TW201022262A - Novel compounds 515 - Google Patents

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TW201022262A
TW201022262A TW098136541A TW98136541A TW201022262A TW 201022262 A TW201022262 A TW 201022262A TW 098136541 A TW098136541 A TW 098136541A TW 98136541 A TW98136541 A TW 98136541A TW 201022262 A TW201022262 A TW 201022262A
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phenyl
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pyridin
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TW098136541A
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Richard Ducray
Clifford David Jones
Frederic Henri Jung
Iain Simpson
Original Assignee
Astrazeneca Ab
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

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Description

201022262 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎嘧啶衍生物，其製備方法，含有彼等 之醫藥組合物，及其在治療上之用途。 【先前技術】 似騰島素生長因子（IGF)軸係由配位體、受體、結合蛋白 質及蛋白酶所組成。兩種配位體，IGF-I與IGF-II，係為有絲 分裂原肽，其係經過與類型i似胰島素生長因子受體（IGF_1R) (一種雜四聚體細胞表面受體）之交互作用發出訊息。任一 種配位體之結合會刺激分鏈之胞内區域中之酪胺酸激酶功 能部位之活化作用，且會造成數種酪胺酸殘基之磷醯化作 用’而造成各種發出訊息分子之添補與活化作用。胞内功 能部仅已被証實會在細胞中傳送關於有絲分裂發生、存 活、轉變及分化之訊息。IGF-1R之結構與功能已被Adams等 人回顧（加應戽分子立命存學，57, 1050-1093, 2〇00)。IGF-IIR (亦 稱為甘露糖6-填酸鹽受體）未具有此種激酶功能部位，且不 會發出有絲分裂發生之訊息，但可發生作用以調節細胞表 面上之配位體可取用性’中和IGF-1R之作用。IGF結合蛋白 質（IGFBP)係控制循環IGF之可取用性，且自此等釋出IGF可 藉由蛋白分解之分裂作用所媒介。IGF轴之此等其他成份已 被 Collett-Solberg 與 Cohen 回顧（五12, 121-136, 2000)。 有相當可觀之証據，將IGF發出訊息與細胞轉變及腫瘤之 展開與進展連結。IGF已被確認為會保護免於致癌基因所引 致之細胞死亡之主要存活因子（Harrington等人，乂 13, 144097-SP-20091126 201022262 3286-3295, 1994)。缺乏IGF-1R之細胞已被証實對藉由數種不 同而會有效地轉變相應野生型細胞之致癌基因（包括SV40T 抗原與ras)之轉變為反抛（Sell等人，O" JBio丨.，14, 3604-12， 1994)。IGF軸成份之向上調節已被描述於各種腫瘤細胞系與 組織中，特別是乳房（Surmacz，莫康立##矣貪瘦形成游f/， 5, 95-105, 2000)、前列腺（Djavan 等人，WorW /. t/roi·，19, 225-233, 2001，與 O’Brien 等人，t/m/ogy，58，1-7, 2001)、肺臟（Liao 等人， Chinese J of Cancer, 25，1238-1242, 2006，與 Minuto 等人 Cancer Res.， 46, 985-988, 1986)及結腸（Guo 等人，102, 1101-1108, 1992)之腫瘤。反之，IGF-IIR已被牽連為腫瘤抑制基因，且 係在一些癌症中被刪除（DaCosta等人，舁康立##典賣1瘤# 竑妨砷，5, 85-94, 2000)。有越來越多之流行病學研究，將增 加之循環IGF (或增加之IGF-1對IGFBP3之比例）與癌症危險 連結（Yu 與 Rohan，J. Mzi/. Gzncer /«对.，92, 1472-1489, 2000)。轉基因 老鼠模式亦在腫瘤細胞增生之展開中牵連IGF發出訊息 (Lamm 與 Christofori, Qmcer 58，801-807，1998，Foster 等人， Cancer Meias. /?ev.，17, 317-324，1998，及 DiGiovanni 等人，/Voc.』Vai/. AawiU7, 3455-3460, 2000)。 數種活體外與活體内策略已提供以下主要証據，IGF-1R 發出訊息之抑制會逆轉經轉化之表現型，且抑制腫瘤細胞 生長。其包括中和抗體（Kalebic等人Cimcer办又，S4, 5531-5534, 1994)、反有意義寡核嘗酸（Resnicoff 等人，jR&s.，54, 2218-2222，1994)、三股螺旋形成募核:y：酸(Rinninsland 等人，/Voc. ΜζίΖ. Sd·，94, 5854-5859, 1997)、反有意義 mRNA (Nakamura 144097-sp-20091126 201022262 等人，Cancer /?找，60, 760-765, 2000)及顯性負受體（D'Ambrosio 等 人，Cimcer 56, 4013-4020, 1996)。反有意義募核芬酸已証實 IGF-1R表現之抑制會於活體内，在細胞中造成細胞凋零之 誘發（Resnicoff 等人 C伽cer 办5·，55, 2463-2469, 1995)，且已被納 入人類中（Resnicoff 等人，尸rac. Amec Amoc. Career 尺找，40 Abs 4816, 1999)。但是，此等途徑對於主要固態腫瘤疾病之治療 皆不特別吸引人。 由於增加之IGF發出訊息係牵連腫瘤細胞之生長與存活， ^ 且阻斷IGF-1R功能可逆轉之，故IGF-1R酪胺酸激酶功能部位 之抑制係為藉以治療癌症之一種適當療法。利用顯性-陰性 IGF-1R變種之活體外與活體内研究係支持之。特定言之， 會阻斷受體酪胺酸激酶活性之ATP結合位置中之點突變已 在防止膣瘤細胞生長中言正實有效（Kulik等人，ΜοΖ. Ο//, β⑹·， 17,1595-1606, 1997)。數項証據暗示正常細胞係較不易感受因 IGF發出訊息之抑制所造成之細胞凋零，顯示治療限度使用 此種治療係為可能（Baserga，rrem/s 执14，150-2，1996)。
有數份選擇性IGF-1R酪胺酸激酶抑制劑之報告。Parrizas 等人係描述提發史亭（tyrphostins)在活體外與活體内具有一 些功效（Parrizas 等人，£ni/ocrino/c>g;y，138 : 1427-33 (1997))。此等化 合物具有適度功效與勝過胰島素受體之選擇性。Telik公司 已描述雜芳基-芳基脲類，其具有選擇性勝過胰島素受體， 但在活體外抵抗腫瘤細胞之功效仍然為適度（參閱WO 00/35455)。 具有IGF-IR酪胺酸激酶抑制活性而在2-與4-位置上被經 144097-sp-20091126 201022262 取代胺基取代之嘧啶衍生物係被描述於w〇03/048133中。在 嘧啶環上之4-位置處包含咪唑并吡啶或吡唑并吡啶取代基 之化合物並未被揭示。 WO 02/50065係揭示某些吡唑基-胺基取代之嘧啶衍生物具 有蛋白質激酶抑制活性，尤其是作為極光體-2與糖原合成 酶激酶-3 (GSK-3)之抑制劑，且可用於治療疾病’譬如癌症、 糖尿病及阿耳滋海默氏病。所揭示之化合物在嘧啶環上之 2-位置處具有經取代之胺基取代基’但再一次未揭示在嘧 0定環上之4-位置處包含咪β坐并吡°定或p比唑并吡咬取代基之 化合物。 WO 01/60816係揭示某些經取代之嘧啶衍生物具有蛋白質 激酶抑制活性。在WO 01/60816中未揭示具有直接連接至嘧 咬環上4-位置之咪嗤并[l，2-a]p比唆或ρ比。坐并[2,3-a>比咬取代基 之嘧啶衍生物。 WO 01/14374係揭示咪唑并[l，2-a]吡啶或吡唑并[2,3-a]吡啶 衍生物，以及其在細胞循環激酶CDK2 ' CDK4及CDK6抑制 上之用途。此等衍生物可包括2-苯胺基嘧啶基團，但未揭 示其中笨胺基取代基之苯環本身係在該苯環上之鄰位處經 取代，且嘧啶環在該環上之4-位置處包含非氫取代基之此 種衍生物。類似化合物亦揭示於A. P· Thomas等人，Bioorg. Med. Chem. Lett. (2003)，13⑻，3021-3026，A. P. Thomas 等人，361〇〇咯]^丄 Chem. Lett. (2004)，14(9)，2249-2252，及 A. P. Thomas 等人，Bioorg. Med. Chem. Lett (2004)，14(9)，2245-2248 中。 WO 02/066480係揭示某些包含咪唑并[l，2-a]吡啶取代基之2- 144097-SP-20091126 201022262 本胺基-嘴咬化合物，及1力播店人 、伞去描-甘士 ’、在搪原合成酶激酶-3抑制上之用 途未揭不其令苯胺基取代基之笨環 J之用 鄰位處經取代，且喷唆環在該環上之*置^本環上之 代基之此種化合物。 ^處包含非氫取 其他咪❹叫a]m㈣衍生物 麵9與WO 2007/036732中，但此等文件皆^ ^必 基取代基之苯環本身係在該苯不其中本胺
咬環在該環上之4•位置處以位處峰代，且嘴 位置處包含非風取代基之化合物。 雖然所揭示之許多化合物具有激酶活性，且一些可甚至 顯示鹏R路胺酸激酶抑制活性，但仍需要不僅顯示刪r 路胺酸激酶抑制活性’而且具有物理與生物學性質平衡之 化合物。本案發明人目前已發現在嘧啶環上之4-位置處含 有味唾并0或峨唾并峨咬取代基，且在2位置處含有經 取代苯胺基取代基之某些㈣化合物係具有有效抗腫瘤活 性。在不希望暗示本發明化合物僅由於對單一生物學過程 之作用而具有藥理學活性下，咸信該化合物係經由〗 酪胺酸激酶活性之抑制而提供抗腫瘤作用。進一步認為本 發明化合物會選擇性地抑制IGF_1R酪胺酸激酶活性，相對 於CDK2 〇 【發明内容】 根據本發明，係提供式(I)化合物： 144097-sp-20091126 201022262
或其藥學上可接受之鹽， 其中： X係選自式la與lb之基團： R1a
各Rla、Rlb及Rlc，其可為相同或不同，係選自氫、鹵基、 氰基、（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷氧基、胺基、（C1-C6)烷胺基及 二-[(C1-C6)烷基]胺基，在Rla、Rlb及Rlc内之各該基團可視情 況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自羥基、i基、 氰基、（C1-C6)烷基' (C1-C6)烷氧基、胺基、（C1-C6)烷胺基、 二-[(C1-C6)烷基]胺基，-N(R”)C(0)R’，其中 R'係選自氫、（C1-C6) 烷基及（C1-C6)烷氧基，且Rn係選自氫與（C1-C6)烷基，及飽和 單環狀4-，5-，6-，7-或8-員環，視情況包含一或多個獨立選自 氮、氧及硫之雜原子； R2係選自鹵基、氰基、三氟甲基、環丙基、（C1-C3)烷基 及（C1-C3)烷氧基； R3係選自羥基、氰基、鹵基、（C1-C6)烷基及（C1-C6)烷氧基， 在R3内之各該基團可視情況被一或多個取代基取代，取代 144097-sp-20091126 201022262 基獨立選自羥基、鹵基、氰基及（C1-C6)烷氧基； q表示0, 1，2,3或4(尤其是1，2,3或4); 各R4，其可為相同或不同，係選自羥基、氰基、鹵基、 甲醯基、羧基、（C1-C6)烷基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、（C1-C6) 烧氧基、（C2-C6)炫醢基、（C1-C6)院氧幾基、（C3-C8)環炫》基、 (C3-C8)環炫基幾基、胺基、（C1_C6)烷胺基、二-[(C1_C6)烧基] 胺基、胺基(C1-C6)烷基、（C1-C6)烷胺基（C1-C6)烷基、二-[(C1-C6) 烷基]胺基（C1-C6)烷基、(C1-C6)烧氧基胺基、胺曱酿基' (C1_C6) • 烷基胺甲醯基、二-[(C1-C6)烷基]胺甲醯基、胺曱醯基（C1_C6) 烷基、（C1-C6)烷基胺曱醯基(C1-C6)炫基、二-[(C1-C6)院基]胺 曱醯基（C1-C6)烷基、胺磺醯基、（C1-C6)烷基胺磺醯基、二 -[(C1-C6)烷基]胺磺醯基，-S(〇)mR，，其中R'係如上文定義， 且m表示0, 1或2，-N(R，，)C(0)R，’其中R，與R"係各如上文定 義，及-X-Q ’其中X係選自直接鍵結、-〇_、_c(〇)_、（C1-C4) 烷基及（C1-C4)烷氧基’且Q表示飽和4-，5-，6-，7-，8-，9-或10-員 赢 雜環，包含至少一個選自氮、氧及硫之環雜原子’
W 或在苯環之相鄰碳原子上之兩個R4基團和彼等所連接之 碳原子一起，形成飽和或不飽和單環狀5_或6·員雜環’包含 至少一個選自氮、氧及硫之環雜原子， 在R4内之各該基團或環可視情況被一或多個取代基取 代，取代基獨立選自羥基、_基、氰基、曱醯基、叛基、 (C1-C6)烧基、（C3-C8)環烷基、（C3-C8)環烷基羰基、（C1_C6)炫* 氧基、胺基' (C1-C6)烷胺基、二-[(C1-C6)烷基]胺基、胺基(C1-C6) 烷基、（C1-C6)烷胺基(C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷基]胺基(C1-C6) l44097-sp-20091126 201022262 烷基、（2-6C)烷醯基、（C1-C6)烷氧羰基、胺甲醯基、（C1-C6) 烷基胺曱醯基、二-[(C1-C6)烷基]胺曱醯基、胺甲醯基（C1-C6) 烷基、（C1-C6)烷基胺曱醯基（C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷基]胺 曱醯基（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷硫基、胺磺醯基、（C1-C6)烷基 胺磺醯基、二-[(C1-C6)烷基]胺磺醯基，-S(0)mR’，其中R'與m 係各如上文定義，-N(R”)C(0)R’，其中R’與R”係各如上文定 義，及-X-Q，其中X與Q係各如上文定義，其中任一個取代 基可視情況被一或多個其他取代基取代，取代基獨立選自 (C1-C4)烷基、（C1-C4)烷氧基、羥基、鹵基、氰基、羥基（C1-C4) 烷基、胺基、（C1-C6)烷胺基、二-[(C1-C6)烷基]胺基、胺甲醯 基、（C1-C6)烷基胺甲醯基、二-[(C1-C6)烷基]胺甲醯基， -S(0)mR’，其中尺與m係各如上文定義，-N(R”)C(0)R’，其中 R’與R”係各如上文定義，及-X-Q，其中X與Q係各如上文定 義； 且其中任何飽和單環狀環係視情況帶有1或2個酮基或 硫酮基取代基。 在本專利說明書中，除非另有指出，否則”烷基” 一詞， 當單獨或合併使用時，係包括直鏈與分枝鏈烧基，譬如丙 基、異丙基及第三-丁基。但是，對個別烷基譬如”丙基’'之 指稱，係僅專指直鏈變型，而對個別分枝鏈烷基譬如"異丙 基”之指稱，係僅專指分枝鏈變型。（C1-C6)烷基具有一至六 個碳原子，包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基、第三-丁基、 正-戊基、正-己基等。因此，應明瞭對n(Cl-C3)烷基’’之指稱， 係意謂具有一至三個碳原子之直鏈或分枝鏈烷基部份基 144097-sp-20091126 -10- 201022262 團。 類似慣用法係適用於其他總稱術語，例如，，(C1_C6)烧氧基„ 與（C1-C3)烧乳基術sf，當早獨或合併使用時，應明瞭係指 直鏈或分枝鏈基團’個別具有一至六個，或一至三個碳原 子，且包括以下基團，譬如曱氧基、乙氧基、丙氧基及異 丙氧基。 "(C2-C6)烯基"包括具有二至六個碳原子之直鏈與分枝鏈 • 烯基兩者，譬如乙烯基、異丙烯基、烯丙基及丁 _2烯基。 同樣地，"(C2-C6)炔基"包括具有二至六個碳原子之直鏈與分 枝鏈炔基兩者’譬如乙炔基、2_丙炔基及丁 _2_炔基。 ’’(C3-C8)環烷基"一詞，當單獨或合併使用時，係指具有三 至八個碳原子之飽和脂環族部份基團，且包括例如環丙 基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。因此，應明瞭對 ”(C3-C6)環烷基’’之指稱，係意謂具有三至六個碳原 餉 脂環族部份基團，其代表性實例係列示於上文= ° • 於本文中使用之"齒基"一詞包括氟基、氣基、漠基及破 視情況經取代"-㈣被㈣於本文中，以表示在任何 適當可採用位置上被一或多個所指定基團之選用取代。 "雜原子"為氮、硫或氧原子。在環包含氮原子之情況下， 此等可按需要經取代’以符合氮之結合要求條件，或其可 故由乳原子連結至該結構之其餘部份。氮原子亦可呈队氧 化物之形式。硫原子可呈s、s(〇)或s〇2之形式。 上文所指之總稱基團之適當意義係包括下文所述者。 t44097-sp-2O〇9ll26 -11· 201022262 、田取代基(^為’’飽和4_，5_，6_，7_，8_，9_或瓜員雜環，包含至 V個選自氮、氧及硫之環雜原子，，時，其適當意義為含有 4’5’6’7’8’9或1G個原子之單環狀或雙環狀雜環，其中至少 個為選自氮、氧及硫之雜原子。雜環係、適當地含有一至 四個(例如—至三個’或-或兩個)獨立選自氮、氧及硫之 雜原子。除非另有指定，㈣雜環可經碳或氮連結。適當 飽和單環雜環族環之實例包括_氮四圜基、二氧陸園基: 三氧陸園基'氧七園基、二硫陸園基、三硫陸園基、氧硫 陸圜基、硫代嗎福，林基、四氫㈣基、六氫⑭基、四氯 味嗤基、嗎福#基 '四氫吱㊣基、四氫_基、六氮^井 基、1’4-二氮七囷院基、μ_4ρ井基及M氧氮七圜烧基⑽別 是一氮四圜基、四氫峨嘻基、六氣峨咬基、嗎福淋基、六 祕基、二氮七園烷基、㈣，基及M氧氮七圜烧 基）。適當飽和雙環雜環族環之實例包括25_二氮雙環并 [2.2.1]庚烷基與9_氧_3,7_二氮雙環并[3 3丨]壬烷。帶有丨或2個 闕基或硫嗣基取代基之飽和雜環可為例如2_酮基四氮吨咯 基、2-硫酮基四氫吡咯基、2_酮基咪唑啉啶基、2硫酮基四 氫咪唑基、2-酮基六氫吡啶基、2,5_二酮基四氫吡咯基、2,5_ 二酮基咪嗤咬基或2,6-二酮基六氫吡啶基。 對"飽和單環狀4-，5-，6-，7-或8-員環，視情況包含一或多個 獨立選自氮、氧及硫之雜原子”之適當意義，可為含有4, 5, 6, 7或8個環碳原子之碳環（其係為僅具有環碳原子之脂環族 環），或含有4, 5’ 6, 7或8個環原子之雜環，其中至少一個為 選自氮、氧及硫之雜原子。當，，飽和單環狀4_，5_，6，7或8_ 144097-sp-20091126 -12* 201022262 員環’視情況包含 為雜環時，該雜環獨立選自氣、氧及硫之雜原子" 又更佳至二個⑯Μ有一至四個，更佳為-至三個， 有浐定 立選自氮、氧及硫之雜原子。除非另 包括環丁基、環戊^經碳或氮連結。適當碳環族環之實例 4-，5-，6-，7-或8_員雜：環己基及環庚基。適當飽和單環狀 _ .. ’裒狀環之實例係提供於上文。 於心稱Μ在笨環夕4
連接之碳原子—起鄰碳原子上之兩純4基團和彼等所 _ Α ^ 形成飽和或不飽和單環狀5-或6-員雜 至少—個選自I、氧及硫之環雜原子，，之情況下， 應明瞭的是，政倍并人士 ………有五或六個原子之飽和或完全或部 早讀環’其中至少-個為選自氮、氧及硫之雜 具有料族或芳族性質。飽和單環狀5—或6- 貝^ %、環之實例係提供於上文。5或6員雜芳族環之實例 包括Ρ比咬基、U米σ坐某 w ^ 十坐基^亏唾基”比唾基、吱％基”比喷 、°备呀基、喷°定基”比D各基”塞唾基、^基"号二嚷 基、異㈣基、三峻基、四哇基或4吩基。 為避免任何疑惑，在射環上2位置處連結苯基取代基 至其上之氮原子係帶有氫原子’意即以致使連結基為-NH-基團。 對本文中之任何取代基，例如基團氓' Ri、Kb，炉 R3, R4, R’及R”），或對X4Q基團内之各種基團，其適當意 義包括： 對鹵基： 對（C1-C6)烷基： 氟基、氯基、溴基及碘基； 甲基、乙基、丙基、異丙基、 144097-sp.20091126 -13- 201022262 對（C2-C6)烯基： 對（C2-C6)炔基： 對（C1-C6)烷氧基： 對（C1-C6)烷胺基： 對二-[(C1-C6)烷基]胺基： 對胺基（C1-C6)烷基： 對（C1-C6)烷胺基（C1-C6)烷基： 第三-丁基、正-戊基及正-己 基； 乙烯基、異丙烯基、烯丙基及 丁 -2-稀基， 乙炔基、2-丙炔基及丁 -2-炔 基； 甲氧基、乙氧基、丙氧基、異 丙氧基及丁氧基； 曱_胺基、乙胺基、丙胺基、異 丙基胺基及丁基胺基； 二曱胺基、二乙胺基、N-乙基 -N-甲胺基及N，N-二異丙基胺 基； 胺基甲基、胺基乙基、胺基丙 基及胺基丁基； 甲胺基甲基、曱胺基乙基、曱 胺基丙基、乙胺基曱基、乙胺 基乙基、丙胺基甲基、異丙基 胺基乙基及丁基胺基甲基； 對二-[(C1-C6)烷基]胺基（C1-C6)烷基：二曱胺基甲基、二曱 胺基乙基、二曱胺基丁基、二 乙胺基甲基、二乙胺基乙基、 二乙胺基丙基、N-乙基-N-甲胺 基曱基、N-乙基-N-曱胺基曱基 144097-SP-20091126 -14- 201022262 對（C2-C6)烷醯基： 對（C1-C6)烷氧羰基： 對（C1-C6)烷基胺曱醯基： 對二-[(C1-C6)烷基]胺甲醯基： 及N，N-二異丙基胺基乙基； 甲基幾基、乙基幾基、丙基幾 基及第三-丁基羰基； 甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰 基及第三-丁氧羰基； N-曱基胺曱醯基、N-乙基胺曱 醯基及N-丙基胺甲醯基； N，N-二甲基胺甲醯基、N-乙基 -N-甲基胺甲醯基及N，N-二乙 基胺甲醯基； 對胺甲醯基(C1-C6)烷基： 胺曱醯基曱基、胺曱醯基乙基 及胺甲醯基丙基； 對（C1-C6)烷基胺甲醯基(C1-C6)烷基：N-曱基胺甲醯基甲
基、N-乙基胺曱醯基曱基、N_ 丙基胺甲醯基甲基、N-甲基胺 曱醯基乙基、N-乙基胺曱醯基 乙基及N-丙基胺甲醯基乙基； 對二-[(C1-C6)烷基]胺甲醯基（C1-C6)烧基：N，N-二甲基胺甲 醯基甲基、N-乙基-N-甲基胺甲 醯基甲基、N，N-二乙基胺甲醯 基甲基、N，N-二曱基胺曱醯基 乙基、N-乙基-N-甲基胺甲酿基 乙基及Ν,Ν-二乙基胺甲醯基 乙基； 144097-SP-20091126 -15- 201022262 對（C3-C8)環烷基： 環丙基、環丁基、環戊基、環 己基及環庚基； 對（C3-C8)環烷基羰基 環丙基羰基、環丁基羰基、環 戊基羰基、環己基羰基及環庚 基幾基； 對（C1-C6)烷氧基胺基： 對（C1-C6)烷基胺磺醯基 甲氧基胺基、乙氧基胺基 '丙 氧基胺基及丁氧基胺基； ❿ 甲基胺磺醯基與乙基胺磺醯 基； 對二-[(C1-C6)烷基]胺磺醯基：二甲基胺磺醯基；及 對羥基(C1_C4)烷基： 羥曱基與2-羥乙基。 在根據本發明之化合物含有一或多㈤經不對稱取代碳原 子之情況下’本發明包括所有立體異構物，包括對掌異構 物與非對映異構物’及其混合物，包括外消旋混合物。 因此，應明瞭的是’就上文所定義之某些式①化合物而 論，由於-或多個不對稱碳原子，故其可以光學活性或外 消旋形式存在，本發明在其以_包括“Μ㈣& 活性之任何此種光學活性或外消旋形式。本發明係涵蓋呈 有如本文中所定義活性之所有此種立體異構物m 明瞭較’在對掌性化合物之名稱中，⑽録示任何呈 比例或外消旋混合物’然而⑻與⑻係表示對掌異構物。於 名稱中之（R，S)、（R)或⑸不存在 應明瞭的疋’該名稱係 指任何呈比例或外消旋混合物，装 切其中呈比例混合物係以任 何相對比例含有R與S對掌異構物，二从， 共稱物，而外消旋混合物係以比 144097-sp-20091126 -16- 201022262 例50:50含有R與S對掌異構物。光學活性形式 、 此項技藝中所習知之有機化學標準技術進二= 光學活性起始物質合成或藉由外消旋形式之解析。外、肖二 物可使用已知程序被分離成個別對掌異構物(參如古 等有機化學：第3版··作者JMarch，㈣伽頁）。適: 係^及非對映異構衍生物之形成，其方式是外消旋^盘 對掌性輔助劑反應’接著分離非對映異構物，例如藉層析
然後分裂輔助物種。同樣地’上文所提及之活性可使用後 文引述之標準實驗室技術評估。 應明瞭的是，就上文所定義之某些式①化合物而論其 可以互變異構形式存在，本發明在其定義内包括具有上文 所提及活性之任何此種互變異構形式。因此，本發明係關 於會在人類或動物中抑制IGF_1R酪胺酸激酶活性之式①化 合物之所有互變異構形式。 應明瞭的是，某些式（I)化合物可以已溶劑化合以及未溶 φ 劑化合形式（例如水合形式）存在。應明瞭的是，本發明係 涵蓋所有此種會在人類或動物中抑制IGF_1R酪胺酸激酶活 性之溶劑化合形式。 亦應明瞭的是’某些式（I)化合物可顯示多晶型現象，且 本發明係涵蓋所有此種會在人類或動物中抑制IGF1R酪胺 酸激酶活性之形式。 因此’在整個本專利說明書中，於指稱式①化合物之情 況下’應明瞭的是，化合物一詞係包括會在人類或動物中 抑制IGF-1R酪胺酸激酶活性之異構物、異構物之混合物、 I44097-sp-20091126 17 201022262 溶劑合物、立體異構物及多晶型物。 本發明係關於如本文中所定義之式①化合物以及其鹽。 供使用於醫藥組合物中之鹽為藥學上可接受之鹽，但其他 鹽可用於製造式（I)化合物及其藥學上可接受之鹽。本發明 之藥學上可接受鹽可例如包括如本文中所定義式①化合物 之酸加成鹽，其中式（I)化合物係為足夠鹼性以形成此種鹽， 及如本文中所定義式（I)化合物之鹼鹽，其中式①化合物係 為足夠酸性以形成此種鹽。此種酸加成鹽包括但不限於反 丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、檸檬酸鹽 與順丁烯二酸鹽及與磷酸及硫酸所形成之鹽，以及藉由場 酸類所形成之鹽，該磺酸類譬如乙烷磺酸、乙烷二磺酸、 苯續酸及曱苯磺酸。此種鹼鹽包括但不限於鹼金屬鹽，例 如納鹽，鹼土金屬鹽’例如鈣或鎂鹽，及有機胺鹽，例如 三乙胺、嗎福啉、N-甲基六氫吡啶、N-乙基六氫吡啶、普 魯卡因、二苄胺、N，N-二苄基乙胺，或胺基酸，例如離胺 酸。 加成鹽亦可包括醋酸鹽、己二酸鹽、檸檬酸鹽、檸樣酸 鹽、d，l-乳酸鹽、d，L-苯乙酵酸鹽、反丁烯二酸鹽、戊二酸 鹽、乙醇酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、順丁烯二酸鹽、頻果 酸鹽、丙二酸鹽、莕二磺酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽，以及藉 由磺酸類所形成之鹽，該磺酸類譬如苯磺酸、乙燒二續酸 及甲苯磺酸，以及藉由糖精所形成之鹽。 根據本發明之一方面，係提供式①化合物或其藥學上可 接受之鹽，其中X為如本文定義之式la基團，且r2、r3、r4 144〇97-sp-2〇〇91126 •18- 201022262 及q係各如本文定義。 根據本發明之另一方面’係提供式（I)化合物或其藥學上 可接受之鹽’其中X為如本文定義之式lb之基團，且R2、 R3、R4及q係各如本文定義。 特定言之，在式（I)化合物中，各Rl a、Rl b及尺卜’其可為 相同或不同’可選自氫、鹵基、氰基、（C1_C3)烷基、（C1_C3) 烷氧基、胺基、（C1-C3)烷胺基及二-[(C1-C3)烷基]胺基，在Ri a、 ^ Rlb及Rlc内之各該基團可視情況被一或多個獨立選自羥基 與鹵素（尤其是羥基）之取代基取代。 更特定言之’在式（I)化合物中，各Rl a、Rib及Rlc，其可 為相同或不同，可選自氫、鹵基、氰基、（C1_C3)烷基、（C1_C3) 燒乳基及二-[(C1-C3)烧基]胺基，在Rl a、Rib及Rlc内之各該基 團可視情況被一或多個獨立選自羥基與_基（尤其是羥基） 之取代基取代。 又更特定言之’在式（I)化合物中，各Rl a、Rl b及Ri c，其 φ 可為相同或不同，可選自氫、鹵基、氰基、甲基、乙基、 甲氧基及二曱胺基，在Rla、Rib及Ric内之各該基團可視情 況被一或多個獨立選自羥基與鹵基（尤其是羥基）之取代基 取代。 於一方面，在式（I)化合物中，基團RU、Rlb及Rle之一或 兩個（尤其是一個），其可為相同或不同，可選自鹵素、氰 基、（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷氧基、胺基、（(：1<：6)烷胺基及二 -[(C1-C6)烷基]胺基，在RU、R1 b及R1 c内之各該基團可視情況 被一或多個取代基取代，取代基獨立選自羥基、齒基、氰 144097-sp-20091126 •19· 201022262 基、（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷氧基、胺基、（C1-C6)烷胺基、二 -[(C1-C6)烷基]胺基，-N(R，，)C(0)R，，其中 R，係選自氫、（C1_C6) 烷基及(C1-C6)烷氧基，且R”係選自氫與（C1_C6)烷基，及飽和 單環狀4-, 5-，6-，7-或8-員環，視情況包含一或多個獨立選自 氮、氧及硫之雜原子，而其餘一個或兩個（尤其是兩個）基 團Rla、Rib及rIc可為氫。 於另一方面，在式（I)化合物中，基團Rl a、Rib及rIc之一 或兩個（尤其是一個），其可為相同或不同，可選自鹵基、 氰基、（C1-C3)烷基、（C1-C3)烷氧基及二-[(C1-C3)烷基]胺基， 在R 、Rl b及Rl c内之各該基團可視情況被一或多個獨立選 自羥基與齒基（尤其是羥基）之取代基取代，而其餘一個或 兩個（尤其是兩個）基團R1 a、Rib及rIc可為氫。 於另一方面’在式（I)化合物中，基團R1 a、Rl b及Rl c之一 或兩個（尤其是一個），其可為相同或不同，可選自鹵基、 氰基、（C1-C3)烷基、（C1-C3)烷氧基、胺基、（C1_C3)烷胺基及 一-[(C1-C3)烷基]胺基，在Rla、Rib及Rlc内之各該基團可視情 況被一或多個獨立選自羥基與_基（尤其是羥基）之取代基 取代，而其餘一個或兩個（尤其是兩個）基團r1 a、r1 b及r1 c 可為氫。 於另一方面’在式（I)化合物中，基團Rl a、Rl b及Rl c之一 或兩個（尤其是一個），其可為相同或不同，可選自鹵基、 氰基、曱基、乙基、曱氧基及二曱胺基，在Rla、Rlb及Rlc 内之各該基團可視情況被一或多個獨立選自羥基與鹵基 (尤其疋羥基）之取代基取代，而其餘一個或兩個（尤其是兩 144097*sp-20091126 -20· 201022262 個）基團Rla、Rlb及尺1£:可為氫。 於另一方面，在式（I)化合物中，基團R1 a、Rl b及R1 c全部 均表示氫。於又另一方面，在式（I)化合物中，基團Rl a、Rlb 及Rlc全部均表示氫，且X表示式la基團。 特定言之，在式（I)化合物中，R2可選自鹵基、氰基、三 氟甲基、（C1-C3)烷基及(C1-C3)烷氧基，譬如選自氣基、敗基、 溪基、氰基、三氟曱基、甲基及曱氧基。於一特定方面， ❶ R2可為鹵基’例如氣基、氟基或溴基’尤其是氣基或氟基。 於一特定方面，R2為氯基。於另一特定方面，R2為氟基。 於另一特定方面，R2為甲基。 特定言之，在式（I)化合物中，R3可選自鹵基、（C1_C6)烧 基及（C1-C6)烷氧基（尤其是選自（C1-C6)烷基與（C1-C6)烷氧 基），在R3内之各該基團可視情況被一或多個取代基取代， 取代基獨立選自羥基、鹵基、氰基及（C1_C6)烷氧基。 更特定言之，在式（I)化合物中，R3可選自（C1_C6)烷基與 φ (C1_C6)烷氧基（尤其是（C1-^)烷氧基），在R3內之各該基團可 視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自羥基、鹵 基、氰基及（C1-C6)烷氧基。又更特定言之，在式①化合物 中，R3可選自（C1-C3)烷基及（C1-C3)烷氧基（譬如甲基與甲氧 基）。例如，在式（I)化合物中，r3可為（C1C3)烷氧基，最特 別是甲氧基。 於一特定方面，在式（I)化合物中，R2可為氯基、氟基、 /臭基、氰基、二氟甲基、曱基或甲氧基，且R3可為（Cl c3) 烷氧基（例如甲氧基）。 144097-sp-20091126 •21 - 201022262 於另一特定方面，在式（I)化合物中，R2可為鹵基（例如氣 基、氟基或溴基，尤其是氣基或氟基），且R3可為（C1-C3)烷 氧基（例如曱氧基）。 於另一特定方面，在式（I)化合物中，R2可為鹵基（例如氣 基、氟基或溴基，尤其是氣基或氟基）或曱基，且R3可為 (C1-C3)烷氧基（例如曱氧基）。 特定言之，在式（I)化合物中，q可為1, 2或3，尤其是1或 2，更尤其是1。 特定言之，在式（I)化合物中，各R4,其可為相同或不同， 可選自羥基、氰基、鹵基、甲醯基、羧基、（C1-C6)烷基、（C2-C6) 烯基、（C2-C6)炔基、（C1-C6)烷氧基、（C2-C6)烷醯基、（C1-C6) 烷氧羰基、（C3-C8)環烷基、（C3-C8)環烷基羰基，及-X-Q，其 中X係選自直接鍵結、-〇-、-C(O)-、（C1-C4)烷基及（C1-C4)烷 氧基，且Q表示飽和4-, 5-, 6-, 7, 8-, 9-或10-員雜環，包含至少 一個選自氮、氧及硫之環雜原子， 在R4内之各該基團或環可視情況被一或多個取代基取 代，取代基獨立選自羥基、鹵基、氰基、羧基、（C1-C6)烷 基、（C3-C8)環烷基、（C3-C8)環烷基羰基、（C1-C6)烷氧基、胺 基、（C1-C6)烷胺基、二-[(C1-C6)烷基]胺基、胺基（C1-C6)烷基、 (C1-C6)烷胺基（C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷基]胺基（C1-C6)烷基、 (2-6C)烷醯基、（C1-C6)烷氧羰基、胺曱醯基、（C1-C6)烷基胺甲 醯基、二-[(C1-C6)烷基]胺甲醯基、胺曱醯基（C1-C6)烷基、 (C1-C6)烷基胺曱醯基（C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷基]胺甲醯基 (C1-C6)烷基、（C1-C6)烷硫基、胺磺醯基、（C1-C6)烷基胺磺醯 144097-SP-20091126 -22- 201022262 基、二-[(C1-C6)烷基]胺磺醯基，-S(0)mR'，其中R|係選自氫 與（C1-C6)烷基，且m表示0，1或2 (尤其是m表示2)， ▲N(R”)C(0)R’，其中R'係選自氫與（C1-C6)烷基，且R”係選自氫 與（C1-C6)烷基，及-X-Q，其中X與Q係各如上文定義（尤其是 X為-C(O)-)，其中任一個取代基可視情況被一或多個其他取 代基取代，取代基獨立選自（C1-C4)烷基、（C1-C4)烷氧基、羥 基、鹵基、氰基、羥基(C1-C4)烷基、胺基、（C1-C6)烷胺基、 二-[(C1-C6)烷基]胺基、胺甲醯基、（C1-C6)烷基胺甲醯基、二 ® -[(C1-C6)烷基]胺曱醯基，-S(0)mR’，其中R’係選自氫與（C1-C6) 烷基，且m表示0, 1或2(尤其是m表示2)，-N(Rn)C(0)R’，其 中RW系選自氫與(C1-C6)烷基，且R"係選自氫與（C1-C6)烷基， 及-X-Q，其中X與Q係各如上文定義； 且其中任何飽和單環狀環係視情況帶有1或2個酮基取 代基。 更特定言之，在式（I)化合物中，各R4，其可為相同或不 ^ 同，可選自羥基、氰基、鹵基、曱醯基、羧基、（C1-C6)烷 基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、（C1-C6)烷氧基、（C2-C6)烷醯 基、（C1-C6)烷氧羰基、（C3-C8)環烷基、（C3-C8)環烷基羰基， 及-X-Q，其中X係選自直接鍵結、-0-、-C(O)-、（C1-C4)烷基 及（C1-C4)烷氧基，且Q表示飽和4-，5-，6-，7-，8-，9-或10-員雜 環，包含至少一個選自氮、氧及硫之環雜原子， 在R4内之各該基團或環可視情況被一或多個取代基取 代，取代基獨立選自羥基、羧基、（C1-C6)烷基、（C3-C8)環烷 基羰基、（C1-C6)烷氧基、胺基、（C1-C6)烷胺基、二-[(C1-C6) 144097-SP-20091126 -23- 201022262 烷基]胺基、胺基（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷胺基（C1-C6)烷基、二 -[(C1-C6)烷基]胺基（C1-C6)烷基、（2-6C)烷醯基、（C1-C6)烷氧羰 基、胺曱醯基、（C1-C6)烷基胺甲醯基、二-[(C1-C6)烷基]胺曱 醯基、胺曱醯基（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷基胺曱醯基（C1-C6)烷 基、二-[(C1-C6)烷基]胺甲醯基(C1-C6)烷基，-S(0)mR’，其中R’ 係選自氫與（C1-C6)烷基，且m表示0, 1或2 (尤其是m表示 2)，-N(R”)C(0)R’，其中R’係選自氩與（C1-C6)烷基，且R”係選 自氫與（C1-C6)烷基，及-X-Q，其中X與Q係各如上文定義（尤 其是X為-C(O)-)，其中任一個取代基可視情況被一或多個其 他取代基取代，取代基獨立選自（C1-C4)烷基、（C1-C4)烷氧 基、羥基、鹵基、氰基、羥基（C1-C4)烷基、胺基、（C1-C6) 烷胺基、二-[(C1-C6)烷基]胺基、胺甲醯基、（C1-C6)烷基胺甲 醯基、二-[(C1-C6)烷基]胺曱醯基，-S(0)mK，其中R'係選自 氫與（C1-C6)烷基，且m表示0, 1或2 (尤其是m表示2)， -N(R”)C(0)R’，其中R·係選自氫與（C1-C6)烷基，且R”係選自氫 與（C1-C6)烷基，及-X-Q，其中X與Q係各如上文定義； 且其中任何飽和單環狀環係視情況帶有1或2個酮基取 代基。 又更特定言之，在式（I)化合物中，各R4，其可為相同或 不同，可選自（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷氧基，及-X-Q，其中X 係選自直接鍵結、-〇-、-C(O)-、（C1-C4)烷基及（C1-C4)烷氧基， 且Q表示飽和4-，5-，6-, 7-, 8-，9-或10-員雜環，包含至少一個選 自氮、氧及硫之環雜原子， 在R4内之各該基團或環可視情況被一或多個取代基取 144097-sp-20091126 -24- 201022262 代，取代基獨立選自羥基、羧基、（C1-C6)烷基、（C3-C8)環烷 基羰基、（C1-C6)烷氧基、胺基、（C1-C6)烷胺基、二-[(C1-C6) 烷基]胺基、胺基（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷胺基（C1-C6)烷基、二 -[(C1-C6)烷基]胺基（C1-C6)烷基、（2-6C)烷醯基、（C1-C6)烷氧羰 基、胺甲醯基、（C1-C6)烷基胺甲醯基、二-[(C1-C6)烷基]胺曱 醯基、胺甲醯基（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷基胺曱醯基（C1-C6)烷 基、二-[(C1-C6)烷基]胺甲醯基（C1-C6)烷基，-S(0)mI^，其中R· 係選自氫與（C1-C6)烧基，且m表示0，1或2 (尤其是m表示 2)，-N(R”)C(0)R'，其中R’係選自氫與（C1-C6)烷基，且R”係選 自氫與（C1-C6)烷基，及-X-Q，其中X與Q係各如上文定義（尤 其是X為-C(O)-)，其中任一個取代基可視情況被一或多個其 他取代基取代，取代基獨立選自（C1-C4)烷基、（C1-C4)烷氧 基、羥基、i基、氰基、羥基（C1-C4)烷基、胺基、（C1-C6) 烷胺基、二-[(C1-C6)烷基]胺基、胺甲醯基、（C1-C6)烷基胺曱 醯基、二-[(C1-C6)烷基]胺甲醯基，-S(0)mW，其中RW系選自 氫與（C1-C6)烷基，且m表示0，1或2 (尤其是m表示2)， -N(R”)C(0)R’，其中RW系選自氫與（C1-C6)烷基，且R”係選自氫 與（C1-C6)烷基，及-X-Q，其中X與Q係各如上文定義； 且其中任何飽和單環狀環係視情況帶有1或2個酮基取 代基。 又更特定言之，在式（I)化合物中，各R4，其可為相同或 不同，可選自（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷氧基，及-X-Q，其中X 係選自直接鍵結、-0-、-C(O)-、（C1-C4)烷基及（C1-C4)烷氧基， 且Q表示飽和4-，5-, 6-，7-，8-, 9-或10-員雜環，包含至少一個選 144097-sp-20091126 -25· 201022262 自氮、氧及硫之環雜原子， 在R4内之各該基團或環可視情況被一或多個取代基取 代，取代基獨立選自羥基、羧基、（C1-C6)烷基、（C3-C8)環烷 基羰基、（C1-C6)烷氧基、胺基、二-[(C1-C6)烷基]胺基、（C1-C6) 烷胺基（C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷基]胺基（C1-C6)烷基、（2-6C) 烷醢基、（C1-C6)烷氧羰基、胺甲醯基、二-[(C1-C6)烷基]胺曱 醯基、（C1-C6)烷基胺甲醯基（C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷基]胺 甲醢基（C1-C6)烷基，-S(0)mR'，其中RW系選自氫與（C1-C6)烷 基，且m表示0，1或2(尤其是m表示2)，-N(Rn)C(0)R’，其中 R’係選自氫與（C1-C6)烷基，且R”係選自氫與（C1-C6)烷基，及 -X-Q，其中X與Q係各如上文定義（尤其是X為-C(O)-)，其中 任一個取代基可視情況被一或多個其他取代基取代，取代 基獨立選自（C1-C4)烷基、（C1-C4)烷氧基、羥基、鹵基、氰基、 羥基（C1-C4)烷基、胺基、（C1-C6)烷胺基、二-[(C1-C6)烷基]胺 基、胺曱醯基、（C1-C6)烷基胺甲醢基、二-[(C1-C6)烷基]胺曱 醯基，-S(0)mR’，其中R’係選自氫與（C1-C6)烷基，且m表示0, 1或2 (尤其是m表示2)，-N(R”)C(0)R’，其中R'係選自氫與 (C1-C6)烷基，且R·’係選自氫與（C1-C6)烷基，及-X-Q，其中X 與Q係各如上文定義； 且其中任何飽和單環狀環係視情況帶有1或2個酮基取 代基。 特定言之，在式（I)化合物中，各R4，其可為相同或不同， 係選自i基、曱醯基、羧基、（C1-C6)烷基、（C2-C6)烯基、（C2-C6) 炔基、（C1-C6)烷氧基、胺基（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷胺基（C1-C6) 144097-SP-20091126 -26- 201022262 烷基、二-[(C1-C6)烷基]胺基（C1-C6)烷基、胺甲醯基、（C1-C6) 烷基胺甲醯基、二-[(C1-C6)烷基]胺甲醯基，及-X-Q，其中X 係選自直接鍵結、-〇-、-C(O)-、（C1-C4)烷基及（C1-C4)烷氧基， 且Q表示飽和4-, 5-, 6-，7-，8-，9-或10-員雜環，包含至少一個選 自氮、氧及硫之環雜原子， 在R4内之各該基團或環可視情況被一或多個取代基取 代，取代基獨立選自羥基、羧基、（C1-C6)烷基、（C3-C8)環烷 基、（C3-C8)環烷基羰基、（C1-C6)烷氧基、胺基、（C1-C6)烷胺 基、二-[(C1-C6)烷基]胺基、（2-6C)烷醯基、（C1-C6)烷氧羰基、 胺甲醯基、（C1-C6)烷基胺甲醯基、二-[(C1-C6)烷基]胺甲醯 基、胺甲醯基（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷基胺曱醯基（C1-C6)烷基、 二-[(C1-C6)烷基]胺甲醯基（C1-C6)烷基、胺磺醯基、（C1-C6)烷 基胺磺醯基、二-[(C1-C6)烷基]胺磺醯基，-S(0)mR'，其中IT 與m係各如上文定義，-N(R’’)C(0)R'，其中R'與R’’係各如上文 定義，及-X-Q，其中X與Q係各如上文定義（尤其是X為 -C(O)-)，其中任一個取代基可視情況被一或多個其他取代 基取代，取代基獨立選自（C1-C4)烷基、（C1-C4)烷氧基、羥基、 鹵基、氰基、羥基(C1-C4)烷基、胺基、（C1-C6)烷胺基、二-[(C1-C6) 烷基]胺基、胺甲醯基、（C1-C6)烷基胺甲醯基、二-[(C1-C6)烷 基]胺甲醯基，-S(0)mK，其中R'與m係各如上文定義， -N(R”)C(0)R’，其中R'與R"係各如上文定義，及-X-Q，其中X 與Q係各如上文定義（尤其是X為直接鍵結或-C(O)-); 且其中任何飽和單環狀環係視情況帶有1或2個酮基取 代基。 144097-sp-20091126 • 27- 201022262 更特定言之，在式（I)化合物中，各R4，其可為相同或不 同，係選自鹵基、甲醯基、羧基、（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷氧 基、（C1-C6)烷胺基（C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷基]胺基（C1-C6) 烷基、二-[(C1-C6)烷基]胺甲醯基，及-X-Q，其中X係選自直 接鍵結、-0- ' -C(O)-、（C1-C4)烷基及（C1-C4)烷氧基，且Q表 示飽和4-，5-，6-，7-，8-，9-或10-員雜環，包含至少一個選自氮、 氧及硫之環雜原子， 在R4内之各該基團或環可視情況被一或多個取代基取 代，取代基獨立選自羥基、羧基、（C1-C6)烷基、（C3-C8)環烷 基羰基、（C1-C6)烷氧基、胺基、二-[(C1-C6)烷基]胺基、（2-6C) 烷醯基、（C1-C6)烷氧羰基、胺曱醯基、（C1-C6)烷基胺曱醢基、 二-[(C1-C6)烷基]胺曱醯基、（C1-C6)烷基胺甲醯基（C1-C6)烷 基、二-[(C1-C6)烷基]胺曱醯基（C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷基] 胺磺醯基，-S(0)mR·，其中R’與m係各如上文定義， -N(Rn)C(0)I^，其中W與R”係各如上文定義，及-X-Q，其中X 與Q係各如上文定義（尤其是X為-C(O)-)，其中任一個取代 基可視情況被一或多個其他取代基取代，取代基獨立選自 (C1-C4)烷氧基、羥基、氰基、羥基（C1-C4)烷基、胺基、（C1-C6) 烷胺基、胺甲醯基，-S(0)mR’，其中R’與m係各如上文定義， -N(R")C(0)R’，其中K與R"係各如上文定義，及-X-Q，其中X 與Q係各如上文定義（尤其是X為直接鍵結或-C(O)-); 且其中任何飽和單環狀環係視情況帶有1或2個酮基取 代基。 更特定言之，在式（I)化合物中，各R4，其可為相同或不 144097-sp-20091126 -28- 201022262 同，係選自_基、（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷氧基、（C1-C6)烷胺 基（C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷基]胺基（C1-C6)烷基，及-X-Q， 其中X係選自直接鍵結、-0-、-C(O)-、（C1-C4)烷基及（C1-C4) 烷氧基，且Q表示飽和4-，5-，6-, 7-，8-，9-或10-員雜環，包含至 少一個選自氮、氧及硫之環雜原子， 在R4内之各該基團或環可視情況被一或多個取代基取 代，取代基獨立選自羥基、（C1-C6)烷基、（C3-C8)環烷基羰基、 (C1-C6)烷氧基、胺基、二-[(C1-C6)烷基]胺基、（2-6C)烷醯基、 φ (C1-C6)烷氧羰基、胺曱醯基、二-[(C1-C6)烷基]胺曱醯基、 (C1-C6)烷基胺曱醯基（C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷基]胺曱醯基 (C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷基]胺磺醯基，-S(0)mR’，其中R’ 與m係各如上文定義，-N(R”)C(0)R^其中R'與R”係各如上文 定義，及-X-Q，其中X與Q係各如上文定義（尤其是X為 -C(O)-)，其中任一個取代基可視情況被一或多個其他取代 基取代，取代基獨立選自（C1-C4)烷氧基、羥基、氰基、羥 _ 基（C1-C4)烷基、胺基、（C1-C6)烷胺基，-S(0)mR·，其中R’與m 係各如上文定義，及-X-Q，其中X與Q係各如上文定義（尤 其是X為直接鍵結或-C(O)-); 且其中任何飽和單環狀環係視情況帶有1或2個酮基取 代基。 於一方面，在式（I)化合物中，各R4,其可為相同或不同， 可選自-X-Q，其中X係選自直接鍵結、-0-、-C(O)-、（C1-C4) 烷基及（C1-C4)烷氧基，且Q表示飽和4-, 5-, 6-，7-, 8-，9-或10-員 雜環，包含至少一個選自氮、氧及硫之環雜原子， 144097-SP-20091126 -29- 201022262 在R4内之各該基團或環可視情況被一或多個取代基取 代，取代基獨立選自羥基、（C1-C6)烷基、（C3-C8)環烷基羰基、 (C1-C6)烷氧基、胺基、（C1-C6)烷胺基、二-[(C1-C6)烷基]胺基、 胺基（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷胺基（C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷基] 胺基（C1-C6)烷基、（2-6C)烷醯基、（C1-C6)烷氧羰基、胺甲醯基、 (C1-C6)烷基胺甲醯基、二-[(C1-C6)烷基]胺甲醯基、胺甲醯基 (C1-C6)烷基、（C1-C6)烷基胺曱醯基（C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷 基]胺甲醯基(C1-C6)烷基，-S(0)mR’，其中R·係選自氫與（C1-C6) 烷基，且m表示0，1或2(尤其是m表示2)，-N(R”)C(0)R'，其 中R'係選自氩與（C1-C6)烷基，且Rn係選自氫與（C1-C6)烷基， 及-X-Q，其中X與Q係各如上文定義（尤其是X為-C(O)-)，其 中任一個取代基可視情況被一或多個其他取代基取代，取 代基獨立選自（C1-C4)烷基、（C1-C4)烷氧基、羥基、鹵基、氰 基、羥基（C1-C4)烷基、胺基、（C1-C6)烷胺基、二-[(C1-C6)烷基] 胺基、胺甲醯基、（C1-C6)烷基胺甲醯基、二-[(C1-C6)烷基]胺 曱醯基，-S(0)mR’，其中R’係選自氫與（C1-C6)烷基，且m表 示0, 1或2(尤其是m表示2)，-N(R”)C(0)R|，其中R’係選自氫 與（C1-C6)烷基，且R”係選自氫與（C1-C6)烷基，及-X-Q，其中 X與Q係各如上文定義； 且其中任何飽和單環狀環係視情況帶有1或2個酮基取 代基。 於另一方面，在式（I)化合物中，各R4，其可為相同或不 同，可選自-X-Q，其中X係選自直接鍵結、-0-、-C(O)-、（C1-C4) 烷基及（C1-C4)烷氧基，且Q表示飽和4-，5-，6-，7-, 8-, 9-或10-員 144097-sp-20091126 -30- 201022262 雜環，包含至少一個選自氮、氧及硫之環雜原子， 在R4内之各該基團或環可視情況被一或多個獨立選自 (C1-C6)烷基與（2-6C)烷醯基之取代基取代，其中任一個取代 基可視情況被一或多個其他取代基取代，取代基獨立選自 (C1-C4)烷基、（C1-C4)烷氧基、經基、_基、氰基、經基(cic4) 烷基、胺基、（C1-C6)烷胺基、二_[(C1_C6)烷基]胺基、胺曱醯 基、（C1-C6)烷基胺甲醯基、二烷基]胺甲醯基， -S(〇)mR| ’其中R|係選自氫與（C1_C6)烷基，且m表示2， -N(R")C(0)R’，其中R’係選自氫與(C1C6)烷基，且R"係選自氫 與（C1-C6)烷基，及-X_Q，其中又與〇係各如上文定義； 且其中任何飽和單環狀環係視情況帶有丨或2個酮基取 代基。 於另一方面，在式⑴化合物中，各R4，其可為相同或不 同，可選自-X-Q，其中X為直接鍵結，且q表示飽和4_，、6_， 7-，8-’ 9-或10·員雜環’包含至少一個選自氮、氧及硫之環雜 原子， 在R4内之各該環可視情況被一或多個獨立選自（C1-C6)烷 基與（2-6C)烷酿基之取代基取代，其中任一個取代基可視情 況被一或多個其他取代基取代，取代基獨立選自扣^^烷 基、（C1-C4)烷氧基、經基及經基(C1_C4)烷基， 且其中任何飽和單環狀環係視情況帶有1或2個酮基取 代基。 於另一方面，在式①化合物中，各R4，其可為相同或不 同’可選自-X-Q，其中X為直接鍵結，且Q表示飽和4_, 5_, 6_， 144097-sp-20091126 -31 - 201022262 且視情況包 7-，8-，9-或10-員雜環，包含至少一個環氤原子 含其他一或兩個選自氮、氧及硫之環雜原子 在R4内之各該環可視情況被一或多個獨立選自句烷 基與（2-6〇烧酿基之取代基取代，其中任—個取代基可視情 況被一或多個其他取代基取代，取代基獨立選自（ci_c4)烷 基、（C1-C4)烧氧基、（C1_C4)烧絲、二_[(C1C4戚基]胺基、 羥基及羥基(C1-C4)烷基， 且其中任何飽和單環狀環係視情況帶有個酮基取 代基。 對R4之適當意義係包括例如氟基、甲基、曱氧基、（2_經 乙基-甲基胺曱醯基）、2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚烷·5_羰基、2_ 曱基-2,5-二氮雙環并[m]庚烷_5_羰基、[4_(2_羥乙基）六氫吡 p井-1-幾基]、六氫吡畊-1-羰基、嗎福啉·4_羰基、[H4 (2羥乙 基）六氫吡畊-1-基H-酮基丙烷-2-基]、（1_酮基+六氫吡p井小 基丙-2-基）、（]_-嗎福u林_4_基-1-酿)基丙炫ι _2_基）、ι，3-二經丙-2-基、（5-酮基四氫吡咯-3-基）、[5-(甲基胺甲醯基）四氫吡咯_3_ 基]、（1-乙酿基六氮ρ比咬-2-基）、（1-乙酿基六氫ρ比u定_3_基）、 (1-乙醯基-2-曱基六氫吡啶-4-基）、[1-(2-羥丙醯基）六氫吡啶_4_ 基]、（1-乙醯基六氫吡啶-4-基）、[1-(2-甲氧基丙醯基）六氫吡 啶-4-基]、[1-(二曱基胺甲醯基）六氫吡啶_4_基]、[1-(2-羥乙基 -甲基胺甲醯基）六氫吡啶-4-基]、（2-甲基六氫吡啶-4-基）、六 氫吡啶-4-基、氧陸圜-4-基、[2-(3-羥基四氫吡咯基）-2-酮基 乙基]、[2-[4-(2-羥乙基）六氫吡畊-1-基]-2-酮基乙基]、（2-酮基 -2-六氫吡畊-1-基乙基）、（2-嗎福啉-4-基-2-酮基乙基）' [2-酮基 144097-sp-20091126 -32· 201022262 -2-(四氫吡咯-3-基胺基）乙基]、（2-羥乙基-甲基胺基）甲基、（2-曱氧基乙基-曱基胺基）曱基、（1-羥丙-2-基胺基）曱基、（3-羥基 一氣四圜-1-基）曱基、（3-經基四氫？比η各-1-基）曱基、（4-胺曱酿 基六氫吡啶-1-基）甲基、（4-羥基六氫吡啶-1-基）甲基、（3-經基 六氫吡啶-1-基）曱基、一氮四圜-1-基曱基、（4-甲基_ι，4-二氡七 圜烷-1-基）曱基、1，4-氧氮七圜斗基曱基、（4-甲基六氫吡η井七 基）甲基、（4-乙醯基六氫吡畊+基）曱基、[4_(2_羥乙基）六氫咐 籲 畊小基曱基、嗎福啉斗基甲基、（3-羧丙基胺基）甲基、（3_甲 氧基丙胺基）曱基、（2-羥乙基胺基）甲基、（4-乙醯基-2,5-二甲 基六氫峨畊-1-基）、（4-乙醯基-3,5-二甲基六氫吡畊-1-基）、（3,5、 二甲基六氫吡畊-1-基）、（3-胺基四氫吡咯·i—基）、（3_二曱胺 基四氫吡咯-1-基）、（3-乙醯胺基四氫吡咯小基）、（3·羥基四 氫吡咯-1-基）、（4-羥基六氫吡啶小基）、（4_甲氧基六氫吡啶小 基）、四氫卩比嘻-1-基、[2-(嗎福啉_4_羰基）四氫吡咯小基]、⑷ 乙醯基-1，4-二氮七圜烷七基）、Μ—氧氮七圜·4基、（4乙醯基 φ _3_甲基六氫吡畊小基）、[4-乙醯基-3-(經曱基）六氫吡哜、u 基]、（4-乙醢基-6-羥基-i，4_二氮七園烷小基）、（4_甲基六氣吡 畊-1-基）、[4-(2-胺基-3-甲基丁醯基）六氫吡喷小基]、[4_(2'胺 基丙醯基）六氫吡畊-1-基]、[4_(2_羥丙醯基）六氫吡畊基]、 [4-(2,4-二胺基-4-酮基丁醯基）六氮吡畊小基]、[4_(2胺基_3、羥 丙醯基）六氫吡畊-1-基]、[φ(2,3_二羥丙醯基）六氫吡呷q、 基]、[4-(4-羥基四氫吡咯_2羰基）六氫吡畊+基]、[4_(5__基 四氫吡咯-2-羰基）六氫吡p井小基]、[4_(六氫吡啶_2_羰基）六氫 比井1基][4 (四氫吨哈-2-魏基）六氫p比畊-1-基]、（4-乙酿基 144097-sp.20091126 -33- 201022262 六氫吡畊-1-基）、[4-(2-甲氧基丙醯基）六氫吡畊4—基]、[4-(2-胺基-4-經基丁醯基）六氫吡畊小基]、[4_(2_羥基_2_曱基丙醯 基）六氫吡畊-1-基]、[4-(1-羥基環丙烷羰基）六氫吡畊小基]、 [4-(5-酮基四氫吡咯-2-羰基）六氫吡畊_1_基]、（4_丙醯基六氫吡 畊-1-基）、[4-(2-胺基乙醯基）六氫吡畊小基]、[4_(2_甲胺基乙 醯基）六氫吡畊-1-基]、[4-(2-乙醯胺基乙酿基）六氫吡畊-1-基]、[4-(2-乙胺基乙酿基）六氫^比畊基]、[4_(2_羥乙醯基）六 氫p比畊-1-基]、[4-(2-甲氧基乙醯基）六氫ρ比畊_ι_基]、（4_胺曱 醯基六氫吡畊-1-基）、[4-(二甲基胺甲醯基）六氫吡畊小基]、 [4-(2-經乙基-甲基胺甲酿基）六氫p比畊小基]、[4_(六氫p比畊_ι_ 羰基）六氫吡畊-1-基]、[4-(嗎福啉-4-羰基）六氫吡畊-1-基]、（4-曱氧羰基六氫吡畊-1-基）、[4-(2-曱氧基乙氧羰基）六氫吡畊-1-基]、[4-(2-羥丙基）六氫吡畊-i_基]、（4-乙基六氫吡畊-1-基）、 [4-(2,3-二羥基丙基）六氫吡畊·ι_基]、[4-(2-二甲胺基-2-酮基乙 基）六氫吡畊-1-基]、[4-[2-(2-羥乙基-曱基胺基）-2-酮基乙基]六 氫吡畊-1-基]、[4-(2-嗎福啉-4-基-2-酮基乙基）六氫吡畊-1-基]、[4-(2-甲胺基-2-酮基乙基）六氫吡畊-1-基]、[4-(2-羥基-2-甲基丙基）六氫吡畊-1-基]、[4-(2-氰基乙基）六氫吡畊-1-基]、 [4-(2-羥乙基）六氫吡畊小基]、[4-(2-曱氧基乙基）六氫吡畊-1-基]、[4-(2-甲磺醯基乙基）六氫吡畊小基]、（4-曱磺醯基六氫 吡畊-1-基）、[4-(二甲基胺磺醯基）六氫吡畊·ι·基]、（3-酮基六 氫吡畊-1-基）、[3-(二甲基胺甲醯基）六氫吡畊-1-基]、[4-(環丙 烷羰基）六氫吡畊-1-基]、[4-(四氫吡咯-2-羰基）六氫吡畊-1-基]、六氫吡畊-1-基、嗎福啉-4-基、（1，1-二酮基-1,4-嚓畊烷-4- 144097-sp-20091126 -34- 201022262 f )、[1-(2-羥丙醯基）四氫吡咯·3_基]氧基、屮(2•羥丙醯基）四 虱吡咯-3-基]氧基、（1_乙醯基四氳吡咯冬基）氧基、屮甲磺醯 基四氫吡咯-3-基）氧基、四氫吡咯_3·基氧基、四氫吡咯2-基 甲氧基、（1-乙醯基四細|^各_2_基）甲氧基、（lf基四氮口比洛 -3-基）氧基、[1-(2-羥丙醯基）六氫吡啶斗基]氧基、（1•乙醯基六 氫吡啶-4-基）氧基、[μα羥丙醯基）六氫吡啶斗基]氧基、屮 曱磺醯基六氫吡啶斗基）氧基、六氫吡啶冰基氧基、屮仏羥 丙醯基）一氮四圜-3-基]氧基、[1(2—甲氧基丙醯基）一氮四圜冬 基]氧基、（1-乙醯基一氮四園_3_基）氧基、[]L_(1_經基環丙烷羰 基）一氮四圜-3-基]氧基、[ι_(2_羥乙醯基）一氮四圜_3基]氧 基、[1-(二甲基胺甲醯基）一氮四圜-3_基]氧基、[^(2羥乙基_ 甲基胺甲醯基）一氮四圜-3-基]氧基、[μρ羥丙基）一氮四圜_3_ 基]氧基、[H2-羥基-2-甲基丙基）一氮四圜各基]氧基、以必 經乙基）一氣四園-3-基]氧基、一氮四園_3_基氧基、2·[4-(2-曱 氧基乙基）六氫峨11 井-1-基]乙氧基、甲酿基、叛基及羧甲基。 對R4之適當意義亦包括例如氟基、甲基、曱氧基、（2_經 乙基-甲基胺甲醯基）、2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚烷-5-羰基、2-曱基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚烧-5-魏基、[4-(2-經乙基）六氫ρ比 畊-1-叛基]、六氫峨畊-1-幾基、嗎福淋-4-羰基、[1-[4-(2-羥乙 基）六氫p比p井-1-基H-酮基丙烧-2-基]、（1-酮基-1-六氫V»比喷 基丙-2-基）、（1-嗎福淋-4-基-1-嗣基丙烧-2-基）、1,3-二經丙-2-基、（5-嗣基四氫吡咯-3-基）、[5-(曱基胺曱醯基）四氫吡咯_3_ 基]、（1-乙酿基六風p比°定-2-基）、（1-乙酿基六氫p比咬-3-基）、 (1-乙醢基-2-甲基六氫吡啶-4-基）、[1-(2-羥丙醯基）六氫吡啶-4- 144097-SP-20091126 •35- 201022262 基]、（1-乙醯基六氫吡啶-4-基）、甲氧基丙醯基）六氫吡 啶-4-基]、[1-(二甲基胺曱醯基）六氫吡啶_4基]、羥乙基 -甲基胺甲醯基）六氫吡啶-4-基]、（2_甲基六氫吡啶冬基）、六 氫吡啶斗基、氧陸圜斗基、[2_(3·羥基四氫吡咯小基酮基 乙基]、[2-[4-(2-羥乙基）六氫吡畊小基]_2_酮基乙基]、（2_酮基 -2-六氫吡畊小基乙基）、（2肩福啉斗基_2酮基乙基）、[2_酮基 -2-(四氫吡咯各基胺基）乙基]、（2_羥乙基甲基胺基）甲基、（2_ 甲氧基乙基-甲基胺基）曱基' (1_羥丙_2_基胺基）甲基、（3羥基 一氮四圜-1-基）甲基、（3-羥基四氫吡咯小基）曱基、（4胺甲醯© 基/、氫吡啶-1-基）甲基、（4-羥基六氫吡啶+基）甲基、（3羥基 六氫吡啶-1-基）甲基、一氮四圜基甲基、（4_甲基4,4二氮七 圜烷-1-基）曱基、1，4-氧氮七園·4·基甲基、（4_曱基六氫吡畊小 基）甲基、（4-乙醯基六氫吡畊小基）曱基、[4_(2羥乙基）六氫吡 畊-1-基]甲基、嗎福啉-4-基曱基、（3_羥丙基胺基）甲基、（3_ 甲氧基丙胺基）曱基、（2-羥乙基胺基）曱基、（4_乙酼基_2,5二 曱基六氫吡畊小基）、（4-乙醯基-3,5_二曱基六氫吡畊小基）、 - 技 (3,5-二甲基六氫吡畊-1-基）、（3·胺基四氫吡咯基）、（3-二曱 胺基四氫吡咯-1-基）、（3-乙醯胺基四氫吡咯4•基）、（3_羥基 四氫吡咯-1-基）、（4_羥基六氫吡啶小基）、（4·甲氧基六氫吡 啶-1-基）、四氫吡咯-1-基、[2-(嗎福啉_4_羰基）四氫吡咯小 基]、（4-乙醯基-1,4-一氮七園燒_1_基）、丨，4_氧氮七圜_4基、（4_ 乙酿基-3-曱基六虱p比井-1-基）、[4_乙醯基_3_(經甲基）六氫叶匕 畊-1-基]、（4-乙醯基-6-羥基-1，4-二氮七圜烷小基）、（4_甲基六 氫p比’ -1-基）、[4-(2-胺基-3-甲基丁酿基）六氫峨p井小基]、[4_(2· 144097-SP-20091126 •36· 201022262 胺基丙酿基）六風p比p井-1-基]、[4-(2-經丙酿基）六氫p比p井_ι_ 基]、[4-(2,4-二胺基-4-酮基丁醯基）六氫吡畊+基]、[4_(2_胺基 -3-經丙醯基）六風11比p井-1-基]、[4-(2,3-二經丙酿基）六氫p比啡小 基]、[4-(4-羥基四氫吡咯-2-羰基）六氫吡畊小基]、[4_(5_酮基 四氳吡咯-2-羰基）六氫吡畊小基]、[4-(六氫吡啶_2_羰基)六氫 吡畊-1-基]、[4-(四氫吡咯-2-羰基）六氫吡畊4_基]、（4_乙醯基 六氫吡畊-1-基）、[4-(2-曱氧基丙醯基）六氫吡畊基]、[4_(2_ 移 胺基-4-羥基丁醯基）六氫吡畊小基]、[4-(2-羥基-2-曱基丙醯 基）六氫吡畊-1-基]、[4-(1-經基環丙烷羰基）六氫吡畊小基]、 [4-(5-酮基四氫吡咯-2-羰基）六氫吡畊小基]、（4_丙醯基六氫吡 啡-1-基）、[4-(2-胺基乙酿基）六氫p比畊小基]、[4_(2_曱胺基乙 醢基）六氫吡啡-1-基]、[4-(2-乙醯胺基乙醯基）六氫吡畊-1-基]、[4-(2-乙胺基乙醢基）六氫p比畊小基]、[4_(2_經乙醯基）六 氫吡畊-1-基]、[4-(2-甲氧基乙醯基）六氫吡畊小基]、（4_胺曱 醯基六氫吡畊-1-基）、[4-(二甲基胺甲醯基）六氫吡畊小基]、 ❹ [4-(2-經乙基-甲基胺甲醯基）六氳p比畊小基]、[4_(六氫p比畊_ι_ 羰基）六氫吡畊-1-基]、[4-(嗎福啉-4-羰基）六氫吡畊小基]、（4-甲氧羰基六氫吡畊-1-基）、[4-(2-曱氧基乙氧羰基）六氫吡畊-1-基]、[4-(2-羥丙基）六氫吡畊-i_基]、（4-乙基六氫吡畊-1-基）、 [4-(2,3-二經基丙基）六氫ρ比t»井_1_基]、[4-(2-二甲胺基-2-酮基乙 基）六氫吡畊-1-基]、[4-[2-(2-羥乙基-曱基胺基）-2-酮基乙基]六 氫吡畊-1-基]、[4-(2-嗎福啉-4-基-2-酮基乙基）六氫吡畊-1-基]、[4-(2-甲胺基-2-酮基乙基）六氫吡畊小基]、[4-(2-羥基-2-曱基丙基）六氫吡畊-1-基]、[4-(2-氰基乙基）六氫吡畊-1-基]、 144097-sp-20091126 -37- 201022262 [4-(2-羥乙基）六氫吡畊+基]、[4_(2-曱氧基乙基）六氫吡，井ι 基]、[4-(2-甲磺醯基乙基）六氫吡畊_ι_基]' (4·曱磺醯基六氫 峨畊-1-基）、[4-(二甲基胺磺醯基）六氩吡畊小基]、（3_酮基六 氫峨畊-1-基）、[3-(二甲基胺甲醯基）六氫吡啡+基]、[4_(環丙 烧羰基）六氫吡畊-1-基]、[4-(四氫吡咯-2-羰基）六氫吡畊+ 基]、六氫吡畊-1-基、嗎福啉-4-基、（1，1-二酮基_M_嘍畊烷斗 基）、[H2-經丙醯基）四氫吡咯_3_基]氧基、u_(2_羥丙醯基）四 氫峨洛-3-基]氧基、（ι_乙醢基四氫吡咯各基）氧基、（1_曱確醯 基四氫吡咯-3-基）氧基、四氫吡咯_3·基氧基、四氫吡咯_2_基 曱氧基、（1-乙酿基四氫吡咯-2-基）甲氧基、（1_曱基四氩吡咯 -3-基）氧基、[1-(2-羥丙醯基）六氫吡啶斗基]氧基、（1乙醯基六 虱p比咬-4-基）氧基、[ι·(2_經丙酿基）六氫p比咬基]氧基、（】_ 甲續醯基六氫峨咬-4-基）氧基、六氫吡咬_4-基氧基、[i-(2-經 丙酿基）一氮四園-3-基]氧基、[ι_(2-甲氧基丙醯基）一氮四園_3_ 基]氡基、（1-乙酿基一氮四園-3-基）氧基、[ΐ-(ι_經基環丙院羰 基）一氮四圜-3-基]氧基、[1_(2_經乙醯基）一氮四圜_3基]氧 基、[H二曱基胺甲醯基）一氮四圜·3_基]氧基、[ι(2_經乙基_ 甲基胺甲醯基）一氮四園-3-基]氧基、1(2-羥丙基）一氮四圜各 基]氧基、[1-(2-羥基-2-甲基丙基）一氮四圜各基]氧基、 經乙基）一氮四圜-3-基]氧基、一氣四圜_3_基氧基、2_[4_(2_甲 氧基乙基）六氫吡啡-1-基]乙氡基、曱醯基、羧基、羧曱基、 (lR)-l-(曱基胺甲醯基）乙氧基、（ls)小（甲基胺甲醯基）乙氧 基、（lS，4S)-2-乙醯基-2,5-二氮雙環并[2 2 ^庚_5_基、（2二甲胺 基乙醯基）胺基、（3R)-4-(2-羥乙基）各甲基_六氫吡畊小基、 144097-SP-20091126 -38- 201022262 (3S)-4-(2-羥乙基）-3-曱基-六氫p比井小基、ι_(2—經乙醢基）_4·六氫 叶匕咬基、1-(2-甲胺基乙醯基）_4-六氫p比咬基、1_(乙醯胺基曱 基）-2-羥基-乙基、1-(二甲基胺曱醯基曱基）斗六氫吡啶基、 l-[(2R)-2-胺基丙醯基]_4_六氫吡啶基、i-[(2S)-2-胺基丙醯基]-4-六氫吡咬基、1-乙醯基一氮四圜_3_基、2-(2-羥乙基-甲基-胺 基）乙基-甲基-胺基、2-[(2-羥乙醯基）-甲基-胺基]乙基-曱基_ 胺基、2-酮基六氫吡畊小基、3_(2-胺基乙醯基）冬氧_3,7•二氮 鲁雙環并t3·3.1]壬-7-基、3-(2-二甲胺基乙酼基)-9-氧-3,7-二氮雙環 并[3.3.1]壬-7-基、3-(2-羥乙醯基）-9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-7-基、3-(2-羥乙基)冬氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-7-基、3-(2-甲胺 基乙醯基）-9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-7-基、3-(2-甲磺醯基乙 基)-9-乳-3,7-一氮雙環并[3.3.1]壬-7-基、3-(3-經丙基)-9-氧-3,7-二 氮雙環并[3.3.1]壬-7-基、3-(二曱基胺曱醯基甲基）_9_氧_3,7_二 氮雙環并[3.3.1]壬-7-基、3-[(2R)-2-經丙酿基]-9-氧-3,7-二氮雙環 并[3.3.1]壬-7-基、3-[(2S)-2-胺基-3-經基-丙酿基]_9_氧-3,7-二氮雙 ❹環并[3.3.1]壬-7-基、3-[(2S)-2-羥丙醯基]-9-氧-3,7-二氮雙環并 [3.3.1] 壬-7-基、3-[2-(甲基胺甲醯基）乙基]_9_氧_3 7_二氮雙環并 [3.3.1] 壬-7-基、3-[2-羥基-1-(羥甲基）乙基]-9_氧_3,7_二氛雙環并 [3.3.1] 壬-7-基、3-乙醯基-9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-7-基、3-羥基-2-(羥甲基）丙基、3-甲基-9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-7-基、3-氧-7,9-二氮雙環并[3,3.1]壬-7-基、4-(2-二甲胺基乙醯基） 六氫峨畊-1-基、4-(2-羥基-1,1-二甲基_乙基）六氫吡畊小基、 4-(2-經基-1-甲基-乙基）六氫吡畊小基嗎福啉基乙醯基） 六氫〃比p井-1-基、4-(甲基胺甲醯基）_ι_六氫吨咬基、4_[(2S)_2,3_ 144097-sp-20091126 -39· 201022262 二羥基丙基]六氫吡畊小基、4-[2-羥基(羥甲基）乙基]六氫吡 喷-1-基、9-乙醯基-3-氧-7,9_二氮雙環并[3 31]壬_7基、9氧_3,7_ 二氣雙環并[3.3.1]壬_7_基、雙(2_羥乙基）胺基、氰基、二甲基 胺甲醯基曱氧基、二曱基胺曱醯基曱基甲基胺基、曱氧 基、曱基、甲基-(2-酮基-2-六氫吡呼小基_乙基）胺基及甲基 -(曱基胺甲醯基甲基）胺基。 對R4之適當意義之特定組群係包括例如[1[4_(2羥乙基）六 氫吡畊-1-基H-酮基丙烷基]、（1-酮基小六氫吡畊小基丙_2_ 基）、（1-乙醯基六氫1»比啶-2-基）、（i_乙醯基六氫吡咬_3_基）、 (1-乙醢基-2-甲基六氫吡啶_4-基）' [^⑵羥丙醯基）六氫吡啶-4_ 基]、（1-乙醯基六氫吡啶-4-基）、[ι_(2_曱氧基丙醯基）六氫吡 咬-4-基]、[1-(二甲基胺曱醯基）六氫吡咬_4基]、[Μ經乙基 -甲基胺曱醯基）六氫吡啶-4-基]、（2-甲基六氫吡啶_4_基）、六 氫吡啶-4-基、[2-[4-(2-羥乙基）六氫吡畊_ι_基]_2_酮基乙基]、（2_ _基-2-六氫比井-1-基乙基）、（4-胺曱醯基六氫p比咬小基）甲 基、（4-經基六氫p比咬-1-基）甲基、（3_經基六氫p比咬_ι·基）甲 基、（4-曱基六氫吡畊小基）甲基、（4-乙醯基六氫吡畊小基） 甲基、[4-(2-幾乙基）六氫峨畊-1-基]甲基、（4_乙酿基_2,5·二甲 基六氫吡畊-1-基）、（4-乙醢基-3,5-二甲基六氫吡畊小基）、（3,5_ 二甲基六氫吡畊-1-基）、（4-羥基六氫吡啶-1-基）、（4-甲氧基 六氫p比咬-1-基）、（4-乙醯基-3-甲基六氫ρ比》•井-1-基）、[4-乙醯基 -3-(羥甲基）六氫吡畊-1-基]、（4-甲基六氫吡啡小基）、[4_(2·胺 基-3-甲基丁醯基）六氫p比畊-1-基]、[4-(2-胺基丙醯基）六氫吡 啡-1-基]、[4-(2-羥丙醯基）六氫p比p井-1-基]、[4-(2,4-二胺基-4- 144097-SP-20091126 -40- 201022262 酮基丁醯基）六氫吡畊-1-基]、[4-(2-胺基-3-羥丙醯基）六氫吡 畊-1-基]、[4-(2,3-二羥丙醯基）六氫吡畊-1-基]、[4-(4-羥基四氫 ?比略-2-叛基）六虱p比p井-1-基]、[4-(5-酮基四氫p比洛_2_数基）六 氫吡畊-1-基]、[4-(六氫吡啶-2-羰基）六氫吡畊_ι_基]、[4-(四氫 11比0各-2-幾_基）六氫p比啡小基]、（4-乙酿基六氫峨p井小基）、[4_(2_ 甲氧基丙醯基）六氫峨_ -1-基]、[4-(2-胺基-4-經基丁酿基）六 氫峨p井-1-基]、[4-(2-經基-2-曱基丙醯基）六氫晚p井小基]、[4_(ι_ 經基環丙烧叛基）六氫p比u井-1-基]、[4-(5-¾基四氫p比洛幾
V 基）六氫比p井-1-基]、（4-丙酿基六氩p比井小基）、[4_(2_胺基乙 酿基）六氫吡畊-1-基]、[4-(2-甲胺基乙醯基）六氫吡畊小基]、 [4-(2-乙醯胺基乙醯基）六氫p比p井_ι_基]、[4_(2_乙胺基乙醢基） 六氫吡畊-1-基]、[4-(2-羥乙醯基）六氫吡畊小基]、[4·(2_甲氧 基乙醯基）六氫吡畊-1-基]、（4-胺曱醯基六氫吡畊小基）、 [4-(一曱基胺甲酿基）六氫ρ比井-1-基]、[4_(2_經乙基_甲基胺曱 醯基）六氫吡畊-1-基]、[4-(六氫吡畊小羰基）六氫吡啼小基]、 參[4-(嗎福啉_4-羰基）六氫吡畊小基]、（4-甲氧羰基六氫吡畊小 基）、[4-(2-甲氧基乙氧羰基）六氫吡畊小基]、[4(2羥丙基）六 氫吡畊-1-基]、（4-乙基六氫吡畊小基）、[4(2,3二羥基丙基） 六氫t井小基]、[4-(2-二甲胺基_2•酮基乙基）六氮说啡小 基]、[442-(2-經乙基-甲基胺基)_2，基乙基]六氮峨呼]·基]、 ㈣2-嗎福啉斗基-2-酮基乙基）六氫吡,井_ μ基]、[Μ·甲胺基_2· _基乙基）六氫t井小基]、[4·(2-經基·2_甲基丙基）六氮㈣ -1-基]、叫氰基乙基）六氫,比,井小基]、[4做乙基）六氣峨 井-1-基]、[4-(2-甲氧基乙基）六氫吨„井]基卜[4必甲績酿基 144097-sp-20091126 41 · 201022262 乙基）六氫吡畊-1-基]、（4-甲磺醯基六氫吡畊小基）、[4_(二曱 基胺磺醯基）六氫吡畊-1-基]、（3_酮基六氫吡畊小基）、[3_(二 曱基胺曱醯基）六氫吡畊_1-基]、[4_(環丙烷羰基）六氫吡畊小 基]、[4-(四氫吡洛_2_羰基）六氫吡畊小基]、六氫峨畊+基、 [1-(2-羥丙醯基）六氫吡啶斗基]氧基、（1乙醯基六氫吡啶斗基） 氧基、[1-(2-羥丙醯基）六氫吡啶斗基]氧基、（1_甲磺醯基六氫 p比咬-4-基）氧基及六氫p比咬基氧基。 在一項具體實施例中，係提供式（IA)化合物：
或其藥學上可接受之鹽， 其中： 各Rla、Rlb&Rlc ’其可為相同或不同，係選自氫、鹵基、 氰基、（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷氧基、胺基、（C1_C6)烷胺基及 二-[(C1-C6)烷基]胺基，在Ria、Rib及Rlc内之各該基團可視情 況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自羥基、_基、 氰基' (C1-C6)烧基、（C1-C6)烧氧基、胺基、（CK6)烧胺基' 一-[(C1-C6)烧基]胺基，-N(R”)C(0)R’，其中 r，係選自氫、（ck6) 烧基及（C1-C6)烧氧基，且R係選自氫與（d_c6)烧基，及飽和 單環狀4-，5-，6-，7-或8-員環，視情況包含—或多個獨立選自 144097-sp-20091126 •42· 201022262 氮、氧及硫之雜原子； R2係選自鹵基、氰基、三氟甲基、環丙基、（C1-C3)烷基 及（C1-C3)烷氧基； q表示1，2, 3或4 ; 各R4，其可為相同或不同，係選自羥基、氰基、鹵基、 甲醯基、羧基、（C1-C6)烷基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、（C1-C6) 烷氧基、（C2-C6)烷醯基、（C1-C6)烷氧羰基、（C3-C8)環烷基、 (C3-C8)環烷基羰基、胺基、（C1-C6)烷胺基、二-[(C1-C6)烷基] ^ 胺基、胺基（Cl-Ce烷基、（C1-C6)烷胺基（C1-C6)烷基、二-[(C1-C6) 烷基]胺基（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷氧基胺基、胺甲醯基、（C1-C6) 烷基胺曱醯基、二-[(C1-C6)烷基]胺曱醯基、胺曱醢基（C1-C6) 烷基、（C1-C6)烷基胺曱醯基（C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷基]胺 甲醯基（C1-C6)烷基、胺磺醯基、（C1-C6)烷基胺磺醯基、二 -[(C1-C6)烷基]胺磺醯基，-S(0)mR’，其中R'係如上文定義， 且m表示0，1或2，-N(R’’)C(0)R'，其中R·與R"係各如上文定 ❹ 義，及-X-Q，其中X係選自直接鍵結、-0-、-C(O)-、（C1-C4) 烷基及（C1-C4)烷氧基，且Q表示飽和4-，5-，6-, 7-，8-，9-或10-員 雜環，包含至少一個選自氣、氧及硫之環雜原子， 或在苯環之相鄰碳原子上之兩個R4基團和彼等所連接之 碳原子一起，形成飽和或不飽和單環狀5-或6-員雜環，包含 至少一個選自氮、氧及硫之環雜原子， 在R4内之各該基團或環可視情況被一或多個取代基取 代，取代基獨立選自羥基、鹵素、氰基、曱醯基、羧基、 (C1-C6)烷基、（C3-C8)環烷基、（C3-C8)環烷基羰基、（C1-C6)烷 144097-SP-20091126 • 43- 201022262 氧基、胺基、（C1-C6)烷胺基、二-[(C1-C6)烷基]胺基、胺基（C1-C6) 烷基、（C1-C6)烷胺基（C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷基]胺基（C1-C6) 烷基、（2-6C)烷醯基、（C1-C6)烷氧羰基、胺甲醯基、（C1-C6) 烷基胺曱醯基、二-[(C1-C6)烷基]胺甲醢基、胺曱醯基（C1-C6) 烷基、（C1-C6)烷基胺甲醯基（C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷基]胺 甲醯基（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷硫基、胺磺醯基、（C1-C6)烷基 胺磺醯基、二-[(C1-C6)烷基]胺磺醢基，-S(0)mI^，其中R’與m 係各如上文定義，-N(R”)C(0)R'，其中R’與R”係各如上文定 義，及-X-Q，其中X與Q係各如上文定義，其中任一個取代 基可視情況被一或多個其他取代基取代，取代基獨立選自 (C1-C4)烷基、（C1-C4)烷氧基、羥基、鹵基、氰基、羥基(C1-C4) 烷基、胺基、（C1-C6)烷胺基、二-[(C1-C6)烷基]胺基、胺曱醯 基、（C1-C6)烷基胺曱醯基 '二-[(C1-C6)烷基]胺甲醯基， -S(0)mR’，其中R’與m係各如上文定義，-N(R”)C(0)R’，其中 R'與R”係各如上文定義，及-X-Q，其中X與Q係各如上文定 義； 且其中任何飽和單環狀環係視情況帶有1或2個酮基或 硫酮基取代基。 正如熟練人員所明瞭，”Me’’表示曱基。 於一方面，在式（IA)化合物中，各Rla、Rlb&Rlc，其可 為相同或不同，可選自氫、鹵基、氰基、曱基、乙基、曱 氧基及二甲胺基，在Rla、Rlb&Rle内之各該基團可視情況 被一或多個獨立選自羥基與鹵基（尤其是羥基）之取代基取 代。 144097-sp-20091126 201022262 於另一方面，在式（ΙΑ)化合物中，基團Rla、Rlb&Rlc全 部均表示氫。 特定言之，在式（IA)化合物中，R2可為鹵基，例如氯基、 氟基或溴基，尤其是氯基或氟基。於一特定方面，R2為氯 基。於另一特定方面，R2為氟基。 特定言之，在式（IA)化合物中，q可為1或2，尤其是1。
特定言之，在式（IA)化合物中，各R4，其可為相同或不同， 可選自（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷氧基，及-X-Q，其中X係選自 直接鍵結、-0-、-C(O)-、（C1-C4)烷基及（C1-C4)烷氧基，且Q 表示飽和4-，5-，6-，7-，8-，9-或10-員雜環，包含至少一個選自 氮、氧及硫之環雜原子， 在R4内之各該基團或環可視情況被一或多個取代基取 代，取代基獨立選自羥基、甲醯基、羧基、（C1-C6)烷基、（C3-C8) 環烷基羰基、（C1-C6)烷氧基、胺基、二-[(C1-C6)烷基]胺基、 (C1-C6)烷胺基（C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷基]胺基（C1-C6)烷基、 (2-6C)烷醯基、（C1-C6)烷氧羰基、胺甲醯基、二-[(C1-C6)烷基] 胺曱醯基、（C1-C6)烷基胺曱醯基（C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷基] 胺曱醯基（C1-C6)烷基，-S(0)mIT，其中K係選自氫與（C1-C6) 烷基，且m表示0，1或2(尤其是m表示2)，-N(R”)C(0)R'，其 中R'係選自氫與（C1-C6)烷基，且R"係選自氫與（C1-C6)烷基， 及-X-Q，其中X與Q係各如上文定義（尤其是X為-C(O)-)，其 中任一個取代基可視情況被一或多個其他取代基取代，取 代基獨立選自羧基、（C1-C4)烷基、（C1-C4)烷氧基、羥基、鹵 基、氰基、羥基（C1-C4)烷基、胺基、（C1-C6)烷胺基、二_[(C1-C6) 144097-sp-20091126 -45- 201022262 烷基]胺基、胺曱醯基、（C1-C6)烷基胺甲醯基、二-[(C1-C6)烷 基]胺曱醯基，-S(0)mW，其中RW系選自氫與（C1-C6)烷基，且 m表示0, 1或2 (尤其是m表示2)，-N(R”)C(0)R'，其中R'係選 自氫與（C1-C6)烷基，且R”係選自氫與（C1-C6)烷基，及-X-Q， 其中X與Q係各如上文定義； 且其中任何飽和單環狀環係視情況帶有1或2個酮基取 代基。 於一方面，在式（IA)化合物中，各R4，其可為相同或不同， 可選自（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷氧基，及-X-Q，其中X係選自 直接鍵結、-〇-、-C(O)-、（C1-C4)烷基及（C1-C4)烷氧基，且Q 表示飽和4-，5-，6-, 7-，8-，9-或10-員雜環，包含至少一個選自 氮、氧及硫之環雜原子， 在R4内之各該基團或環可視情況被一或多個取代基取 代，取代基獨立選自羥基、甲醯基、（C1-C6)烷基、（C3-C8) 環烷基羰基、（C1-C6)烷氧基、胺基、二-[(C1-C6)烷基]胺基、 (C1-C6)烷胺基（C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷基]胺基（C1-C6)烷基、 (2-6C)烷醢基、（C1-C6)烷氧羰基、胺甲醯基、二-[(C1-C6)烷基] 胺曱醯基、（C1-C6)烷基胺曱醯基(C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷基] 胺曱醯基（C1-C6)烷基，-S(0)mK，其中R'係選自氫與（C1-C6) 烷基，且m表示0，1或2(尤其是m表示2)，-N(R’')C(0)R’，其 中R’係選自氫與（C1-C6)烷基，且R"係選自氫與（C1-C6)烷基， 及-X-Q，其中X與Q係各如上文定義（尤其是X為-C(O)-)，其 中任一個取代基可視情況被一或多個其他取代基取代，取 代基獨立選自羧基、（C1-C4)烷基、（C1-C4)烷氧基、羥基、鹵 144097-sp-20091126 • 46- 201022262 素、氰基、羥基(C1-C4)烷基、胺基、（C1-C6)烷胺基、二-[(C1-C6) 烷基]胺基、胺甲醯基、（C1-C6)烷基胺甲醢基、二-[(C1-C6)烷 基]胺甲醯基，-S(0)mR·，其中RW系選自氫與（C1-C6)烷基，且 m表示0, 1或2 (尤其是m表示2)，-N(R”)C(0)R'，其中R'係選 自氫與（C1-C6)烷基，且Rn係選自氫與（C1-C6)烷基，及-X-Q， 其中X與Q係各如上文定義； 且其中任何飽和單環狀環係視情況帶有1或2個酮基取 代基。 於一方面，在式（IA)化合物中，各R4，其可為相同或不同， 可選自-X-Q，其中X係選自直接鍵結、-0-、-C(O)-、（C1-C4) 烷基及（C1-C4)烷氧基，且Q表示飽和4-，5-，6-，7-，8-，9-或10-員 雜環，包含至少一個選自氮、氧及硫之環雜原子， 在R4内之各該基團或環可視情況被一或多個取代基取 代，取代基獨立選自羥基、（C1-C6)烷基、（C3-C8)環烷基羰基、 (C1-C6)烷氧基、胺基、（C1-C6)烷胺基、二-[(C1-C6)烷基]胺基、 ^ 胺基（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷胺基(C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷基] 胺基（C1-C6)烷基、（2-6C)烷醯基、（C1-C6)烷氧羰基、胺曱醯基、 (C1-C6)烷基胺曱醯基、二-[(C1-C6)烷基]胺曱醯基、胺曱醯基 (C1-C6)烷基、（C1-C6)烷基胺曱醯基(C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷 基]胺曱醯基(C1-C6)烷基，-S(0)mR·，其中R'係選自氫與（C1-C6) 烷基，且m表示0, 1或2(尤其是m表示2)，-N(R”)C(0)R'，其 中R'係選自氫與（C1-C6)烷基，且R’1係選自氫與（C1-C6)烷基， 及-X-Q，其中X與Q係各如上文定義（尤其是X為-C(O)-)，其 中任一個取代基可視情況被一或多個其他取代基取代，取 144097-SP-20091126 •47- 201022262 代基獨立選自（C1-C4)烷基、（C1-C4)烷氧基、羥基、鹵素、氰 基、羥基(C1-C4)烷基、胺基、（C1-C6)烷胺基、二-[(C1-C6)烷基] 胺基、胺甲醯基、（C1-C6)烷基胺曱醯基、二-[(C1-C6)烷基]胺 曱醯基，-S(0)mR’，其中R’係選自氫與（C1-C6)烷基，且m表 示0，1或2(尤其是m表示2)，-N(R”)C(0)R’，其中R’係選自氫 與（C1-C6)烷基，且Rn係選自氫與（C1-C6)烷基，及-X-Q，其中 X與Q係各如上文定義； 且其中任何飽和單環狀環係視情況帶有1或2個酮基取 代基。 於另一方面，在式（IA)化合物中，各R4，其可為相同或不 同，可選自-X-Q，其中X係選自直接鍵結、-0-、-C(O)-、（C1-C4) 烷基及（C1-C4)烷氧基，且Q表示飽和4-, 5-, 6-，7-, 8-, 9-或10-員 雜環，包含至少一個選自氮、氧及硫之環雜原子， 在R4内之各該基團或環可視情況被一或多個獨立選自 (C1-C6)烷基與（2-6C)烷醯基之取代基取代，其中任一個取代 基可視情況被一或多個其他取代基取代，取代基獨立選自 (C1-C4)烷基、（C1-C4)烷氧基、羥基、鹵基、氰基、羥基（C1-C4) 烷基、胺基、（C1-C6)烷胺基、二-[(C1-C6)烷基]胺基、胺甲醯 基、（C1-C6)烷基胺曱醯基、二-[(C1-C6)烷基]胺曱醯基， -S(0)mR|，其中R|係選自氫與（C1-C6)烷基，且m表示2， -N(R”)C(0)R’，其中R·係選自氫與（C1-C6)烷基，且R’'係選自氫 與（C1-C6)烷基，及-X-Q，其中X與Q係各如上文定義； 且其中任何飽和單環狀環係視情況帶有1或2個酮基取 代基。 144097-sp-20091126 -48- 201022262 於另一方面’在式（ΙΑ)化合物中，各R4，其可為相同或不 同，可選自-X-Q，其中X為直接鍵結，且(^表示飽和4_，5_，6_， 7-，8-，9-或10-員雜環，包含至少一個選自氮、氧及硫之環雜 原子， 在R4内之各該環可視情況被一或多個獨立選自（C1_C6)烷 基與（2-6C)烷醯基之取代基取代，其中任一個取代基可視情 況被一或多個其他取代基取代，取代基獨立選自（C1_C4)烷 φ 基、（C1-C4)烷氧基、羥基及羥基(C1-C4)烷基， 且其中任何飽和單環狀環係視情況帶有丨或2個酮基取 代基。 於另一方面，在式（IA)化合物中，各R4,其可為相同或不 同，可選自-X-Q，其中X為直接鍵結，且Q表示飽和4_，5_，6_， 7-，8-’ 9-或10-員雜環，包含至少一個環氮原子，且視情況包 含其他一或兩個選自氮、氧及硫之環雜原子， 在R4内之各該環可視情況被一或多個獨立選自（C1-C6)烷 Q 基與（2_6C)烷醯基之取代基取代，其中任一個取代基可視情 況被一或多個其他取代基取代，取代基獨立選自（ci c4)烷 基、（C1-C4)烷氧基、（C1_C4)烷胺基、二_[(C1_C4)烷基]胺基、 經基及經基（Cl-C4)；^基， 且其中任何飽和單環狀環係視情況帶有個酮基取 代基。 於進一步具體實施例中，係提供式（IAi)化合物： 144097-sp-20091126 •49- 201022262 R1a
(lAi) 或其藥學上可接受之鹽， 其中： 各Rla、Rlb&Rle，其可為相同或不同，係選自氫、鹵基、 氰基' (C1-C6)烷基、（C1-C6)烷氧基、胺基、（C1-C6)烷胺基及 二-[(C1-C6)烷基]胺基，在Rla、Rlb及Rle内之各該基團可視情 況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自羥基、i基、 氰基、（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷氧基、胺基、（C1-C6)烷胺基、 二-[(C1-C6)烷基]胺基，-N(R”)C(0)R'，其中 R’ 係選自氫、（C1-C6) 烷基及（C1-C6)烷氧基，且R”係選自氩與（C1-C6)烷基，及飽和 單環狀4-, 5-，6-, 7-或8-員環，視情況包含一或多個獨立選自 氮、氧及硫之雜原子； R2係選自鹵基、氰基、三氟甲基、環丙基、（C1-C3)烷基 及（C1-C3)烷氧基；且 #3與1141)之任一個可為氫，而其餘R4a4R4b係選自羥基、 氰基、鹵基、曱醯基、羧基、（C1-C6)烷基、（C2-C6)烯基、（C2-C6) 炔基、（C1-C6)烷氧基、（C2-C6)烷醯基、（C1-C6)烷氧羰基、（C3-C8) 環烷基、（C3-C8)環烷基羰基、胺基、（C1-C6)烷胺基、二-[(C1-C6) 144097-SP-20091126 -50- 201022262 烷基]胺基、胺基（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷胺基（C1-C6)烧基、二 -[(C1-C6)烷基]胺基（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷氧基胺基、胺甲醯 基、（C1-C6)烷基胺甲醢基、二-[(C1-C6)烷基]胺甲醯基、胺曱 醯基（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷基胺曱醯基（C1-C6)烷基、二 -[(C1-C6)烷基]胺曱醯基（C1-C6)烷基、胺磺醯基、（C1-C6)烷基 胺磺醯基、二-[(C1-C6)烷基]胺磺醯基，-S(0)mR； ’其中係 如上文定義，且m表示0, 1或2，-N(R")C(0)R·，其中R1與R” 係各如上文定義，及-X-Q，其中X係選自直接鍵結、-0-、 -C(O)-、（C1-C4)烷基及（C1-C4)烷氧基’且 Q 表示飽和 4-, 5-, 6-, 7-， 8-，9-或10-員雜環，包含至少一個選自氮、氧及硫之環雜原 子， 或在苯環之相鄰碳原子上之尺43與R4b基團和彼等所連接 之碳原子一起，形成飽和或不飽和單環狀5·或6-員雜環’包 含至少一個選自氮、氧及硫之環雜原子，
在R4a與R4b内之各該基團或環可視情況被一或多個取代 基取代，取代基獨立選自羥基、齒基、氰基、甲醯基、叛 基、（C1-C6)烧基、（C3-C8)環烷基、（C3-C8)環烷基羰基、（C1-C6) 烧氧基、胺基、（C1-C6)烧胺基、二-[(C1-C6)烧基]胺基、胺基 (C1-C6)烧基、（C1-C6)烧胺基(C1-C6);J^ 基、二-[(C1-C6)烧基]胺基 (C1-C6)烷基、（2-6C)烷醯基、（C1-C6)烷氧獄基、胺甲酿基、 (C1-C6)烧基胺甲酿基、二_[(C1-C6)炫基]胺甲酿基、胺甲醢基 (C1-C6)烷基、（C1-C6)烷基胺甲醯基（C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷 基]胺曱醯基(C1-C6)烷基、（C1-C6)烷硫基、胺磺醯基、（C1-C6) 烧基胺續醯基、二-[(C1_C6)炫*基]胺項醯基，-s(〇)mR'，其中 144097-sp-20091126 -51- 201022262 R’與m係各如上文定義，-N(R")c(〇)R，，其中R，與R"係各如上 文定義’及-X-Q ’其中X與q係各如上文定義，其中任一個 取代基可視情況被一或多個其他取代基取代，取代基獨立 選自（C1-C4)烷基、（C1-C4)烷氧基、羥基、鹵素、氱基、羥基 (C1-C4)烷基' 胺基、（C1_C6)烧胺基、二_[(C1_C6)烧基]胺基、 胺甲醯基、（C1-C6)烷基胺甲醯基、二_[(C1_C6)烷基]胺曱醯 基’ _s(〇)mR’ ’其中R’與m係各如上文定義，_N(R")c(〇)R，， 其中R與R”係各如上文定義，及_x_q，其中χ與q係各如上 文定義； 參 且其中任何飽和單環狀環係視情況帶有丨或2個酮基或 硫酮基取代基。 於一方面’在式（IAi)化合物中，各ri a、Rl b及Rl c，其可 為相同或不同，可選自氫、鹵基、氰基、曱基、乙基、甲 氧基及二甲基胺基，在Rla、Rlb及Rlc内之各該基團可視情 況被一或多個獨立選自羥基與_基（尤其是羥基）之取代基 取代。 基團R1 a、R1 b及R1 c全 於另 方面’在式（IAi)化合物中， 部均表示氫。 R2可為鹵基，例如氣基、 。於一特定方面，R2為氣 特疋s之，在式（IAi)化合物中， 氟基或溴基，尤其是氯基或氟基。 基。於另一特定方面，R2為氟基。 背' ' ^
不飽和單環狀5-或6-員雜環， 包含至少一個選自氮、氧及硫 144097-SP-20091126 •52· 201022262 之環雜原子，且其中雜環可視情況被一或多個取代基取代’ 取代基獨立選自羥基、函基、氰基、曱醯基、羧基、（C1_C6) 烷基、（C3-C8)環烷基、（C3-C8)環烷基羰基、（C1-C6)烷氧基、 胺基、（C1-C6)炫胺基、二-[(C1-C6)烷基]胺基、胺基(C1-C6)烷 基、（C1-C6)院胺基（C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷基]胺基（C1-C6) 烷基、（2-6C)烷醯基、（C1-C6)烷氧羰基、胺甲醯基、（C1-C6) 烷基胺甲醯基、二-[(C1-C6)烷基]胺甲醯基、胺甲醯基（C1-C6) 烷基、（C1-C6)烷基胺甲醯基（C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷基]胺 ^ 甲醯基（C1-C6)烧基、（C1-C6)烧硫基、胺磺醯基、（C1-C6)烷基 胺磺醯基、二-[(C1-C6)烷基]胺磺醯基，-S(0)mW，其中R'與m 係各如上文定義，-N(R”)C(0)R'，其中R1與R"係各如上文定 義，及-X-Q，其中X與Q係各如上文定義，其中任一個取代 基可視情況被一或多個其他取代基取代，取代基獨立選自 -36-(Cl-C4)烷基、（C1-C4)烷氧基、羥基、函基、氰基、羥基(C1-C4) 烷基、胺基、（C1-C6)烷胺基、二-[(C1-C6)烷基]胺基、胺甲醯 φ 基、（C1-C6)烷基胺甲醯基、二-[(C1-C6)烷基]胺曱醯基， -S(0)mR’，其中R’與m係各如上文定義，，其中 R’與R"係各如上文定義，及-X-Q，其中X與Q係各如上文定 義； 且其中任何飽和單環狀環係視情況帶有1或2個酮基或 硫酮基取代基。 特定言之，在式（IAi)化合物中，於苯環之相鄰碳原子上 之圮3與圮13基團和彼等所連接之碳原子一起，形成飽和或 不飽和單環狀5-或6-員雜環，包含一個環氮，且其中雜環可 144097-sp-20091126 -53- 201022262 視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自羥基、鹵 基、氰基、曱醯基、羧基、（C1-C3)烷基、（C3)環烷基、（C3) 環烷基羰基、（C1-C3)烷氧基、胺基、（C1-C3)烷胺基、二-[(C1-C3) 烷基]胺基、胺基（C1-C3)烷基、（C1-C3)烷胺基（C1-C3)烷基、二 -[(C1-C3)烷基]胺基(C1-C3)烷基、（2-3C)烷醯基、（C1-C3)烷氧羰 基、胺甲醯基、（C1-C3)烷基胺曱醯基、二-[(C1-C3)烷基]胺曱 醯基、胺曱醯基（C1-C3)烷基、（C1-C3)烷基胺曱醯基（C1-C3)烷 基、二-[(C1-C3)烷基]胺曱醯基（C1-C3)烷基、（C1-C3)烷硫基、 胺磺醯基、（C1-C3)烷基胺磺醯基、二-[(C1-C3)烷基]胺磺醯基， -S(0)mR’，其中R'與m係各如上文定義，-N(R”)C(0)R'，其中 R'與R”係各如上文定義，及-X-Q，其中X與Q係各如上文定 義，其中任一個取代基可視情況被一或多個其他取代基取 代，取代基獨立選自（C1-C3)烷基、（C1-C3)烷氧基、羥基、鹵 基、氰基、羥基(C1-C3)烷基、胺基、（C1-C3)烷胺基、二-[(C1-C3) 烷基]胺基、胺曱醯基、（C1-C3)烷基胺甲醯基、二-[(C1-C3)烷 基]胺甲醯基，-S(0)mR’，其中R’與m係各如上文定義， -N(R”)C(0)R'，其中R’與R”係各如上文定義，及-X-Q，其中X 與Q係各如上文定義； 且其中任何飽和單環狀環係視情況帶有1或2個酮基或 硫酮基取代基。 特定言之，在式（IAi)化合物中，於苯環之相鄰碳原子上 之R4a與R4b基團和彼等所連接之碳原子一起，形成飽和或 不飽和單環狀5-員雜環，包含一個環氮，其係被連接至苯 環之碳原子之一，且其中雜環可視情況在碳上被一或多個 144097-sp-20091126 -54· 201022262 獨立選自（C1-C3)烷基之取代基取代，及在環氮上被（2-3C)烷 醯基取代，該（2-3C)烷醯基可視情況被一或多個其他取代基 取代，取代基獨立選自（C1-C3)烷基、（C1-C3)烷氧基、羥基、 鹵基、羥基（C1-C3)烷基、胺基、（C1-C3)烷胺基及二-[(C1-C3) 烧基]胺基。 特定言之，在式（IAi)化合物中，於苯環之相鄰碳原子上 之R4a與R4b基團和彼等所連接之碳原子一起，形成飽和或 不飽和單環狀5-員雜環，包含一個環氮，其係以關於形成 二氫Μ丨哚基環之方式稠合至苯環，且其中二氫Μ丨哚基環之 雜環可視情況在碳上被一或多個獨立選自（C1-C3)烷基之取 代基取代，及在環氮上被（2-3C)烷醯基取代，該（2-3C)烷醯基 可視情況被一或多個其他取代基取代，取代基獨立選自 (C1-C3)烷基、（C1-C3)烷氧基、羥基、鹵基、氰基、羥基(C1-C3) 烷基、胺基、（C1-C3)烷胺基、二-[(C1-C3)烷基]胺基、胺曱醯 基、（C1-C3)烷基胺曱醯基、二-[(C1-C3)烷基]胺甲醢基， -S(0)mR’，其中R·與m係各如上文定義，-N(R”)C(0)K，其中 R|與R”係各如上文定義，及-X-Q，其中X與Q係各如上文定 義。 特定言之，在式（IAi)化合物中，於苯環之相鄰碳原子上 之1143與11415基團和彼等所連接之碳原子一起，形成飽和或 不飽和單環狀5-員雜環，包含一個環氣，其係以關於形成 二氫峋哚基環之方式稠合至苯環，且其中二氫吲哚基環之 雜環係在環氮上被（2-3C)烷醯基取代，該（2-3C)烷醯基可視情 況被一或多個其他取代基取代，取代基獨立選自（C1-C3)烷 144097-sp-20091126 -55- 201022262 基、（C1-C3)烧氧基、羥基、鹵基、羥基(C1-C3)烧基、胺基、 (C1-C3)烧胺基及二-[(C1-C3)烧基]胺基。 於一方面，在式（IAi)化合物中，尺43與尺41)之一為氫’而其 餘R4a‘R4b係選自羥基、氰基'齒基、曱醢基、羧基、（C1-C6) 烧基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、（C1-C6)烧氧基、（C2-C6)烧 醢基、（C1-C6)炫氧叛基、（C3-C8)環烧基、（C3-C8)環烷基羰基、 胺基、（C1-C6)烷胺基、二-[(C1-C6)烷基]胺基、胺基（C1-C6)烷 基、（C1-C6)烷胺基（C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)炫基]胺基（C1-C6) 烧基、（C1-C6)院氧基胺基、胺曱醢基、（C1_C6)烧基胺曱醯基、 二-[(C1-C6)烷基]胺曱醯基、胺甲醯基（C1-C6)烧基、（C1-C6)烷 基胺甲醯基（C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷基]胺曱醯基（C1-C6)烷 基、胺磺醯基、（C1-C6)烷基胺磺醯基、二-[(C1-C6)炫•基]胺碌 醢基，-S(0)mR'，其中R·係如上文定義，且m表示0,1或2， -N(R”)C(0)R'，其中R'與R”係各如上文定義’及-X-Q ’其中X 係選自直接鍵結、-〇-、-C(〇)-、（C1_C4)烷基及（C1-C4)烷氧基， 且Q表示飽和4-,5-，6-,7-，8-，9-或10-員雜環’包含至少一個選 自氮、氧及硫之環雜原子’ 其中在1143與R4b内之各基團或環可視情況被一或多個取 代基取代’取代基獨立選自羥基、鹵基、氣基、甲酿基、 羧基、（C1-C6)烷基、（C3-C8)環烷基、（C3-C8)環烷基幾基、（C1-C6) 烷氧基、胺基、（Cl-Ce烷胺基、二-[(C1-C6)院基]胺基、胺基 (C1-C6)烷基、（C1-C6)烷胺基(C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷基]胺基 (C1-C6)烧基、（2-6C)烷酿基、（C1-C6)烧氧獄基、胺甲醯基、 (C1-C6)烷基胺甲醯基、二-[(C1-C6)烷基]胺曱醯基、胺甲醯基 144097-sp-20091126 •56· 201022262 (C1-C6)烷基、（C1-C6)烷基胺甲醯基（C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷 基]胺甲醯基（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷硫基、胺磺醯基、（C1-C6) 烷基胺磺醯基、二-[(C1-C6)烷基]胺磺醯基，-S(0)mR'，其中 R'與m係各如上文定義，_N(R")C(0)R'，其中R；與R"係各如上 文定義，及-X-Q，其中X與Q係各如上文定義，其中任一個 取代基可視情況被一或多個其他取代基取代，取代基獨立 選自（C1-C4)烷基、（C1-C4)烷氧基、羥基、鹵基、氰基、羥基 (C1-C4)烷基、胺基、（C1-C6)烷胺基、二-[(C1-C6)烷基]胺基、 ❿ 胺曱醯基、（C1-C6)烷基胺甲醯基、二-[(C1-C6)烷基]胺甲醯 基，-S(0)mK，其中R’與m係各如上文定義，-N(R”)C(0)R'， 其中R’與R"係各如上文定義，及-X-Q，其中X與Q係各如上 文定義； 且其中任何飽和單環狀環係視情況帶有1或2個酮基或 硫酮基取代基。
於另一方面，在式（IAi)化合物中，R4a與R4b之一為氫，而 其餘R4a或R4b為-X-Q，其中X為直接鍵結，且Q表示飽和4-， 5-，6-，7-，8-，9-或10-員雜環，包含至少一個環氮原子，且視情 況包含其他一或兩個選自氮、氧及硫之環雜原子， 在R4a或R4b内之各該環可視情況被一或多個獨立選自 (C1-C6)烷基與（2-6C)烷醯基之取代基取代，其中任一個取代 基可視情況被一或多個其他取代基取代，取代基獨立選自 (C1-C4)烷基、（C1-C4)烷氧基、（C1-C4)烷胺基、二-[(C1-C4)烷基] 胺基、羥基及羥基（C1-C4)烷基， 且其中任何飽和單環狀環係視情況帶有1或2個酮基取 144097-SP-20091126 -57- 201022262 代基。 於另一方面，在式（IAi)化合物中，1143與R4b之一為氫，而 其餘1143或11415為-乂-(3，其中X為直接鍵結，且Q表示六氫吡 畊-1-基，其可視情況被一或多個獨立選自（C1-C6)烷基與 (2-6C)烷醯基之取代基取代，其中任一個取代基可視情況被 一或多個其他取代基取代，取代基獨立選自（C1-C4)烷基、 (C1-C4)烷氧基、（C1-C4)烷胺基、二-[(C1-C4)烷基]胺基、羥基 及羥基（C1-C4)烷基， 且其中任何飽和單環狀環係視情況帶有1或2個酮基取 代基。 在一項具體實施例中，係提供式（IB)化合物：
或其藥學上可接受之鹽， 其中： 各Rla、Rlb及Rlc，其可為相同或不同，係選自氫、函基、 氰基、（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷氧基、胺基、（C1-C6)烷胺基及 二-[(C1-C6)烷基]胺基，在Rla、Rlb&Rle内之各該基團可視情 況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自羥基、鹵基、 氰基、（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷氧基、胺基、（C1-C6)烷胺基、 144097-sp-20091126 -58- 201022262 二-[(C1-C6)烷基]胺基，-N(R”)C(0)R'，其中 R’ 係選自氫、（C1-C6) 烷基與（C1-C6)烷氧基，且R"係選自氫與（C1-C6)烷基，及飽和 單環狀4-, 5-，6-，7-或8-員環，視情況包含一或多個獨立選自 氮、氧及硫之雜原子； R2係選自鹵基、氰基、三氟甲基、環丙基、（C1-C3)烷基 及（C1-C3)烷氧基； q表示1，2, 3或4 ; 各R4，其可為相同或不同，係選自羥基、氰基、鹵基、 (C1-C6)烷基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、（C1-C6)烷氧基、（C2-C6) 烷醯基、（C1-C6)烷氧羰基、（C3-C8)環烷基、（C3-C8)環烷基羰 基、胺基、（C1-C6)烷胺基、二-[(C1-C6)烷基]胺基、胺基(C1-C6) 烷基、（C1-C6)烷胺基（C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷基]胺基（C1-C6) 烷基、（C1-C6)烷氧基胺基、胺甲醯基、（C1-C6)烷基胺曱醢基、 二-[(C1-C6)烷基]胺甲醯基、胺甲醢基（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷 基胺甲醯基（C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷基]胺甲醯基（C1-C6)烷 φ 基、胺磺醯基、（C1-C6)烷基胺磺醯基、二-[(C1-C6)烷基]胺磺 醯基，-S(0)mR’，其中R’係如上文定義，且m表示0，1或2， -N(R")C(0)R'，其中R1與R”係各如上文定義，及-X-Q，其中X 係選自直接鍵結、-〇-、-C(O)-、（C1-C4)烷基及（C1-C4)烷氧基， 且Q表示飽和4-, 5-，6-, 7-，8-，9-或10-員雜環，包含至少一個選 自氮、氧及硫之環雜原子， 或在苯環之相鄰碳原子上之兩個R4基團和彼等所連接之 碳原子一起，形成飽和或不飽和單環狀5-或6-員雜環，包含 至少一個選自氮、氧及硫之環雜原子， 144097-sp-20091126 •59· 201022262 在R4内之各該基團或環可視情況被一或多個取代基取 代，取代基獨立選自羥基、鹵基、氰基、（C1-C6)烷基、（C3-C8) 環烷基、（C3-C8)環烷基羰基、（C1-C6)烷氧基、胺基、（C1-C6) 烷胺基、二-[(C1-C6)烷基]胺基、胺基（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷 胺基（C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷基]胺基（C1-C6)烷基、（2-6C)烷 醯基、（C1-C6)烷氧羰基、胺甲醢基、（C1-C6)烷基胺曱醯基、 二-[(C1-C6)烷基]胺曱醯基、胺曱醯基（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷 基胺曱醢基（C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷基]胺甲醯基（C1-C6)烷 基、（C1-C6)烷硫基、胺磺醯基、（C1-C6)烷基胺磺醯基、二 -[(C1-C6)烷基]胺磺醯基，-S(0)mR’，其中R’與m係各如上文定 義，-N(R")C(0)R'，其中R’與R”係各如上文定義，及-X-Q，其 中X與Q係各如上文定義，其中任一個取代基可視情況被一 或多個其他取代基取代，取代基獨立選自（C1-C4)烷基、 (C1-C4)烷氧基、羥基、鹵基、氰基、羥基（C1-C4)烷基、胺基、 (C1-C6)烷胺基、二-[(C1-C6)烷基]胺基、胺甲醯基、（C1-C6)烷 基胺甲醯基、二-[(C1-C6)烷基]胺曱醯基，-S(0)mR'，其中R· 與m係各如上文定義，-N(R”)C(0)R’，其中R'與R"係各如上文 定義，及-X-Q，其中X與Q係各如上文定義； 且其中任何飽和單環狀環係視情況帶有1或2個酮基或 硫酮基取代基。 於一方面，在式（IB)化合物中，各R1 a、R1 b及R1 e，其可 為相同或不同，可選自氫、鹵基、氰基、曱基、乙基、曱 氧基及二甲胺基，在Rla、Rlb&Rlc内之各該基團可視情況 被一或多個獨立選自羥基與鹵素（尤其是羥基）之取代基取 144097-sp-20091126 •60- 201022262 代。 於另一方面，在式（IB)化合物中，基團Rla、Rlb&Rlc* 部均表示氫。 特定言之，在式（IB)化合物中，R2可為鹵基，例如氯基、 敦基或漠基，尤其是氯基或氟基。於一特定方面，R2為氯 基。於另一特定方面，R2為氟基。 於更特定方面，R2為甲基。 特定言之，在式（IB)化合物中，q可為1或2，尤其是1。 特定言之，在式（IB)化合物中，各R4，其可為相同或不同， 可選自（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷氧基，及-X-Q，其中X係選自 直接鍵結、-0-、-C(O)-、（C1-C4)烷基及（C1-C4)烷氧基，且Q 表示飽和4-，5-, 6-，7-，8-，9-或10-員雜環，包含至少一個選自 氮、氧及硫之環雜原子， 在R4内之各該基團或環可視情況被一或多個取代基取 代，取代基獨立選自羥基、（C1-C6)烷基、（C3-C8)環烷基羰基、 ❿ （C1-C6)烷氧基、胺基、二-[(C1-C6)烷基]胺基、（C1-C6)烷胺基 (C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷基]胺基(C1-C6)烷基、（2-6C)烷醯基、 (C1-C6)烷氧羰基、胺甲醯基、二-[(C1-C6)烷基]胺甲醯基、 (C1-C6)烷基胺甲醯基（C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷基]胺甲醯基 (C1-C6)烷基，-S(0)mR’，其中R'係選自氫與(C1-C6)烷基，且m 表示0，1或2(尤其是m表示2)，-N(R”)C(0)R’，其中尺係選自 氫與（C1-C6)烷基，且R"係選自氫與（C1-C6)烷基，及-X-Q，其 中X與Q係各如上文定義（尤其是X為-C(O)-)，其中任一個取 代基可視情況被一或多個其他取代基取代，取代基獨立選 144097-SP-20091126 •61 - 201022262 自（C1-C4)烷基、（C1-C4)烷氧基、羥基、鹵基、氰基、羥基（C1-C4) 烷基、胺基、（C1-C6)烷胺基、二-[(C1-C6)烷基]胺基、胺曱醯 基、（C1-C6)烷基胺甲醯基、二-[(C1-C6)烷基]胺曱醯基， -S(0)mR’，其中R'係選自氫與（C1-C6)烷基，且m表示0、1或2 (尤其是m表示2)，-N(R”)C(0)R'，其中R'係選自氫與（C1-C6) 烷基，且R”係選自氫與(C1-C6)烷基，及-X-Q，其中X與Q係 各如上文定義； 且其中任何飽和單環狀環係視情況帶有1或2個酮基取 代基。 於一方面，在式（IB)化合物中，各R4,其可為相同或不同， 可選自-X-Q，其中X係選自直接鍵結、-0-、-C(O)-、（C1-C4) 烷基及（C1-C4)烷氧基，且Q表示飽和4-，5-, 6-，7-, 8-, 9-或10-員 雜環，包含至少一個選自氮、氧及硫之環雜原子， 在R4内之各該基團或環可視情況被一或多個取代基取 代，取代基獨立選自羥基、（C1-C6)烷基、（C3-C8)環烷基羰基、 (C1-C6)烷氧基、胺基、（C1-C6)烷胺基、二-[(C1-C6)烷基]胺基、 胺基（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷胺基（C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷基] 胺基（C1-C6)烷基、（2-6C)烷醯基、（C1-C6)烷氧羰基、胺甲醯基、 (C1-C6)烷基胺曱醯基、二-[(C1-C6)烷基]胺曱醯基、胺曱醯基 (C1-C6)烷基、（C1-C6)烷基胺甲醯基（C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷 基]胺甲醯基(C1-C6)烷基，-S(0)mR’，其中R’係選自氫與（C1-C6) 烷基，且m表示0, 1或2(尤其是m表示2)，-N(R”)C(0)R'，其 中R’係選自氫與（C1-C6)烷基，且R"係選自氫與（C1-C6)烷基， 及-X-Q，其中X與Q係各如上文定義（尤其是X為-C(O)-)，其 144097-sp-20091126 -62- 201022262 中任一個取代基可視情況被一或多個其他取代基取代，取 代基獨立選自（C1-C4)烷基、（C1-C4)烷氧基、羥基、鹵基、氰 基、羥基（C1-C4)烷基、胺基、（C1-C6)烷胺基、二-[(C1-C6)烷基] 胺基、胺甲醯基、（C1-C6)烷基胺甲醯基、二-[(C1-C6)烷基]胺 甲醯基，-S(0)mW，其中R’係選自氫與（C1-C6)烷基，且m表 示0，1或2(尤其是m表示2)，-N(R”)C(0)R’，其中K係選自氫 與（C1-C6)烷基，且R”係選自氫與（C1-C6)烷基，及-X-Q，其中 X與Q係各如上文定義； φ 且其中任何飽和單環狀環係視情況帶有1或2個酮基取 代基。 於另一方面，在式（IB)化合物中，各R4，其可為相同或不 同，可選自-X-Q，其中X係選自直接鍵結、-0-、-C(O)-、（C1-C4) 烷基及（C1-C4)烷氧基，且Q表示飽和4-，5-，6-，7-，8-, 9-或10-員 雜環，包含至少一個選自氮、氧及硫之環雜原子， 在R4内之各該基團或環可視情況被一或多個獨立選自 φ (C1-C6)烷基與（2-6C)烷醯基之取代基取代，其中任一個取代 基可視情況被一或多個其他取代基取代，取代基獨立選自 (C1-C4)烷基、（C1-C4)烷氧基、羥基、鹵基、氰基、羥基(C1-C4) 烷基、胺基、（C1-C6)烷胺基、二-[(C1-C6)烷基]胺基、胺曱醯 基、（C1-C6)烷基胺曱醯基、二-[(C1-C6)烷基]胺曱醯基， -S(0)mR'，其中R’係選自氫與（C1-C6)院基，且m表示2， -N(R’’)C(0)R'，其中R'係選自氫與（C1-C6)烷基，且Rn係選自氫 與（C1-C6)烷基，及-X-Q，其中X與Q係各如上文定義； 且其中任何飽和單環狀環係視情況帶有1或2個酮基取 144097-sp-20091126 -63- 201022262 代基。 於另一方面’在式（IB)化合物中，各R4，其可為相同或不 同，可選自-X-Q，其中X為直接鍵結，且q表示飽和4_，5_，6_， 7-’ 8-’ 9-或10-員雜環，包含至少一個選自氮、氧及硫之環雜 原子， 在R4内之各該環可視情況被一或多個獨立選自（C1_C6)烷 基與（2-6C)烷醯基之取代基取代，其中任一個取代基可視情 況被一或多個其他取代基取代，取代基獨立選自（C1C4)烷 基、（C1-C4)烷氧基、羥基及羥基(C1_C4)烷基， 且其中任何飽和單環狀環係視情況帶有1或2個酮基取 代基。 於進一步具體實施例中’係提供式（IBi)化合物： R1a
或其藥學上可接受之鹽， 其中： 各Rla、Rlb及Ric，其可為相同或不同，係選自氫、_基、 氛基、（C1-C6)燒基' (C1_C6)烷氧基、胺基、（C1C6)烷胺基及 二-[(C1-C6)烷基]胺基，在Ru、Rlb及Rlc内之各該基團可視情 況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自羥基、齒基、 144097-sp-20091126 -64- 201022262 氰基、（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷氧基、胺基、（C1-C6)烷胺基、 二-[(C1-C6)烷基]胺基，-N(R’’)C(0)IT，其中 R’ 係選自氫、（C1-C6) 烷基及（C1-C6)烷氧基，且R"係選自氫與（C1-C6)烷基，及飽和 單環狀4-，5-, 6-，7-或8-員環，視情況包含一或多個獨立選自 氮、氧及硫之雜原子； R2係選自鹵基、氰基、三氟曱基、環丙基、（C1-C3)烷基 及（C1-C3)烷氧基；且 尺43或1141)之任一個為氫，而其餘R4a或R4b係選自羥基、氰 基、鹵基、甲醯基、羧基、（C1-C6)烷基、（C2-C6)烯基、（C2-C6) 炔基、（C1-C6)烷氧基、（C2-C6)烷醯基、（C1-C6)烷氧羰基、（C3-C8) 環烷基、（C3-C8)環烷基羰基、胺基、（C1-C6)烷胺基、二-[(C1-C6) 烷基]胺基、胺基（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷胺基（C1-C6)烷基、二 -[(C1-C6)烷基]胺基（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷氧基胺基、胺甲醯 基、（C1-C6)烷基胺甲醯基、二-[(C1-C6)烷基]胺曱醯基、胺曱 醯基（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷基胺甲醯基（C1-C6)烷基、二 φ -[(C1-C6)烷基]胺曱醯基（C1-C6)烷基、胺磺醯基、（C1-C6)烷基 胺磺醯基、二-[(C1-C6)烷基]胺磺醯基，-S(0)mR’，其中R’係 如上文定義，且m表示0，1或2，-N(R”)C(0)R’，其中R’與R" 係各如上文定義，及-X-Q，其中X係選自直接鍵結、-0-、 -C(O)-、（C1-C4)烷基及（C1-C4)烷氧基，且 Q 表示飽和 4-，5-, 6-, 7-， 8-, 9-或10-員雜環，包含至少一個選自氣、氧及硫之環雜原 子， 或在苯環之相鄰碳原子上之114&與11413基團和彼等所連接 之碳原子一起，形成飽和或不飽和單環狀5-或6-員雜環，包 144097-SP-20091126 •65- 201022262 含至少一個選自氮、氧及硫之環雜原子， 在R4a與R4b内之各該基團或環可視情況被一或多個取代 基取代，取代基獨立選自羥基、i基、氰基、甲醯基、羧 基、（C1-C6)烷基、（C3-C8)環烷基、（C3-C8)環烷基羰基、（C1-C6) 烷氧基、胺基、（C1-C6)烷胺基、二-[(C1-C6)烷基]胺基、胺基 (C1-C6)烷基、（C1-C6)烷胺基（C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷基]胺基 (C1-C6)烷基、（2-6C)烷醯基、（C1-C6)烷氧羰基、胺甲醯基、 (C1-C6)烷基胺曱醯基、二-[(C1-C6)烷基]胺曱醯基、胺甲醯基 (C1-C6)烷基、（C1-C6)烷基胺甲醯基（C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷 基]胺曱醯基(C1-C6)烷基、（C1-C6)烷硫基、胺磺醯基、（C1-C6) 烷基胺磺醯基、二-[(C1-C6)烷基]胺磺醯基，-S(0)mR'，其中 R'與m係各如上文定義，-N(R")C(0)R'，其中R’與R"係各如上 文定義，及-X-Q，其中X與Q係各如上文定義，其中任一個 取代基可視情況被一或多個其他取代基取代，取代基獨立 選自（C1-C4)烷基、（C1-C4)烷氧基、羥基、鹵基、氰基、羥基 (C1-C4)烷基、胺基、（C1-C6)烷胺基、二-[(C1-C6)烷基]胺基、 胺曱醢基、（C1-C6)烷基胺曱醯基、二-[(C1-C6)烷基]胺甲醯 基，-S(0)mR·，其中R’與m係各如上文定義，-N(Rn)C(0)R’， 其中K與R”係各如上文定義，及-X-Q，其中X與Q係各如上 文定義； 且其中任何飽和單環狀環係視情況帶有1或2個酮基或 硫酮基取代基。 於一方面，在式（IBi)化合物中，各Rla、Rlb及Rlc，其可 為相同或不同，可選自氫、鹵基、氰基、曱基、乙基、曱 144097-SP-20091126 •66- 201022262 氧基及二曱胺基，在Rla、Rlb&RleR之各該基團可視情況 被一或多個獨立選自羥基與鹵基（尤其是羥基）之取代基取 代。 於另一方面，在式（IBi)化合物中，基團Rla、尺115及111£：全 部均表示氫。 特定言之，在式（IBi)化合物中，R2可為鹵基，例如氣基、 氟基或溴基，尤其是氯基或基。於一特定方面，R2為氣' 基。於另一特定方面，R2為氟基。 於更特定方面，R2為曱基。 於一方面，在式（IBi)化合物中，於苯環之相鄰碳原子上 之Rh與R4b基團和彼等所連接之碳原子一起，形成飽和或 不飽和單環狀5-或6-員雜環，包含至少一個選自氮、氧及硫 之環雜原子，且其中雜環可視情況被一或多個取代基取代， 取代基獨立選自羥基、鹵基、氰基、甲醯基、羧基、（C1-C6) 烷基、（C3-C8)環烷基、（C3-C8)環烷基羰基、（C1-C6)烷氧基、 _ 胺基、（C1-C6)烷胺基、二-[(C1-C6)烷基]胺基、胺基（C1-C6)烷 基、（C1-C6)烷胺基（C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷基]胺基（C1-C6) 烷基、（2-6C)烷醯基、（C1-C6)烷氧羰基、胺曱醯基、（C1-C6) 烷基胺甲醯基、二-[(C1-C6)烷基]胺甲醯基、胺曱醯基（C1-C6) 烷基、（Ci-C6)烷基胺曱醯基（C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷基]胺 曱醯基（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷硫基、胺磺醯基、（C1-C6)烷基 胺磺醯基、二-[(C1-C6)烷基]胺磺醯基，-S(0)mR'，其中R·與m 係各如上文定義，-N(R”)C(0)R'，其中R'與R"係各如上文定 義，及-X-Q，其中X與Q係各如上文定義，其中任一個取代 144097-SP-20091126 -67- 201022262 基可視情況被一或多個其他取代基取代，取代基獨立選自 (C1-C4)烷基、（C1-C4)烷氧基、羥基、鹵基、氰基、羥基(C1-C4) 烷基、胺基、（C1-C6)烷胺基、二-[(C1-C6)烷基]胺基、胺曱醯 基、（C1-C6)烷基胺甲醯基、二-[(C1-C6)烷基]胺曱醯基， -S(0)mR|，其中R’與m係各如上文定義，-N(R”)C(0)R'，其中 R'與R”係各如上文定義，及-X-Q，其中X與Q係各如上文定 義； 且其中任何飽和單環狀環係視情況帶有1或2個酮基或 硫酮基取代基。 特定言之，在式（IBi)化合物中，於苯環之相鄰碳原子上 之與R4b基團和彼等所連接之碳原子一起，形成飽和或 不飽和單環狀5-或6-員雜環，包含一個環氮，且其中雜環可 視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自羥基、鹵 基、氰基、曱醯基、羧基、（C1-C3)烷基、（C3)環烷基、（C3) 環烷基羰基、（C1-C3)烷氧基、胺基、（C1-C3)烷胺基、二-[(C1-C3) 烷基]胺基、胺基（C1-C3)烷基、（C1-C3)烷胺基（C1-C3)烷基、二 -[(C1-C3)烷基]胺基（C1-C3)烷基、（2-3C)烷醯基、（C1-C3)烷氧羰 基、胺甲醯基、（C1-C3)烷基胺曱醯基、二-[(C1-C3)烷基]胺曱 醯基、胺曱醯基（C1-C3)烷基、（C1-C3)烷基胺曱醯基（C1-C3)烷 基、二-[(C1-C3)烷基]胺甲醯基（C1-C3)烷基、（C1-C3)烷硫基、 胺磺醯基、（C1-C3)烷基胺磺醯基、二-[(C1-C3)烷基]胺磺醯 基，-S(0)mR’，其中R·與m係各如上文定義，-N(R")C(0)R’， 其中K與R”係各如上文定義，及-X-Q，其中X與Q係各如上 文定義，其中任一個取代基可視情況被一或多個其他取代 144097-SP-20091126 68· 201022262 基取代，取代基獨立選自（C1-C3)烷基、（C1-C3)烷氧基、羥基、 鹵基、氰基、羥基（C1-C3)烷基、胺基、（C1-C3)烷胺基、二-[(C1-C3) 烷基]胺基、胺甲醯基、（C1-C3)烷基胺甲醯基、二-[(C1-C3)烷 基]胺甲醯基，-S(0)mR'，其中R1與m係各如上文定義， -N(R”)C(0)R’，其中IT與R"係各如上文定義，及-X-Q，其中X 與Q係各如上文定義； 且其中任何飽和單環狀環係視情況帶有1或2個酮基或 硫酮基取代基。 特定言之，在式（IBi)化合物中，於苯環之相鄰碳原子上 之R4a與R4b基團和彼等所連接之碳原子一起，形成飽和或 不飽和單環狀5-員雜環，包含一個環氮，其係被連接至苯 環之碳原子之一，且其中雜環可視情況在碳上被一或多個 獨立選自（C1-C3)烷基之取代基取代，及在環氮上被（2-3C)烷 醯基取代，該（2-3C)烷醯基可視情況被一或多個其他取代基 取代，取代基獨立選自（C1-C3)烷基、（C1-C3)烷氧基、羥基、 ^ 鹵基、氰基、羥基(C1-C3)烷基、胺基、（C1-C3)烷胺基、二-[(C1-C3) 烷基]胺基、胺甲醯基、（C1-C3)烷基胺甲醯基、二-[(C1-C3)烷 基]胺甲醯基，-S(0)mR'，其中R’與m係各如上文定義， -N(R")C(0)R’，其中R'與R”係各如上文定義，及-X-Q，其中X 與Q係各如上文定義。 特定言之，在式（IBi)化合物中，於苯環之相鄰碳原子上 之R4a與R4b基團和彼等所連接之碳原子一起.，形成飽和或 不飽和單環狀5-員雜環，包含一個環氮，其係以關於形成 二氫吲嗓基環之方式稠合至苯環，且其中二氫啕嗓基環之 144097-sp-20091126 • 69- 201022262 雜環可視情況在碳上被一或多個獨立選自（C1-C3)烷基之取 代基取代，及在環氮上被（2-3C)烷醯基取代，該（2-3C)烷醯基 可視情況被一或多個其他取代基取代，取代基獨立選自 (C1-C3)烷基、（C1-C3)烷氧基、羥基、鹵基、氰基、羥基(C1-C3) 烷基、胺基、（C1-C3)烷胺基、二-[(C1-C3)烷基]胺基、胺曱醯 基、（C1-C3)烷基胺曱醯基、二-[(C1-C3)烷基]胺甲醯基， -S(0)mR·，其中R’與m係各如上文定義，-N(R”)C(0)R’，其中 R'與R”係各如上文定義，及-X-Q，其中X與Q係各如上文定 義。 特定言之，在式（IBi)化合物中，於苯環之相鄰碳原子上 之R4a與R4b基團和彼等所連接之碳原子一起，形成飽和或 不飽和單環狀5-員雜環，包含一個環氮，其係以關於形成 二氫峋哚基環之方式稠合至苯環，且其中二氫啕哚基環之 雜環係在環氮上被（2-3C)烷醯基取代，該（2-3C)烷醯基可視情 況被一或多個其他取代基取代，取代基獨立選自（C1-C3)烷 基、（C1-C3)烷氧基、羥基、鹵基、羥基（C1-C3)烷基、胺基、 (C1-C3)烷胺基及二-[(C1-C3)烷基]胺基。 於一方面，在式（IBi)化合物中，R4a與R4b之一為氫，而其 餘R4a4R4b係選自羥基、氰基、產基、曱醯基、羧基、（C1-C6) 烷基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、（C1-C6)烷氧基、（C2-C6)烷 醯基、（C1-C6)烷氧羰基、（C3-C8)環烷基、（C3-C8)環烷基羰基、 胺基、（C1-C6)烷胺基、二-[(C1-C6)烷基]胺基、胺基（C1-C6)烷 基、（C1-C6)烷胺基（C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷基]胺基（C1-C6) 烷基、（C1-C6)烷氧基胺基、胺曱醯基、（C1-C6)烷基胺曱醯基、 144097-sp-20091126 -70· 201022262 二-[(C1-C6)烷基]胺甲醯基、胺甲醯基（C1-C6)烧基、（C1-C6)燒 基胺甲醯基（C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷基]胺曱醯基（C1_C6)炫 基、胺磺醯基、（C1-C6)烷基胺磺醯基、二-[(C1-C6)烷基]胺磺 醯基，-S(〇)mR’，其中R’係如上文定義，且m表示〇，1或2’
-N(R，，)C(0)R'，其中R，與R"係各如上文定義，及-X-Q ’其中X 係選自直接鍵結、-0-、-C(O)-、（C1-C4)烷基及（C1-C4)烷氧基’ 且Q表示飽和4-, 5-，6-, 7-, 8-，9-或10-員雜環，包含至少一個選 自氮、氧及硫之環雜原子， 齒 其中在圮3與R4b内之各基團或環可視情況被一或多個取 代基取代，取代基獨立選自羥基、鹵基、氰基、曱醯基、 羧基、（C1-C6)烷基、（C3-C8)環烷基、（C3-C8)環烷基羰基、（C1-C6) 烷氧基、胺基、（C1-C6)烷胺基、二-[(C1-C6)烷基]胺基、胺基 (C1-C6)烷基、（C1-C6)烷胺基(C1-C6)烧基、二-[(C1-C6)烷基]胺基 (C1-C6)烷基、（2-6C)烷醯基、（C1-C6)烷氧羰基、胺曱醯基、 (C1-C6)烧基胺曱醯基、二-[(C1-C6膝基]胺甲醯基、胺甲醯基 ❹ （C1-C6)烷基、（C1-C6)烷基胺曱醯基（C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)燒 基]胺曱醯基(C1-C6)烷基、（C1-C6)烷硫基、胺磺醯基、（C1-C6) 烷基胺磺醯基、二-[(C1-C6)烷基]胺磺醯基，-S(0)mK，其中 R’與m係各如上文定義，-N(R")C(0)R·，其中R’與R"係各如上 文定義，及-X-Q，其中X與Q係各如上文定義，其中任一個 取代基可視情況被一或多個其他取代基取代’取代基獨立 選自（C1-C4)烧基、（C1-C4)炫氧基、羥基、鹵基、氰基、羥基 (C1-C4)烷基、胺基、（C1-C6)烷胺基、二-[(C1-C6)烷基]胺基、 胺甲醯基、（C1-C6)烧基胺曱醯基、二-[(C1-C6)烧基]胺甲醯 144097-SP-20091126 -71- 201022262 基’ -S(0)mR’，其中尺與瓜係各如上文定義，_n(r")c(〇)r,， 其中R’與R”係各如上文定義，及_X_Q，其中乂與〇係各如上 文定義； 且其中任何飽和單環狀環係視情況帶有丨或2個酮基或 硫嗣基取代基。 於另一方面，在式（IBi)化合物中，R4 a與R4 b之一為氫，而 其餘R4a或，其中χ為直接鍵結，且Q表示飽和4_, 5-，6-，7-’8-，9-或1〇-員雜環，包含至少一個環氮原子，且視情 況包含其他一或兩個選自氮、氧及硫之環雜原子， 在内之各該環可視情況被一或多個獨立選自 (C1-C6)烷基與（2-6C)烷醯基之取代基取代，其中任一個取代 基可視情況被一或多個其他取代基取代，取代基獨立選自 (C1_C4)烷基、（C1-C4)烷氧基、（C1-C4)烷胺基、二 _[(C1_C4)烧基] 胺基、羥基及羥基（C1-C4)烷基， 且其中任何飽和單環狀環係視情況帶有丨或2個酮基取 代基。 於另一方面’在式（IBi)化合物中，尺“班卩朴夕一幺鸟 其餘或R4b為_X_q，其中χ為直接鍵結，且Q表示六氫吡 畊-1-基，其可視情況被一或多個獨立選自（C1_C6)烷基與 (2-6C)烷醯基之取代基取代，其中任一個取代基可視情況被 一或多個其他取代基取代，取代基獨立選自（C1C4)烷基、 (C1-C4)烷氧基、（C1-C4)烷胺基、二_[(C1_C4)烷基]胺基、羥基 及羥基（C1-C4)烷基， 且其中任何飽和單環狀環係視情況帶有丨或2個酮基取 144097-sp-20091126 -72- 201022262 代基。 本發明之特定化合物包括例如選自以下之任一種或多種 式（I)化合物： 1_[4-[4-[(5-氯基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶_2_基）胺基]-3- 甲氧基-苯基]六氫p比p井_1_基]乙酮； 5-氯基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-N-(2-甲氧基_4-六氫吡畊_ι_ 基-苯基）痛咬-2-胺； [4-[(5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-喷啶-2-基）胺基]_3-甲氧 基-苯基]-嗎福U林基-甲酮； [1-[4-[(5-氯基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]_3—甲 氧基-苯基]四氫吡咯-2-基]-嗎福啉基-甲酮； 2-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡咬-3-基-鳴咬-2-基）胺基]-3- 甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]-1-嗎福啉基-乙酮； [3-[(5-氣基-4-0米嗤并[l，2-a>比咬-3-基-嘴咬-2-基）胺基]_4_甲氧 基-苯基]-嗎福淋基-甲_ ; (3S)-l-[3-[(5-氯基-4-°米》坐并[i，2-a]p比唆-3-基-嘲咬-2-基）胺 基]-4-甲氧基-苯基]四氫p比哈-3-酵； 5-氯-N-[4-(3,5-«一曱基六虱p比井-1-基）-2-甲氧基-苯基]_4-ρ米嗤 并[1,2-a]吡啶-3-基-嘴啶-2-胺； 4- [4-[(5-氯基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]-3-甲 氧基-苯基]-N，N-二甲基-六氫p比呼-1-確醯胺； 5- 氯基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-(2-曱氧基-5-四氫吡咯-1-基-苯基）嘧啶-2-胺； 1-[4-[3-[(5-氣基-4-_吐并[l，2-a]p比咬-3-基-嘴咬-2-基）胺基]-4- 144097-sp-20091126 -73· 201022262 曱氧基-苯基]六氫p比畊-1-基]乙酮； 5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-(2-甲氧基-5-六氫吡_ -1-基-苯基）嘧啶-2-胺； 5-氯-N-[4-[(3R)-3-(二曱胺基）四氫吡嘻-1-基]_2_甲氧基-苯 基]-4-咪唑并[l，2-a>比唆-3-基-嘴咬-2-胺； 5-氯基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-[2-曱氧基-4-[2-[4-(2-曱氧 基乙基）六氫吡畊-1-基]乙氧基]苯基]喊啶-2-胺； 5-氯-N-[5-[(3R)-3-(二甲胺基）四氫p比σ各小基]_2_甲氧基-苯 基]-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-胺； 5-氣-N-[5-[(3S)-3-(二甲胺基）四氫u比洛-1-基]-2-曱基-苯基]-4· 咪唑并[l，2-a]吡咬-3-基-嘧咬-2-胺； 5-氯-N-[4-(l，l-二酮基-1，4-魂<*井烧-4-基）-2-曱氧基-苯基]-4-咪 唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-胺； 5-氣-N-[4-[(3S)-3-(二甲胺基）四氫p比略_ι_基]甲氧基-苯 基]-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-胺； 5-氣-N-[5-[(3S)-3-(二甲胺基）四氫p比p各_ι_基]_2_曱氧基_苯 基]-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-胺； (3R)-l-[3-[(5-氣基-4-咪嗤并[l，2-a]p比咬-3-基-嘲咬-2-基）胺 基]-4-曱氧基-苯基]四氫P比嘻-3-醇； 5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-(2-甲氧基-5-嗎福淋基-笨 基）嘧啶-2-胺； 5-氯基~4-咪嗤并[l，2-a]p比咬-3-基-N-[2-甲氧基-5-(4-甲氧基-1-六氫吡啶基）苯基]嘧咬：-2-胺； 1-[4-[4-[(5-氣基-4-味》坐并[l，2-a>比咬-3-基-嘴〇定-2-基）胺基]_3- 144097-sp-20091126 -74- 201022262 曱氧基-苯基]-1-六氫吡唆基]乙酮； 5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-N-[2-曱氧基_4-(4-甲磺醯基 六氫吡畊-1-基）苯基]嘧啶-2-胺； N-[(3R)-l-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘲啶-2-基）胺 基]-3-曱氧基-苯基]四氫p比洛-3-基]乙醢胺； 4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l,2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]-3-甲 氧基-苯基]四氫p比略-2-酿I ; 1-[2-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]-3-曱氧基-苯基H-六氫峨咬基]乙酮； 1-[4-[4-[(5-氯基-扣米嗤并[i，2_a]P比咬_3_基_癌咬_2_基）胺基]-3-氟基-5-甲氧基-苯基]六氫p比_ -i_基]乙酮； 4-[4-[(5-氣基-4-咪唾并[i，2-a>比唆-3-基-鳴咬-2-基）胺基]-3-甲 氧基-苯基]-N-甲基-四氫！τ比咯-2-缓醯胺； 1-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-嘴啶_2_基）胺基]_3_ 曱氧基-苯基]-1，4-二氮七圜烷小基]乙酮； 1-[3-[4-[(5-氣基-4-咪》坐并[1，2地比咬_3_基-喷咬_2_基）胺基]各 曱氧基-苯基]-1-六氫p比咬基]乙酮； 1-[4-[4-[(5-氣基-4-咪嗤并比咬_3·基，唆冬基）胺基]各 甲基-苯'基]六氫吡畊-1-基]乙酮； 1-[4-[4-[(5-氯基-4-味哇并[以—咖比D定！基_嘴啶_2基）胺基於 曱氧基-苯基]-2,6-二甲基-六氫p比畊小基]乙_ ; H4-[4-[(5-氣基-4-味唾并[U_a]P比变！基·鳴啶丨基）胺基]2,3_ 二甲基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙酮； H4-[4-[(5-氣基-4-咪唾并[丨’2♦比啶基，咬_2基）胺基砂 144097-sp-20091126 -75- 201022262 氟基-5-曱基-苯基]六氫峨畊-i-基]乙酮； 1-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基，啶基）胺基]_3_ 異丙氧基-苯基]六氫吡p井-1-基]乙酮； l-[(2S，5R)-4-[4-[(5-氣基-4-味嗤并[l，2-a>比咬-3-基-鳴咬 _2_基）胺 基]-3-甲氧基-苯基]-2,5-二曱基-六氫p比畊-1-基]乙酮； 1-[4-[4-[(5-氣基-4-咪。坐并[1，24比°定-3-基-嘴咬_2-基）胺基]_3_ 曱氧基-苯基]-2-甲基-六氫吡畊-1-基]乙酮； 1-[4-[3-[(5-氣基-4-咪唾并[l，2-a]吡咬-3-基-嘴咬_2_基）胺基]_2_ 曱基-苯基]六氫峨_ -1-基]乙酮； 1- [4-[4-[(5-氣基-4-咪唾并[l，2-a]p比咬-3-基唆·2_基）胺基]_3_ 甲氧基-苯基]-2-(羥甲基）六氫吡畊-1-基]乙酮； 2- [4-[(5-氣基-4-咪哇并[l，2-a>比咬-3-基-鳴咬-2-基）胺基]冬甲 氧基-本基]-1-嗎福ρ林基-丙-1_嗣； 1- [(6S)-4-[4-[(5-氣基-4-p米哇并[l，2-a>比唆-3-基-嘴咬_2_基）胺 基]-3-甲氧基-苯基]-6-經基-1，4-二氮七園烧-1-基]乙酮； 2- [4-[(5-氯基-4-°米唾并[l，2-a>比咬-3-基-,咬-2-基）胺基]_3_甲 氧基-苯基]-1-[4-(2-經乙基）六氫υ比井-1-基]丙-ΐ__ ; 2-[4-[(5-氯基-4-咪唾并[l，2-a]p比咬-3-基-嘴咬-2-基）胺基]_3-曱 氧基-苯基]-1-六氮p比呼-1-基-丙-1-嗣； 5-氣基-4-咪β坐并[l，2-a>比咬-3-基-N-(2-曱氧基-4-嗎福淋基_笨 基）嘧啶-2-胺； 5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-(2-甲氧基冰四氫吡略 基-苯基）嘧啶-2-胺； 2-[4-[4-[(5-氣基-4-咪嗤并[1,2-a]!1比咬-3-基-嘴咬-2-基）胺基]_3. 144097-SP-20091126 -76- 201022262 曱氧基-苯基]六氫吡畊-i-基]乙醇； 5-氯基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-[2-甲氧基-4-[4-(2-甲氧基 乙基）六氫吡畊-1-基]苯基]嘧啶-2-胺； (3S)-l-[4-[(5-氯基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺 基]-3-甲氧基-苯基]四氫吡咯-3-醇； 5-氣基-4-咪嗤并[l，2-a]p比咬-3-基-N-[2-曱氧基-4-(1,4-氧氮七 圜-4-基）苯基]嘯咬_2-胺； (3R)-l-[4-[(5-氯基-4-1^ π坐并[l，2-a]p比咬-3-基-喊唆-2-基）胺 基]-3-曱氧基-苯基]四氫吡咯-3-醇； 5-亂基-4-味峻并[l，2-a]p比咬-3-基-N-[2-甲氧基-4-(4-六氮p比咬 基）苯基]嗔咬-2-胺； 5-氯基斗咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-[2-甲氧基斗(4-六氫吡咬 基氧基）苯基]嘧啶-2-胺； 5-氣基斗咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-N-[2-甲氧基-4-[[(2R)-iz9氫吡 咯-2-基]甲氧基]苯基]鳴啶-2-胺； 5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-N-[2-曱氧基-4-[[(2S)-四氫吡 咯-2-基]甲氧基]苯基]嘧啶-2-胺； 5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-N-[2-曱氧基_5-[[(2S)-四氫吡 咯-2-基]甲氧基]苯基]嘧啶-2-胺； 5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-N-[2-曱氧基-5-[[(2R)-ra氫p比 咯-2-基]甲氧基]苯基]嘧啶_2-胺； 5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-N-[2-甲氧基_4-[(3R)-四氳吡 咯-3-基]氧基-苯基]嘧啶_2_胺； 5-氯基-4-咪唑并[u-a]吡啶-3-基_N_[2-甲氧基_4_[(3S)_四氫吡 144097-sp-20091126 -77- 201022262 咯-3-基]氧基-苯基]嘧啶-2-胺； 1-[4-[4-[(5-氣基-4-咪 °坐并[l，2-a]p比。定-3-基-°¾ 唆-2-基）胺基]_3_ 甲氧基-苯氧基]-1-六氫吡啶基]乙酮； 5-氣基-4-°米唾并[l，2-a]p比唆-3-基-N-[2-曱氧基-4-[(l-曱項酿基 -4-六氫吡啶基）氧基]苯基]癌啶-2-胺； (2S)-l-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶_2-基）胺 基]-3-曱氧基-本氧基]-1-六鼠p比咬基]-2-經基-丙_1_網； 1-[4-[4-[(5-氯基-4-11 米β坐并[l，2-a]p比咬-3-基-嘴咬-2-基）胺基]_3_ 甲氧基-苯氧基]-1-六氫p比咬基]-2-經基-丙-1-酿）； l-[(3R)-3-[4-[(5-氣基-4-咪 °坐并[l，2-a]p比咬-3-基-鳴咬-2-基）胺 基]-3-甲氧基-苯氧基]四氫吡咯-1-基]乙酮； 5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-[2-曱氧基-4-[(3R)-l-曱項 醯基四氫吡咯-3-基]氧基-苯基 >密啶-2-胺； l-[(3R)-3-[4-[(5-氯基-4-味唾并[l，2-a>比唆-3-基-鳴咬-2-基）胺 基]-3-甲氧基-苯氧基]四氫p比略-1-基]_2-經基-丙·ι_酮； (2S)-l-[(3R)-3-[4-[(5-氣基-4-咪嗤并[l，2-a]p比咬-3-基-鳴啶-2-基） 胺基]-3-甲氧基-苯氧基]四氫峨σ各_ι_基]_2_經基_丙小酮； l-[(3S)-3-[4-[(5-氣基-4-咪唾并[l，2-a]吡啶-3-基-嘴啶-2-基）胺 基]-3-甲氧基-苯氧基]四氫p比嘻-1-基]乙酮； 5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-[2-甲氧基-4-[(3S)-l-甲續 醯基四氫吡咯-3-基]氧基-苯基]嘧啶_2_胺； (2S)-l-[(3S)-3-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-嘴啶-2-基） 胺基]-3-甲氧基-苯氧基]四氫吡咯小基]_2·羥基_丙小酮； l-[(3S)-3-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-响啶-2-基）胺 144097-sp-20091126 -78- 201022262 基]-3-甲氧基-苯氧基]四氫吡洛小基]_2_幾基-丙-1-酮； l-[(2S)-2-[[4-[(5-氯基-4-咪唑并似-幻吡啶-3-基-鳴啶-2-基）胺 基]-3-曱氧基-苯氧基]甲基]四氫吡咯小基]乙酮； 1- [(2R)-2-[[3-[(5-氯基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-嘴啶-2-基）胺 基H-甲氧基-苯氧基]甲基]四氫?比洛_ι_基]乙酮； 4-[4-[(5-氯基-4-咪唑并[1，2_幻吡啶各基啶_2·基）胺基]_3_甲 氧基-苯基]六氫p比p井-2-_ ; 4- [4-[(5-氯基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶_3_基-喊啶-2-基）胺基]_3_曱 氧基-苯基]-Ν,Ν-二甲基-六氫吡畊_2-羧醯胺； (3S)-l-[[4-[(5-氯基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺 基]-3-曱氧基-苯基]甲基]四氫峨洛_3_醇； 2- [[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]-3-甲 氧基-苯基]甲胺基]乙酵； 2- [[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l,2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]_3_甲 氧基-苯基]甲基-甲基-胺基]乙醇； 3- [[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]_3_甲 氧基-苯基]甲胺基]丙-1-醇； 5- 氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-[2-甲氧基冬[(4-甲基六氫 吡畊-1-基）甲基]苯基]嘧啶-2-胺； H[4-[(5-氯基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]-3-甲 氧基-苯基]甲基]六氫吡啶-4-醇； 1-[4-[[4-[(5-氯基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-喊啶-2-基）胺基]_3_ 甲氧基-苯基]甲基]六氫吡畊-1-基]乙酮； H[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]·3-甲 144097-SP-20091126 • 79- 201022262 氧基-本基]甲基]六風p比咬-4-緩酿胺； 2-[4-[[4-[(5-氣基斗咪唑并[i，2-a]吡啶各基_嘧啶_2_基）胺基]·3_ 曱氧基-苯基]甲基]六氫p比畊·1-基]乙醇； 5-氯基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶！基_Ν_[2_甲氧基_4 [(3甲氧基丙 胺基）甲基]苯基]嘧啶-2-胺； Ν-[4-(—氮四圜小基甲基）_2_甲氧基_苯基]_5_氯基_4咪唑并 [l，2-a>比咬-3-基 Κ2-胺； 5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-N-[2-甲氧基-4-[(4-甲基_ι，4_ 一氣七圜烧-1-基）甲基]苯基]痛咬-2-胺； (3R)-l-[[4-[(5-氣基-4-tf米嗤并[1»比唆-3-基-喷咬-2-基）胺 基]-3-曱氧基-苯基]甲基]六氫峨咬_3_醇； 5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-[2-甲氧基-4-[[2-曱氧基乙 基（甲基）胺基]甲基]苯基]嘧啶-2-胺； 5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-[2-甲氧基-4-(l，4-氧氮七 圜-4-基曱基）苯基]嘧啶-2-胺； (2R)-2-[[4-[(5-氣基-4-_ 嗤并[l，2-a]p比咬-3-基-0¾ 咬、2-基）胺 基]-3-曱氧基-苯基]甲胺基]丙-1-醇； H[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]_3_甲 氧基-苯基]甲基]一氮四圜-3-醇； (3S)-l-[[4-[(5-氣基-4-11米《坐并[l，2-a]p比咬-3-基-°¾ 咬 _2_基）胺 基]-3-曱氧基-苯基]曱基]六氫吡啶-3-醇； (3R)-l-[[4-[(5-氣基-4-味嗤并[l，2-a]p比。定-3-基-嘧咬_2·基）胺 基]-3-曱氧基-苯基]曱基]四氫吡咯-3-醇； (2S)-2-[[4-[(5-氯基-4-咪唑并[l，2-a]p比唆-3-基-嘧啶_2_基）胺 144097-sp-20091126 -80- 201022262 基]-3-甲氧基-笨基]曱胺基]丙-1-醇； 5-氯基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-[2-甲氧基-4-(嗎福啉基甲 基）苯基]嘧啶-2-胺； [4-[4-[(5-氣基-4-咪唾并[l，2-a]p比咬-3-基-嘴咬-2-基）胺基]_3_曱 氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]-(1-羥基環丙基）甲酮； [4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]_3-曱 氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]-[(2S)-四氫吡咯-2-基]甲酮； [4-[4-[(5-氣基-4-味峻并[l，2-a]p》l： °定-3-基-哺咬-2-基）胺基]_3_甲 氧基-苯基]六氫吡啡-1·•基]-[(2R)-2-六氫吡啶基]甲酮； [4-[4-[(5-氯基-4-咪嗤并[l，2-a]p比咬-3-基-癌唆-2-基）胺基]-3-甲 氧基-苯基]六氫吡啡-1-基]-[(2S)-2-六氫吡啶基]甲酮； 2-胺基-l-[4-[4-[(5-氯基-4-咪嗤并[l，2-a]p比咬-3-基-喊咬-2-基） 胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫p比。井-1-基]乙酮； (2S)-2-胺基-l-[4-[4-[(5-氣基-4-w米唾并[l，2-a]峨咬-3-基-嘧咬-2- 基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫p比畊_ι_基]丙小網； (2S)-2-胺基-l-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶 _3_基-哺啶-2- 基）胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫峨畊_ι_基]_3_甲基-丁小酮； (2S)-2-胺基-l-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-嘴啶-2- 基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊基]_3_經基_丙小酮； (3S)-3-胺基-4-[4-[4-[(5-氣基-4-味唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘴啶-2- 基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊小基]_4_酮基_丁醯胺； [4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[i，2_a]吡啶_3·基，啶_2_基）胺基]-3-曱 氧基-苯基]六氫吡畊4_基]_[(2S，4R)冬羥基四氫吡咯_2_基]甲 酮； 144097-sp-20091126 • 81 - 201022262 l-[4-[4-[(5-氣基-4-β米°坐并[l，2-a>比咬~3-基-嘴咬-2-基）胺基]_3· 甲氧基-苯基]六氫ρ比ρ井-1-基]-2-(甲胺基）乙酉同； 1-[4-[4-[(5-氣基*4-咪唑并[l，2-a]吡咬-3-基-嘲。定-2-基）胺基]_3_ 甲氧基-苯基]六氫p比'^ -1-基]-2-(乙胺基）乙酮； (2R)-2-胺基-l-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基，啶 _2_ 基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫p比畊-i_基]_3_經基_丙小酮； (2S)-2-胺基-l-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[i，2_a]吡咬-3-基-鳴咬-2- 基）胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫p比畊-1-基]冬輕基_丁 _1_酮； (2R)-2-胺基4-[4-[4-[(5-氣基-4-咪嗅并[i，2-a]吡咬-3-基-嘧啶-2- 基）胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫峨畊4_基]丙小酮； 5-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]_3_ 甲乳基_本基]六風p比p井-1-緩基]四氮p比嘻_2_嗣； (5S)-5-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶_3_基-嘴啶-2-基）胺 基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-羰基]四氫吡咯_2_酮； N-[2-[4-[4-[(5-氣基-4-_ 唾并[l，2-a>》ti 咬 _3_基-喊咬-2-基）胺 基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡畊_1_基]_2_酮基_乙基]乙醯胺； (2S)-l-[4-[4-[(5-氣基-4』米唑并[i，2-a]吡啶-3-基-喊啶-2-基）胺 基]-3-甲氧基-苯基]六氫p比畊-1-基]_2_曱氧基_丙_ι_酮； (2R)-l-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-喊啶-2-基）胺 基]-3-曱氧基-苯基]六氫峨畊-1-基]_2_羥基_丙_ι_酮； (2R)-l-[4-[44(5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-喊啶-2-基）胺 基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡畊_ι_基]_2_甲氧基_丙小酮； 1-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-續啶-2-基）胺基]_3一 曱乳基-苯基]六氫p比p井-1-基]-2-經基-2-甲基-丙-1-嗣； 144097-sp-20091126 •82· 201022262 N-[4-(—氮四圜各基氧基）2_曱氧基-笨基]5_氯基斗咪唑并 [l，2-a]p比咬-3-基-嘲唆_2一胺； (2S)-l-[3-[4-[(5-氣基斗咪唑并[12 a]吡啶_3基嘧啶么基）胺 基]-3-甲氧基-苯氧基]一氮四圜小基]2羥基丙小酮； (2S)-l-[3-[4-[(5-氣基_4_咪唑并[u-a]吡啶各基-嘧啶冬基）胺 基]-3-甲氧基-苯氧基]一氮四園小基]_2曱氧基丙; 1-[3-[4-[(5-氯基斗咪唑并吡啶_3_基_嘧啶冬基）胺基 ❹曱氧基-苯氧基]一氮四圜-1-基]-2-羥基-乙酮； (2R)-l-[3-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[U♦比啶各基_喷啶_2基）胺 基]-3-甲氧基-苯氧基]一氮四園小基]_2_曱氧基·丙+酮； [3-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶_3_基-喊啶冬基）胺基]_3甲 氧基-苯氧基]一氮四圜+基只^羥基環丙基）甲酮； (2R)-l-[3-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶_3_基-鳴啶_2·基）胺 基]-3-曱氧基-苯氧基]一氮四圜小基]_2_羥基-丙小酮； (2R)-l-[4-[4-[(5-氯基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶_3_基-鳴啶_2_基）胺 φ 基]冬甲氧基-苯基Η-六氫吡啶基]-2-甲氧基-丙小酮； (2R)-l-[4-[4-[(5-氯基-4-味唑并[i，2-a]吡啶_3_基-痛啶_2_基）胺 基]-3-甲氧基-苯基]-1-六氫吡啶基]_2_經基-丙_ι_酮； (2SH-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶冬基-鳴啶_2-基）胺 基]-3-甲氧基-苯基]-1-六氫吡啶基]_2_甲氧基-丙+酮； (2S)-l-[4-[4-[(5-氯基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-嘴啶-2-基）胺 基]-3-甲氧基-苯基]-1-六氫吡啶基]_2_羥基-丙嗣； 1-[4-[4-[(5-氯基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]-3- 曱氧基-苯基]-1-六氫外b唆基]-2-經基-乙酮； 144097-sp-20091126 •83- 201022262 [4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]_3_曱氧 基-苯基]-[(lS，4S)-3,6-二氮雙環并[2.2.1]庚-6-基]甲酮； [4-[(5-氣基-4-111米唾并[l，2-a]p比咬-3-基-哺咬-2-基）胺基]_3_曱氧 基-苯基]-六氫吡畊-1-基-曱酮； [4-[(5-氣基*4-^ °坐并[l，2-a]p比咬-3-基-嘴咬-2-基）胺基]_3_甲氧 基-苯基]-[(lS，4S)-5-曱基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]曱®| ; [4-[(5-氣基_4-°米嗤并[l，2-a]p比咬-3-基-嘯β定基）胺基]_3_曱氧 基-苯基Η4-(2-羥乙基）六氫吡哜-1-基]甲酮； 4-[(5-氣基-4-咪唾并[l，2-a]峨唆-3-基-痛咬-2-基）胺基]_Ν-(2-經 乙基)-3-曱氧基-Ν-曱基-苯曱醯胺； 2-[4-[(5-氯基-4-咪唑并[l，2-a]吡咬-3-基-喂啶-2-基）胺基]_3_甲 氧基-苯基]-1-六氫吡畊-1-基-乙酮； 2-[4-[(5-氣基-4-咪。坐并[l，2-a]p比咬-3-基-嘴咬-2-基）胺基]_3_甲 氧基-苯基]-N-四氫吡咯-3-基-乙醯胺； 2-[4-[(5-氣基-4-咪唾并[l，2-a>比唆-3-基-嘯咬-2-基）胺基]_3_甲 乳基-苯基]-1-嗎福p林基-乙鋼； 2-[4-[(5-氯基-4-咪《坐并[l，2-a>比咬-3-基-哺咬_2_基）胺基]_3_曱 氧基-苯基]-l-[4-(2-經乙基）六氫p比p井_ι_基]乙_ ; 2-[4-[(5-氯基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘴啶_2_基）胺基]_3_甲 氧基-苯基]-l-[(3R)-3-經基四氫p比u各-1-基]乙酮； 1-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-哺啶_2_基）胺基]_3 甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]-2-甲氧基-乙酮； 1-[4-[4-[(5-氣基咪唑并[1»比咬-3-基-嘴啶_2_基）胺基]_3 曱氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]-2-羥基-乙酮； 144097-sp-20091126 -84- 201022262 (2S)-l-[4-[4-[(5-氯基-4-p米》坐并[l，2-a]p比 π定 _3_基-嘴咬 _2_基）胺 基]-3-曱氧基-苯基]六氫p比p井-1-基]-2-經基-丙_ι_嗣； 1-[4-[4-[(5-氣基-4-0米〇圭并[l，2-a]p比咬-3-基-喷咬_2·基）胺基] 曱氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]丙-1-酮； 4-[4-[(5-氣基-4-p米嗤并[l，2-a]p比峻-3-基-續咬_2_基）胺基]各甲 氧基-苯基]六氫吡p井-1-羧酸曱酯； 4-[4-[(5-氣基-4-口米0坐并[l，2-ai?