TW201020256A - Inhibitors of beta-secretase - Google Patents

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TW201020256A TW098127567A TW98127567A TW201020256A TW 201020256 A TW201020256 A TW 201020256A TW 098127567 A TW098127567 A TW 098127567A TW 98127567 A TW98127567 A TW 98127567A TW 201020256 A TW201020256 A TW 201020256A
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Lawrence W Dillard
Jing Yuan
Lan-Qi Jia
Yajun Zheng
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Vitae Pharmaceuticals Inc
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Description

201020256 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種由^下結構式表示之化合物： π
抑制需要抑制BACE活性之個體之BACE活性的方法。 【先前技術】 万類澱粉蛋白沈積及神經原纖維纏結為兩個與阿茲海 默氏病（Alzheimer's disease，AD )相關之主要病理特徵。 在臨床上，AD之特徵在於記憶力、認知力 '推理、判斷及 定向能力（orientation)喪失。隨著該疾病進展，運動能力、 感覺能力及語言能力亦受影響，直至出現多種認知功能之 全面受損。雖然該等認知力喪失係逐步發生的，但典型的 是在4-12年内導致重度損傷及最終的死亡。 /5類澱粉蛋白沈積主要為肽之聚集，該聚集又為類 澱粉前驅蛋白（ΑΡΡ )蛋白水解之結果。更具體言之，作為 沒類澱粉蛋白生成路徑之一部分，Α万肽係由一或多種7分 泌酶在c-末端處且由石分泌酶（BACE)(亦稱為天冬胺酿 基蛋白酶）在N-末端處使APP裂解而產生。 BACE活性與自APP產生a纽直接相關聯，且研究越 201020256 來越表明抑制BACE可抑制AyS肽之產生。 類殿粉蛋白生成斑塊及類澱粉血管病亦為患有第21對 染色體三體症（Trisomy 21 )(唐氏症候群（D〇wn,s Syndrome ))、併發荷蘭型類澱粉變性之遣傳性腦出血 (Hereditary Cerebral Hemorrhage with Amyloidosis of the Dutch-type，HCHWA_D )及其他神經退化性病症的患者之 腦部特徵。神經原纖維纏結亦出現在包括誘發癡呆之病症 的其他神經退化性病症中。
❷ 最近，已報導冷類澱粉蛋白（A冷）與青光眼中RGC 細胞凋亡之發展有關聯，伴隨有卡斯蛋白酶_3 (caspase-3) 介導之異常類澱粉前驅蛋白加工、實驗性青光眼中rgc内 A冷之表現增加及青光眼患者之玻璃體A石含量降低（與視 網膜A石沈積一致）的跡象。 本發明提供可作為BACE抑制劑且適於作為治療劑用 於治療、預防及改善患者之特徵在於沒類澱粉蛋白沈積或 沒類殿粉蛋白含量增加之疾病或病症的化合物。 【發明内容】 本發明係關於一種由如下結構式表示之化合物： N 7
或其醫藥學上可接受之鹽，其中 5 201020256
Ri為Η (Κ6)烧基、芳基（c^-Q)烧基或雜芳基（c「c6)
R2各獨立地選自a ) -Η、-函素、-CN、_N〇2、_〇R
