TW201022266A - Urea derivatives of substituted nortropanes, medicaments containing such compounds and their use - Google Patents

Description

201022266 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於衍生自結構上由式Z定義之以下化學架構 的化合物

其中基團R^Y1至Y4、V、W、及又皆如下文所定義，其 包含互變異構體、立體異構體、其混合物、及其鹽。本發 明進一步係關於含有本發明之式〗化合物之醫藥組合物， 以及本發明化合物用來製備用於治療代謝病症之醫藥組合 物之用途。此外，本發明係關於用來製備醫藥組合物以及 本發明化合物之方法。 【先前技術】 文獻中’已^議對酵素11β_羥基類固醇脫氫酶（HSD)i具 有抑制作用之化合物可用來治療代謝症候群，具體而言2 型糖尿病、肥胖症及血脂異常。 結合本發明，可考慮以下文件： WO 98/22462揭示通式P-R2-Q之化合物可對抗及控制蟲 害，其中各個P及Q獨立係下式之基團

其中R1、R3及J皆如其中所定義。 WO 2008/000951揭示下列通式之化合物可作為酵素ι1β 142842.doc 201022266 經基類固醇脫氫酶（HSD)〗之活性的調節劑，

中所定義。 【發明内容】 本發明目的 本發明目的係找到新降咹烷（n〇rtr〇pane)，特定言之，彼 等對於酵素11卜羥基類固醇脫氫酶（HSD)l具有活性者。本 發明之另一目的係發現在活鑕命及/或活禮痄對酵素丨丨卜羥 基類固醇脫氫酶（HSD) 1具有抑制作用且具有適宜的藥理及 藥物動力學特性以便用作藥物之降咹烧。 本發明之再一目的係提供新醫藥組合物，其適合預防 及’或治療代謝病症’具體而言糖尿病、肥胖症、及血脂 異常。 熟練技術人員直接根據上文及下文說明將易知本發明之 其他目的。 在本發明之第一態樣中，係關於在結構上由式I定義之 化合物

142842.doc 201022266

Rl表示芳基或雜芳基， 同時芳基意指苯基或萘基，且 雜芳基意指吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吲哚 基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基，或 • °比略基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基，其中每一 .者中1或2個CH基團經N替代，或 °引哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、或異喹啉 基’其中每一者中1至3個CH經N替代， © 同時在上述含N雜芳基中，1或2個-N=CH-基團視情況 經-NH-CO-及/或烷基）-CO-替代，且 儘管上述多環芳基及雜芳基視情況部分飽和，但保持連 接至式I中之羰基的芳香族或雜芳香族子結構。 其中在部分飽和環中，1或2個CH2基團視情況相互獨立 地經Ο、S、NH、N(C丨_4-烷基）、羰基、或磺醯基替代， 其中上述芳基、雜芳基、部分飽和芳基及雜芳基視情況 經1或多個、較佳地1至4個取代基R2取代， ® 其中全部雜芳基皆經由碳原子連接至式I中之降咹烧架 構， RN相互獨立地表示氫、Cn烧基、Cw稀基、c3.6-炔 基、C3_6·環炫基、（雜）芳基、C!-4·炫基羰基、Ck烧基氧 基羰基、C!-4·烷基磺醯基、（雜）芳基羰基、（雜）芳基績酿 基， 其中各烷基、烯基及炔基視情況經氟單取代或多取代且 視情況經下列單取代：羥基、Ci·4-烷氧基、CL4-烷基硫 142842.doc 201022266 基、Ci·4·燒基亞續酿基、Cn燒基績酿基、胺基、c1-4-烧 基-胺基、一_(Cl-4_烧基）胺基、C〗.4-烧基幾基胺基、氰 基、叛基、C!·4·烧氧基叛基、胺基幾基、（^·4-烧基胺基 &基、一 -(Ci-4-烧基）胺基幾基、或（雜）芳基， R2相互獨立地表示鹵素、硝基、氰基、經基、C3 6_環院 基、C3·6·環烧基氧基、四氫吱嗔-3-基氧基、四氫η比喃_3_ 基氧基、四氫D比喃-4-基氧基、四氫呋喃基-Cb3-烷基氧 基、四氫吼喃基-Ci·3·烷基氧基、（雜）芳基、（雜）芳基氧 基，

Cm-烷基、C2.6-烯基、C2.6-炔基、C,_6-烷基氧基、C,_6-烷基胺基，其中各基團中1個CH2基團視情況經羰基或磺醯 基替代，且其中各基團視情況經單氟代或多氟代且視情況 另外經下列取代： 羥基、氣、Chr烷基氧基、胺基、Ci.3-烷基胺基、二-(C丨-3-烷基）-胺基、吡咯啶-1-基、2-側氧基-吡咯啶-1-基、 六鼠π比咬-1 -基、2 -側氧基-六氮β比咬-1 -基、嗎琳-4 -基、3 -側氧基-嗎琳-4-基、六氫°比°秦-1 -基、2-側氧基-六氫°比°秦-1 -基、3-侧氧基-六氣11比11秦-1 -基、4-(Ci_3 -烧基）_六氯D比°秦_ 1-基、2-侧氧基-‘（Cw烷基）-六氫°比嗪-1-基、3-側氧基-((Cu-烷基）-六氫吡嗪-1-基、羧基、Cw烷基氧基羰基、 氰基、胺基羰基、（^_3-烷基胺基羰基、二-(<^·3-烷基）-胺 基羰基、吡咯啶-1-基羰基、六氫吡啶-i-基羰基、嗎琳-4-基羰基、六氫吡嗪-1-基羰基、4-(C丨-3-烷基）-六氫°比嗪-1-基羰基、〇丨-4-烷基-羰基胺基、N-(C 1-3- 烧基）-Ci_4_烧基幾 142842.doc -6- 201022266 基胺基、芳基羰基胺基、Ci 3_烷基硫基、Ci 3_烷基亞磺醯 基、c丨·3_烷基磺醯基、c36_環烷基、四氫_呋喃基、四氫 °比喃基、（雜）芳基、或（雜）芳基氧基， 月女基、一 -(Ci.3_烧基）胺基、Π比B各咬·1_基、2-側氧基-11比 咯啶-1-基、六氫吡啶-1-基、2_側氧基_六氫吡啶·1_基、嗎 琳-4-基、3-側氧基-嗎淋-4-基、六氫"比唤-1-基、2-側氧基-六氫11比嗪-1-基、3-側氧基-六氫吡嗪-1_基、4-(C丨·3-烷基）-六鼠°比°秦-1-基、4-(Ci.4-烧基叛基）-六氫°比D秦-1-基、4-⑩ （C3.6-%·烧基幾基）-六氯α比嘻_1_基、4-(C!-4_炫基氧基幾 基）-六氫°比°秦-1-基、4-((^.4-烧基磺酿基）-六氫°比唤-1-基、 2 -側氧基-4-(Ci_3_燒基）_六氮。比°秦-1-基、3 -側氧基- 4-(Ci.3-院基）-六氫D比嗪-1 -基， (雜）芳基羰基胺基、CN4-烷基氧基羰基胺基、胺基羰基 胺基、Chf烷基-胺基羰基胺基、（雜）芳基胺基羰基胺基、 二-(Ci-3-烷基）胺基羰基-胺基、》比咯啶-1-基羰基胺基、六 氫吡啶-1-基羰基胺基、嗎啉-4-基-羰基胺基、六氫吡嗪-1-❹ 基幾基胺基、4-(Ci-3_院基）_六比唤_1_基幾·基·胺基、胺 基磺醯基胺基、（^_3-烷基胺基磺醯基胺基、二烷基） 胺基-磺醯基胺基、吡咯啶-1-基磺醯基胺基、六氫吡啶-1-基磺醯基胺基、嗎啉-4-基磺醯基胺基、六氫吼嗪-1-基磺 醯基胺基、‘（Cu-烷基）-六氫°比嗪-1-基磺醯基-胺基、 (Ci-3-烷基氧基羰基胺基）羰基胺基、（雜）芳基磺醯基胺 基， Ν-β^-烷基烷基羰基胺基、N-CCu-烷基）-(雜）芳 142842.doc 201022266 基幾基胺基、Ν-((^_3-院基）-(雜）芳基-c^-烧基幾基胺基、 N-(Ci-3_烧基VCn烧基氧基幾基胺基、N-(胺基幾基）-(^十 烧基胺基、N-(Ci_3_烧基胺基幾基-烧基胺基、N-[二_ (Cm-烷基）胺基羰基]烷基胺基， N-(Ci-3-炫基hCw烧基續醯基胺基、N-(Ci-3-烧基）-(雜） 芳基續醯基胺基、N-(Ci_3_院基）-(雜）芳基-Cw燒基>6黃醯基 胺基， 叛基、Ci·3-烧基氧基幾基、胺基幾基、（^_3-烧基胺基幾 基、二-(Cl _3·烧基）_胺基幾基、氮雜環丁 -1-基幾基、η比〇各 咬-1-基幾基、六風比咬-1-基-幾基、嗎琳-4-基幾基、六氫 0比°秦-1-基幾基、4-(€1_3-烧基）-六氫"比《>秦-1_基_幾基、（雜） 芳基胺基叛基、N^Cw烧基）-(雜）芳基胺基幾基、（雜）芳 基-Cw烧基胺基幾基、N-(C!_3-院基）-(雜）芳基_cN3-燒基 胺基羰基、（雜）芳基羰基，

Ci_3_烧基硫基、Cl_3_烧基亞績醯基、（雜）芳基續醯基、 三氟甲基硫基、三氟甲基亞磺醯基， 胺基磺醯基、C,-3-烷基胺基磺醯基、二-((:,-3-烷基）_胺 基續醢基、η比洛咬-1-基-場醯基、六氫咐(咬_1_基確醯基、 嗎淋-4-基續醢基、六氫η比嗪-1-基績醯基、4-(Ci_3-院基）-六風°比D秦-1 -基續酿基， 其中全部上述飽和雜環烷基及環烷基環皆視情況經丨或2 個獨立地選自氟、Ci_3·烧基、Ci-3-燒氧基、Ci-3_统氧基_ Ci-3-烧基、及經基之基團取代， V係 CY5Y6、Ο、或 NRn， 142842.doc 201022266 W係不存在、CY7Y8、或 γγ7γ8)_((：γ9γ10)， X係不存在、CYnYU、或 ， V與W亦可組合形成環烷基，其經由兩個毗鄰碳原 子橋環（annelate)至氮雜環，且其中1或2個ch2基團視情況 相互獨立地經〇、s、nrn、羰基、或磺醯基替代且其視情 況部分不飽和且視情況經相互獨立地選自R3之取代基單取 代或多取代、較佳地單取代至四取代， V與W亦可組合形成（雜）芳基，其經由兩個毗鄰碳原子 ❹ 橋環至氮雜環， R3表示鹵素、Ck烷基、氰基、羧基、（:-烷基氧基羰 基、胺基羰基、Cw烷基胺基羰基、二-(Cw烷基）-胺基 羰基、羥基、CL4-烷氧基、胺基、CK3-烷基胺基、二-(Ch-烷基）-胺基、Ci-4-烷基羰基胺基、N-Cm-烷基-Ck 烷基-羰基胺基、及（雜）芳基，其中上述烷基各自視情況經 氟單取代或多取代，且視情況經下列單取代：羥基、Ck 烧氧基、C1·4-烧基硫基、Cm-烧基亞績酿基、Ci.4-烧基續 ® 醯基、胺基、Cw烷基-胺基、二-(Cw烷基）胺基、c丨-4- 烷基羰基胺基、氰基、羧基、CL4-烷氧基-羰基、胺基羰 基、Ci-4_院基胺基幾基、二_(Cl-4_烧基）-胺基艘基、或（雜） 芳基， ^ Y1至Y14可相同及/或不同，其相互獨立地表示氫、鹵 素、硝基、氰基、羥基、C3-6-環烷基、c3_6-環烷基氧基、 四氫吱喃_3_基氧基、四氫°比喃-3-基氧基、四氫η比喃-4-基 氧基、四氫咬喃基-C卜3_炫基氧基、四氫°比°南基-Ci-3-烧基 142842.doc -9- 201022266 氧基、（雜）芳基、（雜）芳基氧基，

Cy烷基、C2_6-烯基、c2 6_炔基、Ci 6烷基氧基、 烷基胺基，其中各基團中1個CH2基團視情況經羰基或磺醯 基替代，且其中各基團視情況經單氟代或多氟代，且其中 各基團視情況另外經下列取代： 羥基、氣、Cu-烷基氧基、胺基、〇1-3_烷基胺基、二_ (Ci_3_烷基）·胺基、吡咯啶-丨·基、2_側氧基_吡咯啶_丨_基、 六氫吡啶-1-基、2-侧氧基-六氫吡啶_丨_基、嗎啉_4•基、3· 侧氧基-嗎啉-4-基、六氫吡嗪_丨_基、2_側氧基_六氫吼嗪_ 1-基、3-側氧基-六氫》比嗪_：!_基、4_(Ci3_烷基）_六氫n比嗪-1-基、2_側氧基烷基）-六氫吡嗪小基、3_側氧基_ 烧基）-六氫吡嗪-1-基、羧基、Ci3_烷基氧基-羰 基、氰基、胺基羰基、Cy-烷基胺基羰基、二气(^13_烷 基）-胺基羰基、吡咯啶-1-基羰基、六氫吡啶_丨_基羰基、嗎 啉-4-基羰基、六氫吡嗪-1-基羰基、4_(Ci3_烷基六氫吡 噃-1-基羰基、C!—3-烷基羰基-胺基、（雜）芳基羰基胺基、 Cw烧基硫基、Cn院基亞績醯基、Cn烧基-績醯基、 C3_6-環烷基、（雜）芳基、或（雜）芳基氧基； 胺基、二-(Ci.3_烧基）胺基、π比洛咬-i_基、2-側氧基比 洛啶-1-基、六氫吡啶-1-基、2-側氧基-六氫吡啶-1-基、嗎 啉-4-基、3-側氧基-嗎啉-4-基、六氫吡嗪基、2-側氧基-六氫。比D秦-1-基、3-側氧基-六氫咐< °秦-1-基、4-(Ci_3-院基）-六氫吡嗪-1-基、‘(Cw烷基羰基）-六氫吡嗪-1-基、4-(C3-6-環烷基羰基）-六氫°比嗪-1-基、4-(Ci-4-烷基氧基羰基）-六氫 142842.doc • 10· 201022266 吡嗪_1_基、4-((^.4-烷基磺醯基）-六氫°比嗪_1-基、2-側氧 基-4-(Ci_3-院基）-六氫β比°秦-1-基、3-側氧基-4-(Cn烧基）-六氫°比嗓-1 -基， (雜）芳基羰基胺基、Ci-4-烷基氧基羰基胺基、胺基羰基 胺基、Cb4-烷基-胺基羰基胺基、（雜）芳基胺基羰基胺基、 二烷基）胺基羰基-胺基、吡咯啶-1-基羰基胺基、六 氫"比啶-1-基羰基胺基、嗎啉-4-基-羰基胺基、六氫°比嗪-1-基羰基胺基、4-((^.3-烷基）-六氫吡嗪-1-基羰基-胺基、胺 〇 基磺醯基胺基、Cn-烷基胺基磺醯基胺基、二-(Cw-烷基） 胺基-磺醯基胺基、。比咯啶-1 -基磺醯基胺基、六氫吡啶-1 -基磺醯基胺基、嗎啉-4-基磺醯基胺基、六氫他嗪-1-基磺 酿基胺基、4-(Ci-3_烧基）_六虱11比D秦-1·基續酿基-胺基、 (Ch-烷基氧基羰基胺基）羰基胺基、（雜）芳基磺酿基胺 基， ISKCy烷基烷基羰基胺基、IvKCu-烷基）-(雜）芳 基羰基胺基、N^C^-烷基）-(雜）芳基-Cw烷基羰基胺基、 ® 烷基）-(:,-3-烷基氧基羰基胺基、Ν·(胺基羰基）-C1_3_ 烷基胺基、N-(C1_3-烷基-胺基羰基）-C1_3-烷基胺基、N-[二-(Ci-3_烧基）胺基幾基]-Ci-3-烧基胺基， 义（(：1-3-烷基）-(：1.3-烷基磺醯基胺基、1^-((：1_3-烷基）-(雜） 芳基磺醯基胺基、烷基Η雜）芳基-Cw烷基磺醯基 胺基， 羧基、C!.3-烷基氧基羰基、胺基羰基、Cl3_烷基胺基羰 基、二-(C^-烷基）-胺基羰基、氮雜環丁-卜基羰基、吡咯 142842.doc -11 - 201022266 咬-1-基幾基、六氫π比唆-1-基-幾基、嗎琳-4-基幾基、六氫 吡嗪-1-基羰基、4-((^.3-烷基）-六氫吡嗪-1-基-羰基、（雜） 芳基胺基羰基、N^C^-烷基）·（雜）芳基胺基羰基、（雜）芳 基-C^-烷基胺基羰基、N^Ch-烷基）-(雜）芳基-Cw-烷基 胺基羰基， (雜）芳基羰基， CV3-烷基硫基、Cw-烷基亞磺醯基、（雜）芳基磺醯基、 三氟曱基硫基、三氟曱基亞磺醯基， 胺基確酿基、C 1 · 3 -院基胺基績酿基、二-(C 1.3 -烧基）-胺 基磺醯基、°比咯啶-1-基-磺醯基、六氫°比啶-1-基磺醯基、 嗎啉-4-基磺醯基、六氫η比嗪-1-基磺醢基、4-((^-3-烷基）-六氣11比嗓-1 -基確酿基， 其中上述飽和雜環烷基及環烷基環視情況經1或2個獨立 地選自氟、Ch-烷基、Cw-烷氧基、Ci-3-烷氧基-Cw-烷 基、或羥基之基團取代，且 連接至同一碳原子之兩個基團γ(例如yVy2、γ3/γ4、 Υ5/γ6、γ7/γ8、γ9/γ1〇、γ11/γ12、γ13/γ14)可與其所連接之 碳原子組合形成羰基或c3.6-環烷基，其中1或2個(：112基團 視情況相互獨立地經〇、S、NRn、羰基、或磺醯基替代且 其視情況部分不飽和且視情況經相互獨立地選自R3之取代 基單取代或多取代、較佳地單取代至四取代，及/或 Y1 與 Υ3、γΐ 與 γ5、γ3 與 γ5、丫1與 γ7、或 γ7 與 γ11 中的一 對可經組合形成C,_3-伸烷基橋，其中1或2個CH2基團視情 況相互獨立地經〇、S、NRn、羰基、或磺醯基替代且其視 142842.doc •12· 201022266 情況部分不飽和且視情況經相互獨立地選自R3之取代基單 取代或多取代、較佳地單取代至四取代，及/或 殘基Υ1、Y3及Y5視情況連接形成C3·6·伸烷基橋，其中1 個CH2基團視情況經〇、s、NRn、羰基、或磺醯基替代且i 個C Η基團視情況經N替代且其視情況經相互獨立地選自R 3 之取代基單取代或多取代、較佳地單取代至四取代， R10相互獨立地表示鹵素、C丨.3-烧基、二氟甲基、三氣 曱基、氱基、硝基、胺基、C!·3·烷基胺基、二-(Cw-烷基） φ 胺基、乙醯基胺基、甲基磺醯基胺基、羧基、Ck烷基氧 基羰基、胺基羰基、Ci.3·烷基胺基羰基、二-(Cw烷基）_ 胺基羰基、胺基磺醯基、甲基硫基、甲基亞磺醯基、甲基 磺酿基、羥基、C1_3-烷基氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧 基、或視情況經1或2個相互獨立地選自氟、曱基、甲氧 基、氰基、或羥基之取代基取代之苯基， 同時上述（雜）芳基係苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻 吩基、吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉 ® 基、異喹琳基，或 °比咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基，其中1或2個CH經N 替代，或 °弓丨味基、笨并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉 基’其中1至3個CH經N替代，或 1，2_ —虱-2-側氧基-»*比β定基、1,4-二氫-4-侧氧基-π比咬 基、2,3_二氫-3-側氧基-嗒嗪基、1,2,3,6-四氫-3,6-二側氧 基-嗒嗪基、1,2-二氫-2-側氧基-嘧啶基、3,4-二氫-4_侧氧 142842.doc -13· 201022266 基-嘴咬基、1，2,3,4-四氫_2,4_二側氧基_嘴。定基、ι，2_二氫_ 2- 側氧基-°比"秦基、1，2,3,4-四氫-2,3-二側氧基· n比嗪基、 2,3-二氫-2-側氧基-°引*»朵基、2,3-二氫笨并^夫喊基、2,3_二· 氫-2_侧氧基-1//-苯并咪唑基、2,3 -二氫_2-側氧基-苯并嚙 0坐基、1,2 -二氫-2-側氧基-喧琳基、ι，4 -二氫_4_側氧基-嗜 淋基、1,2-二氫-1-側氧基-異啥啦基、ι，4-二氫_4_側氧基-吟琳基、1，2-二氫-2-側氧基-啥唾琳基、ι，4_二氫_4_侧氧 基-啥嗤琳基、1，2,3,4 -四氫- 2,4-二側氧基_啥唾琳基、ι，2_ 二氫-2-側氧基喧喏琳基、1，2,3,4-四氫_3_側氧基-啥π若咏 基、1，2,3,4-四氫-2,3-二侧氧基-唆喏琳基、12_二氫_丨_侧 氧基-酞嗪基、1，2,3,4-四氫-1，4-二側氧基_酞嗪基、咬基、 香豆素基、2,3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環己烯基、34_二氫_ 3- 侧氧基-27/-苯并[1，4]噁嗪基， 且其中上述（雜）芳基視情況經1至3個可相同或不同的r〗〇 取代， 同時上述烧基或伸烧基部分可具支鍵或不具支鍵， 其互變異構體、其立體異構體、其混合物及其鹽。 本發明之通式I化合物及其生理上可接受之鹽具有頗有 價值的藥理特性，具體而言對酵素1]Lp_羥基類固醇脫氫酶 (HSD)l具有抑制作用。 本發明之另一態樣亦係關於本發明之通式j化合物與無 機或有機酸形成之生理上可接受之鹽。 本發明之再一態樣亦係關於本發明之通式〗化合物與無 機或有機驗形成之生理上可接受之鹽。 142842.doc •14· 201022266 在本發明之又一態樣中，係關於醫藥組合物，其含有至 )一種本發明之通式I化合物或其生理學上可接受之鹽， 以及視情況選用之一或多種惰性載劑及/或稀釋劑。 在本發明之再一態樣中，係關於通式I化合物或其生理 上可接雙之鹽，其係用來治療或預防可藉由抑制酵素1 Ιβ- 羥基類固醇脫氫酶（HSD)1來影響之疾病或病況，例如代謝 病症。 在本發明之又一態樣中’係關於至少一種通式J化合物 〇 或其一種生理上可接受之鹽之用途，其係用來製備適合治 療或預防可藉由抑制酵素i丨β_羥基類固醇脫氫酶（HSD)丨來 影響之疾病或病況（例如代謝病症）之醫藥組合物。 在本發明又一態樣中，係關於製備通式I化合物之方 法，其特徵在於 使通式III之胺 H_〇yRl丨丨丨 〇 其中基團R1係如上文及下文所定義， 或通式IV之胺

IV 其t基團Y1至Y4、V、W、及X皆如上文及下文所定義， 與通式Y-CO-Y之碳酸衍生物反應，產生作為中間體之通 式V或VI化合物 142842.doc 15 201022266 ο. ο