比〇定-3-基-嘴唆_2-基）胺基]_3_甲 氧基-苯基]六氫吡畊-1-羧酸2-曱氧基乙酯； [4-[4-[(5-氣基-4-β米β坐并[l，2-a]p比咬-3-基-啦咬_2_基）胺基]_3甲 氧基-苯基]六氫吡啡-1-基]-嗎福啉基-甲酮； 4-[4-[(5-氣基-4-0米嗤并[l，2-a]p比咬-3-基-鳴咬_2_基）胺基]_3甲 氧基-苯基]-N-(2-羥乙基)-N-曱基-六氫吡畊小羰醯胺； 4- [4-[(5-氣基-4-ρ米唾并[l，2-a]p比咬-3-基-哺咬_2_基）胺基]甲 氧基-苯基]-Ν,Ν-二曱基-六氫p比p井-1-叛酿胺； [4-[4-[(5-氯基-4-ρ米唾并[l，2-a]p比咬-3-基-喷咬_2_基）胺基]甲 氧基-本基]六風p比11井-1-基]-六氯？比p井-1-基-甲明； 5- 氯基-4-咪嗤并[l，2-a]吡啶-3-基-N-[2-甲氧基·4_[4_(2_甲續醯 基乙基）六氫ρ比畊-1-基]苯基]嚷咬-2-胺； 3-[4-[4-[(5-氣基-4-°米坐并[l，2-a]p比咬-3-基-鳴咬_2,基）胺其^ ] 3 甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]丙腈； (2S)-l-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]p比淀-3-基_哺咬_2基）胺 基]-3-甲氧基-苯基]六氫p比畊小基]丙-2-醇； (2R)-l-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基_鳴咬_2_基）胺 基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡畊-μ基]丙_2_醇； 144097-sp-20091126 •85· 201022262 l_[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]_3_ 曱氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]-2-甲基-丙-2-醇； (2R)-3-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-嘴啶-2-基）胺 基]-3-甲氧基-本基]六氫！I比t»井小基]丙烧]，2_二醇； 4-[4-[(5-氯基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基，啶-2-基）胺基]各甲 氧基-苯基]六氫吡哺小羧醢胺； 4-[3-[(5-氯基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]_4-甲 氧基-苯基]六氫P比畊_1·羧醯胺； (2S)-l-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘴啶-2-基）胺 基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊小基]_2,3-二羥基-丙小酮； 4-[4-[(5-氯基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-鳴啶-2-基）胺基]甲 氧基-苯基]-N，N-二甲基-六氫吡啶小羧酿胺； 4- [4-[(5-氯基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-哺啶_2_基）胺基]各甲 氧基-苯基]-N-(2-羥乙基）-N-甲基-六氫吡咬_ι_羧醯胺； 1-[4-[4-[(5-氣基-4-咪《坐并[l，2-a>比咬-3-基-嘴啶_2_基）胺基]_3· 曱氧基-苯基]-2-甲基-1-六氫u比α定基]乙_ ; 5- 氯基-4-咪唑并[l，2-a]吡咬-3-基-Ν-[2-甲氧基-4-(2-曱基-4-六 氫p比咬基）苯基]嘴交-2-胺； 1-[3-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-嘧啶_2_基）胺基]-3- 甲氧基-苯氧基]一氮四圜-1-基]乙酮； (2S)-l-[3-[4-[(5-氣基-4-咪》坐并[1,2-a]吡啶_3_基-喷啶_2_基）胺 基]-3-曱氧基-苯氧基]一氮四圜-1-基]丙_2·醇； (2R)-l-[3-[4-[(5-氣基-4-味唑并[l，2-a]吡啶各基-痛啶_2_基）胺 基]-3-甲氧基-苯氧基]一氮四圜-1-基]丙_2_醇； 144097-sp-20091126 •86- 201022262 1- [3-[4-[(5-氣基-4-味唾并[u-a]吡啶_3_基_嘧啶_2_基）胺基]冬 甲氧基-苯氧基]一氮四園小基]_2·曱基-丙_2_醇； 2- [3-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[1»比咬-3-基-嘧唆_2_基）胺基]_3_ 甲氧基-苯氧基]一氮四圜4_基]乙酵； 2-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]峨啶_3-基-嘴啶_2_基）胺基]_3_ 甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]-N，N-二甲基-乙酿胺； 2-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶_3_基-嘧啶_2_基）胺基]_3_ 參 甲氧基-苯基]六氫吡畊小基]-N-甲基-乙酿胺； 2- [4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶_3_基-嘧啶_2基）胺基]_3_ 甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]-N-(2-羥乙基)具甲基_乙醯胺； 3- [4-[(5-氯基-4-咪嗤并[i，2-a>比咬-3-基-鳴咬_2_基）胺基]_3_甲 氧基-本氧基]-N-(2-經乙基）-N-甲基—氮四園-1-叛酿胺； 3- [4-[(5-氯基-4』米嗤并[1，2-咖比咬_3_基-嘴咬_2基）胺基]_3甲 氧基-苯乳基]-N，N-二曱基—氣四園-1-缓酿胺； 2-[4-[(5-氣基-4-咪嗤并[l，2-a>比咬-3-基-嘲咬_2_基）胺基]-3-曱 氧基-苯基]丙烧-1,3-二酵； N-[4-[(3R)-3-胺基四氫吡咯-1-基]_2_甲氧基·苯基]_5_氣基_4咪 嗤并[l,2-a>比咬-3-基-喷咬-2-胺； 1-[4-[4-[(5-氟基-4-咪峻并[l，2-a>比咬-3-基―嘴σ定_2_基）胺基]_3_ 甲氧基-苯基]六氫ρ比〃井-1-基]乙酮； 5-氟基-4-咪嗤并[l，2-a]吡啶-3-基-Ν-(2-曱氧基斗六氫吡啡I 基-苯基）痛17定-2-胺； 4- [4-[(5-氟基-4-咪嗤并[l，2-a>比咬-3-基-喷咬-2-基）胺基]_3_甲 氧基-苯基]-N，N-二曱基-六氫p比畊-1-續醯胺； -87- 144097-SP-20091126 201022262 5-氣基-4-味唾并[l，2-a]p比咬-3-基-N-(2-甲氧基-5-六氫u比p井_ι_ 基-苯基）嘧啶-2-胺； N-[4-[(3R)-3-(二甲胺基）四氫吡咯-1-基]-2-甲氧基-苯基]-5-氟 基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-胺； 5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-[2-甲氧基-5-(4-曱氧基-1· 六氫吡啶基）苯基]嘧啶-2-胺； 1- [4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]-1-六氫吡啶基]乙酮； 5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-(2-甲氧基-4-嗎福啉基-苯 基）嘧啶-2-胺； 5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-(2-甲氧基-4-四氫吡咯-i_ 基-苯基）哺咬-2-胺； 2- [4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙醇； 5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-[2-甲氧基-4-[4-(2-曱氧基 乙基）六氫吡畊-1-基]苯基]嘧啶-2-胺； (3S)-l-[4-[(5-氟基-4-^ 哇并[l，2-a]p比咬-3-基α定-2-基）胺 基]-3-甲氧基-苯基]四氫吡咯-3-醇； 5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-Ν-[2-曱氧基-4-(1,4-氧氮七 園斗基）苯基]嘧啶-2-胺； (3R)-l-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺 基]-3-甲氧基-苯基]四氫吡咯-3-醇； 5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-[2-曱氧基-4-(4-六氫吡啶 基）笨基]嘧啶-2-胺； 144097-SP-2009U26 *· 88 - 201022262 5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-[2-甲氧基-4-[[(2R)-四氫吡 咯-2-基]甲氧基]苯基]嘧啶-2-胺； 4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]-3-甲 氧基-苯基]六氫吡啡-2-酮； (2S)-l-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺 基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]丙-2-醇； (2R)-l-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺 _ 基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]丙-2-醇； 1-[4-[4-[(5-敗基-4』米嗤并[l，2-a]p比》定-3-基咬-2-基）胺基]_3_ 曱氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]-2-甲基-丙-2-醇； 1-[4-[4-[(4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-5-曱氧基-嘧啶-2-基）胺 基]各曱氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙酮； 4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-5-甲氧基-N-(2-甲氧基-4-六氫吡u井 -1-基-苯基）喻咬-2-胺； 1- [4-[4-[(4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-5-甲氧基-嘧啶_2_基）胺 φ 基]-3-曱氧基-笨基]-1-六氫吡咬基]乙酮； 2- [4-[4-[(4-°米"坐并[l，2-a]p比咬-3-基-5-甲氧基-嘲咬_2_基）胺 基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙醇； 米。坐并[l，2-a>比。定-3-基-5-甲氧基-N-[2-甲氧基_4-[[(2尺)-四氯 吡咯-2-基]甲氧基]苯基]嘧啶-2-胺； 1-[4-[4-[(4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-5-甲基-嘧啶-2-基）胺基;j_3- 曱氧基-苯基]六氫峨畊-1-基]乙酮； 4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-(2-甲氧基-4-六氫吡，井小基-笨 基）-5-曱基-喷啶-2-胺； •89· 144097-sp-20091126 201022262 1- [4-[4-[(4-口米唑并[l，2-a]吡啶-3-基-5-曱基-痛咬-2-基）胺基]_3_ 甲氧基-苯基]-1-六氫吡啶基]乙酮； 4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-(2-甲氧基-4-嗎福啉基-苯基）·5_ 甲基-嘧啶-2-胺； 2- [4-[4-[(4-咪峻并[l，2-a]峨咬-3-基-5-甲基-嘴唆-2-基）胺基]各 甲氧基-苯基]六氫p比p井-1-基]乙醇； 4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-Ν·[2-甲氧基_4-[[(2R)-w氫吡咯_2_ 基]甲氧基]苯基]-5-甲基-癌咬-2-胺； H4-[4-[(4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-5-甲基-嘴啶-2-基）胺基]_3_ ® 甲氧基-苯氧基Η-六氫吡啶基]乙酮； (2S)-l-[4-[4-[(4-«米唑并[l，2-a]吡啶-3-基-5-甲基-鳴咬-2-基）胺 基]-3-甲氧基-苯基]六氳p比p井-1-基]丙-2-醇； (2R)-l-[4-[4-[(4-咪《坐并[l，2-a>比咬-3-基-5-曱基-喷咬-2-基）胺 基]-3-曱氧基-苯基]六氫说p井-1-基]丙-2-醇； 1-[4-[4-[(4-咪唾并[l，2-a]峨咬-3-基-5-甲基-癌咬-2-基）胺基]—3- 曱氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]-2-甲基-丙-2-醇； 1-[4-[4-[[4-咪唾并[l，2-a>》b嗓-3-基-5-(三I曱基）嘴咬_2_基]胺 基]-3-甲氧基-苯基]六氫峨畊-1-基]乙酮； 1- [4-[4-[[4-味。坐并[l，2-a>比咬-3-基-5-(三氟甲基）峨琳咬_2_基] 胺基]-3-甲氧基-苯基H-六氫吡啶基]乙酮； 2- [4-[4-[[4-咪。坐并[l，2-a>比咬-3-基-5-(三氟甲基）哺。定_2_基]胺 基]-3-曱氧基-苯基]六氫ρ比p井-1-基]乙醇； 1-[4-[4-[[4-咪《坐并[l，2-a]p比咬-3-基-5-(三氟甲基）嘲。定_2_基]胺 基]-3-曱氧基-苯氧基]-1-六氫p比咬基]乙酮； 144097-SP-20091126 -90- 201022262 l-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]-3-甲 氧基-苯基]六氮ρ比咬-4-醇； 5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-[2-曱氧基-5-(4-六氬吡咬 基）苯基]嘧啶-2-胺； 5-氟基-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N-(2-曱氧基-4-四氫哌喃-4-基-苯基）嘧啶-2-胺； 1- [(2R)-2-[[4-[(4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-5-甲氧基-嘧啶-2-基） 胺基]-3-甲氧基-苯氧基]甲基]四氫吡咯-1-基]乙酮； ❿ 2- [4-[4-[(5-溴基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙醇； 2-[4-[4-(2-羥乙基）六氫吡畊-1-基]-2-曱氧基-苯胺基]斗咪唑 并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-5-甲腈； 1- [4-[4-[(5-溴基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]-3- 甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙酮； 2- [4-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-2-曱氧基-苯胺基]-4-咪唑并 φ [l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-5-甲腈； 5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-[2-曱氧基-4-(4-甲基六氫 吡畊-1-基）苯基]嘲啶-2-胺； 1^-[4-(4-乙基六氫？比_-1-基）-2-甲氧基-苯基]-5-氟基-4-'1米唾 并[l，2-a]p比π定-3-基-哺咬-2-胺； 5-溴基咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-Ν-[2_曱氧基-4-(4-甲拳六氫 吡畊-1-基）苯基]嘧啶-2-胺； 5-溴-N-[2-乙氧基-4-(4-甲基六氫吡畊-1-基）苯基]-4-咪唑并 [l，2-a]叶匕咬-3-基H2-胺； 144097-SP-20091126 •91- 201022262 5-溴基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-[2-曱氧基斗(1_甲基四氫 p比σ各-3-基）氧基-苯基]嘴咬_2_胺； 5-溴-Ν-(4,5-二甲氧基_2_甲基-苯基)_4_咪唑并[u_a]吡啶各基_ 嘧啶-2-胺； 1_[4-[4-[[5-氣基-4-[7-(羥曱基户米唑并似-幻吡啶_3_基]喊咬_2_ 基]胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫p比啡小基]乙酮； 1-[4-[4-[[4-(6-溴基咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基）-5-氣，啶_2-基]胺 基]-3-甲氧基-苯基]六氫P比畊-1-基]乙酮； 3-[2-[4-(4-乙醯基六氳吡畊4·基）_2_曱氧基_笨胺基]_5氣嘯 啶-4-基]味唑并[l，2-a]吡啶-6-甲腈； 1-[4-[4-[[5-氣基 ~4-(6,8-二氟味唾并[l，2-a]p比咬-3-基 >密咬-2-基] 胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫p比I»井_ι_基]乙酮； 1-[4-[4-[[5-氣基-4-(6-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）嘴啶-2-基] 胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫p比畊小基]乙_ ; 1-[4-[4-[[5-氣基-4-[6-(二甲胺基）味唑并[l，2-a]吡啶-3-基]嘧啶 -2-基]胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊小基]乙酮； 1-[4-[4-[[5-氣基-4-(6-曱氧基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）嘧啶-2-基]胺基]-3-甲氧基-苯基]六氳吡畊_ι_基]乙酮； 3-[2-[4-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）_2_甲氧基-苯胺基]-5-氣-嘧 啶-4-基]咪唑并[i，2-a]吡啶-7-曱腈； 1-[4-[4-[[5-氣基-4-(7-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）嘧啶-2-基] 胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫p比畊-1-基]乙酮； 1-[4-[4-[[5-氣基-4-(7-氟基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）嘧啶-2-基] 胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙酮； 144097-SP-20091126 -92- 201022262 l-[4-[4-[[5-氣基-4-(7-甲基咪唑并[;1，2_幻吡啶各基）嘲啶_2_基] 胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫_ι_基]乙酮； 1_[4-[4-[[5-氣基-4-(7-曱氧基咪唑并吡啶·3_基）喊啶_2_ 基]胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊小基]乙酮； 1-[4-[4-[[5-氣基-4-[8-(羥曱基）味唑并以，2_a]吡啶-3-基]喷啶_2_ 基]胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫u比味_1_基]乙酮； 3-[2-[4-(4-乙醯基六氫吡畊小基）_2_甲氧基_苯胺基]_5_氣_嘧 啶-4-基]11米唑并[l，2-a]吡啶-8-曱腈； ❹ 1-[4-[4-[[5-氣基-4-(8-氟基咪唑并[i,2-a]吡啶-3-基）嘧啶-2-基] 胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫p比畊4-基]乙酮； 1-[4-[44[5-氣基-4-(8-曱基咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基）喷啶-2-基] 胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫p比呼基]乙酮； 1-[4-[4-[[5-氣基-4-(8-曱氧基咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基）嘧啶-2- 基]胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫p比哨 -1-基]乙酮； 1-[4-[4-[[4-(8-胺基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）-5-氣-嘧啶-2-基]胺 0 基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙酮； 1-[4-[4-[[5-氣基-4-(7-氣基σ米峻并[l，2-a]p比咬-3-基）癌咬-2-基] 胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙酮； 1-[4-[4-[[4-(7-漠基味峻并[l,2-a>比咬-3-基）-5-氯-喊咬-2-基]胺 基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙酮； 1-[4-[4-[[5-氣基-4-(6-氟基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）嘧啶-2-基] 胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡啡-1-基]乙酮； 1-[4-[4-[(5-氣基-4-吡唑并[l，5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]-3- 曱氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙酮； 144097今20091126 -93- 201022262 5-氣-N-(2-曱氧基_4_六氫吡畊_ι_基-苯基）_4-P比唑并似-幻吡 咬-3-基-嘯咬-2-胺； 1_[4-[4-[(5-氣基-4-吡唑并[l，5-a]吡啶-3-基-喊啶-2-基）胺基]_3_ 曱乳本基]/、氣p比哨 -1-基]-2-經基-乙網； (2R)-l-[4-[4-[(5-氣基-4-ρ比唾并[l，5-a>比咬-3-基-嘴咬-2-基）胺 基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊-1_基]_2_經基·丙小酮； (2S)-2-胺基-l-[4-[4-[(5-氣基-4-吡唑并[l，5-a]吡啶-3-基-嘴咬 _2- 基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫p比畊_ι_基]丙小_ ; 1- [4-[4-[(5-氣基-4-吡《坐并[l，5-a]峨啶-3-基，啶-2-基）胺基]_3_ 甲氧基-苯基]六氫吡畊小基]_2•(甲胺基）乙酮； 2- [4-[4-[(5-氯基-4-吡唑并[l，5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基；|_3_ 甲氧基-苯基]六氫u比P井-1_基]乙醇； (2S)-l-[3-[4-[(5-氣基-4-吡唑并[i，5-a]吡啶_3_基“密啶_2_基）胺 基]-3-甲氧基-苯氧基]一氮四園小基]_2_幾基_丙_丨_酮； (2R)-l-[3-[4-[(5-氣基-4-吡唑并[i，5-a]吡啶_3_基-嘴啶_2_基）胺 基]-3-曱氧基-苯氧基]一氮四園+基]_2_羥基丙小酮； 5-氯-N-[2-甲氧基-4-(4-六氫吡啶基）苯基]_4_吡唑并⑽啕吡 啶-3-基·嘧啶-2-胺； 1-[4-[4-[(5-氯基-4-吡吐并[1，5姊比啶_3_基，咬_2_基）胺基]_3_ 曱氧基-苯基]-1-六氫吡啶基]-2-羥基-乙酮； (2R)-l-[4-[4-[(5-氣基-4-吡唑并[以小比啶_3_基_喊啶_2基）胺 基]-3-曱氧基-苯基]-1-六氫吡唆基]_2_經基-丙_ι_酮； (2S)-l-[4-[4-[(5-氣基-4-吡唑并αχ吡啶_3_基_嘧啶_2基）胺 基]-3-甲氧基-苯基H-六氫p比咬基]_2_經基_丙小酮； 144097-sp-20091126 -94- 201022262 1- [4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]-3-甲乳基_本基]-1-六氣^比°定基]-2-(甲胺基）乙嗣； (2R)-2-胺基-l-[4-[4-[(5-氯基-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]-1-六氫吡唆基]丙_ι_酮； (2S)-2-胺基-l-[4-[4-[(5-氯基-4-咪嗤并[l，2-a]p比唆-3-基-鳴咬-2_ 基）胺基]-3-甲氧基-苯基]-1-六氫吡啶基]丙小酮； 5-氣基-4-咪嗅并[l，2-a]p比咬-3-基-N-[2-甲氧基~4-(9-氧-3,7-二 氮雙環并[3.3.1]壬-7-基）苯基]嘲啶-2-胺； 9 2- [7-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]-3-曱氧基-苯基]-9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基]己酵； 1-[4-[3-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-鳴咬-2-基）胺基]-4- 甲氧基-本基]六風p比1•井-1-基]-2-(甲胺基）乙嗣； 1- [4-[3-[(5-氣基-4-味嗤并[i，2-a风啶-3-基-嘴啶-2-基）胺基]-4- 甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]-2-(二甲胺基）乙酮； 5-氣-N-(2-曱氧基-5-六氫吡畊_1_基-苯基）_4_吡唑并[i，5_a]吡 φ 啶-3-基-嘧啶-2-胺； 2- [4-[(5-氣基-4-吡唑并[i，5-a]吡啶·3_基-鳴啶-2-基）胺基]_3-曱 氧基-苯基]丙烧-1，3-二醇； 5-氣-Ν-[2-甲氧基-4-(9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-7-基）苯 基]·4-ρ比》坐并[i，5—a]u比唆-3-基-嘴咬-2-胺； 2-[7-[4-[(5-氣基-4-吡唑并[丨心]吡啶基-嘧啶！基）胺基]_3_ 曱氧基-笨基]-9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基]乙醇； 1-[4-[3-[(5-氣基-4-吡唑并[i，5-a]吡啶_3_基-哺啶冬基）胺基]_4_ 甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]_2_(甲胺基）乙酮； 144097-sp-20091126 -95- 201022262 l-[4-[3-[(5-氣基-4-P比唑并[i，5-a]吡唆-3-基-痛咬-2-基）胺基]·4_ 曱氧基-苯基]六氫吡畊小基]_2_(二甲胺基）乙酮； Ν-[3-[(5-氣基-4-吡唑并吡啶_3_基-嘧啶-2-基）胺基甲 氧基-苯基]-2-(二甲胺基）乙醯胺； 1-[6-[(5-氣基-4-吡唑并吡啶_3_基-嘧啶-2-基）胺基]·5_曱 氧基-二氫卜朵-1-基]乙酮； N-(5-氯基-4-p比唑并[i，5-a]吡咬_3_基-嘧唆-2-基）-5-甲氧基_二 氫⑼嗓-6-胺； H6-[(5-氯基-4-吡唑并[i，5-a]吡啶_3-基-鳴啶-2-基）胺基]_5_甲 氧基-二氫Θ丨哚-1-基]-2-(甲胺基）乙酮； 1-[6-[(5-氣基-4-吡唑并[i，5-a]吡啶_3_基，啶-2-基）胺基]_5_甲 氧基-二氫呻嗓-1-基]-2-(二曱胺基）乙酮； H4-[3-曱氧基_4_[(5-甲基-4-吡唑并[u-a]吡啶_3_基_嘧啶_2_ 基）胺基]苯基]六氫p比p井-1-基]乙酮； N-(2-甲氧基-4-六氫吡畊-μ基-苯基）_5_甲基冰吡唑并 吡啶-3-基-嘧啶-2-胺； 1- [4-[3-曱氧基-4-[(5-甲基-4-吡唑并na]吡啶各基_嘧啶_2_ 基）胺基]苯基]六氫吡畊-1-基]-2-(甲胺基）乙酮； 2- [4-[3-曱氧基-4-[(5-曱基-4-吡唑并吡啶_3_基_嘧啶_2_ 基）胺基]苯基]六氫峨**井-1-基]乙醇； N [2甲氧基-4-(4”、氫p比。疋基）苯基]_5_曱基比嗤并以，5_a] 吡啶-3-基-嘧啶-2-胺； 2-輕基-H4-P-甲氧基冬[(5-甲基斗吡唑并[⑸]吡啶_3基 咬-2-基）胺基]苯基]-1-六氫p比u定基]乙酮； 144097-SP-20091126 -96- 201022262 (2R)-2—經基-1仰-甲氧基知-甲m坐并tl场比咬冬 基-嘧啶-2-基）胺基]苯基]小六氫吡啶基]丙小酮； N-(2-甲氧基-5-六氯峨呼小基_苯基）_5_甲基斗吡唑并似-幻 p比咬-3-基-鳴咬-2-胺； 2仰-甲氧基-4-[(5-甲基·4_吨0坐并[1>5♦比唆各基令定-2_ 基）胺基]苯基]-9-氧-3,7-二氮雙環并[3 31]壬_3基]乙酵； 1- [4-[4-甲氧基-3-[(5-曱基斗吡唑并吡啶_3基嘧啶_2_ 基）胺基]苯基]六氫峨畊-1-基]_2_(甲胺基）乙酮； H5-甲氧基-6-[(5-甲基斗吡唑并吡啶_3基嘧啶_2基） 胺基]二氫吲哚-1-基]乙酮； 2- (—甲胺基）-1-[5-甲氧基_6_[(5_甲基_4_吡唑并吡啶-3_ 基-D密咬-2-基）胺基]二氫μ丨嗓-1-基]乙酮； 1-[4-[4-[(5-氟基-4-吡唑并[i，5-a]吡啶_3_基_嘴啶_2基）胺基]_3_ 甲氧基-苯基]六氫ρ比哨 -1-基]乙酮； 5-氟-N-(2-甲氧基-4-六氫吡畊小基_苯基）斗吡唑并[^啕吡 啶-3-基-嘧啶-2-胺； 1- [4-[4-[(5-氣基-4-峨嗤并[l，5-a]吡咬-3-基-喊咬_2_基）胺基]-3- 曱氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]-2-(甲胺基）乙酮； 5-敗-N-[2-甲氧基-4-(4-六氫p比唆基）苯基]_4-p比唾并[ι，5_φ比 啶-3-基-嘧啶-2-胺； 5-敗-Ν-(2-甲氧基-5-六氫ρ比ρ井-1-基-苯基）-4-p比唾并[i，5-a>rt； 咬-3-基-嘯咬-2-胺； 2- [7-[4-[(5-敗基·4-ρ比唾并[l，5-a]p比咬-3-基-嘴咬_2_基）胺基]_3_ 甲氧基-苯基]-9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基]乙醇； 144097-sp-20091126 -97- 201022262 2-(二甲胺基）-1-[6-[(5-1基-4-P比嗤并[i，5-a]p比咬-3-基-嘴。定-2- 基）胺基]-5-曱氧基-二氫⑼嗓-i_基]乙酮； 1-[4-[4-[[5-氣基-4-(8-氟基咪唑并[i,2-a]吡啶—3-基）嘴啶_2_基] 胺基]-3-曱氧基-苯基]-1-六氫p比。定基]乙酮； (2R)-l-[4-[4-[[5-氣基-4-(8-氟基咪唑并[i，2-a]吡啶 _3_基）,啶 _2_ 基]胺基]-3-曱氧基-笨基]六氫吡畊_丨_基]_2_經基·丙+鋼； 1-[4-[4-[[5-氣基-4-(8-氟基咪唑并[i，2-a]吡啶各基）,啶_2_基] 胺基]-3-甲氧基-苯基]-1-六氫吡啶基]_2_羥基-乙酮； 1- [4-[4-[[5-氯基-4-(8-氟基咪唑并[i，2-a]吡啶_3_基）嘯啶_2_基] 胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊_ι_基]_2_羥基-乙酮； 2- [4-[[5-氣基-4-(8-氟基咪唑并[i，2_a]吡啶_3_基）嘧啶_2_基]胺 基]-3-曱氧基-苯基]丙烧-1,3-二醇； 1- [4-[4-[[5-氣基-4-(8-氟基咪唑并[i，2_a]吡啶_3_基）鳴啶_2_基] 胺基]-3-甲氧基-苯基]-1-六氫吡啶基]_2-(曱胺基）乙酮； 5-氯基-4-(8-氟基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）-N-[2-甲氧基-4-(9-氧 -3,7-·—氮雙％•并[3.3.1]壬-7-基）苯基]鳴咬_2-胺； 2- [7-[4-[[5-氯基-4-(8-氟基咪唑并[i，2-a]吡啶_3_基）嘧啶_2_基] 胺基]-3-曱氧基-苯基]-9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基]乙醇； 1·[4-[4-[[5-氣基-4-[7-(二甲胺基曱基）咪唑并吡啶_3基] 嘯咬-2-基]胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫p比p井小基]乙酮； 1_[4-[4-[[5-氣基-4-[7-(曱胺基甲基）咪唑并[12_a]吡啶各基]喷 咬-2-基]胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫峨p井小基]乙酮； 1-[4-[4-[[5-氣基-4-[7-(嗎福琳基甲基）味。坐并[12_小比咬_3_基] 鳴0定-2-基]胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫p比p井小基]乙嗣； 144097-SP-20091126 -98- 201022262 N-[[3-[2-[4-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-2-曱氧基-苯胺基]-5-氣-嘧啶-4-基]咪唑并[l，2-a]吡啶-7-基]曱基]-N-甲基-乙醯胺； 5-氯-N-[2-曱氧基-5-(9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-7-基）苯 基]-4-P比。坐并[l，5-a]p比咬-3-基-嚷咬-2-胺； 2-[[4-[(5-亂基-4-ρ比°坐并[l，5-a]p比咬-3-基-嘴°定-2-基）胺基]-3-甲 氧基-苯基]甲基]丙烷-1,3-二醇； N-[3-[[5-氯基-4-(8-敗基β米唾并[l，2-a]p比咬-3-基）癌咬-2-基]胺 基]-4-甲乳基-苯基]-2-(二曱胺基）乙酿胺； 5-氣基-4-(8-氟基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）-N-[2-甲氧基-5-(9-氧 -3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-7-基）苯基]痛啶-2-胺； 2-[[4-[[5-氯基-4-(8-氟基π米唾并[l，2-a]p比η定-3-基）嘴唆-2-基]胺 基]-3-甲氧基-苯基]甲基]丙烷-1，3-二醇； 2-[4-[4-[[5-氣基-4-(8-氟基味《坐并[l，2-a]p比咬-3-基）喷咬_2-基] 胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙醇； 2-[4-[4-[[5-氟基-4-(8-氟基咪《坐并[l，2-a>比咬-3-基）喷咬-2-基] ❾ 胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫p比啡-1-基]乙醇； 1-[4-[4-[[4-(8-氟基咪《坐并[l，2-a]峨唆-3-基）-5-曱基-嘯咬·2_基] 胺基]-3-甲氧基-苯基]-1-六氫ρ比咬基]乙酿]; 4-(8-氟基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）-Ν-[2-甲氧基_4_(4—六氫吡啶 基）苯基]-5-甲基-喷咬-2-胺； 1-[4-[4-[[4-(8-氟基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）-5-曱基_哺咬_2_基;| 胺基]-3-甲氧基-苯基]-1-六氫p比咬基]·2_羥基_乙酮； 4-(8-氟基咪唑并[u-a]吡啶各基）_Ν_(2·甲氧基_5六氩吡畊小 基-苯基）-5-甲基-嘴唆-2-胺； 144097-sp-20091126 -99- 201022262 (2R)-l-[4-[4-[[4-(8-氟基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）-5-曱基-痛啶-2-基]胺基]-3-曱氧基-苯基]-1-六氫吡咬基]-2-經基-丙-1-酮； 1-[4-[4-[[5-環丙基-4-(8-1基咪。坐并[l，2-a]p比咬-3-基）癌咬-2-基]胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫p比ρ井-1-基]乙酮； 1- [4-[4-[[5-環丙基-4-(8-氟基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）嘴啶-2- 基]胺基]-3-甲氧基-苯基]-1-六氫ρ比咬基]乙酮； 5-氯基-4-(8-氟基咪哇并[l，2-a>比咬-3-基）-N-[2-甲氧基^4-(7-甲 基-9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基）苯基]痛啶-2-胺； 3-[7-[4-[[5-氯基-4-(8-氟基咪唑并[i，2-a>比啶-3-基）嘯咬-2-基] 胺基]-3-甲氧基-苯基]-9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基]丙-1-醇； 2- [3-[4-[[5-氯基-4-(8-氟基咪唑并[u-a]吡啶_3-基）嘧啶-2-基] 胺基]-3-甲氧基-苯基]-9-氧_3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-7-基]-N，N- 二甲基-乙醯胺； 3- [3-[4-[[5-氣基-4-(8-氟基咪唑并[12_a]吡啶各基）嘧啶_2_基] 胺基]-3-甲氧基-苯基]-9-氧_3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-7-基]-N-甲 基-丙酿胺， 5-氯基-4-(8-氟基咪唑并[12_a]吡啶_3基）N [2曱氧基_4 [3_(2_ 曱續酿基乙基）-9-氧-3,7-二氮雙環并[3·3·ι]壬-7-基]苯基]嘧啶 -2-胺·， 1- [3-[4-[[5-氣基-4-(8-氟基咪唑并似幻吡啶_3_基）嘧啶_2基] 胺基]-3-甲氧基-苯基]-9-氧_3,7_二氮雙環并[3.3.1]壬-7-基]-2-(甲 胺基）乙酮； 2- 胺基-l-[7-[4-[[5-氣基_4_(8氟基咪唑并[12 a]吡啶_3基）喷啶 144097-sp-20091126 -100- 201022262 -2-基]胺基]-3-甲氧基-苯基]-9-氧-3,7-二氮雙環并[3 3 ”壬_3_基] 乙酮； (2S)-2-胺基-l-[7-[4-[[5-氣基斗(8-氟基咪唑并⑴㈣吡啶冬基） 嘧啶-2-基]胺基]-3-甲氧基-苯基]冬氧-3,7_二氮雙環并[3 3 !]壬 -3-基]-3-經基-丙-i-_ ; 1-[3-[4-[[5-氣基-4-(8-氟基咪唑并叫幻吡啶_3基）嘴啶_2_基] 胺基]-3-甲氧基-苯基>9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3」；]壬_7_基]_2_(二 甲胺基）乙酮； 1-[7-[4-[[5-氯基-4-(8-氟基咪唑并[u-a]吡啶_3_基）鳴啶_2•基] 胺基]-3-曱氧基-笨基]-9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基]-2-羥 基-乙酿I ; (2S)-l-[3-[4-[[5-氯基-4-(8-氟基咪t«坐并[1»比咬各基）喷咬-2-基]胺基]-3-甲氧基-苯基]-9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-7-基]-2-經基-丙-1-嗣； (2R)-l-[3-[4-[[5-氯基-4-(8-氟基味嗤并[i，2-a]吡咬-3-基）嘧啶 _2_ H 基]胺基]各甲氧基—苯基]-9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-7-基]-2- 經基-丙-1-酿I ; 1- 〇[4-[[5-氣基-4-(8·氟基咪唑并[i，2_a]吡啶-3-基）嘴啶·2-基] 胺基]-3-甲氧基-苯基]-9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-7-基]乙酮； 2- [4-[4-[[5-氣基-4-(8-氟基咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基）喊啶_2_基] 胺基]-3-曱氧基-苯基]-i_六氫吡啶基]_N，N_二甲基_乙醯胺； 2-[4-[[5-氯基-4-(8-氟基咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基）鳴啶-2-基]胺 基]-3-曱氧基-苯氧基]-Ν,Ν-二甲基-乙醯胺； (2S)-2-[4-[[5-氣基-4-(8-1 基咪嗤并[i，2-a]p比咬-3-基）鳴咬·2-基] 144097-SP-20091126 -101· 201022262 胺基]-3-曱氧基-苯氧基]-N-曱基-丙醯胺； (2R)-2-[4-[[5-氣基-4-(8-氟基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）嘧啶-2-基] 胺基]-3-甲氧基-苯氧基]-N-甲基-丙醯胺； N-[2-[4-[[5-氣基-4-(8-氟基β米β坐并[l,2-a]p比咬-3-基）嘴咬-2-基] 胺基]-3-曱氧基-N-曱基-苯胺基]乙基]-2-羥基-N-甲基-乙醯胺； 2-[2-[4-[[5-氣基-4-(8-氟基味也并[l，2-a]p比唆-3-基）嘴ί定-2-基] 胺基]-3-甲氧基-N-曱基-苯胺基]乙基-甲基-胺基]乙醇； 1- [4-[[5-氯基-4-(8-氟基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）嘧啶-2-基]胺 基]-3-甲氧基-苯基]-N-甲基-六氫吡啶-4-羧醯胺； 2- [4-[[5-氣基-4-(8-氣基p糸嗤并[l，2-a]^ °定-3-基）嘴咬-2-基]胺 基]-N-(2-羥乙基）-3-曱氧基-苯胺基]乙醇； 1-[4-[[5-氯基-4-(8-1基味坐并[l，2-a]i*比咬-3-基）0¾咬-2-基]胺 基]-3-曱氧基-苯基]六氫外b 口井-2-_ ; 2-[4-[[5-氯基-4-(8-氟基°米°坐并[l，2-a]p比咬-3-基）嘴咬-2-基]胺 基]-3-甲氧基-N-曱基-苯胺基]-N，N-二甲基-乙醯胺；
2-[4-[[5-氣基-4-(8-氟基咪β坐并[l，2-a]p比咬-3-基）嘴咬-2-基]胺 基]-3-甲氧基-N-曱基-苯胺基]-N-甲基-乙醯胺； 2-[4-[[5-氯基-4-(8-氣基味β坐并[l，2-a]p比咬-3-基）嘴唆-2-基]胺 基]-3-曱氧基-N-甲基-苯胺基]-1-六氮p比畊-1-基-乙_ ; 2-[4-[4-[(5-氟基-4-β米*坐并[l，2-a]p比咬-3-基-嘴咬-2-基）胺基]_3_ 曱乳基_本基]六氮p比**井-1-基]-2-曱基-丙-1-醇； 2-[4-[4-[(4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-5-曱基-嘧啶-2-基）胺基]_3 曱氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]-2-曱基-丙-1-醇； 2-[4-[4-[(5-氯基-4-吡唑并[l，5-a]吡啶-3-基-痛啶-2-基）胺基]_3 144097-sp-20091126 -102- 201022262 曱氧基-苯基]六氫吡畊·1_基;|_2_曱基-丙小醇； 2-[4-[3-甲氧基-4-[(5-甲基-4-吡唑并[i,5_a]吡啶·3_基-嘧啶_2- 基）胺基]苯基]六氫吡畊-1-基]_2-曱基-丙小酵； 2-[7-[4-[(4-咪唑并[u-a]吡啶_3_基_5_甲基_嘧啶_2_基）胺基]_3_ 甲氧基·苯基]-9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基]乙醇； 1_[4-[3-甲氧基-4-[(5-甲基-4-叶b唾并[i，5-a]P比0定-3-基-嘴咬-2- 基）胺基]苯基]-1-六氫P比咬基]乙酮； 1_[4-[4-[(5-環丙基-4-叶b »坐并[l，5-a]吡啶-3-基-痛啶-2-基）胺 基]-3-曱氧笨基]六氫吡畊-1-基]乙酮； (2R)-2-胺基-l-[4-[3-曱氧基-4-[(5-甲基-4-吡唑并[l，5-a]吡啶-3- 基-癌咬-2-基）胺基]苯基]六氫p比畊基]丙小嗣； 2-(二甲胺基）-1-[4-[4-甲氧基-3-[(5-甲基-4-p比唾并[l，5-a>比咬 -3-基密啶-2-基）胺基]苯基]六氫吡畊+基]乙酮； 1_[4-〇甲氧基-4-[(5-甲基-4-吡唑并[l，5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2- 基）胺基]苯基]-1-六氫吡啶基]_2_(甲胺基）乙酮； 1_[4-[4-[(5-氟基-4-吡唑并[l，5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]-3- 曱氧基-苯基]-1-六氫吡咬基]-2-(甲胺基）乙酮； 2-[4-(1-乙醯基-4-六氫吡啶基）-2-曱氧基-苯胺基]-4-吡唑并 [l，5-a]p比唆-3-基-鳴唆-5-甲赌； 2-[4-[1-(2-羥乙醯基）-4-六氫吡啶基]-2-甲氧基-苯胺基]-4-吡 嗤并[l，5-a]^ °定-3-基-嘧°定-5-甲腈； 1- [(lS，4S)-3-[4-[(5-氣基-4-吡唑并[l，5-a]吡啶-3-基-鳴啶-2-基）胺 基]-3-甲氧基-苯基]-3,6-二氮雙環并[2.2.1]庚-6-基]乙酮； 2- [7-[4-[(5-氯基-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]-3- 144097-SP-20091126 -103- 201022262 曱氧基-苯基]-9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基]丙烷-1，3-二 醇； 1_[4-[4-[[5-氣基-4-(7-四氫吡咯小基咪唑并[丨叫吡啶各基）„密 啶-2-基]胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡畊+基]乙酮； 1-[4-[4-[[5-氣基-4-(6-氟基咪唑并[i，2-a]吡啶_3_基）嘧啶_2_基] 胺基]-3-甲氧基-苯基]-1-六氫吡啶基]_2_羥基_乙酮； 1_[4-[4-[[5-氣基-4-(7-甲基咪唑并[i，2-a]吡啶_3_基）σ密啶_2_基] 胺基]-3-曱氧基-苯基]-1-六氫ρ比咬基]_2_經基_乙酮； (2R)-l-[4-[4-[[5-氯基-4-(6-1 基咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基）嘴咬 _2_ 基]胺基]-3-甲氧基-笨基]-1-六氫吡啶基>2-羥基-丙_丨_酮； 5-氯基-4-(6-氟基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）-N-[2-甲氧基4-(4-六 氫吡啶基）苯基]嘧啶-2-胺； 1-[4-[4-[[5-氣基-4-(6,8-二氟咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）嘴唆_2·基] 胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡啩-1-基]·2_(甲胺基）乙酮； 1-[4-[4-[[5-氣基-4-(6-氟基咪啥并[l，2-a]p比咬-3-基）嘴唆_2_基] 胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫p比'^井-1-基]_2_經基·乙酮； 1-[4-[4-[[5-氣基-4-(6,8-二氟咪嗤并[i，2-a]峨咬-3-基）嗜咬_2_基] 胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫p比啡-1-基]-2-經基-乙酮； 1-[4-[4-[[5-氣基-4-(7-甲基味嗤并[l，2-a>比咬-3-基）喷唆_2_芙] 胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫p比'•井-1-基]-2-經基-乙酮； (2R)-2-胺基-l-[4-[4-[[5-氣基-4-(6-氟基咪嗤并[i，2_a]p比唆 美） 鳴咬-2-基]胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫p比<»井-1-基]丙小酮； (2R)-2-胺基-l-[4-[4-[[5-氯基-4-(6,8-二氟 °米嗤并[1，2_小比 σ定 _3_ 基）嘴啶-2-基]胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊小基]丙·丨嗣·， 144097-sp-20091126 -104- 201022262 (2R)-2-胺基-l-[4-[4-[[5-氣基-4-(7-曱基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基） 嘴°定-2-基]胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫p比啡小基]丙小酮； (2R)-l-[4-[4-[[5-氣基-4-(6-氟基 p米嗤并[l，2-a>比淀-3-基）喷咬-2-基]胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫p比p井小基]_2_經基-丙-1-_ ; (2R)-H4-[4-[[5-氣基-4-(6,8-二氟咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基）嘧啶 -2-基]胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫p比畊_ι_基]_2_經基-丙小酮； (2R)-l-[4-[4-[[5-氣基-4-(7-甲基咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基）嘯啶-2-❹ 基]胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫比'»井-1-基]_2_經基-丙-i-_ ; (2S)-2-胺基-l-[4-[4-[[5-氣基-4-(7-甲基咪唑并[i，2-a]吡咬 _3_基） ，咬-2-基]胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫p比呼小基]丙小_ ; 2-[4-[4-[[5-氣基-4-(6-氟基咪嗤并[l，2-a>比咬-3-基）嘯咬_2_基] 胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]_2-曱基-丙小醇； 2-[4-[4-[[4-(6-氟基咪唑并[l，2-a]吡咬-3-基）-5-曱基-喷咬_2_基] 胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫p比啡-1-基]·2_甲基-丙小醇； 2-[4-[4-[[5-氟基-4-(6-氟基咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基）嘧咬_2-基] φ 胺基]_3-甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]-2-曱基-丙_1_醇； 2-[4-[3-甲氧基-4-[[5-甲基-4-(7-甲基咪唑并[u-a]吡啶_3_基）, °定-2-基]胺基]苯基]六氫p比畊_1_基]_2_甲基-丙小醇； 2-[4-[4-[[5-氣基-4-(6-氟基咪唑并[i，2-a]吡啶各基）鳴咬_2基] 胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫峨p井_1_基]乙醇； 2-[4-[4-[[4-(6-氟基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）-5,甲基-喷咬_2_基] 胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫p比p井-1-基]乙醇； 5-氯基-4-(6,8-二氟咪嗅并[i，2-a>比咬-3-基）-N-(2-甲氧基_4_六 氫吡畊-1-基-苯基）嘧啶-2-胺； 144097-SP-20091126 -105- 201022262 3-[5-氣基-2-(2-甲氧基-4-六氫吡畊-1-基-苯胺基）嘧啶-4-基]咪 唑并[1,2-a]吡啶-6-曱腈； (2S)-3-[4-[4-[(4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-5-甲基-嘧啶-2-基）胺 基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]丙烷-1，2-二醇； (2R)-3-[4-[4-[(4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-5-甲基-嘧啶-2-基）胺 基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]丙烷-1,2-二醇； 2-[4-[4-[(4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-5-曱基-嘧啶-2-基）胺基]各 曱氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]丙烷-1，3-二酵； 2-[(2R)-4-[4-[(4-«米唑并[l，2-a]吡啶-3-基-5-甲基-嘧啶_2-基）胺 基]-3-甲氧基-笨基]-2-甲基-六氫吡畊-1-基]乙醇； 2-[(2S)-4-[4-[(4-味唑并[l，2-a]吡啶-3-基-5-甲基-嘧啶_2_基）胺 基]-3-甲氧基-苯基]-2-曱基-六氫吡畊-1-基]乙醇； 2-[(2R)-4-[4-[(5-l 基-4-咪唾并[l，2-a]p比咬-3-基-喷。定 _2_基）胺 基]-3-甲氧基-苯基]-2-曱基-六氫p比哨· -1-基]乙醇； 2-[(2S)-4-[4-[(5-氟基-4-咪》坐并[l，2-a]p比咬-3-基。定 _2_基）胺 基]-3-曱氧基-苯基]-2-甲基-六氫p比'>井-1-基]乙醇； 2-[4-[4-[(4-味唑并[l，2-a]吡啶-3-基-5-曱基-嘴啶_2_基）胺基]_3· 甲氧基_本基]六風p比**井-1-基]丙-1-醇； 1-[4-[4-[(5-氣基-4-咪嗤并[l，2-a>比咬-3-基-嘲咬_2-基）胺基]_3 曱氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]-2-嗎福啉基-乙網； N-[2-[4-[(5-氯基-4-°米嗤并[l，2-a>比咬-3-基-嘴唆_2_基）胺基]_3 甲氧基-苯基]-3-經基-丙基]乙酿胺； 1-[3-[4-[(5-氣基-4-β米》坐并[l，2-a]p比咬-3-基-嘯咬_2·基）胺美]3 甲氧基-苯基]一氮四園-1-基]乙酮； 144097-SP-20091126 -106- 201022262 H4-[4-[(5-氯基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶_2_基）胺基]-5-甲氧基-2-甲基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙酮； 2-[4-[4-[(5-氯基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶_2_基）胺基]-5-曱氧基-2-曱基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙醇； 1_[4-[4-[(5-氯基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶·2_基）胺基]_3_ 甲氧基-2-曱基-苯基]六氳吡畊-1-基]乙酮； 1-[4-[4-[(5-氯基-4-咪唑并[l，2-a]吡唆-3-基-喷咬_2_基）胺基]-2,3- 二甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙酮； 1-[4-[4-[(5-氯基-4-β米11 坐并[l，2-a]p比咬-3-基-喷β定_2·基）胺基]_2_ 氟基-3-曱氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙酮； 6-(4-乙醢基六氫ρ比11 井-1-基）-3-[(5-氣基-4-咪n坐并[i，2-a]p比咬-3-基-嘧啶-2-基）胺基]-2-甲氧基-苯甲腈； 1- [4-[4-[(5-氣基-4-'9米嗤并[1，2-3]?比咬-3-基-嘯咬_2-基）胺基]-2,5- 一曱氧基-苯基]六氮外b P井-1-基]乙鋼； 2- (4-乙醯基六氫ρ比畊-1-基）-5-[(5-氣基-4-咪吐并[i，2-a>比咬-3- φ 基-喂啶-2-基）胺基]-4-曱氧基-苯曱腈； 1-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]P比咬-3-基-嘧唆-2-基）胺 基]-3-(2-曱氧基乙氧基）苯基]六氫p比p井基]乙_ ; 5-(4-乙酿基六氫峨畊-1-基）_2-[(5-氣基-4-n米嗤并[1»比唆_3_ 基-嘧啶-2-基）胺基]苯曱腈； 1-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-嘧啶·2-基）胺 基]-3-(經甲基）苯基]六氫ρ比井小基]乙酮； 1-[4-[4-[(5-氯基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基_嘧啶冬基）胺 基]-3-(曱氧基曱基）苯基]六氫峨畊_1_基]乙酮； 144097-sp-20091126 •107- 201022262 5-氯基-4-咪唑并[U_a]吡啶_3基_N [2甲氧基斗口氧·7,9_二 氮雙環并[3.3.1]壬-7-基）苯基]嘧咬_2_胺； Η3-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[u_a]吡啶_3_基_嘧啶_2基）胺基 甲氧基-苯基]-7-氧-3,9-二氮雙環并[3 3Λ]壬冬基]乙酮 及其藥學上可接受之鹽。 本發明之特定化合物包括例如選自以下之任一種或多種 式（I)化合物： 1- [4-[4-[(5-氯基-4-咪唑并叫咖比咬_3_基·鳴啶_2·基）胺基]_3_ 甲氧基-苯基]六氫Ρ比畊-1-基]乙酿| ; 5-氯基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶_3·基小f_(2_甲氧基_4_六氫吡畊小 基-苯基）嘧啶-2-胺； [4-[(5-氯基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶_3·基，啶·2_基）胺基]_3_曱氧 基-苯基]-嗎福琳基-甲酮； [1-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-响啶_2-基）胺基]-3-曱 氧基-苯基]四氫吡咯-2-基]-嗎福啉基-甲綱； 2- [4-[4-[(5-氯基-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-嘴啶·2-基）胺基]_3_ 甲氧基-苯基]六氫ρ比畊-1-基]-1-嗎福琳基-乙酮； [3-[(5-氣基-4-味》坐并[1»比咬_3-基-嘴咬-2-基）胺基]_4_甲氧 基-苯基]-嗎福p林基-甲銅； (3S)-l-[3-[(5-氯基-4-味 坐并[l，2-a]p比咬-3-基 密咬 _2~ 基）胺 基]-4-甲氧基-苯基]四氫吡咯-3-醇； 5-氣-N-[4-(3,5-二甲基六氫叶匕ρ井-1-基）-2-甲氧基—苯基]_4-味u坐 并[l，2-a]p比唆-3-基-痛咬-2-胺， 4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶_2_基）胺基]_3-甲 144097-SP-20091126 • 108 - 201022262 氧基-苯基]-N，N-二甲基-六氫p比畊-1-續醯胺； 5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-(2-甲氧基-5-四氫P比洛小 基-苯基）嘴唆-2-胺； 1-[4-[3-[(5-氯基-4-味哇并[l，2-a]p比咬-3-基-嘲。定-2-基）胺基]—4- 甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙酮； 5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-Ν-(2-甲氧基-5-六氫峨Ρ井小 基-苯基）嘧啶-2-胺； ®5-氯-N-[4-[(3R)-3-二甲胺基四氫吡略-1-基]-2-甲氧基_苯基]_4_ 咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-胺； 5-氯基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3_基-N-[2-甲氧基_4-[2-[4-(2-甲氧 基乙基）六氫p比p井-1-基]乙氧基]苯基]喷咬-2-胺； 5-氯-N-[5-[(3R)-3-二甲胺基四氫p比哈-1-基]_2-甲氧基_苯基]_4_ 咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-胺； 5-氣-N-[5-[(3S)-3-二曱胺基四氫吡咯-1-基]-2-甲基•苯基-咪 唑并[l，2-a]毗啶-3-基-嘧啶-2-胺； _ 5-氣-N-[4-(l，l-二綱基-1，4-»»塞p井烧-4-基）-2-甲氧基_苯基]_4_咪 唑并[l，2-a]毗啶-3-基-嘧啶-2-胺； 5-氣-N-[4-[(3S)-3-二曱胺基四氫吡咯-1-基]_2_曱氧基_苯基]_4_ 咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-胺； 5-氯-N-[5-[(3S)-3-二甲胺基四氫p比格-1-基]_2_甲氧基_苯基]_4_ 咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-胺； (3R)-l-[3-[(5-氯基-4-°米唾并[l，2-a]p比咬-3-基-嘯咬_2-基）胺 基]-4-甲氧基-苯基]四氫p比洛-3-醇； 5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-(2-曱氧基_5_嗎福啉基_苯 144097-sp-20091126 -109- 201022262 基）嘧啶-2-胺； 5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-N-[2-曱氧基-5-(4-曱氧基小 六氫吡啶基）笨基]嘴啶-2-胺； 1-[4-[4-[(5-氯基-4-咪嗤并[l，2-a>比咬-3-基-嘧咬-2-基）胺基]-3- 曱氧基-苯基]-1-六氫吡啶基]乙酮； 5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-[2-曱氧基-4-(4-甲磺醯基 六氫吡畊-1-基）苯基]嘧啶-2-胺； N-[(3R)-l-[4-[(5-氣基-4-味唾并[l，2-a>比。定-3-基-嘴咬-2-基）胺 基]-3-甲氧基-苯基]四氫p比洛-3-基]乙醯胺； 4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]-3-甲 氧基-苯基]四氫p比略-2-酮； 1-[2-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]_3-曱氧基-苯基]-1-六氫吡咬基]乙酮； μ[4-[4-[(5-氣基斗咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]_3_ 氟基-5-曱氧基-苯基]六氫p比p井_ι_基]乙酮； 4-[4-[(5-氯基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]-3-甲 氧基-苯基]-N-甲基-四氫p比咯_2_羧醯胺； 1_[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]·3_ 甲氧基-苯基]-1，4-二氮七園烷_ΐ-基]乙酮； 1-[3-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]_3_ 甲氧基-苯基H-六氫ρ比咬基]乙酮； 1-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-癌啶-2-基）胺基]-3-甲基-苯基]六氫峨p井-1-基]乙鋼； 1_[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]、3- 144097-SP-20091126 -110- 201022262 曱氧基-苯基]-2,6-二甲基-六氫吡畊小基]乙酮； 1-[4-[4-[(5-氣基+米唾并[12-a]p比咬_3_基，％ 基）胺基似 一甲基-本基]六氫P比P井基]乙酮； H4-[4-[(5-氣基斗咪唑并[u_a]吡啶_3_基嘧啶_2基）胺基 氟基-5-甲基-苯基]六氫p比畊小基]乙酮； 1-[4-[4-[(5-氣基，嗤并叫小比咬_3_基、鳴咬_2基）胺基]冬 異丙氧基-苯基]六氫p比P井小基]乙_ ; l-[(2R’5S)-4-[4-[(5-氣基，4_咪唑并[U_a风咬_3_基令定_2_基）胺 基]-3-曱氧基-苯基]-2,5-二曱基-六氫吡畊-μ基]乙酮； H4-[4-[(5-氣基冰咪唑并[D-a]吡啶-3-基-喷啶_2•基）胺基]_3_ 甲乳基-苯基]-2-甲基-六氫u比啡_ι_基]乙酮； Η4-[3-[(5·氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基，咬_2_基）胺基]_2_ 甲基-苯基]六氫I»比畊_1_基]乙酮； 1- [4-[4-[(5-氣基-4-味唾并[l，2-a>比咬-3-基鳴咬_2-基）胺基]_3_ 曱氧基-苯基]-2-(經甲基）六氫(τ比ρ井-1-基]乙gjg ; 2- [4-[(5-氯基-4-咪嗤并[l，2-a>比唆-3-基-鳴咬_2_基）胺基]_3_甲 氧基-苯基]-1-嗎福淋基-丙-1-酮； 1- [(6S)-4-[4-[(5-氣基米 11 坐并[l，2-a]p比咬-3-基-喊咬 _2_基）胺 基]-3-曱氧基-苯基]-6-輕基-1,4-二氮七圜烧-1-基]乙綱； 2- [4-[(5-氯基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-鳴啶_2_基）胺基]_3_甲 氧基-苯基]-l-[4-(2-羥乙基）六氫吡畊-1-基]丙-1-酮； 2-[4-[(5-氯基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]-3-甲 氧基-苯基]-1-六氮？比併-1-基-丙-1-酿I， 5-氯基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-(2-甲氧基-4-嗎福啉基-苯 144097-sp-20091126 -111· 201022262 基）嘧啶-2-胺； 5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-(2-甲氧基-4-四氫吡洛4-基-苯基）哺咬-2-胺； 2-[4-[4-[(5-氣基·4-味嗤并[l，2-a]p比咬-3-基-痛咬-2-基）胺基]_3- 甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙酵； 5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-[2-甲氧基-4-[4-(2-曱氧基 乙基）六氫吡p井-1-基]苯基]嘧啶-2-胺； (3S)-l-[4-[(5-氣基-4-咪嗤并[l，2-a]p比咬-3-基-嘴咬-2-基）胺 基]-3-甲氧基-苯基]四氫吡咯-3-醇； 5-氯基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-[2-甲氧基-4-(1,4-氧氮七 園-4-基）苯基]嘴咬-2-胺； (3R)-l-[4_[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺 基]-3-甲氧基-苯基]四氫吡咯-3-醇； 5-氣基-4-°米β坐并[l，2-a]p比咬-3-基-N-[2-曱氧基-4-(4-六氮p比咬 基）苯基]嘧啶-2-胺； 5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-[2-曱氧基-4-(4-六氫吡啶 基氧基）苯基]嘧啶-2-胺； 5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-[2-甲氧基-4-[[(2R)-四氫吡 咯-2-基]甲氧基]苯基]响啶-2-胺； 5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]毗啶-3-基-N-[2-甲氧基-4-[[(2S)-四氫吡 咯-2-基]甲氧基]苯基]嘧啶-2-胺； 5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-[2-甲氧基-5-[[(2S)-四氫吡 咯-2-基]甲氧基]苯基]喊啶-2-胺； 5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-O曱氧基-5-[[(2R)-四氫吡 144097-sp-20091126 • 112- 201022262 咯-2-基]甲氧基]苯基]嘧啶-2-胺； 5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-[2-曱氧基-4-[(3R)-w氫峨 咯-3-基]氧基-苯基]嘧啶_2_胺； 5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]毗啶-3-基-N-[2-曱氧基-4-[(3S)-四氫„比 咯-3-基]氧基-苯基]嘧啶_2_胺； 1-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a>比咬-3-基-峨咬-2-基）胺基]_3_ 曱氡基-苯氧基]-1-六氫吡啶基]乙酮； 參 5_氯基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-[2-甲氧基-4-[(l-甲磺醯基 -4-六氫吡啶基）氧基]苯基]癌啶_2_胺； 1-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-痛啶-2,基）胺基]_3_ 曱氧基-苯氧基H-六氫吡啶基]-2-羥基-丙-i_酮； l-[(3R)-3-[4-[(5-氣基斗咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘴啶-2-基）胺 基]-3-甲氧基-苯氧基]四氫吡u各_ι_基]乙酮； 5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶·3_基善[2-曱氧基_4-[(3R)-l-甲確 醯基四氫吡咯-3-基]氧基-苯基]嘧啶_2_胺； ❿ [[(^)-3-1^(5-氯基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-痛啶_2_基）胺 基]-3-甲氧基-苯氧基]四氫吡咯4_基]_2_經基-丙小酮； (S)-2-羥基丙酸，（23)-1+311)-3444(5-氣基斗咪唑并[丨，^吡啶 -3-基-嘧啶-2-基）胺基]_3·甲氧基_苯氧基]四氫吡咯小基]_2_羥 基-丙-1-酮； l-[(3S)-3-[4-[(5-氣基_4_咪唑并[丨利吡啶冬基，啶-2_基）胺 基]-3-曱氧基-苯氧基]四氫吡咯小基]乙酮； 5-氯基-4-味唾并Ha]吡啶_3_基善[2_甲氧基_4_[(3S)小甲磺 酿基四氫峨洛-3-基]氧基-苯基]嘧啶_2_胺； 144097-sp-20091126 -113- 201022262 l-[(3S)-3-[4-[(5-氯基-4-»米嗤并[i，2-a]p比咬-3-基-哺咬 _2-基）胺 基]-3-甲氧基-苯氧基]四氫吡咯小基]_2_經基-丙4-酮； l-[(2S)-2-[[4-[(5-氣基-4-咪唾并[i，2-a>比咬-3-基-嘴咬·2-基）胺 基]-3-曱氧基-苯氧基]甲基]四氫ρ比洛-1-基]乙酮； 1- [(2R)-2-[[3-[(5-氯基-4-咪嗤并[l，2-a>比咬-3-基-嘴咬_2_基）胺 基]-4-甲氧基-苯氧基]甲基]四氫峨洛_ι_基]乙鲷； 4-[4-[(5-氣基-4-咪嗤并[l，2-a]P比咬-3-基-嘧咬-2-基）胺基]_3_曱 氧基-苯基]六氫吡畊-2-酮； 4- [4-[(5-氯基-4-咪唾并[l，2-a]p比咬-3-基-嘯啶-2-基）胺基]_3_曱 乳基-苯基]-N，N-二曱基-六氫p比p井-2-叛醯胺； (3S)-l-[[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-喊啶_2-基）胺 基]-3-甲氧基-苯基]曱基]四氫tr比洛-3-醇； 2- [[4-[(5-氯基-4-咪《坐并[i，2-a>比咬-3-基-鳴咬-2-基）胺基]_3-曱 氧基-苯基]曱胺基]乙醇； 2- [[4-[(5-氣基-4-β米嗤并[l，2-a>比咬-3-基-嘴咬-2-基）胺基]_3-甲 氧基-苯基]甲基-甲基-胺基]乙醇； 3- [[4-[(5-氣基-4-喷《坐并[l，2-a>比咬-3-基-嘴咬-2-基）胺基]_3_曱 氧基-苯基]甲胺基]丙-1-酵； 5- 氯基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-[2-甲氧基_4-[(4-曱基六氮 吡畊-1-基）甲基]苯基]嘴啶-2-胺； 1-[[4-[(5-氣基-4-味峻并[l，2-a>比唆-3-基-喷咬-2-基）胺基]_3_甲 氧基-苯基]曱基]六氫p比咬-4-醇； 1-[4-[[4-[(5-氣基-4-蛛唾并[l，2-a]p比唆-3-基-嘴咬_2_基）胺基]_3, 甲氧基-苯基]曱基]六氫吡畊-1-基]乙酮； 144097-sp-20091126 201022262 1- [[4-[(5-氣基-4-咪唾并[i，2-a]P比咬-3-基-喊咬-2-基）胺基]-3-曱 氧基-苯基]曱基]六氫峨咬_4_緩醯胺； 2- [4-[[4-[(5-氣基-4-味唑并[i，2-a]峨啶-3-基，啶-2-基）胺基]-3- 曱氧基-苯基]曱基]六氫p比p井-1-基]乙醇； 5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-[2-甲氧基-4-[(3-甲氧基丙 胺基）甲基]苯基]嘧啶-2-胺； N-[4-(—氮四圜-1-基甲基）_2_甲氧基-苯基]_5·氣基-4-咪唑并 [l，2-a；Hb 唆-3-基-嘧咬-2-胺； Φ 5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-[2-甲氧基-4-[(4-甲基-14-二 氮七園烷-1-基）甲基]苯基]嘧咬-2-胺； (3R)-l-[[4-[(5-氯基-4-咪唾并[l，2-a]p比咬-3-基-嘴咬-2-基）胺 基]-3-曱氧基-苯基]曱基]六氫p比咬-3-醇； 5-氣基-4-咪唾并[l，2-a>比咬-3-基-N-[2-甲氧基-4-[(2-甲氧基乙 基-甲基-胺基）甲基]苯基]鳴啶-2-胺； 5-氯基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-[2-曱氧基-4-(1,4-氧氛七 ❹ 園-4-基甲基）苯基]鳴咬-2-胺； (2R)-2-[[4-[(5-氯基-4-咪《坐并[l，2-a]p比唆-3-基-响σ定-2-基）胺 基]-3-甲氧基-苯基]甲胺基]丙-1-醇； Η[4-[(5-氣基-4-11米嗤并[l，2-a>比咬-3-基-鳴咬_2_基）胺基]甲 氧基-苯基]甲基]一氮四圜-3-醇； (3S)-l-[[4-[(5-氯基-4-°米。坐并[l，2-a]p比唆-3-基-唆咬_2-基）胺 基]-3-甲氧基-苯基]甲基]六氫吡啶-3-醇； (3R)-l-[[4-[(5-氯基-4-咪°坐并[l，2-a]p比咬-3-基-喊β定-2-基）胺 基]-3-甲氧基-苯基]曱基]四氫吡咯-3-醇； 144097-sp-20091126 -115· 201022262 (2S)-2-[[4-[(5-氣基-4-«米唾并[l，2-a]p比咬-3-基-0¾ 咬-2-基）胺 基]-3-曱氧基-苯基]甲胺基]丙-1-醇； 5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-[2-曱氧基-4-(嗎福啉基甲 基）苯基]嘧啶-2-胺； [4-[4-[(5-氣基-4-咪嗤并[l，2-a]峨咬-3-基-嘯咬-2-基）胺基]_3_曱 氧基-苯基]六氫Ρ比畊-1-基]-(1-經基環丙基）甲酮； [4-[4-[(5-氣基-4-π米唾并[l，2-a]峨咬-3-基-嘴咬-2-基）胺基]·3_曱 氧基-苯基]六氫ρ比畊-1-基]-[(2S)-四氫吡咯-2-基]甲酮； [4-[4-[(5-氣基-4-w米》坐并[l，2-a]p比咬-3-基-喊咬-2-基）胺基]_3-曱® 氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]-[(2R)-2-六氫吡啶基]甲酮； [4-[4-[(5-氯基-4-咪唾并[l，2-a]p比啶-3-基-痛啶-2-基）胺基]-3-曱 氧基-苯基]六氫吡畊小基H(2S)-2-六氫吡咬基]甲酮； [4-[4-[(5-氣基-4-11米唾并[l，2-a>比咬-3-基嘯唆-2-基）胺基]-3-甲 氧苯基]六氫p比畊-1-基]-四氫p比洛-2-基曱酮； 2-胺基-l-[4-[4-[(5-氣基-4-咪嗤并[l，2-a>比唆-3-基-癌咬-2-基） 胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫峨ρ井-1-基]乙酮； (2S)-2-胺基-l-[4-[4-[(5-氣基冬°米唑并[i，2-a]吡啶-3-基-喷啶-2- 基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫说畊基]丙小酮； (2S)-2-胺基-l-[4-[4-[(5-氣基-4』米》坐并[l，2-a]吡咬-3-基-嘴咬-2- 基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫p比畊小基]_3_曱基-丁 _ι_酮； (2S)-2-胺基-l-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-哺啶-2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫p比畊-1-基]_3_經基丙-1-酮； (3S)-3-胺基-4-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-喊啶-2- 基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫p比井-1-基]-4-¾基-丁醯胺； 144097-SP-20091126 •116- 201022262 [4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]-3-甲 氧基-苯基]六氫比畊-1-基]-[(2S，4R)-4-羥基四氫p比洛-2-基]甲 酮； 1-[4-[4-[(5-氯基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-喊啶-2-基）胺基]_3- 甲氧基-苯基]六氫峨畊-1-基]-2-甲胺基-乙酮； 1-[4-[4-[(5-氯基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]各 甲氧基-苯基]六氫吡p井-1-基]-2-乙胺基-乙酮； (2R)-2-胺基-1-[4-[4-[(5_氣基-4-°米唾并[i，2-a]p比 11 定-3-基-嘴咬 _2_ 基）胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]_3_羥基-丙_1_酮； (2S)-2-胺基-l-[4-[4-[(5-氯基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-鳴。定-2- 基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫p比畊-1-基]_4·經基-丁小酮； (2R)-2-胺基-l-[4-[4-[(5-氯基-4-咪唾并[i，2-a]峨咬-3-基-哺咬-2- 基）胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫p比p井-1-基]丙小酮； 5-[4-[4-[(5-氣基-4-咪嗤并[l，2-a>比咬-3-基-喷咬-2-基）胺基]_3_ 甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-羰基]四氫吡咯_2_酮； N-[2-[4-[4-[(5-氯基-4-咪咬并[i，2-a]p比咬-3-基喊ϋ定_2_基）胺 基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]-2-嗣基-乙基]乙醯胺； (2S)-l-[4-[4-[(5-氣基-4-咪吐并[l，2-a]吡咬-3-基密咬_2-基）胺 基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]·2-曱氧基-丙小酮； (2R)-l-[4-[4-[(5-氣基-4-η米唑并[i，2-a]吡唆-3-基·癌咬_2_基）胺 基]-3-甲乳基-本基]六氯峨**井-1-基]-2-經基-丙; (2R)-l-[4-[4-[(5-氣基-4-味唑并[i，2-a]吡啶-3-基-喊啶_2·基）胺 基]-3-甲氧基-本基]六虱p比p井-i_基]_2_甲氧基_丙小_ ; 1-[4-[4-[(5-氣基_4-咪唑并[l，2-a]吡咬-3-基-鳴咬_2_基）胺基]_3_ 144097-SP-20091126 -117- 201022262 甲氧基-苯基]六氫峨畊-1-基]-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮； N-[4-(—氮四圜-3-基氧基）-2-甲氧基-苯基]-5-氯基·4-咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-胺； (2S)-l-[3-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-嘴啶-2-基）胺 基]-3-曱氧基-苯氧基]一氮四圜-1-基]·2_羥基-丙-1-酮； (2S)-l-[3-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-喊啶-2-基）胺 基]-3-曱氧基-苯氧基]一氮四圜-1-基]_2_曱氧基-丙-1-酮； 1-[3-[4-[(5-氣基-4-fl米唾并[l，2-a]p比唆-3-基-咳咬-2-基）胺基]_3- 曱氧基-苯氧基]一 II四圜-1-基]-2-經基-乙酮； (2R)-l-[3-[4-[(5-氣基-4-咪嗤并[i，2-a]p比咬-3-基-癌咬-2-基）胺 基]-3-甲氧基-苯氧基]一氮四園小基]_2-甲氧基-丙-1-酮； [3-[4·[(5-氣基-4-咪唾并[l，2-a]p比咬-3-基-鳴咬-2-基）胺基]-3-曱 氧基-苯氧基]一氮四圜-1-基]-(1-經基環丙基）甲酮； (2R)-l-[3-[4-[(5-氣基-4-咪嗅并[i，2-a]p比咬-3-基-嘴咬-2-基）胺 基]-3-甲氧基-苯氧基]一氮四園-1-基]-2-經基-丙-1-酮； (2R)-l-[4-[4-[(5-氣基-4-咪嗤并[i，2-a>比咬-3-基-响咬-2-基）胺 基]-3-甲氧基-苯基]-1-六氫p比》定基]-2-甲氧基-丙; (2R)-l-[4-[4-[(5-氯基-4-°东峻并[l,2-a>比咬-3-基密咬 _2-基）胺 基]-3-曱氧基-苯基]-1-六氫峨咬基]_2_經基-丙-1-酮； (2S)-l-[4-[4-[(5-氯基-4-咪》坐并[l，2-a]p比咬-3-基-喷。定 _2_基）胺 基]-3-曱氧基-苯基]-1-六氫p比咬基]-2-甲氧基-丙-i_酮； (2S)-l-[4-[4-[(5-氯基-4-w米嗤并[i，2-a]p比。定-3-基-鳴咬 _2_基）胺 基]-3-甲氧基-苯基]-1-六氫吡啶基]-2-羥基-丙-1-酿| ; [4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]_3_甲氧 144097-sp-20091126 -118- 201022262 基-笨基]-[(IS,4S)-2,5-二氣雙環并[2.2.1]庚-5-基]曱酮； [4-[(5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基，啶_2_基）胺基]-3-甲氧 基-苯基]-六氫p比畊-1-基-甲酮； [4-[(5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-鳴啶_2-基）胺基]_3_甲氧 基-苯基H(lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]曱®1 ; [4-[(5-氣基-4-咪嗤并[i,2-a]p比咬-3-基-喷唆_2_基）胺基]_3-曱氧 基-苯基]-[4-(2-經乙基）六氫p比哨· -1-基]甲酮； 4-[(5-氣基-4-咪"坐并[l，2-a]吡咬-3-基-嘧咬-2-基）胺基]-N-(2-經 乙基）-3-曱乳基-N-甲基-苯曱酿胺； 2-[4-[(5-氣基-4-咪唾并[i，2-a]p比咬-3-基-嘴咬-2-基）胺基]各甲 氧基-苯基]-1-六氫吡畊-1-基-乙酮； 2-[4-[(5-氣基-4-咪嗤并[l，2-a>比咬-3-基-嘴咬_2-基）胺基]_3_甲 氧基-苯基]-N-四氫峨咯·3-基-乙醯胺； 2-[4-[(5-氣基-4-π米嗤并[i，2-a]p比σ定-3-基-鳴咬_2·基）胺基]各甲 氧基-苯基]-1-嗎福淋基-乙酮； 2-[4-[(5-氯基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-喷啶_2·基）胺基]_3_甲 氧基-苯基]-l-[4_(2-經乙基）六氫p比井-1·基]乙酮； 2-[4-[(5-氣基-4-咪哇并[l，2-a>比。定-3-基-鳴咬·2-基）胺基]_3一甲 氧基-苯基]-l-[(3S)-3-經基四氫ρ比洛-1-基]乙嗣； 1-[4-[4-[(5-亂基-4-咪唾并[l，2-a]p比咬-3-基-嘴咬_2_基）胺美]3 曱氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]-2-曱氧基-乙酮； 1-[4-[4-[(5-氣基-4-咪嗤并[l，2-a]p比咬-3-基-喊咬-2-基）胺基]_3 曱氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]-2-羥基-乙酮； (2S)-l-[4-[4-[(5-氣基-4』米嗤并[i，2-a]p比。定-3-基-喷咬_2_基）胺 144097-sp-20091126 -119- 201022262 基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊基]i羥基丙小鋼； Η4-[4-[(5-氯基-4-咪唑并[丨叫吡啶各基·癌啶_2_基）胺基]·3_ 曱氧基-苯基]六氫吡_ -1-基]丙-1·酮； [4-[4-[(5-氣基-4-味唾并Ha]吡咬·3_基嘧啶·2基）胺基砂甲 氧苯基]六氫吡畊-1-基]-環丙基曱酮； 4-[4-[(5-氯基-4-咪嗤并[i，2-a]吡啶各基_嘯啶_2_基）胺基奸甲 氧基-苯基]六氫p比畊-1-羧酸甲醋；
4-[4-[(5-氯基-4-咪唑并[u-a]吡啶各基-嘧啶冬基）胺基]各甲 氧基-苯基]六氫吡啡-1-羧酸2-曱氧基乙醋； Q
[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶各基-嘧啶_2_基）胺基]各甲 氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]-嗎福啉基_甲酮； 4-[4-[(5-氯基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶_2_基）胺基]_3·甲 氧基-苯基]-N-(2-經乙基)-N-曱基-六氫？比畊_ι_叛醯胺； 4- [4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a>比啶-3-基-喷啶_2_基）胺基]_3•甲 氧基-苯基]-N，N-二甲基-六氫p比ρ井-1-缓醯胺； [4-[4-[(5-氯基-4-味唾并[l，2-a]p比咬-3-基-嘴咬_2_基）胺基]_3_甲 氧基-苯基]六氫P比p井-1-基]-六氫P比P井小基_甲嗣·， ® 5- 氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-[2-曱氧基_4_[4_(2_甲確酿 基乙基）六氫峨畊-1-基]苯基]喊咬-2-胺； 3-[4-[4-[(5-氯基-4-咪"坐并[l，2-a]!»比η定-3-基-喷唆_2_基）胺基] 曱氡基-苯基]六氫叶卜井-1-基]丙腈； (2S)-l-[4-[4-[(5-氣基-4-σ米嗤并[l，2-a]p比咬-3-基-鳴唆 _2_基）胺 基]-3-甲氧基-苯基]六氫ρ比啡-1-基]丙-2-醇； (2R)-l-[4-[4-[(5-氯基-4-17米嗤并[l，2-a]p比 α定-3-基-嘴咬 _2_基）胺 144097-SP-20091126 -120- 201022262 基]-3-曱氧基-苯基]六氫p比.p井小基]丙_2_醇； 1_[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-嘧啶_2_基）胺基]_3_ 曱氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]-2-甲基-丙-2-醇； (2R)-3-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶_3-基-嘧啶-2-基）胺 基]-3-曱氧基-苯基]六氫p比畊_ι_基]丙院_ι,2·二醇； 4-[4-[(5-氣基-4-咪η坐并[1»比唆_3_基_哺π定_2基）胺基]_3曱 氧基-苯基]六氫Ρ比Ρ井小缓醯胺； 4-[3-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶冬基）胺基]斗甲 氧基-苯基]六氫峨啩-1-羧醯胺； (2S)-l-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶_3-基-嘴啶-2-基）胺 基]-3-曱氧基-本基]六氫υ比ν»井小基]_2,3_二經基_丙小酮； 4-[4-[(5-氣基-4-咪β坐并[i，2-a>比咬-3-基-嘧咬_2-基）胺基]-3-曱 氧基-苯基]-N，N-二甲基-六氫p比唆-1-叛酿胺； 4- [4-[(5-氣基-4-咪唾并[l，2-a>比咬-3-基-鳴咬_2-基）胺基]-3-甲 氧基-苯基]-N-(2-經乙基）-N-曱基-六氫P比咬_ι_叛酿胺； 1-[4-[4-[(5-氣基-4-咪峻并[l，2-a]p比咬-3-基-嘯咬-2-基）胺基]-3- 甲氧基-苯基]-2-曱基-1-六氳p比咬基]乙酮； 5- 氯基-4-咪峻并[l，2-a]i*比唆-3-基-N-[2-甲氧基-4-(2-甲基-4-六 氫吡啶基）苯基]嘧啶-2-胺； 1-[3-[4-[(5-氣基-4-味峻并[l，2-a]p比咬-3-基-嘯咬-2-基）胺基]-3- 曱乳基-苯氧基]一氮四圜-1-基]乙嗣； (2S)-l-[3-[4-[(5-氣基-4-啼峻并[l，2-a]v比咬-3-基-鳴咬-2-基）胺 基]-3-甲氧基-苯氧基]一氮四圜-1-基]丙_2_醇； (2R)-l-[3-[4-[(5-氯基-4-0米唾并[l，2-a]p比咬-3-基-嘴咬-2-基）胺 144097-sp-20091126 -121 - 201022262 基]-3-甲氧基-苯氧基]一氮四圜小基]丙_2_醇； 1- [3-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-嘴啶_2_基）胺基]_3_ 甲乳基_本氧基]一鼠四園-1-基]-2-甲基-丙-2-醇； 2- [3-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-嘧啶_2·基）胺基]_3_ 甲氧基-苯氧基]一氮四園-1-基]乙醇； 2-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-嘧啶_2_基）胺基]_3_ 曱氧基-苯基]六氫吡畊小基]_N，N_二曱基_乙醯胺； 2-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-嘴啶_2_基）胺基]_3_ 曱氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]-N-甲基-乙醯胺； 2- [4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-嘧啶_2_基）胺基]_3_ 曱氧基-苯基]六氫吡畊小基]_N_(2_羥乙基)_N_甲基_乙醯胺； 3- [4-[(5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-嘯啶_2_基）胺基]·3_甲 乳基-本氧基]-Ν-(2-經乙基）-Ν-曱基-一氮四圜-1-缓酿胺； 3- [4-[(5-氣基-4_咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-嘴啶_2_基）胺基]_3_甲 氧基-苯氧基]-Ν,Ν-二曱基-一氮四圜-1-鲮醯胺； 2-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-鳴啶·2-基）胺基]_3_甲 氧基-苯基]丙烷-U-二醇； N-[4-[(3R)-3-胺基四氫Ρ比咯-1-基]-2-曱氧基_苯基]_5_氯基_4咪 唑并[1,2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-胺； 1-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唾并[l,2-a>比咬-3-基-嘴咬_2_基）胺基]_3· 甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙酮； 5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-Ν-(2·曱氧基斗六氫吡_丄 基-苯基）嘧啶-2-胺； 4- [4-[(5-氟基-4-咪η坐并[i，2-a>比咬-3-基-哺咬_2_基）胺基]_3_甲 144097-sp-20091126 • 122- 201022262 氧基-苯基]-N，N-二甲基-六氫p比啩-1-續醯胺； 5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-(2-曱氧基-5-六氫吡畊_1_ 基-苯基）嘧啶-2-胺； N-[4-[(3R)-3c甲胺基四氫p比洛小基]甲氧基_苯基]_5氣基 -4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-胺； 5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-[2-甲氧基-5-(4-甲氧基-i_ 六氫吡啶基）苯基]嘧啶-2-胺； φ 1-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基，啶_2_基）胺基]_3_ 甲氧基-苯基]-1-六氫p比咬基]乙酮； 5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-(2-甲氧基_4-嗎福啉基-苯 基）嘧啶-2-胺； 5-氟基斗咪唑并[l，2_a]吡啶冬基_N_(2_甲氧基斗四氫吡咯小 基-苯基)嘧啶-2-胺； 2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘴啶_2_基）胺基]_3_ 甲氧基-苯基]六氫p比畊-1-基]乙醇； _ 5_氟基_4_咪嗤并[l，2-a]吡啶-3-基-N-[2-曱氧基·4-[4-(2-曱氧基 乙基）六氫吡畊-1-基]苯基]嘧啶·2-胺； (3S)-l-[4-[(5-氟基斗咪唑并[l，2-a]吡啶各基_嘲啶·2—基）胺 基]-3-甲氧基-苯基]四氫p比嘻-3-醇； 5-氟基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-N-[2-曱氧基_4-(l，4-氧氮七 園-4-基）苯基]嘴咬-2-胺； (3R)-l-[4-[(5-氟基-4-蜂唑并[i，2-a]吡啶_3_基_峨啶_2_基）胺 基]-3-甲氧基-苯基]四氫p比u各_3_醇； 5-氟基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-N-[2-曱氧基·4-(4-六氫吡啶 144097-SP-20091126 -123- 201022262 基）苯基]嘴咬-2-胺； 5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-[2-甲氧基-4-[[(211)-四氫吡 咯-2-基]甲氧基]笨基]嘧啶_2_胺； 4-[4-[(5-1基-4-味°坐并[l，2-a>比咬-3-基-嘴淀-2-基）胺基]-3-甲 氧基-苯基]六氫p比p井-2-酮； (2S)-l-[4-[4-[(5-l 基-4-°米嗤并[l，2-a]p比咬-3-基-嘯咬-2-基）胺 基]-3-甲氧基-苯基]六氫p比p井_1_基]丙_2_醇； (2R)-l-[4-[4-[(5-氟基-4-咪0坐并[l，2-a]p比咬-3-基密0^ -2-基）胺 基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊_ι_基]丙_2_醇； 1-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-禮啶-2-基）胺基]·3_ 曱氧基_本基]六風ρ比ρ井-1-基]-2-甲基-丙-2-醇； 1-[4-[4-[(4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-5-曱氧基-嘧啶-2-基）胺 基]-3-曱氧基-苯基]六氫u比ν»井-1-基]乙酮； 4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-5-曱氧基-N-(2-曱氧基-4-六氫吡啡 -1-基-苯基）嘴啶-2-胺； 1- [4-[4-[(4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-5-甲氧基-嘧啶-2-基）胺 基]-3-曱氧基-苯基]-1-六氫p比唆基]乙酿| ; 2- [4-[4-[(4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-5-曱氧基-嘧啶-2-基）胺 基]-3-曱氧基-苯基]六氫p比畊-1-基]乙醇； 4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-5-曱氧基-N-[2-甲氧基-4-[[(2R)-四氫 口比咯-2-基]甲氧基]苯基]嘧啶_2·胺； 1-[4-[4-[(4-咪唾并[l，2-a>比咬-3-基-5-甲基-嘧咬-2-基）胺基]_3_ 甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙酮； 4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-(2-甲氧基-4-六氫吡啡小基-笨 144097-sp*20091126 •124- 201022262 基）-5-曱基-嘧啶-2-胺； 1- [4-[4-[(4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基_5_曱基-嘧啶_2_基）胺基]_3_ 曱氧基-苯基]-1-六氫p比咬基]乙酮； 4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-(2-甲氧基斗嗎福啉基-苯基）_5_ 甲基-嘧啶-2-胺； 2- [4-[4-[(4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-5-甲基-嘧啶-2-基）胺基]-3- 曱氧基-苯基]六氫p比畊-1-基]乙醇； _ ‘咪唑并[Ha]吡啶各基-N-[2-甲氧基-4-[[(2R)-四氫吡咯_2_ 基]甲氧基]苯基]-5-甲基-嘧啶-2-胺； 1_[4-[4-[(4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-5-甲基-喊啶-2-基）胺基]-3- 甲氧基-苯氧基]-1-六氫p比咬基]乙酮； (2S)-l-[4-[4-[(4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-5-曱基-喷咬_2·基）胺 基]-3-曱氧基-苯基]六氫p比畊-1-基]丙_2_醇； (2R)-l-[4-[4-[(4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-5-甲基-嘧咬-2_基）胺 基]-3-甲氧基-苯基]六氫p比畊-1-基]丙_2·醇； _ 1-[4-[4-[(4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-5-甲基-嘧啶_2_基）胺基]_3_ 曱氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]-2-甲基-丙-2-醇； H4-[4-[[4-咪嗤并[l，2-a]吡啶-3-基-5-(三氟曱基）嘯咬·2_基]胺 基]-3-甲氧基-苯基]六氫p比畊-1-基]乙酮； 1- [4-[4-[[4-咪唾并[l，2-a]吡啶-3-基-5-(三氟甲基）嘴咬_2_基]胺 基]各曱氧基-苯基]-1-六氫p比唆基]乙_ ; 2- [4-[4-[[4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-5-(三氟曱基）嘧咬·2_基]胺 基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙醇； 1-[4-[4-[[4-咪。坐并[l，2-a]峨唆-3-基-5-(三氟甲基）喷咬_2_基]胺 144097-sp-20091126 • 125- 201022262 基]-3-曱氧基-苯氧基]-1-六氫p比咬基]乙_ ; 1-[4-[(5-氣基-4-11米。坐并[l，2-a]p比咬-3-基-喷咬_2_基）胺基]各曱 氧基-苯基]六氫吡啶-4-醇； 5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-[2-甲氧基_5_(4_六氫吡啶 基）苯基]痛咬-2-胺； 5-氟基-4-咪唾并[l，2-a]吡啶-3-基-N-(2-甲氧基_4_四氫哌喃·4_ 基-苯基）嘧啶-2-胺； 1- [(2R)-2-[[4-[(4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-5-甲氧基-癌咬_2_基） 胺基]-3-甲氧基-苯氧基]曱基]四氫咕洛_丨_基]乙酮； ® 2- [4-[4-[(5-溴基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘴啶_2·基）胺基]_3_ 甲氧基-苯基]六氫峨ρ井-1-基]乙醇； 2-[[4-[4-(2-羥乙基）六氫吡畊_1_基]·2_曱氧基_苯基]胺基]_4_咪 唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-5-曱腈； 1- [4-[4-[(5-溴基4-咪唑并[l，2-a]吡咬-3-基-嘴啶-2-基）胺基]各 甲氧基-笨基]六氫峨p井-1-基]乙酮； 2- [[4-(4-乙醯基六氫吡畊-i_基）_2·曱氧基_苯基]胺基]_4_咪唑 并[l，2-a]吡啶-3-基，啶-5-甲腈； 響 5-氟基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-N-[2-曱氧基-4-(4-甲基六氫 p比p井-1-基）苯基],π定_2-胺； N-[4-(4-乙基六氫p比哨 -1-基）甲氧苯基]_5_氟基-4-咪β坐并 [l，2-a]吡啶-3-基嘧啶-2-胺； 5-溴基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-N-[2-甲氧基-4-(4-甲基六氫 p比啡-1-基）苯基]鳴β定_2_胺； 5-溴-Ν-[2-乙氧基-4-(4-甲基六氫吡畊-1-基）笨基]-4-咪唑并 144097-SP-20091126 •126· 201022262 [l，2-a]#b。定-3-基-嘴咬-2-胺； 5-溴基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-[2-甲氧基-4-(1-曱基四氫 吡咯-3-基）氧基-苯基]鳴啶-2-胺； 5-溴-N-(4,5-二T氧基-2-甲基-苯基）-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-胺； 1-[4-[4-[[5-氣基-4-[7-(羥曱基）咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基]胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫p比畊小基]乙酮； 1_[4-[4-[[4-(6-溴基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）-5-氯基嘧啶-2-基] 胺基]-3-曱氧苯基]六氫吡啩-1-基]乙酮； 3-[2-[[4-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）冬曱氧苯基]胺基]-5-氣基 嘧啶-4-基]味唑并[2，l-f]吡啶-6-曱腈； 1-[4-[4-[[5-氯基-4-(6,8-二氟咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）啦啶-2-基] 胺基]-3-曱氧苯基]六氫p比呼-1-基]乙酮； 1-[4-[4-[[5-氣基-4-(6-曱基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）嘧啶-2-基] 胺基]-3-曱氧苯基]六氫吡畊小基]乙酮； 1-[4-[4-[[5-氣基-4-(6-二曱胺基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）鳴啶-2-基]胺基]-3-曱氧苯基]六氫峨p井-1-基]乙嗣； 1-[4-[4-[[5-氣基-4-(6-甲氧基咪唑并[l,2-a]吡啶-3-基）嘲啶-2-基]胺基]-3-甲氧苯基]六氫吡畊-1-基]乙酮； 3-[2-[[4-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）_2_甲氧苯基]胺基]-5-氯基 嘧啶-4-基]咪唑并[l，2-a]吡啶-7-曱腈； 1_[4-[4-[[5-氣基-4-(7-乙基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）嘧啶-2-基] 胺基]-3-甲氧苯基]六氫吡畊-1-基]乙酮； 1-[4-[4-[[5-氣基冬(7-氟基咪唑并[l，2-a]吡唆-3-基）嘧啶-2-基] 144097-SP-20091126 -127- 201022262 胺基]-3-甲氧苯基]六氫吡畊小基]乙酮； 1-[4-[4-[[5-氣基-4-(7-甲基咪唑并[i，2-a]吡咬-3-基）嘴咬-2-基] 胺基]-3-甲氧苯基]六氫p比p井-1-基]乙酮； 1-[4-[4-[[5-氯基-4-(7-甲氧基咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基）嘯啶_2_ 基]胺基]-3-甲氧苯基]六氫p比畊小基]乙酮； 1-[4-[4-[[5-氯基-4-[8-(羥甲基）《米唑并[i，2-a>比啶-3-基]喊唆_2_ 基]胺基]-3-甲氧苯基]六氫峨畊4_基]乙酮； 3- [2-[[4-(4-乙醯基六氫吡畊-1—基）_2_甲氧苯基]胺基]_5_氣基 癌咬-4-基]»米唑并[l，2-a>比啶-8-甲腈； ® l-[4-[4-[[5-氣基-4-(8-氟基π米唾并[i，2-a]p比咬-3-基）哺咬-2-基] 胺基]-3-甲氧苯基]六氫ρ比井-1-基]乙酮，； 1-[4-[4-[[5-氣基-4-(8-甲基米唾并[l，2-a]p比咬-3-基）癌嚏-2-基] 胺基]-3-甲氧苯基]六氫p比井-1-基]乙酮； 1·[4-[4-[[5-氣基-4-(8-曱氧基咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基）喷咬_2_ 基]胺基]-3-甲氧苯基]六氫p比p井-1-基]乙酮； 1-[4-[4-[[5-氣基-4-(6-氟基'»米》坐并[l，2-a>比咬-3-基）哺咬-2-基] 胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡啡-1-基]乙酮； ® 1- [4-[4-[(5-氣基-4-吡唑并[l，5-a]吡啶-3-基，啶-2-基）胺基]_3_ 曱氧基-苯基]六氫p比畊-1-基]乙酮； 4- (5-氣基-4-(味唑并[l，2-a]吡啶-3-基）嘧啶-2-基胺基）-3-甲氧 基苯曱醛； 4-(5-氯基-4-(味咬并[l，2-a]p比咬-3-基）喊咬-2-基胺基）-3-甲氧 基苯甲酸；及 2- (4-(5-氣基-4-(_。坐并[l，2-a]p比咬'3-基）,咬-2-基胺基）_3_甲 144097-SP-20091126 •128- 201022262 氧苯基）醋酸； 及其藥學上可接受之鹽。 角度2-Θ (2Θ) 強度％ 相對強度 15.758 100.0 VS 23.182 75.1 VS 24.423 71.6 VS 4.090 59.9 VS 14.537 36.0 VS 11.754 31.5 VS 9.975 29.1 VS 28.420 28.0 VS 26.580 27.7 VS 18.803 27.0 VS VS =極強，s =強 本發明亦提供1-[4-[4-[(5-氣基斗咪唑并[i，2-a]吡啶_3_基-嘧啶 -2-基）胺基;μ3-甲氧基_苯基]六氫吡畊基]乙酮之結晶形式a (參閱實例，其特徵在於提供下列使用CuKa放射所度量之 W值之至少一個：15.8與23.2。1·[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并 吡啶各基-嘧啶_2_基）胺基]-3-曱氧基苯基]六氫吡畊小基]乙 0 嗣之形式八之特徵在於提供實質上如圖1中所示之X-射線 粉末繞射，樣。十個最顯著吸收峰係示於下表中： 根據本發明，係提供1-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[υ-a]吡啶_3_ 土喷喷基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫p比井-i_基]乙酮之結 晶形式，形式A，其具有X-射線粉末繞射圖樣，具有至少 一個特定吸收峰在約2-0 = 15.8。下。 根據本發明，係提供1-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[u-a]吡啶_3_ 144097-sp-2〇〇9ii26 201022262 基啶-2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊小基]乙酮之結 晶形式’形式A，其具有X-射線粉末繞射圖樣，具有至少 一個特定吸收峰在約2-0 = 23.2。下。 根據本發明，係提供1-[4-[4-[(5-氯基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基啶-2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊小基]乙酮之結 晶形式’形式A ’其具有X-射線粉末繞射圖樣，具有至少 兩個特定吸收峰在約2-0 = 15.8。與23.2。下。 根據本發明’係提供H4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基喷咬-2-基）胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫p比井小基]乙_之結® 曰曰1式’形式A’其具有X-射線粉末繞射圖樣，具有特定 吸收峰在約 2-0 = 15.8, 23.2, 24.4, 4.1，14.5, 11.8, 10.0, 28.4, 26.6 及 18.8〇下。 根據本發明，係提供1_[4-[4-[(5-氣基_4-咪唑并[l，2-a]吡淀-3-基·嘧啶_2·基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊小基]乙酮之結 日曰形式，形式A,其具有實質上與圖】中所示之χ射線粉末 繞射囷樣相同之X-射線粉末繞射圖樣。 根據本發明，係提供H4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3- _ 基-嘧啶-2-基）胺基]各甲氧基-苯基]六氫吡畊小基]乙酮之結 晶形式，形式A，其具有χ_射線粉末繞射圖樣，具有至少 一個特定吸收峰在2-Θ = 15.8。加或減〇.5〇2_θ下。 根據本發明，係提供^[4444(5-氣基_4_咪唑并[12_幻吡啶_3_ 土喊咬-2-基）胺基]-3-甲氧基_苯基]六氫峨畊小基]乙酮之結 晶形式，形式A，其具有X_射線粉末繞射圖樣，具有至少 個特定吸收峰在2-0 = 23.2。加或減〇.5°2- Θ下。 144097-SP-20091126 •130- 201022262 根據本發明，係提供H4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶·3-基-嘧啶-2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙酮之結 晶形式，形式A，其具有X-射線粉末繞射圖樣，具有至少 兩個特定吸收峰在2-0 = 15.8。與23.2。下，其中該數值可加或 減 0.5° 2- 6>。 根據本發明，係提供1_[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基密啶-2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙酮之結 ❿ 晶形式，形式A ’其具有X-射線粉末繞射圖樣，具有特定 吸收峰在2-0 = 15.8, 23.2, 24.4, 4.1，14.5, 11.8, 10.0, 28.4, 26.6 及 18·8°下，其中該數值可加或減〇.5〇2-0。 根據本發明，係提供1-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-喷啶-2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙酮之結 晶形式，形式A ’其具有X-射線粉末繞射圖樣，具有至少 一個特定吸收峰在2- 6> = 15.8。下。 根據本發明，係提供1_[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-⑩ 基-喷啶-2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡喷-1-基]乙酮之結 晶形式’形式A ’其具有X-射線粉末繞射圖樣，具有至少 —個特定吸收峰在2-0 = 23.2°下。 根據本發明，係提供1-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-喷啶-2-基）胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙酮之結 晶形式，形式A ’其具有X-射線粉末繞射圖樣，具有至少 兩個特定吸收峰在2-0 = 15.8。與23.2。下。 根據本發明，係提供1-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-喷啶-2-基）胺基]各甲氧基-苯基]六氫吡畊小基]乙酮之結 144097-sp.2O09ll26 • 131 - 201022262 晶形式’形式A ’其具有X-射線粉末繞射圖樣，具有特定 吸收峰在 2-0 = 15.8, 23.2, 24.4, 4 1，145, 118, 1〇〇, 284, 266 及 18.8〇 下。 根據本發明’係提供H4_[4_[(5_氣基斗咪唑并[u_a]吡啶_3_ 基-嘧啶-2-基）胺基]-3_甲氧基_苯基]六氫吡畊小基]乙酮之結 晶形式，形式A，其具有如圖】中所示之χ-射線粉末繞射圖 樣。 DSC分析顯示H4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l,2-a]吡啶_3_基峋啶 -2-基）胺基]-3_甲氧基_苯基]六氫吡畊小基]乙酮之形式人為高® 溶點固體’具有熔解之展開值在約187 rc下與尖峰在193工 °C下。 H4-[4-[(5-氣基斗咪唑并[^幻吡啶各基啶_2_基）胺基]各 甲氧基-苯基]六氫吡畊小基]乙酮之形式A係提供實質上與 圖1中所示之X-射線粉末繞射圖樣相同之χ射線粉末繞射 圖樣，且具有上表中所示之實質上十個最顯著吸收峰（角度 2-0 值）。 本發明亦k供2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唾并[l，2-a]p比咬-3-基密咬鬱 -2-基）胺基]-3-甲氧基_苯基]六氫吡畊小基]乙醇之結晶形式a (參閱實例81)，其特徵在於提供下列使用CuKa放射所度量 之2Θ值之至少一個：22 4與17〇。2[4_[4_[(5氟基斗咪唑并 [1’2-a]吡啶各基-嘧啶_2_基）胺基]_3甲氧基苯基]六氫吡畊小 基]乙醇之形式A之特徵在於提供實質上如圖2中所示之χ_ 射線粉末繞射圖樣。十個最顯著吸收峰係示於下表中： 144097-sp-20091126 -132- 201022262 表2 關於2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[i,2-a]吡啶_3_基喊啶_2_基）胺 基]冬甲氧基-苯基]六氫吡畊小基]乙醇形式A之十個最顯著 X-射線粉末繞射吸收峰
角度2-0 (2Θ) 強度％ 相對強度 22.395 100.0 VS 17.003 54.8 VS 15.169 54.7 VS 12.584 52.2 VS 14.407 40.7 VS 20.745 38.9 VS 25.178 35.3 VS 9.241 25.1 VS 26.435 25.1 VS 22.801 21.6 S VS =極強’ S =強 根據本發明’係提供2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基咬-2-基）胺基]_3_曱氧基_苯基]六氩吡畊小基]乙醇之結 晶形式’形式A，其具有X-射線粉末繞射圖樣，具有至少 一個特定吸收峰在約2-0 = 22.4°下。 根據本發明，係提供2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基·咳咬基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙醇之結 晶形式’形式A，其具有X-射線粉末繞射圖樣，具有至少 一個特定吸收峰在約2- 0 = 17.0。下。 根據本發明，係提供2-[4-[4-[(5-氤基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘴。定-2-基）胺基]_3_甲氧基_苯基]六氫吡畊小基]乙醇之結 144097-sp-2〇〇91126 •133· 201022262 B曰形式’形式A，其具有χ-射線粉末繞射圖樣，具有至少 兩個特定吸收峰在約2_θ = 22.4。與17.0。下。 根據本發明，係提供2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-嘴咬：-2-基）胺基]，3-甲氧基_苯基]六氫p比畊小基]乙醇之結 晶形式’形式A ’其具有X-射線粉末繞射圖樣，具有特定 吸收峰在約 2-Θ = 22,4, 17.0, 15.2, 12.6, 14.4, 20.7, 25.2, 9.2, 26.4及 22.80 下。 根據本發明，係提供2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基0^ °定-2-基）胺基]_3·甲氧基_苯基]六氫峨_小基]乙醇之結 晶形式’形式A，其具有實質上與圖2中所示之χ-射線粉末 繞射圖樣相同之X-射線粉末繞射圖樣. 根據本發明’係提供1[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基喷啶_2_基）胺基]_3_甲氧基_苯基]六氫吡畊·丨·基]乙醇之結 曰曰形式，形式A ’其具有X-射線粉末繞射圖樣，具有至少 —個特定吸收峰在2-0 = 22.4。加或減〇·5〇2-θ下。 根據本發明，係提供2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[u-a]吡啶-3-嘧啶-2-基）胺基]各甲氧基_苯基]六氫吡畊小基]乙醇之結 明形式，形式A，其具有χ_射線粉末繞射圖樣，具有至少 —個特定吸收峰在2·0 = 17〇。加或減〇5〇2_θ下。 板據本發明，係提供2_[4·[4_[(5氟基_4咪嗤并吡咬各 嘧啶-2-基）胺基]_3·甲氧基·苯基]六氫吡畊小基]乙醇之結 曰曰形式，形式A，其具有χ_射線粉末繞射圖樣，具有至少 兩個特定吸收峰在2·θ = 22.4。與則。下，其巾該數值可加或 減 0·5°2-θ。 144097-sp-2〇〇9li26 134- 201022262 根據本發明，係提供2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶各 基-嘧啶-2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙醇之結 晶形式，形式A，其具有X-射線粉末繞射圖樣，具有特定 吸收峰在 2-Θ = 22.4, 17.0, 15.2，12.6, 14.4, 20.7, 25.2, 9.2, 26.4 及 22.8°下，其中該數值可加或減〇5〇2_0。 根據本發明，係提供2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙醇之結 ❹ 晶形式’形式A，其具有X-射線粉末繞射圖樣，具有至少 一個特定吸收峰在2-0 = 22.4。下。 根據本發明，係提供2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶各 基-嘧啶-2-基）胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡畊小基]乙醇之結 晶形式，形式A，其具有X-射線粉末繞射圖樣，具有至少 一個特定吸收峰在2-0 = 17.0°下。 根據本發明，係提供2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶各 基-鳴啶-2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙醇之結 φ 晶形式’形式A ’其具有X-射線粉末繞射圖樣，具有至少 兩個特定吸收峰在2-0 = 22.4°與17.0。下。 根據本發明，係提供2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-哺啶-2-基）胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙醇之結 晶形式’形式A，其具有X-射線粉末繞射圖樣，具有特定 吸收峰在 2-0 = 22.4, 17.0, 15_2, 12.6, 14,4, 20.7, 25.2, 9.2, 26.4及 22.8〇 下。 根據本發明，係提供2-[4_[4-[(5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙醇之結 144097-sp-2009li26 -135· 201022262 晶形式，形式A，其具有如圖A中所示之X-射線粉末繞射圖 樣。 DSC分析顯示2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧唆 -2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙醇之形式a為高 熔點固體，具有熔解之展開值在約171.3°C下與尖峰在Π2.0 〇C下。 2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-鳴啶-2-基）胺基]_3_ 甲氧基-笨基]六氫吡畊-1—基]乙醇之形式八係提供實質上與 圖2中所不之X-射線粉末繞射圖樣相同之χ_射線粉末繞射® 圖樣，且具有上表中所示之實質上十個最顯著吸收峰（角度 2-0 值）。 本發明亦提供2-[4-[4-[(4-咪唑并[U_a]吡啶！基_5_曱基嘧啶
-2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊小基]乙醇之結晶形式A (參閱實例ιοί) ’其特徵在於提供下列使用CuKa放射所度量 之2 Θ值之至少-個·· 24·5與2U。2仰供咪唾并似风咬 -3-基-5-甲基-㈣絲）胺基]_3_甲氧基苯基]六氮^基 乙酵之形式A之特徵在於提供實如圖3中所示之χ射罾 線粉末繞射圖樣。十個最顯著吸收峰係示於下表中： 表3 關於 2-[4-[4-[(4-咪唾并Q 甘 L，J比咬-3-基'5-甲基-癌啶_2_基）胺 基]-3-甲氧基-本基]六氫吨p井小基1 ^ i X-射線粉末繞射吸收峰
万乙醇形式a之十個最顯著 144097-sp-2009ll26 -136- 201022262 角度2-0 (2Θ) 強度％ ---------------- #對強度 21.065 72.0 VS 10.506 50.4 VS 9.767 40.6 — 一 VS 19.525 39.3 VS 4.904 33.3 VS 11.868 29.6 VS 17,777 20.4 S 26.827 20.4 S 24.919 19.3 S vs =極強，s =強 ❹ 根據本發明，係提供2-[4-[4-[(4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-5-甲 基嘴疋~2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫p比p井小基]乙醇之結 曰曰形式’形式A，其具有X-射線粉末繞射圖樣，具有至少 一個特定吸收峰在約2_ θ = 24.5。下。 根據本發明’係提供2-[4-[4-[(4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-5-甲 基-喷咬-2-基）胺基]_3_甲氧基_苯基]六氫吡畊小基]乙醇之結 曰曰形式，形式A ’其具有X-射線粉末繞射圖樣，具有至少 一個特定吸收峰在約2_ 0 = 21.10下。 根據本發明，係提供2-[4-[4-[(4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-5-甲 基咬-2-基）胺基]_3-甲氧基_苯基]六氫吡畊小基]乙醇之結 曰曰形式，形式A ’其具有χ_射線粉末繞射圖樣，具有至少 兩個特定吸收峰在約2-0 = 24.5。與21.1。下。 根據本發明，係提供2-[4-[4-[(4-咪嗅并[l，2-a>比咬-3-基-5-曱 基咬-2-基）胺基]-3-甲氧基_苯基]六氫吡畊小基]乙醇之結 晶形式’形式A ’其具有X_射線粉末繞射圖樣，具有特定吸 144097-sp-20091126 •137· 201022262 收峰在約 2-0 = 24.5, 21.1，10.5, 9.8, 19.5, 4.9, 11.9, 17.8, 26.8 及 24.90 下。 根據本發明，係提供2-[4-[4-[(4-咪唾并[l，2-a]p比咬-3-基-5-甲 基咬-2-基）胺基]-3-甲氡基-苯基]六氫吡畊小基]乙醇之結 晶形式’形式A ’其具有實質上與圖3中所示之又_射線粉末 繞射圖樣相同之X-射線粉末繞射圖樣。 根據本發明，係提供2-[4-[4-[(4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-5-甲 基-喷咬-2-基）胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡畊_ι_基]乙醇之結 晶形式’形式A，其具有X-射線粉末繞射圖樣，具有至少 一個特定吸收峰在2-Θ = 24.5。加或減〇.5。2-0下。 根據本發明，係提供2-[4-[4-[(4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-5-甲 基-喷啶-2-基）胺基]-3-曱氧基_苯基]六氫吡畊小基]乙醇之結 晶形式’形式A，其具有X-射線粉末繞射圖樣，具有至少 一個特定吸收峰在2-0 = 21.1°加或減〇.5°2-θ下。 根據本發明，係提供2-[4-[4-[(4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-5-甲 基-喷啶-2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊小基]乙醇之結 晶形式，形式A，其具有X-射線粉末繞射圖樣，具有至少 兩個特定吸收峰在2- 6> = 24.5°與21.1〇下，其中該數值可加或 減 0·5ο 2- 0。 根據本發明，係提供2-[4-[4-[(4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-5-甲 基-嘧啶_2_基）胺基]_3_甲氧基·苯基]六氫吡畊小基]乙醇之結 曰曰^/式，形式A，其具有X-射線粉末繞射圖樣，具有特定 吸收峰在 2- 0 = 24.5, 21.1，10.5, 9.8, 19.5, 4.9, 11.9, 17.8, 26.8 及 24.9° 下’其中該數值可加或減〇.5〇2-0。 144097-SP-20091126 -138- 201022262 根據本發明，係提供2-[4-[4-[(4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-5-甲 基-°¾咬_2_基）胺基]-3-甲氧基_苯基]六氫吡畊小基]乙醇之結 曰曰形式’形式A，其具有χ_射線粉末繞射圖樣，具有至少 一個特定吸收峰在2-0 ：= 24.5。下。 根據本發明，係提供2-[4-[4-[(4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-5-曱 基-嘴咳:_2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙醇之結 晶形式’形式A，其具有χ_射線粉末繞射圖樣，具有至少 ❹一個特定吸收峰在2-0 = 21.1°下。 根據本發明’係提供2-[4-[4-[(4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-5-曱 基-喷咬-2-基）胺基]甲氧基_苯基]六氫吡畊小基]乙醇之結 晶形式’形式A，其具有χ_射線粉末繞射圖樣，具有至少 兩個特定吸收峰在2- Θ = 24.5。與21.1。下。 根據本發明，係提供2-[4-[4-[(4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-5-曱 基-喷咬-2-基）胺基]各甲氧基_苯基]六氫吡畊小基]乙醇之結 晶形式’形式A，其具有χ_射線粉末繞射圖樣，具有特定 ❿ 吸收峰在 2-0 = 24.5, 21.1，10.5, 9.8, 19.5, 4.9, 11.9, 17.8, 26.8 及 24.9。 下。 根據本發明，係提供2-[4-[4-[(4-咪唾并[l，2-a>比咬-3-基-5-曱 基H2-基）胺基]_3_甲氧基_苯基]六氫吡畊小基]乙醇之結 曰曰形式’形式A ’其具有如圖3中所示之X-射線粉末繞射圖 樣。 DSC分析顯示2-[4-[4-[(4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-5-甲基，啶 -2-基）胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡畊小基]乙醇之形式a為高 熔點固體，具有熔解之展開值在約182,i°c下與尖峰在約184.1 144097-sp-20091126 -139- 201022262 。(：下。 2-[4-[4-[(4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-5-甲基-嘧啶-2-基）胺基]_3_ 曱氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙醇之形式A係提供實質上與 圖3中所示之X-射線粉末繞射圖樣相同之χ_射線粉末繞射 圖樣’且具有上表中所示之實質上十個最顯著吸收峰（角度 2- 0 值）。 本發明亦提供2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶冬基_嘧啶 -2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊小基]乙醇水合物之結 晶形式A。2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并⑴叫吡啶各基·嘴啶_2_基） 胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊基]乙醇之水合物形式a之 特徵在於提供下列使用CuKa放射所度量之26)值之至少一 個：5.2°與18.2。。2_[冬[4_[(5_氟基斗咪唑并[u却比咬_3基_。密啶 冬基）胺基]_3_甲氧基_苯基]六氫吡_小基]乙醇形式A之水合 物形式A之特徵在於提供實質上如圖4中所示之X射線粉 末繞射圖^!_土個最^著吸收表八中： 角度2-0 ⑽ ~5.222 T8.244 T8.744 "Ϊ4.449 ^3.366 ^5.290 ^5.867 Τό.638 ~21.538 Τ5.754 vs =極強 強度％ ~1〇〇〇~ 16.3— ~l〇J ~1〇0~ ~ϊαο~τΤΓ ~ej~ ~6Ό~ ~6Ό~ 相對強度
VS s m 144097-sp-20091126 -140- 201022262 s =強 m =中等 ^本發明’係提供_规基斗味嗤并似姻淀冬 3 ^ 基）胺基]_3_甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙醇之結 右::欠α物形式A，其具有X-射線粉末繞射圖樣，具 夕一個特定吸收峰在約2- 0 = 5.20下。 根據本發明’係提供2·剛(5·氟基作坐并⑴蝴咬各 ^嘧啶4基）胺基]I甲氧基_苯基]六氫吡呼小基]乙醇之結 ®日日形式’水合物形式A，其具有χ射線粉末繞射圖樣，具 有至夕個特定吸收峰在約2- <9 = 18.2。下。 才據本發明’係、提供2_[4㈣5_免基如米。坐并峨咬各 f K2-基）胺基]_3·甲氧基苯基]六氫响p井小基]乙醇之結 形式水合物形式A，其具有χ_射線粉末繞射圖樣，具 有至少兩個特定吸收峰在約2-0 = 5.2°與18.2°下。 根據本發明，係提供2-[4-[4-[(5-氟基斗咪唑并吡啶_3· 土嘧定2基）胺基]_3_甲氧基_苯基]六氫p比畊小基]乙醇之結 ®曰曰形4水合物形式A’其具有χ_射線粉末繞射圖樣，具 有特疋吸收峰在約2_0= 52〇，182〇，187〇，145〇, 234〇, 253〇, 25.90，16.6°，21.5' 15.8。下。 根據本發明’係提供2_[4_[4_[(5_敗基斗咪唑并[Ha]吡啶_3_ 基-喷咬-2-基）胺基]_3_甲氧基_苯基]六氫吡畊小基]乙醇之結 晶形式’水合物形式A，其具有實質上與圖4中所示之χ-射 線粉末繞射圖樣相同之X-射線粉末繞射圖樣。 根據本發明’係提供2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3- 144097-sp-20091126 -141- 201022262 基唆-2-基）胺基]_3_甲氧基苯基]六氫吡畊小基]乙醇之結 曰曰形式，水合物形式A，其具有χ_射線粉末繞射圖樣，具 有至少一個特定吸收峰在2_β =5.2。加或減〇5。2_0下。 根據本發明’係提供2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-喷咬-2-基）胺基>3_甲氧基_苯基]六氫吡畊小基]乙醇之結 曰曰形式’水合物形式A ’其具有X-射線粉末繞射圖樣，具 有至^ —個特定吸收峰在2-0 = 18.2。加或減〇.5°2-0下。 根據本發明’係提供2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3- 基°定-2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡_ -1-基]乙醇之結 晶形式’水合物形式A，其具有χ_射線粉末繞射圖樣，具 有至少兩個特定吸收峰在2-0 = 5.2。與18.2°下，其中該數值 可加或減0.5°2-β。 根據本發明，係提供2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基°定-2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙醇之結 晶形式’水合物形式A，其具有X-射線粉末繞射圖樣，具 有特定吸收峰在 2-0 = 5.2。，18.2。，18.7。，14.5。，23.4。，25.3。，25.9。， 1&6°’21‘5°，15.8°下，其中該數值可加或減〇5〇2-0。 根據本發明，係提供2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘴唆-2-基）胺基]_3_甲氧基_苯基]六氫吡啡小基]乙醇之結 晶形式’水合物形式A，其具有χ_射線粉末繞射圖樣，具 有至少一個特定吸收峰在2-0 = 5.2。下。 根據本發明，係提供2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘴咬-2-基）胺基]_3_曱氧基_苯基]六氫吡畊小基]乙醇之結 晶形式，水合物形式A，其具有X-射線粉末繞射圖樣，具 144097-sp-20〇91l26 -142· 201022262 有至少一個特定吸收峰在2- 0 = 18.2。下。 根據本發明’係提供2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[u_a]吡啶_3_ 基嘧啶基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙醇之結 晶形式，水合物形式A，其具有χ_射線粉末繞射圖樣，具 有至少兩個特定吸收峰在2- 0 = 5.20與18·20下。 根據本發明，係提供2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[na]吡啶_3_ 基-嘧啶-2-基）胺基]_3_甲氧基_苯基]六氫吡啡小基]乙醇之結 ❹ ΘΗ形式，水合物形式A，其具有X-射線粉末繞射圖樣，具 有特定吸收峰在 2_θ = 5.2〇, 18.20, 18.7〇, 14.5〇, 23.4〇, 25.3〇, 25.9〇, 16.6。，21.5。，15.8。下。 根據本發明’係提供2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[u-a]吡啶-3- 基-嘧啶冬基）胺基]_3_甲氧基_苯基]六氫吡畊小基]乙醇之結 aa形式’水合物形式A，其具有如圖4中所示之X射線粉末 繞射圖樣。 2_[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡咬-3-基-嘧咬-2-基）胺基]-3- ❹甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙醇之水合物形式A之DSC分 析顯不具有展開值在50.0°C下與尖峰在74.5。(：下之最初吸熱 事件’接著為具有展開值為8〇.6。(：與尖峰在83.8°C下之後續 吸熱事件。其係接著為具有展開值在17〇 6〇c下與尖峰在 171.8°下之熔解事件（圖5)。 因此’ DSC分析顯示2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧咬-2-基）胺基]-3-甲氧基_苯基]六氫吡畊-i_基;|乙醇之水 合物形式A為高熔點固體，具有熔解之展開值在約17〇 6°c下 與尖峰在171.8°下。 144097-sp-20091126 -143- 201022262 本發明亦提供2-[4-[4-[(5-氟基-4-味峻并[l，2-a]p比咬_3_基_痛咬 -2·基）胺基]_3_甲氧基_苯基]六氫吡畊小基]乙醇磷酸鹽之結 晶形式。2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-喷咬_2_基）胺 基]3甲氧基-苯基]六氫p比w井小基]乙醇構酸鹽之特徵在於提 供下列使用CuKa放射所度量之20值之至少一個：1〇 3〇與 5‘5°2-[4-[4-[(5-氟基-4-'3米嗤并[1，2-&]?比唆-3-基-喷咬_2_基）胺 基]3-曱乳基_苯基]六氫?比p井小基]乙醇磷酸鹽之特徵在於提 供實質上如圖6中所示之X-射線粉末繞射圖樣。十個最顯著 吸收峰係示於表A中：
角度2-0 (2Θ) 強度％ 相對強度 10.310 100.0 VS 5.467 91.7 1 VS 8.761 91.2 VS 24.867 43.1 VS 23.665 37.2 VS 17.242 31.9 VS 22.622 26.0 VS 16.298 25.5 VS 11.716 23.3 S 26.754 20.9 S vs =極強 s =強 根據本發明’係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氣基米 β坐并[l，2-a]吡啶-3-基-嘴啶-2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡 _ -1-基]乙酵磷酸鹽’其具有X-射線粉末繞射圖樣，具有至 少一個特定吸收峰在約2- 0 = 10.3〇下。 144097-sp-20091126 201022262 根據本發明，係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-貌基-4-咪 唑并[l，2-a]吡啶-3-基-鳴啶-2-基）胺基]冬曱氧基-苯基]六氫吡 p井-1-基]乙醇磷酸鹽’其具有χ_射線粉末繞射圖樣，具有至 少一個特定吸收峰在約2-0 = 5.5。下。 根據本發明’係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘴啶-2-基）胺基]·3_曱氧基_苯基]六氫吡 ρ井-1-基]乙醇磷酸鹽，其具有χ_射線粉末繞射圖樣，具有至 ❹ 少兩個特定吸收峰在約2- <9 = 1〇.3〇與5.5。下。 根據本發明，係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 嗤并[l，2-a]吡啶-3-基-嘴啶-2-基）胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡 井-1-基]乙醇磷酸鹽’其具有射線粉末繞射圖樣，具有特 定吸收峰在約 2-0= 10.3。，5.5〇，8.8〇，24.9。，23.7。，17.2。，22.60, 16.3°，11.7。，26.80 下。 根據本發明’係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 哇并[l，2-a]吡啶-3-基-嘴啶-2-基）胺基]-3-曱氧基_苯基]六氫吡 ❿ 畊-1-基]乙醇磷酸鹽，其具有實質上與圖6中所示之X-射線 粉末繞射圖樣相同之X-射線粉末繞射圖樣。 根據本發明，係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氧基-4-咪 唑并[l，2-a]吡啶-3-基-鳴啶-2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡 p井-1-基]乙醇填酸鹽’其具有X-射線粉末繞射圖樣，具有至 少一個特定吸收峰在2- 0 = 10.3°加或減0·5ο2- 0下。 根據本發明，係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-ρ米 唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘴啶-2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡 畊-1-基]乙醇磷酸鹽’其具有X-射線粉末繞射圖樣，具有至 144097-sp-20091126 -145· 201022262 少一個特定吸收峰在= 5.5。加或減〇5〇2 0下。 根據本發明’係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 唑并[1’2-a]吡啶各基-嘧啶各基）胺基]_3甲氧基苯基]六氫吡 井1基]乙醇磷酸鹽，其具有\_射線粉末繞射圖樣，具有至 v兩個特定吸收峰在2_0 = 1G3。與55。下其中該數值可加 或減 0.5° 2-0。 根據本發明，係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶基）胺基]_3_曱氧基_苯基]六氫吡 畊-1-基]乙醇磷酸鹽，其具有义射線粉末繞射圖樣，具有特 定吸收峰在 2-6» = 10.3。，5.5。，8.8。，24.9。，23.7。，17.2。，22.6。，16.3。， 11·7°’26.8。下，其中該數值可加或減〇.5〇20。 根據本發明，係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基~4-咪 唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶·2·基）胺基]_3_曱氧基_苯基]六氫吡 井小基]乙醇鱗酸鹽’其具有χ_射線粉末繞射圖樣，具有至 少一個特定吸收峰在2-0 = 10.3。下。 根據本發明，係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 嗤并[l，2-a]吡啶-3-基-嘴啶-2-基）胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡 P井-1-基]乙醇磷酸鹽，其具有χ_射線粉末繞射圖樣，具有至 少一個特定吸收峰在2-Θ = 5.5。下。 根據本發明’係提供一種結晶形式，2_[4-[4-[(5-氣基-4-咪 嗤并[l，2-a]吡啶-3-基-哺啶-2-基）胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡 P井-1-基]乙醇磷酸鹽，其具有X-射線粉末繞射圖樣，具有至 少兩個特定吸收峰在2-0 = ι〇.3〇與5.50下。 根據本發明，係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 144097-sp-2009ll26 -146- 201022262 吐并[l，2-a风咬-3-基-鳴啶-2-基）胺基]各甲氧基-苯基]六氫吡 畊-1-基]乙醇磷酸鹽，其具有χ_射線粉末繞射圖樣，具有特 定吸收峰在 2-Θ = 10.3。，5.5。，8.8。，24.9。，23.7〇, 17.20, 22.6。，16.30, 11.7' 26.8° 下。 根據本發明，係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-«米 嗤并[l，2-a]吡啶-3-基-鳴啶-2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡 呼-1-基]乙醇磷酸鹽，其具有如圖6中所示之X_射線粉末繞 射圖樣。 2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-咳啶-2-基）胺基]_3_ 甲氧基-笨基]六氫吡畊-1-基]乙醇磷酸鹽之DSC!分析顯示具 有展開值在29,8°C下與尖峰在54.0°C下之最初事件，接著為 具有展開值為239.5°C與尖峰在243.4。(：下之後續熔解（圖7)。 因此’ DSC分析顯示2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶各 基-嘴°定-2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫ρ比畊小基]乙醇鱗酸 鹽為高熔點固體’具有熔解之展開值在約239 51下與尖峰 ⑩在243.4°C下。 動態蒸氣吸著作用（圖8)且併用XRPD與DSC，係指出該鹽 可為通道水合物。 本發明亦提供2-[4-[4-[(5·氟基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶_3_基_喊咬 -2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊-ΐ_基]乙醇苯續酸鹽之 結晶形式。2-[4-[4-[(5-象基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基咬_2•基） 胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊_ι_基]乙醇苯磺酸鹽之特徵在 於提供下列使用CuKa放射所度量之20值之至少—個：67 C 與 13.0 C。2-[4-[4-[(5-敗基-4-口米嗤并[l，2-a]u比咬-3-基-哺咬 _2_ 144097-sp-2009U26 -147- 201022262 基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫峨畊+基]乙醇苯磺酸鹽之特 徵在於提供實質上如圖9中所示之沁射線粉末繞射圖樣。十 個最顯著吸收峰係示於表6中： 角度2-0 (2Θ) 強度％ —1 — 相對強度 6.703 100.0 VS 13.029 15.9 _ ——^ 1 S 23.674 13.0 S 7.650 11.3 S 17.484 11.2 S 12.445 11.2 S 13.572 11.0 S 12.951 10.8 S 23.001 10.5 S 15.324 8.9 m vs =極強 s =強 m =中等 根據本發明，係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]_3-甲氧基_苯基]六氫吡 11 井-1-基]乙醇苯磺酸鹽，其具有父_射線粉末繞射圖樣，具有 至少一個特定吸收峰在約2-0 = 6.7°C下。 根據本發明，係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 唾并[l，2-a]峨啶-3-基-喊啶-2-基）胺基]_3_甲氧基-苯基]六氫吡 呼-1-基]乙醇苯磺酸鹽’其具有x_射線粉末繞射圖樣，具有 至少一個特定吸收峰在約2-0 = i3.〇t下。 根據本發明’係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 °坐并[1，2_a]吡啶-3-基-嘴啶-2-基）胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡 144097-sp-20091126 •148· 201022262 p井-i-基]乙醇笨磺酸鹽，其具有x_射線粉末繞射圖樣，具有 至少兩個特定吸收峰在約2_0 = 6 7〇c與13 〇°c下。 根據本發明，係提供—種結晶形式，苯磺酸鹽，其具有 X_射線粉末繞射圖樣，具有特定吸收峰在約2-0 = 6.7°，13.0〇, 23.7。，7.7。，17.50, 12.5〇，13.6' 13.0。，23.0〇, 15.30 下。 根據本發明’係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 σ坐并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡 _ P井-1·基]乙醇苯磺酸鹽，其具有實質上與圖9中所示之X-射 線粉末繞射圖樣相同之χ_射線粉末繞射圖樣。 根據本發明’係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 嗤并[l，2-a]吡啶-3-基，啶_2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡 ’-1-基]乙醇苯磺酸鹽，其具有χ_射線粉末繞射圖樣，具有 至少一個特定吸收峰在2-0 =6.7。(：加或減〇.5〇2-0下。 根據本發明’係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 唾并[l，2-a]吡啶-3-基-哺啶-2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡 φ P井基]乙醇苯磺酸鹽’其具有X-射線粉末繞射圖樣，具有 至少一個特定吸收峰在2- 0 = 13.0°C加或減0.5〇2- 0下。 根據本發明，係提供一種結晶形式，2_[4-[4-[(5-氟基-4-咪 峻并[l，2-a]吡啶-3-基-鳴啶-2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡 畊-1-基]乙醇苯磺酸鹽，其具有X-射線粉末繞射圖樣，具有 至少兩個特定吸收峰在2-0 = 6TC與13.0。(：下，其中該數值 可加或減0.5°2-θ。 根據本發明，係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 °坐并[l，2-a]吡啶-3-基-喷啶-2-基）胺基]_3_甲氧基-苯基]六氫吡 144097-sp-20091126 149- 201022262 畊-1-基]乙醇苯磺酸鹽，其具有X-射線粉末繞射圖樣，具有 特定吸收峰在 2-0= 6.7。，13.0。，23.7。，7.7。，17.5。，12.5。，13.60, 13.〇°，23.〇。，15.3°下’其中該數值可加或減〇,5〇2_0。 根據本發明’係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 嗤并[l，2-a]吡啶-3-基-哺啶-2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡 井-1-基]乙醇苯磺酸鹽’其具有X-射線粉末繞射圖樣，具有 至少一個特定吸收峰在2- 0 = 6.7°C下。 根據本發明’係提供一種結晶形式，2_[4_[4_[(5_氟基_4_咪 嗤并[l，2-a]吡啶-3-基-哺啶-2-基）胺基]_3_曱氧基-苯基]六氫吡 ’-1-基]乙醇苯磺酸鹽，其具有父_射線粉末繞射圖樣，具有 至少一個特定吸收峰在2- 0 = 13.0°C下。 根據本發明’係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 嗤并[1，2_比啶-3-基-喷啶-2-基）胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡 畊-1-基]乙酵笨磺酸鹽，其具有乂_射線粉末繞射圖樣，具有 至少兩個特定吸收峰在2-0 = 6.7t與13.CTC下。 根據本發明，係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 唾并[l，2-a>比咬-3-基-嘴啶_2_基）胺基]各甲氧基_苯基]六氫吡 畊-1-基]乙醇苯磺酸鹽’其具有乂_射線粉末繞射圖樣，具有 特定吸收峰在 2-6>= 6.7°，13.0。，23.7。，7.7。，17.5。，12.5。，13.6。; 13.0°, 23.0〇, 15.30 下。 根據本發明’係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 。坐并[l，2-a：K咬-3-基-喷啶_2_基）胺基]各甲氧基_苯基]六氫吡 啡-l-基]乙醇苯磺酸鹽’其具有如圖9中所示之χ射線粉末 繞射圖樣。 144097-sp-20091126 •150- 201022262 2-[4-[4-[(5-氟基-4-10米嗤并[l，2-a]p比咬-3-基-鳴咬-2-基）胺基]-3- 甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙醇苯磺酸鹽之DSC分析顯示 具有展開值在122.73°C下與尖峰在132.HTC下之最初事件，接 著為具有展開值為191.20°C與尖峰為193.38X：之後續熔解（圖 10)。 因此’ DSC分析顯示2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶各 基-嘧啶-2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊_ι_基]乙醇苯確 ❹ 酸鹽為高熔點固體，具有熔解之展開值在約191.20°C下與尖 峰為 193.38°C。 本發明亦提供2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘴。定 -2-基）胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫峨畊小基]乙醇檸檬酸鹽之 結晶形式。2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-喷唆-2_基） 胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊_ι_基]乙醇檸檬酸鹽之特徵在 於提供下列使用CuKa放射所度量之20值之至少—個：122〇 與9.1。。2-[4-[4-[(5-4基-4-味唑并[l，2-a>比咬-3-基-嘯咬基）胺
角度2-0 ΡΘ) 強度％ 相對強度 12.189 100.0 VS 9.098 88.8 VS 25.702 81.0 VS 14.209 71.3 VS 10.498 66.6 VS 18.881 50.6 VS 參基]·3_甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙醇檸檬酸鹽之特徵在於 提供實質上如圖11中所示之χ_射線粉末繞射圖樣。十個最 顯著吸收峰係示於表7中： 144097-sp-20091126 • 151 - 201022262 24.940 26.089 26.380 17.106 vs =極強 42.4
