TW201102079A - Composition for treatment and/or prevention of dermatopathy - Google Patents
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201102079 六、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種山竹果皮的萃取物所構成之用於皮 膚失調之治療及/或預防之組成物。 【先前技術】 皮膚的皺紋、彈性降低、水分保持能力降低等皮膚失 調,使得具有皮膚失調的人看起來變老,損害外表,甚至 也會有產生癢或痛等不愉快感覺的情況。因此,期望能夠 有皮膚失調的治療或預防。 皮膚失調的原因並未完全清楚,而其大多被認爲是活 性氧所造成。活性氧,是指氧在化學方面發揮活性的化學 物種,非常不安定,並且表現出強氧化力。就活性氧而言 ,已知有超氧陰離子自由基、羥基自由基、過氧化氫、單 重態氧等。另一方面在生物體中,超氧歧化酶(SOD )或 觸酶、麩胺基硫過氧化酶等各種酵素,進一步藉由維生素 E、維生素C、胡蘿蔔素、尿酸等的功能,具備了除去 活性氧的抗氧化作用。但是,活性氧的產生若過剩,則會 超過生物體所具備的抗氧化作用。將如此的狀態稱爲氧化 逆境狀態,在氧化逆境狀態之中,蛋白質、脂質、糖以及 核酸等會被氧化。 在皮膚組織之中,活性氧會造成表皮的角化細胞受到 傷害,細胞外基質的代謝變亂,其結果,角質厚度的不均 勻化或角質層阻隔機能的降低所引起的乾燥,甚至導致皴 201102079 紋發生。另外,在真皮中,活性氧會造成纖維芽細胞受到 傷害,真皮膠原蛋白量的降低、膠原蛋白的交聯形成受到 促進,真皮的柔軟性或伸縮性降低》如此的機制的詳細而 言,認爲如以下所述般。亦即,活性氧會對表皮組織細胞 的受體或其配位體產生影響,引起來自表皮角化細胞或真 皮纖維芽細胞的介白素1 ( IL-l : interleukin 1)或TNF-α (tumornecrosis factor-α )等細胞介素的產生,另外 ,還會對轉錄因子造成影響,誘導 AP-1 ( activator protein-1)或NF-/C召的活性化、基質金屬蛋白酶(MMP :matrix metalloprotease)的產生增加。特別是 MMPs 的 活性化認爲會形成皴紋以及促進老化。 在皮膚組織之中,就誘導活性氧的代表性物質而言, 已知爲紫外線。紫外線係10〜400nm的不可見光,由對 人體或環境影響的差異,被分類成1;¥八(3 15~40〇11111) 、UVB(280 〜315nm) 、UVC(280nm 以下)。一般而言 ’人們日常接受到的紫外線主要是來自太陽光。在太陽光 之中,包含了波長爲UVA、UVB、UVC的紫外線。其中 ,UVC被臭氧層吸收,幾乎不會到達地表,而UVA與 UVB的一部份會到達地表,導致皮廚發生各種變化。由 於紫外線的曝露,在皮廚組織會產生過氧化氫、超氧化物 陰離子、單重態氧等。紫外線重覆且長年的暴露,會對皮 It的構造與機能造成不良影響。這樣的現象稱爲光老化。 另外還已知由紫外線照射所造成的發炎,亦即曬傷(sun burn ),甚至會導致皮廇組織中活性氧的生成。關於紫外 -6 - 201102079 線曝露造成對於真皮的影響,亦確認了一部份藉由表皮而 受到控制。 山竹,其原產地在馬來半島附近,爲藤黃科( Guttiferae )福木屬的常綠喬木,而廣佈於泰國或印度、 斯里蘭卡、馬來西亞等地,被栽培作爲果樹。不僅如此, 山竹在東南亞地區,自古以來就被使用作爲天然藥物,已 知有抗發炎作用或抗菌效果,故山竹一直被使用於作爲解 熱劑、感染症治療藥,還有皮膚的發炎或傷之治療。 關於山竹的抗氧化作用,有如以下這樣的報告》已知 在山竹果皮萃取物中含多種有效成分,以帶有非常地強力 抗氧化作用的氧雜蒽酮爲首,兒茶素或多酚、多醣、礦物 質、維生素等物質皆豐富地被包含在內。其中也有發展出 關於多酚的一種:氧雜蒽酮的硏究,已經報告出各種氧雜 恵酮類(Journal of Agricultural and food chemistry 54 : 2077-2082,2006 )。就山竹果皮所含特有的氧雜蒽酮而言 ,代表性的物質有a -mangostin與7 -mangostin,該等之 中,被指出具有脂質的氧化抑制作用。已知特別是γ -mangostin具有比α-生育酚或ΒΗΑ更強的氧化抑制作用 ’或與α-生育酚同等的自由基除去作用(yakUGAKU ZASSHI 114(2) : 129-133,1994)。另—方面,亦已知 a -mangostin以及r -mangostin具有抗組織胺效果或抗血 清素效果(日本特許第3968405 )。 另一方面,山竹在與皮膚、肌膚的改善、治療等相關 的方面,有如以下所述這些報告。日本特開2007_31287 201102079 揭示了含有露兜樹(Pan d anus )果實成分的化妝料,在其 中也揭示了摻合山竹萃取物的情況。日本特開 2002-47125揭示了含有基質金屬蛋白酶阻礙劑的皮脂分 泌抑制劑’並揭示了山竹萃取物含有該阻礙劑。另外,曰 本特開平9-87155揭示了以山竹爲有效成分的紫外線吸收 劑。另外’日本特願2008- 1 34246報告出藉由口服攝取山 竹萃取物,能治療、預防特異反應性皮膚炎。但是,此報 告其對象集中在特異反應性皮膚炎。亦即,在該等報告中 ’任一者皆未揭示出山竹萃取物之中不含其他有效成分而 使用作爲皮膚失調之治療及/或預防用之組成物的情形。 另外,在山竹果皮的萃取物方面,曾經實施了各種安 全性測試。在日本特開平5- 1 7365的段落編號[0015],揭 示了使用小鼠由口服投予進行急性毒性測試,其結果,即 使以1 Og/Kg投予山竹果皮萃取物,也不認爲有死亡例。 再者’在日本特開平4-244004的[0047]所揭示的安全性 測試中,進行了對人體皮膚塗佈山竹果皮萃取物的刺激性 測試,並指出其刺激性極低而安全性高。 另一方面,除了山竹以外,作爲減低或除去活性氧作 用的成分,已知有例如綠茶多酚或葡萄種子中的原花青素 。(Journal of investigative Dermatology 122 : 1 48 0- 1 487,2004 )該文獻報告出綠茶多酚,在無毛小鼠皮膚, 具有抑制起因於UV的氧化傷害或MMP表現的效果。( Molecular Cancer Therapeutics 6 ( 3) : 995- 1 005, 2007 ) 該文獻報告出葡萄種子中之原花青素會抑制UVB造成的 201102079 氧化逆境,阻礙MAPK或NF- /c占的活性化。 【發明內容】 在上述任一文獻之中,皆並未揭示山竹萃取物具有皮 膚失調的治療及/或預防效果。本發明目的爲提供一種用 於皮膚失調之治療及/或預防之組成物,係由以極性溶劑 萃取山竹(Garciniamango stana L.)果皮而得的萃取物所 構成者。 [用於解決課題之方法] 本發明申請人等,以提供由以極性溶劑萃取山竹( Garcinia mangostana L.)