V Υ

其中基團R1 定義，且 Υ1至Y4、V、W、及X皆如上文及下 文所 其中Y係離去基團且具體而言表示氟、氣、溴、氰基、 C|-9-烧氧基、C2-6_烯基氧基、C2·6-炔基氧基、芳基氧基、 雜芳基氧基、C】·8·烷基硫基、雜芳_N_基、芳基并三唑<· 基氧基、雜芳基并三唑-〗_基氧基、3·甲基_咪唑-丨_基、琥 拍酿基_N-氧基、二_(C|4_烷基）胺基羰基氧基、吡咯_丨_基 羰基氧基、六氫吡啶-卜基-羰基氧基、嗎啉_4_基羰基氧 基、芳基硫基、或雜芳基硫基， 同時上文基團定義中所提及之烷基、烯基及炔基視情況 經相互獨立地選自氟、氯、Cl_3_烷基、或Ci 3_烷氧基之1 或多個取代基、較佳地〗至5個取代基取代， 同時上文基團定義中所提及之芳基表示苯基或萘基且上 文基團定義中所提及之雜芳基表示。比。定基、喷咬基、三嗓 基、咪唑基、》比唑基、三唑基、四唑基，同時芳基與雜芳 基二者皆視情況經1或多個、較佳地經〗至5個相互獨立地 選自氟、氣、溴、C,·3-烷基、C,·3—烷基氧基、硝基、氰 基、或二-(C1-3-烧基）-胺基之取代基取代， 同時Y-CO-Y中的兩個Y可相同或不同， 同時在第一個Y經兩種胺中之一種替代後，欲經替代之 第二個Y亦可轉化為更具反應性的Y。 142842.doc -16 - 201022266 同時視情況將通式v及^之中間體分離且視情況進行純 化’隨後使其與通式msIV之另一種胺反應以得到通式工 之化合物； 反應係視情況在有機驗（例如胺，例如乙基·異丙芙 胺、二乙胺、咪唾、或°比°定）或無機驗（例如，碳酸鉀或氧 化鈣）及/或添加劑（例如4-二曱基胺基吡咬或丨_經基苯并三 唾）存在下較佳地在-10與12〇t之間於較佳地選自四氫呋 喃、1，2-一甲乳基乙烧、趟、1，4-二《•惡统、二甲基甲 ❹ 醯胺、Ν，Ν·二甲基乙醯胺、N-曱基吡咯啶酮、乙腈、乙酸 乙酯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、苯、及己烷之溶 劑中實施，但對於上文所列示之一些組合亦可使用水溶液 及醇溶液； 且，若必要，同時或隨後解離上述反應中所使用之任一 保護基團； 若需要’將如此獲得之通式I化合物拆分成其立體異構 體； 參 若需要’將如此獲得之通式I化合物轉化為其鹽，尤其 轉化為其生理上可接受之鹽以用於醫藥用途。 【實施方式】 除非另有說明，否則基團、殘基及取代基具體而言尺1至 R3、R10、rn、γι至Yi4、v、w、及又皆如上文及下文所定 義。若殘基、取代基或基團在化合物中出現若干次，則其 可具有相同或不同含義。本發明化合物之基團及取代基的 某些較佳含義將在下文給出。 142842.doc -17- 201022266 本發明之較佳實施例由以下定義來表徵： α)按照擇優順序R1之定義由較佳地上升至更佳 地直至最佳地： (β 0 :較佳地，R1表示苯基、萘基、β比略基、咬喃基、 噻吩基、吡啶基、吲垛基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹 琳基、異喧琳基，或 吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基，其中丨或2個 替代，或 °弓丨β朵基、苯并°夫喃基、苯并η塞吩基、唾琳基、異啥琳 基，其中1或2個CH經Ν替代，或 二氳吲哚基、2-側氧基-2,3-二氫-吲哚基、卜側氧基_2,3_ 二氫-異吲哚基、2-侧氧基-2,3-二氫-苯并咪唑基、π比唑并 [l，5_a]嘧啶基、7-側氧基_4,7-二氫-吡唑并[1，5_旬嘧啶基、 [1，2,4]二唑并[i，5-a]嘧啶基、4_側氧基_3,4_二氫喹唑啉 基、四氫喹啉基， 其中上述芳基及雜芳基視情況經1至4個不同及/或相同 的取代基R2取代，且 其中全部雜芳基皆經由碳原子連接至降咹烷架構。 0勺：更佳地，Ri表示苯基、萘基、吡啶基嗒嗪基、 吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、 噻唑基、異噻唑基，其全部皆視情況經丨至4個相互獨立地 選自R2之取代基取代。 ~ ) •甚至更佳地，Ri表示苯基、萘基、呋喃基、n比啶 基異&坐基、嘧咬基，其全部皆視情況經1或2個相互獨 142842.doc -18- 201022266 立地選自R2之取代基取代。 沁。：最佳地’ Ri表示苯基，其視情況經1個選自R2之取 代基取代。 ~按照擇優順序，rn之定義由較佳地上升至更 佳地(V)直至最佳地(V): β7厂較佳地，RN表示氫、Cm-烷基、C3_6-烯基、C3.6-環烧基、苯基-Ci.3-烷基、Ck烷基羰基、苯基羰基、 CN4_烧基氧基幾基、苯基、Ci-4-烧基績醯基、苯基績酿 〇 基’其中各烧基視情況經氟單取代或多取代且視情況經羥 基、Cm-烷氧基、C!.4-烷基羰基胺基、氰基、羧基、Ci 4_ 烧氧基羰基、胺基羰基、C!—3-炫基胺基羰基、二_((^_3_烷 基）胺基-羰基或苯基單取代’且其中各苯基視情況經RlO單 取代。 0勺：更佳地，RN表示氫、C，·6·烷基、C3_6-環烷基、苯 基-Cw-烷基、Cl_3_烷基羰基、苯基羰基、Ci 3_烷基氧基 羰基、苯基、Ci·3·烷基磺醯基、苯基_磺醯基，其中各烷 ❹ 基視情況經氟單取代或多取代且視情況經羥基、Cw院氧 基、氰基、或苯基單取代，且其中各苯基視情況經Rio單 取代。 :甚至更佳地，RN表示氫、Cl 4·烷基、C5 6_環烷 基、苯基甲基、c^-烷基羰基、Cl_3_烷基氧基羰基、笨 基、C η-烷基磺醯基，其中各烷基視情況經氟單取代或多 取代且視情況經羥基、q·3-烷氧基、氰基、或苯基單取 代’且其中各苯基視情況經Rio單取代。 142842.doc -19· 201022266 β ) ·最佳地，rn表示氫 甲基磺醯基。 甲基、苯基甲基、乙醯基及 d按照擇優順序，R2之定義的由較佳地的上升至更 佳地〜2」直至最佳地〜。： 厂較佳地，R2表示氟、氣、氰基、Ci4_烷基、羥 基、C!·4-炫基氧基，二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、 三氟甲氧基、C3·6-環烷基、C3-6-環烷基氧基、c3 6_環烷 基-Cw烷基、（：3_6_環烷基-Cw烷基氧基、四氫呋喃_3_基 氧基、四氫《比喃-3-基氧基、四氫吡喃_4_基氧基、四氫_呋 喃基-Cu-烷基氧基、四氫吼喃基-(^^烷基氧基、（雜）芳 基、（雜）芳基氧基、（雜）芳基-C,.3-烷基、（雜）芳基-Cw烧 基氧基、（雜）芳基氧基-Cm-烷基、Cw烷基羰基、（雜）芳 基-獄基， 胺基、C!-3·烷基胺基、二-(Cw烷基）胺基、"比咯啶-1-基、2 -侧氧基-。比嘻淀-1 -基、六氫η比咬-1 -基、2 -側氧基-六 氫吡啶-1-基、嗎啉-4-基、3-侧氧基-嗎啉-4-基、3-側氧基-六氮'•比唤-丨-基、4-(Ci_4 -烧基幾基）-六氮β比唤-1-基’ (^_3-烷基羰基胺基、（雜）芳基-羰基胺基、C,·3-烧基氧基 羰基胺基、C!_3-烷基胺基羰基胺基、二_(Cl_3_烧基）胺基幾 基胺基、吡咯啶-1-基羰基--胺基、六氫β比咬_1_基叛基胺 基、嗎啉-4-基羰基胺基、Ci-3-烷基磺醯基-胺基、Cl_3-燒 基胺基-磺醯基胺基、二-(Ci-3-烷基）胺基-績酿基胺基、°比 咯啶-1-基磺醯基胺基、六氫β比啶-1-基磺醯基胺基、嗎啉_ 4-基磺醯基胺基、（雜）芳基-磺醯基胺基’ l42842.doc •20· 201022266 N^C^-烷基）-Ci-3-烷基羰基胺基、烷基）-(雜）芳 基羰基胺基、烷基）-CN3-烷基氧基羰基胺基、Ν-(Cw烷基-胺基羰基hCu-烷基胺基、N-[二-(Cw烷基）胺 基羰基烷基胺基， • N-CCw烷基烷基磺醯基胺基、N-CCw烷基Η雜） 芳基績酿基胺基' 羧基、Cbs-烷基氧基羰基、胺基羰基、（^-3-烷基胺基羰 基、二-(Ci.3-烷基）-胺基羰基、吡咯啶-1-基羰基、六氫吡 φ 啶-1-基羰基、嗎啉-4-基-羰基， 幾基-Ci_3-烧基、Ci-3_院基氧基幾基-Ci-3-烧基、氰基-Cl-3_院基、胺基叛基-Ci-3_烧基、Cl.3-烧基胺基幾基-Cl_3-烧基、二-(Cl-3_炫基）-胺基幾基_Cl-3_娱*基、°比洛咬-l_基幾· 基-Ci_3-烧基、六氫11比唆基幾基-Ci_3_烧基、嗎咐-4-基-羰基-Cw-烷基， 缓基-Ci.3-烧基氧基、Ci_3-烧基氧基幾基-Ci_3-烧基氧 基、氰基-Ci-3-烧基氧基、胺基幾基-Ci-3-烧基氧基、Ci-3-® 烷基胺基羰基-Cw烷基氧基、二-(Ci-3-烷基）-胺基羰基-(：丨.3-烷基氧基、°比咯啶-1-基羰基-Cl-3-烷基氧基、六氫°比 咬-1-基-羰基-Ci-3-烧基氧基、嗎基羰基-Cw-炫基氧 基， 經基-匚1.3-烧基、匚1-3_炫*基氧基_匚1_3-烧基、胺基-匚1-3-烧 基、Ci-3·烧基胺基_Ci-3-烧基、二-(Cl-3_烧基）_胺基-Ci-3-炫· 基、°比洛咬-1-基-C!_3-烧基、2-側氧基-β比°各咬_1-基-Ci_3_ 烷基、Ci.3-烷基羰基胺基-Cw烷基、N-CC^-烷基 142842.doc -21 - 201022266 烷基羰基胺基-Cw烷基、2-側氧基-六氫β比咬-1-基-C!·3·烧 基、3-側氧基-嗎啉-4-基-C^-烷基’ 羥基-C2_3-烷基氧基、Ci-3-烷基氧基-Cy烧基氧基、 (^^-烷基亞磺醯基-心^-烷基氧基〜^^-烷基磺醯基-匚！-3· 烷基氧基、二-(Cw-烷基）胺基-Ci-3-烷基氧基、2-側氧基-0比洛咬-1-基-C2-3烧基氧基、2 -侧氧基_六氫°比°定-1-基-C2-3-烧基氧基、嗎嚇·_4-基-C2-3-炫•基氧基、3-側乳基-嗎淋-4 -基-C 2.3 _烧基氧基’ 胺基磺醯基、CL3-烷基胺基磺醯基、二-(Cw-烷基）胺基 磺醯基、吡咯啶-1-基-磺醯基、六氫吡啶-1-基磺醯基、嗎 嚇· - 4-基績酿基* 其中上述（雜）芳基如上文及下文所述所定義。 卜勺：更佳地，R2表示氟、氣、氰基、Ck烷基、羥 基、Ci-4-烷基氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧 基、C3-6 -環院基氧基、四氫β夫喃_3 -基氧基、四氮》比味-3-基氧基、四氫"比喃-4-基氧基、四氫呋喃基-C丨·3-烷基氧 基、四氫《•比喃基-Cl _3_院基氧基、（雜）芳基、（雜）芳基氧 基、（雜）芳基-(^-3-烷基氧基、（^.3-烷基-羰基， 胺基、C1 _3 -烧基胺基、2 -側氧基-ntt洛D定-1 -基、2 -側氧 基-六氫°比咬-1 -基、嗎琳-4-基、3 -側氧基-嗎琳-4-基、 Cy烷基羰基胺基、（雜）芳基-羰基胺基、Cw-烷基·續酿 基胺基、N-(C|·3·烧基烧基叛基胺基、N^Cn院基）、 (雜）芳基羰基-胺基， N-(Ci-3-燒基）_Ci-3_烧基續醯基胺基、N-i^Cn烧基）-(雜） 142842.doc -22- 201022266 芳基磺醯基胺基， 羧基、CbS-烷基氧基羰基、胺基羰基、Cb3-烷基胺基羰 基、二烷基）胺基羰基、吡咯啶-1-基-羰基、六氫吡 β定-1-基幾基、嗎琳-4-基-幾基’ 叛基-Ci-3_炫基、Ci-3_烧基氧基幾·基-Ci-3_烧基、乱基_ C 1-3 _炫•基、胺基幾·基-Cl-3_烧基、Ci-3_烧基胺基幾基-Cl.3 _ 烧基、二-(Ci-3_院基）_胺基幾·基-Ci-3-烧基、°比洛咬_1_基幾· 基-C 1 _ 3 _烧基、六風11比咬-1 _基幾基-C I _ 3 -烧基、嗎嚇 _ 4 -基_ ❺ 幾基-Cl.3-烧基， 氰基-C^-烷基氧基、胺基羰基-Chr烷基氧基、CiG-烷 基胺基羰基-Chr烷基氧基、二烷基）胺基羰基-Cm-炫基乳基、etbe各η定-1-基数基- 氧基、六氮°比咬-1- 基幾基-〇ι·3-烧基氧基 '嗎淋-4-基幾基-Ci_3-烧基氧基， 羥基-C卜3-烷基、Cw烷基氧基-Cw-烷基、Cw烷基羰 基胺基-Cw烷基、N^Cw-烷基烷基羰基胺基-Cw-烧基、2 -侧氧基->»比洛咬_ι_基-Cn院基、2 -側氧基-六氯。比 ® 咬_1·基-Ci-3-烧基、3-側氧基-嗎琳-4-基-Cw烧基， 羥基-C2·3·烷基氧基、Cw-烷基氧基-c2_3-烷基氧基， 胺基磺醯基、q·3-烷基胺基磺醯基、二_(cK3-烷基）胺基 石黃酿基， 其中上述（雜）芳基係選自由下列組成之基團：苯基、呋 喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、咪唑基、吡 0坐基、喔二β坐基、三β坐基、四唾基、。比α定基、,n定基、0比 嗪基、塔嗪基、及三嗪基，其中各（雜）芳基視情況經相同 142842.doc •23· 201022266 或不同的R10單取代或二取代。 :甚至更佳地’ R2表示氟、氣、ci-3-烷基、羥基、 Cm-烷基氧基、甲基羰基胺基、甲基磺醯基胺基、氰基、 羧基、（^_3-烷基氧基羰基、胺基羰基、甲基胺基羰基、二 甲基胺基羰基、羥基-Ci-3-烷基、曱氧基-Ci-3-烷基、甲基 羰基胺基-Ci_3-燒基、經基-C2-3-炫基氧基、甲氧基-C2_3-统 基氧基、三氟甲基、二IL甲氧基、三氟甲氧基、胺基績酿 基、甲基胺基磺醯基、二甲基胺基磺醯基、苯氧基或苯 基，其中各苯基視情況經R10單取代。 卜。：最佳地，R2表示 氟甲氧基、苯氧基、曱氧基羰基、甲氧基甲基β W按照擇優順序，V、w、及X之定義由較佳地~。 上升至更佳地（¢/2)直至最佳地： 的：較佳地，V係CY5Y6、〇、或nrN，w係不存在或 CY7Y8，且X係不存在或CYl,Yl2，或 X係不存在或CYnYl2且MW組合形成^-環烧基，盆 經由兩個她鄰碳原子橋環至氮雜環且其中⑷個CH2基團 視情況相互獨立地經〇、nrN、㈣、及/或磺醯基替代且 其視情況相互獨立地經選自汉3之取代基 三取代，或 ％代次 X係不存在或CY"YI2 Β & 環、料并環、_并ΓΓ組合形成苯并環"比唆并 環、嗟吩并環…并二π並環，並環、咬°南並 并環、❹并環、或異環、咪料環…比唾 共嘍唑并環，其經由兩個毗鄰碳原子 142842.doc 201022266 橋環至氮雜環且其視情況另外經I、2或3個獨立地選自R丨。 之取代基取代。 的..更佳地，V#CY5Y6、〇、或服叭w係不存 P V 7 V 8 ^ ^ ιγ Y，且X係不存在或CYI1YU，或

X係不存在或CYuYl2且¥與|組合形成〇56_環烷基，其 經由兩個她鄰碳原子橋環至氮雜環且其中！或2個CH2基图 視情況相互獨立地經。、nrN、及/或㈣替代，且其視情 況相互獨立地經選自R3之取代基單取代或二取代或 X係不存在或CYMY12且¥與玫組合形成苯并環、吡啶并 環、咬喃並環、嗔吩并環、。惡唾并環、異嚼嗤并環、味唾 并環"比哇并環、嗟唾并環、或異㈣并環，其經由兩個 田比鄰碳原子橋環至氮雜環且其視情況另外經15戈2個獨立地 選自R1G之取代基取代。 :最佳地，V係CY5Y6或〇 ’ WSCY7y8，且χ係不 在或CYnY12，或 X係CYhYk且組合形成嗓吩并或咪唾并環，盆經 由兩個视鄰碳原子橋環至氮雜環且其視情況另外經1個選 自R1G之取代基取代。 Θ按照擇優順序，R3之定義0^由較佳地&〇上升至更 佳地直至最佳地： ：較佳地’ R3表示氟、氣、C丨-4_烧基、三氟甲基、 氰基、羧基、C,-4-院基氧基幾基、胺基幾基、C! 3_烧基胺 基羰基、二-(q·3·烷基）_胺基羰基、羥基、C14_烷氧基、 三氟甲氧基、Cw炫基幾基胺基、及（雜）芳基，其令上述 142842.doc -25- 201022266 各烷基視情況經羥基、G·4-烷氧基、（^_4-烷基羰基胺基、 氰基、（^-4-烷氧基羰基、胺基羰基、Ck烷基胺基-羰 基、二-(Ck烷基）胺基羰基、或（雜）芳基單取代， (V):更佳地’ R3表示氟、氣、Cw烷基、三氟曱基、 氰基、幾·基、Ci_4-烧基氧基幾基、胺基幾基、Ci.3-烧基胺 基羰基、二-(C!.3-烷基）_胺基羰基、羥基、¢^-4-烷氧基、 三氟甲氧基、C丨π烷基羰基胺基、氰基-C丨-3-烷氧基、 Ci-4 -烧氧基幾_基-(^1-3 -烧乳基、經基-Ci.3_烧基、經基-C2-3_ 烧氧基、Cn烧氧基- C2·3 -烧氧基、苯基、苯基曱基，其 中各苯基視情況經R1Q單取代。 :甚至更佳地，R3表示氟、Cu-烧基、三氟甲基、 氰基、羧基、（^_3-烷基氧基羰基、胺基羰基、Cl 3_院基胺 基幾基、二-(Cw烧基）-胺基幾基、經基、Cn烧氧基、 二氟甲氧基、Ci—3 -烧基獄基胺基、經基-Cn燒基、苯 基、苯基甲基，其中各苯基視情況經R10單取代。 (^0 :最佳地’ R3表示氟、甲基、氰基、羥基、甲氧 基、乙醯基胺基。 力按照擇優順序，相同或不同的Y1至γ"之定義的由幹 佳地上升至更佳地直至最佳地： f/Ο較佳地，Υ1至γ14相互獨立地表示氫、氟、氣、氣 基、經基、C,-6-烷基、Cl_4_烷基氧基、二氟甲基、三氣甲 基、二氟-甲氧基、三氟曱氧基、C3·6-環烷基、C3_6_環烷 基氧基、C3·6·環燒基_Cl_3_烧基、C3.6_環烧基_Cy烷基氧 基、（雜）芳基、（雜）芳基氧基、（雜）芳基_C1_3_烷基， 142842.doc •26- 201022266 胺基、c〗·^烷基胺基、（雜）芳基-c 1_3-烧基胺基、二-(C!.3-烷基）胺基、吡咯啶-1-基、2-側氧基-吡咯啶-1-基、 六氫°比咬-1-基、2-側氧基-六氫'"比咬-1-基、嗎淋-4-基、3-側氧基-嗎淋-4-基、六氫吡嗪-1 -基、2-側氧基-六氫吡唤-1-基、3-側氧基·六氫吡嗪-1-基、‘（Cw烷基）-六氫吡嗪-1-基、4-(CN4_烷基羰基）-六氫吡嗪-1-基、4-(C3.6-環烷基 羰基）-六氫°比嗪-1-基、4-((^.4-烷基氧基羰基）-六氫吼嗪-1-基、‘（Cw烷基磺醯基）-六氫。比嗪-1_基、2-側氧基-4-❹ （C丨-3-烷基）-六氫吡嗪-1-基、3-側氧基-‘(Cw烷基）-六氫 〇比唤-1 -基， CN3-烷基羰基胺基、（雜）芳基羰基胺基、（雜）芳基 炫·基幾基胺基、Cl-4-炫•基氧基幾·基胺基、胺基幾基胺基、 cN4-烷基胺基羰基胺基、（雜）芳基-胺基羰基胺基、二-(Cw烷基）胺基羰基胺基、吼咯啶-1-基·羰基胺基、六氫 吡啶-1-基羰基胺基、嗎啉_4-基羰基胺基、六氫吡嗪-1-基 幾基胺基、4-(Ci.3-烧基）·六氮β比嗓-1-基幾基胺基、Ci_3-烧 ® 基-磺醯基胺基、胺基磺醯基胺基、c^-烷基胺基磺醯基 胺基、二-(Cid-烷基）胺基磺醯基胺基、吡咯啶-1-基磺醯 基胺基、六氫°比啶-1-基磺醯基胺基、嗎啉-4-基磺醯基胺 基、六氮D比D秦-1-基績酿基胺基、4-(Ci.3 -烧基）-六_ILD比唤_ 1-基-磺醯基胺基、（Ci.3-烷基氧基-羰基胺基）羰基胺基、 (雜）芳基磺醯基胺基、（雜）芳基-Ci-3-烷基磺醯基胺基， 烷基烷基羰基胺基、Ν-γυ-烷基）-(雜）芳 基羰基胺基、烷基）-(雜）芳基-Ch-烷基羰基胺基、 142842.doc -27- 201022266 N-(Ci-3_烧基）_Ci-3_统基乳基幾·基胺基、N-(胺基魏基）-Ci_3_ 炫基胺基、N-(Ci-3·院基-胺基幾基）-Ci_3-院基胺基、N-[二-(Ci-3-烷基）胺基羰基]-C!^-烷基胺基， N-(Ci_3_烧基）_Cl-3_烧基續酿基胺基、N-(Ci-3_炫•基）_(雜） 芳基磺醯基胺基、烷基）-(雜）芳基-Cu-烷基磺醯基 胺基， 羧基、C^.3-烷基氧基羰基、胺基羰基、（^_3-烷基胺基羰 基、二-(C,^-烷基）·胺基羰基、氮雜環丁 -1-基羰基、吡咯 啶-1-基羰基、六氫吡啶-1-基-羰基、嗎啉-4-基羰基、六氫 °比°秦-1-基魏基、4-(Ci·3·烧基）-六氮η比。秦_1_基-叛基、（雜） 芳基胺基羰基、N-CC,-3·烷基）-(雜）芳基胺基羰基、（雜）芳 基-Cy烷基胺基羰基、N-(C〗-3-烷基）_(雜）芳基-Cw烷基 胺基羰基， 羧基-Chr烷基、Ci-3-烷基氧基羰基-(^-3-烷基、氰基-cN3-烷基、胺基羰基-cN3-烷基、c,_3-烷基胺基羰基-cN3-烧基、二-(Ci-3-烧基）_胺基幾基-Ci_3~烧基、°比洛°定-1-基_ 羰基-Cu-烷基、六氫吡啶-1-基羰基-Cw烷基、嗎啉-4-基-幾基-Ci_3_院基、六風β比噪基幾基-C〖.3_烧基、4_ (Ci_3-烧基）-六氫β比唤-1-基-幾基-C〗_3-院基， 羧基-Ci-3-烷基氧基、Cby烷基氧基羰基烷基氧 基、氰基烷基氧基、胺基羰基-(^.3-烷基氧基、Cn 烷基胺基羰基-Ci-3-烷基氧基、二-((^_3-烷基）_胺基羰基_ Ci-3-烷基氧基、吡咯啶-1-基羰基-Cu-烷基氧基' 六氫吡 啶-1-基-羰基-Ci-3-烷基氧基、嗎啉-4-基羰基-C^.3-烷基氧 142842.doc •28- 201022266 基、六氮°比°秦-1-基幾基-Ci-3-烧基氧基、4-(Ci-3-炫*基六 氫n比11 秦-1-基幾基-Cl-3-烧基氧基’ 經基-Ci_3·烧基、Ci_3-烧基氧基-Cy烧基、胺基-C!-3-院 基、Ci_3-烧基胺基-C!-3_烧基、二-(Ci-3-燒基）胺基-Ci-3·烧 基、p比洛唆-1-基-Ci-3_烧基、2 -側氧基比洛咬-1-基-Ci_3-烧基、六氮°比咬-I-基-C!_3 -烧基、2 -側氧基-六氮β比咬-1-基-Cn烧基、嗎淋-基-Ci-3-烧基、3-側氧基·嗎琳-4-基-Ci.3_院基、六氫σ比唤·1-基-Ci-3-烧基、2-側氧基-六氣11比嗓-❿ 1-基-Ci-3_烧基、3 -側氧基-六風°比°秦·1-基-Ci-3 -烧基、4- (Ci-3-烷基）-六氫吡嗪-1-基-Cw烷基、2-側氧基_4-(Ci_3-烷 基）-六氮°比嗓-1-基- Ci.3·院基、3 -側乳基- 4-(C〗_3 -烧基）_六 氯ϋ比唤-1 -基-C 1 _ 3 -烧基’

