mg， 36.3%)。 MS (ESP): 565.2 (MH+)，C25h27F3N604S。中間物154 6’·(2-(二甲基胺基）乙氧基）_6_(3_乙基脲基）4·(4 (三氟甲基）嗟0坐-2-基）-3,4’-聯〇比咬-2’ -甲酸甲醋 150376.doc -352· 201111380

向微波密封管中饋入4-溴-6-(2-(二甲基胺基）乙氧基）。比。疋曱S义曱自曰（中間物144 ’ 300 mg ’ 0.987 mmol)、6-(3 -乙爲脲基）-4-(4-(三氟曱基）噻唑_2_基）。比啶_3_基蝴酸（中間物 12，426 mg，1_18 mmol)與 ι，4-二噁烷（12 mL)。接著添加

KsPO4溶液（2 N，於水中，1.2 mL)與肆（三苯基膦）鈀 (0)(115 mg，0.099 mmol) ’且用n2吹洗混合物10分鐘。將所得混合物加熱至90°C維持1小時。將反應混合物冷卻至室溫，且一些固體沈澱並將其過濾，得到脫除關酸酯基之副產物。用水稀釋濾液且用乙酸乙酯（3 x)萃取。合併有機層且經硫酸納乾燥’濃縮後，用二氯甲烷濕磨粗產物兩次以移除大部分可浴性較小之脫除_酸醋基產物。濃縮所得濾液且由Analogix(二氯曱烷/曱醇）純化，得到淡黃色黏性固體（120 mg)。 MS (ESP): 539.1 (MH+)，C23H25F3N604S。中間物155 1-乙基-3-(2，-(肼羰基）-4-(4-苯基噻唑-2-基）-3,4，-聯吡啶·6_ 基）脲 150376.doc -353 · 201111380

根據針對中間物22所述之程序，自中間物158及肼合成中間物155。 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 460 , C23H21N702S 〇 H NMR (300 MHz，d6-DMS〇): ! 12 (t，3H)，3.22 (m，2H)， 4.58 (s，2H)，7.34-7.43 (m，3H)，7.54 (d，1H)，7.74 (d，3H)， 7.91 (s，1H)，8.2 (d, 2H)，8.3 (s，1H), 8.6 (d，1H)，9.5 (s， 1H)，10.0 (s，1H)。中間物156 1-乙基-3-(5-(5-(肼羰基）-4-(1-曱基-1H-1,2,4-三唑-5-基）噻嗤-2-基）-4-(4-苯基噻唑-2-基）吡啶-2-基）脲

根據針對中間物22所述之程序，自中間物159及肼合成中間物156。 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 547，C24H22N10O2S2。 NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1.11 (t，3H)，3.21 (m，2H)， 3.93 (s, 3H), 4.75 (d, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.56 (m, 1H), 7.83 (d, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.79 (s, 150376.doc -354- 201111380 1H)，9.67 (s，1H)，11.84 (s，ιΗ)。中間物157 1-乙基-3-(5-(5-(肼羰基）-4-(嘴啶_2_基）嗟唑_2基）心(4苯基噻唑-2-基）吡啶-2-基）脲

根據針對中間物22所述之程序，自中間物1 6〇及肼合成中間物157。 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 544，C25H21N902S2。中間物158-160 根據針對中間物20所述之程序’使用表中所指示之起始物質製備以下中間物。中間物化合物結構數據 SM 158 6-(3-乙基腺基)-4-(4-笨基噻唑-2-基)-3,4^-聯吡咬-2'-甲酸甲酯 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 460， C24H21N5O3S。 *HNMR (300 MHz, DMSO-d6): 1.11 (t, 3H)，3.21 (q，2H)， 3.84 (s, 3H), 7.35 (m, 3H), 7.63 (m, 4H), 8.01 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.7 (d, 1H), 9.5 中間物161及 4-溴°比咬曱酸甲酯 —:_ (s, 1H)。_

150376.doc - 355 - 201111380 6-(3-乙基脲基）-4-(4-苯基噻唑-2-基）"比啶-3-基_酸

中間物化合物結構數據 SM 159 2-(6-(3-乙基腺基)-4-(4_ 笨基噻唑-2-基)°比°定-3-基)-4-(1-甲基-1H-1，2,4-三唑-5-基)噻 °坐-5-甲酸甲酯 LC/MS (ES+)[(M+H)+]： 547， C25H22N8O3S2。 'HNMR (300 MHz, CDC13): 1.11 (t, 3H), 3.21 (q, 2H), 3.6 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 7.4 (m, 5H), 7.84 (d, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.76 (s, 1H)，9.70 (s，1H)。中間物161及中間物44 160 2-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-苯基噻唑-2-基)π比。定-3-基)-4-(嘧啶-2-基)噻唑-5-曱酸乙酯 LC/MS (ES+)[(M+H)+]： 558， C27H23N7O3S2。中間物161及中間物43 中間物161 將1-(5·>臭_4-(4 -苯基嗟σ坐-2_基）σ比。定-2基）-3-乙基脈（2·97 g，7.36 mmol，中間物16)於THF(25 mL)中之溶液冷卻至-78°C 。緩慢添加2.0 Μ氣化異丙基鎂之THF溶液（8.84 mL， 150376.doc •356- 201111380 17.67 mmol) ’且使反應物緩慢升溫至_15它，隨後冷卻回至-78 C。接著添加2.5 Μ正丁基鋰之己烷溶液（丨4.73 mL， 3 6_82 mmol) ’且在_78〇c下攪拌反應物丨小時。整份添加硼酸二曱酯（8.21 mL，73.64 mmol)且觀測到放熱。放熱後，使反應混合物升溫至室溫且攪拌3小時。接著將反應混合物冷卻至0°C ’且緩慢添加20 „^水，繼而添加1〇 mL 6 N HC1。使反應混合物升溫至室溫且攪拌3〇分鐘。在減壓下濃縮反應混合物以移除THF。用1 N NaOH及乙醚稀釋水性部分。用HC1酸化水層且所得沈澱物為標題化合物。 MS (ESP): 369 (M+H+)，C17H17BN403S。 'H NMR (DMSO-d6): δ 1.1 (t, 3H), 3.2 (q, 2H)5 7.4-7.5 (m, 3H), 7.8 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.1 (d, 2H), 9.3 (s, 1H) 〇中間物162 6 -(3-乙基腺基）-2氟-4’-(4-(三氟曱基）噻峻_2-基）-3，3，·聯吡啶-5-曱酸曱酯

將6-(3 -乙基脲基）-4-(4-(三氟甲基）α塞唾-2-基）》比咬-3-基晒酸（中間物12 ’ 1.20 g，3.33 mmol)、5-溴-6-氟菸鹼酸甲醋（WO 200224681，0.819 g，3_50 mmol)、參（二苯亞曱基丙酮）二鈀（0)(0.305 g，〇·33 mmol)及2-二環己基膦基· 2·，4’，6’-三異丙基聯苯（0.477 g，1_〇〇 mmol)組合，接著用 N2脫氣並吹洗兩次。添加碳酸納（0.353 g，3·33 mmol)於水 150376.doc •357- 201111380 (4.5 mL)中之溶液，繼而添加乙腈（18 mL)。再用n2將燒瓶脫氣並吹洗。在80°C下加熱混合物1 ·5小時，接著在室溫下攪拌隔夜。在真空中濃縮混合物，用EtOAc及水稀釋，且經配備有渡紙之燒結漏斗過濾。分離濾液層。用飽和 ΝΗβΙ洗蘇有機層三次，用鹽水洗滌一次，經Na2S〇4乾燥且在真空中濃縮。經由矽膠層析（5〇%丙酮/己烷；接著5〇/〇_ 10〇/〇 MeOH/CH2Cl2)純化，得到 0.3 51 g(22%)標題化合物。 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 470，C19H15F4N503S。 ]H NMR (DMS0-d6): δ 9.56 (s, 1H); 8.82 (m, 1H); 8.61 (s, 1H); 8.49 (m, 1H); 8.40 (s, 1H); 8.25 (s, 1H); 7.50 (m, 1H); 3.90 (s，3H); 3.21 (m，2H); 1.11 (t，3H)。中間物163及中間物164 6’-(3_乙基腺基）-2-(2_(4-甲基〇底嘻-1-基）乙氧基）_4，_(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）-3,3*-聯吡啶-5-曱酸曱酯及6，-(3-乙基脲基）-2-(2-(4-曱基派嗪-1-基）乙氧基）-4，_(4-(三氟曱基）嗟唆_ 2-基）-3,3’-聯0比咬-5-甲酸2-(4-甲基派唤-1_基）乙西旨

150376.doc -358- 201111380 將2-(4-甲基派嗪-1-基）乙醇（0·154 g，1 〇7 mm〇丨）於 THF(0.5 mL)中之溶液冷卻至〇。〇。逐滴添加1 .〇 μ雙（三甲基矽烷基）胺化鋰之THF溶液（1.066 mL，1〇7 mm〇i)。在〇°C下攪拌混合物10分鐘，接著在室溫下攪拌丨5分鐘。接著將此混合物逐滴添加至6，-(3-乙基脲基）-2-氟-4，-(4-(三敦曱基）噻唾-2-基）-3,3’-聯吡啶-5-甲酸甲酯（中間物162， 0.115 g，0.24 mmol)於 THF(1 mL)中之〇。〇溶液中。再添加 φ THF(0.5 mL)。在〇°C下攪拌所得混合物10分鐘，接著在室溫下攪拌30分鐘。將混合物冷卻至〇它，用飽和nkci淬滅且在真二中/辰縮。用EtOAc及水稀釋殘餘物，且分離各層。用飽和ΝΗπΐ、水、鹽水洗滌有機層，經Na2S〇4乾燥且在真空中濃縮。LC/MS指示6，-(3-乙基脲基）-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙氧基）-4'-(4-(三氟曱基）噻唑_2_基）_3,3,_聯吡啶-5-曱酸甲酯（中間物163)與6，_(3_乙基脲基）_2_(2(4_曱基哌嗪-1-基）乙氧基）_4，-(4-(三氟甲基）噻唑_2_基）_3,3，聯 • 吡啶甲酸2·(4_曱基哌嗪-1-基）乙酯（中間物164)之混合物，其未經進一步純化即使用。中間物163 : LC/MS (ES+)[(M+Hn: 594，C26H3〇F3N7〇4S。中間物164 : LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 706，c32h42F3N9〇4S。中間物165 1乙基-3-(5’-(肼羰基）_2’-(2-(4-甲基哌嗪_ι_基）乙氧基）·4_ (4-(三氟甲基）噻唑_2_基）_3,3，_聯〇比啶_6·基）脲 150376.doc -359· 201111380

將水合肼（0.117 mL，2.40 mmol)添加至6，-(3-乙基脲基）- 2-(2-(4-曱基派嗪小基）乙氧基）·4，_(4_(三氟甲基）嗔唑-2· 基）-3,3’-聯吡啶-5·甲酸曱酯（中間物163)與6，_(3_乙基脲基）_ 2·(2·(4·甲基派嗓+基）乙氧基氟甲基）嗔唑-基）-3,3’-聯吡啶-5-曱酸2-(4•甲基哌嗪-丨―基）乙酯（中間物 164)之142 mg混合物中。在82艽下加熱反應混合物隔夜。在真空中濃縮後，用EtOAc及水稀釋殘餘物，且分離各層。用飽和ΝΗπΐ洗滌有機層三次，用鹽水洗滌一次，經 Na2SCU乾燥且在真空中濃縮，得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 594，C25H3GF3N9〇3S。中間物166及中間物167 2-(2-(二甲基胺基）乙氧基）-6’-(3 -乙基腺基）_4，_(4_(三氣甲基）養咕-2-基）-3,3’-聯"比咬-5-甲酸曱酯及2_(2_(二甲基胺基）乙氧基）-6，-(3-乙基脈基）-4’-(4-(三說甲基）嗟嗤_2_基）_ 3,3’-聯吡啶-5-甲酸2-(二甲基胺基）乙酯 150376.doc -360- 201111380

遵循中間物163及中間物164之程序，使2_(二甲基胺基）乙醇（0.1 mL，1.04 mmol)與 6'-(3-乙基脲基）_2_氟_41_(4 (三氟曱基）噻唑-2-基）-3,3'-聯吡啶-5-甲酸曱酯（中間物162， 0.112 g，0.24 mmol)反應’得到2-(2-(二甲基胺基）乙氧基）-6'-(3 -乙基脲基）-4'-(4-(三乳曱基）°塞唾-2-基）-3,3，-聯η比啶-5-甲酸曱酯（中間物166)與2-(2-(二曱基胺基）乙氧基）_6，_ (3-乙基脲基）-4’-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）-3,3'-聯吡咬_5_甲酸2-(二甲基胺基）乙酯（中間物167)之混合物，其未經進一步純化即使用。中間物166 : LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 539，C23H25F3N6〇4s。中間物167 : LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 596，C26H32F3N7〇4s。中間物168 1-(2’-(2-(二曱基胺基）乙氧基）-5’-(肼羰基）-4-(4-(三氟曱基）噻唑-2-基）-3,3，-聯吡啶-6-基）-3-乙基脲

150376.doc -361 - 201111380 遵循中間物165之程序，使2_(2_(二甲基胺基）乙氧基）_6, (3-乙基脲基）_4，_(4-(三氟甲基）噻唑_2_基）_3,3，_聯吡啶甲酸甲醋（中間物166)與2_(2_(二曱基胺基）乙氧基乙基脲基）-4 -(4-(二氟曱基）噻唑·2基）_3,3,_聯吡啶_5_曱酸2_(二甲基胺基）乙醋（中間物167)之0.129 g混合物反應，得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 539，C22H25F3N8〇3S。中間物169 6’_(3·乙基脲基）-2-甲氧基_4，_(4_(三氟甲基）噻唑_2基）

將6’-(3-乙基脲基）-2-氟-4，-(4-(三氟甲基）噻唑_2_基 3,3’-聯吡啶-5-甲酸曱酯（中間物162，〇 12i g，〇 26 懸浮於THF(4 mL)中，且冷卻至（TC。逐滴添加〇 5 M甲醇納之MeOH溶液（2.243 mL，1.12 mmol)。在〇°c下擾拌混人物20分鐘’接著升溫至室溫。用飽和n^ci淬滅後，在真空中濃縮混合物。用EtOAc及水稀釋殘餘物，且分離各層。用水、鹽水洗滌有機層，經NhSO4乾燥且在真空中濃縮’得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 482，C2()H18F3N5〇4S。中間物170 150376.doc •362· 201111380 1_乙基小(5’_(肼幾基）_2，-甲氧基邻-(三氟甲基）嚷唾·2 基）-3,3’-聯11比咬_6-基）膝

遵循中間物165之程序，使6，_(3_乙基脲基甲氧基_4, (4-(三襄曱基）嗟唾-2-基）-3,3、聯口比咬-5_甲酸曱醋（中間物 169 ’ 0.197 g ’ 〇_41 mm〇i)反應，得到標題化合物其未經進一步純化即使用。 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 482，C19H18F3N7〇3s。中間物171及中間物172 6*-(3-乙基脲基）-2-(2-(N-嗎啉基）乙氧基）_4，·(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）-3,3*-聯吡啶-5-甲酸甲酯及6，-(3-乙基脲基）-2· (2-(Ν-嗎淋基）乙氧基）-4，-(4-(三氟甲基）嗟。坐_2_基）-3,3’-聯吡啶-5·甲酸2-(Ν-嗎啉基）乙酯

遵循中間物163及中間物164之程序’使2_(Ν_嗎啉基）乙 150376.doc -363 - 201111380 醇（0.08 mL，0.66 mmol)與 6，-(3-乙基脲基）-2-氟-4，·(4-(三氟曱基）噻唑-2-基）-3,3·-聯吡啶-5-甲酸曱酯（中間物162 , 0.071 g，0.15 mmol)反應，得到 6'-(3-乙基脲基）-2-(2-(Ν- 嗎淋基）乙氧基）-4，-(4-(三氟曱基）噻唑_2_基）-3,3，-聯吡咬· 5-曱酸曱酯（中間物171)與6，-(3-乙基脲基）-2-(2-(Ν-嗎琳基）乙氧基）-4’-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）-3,3'-聯吡啶-5-曱酸2_ (Ν-嗎啉基）乙酯（中間物172)之混合物，其未經進—步純化即使用。中間物171 : LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 58卜 C25H27F3N6〇5S。中間物172 : LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 680，C30H36F3N7〇6S。中間物173 1-乙基-3-(5’-(肼羰基）_2，-(2·(Ν·嗎啉基）乙氧基）-4-(4_(三氣甲基）噻唑-2-基）-3,3，·聯吡啶-6-基）脲

遵循中間物165之程序，使6，-(3-乙基脲基）-2-(2-(Ν-嗎琳基）乙氧基）-4，-(4-(三氟甲基）噻唑·2-基）-3,3，·聯。比啶_5_曱酸曱酯（中間物171)與6，-(3-乙基脲基）-2-(2-(Ν-嗎啉基）乙氧基M’-(4-(三氟甲基）噻唑-2_基）_3,3’_聯吡啶_5-甲酸2_(Ν•嗎琳基）乙酿（中間物172)之0.087 g混合物反應，得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。 I50376.doc 201111380 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 581，C24H27F3N804S。中間物174

鲁將N-[5-溴-4-(4-(°比。定-2-基）°塞。坐-2-基）π比咬-2-基]-Ν'-乙基脲（中間物 15，0.965 g，2.39 mmol)懸浮於THF(20 mL) 中，接著冷卻至-78°C。逐滴添加1.8 Μ苯基鋰之二正丁基醚溶液（3.18 mL ’ 5.73 mmol)。添加完成後，在_78。〇下搜拌反應混合物2小時。隨後，逐滴添加2.5 M n-BuLi之己烷溶液（4.77 mL，11.93 mmol)。添加完成後，在_78。〇下攪拌反應混合物1小時。接著整份添加棚酸三曱酯（2·67 mL，23.87 mmol)。移除冷卻浴且在室溫下攪拌濃稠混合 • 物2小時。將混合物再冷卻至〇°C，且小心添加水（6 mL) ’ 繼而添加6 N HC1(6 mL ’ 36.00 mmol)。接著移除冰浴且在室溫下攪拌混合物1小時，接著將其置於冰箱中隔夜。分離水層與THF層’且棄去THF層。將水層冷卻至〇t：且添加 NaOH水溶液直至pH值約為5-6。用數份EtOAc萃取水層。在真空中濃縮EtOAc萃取物’得到固體。接著用Na〇H水溶液處理固體直至pH值>9。用MTBE稀釋後，分離水層與 MTBE層。再用數份河丁抑洗滌水層。棄去mTB]^。接著將水層冷卻至〇°C且用HC1水溶液處理直至pH值約為5-6。 150376.doc •365 - 201111380 用數份EtOAc萃取水層。合併EtOAc萃取物且在真空中濃縮’得到0.331 g(38%)標題化合物，其未經進一步純化即使用。 LC/MS (ES.)[(M+H)+]: 370，C16H16BN5〇3S。中間物175 4-溴吡啶甲醯肼

將4-漠吼咬曱酸曱醋（1_080 g，5〇〇 mm〇1)溶解於 EtOH(25_00 ml)中。添加水合肼（2.432如，5〇〇〇随叫且在8 5 C下加熱混合物1小時。冷卻至室溫後，在真空中濃縮混合物，得到標題化合物，其未經進—步純化即使用。 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 217，C6H6BrN3〇。 4 NMR (DMSO-d6): S 1().G3 (s，1H); 8 5()⑷ 1H); 8 i2 〇 1H); 7.87 (dd，1H); 4.61 (br s，2H)。 ’ 中間物176

Br 將4-溴吡啶甲醯肼（中間物〗、丁间初 i/5，1.080 g，5 mmol)懸淳於原乙酸三曱酯（10 m卜79 S7 山以·57 mmo1)中。使用吸液管添加 2滴濃鹽酸。將混合物加教$ 1 1 <。广祕& 切加熟至115 C維持1小時，接著冷卻至室溫。在真空中濃缩撞，i田β ^私 θ目佼再用原乙酸三甲酯（10 ml， 79.57 mmol)及 1，8-二氮雜雔掙上乳雜又環[5·4·0]十—碳_7烯（1 6 mL: 150376.doc -366 - 201111380 處理所得固體，且在ihtc下加熱48小時。冷卻至室溫且在真空中濃縮後，用EtOAc稀釋殘餘物且用數份飽和 NhCl洗蘇直至洗蘇液無色為止。接著用水、鹽水洗滌有機層，經NhSO4乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠層析（〇%_ 10%MeOH/CH2Cl2)純化，得到〇.524 g(39%)標題化合物。 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 241，C8H6BrN30。 !H NMR (DMSO-d6): δ 8.65 (d, 1H)； 8.33 (d, 1H); 7.93 (dd, 1H); 2.62 (s，3H)。中間物177 6-(3-乙基脲基）-4-(4-(吡啶-2-基）噻唑_2_基）_3,4，_聯吡啶_ 2’-曱酸曱酯

將6-(3 -乙基脲基）-4-(4-(吡啶-2-基）噻唑_2-基）吡啶-3-基麵酸（中間物174 ’ 0.166 g ’ 0.45 mmol)、4-溴。比咬甲酸曱酯（0.117 g，0.54 mmol)、肆（三苯基膦）鈀（0)(0 〇52 g， 0.05 mmol)及碳酸鉀（〇_i87 g’ 1.35 mmol)置於微波容器中。用％將容器脫氣並吹洗數次。添加dmf(3 mL)且再用 A將谷器脫氣並吹洗。在微波中於9 5。〇下加熱容器2小時經配備有濾紙之燒結漏斗過遽混合物，且用數份 CHAl2沖洗並用Et〇Ac沖洗一次。接著在真空中濃縮濾液。藉由矽膠層析（0%-10% MeOH/CH2Cl2)純化，得到 150376.doc -367- 201111380 0.037 g(18%)標題化合物。 LC/MS (ES + )[(M+H)+]: 461，C23H20N6O3S。 ]H NMR (DMSO-d6): δ 9.52 (s, 1H); 8.73 (d, 1H); 8.60 (m5 1H); 8.38 (s, 1H); 8.34 (s, 1H); 8.22 (s, 1H); 8.02 (s, 1H); 7.82 (m, 1H); 7.60 (m, 3H); 7.35 (m, 1H); 3.84 (s5 3H); 3.22 (m, 2H); 1.11 (t，3H)。中間物178 1-乙基-3-(2’-(肼羰基）-4-(4-(吡啶-2-基）噻唑-2-基）-3,4’-聯 0比淀-6 -基）腺

conhnh2 將6-(3 -乙基腺基）-4-(4-(。比°定-2-基）D塞。坐-2-基）-3，4’-聯0比。定-2·-曱酸甲醋（中間物 177，56.4 mg，0.12 mmol)、 EtOH(1.75 mL)及水合肼（0.060 mL，1.22 mmol)組合，且在85°C下加熱1小時。冷卻至室溫後，在真空中濃縮混合物，得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。 LC/MS (ES + )[(M+H)+]: 461，C22H20N8O2S。中間物179 1-(4-氣吼啶-2-基）-3-乙基脲

150376.doc •368- 201111380 g，17 在微波中於HMTC下加熱4_氣吼啶_2_胺（2186 顏〇1)、異氛酸乙酿（2·69 mL，34〇〇 mm〇i)及氣仿（8叫之懸浮液1小時。接著在真空中濃縮所得溶液，得到標題化合物（定量產率）。未進行進一步純化。 LC/MS (ES + ): 200、202，C8H10C1N3〇。 iHNMR(DMSO-d6):59.31(s，1H);8l6(d lH);7 63 (m

1H); 7.59 (m, 1H); 7.03 (m5 1H); 3.16 (m, 2H); l.〇7 (t 3H)。中間物180 1-(5-溴-4-氯。比啶-2-基）-3_乙基脲

Cl

將1-(4-氣吡啶_2-基）-3-乙基脲（中間物179，3 39 g ’ 16.98 mmol)、#-溴代丁二醯亞胺（3_〇2 g，16 98 酿叫、乙腈（32 mL)及DMF(l〇 mL)之溶液組合，且在8〇。〇下加熱2 小時。冷卻至室溫時，形成沈澱物^添加水，且收集固體並用水洗滌，得到2.78 g(59%)標題化合物，其未經進一步純化即使用。 LC/MS (ES+): 278、280，C8H9BrClN3〇。丨H NMR (DMSO-d6): δ 9.37 (s，1H); 8.44 (s，1H); 7.92 (s， 1H); 7.17 (m，1H); 3.15 (m, 2H); 1.06 (t，3Η)。中間物181 4’ -氣- 6，-(3 -乙基腺基）-3,3’-聯n比咬-5-甲酸乙醋 150376.doc 369· 201111380

將1-(5·溴-4-氣吡啶-2-基）-3-乙基脲（中間物180，0 4〇4 g，1·45 mmol)、5_(4,4,5,5_四曱基-U3,2_二氧硼咮_2 基）菸驗酸乙酯（0.482 g，1.74 mmol)及碳酸铯（0.945 g，2_90 mmol)添加至微波容器中。用n2將容器脫氣並吹洗。添加肆（二苯基膦）鈀（〇)(〇· 168 g ’ 0.15 mmol)，且用N2將容器脫氣並吹洗。添加二噁烷（10 mL)及水（2.5 mL)，且再用N2將容器脫氣並吹洗三次。將容器置於微波中且在下加熱2小時。分離有機層且在真空中濃縮。藉由矽膠層析 (0%_10°/〇 MeOH/CHAl2)純化後，用熱乙腈濕磨所得固體’得到0.339 g(67%)標題化合物。 LC/MS (ES + ): 349、351，C16H,7C1N403。 H NMR (DMSO-d6): δ 9.47 (s, 1H); 9_12 (m，1H); 8.92 (m， 1H); 8.37 (m，1H); 8.33 (s，1H); 7.85 (s，1H); 7.46 (m, 1H); 4.38 (q，2H); 3.18 (m, 2H); 1.35 (t，3H); 1.09 (t，3H)。中間物182 1-(4-氣-5’_(肼羰基）-3,3’-聯吡啶基）_3_乙基脲

在80°C下加熱4’-氣-6，-(3-乙基脲基）_3,3'_聯吡啶甲酸乙酯（中間物 181，0_234 g，0.67 mmol)、無水肼（0·211 150376.doc •370· 201111380 ml j 6.71 mmol)及 EtOH( 10 ml)隔夜接著添加水合 (0.3 26 ml，6.7 1 mmol)，且在80°C下再加熱混合物 3小時冷卻至室溫後，用MeOH稀釋混合物且在真空中濃檐到標題化合物，其未經進一步純化即使用。 LC/MS (ES+)[(M+H) + ]: 335，C14H15C1N602。肼〇得 ]H NMR (DMSO-d6): δ 10.03 (s, 1H); 9.46 (s, 1H)； 9 〇〇 1H); 8.80 (m, 1H); 8.33 (s, 1H); 8.26 (s，1H); 7.85 (s ，

7.45 (m，1H); 4.60 (br s，2H); 3.18 (m，2H); 1.09 (t，3H) ’ 中間物183 1-(4-氯-5’-(5-側氧基-4,5-二氫_1，3,4-°惡二嗤_2- 0比唆-6 -基）-3 -乙基腺

將一異丙基乙胺（0.176 ml’ 1.01 mmol)添加至1_(4_氯 5'-(肼羰基）-3,3'-聯吡啶-6-基）·3 -乙基脲（中間物182，〇 225 g ’ 0.67 mmol)於DMF(6 ml)中之溶液中。整份添加u，羰基二咪嗤（0.163 g，1.01 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。添加水且在真空中濃縮混合物。藉由矽膠層析（〇0/〇_ 10%MeOH/CH2Cl2)純化’得到標題化合物。 LC/MS (ES+): 361、363，C15H13C1N603。 Ή NMR (DMSO-d6): δ 12.83 (br s, 1H); 9.48 (s, 1H); 9.01 (m, 1H); 8.85 (m, 1H); 8.34 (s, 1H); 8.25 (m, 1H); 7.86 (s, -371 - 150376.doc 201111380 1H); 7.46 (m，1H); 3.21 (m，2H); 1.09 (t，3H)。中間物184 6’-(3-乙基脲基）-4，-(4·(Ν-嗎啉基）苯基）-3,3，-聯吼啶_5_甲酸乙酯

遵循實例107之程序，在微波中於i〇〇°c下加熱4，_氣_6，_ (3-乙基脲基）-3,3’-聯吡啶·5·甲酸乙酯（中間物18ι，〇 315 g，0.90 mmol)及 4-(Ν-嗎啉基）苯基 S 朋酸（0.251 g，1.21 mmol)l小時。在真空中濃縮後，添加CH2C12及水且分離各層。在真空中濃縮有機層，接著藉由石夕膠層析（〇%_ i 〇〇% EtOAc/己烷）純化’得到0.268 g(62%)標題化合物。 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 476 ’ C26H29N504。 'Η NMR (DMSO-d6): δ 9.36 (s, 1H); 8.94 (m, 1H); 8.50 (m, 1H); 8.26 (s, 1H); 8.00 (m, 2H); 7.48 (s, 1H); 6.98 (m, 2H); 6.88 (m, 2H); 4.31 (q, 2H); 3.71 (m, 4H); 3.21 (m, 2H); 3_11 (m，4H); 1.29 (t，3H); 1.10 (t，3H)。中間物185 1-乙基-3-(5’-(肼羰基）-4-(4-(N-嗎啉基）苯基）·3,3，_聯吡啶_ 6-基）腺 150376.doc -372- 201111380

將水合肼（0.215 mL，4_42 mmol)添加至6’-(3-乙基腺基） 4'-(4-(N-嗎琳基）苯基）-3,3'-聯°比。定-5-曱酸乙酿（中間物 1 84 ’ 0.105 g，0.22 mmol)於 EtOH(3 mL)中之懸浮液中。在80°C下加熱混合物隔夜。冷卻至室溫後，用MeOH稀釋混合物且在真空中濃縮，得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 462，C24H27N7〇3。 ]H NMR (DMSO-d6): δ 9.93 (br s, 1H); 9.34 (s, 1H); 8.81 (m, 1H); 8.29 (m, 1H); 8.23 (s, 1H); 8.03 (m, 1H); 7.96 (m, 1H); 7.48 (s, 1H); 6.98 (m, 2H); 6.88 (m, 2H); 4.55 (br s, 2H); 3.70 (m, 4H); 3.20 (m，2H); 3.11 (m, 4H); 1.10 (t, 3H)。中間物186 5-溴-6-羥基吡啶-3-甲酸

在0°C下，向6-羥基吡啶-3-曱酸（13 〇 g , 215 mm〇1)於水 (15 0 mL)中之經攪拌懸浮液中經3 0分鐘緩慢地逐滴添加漠 (16 mL，310 mmoip在0°C下攪拌反應混合物3〇分鐘且使 150376.doc • 373 - 201111380 溫度緩慢升至室溫。在室溫下攪拌反應混合物4小時。用飽和偏亞硫酸氫鈉溶液處理反應混合物且在室溫下再授掉 30分鐘。藉由過濾收集沈澱之產物且用過量水洗滌並乾燥’得到35 g(70%)呈灰白色固體狀之5•溴_6_羥基吡啶-% 甲酸。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.03 (s, 1Η)} 8.16 (s 1Η), 12.58 (br s, 1H) 〇質量：m/z 218, 220 (Μ, M+2)。中間物187 5-溴-6-經基"比咬-3-甲酸甲酯

向5-溴-6-羥基吡啶-3-甲酸（中間物186，1〇 g，45.8? mmol)於曱醇（100 mL)中之經授拌溶液中添加硫酸（1 mL) ’且將反應混合物加熱至回流隔夜。在減壓下濃縮溶劑，得到粗化合物，將其傾倒至飽和碳酸氫鈉溶液中。藉由過濾收集所形成之固體且乾燥，得到8.5 g(80%)5-漠_6-經基°比0定-3 -曱酸曱S旨。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.78 (s, 3H), 8.10 (S) 1H)，8.18 (s，1H), 12.71 (br s，1H)。質量（ES) : m/z 234 (M+H)。中間物188 5-溴-6-{[l-(第三丁氧羰基）哌啶-4-基]氧基}吡啶-3-甲酸甲醋 150376.doc •374 · 201111380

在〇°c下，向5-溴-6-羥基吡啶_3_曱酸曱酯（中間物187，

4.0 g，17·24 mmol)於無水四氫呋喃（5〇 mL)中之經攪拌溶液中添加4-羥基哌啶_ι_甲酸第三丁酯（3 46呂，H u 麵〇1)及三苯基膦〇3_42 g，51.22 mmol)。檀拌反應混合物10分鐘，繼而添加偶氮二甲酸二乙酯（4 〇 g，22 9 mmol)。將反應混合物維持於室溫下且攪拌3小時。在減壓下/辰縮/谷劑，接著添加水且將產物萃取至乙酸乙酯（2 χ 5〇 mL，1 x25 mL)中。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，接著在減壓下濃縮，得到粗化合物，藉由急驟管柱層析（25%-30%乙酸乙酯/石油醚）純化該粗化合物，得到

5.0 g(70%)5-溴-6-{[1-(第三丁氡羰基）哌啶_4基]氧基”比啶-3-甲酸甲酯。 NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ ^45 (s, 9Η), 1.85 (m, 2Η), 1.95 (m，2Η), 3.48 (m，2Η)，3.65 (m, 2Η)，3.91 (s, 3Η)， 5.39 (m，1H)，8.39 (s, 1H)，8.70 (s，1H)。質量（APCI) : m/z 417 (M+2)。中間物189 2-{【l-(第三丁氧羰基）哌啶-4-基】氧基卜6，_丨（乙基胺甲醯基）胺基】-4，-[4-(三氣甲基）-1，3-噻唑_2-基】_3,3，-聯》比啶-5-曱酸曱酯 150376.doc •375 · 201111380

°X 在圓底燒瓶中，將5-溴-6-{[l-(第三丁氧羰基）哌啶_4_基] 氧基}吡啶-3-曱酸曱酯（中間物188，300 mg，〇.72 mmol)、 1-乙基-3-{5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼味_2_ 基）_4-[4-(三氟甲基）-1，3-°塞哇-2-基]。比咬-2-基}脲（中間物12，35 1 mg， 8.31 mmol)及碳酸鉋（470 mg’ 1.44 mmol)懸浮於 1，4-二噁烷：水（8:2)(25 inL)*。用氬氣吹洗此反應混合物3〇分鐘。在氬氣氛圍下添加肆（三苯基膦）鈀（167 mg，0.14 mmol)，且將反應混合物加熱至8(TC -90°C維持3小時。將反應混合物冷卻至室溫，經矽藻土過濾，在減壓下濃縮濾液，得到殘餘物’藉由急驟管柱層析（20%-25%乙酸乙酯/石油醚）純化該殘餘物’得到0.25 g(56.8%)2-{[l-(第三丁氧羰基）哌啶-4-基]氧基}-6’-[(乙基胺甲醯基）胺基]_4'-[4-(三氟曱基）-1，3-噻唑-2-基]-3,3'-聯吡啶-5-曱酸甲酯。 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.08 (t, 3Η), 1.35 (s, 9H), 1.55 (d, 2H), 3.05 (m, 3H), 3.20 (m, 6H), 3.87 (s, 3H), 5.09 (m, 1H), 7.60 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.50 (s，1H)，8.79 (s，1H)，9.46 (br s, 1H)。質量（APCI) : m/z 651.1 (M+H) » 150376.doc -376- 201111380 中間物190 4-({6，-[(乙基胺甲醯基）胺基】_5•(肼基羰基）_4，_[4_(三氟甲基卜1，3-嗟0全基]_3,3，-聯吡啶-2-基}氧基）哌啶-1-曱酸第三丁酯

Υ° °Χ 向2-{Π-(第二丁氧羰基）哌啶_4_基]氧基}·6，_[(乙基胺甲酿基）胺基]·4,_[4'(·^氣曱基）-ι，3-噻唑_2_基]-3,3·-聯吡啶