果皮而得的萃取物所構成之用於 皮膚失調之治療及/或預防之組成物爲目的,潛心進行硏 究的結果,發現由以極性溶劑萃取山竹果皮而得的物質, 能治療及/或預防皮膚失調,以至完成本發明。 亦即,本發明提供一種用於皮膚失調之治療及/或預 防之組成物,係由以極性溶劑萃取山竹(Garcinia mangostana L.)果皮而得的萃取物所構成者。 本發明提供前述用於皮膚失調之治療及/或預防之組 成物,其中前述皮膚失調係由活性氧所造成者。 本發明提供前述用於皮膚失調之治療及/或預防之組 成物’其中前述皮膚失調係由由紫外線照射所造成者。 進一步本發明還提供一種食品,係含有前述用於皮膚 失調之治療及/或預防之組成物。 -9 - 201102079 在本發明中,山竹果皮,可使用由山竹果實(新鮮或 乾燥品)所得到者。山竹果皮可直接使用,而若考慮萃取 率的提升,則以製成破碎或粉末之後再進行萃取爲適合。 另外,亦可在萃取前以非極性溶劑使山竹果皮脫脂。 本發明之萃取,係採用由極性溶劑的甲醇、乙醇、正 丙醇、2-丙醇、正丁醇、丙酮、醋酸乙酯、及水所構成之 群中選出的極性溶劑至少1種溶劑而實施。亦可將兩種以 上的溶劑組合而實施。另外,若考慮作爲口服投予劑或飲 食品使用,則使用乙醇或水與乙醇的組合作爲萃取溶劑, 在安全性的觀點上爲適合。萃取的溫度並沒有特別規定, 而從萃取效率的觀點上來考量,以室溫至溶劑的沸點溫度 之範圍爲適合。萃取時間會依照溶劑種類、果皮狀態(新 鮮或乾燥品、粉碎物或粉末等)及萃取溫度而改變,而以 0.5〜24小時之範圍爲適合。 萃取物亦可依照必要藉由蒸發器等,使萃取溶劑濃縮 或除去。另外,萃取物亦可依照必要,藉由溶劑區分或層 析精製而使用。 本說明書中,皮膚係與肌膚同義,是指動物身體的表 層,由表皮、真皮、皮下組織所構成。在本說明書中,將 具有皮府發炎、水分減少、柔軟性降低、皺紋發生之中至 少一個的狀態稱爲皮膚失調。 本說明書中,活性氧是指氧在化學方面發揮活性的化 學物種,非常不安定,並且表現出強氧化力,舉例而言, 可列舉超氧陰離子自由基、羥基自由基、過氧化氫、單重 -10- 201102079 態氧、一氧化氮、二氧化氮、臭氧'過氧化脂質。 本說明書中,紫外線是指具有10〜40 Onm波長的光 線。 本發明之用於皮膚失調之治療及/或預防之組成物的 投予方法並沒有受到限定,而宜爲經由口服攝取。因此, 本發明之用於皮膚失調之治療及/或預防之組成物,可添 加至清涼飲料、點心、冷凍點心、乳製品、酒類及肉類等 食品。 用以作爲皮膚失調之治療及/或預防之組成物的山竹 果皮萃取物的投予量,係依照投予方法及必要的治療而變 化,無法一槪而定,而在口服攝取萃取物的情況,動物爲 每lkg60〜25 0mg、人體爲0.3mg〜3 00mg/kg體重/天(較 佳爲〇.5mg〜200mg/kg體重/天)。 本發明之用於皮膚失調之治療及/或預防之組成物, 可規定爲在通常一天的食品攝取量之中,滿足上述有效量 的摻合量。亦可將一天的份量分成數次攝取。 [發明之效果] 藉由本發明,可提供山竹果皮的萃取物所構成之用於 皮膚失調之治療及/或預防之組成物。 山竹被稱爲水果的女王,其果實被提供於食用方面, 亦爲知名度高、印象良好的材料。因此山竹果皮的萃取物 所構成之用於皮膚失調之治療及/或預防之組成物,容易 被消費者接受’適合使用作爲在食品中所添加的組成物。 -11 - 201102079 進一步而言’本發明,由於是山竹之中通常應廢棄的果皮 之萃取物’因此可廉價地取得原料,由環境保護的觀點考 量亦爲合適。 另外,本發明之萃取物,使用極性溶劑由山竹萃取而 得,不需要進一步的精製,即可得到上述效果。 【實施方式】 於以下列舉本發明之例作說明,而本發明之範圍並不 受以下例子限定。 實施例1 山竹果皮萃取物之調製(引用自PAM0712) 山竹果皮萃取物,可由如以下的方法得到。亦即,將 山竹的未乾燥果皮l〇〇g粉碎,在1L的70%乙醇中,於 80°C攪拌1小時進行萃取。將其過濾,再將濾液以蒸發器 減壓乾燥,得到27.4g的萃取物。 實施例2 藉由加入山竹果皮萃取物的混合飼料投予所產生的皮 廚失調的改善效果之確認,實驗材料以及實驗方法 1.使用的動物以及飼養環境 將54隻6週歲的雄性Hos:HR-l系無毛小鼠,經過1 週的預備飼養之後,使用作爲實驗動物。使用以下所述的 -12- 201102079 飼料,以自由攝取、自由飲水的方式,在25°c環境下進 行飼養。另外,在皮膚水分含量測定時,係以濕度計測定 飼養室的濕度。實驗全部基於東京農工大學動物實驗委員 會的承認(No.19-76)而進行。 2.投予試樣之調製法 投予飼料之調製,係委託Oriental酵母股份有限公司 。0.072%山竹果皮萃取物混合飼料、0.15%山竹果皮萃 取物混合飼料,另外,正控制組係使用0.24%葡萄糖胺混 合飼料、負控制組係使用CRF- 1飼料。每天的山竹果皮 萃取物攝取量,其基準定在0.072 %群爲120mg/kg body weight;在 0.15% 爲 250mg/kg body weight 〇 -13- 201102079 群。分群之後,對於UV照射群每週進行3次UV照射。 亦即’第1週爲1分鐘、第2週爲2分鐘、第3、4週爲 3分鐘、第4週至解剖結束時爲4分鐘,進行UV照射。 總照射量爲1 .35〗。另外,水分含量測定與食下量測定每 週進行2次,體重測定每週進行1次。 4.關於UV照射 UV 照射係使用 UVB lump GL20SE ( SANKY〇 DENKI ),照射強度爲〇.3mW/cm2而進行。UVB燈的分光分布 係如圖2所表示般,放射出波長區域280nm〜之光線,峰 波長係在280nm。照射強度,係使用數位紫外線強度計 UV-340 (AS ONE)校準。照射時,在 9cmx5cmx4cm 的各 個籠子內,每隔1小時半對小鼠照射,爲了使各籠接受到 的照射強度的差異得以緩和,因此每次皆使其旋轉而進行 照射。 5 .皮膚水分含量測定 使用 CORNEOMETER (註冊商標)CM825 ( COURAGE + KHAZAKA electronic GMBH 公司製),每週 2 次,在UVB照射前將探棒碰到小鼠腰部,然後進行測定 。進行5次的測定後,以其平均値當作測定値。 6.皮膚黏彈性測定 使用 CUTOMETER (註冊商標) SEM5 7 5 ( -14- 201102079 KHAZAKA electronic GMBH公司製),在分群時與解剖 時進行測定。 此機器係藉由光線偵測器,對於被探棒吸引口吸進的 皮膚高度,以1 / 1 〇〇mm爲單位進行測定的機械。由測定 結果可得到以下rO〜r9這1 0個參數。將各個値的定義揭 示於圖3。 r0 = e ( a):最初波形的振幅最大値(Uf) r 1 = e ( a + b ):最初波形的振幅最小値,回到原本狀態 的能力(再變形能力) r2=(e(a)-e(a + b))/e(a): (Ua/Uf) r3=e((rxa) + ((r-l)xb)):最大振幅與再變形能力之差(全 體的彈力) r 4 = e ((a + b) X r) r5 = (e(a)-e(a + 0.1))/e(0.1):不含黏性變形(viscous deformation)的皮膚全體彈性(Ur/Ue) r6 = (e(a)-e(0.1))/e(0.1):對彈性膨脹的黏性之比例 (Uv/Ue) r7=(e(a)-e(a + 〇.l)/e(〇.l):將彈性部分與完全的波形(彈 性100% )作比較之値(Ur/Uf)。 r8= e ( b):表示負壓解除後,回到原本狀態的力。 r9= r3- r0 :在游標點的皮膚吸引高度 在此測試中,吸引口係使用直徑2mm的探棒,以 3 OOmbar的負壓吸引10秒鐘之後,急劇地解除負壓,然 後在1 〇秒鐘的解除吸引時間進行測定。測定3次,以其 -15- 201102079 平均値當作測定値。 7.背部皮膚照片拍攝