VS 40.3 vs 31.5 31.1 vs vs 根據本發明，係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-1基-4-咪 并[1，2 a]吡啶-3-基_嘧啶_2_基）胺基]_3甲氧基_笨基]六氫吡 井-1-基]乙醇檸檬酸鹽，其具有义射線粉末繞射圖樣，具有 至）一個特定吸收峰在約2_ & = 12 2。下。 根據本發明，係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪⑩ 唑开[1’2-a]吡啶-3_基_嘧啶_2基）胺基]_3曱氧基_苯基]六氫吡 畊-1-基]乙醇檸檬酸鹽，其具有乂射線粉末繞射圖樣，具有 至少一個特定吸收峰在約2_ 0 = 91。下。 根據本發明，係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 嗤并[l，2-a]峨咬-3-基-嘧啶基）胺基]_3_曱氧基_苯基]六氫吡 p井-1-基]乙醇檸檬酸鹽’其具有又_射線粉末繞射圖樣，具有 至少兩個特定吸收峰在約2- 0 = 12.2。與9.1。下。 根據本發明，係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪® 唾并[l，2-a]峨唆-3-基-喷啶_2_基）胺基]_3·甲氧基_笨基]六氫吡 ρ井-1-基]乙醇檸檬酸鹽，其具有乂_射線粉末繞射圖樣，具有 特定吸收峰在約 2- 0 = 12.2。，9.1。，25.7。，14.2。，10.5。，18.9。，25.0。， 26.10, 26.4。，17.1。下。 根據本發明’係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 °坐并[l，2-a]吡啶-3-基-喊啶_2_基）胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡 畊-1-基]乙酵檸檬酸鹽，其具有實質上與圖11中所示之χ_射 144097-sp-20091126 •152· 201022262 線粉末繞射圖樣相同之x_射線粉末繞射圖樣。 根據本發明，係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 嗤并[l，2-a]吡啶-3-基-喷啶-2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡 "井-1-基]乙醇擰檬酸鹽，其具有χ_射線粉末繞射圖樣，具有 至少一個特定吸收峰在2-Θ = 12.2。加或減〇.5〇2-0下。 根據本發明，係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-敗基-4-咪 唾并[l，2-a]吡啶-3-基-嘴啶-2-基）胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡 ❹ _ -1·基]乙醇檸檬酸鹽，其具有X-射線粉末繞射圖樣，具有 至少一個特定吸收峰在2-0 = 9.1°加或減0.5°2- 0下。 根據本發明’係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 唾并[l，2-a]吡啶-3-基-鳴啶_2_基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡 p井-1-基]乙醇檸檬酸鹽’其具有χ_射線粉末繞射圖樣，具有 至少兩個特定吸收峰在2- Θ = 12.2。與9.10下，其中該數值可 加或減〇.5〇2-0。 根據本發明，係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 ❿唑并[Ha]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]-3-甲氧基_苯基]六氫吡 畊-1-基]乙醇檸檬酸鹽，其具有父_射線粉末繞射圖樣，具有 特疋吸收峰在 2-0= 12.2。，9.1。，25.7。，14.2。，10.5。，18.9。，25·0ο. 26·1°，26.4°，17.1°下，其中該數值可加或減〇5〇20。 根據本發明，係提供一種結晶形式，2·[4_[4_[(5氟基冰咮 唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶冬基）胺基]_3甲氧基苯基]六氫吡 畊-1-基]乙醇擰檬酸鹽，其具有1射線粉末繞射圖樣，具有 至少一個特定吸收峰在2_0 = 122〇下。 根據本發明，係提供一種結晶形式，2_[4_[4_[(5氟基米 144097-sp-2009ll26 -153- 201022262 唑并[1’2-a]吡啶-3-基-嘧啶_2_基）胺基]_3_甲氧基苯基]六氫吡 畊-1-基]乙醇檸檬酸鹽，其具有又_射線粉末繞射圖樣，具有 至少一個特定吸收峰在2_0=91。下。 根據本發明，係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 唑并[l，2-a]吡啶-3-基啶_2_基）胺基]_3_甲氧基_苯基]六氫吡 畊小基]乙醇檸檬酸鹽，其具有又_射線粉末繞射圖樣，具有 至少兩個特定吸收峰在2- Θ = 12.2°與9.1。下。 根據本發明，係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘴啶冬基）胺基]各曱氧基_苯基]六氫吡® p井-1-基]乙醇檸檬酸鹽，其具有χ_射線粉末繞射圖樣，具有 特定吸收峰在 2-6» = 12.2°，9.1。，25.7。，14.2。，10.5。，18.9。，25Ό0， 26.1。，26.4。，17.1。下。 根據本發明，係提供一種結晶形式，2_[4_[4_[(5氟基_4_咪 。坐并[l，2-a]吡啶-3-基-喷啶-2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡 井小基]乙醇捧樣酸鹽’其具有如圖11中所示之X-射線粉末 繞射圖樣。 2-[4-[4-[(5-氟基-4-味嗤并[l，2-a>比咬-3-基-嘴咬-2-基）胺基]_3- 曱氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙醇檸檬酸鹽之DSC分析顯示 具有展開值為202.00°C與尖峰在204.14°C下之熔解（圖12)。 因此’ DSC分析顯不2-[4-[4-[(5-^基-4-w米唾并[l，2-a]p比咬-3· 基-°¾咬-2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫p比啡-1-基]乙醇檸檬 酸鹽為高熔點固體，具有熔解之展開值在約202.00。(：下與尖 峰在204.14°C下。 本發明亦提供2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪嗤并[l，2-a]p比唆-3-基-嘲咬 144097-sp-20091126 -154- 201022262 -2-基）胺基]_3_甲氧基_苯基]六氫吡畊]基]乙醇硫酸鹽之結 晶形式。2-[4-[4-[(5-氟基冰咪唑并吡啶_3_基_啦啶2基）胺 基]-3-甲氧基-苯基]六氳吡畊小基]乙醇硫酸鹽之特徵在於提 供下列使用CuKa放射所度量之2θ值之至少一個：78〇與 14·9°。2-[4-[4-[(5-氟基斗咪唑并叫幻吡啶各基啶_2_基）胺 基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡啡-L基]乙醇硫酸鹽之特徵在於提
供實質上如圖13中所示之χ_射線粉末繞射圖樣。十個最顯 著吸收峰係示於表8中： 角度2-0 ⑽ 強度％ 相對強度 7.785 100.0 VS 14.858 83.6 VS 24.673 78.1 VS 25.753 46.9 VS 23.370 41.4 VS 16.895 39.1 VS 23.363 33.1 VS 24.017 30.8 VS 5.870 26.4 VS 16.648 -------— _ VS =搞雄 24.7 VS 根據本發明’係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 p并[U-a]吡啶_3_基_嘧啶冬基）胺基]3曱氧基苯基]六氫吡 呼小基]乙醇硫酸鹽，其具有义射線粉末繞射圖樣，具有至 少一個特定吸收峰在約2-0=7.8。下。 根據本發明，係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 坐并[l，2-a]吡啶-3_基_嘧啶_2基）胺基]·3甲氧基_苯基]六氫吡 144097-sp-2009ll26 •155- 201022262 井-i-基]乙醇硫酸鹽，其具有又_射線粉末繞射圖樣，具有至 少一個特定吸收峰在約2-0 = 14.9°下。 根據本發明’係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 °坐并[l，2-a>比啶-3-基，啶-2-基）胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡 p井-1-基]乙醇硫酸鹽’其具有χ_射線粉末繞射圖樣，具有至 少兩個特定吸收峰在約2_ 0 = 7.8。與14.9°下。 根據本發明，係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 °坐并[l，2-a]吡啶各基-嘯啶-2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡 呼-1-基]乙醇硫酸鹽’其具有χ_射線粉末繞射圖樣，具有特 定吸收峰在約 2-6»= 7.8°，14.9。，24.7。，25.8。，23.4°，16.9。，23.4。， 24.0〇, 5‘9°，16.60 下。 根據本發明，係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 嗅并[1，2-咖比啶-3-基-嘴啶-2-基）胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡 4-1，基]乙醇硫酸鹽’其具有實質上與圖13中所示之又_射線 粉末繞射圖樣相同之X_射線粉末繞射圖樣。 根據本發明，係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘴啶基）胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡 "井-1-基]乙醇硫酸鹽，其具有乂_射線粉末繞射圖樣，具有至 少一個特定吸收峰在2-0 = 7.80加或減〇.5〇2-0下。 根據本發明，係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 唾并[1，2_比啶-3-基-嘴啶_2_基）胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡 P井-1-基]乙酵硫酸鹽，其具有χ_射線粉末繞射圖樣，具有至 少—個特定吸收峰在2- 0 = 14.9。加或減〇.5。2- 0下。 根據本發明，係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 144097-sp-20〇9ll26 -156· 201022262 。坐并[l，2-a]吡啶-3-基啶-2-基）胺基]_3-曱氧基-苯基]六氫吡 井基]乙酵硫酸鹽’其具有X-射線粉末繞射圖樣，具有至 少兩個特定吸收峰在2-Θ = 7.8。與14.90下，其中該數值可加 或減 0.5°2-θ。 根據本發明，係提供一種結晶形式，2_[4_[4_[(5_氟基冰咪 嗤并[l，2-a]吡啶-3-基-靖啶-2-基）胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡 11 井-1-基]乙醇硫酸鹽，其具有X-射線粉末繞射圖樣，具有特 ❹ 定吸收峰在 2-0 = 7.8。，14.9。，24.7。，25.8。，23.4。，16.9。，23.4。，24.0。， 5·9°，16.6°下’其中該數值可加或減〇5〇2_0β 根據本發明，係提供一種結晶形式，2_[4_[4_[(5_氟基斗咪 唾并[l，2-a]吡啶-3-基，啶-2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡 p井-1-基]乙醇硫酸鹽’其具有χ_射線粉末繞射圖樣，具有至 少一個特定吸收峰在2-0 = 7.8。下。 根據本發明，係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 。坐并[l，2-a]吡啶_3_基，啶_2_基）胺基]各甲氧基苯基]六氫吡 0 啡-1-基]乙醇硫酸鹽’其具有X-射線粉末繞射圖樣，具有至 少一個特定吸收峰在2_ 0 = 14.9。下。 根據本發明，係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 唾并[l，2-aK啶-3-基-喷啶_2_基）胺基]-3-甲氧基_苯基]六氫吡 P井-1·基]乙醇硫酸鹽’其具有χ_射線粉末繞射圖樣，具有至 少兩個特定吸收岭在2_ 0 = 7 g。與H9。下。 根據本發明’係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 唾并[1’2♦比啶-3-基，啶_2_基）胺基]各甲氧基_苯基]六氫吡 呼-1-基]乙醇硫酸鹽，其具有乂_射線粉末繞射圖樣，具有特 144097-sp-20〇91126 -157· 201022262 定吸收峰在 2- 0 = 7.8。，14.9°, 24.7°，25.8°，23.4。，16.9。，23.4°，24.0°， 5.9。，16.6° 下。 根據本發明，係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]-3-曱氧基-苯基]六氩吡 畊-1-基]乙醇硫酸鹽，其具有如圖13中所示之X-射線粉末繞 射圖樣。 2-[4-[4-[(5-氟基-4-°米啥并[l，2-a]p比咬-3-基-嘴咬-2-基）胺基]-3- 甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙醇硫酸鹽之DSC分析顯示具 有展開值在33.69°C下與尖峰在62.99°C下之最初事件，接著為 具有展開值為222.89°C伴隨著尖峰在233.77。(：下之後續炼解 (圖 14) 〇 因此，DSC分析顯示2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶_3_ 基-喷咬-2-基）胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡畊小基]乙醇硫酸 鹽為高熔點固體，具有溶解之展開值在約222.89°C下伴隨著 尖峰在233.77°C下。 本發明亦提供2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶 -2-基）胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡畊小基]乙醇甲苯磺酸鹽 之結晶形式。2-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基-癌啶_2_ 基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊小基]乙醇甲苯磺酸鹽之 特徵在於提供下列使用CuKa放射所度量之20值之至少一 個：4.7°與9.0°。2-[4_[4-[(5-氟基斗咪唑并[l，2-a]吡啶_3·基-嘧啶 -2-基）胺基]_3_曱氧基_苯基]六氫吡啩小基]乙醇曱苯磺酸鹽 之特徵在於提供實質上如圖15中所示之㈣線粉末繞射圖 樣。十個最顯著吸收峰係示於表9中： 144097-sp-20091126 •158- 201022262
角度2- 0 — .__⑽ 強度％ ----- 相對強度 4.684 ----—:__ 100.0 VS __ 8.950 ---- 36.2 VS ___18.567 ---------- 35.0 VS __17.687 32.6 VS 9.293 '------ 32.2 VS 23.686 -—----- 31.6 VS _ 23.363 ---- 27.9 VS 11.588 24.9 S ^24.979 ^ 24.3 S |__16.196 Vs = is； 23.7 S 8 =強 4、，據本發曰月，係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-l基-4-口米 、 ]比疋_3_基-嘧啶_2-基）胺基]各甲氧基-苯基]六氫吡 1基]乙醇甲苯續酸鹽，其具有X射線粉末繞射圖樣，具 有至夕—個特定吸收峰在約2-0 = 4.7°下。 參〇根據本發曰月，係提供一種、结晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-口米 、[’ a]比啶_3_基_嘧啶_2基）胺基》甲氧基_苯基]六氫吡 井-1-基]乙醇甲苯項酸鹽’其具有χ_射線粉末繞射圖樣，具 有至少一個特定吸收峰在約2- 0 = 9.0。下。 根據本發明’係提供一種結晶形式’ 2-[4-[4-[(5-氟基-4-味 唑开[U-a]吡啶冬基··嘧啶-2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡 呼+基]乙醇甲苯續酸鹽，其具有X-射線粉末繞射圖樣，具 有至少兩個特定吸收峰在約2-0 = 4.7。與9.0。下。 根據本發明’係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 144097-sp-2009ll26 -159- 201022262 唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶_2_基）胺基]_3_甲氧基苯基]六氫吡 畊-1-基]乙醇甲苯磺酸鹽，其具有乂_射線粉末繞射圖樣，具 有特定吸收峰在約 2- 0 = 4.7。，9.0。，18.6。，17.7。，9.3。，23.7。，23.4。， 11.6°，25.0〇, 16.2。下。 根據本發明，係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基斗咪 唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶_2_基）胺基]_3甲氧基苯基]六氫吡 畊小基]乙醇曱苯磺酸鹽，其具有實質上與圖15中所示之又_ 射線粉末繞射圖樣相同之χ_射線粉末繞射圖樣。 根據本發明，係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪⑩ 唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶冬基）胺基]_3甲氧基苯基]六氩吡 畊-1-基]乙醇甲苯磺酸鹽，其具有乂_射線粉末繞射圖樣，具 有至少一個特定吸收峰在2_0=47。加或減〇5。2_0下。 根據本發明，係提供—種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 唑并[1’2-aM啶-3_基-嘧啶_2_基）胺基]_3甲氧基苯基]六氫吡 畊-1-基]乙醇甲苯磺酸鹽，其具有又_射線粉末繞射圖樣，具 有至少一個特定吸收峰在2-0 = 9.0。加或減〇.5。2-0下。 根據本發明，係提供一種結晶形式’ 2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪❹ 峻并[l’2-a>比咬_3_基_嘧啶_2•基）胺基]_3甲氧基苯基]六氫吡 畊-1-基]乙醇曱苯磺酸鹽，其具有乂_射線粉末繞射圖樣，具 有至少兩個特定吸收峰在2-0 = 4.70與9.0°下，其中該數值可 加或減0.5。2-<9。 根據本發明，係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 唾并[l，2-a]咐啶_3_基_嘴啶_2_基）胺基]3甲氧基苯基]六氫吡 井-1-基]乙醇甲苯磺酸鹽，其具有χ射線粉末繞射圖樣，具 144097-SP-20091126 •160- 201022262 有特定吸收峰在2-θ = 4.7°，9.0。，18.6。，17.7。，9.3。，23.7。，23.40, 11·6°，25.0°，16.2°下。其中該數值可加或減〇,5〇 2-0。 根據本發明，係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 嗤并[l，2-a>比啶-3-基-喊啶-2-基）胺基]_3_曱氧基_苯基]六氫吡 3井-1-基]乙酵甲苯磺酸鹽’其具有χ_射線粉末繞射圖樣，具 有至少一個特定吸收峰在2-0 = 4.7。下。 根據本發明，係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 參 °坐并[Ha]吡啶-3-基-鳴啶-2-基）胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡 p井-1-基]乙醇甲苯罐酸鹽，其具有χ_射線粉末繞射圖樣，具 有至少一個特定吸收峰在2-Θ = 9.0〇下。 根據本發明，係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 嗤并[l，2-a]吡啶-3-基-癌啶-2-基）胺基]_3-曱氧基-苯基]六氫吡 喷-1-基]乙醇曱苯磺酸鹽’其具有x_射線粉末繞射圖樣，具 有至少兩個特定吸收峰在2- 0 =： 4.7。與9.0。下。 根據本發明，係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 φ 唾并Ha]吡啶冬基-嘴啶-2-基）胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡 p井-1-基]乙醇甲苯磺酸鹽’其具有X-射線粉末繞射圖樣，具 有特定吸收峰在 2-0 = 4.7。，9.0。，18.6。，17.7。，9.3。，23.7。，23.40, 11.60, 25.0。，16,2° 下。 根據本發明’係提供一種結晶形式，甲苯磺酸鹽，其具 有如圖15中所不之X-射線粉末繞射圖樣。 2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]-3-甲氧基_苯基]六氫吡畊-1-基]乙醇甲苯磺酸鹽之DSC分析顯 示具有展開值在40.59°C下與尖峰在73.(TC下之最初事件，接 144097-sp-20091126 •161· 201022262 著為具有展開值在100.84°C下，然後尖峰在108.78t：下之後續 事件。熔解係發生於此等事件之後，且具有展開值為165 〇〇 °C與尖峰在168.57°C下（圖16)。 因此，DSC分析顯示2-[4-[4-[(5-氟基~4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基啶-2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊-i_基]乙醇甲笨 續酸鹽為高熔點固體，具有熔解之展開值在約165 〇〇〇c下與 尖峰在168.57°C下。
本發明亦提供2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基_嘧啶 -2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊小基]乙醇鹽酸鹽之結 晶形式。2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基，咬·2_基）胺 基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊小基]乙醇鹽酸鹽之特徵在於提 供下列使用CuKa放射所度量之值之至少一個·· 84〇與 9.40。2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘴。定_2基）胺 基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊小基]乙醇鹽酸鹽之特徵在於提 供實質上如圖17中所示之^射線粉末繞射圖樣。十個最顯 著吸收峰係示於表10中：
角度2-0 (2Θ) 強度％ 一響 相對強度 8.430 100.0 VS 9.372 91.5 VS 16.280 60.2 VS 26.182 37.7 VS 24.782 36.9 VS 8.042 34.9 VS 7.830 33.3 VS 20.503 23.6 S ------- 144097-sp^20091126 -162- 201022262
28.430 19.9 S 25.509 18.4 S vs =極強 S =強 根據本發明’係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 嗤并[1，2_a>比咬各基-嘧啶-2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡 11井-1-基]乙醇HC1鹽，其具有χ_射線粉末繞射圖樣，具有至少 一個特定吸收峰在約2·0 = 8.4。下。 ❹ 根據本發明，係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 唾并[l，2-a>比啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡 呼-1-基]乙醇HC1鹽’其具有χ_射線粉末繞射圖樣，具有至少 一個特定吸收峰在約2_0 = 94。下。 根據本發明，係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 唾并[l，2-aM啶-3-基，啶_2_基）胺基]_3_甲氧基·苯基]六氫吡 11 井-1-基]乙醇HC1鹽，其具有χ_射線粉末繞射圖樣，具有至少 兩個特定吸收峰在約2- 0 = 8.40與9.4。下。 φ 根據本發明’係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 唾并[l，2-a]吡啶-3-基-鳴啶-2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡 _ -1-基]乙醇HC1鹽’其具有X-射線粉末繞射圖樣，具有特定 吸收峰在約 2-0 = 8.4°，9.4。，16.3。，26.2。，24.8。，8.0。，7.8。，20,5' 28.4。，25.5〇 下。 根據本發明，係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 嗅并[l，2-a]吡啶-3-基，啶-2-基）胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡 基]乙醇HC1鹽’其具有實質上與圖π中所示之X-射線粉 末繞射圖樣相同之X-射線粉末繞射圖樣。 144097-sp-20091126 -163- 201022262 根據本發明，係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 β坐并[l，2-a]吡啶-3-基，啶-2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡 畊-1-基]乙醇HC1鹽’其具有X-射線粉末繞射圖樣，具有至少 一個特定吸收峰在2-0 =8.4°加或減〇.5°2-0下。 根據本發明’係提供一種結晶形式，2_[4-[4-[(5-氟基-4-咪 唾并[l，2-a]吡啶-3-基-喊啶-2-基）胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡 井基]乙醇HC1鹽’其具有X-射線粉末繞射圖樣，具有至少 一個特定吸收峰在2-0 = 9.40加或減〇.5〇2-0下。 根據本發明’係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 唾并[l，2-a]吡啶-3-基，啶-2-基）胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡 啡-1-基]乙醇HC1鹽’其具有X-射線粉末繞射圖樣，具有至少 兩個特定吸收峰在2-0 = 8.4。與9.4°下，其中該數值可加或減 0.5〇 2- 0 〇 根據本發明’係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 。坐并[l，2-a]吡啶-3-基-嘴啶-2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡 **井-1-基]乙酵HC1鹽’其具有χ_射線粉末繞射圖樣，具有特定 吸收峰在 2- 0 = 8.4。，9.4°, 16.3。，26.2°，24.8°，8.0。，7.8。，20.5。，28.40, 25.5°下，其中該數值可加或減〇5〇2_0。 根據本發明’係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 °坐并[1，2—a>比咬各基-喷啶-2-基）胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡 "井-1-基]乙醇HC1鹽’其具有χ_射線粉末繞射圖樣，具有至少 一個特定吸收峰在2-0 = 8.4。下。 根據本發明’係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 °坐并[l，2-a风啶-3-基-嘲啶_2_基）胺基]:3_曱氧基_苯基]六氫吡 144097-sp-20091126 -164- 201022262 "井-1-基]乙醇HC1鹽’其具有χ_射線粉末繞射圖樣，具有至少 一個特定吸收峰在2-0 =9.4。下。 根據本發明’係提供一種結晶形式’ 2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2_基）胺基]_3_甲氧基_苯基]六氫吡 畊-1-基]乙醇HC1鹽，其具有χ_射線粉末繞射圖樣，具有至少 兩個特定吸收峰在2- 0 = 8.4。與9.4°下。 根據本發明’係提供一種結晶形式’ 2-[4-[4-[(5-氟基冰咪 φ 唑并[1，2_a]吡啶冬基-嘧啶-2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡 畊-1-基]乙醇HC1鹽，其具有χ_射線粉末繞射圖樣，具有特定 吸收峰在 2- 0 = 8.4。，9.4。，16.3。，26.2。，24.8。，8.0。，7.8。，20.5。，28.4。, 25.50 下。 根據本發明’係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘴啶_2_基）胺基]_3_曱氧基_苯基]六氫吡 井小基]乙醇HC1鹽，其具有如圖17中所示之X-射線粉末繞射 圖樣。 φ 2_[4_[4_[(5-氟基冰咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-鳴啶-2-基）胺基]_3_ 甲氧基-苯基]六氫吡畊小基]乙醇鹽酸鹽之DSC分析顯示具 有展開值在92.42°C下與尖峰在116.20°C下之最初事件，接著 為具有展開值為19.381°C與尖峰在211.74°C下之後續熔解（圖 18)。 因此’ DSC分析顯示2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3- 基咬-2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫峨p井小基]乙醇鹽酸 鹽為高熔點固體，具有熔解之展開值在約19.381°c下與尖峰 在 211.74°C 下。 144097-SP-20091126 •165· 201022262 本發明亦提供2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶 -2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊小基]乙醇反丁烯二酸 鹽之結晶形式^ 2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶 -2-基）胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡_ 基]乙醇反丁烯二酸 鹽之特徵在於提供下列使用CuKa放射所度量之20值之至 少一個：5.4。與 10.8。。2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3·基. 嘧啶-2-基）胺基]各甲氧基-苯基]六氫吡哺小基]乙醇反丁烯 一酸鹽之特徵在於提供實質上如圖19中所示之χ_射線粉末 1。十個最顯^ 角度2- 0 (2Θ) f吸收峰係示於表11中： 強度％ 相對強度 5.407 100.0 VS 10.804 39.1 VS 8.678 19.9 S 23.202 12.9 S 17.587 12.0 S 10.618 11.2 S 15.503 — 7.2 m 19.452 6.5 m 11.086 __ 6.4 m 13.010 6.2 m vs =極強 --- s =強 m =中等 ❹ 根據本發明，係提供— U 種結B日形式’ 2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 哇并[l，2-a]吡啶-3-基_嘴喻〇 1 巧咬-2-基）胺基]·3·甲氧基·苯基]六氫吡 土]醇反丁烯—酸鹽，其具有X-射線粉末繞射圖樣， 具有至少一個特定吸收峰在約2-0 =5.4。下。 144097-sp-20091126 -166- 201022262 根據本發明’係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 °坐并[l，2-a]峨咬_3-基-嘧啶_2_基）胺基]_3_甲氧基_苯基]六氫吡 呼-1-基]乙醇反丁烯二酸鹽，其具有χ_射線粉末繞射圖樣， 具有至少一個特定吸收峰在約2- 0 = 10.8°下。 根據本發明’係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 11 坐并[l，2-a>比咬-3-基-喷啶_2_基）胺基]_3甲氧基_苯基]六氩吡 p井-1-基]乙醇反丁烯二酸鹽，其具有X射線粉末繞射圖樣， 0 具有至少兩個特定吸收峰在約2- 0 = 5.4°與10.8。下。 根據本發明’係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 °坐并[1，2-小比咬-3-基-喷啶_2_基）胺基]_3_甲氧基_苯基]六氫吡 畊-1-基]乙醇反丁烯二酸鹽，其具有χ_射線粉末繞射圖樣， 具有特定吸收峰在約 2·0 = 5.4〇, 10.8。，8.7。，23.2。，17.6。，10.6〇, 15.5。，19.5〇, 11.1。，ΐ3·0〇 下。 根據本發明，係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶_2_基）胺基]_3_甲氧基_笨基]六氫吡 〇 呼基]乙醇反丁烯二酸鹽，其具有實質上與圖19中所示之 X-射線粉末繞射圖樣相同之x_射線粉末繞射圖樣。 根據本發明，係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]_3·甲氧基_苯基]六氫吡 _ -1-基]乙醇反丁烯二酸鹽，其具有χ_射線粉末繞射圖樣， 具有至少一個特定吸收峰在2_ 0 = 5.4。加或減〇.5。2- 0下。 根據本發明’係提供一種結晶形式，2_[4 [4七5氟基_4_咪 唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]_3_甲氧基_苯基]六氫吡 畊-1-基]乙醇反丁烯二酸鹽，其具有1射線粉末繞射圖樣， 144097-sp-20091126 •167- 201022262 具有至少一個特定吸收峰在2_ 0 = 1〇 8。加或減〇 5。2_ 0下。 根據本發明，係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 唑并[1’2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]各甲氧基_苯基]六氫吡 畊小基]乙醇反丁烯二酸鹽，其具有χ_射線粉末繞射圖樣， 具有至少兩個特定吸收峰在= 5.4。與1〇.8°下，其中該數 值可加或減〇.5〇2-0。 根據本發明，係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]_3_甲氧基_苯基]六氫吡 畊-1-基]乙醇反丁烯二酸鹽，其具有χ_射線粉末繞射圖樣，® 具有特疋吸收峰在 2-0= ΐ〇·8。，8.7。，23.2。，17.6。，10.6。，15·50， 19.5°，11.1〇，13.〇°下，其中該數值可加或減〇5〇20。 根據本發明，係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]_3_甲氧基_苯基]六氫吡 畊-1-基]乙酵反丁烯二酸鹽，其具有又_射線粉末繞射圖樣， 具有至少一個特定吸收峰在2-0 = 5.40下。 根據本發明，係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪⑩ 唑并[l，2-a]吡啶冬基，啶_2•基）胺基]各甲氧基苯基]六氫吡罾 畊小基]乙醇反丁烯二酸鹽，其具有χ_射線粉末繞射圖樣， 具有至少一個特定吸收峰在2-Θ = 10.8。下。 根據本發明，係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]_3_甲氧基_苯基]六氫吡 畊-1-基]乙醇反丁烯二酸鹽，其具有又_射線粉末繞射圖樣， 具有至少兩個特定吸收峰在2_θ = 5.4。與10.8。下。 根據本發明’係提供一種結晶形式’ 2-[4-[4-[(5-氟基-4-味 144097-sp-20〇91126 -168- 201022262 。坐并[l，2-a]吡啶-3-基-嘴啶_2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡 p井-1-基]乙醇反丁烯二酸鹽，其具有χ_射線粉末繞射圖樣， 具有特定吸收峰在 2-0= 1〇.8。，8.7。，23.2。，17.6。，10.6。，15.50, 19_50, 11.1〇, 13.〇〇 下。 根據本發明，係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 。坐并[l，2-a]吡啶-3-基-嘴啶-2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡 喷-1-基]乙醇反丁烯二酸鹽，其具有如圖19中所示之χ_射線 _ 粉末繞射圖樣。 2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]-3- 甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙醇反丁烯二酸鹽之DSC分析 顯示具有展開值在127.60°C下與尖峰在139.6(TC下之最初事 件’接著為具有展開值在18〇.〇3。(：下與尖峰在185.16X：下之後 續事件，其係接著為具有展開值為191.42X：與尖峰在195.27 °C下之熔解（圖20)。 因此，DSC分析顯示2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶_3_ φ 基-嚷啶_2·基）胺基>3-甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙醇反丁 烯二酸鹽為高熔點固體’具有熔解之展開值在約191 42〇c下 與尖峰在195.27°C下。 本發明亦提供2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基_嘴咬 -2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡p井基]乙醇乙醇酸鹽之 結晶形式。2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧咬_2_基） 胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊小基]乙醇乙醇酸鹽之特徵在 於提供下列使用CuKa放射所度量之20值之至少—個：85〇 與24.2。。2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪吐并[l，2-a]p比咬-3-基-鳴咬_2-基）胺 144097-sp-20091126 -169- 201022262 基]各曱氧基-苯基]六氫，比，井小基]乙醇乙醇酸鹽之 提供實質上如圖21中所示之X-射線粉末繞射圖樣 顯著吸收峰係示於表12中： 特徵在於 。十個最 角度2·0(2Θ) 強度％ 8.516 24.189 13.563 10.164 23.028 17.945 26.069 16.599 26.103 22.645 100.0 63.2 51.3 44.9 41.9 39.3 37.6 37.2 36.3 35.9 vs =極強 #對強度
根據本發明，係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶_2•基）胺基]_3甲氧基苯基]六氫吡 畊小基]乙醇乙醇酸鹽，其具有又_射線粉末繞射圖樣，具有 至少一個特定吸收峰在約2_ 0 = 8.5。下。. _ 根據本發明’係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 °坐并[1’2-aM唆-3-基-嘧啶_2_基）胺基]_3_甲氧基_苯基]六氫吡 p井-1-基]乙醇乙醇酸鹽，其具有χ·射線粉末繞射圖樣，具有 至少一個特定吸收峰在約2_ 0 = 24.2。下。 根據本發明’係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 唾并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶_2-基）胺基]各甲氧基-苯基]六氫吡 _-1-基]乙醇乙醇酸鹽，其具有X射線粉末繞射圖樣，具有 144097-sp-20091126 -170- 201022262 至少兩個特定吸收峰在約2— 0 = 8 5。與24.2。下。 根據本發明，係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 唾并[l’2-a]p比咬-3-基-嘴啶-2-基）胺基]_3_甲氧基_苯基]六氫毗 井-1-基]乙醇乙醇酸鹽’其具有乂_射線粉末繞射圖樣，具有 特疋吸收峰在約 2-0 = 8.5。，24.2。，13.6。，10.2〇, 23.0。，17.9。，26.1。， 16.6。，26.1。，22.6。下。 根據本發明’係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 _ 唑并[1，2~a]吡啶-3-基-嘲啶-2-基）胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡 味-l-基]乙醇乙醇酸鹽，其具有實質上與圖21中所示之χ射 線粉末繞射圖樣相同之X-射線粉末繞射圖樣。 根據本發明，係提供一種結晶形式’ 2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 。坐并[l，2-a>比咬-3-基-喷啶_2_基）胺基]_3_甲氧基_苯基]六氫吡 喷-1-基]乙醇乙醇酸鹽’其具有1射線粉末繞射圖樣，具有 至少一個特定吸收峰在2- 0 = 8.5°加或減〇.5。2- 0下。 根據本發明，係提供一種結晶形式’ 2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 _ °坐并[1，2-a]p比啶各基-喊啶-2-基）胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡 11 井-1-基]乙醇乙醇酸鹽’其具有又_射線粉末繞射圖樣，具有 至少一個特定吸收峰在2_0 = 24.2。加或減〇.5。2-0下。 根據本發明’係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 峻并[l，2-a]峨啶-3-基-鳴啶-2-基）胺基]_3_甲氧基-苯基]六氫吡 啡-1-基]乙醇乙醇酸鹽，其具有乂_射線粉末繞射圖樣，具有 至少兩個特定吸收峰在2- 0 = 8.5。與24.20下，其中該數值可 加或減〇.5〇2-0。 根據本發明，係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 144097-SP-20091126 -171 - 201022262 β坐并[1，2-φ比啶_3_基_嘴啶_2_基）胺基]_3_甲氧基苯基]六氫吡 11井-1-基]乙醇乙醇酸鹽，其具有父_射線粉末繞射圖樣，具有 特定吸收峰在 2-θ = 8.5。，24.2°，13.6。，10.2。，23.0。，17.9。，26.1。， 16.6 ’ 26.1°，22.6。下，其中該數值可加或減〇5。2_ 0。 根據本發明，係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 °坐并[1，2姊比咬各基_喷啶_2_基）胺基]_3甲氧基_苯基]六氫吡 呼-1-基]乙醇乙醇酸鹽，其具有孓射線粉末繞射圖樣，具有 至少一個特定吸收峰在2-θ = 8.5。下。 根據本發明，係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 唑并[l，2-a]吡啶_3_基-嘧啶_2_基）胺基]_3_甲氧基苯基]六氫吡 畊-1-基]乙醇乙醇酸鹽，其具有又_射線粉末繞射圖樣，具有 至少一個特定吸收峰在2_ 0 = 24.2。下。 根據本發明，係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶_2_基）胺基]·3_甲氧基_苯基]六氫吡 畊-1-基]乙醇乙醇酸鹽，其具有χ_射線粉末繞射圖樣，具有 至少兩個特定吸收峰在2- 0 == 8.5。與24.2。下。 根據本發明，係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基斗咪 唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶_2_基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡 畊-1-基]乙醇乙醇酸鹽，其具有χ_射線粉末繞射圖樣，具有 特定吸收峰在 2-0= 8.5。，24.20, 13.6。，10.2。，23.0。，17.9。，26.1〇, 16.60 , 26.10 , 22.6。下。 根據本發明，係提供一種結晶形式，2·[本[4_[(5_氟基斗咪 唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶_2·基）胺基]_3_甲氧基_苯基]六氫吡 p井-1-基]乙醇乙醇酸鹽’其具有如圖21中所示之X射線粉末 144097-sp-20091126 -172- 201022262 繞射圖樣。 2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]-3- 甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙醇乙醇酸鹽之Dsc分析顯示 具有展開值在48.5t下與尖峰在68.8°C下之最初事件，接著 為具有展開值在102.1。(：下與尖峰在119.8°C下之第二個事件。 其他事件係發生於具有展開值在136·7下與尖峰在141 5〇c下 之熔解，伴隨著具有展開值為157.2°c與尖峰在168.3〇c下之後 續熔解之前（圖22)。 因此，DSC分析顯示2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[U_a]吡啶各 基-嘧啶-2-基）胺基]·3_甲氧基_苯基]六氫吡畊小基]乙醇乙醇 酸鹽為尚熔點固體，具有熔解之展開值在約1572。〇下與尖 峰在168.3°C下。 本發明亦提供2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并Ha]吡啶冬基-嘧啶 -2-基）胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡畊小基]乙醇乙烷二磺酸
鹽之結晶形式。2-[4-[4-[(5-氟基斗咪唑并[u—a]吡啶各基-嘲啶 -2-基）胺基]-3-甲氧基_苯基]六氫吡畊小基]乙醇乙烷二磺酸 鹽之特徵在於提供下列使用CuKa放射所度量之值之至 少一個：18.5。與22.5。。2-[4-[4-[(5-氟基_4·咪唑并[u_a]吡啶各 基-嘧啶-2-基）胺基]-3-甲氧基_苯基]六氫吡畊小基]乙醇乙烷 二磺酸鹽之特徵在於提供實質上如圖23中所示之χ射線粉
角度2-0 ⑽ 強度％ 相對強度 18.466 100.0 VS 22.489 54.7 VS 22.549 41.0 VS 144097-sp-20091126 •173- 201022262
角度2-0 (2Θ) λ*------ 強度％ 相對強度 25.175 23^25~~ 38.6 VS 37.8 VS 8.965 36.5 VS 19.121 ------ 35.2 VS 17.647 34.6 VS 21.053 —— 33.3 VS 21.084 1--—— VS =搞改 33.3 VS 根據本發明，係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 唑并[1’2-a]吡啶；基_嘧啶_2基）胺基]3甲氧基苯基]六氫吡❿ 畊-1-基]乙醇乙烷二磺酸鹽，其具有χ射線粉末繞射圖樣， 具有至少一個特定吸收峰在約2_0 = 18 5。下。 根據本發明，係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 β坐并[1’2-aM咬-3-基-嘧啶_2_基）胺基]各甲氧基苯基]六氫吡 井-1-基]乙醇乙燒二磺酸鹽，其具有又_射線粉末繞射圖樣， 具有至少一個特定吸收峰在約2_ β = 22 5。下。 根據本發明’係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 嗤并[1’2-a]峨唆！基-嘧啶-2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡® "井-1-基]乙醇乙烧二磺酸鹽，其具有χ_射線粉末繞射圖樣， 具有至少兩個特定吸收峰在約2-6> = 18.5°與22.5°下。 根據本發明，係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 °坐并[l，2-a风咬：-3-基_嘴啶_2_基）胺基]_3_曱氧基_苯基]六氫吡 '•井-1-基]乙醇乙烷二磺酸鹽，其具有χ_射線粉末繞射圊樣， 具有特定吸收峰在約 2-θ = 18.5。，22.5。，22.6。，25.2。，23.5〇，9.0〇， 19.1。，17.7。，21.1。，21.1。下。 144097-SP-20091126 ，174- 201022262 根據本發明，係提供一種結晶形式，2 [4 [4_[(5氟基_4-咪 唑并[1’2-a]吡啶-3-基啶_2_基）胺基]_3_甲氧基_苯基]六氫吡 井1-基]乙醇乙烧二確酸鹽，其具有實質上與圖23中所示之 X-射線粉末繞射圖樣相同之χ_射線粉末繞射圖樣。 根據本發明，係提供—種結晶形式，2_[4_[4_[(5氟基_4_咪 唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘴啶_2_基）胺基]_3_曱氧基_苯基]六氫吡 畊-1-基]乙醇乙烷二磺酸鹽，其具有χ_射線粉末繞射圖樣， φ 具有至少一個特定吸收峰在2-0 = 18.5。加或減〇.5。2-0下。 根據本發明，係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘴啶-2-基）胺基]冬曱氧基_苯基]六氫吡 畊小基]乙醇乙烷二磺酸鹽，其具有χ_射線粉末繞射圖樣， 具有至少一個特定吸收峰在2_0 = 22.5°加或減〇.5。2- 0下。 根據本發明’係提供一種結晶形式’ 2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 峻并[1，2-φ比咬-3-基-喊啶·2-基）胺基]·3_甲氧基_苯基]六氫吡 呼-1-基]乙醇乙烷二磺酸鹽’其具有χ_射線粉末繞射圖樣， ❿ 具有至少兩個特定吸收峰在2-0 = 18.5〇與22.5。下，其中該數 值可加或減〇.5〇2-0。 根據本發明’係提供一種結晶形式’ 2-[4-[4-[(5-氟基~4-咪 °坐并[1，2♦比啶-3-基-哺啶_2_基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡 呼-1-基]乙醇乙烷二磺酸鹽，其具有又_射線粉末繞射圖樣， 具有特定吸收峰在 2-0= 18.5。，22.5。，22.6。，25.2。，23.5。，9.0〇, 19·1°’17·7°，21.1°，21.1。下’其中該數值可加或減〇.5。2-0。 根據本發明’係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 β坐并[l，2-aM啶-3-基-喷啶-2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡 144097-sp-20〇91126 -175- 201022262 井1基]乙醇乙烷二磺酸鹽，其具有χ射線粉末繞射圖樣， 具有至少一個特定吸收峰在2-0 = 18.5。下。 根據本發明，係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基咪 唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶_2_基）胺基]_3甲氧基·苯基]六氫吡 畊小基]乙醇乙烷二磺酸鹽，其具有χ射線粉末繞射圖樣， 具有至少一個特定吸收峰在2_0 = 22.5。下。 根據本發明，係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 唑并[1’2-a]吡啶-3-基_嘧啶_2·基）胺基]_3甲氧基苯基]六氫吡 畊小基]乙醇乙烷二磺酸鹽，其具有χ射線粉末繞射圖樣， 具有至少兩個特定吸收峰在2_0 = 18.5。與22.5。下。 根據本發明，係提供-種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘴啶基）胺基]_3_曱氧基_苯基]六氫吡 畊小基]乙醇乙烷二磺酸鹽，其具有χ_射線粉末繞射圖樣， 具有特定吸收峰在 2-0 = 18.5。，22.5。，22.6。，25.2。，23.5。，9.0〇, 19.1。，17.7。，21.1。，21.1。下。 根據本發明’係提供一種結晶形式，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 唾并[l，2-aM啶-3-基-痛啶_2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡 呼-1-基]乙醇乙烧二確酸鹽，其具有如圖23中所示之χ_射線 粉末繞射圖樣。 2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-嘲啶-2-基）胺基;ι·3_ 曱氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙醇乙烷二磺酸鹽之DSC分析 顯示具有展開值在30.8。(：下與尖峰在53.9°C下之最初事件， 接著為具有展開值在96.4°C下與尖峰在121.7。(：下之後續事 件。其係接著為具有展開值為229.3°C與尖峰在234.5°C下之溶 144097-SP-20091126 -176- 201022262 解（圖24)。 因此’ DSC分析顯示2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊小基]乙醇乙烷 二磺酸鹽為高熔點固體’具有熔解之展開值在約229.3eC下 與尖峰在234.5°C下。 當陳述本發明係關於上文所討論之任何特定化合物之結 晶形式時’結晶程度可合宜地大於約60%，更可合宜地大 φ 於約80% ’較佳係大於約90%，而更佳係大於約95%。結晶 程度最佳係大於約98%。 應明瞭的是’ X-射線粉末繞射圖樣之2- 0值可從一種機器 至另一種，或從一種試樣至另一種稍微地改變，因此本文 中引用之數值並不欲被解釋為絕對。已知可獲得χ_射線粉 末繞射圖樣’其具有一或多個度量誤差，依度量條件而定 (譬如所使用之設備或機器）。特定言之，一般已知在1射 線粉末繞射圖樣中之強度可依度量條件而波動。因此，應 Q 明瞭的是’上文所討論本發明化合物之形式並不限於個別 提供相同於圖1、2及3中所示之X-射線粉末繞射圖樣之χ_ 射線粉末繞射圖樣之結晶，且提供實質上與圖1、2及3中 所示者相同之χ_射線粉末繞射圖樣之任何結晶係落在本發 明之範圍内。熟諳X-射線粉末繞射技藝者係能夠判斷射 線粉末繞射圖樣之實質同一性。 熟諳X-射線粉末繞射技藝者係明白吸收峰之相對強产可 受影響，例如高於30微米大小之晶粒及非單一縱橫比，其 可影響試樣之分析。熟練人員亦明白反射之位置可受試樣 144097-SP-20091126 •177- 201022262 位於繞射計中之精確高度及繞射計之零校準所影響。試樣 之表面平面性亦可具有小作用。因此，所提出之繞射圖樣 數據並不欲被取為絕對值（Jenkins，R與Snyder，R L. ”關於χ射 線粉末繞射法之簡介” John Wiley & s〇ns 1996 ; Bunn，c w (ΐ948)， 化學結晶學’ Clarendon出版社，L〇nd〇n ;啊，h p與Μ隨把 L.E. (1974)，X-射線繞射程序）。 一般而言，在X-射線粉末繞射圖中之繞射角度之度量誤 差係為大約加或減〇.5。2_0’且當考慮圖1、2及3中之χ_射線 粉末繞射圖樣時，及當閱讀有關聯之表時’此種度量誤差© 之程度應被納入考量。再者，應明瞭的是，強度可依實驗 條件與試樣製備而波動（較佳取向）。 式①化合物或其藥學上可接受之鹽可藉已知可應用於製 備化學上相關化合物之任何方法製成。此種方法當用以製 備式（I)化合物時，係被提供作為本發明之進一步特徵，且 係藉由下文代表性變型方法說明，其中除非另有述及，否 則X，R2，R3，R4及q均具有前文所定羞+ 2 2 ^ 啕又所疋義之任何意義。必須之起翁 始物質可藉由有機化學之標準程序獲得。此種起始物質之罾 製備係搭配下文代表性變型方法，且在隨文所附之實例内 描^或者’必須之起始物質可藉由類似所示之程序獲得， 其係在有機化學師之一般技術範圍内。 方法⑻式（η)化合物’可合宜地於適當酸存在下··
X ΟΙ) N"^L1 144097-sp-20091126 -178· 201022262 其中L1表示適當可著） 罝換基團，且X與R2均如式①中所定 義，惟若必要則保護任仞〜 仕订S能基，與式（III)化合物之反應：
❹ (III) 其中R3、R4及q均如式r — )中所定義，惟若必要則保護任何 吕宵fca暴， 方法（b)式（Π)化合物，可人& 了合宜地於適當鹼存在下：
❹ 、N，'L1 (») 其中L1表示適當可置換基 I圈，且X舆R2均如式（I)中所定 義，惟若必要則保護任何它 又 仃目能基，與式（IV)化合之反應： Μ Ά (IV) 其中R3、R4及q均如式①中 中所疋義，惟若必要則保 官能基； l仕何 並在方法⑻或（b)之後視情況進行下列之一 . 爹種： •使所獲得之化合物轉化成另一牲士於 得化成另一種本發明化合物 •形成該化合物之藥學上可接受鹽。 方法⑻ 關於方法⑻之反應條件 在式(Π)化合物中之適當可置換基圈。係 (C1-⑽基確酿基，尤其是齒基，例如1基或氯基ί或 基團L1為氣基。 基。特定
144097-sp-20091126 -179- 201022262 方法⑻可合宜地於適當酸存在下進行。適當酸為例如鹽 酸或對-甲苯磺酸。 方法⑻可合宜地於適當惰性溶劑或稀釋劑，例如二氣陸 圜’醇，譬如2-戊醇或4-曱基-2-戊醇，或偶極性非質子性溶 劑’譬如N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基四 氫吡咯-2-酮或二曱亞砜存在下，及在130至170°C範圍内之溫 度下進行。 方法⑻可替代合宜地在標準Buchwald條件下進行（參閱， 例如·/· Am. C/iem. Soc” 118, 7215 ;«/· Am. C/iem· Soc” 119, 8451; J 〇以 C/iem.，62，1568與6066)。例如’方法⑻可合宜地於醋酸把咬 參（二苯亞曱基丙酮）二鈀存在下，在適當惰性溶劑或稀釋 劑，例如1，4-二氧陸園，或芳族溶劑，譬如甲苯、苯或二甲 苯中，於適當鹼，例如無機鹼，譬如碳酸鉀或碳酸铯，或 有機鹼，譬如第三-丁氧化鉀或1，8_二氮雙環并[54〇]十—_7_ 烯(DBU)存在下，且於適當配位體存在下，譬如2,2，_雙（二笨 基膦基)-1，1，-聯莕或（9,9-二曱基-9H-二苯并哌喃_4,5_二基）雙（二 笨膦），及在25至lOOt範圍内之溫度下進行。典型上，此 種Buchwald反應係在惰性大氣譬如氮或氬下進行。 方法⑻可合宜地藉由在密封容器中，使用適當加熱裝 置’譬如微波加熱器，加熱反應物而進行。 關於方法⑻之起始物質 式（Π)化合物可藉#習用程序獲得。例如，式（㈣嗤并峨 啶化合物可藉由下述反應獲得： 144097-sp-20091126 • 180· 201022262
其中L1表示適當可置換基團，R2、Ria、Ribwm (I)中所定義，惟^必要則保護任何官能基，且r表示（cici〇)
烧基。在步驟⑴中，使式（V)化合物於室溫下，與心劑（例 如N-漠基琥拍醯亞胺或漠，較佳為㈣基號⑽亞胺卜在 適當情性溶劑或稀釋劑中，例如二氧陸圜或醇（譬如乙醇）， 視情況於共溶劑譬如水存在下反應。在步驟⑵中，添加適 當2-胺基吡啶，並將反應混合物加熱至適當溫度，典型上 為約80至l〇〇°C。 ' 式（V)化合物可藉由習用程序獲得。例如，式（v)化合物 可藉由下述反應獲得：
⑽ (V) 其中L1與L2各表示適當可置換基團，R2係如式①中所定 義，惟若必要則保護任何官能基，且R表示（cl ci〇)烷基。 使式（VI)化合物與烷基乙烯基醚，於醋酸鈀與適當鹼（例如 三級胺，譬如三乙胺）存在下，在適當惰性溶劑或稀释劑譬 如聚乙二酵（PEG)中反應。關於此反應之反應條件之其他適 144097-sp.20091126 • 181 - 201022262 田、'、田節，可參閱〇rganic Letters，2〇〇2，第4卷第4399頁。適當 可置換基團L1係如上文所討論，且適當可置換基團L2係為 例如齒基，例如溴基或氣基，特別是氯基。 式（V)化合物可替代地藉由下述反應獲得：
_.R
期刊’ 1982，第47卷，第2117頁中所述者）。
其中L1與L2各表示如上文所討論之適當可置換基團，R2 係如式（I)中所定義，惟若必要則保護任何官能基，且r表 示（ci-cio)燒基。使式（VI)化合物與三（烧氧基乙烯基）删烷化 合物’在熟諳此藝者所習知之典型Suzuki條件下反應，例如 於適當飽觸媒（譬如ρ^ρρ^)4)與適當鹼（譬如氫氧化鈉、磷 酸-鉀或碳酸卸）存在下。此反應係於適當惰性溶劑或稀釋 劑（譬如四氫吱喊或甲苯）存在下進行，且三(烧氧基乙稀基） 硼烷試劑係當場製自乙炔基烷基醚與硼烷(如在有機化學© 144097-sp-20091126 00 -182- 201022262 其中如上文所討論之適t a、
Rlb及Rlc均如式①中所 ® 且w戚基。使 ^ 使式（V)化合物與經取代之1-胺基吡 錠鹽，於適备驗(例如三級胺，譬如三基胺)存在下反應。 此反應係於適當惰性溶劑或稀釋劑（例如醇，譬如乙醇）存 在下’於线存在下，及在適當溫度譬如80至赋下進行。 或者’式，比哇并吼咬藉由下述反應獲得：
._ (11) 其中L表不如上文所討論之適當可置換基團，且R2、
Rla、Rlb及Rle均如式(1)中所定義，惟若必要則保護任何官 能基。式（W)化合物與經取Μ胺基_鹽之反應係使用類 ❿ 似上文關於式(V)化合物與經取❸·胺細之反應所討 論之反應條件進行。 式（νπ)化合物可經由式⑽化合物與三甲基石夕烧基乙快 之反應，使用關於s〇nogashira偶合之條件製成（參閱〇rganic
Letters 2006,第 8 卷，第 269 頁）。 式(in)化合物可藉由習用程序獲得。例如式⑽化合物 可經由式（VIII)化合物之還原而獲得：
144097-sp-20091126 -183- (VIII) 201022262 ^ R係各如式（1)中所定義’㈣必要則保護任 何^能基。任何適當條件可用於式(vm)化合物之還原。例 還原作用可經由與氫，於適當觸媒譬如二氧化始（亦稱 為Adams觸媒）或鈀/炭存在下反應而進行。 式降⑽及灣化合物係為市購可得之化合物，或其 係為文獻上已知，或其可藉由此項技藝中已知之標準方法 製成。 方法〇>) ❹ 關於方法（b)之反應條件 在式（11)化合物中之適當可置換基團Li係為例如齒基或 (⑽)烷基磺醯基，尤其是齒基，例如氟基或氣基。特定 基團L1為氯基。 方法⑼可合宜地於適當驗存在下進行。適當驗為例如氣 化鈉、鈉六甲基二矽氮烷(NaHMDS)、鋰六甲基二矽氮烷 (LiHMDS)或鋰二異丙基胺（LDA)。 方法⑼可合宜地於適當惰性㈣或稀釋劑存在下，例如 謎，譬如四氫㈣或认二氧陸園，及在適當溫度譬如環境 溫度下進行。 關於方法（b)之起始物質 式（IV)化合物係為市購可得之化合物，或其係為文獻上已 知’或其可藉由此項技藝中已知之標準方法製成。 應明瞭的是，式①化合物可使用此項技藝中習用之標準 程序，被轉化成其他式（I)化合物，例如利用習用取代Z應 或習用官能基改質法’在上文所提及方法之前或緊接於其 144097-SP-20091126 -184- 201022262 後’且此種程序係被包含在本發明之方法方面中。 可使用之轉化反應類型之實例，係包括利用芳香族取代 反應或親核性取代反應之取代基引進、取代基之還原作 用、取代基之烷基化作用及取代基之氧化作用。關於此種 程序之試劑與反應條件係為化學技藝中所習知。 芳香族取代反應之特定實例包括使用濃硝酸引進硝基； 使用例如_化醯與路易士酸（譬如三氯化鋁），於Friedel ❺ Crafts條件下引進醯基；使用烧基_化物與路易士酸（譬如 三氣化鋁）’於Friedel Crafts條件下引進烷基；及引進鹵基。 親核性取代反應之特定實例包括使用標準條件引進垸氧基 或烧胺基、二價胺基或含N雜環。還原反應之特定實例包 括以硼氫化鈉使羰基還原成羥基，或以鎳觸媒，藉由催化 性氫化作用’或經由以鐵於鹽酸存在下處理，並加熱，使 石肖基還原成胺基；且氧化反應之特定實例包括烷硫基之氧 化成烧基亞磺酿基或烧基績醯基◊可使用之其他轉化反應 φ 包括羧酸類使用醇類之酸催化酯化作用。 應明瞭的是，式（I)化合物之製備在不同階段下，可涉及 添加與移除一或多個保護基。於上文方法中所使用之保護 基’可一般性地選自文獻中所述，或熟練化學師所已知對 於保護討論中之基團為適當之任何基團，且可藉習用方法 引進。保護基可藉由如文獻中所述，或熟練化學師所已知 對於移除討論中之保護基為適當之任何合宜方法移除此 種方法係為經選擇，以致能夠達成保護基之移除，具有分 子中別處之基團之最少干擾。 144097-sp-20091126 •185- 201022262 為方便起見，保護基之特殊實例係示於下文，其中”低碳” ,如在例如低碳烷基中，係表示其所應用之基團較佳係具 有1至4個碳原子。應明瞭的是，此等實例並非毫無遺漏。 在移除保護基之方法之特殊實例被示於下文之情況中，其 同樣地並非毫無遺漏。並未明確提及之保護基之利用與去 除保護之方法，當然係在本發明之範圍内。 羧基保護基可為可形成酯之脂族或芳基脂族醇或可形成 酯之矽烷醇（該醇或矽烷醇較佳係含有丨至2〇個碳原子）之 殘基。羧基保護基之實例，包括直鏈或分枝鏈（1至12〇烷 基（例如異丙基與第三-丁基）；低碳烷氧基-低碳烷基（例如 甲氧基甲1、乙氧基甲基及異丁氧基甲基)；低碳醯氧基_ 低碳烷基（例如乙醯氧基曱基 '丙醯氧基甲基、丁醯基氧基 曱基及三甲基乙醯基氧基甲基）；低碳烷氧基羰基氧基低碳 烷基（例如1-甲氧羰基氧基乙基與^乙氧羰基氧基乙基）；芳 基-低碳烷基（例如芊基、4_甲氧基芊基、2硝基苄基、4硝 基卞基、二笨曱基及酞基）；三（低碳烷基)石夕烷基（例如三曱 基矽烷基與第三·丁基二甲基矽烷基）；三（低碳烷基）石夕烷基-低碳烷基（例如三甲基矽烷基乙基）；及（2 6C)烯基（例如烯丙 基）。特別適於移除羧基保護基之方法，包括例如酸_'鹼-、 金屬-或以酵素方式_催化之分裂。 經基保護基之實例’包括低碳烷基（例如第三-丁基）、低 碳稀基（例如烯丙基）；低碳烷醯基（例如乙醯基）；低碳烷氧 基m基（例如第三-丁氡羰基）；低碳烯基氧基羰基（例如烯丙 氧基数基）；芳基-低碳烷氧基羰基（例如芊氧羰基、4_甲氡 144097-sp-20091126 -186- 201022262 基苄氧羰基、2-硝基苄基氧基羰基及4-硝基苄基氧基羰基）； 三（低碳烷基）矽烷基（例如三甲基矽烷基與第三-丁基二甲 基矽烷基）及芳基-低碳烷基（例如苄基）。 胺基保護基之實例，包括甲醯基、芳基-低碳烷基（例如 苄基與經取代之苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基及2,4-二曱 氧基苄基’以及三苯甲基）；二-4-對甲氧苯基曱基與呋喃基 曱基；低碳烷氧基羰基（例如第三-丁氧羰基）；低碳烯基氧 ❹基獄基（例如烯丙氡基獄基）；芳基-低碳炫氧基叛基（例如节 氧羰基、4-曱氧基苄氧羰基、2-硝基苄基氧基羰基及4_硝基 苄基氧基羰基）；低碳烷醯基氧基烷基（例如三曱基乙酿基 氧基曱基）；三炫•基石夕烧基（例如三甲基石夕烧基與第三丁基 二曱基矽烷基）；亞烷基（例如亞甲基）與苯亞甲基及經取代 之苯亞曱基。 適用於移除經基與胺基保護基之方法，包括例如對於譬 如2-硝基辛基氧基黢基之基團為酸_、鹼-、金屬_或酵素催 〇 化之水解作用，對於譬如苄基之基團為氫化作用，及對於 譬如2-硝基苄基氧基羰基之基團為光解方式。例如，第二 丁氧幾基保護基可使用三氟醋酸’藉由酸催化之水解作用 而自胺基移除。 讀者可參閱由J. March所著之高等有機化學，第4版由
John Wiley & Sons出版，1992，關於反應條件與試劑之一般浐 引，及由T. Green等人所著之有機合成之保護 " 土，弟2版，亦 由John Wiley & Son出版，關於保護基之一般指引 當需要式①化合物之藥學上可接受鹽，例;j酸加成鹽時， 144097-sp-20091126 -187- 201022262 其可使用習用程序，藉由例如該化合 獲得。當期望自式①化合物之鹽獲得自二=之反應而 溶液以適當驗處理，例如 ：自由：齡時，可將鹽 化物，例如韻金屬錢鹽或氨氧 卸。 續卸、錢㉝、^化㈣氫氧化 當需要式（I)化合物之藥學上 Α 其可使用習用程序，藉由… 例如酸加成鹽時， 獲得。 3 ^該化合物與適當酸之反應而 如前文所指出，一些根據 個對掌中心，且因"+發月之化合物可含有-或多 因此可以立體異構物存在。立 使用習用技術分離，例如層析或分級於a 、 藉由外消旋物之分離而被 如2 °對掌異構物可 或HPLC。非對映異構㈣級…曰解析 質，藉由分離而被單離，例如 之不同物理性 式層析。或者，特定立體=刀級結晶、㈣或急驟 H… 構物可藉由對掌性合成，在不 會化成外消旋作用或差向異 ❹ 性起始物質，或藉由衍化作用，二用下，製自對掌 特定立體異構物被單離時，其#適~2性試劑製成。當 ^ ^ A 具係適§地早離成實質上不令 ==異構物，例如含有低於2〇%，特別是低於·，且 更特別疋低於5%重量比之其他立體異構物。 在上文關於製備式(!)化合物之段落中 係指不會以不利地影響所要·產 隋^齊！措辭 钟森丨^ h |初座丰之方式，與起始物質、 °式劑、中間物或產物反應之溶劑。 熟諸此藝者將明瞭的是，為在一種替代方式中及在—些 144097-sp-20091126 201022262 時機下以較合宜方式獲得本發明化合物，前文所提及之個 別處理步驟可以不同順序進行，及/或個別反應可在整個途 徑中，於不同階段下進行（意即，化學轉變可在與前文特定 反應有關聯之不同中間物上進行）。 被使用於上述方法中之某些新穎中間物係被提供作為本 發明之進一步特徵，伴隨著其製備方法。根據本發明之進 一步特徵，係提供如前文定義之式v化合物或其鹽（包括其 藥學上可接受之鹽）。 本案發明人已發現本發明化合物具有抗增生性質，譬如 抗癌性質，咸認係源自於其IGF_1R酪胺酸激酶抑制活性。 再者，某些根據本發明之化合物具有實質上更良好功效， 以抵抗IGF-1R酪胺酸激酶，勝過抵抗其他酪胺酸激酶。此 種化合物具有抵抗IGF-1R酪胺酸激酶之足夠功效，其可以 足以抑制IGF-1R酪胺酸激酶之量使用，然而展現抵抗其他 酪胺酸激酶之極少或顯著地較低活性。此種化合物同樣可 用於例如IGF-1R驅動腫瘤之有效治療。 因此，預期本發明化合物可用於治療單獨或部份藉由 IGF-1R酪胺酸激酶所媒介之疾病或醫療症狀，意即此化合 物可在需要此種治療之溫血動物中用以產生IGF-1R酪胺酸 激酶調制或抑制作用。因此，本發明化合物係提供一種治 療惡性細胞之方法，其特徵為IGF-1R酪胺酸激酶之調制或 抑制。特疋言之，本發明化合物可用以產生單獨或部份藉 由調制或抑制IGF_1R酪胺酸激酶所媒介之抗增生及/或前 細胞凋零及/或抗侵入作用。特定言之，預期本發明化合物 144097-SP-20091126 -189- 201022262 可用於預防或治療對調制或抑制IGF_1R酪胺酸激酶敏感之 腫瘤，忒激酶係涉及驅動此等腫瘤細胞增生與存活之訊息 轉導步驟。因此，預期本發明化合物可用於治療及/或預防 許多增生與過高增生疾病/症狀，且式①化合物具有作為醫 藥之活，特別疋作為似姨島素生長因子_1受體（IGfir)活 性之調制劑或抑制劑，並可用於治療增生與過高增生疾病/ 症狀’其實例包括下列癌症： ⑴癌瘤，包括膀胱、腦部、乳房、子宮頸、結腸、子宮 内膜、頭部、腎臟、肝臟、肺臟、頸部、食道、#巢、姨 臟、前列腺、皮膚、胃及曱狀腺之癌瘤； ⑵淋巴樣血統之造血腫瘤，包括急性淋巴球白血病、Β 細胞淋巴瘤及Burkett氏淋巴瘤； ⑶髓樣血統之造血腫瘤’包括急性與慢性骨髓性白血病 與前骨趙細胞白血病； ⑷間葉來源之腫瘤’包括纖維肉瘤與橫紋肌肉瘤；及 ⑶其他腫瘤，包括黑色素瘤、精細胞瘤、四癌瘤、神經 胚細胞瘤及神經膠質瘤。 肺臟及直 本發明化合物尤其可用於治療乳房、前列腺、 腸區域之腫瘤。 根據進-步方面’因此’本發明係提供如上文定義之式 (I)化合物或其藥學上可接受之睡，彳达找m 體之治療上 现供使用於人類或動物身 除非另有指出 應明瞭的是，"治療"亦包括，，預防”， 治療的"與”治療上”兩術語將據此解釋 144097-sp-20091126 •190· 201022262 根據本發明之進-步方面，係提供如上文定義之式(I)化 合物，或其藥學上可接受之鹽，作為藥劑使用。 —特定言之，本發明係提供如上文定義之式①化合物或其 藥學上可接受之鹽，在人類或動物中，用於調制似胰島素 生長因子-1受體(IGF_1R)活性。 本發明亦提供如上文定義之式①化合物或其藥學上可接 受之鹽，在人類或動物中，於調制似胰島素生長因子4受 ©體（IGF-1R)活性上之用途。 本發明亦提供如前文定義之式①化合物或其藥學上可接 受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療上，特別 是在人類或動物中，於調制似胰島素生長因子丨受體 (IGF-1R)活性上。 本發明進一步提供一種調制似胰島素生長因子受體 (IGF-1R)活性之方法’其包括對有需要之病患投予治療上有 效量之如前文定義之式（I)化合物，或其藥學上可接受之鹽。 Q 本發明亦提供式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽，在人 類或動物中’用於產生抗增生作用。 本發明亦提供式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽，在人 類或動物中，於產生抗增生作用上之用途。 本發明亦提供如前文定義之式（1)化合物或其藥學上可接 受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係在人類或動物中用 於產生抗增生作用。 本發明亦提供一種產生抗增生作用之方法，其包括對有 需要之病患投予治療上有效量之如前文定義之式①化合 144097-sp-20091126 -191 - 201022262 物’或其藥學上可接受之鹽。 本發明亦提供式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽，在人 類或動物中，用於產生抗增生作用，該作用係單獨或部份 藉由抑制似騰島素生長因子4受體(IGF_1Rm胺豸激酶所產 生0 本發明亦提供式①化合物或其藥學上可接受之鹽，在人 、或動物中’於產生抗增生作用上之用途’該作用係單獨 或β伤藉由抑制似胰島素生長因子]受體（igf_⑻赂胺酸激 酶所產生。 _ 本發明亦提供如冑t定義之式(I)化合物或纟t學上可接 又之孤於藥劑製造上之用途，該藥劑係'在人類或動物中用 於產生抗增生作用’該作用係單獨或部份藉由抑制似胰島 素生長因子4受體（IGF-1R)酪胺酸激酶所產生。 本發明亦提供-種產生抗增生作用之方法，該作用係單 獨或部份藉由抑制㈣島素生長因子q受體卿
㈣所產生’此方法包括對有需要之病患投予治療上有效 ®之如前文定義之式(1)化合物，或其藥學上可接受之鹽。 本發明亦提供式①化合物或其藥學上可接受之鹽，用於 治療單獨或部份藉由似膦島素生長因子]受體卿⑻路胺 酸激酶所媒介之疾病或醫療症狀（例 如於本文中指出之痔 本發明亦提供式(1)化合物或其藥學上可接受之鹽於户療 疾病或醫療症狀（例如於本文中指出之癌症）上之用途，°該 疾病或醫療症狀係單獨或部份藉由似胰島素生長因子巧受 144097-SP-20091126 -192· 201022262 體（IGF-1R)酪胺酸激酶所媒介。 本發明亦提供如前文定羞A 1 疋義之式（I)化合物或其藥學上可接 受之鹽於藥劑製造上之用诠外#Α 用途，該樂劑係用於治療單獨或部 份藉由似騰島素生長因子〈受體卿mm胺酸激酶所媒介 之疾病或醫療症狀（例如於本文中指出之癌症）。 本發明亦提供-種治療單獨或部份藉由似騰島素生長因 子-1受體（順騎胺酸激酶所媒介之疾病或醫療症狀（例 ❹如於本文中^出之癌症）之方法，其包括對有需要之病患投 予治療上有效量之如前文定義之式(1)化合物，或其藥學上 可接受之鹽。 本發明亦提供式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽，用於 預防或治療對抑制似騰島素生長因子]受體(IGFlR)赂胺酸 激酶敏感之腫瘤，該激酶係涉及訊息轉導步驟，其會導致 腫瘤細胞之增生及/或存活。 本發明亦提供式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽於預防 〇 或治療對抑制似胰島素生長因子-1受體（IGF4R)酪胺酸激酶 敏感之腫瘤上之用途，該激酶係涉及訊息轉導步驟，其會 導致腫瘤細胞之增生及/或存活。 本發明亦提供如前文定義之式①化合物或其藥學上可接 受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於預防或治療對 抑制似胰島素生長因子4受體(IGF-1R)路胺酸激酶敏感之腫 瘤，該激酶係涉及訊息轉導步驟，其會導致腫瘤細胞之增 生。 本發明亦提供一種預防或治療對抑制似胰島素生長因子 144097-sp-20091126 _ 193- 201022262 1支體（IGF-1R)赂胺酸激酶敏感之腫瘤之方法，該激酶係涉 及訊息轉導步驟’其會導致腫瘤細胞之增生及/或存活，其 I括對有需要之病患投予治療上有效量之如前文定義之式 (I)化合物’或其藥學上可接受之鹽。 本發明亦&供式①化合物或其藥學上可接受之鹽，用於 提供似胰島素生長因子4受體（IGF_1R)酪胺酸激酶抑制作 用。 本發明亦;^供式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽於提供 似胰島素生長因子4受體（IGF_1R)赂胺酸激酶抑制作用上之® 用途。 本發明亦提供如前文定義之式①化合物或其藥學上可接 焚之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於提供似胰島素 生長因子-1受體(JGFJR)酪胺酸激酶抑制作用。 本發明亦提供一種提供似胰島素生長因子-1受體（IGF_1R) 酪胺酸激酶抑制作用之方法，其包括對有需要之病患投予 治療上有效量之如前文定義之式（I)化合物，或其藥學上可 接受之鹽。 Θ 本發明亦提供如前文定義之式①化合物或其藥學上可接 受之鹽’用於治療癌症。 本發明亦提供如前文定義之式①化合物或其藥學上可接 受之鹽於癌症治療上之用途。 本發明亦提供如前文定義之式①化合物或其藥 、予上可接 X之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療癌症。 本發明亦提供一種治療癌症之方法，其包括對有需 144097-SP-20091126 -194- 201022262 病患投予治療上有效量之如前文定義之式（i)化合物，或其 藥學上可接受之鹽。 本發明亦提供如前文定義之式（I)化合物或其藥學上可接 受之鹽，用於治療前列腺、肺臟、結腸直腸區域或乳房之 癌症。 本發明亦提供如前文定義之式（I)化合物或其藥學上可接 受之鹽於治療前列腺、肺臟、結腸直腸區域或乳房之癌症 上之用途。 本發明亦提供如前文定義之式（I)化合物或其藥學上可接 受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療前列腺、 肺臟、結腸直腸區域或乳房之癌症。 本發明亦一種提供治療前列腺、肺臟、結腸直腸區域或 乳房之癌症之方法，其包括對有需要之病患投予治療上有 效量之如前文定義之式（I)化合物，或其藥學上可接受之鹽。 式（I)化合物亦可以前體藥物形式投藥，其係在人類或動 Q 物身體中分解，以獲得式（I)化合物。各種形式之前體藥物 係為此項技藝中所已知。關於此種前體藥物衍生物之實 例，可參閱： a) 前體藥物之設計，由H. Bundgaard編著（Elsevier, 1985)與 酶學方法，第42卷，第309-396頁，由K. Widder等人編著（大 學出版社，1985); b) 藥物設計與發展之教科書，由Krogsgaard-Larsen與Η. Bundgaard編著，第5章’’前體藥物之設計與應用π，由Η. Bundgaard 所著，第 113-191 頁（1991); 144097-sp-20091126 -195- 201022262 c) RBundgaard，已發展之藥物傳輸回顧，8ι御992); Φ —gaarci等人，醫藥科學期刊，77 285 (i988);及 e) N. Kakeya 等人，Chem phann B叫兑败卿）。 /①化合物及其藥學上可接受之鹽可獨自使用，但通常
係以醫藥組合物之形式招·鎗 ^ . L 又樂，其中式（I)化合物/鹽（活性成 份）係伴隨著藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑。依投藥 模式而定，此醫藥組合物較佳係包含_至99%w(重量百分 比），更佳為_至8〇%W，又更佳為_至鄕w，而又更佳 為_至鄕w之活性成份，所有重量百分比均以全部組合 物為基準。 本發明亦提供一種醫藥如入 醫藥組合物，其包含如前文定義之式 ①化合物或其藥學上可接受之鹽，伴隨著藥學上可接受之 佐劑、稀釋劑或載劑。 本發明進一步提供_ -ft'J JM, ，、種製備本發明醫藥組合物之方法， 將如前文定義之式①化合物 鹽二樂：上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑混合。 道），以例如乳膏、㈣、對皮膚或對肺臟及/或氣 配方之形式投予；心方說基烧氣溶勝及乾粉 漿、溶液、懸浮液、粉東如以片劑、膠囊、糖 以溶液或懸浮液之形之形式，藉口服投藥；或 或以检劑之形式，藉直腸投二 液可包括《浮液與毫微懸浮液。 本發月之、物可藉由習用程序，使用此項技藝中所 144097-sp-20091126 201022262 知之習用醫藥赋形劑獲得。因此，欲供口服使用之組合物 可含有例如一或多種著色、增甜、矯味及/或防腐劑。 對於片劑配方之適當藥學上可接受之賦形劑，包括例如 惰性稀釋劑，譬如乳糖、碳酸鈉、填酸飼或碳酸妈，粒化 與崩解劑，譬如玉米殿粉或海藻酸；黏合劑，譬如澱粉； 潤滑劑’譬如硬脂酸鎮、硬腊酸或滑石；防腐劑，譬如對_ 經基本甲酸乙酯或丙酯’及抗氧化劑，譬如抗壞血酸。片 φ 劑配方可未經塗覆或經塗覆，以修改其崩解作用，及隨後 活性成份在胃腸道内之吸收作用，或改良其安定性及/或外 觀，於任一情況中，係使用此項技藝中所習知之習用塗覆 劑舆程序。 供口服利用之組合物可呈硬明膠膠囊形式，其中活性成 伤係與惰性固體稀釋劑混合，例如碳酸鈣'磷酸鈣或高嶺 土，2作成軟明膠膠囊，其中活性成份係與水或油混合， 譬如花生油、液態石蠟或橄欖油。
二=水懸浮液—般含有呈微細粉末形式之活性成份，伴隨 著—或多種懸浮劑，譬域甲基纖維素納、甲基纖維素、 :丙甲基纖維素、海蒸酸納、聚乙烯基·四氫吨略酮、西黃 ::及阿拉伯膠；分散或潤濕劑，譬如㈣脂，或氧化 酸類之縮合產物(例如聚氧化乙稀硬脂酸醋)，或 蠟醇，：與長鏈脂族醇之縮合產物’例如十七氧化乙烯鯨 s環氧乙院與衍生自脂㈣類與 =合產物’譬如聚氧化乙烯單油酸花楸醇;之 族醇之縮合產物，例如十七氧化乙埽鯨蟻醇， 144097哪-20091126 •197- 201022262 或環氧乙烷與衍生自腊肪酸類與己 產物，譬如聚氧化乙烯單油曰=縮合 生自脂肪酸類與己糖醇奸類之部份酿類之縮人產物τ 聚乙烯單油酸花楸聚糖醋。含水懸浮液亦可含有=如 防腐劑(譬如對-經基苯甲酸乙醋或丙醋)、抗氧；：多種 抗壞血酸）、著色劑、矯味劑及/ 劑（譬如 或天冬酿苯丙胺酸甲酿）。 q甜劑（譬如庶糖、糖精 Φ 液可經由使活性成份料於植物w譬如花生 以調配。油性料液t子人油）或礦油（譬如液態石匐中加 或錄壤醇。如:含有增稠劑，譬如蜂壤、硬石蠛 提供美味口服製劑此述之增甜劑與墙味劑，以 存，譬如抗壞血酸。U可藉由添加抗氧化劑保 適用於藉由添加水^ # 粒’ -般含有活性成份，伴隨著::: =散粉末與顆 -或多種防腐劑。適〜刀散或潤濕劑、懸浮劑及 於上文提及纟#潤濕劑及懸浮劑之實例為已蠡 亦可=及者。其他賦形劑，譬如增甜、橋味及著色劑，❹ 本發明之ti 組合物亦可| 相可為植物油，譬如_中5乳化液形式。油 石艰或任何此等之混人 b油’或礦油，例如液態 之膠質，譬如阿拉伯:或西劑=如天然生成 譬如大豆、㈣脂m 樹膝’天然生成之碗脂， 或部份醋類(例如單油酸”月曰肪酸類與己糖醇肝類之醋類 毁化楸聚糖酯）’及該部份酯類與環 144〇97-Sp-2〇〇91126 201022262 氧乙烷之縮合產物，譬如聚氧化乙烯單油酸花楸聚糖酯。 乳化液亦可含有增甜、矮味及防腐劑。 糖漿與酏劑可以增甜劑調配’譬如甘油、而- # J 一鮮、化楸 醇、天冬醯苯丙胺酸甲酯或蔗糖，且亦可含有和潤劑、防 腐劑、矯味及/或著色劑。 醫藥組合物亦可呈無菌可注射水性或油性懸浮液形式， 其可根據已知程序’使用已於上文提及之一或多種適；分 散或满濕劑及懸浮劑調配。無菌可注射製: 非經腸上可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射=液= 浮液’例如1，3-丁二醇中之溶液。 一 栓劑配方可經由將活性成份與適當無刺激性料劑混人 而製成，其在-般溫度下為固體’但在直腸溫度下為液體： 因此將在直腸中熔解，以釋出藥物。適當賦形劑，包括制 如可可豆脂與聚乙二醇。 匕括例 =配方，譬如乳膏、軟膏、凝谬及水性或油性 ^液…般可使用此項技藝中所f知之習用 將活性成份與習用局部上 、由 而獲得。 秌削次稀釋劑一起調配 藉吹入法投藥之纟且人私 徑例如職米或遠較細t粉末形式，含有平均直 或多種生理學±可接4 %末本身包含單獨或以一 份。然後，供吹入之粉；：劑(譬如乳糖)稀釋之活性成 毫克活性成份之膠囊中二宜地被保持在含有例如㈣ 譬如用於已知_可洛 ' =式吸人器裝置—起使用， 兴愚來酸鈉之吹入法者。 144097-sp-20091126 «199- 201022262 藉吸入投藥用之組合物可呈習用加壓氣溶膠形式 排以將活性成份分配成含有細分固體或液滴之氣溶膠。可 使用習用氣溶膠推進劑，譬如揮發性氟化烴類或烴類，且 氣溶縣置係經合宜地安排，以分配經計量之活性成份量。 應明瞭的是’所投予之劑量將依所採用之化合物、投藥 模式、所要之治療及所顯示之病症而改變。典型上，係接 又每公斤體重〇·5毫克至75毫克活性成份範圍内之活性成 份之日服劑量’若需要則以分離劑量給予，所接受化合物 之精確量舆投藥途徑係依被治療病患之體重、年齡、性別 及被治療之特定疾病狀態，根據此項技藝中已知之原理而 定。 關於投藥途徑與劑量服用法之進一步資訊，讀者可參閱 表τ'合醫藥化學第5卷第25.3章（Corwin Hansch ;編委會主席） Pergamon 出版社 1990。 前文定義之抗癌治療可以單獨療法應用，或除了本發明 化合物以外’可涉及習用手術或放射療法或化學療法。此 種化學療法可包含一或多種下列種類之抗腫瘤劑：_ ω 其他抗增生/抗贅瘤藥物及其組合，如在醫療腫瘤 學中所使用者’譬如烷基化劑（例如順氣胺鉑、草酸鉑 '碳 氣胺鉑、環磷醯胺、氮芥、苯丙胺酸氮芥、笨丁酸氮芥 (chlorambucil)、白血福恩（busuiphan)、提莫坐醯胺（temoz〇iamide：) 及亞頌基脉類）；抗代謝物（例如真西塔賓（gemcitabjne)，與抗 葉酸鹽，譬如氟基嘧啶類’例如5_氟尿嘧啶與提佳弗 (tegafur)、瑞提崔斯得（raltitrexed)、胺曱嗓呤、阿拉伯糖胞甞 144097-sp-20091126 -200- 201022262 及羥基脲）；抗腫瘤抗生素（例如蒽環素，例如亞德里亞霉 素、博來霉素、多克索紅菌素、道諾霉素、表紅菌素、依 達紅菌素、絲裂霉素-c、達克汀霉素及光神霉素）；抗有絲 分裂劑（例如長春花植物驗，例如長春新驗、長春花驗、長 春花素及威諾賓（vinorelbine)，與類紅豆杉，例如紅豆杉醇與 紅豆杉帖里（taxotere)，及極狀激酶抑制劑）；及拓樸異構酶抑 制劑（例如表鬼白脂素，例如衣托糖替（etoposide)與天尼嘗 (teniposide)、阿姆薩素（amsacrine)、拓波提肯（t〇p〇tecan)及喜樹 ❹ 鹼）； ❹ (ii) 細胞抑制劑，譬如抗雌激素劑（例如他摩西吩 (tamoxifen)、弗爾威斯傳(fulvestrant)、托里米吩(toremifene)、瑞 洛西吩（raloxifene)、卓洛西吩（droloxifene)及填氧吩（iodoxyfene))、 抗雄激素劑（例如二卡如酿胺（bicalutamide)、弗如醯胺 (flutamide)、尼如醯胺（nilutamide)及環丙氣地孕酮醋酸鹽）、 LHRH拮抗劑或LHRH催動劑（例如郭捨瑞林(goserelin)、留普 瑞林（leuprorelin)及布捨瑞林(buserelin))、孕激素類（例如甲地 孕酮醋酸鹽）、芳香酶抑制劑（例如安那史°坐（anastrozole)、列 特羅嗤（letrozole)、玻拉 β坐（vorazole)及約克美斯烧（exemestane))， 及5*-還原酶之抑制劑，譬如菲那史替來（finasteride); (iii) 抗侵入劑（例如c-Src激酶族群抑制劑，例如4-(6-氣基 -2,3-亞甲二氧基苯胺基）-7-[2-(4-曱基六氫吡畊-1-基）乙氧基]-5-四氫哌喃-4-基氧基喳唑啉（AZD0530 ;國際專利申請案WO 01/94341)與N-(2-氣基-6-曱基苯基）-2-{6-[4-(2-羥乙基）六氫吡畊 -1-基]-2-甲基嘧啶-4-基胺基}嘧唑-5-羧醯胺（達沙汀尼伯 144097-SP-20091126 •201 - 201022262 (dasatiidb)，BMS-354825 ; J. Med. Chem·，2004, 47, 6658-6661)，以 及金屬蛋白酶抑制劑，例如馬利制菌素（marimastat)，尿激酶 血纖維蛋白溶酶原活化劑受體功能之抑制劑，或對乙酿肝 素酶之抗體）； (iv) 生長因子功能之抑制劑：例如，此種抑制劑包括生 長因子抗體與生長因子受體抗體（例如抗erbB2抗體握史圖 諸馬伯（trastuzumab) [HerceptinTM]、抗-EGFR抗體片尼圖努馬伯 (panitumumab)、抗erbBl抗體些圖西馬伯（cetuximab)[鄂比圖斯 (Erbitus)，C225]及由Stem等人，腫瘤學/血液學之重要回顧， 2005，第54卷，第11-29頁所揭示之任何生長因子或生長因 子受體抗體）；此種抑制劑亦包括酪胺酸激酶抑制劑，例如 表皮生長因子族群之抑制劑（例如EGFR族群酪胺酸激酶抑 制劑，譬如N-(3-氣基-4-氟苯基）-7-曱氧基-6-(3-嗎福啉基丙氧 基）喹唑啉-4-胺（吉非汀尼伯（gefitinib)，ZD1839) ' N-(3-乙炔基 苯基）-6,7-雙（2-甲氧基乙氧基）喳唑啉-4-胺（婀羅提尼伯 (erlotinib)，OSI 774)及6-丙烯醯胺基-N-(3-氣基-4-氟苯基）-7〇 嗎福啉基丙氧基）-喳唑啉-4-胺（CI 1033)，erbB2酪胺酸激酶抑 制劑，譬如拉巴提尼伯（lapatinib)，肝細胞生長因子族群之抑 制劑，血小板所衍生之生長因子族群之抑制劑，譬如愛馬 汀尼伯（imatinib)，絲胺酸/蘇胺酸激酶之抑制劑（例如Ras/Raf 發出訊息抑制劑，譬如法呢基轉移酶抑制劑，例如索拉非 尼伯（sorafenib) (BAY 43-9006))，經過 MEK 及 / 或 AKT 激酶之細 胞發出訊息之抑制劑，肝細胞生長因子族群之抑制劑，c-kit 抑制劑，abl激酶抑制劑，IGF受體（似胰島素生長因子）激酶 144097-sp-20091126 -202· 201022262 抑制劑；極光體激酶抑制劑（例如AZD1152、PH739358、 VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528 及 AX39459)， 及環素依賴性激酶抑制劑，譬如CDK2及/或CDK4抑制劑； (v) 抗血管生成劑，譬如會抑制血管内皮生長因子之作 用者[例如，抗也管内皮細胞生長因子抗體貝發西馬伯 (bevacizumab) (AvastinTM)，與VEGF受體路胺酸激酶抑制劑， 譬如4-(4-溴基-2-氟基苯胺基）-6-甲氧基-7-(1-甲基六氫吡啶-4-基曱氧基）喹唑啉（ZD6474 ;在WO 01/32651内之實例2)、4-(4-氟基-2-甲基吲哚-5-基氧基）-6-甲氧基-7-(3-四氫吡咯-1-基丙氧 基）喹唑啉（AZD2171 ;在WO 00/47212内之實例240)、維塔拉尼 伯（vatalanib) (PTK787 ; WO 98/35985)及 SU11248 (山尼汀尼伯 (sunitinib) ; WO 01/60814)，譬如在國際專利申請案 WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 及 WO 98/13354 中所揭示之化合物， 及藉由其他機制發生作用之化合物（例如里諾醯胺（linomide) 、整合素avb3功能之抑制劑及制血管生成素）]; (vi) 血管傷害劑，譬如風車子制菌素A4，及在國際專利 申請案 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434及WO 02/08213中所揭示之化合物； (vii) 反有意義療法，例如針對上文所列示之標的者，譬 如ISIS 2503，抗-ras反有意義劑； (viii) 基因療法途徑，包括例如置換迷行基因譬如迷行 p53或迷行BRCA1或BRCA2之途徑，GDEPT (基因導引之酵素 前體藥物療法）途徑，譬如使用胞嘧啶脫胺基酶、胸腺核苷 激酶或細菌硝基還原酶者，及增加病患對化學療法或放射 144097-sp-20091126 -203- 201022262 療法耐藥性之途徑’譬如多抗藥性基因療法；及 (1X)免疫療法途徑’包括例如增加病患腫瘤細胞之致免 疫性之活體外與活體内途徑，譬如以細胞活素譬如間白血 球活素2、間白血球活素4或粒性細胞巨噬細胞菌落刺激因 子之轉移感染’降低τ細胞能量之途徑，使用經轉染免疫 細胞譬如細胞活素轉染之樹突細胞之途徑，使用細胞活素 轉染之腫瘤細胞系之途徑，及使用抗遺傳性型抗體之途徑。 此種共同治療可藉由同時、相繼或個別服用治療之個別 成份而達成。此種組合產物係採用前文所述劑量範圍内之 本發明化合物，及在其許可劑量範圍内之另一種具醫藥活 性之藥劑。 根據本發明之此方面，係提供一種醫藥產物，其包含如 刖文定義之式①化合物，或其藥學上可接受之鹽，及另一 種如刖文定義之抗腫瘤劑，用於癌症之共同治療。 雖然式（I)化合物主要是有價值地作為治療劑，供使用於 溫血動物（包括人類）中，但其亦可用於無論何時需要抑制 IGF 1R路胺酸激酶之作用時。因此，其可作為藥理學標準 物使用，供使用於新穎生物學試驗之發展，及對於新穎藥 理劑之搜尋。 根據本發明之化合物之活性與選擇性，可使用例如在w〇 03/048133中所述及如下文所詳述之適當檢測法測定。 【實施方式】 實例 現在將進一步參照下述說明實例描述本發明_其中除非 144097-SP-20091126 -204- 201022262 另有述及，否則： ⑴溫度係以攝氏度數rc)表示；操作係於室溫或環境溫度 下進行，意即，在18至25。〇範圍内之溫度下； ⑻有機溶液係以無水硫酸鎂脫水乾燥；溶劑蒸發係使用迴 轉式蒸發器，在減壓（600_4000巴斯卡；4 5_3〇毫米Hg)下使 用至高60°C之浴溫進行； (in)層析係意謂於矽膠上之急驟式層析；薄層層析法 ❹ 係於矽膠板上進行； (叫一般而言，反應過程係藉TLC或藉HpLC追蹤，且給予反 應時間僅為說明； (v) 最後產物具有令人滿意之質子核磁共振讲“扣光譜及/ 或質譜數據； (vi) 所予之產率僅為說明，而未必是可藉由費心製程發展所 獲得者；若需要較多物質，則重複製備； (VII)當給予NMR數據時，其係呈關於主要診斷質子之J值形 φ 式，以相對於作為内標準之四甲基矽烷（TMS)之每百萬份之 份數(ppm)表示，在500 MHz下，於DMSO-d6中測定，除非另 有指出。已使用下列縮寫：s，單峰；d，二重峰；t，三重 峰；q’四重峰；m，多重夸；b，寬廣； (viii) 化學符號具有其常用意義；使用SI單位與符號； (ix) 溶劑比例係以體積：體積（v/v)為觀點表示； (X)質譜係使用電喷霧離子化作用（ESP)操作；給予關於Wz 之數值；通常僅報告顯示母體質量之離子；且除非另有述 及，否則所引用之質量離子為（MH)+ ;及 144097-SP-20091126 -205- 201022262 (xi)已使用下列縮寫： THF 四氫吱喃； EtOAc 醋酸乙酯； DCM 二氣曱烷； DMSO 二甲亞规； DIPEA 二異丙基乙胺； NMP N-曱基四氳叶b 11 各-2-酮； MeOH 曱醇； EtOH 乙醇； tBuOH 第三-丁醇； TFA 三氟醋酸； DMF 二甲基甲醯胺； DMA N，N-二曱基乙醯胺； pTsOH 對-甲笨磺酸； Ac 乙醯基； DME 二甲氧基乙烷； OAc 醋酸鹽。 (xii)此等圖係如下： 圖1顯示關於1-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶 -2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙酮之形式A之X-射線粉末繞射圖樣（參閱實例1); 圖2顯示關於2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶 -2-基）胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙醇之形式A之X-射線粉末繞射圖樣（參閱實例81);及 144097-SP-20091126 -206- 201022262 圖3顯示關於2-[4-[4-[(4-味唑并[l，2-a]吡啶-3-基-5-曱基-嘧啶 -2-基）胺基]-3-甲氧基_苯基]六氫吡畊小基]乙醇之形式a之χ_ 射線粉末繞射囷樣（參閱實例101)。 實例1 1_[4-[4-[(5-氣基·4_咪唑并[i，2_a]峨啶_3_基-嘧啶_2·基）胺基]_3-曱 氧基-苯基]六氩p比畊-1-基]己銅
使3-(2,5-一氣喷咬_4_基）咪η坐并[i，2-a>比咬（參閱方法1，1〇〇 毫克’ 0.38毫莫耳）、1(4-(4-胺基各曱氧苯基）六氫吡畊+基） 乙酮（參閱方法7, 1〇3毫克，〇41毫莫耳）、對-甲苯磺酸(718 毫克，0.38毫莫耳）懸浮於2-戊醇（1.2毫升）中，並於氬氣下 在115 C下加熱3小時。使反應混合物冷卻至室溫，以水稀 釋’以氫氧化銨鹼化(pH=l〇)，且以二氣甲烷萃取。使合併 之有機層以硫酸鎂脫水乾燥，濃縮至乾涸，並藉製備型 HPLC純化’使用Waters X-Terra逆相管柱（5微米石夕膠，30毫米 直徑’ 150毫米長度）’及水（含有0.2%碳酸銨）與乙腈之漸 降極性混合物作為溶離劑。使溶離份蒸發至乾涸，而得標 題化合物（78毫克，43%) ’為黃色固體；NMR光譜：2.07 (s，3H)， 3.12-3.18 (in, 2H), 3.18-3.25 (m, 2H), 3.57-3.67 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 6.56 (dd, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.89 (bs, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.49 (ddd, 1H), 7.76 (d, 1H)，8.46 (s，1H)，8.72 (s，1H)，8.81 (s, 1H), 9.55 (bs，1H);質譜：478 (MH+)。 144097-sp-20091126 -207- 201022262 關於l-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并似-幻吡啶_3-基“密啶_2_基）胺 基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊小基]乙酮製備之替代方法係如 下述： 使3-(2,5-二氣嘧啶_4_基）啼唑并[12_a]吡啶（丨8克，6 79毫莫 耳）、1-(4-(4-胺基_3_甲氧苯基）六氫吡畊小基）乙鲖（169克，6 79 毫莫耳）及對-甲苯磺酸水合物（129克，6·79毫莫耳）懸浮於 戊醇（15毫升）中。將反應混合物在140t下加熱5小時，然後 冷卻，並以—氣甲烷稀釋。以碳酸鉀水溶液使混合物中和， 且分離有機層，以硫酸鎂脫水乾燥，及;農縮，而得粗產物 (3.52克）。使粗產物在矽膠上藉急驟式層析純化，以二氣甲 烷中之0至4%甲醇溶離，而得i普㈣氯基钟米唾并似_a] 峨咬各基）㈣·2·基胺基）各甲氧苯基）六氯㈣+基）乙嗣， 為黃色固體，使其自二氣甲烷/乙醚(5〇/5毫升)再結晶，提 供⑽克純化合物（51%產率）。所獲得之再結晶化合物係根 據下文所述之㈣，藉χ·射線粉末繞射與示差掃 (DSC)作特徵鑒定。χ ^ ❹ , 射線粕末繞射顯不該固體具有結晶形 式，形式Α ’其具有如圖1中所示之χ-射線粉末繞射圖樣。 十個最顯著吸收峰如下：
角度2-0 (2Θ ) — . 強度％ 相對強度 15.758 ———— 100.0 VS 23.182 75.1 VS 24.423 71.6 VS 4.090 59.9 VS 14.537 ~ — 36.0 VS 11.754 ~~---- 31.5 VQ 144097-SP-20091126 201022262 結晶形式，形式A之DSC分析顯示具有在I87.rc下之展開 與在193.1°C下之尖峰值之單一事件》因此，DSC分析顯示該 結晶形式，形式A ’為具有熔解之展開在約187.rc下，及尖 峰值在193.1°C下之高熔點固體。
9.975 29.1 VS 28.420 28.0 VS 26.580 27.7 VS 18.803 27.0 VS vs =極強，s =強 實例2 5-氣基·4·咪唑并[l，2-a]峨啶-3·基-Ν·(2-甲氧基-4-六氫吡呼-i_基· 苯基）喊咬_2-胺
將4-曱基-2-戊醇（1.5毫升）中之3_(2,5_二氯嘧啶斗基）咪唑并 [1，2-a]吡啶（參閱方法1，120毫克，0.45毫莫耳）、l_(4-(4-胺基 -3-甲氧苯基）六氫吡畊小基）乙酮（參閱方法7，125毫克，〇.5〇 毫莫耳）、對-甲苯磺酸（Π2毫克，0.91毫莫耳），於15(rc下 攪拌3小時。以氨在甲醇中之溶液使反應混合物中和.，於真 空中濃縮，並藉製備型HPLC純化，使用Waters x_Bridge逆相 管柱（C-18，5微米矽膠，19毫米直徑，1〇〇毫米長度流率 為4〇毫升/分鐘），及水（含有0.2%碳酸銨）與乙腈之漸降極 性混合物作為溶離劑。將所形成之固體以醚研製，過濾， 在/、二下乾餘，而得標題化合物（124毫克，45%)，為黃色 144097-sp-20091126 201022262 固體；NMR 光譜：2.36 (bs’lH)，2.83-2.91 (m，4H)，3.06-3.14 (m，4H), 3.75 (s, 3H), 6.51 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.88 (bs, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.49 (ddd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.54 (bs, 1H);質譜：436 (MH+)。 或者’此化合物亦使用下述程序製成： 將氫氧化鈉（3.97克，99.1毫莫耳）添加至已溶於曱醇（4〇毫 升）與水（20毫升）中之1-(4-(4-(5-氣基-4-(咪唑并[l，2-a]吡啶_3_ 基）嘧啶-2-基胺基)-3-甲氧苯基）六氫吡畊小基）乙酮（實例1 , 2.37克’ 4.96毫莫耳）之經攪拌溶液内。將所形成之懸浮液® 在100 C下擾拌6小時。使甲酵蒸發，添加飽和氣化錢水溶 液’並以二氯甲烷萃取混合物。使有機相以硫酸鎂脫水乾 燥’及濃縮’而得標題化合物（2.2克，100%)，為黃色泡沐 物。 實例3 下列化合物係使用類似實例1中所述之程序，使用3_(2 5_ 物質使用之苯胺係顯示於下表中，且按方法段落中所述製® 成0 實例 編號 名稱 起始苯胺 MH+ NMR光譜 產率 3.1b [4-[(5-氣基-4-咪 嗤并[1,24]»>比咬 -3-基-嘴 ι^-2-基） 胺基]-3-曱氧基-苯基]-嗎福啉基-甲酮 (4-胺基-3-甲氧 苯基)-嗎福》林-4-基甲酮(描述於 W02004/080980 中） 465 3.54 (bs, 4H), 3.62 (bs, 4H), 3.85 (s, 3H), 7.00-7.06 (m, 2H),7.16(d, 1H),7.53 (ddd, 1H), 7.76-7.81 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 9.62 (d, 1H) 41 二氣’啶-4-基）咪唑并[i，2-a]吡啶與適當苯胺製成。作為起始 144097-sp-20091126 -210- 201022262
實例 編號 名稱 起始苯胺 MH+ NMR光譜 % 產率 3.2b [l-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡 咬-3-基·-嘲e定-2_ 基)胺基]-3-曱氧 基-苯基]四氫吡 哈-2-基]-嗎福51 体 基-甲酮 [1-(4-胺基-3-甲 氧苯基)四氫吡 略-2-基]-嗎福嚇· -4-基曱酮 (方法9) 534 1.89-1.98 (m, 1H), 1.98-2.07 (m, 2H), 2.24-2.34 (m, 1H), 3.37-3.46 (m, 2H), 3.46-3.68 (m, 7H), 3.70 (s, 3H), 3.75-3.84 (m, 1H), 4.80 (dd, 1H), 6.03 (dd，lH)，6.13 (d，lH), 6.94 (bs, lH),7.12(d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.50 (bs, 1H) 41 3.3b 2-[4-[4-[(5-氯基 -4-咪唑并[1,2-a] p比咬-3-基-°¾咬 -2-基)胺基]-3-甲 氧基-苯基]六氫 吡畊-1-基]-1-嗎 福11 林基-乙酿1 2-[4-(4-胺基-3-曱氧苯基)六氫 叶匕口井-l-基]-1-气馬 福p林-4-基乙嗣 (方法7) 563 2.58-2.64 (m, 4H), 3.15-3.23 (m, 4H), 3.24 (s, 2H), 3.43-3.49 (m, 2H), 3.53-3.65 (m, 6H), 3.76 (s, 3H), 6.51 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.88 (bs, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.55 (bs, 1H) 22 3.4b [3-[(5-氣基-4-咪 唑并[1,2-a]吡啶 -3-基-嘴11 定-2_基） 胺基]-4-曱氧基-本基]-嗎福p林基· 曱酮 (3,胺基-4-甲氧 本基)-嗎福?休-4~ 基曱酮(描述於 W02007/140222 中） 465 3.48 (bs, 4H), 3.548 (bs, 4H), 3.87 (s, 3H), 7.01 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.63 (bs, 1H) 22 3.5b (3S)-l-[3-[(5-氣基 •4-咪唑并[l，2-a] 吡啶-3-基-嘧咬 -2-基)胺基]-4-曱 氧基-苯基]四氫 吡咯-3-醇 (3S)-l-(3-胺基 -4-曱氧苯基)四 氫峨洛-3-醇 (方法8) 437 1.79-1.87 (m，1H), 1.95-2.05 (m, 1H), 2.99 (dd, 1H), 3.16 (ddd, 1H), 3.24 (dd, 1H), 3.32-3.37 (m被H20部份隱 藏，111)，3.69(8,311),4.32-4.38 (m, 1H), 4.90 (d, 1H), 6.36 (dd, 1H), 6.83 (bs, 1H), 6.91 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.48 (ddd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.60 (bs, 1H) 28 3.6 5-氣-N-[4-(3,5-二 甲基六氫吡畊-1-基)-2-曱氧基-苯 基]-4-咪嗤并 [1,2么]吡啶-3-基-嘧啶-2-胺 4-(3,5-二甲基六 風p比13井-1-基)-2-曱氧基苯胺 (方法7) 464 1.05 (d, 6H), 2.11-2.21 (m, 2H), 2.83-2.93 (m, 2H), 3.55-3.62 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 6.51 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.87 (bs, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.55 (bs, 1H) 33 144097-sp-20091126 -211 - 201022262 實例 編號 名稱 起始苯胺 MH+ NMR光譜 % 產率 3.7 4-[4-[(5-氣基 *4-咪唑并[l，2-a]吡 咬-3-基-嘴咬-2-基)胺基]-3-曱氧 基-苯基]-N，N-二 甲基-六氫p比p丼-1-磺醯胺 4-(4-胺基-3-甲 氧苯基)-N，N-二曱基六氫p比畊 -1-續醯胺 (方法7) 543 2.83 (s, 6H), 3.24-3.28 (m, 4H), 3.31-3.34 (m被H20部 份隱藏，4H)，3.77(s，3H)， 6.57 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.89 (bs, 1H),7.31 (d, 1H), 7.50 (ddd, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.55 (bs, 1H) 12 3.8b 5-氣基-4-蛛》坐并 [l，2-a]p 比咬-3-基 -N-(2-曱氧基-5-四氫吡咯-1-基-苯 基)嘧啶-2-胺 2-甲氧基-5-四氫 吡咯-1-基笨胺 (方法8) 421 1.83-1.95 (m, 4H), 3.08-3.18 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 6.39 (dd, 1H), 6.84-6.92 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.49 (ddd, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.58 (bs, 1H) 22 m 3.9b H4-[3-[(5-氯基 -4-咪唑并[l，2-a] 峨咬-3-基-鳴咬 基)胺基H-曱 氧基-苯基]六氫 吡畊-1-基]乙酮 1-[4-(3-胺基-4-甲氧笨基)六氫 吡'•井-1-基]乙酮 (方法8) 478 2.01 (s, 3H), 2.91-2.97 (m, 2H), 2.97-3.02 (m, 2H), 3.47-3.55 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 6.80 (dd, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.50 (ddd, 1H), 7.77 (ddd, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.57 (bs, 1H) 7 3.10b 5-氣基~4_味岐并 [l，2-a]〇比咬-3-基 -N-(2-甲氧基-5-六氫比畊-1-基-苯 基)嘧啶-2-胺 參閱註(C) 436 2.76-2.83 (m, 4H), 2.88-2.95 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 6.76 (dd, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.50 (ddd, 1H), 7.77 (ddd, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.55 (bs, 1H) 45 | 3.11 5-氣-N-[4-[(3R)· —甲胺基四氮 吡咯-1-基]-2-曱 氧基-苯基M-咪 唑并[l，2-a]吡啶 -3-基-嘴咬-2-胺 (3R)-l-(4-胺基 曱氡笨基)_ N，N-二甲基四 氫吡哈_3-胺 (方法7) J----- 464 1.80-1.91 (m, 1H), 2.14-2.23 (m, 1H), 2.23 (s, 6H), 2.37-2.88 (m, 1H), 3.06-3.13 (m, 1H)，3.25-3.33 (m被H20部 份隱藏，1H)，3.34-3.46 (m被 H20 部份隱藏，111)，3.46-3.54 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 6.16 (dd, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.82 (bs, 1H),7.15 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 9.49 (bs, 1H) 77 144097-sp-20091126 •212- 201022262
實例 編號 名稱 起始笨胺 MH+ NMR光譜 % 產率 3.12 5-氣基-4-味<*坐并 [l，2-a> 比咬-3-基 -N-[2-曱氧基 -4-[2-[4-(2-甲氧 基乙基)六氫p比11 井 -1-基]乙氧基]苯 基]嘧啶-2-胺 甲氧基 [4·(2-曱氧基乙 基)六氫吡畊-1-基]乙氧基]苯胺 (方法10) 538 (DMSOd6 + TFAd) 3.34 (s, 3H), 3.45-3.51 (m, 2H), 3.68 (bs, 8H), 3.69-3.76 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 4.41-4.49 (m, 2H), 6.67 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.50 (bs, 1H), 8.05-8.14 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 9.18(s, 1H), 9.85 (bs, 1H) 59 3.13 5-氣-N-[5-[(3R)-3-二甲胺基四氫 吡洛-1-基]-2-甲 氧基-苯基]·4-咪 唑并[l，2-a]吡啶 -3-基-嘧啶-2-胺 (3R)-l-(3-胺基 -4-甲氧苯基)-N，N-二曱基四 氫p比略-3-胺 (方法8) 464 1.69-1.80 (m, 1H), 2.13(s, 6H), 2.67-2.77 (m, 1H), 2.90-2.97 (m, 1H), 3.10-3.18 (m, 1H), 3.20-3.27 (m, 1H), 3.28-3.35 (m被H20部份隱 藏，1H), 3.70 (s, 3H)，6.39 (dd, 1H), 6.84-6.92 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.84 (bs, 1H), 9.57 (bs, 1H) 84 3.14 5-氣-N-[5-[(3S)-3-二甲胺基四氫吡 咯小基]-2-曱基-苯基]-4-咪唑并 [1，2-a] 比咬-3 -基-嘧啶-2-胺 (3S)-l-(3-胺基 -4-甲基苯基)-N，N-二曱基四 氫u比洛-3-胺 (方法11) 448 1.69-1.81 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.08-2.14 (m, 1H), 2.15 (s, 6H), 2.68-2.77 (m, 1H), 2.95-3.03 (m, 1H), 3.15-3.24 (m，1H), 3.28-3.34 (m被H20 部份隱藏，1H)，3.36-3.42 (m 被H20部份隱藏，1H)，6.46 (dd, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.72 (bs, 1H)，7.11 (d，1H), 7.47 (ddd, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.48 (s，1H),8.77(s，1H)，9.17(s， 1H), 9.50 (bs, 1H) 24 3.15 5-氣-N-[4-(l，l-二 酮基-1，4-嘍畊烷 斗基)-2-甲氧基-苯基]-4-咪唑并 [l，2-a]吡》t-3-基· 嘧啶-2-胺 二酮基 -1，4-〇塞畊炫-4-基)-2-甲氧基 苯胺 (方法7) 485 3.13-3.22 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.79-3.88 (m, 4H), 6.63 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.92 (bs, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 9.57 (bs, 1H) 21 144097-sp-20091126 • 213- 201022262 實例 編號 名稱 起始苯胺 MH+ NMR光譜 % 產率 3.16 5-氣-N-[4-[(3S)-3-二曱胺基四氫吡 洛-1-基]-2-甲氧 基-苯基]-4-咪唑 并[1,2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-胺 (3S)-l-(4-胺基 -3-曱氧苯基)-N，N-二曱基四 氫吡咯-3-胺 (方法7) 464 1.78-1.91 (m，1H)，2.14-2.22 (m, 1H), 2.23 (s, 6H), 2.78-2.88 (m, 1H), 3.10 (dd, 1H), 3.26-3.32 (m被H2〇部份隱 藏，1H)，3.42 (ddd，1H)，3.50 (ddd, 1H), 3.75 (s, 3H), 6.15 (dd, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.82 (bs, lH),7.15(d, 1H),7.47 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.42 (dm, 1H), 8.71 (bs, 2H), 9.48 (bs, 1H) 56 3.17 5-氣-N-[5-[(3S)-3-二甲胺基四氫吡 洛-1-基]-2-甲氧 基-苯基]-4-咪唑 并[1,2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-胺 (3S)-l-(3-胺基 -4-曱氧苯基)-N，N-二甲基四 氫吡咯-3-胺 (方法8) 464 1.69-1.79 (m, 1H), 2.04-2.11 (m, 1H), 2.13(s, 6H), 2.68-2.73 (m, 1H), 2.93 (dd, 1H), 3.14 (ddd, 1H), 3.24 (ddd, 1H), 3.29-3.33 (m被H20部 份隱藏，1H)，3.74 (s，3H)， 6.39 (dd, 1H), 6.84-6.92 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.49 (ddd, 1H), 7.76 (ddd, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.57 (bs, 1H) 51 3.18b (3R)-l-[3-[(5-氣 基-4-咪唑并 [l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基)胺 基]-4-曱氧基-苯 基]四氮ρ比洛-3-醇 (3R)-l-(3-胺基 -4-曱氧苯基)四 氫吡咯-3-醇 (方法8) 437 1.79-1.87 (m, 1H), 1.95-2.04 (m, 1H), 2.97 (dd, 1H),3.16 (ddd, 1H), 3.24 (dd, 1H), 3.69 (s, 3H), 4.2-4.38 (m, 1H), 4.90 (d, 1H), 6.36 (dd, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.48 (ddd, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 9.60 (bs, 1H) 28 3.19b 5-氣基-4-咪唑并 [l，2-a]吡啶-3-基 -N-(2-甲氧基-5-嗎福啉基-苯基） 嘧啶-2-胺 2-曱氧基-5-嗎福 p林-4-基苯胺 (方法8) 437 2.92-3.01 (m, 4H), 3.64-3.72 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 6.78 (dd, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.29 (d, 1H),7.51 (ddd, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.56 (bs, 1H) 49 144097-sp-20091126 214- 201022262
實例 編號 名稱 起始苯胺 MH+ NMR光譜 % 產率 3.20b 5-氣基-4-咪唑并 [1,2-a])1 比咬-3-基 -N-[2-甲氧基 -5-(4-甲氧基，1-六 氫吡啶基)苯基] 嘧啶-2-胺 2-甲氧基-5-(4-甲氧基六氫p比咬 -1-基)苯胺 (方法8) 465 1.43-1.54 (m, 2H), 1.82-1.93 (m, 2H), 2.69-2.77 (m, 2H), 3.24 (s，3H), 3.25-3.35 (m被 H20部份隱藏,3H), 3.73 (s， 3H), 6.78 (dd, 1H), 6.94 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.50 (ddd, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.81 (s, 1H),9.55 (bs, 1H) 64 3.21 1-[4-[4-[(5-氣基 -4-咪唑并[1,2-a] p比。定-3-基-哺咬 -2-基)胺基]-3-甲 氧基-苯基]-1-六 氫p比咬基]乙酿I 1-[4-(4-胺基-3-曱氧苯基)六氫 巧匕唆_ 1_基]乙鋼 (方法12) 477 1.47-1.58 (m, 1H), 1.62-1.72 (m, 1H), 1.78-1.88 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.55-2.63 (m, 1H), 2.76-2.84 (m, 1H), 3.10-3.18 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.92-3.99 (m, 1H), 4.53-4.61 (m, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.92 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.51 (ddd, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.60 (bs, 1H) 56 3.22b 5-氣基-4-咪唑并 [1,2-a] p 比咬-3-基 -N-[2-甲氧基 -4-(4-曱績酿基六 氫》比畊-1-基)苯 基]嘧啶-2-胺 2-曱氧基-4-(4-甲績醢基六氫p比 畊-1-基)苯胺 (方法7) 514 2.95 (s, 3H), 3.26-3.33 (m, 8H), 3.77 (s, 3H), 6.58 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.90 (bs, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.50 (ddd, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.46 (s.lH), 8.72 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 9.56 (bs, 1H) 71 3.23b N-[(3R)-l-[4-[(5-氣基-4-咪唑并 [l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基)胺 基]-3-曱氧基-苯 基]四氫p比洛-3-基]乙醯胺 N-[(3R)-l-(4-胺 基-3-甲氧笨基） 四風卩比洛-3-基] 乙醯胺 (方法7) 478 1.83 (s, 3H), 1.87-1.96 (m, 1H), 2.18-2.27 (m, 1H), 3.11 (dd，1H)，3.33-3.39 (m被H20 部份隱藏，1H)，3.40-3.48 (m， 1H)，3.55 (dd，1H)，3.75 (s, 3H), 4.36-4.44 (m, 1H), 6.15 (dd, 1H), 6.26 (d, 1H), 6.84 (bs, 1H), 7.17(d, 1H),7.47 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.51 (bs, 1H) 70 144097-sp-20091126 215- 201022262 實例 編號 名稱 起始苯胺 ΜΗ+ NMR光譜 % 產率 3.24b 4-[4-[(5-氯基-4-咪唑并[1,2-a]吡 咬-3-基-0¾咬-2-基)胺基]-3-曱氧 基-苯基]四氫吡 咯-2-酮 4-(4-胺基-3-曱 氧苯基)四氫吡 咯-2-酮 (方法13) 435 2.34-2.51 (m，2Η)，3·33 (bs被 H20部份隱藏，1H)，3.65 (bs， 2H), 3.81 (s, 3H), 6.92 (s, 1H), 6.93 (s, 1H),7.11 (s, 1H), 6.46-6.56 (m, 2H), 7.70-7.80 (m, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 9.59 (bs, 1H) 58 3.25b 1-[2-[4-[(5-氣基 -4-咪唑并[l，2-a] p比咬-3-基-痛咬 -2-基)胺基]-3-曱 氧基-苯基]小六 氫吡啶基]乙酮 1-[2-(4_胺基-3-曱氧苯基)六氫 吡啶-1-基]乙酮 (方法14) 477 1.27-1.97 (m, 4H), 2.03 (bs, 1.05H), 2.17 (bs, 1.95H), 2.37-2.46 (m, 2H), 2.52-2.63 (m, 0.35H), 2.97-3.10 (m, 0.65H), 3.75 (bs, 0.65H), 3.78 (s, 3H), 4.43 (bs, 0.35H), 5.19 (bs, 0.35H), 5.78 (bs, 0.65H), 6.79 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.94 (dd, 1H), 7.50 (ddd, 1H), 7.55 (bs, 0.65H), 7.62 (bs, 0.35H), 7.77 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.60 (bs, 1H) 16 E 3.26b 1-[4-[4-[(5-氣基 -4-咪唑并[l，2-a] p比咬-3-基-°¾咬 -2-基)胺基]-3-氟 基-5-曱氧基-苯 基]六氫吡啡-1-基]乙酮 1-[4_(4-胺基-3_ 氟基-5-曱氧苯 基)六氮峨11井_1_ 基]乙酮 (方法15) 496 2.06 (s, 3H), 3.23 (bs, 2H), 3.28 (bs, 2H), 3.61 (bs, 4H), 3.76 (s, 3H), 6.50 (dd, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.84 (bs, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.44 (bs, 1H) 54 3.27 4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡 咬-3-基-0¾咬-2-基)胺基]-3-甲氧 基-苯基]-N-甲基-四氫p比洛-2-羧醯胺 4-(4-胺基-3-甲 氧苯基)-N-甲基 四鼠π比洛-2-叛 醯胺 (方法16) 478 1.75-1.84 (m, 1H), 2.47-2.56 (m被DMSOd5部份隱藏， 2H), 2.64 (d, 3H), 2.69-2.75 (m, 1H), 3.17-3.26 (m, 1H), 3.70-3.76 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 6.84 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.50 (ddd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.98 (q, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.57 (bs, 1H) 30 ( 144097-sp-20091126 216- 201022262
實例 編號 名稱 起始苯胺 MH+ NMR光譜 % 產率 3.28 l-[4-[4-[(5-氣基 -4-咪唑并[1,2-a] p比唆-3-基-°¾°¾ -2-基)胺基]-3-甲 氧基-苯基]-1,4-二氣七圜烧-1-基] 乙酮 1 - [4-(4-胺基-3-曱氧苯基)-1,4-二氣七園烧-1 -基]乙酮 (方法7) 492 1.81-1.87 (m，1H), 1.87-1.95 (m, 1H), 1.88 (s, 1.5H), 2.01 (s, 1.5H), 3.33-3.42 (m, 2H), 3.43-3.68 (m, 5H), 3.69-3.74 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 6.36 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.84 (bs, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.72 (bs, 2H) 9.53 (bs, 1H) 48 3.29 1·[3-[4-[(5-氣基 -4-咪吐并[l，2-a] p比咬-3 -基-响。定 -2-基)胺基]-3-甲 氧基-苯基]-1-六 氫吡啶基]乙酮 1-[3-(4-胺基-3_ 曱氧苯基)六氫 p比咬-1-基]乙酿I (方法Π) 477 1.37-1.48 (m, 0.5H), 1.51-1.61 (m,0.5H), 1.71-1.84 (m, 2H), 1.92-2.00 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 2.53-2.63 (m, 1H), 2.67-2.79 (m, 1H), 3.07-3.15 (m, 0.5H), 3.15-3.22 (m, 0.5H),3.80 (s, 1.5H),3.82 (s, 1.5H), 3.82-3.89 (m, 1H), 4.41-4.51 (m, 1H), 6.85-6.90 (m, 0.5H), 6.90-6.98 (m, 1.5H),7.03 (s, 0.5H), 7.10 (s, 0.5H), 7.47-7.55 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.91 (s, 0.5H), 8.92 (s, 0.5H), 9.59 (bs, 1H) 32 3.30 H4-[4-[(5-氣基 -4-咪唑并[l，2-a] 11比咬-3-基-0¾咬 -2-基)胺基]-3-甲 基-苯基]六氫吡 畊小基]乙酮 1-[4-(4-胺基-3_ 甲基苯基)六氫 吡p井-1-基]乙酮 (描述於EP 257864 中） 462 2.07 (s, 3H) 2.16 (s, 3H), 3.10-3.16 (m, 2H), 3.16-3.22 (m, 2H), 3.57-3.66 (m, 4H), 6.67 (bs, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.48 (ddd, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.41 (bs, 1H) 38 3.31b H4-[4-[(5-氣基 -4-咪唑并[l，2-a] 吡啶-3-基-嘧啶 -2-基)胺基]-3-曱 氧基-苯基]-2,6-二 曱基•六乳外匕11 井小 基]乙8同 1-[4-(4-胺基-3· 曱氧苯基)-2,6-二甲基六氫吡畊 -1-基]乙酮 (方法7) 506 1.34 (bs, 6H), 2.09 (s, 3H), 2.84 (bs, 2H), 3.55-3.65 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.16(bs, 1H), 4.52 (bs, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.87 (bs, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.53 (bs, 1H) 42 144097-sp-20091126 217- 201022262 實例 編號 名稱 起始苯胺 MH+ NMR光譜 % 產率 3.32 l-[4-[4-[(5-氯基 斗咪唑并[l，2-a] 竹b咬-3-基-痛咬 -2-基)胺基]-2,3-二甲基-苯基]六 氯?比3井-1-基]乙S同 1-[4·(4-胺基 -2,3-二曱基苯 基)六氫吡畊-1-基]乙酮 (方法18) 476 2.07 (s, 3H),2.10(s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.75-2.83 (m, 2H), 2.83-2.91 (m, 2H), 3.62 (bs, 4H), 6.72 (bs, 1H), 7.00 (d, 1H),7.17 (d, 1H),7.48 (ddd, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.34 (bs, 1H) 28 3.33 1-[4-[4-[(5·氣基 -4-咪吐并[1,2-a] 竹匕咬_3-基-°^咬 -2-基)胺基]-2-敦 基-5-甲基-苯基] 六氫吡11 井-1-基] 乙酮 1 -[4-(4·胺基-2· 氟基-5-甲基苯 基)六氮峨喷-1-基]乙酮 (方法19) 480 2.05 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.95-3.01 (m, 2H), 3.01-3.08 (m, 2H), 3.57-3.67 (m, 4H), 6.85 (bs, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.51 (ddd, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.52 (s, 1H) 23 礞 > 3.34 1-[4-[4-[(5-氣基 -4-咪唑并[l，2-a] p比唆-3-基-°¾咬 -2-基)胺基]-3-異 丙氧基-苯基]六 氫吡畊-1-基]乙酮 Η4-(4-胺基-3-丙-2-基氧基苯 基)六氫峨ρ井-1-基]乙酮 (方法20) 506 1.13 (d, 1H),2.06 (s, 3H), 3.10-3.16 (m, 2H), 3.16-3.22 (m, 2H), 3.57-3.66 (m, 4H), 4.54-4.64 (m, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.85 (bs, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.49 (ddd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.52 (bs, 1H) 35 3.35b l-[(2R,5S)-4-[4-[( 5-氣基-4-咪唑并 [1，2-3]口比咬-3-基-嘧咬-2-基)胺 基]-3-曱氧基-苯 基]-2,5-二曱基-六 氮ρ比p井-1 -基]乙嗣 l-[(2S，5R)-4-(4-胺基-3-甲氧苯 基)-2,5-二曱基 六風^比11井-1-基] 乙酮 (方法7) 506 0.89 (d, 1.5H), 0.98 (d, 1.5H), 1.20 (d, 1.5H), 1.32 (d, 1.5H), 2.02 (s, 1.5H). 2.12 (s, 1.5H), 3.15 (ddd, 1H), 3.21-3.30 (m, 1.5H), 3.54-3.61 (m, 0.5H), 3.65-3.71 (0.5H), 3.76 (s, 3H),4.15 (bs, 0.5H), 4.16-4.24 (m, 1H), 4.75 (s, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.85 (bs, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.51 (bs, 1H) 41 < 144097-sp-20091126 218 - 201022262
實例 編號 名稱 起始笨胺 MH+ NMR光譜 % 產率 3.36b l-[4-[4-[(5-氯基 -4-咪唑并[l，2-a] 17比咬-3-基-°¾咬 -2-基)胺基]-3-甲 氧基-苯基]-2-甲 基-六 S/tb11井_1_ 基]乙酮 1-[4-(4-胺基-3-甲氧苯基)-2-甲 基六氫p比p井-1-基]乙酮 (方法21) 492 1.21 (d, 1.5H), 1.24 (d, 1.5H), 2.05 (s, 1.5H), 2.08 (s, 1.5H), 2.51-2.53 (m被DMSOd5部 份隱藏,0.5H)，2.55-2.67 (m， 0.5H), 2.72-2.80 (m, 0.5H), 2.80-2.88 (m, 0.5H), 2.88-2.95 (m, 0.5H), 3.44-3.54 (m, 0.5H), 3.54-3.62 (m, 1H), 3.65-3.76 (m，1.5H)，3.77 (s， 3H)，4.19(bs，0.5H)，4.26-4.36 (m, 0.5H), 4.67 (bs, 0.5H), 6.54 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.88 (bs, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.48 (ddd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.53 (bs, 1H) 47 3.37b H4-[3-[(5-氣基 -4-咪唑并[l，2-a] p比唆-3-基-°¾咬 -2-基)胺基]-2-曱 基-苯基]六氫吡 ^-1-基]乙銅 1-[4-(3-胺基-2-曱基笨基)六氫 吡畊-1-基]乙酮 (方法22) 462 2.05 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.74-2.82 (m, 2H), 2.82-2.90 (m, 2H), 3.50-3.64 (m, 4H), 6.79 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.47 (ddd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.39 (bs, 1H), 22 3.38 1-[4-[4-[(5-氣基 -4-咪唑并[1,2-a] 叶匕咬-3-基-°¾°¾ -2-基)胺基]-3-甲 氧基-苯基]-2-(經 曱基)六氫吡畊-1-基]乙酮 1-[4-(4-胺基-3_ 曱氧苯基)-2-(經 曱基)六氫吡畊 -1-基]乙酮 (方法23) 508 2.06 (s, 1.2H), 2.10 (s, 1.8H), 2.51-2.54 (m被DMSOd5部 份隱藏,0.4H)，2.55-2.63 (m, 0.6H), 2.72-2.82 (m, 0.8H), 2.82-2.87 (m, 0.6H), 2.90-2.99 (m, 0.6H), 3.35-3.43 (m, 1H), 3.64-3.75 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.82-3.88 (m, 0.4H), 3.96-4.03 (m, 0.6H), 4.31-4.36 (m, 0.6H), 4.47-4.53 (m, 0.4H), 4.90 (t, 0.4H), 4.99 (t, 0.6H), 6.55 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.88 (bs, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.53 (bs, 1H) 10 144097-sp-20091126 219- 201022262 實例 編號 名稱 起始苯胺 MH+ NMR光譜 % 產率 3.39b 2-[4-[(5-氣基-4-咪嗤并[l,2-a>比 啶-3-基-嘧啶-2-基)胺基]-3-曱氧 基-苯基]-1-嗎福 p林基-丙-1-嗣 2-(4-胺基-3-甲 氧苯基)-1-嗎福 ϊ»林-4-基丙-1 -綱 (方法24) 493 1.36 (d, 3H), 3.11-3.20 (m, 1Η)，3.23-3.32 (m被H2◦部 份隱藏，1H), 3.40-3.63 (m， 6H)，3.78 (s，3H)，4.14 (q， 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.93 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 9.59 (bs, 1H) 44 3.40b l-[(6S)-4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并 [1,2^吡啶-3-基-嘧啶-2-基)胺 基]-3-曱氧基-苯 基]-6-羥基-1,4-二 氣七園烧-1-基]乙 酮 l-[(6S)-4-(4-胺 基-3-曱氧苯 基)-6-經基-1,4-二氮七圜烷-1-基]乙酮 (方法25) 508 1.86 (s, 1.35H), 2.06(1.65H), dd, 2.45 (dd, 0.45H), 3.22-3.46 (m, 2H), 3.48-3.62 (m, 1.55H), 3.66-3.83 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.84-3.93 (m, 1H), 3.95-4.02 (m, 0.55H), 4.05 (dd, 0.45H), 5.03 (d, 0.45H),5.14 (d, 0.55H), 6.38-6.46 (m, 1H), 6.52 (d, 0.55H), 6.55 (d, 0.45H), 6.79-6.87 (m, lH),7.19(dd, 1H), 7.46 (ddd, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.54 (bs, 1H) 30 11 3.41b 2-[4-[(5-氣基-4-咪"坐并[1,2-3]1»比 咬-3-基-0¾咬-2-基)胺基]-3-曱氧 基-苯基]-l-[4-(2-經乙基)六氫外匕喷 -1-基·]丙-1-嗣 2-(4-胺基-3-甲 氧苯基)-1-[4-(2-經乙基)六氫外匕 p井-1-基]丙-1-鋼 (方法24) 536 1.34 (d, 3H),2.04(bs, 1H), 2.31 (bs,4H), 2.39 (bs, 1H), 3.29-3.63 (m, 6H), 3.80 (s, 3H),4.13 (q, 1H), 4.23 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.59 (s, 0.5H), 9.61 (s, 0.5H) 52 礞 3.42b 2-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡 咬-3-基-°¾咬-2-基)胺基]-3-甲氧 基-笨基]-1-六氯 外匕p井-1 -基-丙-1·酮 4-[2-(4-胺基-3-曱氧苯基)丙醯 基]六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯 (方法24)d 492 1.34 (d, 3H), 2.16-2.29 (m, 2H), 2.56-2.67 (m, 2H), 3.20-3.33 (m, 2H), 3.36-3.54 (m, 2H),3.78 (s, 3H),4.12(q, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.93 (dd, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.47-7.55 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 9.60 (bs, 1H) 28 144097-sp-20091126 • 220- 201022262
實例 編號 名稱 起始苯胺 MH+ NMR光譜 % 產率 3.43a，b 5-氣基-4-咪唑并 [l，2-a]吡啶-3-基 -N-(2-甲氧基-4-嗎福p林基-苯基） 嘧啶-2-胺 2-甲乳基-4-嗎福 啦-4-基苯胺 (方法7) 437 3.14-3.20 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.76-3.81 (m, 4H), 6.54 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.89 (bs, 1H), 6.29 (d, 1H), 7.50 (ddd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.54 (bs, 1H) 63 3.44a，b 5-氣基-4-咪唑并 [l,2-a]p 比咬-3-基 -N-(2-甲氧基-4-四氮p比1^§"-1-基-苯 基)嘧啶-2-胺 2-甲乳基-4-四氮 吡咯-1-基苯胺 (方法7) 421 1.96-2.04 (m, 4H), 3.26-3.33 (m, 4H),3.74 (s, 3H), 6.16 (dd, 1H), 6.27 (d, 1H), 6.81 (bs, 1H), 7.15 (d, 1H),7.48 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.50 (bs, 1H) 50 3.45a 2-[4-[4-[(5-氣基 -4-咪唑并[l，2-a] p比咬-3-基-嘴咬 -2-基)胺基]-3-甲 氧基-苯基]六氫 吡畊-1-基]乙醇 2-[4-(4-胺基-3-曱氧苯基)六氬 吡畊-1-基乙醇 (方法Ί) 480 2.46 (t, 2H), 2.56-2.63 (m, 4H), 3.16-3.23 (m, 4H), 3.52-3.59 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.45 (bs, 1H), 5.53 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.87 (bs, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.50 (ddd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.53 (bs, 1H) 51 3.46a 5-氣基-4-咪唑并 [1,2-a]吡咬-3-基 -N-[2-甲氧基 -4-[4-(2-甲氧基 乙基)六井-1-基]苯基]嘧啶-2-胺 2-甲氧基-4-[4-(2-曱氧基乙基） 六風p比11井-1-基] 苯胺 (方法7) 494 2.54 (t, 2H), 2.57-2.62 (m, 4H), 3.15-3.21 (m,4H),3.26 (s, 3H), 3.49 (t, 2H), 3.75 (s, 3H), 6.53 (dd, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.88 (bs, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.50 (ddd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.53 (bs, 1H) 45 3.47a (3S)_l-[4-[(5-氯基 -4-咪唑并[1,2-a] 外匕咬-3-基-°¾咬 -2-基)胺基]-3-曱 氧基-苯基]四乱 p比哈-3-醇 (3S)-1-(4-胺基 -3-甲氧苯基） 四氫'各-3-醇 (方法7) 437 1.89-1.97 (m, 1H), 2.04-2.14 (m, 1H), 3.12-3.17 (m, 1H), 3.33-3.36 (m被H20部份隱 藏，1H), 3.36-3.42 (m, 1H), 3.48 (dd, 1H), 3.74 (s, 3H), 4.44 (bs, 1H), 5.00 (bs, 1H), 6.13 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.81 (bs, 1H),7.14 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.45 (bs, 1H) 32 144097-sp-20091126 -221 · 201022262 實例 編號 名稱 起始苯胺 MH+ NMR光譜 % 產率 3.48a 5-氣基-4-咪唑并 [l，2-a]吡啶-3-基 -N-[2-曱氧基 -4-(1,4-氧氮七圜 -4-基)苯基]癌σ定 -2-胺 2-甲氧基-4-(1,4-氧氮七圜-4-基） 苯胺 (方法7) 451 1.91-1.98 (m, 2H), 3.59-3.67 (m, 6H), 3.74 (s, 3H), 3.75-3.79 (m, 2H), 6.35 (dd, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.88 (bs, 1H), 7.15 (d, lH),7.47(dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.71 (bs, 2H), 9.52 (bs, 1H) 21 3.49 (3R)-l-[4-[(5-氣 基-4-咪唑并 [1，2-a] p 比咬-3 -基_ 嘧啶-2-基)胺基]-3-曱氧基-苯基]四 氫峨洛-3-醇 (3R)-l-(4-胺基 -3-甲氧苯基)四 氫吡咯-3-醇 (方法7) 437 1.90-1.98 (m, 1H), 2.04-2.14 (m, 1H), 3.12-3.17 (m, 1H), 3.33-3.36 (m被H20部份隱 藏，1H), 3.36-3.43 (m, 1H), 3.48 (dd, 1H), 3.74 (s, 3H), 4.41-4.47 (m, 1H), 5.00 (d, 1H), 6.13 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.82 (bs, lH),7.14(d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.45 (bs, 1H) 1 註： ⑻使用4-甲基-2-戊醇作為溶劑 (b)使產物於矽膠上藉急驟式層析純化 ⑹5-氯基-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N-(2-曱氧基-5-六氫吡畊 -1-基-苯基）嘧啶-2-胺（實例3.10)係以如1-[4-[3-[(5-氯基-4-咪 唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]-4-甲氧基-苯基]六氫 吡畊-1-基]乙酮（實例3.9)之相同反應而獲得。將兩種產 物於矽膠上藉急驟式層析分離，以0至8%甲醇性氨 (7N)/EtOAc溶離。 ⑹第三-丁氧羰基保護基係於反應期間分裂。 實例4 5-氯基-4-咪唑并[l，2_a]吡啶-3-基-N-[2-曱氧基-4-(4-六氫吡啶基） 苯基]嘧啶-2-胺 144097-SP-20091126 • 222· 201022262
使3-(2,5-一氯嘧啶斗基户米唑并[12幻吡啶（參閱方法^，1卯 克，6_81毫莫耳）、胺基_3曱氧苯基）六氫吡啶1基）乙 酮（參閱方法12，1.69克，6.81亳莫耳）及對-甲苯磺酸(259克， 13.6毫莫耳）懸浮於2_戊酵（15毫升）中。將反應混合物置於密 封微波容器中，並在2小時期間，於微波反應器中，在14〇 C下加熱。蒸發溶劑，且將殘留物在5%碳酸鉀水溶液中研 製。以含有5%曱醇之二氣甲烷萃取混合物。使有機相以硫 酸鎂脫水乾燥，及濃縮，而得粗產物，將其在矽膠上藉急 驟式層析純化，以二氯甲烷中之〇至1〇%曱醇，接著以二氯 f燒中之10% NH3/MeOH (7Ν)溶離。獲得5_氣基斗咪唑并[Ha] 峨咬-3-基-N-[2-甲氧基-4-(4-六氫吡啶基）苯基]喊啶_2_胺（1 53 克 ’ 51%)，為淡黃色固體；NMR 光譜：1.52-1.63 (m，2H)，1.69-1.77 參（m，2H)，2.51-2.53 (m 被 DMSOd5 部份隱藏，1H)，2.56-2.64 (m，2H)， 3.01-3.08 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.84 (dd, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.88 (s, 1H)，9.60 (bs, 1H);質譜：435 (MH+)。 實例5 5·氣基-4_咪唑并[l，2-a]吡啶·3-基_Ν-[2·曱氧基-4-(4-六氫吡啶基 氧基）苯基]嘧啶-2·胺 144097-sp-20091126 •223· 201022262
使3-(2,5-二氣嘴咬基）咪t>坐并[i，2_a]P比咬（參閱方法1，200 毫克，0.75毫莫耳）、4-(4-胺基-3-曱氧基苯氧基）六氫峨咬小 缓酸第三-丁酯（參閱方法26，316毫克，0.98毫莫耳）及對_ 曱苯磺酸(287毫克’ 1.51毫莫耳）懸浮於2-戊醇（3毫升）與DMA (0.8毫升）中’並在130 C下加熱8小時。使溶液漢縮至乾涸， 使殘留物溶於最少DMA中，且添加3滴30%氨水。將溶液藉® 製備型HPLC純化’使用Waters X-Terra逆相管柱（5微米矽膠， 30毫米直徑，150毫米長度），及水（含有〇.2%碳酸銨）與乙 腈之漸降極性混合物作為溶離劑。使溶離份蒸發，而得5_ 氣基-4个米唑并[l，2-a]吡啶-3-基）-N-(2-曱氧基-4-(六氫吡啶-4-基 氧基）苯基）嘧啶-2-胺（218毫克，64%); NMR光譜：1.42-1.53 (m， 2H), 1.89-1.99 (m, 2H), 2.55-2.63 (m, 2H), 2.91-3.02 (m, 2H), 3.22 (bs, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.39-4.50 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.88 (bs, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), ^ 9.52 (bs，1H);質譜：451 (MH+)。 實例6 下列化合物係使用如實例5中所述之類似程序，使用 3-(2,5-二氣嘧啶-4-基）咪唑并[u-a]吡啶與適當苯胺製成。作為 起始物質使用之苯胺係顯示於下表中，且按下文方法段落 中所述製成。 144097-sp-20091126 -224- 201022262
實例 編號 名稱 起始苯胺 MH+ NMR光譜 %產率 6.1 5-氣基-4-珠唾并 [l，2-a]吡咬-3-基 -N-[2-甲氧基 -4-[[(2R)-四氫p比洛 -2-基]甲氧基]苯基] 嘧啶-2-胺 (2R)-2-[(4-胺 基-3-甲氧基 苯氧基)曱基] 四氫p比略-1-羧酸第三-丁酯 (方法27) 451 1.43-1.52 (m, 1H), 1.60-1.77 (m, 2H), 1.82-1.92 (m, 1H), 1.97 (bs, 1H), 2.77-2.89 (m, 2H), 3.37-3.44 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.82-3.90 (m, 2H), 6.56 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.90 (bs, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.48 (ddd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.85 (bs, 1H), 9.52 (bs, 1H) 79 6.2 5-氣基-4-咪〇坐并 [1,2-a]吡啶-3-基 -N-[2-甲氧基 -4-[[(2S)-四氫p比略 -2-基]甲氧基]苯基] 嘧啶-2-胺 (2S)-2-[(4-胺 基-3-曱氧基 苯氧基)甲基] 四氫峨嘻-1-羧酸第三· 丁酯 (方法27) 451 1.43-1.53 (m, 1H), 1.60-1.77 (m, 2H), 1.82-1.92 (m, 1H), 1.96 (bs, 1H), 2.77-2.89 (m, 2H), 3.37-3.45 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.82-3.90 (m, 2H), 6.56 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.90 (bs, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.48 (ddd, 1H), 7.76 (d, 1H), B.46 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.84 (bs, 1H), 9.52 (bs, 1H) 45 6.3 5-氣基-4-«米唾并 [l，2-a]吡啶-3-基 -N-[2-甲氧基 -5-[[(2S)-四氫吡咯 -2-基]甲氧基]苯基] 嘧啶-2-胺 (2S)-2_[(3-胺 基-4-曱氧基 苯氧基)甲基] 四氫p比嘻-1-羧酸第三-丁酯 (方法27) 451 1.32-1.42 (m, 1H), 1.54-1.70 (m,2H), 1.72-1.83 (m, 1H), 2.72-2.82 (m, 2H), 3.28-3.33 (m被H20部份隱 藏，1H), 3.66-3.75 (m，2H), 3.77 (s, 3H), 6.73 (dd, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.51 (ddd, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 9.64 (bs, 1H) 32 6.4 5-氣基-4-11东°坐并 [1,2-a]吡啶-3-基 -N-[2-甲氧基 -5-[[(2R)-四氩p比咯 -2-基]甲氧基]苯基] 嘧啶-2-胺 (2R)-2-[(3-胺 基-4-甲氧基 苯氧基)曱基] 四氣卩比洛-1-羧酸第三-丁酯 (方法27) 451 1.33-1.43 (m, 1H), 1.55-1.71 (m, 2H), 1.73-1.83 (m, 1H), 2.72-2.82 (m, 2H), 3.28-3.33 (m被H20部份隱 藏，1H), 3.66-3.75 (m，2H), 3.77 (s, 3H), 6.73 (dd, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.51 (ddd, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 9.64 (bs, 1H) 40 144097-sp-20091126 -225· 201022262 實例 編號 名稱 起始苯胺 MH+ NMR光譜 %產率 6.5 5-氣基-4-咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-基 -N42-曱氧基 -4-[(3R)-四氮卩比洛 -3-基]氧基-苯基]嘴 咬-2-胺 (3R)-3-(4-胺 基-3-甲氧基 苯氧基)四氫 p比咯-1-叛酸 第三-丁酯 (方法26) 437 1.76-1.84 (m, 1H), 1.99-2.09 (m, 1H), 2.76-2.84 (m, 1H), 2.88 (dd, 1H), 2.91-2.97 (m, 1H), 3.09 (dd, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.88-4.94 (m, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.89 (bs, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.49 (ddd, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.53 (bs, 1H) 63 6.6 5-氣基-4-咪》坐并 [l，2-a]吡啶-3-基 -N-[2-曱氧基 -4-[(3S)-四氩p比洛 -3-基]氧基-苯基]嘴 啶-2-胺 (3S)-3-(4-胺 基-3-甲氧基 苯氧基)四氫 吡洛-1-羧酸 第三-丁酯 (方法26) 437 1.74-1.83 (m, 1H), 1.99-2.08 (m, 1H), 2.75-2.82 (m, 1H), 2.87 (dd, 1H), 2.90-2.97 (m, 1H), 3.08 (dd, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.86-4.93 (m, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.89 (bs, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.49 (ddd, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.53 (bs, 1H) 56 實例7 l_[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l,2-a>比啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]-3-甲氧基-苯氧基]-1-六氮p比咬基]乙嗣
