TW201105662A - Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles and their use in cancer therapy - Google Patents

Description

201105662 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本文提供。定基及1，3,5-二"井基苯并咪嗅，以及其醫藥 組合物、製備及單獨或與放射療法及/或其他抗癌藥物組 合作為癌症療法之藥劑或藥物的用途。 相關申請案之交叉參考 本申凊案主張2009年7月7曰申請之美國臨時申請案第 61/223，684號、2009年9月30日申請之第6 i/247,448號、及 2010年3月26曰申請之第61/318,195號的優先權；該等申請 案各自之揭示内容以全文引用的方式併入本文中。 【先前技術】 磷酸肌醇-3-激酶（PI3K)為一組脂質激酶，其可使磷酸肌 醇之3 -羥基構酸化。其被分成至少三類（〗類、π類及ΙΠ 類）’且在細胞信號傳導中起重要作用（Stephens等人，Cwrr P/mrmwo/. 2005, 357)。I類酶可根據其活化機理 而進一步分成la類及lb類；la類PI3K為由與調節p85次單位 複合之催化次單位（p 11 〇α、p 11 〇β或p 11 〇§)組成的雜二聚結 構’而lb類ΡΙ3Κ(ρ11〇γ)在結構上類似，但缺乏ρ85調節次 單位’而是藉由異三聚G蛋白之βγ次單位活化（Walker等人， Me?/ _ Ce//· 2000，<5，909)。p 11 0α同功異型物之人類蛋白序 列描述於 Volina 等人，Gewom/cs 1994，472 ;及 Stirdivant等人，5ζ·ο〇α· Med. CZ/e/w. 1997, 65 中。 PI3K在正常組織生理學中起各種作用（F〇ukas & Shepherd, Biochem. Soc. Trans. 2004, 32, 330; Shepherd, 149503.doc 201105662

ScaW. 2005，M3, 3)，其中ρΐι〇α在癌症生長 中具有特定作用，ρΙΙΟβ在由整合素αΗβ3Κ介導之血栓形 成中具有特定作用（；Jackson等人，Med. 2005, 507) ’且p 11 〇γ在發炎、類風濕性關節炎（campS等人，

Med. 2005，/7, 936)及其他慢性發炎病況（Barber等人，iVizi. Mei 2005，77, 933)中具有特定作用。PI3K酶由磷酸肌醇-4,5-二麟酸酯（PIP2)產生磷酸肌醇3,4,5-三鱗酸酯（PIP3)， φ 從而經由其普列克受質蛋白（Pleckstrin)同源（PH)域募集 AKT(蛋白激酶B)至質膜。一旦結合之後，AKT即經其他 膜結合激酶碟酸化且活化，且為引起抑制細胞凋亡之一連 串事件的中心（Berrie，/«ναί. Drwgs 2001，70, 1085)。 pi 10α同功異型物在多種癌症類型中有選擇性擴增及活 化（Stephens 等人，Cwrr. P/mrmaco/· 2005，5，357;

Stauffer%·人，Cwrr. Med. C/zem.-d/iii-Ccmcer 2005, φ 5, 449)。另外，在數種人類癌細胞株（包括結腸、腦、乳 房及胃癌細胞株）中，在激酶之特定位點處，主要在C2域 及/或活化環處存在高頻率之非隨機突變（Samuels等人， Science 2004，304，554)。此產生組成性活性酶（Ikenoue等 人，Cancer Λα. 2005，65, 4562 ; Kang 等人，尸"〇(_见3". Jcai 5W. t/M 2005, 702，802)，使得 ρΙΙΟα 成為人類腫瘤 中存在之最高度突變的致癌基因之一。結構研究已顯示， 許多突變發生在位於ρΐ 10α與ρ85α之間或ρΐ 1〇α激酶域與該 催化次單位内之其他域之間的界面處的殘基處（Miled等人， 149503.doc 201105662 •Science 2007，377, 239 ; Huang 等人，2007， 1744)。 雖然PI3K同功酶在諸多細胞過程中起重要作用，但在具 有人類腫瘤異種移植物之小鼠中的已公開之實驗研究表 明，泛ΡΙ3Κ抑制劑LY294002耐受性良好，可減少經由 ΡΙ3Κ路徑達成之信號傳導，使腫瘤體積減小，且相較於親 本對照細胞在過度表現突變形式之ρΐ 10α的細胞株中更具 活性（Semba 等人，2002，S，1957 ; Hu 等 A , Cancer Res. 2002, 62, 1087) ° 因此，PI3K、尤其pllOa同功異型物為藥物干預之值得 關注的標靶。已有數類化合物經鑑別為可逆抑制劑；例如 LY 294002(非選擇性）（Walker 等人，Μο/ .Ο//. 2000, 6, 909)、PI103(略具 α選擇性）(Knight 等人，Cell 2006, 125, 733 ; Hayakawa等人，jBz'oorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 2438 ; Raynaud 等人，Cancer Λα. 2007, (57, 5840)、 ZSTK474(非選擇性）（Yaguchi 等人，·/· Cancer Inst. 2006, 98, 545 ； Kong % A, Cancer Sci. 2007, 98, 1639)、 TGX221(P 選擇性）(Jackson 等人，Nat. Med. 2005， 11, 507)、0惡 p井（γ選擇性）（Lanni 等人，5/〇〇厂幺· Med. Chem. Lett. 2007，/7，756)、IC87114(<5 選擇性）（Sadhu 等人，WO 2001/81346 ; Billottet等人，Owcogene 2006，6648)、 AS605240(y 選擇性）(Camps 等人，JVai. 2005，77, 936)、0米0坐并[1，2-a]0比咬（a選擇性）（Hayakawa等人，5/oorg· Med. Chem. 2007， 15, 403 ; Hayakawa等人，Bioorg. Med. 149503.doc 201105662 C/2em. 2007，5837)及咪唑并[4,5-c]喹啉 NVP-BEZ235 (Garcia-Echeverria等人，WO 2006/122806)。

儘管PI3K抑制劑之開發已有進展，但對治療癌症之PI3K 抑制劑仍有需要。 【發明内容】 本文提供一種式I、式IA或式IB之化合物， 149503.doc 201105662

(IB) 或其對映異構體、對映異構體之混合物或兩種或兩種以上 非對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑 合物、水合物或前藥； 其中： 各R1獨立地為氫、Cb6烷基、-S-Cu烷基、-S(〇)-Ci_6烷 基或-scvcw烷基； 各R2及R3獨立地為：（a)氫、氰基、鹵基或硝基；（b) Cl·6 烧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3.7環烷基、C6-14芳基、C7_15 芳燒基、雜芳基或雜環基；或（c) -C(〇)Rla、-C(〇)〇Rlb、 -C(〇)NRlbRlc . -C(NRa)NR,bRlc ' -〇RU ' -0C(0)RIa ' _OC(0)ORla、-0C(0)NRlbRle、-〇C(=NRla)NRlbRlc、-0S(0)Rla、 -〇S(0)2Rla λ -〇S(0)NR,bR,c - -〇S(0)2NRlbRlc ' -NR,bRlc ' 149503.doc 201105662 -NRlaC(0)R,d ' -NRlaC(0)0R,d ^ -NR,aC(0)NRlbR!c , -NRlaC(=NRld)NRlbRlc、-NRlaS(0)Rld、_NRlaS(0)2R】d、 -NRlaS(0)NRlbRlc、-NRlaS(0)2NRlbRlc、-SRla、_S(0)Rla、 -S(0)2Rla、-S(0)NRlbRlc或-S(0)2NRlbRlc ; 各R4及R5獨立地為氫或C!·6烧基；或R4與R5鍵聯在一起 形成一鍵、C!.6伸烷基、C,·6伸雜烷基、c2_6伸烯基或c26 伸雜烯基； 各R6獨立地為C6-M芳基、C7·,5芳烷基、雜芳基或雜芳 基-C 1.6烧基； 各 U獨立地為一鍵、_C(〇)_、_c(〇)〇_、_c(〇)NRu·、_〇_ 、-0C(0)0-、-〇c(〇)NRla-、_NRla- ' _NRlaC(0)NRld- ' -NR S(O)-、-NRlaS(0)2-、-NRlaS(0)NRld-、-NRlaS(0)2NRld-、-S-、-S(〇)-或 _s(〇)2-; 各x、Y及Z獨立地為㈣⑶？，其限制條件為x、YAZ中 之至少兩者為氮原子；mr7為氣或C16烧基；且 各A、B、D及E獨立地為一鍵、c、〇、N、s、NR9、 CR或CR R ’其中各R9及Rl0獨立地為氫、齒基、CM烧 基、〇2_6烯基或C2_6炔基；其中A、b、d&e之間的鍵可能 飽和或不飽和；其限制條件為A、b、〇及£中不超過一者 為一鍵； 各^以^及…獨立地為⑴氮：或⑼〜炫基、 c2-6烯基、c2_6炔基、c37環烷基、芳基、C715芳烷 基、雜芳基或雜環基； R| R ' R7、R9、R1 其中 R1、R2、r3、r4、 149503.doc e •9- 201105662

Rlb、Rle4Rld中之各烷基、伸烷基、伸雜烷基、烯基、伸 烯基、伸雜烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基 及雜環基視情況經一或多個（在一實施例中為一個、兩 個、三個或四個）各獨立地選自以下之基團取代：（a)氰 基、鹵基及硝基；（b) C,-6烷基、C2-6烯基、C2.6炔基、C3-7 環烷基、C：6·,4芳基、（：7_〗5芳烷基、雜芳基及雜環基，其各 自進一步視情況經一或多個（在一實施例中為一個、兩個、 三個或四個）取代基Q取代；及⑷_C(〇)Ra、_c(〇)〇Ra、 -C(0)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-〇Ra、-〇c(〇)Ra、-〇C(〇)〇Ra、 -0C(0)NRbRc、-〇c(=NRa)NRbRc、-〇s(〇)Ra、-〇s(〇)2Ra、 -〇S(0)NRbRc、-〇S(0)2NRbRC、_NRbRC、视沱⑼Rd、 -NRaC(0)0Rd、-NRaC(0)NRbRc、_NRaC(=NRd)NRbRc、 -NRaS(0)Rd、-NRaS(0)NRbRc、-SRa、-S(0)lH-S(0)NRbRc， 其中各Ra、Rb、Rc及Rd獨立地為：⑴氫；（H) Cl6烷基、 c2.6稀基、c2.6快基、c3.7環烷基、C614芳基、C7i5芳烷 基、雜芳基或雜環基，各視情況經一或多個（在一實施例 中為一個、兩個、三個或四個）取代基Q取代；或…及 R與其所連接之N原子一起形成雜環基，視情況經一或多 個（在一貫施例中為一個、兩個、三個或四個）取代基q取 代； 其中各Q獨立地選自由以下組成之群：（a)氰基、_基及 硝基’（b). Ci.6烧基、c2.6稀基、c2 6炔基、c3 7環烷基、Μ 芳基、C"M5芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c) _c(〇)Re、_c(〇)〇Re、 -C(0)NRRg、-C(NRe)NRfRg、-〇Re、_〇c(〇)Re、_〇c(〇)〇Re、 149503.doc •10- 201105662 -0C(0)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-〇S(〇)Re、_〇s(〇)2Re、 -0S(0)NRfR8 ' -0S(0)2NRfRe ' -NRfRg > -NReC(0)Rh > -NReC(0)0Rh ' -NReC(0)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(0)Rh、 -NReS(0)NRfRg、-SRe、-S(0)Re 及-S(0)NRfRg，其中各

Re、Rf、RlRh獨立地為：⑴氫；（ii) Cl_6烷基、（：2_6烯 基、C2-6炔基、C3.7環烷基、C6_14芳基、c7_15芳烷基、雜芳 基或雜環基；或（iii) Rf&Rg與其所連接之N原子一起形成 雜環基。 本文亦提供一種式I化合物， R2

或其對映異構體、對映異構體之混合物或兩種或兩種以上 非對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑 合物、水合物或前藥； 其中： R1為氫、C】-6烷基、-S-Ci-6烷基、-8(0)-(^6烷基或-S02-Cl-6燒基； R及R3各獨立地為：（a)氫、氰基、鹵基或硝基；（b) cU6 烧基、c2.6烯基、c2.6炔基、c3-7環烷基、C6 i4芳基、c7 i5 I49503.doc -11- 201105662 芳烷基、雜芳基或雜環基；或（c) -C(0)Rla、-C(0)0Rlb、 -C(0)NRlbRlc、-C(NRa)NR丨bR丨c、_〇Rla、_〇C(0)Rla、_0C(0)0R丨a、 -0C(0)NRlbRlc、-〇C(=NRla)NRlbRlc、-〇S(〇)Rla、-0S(0)2Rla、 -0S(0)NR,bRlc ^ -0S(0)2NRlbRlc ' -NRlbRlc > -NRlaC(0)R,d ^ -NRlaC(0)0Rld、-NRlaC(0)NRlbRlc、_NRlaC(=NRld)NRlbRlc、 -NRlaS(0)Rld、_NRlaS(0)2Rld、_NR丨aS(0)NR丨bRlc、 -NRlaS(0)2NRlbRlc ^ -SRla ^ -S(0)Rla ' -S(0)2R,a ^ -S(0)NR,bRlc 或-S(0)2NRlbRlc ; R及R各獨立地為氫或C i.6烧基； R6為Q-i4芳基、c：7—,5芳烷基、雜芳基或雜芳基_(^-6烷 基； U為一鍵、-。…)-、-“。；^-、/……!^-、-。-、-^)“。)。-、-0C(0)NRla-、_NRK、_NRlac(〇)NRld_、_NRlas(〇)_、 -NRlaS(0)2-、.NRlaS(0)NRld-、-NRlaS(〇)2NRld-、-S-、 -S(O)-或-S(0)2-; X、Y及Z各獨立地為N或CR7，其限制條件為x、Y&Ztj 之至少兩料氮原子；其中r7為氫或c16烧基；且 各R 、R 、R及Rld獨立地為⑴氫；或（ii) C】_6烷基' C2-6烯基、C2_6炔基、C37環烷基、芳基、ο"芳劳 基、雜芳基或雜環基； 其中各烧基、烯基、块基、環院基、芳基、芳炫基、海 芳基及雜環基視情況經-或多個各獨立地選自以下之基厘 取代：⑷氰基 '函基及石肖基；(b)Ci 6燒基、&稀基、C2 炔基、C”環燒基、C6.14芳基、C715芳烧基、雜芳基及雜 I49503.doc -12- 201105662 環基，各視情況經一或多個（在一實施例中為一個、兩 個、三個或四個）取代基Q取代；及（c) -C(0)Ra、-C(0)0Ra、 _C(0)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-0C(0)Ra、-0C(0)0Ra、 -0C(0)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(0)Ra、-0S(0)2Ra、 -0S(0)NRbRc、-0S(0)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(0)Rd、 -NRaC(0)0Rd、-NRaC(0)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、 -NRaS(0)Rd、-NRaS(0)NRbRc、-SRa、-S(0)Ra及-S(0)NRbRc，其 φ 中各Ra、Rb、Rc&Rd獨立地為：⑴氫；（ii) C,-6烷基、C2.6 稀基、C2_6炔基、C3.7環烧基、C6-14芳基、C7-|5芳烧基、雜 芳基或雜環基，各視情況經一或多個（在一實施例中為一 個、兩個、三個或四個）取代基Q取代；或（iii) Rb及Rc與其 所連接之N原子一起形成雜環基，視情況經一或多個（在一 實施例中為一個、兩個、三個或四個）取代基Q取代； 其中各Q獨立地選自由以下組成之群：（a)氰基、鹵基及 硝基；（b) CN6烷基、C2.6烯基、C2.6炔基、C3_7環烷基、 φ C6_14芳基、C7_15芳烷基、雜芳基及雜環基；及（c) -C(0)Re、 -C(0)0Re、-C(0)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-0C(0)Re、 -0C(0)0Re、-0C(0)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-0S(0)Re、 -0S(0)2Re、-OS(0)NRfRg、-0S(0)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(0)Rh、 _NReC(0)0Rh、-NReC(0)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(0)Rh、 -NReS(0)NRfRg、-SRe、-S(0)Re 及-S(0)NRfRg，其中各 Re、Rf、RgA Rh獨立地為⑴氫；（iOCw烷基、C2-6烯基、 C2-6炔基、C3_7環烷基、C6_14芳基、C7.15芳烷基、雜芳基或 雜環基；或（iii)Rf&Rg與其所連接之N原子一起形成雜環 149503.doc -13- 201105662 基。 本文另外提供醫藥組合物，其包含本文所揭示之化合物 (例如式I、式IA或式IB之化合物），包括對映異構體、對映 異構體之混合物或兩種或兩種以上非對映異構體之混合 物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物 '水合物或前 藥；以及一或多種醫藥學上可接受之載劑。 本文另外提供一種治療、預防或改善個體之pI3K介導之 病症、疾病或病狀的一或多個症狀的方法’其包含向個體 投與治療有效量的本文所揭示之化合物（例如式ζ、式认或 式ΙΒ之化合物）' 對映異構體、對映異構體之混合物、兩 種或兩種以上非對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接 受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。 本文提供一種調節ΡΙ3κ活性之方法，其包含使ΡΙ3κ與治 療有效1的本文所揭示之化合物（例如式I、式IΑ或式JR之 化&物）（包括對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或 兩種以上非對映異構體之混合物）或其醫藥學上可接受之 鹽、溶劑合物' 水合物或前藥接觸。 【貫施方式】 為了有助於理解本文所闡述之揭示内容，下文定義多種 術語。 般而δ ’本文所用之命名及本文所述之有機化學、藥 物化予及藥理學實驗程序為此項技術中熟知且常用之彼等 ° 及私序。除非另外定義，否則本文所用之所有技術及 ^J- U —般具有與一般熟習本發明所屬技術者之通常理 I49503.doc -14- 201105662 解相同的含義。 術°°個體」係指動物’包括（但不限於）靈長類動物（例 如人類）、母牛、豬、綿羊、山羊、馬、狗、猶、兔、大 氣或小氛。術語「個體」及「患者」在本文中可互換地用 於心例如嗜礼動物個體，諸如人類個體在一實施例中指 人類。 術一/α療」意欲包括緩和或去除某一病症、疾病或病 • 狀或與。玄病症、疾病或病狀相關之一或多個症狀；或緩 和或根除該病症、疾病或病狀自身之病因。 、術'"°預防」意欲包括延緩及/或防止某一病症、疾病 或病狀及/或其伴隨症狀發作；阻止個體罹患某一病症、 、病或病狀，或降低個體罹患某一病症、疾病或病狀之風 險的方法。 ^ /σ療有效量」意欲包括化合物在投與時足以預防 療病症疾病或病狀之一或多個症狀產生或在某種程 籲度上緩和該（等）症狀的量。術語「治療有效量」亦指化合 物足以引起研究者、獸醫、醫師或臨床醫師所尋求之生物 刀子（例如蛋白質、酶、RNA或DNA)、細胞、組織、系 統、動物或人類之生物或醫學反應的量。 術°°醫藥學上可接受之載劑」、「醫藥學上可接受之賦 形剑」、生理學上可接受之載劑」或「生理學上可接受之 賦形劑」係指醫藥學上可接受之物質、組合物或媒劑，諸 如液體或固體填充劑、稀釋劑、溶劑或囊封物質。在一實 施例中’各組分在如下意義上為「醫藥學上可接受」的： 149503.doc •15- 201105662 與醫藥調配物之其他成分相容，及適合於與人類及動物之 組織或器官接觸而無過度毒性、刺激、過敏性反應、免疫 原性或其他問題或併發症，與適當利益/風險比率相符。 t Remington: The Science and Practice of Pharmacy，赛 21 版，Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia，PA, 2005 ； Handbook of Pharmaceutical Excipients,第 5 版， Rowe 等人編，The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005 ；反 Handbook of P/mrmacewiica/ 第 3 版，Ash 及 Ash 編，Gower

Publishing Company: 2007 ； Pharmaceutical Preformulation and Formulation,第 2版，Gibson編，CRC Press LLC: Boca Raton，FL，2009。 術語「約」或「大致」意謂如由一般熟習此項技術者測 定之特定值的可接受誤差，其部分取決於量測或測定該值 之方式。在某些實施例中，術語「約」或「大致」意謂在 1、2、3或4個標準偏差以内。在某些實施例中，術語 「約」或「大致」意謂在給定值或給定範圍之、 20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、、 2%、1%、0.5%或 0.05% 以内。 術語「活性成分」及「活性物質」係指可單獨或與一或 多種醫藥學上可接兌之賦形劑組合投與個體以用於治療、 預防或改善病狀、病症或疾病之一或多個症狀的化合物。 如本文所用之「活性成分」及「活性物質」可為本文所述 化合物之光學活性異構體。 149503.doc -16 - 201105662 術語「藥物」、「治療劑」及「化學治療劑」係指可投與 個體以用於治療、預防或改善病狀、病症或疾病之一或多 個症狀的化合物或其醫藥組合物。 術語「PI3K」係指磷酸肌醇3-激酶或其突變體，其能夠 使PI D-3位之肌醇環磷酸化。術語「PI3K突變體」意欲包 括實質上與天然PI3K同源之蛋白質，亦即相較於天然PI3K 之胺基酸序列，具有一或多個天然或非天然存在之胺基酸 φ 缺失、插入或取代的蛋白質（例如PI3K衍生物、同源物及 片段）。PI3K突變體之胺基酸序列與天然PI3K至少約80% 一致、至少約90%—致或至少約95%—致。PI3K之實例包 括（但不限於）卩110〇1、？11(^、卩11〇3、？110丫、？13尺-匚2〇1、 PI3K-C2P、PI3K-C2y、Vps34、mTOR、ATM、ATR 及 DNA-PK。參見 Fry, •βίορ/ζγ. Jcia 1994, 722(5, 237-268 ; Vanhaesebroeck 及 Waterfield，五xp. Ce//. 1999，253, 239-254 ;及 Fry, Cawcer 2001, 3, • 304-312 »?13〖被分成至少三類。1類包括卩11〇〇1、？11(^、 ρΙΙΟδ 及 ρΙΙΟγ。II 類包括 PI3K-C2a、PI3K-C2P 及 PI3K-C2y。III 類包括 Vps34。IV 類包括 mTOR、ATM、ATR及 DNA-PK。在某些實施例中，PI3K為I類激酶。在某些實施 例中，？131：為？110〇1、？11〇3、？1103或？110丫。在某些實施 例中，PI3K為I類激酶之突變體。在某些實施例中，PI3K 為pi 10a突變體。pi 10a突變體之實例包括（但不限 於）R38H、G106V、K111N、K227E、N345K、C420R、 P539R、E542K、E545A、E545G、E545K、Q546K、 149503.doc -17- 201105662 Q546P、E453Q、H710P、I800L、T1025S、M1043I、 M1043V、H1047L、H1047R 及 H1047Y(Ikenoue 等人， Cancer Res. 2005，65, 4562-4567 ; Gymnopoulos 等人，

Proc. dead. <Scz·., 2007，5569-5574)。在某些實施 例中，PI3K為II類激酶。在某些實施例中，PI3K為？13艮-C2a、PI3K-C20 或 PI3K-C2y。在某些實施例中，PI3K為 III 類激酶。在某些實施例中，PI3K為Vps34。在某些實施例 中，PI3K為IV類激酶。在某些實施例中，PI3K為mTOR、 ATM、ATR或 DNA-PK。 術語「PI3K介導之病症或疾病」及「由PI3K介導之病 狀、病症或疾病」係指特徵為不當（例如小於或大於正 常）PI3K活性之病狀、病症或疾病。不當PI3K功能活性可 能因通常不表現PI3K之細胞中的PI3K表現、增加之PI3K 表現或細胞内活化程度或者減少之PI3K表現而產生。PI3K 介導之病狀、病症或疾病可能完全或部分由不當之PI3K活 性介導。詳言之，PI3K介導之病狀、病症或疾病為如下病 狀、病症或疾病，其中調節PI3K酶活性對潛在病狀或病症 產生一些作用，例如PI3K抑制劑在至少一些所治療患者中 產生一些改良。 術語「烷基」係指直鏈或分支鏈飽和單價烴基，其中烷 基可視情況如本文所述經取代。除非另外指明，否則如本 文所用之術語「烷基」涵蓋直鏈與分支鏈烷基。舉例而 言，Cw烷基係指具有1至6個碳原子之直鏈飽和單價烴基 或具有3至6個碳原子之分支鏈飽和單價烴基。在某些實施 149503.doc -18- 201105662 例中，烷基為具有] ' .一/ — d-i；)〆 1 3^ 1 υ 個（Ci-1Q)或1至6個（C!·6)碳原子之直鏈飽和單價煙基，或具 有 3至 20 個(C3_20)、3至 15個(C3-15)、3至 10個(c31〇)或 3至6 個（C3_6)碳原子之分支鏈飽和單價烴基。如本文所用之直 鏈匸】·6及分支鏈C3·6烷基亦被稱作「低碳烷基」。烧基之實 例包括（但不限於）曱基、乙基、丙基（包括所有異構形式， 例如正丙基及2-丙基）、丁基（包括所有異構形式，例如正 丁基、2-甲基丙基（異丁基）、丨_曱基丙基（第二丁基）及^· 二曱基乙基（第三丁基））、戊基（包括所有異構形式，例如 正丙基、2-甲基丁基（異丙基）及2,2-二甲基丙基（新戊 基））、己基（包括所有異構形式，正己基、2_甲基戊基（異 己基）、3-甲基戊基、2,3_二甲基丁基及2,2_二甲基丁基（新 己基））、庚基（包括所有異構形式，例如正 基…基己一甲基戊基、2,3·二甲基戍二己 -甲基戊基、3-乙基戊基及2,2,3_三甲基丁基)、辛基(包括 所有異構形式，例如正辛基、2_甲基庚基、3_甲基庚基、 2,5·二甲基己基及2,2,4-三甲基戊基（異辛基））、壬基（I括 所有異構形式，例如正壬基）、癸基（包括所有異構形式， 例如正癸基）、十一院基（包括所有異構形式，例如正十一 烷基）、十二院基（包括所有異構形式，例如正十二院基）、 ^二^基（包括所有異構形式，例如正十三㈣）、十 =所形有式異構形式’例如…院基)、十(包括 構形式，例如正===基)、十六烧基(包括所有異 基（私櫚基））、十七烷基（包括所有 149503.doc ，19- 201105662 異構形式，例如正十七烷基）、十八烷基（包括所有異構形 式，例如正十八烧基（硬脂基））、十九烧基（包括所有異構 形式，例如正十九烷基）及二十烷基（包括所有異構形式， 例如正二十烷基）。 術語「伸烷基」係指直鏈或分支鏈飽和二價烴基，其中 伸烷基可視情況如本文所述經取代。舉例而言，c16伸烧 基係指具有1至6個碳原子之直鏈飽和二價烴基或具有3至6 個碳原子之分支鏈飽和二價烴基。在某些實施例中，伸院 基為具有1至20個（Ci-2〇)、1至15個（C|_i5)、1至1 〇個（q 1〇) 或1至6個（C,·6)碳原子之直鏈飽和二價烴基，或具有3至2〇 個（C3.2〇)、3 至 15 個（C3_15)、3 至 10個（C3·,。）或 3 至 6個（c3-6) 碳原子之分支鏈飽和二價烴基。如本文所用之直鏈c丨_6及 分支鏈C3_6伸烧基亦被稱作「低碳伸烧基」。伸烧基之實例 包括（但不限於）亞甲基、伸乙基、伸丙基（包括所有異構形 式）、伸正丙基、伸異丙基、伸丁基（包括所有異構形式）、 伸正丁基、伸異丁基、伸第三丁基、伸戊基（包括所有異 構形式）及伸己基（包括所有異構形式）。 術語「伸雜烷基」係指在烴鏈中含有一或多個各獨立地 選自O' S及N之雜原子的直鏈或分支鏈飽和二價烴基。舉 例而言，C〗_6伸雜烷基係指具有i至6個碳原子之直鏈飽和 二價烴基或具有3至6個碳原子之分支鏈飽和二價烴基。在 某些實施例中，伸雜烷基為具有1至2〇個2〇)、1至15個 (Cu)、1至10個（Cmq)或！至6個（Ci 6)碳原子之直鏈飽和 二價烴基，或具有3至20個（c3_2Q)、3至15個（(：3丨5)、3至1〇 149503.doc •20· 201105662 個（C3，1Q)或3至6個（C3-6)碳原子之分支鏈飽和二價烴基。如 本文所用之直鏈C〗—及分支鏈C3_6伸雜烧基亦被稱作「低碳 伸雜烧基」。伸雜烷基之實例包括（但不限於）_CH2〇_、 -CH2OCH2_、-ch2ch2o-、-ch2nh-、-ch2nhch2-、 -CH2CH2NH-、-CH2S-、-CH2SCH2-及-ch2ch2s-。在某些 貫施例中，伸雜烧基亦可視情況如本文所述經取代。

術語「烯基」係指含有一或多個（在一實施例中為一至 五個）碳-碳雙鍵之直鏈或分支鏈單價烴基。烯基可視情況 如本文所述經取代。如一般熟習此項技術者所瞭解，術語 「烯基」亦涵蓋具有「順式」及「反式」構型，或者 「z」及「E」構型之基團。除非另外指明，否則如本文所 用之術語「烯基」涵蓋直鏈與分支鏈烯基。舉例而言， C2-6烯基係指具有2至6個碳原子之直鏈不飽和單價烴基或 /、有3至6個故原子之分支鏈不飽和單價烴基。在某些實施 例中，烯基為具有2至2〇個（C2_2q)、2至15個A.。）、2至ι〇 個（Cwo)或2至6個（C2·6)碳原子之直鏈單價烴基，或具有3 至 20個(C3-2。)、3 至 15個(c3_15)、3 至 1〇個((：3 丨。)或 3至6個 (C3·6)碳原子之分支鏈單價烴基。烯基之實例包括（但不限 於)乙烯基、丙烯小基、丙烯_2_基、烯丙基、丁烯基及舡 曱基丁烯基。 術伸烯基」係指含有一或多個（在一實施例中為一 至五個在另冑施例中為一個）碳-碳雙鍵之直.鏈或分支 鍵二價烴基。伸稀基可視情況如本文所述經取代。如-般 熟習此項技術者所瞭解’術語「伸烯基」涵蓋具有「順 I49503.doc •21 - 201105662 弋」或反式」構型或其混合形式，或者「z」《「E」構 型或其混合形式之基團。舉例而言，C2-6伸烯基係指具有2 至6個奴原子之直鏈不飽和二價烴基或具有3至6個碳原子 之分支鏈不飽和二價烴基。在某些實施例t，伸烯基為具 有2至20個(C2_2。)、2至15個(C2丨5)、2至⑼固或之至6 個（Cw)碳原子之直鏈二價烴基，或具有3至2〇個（C3_2G)、3 至15個(C3_15)、3至1〇個(c3丨❶)或3至6個(c3·。碳原子之分 支鏈二價«。伸稀基之實例包括（但不限於）伸乙稀基、 伸烯丙基 '伸丙烯基、伸丁烯基及4_f基伸丁稀基。 術語「伸雜烯基」係指含有一或多個（在一實施例中為 一至五個，在另一實施例中為一個）碳-碳雙鍵且在烴鏈中 含有一或多個各獨立地選自〇、S&N之雜原子的直鏈或分 支鏈二價烴基。伸雜烯基可視情況如本文所述經取代。如 般熟習此項技術者所瞭解，術語「伸雜烯基」涵蓋具有 「順式」或「反式」構型或其混合形式，或者「z」或 「E」構型或其混合形式之基團。舉例而言，c26伸雜烯基 係扣具有2至6個碳原子之直鍵不飽和二價烴基或具有3至6 個碳原子之分支鏈不飽和二價烴基。在某些實施例中，伸 雜烯基為具有2至20個（C2_2〇)、2至15個（C2-15)、2至10個 (Cm)或2至6個（C2.6)碳原子之直鏈二價烴基，或具有3至 20個(C3.20)、3 至 15個(C3_丨5)、3 至 10個(C3.10)或 3 至 6個(C3.6)碳 原子之分支鏈二價烴基。伸雜烯基之實例包括（但不限於） -CH=CHO- ' -CH=CHOCH2- > -CH=CHCH20- ' -CH=CHS-、-CH=CHSCH2-、-CH=CHCH2S-或-CH=CHCH2NH-。 149503.doc -22- 201105662 術語「快基」係指含有一或多個（在一實施例中為一至 五個）碳-碳參鍵之直鏈或分支鏈單價烴基。炔基可視情況 如本文所述經取代。除非另外指明，否則術語「炔基」亦 涵蓋直鏈與分支鏈炔基。在某些實施例中，炔基為具有2 至 20個（C2_2G)、2 至 15 個（C2.15)、2 至 10個（C2-丨〇)或 2 至 6個 (C2·6)碳原子之直鏈單價烴基，或具有3至2〇個（CWQ) ' 3至 15個（C3-15)、3至1〇個（c3-1Q)或3至6個（C3.6)碳原子之分支 • 鏈單價烴基。炔基之實例包括（但不限於）乙炔基（-C=CH) 及炔丙基（-CH2〇CH)。舉例而言，Cw炔基係指具有2至6 個妷原子之直鏈不飽和單價烴基或具有3至6個碳原子之分 支鍵不飽和單價烴基。 術環烧基」係指環狀飽和橋接及/或非橋接單價烴 基，其可視情況如本文所述經取代。在某些實施例中環 烧基具有 3 至 2G個（C3.2Q)、3 至 15個（c3.15)、3 至 1G個（c3_10)

或3至:個(c3.7)碳原子。環烷基之實例包括(但不限於”裒丙 土衣丁基、％戊基、環己基、環庚基、雙環[2.1.1]己 基、雙環[2.2.1]庚基、十氫蔡基及金剛烧基。 術語「芳基」係指單環芳族基及/或含有至少 烴環之多環單㈣録。在某些實關巾，芳基具有6至 $ (C6.2。）、6至 15個（(：6·ω或 6至 _ (Q 丨。) :: = (但不限於)苯基、…基、奠基、蒽: 環，其及聯三笨基。芳基亦指雙環或三環碳 或芳族θ 為方族環且其他料為飽和、部分不飽和 衣，例如二氮蔡基、節基、二氨節基或四氣蔡基 149503.doc -23- 201105662 (蔡滿基）。在某些實施例中 取代。 芳基可視情況如本文所述經 曲術語「芳烷基」<「芳基_烷基」係指經芳基取代之單 價烷基。在某些實施例中，烷基及芳基部分視情況如本文 所述經取代。 術語「雜芳基」係指單環芳族基及/或含有至少一個芳 族環之多環芳族基，其中至少-個芳族環含有—或多個獨 立地選自〇、S及N之雜原？。雜芳基之各環可含有一或兩 個Ο原子、一或兩個S原子及/或一至四個N原子，其限制條 件為各環中雜原子之總數為四個或四個以下，且各環含有 至少一個碳原子。在某些實施例中，雜芳基具有5至20 個、5至15個或5至10個環原子。單環雜芳基之實例包括 (但不限於）呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二 唑基、噁二唑基、噁唑基、吡畊基、吡唑基、噠畊基、吡 咬基、喷啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四 唑基、二畊基及三唑基。雙環雜芳基之實例包括（但不限 於）苯并吱喃基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并派喃 基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基 (benzothienyl、benzothiophenyl)、苯并三 β坐基、苯并 „惡。坐 基、呋喃并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、叫丨η朵 畊基、吲哚基、吲唑基、異苯并呋喃基、異苯并噻吩基、 異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、喑啶基、噁唑并吡啶 基、η太ρ井基、°禁D定基、°票吟基、β比σ定并υ比σ定基、η比β各并υ比 啶基、喹琳基、喹喏琳基、喹。坐琳基、嗔二η坐并嘧咬基及 I49503.doc -24- 201105662 。塞吩并^定基。三環雜芳 基、苯并吲啐A上 土之只例包括（但不限於）吖啶 +升彳丨咪基、咔唑基、_ 基、啡啶A Jfc ,, 一本并呋喃基、呕啶基、啡啉 土啡井基、啡畊基、 咕基。在某些實施例中，雜若^非塞：基、啡°惡〃井基及 取代。 雜方基亦可視情況如本文所述經 術語「雜環基 或含有至少—個二雜幻係指單環非芳族環系統及/ 芳族以早主固非方族環之多環環系統’其中-或多個非 :子為獨立地選自〇、咖之雜原子；剩餘環原子 馬石反原子。在军此音^;心丨丄 某二貫施例中，雜環基具有3至20個、3至15 個、3至H)個、3至8個、4至7個或⑴個環原子。在草此 =例中，雜環基為單環、雙環、三環或四環系統，其; 稠口或橋接n统’且其中氮或硫原子可視情況氧 化原子可視情況四級化，且一些環可為部分或完全飽 辛或芳族環。雜環基可在任何可產生穩定化合物之雜原子 或石厌原子處連接於主結構。該等雜環基之實例包括（但不 ，於）氮平基、苯并二D惡烧基、苯并間二氧雜環戊稀基、 苯并夫喃酮基、苯并D底喃酮基、苯并派喃基、苯并四氫咬 南基、苯并四氫噻吩基、苯并硫代哌喃基、苯并噁畊基、 β-咔啉基、咣烷基、色酮基、啐啉基、香豆素基、十氫異 喹啉基、二氫笨并異噻畊基、二氫苯并異噁畊基、二氫呋 喃基、二氫異吲哚基、二氫哌喃基、二氫吡唑基、二氫吡 畊基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氧戊環 基、1 ’4-二噻烷基、呋喃酮基、咪唑啶基、咪唑啉基、吲 哚啉基、異苯并四氫呋喃基、異苯并四氫噻吩基、異咬烷 149503.doc -25- 201105662 基異香丑素基、異吲哚啉基、異噻唑啶基、異噁唑啶 基、嗎琳基、人氫。引D朵基、八氫異〇引。朵基、噪唾。定嗣基、 惡唾咬基、j哀氧乙基、哌畊基、哌啶基、心。底啶 酮基 '吡唑啶基、吡唑啉基、吡咯啶基、吡咯啉基、喵啶 基、四氮咬喃基、四氫異喹啉基、四氫派喃基、四氫嘆吩 基塞馬啉基、噻唑啶基、四氫喹啉基及1，3,5-三噻烷 基。在某些貫施例中，雜環亦可視情況如本文所述經取 代。 術語「_素」或「齒基」係指氟、氣、漠及/或破。 術浯「視情況經取代」意欲意謂一個基團（諸如烷基、 稀基、炔基、環院基、芳基、芳烧基、雜芳基或雜環基） 可《多個獨立地選自以下之取代基取代：例如⑷6 烷基、C2-6烯基、c2-6炔基、c3-7環烷基、C614芳基、C715 芳烷基、雜芳基及雜環基，各視情況經一或多個（在一實 施例中為一個、兩個、三個或四個）取代基Q取代；及沙) i 基、氰基（-CN)、硝基（_N〇2)、_c(〇)Ra、_c(〇)〇Ra、 -C(0)NR R、-C(NRa)NRbRc、_〇Ra、_〇c(〇)Ra、〇c(〇)〇Ra、 -0C(0)NRbRc、-0C(=NRa)NRbRC、〇s(〇)Ra、_〇s(〇)2Ra、 -0S(0)NRbRc、-〇s(〇)2NRbRc ' _NRbRC、_NRac(〇)Rd、 -NR C(0)0R ' -NRaC(0)NRbRc , -NRaC(=NRd)NRbRc > -NR S(0)R ' -NRaS(0)NRbRc . -NRaS(0)2NRbRc ' -SRa ' -S(0)R、-S(0)2Ra、，其中各 R、R、R及Rd獨立地為⑴氫；（H) Ci 6烷基、C2 6烯基、 C2_6炔基、C3_7環烷基、Cl丨*芳基、（^丨5芳烷基、雜芳基或 I49503.doc -26- 201105662 雜環基，各視情況經一或多個（在一實施例中為一個、兩 個、三個或四個）取代基Q取代；或（Hi) Rb&Re與其所連接 之N原子一起形成雜芳基或雜環基，視情況經一或多個（在 一實施例中為一個、兩個、三個或四個）取代基Q取代。除 非另外指明，否則如本文所用之所有可經取代之基團均 「視情況經取代」。 在一實施例中，各Q獨立地選自由以下組成之群：（句氰 • 基、函基及硝基；及（b) Cw烷基、C：2·6烯基、c2.6炔基、 C3-7環烷基、C6-H芳基、c^5芳烷基、雜芳基及雜環基； 及（c)-C(0)Re、-C(0)0Re、_C(〇)NRfRg ' _c(NRe)NRfRg、 -ORe ^ -0C(0)Re ^ -0C(0)0Re . -〇C(0)NRfR8 ^ -OC(=NRe)NRfRS . -〇S(0)Re > -0S(0)2R^ , -0S(0)NRfR® > -0S(0)2NRV ^ -NRV、-NReC(0)Rh、_NRec(〇)〇Rh、视ec(〇)NRfRg、 _NReC(=NRh)NRfRg 、-NReS(0)Rh 、-NReS(0)2Rh 、 -NReS(0)NRfRg、_NReS⑼2NRfRg、_SRe、_s⑼Re、 • _3(0)2116、-8(0)通51^及，〇)2服七；其中各^、以、1^ 及…獨立地為：（i)氫；（ii) c丨·6烷基、c2.6烯基、C26炔 基、c3-7環烷基、cv14芳基、C715芳烷基、雜芳基或雜環 基，或（iii) R及R與其所連接之子一起形成雜芳基或 雜環基。 在某些實施例中，「光學活性」及「對映異構活性」係 指一個分子集合之對映異構過量不小於約5〇%，不小於約 观，不小於約8G%，不小於約9()%，不小於約91%，不小 於、勺92 /〇，不小於約93% ’不小於約94〇/〇，不小於約95%， 149503.doc -27- 201105662 个^、，，、w/。，不小於約97%，不小於約98%，不小於約 "% ’不小於約".5%，或不小於約99.8%。在某些實施例 中，以所討論之外消旋體之總重量計，化合物包含約95% 或9 5 %以上之所需對映異構體及約5 %或5 %以下之次佳對 映異構體。 在榣述—種光學活性化合物時，詞首R及S用於表示分子 關於其對掌性中心之絕對構型。(+)及㈠用於表示該化合 物之旋光性’亦即該光學活性化合物使偏振光平面旋轉之 方向、/首㈠指不該化合物為左旋的，亦即該化合物使偏 振光平面向左或逆時針旋轉。詞首（+)指示該化合物為右 走的亦即該化合物使偏振光平面向右或順時針旋轉。然 而旋光性之符號（+)及㈠與分子之絕對構型R及S無關。 術5吾「溶劑合物」係指本文提供之化合物或其鹽進一步 =括化學汁1或非化學計量之量的藉由非共價分子間力結 〇之’奋劑。若溶劑為水，則溶劑合物為水合物。 短其對映異構體、對映異構體之混合物或兩種或兩 :以上非對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之 :'奋劑合物、水合物或前藥」與短語「彼處所提及之化 ^物的單一對映異構體、對映異構體之混合物或非對映異 構體之〉昆合物；或彼處所提及之化合物的醫藥學上可接受 之π '备劑合物、水合物或前藥，或彼處所提及之化合物 的對映異構體、對映異構體之混合物或非對映異構體之混 合物j具有相同含義。 化合物 149503.doc •28· 201105662 在一貫施例中，本文提供一種式I、式IA或式IB之化合 物， R2 R2

或其對映異構體、對映異構體之混合物或兩種或兩種以上 非對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑 合物、水合物或前藥； 其中： 各R1獨立地為氫、C丨·6烷基、-s-Cw烷基、4(0)_(：^6烷 基或-S02-CW烷基； 各R2及R3獨立地為：（a)氫、氰基、鹵基或硝基；（b) CN6 烧基、c2_6浠基、c26炔基、C3.7環院基、C6.14芳基、C7_15 149503.doc -29- 201105662 芳烷基、雜芳基或雜環基；或（c) _c(〇)Rla、_c(〇)〇Rlb、 -C(0)NR,bR,c ^ -C(NRa)NRlbRlc . .〇R,a，-〇C(〇)Ria -0C(0)0R丨a、-〇C(0)NRibRlc、_〇c(=NRla)NR】bRlc、〇s(〇瓜u、 -OS(0)2Rla、-〇S(〇)NRlbRic、_0S(0)2NRibRlc、_NRlbRlc、 -NRlaC(0)Rld、_NRlaC(0)〇Rld、_NRlaC(0)NRlbRic、 -NRlaC(=NRld)NRlbRlc、_NRias(〇)Rld、_NRus(〇)2Rld、 -NRlaS(0)NRlbRle、-NRlaS(〇)2NRlbRle、-SRla、-S(〇)Ria、 -S(0)2Rla、-S(0)NRlbRlc4_s(〇)2NRlbRlc ; 各R4及R5獨立地為氫或Cl_6烷基；或“與尺5鍵聯在—起 形成一鍵、C,·6伸烷基、Cw伸雜烷基、c2_6伸烯基或c2 6 伸雜烯基； 各R6獨立地為C6_M芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳 基-C 1 -6烧基； 各 U獨立地為一鍵、_C(〇)_、、_C(〇)NRla_、_〇_ 、-0C(0)0-、-〇C(〇)NRla-、-NRla-、-NRlaC(0)NRld-、 -NR aS(0)-、-NRlaS(0)2- ' -NRlaS(0)NRM-、-NR丨aS(0)2NR丨d-、-S-、-S(O)-或-S(0)2-; 各X、Y及Z獨立地為N或CR7，其限制條件為x、γ及Z中 之至少兩者為氮原子，·其中R7為氫或Ci 6烷基；且 各A、B、D及E獨立地為一鍵、c、〇、n、S、NR9、 CR9或CR9R10 ’其中各…及!^獨立地為氫、_基、Ci6烷 基、C2·6稀基或C2·6炔基；其中a、b、D及E之間的鍵可能 飽和或不飽和；其限制條件為A、b、d及E中不超過一者 為一鍵； 149503.doc -30- 201105662 各RU、Rlb、Rle及Rld獨立地為⑴氫；或（H) CM烷基、 C2-6烯基、C2-6炔基、C3_7環烷基、C6U芳基、c7•丨5芳烷 基、雜芳基或雜環基； 其中 R1、R2、R3、R4、R5、R6、r7、r9、Rl。、Rla、 R R或尺中之各烷基、伸烷基、伸雜烷基'烯基、伸 烯基、伸雜婦基、炔基、環烧基、彡基、芳烧基、雜芳基 及雜環基視情況經一或多個（在一實施例t為一個、雨

個、三個或四個）各獨立地選自以下之基團取代：氰 f、齒基及硝基；（b) Cl.6烧基、c2.6稀基、C26快基、C37 衣烷基、CV丨4芳基、C7-丨5芳烷基、雜芳基及雜環基，其各 自進一步視情況經一或多個（在一實施例十為一個、兩 個、三個或四個）取代基Q取代；及（(〇 _c(〇)Ra、_c(〇)〇Ra、 -C⑼NRY、_C(NRa)NRbRe、舰，、_QC(〇)Ra、〇c⑼〇Ra、 -0C⑼NW、_oc(=NRa)NRbRC、〇s(〇)Ra、〇s⑼#、 -〇S(0)NRbRc、_〇s(〇)2NRbRc、 -NRaC(0)〇Rd . -NRaC(〇)NRbRc -NR S(0)Rd ' -NRaS(0)NRbRc ' -SRa 其中各Ra、Rb、及Rd獨立地為 -NRbRc λ -NRaC(0)Rd ' 、-NRaC(=NRd)NRbRc、 、-S(0)Ra及-S(0)NRbRc， •⑴氣，（ii) Ci_6院基、 c2.6烯基、c2.6炔基、c3_7環烷基、c㈤芳基、^芳炫 基、雜芳基或雜環基，各視情;兄經—或多個（在__實施例 中為-個、兩個、三個或四個）取代基Q取代；或㈣^及 RC與其所連接之N原子-起形成雜環基’視情況經一或多 個（在-實施例中為-個、兩個、三個或四個）取代基q取 代； 149503.doc -31 · 201105662 其中各Q獨立地選自由以下組成之群：（a).氰基、鹵基及 硝基；（b) Cw烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、（：3.7環烷基、 C6·丨4芳基、C7_15芳烷基、雜芳基及雜環基；及（c) -C(0)Re、 -C(0)0Re、-C(0)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-0C(0)Re、 -0C(0)0Re、-0C(0)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-0S(0)Re、 -OS(0)2Re、-0S(0)NRfRg、-0S(0)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(0)Rh、 -NReC(0)0Rh、-NReC(0)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、 -NReS(0)Rh、-NReS(0)NRfRg、-SRe、-8(0)1^及-3(0如1^1^， 其中各Re、Rf、…及！^獨立地為：（i)氫；（ii) Cb6烷基、 C2-6細基、C2-6快基、C3-7環炫《基、C6-14芳基、C7_i5芳烧 基、雜芳基或雜環基；或（iii) Rf及Rg與其所連接之N原子 一起形成雜環基。 在另一實施例中，本文提供一種式I化合物，

或其對映異構體、對映異構體之混合物或兩種或兩種以上 非對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑 合物、水合物或前藥； 其中： 149503.doc -32· 201105662 R1為氫、Cu烷基、-S-Cw烷基、-s(〇)-Ci-6烷基或-so2-Ci.6烧基； R2及R3各獨立地為：（a)氫、氰基、鹵基或硝基；（b) Cw 烧基、C2-6婦基、C2-6块基、匸3-7琢·烧基、C(5-14芳基、C7-I5 芳烷基、雜芳基或雜環基；或（c) -C(0)Rla、-C(0)0Rlb、 -C(0)NRlbRlc、-C(NRa)NRlbRlc、_〇Rla、-0C(0)Rla、 -0C(0)0Rla、-〇C(0)NRlbR,c、-OC(=NRla)NRlbR,c、 Φ -〇s(〇)Rla、-〇S(0)2Rla、-0S(0)NRlbRlc、-0S(0)2NRlbRlc、 -NR丨bRlc、-NRlaC(0)Rld、-NRlaC(0)0Rld、-NRuC(0)NRlbRlc、 -NRlaC(=NR丨d)NRlbRlc、-NR丨aS(0)R丨d、-NRlaS(0)2Rld、 -NRlaS(0)NRlbRlc . -NR,aS(0)2NRlbRlc ' -SRla > -S(0)Rla ' _S(〇)2Rla、-S(0)NRlbR1(^_S(0)2NRlbRlc ; R4及R5各獨立地為氫或Cl.6烷基； R0為c：6·丨4芳基、Cw5芳烷基、雜芳基或雜芳基_c丨-^烷 基； U 為鍵、-匚(0)-、-(：(0)0-'-(：(0如1113-、-0-、-0(：(0)0- ' '〇C(〇)NRla- ' 'NRla- ' -NRlaC(0)NRld- > -NR,aS(0)- > _NRlaS(〇)2-、_NRlaS(〇)NRld-、_NRias(〇)2NRld_、_s_、 -S(O)-或-S'(〇)2_ ; Y及Z各獨立地為㈣cr7，其限制條件為x、丫及z中 之至少：者為氮原子；其中R、氫或cl-6烷基；且 R R及11 "獨立地為⑴氫；或（ii) C丨_6烷基、 烯1 c2.6炔基、c37環燒基、C6_M芳基、"芳烷 基、雜芳基或雜環基； 149503.doc ϋ -33- 201105662 其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜 芳基及雜環基視情況經一或多個各獨立地選自以下之基團 取代：（a)氰基、鹵基及石肖基；（b) Ci-6烧基、C2-6稀基、C2-6 炔基、C3.7環烷基、C6.14芳基、C7_15芳烷基、雜芳基及雜 環基，各視情況經一或多個（在一實施例中為一個、兩 個、三個或四個）取代基Q取代；及（c) -C(0)Ra、-C(0)ORa、 -C(0)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-0C(0)Ra、-0C(0)0Ra、 -0C(0)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-0S(0)Ra、-OS(0)2Ra、 -OS(0)NRbRc、-0S(0)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(0)Rd、 -NRaC(0)0Rd、-NRaC(0)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、 -NRaS(0)Rd、-NRaS(0)NRbRc、-SRa、-S(0)Ra及-S(0)NRbRc， 其中各Ra、Rb、Re及“獨立地為：（i)氫；（ii) Cw烷基、C2_6 烯基、（：2.6炔基、C3.7環烷基、C6_14芳基、C7.15芳烷基、雜 芳基或雜環基，各視情況經一或多個（在一實施例中為一 個、兩個、三個或四個）取代基Q取代；或（iii) Rb及Re與其 所連接之N原子一起形成雜環基，視情況經一或多個（在一 實施例中為一個、兩個、三個或四個）取代基Q取代； 其中各Q獨立地選自由以下組成之群：（a)氰基、i|基及 石肖基，（b) Ci_6烧基、〇2·6稀基、匚2-6快基、匚3-7壞烧基、 C6-丨4芳基、C7_15芳烷基、雜芳基及雜環基；及（c) -C(0)Re、 -C(0)0Re、-C(0)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-0C(0)Re、 -0C(0)0Re、-0C(0)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-0S(0)Re、 -OS(0)2Re、-0S(0)NRfRg、-0S(0)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(0)Rh、 -NReC(0)0Rh、-NReC(0)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、 149503.doc •34· 201105662 _NReS(0)Rh、-NReS(0)NRfRg、-SRe、-S(0)Re 及-S(0)NRfRg， 其中各Re、Rf、…及以獨立地為：⑴氫；（ii) Cl 6烷基、 c2.6稀基、C2 6炔基、c3 7環烷基、c6 i4芳基、C715芳烷 基、雜芳基或雜環基；或（iii) Rf及Rg與其所連接之N原子 一起形成雜環基。 在一貫施例中，本文提供一種式I化合物，其中R1、 R、R、R4、R5、R6、U、X、γ及z各如本文所定義，其 % 限制條件為當X、Y及Z之一為CH，且U為一鍵時，R6不為 苯基。 在另—實施例中，本文提供一種式I化合物，其中Rl、 R、R3、R4、R5、R6、u、X、Y及Z各如本文所定義，其 限制條件為若X、Y&Z為N，且R6為（：6_14芳基或雜芳基， 則U不為—鍵。 在另—實施例中，本文提供一種式j化合物，其中Ri、 r2、R3、R4、R5、R6、ϋ、X、γ及Z各如本文所定義，其 • 限制條件為當R2、R3、R4及R5為氫，X、γ及Ζ為Ν，且υ 為一鍵時，R6不為經取代之苯基。 在另一實施例中’本文提供一種式J化合物，其中R1、 R、R3、R4、R5、R6、ϋ、X、γ及Z各如本文所定義’其 限制條件為當R2、R3、R4及R5為氫，X、γ及ζ為Ν，且υ 為一鍵時，R6不為經取代之3-吡啶基或4_吡啶基。 在另一實施例中’本文提供一種式][化合物，其中Rl、 R、R3 ' R4、R5、R6、U、X、丫及Z各如本文所定義，其 限制條件為當R2、R3、R4及R5為氫，χ、γ及Z為N，且υ 149503.doc •35- 201105662 為一鍵時，R6不為經取代之5_嘧啶基。 在另一實施例中，本文提供一種式I化合物，其中R1、 R2、r3、r4、R5、R6、U、X、γ及Z各如本文所定義，其 限制條件為當R2、R4&R5為氫，χ、γ及Z為N，且U為一 鍵時’ R6不為未經取代之4 _吲哚基。 在另—實施例中，本文提供一種式ί化合物，其中Ri、 R2、R3、R4、R5、R6、U、X、¥及z各如本文所定義，其 限制條件為當R2、R4&R5為氫，X、γ及z為N，且U為一 鍵時’ R6不為苯基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-嘧啶基或4-吲哚基。 在另一實施例中，本文提供一種式J化合物，其中Rl、 R、R3、R4 ' R5、R6、u、X、γ及z各如本文所定義，其 限制條件為當R2、R4及R5為氫，X、y及z為N，且U為一 鍵時^不為苯基、》比啶基、嘧咬基或吲哚基。 在另一實施例中，本文提供一種式π化合物，

或其對映異構體、對映| 非對映異構體之混合物； 對映異構體之混合物或兩種或兩種以上 合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑 149503.doc -36 · 201105662 合物、水合物或前藥；其中Rl、R2、R3、R4、R5、R6、 u、X、γ及z各如本文所定義。 在一實施例中’本文提供一種式11化合物，其中R1、 R2、R3、R4、R5、R6、XJ、χ、丫及Z各如本文所定義，其 限制條件為當X、Y及Z之一為CH，且U為一鍵時，R6不為 苯基。 在另一實施例中，本文提供一種式II化合物，其中R1、 φ R2、R3、R4、R5、R6、υ、χ、丫及z各如本文所定義其 限制條件為若X、Y及Z為N，且R6為c6_14芳基或雜芳基， 則U不為一鍵。 在另一實施例中，本文提供一種式II化合物，其中R1、 R2、R3、r4、r5、r6、υ、χ、丫及z各如本文所定義其 限制條件為當R2、R3、R4及R5為氫，X、γ及ζ為Ν，且U 為一鍵時，R6不為經取代之苯基。 在另一實施例中’本文提供一種式Π化合物，其中R1、 籲 r2 ' r3、R4、R5、R6 ' U、X、γ及Z各如本文所定義’其 限制條件為當R2、R3、R4及R5為氫，X、Y及Z為N，且U 為一鍵時，R6不為經取代之3-吡啶基或4-吡啶基。 在另一實施例中’本文提供一種式Η化合物，其中R1、 R、R、114、115、尺6、^\、丫及2各如本文所定義’其 限制條件為當R2、R3、尺4及r5為氫，χ、γ及Z為N，且U 為—鍵時，R6不為經取代之5_嘧啶基。 在另—實施例中，本文提供一種式π化合物，其中R1、 R、R、R4、R5、、υ、X、γ及ζ各如本文所定義，其 149503.doc -37- 201105662 限制條件為當R 鍵時，R6不主土 、R4及R5為氫，X、γ及Z為N ’且U為一 R不為未經取代之4 _叫丨π朵基。 另—實施例中’本文提供一種式Π化合物，其中Rl、

吲哚基。 在另一實施例中’本文提供一種式Π化合物，其中Rl、 R、R3、R4、R5、R6、ϋ、X、丫及Z各如本文所定義，其 限制條件為當R2、R4及R5為氫，X、γ及z為N，且U為— 鍵時’ R6不為苯基、n比σ定基' ^密α定基或叫丨„朵基。 在另一實施例中，本文提供一種式III化合物，

或其對映異構體、對映異構體之混合物或兩種或兩種以上 非對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑 合物、水合物或前藥； 其中：

Rl、R2、R3、R4、R5、χ、¥及ζ各如本文所定義； 149503.doc •38· 201105662 U 為-C(O)-、-C(0)0-、-C(0)NRla-、-〇-、-〇C(0)0-、 -0C(0)NRla-、-NRla_、-NRlaC(0)NRld_、_NRlaS(0)_、 -NRlaS(0)2-、_NRlaS(0)NRld-、-NRlaS(0)2NRld-、-S-、 -S(O)-或-S(0)2-;且 R8為：（a)氫、氰基、鹵基或硝基；（b) d-6烷基、C2.6烯 基、C2.6炔基、C3_7環烷基、C6_14芳基、C7.15芳烷基、雜芳 基或雜環基；各視情況經一或多個如本文所述之取代基取 φ 代；或(c) _c(〇)Rla、-C(0)0Rlb、-C(0)NRlbRlc、-C(NRa)NRlbRlc、 _ORla、-〇C(〇)Rla、_〇C(〇)〇R丨 a、_〇C(〇)NRlbRlc、 -OC(=NRla)NRlbRlc、_〇s(〇)Rla、_〇s(〇)2r丨a、_〇s(〇)NRlbRlc、 -0S(0)2NRlbRlc、-NRlbRlc、-NRlaC(0)Rld、-NRlaC(0)0Rld、 -NR C(0)NRlbRlc、_NRlaC(=NRld)NRlbRlc、-NRlaS(0)Rld、 -NRlaS(0)2Rld、-NRlaS(0)NRlbRlc、_NRias(〇)2NRibRic、 -SRla ' -S(0)Rla - -S(0)2Rla ^ -S(〇)NRlbR,c^-S(〇)2NRlbRlc ； 其中Rla、Rib、Rlc及Rld各如本文所定義。 • 在另一實施例中，本文提供一種式IV化合物，