-c(=o)r5 ;及 b) (Cl_C6)烷基、（C2_c6)烯基 ' (C2_c6)炔基' -NR6R7 ' -S(0)jR5 > (CyC8)環烷基、芳基、雜芳基、苯氧基、或苯曱氧基，各 視情況經1至3個選自由以下者所組成之群組的取代基取 代：-F ' _C1、-Br ' _CN、视5、_NR6R7、s(〇) R5、 -NRiiS(=0)iR5 、 -C(=0)0R5 -NRhC(=0)R5 > -C(=S)NRi2Ri3 ' 5 ' -C(=〇)NR12R,3 、 ❹ 、-c(=o)r5、（cvc6)烷基、 (c3-c8)環院基、（C2-C6)烯基、鹵（Ci_c6)烧基、（Ci_c3)烧基 磺醯基胺基烷基、羥基（Cl-C0)烷基、氰基（Ci_c6)烷基、（Ci_c3) 烷基羰基胺基（Ci-C6)烷基、（CVC3)烷氧基、鹵（Cl_c3)烷氧 基、（CVC6)烷氧基（Cl_C3)烷基、芳基及雜芳基； R3 及 R4 各獨立地為-H、- _ 素、_CN、·Ν〇2、-OR5、 -NR6R7、-S(0)iR5、-C(=0)0R5、-C(=〇)NR丨2R13、_c(=〇)R5、 (CVC6)垸基、（c2-c6)：# 基、（c2-c6)炔基、（c3-c8)環烧基、Θ 芳基、或雜芳基，其中（CVC6)烷基、（c2-c6)烯基、（c2-c6) 快基、（C：3-C8)環烷基、芳基、或雜芳基各視情況經1至3 個獨立地選自由以下者所組成之群組的取代基取代：_F、 -Cl、-Br、-CN、-OR5、-NR6R7、-S(〇)iR5、-NRnS(=0)iR5、 -C(=0)0R5 、 -C(=0)NR12R13 、 -NRnC(=0)R5 、 -C(=S)NR12R13、-C(=0)r5、（Cl_c6)烷基、（C2_C6)烯基、鹵 (Ci-C6)燒基、（Ct-C：3)烧基績醯基胺基烧基、經基（Ci_c6)烧 6 201020256 基、氰基（CVC6)烷基、（CVC3)烷基羰基胺基（CVC6)烷基、 (CVC3)烷氧基、鹵（CVC3)烷氧基、（CVC6)烷氧基（CVC3)烷 基、芳基、及雜芳基；或 X 為-◦-、_S-、-SO-、-S〇2·、-CH2_0_、或-Ο - C Η 2 -， Υ各獨立地為-C(R8R9)-; W 為-N(R14)-、-s-、-ο-; Z 為-C(=0)- 、 -C(=S)- 、 -C(=NRi5)_ 、 -〇-、 -C(=0)C(R16R17)-、-C(=S)CR16R17-、-C(=NR15)C(R16R17)-、 O -N(R丨 8)-、-(CR16R17)m-或-0-(CR16R17)-; R5 為-H、（Ci-Ce)烷基、_((ν<：6)烷基、（C2-C6)烯基、 (c2-c6)炔基、（CVC3)烷氧基（CVC6)烷基、（c3-c8)環烷基、 (c3-c8)環烷基（Cl-C6)烷基、（C3_C7)環雜烷基、芳基、雜芳 基或苯甲基，各視情況經1至3個獨立地選自由以下者所 組成之群組的取代基取代：-F、-ci、-Br、-CN、（CVC6)烷 基、鹵（C丨-C6)烷基、及（Ci-C3)烷氧基（c^-Ce)烷基； 及R7各獨立地為-H ' (CVCe)烷基、羥基（Ci-Cd烷 參基、* (ci_c6)院基、（C3-C8)環烧基、（c3-C8)環烧基（(:丨-⑸ 烧基，各視情況經以下取代：-F、-cn、-Br、-CN、（CVC6) 烧基、齒（CVC6)烷基或（(VC3)烷氧基（Cl_c6)烷基；