Ci_3_烧基幾基胺基-Ci-3-烧基、（雜）芳基幾基胺基-Ci-3-烧基， 輕基-C2-3-烧基氧基、Ci-3_烧基氧基-Ci-3_烧基氧基、 Cw-烷基硫基-Cw-烷基氧基、Ci-3-烷基亞磺醯基-Cw-烷 ® 基氧基、Ci.3-烷基磺醯基-Cw-烷基氧基、胺基-Cw-烷基 氧基、Ci_3-烧基胺基- Ci_3-烧基氧基、二- (Ci_3_院基）-胺基_ Ci_3 -烧基氧基、°比洛°定-1_基-Ci-3 -烧基氧基、2 -側氧基-°比 咯°定-1-基- Ci-3·烧基氧基、六風°比°定-1-基- Ci-3 -烧基氧基、 2 ·侧氧基-六風°比°定-1 -基-C 1 _ 3 -烧基氧基、嗎啦_ 4 -基-C 1 _ 3 -烧基氧基、3-側氧基-嗎你-4-基-C1-3·烧基乳基、六·^°比嗅_ 1-基-Cw烷基氧基、2-侧氧基-六氫α比嗪-1-基-Ci-3-烷基氧 基、3 ·側氧基-六氯11比嗓-1 -基-C 1-3-烧基氧基、4-(C 1_3_院 142842.doc •29- 201022266 基）-六氫"比嗪-1-基-Cw烷基氧基、2-側氧基-‘(Ci-3-烷 基）-六氫D比嗪-1-基-Cw烧基氧基、3-側氧基-4-(ci·3-烧 基）·六虱°比β秦-1-基-Ci-3_烧基氧基，

Ci-3-烧基硫基、Ci_3·炫基亞績酿基、Cl.3_烧基績醯基、 (雜）芳基磺醯基， 其中上述飽和雜環烷基及環烷基環視情況經1或2個相互 獨立地選自氟、Ci-3-烷基、Cw烷氧基、C丨·3_烷氧基-Cw烷基或羥基之基團取代，且 其中上述（雜）芳基係笨基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻 吩基、吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉 基、異讀:琳基、或°比*»各基、π夫喃基、嘆吩基、°比咬基（其 中1或2個CH經Ν替代）、或吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻 吩基、喹啉基、異喹啉基（其中1至3個CH各自經Ν替代）， 且 其中上述（雜）芳基視情況經1或2個可相同或不同的選自 R1G之取代基取代，及/或 連接至同一碳原子之兩個基團Y(例如Y^Y2、Y3/Y4、 γ5/γ6、γ7/γ8、γ9/γ10、γ11/γ12、γ13/γ14)與其所連接之碳 原子組合形成羰基或C5_6-環烷基，其中1或2個CH2基團視 情況相互獨立地經Ο、S、NRn、幾基、或續酿基替代，且 其視情況部分不飽和且視情況經相互獨立地選自R3之取代 基單取代、二取代、或三取代，及/或 Y1與 Y3、Y1與 Y5、Y3與 Y5、Y1 與 Y7、或 γ7與 γΐι 中的一 對組合形成(：2_3_伸烷基橋，其中1或2個CH2基團視情況相 I42842.doc -30- 201022266 互獨立地經〇、S、nrn、羰基、或磺醯基替代，且其視情 況部分不飽和且視情況經相互獨立地選自R3之取代基單取 代、二取代、或三取代，及/或 殘基γ1、γ3及Y5連接形成c4.6-伸烷基橋，其中1個ch2 基團視情況經0、s、NRn、羰基、或磺醯基替代且1個CH 基團經N替代且其視情況經相互獨立地選自R3之取代基單 取代、二取代、或三取代。 更佳地，Y1至γ14相互獨立地表示氫、氟、氣、氰 © 基、經基、烷基、Cw烷基氧基、三氟甲基、三氟甲 氧基、（雜）芳基、（雜）芳基氧基、（雜）芳基_Cl_3_烷基， 2-側氧基-吡咯啶-丨_基、2-側氧基-六氫吡啶-i_基、嗎 琳-4-基、3-側氧基-嗎啉·4·基、六氫吡嗪小基、2-側氧基· 六氫吡嗪-1-基、3·側氧基-六氫吼嗪_ι·基、4_(Ci-3-烷基）_ ✓、氫D比唤-1-基、4-(Ci.3_炫·基幾基）-六氫《•比嗪-1-基、4_ (Ci·4-烷基氧基羰基）_六氫吡嗪_丨_基、‘(。广烷基磺醯 基）-六氫吼嗪-1-基、2-側氧基-4-%.3-烷基）-六氫D比嗪-u ® 基、3_側氧基-MCw烷基）-六氫吡嗪·ι_基， Α-3-院基羰基胺基、（雜）芳基羰基胺基、^^烷基磺醯 基胺基， NJCu·烧基烧基幾基胺基、NjCu-烧基）-(雜） ^基幾基胺基、NJCn烧基）-C!·3-烧基-續醯基胺基、κ (C!-3-烷基）-(雜）芳基磺醯基胺基， 羧基、c^3·烷基氧基羰基、胺基羰基、Ci3_烷基_胺基 幾基、一-(Ci-3_烧基）-胺基幾基、氮雜環丁-卜基獄基、„比 142842.doc •31· 201022266 略咬-1-基幾基、六氫β比咬-1_基-幾基、嗎啦-4·基幾基、六 氫"比嗪-1-基羰基、MCw烷基）-六氫吼嗪-1-基羰基、（雜） 芳基胺基羰基、烷基Μ雜）芳基胺基羰基、（雜）芳 基-Cn烧基胺基魏基、N-(Ci-3-烧基）-(雜）芳基-Ci_3-燒基 胺基羰基， 羧基-Cw-烷基、Ch-烷基氧基羰基-Cw-烷基、氰基-(^1.3-院基、胺基叛基-^^1-3-炫*基、^；1.3-烧基胺基幾_基-€!1_3-烷基、二-(CN3-烷基）-胺基羰基烷基， 叛基-〇丨-3_烧基氧基、C卜3_炫基氧基幾基_Ci-3·炫基氧 基、氮基_Ci_3-烧基氧基、胺基幾·基-Ci-3_烧基氧基、Ci_3-烷基胺基羰基-Ci.3-烷基氧基、二-(Cby烷基）-胺基羰基-C 1.3- 烷基氧基， 經基-(^1.3_烧基、匚1.3-炫>基氧基_(^1-3_炫>基、胺基_匚1_3_烧 基、匚1.3-烧基胺基-〇1-3_炫基、二_((^1_3-烧基）-胺基-(^〗_3_烧 基， C1-3-烧基叛基胺基-Ci_3_烧基、（雜）芳基獄基胺基-Ci.3-烷基， 备基_62-3_院基氧基'(^1-3_烧基氧基-(1!1.3-燒基氧基’

Cm-烷基硫基、Cw烷基亞磺醯基、Ch-烷基磺醯基、 (雜）芳基績S蓝基， 其中上述飽和雜環烷基及環烷基環視情況經1或2個相互 獨立地選自氟、Cw烷基、Cw烷氧基、Cw烷氧基-Cw-烷基或羥基之基團取代，且 其中上述（雜）芳基係苯基、萘基、•比咯基、呋喃基、噻 142842.doc -32- 201022266 吩基、吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉 基、或異喹啉基、或D比咯基、呋喃基、噻吩基、n比啶基 (其中1或2個CH經N替代）、或吲哚基、苯并呋喃基、苯并 嘆吩基、啥琳基、異啥琳基（其中1至3個CH各自皆經N替 代），且 其中上述（雜）芳基視情況經1或2個可相同或不同的Rio取 代，及/或 連接至同一碳原子之兩個基團Y(例如γΐ/γ2、γ3/γ4、 ® Υ5/Υ6 ' Υ7/Υ8 ' γ9/γ1〇 ' Yu/Yl2 ' γ13/γ14)與其所連接之碳 原子組合形成羰基或C5_6-環烷基’其中1或2個ch2基團視 情況相互獨立地經Ο、NRn、羰基、或確醯基替代且其視 情況經相互獨立地選自R3之取代基單取代或二取代，及/ 或 Y1 與 Y3、Y1 與 γ5、Y3 與 Y5、¥1與丫7、或 ¥7與¥11 中的一 對組合形成C2_3_伸烷基橋，其中1或2個CH2基團視情況相 互獨立地經Ο、NRn、幾基、或續醯基替代且其視情況經 ® 相互獨立地選自R3之取代基單取代或二取代，及/或 殘基Y1、Y3與Y5連接形成C4·伸烧基橋，其中1個ch2基 團視情況經〇或NRn替代且其視情況經相互獨立地選自R3 之取代基單取代或二取代。 (73)甚至更佳地，γ1至Y14相互獨立地表示氫、氟、氰 基、Cw烷基、三氟曱基、羥基、C丨·3-烷基氧基、Cw烷 基幾基胺基、缓基、Cl.3 -烧基氧基幾基、胺基魏基、 C1-3-烧基胺基幾基、二-(Ci_3-烧基）_胺基幾基、經基-Ci_3- 142842.doc -33- 201022266 烧基、c^3_烷基氧基-(：2_3_烷基、苯基、苯氧基，其中所 述苯基視情況經1個取代基取代，及/或 連接至同一碳原子之兩個基團γ(例如γι/γ2、γ3/γ4、 Υ5/Υ6、γ7/γ8、γ9/γ1。、Υ"/Υ12、γ13/γ|4)與其所連接之碳 原子組合形成羰基，及/或 該對Y1與Y3組合形成G 3_伸烷基橋，其中1或2個（：1基 團視情況相互獨立地經〇、NRN、或羰基替代且其視情況 經相互獨立地選自R3之取代基單取代或二取代，或 殘基Y1、Y3與Y5連接形成C4_伸烷基橋，其視情況經相 互獨立地選自R3之取代基單取代或二取代。 (70最佳地，Y1至Y14相互獨立地表示氫、甲基、三氟曱 基、羥基甲基、2-羥基丙-2-基、羥基、甲氧基、氰基、甲 氧基羰基、乙氧基羰基、胺基羰基，及/或 該對Y1與Y3組合形成伸乙基橋。 W按照擇優順序，R10之定義由較佳地上升至更 佳地(V)直至最佳地: 較佳地，r1g相互獨立地表示氟、氣、溴、Ci3-烷 基、-氟甲基、二氟甲基、氰基、頌基、胺基、乙酿基胺 基、甲基續醯基胺基、鲅基、Cl_4•统基氧基㈣、胺基幾 基、Cm-烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基胺基 磺醯基、甲基硫基、曱基亞磺醯基、甲基磺醯基、苯基、 羥基、C^3-烷基氧基、二氟甲氧基、或三氟曱氧基。 的更佳地’R1。表示乾、氣、甲基、二氣甲基、三氟甲 基'氰基、輕基、甲氧基'二氣甲氧基、或三氣甲氧基。 142842.doc •34- 201022266 最佳地，R10表示氟、甲氧基、或甲基。 各a b、c、d、e、f、gl表示如上文所述相應取代基 之特性化個別實施例。考慮到上文定義，若項 (aWdWV)中各字如皆給出個別數字，則本發明第一態 樣之較佳個別實施例之特徵完全在於該項。上標i相互獨 立地變化。在上標i全排列(參照上文定義)之情況下，由圓 括说中之項所闡述之全部個別實施例皆應納人本發明中。

下表1例示性且根據擇優漸增之順序自第-列至最後一

Hi被視為較佳之本發明之此等實施例E_m·18。 此^味著，由表1最後一列中之條 係最佳實施例。 彳表不的實施例E-18

表1 :本發明較佳實施例£_1至匕18

142842.doc -35_ 201022266 E-12 a2 b4 ca d2 -----! e4 E-13 a3 b4 c3 dF e4 f sf3 E-14 a3 b4 c3 d2 e4 f sf3 E-15 a3 ·* c3 d3 _* 93 E-16 a3 ·* c4 ---— jk f 93 E-17 a4 ·* c3 d9 ·* t a3 E-18 a4 ·* c4 ------- jk ~~~f 53 意指在包含其互變異構體、立體異構體、混合物及鹽之 相應實施例中不存在各個取代基。 本發明另一較佳實施例由式1.1、其互變異構體、其立體糝 異構體、其混合物、及其鹽闡述

°定環之同一面上（順―> v、W、及X皆如上文 其中伸乙基橋與殘基位於六氫D比 内化合物）且其中基團R1、Y1至γ4、 及下文所定義。 參 關於雜芳基及(雜)芳基之定義’在其中該等基團在其框 架内含有N且毗鄰氮之碳原子經羥基取代之情况 後可形成互變異構醯胺子結構且係本發明之二邙^，則隨 實例展示於以下匯總中： 籌酿胺）之 rn

基及⑽）芳基之此等子結構（其中可形成互1雜芳 142842.doc -36 - 201022266

Ο 該等互變異構結構可橋環至 或（雜）芳基。 具有如上所述含義 之雜芳基 上文及下文中用來闡述本發明化合物 準確地予以定義。 之一些術語現將 更

&本文所用術語「經取代」意指指定原子上之任一或多個 氫可經選自指定基團之基團替代，限制條件係不超過該指 定原子之正常價且該取代產生穩定化合物。 本文所用術語「部分不飽和」意指，在指定基團或部分 中存在1、2或更多個、較佳地丨或2個雙鍵。較佳地本文 所用術語「部分不飽和」未涵蓋完全不飽和基團或部分。 術語鹵素表示選自由F、Cl、Br及I組成之群之原子。 術語Ck烧基（其中η可具有1至18之值）表示具有1個至η 個C原子之飽和、具支鍵或不具支鍵烴基。該等基團之實 例包含甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、 第一 丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊 基、正己基、異己基等。 術語C2_n-稀基（其中η具有3至6之值）表示具有2個至η個C 原子及C=C雙鍵之具支鏈或不具支鏈烴基。此等基團之實 例包含乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯 基、3-丁烯基、1-戊稀基、2-戊烯基、3-戊浠基、4-戊稀 基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5_己烯 142842.doc -37· 201022266 基等。 ,2 n炔基（其中n具有3至6之值）表示具有2個至η個C '及c匚一鍵之具支鏈或不具支鏈烴基。該等基團之實 例乙炔基、1_丙炔基、2_丙炔基' 1-丁炔基、2-丁炔 、_丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3_戊炔基、4_戊炔 土 1己炔基、2-己块基、3_己炔基、4_己炔基、5己炔 基等。除非另有說明，否則炔基係經由1位置上之C原子連 接至分子之剩餘部分。因此，諸如1·丙炔基、2-丙炔基、 1-丁炔基等術語與^丙炔]基、2•丙炔小基、i丁快^基 等術語相當。此亦近似地適用於C2_n-炔基。 術語Ck烷氧基表示Ci n_烷基_〇基團，其中烷基係 如上文所定義。該等基團之實例包含甲氧基、乙氧基、正 丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、 第三丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、第三戊氧 基、正己氧基、異己氧基等。 術語CNn-烷基羰基表示cNn-烷基_c(=〇)基團，其中Cin_ 烷基係如上文所定義。該等基團之實例包含甲基羰基、乙 基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、正丁基羰基、異丁基 Ik基、第一丁基幾基、第三丁基幾基、正戊基幾基、異戊 基幾基、新戊基羰基、第三戊基羰基、正己基羰基、異己 基羰基等。 術s吾C3 ·η-環院基表示具有3個至η個C原子之飽和單、 一、二或螺碳環基團。該等基團之實例包含環丙基、環丁 基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環十二 142842.doc _ 38 · 201022266 烷基、二環[3.2.1.]辛基、螺[4.5]癸基、降蒎烷基（1101*1)丨1^1)、 降莰烷基（norbonyl)、降蒈烷基（norcaryl)、金剛烷基等。 較佳地，術語C3·7-環烷基表示飽和單環基團。 術語C5_n-環烯基表示如上文所定義且另外具有至少一個 不飽和C=C雙鍵之C5_n-環烷基。 術語C3_n-環烧基幾基表示C3_n-環院基_c(=〇)基團，其令 C3-n-環烧基係如上文所定義。 術語C3-n-雜環烧基表示具有3-m個至n_m個c原子且如上 〇 文所定義之飽和單_、二_、三-或螺碳環基團，其中m個碳 原子經m個獨立地選自n、0及S之雜原子替代。該等基團 之實例包含氮丙咬基、環氧乙院基、氮雜環丁基、氧雜丁 環基、"比略啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、六氫吡啶 基、四氫D比喃基、四氫硫《比喃基、六氫„比嗓基、嗎琳基、 1，3-二噁烷基、1，4-二噁烷基、硫嗎啉基、氮雜環庚烷 基、乳雜環庚烧基、硫畔基、1-氮雜__二環[2.2.2]辛烧、 1,4-一氮雜·二環[2.2.2]辛院等。較佳地，術語雜環院基表 ® 示飽和單環C5-6_環烷基，其中1或2個碳原子經>^及/或〇替 代。 術語三-((:丨·4-烷基）甲矽烷基包括具有相同或兩個或三個 不同烷基之曱矽烷基。 術δ吾二-(Cu-烧基）胺基包括具有相同或兩個不同燒基之 胺基。 若基團或殘基視情況經取代，則其適用於該基團或殘基 之任何形式。舉例而言，若烷基視情況經單氟代或多氟 142842.doc -39- 201022266 代，則其亦包括係較大基團之一部分的烧基殘基，例如烧 基氡基、烧基擬基、院氧基烧基等，或若（雜）芳基視情況 經某一取代基或一組取代基單取代或多取代，則其亦包含 係較大基團之一部分的（雜）芳基’例如（雜）芳基_Ci n_烷

基（雜）芳基氧基、（雜）芳基氧基-(^.η-院基、（雜）芳基_ Cl-n·烷基氧基等。因此，在其中γΙ至γ14、R2、r3、或rN 具有（例如）含義（雜）芳基氧基之情況下，同時（雜）芳基殘基 視情況經單氟代或多氟代且（雜）芳基尤其表示苯基時，則 亦包括含義單-、二_、三_、四_、及五氟苯氧基。此同樣 適用於其中基團或殘基之一部分經替代之基團或殘基如 (例如）ch2基團可情況經0、s、NR、c〇、或s〇2替代。舉 例而言，尤其具有含義羥基_Ci_3_烷基（其中CHS基團視情 况Ik CO替代）之殘基，其亦包括羧基羧基甲基、羥基甲 基幾基、m基乙基、經基_甲基幾基甲基、及經基乙基幾 基。 本文所述之全部原子/元素（包含係基團之一部分的原子） 包括各個元素之所有穩定同位素形式。舉例而言，無論係 明確地或作為基團（例如甲基）之一部分提及氫時其皆包 含氫及作為元素態氫之穩定同位素形式的氘。 根據本發明化合物原則上可利用已知合成方法獲得。較 佳地’該等化合物係藉由下文中更加詳細闡述之本發明方 法獲得。 反應圖1總結自-二嗣或其環狀同類物及丙剩二 缓酸、乙醯乙酸醋、或其衍生物製備降唉烧架構之不同方 142842.doc 201022266 法。反應1.)及3.)表示組合琥轴醛、μ.丙酮二幾酸二醋、 或乙醯乙酸酯與胺（例如，受保護氨等價物，如·苄胺或 甲胺）以獲得3-側氧基_8_氮雜_二環[3 21]辛院_2,4_二甲酸 一酯作為中間體之實例。反應丨.）較佳地在醇（如：甲醇、 乙醇或节醇）或水性溶劑中進行。較佳之共溶劑係ν，ν-二 〒基甲醢胺、Ν’Ν-二甲基乙醯胺、Ν_甲基吡咯啶酮、二甲 亞砜、四氫呋痛、Μ_二噁烷、或丨，2_二甲氧基乙烷（參 I，例如丄 chem. soc· i9u，UJ，766 ; Tetrahedr〇n

Asymmetry 2002, 21, 2351-2358 ； US 2845427( 1955)^ US 2836598(1954) ; DE 352981及1^ 35495〇 ;及其中所引證 之參考文獻）。該等反應亦可不使用額外溶劑或在所提及 之一種共溶劑中進行。儘管不使用添加劑亦可進行轉化， 但通常鹼（例如氫氧化鈉、曱醇鈉、或第三_丁醇鈉）或酸 (例如鹽酸）之存在係有利或甚至必要。使用鹼或酸作為添 加劑了直接形成N-經取代之降n妥酮J (n〇rtr〇pan〇ne)，視所使 用之烷基酯而定。該等反應係在_3〇至16〇〇c、較佳地介於 -10與120°C間進行。羧基可在介於1〇與14〇。(：間之溫度下， 對酯基團進行鹼性或酸性水解後去除。由於可使用與前一 步驟相同之溶劑，因此可在同一反應容器中進行該反應。 反應3.)可如1.)中所述，較佳在驗金屬氫氧化物存在下， 於水溶液或醇溶液中進行（參見，例如DE 345759)。反應 式2.)展示使用二烷氧基四氫呋喃代替琥珀醛來製備降绥酮 框架之實例（參見 3828 ； Helv. Chim. Acta 1986, 69, 887-897 ； J. Heterocycl. 142842.doc •41· 201022266

Chem. 1992, 29, 1541-1544 ； Helv. Chim. Acta 2003, 86, 812-826 ;及其中所引證之引文）。該等反應較佳係使用 1,3-丙酮二羧酸與胺（例如苄胺、甲胺、或4-曱氧基苯胺） 在可與醇（例如曱醇或乙醇）組合之水、N，N-二曱基甲醯 胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞砜、四 氫呋喃、1,4-二噁烷、或1，2-二甲氧基乙烷令進行。整個 轉化由三個反應步驟組成，琥珀醛自前體之釋放、琥珀醛 與胺之反應、隨後與1，3-丙_二羧酸之反應（Mannich反應） 及最後緩基之脫羧反應。因此，反應條件（主要地溶液之 ❿ pH值）在該順序期間須進行調節。琥珀醛自前體之釋放較 佳地藉由用酸（例如鹽酸、硫酸、或磷酸）在_丨〇至6yc之溫 度下處理來達成。隨後添加胺及丨，3_丙酮二羧酸並藉由添 加添加劑（例如鹼金屬之乙酸鹽、檸檬酸鹽、磷酸鹽、或 磷酸氫鹽）升高溶液之pH值；該步驟較佳地在_1〇與6〇£>(：間 只施。最後脫幾反應係藉由升高溫度、較佳地升高至3 〇至 14〇 C來達成；使用（例如）鹽酸降低ρΗ值可係有利的。降 咹酮亦可由N-受保護之25-二烷氧基吡咯啶及二烯或甲矽 〇 烧基稀醇轉製備，如方程式4.)及5.)中所例示。（參見，例 如 所· Comw亂 2002，2626-2627 ;办w/e" 2004，MS- MS ， 及其 中所引 證之參 考文獻 ） 。 該 等反應 係在無 水條件 下於惰性溶劑(例如二氣甲烷、Μ·二氣乙烷、氟代烴、 鍵1,4 一°惡燒、笨、甲苯、或己院）中實施。路易斯酸 (Lewis acid)(例如’三氟甲磺酸三甲基矽酯、三氟化硼醚 化物或鋼系元素之三氣甲績酸鹽）之存在對促進該等反應 142842.doc -42- 201022266 十分重要。較佳地，在介於-78與100°C間之溫度下實施該 等反應。 反應圖1.降咹酮之合成路徑 Ο 1·) PG NH, Ο 2.)

pc1>3-烷基 > Ο

卩〇2(^4•烷基 =〇 'co2c1e4-烷基 CO.H PG + * NH. co2h

PG-N

Ο 3.) ^=0 aqKOH II COfw-.烷基 0 PG NH,

PG—N

O o cV4_烷基o 4.)