或其對映異構體、 對映異構體之混合物或兩種或兩種以上 149503.doc •39· 201105662 非對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑 合物、水合物或前藥； 其中：

Rl、R2、R3、R4、R5、R8、X、Z各如本文所定義； U為一鍵、-(：(0)-、-(：(0)0-、-(：(0州1113-、-0-、-0(：(0)0-、-0C(0)NRla-、-NRla-、-NRlaC(0)NRld-、-NRlaS(0)-、 -NRlaS(0)2_、-NRlaS(0)NRld_、_NRlaS(0)2NRld-、-S-、 -S(O)-或-S(0)2-; RA&RB各獨立地為：（a)氫、氰基、鹵基或硝基；（b) Cu 烷基、C2_6烯基、C2.6炔基、C3.7環烷基、C6-14芳基、C7_15 芳烧基、雜芳基或雜環基；各視情況經一或多個如本文所 述之取代基取代；且 m為1、2或3之整數。 在另一實施例中，本文提供一種式V化合物，

或其對映異構體、對映異構體之混合物或兩種或兩種以上 非對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑 合物、水合物或前藥； 149503.doc •40· 201105662 其中：

Rl、R2、R3、R4、r5、u、χ、丫及2各如本文所定義； A2、A3及A4各獨立地為N或CR8 ;其限制條件為a2、A3 及A4中不超過一者為n ; RA&RB各獨立地為：（a)氫、氰基、鹵基或硝基；（b) C!-6 烧基、C2-6稀基、C2-6块基、匚3-7壤烧基、C6-14芳基、C7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；各視情況經一或多個如本文所 鲁述之取代基取代； P為〇、1、2或3之整數；且 各R8獨立地為：（a)氫、氰基、鹵基或硝基；（b) Cm烷 基、C2_6烯基、<：2_6炔基、C3.7環烷基、C6_14芳基、（：7.15芳 少元基、雜方基或雜壤基，各視情況經或多個如本文所述 之取代基取代；或（c) -C(0)Rla、-C(0)0R丨b、-C(0)NR丨bRic、 -C(NRa)NRlbRlc、-ORla、-0C(0)Rla、_0C(0)0Ria、 -〇C(0)NRlbRle、-OC(=NRla)NRlbRlc、_0S(0)Ria、_〇s(〇)2Rla、 • -〇S(0)NRlbRlc、-0S(0)2NRlbRlc、_NRibRic、_NRlac(〇)Rld、 _NRlaC(0)0Rld、_NRlaC(0)NR丨bRlc、_NRiac(=NR丨d)NRlbRlc、 -NRlaS(0)R,d ^ -NRlaS(0)2R^ . -NRlaS(0)NRlbRlc ^ _NRlaS(0)2NRibR丨e、_SRla、-S(0)R丨a、_s(〇)2Ria、_s⑼NRlbRlc 或-S(0)2NRlbRlc;其中各Ru、Rib、Rlc及Rld如本文所定 義。 在另一實施例中，本文提供一種式V化合物或其對映異 構體、對映異構體之混合物或兩種或兩種以上非對映異構 體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合 149503.doc -41 . 201105662 物或前藥； 其中： R、R、R3、R4、R5、R8 ' rA、rB、υ、χ、γ及乙及 p 各如本文所定義；且 A、Α3及Α4各獨立地為c、N4CR8 ;其限制條件為Α2、 A3及A4中不超過一者為N。 在貫施例中，本文提供一種式V化合物，其中R1、 R2、R3、R4、R5、R8、RA、rB、Α2、Α3 Α4、υ、χ、 y、z及p各如本文所定義，其限制條件為若χ、丫及z為 N ’ A及A4為CR8且p為〇 ’則u不為一鍵。 在某些實施例中，A2為C。在某些實施例中’ a2為N。 在某些實施例中，A2為CR8,其中r8如本文所定義。在某 些實施例中，A2為CH。在某些實施例中，a3為c。在某些 貫施例中，A為N。在某些實施例中，a3為cr8 ’其中R8 如本文所定義。在某些實施例中，A3為CH。在某些實施 例中，A為C。在某些實施例中，a4為N。在某些實施例 中，A4為CR8，其中R8如本文所定義。在某些實施例中， A4 為 CH。 在某些實施例中，A2、A3及A4獨立地為cr8,其中R8如 本文所定義。在某些實施例中，A2、A3及A4為CH。在某 些實施例中’ A2為N ’且A3及A4獨立地為CR8，其中尺8如 本文所定義。在某些實施例中’ A2及A4獨立地為cr8，且 A3為N ’其中R8如本文所定義。在某些實施例中，a2及a3 獨立地為CR8，且A4為N，其中R8如本文所定義。 149503.doc • 42· 201105662 在另一實施例中，本文提供一種式νι化合物， R2

或其對映異構體、對映異構體之混合物或兩種或兩種以上 非對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽'溶劑 合物、水合物或前藥； 其中： R、R、R、R4、R5、U、X、Y及Z各如本文所定義；且 R8為：（a)氫、氰基、鹵基或硝基；（b) Ci 6烷基、C2 6烯 基、C2·6炔基、C：3·7環烷基、C6_M芳基、Cl丨5芳烷基、雜芳 φ 基或雜環基，各視情況經一或多個如本文所述之取代基取 代，或(c)-C(0)Rla、-C(0)ORlb、-C(0)NRlbRlc、-C(NRa)NRlbRlc、 -ORla > -0C(0)Rla . -0C(0)0Rla . -0C(0)NRlbRlc > -OC(=NRla)NRlbRlc . -〇S(0)Rla > -0S(0)2Rla . -〇S(0)NRlbRlc ' -0S(0)2NRlbRlc、-NRlbRlc、_NRlaC(〇)Rld、_NRlaC(0)0Rld、 -NRlaC(0)NRlbRle、_NRlaC(=NRld)NRlbR】e、_NRlaS(0)Rld、 -NR S(0)2R d、-NRuS(0)NRlbRu、—NRlaS(〇)2NRlbRlc、 -SR、-S(0)Rla、_s(〇)2Rla、_s(〇)NRlbRle 或 _s(0)2NRlbRlc ; 其中各Rla、Rlb、Rlc及Rid如本文所定義。 I49503.doc •43- 201105662 =一實施例中，式VI中之R«為氫。 n2、R3實^施例中，本文提供—種式VI化合物，其中R1、 R ' R5、r8、u、X、Y及z各如本文所定義，其 一々1 i、件為當R2、r3、R1R5為氫，X、為為 一鍵時；H8為氫。 ’’、 2 實如例中，本文提供一種式VI化合物，其中R1、 R R、R4、R5、R8、u、X、丫及2各如本文所定義，其 限制條件為若X、Y及z為N，則U不為一鍵。 在另—貫施例中，本文提供一種式νπ化合物，

(νπ) 或其對映異構體、對映異構體之混合物或兩種或兩種以上 非對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑 合物、水合物或前藥； 其中：

Rl、R2、R3、R4、R5、XJ、χ、¥及Ζ各如本文所定義； Ε2、Ε3及Ε4各獨立地為CR8、Ν或NR8、0或S ; RA及RB各獨立地為：（a)氫、氰基、鹵基或硝基；（b) Cw 烷基、C2_6烯基、C2-6炔基、C3_7環烷基、C6.14芳基、C7_15 149503.doc • 44· 201105662 芳院基、雜芳基或雜環基；各視情況經一或多個如本文所 述之取代基取代； p為0、1、2或3之整數；且 各R8獨立地為：（a)氫、氰基、鹵基或硝基；（b) Cp6烷 基、C2_6烯基、C2.6炔基、C3_7環烷基、c6.14芳基、（：7.15芳 烧基、雜芳基或雜環基；各視情況經一或多個如本文所述 之取代基取代；或（c) -C(0)Rla、-C(〇)〇Rlb、-C(0)NRlbRlc、 φ _C(NRa)NRlbR〗C、-〇Rla、-〇C(〇)R丨a、-〇C(0)〇Ru、 _〇C(0)NRlbRle、-〇C(=NRla)NRlbRle、_0S(0)Ria、_〇S(〇)2Ria、 -〇S(0)NRlbRlc、-〇S(〇)2NRlbRlc、_NRibR】c、-NRiac(〇)Rld、 -NR C(0)0Rld、-NRlaC(0)NRlbRle、-NRlac(=NRld)NRlbRlc、 -NRiaS(0)Rld、-NRlaS(〇)2Rld、_NRlas(〇)NRlbRlc、 _NR%(0)2NR^ …SRu、_s(〇)Rla …s⑼#、 -S ⑼ NRH-S⑼2NRlbRu ;其中各Rla、Rlb、Rlc 及 Rld 如本文所定義。

在另一實施例中，本文提供-種式VII化合物或其對映 異構體、對映異構體之混合物或兩種或兩種以上非對映里 構體之混合物·’或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、： 合物或前藥；其中R1、R2 ' r3、r4、r5、r8、RA、汉叭 …又小…各如本文所定義：且心以以各獨立地 為 C、N、O、S、CR8 或 NR8。 在某些實施例中，E2、 定義。在某些實施例中， S，其中R8如本文所定義。 E及以為CR8，其中R8如本文所 E及E為CR8，且E3為NR8、〇或 在某些實施例中，E2及以為>^’ 149503.doc *45. 201105662 且£為⑶°在某些實施例中，E2、E3及E4為N。 在另一實施例中’本文提供一種式Ia或式Ib之化合物，

或其對映異構體、對映異構體之混合物或兩種或兩種以上 非對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑 合物、水合物或前藥；其中R1、R2、R3、r4、r5、r6、 a、B、D、E及U各如本文所定義。 在另一實施例中，式Ib化合物具有式VIII之結構： R2

χτ 人'τ

或其對映異構體、對映異構體之混合物或兩種或兩種以上 非對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之趟、容劑 合物、水合物或前藥；其中R1、R2、R3、Μ、r5、r6 149503.doc • 46 - 201105662 A、B、D及U各如本文所定義’且D與B之間的鍵為單鍵或 雙鍵。在一實施例中，A為N。在另一實施例中，A&D為 N。在另一實施例中’ A及D為N ’ B為CR9，且B與D之間 的鍵為雙鍵，其中R9如本文所定義。在另一實施例中，A 及D為N，B為CH ’且B與D之間的鍵為雙鍵。在另一實施 例中，A、B及D為N，且B與D之間的鍵為雙鍵。 在另一實施例中，A為N，：B&D各獨立地為CR9，且B與 φ D之間的鍵為雙鍵，其中R9如本文所定義。在另一實施例 中’ A為Ν’ B及D各為CH ’且B與D之間的鍵為雙鍵。在 另一實施例中，Α為Ν，Β及D各獨立地為CHR9，且8與13 之間的鍵為單鍵，其中R9如本文所定義。在另一實施例 中’ A為Ν’ B及D各為CH2 ’且B與d之間的鍵為單鍵。 在另一實施例中，式lb化合物具有式ιχ之結構： R2

或其對映異構體、對映異構體之混合物或兩種或兩種以上 非對映異構體之混合物；或其f藥學上可接受之鹽、溶劑 合物、水合物或前藥；其中R1、R2、R3、、r5、r6、 A、B、D及U各如本文所定義，且之間的鍵為單鍵或 I49503.doc -47· 201105662 雙鍵。在一實施例中，A為N。在另—實施例中，八及〇為 N。在另一實施例中，A及D為N，B為cr9，且之間 的鍵為雙鍵，其中R9如本文所定義。在另一實施例中，A 及D為N，B為CH，且B與D之間的鍵為雙鍵。在另一實施 例中，A、B及D為N，且B與D之間的鍵為雙鍵。在另一實 施例中，A為N，B及D各獨立地為cR9，且b與d之間的鍵 為雙鍵’其中R9如本文所定義。在另一實施例中，A為 Ν’ B及D各為CH’且B與D之間的鍵為雙鍵。在另一實施 例中，Α為Ν，Β及D各獨立地為chr9，且β與d之間的鍵 為單鍵，其中R9如本文所定義。在另一實施例中，A為 Ν ’ B及D各為CH2 ’且B與D之間的鍵為單鍵。 本文所k供之式（例如式I、IA、IB、la、lb、II、III、 IV、V、VI、VII、VIII 及 IX)中的基團 Rl、r2、r3、r4、 R5、R6、R8、RA、RB、A、Β、D、E、u、x、Y、z、m及 P如本文所述之實施例中所進一步定義。本文中關於該等 基團所提供之實施例的所有組合均屬於本發明之範_内。 在某些實施例中’ R1為氫、C!.6烷基、-S-Cw烷基、 -SCCO-C!·6烷基或-SOa-C!·6烷基；其中各烷基視情況經—或 多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中，Rl為 虱、C!_6烧基或-S〇2_Cl-6烧基。在某些實施例中，Rl為 氫。在某些實施例中’ R1為Ci·6烷基，視情況經—或多個 如本文所述之取代基取代。在某些實施例中，為C ^ 6燒 基’經一或多個（在一實施例中為一至三個）鹵基取代。在 某些實施例中，以為Cm烷基’經一至三個（在一實施例中 149503.doc • 48 · 201105662 為一個、兩個或三個）氟基取代。在某些實施例中，R1為 甲基、氟甲基、一乳甲基或二氟甲基。在某些實施例中， R1為二氟曱基。在某些實施例中，R1為_S_Cl.6烷基，視情 況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例 中，R1為曱硫基（-SCH3)。在某些實施例中，尺1為_s(〇)_Ci 6 烷基，視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某 些實施例中，R1為曱烷亞磺醯基（-SOCH3)。在某些實施例 I 中，R1為- S〇2_Ci-6烧基’視情況經一或多個如本文所述之 取代基取代。在某些實施例中，R1為曱烷磺醯基 (-S02CH3)。 在某些實施例中，R2為：（a)氫、氰基、鹵基或硝基； (b) Ci.6烧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環烧基、C6-14芳 基、C7.15芳烷基、雜芳基或雜環基，各視情況經一或多個 如本文所述之取代基取代；或（c) -C(0)Rla、-C(0)0Rlb、 -C(0)NRlbRlc、-C(NRa)NRlbRlc、-ORla、-0C(0)Rla、 φ -0C(0)0Rla、-〇C(0)NRlbRlc、-OC(=NRu)NRlbRlc、 -0S(0)Rla、-〇S(〇)2Rla、-0S(0)NRlbRlc、-0S(0)2NRlbRlc、 -NRlbRlc、-NRlaC(0)Rld、-NRlaC(0)0Rld、-NRlaC(0)NRlbRlc、 _NRlaC(=NRld)NRlbRlc、-NRlaS(0)Rld、-NRlaS(0)2Rld、 -NRlaS(0)NRlbRlc、-NRlaS(0)2NRlbRlc、-SRla、-S(0)R】a、 -S(0)2Rla、，其中各Rla、 Rlb、R1(^Rld如本文所述。在某些實施例中，R·2為氫。在 某些實施例中，R2為氰基、鹵基或硝基。在某些實施例 中’ R2為Cu炫基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環烧基、C6-14 I49503.doc •49- 201105662 芳基、C7_1S芳烷基、雜芳基或雜環基，各視情況經一或多 個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中，R2為 -C(0)Rla、-C(0)ORlb、-C(0)NRlbRl、^_c(NRa)NRlbRlc 其中Rla、Rlb及Rlc各如本文所定義。在某些實施例中，R2 為-ORla、-0C(0)Rla、-〇c(〇)〇Rla、_〇c⑼NRlbRic、 _OC(=NRla)NRlbRlc、-0S(0)RIa、_0S(0)2Ru、_〇s(〇)NRlbRlc 或-0S(0)2NRlbRle’其中各如本文所定義。 在某些實施例中 ’ R2為-NRlbRle、-NRlaC(0)Rld、_NRiae(())()Rld、 -NR,aC(0)NRlbRlc ' -NRlaC(=NRld)NRlbRlc . -NRlaS(0)Rld . _NRlaS(0)2Rld、-NRlaS(0)NRlbR丨c 或 _NRias(〇)2NRlbRlc， 其中Ru、Rw、及Rld各如本文所定義。在某些實施例 中，R2 為-SRla、-S(0)Rla、_S(0)2Rla、_s(0)NRlbRlc 或 -S(0)2NRlbRlc;其中Rla、及Ric各如本文所定義。在某 些實施例中，R2為-ORla ’其中Rla為甲基、乙基或丙基（例 如正丙基、異丙基或2-異丙基）’各視情況經一或多個如本 文所述之取代基取代。在某些實施例中，R2為曱氧基、乙 氧基、丙氧基或異丙氧基。在某些實施例中，R2為曱氧 基。 在某些實施例中’ R3為：（a)氫、氰基、鹵基或硝基； (1?)(31.6烧基、€2-6稀基、〇2-6快基、匸3-7環院基、〇6-14芳 基、C?.! 5芳烧基、雜芳基或雜環基，各視情況經一或多個 如本文所述之取代基取代；或（c) -C(0)Rla、-C(0)0Rlb、 -C(0)NRlbRu、-C(NRa)NRlbRlc、-ORla、-〇C(0)Rla、 -0C(0)0Rla、-0C(0)NR】bRlc、-OC(=NRla)NRlbRlc、 149503.doc -50· 201105662 -0S(0)Rla、-0S(0)2Rla、-〇S(〇)NRlbRlc、-〇S(0)2NRlbRlc、 -NRlbRlc、-NRlaC(0)Rld、_NRlaC(0)0Rld、-NRlaC(0)NRlbRlc、 _NRlaC(=NRld)NRlbRlc、_NRlaS(0)Rld、-NR丨aS(0)2Rld、 _NRlaS(0)NRlbRlc、-NRlaS(0)2NRlbRle、-SRla、-S(0)Rla、 -S(0)2Rla、-S(0)NRlbRlc 或-S(0)2NRlbRlc，其中各 Rla、 Rlb、Rlc及Rld如本文所述。在某些實施例中，R3為氫。在 某些實施例中，R3為氰基、鹵基或硝基。在某些實施例 | 中，“為。"烷基、C2.6烯基、C2_6炔基、C3_7環烷基、C6-14 芳基、C7.15芳烷基、雜芳基或雜環基，各視情況經一或多 個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中，R3為 -C(0)Rla、-C(0)0Rlb、-C(0)NRlbRlc4-C(NRa)NRlbRlc， 其中Rla、Rlb&Rle各如本文所定義。在某些實施例中，R3 為-ORla、-〇C(0)Rla、-0C(0)0Rla、-〇C(〇)NRlbRlc、 -OC(=NRla)NRlbRlc、-0S(0)Rla、-〇S(0)2Rla、-〇S(0)NRlbRlc 或-〇S(0)2NRlbRlc，其中Rla、Rlb及Ric各如本文所定義。 鲁 在某些實施例中 ’ R3為-NRlbRlc、-NRlaC(0)Rld、-NRlaC(0)0Rld、 -NRlaC(0)NRlbRlc ' -NRlaC(=NRld)NRlbRlc > -NRlaS(0)Rld ' -NRlaS(0)2Rld、， 其中R 、Rb、R及Rld各如本文所定義。在某些實施例 中’ R為胺基。在某些實施例中’ r3為_srU、_s(〇)Rla、 -S(0)2Rla、-S(0)NRlbRlc4 -S(〇)2NRlbRlc ;其中 Rla、Rib 及Rle各如本文所定義。在某些實施例中，R3為_〇Rla，其 中R為甲基、乙基或丙基（例如正丙基、異丙基或異丙 基）’各視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。在 149503.doc •51 - 201105662 某些實施例中，R3為曱氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧 基。 在某些實施例中，R4為氫或Cw烷基，視情況經一或多 個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中，R4為氫。 在某些實施例中，R4為C i 4烧基’視情況經一或多個如本 文所述之取代基取代。在某些實施例中，R4為氫、曱基、 乙基或丙基（例如正丙基、異丙基或2 -異丙基），各視情況 經一或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中， R4為曱基、乙基、正丙基或異丙基。 在某些實施例中’ R5為氫或Cl.6烷基，視情況經一或多 個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中，R5為氫。 在某些貫施例中’ R5為C!·6烧基’視情況經一或多個如本 文所述之取代基取代。在某些實施例中，r5為氫曱基、 乙基或丙基（例如正丙基、異丙基或2_異丙基），各視情況 經一或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中， R為甲基、乙基、正丙基或異丙基。 在某些實施例中，R4與R5均為氫。 在某些實施例中，R4與R5鍵聯在—起形成一鍵。在某些 實施例中，R4與R5鍵聯在一起形成〇16伸烷基，視情況經 或多個取代基取代。在某些實施例中，R4與R5鍵聯在一 起形成亞曱基、伸乙基或伸丙基，各視情況經一或多個取 代基取代。 在某些實施例中，R6為C6」4芳基、c7 u芳烷基、雜芳基 或雜芳基-Cw烷基，各經一或多個如本文所述之取代基取 149503.doc •52- 201105662 代。在某些實施例中，R6為C：6·μ芳基，視情況經一或多個 如本文所述之取代基取代。在某些實施例中，R6為苯基， 視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施 例中’ R6為苯基，視情況經一或多個各獨立地選自由鹵 基 '氰基、硝基、胺基及曱氧基組成之群的取代基Q取 代。在某些實施例中，R6為苯基、胺基苯基、硝基苯基或 甲氧基苯基。在某些實施例中，R6為苯基、3-胺基苯基、 | 3-硝基笨基或3_曱氧基苯基。 在某些實施例中，R6為Cm芳烷基，視情況經一或多個 如本文所述之取代基取代。在某些實施例中，R6為 -(CRARB)m_c6_14芳基，其中RA及rb獨立地為：⑷氫、氰 基、_基或硝基；（b) Cw烷基、C2_6烯基、C2.6炔基、C3.7 環烧基、C6·!4芳基、C7.ls芳烷基、雜芳基或雜環基；且爪 為1、2或3之整數；且其中各烷基、烯基、炔基、環烷 基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜環基視情況經一或多個如 # 本文所述之取代基取代。在某些實施例中，R6為-(CH2)m-C6.M芳基，其中爪為！、2或3之整數，且該芳基視情況經一 或多個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中，以為 苯曱基，視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。在 某些實施例中，R6為苯曱基。在某些實施例中，R6為苯 基-乙基，視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。 在某些實施例中，R6為苯甲基或2_苯基乙基。 在某些實施例中，R6為雜芳基，視情況經一或多個如本 文所述之取代基取代。在某些實施例中，R6為吡唑基、咪 149503.doc e -53- 201105662 。坐基、嗔《坐基、1，2,3-三唾基、四唾基、d比咬基、連喷 基、t定基、m或料基，各視情況經—或多個如本 文所述之取代基取代。在某些實施财，各取代基獨立地 為-L-(CRcRD)n-RE，其中rc^rD各如本文所定義； 氫、-NR R 或雜環基；l為一鍵、-〇·或 _n(rH)· ; rF、rG 及rh各獨立地為氫或（^-6烷基；且11為0、1、2或3之整數； 且其中各烷基及雜環基獨立地且視情況經—或多個如本文 所述之取代基取代。在某些實施例中，RC為氫。在某些實 施例中，RD為氫。在某些實施例中，RC& rD為氫。在某 些貫施例中，R為氫、曱基胺基、二曱基胺基、吡咯啶 基、哌啶基或嗎啉基，其中該吡咯啶基、哌啶基及嗎啉基 獨立地視情況經曱基取代。在某些實施例中，L為一鍵、 -〇-、-NH-或-N(CH3)- 〇 在某些實施例中’ R上之各取代基獨立地選自由以下組 成之群：胺基、氟、氣、曱基、（二曱基胺基）曱基、（二曱 基胺基）乙基、（二曱基胺基）丙基、嗎啉基甲基、（嗎啉基） 乙基、（嗎啉基）丙基、曱氧基、（二曱基胺基）乙氧基、（二 曱基胺基）丙氧基、（嗎啉基）乙氧基、（嗎啉基）丙氧基、（曱 基-哌啶基）氧基、（曱基比咯啶基）氧基、甲基胺基、二曱 基胺基、（二甲基胺基）乙基胺基、（二甲基胺基乙基）（甲基） 胺基、（二甲基胺基）丙基胺基、（（二曱基胺基）丙基）（甲基） 胺基、（嗎啉基）乙基胺基、（（嗎啉基）乙基）（曱基）胺基、 (嗎啉基）丙基胺基、（（嗎啉基）丙基）（甲基）胺基、曱基哌 啶基胺基、（曱基-哌啶基）（甲基）胺基、曱基-哌畊基或（二 149503.doc -54· 201105662 曱基胺基）-哌啶基。在某些實施例中，R6上之各取代基獨 立地選自由以下組成之群：胺基、氟、氣、甲基、（二甲 基胺基）甲基、2-(—甲基胺基）乙基、3-(二甲基胺基）丙 基、4-嗎淋基曱基、2-(4-嗎琳基）乙基、3-(4-嗎琳基）丙 基、甲氧基、2-( 一甲基胺基）乙氧基、3-(二甲基胺基）丙氧 基、2-(4-嗎啉基）乙氧基、3-(4-嗎啉基）丙氧基、（1_曱基_ 4-哌啶基）氧基、（1-曱基-3-吼咯啶基）氧基、曱基胺基 '二 φ 曱基胺基、2_(二曱基胺基）乙基胺基、（2-二曱基胺基乙 基）-(甲基）月女基、3-( 一曱基胺基）丙基胺基、（3-(二甲基胺 基）丙基）（曱基）胺基、2-(4-嗎啉基）乙基胺基、（2-(4-嗎啉 基）乙基）（曱基）胺基、3-(4-嗎啉基）-丙基胺基、（3-(4-嗎啉 基）丙基）（甲基）胺基、1-曱基-4-派啶基胺基、（1-曱基_4_派 啶基）（曱基）胺基、4-甲基-1-哌畊基及4-(二曱基胺基）_ι_哌 啶基。 在某些實施例中’ R6為η比唑基、甲基-吡唑基、[2-(二甲 • 基胺基）乙基]比唑基、[3-(二曱基胺基）丙基]-吼唑基、[2-(4-嗎啉基）乙基]-吼唑基或[3-(4-嗎啉基）丙基]-吼唑基。在 某些實施例中’ R6為吡唑-1 -基、1//-吡唑-4-基、1 -曱基_ 1//-°比。坐-3-基、1-曱基-1好_。比。坐-4-基、1-曱基-l/ί-。比。坐-5-基、1-[2-(二甲基胺基）乙基]-1孖比唑-4-基、1-[3-(二曱基 胺基）丙基]-1好-吡唑-4-基、1-[2-(4-嗎啉基）乙基]-l/ί-吡唑-4 -基或1-[3-(4-嗎琳基）丙基]//_π比唾_4_基。 在某些實施例中，R6為咪唑基或曱基-咪唑基。在某些 實施例中，R6為咪唑-1-基或1-曱基-l/f_咪唑-5-基。 -55- I49503.doc e 201105662 在某些實施例中，R為噻唑基、[(二甲基胺基）甲基]_噻 唑基或（4-嗎啉基甲基）-噻唑基。在某些實施例中，R6為 1，3-噻唑-5-基、2-[(二甲基胺基）甲基]_1，3_噻唑_5_基或2_ (4-嗎啉基曱基）-1，3-噻唑-5_基。 在某些貫施例中，R為三嗤基或甲基_1，2,3~三嗤基。在 某些實施例中’ R6為1-甲基三唾-4-基、1_曱基_ 1好-1，2,3-三唑-5-基或2-甲基_2开-1，2,3-三唑-4-基。 在某些貫施例中’ R為四。坐基或曱基-四。坐基。在某此 實施例中，R6為1 -甲基-1 四唑_5 -基或2-曱基-2//-四唑-5 - 基。 在某些實施例中’ R6為0比畊基、胺基。比畊基或甲氧基0比 畊基。在某些實施例中，R6為2-吡畊基、5-胺基-2-吡ν»井 基、6-胺基-2-°比11井基或6-甲氧基-2-0比畊基。 在某些實施例中’ R6為噠畊基或曱氧基噠畊基。在某些 實施例中，R6為噠畊-3-基、噠4-4-基或6-曱氧基噠畊-3-基。 在某些實施例中，R6為吡啶基、氟吡啶基、氣吡啶基、 胺基比啶基、甲基胺基比啶基、二曱基胺基比啶基、 [2-(二曱基胺基）乙基胺基]-。比啶基、[(2-二曱基胺基乙 基）（甲基）胺基]-β比啶基、[3-(二甲基胺基）丙基胺基]比啶 基、[(3-(二甲基胺基）丙基）（曱基）胺基]比啶基、[2-(4-嗎 啉基）乙基胺基]_。比啶基、[(2-(4-嗎啉基）乙基）-(甲基）胺 基]-。比啶基、[3-(4-嗎啉基）丙基胺基]比啶基、[(3-(4-嗎啉 基）丙基）（曱基）胺基]•。比啶基、（4-曱基-卜哌Ρ井基比啶 149503.doc -56· 201105662 基、[4-(二甲基胺基）_1_0底。定基]_„比唆基、[丨曱基_4派咬 基胺基]比唆基、[(1-甲基-4-娘咬基）（甲基）胺基]-η比〇定 基、甲氧基比啶基、[2-(二曱基胺基）乙氧基]比啶基、 [3_(二甲基胺基）丙氧基]·η比啶基、[2_(4_嗎啉基）乙氧基 °比°定基、[3-(4-嗎琳基）丙氧基]-。比。定基、[(1_曱基_4-派cr定 基）氧基]比啶基、[(1-甲基·3-吼咯啶基）氧基]_«•比啶基、 [2-(二曱基胺基）乙基]_。比咬基及[2_(4_嗎琳基）乙基]_β比咬 0 基。在某些實施例中，R6為。比啶基。 在某些實施例中’ R6為。比啶-2-基、η比咬-3-基、吼咬-4-基、2-乳°比〇定-5-基、2-氣°比咬-5-基、2-胺基-5-aitD定基、2-曱基胺基-3-吡啶基、2-二甲基胺基-5-吡啶基、2-[2-(二甲 基胺基）乙基胺基]-5-。比啶基、2-[(2·二甲基胺基乙基）（甲 基）胺基]-3-n比啶基、2-[3-(二甲基胺基）丙基胺基]-5-0比啶 基、2-[(3-(二甲基胺基）丙基）（甲基;)胺基比啶基、2-[2-(4-嗎啉基）乙基胺基]-3-0比啶基、2-[(2-(4-嗎啉基）乙基）（甲 • 基）胺基]-3-°比啶基、2-[3-(4-嗎啉基）丙基胺基]-3-他啶 基、2-[(3-(4-嗎啉基）丙基）（曱基）胺基]_3_。比啶基、6-(4-甲 基-1-哌畊基）-3-〇比啶基、6-[4-(二曱基胺基）-1-哌啶基]-3-吼啶基、2-[1-曱基-4-哌啶基胺基]-5-吡啶基、2-[(1-曱基-4-哌啶基）（甲基）胺基]-5-吡啶基、2-甲氧基-4-吡啶基、4-曱氧基-3-吡啶基、5-曱氧基-3-他啶基、6-曱氧基-3-吡啶 基、2-[2-(二曱基胺基）乙氧基]_4-吼啶基、5-(2-(二甲基胺 基）乙氧基）-2-。比啶基、6-[2-(二甲基胺基）乙氧基]-3-。比啶 基、2-[3-(二曱基胺基）丙氧基]_4_吡啶基、2-[3·(二曱基胺 149503.doc •57· 201105662 基）丙氧基]-5-n比啶基、5·[3_(二曱基胺基）丙氧基]_3_„比啶 基、6_[3_(二曱基胺基）丙氧基]_3_吡啶基、2_[2_(4嗎啉基） 乙氧基]·4·η比咬基、5-[2-(4-嗎啉基）乙氧基]_3_。比啶基、6-[2-(4-嗎啉基）乙氧基]_3_„比啶基、2_[3_(4_嗎啉基）丙氧基]_ 4-吡啶基、5-[3-(4-嗎啉基）丙氧基；]_3_吡啶基、6-[3-(4-嗎 啉基）丙氧基]-3-。比啶基、6-[(1-曱基-4-哌啶基）氧基]-3-。比 。定基、6-[(1-甲基-3-»比洛咬基）氧基]_3_。比。定基、2-[2-(二甲 基胺基）乙基]-3-»比啶基及2-[2-(4-嗎啉基）乙基]-3-。比啶 基。在某些實施例中，R6為3-°比啶基。 在某些實施例中’ R6為嘧啶基、氯-嘧啶基、甲氧基-嘧 啶基、[2-(二曱基胺基）乙基]-嘧啶基、[2-(4-嗎啉基）乙 基]-嘧啶基、[2-(二曱基胺基）乙氧基]-嘧啶基、[3-(二曱基 胺基）丙氧基]密。定基、[2-(4-嗎琳基）乙氧基]密咬基、[3-(4-嗎啉基）丙氧基]-嘧啶基、胺基-嘧啶基、[2-(二曱基胺 基）乙基胺基]-嘧啶基、[(2-(二甲基胺基> 乙基）（曱基）胺 基]-嘧啶基、[3-(二曱基胺基）丙基胺基]-嘧啶基、[(3-(二 甲基胺基）丙基）（曱基）胺基]-嘧啶基、[2-(4-嗎啉基）乙基胺 基]-嘧啶基、[(2-(4-嗎啉基）乙基）（甲基）胺基]•嘧啶基、[3-(4-嗎啉基）丙基胺基]-嘧啶基、[(3-(4-嗎啉基）丙基）（曱基） 胺基]-嘧啶基、（4-曱基-1-哌畊基）-嘧啶基、[4-(二曱基胺 基）-1 -略β定基]-。密σ定基、（1 -甲基-4-°底畊基胺基）-嘧σ定基、 [(1-甲基-4-哌畊基）（甲基）胺基]-嘧啶基、[(1-甲基-4-哌啶 基）氧基]-嘧啶基或[(1-甲基-3-°比咯啶基）氧基]-嘧啶基。 在某些實施例中’ R6為嘧啶_2_基、嘧啶-4_基、嘀啶-5- 149503.doc • 58 - 201105662 基、2 -氯- 5-°密β定基、2-甲氧基- 5-°密咬基、6-甲氧基-4 -喊 啶基、2-[2-(二甲基胺基）乙基]_5_嘧啶基、2-[2-(4-嗎啉基） 乙基]-5-嘧啶基、2-[2-(二甲基胺基）乙氧基]-5-嘧啶基、2-[3-(二甲基胺基）丙氧基]-5 -癌。定基、2-[2-(4 -嗎琳基）乙氧 基]-5-嘧啶基、2-[3-(4-嗎啉基）丙氧基]-5-嘧啶基、2-胺基-5-嘧啶基、2-[2-(二甲基胺基）乙基胺基]_5_嘧啶基、2_[(2_ (二甲基胺基）乙基）（甲基）胺基]-5-嘧啶基、2-[3-(二甲基胺 φ 基）丙基胺基]嘧啶基、2-[(3-(二曱基胺基）丙基）（甲基） 胺基]-5-嘧啶基、2-[2-(4-嗎啉基）乙基胺基]-5-嘧啶基、2-[(2-(4-嗎啉基）乙基）（曱基）胺基]_5_嘧啶基' 2-[3-(4-嗎啉 基）丙基胺基]-5-嘧啶基、2-[(3-(4-嗎啉基）丙基）（甲基）胺 基]-5-嘧啶基、2-(4-甲基-1-派畊基）-5-嘧啶基、2-[4-(二甲 基胺基）-1-哌啶基]-5-嘧啶基、2-(1-曱基-4-哌畊基胺基）_5_ 嘧啶基、2-[(1-甲基-4-哌畊基）（曱基）胺基]嘧啶基、2-[(1-甲基-4-哌啶基）氧基μ5_嘧啶基或曱基_3_吡咯啶 基）氧基]-5-嘧啶基。 在某些實施例中，R6為雜烷基喹啉基。在某些實施例 中，R6為喹啉-2-基、喹啉_3_基、喹啉_4_基、喹啉_5_基、 喹啉-6-基、喹啉-7-基或喹啉-8-基。 某些貫施例中，R6為雜芳基6炫基，視情況經一或多 個如本文所述之取代基取代。在某些實施例中，R6為雜芳 基-(CR6aR6b)p-，其中R6a及R6b各如本文所定義；p為i2 或3之整數；且該雜芳基視情況經一或多個如本文所述之 取代基取代。在某些實施例中，R6為雜芳基_(CH^p·，其 149503.doc -59- 201105662 中p為1、2或3之整數；且該雜芳基視情況經一或多個如本 文所述之取代基取代。在某些實施例中，R6為咪唑基乙 基、吡啶基曱基或吡啶基乙基。在某些實施例中，R6為2-吡啶基曱基、3-吡啶基曱基、4-吡啶基曱基、2-(1//-咪唑-4-基）乙基、2-(2_吡啶基）乙基、2-(3-吡啶基）乙基或2-(4-吡啶基）乙基。 在某些實施例中’各R8獨立地為：（a)氫、氰基、鹵基或 硝基；（b) Cw烷基、C2.6烯基、c2_6炔基、C3.7環烷基、C6_14 芳基、C7_15芳烷基、雜芳基或雜環基；或（c) -C(〇)Ria、 -C(0)〇Rlb、-C(0)NRlbRlc、_c(NRa)NRlbRlc、-〇Rla、 -0C(0)R,a、-0C(0)0Rla、-〇C(〇)NR〗bRlc、-〇C(=NR丨a)NRibR丨c、 -〇S(0)Rla、-〇S(〇)2Ria、_0S(0)NRibRu、〇s(〇)2NRlbRlc、 -NRlbRlc、-NRlaC⑼R丨d、-NRuC(0)0Rld、-NRlaC(0)NR丨bR丨c、 -NR,aC(=NR,d)NRlbRlc . -NRlaS(0)Rld ^ -NRlaS(0)2Rld . -NR,aS(0)NRlbR丨e、-NR 丨 aS(0)2NR 丨 、-SR,a、-S(0)Rh、 S(0)2Rla、-S(0)NRlbRlc4_s(0)2NRlbRlc ;其巾各 Ru、

Rlb、Rlc及Rld如本文所定義。在某些實施例中，R8為氫。 在某些實施例中’各R8獨立地為_L_(CRcRD)n_RE，其中rC 及Rd各如本文所定義；re為氫、_nrfrg或雜環基；l為一 鍵、-0-或-N(RH)- ; Rf、Rg及0各獨立地為氫或烷 基；且η為0、1、2或3之整數；且其中各烷基及雜環基獨 立地且視情況經一或多個如本文所述之取代基取代。在某 些貫施例中，Rc為氫。在某些實施例中，rd為氫。在某2 貫;^例中，RC及RD為氫。在某些實施例中，rE為氫、甲美 149503.doc •60· 201105662 胺基、二曱基胺基'吡咯啶基、哌啶基或嗎啉基，其中該 °比α各唆基、哌啶基及嗎啉基獨立地視情況經甲基取代。在 某些實施例中，L為一鍵、-〇-、-ΝΗ-或-N(CH3)-。 在某些實施例中，各R8獨立地選自由以下組成之群：胺 基、I、氣、曱基、（二曱基胺基）甲基、（二曱基胺基）乙 基、（二曱基胺基）丙基、嗎琳基曱基、（嗎琳基）乙基、（嗎 琳基）丙基、曱氧基、（二甲基胺基）乙氧基、（二曱基胺基） φ 丙氧基、（嗎啉基）乙氧基、（嗎啉基）丙氧基 '(甲基-哌咬 基）氧基、（曱基-。比洛咬基）氧基、曱基胺基、二曱基胺 基、（二曱基胺基）乙基胺基、（二甲基胺基乙基）（甲基）胺 基、（二曱基胺基）丙基胺基、（（二甲基胺基）丙基）（甲基）胺 基、（嗎啉基）乙基胺基、（（嗎啉基）乙基）（曱基）胺基、（嗎 啉基）丙基胺基、（（嗎啉基）丙基）（曱基）胺基、曱基_哌啶基 胺基、（甲基-哌啶基）（曱基）胺基、曱基-哌畊基或（二.曱基 胺基）-哌啶基。 • 在某些實施例中’各R8獨立地選自由以下組成之群：胺 基、氟、氯、曱基、（二曱基胺基）曱基、2-(二曱基胺基） 乙基、3-(二甲基胺基）丙基、4-嗎啉基曱基、2_(4_嗎啉基） 乙基、3-(4-嗎啉基）丙基、曱氧基、2-(二曱基胺基）乙氧 基、3-( —曱基胺基）丙氧基、2-(4-嗎琳基）乙氧基、3-(4-嗎 琳基）丙氧基、（1-曱基-4-哌啶基）氧基、（1_曱基_3_吡咯啶 基）氧基、甲基胺基、二曱基胺基、2-(二甲基胺基）乙基胺 基、（2-二甲基胺基乙基）（甲基）胺基、3_(二曱基胺基）丙基 胺基、（3-(二甲基胺基）丙基）（甲基）胺基、2_(4_嗎啉基）乙 149503.doc •61 - 201105662 基胺基、（2-(4-嗎啉基）乙基）（曱基）胺基、3_(4_嗎啉基）丙 基胺基、（3-(4-嗎啉基）丙基）（曱基）胺基、^甲基_4哌咬基 胺基、（1 -曱基-4-哌啶基）（曱基）胺基、4-曱基-1 _哌啡基或 4-(二曱基胺基）-1-0底咬基。 在某些實施例中，RA為氫。在某些實施例中，rB為氫。 在某些實施例中，RA及RB為氫。 在某些貫施例中’ A獨立地為一鍵。在某些實施例中， A獨立地為氮、氧或硫原子。在某些實施例中，a為n。在 某些實施例中’ A獨立地為CR9或CHR9，其中R9如本文所 定義。在某些實施例中，A獨立地為CR9，其中R9為氣、 鹵基或Cw烷基。 在某些實施例中’ B獨立地為一鍵。在某些實施例中， B獨立地為氮、氧或硫原子。在某些實施例中，b為]在 某些實施例中，B獨立地為CR9或CHR9，其中R9如本文所 定義。在某些實施例中，B獨立地為CR9，其中R9為氫、 鹵基或Cw烧基。在某些實施例中，B為CH。在某些實施 例中，B為CH2。 在某些實施例中，D獨立地為一鍵。在某些實施例中， D獨立地為氮、氧或硫原子。在某些實施例中，〇為N。在 某些實施例中，D獨立地為CR9或CHR9，其中R9如本文所 定義。在某些實施例中’ D獨立地為CR9，其中R9為氫、 鹵基或Cm烷基。在某些實施例中’ D為CH。在某些實施 例中，D為CH2。

在某些實施例中，E獨立地為一鍵。在某些實施例中，E 149503.doc -62- 201105662 獨立地為氮、氧或硫原子。在某些實施例申，E為n «在 某些實施例中，E獨立地為CR9或CHR9，其中R9如本文所 定義。在某些實施例中，E獨立地為CR9，其中R9為氫、南 基或C!·6烷基。在某些實施例中，e為CH。在某些實施例 中，E為CH2。 在某些實施例中 ’ U為一鍵、-(：(0)-、-(：(；0；)0-、，(：(：0)>^' 、-0-、-0C(0)0_、-0C(0)NRla-、_NRla-、-NRlaC(0)NRld-、 φ -NRIaS(0)- ' -NRlaS(0)2- ' -NRIaS(0)NRld- > -NRlaS(0)2NRId- χ -S-、-S(o)-或-S(0)2·，其中Rh及Rid各如本文所定義。在 某些實施例中，U為一鍵。在某些實施例中，U不為一 鍵。在某些實施例中，U為-c(0)-、_c(o)〇-或·〇：(0)Νκ^ :其中Rla.如本文所定義。在某些實施例中，U為_〇·、 -0C(0)0-或-〇C(0)NR〗a_，其中Ru如本文所定義。在某些 實施例中，U為-NRla-、·NRhqCONRid-、_NRiaS(0)_、 -NRlaS(0)2-、-NRlaS(0)NRld-或 _NRlaS(0)2NRld-;其中 Rla 鲁及尺1£1各如本文所定義。在某些實施例中，1;為水1113_，其 中R〗a為氫或C,.6烷基，視情況經一或多個如本文所述之取 代基取代。在某些實施例中，11為_犯1_或_>1((：113)_。在某 些實施例中’ U為_NH…在某些實施例中，u為各、 -S(0)-或-S(〇)2_。 在某些實施例中，X為氮或CR7，其中R7如本文所定 義。在某些實施例中，X為氮或CH。在某些實施例中，γ 為氮或CR7 ’其中R7如本文所定義。在某些實施例中，γ 為氮或CH。在某些實施例中，z為氮或cr7，其中r7如本 149503.doc •63- 201105662 文所定義。在某些實施例中，Z為氮或CH。 在某些實施例中，X、Y及Z為氮。在某些實施例中’ X 及Y為氮，且Z為CH。在某些實施例中，X及z為氮，且γ 為CH。在某些實施例中，γ及Z為氮，且X為CH。 在某些實施例中，m為1、2或3之整數。在某些實施例 中，m為〇。在某些實施例中，m為1。在某些實施例中’ m 為2。在某些實施例中，m為3。 在某些實施例中，p為0、1、2或3之整數。在某些實施 例中’ p為0。在某些實施例中，p為1 ^在某些實施例中， P為2。在某些實施例中，p為3。 在一貫施例中，本文提供一種化合物，其係選自： 4·[2-(二 IL 甲基）-1//-苯并咪 〇坐-1-基]-6-(4-嗎琳基）-7V~(3-吡啶基）-l，3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟曱基）_4_曱氧基-1//-苯并咪唑-^基卜^心嗎啉 基）-#-(3-〇比唆基）_1,3,5-三'>井-2-胺； 4-[2-(二氟曱基）-4-曱氧基-1//-苯并b米。坐基]_八_曱基_6_ (4-嗎啉基）_τν_(3_吼啶基）_;ι，3,5_5Ρ井 _2_胺； 4-[2-(曱基硫基）-1//-笨并咪唑-卜基]_6_(4_嗎琳基）_#_(3_ 吡啶基）-1，3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(甲基項醢基）-1//-苯并咪。坐β1_基]_6_(4_嗎琳基）_#_ (3-吡啶基）-ΐ，3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟曱基）-1好_苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基笨 基-1，3,5_三畊-2-胺； 4_[2-(二氟曱基）-If苯并咪唑-1-基]-TV-甲基_6_(4_嗎啉 149503.doc • 64 - 201105662 基）善苯基-1，3,5-三_-2-胺； 土 4 [2-(一乱甲基）-1/7-苯并咪。坐_ 1 _基]_6_(4-嗎琳 基）-1，3,5-三畊、2_胺； 苯甲基-4~K 6-(4-嗎淋基）_ 1，3 5 二氟甲基）-1//-苯并咪唑-1-基]-7V-甲基--三畊-2-胺； 2 (—氟甲基；嗎啉基）_6_苯氧基—H5三畊-2_ 基]-1 苯并。米唾；

2 (—氟甲基）嗎啉基）_6_(苯基硫基分丨，3,5_三畊_ 2-基]-1/f-苯并味唾； 2 (—氟曱基）444-(4-嗎啉基）_6_(苯基磺醯基）三 畊-2-基]-1//-苯并咪唑； ^_(2氯_5_喷°定基）-4-[2_(二氟甲基）-4-甲氧基-1//-苯并咪 哇小基]_6-(4_嗎琳基）-1,3,5-三_-2-胺； 4 [2 ( 一氟甲基）_17/_笨并咪唑基]_#·甲基_6_(4嗎啉 基）备（5-喷°定基）-1，3,5-三啩_2_胺； 4-[2-(二氟曱基）-4_曱氡基-1仏笨并咪唑-1-基]-iV-曱基-6-(4-嗎淋基）|(5_α密。定基μ，3,5_三啡冬胺； 2 (—氟甲基）嗎啉基）·6_(3_〇比啶基卜^^三畊· 2 -基]-1 苯并咪。坐·， 2_( 一氟甲基）_4_曱氧基-1-[4-(4-嗎啉基）-6-(3·-比啶基）-込3,5-三畊~2·基]_1丹_笨并咪唑； 2 (一氟曱基）·4·曱氧基-l-[4-(4-嗎啉基）-6-(1//-吡唑-4· 基）-1，3,5-三$_2_基]_他苯并咪唑； ^ [3 ({5-[2-[2-(二氟曱基）-1及-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉 149503.doc • 65 - 201105662 基）_4_嘧啶基]·2·0比啶基}氧基）丙基]二曱基胺； 2-[2-(二氟甲基）-1斤-苯并咪嗤_ι_基]_6_(4-嗎琳基）_4,5,_ 聯嘧啶； 2-[2-(二氟甲基）-4-曱氧基·ι//_苯并咪。坐基]_6_(4嗎琳 基）-4,5'-聯嘧啶； 2_[2-(—氟甲基）-4_甲氧基-1//-苯并咪唑_1·基]_6_(4_嗎。林 基）-2·-甲氧基-4,5·-聯嘧啶； 2-[2-(一氟曱基）-1//-苯并咪唑_ι_基]_6_(4嗎啉基 聯嘧啶-2'-胺； 2-(二氟甲基）-4-甲氧基嗎啉基）_6 (1好-吡唑“ 基）-l，3,5-三井-2-基]-li/-苯并π米β坐； 2-(二氟甲基）-4-甲氧基嗎啉基）6_(1好_π比唑 基）-1，3,5-三**井-2-基]-1//-笨并咪。坐_6_基胺； 2-(二氟甲基）-4-甲氧基曱基·1/f吡唑基X (4-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基]苯并咪唑_6_基胺； 2-(二氣甲基）-4-曱氧基小[4_(4_嗎啉基）_心⑽·吡唑 基）-1，3,5-三畊-2-基]-1"-苯并。米唾_6_基胺； 2-(—氣甲基）-1-[4-(1 p米 〇坐-1 _ 二p井-2-基]-4 -甲氧基-1 苯并ο米0坐 2-(二氟甲基）-4-甲氧基-l-[4-(4-鳴°定基]-l/f-苯并咪唾_6-基胺； 及其對映異構體、對映異構體之混合物或兩種或兩種以」 非對映異構體之混合物；及其醫藥學上可接受之鹽、溶1 合物、水合物及前藥。 '备％ 149503.doc • 66 - 201105662 在另一實施例中，本文提供一種化合物，其係選自： iV-[4-[6-胺基-2-(二氟曱基）-4-甲氧基-!//_苯并咪〇坐_ 1 基]-6-(4 -嗎琳基）-1，3,5-二 11 井-2-基]-iV-(3-ni；b σ定基）胺； #5-[4-[2-(二氟甲基）-4-曱氧基-1开-苯并咪唑小基]_6_(4_ 嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-基]-2,5-吡啶二胺； iV5-[4-[2-(二氟甲基）-4 -甲氧基-1丑-苯并味。坐-^基]_6_(4· 嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-基]-A/"2-[3-(二甲基胺基）丙基]_2,5_吡 φ 啶二胺； #5-[4-[2-(二氟甲基）-4-甲氧基苯并咪唑_卜基]_6_(4_ 嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基]-7V2-[3-(二曱基胺基）丙基]_#2_曱 基-2,5-°比咬二胺； 4-[2-(一氟甲基）_4_曱氧基_1//_苯并D米哇基]_w_(6曱氧 基-3-吡啶基）-6-(4-嗎琳基）-l，3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(—氟甲基）-4-甲氧基-1//-苯并。米哇_1_基]_#_{6_[3_ (二甲基胺基）丙氧基]-3-吡啶基}-6-(4-嗎啉基）4 ,3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(—氟曱基）-1好_苯并咪唑基]_6_(4·嗎啉基）_#_(5_ 嘧咬基）-1，3,5-三畊_2-胺； 4-|>(—氟甲基）_1仏苯并„米唑小基卜卜⑷嗎啉基）善(3_ 健p井基）-1，3,5-三喷_2·胺； [(―氟甲基苯并咪唑^基]曱基d丑咪唑· % 基）-6·(4-嗎琳基）-1，3,5_三_-2-胺； [(氟甲基l·1开-苯并咪唑-1-基]_#_(；!•甲基比唑_ 5·基）·6-(4·嗎琳基）-1，3,5-三。井-2-胺； 149503.doc e -67- 201105662 2-(二氟甲基）-1_[4-(1//-咪唑_1_基）_6_(4_嗎啉基）_1，3,5-二味-之-基]·4-甲氧基苯并咪。坐_6_胺； 2_(二氟甲基）-4-曱氧基曱基-1//-吡唑-4-基）-6-(4_嗎啉基）-1，3,5-三《•井-2-基]-1//-苯并咪唑； 夂(2-{4-[4-[2-(二氟曱基）_4_甲氧基-1//-苯并咪唑-1_基]_ 6·(4·嗎啉基）_ι，3,5-三畊-2-基]-1//-吡唑_ι_基}乙基）_#,#_二 甲基胺； #-(3-{4-[4-[2-(二氟甲基）_4_曱氧基_l/f_苯并咪唑-卜基卜 6-(4-嗎啉基）-l，3,5-三畊-2-基]-1丑-吡唑-丨-基}丙基）_#,#_二 曱基胺；及 2_(二氟曱基）-4-曱氧基_1-[4-(4-嗎啉基）_6_(3_。比啶基）_ 1，3,5-二》井_2-基]-1//-苯并η米„坐_6_基胺； 及其對映異構體、對映異構體之混合物或兩種或兩種以上 非對映異構體之混合物；及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑 合物、水合物及前藥。 在另一實施例中，本文提供一種化合物，其係選自： 2-[2-(二敗甲基Η//-苯并咪。坐-基]·6_(4_嗎啉基）4(3 0比啶基）-4-嘧啶胺； 2-[2-(二氣曱基）-4-曱氧基-l//_苯并.米。坐小基]_6_(4嗎琳 基）-#-(3-吡啶基）-4-嘧啶胺； 4-[2-(二氟甲基）-1//-苯并咪唑-ΐ_ 吡啶基）-2-嘧啶胺； 4-[2-(二氟曱基)-4·曱氧基專笨并，唑小基]邻嗎啉 基）-#-(3-吡啶基）-2-嘧啶胺； 149503.doc -68- 201105662 6-[2-(二氟甲基）-1//-苯并咪唑-1-基]-2-(4-嗎啉基）-#-(3-吡啶基）-4-嘧啶胺； 6-[2-(二氟曱基）-4-曱氧基-177-苯并咪唑-1-基]-2-(4-嗎啉 基）-TV"- (3 -α比α定基）-4 - °密σ定胺， 2-(二氟甲基）-1-[4-(4-嗎啉基）-6-(3-吼啶基）-2-嘧啶基]-1//-苯并咪唑； 2-(二氟甲基）-4-甲氧基-1-[4-(4-嗎啉基）-6-(3-。比啶基）-2-φ 嘧啶基]-1丹-苯并咪唑； 2-(二氟曱基）-1-[6-(4-嗎啉基）-2-(3-。比啶基）-4-嘧啶基]-1丑-苯并咪唑； 2-(二氣曱基）-4 -曱氧基-1-[6-(4-嗎琳基）-2-(3-°比咬基）-4_ 嘧啶基]-1//-苯并咪唑； 2-(二亂曱基）-1-[2-(4-嗎琳基）-6-(3-11比。定基）-4-σ密0定基]_ 1//-苯并咪唑； 2-(二氟曱基）-4-曱氧基-1-[2-(4-嗎啉基）-6-(3-。比啶基）-4-φ 嘧啶基]-lii-苯并咪唑； 4-[4-曱氧基-2-(甲基磺醯基）-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎 啉基）-W-(3-吡啶基）-1,3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟曱基）-1丑-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-#-(2-吡啶基）-1,3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟曱基）-4-曱氧基-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉 基）-#-(2-吡啶基）-1,3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟曱基）-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-#-(4-吡啶基）-1，3,5-三畊-2-胺； -69- I49503.doc