5_曱酸曱醋（中間物189 , 0.5 g，0.76 mmol)於乙醇（20 mL 中之經攪拌溶液中添加水合肼（2.0 mL，40 mmol)，且將所得混合物加熱至回流溫度維持4小時。冷卻反應混合物，在減壓下濃縮溶劑《添加乙醚（丨〇 mL)，且攪拌混合物1《分鐘。藉由過濾收集所得固體且乾燥，得到〇 4 g(8〇%) Ά 固體狀之4-({6’-[(乙基胺曱醯基）胺基]_5•(肼基羰基）_4，_[个 (三氟曱基）-1，3-噻唑-2-基] 甲酸第三丁酯。質量（APCI) : m/z 65 1.1 (M+H)。中間物191 4-({6，-[(乙基胺曱醯基）胺基]-5-(5-側氧基-4,5-二氫-Hi "惡_一唾-2-基）-4 _[4-(二氟曱基）_ι，3·嗟。坐_2_基】- 3,3，-聯 150376.doc -377- 201111380 啶_2_基}氧基）哌啶-1-甲酸第三丁酯

4’-[4-(三氟甲基）-11噻唑_2_基]_3,3，聯〇比啶_2_基）氧基）哌啶-1-甲酸第三丁酯（中間物19〇，3〇〇 mg ’ 〇 46 mm〇1)於四氫吱喃（15 mL)中之經攪拌溶液中緩慢添加光氣（〇 34 mL，於曱苯中，0.67 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。在減壓下'/辰縮溶劑且藉由急驟管柱層析（5%_ 1 〇%乙酸乙酯/ 石油醚）純化所得殘餘物’得到〇 2 g(64.9%)4-({6'-[(乙基胺甲醯基）胺基]-5-(5-側氧基_4,5-二氫-1，3,4-噁二唑-2-基）-4’-[4-(三氟甲基）-1，3-噻唑-2-基]-3,3，-聯吡啶-2-基}氧基）哌啶-1 -曱酸第三丁酯。 4 NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.25 (m，6H)，1.40 (s，9H)， 3.11 (m，2H)，3.42 (br s, 2H)，3.51 (m 2H), 3.94 (s，3H)， 5.13 (m，1H)，7.53 (s，1H)，7.70 (s, 1H)，8.13 (s，1H)，8.21 (d，1H)，8.81 (br s，1H)，9.04 (m，1H)。 LC-MS: m/z 677.0 (M+2)。中間物192 4-({6，-[(乙基胺甲醯基）胺基】-5-(5-甲基-1，3,4-噁二唑-2- 150376.doc •378· 201111380 基）·4’-μ-(三氟甲基）_li3_噻唑-2-基】_3,3，_聯吡啶_2_基}氧基）哌啶-1-甲酸第三丁酯

將4-({6’-[(乙基胺曱醯基）胺基]-5-(肼基羰基）_4·_[4-(三氟曱基）-1,3-噻唑-2-基]_3,3，-聯吡啶-2-基}氧基）哌咬· J•甲酸第三丁酯（中間物19〇，200 mg，0.30 mmol)溶解於原乙酸三乙酯（5 mL)中’且將反應混合物加熱至120。〇維持12小時。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且將有機物萃取至乙酸乙酯中。用水及鹽水洗滌經合併之有機層’經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發，得到粗化合物，藉由急驟管柱層析（25%-35%乙酸乙酯/石油醚）純化該粗化合物，得到100 mg(48.3%)呈固體狀之4-({6，-[(乙基胺曱酿基）胺基]-5-(5-曱基-1，3,4-噁二唑-2-基）-4，-[4-(三氣曱基）_ 1，3-噻唑-2-基]-3,3，-聯吡啶-2-基}氧基）哌啶-丨-甲酸第三丁酯。 !H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 0.89 (t, 3Η), ι.48 (S, 9Η) 2_52(s，3H)，3_18(m,2H)，3_38-3.46 (m,4H)，5.18(m. 1H)，7.42-7.56 (m，7H)，8.18-8.24 (m，2H)，8.82 (s, lH)_ 9.02 (br s，1H)。 150376.doc •379· 201111380 質量（APCI) : m/z 674.2 (M-Η)。中間物193 5-溴-6-(3-第三丁氧基_3_侧氧基丙氧基）吡啶_3•甲酸曱酯

向5-溴-6-羥基吡啶_3_曱酸曱酯（中間物187，丨〇 g4 b mmol)於無水四氫呋喃（5〇 mL)中之經攪拌溶液中添加h羥基丙酸第二丁酯（1>26 g，8·62 mm〇i)及三苯基膦（2.25经， 8.62 mmol) ’且攪拌1〇分鐘。接著將反應混合物冷卻至〇°c，緩慢添加偶氮二曱酸二乙醋（15 g，8 62 _〇1)。將反應混合物於室溫下維持4小時。反應完成後，在減壓下濃縮洛劑’添加水且將產物萃取至乙酸乙酯（2x5〇 mL， 1x25 mL)中。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層且在減壓下蒸發’得到粗產物，藉由急驟管柱層析（5%_1〇0/。乙酸乙酯/石油醚）純化該粗產物，得到7〇〇 mg(46%)5溴_6(3_第二丁氧基-3-側氧基丙氧基）。比咬_3_曱酸曱酯。 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.41 (s5 9H), 2.78 (t, 2H), 3.87 (s，3H)，4·27 (t，2H)，8.26 (s, 1H)，8.31 (s，1H)。 LC一MS: m/z 360.1 (M+H)。中間物194 2-(3-第三丁氧基_3_側氧基丙氧基）_6，_[(乙基胺甲醯基）胺基卜4’-[4-(三說f基）-I，3·噻唑·2·基】·3,3，_聯吡啶_5•甲酸甲酯 150376.doc -380- 201111380

在圓底燒瓶中m6_(3_第三丁氧基_3，氧基）。比〇甲酸甲醋（中間^93，1()7g，194mm〇i)^

乙基-3-{5_(4,4,5,5-四曱基]，3,2_二氧棚味_2•基）4例三 IL甲基）-1，3-嗟嗤_2_基]。比。定_2_基}腺（中間物^，。叫g， 2.13顏。1)及碳酸绝（1·26 g，3.88 mmGl)懸浮於m二。亞烧：水（1〇 mL)(1:4)中。用氬氣吹洗上述混合物3〇分鐘。^ 氬氣氛圍下添加肆（三苯基膦）鈀（〇44 g’ 〇38 mM)，且將反應混a物加熱至1 〇〇 ◦維持4小時。反應完成後，將反應混合物冷邠至室溫，經矽藻土過濾，在減壓下濃縮有機溶劑’得到殘餘物’藉由急驟管柱層析（梯度升至4〇%乙酸乙酯之石油醚溶液）純化該殘餘物，得到35〇 mg(3〇%)2-(3-第二丁氧基-3-側氧基丙氧基）_6，-[(乙基胺甲醯基）胺基]-41-[4-(二乱曱基）-1，3-。塞。坐-2-基]-3,3’-聯。比咬-5-曱酸曱醋。 LC-MS: m/z 595 (Μ+Η)。中間物195 3-({6’-[(乙基胺甲醯基）胺基】_5_(甲氧羰基）_4，_[4_(三氟甲基）-1,3-噻唑-2-基】-3,3，-聯"比啶-2-基}氧基）丙酸 150376.doc -381 · 201111380

F

向2 (3-第二丁氧基-3-側氧基丙氧基）-6'-[(乙基胺甲醯基）胺基]-4，-[4-(三氟甲基噻唑_2_基]_3,3,聯〇比啶_5_ 甲酉义曱S旨（中間物194，35〇 mg，〇 58 _。〇於二氯曱烧⑼ mL)中之溶液中添加三氟乙酸（335 mg，2.94 mmol)，且在至溫下攪拌混合物6小時。在減壓下蒸發揮發物，得到粗產物，藉由急驟管柱層析（梯度升至5%甲醇之氣仿溶液）純化該粗產物，得到3〇〇 mg(96%)3_({6，_[(乙基胺曱醯基）胺基]·5·(曱氧羰基）-4，-[4-(三氟曱基）-1，3-噻唑-2-基]-3,3，-聯。比啶-2-基}氧基）丙酸。 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.21 (t, 1H), 1.25 (mj 2H), 1.85 (s, 2H), 2.35 (s, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.00 (t, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.15 (d, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.39 (s, 1H)。 LC-MS: m/z 540.3 (M+H)。中間物196 3_({6，-[(乙基胺甲醯基）胺基l-5-(肼基羰基）-4’-[4-(三氟甲基）-1，3-噻唑-2-基]-3,3，-聯吡啶_2-基}氧基）丙酸 150376.doc •382- 201111380

在至溫下向3-({6'·[(乙基胺曱醯基）胺基]-5-(甲氧幾基）_ 4 [4_(二氟曱基）_13_噻唑_2_基]_3,3，_聯吡啶_2_基）氧基）丙酸（中間物195，300 mg，0.5 5 mmol)於乙醇（20 mL)中之經搜拌/谷液中添加水合肼U .28 g，25.6 mmol)，且將所得反應混合物加熱至回流維持3小時。冷卻反應混合物，且在減壓下濃縮溶劑。添加乙醚（10 mL)，且攪拌混合物1〇分鐘。過濾所獲得之固體且乾燥，得到24〇 mgeOQ/op-Qe、 [(乙基胺甲醯基）胺基]-5_(肼基羰基）_4，_[4_(三氟曱基）_13_ 噻唑-2-基]-3,3，-聯吡啶_2-基}氧基）丙酸。 *Η NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.12 (t, 3Η), 2.35 (br s, 2H)，3.22 (t，2H)，4.01 (m, 2H)，7·65 (br s，1H)，8,10 (s， 1H), 8.20 (d5 2H), 8.50 (d, 2H), 9.40 (s, 1H), 9.50 (br Sj 1H)。中間物197 5-溴-6-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基）吡啶_3·甲酸甲酯

向5-溴-6-羥基吡啶-3-曱酸曱酯（中間物187，2.0 g，8.62 150376.doc -383 - 201111380

經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層且在減壓下蒸發，得到粗產物’藉由急驟管柱層析（用5〇/。_丨〇%乙酸乙酯/石油醚溶離產物）純化該粗產物’得到2_〇 g(7 1 %)5-溴-6-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基）吡啶-3 -曱酸曱酯。 lH NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.51 (m, 2Η), 1.78 (d, 2H), 2.10 (m3 1H), 3.45 (t, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.28 (d, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.71 (s, 1H) 〇質量：m/z 329.8 (M+H)。中間物198 6’-[(乙基胺甲酿基）胺基】-2-(四氫_2H-哌喃_4_基甲氧基）-4’-[4-(三氣甲基）-1,3-售啥-2-基]-3,3’-聯0比咬-5-甲酸甲g旨

在圓底燒瓶中’將5_溴-6-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基）吡。定-3-甲酸甲S旨（中間物197，1.5 g，4.54 mmol)、1 -乙基-3- 150376.doc -384 - 201111380 {5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咪-2-基）_4-[4-(三氟曱美） 1，3-噻唑-2-基]吡啶-2-基}脲（中間物12，2 g，j.U2 mmol)及碳酸氫納（0·76 g，9.04 mmol，溶解於最少量义 (10 mL)中）組合，且懸浮於曱苯：水（1:4)中。用氬氣吹洗反應混合物3 0分鐘。在氬氣氛圍下添加肆（三笨基膦）纪（3 3 ^ g ’ 0.268 mmol) ’且將反應混合物加熱至8〇°c _9〇°c維持5 小時。將反應混合物冷卻至室溫，經矽藻土床過渡，在減壓下濃縮有機溶劑，得到殘餘物。向此殘餘物中添加乙腈’獲得固體’將其過濾並乾燥，得到1.2 g(46%)6，-[(乙基胺曱酿基）胺基]-2-(四氫-2H-。底喃-4-基曱氧基）-4,-[4-(三氟甲基）-1，3-噻唑-2-基]-3,3’-聯吡啶-5-甲酸曱酯。 lU NMR (400 MHz, CDCI3)： δ l.〇9 (m, 3Η), 1.29 (t, 5Η) 1.65 (m，1Η)，3.25 (t, 2Η)，3.50 (m，2Η)，3·91 (dd，2Η)， 3.95 (s，3H)，7.51 (m，2H)，7.71 (s, 2H)，7.95 (br s，1H)， 8.15 (s，1H)，8.25 (d，1H)，8.95 (d 1H卜 LC-MS: m/z 566.5 (M+H)。中間物199 1_乙基-3-{5，-(肼基羰基）·2，-(四氫-2H-哌喃-4_基甲氧基） [4_(二氣曱基）_1，3-嗟*»坐-2-基】-3,3*-聯〇比咬-6_基}腺

150376.doc -3S5- 201111380 在室溫下向6，-[(乙基胺曱醯基）胺基]·2·(四氫_2H•哌喃_ 4- 基曱氧基）-4·-[4-(三氟甲基）-1，3_噻唑_2·基]_3,3'-聯吡啶_ 5- 甲酸曱酯（中間物198，1.2 g，2.12 mmol)於乙醇（20 mL) 中之經攪拌溶液中添加水合肼（4.88 g , 97 69 mm〇1)，且將所得反應混合物於回流溫度下維持4小時。冷卻反應混合物且在減壓下濃縮溶劑，得到殘餘物。向此殘餘物中添加乙醚（10 mL)且攪拌混合物10分鐘，獲得固體，將其過濾並乾燥，得到0.8 g(66°/〇)l-乙基-3-(5^(肼基羰基）_2'_(四氫_ 2H-哌喃-4-基甲氧基）_4-[4-(三氟甲基）4,3-噻唑_2_基]_3,3,_ 聯。比°定-6-基}脲。 NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ 0.91 (m，2H)，1.15 (t， 4H)，1.55 (m，1H)，3.20 (m，4H)，3.75 (d，2H)，3.95 (d，2H)， 4.50 (br s, 1H), 7.60 (br s, 1H), 8.35 (d} 1H), 7.37 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 9.45 (s5 1H), 9.85 (br s, 1H) 〇 ? 質量（APCI) : m/z 564.7 (M-H)。中間物200-202 根據下文所述之通用程序，自表中所指示之起始物質製備以下中間物。通用程序在室溫下，將6，-(3·乙基脲基）_2_氟_4,_(4_(三氟甲基）嘆唑-2-基）-3,3|-聯吡啶曱酸曱_ (中間物162, 〇3 6 mmM’ i當量）於適當醇（2_3 mL，約5〇當量）中之懸浮液於小瓶中攪拌2分鐘。經5分鐘添加氫化鈉（〇 i5〇 §，6〇 _〇1)’ 1在室溫下再㈣反應混合物5小日寺。用冰浴冷卻 150376.doc -386· 201111380 反應混合物，且用HC1(0.1 N)溶液緩慢淬滅直至pH值約為 7。用乙醚萃取水層兩次以移除過量醇。在真空中將水層濃縮至接近乾燥，接著裝載於Analogix C1 8管柱上進行逆相純化（水-曱醇）以移除過量鹽。

中間物化合物數據 SM 200 2-(2-(二異丙基胺基)乙氧基)-6匕 (3-乙基脲基Η’·(4-(三氟曱基)噻唑-2-基)-3,3’-聯吡啶-5-甲酸 h τ 一減人 MS (ESP): 581.21 (MH+) , C26H31F3N604S。 2-(2-(二異丙基胺基)乙醇 201 2-(1-(二曱基胺基)丙-2-基氧基)-6'-(3-乙基脲基)-4’-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-3,3^聯吼啶-5-甲酸 h 丫 Η Η 1 MS (ESP): 539.16 (MH+)，C23H25F3N6〇4S。 2-(1-(二曱基胺基)丙-2-基乙醇 202 2-(2-(二乙基胺基)乙氧基)-6’-(3-乙基脲基)-4’-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基)-3,3'-聯。比啶-5-曱酸 F3Cv h 丫 Η Η ) MS (ESP): 553.18 (MH+)，C24H27F3N604S。 2-(2-(二乙基胺基)乙醇 150376.doc -387 - 201111380 中間物203 6’-(3-乙基脲基）-2-(l，2,2,6,6-五甲基〇底咬_4_基氧基）4，_(4 (二氟甲基）售》坐-2-基）-3,3’-聯n比咬·5_甲酸

在小瓶中，用1，2,2,6,6-五甲基哌啶_4_醇（5當量）及六曱基二矽烷胺化鉀（5當量）處理6，_(3_乙基脲基）_2•氟_4，_(4_(三氟甲基）噻唑-2-基）-3,3’-聯吡啶_5_甲酸甲酯（中間物ι62，〇·3 g，6 mm〇l)於二甲基甲醯胺（3 mL)中之懸浮液。在室溫下授拌反應物48小時。在真空下移除二甲基甲酿胺，且用冰洽冷钟殘餘物，且用Hcl(〇」N)溶液緩慢淬滅直至pH 值為7。在真空中將水層濃縮至接近乾燥，接著裝載於 Analogix C18管柱上進行逆相純化（水曱醇）以移除剩餘起始物質且得到灰白色固體。

MS (ESP): 606.22 (MH+)，C28H33F3N6〇4S 中間物204 2-(2-第二丁氧基乙氧基）_6,_(3_乙基腺基♦(三氣甲基) 噻唑-2-基）-3,3’-聯吡啶_5·甲酸

150376.doc • 388 · 201111380

在室溫下’將6，_(3-乙基脲基）-2-氟-41-(4-(三氟曱基）喧。坐-2-基）-3,3’-聯。比啶_5-曱酸曱酯（中間物162，ο] g，6 mmol’ 1當量）於2-第三丁氧基乙醇（2_3 mL)中之懸浮液於小瓶中擾拌2分鐘。經5分鐘添加氫化鈉（〇」5〇 g，6〇 mmol) ’且在室溫下再搜拌反應混合物5小時。用冰浴冷卻反應物’且用HC1(0.1 N)溶液缓慢淬滅至pH 7。用乙醚萃取水層兩次以移除過量醇。在真空中將水層濃縮至接近乾燥’接著裝載於Analogix C18管柱上進行逆相純化（水-曱醇）以移除過量鹽且得到灰白色固體。 MS (ESP): 553.16 (MH+)，C24H26F3N505S。中間物205 l-(2’-(2-氣乙氧基）-5f-(5-甲基-l，3,4-噁二唑-2-基）-4-(4-(三氟曱基）嗟β圭-2-基）·3,3’-聯》比咬-6-基）-3-乙基腺

在70°C下加熱2-(2-第三丁氧基乙氧基）-6，-(3-乙基脲基）-4·-(4-(三氟甲基）噻唑_2_基）-3,3，-聯吡啶-5-曱酸（中間物 204，0.3 mmol)及乙酸肼（0.9 mmol)於氧氣化磷（2.5 mL)中之懸浮液2小時。接著冷卻溶液且濃縮至乾燥。將飽和碳酸鉀溶液添加至粗物質中且用乙酸乙酯（3 X)萃取產物。用鹽水洗滌經合併之有機層且經硫酸鈉乾燥。在真空下移除全部溶劑且藉由Analogix使用二氯甲院-甲醇純化粗物質。 250376.doc -389- 201111380 MS (ESP): 553.09 (MH+)，C22Hi9C1F3N7〇3S 〇中間物206-209 根據下文所述之通用程序’自表中所指示之起始物質合成以下中間物。通用程序在5 0eC下加熱相應羧酸（〇·3 mmol)於亞硫醯氣（2 mL)中之懸浮液1小時。接著冷卻溶液且在減壓下濃縮至乾燥。將懸浮於四氫呋喃（2 mL)中之粗物質緩慢添加至肼/四氫呋喃（1/2(體積），3 mL)之溶液中且在室溫下攪拌12小時。將粗反應混合物濃縮至乾燥且在Anai〇gix c 1 8管柱上（水-甲醇）進行逆相純化’得到呈灰白色固體狀之醯肼（約6〇%)。中間物化合物數據 SM 206 1-(2’-(2_(二異丙基胺基)乙氧基)-5·-(5-側氧基·4,5-二氩-1,3,4-。惡一'«坐-2·基)-4-(4-(三氣甲基)。塞唑-2-基)-3,3'-聯吡啶_ 6_基)_3_乙基腺 Μ \Λ MS (ESP): 594.23 (ΜΗ+)， C26H33F3N8O3S。中間物162及 2-(2-(二異丙基胺基)乙醇 150376.doc 201111380 中間物化合物數據 SM 207 1-(2’-(1-(二曱基胺基)丙-2-基氧基)-5'-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基)-3,3’-聯吡啶-6-基)-3·乙基腺 I MS (ESP): 552.19 (ΜΗ+) > C23H27F3N8O3S。中間物162及 l-(2’-(l-(二甲基胺基)丙-2· 醇 208 1-(2'-(2-(二乙基胺基)乙氧基)-5'-(肼羰基M-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基)-3,3'-聯吡啶-6-基)-3-乙基脲 MS (ESP): 566.20 (ΜΗ+)， C24H29F3N8O3S。中間物162及 1-(2，-(2-(二乙基胺基)乙醇 209 1-乙基-3-(5'-(肼羰基)-2'-(1，2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基氧基)冰(4-(三氟甲基)噻吐-2-基)-3,3〔聯。比嗔-6·基)腺 χ- MS (ESP): 620.25 (MH+)， C28H35F3N8O3S 0 中間物162及 1，2,2,6,6-五甲基°辰咬-4-醇

中間物210 (S)-l-肼基-3-曱基-1-側氧基丁-2-基胺基曱酸第三丁酯 150376.doc -391 - 201111380 ο

息 ΝΗ ο

向（S)-2-(第二丁氧幾基胺基）_3_甲基丁酸曱醋（5经， 0.0215 mol)於乙醇（50 mL)中之溶液中添加水合肼 mL，0.323 mol)，且在70艽下加熱溶液隔夜。蒸發溶劑，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發溶劑’得到約3 g產物。中間物211 (8)-1-(2-(2-(2-(二乙基胺基）乙氧基）_6，_(3_乙基脲基）4，_(4_ (二氟甲基）噻唑-2-基）-3,3，·聯吡啶_5_羰基）肼基）_3_曱基-側氧基丁 _2_基胺基甲酸第三丁醋

在至溫下用（S)-l-肼基-3-甲基-1·側氧基丁_2_基胺基甲酸第二丁酯（中間物21〇，0.6 mm〇1)、六氟磷酸〇_(7_氮雜苯并三唑-1-基）-N，N，N’，Ni-四甲基錁(HATU，〇 4腿叫及三乙胺（0.6 mm〇l)處理2_(2_(二乙基胺基）乙氧基）61(3乙基脲基）-4·-(4-(三氟甲基）噻唑_2_基）_3,3，·聯吡啶_5_甲酸（十 150376.doc •392 · 201111380 間物202，0·3 mmol)於四氫呋喃（2 mL)中之懸浮液，持續 12小時。接著將溶液濃縮至乾燥且藉由Analogix矽膠層析 (二氣曱烷-曱醇）純化，得到呈灰白色固體狀之（S)-l-(2-(2-(2-(二乙基胺基）乙氧基）-6’-(3-乙基脲基）-4·-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）-3,3·-聯吡啶-5-羰基）肼基）-3-甲基-1-側氧基丁 _ 2-基胺基曱酸第三丁酯（60%)。 MS (ESP): 766 (MH+)，C34H46F3N906S。中間物212 (S)-1-(5-(2-(2-(二乙基胺基）乙氧基）-6’-(3-乙基腺基）-4’-(4-(三氟曱基）噻唑-2_基）-3,3’-聯吡啶-5-基）-1,3,4-噁二唑-2-基）_2_甲基丙基胺基甲酸第三丁酯

在室溫下用三苯基膦（0.6 mmol)及四氯化碳（0.6 mmol)處理（S)· 1-(2-(2-(2-(二乙基胺基）乙氧基）-6，-(3-乙基脲基）-4，-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）-3,3，-聯吡啶-5-羰基）肼基）-3-曱基-1-側氧基丁 -2-基胺基曱酸第三丁酯（中間物211，〇.3 mmol)於四氫呋喃（2 mL)中之懸浮液，持續12小時。接著將溶液濃縮至乾燥且藉由Analogix矽膠層析（二氯甲烷-曱醇）純化，得到灰白色固體（80%)。 MS (ESP): 748.3 (MH+)，C34H44F3N905S。 150376.doc -393 - 201111380 中間物213 5-溴-2-(3-丙基脲基）異菸鹼酸甲酯

將2-胺基-5-溴異菸鹼酸甲酯（100g，433 mmol)溶解於氣仿（600 mL)中且置於1 L密封管中。接著添加異氰酸丙❿ (122.5 mL，1.29 mol)。在55°C下加熱反應物72小時，屆時確定反應完成。接著將混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮，且將固體溶解於2:1乙酸乙酿：四氫咳„南（3 L)中。用水（2 X，200 mL)洗蘇此溶液，卫田且用乙酸乙酯（300 mL)反萃取水0接著經硫酸鈉乾燥有拖a ^ 汁为機層’過濾且濃縮，得到129 g(95°/〇)呈暗黃色固體狀之5_溴 ^、2·(3-丙基脲基）異菸鹼酸甲酯。 MS (ESP): 316.1 (MH+) > C,,u ^ 】Hi4BrN303。 NMR (300 MHz, CDChV s. Λ ,, 3J- δ 0.88 (t, 3H), 1.45 (m, 2H), 3.11 (m，2H)，3.90 (s, 3H)，7 1 (bt, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.46 (s，1H)，9.40 (s，ih)。 ’ 中間物214 胺 5-溴-2-(3_丙基脲基）異菸鹼醯

NH2

在室溫下攪拌5_溴-2-(3-内基脲基）異於驗酸f g旨（中間物 150376.doc -394- 201111380 213，128 g，405 mmol)及7 N氨之甲醇溶液（1 L)的溶液3 天，接著使固體沈降。真空過濾沈澱物，用曱醇（2x，5〇〇 mL)沖洗，且經高真空泵乾燥隔夜，得到123 g(定量）呈白色固體狀之5-溴·2-(3-丙基脲基）異菸鹼醯胺。 MS (ESP): 301.1 (MH+)，C10H13BrN4OS。 lU NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.88 (t, 3H), 1.46 (m 2H), 3.18 (q, 2H), 7.41 (bs, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.78 (bs, 1H)，8.08 (bs，1H)，8.33 (s，1H), 9.31 (s, 1H)。中間物215 5-溴-2-(3-丙基腺基）>»比咬_4_硫代甲酿胺

在70C下搜拌5 ->臭-2-(3 -丙基腺基）異終驗醯胺（中間物 214，123 g，407 mmol)、勞氏試劑（131.6 g，326 mmol)及四氫°夫喃（1.5 5 L)之懸浮混合物18小時。停止授拌且使鮮黃色沈澱物沈降。真空過濾沈澱物且用曱基第三丁基醚 (2X，500 L)洗滌。接著在真空烘箱中於5〇°c下乾燥此固體 12小時’得到50 g固體產物。濃縮母液且將殘餘物懸浮於曱苯（300 mL)中。過濾由此獲得之固體且與先前固體合併。合併得到總共11 0 g(85%)呈灰白色固體狀之5-溴_2-(3_ 丙基脲基）吡啶-4-硫代曱醯胺。 MS (ESP): 317.2 (MH+)，C10H13BrN4OS。 !H NMR (300 MHz, CDC13)： δ 0.88 (t, 3H), 1.42 (m, 2H), 150376.doc -395 - 201111380 .ιΗ) 9.25 3.13 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.28 (s, (s，1H)’ 9.80 (s，1H), 10.28 (s, 1H) 〇中間物216 1- (5-溴-4-(4-羥基-4-(三氟曱基）-4,5-二氫噻唑基）°比咬 2- 基）-3 -丙基腺

在80°C下加熱5-溴-2-(3_丙基脲基）吡啶-4-硫代甲酿胺（中間物 215，100 g，315 mmol)、3-溴-1,1,1-三氟丙酮（64 mL ’ 630 mmol)於乙腈（1.5 L)中之懸浮液20小時。接著冷卻溶液且在減壓下濃縮’得到橙色油狀物，其未經進一 + 純化即使用。 MS (ESP): 426.9 (MH+)，C13HuBrF3N402S 〇 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ 0.88 (t, 3Hx ’ ),1.48 (m, 2H)，3.11 (m，2H)，3.62 (d，1H)，3.92 (d，lm 7 ’ )> 7.30 (bs, 1H)，7.98 (s，1H)，8.46 (s，1H)，9.42 (s，1H)。中間物217 1-(5-溴-4-(4-(三氟甲基）嘆唑-2-基）吼咬-2-基）1工# 在丙基脲

150376.doc -396- 201111380 製備1-(5-溴-4-(4-羥基_4-(三氟甲基）_4,5-二氫噻唑-2-基）。比°定-2-基）-3-丙基脲（中間物216，315 mmol)及三乙胺（217 mL ’ 1.57 mol)於四氫吱》南（1 ·3 L)中之溶液，且在室溫下攪拌。經1小時逐滴添加甲烷磺醯氯（61 mL，787 mmol)。在 26°C下授拌此混合物4小時。接著停止授拌且過濾固體，用四氫吱喃（3 X ’ 200 mL)洗蘇且棄去。將經合併之四氫0夫喃層濃縮成黃色黏性半固體，接著用甲醇（1 L)濕磨。過遽固體且用曱醇（2 X，3 00 mL)洗滌，接著在真空烘箱中於 50°C下乾燥12小時，得到99·4 g(76°/。）呈灰白色固體狀之^ (5-溴-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）吡啶-2-基）-3-丙基脲。 MS (ESP): 409.1 (MH+)，C13H】2BrF3N4OS。 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.89 (t, 3H), 1.47 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8_82 (s，1H)，9.39 (s, 1H)。中間物218 6-(3-丙基脲基）-4-(4-(三氟曱基）噻唑-2-基）吡啶_3-基晒酸

製備1-(5-溴-4-(4-(三氟曱基）噻唑-2-基）吡啶_2_基）-3-丙基脲（中間物217，50 g ’ 123 mmol)於四氫呋喃（1.25 L)中之懸浮液，且在-5〇°C下攪拌。經45分鐘逐滴添加2.0 Μ氣化異丙基鎂之四氫呋喃溶液（183 mL ’ 368 mmol)以使溫度 150376.doc -397- 201111380 不會升至-3 5°C以上。在-4〇°C下再攪拌反應混合物1小時，接著冷卻至-78°C。接著將2.5 Μ正丁基鋰之己烷溶液（295 mL ’ 73 5 mmol)經1小時逐滴添加至反應溶液中以使溫度不會升至-65°C以上《接著使此混合物在_78。〇下反應1 5小時。整份添加曱氧化硼（164 mL，1.47 m〇l)且移除冷卻浴。使反應物升溫至室溫且攪拌丨小時。接著緩慢添加3 N 鹽酸（500 mL)以使起泡最少，且在室溫下攪拌反應物3〇分鐘以使所有固體溶解。濃縮反應物以移除四氫呋喃，且添加水（1 L)。用24%氫氧化鈉將溶液鹼化至pH 1〇且用水使總體積增至2 L。用甲基第三丁基醚（3x，65〇 mL)萃取水溶液。合併有機層且用5%氫氧化鈉（1〇〇 mL)萃取。合併水相且用6 N鹽酸酸化至pH 5 5，形成懸浮液。用2:1乙酸乙酯：THF(5x，400 mL)萃取此懸浮液，確保所有固體溶解於有機相中。纟併有機相且用水（1 L)反洗。《縮有機物且用甲基第三丁基醚（1 L)濕磨。在真空烘箱中於50°C下乾燥所獲得之固體18小時。此舉得到25 g(55%)呈灰白色固體狀之6-(3-丙基脲基）_4_(4_(三氟甲基）噻唑_2•基）。比啶·3•基蝴酸。 MS (ESP): 375.0 (MH+)，c13H14BF3N403S。 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.90 (t, 3H), 1.45-1.52 (m, 2H), 3.07-3.16 (m, 2H), 7.81 (bt, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.20 (br, 2H), 8.31 (d, 1H), 8.65 (m5 1H), 9.32 (s, 1H) 〇中間物219 2-氟-6，-(3-丙基脲基）-4’_(4_(三氟甲基）噻唑_2基）3,3，聯 150376.doc 201111380

向6-(3-丙基脲基）-4_(4-三氟甲基噻唑-2-基）。比咬·3_基酉朋酸（中間物218 ’ 4.2 g，11.1 mmol)、5-溴-6-氟菸鹼酸甲酯 (2.0 g’ 8.5 mmol)及反二氯雙（三笨基膦）把（ii)(597 mg， 0.85 mmol)於1，4-二噁烷（72 mL)中之漿料中添加碳酸鉀 (2.4 g，17.0 mmol)於水（27 mL)中之溶液，且在7〇c>c下授掉混合物1小時。將反應物冷卻至室溫，且添加乙酸乙酯 (100 mL)及水（10 mL)以有助於分離各層。移除水且用水 (10 mL)洗滌有機相。接著濃縮有播恩，機層，且用乙醇（20 mL) 與曱基第三丁基醚（50 mL)之混合机、3 & 。物濕磨所得殘餘物。在真空烘箱中於5吖下乾燥固體3小時，得到17州

呈灰白色固體狀之2-1-6'-(3·丙基脲基）_4,_叫三襄甲噻唑-2-基）-3,3·-聯吡啶_5_曱酸曱賴。土 MS (ESP): 484.2 (ΜΗ+)，C20H17F4N5〇 s。 lH NMR (300 MHz, DMSO-d6)· S π ^ °·91 (t, 3H), 1.49 (m 2H)，3.16 (m，2H)，3.93 (s，3H)，7 1TT、 ’ (bt，1H)，8_23 (s，1H) 8.39 (s，1H), 8.48 (dd，1H), 8.60 (s 〇。， (S，汨），8.81 (d，1H)，9.56 (bs，1H)。中間物220 丙基脲基）-4，-(4·(三敦 2-(2-(二異丙基胺基）乙氧基 150376.doc -399- 201111380 甲基）°塞唾-2-基）-3,3，-聯》比咬_5-曱酸

在室溫下’將6，-(3-丙基脲基）-2-氟-4，-(4-(三氟曱基）嘆 °坐-2-基）-3,3’-聯吡啶_5-甲酸甲酯（中間物219，〇 3 g，6 mmo1)於二異丙基胺基乙醇（2-3 mL，約50當量）中之懸浮液於小瓶中攪拌2分鐘。經5分鐘添加氫化鈉（〇. 1 5〇 g，60 mmol)，且在室溫下再攪拌反應物5小時。用冰浴冷卻反應混合物’且用HC1(0.1 N)溶液缓慢淬滅直至pH值為7。用乙醚萃取水層兩次以移除過量醇。在真空中將水層濃縮至接近乾燥，接著裝載於Ana丨ogix C18管柱上進行逆相純化 (水-甲醇）以移除過量鹽。 MS (ESP): 594.22 (M+H+)，C27H33F3N6〇4s 〇中間物221 1-(2’·(2-(二異丙基胺基）乙氧基）-5，-(5-侧氧基_4,5_二氫_ 1，3,4-。惡二0坐-2·基）-4-(4-(三氟甲基）°塞唾-2-基）_3,3，-聯η比啶-6-基）-3-丙基脲