I 爲了觀察小鼠背部的皮膚狀態’藉由數位相機進行攝 影。背部照片,係在分群時與解剖前的兩次,以異氟院對 小鼠實施氣體麻醉,然後進行攝影° 8 .皮膚組織的取樣法 小鼠的解剖在飼養第5 7天進行,抽血後’進行皮膚 組織的取樣。 使用8mm生物檢體打孔器,取樣病理解析用皮膚之 後,取樣背部全部區域的皮膚,使用鎌狀手術刀的背部’ 除去皮下組織。皮膚組織係使用JFC-3 00型冷凍粉碎機( 吉田製作所),在液態氮下凍結粉碎,保存在-8 〇°C。 9 ·組織學的解析法 如同上述方式取樣而得的背部皮膚,以成爲平貼的方 式用滤紙包夾住,置於 4cm dish,藉由滴入數滴 Mildform 10N (和光純藥工業公司製)以進行固定。其後 ,依據常法進行石蠟包埋、切塊,並進行薄切,實施HE 染色,進行病理組織標本的製作。標本製作委託札幌病理 總合硏究所股份有限公司。 觀察該等標本的全部視野,對於各個體的代表性的部 分(切片的正中心附近,組織沒有隆起的部分)實施照片 -16- 201102079 拍攝。另外,使用HE標本’對於各標本測定10處的表 皮厚度,藉著求得其平均以進行表皮厚度的測定。 10. 來自皮膚組織的蛋白質萃取法 藉由甲醇使皮膚凍結粉碎物脫脂24小時之後’加入 適量的含有蛋白酶抑制劑的PBS(-) ’以旋轉器攪拌, 洗淨2次,進行血清成分等的除去。其後,以皮膚組織濕 重的1〇倍量進行添加萃取緩衝液(4M GuHCl/ 50mM Tris-HCl/O.lM NaCl/5mM 苯甲脒鹽酸鹽 /l〇mM EDTA-2Na/0.1M胺基己酸(ρΗ7·4)),於4°C振動72小時進 行萃取。其後,以4000rpm進行離心分離30分鐘,以RO 水對上清液進行透析,透析結束後,冷凍乾燥。此試樣, 係使用於膠原蛋白的偵測。 另外,以相對於皮膚濕重的2倍量加入其他的蛋白質 萃取液(50mM Tris-HCl/ 1 % TriοnX-1 0〇 / 75mM NaCl /10mM EDTA-2Na/5mM 苯甲脒鹽酸鹽/0.1M胺基己 酸),並進行萃取。萃取後,以400 0rpm離心分離30分 鐘,將上清液以過濾器過濾,以供羰基蛋白質偵測用。 11. 藉由SDS-P AGE及西方點墨法進行的偵測 SDS-PAGE 係依據 Laemmli 等的方法進行。以 Bradford法爲基準,對冷凍乾燥物進行蛋白質定量’使各 試樣的蛋白質濃度一致。在1 〇〇°C加熱5分鐘之後,急速 冷卻,製作出泳動用試樣。電泳後,進行CBB染色。在 -17- 201102079 偵測膠原蛋白時,係使用6 %丙烯醯胺膠體,偵測脫氫膽 酸(實施例3 )時,係使用7.5%丙烯醯胺膠體進行電泳 。泳動結束後,使膠體以及PVDF膜在轉漬用緩衝液( 25mM Tris-HCl / 1 90mM Glycine / 0.04 % SDS/20%
Methanol)中進行平衡化30分鐘。於冰冷下,使用濕式 轉漬裝置(BiO-Rad公司製),以0.05A通電18小時, 使膠體中之蛋白質轉印至膜。轉印後,於室溫使PVDF膜 在阻斷溶液中振動1小時。在膠原蛋白偵測方面,阻斷溶 液係使用5%脫脂牛乳/TBS-Tween,在脫氫膽酸偵測方 面,係使用以0.01U/ ml的比例將軟骨素分解酵素ABC (生化學工業公司製)添加至5%脫脂牛乳/TBS-Tween 之物。其後,1次抗體溶液(1次抗體;5%脫脂牛乳/ TBS-Tween=l : 1 0 0 0 )中,在室溫振動1小時。接下來, 以TBS-Tween對膜實施5分鐘x4次的洗淨,在2次抗體 溶液中以相同的方式,在室溫中振動1小時,以進行洗淨 。抗原之偵測,使用了利用HRP反應的化學顯色法。使 用 ECL 套件(Amersham-Pharmacia Biotech 公司製)作爲 化學反應試藥,使 FUJI MEDICAL X RAY FILM ( Fuji Film公司製)感光之後,使薄膜顯像。顯像後的薄膜, 使用影像解析軟體Scion Image (Scion Corporation公司 製),比較帶紋強度。 另外,在膠原蛋白的偵測方面,1次抗體係使用抗I 型膠原蛋白(來自豬皮)兔抗血清,2次抗體係使用H RP 標記抗兔IgG抗體。另外,在脫氫膽酸的偵測方面,1次 -18- 201102079 抗體係使用抗脫氫膽酸核心蛋白質兔抗血清’ 2次抗體係 使用HRP標記抗兔IgG抗體。 12.來自皮膚組織的葡萄糖胺聚糖(GAG)萃取法 凍結粉碎後的皮膚,藉由乙醇在4°C脫脂1夜之後, 相對於濕重而言,添加30倍量的0.5MNaOH,以旋轉器 使其旋轉,同時在4°C反應20小時,藉此進行Θ脫離反 應,使GAG由蛋白質游離出來。其後,加入所添加NaOH 的一半量的1MHC1,以進行中和反應。使用pH測試紙確 認是否已被中和。於此處,以NaOH的1.5倍量添加 2><(:〇11〇.的八<^1133 6緩衝液,使其在100°(:熱變性10分鐘 。溶液回到50°C的時候,加入1片百里酚碎片作爲防腐 劑,以相對於最初添加的NaOH成爲1 % ( w/v )的方式 加入Actinase。在50°C使用振動機進行分解反應2天。 此時,在從反應開始算起24小時後,再度添加與最初所 加入相同量的 Actinase。反應結束後,以最終濃度成爲 10%的方式添加三氯醋酸,在4°C放置1小時以除去蛋白 質。其後,在〇°C以9000g進行離心分離15分鐘,以 DISMIC (註冊商標)(Advantec東洋股份有限公司公司 製)過濾器將上清液過濾,進行透析。將透析結束後的液 體冷凍乾燥,使冷凍乾燥物溶於mili-Q水,使用於纖維 素醋酸酯膜電泳。 13.藉由纖維素醋酸酯膜電泳進行的GAG解析法 -19- 201102079 爲了鑑定無毛小鼠皮膚中葡萄糖胺聚糖之組成,纖維 素醋酸酯膜電泳’係根據Hat a等人的方法進行。藉著上 述方法調製的GAG,係相對於萃取皮膚濕重l〇〇mg溶解 於50μ1的mili-Q水,製作出泳動用試樣。使用〇.1M吡 啶/0.47M蟻酸緩衝液,以每!cni膜寬1mA的定電流使 0.5 μΐ的試樣點(spot)在纖維素醋酸酯膜進行泳動。將 溶解了玻尿酸(HA)、硫酸皮膚素(DS)、硫酸軟骨素 (CS ) lmg/ml之物各取50μ1混入標準品中而使用。泳動 結束後,以艾爾遜藍染色液(0.5%艾爾遜藍/ 25%乙醇 /10%醋酸)進行染色,以10%醋酸進行脫色。 所得到之點(spot ),係使用影像解析軟體Scion Image ( Scion Corporation)進行解析。 14.