PG=保護基團 pCq-挽基 9SiMe3 NC02R + Cu-alkylCT OCy-极基 OCy-烷基 N〇SiMe,

TMSOTf ROX-N

oo

Me3Si、

5.) nco2r TMSOTf 、OSiMe. 〇α.3-烷基 h2cci2

ROX-N

O R=例如CM烷基、Me3SiCH2CH2、C13CCH2、苄基、烯丙基 TMSOTf = Me3Si0S02CF3 降咹酮架構之另一可行合成路徑描繪在反應圖2中。主 要反應係添加胺（例如苄胺、曱胺、4-曱氧基苯胺、或羥基 胺）至環庚二稀酮中（參見，例如《/· dC/zew. Soc. 1989, 111, 4433-4440 ； J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 2245-2258 ;及其中所引用之參考文獻）。該反應較佳地在可與 142842.doc -43- 201022266 諸如水、二甲亞礙、N，N-二甲基甲醯胺、N，N_二甲基乙酿 胺、N-甲基"比咯咬酮、乙腈、四氫呋喃、丨，4_二噁烧、 醚、或1，2-二甲氧基乙院等溶劑組合之醇（例如甲醇或乙 醇）中於介於0至120°C間之溫度下實施。有益的添加劑可 係驗，例如’碳酸卸、氧化4弓 '三乙胺、乙基二異丙基 胺、1，8 - 一乳雜-一壤[5.4.0]十一碳-7-稀、或驗金屬之醇 鹽。環庚-2,6-二烯_可得自如本文所述之環庚酮（參見， 例如 J. Jw. C1 Ziew. 2002，724，2245-2258 及其中所引用 之參考文獻）。 反應圖2.降咹酮自環庚二稀酮之合成

PG*保護基團 殘基R1或其前體可如反應圖3中所述引入。R1之齒化鎮 或鋰衍生物至視情況N-受保護之降咹酮之添加提供相應降 β妥醇（nortropanol)。該轉化較佳地在四氫β夫喃、醚、丨，4_二 噁烷、1,2-二曱氧基乙烷、苯、曱苯、己烷、Ν-曱基吡洛 啶酮、或其混合物中於介於-80與60°C、較佳地介於_5〇與 40°C間之溫度下實施。隨後獲得降唉稀（nortropene)衍生物 之脫水反應可使用酸（例如’鹽酸、氫溴酸、硫酸、或鱗 酸）、脫水試劑（例如伯吉斯試劑（Burgess' reagent)或 Martin’s sulfurane、或續酿氣或酐）與驗之組合（例如，甲 基磺醯氣與三乙胺、亞硫醯氣與吡啶、或三氟甲磺酸軒與 吡啶）實施。使用酸之反應較佳地在可含有共溶劑（例如四 142842.doc -44 - 201022266 ❹

虱呋喃、N’N-二甲基曱醯胺、二曱亞砜、1，仁二噁烷、 0二甲氧基乙烧、乙腈、或N_甲基料㈣）之水溶液或 醇溶液中於介於間之溫度下實施。使用脫水劑 之轉化較佳地在惰性溶劑（例如二氣甲烷、丨，2-二氣乙烷、 苯、甲苯、己烷、四氫呋喃、丨，4_二噁烷、或12·二甲氧 基乙烷)中於_30至14〇。。、較佳地於_1〇至12〇。。下實施。隨 後將C=C雙鍵氫化以得到衍生㈣烧。藉助氫之氫化的勝 任觸媒可係（例如）氧化翻、炭載紐、氫氧化把、拉尼錄 (Ra此y nickel)、姥、釕及clRh(pph3)3。較佳地在介於〇與 18〇°C、較佳地介於⑺與丨“它間之溫度下且在介於丨與⑺ 巴、較佳地介於1與6巴間之氫壓力下實施氫化。適宜溶劑 可係水、醇（例如甲醇或乙醇）、乙酸、N_甲基吡咯啶酮、 N，N-一甲基乙醯胺、N，N_二曱基曱醯胺、乙酸乙酯、乙 腈、四氫呋喃、1，4_二噁烷、二甲氧基乙烷、己烷、 氣曱烧曱本纟、或其混合物。有益添加劑可係酸， 例如鹽酸、硫酸、甲續酸、2氟乙酸、或乙酸。降嗓醇衍 生物至降口要烧之-步驟轉化亦可行。該轉化可使用氫在如 上所述之過渡金屬存在下、較佳地在酸存在下實施。或 者，可用氫化物源（例如，矽烷（例如三乙基矽烷）、硼氫化 物（例如，硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化 鈉）或鋁氫化物（例如，氫化鋁鋰））在路易斯酸（例如三氟化 硼 '三氟甲磺酸三曱基矽醋、氣化鋁、二氯化烷基鋁、氣 化一烷基鋁、鑭系元素之三氟甲磺酸鹽、三氟甲磺酸钪、 氟乙酸、或二氟甲磺酸）存在下實施還原。後一過程之 142842.doc -45- 201022266 較佳溶劑係二氣甲烷、1，2-二氣乙烷、己院、丨，4_二嗯 烧、1，2-二甲氧基乙烧、甲苯、苯、氣苯、及乙腈，其較 佳地在介於-30與180C、更佳地介於〇與i4〇°c間之溫度下 使用。後一狀況適合富電子芳香族殘基R1。 自降咹酵或降唼烯至降唼烷之還原可得到同分異構體 (冷及分）之混合物’視氮上所使用之保護基團及反應條件 而定。同分異構體之混合物可藉由層析、蒸餾、或結晶分 離成純同分異構體’如上所述。反應圖3中草擬之整個順 序係藉由去除保護基團而終止，此可如上文所述完成。 反應圖3·降咹酮I之詳細闡述

脫水

R1 還原 e.g. Et3SjH, BFjOE^

/^ς\ R1-M PG-N ))=〇 --»

PG=保護基團，較佳地苄 基、曱基、tBuOCO

氫化

PG-N

去保護

R1 反應圖4描述至各個衍生降咹烷之另一合成路徑。用N_ 受保護之降《姿酮起始，相應烯醇三氟甲磺酸酯可藉由用鹼 (例如，鹼金屬六甲基二甲矽烷基醯胺、鹼金屬二異丙基 醯胺、2,2,6,6-四甲基六氫吡啶鋰、乙基二異丙基胺、三 乙胺、1，8-二氮雜二環[5.40]十一碳_7_烯、第三丁基鋰、 或三苯甲基鋰）處理_並用三氟甲基磺醯基親電子試劑（例 如 F3CS02〇S〇2CF3、f3CS〇2C1、或 ArN(S02CF3)2(Ar =例如 苯基、。比啶基、或氣。比啶基捕獲烯醇化物達成。該反應 可在諸如四氫呋喃、i，4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、 142842.doc -46- 201022266 醚、二氣甲烷、苯、曱苯、己烷、或其混合物等溶劑中於 介於-80與80°C、較佳地介於_70與4〇它間之溫度下實施。 諸如4-二曱基胺基吡啶、吡啶、氣化鋰、j，3_二甲基_ 3,4,5’6-四氫-2(1H)-嘧啶酮（DMPU)、或六甲基膦醯胺 (HMPA)等添加劑可係有益的.殘基Rl之連接可藉由用適 當的R1衍生物在過渡金屬觸媒存在下處理烯醇三氟甲磺酸 酯來達成。適當的R1衍生物係衍生自（例如）鋰（Rlu)、鎂 (例如 WMgCl/Br)、鋅（例如 RiZnC1/Br/I)、硼酸 ® [RlB(OH)2]、硼酸酯（例如 νΒ(〇Με)2 或 Ri^ocMQCMeA))、 二氟硼酸鹽（例如I^BFaK)、矽烷（例如RiSiF3)、或錫烷（例 如R SnBu3或RinMe3)。適宜過渡金屬觸媒可衍生自鈀、 銅、鐵、及鎳，其可作為（例如）鹽、錯合物或元素變型使 用。可在原位或在過渡金屬添加至反應混合物之前形成錯 合物。過渡金屬之錯合物中的配體可係（例如）膦，例如， 三苯基膦、三甲苯基膦、三呋喃基膦、經取代之（2_苯基_ 0 苯基）_二環烷基-膦、經取代之（2-苯基-苯基）-二-第三丁基_ 膦、三-第三丁基膦、三環己基膦、1，1,-雙（二笨基膦基）_ 二茂鐵、亞磷酸鹽、U3_經二取代之二氫咪唑鑌碳烯、 1，3-經二取代之咪唑鏽碳烯、腈（例如乙腈或苯并腈卜及 稀烴（例如，亞节基㈣或稀丙基）。過渡金屬之元素形式 可係（例如）炭載金屬或過渡金屬之奈米粒子。適宜鹽可包 括（例如）幽化物、三氟甲續酸鹽、乙酸鹽、或三氣乙酸 鹽。視所使用之R1前體物質而定，適宜溶劑有所變化。適 宜溶劑可係(例如)四氫呋喃、认二嚼烷、12_二甲氧基乙 142842.doc -47· 201022266 烷、己烷、曱苯、苯、Ν,Ν-二甲基曱醯胺、N，N-二甲基乙 醯胺、N-曱基吡咯啶酮、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、水、甲 醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙二醇、及聚乙二醇，但並非 其全部皆可與上述全部R1前體一起使用。偶合反應較佳地 在介於-80與180°C間、更佳地在-20至120°C間實施。有益 的添加劑可係驗金屬鹽（例如氯化链）、四烧基銨鹽（例如四 丁基氟化銨或四丁基氫氧化銨）、銀鹽（例如三氟甲磺酸 銀）、銅鹽（例如破化銅或養吩-2-甲酸銅）、或驗（例如，驗 金屬氫氧化物、碳酸鉀、驗金屬醇鹽、或驗金屬It化物。 所提出的引入R1之偶合方法並不受限於衍生自降咹酮之烯 醇三氟曱磺酸酯，而亦可使用相應烯基甲磺酸酯、甲苯磺 酸酯、氣化物、溴化物、或碘化物實施。反應圖4中之終 止步驟在上文已得到闡述。 反應圖4.降咹酮II之詳細闡述

例如：驗 Tf2o 或

R1-M 過渡金屬

PhNTf2

PG=保護基團，較佳地节基、甲 M = e.g. MgCI/Br，Ztil/Br，B(OH)2, BFSK

基、tBuOCO

R1 參見反應圖3 所提出之合成路徑可取決於保護基團之使用。各個官能 團之適宜保護基團及其去除在上文已得到闡述且可類似地 加以使用（亦參見：/Voieciz’wg Grow/?·?, Philip J. Kocienski， 第 3版，Georg Thieme Verlag，Stuttgart, 2004及其中所引 證之參考文獻）。 142842.doc -48- 201022266 在下文中’替代性地總結了幾個含有某些官能團以組合 通式1之其他化合物或其前體之通式I降咹烷或其前體（如上 所述而獲得）之可行性衍生方案。該匯總決不意指係全 部，而僅以實例方式假定給出一些可能性。 •若在本發明製造過程中獲得含有胺基、烷基胺基或亞胺 基之通式I化合物，則其可藉由醯化或磺醯化轉化為相應 的通式I之醯基或磺醯基化合物。 若獲得含有經基之通式〖化合物，則其可藉由醯化或磺 〇 醯化轉化為相應的通式I之醯基或磺醯基化合物。 若獲得含有羥基之通式I化合物，則其可藉由烷基化轉 化為相應的通式I之醚。 若獲得含有胺基、烧基胺基、或亞胺基之通式I化合 物’則其可藉由烷基化或還原性烷基化轉化為相應的通式 I之烧基化合物。 若獲得含有硝基之通式I化合物，則其可藉由還原轉化 為相應的胺基化合物。 Ο 若獲得含有亞胺基之通式I化合物，則其可藉由亞确化 及隨後還原轉化為相應的N-胺基-亞胺基化合物。 若獲得含有Ci·4·烧基氧基幾基之通式I化合物，則其可 藉由酯之解離轉化為相應的羧基化合物。 若獲得含有缓基之通式I化合物，則其可藉由醋化轉化 為相應的通式I之酯。 若獲得含有魏基或酯基之通式I化合物，則其可藉由與 胺反應轉化為相應的通式I之醢胺。 142842.doc -49· 201022266 若獲得含有芳香族子結構之通式ϊ化合物，則其可用 氣、溴或碘原子或硝基、磺酸、氣磺醯基、或醯基藉由親 電子取代反應衍生化為相應的通式〗化合物。 若獲得含有芳香族胺基之通式I化合物，則其可藉由重 氮化及隨後分別用氰化物、氟化物、氣化物、溴化物、碘 化物、氫氧化物、院基硫或硫化氫、或疊氮化物替代重氮 基團而轉化為相應的通式〗之氰基、氟、氣、溴、碘、羥 基、巯基、或疊氮化合物。 若獲得含有芳香族胺基之通式丨化合物則其可藉由胺鲁 基之重氮化及隨後用由適宜過渡金屬物質調介之適當芳基 親核劑替代所產生之重氮基團而轉化為相應的通之芳 基衍生芳香族化合物。 若獲得含有芳香族氣、溴、或峨原子、或三氟甲基績醯 基氧基、甲績酿基氧基、或甲苯碍醯基氧基之通式Γ化合 物，則其可藉由使用過渡金屬物質調介製程經芳基、烯 f、块基、或烧基替代各個基團而轉化為相應的通^之 芳基、烯基、炔基、或烷基衍生化合物。 ❹ 若獲得含有芳香族氯、漠、或峨原子、或三氟甲基續醯 基氧基、甲石黃酿基氧基、或甲笨石黃醢基氧基之通幻化人 物，則其可用氫替代以得到相應的通^之芳香族化I 物。 。 若獲得在赴鄰碳原子處含有兩個雜原子（其為胺基與經 基、胺基、或巯基）之通式J化合物，則該等雜原子可經由 叛基碳原子連接形成環狀脒、亞胺基酿、或亞胺基硫醋子 I42842.doc -50- 201022266 結構，其可係芳香族環的一部分。 若獲得含有氰基之通式〖化合物，則其可藉由還原轉化 為通式I之胺基烧基衍生化合物。 若獲得含有氰基之通式〗化合物，則其可藉由用羥基胺 . 處理而轉化為N-羥基甲脒基。 若獲得含有N-羥基甲脒基之通式j化合物，則其可藉由 用緩基或相關基團處理而轉化為通式I之〇惡二唾衍生化合 物0 © 若獲得含有胺基羰基之通式I化合物，則其可藉由脫水 轉化為相應的通式I之氰基化合物。 若獲得含有酮或醛基之通式I化合物，則其可藉由還原 轉化為相應的通式I之經基化合物。 .若獲得含有羧酸或胺基羰基之通式I化合物，則其可藉 由重排反應轉化為相應的通式I之胺基衍生化合物。 若獲得含有酮或酸·基之通式I化合物，則其可轉化為通 式I之烯基衍生化合物。 ® 若獲得含有烯烴C=c雙鍵或c=c三鍵之通式I化合物，則 其可經還原以得到相應的通式I之飽和化合物。 隨後，視情況在溶劑或溶劑混合物（例如二氣甲烧、 Ν,Ν-二曱基甲醯胺、苯、曱笨、氣苯、四氫呋喃、笨/四 氫吱喃、或1，4 -二°惡烧）或尤其有利地在相應醇中視情況在 酸（例如鹽酸）存在下或在脫水劑存在下實施酯化。視情況 在4-二甲基胺基吡啶及/或1-羥基苯并三唑存在下，氣甲酸 異丁 S旨、亞硫酿氯、三甲基氣石夕烧、硫酸、甲績酸、對甲 142842.doc -51- 201022266 苯磺酸、三氣化磷、五氧化二攝、n，n，-羰基二咪唑、 NW-二環己基碳化二亞胺、三苯基膦與四氣化碳之組 合、或其組合係完成該轉化之常用試劑。在介於〇與1 5 0°C 間、較佳地介於0與80°C間實施該等反應。 隨後酯形成亦可藉由在鹼存在下使含有羧基之化合物與 相應的烷基齒化物反應來實施。 隨後醯化或磺醯化視情況在諸如二氣甲烷、N，N-二甲基 甲醯胺、苯、甲苯、氣苯、四氫吱喃、苯/四氫〇夫鳴、或 1，4-二噁烷之溶劑或溶劑混合物與相應醯基或磺醯基衍生 物中且視情況在三級有機鹼、無機鹼、或脫水劑存在下實 施。常用試劑係（例如）氣甲酸異丁酯、亞硫醯氣、三甲基 氣矽烷、硫酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、三氣化磷、五氧化 二磷、Ν，Ν·-二環己基-碳化二亞胺、n，N，-羰基二咪唑、三 苯基膦與四氣化碳之組合、或其組合，該等可在4-二甲基 胺基吡啶及/或1-羥基笨并三唑存在下於介於〇與15〇。(3間、 較佳地介於〇與80°C間之溫度下加以使用。 隨後烷基化視情況在諸如二氯甲烷、N，N-二甲基曱醯 胺、苯、甲苯、氣苯、四氫呋喃、苯/四氫呋喃、或丨，4_二 噁烷之溶劑或溶劑混合物與烷基化試劑（例如相應齒化物 或磺酸酯’例如蛾曱烷、溴乙烷、硫酸二甲酯、或节基 氯）中視情況在三級有機鹼或無機鹼存在下於介於〇與 150°C間、較佳地介於〇與100。(：間之溫度下實施。 隨後還原性烷基化係用相應羰基化合物（例如甲醛、乙 醛、丙醛、丙酮、或丁醛;)在錯合金屬氫化物（例如，硼氫 142842.doc •52· 201022266 化鈉硼氫化鐘、二乙醯氧基爛氳化鈉、或氰基硼氫化 鈉）存在下方便地在6-7之pH下且在環境溫度下、或使用氫 在過渡金屬觸媒（例如鈀/木炭）存在下於丨至5巴之氫氣壓力 下實施。甲基化亦可在作為還原劑之甲酸存在下於高溫 (例如介於60與12〇。〇間）下實施。 隨後硝基之還原係（例如）用氫及觸媒（例如炭載鈀、二氧 化鉑、或拉尼鎳）或使用其他還原劑（例如鐵或辞）在酸（例 如乙酸）存在下實施。 隨後亞胺基之亞硝化、隨後還原以獲得N_胺基_亞胺基 化合物係（例如）用亞硝酸烷基酯（例如亞硝酸異戊酯）以形 成N-亞硝基-亞胺基化合物、隨後使用（例如）鋅在酸（例如 乙酸）存在下將其還原成N-胺基-亞胺基化合物來實施。 隨後Ck烷基氧基羰基解離以獲得羧基係（例如）藉由用 酸（例如鹽酸或硫酸）或鹼金屬氫氧化物（例如氫氧化鋰、氫 氧化鈉或氫氧化鉀）水解來實施。 隨後酿胺形成係藉由視情況在三級有機鹼、無機鹼、4_ 二甲基胺基吡啶及/或1-羥基-苯并三唑存在下於介於〇與 150°C間、較佳地介於〇與8(TC間之溫度下使相應反應性羧 酸衍生物與相應胺視情況在諸如二氣甲烧、n，n_二甲基甲 醯胺、苯、甲苯、氯苯、四氫呋喃、苯/四氫呋喃、或14-二鳴院之溶劑或溶劑混合物（同時所使用胺亦可用作溶劑） 中反應來實施。使用羧酸可藉由用（例如）氣曱酸異丁酿、 亞硫醯氣、草醯氯、三曱基氣石夕烧、三氣化磷、五氧化二 磷、N，N'-羰基二咪唑、三苯基膦/四氯化碳、四氟硼酸2_ 142842.doc •53- 201022266 (Η苯并一坐_ι_基四曱基腺鑌、N，N，二環己基 竣化-亞胺、或其組合原位活化竣基官能團而產生期望的 醯胺。 ~隨後氣、溴或破原子至芳香族子結構中之引人可藉由使 芳香族化合物與各個齒素原子之適當的親電子試劑反應來 實施。適宜氣及漠親電子試劑可係（例如）N_齒代號壬白酿亞 胺、HOC1、HOBr、篇三_Bu〇cl氣代溴 代一 /臭代異氰尿酸 '二氣溴酸。比啶鑌、三溴。比咬鏽、或 磺酿氣，其可單獨使用或與酸（例如，鹽酸、氫溴酸、四 氟硼酸、二氟曱磺酸、硫酸、或乙酸）、或路易斯酸（例 如，鹵化鐵（ΙΠ)、三氟化硼水合物、三氟化硼醚化物、或 鹵化鋁）組合使用。其他有用組合可係LiBr及硝酸鈽銨、 KC1或KBr與〇xone®、或KBr與過硼酸鈉。適宜碘親電子試 劑可自礙及氧化劑（例如硝酸、三氧化硫、二氧化錳、 HI〇3、過氧化氫、高碘酸鈉、過氧二硫酸鹽、及〇x〇ne®) 產生。其他適宜碘親電子試劑可係（例如）氣化碘、二氣碘 酸鹽、及N-埃琥珀醯亞胺。該等蛾親電子試劑可在不使用 添加劑或在酸（例如，乙酸、三氟乙酸或硫酸）或路易斯酸 (例如三氟化硼水合物）或銅鹽存在下使用。若欲引入碗 基’則適當的硝’基親電子試劑可自（例如）硝酸、碗酸乙醮 酷、硝酸鈽銨、硝酸鈉、N2〇5、硝酸烷基酯、及四氟硼酸 確鏽產生。某些該等試劑可在不使用添加劑下使用，但其 中一些較佳與酸（例如硫酸或三氟甲磺酸、乙酸酐、三氟 乙酸酐）、路易斯酸（例如三氟甲磺酸镱或乙酸鐵、？2〇5)或 142842.doc -54· 201022266 鹼組合使用。S〇3H基團可藉由使芳香族化合物與（例如）濃 硫酸、S〇3、ClSOsH、或cls〇2NMe2(組合有三氟曱磺酸 銦）反應來引入。芳香族化合物與cls〇3H反應得到相應的 氣磺醯化衍生物，其可水解成磺酸。醯化芳香族部分係使 • 用醯基親電子試劑實施，該醯基親電子試劑可自相應醯基 ii化物（例如氯化物）、或醯基酸酐及路易斯酸（例如，函化 鋁、二乙基鹵化鋁、鹵化銦、鹵化鐵（111)、鹵化錫、 三氟化硼、鹵化鈦（IV)、或布忍司特酸（Br0nsted acid)(例 ® 如硫酸或三氟甲磺酸））產生。甲醯基最佳地使用所謂的維 爾斯邁爾（Vilsmeier)或維爾斯邁爾—哈克（Vilsmeier_