Rs及R9各獨立地為-H、（(：丨-(：6)烷基、羥基（CVC6)烷 基、自（cvc6)烧基、（C2-C6)稀基、（c2_c6)炔基、（c3_c14) 環烧基、（Cs-Cu)環雜烷基、芳基或雜芳基，各視情況經i 至4個獨立地選自由以下者所組成之群組的取代基取代： -F' -CL· -Br^ -CN' -〇R5' -NR6R7^ -S(〇)iR5> -NR!, S(=0)iR5 ' 7 201020256 -C(=0)0R5 、 -C(=0)NR12R13 、 -NR, i C(=〇)r5 、 -c(=s)nr12r13、-c(=o)r5、（CVC6)烷基、（C2.C6)稀基、鹵 (Ci-C6)烧基、（C1-C3)炫•基績醯基胺基院基、經基烧 基、#1基（Ci-C6)烧基、（Ci-C3)烧基叛基胺基烧基、 (Ci-C3)烧氧基、鹵（Ci-C3)烧氧基、烧氧基（Ci-C3)烧 基 '芳基、雜芳基、（Cs-C：8)環烷基及（C3-C8)環雜烷基；或 Rs及Rsi連同其所連接之碳一起形成為3-14員單環、 9-14員雙環或9-14員多環之環A，其中環a視情況經1至 4個獨立地選自由以下者所組成之群組的取代基取代：_F、 -Cl、-Br、-CN、-OR5、-NR6R7、-S(0)iR5、-抓"8( = 〇乃115、 -C(=0)0R5 、 -C( = 0)NR12Ri3 、 _NR"C( = 〇)R5 、 -C(=S)NR12R13、-C( = 0)R5、（Ci-Ce)烷基、（C2-C6)烯基、鹵 (Ci-C6)烧基、（C^-C3)烧基績醯基胺基院基、羥基（Ci_c6)烧 基、氰基（CrC6)燒基、（CVC：3)烷基羰基胺基（C^-Ce)烷基、 (CVC3)烷氧基、鹵（CVC3)烷氧基、（CVC6)烷氧基（Ci-Cs)烧 基、芳基及雜芳基；
Rn為-H、（CVC6)烷基或鹵（(^-(：6)烷基；
Ri2及R"各獨立地為-Η、（Ci-C6)烷基、（C!-C3)烷氧基 (CVC6)烧基、經基（q-C6)烧基、氰基（〇^-(：6)烧基、胺基 (Ci-C6)烧基、（CVC3)烧基胺基（CrCe)烧基、或二（CVC3)烧 基胺基（C^-Cd烷基； 或Ru及Rn連同其所連接之氮一起形成3_8員環，該 環視情況經1至3個獨立地選自由以下者所組成之群組的 取代基取代：-F、-CH、-Br、-CN、-OR5、-NR6R7 ' -S(0)iR5、 201020256 ^ -NRnS(=0)iR5 、 -C(=〇)〇R5 、 -C(=0)NR12R13 、 -NRnC(=0)R5、-C(=S)NR12R13、-C(=0)R5、（C!-C6)烧基、 (CVCe)烯基、鹵（Ci-C0)烧基、（CVC：3)院基績醯基胺基垸基、 經基（Ci-C6)烧基、氰基（Ci-C6)烧基、（Ci-C^)烧基羰基胺基 (Ci-Ce)炫基、（CVC3)炫氧基、WCVC^)炫氧基、及（c^U 院氧基（C^-C3)烧基，其中該3-8員環視情況含有1至3個獨 立地選自0、N及S之額外雜原子，其中當該額外雜原子為 氮時，該氮視情況經（C^C：3)烷基或鹵（C^-Cs)烷基取代，且 β 當該額外雜原子為硫時，該硫視情況經單氧化或二氧化； Rw為-Η、（CVCe)烷基、自（CVC6)烷基、（C3-C8)環烷基、 環雜燒基（C丨-C3)烷基、（CVC8)環烷基（Cl-c3)烷基、芳基 (C1 C6)烧基、雜芳基（匚丨_c0)烧基，各視情況經1至3個獨 立地選自由以下者所組成之群組的取代基取代：_F、-C1、 •Br、-CN、（Cl_C6)烷基、鹵（Ci-c6)烷基及（Ci_c3)烷氧基； Ri5 為-H 或烷基； • Ri6及H17各獨立地為_H或（Ci_c3)烷基；
Ris為-H或（C/C3)烷基； i為0、1或2 ; P 為 1、2、3 或 4 ; m為1或2 ;且 11為1或2。 在另一個具體實例中，本發明之化合物係由結構式（Γ ) 表示： 9 201020256 (R2fe