使用TBA法的皮膚過氧化脂質測定法 TBA法,係使用作爲對於絕大部分由脂質過氧化所產 生的成分,脂質過氧化、丙二醛以及其他的醛、醛與蛋白 質等反應物總合性地作測定的方法,對於在硫巴比妥酸( TBA)與游離自試樣的硫巴比妥酸反應性物質(TBARS) 的反應所生成的紅色素進行定量’藉此測定脂質的過氧化 度。 皮膚過氧化脂質度之測定’依據0hkawa等人的方法 進行。首先,於皮膚凍結粉碎物,以濕重成爲1 5 % ( w/v )的方式添加1 · 1 5 % KC1水溶液’並且攪拌。依照順序將 8.1%SDS 溶液 100μ1、醋酸緩衝液 〇.75ml、0·8%ΒΗΤ 醋 -20- 201102079 酸溶液(抗氧化劑)25 μΐ、0.8 % TBA水溶液0.75 ml、 5mM FeCl33 5 0pl添加至50mg的組織均質物,並充分攪拌 ,在保持60分鐘之後,在沸騰水浴中加熱60分鐘。 冷卻後,加入m i 1 i - Q水0 · 5 m 1、丁醇一卩比卩定混合液(1 5 : 1,v/v) 2.5ml,振邊混合,以3000rpm進行20分鐘離心 分離。測定上清液在5 3 2nm的吸光度,由檢量線求得 TBARS的量。此時,檢量線標準品方面,係使用1,1,3,3-四乙氧基丙烷(生化學用:和光純藥工業)代替皮膚凍結 粉碎物,添加相同量的KC1水溶液,製作出blank。 1 5 .皮膚組織中氧化蛋白質之測定法 氧化蛋白質其中一種的羰基蛋白質,係氧化逆境的標 記。使用 〇xyblotTM Protein Oxidation Detection Kit ( CHEMICON (註冊商標)公司製),進行羰基蛋白質之評 估。具體的方法,如以下所述。 各群的試樣,係由BCA法進行蛋白質定量,使蛋白 質濃度一致成爲l.lmg/ml。相對於5μ1的蛋白質試樣而言 ,添加5μ1的12%SDS,於此添加10μ1的2,4-二氫苯基 腙(DNPH)溶液,在室溫恆溫15分鐘,藉此將DNPH誘 導至羰基。其後,添加7.5μ1的中和溶液而使反應結束。 DNPH誘導化試樣,係使用1〇%膠體,供SDS-PAGE以使 蛋白質分離,使用轉漬裝置,對PVDF膜進行轉漬。在常 溫下將轉印後的膜浸漬於阻斷緩衝液(5 %脫脂牛乳/ TBS-Tween ) 1小時,進行阻斷之後,使其在常溫下與1 -21 - 201102079 次抗體進行反應1小時。反應後,以TBS-Tween實施5 分鐘x4次的洗淨,使其與2次抗體在常溫下反應1小時 。反應後,再度進行5分鐘X4次的洗淨。抗原的偵測方 面,係採用利用HRP反應的化學顯色法。使用ECL套件 (Amersham-Pharmacia Biotech)作爲化學反應試藥,使 FUJI MEDICAL X RAY FILM (Fuji Film 公司製)感光之 後,使薄膜顯像。顯像後的薄膜,係使用影像解析軟體 Scion Image ( Scion Corporation),比較帶紋強度。 16.血漿過氧化脂質(LPO)之測定 委託NIKKEN SEIL公司進行。 1 7 .統計處理 對於全部的參數確認是否有正規性、是否等分散,然 後在正規分布且等分散的情況進行Tukey-kramer test,除 此之外的情況進行Scheffe's F test。 結果 1.基礎數據 爲了調査UV照射以及混合飼料投予對小鼠有無影響 ,進行體重測定以及食下量測定。體重測定每週進行測定 1次。每週2次分別對各籠進行食下量測定。將各個體重 測定的結果揭示於圖4,食下量測定的結果揭示於圖5。 在各群間並未觀察到體重之差。另外,關於食下量,在第 -22- 201102079 4週以後,GlcN (+)群之中,相較於其他群,觀察到食 下量較多的傾向,而食下量的上昇不會影響體重。 由食下量測定所求得各群的有效成分平均攝取量,在 0.072 % (-)群爲 129mg/kg/day;在 0.072 % (+)群爲 124mg/kg/day ;在 0.15 % ( + )群爲 269mg/kg body weight/day ;在 GlcN ( +)群爲 43 4mg/kg/day (圖 5B )。 2 .皮膚水分含量 爲了針對UVB照射以及山竹果皮萃取物投予對皮膚 水分含量造成的影響進行檢驗,使用CORNEOMETER CM 825測定皮膚水分含量。將結果揭示於圖6。圖6A係表 示水分含量隨時間的變化與測定時的濕度,圖6B係表示 第8週的水分含量。 在UVB照射群中,第3週左右開始觀察到水分含量 有減少的傾向。至第5週,在各群間並未偵測到皮膚水分 含量有明顯的差異,而第6週以後持續至第8週,確認了 相對於control (-)而言,在control (+)之中有明顯的 減少,以及相對於c〇ntr〇l(+)而言,在0.072% (+)有 明顯的增加(p<〇.〇5 )。此外在第7、8週的時候,相對 於control (+)而言,在GlcN (+)亦觀察到明顯的增加 。在第8週的皮膚水分含量,在control(-)群爲66·52± 3.44 ;在 control ( + )群爲 5 7.60±6.71 ;在 0.072% ( +) 群爲 62.8 9±2.92 ;在 GlcN ( +)群爲 62_96±2.78。 -23- 201102079 3 .皮膚彈性 皮膚彈性,係在分群時與測試結束時這兩次,使用 CUTOMETER SEM575 進行測定。 測定係對每一個體進行3次,使用其平均値作爲測定 値。關於R0之皮膚伸展性,相對於control (-)而言, 在control ( + ),確認有明顯的減少。會得到由於UV照 射造成皮膚伸展性降低這樣的結果。另外,關於R 1的皮 膚恢復性,認爲沒有明顯的差異,在各群皆沒有變化。關 於反映該等數據而表示皮府全體的彈性的R2値,相對於 control (-)而言,在control (+)觀察到明顯的減少( 圖7 )。 4.病理學的解析 爲了調査對皺紋形成的影響,針對小鼠背部皮膚的皺 紋狀態作觀察。以異氟烷進行氣體麻醉之後,藉由數位相 機拍攝到背部照片,摘錄照片並揭示於圖8 »在control (-)群中,確認了在往平行於脊椎的走向會有線條(圖 8A ),這是由於小鼠的行動所造成消失或出現。在 control (+)群中,與脊椎垂直的方向出現了線條(圖8B ),亦存在可確認皮膚發炎的個體。另外,在0.15% ( + )群中,平行於脊椎方向的皺紋以及垂直方向的皺紋皆爲 淺薄的(圖8C) β 進一步製作HE染色標本,測定各群的表皮厚度。表 皮厚度係使用HE染色標本,在各標本分別對1 0處作測 -24- 201102079 定,求得各群的平均値。將HE染色標本各群代表性的圖 揭示於圖9,將表皮厚度之測定結果揭不於圖10。表皮厚 度,在 control (-)爲 23.20±3·56μιη ;在 0.072 % (-)爲 2 1 .88 ± 5.1 7μιη ;在 control ( +)爲 3 8.7 2 ± 7.5 6 μ m ;在 0.072% (+)爲 43·17±8.60μιη;在 0.15% (〇 爲 3 6.74土 5·92μιη;在 GlcN(+)爲 39.46土9.56μιη。相對於 control (-)而言,在 control (+) 、0.072% (+) 、0.15% ( + )' GlcN ( +),表皮厚度明顯增加,確認有肥厚化的現 象。