Haack)條件引入：二烷基甲醯胺舆光氣、亞硫醯氣、 POCI3、或草醯氯組合。所述親電子取代之較佳溶劑可視 所使用之親電子試劑而不同；下文中提及一些更普遍地可 適用者：二氣甲烷、1，2_二氣乙烷、氯苯、二氣苯、醚、 氟代烴、己烧、唾琳及乙腈。較佳地，所使用之溫度介於 0至I80°C之間。 隨後’芳香族胺基之替代係藉由使用亞硝酸或亞硝鏽源 或等效物（例如與酸組合之亞硝酸鹽，例如亞硝酸鈉與鹽 酸、四氣硼酸亞蹲銪、或亞頌酸炫基醋（例如，亞墙酸襄 三丁基醋或亞硝酸異戊基酯重氮化胺基來引發。該重氮 化視情況在二氯甲烷、丨，2_二氯乙烷、N,N_二甲基甲醯 胺、N-甲基吡咯啶酮、苯、甲苯、氯苯、四氫呋喃、水、 乙酸乙酯、醇、醚、二甲氧基乙烧、ι，4-二噁烧、或 其混合物中於介於_1〇與1〇〇。(：間之溫度下實施（胺基之重氮 142842.doc -55- 201022266 化詳述於（例如 C/zem. /«ί·1976，75，251 中）。 隨後分別藉助銅之氰化物、氯化物、或溴化物用氰基、 氣、或溴原子置換重氮基團被成為桑德邁爾反應 (Sandmeyer reaction)(參見，例如 March’s Advanced Organic Chemistry, Michael B. Smith及 Jerry March, John Wiley & Sons公司，第6版，New Jersey, 2007及其中所引證之參考 文獻）；該反應視情況在介於-10與120°C間於上述一種溶劑 或混合物中實施。用氟原子替代重氮基團可用四氟硼酸鹽 或四氟硼酸並加熱至20至160°C來達成；該反應被稱為席 曼反應（Schiemann reaction)。可藉由較佳地使用水或含水 溶劑混合物在介於0與120°C間之溫度下用碘化鹽（例如碘 化納）處理重氣化合物而引入換。藉助水或含水溶劑混合 物在介於0與180°C間之溫度下用羥基替代重氮基團。該反 應通常不使用其他添加劑即可起作用，但添加氧化銅或強 酸可係有利的。酼基或烷基毓基可經由其相應的二硫化鹽 或二烷基二硫化鹽在介於0與120°C間之溫度下引入；視所 使用之硫物質而定，惰性溶劑或含水溶劑系統可較佳（參 見，例如Com 2001，37，1857及其中所引證之參 考文獻）。 隨後芳香族胺基經芳基替代可經由可如上所述獲得之相 應重氮化合物實施。與芳基親核劑、較佳地芳基硼酸、硼 酸酯、三氟硼酸鹽、函化鋅、或錫烷之反應係在衍生自 把、鎳、鍵、銅或鐵、較佳地纪之過渡金屬物質存在下實 施。該活性觸媒可係過渡金屬與配體（例如膦、亞磷酸 142842.doc -56- 201022266 鹽、咪唑碳烯、咪唑啶碳稀、_ ^ 砰一亞苄基丙酮、烯丙基、或 腈）之錯合物、過渡金屬 兀^形式（例如，炭載鈀或奈米 粒子）' 或鹽（例如氯化物、項 物，臭化物、乙酸鹽、或三氟乙酸 鹽）。在該等反應中，重翁 人 室虱化〇物較佳地作為其四氟硼酸 鹽視情況在水、N-甲其 甲基比洛咬S同、N，N-二曱基甲醯胺、二 氣甲烷、苯、甲笨、四， _ 本四虱呋喃、乙酸乙酯、醇、醚、1，2- 一甲氧基乙燒、1，4 -二〇$ p、·+、社， —〜说或其混合物中於介於1 〇與

❹ 1贼間、較佳地介於20與刚。c間之溫度下加以使用。、 隨後用芳基、締基、炔基、或烧基殘基替代芳香族氣、 漠、或峨原子或芳香族三氟甲基伽基氧基、甲賴基氧 基、或甲苯績醯基氧基較佳地藉由衍生自把、錦、錄、 銅或鐵之過渡金屬物質調介。該活性觸媒可係過渡金屬 與配體(例如膦[例如三-第三丁基膦、三環己基膦、經取代 之（2-苯基-笨基）-二環己基_膦、經取代之（2_苯基-笨基）_ 二·第三丁基膦、M，·雙（二苯基膦基）二茂鐵、三呋喃基 膦、三曱苯基膦、三苯基膦、亞磷酸鹽、i，3-經二取代之 咪唑碳烯、1，3-經二取代之咪唑啶碳烯、二亞苄基丙酮、 烯丙基、或腈）之錯合物、過渡金屬之元素形式（例如炭載 鈀或鐵或鈀之奈米粒子）、或鹽（例如氟化物、氣化物、溴 化物、乙酸鹽、三氟甲磺酸鹽、或三氟乙酸鹽替代反 應較佳地用含有欲引入之芳基、烯基、或烷基殘基之三氟 硼酸鹽、硼酸、或硼酸酯（鈴木（Suzuki)或鈴木類反應）、 齒化鋅（Negishi或Negishi類反應）、錫烷（斯蒂爾（smie)或 斯蒂爾類反應）、矽烧（Hiyama或Hiyama類反應）、函化鎂 142842.doc -57- 201022266 (Kumada或Kumada類反應）實施。末賴烴較佳地以其原 態或作為其乙炔鋅衍生物❹。視親電子及親核反應之性 f而定’諸如函化物鹽（例如，氣化鐘、氟化卸、四丁基 氟化⑹i氧化物源（例如氫氧化卸或碳酸卸）、銀鹽（例 如氧化銀或三氟甲項酸銀）、銅鹽（例如氣化銅或嗟吩·2_甲 酸銅）等組成部分添加劑可係有利的或甚至重要的。在與 末端炔烴偶合（SGn〇gashira反應）中姨化銅係較佳的添加 劑。該等偶合反應視情況在苯、曱苯、二氣曱烧、醚、四 氫呋喃、丨，2-二甲氧基乙烷、M-二噁烷、乙酸乙醋、 N，N-二甲基甲醯胺、Ν·〒基吡咯啶_、二甲亞颯、醇、 水、或其混合物中實施，但視親核劑而定其中一些不甚適 合或根本不適合。較佳之溫度介於_1〇至18〇它之間。 隨後用氫原子替代芳香族氣、漠、或破原子或芳香族三氟 甲基續醯基氧基、甲伽基氧基、或甲苯續醯基氧基較佳 地藉由衍生自鈀、鎳、鉑、或铑之過渡金屬物質調介。該 活性觸媒可係過渡金屬與配體之錯合物、元素形式或過渡 金屬之鹽，如上所述。其中拉尼鎳或炭載鈀係較佳的觸媒 物質。適宜氫源可係氫（較佳地在1至5巴之壓力下）、矽烷 (例如三烷氧基矽烷或聚甲基氫矽氧烷）、硼烷、氫化物（例 如鹼金屬硼氫化物）、甲酸、或曱酸鹽（例如甲酸銨）。該等 反應較佳地在二氣甲烷、Ν，Ν-二甲基甲醯胺、Ν，Ν_二甲基 乙醜胺、Ν-曱基吡咯啶酮、苯、甲笨、四氫呋喃、水、乙 酸乙酯、醇、醚、丨，2·二曱氧基乙烷、1，4-二噁烷、或其 混合物中於_10至18(TC、更佳地於2〇至l4(rc下實施。 142842.doc -58- 201022266 隨後自在晚鄰碳原子處具有兩個雜原子之化合物起始之 裱化視情況用羧基等效物（例如腈、甲醯氣或f醯氟、羧 酸、乙烯酮、羧酸酯、或羧酸硫酯）實施。整個轉化由兩 個反應步驟組成：羧基等效物連接至兩個雜原子中之一 • 個隨後用其他雜原子環化。第一個步驟係具有胺基官能 團之醯胺形成，其可如上文所述來實施。下一個反應步驟 即用第二個雜原子環化可藉由在酸（例如乙酸、三氟乙 面欠、硫酸、或鹽酸）或鹼（例如氫氧化鈉、乙醇鈉、或第三_ _ 丁醇鈉）存在下加熱來完成。使用諸如酐（例如乙酸酐）、原 酸酯（例如，原甲酸三甲酯）、亞硫醯氣、光氣、雙光氣、 二光氣、磷醯氣、五氣化磷、二烷基碳化二亞胺、含膦之 組合（例如三苯基膦或三烷基膦與偶氮二甲酸二烷基酯）、 溴破、或1，2·二鹵素乙烷（例如1，2-二溴四氟乙烷）等脫水 劑可係有利的。該等反應較佳地在諸如二氣甲烷、丨，2-二 氯乙烷、苯、曱苯、四氫呋喃、醚、或其組合之惰性溶劑 或混合物中實施，但在酸或鹼存在下之環化亦可在水或醇 (例如甲醇、乙醇、異丙醇、或第三丁醇）或含該等溶劑之 組合中實施。在介於〇與2〇(rc間、較佳地介於20與140。(： 間之溫度下實施該等反應。 隨後還原氰基以獲得胺基曱基視情況在過渡金屬物質存 在下用氫或用氫化物實施。適宜過渡金屬可衍生自鈀、 鎳、鉑、铑、或釕，例如炭載把、氫氧化鈀、氧化鉑、或 拉尼鎳，其可在諸如乙酸乙酯、醇（例如甲醇或乙醇）、二 氣甲烷、四氫呋喃、醚、苯、甲苯、N，N•二甲基甲醯胺、 142842.doc •59- 201022266 或N-甲基吡咯啶酮等溶劑中於介於巴間、較佳地介 於1與5巴間之氫Μ力且在介於轉刚。c間、較佳地介於2〇 與120 C間之溫度下使用。諸如酸（例如鹽酸、甲續酸、硫 酸、或乙酸）等添加劑對於氫化可係有纟的。it當的氫化 物源可係選自（例如）硼氫化物（例如硼氫化鈉、三第二-丁 基蝴氫化鉀、蝴烧、或二乙基硼氫化鐘）、或銘氫化物（例 如氫化鋁鋰或二異丁基氫化鋁）。某些該等試劑最佳與氣 化鎳或氣化鈷組合使用，如硼氫化鈉。該等試劑可在（例 如）四氫呋喃、醚、丨，4-二噁烷、i，2_二甲氧基乙烷、二氣 甲烷、1，2-二氣乙烷、苯、或曱笨中使用；某些與醇溶液 亦相谷。較佳之反應溫度介於_8〇至16〇°c之間、更佳地介 於-40至80°C之間。 隨後自氰基形成N-羥基甲脒基可藉由用羥基胺處理氰基 化合物來實施。該反應較佳地在含水或醇溶劑中於介於〇 與140°C間之溫度下實施。 隨後自N-經基甲脒基形成噁二唑視情況用羧基等效物 (例如腈、甲醯氣或甲醯氟、叛酸、乙稀酮、鞔酸酿、或 羧酸硫酯）實施。該轉化涉及到自上述兩個毗鄰雜原子起 始形成環且可類似地實施。 隨後自胺基叛基形成氰基視情況藉由使用諸如軒 < 彳列％ 乙酸針、三氟乙酸酐、或三氟甲績酸酐）、光氣、亞硫酿 氣、草酿氯、P〇Cl3、PC15、P4O10、三苯基亞填酸鹽、咬 三笨基-或三烧基鱗與四氣甲烧、1，2-二漠四氟乙烧、或、、臭 組合之脫水劑實施。該等反應較佳地在二氣甲烧、l2_- 142842.doc • 60- 201022266 氣乙烷、己烷、醚、1，4-二噁烷、苯、甲笨、乙腈、其混 合物中、或不使用溶劑在介於0與140〇C間之溫度不實施。 諸如胺（例如吡啶或三乙胺、或N，N-二甲基甲醯胺）等添加 劑可係有益的。 • 隨後還原酮或醛基團以獲得二級或一級醇可用錯合物金 屬氫化物（例如硼氫化鈉、硼氫化鋰、三乙基硼氫化链、 二異丁基氫化鋁、或氫化鋁鋰）實施。該等還原可在（例如） 一氣曱烧、1，2-一氯乙烧、己烧、醚、1，4_二〇惡院、四氫 Φ °夫喃、N，N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、苯、甲苯、 醇（例如曱醇）、水、或其混合物中實施，但並非全部還原 劑皆與全部該等溶劑相容。較佳之溫度介於_8〇至14〇。〇之 間，視該試劑之還原能力而定.或者，在過渡金屬觸媒存 在下可使用氫來還原。 隨後藉由重排羧基至胺基之轉化可藉由加熱醢基疊氮化 物導致形成異氰酸酯（庫爾修斯（Curtius)重排）來完成。該 異氰酸酯可水解以產生游離胺或藉由分別經胺或醇處理而 〇 #化為腺或胺基甲酸醋衍生物。酿基疊氮化物可藉由用疊 氮化物源（例如疊氮化納或三甲基甲㈣基疊氮化物）在諸 如1,4-二噁烷、i’2-二曱氧基乙烷、乙腈、四氫呋喃、二 氣甲烷、1，2-二氯乙垸、N_甲基〇比略咬鋼、N，N_二甲基甲 醯胺、甲苯、苯、己烷、或其混合物之溶劑中處理適當的 酿基親電子試劑（例如酿氣、叛酸軒或幾酸醋）獲得；在某 些情況下亦可使用水或醇。费招 ^ ^ 常規地，該等反應係在-10與 12 0 °C間實施。或者，酿其恕番工4 , 離基親電子試劑可自酸原位產生且 142842.doc • 61 - 201022266 隨後在鹼（例如三乙胺或乙基二異丙基胺）存在下於溶劑（例 如乙腈、苯、甲苯、或醇）中轉化為醯基疊氮化物：二苯 基磷醯基疊氮化物，已證實在高溫下其係此直接轉化之有 效試劑。該直接轉化亦可在高溫下用疊氮酸及酸觸媒（例 如硫酸）在（例如）氣仿中達成（施密特（Schmidt)反應）。完成 該整個轉化之另一方法係洛森（Lossen)重排：自醯基親電 子試劑（例如醯氣）起始，形成相應適宜的異羥肟酸衍生 物，藉由用鹼（例如氫氧化鈉）處理而亦使其重排以分別得 到異氰酸酯與胺（參見，例如/· Org. 1997, <52, 3858 及办1990, 1 143及其中所引證之參考文獻）。未經取 代之甲醯胺可藉由所謂的霍夫曼（Hoffmann)重排轉化為 胺。用於該轉化之適宜試劑係NaOBr、溴與甲醇鈉之組 合、N-溴琥珀醯亞胺與甲醇鈉、PhI(OCOCF3)2、及 PhI(OH)OTs。 隨後醛或酮官能團至烯烴之轉化可藉由（例如）所謂的維 蒂希（Wittig)反應及其變型、皮特森成烯（Peterson olefination)、Julia反應及其變型完成。該等反應在有機合 成中具有較大優先性且詳述於（例如）March's Advanced Organic Chemistry, Michael B. Smith及 Jerry March, John Wiley & Sons公司，第6版，New Jersey, 2007及其中所引 證之參考文獻中。 隨後C = C雙鍵或C=C三鍵之還原較佳地用氫在衍生自 把、錄、翻、釕、或錄之過渡金屬物質、較佳地拉尼鎳、 炭載鈀、氧化鉑及RhCl(PPh)3存在下實施。該等反應較佳 142842.doc -62- 201022266 地在二氯甲烷、N，N-二曱基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、 N-甲基吡咯啶酮、苯、曱苯、四氫呋喃、水、乙酸乙酯、 醇、醚、1,2-二甲氧基乙烷、ι，4-二噁烷、或其混合物中 在0至180°C下、更佳地在20至140°C下且在1至10巴、較佳 .地1至5巴之氫壓力下實施。 在上述反應中’任一存在之反應基團如經基、幾基、叛 基、胺基、烷基胺基或亞胺基可在反應期間經習知保護基 團保護’該等保護基團在反應後會再次解離。 〇 舉例而言’羥基之保護基團可係三甲基甲矽烷基、第三 丁基二甲基甲矽烷基、三異丙基甲矽烷基、乙醯基、新戊 醯基、笨甲醯基、甲基、第三丁基、烯丙基、三苯甲基、 苄基、4-甲氧基苄基、四氫吼喃基、曱氧基甲基、乙氧基 曱基、或2-三曱基甲矽烷基乙氧基甲基， 羧基之保護基團可係三甲基甲矽烷基、甲基、乙基、第 二丁基、稀丙基、午基、或四氮n比喃基， 酮或醛之保護基團可分別係（例如）衍生自甲醇、二醇、 丙烧-1，3-二醇或丙烧-i，3-二硫醇之縮酮或縮醛， 胺基、烷基胺基、或亞胺基之保護基團可係甲基、甲醯 基、乙醯基、三氟乙醯基、乙氧基羰基、襄三-丁氧基羰 基 > 基乳基&基、卡基、4-甲氧基节基、或2,4-二甲氧 基节基，且對於胺基可額外係鄰笨二甲醯基及四氣鄰苯二 曱酿基，且 末端炔烴之保護基團可係三曱基曱石夕烧基、三異丙基甲 矽烷基、第三丁基二甲基甲矽烷基、或2·羥基_丙_2•基。 142842.doc -63- 201022266 舉例而言，任-醢基㈣基團皆可以水解方式在含水溶 劑中（例如在水、異丙醇/水、乙酸/水、四氯咬喃/水、或 im/水中）在酸（例如三氟乙酸、鹽酸、或賴）存在 下或在鹼金屬鹼（例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、或氫氧化鉀） 存在下解離或以非質子方式（例如）在峨代三甲基残存在 下於介於0與！2(TC間、較佳地介於1〇與1〇〇。(：間之溫度下 解離。三氟乙醯基較佳地藉由視情況在溶劑（例如乙酸）中 於介於50與120。〇間之溫度下用酸（例如鹽酸）處理、或藉由 視情況在額外溶劑（例如四氫呋喃或甲醇）中於介於〇與8 〇 C 間之溫度下用氫氧化鈉水溶液處理來解離。 舉例而f，所使用之任一縮駿或縮_保護基團可以水解 方式在含水溶劑中（例如，在水、異丙醇/水、乙酸/水、四 氫呋喃/水、或1，4-二噁烷/水中）在酸（例如乙酸、三氟乙 酸、鹽酸、或硫酸）存在下或以非質子方式（例如）在碘代三 甲基矽烷存在下於介於〇與12〇。(：間、較佳地介於1〇與 1 oo°c間之溫度下解離。 舉例而P 一甲基甲石夕院基在水、含水溶劑混合物或醇 (例如甲醇或乙醇)中在鹼(例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、碳酸 鉀、或甲醇鈉）存在下解離。諸如鹽酸、三氟乙酸、或乙 酸等酸亦可係適宜的。該解離通常發生在相當低的溫度 下，例如介於-60與60°c之間。與三曱基甲矽烷基不同， 甲矽烷基優選在酸（例如三氟乙酸、鹽酸、或硫酸）存在下 於介於0與100C間之溫度下解離。甲矽烷基之尤其適宜解 離方法係基於在有機溶劑（例如乙醚、四氫呋喃、M_二噁 142842.doc • 64 - 201022266 烷、1，2-二甲氧基乙烷、甲苯、苯、！，2•二氯乙烷、或二 氯甲烧）中於介於-20與10CTC間之溫度下使用氟化物鹽（例 如四丁基氟化銨、氟化氫、或氟化鉀）達成。 苄基、甲氧基节基、或节基氧基幾基較佳地在觸媒（例 • 如炭載鈀、氫氧化鈀、或氧化鉑）存在下於溶劑（例如甲 醇、乙醇、乙酸乙酯、或乙酸）中、視情況在酸（例如鹽酸） 存在下、在介於〇與1 〇〇°C間、較佳地介於20與60°C間之溢 度下且在1至7巴、較佳地3至5巴之氫壓力下（例如）用氫氫 e 化解離。在清除劑（例如苯曱醚、硫代苯甲醚、或五曱基 苯）存在下三甲基碘矽烷、三氣化硼、或三氟化硼亦可與 苄基醚衍生物一起使用。富電子苄基殘基（例如甲氧基苄 基）亦可用（例如）2,3-二氯-5,6-二氰基-l，4-苯醌（DDQ)或硝 酸鈽録（CAN)較佳地在醇或含水溶劑中於介於丨〇與12〇。〇間 之溫度下以氧化方式解離。2,4-二甲氧基苄基較佳地在三 氟乙酸中於清除劑（例如苯甲醚）存在下解離。 第三丁基或第三丁基氧基羰基較佳地藉由用酸（例如三 氟乙酸、硫酸、或鹽酸）處理或藉由用碘代三甲基矽烷處 理視情況使用諸如二氯甲烷、丨，4_二噁烷、曱醇、異丙 醇、水、或乙醚等溶劑來解離。 二級胺處之甲基可藉由用氣甲酸丨_氣乙基酯處理而解 離。氫溴酸及三溴化蝴尤其適合甲基謎之解離。 通式I之化合物可拆分成其對映異構體及/或非對映異構 體，如前文所述。因而，舉例而言，廣式/及式混合物可 拆分成其廣式及及4·同分異構體，且外消旋化合物可分離 142842.doc •65- 201022266 成其對映異構體。 順式/反式混合物可（例如）藉由層析拆分成其順式及反式 同分異構體。作為外消旋異構體出現之通式j化合物可藉 由本身習知之方法（參見AUinger N. L.及Eliel E. L.在 Topics in Stereochemistry」，第 ό 卷，Wiley

Interscience，1971中）分離成其光學對映體且通式I化合物 之非對映異構混合物可藉由利用其不同的物理-化學特性 使用本身習知之方法（例如層析及/或分段結晶）拆分成其非 對映異構體’若其後所獲得之化合物係外消旋異構體則 其可拆分成對映異構體，如上所述。

“外消旋異構體較佳地藉由管柱層析在對掌相上或藉由¥ 光學活性溶劑結晶或藉由與光學活性物質反應（其與外$ 匕η物形成鹽或衍生物，例如酯或醯胺）來拆分。鹼七 化合物與對映異構純酸且酸性化合物與對映異構純驗可开 成鹽。用對映異構純辅助化合物(例如酸)、其活化衍生來 或醇形成非對映異構Μ物Κ獲得鹽或衍生物之非董 、異構混合物的分離可藉由利用其不同的物理.化學特伯 (例如a解度差）達成；自由對映體可藉由適宜試劑之竹 用自純非對映異構鹽或衍生物釋放。出於此目的，常用之 0學活性酸係（例如）以下酸之D·及L_m石酸、二笨 樟=石酸、二I甲笨基酒石酸、蘋果酸、扁桃酸、 ::酸、穀胺酸、天冬胺酸或奎寧酸。可用作輔助殘基 :干活性醇可係(例如)(+)或㈠_薄荷肖 活性酿基可_物）(+)·或㈠絲絲基。 142842.doc * 66 · 201022266 如上所述，用無機或有機酸可將式〗之化合物 路，直胁1 匕為 具體而吕轉化為生理上可接受之鹽以用於醫藥用途， 限制條件係化合物I具有鹼性殘基。可使用於 -. Θt酸 匕3 (例如）鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、磷酸、舍馬 酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸或馬來酸。 若式I之化合物含有酸性殘基（例如羧基），則其可用無機 或有機鹼轉化為其鹽、具體而言轉化為其生理上可接=之 鹽以用於醫藥用途。用於此目的之適宜驗包含（例如^氧 ^ 化鈉、氫氧化卸、氫氧化辦、異丙醇舞、氫氧化鎂、乙醇 鎂、氫氧化銨、環己基胺、乙醇胺、二乙酵胺、三乙醇 胺、N-甲基-D_葡萄糖胺、^離胺酸、L—精胺酸及六氫吡 °秦。 有利地，亦可使用以下實例中所闡述之方法獲得本發明 化合物，出此目的該等方法亦可與熟練技術人員根據參考 文獻所習知之方法組合。 如先前所述，本發明之通式I化合物及其生理上可接受 之鹽具有頗有價值的藥理學特性，尤其對酵素up_羥基類 固醇脫氫酶（HSD) 1具有抑制作用。 新化合物之生物學特性可如下進行研究： 測試化合物之活體外抑制係用HTRF(均相時間解析螢光 (Homogeneous Time-Resolved Fluorescence))技術（cisbi〇 international，France)測定，該技術檢測由人類肝微粒體之 皮質酮（conisterone)所產生之皮質醇。簡言之，將化合物 在含有NADPH(200 μΜ)及皮質酮（8〇 nM)之THs緩衝液（2〇 142842.doc •67- 201022266 mM tris，5毫米EDTA，pH 6.0)中於37°C下培育1小時。隨 後用競爭性免疫分析檢測該反應中所產生之皮質醇，其涉 及兩種HTRF結合物（conjugate):連接至XL665之皮質醇及 用銪穴狀化合物標記之抗皮質醇抗體。用於檢測反應之培 育時間通常為2小時。皮質醇之量係藉由讀取孔之時間解 析螢光（Ex 320/75奈米；Em 615/8.5奈米及665/7.5奈米）來 測定。隨後計算兩個發射信號之比率（Em665* 10000/