C 201105662 4-[2-(二氟曱基）-4-曱氧基-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉 基）-iV-(4-吡啶基）-1，3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟曱基）-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-AA-(4-嘧啶基）-1,3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟甲基）-4-曱氧基-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉 基）_TV-(4-嘧啶基）-1,3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟曱基）-4-曱氧基-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉 基）-#-(5-嘧啶基）-1,3,5-三畊-2-胺； 2-(二氟曱基）-1-[4-(4-嗎啉基）-6-(3-吼啶氧基）-1，3,5-三 畊-2-基]-1//-苯并咪唑； 2-(二氟曱基）-4-甲氧基-l-[4-(4-嗎啉基）-6-(3-"比啶氧基）-1，3,5-三畊-2-基]-1//-苯并咪唑； 2-(二氣曱基）-1-[4-(4-嗎琳基）-6-(5-°密°定氧基）-1，3,5-二 畊-2-基]-17/-苯并咪唑； 2-(二氟曱基）-4-甲氧基-l-[4-(4-嗎啉基）-6-(5-嘧啶氧基）-1,3,5-三畊-2-基]-1//-苯并咪唑； 4-[2-(二氟曱基）-4-曱氧基-1//-苯并咪唑-1-基]-#-(1-曱 基-1//-。比唑-4-基）-6-(4-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟曱基）-1//-苯并咪唑-1-基]曱基-1开_。比唑_ 4-基）-6-(4-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟曱基）-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-iV-(2-吡啶基曱基）-l，3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟甲基）-4-曱氧基-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉 基）-#-(2-吡啶基甲基）-1,3,5-三畊-2-胺； 149503.doc -70- 201105662 4-[2-(二氟甲基）-1好-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-#-(3-吡啶基甲基）-l，3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟曱基）-4-曱氧基-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉 基）-#-(3-吡啶基甲基）-1，3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟甲基）-1开-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-#-(4-吡啶基曱基）-1，3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟甲基）-4-曱氧基-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉 ^ 基）-#-(4-吡啶基甲基）-1,3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟曱基）-1/7-苯并咪唑-1-基]甲基-6-(4-嗎啉 基）-#-(2-。比啶基曱基）-1,3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟曱基）-4-曱氧基-Ι/f-笨并咪唑-1-基]-iV-曱基-6-(4-嗎淋基）-A^-(2-。比。定基甲基）-1，3,5 -二p井-2-胺， 4-[2-(二氟曱基）-1//-苯并咪唑-1-基]甲基-6-(4-嗎啉 基）-iV-(3-吡啶基曱基）-1,3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟曱基）-4-曱氧基-1//-苯并咪唑-1-基]-TV-甲基-6-• (4-嗎啉基）省-(3-吡啶基甲基）-1,3,5-三畊-2_胺； 4-[2-(二氟甲基）-1//-苯并咪唑-1-基]-7V-甲基-6-(4-嗎啉 基）-iV-(4-吡啶基甲基）-1，3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟曱基）-4-曱氧基-1//-苯并咪唑-1-基]甲基-6-(4-嗎啉基）-#-(4-吡啶基曱基）-1,3,5-三畊-2-胺； 2-(二氟曱基）-1-[4-(4-嗎啉基）-6-(2-。比啶基甲氧基）-1，3,5-三畊-2-基]-1开-苯并咪唑； 2-(二氟曱基）-4-甲氧基-l-[4-(4-嗎啉基）-6-(2-吡啶基曱 氧基）-1,3,5-三畊-2-基]-1//-苯并咪唑； I49503.doc -71 - 201105662 2-(二氨甲基）-l-[4-(4-嗎啉基）-6-(3-。比啶基甲氧基）- 1.3.5- 三畊-2-基]-1//-苯并咪唑； 2-(二氟曱基）-4-曱氧基-l-[4-(4-嗎啉基）-6-(3-。比啶基曱 氧基）-1,3,5-三畊-2-基]-1//-苯并咪唑； 2-(二氟甲基）-1-[4-(4-嗎啉基）-6-(4- »比啶基甲氧基）- 1.3.5- 三畊-2-基]-l/ί-苯并咪唑； 2-(二氟曱基）-4-甲氧基-1-[4-(4-嗎啉基）-6-(4-。比啶基甲 氧基）-1，3,5-三畊-2-基]-li/-笨并咪唑； 4-[2-(二氟曱基）-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-iV-[2-(2-吡啶基）乙基]-1，3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟曱基）-4-甲氧基-1孖-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉 基）比啶基）乙基]-1，3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟曱基）-1开-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-iV-[2-(3-吼啶基）乙基]-1,3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟甲基）-4-曱氧基-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉 基）-#-[2-(3-°比啶基）乙基]-1，3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟甲基）-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-7V-[2-(4-。比啶基）乙基]-1，3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟曱基）-4-甲氧基-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉 基）-#-[2-(4-。比啶基）乙基]-1，3,5-三哨 -2-胺； 4-[2-(二氟曱基）-1//-苯并咪唑-1-基]咪唑-4-基）乙基]-6-(4-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟曱基）-4-曱氧基-1//-苯并咪唑-1-基]-#-[2-(1丑-咪唑-4-基）乙基]-6-(4-嗎啉基）-l，3,5-三畊-2-胺； 149503.doc -72- 201105662 # [4 [6月女基_2_(二氟曱基卜他苯并咪。坐小基]冬(心嗎 琳基）1，3,5-二ρ井·2_基]亦(3_π比咬基）胺； #-[4_[2-(二氟甲基）-6_(曱基胺基）-1丹-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-1，3,5_三喷_2_基]_#_(3·吼啶基）胺； #-[4-[2-(二氟曱基）_4_甲氧基_6_(甲基胺基苯并咪 坐-1-基]-6-(4-嗎啉基卜以义三畊·2基]善(3_。比啶基）胺； ^_[4_[2_(—氟甲基）_6_(二甲基胺基）-1//-苯并咪唑-1-基]_ # 6 (4馬琳基）_1，3,5-三P井-2-基]亦(3-吼啶基）胺； /-卜[2-(二氧甲基）-6仁甲基胺基）冬甲氧基_17/_苯并 米坐1基]-6-(4-嗎啉基卜^弘三畊一-基卜^^弘吡啶基） 胺； 4-[2-( 一敦曱基）u并〇米嗤]_基]善(6_甲氧基小吼啶 基）-6-(4-嗎啉基三畊_2•胺； 4·[2·(-氟甲基）]//_苯并味。生基]善（2_曱氧基l吡啶 基）_6-(4-嗎啉基)-1，3,5-三嗜-2_胺； • 4_[2_(二氣曱基）_4_曱氧基-1仏笨并口米。坐-1-基]1(2-甲氧 基_4_吡啶基）-6-(4-嗎啉基）-1，3,5-三畊_2_胺； 4-[2·(二氟甲基）_1/f_苯并咪曱氧基_5_嘧啶 基）-6-(4-嗎琳基）_i，3,5_三1»井_2_胺； 4-[2-(二氟甲基）_4_甲氧基“好_苯并咪唑丨基]曱氧 基-5-嘧啶基）-6-(4-嗎啉基三喷_2_胺； 4-[2-(二氟曱基）-1开-苯并咪唑基]_#气6_[2_(二甲基胺 基）乙氧基]-3-吡啶基}-6-(4-嗎啉基）_ι，3,5-三畊_2-胺； 4-[2_(二氟曱基）-4-甲氧基-1好-苯并咪唑-1-基]-AM6-[2- 149503.doc 73· 201105662 (二甲基胺基）乙氧基]-3-。比咬基卜6_(4巧啉基）{3,5-三喷_ 2-胺； 4-[2-(二就曱基）_心苯并咪嗤小基]、6_(4嗎淋基）亦卜 [2-(4-嗎啉基）乙氧基]-3-吡啶基pus•三畊_2胺； 4-[2-(二I甲基)-4·甲氧基⑽笨并咪唑小基]修嗎啉 基)|{6_[2_(4_嗎啉基)乙氧基]_3_吡啶基Η，、％三畊I 胺； 4-[2-( 以基）魯本弁。米唾基]春{6 [3仁甲基胺 基）丙氧基]-3-n比啶基}-6-(4-嗎啉基卜^^三畊一胺； 4-[2-(二氟甲基）專苯并咪唾小基]_6_(4_嗎琳基）亦卜 [3_(4_嗎啉基）丙氧基]_3-吡啶基pi，3,5_三畊_2_胺； 4-[2-(二敦甲基甲氧基苯并咪唑小基]_6·(4_嗎啉 基）1{6-[3-(4-嗎琳基）丙氧基]_3_ D比啶基Η"•三喷丄 胺； 7V -[4-[2-(一氟甲基）苯并π米唾」基]_6·(4_嗎啉基）· 1，3,5-三 井-2-基]-2,5-°比咬二胺； #-[4-[2-(二氟甲基）_17/•苯并$ d坐·卜基]_6_(4_嗎琳基）_ 1，3,5-三畊-2-基]-#2-甲基-2,5_吡啶二胺； 内4-[2-(二1曱基）_4_甲氧基*苯并口米嗤小基]_6_(4· 嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基]-7V2-甲基_2,5_吡啶二胺； #-[4-[2-(二氟甲基苯并咪d坐小基]_6 (4_嗎啉基）_ 1，3,5-三嗜-2-基;二甲基_2,5_吼啶二胺； #5-[4-[2·(二氟甲基）_4_甲氧基魯苯并咪哇小基]冬(心 嗎淋基）-1，3,5-三喷_2_基]<，二甲基_2,5』比啶二胺； I49503.doc •74· 201105662 #-[4-[2-(二氟曱基）_1/f_苯并咪唑卜基]_6_(4嗎啉基）· 1，3,5-二畊-2-基]-#2-[2-(二曱基胺基）乙基]_2,5_吡啶二胺； #5-[4_[2-(二氟甲基）_4_甲氧基_17/_苯并咪唑j基]_6_(4_ 嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基]-ΛΓ2-[2-(二曱基胺基）乙基]-2,5-«比 啶二胺； # -[4-[2-(—氟甲基）-17/-苯并咪唑q基]_6_(4_嗎淋基）_ 1，3,5-二畊-2-基]-#2-[2-(4-嗎啉基）乙基]_2,5-。比啶二胺； 妒_[4-[2-(二氟曱基）_4_曱氧基心仏笨并咪唑基]_6_(4-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基]-#2-[2-(4·嗎啉基）乙基]-2,5-°比啶 二胺； #5-[4-[2-(二氟曱基）47/-苯并咪唑_丨_基]_6_(4_嗎啉基）_ 1，3,5-三畊-2-基]-ΛΓ2-[2-(二曱基胺基）乙基]_#2曱基_2 5_。比 啶二胺； iV5-[4-[2-(二氟甲基）-4-曱氧基- 苯并咪唑小基]_6-(4-嗎琳基）-1,3,5-三畊-2-基]-iV2-[2-(二曱基胺基）乙基]-iV2-甲 基-2,5-吡啶二胺； #5-[4-[2_(二氟曱基）-1//-笨并咪嗤-1_基]_6-(4-嗎淋基）-1，3,5-三 11 井-2-基]-7V2-甲基-iV2-[2-(4-嗎琳基）乙基]-2,5-°比。定 二胺； iV5-[4-[2-(二氟甲基）-4-曱氧基-1//-苯并味唑-基]_6-(4-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基]-7V2-曱基-斤2_[2_(4_嗎啉基）乙基]-2,5-吡咬二胺； #5-[4-[2-(二氟曱基）-1丑-苯并咪〇坐-1-基]-6-(4-嗎淋基）-1，3,5-三_ -2-基]-_/V2-[3-(二曱基胺基）丙基卜2,5-°比。定二胺； -75- 149503.doc

C 201105662 #5-[4-[2-(二氟曱基）_17/_苯并咪唑基]_6_(4_嗎琳基）_ 1’3,5-三畊-2-基]·#2_[3_(二甲基胺基）丙基]_#2_曱基_2,5_吡 啶二胺； #5-[4-[2-(二氟曱基）_1/7_苯并咪唑」基]_6_(4嗎啉基）_ 1.3.5- 一 ρ井-2-基]_#2-[3-(4-嗎琳基）丙基]-2,5-° 比 Β定二胺； #5·[4·[2-(二氟曱基）-4-曱氧基-1//-苯并咪唑_1-基]_6_(4_ 嗎啉基）-1，3,5-三畊_2_基]_妒_[3_(4_嗎啉基）丙基]_2,5_。比啶 二胺； #5-[4-[2-(二氟甲基）_17/_苯并咪唑」基]6(4嗎啉基）· 1，3,5-二畊-2-基]_#2·甲基-#2_[3-(4-嗎啉基）丙基]_2,5-吡啶 二胺； 二氟曱基）_4_曱氧基·1/7_苯并咪唑^•基]_6_(4_ 嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基]-iV2-甲基j2-[3-(4-嗎啉基）丙基]_ 2.5- 吡啶二胺； 4-[2-(二氟曱基）-1//-苯并咪唑_1_基]_#_(6_[2_(二曱基胺 基）乙基]-3-吡啶基}_6_(4_嗎啉基卜^:三畊-^胺； 4_[2-(二氟甲基）-4-曱氧基-1丑-苯并咪嗤-1-基]-iV-{6-[2-(二曱基胺基）乙基]-3-吡啶基}-6-(4-嗎啉基）_ι，3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟甲基）-1好-苯并咪°坐-1-基]-6-(4-嗎淋基）-A^-{6-[2-(4-嗎啉基）乙基]-3-吡啶基}-l，3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟甲基）-4-甲氧基-l/ί-苯并咪唑-丨_基；]_6_(4_嗎啉 基）-#-{6-[2-(4-嗎啉基）乙基]-3-»比啶基卜丨，〗，％三畊_2·胺； 4-[2-(二氟甲基）-1//-苯并咪唑-1-基]_W-{2-[2-(二曱基胺 149503.doc -76- 201105662 基）乙基]_5-α密α定基}-6-(4-嗎琳基）-l，3,5-二p井-2-胺， 4-[2-(二氟曱基）-4-甲氧基-1丑-苯并咪唑-1-基] (二曱基胺基）乙基]-5-嘧啶基}-6-(4-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟曱基）-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基 [2-(4-嗎啉基）乙基]-5-嘧啶基}-1，3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟甲基）-4-曱氧基-1丑-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉 |基）-#-{2-[2-(4-嗎啉基）乙基]-5-嘧啶基}-1,3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟曱基）-1//-苯并咪唑-1-基]-W-{5-[2-(二甲基胺 基）乙氧基]-3-吡啶基}-6-(4-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟曱基）-4-甲氧基-1//-苯并咪唑-1-基]-7V-{5-[2-(二曱基胺基）乙氧基]-3-Dtbn定基}·_6-(4-嗎嚇基）-l，3,5 -二p井_ 2-胺； 4-[2-(二氟甲基）-4-曱氧基-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉 基）-iV-{5-[2-(4_嗎啉基）乙氧基]-3-°比啶基}-1,3,5-三畊_2_ • 胺； 4-[2-(二氟甲基）-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-#-{5-[2_(4_嗎啉基）乙氧基]-3-。比啶基}-1，3,5-三畊_2_胺； 4-[2-(二氟曱基苯并咪唑-1-基]-#-{5-[3-(二曱基胺 基）丙氧基]-3 -。比α定基} -6-(4-嗎琳基）-1，3,5 -二哨·-2 -胺， 4-[2-(二氟曱基）-4-曱氧基-1/f-苯并咪唑-1-基]-#-{5-[3-(二曱基胺基）丙氧基]-3-吡啶基}-6-(4-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2 -胺， 4-[2-(二氟曱基）-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-#-{5- 149503.doc -77- 201105662 [3-(4-嗎啉基）丙氧基]-3-吡啶基}-l,3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟甲基）-4-曱氧基-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉 基）-iV-{5-[3-(4-嗎啉基）丙氧基]-3-。比啶基}-1，3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟曱基）-1开-苯并咪唑-1-基]-iV-{2-[2-(二甲基胺 基）乙氧基]-4-吡啶基}-6-(4-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟曱基）-4-曱氧基-1//-苯并咪唑-1-基]-#-{2-[2-(二曱基胺基）乙氧基]-4-π比咬基}-6-(4-嗎琳基）-l，3,5-二p井-2_胺； 4-[2-(二氟曱基）-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-#-{2-[2-(4-嗎啉基）乙氧基]-4-»比啶基}-1，3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟曱基）-4-甲氧基-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉 基）-iV-{2-[2-(4-嗎啉基）乙氧基]-4-«比啶基}-1,3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟曱基）-1//-苯并咪唑-1-基]-#-{2-[3-(二曱基胺 基）丙氧基]-4-吼啶基}-6-(4-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟曱基）-4-曱氧基-1//-苯并咪唑-1-基]-#-{2-[3-(二曱基胺基）丙氧基]-4-。比啶基}-6-(4-嗎啉基）-l,3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟甲基）-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-#-{2-[3-(4-嗎啉基）丙氧基]-4-吡啶基）-1,3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟甲基）-4-甲氧基-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉 基）-iV-{2-[3-(4-嗎啉基）丙氧基]-4-。比啶基}-1，3,5-三畊-2-胺； 149503.doc -78- 201105662 4-[2-(二氟甲基）-1//-苯并咪唑-i—基]士 基）乙氧基]-5-嘧啶基}-6-(4-嗎啉基3 5二 —T暴胺 ’ ’ 二 口井-2-胺； 4-[2-(二氟曱基）-4-曱氧基_1//•苯并0米η坐 '基]-TV~{2-「〇 (二甲基胺基）乙氧基]-5-嘧啶基}_6_(4_嗎啉展 1 12' 2-胺； —幵， 4-[2-(二氟曱基）-17/-苯并咪〇坐-1_基]_八_{2[3 基）丙氧基]-5-0密0定基}-6-(4 -嗎淋基^ι，]%：；；： Α '胺 ，’ ·二啡-2-胺.

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ρ井 2 4-[2-(二I曱基）]&苯并咪唑小基 ％’ 」甲基-2//^ 1，2,3-二°坐-4-基）-6-(4-嗎琳基）-1，3,5-三!7井_2月八· 4-[2-(二氟曱基）-4-曱氧基4//·笨并唯’ 1 β 基]田 基-2开-1，2,3-三嗤-4-基）-6-(4-嗎淋基）_135_ 〒 井2 **胺· 4-[2-(二氟曱基）-1扒笨并咪唑小 基],1·甲基娘 149503.doc •85· 201105662 1，2,3-三唑-4-基）-6-(4-嗎啉基）-l，3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟曱基）-4-曱氧基-1//-苯并咪唑-1-基]-#-(1-甲 基-1//-1，2,3-三唑-4-基）-6-(4-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟曱基苯并咪唑-1-基]-iV-(2-甲基-2//-四唑-5-基）-6-(4-嗎啉基）-Γ,3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟曱基）-4-曱氧基-1/ί-苯并咪唑-1-基]-#-(2-曱 基-2 //-四。坐-5 -基）-6 - ( 4 -嗎琳基）-1，3，5 -二卩井-2 -胺， 4-[2-(二氟曱基苯并咪唑-1-基]-#-(1-甲基-1//-四唑-5-基）-6-(4-嗎啉基）-1，3,5-三啡-2-胺； 4-[2-(二氟曱基）-4-甲氧基-1//-苯并咪唑-1-基]-#-(1-甲 基-1丑-四唑-5-基）-6-(4-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-胺； 2-(二氟曱基）-1-[4-(4-嗎啉基）-6-(4-。比啶基）-1,3,5-三畊-2-基]-1//-苯并咪唑； 2-(二氟曱基）-4-甲氧基-l-[4-(4-嗎啉基）-6-(4-。比啶基）-1,3,5-三畊-2-基]-1//-苯并咪唑； 2-(二氟曱基）-1-[4-(4-嗎啉基）-6-(5-嘧啶基）-1,3,5-三畊-2-基]-l/ί-苯并咪唑； 2-(二氟甲基）-4-甲氧基-1-[4-(4-嗎啉基）-6-(5-嘧啶基）-1，3,5-三畊-2-基]-1//-苯并咪唑； 2-(二氟曱基）-1-[4-(2-曱氧基-5-嘧啶基）-6-(4-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基]-1//-苯并咪唑； 2-(二氟甲基）-4-曱氧基-1-[4-(2-曱氧基-5-嘧啶基）-6-(4-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-基]-1//-苯并咪唑； 2-(二氟甲基）-1-[4-(6-曱氧基-3-吼啶基）-6-(4-嗎啉基）- 149503.doc -86 - 201105662 1.3.5- 三畊-2-基]-l/ί-苯并咪唑； 2-(二氟曱基）-4-曱氧基-1-[4-(6-甲氧基-3-。比啶基）-6-(4-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基]-1//-苯并咪唑； 2-(二氟甲基）-1-[4-(5-甲氧基-3-吼啶基）-6-(4-嗎啉基）- 1.3.5- 三畊-2-基]-1丑-苯并咪唑； 2-(二氟曱基）-4-甲氧基-1-[4-(5-曱氧基-3-»比啶基）-6-(4-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-基]-1//-苯并咪唑； 2-(二氟甲基）-1-[4-(2-曱氧基-4-。比啶基）-6-(4-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基]-1丑-苯并咪唑； 2-(二氟甲基）-4-曱氧基-1-[4-(2-甲氧基-4-。比啶基）-6-(4-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-基]-l/ί-苯并咪唑； 2-(二氟甲基）-1-[4-(1-甲基-1//-吡唑-4-基）-6-(4-嗎啉基）- 1.3.5- 三畊-2-基]-1//-苯并咪唑； 2-(二氟甲基）-4-甲氧基-1-[4-(1-甲基-1//-吡唑-4-基）-6-(4-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基]-1//-苯并咪唑； 2-(二氟曱基）-1-[4-(4-嗎啉基）-6-(1,3-噻唑-5-基）-1,3，5-三畊-2-基]-lif-苯并咪唑； 2-(二氟曱基）-4-甲氧基-l-[4-(4-嗎啉基）-6-(1，3-噻唑-5-基）-1，3,5-三畊-2-基]-1//-苯并咪唑； #5-[4-[2-(二氟曱基）-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）- 1.3.5- 三畊-2-基]-2,5-嘧啶二胺； #5-[4-[2-(二氟甲基）-4-曱氧基-1丑-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-基]-2,5-嘧啶二胺； 5-[4-[2-(二氟曱基）-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）- -87- 149503.doc

C 201105662 1，3，5 -二 p井-2 -基]-2 -α比咬胺， 5-[4-[2-(二氟曱基）-4-曱氧基-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎琳基）-1，3，5 -二喷-2 -基]-2 -0比σ定胺， 5-[4-[2-(二氟曱基）-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基]-2-嘧啶胺； 5- [4-[2-(二氟曱基）-4-曱氧基-1/ί-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-基]-2-嘧啶胺； 4-[2-(二氟曱基）-1β-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-#-(2-吡畊基）-1，3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟曱基）-4-曱氧基-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉 基）-TV-(2-°比畊基）-1,3,5-三畊-2-胺； ΛΓ2-[4-[2-(二氟曱基）-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基]-2,5-吡畊二胺； 7V2-[4-[2-(二氟甲基）-4-甲氧基-17f-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎°林基）-1，3，5 -二p井-2 -基]-2，5 -σ比喷二胺， W2-[4-[2-(二氟曱基）-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基]-2,6-吡畊二胺； #2-[4-[2-(二氟曱基）-4-曱氧基-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎淋基）-1，3，5 -二吨-2 -基]-2，6 - °比哨·二胺， 4-[2-(二氟甲基）-1//-苯并咪唑-1-基]-#-(6-曱氧基-2-。比畊 基）-6-(4-嗎琳基）-1，3,5 -二 p井-2-胺， 4-[2-(二氟曱基）-4-曱氧基-1//-苯并咪唑-1-基]-#-(6-甲氧 基-2-吡畊基）-6-(4-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-胺； 6- [4_[2_(二氟甲基）-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4_嗎啉基）- 149503.doc -88- 201105662 1’3’5-二 p井 _2-基]_2_n比畊胺； 6-[4-[2-(二氟甲基）_心曱氧基苯并。半唑小基] 嗎啉基）_1，3,5-三畊-2-基]-2-α比畊胺； 2-(二I甲基）小[4-(6_甲氧基H井基）_6·(4嗎啉基）_ i，3,5-三畊-2-基]-1开-苯并咪唑丨 " 2-(一氣甲基）-4-甲氧基]-[4-(6-曱氧基-2-。比啡基）_6_(4_ 嗎琳基）-1，3,5_三畊_2_基]_1开_苯并咪唑；及

沁[4_[6-胺基-2_(二就甲基）_4_曱氧基笨并咪唑+ 基]-6-(4-嗎#基三唯_2基]善(3_吼咬基）胺； 及其對映異構體、對映異構體之 ,,,D, 奶及兩種或兩種以 Η映異構體之混合物；及其醫藥學上可接臨、 劑合物、水合物及前藥。 孤溶 在另一實施例中，本文提供一種化合物，兑係選自 二氣曱基苯并…—-嗎琳基)_ ’3’5 —11 井-2-基]-3-喧琳胺； 4-[2-(二氟曱基）_lif•苯并咪唑4基 ㈣基Η#斗2·胺； 4-[2-(二氟f基)專苯并咪心基.]作嗎 嘧啶基）-1，3,5-三畊-2-胺； （4_ 4-[2-(二氟曱基）_1/7_苯并咪。坐小基叫4^基 。密σ定基）-1，3,5-三喷-2-胺； 4-[2-(二氟曱基；苯并咪唑]基卜斤(扣甲氧某3 基）-6-(4-嗎琳基）_ι，3,5 -三啡_2_胺； 4-[2-(二氟曱基）·4_甲氧基苯 149503.doc -89· 201105662 3_°比咬基）-6'(4_嗎琳基）-l，3,5-三呼_2_胺； #-(6-氯-3-〇比咬基）_4-f2-(-翁甲其、y m匕 1 (一氟歹基）_4^氧基善苯并咪 土 -(4-嗎啉基）_ι，3,5_三畊_2-胺； 美ΓΓ二氟甲基）冰甲氧基I笨并㈣小基）善(6-甲氧 土 · _4-基）_6_(Ν_嗎啉基三啩胺； 二=氣甲基Μ氧基-1叫心小基]·6*嗎琳 土）气夂噠口井基）-1，3,5·三畊-2-胺，·及 4-[2-(二氟甲基）冰甲氧基心苯并咪唾小基]仰-甲氧 土 3-健°井基）-6-(4-嗎啉基h，3,5-三畊_2-胺； 及其對映異構體、對映4構體 a机斗、 上非對映I構體之、?八/ # 或兩種或兩種以 劑人物、^ 藥學上可接受之鹽、溶 Μ 口物、水合物及前藥。 在另—實施例中，本文提供—種化合物，其係選自： -(4-(2-(二氣甲基)_4_甲氧基*苯并间咪唾小基”_ (终3_基)_6,7_二氣抓料并[2,3_物定4基）嗎琳； 4_(4_(2-(二I甲基）-4_甲氧基專笨并⑷咪唾小基）_7_ (°比°定-3-基）_7/^比洛并[2,3__。定_2_基）嗎啉； 峰(2-(二氟曱基）_4_甲氧基*苯并间味唾小基）冬 (°比咬-3_基）-9//-°票吟-2-基）嗎啉； 。M7-(2-(二I曱基）-4_甲氧基*笨并间咪嗤小基）3-(比定3·基）-37/-[1，2,3]三0坐并[4,5-外密。定-5-基）嗎啉； 4-(2-(2-(二i曱基）_4_曱氧基-笨并⑷咪唾+基）冬 (吡啶-3-基）_9//_嘌呤_6_基）嗎啉； 4-(5-(2-(二氣甲基）_4_甲氧基」仄笨并⑷咪唾_卜基 149503.doc •90- 201105662 (吡啶-3-基）_3斤-[1，2,3]三唑并[4,5-cTJ嘧啶-7-基）嗎啉； 2_[2-(二氟甲基）-4-甲氧基-1/ί-笨并μ]咪唑_丨_基]_6_(4_ 嗎啉基）-9-(3-吡啶基）_9丑-嘌呤； 2·[2_(二氟甲基）_4_甲氧基-1丑·笨并[4咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-9-(5-嘧啶基）_9丹_嘌呤； 6_[2·(二氟甲基）_4_曱氧基-1丹-苯并Μ]咪唑-1-基]-2-(4-嗎啉基）-9-(3-。比啶基）-9//-嘌呤；及 • 6_[2-(二氟甲基）_4-甲氧基-1付-苯并咪唑-1-基]-2-(4-嗎啉 基）-9-(5-嘧啶基嘌呤； 及其對映異構體、對映異構體之混合物或兩種或兩種以上 非對映異構體之混合物；及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑 合物、水合物及前藥。 除非指定特定的立體化學，否則本文所提供之化合物意 欲涵蓋所有可能的立體異構體。若本文所提供之化合物含 有烯基或伸烯基，則該化合物可以一種幾何順式/反式（或 鲁Ζ/Ε)異構體或其混合物形式存在。若結構異構體可互相轉 化’則化合物可以單一互變異構體或互變異構體之混合物 形式存在。此在含有例如亞胺基、嗣基或肪基之化合物中 可呈現質子互變異構形式，或在含有芳族部分之化合物中 可呈現所謂的價互變異構形式。由此可見，單一化合物可 展現一種以上的異構現象。 本文所提供之化合物可為對映異構純的，諸如單一對映 異構體或單-非對映異構體；或為立體異構混合物，諸如 對映異構體之混合物，例如兩種對映異構體之外消旋混合 149503.doc -91 · 201105662 物；或兩種或兩種以上非對映異構體之混合物。因而，熟 習此項技術者應認識到，對於活體内經歷差向異構化之化 合物，投與（/〇型化合物等同於投與（iS)型化合物。製備/分 離個別對映異構體之習知技術包括由適合之光學純前驅物 合成、由非對掌性起始物質不對稱合成、或拆分對映異構 混合物，例如對掌性層析、再結晶、拆分、非對映異構鹽 形成、或衍生成非對映異構加合物後分離。 當本文所提供之化合物含有酸性或鹼性部分時，其亦可 以醫藥學上可接受之鹽形式提供（參見Berge等人，乂 1977，从 1_19 ;及「Handbook of

Pharmaceutical Salts, Properties, and Use」，Stahl 及 Wermuth編；Wiley-VCH及 VHCA，Zurich，2002)。 適用於製備醫藥學上可接受之鹽的酸包括（但不限於）乙 酸、2,2-二氣乙酸、醯化胺基酸、己二酸、海藻酸、抗壞 血酸、L-天冬胺酸、苯磺酸、苯曱酸、4-乙醯胺基苯甲 酸、硼酸、（ + )-樟腦酸、樟腦磺酸、（+)-(15>樟腦-10-磺 酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己胺磺酸、 環己烷胺磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺 酸、2-羥基-乙烷磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、 龍膽酸、葡糖庚酸、D-葡萄糖酸、D-葡糖醛酸、L-麩胺 酸、α- _戊二酸（oxoglutaric acid)、乙醇酸、馬尿酸、氫 溴酸、鹽酸、氫蛾酸、（+)-L-乳酸、（±)-DL-乳酸、乳糖 酸、月桂酸、順丁烯二酸、（-)-L_蘋果酸、丙二酸、（士) -DL-杏仁酸、曱烧績酸、萘-2-續酸、萘-1，5·二確酸、1_經 149503.doc •92- 201105662 基-2-萘曱酸、於驗酸、頌酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫊 酸、雙羥萘酸、過氯酸、磷酸、L-焦麩胺酸、葡萄糖二 酸、柳酸、4-胺基-柳酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫 酸、鞣酸、（+)-L-酒石酸、硫氰酸、對曱苯磺酸、十一碳 烯酸及戊酸。 適用於製備醫藥學上可接受之鹽的驗包括（但不限於）無 機驗，諸如氫氧化鎂、氫氧化妈、氫氧化鉀、氫氧化辞或 φ 氫氧化鈉；及有機鹼’諸如一級、二級、三級及四級脂族 及芳族胺，包括L-精胺酸、苄苯乙胺（benethamine)、节星 (benzathine)、膽驗、地阿諾（deanol)、二乙醇胺、二乙 胺、二曱胺、二丙胺、二異丙胺、2-(二乙基胺基）_乙醇、 乙醇胺、乙胺、乙二胺、異丙胺、iV-甲基-葡糖胺、海卓 胺、1//-咪唑、L-離胺酸、嗎啉' 4-(2-羥基乙基）·嗎啉、 曱胺、0底咬、旅畊、丙胺、吼洛咬、1-(2_經基乙基）_^ σ各 啶、°比咬、ρ昆啶 '喹琳、異喹琳、二級胺、三乙醇胺、三 • 曱胺、三乙胺、Ν-曱基-D-葡糖胺、2-胺基(羥基曱基）_ 1，3-丙二醇及緩血酸胺。 在某些實施例中，本文所提供之化合物為該化合物與以 下中之一或多者形成的藥理學上可接受之鹽：鹽酸、硫 酸、磷酸、乙酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、柳酸、蘋果 酸、反丁烯二酸、丁二酸、抗壞血酸、順丁烯二酸、曱烷 磺酸及羥乙基磺酸；或與以下中之一或多者形成的藥理學 上可接受之鹽：碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀、氨、三乙 胺及三乙醇胺。 149503.doc

C 201105662 本文所提供之化合物亦可以前藥形式提供，該前藥為該 化合物（例如式I化合物）之功能衍生物且可在活體内容易地 轉化成母體化合物》前藥通常適用，此係因為在一些情況 下，其可能比母體化合物更易投與。其可例如藉由經口投 藥而為生物可用的，而母體化合物則不可以。前藥亦可於 醫藥組合物中具有高於母體化合物之溶解性。前藥可經由 各種機制轉化成母體藥物，包括酶促過程及代謝水解。參 見 Harper, /Vogrew ζ·« Drwg 1962, 4, 221-294 ；

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如流程2所示，式I化合物（其中u為直接鍵）可經由用尺6 基團置換鹵基-1，3，5 -三畊或鹵基嘴η定之鹵基，例如藉由在 把催化反應條件下使用R6之g朋酸或g明酸酯經由铃木偶合 (Suzuki coupling)來製備（方法B)，其中r為氫或烷基。 方法A及方法B中所用之鹵基-1，3，5-三畊或鹵基-嘧啶亦 可藉由熟習此項技術者已知之任何方法來製備、分離或獲 得。舉例而言，如流程3所示，鹵基_i,3,5-三畊可經由氣 三畊與兩種不同胺（化合物2及4)之芳族取代反應來製備。 流程2

149503.doc •96- 201105662 流程3

R2

Cl S本并咪唑單元與 3彳三，基單元來製備

如流程4所示，式I化合物亦可藉 含有預形成之U-R6鍵的嘧啶基或i (方法C)。 此項技 t，笨 中所用之本并咪唑4亦可藉由熟 術者已知之任何方、本决制供 ’’·、白 η方法來製備、分離或獲得 并咪唑4可如流程5所示來製備。 而 流程4

nh2 6 流程5

I49503.doc •97· 201105662 如流程6所示，式I化合物可藉由改變現有式I化合物來 製備（方法 D)，其中 R1A、R2A、R3A、R4A、R5A、1^及11八 之定義分別與R1、R2、R3、R4、r5、尺6及u相同但Rl A、 R2A、R3A、r4A、r5A、R6A或uA中之至少一者不同於Rl、 R2、R3、R4、R5、R6 或 U。 流程6

式I、式IA或式IB之化合物亦可如流程7所示來製備

149503.doc •98- 201105662

流程7

la R2

醫藥組合物 在一實施例中’本文提供一種醫藥組合物，其包含如本 文所定義之式I、式IA或式IB之化合物及醫藥學上可接受 之賦形劑、佐劑、載劑、緩衝劑或穩定劑。 在一實施例中’醫藥學上可接受之賦形劑、佐劑、 劑、緩衝劑或穩定劑無毒性且不會干擾活性成分之^效。 載劑或其他物質之精確性質將取決於投 可為口脂七、、士 / 仅糸途徑 5 ,射（諸如經皮、皮下或靜脈内注射）。 149503.doc •99- 201105662 在另實把例中，提供呈適於非經腸投藥之劑型的醫藥 .·且口物，其包含本文所提供之化合物及一或多種醫藥學上 可接又之賦形劑或載劑。若醫藥組合物可調配成用於靜脈 内、經皮或皮下注射’則活性成分應呈非經腸可接受之水 溶液形式，其無熱原質且具有適合之p_、等張性及穩定 性。此項技術中具有相關技藝之人員完全能夠使用例如等張 媒劑（諸如氣化鈉注射液、林格氏注射液（Ringer,s injecti〇n) 或乳酸化林格氏注射液）來製備適合之溶液。視需要可包 括防腐劑、穩定劑、緩衝劑、抗氧化劑及/或其他添加劑。 在一實施例中，提供呈適於口服投藥之劑型的醫藥組合 物，其包含本文所提供之化合物及一或多種醫藥學上可接 又之賦形劑或載劑。本文所提供之經調配成用於口服投藥 之醫藥組合物可呈錠劑、膠囊、粉末或液體形式。錠劑可 包含固體載劑或佐劑。液體醫藥組合物一般包含液體載 劑，諸如水、石油、動物油或植物油或礦物油或合成油。 了包括生理食鹽水浴液、右旋糖或其他醣溶液、或二醇類 (諸如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇）。膠囊可包含固體載劑 (諸如明膠）。 在另一實施例中，提供呈適於局部投藥之劑型的醫藥組 合物，其包含本文所提供之化合物及一或多種醫藥學上可 接受之賦形劑或載劑。 醫藥組合物亦可調配成改良釋放劑型，包括延遲、延 長、長期、持續、脈動、控制、加速及快速、靶向、經規 劃釋放形式及胃滯留劑型。此等劑型可根據熟習此項技術 149503.do, •100· 201105662 者已知之習知方法及技術製備（參見77^

Science and Practice of Pharmacy，同 _L· ·，Modified-Drwg De/z.ver;; rec/mo/o反y,第 2版，Rathbone 等人 編，Marcel Dekker, Inc_: New York, NY，2008) ° 本文所提供之醫藥組合物可以單位劑型或多重劑型提 供。如本文所用之單位劑型係指適於投與人類及動物個體 且如此項技術中所知個別包裝之物理上不連續的單位。各

單位劑量含有足以產生所需治療效果的預定量之活性成分 與所需的醫藥載劑或賦形劑結合β單位劑型之實例包括安 瓿、注射器以及個別包裝之錠劑及膠囊。單位劑型可分數 份投與或投與多次。多重劑型為複數個相同的單位劑型包 裝在單個容器中以便以分開的單位劑型投與。多重劑型之 實例包括小瓶、錠劑或膠囊瓶、或品脫或加侖瓶。 本文所提供之醫藥組合物可一次性投與，或以一定時間 間卩77夕-人技與。應瞭解，精確劑量及治療持續時間可隨 所治療之患者之年齡、體重及生理狀況而變化且可使用 已知的測试方案憑經驗確定或藉由自活體内或活體外測試 或診斷資料特來確定。進—步應瞭解，賴任何特定個 體’特疋㈣方案應根據個體需要及投與調配物或監督調 配物投藥之人員的專業判斷隨時間調整。 在另Τ ^•例中，本文所提供之醫藥組合物進—步包含 如本文所定義之一或多種化學治療劑。 在另一實施例中，太立描祉+ τ 本文如供式1、式ΙΑ或式IB之化合物 的用途，其係用於盤借田ν、Λ I備用以b療癌症之藥物。在某些實施 149503.doc 201105662 例中’藥物呈錠劑、膠囊、粉末或液體形式。在某些實施 例中，藥物係如本文所述來調配。 A.經口投藥 本文所提供之用於經口投藥之醫藥組合物可以適於經口 投藥之固體、半固體或液體劑型提供。本文所使用之經口 投藥亦包括經頰、經舌及舌下投藥。適合之口服劑型包括 (但不限於）錠劑、速融劑（fastmeh)、咀嚼錠劑、膠囊、丸 劑、條帶劑（strip)、糖衣錠、口含錠、片劑、扁囊劑、丸 粒、加藥口嚼錠、散裝散劑、沸騰或非彿騰散劑或顆粒 劑、經口喷霧劑（oral mist)、溶液、乳液、懸浮液、粉片 (wafer)、喷灑劑（sprinkle)、酏劑及糖漿。除活性成分以 外，醫藥組合物亦可含有一或多種醫藥學上可接受之載劑 或賦形劑，包括（但不限於）黏合劑、填充劑、稀釋劑、崩 解劑、濕潤劑、潤滑劑、助流劑、著色劑、染料遷移抑制 劑、甜味劑、調味劑、乳化劑、懸浮劑及分散劑、防腐 劑、溶劑、非水性液體、有機酸及二氧化碳源。 黏合劑或粒化劑賦予錠劑黏結性以確保錠劑在壓製之後 保持完整。適合之黏合劑或粒化劑包括（但不限於）澱粉， 諸如玉米澱粉、馬鈐薯澱粉及預膠凝化澱粉（例如starch 1500);明膠；糖，諸如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜及 乳糖；天然及合成膠，諸如阿拉伯膠、海藻酸、海藻酸 孤鹿角菜（IHSh m〇ss)提取物、帕瓦爾膠（panwar gum)、 哥地膠（ghatti gum)、依莎貝果殼（isabg〇i husk)黏液、羧甲 基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮（pvp)、維格姆 149503.doc -102- 201105662 (Veegum)、落葉松阿拉伯半乳聚糖（larch arabogalactan)、 粉末狀賀蓍膠及瓜爾膠（guar gum);纖維素，諸如乙基纖 維素、乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、 曱基纖維素、羥乙基纖維素（HEC)、羥丙基纖維素（Hpc)、 經丙基甲基纖維素（HPMC);微晶纖維素，諸如八¥1(：]^-PH-101 > AVICEL-PH-103 > AVICEL RC-581 ^ AVICEL-PH-105(FMC Corp·，Marcus Hook，PA);及其混合物。適合之 籲 填充劑包括（但不限於）滑石、碳酸約、微晶纖維素、粉末 狀纖維素、葡萄糖結合劑（dextrates)、高嶺土、甘露糖 酵、矽酸、山梨糖醇、澱粉、預膠凝化澱粉及其混合物。 本文所提供之醫藥組合物中之黏合劑或填充劑的量視調配 物類型而變化，且可容易地由一般熟習此項技術者辨別。 黏合劑或填充劑於本文所提供之醫藥組合物中的存在量可 為約50重量％至約99重量％。 適合之稀釋劑包括（但不限於）磷酸氫鈣、硫酸部、乳 • 糖、山梨糖醇、蔗糖、肌醇、纖維素、高嶺土、甘露糖 醇、氯化鈉、乾澱粉及糖粉。某些稀釋劑（諸如甘露糖 醇、乳糖、山梨糖醇、蔗糖及肌醇）當以足量存在時可賦 予一些壓製錠劑允許在口中藉由咀嚼而崩解之特性。該等 壓製錠劑可用作咀嚼錠劑。本文所提供之醫藥組合物中之 稀釋劑的量視調配物類型而變化，且可容易地由一般熟習 此項技術者辨別。 適合之崩解劑包括（但不限於）瓊脂；膨调土；纖維素， 諸如甲基纖維素及敌曱基纖維素；木製品；天然海綿7陽 149503.doc -103- 201105662 離子交換樹脂；海藻酸；脒 修狀物，諸如瓜爾膠及維格姆 HV ;柑橘渣；交聯纖維素， 邊如交聯羧曱纖維素；交聯 聚合物，諸如交聯聚維酮. ’交聯澱粉；碳酸鈣；微晶纖維 素’諸如乙醇酸澱粉 ’ ’皮拉克林鉀（p〇lacriHn P_sium);澱粉’諸如玉米殿粉、馬鈴著搬粉、木箸澱 粉及預膠難m ;海藻膠；及其混合物。本文所 提供之醫藥組合物中之崩解劑的量視調配物類型而變化， 且可容易地由一般熟習此項技術者辨別。本文所提供之醫 藥組合物中之崩解劑的量視調配物類型而變化，且可容易 地由-般熟習此項技術者辨別。本文所提供之醫藥組合物 可含有約〇·5重量％至的丨^舌旦。/ , 里主、0 15重罝％、或約1重量至約5重量 %之崩解劑》 適合之潤滑劑包括（但不限於）硬脂酸妈；硬脂酸鎂；礦 物油，輕質礦物油；甘油；山梨糖醇；甘露糖醇；二醇 類，諸如窬樹酸甘油酯及聚乙二醇（PEG);硬脂酸；月桂 基硫酸鈉，滑石；氫化植物油，包括花生油、棉籽油、葵 花籽油、芝麻油、撖欖油、玉米油及大豆油；硬脂酸辞； 油酸乙醋；月桂酸乙酯；瓊脂；澱粉；石松子；二氧化石夕 或矽膠’諸如 AEROSIL® 200(W.R_ Grace Co.，Baltimore， MD)及 CAB-〇-SIL®(Cabot Co_，Boston, ΜΑ);及其混合 物。本文所提供之醫藥組合物可含有約〇. 1重量％至约5重 量％之潤滑劑。 適合之助流劑包括（但不限於）勝態二氧化^、CAB-0_ SIL®(Cabot Co·，Boston, ΜΑ)及無石棉滑石。適合之著色 149503.doc -104- 201105662 劑包括（但不限於）以下任一者：經批准合格之水溶性 FD&C染料及懸浮於水合氧化鋁上之水不溶性fd&c染料， 及色澱（color lake)及其混合物。色澱為由水溶性染料吸附 於重金屬之水合氧化物所形成之組合，此產生染料之不溶 性形式。適合之調味劑包括（但不限於）自植物（諸如果實） 提取之天然調料及產生宜人味覺之化合物（諸如胡椒薄荷 及柳酸甲酯）的合成摻合物。適合之甜味劑包括（但不限於） φ 蔗糖、乳糖、甘露糖醇、糖漿、甘油及人造甜味劑（諸如 糖精及阿斯巴甜糖（aspartame))。適合之乳化劑包括（但不 限於）明膠、阿拉伯膠、黃蓍膠 '膨潤土及界面活性劑， 諸如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯（TWEEN® 2〇)、聚氧 乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯8〇(TWEEN® 8〇)及三乙醇胺油 酸酯。適合之懸浮劑及分散劑包括（但不限於）羧甲基纖維 素鈉、果膠、黃蓍膠、維格姆、阿拉伯膠、羥甲基纖維素 鈉、羥丙基甲基纖維素及聚乙稀0比α各啶酮。適合之防腐劑 # 包括（但不限於）甘油、對羥基苯曱酸甲酯及對羥基苯甲酸 丙酯、苯曱酸、苯甲酸鈉及乙醇。適合之濕潤劑包括（但 不限於）丙二醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、二 乙二醇單月桂酸酯及聚氧乙烯月桂基醚。適合之溶劑包括 (但不限於）甘油、山梨糖醇、乙醇及糖漿。適用於乳液中 之非水性液體包括（但不限於）礦物油及棉籽油。適合之有 機酸包括（但不限於）擰檬酸及酒石酸。適合之二氧化碳源 包括（但不限於）碳酸氫鈉及碳酸鈉。 應瞭解’許多載劑及賦形劑可發揮數種功能，甚至在同 149503.doc •105· 201105662 一調配物内亦如此。 本文所提供之用於經口投藥的醫藥組合物可 劑、研製鍵劑、°且嚼口含錠、速溶錠劑、複塵錠劑或包二 腸溶包衣之㈣、包覆糖衣之錠劑或包覆膜衣之錠劑形4 提供。包覆腸溶包衣之錠劑為包覆能抵抗胃酸作用作會二 腸中溶解或㈣，從而保護活性成分免受胃之酸性…: 響之物質的壓製旋劑。腸溶包衣包括(但不限於)脂肪 脂肪、柳酸苯醋、豸、蟲膠、胺化蟲膠及乙酸纖維素鄰笨 二甲酸醋。包覆糖衣之鍵劑為由糖衣包圍之壓製鍵劑，复 可有利於掩蓋不適宜的味道或氣味及保護錠劑以免氧化了 包覆膜衣之錢劑為覆蓋有水溶性物質之薄層或薄膜的壓製 錠劑。膜衣包括（但不限於）經乙基纖維素、繞甲基纖維素 鈉、聚乙二醇4000及乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯。膜衣賦予 與糖衣相同之一般特性。複壓錠劑為經一次以上壓製循環 製成之壓製錠劑，包括層狀錠劑及壓製包衣錠劑或乾式包 衣錠劑。 錠劑劑型可由呈粉末狀、結晶或顆粒形式之活性成分單 獨或與本文所述之一或多種載劑或賦形劑組合來製備，該 專載劑或賦形劑包括黏合劑、崩解劑、控制釋放聚合物、 /閏滑劑、稀釋劑及/或著色劑。調味劑及甜味劑尤其適用 於形成咀嚼錠劑及口含錠。 本文所提供之用於經口投藥的醫藥組合物可以軟膠囊或 硬膠囊形式提供，該等膠囊可由明膠、曱基纖維素、澱粉 或海藻酸鈣製備。亦稱為乾式填充膠囊（DFC)之硬明膠膠 M9503.doc -106- 201105662 囊由兩部分組成，一部分套於另一部分上，由此完全封閉 活性成分。軟彈性膠囊（SEC)為軟的球形殼，諸如明膠 殼，其藉由添加甘油、山梨糖醇或類似多元醇來塑化。軟 明膠殼可含有防腐劑以阻止微生物生長。適合之防腐劑為 如本文所述之防腐劑，包括對羥基苯甲酸甲酯與對羥基苯 甲酸丙酯及山梨酸。本文所提供之液體、半固體及固體劑 型可囊封於膠囊中。適合之液體及半固體劑型包括於碳：

伸丙酯、植物油或三酸甘油酯十之溶液及懸浮液。含有該 等溶液之膠囊可如美國專利第4,328,245號、第4,4q9,239: 及第4,41〇,545號中所述製備。膠囊亦可如熟習此項技術者 所知包覆包衣以便改良或維持活性成分之溶解。 本文所提供之用於經口投藥的醫藥組合物可以液體及半 固體劑型提供，該等劑型包括乳液、溶液、懸浮液、酿劑 及糖榘。乳液為兩相系統，其中一種液體以小球形式分散 •於另一種液體中’乳液可為水包油型或油包水型。乳液可 包括醫藥學上可接受之非皮Μ1々μ ^ 非性液體或溶劑、乳化劑及防腐 劑。懸浮液可包括醫藥學上环垃為十辟一〜， 予上可接爻之懸洋劑及防腐劑。水 性醇溶液可包括醫藥學上可接禹 工j接又之鈿酪，諸如低碳烷基醛 之二（低碳烧基）縮搭，例如乙酸二乙縮齡（___ diethyl acetai);及具有-或多個經基之可與水混溶之溶 劑’諸如丙二醇及乙醇。舳添丨友 馳劑為加糖之透明水醇溶液。糖 漿為糖（例如蔗糖）之濃水.玄饬 不/奋液，且亦可含有防腐劑。對於 液體劑型’例如，聚乙二醇Φ 々 —%中之〉谷液可用足量的醫藥學上 可接受之液體載劑（例如水）鍤纆 θ A )稀釋以便於置測以供投藥之 149503.doc 201105662 用。 其他適用液體及半固體劑型包括（但不限於）含有本文所 提供之活性成分及以下的劑型：二院基化單烧二醇或聚院 二醇，包括1,2-二曱氧基甲烧、一乙二醇二甲醚、三乙二 醇二曱醚、四乙二醇二·曱醚、聚乙二醇- 350-二甲醚、聚乙 二醇-550-二曱醚、聚乙二醇_750_二曱醚，其中350、550 及7 5 0係指聚乙二醇之近似平均分子量。此等調配物可進 一步包含一或多種抗氧化劑’諸如丁基化羥基甲苯 (BHT)、丁基化羥基大茴香醚（BHA)、沒食子酸丙酯、維 生素E、氫醌、羥基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、腦磷脂、 抗壞血酸、蘋果酸、山梨糖醇、碌酸、亞硫酸氫鹽、偏亞 硫酸氫納、硫代二丙酸及其醋以及二硫代胺基曱酸醋。 本文所提供之用於經口投藥的醫藥組合物亦可以脂質 體、微胞、微球體或奈米系統形式提供。微胞劑型可如美 國專利第6,35〇,458號中所述製備。 本文所提供之用於經口投藥的醫藥組合物可以欲復原成 液體劑型之非沸騰或沸騰顆粒劑及散劑形式提供。用於非 沸騰顆粒劑或散劑中之醫藥學上可接受之載劑及賦形劑可 包括稀釋劑、甜味劑及濕潤劑1於彿騰㈣或散劑中 藥子上可接又之載劑及賦形劑可包括有機酸及二氧化 著色劑及調味劑可用 本文所提供之用於經 釋放或改良釋放劑型， 於所有上述劑型中。 口才又藥的醫藥組合物可調配成立即 包括延遲、持續、脈衝、控制、靶 149503.doc •108· 201105662 向及經規劃釋放形式。 B ·非經腸投藥 本文所提供之醫藥組合物可藉由注射、輸注或植入非經 腸杈與以供局部或全身投藥之用。本文所使用之非經腸投 藥包括靜脈内、動脈内、腹膜内、鞘内、心室内尿道 内、胸骨内、顱内、肌肉内、滑膜内、膀胱内及皮下投 藥。 • 本文所k供之用於非經腸投藥的醫藥組合物可調配成任 何適合於非經腸投藥之劑型，包括溶液、懸浮液、乳液、 Ml月曰貝體、被球體、奈米系統及適合於在注射之前溶 解或懸浮於液體中的固體形式。該等劑型可根據熟習醫藥 科學技術者已知之習知方法製備（參見

Science and Practice 〇f Pharmacy，同 0 欲用於非經腸投藥之醫藥組合物可包括一或多種醫藥學 上可接觉之載劑及賦形劑，包括（但不限於）水性媒劑、可 鲁與水混溶之媒劑、非水性媒劑、阻止微生物生長之抗微生 物劑或防腐劑、穩定劑、溶解度增強劑、等張劑、緩衝 劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮劑及分散劑、濕潤劑或 乳化劑、錯合劑、鉗合劑或螯合劑、低溫保護劑、束乾保 護劑、增稠劑、pH值調節劑及惰性氣體。 適合之水性媒劑包括（但不限於）水、食鹽水、生理食鹽 水或磷酸鹽緩衝食鹽水（PBS)、氣化鈉注射液、林格氏注 射液、等張右旋糖注射液、無菌水注射液' 右旋糖及乳酸 化林格氏注射液。適合之非水性媒劑包括（但不限於）植物 149503.doc •109· 201105662 來源之不揮發性油、蓖麻、占 ^ 油、玉米油、棉籽油、橄欖油、 花生油、薄荷油、紅花油、# 之麻油、大豆油、氫化植物 油、氫化大豆油及椰子油命 、標櫚籽油（palm seed oil)之中 鏈三酸甘油酯。適合之可伽 /、水混溶之媒劑包括（但不限於） 乙醇、1，3-丁二醇、液體中 _ 眾乙一醇（例如聚乙二醇300及聚 乙二醇400)、丙二醇、甘油 m ’甲基-2-吡咯啶酮、二 曱基乙醯胺及二甲亞硬。 適合之抗微生物劑或防腐劍4 / 巧厲劑包括（但不限於）酚類、曱酚 類、汞劑、苯曱醇、氯丁醆、料P甘— I j知、對羥基笨甲酸甲酯及對羥基 苯甲酸丙醋、硫柳1 、菡纪—& , 氣卞烧叙（例如苄索氯敍 (benzethonium chloride))、對羥基苯甲酸甲酿及對羥基笨 甲酸丙酯以及山梨酸。適合之等張劑包括(但不限於)氣化 鈉' 甘油及右旋糖。適合之緩衝劑包括（但不限於）磷酸鹽 及棒檬酸鹽。適合之抗氧化劑為如本文所述之抗氧化劑， 包括亞硫酸氫鹽及偏亞硫酸氫鈉。適合之局部麻醉劑包括 (但不限於）鹽酸普魯卡因（procaine hydr〇chl〇ride)。適合之 懸浮劑及分散劑為如本文所述之懸浮劑及分散劑，包括鲮 甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素及聚乙烯。比咯啶酮。適 合之乳化劑為本文所述之乳化劑，包括聚氧乙烯脫水山梨 糖醇單月桂酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸醋8〇及三 乙醇胺油酸酯。適合之鉗合劑或螯合劑包括（但不限 於）EDTA。適合之pH值調節劑包括（但不限於）氫氧化納、 鹽酸、檸檬酸及乳酸。適合之錯合劑包括（但不限於）環糊 精，包括(X-環糊精、β_環糊精、羥基丙基_β_環糊精、碏酸 I49503.doc -110- 201105662 基丁基醚環糊精及磺酸基丁基醚7_卜環糊精 (CAPTISOL® ’ CyDex，Lenexa，KS)。 當本文所提供之醫藥組合物經調配用於多劑量投藥時， 多劑量非經腸調配物必須含有抗細菌或抗真菌濃度之抗微 生物劑。如此項技術中已知及實踐’所有非經腸調配物必 須為無菌的。 在一實施例中，用於非經腸投藥之醫藥組合物係以即用 馨型無菌溶液形式提供。在另一實施例中，醫藥組合物係以 欲在使用之前用媒劑復原之無菌乾燥可溶性產品形式提 供，包括;東乾散劑及皮下注射歧劑。在另—實施例中， 醫藥組合物係以即用型無菌懸浮液形式提供。在另一實施 例中，醫藥組合物係以欲在使用之前用媒劑復原之無菌乾 燥不溶性產品形式提供。在另一實施例中，醫藥組合物係 以即用型無菌乳液形式提供。 本文所提供之用於非經腸投藥的醫藥組合物可調配成立 籲即釋放或改良釋放劑型’包括延遲、持續、脈衝、控制、 靶向及經規劃釋放形式。 本文所提供之用於非經腸投藥的醫藥組合物可調配成懸 洋液、固體、半固體或搖溶性液體以供以植入式儲槽形式 投藥之用。在一實施例中，本文所提供之醫藥組合物分散 於固體内部基質中，該内部基質由不溶於體液中但允許醫 蕖、·且5物中之活性成分擴散穿過之外部聚合膜包圍。 適合之内部基質包括（但不限於）聚甲基丙烯酸甲酯、聚 甲基丙烯酸丁酉旨、塑化或未塑化聚氣乙烯、塑化耐綸 149503.doc -111 - 201105662 (nylon)塑化聚對苯二曱酸伸乙酯、天然橡膠、聚異戍二 烯、聚異丁烯 '聚丁二烯、聚乙烯、乙烯_乙酸乙烯酯共 聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、聚矽氧碳酸酯共聚 物、親水性聚合物（諸如丙烯酸酯及曱基丙烯酸酯之水凝 膠）、膠原蛋白、交聯聚乙烯醇及交聯、部分水解之聚乙 酸乙烯酯。 適合之外部聚合膜包括（但不限於）聚乙烯、聚丙烯、乙 烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯 醋共聚物、聚矽氧橡膠、聚二曱基矽氧烷、氣丁橡膠、氯 化聚乙烯、聚氯乙烯、氣乙烯與乙酸乙烯酯、偏二氯乙 烯、乙烯及丙烯之共聚物、離聚物聚對苯二甲酸伸乙酯、 丁基橡膠、表氣醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸 乙烯酯/乙烯醇三元共聚物及乙烯/乙烯基氧基乙醇共聚 物。 C.局部投藥 本文所提供之醫藥組合物可局部地投與皮膚、孔口或黏 膜。本文所使用之局部投藥包括皮膚（皮内）、經結膜、角 膜内、眼内、經眼、經耳、經皮、經鼻、經陰道、經尿 道、經呼吸道及經直腸投藥。 本文所提供之醫藥組合物可調配成任何適合於局部投藥 以便達成局部或全身效果之劑型，包括乳液、溶液、懸浮 液、乳膏、凝膠、水凝膠、軟膏、撒佈劑、敷料、酏劑、 洗劑、懸浮液、酊劑、糊劑、泡沫、薄膜、氣溶膠、灌洗 劑、噴霧劑、栓劑、繃帶及皮膚貼片。本文所提供之醫藥 149503.doc •112- 201105662 ，’且合物的局部調配物亦可包含脂質體、微胞、微球體、奈 米系統及其混合物。 適用於本文所提供之局部調配物中的醫藥學上可接受之 載劑及賦形劑包括（但不限於）水性媒劑、可與水混溶之媒 劑、非水性媒劑、阻止微生物生長之抗微生物劑或防腐 劑、穩定劑、溶解度增強劑、等張劑、緩衝劑、抗氧化 劑、局部麻醉劑、懸浮劑及分散劑、濕潤劑或乳化劑、錯 σ劑、甜合劑或螯合劑、穿透增強劑、低溫保護劑、康乾 保護劑、增稠劑及惰性氣體。 醫藥組合物亦可藉由以下途徑局部投與：電穿孔、離子 導入療法、超音波藥物透入療法、超音波電滲法或微針或 無針注射，諸如POWDERJECT'Chiron Corp., Emeryville， CA)及 Bi〇jECT™(Bioject Medical Technologies Inc·，

Tualatin，OR)。 本文所提供之醫藥組合物可以軟膏、乳膏及凝膠形式提 供。適合之軟膏媒劑包括油性或烴類媒劑，包括豬油、安 息香化豬油、撖欖油、棉籽油及其他油類、白石壤脂 (white petrolatum);可乳化或吸附媒劑，諸如親水性石躐 脂、硫酸羥基硬脂及無水羊毛脂；水可移除性媒劑，諸如 親水性軟膏；水溶性軟膏媒劑，包括不同分子量之聚乙二 醇；油包水（W/0)乳液或水包油（〇/w)乳液之乳液媒劑，包 括錄躐醇、單硬脂酸甘油酯、羊毛脂及硬脂酸（參見

Remington: The Science and Practice of Pharmacy,同 上）。此等媒劑為潤膚的’但一般需要添加抗氧化劑及防 •113- 149503.doc