(r) 或為其醫藥學上可接受之鹽，其中： 或雜芳基 R!為-H、（Cl-C6)烧基、芳基（(Vc6)烧基 (CVC6)烷基； R2 為 a) -H、-F、-CM、-Br、或-CN ;或 b) (cvcdp 基、（C2-C6)烯基、（c2-C6)炔基、（c3-c8)環烧基、芳基、雜 芳基、苯氧基、或苯甲氧基’各視情況經1至3個選自由 以下者所組成之群組的取代基取代：-F、-Cl、_Br、、 -OR5 ' -NR6R7 ' -S(0)iR5 ' -NR11S(=〇)iR5 ^ _c(=〇)〇^5 ^ -C(=0)NR12Ri3' -NRnC(=〇)R5 ' -C(=S)NR12Ri3 ' -C(=〇)r5 > (C^-Ce)烷基、（C2-C6)烯基、由（CVC6)烧基、（Ci-Cj烷基確 醯基胺基烷基、羥基（CVCe)烷基、氰基（CVC6)烷基、（CVCJ 烷基羰基胺基（CVC6)烷基、（CVCd烷氧基、鹵（CVCO烷氧 基及（CVC6)烷氧基（cvco烷基； R3及R4各獨立地為-H、-F、-Br、-C1或（C丨-C6)烷基； X 為-〇-、-S-、-SO-、-S〇2-、·0Ή2Ο-或-〇CH2-; y 為-c(r8r9)·; w 為-N(R14)-、-s-、-ο-; z 為-c(=o)- 、 -C(=S)- 、 ·<：(=ΝΚ_15)- 、 -〇-、 -C(=0)C(R16R17)-> -C(=S)C(Ri6Ri7)-' -C(=NR15)C(R16Ri7)- ' -N(Ru)-、或-(CR16R17)m-; R5 為-H、（CVC6)烷基、齒（CVC6)烷基、（c2-c6)烯基、 201020256 .(C2_C6)快基、（C「C3)烧氧基（C!-C6)烧基、（c3-c8)環烷基、 (CVCs)環烧基（CVCe)烧基、（C3_c?)環雜烷基、芳基、雜芳 基或苯甲基，各視情況經1至3個獨立地選自由以下者所 組成之群組的取代基取代：-F、-Ci、_Br、-CN、（(^_(：6)院 基、函（CVC6)院基、及（CVC3)燒氧基（c^-Ce)烧基；
Re及R7各獨立地為_H、（〇VC6)烷基、羥基（Ci-C6)烷 基、齒（CVC6)烧基、（c3-c8)環燒基、（C3_c8)環院基（Ci_c6) 烷基，各視情況經1至3個獨立地選自由以下者所組成之 Φ 群組的取代基取代：-F、-C卜-Br、-CN、（CVC6)烷基、鹵 (Ci-Ce)烧基及（(VC3)院氧基烧基； R8及R9各獨立地為-H、（(：丨-(：6)烷基、羥基烷 基、_(〇ν〇：6)炫基、（C2-C6)稀基、（c2-C6)炔基、（c3-C8)環 烷基、（Cs-C7)環雜烷基、芳基或雜芳基，各視情況經i至3 個獨立地選自由以下者所組成之群組的取代基取代：_F、 -C 卜-Br、-CN、（CVC6)烧基、鹵（Cl_C6)烷基、羥基（C】_C6) 烷基、（CVC3)烷氧基及鹵（C「C3)貌氧基；或 參 Rs及R9連同其所連接之碳一起形成3-8員環（環A)， 該環視情況經1至3個獨立地選自由以下者所組成之群組 的取代基取代：-F、-CH、-Br、-CN、-〇R5、_NR6R7、_§[(；0)$5、 -NRnS(=0)iR5 、-C(=0)0R5 、-C(=〇)NR12R13 、 -NRuCpO)!^、-C(=S)NR12R13、-C(=〇)R5、烷基、 (C2-C6)烯基、鹵（Ci-Ce)烷基、（(VC3)烷基磺醯基胺基烷基、 羥基（CVC6)烷基、氰基（CVC6)烷基、烷基羰基胺基 (CVQ)燒基、（CVC3)烧氧基、_(c丨-C3)烧氧基及（(:丨-⑸烧 201020256 氡基（C^-C3)烷基，其中環A含有〇至3個獨立地選自〇、N 及s之雜原子，其中當該雜原子為氮時，該氮經_H、（Ci_c6) · 烧基、鹵（Ci-C6)烧基或（CVC3)烷基羰基取代，且當該雜原 子為硫時’該硫視情況經單氧化或二氧化；
Rii為-H、（CVC6)烷基或鹵（c^-Ce)烷基；