確認了由於受到UV照射,基底層的細胞內浮腫或細 胞間浮腫增加,以及顆粒細胞sun-burn cell化的模樣》 表皮的肥厚,尤其是有棘層的部分會變得肥厚。在0.15% (+)並未觀察到有棘層的肥厚化,而細胞狀態接近於未 照射群,觀察到的則是細胞內浮腫,然而與0.072 % ( + ) 比較,細胞間浮腫有受到治療。 5.藉由SDS-PAGE以及Western blotting進行的I型膠原 蛋白定量 以各群的皮膚萃取物爲試樣,就分離膠體而言,係使 用6%聚丙烯醯胺Tris-HCl膠體作爲分離膠體、3%聚丙 烯醯胺Tris-HCl膠體作爲濃縮膠體,進行電泳,藉由 CBB染色確認。標記,係使用Prestained SDS-PAGE Standards High Range ( Control 3 1 000 1 920 )。將結果揭 示圖Μ。由此結果確認了各試樣的蛋白質量爲相等。 將西方點墨法的結果揭示於圖12Α。在117kDa附近 -25- 201102079 ,觀察到推測爲I型膠原蛋白α 1鏈的帶紋,在200kDa 附近,偵測到認爲是^鏈的帶紋。圖12B,係藉由影像解 析軟體Scion Image而使A的帶紋強度定量化的結果。帶 紋強度,將control (-)定爲1時,在〇_〇72% (-)爲 1.56;在 control (+)爲 2.29;在 0.15% (+)爲 2.17; 在 0.072%(+)爲 1.28;在 GlcN(+)爲 1.25 (以 α 鏈 與卢鏈的平均値表示)(圖12Β)。 6.藉由纖維素醋酸酯膜電泳進行的GAG之鑑定 爲了鑑定無毛小鼠皮0萃取物中之GAG,特別是與 皮膺的水分保持有關的玻尿酸(HA)的量,而進行纖維 素醋酸酯膜電泳。將結果揭示於圖13A。藉由影像解析軟 體Scion Image解析各點(spot)的濃度,將結果揭示於 圖13B。HA的帶紋強度,若將control (-)定爲1,則在 0.072% (-)爲 1.03;在 control ( + )爲 1.25 ;在 0.072 % (+)爲 0.93;在 0.15% (+)爲 0.86:在 GlcN(+) 爲0.58。由於UV照射使得 HA量增加,而在相較於 Control (+)觀察到皮膚水分含量的明顯增加的0.072 % (+)山竹果皮萃取物投予的情況中,幾乎沒有觀察到其 對HA量造成的變化。關於硫酸軟骨素(CS )係並未偵測 到,而與3種標準品相異的點(spot )存在於CS之下游 ,在control (-)確認有濃的點(spot )。認爲該點有可 能是硫酸乙醯肝素(HS),然而尙未進行鑑定。 -26- 201102079 7.皮膚中過氧化脂質之定量 爲了調查山竹果皮萃取物對皮膚的抗氧化效果,藉由 TB A反應進行過氧化脂質之測定。在生物體內發生氧化逆 境時,最容易受到障礙的是含高度不飽和脂肪酸的脂質。 作爲生物體的氧化逆境標記,係使用脂質羥基過氧化類以 及硫巴比妥酸反應性物質(thiobarbituric acid-reactive substances : TBARS ),此方法,可理解爲總合性地測定 脂質過氧化度的有效方法。在Ohkawa法的反應之中,藉 由EDTA或Fe離子的添加,可知試樣中的TBARS是何種 物質。已知來自嫌醛(alkenal) '二稀醒(alkadienal) 類的紅色素的生成,會受到EDTA的阻礙,而藉由添加 Fe離子會被增強。 在本測試之中,沒有添加任何物質的情況,幾乎沒有 觀察到顯色,而在添加Fe離子的情況,有觀察到顯色, 因此採用添加Fe離子的方法。 測定結果如圖1 4所揭示。TBARS測定的結果,在各 群間並未偵測到明顯的差異》 8.羰基蛋白質之定量 蛋白質亦爲受到氧化傷害所影響的因子的其中一個, 在發生光老化的皮膚之中,在真皮上部的蛋白質,可觀察 到起因於ROS的傷害累積(Sander CS, 2002)。蛋白質 的氧化修飾,是指醛或酮的側鏈構造(羰基蛋白質)、酪 胺酸交聯構造、胺基酸置換、胺基酸的氧化、胜肽鍵的開 -27- 201102079 裂等。蛋白質的氧化傷害,例如使酵素活性變化、使構造 蛋白質的機能失活、使對於蛋白質分解而言的敏感性變化 (Shacter E,2 000 )。氧化修飾蛋白質之中具代表性的羰 基蛋白質,其定量經常被使用。 使用蛋白質萃取液(l%TrionX- 1 00/ 50mM Tris-HCl /75mM NaCl/lOmM EDTA-2Na/5mM 苯甲脒鹽酸鹽 / 〇·1Μ胺基己酸),由各群之皮膚組織得到萃取物,以該 等當作試樣,進行電泳之後,藉由CBB染色,確認各試 樣的蛋白質量。就分離膠體而言,係使用10%聚丙烯醯 胺Tris-HCl膠體作爲分離膠體,3%聚丙烯醯胺Tris-HCl 膠體作爲濃縮膠體。標記係使用 Prestained SDS-PAGE Standards High Range ( Lot. No. Control 310001920 )。 將結果揭示於圖15。由此結果,可確認各試樣的蛋白質 量爲相等。 各試樣的羰基蛋白質之評估,係依據前述「皮膚組織 中氧化蛋白質之測定法」而實施。此評估法所得到各試樣 之西方點墨法結果係揭示於圖16A。1次抗體係使用 Rabbit Anti-DNP Antibody,2 次抗體係使用 Goat Anti-Rabbit IgG ( HRP-conjugated ) 。 在 分子量 97_4kDa 與 6 8kDa的附近偵測到濃的帶紋。另外,對於帶紋強度,使 用圖像解析軟體Scion Image將濃度定量化,表示出將 control (-)定爲1時的相對強度(圖16B)。將control (-)定爲 1 時’在 0.072% (-)爲 1.18;在 control ( + )爲 3.18;在 0.072% (+)爲 1.33;在 0.15% (+)爲 -28- 201102079 1.86;在 GlcN (+)爲 1.63,帶紋強度,在 〇·〇72% (+) 爲 control (+)的約 42%。 9.血漿過氧化脂質之定量 測定了血漿中之過氧化脂質濃度,然而並未觀察到明 顯的差異(圖17)。 考察 由以上可確認,由於UVB照射,在對照群之中,皮 膚水分含量與皮膚彈性會降低,然而藉由山竹果皮萃取物 投予,皮膚水分含量會增加。 已知山竹含有130種以上的有效成分。認爲在本發明 中,藉由多種成分總合性地、相乘地發揮作用,而發揮抗 氧化作用,進一步而言,抗氧化作用以外的效果相乘,得 到顯著的皮膚失調之治療及/或預防的效果。