150376.doc • 400· 201111380 在50°(3下加熱2-(2-(二異丙基胺基）乙氧基）-6，-(3-丙基脲基）-4'-(4-(三I曱基塞嗤-2-基）-3,3’-聯》比咬_5_甲酸（中間物220，0.3 mmol)於亞硫醯氯（2 mL)中之懸浮液1小時。接者冷卻溶液且濃縮至乾燥。將懸浮於四氫咬n南（2 mL)中之粗物質緩慢添加至肼/四氫呋喃（1/2(體積），3 mL)之溶液中，且在室溫下攪拌12小時。在減壓下將粗反應混合物濃縮至乾燥且在Analogix C1 8管柱上（水-甲醇）進行逆相純化，得到呈灰白色固體狀之醯肼。 MS (ESP): 609.2 (MH+)，C27H35F3N803S。中間物222 3-溴_5_(1Η-°比嗤-5-基）》比咬 .N. HN 1 將1-(5-溴吡啶-3-基）-3-(二曱基胺基）丙_2_烯_丨_酮（中間物 223，300 mg，1.18 mmol)及肼（0.Ul mL，3 53 麵叫於乙醇（3 mL)中之混合物加熱至回流維持j 5小時。移除溶劑且得到粗淡黃色固體（245 mg)，其未經進一步純化即使用。 MS (ESP): 226 (M+2)，C8H6BrN3。 ^H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.94 (d, 1H); 7.85 (brs, 1H); 8.41 (s，1H); 8.62 (d，1H); 9.04 (d，1H); 13.20 (brs, iH)。中間物223 1-(5-漠°比咬_3-基）-3-(一甲基胺基）丙-2-締_1_嗣 150376.doc -401 - 201111380 ο

將 1-(5-溴0 比咬-3-基）乙酮（1.3 g，6.50 mmol)及 1,1-二甲氧基-Ν,Ν-二甲基曱胺（5 mL，6.50 mmol)置於圓底燒瓶中’且在1 20°C下加熱1小時。將反應混合物冷卻至室溫，接著分配於水與乙酸乙酯之間。分離各層，且用水洗務有機層兩次’接著經硫酸鎂乾燥且在減壓下濃縮，得到呈鮮橙色固體狀之產物（1.4 g)。 MS (ESP): 257 (M+2)，CwHHBrNjO。中間物224-233 如針對實例21所述，自下表中所指示之起始物質合成以下化合物。

150376. doc •402· 201111380

中間物化合物數據 SM 226 2-(6-(3-乙基腺基)-4-(4-(二氟甲基)噻唑-2-基)。比啶-3-基)-4-(1-曱基-1H-1，2,4-三。坐-5-基)°塞°坐-5-甲酸甲g旨 F ϊλ MS (ESP): 539 (Μ+1)， C20H17F3N8O3S2 〇中間物12及中間物44 227 6'-(3-乙基脲基)-4'-(5-甲基-4-(三氟曱基)噻唑-2-基)-3,3'-聯吡啶-5-曱酸乙酯〇 >s >° η Η Ν=/ MS (ESP): 480 (Μ+1)-C21H20F3N5O3S。 !H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (t, 3H); 1.32 (t, 3H); 2.53 (s，3H); 3.12-3.24 (m, 2H); 4.35 (q, 2H); 7.58 (brs, 1H); 8.15 (s, 1H); 8.25 (d, 1H); 8.34 (s, 1H); 8.74 (d, 1H); 9.10 (d, 1H); 9.50 (s, 1H)。 5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼。東-2-基)终驗酸乙酯及中間物 247 228 6Η3-乙基脲基)-4'-(1-甲基-3-(三氟曱基)-1Η-吡唑-5-基)-3,3'-聯吡啶-5-甲酸乙酯 jkr Μ Ν==^ ^—Ν MS (ESP): 463 (M+l)， C21H21F3N6O3。中間物472及卜曱基-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-5- 基蝴酸 229 4'-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-6Η3-乙基脲基)-3J-聯吼啶-5-曱酸乙酯 <Tyr MS (ESP): 426 (M+l) > C21H23N503S。中間物472及2,4-二甲基噻唑-5-基蝴酸 150376.doc 403 - 201111380 中間物化合物數據 SM 230 6·-(3-乙基脲基)-4，-(3-(三氟 MS (ESP): 449 (M+l) > 5-(4,4,5,5-四曱甲基)-1Η-吡唑-1-基)-3,3'- C20H19F3N6O3 ° 基-1，3,2-二氧硼聯吡啶-5-甲酸乙酯咮-2-基)终驗酸乙酯及中間物 ά y〇r 250 231 4’-(2,6-二曱基(N-嗎啉基))- MS (ESP): 428 (M+l) > 5-(4,4,5,5-四甲 6’-(3-乙基脲基)-3,3’-聯吡 C22H29N5O4 0 基-1，3,2-二氣删啶-5-曱酸乙酯。東-2-基)於驗酸 hyc 乙酯及中間物 251 232 4，-((2R，6S)-2,6-二曱基(N- MS (ESP): 428 (M+l) > 5-(4,4,5,5-四甲嗎啉基))-6’-(3-乙基脲基)- C22H29N5O4 0 基-1，3,2·二氧棚 3J-聯吡啶-5-甲酸乙酯咮-2-基)於驗酸乙酯及中間物〇 N—· ^―〇 252 233 4·-(3,3-二甲基哌啶-1-基)- MS (ESP): 426 (M+l)， 5-(4,4,5,5-四甲 6'-(3-乙基脲基)-3,3·-聯。比 C23H31N5O3。基-1,3,2-二氧硼啶-5-曱酸乙酯咪-2_基)於驗酸 by〇r 乙酯及中間物 249 中間物234-243 如針對中間物9所述，自下表中所指示之起始物質合成以下化合物。 150376.doc 404- 201111380

中間物化合物數據 SM 234 1-乙基-3-(5-(5-(肼羰基)-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基）噻唑-2-基)-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基)吡啶-2-基)脲 Ο MS (ESP): 539 (M+l)， Ci9HnF3NiQ〇2S2。中間物226 235 1-乙基-3-(5’-(肼羰基)-4-(4-曱氧基-4-(三氟甲基)-4,5-二鼠°塞°坐-2-基)-3,3'-聯°比°定-6-基)脲〇\ ΝΗ2 MS (ESP): 484 (M+l)， C19H20F3N7O3S。中間物224 236 1-乙基-3-(5’-(肼羰基)W-甲氧基-4-(5-甲基-4-(三氟曱基)噻唑-2-基)-3，3〔聯》比啶-6-基)脲 Jjyi： MS (ESP): 496 (M+l) > C20H20F3N7O3S。中間物225 237 1-乙基-3-(5 ·-(骄魏基)-4-(5-曱基-4-(三氟曱基)噻唑-2-基)-3,3’-聯吼啶-6-基)脲 F F十F 〇 >s >NH Η H N—7 ^-N MS (ESP): 466 (M+l)， C19H18F3N7O2S。中間物227 238 l -乙基-3-(5’-(朋:lE炭基)-4-(l· 甲基-3-(三氟曱基)-lH-吡唑- 5-基)-3,3l-聯σ比^¾-6-基)腺 MS (ESP): 449 (M+l)， C19H19F3N8O3 0 中間物228 150376.doc •405- 201111380 中間物化合物數據 SM 239 1 -(4-(2,4-二曱基噻唑-5-基)-5'-(月并罗炭基)-3,3’-聯0比唆-6· 基)-3-乙基脲。 MS (ESP): 412 (M+l)， C19H21N7O2S。中間物229 240 1-乙基-3-(5^(肼羰基)-4-(3-(三氟曱基)-1Η-。比唑-1-基)-3,3|-聯D比咬-6-基)脈 n-ν νη MS (ESP): 435 (M+l)， C18H17F3N8O2。中間物230 241 1-(4-(2,6-二曱基(Ν-嗎啉基))-5'-(肼羰基)-3,3·-聯。比咬-6-基)-3_乙基腺 b>r MS (ESP): 414 (M+l)， C20H27N7O3 0 中間物231 242 1-(4-((211，63)-2,6-二曱基(>1-嗎啉基))-5’-(肼羰基)-3,3’-聯 °比咬-6-基)-3-乙基腺 t>3_r MS (ESP): 414 (M+l)， C20H27N7O3。中間物232 243 1-(4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-5'-(骄裁基)-3,3’-聯°比°定-6_ 基)_3_乙基脲 tD vr Η Ν™/ Ν MS (ESP): 412 (M+l) > C21H29N7O2 0 中間物233 中間物244 1-(5-溴-4-(4-甲氧基-4-(三氟甲基）-4,5-二氫噻唑-2-基）》比唆_2_基）-3 -乙基腺 150376.doc -406- 201111380

向5-溴-2-(3-乙基脲基）吡啶_4-硫代曱醯胺（中間物5，25 g，82.46 mmol)於乙腈（150 mL)中之懸浮液中添加3-溴_ 1，1，卜二氟丙-2-酮（12.84 mL’ 123.69 mmol)，且將混合物加熱至回流維持5小時。將反應混合物冷卻至室溫，過濾且在減壓下濃縮濾液。將所得殘餘物在乙酸乙酯中製成漿料’過濾且用曱醇洗條。所獲得之固體即用於下一步驟。 MS (ESP): 429 (M+2)，C13H14BrF3N402S。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1.07 (t, 3H); 3.08-3.24 (m, 2H); 3.40 (s, 3H), 3·93 (s, 1H); 3.96 (s，1H); 7.13 (t, 1H); 7.99 (s，1H); 8.51 (s，1H); 9.43 (s, 1H)。中間物245 1-乙基-3-(4-(5-甲基-4-(三氟甲基）噻唑-2_基）_5·(4,4,5,5四甲基-1，3,2_ 一氧蝴味-2-基）》比咬_2_基）腺广Κ

由類似於中間物12合成之方法，以甲基_4_ (二氟甲基）噻唑-2-基）吡啶_2_基）_3_乙基脲（中間物244)及

合成標題化合物。 150376.doc •407· 201111380 MS (ESP): 457 (M+l)，C19H24BF3N403S。中間物246 5-(5-溴吡啶-3-基）-3-曱基-1，3,4-噁二唑-2(3H)-酮

向1 Μ第三丁醇鉀之THF溶液（413 μΐ，0.41 mmol)中添加臭。比咬-3-基）-1，3,4-°惡二。坐-2(3H)-鋼（中間物 485，1〇〇 mg，0.41 mmol)。向此混合物中添加2 mL THF，且在室溫下攪拌混合物3 0分鐘。接著添加破代甲烧（5 1.7 μ 1，〇 μ mmol) ’且添加DMF(2 mL)作為共溶劑以溶解起始物質，且再攪拌所得懸浮液30分鐘。接著添加水且藉由過濾分離沈澱之產物。用乙腈將沈澱物製成漿料，過濾且乾燥，得到純白色（nice white)固體（75 mg)。MS (ESP): 258 (M+2)， C8H6BrN302。 H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.44 (s, 3H)； 8.37 (t, 1H)； 8.91 (d 1H); 8.95 (d，1H)。 ’ 中間物247 1-(5-溴-4-(5-曱基-4-(三氟甲基）噻唑_2-基）吡啶_2·基卜3_乙基脲

150376.doc -408· 201111380 由類似於中間物3合成之方法，以1(5_溴_4_(4-羥基-5-甲基-4-(三氟曱基）_4,5_二氫噻唑_2_基）吡啶_2_基）·3_乙基脲（中間物248)為起始物合成標題化合物。 ci3H12BrF3N4OS。 MS (ESP): 411 (Μ+2)， 'H-NMR (DMSO-d6) δ: l.〇8 (t> 3H); 2.69 (s, 3H); 3.10- 3-24 (m，2H); 7.26 (t，1H); 8.39 (s, 1H); 8.54 (s，1H); 9.39 (s，1H)。中間物248 1-(5-溴-4-(4-羥基-5_曱基_4 (三氟甲基）_4,5二氫噻唑·2_ 基）°比啶-2-基）-3-乙基脲

由類似於中間物4合成之方法，以5_溴_2_(3_乙基脲基）吡 ® 啶·4_硫代甲醯胺（中間物5)及3_溴三氟丁-2-綱為起始物合成標題化合物。 MS (ESP): 429 (M+2)，C13HMBrF3N402S。中間物249 1-(5·漠- 4-(3,3-一曱基派咬-1-基）n比咬-2-基）-3·乙基腺

150376.doc -409- 201111380 向1-(4-(3,3-二甲基哌啶-1-基）吡啶-2-基）-3-乙基脲（中間物253，200 mg，0.72 mmol)於DMF(3 mL)中之溶液中添加 N-漠代丁二醯胺（NBS，129 mg，0·72 mmol)。在 80°C 下加熱所得溶液1小時。接著將反應物分配於水與乙酸乙酯之間。分離各層，且用水及鹽水洗蘇有機層，接著經硫酸鎮乾燥，濃縮且藉由正相層析（乙酸乙酯/己烷）純化粗物質。合併含產物之溶離份且濃縮，得到灰白色固體（160 mg)。 MS (ESP): 357 (M+2)，C15H23BrN40。中間物250-252 如針對中間物249所述，自下表中所指示之起始物質合成以下化合物。

中間物化合物數據 SM 250 1-(5-溴-4-(3-(三氟曱基)-111-°比°坐-1 -基)0比咬-2-基)-3-乙基脈 X N-N MS (ESP): 380 (M+2) · Ci2HnBrF3N5〇。 ’H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.07 (t, 3H); 3.07-3.28 (m, 2H); 7.11 (d，1H); 7.16 (brs， 1H); 7.96 (s, 1H); 8.53 (s, 1H); 8.59 (s, 1H); 9.50 (s, 1H)。中間物254 251 1-(5-溴-4-(2,6-二曱基(N-嗎琳基))°比。定-2-基)-3-乙基脲 Nf MS (ESP): 359 (M+2) > Ci4H2lBrN4〇2 0 *H-NMR (DMSO-de) δ: 1.07 (t, 3H); 1.13 (d, 6H); 2.35 (dd, 2H); 3.08-3.20 (m, 2H); 3.41 (d, 2H); 3.56-3.98 (m, 2H);7.25 (s, 1H);7.57 (brs, lH);8.14(s, 1H); 9.03 (s，1H)。中間物255 150376.doc -410- 201111380 中間物化合物數據 SM 252 卜(5-溴-4-((2R，6S)-2,6-二曱基(N-嗎啉基))吡啶-2-基)-3-乙基腺〇 b MS (ESP): 359 (M+2)- Cj4H2lBrN4〇2 0 中間物256 中間物253 1-(4-(3,3 -二曱基派咬-1 -基）D比咬-2-基）-3-乙基腺

將1-(4-溴吡啶-2-基）-3-乙基脲（中間物14，500 mg，2.05 mmol)、3,3-二甲基0底咬（301 mg，2.66 mmol)、峨化銅 (1)(39.0 mg，0.20 mmol)及0比口各。定-2-曱酸（47_2 mg，0.41 mmol)及石炭酸針（566 mg，4.10 mmol)置於圓底燒瓶中，且用氬氣脫氣。添加DMSO(8 mL)，且再用氬氣將混合物脫氣，接著在1 〇5°C下加熱4小時。將反應物分配於水與乙酸乙酯之間。分離各層且用乙酸乙酯萃取水層。用水及鹽水洗滌經合併之萃取物，經硫酸鎂乾燥，且濃縮。藉由正相層析（己烷/乙酸乙酯）純化粗物質，得到灰白色固體（200 mg)。 MS (ESP): 277 (M+l)，C15H24N40。中間物254-256 150376.doc -411 - 201111380 如針對中間物253所述，自下表中所指示之起始物質合成以下化合物。中間物化合物數據 SM 254 1-乙基-3-(4-(3-(三氟甲 % N-N MS (ESP): 300 (M+l) > C12H12F3N50。 *H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 (t, 3H); 3.07-3.28 (m, 2H); 7.13 (d, 1H); 7.49 (dd，1H); 7.72 (brs， 1H); 8.07 (d, 1H); 8.31 (d, 1H); 8.85 (d, 1H); 9.35 (s，1H)。中間物14及3-(三氟曱基)-1H-吡唑 255 1-(4-(2,6-二曱基(Ν-嗎啉基))。比啶-2-基)-3-乙基脲 MS (ESP): 279 (M+l)， C14H22N4O2 0 中間物14及2,6-二曱基嗎琳 256 l-(4-((2R，6S)-2,6-二甲基(N-嗎啉基))吡啶-2-基)-3-乙基腺 MS (ESP): 279 (M+l)， C14H22N4O2 0 中間物14及 (2R,6S)-2,6-二甲基嗎淋 b 中間物257 (S)-l-(5-(6’-(3-乙基脲基）-4，-(3-(三氟曱基）-1Η-吼唑-1-基）-3,3’-聯吡啶-5-基）-1,3,4-噁二唑-2-基）-2-曱基丙基胺基曱酸第三丁酯 150376.doc 412- 201111380

向1-乙基-3-(5，-(肼羰基）-4-(3-(三氟甲基）·1Η-吡唑-l-基）-3,3’_ 聯 °比啶-6-基）脲（中間物 238，80 mg，0.18 mm〇l) 於DMF(3 mL)中之溶液中添加DIpEA(〇〇32 mL，〇 18 mmol) ’繼而添加（s)_2_(第三丁氧羰基胺基）_3_甲基丁酸 (40.0 mg，0.18 mm〇1)及 HATU(18〇 mg，〇 47 mm〇1)，且在至m下擾拌溶液3 〇分鐘。將反應物分配於水與乙酸乙酯之間。分離各層且用乙酸乙酯反萃取水層兩次。接著用水及鹽水洗滌經合併之萃取物，經硫酸鎂乾燥且濃縮，得到澄清油狀物。將該油狀物溶解於乙腈（5 mL)中，且添加 DBU(0,042 mL，〇_28 mmol)，繼而添加三苯基膦（97 mg， 0.37 mmol)及四氯化碳（〇〇36 mL，〇 37 mm〇丨）。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。濃縮反應物且將粗物質分配於水與乙酸乙酯之間。分離各層且反萃取水層兩次。用水洗滌經合併之萃取物且經硫酸鎂乾燥，濃縮且藉由正相層析（己烷/ 乙酸乙酯）純化，得到白色固體（95 mg)，將其在乙腈中製成漿料’且過濾並乾燥（65 mg白色固體）。 MS (ESP): 616 (M+l)，c28H32F3N9〇4。 150376.doc -413· 201111380 中間物258 1-(5*-(2-(環丙烷羰基）肼羰基）_4_(4_(三氟甲基）售唑_2基）_ 3,3’-聯吡啶-6-基）-3-乙基脲

F

3,3，-聯吡啶-6-基）脲（中間物9，7〇 mg , 〇 16 mm〇1)於乙腈 (3 mL)中之懸浮液中添加碳酸鉀（25.7 mg，0.19 mmol)，繼而緩慢添加環丙烷羰基氣（0 014 mL，〇 16 mm〇1)，且在室溫下攪拌所得混合物3〇分鐘。過濾沈澱之產物且用乙腈及水洗滌殘餘物，得到72 mg呈黃褐色固體狀之所要產物。 MS (ESP): 520 (M+l)，C22H2〇F3N7〇3S。中間物259-260 由下文所述之通用程序以下中間物。通用程序在室溫下’將醋（0.3 g，6 mmo卜1當量）於相應醇（2· mL，約50當量）中之懸浮液於小瓶中攪拌2分鐘。經，分j 添加氫化鈉（0.150 g，60 mmol)且在室溫下再攪拌反應物小時。用冰浴冷卻反應物，且用HCK0」N)溶液緩慢\卒众直至pH值為7。用乙醚萃取水層兩次以移除過量醇。在^ 150376.doc -414- 201111380 空中將水層濃縮至接近乾燥，接著裝載於Anal〇gix ci8管柱上進行逆相純化（水-甲醇）以移除過量鹽。中間物化合物數據 SM 259 2-(2-(二曱基胺基)乙氧基)_ 6·-(3-丙基脲基)-4’-(4-(三氟曱基)噻唑_2·基)-3,3·-聯 °比咬-5-曱酸 MS (ESP)： 539.1 (MH+) > C23H25F3N6〇4S。中間物219及2-(2-(二異丙基胺基)乙醇 0 ^-S )^〇Η >3 260 6'-(3-丙基脲基)-2-〇(吡。各啶-1-基)乙氧基)-4，-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-3,3·-聯吡啶-5-甲酸 iF> MS (ESP): 565.1 (MH4) * C25H27F3N6O4S。中間物219及2-(°比咯啶-1-基)乙醇〇 JM V〇h Ο;

中間物261 6，-(3-丙基脲基）·2_(四氫_2H_哌喃_4_基氧基）_4，_(4·(三氟甲基）嗟唾-2-基）-3,3，-聯"比咬_5_甲酸四氫_2Η-°底喃-4-基酯

向6-(3-丙基脲基）-4_(4-三氟甲基噻唑_2_基）吡啶_3_基賴酸（中間物218，0.63 g，υ mm〇1)、5·漠冬（四氣】派 150376.doc -415- 201111380 喃-4-基氧基）菸鹼酸四氫-2H-哌喃-4-基酯（中間物281，0.5 g，1·3 mmol)及反二氣雙（三苯基膦）鈀（n)(597 mg，0.85 mmol)於1，4-二噁烷（72 mL)中之漿料中添加碳酸鉀（2_4 g， 17.0 mmol)於水（27 mL)中之溶液。在7〇。〇下攪拌反應物1 小時。將反應物冷卻至室溫’且添加乙酸乙酯（丨00 mL)及水（10 mL)以有助於分離各層。移除水，且用水（1() mL)洗務有機相。接著濃縮反應物’且用乙醇（2〇 mL)與甲基第二丁基醚（50 mL)之混合物濕磨殘餘物。在真空烘箱中於 50 C下乾燥固體3小時。此舉得到呈灰白色固體狀之6，_(3_ 丙基脲基）-2-(四氫-2Η-β底喃-4-基氧基）_4,-(4-(三氟甲基）。塞。坐-2-基）-3,3’-聯。比啶-5-甲酸四氫·2Η-哌喃_4_基酯（約80% 產率）。 MS (ESP): 635.20 (ΜΗ+)，C29H32F3N5〇6S。中間物262 6’-(3-丙基脲基）_2_(四氫-2H-哌喃_4-基氧基）_4，_(4_(三氟甲基）噻唑-2-基）·3,3，-聯吡啶-5-甲酸

酉旨（中間物2 61，約〇. 3 _聯。比0定_5·甲酸四氫-2H-哌喃-4-基 mmol)溶解於四氫呋喃-水中，且在室溫下用氫氧化鐘⑽當量）處理24小時。此段時間之後， 150376.doc 201111380 在真空下移除有機物。添加稀鹽酸以將pH值調整至7，且用乙酸乙醋萃取水層。經硫酸鈉乾燥有機層且濃縮至乾燥，得到相應酸’其直接用於下一步驟。 MS (ESP): 552.1 (MH+) ’ C24h24F3N5〇5S。中間物263 6，-(3-丙基腺基）_4，_(4_(三氟甲基）噻唑_2基）3,3，聯吡啶_ 5-曱酸曱酯

將1-(5-溴-4-(4-(三氟曱基）嚷。坐_2_基比咬-2-基）-3 -丙基脲（中間物 218 ’ 200 mg，0.51 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼味_2-基）菸鹼酸曱酯（173 mg，0.65 mmol)及反一乱雙（二本基膦）le (11)(36 mg，0.05 mmol)溶解於 1,4-二 °惡烧（8 mL)中。將碳酸氫鈉（17〇 mg，2 mmol)溶解於水（3 mL)中且添加至上述混合物中。在65。〇下加熱反應物6〇分鐘。接著將乙酸乙酯（1〇 mL)添加至反應物中且分離各層。在真空中移除溶劑且用乙醇（5 mL)濕磨殘餘物。在真空烘箱中於60°C下乾燥固體1小時，得到145 mg(64%產率）呈灰白色粉末狀之6，-(3-丙基脲基）-4'-(4-(三氟甲基）噻唑_ 2-基）-3,3'-聯。比。定-5-曱酸甲酯。 MS (ESP): 466.2 (Μ+Η+)，C2〇H18；F3N503S。 NMR (300 MHz，DMSO-d6): δ 0.88 (t，3H)，1·49 (m， 2H), 3.17 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 7.59 (bt, 1H), 8.20 (s, 1H), 150376.doc •417· 201111380 8-21 (Sj 1H), 8.37 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 9.07 (d，1H), 9.54 (bs，1H)。中間物264 2-(6-(3-丙基脲基）-4-(4-(三氟曱基）噻唑-2-基）"比啶-3-基）噻唑-4,5-二甲酸二乙酯

將6-(3-丙基脲基）-4-(4-(三氟曱基）噻唑-2-基）吼啶-3-基關酸（中間物 218，200 mg，0.54 mmol)、2-氯噻唑-4,5-二曱酸二乙酯（110 mg，0.41 mmol)及反二氣雙（三苯基膦）鈀 (11)(30 mg，0.041 mmol)溶解於 1,4-二 °惡烧（8 mL)中。將碳酸氫鈉（170 mg，2 mmol)溶解於水（3 mL)中且添加至上述混合物中。在微波中於80。〇下加熱反應物60分鐘。接著將乙酸乙酯（1 0 mL)添加至反應物中且分離各層。在真空中移除溶劑且在Analogix 4 g管柱上使用1 %_ 1 〇〇%乙酸乙酯之庚烧溶液對殘餘物進行層析。此舉得到73 mg(3 1 %產率）呈灰白色粉末狀之2-(6-(3-丙基脲基）_4-(4-(三氟甲基）噻 0坐-2-基）《>比咬_3-基）。塞。坐-4,5-二曱酸二乙酯。 MS (ESP): 558.2 (M+H+)，C22H22F3N5〇5S2。中間物265 6-(3-丙基脲基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑_2_基）-3,4，-聯°比啶-2，- 甲酸曱酯

150376.doc • 418· 201111380 將6-(3-丙基脲基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）吡啶-3-基醐酸（中間物21 8，3 11 mg，0.86 mmol)、4-氣0比。定曱酸甲酯（135 mg，0.78 mmol)及反二氣雙（三苯基膦）鈀（11)(32 mg，〇.〇4 mmol)溶解於1，4-二°惡烧（4 mL)中。將碳酸氫納 (131 mg，1_5 mmol)溶解於水（1 mL)中且添加至上述混合物中。在微波中於80°C下加熱反應物60分鐘。接著將乙酸乙酯（10 mL)添加至反應物中且分離各層。在真空中移除溶劑且在Analogix 4 g管柱上使用0%-100%乙酸乙酯之庚烧溶液對殘餘物進行層析。在真空烘箱中於6 〇 °C下乾燥固體1小時，得到1 〇2 mg(26%產率）呈灰白色粉末狀之6-(3-丙基脲基）-4-(4-(三氟曱基）售。坐-2-基）-3,4'-聯。比咬-2'-曱酸甲酉旨。 MS (ESP): 466.2 (M+H+)，C20H18F3N5O3S。中間物266 1-乙基-3-(5，-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-羰基）肼羰基）_4_(4· (三氟甲基）噻唑-2-基）-3,3，-聯吡啶-6-基）脲

向 1-乙基-3-(5，-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑_2_基）· ‘（（（二氟甲基”塞吐-之-基^口’-聯吼咬^-基丨脲彳實例^， 235 mg，0.49 mm〇l)於乙醇（3 mL)中之懸浮液中依序添加氮雜環丁烷-3-醇（162 mg，1.48 mmol)、TEA(〇.2〇6 mL， 150376.doc 419· 201111380 1.48 mmol)，且在微波中加熱至100°C維持2小時。濃縮反應混合物且其未經進一步純化即使用。中間物267 (R)-l-乙基-3-(5’-(2-(3-羥基"比咯啶-1-羰基）肼羰基）-4-(4-(三氟曱基）噻唑-2-基）-3,3，-聯吡啶-6-基）脲

由類似於中間物266之方法，以實例6及（R)-吡咯啶-3-醇為起始物合成標題化合物。中間物268 (S)-l -乙基-3_(5’-(2-(3 -經基η比洛唆-1-幾基）將幾基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）-3,3，-聯0比啶-6-基）脲

由類似於中間物266之方法，以實例6及（S)-吡咯啶-3-醇為起始物合成標題化合物。中間物269 1-乙基-3-(5，-(2-(4-羥基哌啶-1-羰基）肼羰基）-4-(4-(三氟甲基）嗟唾_2_基）_3,3，_聯吡啶_6_基）脲 150376.doc 201111380

由颏似於中間物266之方法，以實例6及哌啶_4醇為起始物合成標題化合物。中間物270

1-乙基-3-(5，-(2-(3-羥基哌啶羰基）肼羰基）_4_(4(三氟甲基）噻唑-2-基）_3,3，_聯吡啶_6•基）脲

由類似於中間物266之方法，以實例6及哌啶_3醇為起始物合成標題化合物。中間物271 (S)-l-(2-(6’-(3-乙基脲基）-4，-(4-(三氟曱基）噻唑_2_基）· 3,3’-聯11比咬-5-幾基）肼基）-3-曱基_1_側氧基丁 _2_基胺基甲酸第三丁酯

向1-乙基-3-(5’-(肼羰基）-4-(4-(三氟曱基）噻唑-2-基）_ 3,3’-聯 °比。定-6-基）脲（中間物 9，340 mg，0.75 mmol)於 150376. doc •421 - 201111380 DMF(5 mL)中之溶液中添加（S)-2-(第三丁氧羰基胺基）-3-甲基丁酸（245 mg，1.13 mmol)、HATU(573 mg，1.51 mmol)及DIEA(0.3 29 mL，1.88 mmol)。攪拌隔夜後，用水稀釋反應混合物且用Et〇Ac(2x)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，乾燥（Na2S04)且濃縮，得到淡黃色固體。中間物172 (R)-l-(2-(6’-(3-乙基脲基）-4’-(4-(三氟曱基）噻唑-2-基）-3,3’-聯吡啶-5-羰基）肼基）-3-甲基-1-侧氧基丁 -2-基胺基甲酸第三丁酯

BocHN /

NH 〇由類似於中間物271之方法，以中間物9及（R)-2-(第三丁氧羰基胺基）-3-甲基丁酸為起始物合成標題化合物。中間物273-280 根據針對中間物28所述之程序，自表中所指示之起始物質製備以下中間物。中間物化合物數據 SM 273 2-溴-1-(6-曱氧基吡啶-2-基;)乙酮 Br LC/MS (ES+)(M+H)+: 230 ' 232，C8H8BrN02。^NMR (300 MHz, CDC13): 4.01 (s, 3H), 4.81 (s, 2H),7.0 (d, 1H), 7.73 (m，2H)。 1- (6-甲氧基吡啶- 2- 基)乙酮 150376.doc •422· 201111380

中間物化合物數據 SM 274 2- 溴-1-(6-甲氧基。比啶- 3- 基；)乙酮 0 LC/MS (ES)(M+H)+: 230 ' 232，C8H8BrN〇2。iHNMR (300 MHz, d6-DMSO): 3.95 (s, 3H), 4.90 (s, 2H), 6.96 (d, 1H), 8.21 (m, 1H)，8.88 (s, 1H)。 1-(6-甲氧基吡啶-3-基）乙酮 275 2-溴-1-(2-氟吼啶-3-基）乙酮 0 F人J LC/MS (ES+)[(M+H)+]： 216 ' 218，C7H5BrFNO。bNMR (300 MHz, d6-DMSO): 4.86 (s, 2H), 6.41 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 8.17 (m, 1H)。 1-(2-氣。比°定-3-基)乙酮 276 2-溴-1-(2-(2-曱氧基乙氧基)吡啶-3-基)乙酮 0 人/^〇Me LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 274 > 276，C1GH12BrN03。hNMR (300 MHz, d6-DMSO): 3.33 (s, 3H), 3.74 (m, 2H), 4.53 (m, 2H), 4.84 (s, 2H),7.18(m, 1H), 8.14 (m, 1H)，8.41 (m, 1H)。卜(2-(2-甲氧基乙氧基)。比啶-3-基）乙酮 277 2-溴-1-環戊基乙酮 'H NMR (300 MHz, CDC13): 1.69 (m, 8H), 3.18(m, 1H),3.99 (s，2H)。 1-環戍基-乙酮 278 2-溴-1-環丙基乙酮 Η 'H NMR (300 MHz, CDC13): 1.02 (m, 2H), 1.14 (m, 2H), 2.22 (m，1H), 4.02 (s，2H)。 1-環丙基-乙酮 279 2-溴-1-(哌啶-4-基)乙酮 Rr 〇 'H NMR (300 MHz, CDC13): 1.69 (m, 8H), 3.18(m, 1H),3.99 (s，2H)。 4-乙醯基哌啶-1- 曱酸笨甲酯 150376.doc -423 - 201111380 中間物化合物數據 SM 280 2-漠-1-(2,2-二甲基四氫-2H-0底咕4-基)乙_ Rr 0 'H NMR (300 MHz, CDC13): 1.26(s，3H), 1.27 (s，3H)，1.56 (m，2H)，1.73(m，2H), 3_15(m， 1H)，3.75 (m，2H)，3.96 (s， 2H)。 1-(2,2-二甲基四氫-2H-°底喃-4-基)乙酮中間物281 5-溴-6-(四氫-2H-艰喃_4-基氧基）於驗酸四氫_2Η->»辰嚼_4- 基酯

在經乾餘之250 mL玻璃圓底燒瓶中，將氯化納（0.878 g，21.96 mmol)懸浮於20 mL無水DMF中。將四氫·2Η_0辰喃-4-醇（1.83 8 mL ’ 19.32 mmol)逐滴添加至懸浮液中。反應後’懸浮液變成均質且獲得黃色澄清溶液。接著整份添加5-溴-6-氣於驗酸甲酯（2_2 g ’ 8.78 mmol)。在室溫下授拌所得反應混合物1小時。棕色沈澱物開始形成。藉由 LC/MS及TLC(6:4 EtOAc/己烷）監測反應。當反應完成時，用Ε^Ο稀釋混合物，冷卻至〇°c (冰浴）且用水緩慢淬滅。分離水相與有機相，且經NajO4乾燥有機層，過濾，藉由旋轉蒸發而濃縮且藉由急驟管柱層析（1: i Et〇Ac/己统）純化。分離得到441 mg所要產物。 150376.doc •424- 201111380 LC/MS (ES + ): 386、388，C16H20BrNO5。中間物282-284 根據針對中間物5 1所述之程序，使用表中所指示之起始物質製備以下中間物。

中間物化合物數據 SM 282 6-(3-乙基腺基)-4-(5-苯基_ 1,3,4-噁二唑-2-基)-3,4’-聯吡啶-2'-曱酸 Q >=N C〇2H 丫 rS Η Η LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 431， C22H18N6O4。中間物310 283 2- (6-(3-乙基脲基)-4-(5-笨基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶- 3- 基)噻唑-5-甲酸 I XXVc〇2h s Η Η LC/MS (ES+)[(M+H)，437， C20H16N6O4S 0 中間物312 284 6'-(3-乙基脲基)-4'-(4-(2-氟吡啶-3-基)噻唑-2-基)-3,3^ 聯吡啶-5-曱酸 pAJ 〇 Η H Ν=/ ^-Ν LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 465 , C22HnFN603S。’HNMR (300 MHz, d6-DMSO): 1.11 (t, 3H), 3.23 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 8.13 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.23 (m, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.34 (s, 1H),8.75 (d, 1H), 9.08 (d, 1H), 9.49 (s, 1H), 13.52 (s, 1H)。中間物320 中間物285 150376.doc -425 - 201111380 1-(4-(2-苯甲醯基肼羰基）-5-溴吡啶-2-基）-3-乙基脲

Η Η 將5-溴-2-(3-乙基脲基）異菸鹼酸（中間物51，6.25 g， 21.69 mmol)溶解於含有 HATU(12.38 g，32.54 mm〇1)& DIEA(7.54 mL，43_39 mmol)<DMF(60 mL)溶液中。搜摔混合物15分鐘後，整份添加苯甲醯肼（3.25 g，23.86 mmol) 且在室溫下攪拌反應混合物1小時，加熱至70。(：維持丄小時。固體自溶液中沈澱。12小時後反應未完成，故再添加 2公克HATU且加熱混合物直至反應完成為止。將反應混合物冷卻至室溫。過濾固體且用最少量之DMF洗滌。接著用水濕磨固體’過濾且在真空中乾燥。分離得到3公克白色疏鬆固體。 LC/MS (ES+): 406、408，C16H16BrN503。丨H NMR (300 MHz，d6-DMSO): 1.09 (t，3H)，3.18 (m，2H) '33 (t，1H)，7.53 (m，3H)，7.85 (s，1H)，7.93 (d，2H), 8.42 (s，1H)，9.42 (s，1H)，10.60 (s，1H), 10.67 (s，1H)。 .中間物286 根據針對中間物285所述之程序，使用表中所指示之起始物質製備以下中間物。 150376.doc -426· 201111380