Ri2及Ri3各獨立地為-H、（CVCd烷基、烷氧基 (CVC6)烷基、羥基（Cl-C6)烷基、氰基（Ci_c6)烷基、胺基 ((VCe)烧基、（CVC3)烧基胺基（Cl_C6)烧基、或二（Ci_C3)烧 基胺基（CVC6)烷基；
., C 或R1Z及Ru連同其所連接之氮一起形成3 8員環該 環視情況經1至3個獨立地選自由以下者所組成之群組的 取代基取代：-F、-C卜-Br、-CN、-〇R5、_NR6r7、·8(〇)^5、 -NR11S(=〇)iR5 、-C(=〇)〇R5 ' -C(=〇)NR12R13 > •NRnCpCORs、-C(=S)NR12R13、-C(=〇)R5、（Ci_C6)烧基、 (CVC6)烯基、函（CVC6)烷基、（C^C：3)烷基磺醯基胺基烷基、 羥基（CVC6)烷基、氰基（CVC6)烷基、（Cl_c3)烷基羰基胺基 (q-Ce)院基、（q-CO烧氧基、_ (Cl_C3)院氧基及（Ci_c6)院 ◎ 氧基（C丨-C3)烷基，其中環a含有〇至3個獨立地選自〇、n 及S之雜原子，其中當該雜原子為氮時，該氮經_h、（a _匸3) 烷基或鹵（CrC3)烷基取代，且當該雜原子為硫時，該硫視 情況經單氧化或二氧化；
Ri4 為-H、（CVC6)烷基、函（cvCe)烷基、（C3_c8)環烷基、 環雜烷基（q-C3)烷基、（eve8)環垸基（CVC3)烷基、芳基 (Ci-C6)烷基、雜芳基（Cl_C6)烷基，各視情況經1至3個獨 12 201020256 • 立地選自由以下者所組成之群組的取代基取代：、_C1、 (Ci-Cg)院基、自（C1-C6)院基及（Ci-C3)烧氧基； 為-H或（Cl_c6)烧基； R16及Rl7各獨立地為_H 4(Ci_c3)烷基； 為-Η或（Cl_C3)烧基； i為0、1或2 ; p為1或2 ; m為1或2 ;且 ❷ n為1或2。 . 本發明之—個具體實例為一種醫藥組成物，其包含醫 藥子上可接受之載劑或稀釋劑及本文中所揭示之BACE抑 制劑（例如，由結構式（1)或（Γ)表示之化合物或其醫 藥學上可接受之鹽）。 本發明之另一個具體實例為一種抑制需要抑制bace 活性之個體之BACE活性的方法。該方法包含向該個體投 予有效量之本文中所揭示之BACE抑制劑（例如，由結構 式（1)或（Γ)表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽 本發明之另一個具體實例為一種治療個體之BACE介 導之病症的方法《該方法包含向該個體投予有效量之本文 中所揭示之BACE抑制劑（例如，由結構式（I )戍（I,) 表示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽）。 本發明之另一個具體實例為一種治療需要治療選自由 以下者所組成之群組之病症之個體的該病症的方法：阿兹 海默氏病、認知損傷、唐氏症候群、HCHWA-D、認知衰退 13 201020256 amyloid 及青光 老年癡呆、大腦類澱粉血管病（cerebrai angiopathy )、退化型癡呆、其他神經退化性病症 眼’該方法包含向該個體投予有效量之本文中所揭示之化 合物（例如，由結構式（1)或（1，）表示之化合物或其醫 藥學上可接受之鹽）。 本發明之另一個具體實例為本文中所揭示之Bace抑 制劑（例如，由結構式（I )或（ρ )表示之化合物或其醫 藥學上可接受之鹽）的用途，其係用於製造用以抑制個體 之BACE活性的藥物。 本發明之另一個具體實例為本文中所揭示之bace抑 亲J劑（例如，由結構式（I )或（I,)表示之化合物或其醫 藥學上可接受之鹽）的用途，其係用於製造用以治療個體 之bace介導之病症的藥物。 