將5-亂基-4-(°米°坐弁[l，2-a]p比咬-3-基）-N-(2-甲氧基-4-(六氮ρ比 啶-4-基氧基）苯基）嘧啶-2-胺（實例5，100毫克，0.22毫莫耳） 與醋酸酐（0.37毫升，3.33毫莫耳）在二氣甲烷(4毫升）中之混 合物，於室溫下攪拌3小時。於濃縮後，添加7N曱醇性氨， 直到pH=9為止，使溶液濃縮，並將殘留物藉製備型HPLC純 化，使用Waters X-Terra逆相管柱（5微米矽膠，30毫米直徑， 144097-SP-20091126 -226- 201022262 150毫米長度），及水（含有0.2%碳酸銨）與乙腈之漸降極性 混合物作為溶離劑。使溶離份蒸發至乾涸，而得1-(4-(4-(5-氣基-4七米唑并[l，2-a]吡啶-3-基）嘧啶-2-基胺基）-3-甲氡基苯氧 基）六氫p比咬-1-基）乙酮（75毫克，68%); NMR光错：1.49-1.59 (m， 1H), 1.60-1.70 (m, 1H), 1.88-1.96 (m, 1H), 1.96-2.05 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 3.23-3.30 (m, 1H), 3.40-3.40 (m被H20部份隱藏，1H), 3.65-3.74 (m， 1H), 3.76 (s, 3H), 3.83-3.92 (m, 1H), 4.63-4.70 (m, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.76 ❺(d, 1H), 6.89 (bs, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.50 (ddd, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.72 (s，1H)，8.86 (s，1H), 9.53 (bs, 1H);質譜：493 (MH+)。 實例8 5-氣基-4-咪吐并[l，2-a>比咬-3-基-Ν-[2·曱氧基·4-[(1-曱磺醯基·4_ 六氫吡啶基）氧基苯基]嘧啶-2-胺
於〇°C及氬氣下，將氯化甲烷磺醯(0.022毫升，〇 29毫莫耳） 添加至5-氣基-4-(咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）-N-(2-甲氧基-4-(六氫 11比咬-4-基氧基）苯基）嘴啶_2_胺（實例5，1〇8毫克，〇 24毫莫耳） 與二乙胺（0.050毫升，0.36毫莫耳）在二氣曱烷毫升）中之 經攪拌溶液内。將所形成之溶液於25°c下攪拌3小時，然後 濃縮，並藉製備型HPLC純化，使用waters X-Terra逆相管柱(5 微米矽膠，30毫米直徑，150毫米長度），及水（含有〇2%碳 酸銨）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑。使溶離份蒸發 至乾涸，而得5-氣基-4-(咪唑并吡啶冬基）_N_(2_甲氧基 144O97-sp-20091126 -227· 201022262 -4-(1-(甲磺醯基）六氫吡啶-4-基氧基）苯基）嘧啶-2-胺（85毫克’ 67%) ; NMR 光譜：1.72-1.84 (m，2H), 1.99-2.10 (m，2H)，2.93 (s，3H), 3.10-3.20 (m, 2H), 3.46-3.45 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.58-3.66 (m, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.89 (bs, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.50 (ddd, 1H), 7.76 (d, 1H)，8.47 (s，1H), 8.72 (s，1H), 8.86 (s, 1H)，9.54 (bs，1H);質譜：529 (MH+)。 實例9 1-[4·[4·[(5·氯基-4·咪唑并[l，2-a]吡啶-3·基-嘧啶-2-基）胺基]_3甲 氧基·苯氧基H·六氫吡啶基]-2-羥基·丙-1·酮
於〇°C及氬氣下，將四氟硼酸2-(lH-苯并[d][l，2,3]三唑-1-基）- 1’1，3,3-四甲基異錁（94毫克，0.29毫莫耳）添加至5-氣基-4-(«米 唑并[l，2-a]吡啶-3-基）-N-(2-曱氧基_4_(六氫吡啶_4_基氧基）苯基） 嘧啶-2-胺（實例5，106毫克，〇.24毫莫耳）、N，N_二異丙基乙 胺（0.082毫升，0.47毫莫耳）及2-羥基丙酸(〇 〇26毫升，〇 35毫 莫耳）在N-甲基-2-四氫吡咯酮（1毫升）中之經攪拌溶液内。將 所形成之溶液於室溫下攪拌2小時。以飽和碳酸氫鈉溶液使 反應混合物淬滅’並以醋酸乙_萃取。將合併之有機層以 水、鹽水絲，以魏錢水㈣，接著在謂上藉急驟 式層析純化’以二氣甲烷中之3%曱醇溶離。使溶劑蒸發至 乾酒’將此膠f在乙喊中研製’而得1_(4仰-氣基钟米唾 并[U-a风咬-3-基)㈣絲胺基)各曱氧基苯氧基）六氮p比咬 144097-sp-20091126 -228- 201022262 -1-基）-2-羥丙-1-酮（83 毫克，67%); NMR 光譜：1.20 (d，3H)，1.50-1.71 (m, 2H), 1.91-2.05 (m, 2H), 3.21-3.29 (m, 0.5H), 3.34-3.48 (m, 1.5H), 3.76 (s, 3H), 3.78-3.88 (m, 1.5H), 3.91-3.98 (m, 0.5H), 4.44-4.50 (m, 1H), 4.69 (bs, 1H), 4.86-4.92 (m, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.90 (bs, 1H) 7.35 (d, 1H), 7.50 (ddd, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 9.54 (bs，1H);質譜：523 (MH+)。
實例9A (2S)-l-[4-[4_[(5·氣基-4-咪嗤并[l，2-a]p比咬-3-基-嘧咬-2-基）胺基]·3· 馨 曱氧基苯氧基]-1-六氫吡啶基]-2-經基·丙-1·酮 對掌異構上純（2S)-l-[4-[4-[(5-氯基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘴咬-2-基）胺基]-3-甲氧基-苯氧基]_1_六氫吡啶基]_2_羥基_丙 -1-綱（76%)係按照如實例9之相同程序，但使用⑶_2_羥基丙 酸與5-氣基-4-(味唑并[u-a]吡啶_3-基）_N-(2-曱氧基-4-(六氫吡 啶-4-基氧基）苯基）嘧啶_2_胺獲得。 實例10 ❿1-[(3R)-3-[4-[(5·氯基·4·味唑并[i，2-a]吡啶-3-基喊啶-2-基）胺 基]_3_甲氧基-苯氧基]四氫p比洛小基]乙辆
此化合物係按照實例7中所述之程序製成，使用5-氯基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶各基_N_[2_甲氧基_4_[(311)_四氫吡咯_3_基]氧 基-苯基]嘧啶-2-胺（實例65)與醋酸酐作為起始物質（66%); NMR 光譜.1.94 (s，1.5H)，2.01 (s，1.5H)，2.03-2.29 (m，2H), 3.33-3.40 (m， 144097-sp-20091126 201022262 0.5H), 3.51-3.67 (m, 3H), 3.75 (s, 1.5H), 3.76 (s, 1.5H), 3.83 (dd, 0.5H), 5.08 (bs, 0.5H), 5.15 (bs, 0.5H), 6.60 (ddd, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.90 (bs, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.48 (ddd, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.47 (s, 0.5H), 8.48 (s, 0.5H), 8.71 (s, 0.5H)，8.72 (s, 0.5H)，8.86 (s, 0.5H)，8.87 (s，0.5H), 9.53 (bs, 1H);質譜： 479(MH+)。 實例11 5-氣基-4·咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-Ν·[2-甲氧基_4-[(3R)-l·甲磺醯 基四氩吡咯·3·基]氧基·苯基]嘧啶_2_胺
此化合物係按照實例8中所述之程序製成，使用5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-[2-曱氧基-4-[(3R)-四氫吡咯-3-基]氡 基-苯基],咬-2-胺（實例6.5)與氣化甲烧續酿作為起始物質 (66%) ; NMR 光譜：2.10-2.17 (m，1H)，2.20-2.30 (m, 1H)，2.93 (s，3H)， 3.39-3.47 (m, 3H), 3.62 (dd, 1H), 3.76 (s, 3H), 5.12 (bs, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.91 (bs, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.49 (ddd, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.48 (s, 1H)，8.72 (s，1H)，8.87 (s，1H), 9.54 (bs, 1H);質譜：515 (MH+)。 實例12 l-[(3R)-3-[4-[(5-氯基-4-味嗤并[l，2-a>比咬-3-基-嘲咬-2_基）胺基]-甲氧基·苯氧基]四氮p比略-1·基]-2-經基-丙-1-網
144097-SP-20091126 •230- 201022262 此化合物係按照實例9中所述之程序，以非對映異構物 之混合物獲得，使用5_氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-[2-甲 氧基-4-[(3R)-四氫吡咯冬基]氧基_苯基]痛啶_2胺（實例6 5)與 2-經基丙酸作為起始物質（74%) ; NMR光譜：i 14 (d，i 5H)，i 18 (d, 1.5H), 2.04-2.15 (m, 1H), 2.16-2.28 (m, 1H), 3.39-3.95 (m, 4H), 3.75 (s, 1.5H), 3.76 (s, 1.5H), 4.19-4.28 (m, 0.5H), 4.29-4.37 (m, 0.5H), 4.93-4.98 (m, 1H), 5.09 (bs, 0.5H), 5.16 (bs, 0.5H), 6.57-6.64 (m, 1H), 6.71-6.76 (m, 1H), ❹ 6.90 (bs, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.45-7.53 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.47 (s, 0.5H),
7.48 (s，0_5H)，8.71 (s，0,5H)，8.72 (s，0.5H)，8.74 (s，1H)，9.54 (bs，1H);質 譜：509(MH+) 〇 實例12A (2S)-l-[(3R)-3_[4_[(5-氣基-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3·基-嘯啶-2-基）胺 基]-3-甲氧基.苯氧基]四氫吡咯·ι_基]_2_經基丙.1·酮 按照如實例12之相同程序，但使用⑸_2_羥基丙酸，獲得 (2S)-l-[(3R)-3-[4-[(5-氣基-4-味唾并[l，2-a]p比咬-3-基-0¾ 咬-2-基）胺 φ 基]-3-曱氧基-苯氧基]四氫吡咯-1-基]-2-羥基-丙-1-酮，為單一 非對映異構物（34%); NMR光譜：1.18(山1.5印，1.22(山1.5印,2.05-2.14 (m, 1H), 2.16-2.24 (m, 1H), 3.41-3.49 (m, 0.5H), 3.52-3.62 (m, 1.5H), 3.65 (dd, 0.5H), 3.75 (s, 1.5H), 3.76 (s, 1.5H), 3.79 (dd, 0.5H), 3.82-3.89 (m, 1H), 4.21-4.28 (m, 0.5H), 4.31-4.37 (m, 0.5H), 4.94 (d, 0.5H), 4.95 (d, 0.5H), 5.09 (bs, 0.5H), 5.16 (bs, 0.5H), 6.57-6.63 (m, 1H), 6.71-6.75 (m, 1H), 6.90 (bs, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.47 (s, 0.5H), 8.48 (s, 0.5H)，8.71 (s, 0.5H)，8.72 (s，0.5H), 8.87 (s, 1.H), 9.55 (bs，1H)。 實例13 144097-sp-20091126 •231 - 201022262 l-[(3S)-3-[4-[(5-氣基-4-咪唑并tl，2姊比啶-3.基_喷啶_2基)胺基]_3_ 甲氧基-苯氧基]四氫p比洛-1-基]乙網
此化合物係按照實例7中所述之程序製成，使用5_氣基斗 味唾并[l，2-aM啶-3-基_N_[2_曱氧基冰[(3办四氫吡咯_3基]氧 基-本基]’ β定-2-胺（實例6.6)與醋酸酐作為起始物質（84%); NMR 光譜：1.94 (s，1.5Η)，2.00 (s，1.5Η)，2.04-2.29 (m, 2Η)，3.34-3.41 (m，❹ 0.5H), 3.52-3.68 (m, 3H), 3.75 (s, 1.5H), 3.77 (s, 1.5H), 3.83 (dd, 0.5H), 5.06-5.11 (m, 0.5H), 5.13-5.18 (m, 0.5H), 6.59 (dd, 0.5H), 6.61 (dd, 0.5H), 6.72 (d, 0.5H), 6.74 (d, 0.5H), 6.90 (bs, 0.5H), 6.91 (bs, 0.5H), 7.33-7.41 (m, 1H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.72-7.79 (m, 1H), 8.47 (s, 0.5H), 8.48 (s, 0.5H), 8.71 (s, 0.5H)’ 8.72 (s，0.5H)，8.86 (s, 0.5H), 8.87 (s，0.5H)，9.53 (bs，1H);質譜： 479 (MH+) 〇 實例14 5_氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶_3-基·Ν-[2-甲氧基-4-[(3S)_l·甲罐醯 基四氫吡咯-3·基]氧基-苯基]嘧啶-2-胺
此化合物係按照實例8中所述之程序製成，使用5-氯基斗 咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-Ν-[2-甲氧基-4-[(3S)-四氫吡咯-3-基]氧 基-苯基]嘧啶-2-胺（實例6.6)與氣化甲烷磺醯作為起始物質 144097-sp-20091126 • 232- 201022262 (91%) ; NMR 光譜：2.12-2.20 (m，1H)，2.23-2.33 (m，1H)，2.96 (s，3H), 3.41-3.50 (m, 3H), 3.64 (dd, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.13-5.18 (m, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.93 (bs, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.51 (ddd, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.50 (s，1H)，8,74 (s, 1H)，8.90 (s, 1H)，9.57 (bs, 1H);質譜：515 (MH+)。 實例15 l-[(3S)-3_[4-[(5·氯基·4·咪唑并[1，2钟比啶-3-基嘧啶-2-基）胺基]-3. 甲氧基-苯氧基]四氫比略-1-基]-2-經基-丙-1-酮
此化合物係按照實例9中所述之程序，以非對映異構物 之混合物獲得’使用5-氯基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-Ν-[2-曱 氧基-4-[(3S)-四氫吡咯-3-基]氧基-苯基]嘧啶-2-胺（實例6.6)與 2-羥基丙酸作為起始物質（66%) ; NMR光譜：1.14 (d，0.75H)，1.18 (d, 0.75H), 1.22 (d, 1.5H), 2.04-2.29 (m, 2H), 3.40-3.49 (m, 0.5H), 3.52-3.72 (m, 3H), 3.75 (s, 1.5H), 3.76 (s, 1.5H), 3.81-3.88 (m, 0.5H), 4.18-4.28 (m, 0.5H), 4.29-438 (m, 0.5H), 4.91-4.99 (m, 1H), 5.09 (bs, 0.5H), 5.16 (bs, 0.5H), 6.60 (dd, 0.5H), 6.61 (dd, 0.5H), 6.73 (d, 0.5H), 7.74 (d, 0.5H), 6.90 (bs, 1H), 7.33-7.41 (m, 1H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.47 (s, 0.5H), 8Λ8 (s, 0.5H)，8.72 (s, 0.5H)，8,73 (s，0.5H)，8.87 (s, 1H)，9.54 (bs，1H);質 譜：509(MH+)。
實例15A (2S)-l-[(3S)-3-[4-[(5·氣基·4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基·嘧啶 _2·基）胺 基]-3·甲氧基苯氧基]四氫吡咯-1-基].2·羥基·丙-1-酮 144097-sp-20091126 -233- 201022262 按照如實例15之相同程序，但使用⑸_2_羥基丙酸，獲得 (2S)-l-[(3S)-3-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基，啶-2-基）胺 基]-3-甲氧基-苯氧基]四氫p比略小基]_2_經基-丙-1-酮，為單一 非對映異構物（72%); NMR 光譜：1.14(山1.511)，1.22(山1.511)，2.04-2.29 (m, 2H), 3.40-3.47 (m, 0.5H), 3.56-3.72 (m, 3H), 3.75 (s, 1.5H), 3.77 (s, 1.5H), 3.92 (dd, 0.5H), 4.18-4.25 (m, 0.5H), 4.29-4.37 (m, 0.5H), 4.95 (d, 0.5H), 4.96 (d, 0.5H), 5.07-5.11 (m, 0.5H), 5.14-5.19 (m, 0.5H), 6.60 (dd, 0.5H), 6.62 (dd, 0.5H), 6.73 (d, 0.5H), 6.74 (d, 0.5H), 6.90 (bs, 1H), 7.34-7.41 (m, 1H), 7.46-7.53 (m, 1H), 7.72-7.79 (m, 1H), 8.47 (s, 0.5H), 8.48 (s, 0.5H), 8.71 (s, 0.5H), 8.72 (s，0.5H)，8.87 (s，1H)，9.53 (bs，1H)。 實例16 l-[(2S)-2-[[4-[(5-氣基_4_咪唑并[1»比咬-3-基-嘧咬_2-基）胺基]-3-曱氧基-苯氧基]甲基]四氫p比洛小基]乙酮
此化合物係按照實例7中所述之程序製成，使用5-氯基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-Ν-[2-曱氧基-4-[[(2S)-四氫吡咯-2-基]曱 氧基]苯基]嘧啶-2-胺（實例6.2)與醋酸酐作為起始物質（70%); NMR 光譜：1.93-2.00 (m，3H)，1.99 (s，3H)，2.02-2.11 (m，1H)，3.40-3.48 (m, 1H), 3.49-3.55 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.87-3.93 (m, 1H), 4.16 (dd, 1H), 3.23-3.30 (m, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.88 (bs, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.48 (ddd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.52 (bs, 1H);質譜：493 (MH+)。 144097-sp-20091126 -234- 201022262 實例17 l-[(2R)-2-[[3-[(5-氯基-4-咪峻并[ij-ah比咬.3·基-峨咬_2_基）胺基]_ 4-甲氧基-苯氧基]甲基]四氫p比洛小基]乙嗣
此化合物係按照實例7中所述之程序製成，使用5_氣基_4_ ❹咪唑并[124]11比咬-3-基-N-[2-甲氧基-5-[[(21〇-四氳吡〇各-2-基]甲 氧基]苯基]嘯唆-2-胺（實例6.4)與醋酸酐作為起始物質（77%); NMR 光譜：1.81-1.91 (m，3H)，1.93 (s，3H)，1.93-2.00 (m，lH)，3.34-3.46 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.78-3.92 (m, 1H), 4.01 (dd, 1H), 4.14-4.20 (m, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.51 (ddd, 1H), 7.78 (d, 1H)，8.57 (s, 1H)，8.71 (s, 1H)，8.83 (s, 1H)，9.62 (bs, 1H);質譜：493 (MH+) ° 實例18 ❿ 4_[4_[(5_氣基·4·咪唑并[lj-ap比啶各基_嘧啶_2-基）胺基]·3·甲氧 基·苯基]六氫峨啼-2-酮
將3-(2,5-二氣嘧啶-4-基）咪唑并[i，2-a]吡啶（方法1，180毫克， 0.68毫莫耳）、4-(4-胺基-3-曱氧苯基）六氫吡畊_2_酮（方法7， 150毫克，0.68毫莫耳）、9,9-二曱基-4,5-雙（二苯基膦基）二苯 并旅喃（31.4毫克，〇.〇5毫莫耳）、雙（二苯亞甲基丙酮你（156 144097-sp-20091126 -235 - 201022262 毫克’ 0.03毫莫耳）及碳酸鉋(442毫克，136毫莫耳）在丨，4_二 氧陸園（1.5毫升）中之經攪拌混合物，於13〇°c下加熱3小時。 於冷卻後’使溶劑蒸發’並將殘留物藉製備型HPLC純化， 使用Waters X-Terra逆相管柱（5微米矽膠，3〇毫米直徑，150毫 米長度）’及水（含有0.2%碳酸銨）與乙腈之漸降極性混合物 作為溶離劑。使溶離份蒸發至乾涸，而得4_(4·(5_氣基斗(味 唑并[l，2-a]吡啶-3-基）嘧啶_2-基胺基>3-甲氧苯基）六氫吡畊_2_ 酮（35 毫克，11%); NMR 光譜：3.35-3.40 (m 被 H20 部份隱藏，2H， 3.44-3.50 (in, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 6.53 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.90 (bs, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.49 (ddd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.09 (bs, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.54 (bs, 1H);質譜：450 (MH+)。 實例19 4·[4·[(5·氣基·4-喃唾并[l，2-a]p比咬-3-基-嘴咬-2-基）胺基]-3-甲氧 基-苯基]·Ν，Ν-二甲基·六氫p比畊·2·叛醯胺
將4-(4-胺基各曱氧苯基）_Ν，Ν_二曱基六氫吡畊_2_羧醯胺 (參閱方法36 ; 205毫克，0.38毫莫耳）、3-(2,5-二氣嘯咬-4-基） α米嗤并[l，2-a]吡啶（參閱方法1，100毫克，〇 38毫莫耳）、9 9_ 二甲基-4,5-雙（二苯基膦基）二苯并哌喃（218毫克，〇 毫莫 耳）、參（二笨亞甲基丙酮）二鈀（8.6毫克，0.009毫莫耳）及1>8_ 二氮雙環并[5.4.0]-Η---7-烯(0.14毫升，0.94毫莫耳）在二氧陸 園（1.5毫升）中之混合物置於微波管件中，並以氬脫氣。將 ]44097-sp-20091126 •236 - 201022262 反應容器密封’且於140°C下加熱15分鐘。將反應混合物藉 製備型HPLC純化，使用Waters X-Bridge逆相管柱（C-18，5微米 矽膠’ 19毫米直徑，100毫米長度，流率為40毫升/分鐘）， 及水（含有0.2%碳酸銨）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離 劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得4_(4_(5_ 氣基-4-(味唑并[l，2-a]吡咬-3-基）嘧啶-2-基胺基>3-曱氧苯基）_ N，N-二甲基六氫吡畊-2-缓醯胺（20毫克，10%) ; NMR光譜： 2.50-2.54 (m 被 DMSOd5部份隱藏，1H)，2.55-2.62 (m，1H)，2.81-2.91 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 3.01-3.07 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.54-3.60 (m, 1H), 3.60-3.66 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.78-3.83 (m, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.89 (bs, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.48 (ddd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.72 (s，1H)8.79 (s, 1H)，9.54 (bs，1H);質譜：507 (MH+)。 實例20 (3S)-l-[[4-[(5·氣基-4-味嗤并[l，2-a>比咬-3-基-鳴咬-2-基）胺基]-3- 曱氧基-苯基]甲基]四氫p比洛-3-醇
將三乙醯氧基硼氫化四甲基銨（2〇8毫克，0.79毫莫耳）在 DMA (300微升）與THF (300微升）中之溶液添加至（S)-四氫吡 咯-3-醇（21微升’ 0.26毫莫耳）、4-(5-氣基-4-(味唑并[l，2-a]吡啶 -3-基）峨咬-2-基胺基）-3-甲氧基苯甲搭（實例20A，100毫克， 0.26毫莫耳）、原甲酸三甲酯（2〇〇微升，1>8毫莫耳）、曱醇(5〇 微升）在DMA (750微升）中之混合物内。將溶液於2〇。〇下授拌 144097-SP-20091126 -237- 201022262 過夜。於濃縮後’將反應混合物藉製備型hplc純化，使用
Waters X-Terra逆相管柱(C-18，5微米矽膠，19毫米直徑，50 毫米長度’流率為40毫升/分鐘），及水（含有0.2%碳酸銨） 與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物 之溶離份蒸發至乾涸，獲得（35)小(4_(5_氣基斗(味唑并[Ha] 叶匕啶-3-基）嘧啶-2-基胺基>3-甲氧基苄基）四氫吡咯_3_醇（55毫 克 ’ 46%) ; NMR 光譜：1.52-1.61 (m，1H)，1.97-2.06 (m，1H)，2.35 (dd， 1H), 2.40-2.47 (m, 1H), 2.56-2.64 (m, 1H), 2.70 (dd, 1H), 3.56 (d, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.18-4.25 (m, 1H), 4.70 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.93 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.45-7.54 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 9.57 (bs，1H);質譜：451 (MH+)。
實例20A 4-(5-氣基-4-(咪唑并Oa]吡啶·3·基）嘧啶·2·基胺基）_3_甲氧基 苯曱醛
使3-(2,5-二氣嘧咬-4-基）味唑并[i，2-a]p比咬（參閱方法1，4〇〇 毫克，1.51毫莫耳）、4-胺基-3-曱氧基笨甲醛(228毫克，1.51 毫莫耳）、9,9-二曱基-4,5-雙（二苯基膦基）二苯并哌喃（87毫克， 0.15毫莫耳）、參（一本亞甲基丙嗣）二把（34,5毫克，〇.〇4毫莫 耳）及1,8-一氮雙環并[5.4.0]•婦(0.56毫升，3.77毫莫耳） 溶於二氧陸園（12毫升）中’然後，使混合物以氬脫氣。在2 小時期間，將反應混合物加熱至回流，接著過濾、，及濃縮。 144097-SP-20091126 -238 - 201022262 使粗產物在矽膠上藉急驟式層析純化，以二氣曱烷中之ο 至50%醋酸乙酯溶離，而得4-(5-氯基-4-(咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）嘧啶-2-基胺基）-3-曱氧基苯甲醛，為透明黃色固體（340毫 克，59%); NMR 光譜：3.97 (s，3H), 7.10 (dd，1H)，7.53-7.61 (m，3H)，7.81 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 9.92 (s，1H);質譜：380 (MH+)。 實例21 下列化合物係使用類似實例20中所述之程序製成，使用 4-(5-氯基-4-(咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）嘧啶-2-基胺基）-3-甲氧基 苯曱醛（實例20A)與適當胺作為起始物質。作為起始物質使 用之胺類係顯示於下表中。 實例 編號 名稱 起始胺 MH+ NMR光譜 %產率 21.1 2-[[4-[(5-氣基-4-咪 唑并[l，2-a]吡啶-3-基 -°¾咬-2-基)胺基]-3-曱氧基-苯基]曱胺 基]乙醇 2-胺基乙醇 425 2.61 (t, 2H), 2.48-2.54 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.80 (s, 3H),4.51(bs, lH),6.94(dd, 1H),6.96 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.77 (ddd, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.58 (bs, 1H) 14 21.2 2-[[4-[(5-氣基-4-咪 唑并[1,2-a]吡啶-3-基 -嘧啶-2-基)胺基]-3-甲氧基-苯基]曱基-甲基-胺基]乙醇 2-曱胺基 乙醇 439 2.21 (s, 3H), 3.47 (t, 2H), 3.51-3.59 (m,4H),3.80 (s, 3H), 4.44 (bs, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.95 (dd, lH),7.10(d, 1H), 7.50 (ddd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.77 (ddd, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.60 (bs, 1H) 71 21.3 3-[[4-[(5-氣基-4-咪 唑并[1,2-a]吡啶-3-基 -嘲咬-2-基)胺基]-3-甲氧基-苯基]甲胺 基]丙-1-醇 3-胺基丙-1- 醇 439 1.57-1.66 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 3.21-3.26 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.93 (dd, 1H), 6.95 (dd, 1H),7.13 (d, 1H), 7.46-7.52 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.58 (bs, 1H) 66 144097-SP-20091126 -239- 201022262 實例 編號 名稱 起始胺 MH+ NMR光譜 %產率 21.4 5-氣基-4-咪唑并 :l，2-a]p 比咬-3-基 -N-[2-曱氧基-4-[(4-甲基六氫吡畊小基） 甲基]苯基]嘧啶-2-胺 1-曱基六氮 吡畊 464 2.17 (s, 3H), 2.35 (bs, 4H), 2.41 (bs,4H), 3.49 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.88-6.95 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.77 (ddd, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.73 (s, 1H) 8.93 (s, 1H), 9.57 (bs, 1H) 75 21.5 1-[[4-[(5-氣基-4-咪 嗤并[l，2-a]p比咬-3-基 -喊唆-2-基)胺基]-3-曱氧基-苯基]甲基] 六氫p比咬-4-醇 六氫P比咬-4-醇 465 1.36-1.47 (m, 2H), 1.68- 1.77 (m, 2H), 2.01-2.11 (m, 2H), 2.68-2.76 (m, 2H), 2.47 (s, 2H), 2.49 (bs, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.56 (d, 1H), 6.86-6.95 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.77 (ddd, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 9.57 (bs, 1H) 58 21.6 1-[4-[[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-0¾咬-2-基)胺 基]-3-甲氧基-苯基] 甲基]六氫吡畊-1-基] 乙酮 1-六氯^比呼 -1-基乙闕 492 2.00 (s, 3H), 2.32-2.38 (m, 2H), 2.38-2.45 (m, 2H), 3.41-3.50 (m,4H),3.54 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 6.99 6.96 (m, 2H),7.08 (d, 1H),7.51 (ddd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 9.59 (bs, 1H) 83 21.7 H[4-[(5-氣基-4-咪 唑并[l，2-a]吡啶-3-基 -癌〇定-2-基)胺基]-3 -甲氧基-苯基]曱基] 六氫吡啶-4-羧醯胺 六氣比咬-4-羧醯胺 492 1.53-1.64 (m,2H), 1.64- 1.71 (m, 2H), 1.90-1.99 (m, 2H), 2.04-2.13 (m, 1H), 2.88-2.91 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.73 (s, 1H), 6.88-6.96 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.22 (s, 1H),7.49 (ddd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 9.58 (bs, 1H) 57 · 21.8 2- [4-[[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-°¾咬-2-基)胺基]- 3- 曱氧基-苯基]曱基] 六氫吡畊小基]乙醇 2-六氫p比11 井 -1-基乙醇 494 2.39 (t, 2H), 2.43 (bs, 8H), 3.45-3.53 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 4.38 (t, 1H), 6.87-6.96 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.47-7.54 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 9.57 (bs, 1H) 81 144097-sp-20091126 240- 201022262
實例 編號 名稱 起始胺 MH+ NMR光譜 %產率 21.9 5-氣基-4-咪唑并 [l，2-a]吡啶-3-基 -N-[2-曱氧基-4-[(3-甲氧基丙胺基)曱基] 苯基]嘧啶-2-胺 3-甲氧基丙 -1-胺 453 1.65-1.72 (m, 2H), 2.55 (t, 2H)，3.21 (s, 3H)，3.38 (t被 H20部份隱藏，2H), 3.72 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.93 (dd, 1H), 6.95 (dd，lH), 7.13 (d， 1H), 7.46-7.52 (m, 2H), 7.77 (ddd, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.90 (bs, 1H), 9.58 (bs, 1H) 59 21.10 N-[4-( —氮四圜-1-基 曱基)-2-甲氧基-苯 基]-5-氣基-4-咪唑并 [l，2-a]吡啶-3-基-嘧 咬-2-胺 一氮四圜 421 1.97-2.05 (m, 2H), 3.16 (t, 4H), 3.55 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.87 (dd, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.48-7.54 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.89 (bs, 1H), 9.57 (bs, 1H) 59 21.11 5-氣基-4-咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-基 -N-[2-曱氧基-4-[(4-甲基-1,4-二氮七園烷 -1-基)甲基]苯基]嘧 啶-2-胺 1-曱基-1,4-二氮七圜烧 478 1.70-1.78 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.51-2.55 (m被DMSO d5部份隱藏，2H), 2.56-2.61 (m, 2H), 2.62- 2.71 (m, 4H), 3.63 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.89-6.96 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.50 (ddd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.77 (ddd, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.59 (bs, 1H), 52 21.12 (3R)-l-[[4-[(5-氣基 -4-咪唑并[1,2-a]吡啶 -3-基-0¾咬-2-基)胺 基]-3-甲氧基-苯基] 甲基]六氫吡啶-3-醇 (3R)-六氫吡 啶-3-醇 465 1.04-1.15(m, 1H), 1.40- 1.51 (m, 1H), 1.60-1.67 (m, 1H), 1.72-1.79 (m, 1H), 1.79-1.86 (m, 1H), 1.86-1.95 (m, 1H), 2.65- 2.72 (m, 1H), 2.81-2.88 (m, 1H), 3.44 (d, 1H), 3.47-3.53 (m, 1H), 3.54 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.60 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.93 (dd, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.46-6.54 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 9.58 (bs, 1H) 72 144097-sp-20091126 241 · 201022262 實例 編號 名稱 起始胺 MH+ NMR光譜 %產率 21.13 5-氣基-4-咪唑并 [l，2-a]吡啶-3-基 -N-[2-甲氧基-4-[(2-曱氧基乙基-曱基-胺 基)甲基]苯基]嘧啶 -2-胺 2-曱氧基-N-曱基乙胺 453 2.22 (s, 3H), 2.55 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.48 (t, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.91 (dd, 1H), 6.93 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.50 (ddd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 9.59 (bs, 1H) 58 21.14 5-氣基-4-咪唑并 [l，2-a]吡啶-3-基 -N-[2-曱氧基-4-(1，4-氧氮七圜-4-基甲基） 苯基]嘧啶-2-胺 1，4-氧氮 七圜烧 465 1.79-1.87 (m, 2H), 2.62- 2.70 (m, 4H), 3.61-3.65 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.70-3.76 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 6.92 (dd, 1H), 6.94 (dd, lH),7.10(d, 1H), 7.50 (ddd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 9.59 (bs, 1H) 65 (I 21.15 (2R)-2-[[4-[(5-氣基 -4-咪唑并[1,2-a]吡啶 -3-基-°¾咬-2-基)胺 基]-3-曱氧基-苯基] 曱胺基]丙-1-醇 (2R)-2_ 胺基 丙-1-醇 439 0.98 (d, 3H), 2.08 (bs, 1H), 2.62-2.71 (m, 1H), 3.28- 3.38 (m被H20部份隱藏，2H)， 3.72 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.82 (d, 1H), 4.56 (t, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.96 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.58 (bs, 1H) 54 21.16 H[4-[(5-氣基-4-咪 唑并[l，2-a]吡啶-3-基 -°¾咬-2-基)胺基]-3-甲氧基-苯基]甲基] 一氣四圜-3-醇 一氮四圜-3-醇 437 2.76-2.83 (m, 2H), 3.48- 3.55 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.18-4.27 (m, 1H), 5.32 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.48-7.55 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.58 (bs, 1H) ( 56 144097-sp-20091126 242- 201022262
實例 編號 名稱 起始胺 MH+ NMR光譜 %產率 21.17 (3S)-l-[[4-[(5-氣基 -4-咪嗤并[1,2-a] p比咬 -3-基-鳴咬-2-基)胺 基]-3-甲氧基-苯基] 甲基]六氫口比咬-3-醇 (3S)-六氫吡 啶-3-醇 465 1.04-1.14 (m, 1H), 1.40- 1.51 (m, 1H), 1.60-1.67 (m, 1H), 1.71-1.79 (m, 1H), 1.79-1.85 (m, 1H), 1.86-1.98 (m, 1H), 2.66- 2.72 (m, 1H), 2.81-2.88 (m, 1H), 3.44 (d, 1H), 3.46-3.53 (m, 1H), 3.54 (d, 1H) 3.79 (s, 3H), 4.60 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.93 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.50 (ddd, 1H), 7.51 (d, 1H),7.77 (ddd, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 9.59 (bs, 1H) 81 21.18 (3R)-l-[[4-[(5-氣基 -4-咪。坐并[l，2-a]p比咬 -3-基-0¾咳-2-基)胺 基]-3-曱氧基-苯基] 曱基]四氫^比嘻-3-醇 (3R)-四氫p比 咯-3-醇 451 1.52-1.61 (m, 1H), 1.98- 2.07 (m, 1H), 2.36 (dd, 1H), 2.41-2.48 (m, 1H), 2.57-2.65 (m, 1H), 2.71 (dd, 1H), 3.57 (d, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.19- 4.26 (m, 1H), 4.72 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.94 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.50 (ddd, 1H), 7.51 (d, 1H) 7.77 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 9.57 (bs, 1H) 69 21.19 (2S)-2-[[4-[(5-氣基 -4-咪》全并[1，2-a] p比咬 -3-基-0¾咬-2-基)胺 基]-3-甲氧基-苯基] 曱胺基]丙-1-醇 (2S)-2-胺基 丙-1-醇 439 0.98 (d, 3H), 2.08 (bs, 1H), 2.62-2.71 (m, 1H), 3.27- 3.37 (m被H20部份隱藏，2H)， 3.72 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.82 (d, 1H),4.51 (t, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.96 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.58 (bs, 1H) 51 21.20 5-氣基-4-咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-基 -N-[2-曱氧基-4-(嗎 福啉基曱基)苯基]嘧 咬-2-胺 嗎福淋 451 2.34-2.43 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.56-3.64 (m,4H), 3.79 (s, 3H), 6.88-6.95 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.58-7.55 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 0.52 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 9.57 (bs, 1H) 32 實例22 [4-[4-[(5_氣基-4-咪唑并[l，2-a]峨啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]-3-甲氧 144097-sp-20091126 -243- 201022262 基-苯基]六氩P比畊-1·基]-(l-經基環丙基）曱酮 〇
將5-氣基-4-(咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）-N-(2-甲氧基-4-(六敷吡 畊-1-基）苯基)哺啶-2-胺（實例2，70毫克，0.16毫莫耳）、N，N-二異丙基乙胺（0.056毫升’ 0.32毫莫耳）、六氟破酸2-(3Η-[1，2,3] 三唑并[4,5-b]吡啶-3-基）-l，l，3,3-四曱基異錁（122毫克，0.32毫莫 耳）及1-羥基環丙烷羧酸（33毫克，0.32毫莫耳）在二氯甲烷（1 ® 毫升）中之混合物，於40°C下攪拌3小時。使揮發性物質蒸 發，並將殘留物藉製備型HPLC純化，使用Waters X-Bridge逆 相管柱(C-18，5微米石夕膠，19毫米直徑，1〇〇毫米長度，流 率為40毫升/分鐘），及水（含有0.2%碳酸铵）與乙腈之漸降 極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發 至乾涸，而得（4-(4-(5-氣基-4-(咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）嘧啶-2-基胺基）-3-曱氧苯基）六氫吡畊-1-基）(i-羥基環丙基）甲酮（18 毫克，21%)，為淡黃色固體；NMR光譜：0.76-0.83 (m，2H)，0.93-❿ 0.99 (m, 2H), 3.21 (bs, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.80 (bs, 4H), 6.39 (s, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.90 (bs, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.49 (ddd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.46 (s，1H), 8.72 (s，1H)，8.80 (s, 1H)，9.56 (bs，1H);質譜：520 (MH+)。 實例23 [4·[4_[(5·氣基-4-咪唑并[l，2-a]p比啶-3-基-嘧啶·2_基）胺基]-3-甲氧 基·苯基]六氫ρ比_ _1_基]-[(2S)，氫ρ比嘻-2-基]甲嗣 144097-SP-20091126 -244- 201022262 ο
α 將5-氣基-4-(咪唑并[i，2-a]吡啶_3·基）-Ν-(2-甲氧基-4-(六氫吡 畊-1-基）苯基）嘯啶_2-胺（實例2，122毫克，0.28毫莫耳）、（s)-l-(第二-丁氧幾基）四氫p比略_2_羧酸(9〇毫克，〇 42毫莫耳）、六 氟磷酸2-(311-[1，2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基）-1，1，3,3-四曱基異錄 ©(213毫克’ 0.56毫莫耳）及n，N-二異丙基乙胺（0.097毫升，0.56 毫莫耳）在二氣甲烧(2毫升）中之混合物，於25°C下攪拌5小 時。添加三氟醋酸(2毫升），並將反應混合物在25°C下授拌 10小時。使揮發性物質蒸發，且將殘留物藉製備型HpLC純 化，使用Waters X-Bridge逆相管柱（C-18，5微米矽膠，19毫米 直徑’ 100毫米長度，流率為40毫升/分鐘），及水（含有0.2% 石炭酸敍）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要 化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得（4-(4-(5-氯基-4-(味唑并 ❹ [U-aM啶-3-基）嘴啶-2-基胺基）-3-曱氧苯基）六氳吡畊-1-基） (⑶-四氫吡咯-2-基）甲酮（70毫克，47%)，為黃色固體；NMR 光譜：1.55-1.68 (m，2H)，1.68-1.75 (m，1H)，2.01-2.10 (m，1H)，2.66-2.74 (m, 1H), 3.00-3.07 (m, 1H), 3.13-3.26 (m, 4H), 3.60-3.67 (m, 2H), 3.67-3.74 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.93-3.99 (m, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.89 (bs, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.81 (s, 1H)，9.56 (bs, 1H);質譜：533 (MH+)。 實例24 下列化合物係使用類似實例23中所述之程序製成，使用 144097-SP-20091126 -245- 201022262 5-氯基-4-(咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）-N-(2-曱氧基-4-(六氫吡畊-1-基）苯基）嘧啶-2-胺與適當保護α-胺基酸作為起始物質。作為 起始物質使用之經保護α-胺基酸係顯示於下表中。 實例 編號 名稱 起始酸 MH+ NMR光譜 % 產率 24.1 [4-[4-[(5-氣基-4-咪唑 并[1,2-a]吡啶-3-基-嘧 啶-2-基)胺基]-3-甲氧 基-苯基]六氫吡啩-1-基]-[(2R)-2-六氫吡啶 基]甲酮 (R)-l-(第三 •丁氧羰基） 六氫》比咬 -2-羧酸 547 1.32-1.41 (m, 2H), 1.51-1.58 (m, 2H), 1.70-1.77 (m, 1H), 1.77-1.84 (m, 1H), 2.58-2.68 (m, 1H), 3.01-3.09 (m, 1H), 3.10-3.27 (m, 4H), 3.56-3.76 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.78-3.85 (m, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.90 (bs, 1H), 7.31 (d, 1H),7.49 (ddd, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.56 (bs, 1H) 34 (1 24.2 [4-[4-[(5-氣基-4-咪唑 并[l，2-a]p 比咬-3-基-0¾ 啶-2-基)胺基]-3-曱氧 基-苯基]六氫吡畊-1-基]-[(2S)-2-六氫吡啶 基]曱酮 (S)小(第三 -丁氧羰基） 六氫p比咬 -2-羧酸 547 1.32-1.41 (m,2H), 1.51-1.58 (m, 2H), 1.70-1.77 (m, 1H), 1.77-1.84 (m, 1H), 2.58-2.68 (m, 1H), 3.01-3.09 (m, 1H), 3.10-3.27(111, 4H), 3.56-3.76 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.78-3.85 (m, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.90 (bs, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.49 (ddd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.56 (bs, 1H) 41 24.3 [4-[4-[(5-氣基-4-咪唑 并[1,2-a]吡啶-3-基嘧 啶-2-基)胺基]-3-甲氧 苯基]六風/比呼_1-基]-四氫p比洛-2-基曱酮 1-(第三_ 丁氧羰基） 四氫峨洛 -2-羧酸 533 1.58- 1.69 (m, 2H), 1.69-1.76 (m, 1H), 2.03-2.10 (m, 1H), 2.67-2.74 (m, 1H), 3.00-3.07 (m, 1H), 3.10-3.25 (m, 4H), 3.59- 3.75 (m, 4H), (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.94-4.00 (m, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.90 (bs, 1H),7.31 (d, 1H), 7.49 (ddd, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.56 (bs, 1H) (\ 28 144097-sp-20091126 246- 201022262
實例 編號 名稱 起始酸 MH+ NMR光譜 % 產率 24.4 2-胺基-l-[4-[4-[(5-氣 基-4-咪唑并[1,2-a]吡 咬-3-基-°¾咬-2-基)胺 基]-3-曱氧基-苯基]六 氫吡畊-1_基]乙酮 N-(第三-丁氧羰基） 甘胺酸 493 1.64 (bs,2H), 3.14-3.24 (m, 4H), 3.39 (s, 2H), 3.50-3.59 (m, 2H), 3.61-3.70 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 6.56 (dd, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.89 (bs, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.55 (bs, 1H) 24 24.5 (2S)-2-胺基-l-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并 [l，2-a]p比咬-3-基-喷咬 -2-基)胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基] 丙-1-_ N-(第三-丁氧羰基)-L-丙胺酸 507 1.11 (d, 3H), 1.71 (bs, 2H), 3.12-3.25 (m, 4H), 3.59-3.73 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.80 (q, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.89 (bs, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.55 (bs, 1H) 32 24.6 (2S)-2-胺基-l-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并 [1,2-a] I»比咬-3-基-哺咬 -2-基)胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]-3-甲基-丁-1-酮 N-(第三_ 丁氧羰基)_ L-纈胺酸 535 0.82 (d, 3H), 0.91 (d, 3H), 1.57 (bs, 2H), 1.70-1.79 (m, 1H), 3.12-3.26 (m, 4H), 3.50 (d, 1H), 3.61-3.74 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 6.56 (dd, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.89 (bs, 1H), 7.31 (d, 1H),7.48 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.55 (bs, 1H) 26 24.7 (2S)-2-胺基-l-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并 [1，2-9>]'?比咬-3-基-嘴咬 -2-基)胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡啡-1-基]_3_經基-丙-1-嗣 N-(第三-丁氧羰基)-L-絲胺酸 523 1.72 (bs, 2H), 3.13-3.27 (m, 4H), 3.42-3.50 (m, 1H), 3.61-3.81 (m, 6H), 3.77 (s, 3H), 4.72 (t, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.89 (bs, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.55 (bs, 1H) 29 144097-sp-20091126 247- 201022262 實例 編號 名稱 起始酸 MH+ NMR光譜 % 產率 24.8 (3S)-3-胺基-4-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-基-嘧啶 -2-基)胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]-4-酮基-丁醯胺 Ν-α-(第三-丁氧 羰基)-L-天冬素 550 2.15 (dd, 1H), 2.35 (dd, 1H), 3.17 (bs, 2H), 3.24 (bs, 2H), 3.58-3.82 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 4.04 (dd, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.83 (bs, 1H), 6.90 (bs, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.39 (bs, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.55 (bs, 1H) 12 24.9 [4-[4-[(5-氯基-4-咪唑 并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧 啶-2-基)胺基]-3-曱氧 基-苯基]六氫吡畊-1-基]-[(2S，4R)-4-羥基四 氫p比嘻-2-基]曱_ (2S，4R)-4-羥基-l-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰 基]四氫吡 咯-2-羧酸 549 1.75-1.90 (m, 2H), 2.55 (dd, 1H), 3.07 (dd, 1H), 3.13-3.26 (m, 4H), 3.59-3.74 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 4.02-4.09 (m, 1H), 4.16-4.22 (m, 1H), 4.72 (d, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.89 (bs, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.55 (bs, 1H) (I 36 24.10 1-[4-[4-[(5-氣基-4-咪 唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基)胺基]-3-甲 氧基-苯基]六氫吡畊 -1-基]-2-甲胺基-乙嗣 N-(第三_ 丁氧羰基)-肌胺酸 507 1.93 (bs, 1H), 2.29 (s, 3H), 3.14-3.24 (m, 4H), 3.37 (s, 2H), 3.56-3.62 (m, 2H), 3.62-3.68 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 6.56 (dd, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.90 (bs, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.55 (bs, 1H) 44 24.11 1-[4-[4-[(5-氣基-4-咪 唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基)胺基]-3-曱 氧基-苯基]六氫吡畊 -1-基]-2-乙胺基-乙綱 N-(第三-丁氧羰基)-N-乙基甘 胺酸 521 1.02 (t, 3H), 1.87 (bs, 1H), 2.54 (q被DMSOd5部份隱 藏.2H), 3.13-3.24 (m，4H)， 3.41 (s, 2H), 3.56-3.62 (m, 2H), 3.62-3.68 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 6.56 (dd, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.90 (bs, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.55 (bs, 1H) 41 144097-sp-20091126 248 - 201022262 實例 編號 名稱 起始酸 MH+ NMR光譜 % 產率 24.12 (2R)-2-胺基-l-[4-[4-[(5-氯基-4-咪唑并 [1，2-a] p 比咬-3 -基-°¾ 唆 -2·基)胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]-3-經_基-丙-1-明 N-(第三-丁 氧羰基)-D-絲胺酸 523 1.72 (bs,2H), 3.13-3.27 (m， 4H), 3.42-3.50 (m, 1H), 3.61-3.81 (m, 6H), 3.77 (s, 3H), 4.72 (t, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.89 (bs, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.55 (bs, 1H) 29 24.13 (2S)-2-胺基-l-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并 -2-基)胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]-4-經基-丁-1_嗣 ⑸-2-(第三 -丁氧羰基 胺基)-4-羥基丁酸 537 1.32-1.43 (m, 1H), 1.60-1.71 (m, 1H), 1.75 (bs, 1H),3.13-3.28 (m, 3H), 3.47-3.55 (m, 1H), 3.55-3.63 (m, 1H), 3.63-3.73 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.83 (dd, 1H), 4.68 (bs, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.90 (bs, 1H),7.31 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.56 (bs, 1H) 30 24.14 (2R)-2-胺基-H4-[4-[(5-氣基·4-咪唑并 [1，2-a] ρ比咬-3-基-°¾ 咬 -2-基)胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡喷-1-基] 丙，1-酮 N-(第三-丁 氧羰基)-D-丙胺酸 507 1.16 (d, 3H), 3.09-3.26 (m, 4H), 3.54 (bs, 2H), 3.57-3.75 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.95 (q, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.90 (bs, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.56 (bs, 1H) 60
© 實例25 下列化合物係使用類似實例22中所述之程序製成，使用 5-氯基-4-(咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）-N-(2-甲氧基-4-(六氫吡畊-1-基）苯基）嘧啶-2-胺與適當酸作為起始物質。作為起始物質使 用之酸類係顯示於下表中。 144097-sp-20091126 249- 201022262 實例 編號 名稱 起始酸 MH+ NMR光譜 % 產率 25.1 5-[4-[4-[(5-氣基-4-咪 唑并[l，2-a]吡啶-3-基 -嘴咬-2-基)胺基]-3 -甲氧基-苯基]六氫吡 畊小幾基]四氫?比洛 -2-SRI 5-酮基四氫p比 咯-2-羧酸類a 547 1.86-2.21 (m, 4H), 2.30-2.46 (m, 1H), 3.09-3.30 (m, 4H), 3.57-3.76 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 4.62 (dd, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.90 (bs, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.49 (ddd, 1H), 7.73-7.79 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.56 (bs, 1H) 76 25.2 N-[2-[4-[4-[(5-氯基 -4-味嗤并[1，2-a>比淀 -3-基-嘯咬-2-基)胺 基]-3-曱氧基-苯基] 六氮p比哨基]-2-嗣 基-乙基]乙醯胺 2-乙醯胺基 醋酸 535 1.89 (s, 3H), 3.15-3.20 (m, 2H), 3.20-3.26 (m, 2H), 3.58-3.67 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 4.01 (d, 2H), 6.56 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.89 (bs, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.50 (ddd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.01 (t, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.55 (bs, 1H) 43 25.3 (2S)-l-[4-[4-[(5-氣基 -4-咪唑并[l，2-a]吡啶 -3-基-鳴咬-2-基)胺 基>3-曱氧基-苯基] 六氫吡嗜小基]-2-曱 氧基-丙-1-嗣 (S)-2-甲氧基 丙酸 522 1.26 (d, 3H), 3.15-3.26 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 3.63-3.69 (m, 2H), 3.70- 3.76 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.28 (q, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.90 (m, 1H),7.31 (d, 1H), 7.49 (ddd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.56 (bs, 1H) 63 25.4 (2R)-l-[4-[4-[(5-氣基 -4-咪唑并[l，2-a]吡啶 -3-基-嘯唆-2-基)胺 基]-3-甲氧基-苯基] 六氫p比喷-1-基]-2-經 基-丙-1-嗣 (R)-2-羥基 丙酸 508 1.22 (d, 3H), 3.10-3.27 (m, 4H), 3.56-3.77 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 4.45-4.55 (m, 1H), 4.99 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.90 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.49 (ddd, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.55 (bs, 1H) 49 144097-sp-20091126 250- 201022262 實例 編號 名稱 起始酸 MH+ NMR光譜 % 產率 25.5 (2R)-l-[4-[4-[(5-氣基 -4-咪》坐并[1，2-a] ρ比咬 -3-基-嘧啶-2-基)胺 基]-3-曱氧基-苯基] 六氫吡畊-1-基]-2-曱 氧基-丙-1-酮 (R)-2-甲氧基 丙酸 522 1.26 (d, 3H), 3.14-3.23 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 3.63-3.70 (m, 2H), 3.70-3.76 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.28 (q, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.90 (bs, 1H),7.31 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.56 (bs, 1H) 79 25.6 1-[4-[4-[(5-氣基-4-咪 唑并[l，2-a]吡啶-3-基 -嘧啶-2-基)胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫P比 啡-1-基]-2-羥基-2-甲 基-丙-1-_ 2-經基-2-甲基 -丙酸 522 1.35 (s，6H), 3.17-3.24 (m, 4H), 3.58-3.64 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 5.48 (s. 1H), 6.56 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.89 (bs, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.56 (bs, 1H) 22 註：⑷亦製成對掌異構上純（5S)-5-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a] 峨啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-羰基] 四氫吡咯-2-酮（實例25A)，使用（S)-5-酮基四氫吡咯-2-羧酸作 為起始物質（66%)。 實例26 N-[4-(—氮四園_3·基氧基)·2-曱氧基苯基]_5_氣基.4·咪唑并tl 2-唆-3-基咬_2·胺
將3-(4-胺基-3-曱乳基苯氧基）一氮四圜小叛酸第三_丁酉旨 (參閱方法28，133毫克’ 0.45毫莫耳）、3-(2,5-二氣嘧啶冰基） 味嗤并[l，2-a]吡啶（參閱方法1，120毫克，0.45毫莫耳）、9,9-—甲基-4,5-雙（二苯基膦基）二苯并哌喃（26毫克，〇 〇5毫莫耳） 144097-sp-20091126 -251 · 201022262 與參（二苯亞甲基丙酮）二鈀（103毫克，〇〇1毫莫耳）及ι>8-二 氮雙環并[5.4.0]十-_7_稀(〇·169毫升，113冑莫耳）在二氧陸園 (1‘5毫升）中之混合物以氬滌氣，並置於密封微波管件中。 將反應物在微波反應器中於14〇t下加熱15分鐘，然後以 EtOAc混稀釋合物，絲㈣帛土填錄料。使濾液蒸發 至乾涸，溶於二氯甲烷(2毫升）中，及以TFA(2毫升）處理。 將反應混合物在室溫下授拌—小時，蒸發溶劑，並使殘留 物溶於二氣曱烷(2毫升）中，且以MeOH中之6N NH3 (2毫升） 處理。於蒸發後，將粗製混合物藉製備型HPLC純化，使用 WatersSimFire逆相管柱(C_18，5微米矽膠，19毫米直徑，1〇〇 毫米長度，流率為40毫升/分鐘），及水（含有〇 2%碳酸銨） 與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑，而得N_(4_(一氮四園 -3-基氧基）-2-甲氧苯基)-5-氣基·4_(味唑并[p-a]吡咬基）嘧啶 -2-胺（30毫克，15%)，為黃色固體；NMR光譜：i 53咖，m)， 3.51-3.57 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.77-3.81 (m, 2H), 4.99-5.07 (m, H), 6.38 (dd, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.89 (bs, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.50 (ddd, 1H), 7.76 (d, 1H)’ 8·46 (s’ 1H), 87.72 (s，1H)，8.86 (s，1H), 9.52 (bs, 1H);質譜：423 (MH+) 〇 實例27 下列化合物係使用類似實例22中所述之程序製成，使用 N-[4-(—氮四圜-3-基氧基）-2-曱氧基_苯基;1_5_氣基_4_咪唑并 [l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-胺（實例26)與適當酸作為起始物質。 作為起始物質使用之酸類係顯示於下表中。 144097-sp-20091126 -252- 201022262
實例 編號 名稱 起始酸 MH+ NMR光譜 % 產率 27.1 (2S)-l-[3-[4-[(5-氯基-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基 -嘧啶-2-基)胺基]-3-曱 氧基-苯氧基]一氮四圜 _1-基]-2-經基-丙-1-網 (S)-2-羥基 丙酸 495 1.20 (d, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.80-3.88 (m, 1H), 4.11-4.19 (m, 1H), 4.19-4.26 (m, 1H), 4.36 (ddd, 1H), 4.75 (ddd, 1H), 5.07-5.14 (m, lH),5.16(d, 0.5H),5.19(d, 0.5H), 6.44 (dd, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.91 (bs, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.49 (ddd, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.54 (bs, 1H) 41 27.2 (2S)-l-[3-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基)胺基]-3-曱氧基-苯氧基]一氮四 園-1-基]-2-甲氧基-丙 -1-¾ (S)-2-甲氧基 丙酸 509 1.22 (d, 1.5H), 1.24 (d, 1.5H),3.24(s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.84-3.91 (m, 2H), 4.15 (dd, 0.5H), 4.20 (dd, 0.5H), 4.38 (dd, 0.5H), 4.42 (dd, 0.5H), 4.69 (dd, 0.5H), 4.77 (dd, 0.5H), 5.10-5.17 (m, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.92 (bs, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.54 (bs, 1H) 82 27.3 1-[3-[4-[(5-氣基-4-咪唑 并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧 啶-2-基)胺基]-3-甲氧基 -苯氧基]一氮四圜-1-基]-2-羥基-乙酮 2-羥基醋酸 481 3.77 (s, 3H), 3.86 (dd, 1H), 3.96 (d, 3H), 4.16(dd, 1H), 4.38 (dd, 1H), 4.66 (ddd, 1H), 5.02 (t, 1H), 5.09-5.16 (m, 1H), 6.43 (dd, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.92 (bs, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.54 (bs, 1H) 32 144097-sp-20091126 -253- 201022262 實例 編號 名稱 起始酸 MH+ NMR光譜 % 產率 27.4 (2R)-l-[3-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基 -嘴唆-2-基)胺基]-3-曱氧基-苯氧基]一氮四 圜小基]-2-曱氧基-丙 -1-嗣 (R)-2-甲氧基 丙酸 509 1.22 (d, 1.5H), 1.24 (d, 1.5H)„ 24 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.84-3.91 (m, 2H), 4.15 (dd, 0.5H),4.20 (dd, 0.5H), 4.38 (dd, 0.5H), 4.42 (dd, 0.5H), 4.69 (dd, 0.5H), 4.77 (dd, 0.5H), 5.10-5.17 (m, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.92 (bs, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.54 (bs, 1H) 86 27.5 [3-[4-[(5-氣基-4-咪唑并 [l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶 -2-基)胺基]-3-曱氧基-苯氧基]一氮四圜-1-基]-(1-羥基環丙基） 曱酮 1-羥基環丙 烷羧酸 507 0.76-0.87 (m, 2H), 0.99-1.13 (m, 2H),3.77 (s, 3H), 3.80-3.89 (m, 1H), 4.32-4.44 (m, 2H), 4.86-4.97 (m, 1H), 5.07-5.15 (m, 1H), 6.12 (bs, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.91 (bs, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.54 (bs, 1H) 43 27.6 (2R)-l-[3-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基 -嘧啶-2-基)胺基]-3-甲 氧基-苯氧基]一氮四圜 -1-基]-2-經基-丙·1-嗣 (S)-2-羥基 丙酸 495 1.21 (d, 3H),3.77 (s, 3H), 3.81-3.87 (m, 1H),4.12-4.19 (m, 1H), 4.19-4.26 (m, 1H), 4.32-4.41 (m, 1H), 4.70-4.80 (m, 1H), 5.08-5.15 (m, 1H),5.17 (d, 0.5H), 5.19(d, 0.5H), 6.44 (dd, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.92 (bs, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.54 (bs, 1H) 36 實例28 下列化合物係使用類似實例22中所述之程序製成，使用 5-氯基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-[2-甲氧基-4-(4-六氫吡啶基） 苯基]嘧啶-2-胺（實例4)與適當酸作為起始物質，且使用DMF 作為溶劑。作為起始物質使用之酸類係顯示於下表中。 144097-sp-20091126 -254- 201022262
實例 編號 名稱 起始酸 MH+ NMR光譜 % 產率 28.1 (2R)-l-[4-[4-[(5-氣基 -4-咪唑并[l，2-a]吡啶 -3-基-嘯嗓-2-基)胺 基]-3-曱氧基-苯基]-1-六氬吡啶基]-2-曱氧基 -丙-1-嗣 (R)-2_甲氧 基丙酸 521 1.25 (d, 1.5H), 1.26 (d, 1.5H), 1.50-1.68 (m, 2H), 1.83-1.94 (m, 2H), 2.63-2.72 (m, 1H), 2.79-2.89 (m, 1H), 3.07-3.18 (m，1H), 3.24 (s， 3H), 3.80 (s, 3H), 4.14-4.22 (m, 1H), 4.22-4.31 (m, 1H), 4.54-4.63 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.46-7.54 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.60 (bs, 1H) 81 28.2 (2R)-l-[4-[4-[(5-氣基 -4-咪唑并[1,2-a]吡啶 -3-基-嘯咬-2_基)胺 基]-3-曱氧基-苯基]-ΙΑ 氮峨 咬基]-2-經基-丙-1-嗣 (R)-2-羥基 丙酸 507 1.21 (d, 1.5H), 1.24 (d, 1.5H), 1.49-1.75 (m, 2H), 1.81-1.92 (m, 2H), 2.63-2.74 (m, 1H), 2.79-2.89 (m, 1H), 3.06-3.17 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.08-4.20 (m, 1H), 4.44-4.53 (m, 1H), 4.53-4.62 (m, 1H),4.81 (d, 0.5H), 4.88 (d, 0.5H), 6.85 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.46-7.55 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.60 (bs, 1H) 67 28.3 (2S)-l-[4-[4-[(5-氣基 -4-咪°坐并[1，2-a] p比咬 -3-基-°¾°定-2-基)胺 基]-3-甲氧基-苯基]-1-六氫吡啶基]-2-曱氧基 -丙-1-酌 ⑶-2-甲氧基 丙酸 521 1.25 (d, 1.5H), 1.26 (d, 1.5H), 1.50-1.68 (m, 2H), 1.83-1.94 (m, 2H), 2.63-2.72 (m, 1H), 2.79-2.89 (m, 1H), 3.07-3.18 (m, 1H), 3.24 (s, 3H),3.80 (s, 3H), 4.14-4.22 (m, 1H), 4.22-4.31 (m, 1H), 4.54-4.63 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.46-7.54 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.60 (bs, |lH) 66 144097-sp-20091126 255- 201022262 實例 編號 名稱 起始酸 MH+ NMR光譜 % 產率 28.4 (2S)-l-[4-[4-[(5-氣基 -4-咪唑并[1,2-a]吡啶 -3-基-嘧啶-2-基)胺 基]-3-甲氧基-苯基H-六氫吡啶基]-2-羥基-丙-1-嗣 (S)-2-羥基丙 酸 507 1.21 (d, 1.5H), 1.24 (d, 1.5H), 1.50-1.73 (m, 2H), 1.81-1.92 (m, 2H), 2.64-2.73 (m, 1H), 2.79-2.89 (m, 1H), 3.06-3.18 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.08-4.20 (m, 1H), 4.44-4.53 (m, 1H), 4.53-4.62 (m, 1H), 4.81 (d, 0.5H), 4.88 (d, 0.5H), 6.B5 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.46-7.54 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.60 (bs, 1H) 81 28.5 1-[4-[4-[(5-氣基-4-咪 唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基)胺基]-3-曱 氧基·苯基]-1-六氮p比 啶基羥基-乙酮 2-羥基醋酸 493 1.52-1.63 (m, 1H), 1.63-1.75 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.67-2.77 (m, 1H), 2.80-2.89 (m, 1H), 3.03-3.14 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.83, bs, 1H), 4.12 (dd, lH),4.18(dd, 1H), 4.49 (t, 1H),4.52-4.59 (m, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.93 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.52 (ddd, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.61 (bs, 1H) 實例29 [4-[(5·氣基-4-咪唑并[l，2-a>比啶-3·基嘧啶-2-基）胺基]-3-甲氧基-φ 苯基]_[(1S，4S)_2,5·二氮雙環并[2.2.1]庚-5-基]甲酮
將4-(5-氣基-4-(咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）嘧啶-2-基胺基>3-甲 氧基苯甲酸（參閱實例29A，100毫克，0.25毫莫耳）、（lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚烧-2-叛酸第三-丁醋、六氟磷酸(v) 2-(3H- [1，2,3]三唑并[4,5七]吡啶-3-基)-1，1，3,3-四甲基異錁（134毫克，0.35 144097-sp-20091126 -256- 201022262 毫莫耳）及N，N-二異丙基乙胺（0.132毫升，0.76毫莫耳）在DMF (2毫升）中之混合物，於25°c下攪拌4小時。以Et〇Ac稀釋反 應混合物，並將有機相以水、鹽水洗滌，然後脫水乾燥 (MgSCXO ’過濾，及蒸發至乾涸。使殘留物溶於二氯甲烷（2 毫升）中’並添加TFA (0.5毫升）。將溶液攪拌一小時。於蒸 發後，使粗產物藉製備型HPLC純化，使用WatersX-Terra逆相 管柱（C-18 ’ 5微米矽膠，19毫米直徑，1〇〇毫米長度，流率 ©為40毫升/分鐘）’及水（含有〇 2%碳酸銨）與乙腈之漸降極 性混合物作為溶離劑’而得標題化合物，為米黃色固體(43 毫克 ’ 36%); NMR 光譜：1.54-1.60(111，0.611)，1.62-1.68(111，研)，1.70-1.75 (m, 0.6H), 1.78-1.85 (m, ΟΛΗ), 2.85-2.93 (m, 1H), 2.95-3.00 (m, 0.6H), 3.00-3.06 (m, 0.4H), 3.23-3.28 (m, 1H), 3.47-3.53 (m, 0.6H), 3.60 (bs, 0.4H), 3.61-3.65 (m, 0.4H), 3.68 (bs, 0.6H), 3.87 (s, 3H), 4.29 (bs, 0.6H), 4.66 (bs, 0.4H), 6.99-7.08 (m, 1H), 7.08-7.12 (d, 0.6H), 7.17 (d, 0.4H), 7.20 (s, 0.6H), 7.25 (s0.4H), 7.50-7.57 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.75 Q (S，1H)，9.00 (s，0.4H)，9.04 (s，0.6H)，9.65 (bs, 1H);質譜：47ό (MH+) 〇
實例29A 4-(5-氣基-4-(咪也并[l，2-a>比咬-3-基）喊咬-2·基胺基）·3·曱氧基 苯甲酸
使3-(2,5-二氣嘧啶-4-基）咪唑并[l，2-a]吡啶（參閱方法1，530 毫克，2.00毫莫耳）、4-胺基-3-甲氧基苯甲酸甲酯（描述於 144097-SP-20091126 -257- 201022262
Tetrahedron 2003,第 59 卷，第 5317 頁中，400 毫克，2.2 毫莫耳） 及對-曱苯磺酸(761毫克，4.0毫莫耳）懸浮於2-戊醇（1〇毫升） 中，並加熱至140°C，歷經4小時。於蒸發後，將殘留物在 二氣曱烷中稀釋，且以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌混合物。 移除溶劑，並使粗產物於石夕膠上純化，以石油鍵中之〇至7〇% EtOAc溶離，而得4_(5_氣基斗(哺唑并[u_a]吡啶_3基）嘴啶_2_ 基胺基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯（36〇毫克，44%)，為淡黃色固 體。使此產物懸浮於甲醇(2〇毫升）中，以氫氧化鈉（3N，在 水中，1.2毫升，3.7毫莫耳）處理，且將所形成之混合物在 80 C下攪拌2小時。以水稀釋反應混合物，以6Ν Ηα將pH值 調整至5，並過濾沉澱物’及乾燥（36〇毫克，98%) ; NMR光 譜.3.84 (s，3H)，6.94 (dd，1H)，7.51 (dd，1H)，7.54 (d，1H)，7.64 (s，1H)，7.71 (d，1H)，7.77 (d，1H)，8.56 (s，1H)，8.74 (s, 1H)，8·90 (s，1H)，9.63 (bs，1H)。 實例30 [4-[(5-氯基-4·咪唑并[i，2-a]峨啶-3·基·嗔啶_2_基）胺基]_3·曱氧基_ 苯基]•六氫Ρ比啡_1_基甲酮
此化合物係按照如實例29中所述之程序製成，使用4-(5-氣基-4-(咪唑并[i，2_a]吡啶_3-基）嘴啶-2-基胺基）-3-甲氧基苯甲 酸與六氩吡畊-1-羧酸第三-丁酯作為起始物質（41%); NMR光 譜：2.74 (bs，4H)，3.47 (bs，4H)，3.85 (s，3H)，7.00 (dd，1H)，7.03 (dd，1H)， 7.13 (d, 1H), 7.52 (ddd, 1H), 7.74-7.81 (m, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 144097-sp-20091126 -258· 201022262 9.02 (s，1Η)，9.61 (bs，1H);質譜：464 (MH+)。 實例31 [4·[(5-氣基-4-咪峻并[l，2_a>比咬-3-基-鳴咬-2-基）胺基]·3_甲氧基. 苯基]-[(lS，4S)-5·曱基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚_2_基]甲酮
將4-(5-氯基-4-(味唑并[l，2-a]吡啶-3-基）嘧啶-2-基胺基）-3-甲 氧基苯曱酸（參閱實例29，100毫克，0.25毫莫耳）、2-曱基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚烷(56.7毫克，0.51毫莫耳）、六氟磷酸(v) 2-(3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基）-1，1，3,3-四甲基異錁（134 毫 克，0.35毫莫耳）及N，N-二異丙基乙胺（0.132毫升，0.76毫莫耳） 在DMF(2毫升）中之混合物，於60°C下攪拌15小時。將粗製 混合物藉製備型HPLC純化，使用Waters X-Terra逆相管柱 (C-18，5微米矽膠，19毫米直徑，100毫米長度，流率為4〇 ❿ 毫升/分鐘）’及水（含有0.2%碳酸敍）與乙腈之漸降極性混 合物作為溶離劑，而得標題化合物，為米黃色固體（53毫克， 42%) ; NMR 光譜：1.65-1.71 (m，0.6H)，1.75-1.81 (m，1H)，1.82-1.88 (m， 0.4H), 2.28 (s, 1.2H), 2.36 (s, 1.8H), 2.65-2.69 (0.4H), 2.70-2.83 (m, 1.6H), 3.35-3.43 (m 被 H20 部份隱藏，1H), 3.43-3.53 (m, 2H)，3.85 (s，1.8H), 3.86 (s, 1.2H), 4.22 (bs, 0.6H), 4.58 (bs, 0.4H), 7.06 (dd, 1H), 7.08 (d, 0.6H), 7.17 (d, 0.4H), 7.18 (s, 0.6H), 7.25 (s, 0.4H), 7.52 (ddd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.80-7.85 (m, 1H), 8.58 (s, 0.6H), 8.59 (s, 0.4H), 8.74 (s, 1H), 8.99 (s, 0.6H), 9.02 (s, 0.4H)，9.64 (bs，1H);質譜：490 (MH+)。 144097-sp-20091126 •259 · 201022262 實例32 [4-[(5-氣基·4·咪唑并[i，2-a>比啶_3·基嘴啶-2·基）胺基]_3·甲氧基 苯基]-[4-(2-經乙基）六氫峨_ 4基]甲嗣
此化合物係按照如實例31中所述之程序製成，使用4-(5-氣基-4-(咪唑并[^2-a]吡啶_3_基）嘧啶-2-基胺基）-3-甲氧基苯甲 酸與2-(六氫吡p井+基）乙醇作為起始物質（12%) ; NMR光譜： 2.42 (t, 2H), 3.40 (bs, 4H), 3.48-3.56 (m, 2H), 3.59 (bs, 4H), 3.84 (s, 3H), 4.44 (t, 1H), 6.97-7.06 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.52 (ddd, 1H), 7.74-7.82 (m, 2H)，8.57 (s, 1H)，8.74 (s, 1H), 9.02 (s，1H), 9.62 (bs，1H);質譜：508 (MH+) 〇 實例33 4·[(5·氣基-4·咪唑并[i，2-a>比啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]-N-(2-羥乙 基)-3-甲氧基-Ν-曱基-苯甲醯胺
此化合物係按照如關於實例31所述之程序製成，使用 4-(5-氣基-4-(咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基）嘧啶-2-基胺基）-3-甲氧基 苯曱酸與2-(甲胺基）乙醇作為起始物質（40%); NMR光譜：3.01 (s, 3H), 3.43 (bs, 2H), 3.60 (bs, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.70 (bs, 1H), 7.00-7.06 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.50 (ddd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 144097-sp-20091126 -260- 201022262 8.71 (s，1H)’ 8.81 (s，1H)，8.58 (s, 0.5H)，8.60 (s，0.5H);質譜：453 (MH+)。 實例34 2-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶·3-基嘧咬·2-基）胺基]·3_曱氧 基-苯基]小六氫ρ比啡-1-基·乙酮 〇
將2-(4-(5-氣基-4-(咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）嘴啶-2-基胺基）-3-® 曱氧苯基）醋酸（參閱實例34A，120毫克，〇·29毫莫耳）、六 氫峨畊-1-羧酸第三·丁醋（60毫克’ 0.32毫莫耳）、六氟磷酸(ν) 2-(3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]峨啶-3-基）-1，1，3,3-四曱基異錄（156 毫 克，0.41毫莫耳）及n，N-二異丙基乙胺（0.15毫升，0.88毫莫耳） 在DMF (1.5毫升）中之混合物，於25°C下攪拌3小時。以EtOAc 稀釋反應混合物’並將有機層以水、鹽水洗滌，脫水乾燥 (MgS04) ’過濾，及蒸發至乾涸。使殘留物溶於二氣曱烷（15 毫升）中’然後添加TFA (0.5毫升），且將溶液攪拌一小時。 於蒸發後，使粗產物藉製備型HPLC純化，使用WatersX-Terra 逆相管柱（C-18，5微米矽膠，19毫米直徑，1〇〇毫米長度， 流率為40毫升/分鐘），及水（含有0.2%碳酸銨）與乙腈之漸 降極性混合物作為溶離劑，而得2-(4-(5-氯基冬(咪唑并[i，2-a] 吡啶-3-基）嘧啶-2-基胺基）-3-曱氧苯基）-1-(六氫吡畊-1-基）乙酮 (58 毫克，41%)，為黃色固體；NMR 光譜：2.54-2.59 (m，2H)，2.59- 2.63 (m, 2H), 3.39-3.45 (m, 4H), 3.74 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 6.84 (d, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.74 (s, 144097-sp-20091126 -261 · 201022262 1H)，8.91 (s，1H)，9.58 (bs, 1H);質譜：478 (MH+)。
實例34A 2_(4_(5-氯基-4.(咪唑并[u-a]吡啶·3·基）嘧啶_2_基胺基）各甲氧 苯基）醋酸
將3-(2,5-二氣嘧啶_4_基）哺唑并似-a]吡咬（參閱方法1，82〇 毫克，3.09毫莫耳）、2_(4_胺基各曱氧苯基）醋酸（參閱方法37，@ 560宅克’ 3·09毫莫耳）及4-曱苯續酸水合物（1 η克，6 19毫莫 耳）在DMA (10毫升）中之混合物，於13(rc下攪拌3小時。使 反應混合物於水與二氣曱烧之間作分液處理，並使有機相 蒸發。將粗產物在矽膠上藉急驟式層析純化，以2至1〇% MeOH/CH2C12溶離’而得2_(4_(5·氣基-4_(β米唑并[❻幻吡啶_3基） 嘧啶-2-基胺基>3_甲氧苯基）醋酸(336毫克，26%); NMR光譜·· 3.61 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 6.88 (dd, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.05 (s, iH), 7.44-7.53 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 9.58 ® (bs，1H), 12.46 (bs，1H)。 實例35 2-[4·[(5-氣基-4·咪唑并[ij-ah比啶-3-基-嘧啶·2·基）胺基].3_曱氧 基-苯基]-Ν·四氫吡咯_3·基-乙醯胺
144097-sp-20091126 •262- 201022262 此化合物係按照如關於實例34所述之程序製成，使用 2-(4-(5-氯基冬(咪唑并[u-a]吡啶-3-基）嘧啶-2-基胺基）-3-曱氧 苯基）醋酸與3-胺基四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯作為起始物 質（33%); NMR 光譜：1.43-1.55 (m，0.7H)，1.70-1.80 机 0.3H)，1.82-1.95 (m, 0.7H), 1.96-2.07 (m, 0.3H), 2.70-2.77 (m, 0.7H), 2.80-2.88 (m, 0.7H), 2.88-2.96 (m, 0.7H)，3.07-3.14 机 0.3H), 2.34-2.40 (m 被 H20 部份隱藏， 1.6H), 3.41 (s, 1.4H), 3.45 (s, 0.6H), 3.76 (s, 3H), 4.05-4.13 (0.7H), 4.18-4.26 (m, 0.3H), 6.86 (dd, 1H), 6.94 (dd, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.42-7.52 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 8.19 (d, 0.7H), 8.39 (d, 0.3H), 8.50 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 9.54 (bs，1H);質譜：478 (MH+)。 實例36 2-[4-[(5·氣基-4·咪唑并[l，2-a]吡啶-3·基嘧啶-2-基）胺基]-3-甲氧 基-苯基]-1-嗎福淋基乙網
將2-(4-(5-氣基-4-(咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）痛啶-2-基胺基）-3-甲氧苯基）醋酸（參閱實例34，107毫克，0.26毫莫耳）、嗎福 啉（0.025毫升，0.28毫莫耳）、六氟磷酸⑺2-(3Η-[1，2,3]三唑并 [4,5-b]吡啶-3-基）-1，1，3,3-四甲基異錁（137毫克，0.36毫莫耳）、 N，N-二異丙基乙胺（0.13毫升，〇·77毫莫耳）在DMA (1.5毫升） 中之混合物’於25°C下攪拌3小時。將反應混合物藉製備型 HPLC純化，使用Waters X-Terra逆相管柱（5微米矽膠，30毫米 直徑’ 150毫米長度），及水（含有〇.2%碳酸銨）與乙腈之漸 144097-sp-20091126 •263· 201022262 降極性混合物作為溶離劑’而得2_(4_(5氣基_4_(味唑并Ha] 口比咬-3-基）鳴啶-2-基胺基）-3-曱氧笨基)小嗎福啉基乙酮（18毫 克，14%) ’ 為黃色固體；nmR 光譜：3 46_3 58 (m，8H)，3 76 (s，2H)， 3.77 (s, 3H), 6.84 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.77 (d，1H)，8.51 (s，1H)，8.74 (s，1H)，8.92 (s，1H), 9.59 (bs, 1H);質譜： 479 (MH+) 〇 實例37 2-[4·[(5-氣基_4_咪唑并[l，2_a>比啶_3·基·嘧啶-2-基）胺基]·3-甲氧 基-苯基]-1-[4·(2·羥乙基）六氫吡啩-1·基]乙酮
此化合物係按照如關於實例36所述之程序製成，使用 2-(4-(5-氣基-4-(咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基）嘧啶-2-基胺基）-3-甲氧 苯基）醋酸與2-(六氫吡畊-1-基）乙醇作為起始物質（55%); 光譜：2.31-2.40 (m，6H)，3.46-3.55 (m，6H)，3.75 (s，2H), 3.77 (s，3H), 442
(ddd, 1H)，8.52 (s，1H)，8·75 (s，1H)，8.92 (s，1H)，9.59 (bs, 1H);質譜：522 (MH+) ° 實例38 2-[4·[(5-氣基-4·咪唑并[lj-ah比啶-3-基·嘧啶-2-基）胺基]-3-甲氧 基-苯基]·1-[(38)-3·羥基四氩吡咯-1-基]乙酮 144097-sp-20091126 -264- 201022262
HO ά 此化合物係按照如關於實例36所述之程序製成，使用 =4-(5-氣基_4·(μ并[u.㈣錢）❹2基胺幻各甲氧 苯基）醋酸與（S)’氫< 作為起始物質（郷）；光 譜.1.69-2.02 (m，2Η)，3.32-3.50 ㈣皮 Η20 部份隱藏，3Η)，3 55_3 71
(m, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.26 (m, 0.5H), 4.32 (m, 0.5H), 4.93 (d, 0.5H), 5.03 (d, 0.5H), 6.86 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.43-7.55 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.58 (bs, 1H) ； f ^ : 479 (MH+) 〇 實例39 1·[4·[4·[(5·氣基-4-咪唑并[以]吡咬.3>_基.咬啶_2基）胺基砂甲 氧基·苯基]六氫吡畊-1·基].2_曱氧基_乙酮
〇
於25°c及氮氣下’將2-甲氧基氣化乙醯(0.021毫升，〇·23毫 莫耳）添加至5-氣基-4-(咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基）-N-(2-甲氧基 -4-(六氫峨畊-1-基）苯基）喷啶_2_胺（實例2，励毫克，〇.23毫 莫耳）與N，N-二異丙基乙胺(0 052毫升，ο%毫莫耳）在二氣甲 院（2毫升）中之經攪拌溶液内，並將混合物攪拌1小時。使 揮發性物質蒸發，且將殘留物藉製備型HPLC純化，使用 Waters X-Bridge逆相管柱(c-18，5微米矽膠，19毫米直徑，100 144097-SP-20091126 -265· 201022262 毫米長度’流率為40毫升/分鐘），及水（含有0.2%碳酸銨） 與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑，而得氯基 -4-(咪唾并[l，2-a]吡啶-3-基）嘧啶_2_基胺基）-3-甲氧苯基）六氫吡 _ -1-基)-2-甲氧基乙酮(73毫克，62%)，為淡黃色固體；顺贝 光譜：3.15-3.24 (m，4H)，3.32 (s，3H)，3.54-3.60 (m，2H)，3.60-3.66 (m， 2H), 3.77 (s, 3H), 4.15 (s, 2H), 6.56 (dd, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.89 (bs, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.49 (ddd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.80 (s, 1H)，9.55 (bs，1H);質譜·· 508 (MH+)。 實例40 φ 1-[4-[4-[(5·氣基-4-咪唑并[i，2_a]峨啶-3.基嘴啶-2-基）胺基]-3_甲 氧基-苯基]六氫吡畊-1·基]-2·羥基-乙酮
於25 C及氮氣下’將2-氣基-2-酮基醋酸乙酯（0.030毫升， 0.28毫莫耳）添加至5-氣基-4-(味唑并[l，2-a]吡啶-3-基）-N-(2-甲 氧基-4-(六氫ρ比畊-1-基）苯基）痛咬_2_胺（實例2，12〇毫克，ο”⑩ 毫莫耳）與N，N- 一異丙基乙胺（0.062毫升，〇·36毫莫耳）在 CH2C12 (2毫升）中之經攪拌溶液内。將混合物於25t>c下攪拌工 小時，然後添加MeOH (2毫升）與K2C03 (10當量），並將反應 混合物在50 C下授拌1小時。使揮發性物質蒸發，並將殘留 物藉製備型HPLC純化，使用WatersX-Bridge逆相管柱（C-18 , 5 微米矽膠，19毫米直徑’ 1〇〇毫米長度，流率為4〇毫升/分 鐘），及水（含有0.2%碳酸銨）與乙腈之漸降極性混合物作為 144097-sp-20091126 -266- 201022262 溶離劑，而得1-(4-(4-(5-氯基-4-(味唑并[l，2-a]吡啶-3-基）嘧啶-2-基胺基）-3-甲氧苯基）六氫吡畊-1-基）-2-羥基乙酮（83毫克， 61%)，為黃色固體；NMR 光譜：3.20 咖，4H)，3.53 伽，2H)，3 65 扣, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.16 (d, 2H), 4.65 (t, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.89 (bs, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.49 (ddd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.81 (s, 1H)，9.55 (bs, 1H);質譜：494 (MH+)。 實例41 (2S)-l-[4-[4.[(5-氣基·4·咪唑并[1，2姊比啶-3-基·嘲啶_2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氣p比命-1-基]-2·經基丙-1-嗣
此化合物係按照如實例40中所述之程序，使用5-氯基 -4-(味嗤并[l，2-a]吡啶_3-基）-N-(2-甲氧基-4-(六氫吡畊-1-基）苯 基）喊β疋-2-胺與醋酸⑸_ι_氯基_ι__基丙院_2_基醋製成（66%); NMR 光譜：1.23 (d，3Η)，3.17 (bs，1Η)，3.21 (bs，3Η)，3.62 (bs，1Η)，3.70 (bs, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.46-4.52 (m, 1H), 4.99 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H)，6.90 (bs，1H)，7.30 (d，1H)，7.49 (dd，1H)，7.75 (d，1H)，8.46 (s，1H)， 8.72 (s，1H)，8.81 (s，1H)，9.55 (bs，1H);質譜：508 (MH+)。 實例42 1-[4·[4-[(5-氣基-4·咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-唆啶.2·基）胺基]-3·甲 氧基·苯基]六氫吡啩.1_基]丙-1·酮 144097-SP-20091126 •267· 201022262 Ο
此化合物係按照如實例39中所述之程序製成’使用5-氣 基_4_(味唑并[1，2_a]吡啶-3-基）-Ν-(2-甲氧基-4-(六氫吡畊-1-基）苯 基）喊咬_2_胺與氣化丙醯作為起始物質（74%); NMR光譜：1.02 (t，3H)’ 2.39 (q，1H)，3.13-3.18 (m，2H)，3.18-3.23 (m，2H)，3.59-3.67 (m， 4H), 3.76 (s, 3H), 6.56 (dd, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.89 (bs, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.49 (ddd, 1H), 1.15 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.56 (bs, ® 1H);質譜：492 (MH+)。 實例43 [4-[4·[(5·氣基·4·咪唑并卩义扑比啶_3_基嘧啶_2_基）胺基]_3_曱氧 苯基]六氫吡畊-1·基]•環丙基甲酮
此化合物係按照如實例39中所述之程序製成，使用5_氣© 基-4-(味唑并[l，2-a]吡啶-3-基）-N-(2-甲氧基斗(六氫说畊-1-基）苯 基）嘧啶-2-胺與環丙烷氣化碳醢作為起始物質（75%); NMR光 譜：0.71-0.80 (m，4H)，2.02-2.09 (m，1H)，3.17 (bs，2H)，3.24 (bs，2H)，3.65 (bs, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.86 (bs, 2H), 6.57 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.90 (bs, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.50 (ddd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.80 (s，1H)，9.56 (bs，1H);質譜：504 (MH+)。 實例44 144097-sp-20091126 -268- 201022262 4-[4-[(5_氣基-4·咪唑并[Ha]峨啶各基_嘧啶-2_基）胺基]_3_甲氧 基-苯基]六氫p比p井-1·敌酸甲醋 叉 〇 〆〇
❹
於25C及氮氣下，將氣甲酸甲酯（〇 〇18毫升，〇 23毫莫耳） 添加至5-氣基-4-0米唑并[i，2-a]吡啶_3_基）具(2_甲氧基_4 (六氫 吡畊-1-基）苯基）嘧啶_2_胺（實例2，1〇〇毫克，〇 23毫莫耳）與 N’N-二異丙基乙胺（0.052毫升，〇.3〇毫莫耳）在二氣甲烷（2毫 升）中之經攪拌溶液内。將混合物於25°c下攪拌丨小時，然 後’使溶劑蒸發，並將殘留物藉製備型HPLC純化，使用Waters X-Bridge逆相管柱(C-18，5微米矽膠，19毫米直徑，100毫米 長度’流率為40毫升/分鐘），及水（含有〇 2%碳酸銨）與乙 腈之漸降極性混合物作為溶離劑，而得4_(4_(5_氯基冰㈣唾 并[1，2_比啶-3-基）嘴啶-2-基胺基)-3-甲氧苯基）六氫吡畊+叛 酸甲酯（39毫克’ 34%)，為淡黃色固體；NMR光譜：3.15-3.21 (m, 4H), 3.51-3.58 (m, 4H), 3.64 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 6.56 (dd, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.89 (bs, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.50 (ddd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.72 (s，1H), 8.80 (s，1H), 9.55 (bs，1H);質譜：494 (MH+卜 實例45 4-[4·[(5-氣基·4·咪唑并[l，2-a>比啶-3-基-嘧啶-2_基）胺基]_3_甲氧 基·苯基]六氫峨畊-1-叛酸2-甲氧基乙酯 144097-SP-20091126 -269- 201022262
/0 此化合物係按照如實例44中所述之程序製成，使用5氣 基·4_(咪唑并[1，2-a]吡啶冬基）-N-(2-甲氧基-4-(六氫吡畊-1_基）笨 基）癌咬-2-胺與2_曱氧基氣甲酸乙酯作為起始物質（39%); NMR 光譜：3.14-3.22 (m，4H)，3.29 (s，3H)，3.51-3.61 (m，6H), 3.76 (s， 3H)，4.13-4.19 (m，2H)，6.56 (dd，1H)，6.74 (d, 1H)，6.89 (bs，1Η)，7.30 (d， 1H), 7.50 (ddd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 〇 9.55 (bs，1H);質譜：538 (MH+)。 實例46 [4-[4-[(5.氣基·4.咪唑并[u-a风啶_3.基_嘧啶_2_基）胺基>3•曱氡 基-苯基]六氩吡畊-1-基]-嗎福淋基-甲明
Cl 〇οΛο 於25 C及氮軋下，將二氯曱烧（5毫升）中之氣甲酸4_硝基_ 苯醋（32毫克，0.16毫莫耳）添加至已溶於二氣甲烷（5毫升） 中之5-氣基-4-(咪唑并[l，2-a]吡啶各基）_N_(2_甲氧基_4 (六氫吡 畊小基）苯基）嘧啶·2-胺（實例2，70毫克，〇16毫莫耳）與n，n_ 二異丙基乙胺（0.056毫升，0.32毫莫耳）之經攪拌溶液内。15 分鐘後，添加DMF(2毫升）與嗎福啉（1毫升），並將混合物在 110 C下加熱10分鐘。使反應混合物於水與二氯甲烧之間作 分液處理，且分離有機相，脫水乾燥，及蒸發。使殘留物 144097-sp-20091126 -270- 201022262 藉製備型HPLC純化，使用Waters X-Bridge逆相管柱（5微米矽 膠，19毫米直徑，100毫米長度），及水（含有0.2%碳酸銨） 與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑，而得（4-(4-(5-氯基 -4-(味唑并[l，2-a]吡啶-3-基）嘧啶-2-基胺基）-3-甲氧苯基）六氫吡 畊-1-基X嗎福啉基）甲酮（41毫克，46%)，為淡黃色固體；NMR 光譜：3.15-3.24 (m，8H), 3.33-3.38 (m 被 H20 部份隱藏，4H)，3.56-3.63 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 6.56 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 2.89 (bs, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.56 (bs, 1H);質譜：549 (MH+)。 實例47 下列化合物係使用類似實例46中所述之程序製成，使用 5-氯基-4-(咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）-N-(2-曱氧基-4-(六氫吡啡-1-基）苯基）嘧啶-2-胺與適當胺作為起始物質。作為起始物質使 用之胺類係顯示於Ί F表中。 實例 編號 名稱 起始胺 MH+ NMR光譜 % 產率 47.1 4-[4-[(5-氣基-4-咪唑 并[1,2-a]吡啶-3-基-嘧咬-2-基)胺基]-3-甲 氧基-苯基]-N-(2-羥 乙基)-N-曱基-六氫 吡畊-1-羧醯胺 2-(甲胺基） 乙醇 537 2.87 (s, 3H), 3.17-3.23 (m, 4H), 3.24 (t, 2H), 3.26-3.32 (m, 4H), 3.53-3.59 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.72 (bs, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.89 (bs, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.49 (ddd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.55 (bs, 1H) 38 47.2 4-[4-[(5-氣基-4-咪唑 并[l，2-a]吡啶-3-基-喷咬_2_基)胺基]-3-甲 氧基-苯基]-N，N-二 甲基-六氫吡啩-1-羧 醯胺 二甲胺 507 2.80 (s, 6H), 3.16-3.23 (m, 4H), 3.24-3.32 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 6.56 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.89 (bs, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.49 (ddd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.56 (bs, 1H) 46 144097-SP-20091126 -271 - 201022262 實例 編號 名稱 起始胺 ΜΗ+ NMR光譜 % 產率 47.3 [4-[4-[(5-氣基4-啼嗤 并[l，2-a]p比咬-3-基-嘧啶_2·基)胺基]-3-甲 氧基-苯基]六氫P比哨· -1-基]-六氫 -甲酮 ' 六氫'井 548 2.29 (bs, 1H), 2.46 (bs, 2H), 2.67-2.72 (m, 2H), 3.10-3.15 (m, 2H), 3.15-3.25 (m, 6H), 3.27-3.32 (m被H20部份隱藏， 4H), 3.76 (s，3H), 6.55 (dd, 1H)， 6.73 (d, 1H), 6.90 (bs, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.49 (ddd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.56 (bs, 1H) 77 實例48 5-氣基-4-咪唑并[l，2-a>比啶·3-基-Ν-[2·曱氧基-4-[4-(2·曱磺醯基 乙基）六氫吡畊小基]苯基]嘧啶-2-胺
將5-氣基-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）-Ν-(2-曱氧基-4-(六氫吡 畊-1-基）苯基）,啶-2-胺（實例2，80毫克，0.18毫莫耳）、硝酸 銨鈽（IV)(l〇毫克，〇.〇2毫莫耳）及甲磺醯基乙烯（〇.8〇毫升，9.1 毫莫耳）在水（1毫升）/THF (1毫升）中之混合物，於25°C下攪 拌1天。以二氣甲烧萃取反應混合物，並使有機相以硫酸鎂 脫水乾燥，及濃縮，而得粗產物，將其藉製備型HPLC純化， 使用Waters X-Terra逆相管柱(C-18，5微米矽膠，19毫米直徑， 100毫米長度’流率為40毫升/分鐘），及水（含有0.2%碳酸 銨）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑，以提供5_氣基 -4-(味唑并[l，2-a]吡啶-3-基）-N-(2-甲氧基-4-(4-(2-(曱磺醯基）乙 基）六氫吡畊-1-基）苯基）鳴啶-2-胺（55毫克，55%)，為淡黃色 固艘；NMR 光譜：2.59-2.66 (m，4H)，2.79 (t，2H), 3.06 (s，3H)，3.17-3.23 144097-sp-20091126 -272- 201022262 (m, 4H), 3.36 (t, 2H), 3.76 (s, 3H), 6.54 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.88 (bs, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.49 (ddd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.78 (s, 1H)，9.55 (bs，1H);質譜：542 (MH+)。 實例49 3-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]峨啶·3·基-嘧啶-2-基）胺基]·3-曱 氧基-苯基]六氮Ρ比p井_1.基]丙月-
❿ 此化合物係按照如實例48中所述之程序製成，使用5-氯 基-4-(味唑并[l，2-a]吡啶-3-基）-Ν-(2-曱氧基-4-(六氫吡畊小基）苯 基）嘧啶-2-胺與丙烯腈作為起始物質（49%) ; NMR光譜： 2.59-2.64 (m, 4H), 2.65 (t, 2H), 2.74 (t, 2H), 3.17-3.24 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 6.54 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.88 (bs, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.50 (ddd, 1H), 7.75 (d，1H)，8.45 (s，1H), 8.72 (s，1H), 8.79 (s, 1H)，9.55 (bs，1H);質譜：489 (MH+) 〇
實例SO (2S)-l-[4-[4-[(5-氣基_4.咪嗓并[144]峨咬·3·基-嚷咬_2_基）胺基]各 甲氧基-苯基]六氫吡畊·1_基]丙-2-醇
Η〇^ 將5-氣基-4-(ρ米嗤并[1，2-小比咬-3-基）-Ν-(2-甲氧基_4_(六氫峨 畊小基）苯基）嘧啶-2-胺（實例2，80毫克，0.18毫莫耳）與⑸_2_ 144097-sp-20091126 273- 201022262 曱基環氧乙烧(0.064毫升，0.92毫莫耳）在乙醇（1.5毫升）中之 混合物’置於微波管件中，並在微波反應器中於14(rc下加 熱4分鐘。將粗產物藉製備型HPLC純化，使用Watersx-Bridge 逆相管柱（5微米矽膠，30毫米直徑，150毫米長度），及水（含 有0.2%碳酸敍）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑，而得 (2S)-l-(4-(4-(5-氯基-4-(咪唾并[l，2-a>比咬-3-基）嘴咬-2-基胺基）-3- 甲氧苯基）六氫吡畊-1-基）丙-2-醇(53毫克，58%)，為淡黃色固 體；NMR 光譜：1.08(d，3H)，2.24(dd，lH)，2.32(dd，lH)，2.55-2.63 (m， 4H), 3.15-3.23 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.78-3.87 (m, 1H), 4.33 (d, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.88 (bs, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.75 (d, lii)，8.45 (s，1H)，8.72 (s，1H)，8.78 (s，1H)，9.55 (bs，1H);質譜：494 (MH+) 〇 實例51 (2R)-l-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基痛啶-2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]丙-2-醇
此化合物係按照如實例50中所述之程序製成，使用5-氣 基-4-(咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）-N-(2-曱氧基-4-(六氫吡畊-1-基）苯 基）嘧咬-2-胺與（R)-2-甲基環氧乙烧作為起始物質（56%); NMR 光譜：1.08风3吼2.24((!(1，1印，2.32((1£1，111)，2.56-2.63(111，姐)，3.15-3.22 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.78-3.87 (ms, 1H) 4.34 (d, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.88 (m, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.45 (ddd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.45 (s, 144097-sp-20091126 • 274· 201022262 1Η)，8·72 (s，1H)，8.78 (s，1H)，9.54 (bs，1H);質譜：494 (MH+)。 實例52 1-[4-[4·[(5·氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶·3·基-嘧啶-2_基）胺基].3_甲 氧基-本基]六氮p比**井-1-基]_2_甲基丙-2·醇
此化合物係按照如實例50中所述之程序製成，使用5-氣
基）癌啶-2-胺與2,2-二甲基環氧乙烷作為起始物質（68%); NMR 光譜：1.13 (s，6H)，2.27 (s，2H), 2.65-2.75 (m，4H)，3.14-3.23 (m，4H),3.75 (s, 3H), 4.14 (s, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.89 (bs, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.50 (ddd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.56 (bs, 1H);質譜：508 (MH+)。 實例53 (2Κ)-3·[4·[4·[(5-氣基-4·咪唑并[i，2.a>比啶.3-基嘧啶-2·基)胺基]· 3-甲氧基-苯基]六氫吡畊·ι_基]丙烷+2·二醇
此化合物係按照如實例5〇中所述之程序製成，使用5_氣 基-4-(咪唾并[U_a]吡啶各基）_Ν_(2·甲氧基斗(六氫吡畊小基）苯 基）嘧啶-2-胺與⑸-環氧乙烷_2_基甲醇作為起始物質（73%); NMR 光 2.31 (dd，1Η)，2.45 (dd，1Η)，2.55-2.68 (m，4Η)，3.14-3.23 (m， 144097-sp-20091126 -275· 201022262 4H), 3.33-3.39 (m, 2H), 3.63-3.70 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.45 (d, 1H), 4.55 (t 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.88 (bs, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.50 (ddd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.45 (s, 1H)，8.72 (s，1H)，8.78 (s, 1H), 9.54 (bs, 1H);質譜： 510 (MH+) 〇 實例54 4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]p比啶-3-基-嘧啶·2·基）胺基]_3_曱氧 基-苯基]六氫吡，井·1_羧醯胺
將異氰酸三甲基矽烷酯（0.201毫升，1.49毫莫耳）添加至5_ 氯基-4-(哺唑并[l，2-a]吡啶-3-基）-Ν-(2-甲氧基-4-(六氫吡畊-1·基） 苯基）嘧啶-2-胺（實例2，108毫克，0.25毫莫耳）在二氣甲烷(3 毫升）中之經攪拌溶液内，並將混合物於25°C下攪拌1小時。 於蒸發後’使粗產物在矽膠上藉急驟式層析純化，以〇至10% MeOH/醋酸乙酯溶離，而得4-(4-(5-氯基-4-(_ "坐并[l，2-a]p比咬-3-基）罐咬-2-基胺基）-3-甲氧苯基）六氫吡畊-1-竣酿胺（1〇〇毫 克 ’ 84%) ’ 為淡黃色固體；nmr 光譜：3.10-3.20 (m，4H)，3.43-3.52 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 6.08 (s, 2H), 6.56 (dd, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.89 (bs, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.50 (ddd, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.80 (s, 1H)，9.55 (bs，1H);質譜：479 (MH+)。 實例55 4-[3_[(5-氯基-4·咪唑并卩义冲比啶·3·基-嘧啶-2-基）胺基]-4-甲氧 基_苯基]六氫峨畊_1.叛酿胺 144097-sp-20091126 276· 201022262
此化合物係按照如實例54中所述之程序製成’使用5_氣 基-4-味唾并基_N_(2甲氧基_5_六氫㈣小基苯 基）射-2_胺（實例謂）與異氰酸三甲基錢醋作為起始物 f (86%) ； NMR ^ ^ ： 2.89_2>97 (m> 4Ηχ 334.3.40 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 6.01 (s, 2H), 6.81 (dd, 1H), 6.94 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.57 (bs, 1H);質譜：479 CMH+卜 實例56 (2S)-l-[4_[4-[(S_氣基.4·咪唑并[i，2-a>比啶-3-基·鳴啶_2·基）胺基]_3· 甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]-2,3-二羥基-丙-1-輞
將5-氯基-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）-Ν-(2-甲氧基-4-(六氫峨 p井-1-基）苯基）嘧啶-2-胺（實例2，120毫克，0.28毫莫耳）、ν,Ν-二異丙基乙胺（0·096毫升，0.55毫莫耳）、六氟磷酸（ν) 2-(3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1，3,3-四曱基異銶（209毫克，0.55 毫莫耳）及（S)-2,2-二曱基-1,3-二氧伍圜-4-羧酸(40.2毫克，0.28 毫莫耳）在二氯甲烷(2毫升）中之混合物，於25°C下攪拌1小 時。以水稀釋反應混合物’並以二氣甲烷萃取。使有機相 以硫酸鎂脫水乾燥，濃縮，及使殘留物在矽膠上藉急驟式 144097-sp.20091126 •277· 201022262 層析純化，以二氣曱烷中之0至10%甲醇溶離，而得（4-(4-(5-氣基-4-(味唑并[l，2-a]吡啶-3-基）嘧啶-2-基胺基>3-甲氧苯基）六 氫吡畊-1-基)((S)-2,2-二曱基-1,3-二氧伍園-4-基）曱酮（118毫克， 76%) ’為黃色膠質。將此產物與水（2毫升）及TFA (8毫升）混 合，並將此混合物於25°C下攪拌3小時。於蒸發後，使粗產 物藉製備型HPLC純化，使用Waters X-Bridge逆相管柱（5微米 矽膠，19毫米直徑’ 1〇〇毫米長度），及水（含有〇·2%碳酸銨） 與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑，而得（2S)-1-(4-(4-(5-氯 基-4个米唑并[l，2-a]吡啶-3-基）鳴啶-2-基胺基）-3-甲氧苯基）六氫® 吡畊-1-基）-2,3-二羥丙小酮（31毫克，28%)，為黃色固體；NMR 光譜：3.14-3.26 (m, 4H), 3.46-3.52 (m，1H)，3.54-3.61 (m，1H), 3.61-3.79 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 4.37-4.43 (m, 1H), 4.74 (t, 1H), 5.00 (d, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.89 (bs, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.49 (ddd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.81 (s, 1H)，9.55 (bs，1H);質譜：524 (MH+)。 實例57
4·[4-[(5·氣基·4-咪唑并[1^2-a]吡啶-3·基，啶-2-基）胺基]-3·甲氧 基-苯基]-Ν，Ν-二甲基六氫峨咬·;[•叛酿胺
此化合物係按照如實例47.2中所述之程序製成，使用5_ 氣基-4_咪峻并[U-a]吡啶-3-基-Ν-[2-甲氧基-4-(4-六氫吡啶基） 苯基]嘴咬胺（實例4)與二曱胺作為起始物質（69%) ; NMR 光譜：1.63 (dd，1H)，1.69 (dd，1H)，1.77-1.86 (m，2H)，2.67-2.76 (m，1H)， 144097-sp-20091126 •278· 201022262 2.77 (s, 6H), 2.77-2.85 (m, 2H), 3.66-3.73 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 6.86 (dd, 1H), 6.92 (dd, 1H), 7.02 (d, H), 7.47-7.54 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.73 (s, 1H)，8.88 (s, 1H)，9.60 (bs, 1H);質譜：506 (MH+)。 實例58 4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]峨啶-3-基·嘧啶-2-基）胺基].3-甲 基-苯基]-Ν-(2·經乙基)-N-甲基-六氫p比咬-1-缓酿胺
此化合物係按照關於實例47.1所述之程序製成，使用5_ 氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-[2-曱氧基-4_(4-六氫吡啶基） 苯基]嘧啶-2-胺（實例4)與2-(曱胺基）乙醇作為起始物質(41%); 氧 NMR 光譜：1.64 (dd，lH)，1.69 (dd，lH)，1.77-1.86(m，2H)，2.68-2.76(m， 1H), 2.76-2.83 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 3.21 (t, 2H), 3.51-3.59 (m, 2H), 3.66-3.73 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.71 (t, 2H), 6.86 (dd, 1H), 6.92 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.46-7.54 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.60 (bs，1H);質譜：536 (MH+)。 實例59 將3-(2’5·—氣嘧咬-4-基户米唾并[l，2-a>比咬（參閱方法1，loo 毫克，0.38毫莫耳）、胺基_3_甲氧苯基)_2_甲基六氫吡 啶-1-基）乙_ (參閱方法29，99毫克，0.38毫莫耳）及4•甲苯磺 酸水合物（71毫克，〇.38毫莫耳）在2_戊醇（15毫升）中之混合 物，於密封管中加熱至13〇它，歷經2小時。將反應混合物 在二氯甲烷中稀釋’並以水洗滌。使有機層蒸發，且將殘 144097-SP-20091126 -279- 201022262 留物藉製備型HPLC純化，使用Waters X-Bridge逆相管柱（C-18， 5微米矽膠’ 19毫米直徑，1〇〇毫米長度，流率為4〇毫升/ 分鐘）’及水（含有0.2%碳酸銨）與乙腈之漸降極性混合物作 為溶離劑’而得1-(4-(4-(5-氣基-4-(咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基）嘧咬 -2-基胺基）-3-曱氧苯基)-2-甲基六氫吡啶-1-基）乙酮（5〇毫克， 27%)與5-氣基-4十米唑并[l，2-a]吡啶-3-基）-N-(2-甲氧基-4-(2-甲基 六氫p比咬-4-基）苯基）响咬-2-胺（10毫克，5%)。 實例59.1 1-[4-[4-[(5_氯基_4-咪唑并[l，2-a]吡啶·3_基嘴啶-2-基）胺基]-3-曱® 氧基-苯基]-2-曱基-1-六氫p比咬基]乙嗣
27% ; NMR 光譜：1.14 (d，3Η)，1.59-1.69 (m，1Η)，1.73-1.82 (m，1Η)， 1.85-1.93 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.09-2.22 (m, 1H), 2.66-2.76 (m, 1H), 3.25 (bs, 1H), 3.76 (bd, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.18 (bs, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.92 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.45-7.54 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.88 (s, 1H)，9.60 (bs，1H);質譜：491 (MH+)。 實例59·2 5·氣基-4-咪唑并[l，2-a]被啶-3-基·Ν-[2-曱氧基-4-(2-曱基-4-六氫 吡啶基）苯基]嘧啶-2-胺
144097-sp-20091126 • 280- 201022262 6% ; NMR 光譜：1.05 (d, 3H)，1.19-1.28 (m，1H)，1.47-1.58 (m，1H)， 1.69-1.79 (m, 2H), 2.60-2.73 (m, 3H), 3.04-3.11 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 6.82 (dd, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H)，8.50 (s，1H)，8.76 (s，1H)，8.87 (s，1H), 9.60 (bs，1H);質譜：449 (MH+) 〇 實例60 l-[3-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a】毗啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基】·3_甲 氧基苯氧基〗一氮四圓_1_基]己酮
將二氯甲烷（2毫升）中之Ν-(4-(—氮四圜-3-基氧基）_2_甲氧 苯基）-5-氣基-4·(味嗤并[l，2-a>比淀-3-基）嘴咬-2-胺（實例26，48 毫克，〇·11毫莫耳）與醋酸酐（0.19毫升，1.70毫莫耳），於室 溫下攪拌3小時《於濃縮後，將粗產物藉製備型HPLC純化， 使用Waters X-Terra逆相管柱（5微米矽膠，30毫米直徑，15〇毫 米長度）’及水（含有0·2°/〇碳酸銨）與乙腈之漸降極性混合物 作為溶離劑，而得標題化合物（40毫克，76%) ; NMR光譜： 1.81 (s, 3Η), 3.77 (s, 3H), 3.79 (dd, 1H), 4.10 (dd, 1H), 4.31 (dd, 1H), 4.58 (dd, 1H), 5.05-5.13 (m, 1H), 6.44 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.92 (bs, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.50 (ddd, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.55 (bs，1H);質譜：465 (MH+)。 實例61 (2S)-l-[3-【4-[(5-氣基-4-咪唑并丨l，2-a】吡啶-3-基·嘴啶-2-基）胺基】-3- 144097.doc -281 - 201022262
此化口物係按照如實例5〇中所述之程序製成使用N_(4_ (一氛四園-3-基氧基甲氧苯基)_5_氯基_4十米唑并[u—a]吡啶 -3-基）响咬_2_胺（實例26)與(R)_2_甲基環氧乙烷作為起始物質 (61%)，NMR 光譜：i 〇3 (d，3H)，2 37 2 46 扣,2Η)，3 〇〇·3 〇9 ㈣ 2H), 3.55-3.63 (m, 1H), 3.75 (s，3H)，3.78_3.84 (m，2H)，4·3δ (d, 1H)，4.8(M.88 © (m, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.90 (bs, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H)，7.76 (d，1H)，8.47 (s，1H)，8.71 (s，1H)，8.86 (s，1H)，9.53 (bs，1H);質 譜：481(MH+)。 實例62 (2R)-l-[3-[4-[(S-氣基斗咪唑并丨u姊比啶_3_基-嘴啶_2_基）胺基 3-甲氧基-苯氧基卜氮四園小基]丙_2_醇
此化合物係按照如實例51中所述之程序製成，使用N-(4-(一氮四園-3-基氧基）-2-曱氧苯基）-5-氣基-4-(咪唑并[l，2-a]吡啶 -3-基）嘴啶-2-胺（實例26)與（R)-2-甲基環氧乙烷作為起始物質 (59%); NMR 光譜：1.03 (d，3H)，2.37-2.46 (m，2H)，3.01-3.08(m，2H)， 3.55-3.63 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.78-3.84 (m, 2H), 4.38 (d, 1H), 4.81-4.88 (m, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.90 (bs, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.49 (dd, 144097.doc •2S2· 201022262 1H)，7.76 (d，1H)，8.46 (s，1H)，8.71 (s，1H)，8.86 (s，1H)，9.53 (bs，1H);質 譜：481(MH+)。 實例63 1·[3-[4-[(5·氣基_4.咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]-3-甲 氧基-苯氧基]一氮四圚小基]·2_甲基·丙.2-醇
此化合物係按照如實例52中所述之程序製成，使用Ν_(4_ (一氮四圜-3-基氧基）-2-甲氧苯基）-5-氯基-4十米唑并[na]吡啶 -3-基）嘧啶-2-胺（實例26)與2,2-二甲基環氧乙烷作為起始物 質（78%) ; NMR 光譜：1.06 (s，6H)，2,40 (s，2H)，3.05-3.14 (m, 2H)，3.75 (s, 3H), 3.81-3.89 (m, 2H), 4.08 (s, 1H), 4.81-4.90 (m, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.90 (bs, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.46 (s, 1H)，8.72 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 9.52 (bs，1H);質譜：495 (MH+)。 實例64 2-[3·[4-[(5-氮基-4-1»米嗤并[l，2-a]p比咬-3-基·，咬-2-基）胺基]·3-甲 氧基-苯氧基]一氣四園-1-基]乙醇
將2-溴基乙醇（0.030毫升，0.43毫莫耳）與ν，Ν-二異丙基乙 胺（0.10毫升，0.57毫莫耳）及Ν-(4-(—氮四圜-3-基氧基)-2-甲氧 苯基)-5-氯基-4-(味唑并[l，2-a]吡啶-3-基）响啶-2-胺（實例26，120 144097-sp-20091126 -283 - 201022262 毫克’（X28毫莫耳）在DMF (12毫升）中之混合物，於7〇〇c下 授拌3小時。於冷卻後，將反應混合物藉製備型jjplc純化， 使用Waters X-Bridge逆相管柱（5微米矽膠，30毫米直徑，150 毫米長度），及水（含有0.2%碳酸銨）與乙腈之漸降極性混合 物作為溶離劑’而得2-(3-(4-(5-氣基-4-(味唑并[l，2-a]吡啶-3-基） ’ °定-2-基胺基）-3-甲氧基苯氧基）一氮四圜小基）乙醇（35毫 克 ’ 26%)，為黃色固體；nmr 光譜：2 54 (t，2H)，3 〇1_3 〇8 (m, 2H)， 3.36-3.43 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.77-3.83 (m, 2H), 4.43 (t, 1H), 4.80-4.88 (m, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.90 (bs, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.50 (dd, ® 1H)’ 7.76 (d，1H), 8.46 (s，1H)，8.71 (s，1H), 8.86 (s，1H), 9.53 (bs，1H);質 譜：467(MH+) 〇 實例65 2·[4-[4-[(5·氣基-4-咪唑并[l，2-a]峨啶·3-基-嘧啶-2-基）胺基]-3-甲 氧基-苯基]六氫吡畊_1·基]·Ν，Ν·二甲基-乙醯胺
將5-氣基-4-(咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）-Ν-(2-甲氧基-4-(六氫峨 p井-1-基）苯基）嘧啶-2-胺（實例2，115毫克，0.25毫莫耳）、碳 酸絶（82毫克，0.25毫莫耳）及2-氣-N，N-二甲基乙醯胺（〇·〇26毫 升’ 0.25毫莫耳）在DMF (1.5毫升）中之懸浮液，於5〇°c下授 拌3小時。使反應混合物濃縮至乾涸，以二氣甲烷稀釋並 將溶液以鹽水洗務，脫水乾燥（MgS04)，過滤，及蒸發至乾 涵。將粗產物藉製備型HPLC純化，使用Waters X-Bridge逆相 144097-sp-20091126 •284· 201022262 管柱（C-18，5微米矽膠’ 19毫米直徑，100毫米長度，流率 為40毫升/分鐘），及水（含有0·2%碳酸銨）與乙腈之漸降極 性混合物作為溶離劑，而得2-(4-(4-(5-氣基斗(味唑并[i，2-a]吡 咬-3-基）嘴咬-2-基胺基)-3-甲氧苯基）六氫p比啡小基）_n，n_二甲 基乙醢胺（54毫克，41%) ’為黃色固體；nmR光譜：2.59-2.66 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.16-3.24 (m, 4H), 3.21 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 6.53 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.88 (bs, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.78 (s, 1H)，9.55 (bs, 1H);質講： 521(MH+)。 實例66 2·[4_[4·[(5·氣基·4-咪也并[l，2-a>比啶-3_基·嘧咬-2-基）胺基]-3-甲 氧基·苯基]六氫p比畊-1-基]-N-甲基·乙酸胺
此化合物係按照如實例65中所述之程序製成，使用5-氣 基-4-(19米°坐并[l，2-a]ptb咬-3-基）-N-(2-甲氧基-4-(六氫峨p井-1-基）苯 基）喊啶-2-胺與2-氣-N-甲基乙醯胺作為起始物質（31%) ; NMR 光譜：2.57-2.63 (m，4H)，2.64(d，3H)，2.98(s，2H)，3.193.27 (m,4H)，3.75 (s, 3H), 6.54 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.88 (bs, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.71-7.79 (m，2H), 8.55 (s，1H), 8.72 (s，1H), 8.79 (s, 1H), 9.55 (bs，1H);質 譜：507 (MH+)。 實例67 2-[4·[4-[(5-氯基·4·咪唑并[l，2-a]吡啶-3·基嘧啶·2·基）胺基]-3·曱 144097-SP-20091126 -285- 201022262 氧基·苯基]六氫吡畊-1·基]·Ν-(2-羥乙基)_Ν·甲基-乙醢胺
此化合物係按照如實例65中所述之程序製成，使用5-氯 基-4-(味唑并[l，2-a]吡啶-3-基）-Ν-(2-甲氧基-4-(六氫吡畊-1-基）苯 基）鳴咬-2-胺與2-氣-N-(2-羥乙基）-N-甲基乙醯胺作為起始物 質（21%) ; NMR 光譜：2.58-2.68 (m, 4H)，2.84 (s，1.8H)，2.19 (s，1.2H), 3.14-3.24 (m, 5H), 3.27 (s, 1.8H), 3.45-3.53 (m, 2H), 3.54-3.61 (m, 1.2H), 3.75 (s, 3H), 4.65 (t, 0.4H), 4.93 (t, 0.6H), 6.53 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.88 (bs, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.54 (bs，1H);質譜：551 (MH+)。 實例68 3-[4-[(5-氯基·4-咪唑并[l，2-a]吡啶·3-基响啶-2-基）胺基]-3·甲氧 基-苯氧基]-Ν·(2-羥乙基)·Ν-甲基·一氮四困-1-羧醯胺
此化合物係按照如實例47.1中所述之程序製成，使用 Ν-(4-(—氮四圜-3-基氧基)-2-甲氧苯基)-5-氣基-4-(咪唑并[l，2-a] 吡啶-3-基）喷啶-2-胺（實例26)與2-(甲胺基）乙酵作為起始物質 (70%) ; NMR 光譜：2.82 (s，3H)，3.22 (t，2H)，3.46-3.52 (m，2H)，3.77 (s, 3H), 3.85-3.91 (m, 2H), 4.33-4.39 (m, 2H), 4.67 (t, 1H), 5.01-5.08 (m, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.92 (bs, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.76 144097-sp-20091126 -286- 201022262 (d’ 1H)，8.47 (s，1H)，8.72 (s，1H)，8.88 (s，1H)，9.54 (bs，1Η);質错：524 (MH+)。 實例69 3-[4·[(5-氣基-4·咪唑并[1，2-一比啶·3.基-嘧啶_2•基）胺基]j曱氧 基-苯氧基]-Ν，Ν·二曱基-一氮四困-1-敌酿胺
此化合物係按照如實例47.2中所述之程序製成，使用 Ν-(4-(—氮四圜-3-基氧基)-2-曱氧苯基)-5-氯基_4_(味嗤并[i，2_a] 吡啶-3-基）嘧啶-2-胺（實例26)與二甲胺作為起始物質（77%); NMR 光譜：2.78 (s，6H)，3.76 (s，3H)，3.83-3.91 (m，1H)，4.32-4.41 (m， 2H), 5.01-5.09 (m, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.92 (bs, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.53 (bs，1H);質譜：494 (MH+)。 實例70 2-[4_[(5-氣基-4·咪唑并[l，2-a>比啶-3-基·嘧啶-2·基）胺基].3-甲氧 基·苯基]丙烧_1，3-二醇