1-(5-溴-4-(5-苯基-1，3,4-噁二唑-2-基）。比啶-2-基）-3-乙基脲

中間物化合物數據 SM 286 1-(5-溴-4-(2-(4-氟苯甲 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 424 ' 中間物51及4-氟醯基)肼羰基)吡啶-2- 426，C16H15BrFN503。笨甲醯肼基)-3-乙基脲 NMR (300 MHz, d6-DMSO): ΗΝ^Υ^Ι 1.08 (t, 3H),3.17(m, 2H), 7.38 〇γΝΗ (m, 3H), 7.87 (s, 1H), 8.01 (m, ΙχΧΒΓ 2H), 8.41 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), Η Η 10.62 (s, 1H)，10.72 (s，1H) » 中間物287 將1-(4-(2-苯甲醯基肼羰基）-5-溴D比啶-2-基）-3-乙基脲（中間物285，4.73 g ’ 11.64 mmol)懸浮於含有三苯基膦（3.36 g ’ 12·8 1 mmol)、四溴化碳（4.25 g，1 2_8 1 mmol)及三乙胺 (1.790 mL，12.81 mmol)之二氯甲烷（20 mL)溶液（預混合且授拌10分鐘）中。在室溫下授拌混合物且藉由LC/MS監測。12小時後反應未完成，故再製備含有三苯基膦（3,36 g’ 12.81 mmol)、四溴化碳（4.25 g，12.81 mmol)及三乙胺 (1.790 mL，12.81 mmol)之 CH2C12(20 mL)溶液，且添加至反應混合物中。再次重複此程序。斷定反應完成後，即濾出沈殿物且用CH2C12洗蘇。過濾得到970 mg產物。藉由急驟管柱層析（95:5 CHAh/MeOH)純化母液。分離得到額外 150376.doc •427· 201111380 1.2公克產物。分離之總重量為2· 1 g。 LC/MS (ES+): 388、340，C16H14BrN502 ° NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1.09 (t，3H), 3.19 (m 2H) 7.21 (t，1H)，7,66 (m，2H)，7.69 (s，1H)，8.08 (m，2H)，8 45 (s，1H)，8.61 (s，1H)，9.49 (s，1H)。中間物288 根據針對中間物287所述之程序，使用表中所指示之起始物質製備以下中間物。中間物化合物數據 SM 288 1-(5-溴-4-(5-(4-氟笨基)-1，3,4-噁二唑-2-基） 0比咬_2·基)_3·乙基腺 F LC/MS (ES、406、408， Ci6Hl3BrFN502。4 NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1.09 (t, 3H), 3.17 (m} 2H),7.19(t, 1H), 7.53 (m, 2H), 8.15 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.62 (s, 1H)，9.49 (s，1H)。中間物286 V=N 0 丫'N Η Η 中間物289

2-(4-胺（硫曱醯）基_6_(3_乙基脲基）吡啶_3_基）_4_(嘧啶_2_ 基）噻唑-5-曱酸乙酯

將2-(4-胺曱醯基_6_(3_乙基脲基）吡啶_3_基）_4 (嘧啶_2· 150376.doc •428· 201111380 基）噻唑-5-曱酸乙酯（中間物319，132 mg，0.30 mmol)懸浮於THF中。整份添加勞氏試劑（145 mg，0·36 mmol)。將懸浮液加熱至回流維持1小時。將反應混合物濃縮至乾燥。 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 458，C19H19N703S2。中間物290-299 根據針對中間物16所述之程序，使用所指示之起始物質製備以下中間物。

中間物化合物數據 SM 290 1-(5-溴-4-(4-(2-氟吡啶-3-基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)-3-乙基脲 δγΝ 〇 rV 广N人Η N / Η H LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 420、 422，C16H13BrN5OS。 'H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1.09 (t, 3H),3.18(m, 2H), 6.45 (m, 1H), 7.37(m, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.38 (s，1H)。中間物5及中間物275 291 l-(5-';臭-4-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)°比°定-3·基)0塞°坐-2_ 基)σ比咬-2-基)-3-乙基腺 δγΝ 广κ Μ Ν LC/MS (ES+)[(M+H)+]： 478 ' 480，Ci9H2〇BrN5〇3S。中間物5及中間物276 150376.doc -429 - 201111380 中間物化合物數據 SM 292 1-(5-漠-4-(4-(6-曱氧基。比。定^-基^塞嗤^-基丨吼咬-二-基)-3·乙基脲 OMe Μ0 SyN XNIJBr N N LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 434、 436，C17H16BrN502S。 'H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1.09 (t, 3H),3.18(m, 2H), 3.92 (s,3H), 6.98 (d, lH),7.34(m, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.87 (d，1H)，9.38 (s, 1H)。中間物5及中間物274 293 1-(5-漠-4-(4-(6-曱氧基。比咬-2-基)σ塞嗤-2-基)atte定-2-基)_3-乙基脲 ^O^OMe δγΝ xNx>Br 广Η Π Ν LC/MS (ES+)[(M+H)+]： 434 > 436，C17H16BrN502S。中間物5及中間物273 294 1- (5-溴-4-(4-環己基噻唑- 2- 基)°比咬-2-基)-3-乙基腺 δγΝ 广κ κ Ν LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 409、 411，C17H21BrN4OS。】HNMR (300 MHz, d6-DMSO): 1.06 (t, 3H)，1.23 (m，1H), 1.38 (m，2H)， 1.45 (m, 2H), 1.74 (m，3H)，2.03 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 3.17(m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 9.33 (s，1H)。中間物5及2->臭-1-壞己基乙酮 295 1-(5-溴-4-(4-環戊基噻唑-2·基)0比°定-2-基)-3-乙基腺 5γΝ ΧΝΧ^Τ 广Β Η LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 395 > 397，C16H19BrN4OS。WNMR (300 MHz, de-DMSO): 1.26 (t, 3H), 1.57 (m, 4H), 1.82 (m, 4H), 3.30 (m, 1H),3.43 (m, 2H), 7.19 (m, 1H),7.31 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.80 (m, 1H)。中間物5及中間物277

150376.doc -430- 201111380

中間物化合物數據 SM 296 1 _(5->臭-4-(4-¾ 丙基 °塞。圭· 2-基)σ比变-2-基)-3-乙基腺 5γΝ 广Η Κ N LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 367、 369，C14H15BrN4OS。iHNMR (300 MHz, d6-DMSO): 0.88 (m, 2H)，0_99(m，2H)，1.08(t，3H), 2.19 (m, 1H), 3.17(m, 2H), 7.38 (m, 1H),7.82 (s, lH),8.30(s, 1H)，8.48 (s, 1H), 9.32 (s，1H)。中間物5及中間物278 297 1-(5-溴-4-(4-(哌啶-4-基)噻 '唑-2-基)吼啶-2-基)-3-乙基脲 5γΝ XNiv 广Η Η LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 410、 412，C16H2〇BrN5OS。 'H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1.07 (t,3H), 1.89 (m, 2H),2.17 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.43 (s, 1H),8.51 (s, lH),9.33(s, 1H)。中間物5及中間物279 298 卜(5-溴-4-(4-(2,2-二甲基四氮·2Η-β辰喃-4-基)°塞°坐-2-基户比。定-2·基)-3-乙基腺 5γΝ LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 439、 44 卜 C18H23BrN402S。W NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1.08 (t,3H), 1.11 (m, 2H), 1.19 (s,3H), 1.27 (s,3H), 1.53 (m, 2H), 1.87 (m, 2H),3.16(m, 1H), 3.74 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.50(s, 1H)，9.33 (s，1H)。中間物5及中間物280 299 2-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(=比啶-2-基)噻唑-2-基)吡啶-3-基)-4-(嘧啶-2-基)噻唑-5-甲酸乙酯 ^ co2e 人/ LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 559， C26H22N8O3S2 0 中間物289及 2-溴-1-(吼啶-2-基)乙酮 150376.doc 431 · 201111380 中間物300 1-乙基-3-(4-(5-苯基-1，3,4-噁二唑-2-基）-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咪-2-基）吡啶-2-基）脲

Η Η 將1-(5-溴-4-(5-苯基-1，3,4-噁二唑-2-基）吡啶-2-基）-3-乙基脲（中間物 287，1.17 g，3.01 mml)及 PdCl2(PPh3)2(0.2 g ’ 0.3 mmol)懸浮於1,4-二噁烷中。用氮氣將反應混合物脫氣並吹洗。使懸浮液缓緩升溫至70°C。整份添加 4,4,4’，4’，5,5,5’，5’-八曱基-2,2·-二（1,3,2-二氧硼咪）（2.3 g， 9·04 mmol) ’且在l〇〇°C下攪拌混合物30分鐘。依序添加三乙胺（0.91 g，9.04 mmol)、KOAc(0.88 g，9.04 mmol)。接著使反應混合物反應1 2小時’接著將反應物冷卻至室溫，經矽藻土墊過濾且將母液濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於乙酸乙醋中且用水洗滌溶液，經NasSO4乾燥’過濾且濃縮成固體。用EtOAc濕磨固體，過濾且在真空中乾燥（分離得到約925 mg)。另外濃縮母液，接著藉由急驟管柱層析（〇%_ 100% EtOAc/己烷）純化，得到額外6〇 mg產物。wlc/ms 比率（酯與酸之比率1:1)所判定之經分離重量及近似純度： 925 mg(95%純）〇 150376.doc -432- 201111380 LC/MS (ES + )[(M+H)+]: 436，C22H26BN504(關酸酯）；354， C16H16BN504(酉朋酸）。中間物301-303 由針對中間物300所述之程序，使用表中所指示之起始物質製備以下中間物。

中間物化合物數據 SM 301 2-(3-乙基腺基)-5_ (4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼咮-2-基)異菸鹼酸曱酯 o An人n工J Η Η LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 350， C16H24BN3O5 0 中間物321 302 6-(3-乙基腺基)-4-(4-(1-甲基-lH-0比0坐-4-基)°塞。坐- 2-基)吡啶-3-基蝴酸 1 Vs OH LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 373， C15H17BN603S。'HNMR (300 MHz, d6-DMSO): 1.10 (t, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 7.81 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.37 (s, 2H)，9.27 (s，1H)。中間物29 303 6-(3-乙基腺基)-4-(4-(2-(2-曱氧基乙氧基)。比咬-3-基)噻唑-2-基)吡啶-3-基蝴酸 Me0^^o^ VN 又力c 广 tj M N LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 444，] C19H22BN5O5S 0 中間物291 150376.doc -433 - 201111380 中間物304 4-胺甲醯基-6-(3-乙基脲基）吡啶_3-基_酸

在密封微波容器中，將2-(3-乙基脲基）-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3，2 -二氧石朋味-2-基）異於驗酸曱醋（中間物3〇1，1 ， g ’ 3.44 mmol)溶解於含有氨（7 N)之甲醇溶液（1〇 mL， 70.00 mmol)中。在80°C下加熱溶液15分鐘，濃縮至乾燥。產物未經進一步純化即使用。 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 369，C9H丨3BN404。中間物305-320 根據針對中間物2所述之程序，使用表中所指示之起始物質製備以下中間物。中間物化合物數據 SM 305 6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟曱基)嗟唑-2-基)-3,4匕聯1"比°定-21·甲酸甲g旨 r=\ c〇2m6 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 452 > c19h16f3n5o3s。Wnmrooo MHz, d6-DMSO): 1.11 (t, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 7.53 (t, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.98 (s, lH),8.16(s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 9.55 (s，1H)。中間物12及4-溴。比D定曱酸曱酉旨 150376.doc •434· 201111380

中間物化合物數據 SM 306 2-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基）吡啶-3-基)噻唑-4-甲酸乙酯 cf3 /c〇^e, Η Η LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 472， CaHaFWsCbS]。WNMRpOO MHz, d6-DMSO): 1.11 (t, 3H), 1.29 (t, 3H),3.22(m, 2H), 4.28 (q, 2H), 7.49 (t,lH), 8.14 (s, 1H), 8.65 (s, 2H),8.69 (s, 1H), 9.67 (s，1H)。中間物12及2-溴噻唑-4-甲酸乙酯 307 6'-(3-乙基脲基)-6-曱氧基-心(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-3,3'-聯吡啶-5-甲酸甲酯 HCF、Me syN ^^γ0Μβ Η Η LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 482， C20H18F3N5O4S。NMR (300 MHz, de-DMSO): 1.10 (t, 3H), 3.21 (m, 2H),3.78 (s,3H),3.97 (s, 3H), 7.59 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.45 (s，1H)。中間物12及5-溴-2-甲氧基菸鹼酸甲酯 308 5-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基）吡啶-3-基)《比嗪-2-曱酸曱酯 CF, /=( 3丫 NfN丫C〇2Me N Η Η LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 453 -C18H15F3N6O3S。 'H NMR (300 MHz, de-DMSO): 1.11 (t，3H)，3.17 (m，2H)，3.94 (s, 3H),7.53(t, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.88 (d, 1H),9.13 (d, 1H), 9.66 (s，1H)。中間物12及5-氣吡嗪-2-曱酸甲酯 309 6-(6-(3-乙基腺基)-4-(4-(三氟甲基)嗟唑-2-基）吡啶-3-基)噠嗪-3-甲酸 δγΝ ^/C〇2h Η Η LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 439， C17H13F3N6O3S。中間物12及6-氯噠嗪-3-甲酸 150376.doc 435 · 201111380 中間物化合物數據 SM 310 6-(3-乙基脲基)-4-(5-苯基-1，3,4-噁二唑-2-基)-3,4·-聯吡啶-2^曱酸曱醋 Q V=N C〇2Me 0 丫'N fS a 人 Η Η LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 445， C23H20N6O4。中間物300及4-溴 °比咬曱酸曱醋 311 6'-(3-乙基脲基)-4'-(5-苯基-1,3,4-11 惡二 °坐-2-基)· 3,3'-聯吡啶-5-曱酸乙酯 %、〇 m. Η Η LC/MS (ES+)[(M+H)勹:459， C24H22N6O4 ° 中間物300及5-溴-菸鹼酸乙酯 312 2-(6-(3-乙基脲基)-4-(5-苯基-1，3,4-噁二唑-2-基)咕啶-3-基)噻唑-5-曱酸甲酯 I 工XV， s Η Η LC/MS(ES+)[(M+H)+]:451， C21H18N6O4S。中間物300及2-溴噻唑-5-曱酸曱酯 313 2-(6-(3-乙基脲基)-4-(5-苯基-1，3,4-噁二唑-2-基)吡啶-3-基)噻唑-4-甲酸乙酯〇Vn Η Η LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 465 > C22H2〇N604S。4 NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1.09 (m, 6H), 3.21 (m, 2H), 4.10(q, 2H), 7.48 (t, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.81 (d, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8·77 (s, 1H)，9.79 (s, 1H)。中間物300及2-溴噻唑-4-甲酸乙酯 150376.doc -436· 201111380

中間物化合物數據 SM 314 5-(6-(3-乙基腺基)-4-(5-苯基-1，3,4-。惡二。坐-2_ 基)°比咬-3-基)°比嗓-2-曱酸甲酯 %' Wn 丫 c〇2Me N Η Η LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 446， C22H19N7O4。中間物300及5-溴吡嗪-2-甲酸甲酯 315 6_-(3-乙基脲基)-6-曱氧基-4'-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3,3'-聯吡啶-5-甲酸甲酯 Q ^=N C02Me °γΝ J^Y〇Me Η H LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 475， C24H22N605。]HNMR(300 MHz, de-DMSO): 1.12 (t, 3H), 3.22 (m, 2H),3.78 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 7.52 (t，1H)，7.68 (m, 3H), 7.77 (d, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.45 (m, 2H), 9.53 (s，1H)。中間物300及5-溴-2-甲氧基菸鹼酸甲酯 316 6H3-乙基脲基)-4H5-(4-氟苯基)-1,3,4-。惡二唑-2-基)-3,3·-聯吡啶-5-曱酸乙酯 V τνχ 〇 fN^^^^C02Et Η Η LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 477 -C24H21FN604。】H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1.07 (t, 3H), 1.11 (t,3H),3.21 (m, 2H), 4.13 (q, 2H), 7.43 (m, 3H), 7.51 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.88 (d, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.92 (d, 2H), 9.68 (s, 1H)。中間物288及5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼咮-2-基)於驗酸乙西旨 317 2-(6-(3-乙基腺基)-4-(4-笨基°塞°坐-2-基)ntt咬-3· 基)-4-(σ 密淀-2-基 )°塞。坐_ 5_曱酸乙酯 ^ 〇 NWS / Τχν〇〇2Ε« s Η Η LC/MS (ES+)[(M+H)+]： 558 > C27H23N703S2。WNMRPOO MHz, de-DMSO): 1.07 (t, 3H), 1.11 (t,3H),3.21 (m, 2H), 4.13 (q, 2H), 7.43 (m, 3H), 7.51 (t, 1H), 7.59 (t, lH),7.88(d, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.92 (d, 2H), 9.68 (s, 1H)。中間物161及中間物43 150376.doc -437- 201111380 中間物化合物數據 SM 318 2-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-苯基0坐-2-基)°比咬-3_ 基)-4-(4-曱基-4H-1，2,4-三唑-3-基)噻唑-5-曱酸甲酯 Ϊ Χν-ΟΟ,Μβ a 人 Η Η LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 547， C25H22N803S2。bNMRQOO MHz，d6-DMSO): 1.11 (t，3H)， 3.21 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.75 (s，3H)，7.40(m，3H)，7.51 (t， 1H)，7.84 (d，2H)，8.06 (s，1H)， 8.17 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.76 (s，2H)，9.71 (s，1H)。中間物161及中間物44 319 2-(4-胺曱醯基-6-(3-乙基腺基)°比°定-3-基)-4· (嘧啶-2-基)噻唑-5-曱酸乙酯 CO-Et 又"胸 1人K人> LC/MS (ES+)[(M+H)+]： 442 > C19H19N704S。bNMRpOO MHz, de-DMSO): 1.11 (t, 3H), 3.19 (m, 2H), 4.16(q, 2H), 7.57 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.97 (s, 1H)，8.32 (s，1H), 8.79 (s, 1H), 8.95 (d, 2H), 9.66 (s，1H)。中間物304及中間物43 320 6·-(3-乙基脲基)-4'-(4-(2-氟吡啶-3-基)噻唑-2-基)·3,3·-聯。比啶-5-曱酸乙酯 α 〇 ΥΛΓ LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 493， c24h21fn6o3s。Wnmrpoo MHz, d6-DMSO): 1.11 (t, 3H), 1.27 (t,3H), 3.22 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.61 (s, 1H),8.11 (m, 1H), 8.20 (m, 1H),8.22 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.79 (d, 1H)，9.10 (d，1H)，9.50 (s, 1H)。中間物290及5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼咮-2-基)菸鹼酸乙酯中間物321 5-溴-2-(3-乙基脲基）異菸鹼酸甲酯

將2-胺基-5-溴異菸鹼酸曱酯（20 g，86.56 mmol)懸浮於 150376.doc •438· 201111380 CHC13(20 mL)中。整份添加異氰酸乙酯（10.20 mL，129.84 mmol)，且在油浴中將反應物加熱至80°C維持5小時。藉由旋轉蒸發將反應混合物濃縮至乾燥。產物自CH2C12與己烷之混合物中結晶。分離得到16.2公克標題化合物。 LC/MS (ES + ): 302、304，C10HI2BrN3O3。 'Η NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1.07 (t, 3H), 3.18 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 7.18 (t, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 9.42 (s，1H)。中間物322-335 根據針對中間物2所述之程序，使用表中所指示之起始物質製備以下中間物。中間物化合物數據 SM 322 6'-(3-乙基脲基)-6-曱氧基- LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 565，中間物303及5- 4'-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基） c27h28n6o6s。Wnmrooo 溴-2-甲氧基菸吡啶-3-基)噻唑-2-基)-3,3'-聯吡啶-5-甲酸甲酯 X於、广9 Η MHz, d6-DMSO): 1.11 (t, 3H), 3.22 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.78 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.53 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.26 (s, 1H)，8.28 (s,2H), 8.36 (d, 1H)， 9.44 (s，1H)。鹼酸甲S旨 323 6Η3-乙基脲基HX4-(2- LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 549，中間物291及5- (2_甲氧基乙氧基)°比。定-3-基)噻唑-2-基)-3,3^聯吡啶-5-甲酸乙酯 MeO 〇 ylY° ^ H H N==/ Y_N C27H28N6O5S 0 (4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼味-2-基)终驗酸乙酯 150376.doc -439 - 201111380 中間物化合物數據 SM 324 6'-(3-乙基脲基)-4'-(4-(2- LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 705，中間物303及中 (2-曱氧基乙氧基)吡咬-3-基)噻唑-2-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)_3,3·-聯"比咬-5-曱酸四氫-2H-π底喊-4-基醋 Q Νχλ^° L· XjfN 广N C35H4〇N6〇8S 0 間物281 325 6'-(3-乙基脈基)-4'-(4-(6- LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 505 > 中間物293及5- 甲氧基吡啶_2-基)噻唑： C25H24N604S。'HNMROOO (4,4,5,5-四曱基- 基)-3,3'-聯吡啶-5-甲酸乙 MHz, d6-DMSO): 1.11 (t, 3H), 1，3，2·二氧蝴味- 酯 Μβ0ν^ 1.27 (t, 3H), 3.22 (m, 2H), 3.91 (s, 2-基)於驗酸乙 3H), 4.32 (m, 2H), 6.77 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 8.26 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.10(s，lH)，9.49(s, 1H)。酯 326 6’-(3-乙基腺基)_4’-(4-(6- LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 505，中間物292及5- 甲氧基吡啶-3-基)噻唑_2· C25H24N604S。】ΗΝΜΙΙ(300 (4,4,5,5-四曱基- 基)-3,3’-聯吡咬-5-曱酸乙 MHz, d6-DMSO): 1.11 (t, 3H), 1，3,2-二氧硼咮- 酯 OMe 1.28 (t, 3H)，3.22 (m, 2H)，3.88 (s， 2-基)菸鹼酸乙 Φ 3H)，4.33 (m, 2H), 6.86 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.99 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.27 (t, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.78 (d, 1H), 9.10 (d, 1H), 9.48 (s, 1H)。酯 150376.doc •440· 201111380

中間物化合物數據 SM 327 4’-(4-環己基噻唑-2-基>6，-(3-乙基脲基)-3,3匕聯吡啶-5-甲酸乙酯 9 。々yr LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 480 > C25H29N503S。'HNMRQOO MHz, de-DMSO): 1.11 (t, 3H), 1.17 (m, 2H), 1.3 (m, 3H), 1.62 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 9.05 (d, 1H), 9.43 (s, 1H)。中間物294及5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咮-2-基)菸鹼酸乙酯 328 4·-(4-環戍基°塞°坐-2-基)-6'_ (3-乙基腺基)-3,3^聯π比唆-5-曱酸乙酯 9 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 466， C24H27N503S。NMR (300 MHz, de-DMSO): 1.11 (t, 3H), 1.28 (t, 3H), 1.33 (m, 2H), 1.50 (m, 4H), 1.76(m, 2H), 3.03 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.10(m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 9.05 (d, 1H), 9.45 (s，1H)。中間物295及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼咮-2-基)於驗酸乙酯 329 4'-(4-環丙基噻唑-2-基)-6匕 (3-乙基脲基)-3,3'-聯吡啶-5-甲酸乙酯 Vvr γΛ XnXJ^n 广9 B LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 438 > C22H23N503S。'HNMRQOO MHz, de-DMSO): 0.42 (m, 2H), 0.74 (m, 2H), 1.11 (t, 3H), 1.33 (m, 3H), 1.97 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 4.34 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 8.08 (s, 1H),8.12 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.65 (d, 1H)，9.07 (d, 1H)，9.41 (s，1H)。中間物296及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼咮-2-基)於驗酸乙酯 150376.doc • 441 - 201111380 中間物化合物數據 SM 330 4，-(4-(2,2-二曱基四氫-2H-0底喃-4-基)α塞。坐-2-基)-6'-(3-乙基脲基)-3,3^聯吡啶-5-甲酸乙酯 I/ xNxy-N ^ΝΗ Η Ν LC/MS (ES+)[(M+H)+]·· 510， C26H31N5O4S 0 中間物298及5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咮-2-基)菸鹼酸乙酯 331 5-(6-(3-乙基腺基)-4-(4-(1-曱基-1Η-吡唑-4-基)噻唑- 2-基)°比0定-3-基)°比°秦-2-甲酸甲酯、N-N X LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 465 > C21H20N8O3S。hNMROOO MHz, de-DMSO): 1.11 (t, 3H), 3.21 (m，2H)，3.80 (s，3H)，3.94 (s，3H)，7.50(s，lH)，7.56(m， 1H)，7.74 (s，1H)，7.81 (s，1H)， 8.15 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.79 (d, 1H)，9.19 (d，1H)，9.58 (s，1H)。中間物3 02及5-氯。比"秦-2-甲酸甲酯 332 6'-(3-乙基腺基)-6-曱氧基· 4'-(4-(1-曱基-1Η-吡唑-4-基)°塞°坐-2-基)-3,3'-聯0比啶-5-甲酸甲酯 \-Ν 。Jh》。 LC/MS (ES+)[(M+H)+]： 494 > C23H23N704S。’HNMROOO MHz, de-DMSO): 1.10 (t, 3H), 3.21 (m,2H), 3.78 (s，3H), 3.86 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.72 (s, 1H),7.77 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.19(m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.34 (m, 1H), 9.42 (s，1H)。中間物302及5-溴-2-曱氧基菸鹼酸甲酯 150376.doc 442- 201111380 中間物化合物數據 SM 333 6’-(3-乙基脲基)-4’-(4-(1-曱基-1H-吡唑-4-基)噻唑-2-基)-2-(四氮^喃-4-基氧基)-3,3’-聯。比啶-5-曱酸四氣-2H-略喃-4-基西旨 νΝ X〇P 〇 _Vs y° 0 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 634， C31H35N706S。中間物281及中間物302 334 6'-(3-乙基腺基)-2-亂-41-(4-(1-甲基-1H-。比唑-4-基）噻唑-2-基)-3,3'-聯吡啶-5-甲酸甲酯、Ν-Ν Υ 〇 is y〇 Η H Ν=/ )-Ν F LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 482 > C22H20FN7O3S。中間物302及5-漠-6-IUf驗酸甲酯 335 6_-(3-乙基脲基)-4’-(4-(哌啶-4-基)噻唑-2-基)-3,3^ 聯吡啶-5-曱酸乙酯 9 u yr LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 481， C24H28N6O3S 0 中間物297及5-(4,4,5,5-四甲基-l，3,2-二氧硼咮-2-基)菸鹼酸乙酉1

中間物336 6’-(3-乙基脲基）-2-(2-(。比咯啶-1-基）乙氧基）-4’-(4-(三氟曱基）噻唑-2-基）-3,3，-聯吡啶-5-曱酸 150376.doc •443 - 201111380

p F

o 將6’-(3-乙基脲基）-2-氟_4’-(4-(三氟曱基）嚷。坐-2_基）_ 3,3'-聯吡啶_5-甲酸甲酯（中間物162，2〇〇 mg，〇 43 mm〇1) 添加至含有氫化鈉（85 mg ’ 2.13 mmol)之THF溶液中。在室溫下授拌混合物1 8小時。用2 N HC1中和反應物。藉由旋轉蒸發將反應混合物濃縮至乾燥。藉由矽膠急驟管柱層析（95:5 CH2Cl2/MeOH)純化，得到220 mg標題化合物。 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 551，C24H25F3N604S。中間物337 150376.doc 2-(環丙基甲氧基）-6’-(3-乙基腺基）-4，-(4-(1-曱基-lH-吼唾 4·基）噻唑_2_基）·3,3，_聯吡啶-5-曱酸環丙基甲酯

將雙（三曱基矽烷基）胺化鋰（0.841 mL，0.84 mmol)添加至環丙基曱醇（〇.〇3 3 1111^’0_42 111111〇1)於1'财（1.5 111[)中之溶液中。30分鐘後，添加6，-(3-乙基脲基）-2-氟-4，-(4-(l-甲 -444 - 201111380 基°坐-4-基）嗟。坐-2-基）-3,3'-聯。比咬-5-甲酸曱@旨（中間物334，0.081 g，0.17 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。用ΝΗβΗ淬滅反應物，分配於水與乙酸乙酯之間，分離各層，且用水及鹽水洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮，且藉由管柱層析（矽膠，0-10% MeOH之CH2C12 溶液）純化，得到59 mg粗化合物。 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 574，C29H31N704S。 _ 中間物338-349 根據針對中間物337所述之程序，使用表中所指示之起始物質製備以下中間物。

150376.doc •445· 201111380 中間物化合物數據 SM 340 6’-(3-乙基腺基)-2-((1-曱基派咬-4-基)曱氧基)W-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基)-3,3'-聯。比啶-5·曱酸 (1-甲基哌啶-4-基)甲酯中〇 0 d LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 676 > C32H4QF3N7O4S。中間物162及(1-甲基哌啶-4-基）曱醇 341 6'-(3-乙基脲基)-2-(1-曱基痕咬-4-基氧基)-4’-(4_ (三氟曱基)噻唑-2-基)-3J-聯吡啶-5·曱酸1-甲基派σ定-4-基S旨；tp b LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 648， C30H36F3N7O4S 0 中間物162及1-甲基派啶-4-醇 342 2-(環戍氧基)-6'-(3-乙基脲基)-4'-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基)-3,3'-聯吡啶-5-曱酸環戊酯：tp 0 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 590， C28H3QF3N5O4S。中間物162及環戊醇 150376.doc 446- 201111380

中間物化合物數據 SM 343 6’-(3-乙基脲基)-2-(1-異丙基口底咬-4-基氧基)-4'_ (4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-3,3’-聯吡啶-5-甲酸1-異丙基略。定-4-基酉旨 F FF ^ 广 n LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 704 > C34H44F3N7O4S 0 中間物162及1- 異丙基略咬-4-醇 Λ〇 Ρ 〇 y-s _y° 0 0 >- 344 6’-(3-乙基脲基)-2-(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基氧基)-4’-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基)-3,3’-聯吡啶-5-曱S曼1，2,2,6,6-五甲基痕。定_4-基@旨 Itjv LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 760， C38H52F3N7O4S。中間物162及 1,2,2,6,6-五甲基 D底。定-4-醇 345 2-(3-環戍基丙氧基)-6'-(3-乙基脲基)-4’-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-3,3’-聯吡啶-5-甲酸3-環戊基丙酯 0 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 674， C34H42F3N5O4S 0 中間物162及3-環戊基丙-1-醇 150376.doc -447- 201111380 中間物化合物數據 SM 346 6’-(3·乙基腺基)-2-(2-(1-曱基吡咯啶-2-基)乙氧基)-4'-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基)-3,3聯吡啶-5-曱酸2-(1-曱基吡咯啶-2-基)乙酯 Ο Ο LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 676， C32H40F3N5O4S。中間物162及2-(1-曱基吡咯啶-2-基)乙醇 347 6·-(3-乙基脲基)-2-((S)-2-羥基丙氧基)-4’-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基)-3,3'-聯 0比0定-5-曱酸中〇 0 HO丨丨 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 512， C21H20F3N5O4S。中間物162及(S)-丙烷-1，2-二醇 348 6'-(3-乙基脲基)-2-((R)-2-羥基丙氧基)-4’-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-3,3’-聯吡啶-5-曱酸中 0 V-S V0H 0 H〇4 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 512， C21H20F3N5O4S 0 中間物162及 (R)-丙烷-1，2-二醇 150376.doc 448· 201111380 中間物化合物數據 SM 349 5-溴-6-((lR,3r,5S)-8-曱基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛· 3-基氧基)菸鹼酸第三丁酯 0 I LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 397、 399，C18H25BrN203。 5-溴-6-氟终驗酸第三丁酯及 (lR,3r，5S)-8-曱基-8-氮雜雙環 [3.2.1]辛-3-醇

中間物350-386 根據針對中間物9所述之程序，使用表中所指示之起始物質製備以下中間物。中間物化合物數據 SM 350 6-(3-乙基腺基)-4-(4-(三敗甲基)噻唑-2-基)-3,4’-聯吡啶-2'-曱酸曱酯 o^.nhnh2 Vs Λν Η Η LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 452 > C18HI6F3N702S。bNMROOO MHz, d6-DMSO): 1.11 (t, 3H), 3.21 (m, 2H),4.57 (s, 2H),7.52 (m, 2H),7.82 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.60 (d, 1H),9.51 (s, 1H), 9.91 (s，1H)。中間物305 351 1-乙基-3-(5-(4-(肼羰基)噻唑-2-基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基)吡啶-2-基)脲 CF3 〇 /={ V-NHNH, Xxi s Η H LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 458， C16H14F3N7O2S2。中間物306 150376.doc •449- 201111380 中間物化合物數據 SM 352 1- 乙基-3-(5'-(肼羰基)-6’-甲氧基-4-(4-(三說曱基)噻唑- 2- 基)-3,聯吡啶-6-基)脲〇 NHNH2 Nys J-y〇Ms Η Η LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 482， C19H18F3N7O3S。中間物307 353 1-乙基-3-(5-(5-(肼羰基)°比嗪-2-基)-4-(4-(三氟甲基)噻 0坐-2-基定-2-基)腺 /=f X s丫Ν Γ"Ν丫^NHNH2 N Η Η LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 453， c17h15f3n8o2s。Wnmrooo MHz, d6-DMSO): 1.11 (t，3H)， 3.22 (m, 2H), 4.66 (m, 2H), 7.45 (t, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.59(s, 1H)，8.61 (m，1H), 8.76 (d，1H)， 9.04 (d, 1H),9.62 (s, 1H), 10.18 (s，1H)。中間物308 354 1 -乙基-3-(2^-(朋1 姨基)-4-(5-苯基-1，3,4-。惡二。坐-2-基)_ 3,4匕聯°比咬-6-基)腺〇m_2 °γ'Ν Λν α 又 Η Η LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 445， C22H20N8O3 0 中間物310 355 1-乙基-3-(5-(4-(耕截基)°塞唑-2-基)-4-(5-苯基-1，3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)脲 Α。 )=N' V-NHNH, 〇^N / Η Η LC/MS (ES+)[(M+H)+] :451 > C20H18N8O3S 0 中間物313 150376.doc -450· 201111380 中間物化合物數據 SM 356 1-乙基-3-(5-(5-(肼羰基)噻唑-2-基)-4-(5-苯基-1，3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)脲 VN NHNH2 1人〜 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 45卜 C2〇HisN8〇3S。中間物312 357 1-乙基-3-(5-(5-(肼羰基户比嗪-2-基)-4-(5-苯基-1，3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)脲孓。〇办/， LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 446， C21H19N9O3 o 中間物314 358 1-乙基-3-(5'-(耕幾基)-4-(5-苯基-1，3,4-噁二唑-2-基)-3,3'-聯吡啶-6-基)脲 A' Η Η LC/MS(ES+)[(M+H)+]:455， C22H20N8O3 0 中間物311 359 1-乙基-3-(5'-(肼羰基)-6'-曱氧基-4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3,3'-聯吡啶-6-基）脲。ν_2 °γ'Ν fXy0Me Η Η LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 475， C23H22N8O4。中間物315 150376.doc •451 · 201111380 中間物化合物數據 SM 360 1-乙基-3-(4-(5-(4-氟苯基)_ 1，3,4-噁二唑-2-基)-5'·(肼羰基)-3,3^聯°比σ定-6-基)腺 ^5°τΝΗΝΗ! Η Η LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 463， C22H19FN8O3 0 中間物316 361 1-乙基-3-(5-(5-(耕幾基)-4-(嘧啶-2_基)噻唑_2_基)-4-(4-苯基0塞嗤-2-基)α比咬-2_ 基)脲 ip Η Η LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 544 » C25H21N9O2S2。中間物317 362 1-乙基-3-(5-(5-(肼羰基)-4-(1-甲基-1Η-1，2,4-三唑-5-基)噻唑-2-基)-4-(4-苯基噻。坐-2-基)°比咬-2-基)腺 Y N—\ nhnh2 、人於。 Η Η LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 547， C24H22N10O2S2 0 中間物318 363 1-乙基-3-(5-(5-(肼羰基)-4-(嘧啶-2-基)噻唑-2-基)-4-(4-(吡啶-2-基)噻唑-2-基)°比 0定-2-基)腺 Q 〇ν Η Η LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 545， C24H20N10O2S2 0 中間物299 150376.doc -452 - 201111380