C 201105662 腐劑。 適合之乳膏基劑可為水包油型或油包水型，適合之乳膏 媒劑可為可水洗的’且含有油相、乳化劑及水相。油相亦 稱作「内」相，其一般包含石蠟脂及脂肪醇（諸如鯨蠟醇 或硬脂醇）。水相通常（但非必定）在體積上超過油相，且一 般含有保濕劑《乳膏調配物中之乳化劑可為非離子性、陰 離子性、陽離子性或兩性界面活性劑。 凝膠為半固體懸浮液型系統。單相凝膠含有實質上均勻 地刀配於液體載劑中之有機大分子。適合之膠凝劑包括 (但不限於）交聯丙烯酸聚合物，諸如卡波姆（carb〇mer)、 羧基聚伸烷基（carboxyp〇lyalkylene)及 CARBOPOL® ;親水 性聚合物，諸如聚氧化乙烯、聚氧乙烯_聚氧丙烯共聚物 及聚乙烯醇；纖維素聚合物，諸如羥丙基纖維素、羥乙基 纖維素、羥丙基曱基纖維素、羥丙基曱基纖維素鄰苯二甲 酸酯及甲基纖維素；膠狀物，諸如黃f膠及三仙膠；海藻 酸鈉；及明膠。為了製備均勻凝膠，可添加諸如乙醇或甘 油之分散劑，或可藉由濕磨、機械混合及/或攪拌來分散 膠凝劑。 本文所提供之醫藥組合物可以栓劑、子宮托、桿劑、泥 罨劑或泥敷劑、糊劑、散劑、敷料、乳膏、硬膏劑、避孕 劑、軟膏、溶液、乳液、懸浮液、棉塞、凝膠、泡沫、噴 霧劑或灌腸劑形式經直腸、經尿道、經陰道或經陰道周圍 投與。此等劑型可使用如⑽ /Va⑼.ce 0/户/mr则c〆同上）中所述之習知方法來製備。 149503.doc •114- 201105662 直腸尿道及陰道栓劑為用於插入身體孔口中之固體， 其在常溫下為固體，但在體溫下熔融或變軟以於孔口内釋 放活性成分。用於直腸及陰道栓劑中之醫藥學上可接受之 載诏匕括基劑或媒劑，諸如硬化劑，其在與本文所提供之 醫藥組合物-起調配時，可具有接近體溫之溶點；及如本 文所述之抗氧化劑，包括亞硫酸氫鹽及偏亞硫酸氫鈉。適 合之媒劑包括（但不限於）可可脂（可可豆油）；甘油-明膠； 碳蝶（聚氧乙二醇）；料；石蝶；白躐及黃躐；及脂肪酸 之單酸甘㈣、二酸甘油®旨及三酸甘油醋的適當混合物； 及水凝膠，諸如聚乙烯醇、甲基丙烯酸羥基乙酯及聚丙烯 酸。亦可使^種媒劑之組合。直腸及陰道栓劑可藉由壓 製或模製製備。直腸及陰道栓劑之典型重量為約2 g至約3 本文所提供之醫藥組合物可以溶液、懸浮液、軟膏、乳

液、凝膠形成溶液、溶液用散劑、凝膠、眼睛插入物及植 入物之形式經眼投與。 本文所提供之醫藥組合物可經鼻内投與或藉由吸入哔吸 道中來投與。醫藥組合物可以氣溶膠或溶液形式使用加壓 容器H霧器、霧化器（諸如使用電流體動力學產生 細霧之霧化器)或喷灑器傳遞單獨或與適合之推進劑(諸如 i，1，1，2-四氟乙烷或i，1，1，2,3,3^七氟丙烷）組合提供。醫 藥組合物亦可以適於吹入之乾粉形式翠獨或與隋性載劑 (绪如乳糖或㈣）組合提供Μ滴鼻_歧供。對於鼻 内使用，散劑可包含生物黏著劑，包括聚葡萄胺糖或環糊 149503.doc •115· 201105662 精。 用於加塵容器、果、喷霧器、霧化器或嘴灑器中之溶液 或懸浮液可經調配以含有乙醇、水性乙醇或適合於分散、 溶解本文所提供之活性成分或延長其釋放之替代性藥劑. 作為溶劑之推進劑，·及/或界面活性劑，諸如脫水山梨糖 醇三油酸酯、油酸或寡乳酸。 本文所提供之醫藥組合物可經微米尺寸化成適合於藉由 吸入傳遞之尺寸，諸如約50微米或5〇微米以下，或約職 米或H)微米以下。該等尺寸之粒子可使用熟習此項技術者 已知之粉碎方法製備，諸如螺旋喷射研磨、流化床喷射研 磨、形成奈米粒子之超臨界流體處理、高壓均質化或喷霧 乾燥。 、用於吸入器或吹入器中之膠囊'發泡藥及藥筒可經調配 以3有本文所提供之醫藥組合物的粉末混合物；適合之粉 末基劑，諸如乳糖或澱粉；及效能調節劑，諸如/_白胺 Sa甘路糖醇或硬脂酸鎂^乳糖可為無水的或呈單水合物 形式^他適合之賦形劑或載劑包括（但不限於）聚葡萄 糖*葡萄糖 '麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、薦糖及 海冰糖本文所提供之用於吸入/鼻内投藥的醫藥組合物 可進乂包s適合之調味劑，諸如薄荷腦及左薄荷腦；及/ 或甜味劑，諸如糖精及糖精鈉。 本文所提供之用於局部投藥的醫藥組合物可調配成立即 釋放或改良釋放， 匕括延遲、持續、脈衝、控制、靶向及 經規劃釋放。 149503.doc ，116· 201105662 D.改良釋放

本文所提供之醫藥組合物可調配成改良釋放劑型。如本 =所：之術吾「改良釋放」係指當藉由相同途徑 時，劑型中之活性成分之釋放速率或位置與立即二 ^ °改良釋放劑型包括（但不限於）延遲、延長、長期、持 Ί動H加速及快速、㈣、經規劃釋放形式及 胃滯留劑型。呈改良釋放劑型之醫藥組合物可使用熟習此 項技術者已知之各種改良釋放裝置及方法製備，包括（但 不限於)基質控制釋放裝置'滲透控制釋放裝置、多微粒 控制釋放裝置、離子交換樹脂、腸溶包衣、多層包衣、微 球體'脂質體及其組合。活性成分之釋放速率亦可藉由改 變活性成分之粒度及多形現象來改良。 改良釋放之實例包括（但不限於）以下文獻中所述之改良 釋放：美國專利第3,845,77〇號、第3,916,899號、第

3,536,809 號、第 3,598，123 號、第 4,008,719 號、第 5,674,533 號、第 5,059,595 號、第 5,591,767 號、第 5，120,548 號、 第 5,073,543 號、 第 5,639,476 號、 第 5,354,556 號、 第 5,639,480 號、 第 5,733,566 號、 第 5,739，108 號、 第 5,891，474 號、 第 5,922,356 號、 第 5,972,891 號、 第 5,980,945 號、 第 5,993,855 號、 第 6,045,830 號、 第 6,087,324 號、 第 6,113,943 號、 第 6，197,350 號、 第 6,248,363 號、 第 6,264,970 號、 第 6,267,981 號、 第 6,376,461 號、 第 6,419,961 號、 第 6,589,548號、第 6,613,358號及第 6,699,500號。 I49503.doc -117- 201105662 ι·基質控制釋放裝置 本文所提供之呈改良釋放劑型的醫藥組合物可使用熟習 此項技術者已知之基質控制釋放裝置來製造（參見Takada 荨人，「Encyclopedia of Controlled Drug Deli very」，第 2 卷，Mathiowitz編，Wiley, 1999)。 在某些實施例中’本文所提供之呈改良釋放劑型的醫藥 組合物係使用可侵蝕性基質裝置來調配，該裝置為可遇水 膨脹、可侵蝕性或可溶性聚合物，包括（但不限於）合成聚 合物及天然存在之聚合物及衍生物，諸如多醣及蛋白質。 適用於形成可侵蝕性基質之材料包括（但不限於）曱殼 素、聚葡萄胺糖、聚葡萄糖及普魯蘭多糖（pullulan);環脂 膠、阿拉伯膠、刺梧桐樹膠、刺槐豆膠、黃箸膠、角叉菜 膠、哥地膠、瓜爾膠、三仙膠及硬葡聚糖；澱粉，諸如糊 精及麥芽糊精；親水性膠體，諸如果膠；磷脂，諸如卵磷 脂；海藻酸鹽；丙二醇海藻酸酯；明膠；膠原蛋白；纖維 素’諸如乙基纖維素（EC)、曱基乙基纖維素（MEC)、羧曱 基纖維素（CMC)、CMEC、羥乙基纖維素（HEC)、羥丙基纖 維素（HPC)、乙酸纖維素（CA)、丙酸纖維素（CP)、丁酸纖 維素（CB)、乙酸丁酸纖維素（CAB)、CAP、CAT、羥丙基 甲基纖維素（HPMC)、HPMCP、HPMCAS、乙酸羥丙基甲 基纖維素偏苯三酸酯（HPMCAT)及乙基羥乙基纖維素 (EHEC);聚乙稀°比略咬酮；聚乙烯醇；聚乙酸乙烯g旨；甘 油脂肪酸酯；聚丙烯醯胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或曱基 丙烯酸之共聚物（EUDRAGIT®，Rohm America，Inc.， 149503.doc -118· 201105662

Piscataway，NJ);聚（甲基丙烯酸2-羥基乙酯）；聚丙交醋. L-麩胺酸與乙基-L-麩胺酸之共聚物；可降解乳酸-乙醇酸 共聚物；聚-D-(-)-3-羥基丁酸；及其他丙烯酸衍生物，諸 如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、 丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸（2-二甲基胺乙基）酯及曱基丙烯 酸（二甲基胺乙基）醋氯化物之均聚物及共聚物。 在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物係用非可侵 φ 蝕性基質裝置調配。將活性成分溶解或分散於惰性基質 中，且主要藉由在投與後擴散穿過惰性基質來釋放。適合 用作非可知姓性基質裝置之材料包括（但不限於）不溶性塑 膠，諸如聚乙烯、聚丙烯、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁 二烯、聚甲基丙烯酸曱酯、聚曱基丙烯酸丁酯、氣化聚乙 烯、聚氣乙烯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙 烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙 酯共聚物、氯乙烯與乙酸乙烯酯、偏二氣乙稀、乙烯及丙 # 烯之共聚物、離聚物聚對苯二曱酸伸乙酯、丁基橡膠、表 氣醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇 二兀共聚物、乙烯/乙烯基氧基乙醇共聚物、聚氣乙烯、 塑化耐綸、塑化聚對苯二甲酸伸乙酯、天然橡膠、聚矽氧 橡膠、聚二甲基矽氧烷及聚矽氧碳酸酯共聚物；親水性聚 合物，諸如乙基纖維素、乙酸纖維素、交聯聚維酮及交 聯、部分水解之聚乙酸乙烯酯；及脂肪化合物，諸如巴西 掠摘堪、微晶犧及三酸甘油g旨。 在基質控制釋放系統中，所需的釋放動力學可例如經由 149503.doc llrt 201105662 所使用之聚合物類型、聚合物黏度、聚合物及/或活性成 分之粒度、活性成分與聚合物之比率及組合物中之其他赋 形劑或載劑來控制。 本文所提供之呈改良釋放劑型的醫藥組合物可藉由熟習 此項技術者已知之方法製備’包括直接壓製、乾式或濕式 造粒繼而壓製及熔融造粒繼而壓製。 2.滲透控制釋放裝置 本文所提供之呈改良釋放劑型的醫藥組合物可使用渗透 控制釋放裝置製備’該裝置包括（但不限於）單腔室系統、 兩腔室系統、不對稱膜技術（AMT)及擠壓核心系統 (ECS)。一般而言，該等裝置具有至少兩個組分：⑷含有 活性成分之核心；及（b)具有至少一個傳遞口之半透膜，其 囊封該核心。該半透膜控制水自所用之水性環境流入核心 以便使得藥物藉由擠壓穿過傳遞口而釋放。 除活性成分以外’滲透裝置之核心視情況包括滲透劑， 其產生將水自使用環境輸送至裝置核心之驅動力。一類滲 透劑為遇水膨脹之親水性聚合物，其亦稱為「滲透聚合物 (osmopolymer)」及「水凝膠」，適合作為滲透劑之遇水膨 脹的親水性聚合物包括（但不限於）親水性乙烯基及丙烯酸 糸聚合物、多酿（諸如海藻酸|弓）、聚氧化乙稀（PEO)、聚 乙一醇（PEG)、聚丙二醇（PPG)、聚（曱基丙烯酸2-經基乙 醋）、聚（丙稀酸）、聚（甲基丙烯酸）、聚乙稀D比略咬酮 (PVP)、交聯PVP、聚乙烯醇（PVA)、PVA/PVP共聚物、具 有疏水性單體（諸如甲基丙烯酸曱酯及乙酸乙烯酯）之 149503.doc •120- 201105662 PVA/PVP共聚物、含有大PE0嵌段之親水性聚胺基甲酸 酯、交聯羧甲纖維素鈉、角叉菜膠、羥乙基纖維素 (HEC)、羥丙基纖維素（HPC)、羥丙基甲基纖維素 (HPMC)、羧曱基纖維素（CMC)及羧乙基纖維素（CEC)、海 藻酸鈉、聚卡波非（p〇lycarb〇phil)、明膠、三仙膠及乙醇 酸澱粉鈉。 另一類滲透劑為酶原’其能夠吸收水以影響周圍包衣之 • 障壁上的滲透壓梯度。適合之酶原包括（但不限於）無機 鹽，諸如硫酸鎂、氣化鎂、氣化鈣、氯化鈉、氣化鋰、硫 酸鉀、磷酸鉀、碳酸鈉、亞硫酸鈉、硫酸鋰、氣化鉀及硫 酸鈉；糖，諸如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麥 芽糖、甘露糖醇、棉子糖、山梨糖醇、蔗糖、海藻糖及木 糖醇；有機酸，諸如抗壞血酸、苯曱酸、反丁烯二酸、檸 檬酸、順丁烯二酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、依地酸 (edetic acid)、麩胺酸、對甲苯磺酸、丁二酸及酒石酸； • 尿素；及其混合物。 可採用不同溶解速率之滲透劑來影響最初自劑型傳遞活 性成分之快速程度。舉例而言，可使用諸如Mann〇gemtm EZ(SPI Pharma，Lewes，DE)之非晶糖在最初幾小時期間提 供較快傳遞以迅速產生所需治療效果，並逐漸且不斷地釋 放剩餘量以長時間維持想要程度的治隸或預防性效果。 在此情況下，活性成分之釋放速率使得所釋放之活性成分 能取代已代謝及排泄之活性成分的量。 刀 核心亦可包括如本文所述之各種其他賦形劑及載劑以增 149503.doc -121- 201105662 強劑型之效此或提高穩定性或加工性。 適用於形成半透膜之材料包括各種級別之丙稀酸系物、 乙烯系物、醚、聚醯胺、聚酯及纖維素衍生物，其在生理 學相關pH值下為水可透過的且不溶於水，或易藉由化學改 變（諸如交聯）變得不溶於水。適用於形成包衣之聚合物的 實例包括已塑化、未塑化及已增強之乙酸纖維素（CA)、二 乙酸纖維素、三乙酸纖維素、乙酸丙酸纖維素、硝酸纖維 素、乙酸丁酸纖維素（CAB)、乙酸乙基胺基曱酸纖維素、 CAP、乙酸曱基胺基曱酸纖維素、乙酸丁二酸纖維素、偏 笨二S欠乙酸纖維素（cat)、乙酸二甲基胺基乙酸纖維素、 乙酸乙基碳酸纖維素、乙酸氣乙酸纖維素、乙酸乙基草酸 纖維素、乙酸曱基磺酸纖維素、乙酸丁基磺酸纖維素、乙 酸對曱苯項酸纖維素、乙酸瓊脂、三乙酸直鏈澱粉、乙酸 β葡聚糖、三乙酸β葡聚糖、乙醛乙酸二曱酯、刺槐豆膠三 乙酸酯、羥基化乙烯-乙酸乙烯酯、EC、PEG、PPG、 PEG/PPG 共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、 HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚（丙烯酸）及聚 (丙稀酸酯）及聚（曱基丙烯酸）及聚（甲基丙烯酸酯）及其共聚 物、殿粉、·聚葡萄糖、糊精、聚葡萄胺糖、膠原蛋白、明 膠、聚烯烴、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚乙烯基 函化物、聚乙烯酯及聚乙烯醚、天然蠟及合成蠟。 半透膜亦可為疏水性微孔膜，其中孔隙實質上由氣體填 充且不會被水性介質潤濕，但水蒸氣可透過’此如美國專 利第5,798,119號中所揭示《該具疏水性但水蒸氣可透過之 149503.doc 122· 201105662 膜通常由疏水性聚合物組成，該等聚合物諸如為聚稀煙、 聚乙稀、聚丙稀、聚四氟乙稀、聚丙稀酸衍生物、聚鱗、 聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚乙烯齒化物、聚偏二說乙 烯、聚乙烯酯及聚乙烯醚、天然蠟及合成蠟。 半透膜上之傳遞！3可在包覆包衣後藉由機械或雷射鑽孔 來形成傳遞口亦可藉由腐钱水溶性材料之塞子或藉由使 核心凹痕上膜之較薄部分破裂而於原位形成。另外，傳遞 泰口可在包覆包衣過程期間形成，如在美國專利第5,612,〇59 5虎及第5,698,220號中所揭示之類型的不對稱膜包衣之情況 下。 所釋放之活性成分的總量及釋放速率可實質上經由半透 膜之厚度及孔隙率、核心之組成及傳遞口之數目、尺寸及 位置來調節。 呈滲透控制释放劑型之醫藥組合物可進一步包含如本文 所述之其他習知賦形劑或載劑以提高調配物之效能或加工 • 性。 滲透控制釋放劑型可根據熟習此項技術者已知之習知方 法及技術製備（參見 TTze iSWence /Vaci/ee 〇/

Pharmacy,同上；Santus 及 Baker，丄 i?e/ease 1995，35，1-21 ; Verma 等人， /«aiwWWa/ 2000，26，695-708 ; Verma等人，《/·

Controlled Release 2QQ1, 79, Ί-2Ί) 〇 在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物經調配成 AMT控制釋放劑型，其包含不對稱滲透膜包覆核心，該核 149503.doc • 123 - 201105662 心包含活性成分及其他醫藥學上可接受之賦形劑或載劑β 參見美國專利第5,612,059號及w〇 2002/17918。AMT控制 釋放劑型可根據熟習此項技術者已知之習知方法及技術製 備，包括直接壓製、乾式造粒、濕式造粒及浸塗法。 在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物經調配成 ESC控制釋放劑型’其包含滲透膜包覆核心，該核心包含 活性成分、羥乙基纖維素及其他醫藥學上可接受之賦形劑 或載劑。 3·多微粒控制釋放裝置 本文所提供之改良釋放劑型的醫藥組合物可製造成一種 多微粒控制釋放裝置，其包含許多粒子、顆粒或丸粒，直 徑範圍為約10 μηι至約3 mm、約50 pm至約2.5 mm、或約 1〇〇 μηι至約1 mm。該等多微粒可藉由熟習此項技術者已 知之方法製備’包括濕式及乾式造粒、擠壓/滾圓法、碾 歷法、熔融凝结及噴塗楂核。參見例如Multiparticu!ate Ora/ Dr叹Marcel Dekker: 1994 ;及则⑽⑹ Pelletization Technology·, Marcel Dekker: 1989 ° 如本文所述之其他賦形劑或載劑可與醫藥組合物摻合以 有助於處理及形成多微粒。所得粒子自身可構成多微粒裝 置，或可由各種成膜材料諸如腸溶聚合物、水可膨脹及水 溶性聚合物包覆。多微粒可進一步處理成膠囊或錠劑。 4.靶向傳遞 本文所提供之醫藥組合物亦可經調配以靶向欲治療之個 體的特定組織、受體或其身體的其他區域，包括基於脂質 149503.doc -124· 201105662 體、重封紅企球及抗體之傳遞糸統。實例包括（但不限於） 以下文獻中所揭示者：美國專利第6,316,652號、第 6,274,552 號、第 6,271，359 號、第 6,253,872 號、第 6，139,865 號、第 6，131，570 號、第 612〇 751 號、第 M71，495 號、第 6,060,082 號、第 6,048,736 號、第 6,039,975 號、第 6,004,534 號、第 5,985,307 號、第 5,972,366 號、第 5,900,252 號、第 5,840,674 號、第 • 5,759,542號及第 5,709,874。 使用方法 在一實施例中，提供一種治療、預防或改善個體之與 PI3K活性相關之病症、疾病或病狀的一或多個症狀的方 法’其包含向該個㈣與治療有效量之本文所提供之化合 物（例如式I、式IA或式汨之化合物），包括其對映異構體、 對映異構體之混合物或兩種或兩種以上非對映異構體之混 合物、戈其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前 • 藥。 在另-實施例中，提供-種治療、預防或改善個體之對 調節PI3K活性起反應之病症、疾病或病狀的—或多個症狀 的方法，其包含向該個體投與治療有效量之本文所提供之 化合物（例如式I、式IA或式汨之化合物），包括其對映異構 體、對映異構體之混合物或兩種或兩種以上非對映異構體 之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物 或前藥。 在另一實施例中，提供一種治療、預防或改善個體之由 149503.doc •125- 201105662 PI 3Kif介導之病症、疾病成病壯沾 灰麻A届狀的一或多個症狀的方法， 其包含向該個體投與治療有效量之本文所提供之化合物 (例如式卜式IA或式汨之化合物)，包括其對映異構體、對 映/、構體之混CT物或兩種或兩種以上非對映異構體之現合 物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或： 藥。 在另-實施例中，提供一種治療、預防或改善個體之癌 症的-或多個症狀的方法’纟包含向該個體投與㈣有效 量之本文所提供之化合物（例如式！、式IA或式IB之化合 物），包括其對映異構體、對映異構體之混合物或兩種或 兩種以上非對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之 鹽、溶劑合物、水合物或前藥。 在另一實施例中，本文提供本文所提供之化合物（例如 式I、式IA或式IB之化合物，包括其對映異構體、對映異 構體之混合物或兩種或兩種以上非對映異構體之混合物； 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥）的 用途’其係用於製備用以治療癌症之藥物。 ' 在某些實施例中’該化合物選擇性乾向pj3K之p 11 〇α次 單位。在某些實施例中’該化合物經由其與pj3K之ρ 11 0α 次單位相互作用而選擇性抑制ΡΙ3Κ。在某些實施例中，該 化合物選擇性院基化ΡΙ3Κ之pll〇a次單位。 在某些實施例中，PI3K為野生型PI3K。在某些實施例 中，ΡΙ3Κ為ΡΙ3Κ突變體* 在某些實施例中’ Ρ13 Κ為I類激酶。在某些實施例中， 149503.doc -126- 201105662 PI3K為 pi 10α、pi 10β、pi 10δ 或 pi 10γ。在某些實施例中， ΡΙ3Κ為野生型I類激酶。在某些實施例中，ΡΙ3Κ為I類激酶 之突變體。 在某些實施例中，ΡΙ3Κ為ρΐ 10α。在某些實施例中， ΡΙ3Κ為野生型ρΙΙΟα。在某些實施例中，ΡΙ3Κ為ρΙΙΟα突變 體。在某些實施例中，卩11〇〇1突變體為113811、0106¥、 Κ111Ν、Κ227Ε、Ν345Κ、C420R、P539R、Ε542Κ、 Ε545Α 、 E545G 、 Ε545Κ 、 Q546K 、 Q546P 、 E453Q 、 Η710Ρ、I800L、T1025S、Μ1043Ι、M1043V、H1047L、 H1047R或Η1047Υ。在某些實施例中，ρΙΙΟα突變體為 R38H、Κ111Ν、Ν345Κ、C420R、P539R、Ε542Κ、 Ε545Α、E545G、Ε545Κ、Q546K、Q546P、I800L、 T1025S、Μ1043Ι、H1047L、H1047R 或 Η1047Υ。在某些 實施例中，ρΙΙΟα突變體為C420R、Ε542Κ、Ε545Α、 Ε545Κ、Q546K、I800L、Μ1043Ι、H1047L 或 Η1047Υ。 在某些實施例中，ΡΙ3Κ為IV類激酶。在某些實施例中， ΡΙ3Κ為野生型IV類激酶。在某些實施例中，ΡΙ3Κ為IV類 激酶之突變體。在某些實施例中，ΡΙ3Κ為mTOR、ATM、 ATR或DNA-PK。在某些實施例中，PI3K為mTOR。 在一實施例中，個體為哺乳動物。在另一實施例中，個 體為人類。在另一實施例中，個體為除人類以外之靈長類 動物、家畜（諸如牛）、運動型動物（sport animal)或寵物（諸 如馬、狗或豸苗）。

在某些實施例中，本文所提供之化合物（例如式I、式IA I49503.doc -127- 201105662 或式IB之化合物，包括其對映異構體、對映異構體之混八 物或兩種或兩種以上非對映異構體之混合物；或其醫藥學 上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥)相較於已知 H3K抑制劑具有改良之藥物動力學特性(例如溶解度、生 物可用性、分佈體穑、δττγλ 广 檟AUC、Cmax、穩態濃度、蛋白結 合百分比、t1/2、消除速率、清除率、腎清除率、代料 除率、消除速率常數及/或毒性）。 在某些實施例中，本文所提供之化合物（例如式】、式认 或式把之化合物，包括其對映異構體、對映異構體之混合 物或兩種或兩種以上非對映異構體之混合物；或其醫藥學 上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥)在個體體内之 半衰期範圍為約10分鐘至約1〇〇小時、約2〇分鐘至約5 時、約！小時至約25小時、或約2小時至1〇小時。 在某些實施例中，本文所提供之化合物（例如式〖、式认 或式IB之化合物，包括其對映異構體、對映異構體之混合 物或兩種或兩種以上非對映異構體之混合物；或其醫藥學 上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥）每日以單次劑 量或分次劑量投與，總日劑量足以使化合物之穩態灰梁濃 度範圍為約0.001至約100、約〇 〇1至約1〇、約〇丨至約5、 或約〇.1至約i μΜ。如本文所用之術語「穩態血毁濃度」 為在投與化合物一段時間之後達成之濃度。一旦達成穩態 之後，在所投與之化合物的血漿濃度之時間依賴性曲線上 只有微小的峰及谷。 在某些實施例中，本文所提供之化合物（例如式j、式ΙΑ 149503.doc • 128- 201105662 或式IB之化合物，包括其對映異構體、對映異構體之混合 物或兩種或兩種以上非對映異構體之混合物；或其醫藥學 上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥）以單次劑量或 分次劑量投與，總日劑量足以使Cmax之範圍為約〇 i至約 100、約0.2至約50、約0.5至約’25、或約1至約10 μΜ。 在某些實施例中’本文所提供之化合物（例如式I、式ΙΑ 或式IB之化合物’包括其對映異構體、對映異構體之混合 φ 物或兩種或兩種以上非對映異構體之混合物；或其醫藥學 上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥）以單次劑量或 分次劑量投與，總日劑量足以使。以之範圍為約〇.丨至約 10〇、約0.2至約50、約1至約2〇、或約i至約1〇 pg/mL。

在某些實施例中，本文所提供之化合物（例如式〗、式IA 或式IB之化合物，包括其對映異構體、對映異構體之混合 物或兩種或兩種以上非對映異構體之混合物·，或其醫藥學 上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥)以單次劑量或 籲”-人劑里投與，總日劑量足以使Auc之範圍為約】至約 M00、約10至約500、約20至約25〇、或約5〇至約1〇〇 Kg*hr/mL。 。在某些實施例中，本文所提供之化合物（例如^、式^ 或式IB之化合物，包括其對映異構體、對映異構體之混合 勿,兩種或兩種以上非對映異構體之混合物；或其醫藥學 上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥)以單次劑量或 分次劑量投與，總曰劑量足以使遺之範圍為約i至約 、約H)至約500、約20至約25〇、或約5〇至約1〇〇 149503.doc -129- 201105662 pM*hr 〇 可用本文所提供之化合物治療的病症、疾病或病狀包括 (但不限於）（1)發炎或過敏性疾病，包括全身過敏及過敏性 病症、異位性皮炎、蓴麻疹、藥物過敏、昆蟲叮咬過敏、 食物過敏（包括乳糜瀉及其類似疾病）及肥大細胞增多症； (2)發炎性腸道疾病，包括克羅恩氏症（Cr〇hn，s 潰瘍性結腸炎、回腸炎及腸炎；(3)血管炎及白塞氏症候群 (Behcet’s syndr〇me) ; (4)牛皮癬及發炎性皮膚病，包括皮 炎、濕疹、異位性皮炎、過敏性接觸性皮炎、蓴麻疹、病 毒性皮膚病（包括源自人類乳突狀瘤病毒、mv或RLV感染 之病毒性皮膚病）、細菌性皮膚病、真菌性皮膚病及其他 寄生性皮膚病及皮膚性紅斑狼瘡；（5)哮喘及呼吸過敏性疾 病，包括過敏性哮喘、運動誘發之哮喘、過敏性鼻炎、中 耳炎、過敏性結膜炎、過敏性肺病及慢性阻塞性肺病；（6) 自體免疫疾病，包括關節炎（包括類風濕性及牛皮癬性關 節炎）、全身性紅斑狼瘡、1型糖尿病、重症肌無力 '多發 性硬化症、格雷夫氏症（Graves' disease)及腎小球腎炎； (7)移植排斥反應（包括同種異體移植排斥反應及移植物抗 宿主疾病），例如皮膚移植排斥反應、實體器官移植排斥 反應、骨髓移植排斥反應；（8)發燒；（9)心血管病症，包 括急性心臟衰竭、低血壓、高血壓、心絞痛、心肌梗塞、 心肌病、充血性心臟衰竭、動脈粥樣硬化、+冠狀動脈病、 再狹窄及血管狹窄；（1 〇)腦血管病症，包括創傷性腦損 傷、中風、缺血性再灌注損傷及動脈瘤；（11)乳癌、皮膚 149503.doc -130- 201105662 癌、前列腺癌、子宮頸癌、子宮癌、卵巢癌、睪丸癌、膀 胱癌、肺癌、肝癌、喉癌、口腔癌、結腸及胃腸道（例如 食道、胃、胰臟）癌症、腦癌、曱狀腺癌、血癌及淋巴系 統癌症’（12)纖維化、結締組織疾病及類肉瘤病；（丨3)生 殖器及生殖病狀，包括勃起困難；（14)胃腸機能障礙，包 括胃炎、潰瘍、噁心、胰腺炎及嘔吐；（15)神經性病症， 包括阿兹海默氏症（Alzheimer's disease) ; (16)睡眠失調 鲁症，包括失眠症、發作性睡病、睡眠呼吸暫停症候群及匹 克威克症候群（Pickwick Syndrome) ; (17)疼痛；（18)腎 病；（19)眼病’包括青光眼；及（2〇)感染性疾病，包括 HIV。 在某些實施例中’可用本文所提供之方法治療的癌症包 括（但不限於）（1)白血病’包括（但不限於）急性白血病、急 性淋巴細胞性白血病、急性骨髓細胞性白血病（諸如骨髓 母細胞性白血病、前骨髓細胞性白血病、骨髓單核細胞性 φ 白血病、單核細胞性白血病、紅白血病及骨髓發育不良症 候群或其症狀（諸如貧企、金小板減少症、嗜中性白血球 減少症、貧血及中性粒細胞減少症（bicyt〇penia)或全部血 球減少症））、難治性貧血（RA)、伴有環形含鐵母細胞之 RA(RA with ringed sideroblasts，RARS)、RA伴有母細胞 增多（RAEB)、轉變中之RAEB(raeb_t)、白血病前驅症及 慢性骨髓單核細胞性白血病（CMML) ; (2)慢性白血病，包 括（但不限於）慢性骨髓細胞性（顆粒球性）白血病、慢性淋 巴細胞性白血病及毛細胞白血病；（3)真性紅企球增多症； 149503.doc •131- 201105662 (4)淋巴瘤，包括（但不限於）霍奇金氏症 及非霍奇金氏症（non-Hodgkin's disease) ; (5)多發性骨髓 瘤匕括（仁不限於）鬱積型多發性骨髓瘤（smoldering multiple myeloma)、不分泌型骨髓瘤、骨硬化性骨髓瘤、 漿細胞性白血病、孤立性漿細胞瘤及骨髓外漿細胞瘤； 瓦氏巨球蛋白血症（Waldenstrdm's macroglobulinemia) ; (7) 思義不明之單株γ球蛋白症；（8)良性單株γ球蛋白症；（9) 重鏈病’（10)骨及結締組織肉瘤，包括（但不限於）骨肉瘤 (bone sarcoma、osteosarcoma)、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤 (Ewing's sarcoma)、惡性巨細胞瘤、骨纖維肉瘤、脊索 瘤、骨膜肉瘤、軟組織肉瘤、血管肉瘤（angi〇sarc〇ma、 hemangiosarcoma)、纖維肉瘤、卡波西氏肉瘤（Kap〇si，s sarcoma)、平滑肌肉瘤 '脂肪肉瘤、淋巴管肉瘤、轉移性 癌瘤、神經鞘瘤、橫紋肌肉瘤及滑膜肉瘤；（丨丨）腦腫瘤， 包括（但不限於）神經膠質瘤、星形細胞瘤、腦幹神經膠質 瘤、室管膜瘤、少枝膠質瘤、非神經膠質腫瘤、聽神經 瘤、顱咽管瘤、神經管母細胞瘤、腦膜瘤、松果體細胞 瘤、松果體母細胞瘤及原發性腦淋巴瘤；（12)乳癌，包括 (但不限於）腺癌、小葉（小細胞）癌、管内癌、骨髓性乳 癌、黏液性乳癌、管狀乳癌、乳突狀乳癌、原發性癌症、 佩吉特氏症（Paget's disease)及發炎性乳癌；（13)腎上腺 癌，包括（但不限於）嗜鉻細胞瘤及腎上腺皮質癌；4)曱 狀腺癌’包括（但不限於）乳突狀或濾泡性甲狀腺癌、骨髓 性曱狀腺癌及多形性曱狀腺癌；（15)胰腺癌，包括（但不限 149503.doc -132- 201105662 於）胰島素瘤、胃泌素瘤、胰升血糖素瘤、VIP瘤、分泌生 長抑素之腫瘤及類癌或胰島細胞腫瘤；（丨6)垂體癌，包括 (但不限於）庫欣氏症（Cushing’s disease)、分泌促乳素之腫 瘤、肢端肥大症及尿崩症；（17)眼部癌症，包括（但不限 於）眼部黑色素瘤（諸如虹膜黑色素瘤、脈絡膜黑色素瘤及 睫狀體黑色素瘤）及視網膜母細胞瘤；（18)陰道癌，包括 (但不限於）鱗狀細胞癌、腺癌及黑色素瘤；（19)外陰癌， φ 包括（但不限於）鱗狀細胞癌、黑色素瘤、腺癌、基底細胞 癌、肉瘤及佩吉特氏症；（20)子宮頸癌，包括（但不限於） 鱗狀細胞癌及腺癌；（21)子宮癌’包括（但不限於）子宮内 膜癌及子宮肉瘤；（22)卵巢癌，包括（但不限於）印巢上皮 癌、交界性腫瘤、生殖細胞腫瘤及基質腫瘤；（23)食道 癌’包括（但不限於）鱗狀癌、腺癌、腺樣囊性癌、黏液表 皮樣癌、腺鱗癌、肉瘤、黑色素瘤、漿細胞瘤、疲狀癌及 燕麥細胞（小細胞）癌；（24)胃癌，包括（但不限於）腺癌、孽 φ 狀（息肉狀）胃癌、潰瘍性胃癌、淺表擴散型胃癌、彌漫擴 散型胃癌、惡性淋巴瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤及癌肉瘤； (25)結腸癌，（26)直腸癌，（27)肝癌’包括（但不限於）肝細 胞癌及肝母細胞瘤；（2 8)膽囊癌，包括（但不限於）腺癖. (29)膽管癌，包括（但不限於）乳突狀膽管癌、結節性膽管 癌及彌漫性膽管癌；（30)肺癌，包括（但不限於）非小細胞 肺癌、鱗狀細胞癌（表皮樣癌）、腺癌、大細胞癌及小細胞 肺癌；（31)睪丸癌，包括（但不限於）生殖細胞腫瘤、精原 細胞瘤、多形性睪丸癌、典型性睪九癌、精細胞性畢丸 149503.doc -133· 201105662 癌、非精原細胞瘤、胚胎癌、畸胎瘤及絨膜癌（卵黃囊腫 瘤）；（32)前列腺癌，包括（但不限於）腺癌、平滑肌肉瘤及 橫紋肌肉瘤；（33)陰莖癌（penal cancer) ; (34) 口腔癌，包 括（但不限於）鱗狀細胞癌；（35)基底癌；（36)唾液腺癌，包 括（但不限於）腺癌、黏液表皮樣癌及腺樣囊性癌；（37)咽 癌’包括（但不限於）鱗狀細胞癌及疣狀咽癌；（38)皮膚 癌’包括（但不限於）基底細胞癌、鱗狀細胞癌及黑色素 瘤、淺表擴散型黑色素瘤、結節性黑色素瘤、雀斑樣惡性 黑色素瘤及肢端雀斑樣黑色素瘤；（39)腎癌，包括（但不限 於）腎細胞癌、腺癌、腎上腺樣瘤、纖維肉瘤及移行細胞 癌（腎盂癌及/或輸尿管癌）；（40)威姆氏腫瘤 (Wilms’tumor) ; (41)膀胱癌’包括（但不限於）移行細胞 癌、鱗狀細胞癌、腺癌及癌肉瘤；及其他癌症，包括（但 不限於）黏液肉瘤、骨原性肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管_内皮 肉瘤、間皮瘤、滑膜瘤 '血管母細胞瘤、上皮癌、囊腺 癌、支氣管癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳突狀癌及乳突狀腺 癌（參見 Fishman 等人，1985，Me山che，第 2 版，J.B. Lippincott Co.，Philadelphia及 Murphy 等人，1997,

Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment, and Recovery, Viking Penguin, Penguin Books U.S.A.，Inc·，United States of America) 〇 視欲治療之病症、疾病或病狀及個體之健康狀況而定， 本文所提供之化合物或醫藥組合物可經以下投藥途徑投 與：經口、非經腸（例如肌肉内、腹膜内、靜脈内、腦室 149503.doc •134· 201105662 内（〖cv)、腦池内注射或輸注、皮下注射或植入卜吸入、 經鼻、經陰道、經直腸、舌下或表面（例如經皮或局部）， 且可單獨或與適於各投藥途徑之醫藥學上可接受之賦形 劑、載劑、佐劑及媒劑一起調配成適合的劑量單位。亦提 供以儲槽式調配物形式投與本文所提供之化合物或醫藥組 合物的投藥方式，其中在預定時段内釋放活性成分。 在治療、預防或改善如本文所述之病症、疾病或病狀之 一或多個症狀時，適當劑量範圍一般為每日每公斤個體體 重約 0.001 mg至 1〇〇 mg(每日…mg/kg)，每日約 〇 〇1 mg/kg 至約75 mg/kg ,每曰約〇·ι mg/kg至約5〇 mg/kg，每曰約〇·5 mg/kg至約25 mg/kg ’或每日約1 mg/kg至約20 mg/kg，其 可以單次或多次劑量投與。在此範圍内，劑量範圍可為每 曰約 0.005 mg/kg 至約 〇.〇5 mg/kg、約 0_05 mg/kg 至約 〇-5 mg/kg、約 〇·5 mg/kg 至約 5.0 mg/kg、約 1 mg/kg 至約 15 mg/kg、約 1 mg/kg 至約 20 mg/kg、或約 1 mg/kg 至約 50 mg/kg。 對於經口投藥，本文所提供之醫藥組合物可調配成錠劑 形式，該等鍵劑含有約1 .〇 mg至約1，000 mg活性成分，在 一實施例中為約1 mg、約5 mg、約1 0 mg、約1 5 mg、約20 mg、約 25 mg、約 50 mg、約 75 mg、約 100 mg、約 150 mg、約 200 mg、約 250 mg、約 300 mg、約 400 mg、約 500 mg、約 600 mg、約 750 mg、約 800 mg、約 900 mg及約 1，000 mg活性成分，以便針對欲治療之患者的症狀對劑量 進行調整。醫藥組合物可以每日1至4次（包括每日一次、 149503.doc -135- 201105662 兩次、三次及四次）之方案投與。 然而，應瞭解，對任何特定患者，特定劑量及給藥頻率 可有變化且應取決於各種因素，包括所用特定化合物之活 性、該化合物之代謝穩定性及作用時間、年齡、體重、一 般健康狀況、性別、飲食、投藥模式及時間、排泄率、藥 物組合、特定病狀之嚴重性及接受療法之宿主。 本文亦提供調節PI3K活性之方法，其包含使p】K3酶與本 文所提供之化合物（例如式I、式认或式汨之化合物，包括 其對映異構體、對映異構體之混合物或兩種或兩種以上非 對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物、水合物或前藥）接觸。在一實施例中，pIK3酶在細胞 内。 在某些實施例中’ ΡΙ3Κ為野生型ΡΙ3Κ。在某些實施例 中，ΡΙ3Κ為ΡΙ3Κ突變體。 在某些實施例中，ΡΙ3Κ為I類激酶。在某些實施例中， ΡΙ3Κ為 ρΐ 10α、ρΐ 10β、ρΐ 1〇δ或 ρΐ 1〇γ。在某些實施例中， ΡΙ3Κ為野生型I類激酶。在某些實施例中，ρΙ3Κ為I類激酶 之突變體。 在某些實施例中，ΡΙ3Κ為ρΐ 10α。在某些實施例中， ΡΙ3Κ為野生型ρΙΙΟα。在某些實施例中，ΡΙ3Κ為ρΙΙΟα突變 體。在某些實施例中，卩110〇1突變體為113811'0106¥、 Κ111Ν、Κ227Ε ' Ν345Κ、C420R、P539R、Ε542Κ、 Ε545Α、E545G、Ε545Κ、Q546K、Q546P、E453Q、 Η710Ρ ' I800L、T1025S、Μ1043Ι、M1043V、H1047L、 149503.doc •136· 201105662 H1047R或H1047Y。在某些實施例中，ρΙΙΟα突變體為 R38H、Κ111Ν、Ν345Κ、C420R、P539R、Ε542Κ、 Ε545Α、E545G、Ε545Κ、Q546K、Q546P、I800L、 T1025S、Μ1043Ι、H1047L、H1047R 或 Η1047Υ。在某些 實施例中，ρΙΙΟα突變體為C420R、Ε542Κ、Ε545Α、 Ε545Κ、Q546K、I800L、Μ1043Ι、H1047L或 Η1047Υ。 在某些實施例中，ΡΙ3Κ為IV類激酶。在某些實施例中， ΡΙ3Κ為野生型IV類激酶。在某些實施例中，ΡΙ3Κ為IV類 激酶之突變體。在某些實施例中，ΡΙ3Κ為mTOR、ATM、 ATR或DNA-PK。在某些實施例中，PI3K為mTOR。 在某些實施例中，本文所提供之化合物（例如式I、式IA 或式IB之化合物，包括其對映異構體、對映異構體之混合 物或兩種或兩種以上非對映異構體之混合物；或其醫藥學 上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥）對PI3K及其突 變體顯示抑制活性。 在某些實施例中，本文所提供之化合物（例如式I、式IA 或式IB之化合物，包括其對映異構體、對映異構體之混合 物或兩種或兩種以上非對映異構體之混合物；或其醫藥學 上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥）對野生型PI3K 顯示抑制活性。在某些實施例中，PI3K為ρΐ 1〇α。在某些 實施例中，ΡΙ3Κ為mTOR。 在某些實施例中，本文所提供之化合物（例如式I、式IA 或式IB之化合物，包括其對映異構體、對映異構體之混合 物或兩種或兩種以上非對映異構體之混合物；或其醫藥學 -137- 149503.doc 201105662 上可接文之鹽、溶劑合物、水合物或前藥）對pI3K突變體 顯示抑制活性。在某些實施例中，ΡΙ3Κ突變體為ΡΙ3Κ突變 體。在某些貫施例中，ΡΙ3Κ突變體為ρ110α突變體。在某 些實施例_，？110«突變體為（：42011、£542〖1545八、 Ε545Κ、Q546K、I800L·、Μ1043Ι、H1047L或 Η1047Υ。 本文所提供之化合物（例如式I、式ΙΑ或式ΙΒ之化合物， 包括其對映異構體、對映異構體之混合物或兩種或兩種以 上非對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶 劑合物、水合物或前藥）亦可與適用於治療、預防或改善 本文所提供之化合物所適用的病症、疾病或病狀（包括哮 喘、過敏性鼻炎、濕疹、牛皮癖、異位性皮炎、發燒、敗 血症、全身性紅斑狼瘡、糖尿病、類風濕性關節炎、多發 性硬化症、動脈粥樣硬化、移植排斥反應、發炎性腸道疾 病、癌症、感染性疾病及本文所述之彼等病變）之一或多 個症狀的其他藥劑或療法組合或與該等其他藥劑或療法組 合使用^ 適合之其他治療劑亦可包括（但不限於α_腎上腺素激 導劑；（2)抗心律不齊劑；抗動脈粥樣硬化劑，諸如 ACAT抑制知彳，（4)抗生素，諸如蒽環黴素（anthraCyCiine)、 博萊黴素（bleomycin)、絲裂黴素（mh〇mycin)、放線菌素 D(daCtin〇myCin)及普卡黴素（plicamycin) ; (5)抗癌劑及細 胞毒性劑’例如烧基化劑’諸如氮芥、磺酸烷基酯、亞硝 基脲、伸乙基亞胺及二氮烯；（6)抗凝血劑，諸如醋硝香豆 素（acenocoumarol)、阿加曲班（argatr〇ban)、比伐盧定 149503.doc •138· 201105662 (bivalirudin) 來匹盧定（lepirudin)、續達肝素 (fondaparinux)、肝素、苯茚二 _ (phenjndi〇ne)、華法林 (warfarin)及希美加群（ximelagatran);⑺抗糖尿病劑，諸

如雙胍類（例如二甲雙胍（metformin))、葡糖苷酶抑制劑（例 如阿卡波糖（acarbose))、胰島素、美格列奈（meglitinide) (例如瑞格列奈（repaglinide))、磺醢基脲（例如格列美脲 (glimepiride)、格列本脲（glyburide)及格列口比 畊（glipizide))、噻唑啶二酮類（例如曲格列酮 (troglitazone)、羅格列酮（rosigiitazone)及 η比格列 _ (pioglitazone))及PPAR-γ促效劑；（8)抗真菌劑，諸如阿莫 羅芬（amorolfine)、兩性黴素B(amphotericin B)、阿尼芬淨 (anidulafungin)、聯苯苄唑（bifonazole)、布替萘芬 (butenafine)、布康嗤（butoconazole)、卡泊芬淨 (caspofungin)、環 °比酮（cicl〇pirox)、克黴唾（ci〇trimaz〇le)、 益康0坐（econazole)、芬替康嗤（fenticonazole)、非律平 (filipin)、氟康。坐（fluconazole)、異康嗤（isoconazole) ' 伊 曲康唑（itraconazole)、酮康唑（ketoconazole)、米卡芬淨 (micafungin)、咪康唑（miconazole)、萘替芬（naftifine)、遊 黴素（natamycin)、制黴菌素（nystatin)、奥昔康。坐 (oxyconazole)、雷夫康》坐（ravuconazole)、泊沙康唾 (posaconazole)、龜裂殺菌素（rimocidin)、舍他康唾 (sertaconazole)、硫康哇（sulconazole)、特比萘芬 (terbinafine)、特康。坐（terconazole)、嗟康。坐（tioconazole) 及伏立康吐（voriconazole) ; (9)消炎藥，例如非類固醇消 149503.doc -139- 201105662 炎劑’諸如醋氣芬酸（aceclofenac)、阿西美辛 (acemetacin)、阿莫匹靈（arn〇xiprin)、阿司匹靈（aspirin)、 阿紮丙宗（azapropazone)、貝諾醋（benorilate)、漠芬酸 (bromfenac)、卡洛芬（carprofen)、塞内昔布（celecoxib)、 膽驗柳酸鎖（choline magnesium salicylate)、雙氣芬酸 (diclofenac)、二氟尼柳（diflunisal)、依託度酸（etodolac)、 依託昔布（etoricoxib)、法伊西明（faislamine)、芬布芬 (fenbufen)、 非諾洛芬（fenoprofen)、 氣比洛芬 (flurbiprofen)、布洛芬（ibuprofen) 、 °引 η朵美辛 (indometacin)、酮基布洛芬（ketoprofen)、酮洛酸 (ketorolac)、氯諾昔康（lornoxicam)、洛索洛芬 (loxoprofen)、魯米昔布（lumiracoxib)、曱氣芬那酸 (meclofenamic acid)、曱芬那酸（mefenamic acid)、美儂西 康（meloxicam)、安乃近（metamizole)、柳酸甲酯（methyl salicylate)、柳酸鎖（magnesium salicylate)、萘 丁美酮 (nabumetone)、萘普生（naproxen)、尼美舒利 (nimesulide)、經布宗（oxyphenbutazone)、帕瑞昔布 (parecoxib)、苯基 丁氣酮（phenylbutazone)、°比羅昔康 (piroxicam)、柳酸柳酿（salicyl salicylate)、舒林酸 (sulindac)、苯續 α坐 S 同（sulfinpyrazone)、舒洛芬 (suprofen)、替諾昔康（tenoxicam)、°塞洛芬酸（tiaprofenic acid)及托美丁（tolmetin) ; (10)抗代謝物，諸如葉酸拮抗 劑、嘌呤類似物及嘧啶類似物；（11)抗血小板劑，諸如 GPIIb/IIIa阻斷劑（例如阿昔單抗（abciximab)、埃替菲巴肽 149503.doc -140- 201105662

(eptifibatide)及替羅非班（tirofiban))、P2Y(AC)拮抗劑（例 如克羅匹多（clopidogrel)、噻氣匹定（ticlopidine)及CS-747)、西洛他哇（cilostazol)、雙 α密達莫（dipyridamole)及阿 司匹靈；（12)抗增殖劑，諸如曱胺嗓吟（methotrexate)、 FK506(他克莫司（tacrolimus))及黴酸酸嗎淋乙酯 (mycophenolate mofetil); (13)抗 TNF抗體或可溶性 TNF 受 體，諸如依那西普（etanercept)、雷帕黴素（rapamycin)及來 氟米特（leflunimide); (14) aP2抑制劑；（15) β-腎上腺素激 導劑，諸如卡維地洛（carvedilol)及美托洛爾（metoprolol); (16)膽酸螯合劑，諸如降膽敏（questran) ; (17)妈通道阻斷 劑，諸如苯橫酸胺氯地平（amlodipine besylate) ; (1 8)化學 治療劑；（19)環氧合酶-2(COX-2)抑制劑，諸如塞内昔布 (celecoxib)及羅非昔布（rofecoxib) ; (20)環孢素 (cyclosporin) ; (21)細胞毒性藥物，諸如硫嗤嘌吟 (azathioprine)及環麟醯胺（cyclophosphamide) ; (22)利尿 劑，諸如氯嗟p井(chlorothiazide)、氫氣售11井(hydrochlorothiazide)、 氣曱0塞 井（flumethiazide)、曼氟0塞口井（hydroflumethiazide)、 苄氟。塞p井(bendroflumethiazide)、甲基氯0塞p井(methylchlorothiazide)、 三氣0塞口井（trichloromethiazide)、多0塞 p井（polythiazide)、苯 并嗟11井（benzothiazide)、依他尼酸（ethacrynic acid)、替尼 酸（ticrynafen)、氣 °塞酮（chlorthalidone) 、°夫塞米 (furosenide)、莫 e坐胺（muzolimine)、布美他尼 (bumetanide)、胺苯嗓 °定（triamterene)、胺氣 °比脉 (amiloride)及螺内酉旨（spironolactone) ; (23)内皮素轉化酶 I49503.doc -141 - ς 201105662 (ECE)抑制劑，諸如膦醯二肽（phosphoramidon) ; (24)酶， 諸如L-天冬醯胺酶；（25)因子Vila抑制劑及因子xa抑制 劑；（26)法呢基蛋白質轉移酶抑制劑；（27)纖維酸酯；（28) 生長因子抑制劑，諸如PDGF活性調節劑；（29)生長激素促 分泌素；（30) HMG CoA還原酶抑制劑，諸如普伐他、;丁 (pravastatin)、洛伐他汀（l〇vastatin)、阿托伐他汀 (atorvastatin)、辛伐他汀（simvastatin)、NK-104(亦稱為伊 伐他丁（itavastatin)、尼伐他汀（nisvastatin)或尼巴他；丁 (nisbastatin))及 ZD-4522(亦稱為羅伐他汀（rosuvastatin)、 阿他伐他汀（atavastatin)或維沙他汀（visastatin));中性肽 鏈内切酶（NEP)抑制劑；（3 1)激素劑，諸如糖皮質激素（例 如皮質酮（cortisone))、雌激素/抗雌激素、雄激素/抗雄激 素、孕激素及促黃體激素釋放激素拮抗劑及乙酸奥曲肽 (octreotide acetate) ; (32)免疫抑制劑；（33)鹽皮質激素受 體拮抗劑，諸如螺内醋及依普利酮（6口16^11〇1^);(34)微管 破裂劑’諸如海勒素（6(^丨1135(^(!丨11);(3 5)微管穩定劑，諸 如紫杉醇（pacitaxel)、多西他赛（docetaxel)及埃坡黴素A-F (epothilone A-F) ; (36) MTP抑制劑；（37)煙酸；（38)破酸 二醋酶抑制劑，諸如PDE III抑制劑（例如西洛他嗤 (cilostazol))及PDE V抑制劑（例如西地那非（sildenafil)、他 達那非（tadalafil)及伐地那非（vardenafil)) ; (39)源自植物 之產物，諸如長春花生物驗（vinca alkaloid) '表鬼臼素 (6口1卩〇<1〇卩11丫11〇1；〇乂111)及紫杉炫(（13\3116);(40)企小板活化因 子（PAF)拮抗劑；（41)鉑配位錯合物，諸如順鉑 149503.doc -142- 201105662 (cisplatin)、沙 4自（satrapiatin)及卡鉑（carb〇platin); (42)钟 通道開放劑；（43)異戊二烯基蛋白（prenyl pr〇tein)轉移酶 抑制劑’（44)蛋白質酪胺酸激酶抑制劑；（45)腎素抑制 劑’（46)角：|：烯合成酶抑制劑；（47)類固醇，諸如醛固酮 (aldosterone) <口 氣米松（beclometasone)、倍他米松 (betamethasone)乙酸去氧皮質鲷（deoxycorticosterone acetate)氟1虱可的松（fludrocortisone)、氫化可的松 φ (hydrocortisone)(皮質醇（c〇rtis〇1))、潑尼松龍 (prednisolone) ' 強的松（prednis〇ne)、曱潑尼松龍 (methylprednisolone)、地塞米松（dexamethas〇ne)及曲安西 龍（triamcinolone) ; (48) TNF-α抑制劑，諸如替尼達普 (tenidap) ; (49)凝血酶抑制劑，諸如水蛭素（hirudin) ; (5〇) /谷栓劑’諸如阿尼普酶（anjstreplase)、瑞替普酶 (reteplase)、替奈普酶（tenecteplase)、組織型纖溶酶原活 化劑（tPA)、重組tPA、鏈激酶（streptokinase)、展激酶 • (urokinase)、尿激酶原（prourokinase)及大茴香曱醯化纖維 蛋白溶酶原鏈激酶活化劑複合物（APSAC) ; (51)血栓烷受 體拮抗劑，諸如伊非曲班（ifetroban) ; (52)拓撲異構酶抑制 劑；（53)血管肽酶抑制劑（雙重NEP-ACE抑制劑），諸如奥 帕曲拉（omapatrilat)及格莫曲拉（gemopatrilat);及（54)其他 各種藥劑，諸如經基腺（hydroxyurea)、丙卡巴肼 (procarbazine)、米托坦（mitotane)、六甲三聚氰胺及金化 合物。 在某些實施例中，可與本文所提供之化合物組合使用的 149503.doc -143 - 201105662 其他療法包括（但不限於）手術、内分泌療法、生物反應調 節劑（例如干擾素、介白素及腫瘤壞死因子（TNF))、高溫 及冷凍療法、及用於緩解任何副作用之藥劑（例如止吐 藥）。 在某些實施例中，可與本文所提供之·化合物組合使用的 其他治療劑包括（但不限於）烷基化藥物（二氣曱基二乙胺 (mechlorethamine)、苯丁 酸氮芥（chl〇rambucil)、環磷醯 胺、美法侖（melphalan)及異環磷醯胺（if0Sfamide))、抗代 謝物（阿糖胞苷（cytarabine)(亦稱作胞嘧啶阿拉伯糖或Ara-C)、HDAC(高劑量阿糖胞苷）及曱胺喋呤）、嘌呤拮抗劑及 嘧啶拮抗劑（6-锍基嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷及吉西他 濱（gemcitabine))、紡錘體抑制劑（長春鹼（Vinblastine)、長 春新鹼（vincristine)及長春瑞濱（vin〇relbine))、鬼臼毒素 (依託泊苦（etoposide)、伊立替康（irinotecan)及拓朴替康 (topotecan))、抗生素（道諾黴素（daunorubicin)、小紅莓 (doxorubicin)、博萊黴素（bleomycin)及絲裂黴素 (mitomycin))、亞硝基脲（卡莫司汀（carmustine)及洛莫司$丁 (lomustine))、酶（天冬醯胺酶）及激素（他莫昔芬 (tamoxifen)、亮丙立德（leuprolide)、氟他胺（flutamide)及 甲地孕酮（megestrol))、伊馬替尼（imatinib)、阿德力黴素 (adriamycin)、地塞米松及環峨醯胺。關於最新癌症療法 之更全面的論述；參見 http:// www.nci.nih.gov/，http:// www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm上經 FDA批准 之腫瘤藥物之清單；及The Merck Manual，第十七版 149503.doc -144- 201105662 1999’其全部内容係以引用的方式併入本文中。 在另一實施例中’本文所提供之方法包含投與式I、式 IA或式IB之化合物，連同投與一或多種選自以下之化學治 療劑及/或療法：烷基化劑（例如順鉑、卡波鉑）；抗代謝物 (例如甲胺。票吟及5-FU);抗腫瘤抗生素（例如阿德力黴素及 博萊黴素）；抗腫瘤植物鹼（例如紫杉醇（tax〇1)及依託泊 苦）；抗腫瘤激素（例如地塞米松及他莫昔芬）；抗腫瘤免疫 φ 劑（例如干擾素α、β及γ);放射療法；及手術。在某些實施 例中’在投與如本文所定義之式I、式ΙΑ或式ΙΒ之化合物 之前、期間或之後，向個體投與該一或多種化學治療劑及/ 或療法。 該等其他藥劑或藥物可以其常用量藉由其常用途徑與本 文所提供之化合物（例如式I、式ΙΑ或式汨之化合物，包括 其單一對映異構體、對映異構體之混合物或非對映異構體 之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥） • 同時或相繼投與。當本文所提供之化合物與一或多種其他 藥物同時使用時，可（但非必須）使用除本文所提供之化合 物以外還含有該等其他藥物之醫藥組合物。因此本文所 提供之醫藥組合物包括除本文所提供之化合物以外亦含有 一或多種其他活性成分或治療劑的醫藥組合物。 本文所提供之化合物與第二活性成分之重量比可改變且 應取決於各成分之有效劑量。一般而言，將使用各者之有 效劑量。因此’例如’當本文所提供之化合物與⑽鳩组 合時’減合物與NSAID之重量比範圍可為約ι〇〇〇ι至約 149503.doc -145- 201105662 1:1,000，或約200:1至約1:200。本文所提供之化合物與其 他活性成分之組合一般亦屬於上述範圍内，但在各種情況 下’應使用各活性成分之有效劑量。 本文所提供之化合物亦可使用熟習此項技術者熟知之包 裝材料以製品形式提供。參見例如美國專利第5,323, 號、第5，G52,558號及第號。醫藥包裝材料之實例 包括（但不限於）發泡包裝、瓶子、管、吸入器、泵、袋、 小瓶、容器、注射器及任何適於所選調配物及所欲投藥與 治療模式之包裝材料。 本文亦提供套組，其當由醫師使用時，可使向個體投與 適量活性成分簡化。在某些實施例中，本文所提供之套组 包括容器及本文所提供之化合物(包括其單一對映異構體 或非對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶 劑合物或前藥）的劑型^ ” 在某些實施例中，套組包括包含本文所提供之化合物 (包括其單-對映異構體或非對映異構體之混合物；或其 醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥)之劑 、 包含-或多種如本文所述之其他治療劑的容器中。' β 本文所提供之套組可進—步包㈣於投與活性成分 置。該等裝置之實例包括(但不限於)注射器、無針注射器 濾袋、貼片及吸入器。本文所提供之套組 與活性成分之保險套（eGndGm)。 …^括用於投 本文所提供之套組可進一步包括可用於投 性成分之醫藥學上可接受之媒劑。 5 ' 卜S活性成分 149503.doc 201105662 係以須經復原㈣於隸腸投_之固體形式提供，則套,且 =含具有適合媒劑之密封容器’其中活性成分可溶解形 成適於非經腸㈣之無微粒無菌溶液。醫藥學上可接 媒劑的實例包括（但不限於）：水性媒劑，包括（但不限又於） 注射用水（USP)、氯化鈉注射液、林格氏注射液、右旋糖 注射液、右旋糖及氯化納注射液、及乳酸化林格氏注射 液；可與水混溶之媒劑’包括（但不限於）乙醇、聚乙二醇