Em6 1 5)。每一分析皆含有用媒劑對照而非化合物作為對照 培育用於未經抑制皮質醇產生（100% CTL ;高值）及用甘珀 ⑮ 酸作為對照培育用於全部受抑制酵素及皮質醇背景（0% CTL :低值）。每一分析亦含有皮質醇之校準曲線以將螢光 資料轉化為皮質醇濃度。相對於甘珀酸信號測定每一化合 物之％抑制（％CTL)並產生IC5〇曲線。 舉例而言，本發明之通式][化合物具有低於1000〇 nM、 尤其低於1000 nM、最佳地低於2〇〇 nM之ICs〇值。某些實 例化合物（濃度為1 值提供在下表2中，其中 100%表示沒有抑制且零或低於零之值表示完全抑制。❹ %CTL之量測闡述在上文中。 表2表3中所列示之化合物對丨HSD 1之抑制活性

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蓉於本發明之通式〗化合物及其相應的醫藥上可接受之 鹽抑制酵素ιΐβ-羥基類固醇脫氫酶（HSD)1之能力，其理論 上適合治療及/或預防性治療全部彼等可藉由抑制u卜羥基 類固醇脫氫酶（HSD)l活性來影響之病況或疾病。因此，本 #明化合物尤其適合預防或治療諸如下列之疾病、具體而 霤 t代謝病症或病況：i型及2型糖尿病、糖尿病之併發症 (例如視網膜病、腎病或神經病、糖尿病足、溃瘍、大血 管病、較慢或較差的傷口癒合）、代謝性酸 嗣病'反應性低血糖症'高騰島素血症、葡萄糖= 症、胰島素抵抗、代謝症候群、不同病因之血脂異常、動 脈粥樣硬化及相關疾病、肥胖症、高血壓、慢性心力衰 竭、水腫及高尿酸血症。該等物質亦可適合防止p細胞變 ❹ ！生，例如胰β細胞之凋亡或壞死。該等物質亦可適合改善 或修復胰細胞之功能，以及增大胰ρ細胞之數量及尺寸。 本發明化合物亦可用作利尿劑或抗高血壓藥且適合預防及 治療急性腎衰竭。 另外’已證明11β-羥基類固醇脫氫酶之抑制可降 低患有高眼壓症之個體之眼内壓，因此該等化合物可用來 治療青光眼。 赛於11β-經基類固醇脫氫酶（HSD)1在調節皮質醇含量以 與糖皮質激素受體相互作用中之作用、及過量糖皮質激素 142842.doc -69- 201022266 在骨質缺失中之習知作用，該等化合物對骨f疏鬆症可具 有有益作用》 已證明’應激及/或糖皮質激素可影響認知功能，且過 量皮質醇與腦神經元損失或功能障礙有關。用ιιρ經基類 固醇脫氫酶（H卿抑㈣治療可改善或㈣認知減損。此 等化合物亦可用來治療焦慮症或抑鬱症。 免疫系統與ΗΡΑ(下丘腦垂體_腎上腺）軸之間的動態相互 作用已省知，且糖皮質激素有助於細胞介導之應答與體液 應答之間之平衡。在某些疾病狀態（例如結核病、麻風病 及銀屑病）中免疫反應通常傾向於體液應答。更適當情況 可係基於細胞之應答。11 β_羥基類固醇脫氫酶（HSD)丨抑制 劑將支持與免疫有關之暫時免疫應答，以確保獲得基於細 胞之應答，且如此可用於免疫調節。 具體而言，本發明化合物（包括其生理上可接受之鹽）適 合預防或治療糖尿病，具體而言丨型及2型糖尿病及/或糖 尿病併發症。 達成治療或預防之相應活性所需的劑量通常視欲投與之 化合物、患者、疾病或病況之性質及嚴重程度及投與方法 及頻率而疋，且由患者的醫生決定。方便地，經靜脈内途 徑投與時，劑量可為丄至丄⑼毫克、較佳為1至3〇毫克，且 經口服投與時，為1至1000毫克、較佳為}至1〇〇毫克，在 每一情況下皆為1至4次/天。基於此目的，根據本發明所 製備之式I化合物可視情況與其他活性物質、與—種或多 種惰性習用載劑及/或稀釋劑一起調配，例如可與玉米殿 142842.doc •70· 201022266 粉、乳糖、葡萄糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂、檸檬酸、酒 石酸、水、聚乙烯基°比咯啶酮、水/乙醇、水/甘油、水/山 梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、十六烷基硬脂醇、羧甲 基纖維素或脂肪物質（例如，硬脂肪）或其適宜混合物調 配，由此製造諸如無包衣或有包衣之錠劑、膠囊、粉劑、 懸浮劑或栓劑等習用蓋侖氏（galenic)製劑。 根據本發明化合物亦可與其他活性物質結合使用，尤其 用來治療及/或預防上述疾病及病況。適合此等組合之其 ® 他活性物質包括（例如）彼等可增強根據本發明11β-羥基類 固醇脫氫酶（HSD) 1拮抗劑針對上述一種適應症之治療效果 者及/或可降低根據本發明11β_經基類固醇脫氫酶1 拮抗劑之劑量者。適合此組合之治療劑包括（例如）抗糖尿 病劑（例如二甲雙胍（metformin))、磺醯脲類（例如，格列本 脲（glibenclamide)、甲苯磺丁脲（tolbutamide)、格列美脲 (glimepiride))、那格列胺（nateglinide)、瑞格列奈 (repaglinide)、噻唑啶二酮類（例如，羅格列酮 ® (rosiglitazone)、"比格列酮（pioglitazone))、SGLT 2抑制劑 (例如達格列淨（dapagliflozin)、依碳酸瑞格列淨 (remogliflozin etabonate)、舍格列淨.(sergliflozin)、嚷格列 淨（〇31^§1丨0〇2丨11))、？？人11-7-激動劑（例如01 2625 70)及拮抗 劑、PPAR-γ/α調節劑（例如KRP 297)、α·葡糖苷酶抑制劑 (例如阿卡波糖（acarbose)、伏格列波糖（voglibose))、 DPPIV抑制劑（例如西他列汀（Sitagliptin)、維格列汀 (Vildagliptin)、薩沙列汀（Saxagliptin)、阿格列汀 142842.doc -71- 201022266 (Allogliptin)、利拉列汀（Linagliptin))、α2-拮抗劑、騰島 素及胰島素類似物、GLP-1及GLP-1類似物（例如促胰島素 分泌素-4)或腹澱素（amylin)。該列表亦包括蛋白質酷胺酸 磷酸酶1之抑制劑、可影響肝中調節失調的葡萄糖生產之 物質（例如葡萄糖-6-磷酸酶、或果糖-1，6-二磷酸酶、糖原 磷酸化酶之抑制劑）、胰高血糖素受體拮抗劑及磷酸烯醇 丙酮酸羧基激酶、糖原合成酶激酶或丙酮酸去氫激酶的抑 制劑及葡糖激酶活化劑、諸如（例如）HMG-Co A-還原酶抑 制劑（例如辛伐他汀（simvastatin)、阿托伐他汀 (atorvastatin))之降脂劑、貝特類（例如苯紮貝特 (bezafibrate)、非諾貝特（fenofibrate))、煙酸及其衍生物、 PPAR-α激動劑、PPAR-δ激動劑、ACAT抑制劑（例如阿伐 麥布（avasimibe))或諸如（例如）依澤替米貝（ezetimibe)之膽 固醇吸收劑抑制劑、諸如（例如）考來烯胺（cholestyramine) 之膽酸結合物質、回腸膽酸轉運抑制劑、HDL升高化合物 例如CETP抑制劑或ABC 1調節劑或用於治療肥胖之活性物 質（例如西布曲明（sibutramine)或四氫脂他汀 (tetrahydrolipostatin)、SDRI、阿索開（axokine)、痩素、瘦 素類似物）、大麻素1受體之拮抗劑、MCH-1受體拮抗劑、 MC4受體激動劑、NPY5或NPY2拮抗劑或諸如SB-418790 或AD-9677之β3-激動劑及5HT2c受體之激動劑。 此外，與用來影響高血壓、慢性心力衰竭或動脈粥樣硬 化之藥品（例如Α-ΙΙ拮抗劑或ACE抑制劑、ECE抑制劑、利 尿劑、β-阻滯劑、Ca-拮抗劑、中樞作用性抗高血壓藥、α- 142842.doc -72- 201022266 2-腎上腺素受體之拮抗劑、中性内肽酶抑制劑、血小板聚 集抑制劑及其他或其組合）之組合係適宜的。血管緊張素Π 受體括抗劑之實例係坎地沙坦西醋（candesartan cilexetil)、洛沙坦（l〇sartan)鉀、依普羅沙坦（epr〇sartan)甲 績酸酯、绳沙坦（valsartan)、替米沙坦（telmisartan)、厄貝 沙坦（irbesartan)、EXP-3174、L-15 8809、EXP-3 312、奥美 沙坦醋（olmesartan medoxomil)、他索沙坦（tasosartan)、 KT-3-671、GA-0113、RU-64276、EMD-90423、BR-9701 © 等。血管緊張素II受體拮抗劑較佳地用於治療或預防高血 壓及糖尿病併發症’其常與利尿劑（例如氫氣噻嗪 (hydrochlorothiazide))組合。 與尿酸合成抑制劑或促尿酸排出劑之組合適合治療或預 防痛風。 與GABA-受體拮抗劑、Na-通道阻滯劑、托吡酯 (topiramat)、蛋白激酶c抑制劑、晚期糖基化終末產物抑 制劑或搭酿還原酶抑制劑之組合可用來治療或預防糖尿病 ® 併發症。 上述組合組成部分之劑量通常為正常推薦最低劑量的 1/5高達正常推薦劑量的1/1。 因此’在另一態樣中’本發明關於本發明化合物或此化 合物之生理學上可接受之鹽與作為組合組成部分之至少一 種上述活性物質組合的用途，其係用來製備適合治療或預 防可藉由抑制酵素11β_羥基類固醇脫氫酶出8〇)1來影響之 疾病或病況之醫藥組合物。該等較佳地係代謝疾病，具體 142842.doc -73- 201022266 而言上文所列示之一種疾病或病況，更具體而言糖尿病或 糖尿病併發症。 本發明化合物、或其生理上可接受之鹽可與另一活性物 質同時或交錯組合使用，但尤其係在較短時間内。若其同 時投與，則兩活性物質一起向患者給藥；若其係交錯使 用，則兩活性物質在少於或等於12小時、但尤其少於或等 於6小時之時間段内向患者給藥。 從而，在另一態樣中，本發明係關於醫藥組合物，其包 括本發明化合物或此化合物之生理學上可接受之鹽與作為 組合組成部分之至少一種上述活性物質，以及視情況選用 之一或多種惰性載劑及/或稀釋劑。 因而，舉例而言，本發明醫藥組合物包括本發明之式工 化合物或此化合物之生理學上可接受之鹽與至少一種血管 緊張素II受體拮抗劑以及視情況選用之一或多種惰性載劑 及/或稀釋劑之組合。 本發明化合物或其生理學上可接受之鹽及欲與其組合之 額外活性物質可一起出現在一種調配物（例如錠劑或膠囊） 中，或單獨出現在兩種相同或不同的調配物（例如所謂的 部分套組（kit-of-part))中。 以下實例意欲闡釋本發明而非對其加以限制： M2842.doc 201022266 LC方法1: 管柱 Merck Cromolith Speed ROD, RP18e, 50x4.6毫米 流動相 A :水+0.1%HCO2H B :乙腈+0.1%HC〇2H 時間(分鐘） A% B% 0.00 90 10 4.50 10 90 5.00 10 90 5.50 90 10 流速 1.5毫升/分鐘 波長 UV 220、230、或254奈米 起始化合物之製備：

實例1

8-苄基-3-(4-氟-苯基）-8-氮雜-二環丨3.2.1]辛-3-酵 〇 將溶於乙醚（100毫升）之1-溴-4-氟-苯（22.7克）添加至冷 卻至-35°C之正丁基鋰（1.7莫耳/升於戊烷中，86.8毫升）於 乙醚（200毫升）中之溶液中。將組合溶液在-35至-40°C下攪 拌1小時，然後迅速添加溶於乙醚（150毫升）之8-苄基-8-氤 雜-二環[3.2.1]辛-3-酮（22.5克）。在1小時内將溶液溫熱至-10°C，且隨後藉由添加NH4C1水溶液淬滅反應。用乙酸乙 酯萃取所得混合物，用鹽水洗滌經合併萃取物，並將4 Μ 鹽酸添加至有機相中。使有機相與水相分離，且在添加後 142842.doc -75- 201022266 形成油質沉殿。合併油相與水相且用4 M NaOH水溶液鹼 化並用乙酸乙酯萃取所得混合物。乾燥有機萃取物 (Na2S〇4)並蒸發溶劑以得到標題化合物。 產量：21.0克（理論值之75%) 質譜（ESI+) : m/z=312[M+H] + 實例Π

8-苄基-3-(4-氣-苯基）-8-氮雜-二環[3 21】辛_2_烯 將8-苄基-3-(4-氟-苯基）·8-氮雜-二環[3.2.1]辛_3_醇（21.0 克）於濃含水鹽酸（80毫升）中之溶液在回流溫度下攪拌丄小 時。冷卻至環境溫度後，藉由添加4 M Na〇H水溶液鹼化 該溶液。用乙酸乙酯萃取所得混合物並乾燥經合併萃取物 (NkSO4)。蒸發溶劑並將殘餘物溶於乙醚中。添加甲磺酸 (4·3毫升）並在減壓下去除溶劑以得到標題化合物之曱磺酸 鹽。 產量：19.1克（理論值之73 0/〇)

實例III

内-3-(4-氟·苯基）-8-氮雜-二環[3.21】辛烷 將8-苄基-3-(4-氟-苯基氮雜-二 -二環[3.2.1]辛·2_烯之甲

後’藉由過濾分離觸媒並濃縮濾液。 P 55 C下振盪過夜。隨 °將殘餘物吸收於乙酸 142842.doc •76· 201022266 乙醋中並用飽和K2C〇3水溶液進行洗滌。濃縮有機相並藉 由層析在矽膠（二氣甲烷/曱醇99:1·>9:1)上對殘餘物實施純 化。 產量：3.5克（理論值之35%) • LC(方法 U : 4=1.82分鐘；質譜（ESI+) : m/z=206[M+H] +

實例IV

® 三氟-甲磺酸8-苄基-8-氮雜-二環[3.2.1】辛-2-烯-3-基酯 將雙（三甲基曱矽烷基）醯胺鋰（1莫耳/升，於四氫呋喃 中，51.5毫升）添加至冷卻至_78。〇之8_苄基_8_氮雜_二環 [3.2.1]辛-3-酮（ΐ〇·6克）於四氫呋喃（2〇〇毫升）中之溶液中。 將溶液在-78。〇下攪拌i小時，然後逐滴添加溶於四氫呋喃 (200毫升）中之2_(N，n_(雙三氟甲基磺醯基）胺基）·5氣吼啶 (2〇·8克）。將所得溶液在該溫度下再攪拌〇5小時，且隨後 藉由去除冷卻浴溫熱至室溫。隨後，添加NaHC〇3水溶 液，用乙酸乙酯萃取所得混合物，並乾燥經合併萃取物 (NhSCU)。在減壓下除去溶劑後，藉由層析在矽膠上（環己 烷/乙酸乙酯1:0->1:1)對殘餘物實施純化。 產量：10.5克（理論值之62%) 質譜（ESI+) ·· m/z=348[M+H] + 或者，使用雙（二甲基甲矽烷基）醯胺鈉作為鹼且N，N_雙（三 氟甲基磺醯基）苯胺作為磺醯化試劑以與上述程序類似之 方式獲得標題化合物。 142842.doc -77- 201022266 以與實例ιν類似之方式獲得以下化合物： (1)三氟-甲磺酸8_甲基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-2-烯-3-基醋

質譜（ESI+) : m/z=272[M+H] +

雙（三甲基曱矽烷基）醯胺鉀及N，N-雙（三氟甲基磺醯基） 苯胺可分別用作鹼及磺醯化試劑，來代替上述各試劑。 實例V

8-苄基-3_(4-甲氧基-苯基）-8-氮雜-二環[3.2.1】辛-2-稀 在氬氣氛下將4-曱氧基苯基硼酸（0.50克）、氣化鋰（0.26 克）、Pd(PPh3)4(0.17克）、及最後 2 M Na2C03 水溶液（3 2 毫 升）依次添加至填充有攪拌棒、三氟甲磺酸8-苄基_8_氮雜-一環[3.2.1]辛-2-烯-3-基S旨（1.0克）、水（5毫升）及ι，2-二甲氧 基乙燒（25毫升）之燒瓶中。將所得混合物在回流溫度下擾 拌5小時。冷卻至環境溫度後，添加鹽水並用乙酸乙醋萃 取混合物。乾燥經合併萃取物（NajOd並在減壓下去除溶 劑。藉由層析在矽膠上（環己烷/乙酸乙酯1:0·>1:1)對殘餘 物實施純化。產量：〇·62克（理論值之71%) 以與實例V類似之方式獲得以下化合物： (1) 3-(4-氟本基）_8_曱基氮雜-二環[3.2.1]辛_2_稀 142842.doc -78 - 201022266 質譜（ESI+) : m/z=218[M+H] + (2) 8-苄基-3-(3,4-二氟-苯基）-8-氮雜-二環[3·2 ^辛^稀

質譜（ESI+) : m/z=312[M+H] + (3) 8-苄基-3-(3-曱氧基-苯基）-8-氮雜-二環[3·21]辛婦

(4) 8-苄基-3-對-甲苯基-8_氮雜-二環[3.2.1]辛稀

(5) 8-苄基-3-(4-異丙基-苯基）-8-氮雜-二環[3 2丨]辛2稀

質譜（ESI+) : m/z=318[M+H] + 環[3.2.1] (6) 8-苄基-3·(4-三氟甲氧基-笨基）_8_氮雜 辛-2-稀

質譜（ESI+) : m/z=360[M+H] + (7) 8-苄基-3-(4-苯氧基-苯基）-8-氮雜-二環 衣1乂2.1]辛_2_烯 142842.doc -79- 201022266

(8) 8-苄基-3-(4-三曱基矽烷氧基-苯基）-8-氮雜-二環 [3.2.1]辛-2-烯

(9) 4-(8-苄基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-2-烯-3-基）-苯曱酸 曱基酯

(10) 8-苄基-3-(4-曱氧基曱基·苯基）-8-氮雜-二環[3.2.1] 辛-2-烯

(11) 8-苄基-3-噻吩-2-基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-2-烯

(12) 8-苄基-3-噻吩-3-基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-2-烯

(13) 8-苄基-3-n比啶-3-基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-2-烯 142842.doc -80- 201022266

(14) 8-卞基-3-11比唆·3 -基-8-氛雜-二環[3 2 1]辛2稀

(15) 8->基-3-鄰-曱苯基-8-氣雜-二環[3.2,1]辛_2 烯

質譜（ESI+) : m/z=290[M+H] + (16) 8-苄基-3-(2-甲氧基-苯基）-8-氮雜-二環[3 21]辛_2締

質譜（ESI+) : m/z=306[M+H] +

(1 7) 8 - > 基-3 - ( 2，6 -二氣-苯基）-8 -氮雜-二環[3.2 · 1 ]辛 _ 2 稀

F 質譜（ESI+) : m/z=312[M+H] + 環[3.2.1]辛 _2_烯 (18) 8-苄基-3-(2,4-二氟-苯基）-8-氮雜-二

142842.doc -81 - 201022266 質譜（ESI+) : m/z=312[M+H] + (19) 8-苄基_3_(4-萘·2_基-苯基）-8_氣雜.二環[3.2.1]辛 2-烯

(20) 8 -苄基-3-嘴贫-5-基-8-氣雜-二環[3.2.1]辛-2-嫦

質譜（ESI+) : m/z=278[M+H] + (21) 8 -卞基- 3-®夫喊-3 -基-8-乳雜一環[3.2.1]辛_2_浠

質譜（ESI+) : m/z=266[M+H] + (22) 8_苄基-3-吡啶-4-基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛_2_稀

汐-3-(3,4-二氟-苯基）-8-氮雎·二環丨3·2·1】辛烧 142842.doc • 82 · 201022266 將8-苄基-3-(3,4-二氟-苯基）-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-2-稀 (0.30克）與5%炭載鈀（40毫克）於含乙酸（〇·ΐ5毫升）之乙醇（5 毫升）中之混合物在氫氣氛（5巴）下於6〇°C下振盪過夜。隨 後’藉由過濾分離觸媒並濃縮濾液。藉由層析在矽膠上 (二氣甲烧/甲醇99:1->9:1)對殘餘物實施純化。 產量：0]6克（理論值之74〇/〇) 或者，不用觸媒或僅用1當量的酸及氫氧化鈀（11)作為觸媒 實施轉化。 以與實例VI類似之方式獲得以下化合物： (1)戌-3-(4-曱氧基-苯基）_8_氮雜_二環[32辛烷 hn3)^〇-°x

(3)冷-3-(3-曱氧基-苯基）_8_氮雜 -二環[3.2.1]辛烷

氣雜-二環[3.2.1]辛烷 (4)巧-3-(4-三氟甲氧基-苯基）_8

二環[3.2.1]辛烷 環[3.2.1]辛烷 (5)冷-3-(4-異丙基-苯基）_8_氮雜

(6)作_3-(4_苯氧基_苯基）_8_氮雜 142842.doc •83- 201022266

(7)冷3 (4-_甲基矽炫氧基_笨基）_8氮雜二環2 i]辛

(8)痄-4_(8-氮雜-二環[3.2.1]辛_3_基）_笨曱酸甲基酯

(9)冷-3-(4-甲氧基甲基-苯基）-8-氮雜-二環[3.2.1]辛烷

(10)^-3-吡啶-3-基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛烷

(11) 冷-3-(3,5-二曱基_異噁唑_4_基）_8_氮雜_二環[3·2.ι] 辛烷 (12) 冷-3-(2-甲氧基-苯基）·8_氮雜·二環[3.2·1]辛烷

質譜（ESI+) : m/z=218[M+H] + (13)痄-3-摩-曱苯基-8-氮雜_二環[3 2l]辛烷 142842.doc 、84· 201022266

(14)/^-3-(2,6-二氟-苯基）-8-氮雜-二環[3 2丨]辛烷

質譜（ESI+) : m/z=224 [M+H] + (15)/^-3-(2,4-二氟-笨基）-8-|1雜-二環[3.2.1]辛烧

F

質譜（ESI+) : rn/z=224 [M+H] + (16)/^-3-萘-2-基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛烷

質譜（ESI+) : m/z=238[M+H] + 之方式所獲得的產物大部分具 況下内/外;>9:1)。

說明·以與上述程序類似 有高同分異構純度（大多數情 式可自實例V中所述之各個前體獲 以與實例VI類似之方 得以下化合物： (17)痄-3-噻吩-2-基-8- 氮雜-二環[3.2.1]辛烷

(18)碎-3·噻吩-3-基 _8·

氮雜·二環[3.2.1]辛烷 142842.doc 85· 201022266 (1 9)痄-3-嘧啶-5-基-8·氮雜-二環[3.2.1]辛烷

(20)巧-3-呋喃基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛烷

(21)巧-3-吡啶-4-基氮雜-二環[3.2.1]辛烷

内-3-(4-氟-苯基）-8-氮雜-二環[3.2.1】辛烷-8-甲醯氣 將3_(4_1-苯基）-8-氮雜-二環[3.2.1]辛烷（2.50克）及三乙 胺（2.0毫升）於無水甲苯（3()毫升）中之溶液逐滴添加至冷卻 至0°C之光氣（20重量％，於甲苯中，6.7毫升）於無水曱苯 (1 5毫升）中之溶液中。使所形成之懸浮液溫熱至室溫並搜 拌2小時。隨後’將混合物冷卻至〇°c並緩慢添加半飽和 NaHC〇3水溶液。用乙酸乙酯萃取混合物，乾燥經合併萃 取物（Na2S〇4) ’並蒸發溶劑以得到呈淺黃色固體之產物， 其未經進一步純化即進行使用。產量：3 25克（理論值之 99%)

實例VIII

142842.doc -86 - 201022266 (6,7-二UH_嘆吩并[3,2_c】^唆·5基）哺峻+基甲基酮 將4,5,6,7-四氫-售吩并[3,2寸比咬（〇5〇克）w叛基 二味唾（G.64克）於四氫料⑽毫升）巾之溶液在崎下授摔 24小時。冷卻至室溫後，濃縮溶液並在石夕膠（環己烧/乙酸 乙醋90:10—20:80)域殘餘物實施層^寻到標題化合 物0