中間物化合物數據 SM 364 1- 乙基-3-(5·-(朋1 幾基)-4-(4-(6-曱氧基吡啶-2-基)噻唑· 2- 基)_3,3’·聯吡啶-6-基)脲 MeO 丫^ Nyj N 7 〇 nh, Η Η Ν=/ LC/MS(ES+)[(M+H)+]:491 > C23H22N8O3S 0 中間物325 365 1- 乙基-3-(5-(5-(肼羰基)°比嗪-2-基)-4-(4-(1-曱基-1Η- 0比0圭-4-基)°塞0坐-2-基)。比咬- 2- 基)脲 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 465， C20H20N10O2S 0 中間物331 366 1-乙基-3-(5'-(肼羰基)-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻 0坐-2-基)-2’-(四氣-2H-娘喃-4-基氧基)-3,3'-聯'比啶-6-基；)脲 Vn V 。 ^ Η H N=/ )~N 0 0 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 564， C26H29N9O4S 0 中間物333 367 l-(2'-(環丙基曱氧基)-5’-(肼羰基)-4-(4-(1-曱基-1H-吡唑-4-基)噻唑-2-基)-3,3'-聯 °比咬-6-基)-3-乙基腺 Vn V 。 ^h-^y-O ’ Η H N=/ )-N 0 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 534 > C25H27N9O3S。中間物337 150376.doc -453 - 201111380 中間物化合物數據 SM 368 1-乙基_3-(5'-(耕叛基)-6'-曱氧基-4-(4-(1-甲基-1H-"比唑-4-基)噻唑-2-基)-3,3'-聯 0比α定-6-基)腺、Ν-Ν ^Λκ·{3^γοΜ8 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 494 , C22H23N9O3S = *ΗΝΜΚ(300 MHz, d6-DMSO): 1.11 (t, 3H), 3.19 (m，2H)，3.87 (s，3H)，4.00 (s，3H), 4.6 (s，2H)，7.68 (m， 1H), 7.75 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.03 (s，1H)，8.05 (m，1H)，8.18 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.24 (m, 1H)，8.98 (d，1H)，9.41 (s，1H)。中間物332 369 1-乙基-3-(5·-(耕叛基)-4-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻唑-2_基)-3，3丨-聯α比11 定-6-基)腺 OMe ό N / 0 ΝΗ2 Η Η ^-Ν LC/MS (ES+)[(M-HH)+]: 491 » C23H22N8O3S 0 中間物326 370 1-乙基-3-(5'-(朋^叛基)-6'-曱氧基-4-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)噻唑-2-基)-3,3^聯β比°定-6-基)脈 Ύ 1^1° η ο 广〇 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 565， C26H28N8O5S。中間物322 371 1 -乙基-3-(5^(耕獄基)-4-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)吼啶· 3-基)噻唑-2-基)-3,3’-聯吡。定-6_基)腺 MeO-χ^θ 〇 ίΑ、 ’ Η Η LC/MS (ES十)[(M+H)+]: 535， C25H26N8O4S。中間物323 150376.doc •454· 201111380

中間物化合物數據 SM 372 1-乙基-3-(5’-(肼羰基)-4-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)吼啶-3-基)°塞°坐-2·基)-2’-(四氮-2H-略°南-4-基氣基)-3,3·-聯 0比〇定-6-基)腺 γΛ χΧΤΐΝ 广Μ Η Ν LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 635， C30H34N8O6S 〇中間物324 373 1-(4-(4-(2,2-二曱基四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑-2-基)-5'-(肼羰基)-3,3'-聯吡啶-6-基)-3-乙基腺 ^ 2 γΛ 广士妒 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 496 > C24H29N7O3S 0 中間物330 374 1-(4-(4-環己基噻唑-2-基)-5'-(肼羰基)-3,3'-聯吡啶-6-基)-3-乙基腺 9 A 0 W 〇 »ΝΗ LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 466， C23H27N7O2S。中間物327 150376.doc 455· 201111380 中間物化合物數據 SM 375 1-(4-(4-環戍基°塞。坐-2-基)· 5'-(月丼叛基基)-3_乙基脲 ? 。 ^~n\-ry-£> H H ^-N LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 452， C22H25N702S。^NMRPOO MHz, d6-DMSO): 1.10 (t, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.52 (m, 4H), 1.81 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 4.56(s, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.66(m, 1H), 8.07(m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.94 (d, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.95 (s，1H)。中間物328 376 1-(4-(4-環丙基°塞°坐-2-基)- 5’-(肼羰基)-3,3'-聯。比啶-6- 基)-3-乙基脲 <] nh2 V °rNH LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 424， C20H21N7O2S。中間物329 377 1-乙基-3-(5'-(耕端基)-4-(4-(哌啶-4-基)噻唑-2-基)·3,3，_ 聯°比°定-6-基)腺。 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 467， C22H26N8O2S。中間物335 378 1-(2_-(環己氧基)-5_-(肼羰基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-3,3’-聯°比咬-6-基)-3-乙基脲中 0 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 467 > C24H26F3N7O3S。中間物338 150376.doc -456 - 201111380

中間物化合物數據 SM 379 1-(2’-(環戍氧基)-5'-(肼羰基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-3,3'-聯°比〇定-6-基)-3-乙基脲 0 b LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 536 > C23H24F3N703S。中間物342 380 1-乙基-3-(5'-(肼羰基)-2'-(l-甲基哌啶-4-基氧基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑_2·基)-3,3'-聯0比°定-6-基)脈中 VnhH3 ^h-^y-ό ’ Η Η Ν=/ )~N 0 0 \ LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 565， C24H27F3N8O3S。中間物341 381 1-乙基-3-(5^(肼羰基)-2’-(^ 異丙基哌啶-4-基氧基)-4-(4-(三氟甲基)噻》坐-2-基)-3,3'-聯π比σ定-6-基)腺 0 0 ϊ- LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 593， C26H31F3N8O3S。中間物343 150376.doc 457- 201111380 中間物化合物數據 SM 382 1 -乙基-3-(5'-(骄幾基)-2^ (1，2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基氧基)-4-(4-(三H曱基)噻唑-2-基)-3,3'-聯。比啶-6-基）脲中 k LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 621， C28H35F3N8O3S。中間物344 383 1-(2’-(環丙基曱氧基)-5'-(肼羰基)-4-(4-(三氟甲基)噻〇坐-2-基)-3,3’-聯°比咬-6-基)-3-乙基脲中 n"S 〇 ,nh2 。少’少Η ’ Η Η Ν=/ 0 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 522， C22H22F3N7O3S 0 中間物339 384 1-(2’-(3-環戊基丙氧基)-5_-(肼羰基)-4_(4-(三氟甲基）〇塞〇坐-2-基)-3,3’-聯°比。定-6-基)-3-乙基服中。 0 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 578， C26H3GF3N7O3S。中間物345 150376.doc 458- 201111380 中間物化合物數據 SM 385 1-乙基-3-(5’-(肼羰基 (1-曱基吡咯啶基)乙氧基)-4-(4-(三氟甲基)售唾_2_ 基)-3,3’-聯吡啶·6-基)脲中 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 579， C25H29F3N8O3S。中間物346 。j yr \s 386 1-乙基-3-(5'-(肼羰基)-2'-((1-曱基哌啶-4·基)曱氧基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-3,3聯β比α定-6-基)腺中 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 579， C25H29F3N8O3S。中間物340 0 ό / 中間物387

1-乙基-3-(5,-(肼羰基）-2，-(2-(n比咯啶_ι·基）乙氧基）_4_(4· (三氟甲基）嘆0坐-2-基）-3,3’-聯°比唆-6-基）腺

將6’-(3-乙基脲基）-2-(2-(»比咯啶基）乙氧基）_4,_(4 (三氟甲基）噻唑-2-基）-3,3，-聯吡啶_5_甲酸（中間物336，22〇 150376.doc -459- 201111380 mg，0.40 mmol)溶解於含有 HATU(152 mg，0·40 mmol)及二異丙基乙胺（0.139 mL，0.80 mmol)之DMF溶液中。攪拌溶液3 0分鐘。整份添加肼（0.015 mL，0.48 mmol)。攪拌反應混合物0.5小時。用EtOAc稀釋反應混合物，用水及鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物，其未經進一步純化即使用。 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 565，C24H27F3N803S。中間物388-391 根據針對中間物387所述之合成，使用表中所指示之.起始物質製備以下中間物。中間物化合物數據 SM 388 1-乙基-3-(5-(6-(耕幾基）噠嗪-3-基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基)吡啶-2-基）脲 VN [^γ^ΝΗΝΗ, 〇々Λ人夕 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 453， C17H15F3N8O2S。中間物309 389 1-乙基-3-(4-(4-(2-氟。比啶-3-基)噻唑-2-基)-5’-(肼罗炭基)-3,3'-聯°比°定-6-基）脲 η rA 〇 !^ V-s VNH Η H N—/ ^-N LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 479， C22H19N8O2S 0 中間物284 -460- 150376.doc 201111380

(S)-l-環己基-2-(2-(6 ’-(3 -乙基腺基）_4,-(4-(三I甲基）嘆嗅-2-基）-3,3，-聯吡啶-5-羰基）肼基）-2-側氧基乙基胺基甲酸第三丁酯

在玻璃小瓶中，將1-乙基-3·(5，-(肼羰基）_4_(4 (三氟曱基）嗟嗤-2-基）-3,3，-聯吼咬-6_基）腺（中間物9，3〇〇呵， 1503 76.doc -461 - 201111380 0.66 mmol)與（S)-2-(第三丁氧羰基胺基）-2-環己基乙酸（188 mg，0.73 mmol)組合，且溶解於含有二異丙基乙胺（0.173 mL，1.00 mmol)之DMF溶液中。攪拌反應混合物5分鐘，接著整份添加HATU(329 mg，0.86 mmol)。用EtOAc稀釋反應混合物，用水及鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，過濾且濃縮得到殘餘物，藉由矽膠急驟管柱層析（95:5 CH2Cl2/MeOH) 純化該殘餘物。 LC/MS (ES + )[(M+H) + ]: 691，C31H37F3N805S。中間物393-402 根據針對中間物392所述之程序，使用表中所指示之起始物質製備以下中間物。中間物化合物數據 SM 393 (S)-3-(2-(6’-(3-乙基脲基)·4·-(4-(三氟甲基)噻 0坐-2-基)-3,3’-聯 °比°定-5-羰基)肼羰基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯 lXJN LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 665， C28H31F3N8O6S。中間物9及(S)-4-(第三丁氧羰基）嗎啉-3-甲酸 394 (R)-3-(2-(6’-(3-乙基脲基)-4'-(4-(三氣甲基)噻唑-2-基)-3,3'-聯吡啶-5-羰基)肼羰基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 665， C28H31F3N8O6S。中間物9及(R)-4-(第三丁氧羰基）嗎淋-3-曱酸 150376.doc -462- 201111380

中間物化合物數據 SM 395 (S)-1-環己基-2-(2-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基)-3,4'-聯吡啶-2'-羰基)肼基)-2-側氧基乙基胺基曱酸第三丁酯 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 691， C31H37F3N8O5S。中間物350及(S)-2-(第三丁氧羰基胺基)-2-環己基乙酸 396 (S)-3-(2-(6-(3-乙基腺基)-4_(4-(三1甲基)噻唑-2-基)-3,4'-聯吡啶-2·-羰基)肼羰基)嗎啉-4-曱酸第三丁酯 :濟 1人 LC/MS (ES+)[(M+H)+]·· 665， C28H31F3N8O6S。中間物350及(S)-4-(第三丁氧羰基）嗎啉-3-曱酸 397 (R)-3-(2-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-3,4，-聯吡啶-2，-羰基)肼羰基)嗎啉-4-曱酸第三丁酯。被。〕 1 人 Jn丁 LC/MS (ESlKM+Hy]: 665， C28H31F3N8O6S。中間物350及(R)· 4-(第三丁氧羰基）嗎啉-3-曱酸 398 (S)-l-(2-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三1曱基)噻唑-2-基)-3,4'-聯吡咬-2，-羰基)肼基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基(曱基)胺基甲酸第三丁酯又Jj又 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 665， C29H35F3N8O5S。中間物350及(S)-2-(第三丁氧羰基 (曱基)胺基)->f 基丁酸 150376.doc •463 - 201111380 中間物化合物數據 SM 399 1-(2·-(2-乙醯基肼羰基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-3,4'-聯吡啶-6-基)-3-乙基脲 Η Η LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 494， C20H18F3N7O3S 〇中間物50及乙醯肼 400 1- (2’-(2-乙醯基肼羰基)-4-(5-苯基-1，3,4-噁二唑- 2- 基)-3,4'-聯 °比》定-6-基)-3-乙基脲 Μ， LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 487， C24H22N804。'HNMRPOO MHz, de-DMSO): 1.11 (t, 3H), 1.91 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 7.60 (m, 4H), 7.69 (m, 3H), 8.07 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 9.77 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 10.51 (s, 1H)。中間物282及乙醯肼 401 1-(5-(5-(2-乙醯基肼羰基)噻唑-2-基)-4-(5-苯基-1,3,4-。惡二唑-2-基）吡啶-2-基)-3·乙基脲 LC/MS (ES^M+Hy]: 493， C22H2GN804S。W NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1.10 (t, 3H), 1.92 (s, 3H),3.20(m, 2H), 7.63 (m, 2H),7.71 (t, 1H), 7.82 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 10.64 (s，1H)。中間物283及乙醯胼 402 (S)-l·乙基-3-(5，-(2-(2-羥基丙醯基)肼羰基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)·3,3’-聯吡啶·6·基)脲 ΗΟ 丫乂丄。 >=\ΗΥ υΛ 1人Ν工 Η Η LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 524， C21H2QF3N704S。WNMRPOO MHz, de-DMSO): 1.11 (t, 3H), 1.30 (d, 3H), 3.21 (m, 2H),4.15 (m, 1H), 5.56 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 8.21 (t, lH),8.26(s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 9.06 (d, 1H), 9.49 (s, 1H),9.81 (s, 1H), 10.53 (s, 1H)。中間物9及(S)-2-羥基丙酸

150376.doc -464- 201111380 中間物403 (S)-l -乙基-3-(5 ’-(2-(2-(三乙基梦烧氧基）丙醯基）肼羰基）_ 4-(4-(三氟曱基）噻唑-2-基）-3,3，-聯吡啶-6-基）脲

將（S)-l -乙基-3-(5'-(2-(2-經基丙酸基）肼幾基）-4-(4-(三氟曱基）噻唑-2-基）-3,3'·聯吡啶-6-基）脲（中間物402，260 mg，0·50 mmol)懸浮於含有 2,6-二甲基吡啶（213 mg，1.99 mmol)之CHzChClO mL)溶液中。將懸浮液冷卻至〇。〇(冰-水浴）。經由微量注射器整份添加三氟甲烷磺酸三乙基矽烷酯（0_337 mL，1.49 mmol)。使反應混合物緩慢升溫至室溫’屆時使其反應5小時。反應混合物變成均質，且分析顯示完全轉化為經矽烷基保護之化合物。用CH2C12稀釋反應混合物’用NaHC03(飽和）及鹽水洗滌，經Na2S04乾燥有機物，過濾且藉由旋轉蒸發而濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析（95:5 CH2Cl2/MeOH)純化粗反應混合物，得到205 mg 標題化合物。 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 638，C27H34F3N704SSi。中間物404 (S)-環己基（5-(6’-(3-乙基脲基）-4，-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）-3,3’-聯吡啶-5-基）-1，3,4-噁二唑-2-基）甲基胺基甲酸第 150376.doc •465 · 201111380

在玻璃小瓶中’將（S)-l-環己基_2-(2-(6，-(3-乙基脲基）-4'-(4-(三氟甲基）。塞唑-2-基）·3,3’-聯"比淀-5-羰基）肼基）-2-側氧基乙基胺基曱酸第三丁酯（中間物392，459 mg，0.66 mmol)溶解於含有四氣化碳（0.321 mL，3.32 mmol)及〇81；(1，8-二氮雜雙環[5.4.0]-十一碳_7-烯）(0.497 11^’3.32 mmol)之ACN溶液中。整份添加三苯基膦（349 mg，1 33 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用Et〇Ac稀釋反應混合物’用水/鹽水洗滌，經NazSO4乾燥，過渡且藉由旋轉蒸發濃縮至乾燥。藉由矽膠急驟管柱層析（95.5 CH2Cl2/MeOH)純化濃縮物。 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 673，C31H35F3N804S。 'H NMR (300 MHz，d6-DMSO): 0.95-1.45 (m，6H), 1.12 (t 3H)，1.37 (s, 9H), 1.62-1.89 (m，5H), 3·22 (m，2H)，4 (m，1H)，7.55 (t，1H)，7.66 (d，1H)，8.25 (s，1H), 8.27 (s 1H), 8.42 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.18 (S} 1H) 9.51 (s，1H)。 ’ 中間物405-410 根據針對中間物404所述之程序，使用表中所指示之起 150376.doc -466- 201111380 始物質製備以下中間物。

中間物化合物數據 SM 405 (S)-3-(5-(6，-(3-乙基脲基)-4HM三氤曱基)噻唑-2-基)-3,3'-聯吡啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)嗎啉-4-曱酸第三丁酯 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 647， C28H29F3N8O5S。中間物393 406 (11)-3-(2-(6^(3-乙基脲基)-4'-(4-(三I曱基)噻唑-2-基)-3,3'-聯'比啶-5-羰基)肼羰基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯 0 1汾，'广η入〆 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 647， C28H29F3N8O5S。中間物394 407 (S)-環己基(5-(6-(3-乙基脲基)-4_(4-(三氟曱基)噻唑-2-基)-3,4'-聯吡啶-21-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)曱基胺基甲酸第三丁酯 qh 弋f hr Η Η LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 673， C31H35F3N8O4S。中間物395 150376.doc •467- 201111380 中間物化合物數據 SM 408 (S)-3-(5-(6-(3-乙基腺基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基)-3,4'-聯吡啶-21-基)-1，3,4-11惡二。坐-2-基)嗎淋-4-甲酸第三丁酯 /"«IN ^ V 〇VV ? XO 广Λ" LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 647， C29H33F3N8O4S。中間物396 409 (R)-3-(5-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-3,4丨-聯口比咬-2’-基)， 1，3,4-0惡二。坐-2-基)嗎琳-4-曱酸第三丁酯 Fy κ V〇v f^=\ 丫〇 λ~ Vs Λν ο 人以人y LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 647 > C29H33F3N8O4S。中間物397 410 (S)-l-(5-(6-(3-乙基脲基)-4-(4-(三氟甲基)。塞唑-2_ 基)-3,4'-聯°比π定-2l-基)-l,3,4-噁二唑-2-基)-2-曱基丙基(曱基)胺基甲酸第三丁酯 ~{/ >—N LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 647 -C29H33F3N8〇4S。WNMRPOO MHz, d6-DMSO): 0.95 (m, 6H), 1.11 (t，3H)，1.40 (s，9H), 2.77 (s5 3H), 3.22 (m, 2H), 4.90 (m, 1H), 5.18 (m，1H), 7.52 (t, 1H), 7.59 (dd, 1H), 8.01 (s, 1H),8.18 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.77 (d，1H)，9.55 (s，1H)。中間物398 中間物411及中間物412 7->臭-2_(2 -經乙基）-2，3_二氮献嘻_ 1，4_二闕及6 -漠·2-(2 -經乙基）-2,3_二氮酿嗓-1，4 -二闕 150376.doc -468- 201111380

在微波容器中’將5-溴異笨并呋喃-u —二酮（500 mg， 2_20 mmo1)懸浮於含有 2-肼基乙醇（0.332 mL，4.41 mmol) 之乙醇溶液中。密封小瓶且加熱至回流。反應混合物在加熱後變成均質。12小時後’將反應物冷卻至室溫。固體自溶液中沈澱且藉由過濾收集’用乙醇洗滌並在真空中乾燥°分析顯示所要產物之比率為丨：1，未鑑別之副產物約佔30%°分離得到34〇 mg之ι:1標題化合物混合物，其未經進一步純化。 LC/MS (ES+)[(M+H) + ]: 285、287，C10H9BrN2〇3。中間物413 6’-(3-乙基脲基）-2-((lR，3r，5S)-8-甲基-8-氮雜雙環丨3 21】辛-3-基氧基）-4，-(4-(三氟甲基）噻唑_2_基）-3,3，-聯吡咬_5_ 甲酸第三丁酯如針對中間物2所述，自中間物12及中間物349製備桿題化合物。

F F

LC/MS (ES+)[(M+H)+l· 633，C30H35F3N6O4S。中間物414 150376.doc -469- 201111380 1-乙基-3-(S，_(肼羰基）-2，-((lR，3r，5S)-8-甲基I氮雜雙環 [3.2.1]辛_3_基氧基）_4_(4_(三氟曱基）噻唑_2_基）·3,3，聯吨啶-6-基）脲如針對中間物9所述，自中間物413及水合肼製備標題化合物。

LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 591，C26H29F3N803S。中間物415 6-(3-乙基腺基）-4-(4-(6-甲氧基"比咬-2-基）逢唾-2-基）β比咬_ 3-基圃酸

在真空下，將DMSO(36 mL)添加至1-(5-溴-4-(4-(6-曱氧基吡啶-2-基）噻唑-2-基）。比啶-2-基）-3-乙基脲（中間物293， 2.5 g，5.76 mmol) ' PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物（430 mg ’ 150376.doc •470· 201111380 〇·53 mm〇l)、4,4,4，，4，，5,5,5，，5·-八甲基 _2,2，_ 二（1，3,2_ 二氧侧味）（3 g ’ 11.81 mmo丨）及乙酸鉀（1 g，i〇 19 mm〇1)之無水懸浮液中。使所得懸浮液升溫至80°C，且用三乙胺（1 ml， 7.17 mmol)處理且在此溫度下於氮氣下攪拌i6小時。用水 (100 ml)稀釋反應物，且在1〇〇t下保持！小時冷卻至室溫，且過濾，得到呈玉色濾餅狀之粗產物。將此物質懸淨於乙酸乙酯（200 ml)中，升溫至7〇t：維持i小時，且趁熱過 φ 濾，得到呈標題_酸與經還原物質之3:1混合物形式的玉色固體（1.44 g，62.7%)。 MS (EI): 400 (M+H)+，C17H19BN5〇4S ; 398 (M_H)-， c17h17bn5o4s。 H NMR (DMSO-i/6) δ: 8.41 (t, J=5.46 Hz, 1H) 8 25 (s， 1H)，7.96 (s，1H)，7.86 (s，1H)，7.77 (d，/=7.16 Hz, lH)， 6.84 (d, J=1.12 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.21 (d, J=7.35 2H)，1.08-1.14 (m，3H)。 φ 中間物416 1-乙基-3-(2,-(胖羰基）-4-(4-(6-甲氧基》比咬_2-基）售唑-2- 基）-3,4’-聯吨啶-6-基）脲

150376.doc -471 - 201111380 根據針對中間物22所述之程序，自中間物417及肼合成中間物416。 MS (EI): 491 (M+H)+，C23H23N803S ; 489 (M-H)·， C23H2iN8〇3S。中間物417 6-(3-乙基脲基）·4_(4-(6-甲氧基吡啶-2-基）噻唑-2-基）-3,4，-聯吡啶-2’ -甲酸甲酯

Η Η 在真空下，用1，4-二噁烷（20 mL)及水（5 mL)處理6-(3-乙基脲基）-4-(4-(6-甲氧基吡啶-2-基）噻唑-2-基）吡啶-3-基麵酸（中間物415，400 mg，1.00 mmol)、4-漠吼咬曱酸曱醋 (216 mg’ 1.00 mmol)、二環己基（2’，4’，6'_三異丙基聯苯-2-基）膦（143 mg，0.30 mmol)、Pd2dba3(45.9 mg，0.05 mmol) 及Cs2C03(3 92 mg ’ 1_20 mmol)之混合物。將反應混合物置於80°C下之油浴中，且在彼溫度下保持2小時。將反應物冷卻至室溫，用乙酸乙酯（100 ml)、水（50 ml)及鹽水（5 ml) 稀釋，且分離各層。用乙酸乙酯（3x50 ml)萃取水相，且用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過滤且在減壓下移除溶劑。藉由石夕膠層析用曱醇之二氣曱烧溶液梯度溶 150376.doc •472- 201111380 離來純化所得殘餘物。濃縮主峰物質，且藉由添加乙嚇使之沈澱’得到呈黃褐色固體狀之標題化合物（480 mg， 98%)。 MS (EI): 491 (M+H)+，C23H23N604S ; 489 (M-H)·， C23H21N604S。 NMR (DMSO-£/6) δ: 9.52 (s, 1H), 8.72 (d, J=4.90 Hz, 1H), 8.35-8.37 (m, 1H), 8.33 (br. s., 1H), 8.21 (s, 1H), 8.01 (s, 1H),7.71 (t, J=7.82 Hz, 1H), 7.63 (d, J=5.09 Hz, 1H), 7.58 (t, J=5.18 Hz, 1H), 7.16 (d, J=7.35 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.10 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.22 (tt, J=7.16, 6.40 Hz, 2H), 1.11 (t，J=7_06 Hz, 3H)。中間物418 2-(5 -漠0比咬-3-基）-5 -甲基-1,3,4-°惡二唾

ch3 回流加熱5-溴菸鹼醯肼（中間物433，2.3 g，10.65 mmol) 於1，1，1-二甲氧基乙烧（20 ml，1 66.46 mmol)中之懸浮液，且用濃鹽酸水溶液（1滴）處理，使所得無色澄清溶液回流2〇分鐘，用DBU(0_2 ml，1.33 mmol)處理且再回流20分鐘。在減壓下濃縮物質，得到黃褐色膠狀物，藉由矽膠急驟層析用乙酸乙酯之己烷溶液梯度溶離來純化該膠狀物，得到呈白色固體狀之標題化合物（2.47 g，97%)。 150376.doc -473 · 201111380 MS (EI): 240/242 (M+H)+，C8H7BrN30。 !H NMR (DMSO-i/6) δ: 9.10 (d5 7=1.51 Hz, 1H), 8.93 (d, J=2.07 Hz, 1H), 8.52 (t, 7=1.60 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H)； 13C NMR (DMSO-rf6) δ: 164.75 (s，1C), 160.98 (s，1C), 152.90 (s, 1C), 145.43 (s, 1C), 135.97 (s, 1C), 121.60 (s, 1C)，120.58 (s，1C)，10.61 (s，1C)。中間物419 1-乙基-3-(5-(5-(肼羰基）-4-(1-曱基-1H-1，2,4-三唑-5-基）嗟 0坐-2-基）-4-(4-(6_甲氧基〇比咬-2-基）嗟。坐_2_基）<»比咬_2-基）腺

用肼（0·5 mL ’ 0.43 mmol)處理粗 2-(6-(3-乙基脲基）_4·(4-(6-曱氧基》比。定-2-基）。塞。圭基）〇比咬-3-基）-4-(1-曱基 1，2,4-三唑-5-基）噻唑-5-甲酸曱酯（中間物420，250 mg，〇_43 mmol)於乙醇中之溶液，且將淺灰色溶液加熱至回流維持16小時。過濾所得淺灰色懸浮液，得到呈灰色固體狀之標題化合物（200 mg，0.35 mmol，80%)。 MS (EI): 578 (M+H)+，CwHmNhOA ; 576 (M-Η)·， C24H22N i i 〇3 S2 0 !H NMR (DMSO-rf6) 6: 11.81 (br. s., 1H), 9.68 (s, 1H), 150376.doc •474- 201111380 8.82 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.74 (t, /=7.72 Hz, 1H), 7.56 (br. s.} 1H), 7.42 (d, /=7.35 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.29 Hz, 1H), 3.95 (d, /=3.01 Hz, 6H), 3.12-3.26 (m，2H)，1.09-1.16 (m，3H)。中間物420 2-(6-(3-乙基脲基）-4-(4-(6-甲氧基比咬-2-基）售〇坐-2-基）0比啶-3-基）-4-(1-甲基-1H-1，2,4-三唑-5-基）噻唑-5-甲酸甲酯

在真空下，將1,4-二噁烷（20 mL)及水（5 mL)添加至6-(3-乙基脲基）-4-(4-(6-甲氧基吡啶-2-基）噻唑-2-基）°比啶-3-基酉朋酸（中間物 415，400 mg，1_〇〇 mm〇l)、2-氯-4-(1-甲基-111-1，2,4-三〇坐-5-基）°塞。坐-5-甲酸曱酉旨（中間物44，259 mg， 1.00 mmol)、Pd2dba3(45.9 mg，0.05 mmol)、二環己基 (2'，4’，6’-三異丙基聯苯-2-基）膦（143 mg，〇·30 mmol)及 Cs2C03(3 92 mg，1.20 mmol)之混合物中。將懸浮液置於 80°C下之油浴中’用氮氣吹洗且加熱30分鐘。當藉由 LCMS分析反應完成時，將其冷卻至室溫’用水（1〇〇 ml)稀釋且用乙酸乙酯（4X75 ml)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮’且藉由矽膠層 150376.doc -475 - 201111380 析用曱醇之二氣曱烷溶液梯度溶離來純化殘餘物，得到呈米色固體狀之標題化合物（265 mg，0.46 mmol，45 _8°/0)。 MS (EI): 578 (M+H)+，C25H23N9〇4S2 ; 576 (M-H)·， C25H21N9O4S2 0 'H NMR (DMSO-rf6) δ: 9.71 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.06 (s} 1H), 7.75 (t, 7=7.82 Hz, 1H), 7.49 (br. s·，1H)，7.43 (d，《7=7.35 Hz，1H)，6.81 (d，《7=8.10 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.10-3.28 (m，2H)，1.11 (t，/=7.16 Hz，3H)。中間物421 1-乙基-3-(5，-(肼羰基）-4-(4-("比啶-4·基甲基）噻唑-2-基）-3,3’-聯吡啶_6_基）脲

根據針對中間物22所述之程序，自中間物422及肼合成中間物421。 MS (ΕΙ): 475 (M+H)+ ， C23H23N802S ; 473 (Μ-Η)-， C23H21N8O2S。 *Η NMR (DMSO-rf6) δ: 9.98 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.97 (d, «7=1.88 Hz，1H), 8.52 (d，/=1.88 Hz, 1H)，8.41 (d，/=5.84 Hz, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.66 (t5 J=4.99 Hz, 1H), 150376.doc •476- 201111380 7.53 (s, 1H), 7.08 (d, 7=5.65 Hz, 2H), 4.59 (br. s.5 2H), 4.03 (s，2H)，3.20 (五重峰，戶6.97 Hz，2H), 1.10 (t，《7=7.16 Hz，3H)。中間物422 6 _(3-乙基腺基）_4，-(4-(α比咬-4-基曱基）售°坐-2基）_3，3，-聯吡啶-5-甲酸乙酯

如針對中間物20所述，自中間物423及5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼咮-2-基）菸鹼酸乙酯合成中間物422。 MS (ΕΙ)·· 489 (M+H)+，C25H25N603S ; 487 (M-Η).， C25H23N6O3S。

NMR (DMSO-rf6) δ: 9.46 (s, 1H), 9.02 (d, 7=2.07 Hz, 1H), 8.67 (d, J=2.26 Hz, 1H), 8.38 (d, J=5.46 Hz, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.01-8.12 (m, 2H), 7.66 (t, J=5.21 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.03 (d, 7=5.65 Hz, 2H), 4.32 (q, J=6.78 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.18-3.25 (m, 2H),1-31 (t, J=7.〇6 Hz, 3H), 1.10 (t, «/=7.16 Hz，3H)。中間物423 1-(5-溴-4-(4-(吡啶-4-基甲基）噻唑-2-基）吡啶-2-基）-3-乙基腺 150376.doc •477- 201111380

Η Η 將1-溴-3-(吡啶-4-基）丙-2-酮氩溴酸鹽（中間物424，434 mg，1.47 mmol)及5->臭-2-(3-乙基脲基）°比咬-4-硫代曱酿胺 (中間物5’ 500 mg’ 1.65 mmol)於乙醇（25 mL)中之溶液加熱至回流維持1小時。接著冷卻混合物，用水（100 ml)、乙酸乙酯（100 ml)及飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，分離各層，且用乙酸乙酯（3 X 100 ml)萃取水相。用鹽水洗滌經合併之有機層’經硫酸鎂乾燥，過濾，在減壓下濃縮，且藉由石夕膠正相層析用乙酸乙酯之己烷溶液梯度溶離來純化所得殘餘物’得到黃褐色固體，用己烧自二氣甲炫中濕磨後得到 364 mg(59°/。）呈淺黃色粉末狀之標題化合物。 MS (EI): 418/420 (M+H)+，C17H17BrN5OS ; 416/418 (M-H). ，C17H15BrN5OS。 ^ NMR (DMSO-^6) δ: 9.36 (s, 1H), 8.45-8.56 (m, 3H), 8.33 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.28-7.40 (m, 3H), 4.23 (s, 2H), 3.17(五重峰，</=6.64 1^，211)，1_08〇，>/=7.16 1'12,31^。中間物424 1-漠·3_(β比咬-4-基）丙-2-酮

150376.doc -478- 201111380 將溴（0.65 ml’ 12.5 mm〇l)添加至卜（吡啶_4_基）丙_2_酮 1 84· 15 mmol，33%， (770 mg，5.70 mmol)於 HBr(l〇 mL , 於乙酸中）中之溶液中。5小時後，用丙酮（4〇 ml)稀釋反應物，且在室溫下攪拌所得溶液丨9小時。過濾所得黃褐色懸洋液’得到755 mg呈黃褐色固體狀之標題化合物與丨，3_二溴-1-(°比。定-4-基）丙-2-酮之2:1混合物。 MS (EI): 214/216 (M+H)+，C8H9BrNO。 φ 'H NMR (DMSO-rf6) δ: 8.82-8.95 (m, 2H), 8.65 (d, J=6.22 Hz, 1H), 8.05 (d, /=6.03 Hz, 1H), 7.92 (d, J=6.03 Hz, 2H), 5.89 (s, 1H)，4.57 (s, 2H)，4·38 (s，1H), 4.30 (s, 2H)。中間物425 6’-(3-乙基脲基）-6-(2-曱氧基乙氧基）-4,-(4-(三氟甲基）噻嗅-2-基）-3,3，_聯η比咬-5-甲酸乙酯

將5-溴-2-(2-甲氧基乙氧基）菸鹼酸乙酯（中間物426，500 11^’1.64 111111〇1)、1_乙基-3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼味-2-基）-4-(4-(三氟曱基）噻唑_2-基）》比啶-2-基）脲（中間物 12 ’ 500 mg’ 1.13 mmol) ' Cs2C〇3(370 mg » 1.14 mmol)、Pd2dba3(27 mg ’ 0.03 mmol)及二環己基三異丙基聯苯基膦（170 mg，0.36 mmol)於1,4-二噁烧（12 mL)中之混 150376.doc •479- 201111380 合物脫氣，用水（3_00 mL)處理，接著加熱至8〇它維持分鐘。用水（100ml)、鹽水（10ml)及乙酸乙酯（1〇〇ml)稀釋反應混合物，且分離各層。用乙酸乙酯（3x5〇 ml)萃取水相，且用鹽水洗滌經合併之有機物，經硫酸鎂乾燥，過濾，在減壓下濃縮且藉由正相層析用乙酸乙酯之己烷溶液梯度溶離來純化，得到90 mg呈淺琥珀色油狀之標題化合物，其未經進一步純化即使用。 MS (EI): 540 (M+H)+ . C23H25F3N505S ； 538 (M-H)'- C23H23F3N5〇5S 0 中間物426 5-演-2-(2-甲氧基乙氧基）菸鹼酸乙酯