本發明之另一個具體實例為本文中所揭示之化合物 (例如’由結構式（I)或（I’）表示之化合物或其醫藥學上 可接受之鹽）的用途，其係用於製造用以治療個體之選自 由以下者所組成之群組之病症的藥物：阿茲海默氏病、認 知損傷、唐氏症候群、HCHWA-D、認知衰退、老年癡呆、 大腦類澱粉血管病、退化型癡呆、其他神經退化性病症、 及青光眼。 【實施方式】 本發明係針對由結構式（I)表示之化合物或其醫藥學 上"T接受之鹽》結構式I或其鏡像異構物、非鏡像異構物、 互變異構物或醫藥學上可接受之鹽中的代號之涵義及特定 201020256 應瞭解，本發明涵蓋本文中所 尺1、R2、R3等）之戶斤有組合。 涵義係提供於以下段落中 定義之取代基代號（亦即 對於結構式（I)
非鏡像異構物或其醫藥學上可接受之鹽
或其鏡像異構物
Ri為-H、（CVC6)燒基、芳基（c广c6)烧基或雜芳基（C1_C6) 烧基。在一個具體實例中m(Cl-C6)^基或苯甲基。 在另一個具體實例中，Rl為_H。 R2各獨立地選自a ) _H、_F、·α、_Br及_CN ;及㈧ (Ci-c6)院基、（c2-c6)烯基、（C2_C6)快基、（C3_c8)環烷基、 芳基、雜芳基、苯氧基或苯曱氧基，各視情況經丨至3個 獨立地選自由以下者所組成之群組的取代基取代：_F、_ci、 、-CN、-〇R5、_Nr6R7、_3(〇)义、_NRi S(=〇) R5、 -C(=0)0R5 、 -C(=〇)NR12R13 、 -NRnC(=0)R5 、 -c(=s)nr12r13、-c(=o)R5、（CVC6)烷基、（c3-c8)環烷基、 (c2-c6)烯基、鹵（c〗-c6)烷基、（CVC3)烷基磺醯基胺基烷基、 經基（C「C6)烷基、氰基（CVC6)烷基、（CVC3)烧基羰基胺基 (Ci-Cs)烷基、（Ci-Cs)烷氧基、函（CVC3)烷氧基、（Ci-Ce)烷 乳基（C1-C3)烧基、芳基及雜芳基。 在一個具體實例中，R2為-H、-Br、-F、-Cl、（CiO 烷基、（C3-C8)環烷基、芳基、雜芳基、苯氧基或苯曱氧基， 15 201020256 各視情況經1至3個獨立地選自由以下者所組成之群組的 取代基取代：_F、-Cl、-Br、-CN、-〇R5 ' -NR6R7、-S(0)iR5 ' -C(=0)0R5 ' -NRi 1 S(=0)jR5 、 -C(=0)NR12Ri3 、 -NR"C(=0)R5、 •C(=S)NR12R13、-C(=0)R5、（CVC6)烷基、 (c3-c8)環烧基、（CVC6)稀基、i(Ci_c6)烧基、（Ci_c3)烧基 磺醯基胺基烷基、羥基（Ci_c6)烷基、氰基（Ci_c6)烷基、（Ci_c3) 烷基羰基胺基（Cl-C6)烷基、（Cl_C3)烷氧基、鹵（Ci_c3)烷氧 基、（Ci-C6)烷氧基（C^C3)烷基、芳基及雜芳基。 在另一個特殊具體實例中，R2為_H、-C卜-Br或_F。 在另一個特殊具體實例中’ R2為（Ci_c6)烷基。更特定 言之，R2為（CVC3)烧基。 在另個特殊具體實例中’ R2為視情況經以下取代之 (C2-C6)炔基：_F、_a、Br、_CN、_〇R5、_SR5、NR山、 S(0),R5 > -NR11S(=〇)iR5 . -C(=〇)〇R5 . -C(=0)NRi2Ri3 ' _NRllC(=0)R5、.C(=S)NR12R13、-C(=0)R5、（Cl-C6)烷基、 (C3-C8)環燒基、（C2_C6)婦基、i(CVC6)烧基、⑸院基 磺醯基胺基烷基、羥基（C!-C6)烷基、氰基（Cl_c6)烷基、（Cl_c3) 烷基羰基胺基（Cl_C6)烷基、（Ci-c3)烷氧基' _(Ci_c3)烷氧 基（Cl C6)燒氧基（CVC：3)烧基、芳基或雜芳基。更特定言 之，R2為視情況經（Cl _C6)烷基或（C3_c8)環烷基取代之（C2_C6) 炔基。 