將3-(2,5-二氯嘧啶-4-基）味唑并[l，2-a]吡啶（參閱方法1，150 毫克，0.54毫莫耳）、2-(4-胺基-3-甲氧苯基）丙烷-1,3-二醇（參 閱方法38 ’ 117毫克，0.59毫莫耳）及對-甲苯磺酸（102毫克， 144097-sp-20091126 -287- 201022262 0.54毫莫耳）在2-戊醇（1.5毫升）中之混合物，於氬氣及13(rc 下加熱7小時《然後，使反應混合物於二氣甲烷與飽和碳酸 氫鈉水溶液之間作分液處理。使有機層脫水乾燥（MgS〇4)， 並蒸發。使粗產物在矽膠上藉急驟式層析純化，以〇至12%
MeOH/EtOAc溶離’而得2-(4-(5-氣基-4-(啼唑并[i，2-a]吡啶-3-基） 嘧啶-2-基胺基)-3·曱氧苯基）丙烷4,3_二醇（145毫克，63%)，為 淡黃色固體；NMR 光譜：2.82-2.90(111,111),3.61-3.68(111，211),3.71-3.79 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.60 (t, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.95-7.04 (m, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 9.60 (bs，1H);質譜：426 (MH+)。 實例71 N-[4-[(3R)-3-胺基四氫吡咯·ι_基]·2·甲氧基_苯基]_5_氣基·4·咪唑 并[l，2-a>比咬-3-基-嘴咬-2-胺
將6N鹽酸（1.8毫升）中之N-((3R)-l-(4-(5-氣基-4-(味唑并[l，2-a] 吡咬-3-基）嘧咬-2-基胺基）-3-甲氧苯基）四氫说洛基）乙醯胺 (實例3.23，209毫克，0.44毫莫耳），於80°C下攪拌4小時。 於冷卻後’使反應混合物濃縮，並以2N氫氧化鈉水溶液驗 化。使混合物濃縮至乾涸，及使殘留物在妙膠上藉急驟式 層析純化，以二氣甲烷中之10至15%甲醇溶離，而得N-(4-((R)-3-胺基四氫吡咯-1-基）-2-曱氧苯基）-5-氣基-4-(味唑并[i，2-a]吡 啶-3-基）嘧啶-2-胺（146毫克，77%); NMR 光譜：1.83-1.92 (m，lH)， 144097-sp-20091126 -288· 201022262 2.15-2.25 (m, 1H), 3.07 (dd, 1H), 3.28-3.35 (m, 1H), 3.42-3.48 (m, 1H), 3.48-3.53 (m, 1H), 3.70-3.78 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 5.32 (bs, 2H), 6.14 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.85 (bs, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.42 (s，1H), 8.72 (s, 1H), 8.73 (s，1H), 9.51 (bs，1H);質譜：436 (MH+)。 實例72至91 下列化合物係使用如下表中之”參考實例”所指示之程 序，製自3-(2-氯基-5-氟基嘧啶-4-基户米唑并[l，2-a]吡啶（方法2) 。所使用之胺基-苯基取代基為如有關聯之參考實例中所列 舉者，且以3-(2-氣基-5-氟基嘧啶-4-基户米唑并[l，2-a]吡啶置換 參考實例中之3-(2,5-二氯嘧啶斗基）咪唑并[l，2-a]吡啶。 實例 編號 名稱 MH+ NMR光譜 % 產率 參考 實例 72 1-[4-[4-[(5·氟基-4-咪 唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基)胺基]-3-甲 氧基-苯基]六氫P比啡 -1-基]乙嗣 462 2.07 (s, 3H), 3.11-3.18 (m, 2H), 3.18-3.24 (m, 2H), 3.58-3.67 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 6.57 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.95 (bs, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.78 (bs, 1H) 27 1 73 5-氟基-4-咪唑并 [l，2-a]吡啶-3-基-N-(2-甲氧基-4-六氫吡畊-1-基-苯基)嘧啶-2-胺 420 2.83-2.93 (m, 4H), 3.07-3.14 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 6.53 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.52 (ddd, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.75 (bs, 1H) 50 2 74 4-[4-[(5-氟基-4-咪唑 并[1,2-a]吡啶-3-基-嘲 啶-2-基)胺基]-3-甲氧 基-苯基]-N，N-二曱基-六氫吡嗜-1-項醯胺 527 2.50-2.55 (m被DMSOd6部份隱 藏，4H)，2.83 (s，6H)，3.23-3.28 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 6.58 (dd, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.53 (ddd, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.78 (bs, 1H) 39 3.7 144097-SP-20091126 289- 201022262 實例 編號 名稱 MH+ NMR光譜 % 產率 參考 實例 75 5-氟基-4-咪唑并 [l，2-a]p 比咬-3-基-N-(2_ 甲氧基-5-六氫吡畊-1-基-苯基)嘧啶-2-胺 420 2.76-2.84 (m, 4H), 2.89-2.98 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 6.72 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.54 (ddd, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.68 (s, 1H), 9.82 (bs, 1H) 16 3.10 76 N-[4-[(3R)-3-二曱胺基 四氫卩比洛-1-基]-2-甲 氧基-苯基]-5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-0¾咬-2-胺 448 1.80-1.91 (m, 1H), 2.15-2.23 (m, 1H), 2.24 (s, 6H), 2.79-2.88 (m, 1H), 3.07-3.14 (m, 1H), 3.27-3.33 (m被H20部份隱藏，1H)， 3.40-3.46 (m，1H)，3.48-3.54 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 6.17 (dd, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.88 (bs, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.50 (ddd, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 9.73 (bs, 1H) 46 3.11 77 5-氟基-4-咪唑并 [l，2-a]吡啶-3-基-N-[2-甲氧基-5-(4-曱氧基-1-六氫吡啶基)苯基]嘧 淀-2-胺 449 1.46-1.58 (m, 2H), 1.86-1.95 (m, 2H), 2.73-2.81 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.25-3.31 (m, 2H), 3.35-3.42 (m被H20部份隱藏， 1H), 3.74 (s, 3H), 6.76 (dd, lh), 6.98 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.54 (ddd, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.83 (bs, 1H) 37 3.20 78 H4-[4-[(5-氟基-4-咪 唑并[1,2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基)胺基]-3-曱 氧基-苯基]六鼠?比 啶基]乙酮 461 1.47-1.59 (m, 1H), 1.62-1.74 (m, 1H), 1.79-1.89 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.56-2.65 (m, 1H), 2.76-2.85 (m, 1H), 3.11-3.19 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.92-3.99 (m, 1H), 4.54-4.61 (m, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.54 (ddd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.84 (s, 0.5H), 9.85 (s, 0.5H) 9 3.21 79 5-氟基-4-咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-基-N-(2-曱乳基-4-嗎福p林基-苯 基)嘧啶-2-胺 421 3.14-3.20 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.76-3.82 (m, 4H), 6.56 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.53 (ddd, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.76 (bs, 1H) 50 3.43 144097-sp-20091126 290· 201022262
實例 編號 名稱 MH+ NMR光譜 % 產率 參考 實例 80 5-氟基-4-咪唑并 [l，2-a]吡啶-3-基-N-(2-曱氧基-4-四氣峨鳴-1-基-苯基)响淀-2-胺 405 1.96-2.06 (m, 4H), 3.26-3.33 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 6.17 (dd, 1H), 6.27 (d, 1H), 6.87 (bs, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.50 (ddd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 9.74 (bs, 1H) 27 3.44 81 2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基)胺基]-3-甲 氧基-苯基]六氫外匕畊 -1-基]乙醇 464 2.46 (t, 2H), 2.56-2.64 (m, 4H), 3.15-3.23 (m, 4H), 3.52-3.59 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.45 (bs, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.52 (ddd, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.76 (bs, 1H) 61 3.45 82 5-氟基-4-咪唑并 [1，2-3]吡咬-3-基-1^-[2-曱氧基-4-[4-(2-甲氧基 乙基)六氮被11井基] 苯基]嘧啶-2-胺 478 2.55 (t, 2H), 2.57-2.63 (m, 4H), 3.15-3.22 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.49 (t, 2H), 3.75 (s, 3H), 6.54 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.52 (ddd, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.75 (bs, 1H) 14 3.46 83 (3S)-l-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-°¾咬-2-基)胺基]-3-甲氧基-苯基]四氫吡 咯-3-醇 421 1.90-1.98 (m, 1H), 3.15 (dd, 1H), 3.12-3.17 (m, 1H), 3.33-3.36 (m 被H20部份隱藏,1H), 3.36-3.44 (m, 1H), 1.49 (dd, 1H), 3.74 (s, 3H), 4.42-4.49 (m, 1H), 5.00 (bs, 1H), 6.15 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.88 (bs, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 9.70 (bs, 1H) 25 3.47 84 5-氟基-4-咪唑并 [1,2-3]吡啶-3-基-化 [2-曱乳基-4-( 1,4-氧氣 七圜-4-基)苯基]嘧啶 -2-胺 435 1.91-2.00 (m, 2H), 3.59-3.68 (m, 6H), 3.74 (s, 3H), 3.75-3.81 (m, 2H), 6.37 (dd, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.93 (bs, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 9.76 (bs, 1H) 32 3.48 144097-sp-20091126 -291 - 201022262 實例 編號 名稱 MH+ NMR光譜 % 產率 參考 實例 85 (3R)-l-[4-[(5-氟基-4-0米。坐并[1，2-a] p比咬-3-基-°¾咬-2-基)胺基]-3-曱氧基-苯基]四氫吡 咯-3-醇 421 1.90-1.99 (m, 1H), 2.05-2.15 (m, 1H), 3.11-3.19 (m, 1H), 3.32-3.37 (m被H20部份隱藏，1H)， 3.37-3.44 (m, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.74 (s, 3H), 4.42-4.48 (m, 1H), 5.00 (bs, 1H), 6.15 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.88 (bs, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 9.70 (bs, 1H) 16 3.49 86 5-氟基-4-咪唑并 [1，2-a] p 比咬-3 -基-N- [2-甲氧基-4-(4-六氫吡啶 基)苯基]嘧啶-2-胺 419 1.62-1.74 (m, 2H), 1.80-1.88 (m, 2H), 2.66-2.80 (m, 3H), 3.14-3.21 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 6.85 (dd, 1H), 6.94-7.03 (m, 2H), 7.54 (ddd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.84 (bs, 0.5H), 9.85 (bs, 0.5H) 7 4 87 5-氟基-4-咪唑并 [1，24]吡啶-3-基-化[2-甲氧基-4-[[(2R)-四氫 吡咯-2-基]甲氧基]苯 基]0^咬-2-胺 435 1.47-1.55 (m, 1H), 1.63-1.80 (m, 2H), 1.85-1.94 (m, 1H), 1.98 (bs, 1H), 2.79-2.93 (m, 2H), 3.41-3.49 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.89 (d, 2H), 6.57 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.67 (bs, 1H) 43 6.1 88 4-[4-[(5-氟基-4-咪唑 并[l，2-a]p比咬-3-基-嘯 唆-2-基)胺基]-3-甲氧 基-苯基]六氫吡畊-2、 酮 434 (DMSOd6 + TFAd) 3.37-3.44 (m, 2H), 3.52-3.58 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.49 (bs, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.95 (d, 1H), 10.10 (bs, 1H) 15 18 89 (2S)-l-[4-[4-[(5-氟基 -4-咪唑并[l，2-a]吡啶 -3-基-°¾咬-2-基)胺 基]-3-甲氧基-苯基]六 氫吡呼-1-基]丙-2-醇 478 1.08 (d, 3H), 2.24 (dd, 1H), 2.32 (dd, 1H), 2.57-2.63 (m, 4H), 3.15-3.22 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.78-3.87 (m, 1H), 4.34 (d, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.52 (ddd, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.76 (bs, 1H) 66 50 144097-sp-20091126 •292- 201022262 實例 編號 名稱 MH+ NMR光譜 % 產率 參考 實例 90 (2R)-l-[4-[4-[(5-氟基 •4-咪唑并[1,2-a]吡啶 -3-基-嘴咬-2-基)胺 基]-3-曱氧基-苯基]六 氫吡畊-1-基]丙-2-醇 478 1.08 (d, 3H), 2.24 (dd, 1H), 2.32 (dd, 1H), 2.57-2.63 (m, 4H), 3.15-3.22 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.78-3.87 (m, 1H), 4.34 (d, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.52 (ddd, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.76 (bs, 1H) 64 51 91 1-[4-[4-[(5-氟基-4-咪 唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基)胺基]-3-甲 氧基-苯基]六氫?比》井 -1-基]-2-曱基-丙-2-醇 492 1.14 (s, 6H), 2.28 (s, 2H), 2.66- 2.74 (m, 4H), 3.14-3.22 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 4.14 (s, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.94 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.52 (ddd, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.77 (bs, 1H) 65 52 2- [4·[4-[(5·氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基·嘧啶-2-基）胺基]_3_甲 氧基-苯基]六氫P比畊-1·基]乙醇
實例81 關於2-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘴啶-2-基）胺 基]-3-曱氧基-笨基]六氫吡畊小基]乙醇製備之替代方法係按 下述進行： 將2-(4-(4-胺基-3-甲氧苯基）六氫吡畊_ι_基）乙醇（3.18克，12 6 毫莫耳）與對-曱苯磺酸水合物（459克，24丨毫莫耳）添加至 3- (2-氯基-5-氟基嘧啶-4-基）咪唑并[i，2-a]吡啶(3.0克，12.0毫莫 耳）在4-甲基-2-戊醇（36毫升）與N-甲基-2-四氫吡咯酮（18毫 升之溶液内。將反應混合物於氬大氣及160°C下攪拌6小 時。使混合物冷卻至室溫’並形成固體沉澱物。將此懸浮 液於攪拌下以醋酸乙酯稀釋，且將固體過濾，然後以乙醚 洗務。使已收集之固體溶於水中，並以固態碳酸氫鈉使所 -293- 144097-sp-20091126 201022262 形成之溶液鹼化。將混合物以二氣甲烷萃取三次，且使有 機相以邮〇4脫水乾燥，過濾'，及濃縮，而得73克粗製物 質。使粗產物在矽膠上藉急驟式層析純化，以二氣曱烷與 醋酸乙酯之1:1混合物中之〇至22%甲醇溶離。於已收集之溶 離份蒸發後，使殘留物溶於二氯甲烷與乙醇中。此溶液在 減壓下之部份濃縮，使g]體沉澱。添加⑽，並將固體過 濾，以乙醚洗滌，及在真空下於5(rc下乾燥，而得2(4_(4(5_ 氟基-4-(咪唑并[u_a]吡啶_3_基）嘧啶_2_基胺基）3甲氧 氫咐啡-1-基）乙醇(3.42克，㈣），為淡黃色結晶性固體。所 獲得之結隸固體餘據下文所述之㈣，藉^線粉末 繞射與示差掃針計法作特㈣定。χ_射線粉末繞射顯示
該固體具有結晶形式，形式A 其具有如圖2中所示之X-射 角度2-Θ (20 ) 強度％ 带如下： 相對強度 22.395 100.0 VS 17.003 54.8 VS 15.169 「54.7 VS 12.584 52.2 VS 14.407 r 40.7 VS 20.745 38.9 VS 25.178 35.3 _ VS VS 9.241 26.435 25.1 VS s 22.801 -------- 21.6 VS =極強，s =強 示具有在171.3°C下之展開 結晶形式，形式A之DSC分析顯 144097-sp-20091126 -294- 201022262 與在172.(TC下之尖峰值之單一宣姓m lL v , 早事件。因此DSC分析顯示該結 晶形式，形式A，為具有熔解之展開在約1713它下及尖峰值 在172.0°C下之高熔點固體。 當在多種有機溶劑中配成漿液時，此物質以此種形式保 持，此漿液係按下述進行：將大約2〇毫克原先物質置於具 有磁性蚤狀塊之小玻瓶中，並添加大約2毫升溶劑（例如甲 醇），接著，將小玻瓶以蓋子緊密地密封，且在磁攪拌板上 留置攪拌。3天後，自此板移除試樣，取出蓋子，及使漿液 在環境條件下留置乾燥，然後，其係藉XRPD與Dsc分析。 當形式A物質在含有水之溶劑中配成漿液時，發現水合 物形式A。 所獲得之結晶性固體係根據下文所述之程序，藉X-射綠^ 粉末繞射與示差掃描卡计法作特徵繁定。X-射線粉末繞射 顯示該固體具有結晶形式’水合物形式A，其具有如圖2中
所示之X-射線粉末繞射 角度2-Θ (20 ) 強度％ 相對強度 5.222 100.0 VS 18.244 16.3 S 18.744 10.2 S 14.449 10.0 S 23.366 1 10.0 S 25.290 9.3 m 25.867 7.7 m 16.638 6.5 m 21.538 6.0 m 15.754 6.0 m 144097-sp-20091126 •295- 201022262 vs =極強 s =強 m=中等 水合物形式A之DSC分析顯示具有在5〇 〇°c下之展開與在 74.5°C下之尖峰值之最初吸熱事件，接著為具有8〇6t之展 開與在83.8°C下之尖峰值之後續吸熱事件。然後，其係接著 為具有在170.6°C下之展開與在171.8。下之尖峰值之溶解事 件。 關於2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[i，2_a]吡啶_3·基，嘯啶_2_基）胺 基]-3-甲氧基-本基]六鼠p比0井-1·基]乙醇製備之替代方法係按〇 下述進行： 3-(2-氣基-5-氟基嘧啶-4-基户米唑并似-幻吡啶(2〇〇克，8〇436 毫莫耳）（方法47)、2-(4-(4-胺基-3-曱氧苯基）六氫吡畊+基）乙 醇（202克，804.36毫莫耳）（方法48)及4_甲苯磺酸_單水合物 (306克’ 1608.73毫莫耳）在N-曱基-2-四氫吡咯酮（I·毫升）中 之溶液係以下述方式製成，使3_(2_氣基_5_氟基嘧啶斗基户米 唑并[l，2-a]p比啶溶於N-曱基-2-四氫吡咯酮中，然後添加2_(4_(4_ 胺基-3-甲氧苯基）六氫吡畊小基）乙醇，接著為4甲苯磺酸_ © 單水合物（溫度增加約9°C )。將所形成之溶液在14(rc下攪拌 7小時。使反應混合物冷卻至室溫，溶液變成較濃稠。於此 溶液中，添加水(2000毫升）（溶液變得更具可移動性），然後 傾倒，分次至飽和NaHC〇3水溶液之經攪拌溶液（1〇〇〇〇毫升） 中（發現放熱為3°C )。將此溶液以水（250〇〇毫升）稀釋，導致 米黃色沉澱物，接著在室溫下攪拌4小時。將此溶液過濾， 獲得綠色固體，將其以水（3〇〇〇毫升）洗滌。使固體殘留物溶 144097-sp-20091126 •29(5- 201022262 於~20% MeOH (7000毫升）中’然後脫水乾燥（MgS〇4)，及蒸發 成淡稠紅/褐色膠質。使粗產物藉由急驟式矽膠層析純化， 以DCM中之7% MeOH溶離，使純溶離份蒸發至乾涸，而得 黃色泡沐物/紅色/褐色膠質。以喊研製，獲得黃色固體， 將此物質在醚(2500毫升）（在迴轉蒸發時）中配成漿液，接著 過滤’於乾燥後，獲得2-(4-(4-(5-氟基-4中米唑并[1,2-a]吡啶-3- 基唆-2-基胺基)-3-曱氧苯基）六氫吡畊小基）乙醇（239.4克， 64.2%) ’為黃色粉末。 此物質之第二份批料係經過使醚研製濾液蒸發而被單離 成黃色固體。將此物質在醚（100毫升）中攪拌~4小時，然後 過遽’及乾燥’獲得2-(4-(4-(5-氟基-4-(咪唑并[l，2-a]吡唆-3-基） ’咬-2-基胺基）-3-甲氧苯基）六氫p比畊小基）乙醇（4 44克， 1.192%)，為黃色粉末。 實例92至96 下列化合物係使用如下表中之"參考實例"所指示之程 φ 序’製自3_(2_氣基-5·甲氧基嘧啶-4-基户米唑并[l，2-a]吡啶（方法 3)。所使用之胺基-苯基取代基為如有關聯之參考實例中所 列舉者’且以3-(2-氣基-5-甲氧基嘧咬-4-基）咪唑并[1»比。定 置換參考實例中之3-(2,5,二氣嘧啶-4-基)咪唑并[l，2-a]吡咬。 實例 編號 名稱 MH+ NMR光譜 % 產率 參考 實例 92 1-[4-[4-[(4-0米 〇坐并 [l，2-a]吡啶-3-基-5-甲氧基-嘧啶-2-基)胺 基]-3-甲氧基-苯基] 六氫吡p井-1-基]乙酮 474 2.07 (s, 3H), 3.10-3.16 (m, 2H), 3.16-3.23 (m, 2H), 3.58-3.66 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.56 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.90 (ddd, 1H), 7.47 (ddd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.73 (ddd, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.89 (bs, 0.5H), 9.91 (bs, 0.5H) 43 — - 1 144097-sp-20091126 -297- 201022262 實例 編號 名稱 MH+ NMR光譜 % 產率 參考 實例 93 4-咪唑并[l，2-a]吡啶 -3-基-5-曱氧基-N-(2-曱氧基~4-六氫p比哨· -1-基-苯基)嘴咬_ 2-胺 432 2.34 (bs, 1H), 2.82-2.92 (m, 4H), 3.04-3.14 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.52 (dd, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.46 (ddd, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.86 (s, 0.5H), 9.88 (s, 0.5H) 59 2 94 1-[4-[4-[(4-咪唾并 [l，2-a]吡咬-3-基-5-曱氧基-嘧啶-2-基)胺 基]-3-甲氧基-苯基]-1-六氫吡啶基]乙酮 473 1.51-1.59 (m, 1H), 1.61-1.73 (m, 1H), 1.77-1.91 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.56-2.65 (m, 1H), 2.73-2.84 (m, 1H), 3.09-3.20 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.91-3.99 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.53-4.62 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.97 (s, 0.5H), 9.98 (s, 0.5H) 42 3.21 95 2-[4-[4-[(4-咪嗤并 [1，2^]吡啶-3-基-5-甲氧基-嘧咬-2-基)胺 基]-3-曱氧基-苯基] 六氫吡畊-1-基]乙醇 476 2.46 (t, 2H), 2.56-2.63 (m, 4H), 3.15-3.21 (m, 4H), 3.53-3.59 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.44 (t, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.46 (ddd, 1H), 7.73 (ddd, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.87 (s, 0.5H), 9.88 (s，0.5H) 20 3.45 96 4-咪唑并[l，2-a]吡啶 -3-基-5-甲氧基-N-[2-甲氧基-4-[[(2R)-四 氫吡洛-2-基]甲氧基] 苯基]嘧啶-2-胺 447 1.43-1.53 (m, 1H), 1.60-1.78 (m, 2H), 1.83-1.92 (m, 1H), 2.77-2.89 (m, 2H), 3.37-3.45 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.81-3.90 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 6.56 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.90 (ddd, 1H), 7.46 (ddd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.73 (ddd, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.86 (s, 0.5H), 9.88 (s, 0.5H) 94 6.1 實例97至106 下列化合物係使用如下表中之"參考實例"所指示之程序 ’製自3-(2-氣基-5-甲基痛咬-4-基）咪嗤并[l，2-a]p比咬（方法5)。 所使用之胺基-苯基取代基為如有關聯之參考實例中所列 舉者’且以3-(2-氣基-5-甲基鳴咬-4-基）咪〇坐并[i，2-a]t^t唆置換 參考實例中之3-(2,5-二氯嘧啶冰基）咪唑并[i，2-a]吡啶。 144097-sp-20091126 •298 · 201022262
實例 編號 名稱 MH+ NMR光譜 % 產率 參考 實例 97 1-[4-[4-[(4-咪唑并 [l，2-a]吡啶-3-基-5-甲 基-嘧啶-2-基)胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫峨畊 -1-基·]乙 SSI 458 2.06 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.08-3.15 (m, 2H), 3.15-3.22 (m, 2H), 3.56-3.66 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 6.53 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.44 (ddd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.60 (bs, 1H) 55 1 98 4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-(2-曱氧基-4-六 鼠井-1-基-苯基)-5_ 甲基-嘧啶-2·胺 416 2.30 (bs, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.81-2.93 (m, 4H), 3.03-3.14 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 6.50 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.47 (ddd, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.60 (bs, 1H) 60 2 99 1-[4-[4-[(4-咪唑并 [l，2-a]吡啶-3-基-5-甲 基-嘧啶-2-基)胺基]-3-曱氧基-苯基]-1-六氫 外匕咬基]乙酿I 457 1.45-1.56 (m, 1H), 1.60-1.71 (m, 1H), 1.77-1.86 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.55-2.63 (m, 1H), 2.72-2.81 (m, 1H), 3.09-3.17 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.90-3.98 (m, 1H), 4.52-4.51 (m, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.45 (ddd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.74 (ddd, 1H), 8.27 (s, 2H), 8.67 (s, 1H), 9.63 (s, 0.5H), 9.64 (s, 0.5H) 21 3.21 100 4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N-(2-曱氧基-4-嗎 福啉基-苯基)-5-甲基-嘧啶-2-胺 417 2.36 (s, 3H), 3.11-3.16 (m,4H), 3.74-3.80 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 6.52 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 7.41-7.47 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.60 (bs, 1H) 58 3.43 101 2-[4-[4-[(4-咪唑并 [l，2-a]吡啶-3-基-5-甲 基-鳴咬-2-基)胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡啩 -1-基]乙醇 460 2.36 (s, 3H), 2.43 (t, 2H), 2.56-2.61 (m, 4H), 3.13-3.19 (m, 4H), 3.55 (t, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.46 (bs, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.44 (ddd, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.59 (bs, 0.5H), 9.60 (bs, 0.5H) 86 3.45 144097-sp-20091126 299- 201022262 實例 編號 名稱 MH+ NMR光譜 % 產率 參考 實例 102 4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-[2-甲氧基 -4-[[(2R)-四氮 p 比嘻-2-基]甲氧基]苯基]-5-甲 基-°¾咬-2-胺 431 1.43-1.53 (m, 1H), 1.59-1.77 (m, 2H), 1.82-1.91 (m, 1H), 1.94 (bs, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.77-2.90 (m, 2H), 3.37-3.45 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.79-3.90 (m, 2H), 6.53 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 9.58 (bs, 1H) 9 6.1 103 1_[4-[4-[(4-咪唑并 [l，2-a]吡啶-3-基-5-曱 基-鳴咬_2-基)胺基]-3-曱氧基"·苯氧基]_1_六 氫p比唆基]乙酮 473 1.48-1.58 (m, 1H), 1.59-1.69 (m, 1H), 1.86-1.94 (m, 1H), 1.94-2.02 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.23-3.31 (m, 1H), 2.33-2.40 (m 被 H20 部份隱藏，111)，3.65-3.73 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.82-3.90 (m, 1H), 4.59-4.67 (m, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 7.44 (ddd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.29 (s, 1H),8.31 (s, 1H), 9.58 (bs, 0.5H), 9.59 (bs, 0.5H), 54 7 104 (2S)-l-[4-[4-[(4-唓唑 并[l，2-a]p 比咬-3-基-5-曱基-°¾淀-2-基)胺 基]-3·甲氧基-苯基]六 氮ρ比^-1-基]丙-2-醇 474 1.08 (d, 3H), 2.23 (dd, 1H), 2.32 (dd, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.55-2.62 (m, 4H), 3.12-3.19 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.78-3.85 (m, 1H), 4.33 (d, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.44 (ddd, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.60 (s, 0.5H), 9.61 (s, 0.5H) 67 50 105 (2R)-l-[4-[4-[(4-咪唑 并[l，2-a]吡啶-3-基-5-甲基-嘧啶-2-基)胺 基]-3-甲氧基-苯基]六 氮叶卜井-]·-基]丙-2-醇 474 1.08 (d, 3H), 2.23 (dd, 1H), 2.32 (dd, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.55-2.62 (m, 4H), 3.12-3.19 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.78-3.85 (m, 1H), 4.33 (d, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.44 (ddd, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.59 (s, 0.5H), 9.60 (s, 0.5H) 66 51 144097-sp-20091126 -300- 201022262 實例 編號 名稱 MH+ NMR光譜 % 產率 參考 實例 106 1-[4-[4-[(4-咪唑并 [l,2-a]p比 *^-3-基-5-甲 基-嘴咬-2-基)胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡畊 -1-基]-2-曱基-丙-2-醇 488 1.12 (s, 6H), 2.27 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.65-2.74 (m, 4H), 3.11-3.19 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 4.13 (s, 1H), 6.49 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.44 (ddd, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.60 (s, 0.5H), 9.61 (s, 0.5H) 64 52 實例ιοί 2- [4-[4_[(4-咪唑并[l，2-a>比啶·3·基-5-甲基嘧啶·2·基）胺基]·3-甲 氧基·本基]六氮峨〃井-1-基]乙酵 關於2-[4-[4-[(4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-5-甲基-嘴啶-2-基）胺 基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙醇製備之替代方法係如 下述= 將2-(4-(4-胺基-3-甲氧苯基）六氫吡畊小基）乙酵(2,15克，8 58 毫莫耳）與對-曱苯磺酸水合物（3.11克，16.3毫莫耳）添加至 3- (2-氣基-5-甲基續咬-4-基 >米《坐并[i，2-a]p比咬（2.0克，8.17毫莫 耳）在4-甲基-2-戊醇（24毫升）與N-甲基-2-四氫吡咯酮（12毫 〇 升）中之溶液内。將反應混合物在160°C及氬大氣下授拌6小 時。使混合物冷卻至室溫，且固體係沉澱。將此懸浮液於 攪拌下以醋酸乙酯稀釋，並將固體過濾，然後以冷醋酸乙 酯洗滌。使已收集之固體溶於水中，且以固態碳酸氫鈉使 所形成之溶液鹼化。將混合物以二氣甲烷萃取三次，並使 有機相以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得4·6克粗製 物質。使粗產物在矽膠上藉急驟式層析純化，以二氣甲烷 中之0至5%甲醇溶離。於已收集之溶離份蒸發後，使殘留 物溶於二氯甲烷與乙醇中。此溶液在減壓下之部份濃縮， 144097-sp-20091126 -301 - 201022262 使固體沉殿。添加乙鍵，並將固體過遽，α乙醚洗務，及 在真空下於50°C下乾燥，而得2_(4_(4_(4_(咪唑并[12 a]吡啶； 基）-5-甲基鳴咬-2-基胺基）各甲氧苯基）六氫吡畊小基）乙醇 (1.60克’ 42%) ’為灰白色結晶性固體。所獲得之結晶性固 體係根據下文所述之程序，以χ_射線粉末繞射與示差掃描 卡計法（DSC)作特徵鑒定。χ—射線粉末繞射顯示該固體具有 結晶形式，形式A，其具有如圖3中所示之χ_射線粉末繞射 圖樣。十個最顯著啜處l 丁 . 角度2-0 (2Θ) 強度％ 相對強度 24.450 100.0 VS 21.065 72.0 VS 10.506 50.4 VS 9.767 一 40.6 VS 19.525 393 VS 4.904 — 33.3 VS 11.868 29.6 VS 17.777 20.4 S 26.827 20.4 S 24.919 19.3 [s
結晶形式，形式Α之DSC分析顯示具有在1821ι下之展開 與在184.1°C下之尖峰值之單一事件。因此DSC分析 顯示該結 晶形式，形式A，為具有熔解之展開在約1821<3(：下及尖峰值 在約184.1°C下之高熔點固體。 實例107至110 下列化合物係使用如下表中之，，參考實例，，所指示之程序 344097-SP-20091126 -302- 201022262 ，製自3-(2-氣基-5-三氟甲基嘧啶-4-基户米唑并na]吡啶（方法 6)。所使用之胺基-苯基取代基為如有關聯之參考實例中所 列舉者’且以3-(2-氯基-5-三氟甲基嘧啶斗基）味唑并[以却比 锋參考實例中之3-(2 5-二氯嘧啶-4-基）咪唑并[u_aM啶。 實例 編號 名稱 MH+ NMR光譜 % 產率 實例 -------- 1 ❹ 107 1-[4-[4-[[4-咪啥并 [1,2-a]吡啶-3-基 •5-(三氟甲基),咬 -2-基]胺基]-3-甲氧 基-苯基]六氩I»比p井-1-基]乙酮 512 2.05 (s, 3H), 3.12-3.18 (m, 2H), 3.18-3.23 (m, 2H), 3.56-3.64 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 6.55 (dd, 1H), 6,73 (bs, 1H), 6.89 (bs, 1H), 7.26 (bs, 1H), 7.48 (bs, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.06 (bs, 1H), 9.35 (s, 1H) 48 108 1-[4-[4-[[4-味唑并 [l，2-a]吡啶-3-基 -5-(三氟甲基),咬 -2-基]胺基]-3-甲氧 基-苯基]-1-六氫p比咬 基]乙酮 511 1.45-1.57 (m, 1H), 1.60-1.72 (m, 1H), 1.75-1.86 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.55-2.62 (m, 1H), 2.75-2.83 (m, 1H), 3.09-3.18 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.90-3.98 (m, 1H), 4.52-4.60 (m, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.95 (bs, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.43 (bs, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 9.20 (bs, 1H), 9.43 (s, 1H) 49 ---- 3.21 109 2-[4-[4-[[4-咪唑并 [l，2-a]吡啶 _3•基 -5-(三氟甲基)嘯咬 -2-基]胺基]-3-甲氧 基-苯基]六氫ΪΤ比p井小 基]乙醇 514 2.46 (t, 2H), 2.56-2.61 (m, 4H), 3.14-3.18 (m被H20部份隱藏，4H)， 3.53-3.59 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.27 (t, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.90 (b, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.24 (bs, 1H) 47 ----- 3.45 110 1-[4-[4-[[4-咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-基 -5-(三氟曱基)嘧啶 -2-基]胺基]-3-甲氧 基-苯氧基H-六氫吡 咬基]乙嗣 527 1.54 (bs, 1H), 1.64 (bs, 1H), 1.89 (bs, 1H), 1.97 (bs, 1H), 2.02 (s, 3H), 3.23-3.33 (m, 1H), 3.33-3.41 (m, 1H), 3.69 (bs, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.43 (bs, 1H), 4.63 (bs, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.91 (bs, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.22 (bs, 1H), 9.23 (s, 1H) 49 7 實例1Π 1·[4-[(5-氟基-4-味唾并[1，2-3]?比咬-3·基-峨咬-2·基）胺基]-3-甲氧 144097-sp-20091126 -303- 201022262 基·苯基]六氫p比咬_4•醇
此化合物係按照如實例！中所述之程序’製自3_(2_氯基_5_ 氟基嘧啶-4-基）咪唑并[U_a]吡啶（方法2)與1(4胺基各曱氧 苯基）六氫吡啶-4-醇（參閱方法39) (4〇%) ; NMR光譜：148_158 (m, 2H), 1.82-1.91 (m, 2H), 2.84-2.93 (m, 2H), 3.54-3.62 (m, 2H), 3.62-3.70 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.71 (bs, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.51 (ddd, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.58 (s, 1H)，9.77 (bs, 1H);質譜：435 (MH+)。 實例112 5-氟基-4-咪唑并[i，2-a]峨啶-3_基_Ν·[2_甲氧基_5 (4_六氫吡啶基） 苯基]續唆·2-胺
此化合物係按照如實例5中所述之程序，製自3(2氯基_5_ 氟基嘧啶-4-基）咪唑并[12_a]吡啶（方法2)與4 (3胺基_4甲氧 苯基）六氫吡啶-1-羧酸第三_丁酯（方法3〇) (34%) ; 光譜： (DMSOd6 + TFAd) 1.74 (dd, 1H), 1.80 (dd, 1H), 1.90-1.98 (m, 2H), 2.77-2.83 (m, 1H), 2.95-3.05 (m, 2H), 3.33-3.41 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 7.06 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.07-8.15 (m, 2H), 8.70 (d, 1H)，8.96 (d，1H)，10.14 (bs，1H);質譜：4i9 (mh+)。 144097-sp-20091126 -304- 201022262 實例113 5-氟基·4-咪唑并比啶·3·基.N_(2.曱氧基_4_四氫哝喃_4_基- 苯基）嘧啶-2-胺
此化合物係按照如實例5中所述之程序，製自3_(2_氯基_5_ 氟基嘴咬-4-基）味唑并[u—a]吡啶（方法2)與2_曱氧基·4_(四氫
4Η), 2.77-2.86 (m, 1H), 3.42-3.51 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3.96-3.99 (m, 1H), 3.99-4.01 (m, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.53 (ddd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.80 (ddd, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.84 (bs, 1H);質譜：420 (MH+)。 實例114 l-[(2R)-2-[[4-[(4-咪唑并[14-a]吡啶-3-基-5-曱氧基癌啶-2-基）胺 基]·3·甲氧基-苯氧基]甲基]四氫峨洛_1_基]乙酮
將二氯甲烧（0.2毫升）中之4-咪嗤并[l，2-a>比咬-3-基-5-曱氧 基-N-[2-甲氧基-4-[[(2R)-w氫吡咯-2-基]甲氧基]苯基]嘧咬_2_胺 (實例96，24毫克，0.05毫莫耳）與醋酸酐（6〇微升，0.54毫莫 耳）於室溫下授拌30分鐘。在蒸發後，使粗產物於梦谬上藉 急驟式層析純化’以二氣甲烷中之0至5%甲醇性氨（7N)溶 144097-SP-20091126 •305· 201022262 離，而得l-((2R)-2-((4-(4-(咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）-5-甲氧基嘧啶 -2-基胺基）-3-曱氧基苯氧基）甲基）四氫吡咯_ι_基）乙酮（18毫 克，68%); NMR 光譜：1.82-2.13 (m，4H)，1.99 (s，3H)，3.40-3.48 (m，1H)， 3.48-3.56 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.89 (dd, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.16 (dd, 1H), 4.24-4.31 (m, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 7.46 (ddd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.85 (bs, 0.5H)，8.86 (bs, 0.5H);質譜：489 (MH+)。
實例US 2-[4·[4-[(5-溴基·4·咪唑并[l，2-a>比啶-3-基·嘧啶_2·基）胺基]-3-甲® 氧基·苯基]六氫p比坪-1·基]乙醇
此化合物係按照如實例3.45中所述之程序，製自作為起 始物質之3-(2-氣基-5-溴基嘧咬_4-基）咪哇并[丨»比咬（方法 4)與2-[4-(4-胺基-3-甲氧苯基）六氫吡畊+基]乙醇(41%) ; NMR 光譜：2.45 (t，2H)，2.59 (bs，4H)，3.18 (bs，4H)，3.50-3.61 (m，2H)，3.76 (s，® 3H), 4.45 (t, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.88 (bs, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 9.41 (bs, 1H);質譜：524 (MH+)。 實例116 2·[[4-[4-(2·羥乙基）六氫吡啡小基]_2_甲氧基_苯基]胺基]_4咪唑 并[l，2-a>比咬-3-基-鳴咬·5_曱腈 144097-sp-2009ll26 -306- 201022262
使2-(4-(4-(5-溴基-4-(咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基）嘧啶-2-基胺 基)-3-甲氧苯基）六氫吡畊_ι_基）乙醇（實例115，165毫克，〇 31 毫莫耳）、二氰基鋅（55毫克，〇·47毫莫耳）、辞粉(2.05毫克， 0.03毫莫耳）、參（二苯亞曱基丙酮）二鈀(7 2〇毫克，7 8微莫 耳）及（9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基）雙（二苯膦）（18毫 克’ 0.03毫莫耳）在DMA(1毫升）中之混合物以氮脫氣，並於 微波反應器中’在120°C下加熱5小時。使反應混合物於石夕 膠上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷中之〇至5%甲醇性氨 (7N)溶離’而得2-(4-(4-(2-經乙基）六氫比p井-1-基）-2-甲氧苯基胺 基）-4-(咪唾并[l，2-a]吡啶-3-基）痛啶-5-甲腈，為黃色固體（85毫 克，57%); NMR光譜：（在 323〇Κ下）2.48(1被01^0(!5部份隱 藏，2Η)，2.56-2.65 (m，4Η)，3.18-3.28 (m，4Η)，3.53-3.59 (m，2Η)，3.75 (s， 3H), 4.28 (t, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.81 (bs, 1H), 7.24 (bs, 1H), 7.54 (bs, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 9.29 (bs, 1H), 9.46 (bs, 1H);質譜：471 (MH+)。 實例117 l-[4_[4-[(5-溴基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶.3-基-嘧啶·2.基）胺基]_3.甲 氧基苯基]六氫P比畊·1.基]乙酮
144097-SP-20091126 -307- 201022262 此化合物係按照如實例丨中所述之程序，製自作為起始 物質之3-(2-氣基-5-溴基嘧啶斗基）咪唑并吡啶（方法4) 與1-(4-(4-胺基_3·甲氧苯基）六氫吡畊+基）乙酮（32%) ; 光 譜.2.06 (s，3H)，3.11-3.18 (m，2H)，3.18-3.23 (m，2H)，3.57-3.65 (m，4H)， 3.77 (s，3H)’ 6.54 (dd，1H)，6.74 (d，1H)，6.90 (bs，1H)，7.30 (d，1H), 7.47 (ddd，1H)’ 7.74 (d，1H)，8.55 (s，1H)，8.77 (s，1H)，8.78 (s，1H), 9.42 (bs， 1H);質譜：522 (MH+)。 實例118 2-[[4-(4·乙醢基六氫吡畊小基>2.甲氧基·苯基]胺基]4-咪唑并參 [l，2-a]叶b咬-3-基·痛咬-5-甲腈
此化合物係按照如實例116中所述之程序，製自ι_[4-[4-[(5_ 漠基-4-味嗤并[i，2-a]吡啶_3-基-喷啶·2·基）胺基]_3-曱氧基-苯 基]六氫吡畊-1-基]乙酮（實例117) (28%); NMR光譜：（在323〇 Κ 下）2.08 (s，3H)，3.18 (bs 被 H20 部份隱藏，2H)，3.26 (bs，2H)，3.64 (bs， 4H), 3.78 (s, 3H), 6.60 (d, 1H), 6.72-6.79 (m, 1.5H), 6.86 (d, 0.5H), 6.92-6.98 (m, 0.5H), 7.29 (bs, 1H), 7.55 (bs, 1H), 7.64 (bs, 0.5H), 8.75 (s, 1H), 8.79 (s, 1H)，9.23 (bs，1H), 9.51 (bs，1H);質譜：469 (MH+)。 實例119 5-氟基-4·咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-N-[2-甲氧基-4-(4-甲基六氫吡 呼-1-基）苯基]喷咬·2·胺 144097-SP-20091126 •308- 201022262
使3-(2-氯基-5-氣基喷咬-4-基）咪嗤并[i，2-a]p比咬（參閱方法 2，175毫克，0.70毫莫耳）、2_曱氧基斗(4_甲基六氫吡畊+ 基）笨胺（參閱方法32，186毫克，0.84毫莫耳）、對-甲苯續酸 (267毫克’ 1.40毫莫耳）懸浮kDMF (2 5毫升）中，並在15〇它 下加熱18小時。使反應混合物冷卻至室溫，並藉由離子交 ® 換層析法，使用SCX管柱純化《將所要之產物使用7M
MeOH自管柱溶離，及蒸發至乾涸，而得不純產物。使粗產 物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為二氯甲烷中之〇 至4% 7M NH3/MeOH。使含有所要產物之溶離份蒸發至乾涸， 獲得不純物質。然後’使殘留物藉製備型HPLC純化(Waters XBridge製備型C18 OBD管柱’ 5 #石夕膠，21毫米直徑，1〇〇毫 米長度），使用水（含有1%NH3)與MeCN之漸降極性混合物作 ❾為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得 標題化合物（119毫克，39%)，為黃色固體；NMR光譜：（4〇〇 MHz) 2.26 (s, 3H), 3.20 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 6.54-6.57 (m, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.94 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.51-7.55 (m, 1H), 7.77-7.80 (m, 1H), 8.37 (d, 1H)，8.44 (d，1H), 8.57 (s, 1H)，9.75 (br s，1H)，1 x (m，4H)被 DMSO 信號 遮蔽；質譜：434 (MH+) « 實例120 Ν·[4·(4-乙基六氫吡畊-1-基>2·甲氧苯基]·5_氟基-4-咪唑并[i，2-a] 吡啶-3-基嘧啶·2-胺 144097-SP-20D91126 -309· 201022262 此化合物係按照關於實例119所述之程序製成，使用4-(4-乙基六氳吡畊-1-基）-2-曱氧基苯胺（參閱方法32)與3-(2-氣基 -5-氟基嘧啶-4-基）味唑并[1,2-a]吡啶作為起始物質（29%); NMR 光譜：（400 MHz) 1.07 (t, 3H)，2.41 (q，2H)，2.55 (m, 4H), 3.21 (m, 4H)， 3.77 (s, 3H), 6.54-6.57 (m, 1H), 6.70-6.71 (d, 1H), 6.94 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.51-7.55 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 9.76 (br s, 1H);質譜：448 (MH+)。 實例121至124 下列化合物係使用如實例119中所述之程序製成，使用 3-(2-氣基-5-溴基嘧啶-4-基）咪唑并[l，2-a]吡啶（方法4)與下表 中所指示之苯胺作為起始物質。 實例 編號 名稱 起始苯胺 MH+ NMR光譜 % 產率 121 5-溴基-4-咪唑并 [l，2-a]吡啶-3-基 -N-[2-甲氧基-4-(4-曱基六氫吡畊-1-基） 苯基]嘧啶-2-胺 2-甲氧基-4-(4-甲基六氫 吡畊-1-基） 苯胺 (方法32) 494 (300 MHz) 2.37 (3H, s), 2.61 (4H, t), 3.21 (4H, t), 3.89 (3H, s), 6.52 (1H, dd), 6.58 (1H, d), 6.84 (1H, td), 7.31-7.40 (2H, m), 7.73 (1H, dt), 7.99 (lH,d), 8.54 (1H, s), 8.84 (1H, s), 9.48 (1H, dt) 29 122 5-溴-N-[2-乙氧基 -4-(4-曱基六氫吡畊 -1-基)苯基]-4-咪唑 并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-胺 2-乙氧基-4-(4-甲基六氮 吡畊-1-基） 苯胺 (方法33) 508 (300 MHz) 1.45 (3H, t), 2.37 (3H, s), 2.60 (4H,t), 3.19 (4H,t),4.11 (2H, q),6.50 (1H, dd), 6.57 (1H, d), 6.83 (1H, td), 7.31-7.42 (2H, m), 7.74 (1H, dt), 8.01 (1H, d), 8.54 (1H, s), 8.84 (1H, s), 9.49 (1H, dt) 36 123 5-溴基-4-咪唑并 [l，2-a]p比咬基 -N-[2-甲氧基-4-(1-曱基四鼠ρ比格-3-基） 氧基-苯基]嘧啶-2-胺 2-曱氧基-4-(1-曱基四氫 p比洛-3-基)氧 基苯胺 (方法31) 497 (300 MHz) 1.80-1.93 (1H, m), 2.37-2.51 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.65-2.81 (2H, m), 2.89 (1H, dd), 3.82 (3H, s), 4.95-5.03 (1H, m), 6.55 (1H, dd), 6.71 (lH,d), 6.96 (1H, t), 7.40 (lH,d), 7.53 (lH,t), 7.80 (1H, d), 8.62 (1H, s), 8.84 (2H, d), 9.47 (1H, s) 21 144097-sp-20091126 -310- 201022262 實例 編號 名稱 起始笨胺 MH+ NMR光譜 % 庠率 124 5-溴-N-(4,5-二甲氧 基-2-甲基-苯基)-4-咪唑并[1,2-a]吡咬-3-基-嘧啶-2-胺 4,5·二甲氧基 -2-甲基-苯胺 442 (300 MHz) 2.13 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.73 (1H, s), 6.91 (1H, s), 6.96 (1H, s), 7.46 (1H, t), 7.74 (1H, d), 8.57 (1H, s), 8.83 (1H, s), 9.11 (1H, s), 9.34 (1H, s) 19 實例125 1-[4·[4-[[5-氣基-4·[7-(羥甲基）味唑并[12-a]p比啶_3·基]嘴啶_2基] 胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊小基]乙嗣
將（3-(2,5-一氣鳴咬-4-基）咪嗤并[1»比咬_7-基）甲醇（方法 34 ’ 400毫克，1.36毫莫耳）、胺基_3_甲氧苯基）六氫吡 畊-1-基）乙酮（方法7，338毫克，1.36毫莫耳）及對-甲苯磺酸 水合物（258毫克’ 1.36毫莫耳）在2_戊醇（2毫升）中之混合物， 於130°C下，在密封管中加熱6小時。將反應混合物在二氯 甲燒中稀釋’以飽和碳酸氫納水溶液洗務，脫水乾燥，及 蒸發。使粗產物於矽膠上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷 中之0至10%甲醇溶離，而得氯基斗(7_(羥曱基）味唑 并[l，2-a]吡啶-3-基）嘴啶-2-基胺基)-3-甲氧苯基）六氫吡畊小基） 乙酮（250毫克，36%) ’為黃色固艎；nmr光譜：2 〇7 (s，3H)，314_ 3.19 (m，2H)，3.20-3.25 (m，2H)，3.58-3.65 (m，4H)，3.76 (s，3H)，4.60 (d， 2H), 5.51 (t, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.82 (bs, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.60 (s，1H)，8.43 (s，1H), 8.69 (s，1H)，8.79 (s, 1H)，9.46 (bs, 1H);質譜： 144097-sp.20091126 -311 201022262 508 (MH+) ° 實例126 下列化合物係使用如實例125中所述之程序，使用1-(4-(4-胺基-3-曱氧苯基）六氫吡畊-1-基）乙酮與下表中所列示之適 當氯基嘧啶類製成。氣基嘧啶類係按方法34中所述製成。 實例 編號 名稱 MH+ NMR光譜 % 產率 氯基嘧啶 起始物質 126.1 1-[4-[4-[[4-(6-溴基 °米嗤并[l，2-a>比咬 -3-基)-5-氣基0^咬 -2-基]胺基]-3-甲氧 苯基]六氫吡畊-1-基]乙酮 556 2.05 (s, 3H), 3.09-3.15 (m, 2H), 3.15-3.22 (m, 2H), 3.54-3.63 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 6.55 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.61 (bs, 1H) 47 6-溴基-3-(2,5-二氣嘧 咬-4-基)咪 唑并[l，2-a] 吡啶 126.2 3-[2-[[4-(4-乙醢基 六風〃比p井_1_基)-2-甲氧苯基]胺基]-5-氣基嘧啶-4-基]咪 唑并[2,1-f]吡啶-6-曱腈 461 2.06 (s, 3H), 3.11-3.18 (m, 2H), 3.18-3.26 (m, 2H), 3.56-3.66 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 6.56 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.93 (bs, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.64 (bs, 1H) 31 3-(2,5-二氣 嘧啶-4-基） 味吨并 [2，l-f]吡啶 -6-甲腈 126.3 1-[4-[4-[[5-氣基 -4-(6,8-二氟咪唑并 [l，2-a]吡啶-3-基)嘧 咬-2-基]胺基]-3-甲 氧苯基]六氫吡畊 -1-基]乙酮 514 2.06 (s, 3H), 3.09-3.16 (m, 2H), 3.16-3.21 (m, 2H), 3.56-3.64 (m, 4H), 3.76 (s, 3H),7.54 (dd, 1H),6.71 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 8.51 (s, 1H),8.77 (s, 1H), 8.99 (bs, 1H), 9.48 (bs, 1H) 21 3-(2,5-二氣 鳴咬-4-基)-6,8-二氟咪 唑并[l，2-a] p比咬 126.4 1-[4-[4-[[5-氣基 -4-(6-曱基咪唑并 [l，2-a]吡啶-3-基)嘧 啶-2-基]胺基]-3-曱 氧笨基]六氫吡畊 -1-基]乙酮 492 2.06 (s, 3H), 2.15(bs, 3H), 3.10-3.16 (m, 2H), 3.16-3.22 (m, 2H), 3.55-3.63 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 6.54 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.73 (bs, 1H), 9.35 (bs, 1H) 34 3-(2,5-二氣 嘧啶-4-基)-6-甲基D米0坐 并[l，2-a] p比咬 144097-SP-20091126 -312· 201022262 實例 編號 名稱 MH+ NMR光譜 % 產率 氣基哺咬 起始物質 126.5 1-[4-[4-[[5-氣基 -4-(6-二曱胺基°米 唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]胺 基]-3-甲氧苯基]六 氫吡啩-1-基]乙酮 521 2.05 (s, 3H), 2.68 (s, 6H), 3.05-3.12 (m, 2H), 3.12-3.17 (m, 2H), 3.54-3.62 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 6.48 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.85 (bs, 1H) 44 3-(2,5-二氣 癌咬-4-基)_ Ν,Ν-二甲基 咪嗤并 [2,1-f]吡啶 -6-胺 126.6 H4-[4-[[5-氯基 -4-(6-曱氧基咪唑 并[l，2-a]吡啶-3-基） 嘧啶-2-基]胺基]-3-甲氧苯基]六氫吡 畊-1-基]乙酮 508 2.06 (s, 3H), 3.06-3.03 (m, 2H), 3.13-3.20 (m,2H), 3.53 (bs, 3H), 3.55-3.64 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 6.49 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.16(bs, 1H) 48 3-(2,5-二氣 嗔咬-4-基)-6-甲氧基咪 唑并[1,2-a] 吡啶 126.7 3-[2-[ [4-(4-乙酿基 六風基)-2-曱氧苯基]胺基]-5-氯基嘧啶-4-基]咪 唑并[l，2-a]吡啶-7-曱腈 503 2.07 (s, 3H), 3.14-3.19 (m, 2H), 3.19-3.26 (m, 2H), 3.57-3.66 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 7.56 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.22 (bs, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 9.60 (bs, 1H) 28 3-(2,5-二氣 嘧啶-4-基） 咪唑并 [1,2-a] p 比咬 -7-甲腈 126.8 H4-[4-[[5-氣基 -4-(7-乙基咪唑并 [l，2-a>比啶-3-基)嘧 啶-2-基]胺基]-3-曱 氧苯基]六氫吡畊 -1-基]乙嗣 506 1.23 (t, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.71 (q, 2H), 3.14-3.20 (m, 2H), 3.20-3.26 (m, 2H), 3.58-3.66 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 6.67 (dd, 1H), 6.74 (bs, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.41 (bs, 1H) 36 3-(2,5-二氣 嘧啶-4-基)-7-乙基°米〇坐 并[l，2-a] p比咬 126.9 1-[4-[4-[[5-氣基 -4-(7-氟基咪唑并 [l，2-a]吡啶-3-基)嘧 啶-2-基]胺基]-3-曱 氧苯基]六氫吡畊 -1-基]乙酮 496 2.06 (s, 3H), 3.10-3.19 (m, 2H), 3.19-3.27 (m, 2H), 3.55-3.66 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 6.56 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.93 (bs, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.64 (bs, 1H) 11 3-(2,5·二氣 嘴咬-4-基)_ 7-氟基咪唑 并[l，2-a] p比咬 144097-sp-20091126 313- 201022262 實例 編號 名稱 MH+ NMR光譜 % 產率 氣基嘧啶 起始物質 126.10 1-[4-[4-[[5-氯基 -4-(7-甲基咪唑并 [l，2-a]吡啶-3-基)嘧 咬-2-基]胺基]-3-曱 氧苯基]六氫吡畊 -1-基]乙酮 492 2.09 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.13-3.20 (m, 2H), 3.20-3.26 (m, 2H), 3.57-3.66 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 6.56 (dd, 1H), 6.72 (bs, 1H), 6.74 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 9.43 (bs, 1H) 44 3-(2,5-.一 乳 嘧啶-4-基)-7-曱基咪唑 并[l，2-a] p比咬 126.11 1-[4-[4-[[5-氣基 -4-(7-甲氧基咪唑 并[l，2-a]吡啶-3-基） 嘧啶-2-基]胺基]-3-甲氧苯基]六氫吡 畊-1-基]乙酮 508 2.06 (s, 3H), 3.13-3.18 (m, 2H), 3.18-3.24 (m, 2H), 3.58-3.65 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.52 (bs, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.75 (dd, lH),7.15(d, 1H),7.28 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.42 (s, 1H) 19 3-(2,5-二氣 嘯咬-4-基)-7-甲氧 基咪唑并 [l，2-a]吡啶 126.12 1-[4-[4-[[5-氣基 -4-[8-(羥甲基)咪唑 并[l，2-a]吡啶-3-基] 嘧啶-2-基]胺基]-3-甲氧苯基]六氫吡 畊-1-基]乙酮 508 2.06 (s，3H), 3.12-3.18 (m， 2H)，3.18-3.24 (m，2H)， 3.58-3.66 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 4.89 (d, 2H), 4.54 (t, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.91 (bs, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.43 (bs, 1H) 43 [3-(2,5-二氣 嘧啶-4-基） 0米唾并 [l,2-a；K匕咬 各基]曱醇 126.13 3-[2-[[4-(4-乙醯基 六氮p比p井-1-基)-2-曱氧苯基]胺基]-5-氣基嘧啶-4-基]咪 唑并[l，2-a]吡啶-8-曱腈 503 2.06 (s, 3H), 3.12-3.18(1X1, 2H), 3.18-3.24 (m, 2H), 3.58-3.65 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 6.56 (dd, 1H), 6.74 (d, 1H), 7.05 (bs, 1H), 7.30 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 9.78 (bs, 1H) 33 3-(2,5--一 氣 嘧啶-4-基） n米也并 [1,2-a]吡啶 -8-曱腈 126.14 1-[4-[4-[[5-氣基 -4-(8-氟基咪唑并 [l，2-a]吡啶-3-基)嘧 啶-2-基]胺基]-3-曱 氧苯基]六氫吡畊 -l-基^]乙洞 496 2.06 (s, 3H), 3.11-3.18 (m, 2H), 3.18-3.25 (m, 2H), 3.56-3.66 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 6.55 (dd, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.86 (bs, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.35 (bs, 1H) 48 3-(2,5-二氣 咳-4-基)-8-氟基咪。圭 并[l，2-a] 144097-sp-20091126 314- 201022262 實例 編號 名稱 MH+ NMR光譜 % 產率 氣基。t咬 起始物質 126.15 1-[4-[4-[[5-氯基 -4-(8-曱基咪唑并 [l，2-a]吡啶-3-基)嘧 咬-2-基]胺基]-3-曱 氧苯基]六氫吡畊 -1-基]乙酮 492 2.06 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.11-3.18 (m,2H), 3.18-3.24 (m, 2H), 3.57-3.66 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 6.55 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.80 (bs, 1H), 7.26-7.34 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.40 (bs, 1H) 57 3-(2,5-二氣 哺咬-4-基)-8-甲基10米嗤 并[l，2-a] 吡啶 126.16 H4-[4-[[5-氯基 -4-(8-曱氧基咪唑 并[1,2-a]吡啶-3-基） 嘧啶-2-基]胺基]-3-曱氧苯基]六氫吡 畊-1-基]乙酮 508 2.07 (s, 3H), 3.12-3.18 (m, 2H), 3.18-3.24 (m, 2H), 3.58-3.65 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.55 (dd, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.77 (bs, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.11 (bs, 1H) 45 3-(2,5-二氯 咬-4-基)-8-甲氧基咪 唑并[l，2-a] 吡啶 126.17 1-[4-[4-[[4-(8-胺基 咪°坐并[1，24>比咬 -3-基)-5-氣-嘴咬-2-基]胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡11 井-1-基]乙酮 493 2.06 (s, 3H), 3.12-3.17 (m, 2H), 3.17-3.23 (m, 2H), 3.58-3.65 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 5.77 (bs, 2H), 6.49 (d, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.62 (bs, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.82 (bs, 1H) 39 3-(2,5-二氣 嘴咬-4-基） "米。坐并 [1,2-a]吡啶 -8-胺 126.18 1-[4-[4-[[5-氣基 -4-(7-氣基咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-基)嘧 咬-2-基]胺基]-3-甲 氧基-苯基]六氫吡 啡-1-基]乙酮 512 2.07 (s, 3H), 3.16-3.21 (m, 2H), 3.21-3.26 (m, 2H), 3.59-3.67 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 6.58 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.93 (bs, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.51 (bs, 1H) 58 7-氣基-3-(2,5-二氯嘧 啶-4-基)咪 唑并[l，2-a] p比咬 126.19 1-[4-[4-[[4-(7-溴基 咪唑并[l，2-a]吡啶 -3-基)-5-氣-°¾ 咬-2-基]胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡啡-1-基]乙酮 556 (CDC13) 2.16(s, 3H), 3.12-3.23 (m, 4H), 3.64-3.70 (m, 2H), 3.79-3.86 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 6.54 (dd, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.49 (d, 1H) 57 7-溴基-3-(2,5-二氯嘧 咬-4-基)味 唑并[1,2-a] p比咬 實例127 l-[4-[4-[[5-氯基-4-(6-氟基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）嘧啶-2-基]胺 基]-3·甲氧基-苯基]六氳吡畊-1-基]乙酮 144097-sp-20091126 -315- 201022262
於25 C及氮氣下，將氫化鈉（19毫克，〇 79毫莫耳）添加至 已溶於THF (5毫升）中之N_(4_(4_乙醯基六氫吡畊小基）冬甲氧 苯基）甲醯胺（參閱方法41，88毫克，0.32毫莫耳）之經攪拌 溶液内。將所形成之懸浮液於25〇c下攪拌3〇分鐘，然後添 加3-(2,5-二氯嘧啶-4-基）-6-氟基咪唑并[i，2_a]吡啶（參閱方法 34 ’ 90毫克’ 0.32毫莫耳）’並將反應混合物在6(rc下攪拌i❹ 小時。蒸發揮發性物質，且將殘留物在飽和氯化銨水溶液 中研製，及過濾。使固體溶於DMF中，並藉製備型HPLC純 化，使用Waters X-Bridge逆相管柱（5微米矽膠，30毫米直徑， 150毫米長度）’及水（含有0.2%碳酸銨）與乙腈之漸降極性 混合物作為溶離劑，而得1-(4-(4-(5-氣基-4-(6-氟基咪唑并[l，2-a] 吡啶-3-基）嘧啶-2-基胺基>3-甲氧苯基）六氫吡啡-1-基）乙酮（88 毫克，55%) ’ 為黃色固體；NMR 光譜：2.06 (s, 3H)，3.08-3.16 (m， ❹ 2H), 3.16-3.22 (m, 2H), 3.54-3.66 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 6.54 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.59 (ddd, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.93 (bs, 1H)，9·61 (bs, 1H);質譜：496 (MH+)。 實例128 1·[4-[4-[(5-氣基-4-吡唑并[l，5-a]吡啶·3·基嘧啶-2-基）胺基]-3-甲 氧基-苯基]六氮?比ρ井-1-基]乙明 144097-SP-20091126 -316· 201022262
將3-(2,5-二氣嘧咬_4_基）p比嗤并[i，5_a]吡唆（方法35，ι2〇毫 克’ 0.45毫莫耳）、胺基_3_曱氧苯基）六氫吡畊小基）乙 酮（方法7，113毫克’ 〇·45毫莫耳）及對-甲苯磺酸水合物（86 毫克’ 0.45毫莫耳）在2_戊醇（4〇毫升）中之混合物，於14〇〇c 下’在6小時期間加熱。然後添加三乙胺（〇 〇63毫升，〇 45 毫莫耳）’接著為醋酸酐（〇.5〇毫升，4.53毫莫耳），並將反應 混合物於25°C下攪拌3小時。在蒸發後，使粗製物質於二氯 甲烧與1N氫氧化鈉水溶液之間作分液處理。使有機相脫水 乾燥’並蒸發，且使殘留物藉製備型HPLC純化，使用Waters X-Bridge逆相管柱（5微米矽膠，3〇毫米直徑，150毫米長度）， 及水（含有0.2%碳酸銨）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離 劑’而得1-(4-(4-(5-氣基-4-(p比嗤并[l，5-a>比唆-3-基）碟咬-2-基胺 ⑬基)_3_甲氧苯基）六氫吡畊-1-基）乙酮（107毫克，49%)，為黃色 固體；NMR 光譜：2.07 (s，3H)，3.12-3.17 (m，2H)，3.17-3.23 (m，2H)， 3.58-3.65 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 6.56 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 7.13 (ddd, 1H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 8.33 (bs, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.82 (d，1H)，8.94 (s，1H);質譜：478 (MH+)。 實例129 5-氣·Ν_(2-曱氧基-4-六氫吡啼小基苯基)·4·峨唑并[i，5-a>比啶-3· 基-嘧啶_2_胺 144097-sp-20091126 -317· 201022262
Ο 將3-(2,5-二氯嘧啶-4-基）吡唑并[i，5-a]吡啶（方法35，1.54克， 5.70毫莫耳）、1-(4-(4-胺基-3-甲氧苯基）六氫吡畊-1-基）乙酮（方 法7 ’ 1.42克’ 5.70毫莫耳）及4-甲苯磺酸水合物（2.38克，12.5 毫莫耳）之混合物’在2-戊醇（30毫升）中，於14CTC下加熱20 小時。使反應混合物於飽和碳酸氫鈉水溶液與醋酸乙酯之 間作分液處理，並將有機層以鹽水洗滌，以MgS04脫水乾© 燥，過濾’及濃縮。使粗產物在矽膠上藉急驟式層析純化， 以二氯曱烷中之〇至8% Mc〇H (NH3_7N)溶離，而得產物，為 橘色泡沫物。在乙醇/醚中研製，及過濾，提供905毫克（73% 產率）所要之化合物；NMR 光譜：2.42 (bs，1H)，2.82-2.93 (m，4H)， 3.05-3.14 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 6.52 (dd, 1H), 6.66 (d, 1H), 7.12 (ddd, 1H), 7.28 (bs, 1H), 7.30 (d, 1H), 8.30 (bs, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.94 (s, 1H);質譜：436 (MH+)。 實例WO ❹ 1-[4_[4·[(5_氣基-4-P比峻并[1，5-办比咬_3.基_嘴咬_2·基）胺基]_3_甲 氧基·苯基]六氫τ»比呼-1·基]_2_幾基·乙酮
將5-氣-N-(2-甲氧基-4-(六氫吡畊-1-基）苯基）_4_(峨唑并αχ 咕啶-3-基）哺啶-2-胺（實例129，100毫克，〇·23毫莫耳）、2-羥 144097-sp-20091126 -318- 201022262 基醋酸（14微升，0.23毫莫耳）、N-乙基-N_異丙基丙-2-胺（0.080 毫升’ 0.46毫莫耳）及六氟磷酸(V) 2-(3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]吡 啶-3-基）-1，1,3,3-四甲基異錁田八711，113毫克，0.30毫莫耳）在 二氯甲烷（1毫升）與DMA (0.5毫升）中之混合物於25°C下攪拌 。反應混合物係為不均勻，添加1毫升DMA，然後添加HATU (50毫克）與2-羥基醋酸（8微升），以達成完全轉化，如藉 LCMS顯示。使反應混合物藉製備型hplc純化，使用Waters X-Bridge逆相管柱（C_i8，5微米矽膠，19毫米直徑，1〇〇毫米 長度，流率為40毫升/分鐘）’及水（含有0.2%碳酸銨）與乙 腈之漸降極性混合物作為溶離劑，而得氯基_4_㈣ 。坐并[l，5-a]吡啶-3-基）嘴啶-2-基胺基）-3-曱氧苯基）六氫吡畊小 基)-2-羥基乙酮（23毫克’ 20%)，為黃色泡沬物。NMR光譜： 3.13-3.25 (m，4H)，3.48-3.58 (m，4H)，3.59-3.68 (m，2H)，3.76 (s，3H)，4.16 (d, 2H), 4.65 (t, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.12 (ddd, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.44 (ddd, 1H), 8.32 (bs, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), φ 8.83 (d，1H), 8.94 (s，1H);質譜：494 (MH+)。 實例131 (2R).l-[4-[4_[(5_氣基-4-峨唑并[l，5-a]峨啶-3·基-鳴啶·2·基)胺基]_3. 甲氧基苯基]六氫ir比呼-1-基]-2-經基-丙小嗣
標題化合物係使用實例25.4中所述之程序，以6〇%產率， 製自5-氯-Ν-(2-甲氧基-4-(六氫吡畊j基）苯基)_4 (ρ比唑并 144097-sp-20091126 -319- 201022262 比咬-3-基）嘲咬-2-胺（實例129，120毫克，0.26毫莫耳）；NMR 光譜：1.23 (d，3H)，3.10-3.26 (m，4H)，3.56-3.65 (m，1H)，3.66-3.76 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.50 (bs, 1H), 4.99 (bs, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 8.33 (bs, 1H), 8.36 (s, 1H), B.54 (s, 1H), 8.83 (d，1H)，8.94 (s，1H);質譜：508 (MH+)。 實例132 (2S)-2-胺基-1_[4-[4-[(5·氣基-4_p比峻并[l，5-a]p比咬·3·基咬-2-基） 胺基]-3·甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]丙-1-酮
標題化合物係使用實例24.5中所述之程序，以42%產率， 製自5-氣-Ν-(2-甲氧基-4-(六氫峨ρ井-1-基）苯基）~4-(ρ比η坐并[l，5-a] 吡啶-3-基）嘧啶-2-胺（實例129，120毫克，0.26毫莫耳）；NMR 光譜：1.41 (s，3H)，1.74 (bs，2H)，3.10-3.24 (m，4H)，3.58-3.73 (m，4H)， 3.76 (s, 3H), 3.81 (q, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 8.32 (bs, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.95 (s，1H);質譜：507 (MH+)。 實例133 1-[4-[4·[(5·氣基-4-吡唑并[l，5-a]吡啶-3-基·嘧啶·2-基）胺基]_3-曱 氧基-苯基]六氫吡呼-1-基]-2-甲胺基乙酮
144097-sp-20091126 -320- 201022262 標題化合物係使用實例24·1〇中所述之程序，以45%產率， 製自5-氣-Ν-(2-曱氧基-4-(六氫ρ比11 井-1-基）苯基）-4-〇比唾并[l，5-a] 吡咬-3-基）鳴咬-2_胺（實例129，120毫克，0.26毫莫耳）；NMR 光譜：1.98 (bs，1H)，2.29 (s，3H)，3.12-3.25 (m，4H)，3.38 (s，2H)，3.55-3.63 (m, 2H), 3.63-3.70 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 6.56 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.13 (ddd, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 8.32 (bs, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.83 (d，1H)，8.94 (s，1H);質譜：507 (MH+)。 實例134 2_[4-[4_[(5-氣基-4_p比嗤并[l，5-a]p比咬-3·基嘴咬·2·基）胺基]-3·甲 氧基·苯基]六氫吡畊-1-基]乙醇
使3-(2,5-二氯响咬-4-基）ρ比唾并[l，5-a>比咬（方法35，200毫 克’ 0.75宅莫耳）、2-(4-(4-胺基-3-曱氧苯基）六氫p比p井_1_基）乙 醇（方法7 ’ 190毫克，0.75毫莫耳）、碳酸鉋（295毫克，0.91 毫莫耳）、醋酸鈀(Π) (13.5毫克，0,06毫莫耳）及(R)_(_)_i_[(s)_2-(二環己基膦基）二環戊二烯鐵基]乙基_二_第三_丁基膦（4i毫 克’ 0.08毫莫耳）在DME (5毫升）中之混合物以氮脫氣，置於 密封微波管件中’並在微波反應器中加熱至Mot，歷經3〇 分鐘。過濾反應混合物’及蒸發遽液。使粗產物於梦膠上 藉急驟式層析純化’以二氯甲烷中之〇至5%曱醇溶離，而 得標題化合物，為膠質。使此膠質藉製備型HPLC純化，使 用Waters Χ-Bridge逆相管柱（5微米矽膠，30毫米直徑，ι5〇毫 144097-sp-20091126 -321 · 201022262 米長度），及水（含有0.2%碳酸銨）與乙腈之漸降極性混合物 作為溶離劑，而得2-(4-(4-(5-氯基-4-(峨唑并[l，5-a]吡啶-3-基）嘧 咬-2-基胺基）-3-甲氧苯基）六虱p比哨· -1-基）乙醇（40毫克， 11%)，為黃色泡沫物。NMR光譜：2.46 (t，2H)，2.56-2.63 (m，4H), 3.15-3.21 (m, 4H), 3.3-3.59 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.45 (t, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.29 (bs, 1H), 7.31 (d, 1H), 8.30 (bs, 1H), 8.34 (s, 1H)，8.52 (s，1H)，8.82 (d, 1H)，8.94 (s, 1H);質譜：480 (MH+)。
實例135A (2S)-l-[3.[4-[(5-氣基 _4-p比吐并[l，5-a]p比咬.3·基嘴咬·2-基）胺基]-3-甲氧基-苯氧基]一氣四圜-1-基]-2-經基-丙_1·嗣
實例135Α係使用實例27.1中所述之程序，以49%產率，製 自Ν-[4-(—氣四園-3-基）-2-甲氧基-苯基]-5-氣基-4-ρ比°坐并[!，5-a] 吡啶-3-基-嘧啶-2-胺（90毫克，0.21毫莫耳）與⑸-2-羥基丙酸。 起始N-[4-(—氮四圜-3-基）-2-曱氧基-苯基]-5-氣基-4-吡唑并 [l，5-a]吡啶-3-基_嘧啶-2-胺係根據實例26，製自3-(2,5-二氣嘧啶 -4-基）ρ比嗤并[l，5-a>比'^ (方法 35) ; NMR 光諸：2.46 (t，2H)， 2.56-2.63 (m, 4H), 3.15-3.21 (m, 4H), 3.3-3.59 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.45 (t, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.29 (bs, 1H), 7.31 (d, 1H), 8.30 (bs，1H), 8.34 (s，1H)，8.52 (s，1H)，8.82 (d，1H), 8.94 (s，1H);質譜： 479 (MH+) 〇 實例135B 144097-sp-20091126 •322- 201022262 (2R)-l-[3-[4-[(5-氣基-4-峨唑并[l，5-a]吡啶·3-基-嘧啶-2-基)胺基]·3-曱氧基苯氧基]一氮四園-1-基]-2-羥基-丙-1-酮
實例135B係根據實例135A製成，使用（R)-2-羥基丙酸代替 (S)-2-羥基丙酸；NMR 光譜：1.21 (d，3H)，3.76 (s，3H)，3.81-3.88 (m， 1H), 4.12-4.20 (m, 1H), 4.20-4.27 (m, 1H), 4.37 (ddd, 1H), 4.75 (ddd, 1H),
A w 5.07-5.14 (m, 1H), 5.18 (dd, 1H), 6.44 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 7.11 (ddd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 8.33 (bs, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.84 (d，m)，8.94 (s, 1H);質譜：479 (MH+)。 實例136 5-氣-N-[2_甲氧基-4-(4-六氫吡啶基）苯基]-4.P比唑并比啶_3-基·嘧啶_2_胺
標題化合物係使用實例4中所述之程序，以36%產率，製 自3-(2,5-二氣嘧啶-4-基风唑并[15^]吡啶（方法35，218毫克， 0.82 毫莫耳）；質譜：435 (MH+)。 實例137至139 下列化合物係使用如下表中之”參考實例，，所指示之程序 製成。所使用之羧酸為如有關聯之參考實例中所列舉者， 並以5-氯-N-[2-曱氧基-4-(4-六氫吡啶基）苯基]_4_吡唑并[Ha] 144097-sp^20091126 •323 - 201022262 吡啶-3-基-嘧啶-2-胺（實例136)置換參考實例中之5-氯基-4-咪 唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N-[2-曱氧基-4-(4-六氫吡啶基）苯基]嘧啶 -2-胺。 實例 編號 名稱 MH+ NMR光譜 % 產率 參考 實例 137 H4-[4-[(5-氣基-4-吡 唑并[l，5-a]吡啶-3-基-嘴唆-2-基)胺基]-3-曱 氧基-苯基]-1-六氫吡 咬基]-2-經基-乙嗣 (AZ13110197) 493 (DMSOd6+AcOd4) 1.49-1.61 (m, 1H), 1.61-1.72 (m, 1H), 1.83 (bs, 2H), 2.62-2.75 (m, 1H), 2.75-2.95 (m, 1H), 3.01-3.1 (m, 1H), 3.77 (bs, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.10 (d, 1H), 4.17 (d, 1H), 4.50-4.60 (m, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.40 (bs, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.93 (s, 1H) 70% 28.5 138 (2R)-l-[4-[4-[(5-氣基 -4-吡唑并[l，5-a]吡啶 -3-基-嘴°定-2-基)胺 基]-3-曱氧基-苯基]-ΙΑ 蘆/比咬基]-2-觀基-丙-1-酮(ΑΖ13211474) 507 1.21 (d, 1.5H), 1.24 (d, 1.5H), 1.50-1.74 (m, 2H), 1.82-1.93 (m, 2H), 2.66-2.75 (m, 1H), 2.80-2.90 (m, 1H), 3.07-3.18 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.08-4.21 (m, 1H), 4.44-4.53 (m, 1H), 4.53-4.62 (m, 1H), 4.81 (d, 0.5H), 4.88 (d, 0.5H), 6.85 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.14 (ddd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.39 (bs, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.96 (s, 1H) 50% 28.2 139 (2S)-l-[4-[4-[(5-氯基 -4-p比唾并[1，5 -a] p比咬 -3-基-°¾咬-2-基)胺 基]-3-曱氧基-苯基]-Ια 氮?比°定基]-2-¾ 基· 丙-1-嗣 507 1.21 (d, 1.5H), 1.24 (d, 1.5H), 1.50-1.74 (m, 2H), 1.82-1.93 (m, 2H), 2.66-2.75 (m, 1H), 2.80-2.90 (m, 1H), 3.07-3.18 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.08-4.21 (m, 1H), 4.44-4.53 (m, 1H), 4.53-4.62 (m, 1H), 4.81 (d, 0.5H), 4.88 (d, 0.5H), 6.85 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.14 (ddd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.39 (bs, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.96 (s, 1H) 46% 28.4 實例140 1-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]-3-曱 氧基-苯基]-1-六氫吡啶基]-2-(甲胺基）乙酮 144097-sp-20091126 •324- 201022262
於25°C及氮氣下’將六氟磷酸（ν) 2-(3^^3]三唑并[4,5 b] 峨咬-3-基）-l，l，3,3-四曱基異錁（165毫克’ 0.43毫莫耳）添加至 已溶於DMF (1.5毫升）中之5_氯基斗(味唑并[u_a]吡啶各基）_ N-(2-曱氧基斗(六氫吡啶斗基）苯基）嘧啶_2_胺（實例4，ι45毫 克’ 0.33毫莫耳）、2-(第三-丁氧羰基（曱基）胺基）醋酸(76毫克， 0.40毫莫耳）及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（0.087毫升，〇.5〇毫莫 ❹ 耳）之經搜拌溶液内。將所形成之溶液在25。〇下授拌分 鐘。以水使反應混合物淬滅，並以二氣曱烷萃取。使有機 相以硫酸鎂脫水乾燥’及過濾，而得粗製保護產物在溶液 中（5毫升），於其中添加TFA(1毫升）。15分鐘後，蒸發揮發 性物質。使殘留物藉製備型HPLC純化，使用Waters X-Bridge 逆相管柱（5微米矽膠，30毫米直徑，150毫米長度），及水（含 有0.2%碳酸錢）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑，而得 1-(4-(4-(5-氯基-4-(咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基）嘧啶-2-基胺基）-3-曱 氧苯基）六氫吡啶-1-基)-2-(曱胺基）乙酮（107毫克，63%)，為淡 黃色泡沫物；NMR 光譜：1.48-1.60 (m，1H)，1.60-1.71 (m，1H)， 1.79-1.88 (m, 2H), 2.30 (S> 3H), 2.62-2.70 (m, 1H), 2.77-2.86 (m, 1H), 3.04-3.13 (m，1H)，3.34 (d 被 H20 部份隱藏，1H)，3.39 (d，1H)，3.79 (s，3H)， 3.91-3.99 (m, 1H), 4.53-4.63 (m, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.92 (dd, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.51 (ddd, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.89 (s，1H)，9.60 (bs，1H);質譜：506 (MH+)。 144097-sp-20091126 • 325 · 201022262 實例141 (2R)-2-胺基-1·[4-[4·[(5·氣基-4-咪唑并[l，2-a>比啶-3-基-嘧啶-2-基） 胺基]-3_甲氧基-苯基]-1·六氫吡啶基]丙_1-酮
標題化合物係根據實例140製成，使用（R)-2-(第三-丁氧羰 基胺基）丙酸代替2-(第三-丁氧羰基（甲基）胺基）醋酸；NMR光 譜：1.08 (d，1.5H)，1.13 (d，1.5H)，1.46-1.99 (m，7H)，2.58-2.72 (m，1H), © 2.78-2.88 (m, 1H), 3.06-3.18 (m, 1H), 3.75-3.84 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.01-4.13 (m, 1H), 4.55-4.65 (m, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.46-7.54 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.60 (bs，1H);質譜：506 (MH+)。 實例142 (2S).2·胺基·1.[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a>比啶-3-基-嘧啶-2·基） 胺基]-3-甲氧基苯基]·1·六氫吡啶基]丙-1-酮
標題化合物係根據實例140製成，使用（S)-2-(第三-丁氧幾 基胺基）丙酸代替2-(第三-丁氧羰基（甲基）胺基）醋酸；NMR光 譜：1·08 (d，1.5H)，1.13 (d，1.5H)，1.48-1.94 (m，7H)，2.58-2.72 (m，1H)， 2.78-2.88 (m, 1H), 3.06-3.18 (m, 1H), 3.75-3.84 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.01-4.13 (m, 1H), 4.55-4.65 (m, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 7.02 (s, 1H), 144097-sp-20091126 •326· 201022262 7.46-7.54 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.60 (bs, 1H);質譜：506 (MH+)。 實例143 5_氣基-4-咪唑并[l，2-a]p比啶-3-基·Ν-[2_甲氧基_4·(9·氧·3,7·二氮雙 環并[3.3.1]壬·7·基）苯基]鳴咬.2_胺
將3-(2,5-一氯0密咬-4-基户米〇坐并[i，2-a]叶b 0定（方法1，120毫 克’ 0.43毫莫耳）、4-(9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基)-2-甲氧 基苯胺（方法42，107毫克，0.43毫莫耳）及對-甲苯磺酸水合 物（123毫克，0.65毫莫耳）在2-戊醇（1.5毫升）中之混合物，於 140°C下’在微波反應器中加熱2小時。將飽和碳酸氫鈉水 溶液添加至反應混合物中，然後，將其以二氣曱烷萃取。 將有機萃液以鹽水洗滌’脫水乾燥（MgS〇4)，及蒸發至乾涸。 使粗產物於矽膠上藉急驟式層析純化，以〇至1〇〇% 7N甲醇 性NH3/EtOAc溶離。藉製備型HPLC第二次純化，使用Waters X-Bridge逆相管柱（5微米矽膠，30毫米直徑，bo毫米長度）， 及水（含有0.2%碳酸銨）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離 劑’獲得N-(4-(9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基)-2-甲氧苯基)-5-氣基-4-(味唑并[i，2-a]吡啶-3-基）喊啶-2-胺（38毫克，18%)，為 固體；NMR 光譜：3.01-3.17 (m，6H)，3.78 (s，3H)，3.78-3.84 (m，4H)， 6.57 (dd, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.89 (bs, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H)，8.45 (s，1H)，8.73 (s，1H)，8.82 (s，1H)，9.55 (bs，1H);質譜：（MH+)。 144097-sp-20091126 201022262 實例144
2-[7-[4-[(5-氣基·4·咪唾并[1，2_处比唆.3-基嘴咬·2·基）胺基]_3•甲 氧基·苯基]·9·氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-3·基]乙醇 標題化合物係根據實例143製成，使用2-(7-(4-胺基-3-曱氧 苯基）-9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3·1]壬-3-基）乙醇（方法43)代替 4-(9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基）-2-曱氧基苯胺；nmr光® 譜：2.27-2.39 (m，2H)，2.90-3.03 (m，2H)，3.07-3.15 (m，2H)，3.32 (bs 被 H20 部份隱藏，2H)，3.42-3.52 (m, 2H)，3.69 (d，2H)，3.74 (s, 3H)，4.06 (bs, 2H), 4.20 (bs, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.84 (bs, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 9.50 (bs, 1H);質譜：（MH+)。 實例145 1-[4·[3·[(5-氣基-4_咪唑并[w-a]吡啶·3-基嘧啶·2·基）胺基]·4·曱
標題化合物係根據實例140製成，使用5-氣基斗咪唑并 [l，2-a>比咬-3-基-Ν-(2-甲氧基-5-六氫ρ比ρ井-1-基-苯基）鳴咬_2-胺 (實例3.10)代替5-氣基-4-(»米唑并[l，2-a]吡啶-3-基）-N-(2- f氧基 -4-(六氫p比咬-4-基）苯基）痛咬_2·胺；NMR光譜：2.28 (s，3H), 144097-SP-20091126 -328- 201022262 2.90-3.04 (m, 4H), 3.32 (s, 2H), 3.46-3.53 (m, 2H), 3.53-3.60 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 6.80 (dd, 1H), 6.96 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.77 (d，1H), 8.54 (s, 1H)，8.71 (s，1H)，8.86 (s，1H)，9.56 (bs，1H);質譜： (MH+) 〇 實例146 1-[4-[3·[(5·氣基-4·咪唑并[l，2-a]吡啶·3·基-嘧啶·2-基）胺基]·4·甲 氧基·苯基]六氫吡畊-1-基]-2-(二甲胺基）乙鲷
於室溫下，將六氟磷酸（V) 2-(3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-bM啶-3-基 ）-1，1，3,3-四甲基異錄（100毫克，0.26毫莫耳）分次添加至5-氣基-4-(咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）-N-(2-曱氧基-5-(六氫吡呼小基） 苯基）嘧啶-2-胺（實例3.10，88毫克，0,20毫莫耳）、2_(二甲胺 基）醋酸（23毫克，0.22毫莫耳）及N-乙基-N_異丙基丙_2_胺 ® (0.053毫升，〇.3〇毫莫耳）在DMF(1毫升）中之經攪拌溶液内。 將所形成之溶液於室溫下攪拌1.5小時。然後，使此混合物 藉製備型HPLC純化’使用Waters X-Bridge逆相管柱(5微米石夕 膠，30毫米直徑，150毫米長度），及水（含有〇2%碳酸銨） 與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑，而得1(4 (3 (5氣基 -4-(味唑并[l，2-a]吡啶-3-基）嘧啶-2-基胺基）斗甲氧苯基）六氫吡 畊-1-基）-2-(二甲胺基）乙酮（69毫克，66%)，為黃色固體； 光譜.ZI7 (s，6H)，2.91-3.〇3 (m，4H)，3.08 (s，：2H)，3.49_3.58 (m，靴 144097-sp-20091126 -329- 201022262 3.58-3.66 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 6.80 (dd, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.50 (ddd, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.56 (bs, 1H);質譜：（MH+)。 實例147至152 下列化合物係根據如下表中之”參考實例π所指示之程序 製成，使用3-(2,5-二氯嘧啶-4-基）吡唑并[l，5-a]吡啶（方法35)代 替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)咪唑并[l，2-a]吡啶作為起始物質。 實例 編號 名稱 MH+ NMR光譜 參考 實例 147 5-氯-N-(2-曱氧基-5-六氮 p比畊-1-基-苯基)-4-p比峻并 [1，5-a] p比咬-3-基-嘴唆-2-胺 436 2.72-2.80 (m, 4H), 2.86-2.94 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 6.71 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.13 (ddd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.93 (s, 1H) 3.10 148 2-[4-[(5-氣基-4-吡唑并 基)胺基]-3-曱氧基-苯基] 丙烧rl，3-二醇 426 2.81-2.91 (m, 1H), 3.62-3.69 (m, 2H), 3.72-3.78 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.60 (t, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 8.39 (bs, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.97 (s, 1H) 70 149 5-氣-N-[2-曱氧基-4-(9-氧 -3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬 -7-基)苯基]-4-吡唑并 [1，54]〃比咬-3-基-嘴咬-2-胺 478 2.30 (m, 1H), 3.00-3.08 (m, 2H), 3.08-3.17 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.77-3.84 (m, 4H), 6.57 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.32 (bs, 1H), 7.35 (d, 1H), 8.33 (bs, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.546 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.95 (s, 1H) 143 150 2-[7-[4-[(5-氣基-4-吡唑并 [1，5-&]'7比咬-3-基-嘴咬-2-基)胺基]-3-曱氧基-苯基]-9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1] 壬-3-基]乙醇 522 2.33 (t，2H)，2.45-2.53 (m被DMSOd5 部份隱藏，2H), 2.97 (d，2H), 3.10 (dd, 2H), 3.44-3.50 (m, 2H), 3.67 (d, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.03-4.08 (m, 2H), 4.21 (t, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.51 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.27 (bs, 1H), 8.22 (bs, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.94 (s, 1H) 144 144097-SP-20091126 330- 201022262 實例 編號 名稱 MH+ NMR光譜 參考 實例 151 H4'[3-[(5-氣基>4-吡唑并 [l，5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基)胺基]-4-甲氧基-笨基] 六氫吡畊-1-基]-2-(甲胺基） 乙酮 507 1.95 (bs，1H), 2.26 (s，3H)，2.91-3.03 (m, 4H), 3.31 (s, 2H), 3.45-3.51 (m, 2H), 3.51-3.60 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 6.67 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.13 (ddd, 1H), 7.38 (ddd, 1H), 7.46 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.94 (s, 1H) 145 152 1 - [4- [3- [(5-氣基-4-P比"坐并 [1，5^]吡啶-3-基-嘧啶-2-基)胺基]-4-甲氧基-苯基] 六氫吡畊-1-基]-2-(二曱胺 基)乙酮 521 2.16 (s, 6H), 2.90-3.03 (m, 4H), 3.07 (s, 2H), 3.49-3.55 (m, 2H), 3.58-3.65 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 6.77 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.13 (ddd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.94 (s, 1H) ~---- 146 --- 實例153 Ν-[3·[(5_氣基-4-P比唑并[1，5^]<*比啶-3·基·嘧啶-2-基）胺基]·4·甲氧 基·苯基]-2·(二甲胺基）乙醯胺
〇、 標題化合物係根據實例146製成，使用Ν3-(5-氯基-4-峨唑并 Q [l，5-a]吡啶-3-基密啶-2-基）-4-曱氧基-苯-1,3-二胺代替5-氣基 -4-(味唑并[l，2-a]吡啶-3-基）-N-(2-甲氧基-5-(六氫吡畊小基）苯 基）嘴啶-2-胺；NMR 光譜：2.94(s,6H)，3.11(s，2H)，3.78(s，3H)，7.06 (s, 1H), 7.13 (ddd, 1H), 7.35 (ddd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.40 (d, 1H)，8_45 (s，1H)，8.69 (d, 1H)，8.85 (d，1H), 8.97 (s，1H), 9.65 (s, 1H);質 譜：（MH+) ° 起始N3-(5-氯基·4-τ>比嗤并[l，5-a]T*比咬-3-基-嘧咬-2·基）-4-甲氧基-苯-1,3-二胺係按下述製成： 144097-sp-20091126 -331- 201022262 將3-(2,5-二氣嘧啶_4_基）p比唑并[15_幻吡啶（方法35，2〇5毫 克’ 0·73毫莫耳）、N-(3-胺基-4-甲氧苯基）乙醢胺（132毫克， 0.73毫莫耳）及4-甲苯磺酸水合物（14〇毫克，〇 73毫莫耳）在 NMP (2毫升）中之混合物於15(rc下攪拌2.5小時。將反應混 合物以二氣甲烷稀釋，並倒入K2C03水溶液中。將混合物 以二氣甲烧萃取’使有機層以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮至 乾涸。粗產物藉製備型HPLC之純化，使用Waters X-Bridge逆 相管柱(5微米矽膠，30毫米直徑，ι5〇毫米長度），及水（含 有0.2%碳酸銨）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑，獲得 N-(3-(5-氣基-4-(吡唑并[i，5-a]吡啶_3-基）嘧啶-2-基胺基）-4-曱氧 苯基）乙酿胺（111毫克，37%)，為米黃色固體；nmr光譜： 2.00 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 7.04 (d, 1H), 7.14 (ddd, 1H), 7.34 (ddd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.95 (d, 1H), 8.97 (s，1H)，9.80 (s, 1H)。 ， 將N-(3-(5-氯基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基）嘴啶-2-基胺基）-4-甲氧苯基）乙醯胺（110毫克’ 0.27毫莫耳）與濃HC1 (0.52毫升） 在水（1毫升）中之混合物於8(TC下攪拌3小時。將反應混合 物以水稀釋’並以NaOH2N鹼化。過濾所形成之沉澱物，以 水洗滌’並在高真空及50°C下使用P205乾燥過夜，而得Nl-(5-氣基-4-(峨唑并[l，5-a]吡啶-3-基）喷啶-2-基）-6-甲氧基笨-1，3-二 胺（100毫克’ 100%)，為米黃色固體；NMR光譜：3.68 (s, 3H)， 4.68 (bs, 2H), 6.41 (dd, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.41 (dd，1H), 8.42 (s, 1H), 8.45 (s, 1H)，8.48 (d，1H)，8.85 (d, 1H), 8.96 (s，1H)。 實例154 144097-sp-20091126 -332- 201022262 1·[6_[(5-氣基-4-吡唑并[l，5-a>比啶-3-基嘧啶-2·基）胺基]-5·•甲氧 基二氮丨嗓-1·基]乙綱
使1-(6-胺基-5-甲氧基二氫>»5丨11 朵-1-基）乙酮（描述於Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2009)，第 360-364 頁中，50 毫克，0.24 毫莫耳）、3-(2,5-二氣嘧啶-4-基）吡唑并[l，5-a]吡啶（方法35，53
1.12毫莫耳）懸浮於2,2,2-三氟乙醇(2毫升）中，並密封至微波 管件中。將反應混合物在130°C下於微波反應器中加熱45分 鐘。以二氯甲烷稀釋混合物，且倒入K2C03水溶液中。在 以二氣曱烷萃取及蒸發之後，使粗產物於矽膠上藉急驟式 層析純化’以二氣曱烷中之0至4%乙醇溶離，而得1-(6-(5-氣基-4-(p比唑并[i，5-a]吡啶-3-基）嘧啶-2-基胺基>5-甲氧基二氫 啕哚-1-基）乙酮（30毫克，37%)，為黃色固體；NMR光譜：2.12 (s, 3H), 3.20 (t, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.14 (t, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.10 (ddd, 1H), 7.30 (dd, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.82 (d, 1H)，8.95 (s，1H);質譜：435 (MH+)。 實例155 N-(5-氣基-4-峨嗤并[l，5-a]吡啶·3·基·嘧啶.2-基）-5·甲氧基-二氫 卜果·6·胺 144097-sp-20091126 -333- 201022262
將鹽酸（1.66毫升）逐滴添加至1-(6_(5_氯基斗(吡唑并[um 吡啶-3-基）嘲啶-2-基胺基）·5_甲氧基二氫啕哚小基）乙酮（實例 154，217毫克，〇.5〇毫莫耳）在曱醇（2毫升）中之經攪拌溶液 内。將所形成之溶液於l〇(TC下在密封微波管件中加熱i小 時。於減壓下蒸發混合物。以氫氧化納6N溶液調整阳值至 ίο。將混合物以二氯甲烷萃取，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，瘳 及在減壓下蒸發。使粗產物於矽膠上藉急驟式層析純化， 以一氣甲烷中之1至3%甲醇性氨溶離，而得N_(5_氣基 -4-(吡唑并[l，5-a]吡啶-3-基）嘧啶-2-基）_5_甲氧基二氫啕哚_6_胺 (165毫克，84%)，為黃色固體；NMR光譜：CDa3 : 3 〇3化2H)， 3.55 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 6.81 (s, 1H), 6.86 (ddd, 1H), 7.37 (ddd, 1H), 7.63 (s’ 1H)，7.85 (s，1H)’ 8.36 (s，1H), 8.57 (d，1H), 8.61 (d，1H)，8.92 (s，1H);質 譜：393 (MH+)。 實例Π6 ⑩ 1-[6-[(5_氣基·4-Ρ比唾并卩，5.a]峨啶_3基·嘧啶_2_基）胺基甲氧 基-二氫Θ卜朵-1-基]·2·(甲胺基）乙酮
才示題化合物係根據實例140製成，使用Ν-(5-氯基-4-吡唑并 [1’5-a]被咬-3-基-嘯啶冬基）_5_曱氧基_二氫啕哚_6胺（實例155) 144097-sp-20091126 •334- 201022262 代替5-氣基-4-(咪唑并[l，2-a]吡啶_3-基）-N-(2-甲氧基-4-(六氫吡 啶-4-基）苯基）嘧啶-2-胺；NMR 光譜：2.29(s，3H)，3.21(t，2H)，3.41 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.12 (t, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.31 (dd, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.96 (s, 1H);質譜：464 (MH+)。 實例157
1-[6·[(5·氣基-4-峨唑并[l，5-a>比啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]-5-甲氧 基-二氫吲哚-1-基]-2-(二甲胺基）乙酮 標題化合物係根據實例146製成，使用N-(5-氯基-4-吡唑并 [l，5-a]吡啶-3-基-嘴啶-2-基）-5-曱氧基-二氫啕哚-6-胺（實例155) 代替5-氣基-4-(咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基）-N-(2-曱氧基-5-(六氫毗 畊-1-基）苯基）咳啶-2-胺；NMR 光譜：2.22(s，6H)，3_17(t，2H)，3.20 〇 (s. 2H). 3.74 (s, 3H), 4.22 (t, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.30 (dd, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.96 (s, 1H);質譜：478 (MH+)。 實例158至169 下列化合物係根據如下表中之"參考實例"所指示之程序 製成，使用3-(2-氣基-5-甲基-嘧啶_4-基）吡唑并[i,5_a]吡啶（方 法44)代替3-(2,5-二氣嘧啶-4-基）P比唑并吡啶作為起始物 144097-sp-20091126 • 335- 201022262 實例 編號 名稱 MH+ NMR光譜 參考 實例 158 1-[4-[3-曱氧基-4-[(5-甲基 -4-p比唑并[l，5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基)胺基]苯基]六氫 吡畊-1-基]乙酮 458 2.06 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.06-3.13 (m, 2H), 3.14-3.20 (m, 2H), 3.55-3.66 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 6.53 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.07 (ddd, 1H), 7.31 (ddd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.80 (d, 1H) 128 159 N-(2-甲氧基-4-六氫吡畊 -1-基-苯基)-5-甲基-4-吡唑 并[l，5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-胺 416 2.28 (bs, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.81-2.91 (bs, 4H), 3.01-3.11 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 6.49 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.79 (d, 1H) 129 160 1-[4-[3-曱氧基-4-[(5-甲基 -4-吡唑并[l，5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基)胺基]苯基]六氫 吡畊-1-基]-2-(甲胺基)乙酮 487 1.96 (bs, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.09-3.20 (m, 4H), 3.36 (s, 2H), 3.54-3.61 (bs, 2H), 3.61-3.70 (bs, 2H), 3.80 (s, 3H), 6.53 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 7.08 (ddd, 1H), 7.31 (ddd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.80 (d, 1H) 133 161 2-[4-[3-甲氧基-4-[(5-甲基 -4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基)胺基]苯基]六氫 吡畊-1-基]乙醇 460 2.3 (s, 3H), 2.45 (t, 2H), 2.55-2.63 (m, 4H), 3.10-3.19 (m, 4H), 3.51-3.59 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.45 (t, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.79 (d, 1H) 134 162 N-[2-甲氧基-4-(4-六氫吡 啶基)苯基]-5-甲基-4-吡唑 并[l，5-a]p 比咬-3-基-0¾11 定-2-胺 415 1.53 (dd, 1H), 1.56 (dd, 1H), 1.70-1.76 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.53-2.65 (m, 3H), 3.01-3.08 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 6.80 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.09 (ddd, 1H), 7.35 (ddd, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.82 (d, 1H) 136 163 2-羥基-l-[4-[3-甲氧基 -4-[(5-曱基-4-吡唑并 [1，5**a] p比咬-3-基-0¾ 咬~2_ 基)胺基]苯基]_1_六氣外匕咬 基]乙酮 473 1.49-1.60 (m, 1H), 1.60-1.73 (m, 1H), 1.77-1.88 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.65-2.74 (m, 1H), 2.74-2.84 (m, 1H), 3.02-3.12 (m, 1H), 3.75-3.83 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.11 (dd, 1H), 4.16 (dd, 1H), 4.48 (t, 1H), 4.50-4.58 (m, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.09 (ddd, 1H), 7.36 (ddd, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.82 (d, 1H) 137 144097-sp-20091126 - 336- 201022262
實例 編號 名稱 MH+ NMR光譜 參考 實例 164 (2R)-2-羥基-l-[4-[3-曱氧 基-4-[(5-曱基-4-吡唑并 [1，5-a]p 比嘴-3-基-基)胺基]苯基]-1-六氫吡啶 基]丙-1-¾ 487 1.20 (d, 1.5H), 1.23 (d, 1.5H), 1.44-1.72 (m, 2H), 1.79-1.90 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.64-2.72 (m, 1H), 2.75-2.85 (m, 1H), 3.05-3.15 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 4.06-4.18 (m, 1H), 4.42-4.60 (m, 2H), 4.80 (d, 0.5H), 4.86 (d, 0.5H), 6.81 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.09 (ddd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.82 (d, 1H) 138 165 N-(2-甲氧基-5-六氫吡嗜 -1-基-苯基)-5-曱基-4-吡唑 并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-胺 416 2.17 (bs, 1H), 2.39 (bs, 3H), 2.69-2.77 (m, 4H), 2.82-2.88 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 6.56 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.83 (d, 1H) 147 166 2-[7-[3-曱氧基-4-[(5-甲基 -4-p比唾并[l，5-a]p比咬-3-基-嘧啶-2-基)胺基]苯基]-9-氧 -3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬 -3-基]乙醇 502 (323°K) 2.37 (bs, 2H), 2.39 (st 3H), 2.45-2.53 (m被DMSOd5部份隱藏， 2H), 2.97 (bs, 2H), 3.08-3.17 (m, 2H), 3.42-3.47 (m, 2H), 3.56-3.71 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.06 (bs, 2H), 4.21 (t, 1H), 6.42 (bs, 1H), 6.53 (bs, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.56 (bs, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.76 (d, 1H) 150 167 1-[4-[4-甲氧基-3-[(5-甲基 -4-口比1>坐并[1，5-3]11比咬-3-基-嘧啶-2-基)胺基]苯基]六氫 吡畊-1-基]-2-(甲胺基)乙酮 487 2.40 (s, 6H), 2.89-3.00 (m, 4H), 3.41-3.48 (m, 2H), 3.51-3.57 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 6.07 (bs, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.10 (ddd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.84 (d, 1H) 151 168 H5-甲氧基-6-[(5-甲基-4-p比0坐并[l,5-a]p比咬-3-基 啶-2-基)胺基]二氫》?丨哚小 基]乙酮 415 2.12 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.16 (t, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.12 (t, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.06 (ddd, 1H), 7.28 (dd, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.78 (d, 1H) 154 169 2-(二曱胺基)-H5-甲氧基 -6-[(5-曱基-4-吡唑并 [1，5-&]1?比17定-3-基-〇^'1定-2_ 基)胺基]二氫丨嗓-1-基]乙 酮 458 2.26 (s, 6H), 2.39 (s, 3H), 3.17 (t, 2H), 3.23 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.19 (t, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.27 (dd, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.78 (s, 1H) 157 實例170至176 144097-sp-20091126 -337- 201022262 下列化合物係根據如下表中之''參考實例”所指示之程序 製成，使用3-(2-氣基-5-氟-嘧啶-4-基）吡唑并[l，5-a]吡啶（方法 45)代替3-(2,5-二氣嘧啶-4-基）吡唑并[l，5-a]吡啶作為起始物 質。 實例 編號 名稱 MH+ NMR光譜 參考 實例 170 1-[4-[4-[(5-氟基-4-吡唑并 [1，5-3](*比咬-3-基-嘴唆-2-基)胺基]-3-甲氧基-苯基] 六氫吡畊-1-基]乙酮 462 2.07 (s, 3H), 3.09-3.16 (m, 2H), 3.16-3.22 (m, 2H), 3.58-3.67 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 6.57 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.13 (ddd, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.85 (d, 1H) 128 171 5-氟-N-(2-曱氧基-4-六氫 吡畊-1-基-苯基)4-吡唑并 [1，5-&]口比咬-3-基-喊咬-2-胺 420 2.85-2.90 (m, 4H), 3.05-3.11 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 6.52 (dd, 1H), 6.66 (d, 1H), 7.13 (ddd, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.85 (d, 1H) 129 172 1-[4-[4-[(5-氟基-4-吡唑并 [1，5-幻口比咬-3-基-嘴咬-2· 基)胺基]-3-曱氧基-苯基] 六氮口比。井-1-基]-2-(甲胺基) 乙酮 491 1.93 (bs, 1H), 2.30 (s, 3H), 3.10-3.23 (m, 4H), 3.37 (s, 2H), 3.56-3.53 (bs, 2H), 3.53-3.71 (bs, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.57 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.13 (ddd, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.85 (d, 1H) 133 173 5-氟-N-[2-曱氧基-4-(4-六 氫吡啶基)苯基]-4-吡唑并 [1，5-&]?比咬~3-基-°^嗔-2-胺 419 1.54-1.64 (m, 2H), 1.70-1.78 (m, 2H), 2.20 (bs, 1H), 2.56-2.64 (m, 2H), 3.01-3.09 (m，2H)，3.33-3.35 (m被 H20部份隱藏，1H)，6.84 (dd，1H)， 6.94 (d, 1H), 7.15 (ddd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.86 (d, 1H) 136 174 5-氟-N-(2-曱氧基-5-六氫 吡畊-1-基-苯基)-4-吡唑并 [1，5-&]峨咬~3-基-嘴唆-2-胺 420 2.79 (bs, 4H), 2.92 (bs, 4H), 3.76 (s, 3H), 6.66 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.87 (d, 1H) 147 144097-sp-20091126 -338 201022262 實例 編號 名稱 MH+ NMR光譜 參考 實例 175 2-[7-[4-[(5-氟基-4-吡唑并 基)胺基]-3-甲氧基-苯 基]-9-氧-3,7-二氮雙環并 P.3.1]壬-3-基]乙醇 506 2.30-2.37 (m, 2H)，2.50-2.54 (m被 DMSOd5部份隱藏，2H)，2.93-3.03 (m，2H)，3.30-3.34 (m被H20部份隱 藏，2H), 3.43-3.51 (m，2H)，3.64-3.67 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.02-4.09 (m, 2H), 4.21 (bs, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 7.12 (ddd, 1H), 7.31-7.39 (m, 2H), 8,28 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), B.36 (bs, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.84 (d, 1H) 150 176 2-(二甲胺基)-1-[6-[(5-氟基 -4-吡唑并[1,5-a]吡咬-3-基-嘧咬-2-基)胺基]-5-甲氧基-二氫啕哚-1-基]乙酮 462 2.24 (s, 6H), 3.17 (t, 2H), 3.19 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.20 (t, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.10 (ddd, 1H), 7.36 (ddd, 1H), 8.25 (bs, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 9.50 (bs, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.80 (d, 1H) 157
實例177至184 下列化合物係根據如下表中之"參考實例"所指示之程序 製成，使用3-(2,5-二氣嘧啶-4-基）-8-氟基咪唑并[l，2-a]吡啶（方 法34)代替3-(2,5-二氣嘧啶-4-基）咪唑并[l，2-a]吡啶作為起始物 質。 實例 編號 名稱 MH+ NMR光譜 參考 實例 177 l-[4-[4-[[5-氣基-4-(8-氟基 咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧 突-2-基]胺基]-3-曱氧基-苯 基]-1 -六氫p比咬基]乙綱 495 1.45-1.60 (m, 1H), 1.62-1.73 (m, 1H), 1.78-1.88 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.56-2.65 (m, 1H), 2.77-2.85 (m, 1H), 3.11-3.19 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.92-4.00 (m, 1H), 4.54-4.61 (m, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.85-6.94 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.42 (bs, 1H) 3.21 178 (2R)-l-[4-[4-[[5-氣基-4-(8-氟基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]胺基]-3-甲氧 基-苯基]六虱?比^井-1-基]-2-經基-丙-1-綱 526 1.16 (d, 3H), 3.04-3.21 (m, 4H), 3.49-3.58 (m, 1H), 3.58-3.70 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.38-4.48 (m, 1H), 4.93 (d, 1H), 6.49 (dd, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.79 (bs, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.34 (ddd, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.30 (bs, 1H) 25.4 144097-sp-20091126 -339- 201022262 實例 編號 名稱 MH+ NMR光譜 參考 實例 179 1-[4-[4-[[5-氣基-4-(8-氟基 咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧 咬-2-基]胺基]-3-甲乳基-苯 基]-1-六氮p比咬基]·2-經基-乙酮 511 1.50-1.63 (m, 1H), 1.63-1.74 (m, 1H), 1.78- 1.90 (m, 2H), 2.66-2.77 (m, 1H), 2.78- 2.88 (m, 1H), 3.03-3.13 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.82 (bs, 1H), 4.08-4.23 (m, 2H), 4.49 (t, 1H), 4.52-4.60 (m, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.87-6.94 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.42 (bs, 1H) 28.5 180 1-[4-[4-[[5-氯基-4-(8-氟基 咪唑并[1，2-a]吡咬-3-基)嘧 咬-2-基]胺基]-3-曱乳基-苯 基]六氫吡畊-1-基]-2-羥基-乙酮 512 3.07-3.19 (m, 4H), 3.41-3.52 (m, 2H), 3.52-3.65 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.09 (d, 2H), 4.59 (t, 1H), 6.49 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.79 (bs, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.30 (bs, 1H) 40 181 2-[4-[[5-氣基-4-(8-氟基咪 唑并[l，2-a]吡啶-3-基)嘧啶 -2-基]胺基]-3-甲氧基-苯 基]丙烷-1，3-二醇 444 2.82-2.91 (m, 1H), 3.61-3.69 (m, 2H), 3.71-3.77 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.61 (t, 2H), 6.85 (dd, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.41 (bs, 1H) 70 182 1-[4-[4-[[5-氣基-4-(8-氟基 咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧 咬-2-基]胺基]-3-曱乳基-苯 基]-1-六氮p比咬基]-2-(甲胺 基)乙酮 524 1.49-1.59 (m, 1H), 1.60-1.71 (m, 1H), 1.79-1.87 (m, 2H), 2.04 (bs, 1H), 2.31 (s, 3H), 3.39 (d被H20部份隱藏,2H), 2.60-2.71 (m, 1H), 2.77-2.88 (m, 1H), 3.04-3.15 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.92-4.01 (m, 1H), 4.53-4.63 (m, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.87-6.95 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.41 (bs, 1H) 140 183 5-氣基-4-(8-氟基咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-基)-N-[2-曱 氧基-4-(9-氧-3,7-二氮雙環 并[3.3.1]壬-7-基)苯基]嘧 啶-2-胺 496 143 184 2-[7-[4-[[5-氣基-4-(8-氟基 咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)嘧 咬-2-基]胺基]-3-甲氧基-苯 基]-9-氧-3,7-二氮雙環并 [3.3.1]壬-3-基]乙醇 540 2.32 (t，2H), 2.45-2.52 (m被DMSOd5 部份隱藏,2H), 2.96 (d, 2H)，3.11 (dd， 2H), 3.42-3.49 (m, 2H), 3.68 (d, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.02-4.09 (m, 2H), 4.19 (t, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.80 (bs, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.29 (bs, 1H) 144 144097-sp-20091126 -340- 201022262 實例185 1-[4-[4·[[5-氣基-4-[7仁甲胺基甲基）味唑并叫办比啶_3-基城 $ ·2·基]胺基]-3-甲氧基-笨基]六氫吡畊小基]乙酮
將1-(4-(4-(5-氯基-4-(7-(羥曱基）啼唑并[以小比啶_3_基）喷啶 ® _2_基胺基)-3_曱氧苯基）六氫吡畊-1-基）乙酮（實例125，1.3克， 2.56毫莫耳）在二氣曱烷（3〇毫升）與三乙胺（〇 43毫升，3 j毫 莫耳）中之溶液以氣化甲烷磺醯（〇 198毫升，2 56毫莫耳）處 理，並將反應混合物於室溫下攪拌丨小時。然後，將混合物 以水（2毫升）稀釋，且以二氣曱烷萃取。使有機層蒸發至乾 涸，在乙醚中研製，及過濾，而得固體，為曱烷磺酸[3-[2-[4-(4-乙酿基六氫峨畊-1·基)_2_曱氧基_苯胺基]_5_氣嘧啶斗基]咪唑 • 并[1’2_a]p比咬-7-基]甲酯與1-[4-[4-[[5-氣基-4-[7-(氯基甲基）咪唑 并[l，2-a>比咬-3-基]嘧啶_2-基]胺基]-3-曱氧基_苯基]六氫吡畊 -1-基]乙酮之混合物，將其使用於下一步驟，無需進一步純 化。將此試樣之十分之一在乙腈（1毫升）中稀釋，以N_乙基 •N-異丙基丙-2-胺（0Λ7毫升’ 0.98毫莫耳）與THF中之二甲胺 2M (0.5毫升’ 1毫莫耳）處理。將反應混合物在室溫下攪拌 20小時。蒸發溶劑’並使殘留物藉製備型me純化，使用 WatersX-Bridge逆相管柱（C_18，5微米矽膠，19毫米直徑，1〇〇 毫米長度’流率為40毫升/分鐘）’及水（含有〇 2%碳酸錄） 144097-sp-20091126 •341- 201022262 與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑，而得1-(4-(4-(5-氣基 -4-(7-((二曱胺基）曱基）咪唑并[l,2-a]吡啶-3-基）嘧啶-2-基胺 基）-3-曱氧苯基）六氫吡畊-1-基）乙酮（65毫克，49%，歷經2個 步驟）’為黃色固體；NMR 光譜：2.07 (s，3H)，2.18 (s，6H)，3.16-3.26 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 3.59-3.68 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 6.57 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.82 (bs, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.80 (s，1H), 9.34 (bs，1H);質譜：535 (MH+)。 實例186 1-[4·[Φ[[5-氣基-4-[7-(甲胺基甲基）咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基]嘧啶 2-基]胺基]-3-甲氧基苯基]六氫?比_ -1·基]乙酮
此化合物係按照關於實例185所述之程序製成，使用甲胺 代替二甲胺；NMR 光譜：2.07 (s，3H), 2.28 (s，3H)，3.14-3.20 (m，2H)， 3.20-3.27 (m, 2H), 3.56-3.67 (m, 4H), 3.72 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 6.56 (dd, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.86 (bs, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.68 (s，1H)，8.79 (s，1H), 9.42 (s，1H);質譜：521 (MH+)。 實例187 l-[4-[4-[[5-氣基-4·[7·(嗎福啉基甲基）咪唑并[l，2-a]吡啶-3_基]嘧 啶-2-基]胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙酮 144097-sp-20091126 • 342- 201022262 Ο
此化合物係按照關於實例185所述之程序製成，使用嗎福 啉代替二甲胺；NMR 光譜：2Ό6 (s，3Η)，2.33-2.43 (m, 4Η)，3.16-3.22 (m, 2H), 3.22-3.27 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.57-3.61 (m, 4H), 3.61-3.68 (m, ❹ 4H), 3.75 (s, 3H), 6.57 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.84 (bs, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.44 (s，1H), 8.70 (s, 1H)，8.80 (s, 1H), 9.43 (s，1H);質譜： 577 (MH+)。 實例188 N_[[3-[2-[4-(4-乙醯基六氫吡畊·1·基）-2-甲氧基-苯胺基]-5_氣峨 啶-4-基]味唑并[l，2-a>比啶-7_基]甲基]-Ν.曱基-乙醯胺