Γ；用硫酸（1滴）、三曱氧基甲烷（10 ml)處理5-溴-2-(2-曱氧基乙氧基）菸鹼酸（中間物427，800 mg，2_90 mmol)於乙醇 (10 ml)中之溶液，且回流1小時β冷卻所得溶液，用水 (100 ml)、乙酸乙酯（1〇〇 ml)及飽和碳酸氫鈉（2〇 mi)稀釋，且分離各層。用水及鹽水洗蘇有機層，接著經硫酸鎂乾燥’過據’濃縮’且藉由石夕膠正相層析用乙酸乙酯之己烧溶液梯度溶離來純化’得到5〇〇 mg呈乙酯與甲酯之混合物形式且呈無色油狀之標題化合物。 MS (EI): 304/306 (M+H)+ > CiiH15BrN04 ； 302/304 (M-H)' 150376.doc -480· 201111380 ，CHHuBrNC^。中間物427 5-溴-2-(2-甲氧基乙氧基）菸鹼酸

用虱化納處理2,5-二、肩於驗酸（1 g ’ 3.5 mmol)、2-曱氧基乙醇（1.686 mL ’ 21.36 mmol)於 DMF(10 mL)中之溶液，接著升溫至60°C維持30分鐘。用水（1〇〇 mi)稀釋反應物，酸化（1 N HC1) ’且用乙酸乙酯（3xl〇〇 ml)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由矽膠正相層析用曱醇之二氣甲烷溶液梯度溶離來純化所得橙色油狀物，得到呈與DMF之溶液形式的標題化合物，其未經進一步純化即使用。 MS (EI)： 276/278 (M+H)+ > C9HnBrN04 ； 274/276 (M-H)' ，C9H9BrN04。中間物428 3-溴-5_(5·曱基q，3,4_噁二唑_2_基）吡啶1氧化物

用3-氯過氧苯甲酸（2031 mg, 9〇6 mm〇1)處理2_(5_溴吡啶基）_5_ 甲基-1，3,4·噁二唑 f 中間物 418，870 mg，3.62 150376.doc -481. 201111380 mmol)於二氣曱烷（25 mL)中之溶液，且在室溫下授拌16小時。在減壓下移除溶劑，且藉由石夕膠正相層析用曱醇之二氣曱烷溶液梯度溶離來純化殘餘物，得到900 mg呈灰白色固體狀之標題化合物。 MS (EI): 256/258 (M+H)+，C8H7BrN302。中間物429 3-溴-5-(5-(二氟甲基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基）吡啶

在微波反應器中，將2-(5-溴吡啶-3-基）-5-(二氟曱基）_ 1，3,4-噁二唑2,2-二氟乙酸鹽（中間物430，350 mg，0.96 mmol)於氨（6 mL，42.00 mmol，7 Μ，於甲醇中）中之混合物加熱至13 0°C維持15分鐘。移除溶劑，且藉由正相層析用乙酸乙酯之己烷溶液梯度溶離來純化殘餘物，得到i 13 mg呈白色固體狀之標題化合物。 MS (EI): 275/277 (M+H)+，C8H6BrF2N4 ; 273/275 (M-Η)·， C8H6BrF2N4。 NMR (DMSO-rf6) δ: 15.28 (br. s., 1H), 9.16 (d, J=1.5i

Hz，1H)，8.87 (d，《7=2.07 Hz，1H)，8.58 (s, 1H), 7.21 (d， J=53.31 Hz，1H)。 19F NMR (DMSO-rf6) δ: -116.28 (br. s_, 2F)。中間物430 150376.doc -482 - 201111380 甲基）-1，3,4-噫二唑2,2-二氟乙 2-(5-溴 η比啶·3-基）-5-(. 酸鹽

用2,2-二氟乙酸酐（1·611 g，9 26 mm〇i)逐滴處理5•溴菸鹼醯肼（中間物433，2 g，9.26 mmo丨）於甲苯（1〇 mL)中之懸浮液，將所得懸浮液加熱至7(TC維持3〇分鐘。將反應物冷卻至室溫且攪拌16小時。在減壓下移除溶劑，且藉由矽膠正相層㈣乙酸乙S旨之己烧溶液梯度溶離來純㈣餘物: 得到呈白色固體狀之標題化合物。 MS (EI)·· 276/278 (M+H)+ ’ C8H5BrF2N3〇。疆R (DMSO-办）δ: M.22 (br_ s.，1H)，9 19 (s，1H), 9.00 (s’ 1H)，8.63 (s，1H)，7.58 (t，>5l.〇5 Hz’ ih)，6’28 (t, «7=53.12 Hz，1H)。 19F NMR (DMSO-A) δ: -120.83 (s，2F)，_127 59 (s，2F)。中間物431 3-溴-5-(5-(三氟甲基）-4H-l，2,4-三唑-3-基）„比咬

f F

F

N 150376.doc -483 - 201111380 如針對實例429所述’自中間物432合成實例“I。獲得呈白色固體狀之產物。 MS (EI): 293/295 (M+H)+ > C8H5BrF3N4 ； 291/293 (Μ-Η)' > C8H3BrF3N4 〇 Η NMR (DMSO-rf6) δ: 15.63 (br. s·，1Η), 9.17 (d，J=1.51 Hz，1H)，8.91 (d，《7=2.07 Hz，1H)，8.61 (t，《7=1.98 Hz，1H)。 19F NMR (DMSOO δ: -63.79 (br· s.，3F)。中間物432 2-(5-溴"比咬-3-基）-5-(三氟曱基）_i，3,4_噁二0坐

F F

使三氟乙酸酐（5 ml)與5-溴菸鹼醯肼（中間物433 ,丄 3.24 mmol)之混合物升溫至回流維持5分鐘，得到琥珀色六液，用甲苯（12 ml)稀釋該溶液且再加熱至回流維持時。在減壓下移除溶劑’且藉由矽膠正相層柄 _ & 曰ΊΊ 一乳甲燒之己烷溶液梯度溶離來純化殘餘物，得到78〇 m g至白色固體狀之標題化合物。 MS (EI): 294/296 (M+H)+，C8H5BrF3N3〇。 *H NMR (DMSO-i/6) δ: 9.24 (s, 1H), 9.05 (d, J=1 32 1H)，8.70 (s，1H)。 Z， 19F NMR (DMSO-rf6) δ: -64.21 (s，3F)。中間物433 150376.doc • 484· 201111380 5-溴菸鹼醯肼 Ο

將肼（0.8 g，24 mm〇l)添加至5·溴菸鹼酸曱酯（5 15 g， 24 mol)於曱苯（10 ml)中之溶液中，且將混合物加熱至8〇〇c 維持16小時。接著用乙酸乙酯（3〇 ml)稀釋反應混合物，冷

卻至至皿’過;慮且用乙酸乙g旨洗蘇所收集之白色固體，得到4.64 g呈灰白色固體狀之標題化合物。 MS (EI): 216/218 (M+H)+，C6H7BrN30 ; 214/216 (M-H)- ’ C6H5BrN30。 NMR (DMSO-rf6) δ: 10.00 (br. s., 1H), 8.94 (d, J=1.70

Hz, 1H), 8.82 (d, /=2.26 Hz, 1H), 8.31-8.40 (m, 1H), 4.63 (br. s_, 2H)。 13C NMR (DMSO-i/6) δ: 162.72 (s, 1C), 152.35 (s, 1C), 146.63 (s, 1C), 137.02 (s, 1C), 130.46 (s, 1C), 120.04 (s, 1C)。中間物434 5_溴-3-(5-曱基-1,3,4-噁二唑_2-基）吡啶_2-胺

ch3 將四氯化碳（600 μΐ，6.06 mmol)添加至Ν’ -乙醯基-2-胺 -485 - 150376.doc 201111380 基-5-漠於驗醯肼（中間物435，270 mg ’ 0.99 mmol)、三苯基膦（520 mg，1.98 mmol)及 DBU(300 μΐ，1.99 mmol)於乙腈（5 0 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌16小時後，藉由矽膠正相層析用乙酸乙酯之己烷溶液梯度溶離來純化混合物，得到240 mg呈灰白色固體狀之標題化合物。 MS (EI): 255/257 (M+H)+，C8H8BrN40。 !H NMR (DMSO-</6) δ: 8.27 (d, J=2.45 Hz, 1H), 8.08 (d, •7=2.45 Hz，1H)，7.45 (br. s.，2H)，2.58 (s，3H) ° 中間物435 Ν’-乙醯基-2-胺基-5-溴菸鹼醯肼

將HATU(2.76 g，7.26 mmol)添加至2-胺基-5-溴菸鹼酸 (1.05 g，4.84 mmol)、乙酿肼（0.466 g，6.29 mmol)及 DIEA(1.690 mL，9.68 mmol)於 DMF(20 mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌所得溶液16小時。接著用水（250 ml)稀釋反應物，且在室溫下攪拌60小時，接著過濾，得到314 mg 呈白色固體狀之標題化合物。 MS (EI): 273/275 (M+H)+，C8Hi〇BrN402 ; 271/273 (M-H). * C8HgBrN4〇2。 *H NMR (DMSO-i/6) δ: 10.30 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.20 (d, J=2.26 Hz, 1H), 8.10 (d, 7=2.07 Hz, 1H), 7.22 (s, 2H), 1.91 150376.doc -486- 201111380 (S，3H)。 "C NMR (DMSO, δ: 168 58 (s, ic)，i65 53 (s，1C)， 1 57.38 (s，1C)，151.98 (s，lc)，1 38 33 (s，1C)，1〇9.〇2 (s， 1C)，103.80 (s，1C)，20.47 (s, 1C)。中間物436 4-溴-2-(5-甲基-l，3,4-噁二唾_2·基）n比咬1_氧化物

根據中間物428之程序，自中間物176合成中間物436。 MS (EI): 256/258 (Μ+Η)+ , C8H7BrN302 〇中間物437

將拼（2 ml)添力口至（Ζ)_1_蛾冬（1_甲氧基亞乙基胺基）於驗酉夂乙(中間物437，3 g，8.62 mmol)於乙醇（50 mL)中之溶液中’且升至80 C維持2小時。添加鹽酸（i M，於丨，4_二 °惡烧中’ 1 ml)且繼續加熱2小時。再添加肼（2 mi)且繼續力，，、、16小時移除洛劑且將粗混合物溶解於DMF(20 ml) 中用DIEA(3 ml)及ι，ι’_幾基二咪吐（斗g)處理。在室溫下攪拌8小時後，添加乙酸乙酯（2〇〇 ml)且藉由過濾移除固 150376.doc •487· 1 -(6·胺基 _1_碘° 比咬 _3·基）-l’3,4U坐·2(3Η)__ 201111380 體。用水（150 ml，接著50 ml)及鹽水（50 ml)洗蘇有機溶液’接著經硫酸鎮乾燥。在減壓下移除溶劑，且藉由石夕膠正相層析用甲醇之二氣曱烷溶液梯度溶離來純化殘餘物。用己烷使主峰物質自二氯甲烷中沈澱，得到200 mg(7.6%) 呈白色粉末狀之標題化合物。 MS (EI): 305 (M+H)+ > C7H6IN402 ； 303 (M-H)* , C7H4IN4O2 0 *H NMR (DMSO-rf6) δ: 12.41 (br. s., 1H), 8.33 (d, /=2.07

Hz, 1H), 8.15 (d, J=2.07 Hz, 1H), 6.85 (d, J=0.94 Hz 2H)。 I3C NMR (DMSO-^6) δ: 160.20 (s, 1C), 154.27 (s, l〇, 151.80 (s, 1C), 145.55 (s, 1C), 142.93 (s, 1C), 10.28 (s, 1C)，76.86 (s，1C)。中間物438 (Z)-5-蛾- 6-(1-甲氧基亞乙基胺基）於驗酸乙醋

將肼（2 ml)添加至6-胺基-5-碘菸鹼酸乙酯（中間物439， 13 g，31.16 mmol)於2-甲氧基乙醇（50 mL)中之溶液中，且將混合物加熱至135°C維持3小時。移除溶劑，且添加原乙酸三甲酯（10 ml)、HC1(1滴）及DBU(1 ml)，且使混合物升溫至回流維持2小時。用乙酸乙酯（2〇〇 ml)稀釋反應物，用各100 ml之水、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水依序洗滌接 150376.doc 488· 201111380 著經硫酸鎂乾燥。在減壓下移除溶劑，且藉由 /修正相層析用乙酸乙酯之己烷溶液梯度溶離來純化所得物質，^到 3.1 g呈琥珀色油狀之標題化合物。 MS (EI): 349 (M+H)+，。 NMR (DMSO-rf6) δ: 8.80-8.83 (m，1H)，8 V。μ ,J>^'〇.60 (m, 1H)，4.32 (q，J=7.10 Hz，2H)，3.83 (s，3H)，l 87 (s 3H) 1.32 (t，《/=7.06 Hz，3H)。 ’

中間物439 6-胺基·5-碘菸鹼酸乙酯 Ο

將6-胺基菸鹼酸乙酯（中間物440，8.7 g，52.35 mm〇i)懸浮於乙醇（150 mL)中，且用硫酸銀（1)(16.32 g，52 35 mmol)、接著用埃（13.29 g，52.35 mmol)依序處理。使暗色懸浮液升溫至80°C維持5小時，接著再添加碘〇·4 g)及硫酸銀（1 ·7 g)。2小時後，將反應混合物冷卻至室溫，且藉由過濾移除黃色固體。在減壓下濃縮濾液，且藉由正相層析用乙酸乙酯之己烷溶液梯度溶離來純化所得殘餘物。 2_8公克呈灰白色固體狀之標題化合物自熱乙酸乙酯與己烷之混合物中沈澱。 MS (EI): 293 (M+H)+，C8H1()IN202。 lH NMR (DMSO-</6) δ: 10.31 (br. s., 2H), 8.51 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 4.26 (q, J=6.97 Hz, 2H), 1.28 (t, 7=7.06 Hz, 150376.doc -489- 201111380 3H)。 (s, 1C), 158.53 (s, 1C), 115.80 (s, 1C), 78.35 (s, 13C NMR (DMSO-办）δ: 162.90 148.93 148.93 (s, 1C), 145.52 (s, l〇 1C), 60.83 (s, 1C), 14.12 (s, lC) o 中間物440 6-胺基菸鹼酸乙酯

H.N n

‘仰主（>胺巷於驗酸（1(J g， 72.40 mmol)及硫酸（〇·5 mL， 9.38 mmol)於乙醇（300 mL， 72.40 mmol)中之回流懸浮液中。再加熱懸浮液16小時，屆時將溶液濃縮至乾燥。接著將物質懸浮於乙酸乙酯（25〇 ml)中’且用氫氧化鈉（6x50 m卜1 N)洗滌直至水性洗滌液呈鹼性為止，接著用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。經硫酸鎂乾燥有機相，過濾且在減壓下濃縮，得到8.7 g呈白色固體狀之標題化合物。 MS (EI): 167 (M+H)+，C8HnN202。 !H NMR (DMSO-^6) δ: 8.49 (d, 7=2.07 Hz, 1H), 7.81 (dd, /=8.67, 2.26 Hz, 1H), 6.83 (s, 2H), 6.44 (d, J=8.67 Hz, 1H), 4·22 (q，《7=7.16 Hz, 2H), 1.27 (t，/=7.16 Hz, 3H)。 13C NMR (DMSO-rf6) δ: 165.18 (s, 1C), 162.48 (s, 1C), 150.97 (s, 1C), 137.49 (s5 1C), 113.42 (s, 1C), 107.01 (s, 1C)，59_74 (s，1C)，14.24 (s，1C)。 150376.doc •490- 201111380 中間物441 1-(5-(5-(2-乙醯基肼羰基）_6_側氧基4,6-二氫吡啶-3-基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）。比啶_2·基）-3-乙基脲

在_〇C下將亞硝酸納（350 mg)於水（5 ml)中之溶液逐滴添加至1-(6’-胺基-5，-(5-甲基- l，3,4-噁二唑-2-基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）-3,3’-聯吡啶-6-基）-3 -乙基脲（實例258，40 mg，0.08 mmol)及硫酸（1 ml)於水（5.00 mL)中之懸浮液中，使混合物經16小時升溫至室溫。用飽和碳酸氫鈉水溶液（50 ml)稀釋反應物，.用乙酸乙酯（3x50 ml)萃取，用鹽水洗滌經合併之有機物，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由矽膠正相層析用甲醇之二氣曱烷溶液梯度溶離來純化殘餘物，得到25 mg呈黃褐色膠狀之粗標題化合物，其未經進一步純化即使用。 MS (EI): 510 (M+H)+ ’ C2〇H19F3N704S ; 508 (M-H).， C20H17F3N7O4S 0 中間物442 1·{5,5”·雙（肼基羰基）-4’-[4-(三氟曱基）嗔唾基】 3,3，：5，，3，，-三聯吡啶-2，-基}_3_乙基脲 150376.doc • 491 - 201111380

F P

胺基]-4 -[4-(二氟甲基h，3—塞唑i基] 啶-5,5"-二基}二羰基）二肼曱酸二第三丁酯（中間物料3，38 mg，0.05 mmol)之溶液中，且在室溫下攪拌18小時，移除溶劑，且物質未經純化即用於下一步驟。 MS (EI)·· 587 (M+H)+ ’ C24H22F3Ni〇〇3S。中間物443 2,2’-({2’-[(乙基胺甲醯基）胺基】_4，_[4(三氟曱基）1，3_噻峻-2-基]-3,3，：5，，3-二聯《>比咬_5,5”_二基}二幾基）二肼甲酸二第三丁酯

將HATU(80 mg’ 0.21 mmol)添加至2'-[(乙基胺甲醯基）胺基]-4，-[4-(三氟甲基）-1，3-噻唑-2-基]-3,3，：5，，3，'-三聯吡啶-5,5，，-二甲酸（中間物 444，60 mg ’ 0.11 mm〇l)、肼甲酸第三丁酯（50 mg ’ 0.38 mmol)及 DIEA(0.2 mL，1.15 mmol) 150376.doc •492· 201111380 於DMF(3 ml)中之溶液中，且在室溫下攪拌所得溶液汕小時。依序添加乙酸乙酯（50 ml)、水（5〇 ml)，且分離各層。用乙酸乙酯（3x50 ml)萃取水相，且用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水依序洗滌經合併之有機層，接著經硫酸鎂乾燥，過渡且在減壓下移除溶劑。藉由石夕膠正相層析用甲醇之二氣曱烧溶液梯度溶離來純化物質，得到4〇 mg呈黃褐色固體狀之標題化合物。 MS (EI): 787 (M+H)+，C34H38F3N10〇7S ; 785 (M-Η).， C34H36F3N10O7S。 !H NMR (DMSO-rf6) δ: 10.41 (d, 7=0.75 Hz, 2H), 9.03 (d, J=8.48 Hz, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.45 (d, /=5.84 Hz, 2H), 8.36 (d, 7=0.94 Hz, 1H), 8.13 (d, /=11.30 Hz, 3H), 3.16 (d, /=5.27 Hz, 2H), 1.43 (s, 18H)，1.02-1.13 (m，3H)。中間物444 2’-[(乙基胺甲醯基）胺基]-4，-丨4-(三氟甲基）-1，3-噻唑-2-基卜 3,3’：5*，3”-三聯吡啶-5,5，，-二甲酸

F F

0人NH ch3 150376.doc -493· 201111380 在被波反應|§中’將1 -(3，5 -二 >臭-4-(4-(三敦甲基）0塞0坐· 2-基）°比σ定-2-基）-3-乙基脲（中間物445，60 mg，〇 13 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咪_2_基）菸鹼酸乙酯（77 mg，0.28 mmol)、二氯化二苯基膦基二茂鐵基雀巴 (10.34 mg，0_01 mm〇l)及碳酸鉀（26·2 mg，〇.19 mmol)於乙腈（3 ml)及水（3.00 ml)中之經脫氣溶液在氮氣下於loot 下加熱1小時。添加氫氧化鋰（0.3 ml，2 N，於水中），且在微波反應器中將溶液加熱至l〇(TC。接著用乙酸乙酯（5〇 ml)及水（50 ml)稀釋反應物，且分離各層。用乙酸乙酯（5〇 ml)洗滌水相，過濾，接著用丨N鹽酸酸化，且用乙酸乙酯 (3x50 ml)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑，得到5〇 mg呈淺黃色膠狀之払題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟。 MS (EI)_ 559 (M+H)+，c24H18F3N6〇5S ; 557 (M-H)- ’ C24H16F3N6O5S 0 !H NMR (DMSO-rf6) δ： 13.47 (br. s., 2H), 8.95 (d, /=1.88

Hz, 3H), 8.66 (d, J=2.〇7 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.53 (d, /=1.88 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.28 (s, iH)5 8.06-8.13 (m, 1H), 7.96-8.03 (m, 1H)S 3.12-3.25 (m, 2H), 1.02-1.11 (m, 3H)。 19F NMR (DMSOW6) δ: -62.73 (s, 3F)。中間物445 l-(3,5-一溴-4-(4-(二氟甲基）噻唑_2•基）吡啶_2基）_3乙基脲 150376.doc •494· 201111380

F F

將1-乙基-3-(4-(4-(三氟甲基）°塞。坐-2-基）》比唆-2-基）腺（來自中間物1 2之合成，350 mg，1.11 mmol)及1 -演。比B各咬_ 2,5-二_(3 5〇11^，1_97 111111〇1)於〇]\^(3〇1111〇中之屍合物加熱至70°C維持2小時。用水（300 ml)稀釋反應物，得到標色沈澱物’藉由過濾加以回收。藉由矽膠正相層析用乙酸乙酯之己烷溶液梯度溶離來純化此固體，得到90 mg呈棕色固體狀之標題化合物。 MS (EI): 475 (M+H)+，C12H10Br2F3N4OS ; 473 (M-Η).，

Ci2HsBr2F3N4〇S。 NMR (DMSO-rf6) δ: 8.87 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.24 (br. s., 2H), 3.23 (qd, /=6.97, 6.03 Hz, 2H), 1.11 (t, /=7.16 Hz, 3H)。 19F NMR (DMSO-i/6) δ: -61.99 (s，3F)。中間物446 1-乙基-3-(5-(6-(肼数基）n比嗓_2_基）-4-(4-(6-甲氧基比咬_2-基）噻唑-2-基）吡啶-2-基）脲 150376.doc -495- 201111380

用乙醯氯（1 mL’ 0.05 mmol)逐滴處理2-(6-(6-(3-乙基脲基）-4-(4-(6-甲氧基》比啶_2_基）噻唑-2-基）D比啶_3_基）吼嗪_2_ 知基）月并曱酉夂第一丁酉旨（中間物447，30 mg，0.05 mmol)於 MeOH(20 mL)中之溶液。在室溫下攪拌18小時後，在減壓下移除溶劑，得到26 mg呈白色固體狀之標題化合物，其未經進一步純化即使用。 MS (EI): 492 (M+H)+，C22H22N903S ; 490 (M-H)·，C22H2()N903S。中間物447 2-(6-(6-(3-乙基腺基）-4-(4-(6-甲氧基"比咬-2-基）嗟唾-2-基） 0比啶-3-基）吡嗪-2-羰基）肼甲酸第三丁酯

將 HATU(50 mg，0.13 mmol)添加至 6-(6-(3-乙基脲基）-4-(4-(6-甲氧基。比咬-2-基）°塞吐-2-基）》比咬-3-基）°比唤-2-曱酸 (中間物486，25 mg，0.05 mmol)、肼甲酸第三丁醋（30 mg，0,23 mmol)及 DIEA(50 pL，0.29 mmol)於 DMF(6 mL) 中之溶液中，且在室溫下攪拌混合物48小時。用乙酸乙酯 150376.doc -496- 201111380 (50 ml)及水（5 0 ml)稀釋反應物，且分離各層。用乙酸乙酯 (3 X 50 ml)萃取水相，且用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水依序洗滌經合併之有機層，接著經硫酸鎂乾燥，過遽且在減壓下移除溶劑。藉由矽膠正相層析用乙酸乙酯之己烷溶液梯度溶離來純化所得殘餘物，得到3〇 mg呈白色固體狀之標題化合物。 MS (EI): 592 (Μ+ΗΓ · C27H30N9O5S ； 590 (Μ-Η)'，

C27H28N9O5S 0 lH NMR (DMS〇^6) δ: 10.53 (S, 1Η)? 9>6〇 (Sj m)} 9 〇8 (δ? 1H)，9.03 (s, 1H)，8.76 (s，1H)，8 69 (s, 1H)，8 4〇 (s，ih), 8.23 (s，1H)，7.85 (br. s.，1H)，7 7〇 (s，1H)，7 54 …s， 1H)，6.76 (d，*/=8.29 Hz，1H)，3.92 (s，3H), 3 1〇_3 28 (m， 2H)，1.38 (s，9H)，1.17 (t，J=7.16 Hz，3H)。中間物448 乙酸WW，#乙基腺基M，♦(三敦甲基）省吐_2基）_ 3,3，-聯吡啶-5-羰基）肼基）_2_甲基側氧基丙_2_基酯 F p h3c<

W' 用乙酸1-氣-2-甲基小側氧基丙_2-基g旨（〇5 ml)處理i乙基-3-(51-(肼羰基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑_2_基）_3,3,_聯。比啶- CH, CH, 〇丫 ch3 0 150376.doc •497· 201111380 6-基）腺（中間物9，100 mg，〇·22 mm〇l)於吡。定（i，5 ml)中之溶液’且在室溫下攪拌30分鐘。在減壓下移除揮發物，且藉由矽膠正相層析用乙酸乙酯之己烷溶液溶離來純化殘餘物’得到100 mg呈琥珀色膠狀之標題化合物。 MS (EI): 580 (M+H)+，C24H25F3N705S ; 578 (M-H)·， C24H23F3N7O5S 0 !H NMR (DMSO-rf6) δ: 10.60 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 9.5〇 (s 1H), 9.06 (d, 7=1.88 Hz, 1H), 8.65 (d, J=1.88 Hz, 1H), 8.57 (s，1H)，8.37 (s，1H)，8.25 (s，1H)，8.22 (s，1H)，7.55 (t， ^=5.37 Hz, 1H), 3.12-3.27 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.56 (s, 6H)，1.11 (t, J=7.16 Hz，3H)。 19F NMR (DMSO-r/6) δ: -62.41 (s，3F)。中間物449-463 如針對中間物448所述，使用表中所指示之起始物質製備以下中間物。中間物化合物數據 SM 449 1-乙基-3-(5H2-(3-側氧基丁 MS ¢1): 536 (M+H)+，中間物9及4-_ 醯基)肼羰基M-(4-(三氟甲 C22H21F3N706S ; 534 (M-H)·，亞曱基氧雜基)噻唑-2-基)-3,3'-聯吡啶-6- 基)脲濟 ηΧΛη， h,c^A口人〆〇 C22Hi9F3N706S。’HNMR (DMSO-rf6) 6: 10.74 (s, OH), 10.26 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.05 (d, 7=1.88 Hz, 1H),8.65 (d, J=1.88Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.55 (br. s, OH), 3.45 (s, 2H), 3.17-3.26 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.11 (t,y=7.25 Hz, 3H) 〇 ,9F NMR (DMSO-rffi) 6: -62.42 (s，3F)。環丁烷-2-酮 150376.doc • 498· 201111380

中間物化合物數據 SM 450 1-(5'-(2-(2-(苯甲基氧基)乙醯 MS (EI): 600 (M+H)+ > 中間物9及2- 基)肼羰基M-(4_(三氟甲基） C27H25F3N7O4S ； 598 (M-H)'- (苯曱基氧 0塞吐-2-基基)-3·乙基腺 C27H22F3N704S。！ΗΝΜΙΙ (DMSO-i/6) 6: 10.63 (br. s„ 1H), 10.08 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.06 (d, J=1.88Hz, 1H), 8.66 (d,>2.07 Hz, 1H), 8.57(s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.21 (t,/=2.07 Hz, 1H), 7.55 (t, J=4.90 Hz, 1H), 7.22-7.46 (m, 5H), 4.61 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.21 (qd, /=7.16, 5.84 Hz, 2H), 1.11 (t,y=7.16Hz, 3H) 〇 19F NMR (DMSO-成）δ: -62.41 (s, 3F)。基)乙醯氣 451 N，N-二乙基-2-(6'-(3-乙基脲 MS (El): 551 (M+H)+ > 中間物9及二基)-4’-(4-(三氟曱基)噻唑-2- C23H26F3N803S ; 549 (M-Η)·，乙基胺基曱基)-3,3'-聯。比啶-5-羰基)肼甲醯胺印八^人^人〆1 。、， C23H24F3N8〇3S。4 NMR (DMSO-J6) δ: 10.28 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.56 (t, J=5.65 Hz, 1H), 3.12-3.30 (m, 6H), 0.94-1.18 (m, 9H) ° 19FNMR (DMSO-c?6) δ__ -62.40 (s，3F)。醯氣 150376.doc 499- 201111380 中間物化合物數據 SM 452 1-(5^(2-(2-(二甲基胺基)乙醯基)肼羰基)-4-(4-(三氟曱基）噻唑-2-基)-3,3'-聯吡啶-6-基)-3-乙基脲 MS (EI): 537 (M+H)+ > C22H24F3N803S ; 535 (M-H)-， C22H22F3N803S。'H NMR (DMSO-i/6) δ: 10.57 (br. s·, 1H)，9.88 (s，1H)，9.50 (s，1H)， 9.05 (d，J=2.07Hz，1H), 8.65 (d,J=1.88Hz, lH),8.57(s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.21 (t, J=1.98 Hz, 1H),7.92 (s, 1H)，7.55 (t, 7=5.18 Hz，1H)， 3.13-3.27 (m,y=7.16, 7.16, 7.16,6.03 Hz, 2H),3.02 (s, 2H),2.27(s, 6H), 1.11 (t, J=7.16Hz，3H)。I9FNMR (DMSO-i/6) δ: -62.41 (s, 3F)。中間物9及2-(二曱基胺基)乙醯氯 453 2-(2-(6^-(3-乙基脲基)-4l-(4· (三氟曱基)噻唑-2-基)-3,3|-聯吡啶-5-羰基)肼基)-2-側氧基乙基胺基曱酸(9Η-苐-9-基)曱酯冷 Q MS (El): 731 (M+H)+， C35H30F3N8O5S ； 729 (M-H)· > C35H28F3N8〇5S。屮 NMR (DMSO-c/6) δ: 10.64 (br. s·, 1H)，10.13 (s，1H)，9.51 (s, 1H)， 9.05 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.24 (s, 1H)，8.20 (br. s.，1H)，7.89 (d, J=7.35 Hz, 2H), 7.72 (d, J=7.35 Hz, 2H), 7.68 (d, 7=6.22 Hz, 1H), 7.55 (br. s., 1H), 7.42 (t, J=7.35 Hz, 2H),7.33 (t, 2H), 4.12-4.42 (m, 3H), 3.75 (d, J=5.65 Hz, 2H)，3.21 (五重峰， J-6.64 Hz, 2H), 1.10 (t, J=TA6 Hz，3H)°19FNMR(DMSO-4) δ: -62.39 (s，3F)。中間物9及2-氣-2-側氧基乙基胺基曱酸(9H-苐-9-基)曱酯 150376.doc - 500- 201111380

中間物化合物數據 SM 454 1-乙基-3-(5’-(2-(2-甲氧基乙 MS (El): 524 (M+H)+ > 中間物9及2- 醯基)肼羰基)-4-(4-(三氟曱 C21H21F3N7O4S ； 522 (M-H)·' 甲氧基乙醯基)售。坐-2-基)-3,3’-聯°比咬-6- C21H19F3N7O4S 〇 'HNMR 氣基)脲 (DMSO-c/6) δ: 10.59 (s, 1H), r/F 10.02 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.06 X Η广Κ人〇 (d，J=1.88Hz，lH)，8.65(d， J=1.88Hz，lH)，8.57(s，1H)， 8.37 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.21 (s，1H)，7.56 (br.s·，1H)，3.98 (s，2H)，3.36(s，3H)，3.14-3.27 (m, 2H), 1.10 (t, J=7.16Hz, 3H)。19F NMR (DMSO-必）δ: -62.42 (s, 3F) ° 455 2-(6'-(3-乙基脲基)-4’-(4-(三 MS (El): 524 (M+H)+ > 中間物9及氣氟甲基)噻唑-2-基)-3,3’-聯。比 C21H21F3N704S ; 522 (M-Η)·，曱酸乙酯啶-5-羰基)肼曱酸乙酯 C2iH19F3N704S。NMR (DMSO-£i6)6: 10.53 (s, 1H), 八， 9.51 (s，1H)，9.31 (br.s·, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.24 (s, 1H)，8.19 (br. s·，1H), 7.55 (t, J=5.56 Hz, 1H), 4.08 (dt, J=9.23, 6.97 Hz, 2H), 3.21 (qd, J=7.16, 6.03 Hz, 2H), 1.16-1.26 (m, 3H), 1.11 (t, J=7.16Hz, 3H)。19F NMR (DMSO-成) δ: -62.43 (s, 3F)。 456 1-乙基-3-(5'-(2-曱醯基肼羰 MS (El): 480 (M+H)+，中間物9、甲基)-4-(4-(三氟曱基)噻嗤-2- C19H17F3N7O3S ； 478 (M-H)' > 酸及HATU 基)-3,3〔聯°比°定-6-基)腺 r=^F 又抑、A C19H15F3N7O3S。 150376.doc -501 - 201111380

中間物化合物數據 SM 457 1 -乙基-3-(5^(2-(1 -羥基環丙烷羰基)肼羰基)-4-(4-(三氟曱基)噻唑-2-基)-3,聯。比啶-6-基)脲 H3C 口 N MS (ΕΙ): 536 (Μ+Η)+， C22H21F3N7O4S ； 534 (M-Η)' > C22H19F3N7O4S。中間物9、1-羥基環丙烷甲酸及 HATU 458 2-(2-(6'-(3-乙基脲基)-4'-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-3,3'-聯。比咬-5-幾基)耕基)-N，N-二曱基_2_側氧基乙醯胺 ^ Λ H3c、以 MS (El): 551 (Μ+Η)+， C22H22F3N804S ; 549 (M-H)·， C22H20F3N8O4S。中間物9、2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙酸及 HATU 459 1 -乙基-3-(5^(2-(2-經基丙酿基)肼羰基)-4-(4-(三氟曱基） °塞。坐-2-基)-3,3’-聯。比咬-6-基）脲 H-c H S N MS (El): 524 (M+H)+， C21H21F3N7O4S ； 522 (M-Η)' > C21H19F3N7O4S。中間物9、2-羥基丙酸及 HATU 460 乙酸2-(2-(6'-(3-乙基脲基K-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-3,3·-聯吡啶-5-羰基)肼基)-2-側氧基乙酯矛。 ! 丫、 Η广口人口人/ ° 6 MS (El): 552 (M+H)+ > C22H21F3N7O5S ； 550 (M-H)' > C22H19F3N7O5S。中間物9、2-乙醯氧基乙酸及HATU 150376.doc 502- 201111380 中間物化合物數據 SM 461 (S)-l-(2-(6H3-乙基脲基)-4'- MS (ΕΙ): 651 (Μ+Η)+，中間物9及 (4-(三氟甲基)噻唑-2-基)- C28H34F3N805S ; 649 (Μ-Η)_， (S)-4-異丙 3,3'-聯吡啶羰基)肼基)-3- C28H32F3N8O5S。】HNMR 基-2,5-二側甲基-1-側氧基丁-2-基胺基 (DMSO-J6) δ: 10.62 (s, 1H), 氧基噁唑啶- 甲酸第三丁酯 F F 10.11 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.06 3·甲酸第三 H3C^卩㈡N 丫 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.57 (s5 1H)，8_37 (s，1H)，8.25 (s，1H), 8.23 (br. s., 1H), 7.55 (br. s., lH)，6.83(d，J=8.85Hz，1H)， 3.88(t，J=7.91Hz，lH)，3.09-3.28 (m, 2H), 1.84-2.07 (m, 1H)，1.39 (s，9H)，1.10 (t， 7=7.16 Hz, 3H), 0.97 (d, /=6.59 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.59 Hz, 3H)。19F NMR (DMSO-说）δ: -62.42 (s，3F)。丁酯 462 1-乙基-3-(5'-(2-(2·(2-曱氧基 MS (El): 568 (M+H)+，中間物9及2- 乙氧基)乙醯基)肼羰基)-4- C23H25F3N7O5S ； 566 (M-Η)' > (2-甲氧基乙 (4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-3,3'-聯吡啶-6-基)脲 T Η C23H23F3N7O5S 0 氧基)乙醯氣 463 1-(5’-(2-(1-胺基環丙烷羰基） MS (El): 549 (M+H)+ > 中間物237、肼羰基)-4-(5-曱基-4-(三氟甲 C23H24F3N803S ; 547 (M-H)·， 1-(第三丁氧基)噻唑-2-基)-3,3'-聯吡啶-6-基)-3-乙基脲 ^胸fv C23H24F3N8O3S。 1 羰基胺基)環丙烷曱酸及 HATU，繼之以HC1之甲醇溶液