及聚丙二醇；及非水性媒劑，包括（但不限於）玉米油、棉 籽油、花生油、芝麻油、油酸乙醋、+四烧酸異丙醋及苯 曱酸苯甲酯。 將藉助於以下非限制性實例來進一步瞭解本發明。 實例 無論是否已特定地定義一個特殊的縮寫，如本文中在該 等方法、流程及實例中所用之符號及約定均與當代科學文 獻（例如美國化學學會雜誌（J〇urnal 〇f the American • Chemical Society)或生物化學雜誌（Journai 〇f Bi〇1〇gical

Chemistry))中所使用之符號及約定一致。在實例及整俩說 明書中可特定地（但不限於）使用以下縮寫：g(公克）； mg(毫克）；mL(毫升）；μί(微升）；Μ(莫耳濃度；）；mM(毫 莫耳濃度）；μΜ(微莫耳濃度）；eq.(當量）；Hz(赫茲）； MHz(兆赫茲）；mmol(毫莫耳）；hr(小時）；min(分鐘）； mp(熔點）；HRMS(高解析度質譜）；FAB(快速原子轟擊）； aq.(水性）；DMF(二曱基曱醯胺）；DMS0(二甲亞砜）； DMS0-d6(氘化二甲亞砜）；EtOH(乙醇）；EtOAe(乙酸乙 I49503.doc -147- 201105662 酯）；z、Pr2〇(二異丙基喊）；MeOH(甲醇）；THF(四氫吱 喃），DIPEA(A^7V· —異丙基乙基胺）；DMAP(二甲基胺基〇比 °定），HOAc(乙酸）·’ LDA(二異丙基胺基鐘）；tfa(三氣乙 fee). ’ EDCI(1-乙基- 3-(3·-二甲基胺基-丙基）碳化二亞胺）； CDI(jV，W-羰基二咪唑）；TBDMSCK第三丁基氣二曱基矽 烷）；TBAF(氟化四正丁基銨）；Me(甲基）；Et(乙基）； PdCl2(dppf)((l，l'-雙（二苯基膦基）二茂鐵）二氣鈀（π));

NaHMDS[六曱基二石夕氮烧納或雙（三甲基石夕烧基）胺基 鈉];及EDTA(乙二胺四乙酸 對於所有以下實例，可使用熟習此項技術者已知之標準 處理及純化方法。除非另外指定，否則所有溫度均以 °c (攝氏度）表示。除非另外說明，否則所有反應均在室溫 下進行。此處所說明之合成方法意欲經由使用特定實例來 例示適用的化學方法，且並不指示本發明之範轉。 通用實驗資訊。 在 Microchemical Laboratory (University of Otago, Dunedin，New Zealand)内進行元素分析（燃燒分析）。用 Electrothermal 91〇〇熔點裝置測定熔點。用 Bruker Avance_ 400 光譜儀，參照 TMS(Si(CH3)4)，在 400 MHz(對於譜） 及100 MHz(對於13C譜）下獲得]^^^。使用7〇 eV之電離 電位，在1，000之標稱解析度下，在VG_7〇SE質譜儀上測定 質譜。適當時，在3,000、5,000或1〇,〇〇〇之標稱解析度下 獲得高解析度譜。除非另外說明，否則所有厘3譜均使用 全氟煤油（PFK)作為參照物以電子衝擊（m)形式獲得。除非 • M8· 149503.doc 201105662 另外說明，否則在矽膠（Merck 230-400目）上進行管柱層 析。 實例1 合成4-[2-(二氟甲基苯并味唾-1-基]-6-(4-嗎琳基）_τν_ (3-吡啶基）-1,3,5-三畊-2-胺

根據方法A合成該化合物。 在室溫下，向3-胺基°比咬（0.20 g，2 mmol)及LDA( 1.0 mL，2 M THF溶液，2 mmol)於10 mL THF中之混合物中添 加 1-[4-氯-6-(4-嗎啉基）-l，3,5-三 p井-2-基]-2-(二氟曱基）-1//-苯并咪唑（美國專利申請公開案第US 2007/244 110號）(〇.1 83 g ’ 0.5 mmol)。5分鐘之後’用HOAc中和混合物，用水稀 鲁 釋’用EtOAc萃取且乾燥（NazSCU)。進行氧化鋁層析，用 CH2Cl2/EtOAc(4:l)溶離，得到固體，自ζ·_ρΓ2〇再結晶，得 到92 mg(43%產率）4-[2-(二氟曱基）-1//-苯并咪唑小基]_6_ (4-嗎琳基）-iV-(3-。比咬基）-1，3,5-三畊-2-胺·· mp (z_-pr2〇) 228-230〇C ； lH NMR (CDC13) δ 8.86 (br, 1H), 8.42 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J=6.2 Hz, 1H), 7.98 (d, /=8.2 Hz, 1H)，7.89 (dd，《7=6.2, 2.9 Hz，1H)，7.58 (br t，/HF = 53.8 Hz， 1H), 7.42 (m, 2H), 7.34 (dd, /=8.3, 4.7 Hz, 1H), 7.28 (m, 可與 D20 交換，1H)，3.93 (m，4H)，3.82 (m，4H); 149503.doc -149- 201105662 c20h18f2n8o之分析計算值：c, 56 6; H, 4 3; N，26 4 ;實 驗值：C，56.5; H，4.4; N，26.1%。 實例2 合成4-[2-(二氟曱基）-4_甲氧基·•笨并咪唑基]_6_(4_嗎 琳基）-iV-(3-°比。定基）-1，3,5-三》井_2-胺

根據方法Α合成該化合物。 在甲醇中經鈀/碳使2-胺基-3-曱氧基硝基苯（15.10 g， 0_09 mol)氫化，且經由矽藻土過濾溶液至曱醇hci溶液 中。在真空下移除溶劑，且將所得鹽酸鹽與二氟乙酸（丨9.2 g，0.18 mol)及4 M HC1(100 mL)組合。在回流下加熱混合 物3小時’用水稀釋’用炭去色且經由石夕藻土過遽。用氨 水中和，得到呈固體狀之2·二氟曱基_4_甲氧基丨开苯并咪 唑（15.2 g，84%) : NMR (CDC13)(互變異構混合物）占 9.95-9.70 (m，可與 D2〇 交換，1H)，7_44 (br d，J=7.9 Hz， 〇·4Η)，7.31-7.24 (m，1H)，7.12 (br d，《7=8.0 Hz, 0.5H)，6.89

(t, ^1^ = 53.8 Hz, 1H), 6.82-6.74 (m，1H)，4_〇3 及 3.98 (2S 3H)。 在室溫下快速撥拌3.96 g(20 mmol)上述苯并味。坐、47〇 g(20 mmol)2,4-二氣-6-(4-嗎琳基）-l，3,5-三畊及 22 g(80 149503.doc -150- 201105662 mmol)粉末狀K2C03於150 mL DMF中之混合物3小 J、日寻，且 隨後用水稀釋。收集所得沈澱物，用水且隨後用 ^ 洗 滌且乾燥，得到6·82 §(86%)1_[4_氣_6_(4_嗎啉基3 5 一 呼-2-基]-2-(二氟甲基）_4-曱氧基一仏苯并咪 土 . mp (CHCl3/EtOH) 263-266〇C ； JH NMR (CDC13) ^ 7 99 (d 7=8.4 Hz, 1H)，7.48 (t，JHF = 53.4 Hz，1H), 7.40 (t，J=8 3 Hz 1H)，6.86 (d，>8.1 Hz，1H)，4.05 (s，3H)，3.96 (m，4H) 3.82 (m，4H) ; C16H15C1F2N602之分析計算值：c，48.4; h 3_8; N，21.2 ;實驗值：C，48.3; H，3.8; N，21.1%。 在室溫下向3-胺基吡啶（l.88 g，20 mmol)K1〇〇 mL THf 中之溶液中添加LDA(10 mL，2 M THF溶液；20 mmol)， 且向所得懸浮液中添加1.99 g(5 mmol)l-[4-氯-6-(4-嗎啉 基）-l，3,5-三畊-2-基]-2-(二氟甲基）_4·曱氧基苯并咪 。坐。5分鐘之後，用乙酸中和反應物且用水稀釋。用氨水 使pH值呈弱鹼性之後，收集沈澱物，用熱水洗滌且乾燥。 自EtOH再結晶（使用CH2C12輔助初始溶解），得到丨.65 g(73%產率）4-[2-(二氟曱基）_4_曱氧基-1//-苯并咪唑-1-基]· 6-(4-嗎琳基）_#_(3_吼唆基）_1，3,5_三^>井_2-胺：叫221-223〇C ； !H NMR (CDC13) δ 8.86 (br, 1Η), 8.42 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.92 (d, 7=8.1 Hz, 1H), 7.48 (br t, /hf = 53.6 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.22 (m, 可與 D20 交換，1H)，6·82 (d，/=8.0 Hz, 1H), 4.04 (s，3H), 3.92 (m，4H)，3.81 (m，4H) ; c2iH2〇F2N802之分析計算值： C，55.5; H，4.4; N，24.7 ;實驗值：c，55.5; H，4.4; N， 149503.doc -151 - 201105662 24.4%。 用略過量之甲烷磺酸處理4-[2-(二氟甲基）-4-甲氧基-1丑_ 苯并p米嗤-1-基]-6-(4-嗎琳基比咬基）-i，3,5-三p井-2-胺於MeOH中之懸浮液，得到透明溶液《添加EtOAc，得 到沈澱物，藉由過濾收集且用EtOAc洗滌。自 MeOH/EtOAc再結晶，得到4-[2-(二氟曱基）-4-曱氧基-1//-苯并β米嗤-1-基]-6-(4 -嗎琳基）-iV· (3 -°比咬基）-1,3，5 -三喷- 2-胺曱烷磺酸酯：mp 279-282°C ; 4 NMR (A-DMSO) <5 10.63 (s，可與 D20 交換，1H), 9.19 (s，1H)，8.55 (d，·7=5·5 Hz, 1H), 8.53 (m, 1H), 8.08 (m, \H), 7.90 (dd, 7=8.5, 5.4 Hz, 1H), 7.82 (br t, 7Hf = 53.0 Hz, 1H), 7.43 (t, /=8.2 Hz, 1H), 6.98 (d，·7=7.8 Hz，1H)，4.56 (br m，可與 D2O 交換， 1H), 3.99 (s5 3H), 3.86 (m, 4H), 3.75 (m, 4H)； C22H24F2N805S之分析計算值：C, 48.0; H，4.4; N，20.4 ;實 驗值：C, 47.8; H, 4.4; N, 20.2%。 實例3 合成4-[2-(二氟曱基）-4-曱氧基-1丑-苯并咪唑-1-基]曱 基_6-(4-嗎啉基）-#-(3-吡啶基）-1，3,5-三畊-2-胺

根據方法D合成該化合物。 149503.doc -152- 201105662 用NaH處理4-[2-(二氟甲基）-4-甲氧基-1//-苯并咪唑_ι_ 基]-6-(4-嗎琳基）-iV~(3-D比咬基）-l，3,5-三 井-2-胺（0.544 g，1 mmol)於15 mL DMF中之溶液，且隨後添力σ略過量之峨曱 烷。10分鐘之後，用乙酸中和反應物且用水稀釋。用氨水 使pH值呈弱鹼性之後，收集沈澱物且乾燥。進行氧化鋁層 析，用 CH2Cl2/EtOAc(9:l)溶離，得到 0.26 g(53% 產率）4-[2-(二氟甲基）-4-曱氧基-1//-苯并咪唑-1-基]曱基_6_(4_ 嗎琳基）-iV~(3-D比 β定基）-1，3,5-三哨'-2-胺：111卩（^^011) 200-201°C ； *H NMR (OMSO-d6) δ 8.67 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.55 (d, /=4.1 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J=8.1, 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.7〇. 7.29 (m, 3H), 6.90 (d, 7=8.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.84- 3_61 (m，8H)，3.55 (s, 3H) ’ C22H22F2N8O2之分析計算值： C，56.4; H，4.7; N，23·9 ;實驗值：C，56.5; Η, 4.75; N， 24.5%。 實例4 合成4-[2-(甲基硫基）-1//-苯并咪唑-i_基]_6-(4-嗎啉基）_#_ (3-吡啶基）-1，3,5-三畊-2-胺

根據方法A合成該化合物。 在室溫下攪拌2-(甲基硫基）-1//-苯并咪唑（164 g，1〇 mmol)、2,4-二氣-6-(4-嗎啉基）-l，3,5-三畊（2.35 g，1〇 149503.doc -153- 201105662 mmol)及粉末狀 K2C03(11 g’ 80 mmol)於 DMF(50 mL)中之 混合物1小時。用水稀釋混合物且收集所得沈殺物，用水 且隨後乙醇洗滌且乾燥，得到3.56 g(98%產率）1-[4-氣-6-(4-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-基]-2-(曱基硫基苯并咪唑： mp (CHCl3/EtOH) 260-261〇C ； JH NMR (CDC13) δ 8.42 (br dd, 7=7.0, 1.9 Hz, 1H), 7.65 (br dd, J=6.8, 1.9 Hz, 1H), 7.30 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.80 (m，2H)，2.74 (s，3H) ; C15H15C1N60S之分析計算值：_ C，49.65; H，4.2; N，23·2 ;實驗值：C，49.8; H，4.1; N， 23.1% 〇 用10.6 mL(21 mmol)2 M LDA之THF溶液處理3-胺基吡 啶（2 g，21 mmol)於100 mL THF中之溶液，得到懸浮液， 在室溫下用 1.81 g(5 mmol)l-[4-氣-6-(4-嗎琳基）-l，3,5-三 畊-2-基]-2-(甲基硫基）-1//-苯并咪唑處理。5分鐘後，以 HOAc中和混合物並以水稀釋，產生165 g(78%)&4_[2_(甲 基硫基）-1//-苯并咪唑-1-基]_6-(4-嗎啉基）-#_(3-吡啶基）-_ 1，3,5-三畊-2-胺：mp (CHCl3/EtOH) 240-241°C ; 'H NMR (CDC13) δ 8.85 (br s, 1H), 8.39 (d, 7=4.0 Hz, 1H), 8.34 (d, */=7.5 Hz, 1H), 8.02 (d, /=7.3 Hz, 1H), 7.66 (dd, 7=7.9, 0.5 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=8.5, 4.9 Hz, 1H), 7.28 (dt, /=7.3, 1.1 Hz，1H)，7.22 (t，/=7.4 Hz，1H), 7.15 (br s，可與 D20 交換， 1H), 4.05 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.81 (m, 4H), 2.73 (s, 3H) ; C2〇H2〇N8〇S之分析計算值：C，57.1; H，4.8; N, 26.65 ;實驗值：c，57.0; H，4.9; N，27.0%。 149503.doc •154· 201105662 實例5 合成4-[2-(曱基磺醯基）-1//-苯并咪唑_丨_基]_6_(4_嗎啉基）_ #-(3-°比°定基）-1，3,5-三__2_胺

根據方法D合成該化合物。 鲁在室’狐下用1 g KMn〇4於1 〇 mL水中之溶液處理〇·421 g( 1 mmol)4-[2-(曱基硫基）-1孖-苯并咪唑4•基]_6_(4嗎啉基）_沁 (3-°比咬基）-l，3,5-三井-2-胺（來自實例4)於130 mL丙酮及20 mL HOAc中之溶液。30分鐘之後用Na2s〇3水溶液使反應物 去色’且在真空下移除丙酮。用水稀釋殘餘物且調整pH值 至中性’得到沈澱物，將其溶解於CHC13中且乾燥。進行 氧化紹層析，用CHCl3/EtOAc(9:l)溶離，得到140 (31%)4- Φ 甲基磺醯基）-1开-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-#-〇-吡

咬基 M，3,5-三啩 _2_ 胺：mp (MeOH) 208-211。(： ； NMR (CDC13)占 8.88 (br s，1H)，8.38 (dd，《7=4.7，1.4 Hz，1H)， 8.26 (d，1=7.9 Hz，1H)，8.00 (d，/=7.8 Hz，1H)，7.77 (dd， J:7·3’ 1·2 Hz，1H)，7.46-7.38 (m, 3H; D2〇 交換之後為 2H)， 7,31 (dd> ^=8.3, 4.7 Hz, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.76 (m，4H)，3.62 (s, 3H); C20H20N8O3S.0.5H2O之分析計 算值：C, 52.0; H，4.6; N，24.3 ;實驗值：C，51·8; Η, 4.6; N，24.30/〇。 149503.doc -155- 201105662 實例6 合成4-[2-(·—乳甲基）-1 苯并味。坐-1-基]-6-(4-嗎琳基）·/V· 苯基-1，3,5-三畊-2-胺

根據方法A合成該化合物。 在回流下加熱1-[4-氣-6-(4-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基]-2-(二氟甲基）-1//-苯并咪唑（92 mg，0.25 mmol)及苯胺（58 mg，0.625 mmol)於二噁烷（5 mL)中之混合物1小時且冷 卻。用水稀釋’得到白色沈澱物，自MeOH再結晶，得到 52 mg(49%產率）4-[2_(二氟甲基苯并咪唑-卜基卜卜。-嗎啉基）-#-苯基-1，3,5-三畊-2-胺：mp 171-174°C ; ’HNIVIR (CDC13) δ 8.40 (m, 1Η), 7.89 (m, 1H), 7.58 (t, /Hf = 54.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.43-7.38 (m, 4H), 7.20 (t, J=7.3 Hz，1H)，7.09 (br，可與 D2〇 交換，1H)，3.93 (m，4H)， 3.81 (m，4H) ; C2iH丨9F2N70之分析計算值：c，59.6; H，4.5; N，23.2 ;實驗值：c, 59_6; H，4.5; N，23.3%。 實例7 合成4-[2-(二氟曱基^仏苯并咪唑基]#甲基_6_(4_嗎啉 基）苯基-1，3,5-三畊-2-胺 149503.doc •156· 201105662

根據方法A合成該化合物。 在回流下加熱1-[4-氯-6-(4-嗎啉基）-1，3,5-三畊、2_美]2 (二氟甲基苯并咪唑（92 mg，0.25 mmol)及甲某苯 胺（67 mg，0.625 mmol)於二噁烷（5 mL)中之混合物i小時 • 且冷卻。用水稀釋，得到沈澱物，收集且乾燥。進行Si〇2 層析，用CH2C12溶離，得到70 mg(64%產率）4-[2-(二氟甲 基）-1//-苯并咪唑小基]•洛甲基_6 (4·嗎啉基沁苯基_ 1，3,5-三畊 _2_ 胺：mp (己烷）16〇162<t ; nMr (CDCl3) δ 8.04 (m, 1Η), 7.82 (d, /=7.8 Hz, 1H), 7.49 (t, 7=7.6 Hz, 2H)’ 7.45-7.06 (m，7H)，3.91 (m，4H)，3.81 (m，4H)，3.56 (s, 3H) ’ CuHuFzN^O之分析計算值：c，6〇 4; H, 4 8; N， 22.4 ;實驗值：C，6G.2; H，5.0; N，22.50/0。 實例8 合成iV-笨曱基 -4-[2_(二氟曱基）」^^笨并咪唑“基]_6_(4_嗎 啉基）-1，3,5-三畊-2-胺

根據方 法八合成該化合物。 149503.doc -157- 201105662 加熱l-[4-氣-6-(4-嗎啉基）_i，3,5_三畊基]·2 (二氟曱 基苯并咪唑（92 mg，0.25 mmol)及苯曱基胺（67 mg， 0.625 mmol)於二噁烷（5 mL)中之混合物至回流歷時5分鐘 且冷卻。用水稀釋混合物，得到白色沈澱物，自Et〇H再 結晶’得到73 mg(670/〇產率）iV-苯曱基-4-[2-(二氟甲基）-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-胺：1!^185-188C;1HNMR(CDCl3)(旋轉異構體）ί5 8·41及8.28(2d, •/=7.4及7.7 1^，111)，7.89(111，111)，7.64及7.50(21，>/肝=53.8 及 53_7 Hz，1H)，7.43-7.29 (m，7H)，5.62 (m，可與 D2〇 交換， 1H)，4·72及 4·68 (2d，J=6.0及 5·9 Hz，2H)，3.89 (m, 4H), 3·78 (m，4H) ; C22H21F2N70之分析計算值：c，60.4;H，4.8; N, 22.4 ;實驗值：C，60_6; H，4.8; N，22.7%。 實例9 合成苯甲基-4-[2-(二氟甲基）-1//-苯并咪唑-i_基]甲 基- 6- (4-嗎琳基）-1，3，5 -三唯-2-胺

根據方法A合成該化合物。 加熱1-[4-氣-6-(4-嗎啉基）-1，3,5-三喷-2-基]-2-(二氟曱 基）-1开-苯并咪唑（92 mg，0.25 mmol)及甲基苯曱基胺 (76 mg，〇 625 mmol)於二噁烷（5 mL)中之混合物至回流歷 時5分鐘且冷卻。用水稀釋混合物’得到白色沈澱物，自 149503.doc -158· 201105662

EtOH再結晶’得到，苯曱基-4-[2-(二氟曱基笨并„米 。坐-1-基]-TV"-甲基-6-(4-嗎淋基）_ι，3,5-三哨>-2-胺：〇1卩147_ 150°C ; 4 NMR (CDC13)(旋轉異構體）J 8 45 及 8 22 (2d, «/=7.6及7.9 112，111)，7.90及7.85(2(1，>/=8.3及7.7沿，1印 7.68及 7.44 (2t，= 及 53.6 Hz，1H)，7.43-7.25 (m，7H)， 4.92&4.90(2s，2H)，3.95-3.73 (m，8H)，3.22&3.20(2s, 3H); C23H23F2N70之分析計算值：C，61.2; Η, 5.1; N， 21.7 ;實驗值：C，61.45; H，5.2; N，21.95%。 實例10 合成2-(二氟曱基）-1-[4-(4-嗎琳基）-6-苯氧基_ι,3,5_三呼_2_ 基]-1//-苯并咪唑

根據方法A合成該化合物。 在水中組合苯酚（200 mg ’ 21 mmol)與 NaOH(85 mg，21 mmol)，得到透明溶液’隨後蒸發至乾。添加^4^(4-嗎啉基）-l，3,5-三畊-2-基]-2-(二氟甲基兴丨/^苯并咪唑（184 mg ’ 0.5 mmol)及參[2-(2-甲氧基乙氧基）乙基]胺（丁〇八-1 ; 16 mg ’ 0.05 mmol)，且在回流下於二噁烷（10 mL)中加熱 混合物2小時。冷卻之後，用水稀釋混合物，得到白色固 體’收集且自MeOH再結晶’付到93 mg(44%產率）2-(二氟 甲基）-1-[4-(4-嗎啉基）-6-苯氧基-l，3,5-三畊-2-基]-l/f-苯并 149503.doc -159- 201105662 咪唑：mp 228-23 1°C ;NMR (CDC13) 3 8.06 (d，/=8.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.49 (br t, 7=7.9 Hz, 2H), 7.36 (br t，《7=7.5 Hz, 2H)，7.30 (dt，J=7.6, 1.1 Hz, 1H)，7.22 (m, 2H), 7.11 (t, JHf = 53.6 Hz, 1H), 3.99-3.93 (m, 4H), 3.86-3.79 (m，4H); C2丨H18F2N602之分析計算值：c, 59.4; H，4.3; N，19.8 ;實驗值：C，59.65; H，4.2; N，19.9%。 實例11 合成2-(二氟甲基）-1-[4-(4-嗎啉基）-6-(苯基硫基）-1，3,5-三 啩-2-基]-1//-苯并咪唑

根據方法A合成該化合物。 在水中組合苯硫紛（230 mg，2_ 1 mmol)與NaOH(85 mg， 2· 1 mmol) ’得到透明溶液，隨後蒸發至乾。添加1 _[4_氣-籲 6-(4-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基]-2-(二氟甲基苯并咪唑 (184 mg ’ 0.5 mmol)及參[2-(2-甲氧基乙氧基）乙基]胺 (TDA-1 ; 16 mg ’ 0.05 mmol) ’ 且在回流下於二噁烷（1〇 mL)中加熱混合物2小時。冷卻之後，用水稀釋混合物，得 到固體，自EtOH再結晶，得到167 mg(76%產率）2-(二氟曱 基）-1-[4-(4-嗎琳基）-6-(苯基硫基）-1，3,5-三n井-2-基]-1//-苯 并咪唑：：mp 245-248°C ; 'H NMR (CDC13) (5 7.83 (t，《7=8.6

Hz, 2H), 7.67 (dd, 7=8.1, 1.3 Hz, 2H), 7.58 (br t, 7=7.4 Hz, 149503.doc -160- 201105662 1H), 7.52 (br t, J=7.3 Hz, 2H), 7.34 (dt, J=7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.25 (dd, /=7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.91 (t, /Hf = 53.5 Hz, 1H), 3.89 (m，4H), 3.82-3.77 (m, 4H); C21H18F2N6OS之分析計 算值：C，57.3; H，4.1; N，19.1 ;實驗值：C，57.2; H，4.1; N，19.2%。 實例12 合成2-(二氟曱基）-1-[4-(4-嗎啉基）-6-(苯基磺醯基）-1，3,5-

三畊-2-基]-1//-苯并咪唑

chf2 N丄N 根據方法D合成該化合物。

用部分4%1^^11〇4水溶液處理〇.18(〇.23 111111〇1)(2-(二氣 曱基）-1-[4-(4-嗎琳基）-6-(苯基硫基）-1,3,5-三'•井-2-基]-1付_ 苯并咪唑（來自實例11)於1 0 mL丙酮及1 〇 mL HOAc中之溶 液直至顏色保持不變。隨後用NaJO3水溶液使混合物去 色，用氨水中和且用CHaCl2萃取。進行二氧化矽層析，用 CH2Cl2/EtOAc(9:l)溶離，得到26 mg(24% 產率）2-(二氟曱 基）-1-[4-(4-嗎啉基）_6·(苯基磺醯基）_1，3,5_三畊_2_基]-1籽_ 苯并咪唾：mp (EtOH) 237-239t ; NMR (CDC13) 6 8 u (dd, /=8.4, 1.2 Hz, 2H), 7.99 (d, 7=7.7 Hz, 1H), 7.86 (d J=7.5 Hz, 1H), 7.80 (dt, /=7.5,1.8 Hz, 1H), 7.67 (t3 j==：7 8 I49503.doc -161 - 201105662

Hz，2H)，7.41 (dt，J=7.8, 1·3 Hz，1H)，7.35 (dt，J=7.8, i 3 Hz, 1H)，7·13 (t，jhf= 53.3 HZ，1H)，4.04 (m，2H)，3 % (m， 2 H)，3.84 (m，4H) ; c21Hi8F2N6〇3S之分析計算值：c, 53·4; H，3·8; N，17·8 ;實驗值：C，53.4; H，3.8; N，18.0%。 實例13 合成4-[2-(二氟甲基）―丨仏苯并咪唑“―基卜卜㈠嗎啉基卜沁 U-吡啶基甲基）-1,3,5-三畊-2-胺

根據方法A合成該化合物。 緩和加熱氣-6-(4-嗎啉基）-1，3,5-三畊_2_基]-2-(二氟 曱基）_1开_苯并咪唑（0.183 g，0.5 mmol)及2-胺基甲基吡啶 (〇·135 g ’ 1.25 mrn〇l)於10 mL二噁烷中之經攪拌混合物直 至得到透明溶液。冷卻之後，用水稀釋混合物，得到油性 固體’自MeOH水溶液再結晶，得到0.11 g(50%產率）4-[2-(一氟曱基）-1//-苯并。米哇-1-基]-6-(4-嗎琳基）-#-(2-°比。定基 曱基）-1，3,5-三畊-2-胺：mp 192-193。(： ； 4 NMR (CDC13) (旋轉異構體）j 8.65 (d，·7=1_8 Hz，1H)，8.57 (dd，《7=4.7, 1.0 Hz，lH)，8.40&8.25(2d，>/=7.5&5.5Hz，lH)，7.88(m，lH)， 7.70 (d, 7=7.7 Hz, 1H), 7.62 (t, JHf = 54.5 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H)，7.30 (ddd，*7=7.9，4.8，0.7 Hz, 1H)’ 5.75及 149503.doc -162- 201105662 5.64 (2 m，可與 D20 交換，1H)，4.76及 4.69 (2 d, «/=5.7 及 5 8

Hz，2H)，3.87 (m，4H)，3.78 (m，4H) ; C2iH2〇F2N8〇之分折 計算值·· C，57·5; H，4.6; N，25.6;實驗值：c，57 5.只 4.5; N，25.6°/。。. 實例14

合成4-[2-(二氟曱基）-1付-苯并咪唑_1-基]_6-(4_嗎啉基）_1 (3-吡啶基曱基）4,3,5-三畊_2_胺

在緩和回流下加熱1-[4-氯-6-(4-嗎啉基）+ 3,%三喷_2 基]-2-(二氟甲基）-1丹-苯并咪唑（0.183 g，0.5 mm〇1)及3_胺 基甲基吡啶（0.135 g ’ 1.25 mmol)於10 mL二-惡烧中之經产 拌混合物5分鐘。冷卻之後，用水稀釋混合物，得到油性 固體，自MeOH再結晶，得到0.13 g(59%產率）4-[2-(二說甲 基）-li/-苯并咪吐-1 -基]-6-(4-嗎琳基）-_/V-(3-。比咬基曱基）_ 1，3,5-三嗜-2-胺；mp 160-161。(： ； 4 NMR (CDC13)(旋轉 異構體）《5 8.61(〇1，</=4.4 1^，111)，8.42及8.32(2(1,</=7_6及 8.4 Hz, 1H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.70 (dt, J=7.7, 1.65 Hz, 111),7.65及7.59(21>/叩=53.7及53.5 1^，111)，7.43-7.37 〇, 2H), 7.34 (br t, J=8.7 Hz, 1H), 7.24 (br t, /=6.2 Hz, 1H), 149503.doc •163. 201105662 6.55 及 6.41 (2 m，可與 D2〇 交換，1H)，4.82 及 4.78 (2 d， /=5.3 及 5.1 Hz, 2H), 3.88 (m，4H), 3.78 (m, 4H)； C21H2QF2N80之分析計算值：c，57.5; H，4·6; N, 25.6 ;實 驗值：C, 57.7; H，4.5; N, 25.7%。 實例15 合成4-[2-(二氟曱基）-1//-苯并咪唑小基]_6-(4-嗎琳基）-iV-(4-°比啶基曱基）三畊_2_胺

根據方法A合成該化合物。 在緩和回流下加熱1-[4-氯-6-(4-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基]-2-(二氟甲基）-1//·苯并咪 π坐（0.183 g，0.5 mmol)及 4-胺 基甲基吡啶（0.135 g，1.25 mmol)於10 mL二噁烷中之經攪 拌混合物5分鐘，隨後冷卻且用水稀釋。用ch2C12萃取混 合物且用NajCU乾燥有機層。進行氧化鋁層析，用 CH2Cl2/Et〇Ac(9:l)溶離，繼而二氧化矽層析，用 CH2Cl2/Et〇Ac(3:2)溶離，得到 56 mg(26%產率）4-[2-(二氟 甲基）-1开-笨并咪唑_1_基]_6-(4-嗎淋基定基曱基）_ 1，3,5-三畊-2-胺：mp 188-190°C ; NMR (CDC13)(旋轉 異構體）<5 8.60(心3,211)，8.42及8.13(2£1,7=7.4及8.0沿， 1H)，7.88 (m, 1H)，7.64 (t，《/HF = 53.6 Hz，1H)，7.44-7.25 (m， 149503.doc •164- 201105662 411)，5.78及5.71(2 111，可與1)2〇交換，111)，4.74及4.70(2(1 */=6.0及 6_0 Hz, 2H)，3.92-3.69 (m, 8H)。 實例16 合成4-[2-(二氟甲基）-1//-苯并咪唑基]_6_(4_嗎淋基） (2_°比°定基）-1，3,5-三ρ井-2-胺

ν chf2

根據方法A合成該化合物。 向0.224 g(2.38 mmol)2-胺基〇比咬於thF(3 mL)中之溶液 中添加2.5 mL雙（三曱基矽烷基）胺基鋰（丨μ THF溶液），且 攪拌混合物10分鐘。添加0.204 g(〇.56 mmol)l-[4-氣-6-(4- 嗎琳基）-1，3,5-三p井-2-基]-2-(二氟曱基）_ 1//-苯并咪唾於 THF(4 mL)中之溶液’且攪拌混合物1小時。用乙酸中和所 _ 得混合物，用水稀釋且用EtO Ac萃取。用水及氨水洗務有 機層且乾燥。移除溶劑之後，藉由氧化鋁層析用 CH2Cl2/EtOAc(l:5)溶離純化殘餘物，得到橙色粉末。自 EtOH/CH2Cl2再結晶，得到 31_5 mg(13%產率）4-[2-(二氣甲 基）-1 ίί-本并σ米嗤-1 -基]-6 - ( 4 -嗎琳基）-iV- (2 - °比。定基）-1，3 $ 三畊-2-胺：mp 230-232°C ;丨H NMR (CDC13) 5 8.41-8.37 (m，2H)，8_20 (d，《7=8.4 Hz，1H)，8.12 (br s，lH), 7.91-7.89 (m} 1H), 7.75 (td, J=7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.60 (t, JHf=53.5 Hz 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.05 (ddd, /=7.3, 4.9, 0.9 Hz, 1H) 149503.doc •165· 201105662 3.96-3.94 (m, 4H), 3.85-3.82 (m, 4H) ； HRMS (FAB+) MNa^ C20H丨8F2N8NaO之計算值：w/z 447.1466 ;實驗值：w/z 447.1464 » 實例17 合成4-[2-(二氟曱基）-1//'-苯并1>米《1坐-1_基]_6-(4-嗎琳基）-；\/· (4-吡啶基）-1,3,5-三畊-2-胺

根據方法A合成該化合物。 在 120°C 下加熱 0.048 g(0.51 mmol)4-胺基 °比咬及 0.095 g(0.26 mmol)l-[4-氯-6-(4-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基]-2-(二 氟甲基）-1//-苯并咪唑於DMSO(1.5 mL)中之混合物1小時。 冷卻反應混合物至室溫且添加水。藉由過濾收集固體且用 水洗滌，得到0.022 g(20%產率）4-[2-(二氟曱基）-1//-苯并 咪0坐·1_基]-6-(4-嗎琳基比》定基）-1,3,5-三井-2-胺： mp (MeOH) 222-224〇C ； NMR (DMSO-^6) S 10.30 (br s, 1H), 8.59-8.46 (m, 3H), 7.91-7.86 (m, 4H), 7.55-7.44 (m, 2H), 3.88 (br s, 4H), 3.77-3.76 (m, 4H) ； HRMS (FAB+) MNa+ C2〇Hi8F2N8NaO之計算值：m/z 447.1466 ;實驗值： w/2 447.1464 ; HRMS (FAB+) MH+ C20H19F2N8NO之計算 值：w/z 425.1644 ;實驗值：w/z 425.1629。 149503.doc -166- 201105662 實例1 8 合成#-[4-[2-(二氟甲基）-1丑-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）- 1，3,5-三畊-2-基]-3-唾琳胺

$ 根據方法A合成該化合物。 在 0°C 下向 0.323 g(2.24 mmol)3-胺基喹啉於THF(5 mL)中 之溶液中添加1.6 mL NaHMDS(2 M THF溶液），且攪拌混 合物 15分鐘。添加 0.280 g(0.77 mmol)l-[4-氣-6-(4-嗎。林 基）-1，3,5-三畊-2-基]-2-(二氟曱基苯并咪唾於thf(4 mL)中之溶液’且在室溫下搜拌所得混合物1小時。用乙酸 中和所得混合物，用水稀釋且用EtOAc萃取。用水及氨水 依序洗滌有機層’乾燥且濃縮。進行氧化鋁層析，首先用 φ 己烧/Et0Ac(1:1)且隨後用CH2Cl2-EtOAc(l:3)溶離，得到粉 紅色粉末。自乙醇再結晶，得到〇 167 g(46%產率） (二氟曱基）-1孖-苯并咪唑-1-基]_6_(4_嗎啉基）4,3,5-三啡_2_ 基]-3-喹啉胺：mp 270-273°C ; 4 NMR (CDC13) 3 9.08 (br s, 1H), 8.48-8.43 (m, 2H), 8.12 (d, /=8.4 Hz, 1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.80 (dd, /=8.0, l.i Hz, 1H), 7.69 (dt, /=6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.61-7.41 (m, 4 H), 7.30 (d, 7=5.3 Hz, 1H), 3.97-3.95 (m, 4H)，3.83 (s, 4H); C24H2〇F2N80之分析計算 值：C，60.75; H，4·3; N，23.6 ;實驗值：c，60.7; H，4.2; N， -167- I49503.doc

Q 201105662 23_50/〇。 實例19 合成4-[2-(二氟曱基）-l//-苯并咪唑-l-基]-6-(4-嗎啉基）-J^- (2-嘧啶基）-l，3,5-三畊-2-胺

〇0 2

根據方法A合成該化合物。 在 0°C 下向 0.214 g(2_25 mmol)2-胺基嘧啶於THF(4 mL)中 之溶液中添加1.25 mL NaHMDS(2 M THF溶液），且搜拌混 合物20分鐘。添加 0.275 g(〇.75 mmol)l-[4-氣-6-(4-嗎。林 基-二 井-2-基]-2-(一 IL 曱基苯并 〇米。坐於 THF(4 mL)中之溶液，且在室溫下擾拌所得混合物丄小時。用乙酸 中和之後，用水稀釋混合物且用Et0Ac萃取。用水及氨水 依序洗滌有機層，乾燥且濃縮。進行氧化鋁層析，首先用 己烷/EtOAc(4:l)隨後用CH2Cl2/Et〇Ac(1:3)溶離，得到橙色 粉末。自乙醇再結晶，得到〇.〇98 g(31%產率）4_[2 (二氟甲 基苯并咪唑基]_6_(4_嗎啉基）_#_(2嘧啶基 三畊-2-胺：mp 261-26VC ;咕 NMR (CDC13) 3 8.69-8.67 (m, 3H), 8.34 (t, yHF=53.3 Hz, 1H), 8.07 (br s, 1H), 7.91 (dd, 7=7.9, 0.9 Hz, 1H), 7.49-7.40 (m, 2H), 7.05 (t, /=4.8 Hz, 1H)S 3.96 (m, 4H), 3.83 (m, 4H) ； C19H17F2N90^ ^ ^ 計算值：C，53.65; H，4.0; N，29·6;實驗值：c，53 6; h 149503.doc -168- 201105662 4.1; N，29.4%。 實例20 合成4-[2-(二氟曱基）-1//-苯并咪唾-1_基]-6-(4-嗎淋基）-A/·- (4-嘧啶基）-l，3,5-三畊-2-胺

根據方法A合成該化合物。 在 〇〇C 下向 0.214 g(2.25 mmol)4-胺基嘧啶於 THF(4.5 mL) 中之溶液中添加1_25 mL NaHMDS(2 M THF溶液），且授拌 混合物20分鐘。添加0.282 g(〇.77 mmol)l-[4-氣-6-(4-嗎琳 基）-1,3,5 -二井-2-基]-2-(二 I 曱基苯并 π米唾於 thf(6 mL)中之溶液，且在室溫下攪拌所得混合物1小時。用乙酸 中和之後，用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。用水及氨水 依序洗滌有機層’乾燥且濃縮。進行氧化鋁層析，用 CH2Cl2/EtOAc(l:3)溶離，得到白色粉末。自乙醇再結晶， 得到0.020 g(6%產率）4-[2-(二氟曱基苯并咪唑]基卜 6-(4-嗎啉基嘧啶基）-1，3,5_三畊_2-胺：叫^ 235〇C ； 'H NMR (CDC13) ,5 8.92 (d,/= 1.4 Hz, lH), 8.67 (d, /=5.8 Hz，1H), 8.39 (dd，J=6.8，1.7 Hz，1H)，8.22 (dd， /=5.8, 1.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92 (dd, J=6.8, 1.7 Hz, 1H), 7.56 (t, JHf=53.5 Hz, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 3.98- 3.96 (m, 4H)，3.86-3.85 (m，4H) ; Ci9h丨7F2N9〇之分析計算 149503.doc •169- 201105662 值：C，53.65; Η, 4_1; N，29.6 ;實驗值：C，53.35; H，4.2; N，29.4%。 實例21 合成4-[2-(二氟曱基）-1//-笨并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-iV- (5-嘧。定基）-1，3,5-三'1井-2-胺

根據方法A合成該化合物。 在 〇°C 下向 0.186 g(1.96 mmol)5-胺基嘧啶於THF(4 mL)中 之溶液中添加1.1 mL NaHMDS(2 M THF溶液），且授拌混 合物 15分鐘。添加 0.238 g(0.65 mmol)l-[4-氣-6-(4-嗎嚇· 基）-1，3,5-三1^-2 -基]-2-(二氟甲基苯并σ米0坐於thF(5 mL)中之溶液’且在室溫下攪拌所得混合物1小時。用乙酸 中和之後，用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。用水及氨水 依序洗滌有機層，乾燥且濃縮。進行氧化鋁層析，首先用 CH2Cl2/EtOAc(l:9)且隨後用 CH2Cl2/EtOAc(l:3)至 CH2Cl2/EtOAc(7:3)溶離’得到灰白色粉末。自乙醇再結 晶，得到0.123 g(47〇/〇產率）4-[2-(二氟甲基苯并咪唑_ 1-基]-6-(4-嗎淋基）-#-(5-喷。定基）-1,3,5-三 17井-2-胺：mp 290-292。。； 'H NMR (CDC13) "·〇7 (s，2H)，9.02 (s，1H)， 8.37 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.89 (dd, /=7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.57 (t, yHF=53.7 Hz, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 3.95- 149503.doc -170- 201105662 3.92 (m，4H)，3_83 (br s，4H); C19H17F2N90之分析計算 值· C，53.65; H，4·1; N, 29.6 ;實驗值：C，53.4; H，4.2; N， 29,4%。 實例22 &成4-[2-( — 曱基）-li/-苯并咪〇坐-i_基]_6-(4-嗎琳基）-#- (2-吡”井基）-1，3,5-三畊-2-胺

根據方法A合成該化合物。 在〇°C下向0.219 g(2.30 mmol)胺基吡畊於THF(5 mL)中 之溶液中添加1_3 mL NaHMDS(2 M THF溶液），且授拌混 合物 15分鐘。添加 0.238 g(〇.65 mmol)l-[4-氣-6-(4-嗎琳 基）-1，3,5-三畊-2-基]-2-(二氟曱基苯并咪唑於THF(6 φ mL)中之溶液，且在室溫下攪拌所得混合物1小時。用乙酸 中和之後，用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。用水及氨水 依序洗蘇有機層，乾燥且濃縮。進行氧化鋁層析，首先用 己烷 /EtOAc(l:l)且隨後用 CH2Cl2/EtOAc(l:4)至 (：112(：12/丑1〇八(；（1:1)溶離，得到白色粉末。自乙醇/(^2匚12 再結晶，得到0.170 g(54°/〇產率）4-[2-(二氟曱基）-1丑-苯并 咪唑-卜基]-6-(4-嗎啉基）_7V-(2-吡畊基）-1,3,5-三畊-2-胺： mp 271-274〇C ； *H NMR (CDC13) δ 9.59 (s, 1H), 8.42-8.33 (m, 3H), 7.92 (d, /=7.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.60 (t, 149503.doc -171 - 201105662

Jhf=53.5 Hz, 1H)} 7.48-7.41 (m, 2H), 3.98 (d, J=4.2 Hz, 4H)，3·85 (d，7=4.2 Hz，4H) ; C丨9H丨7F2N90之分析計算值： C，53·65; H，4.1; n, 29.ό ;實驗值：C，53_9; H，3.8; N， 29_7%。 實例23 合成4-[2-(_氟甲基）_1//_苯并。米。坐_1_基]-6-(4-嗎琳基）-iV- (3 -建喷基）-i，3,5 -三p井-2 -胺

根據方法A合成該化合物。 在氫氣氛圍下攪拌 0.063 g(〇 486 Med. Chem. 2006, 49, 4409-4424) ' 0.022 g(0.55 mmol) NaOH及0_045 g 1〇〇/0 pd/C於乙醇（15 mL)中之混合物18小 時。經由矽藻土過濾之後，濃縮溶劑，得到0.046 g(99.5% 產率）3-胺基噠畊：NMR (DMSO-i/6) Θ 8.39 (dd，《7=4,4, 1.2 Hz 1H), 7.21 (dd, J=8.8, 4.4 Hz, 1H), 6.74 (dd, J=9.2, 1.6 Hz, 1H)，6.26 (br s，2H)。 在 〇°C 下向 0.159 g(1.67 mmol)3-胺基噠畊於 THF(3 mL)中 之溶液中添加0.93 mL NaHMDS(2 M THF溶液），且授拌混 合物 15 分鐘。添加 〇_317 g(0.84 mm〇1)1_[4_ 氯·6_(4_ 嗎啉 基）-1，3,5-二畊-2-基]-2-(二氟曱基苯并咪唑於thf(6 mL)中之溶液，且在室溫下攪拌所得混合物丨小時。用乙酸 149503.doc •172· 201105662 中和之後，用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。用水及氨水 依序洗滌有機層，乾燥且濃縮。進行氧化鋁層析，首先用 己烷-EtOAc(8:2)隨後用 CH2Cl2-EtOAc(2:l)至 CH2C12-EtOAc(l:l)溶離，得到白色粉末。自乙醇/CH2C12再結晶， 得到0.065 g(18%產率）4-[2-(二氟曱基）-1好-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-尽（3-噠畊基）-1,3,5-三畊-2-胺：11^271-273〇C ； *H NMR (DMSO-^6) δ 11.16 (br s, 1H), 8.98 (dd, /=4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.67 (d, /=8.0 Hz, 1H), 8.61 (d, /=8.4 Hz, 1H), 8.08 (t, JHf=52.8 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=7.7, 0.7 Hz, 1H), 7.73 (dd, /=9.1, 4.7 Hz, 1H), 7.53-7.43 (m, 2H), 3.86 (s, 4H)，3.75 (s，4H) ; C丨9HwF2N90之分析計算值：C， 53.65; H，4.1; N，29.6 ;實驗值：C，53.7; H，4.2; N， 29.5%。 實例24 合成2-(二氟曱基）-l-[4-(4-嗎啉基）-6-(3-〇比啶氧基）-i，3,5- 三畊-2-基]-1//-苯并咪唑

根據方法A合成該化合物。 於水中攪拌0.301 g(3.16 mmol)3-羥基吡啶及〇 132 g(3.3〇 mni〇l)NaOH之混合物直至得到透明溶液。移除水且 將殘餘物與 0.301 g(3.16 mmol)l-[4-氣-6-(4-嗎琳基）_ι，3 5_ I49503.doc -173- 201105662 二 ρ井-2-基]-2-(二氟曱基苯并咪。坐及 002 g(〇〇6 mmol) 參[2-(2-曱氧基乙氧基）乙基]胺（tdh)於二噁烷（12爪“中 之混合物組合。在回流下加熱所得混合物2小時，隨後冷 卻，且用水稀釋。藉由過濾收集所得沈澱物，且自曱醇再 結晶，得到0.160 g(50%產率）2_(二氟曱基）_H4(4_嗎啉 基）-6-(3-。比咬氧基）-1，3,5-三4-2-基]_1//_苯并咪唑：mp 229-231 C ； *H NMR (CDC13) δ 8.63-8.60 (m, 2H), 8.12 (dd, 7=7.1, 1.4 Hz, 1H), 7.87 (dd, 1.4 Hz, 1H), 7.59 (ddd, J=8.3, 2.7, 1.4 Hz, 1H), 7.45 (ddd, /=8.2, 4.6, 0.3 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.25 (t, JHF=53.6 Hz, 1H), 3.99-3.96 (m, 2H), 3.89-3.83 (m, 4H), 3.79-3.77 (m, 2H)； C20H17F2N7O2.0.7 H20之分析計算值：c，54·8; H，4 2; N， 22.4。實驗值：C，54.5; H，4.0; N，22.0%。 實例25 合成4-[2-(二氟曱基）-1//-苯并咪唑-^基]_#_(丨_甲基_丨开_。比 0坐-4-基）-6-(4-嗎琳基）-1，3,5_三口井_2-胺

根據方法A合成該化合物。 在 35°C 下加熱 0.996 g(8.82 mm〇l)4-硝基吡唑（《/. ϋ C/zem· 2005，仏 5780-5793)及 1.33 g(l〇.6 mmol)硫酸二曱 酯於10 mL 1 M NaOH中之混合物48小時。冷卻反應混合 149503.doc •174- 201105662 物至室溫，且過濾沈澱物，用水洗滌且乾燥，得到〇.56i g(50/〇產率）l-甲基 _4_硝基 _1;/_吡唑· ihnmr(dms〇_^)j 8.83 (s，1H)，8.22 (s，1H), 3·91 (s，3H)。 在2個大氣壓之氫氣下攪拌〇 144 g(1 14 mm〇1)l甲基-4_ 硝基-1//-吡唑、0.017 g(〇.〇7 mm〇1)氧化鉑及乙酸乙酯（5 mL)於乙醇（15 mL)中之混合物14小時。藉由過濾經由矽藻 土墊移除催化劑，且移除溶劑，得到呈紫色殘餘物形式之 _ 〇·〇8〇 mg(73%產率）4-胺基-1 -甲基_0比。坐，其不經進一 步純化即用於下一步驟中：4 NMR (DMSO-c/6) 3 6.98 (s, 1H)，6.88 (s，1H)，3.76 (br s, 2H)，3.65 (s，3H)。 在125C下加熱0.405 g(4.27 mmol)4-胺基-1-甲基〇比〇坐及 0.695 g(1.90 mmol)l-[4-氣-6-(4-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基]-2-(二氟曱基）-1//-苯并咪唑於DMSO(5 mL)中之混合物15分 鐘。冷卻反應混合物至室溫且添加水。藉由過濾收集固 體，用水洗滌且乾燥。進行氧化鋁層析，用己烷/Et0Ac φ (I:1)溶離’得到棕色粉末。自乙醇/CHeh再結晶，得到 0.145 g(18%產率）4-[2-(二氟甲基）-1//-苯并咪唑-1-基] (1-甲基-1//-吡唑-4-基）-6-(4-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-胺：mp 225-226°C ; 4 NMR (DMSO-A)(旋轉異構體）5 10.00 (s， 1H), 9.73 (s} 0.2H), 8.60 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J=7.6 Hz, 0.2H), 7.92 (t, JHf=52.8 Hz, 1H), 7.86-7.80 (m, 2.6H), 7.68 (t, /Hf=52.6 Hz, 0.2H),7.59 (s, 1H), 7.52-7.42 (m, 2-9H), 3.85-3.82 (m, 8.4H), 3.75-3.73 (m, 4.8H)； C19H丨9F2N900.06 Et〇Ac，0.24 H20之分析計算值：C，52.9; 149503.doc -175- 201105662 H，4.6; N，28.8 ;實驗值：C，52.9; H，4.5; N，28.6%。 實例26 合成4-[2-(二氟曱基）-1孖-苯并咪唑-1-基]甲氧基-3_吼 啶基）-6-(4_嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-胺

根據方法A合成該化合物。 在氫氣氛圍下攪拌0.475 g(3.08 mmol)4-曱氧基-3-硝基 0比。定（Ο发.ZVoceji Z)ev· 2004，S，903-908)及 0.301 g(2.84 mmol)10%鈀/碳於乙醇（30 mL)中之混合物48小時。 藉由過濾經由矽藻土墊移除催化劑且移除溶劑，得到 0.380 mg(99°/〇)呈粉紅色粉末狀之3-胺基-4-曱氧基吡啶， 其不經進一步純化即用於下一步驟中：1]H NMR (DMS〇_ d6) δ 8.09 (dd5 7=6.4, 1.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.36 (d，《7=6.4 Hz，1H)，6·01 (br s，2H)，4.06 (s，3H)。 向 0.134 g(l.〇8 mmol)3-胺基-4-甲氧基吡啶於THF(3 mL) 中之溶液中添加0.5 mL丁基鋰（2.5 M己烷溶液），且攪拌混 合物 15分鐘。添加 0.133 g(〇.36 mmol)l-[4-氣-6-(4-嗎琳 基）-1，3,5-三畊_2_基]_2_(二氟甲基苯并咪唑於tHF(6 mL)中之溶液’，且攪拌所得混合物1小時。用乙酸中和之 後’用水稀釋混合物且用Et〇Ac萃取。用水及氨水依序洗 蘇有機層’乾燥且濃縮。進行氧化鋁層析，首先用己烷/Et〇Ac 149503.doc -176· 201105662 (1:1)且隨後用CH2Cl2/EtOAc(2:3)溶離，得到白色粉末。自 乙醇/CH2C12再結晶，得到0.078 g(48%產率）4-[2-(二氟曱 基本并咪坐_1_基]甲氧基-3-°比〇定基）-6-(4-嗎1# 基）-1，3,5-三畊 _2-胺：mp 161-163°C ; 4 NMR (DMSO-A) 3 9.43 (br s，1H)，8.61-8.37 (m，3H)，7.83-7.81 (m，2H)， 7.41 (br s, 2H), 7.20 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.81 (s, 4H), 3.71 (s, 4H)，C2iH2〇F2N8〇2之分析計算值：C, 55.5; H，4.4; N，24.7 ;實驗值：C，55.5; H，4.4; N， 24.5%。 實例27 合成4-[2-(二氟甲基）-4-甲氧基-1//-苯并咪唾基]_八_(4·甲 氧基-3-。比咬基）-6-(4-嗎琳基）-1，3,5-三哨· -2-胺 OMe

根據方法A合成該化合物。 向 0.121 g(0.98 mmol)3-胺基-4-曱氧基。比啶於 THF(3 mL) 中之溶液中添加0.44 mL丁基經（2.5 Μ己烧溶液），且攪拌 混合物15分鐘。添加0.128 g(〇_32 mmol)l-[4-氯-6-(4-嗎啉 基）-1，3,5-三畊-2-基]-2-(二氟甲基）_4_甲氧基-1//-苯并咪唑 於THF(6 mL)中之溶液’且攪拌所得混合物i小時。用乙酸 中和之後，用水稀釋混合物且用EtO Ac萃取。用水及氨水 149503.doc •177· 201105662 依序洗條有機層，乾燥且濃縮。進行氧化紹層析，首先用 己烷 /EtOAc(8:2)且隨後用 CH2Cl2/EtOAc(2:l)至 CH2C12/ EtOAc(l:l)溶離’得到黃色粉末。自乙醇/Ch2C12再結晶， 得到0.065 g(42%產率）4-[2-(二氟曱基）-4-甲氧基-1汉-苯并 咪唑-1-基]曱氧基-3-°比啶基）-6-(4-嗎啉基）-1,3,5-三 畊-2-胺：mp 239-241°C ; 'H NMR (CDC13) (5 9.43 (br s， 1H), 8.31 (d, 7=5.6 Hz, 1H), 7.96 (d, 7=8.2 Hz, 1H), 7.54 (t, JHf=53.4 Hz, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 6.89 (d, /=5.6 Hz, 1H), 6.83 (d, /=8.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 4H), 3.82-3.80 (m，4H)，C22H22F2N8O3之分析計算值： C，54.5; H，4.6; N，23.1 ;實驗值：C，54.4; H，4.5; N， 22.9%。 實例28 合成4-[2-(二氟甲基）-4-甲氧基-1//-苯并咪嗤_ i _基]甲 氧基-3-吼°定基）-6-(4-嗎琳基）-1，3,5-三^井-2-胺

根據方法A合成該化合物。 在0°C下向0.310 g(2.50 mm〇i)5-胺基-2-曱氧基吡啶於 THF(3 mL)中之浴液中添加1 _3 5 mL二異丙基胺基鐘（2 Μ於 苯/庚烷/THF中之溶液），且攪拌混合物2〇分鐘。添加〇 24〇 I49503.doc •178- 201105662 ⑽·61 mm〇1)1_[4-氣 嗎琳基）^3,5-三 基]-2_(二 I曱基）4甲氧基-1月苯并咪唾於THF (5 mL)中之溶液，且 在室/m下攪拌所得混合物1小時。用乙酸中和之後，用水 稀釋混合物且用Et〇Ae萃取。用水及氨水依序洗務有機 層，乾燥且濃縮。進行氧化鋁層析，首先用己烷/EtOAc (1:1)且隨後用CH2Cl2/Et〇Ac(l:3)溶離，得到紅色粉末。自 乙醇/CH2Cl2再結晶，得到o.oio g(4°/〇產率）4_[2-(二氟甲 φ 基曱氧基-1/7-苯并咪唑-1-基]曱氧基-3-吡啶基）-

6-(4-嗎琳基）-i，3,5-三畊-2-胺：mp 201-202°C ; 4 NMR (CDC13) <5 8.33 (br s，1H)，7·93 (br s，1H)，7.79 (dd, «7=8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.32-7.31 (m, 2H), 6.88-6.79 (m, 3H)S 4.04 (s, 3H), 3.97 (s，3H)，3.90 (s，4H)，3.79 (s，4H) ; C22H22F2N803 之分析計算值：C，54_5; Η, 4·6; N，23.1 ;實驗值：c, 54.6; H，4.5; N, 22.9% ° 實例29 合成4-[2-(二氟曱基）-4-曱氧基-1丑-苯并味。坐_1_基]_#_(6_ 氟- 3-。比咬基）-6-(4-嗎琳基）-1，3,5 -三>»井-2-胺

〇C 根據方法八合成該化合物。 向 0.240 g(2.14 mmol)5-胺基-2-氟吡啶於 THF(5 mL)中之 149503.doc -179- 201105662 溶液中添加0.94 mL正丁基鋰（2.5 M己烷溶液），且攪拌混

基）-1，3,5-三畊-2-基]-2-(二氟曱基）_4·曱氡基4扒苯并咪唑 (貫例2)於THF(5 mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得混合物 1小時。用乙酸中和之後，用水稀釋混合物且用£沁八〇萃 取。用水及氨水依次洗滌有機層且乾燥。移除溶劑，繼而 進行氧化鋁層析，首先用己烷/Et〇Ac〇:1)且隨後用 CH2Cl2/EtOAc(1:3)層析，得到棕色粉末。自乙醇/CH2Cl2 再結晶，得到0.135 g(40%產率）4-[2-(二氟曱基）_4_甲氧基_ 1//-苯并咪唑-1-基]_#_(6_氟_3_吡啶基）_6_(4嗎啉基）_丨，3,5_ 三畊-2-胺：mp 261-263X： ; A NMR (CDC13) 3 8.44 (br s， 1H), 8.03-8.01 (mj iH), 7.90 (br s, 1H), 7.61-7.31 (m5 2H), 7.07 (br s, 1H), 6.99 (dd, J=8.3, 3.4 Hz, 1H), 6.83 (d5 J=8.〇 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.93-3.88 (m, 4H), 3.80 (S} 4H); C2丨H丨9F3N802之分析計算值：c 53.4; H 4.05; N 23_7 ;實驗 值：C, 53.5; H，4.0; N，23.8%。 實例30 合成N-(6-氣比啶基二氟曱基）_4_甲氧基笨并 米0坐-1-基]-6-(4-嗎嚇基）-1，3,5-三p井_2-胺