將1-(4-(4-(5-氣基-4-(7-((曱胺基）甲基户米唾并[i，2-a]p比咬-3-基） 嘧啶-2-基胺基）-3-甲氧苯基）六氫吡畊-1-基）乙酮（實例186，80 毫克’ 0.15毫莫耳）在二氯曱烷（1毫升）中之溶液以醋酸酐 (0.017毫升，0.15毫莫耳）處理，並於室溫下授拌1小時。蒸 發溶劑，且使殘留物藉製備型HPLC純化，使用Waters X-Bridge 逆相管柱（C-18，5微米石夕膠’ 19毫米直徑，loo毫米長度， 144097-sp-20091126 -343 - 201022262 參 流率為40毫升/分鐘），及水（含有0.2%碳酸錢）與乙腈之漸 降極性混合物作為溶離劑，而得N-((3-(2-(4-(4-乙醯基六氫吡 畊-1-基)-2-曱氧苯基胺基）-5-氣基嘧啶基）味唑并[i，2-a]吡啶 -7-基）曱基)-N-甲基乙醯胺（20毫克，23%)，為黃色固體；NMR 光譜：（323。K) 2.06 (s，3H)，2.07 (s，0.9H)，2.10 (s，2.1H)，2.84 (s，0.9H)， 2.97 (s，2.1H)，3.21 (bs 被 H20 部份隱藏，4H)，3.63 (bs，4H)，3.76 (s, 3H)， 4.57 (s, 1.4H), 4.66 (s, 0.6H), 6.56 (dd, 1H), 6.64 (d, 0.3H), 6.69 (d, 0.7H), 6.71 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.51 (s, 0.3H), 7.54 (s, 0.7H), 8.42 (s, 0.7H), 8.43 (s，0.3H)，8.61 (s, 0.7H)，8.62 (s，0.3H), 8.61 (s，0.7H)，8.62 (s，0.3H);質 譜：563 (MH+)。 實例189 5_氣-N-[2-曱氧基-5-(9-氧-3,7·二氮雙環并[3·3·1]壬-7·基）苯基M-吡唑并[l，5-a>比啶-3-基嘲啶·2·胺
❹ 此化合物係按照關於實例129所述之程序製成，使用 1-[3-(3-胺基-4-曱氧基-苯基）_9_氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-7-基] 乙酿I代替1-(4-(4-胺基-3-甲氧苯基）六氫吡畊-1-基）乙酮；NMR 光譜：2.24 (bs，1H)，2.87 (d，2H)，2.93-3.09 (m，4H)，3.56 (d，2H)，3·64 (dd， 1H), 3.74 (s, 3H), 6.80 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.11 (ddd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7-4〇 (d, 1H), 8.33 (bs, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.94 (s, 1H);質譜：478 (MH+)。 作為起始物質使用之胺基-4-甲氧基-苯基）-9-氧-3,7-二 144097-sp-2009ll26 -344- 201022262 氮雙環并[3.3.1]壬-7-基]乙酮係按下述製成： 於室溫下，將氣化乙醯（1.15毫升，16.2毫莫耳）逐滴添加 至3-苄基-9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽（WO-2001/ 028992，2克，6.47毫莫耳）與碳酸鉋(7.38克，22.6毫莫耳）在
❹ 二氣甲烷（20毫升）中之經攪拌懸浮液内。將所形成之懸浮 液於室溫下攪拌3小時，然後過濾’以二氣甲烷洗滌，及濃 縮至乾涸，而得1-(7-爷基-9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基） 乙酮（1.77克，定量），為淡黃色油，其係於靜置時結晶。將 此產物與10%把/炭（250毫克）在EtOAc (5毫升）及MeOH (75毫 升）中混合。使此混合物在60 psi下於室溫下氫化16小時。將 所形成之懸浮液過濾，及濃縮至乾涸，而得丨-沙氧_3,7_二氮 雙環并[3.3.1]壬-3-基）乙酮（1.17克，85%純），為淡粉紅色油， 其係於靜置時結晶。將此物質使用於下一步驟，無需進一 步純化；NMR 光譜：1.99 (s，3H)，2.77-2.83 (m，1H)，2.94-3.01 (m，2H)， 3.02-3.10 (m, 2H), 3.50 (ddd, 1H), 3.63-3.69 (m, 2H), 3.77-3.82 (m, 1H), 4.24-4.30 (m，1H)。 使1-(9-氧-3,7-二氮雙環并[3 3 ^壬_3_基）乙酮（646毫克，3 79 毫莫耳）、4-溴基-1-甲氧基_2_硝基笨(8〇〇毫克，3.45毫莫耳）、 碳酸鉋（1.46克，4.48毫莫耳）及第三_丁基膦基）二環 戊二烯鐵二氣化鈀（178毫克，〇 28毫莫耳）在曱苯（8毫升）中 之混合物以氮脫氣，並於9〇°c下攪拌72小時。使反應混合 物冷卻至室溫，以水（50毫升）使反應淬滅，且以二氣甲烷(2 x30毫升）萃取。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，以硫酸鎂 脫水乾燥，及濃縮至乾涸。使粗產物於矽膠上藉急驟式層 144097-SP-20091126 •345- 201022262 析純化，以二氯甲烷中之0至4%甲醇溶離，而得1-(7-(4-甲氧 基-3-硝基苯基)-9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基）乙綱（620毫 克，56%); NMR 光譜：1.86 (s, 3H)，2.93-3.04 (m，3H)，3.50-3.60 (m，2H)， 3.83 (s, 3H), 3.83-3.89 (m, 1H), 3.91-3.96 (m, 1H), 3.96-4.02 (m, 2H), 4.40-4.47 (m，1H), 7.71 (dd，1H)，7.24 (d，1H)，7.26 (d，1H)。 使1-(7-(4-曱氧基-3-硝基苯基）-9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬 -3-基）乙酮（640毫克’ 1.99毫莫耳）與氧化鉑（IV) (64毫克，0.28 毫莫耳）在EtOH (30毫升）中之懸浮液，於1.6巴下，在室溫下 氬化2.5小時。將所形成之懸浮液過渡，以EtOAc洗滌，並 使濾液濃縮至乾涸。使粗產物於矽膠上藉急驟式層析純化， 以二氣甲烷中之0至4%甲醇溶離，而得1-(7-(3-胺基斗甲氧苯 基）-9-氧-3,7-一氣雙壤并[3.3.1]壬-3-基）乙綱（487毫克，84%)， 為泡沫物；NMR 光譜：1.86 (s，3H)，2.80-2.92 (m，2H)，2.94-3.04 (m， 1H)，3.30-3.35 (m 被 H20 部份隱藏，1H)，3.51-3.60 (m，2H)，3.66 (s，3H)， 3.88-3.96 (m, 3H), 4.38-4.45 (m, 1H), 4.57 (bs, 2H), 6.01 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 6.64 (d，1H)。 實例190 2-[[4·[(5-氣基·4.ι»比唑并[i，5-a]p比咬-3_基·嘧啶_2_基）胺基]_3_曱氧 基·苯基]甲基]丙烷-1,3-二醇
此化合物係按照關於實例129所述之程序製成，使用2-[(4-胺基_3·甲氧基-苯基）曱基]丙烷-1，3-二醇代替1-(4-(4-胺基-3-甲 144097-sp-20091126 •346· 201022262 氧苯基）六氫吡畊-1-基）乙酮；NMR光譜：1.79-1.89 (m，lH)，2.62 (d, 2H), 3.38-3.48 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 4.45 (t, 2H), 6.81 (dd, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 8.41 (bs, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.86 (d，1H), 8.97 (s，1H);質譜：440 (MH+)。 作為起始物質使用之2-[(4-胺基-3-甲氧基苯基）曱基]丙烷 -1，3-二醇係按下述製成： 於室溫下，將氫化鈉（0.440克，11.0毫莫耳）添加至丙二酸 二曱酯（1.25毫升，11.0毫莫耳）在DMF(25毫升）中之經攪拌溶 液内。將溶液攪拌一小時，然後添加4-(溴基甲基）-2-甲氧基 -1-硝基苯 a Org. Chem. 1980,第 2243 頁，1.23 克，5.00 毫莫耳）。 將反應混合物於25°C下攪拌2小時30分鐘，接著在真空中濃 縮。將殘留物與飽和氣化錢水溶液混合，並以醋酸乙醋萃 取。將有機萃液以水與鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及 濃縮。使粗產物於矽膠上藉急驟式層析純化，以〇至30% EtOAc/石油醚溶離，而得2-(3-甲氧基-4-硝基苄基）丙二酸二甲 酯（1.08 克，72%) ’ 為淡黃色油；NMR 光譜：3.18 (d，2H)，3 64 (s， 6H)，3.90 (s，3H)，4.05 (t，1H)，6.95 (dd，1H)，7.27 (d，1H)，7.80 (d，1H)。 於25°C及氬氣下，將硼烷硫化甲烷複合物（0.792毫升，8.91 毫莫耳）以一份添加至2-(3-曱氧基-4-硝基苄基）丙二酸二曱 酯（1.06克’ 3.57毫莫耳）在THF(20毫升）中之經攪拌溶液内。 將所形成之溶液在80°C下擾拌2天《於冷卻後，將反應混合 物以10毫升飽和NaHC03水溶液稀釋，並以EtOAc萃取。使 有機萃液脫水乾燥（MgS04)，過濾，及蒸發至乾涸。使粗產 物於梦膠上藉急驟式層析純化’以1〇〇% EtOAc，然後以30% 144097-SP-20091126 -347- 201022262
MeOH/EtOAc溶離’而得2-(3-甲氧基_4-硕基苄基）丙烧-1,3-二醇 (100毫克，11%)，為淡黃色油。 使2-(3-甲氧基-4-硝基苄基）丙烷二醇(93毫克，〇 39毫莫 耳）在乙醇（2毫升）中之溶液，於i 4大氣壓及25t：下，在氧 化鉑（IV) (17耄克）存在下氫化4小時。將所形成之懸浮液過 濾，並使濾液濃縮至乾涸，而得2-(4-胺基-3-曱氧基苄基）丙 烷-1，3-二醇(70 毫克 ’ 86%)，為油狀物；NMR 光譜：1.63-1.70 (m， 1H)，2.39 (d，2H)，3.30-3.38 (m，4H 被水部份隱藏），3.73 (s，3H)，4.31 (t， 即，4.44 (s，2H}，6.47 (d，1HX 6.52 (d，1H)，6·6〇 (d，1H)。 ® 實例191 Ν-[3-[[5·氣基-4-(8-氟基咪唑并[1如>比啶-3.基）嘴啶-2_基；]胺基> 4- 甲氧基-苯基]·2-(二甲胺基）乙醢胺
此化合物係按照關於實例153所述之程序製成，使用❹ 3-(2,5-二乳嘴咬-4-基）-8-氟基咪峻并[l，2-a]p比咬（方法34)代替 3-(2,5-二氣嘧啶-4-基）P比唑并[l，5-a]吡啶作為起始物質；NMR 光譜：2.24 (s，6H)，3.02 (s，2H)，3.74 (s，3H)，0.88 (dd，1H)，7.09 (d，1H)， 7.42 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.04 (s, 1H)，9.38 (d，1H)，9.60 (s，1H);質譜：470 (MH+)。 實例192 5- 氣基-4-(8-氟基咪唑并[l，2-a]吡啶-3·基）-N-[2_曱氧基·5·(9-氧 -3,7·二氮雙環并[3.3.1]壬·7·基）苯基]嘧啶-2-胺 144097-SP-20091126 •348- 201022262
此化合物係按照關於實例189所述之程序製成，使用 3-(2,5-二氣嘧啶斗基）_8_氟基咪唑并[hia]吡啶（方法34)代替 3-(2,5-二氣嘧啶斗基）吡唑并u，5_a]吡啶作為起始物質；nmr 光譜：2.35 (bs，1H), 2.90 (d，1H)，2.94-3.00 (m，2H)，3.01_3.〇9 (m，2H)， ❿ 3.57 (d, 2H), 3.62-3.70 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 6.84 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.07 (d，1H)，7.26 (s，1H), 7.40 (dd, 1H), 8.57 (s，1H)，8.70 (s，1H)，8.98 (s， 1H)，9.36 (bs，1H);質譜：496 (MH+)。 實例193 2_[[4_[[5·氣基_4·(8·氟基啼吐并[U-a]吡啶·3·基）喊啶_2_基]胺 基]-3-甲氧基-苯基]甲基]丙烷二醇
此化合物係按照關於實例190所述之程序製成，使用 3-(2,5-二氣嘧咬-4-基）-8-氟基咪吐并[l，2-a]吡咬（方法34)代替 3-(2,5-二氯喷》定-4-基）p比唾并[l，5-a]p比淀作為起始物質；NMR 光譜：1.76-1.88 (m，1H)，2.60 (d，2H)，3.36-3.46 (m，4H)，3.77 (s，3H), 4.43 (t, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.88 (bs, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 8.54 (s，1H)，8.72 (s, 1H), 8.94 (s, 1H)，9.40 (bs，1H);質譜：458 (MH+)。 實例194 144097-sp-20091126 •349- 201022262 2-[4·[4·[[5-氣基·4·(8-氟基咪唑并叫幻吡啶.3.基），啶_2_基]胺 基]-3-曱氧基-苯基]六氫比畊小基]乙醇
此化合物係按照關於實例345所述之程序製成，使用 3-(2,5-二氯’啶-4-基）-8-氟基咪嗅并[i，2_a]吡咬（方法34)代替 3-(2,5-二氣’啶-4-基）《米唑并[丨如]吡啶作為起始物質； 光譜：246 (t 被 DMSOd6 部份隱藏，2H)，2.56-2.66 (m，4H), 3.13-3.26 (m, 4H), 3.52-3.66 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.46 (t, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.84 (bs, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.86 (s，1H), 9.34 (bs，1H);質譜：498 (MH+)。 實例195
2-[4-[4·[[5-氟基·4·(8·氟基咪唑并叫-幻吡啶_3·基）嘧啶_2_基]胺 基]·3·甲氧基-苯基]六氫P比畊·基]乙醇 此化合物係按照關於實例81所述之程序製成，使用3_(2_ 亂基-5-氟基鳴咬-4-基）-8-氟基喷唾并[i，2-a]u比β定代替3-(2-氣基 -5-氟基嘧咬-4-基户米唑并[i，2-a]p比咬作為起始物質；NMR光 譜：2.47 (t，2H)，2.57-2.63 (m，4H)，3.17-3.23 (m，4H)，3.54-3.60 (m，2H)， 3.76 (s，3H)，4.46 (t，1H)，6.55 (dd, 1H)，6.70 (d，1H)，6.80 (bs，1H), 7.31 (d, 144097-sp-20091126 -350- 201022262 1H)’ 7.45 (dd’ 1H)’ 8.37 (d’ 1H)，8.49 (d，1H)，8.68 (s，1H)，9_59 (bs，m);質 譜：498(MH+)。 作為起始物質使用之3-(2-氣基各氟基嘧啶_4_基）_8_氟基咪 唑并[l，2-a]吡受係根據方法2製成，在第二個步驟中，使用 2-胺基-3-氟基吡啶代替2-胺基吡啶；光譜：CDC13 : 7.1〇 (ddd，1H)，7.23 (d，1H)，8.51 (d，1H)，8.60 (d，1H)，8.90 (d，1H)。 實例196 1_[4_[4-[[4·(8_氟基咪唑并Ha]吡啶-3-基）·5·甲基-嘧啶-2·基]胺 基]_3·甲氧基-苯基]-1-六氫吡咬基]乙嗣
此化合物係按照關於實例99所述之程序製成，使用3 (2_ 氣基-5-曱基-嘧啶-4-基）-8-氟·咪唑并吡啶代替3_(2_氣基 -5-曱基嘧啶-4-基）咪唑并[ιχ吡啶；NMR光譜：1 45 1 66 (m， ❹ 1H), 1.60-1.71 (m, 1H), 1.76-1.87 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.55- 2.63 (m, 1H), 2.72-2.82 (m, 1H), 3.09-3.19 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.91-3.99 (m, 1H), 4.53-4.60 (m, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.91 (ddd, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 830 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.43 (d, 1H)； 質譜：475 (MH+)。 起始3-(2_氣基_5_甲基-嘧啶冰基）-8-氟-味唑并[l，2-a]吡啶係 根據方法1製成，使用2_胺基_3_氟基吡啶代替2胺基吡啶， 並使用（E)-4-(2-丁氧基乙烯基）_2_氯基_5曱基嘧啶（參閱方法 44)代替（E)-4-(2-丁氧基乙烯基）_2,5_二氯嘧啶；NMR光譜： 144097-SP-20091126 -351 · 201022262 CDC13： 2.58 (s, 3H), 7.01 (ddd, 1H), 7.17 (dd, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.63 (d,lH) ° 實例197至200 下列化合物係根據如下表中之”參考實例”所指示之程序 製成，使用3-(2-氯基-5-曱基-°¾淀-4-基）-8-1 米嗅并[l，2-a]p比淀 (參閱實例196)代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基）味唑并[l，2-a]吡啶。 實例 編號 名稱 MH+ NMR光譜 參考 實例 197 4-(8-氟基咪唑并[l，2-a]吡啶 -3-基)-N-[2-甲氧基-4-(4-六 氫吡啶基)苯基]-5-曱基-嘧 咬-2-胺 433 1.53 (dd, 1H), 1.58 (dd, 1H), 1.68-1.76 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.54-262 (m, 3H), 3.00-3.07 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 6.80 (dd, 1H), 6.89 (ddd, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.42 (d, 1H) 4 198 1-[4-[4-[[4-(8-氟基咪唑并 [l，2-a]吡啶-3-基)-5-甲基-嘧 淀-2-基]胺基]-3-甲氧基-苯 基]-1-六氮p比咬基]-2-經基-乙酮 491 1.48-1.60 (m, 1H), 1.60-1.72 (m, 1H), 1.76-1.87 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.66-2.74 (m, 1H), 2.74-2.85 (m, 1H), 3.01-3.12 (m, 1H), 3.78 (bs, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.10 (dd, 1H), 4.16 (dd, 1H), 4.43-4.53 (m, 2H), 6.81 (dd, 1H), 6.91 (ddd, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.42 (d, 1H) 28.5 199 4-(8-氟基咪唑并[l，2-a]吡啶 -3-基)-N-(2-曱氧基-5-六氫 ?比11井**1_基_苯基)_5-甲基-喊 咬-2-胺 434 2.39 (s, 3H), 2.74-2.81 (m, 4H), 2.84-2.90 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 6.62 (dd, 1H), 6.94 (ddd, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.33 (s, 0.5H), 8.35 (s, 0.5H) 3.10 200 (2R)-l-[4-[4-[[4-(8-氟基咪唑 并[l，2-a]吡啶-3-基)-5-曱基-嘧啶-2-基]胺基]-3-甲氧基-苯基]-1-六氫吡啶基]-2-羥基 -丙-1-嗣 505 1.20 (d, 1.5H), 1.23 (d, 1.5H), 1.44-1.72 (m, 2H), 1.79-1.90 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.63-2.72 (m, 1H), 2.76-2.85 (m, 1H), 3.05-3.16 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.06-4.17 (m, 1H), 4.42-4.60 (m, 2H), 4.79 (d, 0.5H), 4.86 (d, 0.5H), 6.82 (d, 1H), 6.90 (ddd, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.42 (d, 1H) 28.2 144097-sp-20091126 -352 - 201022262 實例201 1_[4·[4-[[5-環丙基-4-(8-氟基咪唑并[lj-a】吡啶·3-基）嘧啶-2-基] 胺基]-3-f氧基·苯基]六氫吡畊小基]乙酮
F
此化合物係按照關於實例126.14所述之程序製成，使用 ❹ 3_(2_氣基-5-環丙基-嘧啶_4_基）_8_氟-咪唑并[l，2-a]吡啶代替 3-(2,5-二氣嘧啶-4-基）-8-氟基咪唑并[l，2-a]吡啶；NMR光譜： 0.61-0.71 (in, 2H), 0.97-1.06 (m, 2H), 1.97-2.05 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 3.09-3.16 (m, 2H), 3.16-3.22 (m, 2H), 3.54-3.67 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 6.54 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.38 (s，1H)，8.59 (s，1H), 9.49 (bs，1H);質譜：502 (MH+)。 起始3-(2-氣基-5-環丙基-嘴咬-4-基）-8-氟-味吐并[i，2-a]峨咬 係根據方法1製成，使用2-胺基-3-氤基吡啶代替2-胺基吡啶， Θ 並使用（E)-4-(2_丁氧基乙烯基)-2-氣基-5-環丙基嘧啶代替（E)-4-(2-丁氧基乙烯基)-2,5-二氣嘧啶；NMR 光譜：CDC13 : 0.81-0.90 (m, 2H), 1.21-1.32 (m, 2H), 2.01-2.11 (m, 1H), 7.02 (ddd, 1H), 7.18 (dd, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.67 (d, 1H) ° (E)-4-(2-丁氧基乙烯基)-2-氣基-S-環丙基嘧啶之製備： 將三乙胺（2.28毫升，16.4毫莫耳）、1-(乙烯基氧基）丁烷（19.3 毫升’ 149毫莫耳）及醋酸鈀(0.235克，1.05毫莫耳）添加至2,4-二氯-5-環丙基嘧啶（2.83克’ 14.9毫莫耳）在聚乙二醇400 (25 毫升，14.9毫莫耳）中之經攪拌溶液内。將此混合物於8〇〇c 144097-sp-20091126 -353- 201022262 下加熱6小時，然後冷卻，並在攪拌下添加乙醚。藉由傾析 分離有機層’並將此操作重複兩次。將有機萃液以鹽水洗 條’以MgS04脫水乾燥’及蒸發，而得橘色油。使此粗產 物於珍膠上错急驟式層析純化’以石油喊中之〇至10%醋酸 乙酯溶離，而得（Ε)-4-(2-丁氧基乙烯基）_2_氣基_5_環丙基嘧啶 (1.78 克 ’ 47%)，為淡黃色液體；NMR 光譜：CDC13 : 0.59-3.68 (m, 2H), 0.97 (s, 3H), 0.97-1.04 (m, 2H), 1.40-1.51 (m, 2H), 1.66-1.78 (m, 3H)，4.02 (t，2H)，6.21 (d，1H)，7.98 (d，1H), 8.11 (s，1H)。 實例202 ® 1-[4·[4·[[5·環丙基-4-(8-氟基味嗤并[lj-a]»»比咬-3-基咬-2-基] 胺基]-3-甲氧基-苯基]-1-六氫吡啶基]乙酮
此化合物係按照關於實例201所述之程序製成，使用ι_[4-(4-胺基-3-曱氧基-苯基）-1-六氫吡啶基]乙酮代替ι_[4-(4-胺基-3- _ 甲氧基-苯基）六氫吡畊-1-基]乙酮；NMR光譜：0.64-0.72 (m, 2H)， 0.99-1.05 (m, 2H), 21.46-1.56 (m, 1H), 1.60-1.71 (m, 1H), 1.76-1.87 (m, 2H), 2.00-2.07 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.55-2.63 (m, 1H), 2.73-2.82 (m, 1H), 3.09-3.17 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.91-3.98 (m, 1H), 4.53-4.60 (m, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.89 (ddd, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.43 (s，1H), 8.59 (s，1H)，9.52 (d，1H);質譜：501 (MH+)。 實例203 5-氣基-4-(8-氟基味嗤并[i，2-a]p比咬-3-基)-Ν·[2·曱氧基-4-(7-甲基 144097-SP-20091126 -354- 201022262 -9·氧·ρ3,7•二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基）苯基]峨咬_2_胺
將二乙醯氧基氫化納（0.128克，〇.6〇毫莫耳）於25°C下分 次添加至甲搭（0.045毫升，0.60毫莫耳）與N-(4-(9-氧-3,7-二氮雙 環并[3,3.1]壬-3-基>2-甲氧苯基）-5-氣基-4-(8-氟基咪唑并[l，2-a] φ 吡啶-3_基）哺啶-2-胺（實例183，0.2克，0·40毫莫耳）在曱醇（3.5 毫升）與二氯甲烷(3.5毫升）中之混合物内。將反應混合物攪 拌2小時’然後’添加氨在曱醇中之溶液(7Ν，5毫升），並 在真空下移除溶劑。使粗產物藉製備型jjPLC純化，使用
Waters X-Bridge逆相管柱（5微米矽膠，30毫米直徑，150毫米 長度）’及水（含有0.2%碳酸銨）與乙腈之漸降極性混合物作 為溶離劑’而得淡黃色泡沫物，將其以乙醚研製，而得5_ 氯基-4-(8-氟基咪唑并[i，2_a]吡啶_3_基)_N_(2-曱氧基_4-(7-甲基-9-© 氧二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基）苯基)鳴咬-2-胺(0.100克，48%) ’為淡黃色固體；NMR 光譜：2·11 (s，3H)，2.26-2.39 (m，2H)，3.83-3.94 (m, 2H), 3.046-3.14 (m, 2H), 3.64-3.72 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 6.39 (d, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.82 (bs, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.83 (s, 1H)，9.27 (bs，1H);質譜：510 (MH+)。 實例204 3-[7-[4·[[5-氣基_4·(8·氟基咪唑并吡啶.3_基）嘧啶_2_基]胺 基]-3-甲氧基·苯基]·9·氧·3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基]丙·1·醇 144097-sp-20091126 -355 - 201022262
F
將N-(4-(9-氧-3,7-二氮雙環并[3·3·ι]壬_3_基）_2·曱氧苯基）-5-氣 基-4-(8-氟基咪唑并[i，2-a]吡啶_3_基）嘧啶-2-胺（實例183，100 毫克’ 0.20毫莫耳）、3-溴基丙-1-醇（21微升，0.22毫莫耳）及 碳酸鉀（56毫克，〇·4毫莫耳）在DMF (1毫升）中之混合物於室 溫下攪拌4小時。將反應混合物過濾，並藉製備型HPLC純@ 化’使用Waters X-Bridge逆相管柱（5微米矽膠，30毫米直徑， 150毫米長度）’及水（含有〇·2%碳酸銨）與乙腈之漸降極性 混合物作為溶離劑，而得3-(7-(4-(5-氯基-4-(8-氟基咪唑并[l，2-a] 吡啶-3-基）嘧啶-2-基胺基）-3-甲氧苯基>9-氧-3,7-二氮雙環并 [3.3.1]壬-3-基）丙-1-醇（44毫克，79%)，為泡沫物；NMR光譜： 1.53-1.63 (m, 2H), 2.31 (t, 2H), 2.34 (dd, 2H), 3.04 (d, 2H), 3.08 (dd, 2H), 3.39-3.47 (m, 2H), 3.66 (d, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.07 (bs, 2H), 4.66 (bs, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.85 (bs, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 8.48 (s, Q 1H)，8.74 (s, 1H)，8.83 (s，1H), 9.32 (bs, 1H);質譜：554 (MH+)。 實例205 2-[3-[4-[[5·氣基-4-(8-氟基咪唑并[l，2-a]吡啶·3·基）嘧啶-2·基]胺 基]_3_甲氧基-苯基]-9-氧-3,7-二氮雙環并Ρ.3.1]壬-7·基]-Ν，Ν-二 甲基-乙醢胺 144097-SP-20091126 -356- 201022262
將N-(4-(9-氧-3,7-二氮雙環并[^^壬_3_基）_2_甲氧苯基）各氯 基-4-(8-1基β米唾并[ι，2_φ比。定_3_基）鳴咬_2-胺（實例183，120 毫克’ 0.24毫莫耳）、2-氣-N，N-二甲基乙醯胺（0.035毫升，0.34 毫莫耳）及碳酸鉀（33毫克’ 0.24毫莫耳）在DMF (2毫升）中之 Q 混合物於25°C下攪拌16小時。使反應混合物藉製備型HPLC 純化’使用Waters X-Bridge逆相管柱（5微米矽膠，30毫米直徑， * 150毫米長度），及水（含有0.2%碳酸銨）與乙腈之漸降極性 混合物作為溶離劑，而得2-(7-(4-(5-氯基-4-(8-氟基咪唑并[l，2-a] 吡啶-3-基）嘧啶-2-基胺基）-3-甲氧苯基）-9-氧-3,7-二氮雙環并 [3.3.1]壬-3-基)-N，N-二甲基乙醯胺（72毫克，51%)，為黃色固體 泡沫物；NMR 光譜：2.49 (bs 被 H20 部份隱藏，2H), 2.71 (s，3H), 2.82 (s, 3H), 2.86-2.93 (m, 2H), 3.02 (s, 2H), 3.08-3.17 (m, 2H), 3.36-3.72 O (m, 2Η), 3.76 (s, 3H), 4.03-4.10 (m, 2H), 6.41 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.81 (bs, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.34 (bs，1H);質譜：581 (MH+)。 實例206 3-[3-[4-[[5-氣基-4-(8-氟基妹嗤并[i，2-a]p比咬-3-基）嚷咬-2-基]胺 基]·3-甲氧基·苯基]-9-氧·3,7·二氮雙環并[3.3.1]壬_7·基]-N-甲基- 丙醢胺 144097-sp-20091126 -357- 201022262
F
將N-(4-(9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬各基）-2-曱氧苯基）-5-氣 基-4-(8-氟基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）嘧啶-2-胺（實例183，1〇〇 毫克，0.20毫莫耳）、3-溴基丙酸(40毫克，0.26毫莫耳）及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（0.17毫升，1.0毫莫耳）在DMF (1毫升） 中之混合物於室溫下攪拌過夜。添加甲胺鹽酸鹽（14毫克， 0.20毫莫耳）與六氟磷酸（V) 2-(3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基）-1，1，3,3-四甲基異錁(77毫克，0.20毫莫耳），並將反應混合 物在室溫下攪拌3小時。使反應混合物藉製備型HPLC純化， 使用Waters X-Bridge逆相管柱（5微米矽膠，30毫米直徑，150 毫米長度），及水（含有1%醋酸）與乙赌之漸降極性混合物 作為溶離劑。合併已收集之溶離份，以NaOH 2N中和，並以 二氣曱烷萃取。使有機萃液以MgS04脫水乾燥，及蒸發至 乾涸。將產物於矽膠上藉急驟式層析進一步純化，以二氣 甲烷中之0至4%曱醇性氨（7N)溶離，而得3-(7-(4-(5-氣基-4-(8-氟基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）嘧啶-2-基胺基>3-甲氧苯基）-9-氧 _3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基）-N-甲基丙胺（33.0毫克，56%); NMR 光譜：2.03 (d，3H)，2.17-2.24 (m，2H)，2.37-2.43 (m，4H),3.02-3.111 (m, 4H), 3.76 (d, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.03-4.14 (m, 2H), 6.48 (dd, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.85 (bs, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 8.30 (dd, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.71 (s, 1H)，8.85 (s, 1H), 9.38 (bs，1H);質譜：581 (MH+)。 實例207 144097-sp-20091126 -358 - 201022262 5·氣基-4_(8-氟基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）-Ν·[2-甲氧基-4-[3·(2-甲 磺醯乙基）-9-氧·3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-7-基]苯基]嘧啶-2-胺
將Ν-(4-(9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基）-2-甲氧苯基）-5-氣 基-4-(8-氟基咪唑并[i，2-a>比唆-3-基）嘧咬-2-胺（實例183，120 ❹ 毫克，0.24毫莫耳）、硝酸銨鈽IV (13.2毫克，0.02毫莫耳）及 甲磺酿基乙烯（51毫克，0.48毫莫耳）在水（1毫升）與THF (1毫 升）中之混合物於25°C下攪拌過夜。將反應混合物以二氯甲 烧（2 X 10毫升）萃取，並使合併之有機萃液以硫酸鎂脫水乾 燥’及濃縮。將粗產物藉製備型HPLC純化，使用WatersX-Bridge 逆相管柱（5微米矽膠，30毫米直徑，150毫米長度），及水（含 有0.2%碳酸銨）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑，而得 5-氣基-4-(8-氟基咪嗤并[i，2-a>比啶-3-基）-N-(2-甲氧基-4-(7-(2-(甲 Θ 磺醯基）乙基）-9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基）苯基）嘧啶-2-胺(75毫克’ 51%)，為米黃色固體；nmr光譜：2.48_2 58 (m，2H)， 2.72-2.78 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 3.17-3.28 (m, 4H), 3.30-3.38 (m, 2H), 3.79-3.88 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.22-4.30 (m, 2H), 6.52 (d, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.99 (bs, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.52 (bs, 1H);質譜：602 (MH+)。 實例208 1·[3-[4-[[5-氣基-4-(8-氣基咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基）嘴啶-2-基]胺 基]-3·甲氧基-苯基]-9·氧-3,7·二I雙環并[3.3.1]壬-7·基]·2·(甲胺 144097-SP-20091126 •359- 201022262 基）乙酮
A^n. 此化合物係按照關於實例140所述之程序製成，使用 N-(4-(9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基）-2-曱氧苯基）-5-氣基 -4-(8-氟基咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基）嘴啶-2-胺（實例183)代替5-氣 基-4-(«米嗤并[l，2-a]吡啶-3-基）-N-(2-曱氧基·4-(六氫吡啶-4-基）苯 基）嘯啶-2-胺；NMR 光譜：L62 (bs，1Η)，2 〇7 (s，3Η)，2·98_3 〇7 (m， 2Η), 3.10 (dd, 1H), 3.19-3.28 (m, 2H), 3.54 (dd, 1H), 3.64 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.76 (d, 1H), 3.90-4.10 (m, 4H), 4.48 (d, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.80 (bs, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.32 (bs，1H);質譜：567 (MH+)。 實例209 2-胺基-1-[7·[4-[[5·氣基-4-(8-氟基咪嗤并[l»2-a]峨咬-3-基）痛咬-2-基]胺基]-3-甲氧基·苯基]-9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基]乙酮
此化合物係按照關於實例208所述之程序製成，使用2-(第 三-丁氧羰基胺基）醋酸代替2-(第三-丁氧羰基（甲基）胺基）醋 酸；NMR光譜：1.61 (bs，2H)，2.99-3.07 (m，2H)，3.11 (dd,lH), 3.28 (s， 2H), 3.53 (dd, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.93 (dd, 2H), 4.01 (dd, 1H), 144097-sp-20091126 -360- 201022262 4.07 (dd, 1H), 4.47 (d, 1H), 6.46 (dd, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.85 (bs, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 9.31 (bs, 1H);質譜：553 (MH+)。 實例210 (2S)_2-胺基·1-[7·[4-[[5-氯基-4-(8.氟基咪唑并[i，2-a]吡啶-3·基）嘧 咬-2-基]胺基]-3-曱氧基-苯基]-9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基]_3_經基·丙-1-嗣
此化合物係按照關於實例208所述之程序製成，使用 ⑸-2-(第三-丁氧羰基胺基）_3_羥基丙酸代替2-(第三-丁氧羰基 (甲基）胺基）醋酸；NMR 光譜：（CDC13) 1.72 (bs，3H)，3.17-3.37 (m, 3.5H), 3.38-3.3.44 (m, 0.5H), 3.44-3.50 (m, 0.5H), 3.50-3.55 (m, 0.5H), 3.56-3.65 (m, 1.5H), 3.65-3.70 (m, 1H), 3.71-3.81 (m, 1.5H), 3.88 (s, 1.5H), 3.89 ® (s, 1.5H), 4.02-4.14 (m, 2.5H), 4.17-4.22 (m, 0.5H), 4.69-4.79 (m, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.47 (dd, 1H), 6.83 (dd, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.34 (s, 0.5H), 7.39 (s, 0.5H), 7.96 (d, 0.5H), 8.00 (d, 0.5H), 8.44 (s, 1H), 8.74 (s, 0.5H), 8.75 (s, 0.5H), 9.39 (s，0.5H)，9.40 (s, 0.5H);質譜：583 (MH+)。 實例211 HH4-[[S-氣基-4·(8·氟基咮唑并[l，2-a]吡啶·3·基）嘧啶_2·基]胺 基>3-曱氧基·苯基]-9_氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬·7-基]-2-(二曱 胺基）乙酮 144097-sp.20091126 • 361 - 201022262
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於25°C下，將六氟磷酸（V) 2-(3H-[l，2,3]三唑并[4,5七]，比咬各 基)-1，1，3,3-四曱基異錄(98毫克’ 0.26毫莫耳）添加至ν·(4-(9-氧 -3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基)-2-甲氧苯基)-5-氣基_4-(8-1基咪 唑并[l，2-a]吡啶-3-基）嘴啶-2-胺（實例183，120毫克，〇.2〇毫莫 耳）、2-(二曱胺基）醋酸（20.4毫克，0.20毫莫耳）及N_乙基_N_ 異丙基丙-2-胺（0.052毫升，0.30毫莫耳）在DMF (2毫升）中之經® 攪拌溶液内。將所形成之溶液於25°C下攪拌5分鐘，然後藉 製備型HPLC純化’使用Waters X-Bridge逆相管柱（5微米石夕膠， 30毫米直徑，150毫米長度），及水（含有0.2%碳酸銨）與乙 腈之漸降極性混合物作為溶離劑，而得氣基_4 (8_ 氟基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）嘧啶-2-基胺基）-3-曱氧苯基）-9-氧 -3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基）-2-(二甲胺基）乙酮（44毫克， 38%)，為淡黃色泡沫物；nmr 光譜：2.04 (s，6H)，2.89-2.95 (m，1H)，❹ 3.01-3.14 (m, 4H), 3.52-3.59 (m, 1H), 3.67-3.73 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.87-3.95 (m, 1H), 4.07-4.13 (m, 2H), 4.25-4.33 (m, 1H), 4.43-4.52 (m, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.82 (bs, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.86 (s，1H), 9.33 (bs，1H);質譜：581 (MH+)。 實例212 H7-[4-[[5-氣基-4-(8-氟基咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基）嘧啶-2-基]胺 基]·3-甲氧基-苯基]·9·氧·3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基]·2·經基- 乙酮 144097-sp-20091126 -362- 201022262
此化合物係按照關於實例211所述之程序製成，使用羥基 醋酸代替2-(二甲胺基）醋酸；NMR光譜：2.99-3.08 (m，2H)， 3.12-3.20 (in, 1H), 3.53-3.59 (m, 1H), 3.59-3.65 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.82-3.88 (m, 1H), 3.92-4.00 (m, 1H), 4.00-4.06 (m, 2H), 4.06-4.10 (m, 2H), 4.39 Q (t, 1H), 4.41-4.47 (m, 1H), 6.47 (dd, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.78 (bs, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 8.49 (s, 1H)，8.73 (s, 1H), 8.87 (s，1H)，9.31 (bs, 1H);質 譜：554(MH+) 〇 實例213 (2S)-l-[3-[4-[[5·氣基·4·(8·氟基咪唑并[U-a]峨啶·3·基）嘧啶-2-基] 胺基]-3-甲氧基·苯基]-9-氧·3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-7-基]-2-羥 基丙-1·嗣
此化合物係按照關於實例211所述之程序製成，使用⑸-2-羥基丙酸代替2-(二曱胺基）醋酸；NMR光譜：0.95(d，1.8H)，1.18 (d, 1.2H), 2.99-3.10 (m, 2H), 3.10-3.18 (m, 1H), 3.55-3.63 (1.2H), 3.64-3.69 (m, 0.8H), 3.73 (s, 1.8H), 3.74 (s, 1.2H), 3.86-3.95 (m, 1H), 4.01-4.06 (m, 1H), 4.07-4.13 (m, 1.6H), 4.14-4.20 (m, 0.4H), 4.35-4.42 (m, 0.6H), 4.43-4.50 (m, 1H), 4.50-4.55 (m, 0.4H), 4.57-4.62 (m, 0.4H), 4.71-4.77 (m, 0.6H), 144097-sp-20091126 - 363 - 201022262 6.44 (ddd, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.78 (bs, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.42 (ddd, 1H), 8.49 (s, 1H)，8.73 (s，1H)，8.85 (s’ 0.6H), 8.86 (s，0.4H), 9.30 (bs, 1H);質譜： 568(MH+)。 實例214 (2R)-l_[3-[4-[[5-氣基.4·(8,氟基咪唑并[l，2-a]p比啶-3-基）嚷啶·2·基] 胺基]-3-甲氧基-苯基]-9-氧·3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-7·基]-2-經 基-丙-1-酮
此化合物係按照關於實例211所述之程序製成，使用（R)-2-羥基丙酸代替2-(二曱胺基）醋酸；NMR光譜：0.96 (d, 1.8H)，1.16 (d, 1.2H), 2.99-3.10 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.55-3.63 (m, 1.4H), 3.67 (d, 0.6H), 3.73 (s, 1.8H), 3.74 (s, 1.2H), H3.86-3.95 (m, 1H), 4.01-4.07 (m, 1H), 4.06-4.14 (m, 1.6H), 4.17 (d, 0.4H), 4.35-4.43 (m, 0.6H), 4.43-4.50 (m, 1H), 4.50-4.55 (m, 0.4H), 4.58 (d, 0.4H), 4.76 (d, 0.6H), 6.44 (ddd, 1H), 6.60 (dd, Q 1H), 6.78 (bs, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.86 (d, 1H)，9.30 (bs，1H);質譜：568 (MH+)。 實例215 1-[3-[4·[[5·氣基·4·(8·氟基咪唑并[l，2-a]吡啶_3-基）嘧啶-2-基]胺 基]·3·甲氧基·苯基]-9-氧.3,7_二氮雙環并[3.3.1]壬-7_基]乙酮 144097-sp-20091126 -364· 201022262
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將3-(2,5-二氣嘧啶斗基）各氟基咪唑并na]吡啶（方法弘， 0.15克，0,53毫莫耳）、：^…胺基各曱氧苯基)9氧-3,7二氬 雙環并[3.3.1]壬-3-基）乙酮（〇 154克，〇 53毫莫耳）及4甲苯磺酸 水合物（0.101克，〇.53毫莫耳）在2_戊醇（15毫升）中之混合物， ❿於微波反應器中，在密封管中加熱至14(TC ,歷經兩小時。 在以乙醚稀釋後，將已沉澱之黃色固體過濾，然後，於60 c下在醋酸酐中攪拌。一小時後，蒸發Ac2〇，並使殘留物 在真二下乾燥。使此粗產物溶於MeOH (5毫升）與THF (5毫 升）中。添加四滴l〇NNa〇ii水溶液。一小時後，添加飽和碳 酸氫鈉水溶液，且以二氣甲烷萃取混合物。使有機萃液以 硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸，而得粗產物，將 其在二氯甲烷中研製，以提供所要之化合物（〇 1〇〇克，35%)， ❿為淡黃色固體；NMR 光譜：（323〇K) 1.92 (s，3H)，3.01-3.14 (m，3H)， 3.63 (d, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.92 (d, 1H), 3.96-4.09 (m, 3H), 4.51 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.81 (bs, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.71 (s，1H), 8.73 (s，1H)，9.32 (bs，1H);質譜：538 (MH+)。 作為起始物質使用之1·(7·(4·胺基-3-甲氧苯基）-9-氧_3,7-二氮 雙環并[3·3·1]壬·3·基）乙酮係按下述製成： 於室溫下，將2,3,4,6,7,8,9，10-八氫嘧啶并[1，2-幻一氮七園稀 (DBU) (0.75毫升，5.0毫莫耳）添加至4-(9-氧-3,7-二氮雙環并 [3.3.1]壬-3-基)-2-甲氧基苯胺（方法42，0.5克，2.01毫莫耳）在 144097-SP-20091126 -365 - 201022262 醋酸乙酯（5毫升）與二氣曱烷（5毫升）中之經攪拌懸浮液内。 將所形成之溶液於室溫下攪拌1〇分鐘。然後添加，-(2_酮基 -1H-苯并[d]咪唑-1，3(2H)-二基）二乙酮（0.438克，2.0毫莫耳）， 並將反應物在室溫下攪拌1小時。將醋酸乙酯（30毫升）添加 至反應混合物中’過濾混合物，及濃縮濾液。使粗產物於 矽膠上藉急驟式層析純化，以醋酸乙酯/二氣曱烷5〇/5〇中之 0至5%甲醇溶離’而得胺基_3_甲氧苯基）_9_氧_3,7_二氮 雙環并[3.3.1]壬-3-基）乙酮（0.295克，50%)，為白色固體；NMR 光譜：1.90 (s，3H)，2.84-2.94 (m，2H)，2.95-3.03 (m，1H)，3.28-3.33 (m 被 H20 部份隱藏，1H)，3.52-3.59 (m, 1H)，3.59-3.64 (m，1H)，3.73 (s，3H)， 3.88-3.97 (m，3H)，4.18 (bs，2H)，4.40-4.46 (m，1H)，6.21 (dd，1H)，6.42 (d， lH)，6.51(d，lH)。 實例216 2-[4-[4-[[5_氯基-4-(8·氟基咪唑并[i，2_a]吡啶·3_基）嘧啶_2·基]胺 基]-3;甲氧基苯基]-1_六氫吡啶基]_Ν，Ν_二甲基乙醢胺
將5-氯基-4-(8-氟基咪唑并[u-a]吡啶_3_基）-Ν-(2-曱氧基 -4-(六氫ρ比咬-4-基）苯基）嘧啶_2_胺（按照如關於5_氣基冰(味唑 并[l’2-a；K唆-3-基）-N-(2-曱氧基-4-(六氫吡啶-4-基）苯基）嘲啶-2-胺實例4之相同程序製成，使用3_(2,5_二氣嘧啶冰基）_8_氟基 咪唑并[l，2-a]吡啶作為起始物質）（15〇毫克，〇 3〇毫莫耳）、碳 酸鉋（107毫克，0.33毫莫耳）及2-氣-N，N-二甲基乙醯胺（0.031 144097-sp-20091126 -366· 201022262 毫升’ 0.30毫莫耳）在DMF (1.5毫升）中之懸浮液，於50°C下 攪拌3小時。使反應混合物藉製備型HpLC純化，使用Waters X-Bridge逆相管柱（C-18，5微米矽膠，19毫米直徑，100毫米 長度’流率為40毫升/分鐘），及水（含有0.2%破酸銨）與乙 腈之漸降極性混合物作為溶離劑，而得2_(4_(4_(5_氣基_4_(8_ 氟基味唾并[l，2-a]吡啶-3-基）嘧啶-2-基胺基）-3-甲氧苯基）六氫 吡咬-1-基）-N，N-二甲基乙醢胺（86毫克，53%) ; NMR光譜： 1.66-1.82 (m，4H)，2.11-2.20 (m，2H), 2.51-2.57 (m 被 DMSOd5 部份隱 藏，1H)，2.82 (s，3H)，2.91-3.01 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3·15 (s，2H), 3.79 (s, 3H), 6.85 (dd, 1H), 6.87 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.41 (bs, 1H);質譜：538 (MH+)。 實例217 2-[4-[[5_氣基·4·(8_氟基味唾并[i，2-a]吡啶-3_基）峨啶.2·基]胺 基]-3-曱氧基-苯氧基]·ν，Ν_二甲基-乙醢胺
F
使3-(2,5-二氣嘧啶斗基）_8_氟基咪唑并[na]吡啶（方法34， 116毫克，0.39毫莫耳）、2-(4-胺基-3-甲氧基苯氧基)-N，N-二甲 基乙醢胺（88毫克’ 0.39毫莫耳）、二乙醯氧基鈀（3.5毫克， 0.02毫莫耳）、（9,9-二曱基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基）雙（二苯膦） (18.1毫克，0.03毫莫耳）及碳酸铯（192毫克，0.59毫莫耳）懸 浮於1,4-二氧陸圜（1毫升）中，並密封至微波管件中。使反應 物脫氣’以氮滌氣，並在微波反應器中加熱至9〇°c，歷經 144097-SP-20091126 -367- 201022262 30分鐘期間。將反應混合物過濾，且以CH2C12/MeOH 9/1洗滌。 使濾液濃縮至乾涸，並使粗產物於矽膠上藉急驟式層析純 化，以二氯曱烷中之〇至4%曱醇溶離，而得2-(4-(5-氣基-4-(8-氟基咪唑并[l，2-a]吡咬-3-基）嘧啶-2-基胺基>3-甲氧基苯氧基)-N，N-二曱基乙醯胺（7毫克，4%)，為黃色固體；NMR光譜： 2.87 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.84 (s, 2H), 6.53 (dd, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.94 (bs, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.94 (s，1H)，9.33 (bs，1H);質譜·· 568 (MH+)。 作為起始物質使用之2·(4-胺基-3_甲氧基苯氧基)·ν，Ν_二甲基® 乙醯胺係按下述製成： 將（E)-重氮烯-1，2-二羧酸二-第三-丁酯（1.02克，4.43毫莫耳） 在二氣曱统(4毫升）中之溶液’於室溫下，添加至3_曱氧基 -4-硝基酚(500毫克，2.96毫莫耳）、2-羥基醋酸曱酯（0.228毫升， 2·96宅莫耳）及三苯膦（1.16克，4.43毫莫耳）在二氯甲烧（6毫 升）中之經授拌懸浮液内。將所形成之溶液擾拌2小時，並 使反應混合物濃縮至乾酒。使粗產物於石夕膠上藉急驟式層 、曰
析純化，以石油醚中之50至90%二氣曱烷溶離，而得2_(3_ V 甲氧基-4-硝基苯氧基）醋酸甲酯（530毫克，74%)，為淡黃色 固體。 將2-(3-甲氧基-4-硝基苯氧基）醋酸甲酯（568毫克，2 35毫莫 耳）與氫氧化鈉6Ν(1·57毫升，9.42毫莫耳）在MeOH(7毫升）中 之混合物於室溫下攪拌2小時。濾出白色沉澱物，以醚洗蘇， 並在高真空及室溫下，於P205上乾燥，獲得2_(3_甲氧基_4_ 硝基苯氧基）醋酸鈉（515毫克，88%)，為淡黃色固體。 144097-sp-20091126 •368- 201022262 於室溫下’將六氣磷酸（V) 2-(3Η-[1，2,3]三唆并[4,5-b]p比咬-3-基）-1，1，3,3-四曱基異錁（862毫克，2.27毫莫耳）添加至2-(3-曱氧 基-4-硝基苯氧基）醋酸，鈉鹽(436毫克，1.74毫莫耳）、二甲胺 鹽酸鹽（156毫克，1.92毫莫耳）及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺 (0395毫升，2.27毫莫耳）在二氣曱烷(5毫升）中之經攪拌懸 浮液内。將所形成之懸浮液授拌1.5小時。過濾沉澱物，並 將濾液以二氣甲烷（5毫升）稀釋，及以水洗滌。以二氣甲烷 萃取水層。使合併之有機萃液以MgS04脫水乾燥，及濃縮 至乾涸。使粗產物於矽膠上藉急驟式層析純化，以二氣曱 烷中之0至30%醋酸乙酯溶離，而得2-(3-曱氧基-4-硝基苯氧 基）-N，N-二甲基乙醯胺（185毫克，42%)，為淡黃色油，其係 在靜置時結晶。 使2-(3-甲氧基-4-硝基苯氧基)-N，N-二甲基乙醯胺（2〇〇毫克， 0.79毫莫耳）與氧化鉑（IV) (2〇毫克，〇.〇9毫莫耳）在醋酸乙酯 (3毫升）與乙醇（6毫升）中之室溫下之懸浮液，於17〇〇毫巴 Q 下，在室溫下氫化1小時。將所形成之懸浮液過濾，以醋酸 乙酯洗務，並使濾液濃縮至乾涸，而得粗製2-(4-胺基-3-甲氧 基苯氧基）-N，N-二曱基乙醯胺。使此粗產物於矽膠上藉急驟 式層析純化，以二氯曱烷中之1〇至70%醋酸乙酯溶離，而 得2-(4-胺基-3-曱氧基苯氧基）-N，N-二甲基乙醯胺（128毫克， 72%)，為淡紫色固體；NMR 光譜：CDC13 : 2.64 (bs，2H)，2.98 (s， 3H), 3.08 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.61 (s, 2H), 6.36 (dd, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.63 (d, 1H)。 實例218 144097-sp-20091126 -369- 201022262 (2S)-2-[4-[[5-氣基·4-(8·氟基咪唑并姊比啶_3_基）嘧啶·2_基]胺 基]-3-甲氧基-苯氧基]·Ν-甲基·丙酿胺
將3-(2,5-二氯鳴咬-4-基）-8-說基味唾并[i，2-a>比咬（方法34， 36毫克，0.12毫莫耳）、（s)-2-(4-胺基-3-曱氧基苯氧基)_N_曱基 丙醯胺（26毫克’ 0.12毫莫耳）及4-甲苯續酸水合物（22毫克， 0.12毫莫耳）在ΝΜΡ (0.4毫升）中之混合物於15〇。〇下攪拌2.5 小時。將反應混合物以二氣曱烷稀釋，並倒入K2c〇3水溶 液中’以二氣曱烧萃取水層’且使合併之有機萃液以MgS〇4 脫水乾燥’及蒸發。使粗產物藉製備型HPLC純化，使用Waters X-Bridge逆相管柱(5微米矽膠，30毫米直徑，15〇毫米長度）， 及水（含有0.2%碳酸銨）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離 劑’而得所要產物之不純試樣。使後者於矽膠上藉急驟式 層析純化’以二氣甲烷中之〇至3%甲醇溶離，而得（2S)-2-(4-(5-❹ 氯基-4-(8-氟基咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基）嘴啶-2-基胺基）-3-甲氧 基苯氧基）-N-甲基丙醯胺（9毫克，16%產率）；NMR光譜：1.46 (d, 3H), 2.64 (d, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.78 (q, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.90 (bs, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 8.08 (q, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.94 (s, 1H)，9.35 (bs，1H);質譜：471 (MH+)。 作為起始物質使用之（S)-2-(4-胺基-3-甲氧基苯氧基）-N-甲 基丙醯胺係按關於2-(4-胺基-3-甲氧基苯氧基）-N，N-二甲基乙 醯胺（參閱實例217，起始物質）所述製成，在第一個步驟中， 144097-sp-20091126 -370- 201022262 使用（R)-2-羥基丙酸甲酯代替2-羥基醋酸甲酯，且在第三個 步驟中’使用甲胺鹽酸鹽代替二曱胺鹽酸鹽；NMR光譜： (CDC13) 1.53 (d, 3H), 2.58 (bs, 2H), 2.84 (d, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.56 (q, 1H), 6.32 (dd, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.52 (bs，1H)，6,62 (d，1H)。 實例219 (2R)-2-[4-[[5-氣基-4-(8-氟基味嗤并[l，2-a]p比咬-3·基）癌咬-2-基]胺 基]-3-曱氧基-苯氧基]_Ν_甲基·丙醢胺
標題化合物係根據實例218中所述之程序，在第一個步驟 中’自（S)-2-羥基丙酸甲酯代替（R)-2-羥基丙酸甲酯開始而製 成。 實例220 Ν-[2-[4·[[5·氣基-4-(8-氟基咪嗤并[l，2-a]p比咬-3·基）鳴咬-2-基]胺 ❿ 基]-3-曱氧基_N-甲基·苯胺基]乙基]-2-羥基-N-甲基-乙醢胺
將3-(2,5-二氣哺咬-4-基）-8-氟基咪吐并[l，2-a]v比咬（方法34， 150毫克，0.51毫莫耳）、N-(2-((4-胺基_3_甲氧苯基)(曱基）胺基） 乙基）-2-羥基-N-甲基乙醯胺（143毫克，0.53毫莫耳）及對-甲苯 磺酸（106毫克，0.56毫莫耳）在2-戊醇（4毫升）中之混合物， 144097-sp-20091126 -37卜 201022262 於120°C下加熱2小時。以水與K2C03使反應混合物中和，將 水層以二氣甲烷萃取，並使有機相以硫酸鎂脫水乾燥，及 濃縮。使粗產物於碎膠上藉急驟式層析純化，以醋酸乙酯 中之0至10%甲醇溶離，而得N-(2-((4-(5-氣基-4-(8-氟基咪唑并 [l，2-a]吡啶-3-基）嘧啶-2-基胺基）-3-甲氧苯基）（曱基）胺基）乙 基）-2-羥基-N-曱基乙醢胺（38毫克，14%) ; NMR光譜：（3230K) 2.91 (s, 1.95H), 2.92 (s, 1.05H), 2.95 (s, 1.05H), 2.97 (s, 1.95H), 3.38-3.60 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 4.02 (d, 2H), 4.32 (s, 0.65H), 4.38 (t, 0.35H), 6.30-6.38 (m, 1H), 6.43 (s, 0.35H), 6.53 (s, 0.65H), 6.78-6.85 (m, 1H), 7.20 (d, 0.65H), 7.24 (d, 0.35H), 7.35 (dd, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.36 (bs，1H);質譜：514 (MH+)。 作為起始物質使用之Ν·(2-((4-胺基-3-甲氧苯基)(甲基）胺基）乙 基)-2-羥基-N-甲基乙醯胺係按下述製成： 將4-氟基-2-曱氧基-1-硝基苯克，5·84毫莫耳）、N1，N2_二 甲基乙院-1,2-二胺（0.763毫升，5.84毫莫耳）及氫化鈉（0.280 克’ 11.69毫莫耳）在DMA (4毫升）中之混合物，於25°C下擾拌 2小時。以飽和碳酸氫納水溶液使反應混合物泮滅，並以二 氣曱烧萃取。使合併之有機萃液以硫酸鎂脫水乾燥，及濃 縮’而得粗產物，將其在矽膠上藉急驟式層析純化，以二 氣甲烧中之0至5%甲醇性氨（7N)溶離，而得Nl-(3-甲氧基-4-硝基苯基）-N1，N2-二曱基乙烷-u-二胺（〇 8〇5克，57%)，為黃 色油。於25C及氮氣下，將六氟鱗酸（V) 2_(3h_[12,3]三唑并 [4’5-b]吡啶-3-基）-1，1，3,3-四曱基異錁（1.66克，4 37毫莫耳）添加 至Nl-(3-曱氧基-4-硝基笨基）_N1，N2-二甲基乙烷-1,2-二胺（8〇5 144097*sp-20091126 -372- 201022262 毫克，3.36毫莫耳）' 2-羥基醋酸(384毫克，5 〇5毫莫耳）及N_ 乙基-N-異丙基丙冬胺（0.880毫升，5〇5毫莫耳）在二氣甲烷 (2〇毫升）中之經攪拌溶液内。將所形成之溶液攪拌16小時， 並以飽和氣化銨水溶液使反應混合物淬滅，且以二氣曱烷 萃取。使合併之有機相以硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮，而得 黃色固體，將其在矽膠上藉急驟式層析純化，以二氣甲烷 中之0至10%甲酵溶離，而得2_羥基_N_(2-((3_曱氧基-4-确基苯 ❹基甲基）胺基）乙基)-N-甲基乙醯胺(780毫克，78%)。 使2-羥基-N-(2-((3-甲氧基-4-硝基苯基）(甲基）胺基）乙基）_N_ 甲基乙醯胺(200毫克，0.67毫莫耳）、氧化鉑（τν) (5〇毫克，〇 22 毫莫耳）在EtOAc(5毫升)/乙醇(5毫升）中之懸浮液，於5〇psi 下，在25°C下氫化1小時。將所形成之懸浮液過濾，並使濾 液濃縮至乾涸《使粗產物於矽膠上藉急驟式層析純化，以 二氣甲烷中之0至10%曱醇溶離，而得N-(2-((4-胺基-3-甲氧苯 基X曱基）胺基）乙基)-2-羥基-N-甲基乙醯胺（150毫克，83%)。 Q NMR 光譜：（在 232K 下之 DMSO) 2.77 (s，1.2H)，2.78 (s，1.8H)，2.85 (s， 1.8H), 2.88 (s, 1.2H), 3.25-3.37 (m, 3H), 3.39-3.45 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.92-4.05 (m, 4H), 4.23-4.30 (m, 1H), 6.12-6.19 (m, 1H), 6.31 (s, 0.4H), 6.38 (s, 0.6H), 6.50-6.57 (m, 1H) 實例221 2-[2-[4-[[5·氣基-4-(8-氟基咪唑并[l，2-a]吡啶-3·基）嘧啶-2·基]胺 基]-3-甲氧基-N-甲基苯胺基]乙基·•甲基-胺基]乙醇 144097-sp-20091126 -373- 201022262
將3-(2,5-二氣喊唆-4-基）-8-氟基n米嗤并[i，2-a]p比咬（方法34， 200毫克’ 0.68毫莫耳）、2-((2-((4-胺基-3-甲氧苯基)_(甲基）胺基） 乙基X曱基）胺基）乙醇（210宅克’ 0.75毫莫耳）及對_甲苯續酸 (258毫克’ 1.36毫莫耳）在2-戊醇(4毫升）中之混合物加熱至 140 C ’歷經2小時。以水使反應混合物淬滅，並添加K2c〇3。❿ 以二氯曱烧萃取水層。使有機相濃縮，而得粗產物，將其 藉製備型HPLC純化，使用Waters X-Bridge逆相管柱（5微米石夕 膠’ 30毫米直控’ 150毫米長度），及水（含有〇 2%碳酸錢）
與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑，而得2_((2_((4-(5-氣基 -4-(8-氟基咪唑并[l，2-a]吡唆-3-基）鳴啶-2-基胺基）各曱氧苯 基X甲基）胺基）乙基）(曱基）胺基）乙醇（186毫克，55%) ; NMR 光譜：2.27 (s，3H)，2.47 (t，2H)，2.55 (t，2H)，2.98 (s，3H)，3.44-3.51 (m，
4H), 3.75 (s, 3H), 4.37 (t, 1H), 6.30 (dd, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.78 (bs, 1H), 7.16 Q (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.31 (bs, 1H);質譜·· 500 (MH+)。 作為起始物質使用之2-((2-((4-胺基-3-甲氧苯基)(甲基）胺基）乙 基)(曱基)胺基）乙醇係按下述製成： 於60°C及氮氣下，將硼烷-硫化甲烷複合物（7.33毫升，14.6 毫莫耳）添加至2-羥基-N-(2-((3-甲氧基-4-硝基笨基）(曱基）胺 基）乙基）-N-甲基乙醯胺（參閱實例220，起始物質，436毫克， 1.47毫莫耳）在THF中之經攪拌溶液内。將所形成之溶液在 144097-sp-20091126 -374- 201022262 6〇°C下搜拌15分鐘，且室溫，歷經1小時。使揮發性物質蒸 發，並使殘留物溶於二氣甲烷（20毫升）中，且以1NNa〇H(2〇 毫升）洗滌。使有機相以硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮，而得粗 產物，將其在石夕膠上藉急驟式層析純化，以醋酸乙醋中之〇 至5%曱醇溶離，而得2-((2-((3-曱氧基-4-¾肖基苯基)(甲基）胺基） 乙基）(甲基）胺基）乙醇（280毫克，67%)。使2-((2-((3-曱氧基-4-硝基苯基）(甲基）胺基）乙基）(甲基）胺基）乙酵(280毫克，0.99毫 莫耳）、氧化麵（IV) (1〇〇毫克，〇·44毫莫耳）在EtOAc (5毫升)/ 乙醇（5毫升）中之懸浮液’於50 psi下，在25。(：下氫化2小時。 過渡所形成之懸浮液，並使滤液濃縮至乾涸，而得2-((2-((4-胺基-3-甲氧苯基）(曱基）胺基）乙基）(曱基）胺基）乙醇（21〇毫 克 ’ 84%)。NMR 光譜：2.22 (s，3H)，2.39-2.4 (m，4H), 2.77 (s, 3H)， 3.20-3.28 (m, 2H), 3.40-3.48 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.05 (bs, 2H), 4.33 (bs, 1H)，6.13 (dd，1H)，6.32 (d, 1H)，6.52 (d, 1H)。 實例222 φ l-[4-[[5-氣基_4-(8-襄基哺唾并[l，2-a]i»比咬.3·基）鳴咬·2_基]胺 基]-3-曱氧基-苯基]-Ν-甲基-六氫ρ比咬_4_叛酿胺
F
於1-(4-(5-氣基-4-(8-氟基咪唑并[1»比咬_3_基）喊咬-2-基胺 基）-3-曱氧苯基）六氬吡啶斗羧酸（150毫克，0.27毫莫耳）、六 氟磷酸（V) 2-(3Η-[1，2,3]三0坐并[4,5-b]外b 0定-3-基）-l，l，3,3-四曱基異 錁（134毫克，0.35毫莫耳）及N-乙基-N-異丙基丙_2_胺（0.189毫 144097-sp-20091126 -375- 201022262 升，1.09毫莫耳）在DMF (2.5毫升）中之溶液内，在25°C下， 添加甲胺鹽酸鹽（22毫克，0.33毫莫耳）。將所形成之混合物 於25°C下攪拌2小時。然後，使反應混合物藉製備型HPLC 純化，使用Waters X-Bridge逆相管柱（5微米矽膠，30毫米直徑， 150毫米長度），及水（含有0.2%碳酸銨）與乙腈之漸降極性 混合物作為溶離劑，而得1-(4-(5-氣基-4-(8-氟基咪唑并[l，2-a] 吡啶-3-基）嘧啶-2-基胺基）-3-曱氧苯基）-N-曱基六氫吡啶-4-羧 醯胺（95毫克，68%)，為黃色固體；NMR光譜：1.61 (dd，1H)，1.66 (dd, 1H), 1.66-1.74 (m, 2H), 2.17-2.26 (m, 1H), 3.53 (d, 3H), 2.60-2.69 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.68-3.75 (m, 2H), 6.46 (dd, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.79 (bs, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.70 (q, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.77 (s，1H), 9.30 (bs, 1H);質譜：5i〇 (MH+)。 作為起始物質使用之1·(4_(5_氯基·4·(8·氟基咪唑并[Ha]吡啶 -3-基）續咬-2-基胺基）-3·甲氧苯基）六氩吡啶_4-羧酸係按下述 製成： 1-(4-胺基-3-曱氧苯基）六氫吡啶斗羧酸曱酯係使用方法7 中所述之2個步驟程序，得自六氫吡啶冰羧酸曱酯。 將3-(2,5-二氣嘴咬_4_基）_8_氟基咪唑并[丨以]吡啶（方法34， 300毫克’ 1.02毫莫耳）、1-(4胺基各甲氧苯基）六氫吡啶_4-羧 酸甲醋（269毫克’ 1.02毫莫耳）及對曱苯磺酸(232毫克，122 毫莫耳）在2-戊醇（5毫升）中之混合物，於微波反應器中加熱 至140 C ’歷經2小時y以醋酸乙酯稀釋反應混合物’並以 飽和碳酸氫m接著以鹽水洗蘇。使有機相脫水乾燥 (MgS04)，過濾，及蒸發至乾涸。使粗產物於矽膠上藉急驟 144097-sp-20091126 201022262 式層析純化，以0至50% EtOAc/石油醚溶離，而得1-(4-(5-氣基 冬(8-氟基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）嘧啶-2-基胺基）-3-甲氧苯基） 六氫吡啶-4-羧酸戊烷-2-基酯（330毫克，56%)。 將氫氧化鈉（10N，在水中，0.58毫升，5.8毫莫耳）添加至 1- (4-(5-氣基-4-(8-氟基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）嘧啶-2-基胺基）-3-曱氧苯基）六氫吡啶-4-羧酸戊烷-2-基酯（330毫克，0.58毫莫 耳）在MeOH (10毫升）中之經攪拌溶液内。4小時後，移除溶 劑，並將殘留物以乙醚稀釋。以6N鹽酸調整pH值至2，且 φ 黃色產物係沉澱。將固體過濾，以H20沖洗，及在P205上， 於真空下’在50°C下乾燥，以提供1-(4-(5-氣基-4-(8-氟基咪唑 并[l，2-a]吡啶-3-基）鳴啶-2-基胺基)-3-甲氧苯基）六氫吡啶-4-羧 酸（285 毫克 ’ 99%)。NMR 光譜：2.03-2.16 (m，2H)，2.16-2.26 (m, 2H)， 2.67-2.78 (m, 1H), 3.56-3.67 (m, 2H), 3.67-3.76 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 7.28 (dd, 1H), 7.37 (ddd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 9.03 (s，1H)，9.65 (bs，1H)。 ©實例223 2- [4·[[5_氣基·4-(8-氟基啼嗤并[1，2-外比咬·3-基）鳴咬-2-基]胺 基]-Ν-(2·經乙基)-3-甲氧基·苯胺基]乙醇
將2-[4-胺基-N-(2-羥乙基)-3-曱氧基-苯胺基]乙醇（0.120克， 0.53毫莫耳）、4-甲苯磺酸水合物（〇1〇1克，0.53毫莫耳）及 3-(2,5-二氯嘧啶-4-基）-8-敗基咪唑并吡啶(0.15克，0.53毫 144097-SP-20091126 -377· 201022262 莫耳）在2-戊醇（1.5毫升）中之混合物密封至微波管件中。將 反應物在微波反應器中加熱至140°C，歷經2小時。以水稀 釋混合物’以固體NaHC03鹼化，並將混合物以二氣曱烷萃 取三次。使有機萃液以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮。 使粗產物在矽膠上藉急驟式層析純化，以二氯甲烷與醋酸 乙酯之1:1混合物中之〇至10%甲醇溶離。使溶劑蒸發至乾 涸，而得2,2'-(4-(5-氣基-4-(8-氟基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）鳴啶-2-基胺基）-3-曱氧苯基氮二基）二乙醇（0.145克，58%) ; NMR光 譜：3.45-3.52 (m，4H)，3.56-3.66 (m，4H)，3.73 (s，3H)，4.79 (t，2H)，6,30 (dd, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.81 (bs, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.72 (s，1H)，8.79 (s，1H)，9.29 (bs，1H);質譜：473 (MH+)。 作為起始物質使用之2-[4-胺基-N-(2-羥乙基）-3-曱氧基-苯 胺基]乙醇係使用方法7中所述之2個步驟程序，製自2-(2-經 乙基胺基）乙醇。NMR 光譜：3.25 (t，4H)，3.44-3.51 (m，4H)，3.72〇, 3H)，3.97 (bs，2H)，4.62 (t，2H)，6.12 (dd，1H)，6.29 (d，1H)，6.49 (d，1H)。 實例224 1·[4-[[5-氣基-4-(8-氣基味唾并[l，2-a>比咬_3-基）,咬-2-基]胺 基]-3-甲氧基-苯基]六氫p比呼-2-嗣
將4-(4-胺基-3-甲氧苯基）-3-網基六氫p比畊小羧酸第三·丁酯 (110毫克，0.34毫莫耳）、3-(2,5-二氣嘧啶-4-基）-8-氟基咪唑并 [l，2-a]吡啶（方法34，97毫克，0.34毫莫耳）及4-甲苯磺酸水合 144097-sp-20091126 -378· 201022262 物（130毫克，0.68毫莫耳）在NMP (2.0毫升）中之混合物，於ι4〇 °C下’在惰性大氣下攪拌6小時。以醋酸乙酯稀釋反應混合 物’並以碳酸納之2M水溶液洗務。於移除溶劑後，使粗產 物於石夕膠上藉層析純化，以二氣曱院中之〇至15% MeOH溶 離’而得1-(4-(5-氣基-4-(8-氟基σ米。坐并[l，2-a>A β定-3-基）,咬-2-基胺基）-3-甲氧苯基）六氫峨呼-2-酮（15毫克，9%) ; NMR光 譜：2.79 (bs，1H)，3.04 (t，2H)，3,42 (s，2H)，3.64 (t，2H)，3.76 (s，3H)，6.91 (dd, 1H), 7.07 (ddd, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.56 (s, 1H)，8.76 (s，1H)，9.06 (s，1H)，9.42 (bs，1H);質譜：468 (MH+)。 作為起始物質使用之4·(4·胺基-3-甲氧苯基)-3-酮基六氩吡呼 小羧酸第三-丁酯係按下述製成： 使3-酮基六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（1〇〇毫克，0.50毫莫 耳）、4-氣基-2-曱氧基-1-破基苯(94毫克，0.50毫莫耳）、碳酸 铯（244毫克，0.75毫莫耳）、（9,9-二曱基-9Η-二苯并哌喃-4,5-二基）雙（二苯膦）（17.3毫克，0.03毫莫耳）及二乙醯氧基鈀(4.5 Φ 毫克’ 0.02毫莫耳）之混合物，在真空下乾燥15分鐘。添加 經脫氣之二氧陸園（1,2毫升），並將所形成之混合物於惰性 大氣及90°C下攪拌16小時。以醋酸乙酯稀釋反應混合物， 且以碳酸鈉之2M水溶液洗滌》使粗製物質於矽膠上純化， 以石油鰱中之20至60%醋酸乙酯溶離，以提供4-(3-曱氧基-4-硝基苯基）-3-酮基六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（120毫克， 68%)。使4-(3-甲氧基斗硝基苯基）各酮基六氫吡畊-1-羧酸第三 -丁酯（240毫克，0.68毫莫耳）與氧化鉑（IV) (25毫克，0.11毫莫 耳）在乙醇（15毫升）中之溶液，於1大氣壓下’在25°C下氫化 144097-SP-20091126 •379- 201022262 1小時。過遽所形成之溶液，並使濾液濃縮至乾涸，而得4-(4-胺基-3-甲氧苯基）-3-酮基六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（220毫 克 ’ 100%); NMR 光譜·· 1.44 (s，9H)，3.57-3.68 (m，4H)，3.33 (s，3H)，4.01 (bs, 2H), 4.75 (bs, 2H), 6.56-6.61 (m, 2H), 6.74 (s, 1H) 實例225 2-[4-[[5-氣基-4-(8-氟基味峻并[l，2-a]p比咬·3-基）喊唆-2-基]胺 基]-3-甲氧基-Ν-曱基苯胺基]-Ν，Ν-二曱基-乙醯胺
於室溫下，將六氟磷酸（V) 2-(3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基）-1，1，3,3-四甲基異錁(83毫克，0.22毫莫耳）添加至2-((4-(5-氯 基-4-(8-氟基β米吐并[l，2-a]p比唆-3-基）癌咬-2-基胺基）-3-曱氧苯 基）(曱基）胺基）醋酸納（70毫克，0.15毫莫耳）、二甲胺鹽酸鹽 (14.30毫克’ 0.18毫莫耳）及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（0.038毫 升’ 0.22毫莫耳）在DMF (0.7毫升）中之經攪拌溶液内。將所 形成之溶液攪拌16小時。使粗製混合物藉製備型hplC純 化，使用Waters X-Bridge逆相管柱（5微米矽膠，30毫米直徑， 150毫米長度）’及水（含有0.2%碳酸銨）與乙腈之漸降極性 混合物作為溶離劑，而得2-((4-(5-氣基-4-(8-氟基咪唑并[l，2-a] 吡啶-3-基）嘴啶-2-基胺基）-3-甲氧苯基）（曱基）胺基）_n，N-二甲 基乙醯胺（45 毫克，64%); NMR 光譜：2.86 (s, 3H)，3.01 (s，3H)，3.04 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.29 (s, 2H), 6.23 (dd, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.94 (bs, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.27 (bs, 144097-sp-20091126 -380· 201022262 1H);質譜：484 (MH+)。 作為起始物質使用之2-((4-(5•氣基-4-(8-氟基咪唑并[i，2-a]峨咬 •3-基）嘧啶-2-基胺基）·3·甲氧苯基)(甲基）胺基）醋酸鈉係按下 述製成： 將4-氣基-2-甲氧基-1-石肖基苯(2.5克’ 14.6毫莫耳）與三乙胺 (4.48毫升’ 32.1毫莫耳）添加至2-(甲胺基）醋酸第三-丁酯鹽酸 鹽（2.92克’ 16·1毫莫耳）在DMSO (7.5毫升）中之經攪拌溶液 内。將所形成之溶液在125t下加熱12小時。使反應混合物 冷卻，與水混合，以醋酸乙酯萃取。將合併之有機萃液以 1M氫氧化鈉水溶液、水及鹽水洗滌’以硫酸鎂脫水乾燥， 及濃縮。將粗產物在乙趟與戊烧中研製，而得2-((3-曱氧基 -4-硝基苯基）(甲基）胺基）醋酸第三_丁醋（2.20克，50%)。 使2-((3-甲氧基-4-硝基苯基）(曱基）胺基）醋酸第三-丁酯（2 2 克，7.42毫莫耳）與氧化鉑（iv) (0.118克，0·52毫莫耳）在醋酸 乙酯（10毫升）與乙醇（4〇毫升）中之懸浮液，於1.3巴下，在25 q °C下氫化3小時。過濾反應混合物，並使濾液濃縮，而得2-((4-胺基-3-甲氧苯基)(甲基）胺基）醋酸第三-丁酯（2.00克，100%)， 為褐色油，其係於靜置時固化。 將二乙醯氧基鈀（0.052克，0.23毫莫耳）、磷酸鉀（2.43克， 11.4毫莫耳）、2,2’-雙（二苯基膦基)-1，1'_聯莕（0.286克，0.46毫莫 耳）、3-(2,5-二氣嘧啶-4-基）-8-氟基咪唑并[l，2-a]吡啶（方法34， 1.3克’ 4.59毫莫耳）及2-((4-胺基-3-曱氧苯基）(曱基）胺基）醋酸 第三-丁酯（1.223克，4.59毫莫耳）在二氧陸圜（20毫升）中之混 合物’於100°C及惰性大氣下加熱1小時30分鐘。於冷卻後， 144097-sp-20091126 -381 - 201022262 使混合物經過矽藻土過濾，並蒸發濾液。使粗產物於矽膠 上藉急驟式層析純化，以CH2C12中之〇至100% EtOAc溶離， 而得1-(4-(3-曱氧基-4-(5-曱基-4-(1-(笨磺醯基）_1H-吲哚-3-基）嘴 咬-2-基胺基）苯基）六氫吡畊4_基）乙酮（1 76克，56%)，為黃色 油。將氫氧化鈉（2N，在水中，L07毫升，213毫莫耳）添加 至2-((4-(5-氯基-4-(8-氟基咪唑并[i，2_a]吡啶_3_基）喊啶·2_基胺 基)-3-甲氧苯基）(曱基）胺基）醋酸第三_丁酯（365毫克，0.71毫 莫耳）在EtOH (7毫升）中之經攪拌懸浮液内。將所形成之懸 浮液在60 C下攪拌4小時。使反應混合物濃縮至乾涸，而得® 所要之2-((4-(5-氯基-4-(8-氟基咪唑并风啶_3_基）痛啶_2-基 胺基)-3-甲氧本基)(甲基)胺基）醋酸鈉（4〇3毫克，定量產率）， 將其使用於下一步驟中，無需進一步純化。 實例226 2-[4·[[5_氣基-4-(8-氟基咪唑并卩，；^]吡啶-3·基）嘧啶·2·基]胺 基]_3·ρ甲氧基-Ν-甲基-苯胺基]·Ν·甲基-乙醯胺
標題化合物係根據實例225中所述之程序，自曱胺鹽酸鹽 代替一甲胺鹽酸鹽開始而製成；NMR光譜：2 62 (d, 3印，(s， 3H), 3.72 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 6.22 (dd, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.86 (bs, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.87 (q, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.30 (bs，1H);質譜：470 (MH+)。 實例227 144097-sp-20091126 -382- 201022262 2-[4-[[5·氣基-4-(8-氟基咪唑并[i，2-a]吡咬_3_基）嘧变_2•基]胺 基]_3_甲氧基-N-甲基-苯胺基]-1-六氫峨呼小基_乙_
F
於室溫下，將六氟麟酸（V) 2-(3Η-[1，2,3]三嗅并[4,5七>比咬-3-基）-1，1，3,3-四曱基異錄（158毫克，0.42毫莫耳）添加至2-((4-(5· ^ 氯基_4_(8-氟基咪嗤并[l，2-a>比咬-3-基）喷咬-2-基胺基）_3_甲氧 苯基）(甲基）胺基）醋酸納（參閱實例225，起始物質，133毫克， 0.28毫莫耳）、六氫吡畊小羧酸第三-丁酯（62毫克，〇 33毫莫 耳）及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（0.073毫升，0.42毫莫耳）在DMp (1.5毫升）中之經攪拌溶液内。將所形成之溶液攪拌16小時， 然後，使反應混合物於飽和NaHC03水溶液與二氣甲烧之間 作分液處理。使有機層以MgS04脫水乾燥，及濃縮。使殘 留物溶於二氯曱烷（1毫升）中，添加TFA(1毫升），並將反應 G 物在室溫下授拌2小時。使混合物濃縮至乾涸，且使殘留物 溶於二氣曱烷中，以甲醇中2ΝΗ37Ν鹼化，及濃縮至乾酒。 將粗產物藉製備型HPLC純化，使用Waters X-Bridge逆相管柱 (5微米石夕膠，30毫米直徑，150毫米長度），及水（含有0.2% 碳酸銨）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑，而得所要之 產物，使其在矽膠上藉急驟式層析進一步純化，以二氣甲 烷中之0至7%曱醇性氨（7N)溶離，（35毫克，24%) ; NMR光 譜：2.65-2.72 (m，2H)，2.73-2.81 (m，2H)，3.02 (s，3H)，3.39-3.49 (m，4H)， 3.71 (s, 3H), 4.31 (s, 2H), 6.24 (dd, 1H), 6.36 (d, 1H), 6.93 (bs, 1H), 7.11 (d, 144097-sp-2CX)91126 - 383 - 201022262 1H)，7.38 (dd，1H)，8.46 (s，1H)，8.74 (s，1H)，8.78 (s，1H), 9.27 (bs，1H);質 譜：525(MH+)。 實例228 2-[4-[4·[(5-氟基-4-咪嗅并[l，2-a]p比咬-3ϋ咬-2·基）胺基]-3_甲 氧基·本基]六氮p比啡-1-基]-2-甲基丙-1·醇
將2-戊醇（1.2毫升）中之3-(2-氣基-5-1基哺咬-4-基）σ米唾并❹ [l，2-a]吡啶（方法2，130毫克，0.52毫莫耳）、2-(4-(4-胺基-3-甲 氧苯基）六氫吡畊-1-基)-2-曱基丙-1-醇（146毫克，0.52毫莫耳） 及4-甲苯磺酸水合物（199毫克，1.05毫莫耳），於14CTC下授拌 過夜。蒸發2-戊醇’使混合物與2滴30%氨水一起溶於最少 DMF中，過濾，及藉製備型HPLC純化，使用Waters X-Bridge 逆相管柱（5微米矽膠，30毫米直徑，150毫米長度），及水（含 有0.2%碳酸錄）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑，而得 2-(4-(4-(5-氟基-4-(咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）嘧啶-2-基胺基）-3-甲 氧苯基）六氫吡畊-1-基）-2-甲基丙-1-醇（140毫克，54%) ; NMR 光譜：1.00 (s，6H)，2.70-2.77 (m，4H)，3.12-3.21 (m，4H)，3.34 (d 被 H20 部份隱藏，2H)，3.75 (s，3H)，4.31 (t，1H)，6.52 (dd，1Η)，6.67 (d，1H)，6.93 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.52 (ddd, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.43 (d, 1H)，8.59 (s，1H)，9.76 (bs，1H);質譜：492 (MH+)。 作為起始物質使用之2-(4-(4-胺基-3-甲氧苯基）六氫吡畊-1-基)·2-甲基丙-1-醇係按下述製成： 144097-SP-20091126 -384· 201022262 將 2-甲基-2-(六氫!》比啡-1-基）丙-1-醇（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2007，第 5330 頁，0.971 克，6.14 毫莫耳）、N，N- 二異丙基乙胺（1.22毫升，7.01毫莫耳）及4-氟基-2-甲氧基-1-硝基苯（1克，5.84毫莫耳）在DMA (5毫升）中之混合物，於90 °C下加熱16小時。於冷卻後，添加水，收集沉殿物，以水 洗滌’並於P205上乾燥，而得2-(4-(3-曱氧基-4-硝基苯基）六 氫吡畊-1-基）-2-甲基丙-1-醇（0.964克，53%)，為黃色固體。 使2-(4-(3-曱氧基冬破基苯基）六氫p比p井_ι_基）_2_甲基丙小醇 (940毫克’ 3.04毫莫耳）與氧化鉑（iv) (34.5毫克，0.15毫莫耳） 在乙醇（100毫升）中之懸浮液，於1.3巴下，在25°C下氫化2 小時。將此懸浮液過濾，使濾液濃縮，並使殘留物於矽膠 上藉急驟式層析純化，以二氣甲烷中之3至10%甲醇溶離， 而得2-(4-(4-胺基-3-曱氧苯基）六氳峨畊-i_基）_2_曱基丙_ι•醇 (743 毫克，88%); NMR 光譜：0.96 (s，6H)，2.62-2.70 (m，4H)，2.87-2.95 (m, 4H), 3.29 (d, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.18 (bs, 2H), 4.23 (t, 1H), 6.26 (dd, 1H), 0 6.46 (d，1H)，6.51 (d, 1H>。 實例229 2-[4·[4·[(4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-5· f基-嘧啶-2_基）胺基]-3·曱 氧基-苯基]六氫ρ比畊小基]_2.甲基·丙小醇
標題化合物係根據實例228中所述之程序，自3-(2-氣基-5-甲基’咬-4-基）味唑并[l，2-a]吡咬（方法5)代替3-(2-氣基-5-1 144097-sp-20091126 - 385- 201022262 基嘧啶-4-基）咪唑并[l，2-a]吡啶開始而製成；NMR光譜：0.99 (s， 6H)，2·36 (s，3H)，2.66-2.76 (m，4H)，3.08-3.18 (m, 4H)，3.32 (d 被 H20 部 份隱藏，2H)，3.77 (s，3H)，4.30 (t, 1H)，6.49 (dd，1H), 6.66 (d, 1H)，6_88 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.43 (ddd, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.25 (d, 1H)，8.29 (s，1H)，9.59 (s，0.5H)，9.61 (s，0.5H);質譜：488 (MH+)。 實例230 2-[4-[4·[(5·氣基-4·ρ比嗤并[l，5_a>比咬-3-基-鳴咬-2-基）胺基]-3-甲 氧基·本基]六氮p比哨· -1-基]_2·曱基-丙-1-醇
標題化合物係根據實例228中所述之程序，自3-(2,5-二氣 嘧啶-4-基风唑并[i，5-a]吡啶（方法35)代替3-(2-氯基-5-氟基嘧 啶_4_基户米唑并[l，2-a]吡啶開始而製成；nmr光譜：l oo (s，6H), 2.69-2.76 (m，4H)，3.11-3.20 (m, 4H)，3.31 (d 被 H20 部份隱藏，2H)，3.74 (s, 3H), 4.30 (t, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.28 (bs, 1H), 7.30 (d, 1H), 8.31 (bs, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.94 (s, 1H);質譜：508 (MH+)。 實例231 2_[4-[3·甲氧基-4·[(5·甲基-4-峨唑并[l，5-a]峨啶·3·基嘧啶.2-基）胺 基]苯基]六氫p比_ _1-基]-2-甲基.丙-1-醇
144097-SP-20091126 -386- 201022262 標題化合物係根據實例228中所述之程序，自3-(2-氯基-5-曱基-嘧啶-4-基）吡唑并[1,5-a]吡啶（方法44)代替3-(2-氯基-5-氤 基嘧啶-4-基）咪唑并[i，2-a]吡啶開始而製成；NMR光譜：1.00 (s, 6H)，2.38 (s，3H)，2.68-2.77 (m, 4H)，3.07-3.19 (m, 4H)，3.33 (bs 被 H20 部 份隱藏，2H)，3.77 (s，3H)，4.30 (t，1H)，6.49 (d，1H)，6.65 (s，1H)，7.08 (dd， 1H)，7.30 (dd，1H)，7.55 (d，1H)，7.91 (s，1H)，8.20 (s，1H)，4.42 (d，1H)，8.55 (s，1H)，8.80 (d，1H);質譜：488 (MH+)。 實例232 2-[7-[4-[(4-咪唑并[l，2-a]峨啶-3·基·5-曱基-嘧啶·2_基）胺基]-3-甲 氧基·苯基]·9_氧_3,7·二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基]乙醇
標題化合物係根據實例144中所述之程序，自3-(2-氣基-5-甲基嘧啶-4-基户米唑并[l，2-a]吡啶（方法5)代替3-(2,5-二氣嘧啶 -4-基）咪唑并[l，2-a]吡啶開始而製成；NMR光譜：2.32 (t，2H)，2.36 (s，3H)，2.43-2.50 (m 被 DMSOd5 部份隱藏，2H)，2.92-2.99 (m，2H)， 3.05-3.12 (m, 2H), 3.43-3.49 (m, 2H), 3.63-3.70 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.02-4.07 (m, 2H), 4.19 (t, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 9.58 (bs, 1H);質譜：502 (MH+)。 實例233 l-[4-[3-甲氧基-4-[(5·甲基-4-p比嗤并[l，5_a]pjt咬-3-基峨咬-2-基）胺 基]苯基]·1·六氫P比咬基]乙酮 144097-sp-20091126 -387- 201022262
標題化合物係根據實例3.21中所述之程序，自3-(2-氣基-5-甲基-嘧啶-4-基）吡唑并[l，5-a]吡啶（方法44)代替3-(2,5-二氣嘧 啶-4-基）味唑并[l，2-a]吡啶開始而製成；NMR光譜：1.43-1.57 (m， 1H), 1.59-1.72 (m, 1H), 1.77-1.87 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.55-2.63 (m, 1H), 2.72-2.81 (m, 1H), 3.09-3.17 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.91-3.97 (m, 1H), 4.52-4.59 (m, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.09 (ddd, 1H), 7.36 ® (dd, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.82 (d, 1H);質譜：457 (MH+)。 實例234 l-[4_[4-[(5-環丙基-4-P比唑并[l，5-a]吡啶-3-基-峨咬-2-基）胺基]-3- 甲氧基-苯基]六氫p比》»井·1-基]乙嗣
標題化合物係根據實例128中所述之程序，使用3_(2_氯基 -5-環丙基-嘴啶-4-基）P比唑并[i，5-a]吡啶代替3_(2,5_二氣嘧啶_4_ 基Μ唾并[l，5-a]峨啶而製成；nmR光譜：〇 56 〇 7〇 (取2H)， 0.96-1.08 (m, 2H), 2.05 (bs, 1H), 2.07 (s, 3H), 3.07-3.23 (m, 4H), 4.24-4.58 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 6.55 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 8.01 (s, 1H)，8.18 (s，1H), 8.80 (d，1H), 8.86 (s, 1H);質諸： 484 (MH+) 〇 144097-sp-20091126 -388· 201022262 作為起始物質使用之3_(2_氣基_5·環丙基嘧啶_4_基）吡唑并 [l，5-a]峨啶係按下述製成： 將（E)-4-(2-丁氧基乙稀基）_2_氣基各環丙基鳴咬（參閱實例 201，起始物質，252毫克，1〇毫莫耳）、碘化〗_胺基吡錠（221 耄克’ 1.0毫莫耳）及碳酸奸(345毫克，2.49毫莫耳）在DMF (2.5 毫升）中之混合物，於室溫下授拌1小時，然後在8〇。〇下加 熱3小時。將反應混合物與水混合，過濾沉澱物，並溶於二 氣曱烷中。使此溶液脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及蒸發。使 粗產物在矽膠上藉急驟式層析純化，以二氣甲烷中之3%乙 醚溶離，而得3-(2-氣基-5-環丙基嘧啶_4_基风唑并[i，5-a]吡啶 (130毫克’ 48%) ’為暗橘色固體；光譜：〇 75-0.84 (m，2H)， 1.11-1.20 (m, 2H), 2.15-2.24 (m, 1H), 7.22 (ddd, 1H), 7.67 (ddd, 1H), 8.49 (s, 1H)，8.61 (d，1H)，8.94 (d，1H)，8.98 (s，1H)。 實例235
(2R)-2-胺基-1·[4-[3-甲氧基-4-[(5·甲基·4·峨唑并[1，5_外比啶-3-基· 嘧啶-2-基）胺基]苯基]六氫吡畊-1·基]丙小鋼
標題化合物係根據實例24.14中所述之程序製成，使用 N-(2-曱氧基-4-六氫p比畊-1-基-苯基）_5_曱基_4_峨嗤并[i，5_a]P比 咬-3-基-喊咬-2-胺（實例159)作為起始物質；光譜：[η (山 3H)，2.39 (s，3H)，3.08-3.31 (m，4H)，3.58-3.74 (m，4H)，3.80 (s，3H) 3 82 (q 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.08 (ddd, 1H), 7.32 (ddd，1H), 7.63 (d, 1H), 144097-sp-20091126 - 389- 201022262 7.93 (s，1H), 8.21 (s, 1H)，8.42 (d，1H), 8.56 (s，1H)，8.80 (d，1H);質譜： 487(MH+) 〇 實例236 2-(二曱胺基)·1-[4·[4-曱氧基_3·[(5-甲基-4-峨唑并[i，5姊比啶_3·基 -嘯咬-2·基)胺基]苯基]六氫ρ比ρ井-1·基]乙酮
標題化合物係根據實例152中所述之程序製成，使用ν-(2-甲氧基-5-六氫ρ比'^ -1-基-苯基）-5-曱基-4-ρ比"坐并[i，5-a>比咬-3-基-°¾咬-2-胺（實例165)作為起始物質；NMR光譜：2.17 (s, 6H)， 2.41 (s, 3H), 2.85-3.00 (m, 4H), 3.08 (s, 2H), 3.44-3.53 (m, 2H), 3.53-3.64 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 6.61 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.85 (d，1H);質譜：501 (MH+)。 實例237 1·[4·[3·甲氧基-4-[(5·甲基-4-1»比唑并[l，5-a]p比啶-3-基·喷啶-2-基）胺 基]苯基]-1-六氫吡啶基]-2·(曱胺基）乙酮
標題化合物係根據實例140中所述之程序製成，使用Ν-[2-曱氧基-4-(4-六氫ρ比咬基）苯基]-5-曱基-4-ρ比》坐并[l,5-a]p比咬-3-基-嘧啶-2-胺（實例162)作為起始物質；NMR光譜：1.45-1.58 (m, 144097-sp-20091126 • 390- 201022262 1H), 1.58-1.71 (m, 1H), 1.77-1.89 (m, 2H), 1.97 (bs, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.40 (bs, 3H), 2.59-2.70 (m, 1H), 2.72-2.83 (m, 1H), 3.01-3.13 (m, 1H), 3.35 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.89-4.01 (m, 1H), 4.51-4.63 (m, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.09 (ddd, 1H), 7.36 (ddd, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.26 (s, 1H)，8.47 (d, 1H)，8.57 (s，1H)，8.82 (d，1H);質譜：486 (MH+)。 實例238 l-[4-[4-[(5-|t基-4-p比嗤并[l，5-a]i»比咬-3-基-痛咬-2-基）胺基]-3-曱 氧基-苯基]·1·六氫ρ比咬基]-2·(甲胺基）乙酮
標題化合物係根據實例140中所述之程序製成，使用5-氟 -Ν-[2-曱氧基-4-(4-六氫吡啶基）笨基]_4_吡唑并[l，5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-胺（實例173)作為起始物質；nmr光譜：1.47-1.59 (m， 1H), 1.59-1.72 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.07 (bs, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.60-2.72 (m, 1H), 2.76-2.86 (m, 1H), 3.04-3.14 (m, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.90-4.01 (m, 1H), 4.53-4.63 (m, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.15 (ddd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.51 (d, 1H)，8.57 (d，1H)，8.87 (d，1H);質错：490 (MH+)。 實例239 2-[4-(l-乙酿基-4-六氫p比咬基）.2_甲氧基苯胺基]·4-ρ比唾并 [l，5-a]p比咬-3-基-痛咬-5-曱腈 144097-sp-20091126 -391 - 201022262
3-(5->臭基_2_氣-嘧啶_4_基）吡唑并[15_a]吡啶係根據方法 35 ’以29%產率製成，使用（E)-5-溴基-4-(2-丁氧基乙稀基）_2_ 氣基喊咬作為起始物質。 (E)-5-漠基+(2-丁氧基乙烯基）-2-氯基嘧啶係根據方法1， 以39%產率製成，使用5_溴基_2,4_二氣嘧啶作為起始物質。 將3·(5->臭基_2-氯-嘴啶-4-基)P比唑并[l，5-a]吡啶（15〇毫克，〇 48 . 毫莫耳）、1-(4-(4-胺基-3_甲氧苯基）六氫吡啶小基）乙_ (124毫 克，0.48毫莫耳）及對_曱苯確酸（92毫克，〇48毫莫耳）在孓 戊酵（2.5毫升）中之混合物，於微波反應器中，在15〇它下攪 拌2小時。以醋酸乙酯稀釋反應混合物，並以飽和碳酸氫鈉 水溶液，接著以鹽水洗滌，且以MgS〇4脫水乾燥。蒸發此 溶液，並使殘留物溶於二氣曱烷（5毫升）與醋酸酐（1毫升） 中。將溶液在5(TC下攪拌一小時’然後蒸發至乾涵。使粗 產物在石夕膠上藉急驟式層析純化，以CH2C12中之〇至6% ® MeOH (NH3 7N)溶離，而得溴基邻比唑并[u a风啶 -3-基）嘲啶-2-基胺基）-3-甲氧苯基）六氫吡啶小基）乙酮（163毫 克）。此產物係被約20%之5-溴_N_[2_甲氧基_4_(4_六氫吡啶基） 苯基]-4-吡唑并[l，5-a]吡啶_3·基峋啶_2_胺污染，但使用於下_ 步驟無需進一步純化。 將1-(4-(4-(5-漠基-4-(峨唑并吡啶_3基）嘧啶_2基胺 基）-3-曱氧苯基）六氫吡啶小基）乙酮（8〇%純，16〇毫克，〇25 144097-sp-20091126 -392- 201022262 毫莫耳）、二氰基鋅(54毫克，0.46毫莫耳）、鋅粉(2.0毫克， 〇.〇3毫莫耳）、參（二苯亞甲基丙酮）二鈀(7.0毫克，7.6微莫耳） 及（9,9-二曱基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙（二苯膦）（17.7毫克， 0.03毫莫耳）在DMA (1.6毫升）中之混合物，於140°C下攪拌5 小時。在蒸發至乾涸後，使反應混合物於矽膠上藉急驟式 層析純化，以EtOAc中之0至10% MeOH溶離，獲得固體，將 其進一步藉製備型HPLC純化，使用Waters X-Bridge逆相管柱 (5微米矽膠，30毫米直徑，150毫米長度），及水（含有0.2% 〇 碳酸錢）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑，而得2-(4-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基）-2-甲氧苯基胺基）-4-(吡唑并[l，5-a]吡啶 -3-基）嘧啶-5-曱腈（30毫克，13%，歷經2個步驟）；NMR光譜： (323° K) 1.45-1.62 (m, 1H), 1.62-1.75 (m, 1H), 1.79-1.94 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.59 (bs, 2H), 2.78-2.89 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.89-4.03 (m, 1H), 4.50-4.65 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.36 (bs, 1H), 7.44 (d, 1H), 8.29 (bs, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.92 (s, 1H), 9.31 (s, ❿ 1H);質譜：468 (MH+)。 實例240 2-[4-[1·(2-羥乙醯基)·4·六氫吡啶基]·2·甲氧基苯胺基-4-P比唑并 [l，5-a]吡啶-3·基•嘧啶-5·甲腈
將3-(5-溴基-2-氣基嘧啶-4-基）p比唑并[i，5-a]吡啶（參閱實例 239，起始物質，400毫克，1.29毫莫耳）、1-(4-(4-胺基-3-曱氧 144097-sp-20091126 -393- 201022262 苯基）六氫峨唆-1-基）乙嗣（331毫克，1.29毫莫耳）及對-甲苯續 酸(614毫克’ 3.23毫莫耳）在2-戊醇（8毫升）中之混合物，於 微波反應器中’在150°C下授拌2小時。以醋酸乙醋稀釋反 應混合物’並以飽和碳酸氫鈉水溶液，接著以鹽水洗條， 且以MgS04脫水乾燥。於蒸發溶劑後，使粗產物在矽膠上 藉急驟式層析純化，以CH2C12中之〇至12% MeOH (NH3 7N)溶 離’而得固體，將其進一步藉製備型HPLC純化，使用Waters X-Bridge逆相管柱（5微米矽膠，30毫米直徑，15〇毫米長度）， 及水（含有0.2%碳酸銨）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離® 劑，而得5-漠-N-[2-甲氧基-4-(4-六氫吡啶基）苯基]_4_p比唑并 [l，5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-胺（195 毫克，31%); NMR 光譜：15〇_164 (m，2H)，1.67-1.80 (m，2H)，2.52 (bs 被 DMOd5 部份隱藏，1H)，2.55-2.65 (m, 2H), 3.00-3.09 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.11 (bs, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 8.31 (bs, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.59 (s, 1H)，8.83 (d, 1H), 9.04 (s, 1H);質譜：479 (MH+)。 於25 C下’將六氟填酸（V) 2-(3H-[l，2,3]三唾并[4,5-b]p比。定-3_ 基）-1,1,3,3-四曱基異錄（170毫克，0.45毫莫耳）添加至5-溴-N-(2-❿ 甲氧基-4-(六氫p比唆-4-基）苯基）-4-(p比嗤并[l，5-a>比咬_3_基）嘴 啶-2-胺（165毫克，0.34毫莫耳）、2-羥基醋酸（31.4毫克，0.41 毫莫耳）及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（0.180毫升，1.03毫莫耳） 在DMF (2.5毫升）中之溶液内。將所形成之漿液於25它下授 拌2小時’然後’使DMF蒸發’並使殘留物與1〇% Me〇H 一 起溶於二氣甲烷中，且將此溶液以水洗滌。使有機萃液脫 水乾燥（MgS04)，過濾’及蒸發至乾涸，獲得丨—屮卜⑹―漠基 144097-sp-20091126 -394· 201022262 -4-吡唑并[l，5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]-3-曱氧基-苯基]-1· 六氫吡啶基]-2-羥基-乙酮（190毫克），將其使用於下一步驟無 需進一步純化。 2-[4-[1·(2-羥乙醯基）-4-六氫吡啶基]-2-甲氧基-苯胺基]-4-吡 °坐并[l，5-a>比咬-3-基咬-5-曱腈係使用實例239中所述之程 序，製自1-[4·[4-[(5-漠基-4-p比峻并[l，5-a]吡啶-3-基-喊啶-2-基）胺 基]-3-曱氧基-苯基]-1-六氫吡啶基]-2-羥基-乙酮；NMR光譜： 1.50-1.78 (m, 2H), 1.81-1.94 (m, 2H), 2.74 (bs, 1H), 2.81-2.91 (m, 1H), 3.11 (bs, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.82 (bs, 1H), 4.07-4.22 (m, 2H), 4.33-4.41 (m, 1H), 4.55 (bs, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.36 (bs, 1H), 7.44 (d, 1H)，8.27 (bs，1H)，8.70 (s, 1H)，8.85 (d, 1H)，8.92 (s, 1H), 9.33 (bs, 1H);質 譜：484(MH+)。 實例241 l-[(lS，4S)-2-[4-[(5-氣基·4-ρ比峻并[l，5-a]p比咬-3-基-嘴咬 _2-基）胺 基】-3-曱氧基-苯基】-2,5-二氮雙環并[2.2.1】庚-5-基】乙酮
將3-(2,5-一氣嘴咬·4-基）p比哇并[l，5-a]峨咬（方法35，125毫 克’ 0.47毫莫耳）、（1S，4S)_5_(4_胺基_3_甲氧苯基)_2,5_二氮雙環 并[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三-丁酯（按照方法7中所述之程序，得 自（lS，4S)-2’5-二氮雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三_丁酯，151毫 克，0.47毫莫耳）及pTsOH(179毫克，〇94毫莫耳）在2戊醇(4 毫升）中之混合物密封至微波管件中，並在微波反應器中於 144097.doc •395. 201022262 C下加熱3小時。使反應混合物溶於水中，且添加碳酸 鈉溶液（1〇毫升）。將混合物以二氣甲院萃取，並使有機萃 液以硫酸鎮脫水乾燥，及濃縮。使粗產物切膠上藉急驟 式層析純化，以二氯甲烷中之0至3%甲醇性氨（7N)溶離而 得N-(4-((1S，4S>2,5_二氮雙環并[2 2…庚_2_基）2_甲氧苯基）_5氣 基-4-(吡唑并[i，5-a]吡啶_3_基）嘧啶_2_胺（7〇毫克，33%^於〇它 下，將氣化乙醯（0.012毫升，0.16毫莫耳;)添加至二氯甲烷（3 毫升）中之N-(4-((lS，4S)-2,5-二氮雙環并[2.2.1；1庚_2_基）_2_甲氧苯 基）4-氯基-4-(ρ比唾并[l，5-a>比咬-3-基）。密咬_2_胺（7〇毫克，〇.16 毫莫耳）與二乙胺（0.044毫升，0.31毫莫耳）内。將混合物在〇 °C下攪拌1小時，然後於減壓下蒸發。添加曱醇（2毫升）與 2N氫氧化鈉水溶液（3毫升），並將混合物於25<3(：下攪拌3〇分 鐘。使反應混合物溶於水中，以二氯甲烷（25毫升）萃取， 且使有機相以硫酸錢脫水乾燥’及濃縮。使粗產物於^夕膠 上藉急驟式層析純化，以醋酸乙g旨中之〇至3%曱醇溶離， 而得l-((lS，4S)-5-(4-(5-氯基-4-0比。坐并[l，5-a>比咬-3-基）嘯咬-2-基 胺基）-3-甲氧苯基）-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基）乙鲷（25毫 克 ’ 32%)，為淡黃色固體；NMR 光譜：（€〇(：13)1.93(3,31€)，1.98-2.18 (m, 2H), 3.15-3.29 (m, 1H), 3.49-3.57 (m, 1H), 3.57-3.68 (m, 2H), 3.68-3.78 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.48 (bs, 1H), 6.17 (bs, 2H), 6.94 (dd, 1H), 7.20 (bs, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.54 (dd, 1H), 8.92 (s, 1H);質譜：490 (MH+)。 實例242 2-[7-【4-[(5-氣基-4-»»比吐并[1，5-3]峨咬-3-基鳴咬-2-基）胺基】-3-甲 144097.doc -396- 201022262 氧基-苯基]-9·氧-3,7·二氮雙環并[3.3.1]壬-3_基]丙烷-1，3-二醇
將3-(2,5-二氣嘧啶-4-基）吡唑并[l，5-a]吡啶（方法35，130毫 克，0.46毫莫耳）、2-(7-(4-胺基-3-甲氧苯基)-9-氧-3,7-二氮雙環 并[3.3.1]壬-3-基）丙烷-1，3-二醇（164毫克，0.46毫莫耳）及4-甲苯 磺酸水合物（104毫克，0.55毫莫耳）在2-戊醇（2毫升）中之混 ® 合物，於130°C下攪拌4小時，然後在14CTC下5小時》使反應 混合物於飽和碳酸氫鈉水溶液與醋酸乙酯之間作分液處 理’並將有機層以鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，過濾， 及濃縮。使粗產物於矽膠上藉急驟式層析純化，以〇至8%
MeOH/CH2C12 溶離，而得 2-(7-(4-(5-氣基-4-⑽唑并[l，5-a]吡啶-3-基）痛啶-2-基胺基）-3-甲氧苯基）-9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬 -3-基）丙烷-1，3-二醇（159毫克，63%) ’為淡黃色固體；nmr光 ❿譜：2.55_2.64 (m，lH)，2.83-2.95 (m，2H)，3.02-3.11 (m,2H)，3.11-3.20 (m， 2H)，3.33-3.43 (m 被 H20 部份隱藏，4H)，3.64-3.70 (m，2H)，3.74 (s，3H)， 4.03 (bs, 2H), 4.25 (m, 2H), 6.47 (d, 1H), 6.56 (s, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 8.29 (bs, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.95 (s, 1H);質譜：552 (MH+)。 作為起始物質使用之2-(7-(4-胺基-3-曱氧苯基）_9_氧_3,7_二 氮雙環并[3.3.1]壬-3-基）丙烷-1，3-二醇係按照方法7中所述之 程序，製自2-(9-氧-3/7-二氮雙環并[3.3.1]壬各基）丙烷二醇。 2-(9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基）丙烧·ι，3_二醇係按下述製 144097-sp-20091126 -397- 201022262 成： 將2-溴基丙二酸二乙酯（6.15毫升，36.0毫莫耳）、3-节基-9-氧-3,7-一氮雙環并[3.3.1]壬烧二鹽酸鹽（WO-2001/028992，10克， 34.3毫莫耳）及碳酸鉀（23.7克，171毫莫耳）在乙腈（3〇〇毫升） 中之混合物’於7〇。(3下加熱2天。在不溶性物質之過渡後， 蒸發溶液，並使粗產物在矽膠上藉急驟式層析純化，以〇 至100% EtOAc/石油醚溶離，而得2-(7-苄基-9-氧-3,7-二氮雙環 并[3.3.1]壬-3-基）丙二酸二乙酯（4.60克，35%)，為黃色油。 於0C及氬氣下’將THF中之氫化铭鐘1M (14.3毫升，14.3 毫莫耳）逐滴添加至2-(7-罕基-9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基)丙二酸二乙酯（4.5克，11.9毫莫耳）在THF (40毫升）中之經 攪拌溶液内。將所形成之溶液於35°C下攪拌3小時。在〇°C 下冷卻後，添加ION NaOH，直到固體形成為止，並過濾混 合物。將溶液以EtO Ac萃取（兩次），且使有機萃液脫水乾燥 (MgS04)，過濾，及蒸發至乾涸，獲得2_(7_苄基冬氧_3,7二氮 雙環并[3.3.1]壬-3-基）丙烷-1,3-二醇（3.08克，88%)，為淡黃色 油。 於80°C及氬氣下，將環己烯（26.4毫升，260.8毫莫耳）逐滴 添加至2-(7-苄基-9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基）丙烷-i，3-二 醇（3.05克’ 10.4毫莫耳）與二羥基鈀(0.439克，3.13毫莫耳）在
EtOH (40毫升）中之經攪拌懸浮液内。將所形成之懸浮液在 80°C下攪拌2小時。於冷卻後，將混合物於矽藻土上過據’ 並使濾液蒸發至乾涸’而得2-(9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬_3. 基）丙烧-1，3-一醇（2.3克）’為淡黃色油。使用此產物，無需 144097-SP-20091126 •398 - 201022262 進一步純化。 實例243
Η4-[4-[[5·氯基·4·(7-四氫吡咯小基咪唑并[^外比啶_3基）嘧啶 -2-基]胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫咐啡·^基]乙_ ® 將1_(4_(4_(5_氣基邻-氣基咪唑并[l，2-a]吡咬-3-基）响啶_2_基 胺基）-3-曱氧苯基）六氫p比畊_ι_基）乙酮（實例126 18，1〇〇毫克， 0.20毫莫耳）與四氫吡咯（1,63毫升，19·5毫莫耳）之混合物密 封至微波管件中，並在微波反應器中加熱至165t：，歷經i 小時。使混合物濃縮至乾涸，使殘留物以二氣甲烷溶解， 且以Na2C03之2M水溶液（1毫升）洗條，以MgS〇4脫水乾燥， 過濾，及濃縮。使粗產物在矽膠上藉急驟式層析純化，以 二氣甲烧中之0至4%甲醇溶離，而得固體，使其溶於二氣 甲烧（1毫升）與乙醇（4毫升）中。使此溶液濃縮，直到發生 結晶化作用為止。將固體過濾，及在真空下乾燥，而得 1-(4-(4-(5-氣基-4-(7-(四氫吡咯-1-基）咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基）嘧 啶-2-基胺基）-3-曱氧苯基）六氫吡畊-1-基）乙酮（6〇毫克， 56%)，為黃色固體；NMR 光譜：1.95-2.04 (m，4H)，2.08 (s，3H)，3.16 -3.31 (m，2H), 3.22-3.27 机 2H)，3.30-3.34 (m 被 H20 部份隱藏，4H)， 3.60-3.66 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 6.21 (bs, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.23 (bs, 144097-sp-20091126 -399· 201022262 1H);質譜：547 (MH+)。 實例244至245 下列化合物係使用如實例28.5中所述之程序製成，使用 如下表中所列示之適當氣基嘧啶類代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基）咪唑并[l，2-a]吡啶。氣基嘧啶類係按方法34中所述而製 成。 實例 編號 名稱 MH+ NMR光譜 氣基嘧啶 起始物質 244 1-[4-[4-[[5-氣基-4-(6-氟基 咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧 °定-2-基]胺基]-3-甲氧基-苯 基]-1-六鼠p比咬基]-2-經基-乙酮 511 1.45-1.60 (m, 1H), 1.60-1.73 (m, 1H), 1.78-1.88 (m, 2H), 2.66-2.75 (m, 1H), 2.77-2.86 (m, 1H), 3.02-3.13 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.81 (bs, 1H), 4.07-4.21 (m, 2H), 4.49 (t, 1H), 4.49-4.57 (m, 1H), 6.84 (dd, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.60 (ddd, 1H), 7.83 (dd, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 9.66 (bs, 1H) 3-(2,5-二 氯嘧啶-4-基)-6-氟-咪》坐并 [l，2-a]吡 啶 245 H4-[4-[[5-氣基-4-(7-曱基 咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)嘧 淀-2-基]胺基]-3-甲乳基-苯 基]-1-六氫p比淀基]-2-經基-乙酮 507 1.53-1.67 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 1H), 1.79-1.89 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.68-2.77 (m, 1H), 2.80-2.89 (m, 1H), 3.04-3.15 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.83 (bs, 1H), 4.12 (dd, 1H), 4.18 (dd, 1H), 4.50 (t, 1H), 4.52-4.60 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.49 (bs, 1H) 3-(2,5-二 氣嘧啶-4-基)-7-曱基 -咪。坐并 [l，2-a]吡 啶 實例246 下列化合物係使用如實例28.2中所述之程序製成，使用 如下表中所列示之適當氯基嘧啶類代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基）咪唑并[l，2-a]吡啶。氯基嘧啶類係按方法34中所述而製 成。 144097-sp-20091126 400- 201022262 實例 編號 名稱 MH+ NMR光譜 氣基0^咬 起始物質 246 (2R)-l-[4-[4-[[5-氯基-4-(6-氟基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]胺基]-3-甲氧 基-苯基]-1-六氫吡啶基]-2-經基-丙-1-酿I 525 1.20 (d, 1.25H), 1.23 (d, 1.25H), 1.27-1.32 (m, 0.5H), 1.34 (d, 0.25H), 1.38 (d, 0.25H), 1.44-1.72 (m, 2H), 1.81-1.91 (m, 1.5H), 2.62-2.73 (m, 1H), 2.77-2.87 (m, 1H), 3.07-3.15 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.07-4.18 (m, 1H), 4.43-4.60 (m, 2H), 4.84 (dd, 0.75H), 5.45 (dd, 0.25H), 6.84 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.60 (ddd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 9.66 (bs, 1H) 3-(2,5-二氣嘧 啶-4-基)-6-氟-咪唑并[l，2-a] p比咬 實例247 下列化合物係使用如實例4中所述之程序製成，使用如 下表中所列示之適當氯基嘧啶類代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基） 咪唑并[l，2-a]吡啶。氣基嘧啶類係按方法34中所述而製成。 實例 編號 名稱 MH+ NMR光譜 氣基0S咬 起始物質 247 5-氯基-4-(6-氟基咪唑并 [l，2-a]吡啶-3-基)-N-[2-曱 氧基-4-(4-六氮p比咬基)苯 基]嘧啶-2-胺 453 1.52 (dd, 1H), 1.57 (dd, 1H), 1.70-1.79 (m, 2H), 2.55-2.68 (m, 3H), 2.99-3.09 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.82 (dd, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.56 (ddd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 9.63 (s, 0.5H), 9.65 (s, 0.5H) 3-(2,5-二 氯嘧啶-4-基)-6-氟-咪β坐并 [1,2-a] 吡啶 實例248 下列化合物係使用如實例24.10中所述之程序製成，使用 如下表中所列示之適當氯基嘧啶類代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基）味唑并[l，2-a]吡啶。氯基嘧啶類係按方法34中所述而製 成。 144097-SP-20091126 -401- 201022262 實例 編號 名稱 MH+ NMR光譜 氣基嘴咬 起始物質 248 1-[4-[4-[[5-氣基-4-(6,8-二 氟咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基） 嘧啶-2-基]胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]-2-(甲 胺基)乙酮 543 2.30 (s, 3H), 3.11-3.22 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 3.54-3.61 (m, 2H), 3.61-3.67 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 6.54 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.79 (ddd, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.49 (bs, 1H) 3-(2,5-二氣 嘧啶-4-基)_ 6,8-二氟-咪 唑并[l，2-a] 吡啶 實例249至251 下列化合物係使用如實例40中所述之程序製成，使用如 下λ中所列示之適當氣基嘧啶類代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基） 咪唑并[1,2-a]吡啶。氯基嘧啶類係按方法34中所述而製成。 實例 編號 名稱 MH+ NMR光譜 氣基定 起始物質 249 1-[4-[4-[[5-氣基-4-(6-氟基 咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧 °定-2-基]胺基]-3-曱乳基-苯 基]六氮井-1-基]-2-經基-乙酮 512 3.13-3.22 (m, 4H), 3.49-3.56 (m, 2H), 3.60-3.68 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.15(d, 2H),4.65 (t, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.59 (ddd, 1H), 7.83 (dd, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.61 (bs, 1H) 3-(2,5-二氣 嘴咬-4-基)-6-氟米°坐并 [1,2-a]吡啶 250 1-[4-[4-[[5-氣基-4-(6,8-二 氟咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基） 嘧啶-2-基]胺基]-3-甲氧基-苯基]六氳吡畊-1-基]-2-羥 基-乙酮 530 3.11-3.23 (m, 4H), 3.46-3.58 (m, 2H), 3.58-3.68 (m, 2H), 3.76 (s, 3H),4.15(d, 2H), 4.65 (t, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.47 (bs, 1H) 3-(2,5-二氣 喷咬-4-基)-6,8-二氟-咪 唑并[1,2-a] p比咬 251 1-[4-[4-[[5-氣基-4-(7-甲基 咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)嘧 咬-2-基]胺基]-3-曱氧基-苯 基]六基]-2-經基-乙酮 508 2.40 (s, 3H), 3.15-3.27 (m, 4H), 3.48-3.60 (m, 2H), 3.60-3.70 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.16(d, 2H), 4.66 (t, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.72 (bs, 1H), 6.74 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 9.43 (bs, 1H) 3-(2,5-二氣 嘧啶-4-基)-7-甲基-咪唑 并[1,2-a]吡 啶 實例252至254 下列化合物係使用如實例40中所述之程序製成，使用如 144097-SP-20091126 •402- 201022262 下表中所列示之適當氣基嘧啶類代替3-(2,5-二氣嘧啶-4-基） 咪唑并[l，2-a]吡啶。氯基嘧啶類係按方法34中所述而製成。 實例 編號 名稱 MH+ NMR光譜 氣基0^唆 起始物質 252 (2R)-2-胺基-l-[4-[4-[[5-氯 基-4-(6-氟基咪唑并[1,2-a] 竹匕咬-3-基)嘯咬-2-基]胺 基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡 p井-1-基·]丙-1-嗣 525 1.11 (d, 3H), 2.06 (bs, 2H), 3.09-3.22 (m, 4H), 3.56-3.73 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.83 (q, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.58 (ddd, 1H), 7.83 (dd, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.61 (bs, 1H) 3-(2,5-二氣 ，咬-4-基)-6-氟-咪唑并 [l，2-a]p比咬 253 (2R)-2-胺基-l-[4-[4-[[5-氣 -4-(6,8-二氟咪唑并[l，2-a] 吡啶-3-基)嘧啶-2-基]胺 基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡 啡-1_基]丙-1-嗣 543 1.04 (d, 3H), 1.68 (bs, 2H), 3.02-3.16 (m, 4H), 3.49-3.66 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.74 (q, 1H), 6.48 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.19(d, 1H),7.72 (ddd, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 9.41 (bs, 1H) 3-(2,5-二氣 嘯咬-4-基)-6,8-二氟-咪 唑并[l，2-a] p比咬 254 (2R)-2-胺基-l-[4-[4-[[5-氯 基-4-(7-甲基咪唑并[1,2-a] 吡咬-3-基)嘧啶-2-基]胺 基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡 口井-1-基]丙-1-嗣 521 1.12 (d, 3H), 2.17(bs, 2H), 2.40 (s, 3H), 3.11-3.28 (m, 4H), 3.59-3.78 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.82 (q, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.71 (bs, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 9.42 (bs, 1H) 3-(2,5-二氣 癌咬-4-基)_ 7-曱基-咪唑 并[U-a] p比咬 實例255至257 下列化合物係使用如實例40中所述之程序製成，使用如 下表中所列示之適當氣基嘧啶類代替3-(2,5-二氣嘧啶-4-基） 咪唑并[l，2-a]吡啶。氯基嘧啶類係按方法34中所述而製成。 實例 編號 名稱 MH+ NMR光譜 氣基鳴咬 起始物質 255 (2R)-1-[4-[4-[[5-氣基-4-(6-氟基咪唑并[1,2-a]吡咬-3-基)嘧啶-2-基]胺基]-3-甲氧 基-苯基]六鼠峨喷-1-基]-2-經基-丙-1-酮 526 1.22 (d, 3H), 3.08-3.25 (m, 4H), 3.55-3.63 (m, 1H), 3.64-3.74 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.46-4.53 (m, 1H), 4.99 (d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.58 (ddd, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.61 (bs, 1H) 3-(2,5-二氣 嘧啶-4-基)-6-氟-咪吐 并[U-a] 吡啶 144097-SP-20091126 -403- 201022262 實例 編破 名稱 MH+ NMR光譜 氣基嘧啶 起始物質 256 (2R)-l-[4-[4-[[5-氣基 -4-(6,8-二氟咪唑并[1，2々] 吡啶-3-基)嘧啶-2-基]胺 基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡 畊-1-基]-2-羥基-丙-1-酮 544 1.22 (d, 3H), 3.07-3.25 (m, 4H), 3.54-3.62 (m, 1H), 3.63-3.78 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.45-4.53 (m, 1H), 4.99 (d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.49 (bs, 1H) 3-(2,5-二氣 °^咬~4-基)-6,8-二氟-咪 唑并[1,2-a] p比咬 257 (2R)-l-[4-[4-[[5-氣基-4-(7-曱基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2_基]胺基]-3-曱氧 基-苯基]六鼠?比呼-1-基]-2-經基-丙-1-闕 522 1.23 (d, 3H), 2.40 (s, 3H),3.13-3.28 (m, 4H), 3.56-3.66 (m, 1H), 3.65-3.79 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.50 (q, 1H), 5.01 (bs, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.71 (bs, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 9.42 (bs, 1H) 3-(2,5-二氣 嘧啶-4-基)-7-曱基-咪 唑并[l，2-a] 吡咬 實例258 (2S)-2-胺基·1·[4·[4_[[5·氣基·4-(7·甲基咪唑并[14-a]吡啶·3-基）嘴 咬-2-基]胺基]-3-曱氧基苯基]六氳ρ比ρ井-1-基]丙-1-網
此化合物係使用如實例24.5中所述之程序製成，使用 3-(2,5-二氣嘧啶-4-基）-7-甲基-咪唑并[l，2-a]吡啶（方法34)代替 3-(2,5-二氣嘧啶-4-基）味唑并[i，2-a]吡啶；NMR 光譜：1.11 (4 3H)， 1.80 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 3.13-3.27 (m, 4H), 3.59-3.74 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.81 (q, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.71 (bs, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.53 (s，1H)，8.42 (s，1H), 8.67 (s, 1H), 8.78 (s，1H)，9.42 (bs, 1H);質譜： 521 (MH+) 〇 實例259 2-[4-[4-[[5_氣基_4·(6-氟基咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基）嘧啶-2-基]胺 144097-sp-20091126 -404- 201022262 基]-3-甲氧基·苯基]六氫吡畊·1·基]·2_甲基-丙·1_酵
此化合物係使用如實例228中所述之程序製成，使用 3-(2,5-二氣嘧啶-4-基）-6-氟-咪唑并[l，2-a]吡啶（方法34)代替3-(2-氯基-5-氟-嘧咬-4-基）咪唑并[l，2-a]吡啶；NMR光譜：0.99 (s，6H)， 2.65-2.77 (m，4H)，3.09-3.18 (m, 4H)，3.31 (d 被 H20 部份隱藏，2H)，3.74 ® (s, 3H), 4.31 (t, 1H), 6.49 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.59 (ddd, 1H), 7.82 (dd，1H), 8.46 (s, 1H), 8.77 (s，1H)，8.90 (bs, 1H)，9.58 (bs，1H);質 譜：526(MH+)。 實例260 2-[4-[4-[[4-(6-氟基咪啥并[l，2-a>比唆-3·基）-5-甲基-喊咬-2-基]胺 基]-3-甲氧基苯基]六氫p比味-1-基]·2·甲基-丙_ι·醇
此化合物係使用如實例228中所述之程序製成，使用3_(2_ 氯基-5-甲基-嘲咬-4-基）-6-氣-咪^坐并[i，2-a]p比咬代替3-(2-氣基 -5-氟-鳴啶-4-基户米唑并[l，2-a]吡啶。3-(2-氣基-5-曱基-鳴啶-4- 基）-6-氟-咪唑并[l，2-a]吡啶係按照如關於方法34中之3_(2,5_二 氯嘧啶-4-基）-6-氟-咪唑并[i，2-a]吡啶之相同程序製成，使用 2,4-二氣-5-甲基-喊啶代替2,4,5-三氯嘧啶；nmR光譜：〇 99 (s， 6H)，2.36 (s，3H)，2.68-2.74 (m，4H)，3.08-3.15 (m，4H)，3.32 (d 被 H20 部 144097-sp-20091126 -405· 201022262 份隱藏，2H)，3/76 (s，3H)，4.30 (t，1H)，6.48 (dd，1H)，6.64 (d，1H)，7.32 (d， 1H), 7.53 (ddd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.67 (bs，1H);質譜：506 (MH+)。 實例261 2-[4-[4-[[5-氟基-4-(6-氟基味嗤并[l，2-a]p比咬-3·基）嘴唆-2-基]胺 基]-3-甲氧基·苯基]六氫吡呼-1-基]-2-甲基-丙-1-醇
此化合物係使用如實例228中所述之程序製成，使用3-(2-氣基-5-氟-鳴咬-4-基）-6-氟-味唑并[l，2-a]p比咬代替3-(2-氣基-5-氟-痛啶-4-基）味唑并[i，2-a]吡啶。3-(2-氣基-5-氟-癌啶-4-基）-6-氟-咪唑并[l，2-a]吡啶係按照如關於方法34中之3-(2,5-二氣嘧 啶-4-基）-6-氟-味唑并[l，2-a]吡啶之相同程序製成，使用2,4-二 氣-5-氟-ot啶代替2,4,5-三氣嘧啶；NMR光譜：0.92(s，6H), 2.62-2.68 (m，4H)，3.03-3.10 (m，4H), 3.24 (d 被 H20 部份隱藏，2H), 3.67 (s, 3H), 4.24 (t, 1H), 6.44 (dd, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.55 (ddd, 1H), 7.78 (dd，1H)，8.32 (d，1H), 8.39 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.72 (bs, 1H);質 譜：510(MH+)。 實例262 2-[4·[3-甲氧基-4-[[5-曱基_φ(7_曱基咪唑并卩义办比啶_3_基）嘧啶 -2-基]胺基]苯基]六氫p比呼-1-基]_2·甲基-丙_ι_醇 144097-SP-20091126 -406- 201022262
此化合物係使用如實例228中所述之程序製成，使用3(2_
3-(2-氯基-5-曱基-嘧啶-4-基）-7-甲基·味唑并吡啶係按 基-5-氟-°¾咬-4-基户米嗤并[l，2-a]p比咬。 ❹照如關於方法34中之3-(2,5-二氣-嘯唆·φ基）_7_甲基_味0坐并 [l，2-a]峨咬之相同程序製成’使用2,4_二氣_5曱基嘧啶代替 2,4,5-二氣喊咬，NMR 光譜：1.00 (s，6H), 2.35 (s，3H), 3.41 (s，3H)， 2.69-278 (m, 4H), 3.10-3.20 (m, 4H), 3.33 (bs, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.31 (t, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.27 (s, 1H)，9.48 (bs，0.5H), 9.49 (bs，0.5H);質譜：502 (MH+)。 實例263 φ 2·[4-[4-[[5-氣基·4·(6·氟基咪唑并[l，2-a]吡啶-3·基）嘧啶-2-基]胺 基]-3-曱氧基-苯基]六氫ρ比》•井-1-基]乙醇
此化合物係使用如實例3.45中所述之程序製成，使用 3-(2,5-二氣嘧咬-4-基）-6-氟-咪唑并[l，2-a]吡咬（方法34)代替 3-(2,5-二氣喷咬-4-基）咪嗤并[l，2-a>比咬；NMR 光譜：2.45 (t，2H)， 2.55-2.61 (m, 4H), 3.12-3.19 (m, 4H), 3.52-3.58 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.44 144097-sp-20091126 •407- 201022262 (t, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.66 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.59 (ddd, 1H), 7.82 (dd, 1H)’ 8.46 (s’ 1H)’ 8.78 (s’ 1H)，8.91 (s，1H), 9.58 (bs，1H);質譜：498 (MH+) ° 實例264 2-[4-[4-[[4·(6-氟基咪唑并[l，2.a>比啶_3•基）_5甲基·嘧啶·2·基]胺 基]_3·甲氧基·苯基]六氫ρ比ρ井_1_基]乙醇
〇 此化合物係使用如實例3.45中所述之程序製成，使用3_(2_ 氣基-5-甲基-嘧啶-4-基）各氟-咪唑并[丨，^]吡啶代替3 (2 5二氣 鳴咬-4-基）味唾并[l，2-a]吡啶。3-(2-氣基_5_曱基_嘴啶斗基）_6_ 氟-咪唑并[l，2-a]吡啶係按照如關於方法34中之3 (2,5二氣嘴 咬-4-基）-6-氟-味唑并[l，2-a]吡啶之相同程序製成，使用2,4二 氣-5-甲基-喊啶代替2,4,5-三氣嘧啶；^]\很光譜：2.36(8,311)，2.45 (t, 2H), 2.55-2.60 (m, 4H), 3.10-3.17 (m, 4H), 3.52-3.59 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.45 (bs, 1H), 6.49 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.53 (ddd, 1H), 7.78 (ddd，1H), 8.32 (s, 1H), 8.33 (s, 1H)，8.35 (s, 1H)，9.67 (bs, 1H);質 譜：478 (MH+)。 實例265 5-氣基-4-(6,8-二氟咪唑并[1，2^]吡啶-3-基)_1^_(2-甲氧基-4-六氫 吡畊-1-基-苯基）嘧啶·2-胺 144097-SP-20091126 -408- 201022262
Ο 此化合物係使用如實例2中所述之程序製成，使用3-(2,5-二氣嘧啶冰基）-6,8-二氟-味唑并[l，2-a]吡啶（方法34)代替3-(2,5-二氣嘧啶-4-基）咪唑并[1,2-a]吡啶；NMR光譜：2.67 (bs, 1Η), 2.83-2.89 (m, 4H), 3.04-3.10 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 6.50 (dd, 1H), 6.65 (d, ❹ 1H), 7.21 (d, 1H), 7.78 (ddd, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.49 (bs，1H);質譜：472 (MH+)。 實例266 3-[5-氣基·2·(2-甲氧基-4-六氫吡畊·1·基·苯胺基）嘧啶_4.基]味唑 并[l，2-aH啶·6·甲腈
Q 此化合物係使用如實例2中所述之程序製成，使用3_(2头 二氣嘧啶-4-基）味唑并[i，2-a]吡啶、6-甲腈（方法34)代替3 (2,5_ 二氣’咬-4-基）味唑并[u-a]吡啶；NMR光譜：2 67扣，1H)， 2.83-2.89 (m, 4H), 3.04-3.10 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 6.50 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.78 (ddd, 1H), 8.50 (s, ih), 8.77 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.49 (bs，1H);質譜：461 (MH+)。 實例267 (2R)-3-[4-[4-[(4_ 味嗤并[i，2_a]p比啶 _3-基 _5_ 甲基，啶·2.基）胺 基]-3-曱氧基-苯基]六氫峨啡小基]丙烧_ι，2·二醇 144097-SP-20091126 •409- 201022262
此化合物係使用如實例53中所述之程序製成，使用3-(2-氣基-5-曱基·嘧啶-4-基）咪唑并[i，2-a]吡啶（方法5)代替3-(2,5-二 氣嘧啶-4-基）味唑并[i，2-a]吡啶；NMR 光譜：2.30 (dd，1H)，2.36 (s， 3H)，2.45 (dd，1H)，2.55-2.66 (m，4H)，3.13-3.20 (m，4H)，3.29-3.39 (m 被 H20 部份隱藏，2H)，3.63-3.71 (m，1H)，3·77 (s，3H)，4.44 (d，1H)，4.55 (bs, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.44 (ddd, ® 1H), 7.71 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.59 (s, 0.5H), 8.60 (s，0.5H);質譜：490 (MH+)。 實例268 (2S)-3-[4-[4-[(4·咪唑并[lj-a]峨啶-3-基-5-曱基-嘧啶·2-基）胺基]·3-甲氧基-苯基]六氫ρ比吨-1-基]丙烧·1，2-二醇
Γ^ν^^υ^οη
OH 鲁 此化合物係利用關於實例267所使用之程序製成，使用 (R)-環氧乙烷-2-基甲酵代替（S)-環氧乙烷-2-基曱醇；NMR光 譜：2.30 (dd, 1H)，2.36 (s，3H)，2.45 (dd，1H)，2.55-2.66 (m，4H)，3.13-3.20 (m，4H)，3.29-3.39 (m 被 H20 部份隱藏，2H)，3.63-3.71 (m, 1H)，3.77 (s， 3H), 4.44 (d, 1H), 4.55 (bs, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.44 (ddd, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.29 (s, 1H)，8.59 (s, 0.5H), 8.60 (s，0.5H);質譜：490 (MH+)。 144097-sp-20091126 •410- 201022262 實例269 甲 2-[4-[4_[(4·味嗅并[l，2-a>比咬-3_基-5-甲基-喊咬-2-基）胺基]-3- 氧基-苯基]六氫峨味-1·基]丙烧_1，3_二醇
將碳酸鉀（3.14克’ 22.6毫莫耳）、2-溴基丙二酸二乙酯（2.03 毫升’ 11.9毫莫耳）及1-苄基六氫吡畊（197毫升，u 3毫莫耳） ® 在乙腈（100毫升）中之混合物於70°C下攪拌過夜。在冷卻後， 將混合物過渡’使淚液濃縮至乾涸，然後，於;g夕膠上藉急 驟式層析純化’以二氣甲烷中之10至2〇%醋酸乙酯溶離， 而得2-(4-苄基六氫吡畊_1_基）丙二酸二乙酯（3 2〇克，84%)，為 無色液體。 於0C及氬氣下，將2-(4-苄基六氫吡畊小基）丙二酸二乙酯 (1克，2.99毫莫耳）在THF (7毫升）中之溶液，逐滴添加至THF 中之氫化鋰鋁（m) 1M (3.59毫升，3.59毫莫耳）内，歷經1〇分 鐘期間。將所形成之溶液在35°C下攪拌2小時。於冷卻至〇 C後，逐滴添加NaOH 2N，然後為NaOH 6N，直到獲得白色 固體鹽為止。將此鹽過濾，以乙醚洗滌，並使濾液濃縮至 乾涸，而得2-(4-苄基六氫吡畊·；[_基）丙烷二醇（〇.76〇克， 100%)，為無色油。 將氫氧化鈀/碳20% (126毫克，〇.90毫莫耳）與環己烯（759 毫升，74.9毫莫耳）添加至2_(4_苄基六氫吡畊小基）丙烷 二醇（750毫克，3.00毫莫耳）在乙醇（14毫升）中之經攪拌溶液 144097-sp-20091126 -411- 201022262 内。將所形成之懸浮液在8〇°C下攪拌3小時。於冷卻後，將 觸媒在碎藻土上過濾' ’並使慮液濃縮至乾涸，而得氮 吡畊-1-基）丙烷-1,3-二醇(472毫克’ 98%)，為黃色油。 將4-氟基-2-甲氧基小硝基笨(420毫克，2.45毫莫耳）、 氫吡畊-1-基）丙烷-1，3-二醇(472毫克，2.95毫莫耳）及N，N_二異 丙基乙胺Φ.513毫升，2.95毫莫耳）在DMA (2毫升）中之混合 物加熱至90°C，歷經3小時。於移除揮發性物質後，使殘留 物在石夕膠上藉急驟式層析純化，以二氣甲烧中之5至甲 醇溶離’而得2-(4-(3-曱氧基-4-硝基苯基）六氫吡畊小基）丙烧© -1，3-二醇(423毫克’ 55%)，為黃色固體。 使2-(4-(3- f氧基-4-硝基苯基）六氫吡畊小基）丙烷^二醇 (415毫克，1.33毫莫耳）與氧化鉑（IV) (151毫克，〇 〇7毫莫耳） 在乙醇（50毫升）中之懸浮液，於13巴下，在25。〇下氫化工小 時30分鐘。將此懸浮液過濾，使溶劑蒸發至乾涸，而得2 (4_(4_ 胺基-3-甲氧笨基）六氫咐畊_丨_基）丙烧_13二醇（373毫克， 99%) ； NMR ^ ^ : 2.50-2.52 (m5 1H), 2.72-2.77 (m, 4H), 2.88-2.93 (m, 4H), 3.44-3.56 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 4.19 (bs, 2H), 4.26 (t, 2H), 6.27 (dd, ^ 1H), 6.47 (d, 1H)，6.51 (d，1H)。 將3-(2-氯基-5-甲基嘧啶斗基）味唑并[u—a]吡啶（13〇毫克， 0.53毫莫耳）、2-(4-(4-胺基_3_甲氧苯基）六氫吡畊小基）丙烷_13_ 一醇（149毫克’ 〇.53毫莫耳）及4甲苯磺酸水合物（152毫克， 0.80毫莫耳）在2-戊醇（1.2毫升）中之混合物，於14(rc下攪拌3 小時。蒸發2-戊醇，並將殘留物藉製備型HpLC純化，使用 Waters X-Bridge逆相管柱（5微米矽膠，3〇毫米直徑，ι5〇毫米 144097-sp-20091126 -412- 201022262 長度），及水（含有0.2%碳酸銨）與乙腈之漸降極性混合物作 為溶離劑。使所形成之產物在矽膠上藉急驟式層析進一步 純化’以二氯甲烷中之5至10%甲醇溶離，而得2-(4-(4-(4-(咪 °坐并[l，2-a>比咬-3-基）-5-曱基嘧咬-2-基胺基）-3-甲氧苯基）六氫 吡畊-1-基）丙烷-1,3-二醇（150 毫克，57%); NMR 光譜：2.36 (s，3H)， 2.51-2.59 (m, 1H), 2.76-2.85 (m, 4H), 3.09-3.18 (m, 4H), 3.46-3.60 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 4.32 (t, 2H), 6.49 (dd, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.44 (ddd, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.59 (bs, 0.5H)，9.60 (bs，0.5H);質譜：490 (MH+)。 實例270 2-[(2R)-4-[4-[(4-咪唑并[l，2-a]吡啶·3·基·5·甲基-嘧啶-2·基）胺 基]·3_甲氧基·苯基]_2-甲基-六氫吡畊-1·基]乙醇
將（R)-3-曱基六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（2克，9.99毫莫耳） 、碳酸鉀（1.79克，12.9毫莫耳）、碘化鉀（1.65克，9.99毫莫耳） 及2-溴基醋酸曱酯（2.84毫升，29.9毫莫耳）在丙酮（10毫升）中 之混合物，於40°C下加熱20小時。使反應混合物冷卻至室 溫，並濃縮至乾涸。將所形成之固體以二氣曱烷研製，且 過濾。在減壓下蒸發濾液，而得(R)-4_(2_甲氧基_2_酮基乙基)-3-甲基六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（2.00克’ 73%)。 將（R)-4-(2-甲氧基-2-酮基乙基)-3-曱基六氫吡畊-1-羧酸第三 -丁酯（1.71克’ 6.28毫莫耳）與氫化鋰鋁（ΪΠΧ0.61毫升’以5毫 144097-sp-20091126 -413· 201022262 莫耳）在THF(30毫升）中之混合物，於6叱下加熱2小時。使 反應混合物冷卻至室溫’並錢拌下㈣請泥使反應淬 滅。使THF蒸發，將阳值調整在ρΗ〜8下，1以醋酸乙醋萃 取水層。使合併之有機相以硫酸鎮脫水乾燥，及濃縮，而 得粗產物（R)-4-(2-羥乙基）-3-曱基六氫吡畊小叛酸第三丁酯 (1.30 克，85%)。 使（R)-4-(2-羥乙基)_3_甲基六氫吡畊q羧酸第三丁酯3克 ，5.16毫莫耳）溶於二氣甲烷(2〇毫升）與tfa (5毫升）中，並 在25C下㈣16小時。使揮發性物f蒸發，且在真空下乾