中間物464 l-(5’-(2-(2-氯乙醯基）肼羰基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）- 150376.doc - 503 - 201111380 3,3’-聯吡啶-6-基）-3-乙基脲

夺’甲一亞基二環己胺（120 mg，0.58 mmol)添加至 1乙基3_(5-(肼羰基）-4-(4-(三氟曱基）噻唑-2-基）-3,3'-聯比0定_6_基）腺（中間物9，200 mg，0.44 mmol)及2-氣乙酸鈉 (51·6 mg，0·44 mmol)於 i，4-二噁烷（1〇 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌16小時後，使溶液升溫至5(TC且添加 HATU(2〇〇 mg)。搜拌1小時後，添加碳酸斜（100 mg)，且1 小時後添加吡啶（0.5 ml)，且在5(rc下攪拌混合物i小時。接著在減壓下移除溶劑，且藉由矽膠正相層析用曱醇之二氣甲烷溶液梯度溶離來純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之粗標題化合物，其未經進一步純化即使用。 MS (EI): 528 (M+H)+，C20H18C1F3N7〇3S ; 526 (Μ_Η)·， C20H18CIF3N7O3S。 NMR (DMSO46) δ: 10.80 (s，1H)，10.5〇 (s，1H)，9 51 (s, 1H), 9.05 (d, 7=1.88 Hz, 1H), 8.66 (d, J=1.88 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.21 (t, /=2 07 Hz, 1H), 7.55 (t, J—S.3>1 Hz, 1H), 4.21 (s} 2H), 3.05-3 27 (m, 2H), 1.11 (t，/=7.16 Hz, 3H)。 19F NMR (DMSO-i/6) δ: -62.43 (s，3F) 〇 150376.doc -504- 201111380 中間物465 3-溴·5-(5-側氧基-4,5-二氫-1，3,4-噁二唾-2-基）《τ比咬1-氧化物

Ο

將二（1H-咪唑-1-基）甲酮（295 mg，1.82 mmol)添加至3-溴-5-(肼羰基）吡啶1-氧化物（中間物466，310 mg，1.34 mmol)於DMF( 10 mL)中之溶液中，且攪拌混合物20小時。接著用乙酸乙酯（100 ml)、水（100 ml)及鹽酸（1 N，10 ml) 稀釋反應物，且分離各層。用乙酸乙酯（3xl00 ml)萃取水相，且用鹽水洗條經合併之有機層，經硫酸鎂乾燥’且在減壓下移除溶劑。藉由矽膠正相層析用甲醇之二氯曱烧溶液梯度溶離來純化所得殘餘物，得到150 mg呈淺黃色固體狀之標題化合物。 MS (EI): 258/260 (M+H)+ 1 C7H5BrN3〇3 ; 256/258 (M-H)' ，（:7H3BrN303。 !H NMR (DMSO-i/6) δ: 13.02 (br. s., 1H), 8.77 (s, 1H), 8.48 (s，1H)，7.88 (s，1H)。中間物466 3-溴-5-(肼羰基）吡啶1-氧化物 0

N I 0 150376.doc -505- 201111380 將肼（0.120 g，3.75 mmol)添加至3_溴_5_(甲氧羰基）吡啶 1氧化物（中間物467，16 g，3·75 mmol)於乙醇（50 mL)中之溶液中’且加熱至7〇 c維持19小時，在減壓下移除溶劑，且藉由矽膠正相層析用曱醇之二氣甲烷溶液梯度溶離來純化殘餘物，得到310 mg呈棕色膠黏固體狀之標題化合物。 MS (EI): 232/234 (M+H)+ « C6H7BrN302 ； 230/232 (M-H)' ，C6H5BrN3〇2 〇 *H NMR (DMSO-^6) δ: 10.ll (br. s., 1H), 8.72 (s, 1H), 8.50 (s，1H)，7.89 (s，1H)，4,65 (br. s·，2H)。中間物467 3-溴-5-(甲氧羰基）吡啶i氧化物 Ο

Ο 用3-氣過氧苯曱酸（1.992 g，8.89 mmol)處理5-溴菸驗酸曱酯（1.6 g，7.41 mmol)於二氯曱烷（25 mL)中之溶液，且在室溫下攪拌16小時。過濾所得懸浮液，且藉由矽膠正相層析用乙酸乙酯之己烷溶液梯度溶離來純化濾液。用己貌自乙酸乙酯中濕磨主峰物質，得到呈玉色固體狀之標題化合物（1.4 g，6.03 mmol，81%)。 MS (EI): 232/234 (M+H)+，C7H7BrN03。 NMR (DMSO-rf6) δ: 8.85 (s, 1H), 8.51 (d, J=l.\3 Hz 1H)，7.94 (d，《7=1.13 Hz, 1H)，3.89 (s，3H)。 I50376.doc -506· 201111380 中間物468 (R)-1-(5_(6，-(3-乙基脲基）-4，·(4-(三氟甲基）噻唑_2基）_ 3,3，-聯吡啶_5_基喔二唑_2_基）_2·甲基丙基胺基甲

酸第三丁醋根據實例264之程序’自中間物461合成中間物468。 MS (EI): 633 (m+H)+ ’ C28H32F3N8〇4S ; 631 (Μ_Η) C28H3〇F3N8〇4S。中間物469 (R)-1-(2-(6，-(3_乙基腺基）_4，_(4_(三氟甲基）噻唑_2基）_ 酸第三丁酯

3,3’-聯吡啶_5_羰基）肼基）_3_甲基侧氧基丁基胺基甲

’自中間物9及（R)-2-(第三丁氧羰中間物469。 'C28H34F3N8〇5S ; 649 (M-Η)·，根據中間物2 6 8之程序基胺基）-3-甲基丁酸合成 MS (EI): 651 (M+H)+ C28H32F3N8O5S。 150376.doc •507· 201111380 中間物470 1-(4-溴-5’-(5-側氧基 _4,5-二氫-1，3,4-噁二唑-2-基）-3,3’-聯 0比咬-6 -基）-3 -乙基腺

在5 0°C下加熱（1-(4-溴-5’-(肼羰基）-3,3'-聯吡啶-6-基）-3-乙基脲（中間物471，60mg，0.16mmol)、l，Γ-羰基二咪唑 (34.4 mg，0.21 mmol)及二異丙基乙胺（0.041 ml，0.24 mmol)於DMF(3 ml)中之混合物4小時，冷卻至室溫。濃縮粗物質且藉由矽膠管柱層析（5%曱醇之二氣曱烷溶液）純化，得到呈固體狀之所要產物（62 mg)。 MS (ESP): 407.2 (MH+)，C15H13BrN603。 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.09 (t, 3H); 3.19 (t, 2H); 7.48 (t, 1H); 8.04 (s, 1H); 8.23 (t, 1H); 8.29 (s, 1H); 8.80 (d, 1H); 9.0 (d，1H); 9.45 (s，1H)。中間物471 1-(4-溴-5，-(肼羰基）-3,3’-聯吡啶-6-基）-3-乙基脲-(肼羰基）-3，3 ’ -聯D比咬-6 -基）-3 -乙基脈

150376.doc - 508 - 201111380 將4'-溴-6'-(3-乙基脲基）-3,3’-聯η比啶_5-曱酸乙醋（中間物 472 ’ 1.32 g ’ 2.85 mmol)、水合肼（1.416 nU，28,53 mmol) 於乙醇（20 ml)中混合’在80°C下加熱2天，冷卻至室溫。用乙酸乙酯稀釋粗物質，過濾所得沈澱物且用乙酸乙醋洗滌，收集得到所要產物（920 mg)。 MS (ESP): 381.06 (MH+)，C14H15BrN6〇2 〇

^-NMR (DMSO-d6): 1.08 (t, 3H); 3.17 (q5 2H); 3.58 (br, 2H); 7.43 (t, 1H); 8.05 (s, 1H); 8.27 (s, 2H); 8.85 (s, 1H); 9.03 (s, 1H); 9.43 (s, 1H); 11.15 (br, 1H) 〇中間物472 4’ -漠- 6·-(3 -乙基脈基）-3,3*-聯®比唆_5_甲酸〇醋

將1-(4-溴-5-碘吡啶-2-基）-3-乙基脲（中間物473，丨33 g，3_59 mmol)、5-(4,4,5,5-四曱基-^^-二氧硼咪_2_基）菸鹼酸乙酯（1.049 g，3.59 mmol)、肆三苯基膦鈀（〇415 g, 0.36 mmol)及 K2CO3(0.745 g，5 39 mm〇1)懸浮於 DMF(1〇 ml)與水（1.000 ml)之混合物中。用氮氣將懸浮液脫氣並吹洗，接著在1 〇〇 C下加熱1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫並過濾，濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析來純化，得到所要產物（1.32 g)。 MS (ESP): 395.02 (MH+)，Cl6Hi7BrN4〇3。 150376.doc 201111380 'H-NMR (CDC13)： 1.29 (t, 3H); 1.45 (t5 3H); 3.45 (q, 2H); 4.47 (q, 2H); 7.30 (br, 1H); 8.12 (s, 1H); 8.38 (t, 1H); 8.84 (2s，2xH); 9.29 (s，1H) » 中間物473 1-(4-溴-5-块11比咬-2-基）-3 -乙基腺

將 4-溴-5-碘吡啶-2-胺（中間物 474, 3.2 g，10.71 mmol) /谷解於無水氣仿（15 mL)中。添加異氰酸酯基乙烧（252 mL· ’ 32.12 mmol)且使反應混合物回流24小時。將反應物冷卻至室溫且添加己烧。藉由過爐收集所得沈澱物，得到所要產物（3.14 g)。 MS (ESP + ): 371.99 (MH+)，C8H9BrIN3〇〇丨H-NMR (DMSO-d6): 1.06 (t, 3H); 3.32 (q，2H); 7.24 (br, 1H); 8.05 (s，1H); 8.52 (s，1H); 9.31 (s，1H)。中間物474 4-溴-5-蛾吡咬-2-胺

將 4-溴吡啶-2-胺（2.5 g，14.45 mmol)溶解於 DMF(6 mL)/CHCl3(20 mL)中，添加 1-蛾° 比洛咬-2,5-二酮（6.50 g， 28.90 mmol)，且在45°C下攪拌混合物2天。蒸發CHC13， 150376.doc •510- 201111380 且將剩餘溶液傾倒至水（1 5 ml)中且用EtOAc(3 χ 1 5 ml)萃取。濃縮有機相且藉由ISCO用己烷/EtOAc(梯度）溶離來純化’得到標題化合物（3.2 g)。 MS (ESP): 298.88 (MH+)，C5H4BrIN2。 ]H-NMR (DMSO-d6): 4.51 (br, 2H); 6.80 (s, 1H); 8.35 (s, 1H)。中間物475 1-乙基-3-(4-乙炔基_5’·(5_側氧基二氫噁二唑_2_ 基）-3,3’-聯吡啶-6-基）腺

將1·乙基-3-(5’-(5-側氧基_4,5_二氫·丨，3,4_噁二唑_2_基）_ 4-((三甲基矽烷基）乙炔基）_3,3，_聯吡啶_6_基）脲（中間物 • 476，84 mg ’ 0.20 mm〇1)懸浮於曱醇（5⑹）中且添加

NaOH(2 m卜2.00 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時添加HC1水溶液（2 N)以將pH值調整至65。添加dcm(i〇 ml)，且用鹽水洗滌有機層，且經MgSCu乾燥並濃縮至2 mi 體積。添加己烷且過濾所得沈澱物，且用DCM洗滌，收集得到所要產物（25 mg)。 MS(ESP):351(MH+)’ Cl7Hi4N6〇3。 W-NMR (DMS0-d6): uo (t，3H); 3 2〇 (m，2H); 4 66 (s, 1H); 7.61 (m, 1H); 7.78 (s, 1H); 8.34 (m, 1H)； 8.41 (s? 1H)； 150376.doc -511 - 201111380 8.92 (d，1H); 8.98 (d，1H); 9.43 (s，1H); 12.84 (br，1H) ppm ° 中間物476 1·乙基-3-(5’-(5-側氧基-4,5-二氫-1，3,4-噁二唑-2-基）>4_ ((三曱基矽烷基）乙炔基）-3,3’_聯°比啶-6-基）脲

將 1-(4-漠-5'-(5-側氧基-4,5-二氫-1，3,4-01 惡二嗤-2-基）_ 3，3’ -聯0比。定-6 -基）-3 -乙基脲（中間物470，400 mg，0.99 mmol)、乙炔基三曱基石夕烧（116 mg，1 · 18 mmol)、蛾化鋼 (1)(18.80 mg ’ 0.10 mmol)、Et3N(0.550 mL，3.95 mmol)及 Pd(PPh3)4(57.1 mg’ 0.05 mm〇l)於無水 DMF(l〇 mL)中組合，且在80°C下加熱4小時》冷卻至室溫後，經矽藻土過濾粗樣品，且濃縮濾液，且藉由矽膠管柱層析（己烷 /EtOAc)純化’得到標題化合物（16〇 mg)。 MS (ESP): 423 (MH+)，c20H22N6O3Si。 WNMR (DMSO-d6): 0.12 (s，9H); 1.10 (t，3H); 3.20 (Hi, 2H); 7.57 (m, 1H); 7.72 (s, 1H); 8.41 (m, 1H); 8.45 (s, 1H)； 8.92 (d，1H); 8.99 (d，1H); 9.41 (s，1H); 12.86 (s，1H) ppm o 中間物477 1-(4-(疊氮基甲基）·5，-(5-側氧基_4,5-二氫-^心噁二唑-2-150376.doc -512- 201111380 基）-3,3’-聯吡啶-6-基）-3-乙基脲

將曱烷磺酸（6-(3-乙基脲基）_5，_(5_侧氧基_4,5_二氫_ 1,3,4-.¾ _4-&) f pa1^ 478 ( 350 mg，〇·81 mmol)、疊氮化納（52 4 叫，〇8i mm〇l)於 dmf(4 ml)中混合’在6(rc下授拌2小時，用二氣甲烷稀釋，蒸發溶劑，且將殘餘物與矽膠混合且幹式裝載於管柱（石夕膠）上，用10。/。MeOH之二氣甲烷溶液溶離，= 呈白色固體狀之標題產物（206 mg)。 MS (ESP): 382 (MH+)，C16H1SN903。〗H-NMR (DMSO-d6): l_l〇 (t, 3H); 3.20 (m，2H); 4 55 (s 2H); 7.69 (s，1H); 7.81 (t，1H); 8.18 (m，2H); 8.77 (d, 1H). 9.00 (d，1H); 9.40 (s，1H); 12.84 (s，1H) ppm。中間物478 曱烷磺酸（6-(3-乙基脲基）_5，_(5-側氧基_4,5_二氫4,3,4嗓二唾-2-基）-3,3*-聯0比咬-4-基）甲醋

0、/ 、s=o / 0

150376.doc -513 201111380 將1-乙基-3-(4-(羥曱基）-5·-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基）-3,3·-聯吡啶-6-基）脲（中間物479，420 mg，1.18 mmol)、甲烧續酿氣（0.137 ml，1.77 mmol)於 DMF(4 ml)/DCM(15 ml)中混合，且在25°C下攪拌2小時。接著用 DCM( 10 ml)稀釋反應混合物，用鹽水洗；：條，且濃縮有機相並在二氯曱烧中稀釋。添加己烧’且過渡所得沈澱物，且收集得到所要產物（350 mg)。 MS (ESP): 435 (MH+)，C17H18N606S。中間物479 1- 乙基-3-(4-(羥甲基）-5，-(5-側氧基-4,5-二氫·ι，3,4-噁二唑- 2- 基）-3,3'-聯β比咬-6-基）腺

將1-乙基- 3-(5·-(肼数基）-4-(經曱基）-3,3’-聯吼咬-6-基）腺 (中間物 480，470 mg，1.42 mmol)、CDI(476 mg，2.85 mmol)及 DIEA(0.497 ml，2.85 mmol)懸浮於 DMF(5 ml) 中’且在至溫下搜掉12小時。反應混合物變成溶液，且添加氫氧化鈉（水溶液，2 N，1 ml)，且攪拌反應物3 〇分鐘。添加氣化氫（水溶液，2 N，約1 ml)，且用1 〇〇/。曱醇之二氣甲烷溶液（5 X 10 ml)萃取混合物。經無水MgS04乾燥有機層’過濾且濃縮至約3 ml體積，添加乙醚（1 〇 mi)，過濾所得沈澱物且用乙醚及DCM洗滌，收集得到標題化合物（425 150376.doc -514· 201111380 mg)。 MS (ESP): 357 (MH+)，C16H16N6〇4 0 ]H-NMR (DMSO-d6): 1.10 (t, 3H); 3.19 (m, 2H); 4.41 (s, 2H); 5.47 (m, 1H); 7.65 (s, 1H); 8.10 (s, 1H); 8.18 (m, 2H); 8.70 (br, 1H); 8.95 (d, 1H); 9.36 (s, 1H); 12.84 (s, 1H) ppm。中間物480

1-乙基-3-(5，-(肼羰基）-4-(羥曱基）-3,3’-聯吡啶-6-基）脲

將6·-(3-乙基脲基）-4'-(羥甲基）-3,3·-聯吡啶-5-甲酸乙酯 (中間物481，500 mg’ 1.45 mmol)、水合肼（0.721 ml， 14.52 mmol)於乙醇（10 ml)中混合，在80°C下加熱25小時，冷卻至室溫，添加乙酸乙酯，且過濾所得固體並用乙酸乙酉旨洗滌，得到所要產物（440 mg)。 MS (ESP): 331 (MH+)，C15H18N603。中間物481 6’-(3-乙基脲基）-4’-(羥曱基）_3,3，_聯吡啶·5-曱酸乙酯

在圓底燒瓶中脲（中間物482，，將1-(5-溴-4-(經甲基）吼啶·2_基）3 5.26 g，19.19 _〇1)、5_(4,4,5,5 乙基 150376.doc -515- 201111380 1，3,2-二氧蝴咮-2-基）於驗酸乙酯（5.60 g，19.19 mmol)、

Pd(PPh3)4(2.217 g，1.92 mmol)及碳酸鉋（12.50 g，38.38 mmol)懸浮於1，4-二噁烷/水之4:1混合物中。用氮氣將懸浮液脫氣並吹洗’接著在微波中於1 〇〇°C下加熱2小時。將反應物冷卻至室溫。用DCM(20 ml)/Me〇H(5 ml)稀釋且用鹽水洗滌。乾燥有機相並濃縮，接著藉由矽膠管柱層析用 DCM/MeOH(95%/5%)溶離來純化，得到呈固體狀之標題化合物（3.5 g)。 MS (ESP): 345 (MH+)，C17H20N4O4。丨H-NMR (DMSO-d6): 1.27 (t，3H); 1_45 (t，3H); 3·43 (m， 2H); 4.46 (q, 2H); 4.65 (s, 2H); 8.02 (br, 1H); 8.30 (br3 2H); 8.77 (s，1H); 9.28 (s，1H)。中間物482 1-(5-溴-4-(羥曱基）吼啶·2-基）_3_乙基腺

將5-溴-2-(3-乙基脲基）異菸鹼酸甲 S& Γ lb /1 Ο 〇 r

150376.doc -516· 201111380 g)〇 MS (ESP): 275 (MH+)，C9H12BrN302。 !H-NMR (CD3OD): 1.20 (t, J=7.33 Hz, 3H); 4.59 (s, 2H); 7.35 (s，1H); 8.22 (s，1H) ppm。中間物483 5-溴-2-(3-乙基脲基）異菸鹼酸甲酯

向2-胺基-5-溴異菸鹼酸曱酯（25 g，108.20 mmol)於氣仿 (20 mL)中之溶液中添加異氰酸乙酯（17.00 mL，216.41 mmol)，且將反應混合物加熱至回流維持16小時，接著冷卻至環境溫度。用己烷（200 mL)使產物沈澱，過濾，用己烷（2x50 mL)洗滌且乾燥，得到27.5 g呈淡黃色固體狀之所要產物。

MS (ESP): 304.00 (M+2)，C10H12BrN3O3。 !H NMR (DMSO-d6)： 1.07 (t, J=7.20 Hz, 3H); 3.01-3.25 (m, 2H); 3.91 (s, 3H); 7.17 (t, J=5.31 Hz, 1H); 8.02 (d, J=1.52 Hz，1H); 8.46 (s，1H); 9.41 (s，1H)。中間物484 2-(5-7臭- 6- (四風- 2H -0比咬-3-基）-5-甲基-1，3，4-0惡二0坐 150376.doc -517- 201111380

將5-溴-6-(四氫-2H-"底喃-4-基氧基）菸驗酸四氫-2H-哌喃-4-基酯（中間物281，2 g)及肼（2 mL)於乙醇（20 mL)中之溶液加熱至回流維持20小時。將反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下濃縮。回流加熱粗產物及1,〗，；[_三曱氧基乙烷 (20 ml ’ 166.46 mmol)，且用濃鹽酸水溶液（1滴）處理，使所得無色澄清溶液回流20分鐘，用DBU(0.2 ml，1.33 mmol)處理且再回流20分鐘。在減壓下濃縮物質，得到黃褐色膠狀物，藉由矽膠急驟層析用乙酸乙酯之己烷溶液梯度溶離來純化該膠狀物’得到呈白色固體狀之標題化合物 (1.77 g)。 MS (EI): 340/342 (M+H)+，C13H14BrN303。中間物485 3-溴-5-(5-側氧基-4,5-二氫-1，3,4-噁二唾-2-基）nb 咬

將一（1Η-σ米唾-1-基）曱嗣（290 mg，1.82 mmol)添加至 3-溴-5-(肼罗厌基）〇比咬（中間物433，300 mg，1.34 mmol)於 150376.doc -518- 201111380 DMF(10 mL)中之溶液中’且使反應進行2〇小時。接著用乙酸乙酯（100 ml)、水（100 mi)及鹽酸（1 N，1〇以）稀釋反應物’且分離各層。用乙酸乙酯（3xl〇〇 ml)萃取水相，且用鹽水洗滌經合併之有機物’經硫酸鎂乾燥，過遽且在減壓下移除溶劑。藉由矽膠正相層析用甲醇之二氯甲烷溶液梯度〗谷離來純化所得殘餘物’得到1 5 0 mg呈淺黃色固體狀之標題化合物。 MS (EI): 242/250 (M+H)+，C7H5BrN302。中間物486 6-(6-(3 -乙基腺基）-4-(4-(6-甲氧基》比咬-:2-基）嗔峻_2_基）"比咬-3-基比嘻-2-甲酸

將6-(3-乙基脲基）_4-(4_(6-曱氧基。比啶_2_基）噻唑_2_基）口比啶-3-基_酸（中間物415，7〇〇 mg，0.88 mmol) ' 6-氣吡嗪-2-甲酸（278 mg，1·75 mmol)、碳酸铯（571 mg，1.75 mm〇l)、參（二苯亞甲基丙酮）二把（4 0.1 mg，0.04 mmol)、二環己基三異丙基聯苯基膦（84 mg，0.18 mmol)於1,4-二 °惡烧（12 mL)及水（3.〇 mL)中之混合物脫氣，接著在微波反應益中於11〇。〇下加熱1小時。用乙酸乙酯（25 ml)稀釋反應物’且藉申過濾移除所得固體，用乙酸乙酯、乙酸乙酯/ 150376.doc • 519· 201111380 甲醇及！ N氫氧化納洗滌該固體。用！錢氧化鈉（3χ5〇叫萃取經合併之濾液。酸化（濃鹽酸）經合併之水性萃取物，且用乙酸乙酿（3χ50 ml)萃取水相。用鹽水洗滌經合併之有機物’經硫酸鎂乾燥’過渡且在減壓下移除溶劑。用甲醇之二氯f烷溶液充分洗滌所得固體，得到3〇 ^^呈米色固體狀之標題化合物。 MS (EI): 478 (M+H)+，C25H20N7〇4s ； 476 (M-H)', C25H18N7O4S。 4 NMR (DMSO, δ: 9·62 (s，1H)，9 13 (s，1H)，8 85 (s， 1H)，8.49 (s，1H)，8.36 (s，1H)，8.28 (s，1H)，7.70 (t，J=7.82

Hz，1Η)，7·63 (br. s·，1H)，6.96 (d，J=7,35 Hz，1H), 6.76 (d， J-%.29 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.13-3.28 (m, 2H), 1.12 (t, •/=7.25 Hz, 3H)。中間物487 鱗酸二第三丁酯（5-(6*-(3-乙基腺基）_4，_(4_(三氟甲基）嗟唑-2-基）-3,3，-聯"比咬-5-基）-2-側氧基- i，3,4-"惡二唑 _3(2H)_ 基）曱酯

在室溫下，向1-乙基-3-(5，-(5-側氧基-4,5-二氫-1，3,4·噁二唑-2-基）-4-(4-(三氟曱基）噻唑·2_基）_3,3，·聯吡啶-6-基）脲（中間物 515 ’ 2.5 g，5.24 mmol)於DMF(30 mL)中之溶液 150376.doc 520· 201111380 中添加氫化鈉（0.314 g，7.85 mmol)。在彼溫度下攪拌反應混合物15分鐘’接著在室溫下緩慢添加填酸二第三丁酯氣甲醋（2.032 g，7.85 mmol)於DMF(3 mL)中之溶液。接著將反應混合物加熱至751：維持2小時。將反應混合物冷卻至室溫’且依序添加1〇〇 mg氫化鈉、磷酸二第三丁酯氣甲酯 (500 mg)於DMF(2 mL)中之溶液，且加熱反應混合物1小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水（75 mL)及乙酸乙酯 φ 處理。用水及鹽水洗滌有機層，且經硫酸鎂乾燥並在減壓下浪縮’得到淡黃色固體。藉由管柱層析（經tea失活之二氧化矽，乙酸乙酯：己烷：5% TEA)純化，得到粗固體。用乙腈將固體製成漿料，持續30分鐘，且藉由過濾收集所得白色固體（1.2 g)並在真空下乾燥隔夜。 MS (ESP): 700 (M+l) ’ C28H33F3N7〇7PS。 !·41 (s5 18H); 3.16-1H); 8.15 (d, 1H)； )；8-72 (s, 1H); 9.03 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (t, 3H). 1 3.28 (m, 2H); 5.52 (d, 2H); 7.55 ( brs, 8.23 (s, 1H); 8.39 (s, 1H); 8.59 (Sj 1H); (s，1H); 9.51 (s，1H)。 13P-NMR (DMSO-d6) δ: -11.76 〇中間物488 磷酸二第三丁酯氯甲酯

將磷酸二第三丁酯鉀鹽（10 g，40.27 mmol)、碳酸鈉 •521 · 150376.doc 201111380 (17.07 g，161.10 mmol)及硫酸氫四正丁基銨（〇712 g, 2.01 mmol)組合，且溶解於水（37 mL)中。添加二氣曱烷作為/谷劑’且將所得混合物置於冰浴中’且添加氯硫酸氯曱酿（8 g ’ 48.49 mmol)於二氣曱烷（6 mL)中之溶液，同時劇烈搜動反應混合物。使反應混合物緩慢升溫至室溫且再授拌5小時，用水（120 mL)稀釋且攪拌約30分鐘。分離各相且用二氣曱烧反萃取水相。合併有機相，用水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到澄清油狀物（8 5 g)。 A-NMR (CDC13) δ: 1.52 (s，18H)，5.63 (d，2H)。 13P-NMR (CDC13) δ: -11.76。中間物489 5->臭-2-(3-乙基腺基）異於驗酸甲醋〇 Η

Ο Br 將2-胺基-5-溴異菸鹼酸甲酯（50 g，216 mm〇1)於氯仿 (500 mL)中之溶液置於密封管中。接著經6小時分兩份添加異氰酸乙酯（5 1 mL ’ 649 mmol)。使密封管絕熱且在 40°C下加熱3天。接著將反應混合物冷卻至室溫，在減墨下濃縮，且用乙酸乙酯（3 L)及水（1 L)萃取。接著用硫酸鈉乾燥經萃取之有機層’過濾且在減壓下濃縮，得到68,4 淺黃色固體（96%)。 MS (ESP): 302 (M+H+)，C10H12BrN3O3。 I50376.doc 522- 201111380 NMR (CDC13): δ 1.22 (t, 3H)，3.41 (q，2H)，7.22 (s，1H), 7.30 (s，1H)，8_38 (s, 1H)，8.70 (s，1H)，9.42 (s，iH)。中間物490 5-溴-2-(3-乙基脲基）異菸鹼醯胺

在室溫下，將5-溴-2-(3-乙基脲基）異於驗酸甲酯（中間物 489，56.22 g，186 mmol)於 7 之甲醇 /谷液（1 L)中之溶液於密封燒瓶中攪拌1 ·5天。藉由過滤收集所形成之沈澱物’用乙腈（500 mL)沖洗，接著經咼真空栗乾燥隔夜，得到 50.8 g固體（95.1%)。 MS (ESP): 287 (M+H+) > C9HiiBrN4〇2 ° NMR (DMSO-d6): δ 1.1 (t，3H)，3·18 (q，2H)，7·40 (s， 1H)，7.60 (s，1H)，7.80 (s，1H)，8.1 (s，1H)，8.38 (s，1H), 9.39 (s，1H)。中間物491 5-溴-2-(3-乙基脲基）吡啶-4-硫代甲醯胺

製備5 -漠-2_(3 -乙基腺基）異於驗酿胺（中間物々go , 52 2 g，181 mmol)、勞氏試劑（73.5 g，181 mm〇1)及四氫呋喃 (840 mL)之溶液，且在回流加熱下攪拌隔夜。約12小時後’將反應混合物冷卻至室溫。藉由過濾收集所形成之沈 150376.doc - 523 - 201111380 澱物’隨後再用500 mL四氫呋喃洗滌。接著在真空烘箱中於50C下乾燥固體30分鐘’得到51 g鮮黃色固體（92.5 %)。 MS (ESP): 304 (M+H+)，CgHuBrl^OS 〇 NMR (DMSO-d6): δ 1.1 (t，3H)，3·18 (q，2H)，7.38 (s， 1H)，7.50 (s，1H)，8.28 (s，1H)，9.25 (s，ih)，9.80 (s，1H)’ 10.28 (s，1H)。中間物492 1-(5-溴-4-(4-環丙基嘆嗤-2_基）<»比咬_2-基）-3_乙基腺

在25 mL燒瓶中’將5-溴_2-(3-乙基脲基）〇比咬_4-硫代曱酿胺（中間物491，51.24 g，169 mmol)及2-溴-1-環丙基乙酮（28.9 g，177 mmol)懸浮於乙酵（7〇〇 mL)中。在8〇t：下加熱反應混合物5小時，冷卻至室溫且在減壓下濃縮至一半體積。藉由過濾收集所得固體且用乙醇洗滌。分離得到 60.1 g標題化合物。 LC/MS (ES )[(M+H)+】：367、369，C14H15BrN4OS » 'H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 0.88 (m, 2H), 0.99 (m, 2H), 1.08 (t, 3H), 2.19 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.30 (s，ih), 8.48 (s, 1H), 9.32 (s, 1H)。中間物493 1-(5-溴-4-(4-羥基-4·(三氟甲基）_4,5_二氫噻唑_2_基）吡啶_ 150376.doc • 524- 201111380 2-基）-3-乙基腺

OH 在80°C下加熱5-溴-2-(3-乙基脲基）吡啶-4-硫代曱醯胺（中

間物 491 ’ 160 g ’ 510 mm〇l)、3-溴-1，1，1-三氟丙酮（2〇〇 g，1.02 mol)於乙腈（3 L)中之懸浮液20小時。接著冷卻溶液且在減壓下》辰縮。將所得混合物溶解於乙腈與甲基第二丁基醚（2:1，2·4 L)中，且在減壓下濃縮至一半體積。藉由過濾收集所形成之沈澱物且在真空烘箱中於4〇。(3下乾燥。 MS (ESP): 413.0 (ΜΗ+) ’ C〗2H12BrF3N4〇2S。 NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.05 (t, 3H)，3.10 (q，2H)， 3.60 (d，1H)，3·85 (d，1H)，7.58 (s，1H), 7.95 (s，1H)，8.42

(s，1H)，9_42 (s，1H)。中間物494 l-(5-溴-4-(4-(三氟曱基）噻唑-2-基）吡啶基）-3-乙基脲

CF

Η 製備1-(5-溴-4-(4-羥基-4-(三氟曱基）_4,5-二氫噻啥-2-基） •525- 150376.doc 201111380 。比咬-2-基）_3_乙基脲（中間物493，175 g，43〇 mm〇1)及三乙胺（295 mL，2.13 mol)於四氫呋喃（3 l)中之懸浮液，且在至溫下攪拌。經1小時逐滴添加曱烷磺醯氯（丨〇6 mL， 1·36 m〇l卜在室溫下攪拌此反應混合物6小時。藉由過渡收集固體’用四氫呋喃（2x500 mL)沖洗，且保留濾液，而棄去固體。將經合併之四氫呋喃層濃縮成黃色黏性半固體’接著用水（2x500 mL)洗滌。將此固體與水（5〇〇 mL)一起再攪拌18小時，接著過濾且在真空烘箱中於5(rc下乾燥 12小時，得到121.8 g(73%)呈灰白色固體狀之Η5^·4·(4_ (二氣•曱基塞。坐-2-基）0比。定-2-基）-3 -乙基腺。 MS (ESP): 395.0 (ΜΗ+)，C12Hl()BrF3N4〇S。〗H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1_1 (t，3H)，3.20 (q，2H), 7.23 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.40 (s, 1H)。中間物495 6-(3-乙基脲基）-4-(4-(三氟甲基）噻唑-2-基）e比啶_3_基_酸