149503.doc •180- 201105662 根據方法A合成該化合物。 向 0.246 g(1.92 mmol)5-胺基-2-氯吡啶於 THF(4 mL)中之 溶液中添加0.85 mL正丁基鋰（2.5 Μ己烷溶液），且攪拌混 合物 10分鐘。添加0.260 g(〇.66 mmol)l-[4-氯-6-(4-嗎琳 基）-1，3,5-三畊-2-基]-2-(二氟甲基）·‘曱氧基_17^苯并咪唑 (實例2)於THF(5 mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得混合物 1小時。用乙酸中和之後，用水稀釋混合物且用Et〇Ac萃 φ 取。用水及氨水依次洗滌有機層且乾燥。移除溶劑，且對 殘餘物進行氧化鋁層析，首先用己烷/Et〇Ac(1:1)且隨後用 CH2Cl2-EtOAc(l :5)溶離，得到棕色粉末。自乙醇^ch2ci2 再結晶，得到0.016 g(5。/。產率）ΛΓ-(6·氯_3_吡啶基）_4[2 (二 氟甲基）-4-甲氧基4扒苯并咪唑嗎啉基兴^，^ 二畊-2-胺.mp 260-262°C ;〖Η NMR (CDC13) 3 8.69 (s， 1H), 7.95-7.90 (m, 2H), 7.48 (t, JHF=53.5 Hz, 1H), 7.37- 7.33 (m, 2H)，7.11 (s，1H)，6.83 (d，/=8.0 Hz，1H), 4.05 (s， # 3H)，3·94-3·87 (m，4H)，3 81 (m，4H) ; C21H19C1F2N802之分 析計算值：C，51_6; H 3.9; N 22.9; C1，7·25 ;實驗值：c， 52·1; H，3.9; N，22.5; Cl，7.1%。 實例3 1 合成4-[2-(二敦甲基M_甲氧基_17/_笨并咪唑小基]_6(4嗎 啉基）-iV-(5-嘧啶基）-1，3,5-三啩_2_胺 149503.doc -181 - 201105662 OMe

根據方法A合成該化合物。 向0.207 g(2.18 mmol)5-胺基嘧啶於thF(4 mL)中之溶液 中添加0.96 mL正丁基鐘（2.5 Μ己烷溶液），且攪拌混合物 10分鐘。添加 0.260 g(〇.66 mmol)l-[4-氣-6-(4-嗎琳基）_ 1，3,5 -二51井-2 -基]-2-( 一說甲基）-4-曱氧基_ 苯并咪。圭（實 例2)於THF(5 mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得混合物卜卜 時。用乙酸中和之後，用水稀釋混合物且用Et〇Ac萃取。 用水及氨水依次洗滌有機層且乾燥。移除溶劑，繼而進行 一氧化石夕層析，用己炫/EtOAc(.l: 1)溶離，得到黃色粉末。 自乙醇/CH2C12再結晶，得到〇.068 g(2〇%產率）4 [2 (二氟 甲基）-4-曱氧基_1尺_苯并咪唑基]_6·(4嗎啉基嘧 咬基）-1，3,5-三畊-2-胺：mp 293-295°C ; !H NMR (CDC13)占 9.07 (s, 2H), 9.01 (s, 1H), 7.92 (d, 7=8.4 Hz, 1H), 7.48 (t /hf=53.2 Hz, 1H), 7.37 (t, 7=8.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.95-3.90 (m, 4H), 3.82-3.81 (m，4H) ; C20H丨9F2N9〇2之分析計算值：c 52_75;只 4.2;Ν27·7;實驗值：c，52.9;H，4.2;N，27.7%。 實例32 合成4-(2·(—氟曱基）_4_曱氧基苯并0米。坐-1-基甲 氧基喷°定-4-基）-6-(N-嗎琳基）-1，3,5-三《•井-2-胺 149503.doc -182· 201105662 OMe

根據方法A合成該化合物。 向 0.282 g(2.25 mmol)4-胺基-6-曱氧基嘧啶於 THF(4 mL) 中之溶液中添加1·30 mL NaHMDS(2 M THF溶液），且授拌 混合物10分鐘。添加0.297 g(0.75 mmol)l-[4-氣-6-(4-嗎琳 基）-1，3,5-三畊-2-基]-2-(二氟甲基）-4-甲氧基苯并咪唑 (實例2)於THF(5 mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得混合物 1小時。用乙酸中和之後，用水稀釋混合物且用EtOAc萃 取。用水及氨水依次洗務有機層且乾燥。移除溶劑，繼而 進行二氧化矽層析，用CH2Cl2/EtOAc(l:l)溶離，得到白色 粉末。自乙醇/(：112(：12再結晶，得到0.103§(30%產率）4-(2-(二氟曱基）-4-曱氧基- l/f-苯并咪唾-1-基）甲氧基喷 0定 _4-基）-6-(N-嗎琳基）-i，3,5-三 0井-2-胺：mp 256-259°C ; 丨H NMR (CDC13) “.52 (s，1H)，7.96-7.94 (m，2H)，7.59 (s， 1H), 7.49 (t, JHf=53.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, 7=8.1 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.99-3..96 (m, 4H), 3.84 (s，4H) ; HRMS (FAB MH+) &丨H22F2N9〇3之計算 值.w/z 486.1808 ;實驗值：w/z 486.1808 o 實例33 合成4-[2-(二氟甲基）_4_甲氧基4开_苯并咪唑_丨_基]嗎 149503.doc -183· 201105662 啉基噠畊基）-1,3,5-三畊-2-胺 OMe

根據方法A合成該化合物。 向 0.215 g(2.26 mmol)3-胺基噠畊（實例 23)於 THF(4 mL) 中之溶液中添加^ mL NaHMDS(2 M THF溶液），且授摔 混合物ίο分鐘。添加〇·297 g(0,75 mmol)1_[4氣_6 (4嗎啉 基卜1，3,5-三畊-2-基]-2-(二氟曱基）-4-曱氧基u孖-苯并咪唑 (實例2)於THF(5 mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得混合物 1小時。用乙酸中和之後，用水稀釋混合物且用玢〇八£；萃 取。用水及氨水依次洗滌有機層且乾燥。移除溶劑，繼而 進行二氧化矽層析，用CHjCh/EtOAcG^l)溶離，得到白色 粕末。自乙醇/(^2(1：12再結晶，得到〇.1〇3吕(3〇%產率）4_[2-(二氟甲基）_4_曱氧基-1//-苯并咪唑基]_6·(4_嗎啉基

(3-嚏 口井基）-1，3,5-三畊-2-胺：mp 261-263¾ ; 4 NMR (DMSO-^6) <5 11.13 (S, 1H), 8.97 (dd, 7=4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.38 (d3 J=8.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J=g.4 Hz, 1H), 8.05 (t, */hf=52.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=9.l, 4.7 Hz, 1H), 1 A\ (t, */=8.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.85

(s, 4H), 3_75 (s，4H) ; C2〇H19F2N9〇2之分析計算值：c 52.75; H 4.2; N 27.7 ;實驗值：C，52·7; H，4 25; N 149503.doc •184· 201105662 27.7%。 實例34 合成4-[2-(二說甲基）-4-曱乳基-1/f-苯并咪。坐_ι_基]_#_(6_曱 氧基-3-<*達畊基）-6-(4-嗎琳基）_1，3,5_三5>井_：2_胺 OMe

根據方法A合成該化合物。 向 0.216 g(l_73 mmol)6-曱氧基-3-噠畊胺（J 2006,伙 4409-4424)於 THF(3 mL)中之溶液中添加 〇97 mL NaHMDS(2 M THF溶液），且攪拌混合物1〇分鐘。添加 0.233 g(0_59 mmol)l-[4-氣-6-(4-嗎琳基）_ι，3,5_ 三《•井-2-基]_ 2-(二氟甲基）-4-曱氧基-1·//-苯并咪唾（實例2)之溶液，且授 拌所得混合物1 〇分鐘。用乙酸中和所得混合物，用水稀釋 且用EtOAc萃取。用水及氨水依次洗滌有機層，乾燥且濃 縮。自乙醇/CH2CI2再結晶’得到0.086 g(30%產率）4-[2_ (二氟曱基）-4-曱氧基-1//-苯并咪唑-1-基]-#-(6-曱氧棊_3_ 噠畊基）-6-(4-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-胺：111? 256-259。(：；111 NMR (DMSO-^e) δ 10.85 (s, 1H), 8.24 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.15 (d，J=7.7 Hz，1H), 7.99 (t, JHF=52.6 Hz，1H)，7.40 (t, /=8.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.84-3.79 (m, 4H), 3.72 (s, 149503.doc -185- 201105662 4H) ; C2iH2lF2N9〇3.〇 5 h2〇之分析計算值：c, 51 1; Η 4.5; N’ 25.5 ;實驗值：C，51.4; H，4.6; N, 25.0。/。。 實例35 合成4_[2-(二氟甲基）-1//-苯并咪唑基]_6_(4_嗎啉基）1 (5-嘧啶基）-1，3,5-三畊-2-胺

根據方法八合成該化合物。 在〇。「下/ 问 0.186 g(1.96 mmol)5-胺基嘧啶於THF(4 mL)中 之’合液中添加hl mL NaHMDS(2 M THF溶液），且攪拌混 。物15刀|里。添加〇 238 g(〇 65 ^嗎啉 ，’一井_2-基]-2-(二氣曱基苯并坐於thf(5 mL)中之溶液，且在室溫下攪拌所得混合物1小時。用乙酸 中和所得混合物，用水稀釋且用Et〇Ac萃取。用水及氨水 洗滌有機層且乾燥。移除溶劑，繼而進行氧化㈣析，用 CH2Cl2/Et〇Ac(l:9)，隨後用 CH2Cl2/Et〇Ac(1:3)層析，得到 灰白色粉末。自乙醇再結晶，得到〇 123 g(47%產率）4_[2_ (二氟甲基）-1好-苯并咪唑小基]_6_(4_嗎啉基）_沁(5-嘧啶 基）-1，3,5-三畊-2-胺：mp 290-292°C ; 4 NMR (CDC13) 3 9·〇7 (s, 2H), 9.02 (s, 1H), 8.37 (d, 7=7.2 Hz, 1H), 7.89 (dd, 1.5 Hz, 1H), 7.57 (t, JHf=53.7 Hz, 1H), 7.47-7.40 (m5 2H)，7.11 (s，1H)，3.95-3.92 (m，4H), 3·83 (br s, 4H); 149503.doc 201105662

Ci9H17F2N90之分析計算值：C，53.65; Η, 4.0; N，29.6 ;實 驗值：C，53.4; H，4.2; N，29.4%。 向99 mg(0_23 mmol)上述化合物於CH2C12(3 mL)中之溶 液中添加16 kL(0.25 mmol)甲烷磺酸於MeOH(0.5 mL)中之 溶液。攪拌混合物5分鐘且在真空中濃縮，得到白色粉 末。自 MeOH/EtOAc再結晶，得到 85 mg(71%)4-[2-(二氟甲 基苯并味β坐-1-基]-6-(4-嗎嚇基）-#-(5-痛°定基）-1，3,5-三畊-2-胺甲烷磺酸酯：mpl63-166。C;1HNMR(DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H), 9.13 (s, 2H), 8.92 (s, 1H), 8.56 (br s, 1H), 8.13-7.77 (m, 2H), 7.53-7.43 (m, 2H), 3.85 (s, 4H), 3.76-3.69 (ο, 4H), 2.35 (s, 3H) > C20H21F2N9O4SO.31 H2O 之分析計算值：C，45.6; H，4.1; N，23.9 ;實驗值：C, 45.2; H, 4.35; N, 23.8% ° 實例36 合成4-[2-(二氟曱基）-4-甲氧基-17/-苯并味唾-1-基]-6-(4-嗎 啉基）-7V-(4-嘧啶基）-1,3,5-三畊-2-胺 OMe

根據方法A合成該化合物。 向0.225 g(2.37 mmol)4-胺基嘧啶於THF(3 mL)中之溶液 中添加1.3 0 mL NaHMDS(2 M THF溶液），且攪拌混合物1〇 149503.doc • 187· 201105662 分鐘。添加 0.320 g(〇.8i mi mmol) 1-[4-氯-6-(4-嗎啉基）-1,3,5-

層且乾燥。移除溶劑， 1 uuAc卒取。用水及氨水洗滌有機 繼而進行二氧化矽層析，首先用己 ^ -Et〇Ac(l:l) ft ^ CH2Cl2/EtOAc(l：l) CH2C12-EtOAc(l:3)溶離，得到白色粉末。自Et〇H/CH2Cl2再結 晶’得到0.058 g(16%產率）4-[2-(二氟曱基）_4-曱氧基-1//-本并味。坐-1-基]-6-(4 -嗎啭基）-尽（4-响咬基）-i，3,5 -三p井-2· 胺：mp 234-236°C ; 4 NMR (CDC13) (5 8.91 (d, *7=1.0 Hz, 1H), 8.65 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.23 (dd, 7=5.8, 1.3 Hz, 1H), 7.99 (s，1H)，7.93 (dd，·7=8·3, 0.5 Hz, 1H)，7.47 (t，JW=53.4

Hz, 1H), 7.38 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.85 (d, 7=7.8 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.97-3.96 (m, 4H), 3.86-3.84 (m, 4H)； C20H19F2N9O2.O.3I H2O之分析計算值：C 52.1; H 4.3; N 27.3 ;實驗值：C, 51.7; H, 4.15; N，27.3%。 實例37 合成#5-[4_[2-(二氟甲基）-4-甲氧基-1/i-笨并咪唑-b基]-6-(4-嗎啉基）-l，3,5-三畊-2-基]-2,5-吡啶二胺

149503.doc -188- 201105662 根據方法A合成該化合物。 在0°C下向〇·652 g(4.69 mmol)2-胺基-5-石肖基。比咳於 THF(5 mL)中之溶液中添加 3.5 mL NaHMDS(2 M THF 溶 液）。20分鐘之後，添加ι·〇85 g(4.97 mmol)二碳酸二第三 丁酯於THF(6 mL)中之溶液，且使混合物缓慢升溫至室溫 隔夜。添加水，且用EtOAc(x4)萃取混合物。用鹽水洗滌 有機層，乾燥（NajO4)且濃縮。用己烷-EtOAc(7:3)進行二 φ 氧化矽層析，得到0.695 g(62%產率）呈橙色粉末狀之第三 丁基-5-硝基吡啶_2-基胺基曱酸酯：4 NMR (CDC1J (5 9.19 (dd，《/=2.8, 〇·5 Hz，1H)，8.93 (br s，1H)，8.46 (ddd， J=9A, 2.8, 0.5 Hz, 1H), 8.20 (dd, J=9.5, 0.5 Hz, 1H), 1.59 (s, 9H) ; LCMS (APCI·) m/z: 238 (MH+，100%)。 向0·314 g(l.3i mmol)上述硝基化合物於THF_Me〇H(16 mL ’ 1:1)中之溶液中添加0.460 g 10% Pd/C，且在氫氣（40 ιη/Hg)下攪拌混合物4小時。經由矽藻土過濾反應混合物， _ ffiMeOH洗務且濃縮，得到G 277 g(99%產率）呈白色粉末狀 之5-胺基η比咬_2_基_胺基曱酸第三丁酯：nmr (DMS〇_ de) δ 9.00 (br s, 1H), 7.62 (dd, J=2.7, 0.4 Hz, 1H), 7.39 (d, */=8.7 Hz’ ih)，6.94 (dd，J=8 7, 2 8 hz，1H)，4.92 (s, 2H)， 1.44 (s，9H) 〇 向0.277 g(i.33 mm〇1)上述胺基化合物於爪[)中之 冷液中添加0.6丨mL正丁基鋰（2 5 M己烷溶液），且攪拌混 & 物 1〇 刀在里。添加 〇.176 g(〇.44 mmol) 1-[4-氣-6-(4-嗎琳 基）_1，3,5-二畊-2-基]-2_(二氟曱基）-4-甲氧基-1//-苯并咪唑 149503.doc 201105662 於THF(5 mL)中之溶液，且在室溫下攪拌所得混合物i小 時。用乙酸中和反應混合物，用水稀釋且用Et〇Ac萃取。 用水及氨水洗滌有機層’乾燥且濃縮。進行二氧化石夕層 析’用己烷-EtOAc(7:3)隨後用 CH2Cl2-Et〇Ac(3:l)溶離， 得到0.033 g(13%產率）5-{[4-[2-(二氟曱基）·‘甲氧基 苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-i，3,5-三畊-2-基]胺基卜2_。比 啶基胺基曱酸第三丁酯：NMR (DMSOj6) 3 i〇,〇2 1H)，9.66 (s，.lH), 8·54 (s，1H)，8.17-7.80 (m，4H)，7 39 (d /=8.7 Hz，1H)，6.97-6.93 (m，1H), 3.98 (s，3H), 3.82 (s 4H), 3.74-3.72 (m, 4H)，1.48 (s，9H)。 向0.033 g(0.06 mmol)上述胺基曱酸酯於ch2C12(3 mL)中 之溶液中添加0.1 mL( 1.30 mmol)三氟乙酸，且攪拌混合物 5小時。用CH/h及ΝΗβΗ水溶液稀釋反應混合物，且用 鹽水洗滌有機層，乾燥（NkSO4)且濃縮。使殘餘物自 EtOH/C^Ch再結晶，得到0.0133 g(49%產率）呈棕色粉末 狀之W5-[4-[2-(二氟曱基）-4-曱氧基苯并咪唑基]_6_ (4-嗎嚇基）-1，3,5-三 11 井-2-基]-2,5-°比》定二胺：mp 267_ 270 C > H NMR (DMSO-c/g) δ 9.67-9.49 (m, 1H), 8 18-7 27 (m, 5H), 6.96 (d, 7=7.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.87-5.75 (m，2H)，3.98 (s，3H)，3.81 (s，4H)，3.7! (s, 4H) ； HRMS (ESI) M+H+ C21H22F2N902 之計算值：w/z 470.1859 ;實驗值：m/z 470.1867。 實例38 合成妒-[4-[2-(二氟曱基）-4-甲氧基-1丑-苯并咪唑<•基]_6_ 149503.doc -190- 201105662 (4-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基]-TV2-甲基-2,5-。比啶二胺

根據方法A合成該化合物。 在0°C下向0.652 g(4.69 mmol)2-胺基-5-硝基吡啶於 THF(5 mL)中之溶液中添加 3.5 mL NaHMDS(2 M THF 溶 液）。20分鐘之後，添加1.085 g(4.97 mmol)二碳酸二第三 丁酯於THF(6 mL)中之溶液，且使混合物缓慢升溫至室溫 隔夜。添加水，且用EtOAc(x4)萃取混合物。用鹽水洗滌 經合併之有機層，乾燥（Na2S04)且濃縮。藉由二氧化矽急 驟管柱層析，用己烷-EtOAc(7:3)溶離純化，得到0.695 g(62%產率）呈橙色粉末狀之5-硝基-2-吡啶基胺基甲酸第三 丁酯：4 NMR (CDC13) <5 9.19 (dd，/=2.8，0.5 Hz，1H)， 8.93 (br s, 1H), 8.46 (ddd, J=9.4, 2.8, 0.5 Hz, 1H), 8.20 (dd, J=9.5, 0.5 Hz, 1H), 1.59 (s, 9H) ； LCMS (APCI) m/z: 238 (MH+，100%)。 在〇°C下向0.378 g(1.58 mmol)上述硝基化合物於DMF(6 mL)中之溶液中添加0.067 g(2.80 mmol)氫化鈉。20分鐘之 後，添加0.12 mL( 1.93 mmol)曱基埃，且擾拌混合物2小 時。添加水，且用EtOAc(x4)萃取混合物。用1 M HC1、飽 和NaHC03溶液及鹽水依次洗滌經合併之有機層，乾燥 149503.doc -191 - 201105662 (Na2S04)且濃縮，得到0.40 g(99%產率）曱基（5-硝基-2-吡 啶基）胺基曱酸第三丁酯：4 NMR (CDC13) (5 9.19 (d， J=2.7 Hz, 1H), 8.36 (dd, J=9A, 2.7 Hz, 1H), 8.14 (dd, J=9.4, 0.3 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 1.57 (s, 9H) ； LCMS (APCI) m/z·· 253 (MH+，100%)。 向0_40 g(l_58 mmol)上述硝基化合物於MeOH(25 mL)中 之溶液中添加0.4 g 10% Pd/C，且在氫氣（40 in/Hg)下攪拌 混合物4小時。經由矽藻土過濾之後濃縮反應混合物，得 到0.3 6 g(97%產率）呈黃色油狀之5-胺基-2-吡啶-2-基（甲基） 胺基曱酸第三丁酯：'H NMR (DMSO-A) β 7.70 (dd，《7=2.9, 0.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.93 (dd, /=8.6, 2.9 Hz，1H)，3.12 (s，3H)，1.39 (s, 9H) 〇 向0.356 g(1.53 mmol)上述胺於THF(3 mL)中之溶液中添 加0·70 mL正丁基鋰（2.5 M己烷溶液），且攪拌混合物i〇分 鐘。添加 0_21 g(0.52 mmol)l-[4-氣-6-(4-嗎啉基）-1，3,5-三 畊-2-基]-2-(二氟甲基）_4-甲氧基苯并咪唑於raF(5 mL)中之溶液’且攪拌所得混合物1小時。用乙酸中和反應 混合物’用水稀釋且用EtOAc萃取。用水及氨水洗滌有機 層且乾燥。在真空下移除溶劑，且藉由急驟管柱層析用 CH2Cl2/EtOAc(3:l)溶離來純化產物混合物，得到〇 〇75 g(13%產率）呈黃色粉末狀之5_丨[4_[2_(二氟曱基）_4曱氧基_ 1//-苯并咪唑-1-基]_6_(4_嗎啉基PUS三畊_2_基]胺基}_2_ 吡啶基（甲基）胺基甲酸第三丁酯：iH NMR (DMSO-A) 3 10.11 (s, 1H), 8.68-7.41 (m, 5H), 7.61 (d, /=9.0 Hz, 1H), 149503.doc -192- 201105662 6.97 (d, 7=8.1 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.83 (s, 4H), 3.74-3.73 (m5 4H), 3.29 (s, 3H), 1.47 (s, 9H) ； LCMS (APCI+) m/z: 585 (MH+，100%)。 向 0.0750 g(0.13 mmol)上述胺基甲酸酯於 CH2C12(3 mL) 中之溶液中添加〇. 1 mL(l .30 mmol)三氟乙酸，且撥拌混合 物5小時。用CH2C12稀釋之後，用H20及氨水處理混合物且 用鹽水洗滌有機層，乾燥（Na2S04)且濃縮。使殘餘物自 EtOH/CH2Cl2再結晶，得到 0.0472 g(75%產率）#5-[4-[2-(二 氟曱基）-4-曱氧基苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基]-7V2-曱基-2,5-吡啶二胺：mp 218-22Γ(：; NMR (CDC13) δ 8.31-7.73 (m, 2H), 7.62 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.56-7.31 (m, 2H), 6.82-6.80 (m, 2H), 6.46 (d, J=8.8 Hz，1H)，4.76 (br s，1H)，4.04 (s，3H)，3.89 (s，4H)，3.79(s， 4H)，2.96 (s，3H) ; HRMS (ESI) M+H+ C22H24F2N902之計算 值：m/z 484.2016 ;實驗值·· w/z 484.2023。 實例39 合成iV5-[4-[2-(二氣曱基）-4 -曱氧基-li/-苯并。米吐-l-基]_6-(4-嗎琳基）-1，3,5-三畊-2-基]-W2,iV2-二甲基-2,5-0比咬二胺

根據方法A合成該化合物。 149503.doc -193- 201105662 在〇°C下向0.314 g(i.99 mmol)2-氣-5-硝基吡啶於 MeOH(l mL·)中之溶液中添力σ 5 mL二曱胺（2 M MeOH溶 液）’且使混合物升溫至室溫。濃縮反應混合物且用Et0Ac 萃取。用飽和NaHC〇3溶液及鹽水依次洗滌有機層，乾燥 (NajO4)且濃縮’得到0.313 g(94%產率）呈橙色粉末狀之 2-二曱基胺基-5-硝基吡啶：4 NMR (CDC13) 3 9.06 (d, /=2.7 Hz, 1H), 8.20 (dd, J=9.5, 2.7 Hz, 1H), 6.46 (dd, «7=9.5, 0.4 Hz, 1H)，3_23 (s，6H) ; LCMS (APCI+) m/z: 168 (MH+, 100%) 〇 在虱氣（25 in/Hg)下搜拌0.312 g(l.87 mmol)上述墙基化 合物及0.205 g 10% Pd/C於曱醇（4〇 mL)中之混合物5小 時。經由石夕蒸土過渡反應混合物且濃縮溶劑，得到〇. 2 3 6 g(920/〇產率）iV2,#2-二曱基-2,5-吡啶二胺：4 NMR (CDC13) δ 7.78 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.45 (dd, J-8.8, 0.5 Hz, 1H), 2.99 (s, 6H) ； LCMS (APCI+) m/z: 138 (MH+, 100%)。 向0.236 g(l_72 mmol)上述二胺於THF(3 5 mL)中之溶液 中添加0.79 mL正丁基鐘（2.5 M己烧溶液），且授拌混合物 10分鐘。添加0.231 g(0.58 mmol)l-[4-氣-6-(4-嗎啉基）- 1，3,5-二畊-2-基]-2-(二氟曱基）·4_曱氧基_17/_笨并咪唑於 THF(5 mL)中之/谷液，且搜拌所得混合物1小時。用乙酸中 和反應混合物，用水稀釋且用Et0Ac萃取。用水及氨水洗 滌有機層’乾燥且濃縮。進行二氧化矽層析，首先用己 烧-EtOAc(l:l)隨後用CH2Cl2-EtOAc(l:l)溶離，得到淡棕 149503.doc •194- 201105662 色粉末。自乙醇/CH2Cl2再結晶，得到0.144 g(50%產 率）#5-[4-[2-(二氟甲基M·甲氧基-17/-笨并咪唑小基]_6·(4_ 嗎啉基^爻^三哨^-基卜^^^-二甲基-之”-吡啶二胺：！!^ 136-137〇C ； lH NMR (c〇Cl3) δ 8.35-7.83 (m, 2H), 7.63 (dd, 7=9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.57-7.29 (m, 1H), 6.81-6.80 (m, 2H), 6.57 (d, /=9.0 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.89 (s, br, 4H), 3.79 (s, 4H), 3.13 (s，6H) ; C23H25F2N9〇2 〇.16 EtOH之分析 計算值：C，55.5，H, 5.2，N，25.0，貫驗值：c，55.3; H, 5.2; N，24.6% ° 實例40 合成4-[2-(二氟甲基M-甲氧基-1丑-苯并咪唑-1-基]-iV-(2-曱 氧基-5-嘧啶基）-6-(4-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-胺

根據方法六合成該化合物。 向甲醇納（0.090 g鈉）於MeOH(12 mL)中之溶液中添加 0.486 g(3.03 mmol)2-氯-5-硝基嘧啶，且在回流下加熱混 合物1小時。冷卻之後，在真空中濃縮混合物，用EtOAc萃 取，且用水洗滌。用CHC13萃取水層，且乾燥（Na2S〇4)經 合併之有機層且濃縮’得到〇_347 g(75%產率）呈黃色粉末 狀之2-甲氧基-5-硝基嘧啶：4 NMR (CDC13) ¢5 9.31 (s， 149503.doc -195· 201105662 2H)，4.17 (s，3H) ; LCMS (APCI+) w/z.. 156 (MH+，100%)。 向0.342 g(2.20 mmol)上述硝基化合物於MeOH(20 mL)中 之溶液中添加0·30 g 10% Pd/C，且在氫氣（25 in/Hg)下攪 拌混合物18小時。經由矽藻土過濾反應混合物且濃縮，得 到0.274 g(100°/〇產率）呈無色油狀之5-胺基-2-甲氧基嘧啶： 'H NMR (DMSO-c/6) δ 8.05 (s, 2H), 3.94 (s, 3H) ； LCMS (APCI+) m/z: 126 (MH+, 100%) 〇 向0.274 g(2_19 mmol)上述胺基化合物於THF(3 mL)中之 溶液中添加1.25 mL NaHMDS(2 M THF溶液），且攪拌混合 物 10 分鐘。添加 0.31 g(〇.78 mmol)l-[4-氯-6-(4-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基]-2-(二氟曱基）_4_曱氧基_1丑_苯并咪唑於 THF(5 mL)中之溶液’且攪拌所得混合物9〇分鐘。用乙酸 中和反應混合物’用水稀釋且用Et〇Ac萃取。用水及氨水 洗蘇有機層’乾燥且濃縮。自Et〇H/CH2Cl2再結晶，得到 0.098 g(26%產率）4-[2-(二氟曱基）_4·曱氧基]//·苯并咪唑_ 1-基]-#·(2-曱氧基-5-嘧啶基）_6_(4_嗎啉基η，〗，％三喑_2_ 胺：mp 255-258°C ; NMR (DMSO-i/6) 3 10.07 (s，1Η)， 8.88-8.74 (m, 2H), 8.15-7.42 (m, 3H), 6.97 (d, 7=8.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.82-3.72 (m, 8H)； C2iH2丨F2N903之分析計算值：c，52 〇; H 4.4; N 26.0 ;實驗 值：C，52.1; H，4.5; N，26.0%。 實例41 合成烙(2-氯-5-嘧啶基）·4-[2-(二氟曱基）_4_曱氧基_lf^苯并 咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）_ι，3,5-三畊-2-胺 149503.doc •196· 201105662 OMe

根據方法A合成該化合物。 加熱 3.5 g(63 mmol)鐵粉於 1〇 mL 1.5。/〇 AcOH水溶液及 35 mL 65% EtOH中之懸浮液至80°C，且添加1.005 g(6.28 mmol)2-氣-5-硝基嘧啶。隨後在90°C下加熱反應混合物1小 時。冷卻至室溫之後，用氨水中和反應混合物，經由石夕澡 土過濾且在真空中濃縮。用EtOAc(x4)萃取殘餘物，且用 鹽水洗滌有機層’乾燥（NasSO4)且濃縮。進行二氧化矽層 析’用己烷/EtOAc(6:4)溶離，得到（M9 g(60°/〇產率）呈黃色 粉末狀之5-胺基-2-氯嘧啶：NMR (DMSO〇 <5 8.03 (s， 2H) ; LCMS (APCI+) m/z:130 (MH+，100%)。 在 100C 下在氮氣下加熱 〇·28 g(0.71 mmol)l-[4-氯-6-(4-嗎啉基）-l，3,5-三畊-2-基]-2-(二氟甲基）-4-甲氧基-1丑_苯并 °米 °坐、0.076 g(0.56 mmol)上述胺、0.026 g(〇.〇4 mmol)BINAP ^ 〇.〇i g(〇.〇4 mmol)Pd(OAc)2^ 0.266 g(0.82 mmol)Cs2C〇3於i，4_二噁烷（4仏）中之混合物3小時。冷卻 混合物至室溫，添加飽和NaHCCh溶液，且用EtOAc(x4)萃 取所得混合物。用鹽水洗滌有機層，乾燥（Na2S04)且濃 縮。進行二氧化矽層析，用CH2Cl2/EtOAc(6:l)溶離，得到 〇.10 g(36%產率）呈白色粉末狀之尽（2-氯-5-嘧啶基）-4-[2- 149503.doc -197· 201105662

(二氣曱基）_4_曱氧基-1 //-本并p米°坐-1-基]-6-(4-嗎琳基）-1，3,5-三畊-2-胺：mp 295°C (分解）；'H NMR (DMSO-c/6) 3 10.43 (s, 1H), 9.08 (s, 2H), 8.09-7.69 (m, 2H), 7.42 (t, 7=8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, /=7.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.83 (s, 4H)，3.75-3.73 (m, 4H) ; C2〇Hi8ClF2N9〇2之分析計算 值：C，49.0; H，3_7; N，25.7 ;實驗值：C，49.2; H，3.9; N 25.45% ° 實例42 合成iV5-[4-[2-(二氟甲基）-4-曱氧基-1//-笨并咪唑-^基]·6_ (4-嗎啉基）-l，3,5-三畊-2-基]-妒-[2-(二甲基胺基）乙基]_^2_ 曱基-2,5-嘧啶二胺 OMe

NMe2 根據方法D合成該化合物。 向 0.101 g(0.21 mmol)AT-(2-氯-5-嘧啶基）_4_[2_(二氣甲 基）-4-曱氧基-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基三畊 2-胺（實例41)於EtOH(5 mL)中之溶液中添加〇28 mL(2i4 mmol)#，#，#’-三甲基伸乙基二胺，且在12〇。(：下於密封管中 加熱混合物1.5小時。濃縮溶劑，繼而進行-氫 年 L *1 ti 層

析，首先用 CH2Cl2/EtOAc(l:3)且隨後用 CH2ci2/MeQH (95:5:0.1)溶離，得到呈棕色油狀之#5-[4-[2-(二氣甲基）4 149503.doc •198· 201105662 曱氧基-If苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基]_ iV2-[2-(二曱基胺基）乙基]-iV2-甲基-2,5-嘧啶二胺，其在真 空下固化：mp 96-98°C ; 4 NMR (CDC13) <5 8·47 (s，1H)， 8.36 (s, 1Η)} 8.05-7.31 (m, 3Η), 7.00-6.61(m, 2H), 4.04 (Sj 3H), 3.90-3.79 (m, 10H), 3.22 (s, 3H), 2.97-2.89 (m, 2H), 2.33 (s, 6H) ; HRMS (ESI) M+H+ C25H32F2Nn02之計算 值：m/z 556.2703 ;實驗值：w/z 556.2694。 實例43 合成[4-[2-(二氟曱基）-4 -曱氧基-1 //-苯并味。坐-1-基]-6_ (4-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-基]-#2-[3-(二曱基胺基）丙基] 曱基-2,5-嘧啶二胺 OMe

根據方法D合成該化合物。 向 0.095 g(0.19 mmol)iV-(2-氣-5-嘧咬基）-4-[2-(二氣甲 基M-甲氧基-17/-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-1，3,5-三__ 2-胺（實例41)於EtOH(5 mL)中之溶液中添加0.28 mL(l.9l mmol)#，#，#，-三曱基-i，3-丙二胺，且在12〇。(：下於密封管 中加熱混合物2小時。濃縮溶劑，繼而進行二氧化；5夕層 析’首先用 CH2Cl2/EtOAc(l:3)且隨後用 CH2Cl2/MeOH/NH3 (95:5:0.1)溶離’得到呈黃色油狀之#5_[4-[2-(二氣曱基）_4_ 149503.doc •199· 201105662 曱氧基-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基]-7V2-[3-(二曱基胺基）丙基]-#2-曱基-2,5-嘧啶二胺，其在真 空下固化：mp 97-99°C ; !H NMR (CDC13) (5 8.63-8.35 (m， 2H), 7.99-7.21 (m, 3H), 6.81-6.59 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.90 (s, 4H), 3.79 (s, 4H), 3.70 (t, /=7.2 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.35 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.56 (s, 6H), 1.87-1.80 (m, 2H) ; HRMS (ESI) M+H+ C26H34F2Nn〇2之計算值：m/z 570.2860 ；實驗值：m/z 570.2857 ° 實例44 合成4-[2-(二氟曱基）-1开-苯并咪嗤-l-基]_τν_甲基- 6-(4-嗎淋 基）-JV- (5-嘴咬基）-1,3,5 -三井-2 -胺

根據方法D合成該化合物。 向 99 mg(0.23 mmol)4-[2-(二氟甲基）-1//-苯并咪唑]_ 基]-6-(4_嗎啉基）-#-(5-嘧啶基）-i，3,5-三畊-2-胺（實例22)於 DMF(2 mL)中之溶液中添加 NaH(95%，7.9 mg，0.31 mmol)，且ι〇分鐘之後，添加蛾甲烧（15 ，0.24 mmol)， 且攪拌所得混合物2小時。添加水，且用EtOAc(χ4)萃取混 合物。用鹽水洗滌有機層’乾燥（Na2S04)且濃縮。進行二 氧化石夕層析，首先用CH2Cl2/EtOAc(l:l)且隨後用CH2C12/ EtOAc(l:2)溶離，得到白色粉末（〇 〇82 g)，使其自 149503.doc •200· 201105662 CH2Cl2/EtOH再結晶，得到0.073 g(72% 產率）4-[2-(二氟曱 基）-1//-苯并咪唑-1-基]-iV-甲基-6-(4-嗎啉基）_λγ_(5-嘧啶 基）-1,3,5-三啼-2-胺：mp 202-205°C ; NMR (DMSO-A) δ 9.14 (s, 1Η), 8.83 (s, 2H), 8.18 (br s, 1H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 3H), 3.91 (s, br, 2H), 3.80-3.75 (m, 6H), 3.66 (s, 3H) ; C2qH丨9F2N90之分析計算值：c，54.7; H，4.4; N，28.6 ;實驗值：C，54.7; H，4.4; N，29.1%。 實例45 合成4-[2-(二敗甲基）-4 -甲乳基-17/-苯并味嗤 1 _基]_ 甲 基- 6- (4-嗎淋基）(5-碟σ定基）-1,3，5 -三ρ井-2-胺 OMe

根據方法D合成該化合物。 向 0.1033 g(0.23 mmol)4-[2-(二氟甲基）·4·曱氧基 ^幵-苯 并咪唑-1-基]-6-(4_嗎啉基）_#-(5-嘧啶基）_丨，3,5_三畊_2_胺 (實例32)於DMF(2 mL)中之溶液中添加NaH(95〇/〇，87 mg，0.34 mmol) ’且1〇分鐘之後，添加碘甲烷（15叫， 0.24 mmol)，且攪拌所得混合物2小時。添加水且用 Et〇Ae(x4)萃取混合物。用鹽水洗滌有機層，乾 (Na2S〇4)且濃縮。進行二氧化石夕層析，用阳叫㈣心 (1:1)溶離，得到白色粉末，使其自CH2C12/Et0]^結晶， 149503.doc •201 · 201105662 得到0.061 g(56%產率）4-[2-(二氟曱基）-4-曱氧基-lif-苯并 咪唑-1-基]甲基-6-(4-嗎啉基嘧啶基）-1，3,5-三啩-2-胺：mp 214-217。。； NMR (DMSO-A) <5 9.13 (s，1H)， 8.98 (s，2H)，7.66-7.28 (m，3H)，6·93 (d，J=8.0 Hz，1H)， 3.98 (s, 3H), 3.82-3.70 (m, 8H), 3.59 (s, 3H) ； HRMS (ESI) M+H+ C21H22F2N9O2之計算值：所/z 470.1859 ;實驗值： m/z 470.1 852 0 實例46 合成2-[2-(·一氣甲基）-1 苯并味《坐-1-基]-6-(4 -嗎琳基）-jV· (3-吡啶基）-4-嘧啶胺

根據方法A合成該化合物。 在室溫下向3 -胺基。比〇定（0.28 g，3 mmol)及LDA(1.5 mL，2 M THF溶液，3 mmol)於10 mL THF中之混合物中添 加l-(4,6-二氯-2-嘧啶基）-2-(二氟曱基）-1//-苯并咪唑（國際 公開案第WO 2002/088112號，其揭示内容以全文引用的方 式併入本文中）（0.315 g，1 mmol)。10分鐘之後，用HOAc 中和混合物’用水稀釋，用EtOAc萃取且乾燥（Na2S04)。 進行二氧化矽層析’用CH2Cl2/Et〇Ac(3:2)溶離，得到固 體’使其自i-Pr20再結晶，得到0.252 g(67%產率）6-氣-2-[2-(二氟曱基）-1丑-苯并咪唑-i_基]比啶基）_4_嘧咬 149503.doc -202- 201105662 胺：mp (i-Pr20) 233-236T： ; 4 NMR (DMSO-A) 3 10.42 (br, 1H), 8.72 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.43 (dd, /=4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.01 (ddd, /=8.3, 2.5, 1.5 Hz, 1H), 7.86 (m, \H), 7.62 (t, JHf = 52.9 Hz, 1H), 7.48-7.42 (m, 3H), 6.86 (s，1H) ; C17HnClF2N6之分析計算值：c，54.8; H，3.0; N, 22.55 ;實驗值：C，54.75; H，3.0; N，22.7%。 使上述化合物與嗎啉一起於THF中回流，得到280 mg(98°/。產率）2-[2-(二氟甲基苯并咪唑-丨_基]_6-(4-嗎 琳基）-#-(3-。比啶基）-4-嘧啶胺：mp (/_pr2〇) 192-194。(3 ; NMR (DMSO-i/e) δ 9.63 (br, 1H), 8.69 (d, /=2.4 Hz, 1H), 8.27 (dd, /=4.7, 1.4 Hz} 1H), 8.23 (td, J=4.7, 2.8 Hz, 1H), 7.98 (ddd, /=8.3, 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.83 (td, 7=6.4, 2.8 Hz, 1H), 7.70 (t, JHf = 52.7 Hz, 1H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.36 (dd, /=8.6, 4.8 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.74 (m, 4H), 3.59 (m，4H)。 實例冷7 合成2-(二氟甲基）-1-[4_(4-嗎啉基）_6_(3_。比啶基^。、弘三 畊-2-基]-1//-笨并咪唑

N入N chf2 根據方法B合成該化合物。 在回流下在氮氣下加熱1-[4-氣-6-(4-嗎啉基）-1,3，5-三畊- -203 - 149503.doc 201105662 2-基]-2-(二氟曱基）-1//-笨并咪唑（〇183§，〇5111111〇1)、3_ 吡啶基I朋酸（92 mg ’ 0·75 mmol)、PdCl2(dppf)(28 mg)及 Na2C03水溶液（2 M ’ 4 mL)於二噁烷（20 mL)中之混合物1 小時。冷卻之後，用水稀釋混合物，用CH2C12萃取且乾 燥。進行氧化鋁層析’用CHsCh溶離，得到〇.13 g(64%產

率）2-(—氟甲基）-1-[4-(4-嗎嚇基）-6-(3-°比。定基）_ι，3,5-三p井_ 2-基]-1//-苯并咪唑：mp (MeOH) 199-20Γ(： ; NMR (DMSO-^) δ 9.59 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.85 (dd, J=4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.75 (td, /=8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.50 (d, 7=8.2 Hz, 1H), 7.90 (d, /=7.9 Hz, 1H), 7.86 ( t, JHf = 52.6 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J=8.0, 4.8, 0.7 Hz, 1H), 7.59 (dt, J=7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.49 (dt, /=7.6, 1.1 Hz, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.94 (m, 2H)，3.79 (m, 4 H) ; C2〇Hi7F2N7〇之分析計算值：c，58.7; H，4.2; N，23.95 ;實驗值：C，58.45; H，4.1; N, 24.2%。 實例48 合成2-(二氟甲基）-4-甲氧基-1 - [4-(4-嗎琳基）_6_(3_„比咬基）_ 1，3,5-三'1井-2-基]-1//-笨并味11坐

根據方法B合成該化合物。 使1-[4-氣-6-(4-嗎啉基）-1,3,5-三畊基]-2-(二氟曱基） 149503.doc -204- 201105662 4-甲氧基-l/ί-苯并咪唑（實例2)與3-吡啶基晒酸如實例47反 應’得到2-(二氟甲基）-4-甲氧基-1-[4-(4-嗎啉基）-6-(3-°比 0定基）-1，3,5-三畊-2-基]-1//-苯并咪。坐（61°/。產率）：mp (CH2Cl2/MeOH) 208-210〇C ； 'H NMR (DMSO-t/6) S 9.59 (dd, /=2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.85 (dd, 7=4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.75 (dt, J=8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.35 (dd, J=8.4, 0.4 Hz, 1H), 7.83 (t, Jhf=52.6 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J=8.0, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.02 (d, 7=7.8 Hz, 1H), 4.09 (t, J=7.8 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (m, 2H), 3.78 (m, 4H)； C2丨H19F2N7O4,0.3 H20之分析計算值：C，56.7; H, 4.4; N， 22.0 ;實驗值：C，56.6; H，4.0; N，22.1%。 實例49 合成5-[4-[2-(二氟曱基）-4-甲氧基-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4 -嗎淋基）-1，3,5 -三11 井-2_基]-2-π比咬胺 OMe

根據方法B合成該化合物。 在 100°C 下在氣氣下加熱 0.30 g(0.75 mmol)l-[4-氣-6-(4-嗎啉基）-l，3,5-三畊-2-基]-2-(二氟甲基）-4-曱氧基-1丑-苯并 0米0坐、0.21 g(0.95 mmol)5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧爛 咮-2-基）-2-吡啶胺及0.057 g(0.08 mmol)PdCl2(dppf)於 1，4- -205 - 149503.doc 201105662 一°惡烧（30 mL)與2 M Na2C03溶液（6 niL)之混合物中之混 合物5小時。冷卻之後，濃縮混合物，用水稀釋且用Et〇Ac (χ4)萃取。用鹽水洗滌有機層’乾燥（Na2S〇4)且濃縮。進 行二氧化石夕層析，首先用CH2Cl2-EtOAc(3:l)且隨後用 CH2Cl2-EtOAc(l:3)溶離’得到灰白色粉末，自ch2C12/ EtOH再結晶’得到0.144 g(43%產率）5-[4-[2-(二氟曱基）-4-甲氧基_ 1好-苯并β米。坐_1_基]-6-(4 -嗎琳基）-i，3,5 -三p井-2-基]_ 2-吡啶胺：mp 259-261°C ; 4 NMR (DMSO-A) δ 9.04 (d， J=2.2 Hz, 1H), 8.32 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J=S.3 Hz, 1H), 7.79 (t, yHF=52.8 Hz, 1H), 7.47 (t, /=8.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.85 (s, 2H), 6.57 (d, /=8.8 Hz, 1H), 4.04-4.00 (m5 5H), 3.89 (br s, 2H), 3.76 (s, 4H)； C21H20F2N8O2.0.49 H20之分析計算值：C，54.45; H，4.6; N， 24.2 ;實驗值：C，54.8; H，4.2; N，24.2%。 實例50 合成2-(二氣曱基）-4 -曱氧基- l- [4-(4-嗎淋基）-6-( l/f-n比0坐-4-基）-l，3,5-三畊-2-基]-1/f·苯并咪唑

根據方法B合成該化合物。 使1-[4 -氣- 6-(4-嗎琳基）-1，3,5-三哨^-2-基]-2-(二氟曱基）- 149503.doc -206- 201105662 4-甲氧基-ι凡苯并咪唑與4_(4,4,5,5_四曱基m 味-2-基比唑-卜曱酸第三丁酯（w〇 2〇〇6/〇21881)藉由 類似於實例47之程序反應，得到2-(二氟甲基）·4-曱氧基 [4-(4-嗎啉基）_6_(lif_吡唑_4_基）_〖，3,5_三畊_2_基]-笨并 17米。坐及4_[4-[2_(二氟甲基）-4_曱氧基-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎琳基）-1，3,5_三畊_2_基]-1//-°比。坐-1-甲酸第三丁酯之混 合物。如前述實例，用TFA之(：112(：12溶液處理混合物，得 _ 到2-(二氟曱基）-4-曱氧基-1-[4-(4-嗎琳基）-6-(1//-0比。坐_4_ 基）-1,3,5-三畊-2-基]-1//-苯并咪唑（55%產率）：mp (CH2Cl2/MeOH) 289-291〇C ； ]H NMR (DMSO-J6) S 13.46 (s, 1H), 8.60 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.24 (d, 7=1.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.84 (t, JHf=52.8 Hz, 1H), 7.46 (t, /=8.2 Hz, 1H)，6.99 (d，·7=7.9 Hz，1H)，4.01 (br，2H)，3.99 (s，3H)，3.88 (br，2H)，3.76 (br，4H) ; C19H18F2N8〇2之分析 計算值：C，53·3; H，4_2; N，26·2 ;實驗值：c，53.1; H， φ 4.3; N，26.0%。 實例5 1 合成2-(二氟甲基）-卜[4-(4_嗎啉基）_6_(3-吡啶基）_2-嘧啶 基]-1 笨并味嗤

根據方法8合成該化合物。 -207- 149503.doc 201105662 使用類似於實例47之程序，使丨-μ-氣_6_(4_嗎啉基）_2_嘧 啶基]-2-(二氟甲基）_丨开_苯并咪唑（國際公開案第w〇 2008/032028號，其揭示内容以全文引用的方式併入本文 中）與3-吡啶基蝴酸反應得到2_(乒氟曱基-嗎啉 基）-6-(3-α比啶基）-2-嘧啶基]-1/Λ·苯并咪唑（77%產率）：mp (CH2C12/己烷）172-179。(： ； NMR (DMSO〇 (5 9.44 (d， «7-2.2 Hz，1H)，8.75 (dd，/=4.8, 1_5 Hz，1H)，8.61 及 8.59 (2m, 1H), 8.39 (d, /=8.20 Hz, 1H), 7.88 (d, /=8.0 Hz, 1H), 7.82 (t, JHf=52.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 1H), 3.88-3.84 (m5 4H), 3.79-3.77 (m, 4H)，C2iHi8F2N6〇.l.9 H20之分析計算值： C，49.1; H，4.8; N，15.6 ;實驗值：c，49_0; Η, 4.4; N, 15.0% 實例52 合成2-(二氟甲基）-4-曱氧基-l-[4-(4-嗎啉基）_6-(3-n比啶基）_ 2-°¾ β定基]-1 //-笨并味β坐

根據方法B合成該化合物。 在室溫下於THF中使1-(4,6-二氣嘧咬基）_2-(二氟甲 基）-4-甲氧基-l/ί-苯并咪唑（國際公開案第w〇 2005/095389 149503.doc -208- 201105662 號，其揭示内容以全文引用的方式併入本文中）（5〇 mg， 0.145 mmol)與10倍過量之嗎啉反應，得到51 mg(89%產 率）1-[4-氯-6-(4-嗎啉基）_2_嘧啶基]_2_(二氟曱基）_4_甲氧 基-1//-苯并咪。坐：mp(CH2Cl2/MeOH) 261-263°C ; ]HNMR (CDC13) <5 7.90 (dd，《7=8.4, 0.7 Hz，1H)，7.47 (t，/hf=53.6

Hz, 1H), 7.37 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.84 (m, 4H), 3.73 (m, 4H)； 籲 C〗7H丨6C1F2N502之分析計算值：c，51.6; H，4.1; N, 17.7 ; 實驗值：C，51.7; H，4.1; N, 17.9%。 使上述氣化合物與3-吡啶基蝴酸如實例47反應，得到2-(二氟甲基）-4-甲氧基-l-[4-(4-嗎啉基）_6-(3-D比啶基）-2-嘧啶 基]-l/f-苯并咪唑（85%產率）：mp (CH2C12/己烷）208-210°C ； *H NMR (DMSO-^) δ 9.43 (dd, /=2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.75 (dd，*7=4.8，1.6 Hz，1H)，8.68-8.61 及 8.59-8.58 (2m， 1H), 7.93 (dd, /=8.3, 0.5 Hz, 1H), 7.77 (t, JHf=53.4 Hz, • 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.43 (t, /=8.2 Hz, 1H)，7.00 (d，《7=7.7 Hz, 1H)，4.00 (s，3H)，3.87-3.80 (m， 4H)，3.79-3.76 (m，4H); C22H2〇F2N6〇2之分析計算值·· C， 60·3; H，4.6; N，19.2 ;實驗值：C, 60.1; H，4.4; N， 19.0%。 實例53 合成2-(二氟甲基）-1 _[4-(6-甲氧基-3-。比啶基）-6-(4-嗎啉基）-1，3,5_三11 井-2-基]-1//-苯并1»米〇坐 149503.doc -209· 201105662

根據方法B合成該化合物。 使6-甲氧基-3-吡啶基_酸與1-[4-氣-6-(4-嗎啉基）_2_嘧啶 基]-2-(二氟甲基l·1开-苯并咪唑（國際公開案第w〇 2008/032028號，其揭示内容以全文引用的方式併入本文 中）如實例47反應’得到2-(二氟甲基曱氧基_3_。比 咬基）-6-(4-嗎淋基）-1,3,5-二p井-2-基]-I//-苯并β米〇坐（81%產 率）：mp (CH2C12/己烧）224-226°C ; NMR (DMSO-d6) <5 9.09 (dd, J=2.\, 0.5 Hz, 1H), 8.54 (dd, /=8.8, 2.5 Hz, 1H), 8.37 (d, /=8.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.80 (t,

Jhf=52.8 Hz, 1H)，7.53 (td，《7=7.7，l.i Hz, 1H)，7.45 (d， J=8.2 Hz，1H)，7.42 (br s, 1H)，7.02 (d，《/=8.7, 0.4 Hz，1H)， 3.96 (s，3H)，3.86-3.83 (m，4H)，3.79-3.76 (m，4H); C22H2〇F2N6〇2之分析計算值：C，60.3; H，4.6; N，19.2 ;實 驗值：C，60_4; H，4,7; N，19.5%。 實例54 合成N-[3-({5-[2-[2-(二氟甲基）-1//-笨并咪唑-n]_6_(4_嗎 啉基）-4-嘧啶基]-2-吡啶基}氧基）丙基]二曱基胺 149503.doc -210- 201105662

根據方法B合成該化合物。 類似地，使1-[4-氯-6-(4-嗎琳基）_2_〇密σ定基]_2_(二氟甲 基）-1//-苯并咪唑與见二曱基-3-{[5-(4,4,5,5-四甲基一 I 1，3,2_二氧棚咪-2-基）-2-°比。定基]氧基卜ι_丙胺如實例47反 應’得到 iV~ [3-({5-[2-[2-( 一鼠甲基）-17/-苯并咪 η坐 _i -基]-6-(4-嗎啉基）-4-嘧啶基]-2-吡啶基}氧基）丙基]-τν,τν-二甲基胺 (33% 產率）：mp (CH2C12/ 己烷）140-1411 ;NMR (DMSO-t/6) δ 9.07 (d, 7=2.2 Hz, 1H), 8.53 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 8.37 (d, /=8.2 Hz, 1H), 7.87 (d, /=7.9 Hz, 1H), 7.80 (t, JHf=52.8 Hz, 1H), 7.52 (dt, /=7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.50 (dd 7=8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.00 (d, J=8.7 • Hz, 1H), 4.39 (t, /=6.6 Hz, 2H), 3.85-3.84 (m, 4H), 3.78-3.76 (m，4H)，2.39 (t，/=7.1 Hz, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.89 (五 重峰，2H) ; C26H29F2N70之分析計算值：C, 61.3; H，5.7; N，19.2 ;實驗值：C，61.0; H，5.5; N，19_1%。 實例5 5 合成2-[2-(二氟曱基）-1//-笨并咪唑-l-基]-6-(4-嗎啉基）_ 4，5'-聯u密。定 149503.doc -211 201105662

根據方法B合成該化合物。 在回流下在氮氣下加熱1_[4_氯-6-(4-嗎啉基）-2-嘧啶基]-2-(二氟甲基苯并啼 u坐（2〇〇 mg，0.547 mmol)、啦。定-5-蝴酸（203 mg，1.64 mmol)、pdCl2(dppf)(45 mg，0.0551 mmol)及 K2C03 水溶液（2 Μ，4 mL)於 1，4-二噁烷（20 mL)中 之混合物2·5小時。再添加嘧啶-5_麵酸（203 mg，1.64 mmol)及PdCl2(dppf)(23 mg，0.0282 mmol)，且在氮氣下使 混合物再回流16.5小時。冷卻混合物至室溫，用h20稀 釋’用CH2C12(4x)萃取’且乾燥（Na2S04)經合併之有機萃 取物且在真空下移除溶劑。進行二氧化矽層析，用 CH2Cl2/MeOH(100:0 至 97:3)溶離，繼而自 CH2Cl2/MeOH/z·-

PoO再結晶，得到2-[2-(二氟曱基苯并咪唑-i_基；|_6_ (4-嗎琳基）-4,5’-聯》密咬（177 mg，79%) : mp 209-21 1。(3 ; 4 NMR (CDC13” 9.37 (s，2H)，9.37 (s，1H)，8.37 (m, 1H)， 7.93 (m, 1H), 7.59 (t, yHF=53.7 Hz, 1H), 7.49-7.41 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 3.91 (m，4H)，3.85 (m，4H) ; C2〇H17F2N70之分 析計算值：C，58.7; H，4.2; N，23.95 ·，實驗值：C，58.4; H， 3.9; N，23.9%。 實例56 合成2-[2-(二氟甲基）-4-甲氧基-1//·笨并咪。坐_i_基]_6·(4_嗎 149503.doc -2J2- 201105662 琳基）-4，5'-聯喊唆 OMe

根據方法B合成該化合物。

類似於實例55 ’在氮氣下回流1-[4-氣-6-(4-嗎啉基）-2-嘴 咬基]-2-(二氟甲基）-4-曱氧基-li/-笨并咪哇（1〇6 mg，0268 mmol)、嘧。定-5-麵酸（188 mg ’ 1.52 mmol)、PdCl2(dppf；)(40 mg，0.05 mmol)及 K2C03 水溶液（2 Μ，4 mL)於 1,4-二嗯院 (20 mL)中之混合物24小時。冷卻至室溫之後，用h2〇稀釋 混合物，且用CH2C12(4x)萃取。乾燥（NajQ4)經合併之有 機萃取物’且在真空下移除溶劑《進行二氧化矽層析，用 CH2Cl2/MeOH(100:0 至 97:3)溶離，繼而自 CH2Cl2/Me〇H/己

烷再結晶，得到2-[2-(二氟曱基）_4_曱氧基_17/_苯并咪唑 基]_6_(4_ 嗎啉基）-4,5·-聯嘧啶（89 mg，75%):邮 222_ 224°C ； Ή NMR (CDC13) . 9.38 (Sj 2H), 9.36 (s, 1H), 7.92 (dd，>8.4, 0.6 Hz，1H)，7.49 …J=53 6 Hz，ih)，7μ ⑴ y=8.2 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.84 (d, J=7.7 Hz, 1H) 4 07 (S，3H)，3.89 (m，4H)，3.85 (m，4H) ; c2iHi9F2N7〇2 〇 25

MeOH之分析計算值：C，57.G;H>45;N>2i 9;f_: C，56·95; H，4.45; N，22.00/〇。 實例5 7 149503.doc •213· 201105662 合成2-[2-(二氟曱基）-4-曱氧基-1//-笨并咪唑基]_6_(4_嗎 啉基）-2·-曱氧基-4,5，-聯嘧啶

根據方法B合成該化合物。 類似於實例56 ’在氮氣下回流嗎啉基）_2_哺 啶基]-2-(二氟曱基）-4-甲氧基_1//_苯并咪唑（148 mg，〇 374 mmol)、2-甲氧基-5-嘧啶基關酸（211 mg，152 mm〇1)、