燥，獲得粗製（R)-2-(2-曱基六氫吡畊+基）乙醇，使其溶於DMA (3毫升）中。添加4-氟基-2-甲氧基小硝基苯(〇 88〇克，5 15毫 莫耳）與碳酸鉋（3.35克，10.3毫莫耳），並將混合物在1〇〇。〇下 攪拌3小時。將反應混合物以水（pH〜8 5)稀釋，且以二氣甲 烷萃取水層。使合併之有機相以硫酸鎂脫水乾燥，並濃縮， 獲得粗產物，使其在石夕膠上藉急驟式層析純化，以醋酸乙 商曰中之0至10%甲醇溶離。使溶劑蒸發至乾涸，而得（R)_2_(4_ (3-甲氧基-4-硝基苯基）-2-甲基六氫吡畊_1_基）乙醇（〇 6〇克， 39%)。 使（R)-2-(4-(3-甲氧基-4-硝基苯基）-2-甲基六氫吡畊_ι_基）乙 酵(708毫克，2.04毫莫耳）與氧化鉑（IV) (1〇〇毫克）在Et〇Ac (5 毫升）與乙醇（5毫升）中之懸浮液，於1.2巴下，在25°C下氫 化4小時。將所形成之懸浮液過濾，並使濾液濃縮至乾涸， 而得粗製（R)-2-(4-(4-胺基-3-甲氧苯基）-2-曱基六氫吡畊小基） 乙醇（556毫克，100%)。 144097-sp-2009ll26 -414- 201022262 將3-(2-氣基-5-曱基嘧啶_4_基户米唑并na风啶（15〇毫克， 0.61毫莫耳）、（R)_2_(4_(4_胺基_3甲氧苯基)_2_甲基六氫吡畊+ 基）乙醇（163毫克，0.61毫莫耳）及pTs〇H (128毫克，〇 67毫莫 耳）在2-戊醇（3毫升）中之混合物，於14〇乞下加熱4小時。在 減壓下蒸發溶劑’並將殘留物藉製備型HPLC純化，使用 WatersX-Bridge逆相管柱（5微米矽膠，3〇毫米直徑，ι5〇毫米 長度）’及水（含有0.2%碳酸銨）與乙腈之漸降極性混合物作 ❺為溶離劑。使溶離份蒸發至乾涸，獲得所要之產物，使其 在矽膠上藉急驟式層析進一步純化，以二氣甲烷中之〇至 12%曱醇溶離，而得2-((2R)-4-(4-(4-(咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）-5- 甲基嘴咬-2-基胺基）-3-甲氧苯基>2-甲基六氫吡畊小基）乙醇 (186 毫克，64%)，為淡黃色固體；NMR 光譜：1.09 (d，3H)，2.28-2.36 (m，1H)，2.36 (s，3H)，2.46 (ddd, 1H)，2.51-2.61 (m 被 DMSOd5 部份隱 藏，2H)，2.77-2.88 (m，2H)，2.91-3.01 (m，1H)，2.43_2.50 (m，2H)，2.50-2.59 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.38-4.51 (m, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.88 Q (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 111 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.59 (bs，0.5H)，9.60 (bs，0.5H);質譜：474 (MH+)。 實例271 2-[(2S)-4-[4-[(4-味唑并[1，24>比啶-3-基-5-甲基-鳴啶-2·基）胺基]-3-甲氧基-苯基]-2·甲基·六氳吡畊_1·基）乙醇
此化合物係利用關於實例270所使用之程序製成’使用 144097-sp-20091126 -415- 201022262 (S)-3-曱基六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯代替（r)-3-曱基六氫吡 畊-1-羧酸第三-丁酯；NMR 光譜：1.10 (s, 3H), 2.33 (bs，1H)，2.37 (s, 3H), 2.42-2.52 (m 被 DMSOd5 部份隱藏，2H), 2.73-2.89 (m，2H), 2.92-3.01 (m，1H), 3.35-3.43 (m被 H20 部份隱藏，1H)，3.42-3.50 (m， 2H), 3.50-3.60 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.42 (bs, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.88 (bs, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.30 (s，1H)，9.60 (s，1H);質譜：474 (MH+)。 實例272 2-[(2R)-4-[4-[(5-故基-4-味啥并[l，2-a]p比咬-3-基-痛咬_2-基）胺 基]-3-曱氧基-苯基]-2-曱基-六氫P比井-1-基）乙醇
此化合物係利用關於實例270所使用之程序製成，使用 3-(2-氣基-5-氟基嘧啶-4-基）咪唑并[l，2-a]吡啶代替3-(2-氣基-5-曱基嘧啶-4-基）咪唑并[i，2-a]吡啶；NMR光譜：1.11 (d，3H), 2.31-2.39 (m, 1H), 2.45-2.50 (m, 1H), 2.51-2.60 (m, 2H), 2.78-2.90 (m, 2H), 2.95-3.02 (m, 1H), 3.45-3.59 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 4.43 (t, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.94 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.37 (d，1H), 8.44 (d, 1H)，8.61 (s，1H), 9.76 (bs, 1H);質譜：478 (MH+)。 實例273 2-[(2S)-4-[4-[(5·氟基-4-咪唑并[l，2-aR 啶-3-基，啶.2-基）胺基]-3. 甲氧基-苯基]-2·甲基-六氫峨畊_ι_基]乙醇 144097-sp-20091126 •416- 201022262
F
6 此化合物係利用關於實例271所使用之程序製成，使用 3-(2-氯基-5-氟基嘧咬-4-基）咪嗤并[l,2-a>H:唉代替3-(2-氯基-5-甲基嘧啶-4-基）咪唑并[i，2-a]吡啶；NMR光譜：1.11(山3取2.31-2.39 (m, 1H), 2.45-2.50 (m, 1H), 2.51-2.60 (m, 2H), 2.78-2.90 (m, 2H), 2.95-3.02 (m, 1H), 3.45-3.59 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 4.43 (t, 1H), 6.54 (dd, 1H), n 6.69 (d, 1H), 6.94 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.44 (d，1H)，8,61 (s，1H)，9.76 (bs，1H);質譜：478 (MH+)。 實例274 2-[4-[4-[(4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-5-甲基嘧啶-2·基）胺基]-3-甲 氧基·苯基]六氮ρ比味-1-基]丙·1_醇
此化合物係利用關於實例228所使用之程序製成，使用 3-(2-氯基-5-甲基嘧啶-4-基）咪唑并[1,2-a]吡啶代替3-(2-氣基-5-氟基嘧啶-4-基）味唑并[l，2-a]吡啶，並使用2-(六氫吡畊-1-基） 丙-1-醇代替2-甲基-2-(六氫吡啡-1-基）丙-1-醇；NMR光譜：0.98 (d，3H)，2.36 (s，3H)，3.58-3.73 (m，5H)，3.10-3.19 (m，4H)，3.27-3.34 (m 被 H20 部份隱藏，1H)，3.48-3.56 (m，1H)，3.77 (s，3H)，4.33 (dd，1H)，6.50 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.44 (ddd, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.59 (bs, 0.5H), 9.60 (bs, 144097-sp-20091126 -417- 201022262 0.5H);質譜：474 (MH+)。 作為起始物質使用之2·(六氫則+基）丙q醇係按下述製 成： 六氫㈣α46毫升’ R1毫莫耳）、2溴基丙酸乙 西曰（2.21毫升’ 17.〇毫莫耳）及N乙基N異丙基丙_2胺（讀毫 升，28.3毫莫耳）在卿（4〇毫升）中之混合物，於贿下授 拌4小4。使反應混合物冷卻至室溫，添加水並以醋酸乙 醋萃取混合物。將合併之有機萃液以水與鹽水絲以硫 酸鎂脫水乾燥，且濃縮至乾酒，而得2_(4_爷基六氫吡啡小 基）丙酸乙酯（4.0克，100%)，為橘色液體。 於〇°C及氬氣下，將ΤΉΡ中之鋁（up氫化鋰1M(847毫升， 8.47毫莫耳）逐滴添加至2·(4_苄基六氫吡畊小基）丙酸乙酯 (3.9克，14.1毫莫耳）在THF (25毫升）中之經攪拌溶液内，歷 經10分鐘期間。將所形成之溶液在5〇<t下攪拌2小時。於冷 卻至〇°C後，逐滴添加NaOH6N，直到獲得白色固體沉澱物 為止。將沉殿物過滤，並使濾液濃縮至乾涸而得2_(4芊基 六氫吡畊-1-基）丙-1-醇（3.27克，99%)，為黃色油。 將風氧化把20%/碳(0.575克’ 4.1〇毫莫耳）、環己稀（34毫升） 及2-(4-苄基六氫吡畊-1-基）丙-i_醇（3.2克，13.6毫莫耳）在乙醇 (6〇)中之混合物’於80°C下攪拌3小時。在冷卻後，將觸媒 於石夕藻土上過濾’並使濾液濃縮至乾涸，而得2_(六氫峨_ -1-基）丙-1·酵（2.〇克，1〇〇%)，為褐色油。使用此產物，無需 進一步純化。NMR 光譜：（〇0€13)0.91((1，311)，2.32〇^,211)，2.34-2.44 (m, 2H), 2.59-2.68 (m, 2H), 2.73-2.82 (m, 1H), 2.83-2.98 (m, 4H), 3.32 144097-sp-2009ll26 • 418- 201022262 (dd，lH)，3.40(dd，lH)。 實例275 1-[4·[4-[(5·氣基-4·咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基嘧啶_2-基）胺基]·3·曱 氧基-苯基]六氫吡啩-1-基]-2·嗎福啉基-乙酮
將5-氣基-4-(咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）-Ν-(2-曱氧基-4-(六氫吡 ® 畊-1-基）苯基啶-2-胺（實例2，110毫克，0.25毫莫耳）、2-嗎福啉基醋酸（醫藥化學期刊2004,第6935頁，37毫克，0.25 毫莫耳）、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（0.088毫升，0.50毫莫耳） 及六氟磷酸（V) 2-(3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基）-1，1，3,3-四甲 基異錄（173毫克’ 0.45毫莫耳）在DMA (1毫升）中之混合物， 於25°C下攪拌2小時。將反應混合物藉製備型Hplc純化， 使用Waters X-Bridge逆相管柱（C-18，5微米矽膠，19毫米直徑， ❿ 1⑻毫米長度，流率為40毫升/分鐘），及水（含有0.2%碳酸 銨）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑，而得1-(4-(4-(5-氣 基-4-(味唑并[l，2-a]吡啶-3-基）响啶-2-基胺基)-3-甲氧苯基）六氫 吡畊-1-基）-2-嗎福啉基乙酮（1〇〇毫克，70%)，為米黃色固體； NMR 光譜：2.43 (bs，4H)，3.13-3.18 (m，2H)，3.19-3.27 (m，2H)，3.56-3.61 (m, 4H), 3.61-3.66 (m, 4H), 3.70-3.77 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 6.57 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.89 (bs, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.81 (s, 1H)，9.55 (bs，1H);質譜：563 (MH+)。 實例276 144097-sp-20091126 -419- 201022262 Ν·[2-[4_[(5-氣基-4-咪唑并[M-al·»比啶-3-基·嘧咬·2·基）胺基]3甲 氧基-苯基]-3·羥基-丙基]乙醯胺
於室溫下，將氫化鈉（1.028克，25.7毫莫耳）添加至2_氰基 醋酸曱酯（1.03毫升，11.7毫莫耳）在DMF (30毫升）中之經攪拌 溶液内。將溶液在室溫下攪拌一小時’然後，添加4_說基-2_ 甲氧基-1-硝基苯(2克，11.7毫莫耳）。將反應物於1〇(rc下攪_ 拌4小時，接著，以飽和氯化銨溶液(3〇毫升）使反應淬滅， 並以醋酸乙酯萃取。將有機相以水，接著以鹽水洗滌，以 硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮。使粗產物在矽膠上藉急驟式層 析純化，以0至30% EtOAc/石油趟溶離，而得2-氰基_2_(3_甲氧 基-4-硝基苯基）醋酸曱酯（2.3克，79%)。 將硼烷硫化曱烷複合物（4.48毫升，8.96毫莫耳）逐滴添加 至已溶於THF (12毫升）中之2-氰基-2-(3-甲氧基-4-硝基苯基） 醋酸曱酯（0.83克，2.99毫莫耳）之經攪拌溶液内。將反應混® 合物在85°C及氬氣下加熱16小時。於冷卻至〇它後，添加8 毫升飽和NaHC03水溶液。將混合物以EtOAc，然後以10% MeOH/EtOAc萃取。使合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥，並蒸 發。使粗產物在矽膠上藉急驟式層析純化，以二氣曱烷中 之2至15% MeOH (7N NH3)溶離，而得3-胺基-2-(3-曱氧基-4-硝 基苯基）丙-1-醇（0.200克，29%)。 將1，1’-(2-酮基-1H-苯并[d]咪唑-1，3(2H)-二基）二乙酮（193毫 144097-sp-20091126 -420- 201022262 克’ 0.88毫莫耳）與3_胺基_2_(3_甲氧基_4_硝基苯基）丙小醇(2〇〇 毫克’ 0.88毫莫耳）在THF (15毫升）中之混合物，於氬氣及85 C下擾拌5小時。在過濾後，蒸發濾液，並使粗產物於矽膠 上藉急驟式層析純化，而得N-(3-羥基-2-(3-甲氧基-4-硝基苯 基）丙基）乙醯胺（197毫克，83%)。 使N-(3-經基-2-(3-曱氧基-4-硝基苯基）丙基）乙醯胺（197毫 克’ 0.73毫莫耳）在乙醇(4毫升）中之溶液，於氧化鉑^γ) (34 _ 毫克）存在下，在1大氣壓及25°C下氫化2小時。將混合物過 濾，並使濾液濃縮至乾涸，而得N_(2_(4_胺基_3_甲氧苯基）_3_ 羥丙基）乙醯胺（140毫克，80%)，為無色油。NMR光譜：1.75 (s’ 3H)，2.64-2J2 (m，1H)，3.32-3.41 (bs 被 H20 部份隱藏，邱，3.44- 3.52 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.49 (bs, 2H), 4.56 (t, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H)，6.63 (d, 1H), 7.67 (t, 1H)。 將3-(2,5-一氣喷咬—4_基）味唾并[1，2_小比e定（方法i，i5〇毫 克，0.54毫莫耳）、n_(2-(4-胺基-3-甲氧苯基)-3-羥丙基）乙醯胺 Q (135毫克，0.54毫莫耳）及PTsOH (102毫克，〇·54毫莫耳）在2-戊醇（1.5毫升）中之混合物’於14〇°c下加熱2小時。將反應 混合物以二氣甲烷稀釋，以飽和重碳酸鈉溶液、鹽水洗滌， 以MgS04脫水乾燥，過濾，並蒸發至乾涸。使粗產物在矽 膠上藉急驟式層析純化，以2至1〇% Me〇H/CH2C12溶離，獲得 所期望之產物，將其藉製備型HPLC進一步純化，使用Waters X-Bridge逆相管柱（5微米矽膠，3〇毫米直徑，15〇毫米長度）， 及水（含有0.2%碳酸銨）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離 劑。使溶離份蒸發至乾涸，在醚/戊烷中研製後，獲得 144097-sp-20091126 -421 · 201022262 N-(2-(4-(5-氣基-4-(咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）嘧啶-2-基胺基）-3-曱 氧苯基)-3-羥丙基）乙醯胺（20毫克，8%); NMR光譜：1.77 (s, 3H)， 2.85-2.95 (m, 1H)，3.33-3.40 (m 被 H20部份隱藏，1H)，3.40-3.47 (m， 1H), 3.57-3.66 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.72 (t, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.44-7.52 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.74 (s，1H), 8.89 (s, 1H)，9.62 (bs，1H);質譜：467 (MH+)。 實例277 1-[3-[4-[(5·氣基-4_咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基鳴啶·2·基）胺基]-3-甲 氧基·苯基]一氮四圓-1·基]乙酮
於2-(3-曱氧基斗硝基苯基）丙烷-1，3-二酵（參閱方法38， 0.454克’ 2.00毫莫耳）在無水乙腈（6毫升）中之溶液内，在_4〇 C下’慢慢添加三氟曱烷磺酸酐（〇 59毫升，3 5毫莫耳），歷 經ίο分鐘’接著為Ν•乙基_Ν_異丙基丙_2_胺（1〇〇毫升，575毫 莫耳）’歷經10分鐘。在致使保持溫度低於_3〇〇c之速率下， 添加兩種試劑，並使反應混合物在-40至-30°c下熟成20分 鐘。然後，於-4(TC下添加另外之N_乙基_N_異丙基丙_2_胺（1 〇〇 毫升，5.75毫莫耳），歷經5分鐘，接著為二苯基曱胺（0.273 毫升，1.58毫莫耳）’歷經5分鐘，且將反應物加熱至7〇艺， 歷經1小時30分鐘。使反應混合物濃縮至乾涸，並使粗產物 在矽膠上藉急驟式層析純化，以0至30% EtOAc/石油醚溶 離。使溶劑蒸發至乾涸，而得^二苯甲基_3_(3曱氧基_4硝基 144097-sp-20091126 -422- 201022262 苯基）一氮四圜（80毫克，7%)。 使1-一本曱基-3-(3-曱氧基-4-琐基苯基）一氮四圜（24〇毫克， 0.64毫莫耳）、鈀/炭10% (68毫克，〇64毫莫耳）、ipr〇H中之 氣化氫5N (0.128毫升，0.64毫莫耳）在甲醇(3毫升）中之混合 物，於60psi下氫化5小時《使反應混合物經過矽藻土過濾， 並蒸發至乾涸。使粗產物在矽膠上藉急驟式層析純化，以〇 至100% EtOAc/石油醚溶離，而得4-(1-二苯甲基一氮四圜各 ❹基）-2_曱氧基苯胺（175毫克，79%)，為無色油。使此產物溶 入MeOH (3毫升）中，且添加濃鹽酸（0.053毫升，〇 64毫莫耳）。 使此混合物在60 psi下於251下氳化5小時。使所形成之懸浮 液溶於MeOH/NH3中’及濃縮至乾涸❶使粗產物在矽膠上藉 急驟式層析純化’以2至20% MeOH/CH2C12溶離，而得4_(一氮 四園-3-基）-2-曱氧基苯胺（115毫克，100%)，為無色油。 使此產物溶於二氣曱烷(3毫升）中，並添加醋酸酐（〇.36毫 升，3.23毫莫耳）。將所形成之懸浮液攪拌3小時。在過滤 φ 及蒸發濾液後，使殘留物溶於H20/Et0Ac中，以2N Na〇H調 整pH值至6，且以EtOAc逆萃取水層。將合併之有機萃液以 鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得N(4_(1_ 乙醯基一氮四園-3-基）-2-甲氧苯基）乙醢胺’為淡黃色油（eg 毫克，78%)。 於室溫及氮氣下，將氫化納（31毫克’ 0.77毫莫耳）添加至 N-(4-(l-乙醯基一氮四圜_3_基）_2_甲氧苯基）乙醢胺（85毫克， 0.32毫莫耳）在THF(4毫升）中之經攪拌懸浮液内。將所形成 之混合物攪拌35分鐘，然後添加3-(2,5-二氣嘧啶斗基）咪唾并 144097-sp-20091126 -423 - 201022262 [l，2-a]吡啶（方法1，9。毫克，α32毫莫耳）。將所形成之混合 物在60°C下攪拌1小時。於冷卻後，添加甲醇（⑴毫升）、水 (0.5毫升）及10M NaOH (0.75毫升），將溶液在25。(：下攪拌1小 時。於蒸發後’添加水，並以醋酸乙酯萃取混合物。將有 機相以鹽水洗條’脫水乾燥’及蒸發。使粗產物在碎膠上 藉急驟式層析純化，以含有50% EtOAc之0至10% MeOH/ CH2C12溶離。使溶劑蒸發至乾涸，而得普(5_氣基_4十米唑 并[l，2-a]吡啶-3-基）嘧啶-2-基胺基）-3-甲氧苯基）一氮四圜小基） 乙酮（60 毫克 ’ 41%); NMR 光譜：1.82 (s，3H)，3.83 (s，3H)，3.84-3.95 (m, 2H), 4.14-4.22 (m, 1H), 4.22-4.32 (m, 1H), 4.46-4.59 (m, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.52 (s，1H), 8.73 (s, 1H)，8.93 (s，1H)，9.61 (bs, 1H);質譜：449 (MH+)。 實例278 1_[4_[4-[(5·氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基，啶_2基）胺基]甲 氧基-2-甲基-苯基]六氫吡畊·ι·基]乙嗣
標題化合物係根據實例1製成，使用μ(4_(4-胺基-5-曱氧基 -2-甲基苯基）六氫吡畊-1-基）乙酮代替μι胺基_3_曱氧苯 基）六氫吡畊-1-基）乙酮；NMR 光譜：2·〇7 〇, 3H)，2.21 (s，3H)， 2.82-2.89 (in, 2H), 2.89-2.96 (m, 2H), 3.57-3.59 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 6.81 (dd, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.51 (ddd, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.56 (bs，1H);質譜：492 (mh+)。 144097-sp-20091126 -424- 201022262 起始1-(4-(4-胺基-5-甲氧基-2-曱基苯基）六氫峨ρ井小基）乙綱係 按下述製成： 將碳酸鉀（1.73克’ 12.5毫莫耳）以一份添加至丨氣基_5_免美 -4-甲基-2-硝基苯（1.90克’ 1〇.〇毫莫耳）與ι_(六氫响p井小基）乙 酮（1.60克，12.5毫莫耳）在DMA(20毫升）中之經攪拌溶液内。 將所形成之懸浮液在60°C下授拌24小時，然後濃縮，並使 橘色混合物以水溶解，且以醋酸乙酯萃取。使有機溶液以 MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮《使殘留物在矽膠上藉魚 ® 驟式層析純化，以二氯曱烷中之0至20%乙醚溶離，獲得黃 色固體（2.4克），使其溶於乙醇（5毫升）中，並研製，允許結 晶化作用。將此懸浮液以乙喊（15毫升）稀釋，授摔5分鐘， 過濾，且將固體以醚洗滌，並在真空及5〇。匚下乾燥，而得 1-(4-(5-氣基-2-曱基-4-硝基笨基）六氫吡畊小基）乙酮（2 〇克， 67%)，為黃色固體。 於氮氣及5C下，將甲醇（0.486毫升，12.0毫莫耳）逐滴添 φ 加至氫化鈉（60%，在油中，448毫克，11.2毫莫耳）在 毫升）中之經攪拌懸浮液内。將此懸浮液攪拌3〇分鐘，然後， 添加1，4,7，10，13-五乳環十五院（]_5_冠_5鍵）（0.079毫升，〇.4〇毫莫 耳），並將所形成之混合物添加至氣基_2曱基_4硝基 苯基）六氫吡畊-1-基）乙酮（119〇毫克，4 〇〇毫莫耳）在THp (15 毫升）中之懸浮液内。使所形成之混合物回流6小時，接著， 傾倒至飽和NH4C1水溶液上，然後，以醋酸乙酯萃取。使有 機溶液以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮，獲得黃色固體。 使粗製物質在矽膠上藉急驟式層析純化，以二氣甲烷中之〇 144097-sp-20091126 •425· 201022262 至4%曱醇溶離’而得1-(4-(5-甲氧基-2-曱基-4-硝基苯基）六氫 吡畊-1-基）乙酮（1.08克，92%)，為黃色固體。 將氧化鉑（IV) (0.131克’ 0.58毫莫耳）添加至1-(4-(5-曱氧基_2_ 甲基-4-硝基苯基）六氫吡畊-1-基）乙酮（13克，4 43毫莫耳）在 EtOAc (25毫升）與EtOH (25毫升）中之溶液内。使混合物於 1300毫巴下在室溫下氫化2小時《將所形成之懸浮液過濾， 濃縮濾液，並使此油以乙醚（10毫升）溶解，以誘發結晶化 作用。添加石油醚，將固體研製，然後過濾，且在真空及 50°C下乾燥，而得1-(4-(4-胺基-5-甲氧基-2-甲基苯基）六氳吡畔® -1-基）乙酮（1.10 克，94%)，為固體；NMR 光譜：2.03(s，3H)，2.10 (s, 3H), 2.64-2.69 (m, 2H), 2.70-2.76 (m, 2H), 3.48-3.58 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 4.36 (bs, 2H), 6.45 (s，1H), 6.56 (s, 1H)。 實例279 2·[4·[4-[(5-氣基·4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基·嘧啶-2-基）胺基]-5-甲 氧基-2-甲基-苯基]六氩峨p井小基]乙醇
標題化合物係按照關於實例278所述之程序製成，在第一 個步驟中，使用2-(六氫吡畊-1-基）乙醇代替ι_(六氫吡畊-1-基） 乙酮；NMR 光譜：2.18 (s，3H)，2.48 (t，2H)，2.57-2.67 (m，4H)，2.85-2.95 (m, 4H), 3.53-3.56 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.44 (t, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.89 (dd, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.51 (ddd, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.83 (s，1H), 9.55 (bs, 1H);質譜：494 (MH+)。 144097-sp-20091126 -426- 201022262 實例280 l-[4-[4_[(5-氯基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶.3_基喊啶·2_基）胺基]-3-甲 酮 氧基-2-甲基-苯基]六氫ρ比味_ι·基]乙
標題化合物係根據實例1製成，使用胺基_3_曱氧基 -2-曱基苯基）六氫吡畊-1-基）乙酿|代替^(^(冬胺基_3_甲氧苯 ® 基）六氫吡畊小基）乙酮；NMR光諸：2.06 (s，3H)，2.25 (s, 3H)， 2.78-2.83 (m, 2H), 2.84-2.90 (m, 2H), 3.57-3.67 (m, 4H), 3.65 (s, 3H), 6.86 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.72 (s，1H), 9.08 (s, 1H), 9.57 (bs, 1H);質譜：492 (MH+)。 起始1-(4-(4•胺基-3-甲氧基·2-甲基苯基）六氫吡畊小基）乙酮係 按下述製成： 將1,3-二氯-2-曱基-4-確基苯（2.09克，10.1毫莫耳）、ι_(六氫 吡畊小基）乙酮（1.30克，10.1毫莫耳）及碳酸鉋（3.64克，11.1 毫莫耳）在DMA (30毫升）中之混合物，於12〇°c下授拌16小 時。將反應混合物以飽和破酸氫鈉水溶液稀釋，並以乙醚 (2 X 100毫升）萃取。將合併之有機相以水洗滌，以硫酸鎂脫 水乾燥，及濃縮。使粗產物在矽膠上藉急驟式層析純化， 以石油醚與二氣甲烷溶離’而得1-(4-(3-氣基-2-曱基-4-碟基苯 基）六氫吡畊小基）乙酮（0.240克，8%)。 於氮氣下’將甲醇（0.045毫升’ 1.11毫莫耳）逐滴添加至氫 化納（44毫克’ 1.11毫莫耳）在DMA (1毫升）中之經擾掉懸浮 144097-sp-20091126 -427· 201022262 液内。將所形成之懸浮液在(TC下攪拌30分鐘，然後逐滴添 加1-(4-(3-氣基-2-甲基-4-硝基苯基）六氫吡畊基）乙酮（22〇毫 克，0.74毫莫耳）在DMA (2毫升）中之溶液，並將所形成之混 合物於60C下攪拌24小時。使反應混合物濃縮，且使殘留 物以水溶解，並以醋酸乙酯萃取。使有機溶液以MgS〇4脫 水乾燥’過濾’及濃縮。使殘留物在矽膠上藉急驟式層析 純化’以二氣曱烧中之〇至乙鱗溶離，而得1(4 (3甲氧 基-2-曱基-4-硝基苯基）六氫吡畊小基）乙酮（14〇毫克，64%)， 為黃色固體。 將氧化翻（IV) (16.2毫克，〇.〇7毫莫耳）以一份添加至ι_(4_(3_ 曱氧基-2-甲基-4-硝基苯基）六氫吡畊_1_基）乙酮（14〇毫克，〇 48 毫莫耳）在醋酸乙醋（1〇毫升）與乙醇（1〇毫升）中之經擾拌溶 液内，並使所形成之懸浮液於1300毫巴下在室溫下氫化2小 時。將此懸浮液過濾，且使濾液濃縮至乾涸，而得粗製 胺基-3-甲氧基-2-曱基苯基）六氫比畊_1_基）乙酮（12〇毫克， 95%)，使用之而無需進一步純化。nmr光譜：2 〇2 (s, 3H)，2 14 (s, 3H), 2.58-2.66 (m, 2H), 2.66-2.73 (m, 2H), 3.51 (bs, 4H), 3.59 (s, 3H), 4.56 (s, 2H)，6.49 (d，1H)，6.58 (d，1H)。 實例281 1-[4-[4·[(5-氣基-4-味嗤并[lj2-a]p比咬-3-基-續咬-2-基）胺基]-2,3-二 甲氧基-苯基]六氫峨畊小基]乙酮
144097-SP-20091126 -428- 201022262 標題化合物係根據實例1製成，使用1(4-(4-胺基_2,3_二曱 氧基苯基）六氫吡畊-1-基）乙酮代替^(4-(4-胺基·3_甲氧苯基） 六氫吡畊-1-基）乙酮；NMR 光譜：2.06 (s，3Η)，2.94-3.02 (m，2Η)， 3.02-3.09 (m, 2H), 3.59-3.67 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.74 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.50 (ddd, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.74 (s, 1H)，9.01 (s, 1H)，9.59 (bs，1H);質譜：508 (MH+)。 起始1-(4-(4-胺基-2,3-二甲氧基苯基）六氫吡畊小基）乙酮係按 下述製成： 將2,3-二敗-6-硝基盼(2.5克，14.3毫莫耳）、碳酸卸（1.97克， 14.3毫莫耳）及碘曱烷(3.56毫升，57.1毫莫耳）在丙酮中之混 合物’於60 C下攪;掉24小時。使丙酮蒸發，並將殘留物在 水中稀釋’且以二氯曱烧萃取。使有機相以硫酸鎮脫水乾 燥’及濃縮，並使粗產物於矽膠上藉急驟式層析純化，以 石油醚中之0至5%醋酸乙酯溶離。使溶劑蒸發至乾涸，而 得1,2-二氟-3-甲氧基-4-硝基苯(2.40克，89%)，為無色液體。 將1,2-二氟-3-甲氧基-4-硝基苯（1.3克，6.87毫莫耳）、ι_(六 氫吡畊-1-基）乙酮（1.05克，8.25毫莫耳）及碳酸鉋（2.46克，7 56 毫莫耳）在DMA (6毫升）中之混合物，於25°C下擾拌過夜。 以水稀釋反應混合物’並藉過濾收集沉澱物，且在真空下 乾燥’而得1-(4-(2-氟基-3-曱氧基-4-硝基苯基）六氫p比^井_ι_基） 乙酮（1.81克，89%)，為黃色固體。 於氮氣及5°C下，將甲醇（0.426毫升，10.5毫莫耳）逐滴添 加至氫化鈉（60%，在油中，0.420克，10.5毫莫耳）在DMa(1〇 毫升）中之經攪拌懸浮液内。將所形成之懸浮液授掉3〇分 144097-sp-20091126 _429- 201022262 鐘’然後添加1-(4-(2-氟基-3-甲氧基-4-硝基苯基）六氫吡畊小 基）乙酮（1.04克，3.50毫莫耳）在DMA (10毫升）中之溶液，並 將反應混合物在50°C下攪拌1小時。使反應混合物濃縮，且 使殘留物溶於水中’並以醋酸乙醋萃取。使有機溶液以 MgS04脫水乾燥’過滤’及濃縮。使殘留物在石夕膠上藉急 驟式層析純化，以二氣曱烷中之〇至1〇%乙醚溶離，而得 1-(4-(2,3-一甲氧基-4-石肖基苯基）六氫？比η井小基）乙酮（〇j35克， 12%)，為黃色固體。 使氧化翻（IV) (30毫克’ 0.13毫莫耳）與1-(4-(2,3-二甲氧基-4-硝基苯基）六氫吡畊-1-基）乙酮（2〇2毫克，0.65毫莫耳）在EtOAc (10毫升）與EtOH (10毫升）中之混合物，於45 psi下，在室温 下氫化1小時。將此懸浮液過濾’濃縮濾液，並使此油以乙 醇（2毫升）溶解，然後’添加石油趟，以誘發結晶化作用。 將固體過濾，且在真空及40。(：下乾燥，而得1-(4-(4-胺基-2,3-二甲氧基苯基）六氫吡畊-1-基）乙酮（162毫克，89%)，為固體； NMR 光譜：2.02 (s，3H)，2.72-2.79 (m，2H)，2.79-2.87 (m，2H), 3.49-3.60 (m，4H)，3.68 (s，3H)，3.81 (s，3H)，4‘58 (bs，2H), 6.35 (d, 1H)，6.47 (d，1H)。 實例282 l-[4-[4-[(5-氱基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基峨啶-2-基）胺基]-2·氟 基-3·甲氧基苯基]六氫ρ比味-1·基]乙網
標題化合物係根據實例1製成，使用^[4-(4-胺基-2-氟基-3- 144097-sp-20091126 -430- 201022262 甲氧基-苯基）六氫吡畊_1_基]乙酮代替1-(4-(4-胺基-3-甲氧苯 基）六氫吡畊-1-基）乙酮；NMR 光譜：2.06 (s，3H)，2.93-3.01 (m，2H), 3.01-3.08 (m, 2H), 3.57-3.70 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 6.82 (dd, 1H), 6.91 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.51 (ddd, 1H), 7.77 (d, 1H), B.52 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.19 (s，1H)，9.60 (bs, 1H);質譜：496 (MH+)。 起始l-[4-(4-胺基-2-氟基-3-曱氧基-苯基）六氫吡畊_ι·基]乙酮係 按下述製成： ©使1-(4-(2-乾基-3-曱氧基-4-硝基苯基）六氫ρ比υ井小基）乙.酮 ' (參閱實例281，起始物質’ 1.5克，5.05毫莫耳）與氧化鉑（IV) (0.229克’ 1.01毫莫耳）在乙醇（2〇毫升）與Et〇Ac (20毫升）中之 混合物’於1.2巴下’在25°C下氫化16小時。將混合物過濾， 並蒸發，而得1-(4-(4-胺基-2-氟基·3_曱氧苯基）六氫吡畊小基） 乙酮（1.35克，100%) ’為黃色固體。NMR光譜：2 〇2 (s，3η)， 2.72-2.78 (m, 2H), 2.79-2.85 (m, 2H), 3.50-3.59 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 4.82 (bs, 2H), 6.39 (dd, 1H), 6.55 (dd, 1H)。 @ 實例283
6-(4-乙醢基六氫吡啡·1_基)_3_[(s.氣基.4_咪唑并叫钟比啶·3_基· 嘧啶-2-基)胺基]-2-甲氧基-苯甲腈 標題化合物係根據實例【製成，使用6_(4_乙醯基六氫吡畊 -1-基）-3-胺基-2-曱氧基苯曱腈代替1(4 (4胺基_3_甲氧苯基）六 氫吡畊-1-基）乙酮，NMR 光譜：2 〇6 (s，3H)，3 〇7_314 加，2h)， 144097-SP-20091126 -431. 201022262 3.15-3.21 (m, 2H), 3.59-3.70 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 6.95 (d, 1H), 6.96 (bs, 1H), 7.53 (ddd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.39 (s，1H)，9.57 (bs, 1H);質譜：503 (MH+)。 起始6-(4-乙醯基六氫吡畊·1·基）-3-胺基.2-曱氧基苯甲腈係按 下述製成： 將2,6-二氟-3-硝基苯曱腈(220毫克，1.20毫莫耳）、1-(六氫 吡畊-1-基）乙酮（153毫克，1.20毫莫耳）及碳酸铯(428毫克， 1.31毫莫耳）在DMA (3毫升）中之混合物，於25。(：下攪拌2小 時。將反應混合物以水稀釋，並藉過濾收集所形成之沉澱 物’且在真空下乾燥，而得6-(4-乙醯基六氫吡啡-1-基）-2-氟 基-3-硝基苯甲腈(260毫克，74%)，為黃色固體。 將6-(4-乙醯基六氫吡P井小基）_2_氟基_3_硝基苯曱腈（145毫 克，0.50毫莫耳）與碳酸鉋（178毫克，〇55毫莫耳）在甲醇（〇5 毫升）中之混合物，於25。(：下攪拌1小時。將反應混合物以 水稀釋’並以二氣甲烷萃取水層。使有機相以硫酸鎂脫水 乾燥’及濃縮’而得粗製6-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-2-曱氧 基-3-硝基苯甲腈（145毫克，96%)。 使6-(4-乙醯基六氫吡畊小基）_2_甲氧基_3_硝基苯曱腈（2〇〇 毫克’ 0.66毫莫耳）與氧化鉑（IV) (60毫克，0.26毫莫耳）在曱 醇（〇·5毫升）、EtOAc (2毫升）及EtOH (3毫升）中之懸浮液，於 1600毫巴下，在25°C下氫化2小時。將所形成之懸浮液過濾， 並使濾液濃縮至乾涸，而得粗製6_(4乙醯基六氫吡畊q基）_ 3-胺基-2-甲氧基苯甲腈（177毫克，98%)，使用之而無需進一 步純化 ° NMR 光譜：2.03 (s，3H)，2.82-2.87 (m, 2H)，2.88-2.93 (m, 2H), 144097-sp-20091126 -432- 201022262 3.52-3.59 (m，4H)，3.78 (s，3H)，5.09 (bs，2H)，6.74 (d，1H)，6.92 (d，1H)。 實例284 1-[4-[4·[(5-氯基-4·咪唾并[i，2.a>比咬-3-基-鳴咬-2·基）胺基]-2-氟 基-5-甲氧基苯基]六氫u比ρ井小基）乙酮
標題化合物係根據實例1製成，使用1·(4-(4-胺基-2-氟基-5-
六氫吡畊-1-基）乙酮；NMR 光譜：2.06 (s，3H)，2.97-3.04 (m，2H)， 3.04-3.12 (m, 2H), 3.57-3.68 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 6.76 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.67 (bs，1H);質譜：496 (MH+)。 起始1-(4-(4-胺基-2-氟基·5·甲氧苯基）六氫吡畊_1·基）乙酮係按 下述製成： 將1，2,4-三氟-5-硝基苯(2,75克，15.5毫莫耳）、1-(六氫吡畊-1-基）乙酮（1.99克，15.5毫莫耳）及碳酸铯（5.57克，17.1毫莫耳） 在DMA (30毫升）中之混合物，於25°C下攪拌16小時。將反應 混合物以水稀釋，並以二氯曱烷萃取。使有機相以硫酸鎂 脫水乾燥’及ί辰縮’而得1-(4-(2,5-二氣-4-硝基苯基）六氮?比喷 -1-基）乙酮與1-(4-(4,5-二氟-2-硝基苯基）六氫吡畊-1-基）乙酮之 混合物（比例9:1 ’ 5,85克，66%)。使此混合物產物（11.5克， 15.5毫莫耳）與碳酸鉋（5.57克，17.1毫莫耳）在曱酵（1〇毫升） 中，於25°C下反應16小時。將反應混合物以水稀释，且藉 144097-sp-20091126 -433- 201022262 過濾收集所形成之固體，並在真空下乾燥。使此粗產物於 石夕膠上藉急驟式層析純化’以二氯甲烧中之〇至5〇%醋酸乙 醋溶離，而得H4-(2-氣基_5_甲氧基冰确基苯基）六氫吡喷小 基）乙酮（1.55克，33%)，為黃色固體。 使1-(4-(2-氟基-5-甲氧基_4·硝基苯基）六氫吡畊小基）乙酮 (1.5克，5·05毫莫耳）與氧化鉑（IV) (〇 229克，丨〇1毫莫耳）在醋 酸乙酯（10毫升）與乙醇（30毫升）中之懸浮液，於13〇〇毫巴 下’在25 C下氫化3小時。將混合物過濾，並使濾液濃縮至 乾涸，而得粗製1-(4-(4-胺基_2-氟基_5_甲氧苯基）六氫吡畊小® 基）乙酮（1.38 克，100%); nmr 光譜：2 〇2 (s，3H)，2 77 2 83 机 2H), 2.83-2.90 (m, 2H), 3.49-3.59 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 4.66 (bs, 2H), 6.43 (d, 1H), 6.55 (d，1H)。 實例285 1·[4-[4_[(5·氣基-4.咪唑并[i，2-a]峨啶-3_基·嘧啶_2_基）胺基]_2 5二 甲氧基-苯基]六氫1»比喷-1·基]乙嗣
標題化合物係根據實例1製成，使用胺基_2,5二曱 氧基苯基）六氫吡啡基）乙酮代替1(4 (4胺基_3_曱氧苯基） 六氫〃比畊-1-基）乙酮；NMR 光譜：2.05 (s，3Η)，2.93-3.01 (m，2Η)， 3.01-3.08 (m, 2H), 3.56-3.66 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 6.70 (s, 1H), 6.88 (bs, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.60 (bs, 1H);質譜：508 (MH+)。 144097-sp-20091126 -434- 201022262 起始1-(4-(4-胺基-2,5·二甲氧基苯基）六氫吡啼_ι·基）乙酮係按 下述製成： 於氬氣下，將碳酸鉀(4.13克，29,9毫莫耳）、1-氯基-2,5-二 甲氧基-4-硝基苯(4.34克，19.9毫莫耳）及1-(六氫吡畊-1基）乙 酮（3.83克，29.9毫莫耳）在DMA (40毫升）中之混合物，在160 °C下攪拌24小時。使混合物濃縮，並使殘留物以水溶解， 且以醋酸乙酯萃取。使有機溶液以MgS04脫水乾燥，過濾， 及濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化，以二氯曱 烷中之0至20%乙醚溶離，而得1-(4-(2,5-二甲氧基-4-硝基苯基） 六氫吡畊-1-基）乙酮（850毫克，13%)。 使氧化鉑（IV) (57毫克，0.25毫莫耳）、1-(4-(2,5-二甲氧基-4-硝基苯基）六氫吡畊-1-基）乙酮（780毫克，2.52毫莫耳）在EtOAc (20毫升）與EtOH (20毫升）中之混合物，於1300毫巴下，在室 溫下氫化1小時。將此懸浮液過濾，濃縮濾液，並使此油以 乙醇溶解。添加石油醚，以誘發結晶化作用。將固體過濾， Q 且在真空及40°C下乾燥，而得1-(4-(4-胺基-2,5-二甲氧基苯基） 六氫吡畊-1-基）乙酮（660毫克，94%) ; NMR光譜：2.01 (s, 3H)， 2.74-2.80 (m, 2H), 2.81-2.86 (m, 2H), 3.48-3.55 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.68 (s，3H)，4.43 (bs，2H), 6.36 (s, 1H), 6.47 (s, 1H)。 實例286 2-(4.乙醯基六氫吡畊小基)-5·[(5•氣基-4_咪唑并卩，^她啶_3•基· 嘧啶-2-基）胺基]-4-甲氧基.苯甲腈 144097-SP-20091126 -435- 201022262
標題化合物係根據實例1製成，使用2-(4-乙醢基六氫吡畊 -1-基）-5-胺基-4-甲氧基苯曱腈代替μ(4-(4-胺基-3-曱氧苯基）六 氫吡畊-1-基）乙酮；NMR光譜：2.〇7(8,311)，3.11-3.19(111，2取3.19-3.25 (m, 2H), 3.60-3.71 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 6.84 (s, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 9.62 (bs, 1H);質譜：503 (MH+)。 起始2-(4-乙醯基六氫吡_-l·基）_5•胺基·4·甲氧基苯甲腈係按 下述製成： 於0 C下’將2-氟基-4-曱氧基苯甲腈（2克，13.23毫莫耳） 添加至硝酸鉀（1.47克，14.5毫莫耳）與濃硫酸（13毫升）之經 攪拌混合物中《將反應混合物在〇°C下攪拌1小時，然後， 於攪拌下’在0°C下，小心地傾倒至飽和碳酸氫鈉水溶液上。 以二氣甲烷萃取所形成之混合物’並使合併之有機相以硫 酸鎂脫水乾燥’及濃縮。使粗產物於矽膠上藉急驟式層析 純化’以二氣曱烷溶離，而得2_氟基斗曱氧基_5硝基苯曱腈 (2.26 克，87%)。 將2-氣基-4-曱氧基-5-硕基苯甲腈（2.2克，11.2毫莫耳）、1-(六 氫外卜井-1-基）乙酮（1.58克，12.3毫莫耳）及碳酸铯（4.〇2克，12 3 宅莫耳）在DMA (20毫升）中之混合物，於25°C下搜拌過夜。 將反應混合物以水稀釋’並藉過濾收集所形成之沉澱物， 且在真空下乾燥，而得2-(4-乙醯基六氫p比啡小基）_4_甲氧基 144097-sp-20091126 -436- 201022262 -5-确基苯曱腈（2.84克，83%)，為黃色固體。 使2-(4-乙醯基六氫p比畊-1-基）-4-甲氧基-5-硝基苯甲腈（2.82 克，9.27毫莫耳）與氧化鉑（IV) (0.210克，0.93毫莫耳）在醋酸 乙酯（10毫升）與乙醇（30毫升）中之混合物，於25°C下氫化4 小時。將反應混合物過濾’並蒸發濾液。使粗產物在;5夕膠 上藉急驟式層析純化，以醋酸乙酯中之〇至5%甲醇溶離， 而得2-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-5-胺基-4-曱氧基苯甲腈（2.28 克 ’ 90%) ’ 為白色固體。NMR 光譜：2.04 (s，3H)，2.87-2.94 (m，2H)， ⑬ 2.94-3.01 (m, 2H), 3.54-3.62 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 4.85 (bs, 2H), 6.68 (s, 1H)，6.83(s，1H)。 實例287 1-[4-[4-[(5·氣基-4-喃嗤并[lj2-a风咬-3-基·嘴咬-2-基）胺基]-3_(2-甲氧基乙氧基）苯基]六氫吡畊-1-基]乙酮
標題化合物係根據實例1製成，使用1-(4-(4-胺基-3-(2-曱氧 基乙氧基）苯基）六氫吡畊-1-基）乙酮代替1-(4-(4-胺基-3-曱氧 苯基）六氫吡p井-1-基）乙酮；NMR光譜：2.07(s，3H)，3.10(s，3H)， 3.12-3.17 (m, 2H), 3.18-3.23 (m, 2H), 3.48-3.53 (m, 2H), 3.58-3.64 (m, 4H), 4.07-4.12 (m, 2H), 6.58 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.86 (bs, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 9.50 (bs, 1H);質譜：522 (MH+)。 起始1.(4-(4-胺基-3·(2-甲氧基乙氧基）苯基）六氫吡畊小基）乙酮 144097-sp-20091126 -437- 201022262 係按下述製成： 將1-溴基-2-曱氧基乙烷（U9毫升，127毫莫耳）添加至5氟 基-2-硝基酚(2克’ 12.7毫莫耳）與碳酸鉀(44〇克，31·8毫莫耳） 在DMF (35毫升）中之經授拌混合物内。將所形成之混合物 於110 C下加熱4小時。將黃色反應混合物以水稀釋，並以 醋酸乙酯萃取。將有機層以114氫氧化鈉水溶液、水及鹽水 洗滌，然後以硫酸鎂脫水乾燥，且濃縮，而得粗製4_氟基_2_(2_ 甲氧基乙氧基)-1-确基苯(2.50克，91%)，為黃色液體。 將1-(六虱p比井-1-基）乙鋼（1.46克，11.4毫莫耳）、n，N-二異 丙基乙胺（2.38毫升，13.6毫莫耳）及4-氟基-2-(2-甲氧基乙氧 基）-1-硝基苯（2·45克’ 11.4毫莫耳）在DMA (7毫升）中之混合 物，於90 C下加熱15小時。於冷卻後’添加水，在丨5分鐘 期間’將沉澱物攪拌，然後過濾，以水洗滌，並在真空中 乾燥’而得1-(4-(3-(2-甲氧基乙氧基;>_4_硝基苯基）六氫吡P井小 基）乙酮（3.23克，88%)，為黃色固體。 使1-(4-(3-(2-甲氧基乙氧基）_4_确基苯基）六氫峨_ _ι_基）乙 酮（3.2克，9.90毫莫耳）與氧化鉑（IV) (〇·112克，0.49毫莫耳） 在乙酵（220毫升）中之懸浮液，於ο巴下，在25°C下氳化3 小時。將所形成之懸浮液以二氯曱烷稀釋，並過濾。濃縮 濾液，且使殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化，以二氣曱 烷中之3至5%曱醇溶離，而得1-(4-(4-胺基-3-(2-甲氧基乙氧基） 苯基）六氫吡p井-1-基）乙酮（2.10克，72%)，為油狀物，其係於 靜置時結晶。NMR 光譜：2.02 (s，3H)，2.82-2.89 (m，2H)，2.89-2.97 (m， 2H), 3.32 (s, 3H), 3.49-3.59 (m, 4H), 3.62-3.68 (m, 2H), 4.03-4.08 (m, 2H), 144097-sp-20091126 •438- 201022262 4.40 (bs，2H)，6.34 (dd，1Η)，6.55 (d，1H)，6.56 (d，1H)。 實例288 5-(4-乙酿基六氮峨_ -1-基）-2·[(5-氣基-4·ρ米嗤并[i，2-a]>»比唆-3-基· 嘧啶-2-基）胺基]苯甲腈
赢 將1-乙醯基六氫吡畊（424毫克，3.31毫莫耳）、N，N-二異丙 ❾ 基乙胺（0.629毫升，3.61毫莫耳）及5-氟基-2-硝基苯曱腈（500 毫克，3.01毫莫耳）在DMA (2毫升）中之混合物，於i〇5°C下 攪拌16小時。使反應混合物冷卻至室溫，並以水稀釋。將 沉澱物過濾，以水洗滌，且在真空下，於P205上乾燥，而 得5-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-2-硝基苯曱腈（813毫克，98%)， 為黃色固體。 使5-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-2-确基苯甲腈（400毫克，1.46 Q 毫莫耳）與鈀10%/碳(46毫克，0.44毫莫耳）在EtOH (40毫升） 中之懸浮液，於1巴下’在25°C下氫化3小時。將所形成之 懸浮液過濾，並使濾液濃縮至乾涸，而得5-(4-乙醯基六氫吡 畊-1-基)-2-胺基苯甲腈（351毫克，99%)。NMR光譜：2.02 (s，3H), 2.84-2.91 (m, 2H), 2.91-2.98 (m, 2H), 3.49-3.57 (m, 4H), 5.57 (bs, 2H), 6.75 (d，1H), 6.89 (d，1H)，7.13 (dd, 1H)。 將3-(2,5-二氣嘧啶-4-基户米唑并[l，2-a]吡啶（方法1，150毫克， 0.57毫莫耳）、5-(4-乙醯基六氫吡畊小基）-2-胺基苯甲腈（138 毫克，0.57毫莫耳）、碳酸鉋（369毫克，1.13毫莫耳）、參（二 144097-sp-20091126 -439- 201022262 苯亞甲基丙酮）二鈀（20.7毫克，0.02毫莫耳）及9,9-二甲基-4,5-雙（二苯基膦基）二苯并哌喃（26毫克，〇 〇45毫莫耳）在經脫氣 之1，4-二氧陸圜（2毫升）中之混合物密封至微波管件中，並於 90°C下加熱1小時。在冷卻後，將此懸浮液以水稀釋，且以 醋酸乙醋萃取。過濾有機相，並將濾液以鹽水洗滌，以硫 酸鎮脫水乾燥’及濃縮。使殘留物在矽膠上藉急驟式層析 純化’以CH2C12與AcOEt之60/40混合物中之5至9%曱醇溶 離，使溶劑蒸發至乾涸，而得5_(4_乙醯基六氫吡畊小基）2 (5_ 氣基-4-(味唑并[i，2_a]吡„定_3_基）,啶_2_基胺基）苯甲腈（4〇毫 克 ’ 15%); NMR 光譜：2.06 (s，3H)，3.19-3.25 (m，2H)，3.26-3.31 (m，2H)， 3.56-3.68 (m, 4H), 6.92 (bs, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.52 (ddd, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.54 (bs, 1H), 9.73 (s, 1H);質譜：473 (MH+)。 實例289 1-[4·[4·[(5·氣基-4_咪唑并[l，2-a>比啶-3-基嘧啶-2-基）胺基]-3-(羥 甲基）苯基]六氫峨，井-1-基]乙酮
標題化合物係根據實例288製成，使用1-(4-(4-胺基-3-(羥曱 基）苯基）六氫吡畊-1-基）乙酮代替5-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-2-胺基苯曱腈；NMR 光譜：2.07 (s，3H)，3.10-3.17 (m，2H)，3.17-3.23 (m, 2H), 3.58-3.66 (m, 4H), 4.49 (d, 2H), 5.16 (t, 1H), 6.80 (bs, 1H), 6.94 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.74 144097-sp-20091126 201022262 (s，1H)，9.00 (s，1H)，9.44 (bs，1H);質譜：478 (MH+)。 起始1·(4·(4·胺基-3·(羥甲基）苯基）六氫吡畊小基）乙酮係按下 述製成： 於0°C及氬氣下’將硼烷四氫呋喃複合物（61 9毫升，618 毫莫耳）逐滴添加至5-氟基-2-硝基苯甲酸（4.58克，24.7毫莫 耳）在THF (50毫升）中之經攪拌溶液内，歷經3〇分鐘期間。 將所形成之溶液在80°C下加熱4小時。於〇°c下冷卻後，添 加甲醇’使混合物濃縮’並添加水。以醋酸乙酯萃取水層。 將合併之有機層以水、鹽水洗滌’以硫酸鎂脫水乾燥，及 濃縮’而得（5-氟基-2-硝基苯基）曱醇(4.1〇克，97%)。 將1-乙醯基六氫p比啡（0.786克，6_14毫莫耳）、n，N-二異丙 基乙胺（1.22毫升’ 7.01毫莫耳）及（5-氟基_2_硝基苯基）甲醇（1 克’ 5.84宅莫耳）在DMA (4毫升）中之混合物，於9〇°c下加熱 16小時。使反應混合物冷卻至室溫，並添加水。將沉澱物 過濾，以水洗滌，且在真空下，於P205上乾燥，而得(經 Q 甲基)-4_硝基苯基）六氫吡畊-1-基）乙酮（1.45克，89%)，為黃色 固體》 使1-(4-(3-(經甲基）-4-石肖基苯基）六氫p比畊_ι_基）乙酮（6〇〇毫 克’ 2.15毫莫耳）與氧化鉑（IV) (34毫克，〇15毫莫耳）在&〇11 (50毫升）中之懸浮液，於丨.2巴下，在25〇c下氫化2小時。將 此懸浮液過滤，濃縮滤液，並使殘留物於梦膠上藉急驟式 層析純化’以二氣甲烷中之5至15%甲醇溶離。使溶劑蒸發 至乾酒’而得1-(4-(4-胺基-3-(經甲基）苯基）六氫吡畊+基）乙酮 (450毫克’ 84%)，為淡黃色固體。NMR光譜：2 〇2 (s，3H)，2 8〇 2扪 144097-sp-20091126 -441 - 201022262 (m, 2H), 2.87-2.94 (m, 2H), 3.49-3.57 (m, 4H), 4.35 (d, 2H), 4.51 (bs, 2H), 4.96 (t, 1H)，6.55 (d, 1H), 6.65 (dd，1H), 6.78 (d, 1H)。 實例290 1·[4-[4-[(5-氣基-4-味唾并[l，2-a]p比咬-3-基-嘯咬.2·基）胺基]_3(甲 氧基甲基）苯基]六氮峨哨 -1·基]乙嗣
將1-(4-(3-(經曱基）-4-硕基苯基）六氫p比u井小基）乙酮（參閱實 例289，起始物質’ 2.5克’ 8.95毫莫耳）、硫酸二曱酯（11〇 毫升’ 11.6毫莫耳）、50% KOH水溶液（15毫升）及二氯曱烧（6〇 毫升）之混合物，於室溫下攪拌4小時。以水使反應混合物 淬滅，並以二氯甲烷萃取。使合併之有機相以硫酸鎂脫水 乾燥，且濃縮至乾涸，而得1-(4-(3-(曱氧基甲基）_4_硝基苯基） 六氫吡畊-1-基）乙酮（2.60克，99%)，為黃色固體。 使1-(4-(3-(曱氧基曱基）-4-硝基苯基）六氫峨p井小基）乙酮（2.6 克，8.86毫莫耳）與氧化鉑（IV) (0.141克，〇.62毫莫耳）在Et〇H (140毫升）中之懸浮液’於1.3巴下，在2艺下氫化2小時。將 此懸浮液過濾’濃縮濾液，並使殘留物於石夕膠上藉急驟式 層析純化，以二氯曱烷中之3%曱醇溶離。使溶劑蒸發至乾 涸，而得1-(4-(4-胺基-3-(甲氧基甲基）苯基）六氫吡畊·丨_基）乙_ (1.73克，74%)，為淡黃色固體。 使1-(4-(4-胺基-3-(甲氧基曱基）苯基）六氫吡畊小基）乙_ (150毫克’ 0.57毫莫耳）溶於醋酸與醋酸酐之1:1混合物中， 144097-SP-20091126 -442- 201022262 並將混合物在室溫下攪拌1小時。使溶液濃縮至乾涸，且使 所形成之油於矽膠上藉急驟式層析純化，以二氣甲烷中之3 至4%甲酵溶離，而得N-(4-(4-乙酿基六氫I»比畊-1-基）-2-(曱氧基 甲基）苯基）乙醯胺（150毫克，86%)，為黃色固體。 於室溫及氮氣下’將氫化鈉（39毫克，0.97毫莫耳）添加至 N-(4-(4-乙醯基六氫吡畊小基）_2_(曱氧基曱基）苯基）乙醢胺 (137毫克，0.45毫莫耳）在TKF(5毫升）中之經攪拌懸浮液内。 將混合物在室溫下攪拌1小時，然後添加3-(2,5-二氣嘧啶-4-基户米唑并[l，2-a]吡啶（方法1，in毫克，0.44毫莫耳）。將所 形成之混合物於60°C下攪拌1小時《在冷卻後，添加5滴6N NaOH水溶液，並將溶液於6〇t：下加熱1小時。濃縮溶液， 且將殘留物藉製備型HPLC純化，使用Waters X-Terra逆相管柱 (5微米矽膠，30毫米直徑，150毫米長度），及水（含有0.2% 碳酸銨）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑，而得1-(4-(4-(5-氣基-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）嘧啶-2-基胺基）-3-(曱氧基曱 q 基）苯基）六氫吡畊-1-基）乙酮（106毫克，48%)，為黃色固體； NMR 光譜：2.07 (s，3H), 3.11-3.17 (m，2H)，3.17-3.23 (m, 2H)，3.24 (s， 3H), 3.59-3.66 (m, 4H), 4.40 (s, 2H), 6.80 (bs, 1H), 6.99 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.99 (s, 1H)，9.43 (bs，1H);質譜：492 (MH+)。 實例291 5-氣基-4-咪唑并[l，2-aM啶-3-基-Ν·[2-甲氧基-4-(3-氧-7,9·二氮雙 環并[3.3.1]壬_7·基）苯基]嘧啶·2·胺 144097-sp-20091126 -443- 201022262
將4-甲苯磺酸水合物（248毫克，1.30毫莫耳）、4-(3-氧-7,9-二氮雙環并[3.3.1]壬-7-基）-2-曱氧基苯胺（325毫克，1.3〇毫莫 耳）及3-(2,5-二氣嘧啶-4-基户米唑并[l，2-a]吡啶（方法1，346毫克 ’ 1.30毫莫耳）在2-戍醇（3毫升）中之混合物，於微波反應器 中’在140°C下’加熱1小時。添加飽和碳酸氫鈉溶液(2〇毫 升），並以二氯曱烷萃取混合物。使有機萃液以MgS〇4脫水 乾燥，過濾，及蒸發。使殘留物於矽膠上藉急驟式層析純 化’以醋酸乙醋中之1至3%甲醇溶離，而得n-(4-(3-氧-7,9-二 雙環并[3.3.1]壬-7-基)-2-甲乳苯基）-5-氣基-4-(咪唾并[l,2-a]p比 啶-3-基）喷啶-2-胺（340毫克，54%)，為黃色固體；NMR光譜： 2.98 (bs, 2H), 3.04-3.11 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.75-3.88 (m, 6H), 6.44 (dd, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.88 (bs, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.43 (s，1H)，8.73 (s, 1H)，8.77 (s, 1H), 9.45 (bs, 1H);質譜：478 (MH+)。 起始4_(3·氧_7,9-二氮雙環并[3.3J]壬·7•基）_2_甲氧基苯胺係按 下述製成： 將3-(苯磺醯基）-9-字基_7_氧_3,9_二氮雙環并[3 3丨]壬烷（按
Tetrahedron Letters 2005,第 46 卷，第 5577 頁製成；42 克，0.12 莫 耳）在濃HC1 (250毫升）中之溶液，於回流下攪拌12小時。將 反應混合物以水稀釋，以固體Na〇H中和，直到pH=7為止， 然後在減壓下濃縮，以移除H2〇。將殘留物倒入醋酸乙酯 中，接著，於室溫下攪拌3小時。在經由矽藻土墊過濾後， 144097-sp-20091126 201022262 使有機層於減壓下濃縮至乾涸，提供9-苄基-7-氧-3,9-二氮雙 環并[3.3.1]壬烷（13 克，50%)，為褐色油；iHNMR: (Me〇D，400 MHz), 7.39-7.37 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.23-7.21 (m, 1H), 4.17-4.23 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.87-3.85 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.34-3.29 (m, 2H), 2.95-2.91 (d，J = 16 Hz, 2H), 2.41 (s, 2H)。 將4-氟基-2-甲氧基-1-硝基苯(455毫克，2.66毫莫耳）、9-爷 基-7-氧-3,9-二氮雙環并[3.3.1]壬烷(580毫克，2.66毫莫耳）及碳 酸鉋（2.77克’ 8.50毫莫耳）在DMA(10毫升）中之混合物，於1〇〇 ❹ °C下攪拌5小時。在減壓下蒸發DMA，添加水（5毫升），並 以二氣曱烧萃取混合物。於蒸發後，使粗產物在;5夕膠上藉 急驟式層析純化，以石油醚中之40至60%醋酸乙酯溶離， 而得9-苄基-7-(3-曱氧基-4-硝基苯基）-3-氧-7,9-二氮雙環并 [3.3.1] 壬烷(503毫克，51%)，為黃色固體；NMR光譜：（CDC13) 2.96 (bs, 2H), 3.52-3.61 (m, 4H), 3.83-3.89 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.99-4.05 (m, 2H), 6.27 (d, 1H), 6.41 (dd, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.35 (t, 2H), 瘳 7.40 (d, 2H), 8.08 (d, 1H)。 使9-苄基-7-(3-甲氧基-4-硝基苯基）-3-氧-7,9-二氮雙環并 [3.3.1] 壬烷（500毫克’ 1.35毫莫耳）與鈀1〇%/炭(72毫克）在醋酸 乙西旨（25毫升）與甲醇（25毫升）中之混合物，於6〇psi下，在25 。(：下氫化25小時。將混合物過濾，並使濾液濃縮至乾涸， 而得粗製4-(3-氧-7,9-二氮雙環并[3,3.1]壬-7-基）-2-曱氧基苯胺 (370毫克），使用之而無需進一步純化。 實例292 1-[3-[4-[(5-氣基-4·咪唑并[ij-ah比啶·3·基-嘧啶-2·基）胺基]·3-甲 144097-sp-20091126 -445- 201022262 氧基-苯基>7-氧-3,9·二氮雙環并卩·3·1]壬斗基]乙酮
於25°C下，將六氟磷酸（ν) 2-(3Η-[1,2,3]三唑并[4,5-b>比啶-3-基)-1,1，3,3-四甲基異錁(76毫克，0.20毫莫耳）添加至队(4-(3-氧 -7,9-二氮雙環并[3.3.1]壬-7-基）-2-曱氧苯基）-5-氯基-4-(咪唑并 [l，2-a]p比咬-3-基）嘯唆-2-胺（實例291，60毫克，0.13毫莫耳）、 N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（0Ό66毫升，0.38毫莫耳）及醋酸（7.2 微升’ 0.13毫莫耳）在二氯曱烷(2毫升）中之經攪拌溶液内。 將此混合物授摔18小時’並在真空下移除溶劑。使粗產物 於石夕膠上藉急驟式層析純化，以二氣甲烧中之1至4%甲醇 性氣溶離’而得1-(7-(4-(5-氣基-4-(味唾并[l，2-a]p比咬-3-基）嘴咬 -2-基胺基）-3-曱氧苯基）-3-氧-7,9-二氮雙環并[3.3.1]壬-9-基）乙 酮（62 毫克，95%); NMR 光譜：2.11 (s，3H)，2.98_3.05 (m，1H)，3 113 21 .(m 被 H20 部份隱藏，1Η)，3·75_3·83 (m，m)，3 78 (s，3H)，3 85 3 94 如， 2H), 3.95-4.03 (m, 2H), 4.12 (bs, 1H), 4.55 (bs, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.45 (ddd, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.44 (s, JH)! 8.62 (s’ 1H)，8.73 (s’ 1H)，9.50 (bs，1H);質譜：52〇 _+)。 ’ 實例293 一般鹽篩檢操作法 抗衡離子之溶液係在甲醇中製成至濃度為QiM (對於一 些抗衡離子，溶解度會限制濃度至0.05Μ)。 具有至高0.1Μ濃度之待測化合物溶液係在甲醇中製成 144097-sp-20091126 -446- 201022262
(在溶解度允許下。若01M .„ ^ ^ 个能違成，則選擇較低濃度）。 ^ . 合沉衡離子均以抗衡離子對 樂物之1:1莫耳比重複篩檢。將 ^ L 肝iW微升藥物溶液重複滴定 至96井板中。然後’亦添加 y 叮*要置之抗衡離子。此體積 係明顯地依藥物溶液之濃度而定。 心此項係針對所有欲被使 用於篩檢中之抗衡離子重複進行。 ❿ 將經充填之板加蓋，然後在坑下及在耽下儲存直 到蒸發與結晶化作用已完成為止。 為測定鹽形成是否已成功’板係使用光學顯微術分析。 雙折射晶體之存在於偏極光下（結晶性物質之性質）係為鹽 可能已形成之指標。 使用一般操作法，2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶_3_基. 嘧《疋-2-基）胺基]-3-甲氧基_苯基]六氫吡_小基]乙醇係針對 下列酸類/抗衡離子作篩檢’醋酸、己二酸、苯續酸、苯甲 酸、檸檬酸、D，L-乳酸、D，L-苯乙醇酸、乙烷二磺釀、乙烷 Q 續酸、反丁浠二酸、戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、HC1、順丁 烯二酸、蘋果酸、丙二酸、萘二磺酸、磷酸、糖精、硫酸。 其結果係顯示下列可具有與待測化合物形成鹽之傾向：_ 醋酸、己二酸、苯磺酸、檸檬酸、D，L-乳酸、D，L-苯乙醇酸、 乙烷二磺酸、反丁烯二酸、戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、HC1、 順丁稀二酸、蘋果酸、丙二酸、萘二續酸、填酸、糖精、 硫酸。 實例293 2·[4·[4-[(5-氟基·4·咪唑并[l，2-a]吡啶-3.基-嘧啶-2_基）胺基]·3_甲 144097-sp-20091126 -447- 201022262 氧基-苯基]六氫吡畊-1·基]乙醇之鹽之製備 此鹽係以下述方式製成，使2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[l，2-a] 口比咬-3-基咬-2-基）胺基]_3·甲氧基_苯基]六氫毗畊小基]乙 酵溶於ίο份體積之曱醇中，加熱至55〇c，然後添加，並攪 拌：- 磷酸鹽 將水中之85%填酸添加至該溶液中，添加1當量，歷經1〇 分鐘’在添加25%酸之後，伴隨著沉澱作用。使内容物冷 卻至環境溫度（22°C )，並單離。 氣化物鹽 添加36.5%鹽酸，歷經5分鐘，添加1當量，冷卻至〇。^， 並單離。 硫酸鹽 添加0.5毫升水’接者為硫酸1當量，歷經10分鐘，沉^殿 物形成，直到添加結束，冷卻至Ot，並單離。 檸檬酸鹽 使檸檬酸1當量溶於1.6相對體積水中，並添加至溶液中， 歷經10分鐘，冷卻至〇°c，導致油化作用，使其溫熱至環境 溫度，且留置攪拌過夜。使溶液溫熱至40°c，並冷卻至0°c， 以單離固體。 苯磺酸鹽 1當量之在甲醇中之苯磺酸’並藉由緩慢蒸發曱醇使所 形成之混合物結晶。 使所有固體於真空烘箱中’在40°c下乾燥過夜（16_18小 144097-sp-20091126 -448 - 201022262 時）。 曱苯磺酸鹽 曱苯磺酸鹽係經由使2-[4-[4-[(5-氟基斗咪唑并[u_a风咬-3_ 基°定-2-基基]-3-甲氧基_苯基]六氫？比呼基]乙醇與甲 苯磺酸之1:1化學計量混合物溶於醋酸乙酯中而製成。 反丁烯二酸鹽 反丁烯鹽係經由將等莫耳量之反丁烯二酸與2[4[4⑽氟 基_4_咪唑并[l，2-a]吡啶各基-嘧啶_2_基）胺基]_3甲氧基_苯基] 六氫吡畊-1·•基]乙醇在甲醇中混合，並留置蒸發而製成。 乙醇酸鹽 乙醇酸鹽係藉由在過量曱醇中合併1:1莫耳比之乙醇酸 與2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶各基，啶_2_基）胺基]_3_ 曱氧基-苯基]六氫p比畊基]乙醇而製成。然後，使其蒸發， 直到見及固體為止。於此時，藉過濾單離固體。 乙烷二磺酸鹽 乙烧二續酸鹽係藉由添加1:1莫耳比之乙烧績酸與 2- [4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[ι，2_φ比啶各基_癌啶_2_基）胺基]_3甲 氧基-苯基]六氫吡畊小基]乙醇至丙酮中而製成，並使其蒸 發’直到產生固體為止。然後’將其過渡’並分析。 方法-起始物質之製備 方法1 3- (2,5-二氣嘴啶·4.基）味唑并卩如]吡啶之製備
144097-SP-20091126 -449- 201022262 將N-溴基琥珀醯亞胺（12.9克，72 8毫莫耳）添加至（E) 4 (2_ 丁氧基乙烯基)-2,5-二氣嘧啶（18克，72.8毫莫耳）在二氧陸圜 (400毫升）與水〇50毫升）中之經攪拌溶液内。將所形成之溶 液於室溫下攪拌1小時，然後，添加2_胺基吡啶(6 86克，72 8 毫莫耳），並將溶液加熱至65°C，歷經4小時。使二氧陸圜 蒸發’且添加飽和碳酸氫鈉溶液，直到pH=7為止。以二氯 甲烷萃取混合物，並將有機層以鹽水洗滌，在MgS〇4上脫 水乾燥’過濾，及蒸發。於矽膠上純化，以二氣甲烧中之 5% MeOH溶離’獲得3_(2,5-二氣嘧啶斗基）味唑并吡啶，〇 54% 產率；NMR 光譜：（CDC13) 7.15 (dd，lH), 7.53 (ddd，lH), 7.83 (d， 1H)，8.60 (s，1H), 9.01 (s，lH)，9.87 (d, 1H);質講：265 (MH+)。 (E)-4-(2-丁氧基乙烯基)_2,5-二氣嘧啶係按下述獲得：
將三乙胺（19.4毫升，139毫莫耳）、1-(乙烯基氧基）丁烷（18 〇 毫升，139毫莫耳）及醋酸鈀(π) (2.08克，9.30毫莫耳）添加至 2,4,5-三氣嘧啶（15毫升’ 132毫莫耳）在聚乙二醇400 (150毫升） 中之經攪拌溶液内。將溶液於8(TC下加熱2小時。在冷卻至 〇°C後，添加乙謎，分離有機層，並以鹽水洗滌，於MgS〇4 上脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得橘色油。使此油溶於3〇〇 毫升石油醚/AcOEt混合物（85:15)中，添加40克石夕膠，並將此 懸浮液過濾。蒸發濾液，而得（E)-4-(2-丁氧基乙烯基）-2,5-二 氣嘧啶（18.0克，54%)，為橘色油；NMR光譜：（CDC13) 0.97 (t， 3H), 1.41-1.50 (m, 2H), 1.70-1.78 (m, 2H), 4.03 (t, 2H), 6.09 (d, 1H), 8.07 (d, 144097-sp-20091126 -450 - 201022262 1H)，8.33 (s，1H)。 方法2 3-(2•氣基_5·氟基嘧啶-φ基)咪唑并知比啶之製備
此化合物係根據方法1製成，使用2,4_二氯_5_氤基嘧啶作 為起始物質。 φ (Ε)-4·(2叮氧基乙烯基>2-氣基-5-氟基嘧啶
NMR 光譜：（CDC13) 0,97 (t，3H)，1.41-1.50 (m，2H)，1.69-1.78 (m，2H)， 4.01 (t，2H)，5.91 (d，lH)，8.00 (d，1H)，8.21 (d，1H)。 3-(2-氣基_5_氟基嘧啶_4_基）咪唑并吡啶：腿汉光譜： (CDC13) 7.18 (ddd, 1H), 7.54 (ddd, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.61 (d, 1H)，9.99 (d，lH);質譜：249 (MH+)。 方法3 3·(2-氣基-5·甲氧基嘧啶_4_基)咪唑并[i，2-a>比啶之製備
於25°C下，將N-溴基琥珀醯亞胺（4.15克，23.3毫莫耳）添加 至已溶於二氧陸圜（1〇〇毫升）中之(E)_2_氯基_4_(2_乙氧基乙稀 基)-5-曱氧基嘧啶(5克，23.2毫莫耳）與水(40毫升）之經授拌 溶液内。將所形成之溶液攪拌i小時，然後添加2_胺基吡唆 (2.19克’ 23.2毫莫耳）’並將所形成之溶液在85°C下攢;拌2小 144097-sp-20091126 •451 - 201022262 時將反應混合物以Et0Ac稀釋，且以飽和碳酸氯納溶液中 和。以EtOAc萃取混合物’並將有機層以鹽水洗務，且以 MgS04脫水乾燥。於蒸發後，使粗產物在矽膠上藉急驟式 層析純化以一氣甲燒中之0至4%甲醇溶離。以乙縫研製， 而得3-(2-氣基-5-甲氧基㈣冰基）味。坐并以知风咬（2 6〇克， 鄕）’為淡米黃色固體；NMR光譜：4 13 (s，3Η)，7 31⑽，ih)，— (dd，1H)’ 7.85 (d，1H)，8.57 (s，1H)，8.71 (s，1H)，9.89 (d，1H);質譜：261 (MH+) 〇 (E)-2-氯基-4-(2-乙氧基乙烯基>5_甲氧基嘧啶係按下述獲® 得：
於0C及氮氣下，將硼烷四氫呋喃複合物（28毫升，2.8毫 莫耳）逐滴添加至已溶於THF (10毫升）中之乙氧基乙炔（在 己烷中之~40重量％溶液，2.〇毫升，8 4毫莫耳）之經攪拌溶 液内。將所形成之溶液在25t：下攪拌4小時。使混合物以氮 充分脫氣，然後，添加2,4-二氣-5-甲氧基嘧啶（5〇〇毫克，2.79 毫莫耳）、氯化雙（三苯膦）鈀(Π)(137毫克，〇2〇毫莫耳）、磷 酸鉀（U8克，5.59毫莫耳）及水（0.30毫升，167毫莫耳）。將 所形成之溶液於60°C下攪拌18小時。蒸發THF，使殘留物溶 於水中，並以EtOAc萃取混合物。將合併之有機層以鹽水洗 滌，以MgS04脫水乾燥，及濃縮至乾涸。使粗產物在矽膠 上藉急驟式層析純化，以二氣曱烷中之〇至1〇%醋酸乙酯溶 離。蒸發溶劑，而得（E)-2-氣基-4-(2-乙氧基乙烯基）_5_甲氧基 144097-sp-20091126 -452· 201022262
鳴咬(430毫克，71%)，為橘色油，其係於靜置時結晶；NMR 光譜.1.29 (t，3H)，3.91 (s，3H)，4.08 (q，2H), 5.96 (d，1H)，7.90 (d，1H)， 8.29 (s，1H)。 方法4 3-(2-氣基·5-溴基嘧啶基户米唑并口比啶之製備 此化合物係根據方法3，製自2,4-二氯-5-溴基嘧啶。 5-溴基-2-氣基_4-[(Ε)-2-乙氧基乙烯基]嘧啶：
NMR 光譜：（CDC13) 1.40 (t，3Η)，4.10 (q，2Η)，6.12 (d, 1Η)，8.06 (d, 1H)，8.44(s，1H)。 3-(2-氯基-5-溴基嘧啶_4_基）咪唑并卩如]吡啶：
NMR 光譜：7.29 (dd，1H)，7.62 (dd，1H)，7.86 ((UH)，8.90 (s，1H)，9.03 ❿（s，1H)，9.48 (d，1H);質譜：309 (MH+)。 方法5 3·(2·氣基-5·甲基嘧啶·4-基）味唑并[i，2_a>比啶之製備 此化合物係根據方法3，製自2,4-二氣-5-甲基嘧啶。 5-甲基-2-氣基-4-[(E)-2-乙氧基乙烯基]嘧啶：
NMR 光譜：1.29 (t，3H), 2.16 (t, 3H)，4.11 (q，2H), 5.92 (d，1H)，7.89 (d， 1H), 8.33 (s，1H)。 144097-sp-20091126 -453- 201022262 3-(2-氣基-5-甲基嘧啶-4-基）咪唑并[i，2-a]吡啶：
NMR 光譜：2.52 (s，3H)，7.24 (dd，1H)，7.57 (ddd，1H)，7.83 (d，1H)， 8.45 (s，1H)，8.67 (s，1H)，9.60 (d，1H);質譜：245 (MH+)。 方法6 3·(2-氣基-5-三氟甲基峨咬-4-基）喃唾并[l，2-a>比咬之製備 此化合物係根據方法3，製自2,4-二氣-5-三氟甲基嘧啶。 2-氣基-4-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-5-(三氟曱基）鳴啶：
NMR 光譜：（CDC13) 1.41 (t, 3H)，4.12 (q, 2H)，5.98 (dq，1H), 8.21 (d, 1H)，8.57 (s, 1H)。 3-[2-氣基-5-(三氟曱基）嘴咬-4-基]口米唾并[i，2-a>比咬：
NMR 光譜：7.16 (dd，1H)，7.55 (dd，1H)，7.86 (d，1H)，8.51 (s，1H)，8.89 (s，1H)，9.67 (d，1H);質譜：229 (MH+)。 方法7
2-甲氧基-4-嗎福啉·4·基苯胺之製備
將Ν，Ν-二異丙基乙胺（2.45毫升，14.0毫莫耳）與嗎福啉（1.12 144097-sp-20091126 -454- 201022262 毫升，12.9毫莫耳）添加至4-氟基-2-甲氧基小硝基苯（2·〇克， 11.7毫莫耳）在DMA(10毫升）中之經攪拌溶液内。於氬氣下， 將所形成之溶液在9(TC下攪拌過夜。使混合物冷卻至室溫， 並添加水。將黃色沉澱物過濾，以水洗滌，且在真空及5〇 C下，於P205上乾燥，而得4-(3-甲氧基_4-硝基苯基）嗎福啉 (2,63 克，94% 產率）；NMR 光譜：3.38_3·44 (m，4H)，3.70-3.76 (m，4H)， 3.91 (s，3H)，6.55 (d，1H)，6.60 (dd，1H)，7.70 (d，1H)。 使4-(3-曱氧基~4-硝基苯基)嗎福淋(2 6克，1〇 9毫莫耳）與氧 化鉑（IV) (0.248克，1.09毫莫耳）在Et〇H (2〇〇毫升）中之懸浮 液，於1.3巴下，在25°C下氫化90分鐘❶將所形成之懸浮液 過濾，並使濾液濃縮至乾涸，而得2_曱氧基冰嗎福啉基苯胺 (2.26克，99%)，為暗紫色油，其係於靜置時固化；NMR光 譜.2.89-2.95 (m，4H)，3.67-3.76 (m，4H)，3.74 (s，3H)，4.22 (bs, 2H)，6.29 (dd，1H)，6.50 (d，1H)，6.53 (d，lHh 下列苯胺係以類似方式製成，使用所指示之胺作為起始 苯胺 起始胺 NMR光譜 1-(4-(4-胺基-3-甲氧苯基)六 氫吡畊-1-基)乙酮 Ν'*乙醜基六氣p比命 2.02 (s, 3Η), 2.84-2.90 (m, 2H), 2.90-2.96 (m, 2H), 3.50-3.58 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 4.27 (bs, 2H), 6.31 (dd, 1H),7.52 (d, 1H), 7.53 (d, 1H) 2-甲氧基-4-四氮P比咯-1-基 苯胺 四氫外匕〇各 1.85-1.96 (m, 4H), 3.06-3.17 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.91 (bs, 2H), 5.95 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 6.51 (d, 1H) 2-[4-(4-胺基-3-曱氧苯基)六 氫峨井-1-基]乙醇 2_(六氫吡畊-1-基)乙醇 2.42 (t, 2H), 2.50-2.56 (m, 4H), 2.89-2.97 (m, 4H), 3.48-3.55 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.20 (bs, 2H), 4.40 (t, 1H), 6.27 (dd, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.51 (d, 1H) 144097-SP-20091126 •455- 201022262 苯胺 起始胺 NMR光譜 2-曱氧基-4-[4-(2-曱氧基乙 基)六氫吡畊-1-基]苯胺 曱氧基乙基六氫吡畊 2.50 (t被DMSOd5部份隱藏. 2H), 2.51-2.55 (m,4H), 2.90-2.95 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 3.45 (t, 2H),3.73 (s, 3H),4.19(bs, 2H), 6.27 (dd, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.51 (d, 1H) (3S)-l-(4-胺基-3-甲氧苯基） 四氫p比哈-3-醇 、S)-3-經基四風外匕洛 1.78-1.87 (m, 1H), 1.97-2.06 (m, 1H), 2.92-2.99 (m, 1H), 3.10-3.17 (m, 1H), 3.18-3.26 (m，1H), 3.31-3.37 (m被H20 部份隱藏，1H), 3.74 (s，3H)， 3.90 (bs, 2H), 4.32-4.39 (m, 1H), 4.86 (d, 1H),5.91 (dd, 1H), 6.10 (d, 1H), 6.52 (d, 1H) (3R)-l-(4-胺基-3-曱氧苯基） 四氫》比嘻-3-醇 (R)-3-經基四氫p比嘻 1.78-1.87 (m, 1H), 1.97-2.06 (m, 1H), 2.92-2.99 (m, 1H), 3.10-3.17 (m, 1H), 3.18-3.26 (m，1H), 3.31-3.37 (m被H20 部份隱藏，1H), 3.74 (s，3H)， 3.90 (bs, 2H), 4.32-4.39 (m, 1H), 4.86 (d, 1H), 5.91 (dd, 1H), 6.10 (d, 1H),6.51 (d, 1H) 2-甲氧基-4-(1,4-氧氮七圜 4-基)苯胺 1,4-氧氮七園烷 1.84-1.92 (m, 2H), 3.41-3.47 (m, 4H), 3.53-3.59 (m, 2H), 3.67-3.71 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.97 (bs, 2H), 6.12 (dd, 1H), 6.29 (d, 1H), 6.50 (d, 1H) 2-[4-(4-胺基-3-曱氧苯基)六 氮口比1?井-1-基]-1-嗎福^1林-4-基 乙酮 1-(嗎福啉基羰基-甲基） 六氫'^比11井 2.50-2.56 (m, 4H), 2.90-2.97 (m, 4H), 3.19 (s, 2H), 3.41-3.46 (m, 2H), 2.52-2.56 (m, 2H), 3.57 (bs, 4H), 3.74 (s, 3H), 4.21 (bs, 2H), 6.28 (dd, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.51 (d, 1H) 4-(3,5-二曱基六氫吡畊-1-基)-2-甲氧基苯胺 2,6-二曱基六氫吡畊 0.99 (d, 6H), 1.94-2.03 (m, 2H), 2.08 (bs, 1H), 2.79-2.88 (m, 2H), 3.20-3.27 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.17 (bs, 2H), 6.26 (dd, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.50 (d, 1H) 4-(4-胺基-3-甲氧苯基)-N，N-二甲基六氫吡畊-1-磺醯胺 N，N-二甲基六氫吡畊-1-磺醯胺 2.80 (s, 6H), 2.96-3.01 (m, 4H), 3.24-3.29 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 4.28 (bs, 2H), 6.32 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.53 (d, 1H) 144097-sp-20091126 -456- 201022262
苯胺 起始胺 NMR光譜 (3R)-l-(4-胺基-3-甲氧苯 基)-N，N-二曱基四氬吡咯-3-胺 (3R)-N，N-二甲基四氫吡 咯-3-胺 1.70-1.82 (m, 1H), 2.05-2.13 (m, 1H), 2.18 (s, 6H), 2.70-2.79 (m, 1H), 2.90-2.98 (m, 1H), 3.11-3.18 (m, 1H), 3.18-3.25 (m，1H)，2.28-2.35 (m被H20 部份隱藏，1H), 3.74 (s，3H), 3.92 (bs, 2H), 5.94 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 6.52 (d, 1H) 4-(1，1-二酮基-1，4-嘧畊烷-4-基)-2-甲氧基苯胺 1，1-二酮基-硫代嗎福啉 3.11-3.18 (m,4H), 3.46-3.53 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 4.32 (bs, 2H), 6.38 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.57 (d, 1H) (3S)-l-(4-胺基-3-甲氧苯 基)-N，N-二曱基四氫吡咯-3-胺 (3S)-N,N-二甲基四氫吡 咯-3-胺 1.70-1.82 (m, 1H), 2.05-2.13 (m, 1H), 2.18 (s, 6H), 2.70-2.79 (m, 1H), 2.90-2.98 (m, 1H), 3.11-3.18 (m, 1H), 3.18-3.25 (m, 1H)，2.28-2.35 (m被H20 部份隱藏，1H), 3.74 (s, 3H)， 3.92 (bs, 2H), 5.94 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 6.52 (d, 1H) 2-甲氧基-4-(4-曱磺醯基六 氫吡畊-1-基)苯胺 1-甲磺醯基六氫吡畊 2.91 (s, 3H), 3.00-3.06 (m, 4H), 3.19-3.26 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 4.28 (bs, 2H), 6.33 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.54 (d, 1H) N-[(3R)-l-(4-胺基-3-曱氧苯 基)四風?比嘻_3-基]乙酿胺 N-四氫吡咯-3-基乙醯胺 1.76-1.85 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 2.10-2.19 (m, 1H), 2.94 (dd, 1H), 3.09-3.16 (m, 1H), 3.23-3.29 (m, 1H), 3.36 (dd, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.95 (bs, 2H), 4.28-4.36 (m, 1H), 5.94 (dd, 1H), 6.13(d, 1H), 6.52 (d, 1H), 8.11 (d, 1H) 1-[4-4-胺基-3-甲乳苯基]· 1，4-二氮七圜烷-1·基]乙酮 1-(1,4-二氮七圜烷-1-基） 乙酮 1.74-1.81 (m, 1H), 1.82-1.90 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 3.27-3.35 (m被H20部份隱藏，2H)， 3.35-3.44 (m, 3H), 3.50-3.60 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.99 (bs, 2H), 6.10-6.15(m, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.47-6.53 (m, 1H) H4-4-胺基-3-甲氧苯基]-2,6-二曱基六氫吡畊-1-基] 乙酮 2,6-二曱基六氫吡畊 (參閱註a) 1.31 (bs, 6H), 2.04 (s, 3H), 2.61 (bs, 2H), 3.20 (d, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.04 (bs, 1H), 4.29 (bs, 2H), 4.45 (bs, 2H), 6.33 (dd, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.55 (d, 1H) 144097-sp-20091126 -457- 201022262 苯胺 起始胺 NMR光譜 1-[反式-4-(4·胺基-3-甲氧苯 基)-2,5-二甲基六氫u比〇井_ι_ 基]乙嗣 反式-2,5-二甲基六氫吡畊 (參閱iib) 0.73 (d, 1.5H)，0.83 (d, 1.5H)， 1.15 (d, 1.5H), 1.27 (d, 1.5H), 1.97 (s, 1.5H), 2.08 (s, 1.5H), 2.82-2.92 (m, 1H), 2.95-3.04 (m, 0.5H), 3.07-3.16 (m, 1H), 3.46-3.55 (m, 0.5H), 3.57-3.66 (m, 0.5H), 3.74 (s, 3H), 3.83 (bs, 1H), 4.08-4.21 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.69 (bs, 0.5H), 6.23 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.52 (d, 1H) 4-(4-胺基-3-甲氧基-苯基)六 氫p比畊-2-酮 六氫，比*井-2-網 3.15-3.22 (m, 2H), 3.22-3.29 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.26 (bs, 2H), 6.30 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 7.91 (bs, 1H) 註： 如中間物1-[4-(3-曱氧基-4-硝基苯基）_2,6-二甲基六氫吡1>井小 基]乙酮係按下述獲得··於25»Ct，將醋酸酐（646毫升，58 毫莫耳）添加至已溶於二氣甲烷（1〇毫升）中之丨_(3甲氧基_4_ 硝基苯基）-3,5-二曱基六氫吡畊（770毫克，2.90毫莫耳）之經擾 拌溶液内。將所形成之溶液在25<t下攪拌1小時。於蒸發 後’使粗產物在矽膠上藉急驟式層析，以〇至5%Me〇H/EtQAe 純化，而得1-(4-(3-甲氧基-4-硝基苯基）-2,6-二曱基六氫峨P井小 基）乙酮（840毫克，94%)，為黃色固體。 ⑼中間物Η反式-4-(3-甲氧基-4-硝基苯基）-2,5-二甲基六氫外匕 畊-1-基]乙酮係按下述獲得：於25。(：下，將醋酸酐（5.93毫升， 53.3毫莫耳）添加至已溶於二氣甲烷（1〇毫升）中之反式_1(3_ 甲氧基-4-硝基苯基）-2,5-二曱基六氫吡畊（707毫克，2.66毫莫 耳）之經攪拌溶液内。將所形成之溶液在25°C下挽拌丨小時。 於蒸發後，使粗產物在矽膠上藉急驟式層析，以〇至5% 144097-sp-20091126 -458- 201022262
MeOH/EtOAc純化’而得(反式-4-(3-曱氧基-4-硝基苯基）-2,5- 二曱基六虱？比_ -1-基）乙酮（830毫克，100%)，為黃色固體。 方法8 2-甲氧基-5·嗎福琳-4-基苯胺之製備
0
將1，4-二氧陸園（10毫升）中之4-溴基甲氧基_2_硝基苯 ® (1.19克’ 5.13毫莫耳）、嗎福啉(0.447毫升，5.13毫莫耳）、碳 酸鉋（3.34克，10.2毫莫耳）、醋酸鈀（11)(〇〇92克，〇41毫莫耳） 及9,9-一甲基-4’5-雙（二苯基膦基）二苯并味喃（〇 356克，0.62毫 莫耳）’於90°C下攪拌5小時。在以二氣曱烷稀釋及過濾後， 將反應混合物以水洗滌，並使有機層脫水乾燥，過 濾，及蒸發。使粗產物在矽膠上藉急驟式層析純化，以〇 至100% EtOAc/石油醚溶離，而得4_(4_甲氧基_3_硝基苯基）嗎福 q 啉(0.652 克，53%) ’ 為固體；NMR 光譜：（CDC13) 3.08-3.14 (m，4H)， 3.84-3.89 (m，4H)，3.92 (s, 3H)，7.03 (d, 1H), 7.12 (dd，1H)，7.32 (d，1H)。 使4-(4-甲氧基-3-硝基苯基）嗎福淋（丨54克，6 46毫莫耳）與 氧化鉑（IV)在乙醇（40毫升）與醋酸乙酯（4〇毫升）中之混合 物，於1200毫巴下，在25°C下氫化6小時。將反應混合物過 濾，並使濾液濃縮至乾涸，而得粗製2-甲氧基-5-嗎福淋基苯 胺（97%) ’ 為固體；NMR 光譜：2.88-2.93 (m，4H)，3.67 (s，3H)， 3.67-3.72 (m，4H)，4.59 (bs，2H)，6,09 (dd，1H)，6.30 (d，1H)，6.65 (d，1H)。 下列苯胺已經以類似方式製成，使用所指示之胺作為起 144097-sp-20091126 -459- 201022262 始物質： 苯胺 起始胺 NMR光譜 (3S)-l-(3-胺基-4-甲氧苯基） 四氫p比洛-3-醇 (3S)-四氫吡咯-3-醇 1.78-1.86 (m, 1H), 1.96-2.05 (m, 1H), 2.93 (dd, 1H), 3.07-3.15 (m, 1H), 3.16-3.24 (m, 1H)，3.27-3.33 (m被H20 部份隱藏，1H)，3.63 (s, 3H)， 4.31-4.37 (m, 1H), 4.52 (bs, 2H), 4.86 (d, 1H), 5.68 (dd, 1H), 5.92 (d, 1H), 6.62 (d, 1H) 2-曱氧基-5-四氮p比哈-1-基 苯胺 四氫外匕嘻 1.85-1.95 (m,4H), 3.04-3.13 (m, 4H), 3.63 (s, 3H), 4.52 (bs, 2H), 5.72 (dd, 1H), 5.95 (d, 1H), 6.62 (d, 1H) 1-[4-(3-胺基-4-曱氧苯基)六 氫基]乙酮 N-乙醯基六氫p比井 2.02 (s, 3H), 2.84-2.90 (m, 2H), 2.91-2.97 (m, 2H), 3.50-3.58 (m, 4H), 3.68 (s, 3H),4.60(bs, 2H), 6.11 (dd, 1H)< 6.32 (d, 1H), 6.66 (d, 1H) (3R)-l-(3-胺基-4-曱氧苯 基)-Ν,Ν-二曱基四氫吡咯_ 3-胺 (3R)-N，N-二甲基四氫吡咯 -3-胺 1.70-1.90 (m, 1H), 2.05-2.13 (m, 1H), 2.17 (s, 6H), 2.69-2.78 (m, 1H), 2.97-2.95 (m, 1H), 3.08-3.16 (m, 1H), 3.16-3.23 (m, 1H), 3.25-3.31 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 4.52 (bs, 2H),5.71 (dd, 1H), 5.94 (d, 1H), 6.62 (d, 1H) (3S)-l-(3-胺基-4-甲氧苯基)· N，N-二甲基四氫p比洛-3-胺 (3S)-N，N-二甲基四氫吡咯 -3-胺 1.70-1.90 (m, 1H), 2.05-2.13 (m, lH),2.17(s, 6H), 2.69-2.78 (m, 1H), 2.97-2.95 (m, 1H), 3.08-3.16 (m, 1H), 3.16-3.23 (m, 1H), 3.25-3.31 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 4.52 (bs, 2H),5.71 (dd, 1H), 5.94 (d, 1H), 6.62 (d, 1H) (3R)-l-(3-胺基-4-曱氧苯基） 四氫p比洛-3-醇 (3R)-四氫p比嘻-3-醇 1.78-1.86 (m, 1H), 1.96-2.05 (m, 1H), 2.93 (dd, 1H), 3.07-3.15 (m, 1H), 3.16-3.24 (m, 1H), 3.27-3.33 (m被H20部 份隱藏，1H), 3.63 (s，3H)， 4.31-4.37 (m, lH),4.52(bs, 2H), 4.86 (d, 1H), 5.68 (dd, 1H), 5.92 (d, 1H), 6.62 (d, 1H) 144097-sp-20091126 •460- 201022262 苯胺 起始胺 NMR光譜 2-甲氧基-5-(4-甲氧基六氫 p比咬-1-基)苯胺 4_甲氡基六氫I比咬 (CDC13) 1.66-1.76 (m, 2H), 1.97-2.05 (m, 2H), 2.73-2.82 (m, 2H), 3.27-3.33 (m, 1H), 3.32-3.37 (m被H20部份隱 藏，2H)，3.74 (bs, 2H)，3.80 (s, 3H), 6.32 (dd, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.69 (d, 1H) 方法9 [1-(4-胺基·3-甲氧苯基）四氮吡咯_2_基]_嗎福啉基甲酮之製備 〇
將DMSO(2毫升）中之4-氟基_2_甲氧基小硝基苯(05克，2.9 毫莫耳）與DL-脯胺酸(0.67克，5.8毫莫耳）於1KTC下攪拌3小 時。使反應混合物冷卻，並以水稀釋，獲得沉澱物，將其 藉過濾收集，及在真空下乾燥，而得1(3—甲氧基_4硝基苯基） 四氫吡咯-2-羧酸(0.57克，73%)，為褐色固體；NMR光譜： 1.94-2.09 (m, 2H), 2.09-2.17 (m> 1H), 2.24-2.34 (m, 1H), 3.42-3.50 (m, 1H), 3.52-3.61 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.41-4.48 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.16 (d, 1H), 醫 7.82 (d，1H)。 於25°C下，將氣化草醢(0.572毫升，6 76毫莫耳）添加至u(3_ 曱氧基-4-硝基苯基）四氫吡咯_2_羧酸(36〇毫克，〗％毫莫耳） 與二乙胺（0.37毫升，2.7毫莫耳）在二氣曱烷（3毫升）中之混 合物内。將反應混合物在25°c下攪拌i小時，然後，以飽和 氣化銨水溶液使反應淬滅，並以二氯甲烷萃取。使有機相 以硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮。使粗產物於矽膠上藉急驟式 層析純化，以一氣曱院中之〇至5〇%醋酸乙酯溶離，而得 144097-sp-20091126 201022262 [1-(3-曱氧基-4-硝基-苯基）四氫吡咯_2_基]-嗎福啉基_甲酮（21〇 毫克，46%) ’為黃色泡沫物；勵汉光譜：丨89_2 〇6 (m，3H)，2 22_ 2.34 (m, 1H), 3.46-3.71 (m, 9H), 3.72-3.81 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.94-5.02 (m，1H)，6.00 (bs，1H)，6.09 (bs，1H)，7.90 (d, 1H)。 使[1-(3-曱氧基-4-硝基-苯基）四氫吡咯_2-基]-嗎福啉基-曱酮 (320毫克，0.95毫莫耳）與氧化鉑（IV) (108毫克，〇 48毫莫耳） 在醋酸乙酯（20毫升）/乙醇（2〇毫升）中之懸浮液，於55 psi下， 在25°C下氫化2小時。將反應混合物過濾，並使濾液濃縮至 乾涸，獲得粗產物。於矽膠上藉急驟式層析純化，以二氯 甲烷中之0至10%曱醇溶離，而得[1_(4_胺基_3_曱氧基_苯基） 四IL p比洛-2-基]-嗎福p林基-曱酮（266毫克，91%)，為褐色泡沫 物；NMR 光譜：1.80-1.87 (m，lH)，1.89-1.98(m，2H)，2.16-2.26 (m，lH)， 3.21-3.28 (m, 1H), 3.34 (bs, 1H), 3.35-3.41 (m, 1H), 3.43-3.64 (m, 6H), 3.71 (s, 3H), 3.71-3.77 (m, 1H), 3.91 (bs, 2H), 4.59 (dd, 1H), 5.81 (dd, 1H), 5.98 (d，lH), 6.49 (d, 1H)。 方法10 2-甲氧基-4·[2-[4·(2·甲氧基乙基）六氫吡畊_i-基]乙氧基]苯胺之 製備
將四丁基溴化銨（188毫克，0.58毫莫耳）與氫氧化鉀之5N 水溶液（2·16毫升’ 10.8毫莫耳）添加至已溶於曱苯（2.5毫升） 中之4-氟基-2-甲氧基-1-硝基苯(5〇〇毫克，2.92毫莫耳）與4-(2-羥乙基）六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（673毫克，2.92毫莫耳）之 144097-SP-20091126 -462* 201022262 經攪拌溶液内。將所形成之混合物在60°c下攪拌15小時。 粗產物於石夕膠上藉急驟式層析之純化，以石油謎中之丨〇至 100%醋酸乙酯溶離’而得4_(2_(3_甲氧基斗硝基苯氧基）乙基） 六氫峨畊-1-羧酸第三-丁酯（560毫克，50.2%)，為淡黃色膠 質，NMR 光譜：1.39 (s，9H)，2.40-2.48 (m，4H)，2.74 (t，2H)，3.27-3.34 (m 被 H20 部份隱藏，4H)，3.93 (s，3H)，4.23 (t，2H)，6.68 (dd，1H), 6.81 (d, 1H)，7.95 (d, 1H)。 0 使此產物（551毫克，1.44毫莫耳）溶於氣化氫在二氧陸圜 中之4M溶液（4_50毫升）内，並將溶液在25°C下攪拌過夜。將 反應混合物過濾，使固體溶於二氯甲烧中，且以 7N驗化。將所形成之懸浮液過濾，並使濾液濃縮至乾涸， 而得粗製1-(2-(3-甲氧基-4-硝基苯氧基）乙基）六氫吡畊，為黃 色膠質。使此產物溶於DMA (7毫升）中，然後添加碳酸卸（399 毫克’ 2.89毫莫耳）與2-溴乙基甲基醚（163微升，1,73毫莫耳）。 將所形成之懸浮液在5(TC下攪拌20小時《過濾反應混合物， ❹且蒸發濾液’並藉製備型HPLC純化，使用Waters SunFire逆相 管柱(C-18，5微米石夕膠，19毫米直徑，1〇〇毫米長度，流率 為40毫升/分鐘）’及水（含有〇 2%碳酸銨）與乙腈之漸降極 性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至 乾涸’而得1-(2-(3-甲氧基-4-硝基苯氧基）乙基）-4-(2-甲氧基乙 基）六氫吡畊（300 毫克，61.2%) ; NMR 光譜：2.41 (bs, 8H), 2.44 (t, 2H), 2.48 (bs, 4H), 2.70 (t, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.21 (t, 2H), 6.02 (bs，1H), 6.67 (dd, 1H)，6.80 (d，1H)，7.94 (d，1H)。 按照方法10中所述之程序，使曱氧基_4_硝基苯氧 144097-SP-20G91126 •463- 201022262 基）乙基）-4-(2-曱氧基乙基）六氫峨p井於氧化銘（jy)存在下氫 化，而得標題化合物；NMR 光譜：2.42 (bs，8H), 3.43 (t，2H)，2.60 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.93 (t, 2H), 4.22 (bs, 2H), 6.28 (dd, 1H), 6.45 (d，1H), 6.52 (d，1H)。 方法11 (3S)-l-(3-胺基-4-曱基苯基)·Ν，Ν_二曱基四氫吡咯-3·胺之製備
標題化合物係使用方法8中所述之程序，自4-溴基-2-硝基 甲苯與（3S)-3-(二曱胺基）四氫ρ比咯開始而製成。 NMR 光譜：1.69-1.82 (m, 1H)，1.93 (s，3H)，2.06-2.19 (m，1H)，2.18 (6H), 2.69-2.78 (m, 1H), 2.89-2.95 (m, 1H), 3.09-3.17 (m, 1H), 3.19-3.25 (m, 1H), 3.28-3.34 (m 被 H20 部份隱藏，in), 4.54 (bs, 2H), 5.73 (dd，1H), 5.86 (d, 1H), 6.68 (d, 1H)。 方法12 1-[4·(4-胺基-3-甲氧苯基）六氫吡啶小基]乙酮之製備 /
將三I甲基磺醯氧基）-5,6-二氫吡啶-ΐ(2Η)-羧酸第三-丁 酯（醫藥化學期刊，2006,第49卷，第7450頁，3.8克，11.4毫莫 耳）、（2-曱氧基_4-(4,4,5,5-四甲基·ι，3,2-二氧硼伍園-2-基）笨基） 胺基甲酸第三-丁酯（US2005/020619，4.41克，12.6毫莫耳）、 飽和碳酸氫鈉水溶液（2〇毫升）及肆（三苯膦）纪（〇 265克，〇 23 毫莫耳）在一甲氧基乙院(4〇毫升）中之混合物，於9〇。〇下授 拌過仪。以水稀釋反應混合物，並以Et〇 Ac萃取。將合併之 144097-sp-20091126 -464 - 201022262 有機層以鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，及濃縮。使粗產 物在石夕膠上藉急驟式層析純化’以石油趟中之〇至20%醋酸 乙酯溶離’而得4-(4-(第三-丁氧羰基胺基）-3-甲氧苯基）_5,6_二 氫吡啶-1(2H)-缓酸第三-丁酯（3.70克，80%)，為淡黃色泡沫 物；NMR 光譜：L43 (s，9H)，1.45 (s，9H)，2.42-2.48 (m，2H)，3.50-3.57 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.99 (bs, 2H), 6.12 (bs, 1H), 6.96 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H)，7.65 (d，1H)，7.87 (s，1H)。 ❹ 使4-(4-(第三-丁氧羰基胺基）-3-曱氧苯基）-5,6_二氫吡啶 -1(2H)-羧酸第三-丁酯（3·7克，9.15毫莫耳）與10%鈀/炭（5〇%經 水潤濕’ 370毫克）在EtOH(100毫升）中之懸浮液，於4巴下， 在室溫下氫化5小時。將所形成之混合物過濾，並使濾液濃 縮’獲得4-(4-(第三-丁氧羰基胺基）_3_甲氧苯基）六氫吡啶小 羧酸第二-丁酯（3.57克，96%)，為白色泡沫物。將此產物（工 克’ 2.46毫莫耳）於氣化氫在二氧陸園中之4M溶液（12毫升） 内，於25 C下擾拌1小時《將白色沉殿物過濾，以乙鲢洗滌 φ 兩次’且在真空及室溫下乾燥，獲得2-甲氧基-4-(六氫吡啶 斗基）笨胺二鹽酸鹽（0.655克，95%) ’為白色固體。使此產物 (655毫克，2.35毫莫耳）懸浮於二氣曱烷(5毫升）中，並以DBU (0.87毫升，5.8毫莫耳）中和。然後添加丨，3_二乙醯基苯并咪 唾-2-酮（Heterocycles，2000,第 53 卷，第 529 頁，512 毫克，2.35 毫 莫耳），且將溶液在室溫下攪拌〗小時。以水使反應混合物 淬滅，以二氯甲烷萃取，並將合併之有機層以鹽水洗滌， 以硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮。使粗產物於矽膠上藉急驟式 層析純化，以二氣甲烷中之〇至8〇%醋酸乙酯溶離，而得 144097-sp-20091126 -465- 201022262 1-(4-(4-胺基-3-甲氧苯基）六氫吡啶_ι_基）乙酮（31〇毫克，53%); NMR 光譜：1.32-1.43 (m，lH)，1.46-1.58 (m，lH)，1.66-1.78 (m，2H)，2.01 (s，3H)，2.50-2.62 (m 被 DMSOd5 部份隱藏.2H)，3.03-3.12 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.84-3.92 (m, 1H), 4.49 (bs, 2H), 4.51 (bs, 1H), 6.47-6.57 (m, 2H), 6.66 (s，1H)。 方法13 4-(4-胺基-3-曱氧苯基）四氫晚洛·2_嗣之製備
於氬氣下，將水（1毫升）中之（^，-雙_(二苯基膦基)_二環戊 二烯鐵）二氣化纪（34.0毫克’ 〇·〇4毫莫耳）與碳酸铯（821毫克， 2.52毫莫耳）添加至（2-曱氧基冰(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氡硼伍 圜-2-基）苯基）胺基甲酸第三_丁酯（US2〇〇5/〇2〇619，物毫克， 1.26毫莫耳）與2-酮基-4-(曱苯磺醯基氧基）_2,5_二氫-1H-吡咯 -1-羧酸第二-丁酯（有機化學期刊，2〇〇2，第67卷，第4702頁， 297毫克，0.84毫莫耳）在THF (1〇毫升）中之經攪拌溶液内。 將所形成之溶液在25°C下攪拌45分鐘，然後回流3小時。於 冷部後，將混合物過濾，並蒸發至乾涸。使粗產物溶於Et〇Ac 中，以飽和重碳酸鹽溶液，接著以鹽水洗滌。在蒸發後， 使殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化，以〇至4〇% Et〇Ac/石 油醚溶離，而得4-(4-(第三-丁氧羰基胺基）各甲氧苯基）·2_酮基 -2,5-二氫-1Η-吡咯-1-羧酸第三，丁酯（283毫克，83%)，為白色 固體。 將TFA (4毫升）添加至4_(4_(第三_丁氧羰基胺基）3甲氧苯 基）-2-鋼基-2,5-二氫-1Η-峨咯小羧酸第三，丁酯（267毫克，〇邰 144097-sp-20091126 -466 - 201022262 毫莫耳）在二氯曱烷（4毫升）中之溶液内。將溶液攪拌3小 時，然後蒸發至乾涸。使殘留物溶於二氯曱烷中，並以飽 和碳酸氫鈉水溶液洗滌。使有機層脫水乾燥（MgSO#，過濾， 及蒸發，而得4-(4-胺基-3-甲氧苯基）_1H_吡咯_2(5H)-酮（124毫 克，92%)，為褐色固體，將其使用於下一步驟中，無需進 一步純化。 使乙醇（2毫升）中之4-(4-胺基各曱氧苯基）·1Η_吡咯-2(5H)_ ❹酮（124毫克，〇·61毫莫耳），於鈀/碳(646毫克）存在下，在工 大氣壓及室溫下氫化5小時。將所形成之懸浮液過濾，並使 濾液濃縮至乾涸。使殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化， 以0至15% MeOH/CH2C12溶離，而得4-(4-胺基-3-曱氧苯基）四氫 吡咯-2-酮（44毫克’ 35%)，為米黃色固體；nmr光譜：（CDC13) 2.47 (dd, 1H), 2.69 (dd, 1H), 3.37 (dd, 1H), 3.57-3.66 (m, 1H), 3.70-3.76 (m, 1H)，3.82 (bs，2H)，3.86 (s，3H)，5.70 (bs，1H)，6.64-6.71 (m，3H)。 方法14
❿ 1-[2_(4-胺基·3-甲氧苯基）六氫p比啶-1-基]乙酮之製備 於氬氣下，將肆（三苯膦）把（0.303克，〇26毫莫耳）添加至 (2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-l，3,2-二氧硼伍圜_2-基）苯基）胺基 甲酸第三-丁酯（US2005/020619，2.20克，6.29毫莫耳）、2·溴基 吡啶（0.5毫升，5.24毫莫耳）及碳酸鉀（7毫升，14毫莫耳）在 DME (7毫升）中之2Μ水溶液之經攪拌混合物内。將所形成 之溶液在100t下攪拌20小時。使反應混合物冷卻至室溫， 144097-sp-20091126 -467- 201022262 以水使反應淬滅’並以醋酸乙酯萃取。將有機相以鹽水洗 務’以硫酸鎂脫水乾燥，濃縮’然後，於矽膠上藉急驟式 層析純化，以石油醚中之5至20%醋酸乙酯溶離，而得n-[2-甲氧基·4-(2-吡啶基）苯基]胺基甲酸第三-丁酯（〇813克， 51%); NMR 光譜：1.48 (s，9Η)，3.91 (s，3Η), 7.31 (ddd，1Η)，7.65 (dd，1Η)， 7.73 (d，1H)，7.83-7.88 (m，2H)，7.97 (d，1H)，8.00 (s，1H)，8.64 (ddd，1H)。 使N-[2-曱氧基-4-(2-吡啶基）苯基]胺基甲酸第三·丁酯（812 毫克’ 2.70毫莫耳）與氧化鉑（iv) (43毫克，0.19毫莫耳）在甲 酵（25毫升）中之懸浮液’於4巴下，在25。(：下氫化20小時。 將所形成之懸浮液過濾’使濾液濃縮，然後溶於二氯甲烷 中，並以稀氫氧化銨溶液洗滌。使有機相以硫酸鎂脫水乾 燥，且濃縮至乾涸，而得N-[2-曱氧基~4-(2-六氫吡啶基）苯基] 胺基甲酸第三-丁酯（780毫克，94%)。使此產物（748毫克，2.44 毫莫耳）與醋酸酐（3.3毫升，29.3毫莫耳）在二氣曱烷（35毫 升）中，於室溫下反應2小時。在真空下濃縮後，以水使反 應混合物淬滅’以徵和碳酸鈉水溶液驗化，並以醋酸乙酉旨 萃取。將合併之有機相以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥， 及濃縮。使粗產物於石夕膠上藉急驟式層析純化，以二氣曱 烷中之20%醋酸乙酯溶離，獲得N-[4-(l-乙醯基-2-六氫吡咬 基)-2-甲氧基-苯基]胺基甲酸第三-丁酯（770毫克，91%)，為白 色泡沫物。使此產物（747毫克，2.14毫莫耳）溶於二氣甲烷 中，並添加TFA (2.5毫升）。將所形成之溶液在室溫下攪拌3 小時。於真空下濃縮後，將殘留物以飽和碳酸氫鈉水溶液 處理，且將混合物以醋酸乙酯萃取。粗產物在矽膠上藉急 144097-SP-20091126 -468- 201022262 驟式層析之純化，以二氣甲烷申之4〇至60%醋酸乙酯溶離， 而得1-[2-(4-胺基_3_甲氧基-苯基）-1-六氩吡啶基]乙酮（447毫 克 ’ 84%)，為白色固體；nmR 光譜：12〇_187 (m，5H)，2 〇1 扣， 1.5H), 2.10 (ns, 1.5H), 2.22-2.34 (m, 1H), 2.93 (bs, 0.5H), 3.65 (bs, 0.5H), 3.75 (s, 3H), 4.35 (bs, 0.5H), 4.53-4.71 (m, 2.5H), 4.99 (bs, 0.5H), 5.64 (bs, 0.5H)，6.49 (d，1H)，6.56 (s，1H), 6.61 (d, 1H)。 方法15 l-[4-(4-胺基·3·氟基-5-甲氧苯基）六氫吡畊小基]已酮之製備
此化合物係按照關於1-(4-(4-胺基-3-甲氧苯基）六氫吡畊-1-基）乙酮（方法7)所述之程序製成，使用ι，5-二氟-3-甲氧基-2-硝基苯(US2005/176726)作為起始物質；NMR光譜：2.03 (s，3H)， 2.89-2.94 (in, 2H), 2.95-3.01 (m, 2H), 3.50-3.58 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 4.11 (bs，2H), 6.52 (dd，1H)，6,40 (dd，1H)。 方法16 4-(4-胺基-3-甲氧苯基）·Ν·甲基四氩吡咯-2-羧醢胺之製備 ‘·〆
於氬氣下，將肆（三苯膦）鈀（0.098克，0.09毫莫耳）添加至 4-(三氟甲基磺醯氧基）-1Η-吡咯-1，2(2Η，5Η)-二羧酸1-第三-丁基 2-甲酯（Organic Letters, 2006，第 8 卷，第 5665 頁，1.48 克，3.55 毫 莫耳）、（2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯 基）胺基甲酸第三-丁酯（US2005/020619，1.487克，4.26毫莫耳） 144097-sp-20091126 -469- 201022262 及碳酸鈉2M (4.26毫升，8.52毫莫耳）在二氧陸園（3〇毫升）中 之經攪拌懸浮液内。將所形成之溶液在12(rc下攪拌2小時。 使反應混合物冷卻至室溫，以Et0Ac稀釋，並以水與鹽水洗 務。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮，獲得粗產物， 使其在矽膠上藉急驟式層析純化，以〇至2〇% Et〇Ac/石油謎 溶離。使溶劑蒸發至乾涸，而得4-(4-(第三-丁氧羰基胺基）_3_ 甲氧苯基HH-吡咯-1，2(2Η，5Η)-二羧酸1-第三-丁基2_曱酯（1 1〇 克，69%)，為白色固體。 將氫氧化鈉（6M溶液，1.85毫升，iu毫莫耳）添加至4_(4(第 二-丁氧羰基胺基）-3-甲氧苯基）-iH-吡咯_i，2(2H，5H)-二羧酸1_ 第二-丁基2-甲酯（1.01克’ 2.25毫莫耳）在曱醇（2〇毫升）中之經 授拌溶液内。將所形成之溶液於6〇°C下攪拌5小時。在蒸發 /谷劑後，使所形成之固體溶於水（1〇毫升）中，並以6n鹽酸 調整pH值至6。以EtOAc萃取水層，且將合併之有機層以鹽 水洗蘇，以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮，獲得丨(第三_ 丁氧羰基）-4-(4-(第三-丁氧羰基胺基）_3_曱氧苯基）2,5二氫 -1H-吡咯-2-羧酸（980毫克，100%)，為白色固體。使此產物溶 於DMF與六氟礎酸2·(3Η-[1，2,3]三峻并[4,5-b>比啶-3-基）-1，1,3,3~ 四曱基異錁（1.21克，3.19毫莫耳）、队乙基_NN_二異丙基胺 (1.39毫升’ 7.97毫莫耳）及曱胺鹽酸鹽（〇 162克，239毫莫耳） 中。將所形成之溶液在25 C下搜拌過夜，然後以醋酸乙酯 與水稀釋。將有機層以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過 濾’濃縮’並使粗產物於矽膠上藉急驟式層析純化，以1〇 至100% EtOAc/石油醚溶離，獲得4-(4-(第三-丁氧羰基胺基）_3_ 144097-sp-2009ll26 -470· 201022262 曱氧苯基）-2-(曱基胺甲醯基）-2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸第三-丁 酯（0.705克，69%)，為白色固體。使此產物溶於乙醇（1〇毫升） 中，且在1大氣壓下，於10%鈀/炭（160毫克）存在下氫化5 小時。將所形成之懸浮液過濾，並使濾液濃縮至乾涸，而 得粗製4-(4-(第三-丁氧羰基胺基）-3-甲氧苯基）-2-(甲基胺曱醯 基）四氫吡咯-1·羧酸第三-丁酯（700毫克，100%)，為白色固 體；NMR 光譜：1.33 (s，6H)，1.39 (s，3H)，1.44 (s，9H)，1.78-1.89 (m，1H)， 2.43-2.51 (m 被 DMSOd5 部份隱藏.1H)，2.57-2.33 (m，2H)，3.19-3.32 w (m 被 Η20 部份隱藏，2Η)，3.80 (s，3Η)，3.82-3.89 (m，1Η)，4.05-4.14 (m， 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.84 (dd, 0.33H), 7.93(dd，0.66H)。 於25°C下，將三氟醋酸(4毫升）添加至4-(4-(第三-丁氧羰基 胺基）-3-曱氧苯基）-2-(甲基胺曱醯基）四氫吡咯小羧酸第三_ 丁酯（225毫克，0.50毫莫耳）在二氣甲烷（3毫升）中之經攪拌 溶液内。將所形成之溶液攪拌1小時，然後濃縮至乾涸，並 q 使所形成之油狀物以含有20%曱醇之二氣曱烷溶解。將此 溶液以飽和碳酸氫鈉水溶液，接著以鹽水洗滌，以MgS04 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得4-(4-胺基-3-甲氧苯基）-N-曱 基四氫峨p各-2-緩醯胺（205毫克，113%)，為橘色泡沫物。使 用此產物，無需進一步純化；NMR光譜：1.84-1.96(111，111)，2.61-2.69 (m, 1H), 2.71 (d, 3H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.41-3.52 (m, 1H), 3.59-3.68 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.20-4.29 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.94 (s, 1H)，8.45 (q, 1H), 8.82 (bs, 1H)，9.53 (bs, 1H)。 方法17 144097-sp-20091126 -471- 201022262 1·[3·(4-胺基-3·甲氧苯基）六氫吡啶·1_基]乙酮之製備
此化合物係按照如關於1-[2-(4-胺基-3-甲氧苯基）六氩吡啶 -1-基]乙酮（方法14)所述之類似程序製成，但使用3-溴基吡啶 代替2-溴基吡啶。 NMR 光譜：1.30-1.41 (m，0.5Η)，1.42-1.54 (m，0.5Η)，1.57-1.77 (m， 2H), 1.81-1.89 (m, 1H), 2.00 (s, 1.5H), 2.01 (s, 1.5H), 2.33-2.41 (m, 0.5H), 2.45-2.55 (m 被 DMSOd5 部份隱藏.0.5H)，3.98-3.06 (m，1H), 3.69-3.74 ❹ (m, 0.5H), 3.75 (s, 1.5H), 3.76 (s, 1.5H), 3.78-3.84 (m, 0.5H), 4.33-4.39 (m, 0.5H), 4.30-4.45 (m, 0.5H), 4.53 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 6.54-6.56 (m, 1H), 6.57 (s, 0.5H), 6.60 (dd, 0.5H), 6.67 (bs, 0.5H), 6.73 (d, 0.5H) ° 方法18 1·[4-(4·胺基-2,3-二甲基苯基）六氫吡畊小基]乙酮之製備
此化合物係按照關於Η4-(4-胺基冬甲氧苯基）六氫吡畊-丨-基）乙酮（方法7)所述之程序製成，使用i氟基_2,3二甲基_4_ ® 硝基苯作為起始物質。於第一個步驟中，將反應混合物在 160°C 下於密封管中加熱；nmR 光譜：1: 96(s，3H)，2〇2(s，3H)， 2.17 (s, 3H), 2.52-2.76 (m, 6H), 3.52 (bs, 2H), 4.49 (bs, 2H), 6.45 (d, 1H), 6.66 (d, 1H)。 方法19 1-[4·(4_胺基·2·氟基·5.曱基苯基）六氫吡啩小基]乙烷并之製備 144097-sp-20091126 -472- 201022262
此化合物係按照關於1-(4-(4-胺基-3-曱氧苯基）六氫吡畊-1- 基）乙嗣（方法7)所述之程序製成，使用1，2-二氟-4-甲基-5-硝 基苯作為起始物質；NMR 光譜：1.98 (s，3H)，2.01 (s，3H)，2.72-2.78 (m, 2H), 2.79-2.84 (m, 2H), 3.49-3.57 (m, 4H), 4.77 (bs, 2H), 6.39 (d, 1H), 6.66 (d，1H) 〇 方法20 〇 1-[4-(4·胺基·3·丙-2-基氧基苯基）六氫吡畊小基]乙酮之製備
此化合物係按照關於胺基_3·甲氧苯基）六氫吡畊小 基）乙酮（方法7)所述之程序製成，使用4-氟基_2_異丙氧基-1-硝基苯作為起始物質；NMR光譜：1·24 (d，6H)，2.02 (s，3H)， 2.80-2.87 (m, 2H), 2.87-2.95 (m, 2H), 3.49-3.58 (m, 4H), 4.22 (bs, 2H), 4.44-4.53 (m，1H)’ 6.33 (dd, 1H), 6.52 (d，1H), 6.54 (d, 1H)。 4-氟基-2-異丙氧基小硝基苯係按下述製成： 將2-峨化丙烧（3.81毫升，38.1毫莫耳）添加至礙酸鉀（6.6〇 克’ 47.7毫莫耳）與5_氟基_2_硝基酚(3克，191毫莫耳）在丙酮 (54毫升）中之經攪拌混合物内。將所形成之紅色濃稠漿液 於回流下授拌22小時。使反應混合物濃縮，以水稀釋，並 以醋酸乙酯萃取。將有機層以1M氫氧化鈉水溶液、水及鹽 水洗滌’以硫酸鎂脫水乾燥，且濃縮，而得粗製4_襄基_2_ 異丙氧基-1-硝基苯(2.27克’ 59%)，為黃色液體。將此產物 144097-sp-20091126 -473- 201022262 使用於下一步驟，無需進一步純化。 方法21
Η4;(4·胺基-3.甲氧苯基)_2_曱基六氫吡啩小基]乙_之製備 於氬氣下，將5-氟基-2-硝基苯甲醚（1克，5 84毫莫耳）與 N，N-二異丙基乙胺（1.22毫升’ 7〇1毫莫耳）添加至已溶於dma (7毫升）中之2-甲基六氫吡畊（0.644克，6·43毫莫耳）之經攪拌 溶液内。將所形成之溶液在9〇<t下攪拌過夜，蒸發至乾涸， 並以水（70毫升）稀釋。將混合物以二氣甲烷萃取，且使合 併之有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。將殘留物 以乙醚研製，獲得固體，將其藉過濾收集，並在真空下乾 燥，k供1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3-曱基六氫？比p井（0.890克， 60%)。使此產物（850毫克，3.38毫莫耳）溶於DMA(1()毫升） 中，以醋酸酐（7.53毫升，67.6毫莫耳）處理，且將混合物在 7〇°C下加熱3小時。蒸發溶劑，使殘留物溶於醋酸乙酯中， 並將此溶液以水與鹽水洗滌。在蒸發後，使粗產物於矽膠 上藉急驟式層析，以0至6% MeOH/CH2C12純化，獲得ι_(4-(3_ 曱氧基-4-胡基苯基）-2-曱基六氫p比畊_1_基）乙酮（簡毫克， 81%)，為黃色泡沫物。 於25 C及鼠氣下，將甲酸錢（650毫克）在水（5毫升）中之溶 液添加至1-(4-(3-曱氧基-4-硝基苯基）-2-甲基六氫吡畊基）乙 酮（800毫克，2.7毫莫耳）與10%鈀/炭（130毫克）在Me〇H(16毫 升）中之經攪拌懸浮液内，歷經5分鐘期間。將反應混合物 144097-SP-20091126 -474- 201022262 在50°C下攪拌1小時，然後經過矽藻土過濾’並濃縮至乾涸。 使殘留物溶於含有20%甲酵之二氣曱烷中，且將此溶液以 鹽水洗滌’以硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮。使粗產物在矽膠 上藉急驟式層析純化，以0至20% MeOH/CH2C12溶離，而得 1-(4-(4-胺基-3-甲氧苯基）-2-甲基六氫吡啩d•基）乙酮（5〇〇毫 克 ’ 69%)，為黃色泡洙物；NMR 光譜：1.2〇 (山 1.5H)，1.32 (d，1.5H), 2.00 (s，1.5H)，2.04 (s，1·5Η)，2.31-2.41 (m，〇.5H), 2.48 (bs 被 DMSOd5 部 伤隱藏.0.5H)，2.52-2.59 (m，0.5H)，2.62-2.70 (m，0.5H)，2.87-2.97 (m， 0.5H)，3.17-3.25 (m，1H)，3.35 (bs 被 H20 部份隱藏，1H)，3.38-3.44 (m, 0.5H), 3.62-3.72 (m, 0.5H), 3.75 (s, 3H), 4.24 (bs, 0.5H), 4.26 (bs, 2H), 4.61 (bs, 0.5H), 6.30 (dd，1H)，6.49 (d，1H)，6.53 (d，1H)。 方法22 1·[4-(3-胺基-2-甲基苯基）六氫p比p井-i_基]乙網之製備
將1-演基-2-曱基-3-硝基苯(500毫克，2.31毫莫耳）、（9,9_二 © 曱基-9H-二苯并喊喃-4,5-二基)雙（二苯膦）(2〇1毫克，0.35毫莫 耳）、碳酸鎚（1130毫克，3.47毫莫耳）及醋酸鈀(π) (52毫克， 0.23毫莫耳）在經脫氣甲苯（10毫升）中之混合物，於密封管 中’在100°C下加熱12小時。於過濾及蒸發濾液後，使粗產 物在矽膠上藉急驟式層析純化，以二氣曱烷中之〇至1〇%甲 醇溶離，獲得1-(4-(2-曱基-3-頌基苯基）六氫p比p井小基）乙_ (600 毫克，98%)。使此產物溶於醋酸乙酯（1〇毫升）中，並在1λ 氣壓下，於氧化鉑（IV) (105毫克，0.46毫莫耳）存在下，在25 144097-sp-20091126 -475- 201022262 C下氫化3小時。於過濾後，蒸發溶液，且使粗產物在石夕膠 上藉急驟式層析純化’以〇至5% MeOH/CH2C12溶離，而得1-(4- (3-胺基-2-曱基苯基）六氫吡畊_1_基）乙酮（49〇毫克，91%)，為 米黃色固體；NMR 光譜：2.00 (s，3H)，2.03 (s，3H)，2.67 (bs，2H)，2.74 (bs, 2H), 3.54 (bs, 4H), 4.78 (bs, 2H), 6.26 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H)。 方法23 l-[4-(4-胺基-3-曱氧苯基)-2-(經甲基）六氫峨喷小基]乙酮之製備
將氟基-2-硝基苯曱醚（560克，3.27毫莫耳）、六氫p比呼_2_ 基曱醇（醋酸鹽，577毫克，3.27毫莫耳）及N，N_二異丙基乙胺 (1/71毫升’ 9.82毫莫耳）在DMA (7毫升）中之混合物，於9〇°c 下授拌25小時。使溶液冷卻降至室溫，並添加醋酸肝（7 29 毫升’ 65.4毫莫耳）。將反應混合物攪拌1〇分鐘，然後蒸發， 且使粗產物在矽膠上藉急驟式層析純化，以二氣曱烷中之〇 至10% MeOH溶離’獲得1-(2-(羥甲基）-4-(3-曱氧基-4-硝基苯基） 六氫被畊-1-基）乙酮（400毫克，39%)。使此產物於如方法7中 所述之氧化鉑（IV)存在下氫化’而得標題化合物；]光 譜：2.02 (s，1.2H)，2.06 (s，1.8H)，2.32-2.41 (m，1H)，2.41-2.50 (m 被 H20 部份隱藏，0.4H)，2.57-2.66 (m，1H)，2.81-2.90 (m，0.6H)，3.37-3.43 (m， 0.6H), 3.49-3.55 (m, 0.4H), 2.63-2.77 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 3.87-3.94 (m, 0.6H), 4.26 (bs, 2H), 4.27 (bs, 0.6H), 4.30 (bs, 0.4H), 4.39-4.46 (m, 0.4H), 4.82 (bs，0.4H)，4.99 (bs, 0.6H), 6.27-6.34 (m，1H)，6.48-6.56 (m，2H)。 144097-sp-20091126 -476- 201022262 方法24
2·(4-胺基-3·甲氧苯基)·ι·嗎福淋_φ基丙-i_網之製備 將2-(4-胺基-3-曱氧苯基）丙酸(24〇毫克，123毫莫耳）、N，N_ 二異丙基乙胺（0·21毫升，1.23毫莫耳）、嗎福啉(〇1〇8毫升， 1.23毫莫耳）及六敗磷酸⑺三唑并[4,5七风啶-3_ 基）-1，1，3,3-四曱基異錁(467毫克，1.23毫莫耳）在二氣甲烷（3 © 毫升）中之混合物，於25°C下攪拌3小時。使粗產物在矽膠 上藉急驟式層析純化，以石油醚中之〇至1〇〇% Et〇Ac溶離， 而得2-(4-胺基-3-甲氧苯基嗎福啉基丙4-酮（245毫克， 75%) ’ 為米黃色固體；NMR 光譜：L23(d，3H)，3〇2_31i(m，iH)， 3.22-3.29 (m, 1H), 3.25-3.56 (m, 6H), 3.72 (s, 3H), 3.87 (q, 1H), 4.58 (bs, 2H)，6.51-6,57 (m, 2H), 6.66 (s，1H)。 2-(4-胺基-3-曱氧苯基）丙酸係按下述獲得： 將2-(4-胺基-3-甲氧苯基）丙酸曱酯（描述於Bi〇〇rganic & ® Medicinal Chemistry 2007,第 15 卷，第 6043 頁中，63〇 毫克，3 〇1 毫莫耳）與氫氧化鈉6N(2.0毫升，12·〇毫莫耳）在1^〇11(1〇毫 升）中之混合物’於室溫下攪拌1小時。在真空下移除甲醇， 並藉由添加2Ν鹽酸使殘留物中和至ρΗ 4.5。在蒸發後，使殘 留物溶於二氣曱烷/EtOH中，將所形成之懸浮液過濾，且蒸 發濾液’獲得泡沫物’將其在醚/乙醇中研製，而得2 (4胺 基各曱氧苯基）丙酸(485毫克，83%)，為米黃色固體，藉過 濾收集。使用此產物，無需進一步純化。 144097-sp-20091126 -477- 201022262 按照相同程序，2-(4-胺基-3-甲氧苯基）-l-[4-(2-羥乙基）六氫 吡畊-1-基]丙-1-酮係製自2-(六氫吡畊-1-基）乙醇；NMR光譜： 1.21 (d, 3H), 1.83-1.92 (m, 1H), 2.12-2.21 (m, 1H), 2.22-2.32 (m, 3H), 2.34-2.42 (m, 1H), 2.76 (bs, 2H), 3.35-3.41 (m, 1H), 3.41-3.46 (m, 2H), 3.53-3.60 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.86 (q, 1H), 4.36 (t, 1H), 4.57 (bs, 2H), 6.48-6.58 (m, 2H)，6.65(s, 1H)。
按照相同程序’ 4-[2-(4-胺基-3-曱氧笨基）丙醯基]六氫p比p井 小叛酸第三-丁酯係製自六氫p比p井-1-緩酸第三·丁醋；NMR 光譜：（CDC13) 1.42 (d，3H)，1.43 (s，9H), 2.03 (bs，2H)，2.68-2.77 (m, 1H), 3.08-3.17 (m, 1H), 3.24-3.54 (m, 4H), 3.52 (bs, 1H), 3.75 (q, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.86 (bs，1H)，6.59-6.68 (m, 3H)。 方法25 l-[(6S)-4-(4-胺基-3-曱氧苯基）-6·羥基·1，4-二氮七園烷小基]乙酮 之製備
硝基苯（1.13克，6.61毫莫耳）與⑸小(2_硝基苯基磺醯基η，4_
144097-sp-20091126 -478- 201022262 在矽膠上藉急驟式層析純化，以二氣曱烷中之0至2%曱醇 /合離，獲得不純產物，使其在矽膠上藉急驟式層析再一次 純化，以二氯甲烷中之〇至25%乙醚溶離，而得⑸小(3_甲氧 基冰硝基苯基）~4-(2-硝基苯基磺醯基H，4-二氮七圜烷_6-醇 (720毫克，29%)，為黃色固體。 將碳酸鎚（488毫克，L50毫莫耳）與聚合體所承載之硫酚 (〇.60毫莫耳）添加至⑸-H3-甲氧基-4-硝基苯基M-(2-硝基苯 ❺基磺醯基W，4-二氮七圜烷-6-醇（226毫克’ 〇.5〇毫莫耳）在thf (ίο毫升）中之溶液内，並將混合物攪拌，且加熱至75<t。6 小時後’將混合物過慮，並以THP，接著以二氣f烧洗蘇 固體，且使濾液濃縮。使粗產物於矽膠上藉急驟式層析純 化，以二氣甲烷中之〇至8%甲酵溶離，而得（R)小(3_甲氧基斗 硝基苯基）-1,4-二氮七園烷_6_醇（1〇〇毫克，745%)，為黃色泡 珠物。 將1，3-一乙酿基笨并咪唾酮（Heterocycles，2000，第53卷第 ❿529頁，237毫克，1.09毫莫耳）添加至小(3_甲氧基_4硝基 笨基）-1,4-一氮七圜烧_6_醇（29〇毫克，ι·〇9毫莫耳）在(25 毫升）中之溶液内，並將混合物於回流下攪拌7小時。過濾 混合物，且使濾液濃縮。使殘留物在矽膠上藉急驟式層析 純化，以二氣甲烷中之〇至7〇%乙醚，然後以二氣曱烷中之 2至4%甲醇溶離，而得⑸小(6_羥基_4_(3甲氧基硝基苯 基）-1，4-二氮七圜烷-1-基）乙酮（257毫克，77%)，為黃色泡沫物。 使（S)-l-(6-羥基-4-(3-曱氧基斗硝基苯基）-1，4_二氮七圜烷小 基）乙酮（340毫克，1.1〇毫莫耳）在乙醇(25毫升）與醋酸乙酯（5 144097-sp-20091126 -479- 201022262 毫升）之混合物中，於氧化鉑（IV)存在下，在1.6巴下氫化30 分鐘。將所形成之懸浮液過濾，並使濾液濃縮，而得（S)-l-(4-(4-胺基-3-曱氧苯基）-6-羥基-1，4-二氮七圜烷-1-基）乙酮（300毫 克，98%); NMR 光譜：1.78 (s，1.5H)，2.03 (s，1.5H)，2.78 (dd，0.5H), 2.99 (dd，0.5H)，3.06 (dd, 0.5H)，3.15-3.23 (m，0.5H), 3.25-3.31 (m 被 H20 部份 隱藏，0.5H)，3.34-3.38 (m 被 H20 部份隱藏，0.5H), 3.38-3.45 (m, 1H)， 3.49-3.56 (m, 1H), 3.57-3.68 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.78-3.89 (m, 1H), 3.90-3.99 (m, 1H), 3.99 (bs, 2H), 5.00 (d, 0.5H), 5.13 (d, 0.5H), 6.16 (dd, 1H)，6.34 (d, 0.5H), 6.35 (d, 0.5H)，6.49 (d, 0.5H)，6.50 (d, 0.5H)。 方法26 4-(4-胺基-3-甲氧基苯氧基）六氫吡啶·ι_羧酸第三丁酯之製備
將4-羥基六氫吡啶小羧酸第三_丁酯（4 7〇克，23 3毫莫耳）、 4-氟基-2-曱氧基4-硝基苯(2克，11.6毫莫耳）、四丁基溴化銨 (0.754克，2.34毫莫耳）及25% ΚΟΗ水溶液（1〇毫升）在曱苯（1〇 毫升）中之混合物，於60。(：下攪拌過夜。使反應混合物冷卻 至至溫，以水稀釋，並以醋酸乙醋萃取。將合併之有機相 以水、鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及蒸發。使粗產物 在矽膠上純化，以石油醚中之2〇至35%醋酸乙酯溶離，獲 得4-(3-甲氧基-4-硝基苯氧基）六氫峨咬叛酸第三丁酯（3 73 克，91%)，為黃色油。使此產物66克，1〇 3毫莫耳）於氧 化舶（IV) (0.165克，0.73毫莫耳）存在下，在Et〇H (2〇〇毫升） 中，於1大氣壓下，在25。(：下氫化3小時。將此懸浮液過濾， 144097-sp-20091126 •480- 201022262 且使遽液濃縮至乾涸。使粗產物於石夕膠上藉急驟式層析純 化，以二氣曱烷中之5%曱醇溶離，而得4-(4-胺基各甲氧基 苯氧基）六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯（定量產率），為固體； NMR 光譜：1.40 (s，9H)，1.42-1.52 (m，2H)，1.78-1.87 (m，2H)，3.09-3.21 (m, 2H), 3.59-3.67 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.23-3.33 (m, 3H), 6.34 (dd, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.52 (d，1H)。 使用相同程序’（3R)-3-(4-胺基-3-甲氧基苯氧基）四氫吡咯小 羧酸第三-丁酯與（3S)-3-(4-胺基-3-甲氧基苯氧基）四氫吡咯小 缓酸第二-丁醋已個別使用（r)_3_經基四氫峨洛小鲅酸第三_ 丁酯與（S)-3-羥基四氫吡咯_1_羧酸第三_丁酯，代替4_羥基六 氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯而製成；NMR光譜：丨.39 (s，4.5H)，14〇 (s，4.5H)，1.95-2.09 (m，2H)，3.26-3.46 (m 被 H20 部份隱藏，4H)，3.73 (s， 3H), 4.29 (ns, 2H), 4.76-4.84 (m, 1H), 6.29 (dd, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.54 (d, 1H)。 方法27 ❹ （2R)-2-[(4-胺基-3-甲氧基苯氧基）曱基]四氫p比略小叛酸第三_ 丁酯之製備
於-l〇°C及氬氣下，將偶氮二羧酸二-第三_丁酯（2.45克，10.6 毫莫耳）在THF (10毫升）中之溶液，逐滴添加至3_甲氧基_4-硝基酚（Organic Letters，2008，第 10 卷，第 997 頁，600 毫克，3.55 毫莫耳）、（R)-2-(羥曱基）四氫吡咯-1-羧酸第三_丁酯（1.07克， 5.32毫莫耳）及三苯膦（2.79克’ 10.6毫莫耳）在thf (7毫升）中 144097-sp-20091126 -481- 201022262 之經攪拌溶液内’歷經15分鐘期間。將所形成之懸浮液在 室溫下授拌過夜。使反應混合物濃縮至乾涸，並使殘留物 於石夕膠上藉急驟式層析純化’以二氣甲烷中之1至3%醋酸 乙醋溶離，獲得（R)-2-((3-曱氧基-4-硝基苯氧基）曱基）四氫吡 咯-1-羧酸第三-丁酯（440毫克，35%)，為黃色黏稠油。使此 產物（425毫克’ 1.21毫莫耳）溶於EtOH (13毫升）中，且在1大 氣壓及25°C下，於氧化鉑（IV)存在下氫化2小時。將此懸浮 液過濾，並使濾液濃縮至乾涸，然後，在石夕膠上藉急驟式 層析純化，以二氣甲烷中之1〇至15%醋酸乙酯溶離，而得鬱 (R)-2-((4-胺基-3-曱氧基苯氧基）曱基）四氫吡咯小羧酸第三丁 酯（332 毫克，85%)，為淡紅色油；NMR 光譜：1.40 (s，9H)，1.73-1.83 (m, 1H), 1.84-2.0 (m, 4H), 3.22-3.31 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.74-3.79 (m, 1H), 3.91-3.99 (m, 2H), 4.15 (bs, 2H), 6.31 (dd, 1H), 6.47 (bs, 2H), 6.53 (d, 1H)。 ’ 使用相同程序，（2S)_2_[(4_胺基_3_曱氧基苯氧基）曱基]四氫 吡咯-1-羧酸第三-丁酯已自⑸_2 (羥曱基）四氫吡咯小羧酸第 三-丁醋開始而製成。 擊 使用相同程序’（2S)-2-[(3-胺基-4-甲氧基苯氧基）甲基]四氫 吡咯-1-羧酸第三_丁酯與（2R)_2_[(3_胺基斗甲氧基苯氧基）甲 基]四氫吡咯小羧酸第三-丁酯已個別自（S)-2-(羥甲基）四氫吡 嘻1-緩酸苐二-丁酯與⑻_2_(羥曱基）四氫吡略小叛酸第三丁 西曰開始’且使用4-曱氧基_3_硝基酚（描述於w〇2〇〇5/〇16894中） 代替3_甲氧基硝基酚而製成；NMR光譜：1.40 (s，9H)，1.72-1.83 (m, 1H), 1.84-2.02 (m, 3H), 3.22-3.29 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.68-3.73 (ms, 144097^sp-20091126 -482 - 201022262 1H), 3.86-3.92 (m, 1H), 4.92-4.98 (m, 1H), 4.71 (bs, 2H), 6.09 (dd, 1H), 6.24 (d，lH)，6.64(d，lH)。 方法28 3_(4-胺基_3_甲氧基苯氧基）一氮四圓小叛酸第三丁酯之製備
將4-氟基-2-曱氧基-1-硝基苯（5〇〇毫克，2.92毫莫耳）、3-羥 基一氮四園-1-羧酸第三-丁酯（506毫克，2 92毫莫耳）、四丁 ® 基〉臭化銨（188毫克，0.58毫莫耳）及氫氧化鉀水溶液（5N，2.4 毫升）在甲苯（2.5毫升）中之混合物，於6〇〇C下攪拌15小時》 使反應混合物冷卻至室溫，倒入水中，並以醋酸乙酯萃取。 將有機層合併，且蒸發。使粗產物在矽膠上藉急驟式層析 純化，以石油趟中之1〇至70%醋酸乙酯溶離，獲得3-(3-甲氧 基-4-硝基苯氧基）一氮四圜小羧酸第三_丁酯（72〇毫克， 76%) ’為淡黃色膠質。使此產物於氧化鉑⑼（39毫克，〇 17 ❹毫莫耳）存在下，在EtOH (30毫升）中，於1.3巴及25°C下氫化 90分鐘。將所形成之懸浮液過濾，且使濾液濃縮至乾涸， 而得3-(4-胺基-3-甲氧基苯氧基）一氮四圜小羧酸第三_丁酯 (591 毫克，91%)，為無色膠質；NMR 光譜：38 (s，9H)，3 74 (s， 3H), 3.75 (bs, 2H), 4.17-4.26 (m, 2H), 4.31 (bs, 2H), 4.80-4.87 (m, 1H), 6.14 (dd，1H)，6.39 (d, 1H), 6.53 (d，1H)。 方法29 1-(4-(4-胺基·3-甲氧苯基)_2-甲基六氫?比咬小基）乙酮之製備 144097-sp-20091126 •483· 201022262
此化合物係使用如關於方法14之類似程序，以4_溴基_2_ 甲基吡啶代替2-溴基吡啶開始而製成；nmR光譜：i .〇9 (s， 0.75H), 1.10 (s, 0.75H), 1.49-1.57 (m, 1H), 1.59-1.68 (m, 1H), 1.74-1.83 (m, 1H), 2.00 (s，3H), 2.03 (bs, 1H)，2.44-2.50 (m 被 DMSOd5 部份隱藏· 1H), 2.52-2.60 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.10 (bs, 1H), 4.49 (bs, 2H), 6.51-6.57 (m, 2H), 6.69 (s，1H)。 方法30 4-(3-胺基-4-甲氧苯基）六氫吡啶·i羧酸第三_丁酯之製備
使4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧棚伍圜-2-基）-3,6-二氮？比咬 -1(2H)-緩酸第二-丁醋（參閱 Tetrahedron Letters 2000，第 41 卷，第 3705頁，2.0克’ 6.46毫莫耳）、4-溴基-1-甲氧基-2-硝基苯（1.5 克’ 6.46毫莫耳）、{1，Γ-雙（二苯膦）二環戊二烯鐵丨氯化鈀（在 CH2C12中之複合物，0.209克，0.26毫莫耳）及碳酸鉀（2.68克， 19.3毫莫耳）在DMF (25毫升）中之混合物以氮脫氣，並於80 °C下攪拌16小時《將反應混合物以EtOAc稀釋，且以水洗滌。 蒸發有機層，並使粗產物在矽膠上藉急驟式層析純化，以 石油醚中之0至25%醋酸乙酯溶離，獲得4-(4-甲氧基-3-硝基 苯基）-5,6-二氫吡啶-1(2H)-叛酸第三-丁酯（2.06克，96%)。使此 產物在60 psi下，於5%鈀/炭（50%經潤濕，1.01克）存在下， 在醋酸乙酯（50毫升）與曱醇（100毫升）中氫化8小時。使觸媒 144097-sp-20091126 -484- 201022262 經過矽藻土墊過濾，並使濾液蒸發至乾涸，產生4-(3-胺基-4-甲氧苯基）六氫吡啶_1_羧酸第三-丁酯（1.78克，97%) ; NMR光 譜：1.31-1.41 (m，2H)，1.41 (s，9H)，1.64-1.71 (m，2H)，2.42-2.50 (m，1H)， 2.76 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.97-4.09 (m, 2H), 4.66 (bs, 2H), 6.37 (dd, 1H), 6.50 (d, 1H)，6.68 (d，1H)。 方法31 2·甲氧基-4-(1-甲基四氫吡咯_3_基）氧基苯胺之製備 ❽ -〇 將25% KOH水溶液（20毫升）、1-甲基-3-四氫吡咯醇（5.0克， 5〇毫莫耳）及四·正_丁基溴化銨（1.66克’ 5毫莫耳）添加至4_ 氟基-2-甲氧基+硝基苯(4 28克，25毫莫耳）在甲苯(2〇毫升） 中之經攪拌溶液内。將所形成之溶液於6(rc下攪拌過夜。 使混合物冷卻至室溫，傾倒至冰水（200毫升）上，並以Et〇Ac (3 X 100毫升）萃取。然後，將有機層以2M鹽酸水溶液(25〇毫 升）洗滌’且藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。使用 ® 7MNH3/Me〇H ’使所要之產物自管枉溶離，並蒸發至乾涸， 而得3-(3-甲氧基斗硝基苯氧基H-甲基四氫吡咯(5.50克，87%) ’為黃色油，其係在靜置時固化；NMR光譜：（4〇〇mhz) i.73-1.84 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.31-2.37 (m, 2H), 2.65 (dd, 1H), 2.68-2.73 (m, 1H), 2.77 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H), 5.02-5.07 (m, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.95 (d, 1H);質譜：253 (MH+)。 將3·(3-曱氧基-4-硝基苯氧基)-1-甲基四氫吡咯(5 50克，2〇 6 毫莫耳）與乙醇（125毫升）中之10%Pd/C(500毫克），於氫大氣 144097-sp-20091126 -485- 201022262
下，在環境溫度及壓力下攪拌過夜。過濾所形成之懸浮液， 並使濾液濃縮至乾涸，而得2-甲氧基甲基四氫吡咯_3· 基）氧基苯胺(4.74克，定量產率），為粉紅色/紅色油；NMR 光譜：（400 MHz, CDC13) 1.94-2Ό2 (m，1H)，2.22-2.30 (m，1H)，2.36-2.45
(m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.73-2.83 (m, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.74 ( yV 重峰，1H)，6.26 (dd，1H)，6.45 (d, 1H)，6.61 (d，1H);質譜：223 (MH+)。 方法32 2-甲氧基-4-(4-甲基六氫吡畊-i-基）苯胺之製備
將N，N-一異丙基乙胺（58.8毫升，356毫莫耳）與1-甲基六氫 叶匕畊（36.2毫升’ 326毫莫耳）添加至4-氟基-2-甲氧基-1-硝基苯 (50.73克’ 296宅莫耳）在DMA (400毫升）中之經授摔溶液内。 於氮氣下，將所形成之溶液在90。(：下攪拌20小時。使混合 物冷卻至室溫，然後濃縮。使殘留物溶於二氣甲烧（1〇〇〇毫 升）中’並以水（600毫升）洗滌。使有機層濃縮，接著再溶於
EtOAc中。添加異己烷，以誘發結晶化作用。藉過濾收集所 形成之沉澱物’及在真空下乾燥，而得μ(3-曱氧基_4-硝基苯 基)-4-曱基六氫吡畊（56.55克，76%)，為黃色結晶性固體；nmr 光譜：（400 MHz) 2.24 (3H, s)，2.42-2.46 (4H，m)，3.42-3.48 (4H，m)，3.92 (3H，s)，6.54 (1H，d)，6.59-6.62 (1H, m)，7.89 (1H，d)。 使1-(3-甲氧基-4-确基苯基）-4-甲基六氣P比p井（56.41克，224 毫莫耳）與5%鈀/碳（0.5克）在乙酵（1〇〇〇毫升）中之懸浮液， 於3巴下，在25°C下氩化18小時。使所形成之懸浮液經過石夕 144097-SP-20091126 -486- 201022262 藻土過濾，然後，使濾液濃縮，而得2-曱氧基-4-(4-曱基六氫 吡畊-1-基）苯胺（48.06克，97%)，為暗紫色油，其係於靜置時 固化；NMR 光譜：（400 MHz) 2.22 (3H，s)，2.42-2.46 (4H，m)，2.92-2.96 (4H, m), 3.75 (3H, s), 4.20 (2H, s), 6.28-6.31 (1H, m), 6.49-6.50 (1H, m), 6.53 (1H，d)。 2-曱氧基-4-(4-乙基六氫吡畊-1-基）苯胺係使用上述程序， 製自1-乙基六氫P比哨。 1- (3-曱氧基-4_硝基苯基>4-乙基六氫吡畊；NMR光譜：（400 MHz) 1.05 (3H, t), 2.38 (2H, q), 2.46-2.50 (4H, m), 3.42-3.46 (4H, m), 3.92 (3H, s)，6.54 (1H, d)，6.59-6.62 (1H，m), 7·89 (1H，d)。 2- 甲氧基-4·(4_乙基六氫吡畊-1·基）苯胺；NMR光譜：（400 MHz) 1.03 (3H, t), 2.36 (2H, q), 2.46-2.49 (4H, m), 2.93-2.96 (4H, m), 3.75 (3H, s), 4.22 (2H, s), 6.29-6.30 (1H，m)，6.49-6.54 (2H，m)。 方法33 2·乙氧基-4-(4-甲基六氫吡畊-1-基）苯胺之製備
於2-羥基-4-氟硝基苯（1.58克，1〇毫莫耳）在丙酮（25毫升） 中之溶液内’添加K2C03 (1.8克，13毫莫耳），並將反應物在 環境溫度下攪拌15分鐘。添加碘化乙烷（0.88毫升，11毫莫 耳），且將反應物於回流下加熱16小時。使反應物冷卻至環 境溫度，並添加EtOAc (20毫升）與NH4C1 (飽和水溶液，20毫 升）。分離液相，且以EtOAc (50毫升）萃取水相。將合併之 有機相以NaOH (2N水溶液，50毫升）、鹽水（5〇毫升）洗滌， 144097-SP-20091126 -487· 201022262 及脫水乾無（MgS〇4)。在減壓下移除揮發性物質，而得2_乙 氧基-4-氟硝基苯（1.63克，88%)，為黃色固體；NMR光譜： (400 MHz) 1.35 (t, 3H), 4.22 (q, 2H), 6.95 (m, 1H), 7.28 (dd, 1H), 8.00 (dd, 1H)。 於2-乙氧基-4-氟硝基苯（1.61克，8.7毫莫耳）在NMP (2〇毫 升）中之溶液内，添加1-甲基六氫吡畊（1.06毫升，9.6毫莫耳） 與DIPEA (3.6毫升，21.8毫莫耳）。將混合物在80〇c下加熱2〇 小時，然後冷卻至環境溫度。將粗製混合物裝填至scx_2 管柱上，並使管柱以MeOH (200毫升）溶離，且使粗產物以® NH3(200毫升，7N，在MeOH中）溶離，及濃縮，產生黃色固 體。將此固體研製（EtOAc:異己烷’ 1:20，50毫升），並過渡， 而得2-乙氧基-4-(4-曱基六氫吡畊-1-基）硝基苯（1.36克，59%)， 為黃色固體；NMR 光譜：（400 MHz) 1.35 (t，3H)，2.22 (s，3H)，2.45 (m， 4H)，3.42 (m，4H)，4.2 (q，2H)，6.52 (d，1H), 6.6 (d，1Η)，7.85 (d，1H)。 使2-乙氧基-4-(4-甲基六氫吡畊-1-基）硝基苯（8.5克，32毫莫 耳）與5% Pd/碳（0.85克）在乙醇（90毫升）中之懸浮液，於5巴· 下’在25°C下氫化16小時。使所形成之懸浮液經過石夕蒸土 過濾，以EtOH洗滌。於減壓下移除揮發性物質，而得2-乙 氧基斗(4-甲基六氫吡畊-1-基）苯胺（7.03克，93%)，為紫色油； NMR 光譜：（400 MHz) 1.35 (t，3H)，2.20 (s，3H)，2.42 (m，4H)，2.95 (m， 4H)，4.00 (q，2H)，6.3 (dd，1H)，6.47 (d，1H)，6.55 (d，1H)。 方法34 [3·(2,5·二氣嘧啶-4-基)味唑并[l，2_a>比啶-7·基]甲醇之製備 144097-sp-20091126 •488- 201022262
N^N
Cl 於25°C下，將N-溴基琥珀醯亞胺（2.09克，11.7毫莫耳）以一 份添加至（E)-4-(2-丁氧基乙烯基）_2,5-二氣嘧啶（參閱方法1， 2.9克’ 11.7毫莫耳）在二氧陸園（3〇毫升y水（1〇毫升）中之經 攪拌溶液内。將所形成之溶液攪拌1小時，然後添加（2_胺基 峨咬-冬基）甲醇（1.45克，11.7毫莫耳），並將溶液在85。(：下攪 拌4小時。蒸發溶劑，且使粗產物於矽膠上藉急驟式層析純 化’以二氣曱烷中之〇至1〇%曱醇溶離，而得（3 (2,5_二氯嘧 啶-4-基户米唑并[l，2-a]吡啶-7-基）曱醇（2.80克，81%)，為黃色固 體；NMR 光譜：4.66 (d，2H)，5.59 (t，1H)，7.24 (dd，1H)，7.73 (s，1H)，8.85 (s，1H)，8.90 (s，1H)，9.56 (d，1H)。 下列化合物係使用類似程序，自經適當取代之2_胺基吡 啶開始而製成： 化合物名稱 起始胺基p比咬 NMR光譜 6-溴基-3-(2,5-二氣嘴咬斗 基)味唑并[l，2-a]吡啶 5-溴基咐啶-2-胺 7.78 (dd, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.81 (d, 1H) 3-(2,5-二氣嘧啶冬基)咪唑 并[2，1-Ff]吡啶-6-曱腈 6-胺基1»比咬-3-曱腈 7.90 (dd, 1H), 8.04 (dd, 1H), 8.92 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 10.05 (dd, 1H) 3-(2,5-二氣嘧啶-4-基)-6-氟基咪唑并[1，2-a]峨啶 5-氟基吡啶-2-胺 7.77 (ddd, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.66 (dd, 1H) 3-(2,5-二氣嘧啶-4-基)-6,8-二氟咪唑并[1,2-a]吡啶 3,5-—氣比咬-2-胺 7.98 (ddd, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.02 (s, 1H) 9.50 (dd, 1H) 3-(2,5-二氣嘧啶 >4-基)-6-曱基咪峻并[l，2-a>比咬 5-甲基咐啶-2-胺 2.41 (s, 3H), 7.53 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 9.45 (bs, 1H) 3-(2,5-二氣嘧啶-4-基)-N，N-二曱基咪唾并 [2,1-Ff]吡咬-6-胺 Ν’，Ν^二甲基吡啶 2,5-二胺 2.96 (s, 6H), 7.57 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 9.21 (d, 1H) 144097-SP-20091126 -489- 201022262 化合物名稱 起始胺基吡啶 NMR光譜 3-(2,5-二氣嘧啶-4-基)-6-曱氧基嘑唑并[l，2-a]吡啶 5-曱氧基吡啶-2-胺 3.89 (s, 3H), 7.47 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 9.43 (d, 1H) 3-(2,5-二氣嘧啶-4-基)咪唑 并[l，2-a]吡啶-7-曱腈 2-胺基吡啶-4-甲腈 7.60 (dd, 1H), 8.62 (dd, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 9.57 (dd, 1H) 3-(2,5-二氣嘧啶-4-基)-7-乙基咪唑并[l，2-a]吡啶 4-乙基p比淀-2-胺 0.86 (t, 3H), 2.77 (q, 2H), 7.24 (dd, 1H), 7.68 (dd, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.55 (d, 1H) 3-(2,5-二氣嘧啶-4-基)-7-氟基咪唑并[1,2-a]吡啶 4-氟基吡啶-2-胺 7.41 (ddd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.65 (dd, 1H) 3-(2,5-二氣嘧啶-4-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶 4-曱基吡啶-2-胺 2.47 (s, 3H), 7.19 (dd, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.53 (d, 1H) 3-(2,5-二氣0§咬-4-基)-7_ 曱氧基咪唑并[1,2-a]吡啶 4-曱氧基吡啶-2-胺 3.9 (s, 3H), 7.05 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.53 (d, 1H) [3-(2,5-二氣嘧啶-4-基)咪 唑并[1,2-a]吡啶-8-基]曱醇 (2-胺基p比咬-3-基） 曱醇 4.94 (d, 2H), 5.53 (t, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.63 (dd, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 9.50 (d, 1H) 3-(2,5-二氣嘧啶-4-基)咪唑 并[1,2-a]吡咬-8-甲腈 2-胺基吡咬-3-甲腈 7.46 (dd, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 9.73 (dd, 1H) 3-(2,5-二氣嘧啶-4-基)-8-氟基咪唑并[l，2-a]吡啶 3-襄基p比咬-2-胺 7.29 (ddd, 1H), 7.57 (d, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 9.40 (d, 1H) 3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-8-曱基咪唑并[l，2-a]吡啶 3-甲基吡啶-2-胺 2.61 (s, 3H), 7.23 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 9.48 (d, 1H) 3-(2,5-二氣嘧啶-4-基)-8-曱氧基咪唑并[l，2-a]吡啶 3-曱氧基吡啶-2-胺 4.02 (s, 3H), 7.13 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.20 (d, 1H) 3-(2,5-二氣嘧啶-4-基)咪唑 并[l，2-a]p比变-8-胺 吡啶-2,3-二胺 5.96 (bs, 2H), 6.65 (dd, 1H), 7.03 (dd, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.95 (dd, 1H) 7-氣基-3-(2,5-二氣嘧啶-4-基)咪唑并[l，2-a]吡啶 4-氯基p比咬-2-胺 7.44 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.57 (d, 1H) 7-溴基-3-(2,5-二氣嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶 4-溴基吡啶-2-胺 CDC13 ： 7.24 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.75 (d, 1H) 方法353-(2,5-二氣嘧啶-4-基 >比唑并[l，5-a]吡啶之製備 144097-sp-20091126 -490- 201022262