製備1-(5 -漠-4-(4-(二氟甲基）°塞0坐-2-基）。比唆_2_基）_3_乙基脲（中間物494，50 g ’ 130 mmol)於四氫呋喃（J 25 L)中之懸浮液’且在-5(TC下攪拌。經45分鐘逐滴添加2〇 M氯 150376.doc -526- 201111380 化異丙基鎂之四氫呋喃溶液（165 mL，330 mmol)以使溫度不會升至-3 5°C以上。在_40。(：下再攪拌反應物1小時，接著冷卻至-78 °C。接著將2.5 Μ正丁基鋰之己烷溶液（293 mL， 730 mmol)經1小時逐滴添加至反應混合物中以使溫度不會升至-65°C以上。接著使此混合物返回至-78°c維持1 5小時。整份添加甲氧化硼（155 mL，1_39 mol)且移除冷卻浴。此時，形成黏性固體，且劇烈攪拌反應混合物。使反 • 應混合物升溫至室溫且攪拌1小時。接著緩慢添加6 N鹽酸 (300 mL)以使起泡最少，且在室溫下攪拌反應物3〇分鐘以使所有固體溶解。濃縮反應物以移除四氫呋喃，接著添加水（1 L)。用25%氫氧化鈉將溶液鹼化至pH 1 〇，且用水使總體積增至2 L。用曱基第三丁基醚（3x65〇 mL)萃取水溶液。合併有機層且用5%氫氧化鈉（500 mL)萃取。合併水相且用6 N鹽酸酸化至pH 5.5，形成懸浮液。用2:1乙酸乙酯：THF(3xl.3 L)萃取此懸浮液，確保所有固體溶解於有 φ 機層中。合併有機層且用水（1 L)反洗，接著濃縮。用甲基第三丁基醚（1 L)濕磨濃縮物。在真空烘箱中於5〇〇c下乾燥所獲得之固體18小時’得到35 g(77%)呈灰白色固體狀之6 (3-乙基脲基）-4-(4-(三氟曱基）噻唑-2-基）吡啶_3_基蝴酸。 MS (ESP): 361.2 (M+H+)，C12H12BF3N4〇3S。 lH NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ l.l〇 (tj 3H), 3.18 (m 2H)，7.75 (brt，1H), 7.91 (s，1H), 8.18 (br, 2H)，8.3! (s’ 1H)，8.64 (s, 1H)，9·31 (s, 1H)。中間物496 150376.doc - 527- 201111380 6-羥基菸鹼酸曱酯

HO N 將6-經基-於驗酸（1〇〇 g，719 mmol)懸浮於曱醇（1 l) 中。添加18 Μ硫酸（5 0 mL) ’且在回流下加熱反應物16小時。接著冷卻反應混合物’且緩慢添加碳酸氫鈉粉末（45 g)以中和一些酸。接著在真空中移除大部分曱醇。添加水 (1 L) ’且藉由小心添加碳酸氫鈉溶液將pH值調整至7。用一乳甲烧（4χ ’ 200 mL)卒取懸洋液’合併有機相，經硫酸鈉乾燥且在真空中移除溶劑。在真空烘箱中於5〇。(：下乾燥固體1.5小時。此舉得到83 g(75%)呈白色固體狀之6-經基終驗酸曱醋。 MS (ESP): 154.2 (MH+)，C7H7N03。 NMR (300 MHz，CDC13): δ 3.88 (s，3H)，6.59 (dd，1H)， 8.02 (dd，1H)，8.21 (m，1H)，13.19 (bs，1H)。中間物497 5-溴-6-羥基菸鹼酸曱酯

將6-經基於驗酸甲醋（中間物496，50 g，327 mmol)懸浮於乙酸（250 mL)中，且將漠（26.2 mL，490.5 mmol)逐滴添加至溶液中。在60°C下加熱反應混合物18小時。將反應混 150376.doc - 528- 201111380 合物冷卻至室溫，且添加飽和硫代硫酸鈉溶液以移除剩餘溴。緩慢添加飽和碳酸氫鈉溶液（500 mL)，接著小心添力 1 N氫氧化鈉直至pH值約為7。藉由過濾收集自溶液中沈澱出之固體，且在真空烘箱中於50。〇下乾燥18小時。此舉得到76 g(100%)呈灰白色固體狀之5_溴_6_羥基菸鹼酸曱酯。 MS (ESP): 231.9 (MH+)，C7H6BrN03。 *H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 3.80 (s, 3H), 8.12 (s, 1H) _ 8.19 (s, 1H), 12.77 (bs, 1H) ° 中間物498 5-溴-6-氯於驗酸曱酯

將5-演-6-羥基菸鹼酸甲酯（中間物497，5〇 g，215 mm〇1) 懸#於氧氣化磷（100 mL)中。在回流下加熱反應混合物2 小時。接著在真空中移除氧氯化磷。自甲苯（2〇〇 mL)中濃縮所得殘餘物以移除任何過量氧氣化磷。在真空烘箱中於 5〇 C下乾燥此物質5小時，得到44 g(82°/〇)呈橙色固體狀之 5_溴-6-氯菸鹼酸甲酯。 MS (ESP): 250.3 (MH+)，C7H5BrClN02。 Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 3.97 (s, 3H), 8.51 (d5 1H), 8·91 (d，1H)。中間物499 5_溴氟菸鹼酸甲酯 150376. doc • 529· 201111380 將5-漠-6-氯於驗酸甲酯（中間物498，％ g，139麵〇1)溶解於乙腈（900 mL)中。添加i化鉀（32 g’ 56〇爪爪叫及2 化四苯基鱗（35 g’ 84 mmGl)，且在回流下加熱反應混合物 4.5天。接著冷卻反應混合物且藉由過濾移除所形成之固體。在減壓下濃縮溶液，得到淺橙色油狀物。在7〇〇 §矽膠上使用5 % - 7 %乙酸乙酯之庚烷溶液對此所得殘餘物進行層析，得到19.6 g(60%)呈白色固體狀之5_溴_6_氟菸鹼酸甲酉旨。 MS (ESP): 234.0 (MH+)，C7H5BrFN02。 'H NMR (300 MHz, CDC13): δ ppm 3.96 (s, 3H), 8.58 (m5 1H)，8_76 (m，1H)。中間物500 5-溴-6-甲氧基菸鹼酸甲酯

將曱醇（0.173 mL·，4.27 mmol)與雙（三曱基矽烷基）胺化鋰（4.27 mL ’ 4.27 mmol)於 THF(4 mL)中混合。30 分鐘後，添加5 -溴-6-氣於驗酸曱S旨（中間物499，0.5 g，2.14 mmol)。在室溫下授拌反應混合物1小時。在減壓下濃縮反應混合物，分配於EtOAc與水之間。用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃 150376.doc -530- 201111380 縮。用ACN濕磨固體產物，濾出，用ACN洗滌。分離得到 0-5 g標題化合物。 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 246、248，C8H8BrN〇3 0 lH NMR (300 MHz, CDC13)： 3.93 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 8.41 (s, 1H), 8.75 (m，1H)。中間物501 4’-(4-環丙基噻唑-2-基）-6，-(3-乙基脲基）-3,3，-聯吡啶-5-曱 • 酸乙酯

將1-(5-溴-4-(4-環丙基噻唑-2-基）吼啶-2-基）-3-乙基脲 (中間物492 ’ 20 g ’ 54.46 mmol)、5-(4,4，5,5 -四曱基_1，3,2- 二氧硼味-2-基）於驗酸乙酯（16.60 g，59.90 mmol)、

Pd(PPh3)4(6.29 g，5.45 mmol)及碳酸铯（26.6 mg ’ 81.69 mmol)於250 mL圓底燒瓶中組合，且懸浮於二〇惡烧/水（4:1) 之混合物中。用氮氣將漿料脫氣並吹洗1〇分鐘。接著將反應物加熱至1 〇〇。(：維持丨小時。將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc(25〇 mL)稀釋，且用水、鹽水依序洗滌。經

NhSO4乾燥有機物，過濾且藉由旋轉蒸發濃縮至乾燥。接著將經濃縮之固體殘餘物懸浮於最少量之乙腈中且過濾。用最少里之乙腈洗滌濾餅。在真空中乾燥。分離得到21.1 g標題化合物。 150376.doc -531 · 201111380

LC/MS (ES + )[(M+H)+]: 438 - C22H23n5〇3S 'H NMR (300 MHz, d6-DMSO)： 111 (t，3H)，1.33 (m，3H)，1.97 (m，2H), 7.40 (s，1H)，7.64 (m， 1H), 8.26 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 中間物502 0.42 (m，2H)，〇.74 (m, 2H)， («1, 1H), 3.21 (mj 2H), 4.34 !Η), 8.08 (s, 1H), 8>12 (m, 9-〇7 (d, 1H), 9.41 (s,1H)〇使用表中所指示之起

根據針對中間物5 01所述之程序始物質製備以下中間物。 1-(4-(4-環丙基嗟唾冬基）_5·_(肼羰基）_3,3，_聯吡啶冬基）-3-乙基脲

將4’-(4-環丙基噻唑-2-基）-6，气3_乙基脲基聯吡啶_ 5曱酉夂乙酉曰（中間物501，6_9 g，15.77 mmol)添加至含有拼 150376.doc 201111380 (4·95 mL，157.71 mmol)之乙醇溶液（30 mL)中。將懸浮液加熱至回流維持7小時。將反應混合物冷卻至室溫，過淚且用乙醇洗滌濾餅。在真空中乾燥濾餅。分離得到5.46 g 標題化合物。 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 424，C2〇H21N702S。中間物504

根據針對中間物503所述之程序，使用表中所指示之起始物質製備以下中間物。

中間物化合物數據 SM 504 1-乙基_3-(5，-(肼羰基)-2，-曱氧基-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-3,3·-聯吡咬_6· 基)脲 4 |"2 0 丫 ΝΗ Ν 丫S 5 人Ν人d 〇、 Η Η LC/MS (ES+)[(M+H)勹： 482， C19H18F3N7O3S。中間物502 中間物505 1-(4-(4-環丙基 π塞 σ坐 _2-基）-5’-(5-側氧基-4,5-二氫 _1，3,4 噁二唑-2-基）-3,3·-聯吡啶-6-基）-3-乙基脲 0

將1-(4-(4-環丙基嗟峻-2-基）·5·-(肼獄基）_3,3’-聯η比。定·6 150376.doc • 533· 201111380 基）-3-乙基脲（中間物502，5.46 g，12.89 mmol)懸浮於THF 溶液（50 mL)中。整份添加羰基二咪唑（3g，19.34 mmol)。將反應混合物加熱至7〇。〇維持3〇分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮且用Et〇Ac及水稀釋。用 EtOAc萃取水相。用鹽水洗滌經合併之有機相。用Na2s〇4 乾燥有機層’過濾且在減壓下濃縮。接著將經濃縮之固體殘餘物懸浮於最少量之乙腈中且過濾。用最少量之乙腈洗務濾餅，接著在真空中乾燥。分離得到3 52 g標題化合物。 LC/MS (ES+)[(M+H)+]: 450，C21H19N703S。 ]H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 0.45 (m, 2H), 0.76 (m, 2H), 1-10 (t, 3H), 1.97 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.55 (d, 1H)，8.95 (d，1H)，9.41 (s，1H)，12.74 (s，1H)。中間物506 根據針對中間物505所述之程序，使用表中所指示之起始物質製備以下中間物。中間物化合物數據 SM 506 卜乙基-3-(2，-甲氧基-5，-(5-側氧基-4,5-二氫-1，3,4-噁二唑-2-基)-4-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-3,3·-聯吡咬-6·基)脲 Fj Vn, γ γΛ ο Λ\ν 々人〇\ / Η Η LC/MS (ES+)[(M+H)+]： 508 ’ C20H16F3N7O4S。 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.11 (t，3H)， 3.21 (m，2H)，3.59 (s， 3H), 7.57 (t, lH),8.12(d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 9.45 (s, 1H), 12.32 (s，1H)。中間物504 150376.doc • 534· 201111380 中間物507 磷酸二第三丁酯（5-(4'-(4-環丙基噻唑-2-基）-6’-(3-乙基脲基）-3,3’-聯吡啶-5-基）-2-側氧基-1,3,4-噁二唑-3(2H)-基）曱酯

將1-(4-(4-環丙基噻唑-2-基）-5’-(5-側氧基-4,5-二氫-1，3,4-噁二唑-2-基）-3,3，-聯吡啶-6-基）-3-乙基脲（中間物 505，2.9 g，6.45 mmol)懸浮於DMF溶液（10 mL)中。整份添加碳酸絶（2_52 g，7.74 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物5分鐘，繼而添加磷酸二第三丁酯氣曱酯（中間物2， 2.503 g，7.74 mmol ’ 參考 US 2006/0047135 A1)。在 45。〇

50°C下攪拌反應混合物20小時。將反應混合物冷卻至室溫，傾倒至冰上，在冰/水浴中攪拌ls分鐘。濾出黃色固體，用水洗滌且在減壓下乾燥。分離得到3 71 g粳題化人物。 LC/MS (ES )[(M+H) ]: 672，c3()h38N7〇7Ps。 NMR (300 MHz, d6-DMS〇)：〇.43 (m 2m π ^ 、，川)，0.77 (m，2H), 1.11 (t，3H), 1.41 (s, 18H), 1.97 , L 夂21 (m, 2H) 5.50 (d，2H)，7.41 (s，1H)，7.62 (m，1H)，8.07 (m，m) 8 (s，1H)，8.28 (s，m)，8.62 (d，1H)，8 99 ⑷ ih)，Η” 150376.doc - 535- 201111380 1H)。中間物508 根據針對中間物507所述之程序，使用表中所指示之起始物質製備以下中間物。

磷酸二第三丁酯(5-(6，-(3-乙基脲基)-2-甲氧基冬(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-3,3’·聯吡啶-5-基)-2-側氧基-1，3,4-噁二唑-3(2H)-基)曱酯避中間物488 及中間物 506 數據 LC/MS (ES+)[(M+H)+]： 730 > η

C29H35F3N7O8PS。 'HNMR(300 MHz, CDC13): 1.28 (t, 3H), 1.52 (s, 18Η),3.43 (m，2H)，3.73 (s, 3H)S 5.59 (d, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.87 (m, 1H)。中間物509 5_溴-6-(1-甲基哌啶基氧基）菸鹼酸在40 C下，於頂部空間較大之燒瓶中將5_溴_6_氟菸鹼酸曱酯（2 g，8.6 mmol)溶解於1-甲基哌啶·4-醇（49.5 g，429 mmol)中。在充分攪拌下，經約5分鐘緩慢添加氫化納 (60/〇刀月欠液’於油中’ 3.09 g，129 mmol)。添加後，在 40 c下加熱混合物隔夜❶小心添加水（100 mL)，且用將pH值調整至7。用乙酸乙酯萃取物質數次以移除任何起始物質，接著對水層進行逆相Ci 8層析（水/曱醇），乾燥後 I50376.doc •536· 201111380 得到1.4 g(52%)產物。 MS (ESP): 315、317.1 (MH+)，C12H15BrN2〇3。 *H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 2.1-2.3 (m, 4H), 2.85 (s 3H), 3.2-3.4 (m, 4H), 5.41 (m, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.64 (d 1H)。中間物510 2-(5-溴-6-(1-甲基派咬-4-基氧基）於驗醯基）肼甲酸第三丁酯 _ 向 5-溴-6-(1-曱基哌啶-4-基氧基）菸驗酸（中間物5〇9， 1.31 g，4.2 mmol)、肼曱酸第三丁酯（1·12 g，8 5 mm〇1)及三乙胺（1.81 mL，12.6 mmol)於四氫呋喃（2〇 mL)中之混合物中添加HATU(1.91 g ’ 5.0 mmol) ’且在室溫下攪拌混合物隔夜。在真空中移除有機物，且用鹽水洗滌殘餘物，且進行層析（二氣曱烷/曱醇），得到約12 §(67。/〇)白色固體。 MS (ESP)·· 429.0、431.1 (MH+)，C"H25BrN404。 !H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.50 (s, 9H), 2.0-2.25 (m, 參 4H), 2.73 (s, 3H), 3.06-3.22 (m, 4H), 5.43 (br s, 1H), 8.38 (br s，1H), 8.60 (br s，1H)。中間物511 4-(4-環丙基噻唑_2-基）-6-(3-乙基脲基）吡啶_3_基蝴酸將1-(5-溴-4-(4-環丙基噻唑_2-基）吡啶-2-基）·3·乙基脲 (中間物492，2.2 g，6.1〇 mm〇i)於四氫呋喃（6〇 mL)中之懸浮液冷卻至-501： °經約1 〇分鐘逐滴添加氯化異丙基鎂之四氫°夫喃洛液（2.0 Μ ’ 7.6 mL，1 5·2 mmol)以使溫度不會升至-35°C以上。在-4(TC下再攪拌反應物丨小時，接著冷卻 150376.doc - 537 - 201111380 至-78°C。接著將2.5 Μ正丁基鋰之己烷溶液（13 6爪乙， 34.2 mmol)逐滴添加至反應溶液中以使溫度不會升至_65它以上。接著在-78°C下攪拌暗紅色混合物！小時。整份添加甲氧化硼（6.5 mL，58.5 mmol)且移除冷卻浴。此時，形成黏性固體’故必需充分授拌。使反應物升溫至室溫且授拌 1小時。接著添加6 N鹽酸（1 〇 mL)且繼續攪拌。甩乙酸乙酯（2X，100 mL)萃取混合物，乾燥且蒸發溶劑。用甲基第三丁基醚/水濕磨殘餘物，得到仍然不純之固體。用24%氫氧化鈉（至pH 10)使物質溶解回水中，且用乙酸乙酯洗務。用HC1將混合物酸化至PH 5-6，且過濾固體並乾燥。額外產物自乙酸乙酯層中沈澱且加以回收，得到總共約8〇〇 mg 產物。必要時，將保留額外產物之濕磨物及水溶液留作稍後再處理用。 MS (ESP): 333.0 (MH+)，C14H17BN403S。 ]Η NMR (300 MHz, dmso-d6): δ 0.93 (m, 2H), 1.09 (m, 5H), 2.08 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 8.23 (brs, 2H), 8.27 (s，1H), 9.20 (s, 1H)。中間物512 2-(4’·(4-環丙基噻唑-2-基）-6’-(3-乙基脲基）-2-(1-甲基哌啶-4_基氧基）-3,3’-聯吡啶-5-羰基）肼甲酸第三丁酯將4-(4-環丙基噻唑-2-基）-6-(3-乙基脲基）吡啶-3-基自朋酸 (中間物 5 11，400 mg，1.2 mmol)、2-(5-漠-6-(1-甲基0底咬-4_基氧基）菸鹼醢基）肼曱酸第三丁酯（中間物24，340 mg， 0.8 mmol)及碳酸狎（220 mg，1·6 mmol)於二 ^:^(16 mL)及 150376.doc - 538- 201111380 DIUF水（4 mL)中之混合物用n2吹洗約10分鐘。添加反二氣雙（二苯基膦）把（11)(56 mg，0.08 mmol)，且在加熱套 (heating block)中將混合物加熱至8〇ac。ι_2小時後，反應完成且將物質冷卻至室溫。合併第二批料（約1 mmol醐酸）且經石夕藻土過濾混合物。蒸發有機物，且用DIUF水稀釋殘餘物並過濾。此舉得到約丨.i g棕色泡沫，其「原樣」用於下一反應中。 • MS (ESP)·· 637.2 (MH+)，C31H4()N805S。中間物513 1-(4-(4-環丙基噻唑_2_基）_2，_(1_甲基哌啶_4基氧基）·5，_(5_ 側氧基-4,5-二氫-ΐ，3,4-噁二唑-2-基）-3,3，-聯吡啶-6-基）-3- 乙基脲向粗2-(4'-(4-環丙基噻唑_2·基）_6，-(3-乙基脲基）-2-(1·曱基哌啶_4_基氧基）·3,3，_聯吡啶_5_羰基）肼甲酸第三丁酯（約 2.2 mmol)於二氯甲烷（5 mL)中之溶液中添加4 μ HC1之二 Φ 噁烷溶液（2 mL)，且在室溫下攪拌反應物約1小時，屆時形成膠黏固體。自反應物中傾析出二氯甲烷且在棄去前針對產物進行檢查。接著將粗殘餘物再溶解於四氫呋喃（1〇 mL)中，且添加三乙胺（約500 μί)。向此物質中添加U，-羰基二咪唑（900 mg)，且在至溫下攪拌反應物，同時藉由監測。接著在Analogix 4 g管柱上使用〇%_1〇%甲醇之二氣甲烷溶液作為溶離劑對粗物質進行層析。此舉得到約23〇mg產物。 MS (ESP): 563.1 (MH+)，C27H3()N804S。 150376.doc -539- 201111380 !H NMR (300 MHz, dmso-d6): δ 0.46 (brs, 2H), 0.76 (brd, 2H), 1.10 (t, 3H), 1.15-1.35 (brs, 2H), 1.60 (brs, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.98-2.26 (m, 5H), 3.22 (m, 2H), 4.86 (brs, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.70 (t, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.16 (s，1H)，8.58 (d，1H)，9.38 (s，1H)。中間物514 磷酸二第三丁酯（5-(4’-(4-環丙基噻唑-2-基）-6’-(3-乙基脲基）-2-(1-甲基u底咬-4-基氧基）-3,3’-聯D比咬-5-基）-2-側氧基_ 1，3,4-噁二唑-3(2H)-基）甲酯在室溫下，將1-(4-(4-環丙基噻唑-2-基）-2'-(1-曱基哌啶-4-基氧基）-5'-(5-側氧基 _4,5-二氫-1，3,4-噁二唑-2-基）-3,3'-聯0比咬-6-基）-3-乙基脲（中間物513，250 mg，0.44 mmol)、碳酸絶（159 mg，0.49 mmol)及填酸二第三丁酉旨氣曱酯（中間物2，138 mg，0.53 mmol)於二甲基甲醯胺（2 mL)中之溶液攪拌數天，直至未觀測到進一步反應為止。接著用水稀釋混合物，過濾且進行大部分乾燥，得到167 mg黃色固體，其未經進一步純化即使用。 MS (ESP): 785 (M+H+) ’ C36H49N8〇8PS。中間物515 1-乙基-3·(5’_(5-側氧基·4,5_二氫 _1，3,4-噁二唑-2-基）-4_(4_ (三氟甲基）噻唑_2-基）-3,3，-聯吡啶·6_基）脲

Η 150376.doc •540· 201111380 將一異丙基乙胺（0.061 mL，0·35 mmol)及幾基二味β坐 (56.6 mg，0.35 mmol)添加至 1·乙基-3-(5，-(肼羰基）-4-(4-(二氟曱基）°塞。坐-2-基）-3,3’-聯°比咬-6-基）脲（中間物5 16， 105 mg ’ 〇_23 mmol)於DMF(1.5 mL)中之溶液中，且在室

溫下授拌混合物1.5小時。用水稀釋反應物且用$ 〇/〇甲醇之二氯曱烷溶液萃取。用水、鹽水洗滌經合併之萃取物，經硫酸鎮乾燥且在減壓下浪縮。藉由正相層析（2% MeOH至 8¾ MeOH之二氣曱烷溶液）純化所獲得之粗殘餘物，得到呈白色固體狀之所要化合物（65 mg)。 MS (ESP): 478 (M+l)，C19H14F3N703S。 •H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 (t, 3H); 3.16-3.28 (m, 2H); 7.55 ( brs, 1H); 8.09 (s, 1H); 8.22 (s, 1H); 8.37 (s, 1H); 8.57 (s, 1H); 8.62 (s, 1H); 8.97 (s, 1H); 9.50 (s, 1H); 12.80 (s，1H)。中間物516 1-乙基-3-(5f-(肼羰基）-4-(4-(三氟曱基）嗟〇坐_2-基）-3,3，-聯吡啶-6-基）脲

FF

將6'-(3-乙基脲基）_4’-(4_(三氟曱基）噻唑_2_基）_3,3，_聯吡唆-5-甲酸乙酯（中間物5 17，1 50 mg ’ 0_32 mmol)及水合肼 (31 mg ’ 0.97 mmol)溶解於乙醇（6 ml)中，且在80°C下加熱 150376.doc -541 - 201111380 5小時。冷卻反應混合物且在減壓下濃縮，得到黃褐色固體，用10% MeOH之二氣曱烷溶液洗滌該固體並乾燥，得到標題化合物（1 〇 1 mg)。 MS (ESP): 452 (M+l)，C18H16F3N703S。 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.09 (t, 3H); 3.10-3.25 (mj 2H). 4.57(brs，2H);7.55(brs，lH);8.13(s，lH);8.23(s，1H). 8.34 (s，1H); 8.55 (s，1H); 8.59 (s, 1H); 8.99 (s，1H); 9.48 (s，1H); 9.97 (s，1H)。中間物517 6’-{[(乙基胺基）羰基]胺基卜4，-[4-(三氟甲基）-1,3-噻唾_2_ 基]-3,3，-聯吡啶-5_曱酸乙酯

將1-(5-溴-4-(4-(三氟曱基）嘆。坐·2·基）〇比π定_2_基）_3_乙基脲（中間物 494，500 mg ’ 1.27 mmol)、碳酸鉋（618 mg， 1.90 mmol)、肆（三苯基膦）t(0)(146mg，0.13mmol)、5- (4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼咪-2-基）菸鹼酸乙酯（526 mg，1.52 mmol)置於微波小瓶中，且用氬氣脫氣。接著向其中添加二噁烷：水（4:1，8 mL)，且在lOOt：下微波處理半小時。將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間，且分離各層。用飽和碳酸氫鈉溶液、水、鹽水洗滌有機層，且經硫酸鎂乾燥。移除溶劑’且藉由急驟層析用2% MeOH之二氣曱烷溶液至3% MeOH之二氣甲烷溶液溶離來純化殘餘物， 150376.doc -542- 201111380 得到330 mg標題化合物。 MS (ES) MH+: 466，C20H18F3N5〇3S。 ]H-NMR (DMSO-d6) δ: l.U (t? 3H)； 1.31 (t , 3H)； 3 ^.3 24 (m, 2H); 4.34 (q, 2H); 7.57 (brs, 1H); 8.16-8.18 (m 1H)· 8 21 (S，1H); 8 39 (S，1H); 8.58 (s，1H); 8.75 (d，’· 9 1〇 (s，1H); 9.52 (s，1H)。 ’ ’ 以引用的方式併入本文中所引用之所有專利、公開之專利巾請案及其他參考文獻的全部内容藉此以全文引用的方式明確併入本文中〇等效物熟習此項技術者應瞭解或能夠僅僅使用常規實驗來確定本文所述之特定程序的眾多等效物。該等等價物被視為處於本發明之料内且由以下申請專利範圍所涵蓋。此外，本文所提供之任何數字或字母範圍欲包括彼等範圍之上限值與下限值。另外，任何列舉或分組至少在—實施例中欲表示列舉獨立實施例的簡略或適宜之方式；因而，清單之各成員應視為各別實施例。 150376.doc -543 -

Claims

201111380 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物， R10

^ (I) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Rl係選自Cl·6烷I、C2-烯S、C2_6炔基或C3_6環烷基；2其中R1可視情況在碳上經—或多個r7取代；係k自氫或Cu院基，其中該c“烧基可視情況經一或夕個獨立地選自函基、氰基、經基、硝基及胺基之基團取代；與R連同其所連接之氮—起形成雜環基；其中該雜核基可視情況在一或多個碳原子上經—或多個尺8取代’且其中若該雜環基含有=N_或_s•部&，則彼氣可視清况、，星個側氧基（GXQ)取代且彼硫可視情況經—或兩個側氧基取代；且其中若該雜環基含有-NH-部分，則彼氮可視情況經選自R9之基團取代； R4每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、靖基、氰基、經基、胺基、疏基、Cl_6炫基、c26稀基、 C2-6炔基、C】-6烷氧基、沁（CI_6烷基）胺基、沁（C| 6烷基)2胺基及C,.6院基硫基；MR4每次出現時係獨立地視情況在一或多個碳原子上經一或多個R12取代； 150376.doc 201111380 Rs為含氮雜環基’其中該氮經磷酸二氫甲醋基取代；其甲該雜環基可視情況在_或多個碳原子上經=〇、或或夕個R 4取代；且其中若該雜環基含有或各部分，則彼氮可視情況經一個側氧基取代且彼硫可視情況經一或兩個側氧基取代； ,R每次出現時係獨立地選自由以下組成之群：函基、硝基、氰基、羥基、胺基、酼基、胺磺醯基、=〇、=s、 Cw烷基、C2.6烯基、C2_6炔基、Ci 6烷氧基、…(ci―烷基）胺基、W-(Cl·6烷基h胺基、Cl_6烷基s(〇)a·(其中丑為 0 1或2)、#-(Cl·6烷基）胺磺醯基、况#-(CU6烷基）2胺磺醯基、C! _6烧基績醯胺基、；y’_經基甲脒基、甲脒基、C3 石厌％基-L-及雜環基_L-;其中R6每次出現時係獨立地視情況在一或多個碳原子上經一或多個取代；且其中若該雜環基含有=N-或-S-部分，則彼氮可視情況經一個侧氧基取代且彼硫可視情況經一或兩個側氧基取代；且盆中若該雜環基含有-NH-部分，則彼氮可視情況經選自 Rl3之基團取代； m為0或1 ; R7、R8、R1G、R12、R14及R16為碳上之取代基，其每次出現時係獨立地選自鹵基、硝基、氰基、羥基 '胺基、竣基、胺曱醯基、巯基、胺磺醯基、Cm烷基、c2_6稀基、C2-6快基、C〗-6烧氧基、C]-6炫醯基、Ck烧酿氧基、^~(Ci.6烧基）胺基、iV，jV-(Ci-6炫基）2胺基、Cw垸胺基、烷基）胺甲醯基、凡AMC!.6烷基）2胺曱醯 150376.doc 201111380 基、c^6院基s(〇)a_(其中&為〇、1或2)、（：16院氧幾基' Cl-6烷氧羰基胺基、沁（Cl-6烷基）胺磺醯基、AM-(C]_6烷基）2胺嶒醯基、c丨_6烷基磺醯胺基、Cw碳環基_L_或雜環基心；其中R'R8、R】。、Ri2、Rmm“：視情況在一或多個碳上經一或多個r19取代；且其中若該雜壞基含有-NH-部分，則彼氮可視情況經選自R2Q之基團取代；且其中若該雜環基含有=N_或_s_部分，則彼氮可視情況經一個側氧基取代且彼硫可視情況經一或兩個側氧基取代；

R9、R13及R20每次出現時係獨立地選自Ci6烷基、C36 環烷基、Cm烷醯基、Cl_6烷基磺醯基、Ci 6烷氧羰基、胺曱醯基、iV-(C〗_6烷基）胺甲醯基、恳#_(Ci 6烷基）胺甲醯基、苯曱基、苯曱氧羰基、咪唑基羰基、胺基、苯甲酿基及苯磺醯基；其中R9、1^3及R2〇可彼此獨立地視情況在碳上經一或多個R23取代； R19及R23每次出現時係獨立地選自鹵基、硝基 '氰基、羥基、三氟曱氧基、三氟曱基、胺基、羧基、胺曱醯基、巯基、胺磺醯基、甲基、乙基、曱氧基、乙氧基、2-甲氧基乙氧基、嗎啉基、哌嗪基、乙醯基、乙醯氧基、曱基胺基、乙基胺基、二曱基胺基、二乙基胺基、甲基乙基胺基、N-(2-(N-嗎啉基）乙基）-胺基、環己基胺基、環戊基胺基、環己基、乙醯胺基、2-甲氧基乙基胺基、四氫哌喃-4-基胺基、iV-甲基胺甲醯基、#-乙基胺曱醯基、ΑΓ，ΑΓ-二曱基胺曱醯基、二乙基胺曱 150376.doc 201111380 醯基、iV-甲基-AA-乙基胺甲醯基、苯甲氧基、9//-苐_9-基曱氧羰基胺基、第三丁氧羰基胺基、曱硫基、乙硫基、曱基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、曱磺醯基、乙基磺醯基、曱氧羰基、乙氧羰基、曱基胺磺醯基、，乙基胺石黃醯基、W-二甲基胺；ε黃醯基、二乙基胺磺醯基或甲基乙基胺磺醯基；且 L為直接鍵、-〇-、-C(〇)-、、_nr25c(〇)_ 或-ch2-;且 R25為Η或Ci.6烧基。 2·如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R1為CN6烷基。 3.如睛求項2之化合物，或直醫鏟與_ μ π枝〃人八酋樂学上可接受之鹽，其中 R1為乙基。 '、 4.如請求項⑴中任一項之化合物，或其醫藥學上可⑸ 之鹽，其中R2為氫。 5 · 如清求項1至4中任一 J苜夕/μ入之越Μ : 物，或其醫藥學上可⑽ 之鹽’其中m為0。 6. 如睛求項1至5中任一項之介八貞之化合物，或其醫藥學上可接居之鹽，其中R10係選自由甲基、予了接a 土知、丙基、苯基、二徽甲发及吡啶基組成之群。一虱甲遵 7. 如請求項…中任一項之化合之鹽，其中R5為含氣五員芳族雜^其：樂學上可接受二氫甲酯基取代。 ’衣土 -中该氮經磷酸 8. 如請求項7之化合物，或予上可接受之鹽，其中 I50376.doc 201111380 R 4係選自由Cl_4烷基或羥基組成之群。 9. 如請求項7或8之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中^^為匚“烷基。 10. 如請求項7之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 r5為含氮雜環基’其中該氮經磷酸二氫甲酯基取代，且其中該雜環基係選自由以下組成之群：丨，3,4_。惡二唾基、丨，3,4-噻二唑基、1开_四唑基、^，心噁二唑基、1/7_ 比唾基、3^-12,3，5-噁噻二唑基、1好-咪唑基、嗎啉基、 4’5 —氫-噁唑基及1//_1，2,4_三唑基’其中該^,4·噁二唑基、1，3,4-噻二唑基、1//-四唑基、ls2,4_噁二唑基、 1付-吼唾基、3//-1，2,3,5-噁噻二唑基、1丹_咪唑基、嗎啉基、4,5-二氫-噁唾基及1丹-1，2,4-三唑基可視情況在一或多個碳原子上經一或多個R14取代；且其中1,3,4-噁二唑基、1，3,4-噻二唑基、if四唑基、噁二唑基、1/f_ 吡唑基、3//-l，2,3,5-噁噻二唑基、ι//_咪唑基、4,5_二氫_ 噁唑基及l/f-l，2,4-三唑基之該=N-部分可視情況經一個側氧基取代，且1,3,4-噻二唑基或該噻二唑基之5亥-S-部分可視情況經一或兩個側氧基取代；且其中該1//-四唑基、1/f_吡唑基、3/m，2,3,5噁噻二唑基、 1仏咪。坐基、嗎啉基或該1//_1，2,4-三唑基之該·ΝΗ_部分可視情況經選自R15之基團取代。 η_如請求項10之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該雜環基為5-側氧基-4,5-二氫-1，3,4-噁二唑_2_基。 12.如請求項10之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 150376.doc 201111380 R5為：

Ο II Ρ\、ΟΗ OH 13.如清求項1至12中〆工受之鹽，甘““項之化合物，或其醫藥學上可接 14 15. 又之鹽，其中R6為氫或CN6炫氧基 •-種醫藥組合物’其包含如請求項！至合物或其醫藥學上可接戽壬一項之化形劑或載劑。又之鹽，及醫藥學上可接受之賦 ^有/0療需要之溫血動物抑制之細菌旋轉，或細菌拓撲異構酶Iv的方盆 /、G括奴與該動物有效量月’、項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上觉之鹽。伐 16. -種對有治療需要之溫血動物產生抗細菌作用的方法，其包含投與該動物有效量之如請求項1至13中任-項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 17. -種為有需要之溫血動物治療細菌感染的方法，其包括投與該動物有效量之如請求項1至U中任-項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 18 士 π求項17之方法’其中該細菌感染係選自由以下組成之群：社區型感染肺炎、醫院型感染肺炎、皮膚與皮膚結構感染、慢性支氣管炎急性加重、急性竇炎、急性中耳炎、導管相關敗血症、發熱性嗜中性球減少症、骨髓炎、心内膜炎、泌尿道感染及由抗藥性細菌引起之感 150376.doc 201111380 染，該等抗藥性細菌為諸如青黴素抗性肺炎鏈球菌 (Penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae)、二甲氧苯青黴素抗性金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus)、二曱氧苯青黴素抗性表皮葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis)及萬古徵素抗性腸球菌（Vancomycin-Resistant Enterococci)。 19.如請求項17之方法，其中該溫血動物為人類。

150376.doc 5 201111380 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式:

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