產量：0.10克（理論值之12%) 實例IX

碘化3-(6,7-二IL-4H-嘴吩并【32米咬_5叛基）+甲基-3H-咪唑-1-鑌蘯 ❹ 在室溫下將碘甲烷（50微升）添加至（67二氫·4H•噻吩并 [3,2-c]吧啶-5_基）-咪唑_丨_基甲基酮（1〇〇毫克）於乙腈0毫 升）中之溶液中/將溶液攪拌5小時，然後添加更多碘甲烷 (100微升）。再攪拌溶液10小時後，濃縮溶液以得到粗標題 化合物，其未經進一步純化即進行使用。 產量：0.15克 最终化合物之製僳： 容序A(針對實例1所述，表3)

丨3·(4-氟-苯基）-8_氮雜 ~一環[3.2.1]辛-8-基]-六氩艰唆_1_ 142842.doc •87- 201022266 基-甲基酮 將六氫D比啶-1_甲醯氣（8〇微升）添加至3_(4_氟-苯基）_8-氮 雜·二環[3.2.1]辛院（0_10克）及乙基二異丙基胺（〇 25毫升） 於二氣甲烷（2毫升）中之溶液中。將所得混合物在室溫下攪 拌過夜。隨後，添加NaHC〇3水溶液並用二氣甲烷萃取混 合物。乾燥經合併有機萃取物（NhSOd並蒸發掉溶劑。藉 由急驟層析在矽膠（己烷/乙酸乙酯2:1)上對殘餘物實施純 化’以獲得呈白色固體之標題化合物。 產量：0.14克（理論值之93%) 質譜（ESI+) : m/z=317[M+H] + 轾序B(針對實例13所述，表3)

冷-[3-(4-氟·苯基）_8_氮雜-二環【3 2…辛^基】_(4甲氧基_ 六氫吡啶-1-基）-甲基酮 將三乙胺（57微升）及3-(4-氟-苯基）-8-氮雜-二環[3 21]辛 烷（60毫克）於二氣甲烷（2毫升）中之溶液添加至在冰浴中冷 卻之光氣（20%於曱苯中，0.18毫升）於二氣甲烷（2毫升）中 之溶液中。將所得溶液在冷卻浴中攪拌〇.5小時且在室溫 下攪拌0.5小時（至胺甲醯氣之轉化係藉由用二甲胺捕獲中 間體樣品並藉由TLC或HPLC檢測二甲脲衍生物來監測）， 然後添加4_甲氧基-六氫吡啶（52毫克）。將所得混合物在室 溫下攪拌過夜。隨後，添加二氣曱烷且用NaHC〇3水溶液 142842.doc • 88 - 201022266 洗滌所得混合物並進行乾燥（NajO4卜蒸發掉溶劑並在矽 膠（二氣甲烷/甲醇1:0—9:1)上對殘餘物實施層析以得到標 題化合物。產量：37毫克（理論值之37%); LC(方法 1) : tR=3_97分鐘；質譜（ESI+) : m/z=347 + 說明：可顛倒兩種胺基化合物至光氣之添加順序且亦可 使用三光氣或雙光氣來代替光氣。 程序C(針對實例4所述，表3)

冷-n-{i-【3-(4-氟-苯基）_8_氮雜·二環[3 2…辛烷8-羰基】_ 六氩唆_4_基}_乙建肢 將乙基二異丙基胺（〇 25毫升）及4-乙醯基胺基六氫吡啶 (104毫克）依次添加至冷卻至0艺之汐_3_(4氟苯基）8氮 雜-二環[3.2.1]辛烷·8_曱醯氣（135毫克）於無水二氣甲烷（3 〇 毫升）中之溶液中。將混合物攪拌幾分鐘後，去除冷卻浴 並將混合物在室溫下攪拌過夜。添加NaHC〇3水溶液並用 一氣甲烷萃取混合物。乾燥經合併有機萃取物（Na2S〇4)並 ?泰發掉溶劑。藉由急驟層析在矽膠（乙酵/乙酸乙酯 1:10—1:4)上對殘餘物實施純化，以得到呈白色固體之標 題化合物。 產量：I65毫克（理論值之91%); 質譜（ESI+) : m/z=374 [M+H] + 142842.doc -89- 201022266 程序D(針對實例11所述，表3)

冷-l-[3_(4-氟-苯基）-8氮雜·二環[3.21】辛烷_8_羰基】六氩 吡啶-4-甲酸 將2 N LiOH水溶液（L5毫升）緩慢添加至在冰浴中冷卻之 戌-l-[3-(4-氟-苯基）-8-氮雜-二環[3·2辛烷·8_羰基]六氫參 0比0$：-4-甲酸乙基酯（0.29克）於四氫咬。南及水（2:i，3毫升） 之混合物中之溶液中。攪拌30分鐘後，去除冷卻浴並將混 合物在室溫下攪拌2小時。再次將溶液冷卻至〇它並緩慢添 加1 N鹽酸以將溶液之pH值調節至3。藉由過濾分離所形成 沉澱並用水及乙趟相繼洗務，以得到呈白色固體之標題化 合物。 產量：205毫克（理論值之76%) 質譜（ESI+) : m/z=361[M+H]+ φ 轾序Ε(針對實例12所述，表3)

戌-1-[3-(4-氟-苯基）-8-象雜-二環【3.2.1】辛炫-8-漱基】六氫 吡啶-4-甲腠 將三氟乙酸酐（47微升）添加至在冰浴中冷卻之冷-1-[3- 142842.doc 90· 201022266 (4-氟-苯基）-8-氮雜-二環[3.2丨]辛烷_8_羰基]_六氫π比啶_4_ 甲酸醯胺（95毫克）及三乙胺（84微升）於二氣甲烷毫升）中 之溶液_。去除冷卻浴且將溶液在室溫下攪拌過夜。用二 氣甲烧稀釋該溶液並用NaHC〇3水溶液洗滌所得溶液並進 . 行乾燥（Na2S〇4)。蒸發掉溶劑並在矽膠（環己烷/乙酸乙酯 1:0—1:1)上對殘餘物實施層析以得到標題化合物。 產量：60毫克（理論值之66%) LC(方法 1) : tR=3 88分鐘；質譜（ESI+) : m/z=342[M+H疒 © 程序F(針對實例15所述，表3)

汐-l-[3-(4-氟-苯基）_8_氮雜-二環[3·2·1】辛烷-8-羰基]-六氩 吡啶-4-甲酸甲基酯 將亞硫醯氣（83微升）添加至在冰浴中冷卻之冷 ❹ 氟-苯基）-8_氮雜-二環[3.2.1]辛烷-8-羰基]-六氫吡啶_4_曱 酸（200毫克）於甲醇（2毫升）中之溶液中。將溶液攪拌2小 時’同時在冷卻浴中溫熱至室溫。隨後，濃縮溶液且將殘 餘物吸收於乙酸乙酯中。所得溶液用NaHC03水溶液洗 務’乾燥（NajCU)並在減壓下實施濃縮以得到標題化合 物。 產量：190毫克（理論值之91%) LC(方法 1) . tR=4.08分鐘；質譜'(ESI+) : m/z=375 [M+H] + 142842.doc -91 - 201022266 蘀序G(針對實例21所述，表3)

痄-[3-(4-氟苯基）-8_氮雜_二環丨3 2…辛^•基】·(心羥基甲 基-六氫"Λ啶-1-基）-甲基《 將氫化紹鐘（1莫耳/升，於四氫呋喃中，68微升）添加至 冷卻至-20°C之冷-l-[3-(4-氟-苯基）-8-氮雜-二環[3.2.1]辛 烷-8_羰基]-六氫吡啶-4-甲酸甲基酯（50毫克）於四氫呋喃（4 ❹ 毫升）中之溶液中。將溶液在-2(TC下攪拌1小時後，添加另 一部分氫化鋁鋰（50微升）。將溶液攪拌1小時以上且隨後倒 入冰冷水中。將1 M NaOH水溶液添加至混合物中，隨後 用乙酸乙酯實施萃取。乾燥經合併萃取物（Na2S〇4)並蒸發 掉溶劑以得·到標題化合物。 產量：30毫克（理論值之65%) LC(方法 1) : tR=3.48分鐘；質譜（ESI+) : m/z=347 [M+H] + 轾序Η(針對實例21所述，表3)

冷-丨3-(4-氟-苯基>-8-氮離-二環丨3.2.1】辛-8-基]-[4-(1-羥基-甲基-2*基）-六氩"Λ咬-1-基]-甲基, 將甲基鋰（1.6莫耳/升，於乙醚中，106微升）添加至冷卻 142842.doc •92· 201022266 至-78 °C之冷-l-[3-(4-氟-苯基）-8 -氮雜-二環[3.2.1]辛炫-8-羰基]-六氫吡啶-4-甲酸甲基酯（30毫克）於四氫呋喃（4毫升） 中之溶液中。將溶液在-78°C下攪拌1小時，然後添加 ΝΗβΙ水溶液。用乙酸乙酯萃取所得混合物且經合併萃取 物經乾燥（NazSO4)及濃縮以得到標題化合物。 產量：30毫克（理論值之100〇/〇) LC(方法 1): tR=3.80分鐘；質譜（ESI+): m/z=375[M+H] + 程序1(針對實例7所述，表3)

冷-(6,7-二氫-4H-嘍吩并[3,2-c】吡啶_5_基）-[3-(4-氟-苯基）-氣雜- 一環[3.2.1】辛-8-基】-甲基明 在室溫下將3-(4-氟-苯基）_8_氮雜-二環[3.2丨]辛烷（88毫 克）及二乙胺（65微升）添加至3_(6,7二氫_4Η_α塞吩并[32c] 吡啶-5-羰基）-1-甲基_3H-咪唑_ι_鏽碘化物（150毫克，得自 實例IX之粗產物）於二氣甲烷（5毫升）中之溶液中。將所得 浴液在室溫下攪拌16小時。隨後添加二氣甲烷並用水及鹽 水洗滌所得溶液。蒸發掉溶劑並藉由HpLC在反相（MeCN/ 水）上對殘餘物實施純化以得到標題化合物。 產量：35毫克（理論值之22%) 質講（ESI+) : m/z=371[M+H] + I42842.doc -93- 201022266 表3.所製備最終化合物之匯總 實例 編號 化學名稱/結構/說明 以與以下程 序類似之方 式製備 表徵 1 π-[3-(4-氟-苯基)-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-8-基]-六氫 〇比α定-1 ·基·甲基明 〇 A 質譜(ESI+): m/z=317 [M+H]+ 2 戌-[3-(4-氟-笨基)-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-8-基]--比咯 咬-1-基-曱基闕 〇 A 質譜(ESI+): m/z=303 [M+H]+ 3 ^[3-(4-氣-苯基)-8-氮雜-二環[3_2.1]辛-8-基]-嗎淋-4-基-甲基酮 〇 A 質譜(ESI+): m/z=319 [M+H]+ 4 β-Ν-{1-[3-(4-氟-苯基)冬氮雜-二環[3.2.1]辛烧-8-裁基]-六風α比咬-4-基}-乙酿胺 厂ί! C 質譜(ESI+): m/z=374 [M+H]+ 5 ^[3-(4-氣-苯基)-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-8-基]-(4-羥 基-六氮°比σ定-1-基)-曱基嗣 Vn3>^>f P HO C 質譜(ESI+): m/z=333 [M+H]+

142842.doc -94- 201022266 6 外-[3-(4-氟-苯基)-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-8-基]- (3,4,6,7-四氮-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-曱基酮 質譜(ESf): mc>-^ C m/z=355 [M+H]+ 7 β-(6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]°比啶-5-基)-[3-(4-氟- 苯基)-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-8-基]-甲基酮 質譜(ESI+): I m/z=371 [M+H]+ ❿ 8 [序3-(4-氟-苯基)-8·氮雜-二環[3.2· 1]辛·8_基Η年 3-羥基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-8-基)-甲基酮 Vn〇〇-f 質譜(ESI+): C m/z=359 [M+H]+ HO 9 /^-1·[3-(4-氣-苯基)-8-氛雜-二環[3.2.1]辛烧-8-幾 基]-六氫吡啶-4-甲酸醯胺 質譜(ESI+): C m/z=360 [M+H]+ 叫 10 ♦l-[3-(4-氟-苯基)-8-氮雜-二環[3.2.1]辛烧-8-羰 基]-六鼠°比咬-4-曱酸乙基S旨 C 質譜(ESI+): m/z=389 P [M+H]+ 〇=( 」0 142842.doc -95- 201022266 11 來1-[3-(4-氟-苯基)-8-氮雜-二環[3.2.1]辛院-8-羰 基]-六氮°比咬曱酸 P 〇=( OH D 質譜(ESI+) ·· m/z=361 [M+H]+ 12 π-1-[3-(4-氟-苯基)-8-氮雜-二環[3.2.1]辛院-8-羰 基]-六咬~4_甲猜 尸 E LC(方法1): tR=3.88 分 ΛΛ. · 隹董, MS(ESI+): m/z=342 [M+H]+ 13 /H3-(4-氟-苯基)-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-8-基]-(4-甲 氧基-六鼠吼淀-1-基)-曱基明 —〇 B LC(方法1): tR=3.97 分 鐘； MS(ESI+): m/z=347 [M+Hf 14 巧-[3-(4-氟-苯基)-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-8-基]-(4-羥 基-4-二乱曱基-六氮°比°定-1-基)-甲基嗣 p F^foH F F B LC(方法1): tR^^.OO 分 鐘； MS(ESI+): m/z=401 [M+H]+ 15 +l-[3-(4-氟-苯基)-8-氮雜-二環[3.2.1]辛烧-8-羰 基]-六氫吡啶-4-甲酸甲基酯 /° F LC(方法1): tR=4.08 分 鐘； MS(ESI+): m/z=375 [M+H]+ 142842.doc -96- 201022266 16 务[3-(4-氟-苯基)-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-8-基]-(4-羥 LC(方法1): 基-4-甲基-六鼠0比咬-1 -基)-甲基嗣 tR=3.55 分 V-F 鍾， 广[/ Ο B MSCESf): m/z=347 ΓΜ+Hf 17 务[3-(4-氟-苯基)-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-8-基]-(3-羥 LC(方法1): - 基-3-三氟曱基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-8-基)-甲基酮 tR=4.18分 B 鍾， η MS(ESI+): m/z=427 F F [M+H]+ 18 冷-8-[3-(4-氟-笨基)-8-氮雜-二環[3.2.1]辛烷-8-羰 基]-2,8-二氮雜-螺[5.5]十一烷-1-酮 LC(方法1): B tR=3.64 分 鐘； MS(ESI+): 2,8-二氮雜-螺[5.5]十一烷-1-酮係偶合配偶體，藉 m/z=400 由在1，4-二噁烷中用HC1處理7-側氧基-2,8-二氮雜- [M+H]+ 螺[5.5]十一烷-2-甲酸第三丁基酯獲得 19 外7-[3-(4-氟-苯基)-8-氮雜-二環[3.2.1]辛烧-8-羰 LC(方法iy. 基]-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-1-酮 tR=3.49 分 B 鐘， hnc5〇 MS(ESI+): m/z=386 ·> [M+H]+ 142842.doc -97- 201022266 20 外[3-(4-氟-苯基)-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-8-基]-(3-羥 基甲基-六風σ比咬-1_基)-甲基嗣 ^-OH B LC(方法1): tR=3.65 分 鐘； MS(ESI+): m/z=347 『M+H1+ 21 冷-[3-(4-氟-苯基)-8-氮雜-二環[3·2.1]辛-8-基]-(4-羥 基甲基-六氫吡啶-1-基)-甲基酮 P HO-7 G LC(方法1): tR=3.48 分 鐘； MS(ESI+): m/z=347 ΓΜ+Hf 22 外[3-(4-氟-苯基)-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-8-基]-[4-(l- 沒基-1-甲基-乙基)-六鼠基]-甲基嗣 A Η LC(方法1): tR=3.80 分 鐘； MS(ESI+): m/z=375 [M+H]+ 以下化合物亦係以與上述實例及自參考文獻所習知之其 他方法類似之方式自實例VI中所闡述之各個前體起始而製 備：

實例 編號 化學名稱/結構 與以下程序 類似 23 外[3-(3,4-二敗-苯基)-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-8-基]-六氫吡啶-l-基- 曱基酮 〇 A 142842.doc -98- 201022266

24 β-[3-(4-曱氧基-苯基)-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-8-基]-六氫'比咬-l-基- 甲基酮 〇 A 25 冷-六氫°比咬-1 -基-(3-教-甲苯基-8-氮雜-二環[3.2.1 ]辛-8-基)-曱基酮 〇 A 26 ♦六氫吼啶-1-基-[3-(4-三氟曱氧基-苯基)-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-8- 基]-甲基酮 Ο F A 27 戌-[3-(4-異丙基-苯基)-8-氮雜-二壞[3.2_1]辛-8-基]-六氮°比咬-1-基_ 甲基酮 〇 A 28 务[3-(4-苯氧基-苯基)-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-8-基]-六氫啦咬-l-基- 甲基酮 Ο 〇 A 29 外六氫吼啶-1-基-[3-(4-三甲基矽烷氧基-苯基)-8-氮雜-二環[3.2.1] 辛-8-基]-甲基酮 〇 A 142842.doc -99- 201022266

30 冷-4-[8-(六氫吡啶-1-羰基)-8-氮雜-二-環[3.2.1]辛-3-基]-苯曱酸曱基 酷 Ο / A 31 冬[3-(4-曱氧基甲基-苯基)-8-氮雜-二環[3_2.1]辛-8-基]-六氫"比咬-1- 基-曱基酮 〇 / A 32 外-六氮°比。定-1-基-(3-°比淀-3-基-8-¾雜-二壞[3.2.1]辛-8-基)-曱基嗣 厂 〇 A 33 冬[3-(3,5-二曱基-異噁唑-4-基)-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-8-基]-六氫吡 咬-1-基-甲基嗣 A 34 /^-[3-(2-甲氧基-苯基)-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-8-基]-六氫》比啶-l-基- 曱基酮 厂 >娜 Ο -。 A 35 戌-六氫吡啶-1-基-(3-麥曱苯基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-8-基)-曱基酮 A 142842.doc -100- 201022266

36 /H3-(2,6-二氟-苯基)-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-8-基]-六氫》比啶-1-基- 甲基酮 厂 Ο F A 37 戌-[3-(2,4-二氣·苯基)-8-鼠雜-二丨哀[3.2.1]辛-8-基]-六氮°比°定-1-基· 曱基酮 O f A 38 外(3-萘-2-基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-8-基)-六氫吡啶-1-基-甲基酮 A 39 冬[3-(3-曱氧基-苯基)-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-8-基]-六氫吡咬-l-基- 甲基酮 〇 尸 A 40 外·六比咬-I-基-(3-σ塞吩-2-基-8-JL雜-二移_[3.2.1]辛-8-基)-甲基嗣 〇 A 41 六氫吡啶-1-基-(3-噻吩-3-基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-8-基)-甲基酮 厂 〇 A 42 戌-六風°比咬-1·基-(3-°¾咬-5-基-8-氮雜二壤[3.2.1]辛-8-基)甲基嗣 厂 H2^S 〇 A 142842.doc -101 - 201022266

43 命六氫吡咬-1-基-(3-吡啶-4-基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-8-基)-曱基酮 厂 A 44 ♦(3_吱味-3-基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛_8_基)-六氫〇比咬_ι·基·甲基明 〇 A 現在將闡述一些調配物實例’其中術語「活性物質」表 示包含其鹽在内之一或多種本發明化合物^在如前文所述 含有一或多種額外活性物質之一種組合的情況下，術語 「活性物質」亦包含額外活性物質。

實例A 含1〇〇毫克活性物質之錠蜊 组成： 1片錠劑包含： 活性物質 100.0毫克 乳糖 80.0毫克 玉米澱粉 34.0毫克 聚乙稀基η比略咬酮 4.0毫克 硬脂酸鎂 2.0毫克 製備方法： 220_0毫克 使活性物質、乳糖及澱粉混合在一起並用聚乙烯基吡咯 啶酮水溶液均勻濕潤。將濕潤組合物過篩（網眼大小為2.0 毫米）並在50。〇下於支架式乾燥器中乾燥，使其再次過篩 142842.doc • 102· 201022266 (網眼大小為1 ·5毫米）並添加潤滑劑。壓製最終混合物以形 成鍵劑。 銳劑重量：220毫克 直徑：10毫米，雙平面，兩面皆為小平面且一面刻槽。 實例Β 含15〇毫克活性物質之錠制 组成： 1片錠劑包含： 活性物質 150.0毫克 粉末狀乳糖 89.0毫克 玉米澱粉 40.0毫克 膠態二氧化矽 10.0毫克 聚乙稀基η比略咬銅 1〇.〇毫克 硬脂酸鎂 1 ·〇毫克 300·0毫克

製備： 將與乳糖、玉米澱粉及二氧化矽混合之活性物質用 聚乙稀基吼咯啶酮水溶液潤濕並使其經過網眼大小為i 5° 毫米之篩子。將於45t：下乾燥之顆粒再次經過相同篩子1並5 與指定量的硬脂酸鎂混合。自混合物壓製鍵劑。 '' 錠劑重量：300毫克 模具： 10毫米，扁平

實例C 含150毫克活性物質之硬明繆缪囊 142842.doc -103- 201022266 组成： 1個膠囊包含： 活性物質 玉米澱粉（乾燥） 乳糖（粉末狀） 硬脂酸鎂 約 150.0毫克 約 180.0毫克 約 87.0毫克 3.0毫克 420.0毫克 製備： 使活性物質與賦形劑混合、使之通過網眼大小為〇 75毫 米之篩子並藉助適宜裝置使其均勻混合。將最終混合物裝 入1號硬明膠膠囊中。 膠囊填充：約320毫克 膠囊殼：1號硬明膠膠囊。

實例D 含150毫克活性物質之栓劑 绂成： 1片栓劑包含： 活性物質 150.0毫克 聚乙二醇1500 550.0毫克 聚乙二醇6000 460.0毫克 聚氧伸乙基去水山梨醇單硬脂酸酯 840.0毫克 2,000.0 毫克 製儀： 栓劑團熔化後，將活性物質均勻分散於其中並將熔化物 142842.doc • 104- 201022266 倒入經冷卻模具中。

實例E 含10毫克活性物質之安瓿 组成： 10.0毫克 2.0毫升 . 活性物質 0.01 N鹽酸適量 雙蒸館水 至 製僙： 以食鹽作成等 G 將活性物質溶於必需量的0.01N HC1中 滲，無菌過濾並轉移至2毫升安瓶中。

實例F 含50毫克活性物質之安期； 组成： 50.0毫克 10·0毫升 活性物質 0.01 N鹽酸適量 雙蒸餾水 ® 製備： 以食鹽作成等 將活性物質溶於必需量的〇·〇1 N HC1中， 滲，無菌過濾及轉移至10毫升安瓿中。 142842.doc -105-

Claims (1)