PdCl2(dppf)(40 mg，0.05 mmo丨）及〖2(：03 水溶液（2 Μ，4 mL)於1,4-一 °惡烧（20 mL)中之混合物24小時。冷卻至室溫 之後’用HsO稀釋混合物，且用cH2C12(4x)萃取。乾燥 (NajO4)經合併之有機萃取物，且在真空下移除溶劑。進 行二氧化矽層析’用CH2Cl2/MeOH(100:0至98:2)溶離，繼 而自CHaCh/MeOH/i-Pi^O再結晶，得到2-[2-(二氟曱基）_4_ 甲氧基-ii/-苯并咪唑· ^基]_6_(4_嗎啉基）_2匕曱氧基_4,5，-聯 mg , 35%) ： mp 238-241〇C ； >Η NMR (CDC13) (5 9.18 (s5 2H), 7.91 (d, J=8.1 Hz3 1H), 7.49 (t, J„f=53.6 Hz, !H), 7.37 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 3.88 (dd, /=5.6, 3.7 Hz, 4H)，3.82 (m，4H) ; C22H2iF2N7〇3之分析計算值：c，％ 3; H，4.5; N，20.9 ;實驗值：C，56·ι; H，4.3; N，2〇 6〇/〇。 149503.doc -214· 201105662 實例58 口成hix—m)」仏笨并# _嗎琳基）_ 4，5'-聯嘴咬_ 2 ’ _胺

根據方法B合成該化合物。 類似於實例57，在氮氣下回流丨_[4_氣_6_(4_嗎啉基）_2嘧 啶基]-2-(二氟曱基）_17/_ 苯并咪唑（2〇〇 mg，〇 547 mm〇l)、 5_(4,4,5,5-四曱基- l，3,2-二氧硼咮_2_基）_2_嘧啶基胺（3〇2 mg ’ 1.38 mmol)、PdCl2(dppf)(45 mg，0.0551 mmol)及 K2C03水溶液（2 M，4爪卩於匕私二噁烷（2()瓜卩中之混合物 24小時。冷卻混合物至室溫，用h2〇稀釋，用Cii2Ci2(4x) 萃取’且乾燥（NaJO4)經合併之有機萃取物且在真空下移 除溶劑。進行氧化鋁層析，用CH2Cl2/EtOAc(100:0至 80:20)至（：112(：12/]^〇11(100:0至98.5:1.5)溶離，繼而自 CH2Cl2/MeOH/z_-Pr2〇再結晶’得到2-[2-(二氟甲基笨 并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-4,5'-聯嘧啶-2，-胺（157 mg， 66%產率）：mp 281-285°C ;NMR (DMSO-A) (5 9.09 (s， 2H), 8.35 (d, /=8.2 Hz, 1H), 7.86 (d, 7=8.0 Hz, 1H), 7.79 (t, JHf=52.8 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.43 (t, /=7.3 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 3.82 (m, 4H), 3.77 (m, 149503.doc -215- 201105662 4H)。 實例59 合成2-[2-( —氣曱基）-4 -曱氧基-1 i/-笨并。米α坐_1_基]_6_(4_嗎 琳基）-9-(3-°比咬基）-9Η-σ票吟

藉由修改方法C來合成該化合物。 在-70°C下，用 7.2 mL LiHMDS(l M THF溶液，2當量）處 理4-(2,6-二氣-5-硝基-4-嘧啶基）嗎啉（美國專利申請公開案 第2009/0181963號’其揭示内容以全文引用的方式併入本 文中）（1.89 g，3_6 mmol)及 3-胺基吡啶（0.68 g，7.2 mmol) 於THF中之混合物，且在該溫度下攪拌混合物i.5小時，且 隨後升溫至室溫。移除溶劑且用0.5 M HC1萃取粗產物。 過濾之後，用飽和NasCO3使水溶液呈鹼性，得到沈澱物， 藉由過濾收集且乾燥’得到1.12 g(52%產率）2-氣-6-(4-嗎 啉基）-5-硝基-iV-(3-吡啶基）-4-嘧啶胺：mp (MeOH水溶液） >310°C ； !H NMR (CDC13) δ 10.19 (br s, 1H), 8.74 (d, J-2.5 Hz, 1H), 8.45 (dd, J=4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.12 (ddd J=8.3, 2.6, 1.5 Ηζ,ΙΗ), 7.35 (dd, /=8.4, 4.8 Hz, 1H), 3.81 (m，4H), 3.61 (m，4H)。 在120°C下加熱0.23 g上述硝基化合物（0 68 mm〇i)、 149503.doc •216· 201105662 〇·147 g(0.74 mm〇l)2-二氟甲基_4·甲氧基苯并咪唑（實 例 2)及 0.38 g(2.75 mmol)粉末狀 K2C03 於 4 mL DMSO 中之 混合物4小時。用水稀釋反應混合物，且用Et〇Ac(x4)萃 取。用鹽水洗滌經合併之有機層，乾燥且濃縮。藉由二氧 化矽層析，首先用己烷/Et0Ac(1:1)且隨後用CH2Cl2/Et〇Ac (2:1)溶離純化殘餘物，得到〇 253 g(75%產率）呈黃色粉末 狀之2-[2-(二氟曱基）_4_曱氧基苯并咪唑_!•基]_6_(4_嗎 φ 琳基）~5m(3·吡啶基Μ-嘧啶胺：4 NMR (CDCh) (5 !〇-26 (s, lH), 8.72 (d, /=2.4 Hz, 1H), 8.60 (dd5 /=4.8, 1.4

Hz, 1H), 7.95 (ddd, J=8.3, 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, *^=8.3, 0.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, /=8.3, 4.8 Hz, 1H), 7.18 (t, •/=8.3 Hz, 1H), 7.11 (t, JHf=53.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J=7.8

Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.88 (t, J=4.5 Hz, 4H), 3.70 (t, J=4.5 Hz, 4H)。 向0.253 g(〇.51 mmol)上述硝基化合物於MeOH(30 mL)中 # 之溶液中添加0.15 g 5% Pt/活性碳，且在氫氣（30 in/Hg)下 授拌混合物1.5小時。經由矽藻土過濾反應混合物且濃 縮，得到0.203 g粗2-[2-(二氟曱基）-4-曱氧基-li/-苯并咪 °坐-1-基]-6-(4-嗎琳基）-]V4-(3-d比咬基）_4,5-°密°定二胺： NMR (DMSO-J6) δ 8.81 (s, 1H), 8.75 (d, /=2.4 Hz, 1H), 8.27 (dd, J=4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.02 (ddd, J=8.3, 2.4, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=8.3, 0.6 Hz, 1H), 7.56 (t, JHf=53.1 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J=8.3, 4.7, 0.5 Hz, 1H), 7.25 (t, J=8.3 Hz, 1H), 6.87 (d, /=7.7 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.82 149503.doc •217- 201105662 (t, /=4.5 Hz，4H)，3.24 (t，《7=4.5 Hz，4H) » 在95°C下加熱0.155 g(0.33 mmol)上述二胺、原曱酸三曱 酯（2.5 mL ’ 22.8 mmol)及對曱苯磺酸酯單水合物（0.05 g， 0.26 mmol)之混合物4小時。冷卻反應混合物至室溫，濃縮 且使產物自CH2Cl2/EtOH再結晶，得到0.113 g(經2步， 54%)呈灰白色粉末狀之2-[2-(二氟甲基）-4-甲氧基-if苯并 咪嗤-1-基]-6-(4-嗎琳基）-9-(3-°比咬基）-97/-嘌吟：111卩229-231〇C ； !H NMR (CDC13) δ 8.97 (d, /=2.4 Hz, 1H), 8.76 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.19 (ddd, J=8.2, 2.4, 1.5 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.77 (dd, J=8.3, 0.6 Hz, 1H), 7.57 (ddd, 7=8.3, 4.8, 0.7 Hz, 1H), 7.41 (t, yHF=53.8 Hz, 1H), 7.32 (t, 7=8.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.44 (s, br, 4H), 4.05 (s, 3H)，3.91 (t，J=4‘8 Hz, 4H)。 實例60 合成2-[2-(二氟曱基）_4_曱氧基-苯并咪唑基]_6_(4_嗎 啉基）-9-(5-嘧啶基）-9//-嘌呤

藉由修改方法C來合成該化合物。 在 0C 下向 0.482 g(5.06 mmol)5-胺基定於 THF(10 mL) 中之溶液中添加2·90 mL NaHMDS(2 M THF溶液），且攪拌 149503.doc •218- 201105662 混合物Η)分鐘。添加0.5924 g(212 mmQl)4(2,6_二氣$硝 基-4-m)嗎琳（美國專利申請公開案第2_〇i8i⑹ 號，其揭示内容以全文引用的方式併入本文中）於thf(5 mL)中之溶液，且㈣所得混合物15分鐘。用乙酸中和反 應混合物，用水稀釋且駐t〇Ae萃取。用水及氣水洗膝有 機層，乾燥且濃縮。進行二氧化矽層析，用己烷/Et〇Ac (8:2)溶離’得到0.465 g(65%產率）呈白色粉末狀之2_氣_6_ φ (4_嗎啉基硝基嘧啶基）-4-嘧啶胺：NMR (DMSO-^6) ^ 10.34 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.92 (s, 2H), 3.70 (t，·7=4·8 Hz, 4H)，3.50 (t，《7=4.8 Hz, 4H)。 在120C下加熱0.465 g(1.38 mmol)上述硝基化合物、 0.368 g(1.86 mmol)2-二氟甲基_4_曱氧基苯并咪唑（實 例 2)及 0.762 g(5.52 mmol)粉末狀 K2C03 於 5 mL DMSO 中之 混合物8小時。用水稀釋反應混合物，且用Et〇Ac(x4)萃 取。用鹽水洗將：有機層’乾燥且濃縮。進行二氧化石夕層 φ 析’首先用己烷/Et〇Ac(7:3)且隨後用CH2Cl2/EtOAc(l:2)溶 離’得到0.592 g(86%產率）呈黃色粉末狀之-[2_(二氟曱 基）-7 -曱氧基-2,3-二氫-1//-苯并味嗤-1-基]-6-(4-嗎琳基）-5-硝基-ΛΓ-(5-嘧啶基）-4-嘧啶胺：4 NMR (CDC13) 3 10.26 〇, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.98 (s, 2H), 7.38 (dd, J=8.4, 0.6 Hz, 1H), 7.20 (t, /=8.4 Hz, 1H), 7.12 (t, JHf=53.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J=7.8 Hz，1H), 4.01 (s，3H)，3.87 (t, «7=4.8 Hz，4H)，3.70 (t，7=4.8 Hz，4H)。 向0.162 g(0.33 mmol)上述硝基化合物於THF(40 mL)中 149503.doc •219- 201105662 之溶液中添加0.2 g 5% Pt/活性碳，且在氫氣（40 in/Hg)下 擾拌混合物17小時。經由矽藻土過濾反應混合物且濃縮， 得到0.155 g粗2-[2-(二氟甲基）_7_曱氧基-2,3-二氫-1付-苯并 咪唾-1-基]-6-(4-嗎啉基）_妒_(5_嘧啶基）_4,5_嘧啶二胺：ιΗ NMR (CDC13) δ 8.97-8.92 (m, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.67 (d, ^=8.3 Hz, 1H), 7.43 (t, JHf=53.8 Hz, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.76 (d, 7=7.9 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.88 (t, J=4.6 Hz, 4H), 3.36 (t, J=4.6 Hz, 4H) ° 在95°C下加熱上述粗二胺（〇 155 g，〇 33 mm〇i)、原曱酸 一曱Sa (2.5 mL ’ 22.8 mmol)及對甲苯石黃酸酉旨單水合物（0.05 g ’ 0.26 mmol)之混合物3小時，冷卻反應混合物且濃縮， 且藉由二氧化矽層析用CH2Cl2/EtOAc(l:3)溶離純化殘餘 物’得到0.115§(經2步，73%)呈黃色粉末狀之2-[2-(二氟4 甲基）-4-甲氧基-1//_苯并咪唑-基]_6_(4_嗎啉基嘧 °定基）-9//-嘌呤：mp 248-25TC ; NMR (CDC13) 6 9.34 (s, 1H), 9.23 (s, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.73 (dd, J=8.4, 0.6 Hz, 1H), 7.41 (t, JHf=53.5 Hz, 1H), 7.34 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.8〇 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.43 (br s, 4H), 4.05 (s, 3H), 3.91 (t, •/=4.8 Hz，4H); C22Hi9F2N9O2.0.09 EtOAc之分析計算值： C，55·1; H，4.1; N，25.9 ;實驗值：C，55.05; H，4.00; N， 25.5%。 實例62 合成6-[2-(二氟甲基）_4_曱氧基苯并咪唑-丨_基]_2_(4_嗎 嚇基）_9-(3-0比0定基〇票吟 149503.doc -220- 201105662 OMe

在〇°C下向2-二氟曱基-4-甲氧基-l//_笨并咪唑（實例 2)(638 mg，3.22 mmol)於 DMF(10 mL)中之溶液中添加 NaH(148 mg，6，17 mmol)，且使混合物升溫至室溫且攪拌 45分鐘《隨後添加2,6-二氯-9-四氫-2H-哌畴-2-基-9H-嗓吟 (800 mg，2.93 mm〇l) ’且在室溫下攪拌所得混合物5曰， 用H20使反應物淬滅’且用Et〇Ac(2x)萃取。用仏〇(3><)洗 滌經合併之有機萃取物，乾燥（NajO4)且在真空下移除溶 劑。進行二氧化矽層析，用己烷/丑⑴八彳丨⑽…至⑼:如）溶 離，得到2-氯-6-[2-(二氟甲基）-4_甲氧基_1/7_苯并咪唑」_ 基]-9-四氫-2H-哌喃-2-基-9H-嘌呤（645 mg，51%) : ιΗ NMR (CDC13) d 8.38 (s, 1H), 7.52 (t, /HF=54.2 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 6.84 (m, 1H), 5.86 (dd, /=10.7, 2.5 Hz, 1H)，4.23 (ddd，/=1〇.〇, 3.8, 1>8 Hz，1H)，4 〇7 (s，3H)，3 83 (dt, /=11.7, 2.8 Hz, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.03 (m，1H)，1.91-1.69 (m，3H)。 在7〇C下加熱上述氯化合物（629 mg，丨45 mm〇i)及嗎啉 (0.65 mL，7.43 mmol)於無水 Et〇H(3〇 mL)中之混合物 17小 時。在真空下移除溶劑且用Η"稀釋殘餘物。過濾所得沈 澱物，用H2〇及MeOH水溶液洗滌且乾燥，得到6_[2_(二氟 149503.doc •221 - 201105662 甲基）-4-曱氧基-1//-苯并咪唑-1-基]-2-(4-嗎啉基 J 四 2H-哌喃-2-基-9H-嘌呤（633 mg，90%) ’其不經純化g 1用於 下一步驟中：4 NMR (CDC13) <5 8.01 (s，lm ， h 7.30 (t,/hf=53.7 Hz, 1H), 7.32-7.23 (m, 2H), 6.80 (dd,/= 7 〇 0.7

Hz，1H)，5.67 (dd,/= 10.0, 2.6 Hz, 1H)，4.19 (m， 八 4.〇6 (s，3H)，3.88 (m，4H)，3.83-3.75 (m，5H)，2.17-2.05 3H)，1.88-1.67 (m，3H)。 ’ 在〇°C下攪拌上述哌喃基化合物（625 mg，1.29 mm〇1);^ 飽和HC1之EtOAc溶液（50 mL)中之混合物30分鐘，升溫至 室溫且攪拌24小時。過濾固體，用H2〇洗滌且乾燥，得# 6-[2-(二氟曱基）-4-曱氧基-1//-苯并咪唑-1-基]-2-(4-嗎琳 基）-9丑-嘌呤（435 mg，84%)，其不經純化即用於下—步驟 中：'H NMR (DMSO-A” 13.21 (br s，1H)，8.30 (s，1H) 7.51 (t, JHf=52.7 Hz, 1H), 7.33 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.74. 3.71 (m, 8H)。 在氮氣下向上述嘌呤（155 mg，0.386 mmol)、3-破吡啶 (158 mg，0.748 mmol)、Cul(37 mg，0.194 mmol)及 Cs2C03(264 mg，0.811 mmol)之混合物中添加反二曱 基環己-1，2-二胺（0.04 mL，0.254 mmol)於 DMF(6 mL)中之 溶液。在95-100°C下加熱混合物21小時之後，再添加 Cul(37 mg’ 0.194 mmol)及反二甲基環己-1，2-二胺 (0.04 mL，0.254 mmol)，且在105-110°C下在氮氣下加熱混 合物2日。此時，再添加3-蛾。比《定（80 mg，0.390 mmol)、 149503.doc -222- 201105662 CUI(37 mg’ 0·194 mm〇1)及反_心_二甲基環己α二胺 (0.03 mL，0·190 mm〇1)，且在氮氣下再加熱反應混合物24 小時。隨後冷卻混合物至室溫，用CH2Cl2稀釋且經由石夕藻 土過濾。移除溶劑。進行二氧化矽層析，用CH2Cl2/Me〇H 至98:2)溶離’、繼*進行二氧化石夕層析，用己烧動Ac (67··33至20:80)溶離，得到6-[2-(二氟曱基）_4_曱氧基_1/f_ 苯并味。坐-1-基]-2-(4-嗎琳基）_9_(3_D比啶基票呤（62 • > 34〇/〇) ： mp 206-209°C ； ^ NMR (CDC13) <5 9.12 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.74 (dd, /=4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.14-8.11 (m, 2H), 7.57 (ddd, /=8.3, 4.8, 0.7 Hz, 1H), 7.33 (t, JHp=53.7 Hz, 1H), 7.37-7.28 (m, 2H), 6.83 (dd, J=7.8, 0.8 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H)，3.89 (m，4H)，3.79 (m，4H)。 實例63 合成6-[2-(二氟曱基）-4-甲氧基苯并咪唑小基]_2_(4_嗎 琳基）-9-(5-哺咬基）_9丑-嘌吟

藉由修改方法C來合成該化合物。 在氮氣下向6-[2-(二氟曱基）_4-曱氧基_1开_苯并咪唑-卜 基]-2-(4-嗎淋基）-9//-°票吟（18〇 mg，0.448 mmol)、5-漠响 •223- 149503.doc ϋ 201105662 °定（356 mg ’ 2.24 mmol)、Cul(85 mg，0.448 mmol)及 Cs2C03(321 mg，0.986 mmol)之混合物中添加反二 曱基環己-1，2-二胺（0.071 mL，0.450 mmol)於 DMF(5 mL) 中之溶液’且在100-105°C下加熱混合物3日。冷卻混合物 至室溫’用CH2C12稀釋且經由矽藻土過濾。用CH2C12及 CH2Cl2/MeOH(9:l)洗滌石夕藻土塞，隨後在真空下移除溶 劑。進行二氧化矽層析，用己烷/Et〇Ac(70:30至20:80)溶 離’繼而自EtOAc/己烧再結晶，得到6-[2-(二氟曱基）-4-甲 氧基- li/-苯并咪嗤-1-基]-2-(4-嗎琳基）-9-(5-嘧咬基）-9//-嘌

呤（113 mg，53%) : mp (EtOAc/己烷）238-240。(： ； 4 NMR (CDC13) (5 9.47 (s, 2H), 9.30 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.53 (t5 ^hf=52.6 Hz, 1H)s 7.37 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=8.4, 0.7 Hz, 1H), 6.97 (d, 7=7.5 Hz, 1H), 4.02 (S} 3H), 3.80 (m5 4H), 3.72 (m, 4H)，C22H〗9F2N9〇2之分析計算值：c，55 i. H，4.0; N，26.3 ;實驗值：C，55.3; H，4·1; N，26.5。 實例64 合成2-(二氟曱基）-4-曱氧基-l-[4-(4-嗎。林基）-6.0丑_0比。坐 1-基）_1，3,5 -二p井-2-基]-1 if -苯并咪唾

根據方法A合成該化合物。 149503.doc -224· 201105662 加熱l-[4-氣-6-(4-嗎啉基）-i，3,5-三畊-2-基]-2-(二氟甲 基）-4-曱氧基-1汉-苯并咪唑（實例2)(〇 49 mg，丄22 、 1//-吡唑（1.0 g，147 mm〇l)及 DIPEA(3 mL)之混合物至 120°C歷時40分鐘’冷卻至2(TC且用水（50 mL)稀釋。藉由 過濾收集所得沈澱物’用水洗滌且乾燥。進行二氧化砂居 析，用CH2Cl2/EtOAc(4:l)溶離，得到2-(二氟甲基）_4_甲氧 基-l-[4-(4-嗎啉基）-6-(1"-»比唑-1-基）_ι，3,5-三畊-2-基]-1//-苯并咪唑（428 mg ’ 82%) : mp (CH2C12/己烷）274-277。(：； NMR (DMSO-c/6) δ 8.79 (dd, J=2.8, 0.5 Hz, 1H), 8.14 (dd, 7=8.3, 0.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J=〇.8 Hz, 1H), 7.88 (t, Jhf=52.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.02 (d, /=7.8 Hz, 1H), 6.70 (dd, 7=2.8, 1.5 Hz, 1H), 4.01 (m, 2H), 4.00 (s，3H), 3.93 (m，2H), 3.80-3.75 (m, 4H) ; C19H18F2N8〇2之 分析計算值：C，53.3; H，4_2; N，26.2 ;實驗值：C，53.1; H，4·1; N，25.9%。 實例65 合成2-(二氟甲基Μ-甲氧基-l-[4-(4-嗎啉基比唑-1-基）-1，3,5-三畊-2-基]-17/-笨并11米51坐_6_基胺

根據方法A合成該化合物° -225 · 149503.doc 201105662 在130°C下於油浴中加熱2,3-二胺基-5-硝基笨曱醚 (Horner等人，1953，579，212)(1.10 g ’ 6 mmol)及 二ll乙酸（2.31 g，24 mmol)於聚填酸（PPA)(50 g)中之混合 物1小時。將熱溶液傾倒於水中，且在冷卻的同時調節pH 值至中性，得到2-(二氟甲基）-4-曱氧基-6-硝基-1//-笨并。米 唑（1.33 g，91%) : mp (Et0H/H20) 192-194°C ; 4 NMR (DMSO-A) δ 14.18 (br，可與D20交換，1H)，8.18 (br，1H)， 7.65 (dd，《7=1.4 Hz, 1H)，7.30 (t，《/町=52.9 Hz, 1H)，4.07 (s 3H) ; C9H7F2N3〇3 之分析計算值：C, 44.45; H，2.9; N 17.3 ;實驗值：C，44.75; H，3.0; N，17.3%。 經10% Pd/C(50 mg)使2-(二氟甲基）_4_曱氧基_6_硝基_ 1//-苯并咪唑（1.22 g，5 mmol)於MeOH(50 mL)中之溶液氣 化。過濾移除催化劑Pd/C之後，蒸發溶液至乾。將殘餘物 與二碳酸二-第三丁酯（3.2 g ’ 15 mm〇l)於二噁烷（2〇 mL)中 組合，且在回流下加熱混合物5小時。在真空下移除溶 劑’且將殘餘物溶解於含有NaOH水溶液（2 Μ，12.5 mL·， 5當量）之MeOH(30 mL)中。在室溫下攪拌混合物1小時， 用HOAc中和且蒸發至乾。用Et〇Ac萃取殘餘物，用 NaHC〇3溶液洗滌，且經Najcn乾燥。進行二氧化石夕層 析’用 CH2Cl2/EtOAc(9:l)溶離，得到 154 g(98〇/〇 產率）2_ (二氟曱基）_4_曱氧基_1/f_苯并咪唑_6_基_胺基曱酸第三丁 ΘΙ ： mp (/-Pr2〇) 189-19Γ〇 ； »H NMR (DMSO-^) ^ i3.〇 (br，可與 D20 交換，1H)，9·31 (br s，可與 d2〇 交換，l/f)， 7.42 (br s，1H), 7·15 (t，JHF=53.4 Hz，1H)，6.90 (br，1H), 149503.doc -226- 201105662 3.90 (s，3H)，1.49 (s，9H); C14H17F2N303之分析計算值： C，53·7; H，5,5; N，13.4 ;實驗值：c，53.9; H，5.6; N， 13.4%。 在室溫下攪拌上述笨并咪唑（0.47 g，1.5 mmol)、2,4-二 氯-6-(4-嗎啉基）-l，3,5-三畊（0.35 g，1·5 mmol)及粉末狀 K2CO3(0.83 g’ 6 mmol)於 DMF(10 mL)中之混合物 30 分 鐘。隨後用水稀釋反應混合物。收集所得沈澱物，用水且 • 隨後Me〇H洗滌且乾燥，得到0.45 g(59%產率）1-[4-氣-6· (4-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基]-2-(二氟甲基）_4-甲氧基-1//-苯 并咪唑-6-基-胺基甲酸第三丁酯：mp (CH2Cl2/MeOH) > 300°C ； !H NMR (CDC13) δ 8.45 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.57 (t, •/hf=53.6 Hz，1H), 6.67 (br，可與 D20 交換，1H)，6.63 (d， /=0.9 Hz, 1H), 4.11 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.97 (m, 2H), 3.88 (m，2H)，3.82 (m, 2H)，1.52 (s，9H) ; C21H24C1F2N704 之分析計算值：C，49.3; H，4.7; N，19.15 ;實驗值：C， • 49.4; H，4.8; N，19.2% ° 使上述氣化合物與177-吡唑如實例64中般反應，得到2-(一氣曱基）-4-甲氧基- l- [4-(4 -嗎琳基）-6-(1 。比嗤-1 -基）_ i，3,5-三畊-2-基]-1孖-苯并味唾-6-基胺基曱酸第三丁酯（850/〇 產率）·· mp (CH2C12/己烷）252-254。(： ； ！HNMR (DMSO-A) 占 9.62 (s，1H)，8.84 (d，J=2.3 Hz，1H)，8.71 (br s，1H)，7.98 (ds /=1.0 Hz, 1H), 7.93 (t, JHf=53.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=2.8, 1.5 Hz, 1H), 4.08 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.81-3.76 (m, 4H), 1.52 (s, 9H)； 149503.doc -227· 201105662 C24H27F2N9〇4之分析計算值：C，53.0; H，5.0; N，23.2 ;實 驗值：C, 53.2; H，5.2; N，23.0%。

向上述胺基曱酸酯（284 mg，0.52 mmol)於CH2C12(5 mL) 中之溶液中添加TFA(5 mL)。在20°C下攪拌反應混合物30 小時，用氨水鹼化且在真空下移除CH2C12。藉由過濾收集 所得沈澱物，用水洗滌且乾燥。自CH2Cl2/MeOH再結晶， 得到2-(二曱基）-4-曱氧基- l-[4-(4-嗎淋基比。坐_ 1-基）-1，3,5 -三3井-2-基]-17/-苯并味唾-6-基胺（91%產率）。 曱烷磺酸鹽：mP (MeOH/EtOAc) >300°C ; 4 NMR (DMSO-^6) δ 8.79 (dd, J=2.2, 0.5 Hz, 1H), 7.99 (dd, J=l.4j 0.5 Hz, 1H), 7.87 (t, /Hf=53.0 Hz, 1H), 7. 71 (s, 1H), 6.7i (dd，/=2.8, 1.6 Hz，1H)，6.90 (br s，1H)，4.01 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.94 (m, 2H)S 3.80-3.75 (m, 4H), 2.33 (s, 6H); C20H23F2N9O5S.0.75 H20之分析計算值：c，43.4; H，4.5; N， 22.8 ;實驗值：C，43.3; H，4.1; N，22.8%。 實例66 合成2-(二氟甲基Μ-曱氧基_1·[4-(1-曱基-i//_吡唑_3_基）_ 6-(4-嗎啉基l·1，3,5·三畊-2-基]-1孖-笨并咪唑基胺

根據方法8合成該化合物。 -228- 149503.doc 201105662 用N2將l-[4-氣-6-(4-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-基]-2-(二氟甲 基）-4-甲氧基-1//-苯并咪唑-6-基-胺基甲酸第三丁酯（實例 65)(313 mg，0.61 mmol)、1-甲基-1 开-0 比0坐-4-基蝴酸（155 mg，1.22 mmol)及2 M K2C03水溶液（4.1 mL)於 1,4-二噁烷 (20 mL)中之混合物脫氣30分鐘，且隨後添加Pd(dppf)Cl2 (30 mg)，且再將混合物脫氣10分鐘。在回流下加熱反應 混合物1小時，冷卻至20°C，用水稀釋且用CH2C12(20 | mLx3)萃取。乾燥（Na2S04)經合併之CH2C12萃取物且移除 溶劑，得到粗產物，藉由二氧化矽層析用 CH2Cl2/EtOAc(4:l)溶離純化，得到2-(二氟甲基）-4-曱氧 基-l-[4-(l-甲基-1//-吡唑-3-基）-6-(4-嗎啉基）-1，3,5-三嗜-2-基]-1//-苯并咪唑-6-基胺基曱酸第三丁酯（233 mg，69%產 率）：mp (CH2C12/己烷）224-227°C ; 4 NMR (DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.28 (m, 1H), 7.82 (t, JHf=53.1 Hz, 1H), 6.92 (d, /=1.7 Hz, 1H), 3.99-3.96 • (m, 4H), 3.96 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.76 (m, 4H), 1.53 (S} 9H); C25H29F2N9O4.0.25 H20之分析計算值：C，53.4; H， 5.3; N，22.4 ;實驗值：C，53.3; H，5.3; N，22.3%。 如實例65中用TFA/CHWl2脫除上述胺基甲酸酯之保護 基’得到2-(二氟曱基）-4-甲氧基-l-[4-(l-曱基-li/-吡唑·3_ 基）-6-(4-嗎啉基）_ι，3,5-三畊-2-基]-1//-苯并咪唑-6-基胺 (96%產率）。

曱烧續酸鹽：mp (MeOH/EtOAc) >300。(： ； NMR (DMSO-c?6) δ 8.59 (s, 1Η), 8.27 (br s, 1H), 7.78 (t, JHf=52.9 149503.doc -229- 201105662

Hz，1H)，7·79 (br s，1H)，6.70 (s，1H)，3.97 (br，2H)，3.97 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.86 (br, 2H), 3.75 (br, 4H), 2.33 (s, 3H) ; C2iH25F2N905S之分析計算值：c，45.6; H，4.55; N, 22.8 ;實驗值：C, 45.8; H，4.55; N，22.9%。 實例67 合成2-(二氟曱基）-4-甲氧基_i_[4-(4-嗎淋基）_6-(1好-吡唑-4-基）-1,3,5-三p井_2_基]-1^-苯并咪峻基胺

根據方法B合成該化合物。 類似於實例50，使2-(二氟曱基）-4-曱氧基嗎啉 基）-6-(1//-吡唑-卜基）·1，3,5-三畊-2-基]-1//-笨并咪唑-6-基 胺基曱酸第三丁酯與4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼咮-2-基）-1//-吡唑-1-甲酸第三丁酯（WO 2006/021881)反應，得 到2-(二氟甲基）-4-曱氧基-ΐ-[4-(4-嗎啉基）-6-(1尺-吡唑-4-基）-1，3,5-三畊-2-基]-lif-苯并咪唑-6-基胺基曱酸第三丁酯 及4-[4-[6-[(裘三y冓J羰基）胺基]-2-(二氟曱基）-4-曱氧 基-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基]-1//_ 吡唑-1-甲酸第三丁酯之混合物。在2〇°c下，用CH2C12/TFA 脫除混合物之保護基歷時20小時，得到2-(二氟曱基）-4-曱 氧基-1·[4-(4-嗎啉基）-6-(17/-咐•唑-3-基）-1,3,5-三啩-2-基]- 149503.doc •230· 201105662 l/ί-苯并咪唑-6-基胺’用甲烷磺酸之Me〇H溶液處理，得 到曱烷磺酸鹽（50%總產率）：mp (MeOH/EtOAc) > 300°C ; !H NMR (DMSO-^6) S 8.48 (s, 2H), 7.88 (br s, 1H), 7.79 (t, «/hf=52.9 Hz, 1H), 6.76 (br d, J=1.3 Hz, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.87 (m, 2H), 3.76 (m, 4H), 2.34 (s, 3H)； C20H23F2N9O5S之分析計算值：c, 44·5; H, 4.3; N, 23.4 ;實 驗值：C，44.5: H, 4.5; N, 23.1%。 實例68 合成 2-(二氟曱基）-l-[4-(l/f-咪唑-1-基）-6-(4-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-基]-4-曱氧基-1//-苯并咪唑 OMe

根據方法A合成該化合物。 類似於實例64，在120°C下使1-[4-氣-6-(4-嗎淋基）-1,3,5-三畊-2-基]-2-(二氟甲基）-4-曱氧基-1//-苯并咪唑與咪唑反 應1小時，得到2-(二敦甲基）-1-[4-( 1//-σ米。坐-1 -基）-6-(4-嗎 啉基）-1,3,5-三畊-2-基]-4-曱氧基-1丑-苯并咪吐（71%產 率）：mp (CH2C12/己烧）272-275。(： ； NMR (DMSO-A) 5 8.74 (s, 1Η), 8.04 (t, /=1.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.78 (t, JHf=52.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.22 (dd, /=1.5, 0.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.03 (m, 2H), 149503.doc c -231 - 201105662 4.00 (s, 3H), 3.94 (m, 2H), 3.80.3.75 (1Ώ} 4H) · c19h18f2n8〇2之分析計算值：c，53.3; H，4·2: N，’26·2 ;實 驗值：C，53.6; Η, 4.3; N，26.7%。 實例69 合成 2-(二 1 甲基）-4-甲氧基 2-嘧啶基]_1开_笨并咪唑_6_基胺

根據方法B合成該化合物。 在100°C下加熱2-(二氟甲基）-4-甲氧基笨并n米嗤_6_ 基-胺基甲酸第三丁酯（實例65)(3.13§，10111〇1〇1)、4_(2,6_ 一鼠-4-°¾°定基）嗎琳（2.64 g ’ 11 mmol)及粉末狀艮2(^〇3(5 g，40 mmol)於3 0 mL DMF中之混合物8小時。冷卻混合物 且用水稀釋，得到沈澱物’收集且乾燥。進行二氧化砂層 析，用 CH2Cl2/EtOAc(19:l)溶離，得到 1_[4-氣_6_(4_嗎淋 基）-2-嘧啶基]-2-(二氟曱基）-4-曱氧基-li/·苯并咪唑_6_基 胺基甲酸第三丁酯（2.49 g ’ 44%產率）：111?(^_?1>2〇) 233-236〇C ； !H NMR (CDCI3) δ 8.30 (s, 1Η), 7.57 (t, JHf=53.8 Hz, 1H), 6.64 (m, 1H), 6.63 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.88-3.85 (m, 4H), 3.82-3.77 (m5 4H), 1.52 (s, 9H); C22H25C1F2N604之分析計算值：C，51.7; H, 4.9; N, 149503.doc •232 · 201105662 16.45 ;實驗值：C，52·0; Η, 4.9; N, 16.6%。 使上述氯化合物（0.41 g，〇·8 mmol)與3-咄啶基g明酸（0.15 g，12 mmol)如實例47中般反應，繼而進行氧化鋁層析， 用CH2Cl2/EtOAc(4:l)溶離’得到2-(二氟甲基）_4_甲氧基_卜 [4-(4-嗎啉基）-6-(3-吡啶基）_2_嘧啶基]苯并咪唑_6_基 胺基曱酸第三丁酯（0.22 g，50%產率）：1HNMR(DMSO-d6) δ 9.53 (s, 1H), 9.45 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.74 (dd, J=4.7, • 1.6 Hz, 1H), 8.66 (dt, 7=8.3, 1.9 Hz, 1H), 8.54 (br s, 1H), 7.75 (t, JHf=53.1 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J=8.0, 4.8, 0.5 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H)} 6.91 (d, J=1.7 Hz, 1H), 3.93 (s5 3H), 3.92-3.88 (m, 4H), 3.81-3.78 (m, 4H)，1.51 (s, 9H)。 使上述胺基曱酸酯與TFA(5 mL)於CH2Cl2(l〇 mL)中之溶 液反應12小時’得到2-(二氟甲基）-4-曱氧基-l-[4-(4-嗎啉 基）-6-(3-°比D定基）-2-°¾ π定基]-1 //-苯并°米嗤-6 -基胺（94%產 率）：4 NMR (DMSO-A) 3 9.42 (d，J=2.3 Ηζ，1Η)，8.74 • (dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.58 (dt, J=8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.64 (t，《/hf=53.6 Hz，1H)，7.60 (ddd，·7=8·0，4.8，0.7 Hz，1H)， 7.48 (s, 1H), 7.05 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.28 (d, J=1.7 Hz, 1H), 5.40 (m, 2H), 3.89 (s3 3H), 3.86-3.83 (m, 4H), 3.79-3.77 (m，4H)。 二曱炫石黃酸鹽：mp (MeOH/EtOAc) 246°C(分解）； C24H29F2N708S2之分析計算值：C，44·65; Η, 4.5; N，15.2 ; 實驗值：C，44.6; Η，4.6; Ν，15_10/〇。 實例70 149503.doc -233 - 201105662 生物活性 A.抑制分離之酶 評估化合物抑制I類PI 3-激酶酶ρ11〇δ/ρ85、ρ110α/ρ85及 ρ11〇β/ρ85之能力。藉由添加ΑΤΡ混合物（5 mM MgCl2、100 μΜ ATP 及 0.1 pL [γ33ρ] ATP)來活化包含 0.1 重組酶、10 gg L-α-磷脂醯肌醇及2χ脂質激酶緩衝液（4〇1!1]\4丁1^-HCl(pH 7.4)、200 mM NaCM、1 mM EDTA)的反應混合物 (其僅含有DMSO作為對照組或含有測試化合物之dmSO溶 液（最終DMSO濃度為1%))〇在室溫下培育反應物1小時， 且隨後藉由添加1 M HC1來中止反應。隨後使用兩步程序 萃取脂質。首先’添加200 μΐ^氣仿/曱醇（1:1)，混合二相 反應物且短暫離心’移出無機相且丟棄。此後，添加8〇 μί曱醇：HC1(1:1)，且繼之以相同程序。隨後轉移有機相 (70 kL)至潔淨1.6 mL管中’且使用Speed vac，在無加熱下 乾燥反應物30分鐘。將反應物點樣於TLC板（Merck Ltd)上 且於丙醇-1:2 Μ乙酸（13:7)中顯色1小時。隨後在室溫下乾 燥TLC板且使用磷光影像分析儀（ph〇sph〇rimager， Stormlmager，Amersham)定量。對於各測試化合物使用9個 化合物濃度來測定其1〇：5()值。各實驗進行兩次且本文使用 平均IC 5 〇值。結果概括於表1中。 B _細胞生長抑制 針對兩種早代人類細胞株NZB5及NZOV9(Marshall等人， Λα. 2004, 297)評估化合物。使細胞在ITS培養 基（α改良型最低必需培養基，補充有胰島素 '轉鐵蛋白、 149503.doc •234 - 201105662 且在 5% 〇2、5°/。C02及 亞硒酸鹽及5%胎牛血清）中生長 90% A氛圍下在96孔組織培養板上生長。個別孔含有5〇〇_ 1，〇〇〇個細胞（視生長速率而定），體積為15〇 。按ι〇倍濃

度步進添加化合物，最大濃度為2G μΜ，且培育培養板五 日’其中在最後6小時内添加3Η·胸苷。收集細胞且量測併 入：放射能。分析各化合物劑量之雙份樣品以及多個對照 樣扣藉由最小平方法（least-squares method)將數據擬合 為式少少〇 +如^之指數函數，其中少為放射能（針對背景校 正=針對對照組之刚％校正），X為輕射劑量，且^“及办 為文數，且ICso值被定義為使3Η_胸苷含量減少5〇%之化合 物濃度。肖|概括於表1中。 表1 ·生物活性

— ___酶 ICS0* 細胞IC5〇* ρΙΙΟα ρΙΙΟβ ρΙΙΟδ NZB5 NZOV9 A A A B B __3 A A B A A A A A C c C A B B A A B -- 〜6 η B B A B B B B A B B B B B B B -®_ A A B B c B A B 1 ’ D D C D c D D C D D ____ I/Ι c C c D D A A A B B μ___ 、15 B B A C B B B B 、17 1 〇 A A B B A B A A A ^iL__ B B B B B B B ·_A_ A B B A A B B 149503.doc 201105662 H.1 μΜ; B 提供上述實例以 張之實施例之方式

---- Ξ A B B A B B C C Β A B B Β A B B Β A B A A A A A B A A A B A A A B A A A A D A B A B A --1._— A B B B A B B A A A A A A --§-- A A A B A A A A B B A A A A A B A B B A A 、— B A B B 〜— B A A A A A A

示内容之範嘴 屬於以下申請專 對利 °·1-1.0 μΜ ； c. 1.0-10 μΜ ； D. >10 μΜ 向一般技術者提供關於實施及利用所主 的全面揭示及描述’且不欲限制本文揭 於熟習此項技術者顯而易知之修改意欲 範圍之範疇内。本說明書中所引用之所 I49503.doc • 236· 201105662 有公開案、專利及專利申請案係以引用的方式併入本文 中其引用程度就如同已特6 專利或專利申請案各自以引疋及個別地指示將該公開案、 丨用的方式併入本文中一般。

149503.doc '237.

Claims (1)

1. 201105662 七、申請專利範圍： 1· 一種式I、式IA或式IB之化合物，

   R2 R2

   或其對映異構體，對映異構體之混合物’或兩種或兩種 以上非對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之 鹽、溶劑合物、水合物或前藥； 其中： 各R1獨立地為氫、C卜6烷基、-S-Ci-6烧基、-8(0)-(:,-6 烷基或-SCVCw烷基； 各R2及R3獨立地為：（a)氫、氰基、鹵基或硝基；（b) Cl-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環烷基、芳 149503.doc 201105662 基、C7·,5芳烷基、雜芳基或雜環基；或⑷_c(〇)Rla、 -C(0)〇R,b . -C(0)NRlbRlc ' -C(NRa)NRlbRlc ' -ORla ' 〇C(0)Rla x -〇C(0)〇Rla > -0C(0)NRlbRlc > -〇C(=NRla)NR,bRlc ' _ 〇S(0)R丨a、，〇S(〇)2 Rla、_〇S(〇)NRlbRlc、_〇s(〇)2NRlbRU、 _NRbRlC、视丨aC(〇)Rld、-NRlaC(0)〇Rld、-NRlaC(0)NR〗bRlc、 -NR C(=NRld)NRlbR丨c、-NRlaS(〇)Rld、-NRlaS(0)2R丨d、 -NR S(〇)NRlbRle、-NRlaS(0)2NRlbRle、-SRla、-S(0)Rla、 •^⑼火“、_s(〇)NRlbRu或-s(〇)2N rHjr1c ; 各R4及R5獨立地為氫或Cl6烷基；或以與尺5鍵聯在— 起形成一鍵、C,_6伸烷基、Cl_6伸雜烷基、Cw伸烯基或 C2-6伸雜稀基； 各R獨立地為（：6_!4芳基、c：7」5芳烷基、雜芳基或雜芳 基-C 1 院基； 各u獨立地為一鍵^^⑺…^⑺〜〜/⑴如汉丨^七--〇C(〇)〇- > -0C(0)NRla- ' -NR,a- > -NRlaC(0)NRld--NRlaS(0)- . -NRlaS(0)2- ^ -NR,aS(0)NRld- ' -NRlaS(〇)2NRld- > -S- . -S(0)-st-S(〇)2-； 各x、Y及Z獨立地為N或CR7，限制條件為X、γ及z中 之至少兩者為氮原子；其中R7為氫或Cm烷基；及 各A、B、D及E獨立地為一鍵、c、〇、n、S、NR9、 CR9或CR9R10，其中各尺9及尺1〇獨立地為氫、_基、Ci 6 烧基、CM烯基或CM炔基；其中a、b、d及E之間的鍵 可為飽和或不飽和；限制條件為A、b、〇及E中不超過 一者為一鍵； I49503.doc 201105662 各Ra、r丨b、蜀立地為⑴氫；或⑻Ci 6烧基、 c2-6烯基、c2-6块基、c3 7環烧基、c6_H芳基、q七芳烷 基、雜芳基或雜環基； 限制條件為當X、Y及Z之-為CH，且U為—鍵時，r6 =為苯基；及當X、Y及4N，且尺6為〇614芳基或雜 芳基時，則u不為一鍵； 其中 R 、R2、R3、R4、R5、r6、r7、r9、Rl。、Rla、 R r或尺中之各烷基、伸烷基、伸雜烷基、烯基、 伸稀基、伸雜焊基、炔基、環烧基、芳基、芳烧基、雜 芳基及雜環基視情況經一或多個各獨立地選自以下之基 團取代.（a)氛基、鹵基及硝基；（b)Ci 6院基、6稀 基、c2.6炔基、c37環烷基、c6-14芳基' c7丨5芳烷基、 雜芳蓦及雜環基，其各進一步視情況經一或多個（在一個 實^例中為一個、兩個、三個或四個）取代基Q取代；及 (c)-C(0)H、_c(〇)〇Ra、_c(〇)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、 -OR、-OC(O) Ra、_〇c(〇)〇Ra、_〇c(〇)NRbRC -OC(-NR )NRbRc、_〇s(0)Ra、-〇S(〇)2Ra、-〇S(〇)NRbRc、 -0S(0)2NRb Re、_NRbRc、_NRaC(〇)Rd、-NRaC(0)ORd、 -NRaC(0)NRbRc , -NRaC(=NRd)NRbRc ^ -NRaS(0)Rd ^ -NRaS(〇)NRbRc、_SRa、-S(0)RaA-S(0)NRbRc，其中各 r、Rb、Rmd獨立地為：⑴氫；（ϋ)(^ 6烷基、c2_4 基、C2_6块基、（：3-7環烷基、c6.14芳基、C7-15芳烷基、雜 芳基或雜環基，各視情況經一或多個（在一個實施例中為 一個、兩個、三個或四個）取代基q取代；或（iii) Rb&RC 149503.doc 201105662 與其所連接之N原子—起形成雜環基，視情況經一或多 個（在—個實施例中為—個、兩個、三個或四個）取代基Q 取代； 其中各Q獨立地選自由以下組成之群：⑷氰基、鹵基 及肖基，（b) Cw烧基、c26烯基、炔基、C37環烷 基、c6.14芳基、C7i5芳貌基、雜芳基及雜環基；及⑷ -C(0)Re、-C(〇)〇Re、_c(〇)NRfRg、_c(NRe輝fRg、_〇Re、 -OC(0)Re、_0C(0)0Re、_〇c(〇) NRfRg 〇c㈣R”NRfRg、 -OS(0)R . -OS(0)2Re > -0S(0)NRfRg ' -0S(0)2NRfR8 ' _NRRg、_NReC(0)Rh、_NReC(0)0Rh、-NReC(0)NRfRg、 -NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(0)Rh、-NReS(〇)NRfRg、 -SRe、-S(0)Re及-S(0)NRfRg，其中各 Re、Rf、RgA 妒獨 立地為：（i)氫；（ii) CN6烷基、c2.6烯基、c2_6炔基、c3_7 環烧基、CVm芳基、C7.u芳烧基、雜芳基或雜環基；或 (iii) RfARg與其所連接之N原子一起形成雜環基。 2. 如請求項1之化合物，其具有式Π、式la或式Ib之結構： R2

   149503.doc •4· 201105662 R2 R2

   3. 或其對映異構體，對映異構體之混合物，或兩種或兩種 以上非對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之 鹽、溶劑合物、水合物或前藥。 如請求項1之化合物，其具有式VIII之結構： R2

   或其對映異構體，對映異構體之混合物，或兩種或兩種 以上非對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之 鹽、溶劑合物、水合物或前藥。 4·如請求項i之化合物，其具有式IX之結構： 149503.doc 201105662 R2

   或其對映異構體，對映異構體之混合物，或兩種或兩種 以上非對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之 鹽、溶劑合物、水合物或前藥。 5 ·如請求項1至4中任一項之化合物，其中A為N。 6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中B為N。 7. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中b為CH或CH2。 8. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中d為N。 9. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中d為CH或CH2。 1〇·如請求項1至9中任一項之化合物，其中R6為C6 I4芳基， 視情況經一或多個取代基取代。 11 ·如印求項1 〇之化合物，其中R6為苯基，視情況經一或多 個各獨立地選自由齒基、氰基、硝基、胺基、羥基及甲 氧基紐·成之群的取代基取代。 12. 如明求項10之化合物，其中R6為苯基、胺基苯基、硝基 苯基或甲氧基苯基。 13. 如明求項1至9中任一項之化合物，其中r6為匸7…芳烷 基，視情況經一或多個取代基取代。 149503.doc 201105662 如^月求項13之化合物，其中R6A_(cRARB)m_C6i4芳基， R'及R獨立地為：（a)氫、氰基、鹵基或硝基；（b)Ci_6烷 基、c2.6烯基、c26炔基、C37環烷基、芳基、c^5 芳烷基、雜芳基或雜環基；⑺為丨、2或3之整數；其中各 烷基烯基'炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及 雜環基視情況經一或多個取代基取代。 15. 如請求項13之化合物’其"6為笨曱基，視情況經一或 .多個取代基取代。 16. 如明求項13之化合物，其中R6為苯甲基或苯基-乙基，各 視情况經一或多個取代基取代。 17·如請求項1至9中任-項之化合物，其中R6為雜芳基，視 情況經一或多個取代基取代。 A如請求項17之化合物，其中R、吡唑基"米唑基、噻唑 基、1，2,3-三嗤基、四唾基、吼咬基、則基、㈣基、 則基或嗜琳基，各視情況經一或多個取代基取代。

   19·如請求項17或18之化合物，#中各取代基獨立地為1 (CRcRD)n-RE，其中rc^rD各獨立地為：⑷氣氰基、 函基或墙基；⑻c,6烧基、C2-6稀基、C26快基、心環 烷基、c6.I4芳基、C7_I5芳烧基、雜芳基或雜環基各視 情況經-或多個取代基Q取代；RE為氫、_NRFRG或雜環 基；L為-鍵、〇_或娜H)_; rF、rirH各獨立地為 f或k烷基；福〇、！、如之整數；其中各烷基及雜 環基獨立地視情況經一或多個取代基取代。 2〇·如請求項19之化合物，其中L為-鍵、_〇、_應_或 149503.doc C -7- 201105662 -n(ch3)-。 21.如請求項19或2〇之化合物，其中Rc及RD為氫。 22·如請求項1 9至2 1中任一項之化合物，其中RE為氫、甲基 胺基、二曱基胺基、。比u各咬基、D辰咬基或嗎。林基，其中 該吡咯啶基、哌啶基及嗎啉基獨立地視情況經甲基取 代。 23 _如請求項1 7或1 8之化合物，其中各取代基獨立地選自由 以下組成之群：胺基、氟、氯、甲基、（二甲基胺基）甲 基、（二曱基胺基）乙基、（二曱基胺基）丙基、嗎啉基甲 基、（嗎琳基）乙基、（嗎琳基）丙基、甲氧基、（二甲基胺 基）乙氧基、（二甲基胺基）丙氧基、（嗎啉基）乙氧基、（嗎 啉基）丙氧基、（甲基-哌啶基）氧基、（甲基比咯啶基）_氧 基、曱基胺基、二曱基胺基、（二曱基胺基）乙基胺基、 (二曱基胺基乙基）-(曱基）胺基、（二曱基胺基）丙基胺 基、（（二曱基胺基）丙基）（曱基）胺基、（嗎啉基）乙基胺 基、（（嗎琳基）乙基）（曱基）胺基、（嗎啉基）丙基胺基、 ((嗎琳基）丙基）（曱基）胺基、曱基底咬基胺基、（曱基_派 咬基）-(甲基）胺基、曱基-哌畊基及（二甲基胺基哌啶 基。 24. 如請求項18之化合物’其中汉6為吡啶基。 25. 如請求項24之化合物’其中r6為3_吡啶基。 26. 如請求項！之化合物’其具有式m之結構： 149503.doc 201105662 R2

   或其對映異構體，對映異構體之混合物，或兩種或兩種 以上非對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之 鹽、溶劑合物、水合物或前藥； 其中： U 為-(：(0)-、-(：(0)0-、-(：(0州1113-、-0-、-0(：(0)0-、-0C(0)NRla-、_NRla-、_NRlaC(0)NRld-、_NRlaS(0)-、-NRlaS(0)2-、-NRlaS(0)NRld-、-NRlaS(0)2NRld-、-S-、-S(O)-或-s(o)2-;及 R8為：（a)氫、氰基、鹵基或硝基；（b) (^_6烷基、C2.6 烯基、C2.6炔基、C3-7環烷基、C6.14芳基、C7_15芳烷基、 雜芳基或雜環基；各視情況經一或多個取代基取代；或 (c) -C(0)Rla、-C(0)0Rlb、-C(0)NRlbRlc、-C(NRa)NRlbRlc、 -ORla、-0C(0)Rla、-OC(0)ORla、-0C(0)NRlbRlc、 -OC(=NRla)NRlbRlc ' -0S(0)Rla、-0S(0)2Rla、-0S(0)NR〗bRlc、 -0S(0)2NRlbRlc、-NRlbRlc、-NRlaC(0)Rld、-NRlaC(0)0Rld、 -NRlaC(0)NRlbRlc、-NRlaC(=NRld)NRlbRlc、-NRlaS(0)Rld、 -NRlaS(0)2Rld、-NRlaS(0)NRlbRlc、-NRlaS(0)2NRlbRlc、 149503.doc •9· 201105662 •SR、S(〇)Rla、-S(0)2Rla、-S(〇)NRlbRle或-S(〇)2NRlbRlc。 27·如明求項1之化合物’其具有式IV之結構：

   或其對映異構體，對映異構體之混合物，或兩種或兩種 以上非對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之 鹽、溶劑合物、水合物或前藥； 其中： R為：（a)氫、氰基、鹵基或硝基；（b) q.6烷基、c2.6 稀基、C2.6炔基、（：3-7環烷基、C6.14芳基、c7.15#烷基、 雜芳基或雜環基；各視情況經一或多個取代基取代；或 (c) -C(0)Rla、_c(〇)〇Rlb、-C(0)NRlbRlc、_c(NRa)NRlbRlc、 -OR丨a、-〇C(〇)R,a、-OC(0)ORla、-0C(0)NR丨bRlc、 -OC(=NRla)NRlbRlc、_〇s(〇)Rla、-〇S(0)2Rla、_〇s(〇)NRlbRlc、 -0S(0)2NRlbRlc、视11^、-NRlaC(0)Rld、-NRlaC(0)0Rld、 -NRlaC(0)NRlbRlc、-NRlaC(=NRld)NRlbRlc ' -NRlaS(0)Rld、 -NRlaS(0)2Rld、_NRlaS(0)NR】bRlc、_NRlaS(0)2NRlbRlc、 -SRla、-S(0)Ria、-S(0)2Rla、卻师卟尺卜或-呂⑼〆15!^ ; RA&RB各獨立地為：（a)氫、氰基、鹵基或硝基；（b) •10· 149503.doc 201105662 h-6燒基、C2_6烯基、C26炔基、c37環烷基、C614* 基、C7-1S芳烷基、雜芳基或雜環基；各視情況經一或多 個取代基取代；及 Hi為1、2或3之整數。 28. 如清求項26或27之化合物，其中R8為氫、經基或曱氧 基。 29. 如請求項丨之化合物，其具有式v之結構：

   • W 或其對映異構體’對映異構體之混舍物，或兩種或兩種 以上非對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之 鹽、溶劑合物、水合物或前藥； 其中： A、A3及A4各獨立地為C、N或’其限制條件為 A2、A3及A4中不超過一者為N; RA&RB各獨立地為：⑷氫、氰基、lS基或硝基；（b) ci-6烷基、c2.6烯基、C2_6炔基、環烷基、C6-14芳 基、C"M5芳烷基、雜芳基或雜環基；各視情況經一或多 個取代基取代； 149503.doc 201105662 各R獨立地為：（a)氫、氰基、鹵基或硝基；（b) C,-6烷 基、c2_6烯基、C26炔基、c3 7環烷基、M芳基、c7 i5 芳烷基、雜芳基或雜環基；各視情況經—或多個取代基 取代，或（c)-C(0)Rla、-C(0)〇Rlb、_c(〇)NRlbRlc、 -C(NR )NR bRlc . -〇Rla - -0C(0)R,a ' -0C(0)0Rla ' -0C(0)NRlbRlc、_〇c(=NRla)NRlbRlc、_〇s(〇)R丨3、 -0S(0)2Rla、-〇s(〇)NRlbRle、-〇S(〇)2N RlbRlc、_NRlbRlc、 -NRlaC(0)Rld、-NRlaC(0)0Rld、-NRlaC(〇)NR,bRlc、 -NRlaC(=NRld)NRlbRlc > -NRlaS(0) Rld > -NR,aS(0)2R,d ^ -NR丨 aS(0)NRlbRlc、-NR丨 aS(0)2N RlbRlc、_SRU、 -S(0)Rla、-S(0)2Rla、-S(0)NRlbRlc或-S(〇)2NRlbRlc ;及 p為0、1、2或3之整數。 3 0.如請求項29之化合物，其中A2、A3及A4獨立地為CR8。 31. 如請求項29之化合物’其中A2為N，A3及A4獨立地為 CR8。 32. 如請求項29之化合物，其中A2及A4獨立地為cr8，A3為 N。 33. 如請求項29之化合物，其中A2及A3獨立地為cr8，A4為 N。 34. 如請求項29之化合物，其具有式VI之結構： 149503.doc •12- 201105662 R2

   或其對映異構體，對映異構體之混合物，或兩種或兩種 以上非對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之 鹽、溶劑合物、水合物或前藥。 3 5 ·如請求項1之化合物，其具有式VII之結構：

   R2 R3

   (νπ) 或其對映異構體，對映異構體之混合物，或兩種或兩種 以上非對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之 鹽、溶劑合物、水合物或前藥； 其中： Ε2、Ε3及 Ε4各獨立地為C、Ν、0、S、CR8 或 NR8 ; RA及RB各獨立地為：氫、氰基、_基或硝基； Cl·6燒基、烯基' C2.6炔基、（：3_7環烷基、c6_丨4芳 149503.doc e 201105662 基、C：7·,5芳烷基、雜芳基或雜環基；各視情況經一或多 個取代基取代； 各R獨立地為：（a)氫、氰基、鹵基或硝基；^ 6烷 基、c2_6烯基、c2-6炔基、C37環烷基、M芳基、c?… 芳烷基、雜芳基或雜環基；各視情況經一或多個取代基 取代’或（c)-C(0)Rla、_c(〇)〇Rlb、_c(〇)NRlbRlc、 -C(NRa)NRlbRlc . .〇Rla Λ _〇C(〇)Rla x .〇C(〇)〇R^ . -OC(0)NRlbRlc > -OC(=NRla)NRlbRlc ^ -0S(0)Rla > -OS(0)2Rla、_〇s(〇)NRlbRlc、_〇s(〇)2NRibRic、NRlbRic、 -NR C(0)Rld、_NRlaC(〇)〇Rld、_NRlaC(〇)NRlbRlc、 -NRlaC(=NRld)NRlbRle、-NRlaS(〇)Rld、-NRlaS(0)2Rld、 -NRlaS(0)NRlbRlc、-NRlaS(0)2N RlbRlc、-SRla、-S(0)Rla、 -S(0)2Rla、_S(〇)NRibRlu(〇)2NRlbRle·及 p為0、1、2或3之整數。 36. 37. 38. 39. 40. 41. 如凊求項35之化合物，其中E2、E3及E4為CR8。 如請求項35之化合物’其中E2及E4為CR8，E3為NR8、Ο 或S。 如請求項35之化合物，其中E2及E3為N，E4為CR8。 如請求項35之化合物，其中E2、E3及E4為N。 如請求項26至39中任一項之化合物，其中R8為氫。 如請求項26至39中任一項之化合物，其中R8為-L-(CR(：RD)n-RE，其中及RD各獨立地為··（a)氫、氰基、 函基或硝基；（b) Cw烷基、C2.6烯基、C2-6炔基、（：3.7環 炫基、C6.14芳基、C7-15芳烷基、雜芳基或雜環基；各視 149503.doc •14· 201105662 情況經一或多個取代基Q取代；rE為氫、_nrFrG或雜環 基；L為一鍵、或-n(rH)_ ; rF、rG&rH各獨立地為 氫或C,.6烷基，η為〇、1、2或3之整數；其中各烷基及雜 環基獨立地視情況經一或多個取代基取代。 42. 如請求項41之化合物，其中[為一鍵' _ΝΗ_或 -n(ch3)-。 43. 如請求項41或42之化合物，其中rc&rd為氫。 44. 如請求項41至43中任一項之化合物，其中rE為氫、曱基 胺基、二曱基胺基、吼咯啶基、哌啶基或嗎啉基，其中 該吡咯啶基 '哌啶基及嗎啉基獨立地視情況經甲基取 代。 4 5 .如a青求項4 1之化合物，其中R8獨立地選自由以下組成之 群··胺基、氟、氣、曱基、（二曱基胺基）曱基、（二甲基 胺基）乙基、（二曱基胺基）丙基、嗎嘛基曱基、（嗎琳基） 乙基、（嗎啉基）丙基、曱氧基、（二甲基胺基）乙氧基、 (二曱基胺基）丙氧基、（嗎啉基）乙氧基、（嗎啉基）丙氧 基、（甲基-哌啶基）氧基、（曱基-吼咯啶基>氧基、甲基 胺基、二甲基胺基、（二曱基胺基）乙基胺基、（二甲基胺 基乙基）（甲基）胺基、（二甲基胺基）丙基胺基、（（二曱基 胺基）丙基）（曱基）胺基、（嗎啉基）乙基胺基、G嗎啉基）乙 基）（甲基）胺基、（嗎啉基）丙基胺基、（（嗎啉基）丙基）（甲 基）胺基、甲基-哌啶基胺基、（甲基-哌啶基）_(甲基）胺 基、甲基-旅**井基及（二甲基胺基）-旅咬基。 46.如請求項27至33及35至45中任一項之化合物，其中rA及 149503.doc •15- 201105662 RB為氫。 47. 48. 49. 50. 51. 52. 53. 54. 55. 56. 57. 58. 59. 60. 61. 如請求項1至46中任一項之化合物，其中R1為cN6烷 基、""S-Ci-6烧基或-S02-Ci·6烧基，其中各烧基獨立地視 情況經一至三個_基取代。 如請求項47之化合物，其中R1為甲基、氟甲基、二氟甲 基、三氟甲基、甲硫基或甲烷磺醯基。 如請求項47之化合物，其中Ri為二氟曱基。 如凊求項47之化合物，其中Ri為甲硫基。 如請求項47之化合物，其中Ri為曱烷磺醯基。 如明求項1至51中任一項之化合物，其中R2為氫、ci 6烷 土或O-C〗—烧基，其中各院基視情況經一或多個取代基 取代。 如。月求項52之化合物’其中R2為氫。 如请求項52之化合物，其中R2為甲氧基。 ^凊求項1至54中任一項之化合物，其中R3為氫、胺基 或Cm烷基，視情況經一或多個取代基取代。 如请求項55之化合物，其中R3為氫。 如請求項55之化合物，其中R3為胺基。 如請求们至57中任-項之化合物，其以4為氫或Cw 烷基，視情況經一或多個取代基取代。 如凊求項58之化合物，其中R4為氫。 如凊求項1至59中任一項之化合物，其中r5為氫或 烷基，視情況經一或多個取代基取代。 如請求項60之化合物，其中R5為氫。 149503.doc -16- 201105662 62. 63. 64.