Corneometer的測定區域爲30〜40μπι,使用無毛小鼠 的情況,考慮測定角質層與表皮一部份的水分含量。由病 理學解析的結果可知,由於受到UV照射,表皮,特別是 有棘層會變得肥厚,在基底細胞與有棘細胞出現細胞內浮 腫以及細胞間浮腫。浮腫的狀態,與0.072 %山竹果皮萃 取物投予群相比,在0.15%山竹果皮萃取物投予群中觀察 到治療效果,肥厚程度在0.15% (+)的情況亦爲低的。 由此現象,提示了山竹果皮萃取物的口服攝取,有治療在 表皮的病理學變化的效果,顯示出其效果在0.15%混合飼 -29- 201102079 料群的情況爲顯著。但是,關於水分含量,在0.072%混 合飼料投予群之中觀察到上昇。 就與皮府水分含量上昇相關的因子而言,進行皮膚中 之玻尿酸(HA)、膠原蛋白定量的結果,在I型膠原蛋 白之定量中’ U V照射控制群,與u v未照射控制群相比 ’可得到約2.1倍的帶紋強度。這認爲是UV照射初期, 生物體內的防御機制發揮作用,而傾向於生產增加,因此 膠原蛋白增加。藉由投予山竹果皮萃取物,膠原蛋白的生 產減少,而這能認爲是由於UV照射傷害減輕,因此膠原 蛋白沒有增加的傾向。 從羰基蛋白質的偵測得到的氧化逆境標記測定結果看 來,結果可知,由UV照射會造成氧化逆境增加,而藉由 山竹果皮萃取物攝取會減少,提示了山竹果皮萃取物的抗 氧化作用,與皮廚狀態之治療關係很深》 由上述可知,在混合飼料投予實驗之中,觀察到藉由 山竹果皮萃取物的口服攝取,水分含量會上昇。從其中一 種氧化逆境標記的羰基蛋白質的偵測結果,提示了由山竹 果皮萃取物投予所產生的水分含量上昇,係與氧化逆境的 抑制相關。 實施例3 由山竹果皮萃取物口服強制投予所產生的皮膚失調改 善效果之確認 -30- 201102079 1.投予試樣之調製與口服投予 投予試樣,係使用山竹果皮製劑。亦即,使用以山竹 果皮萃取物:阿拉伯膠=1 : 1而製劑化所得之物。在控制 組中,僅使用阿拉伯膠,另外,使用膠原蛋白作爲正控制 組。製作出各濃度的溶液,在飼養期間中,使用胃插管每 天將0.1ml/10g body weight的溶液口服投予至小鼠。製 作出山竹果皮萃取物溶液爲高濃度(24mg/ml )、低濃度 (12mg/ml )這2種,阿拉伯膠溶液爲24mg/ml、膠原蛋 白溶液爲20mg/ml之物。 2.飼養日程表 關於測試日程表,係揭示於圖1 8。經過1週的預備 飼養之後,以皮膚水分含量與黏彈性爲基準進行分群,分 成UV未照射阿拉伯膠投予(control (-)群);UV未照 射山竹果皮萃取物溶液(24mg/ml)投予(high(-)群) ;UV照射阿拉伯膠投予(contr〇l (+)群);UV照射山 竹果皮萃取物溶液(24mg/ml )投予(high ( + )群); UV照射山竹果皮萃取物溶液(I2mg/ml)投予(l〇w( + )群);UV照射膠原蛋白投予(c〇lUgen ( + )群)的6 群。進行每週3次的UVB照射與每天藉由插管進行強制 口服投予。測試期間定爲8週,在2007年5月至7月的 期間實施。 3.關於UVB照射 -31 - 201102079 UVB 照射,係使用 UVB lump GL20SE ( SANKYO DENKI ),照射強度爲0.3mW/cm2,每週進行3次。照射 強度,係使用數位紫外線強度計U V - 3 4 0 ( A S Ο N E )校準 。在9cmx5cmx4cm的各個籠子內,每隔1小時半對小鼠 照射,爲了使得各籠接受到的照射強度的差異得以緩和, 因此每次皆使其旋轉而進行照射。 照射時間以第1週爲1分鐘、第2週爲2分鐘、第3 週爲3分鐘的方式增加,其後進行3分鐘照射。由第3 8 天開始,使照射強度上升,定爲4分鐘,而由於在小鼠皮 膚觀察到紅斑,因此第43天開始,以3分3 0秒進行照射 。總照射量爲1 .224J。 4.來自皮膚組織的蛋白質萃取法 與實施例2相同的方式取樣而得的皮膚組織,經過秤 量並且分別將各群一倂以乙醇進行脫脂24小時,用剪刀 剪細之後,以含有蛋白酶抑制劑的PBS (-)(於PBS (-)中溶解有5mM苯甲脒鹽酸鹽/10mM EDTA-2Na/0.1M 胺基己酸)洗淨兩次,除去血清成分等。其後,以相對於 皮膚濕重的10倍量添加蛋白質萃取液(4M胍鹽酸鹽/ 50mM Tris-HCl/0.1M NaCl/5mM 苯甲脒鹽酸鹽 /lOmM EDTA-2Na/ 0.1M胺基己酸(pH7.4)),使用振動機在4 °C振動72小時。以4000rpm離心分離20分鐘,取樣出上 清液,以 7M urea/50mM Tris-HCl/O.lM NaCl/5mM 苯 甲脒鹽酸鹽/10mM EDTA-2Na/0.1M胺基己酸緩衝液( -32- 201102079 pH7.4 )進行透析。透析後,力□入TOYOPEARL (註冊商 標)DEAE-6 5 0S (東曹公司製),在4°C振動24小時, 並分成吸附部分(A)與未吸附部分(B)。 對於A而言,添加溶離緩衝液(7M Urea/ 50mM Tris-HCl/2M NaCl/5mM 苯甲脒鹽酸鹽 /10mM EDTA-2Na/ 0.1M胺基己酸(ρΗ7·4 )),在4°C振動72小時, 進行萃取,其後以R0水進行透析。對於B而言,係直接 以R0水進行透析。在透析後,將A以及B皆供至冷凍乾 燥,作爲SDS-PAGE以及西方點墨法用的試樣使用。A係 使用於脫氫膽酸偵測,B係使用於膠原蛋白偵測。將此步 驟揭示於圖1 9。 5 .其他的實驗係以與實施例2相同的方式進行。 結果 1 ·皮膚水分含量 爲了針對UVB照射以及山竹果皮萃取物投予對皮膚 水分含量造成的影響進行檢驗,使用CORNEOMETER CM 8 2 5測定皮膚水分含量。將結果揭示於圖20 a以及圖20B 。到了第5週’還未偵測到各群間的差異。進入第6週, 相對於control (-)而言,在control ( + )顯示出水分含 量減少的傾向(p<0.1)。另外,相對於control ( + )而言 ’在high (+)觀察到明顯的上昇。在第7週的時候,相 對於control (-)而言,在control (+)偵測到明顯的減 少(ρ<0·05 ),相對於 control (+)而言,在 high(+) -33- 201102079 偵測到明顯的增加。觀察到明顯差異的第7週皮膚水分含 量,在 control (-)爲 78.83±1.90 ;在 high (-)爲 82.49 ±4.89 ;在 control ( + )爲 73.24±5.41 ;在 high ( + )爲 77.43 ±3.86 ;在 low ( + )爲 74.26±2.63 ;在 collagen ( + )爲 68·54±2.91° 2. 皮膚彈性 使用 CUTOMETER SEM575,對無毛小鼠腰部皮膚的 彈性進行測定。結果如同圖2 1 Α至J所表示般,在分群時 ,在各群間並未偵測到明顯的差異。關於解剖時,皮膚伸 展性的參數之一的R0在各群間並未觀察到明顯的差異, 而關於表示皮膚恢復性的R1,相對於control (-)而言, 在control (+)確認出有明顯的減少(ρ<0·05)。另外, 關於表示皮膚全體的彈性的R2,相對於control (-)而言 ,在control (+)確認有明顯的減少(P<0.01 ),而相對 於control (+)而言,在high (+)確認有明顯的增加( ρ<0·05)。另外,相對於high(-)而言,在high(+)確 認有明顯的減少。 3. 病理學的解析 對於在背部皮膚HE染色標本應注意的觀察結果,使 用圖22作說明。在圖22UV未照射標本(a)中,幾乎沒 有發現基底細胞層的細胞內浮腫,而在照射標本(b )中 ,觀察到基底細胞層的細胞內浮腫。