1. 201022266 七、申請專利範圍： 1. 一種式（〗）化合物

   其中 Rl表示芳基或雜芳基， 同時芳基意指苯基或萘基，且 ❹ 雜方基意指D比略基、β夫喃基、嘆吩基、°比咬基、π引η朵 基、笨并β夫喃基、苯并嘆吩基、喹琳基、異喹琳基，或 °比略基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基，其中每 一者中1或2個CH基團經Ν替代，或 °引η本基、苯并π夫喃基、苯并嗓吩基、喧嘛基、或異啥 琳基，其中每一者中1至3個CH經Ν替代， 同時在上述含Ν雜芳基中，1或2個-N=CH-基團視情況 經-NH-CO-及/或-N(C丨_4-烷基）-CO-替代，且 Ο 儘管上述多環芳基及雜芳基視情況部分飽和，但仍保 持連接至式I中羰基的芳香族或雜芳香族子結構， 其中在該等部分飽和環中，個CH2基團視情況相 互獨立地經Ο、S、ΝΗ、Νβκ烷基）、羰基、或磺醯基 替代， 其中上述芳基、雜芳基、部分飽和芳基及雜芳基視情 況經1或多個、較佳地1至4個取代基r2取代， 其中全部雜芳基皆經由碳原子連接至式〗中之降咹烷 142842.doc 201022266 (nortropane)架構， RN相互獨立地表示氫、Ci 6·烷基、A π烯基、c以炔 基、Cy環烷基、（雜）芳基、Ci 4_烷基羰基、Ci *烷基 氧基羰基、烷基磺醯基、（雜）芳基羰基、（雜）芳基 磺醯基， 其中院基、烯基、及炔基各自視情況另外經氟單取代 或多取代且視情況經下列單取代：羥基、（^ ^烷氧基、 G-4-烧基硫基、Ci_4_烷基亞磺醯基、cN4-烷基磺醯基、 胺基、c,·4·烷基-胺基、二气Cl_4_烷基）胺基、Ci 4_烷基羰 基胺基、氰基、羧基、C〗·4-烷氧基-羰基、胺基羰基、 Ci.4_烷基胺基羰基、二-(q·4-烷基）胺基羰基、或（雜）芳 基， R2相互獨立地表示鹵素、硝基、氰基、羥基、（^ ^環 烷基、C3-6-環烷基氧基、四氫呋喃-3-基氧基、四氫吡 喃-3-基氧基、四氫吡喃-4-基氧基、四氫呋喃基_c丨-3-烷 基氧基、四氫°比喃基-C丨·3·烷基氧基、（雜）芳基、（雜）芳 基氧基， Cm-烷基、C2.6-烯基、C2.6-炔基、Cw-烷基氧基、 Ci-6_烷基胺基’其中各基團中1個CH2基團視情況經羰基 或磺醢基替代’且其中各基團皆視情況經單氟代或多氟 代且視情況另外經下列取代： 羥基、氣、CL3-烷基氧基、胺基、Q.3-烷基胺基、二-(C丨.3-烷基）-胺基、吡咯啶-1-基、2-側氧基-吡咯啶-1-基、六氫吡啶_1_基、2-侧氧基-六氫吡啶-1-基、嗎啉-4- 142842.doc •2· 201022266 基、3-侧氧基-嗎啉-4-基、六氫吡嗪-1-基、2-側氧基-六 氫吡嗪-1-基、3-侧氧基-六氫。比嗪-1-基、‘（Cw烷基）_ 六氫11比嗪-1-基、2-側氧基-4-(Ci-3-烧基）-六氫β比喚-1 _ 基、3 -侧氧基- 4- (Ci-3 -烧基）-六風°比噪-1-基、緩基、Ci.3_ . .烷基氧基羰基、氰基、胺基羰基、（^-3-烷基胺基羰基、 二-(Ci-3_烧基）_胺基幾基、**比咯咬-1-基叛基、六氫°比咬· 1- 基羰基、嗎啉-4-基羰基、六氫吡嗪-1-基羰基、4-(Ci_3-院基）-六氮β比°秦-1-基幾·基、C〖_4-烧基-幾基胺基、 G NJCw烷基烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、c1.3- 烷基硫基、C1_3-烷基亞磺醯基、C1-3-烷基磺醯基、c3.6· 環烷基、四氫-呋喃基、四氫°比喃基、（雜）芳基、或（雜） 芳基氧基， 胺基、二-(Cu-烷基）胺基、吡咯啶-1-基、2-側氧基-0比0各。定-1 -基、六氫°比咬-1 -基、2-側氧基-六氫"比咬· 1 _ 基、嗎琳-4-基、3-側氧基-嗎琳-4-基、六氫咐*»秦-1-基、 2- 侧氧基-六氫β比嗓-1-基、3-側氧基-六氫-比嗓-1-基、4-@ (C 1·3-烧基）-六氮η比η秦-1 ·基、4-(C 1 _4_烧基幾基）_六氮π比 嗪-1-基、4-(C3.6-環烷基羰基）-六氫吡嗪-1-基、4-(C丨.4-烷基氧基羰基）-六氫π比嗪-1-基、烷基磺醯基）-六 氮0比·》秦-1-基、2 -侧乳基_4-(Ci-3_院基）_六氮°比嘻-1-基、 3- 側氧基-“（Cw烷基）-六氫11比嗪-1-基， (雜）芳基羰基胺基、Ck烷基氧基羰基胺基、胺基羰 基胺基、Chf烷基-胺基羰基胺基、（雜）芳基胺基羰基胺 基、二-(CP3-烷基）胺基羰基-胺基、吡咯啶-1-基羰基胺 142842.doc 201022266 基、六氫吡啶-1-基羰基胺基、嗎啉-4-基-羰基胺基、六 氫吡嗪-1-基羰基胺基、‘（Cu-烷基）-六氫吼嗪-1-基羰 基-胺基、胺基磺醯基胺基、Cn3-烷基胺基磺酿基胺基、 二-(Cy烷基）胺基-磺醯基胺基、°比咯啶-1·基磺醯基胺 基、六氮"比唆基續酿基胺基、嗎琳_4_基續酿基胺 基、六氮11比°秦-1_基續酿基胺基、4-(Ci-3-院基）·六鼠0比 嗪-1-基磺醯基-胺基、（Ci-3-烷基氧基羰基胺基）羰基胺 基、（雜）芳基磺醯基胺基， 烷基烷基羰基胺基、Ν-((^3-烷基）-(雜） 芳基羰基胺基、烷基）-(雜）芳基-Chr烷基羰基胺 基、N-CCbr烷基烷基氧基羰基胺基、N-(胺基羰 基烷基胺基、N^Ch-烷基胺基羰基3-烷基胺 基、N-[二-(Ci.3-烷基）胺基羰基]烷基胺基， N-fw烷基）-Cu-烷基磺醯基胺基、N-CCy烷基）-(雜）芳基磺醯基胺基、NJCw-烷基）-(雜）芳基烷基 績酿基胺基， 羧基、（^_3-烷基氧基羰基、胺基羰基、Cm-烷基胺基 羰基、二-(Ci-3-烷基）-胺基羰基、氮雜環丁-1-基羰基、 °比洛咬-1-基幾基、六氯11比咬-1-基-幾基、嗎淋-4 -基幾 基、六氯B比。秦-1-基叛基、4-(Ci_3-烧基）-六氫>»比β秦-1-基_ 羰基、（雜）芳基胺基羰基、烷基）-(雜）芳基胺基 羰基、（雜）芳基-Ci-3-烷基胺基羰基、N^C^-烷基）-(雜） 芳基-<^-3-烷基胺基羰基、（雜）芳基羰基， Cl_3_烧基硫基、C1-3 -烧基亞績酿基、（雜）芳基續酿 142842.doc -4- 201022266 基、二氟甲基硫基、三氟曱基亞磺醯基， 胺基續酿基、烷基胺基磺醯基、二气Cl 3_烷基 胺基磺醯基、吼咯啶-丨-基―磺醯基、六氫吡啶_丨_基磺醯 基、嗎琳-4-基磺酿基、六氫D比嗪基磺醯基、4_(Ci3_ .院基）-六氫吼嗪-1-基磺醯基， • 其中全部上述飽和雜環烷基及環烷基環皆視情況經1 或2個獨立地選自氟、Cu-烷基、Cw烷氧基、Ci_3-烷 氧基-cl-3_院基及羥基之基團取代， © V係CY5Y6、〇、4Nrn， W係不存在、cy7y8、或（cy7y8)-(CY9Y10)， X係不存在、CYnY12、或（cy"y12)-(cy13y14)， V與W亦可組合形成c3 6_環烷基，其經由兩個毗鄰碳 原子橋環至氮雜環’且其中1或2個CH2基團視情況相互 獨立地經Ο、s、NRn、羰基、或磺醯基替代且其視情況 部分不飽和且視情況經相互獨立地選自R3之取代基單取 ® 代或多取代、較佳地單取代至四取代， V與W亦可組合形成（雜）芳基，其經由兩個毗鄰碳原子 橋環至該氮雜環， R3表示鹵素、q·4-烷基、氰基、羧基、Cl_4-烷基氧基 叛基、胺基幾基、烧基胺基幾基、二-(Cy烧基）_胺 基羰基、羥基、C!.4-烷氧基、胺基、Cw烷基胺基、二_ (Cy院基）_胺基、Cl_4_烷基羰基胺基、N_Ci3_烷基-C!·4·烷基-羰基胺基、及（雜）芳基，其中上述烷基各自視 情況經氟單取代或多取代，且視情況經下列單取代：經 142842.doc 201022266 基、C 1-4_烧氧基、C 1-4_炫基硫基、Ci-4_烧基亞續酿基、 Cm-炫基磺醯基、胺基、Cm-烷基-胺基、二-(Cm-烷基） 胺基、Ck烷基羰基胺基、氰基、羧基、Ci 4_烷氧基_羰 基、胺基羰基、C!_4-烷基胺基羰基、二-((^y烷基）-胺基 羰基、或（雜）芳基， Y1至Y14可相同及/或不同，其相互獨立地表示氫、鹵 素、硝基、氰基、羥基、c3_6-環烷基、c3_6-環烷基氧 基、四風咬喃-3 -基氧基、四氮《»比喃-3 -基氧基、四氮《•比 喃-4-基氧基、四氫吱喃基_c丨_3-烧基氧基、四氫》比喃基-烷基氧基、（雜）芳基、（雜）芳基氡基， Ci-6-烧基、C2-6-稀基、C2-6-块基、C^.6-烧基氧基、 C!-6·烷基胺基，其中各基團中1個CH2基團視情況經羰基 或磺醯基替代，且其中各基團視情況經單氟代或多氟 代’且其中各基團視情況另外經下列取代： 經基、氣、C丨—3 _烧基氧基、胺基、C丨_ 3 -烧基胺基、二_ (〇：1_3-烷基）-胺基、吡咯啶-1_基、2-側氧基-吡咯啶-1-基、六風°比°定-1 -基、2 -側氧基-六氫D比α定· 1 _基、嗎琳-4 -基、3-側氧基-嗎嘛-4-基、六氫η比嗓-1-基、2-側氧基-六 氫°比嗪-1-基、3-側氧基-六氫吡嗪-1-基、‘（Cw烷基）-六氫°比嗪-1-基、2-側氧基-4-((：丨_3-烷基）-六氫》比嗪-1-基、3-側氧基-4-(Ci-3-烧基）-六氫β比κ秦-1-基、叛基、Ci_3-烷基氧基-羰基、氰基、胺基羰基、Ch-烷基胺基羰基、 二-(Ci-3-烧基）_胺基幾基、α比洛咬-1-基幾基、六氫°比咬-1-基幾基、嗎咐· -4-基幾基、六氫η比嗓-1-基幾基、4- 142842.doc -6 - 0 201022266 (C丨·3-院基）-六氫°比噃-1-基幾基、Ci·3-:^基叛基-胺基、 (雜）芳基羰基胺基、C!-3·烷基硫基、Ci-3_烷基亞磺酿 基、C!.3-炫·基-磺醯基、C3-6-環烧基、（雜）芳基、或（雜） 芳基氧基； .胺基、二-(Ci-3-烷基）胺基、吡咯啶-1-基、2-側氧基-11比略咬-1 -基、六氫《比咬-1 -基、2-側氧基-六氫°比咬-1 -基、嗎琳-4-基、3-侧氧基-嗎啉-4-基、六氫吡嗪-1-基、 2-侧氧基-六氫吡嗪-1-基、3-側氧基-六氫吡嗪-1-基、4-O (C丨_3-烷基）-六氫吡嗪-1-基、4-(Ci_4-烷基羰基）-六氫0比 嗪-1-基、4-(C3.6-環烷基羰基）-六氫吡嗪-1-基、々-(Cw 烷基氧基羰基）-六氫°比嗪-1-基、4-((^-4-烷基磺醯基）-六 氫°比嗪-1-基、2-側氧基烷基）-六氫°比嗪-1-基、 3_側氧基- 4- (Ci-3·烧基）_六風D比嗓_1_基’ (雜）芳基羰基胺基、Ci-4-烷基氧基羰基胺基、胺基羰 基胺基、Q-4-烷基-胺基羰基胺基、（雜）芳基胺基羰基胺 基、二烷基）胺基羰基-胺基、吡咯啶-1-基羰基胺 W 基、六氫吡啶-1-基羰基胺基、嗎啉-4-基-羰基胺基、六 氫吡嗪-1-基羰基胺基、4-((^.3-烷基）-六氫吡嗪-1-基羰 基-胺基、胺基磺醯基胺基、Ch-烷基胺基磺醯基胺基、 '一 _(Ci-3_烧基）胺基-績酿基胺基、°比洛咬-1-基確酿基胺 基、六氣n比π定-1-基項酿基胺基、嗎琳-4 -基項酿基胺 基、六氣°比D秦_ 1 ·基續酿基胺基、4-(C!.3_院基）-六乳0比 嗪-1-基磺醯基-胺基、（C,^-烷基氧基羰基胺基）羰基胺 基、（雜）芳基磺醯基胺基， 142842.doc 201022266 烧基）-Cl-3-院基幾基胺基、N-(Ci.3_烧基）-(雜） 芳基羰基胺基、N-iCi-s-烷基Μ雜）芳基-CN3-烷基羰基胺 基、N-CCy-烷基hCw烷基氧基羰基胺基、Ν_(胺基羰 基）-Ci_3-烧基胺基、N-(Ci_3-貌基-胺基幾基）-Ci-3-烧基胺 基、N-[二-(Ci-3-炫•基）胺基幾基]-Cl-3-烧基胺基， N-CC^-烷基）-C】-3-烷基磺醯基胺基、烷基）_ (雜）芳基績醯基胺基、N-(Ci-3-烧基）-(雜）芳基-Ci-3-燒基 磺醯基胺基， 羧基、<^.3-烷基氧基羰基、胺基羰基、（^-3-烷基胺基 羰基、二-(Cw烷基）-胺基羰基、氮雜環丁-1-基羰基、 吡咯啶-1-基羰基、六氫吡啶-1-基-羰基、嗎啉-4-基羰 基、六氮°比°秦-1-基獄基、4-(Ci-3_烧基）_六氮°比嘻-1-基_ 叛基、（雜）芳基胺基叛基、N-(Ci-3-烧基）_(雜）芳基胺基 羰基、（雜）芳基-C,-3-烷基胺基羰基、Ν-((^_3-烷基）-(雜） 方基-Ci_3-烧基胺基幾基* (雜）芳基羰基， Cl .3_烧基硫基、Cl _3_烧基亞績醯基、（雜）芳基績醯 基、三氟甲基硫基、三氟甲基亞磺醯基， 私基續酿基、Ci-3-烧基胺基確酿基、二-(Ci-3-炫基）_ 胺基績醯基、'^比格。定_1_基_績酿基、六氫n比咬_ι_基績醯 基、嗎琳-4-基績醯基、六氣η比嗓_1_基績酿基、4 烧基）-六氫Dl：b°秦-1-基績酿基， 其中上述飽和雜環烷基及環烷基環視情況經1或2個獨 立地選自氟、Cu-院基、Cu-院氧基、C!_3-统氧基_匚丨_3- 142842.doc 201022266 烷基、或羥基之基團取代，且 連接至同一個碳原子之兩個基團γ(例如γ1/γ2、 Υ3/Υ4、Υ5/Υ6、Υ7/Υ8、γ9/γ 丨。、γπ/γ丨 2、γ13/γ14)可與 其所連接之碳原子組合形成羰基或Cs_6_環烷基，其中1 或2個CH2基團視情況相互獨立地經〇、s、NRN、幾基、 或磺醯基替代且其視情況部分不飽和且視情況經相互獨 立地選自R之取代基單取代或多取代、較佳地單取代至 四取代，及/或 Y1 與 γ3、Y1 與 Y5、γ3 與 γ5、γ1 與 γ7、或 γ、γΠ 中的 一對可組合形成c w伸烷基橋’其中1或2個CH2基團視 情況相互獨立地經〇、S、NRn、羰基、或磺醯基替代且 其視情況部分不飽和且視情況經相互獨立地選自R3之取 代基單取代或多取代、較佳地單取代至四取代，及/或 殘基Y1、Y3及Y5視情況連接形成C3 6-伸烷基橋，其中 1個CH2基團視情況經〇、s、NRN、羰基、或磺醯基替代 且1個CH基團視情況經n替代且其視情況經相互獨立地 選自R之取代基單取代或多取代、較佳地單取代至四取 代， R10相互獨立地表示鹵素、Cl 3_烷基、二氟甲基、三氟 甲基、氰基、硝基、胺基、（^-3-烷基胺基、二烷 基）胺基、乙醯基胺基、甲基磺醯基胺基、羧基、^卞烷 基氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二_(Cl_3_ 烷基）-胺基羰基、胺基磺醢基、甲基硫基、甲基亞磺醯 基、甲基磺醯基、羥基、C^-烷基氧基、二氟甲氧基、 142842.doc 201022266 三氟曱氧基、或視情況經1或2個相互獨立地選自氟、曱 基、曱氧基、氰基、或羥基之取代基取代之苯基， 同時上述（雜）芳基係苯基、萘基、°比洛基、咬鳴基、 噻吩基、吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、 喹啉基、異喹啉基，或 0比咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基，其中1或2個CH經 N替代，或 吲哚基、苯并呋喃基、笨并噻吩基、喹啉基、異喹啉 基，其中1至3個CH經N替代，或 1，2-二氫-2-侧氧基-η比咬基、1，4-二氫-4-側氧基-»比〇定 基、2,3-二氫-3-側氧基嗒嗪基、丨，2,3,6-四氫-3,6-二側 氧基-嗒嗪基、1,2-二氫-2-侧氧基-嘧啶基、3,4-二氫-4-側氧基-嘧啶基、1,2,3,4-四氫-2,4-二侧氧基-嘧啶基、 1，2-二氫-2-侧氧基-吡嗪基' 1,2,3,4-四氫-2,3-二側氧基_ 吡嗪基、2,3-二氫-2-侧氧基-吲哚基、2,3-二氫苯并-呋喃 基、2,3-·一乱-2 -側礼基-1苯并π米β生基、2，3 -二氮-2 -側 氧基-苯并噁唑基、1,2-二氫-2-側氧基-喹啉基、1,4-二 氫-4-側氧基-喹啉基、1,2-二氫-1-側氧基-異喹啉基、 1，4-二氫-4-側氧基-4啉基、U2-二氫-2-側氧基-喹唑啉 基、1，4-二氫-4-側氧基-喹唑啉基、四氫_2,4_二 側氧基-喹唑啉基、1,2-二氫-2-側氧基喹喏啉基、 1，2,3,4-四氫-3-侧氧基-喹喏啉基、四氫_2,3_二側 氧基-喹喏啉基、1，2-二氫_丨_側氧基_酞嗪基、^乒四 氫-1,4-二側氧基-酞嗪基、咬基、香豆素基、2,3-二氫-苯 142842.doc -10- 201022266 并[1，4]二氧雜環己烯基、3,4·二氫_3_側氧基_2丑_苯并 Π,4]噁嗪基， 且其中上述（雜）芳基視情況經1至3個可相同或不同的 R10取代， 同時上述院基或伸烷基部分可具支鏈或不具支鏈， 其互變異構體、其立體異構體、其混合物、及其鹽。 2. 如凊求項1之化合物，其係如可由通項aibieidieifigi產生之 實施例中任一實施例所定義，其中一、bi、ci、di、fi 及g表示如上文段落表1中所述之相應取代基特徵之個別 實施例。 3. 如請求項1之化合物，其係如由表i中實施例£1、E2、 Ε-3、Ε-4、Ε-5、Ε·6、Ε-7、Ε-8、Ε-9、Ε-10、Ε-11、Ε- 12 Ε-13、Ε-14、Ε-15、Ε-16、Ε-17、及 Ε-18所定義。 如請求項3之化合物， 其係如由實施例Ε-10(表1)所定 義。 5. 一種下式之化合物

   V > w > 六氩吡啶環之同—面上且 、及X皆如請求項1中所定 其中伸乙基橋及殘基Ri係位於 其中基團R1、Υ1至Υ4、ν、w 義。

   6.如請求項5之化λ '，， 實施例中任一 142842.doc • 11 - 201022266 f、及g1表示如上文段落表丨中所述之相應取代基特徵之 個別實施例。 7.如吻求項5之化合物，其係如由表2 _實施例E-1、E_2、 Ε-3、Ε-4、Ε-5、Ε-6、Ε-7、Ε-8、Ε·9、Ε-10、Ε-11、Ε- 12 E-la、Ε-14、Ε-15、Ε-16、Ε-17、及Ε-18所定義。 8 ·如吻求項7之化合物，其係如由實施例ε_ 1 〇(表1)所定 義。 9. 一種如請求項丨至8中任一項之化合物與無機或有機酸或 鹼形成之生理上可接受之鹽。 10. 種醫藥組合物，其含有如請求項丨至8中任一項之化合 物或如請求項9之生理上可接受之鹽、以及視情況選； 之一或多種惰·性載劑及/或稀釋劑。 11. 如請求項！至8中任一項之化合*或如請求項9之生理上 可接雙之鹽’其係絲治療或預防可藉由抑制酵素 羥基類固醇脫氫酶（HSD)l來影響之疾病或病況、' 謝病症。 ’’如.代 12·:種至少—種如請求項1至8中任—項之化合物或如請求 之生理學上可接受之鹽之用途’其係用來 組合物，該醫藥組合物適合用來治療或預防可 樂 酵素11β-羥基類固醇脫氫酶（HSD口來影 抑制 況，如：代謝病症。 之疾病或病 —種製備如請求項丨至8中任一項之化合物或如1 之生理上可接受之鹽之方法，其特徵在於2請求項9 使通式III之胺 142842.doc 201022266 其中基團R1係如上文及下文所定義’ 或通式IV之胺

   其中基團Y1至Y4、V、W、及X皆如上文及下文所定義， 與通式Y-CO-Y之碳酸衍生物反應，產生作為中間體之 通式V或VI化合物，

   其中該等基團R1、Y1至Y4、V、W、及X皆如上文及下 文所定義，且 其中Y係離去基團且具體而言表示說、氣、漠、氰 基、Cy烷氧基、（：26_烯基氧基、C26j基氧基、芳基 % 氧基、雜芳基氧基、 C!-8·烷基硫基、雜芳-N-基、芳基并 二唑-1-基氧基、雜芳基并三唑_丨·基氧基、3·曱基_咪唑_ 1-基、琥ίό醯基-N-氧基、二-(Cl4_烷基）胺基羰基氧基、 吡咯-1-基羰基氧基、六氫吡啶_丨_基_羰基氧基、嗎啉_4_ 基羰基氧基、芳基硫基、或雜芳基硫基， 同時上文基團定義中所提及之該烷基、烯基、及炔基 視情況經相互獨立地選自氟、氣、Cl-3-烷基、或C丨-3_烷 氧基之1或多個取代基、較佳地丨至5個取代基取代， 142842.doc -13- 201022266 同時上文基團定義中所提及之該等芳基表示苯基或萘 基且上文基團定義中所提及之該等雜芳基表示吡啶基、 鳴咬基、三°秦基、味唾基、n比。全基、三β坐基、四峻基， 同時該芳基與雜芳基二者皆視情況經1或多個、較佳地 經1至5個相互獨立地選自氣、氣、漠、Ci_3_烧基、Ci-3- . 烷基氧基、硝基、氰基、或二-(Ch-烷基）-胺基之取代 基取代， 同時Y-CO-Y中的兩個Y可相同或不同， 同時在第一個Y經該兩種胺中之一種替代後，欲替代 φ 之第二個γ亦可轉化為更具反應性的γ， 同時視情況將通式V及VI之中間體分離且視情況進行 純化’隨後使其與通式III或IV中之另一種胺反應，以得 到通式I之化合物； 該反應係視情況在有機驗（如：胺，例如乙基二異丙基 胺、二乙胺、咪唾、或η比咬）或無機驗（例如碳酸鉀或氧 化鈣）及/或添加劑（例如4-二甲基胺基吡啶或丨_羥基苯并 三唑）存在下，較佳地在_1〇與12〇。(3之間，較佳於選自四 ❷ 氫吱啥、1，2-二甲氧基乙烧、醚、ι,4_二-惡燒、Ν,Ν_二甲 基甲醯胺、Ν，Ν-二曱基乙醯胺、Ν_甲基吡咯啶酮、乙 腈、乙酸乙酯、二氣曱烷、丨，2_二氣乙烷、甲苯、笨及 己烷之溶劑中進行，但對於上文所示之一些組合亦可使 用水溶液及醇溶液； 且’若必要，同時或隨後解離上述反應令所使用之任 一保護基團； 142842.doc • 14· 201022266 、 若需要，將如此獲得之通式i化合物拆分成其立體異構 體； 若需要，將如此獲得之通式I化合物轉化為其鹽，尤其 轉化為其生理上可接受之鹽以用於醫藥用途。

   142842.doc •15- 201022266 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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