   65. 66. 67.68. 69. 70. 71.

   如請求項1至57中任一項之化合物，其中R4與R5鍵聯在 一起形成一鍵或Cw伸烷基。 如請求項62之化合物，其中R4與R5鍵聯在一起形成一 鍵、亞曱基或伸乙基。 如請求項1至63中任一項之化合物，其中11為_鍵、 、-、_s_、_s⑼或 _s(〇)2_，其中 6烷基， 視情況經一或多個取代基取代。 如請求項64之化合物，其中υ為一鍵、-〇…_NH_、 -NCH3-、_s_、_s(〇)_或 _S(〇)2_。 如請求項64之化合物，其中"^為_NH_。 如請求項1至66中任一項之化合物，其中XgCH。 如請求項1至66中任一項之化合物，其中γ為CH。 如請求項1至66中任一項之化合物，其中Z為CH。 如請求項1至66中任一項之化合物，其中χ、丫及乙為N。 如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群： 4 [2_( —氟甲基）-1//-苯并咪唑-i_基]_6_(4_嗎啉基）_… (3-。比啶基）_1，3,5_三畊-2-胺； 4_[2-(二氟曱基）-4-曱氧基苯并咪唑_丨_基]_6_(4_嗎 琳基吼啶基）_1,3,5-三畊胺； 4 [2-(—氟甲基）-4-曱氧基_ι//_苯并味嗤基]曱基_ 6-(4·嗎啭基）-#-(3-。比°定基）-1，3,5-三_-2-胺； 4-[2_(甲基硫基）-1//-苯并咪唑基卜6_(4_嗎啉基）·趴 (3_°比啶基）-1，3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(甲基磺醯基）-1好-笨并咪唑_丨_基]_6_(4_嗎啉基）_ 149503.doc •Π- 201105662 #-(3-。比啶基）-i，3,5_三畊_2_胺； 4_[2-(二氟甲基）_1//_苯并咪唑_卜基]·6_(4_嗎啉基 苯基-1，3,5-三啡_2-胺； 4-[2_(二氟甲基）_1开_苯并咪唑基]善甲基_6·(4_嗎琳 基苯基-1，3,5-三畊_2-胺； 苯甲基-4-[2-(二I曱基w扒苯并味♦小基]6_(4_嗎 琳基）-1，3,5-三〇井_2_胺； 沁苯曱基_4'[2_(二氟甲基）-1好-苯并咪唑-1-基]曱基_ 6-(4-嗎啉基）-1，3,5_三畊_2_胺； 2-(二氟甲基）-“[‘(心嗎啉基）_6_苯氧基_〗，3,5-三畊_2· 基]-1 i/-苯弁σ米嗤； 2_(二氟曱基嗎啉基）-6-(苯基硫基）4,3,5_三 ρ井-2 -基]-1开-苯并咪吐； 2-(二氟甲基）嗎啉基）_6_(苯基磺醯基兴^，％三 ρ井-2-基]-1//-苯并味β坐； 7V-(2-氣-5-嘧啶基）_4_[2_(二氟甲基）_4_甲氧基-苯并 咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）4,3,5•三啡_2_胺； 4-[2-(一氟甲基）苯并咪唑^基]曱基_6_(4_嗎啉 基）_iV_(5_嘧啶基）-1，3,5-三畊-2_胺； 4-[2_(二氟甲基）-4-曱氧基-If笨并咪唑-1-基]-iV-甲基-6-(4-嗎啉基嘧啶基）4,3,5_三畊_2_胺； 2-(—氟曱基）-i-[4-(4_嗎啉基）_6_(3_吡啶基卜^^三 畊-2-基]-1好-笨并咪唑； 2-(二氟曱基）-4-曱氧基444-(4-嗎啉基）_6_(3_吼啶基）- 149503.doc •18- 201105662 1,3,5 -二唯-2-基]-1 /f-苯并 ϋ米 a坐； 2-(二氟甲基）-4-曱氧基-ι_[4_(4-嗎啉基）-6-( 1//-吡唑-4_ 基）-1，3,5-三畊_2-基]-1Η-苯并咪唑； ^ [3 ({5-[2-[2-( 一 氣甲基）-Ι/f-苯并 〇米。坐 _ 1 -基]-6-(4-嗎 啉基）-4-嘧啶基]_2_吡啶基}氧基）丙基卜二曱基胺； 2_[2_(二氟甲基）-1//-苯并咪唑基]_6_(4_嗎啉基）_4,5，_ 聯嘧啶（bipyrimidine); 2_[2_(二氟曱基）-4-甲氧基4//-笨并咪唑_；μ基]_6_(4_嗎 啉基）-4,5'-聯嘧啶； 2-[2-(二氟甲基）-4-曱氧基_丨好-笨并咪唑基]_6，(4嗎 啉基）-2'-甲氧基_4,5·-聯嘧啶； 2-[2-(二氟甲基）-1丹-苯并咪唑-卜基]_6·(4_嗎啉基）4,5，_ 聯°密°定-2'-胺； 2-(—氟曱基）-4-曱氧基-ΐ_[4_(4_嗎啉基吡唑-^ 基）-1，3,5-三畊_2_基]·ι//_苯并咪唑； 2_(—氟曱基）-4-曱氧基嗎啉基吼唑-卜 基）-1，3,5-三畊^-基卜丨^^笨并咪唑^基胺； 2_(二I甲基）-4_甲氧基小[4·〇_甲基 (4_嗎啉基）-1，3,5_三<•井_24]_17：γ_苯并咪唑冬基胺； (―氟甲基）-4-甲氧基小[4_(4_嗎啉基比唑·4_ 基）-1，3’5-二畊_2_基]笨并咪唑·6·基胺； 2_(二氟甲基)-卜[4_⑽-咪唑·卜基〆*嗎啉基Η，”· 三畊-2-基]-4-曱氧基-1//·笨并咪唑；及 2 (-氟甲基）_4_甲氧基」_[4_(4嗎淋基）_6_(3·吼咬基）_ 149503.doc -19、 201105662 2_嘧啶基]-If苯并咪唑_6_基胺； 及其對映異構體，對映異構體之混合物，或兩種或兩種 以上非對映異構體之混合物；及其醫藥學上可接受之 鹽、溶劑合物、水合物及前藥。 72. 如明求項1之化合物，其係選自由以下組成之群： 沭[4-[6-胺基-2-(二氟曱基）_4_曱氧基_1/7_苯并咪唑―卜 基]-6'(4-嗎琳基）+ 3,5-三'基]4(3-吡啶基）胺； # _[4-[2-(二氟曱基）_4-曱氧基苯并咪唑卜基]-6_ (4_嗎啉基）-1，3,5-三畊_2-基]-2,5-吡啶二胺； # ~[4-[2-(二氟甲基）_4_曱氧基_17^苯并咪唑基]-6_ (心嗎啉基三哨-2_基]_化[3_(二f基胺基）丙基]_ 2，5 - »比。定二胺； #、[4-[2-(二氟甲基）_4_甲氧基d仏苯并咪唑-卜基]_6_ (4-嗎啉基）-1，3,5_三畊_2_基]_#2_[3_(二甲基胺基）丙基]_ 甲基-2,5-。比咬二胺； 4-[2-(二氟曱基）-4-甲氧基-1//-苯并咪唾_ι·基]_#_(6_甲 氧基-3-吡啶基）-6-(4-嗎啉基）_ι，3,5-三畊-2-胺； 4_[2-(二氟甲基）_4_甲氧基-1W-苯并咪唑-1-基]-#-{6- [3 (—甲基胺基）丙氧基]-3-°比咬基}-6-(4-嗎琳基）-1，3,5_ 三畊-2-胺； 4-[2-(二氟甲基）-1丹-笨并咪唑·1_基]_6_(4_嗎啉基）_#_ (5-嘧啶基）-1，3,5-三畊-2-胺； 4_U-(二氟甲基）-ιπ苯并咪唑―卜基]_6_(4嗎啉基 (3-噠畊基）-l,3,5-三畊-2-胺； 149503.doc -20- 201105662 4-[2_(二氟曱基）―丨/^苯并咪唑基]卜甲基_1开_咪 唑-5-基）-6-(4-嗎啉基）_i，3,5·三畊_2_胺；及 4-[2-(二氟甲基）_!//_苯并咪唑小基]甲基仏u比 0坐-5-基）-6-(4 -嗎琳基）-1，3,5-三口井-2 -胺； 2-(二氟甲基）-1-[4-(1"-咪唑基）_6_(4_嗎啉基5_ 二'1井-2-基]-4-曱氧基-1//-苯并味。坐_6_胺； 2-(二氟甲基）-4-曱氧基曱基_17/_吡唑_4基）_6_ (4-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基]_1丑_苯并味唑； #-(2-{4-[4-[2-(二氟曱基）_4_曱氧基]丑_苯并咪唑]_ 基]-6-(4-嗎啉基）-1，3,5-三畊_2_基]-丨//-吡唑-^基丨乙基）· 二曱基胺； ，（3-{4·[4-[2-(二氟曱基）-4_甲氧基]沁笨并咪唑_卜 基]-6-(4-嗎啉基）-1，3,5-三畊_2·基卜丨开·吡唑_丨基}丙美） 二曱基胺；及 Α

   2-(二氟甲基）-4-曱氧基小[4普嗎啉基）6(3。比啶基）_ 1,3,5·二3井-2-基]_1好-苯并味。坐_6-基胺； 及其對映異構體，對映異構體之混合 J及兩種或兩種 以上非對映異構體之混合物； & 、 诸樂杀上可接受之 |、>谷劑合物、水合物及前藥。 73.如請求項丨之化合物，其係選自由以下組成之群. 2_[2-(二氟甲基）心苯并。米唾小基沁，啦 (3-吡啶基）_4嘧啶胺； 、、、土）-ΑΓ- 2_[2-(二氟甲基）-4-甲氧基q沁苯并咪唑4 琳基比咬基）_4_钱胺； 1]-6·(4-嗎 149503.doc •21 - 201105662 4-U-(二氟曱基）_17/-笨并咪唑-卜基]·6_(4嗎啉基）_#· (3-吡啶基）-2-嘧啶胺； 4-[2-(二氟曱基）_4_甲氧基4开苯并咪唑小基]·6·(4嗎 啉基）-iV-(3-吡啶基）_2_嘧啶胺； 6-[2-(二氟曱基W扒苯并咪唑_卜基]2 (4_嗎啉基）善 (3比咬基）-4-喷d定胺； 6_[2_(二氟曱基）_4_曱氧基-1开-苯并咪唑-1-基]-2-(4-嗎 琳基）-iV-(3-°tb唆基）_4_嘧啶胺； 2-(二氟曱基）-1_[4_(4_嗎啉基）_6_(3_n比啶基）2_嘧啶基]_ 1 苯并α米嗤； 2-(二氟曱基）-4-曱氧基444-(4-嗎啉基）_6 (3。比啶基）_ 2-嘧啶基]-1//-苯并咪唑； 2,（二氣曱基）-1-[6-(4_嗎啉基）·2_(3·吼啶基）_4，啶基]_ 1 //-笨并"米α坐； 2仁氟甲基）·4-甲氧基小[6_(4_嗎啉基比啶基 4-嘧啶基]-l/f-苯并咪唑； (氟甲基）-1_[2_(4-嗎琳基）-6-(3_〇比咬基）_4-ι密咬基]_ 1 苯并〇米吐； 2-(二氟曱基Μ·曱氧基]_[2_(4_嗎。林基）_6_(3_吼咬基 4 - ^密咬基]-1 //-苯并σ米σ坐； 4-[4-曱氧基-2-(曱基磺醯基）-17/•苯并咪唑小基]_ 嗎啉基比啶基）-1，3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟甲基）]仏苯并〇米。坐小基]_6嗎啉基 (2-吡啶基）-l,3,5-三畊-2_胺； 土」 149503.doc •22· 201105662 4-[2-(二氟甲基）-4-甲氧基-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎 琳基）-iV"-(2-n比咬基）-1，3,5-二 ^-2 -胺， 4-[2-(二氟曱基）-1/ί-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-ΛΓ-(4-吡啶基）-1,3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟甲基）-4-甲氧基-1F-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎 啉基）-#-(4-吡啶基）-1,3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟曱基）-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-尽 ^ (4-嘧啶基）-1，3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟甲基）-4-甲氧基-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎 啉基）-#-(4-嘧啶基）-1,3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟甲基）-4-甲氧基-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎 啉基）-iV-(5-嘧啶基）-1,3,5-三畊-2-胺； 2-(二氟曱基）-1-[4-(4-嗎啉基）-6-(3-吼啶氧基）-1，3,5-三 畊-2-基]-1//-苯并咪唑； 2-(二氟甲基）-4-甲氧基-l-[4-(4-嗎啉基）-6-(3-。比啶氧 φ 基）-1,3,5-三畊-2-基]-1//-苯并咪唑； 2-(二氟曱基）-1-[4-(4-嗎啉基）-6-(5-嘧啶氧基）-1,3,5-三 畊-2-基]-1//-苯并咪唑； 2-(二氟曱基）-4-甲氧基-l-[4-(4-嗎啉基）-6-(5-嘧啶氧 基）-1，3,5-三畊-2-基]-1//-苯并咪唑； 4-[2-(二氟曱基）-4-甲氧基-1//-苯并咪唑-1-基]-#-(1-曱 基-1//-吡唑-4-基）-6-(4-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟曱基苯并咪唑-1-基]-#-(1-曱基-I//-。比 。坐-4-基）-6-(4-嗎嚇基）-1,3,5 -二 p井-2-胺， 149503.doc -23- 201105662 4-[2-(二氟曱基）-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-iV-(2-吡啶基曱基）-l，3,5-三畊·2-胺； 4-[2-(二氟曱基）-4-曱氧基-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎 啉基）-iV-(2-吡啶基曱基）-1,3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟曱基）-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-#-(3-。比啶基曱基）-1,3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟曱基）-4-甲氧基-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎 啉基）-#-(3-°比啶基曱基）-1，3,5-三啼-2-胺； 4-[2-(二氟曱基）-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-A/·-(4-吼啶基甲基）-l，3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟曱基）-4-曱氧基-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎 啉基）-#-(4-吡啶基曱基）-1,3,5-三畊_2-胺； 4-[2-(二氟曱基苯并咪唑-1-基]-iV-曱基-6-(4-嗎啉 基）-#-(2-吡啶基曱基）-1,3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟甲基）-4-甲氧基-1//-苯并咪唑-1-基]曱基-6-(4-嗎啉基）-#-(2_吡啶基曱基）-1，3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟甲基）-1斤-苯并咪唑-1-基]-iV-甲基-6-(4-嗎啉 基）-#-(3-吡啶基曱基）-1,3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟甲基）-4-曱氧基-1//-苯并咪唑-1-基]-iV-曱基-6-(4-嗎啉基）-#-(3-吡啶基曱基）-1,3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟曱基）-1//-苯并咪唑-1-基]-7V-曱基-6-(4-嗎啉 基）-7V-(4-°比〇定基曱基）-1，3,5-二口井-2-胺， 4-[2-(二氟甲基）-4-甲氧基-1//-苯并咪唑-1-基]-#·甲基-6-(4-嗎啉基）-，（4-吡啶基曱基）_1，3,5-三畊-2-胺； 149503.doc -24· 201105662 2-(二氟曱基）-l-[4-(4-嗎啉基）-6-(2-。比啶基曱氧基）-1，3,5-三畊-2-基]-1//-苯并咪唑； 2-(二氟曱基）-4-甲氧基-l-[4-(4-嗎啉基）-6-(2-。比啶基曱 氧基）-1,3,5-三畊-2-基]-1好-苯并咪唑； 2-(二氟曱基）-1-[4-(4-嗎啉基）-6-(3-吼啶基甲氧基）-1，3,5-三畊-2-基]-Ι/f-苯并咪唑； 2-(二氟曱基）-4-甲氧基-l-[4-(4-嗎啉基）-6-(3-吡啶基曱 ^ 氧基）-1,3,5-三畊-2-基]-1//-苯并咪唑； 2-(二氟甲基）-1-[4-(4-嗎啉基）-6-(4-。比啶基甲氧基）-1，3,5-三畊-2-基]-1//-苯并咪唑； 2-(二氟曱基）-4-曱氧基-l-[4-(4-嗎啉基）-6-(4-°比啶基曱 氧基）-1,3,5-三畊-2-基]-1//-苯并咪唑； 4-[2-(二氟曱基）-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-7V-[2-(2-。比啶基）乙基]-1，3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟甲基）-4-甲氧基-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎 。林基）-7V"- [2 -(2 -。比 σ定基）乙基]-1，3,5-二'7井-2-胺， 4-[2-(二氟曱基）-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-#-[2-(3-。比 π定基）乙基]-1,3,5 -二 11 井-2-胺， 4-[2-(二氟甲基）-4-曱氧基-1开-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎 啉基）-#-[2-(3-吡啶基）乙基]-1,3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟曱基）-1丑-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-#-[2-(4-。比啶基）乙基]-1,3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟甲基）-4-曱氧基-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎 °林基）_·Α/"-[2-(4-D比 α定基）乙基]-1，3,5-二 ρ井-2-胺， 149503.doc -25- 201105662 4-[2-(二氟曱基笨并咪唑基]#_[2_(17/_咪唑_4_ 基）乙基]-6-(4-嗎啉基）-i，3,5-三畊_2_胺； 4-[2-(二氟曱基）_4_甲氧基_17/_苯并咪唑-j•基] (lif-«米》坐-4-基）乙基]-6-(4-嗎啉基）-i，3,5-三ρ井-2-胺； ΑΜ>[6-胺基-2-(二氟曱基）_1Λτ_苯并„米。坐小基]_6_(4_嗎 琳基）-1，3,5-二11 井-2-基]-#-(3-°比咬基）胺； #-[4-[2-(二氟甲基）-6-(曱基胺基）^//-苯并咪唑基卜 6-(4-嗎琳基）-1，3,5-三_-2-基]-#-(3-°比咬基）胺； iV-[4-[2-(二氟曱基）-4-甲氧基-6-(甲基胺基）-1丹-苯并咪 。坐-1-基]-6-(4-嗎啉基）-i，3,5-三畊—2-基]-#-(3-°比啶基） 胺； #-[4-[2-(二I曱基）-6-(二甲基胺基苯并咪唑+ 基]-6-(4-嗎啉基）-1，3,5-三呼-2-基]比啶基）胺； #-[4-[2-(二氟曱基）-6-(二曱基胺基）_4_甲氧基-lif-苯并 咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基]-ΑΑ-(3-°比啶基） 胺； 4_[2_(二氟曱基）-lf苯并咪嗤-1-基]-iV-(6-曱氧基-3-。比 咬基）-6-(4-嗎琳基）-1，3,5-三畊-2-胺； 4_ [2 -(—敦曱基）_ 1 本弁0米0坐-1 -基]-iV"- (2 -曱氧基-4 -。比 啶基）-6-(4-嗎琳基）-1,3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟曱基）-4-曱氧基-1//-苯并咪唑-1-基]-#-(2-曱 氧基-4-°比啶基）-6-(4-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟曱基）-1丑-苯并咪唑-1-基]-#-(2-甲氧基-5-嘴 啶基）-6-(4-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-胺； 149503.doc •26- 201105662 4-[2-(二氟甲基）-4-曱氧基-丨/f-笨并咪唑甲 氧基密咬基）-6-(4_嗎琳基）-1，3,5-三唯_2-胺. 4_[2_(二氟甲基苯并咪唑_1_基]_#气6_[2气二甲某 胺基）乙氧基]-3-°比啶基}-6-(4-嗎啉基）_丨，3,5_三畊·2胺. 4-[2-(二氟甲基）-4-甲氧基_1好-苯并咪唑^基]4卜 [2-(二曱基胺基）乙氧基]-3-。比啶基卜6_(4_嗎啉基χ，3 5_ 三畊-2-胺；

   4-[2-(二氟曱基）-1开-苯并。米。坐+基]·^嗎啉基# {6-[2-(4-嗎啉基）乙氧基]-3-咄啶基pus三畊_2_胺. 4-[2-(二氟曱基）-4-甲氧基-17/·苯并咪唑小基]_6_(4_嗎 啉基）-#-{6-[2_(4-嗎啉基）乙氧基]_3_η比啶基卜〖3 5_ = ρ井 2-胺； 4-Θ-(二氟甲基）· + 开不0生-1.基]_#_{6-[3-(二 Ψ 基 胺基）丙氧基]-3-η比啶基}-6-(4-嗎啉基）_13,5_三畊_2_胺； 4-[2-(二I曱基）-1仏苯并咪。坐+基]_6_(4-嗎啉基冰 {6-[3-(4-嗎啉基）丙氧基]-3-吡啶基卜丨^’^三啡·〗·胺. 4-[2-(二象甲基）-4-甲氧基他笨并η米唾小基]_6(4嗎 啉基）-iV-{6-[3-(4-嗎啉基）丙氧基]_3_η比啶基卜丨，〕，^三畊 2-胺； ，[4-[2-(二氟甲基）魯苯并咪。坐小基]_6_(4嗎琳基）_ 1,3,5-三11井-2-基]-2,5-。比。定二胺； 内4-[2-(二I甲基）心苯并β米哇小基]_6⑷嗎琳基）_ 1，3,5-三?7井-2-基]-#2-曱基-2,5-吼11定二胺； #_[4_[2_(二I甲基）_4_甲氧基]仏苯㈣唾小基]冬 149503.doc -27- 201105662 (心嗎。梂基）-l，3,5_. 斤5、[4、[2_( 13}5 、一氣曱基）-1好-苯并咪。坐-1-基]-6-(4-嗎淋基）_ -2-基]-#2-甲基-2,5-吡啶二胺； N5. °井'2-基]_妒，#2_二曱基_2,5_吡啶二胺； (二氟曱基）-4-曱氧基-1//-苯并咪唑-卜基]-6- 基）'1，3,5-三畊_2-基]_#2,#2-二 f 基-2,5-。比啶二 Γ —•(二氟曱基）-1丑-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-〜井、2~基]-iV2-[2-(二曱基胺基）乙基]-2,5-°比啶二 [4-[2 (4_嗎哚 胺 Ns. [4、 1，3，S、 胺 N5. [4-[2- (4_嗎咻 2，51匕 (二氟曱基）-4-曱氧基-lif-苯并咪唑-1-基]-6- ΑΓ5、 基）'1’3,5-三畊冬基卜妒_[2_(二曱基胺基）乙基]-啶二胺； 1,3,5. (4-嗎 、一氟甲基）-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-井基]-#2-[2-(4-嗎啉基）乙基]-2,5-吡啶二胺； [4-[2 (二氟曱基）-4-甲氧基-1付-苯并咪唑-卜基]-6. 啾基）-1，3,5-三畊-2-基]-#2-[2-(4-嗎啉基）乙基]-2,5- N\ 1，3，S、 0比$ -N\(4-。馬嘴 -N2 土 ^1，3』-三畊-2-基]-妒-[2-(二曱基胺基）乙基]- 先比啶二胺；(一氟甲基）-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）- (二氟甲基）-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）- 、~2'基]-iV2-[2-(二曱基胺基）乙基]-#2-曱基-2,5. 二胺；[4、『2卜 氟曱基）-4-曱氧基-1孖-笨并咪唑-1-基]-6- 149503.doc -28- 201105662 1，3,5-三畊-2-基]-#2-甲基-7V2-[2-(4-嗎啉基）乙基]-2,5-。比 啶二胺； #5-[4-[2-(二氟曱基）_4_曱氧基^仏苯并咪唑4•基]_6_ (4-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基]-#2-甲基_#2_[2·(4-嗎啉基）乙 基]-2,5-。比咬二胺； iV -[4-[2-(二氟甲基苯并咪唑_丨_基]_6_(4_嗎啉基）_ 1，3,5-二喷-2-基]-ΛΓ2_[3-(二甲基胺基）丙基]_2,5 tJ比啶二 胺； #5-[4-[2-(二氟甲基苯并咪唑基]_6_(4_嗎啉基）_ 1，3,5-二畊-2-基]-iV2-[3-(二曱基胺基）丙基]·#2_ 甲基 _2,5_ 吡啶二胺； #5-[4-[2-(二氟甲基）47/-苯并咪唑基]-6_(4_嗎啉基）_ 1，3,5-二喷-2-基]-iV2-[3-(4-嗎琳基）丙基]_2,5_。比咬二胺； 7V5-[4_[2-(二氟甲基）_4_甲氧基q仏苯并咪唑]基卜6· (4-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基]-iV2-[3-(4-嗎啉基）丙基]·2,5_ 吡啶二胺； #5-[4-[2-(二敦甲基）-1好-苯并咪唑小基]_6_(4嗎啉基 1，3,5-二畊-2-基]-iV2-甲基-A^2_[3-(4-嗎啉基）丙基]_2,5_ 吡 啶二胺； #5-[4-[2-(二氟曱基）-4-甲氧基·17/_苯并咪唑心-基卜卜 (4-嗎淋基）-1，3,5-三啡-2-基]-ΛΓ2-甲基-λγ2-[3_(4·嗎啉基）丙 基]-2,5-°比°定二胺； 4-[2-(二氟曱基）-1孖-笨并咪唑基]#气6_[2_(二甲基 胺基）乙基]-3-°比啶基}-6-(4-嗎啉基）_i，3,5_三畊_2_胺； 149503.doc -29- 201105662 4-[2-(二氟甲基）-4-甲氧基-1丑-苯并咪唑 [2_( —曱基胺基）乙基]-3-0比0定基}-6-(4-嗎嚇基）-1，3,5-= 畊-2-胺； 4_[2-(—氟曱基苯并咪坐-1-基]-6-(4-嗎琳基）_w_ {6-[2-(4-嗎琳基）乙基]-3-0比咬基}-i，3,5-三井-2-胺； 4-[2-(二氟曱基）-4-甲氧基-1//-苯并咪唑-1_基]_6_(4_嗎 啉基）-；V-{6-[2-(4-嗎啉基）乙基]-3-。比啶基}_i，3,5-三畊_2- 胺； 4-[2-(二氟曱基）-17/-苯并咪唑·ι_基]_#_{2_[2_(二曱基 胺基）乙基]-5-嘧啶基}-6-(4-嗎啉基）-l，3,5-三嗜-2-胺·； 4_[2_(—氣曱基）-4-曱氧基-1尺-苯并σ米唾-1-基]-iV~{2- [2-(二甲基胺基）乙基]-5-嘧啶基}-6-(4-嗎啉基）-1,3,5-三 畊-2-胺； 4-[2-(二氟曱基）-1仏苯并咪唑-丄·基]_6_(4_嗎啉基）_# {2-[2-(4-嗎啉基）乙基]_5_嘧啶基}_l53,5_三畊_2_胺； 4_[2-(二氟曱基）-4-甲氧基-1//-苯并咪唑_卜基]_6_(4_嗎 啉基）-#-(2-[2-(4-嗎啉基）乙基]_5_嘧啶基卜丨，3,5_三畊_2_ 胺； 4-[2-(二氟甲基）-1孖_苯并咪唑- ^ (二甲基 胺基）乙氧基]-3-吡啶基卜6_(4_嗎啉基）_丨，3,5三畊_2胺； 4-[2_(二氟曱基）·4-甲氧基-1丹-笨并咪唑-1-基]-#-{5-[2-(二曱基胺基）乙氧基]_3_。比啶基}_6_(4_嗎啉基^ 三畊-2-胺； 4-[2-(二氟曱基）·4_曱氧基•苯并咪唑_丨基]_6(4嗎 149503.doc 201105662 琳基）-am5_[2_(4_嗎啉基）乙氧基]_3_。比 _-2-胺； 定基^心—三 4-[2_(二氣曱基H//-笨并口米唾小基]_6_( 《5-[2-(4-嗎琳基）乙氧基]_3_„比咬基卜- 、N / ，』，5_二口井-2-胺； 4-[2-(二氟甲基）-1好-苯并咪唑-j-基^ p 胺基）丙氧基]-3-。比咬基}-6-(4-嗎淋基- 曱基 4-[2-(二氟甲基）_4_曱氧基j仄苯并^米唑^ ·2·胺； [3-(二甲基胺基）丙氧基]_3_π比啶基卜6 _ 三+2-胺； 4琳基Μ，3,5_ 4-[2-(二敦甲基笨并咪唾小基]_6嗎琳 {5-[3-(4-嗎啉基）丙氧基]_3,啶基μ，3,5_三呼—胺. 4-[2-(二氧甲基)-4·甲氧基他苯并味唾小基]邻 啉基）-ΛΜ5-[3-(4-嗎啉基）丙氧基]_3_呢啶基卜丄3 5 一 畊-2-胺； 土，，5-二 4-[2-(二I曱基）_⑽笨并咪唑小基]幕仏[^(二甲美 胺基）乙氧基]-4、定基}冬(4_嗎琳基)_1,3,5_三呼_2_胺;土 4-[2-(二氟甲基）_4_曱氧基]付_苯并咪。坐小基^p [2-(二甲基胺基)乙氧基]_4_吡咬基}_6_(心嗎啉基…少 三11 井-2-胺； ’ ’ 4，[2-(二I曱基笨并D米唾小基卜^心嗎琳基π {2-[2-(4-嗎讲基）乙氧基]_4_π比啶基三呼_2_胺； 4-[2-(二|L甲基甲氧基兽苯并咪嗤巧·基卜6-(4_嗎 啉基）1{2-[2-(4-嗎啉基）乙氧基]_4_ n比啶基卜丨，^-三 啡-2-胺； ’ 149503.doc •31- 201105662 4-[2-(一氟曱基•笨并咪唑小基]备{2_[3_(二曱基 胺基）丙氧基]H定基}_6_(4_嗎4基卜^，％三喷冬胺； 4-[2_(二氟甲基）-4-甲氧基-1好-笨并咪唑-1-基]-ΛΜ2-[3-(—甲基胺基）丙氧基]_4_〇比啶基卜6_(4嗎啉基）13,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟甲基）笨并咪唑」·基]_6_(4嗎啉基 {2-[3-(4-嗎啉基）丙氧基]_4_吼啶基卜丨，3,5-三畊-2胺； 4-[2-(二氟甲基）_4_甲氧基_17/_苯并咪唑-卜基]_6_(4_嗎 啉基）-iV-{2-[3-(4-嗎啉基）丙氧基]_4_吡啶基卜^,^三畊_ 2-胺； 4-[2-(二氟甲基）_1丑_苯并咪唑_丨基]-(二曱基 胺基）乙氧基]-5-°密咬基卜6-(4-嗎琳基）_ι，3,5-三p井-2-胺； 4-[2-(二氟甲基）-4-曱氧基_ι//_苯并咪唑基] [2-(二甲基胺基）乙氧基]_5_嘧啶基}_6_(4_嗎啉基）^,3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟曱基）-1好-苯并咪唑基]_#_《2_[3_(二曱基 胺基）丙氧基]-5-嘧啶基卜6_(4_嗎啉基）4,3,5三畊_2_胺； 4_[2-(二氟甲基）-4-甲氧基-1//-苯并咪唑i基] [3-(二曱基胺基）丙氧基]_5_嘧啶基}_6_(4_嗎啉基）^，夂^ 三畊-2-胺； 4-[2-(二氟甲基）-1好_苯并咪唑·卜基]_6 (4嗎啉基 {2-[2-(4-嗎琳基）乙氧基]_5_嘧。定基卜三畊_2_胺； 4-[2-(二H曱基）-4-甲氧基-l/f-苯并咪唑小基]_6_(4嗎 啉基）-#-{2-[2-(4-嗎啉基）乙氧基]_5•嘧啶基卜丨^ 5-三 149503.doc -32- 201105662 畊-2-胺； 4-[2-(二氟曱基）-1//-苯并咪唑-1_基]_6_(4_嗎淋基）-1 {2-[3-(4-嗎琳基）丙氧基]-5-。密咬基卜ι，3,5-三p井-2-胺； 4-[2_(二氟甲基）-4-甲氧基-1/f-笨并咪唑_1_基]-6-(4-嗎 啉基）-#-{2-[3_(4-嗎啉基）丙氧基]_5_嘧啶基卜uj-三 畊-2-胺； #5-[4-[2-(二氟甲基）-4-甲氧基苯并咪唑-卜基]-6-春 （4-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基]-#2-[2-(二曱基胺基）乙基]-2,5-嘧啶二胺； #5-[4-[2-(二氟曱基苯并咪唑^基]_6_(4_嗎啉基）_ 1，3,5-三畊-2-基]-#2·[2_(二甲基胺基）乙基]_2,5嘧啶二 胺； #5-[4-[2-(二氟曱基）_!"_苯并咪唑_丨·基]_6(4嗎啉基）_ 1’3’5-二畊-2-基]-#2_[2_(二甲基胺基）乙基]_#2_ 甲基 _2,5_ 鳴°定二胺； • #5-[4_[2-(二氟曱基Ρ4·甲氧基-1//-苯并咪唑-1-基]-6- (4-嗎啉基）-1，3,5-三畊_2_基卜内2_(二曱基胺基）乙基]_ #2-甲基-2,5-嘧啶二胺； ’[4-[2-(二氟甲基）笨并咪〇坐小基]6(4 -嗎啦基）· 1’3,5-三+2-基]^2-[3_(二甲基胺基）丙基]_2,5_嘧啶二 胺； 妒-[4-[2-(二氟曱基）_心甲氡基]苯并咪唑-卜基]-卜 (4_嗎啉基）-1，3,5-三喷_2_基]_#2_[3_(二曱基胺基）丙基]_ 2,5·嘧啶二胺； 149503.doc -33- 201105662 #外4_[2_(二氟曱基）-1开-苯并咪唑_1-基]-6-(4-嗎啉基）_ 1，3,5-三畊-2-基]^2-[3_(二甲基胺基）丙基]_#2_曱基_2,5_ 嘧啶二胺； # -[4-[2-(二氟甲基）_4_曱氧基_17/笨并咪唑-卜基]_6_ (4_嗎啉基）-1，3,5_三畊冬基]^2-[3_(二甲基胺基）丙基]_ iV2-曱基-2,5-嘴咬二胺； iV -[4-[2-(一氟子基）苯并咪唑_丨基]·6_(4·嗎啉基）_ 1，3,5-三呼-之-基]·^々书_嗎啉基）乙基]ή啶二胺； # _[4_[2-(二氟甲基）-4-甲氧基苯并咪唑-1-基]-6-(4 馬啉基）l，3,5-二 ρ井 _2_ 基]_#2_[2_(4_ 嗎啉基）乙基]_2,5_ 嘧啶二胺； # -[4-[2_(一氟曱基）-1丑-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）_ 1，3,5-三喷-2-基]-#2-甲基-内2_(4·嗎啉基）乙基]_2,5·嘧 啶二胺； #5-[4-[2-(二氟曱基>4-曱氧基-i//_苯并咪唑-^基]_6_ (4-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基]·#2-曱基-ΑΓ2-[2·(4_嗎啉基）乙 基]-2,5-嘧啶二胺； ΛΓ5-[4-[2-(二氟曱基苯并咪唑基]_6_(4_嗎啉基）_ 1，3,5-三畊-2-基]-_^2-[3-(4-嗎琳基）丙基]_2,5_„密11定二胺； iV5-[4-[2-(二氟曱基）-4-曱氧基_ι//_苯并咪。坐4基]_6_ (4-嗎啉基）_1，3,5-三畊-2-基]-iV2-[3-(4-嗎啉基）丙基]_2,5- 嘧啶二胺； ΑΓ5-[4-[2-(二氟曱基）-1//-笨并咪唑·丨_基]_6_(4嗎啉基）_ 1，3,5-三畊-2-基]-#2-曱基-#2-[3-(4-嗎啉基）丙基]_2,5_嘧 149503.doc -34· 201105662 啶二胺； W5-[4-[2-(二氟曱基）-4-曱氧基- l/ί-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-基]-#2-曱基-#2-[3-(4-嗎啉基）丙 基]-2,5-嘧啶二胺； 4-[2-(二氟甲基）-1//-苯并咪唑-卜基]-#-[6-(4-甲基-1-哌 畊基）-3-吡啶基]-6-(4-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-胺；

   4-[2-(二氟曱基）-4-曱氧基-1/f-苯并咪唑-1-基]-iV-[6-(4-曱基-1-哌畊基）-3-吡啶基]-6-(4-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟曱基）-1//-苯并咪唑-1-基]-7V-[2-(4-甲基-1-哌 畊基）-5-嘧啶基]-6-(4-嗎啉基）-1,3，5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟曱基）-4-甲氧基-1//-苯并咪唑-1-基]-#-[2-(4-曱基-1 -α底11井基）-5-α密α定基]-6-(4 -嗎琳基）-1,3,5 -二p井- 2_ 胺； 4-[2-(二氟甲基苯并咪唑-1-基]-7V-{6-[4-(二曱基 胺基）_ _π底σ定基]_3- °比σ定基}^-6-(4 -嗎琳基）-1，3,5-二^-2-胺； 4-[2-(二氟曱基）-4-曱氧基-1F-苯并咪唑-1-基]-#-{6-[4-(二甲基胺基）-1 -略咬基]-3-α比σ定基}^-6-(4 -嗎琳基）-1，3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟曱基）-1//-苯并咪唑-1-基]-；V-{2-[4-(二甲基 胺基）-1-哌啶基]-5-嘧啶基}-6-(4-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟曱基）-4-曱氧基-1//-苯并咪唑-1-基]-#-/2-[4- 149503.doc -35- 201105662 (二甲基胺基）-1-哌啶基]-5-嘧啶基卜6-(4-嗎啉基）-l，3,5-三畊-2-胺； 7V5-[4-[2-(二氟甲基）-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基]-iV2-(l-曱基-4-哌啶基）-2,5-。比啶二胺； iV5-[4-[2-(二氟甲基）-4-曱氧基-1开-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基]-iV2-(l -甲基-4-哌啶基）-2,5-吡啶二胺； ΛΓ5-[4-[2-(二氟曱基）-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基]-Ν2-曱基-#2-(1-甲基-4-哌啶基）-2,5-吡啶 二胺； #5-[4-[2-(二氟曱基）-4-曱氧基-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-基]-#2-曱基-#2-(1-曱基-4-哌啶 基）-2,5 - °比。定二胺， #5_[4-[2-(二氟曱基）-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-基]-#2-(l-甲基-4-哌啶基）-2,5-嘧啶二胺； #5-[4-[2-(二氟曱基）-4-甲氧基-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基]-TV2-(1-曱基-4-哌啶基）-2,5-嘧啶二胺； #5-[4-[2-(二氟曱基）-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基]-W2-曱基-#2-(l -曱基-4-哌啶基）-2,5-嘧啶 二胺； #5_[4-[2-(二氟曱基）-4-曱氧基-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基]-#2-甲基-iV2-(l -曱基-4-哌啶 基）-2,5-嘧啶二胺； 149503.doc -36- 201105662 4-〇(二氣曱基）_lif_苯并咪嗤小旬 哌啶基）氧基]-3-吡啶基}-6-(4-嗎啉基）4,3 5 = ^ ~4' ，，-二 p井 _ 2 _ 脸· 4-[2-(二氟甲基）_4_甲氧基_⑻苯并咪唑小基]6 [(1-甲基·4+定基）氧基]_3♦定基}_6_(4^ 三畊-2-胺； ，Js5~ 4-[2-(二氟甲基•苯并咪唑-1基 i 2 [(1 -甲基

   哌啶基）氧基]-5-嘧啶基}-6_(4-嗎啉基、〖，久^三啩2〜 4-[2-(二敦甲基）_4_甲氧基_1F•苯并咪唑+基] [(1-甲基-44。定基）氧基]如密。定基}_6_(4_嗎琳基 三畊-2-胺； ’ ’ 4-[2-(二氟曱基”仏苯并咪唑_1_基]_1{6_[(1_甲基 。比咯啶基）氧基]-3-吼啶基卜6-(4-嗎啉基三啩^ 胺； 4-[2-(二氟甲基）·4·曱氧基笨并咪唑心基]|… [ο-甲基-3♦各咬基）氧基]_3_吼啶基}·6_(4·嗎啉基）_ 1，3,5-二呼-2_胺； 4-[2-(二氟甲基苯并咪唑^ 甲基_3_ "比咯啶基）氧基]-5-嘧啶基卜6_(4_嗎啉基η，3,5_三畊-2· 胺； 4-[2-(二氟甲基）-4-甲氧基-1//_苯并咪唑·卜基]_仏{2_ [(1-甲基-3-。比嗥啶基）氧基]_5_嘧啶基}_6气4嗎啉基）_ 1，3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟甲基）-1丑-苯并咪唑·基]卜[2_(二甲基 胺基）乙基]-1//-吡唑-4-基}-6-(4-嗎啉基）_ι，3,5-三畊-2- 149503.doc -37- 201105662 胺； 4-[2-(二氟曱基）-4-曱氧基-l/ί-苯并咪唑」基 [2-(二曱基胺基）乙基]-17/-吼。坐-4-基}_6_(4_嗎啉基）_ 1，3,5-:ρ井-2-胺， 4-[2-(二氟曱基）-1//-苯并咪唑-1-基]_6_(4_嗎啉基）^_ 4-[2-(二氟曱基）-4-曱氧基-1丑-苯并咪唑嗎 嚇·基）-iV~{l-[2-(4-嗎琳基）乙基]-1//-Π比。坐_4_美丨1 3 5 -畊-2-胺； 4_[2_(二氟甲基）_1开-苯并味°坐-1-基]-iV_{l_[3_(二曱基 胺基）丙基]-1开-吡唑-4-基}-6-(4-嗎啉基）_丨，3,5三畊_2_ 胺； 4-[2-(二氟甲基）-4-曱氧基-1//-苯并咪唑_1_基]_#_{1_ [3-(二曱基胺基）丙基]-1/^比唑_4_基} 6_(4嗎啉基）_ 1，3,5-二哨'-2-胺； 4-[2-(二氟曱基）」//·苯并咪唑·^基]_6 (4_嗎啉基）善 {1_[3-(4-嗎啉基）丙基吡唑·4_基}_1，3,5•三畊_2_胺； 4-[2-(二氟曱基）-4-曱氧基·！//_苯并咪唑嗎 啉基）-#·{1·[3-(4-嗎啉基）丙基]_丨丑-吡唑_4基}-^,5三 畊-2-胺； 4-[2-(二氣甲基苯并咪唑]_基]_6_(4_嗎啉基）善 (1，3-°塞 D坐-5-基）-1，3,5-三畊 _2-胺； 4-[2-(二氟甲基）-4-曱氧基苯并咪唑」基]_6_(4_嗎 啉基）-7V-(l，3-噻唑-5-基）-ΐ，3,5-三嗜-2-胺； 149503.doc •38· 201105662 4-[2-(二氟甲基）-1丑-苯并咪唑-1-基]-#-{2-[(二曱基胺 基）甲基]-1,3-噻唑-5-基}-6-(4-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟曱基）-4-曱氧基-1//-苯并咪唑-1-基]-#-{2-[(二曱基胺基）曱基]-1，3-噻唑_5_基}-6-(4-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟曱基）-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-iV-[2-(4-嗎啉基甲基）-1,3-噻唑-5-基]-1，3,5-三畊-2-胺；

   4-[2-(二氟曱基）-4-曱氧基-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎 啉基）-iV-[2-(4-嗎啉基曱基）-1,3-噻唑-5-基]-1，3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟甲基）-4-甲氧基-1//-苯并咪唑-1-基]-AK1-曱 基-1 /^-味 °坐-5-基）-6-(4 -嗎嚇基）-1，3,5 -二 p井-2-胺； 4-[2-(二氟曱基）-1丑-苯并咪唑-1-基]-#-(1-曱基-1//-1，2,3-三唑-5-基）-6-(4-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟甲基）-4-甲氧基-1//-苯并咪唑-1-基]-7V-(1-曱 基，2,3-三唑-5-基）-6-(4-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟曱基苯并咪唑-1-基]-7V-(2-曱基-2//- 1.2.3- 三唑-4-基）-6-(4-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟曱基）-4-曱氧基-1/7-苯并咪唑-1-基]-#-(2-曱 基-2//-l，2,3-三唑-4-基）-6-(4-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟曱基）-1//-苯并咪唑-1-基]-#-(1-曱基-1//- 1.2.3- 三唑-4-基）-6-(4-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟曱基）-4-甲氧基-1//-苯并咪唑-1-基]-AK1-曱 基-1丑-1,2,3-三唑-4-基）-6-(4-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-胺； 149503.doc -39- 201105662 4-[2-(二氟曱基）-1//-苯并咪唑-1-基]-#-(2-甲基-2//-四 唑-5-基）-6-(4-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟曱基）-4-曱氧基-1//-苯并咪唑-1-基]曱 基-2//-四唑-5-基）-6-(4-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟曱基）-1//-苯并咪唑-1-基]-#-(1-甲基-1尺-四 α坐-5-基）-6-(4 -嗎嚇基）-1,3,5 -二 11 井-2-胺，

   4-[2-(二氟曱基）-4-曱氧基-1//-苯并咪唑-1-基]-#-(1-曱 基-1//-四唑-5-基）-6-(4-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-胺； 2-(二氟甲基）-1-[4-(4_嗎啉基）-6-(4-吡啶基）-1，3,5-三 畊-2-基]-1//-苯并咪唑； 2-(二氟曱基）-4-曱氧基-1-[4-(4-嗎啉基）-6-(4-°比啶基）- 1.3.5- 三畊-2-基]-1//-苯并咪唑； 2-(二氟甲基）-1-[4-(4-嗎啉基）-6-(5-嘧啶基）-1，3,5-三 畊-2-基]-1//-苯并咪唑； 2-(二氟曱基）-4-曱氧基-1-[4-(4-嗎啉基）-6-(5-嘧啶基）-

   1.3.5- 三畊-2-基]-1丑-苯并咪唑； 2-(二氟甲基）-1-[4-(2-曱氧基-5-嘧啶基）-6-(4-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基]-1//-苯并咪唑； 2-(二氟曱基）-4-曱氧基-1-[4-(2-曱氧基-5-嘧啶基）-6-(4-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-基]-1F-苯并咪唑； 2-(二氟曱基）-1-[4-(6-曱氧基-3-。比啶基）-6-(4-嗎啉基）- 1.3.5- 三畊-2-基]-1//-苯并咪唑； 2-(二氟曱基）-4-曱氧基-1-[4-(6-曱氧基-3-。比啶基）-6-(4-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基]-1//-苯并咪唑； 149503.doc -40- 201105662 2-(二氟甲基）-1-[4-(5-曱氧基-3-。比啶基）-6-(4-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-基]-1//-苯并咪唑； 2-(二氟甲基）-4-甲氧基-l-[4-(5-曱氧基-3-。比啶基）-6-(4-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基]-1//-苯并咪唑； 2-(二氟甲基）-1-[4-(2-甲氧基-4-。比啶基）-6-(4-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基]-1丑-苯并咪唑；

   2-(二氟甲基）-4-曱氧基-l-[4-(2-甲氧基-4-。比啶基）-6-(4-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基]-1//-苯并咪唑； 2-(二氟甲基）-1-[4_(1-甲基-17/-。比唑_4_基）-6-(4_嗎啉 基）-1，3,5-三畊-2-基]-1//-苯并咪唑； 2-(二氟曱基）-4-甲氧基-l-[4-(l-曱基-1//-°比唑-4-基）-6-(4-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-基]-1//-苯并咪唑； 2-(二氟曱基）-1-[4-(4-嗎啉基）-6-(l，3-噻唑-5-基）-l,3,5-三啩-2-基]-l/^苯并咪唑； 2-(二氟甲基）-4-曱氧基-l-[4-(4-嗎啉基）-6-( 1,3-噻唑-5-基）-1,3,5-三畊-2-基]-li/-苯并咪唑； #5-[4-[2-(二氟曱基）-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基]-2,5-嘧啶二胺； iV5-[4-[2-(二氟曱基）-4-曱氧基-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基]-2,5-嘧啶二胺； 5-[4-[2-(二氟曱基）-1好-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-1，3,5 -二 51 井-2-基]-2-α比 α定胺， 5-[4-[2-(二氟曱基）-4-曱氧基-1开-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-基]-2-η比啶胺； 149503.doc • 41 · 201105662 5-[4-[2-(二氟曱基苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-1，3,5-二'1井-2-基]-2-。密13定胺， 5- [4-[2-(二氟曱基）-4-曱氧基-l/ί-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基]-2-嘧啶胺； 4-[2-(二氟甲基）-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-#-(2·-比畊基）-l，3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟曱基）-4-曱氧基-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎 啉基）-#-(2-吡畊基）-1,3,5-三畊-2-胺； #2-[4-[2-(二氟曱基）-1开-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-1，3，5 -二 p井-2 -基]-2，5 - ° 比 p井二胺， ΑΓ2-[4-[2-(二氟甲基）-4-甲氧基-17/-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基]-2,5-吡畊二胺； #2-[4-[2-(二氟曱基）-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基]-2,6-吡畊二胺； #2-[4-[2-(二氟曱基）-4-曱氧基-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基]-2,6-吡畊二胺； 4-[2-(二氟曱基苯并咪唑-1-基]-#-(6-曱氧基-2-。比 畊基）-6-(4-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-胺； 4-[2-(二氟甲基）-4-曱氧基-1//-苯并咪唑-1-基]-#-(6-曱 氧基-2-。比畊基）-6-(4-嗎啉基）-1,3，5-三畊-2-胺； 6- [4-[2-(二氟曱基）-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-基]-2-吡畊胺； 6-[4-[2-(二氟曱基）-4-曱氧基-1//-苯并咪唑-1-基]-6-(4-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-基]-2-吡畊胺； 149503.doc -42- 201105662 2-(二氟甲基）-l-[4-(6-曱氧基-2-n比畊基）-6-(4-嗎啉基）_ 1,3,5-三畊-2-基]-l/f-苯并咪唑； 2_(二氟甲基）-4-曱氧基-l-[4_(6_曱氧基_2_。比畊基）6_ (4_馬琳基）_1，3,5 -三哨^-2 -基]-1//·-苯并味0坐；及 #-[4-[6-胺基-2-(二氟曱基）_4_曱氧基心仄苯并咪唑-卜 基]-6-(4-嗎啉基）_ι，3,5-三啡-2-基]-ΑΓ_(3-吡啶基）胺； 及其對映異構體，對映異構體之混合物，或兩種或兩種 • 以上非對映異構體之混合物；及其醫藥學上可接受之 鹽、溶劑合物、水合物及前藥。 74.如凊求項1之化合物，其係選自由以下組成之群： 二氣曱基）_.苯并咪。坐小基]冬(4_嗎啉基）一 ^3,5·三畊-2-基]-3-喹啉胺； 4'[2'(二氟甲基苯并咪唑嗎啉基）_沁 (2_°密变基）-1，3,5-三畊-2-胺； 4_[2'(二氟甲基）-1//-苯并咪唑]_基]_6_(4·嗎啉基）_仏 • (4_嘧°定基）-1，3,5-三口井-2-胺； [2~(—氟甲基）-1//-苯并咪唑-1_基]_6-(4-嗎啉基）·… (5_鳴D定基）-1，3,5-三畊-2-胺； 4_[2~(二氟甲基）-1开-苯并咪唑_1_基]_#-(4-甲氧基_3_〇tb 疋基）-6-(4-嗎琳基）_ι，3,5-三呼_2_胺； 4 [2~(二氟曱基）-4-曱氧基_ι//_苯并咪唾-卜基] 氟_3-°比啶基）-6-(4-嗎啉基）_1，3,5_三畊_2_胺； 氣-3_°比啶基）-4-[2_(二氟曱基）-4-甲氧基_17^笨并 味唾-1'基]-6-(4-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-胺； 149503.doc -43- 201105662 4-(2-(二氟甲基）-4-甲氧基·丨开-苯并咪唑基）_#_(6_甲 胺； 4-[2-(二氟曱基）-4-曱氧基_1//-苯并咪唑基]·6_(4_嗎 啉基）-7V-(3-噠畊基）-1，3,5-三畊-2-胺；及 4-[2-(二氟甲基）-4-甲氧基_1开_苯并咪唑_丨_基]_#_(6_甲 氧基-3-°達口井基）-6-(4-嗎咐_基）_1，3,5-三口井-2-胺； 及其對映異構體，對映異構體之混合物，或兩種或兩種 以上非對映異構體之混合物；及其醫藥學上可接受之 鹽、溶劑合物、水合物及前藥。 75·如明求項丨之化合物，其係選自由以下組成之群： (4 (2~(二氟曱基）-4_曱氧基-1//-苯并[¢/]味唾基）_7 (口 t匕 Μ，基）-6,7-二氫-5丹-。比咯并[2,3-刃嘧啶_2-基）嗎啉； 4·(4、（2-(二篆曱基）-4-曱氧基_1//_苯并μ]。米。坐小基）_7_ (吡啶'3~基）-7开-吡咯并[2,34]嘧啶-2-基）嗎啉； 4<6'(2-(二氟甲基）-4-曱氧基]//_苯并⑷咪唑]•基）_9_ (°比咬-3-基）_9i^嘌呤_2_基）嗎啉； 4H(2-(二氟曱基）-4-曱氧基苯并μ]咪唑4基）·3_ (比啶~3、基）-3丑-[1，2,3]三唑并[4,5-<1嘧啶-5-基）嗎啉； 二氟曱基）-4-曱氧基·ι斤-苯并μ]咪唑基）·9_ (。比咬、3-基）_9//_嘌呤_6_基）嗎啉； 4-(5'(2-(二氟甲基）-4-甲氧基-1开_苯并咪唑·j基）·3_ (比定'3~基）_3//_[1，2,3]三唑并[4,5-闳嘧啶-7-基）嗎啉； 2_[2、（二氟甲基）-4-曱氧基-1//-苯并[闳咪唑]•基]_6_(4_ 149503.doc -44 - 201105662 嗎啉基）-9-(3-吡啶基）_9//-嘌呤； 2-[2-(二氟甲基）_4_甲氧基喜苯并⑷㈣小基]冬(心 嗎啉基）-9-(5-嘧啶基嘌呤； 6_[2_(二氣甲基）-4_甲氧基苯并⑷咪m].2_(4_ 嗎啉基）-9-(3-吡啶基）-9//-嗓呤；及 6_[2_(二I甲基）·4-曱氧基魯苯并咪。坐-1-基]-2·(4_嗎 啉基）-9-(5-嘧啶基）_9好_嘌呤；

   及其對映異構體’對映異構體之混合物，或兩種或兩種 以上非對映異構體之混合物；及其醫藥學上可接受之 鹽、溶劑合物、水合物及前藥。 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至75中任一項之化 合物’或其對映異構體’對映異構體之混合物，或兩種 或兩種以上非對映異構體之混合物；或其醫藥學上可接 丈之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。 如請求項76之醫藥組合物’其進—步包含第二治療劑。 如請求項76或77之醫藥組合物，其中該組合物經調配用 於單劑量投藥。 79.如明求項76至78中任一項之醫藥組合物，其中該組合物 經調配成口服、非經腸或靜脈内劑型。 士明长項79之醫藥組合物，其中該口服劑型為錠劑或膠 囊。 / 81.種’°療、預防或改善個體之PI3K介導之病症、疾病或 病狀的$多個症狀的方法，其包含向該個體投與治療 有效里的如請求項1至75中任一項之化合物或如請求項 149503.doc -45- 201105662 76至80中任一項之醫藥組合物。 82. —種癌症治療方法，其包含向個體投與治療有效量的如 請求項1至75中任一項之化合物或如請求項76至80中任 一項之醫藥組合物。 83. 如請求項81或82之方法，其中該化合物或該組合物與第 二治療劑組合投與。 84. —種調節PI3K酶活性之方法，其包含使PI3K酶與如請求 項1至75中任一項之化合物或如請求項76至80中任一項 之醫藥組合物接觸。 85. 如請求項81、83及84中任一項之方法，其中該PI3K為野 生型。 8 6.如請求項81、83及84中任一項之方法，其中該PI3K為 PI3K突變體。 8 7.如請求項81及83至86中任一項之方法，其中該PI3K為I 類 PI3K。 8 8.如請求項87之方法，其中該PI3K為ρ 110α。 89. 如請求項88之方法，其中該ΡΙ3Κ為ρΐ 10α突變體。 90. 如請求項89之方法，其中該ρΐ 10α突變體為R38H、 Κ111Ν、Ν345Κ、C420R、P539R、Ε542Κ、Ε545Α、 E545G ' Ε545Κ、Q546K、Q546P、I800L、T1025S、 Μ1043Ι、H1047L、H1047R或 Η1047Υ。 149503.doc -46- 201105662 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   】49503 .doc