再者’若受到傷害, -34- 201102079 則在細胞間也會觀察到浮腫,而會有由基底細胞層擴大到 有棘細胞層的現象,另外,還確認了在顆粒細胞也有sunburn cell 化後 的細胞 。亦即 ,具體 而言, HE 染色標本要 注意(1)是否觀察到顆粒細胞的sun-burn cell化,(2 )基底細胞的細胞內、以及細胞間浮腫的有無,(3 )細 胞間浮腫是否延伸至有棘層這3個重點。關於浮腫,在傷 害小的情況只有觀察到細胞內浮腫,而傷害變得愈大,愈 會有細胞間浮腫出現,基底層的細胞間浮腫會擴大到有棘 層β 將各群病理的解析結果揭示於圖23。圖23係表示各 群代表性的標本。在control (-)中,到處都觀察到有細 胞內浮腫。在UV照射群中,除了細胞內浮腫以外還加上 細胞間浮腫擴大,依照標本的不同,細胞間浮腫會擴大到 有棘層。藉與control (+)相比,在high (+)浮腫狀態 已明顯改善。另外,圖23中,由雙線圍住之處,係表示 顆粒細胞的sun-burn cell化,由單線圍住之處,係表示 基底細胞的細胞內浮腫,由虛線圍住之處係表示基底細胞 的細胞間浮腫的病理觀察結果。 另外,將表皮厚度的測定結果揭示於圖24。這些値 是對各標本測定1〇處的表皮厚度,以求得平均値。表皮 厚度,在 control (-)爲 29.87±11.94μπι ;在 high (-)爲 2 1. Q 3 ± 2 · 4 6 μιη ;在 control ( + )爲 5 0 · 4 2 ± 1 1 . 8 9 μηι ;在 high ( + )爲 39·63±6·63μιη,相對於 control (-)在 control (+)以及相對於high (-)而言,在high (+)觀 -35- 201102079 察到表皮的肥厚化(圖24)。 另外,針對背部皮廚的皺紋形成的模樣進行觀察的結 果,與control (-)群相比,在control (+)確認了有深 的皺紋形成的現象。將high (-)群與high (+)群加以 比較的情況,亦可觀察到相同的模樣。control (-)群與 high (-)群作對比的情況,並無法觀察到外觀上的不同 。在將control (+)群與high (+)群相比的情況,感覺 到若干的不同,然而以外觀的差別而言,無法觀察到明顯 的差異。 4. I型膠原蛋白的SDS-PAGE以及西方點墨法 使用6%聚丙烯醯胺膠體作爲分離膠體,使用3%聚 丙烯醯胺膠體作爲濃縮膠體,使用Prestained SDS-PAGE Standards High Range ( Control 310001920)作爲標記而 進行電泳,藉由CBB染色,確認了各試樣的蛋白質量爲 相等。西方點墨法的結果,係如圖2 5 A以及B所表示般 。在116kDa附近,確認出被認爲是I型膠原蛋白α鏈的 帶紋,將control (-)的帶紋強度定爲1時,high (-)爲 1.60、control (+)爲 1.50 'high (+)爲 2.86(圖 25C) 5.脫氫膽酸的SDS-PAGE以及西方點墨法 使用7.5 %聚丙烯醯胺膠體作爲分離膠體,使用3 % 聚丙烯醯胺膠體作爲濃縮膠體,使用 Prestained SDS- -36- 201102079 PAGE Standards High Range ( Lot. No. Control 310001920 )作爲標記,進行SDS-PAGE,以供CBB染色,確認各試 樣的蛋白質量相等之後,進行西方點墨法(圖26A以及B )。帶紋強度,將control (-)定爲1時,在high (-) 爲 1.15,在 control (+)爲 1.53,在 high (+)爲 1.28 ( 圖2 6C )。在UV照射對照群中,與未照射對照群相比, 脫氫膽酸的帶紋無論低分子側或高分子側'皆爲擴大,在 high (+)群之中,低分子側的帶紋消失。 考察 在本實施例之中,山竹果皮萃取物的投予,在無毛小 鼠之中,可得到改善因UV照射而降低的皮膚水分含量這 樣的結果。因此認爲,山竹果皮萃取物係具有皮膚水分保 持效果的物質。 另外,作爲插管試樣的分散劑,係採用沒有水分含量 改善效果的阿拉伯膠,而在contro1群,亦觀察到水分含 量增加的傾向。曾經有報告指出,經過單純化後的角質層 in vitro模型之中,阿拉伯膠會抑制脂質過氧化( International Journal of Pharmaceutics 298 : 1 5 3 -263, 2005 ),提示了阿拉伯膠表現出阻礙由UVB照射所產生 的氧化逆境的功能的可能性。 另外,關於皮膚彈性’皮膚全體的彈性因爲UV照射 而降低,然而提示了山竹果皮萃取物具有使降低的彈性恢 復的效果。 -37- 201102079 由西方點墨法的結果看來,膠原蛋白的帶紋強度,會 因爲UV照射而增加。曾經有報告指出在光老化模型小鼠 之中,於皮膚的總膠原蛋白量,受到紫外線照射並不一定 會減少,此結果係與該報告一致。與未照射或照射無關, 藉著投予果皮萃取物,觀察到以浮腫爲首的病理觀察結果 的恢復,看來與皮膚組織的恢復機制有某些關係,推測爲 膠原蛋白的產生增加。 由脫氫膽酸的西方點墨法結果,可得到由UV照射所 產生的低分子•高分子量的脫氫膽酸,會因爲果皮萃取物 投予而減少這樣的結論。脫氫膽酸,係具有約lOOkDa的 分子量的蛋白多醣,在約40kDa的核心蛋白質,有一條硫 酸軟骨素鏈或硫酸皮膚素鏈與其發生共價鍵結。核心蛋白 質,係富含白胺酸、具有8〜1 0個胺基酸重覆排列(LRR ),而且分子量較小的蛋白多醣。脫氫膽酸,係與膠原蛋 白或其他分子發生交互作用,在結締組織的形成或機能方 面,扮演重要的角色。有報告指出欠缺脫氫膽酸基因的小 鼠與野生型相比,皮膚脆弱且缺乏彈性。另外,有報告指 出在纖維形成的調節之中,若對損傷的肌纖維局部投予脫 氫膽酸,則過剩的纖維形成受到抑制,肌肉修復情況改善 。該等報告,揭示出脫氫膽酸係與細胞外基質的正常構築 有關。因爲UV照射而增加、並且比通常情況更低或更高 分子量的脫氫膽酸,係在水分含量、彈力這方面,主要與 皮膚的彈力降低有關,藉著投予果皮萃取物脫氫膽酸低分 子側的帶紋消失,彈性亦上昇,由此看來,認爲低分子脫 -38- 201102079 氫膽酸的增加會有使皮膚彈性減少的作用,果皮萃取物投 予,會有抑制低分子脫氫膽酸產生的功能。關於詳細的機 制,有必要進一步檢驗^ 由以上的現象可知,山竹果皮萃取物的投予,會恢復 皮膚水分含量、皮膚彈性及表皮的肥厚化。另外,還能改 善UV照射造成的病理學觀察結果的惡化。推測其中,皮 膚彈性的恢復,與UV照射造成的異常脫氫膽酸產生的抑 制有關。 實施例4 使用山竹萃取物的食品之調製 20.0% 54.7 14.5 9.3 0.5 使用實施例1所調製的山竹果皮萃取物,如以下的方 式調製口香糖 基材膠 砂糖 葡萄糖 糖漿 香料 山竹果皮萃取物 1.0 100.0% 使用實施例1所調製的山竹果皮萃取物,如以下的方 式調製糖果。 砂糖 50.0% 糖發 33.4 39- 201102079 檸檬酸 香料 山竹果皮萃取物 水 使用實施例1所調製的 式調製軟糖。 明膠 糖漿 砂糖 植物油脂 甘露醇 檸檬汁 山竹果皮萃取物 使用實施例1所調製的 式調製巧克力。 