於（E)-4-(2-丁氧基乙烯基)-2,5-二氯嘧啶（參閱方法i，25克， 10.1毫莫耳）在乙酵（30毫升）中之經攪拌溶液内，添加碘化 1-胺基p比鍵（2.24克’ 10.1毫莫耳）與三乙胺（3.53毫升，25.2毫 莫耳）。將所形成之紅色溶液在空氣層下加熱至回流，歷經 5小時。於冷卻後，將沉澱物過濾，以若干乙醇洗條，並使 ❹此固體在矽膠上藉層析純化，以二氯甲烷中之5% AcOEt溶 離’而得3-(2,5-二氣嘧啶-4-基）p比唑并[l，5-a]吡啶（0.800克，29%) ，為白色固體；NMR 光譜：（CDC13) 7.07 (ddd，1H)，7.54 (ddd，1H), 8.51 (s，1H)，8.61 (d，1H)，8.74 (d, 1H)，9.05 (s，1H);質譜：265 (MH+)。 方法36 4-(4-胺基-3-甲氧苯基)·ν，ν·二曱基六氫p比P井_2_叛酿胺之製備 將Ο-苯并三唑基_N，N，N，，N，_四甲基四氟硼酸錄（114克， 3.56毫莫耳）添加至4_(3_甲氧基_4_硝基苯基）六氫吡畊冬羧酸 Q (使用方法7中之第一個步驟所述之程序，得自六氫吡畊_2_ 羧酸’ 1克，3.56毫莫耳）、n，N-二異丙基乙胺（3.1〇毫升，17.7 毫莫耳）及二曱胺（8.89毫升，17.7毫莫耳）在DMA (20毫升）中 之經攪拌混合物内。將所形成之懸浮液於25艽下攪拌3小 時。在過濾及蒸發濾液後，將粗產物藉製備型純化， 使用Waters X-Bridge逆相管柱(C_18，5微米矽膠，19毫米直徑， 1〇〇毫米長度，流率為40毫升/分鐘），及水（含有〇2%碳酸 銨）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合 物之溶離份蒸發至乾涸，獲得4_(3_甲氧基_4_硝基苯s)_N，N_ 144097-sp-20091126 -491 - 201022262 二甲基六氫吡畊-2-羧醯胺（0.24克，21%)，為黃色固體。使 此產物溶於乙醇（15毫升）中，並於50 psi下，在25。(：下，於 鈀/炭（30毫克）存在下氫化3小時。在蒸發溶劑後，將殘留 物藉製備型HPLC純化，使用Waters X-Bridge逆相管柱（C-18，5 微米矽膠，19毫米直徑，1〇〇毫米長度，流率為4〇毫升/分 鐘）’及水（含有0.2%碳酸銨）與乙腈之漸降極性混合物作為 溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得4 (4_ 胺基-3-甲氧苯基）-N，N-二甲基六氫吡畊_2_羧醯胺（21〇毫克， 97%); NMR 光譜：1.84(bs，lH)，2.36(dd，lH)，2.40(ddd，lH)，2.73-2.83 〇 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.95-3.00 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.18-3.24 (m, 1H), 3.27-3.34 (m 被 H20 部份隱藏，ih)，3,74 (s，3H)，3.74-3.80 (m, 1H)，4.23 (bs，2H)，6‘29 (dd，1H)，6.48 (d，1H)，6.52 (d，1H)。 方法37 2-(4-胺基·3·甲氧苯基）醋酸之製備 於氮氣及5C下，將2,2,2-三氟醋酸酐（67毫升，475毫莫耳）® 在二氯甲烷（100毫升）中之溶液，逐滴添加至已溶於二氣甲 烷(600毫升）中之以’入讥^心六氧環十八烷^力克’说❻毫莫 耳）與四丁基硝酸銨（45.5克，149毫莫耳）内，歷經10分鐘期 間。將所形成之淡黃色溶液在5t：下攪拌15分鐘，並於5它 下，逐滴添加至已溶於二氯甲烷（1〇〇〇毫升）中之2 (3甲氧苯 基）乙腈（18.4毫升’ 135毫莫耳）之溶液内，歷經2〇分鐘期間。 將溶液在室溫下攪拌2小時，然後，以飽和碳酸氫鈉水溶液、 144097-sp-20091126 «492- 201022262 水洗滌，以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物於 石夕膠上藉急驟式層析純化，以石油醚中之25至40%醋酸乙 酯溶離，獲得2-(3-甲氧基-4-硝基苯基）乙腈（11.5克，44%)。將 此產物在100°C下於50%硫酸（500毫升）中加熱4小時。使所形 成之溶液冷卻，以水(500毫升）稀釋，且使其結晶。藉過濾 收集2-(3-甲氧基-4-硝基笨基）醋酸(9.07克，73%)，為米黃色固 體。在6小時期間，使此產物（1克，4.74毫莫耳）於大氣壓力 下，在甲醇（100毫升）中’於5%鈀/炭存在下氫化。在過濾 及蒸發後，獲得2-(4-胺基-3-甲氧苯基）醋酸(0,845克，98%)， 為米黃色固體。NMR 光譜：3.36 (s，2H)，3.73 (s，3H)，4.60 (bs，sH)， 6.55 (s，1H)，6.55 (s，1H)，6.68 (s，1H)。 方法38 2-(4-胺基·3·甲氧苯基）丙燒-i，3_二醇之製備 於室溫下，將氫化鈉（0.514克，12.86毫莫耳）添加至丙二 酸二曱酯（1.46毫升’ 12.8毫莫耳）在DMF (15毫升）中之經攪拌 Q 溶液内。一小時後，添加4-氟基-2-甲氧基小硝基苯（1克，5.84 毫莫耳），並將反應混合物在100°C下加熱4小時。以飽和氣 化銨溶液使反應淬滅’且以醋酸乙酯萃取。將有機相以水 與鹽水洗滌’以硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮。使粗產物於矽 膠上藉急驟式層析純化，以0至30% EtOAc/石油醚溶離，獲 得2-(3-曱氧基-4-硝基苯基）丙二酸二曱酯（1.16克，70%)，為淡 黃色固體。將漠（0.282毫升，5.50毫莫耳）逐滴添加至四氫侧 酸鈉（473毫克，12.5毫莫耳）在DME (5毫升）中，已保持在-20 C與-10 C間之漿液内。將混合物攢;掉一小時，直到橘色消 144097-sp-20091126 -493- 201022262 失為止，然後，使溫度升高至，並添加2_(3_甲氧基冰硝 基苯基）丙二酸二曱醋（708 €克，25〇毫莫耳）。3〇分鐘後， 將反應混合物傾倒至1N鹽酸（75毫升）與Et0Ac (75毫升）之 預冷卻混合物中。將有機相以2NK，接著以水洗蘇， 脫水乾燥（MgS04)，及濃縮。使粗產物在矽膠上藉急驟式層 析純化，以EtOAc溶離，獲得2_(3_甲氧基冬琐基苯基）丙烷 二醇（278毫克，48%) ’為淡無色油。使此產物在14巴下， 於醋酸乙酯中，在25。〇下，於氧化鉑（IV)(56毫克，〇25毫莫 耳）存在下氫化3小時。在過濾後，使溶液蒸發至乾涸，且 將殘留物以醚/石油醚研製，獲得固體，將其藉過濾收集， 及在真空下乾燥，而得2-(4-胺基-3-甲氧苯基）丙烷二酵 (230 毫克，95%)，為紫色固體；NMR 光譜：2.59-2.67 (m，1H)， 3.48- 3.56 (m, 2H), 3.59-3.67 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.41 (t, 2H), 4.46 (bs, 2H), 6.49-6.55 (m, 2H)，6.64 (s，1H)。 方法39 1- (4-胺基-3-甲氧苯基）六氫p比咬-4·醇之製備 1-(4-胺基-3-曱氧本基）六風p比咬_4-醇係根據方法7中所述 之程序製成’使用4-經基六氫ρ比唆作為起始胺；NMR光譜： 1.44-1.54 (m, 2H), 1.75-1.84 (m, 2H), 2.57-2.66 (m, 2H), 3.21-3.28 (m, 2H), 3.49- 3.57 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.18 (bs, 2H), 4.61 (d, 1H), 6.28 (dd, 1H), 6.48 (d, 1H)，6.49 (d，1H)。 方法40 2- 甲氧基-4-(四氫-2H—底喃-4-基）苯胺之製備 於空氣中，將（S)-四氫吡咯-2-基曱醇（0.079毫升，〇.8〇毫莫 l44097-sp-20091126 -494- 201022262 耳）、二氣化鎳（二曱氧基乙烷加成物，0.087克，0.40毫莫耳） 、3-曱氧苯基二羥基硼烷(2.01克，13.2毫莫耳）及鉀雙（三甲 基梦烧基）胺（2.65克’ 13.2毫莫耳）放置在裝有擾掉棒之小玻 瓶中。將小玻瓶加蓋，並以氬滌氣。添加2-丙醇（4毫升）， 且將所形成之混合物於室溫下攪拌5分鐘。然後添加4-氣基 四氫-2H-喊喃（0.80克，6.63毫莫耳），並將小玻瓶在6〇°c下加 熱20小時。使反應混合物蒸發，返回溶於二氣甲烷中，且 過濾。於蒸發後’使粗產物在矽膠上藉急驟式層析純化， 以石油醚中之0至30%醋酸乙酯溶離，而得4-(3-甲氧苯基）四 氫-2H-«痕喃（0.820 克，64%)，為無色油；NMR 光譜：（0〇(：13)1.62- 1.73 (m, 4H), 2.58-2.67 (m, 1H), 3.37-3.45 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.94-4.00 (m，2H), 6.65 (dd，1H), 6.66 (d，1H), 6.Ή (d，1H)，7.13 (dd, 1H)。 於氮氣及5°C下，將2,2,2-三氟醋酸酐（2.10毫升，14.9毫莫 耳）在一亂曱烧（5毫升）中之溶液，逐滴添加至已溶於二氯 甲烷（25毫升）中之1，4,7，10，13，16-六氧環十八烷（〇.158克，〇.60 φ 毫莫耳）與四丁基硝酸銨（1·42克，4.69毫莫耳）内，歷經1〇分 鐘期間。將所形成之淡黃色溶液在5。〇下授拌15分鐘，並於 5°C下，逐滴添加至已溶於二氯甲烷（25毫升）中之4 (3_甲氧 苯基）四氫-2H-哌喃（0.82克，4.27毫莫耳）之溶液内，歷經20 为知。在室溫下2小時後，將反應混合物以飽和碳酸氫鈉水 溶液洗滌，以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物 於石夕膠上藉急驟式層析純化，以石油醚中之〇至3〇%醋酸乙 酯溶離，獲得4-(3-甲氧基斗硝基苯基）四氫_2H_^喃（〇 42〇克， 41%)。使此產物（375毫克，1.58毫莫耳）在6〇 pSi下，於5%鈀/ 144097-sp-20091126 -495- 201022262 厌（50%經潤濕’ 336毫克）存在下，在醋酸乙酯（2毫升）與甲 醇(4·5毫升）中氫化15小時。將觸媒過濾，且蒸發濾液至乾 涸’產生2-甲氧基斗(四氫-2Η-哌喃斗基）苯胺（定量）；nmr 光譜：1.55-1.67 (m，4H)，2.54-2.62 (m，1H)，3.35-3.43 (m，2H)，3.75 (s， 3H)，3.88-3.95 (m，2H)，4,49 (bs，2H)，6.52-6.57 (m，2H), 6.67 (s，1H)。 方法41 Ν·(4-(4·乙醯基六氫吡啡-i-基)·2·甲氧苯基）甲醯胺之製備 將1-(4-(4-胺基-3-曱氧苯基）六氫吡畊_ι_基）乙酮（方法7，15〇 毫克，0.60毫莫耳）與曱酸曱酯（ι·48毫升，24.0毫莫耳）之混參 合物加熱，並於微波爐中在10CTC下攪拌30分鐘。蒸發混合 物，且使殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化，以〇至1〇% MeOH/EtOAc溶離’而得N-(4-(4-乙酿基六氫〇比p井小基）_2_曱氧 苯基）甲醯胺（126毫克，76%) ’為白色固體；NMR光譜：2.04 (s, 3H), 3.03-3.10 (m, 2H), 3.10-3.16 (m, 2H), 3.52-3.61 (m, 4H), 3.83 (s, Η), 7.47 (dd, 1H)，7.65 (d, 1H)，7.91 (d, 1H), 8.20 (d，1H)，9.39 (s, 1H)。 方法42
4-(9-氧-3,7-二氣雙環并[3.3.1]壬-3·基)_2-甲氧基苯胺之製備 將4-氟基-2-曱氧基-1-硝’基苯（1.9克，ι〇·〇毫莫耳）、3-节基-9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽（WO-2001/028992，2.91 克’ 10.0毫莫耳）及破酸铯（10.4克，32.0毫莫耳）在DMA (15毫 升）中之混合物’於100°C下攪拌3小時。將反應混合物以水 144097-sp-20091126 -496- 201022262
稀釋’過濾橘色固體，以水洗務，並在真空下，於P2〇5上， 在5(TC下乾燥，而得粗製3_苄基_7_(3_甲氧基_4硝基苯基）冬 氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬烷(3.60克，98%)，為橘色固體；NMR 光譜.2.37-2.45 (m，2H)，2.80-2.86 (m，2H)，3.26 (s，2H)，3.33-3.41 (m， 2H), 3.88 (s, 3H), 3.96-4.05 (m, 4H), 6.26 (d, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.95 (d, 2H)，7.11 (dd，2H), 7.16 (t，1H)，7.96 (d，1H)。 使3-芊基-7-(3-曱氧基-4-硝基苯基）_9_氧_3,7_二氮雙環并 [3.3.1]壬烷（3.54克，9.58毫莫耳）與鈀/炭1〇% (0.459克）在醋酸 乙醋（25毫升）與乙醇（75毫升）中之懸浮液，於6〇psi下，在室 溫下氫化16小時。將所形成之溶液過濾，並使濾液濃縮至 乾涸，而得4-(9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基）-2-甲氧基苯胺 (2.40 克 ’ 100%)，為紫色固體；nmR 光譜：2 47 (bs，1H)，2 93 3 〇3 (m, 4H), 3.03-3.12 (m, 2H), 3.49-3.56 (m, 2H), 3.64-3.70 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.23 (bs, 2H), 6.33 (dd, 1H), 6.56 (d, 1H)，6.59 (d, 1H)。 方法43
2-(7-(4-胺基-3·甲氧苯基>9氧·3,7_二氮雙環并[3.3.1]壬-3·基）乙 醇之製備
將3-苄基-9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽（WO-2001/ 028992，3克，10.3毫莫耳）、2-溴基乙醇（0.845毫升，11,3毫 莫耳）、碘化鉀（1.71克，10.3毫莫耳）及碳酸鉋（13.4克，41.2 毫莫耳）在THF (35毫升）中之混合物，於50°C下攪拌20小時》 144097-SP-20091126 -497- 201022262 使反應混合物冷卻至室溫，並濃縮至乾涸。將粗製物質在 二氣曱烷（50毫升）中攪拌15分鐘，且過濾。於減壓下蒸發 渡液’並使粗產物在碎膠上藉急驟式層析純化，以1〇〇% CH2C12 至 CH2C12/Et〇Ac/NH3 7N 在 MeOH 中之 75/25/5 混合物溶 離’獲得2-(7-苄基-9-氧-3,7-二氮雙環并[m]壬各基）乙醇 (0.885克，32%)，為淡黃色油。使2-(7-;基_9_氧-3,7-二氮雙環 并[3.3.1]壬-3-基）乙醇（880毫克，3.35毫莫耳）與把/炭（9〇毫克） 在EtOAc (5毫升）與EtOH (30毫升）中之懸浮液，於17巴下， 在室溫下氫化16小時。將所形成之懸浮液過濾，以Et〇Ac 洗滌，且使濾液濃縮至乾涸，而得粗製2_(9_氧_3,7二氮雙環 并[3.3.1]壬-3-基）乙酵（539毫克，93%)，為淡黃色固體。 將2-(9-氧-3,7-二氮雙環并[m]壬冬基）乙醇（2克，116毫莫 耳）、4-1基-2-甲氧基-1-石肖基苯（ι·98克，ιι·6毫莫耳）及碳酸 绝（4.54克，13.9毫莫耳）在DMF (15毫升）中之混合物，於1〇〇 C下攪拌4小時。使反應混合物冷卻至室溫，以水(75毫升） 使反應淬滅，並以醋酸乙酯（3 x 100毫升）萃取。將合併之有 機萃液以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，且濃縮至乾涸， 獲得黃色油’其係於靜置時結晶。將粗產物在乙醚中研製， 過渡’及乾燥，而得2-(7-(3-甲氧基-4-硝基苯基）-9-氧-3,7-二氮 雙環并[3.3.1]壬-3-基）乙醇（3.30克，88%)，為黃色固體；NMR 光譜：2.20 (t，2H)，2.38-2.44 (m，2H)，2.89-2.95 (m，2H)，3.26-3.34 (m 被 H20 部份隱藏，4H)，3.90 (d，2H)，3 91 (s，3H)，3 98_4 〇3 (m，2H)，4 〇5 (t， 1H)，6.34 (d，1H)，6.47 (dd，1H)，7.90 (d，1H)。 使2-(7-(3-曱氧基·4-硝基苯基)-9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬 144097-SP-20091126 -498- 201022262 -3-基）乙醇（3·3克’ 10.2毫莫耳）與氧化鉑（iv) (330毫克）在 EtOAc (20毫升）與EtOH (65毫升）中之懸浮液，於5〇 pSi下，在 室溫下氫化4小時。將所形成之懸浮液過濾’並使濾液濃縮 至乾涸，獲得油狀物’其係於靜置時結晶，而得2-(7-(4-胺基 -3-甲氧苯基）-9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基）乙醇（2.92克， 98%)，為固體；NMR 光譜：2.27-2.35 (m，2H)，2.43-2.50 (m 被 DMSOd5 部份隱藏，2H)，2.85-2.95 (m，4H)，3.40-3.49 (m，4H)，3.75 (s， 3H), 3.93-4.00 (m, 2H), 4.08 (bs, 2H), 4.17 (bs, 1H), 6.18 (dd, 1H), 6.38 (d, lH)，6.53(d，lH)。 方法44 3·(2-氣基-5·甲基-鳴咬-4-基)p比嗤并[l，5-a]»»比咬之製備
將三乙胺（31.4毫升，225毫莫耳）、二乙醯氧基鈀（3.37克， 15毫莫耳）、1-(乙烯基氧基）丁烷(83毫升，644毫莫耳）及2,4-G 二氣-5-甲基嘧啶（35克，214毫莫耳）在聚乙二醇400 (175毫 升’ 214毫莫耳）中之混合物，於氮氣及8〇°C下攪拌15小時。 使黑色懸浮液冷卻，並以乙醚(2x1000毫升）萃取。將有機層 以鹽水（1000毫升）洗滌，於MgS04上脫水乾燥，過濾，及蒸 發’獲得橘色油。使此油在矽膠上藉急驟式層析純化，以 石油醚中之15%醋酸乙酯溶離，而得（E)-4-(2-丁氧基乙烯 基)-2-氣基-5-曱基嘧啶(27.1 克，55%); NMR光譜：CDC13: 0.97 (t, 3H), 1.39-1.50 (m, 2H), 1.68-1.77 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 4.00 (t, 2H), 5.80 144097-SP-2009U26 -499- 201022262 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.15 (s, 1H) 〇 將（E)-4-(2-丁氧基乙稀基）-2-氯基-5-曱基嘴σ定（i〇克，44.1毫 莫耳）、換化1-胺基吡錠（9.79克，44.1毫莫耳）及碳酸鉀（15.2 克’ 110毫莫耳）在DMF (100毫升）中之混合物，於25°c下授 拌16小時。然後’將反應混合物在U(rc下加熱2小時。於 冷卻後，在水(450毫升）中稀釋反應混合物，並將橘色固體 藉過濾收集’以水洗滌，且在真空下，於P2〇5上，在5(rc 下乾燥。使此固體於石夕膠上藉層析純化，以二氣曱烧中之〇 至25%醋酸乙酯溶離，而得3·(2_氣基·5_甲基嘧啶斗基）吡唑并參 [l，5-a；KI：啶（5.20 克，48%)，為固體；NMR 光譜：CDC13 : 2.55 (s， 3H), 7.03 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.74 (d，1H)。 方法45
3-(2-氣基-5_氟嘲咬_4_基)峨峻并[1，5_处比咬之製備 此化合物係按照關於方法44所述之程序製成，使用2,4-二氣-5-氟基嘧啶代替2,4-二氣-5-甲基嘧啶作為起始物質； NMR 光譜：CDC13 : 7.07 (ddd，1H)，7.53 (ddd，1H)，8.38 (d，1H)，8.61 (d， 1H)，8.64 (d, 1H), 8.74 (s，1H) » 方法46 3-(2-氣基-5·氟基嘧啶_4·基)味唑并[以·^比啶之替代製備 144097-sp-20091126 •500- 201022262
於20 C下於复氣下’將味嗤并[i，2-a]P比唆（0.51毫升，5毫莫 耳）以一份添加至碳酸銀（1.93克，7毫莫耳）、參（二苯亞甲 基丙酮）二纪⑼（0.114克’ 0.125毫莫耳）及三苯膦（0.131克，〇.5〇 毫莫耳）在甲苯（5毫升）中之經攪拌懸浮液内。使所形成之 懸浮液溫熱至85°C ’歷經20分鐘。將2,4-二氯-5-氟基嘧啶（1.09 克，6·5毫莫耳）在曱苯(7.5毫升）中之溶液逐滴添加至此懸浮 ❹ 液内’歷經2小時期間。將此懸浮液於85。(：下攪拌15小時。 使反應物冷卻至50°C，且在以6MHC1 (45毫升）進一步稀釋之 前，以6N HC1 (5毫升）逐滴使反應淬滅。將此懸浮液攪拌至 少20分鐘’然後冷卻至40°C。過濾此懸浮液，並以6MHC1 (5 毫升）洗滌。分離洗液與濾液，且以40重量％NaOH(約15毫 升）使水相鹼化至約pHIO，形成白色懸浮液。將沉澱物藉過 濾收集，以水（13毫升）洗滌，且於空氣下乾燥，而得標題 ❹ 化合物（803毫克，65%)，為白色粉末。 MS (ESI) 249 (M+H)+ 1H NMR 光譜：DMSO: 7.36 (lH，t),7.65(lH, t)，7.88 (lH，d)，8.52 (1H， d)，8.85 (1H, d)，9_75 (1H，d)。 方法47 關於3-(2-氯基-5·氟基嘧啶_4-基）味唑并[l，2-a]吡啶製備之替代 方法 於(E)-4-(2-丁氧基乙烯基)-2-氣基-5-氟基嘧啶（85克，366.76 毫莫耳）在二氧陸圜（430毫升）與水（170毫升）中之溶液内’ 144097.doc -501 - 201022262 添加N-溴基琥珀醯亞胺（65.3克’ 366.76毫莫耳），並將所形成 之混合物在室溫下於氮氣下攪拌6〇分鐘’然後添加2_胺基 p比0(34.5克，366.76毫莫耳），且在65°C下授拌90分鐘《使反 應混合物冷卻’獲得黃色沉殿物。蒸發二氧陸園，將所形 成之水溶液以水（300毫升）稀釋，接著倒入NaHC〇3水溶液 (300毫升）(pH8)中，並擾拌1〇分鐘，將所形成之固體過滤， 以水（2x250^升）與乙謎（300毫升）洗蘇。因此獲得3_(2_氯基_5_ 氟基嘴°定-4-基）°米》坐并[l，2-a]p比咬(54.5克，59.8°/。），為淡米黃 色固體。 φ 於必要時’將產物與以類似方式製成之其他批料合併， 供進一步使用。 (E)-4-(2-丁氧基乙浠基）-2-氣基-5-氟基"密咬係按下述製成： 於2,4-二氣-5-氟基嘧啶（270克，1617.07毫莫耳）在聚乙二醇 200 (1000毫升）中之經搜掉溶液内’在氮氣下，添加三乙胺 (237毫升，1697.92毫莫耳）、1-(乙烯基氧基）丁烷（22〇毫升， 1697.92毫莫耳）及醋酸鈀（π)(ΐ2.71克，56.60毫莫耳）。將此溶 液於80它下攪拌2小時30分鐘，然後冷卻至2(TC，並以乙醚❹ (4x1000毫升）萃取。將有機物質合併，接著以水（1〇〇〇毫升） 與鹽水（1000毫升）洗滌，然後脫水乾燥（MgS〇4)，且蒸發成 橘色/褐色油。使粗產物藉急驟式；5夕膠層析純化，溶離梯度 液為異己烷中之0至50% DCM。使純溶離份蒸發至乾酒，而 得（E)-4-(2-丁氧基乙烯基)·2-氣基-5-氟基嘧啶（129克，34.5%)， 為乳黃色固體。 方法48 144097.doc - 502 - 201022262 關於2 (4 (4-胺基-3-曱氧苯基）六氫p比呼小基）乙醇製備之替代 方法 將2-(4-(3-甲氧基冰硝基苯基）六氫吡畊基）乙醇（238克， 8古46.05毫莫耳）與纪（5%，在碳上，5〇%經爛濕他说克，2·96 毫莫耳）在乙醇(2400毫升）中之溶液於氫大氣下攪拌，直到 氫之理論量已經消耗為止M吏反應混合物經過矽藻土過濾， 二後使;慮液蒸發成深紅色/紫色膠質。企圖以醚毫升） φ研製物質，但不成功。添加MTBE(50毫升），且研製再一次 不成力使/谷劑蒸發至乾涸，然後，使所形成之膠質在室 下靜置過仗’獲得深紫色/紅色固體。將此物質於乙醚（8〇〇 毫升）中授拌五小時，接著過滤，且以乙謎(2 χ 5〇〇毫升）洗 滌。獲彳于2-(4-(4-胺基-3-甲氧苯基）六氫吡畊基）乙醇（198克， 93%) ’為紫色固體。 於必要時，將產物與以類似方式製成之其他批料合併， 供進一步使用。 〇 2-(4_(3_曱氧基冰硝基笨基）六氫吡畊-1-基）乙醇係按下述製 成： 於室溫下，將DMSO (100毫升）中之Ν_(2·羥乙基）六氳吡啡 (113毫升，920.38毫莫耳）添加至4_氟基_2•甲氧基小硝基苯 (150克，876.55毫莫耳）與碳酸鉀（1〇〇毫升，1753 1〇毫莫耳） 在DMSO (500毫升）中之溶液内。將此反應混合物在室溫下 攪拌40分鐘，然後於5(rc下攪拌2小時，及在6〇t：下兩小時。 將反應混合物倒入水（5〇〇〇毫升）中，而得黃色固體沉澱物， 將其過濾，以水(2x1000毫升）與乙醚(5〇〇毫升）洗滌，接著於 144097-SP-20091126 -503- 201022262 真空中在40°C下乾燥過夜。因此獲得2_(4_(3_曱氧基_4硝基苯 基）/、風p比p井-1-基）乙醇(245克，99%),為黃色固體。 4-敗基-2-曱氧基-1-硝基苯係按下述製成： 使5-氟基-2-硝基酚（349克，2221.53毫莫耳）懸浮於丙酮（3.5 升）中，並添加碳酸鉀（0.253升，4443.05毫莫耳），獲致鮮明 橘色厂红色懸浮液。將其加熱至4(rc，接著添加硫酸二甲酯 (0.214升，2259.54毫莫耳），且將反應物加熱至回流。反應物 顏色改變成淡橘色，伴隨著幾乎無跡象之任何放熱，此係 由於回流之速率所致使其在溫度下保持】小時，然後冷卻，® 且於下一個工作天處理。將反應物以水（6升）與Et〇Ac (2 5 升）稀釋，並轉移至分離器。接著，使水溶液進行分液處理， 及以EtOAC(2xl.25升）再萃取。然後，將合併之有機物質以 50%飽和鹽水（1升）洗滌，並以MgS〇4脫水乾燥，過濾，接著， 在真空中移除溶劑，而得淡黃色固體，其係在靜置時結晶。 將2份收取產物單離，且個別分析。這獲得4氟基_2曱氧基 -1-硝基苯（366 克，96%)。 X_射線粉末繞射 ® X-射線粉末繞射係在Siemens D5000儀器上進行。χ_射線粉 末繞射光譜係以下述方式測定，將結晶性物質之試樣裝載 於Siemens單矽晶（SSC)晶圓裝置上’並藉助於顯微鏡載玻片 將試樣塗抹開來成為薄層。使試樣於每分鐘3〇轉下旋轉（以 改良計數統計學），且以藉由銅長精密聚焦管件產生之χ_ 射線照射，其係於40 kV與40 mA下操作，具有波長為丨5406 埃。使準直X-射線源通過經設定在V20下之自動可變發散狹 144097-SP-20091126 -504- 201022262 縫’且經反射之輻射係被導引經過2毫米抗散射狹縫與〇2 毫米偵測器狹縫。使試樣每0.02度2- Θ增量（連續掃描模式） 曝露1秒’涵蓋2度至40度2-(9之範圍，在模式中。操 作時間為31分鐘與41秒。此儀器係裝有閃爍計數器作為伯 測器。對照組與數據捕獲係利用以Diffract+軟體操作之Deu (^^1级686町4.0工作站。熟諳\_射線粉末繞射技藝者係明 白吸收峰之相對強度可受所影響，例如高於3〇微米大小之 晶粒及非單一縱橫比，其可影響試樣之分析。熟練人員亦 明白反射之位置可受試樣位於繞射計中之精確高度及繞射 計之零校準所影響。試樣之表面平面性亦可具有小作用。 因此’所提出之繞射圖樣數據並不欲被取為絕對值。 關於相對強度之參考值如下： %相對強度* 定義 25-100 VS (極強） 10-25 S (強） 3-10 m (中等） 1-3 氺士α 北t ife 从 a-」/ “ w (弱） *相對強度係衍生自以固定狹縫度量之繞射圖 示差掃描卡計法 示差掃描卡計法係在TA儀器Qi〇〇〇 DSC上進行。典型上， 係將被包含在裝有蓋子之標準鋁淺盤中之低於5毫克物質， 涵蓋25°C至325°C之溫度範圍，於恒定加熱速率為每分鐘10 °C下加熱。利用氮之沖洗氣體係被使用-流率每分鐘100毫 升。 生物學檢測與試驗方法 144O97-sp-2009U26 - 505 - 201022262 ⑻似胰島素生長因子-ι受體磷醯化作用之抑制 此免疫螢光終點細胞檢測係度量在R+細胞中IGF1刺激後 待測化合物降低IGF1R磷醯化作用之經度量含量之能力。R+ 細胞係藉由R—老鼠成纖維細胞以人類IGF1R之轉移感染而 衍生。將R+細胞例行性地於37°C下，在5% C02空氣培養器 中，於含有 2 mM L-麵醯胺（Invitrogen 代碼 25030-024)與 10% (v/v) 牛胎兒血清（FBS)之DMEM生長培養基（Gibco BRL，41966)中培 養。 為進行此項檢測，故將R+細胞在5xl03個細胞/井下，於 DMEM加上1%牛胎兒血清，1% L-麩醯胺中，接種在96-井黑 色 Packard 觀察板(PerkinElmer 6005182)中，並在 37°C (+5% C02) 下，於潮濕培養器中培養。隔天，將板投予10微升10x濃縮 化合物（自未具有血清之DMSO與DMEM之10mM儲備液稀釋） ，並使板返回潮濕之37°C (+5% C02)培養器，歷經30分鐘。 將細胞在適當劑量範圍中重複測試，以精確地度量化合物 IC50。 在化合物處理之後，於37°C下，將R+細胞以最後濃度為 30 nM IGF1 (Gropep IM001)刺激20分鐘。IGF1係根據製造者說 明書溶解至26 _儲備溶液，並稀釋於未具有血清之DMEM 中。在刺激之後，藉由添加曱醛（4% v/v最後濃度）使細胞固 定，並在室溫下培養20分鐘。移除固定溶液，並將井以含 有0.05% Tween20之100微升磷酸鹽緩衝之鹽水（PBS-Tween 20) 洗滌兩次，然後藉由添加50微升/井在PBS中之0.05% Triton， 在室溫下，使細胞渗透10分鐘。移除滲透作用溶液，並將 144097-sp-20091126 •506- 201022262 細胞以100微升/井PBS-Tween 20洗滌兩次，然後添加含有2% BSA (Sigma, A-78888) + 2% 山羊血清（DAKO X0907)在 PBS 中之 50 微升阻斷溶液。將板在室溫下培養1小時。自井吸出阻斷溶 液，並將1/350經稀釋在阻斷溶液中之50微升兔子雙磷醯專 一抗-磷醯基IGF1R/IR (BioSource 44-804)添加至井中。此外，對 著磷醯基IGF1R培養之自用抗體，亦在對各批次測得之適當 滴定度下使用。 在室溫下培養1小時之後，移除抗體溶液，並將井以100 微升/井PBS-Tween 20洗滌兩次。將50微升/井Alexa Fluor共軛 之抗兔子（Invitrogen/Molecular Probes-A11008)添加至井中，以 1/1000稀釋於阻斷溶液中。將板在室溫下培養一小時。最後， 將板以100微升/井PBS-Tween洗滌三次》於添加100微升/井 PBS之後，將板以黑色密封物密封。 於各井中之綠色螢光磷醯基IGF1R結合信號係使用Acumen Explorer HTS 讀取器（TTP Labtech 公司，Cambridge)度量。填醢基 _ IGF1R結合之螢光發射可在488毫微米下激發之後，於530毫 微米下偵測。儀器為雷射掃描螢光微板細胞計數器，其係 於規則間隔下自井取樣，並使用閥值演算法，以確認高於 溶液背景之所有螢光強度，無需產生與分析影像。此等螢 光目的物可被定量，且提供細胞中磷醯基IGF1R含量之一種 度量方式。以各化合物所獲得之螢光劑量回應數據係被輸 出至適當套裝軟體（譬如Origin)，以進行曲線吻合分析。回 應化合物處理者對經刺激與未經刺激對照組之磷醯基 -IGF1R含量係以IC50值表示。此係藉由計算獲得最高磷醯基 144097-sp-20091126 -507- 201022262 -IGF1R信號之50%降低所需要之化合物濃度而測得。 舉例言之，在此項檢測中關於5-氣-N-[4-(3,5-二曱基六氫吡 畊-1-基）-2-曱氧基-苯基]-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-胺之 IC5〇值為 0.004 〇 (b)胰島素受體磷醢化作用之抑制 此免疫螢光終點細胞檢測係度量在CHOT細胞中，於胰島 素刺激後待測化合物降低IR磷醯化作用之經度量含量之能 力。CHOT細胞為以人類IR安定轉染之中國大頰鼠卵巢細胞 (CHO) 〇將CHOT細胞例行性地於37。。下，在5% C02空氣培養❹ 器中，於經補充200微克/毫升基因素，2.5 mM HEPES，2mM L-麩酿胺（Invitrogen 代碼 25030-024)及 10% (v/v)牛胎兒血清（FBS) 之Hams F12生長培養基中培養。 為進行此項檢測，將CHOT細胞在5xl03個細胞/井下，於 Hams F12培養基加上2.5 mM HEPES，1%牛胎兒血清及2 mM L-麩醯胺中’接種在96-井黑色Packard觀察板(PerkinElmer 6005182) 中，並在37°C (+5% C02)下，於潮濕培養器中培養。隔天， 參 將板投予10微升10x濃縮化合物（自未具有血清之DMSO與 Hams F12之10 mM儲備液稀釋），並使板返回潮濕之37°C (+5% C〇2)培養器，歷經30分鐘。將細胞在適當劑量範圍中重複 測試，以精確地度量化合物IC50。 在化合物處理之後，於37°C下，將CHOT細胞以最後濃度 為30 nM胰島素（Sigma# 1-9278)刺激1〇分鐘。胰島素係根據製 造者說明書溶解至1.7 mM儲備溶液，並稀釋於未具有血清 之Hams F12培養基中至113 nM溶液。在刺激之後，藉由添加 144097-SP-20091126 -508- 201022262 甲醛（4% v/v最後濃度）使細胞固定，並在室溫下培養20分 鐘。移除固定溶液，並將井以含有0.05% Tween20之100微升 磷酸鹽緩衝之鹽水（PBS-Tween 20)洗滌兩次，然後藉由添加50 微升/井在PBS中之0.05% Triton，在室溫下，使細胞滲透10 分鐘。移除滲透作用溶液，並將細胞以100微升/井PBS-Tween 20洗滌兩次，然後添加含有2% BSA (Sigma，A-78888) + 2%山羊 血清（DAKOX0907)在PBS中之50微升阻斷溶液。將板在室溫 下培養1小時。自井吸出阻斷溶液，並將1/350經稀釋在阻斷 〇 溶液中之50微升兔子雙磷醯專一抗-磷醯基IGF1R/IR (BioSource 44-804)添加至井中。此外，對著磷醯基IR培養之自用抗體， 亦在對各批次測得之適當滴定度下使用。 在室溫下培養1小時之後，移除抗體溶液，並將井以100 微升/井PBS-Tween 20洗滌兩次。將50微升/井Alexa Fluor共輛 之抗兔子（Invitrogen/Molecular Probes-A11008)添加至井中，以 1/1000稀釋於阻斷溶液中。將板在室溫下培養一小時。最後， Q 將板以100微升/井PBS-Tween洗滌三次。於添加100微升/井 PBS之後，將板以黑色密封物密封。 於各井中之綠色螢光填酿基IR結合信號係使用Acumen Explorer HTS 讀取器（TTP Labtech 公司，Cambridge)度量。—酿基 IR結合之螢光發射可在488毫微米下激發之後，於530毫微 米下偵測。儀器為雷射掃描螢光微板細胞計數器，其係於 規則間隔下自井取樣，並使用閥值演算法，以確認高於溶 液背景之所有螢光強度，無需產生與分析影像。此等螢光 目的物可被定量，且提供細胞中磷醯基IR含量之一種度量 144097-SP-20091126 -509- 201022262 方式。以各化合物所獲得之螢光劑量回應數據係被輸出至 適當套裝軟體（譬如Origin)，以進行曲線吻合分析。回應化 合物處理者對經刺激與未經刺激對照組之磷醯基-IR含量 係以IC5 〇值表示。此係藉由計算獲得最高磷醯基-IR信號之 50%降低所需要之化合物濃度而測得。 (c)酵素檢測 供Echo服用之溶劑為100% DMSO。母板係在Labcyte 384井 板之象限1中，以待測化合物在DMSO中之4〇微升1〇 mM儲 備溶液製成。1比100稀釋液係自象限1至象限2製成，其方 式是移除0.4微升，並將其添加至39.6微升DMS0中。後續1 比100稀釋液係自象限2至象限3,及自象限3至象限4製成。 多份2.5毫微升液滴係分配自母板之各象限，以產生此項 試驗中所需要之劑量範圍。最常用之劑量範圍如下述：1〇〇 uM, 30 uM, 10 uM, 3 uM, 1 uM, 0.3 uM, 0.1 uM, 〇.〇3 um, 0.01 uM, 0.003 uM, 0.001 uM, 0.0001 uM。將各井以二甲亞颯（DMSO)回填至總 體積為120毫微升，以致當添加酵素與受質混合物時，最後 DMSO濃度為1%。 將DMSO以120毫微升添加至最大對照井中，將最小對照 井在抑制酵素活性100%之濃度下以120毫微升化合物處理。 試劑添加： 6微升酵素混合物，含有：30 nM IGFR激酶（可得自Miiupore); 2 mM 二硫基蘇糖醇（Sigma, UK) ; 10 mM 氣化亞猛（Sigma，UK); 50 mM MOPS (Sigma, UK) pH 6.5 ； 0.004% Triton X100 (Sigma, UK)； 及 144097-sp-20091126 • 510- 201022262 受質混合物，含有6微升肽混合物，含有：3 uM肽（經螢 光標識之 FL-KKSRGDYMTMQIG-CONH2)與 6 uM ATP ; 50 raM MOPS pH 6.5 ;將 0.004% Triton X100 添加至各井中。
應注意的是，緩衝劑係以具有比電導為18ΜΩ之水補充。 將混合物在室溫下培養1小時50分鐘，然後添加10微升 終止缓衝劑，其含有：5% DMSO ; 88 mM EDTA ; 100 mM HEPES pH 7.5 ; 0.033% Brij-35 ; 0.22% 塗覆試劑 #3 (可得自 Caliper)。終 止溶液係以具有比電導為18ΜΩ之水補充。
板係在Caliper LabChip 3000上，使用下列設定讀取：-1.2 PSI， -2000上游電壓，-600下游電壓，試樣啜飲時間為0.2秒，後 試樣啜飲時間為30秒，及最後延遲為120秒。 受質與產物吸收峰之整合係使用Caliper LabChip軟體進 行，且IC50曲線係使用OriginTM軟體計算。 舉例言之，下表係說明在上文酵素檢測（c)中，根據本發 明之代表性化合物之活性。 實例 IGFRICso(mM) 1 0.031 2 0.049 3.1 0.062 3.2 0.054 3.3 0.011 3.4 0.125 3.5 0.041 3.6 0.02 3.7 0.011 3.8 0.309 3.9 0.049 3.10 0.128 3.11 0.069 3.12 0.044 3.13 0.06 3.14 0.03 3.15 0.06 144097-sp-20091126 -511 - 201022262 實例 IGFRIC50(hM) 3.16 0.043 3.17 0.125 3.18 0.041 3.19 0.066 3.20 0.043 3.21 0.005 3.22 0.009 3.23 0.018 3.24 0.008 3.25 0.01 3.26 0.019 3.27 0.006 3.28 0.025 3.29 0.006 3.30 0.012 3.31 0.011 3.32 0.012 3.33 0.016 3.34 0.022 3.35 0.01 3.36 0.008 3.37 0.012 3.38 0.021 3.39 0.031 3.40 0.024 3.41 0.016 3.42 0.025 3.43 0.011 3.44 0.0003 3.45 0.022 3.46 0.006 3.47 0.032 3.48 0.025 3.49 0.019 4 0.003 5 0.01 6.1 0.012 6.2 0.014 6.3 0.018 6.4 0.012 6.5 0.011 6.6 0.014 7 0.016 8 0.02 9 0.021 144097-sp-20091126 -512- 201022262
實例 IGFR IC5〇 (μΜ) 9A 0.018 10 0.02 11 0.018 12 0.022 12A 0.013 13 0.02 14 0.019 15 0.012 15A 0.036 16 0.032 17 0.058 18 0.06 19 0.011 20 0.019 20A 0.068 21.1 0.019 21.2 0.037 21.3 0.02 21.4 0.03 21.5 0.028 21.6 0.026 21.7 0.031 21.8 0.02 21.9 0.017 21.10 0.018 21.11 0.023 21.12 0.024 21.13 0.032 21.14 0.028 21.15 0.026 21.16 0.022 21.17 0.028 21.18 0.017 21.19 0.023 21.20 0.052 22 0.015 23 0.009 24.1 0.008 24.2 0.006 24.3 0.005 24.4 0.006 24.5 0.005 24.6 0.006 24.7 0.005 24.8 0.007 144097-sp-20091126 -513- 201022262 實例 IGFRICsoiuM) 24.9 0.006 24.10 0.004 24.11 0.015 24.12 0.006 24.13 0.005 24.14 0.008 25.1 0.009 25.1A 0.008 25.2 0.013 25.3 0.014 25.4 0.013 25.5 0.009 25.6 0.011 26 0.057 27.1 0.031 27.2 0.036 27.3 0.022 27.4 0.024 27.5 0.023 27.6 0.014 28.1 0.005 28.2 0.006 28.3 0.006 28.4 0.014 28.5 0.004 29 0.017 30 0.033 31 0.021 32 0.019 33 0.057 34 0.098 34A 0.132 35 0.021 36 0.04 37 0.031 38 0.044 39 0.012 40 0.008 41 0.009 42 0.018 43 0.01 44 0.027 45 0.024 46 0.013 47.1 0.009 144097-sp-20091126 -514- 201022262
實例 IGFRIC5〇(uM) 47.2 0.008 47.3 0.006 48 0.017 49 0.014 50 0.008 51 0.008 52 0.01 53 0.008 54 0.008 55 0.033 56 0.006 57 0.006 58 0.006 59.1 0.017 59.2 0.007 60 0.113 61 0.021 62 0.019 63 0.016 64 0.019 65 0.012 66 0.015 67 0.007 68 0.024 69 0.032 70 0.018 71 0.01 72 0.096 73 0.071 74 0.042 75 0.172 76 0.033 77 0.184 78 0.054 79 0.056 80 0.133 81 0.03 82 0.043 83 0.167 84 0.179 85 0.034 86 0.012 87 0.065 88 0.023 89 0.034 144097-sp-20091126 515- 201022262 實例 IGFRIC5〇(mM) 90 0.037 91 0.035 92 0.09 93 0.027 94 0.136 95 0.06 96 0.127 97 0.047 98 0.022 99 0.024 100 0.057 101 0.235 102 0.054 103 0.077 104 0.029 105 0.026 106 0.028 107 0.015 108 0.014 109 0.016 110 0.036 111 0.049 112 0.042 113 0.033 114 0.013 115 0.005 116 0.013 118 0.092 119 0.095 120 0.128 121 0.015 122 0.008 123 0.005 124 0.031 125 0.042 126.1 0.009 126.2 0.038 126.3 0.021 126.4 0.009 126.5 0.217 126.6 0.044 126.7 0.047 126.8 0.021 126.9 0.008 126.10 0.008 144097-sp-20091126 516- 201022262
實例 IGFRIC5〇(mM) 126.11 0.007 126.12 0.025 126.13 0.106 126.14 0.006 126.15 0.016 126.16 0.03 126.17 0.032 126.18 0.013 126.19 0.015 127 0.007 128 0.006 129 0.003 130 0.003 131 0.003 132 0.003 133 0.003 134 0.005 135A 0.011 135B 0.008 137 0.003 138 0.003 139 0.012 140 0.003 141 0.001 142 0.002 143 0.002 144 0.005 145 0.059 146 0.140 147 0.014 148 0.017 149 0.007 150 0.005 151 0.013 152 0.025 153 0.000 154 0.004 155 0.120 156 0.004 157 0.001 158 0.015 159 0.016 160 0.014 161 0.011 162 0.002 144097-sp-20091126 517- 201022262 實例 IGFRIC5〇(mM) 163 0.016 164 0.015 165 0.042 166 0.017 167 0.049 169 0.005 170 0.067 171 0.017 172 0.034 173 0.010 174 0.063 175 0.014 176 0.022 177 0.005 178 0.015 179 0.008 180 0.025 181 0.021 182 0.001 183 0.007 184 0.007 185 0.170 186 0.036 187 0.043 188 0.120 189 0.095 190 0.002 191 0.004 192 0.530 193 0.025 194 0.015 195 0.033 196 0.013 197 0.013 198 0.026 199 0.110 200 0.032 201 0.088 202 0.096 203 0.009 204 0.019 205 0.007 206 0.000 207 0.019 208 0.026 144097-sp-20091126 -518- 201022262
實例 IGFRICso (μΜ) 209 0.030 210 0.036 211 0.019 212 0.019 213 0.014 214 0.018 215 0.009 216 0.002 217 0.010 218 0.007 219 0.009 220 0.005 221 0.010 222 0.003 223 0.006 224 0.003 225 0.130 226 0.033 227 0.048 228 0.024 229 0.020 230 0.005 231 0.020 232 0.023 233 0.009 234 0.031 235 0.013 236 0.049 237 0.008 238 0.008 239 0.110 240 0.003 241 0.036 242 0.740 243 0.210 244 0.005 245 0.004 246 0.004 247 0.003 248 0.006 249 0.005 250 0.007 251 0.009 252 0.007 253 0.004 144097-sp-20091126 519- 201022262 實例 IGFRICso (μΜ) 254 0.005 255 0.005 256 0.005 257 0.010 258 0.005 259 0.004 260 0.011 261 0.023 262 0.039 263 0.007 264 0.012 265 0.006 266 0.029 267 0.027 268 0.023 269 0.016 270 0.043 271 0.190 272 0.270 273 0.210 274 0.014 275 0.009 276 0.015 277 0.016 278 0.008 279 0.008
【圖式簡單說明】 圖1顯示關於1-[4-[4-[(5-氯基-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-嘧啶 -2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙酮之形式A之X- © 射線粉末繞射。 圖2顯示關於2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶 -2-基）胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙醇之形式A之X-射線粉末繞射。 圖3顯示關於2-[4-[4-[(4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-5-甲基-嘧啶 -2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙醇之形式A之X-射線粉末繞射。 144097-sp-20091126 -520- 201022262 圖4顯示關於2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]p比唆-3-基·喷„定 -2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊-1_基]乙醇之水合物形 式A之X-射線粉末繞射。 圖5顯示關於2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-嘧咬 -2-基）胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙醇之水合物形 式A之DSC熱解曲線。 圖6顯示關於2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧唆 -2-基）胺基]-3-曱氧基·苯基]六氫吡畊小基]乙醇鱗酸鹽之又_射 ❹線粉末繞射。 圖7顯示關於2-[4-[4-[(5·氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶 -2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊小基]乙醇磷酸鹽之Dsc 熱解曲線。 圖8顯示關於2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶 -2-基）胺基]-3-甲氧基_苯基]六氫吡畊小基]乙醇磷酸鹽之動 態蒸氣吸著作用。 Q 圖9顯示關於2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶 -2-基）胺基]_3_甲氧基_笨基]六氫吡畊小基]乙醇苯磺酸鹽之又_ 射線粉末繞射。 圖⑺顯示關於2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶 -2-基）胺基]_3_曱氧基_苯基]六氫吡畊小基]乙醇苯磺酸鹽之 DSC熱解曲線。 圖11顯示關於2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶 -2-基）胺基]_3·甲氧基_苯基]六氫吡畊小基]乙醇擰檬酸鹽之χ_ 射線粉末繞射。 144097-SP-20091126 -521 - 201022262 圖12顯不關於2-[4-[4-[(5-氟基-4-味嗤并[i，2-a]p比咬-3-基-喊π定 -2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙醇檸檬酸鹽之 DSC熱解曲線。 圖13顯示關於2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-嘧啶 -2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙醇硫酸鹽之乂_射 線粉末繞射。 圖14顯示關於2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-嘧咬 -2-基）胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡畊4-基]乙醇硫酸鹽之DSC 熱解曲線。 © 圖15顯示關於2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶_3-基-癌咬 -2-基）胺基]各曱氧基-苯基]六氫吡畊_ι_基]乙醇曱苯續酸鹽 之X-射線粉末繞射。 圖16顯示關於2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[Ha]吡啶_3_基哺咬 -2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊+基]乙醇甲苯績酸鹽 之DSC熱解曲線。 圖17顯示關於2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪啥并[1，2-吵比咬_3_基_鳴咬 -2-基）胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡畊小基]乙醇鹽酸鹽之χ射® 線粉末繞射。 圖18顯示關於2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[p-a]吡啶基_嘴唆 -2-基）胺基]-3-曱氧基_笨基]六氫吡畊小基]乙醇鹽酸鹽之dsc 熱解曲線。 圖19顯示關於2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[丨^吡咬各基嘯咬 -2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡唯小基]乙醇反丁婦二酸 鹽之X-射線粉末繞射。 144097-sp-20091126 -522 - 201022262 圖20顯示關於2-[4-[4-[(5-氣基-4-咪嗤并[i，2-a]P比咬-3-基-痛0定 -2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫p比呼-1-基]乙醇反丁烯二酸 鹽之DSC熱解曲線。 圖21顯示關於2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪嗤并[i,2-a]u比咬-3-基-痛咬 -2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫p比p井-1-基]乙醇乙醇酸鹽之χ_ 射線粉末繞射。 圖22顯示關於2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-喷咬 -2-基）胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡井-1-基]乙醇乙醇酸鹽之 .DSC熱解曲線。 圖23顯示關於2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-嘲咬 -2-基）胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡畊小基]乙醇乙烷二續酸 鹽之X-射線粉末繞射。 圖24顯示關於2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-嘴咬 -2-基）胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙醇乙烷二續酸 鹽之DSC熱解曲線。 144097-sp-20091126 -523 -

Claims (1)

  1. 201022262 七、申請專利範圍··
    或其藥學上可接受之鹽， 其中：
    X係選自式la與lb之基團：
    R1a
    R1b R1c
    各Rla、Rlb及Rlc，其可為相同或不同，係選自氫、鹵 基、氰基、（C1-C6)烷基、（C1-C的烷氧基、胺基、（C1-C6)烷胺 基及二-[(C1-C6)烷基]胺基，在Rla、Rlb及Rlc内之各該基團 可視情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自羥基、 鹵基、氰基、（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷氧基、胺基、（C1-C6) 烷胺基、二-[(C1-C6)烷基]胺基，-N(R”)C(0)R’，其中R1係選自 氫、（C1-C6)烷基及（C1-C6)烷氧基，且R”係選自氫與（C1-C6) 烷基，及飽和單環狀4-, 5-，6-, 7-或8-員環，視情況包含一或 多個獨立選自氮、氧及硫之雜原子； R2係選自鹵基、氰基、三氟曱基、環丙基、（C1-C3)烷基 及（C1-C3)烷氧基； 144097-sp-20091126 201022262 R3係選自羥基、氰基、鹵基、（C1-C6)烷基及（C1-C6)烷氧 基，在R3内之各該基團可視情況被一或多個取代基取代， 取代基獨立選自羥基、鹵基、氰基及（C1-C6)烷氧基； q 表示 0, 1，2, 3 或 4 ; 各R4，其可為相同或不同，係選自羥基、氰基、鹵基、 曱醯基、羧基、（C1-C6)烷基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、（C1-C6) 烷氧基、（C2-C6)烷醯基、（C1-C6)烷氧羰基、（C3-C8)環烷基、 (C3-C8)環烷基羰基、胺基、（C1-C6)烷胺基、二-[(C1-C6)烷基] 胺基、胺基（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷胺基（C1-C6)烷基、二 -[(C1-C6)烷基]胺基(C1-C6)烷基、（C1-C6)烷氧基胺基、胺甲醯 基、（C1-C6)烷基胺曱醯基、二-[(C1-C6)烷基]胺甲醯基、胺甲 醯基（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷基胺甲醯基（C1-C6)烷基、二 -[(C1-C6)烷基]胺甲醯基（C1-C6)烷基、胺磺醯基、（C1-C6)烷基 胺磺醯基、二-[(C1-C6)烷基]胺磺醯基，-S(0)mR|，其中R’係 如上文定義，且m表示0，1或2，-N(R")C(0)R’，其中R’與R” 係各如上文定義，及-X-Q，其中X係選自直接鍵結、-Ο-、 -C(O)-、（C1-C4)烷基及（C1-C4)烷氧基，且Q表示飽和4-，5-，6-， 7-，8-, 9-或10-員雜環，包含至少一個選自氮、氧及硫之環 雜原子， 或在苯環之相鄰碳原子上之兩個R4基團和彼等所連接 之碳原子一起，形成飽和或不飽和單環狀5-或6-員雜環， 包含至少一個選自氮、氧及硫之環雜原子， 在R4内之各該基團或環可視情況被一或多個取代基取 代，取代基獨立選自羥基、_基、氰基、甲醯基、羧基、 144097-sp-20091126 201022262 (C1-C6)烷基、（C3-C8)環烷基、（C3-C8)環烷基羰基、（C1-C6)烷 氧基、胺基、（C1-C6)烷胺基、二-[(C1-C6)烷基]胺基、胺基 (C1-C6)烷基、（C1-C6)烷胺基（C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷基]胺 基（C1-C6)烷基、（2-6C)烷醯基、（C1-C6)烷氧羰基、胺甲醯基、 (C1-C6)烷基胺甲醯基、二-[(C1-C6)烷基]胺甲醯基、胺甲醯基 (C1-C6)烷基、（C1-C6)烷基胺曱醯基（C1-C6)烷基、二-[(C1-C6) 烷基]胺甲醯基（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷硫基、胺磺醯基、 (C1-C6)烷基胺磺醯基、二-[(C1-C6)烷基]胺磺醯基，-S(0)mR’， 其中R'與m係各如上文定義，-N(R")C(0)R'，其中R’與R”係 各如上文定義，及-X-Q，其中X與Q係各如上文定義，其 中任一個取代基可視情況被一或多個其他取代基取代，取 代基獨立選自（C1-C4)烷基、（C1-C4)烷氧基、羥基、鹵基、 氰基、羥基（C1-C4)烷基、胺基、（C1-C6)烷胺基、二-[(C1-C6) 烷基]胺基、胺甲醯基、（C1-C6)烷基胺曱醯基、二-[(C1-C6) 烷基]胺甲醯基，-S(0)mK，其中R1與m係各如上文定義， -N(R”)C(0)R’，其中R'與R”係各如上文定義，及-X-Q，其中 X與Q係各如上文定義； 且其中任何飽和單環狀環係視情況帶有1或2個酮基或 硫酮基取代基。 2. 如請求項1之化合物，其中X為如請求項1中所定義之式la 基團。 3. 如請求項1之化合物，其中X為如請求項1中所定義之式lb 基團。 4. 如上述請求項中任一項之化合物，其中各Rla、Rlb&Rlc， 144097-sp-20091126 201022262 其可為相同或不同’係選自氫、鹵基、氰基、（C1C3)烷基、 (C1-C3)燒氧基、胺基、（C1_C3)烷胺基及二_[(C1_C3)院基]胺 基在R 、R1 b及R1 c内之各該基團可視情況被一或多個獨 立選自經基與齒基之取代基取代。 5. 如請求項4之化合物，其中各Rla、Rlb及Rlc，其可為相同 或不同，係選自氫、鹵基、氰基、曱基、乙基、曱氧基及 二甲胺基，在Rla、Rib及Rlc内之各該基團可視情況被一或 多個獨立選自羥基與齒基之取代基取代。 6. 如請求項4或5之化合物，其中Rla、Rlb及Rlc全部均表示馨 氫。 7. 如上述請求項中任一項或多項之化合物，其中r2係選自鹵 基、氰基、三氟曱基、（C1-C3)烷基及（C1-C3)烷氧基。 8·如請求項7之化合物，其中R2為鹵基。 9. 如請求項7之化合物，其中r2為甲基、氟基或氯基。 10. 如上述請求項中任一項或多項之化合物，其中R3係選自鹵 基、（C1-C6)烷基及（C1-C6)烷氧基，在R3内之各該基團可視 情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自羥基、鹵® 基、氰基及(C1-C6)烷氧基。 11. 如請求項10之化合物，其中R3為（C1C3)烧氧基。 12·如請求項η之化合物，其中R3為甲氧基。 13. 如上述請求項中任一項或多項之化合物，其中（3為1或2。 14. 如上述請求項中任一項或多項之化合物，其中各R4,其可 為相同或不同，可選自羥基、氰基、鹵基、甲醯基、羧基、 (C1-C6)烧基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、（C1-C6)烷氧基、（C2_C6) 144097-sp-20091126 -4- 201022262 烷醢基、（C1-C6)烷氧羰基、（C3-C8)環烷基、（C3-C8)環烷基羰 基，及-X-Q，其中X係選自直接鍵結、-〇-、-C(O)-、（C1-C4) 烷基及（C1-C4)烷氧基，且Q表示飽和4-，5-，6-，7、8-，9-或10-員雜環，包含至少一個選自氮、氧及硫之環雜原子， 在R4内之各該基團或環可視情況被一或多個取代基取 代，取代基獨立選自羥基、鹵基、氰基、羧基、（C1-C6)烷 基、（C3-C8)環烷基、（C3-C8)環烷基羰基、（C1-C6)烷氧基、胺 基、（C1-C6)烧胺基、二-[(C1-C6)烧基]胺基、胺基(C1-C6)烧基、 ® (C1-C6)烷胺基（C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷基]胺基（C1-C6)烷 基、（2-6C)炫醯基、（C1-C6)烧氧羰基、胺甲醢基、（C1-C6)烧 基胺甲醯基、二-[(C1-C6)烧基]胺甲醯基、胺曱醯基（C1-C6) 烧基、（C1-C6)炫基胺甲醯基（C1-C6)烧基、二-[(C1-C6)烧基]胺 甲酿基(C1-C6)炫基、（C1-C6)烧硫基、胺續酿基、（C1-C6)烧基 胺磺醯基、二-[(C1-C6)烷基]胺磺醯基’ -S(0)mR'，其中R'係 選自氫與（C1-C6)烷基，且m表示〇，1或2,-叫11")(：(0取，其 〇 中R,係選自氫與(C1-C6)烷基，且R"係選自氫與（C1-C6)烷基， 及_X_Q，其中X係選自直接鍵結、-〇-、_C(〇)·、（C1_C4)烷基 及（C1-C4)烷氧基，且Q表示飽和冬，5_，6_，7_，8-，9_或10_員雜 環，包含至少一個選自氮、氧及硫之環雜原子，其中任一 個取代基可視情況被一或多個其他取代基取代，取代基獨 立選自（C1-C4)烷基、（C1-C4)烷氧基、羥基、_基、氰基、 羥基(C1-C4)烷基、胺基、（C1-C6)烷胺基、二-[(C1_C6)烧基]胺 基、胺曱醯基、（C1-C6)烷基胺曱醯基、二_[(C1_C6)烷基]胺甲 醯基，-scow，其中R,係選自氫與（cl_c6)烷基，且m表示 144097-SP-20091126 201022262 0, 1或2，-N(Rn)C(0)R’，其中R'係選自氫與（C1-C6)烷基，且 R·'係選自氫與（C1-C6)烷基，及-X-Q，其中X係選自直接鍵 結、-Ο-、-C(O)-、（C1-C4)烷基及（C1-C4)烷氧基，且Q表示飽 和4-, 5-，6-, 7-，8-, 9-或10-員雜環，包含至少一個選自氮、氧 及硫之環雜原子； 且其中任何飽和單環狀環係視情況帶有1或2個酮基取 代基。 15.如上述請求項中任一項或多項之化合物，其中各R4，其可 為相同或不同，可選自（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷氧基，及 -X-Q，其中X係選自直接鍵結、-0-、-C(O)-、（C1-C4)烷基及 (C1-C4)烷氧基，且Q表示飽和4-，5-，6-，7-, 8-, 9-或10-員雜環， 包含至少一個選自氮、氧及硫之環雜原子， 在R4内之各該基團或環可視情況被一或多個取代基取 代，取代基獨立選自羥基、羧基、（C1-C6)烷基、（C3-C8)環 烷基羰基、（C1-C6)烷氧基、胺基、（C1-C6)烷胺基、二-[(C1-C6) 烷基]胺基、胺基（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷胺基（C1-C6)烷基、 二-[(C1-C6)烷基]胺基(C1-C6)烷基、（2-6C)烷醯基、（C1-C6)烷氧 羰基、胺甲醯基、（C1-C6)烷基胺曱醯基、二-[(C1-C6)烷基] 胺曱醯基、胺甲醯基（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷基胺曱醯基 (C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷基]胺曱醯基（C1-C6)烷基，-S(0)mR’， 其中R·係選自氫與（C1-C6)烷基，且m表示0, 1或2， -N(R”)C(0)R'，其中R'係選自氫與（C1-C6)烷基，且R”係選自 氫與（C1-C6)烷基，及-X-Q，其中X係選自直接鍵結、-Ο-、 -C(O)-、（C1-C4)烷基及（C1-C4)烷氧基，且Q表示飽和4-, 5-, 6-, 144097-SP-20091126 201022262 7-, 8-, 9-或10-員雜環，包含至少一個選自氮、氡及硫之環 雜原子，其中任一個取代基可視情況被一或多個其他取代 基取代，取代基獨立選自（C1-C4)烷基、（C1-C4)烷氧基、羥 基、鹵基、氰基、羥基（C1-C4)烷基、胺基、（C1-C6)烷胺基、 二-[(C1-C6)烷基]胺基、胺甲醯基、（C1-C6)烷基胺甲醯基、二 -[(C1-C6)烷基]胺曱醯基，-S(0)mR’，其中R'係選自氫與（C1-C6) 烷基，且m表示0, 1或2，-N(R”)C(0)R’，其中R係選自氫與 (C1-C6)烷基，且R"係選自氫與（C1-C6)烷基，及-X-Q，其中X 係選自直接鍵結、-0-、-C(O)-、（C1-C4)烷基及（C1-C4)烷氧基， 且Q表示飽和4-，5-，6-，7-，8-, 9-或10-員雜環，包含至少一個 選自氮、氧及硫之環雜原子； 且其中任何飽和單環狀環係視情況帶有1或2個酮基取 代基。 16.如上述請求項中任一項或多項之化合物，其中式1化合物 為式（IA1)化合物 R1a
    (IAi) 或式（IBi)化合物 144097-sp-20091126 201022262
    (IBi) 在苯環之相鄰碳原子上之R4a與R4b基團和彼等所連接 之碳原子一起’形成飽和或不飽和單環狀5-員雜環，包含參 一個環氮’其係以關於形成二氫吲哚基環之方式稠合至苯 環，且其中一虱丨嗓基環之雜環係在環氮上被（2_3〇烧酿基 取代，該（2-3C)烷醯基可視情況被一或多個其他取代基取代 ，取代基獨立選自（C1-C3)烧基、（C1-C3)烷氧基、羥基、齒 基、經基（C1-C3)烧基、胺基、（C1_C3)烧胺基及二_[(C1C3)炫 基]胺基； 或 R4a與R4b之一為氫，而其餘R4a或尺“為-乂々，其中X為H 直接鍵結，且Q表示六氫吡畊小基，其可視情況被一或多 個獨立選自（C1-C6)烧基與（2-6C)貌酿基之取代基取代，其中 任一個取代基可視情況被一或多個其他取代基取代，取代 基獨立選自（C1-C4)烷基、（C1-C4)烷氧基、（C1_C4)烷胺基、二 -[(C1-C4)烷基]胺基 '羥基及羥基(C1_C4)烧基， 且其令任何飽和單環狀環係視情況帶有個酮基取代 基。 144097-SP-20091126 201022262 17.如請求項1之化合物，其係選自 1- [4-[4-[(5-氣基-4-β米°坐丼[l，2-a]p比0定-3-基-哺咬_2_基）胺基]各 甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙酮； 5-氣基-4-咪唑并[1，24吡°定-3-基-N-(2-曱氧基_4-六氫吡π井 -1-基-苯基）嘴β定_2_胺； [4-[(5-氣基-4-咪唾并[l，2-a]峨咬-3-基-嘴咬_2-基）胺基]-3-曱 氧基-苯基]-嗎福啉基-甲酮； [1-[4-[(5-氣基-4-咪嗤并[l，2-a]峨咬-3-基-喷咬_2-基）胺基]-3- 甲氡基-苯基]四氫p比洛-2-基]-嗎福p林基-甲酮； 2- [4-[4-[(5-氯基-4』米嗤并[l，2-a]p比咬-3-基-嘴咬_2_基）胺基]_3_ 曱氡基-苯基]六氫p比p井-1-基]-1-嗎福淋基-乙酮； [3-[(5-氣基-4-咪唾并[l，2-a]p比咬-3-基-哺咬-2-基）胺基]-4-甲 氧基-苯基]-嗎福琳基-甲酮； (3S)-l-[3-[(5-氣基-4-咪嗤并[l，2-a]吡咬-3-基-嘧η定-2-基）胺 基]-4-曱氧基-苯基]四氫毗咯-3-醇； ❹ 5_氯-N-[4-(3,5-二曱基六氫吡畊-1-基）-2-甲氧基-苯基]-4-咪 唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-胺； 4- [4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]-3-曱氧基-苯基]-N，N-二甲基-六氫吡畊-1-磺醯胺； 5- 氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-N-(2-甲氧基-5-四氫吡咯 -1-基-苯基）嘧啶-2-胺； 1-[4-[3-[(5-氯基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘴啶-2-基）胺基]-4-甲氧基-苯基]六氫吡畊_1_基]乙酮； 5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-N-(2-甲氧基-5-六氫吡畊 144097-SP-20091126 -9- 201022262 -1-基-苯基）痛η定-2-胺； 5-氯-N-[4-[(3R)-3-(二甲胺基）四氫吡咯j基]_2曱氧基苯 基]-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-嘧咬_2_胺； 5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡咬各基善[2_甲氧基斗[2_[4 (2曱氧 基乙基）六氫吡畊-1-基]乙氧基]苯基]嘧啶_2_胺； 5-氯-N-[5-[(3R)-3-(二甲胺基）四氫吡洛小基]_2曱氧基苯 基]-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-嘧咬·2_胺； 5-氣-N-[5-[(3S)-3-(二甲胺基）四氫吡咯q基]_2曱基苯基]冰 咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-胺； 5-氣扑[4-(1，1-二酮基-1，4·嘧畊烷斗基）_2_甲氧基_苯基]·4咪 11坐并[l，2-a>比咬-3-基-痛β定_2-胺； 5-氣-N-[4-[(3S)-3-(二曱胺基）四氫峨洛q基]_2甲氧基苯 基M-咪。坐并[l，2-a]p比咬-3~基密咬_2·胺； 5-氯-N-[5-[(3S)-3-(^甲胺基）四氫峨洛基]_2甲氧基苯 基]-4-味啥并[l，2-a>比咬-3-基-嘴唆_2_胺； (3R)-l-[3-[(5-氯基-4-»米唑并[i，2-a]吡啶_3_基-咳啶_2_基）胺 基M-曱氧基-苯基]四氫p比洛_3_醇； 5-氯基-4-咪嗤并[i，2-a]吡啶-3-基-N-(2-甲氧基-5-嗎福啉基_ 本基）0¾咬-2-胺； 5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-N-[2-曱氧基-5-(4-甲氧基 -1-六氫p比咬基）苯基]喷咬-2-胺； 1_[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘴啶-2-基）胺基]-3- 曱氧基-苯基]-1-六氫峨〇定基]乙酮； 5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-N-[2-甲氧基-4-(4-甲磺醯 144097-SP-20091126 -10· 201022262 基六氫吡畊-1-基）苯基]嘧咬-2-胺； N-[(3R)-l-[4-[(5-氣基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘴唆_2_基）胺 基Η·甲氧基-苯基]四氫(2比洛_3-基]乙酿胺； 4-[4-[(5-氯基-4-咪唾并[i，2-a>比咬-3-基-哺咬_2_基）胺基] 甲氧基-苯基]四氫峨哈-2-酮； 1-[2-[4-[(5-氣基-4-味唾并[i，2-a>比咬-3-基-嘴咬_2_基）胺基]_3_ 曱氧基-苯基]-1-六氫峨咬基]乙酮； 1-[4-[4-[(5-氣基-4-味嗤并[i，2-a]p比淀-3-基-嘯唆_2_基）胺基]_3_ It基-5-甲氧基-苯基]六氫p比哨小基]乙酮； 4-[4-[(5-氣基-4-咪嗤并[i，2-a>比咬-3-基-响。定_2_基）胺基]_3_ 甲氧基-苯基]-N-曱基-四氫峨洛-2-缓醯胺； H4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-喷啶_2_基）胺基]_3_ 曱氧基-苯基]-1，4-二氮七園烷小基]乙酮； 1-[3-[4-[(5-氣基-4-咪唾并[i，2-a]吡咬-3-基-嘧啶_2_基）胺基]_3_ 甲氧基-苯基]-1-六氫吡咬基]乙酮； 1-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[i，2-a；K咬-3-基-嘴咬_2_基）胺基]_3_ 甲基-苯基]六氫吡畊_1_基]乙酮； 1-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唾并[i，2-a]p比咬-3-基-喷咬_2-基）胺基]_3_ 甲氧基-苯基]-2,6-二甲基-六氫吡畊-1-基]乙_ ; 1-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唾并[i，2-a]p比咬-3-基-痛咬-2-基）胺 基]-2,3-二甲基-苯基]六氫?比η井小基]乙酮； 1-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]_2_ 氟基-5-甲基-苯基]六氫吡畊小基]乙酮； 1_[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]_3- 144097-sp-20091126 •11· 201022262 異丙氧基-苯基]六氫P比啡-1-基]乙酮； l-[(2S，5R)-4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘴啶 _2-基） 胺基]-3-曱氧基-苯基]-2,5-二曱基-六氫吡畊-1-基]乙酮； 1_[4-[4-[(5-氯基-4-咪唆并[i，2-a]吡咬-3-基-嘧啶-2-基）胺基]_3_ 曱氧基-苯基]-2-甲基-六氫p比p井基]乙_ ; 1-[4-[3-[(5-氯基-4-咪唑并[i，2-a]吡咬-3-基-嘴啶-2-基）胺基]·2_ 甲基-苯基]六氫ρ比畊_1-基]乙酮； 1- [4-[4-[(5-氣基-4-咪哇并[l，2-a]p比咬-3-基-嘴咬-2-基）胺基]_3_ 甲氧基-苯基]-2-(經曱基）六氫p比p井-1-基]乙酮； ❹ 2- [4-[(5-氣基-4-咪嗤并[l，2-aM β定-3-基β定-2-基）胺基]_3_ 曱氧基-苯基]-1-嗎福琳基-丙-1-_ ; 1- [(6S)-4-[4-[(5-氯基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘴啶·2-基）胺 基]-3-曱氧基-苯基]-6-經基-1,4-二氮七圜烧-1-基]乙酮； 2- [4-[(5-氣基-4-咪嗤并[l，2-a>比咬-3-基-鳴咬-2-基）胺基]_3_ 甲氧基-苯基]-l-[4-(2-經乙基）六氫吡畊-1-基]丙-i_酮； 2-[4-[(5-氣基-4-»米嗤并[l，2-a]p比咬-3-基-嘧咬-2-基）胺基]_3_ 甲氧基-苯基]-1-六氫p比p井-1-基-丙-1-酮； @ 5-氯基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-(2-甲氧基斗嗎福啉基_ 苯基）嘧啶-2-胺； 5-氣基-4-咪唾并[l，2-a]i»比咬-3-基-N-(2-甲氧基-4-四氫p比嘻 -1-基-苯基）嘧啶-2-胺； 2-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a；K °定-3-基-嘧啶-2-基）胺基]_3_ 甲氧基-苯基]六氳吡畊-1-基]乙醇； 5-氯基-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-N-O甲氧基-4-[4-(2-曱氧 144097-sp-20091126 -12- 201022262 基乙基）六氫P比畊-1-基]苯基]鳴咬-2-胺； (3S)-H4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺 基]-3-曱氧基-苯基]四氫p比u各_3_醇； 5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-N-[2-曱氧基-4-(l，4-氧氮七 圜-4-基）苯基]嘴咬_2-胺； (3R)-l-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺 基]-3-曱氧基-苯基]四氫p比洛_3-醇； 5-氯基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-N-[2-甲氧基-4-(4-六氫吡 ® 4基）苯基 咬-2-胺； 5-氯基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-N-[2-甲氧基冰(4-六氫吡 啶基氧基）苯基]嘧啶-2-胺； 5-氯基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-N-[2-曱氧基-4-[[(2R)-四氫 吡咯-2-基]甲氧基]苯基]嘧啶-2-胺； 5-氯基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-[2-曱氧基-4-[[(2S)-四氫 吡咯-2-基]甲氧基]苯基]嘧啶-2-胺； q 5·氣基-4-咪唑并[U-a]吡啶-3-基-N-[2-曱氧基-5-[[(2S)-四氫 吡咯-2-基]甲氧基]苯基]嘧啶_2·胺； 5-氯基-4-咪唑并[l，2_a]吡啶-3-基-N-[2-曱氧基-5-[[(2R)-四氫 吡咯-2-基]甲氧基]苯基]嘧啶_2_胺； 5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-N-[2-甲氧基_4_[(3R)-ra氫 吡咯-3-基]氧基-苯基碑啶胺； 5~氯基_4_咪唑并[l，2_a>比咬-3-基-N-O甲氡基_4_[(3S)-四氫 吡咯-3-基]氧基-苯基]嘲啶·2-胺； 1-[4-[4-[(5-氣基-4-咪。坐并[l，2-a]p比咬-3-基-喷咬_2_基）胺基]_3. 144097-sp-20091126 -13- 201022262 曱氧基-苯氧基]-1-六氫吡啶基]乙酮； 5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-[2-甲氧基-4-[(l-甲磺醯 基-4-六氫p比咬基）氧基]苯基]喊咬-2-胺； (2S)-l-[4-[4-[(5-氣基-4-°米嗤并[l,2-a]p比咬-3-基-鳴咬-2-基）胺 基]-3-曱氧基-笨氧基]-1-六氫ρ比咬基]-2-經基-丙-1-酮； 1-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]-3- 曱氧基-苯氧基]-1-六氫吡啶基]-2-羥基-丙-1-酮； l-[(3R)-3-[4-[(5-氯基-4-0米唾并[l，2-a]p比咬-3-基-嘴 β定-2-基）胺 基]-3-甲氧基-苯氧基]四氫吡咯-1-基]乙酮； 5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-Ν-[2-甲氧基-4-[(3R)-l-甲磺 醯基四氫吡咯-3-基]氧基-苯基]嘧啶_2_胺； l-[(3R)-3-[4-[(5-氯基-4-味嗤并[i，2-a]p比淀-3-基-嘴咬-2-基）胺 基]-3-曱氧基-苯氧基]四氫吡咯-i_基]_2·經基-丙_ι_酮； (2S)-l-[(3R)-3-[4-[(5-氣基-4-«米嗤并[l，2-a>比嘴-3-基-响。定-2- 基）胺基]-3-甲氧基-苯氧基]四氫吡咯小基]_2_羥基-丙小酮； l-[(3S)-3-[4-[(5-氯基-4-咪唑并[i，2-a]吡咬-3-基-鳴唆-2-基）胺 基]-3-甲氧基-苯氧基]四氫p比u各小基]乙_ ; 5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-[2-曱氧基-4-[(3S)-l-曱磧 醯基四氫u比洛-3-基]氧基-苯基]嘴咬_2-胺； (2S)-l-[(3S)-3-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]峨咬-3-基咬-2- 基）胺基]-3-甲氧基-苯氧基]四氫吡咯小基>2-羥基-丙-1-酮； l-[(3S)-3-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺 基]-3-甲氧基-笨氧基]四氫p比哈小基]_2_經基-丙小酮； l-[(2S)-2-[[4-[(5-氣基-4-味唾并似外比咬-3-基-嘴咬_2_基）胺 144097-sp-20091126 •14- 201022262 基]-3-甲氧基-苯氧基]曱基]四氫吡洛小基]乙酮； 1- [(2R)-2-[[3-[(5-氣基-4-咪唑并[i，2_a]吡啶_3-基_嘴啶_2_基）胺 基]-4-曱氧基-苯氧基]甲基]四氫吡略小基]乙酮； 4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-嘴啶-2-基）胺基]_3_ 曱氧基-苯基]六氫p比畊-2-酮； 4-[4-[(5-氯基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶_3_基-嘴啶_2_基）胺基]_3_ 曱氧基-本基]-N，N-一曱基-六氣p比p井-2-叛酿胺； (3S)_1-[[4_[(5_氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-鳴啶_2_基）胺 基]-3-甲氣基-苯基]甲基]四氫P比略_3_醇； 2- [[4-[(5-氯基-4-咪嗤并[i，2-a]p比咬-3-基-鳴咬基）胺基]各 曱氧基-笨基]曱胺基]乙酵； 2- [[4-[(5-氣基-4-咪嗤并[l，2-a>比咬-3-基-嘴咬_2_基）胺基]_3· 曱氧基-苯基]曱基-甲基-胺基]乙醇； 3- [[4-[(5-氯基-4-咪吐并[l，2-a>比〇定·3·基·喷咬_2_基）胺基]_3_ 曱氧基-苯基]甲胺基]丙-1-醇； _ 5-氯基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-Ν-[2-曱氧基_4-[(4,甲基六 氫吡畊-1-基）甲基]苯基]嘧啶-2-胺； 1-[[4-[(5-氯基-4-_唾并[l，2-a]p比咬-3-基咬_2_基）胺基]各 曱氧基-苯基]甲基]六氫吡啶-4-醇； 1-[4-[[4-[(5-氣基-4-ρ米嗤并[l，2-a]p比咬-3-基-嘯。定_2·基）胺 基]-3-曱氧基-苯基]甲基]六氫p比畊-1-基]乙_ ; 1- [[4-[(5-氣基-4-味嗤并[l，2-a]p比咬-3-基-嘴咬_2_基）胺基]各 甲氧基-苯基]甲基]六氫吡啶-4-羧醯胺； 2- [4-[[4-[(5-氣基-4-p米嗤并[l，2-a]p比咬-3-基-喷D定_2_基）胺 144097-SP-20091126 -15- 201022262 基]-3-甲氧基-苯基]甲基]六氫吡畊-1-基]乙醇； 5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-[2-曱氧基-4-[(3-曱氧基 丙胺基）曱基]苯基]嘧啶-2-胺； N-[4-(—氮四圜-1-基甲基）-2-曱氧基-苯基]-5-氣-4-咪唑并 [l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-胺； 5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-[2-甲氧基-4-[(4-甲基-1，4-一乳七園烧-1-基）甲基]苯基]嘴咬-2-胺； (3R)-l-[[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧咬-2-基）胺 基]-3-甲氧基-苯基]甲基]六氫吡啶-3-醇； 5-氣基-4-咪唑并[1,2-a]吡啶各基-N-[2-曱氧基-4-[[2-甲氧基 乙基（甲基）胺基]甲基]苯基]嘧啶-2-胺； 5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-[2-曱氧基-4-(l，4-氡氮七 園-4-基曱基）苯基]嘯啶-2-胺； (2R)-2-[[4-[(5-氣基-4-咪唾并[i，2-a]p比咬-3-基-嘲咬-2-基）胺 基]-3-曱氧基-苯基]曱胺基]丙-1-醇；
    1-[[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-喷啶-2-基）胺基]-3- 曱氧基-苯基]曱基]一氮四園-3-醇； (3S)-l-[[4-[(5-氣基-4-咪唑并[i，2_a]吡咬_3_基-嘴啶-2-基）胺 基]-3-甲氧基-苯基]甲基]六氫p比咬_3_醇； (3R)-l-[[4-[(5-氟基-4-咪唾并[i，2_a]p比咬_3_基_嘴咬_2_基）胺 基]-3-甲氧基-苯基]曱基]四氫？比洛_3_醇； (2S)-2-[[4-[(5-氣基-4-咪唑并[na]吡啶！基，啶_2基）胺 基]-3-甲氧基-苯基]甲胺基]丙1醇； 5-氣基-4-咪嗤并[l，2-a]吡啶·3_基_N_[2_f氧基斗(嗎福啉基 144097-SP-20091126 -16- 201022262 甲基）苯基]嘧啶-2-胺； [4_[4·[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]_3_ 甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基H1-羥基環丙基）甲酮； [4-[4-[(5-^基-4-β米嗤并[l，2-a]p比咬-3-基-哺咬-2-基）胺基]_3_ 甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基H(2S)-四氫吡咯-2-基]甲酮； [4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基;]_3_ 曱氧基-苯基]六氫吡畊-1-基H(2R)-2-六氫吡啶基]曱酮； [4-[4-[(5-氣基-4-^ D坐并[l，2-a]p比唆-3-基咬-2-基）胺基]_3_ 甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]-[(2S)-2-六氫吡啶基]曱酮； 2-胺基-l-[4-[4-[(5-氯基-4-咪嗤并[l，2-a]p比咬-3-基-癌咬-2-基） 胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫比p井-1-基]乙酮； (2S)-2-胺基-1-[4-[4-[(5-氣基-4-味嗤并[l，2-a]p比咬-3-基-鳴咬 _2_ 基）胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫峨p井-1-基]丙-1-_ ; (2S)-2-胺基-l-[4-[4-[(5-氯基-4-咪咬并[l，2-a]p比咬-3-基-喷咬 -2-基）胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫峨p井-1-基]-3-曱基-丁小_ ; (2S)-2-胺基-l-[4-[4-[(5-氯基-4-p米唾并[l，2-a]p比咬-3-基-痛咬 -2-基）胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫p比p井-1-基]-3-經基-丙-1-酮； (3S)-3-胺基-4-[4-[4-[(5-氯基-4-咪唾并[l，2-a]p比咬-3-基-喷唆 -2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫p比畊-1-基]_4_酮基-丁醯胺； [4-[4-[(5-氣基-4-味嗅并[l，2-a>比咬-3-基-嘴咬-2-基）胺基]-3- 曱氧基-苯基]六氫吡畊小基]-[(2S，4R)-4-羥基四氫吡咯-2-基] 甲酮； 1-[4-[4-[(5-氣基-4-fl米嗤并[l，2-a>比唆-3-基-喷咬-2-基）胺基]-3- 甲氧基-苯基]六氫p比畊-1-基]-2-(甲胺基）乙酮； 144097-sp-20091126 -17- 201022262 l-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]_3-曱氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]-2-(乙胺基）乙酮； (2R)-2-胺基-l-[4-[4-[(5-氣基-4-味β坐弁[l，2-a]p比咬-3-基-喷咬 -2-基）胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]-3-經基-丙-1-酮； (2S)-2-胺基-l-[4-[4-[(5-氯基-4-^ β坐并[l，2-a]p比咬-3-基-鳴 π定 -2-基）胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫p比"井-1-基]-4-經基-丁 -l-_ ; (2R)-2-胺基-l-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧咬 -2-基）胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫p比呼-1-基]丙_ι_綱； 5-[4-[4-[(5-氣基-4-咪嗤并[l，2-a]p比咬-3-基-嘯咬-2-基）胺基]_3- 曱氧基-苯基]六氫吡畊-1-羰基]四氫吡咯_2_酮； (5S)-5-[4-[4-[(5-氣基-4-»米。坐并[l，2-a>比咬-3-基-0¾ 咬-2-基）胺 基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-羰基]四氫吡洛·2_酮； Ν-[2-[4-[4-[(5-氣基-4-咪嗤并[l，2-a>比咬-3-基-痛咬-2-基）胺 基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊小基]_2_酮基-乙基]乙醯胺； (2S)-l-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基啶-2-基）胺 基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊_；[_基]_2_曱氧基-丙小酮； (2R)-l-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[i，2_a]吡啶_3_基-痛啶-2-基）胺 基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡畊_ι_基]_2_羥基_丙小酮； (2R)-l-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[丨，；^吡啶_3_基-嘴啶_2_基）胺 基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡畊小基]_2_曱氧基_丙小酮； 1-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[以幻吡啶_3_基_喊啶_2_基）胺基]_3_ 曱氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]_2_羥基·2_曱基_丙-i_酮； Ν-[4-(—氮四園-3-基氧基）_2_甲氧基_苯基]_5_氣基_4_咪唑 并[l，2-a>比咬-3-基咬_2_胺； 144097-sp-20091126 -18- 201022262 (2S)-l-[3-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[u-a]吡啶_3_基_嘯啶_2基）胺 基]-3-甲氧基-苯氧基]一氮四圜小基]_2_羥基-丙小酮； (2S)-l-[3-[4-[(5-氣基-4-咪唑并⑽-幻吡啶_3_基，啶_2基）胺 基]-3-甲氧基-苯氧基]一氮四園·丨-基卜厶曱氧基-丙小酮； 1-[3-[4-[(5-氣基-4-_唾并[1»比β定_3_基·喷咬_2_基）胺基]_3_ 甲氧基-苯氡基]一氮四園-1-基]_2_羥基-乙酮； (2R)-l-[3-[4-[(5-氣基-4-π米唾并[ρ—φ比啶 _3•基 n2_基）胺 基]-3-曱氧基-苯氧基]一氮四園+基]·2_曱氧基-丙+綱； [3-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶_3_基，啶_2_基）胺基]_3_ 甲氡基-苯氡基]一氮四圜小基]_(1_羥基環丙基）甲酮； (2R)-l-[3-[4-[(5-氯基-4-咪嗤并[1，2却比啶-3-基-嘧咬_2_基）胺 基]-3-甲氧基-苯氧基]一氮四圜·ι·基]_2_羥基-丙; (2R)-l-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡咬-3-基-鳴啶_2-基）胺 基]-3-甲氧基-苯基]-1-六氫吡咬基]_2_甲氧基_丙小酿| ; (2R)-l-[4-[4-[(5-氣基-4-咪嗤并[i，2-a>比咬-3-基-嘯咬-2-基）胺 基]-3-甲氧基-苯基]-1-六氫p比咬基]_2_經基-丙_ι_酮； (2S)-l-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-喊啶-2-基）胺 基]-3-甲氧基-苯基]-1-六氫tr比咬基]_2_甲氧基-丙小綱； (2S)-l-[4-[4-[(5-氯基-4-咪〇坐并[l，2-a>比咬-3-基-鳴咬-2-基）胺 基]-3-曱氧基-苯基]-1-六氫p比咬基]-2-經基-丙-1-酮； 1-[4-[4~[(5-氣基-4-咪嗤并[l，2-a]p比咬-3-基-嘴咬-2-基）胺基]·3_ 甲氧基-苯基]-1-六氫吡咬基]-2-經基-乙酮； [4-[(5-氯基-4-咪嗤并[l，2-a>比唆-3-基-哺咬-2-基）胺基]-3-甲 氧基-苯基]-[(lS，4S)-3,6-二氮雙環并[2.2.1]庚-6-基]甲酮； 144097-sp.20091126 -19· 201022262 [4-[(5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]·3_曱 氧基-苯基]-六氣Ρ比啡_1_基_曱嗣； [4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]_3_甲 氧基-苯基H(lS，4S)-5-曱基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基]曱 酮； [4-[(5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]各曱 氧基-苯基]-[4-(2-經乙基）六氫p比ρ井-1-基]曱酮； 4-[(5-氣基-4-咪嗤并[i，2-a>比咬-3-基-嘯咬-2-基）胺基]_N-(2-羥乙基)-3-甲氧基-N-曱基-苯曱醯胺； ® 2-[4-[(5-氣基-4-«米唑并[l，2-a]吡啶-3-基，啶-2-基）胺基]_3_ 曱氧基-苯基]-1-六氫吡畊-1-基-乙酮； 2-[4-[(5-氣基-4-咪嗤并[i，2-a>比唆-3-基-癌咬-2-基）胺基]_3_ 曱氧基-苯基]-N-四氫吡咯-3-基-乙醯胺； 2-[4-[(5-氣基-4-咪唾并[i，2-a]p比°定-3-基-响咬-2-基）胺基]_3-曱氧基-苯基]-1-嗎福淋基-乙酮； 2-[4-[(5-氣基-4-咪嗤并[i，2-a>比咬-3-基-嘴咬-2-基）胺基]-3- 甲氧基-苯基]-l-[4-(2-經乙基）六氫峨p井小基]乙酮； 2-[4-[(5-氣基-4-咪唾并[i，2-a>比咬-3-基-嘴咬-2-基）胺基]-3- 曱氧基-苯基]-l-[(3R)-3-經基四氫p比咯-1-基]乙酮； 1-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-嘴啶-2-基）胺基]-3- 曱氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]-2-甲氧基-乙酮； 1-[4-[4-[(5-氣基-4-咪》坐并[i，2-a>比咬-3-基-嘴咬-2-基）胺基]-3- 甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]-2-羥基-乙酮； (2S)-l-[4-[4-[(5-氣基-4-β米 u坐并[i，2-a]p比咬-3-基-嘯咬-2-基）胺 144097-SP-20091126 -20· 201022262 基]-3-甲氧基-苯基]六氫ρ比ν»井-1-基]-2-經基-丙-1-酮； 1-[4-[4-[(5-氯基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘲啶-2-基）胺基]_3_ 甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]丙-1-酮； 4-[4-[(5-氣基-4-咪。坐并[l，2-a>比唆-3-基-喷咬-2-基）胺基]_3_ 曱氧基-苯基]六氫吡畊-1-羧酸甲酯； 4-[4-[(5-氣基-4-_ °坐并[l，2-a]p比咬-3-基-嘴咬-2-基）胺基]-3- 甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-羧酸2-甲氧基乙酯； [4-[4-[(5-氣基-4-w米嗤并[l，2-a]p比咬-3-基-喷u定-2-基）胺基]_3_ 甲氧基-苯基]六氫p比〃井-1-基]-嗎福P林基-甲酮； 4-[4-[(5-氣基-4-咪唾并[l，2-a]p》b咬-3-基-嘴咬_2_基）胺基]_3_ 曱氡基-苯基]-N-(2-經乙基）-N-曱基-六氫p比井小缓酿胺； 4- [4-[(5-氣基-4-咪峻并[l，2-a]p比唆-3-基-嘴咬_2_基）胺基]_3_ 甲氧基-苯基]-N，N-二甲基-六氫吡畊-1-羧醯胺； [4-[4-[(5-氣基-4-13米哇并[l，2-a]p比咬-3-基-鳴咬_2·基）胺基]_3_ 甲氧基-苯基]六氫p比畊-1-基]-六氫吡畊_1_基_甲酮； 5- 氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-[2-甲氧基冬[4_(2_甲石黃 酿基乙基）六氫比畊-1-基]苯基]嘧咬-2-胺； 3-[4-[4-[(5-氯基-4-π米嗤并[l，2-a]p比咬-3-基-嘴唆_2_基）胺基]_3 甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]丙腈； (2S)-l-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡咬-3-基-嘴咬_2_基）胺 基]-3-甲乳基-苯基]六氯峨哨· -1-基]丙_2_醇； (2R)-l-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基_嘴咬_2_基）胺 基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]丙-2-酵； 1-[4-[4-[(5-氯基-4-味唾并[l，2-a>比唆-3-基-喷唆基）胺基]_3 144097-sp-20091126 -21- 201022262 甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]-2-甲基-丙-2-醇； (2R)-3-[4-[4-[(5-氯基-4-_ °坐并[l，2-a]p比咬-3-基-哺咬-2-基）胺 基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]丙烷-i，2-二醇； 4-[4-[(5-氣基-4-p米β坐并[l，2-a]p比咬-3-基-°¾咬-2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-羧醯胺； 4-[3-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶，2-基）胺基]-4-曱氧基-苯基]六氫p比啡-1-叛酿胺； (2S)-l-[4-[4-[(5-氣基-4-β米唾并[1,2-a]!^ 咬-3-基-嘴 〇定-2-基）胺 基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]-2,3-二羥基-丙-1-酮； 4-[4-[(5-氣基-4-妹。坐并[l，2-a]p比咬-3-基-哺咬-2-基）胺基]-3-曱氧基-苯基]-N，N-二甲基-六氫吡啶-1-羧醯胺； 4- [4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]-3-曱氧基-苯基]-N-(2-羥乙基）-N-曱基-六氫吡啶-1-羧醯胺； 1-[4-[4-[(5-氣基-4-0米0坐并[l，2-a]p比唆-3-基-嘴咬-2-基）胺基]-3-曱氧基-苯基]-2-曱基-1-六氫吡啶基]乙酮； 5- 氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-[2-曱氧基-4-(2-曱基-4-六氫吡啶基）苯基]嘧啶-2-胺； 1-[3-[4-[(5-氣基-4-11米峻并[l,2-a]p比唆-3-基-嘴°定-2-基）胺基]-3- 甲氧基-苯氧基]一氮四園-1-基]乙酮； (28)-1-[3-[4-[(5-氣基-4-11米哇并[1，2-&]'1比11定-3-基-嘴咬-2-基）胺 基]-3-甲氧基-苯氧基]一氮四圜-1-基]丙-2-醇； (2R)-l-[3-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺 基]-3-甲氧基-苯氧基]一氮四園-1-基]丙-2-醇； 1-[3-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘴啶-2-基）胺基]_3· 144097-sp-20091126 •22· 201022262 甲氧基-苯氧基]一氮四圜小基]_2_甲基_丙_2醇； 2-[3-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[p-a]吡啶_3_基-鳴啶_2_基）胺基]_3_ 甲氧基-苯氧基]一氮四圜-1_基]乙醇； 2-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[i,2-a]吡啶-3-基-嘧啶_2-基）胺基]_3_ 曱氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]-N，N-二甲基-乙醯胺； 2-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[i，2-a>比啶-3-基-嘴啶_2_基）胺基]_3_ 曱氧基-苯基]六氫吡畊小基]-N-甲基-乙醯胺； 2-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-嘴啶_2_基）胺基]_3_ 甲氧基-本基]六虱p比p井_1_基]_N-(2-經乙基）_N-甲基-乙醯胺； H4-[(5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-鳴啶-2-基）胺基]-3- 甲氧基-本氧基]-N-(2-經乙基）-N-曱基-一氮四圜-1-觀醢胺； M4-[(5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶·2-基）胺基]_3_ 甲氧基-笨氧基]-Ν，Ν-二曱基-一氮四圜-1-羧醯胺； 2-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-鳴啶·2-基）胺基;j-3- 甲氧基-苯基]丙烧-1，3-二醇； N-[4-[(3R)-3-胺基四氫吡咯-1-基]_2_曱氧基_苯基]_5_氯基_4_ 咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-胺； 1-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-喷啶_2—基）胺基]_3- 甲氧基-苯基]六氫P比畊-1-基]乙酮； 5-氟基-4-咪唾并[l，2-a]吡咬-3-基-N-(2-甲氧基-4-六氫峨呼 -1-基-笨基）嘧啶-2-胺； 4- [4-[(5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡咬-3-基-哺咬-2-基）胺基]_3_ 甲氧基-苯基]-N，N-二甲基-六氫p比〃井-1-續醯胺； 5- 氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-(2-曱氧基-5-六氫吡p井 144097-sp-20091126 •23- 201022262 -1-基-苯基）嘧啶-2-胺； N-[4-[(3R)-3-(二甲胺基）四氫p比嘻-1-基]-2-曱氧基-苯基]_5_ 氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-胺； 5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-[2-甲氧基-5-(4_曱氧基 -1-六氫吡啶基）苯基]嘴啶-2-胺； 1- [4-[4-[(5-1 基-4-味 〇坐并[l，2-a>比咬-3-基-0¾ 咬-2-基）胺基]-3- 曱氧基-苯基]-1-六氫吡啶基]乙酮； 5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡咬-3-基-N-(2-曱氧基-4-嗎福琳基_ 苯基）嘧啶-2-胺； 鲁 5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-(2-甲氧基-4-四氫吡〇各 -1-基-苯基）嘧啶-2-胺； 2- [4-[4-[(5-氟基-4-蛛唾并[l，2-a]p比咬-3-基·哺咬-2-基）胺基]-3- 曱氧基-苯基]六氫p比畊4-基]乙醇； 5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-[2-甲氧基-4-[4-(2-曱氧 基乙基）六氫峨畊-1-基]苯基]癌咬-2-胺； (3S)-l-[4-[(5-氣基-4-味坐并[l，2-a]pH： °定-3-基-嘲咬-2-基）胺 基]-3-曱氧基-苯基]四氫p比〇各_3_酵； 5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-[2-甲氧基-4-(1,4-氧氮七 圜-4-基）苯基]嘴啶_2_胺； (3R)-l-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘴啶-2-基）胺 基]-3-甲氧基-苯基]四氫吡咯-3-醇； 5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-[2-甲氧基-4-(4-六氫吨 咬基）笨基]嘴唆-2-胺； 5-氟基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-N-[2-甲氡基-4-[[(2R)，氫 144097-sp-2009H26 • 24· 201022262 吡咯-2-基]甲氧基]苯基]嘧啶_2_胺； 4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[l，2-a；Kb °定-3-基^密咬_2_基）胺基]_3· 甲氧基-苯基]六氫吡畊-2-酮； (2S)-l-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[l，2-a>比咬-3-基-嘧咬_2_基）胺 基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]丙-2-醇； (2R)-l-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧咬_2-基）胺 基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]丙-2-酵； 1-[4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]p比咬-3-基-嘧咬_2_基）胺基]_3_ 甲氧基-苯基]六氫p比畊-1-基]-2-曱基-丙-2-醇； 1-[4-[4-[(4-味唾并[l，2-a>比咬-3-基-5-甲氧基-痛咬_2_基）胺 基]-3-曱氧基-苯基]六氫P比畊_ι_基]乙酮； 4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-5-曱氡基善(2-曱氧基斗六氫峨 ρ井-1-基-苯基）鳴咬-2-胺； 1- [4-[4-[(4-咪唾并[l，2-a>比咬-3-基-5-甲氧基-痛咬_2_基）胺 基]-3-曱氧基-苯基]-1-六氫吡啶基]乙酮； 2- [4-[4-[(4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-5-曱氧基-嘧啶-2-基）胺 基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊-i_基]乙醇； 4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-5-曱氧基-N-[2-曱氧基-4-[[(2R)-四 氫吡咯-2-基]曱氧基]苯基]喊啶-2-胺； 1-[4-[4-[(4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-5-曱基-嘧啶-2-基）胺基]_3- 曱氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙酮； 4-咪唾并[l，2-a]p比咬-3-基-N-(2-曱氧基-4-六氫p比井-1-基-苯 基)-5-甲基-嘧啶-2-胺； 1-[4-[4-[(4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-5-甲基，啶-2-基）胺基]-3- 144097-sp-20091126 -25· 201022262 甲氧基-苯基]-1-六氩吡啶基]乙酮； 4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-(2-甲氧基-4-嗎福啉基-苯基）_5_ 曱基-响啶-2-胺； 2-[4-[4-[(4-咪《坐并[l，2-a]p比咬-3-基-5-甲基-哺咬_2_基）胺基] 曱氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙醇； 4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-[2-甲氧基_4-[[(211)-四氫吡咯_2_ 基]曱氧基]苯基]-5-甲基-°¾咬-2-胺； 1-[4-[4-[(4-咪嗤并[l，2-a]吡咬-3-基-5-甲基-嘴啶-2-基）胺基]_3_ 甲氧基-苯氧基]-1-六氫吡啶基]乙酮； ⑩ (28)-144444(4-11米吐并[l，2-a]p比咬-3-基-5-甲基-嘴咬_2_基）胺 基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]丙_2_醇； (2R)-l-[4-[4-[(4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-5-曱基-嘧啶_2_基）胺 基]-3-曱氧基-苯基]六氫ρ比p井-1-基]丙_2_酵； 1·[4-[4-[(4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-5-曱基-嘴啶-2-基）胺基]_3- 曱氧基-苯基]六氫p比畊-1-基]-2-甲基-丙_2-醇； 1-[4-[4-[[4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-5-(三氟曱基）嘴啶_2_基] 胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫p比井_1_基]乙酮； ® 1- [4-[4-[[4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-5-(三氟曱基）嘴啶_2-基] 胺基]-3-曱氧基-苯基]-1-六氫定基]乙酮； 2- [4-[4-[[4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-5-(三氟甲基）嘧啶·2_基] 胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫ρ比p井_ι_基]乙醇； 1-[4-[4-[[4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-5-(三氟甲基）鳴啶-2-基] 胺基]-3-甲氧基-苯氧基]-1-六氫p比咬基]乙酮； 1-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]峨咬-3-基咬-2-基）胺基]_3‘ 144097-sp-20091126 -26- 201022262 甲氧基-苯基]六氫毗啶-4-醇； 5-氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-[2-曱氧基-5-(4-六氫吡 啶基）苯基]嘧啶-2-胺； 5-氟基-4-咪峻并[l，2-a]p比咬-3-基-Ν-(2-曱氧基-4-四氫旅喃 -4-基-苯基）嘧啶-2-胺； 1- [(2R)-2-[[4-[(4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-5-甲氧基啶-2-基） 胺基]-3-甲氧基-苯氧基]甲基]四氫p比洛小基]匕酮； 2- [4-[4-[(5-演基-4-咪》坐并[l，2-a]叶k咬-3-基-嘴》定·2-基）胺基]-3- ® 甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙醇； 2-[4-[4-(2-羥乙基）六氫吡畊-1-基]_2_甲氧基_苯胺基]-4-咪唑 并[l，2-a]吡啶-3-基-响啶-5-甲腈； 1- [4-[4-[(5-溴基-4-咪嗤并[l，2-a>比咬-3-基-鳴咬-2-基）胺基]-3- 甲氧基-苯基]六氫p比畊-1-基]乙酮； 2- [4-(4·乙酿基六氫吡畊_ι·基曱氧基-苯胺基]-4-咪唑并 [l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-5-曱腈； φ 5_氟基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-N-[2-曱氧基-4-(4-曱基六 氫吡畊-1-基）苯基]續啶-2-胺； N-[4-(4-乙基六氫吡啡_ι_基）·2_曱氧基_苯基]_5_氟基_4_咪唑 并[l，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-胺； 5-溴基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基-N-[2-甲氧基-4-(4-甲基六 氫'^比p井-1-基）苯基]嘯咬-2-胺； 5-溴-N-[2-乙氧基-4-(4-甲基六氫吡畊-μ基）苯基]_4_咪唑并 [l，2-aM咬-3-基-嘧咬_2_胺； 5-溴基-4-咪唑并[na]吡啶_3_基_N_[2_甲氧基_4_(1_曱基四 144097-SP-20091I26 -27- 201022262 氫'B各-3-基）氧基-苯基]癌咬_2·胺； 5-漠-N-(4,5-一曱氧基-2·甲基-苯基）_4_咪β坐并[l，2-a]p比咬-3-基-嘧啶-2-胺； 1-[4-[4-[[5-氯基-4-[7-(羥曱基）咪唑并[u-a]吡啶_3_基]嘧啶-2- 基]胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫峨啡小基]乙酮； 1-[4-[4-[[4-(6-溴基咪唑并[i，2-a]吡啶_3·基)_5_氯-嘧啶-2-基]胺 基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡畊_ι_基]乙酮； 3-[2-[4-(4-乙醯基六氫吡畊基）_2_曱氧基_苯胺基]_5_氣_嘧 啶-4-基]味唑并[i，2-a]吡啶-6-曱腈； ⑩ 1-[4-[4-[[5-氣基-4-(6,8-二氟咪唑并似-幻吡啶_3_基）鳴啶-2- 基]胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫峨p井I基]乙酮； 1-[4-[4-[[5-氣基-4-(6-甲基咪唑并[以幻吡啶_3_基）嘧啶_2_基;| 胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫叶匕_小基]乙酮； 1-[4-[4-[[5-氣基-4-[6-(一甲胺基）〇米π坐并[i，2_a]u比η定-3-基]喊 唆-2-基]胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫ρ比畊小基]乙酮； 1-[4-[4-[[5-氣基-4-(6-甲氧基咪唑并吡啶各基）嘧啶_2_ 基]胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫峨喷小基]乙_ ; 3-[2-[4-(4-乙酿基六氫吡畊+基）_2_曱氧基_苯胺基]5氯嘧 啶-4-基]咪唑并[l，2-a]吡啶-7-曱腈； 1-[4-[4-[[5-氣基-4-(7-乙基咪唑并na]吡啶各基）嘴啶_2_基] 胺基]_3-曱氡基-苯基]六氫p比呼小基]乙酮； 1-[4-[4-[[5-氣基-4-(7-氣基咪唑并[u—a]吡啶_3_基㈣啶_2_基] 胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫P比P井小基]乙_ ·， 1-[4-[4-[[5-氣基-4-(7-曱基咪唑并[na]吡啶_3_基）嘧啶_2_基] 144097-sp-20091126 •28- 201022262 胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡畊·μ基]乙酮； 1-[4-[4-[[5-氣基-4-(7-甲氧基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）嘧啶-2- 基]胺基]-3-曱氧基_苯基]六氫p比畊_ι_基]乙酮； 1-[4-[4-[[5-氣基-4-[8-(經甲基户米唑并[i，2-a]吡啶-3-基]嘴啶-2- 基]胺基]-3-曱氧基_笨基]六氫p比畊_ι_基]乙酮； 3-[2-[4-(4-乙醯基六氫吡畊_ι_基）_2_甲氧基_笨胺基]_5_氣嘧 啶-4-基神唑并[u-a]吡啶_8_甲腈； ©l-[4-[4-[[5-氣基-4-(8-1 基 p米嗤并[l，2-a]u比咬-3-基）,咬-2-基] 胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫p比τ»井小基]乙嗣； 1-[4-[4-[[5-氣基-4-(8-甲基咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基）嘧啶-2-基] 胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫p比P井_ι_基]乙酮； 1-[4-[4-[[5·氣基-4-(8-甲氧基咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基）嘧啶-2- 基]胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫p比畊小基]乙綱； 1-[4-[4-[[4-(8-胺基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）-5-氣-嘯啶-2-基]胺 基]-3-甲氧基-苯基]六氫？比啡小基]乙酮； ⑩ 1-[4-[4-[[5-氣基-4-(7-氣基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）痛啶-2-基] 胺基]-3-〒氧基-苯基]六氫p比p井小基]乙鋼； 1-[4-[4-[[4-(7-溴基咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基)-5-氣-嘴啶-2-基]胺 基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙酮； 1-[4-[4-[[5-氣基-4-(6-敦基°米°坐并[l，2-a]p比咬-3-基）嘴咬-2-基] 胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫jr比呼小基]乙_ ; 1-[4-[4-[(5-氣基-4-吡唑并[l，5-a]吡啶-3-基^密啶-2-基）胺基]-3- 甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙酮； 5-乳-N-(2-甲氧基-4-六氫p比p井-1-基-苯基）_4-p比π坐并[i,5_a]p比 144097-sp-20091126 -29- 201022262 淀-3-基-°¾ 17定_2-胺； 1-[4-[4-[(5-氣基-4-吡唑并[l，5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基] 甲氧基-苯基]六氫p比畊-1-基]-2-羥基-乙酮； (2R)-l-[4-[4-[(5-氣基-4-P比。坐并[i，5-a]P比啶-3-基-嘯啶-2-基）胺 基]-3-甲氧基-苯基]六氫p比畊-1-基]_2_經基-丙小酮； (2S)-2-胺基-l-[4-[4-[(5-氣基-4-吡唑并[i，5-a]吡啶·3-基-嘯咬 -2-基）胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫峨畊小基]丙小酮； 1- [4-[4-[(5-氣基-4-吡唑并[l，5-a]吡啶-3-基-嘲啶-2-基）胺基]_3_ 曱氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]-2-(曱胺基）乙酮； 2- [4-[4-[(5-氣基-4-吡唑并[l，5-a]吡啶-3-基-喊啶-2-基）胺基]·3_ 甲氧基-苯基]六氫ρ比ρ井-1-基]乙醇； (2S)-l-[3-[4-[(5-氣基-4-ρ比唾并[i，5-a>比咬-3-基-嘯咬-2-基）胺 基]-3-曱氧基-苯氧基]一氮四圜_1_基]羥基-丙-1-酮； (2R)-l-[3-[4-[(5-氯基-4-p比唾并[i，5-a]p比咬-3-基-嘴咬-2-基）胺 基]-3-曱氧基-苯氧基]一氮四圜_丨_基]·2_羥基_丙_ι_酮； 5-氣-Ν-[2-甲氧基-4-(4-六氫ρ比咬基）笨基]-4-ρ比吐并[l，5-a]p比 啶-3-基-嘧啶-2-胺； 1-[4-[4-[(5-氣基-4-吡唑并[l,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]-3-曱氧基-苯基]-1-六氫p比咬基]_2_羥基-乙酮； (2R)-l-[4-[4-[(5-氯基-4-吡唑并[i，5-a]吡啶-3-基-嘴啶-2-基）胺 基]-3-曱氧基-苯基]-1-六氮p比咬基]_2_經基-丙.-1-酮； (2S)-l-[4-[4-[(5-氯基-4-p比唾并[i，5-a]p)t 咬-3-基-喷 °定-2-基）胺 基]-3-曱氧基-苯基]-1-六氩P比。定基]-2-經基-丙-1-酮； 1-[4-[4-[(5-氣基-4-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]-3- 144097-sp-2009ll26 -30· 201022262 甲氧基-苯基]-1-六氯p比咬基]-2-(甲胺基）乙嗣； (2R)-2-胺基-l-[4-[4-[(5-氯基+-4-1»米》坐并[i，2-a]p比咬-3-基 π定 -2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]-1-六氫p比》定基]丙-1-酮； (2S)-2-胺基-l-[4-[4-[(5-氣基-4-咪嗤并[l，2-a]p比咬-3-基-嘴咬-2- 基）胺基]-3-曱氧基-苯基]-1-六氫p比咬基]丙-1-酮； 5-氣基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶_3-基-N-[2-甲氧基斗(9-氧-3,7-二 氮雙環并[3.3.1]壬-7-基）苯基]痛啶-2-胺； 2-[7-[4-[(5-氯基-4-°米吐并[l，2-a]v»比咬-3-基-鳴咬-2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]-9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基]乙醇； 1-[4-[3-[(5-氯基-4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-喊啶-2-基）胺基]-4- 甲氧基-苯基]六氫吡畊小基]_2-(曱胺基）乙酮； 1- [4-[3-[(5-氯基-4-°米唾并[l，2-a]p比咬-3-基-响唆-2-基）胺基]-4- 甲氧基-苯基]六氫峨p井-1-基]-2-(二曱胺基）乙酮； 5-氯-N-(2-甲氧基-5-六氫峨《•井-1-基-苯基）-4-p比唾并[i，5-a]峨 D定-3-基-0¾.咬-2-胺； 2- [4-[(5-氯基-4-I1比唾并[i，5-a]p比咬-3-基-°¾咬-2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]丙烷-1,3-二醇； 5-氣-N-[2-曱氧基-4-(9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-7-基）苯 基]-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-癌啶-2-胺； 2-[7-[4-[(5-氣基-4-吡唑并[i，5-a]吡啶-3-基-鳴啶-2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]-9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基]乙醇； 1-[4-[3-[(5-氯基-4-吡唑并[i，5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]-4-曱氧基-笨基]六氫吡畊-1-基]-2-(曱胺基）乙酮； 1-[4-[3-[(5-氣基-4-吡唑并[i，5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]-4- 144097-sp-20091126 -31· 201022262 曱氧基-苯基]六氫p比啡_1_基]_2_(二曱胺基）乙酮； N-[3-[(5-氣基-4-吡唑并[i，5_a]吡啶_3_基_嘧啶_2_基）胺基]_4_ 曱氧基-苯基]-2-(二曱胺基）乙酿胺； 1-[6-[(5-氣基-4-吡唑并[i，5-a]吡啶_3_基_嘴啶_2_基）胺基]_5_ 甲氧基-二氫Μ丨哚-1-基]乙酮； Ν-(5-氣基-4-吡唑并[l，5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）-5-曱氧基-二 氫啕嗓-6-胺 H6-[(5-氣基-4-峨唾并[i，5_a风咬_3_基_喊啶_2_基）胺基]_5_ 甲氧基-二氫糾哚-1-基]-2-(甲胺基）乙酮； 1-[6-[(5-氣基-4-吡唑并[i，5-a]吡啶_3_基_癌啶_2_基）胺基]_5_ 曱氧基-二氫峭哚-1-基]-2仁甲胺基）乙酮； 1- [4-[3-曱氧基-4-[(5-曱基-4-P比唾并[1，5却比咬_3_基_嘴咬_2_ 基）胺基]苯基]六氫ρ比1^井-1-基]乙酮； Ν-(2-曱氧基-4-六氫吡畊小基_苯基）_5_曱基斗吡唑并[以幻 吡咬-3-基-嘧啶-2-胺； H4-P-曱氧基-4-[(5-甲基斗吡唑并[υ-a]吡啶_3_基-嘧啶_2_ 基）胺基]笨基]六氫吡畊小基]_2_(曱胺基）乙酮； 2- [4-[3-曱氧基-4-[(5-甲基-4-吡唑并[i，5_a]吡啶_3_基_嘧啶_2_ 基）胺基]苯基]六氫p比井-1-基]乙醇； N-[2-甲氧基-4-(4-六氫吡啶基）苯基]_5_甲基_4_吡唑并[^幻 p比咬-3-基·嘧咬-2-胺； 2-經基-l-[4-[3-曱氧基-4-[(5-甲基斗吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基- 咬-2-基）胺基]苯基]-1-六氫p比咬基]乙酮； (2R)-2-經基-H4-P-甲氧基斗[(5-甲基斗吡唑并[na]吡啶·3_ 144097-sp-20091126 -32- 201022262 基-嘧啶-2-基）胺基]苯基]小六氫吡啶基]丙小酮； N-(2-甲氧基-5-六氫吡畊-μ基-苯基）各甲基斗吡唑并[w—a] 吡咬-3-基-嘧咬-2-胺； 2-[7-[3-甲氧基-4-[(5-甲基-4-吡唑并[i，5-a]吡啶-3-基m 基）胺基]苯基]-9-氧-3,7-二氮雙環并[^:^壬冬基]乙醇； 1-[4-[4-甲氧基-3-[(5-甲基-4-吡唑并[i，5-a]吡啶-3-基_喷咬_2_ 基）胺基]苯基]六氫峨畊-1-基]-2-(甲胺基）乙酮； 1- 0曱氧基-6-[(5-甲基-4-吡唑并[i，5-a]吡啶_3_基-嘧啶_2_基） 胺基]二氫吲嗦-1-基]乙酮； 2- (二甲胺基）·1-[5-甲氧基-6-[(5-甲基-4-吡唑并[l，5-a]吡啶_3_ 基-0¾ D定-2-基）胺基]二氣4卜朵-i_基]乙酮； 1-[4-[4-[(5-氟基-4-吡唑并[l，5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]_3_ 甲氧基-苯基]六氫p比Ϊ»井-1-基]乙酮； 5-氟-N-(2-曱氧基-4-六氫p比畊-1-基-笨基）_4_吡唾并[i，5_a]吡 啶-3-基-嘧啶-2-胺； 1- [4-[4-[(5-氟基-4-吡唑并[l，5-a]吡啶-3-基-痛啶-2-基）胺基]-3- 甲氧基-苯基]六氫p比畊-1-基]-2-(甲胺基）乙酮； 5-氟-N-[2-曱氧基-4-(4-六氫p比咬基）苯基]-4-p比唾并[l，5-a>比 咬-3-基-0¾咬-2-胺； 5-乱-N-(2-曱氧基·5-六風？比p井-1-基-苯基）-4-p比嗤并[l，5-a]p比 唆-3-基-嘯咬-2-胺； 2- [7·[4-[(5-氣基-4#比唑并[l，5_a]吡唆-3-基4咬-2·基）胺基]-3-甲氧基-苯基]-9-氧·3,7-二氮雙環并[3·3·1]壬-3-基]乙醇； 2-(二甲胺基）·Η6-[(5-氟基-4-吡唑并[l，5-a]吡啶-3-基-嘧啶 144097-SP-20091126 -33- 201022262 -2-基）胺基]-5-甲氧基-二氫吲嗓-1-基]乙酮； 1-[4-[4-[[5-氯基-4-(8-氟基咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基）嘴啶-2-基] 胺基]-3-甲氧基-苯基]-1-六氫p比咬基]乙酮； (2R)-l-[4-[4-[[5-氣基-4-(8-敗基咪 β坐并[i，2-a]p比咬-3-基）嘴 β定 -2-基]胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡u井小基]_2_羥基-丙小酮； 1-[4-[4-[[5-氣基-4-(8-氟基咪唾并[i，2-a]p比咬-3-基）鳴啶-2-基] 胺基]-3-甲氧基-苯基]-1-六氫峨咬基]_2_經基-乙酮； 1- [4-[4-[[5-氯基-4-(8-說基σ米唾并[i，2-a>比唆-3-基）嘴咬-2-基] 胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫p比p井-i_基]_2_經基-乙酮； 2- [4-[[5-氣基-4-(8-氟基味《坐并[1»比咬_3_基）瘤咬_2_基]胺 基]-3-甲氧基-苯基]丙烷-1，3-二醇； 1-[4-[4-[[5-氣基~4-(8-氟基"米也并[i，2-a>比咬-3-基）哺咬-2-基] 胺基]-3-甲氧基-苯基]-1-六氫吡啶基]_2_(甲胺基）乙酮； 5-氣基-4-(8-氟基咪嗤并[i，2-a>比咬-3-基）-N-[2-甲氧基-4-(9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-7-基）苯基]哺啶-2-胺；
    2-[7-[4-[[5-氣基-4-(8-氟基咪唾并[l，2-a]p比咬-3-基）嘯咬-2-基] 胺基]-3-曱氧基-苯基]-9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基]乙醇； 1-[4_[4-[[5-氣基-4-[7-(二曱胺基曱基）《米唑并似外比咬_3_ 基]嘧啶-2-基]胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡哜小基]乙酮； 1-[4-[4-[[5-氣基-4-[7-(曱胺基曱基）咪《坐并[i，2_a]p比唆_3_基] 喷咬-2-基]胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫峨p井小基]乙酮； 1-[4-[4-[[5-氣基-4-[7-(嗎福琳基曱基）u米嗤并[1»比咬_3_ 基]癌。定_2_基]胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫说_ _ι·基]乙酮； N-[[3-[2-[4_(4-乙醯基六氫吡畊_ι_基）_2_曱氧基_笨胺基]_5氣 144097-sp-20091126 -34- 201022262 -嘧啶-4-基]咪唑并[i，2-a]吡啶-7-基]甲基]-N-曱基-乙醯胺； 5-氣-N-[2-甲氧基-5-(9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-7-基）苯 基]-4-吡唑并[l，5-a]吡啶-3-基-嘧啶_2-胺； 2-[[4-[(5-氣基-4-吡唑并[l，5-a]吡啶-3-基-嘯啶-2-基）胺基]-3-曱氧基-苯基]曱基]丙烷-1,3-二醇； N-[3-[[5-氯基-4-(8-氟基咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基）鳴啶-2-基]胺 基]-4-甲氧基-苯基]-2-(二甲胺基）乙醯胺； 5-氯基-4-(8-氟基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）-N-[2-甲氧基-5-(9-® 氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-7-基）苯基]喊啶-2-胺； 2-[[4-[[5-氣基-4-(8-氟基味唑并[i，2-a]吡啶-3·基）哺啶-2-基] 胺基]-3-甲氧基-苯基]甲基]丙烧_ι，3·二醇； 2-[4-[4-[[5-氯基-4-(8-氟基咪嗤并[l，2-a>比咬-3-基）喷咬-2-基] 胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫p比畊小基]乙酵； 2-[4-[4-[[5-氟基-4-(8-氟基咪峻并[l，2-a]p比咬-3-基）嘲咬-2-基] 胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫峨畊-1-基]乙醇； 0 1-[4-[4-[[4-(8-氟基咪啥并[l,2-a]p比咬-3-基)-5-甲基_嘴咬-2-基] 胺基]-3-曱氧基-苯基]-1-六氫p比咬基]乙酮； 4-(8-氟基咪嗤并[l，2-a>比咬-3-基）-N_[2-曱氧基-4-(4-六氫p比 啶基）苯基]-5-曱基-嘯啶-2-胺； 1-[4-[4-[[4-(8-氟基_嗤并[l，2-a]p比嚏-3-基）-5-甲基-罐咬-2-基] 胺基]-3-甲氧基-苯基]-1-六氫p比咬基]·2_經基_乙酮； 4-(8-氟基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）-Ν-(2-甲氧基·5_六氫吡畊 -1-基-苯基)-5-甲基-嘧啶-2-胺； (2R)-l-[4-[4-[[4-(8-氟基 σ米》坐并[l，2-a>比咬-3-基）_5_ 曱基-嘴咬 144097-sp-20091126 -35- 201022262 -2-基]胺基]-3-甲氧基-苯基]_ι_六氫p比咬基]_2_經基丙酮； 1- [4-[4-[[5-環丙基-4-(8-敦基味η坐并[i，2-a>比咬-3-基）哺唆-2- 基]胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊小基]乙酮； 1_[4-[4-[[5-環丙基-4-(8-氟基咪唑并[i，2-a]峨啶_3·基）鳴啶_2_ 基]胺基]-3-甲氧基-苯基]_1_六氫?比咬基]乙綱； 5-氣基-4-(8-氟基咪唑并[i，2_a]吡啶各基）-N-[2-甲氧基-4-(7-甲基-9-氧-3,7-一氮雙環并[3.3.1]壬-3-基）苯基]嘴咬_2_胺； 3-[7-[4-[[5-氣基-4-(8-氟基咪唑并^2-a]吡啶各基）嘴啶_2_基] 胺基]-3-甲氧基-苯基]-9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基]丙-1- _ 醇； 2- [3-[4-[[5-氣基-4-(8-氟基咪唑并[na]吡啶_3_基）嘧啶_2_基] 胺基]各甲氧基-苯基]-9-氧_3,7_二氮雙環并[3 31]壬_7_基]_N，N_ 二甲基-乙醯胺； 3- [3-[4-[[5-氣基-4-(8-氟基咪唑并似-幻吡啶_3_基）嘴啶_2基] 胺基]-3-甲氧基-苯基]-9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.!]* _7_基]_N_甲 基-丙酿胺； 5-氯基-4-(8-氟基咪唑并[u—a]吡啶_3_基）_N_[2_甲氧基® -4-[3-(2-甲磺醯基乙基）_9-氧-3/7-二氮雙環并[3.3.1]壬-7-基]苯 基]嘧啶-2-胺； 1- [3-[4-[[5-氣基-4-(8-氟基咪唑并[丨知]吡啶_3_基）嘯啶_2基] 胺基]-3-甲氧基-苯基]_9-氧_3,7·二氮雙環并[3.3.1]壬_7_ 基]-2·(甲胺基）乙酮； 2- 胺基-l-[7-[4-[[5-氣基-4-(8-氟基咪唑并[u-a]吡啶-3-基）嘧 啶-2-基]胺基]-3-甲氧基-苯基]_9_氧_3,7_二氮雙環并[3 3 1；]壬_3_ -36- 144097-sp-20091126 201022262 基]乙酮； (2S)-2-胺基-l-[7-[4-[[5-氣基斗(8-氟基咪唑并[na]吡啶_3_基） 鳴咬-2-基]胺基]-3-甲氧基-苯基]_9_氧_3,7-二I雙環并[3 3.1]壬 -3-基]-3-輕基-丙-1·綱； H3-[4-[[5-氯基-4-(8-氟基咪唑并[u-a]吡啶_3_基）嘧啶_2基] 胺基]-3-曱氧基-苯基]-9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-7-基]-2- (二曱胺基）乙酮； 1-[7-[4-[[5-氣基-4-(8-氟基咪唑并[i，2_a]吡啶_3·基）嘧啶_2_基] 胺基]-3-曱氧基-苯基]-9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基]-2-羥 基-乙嗣； (2S)-l-[3-[4-[[5-氣基-4-(8-氟基咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基）痛啶 -2-基]胺基]-3-曱氧基-苯基]-9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-7- 基]-2-羥基-丙-1-酮； (2R)-l-[3-[4-[[5-氯基-4-(8-氟基咪嗤并[l，2-a]p比咬-3-基）喊咬 -2-基]胺基]-3-甲氧基-苯基]冬氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-7-基]-2-經基-丙-1-嗣； 1- [3-[4-[[5-氯基-4-(8-氟基咪唑并[i，2-a]吡啶-3-基）嘧啶-2-基] 胺基]-3-曱氧基-苯基]-9-氧-3/7-二氮雙環并[3.3.1]壬-7-基]乙 酮； 2- [4-[4-[[5-氯基-4-(8-氟基咪唑并[l，2-a]毗啶-3-基）痛啶-2-基] 胺基]-3-曱氧基-苯基]-1-六氫吡啶基]_n，n-二甲基-乙醯胺； 2-[4-[[5-氯基-4-(8-氟基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）嘧啶-2-基]胺 基]-3-甲氧基-苯氧基]-N，N-二曱基-乙醯胺； (2S)-2-[4-[[5-氯基-4-(8-敗基°米唾并[l，2-a>比唆-3-基）嘴咬-2- 144097-sp-2009ll26 •37· 201022262 基]胺基]-3-曱氧基-苯氧基]-N-曱基-丙醯胺； (2R)-2-[4-[[5-氣基-4-(8-氟基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）β密咬_2-基]胺基]-3-甲氧基-笨氧基]-Ν-甲基-丙醯胺； ， Ν-[2-[4-[[5-氯基-4-(8-氣基咪《坐并[l，2-a]p比咬-3-基）喷咬_2·基] 胺基]-3-曱氧基-N-曱基-苯胺基]乙基]-2-羥基甲基_乙醯 胺； 2-[2-[4-[[5-氯基-4-(8-氟基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）嘴咬_2—基] 胺基]-3-甲氧基-N-曱基-苯胺基]乙基-曱基-胺基]乙醇； 1- [4-[[5-氣基-4-(8-1基c米嗤并[l，2-a]p比咬-3-基）哺咬_2_基]胺 基]-3-甲氧基-苯基]-N-曱基-六氫吡啶-4-羧醯胺； 2- [4-[[5-氣基-4-(8-敗基_ 〇坐并[l，2-a]p比咬-3-基）嘴咬_2-基]胺 基]-N-(2-羥乙基)-3-曱氧基-苯胺基]乙醇； 1- [4-[[5-氣基-4-(8-氟基咪嗤并[l，2-a]^ °定-3-基）鳴咬_2_基]胺 基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊-2-酮； 2- [4-[[5-氣基-4-(8-氟基13米嗤并[l，2-a]p比。定-3-基）鳴咬-2-基]胺 基]-3-甲氧基-N-甲基-苯胺基]-N，N-二甲基-乙醯胺； 2-[4-[[5-氣基-4-(8-氟基咪β坐并[l，2-a]t»比β定-3-基）癌咬_2_基]胺 基]-3-曱氧基-Ν-甲基-苯胺基]-Ν-曱基-乙醢胺； 2-[4-[[5-氣基-4-(8-氟基咪唾并[l，2-a；Kb咬-3-基）嘯咬-2-基]胺 基]-3-曱氧基-N-曱基-苯胺基]-1-六氫p比p井-1_基_乙酮； 2-[4-[4-[(5-氟基-4-咪*坐并[l，2-a]p比唆-3-基-嘴咬-2-基）胺基]_3_ 甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]-2-甲基-丙-1-醇； 2-(444-(^(4-111 米 °坐并[l，2-a]p比 β定-3-基-5-甲基-嘴咬-2-基）胺基]_3_ 曱氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]-2-甲基-丙-1-醇； 144097-sp-20091126 •38- 201022262 2-[4-[4-[(5-氣基-4-p比嗤并[l，5-a]p比咬-3H 咬-2-基）胺基]_3- 曱氧基-苯基]六氫p比啡-1-基]-2-甲基-丙-1-醇； 2-[4-[3-甲氧基-4-[(5-甲基-4-p比唾并[l，5-a]p比咬-3-基-喊咬-2- 基）胺基]苯基]六氫峨畊-1-基]-2-甲基-丙-1-醇； 2-[7-[4-[(4-咪唾并[l，2-a>比咬-3-基-5-甲基H2-基）胺基]_3_ 曱氧基-苯基]-9-氧-3,7-二氮雙環并[3.3.1]壬-3-基]乙醇； 1-[4-[3-甲氧基-4-[(5-曱基-4-峨嗤并[l，5-a]峨咬-3-基-癌咬-2- 基）胺基]苯基H-六氫峨咬基]乙酮； 1- [4-[4-[(5-環丙基-4-峨嗅并[l，5-a]p比咬-3-基-嘴咬-2-基）胺 基]-3-甲氧基-苯基]六氫p比井-1-基]乙酮； (2R)-2-胺基-l-[4-[3-曱氧基-4-[(5-甲基-4-p比唾并[l，5-a>比咬-3- 基°定-2-基）胺基]苯基]六氫p比》»井_ι_基]丙小酮； 2- (二甲胺基）-1-[4-[4-甲氧基-3-[(5-曱基-4-吡唑并[l，5-a]吡啶 -3-基-°¾唆-2-基）胺基]苯基]六氫ϊγ比p井_ι_基]乙酮； 1-[4-[3-甲氧基-4-[(5-曱基-4-p比唾并[l，5-a]i»比咬-3-基-嘴咬-2- q 基）胺基]苯基]-1-六氫p比咬基]-2-(甲胺基）乙酮； 1- [4-[4-[(5-氟基-4-吡唑并[l，5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基）胺基]-3- 甲氧基-苯基]-1-六氫p比咬基]-2-(甲胺基）乙酮； 2- [4-(1-乙醯基-4-六氫p比咬基）-2-甲氧基-苯胺基]-4-ρ比哇并 [l，5-a]p比唆-3-基-嘯咬-5-曱猜； 2-[4-[1-(2-羥乙醯基）-4-六氫吡啶基]-2-曱氧基-苯胺基]-4-吡 唑并[l，5-a]吡啶-3-基-嘧啶-5-甲腈； l-[(lS，4S)-3-[4-[(5-氯基-4-p比。坐并[l，5-a]p比咬-3-基-°¾ σ定-2-基） 胺基]-3-甲氧基-苯基]-3,6-二氮雙環并[2.2.1]庚-6-基]乙酮； 144097-SP-20091126 -39- 201022262 2-[7-[4-[(5-氣基-4-p比唾并[i，5-a]p比咬-3-基-癌咬-2-基）胺基]-3-甲氧基-苯基]-9-氧-3,7-«一氣雙壤并[3.3.1]壬-3-基]丙烧-1，3-二 醇； 1-[4-[4-[[5-氣基-4-(7-四氫ρ比洛-1-基味嗤并[i，2-a]u比咬-3-基） 喊唆-2-基]胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫p比，井小基]乙酮； 1-[4-[4-[[5-氣基-4-(6-1基米吐并[l，2-a>比咬-3-基 >密咬-2-基] 胺基]-3-甲氧基-苯基]-1-六氫p比唆基]_2-經基-乙酮； 1-[4-[4-[[5-氣基-4-(7-曱基咪β坐并[l，2-a>比咬-3-基）鳴咬-2-基] 胺基]-3-甲氧基-苯基]-1-六氫u比π定基]_2_經基-乙酮； @ (2R)-l-[4-[4-[[5-氯基-4-(6-氟基咪唾并[l，2-a>比咬-3-基）癌咬 -2-基]胺基]-3-甲氧基-苯基]-1-六氫峨D定基]_2_經基_丙_1_酮； 5-氯基-4-(6-氟基咪唑并[l，2-a]吡啶·3-基）-N-[2-甲氧基-4-(4-六氫吡啶基）苯基]嘧啶-2-胺； 1-[4-[4-[[5-氣基-4-(6,8-二氟 β米唾并[l，2-a]p比咬-3-基）喊唆-2-基]胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫p比畊-1-基]_2_(甲胺基）乙酮； 1-[4-[4-[[5-氣基-4-(6-氟基咪嗤并[l，2，a]p比咬-3-基）痛咬-2-基]❹ 胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫p比p井·1_基]-2-經基-乙酮； 1-[4-[4-[[5-氣基 4-(6,8-二氟咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）嘴啶-2-基]胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫峨畊-1-基]-2-經基-乙酮； 1-[4-[4-[[5-氣基-4-(7-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）嘴啶-2-基] 胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫p比〃井-1-基]-2-經基-乙酮； (2R)-2-胺基-l-[4-[4-[[5-氣基-4-(6-氟基 ρ米峻并[l，2-a]p比唆-3-基）嘧啶-2-基]胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]丙小酮； (2R)-2-胺基-l-[4-[4-[[5-氣基-4-(6,8-二氣'7米哇并[1，2-&]1?比咬-3- 144097-SP-20091126 -40- 201022262 基）嘧啶-2-基]胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]丙-1-酮； (2R)-2-胺基-l-[4-[4-[[5-氯基-4-(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基）嚷咬-2-基]胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫p比p井-1-基]丙-1-納； (2R)-l-[4_[4-[[5-氣基-4-(6-氟基 51米唾并[l，2-a]p比 β定-3-基）0¾ D定 -2-基]胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡啩小基]_2_羥基-丙-1-酮； (2R)-l-[4-[4-[[5-氣基-4-(6,8-二敗味嗤并[i，2-a]p比咬-3-基）痛淀 -2-基]胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫p比p井小基]_2_經基-丙-1-酮； (2R)-l-[4-[4-[[5-氣基-4-(7-甲基《米嗤并[i，2-a>比咬-3-基）响咬 ® -2-基]胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫P比p井_ι_基]_2_經基_丙小酮； (2S)-2-胺基-l-[4-[4-[[5-氣基-4-(7-甲基味吐并[i，2-a]p比咬-3-基）嘧啶-2-基]胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡啡小基]丙小酮； 2-[4-[4-[[5-氣基-4-(6-氟基咪唑并[i，2-a]吡啶_3_基）痛啶-2-基] 胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫p比井-1-基]·2_甲基-丙小醇； 2-[4-[4-[[4-(6-氟基咪吐并[1»比咬-3-基）-5-甲基唆-2-基] 胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡啡-1-基]_2_甲基-丙—μ醇； φ 2-[4-[4-[[5-氟基-4-(6-氟基咪唑并[i，2-a]吡啶_3_基啶_2_基] 胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫吡，井小基]_2_甲基_丙+醇； 2-[4-[3-甲氧基-4-[[5-甲基-4-(7-甲基咪唑并[u-a]吡啶_3_基） 嘧啶-2-基]胺基]苯基]六氫吡畊小基]_2_曱基_丙小醇； 2-[4-[4-[[5-氯基-4-(6-1基咪唑并[丨，2却比啶各基）嘴唆_2基] 胺基]-3-曱氧基-苯基]六氫p比呼小基]乙醇； 2-[4-[4-[[4-(6-氟基咪唑并[i，2-a]吡啶_3_基)_5_甲基_鳴咬_2基] 胺基]-3-甲氧基-苯基]六氫u比p井_ι_基]乙醇； 5-氣基-4-(6,8-二氟咪唑并[i，2-a]吡啶_3_基）_N (2甲氧基·4六 144097-SP-20091126 -41 · 201022262 氫吡畊-1-基-苯基）嘧啶-2-胺； 3-[5-氣基-2-(2-甲氧基-4-六氫p比<»井-1-基-苯胺基）嘴咬-4-基] 咪哇并[l，2-a>比唆-6-甲腈； (2S)-3-[4-[4-[(4-味唑并[l，2-a]吡啶-3-基-5-甲基-嘴啶-2-基）胺 基]-3-曱氧基-本基]六氯ρ比啡小基]丙烧_ι，2_二酵； (2R)-3-[4-[4-[(4-咪唾并[l，2-a]p比咬-3-基-5-甲基-嘧。定-2-基）胺 基]-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊-μ基]丙烷·1>2_二醇； 2-[4-[4-[(4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-5-甲基-嘧啶-2-基）胺基]-3- 甲氧基-苯基]六氫t7比畊-1-基]丙烧-1,3-二醇； ⑩ 2-[(2R)-4-[4-[(4-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基-5-甲基-嘴啶-2-基）胺 基]-3-甲氧基-苯基]-2-甲基-六氫咐_ _ι_基]乙醇； 2-[(2S)-4-[4-[(4-咪峻并[l，2-a>比咬-3-基-5-曱基-喷咬-2-基）胺 基]-3-甲氧基-苯基]-2-甲基-六氩峨畊小基]乙醇； 2-[(2R)-4-[4-[(5-氟基-4-β米嗤并[l，2-a；Kb 唆-3-基-鳴咬 _2_基）胺 基]-3-曱氧基-苯基]-2-曱基-六氫p比p井小基]乙酵； 2-[(2S)-4-[4-[(5-氟基-4-咪唑并[l，2-a>比。定_3-基-鳴咬_2_基）胺 基]各甲氧基-苯基]-2-甲基-六氫ρ比畊_1_基]乙醇； ® 2-[4-[4-[(4-咪。坐并[l，2-a]p比咬-3-基-5-曱基-嘴咬_2·基）胺基]各 曱氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]丙-1-醇； 1-[4-[4-[(5-氣基-4-13米°坐并[l，2-a]p比咬-3-基-鳴咬-2-基）胺基]_3· 曱氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]-2-嗎福啉基-乙酮； N-[2-[4-[(5-氣基-4-β米峻并[l，2-a]p比咬-3-基-鳴咬_2-基）胺 基]-3-曱氧基-苯基]-3-經基-丙基]乙酿胺； 1-[3-[4-[(5-氣基-4-σ米嗤并[l，2-a]p比咬-3-基-嘯咬-2-基）胺基]_3_ 144097-SP-20091126 -42- 201022262 曱氧基-苯基]一氮四圜-1-基]乙酮； 1- [4-[4-[(5-氣基米 °坐并[l，2-a]p)：b 唆-3-基-嘴咬 _2_基）胺基]_5 甲氧基-2-甲基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙酮； 2- [4-[4-[(5-氯基-4-°米唾并[1,2-a]!»比咬-3-基-喷咬·2_基）胺基] 甲氧基-2-甲基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙醇； 1-[4-[4-[(5-氣基-4-味嗤并[l，2-a]p比咬-3-基-嘴π定_2_基）胺基]_3_ 甲氧基-2-甲基-笨基]六氫吡畊-1-基]乙酮； 1-[4-[4-[(5-氣基-4-味嗤并[l，2-a]p比咬-3-基-嘴咬_2_基）胺 基]-2,3-二甲氧基-苯基]六氫吡畊小基]乙酮； 1-[4-[4-[(5-氯基-4-咪嗅并[l，2-a]v*比咬-3-基-哺咬-2-基）胺基]_2_ 氟基-3-甲氧基-苯基]六氫吡畊-1-基]乙酮； 6-(4-乙醯基六氫p比ρ井-1-基）-3-[(5-氣基~4-咪唾并[i，2-a]P比咬 -3-基-嘧啶-2-基）胺基]-2-甲氧基-苯曱腈； 1- [4-[4-[(5-氣基-4-味嗤并[l，2-a]p比咬-3-基-鳴咬_2-基）胺 基]-2,5-二甲氧基-苯基]六氫p比ρ井-1-基]乙酮； 2- (4-乙醯基六氫吡畊-1-基）-5-[(5-氣基-4-咪唑并[i，2-a]吡咬 -3-基-嘧啶-2-基）胺基]-4-甲氧基-苯甲腈； 1-[4-[4-[(5-氣基-4-咪嗤并[1，2_小比„定_3-基_嘧咬_2_基）胺 基]-3-(2-甲氧基乙氧基）苯基]六氫p比畊小基]乙酮； 5-(4-乙醯基六氫吡_小基）_2·[(5-氣基-4-咪唑并[u-a]吡啶 -3-基-嘧啶-2-基）胺基]苯甲腈； 1-[4-[4-[(5-氯基-4-咪唑并[i，2-a]吡啶各基-嘧啶_2-基）胺 基]-3-(經甲基）苯基]六氫p比v>井小基]乙酮； 1-[4-[4-[(5-氯基-4-咪唑并[以幻吡啶_3_基_嘧啶_2_基）胺 144097-SP-20091126 -43- 201022262 基]-3-(甲氧基曱基）苯基]六氫吡畊-1-基]乙酮； 5-氣基+咪唑并[l,2-a]吡啶·3_基-N-[2-曱氧基-4-(3-氧-7,9-二 氮雙環并[3.3.1]壬-7-基）苯基]哺咬_2_胺； 1-[3-[4-[(5_氯基-4-咪唑并[u-a]吡啶_3_基，啶_2-基）胺基]_3 曱氧基-笨基]-7-氧-3,9-二氮雙環并[3 31]壬斗基]乙酮 汉再樂學上可接受 18·如清求項之1至17中任一工首十交右 , t任項或多項之式（I)化合物或其藥3 上可接受之鹽，其係用於治療癌症。 ’、
    19. 一種醫藥組合物，其包 κ 1 如明未項之1至17中任一頊式- 項之式①化合物或其藥學 項或〕 接受之佐劑、稀釋劑或裁劑。 伴隨者藥予上： 20. —種治療癌症之方法，其勹 有效量之如請求項!至17二:對有需要之病患投予治療_ 上可接受之鹽。 項之式①化合物或其藥占
    144097-sp-2009ll26 44.
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