糖粉 苦味可可 全脂奶粉 可可脂 甘露醇 山竹果皮萃取物 香料 0.2 1.0 14.4 100.0% 竹果皮萃取物,如以下的方 60.0% 23.0 7.5 4.5 3.0 1.0 1.0 100.0% 竹果皮萃取物,如以下的方 40.8% 20.0 20.0 17.0 1.0 1.0 0.2 -40- 201102079 100.0% 使用實施例〗所調製的山竹果皮萃取物,如以下的方 式調製凍果汁露(sherbet) 柳橙汁 砂糖 蛋白 山竹果皮萃取物 香料 水 使用實施例1所調製的 式調製冰淇淋。 脫脂奶粉 鮮奶油 砂糖 蛋黃 25.0% 25.0 10.0 0.1 0.1 39.8 100.0% 竹果皮萃取物,如以下的方 50.0% 25.0 10.0 10.0 山竹果皮萃取物 1.0 香料 0.1 水 100.0% 使用實施例1所調製的山竹果皮萃取物,如以下的方 式調製餅乾。 高級低筋麵粉 25.0% 高級中筋麵粉 22.0 -41 - 201102079 精製白糖 5.0 食鹽 1.0 葡萄糖 1.0 棕櫚酥油 12.0 碳酸氫鈉 0.2 重亞硫酸鈉 0.2 米粉(rice flour ) 2.0 全脂奶粉 1.0 代用奶粉 0.6 山竹果皮萃取物 1.0 水 29.0 100.0% 使用實施例1所調製的山竹果皮萃取物’如以下的方 式調製糖錠。 砂糖 7 5 · 8 % 葡萄糖 190 蔗糖脂肪酸酯 〇·2 香料 〇·2 山竹果皮萃取物 〇·8 水 4.0 100.0% 使用實施例1所調製的山竹果皮萃取物,如以下的方 式調製飮料。 30.0% 柳橙汁 -42- 201102079 異性化糖 15.14 檸檬酸 0.1 維生素C 0.04 香料 0.1 山竹果皮萃取物 0.2 水 54.42 100.0% 本申請案,係由2009年3月31日所申請的日本專利 申請號2009-085411主張優先權,而引用其內容作爲本申 I靑案的一部份。 【圖式簡單說明】 圖1係表示山竹果皮萃取物混合飼料投予實驗的日程 〇 圖2係表示UVB燈的分光分布。 圖3係針對Cutometer SEM575中的各種參數說明之 圖。 圖4係表不體重。圖4A係體重變遷之圖形,圖 係全部數據。 圖5係表示食下量。圖5A係食下量變遷之圖形,圖 5B係食下量數據。 圖ό係表示皮膚水分含量。圖6a係表示水分含量隨 時間的變化與測定時之濕度,圖6Β係第8週之水分含量 -43- 201102079 圖7係表示皮膚彈性。圖7A係表示分群時皮膚彈性 ,圖7B係解剖時皮虜彈性。 圖8係表示背部皮膚的外觀。圖8A係control (-) 群的No.3無毛小鼠’圖8B係control (+)群的No.26無 毛小鼠,圖8C係0.15% (+)群的No .36無毛小鼠的外 觀。 圖9係表示光老化模型無毛小鼠的HE染色標本。( a)係 control (-)群的 No.9 無毛小鼠,(b)係 0.072% (-)群的No.11無毛小鼠,(c)係control(+)群的 No.25無毛小鼠,(d )係0.072% ( + )群的No.29無毛 小鼠,(e)係0.15% ( + )群的No.41無毛小鼠,(f) 係G1 cN ( + )群的N 〇 · 5 0無毛小鼠的標本。 圖10係表示由病理HE染色標本求得的表皮厚度。 圖11係表示皮廚萃取物的SDS-PAGE結果。 圖1 2係表示I型膠原蛋白偵測所用的西方點墨法結 果。圖12A係表示皮膚萃取物的西方點墨法結果,圖12B 係表示藉由密度測定法解析所得到的帶紋強度。 圖13A係表示藉由纖維素醋酸酯膜電泳進行的GAG 鑑定’圖1 3 B係表示密度測定法解析所得到的帶紋強度。 圖1 4係表示由TB a法所得到的過氧化脂質測定結果 〇 圖15係表示皮0萃取物的SDS-PAGE結果。 圖16A係表示由西方點墨法所得到的羰基蛋白質的 偵測結果’圖1 6B係表示由密度測定法解析所得到的帶紋 -44- 201102079 強度。 圖17係表示血漿過氧化脂質之測定》 圖18係表示山竹果皮萃取物經口強制投予實驗的曰 程。 圖19係圖示由皮膚組織萃取可溶性成分的步驟。 圖20係表示水分含量。圖20A係變遷之圖形,圖 20B係全部數據。 圖21A係表示皮膚彈性。 圖21B係表示R0 :伸展性。 圖係表示ri ··回到原本狀態的力。 圖21D係表示R2:全體的彈力。 圖21E係表示R3。 圖2 1 F係表示R4。 圖2 1 G係表示R 5。 圖21H係表示R6» 圖211係表示R7。 圖2 U係表示R 8。 圖22係說明皮膚組織標本的觀察方法所用的圖。(a )係表示UV未照射標本,(b )係表示UV照射標本。 圖23係背部皮膚HE染色病理標本照片。 圖24係表示由HE染色標本求得的表皮厚度。 圖25係表示I型膠原蛋白偵測所用的SDS-PAGE以 及西方點墨法的結果。圖25A係表示皮膚萃取物的SDS-PAGE結果,圖25B係表示西方點墨法的結果,圖25C係 -45- 201102079 表示由密度測定法解析所得到的相對帶紋強度。 圖26係表示脫氫膽酸偵測所用的SDS-PAGE,以及 西方點墨法的結果。圖26 A係表示皮膚萃取物的SDS-PAGE結果,圖26B係表示西方點墨法的結果,圖26C係 表示由密度測定法解析所得到的相對帶紋強度。 -46-
Claims (1)
- 201102079 七、申請專利範圍: 1· 一種用於皮膚失調之治療及/或預防之組成物, 其特徵爲:由以極性溶劑萃取山竹(Garcinia mangostana L_)果皮而得的萃取物所構成者。 2.如申請專利範圍第1項之用於皮膚失調之治療及/ 或預防之組成物,其中極性溶劑係乙醇或乙醇水溶液。 3 ·如申請專利範圍第1項之用於皮膚失調之治療及/ 或預防之組成物,其中前述皮膚失調係由活性氧所造成者 〇 4·如申請專利範圍第2項之用於皮膚失調之治療及/ 或預防之組成物,其中前述皮膚失調係由活性氧所造成者 〇 5 .如申請專利範圍第1項之用於皮膚失調之治療及/ 或預防之組成物’其中前述皮膚失調係由紫外線照射所造 成者。 6 ·如申請專利範圍第2項之用於皮膚失調之治療及/ 或預防之組成物’其中前述皮膚失調係由紫外線照射所造 成者。 7.如申請專利範圍第丨項之用於皮膚失調之治療及/ 或預防之組成物’其.係抑制由紫外線照射所造成的皮膚水 分含量減少。 8 ·如申請專利範圍第2項之用於皮膚失調之治療及/ 或預防之組成物’其係抑制由紫外線照射所造成的皮膚水 分含量減少。 -47- 201102079 9. 如申請專利範圍第1項之用於皮膚失調之治療及/ 或預防之組成物,其係抑制由紫外線照射所造成的皮膚損 傷。 10. 如申請專利範圍第2項之用於皮廇失調之治療及 /或預防之組成物’其係抑制由紫外線照射所造成的皮膚 損傷。 11. 如申請專利範圍第7項之用於皮膚失調之治療及 /或預防之組成物,其係抑制由紫外線照射所造成的皮膚 損傷。 12. 如申請專利範圍第8項之用於皮膺失調之治療及 /或預防之組成物,其係抑制由紫外線照射所造成的皮膚 損傷。 13. —種食品,其特徵爲:含有申請專利範圍第 12項中任一項之用於皮膚失調之治療及/或預防之組成物 -48-
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