在另個特殊具體實例中，R2為視情況經1至3個獨 立地選自由以下者所組成之群組的取代基取代之苯基：-F' -Cl ' -Br ^ -CN > -〇R5 > .NR6R7 . -S(0)lR5 . -NR11S(=0)iR5 ' 201020256 Λ -C(=0)0R5 、 -C(=0)NR12R13 、 .NRnC(=0)R5 、 -c(=s)nr12r13、·(：(=〇)&、（Ci-c6)烷基、（C3_C8)環烷基、 (C2-Ce)烯基、鹵（Cl_c6)烷基、（Ci_c3)烷基磺醯基胺基烷基、 經基（CVC6)烷基、氰基（Cl_c6)烷基、（Ci_c3)烷基羰基胺基 (CVC6)烧基、（Ci-CO烧氧基、自（CVC3)烧氧基、（CVC6)烧 氧基（Ci-C3)院基、芳基及雜芳基。更特定言之，其取代基 獨立地選自由以下者所組成之群組：-F、_C1、_Br、_CN、 (CVC6)烧基、烧基、、經基（Ci-Cii)烧基、（CVC3) ® 烷氧基、鹵（C1_C3)烷氧基、（CVC3)烷基硫基、（CVC3)烷基 • 幾基及（Ci-C3)烧氧基幾基。 • 在另一個特殊具體實例中，R2為吡啶基、苯硫基、吡 嘻基、嘴变基、環己基或噻唑基，各視情況經1至3個獨 立地選自由以下者所組成之群組的取代基取代：_F、-C1、 -Br、-CN、-〇R5、_Nr6R7、-S(〇)iR5、NRi S(=〇) R5、 -C(=0)0R5 、 -C(=〇)NR12R,3 、 -nr"c(=o)r5 、 C(=S)NR12R13、-C(=〇)R5、（CVC6)烷基、（C3-C8)環烷基、 ® (C2_C6)稀基、-(C1-C6)院基、（Ci-C3)院基績醯基胺基烷基、 羥基（CVC6)烷基、氰基（Cl_C6)烷基、（Ci_c3)烷基羰基胺基 (CVC6)烧基、（CVC3)烧氧基KCl-C3)院氧基、（CVC6)院 氧基（C^-C；})烧基、芳基及雜芳基。更特定言之，其取代基 獨立地選自由以下者所組成之群組：_F、_C1、_Br、_CN、 (C1-C3)烧基、5-6員芳基或雜芳基。更明確言之，其取代基 獨立地選自由以下者所組成之群組：-F、-C1、_Br、-CN、 (q-C3)烷基、。比咯基及咪唑基。 17 201020256 在另一個特殊具體實例中，r2為苯氧基或苯甲氧基， 各視情況經1至3個獨立地選自由以下者所組成之群組的 取代基取代.-F、-a、-Br、-CN ' -〇R5、_nr6r7、-8(0)上5、 -NRnShOhRs -NRnC(=0)R5 . 、-C(=0)0R5 、 -C(=0)NR]2Ri3 -C(=S)NR12R13、-C(=〇)R5、（cvq)烷基
(c3-c8)環烧基、（C2_C6)婦基、烧基、（C1_C3)烧基 磺醯基胺基烷基、羥基（Cl_C6)烷基、氰基（Ci_C6)烷基、（Ci_c3) 烷基羰基胺基（cvc：6)烷基、（Ci_C3)烷氧基、鹵（Ci_c3)烷氧 基、（Ci-C：6)烷氧基（C^C3)烷基、芳基及雜芳基。更特定言 之，R2為未經取代之苯氧基或苯曱氧基。
R3及IU各獨立地為-H、_F ' _Br、_C1或視情況經芳基 或雜芳基取代之（Cl_C6)烷基。在一個特殊具體實例中，r 及R4均為-Η。在另一個特殊具體實例中，心及&獨立地 為-H、-F或甲基。在另_個特殊具體實例中，&及I中之 一個為·Η’另—個為視情況經苯基取代之（Cl-C6)垸基，其 中該苯基視情況經i至3個獨立地選自由以下者所組成之 群組的取代基取代m、韻、（Cl-c3)燒氧基、 齒（CVC3)烧氧基、（Cl.C6)燒基及i(Ci_C6)炫基。 & 為-H、（CVC6)院基、_(Ci_C6)统基、（C2_C6)稀基、 (c2-c6)快基、（Cl-C3)燒氧基（Ci_c6)燒基、⑹夂）環烷基、 環烧基（CVG)燒基、A%)環雜院基、芳基、雜芳 基或苯曱基’各視情況經1至3個獨立地選自由以下者所 組成之群組的取代基取代：_F、 基、鹵（Cl-C6m基、（cvce 氧 L 也、N、（Cl'C6)焼 C3)烷氧基、鹵（Ci_c3)烷氧基及 18 201020256 (C1-C3)烧氧基（CrC6)烧基。在一個特殊具體實例中，r5為 (C〗-C6)烧基、鹵（Cl_c6)烷基、（Ci_c3)烷氧基（Ci_c6)烧基、 (Ca-C7)環雜烷基或苯甲基。在一個更特殊的具體實例中， 烧基、|β(〇ν(：6)燒基、（C/C3)烧氧基（CVC3)院 基、°比咯啶基或苯甲基。更特定言之，R5為甲基、乙基、 丙基、丁基、甲氧基丙基、甲氧基乙基、苯甲基或吼咯啶 基。
Re及R7各獨立地為_H、（Ci_C6)烷基、羥基（Ci_C6)燒 基、鹵（CVC6)烷基、（C3-C8)環烷基、（C3-C8)環烷基（Cl-C6) 烧基’各視情況經1至3個獨立地選自由以下者所組成之 群組的取代基取代：_F、·α、_Br、_CN、（Ci_C6)烷基、鹵 (C〗-C：6)烷基及（Cl_C3)烷氧基（Ci_C6)烷基。在一個特殊具體 實例中，R6及R?各獨立地為_H或（(：：1_(：6)烷基。在另一個特 殊具體實例中’ R0及r7均為·Η。 在一個具體實例中，Rs及尺9各獨立地為_H、 烧基、經基（cvq)烧基、自（Ci_C6)烧基、（c2_C6)稀基、（C2_Ce) 炔基、（C3-cM)環烷基、（C3_Ci3)環雜烷基、芳基或雜芳基， 各視情況經1至3個獨立地選自由以下者所組成之群組的 取代基取代：-F、-Cl、-Br、_CN、（Cl_c6)烷基、齒（Ci C6) 烷基、羥基（c丨·<：6)烷基、（Ci_C3)烷氧基、鹵（Ci_C3)烷氧基、 (eve：8)環烷基及（C：3_C7)環雜烷基。 在一個特殊具體實例中，尺8及r9各獨立地為 烷基、羥基（κ6)烷基、（C3_Cl4)環烷基、（c3_Ci3)環雜烷 基、笨基或雜芳基，各視情況經1至3個獨立地選自由以 201020256 下者所組成之群組的取代基取代：-F、-C卜-Br、_CN、 烧基、鹵（C1-C6)烧基、經基（Ci_C6)烧基、（C丨- C3)烧氧基、 鹵（C1-C3)院氧基、（C3-C8)環烧基、（C3-C8)環雜燒基、苯氧 基及苯曱氧基。 在另一個特殊具體實例中’Rg及均為 烧基或羥基（CrC3)烷基❶更特定言之，rs&R9均為_H、甲 基或羥基曱基。 在另一個具體實例中’ Rs及R9中之一個為，另一個 為視情況經1至3個獨立地選自由以下者所組成之群組的 〇 取代基取代之（(：丨-(：6)烷基：-F、-(：卜-Br、-CN、（Ci-C6)烷 基、鹵（CVCd烷基、羥基（c丨-c6)烷基' (C丨-C3)烷氧基、鹵 ， (cvc3)烧氧基、（c3_C8)環烷基及（C3_c8)環雜烷基。更特定 言之，其取代基選自由（Cl-C6)烷基及（C3_c8)環雜烷基所組 成之群組。更明確言之，及R9中之一個為-H，另一個為 視情況經（C^-C：8)環雜烷基（較佳為四氫呋喃或四氫哌喃） 取代之（CVC3)烷基。 在另一個具體實例中，Rs及R·9中之一個為-H，另一個❹ 為視清况，1至3個獨立地選自由以下者所組成之群組的 取代基取代之（c2_c6)烯基：_F、_C1、_Br、_CN、（Ci_c6)烷 基、鹵（CVC6)烷基、羥基（c丨_c6)烷基、（CiC3)烷氧基、鹵 (Ci-co烷氧基、（(VC8)環烷基及（C3_C8)環雜烷基。更特定 5之’其取代基選自由（Ci-C3)烷基及羥基（Cl-C3)烷基所組 成之群組。 在另個特殊具體實例中，r8及r9中之一個為·η，且 20 201020256 另一個為未經取代之苯基。在另一個特殊具體實例令，^ 及9中之個為-H，且另一個為經！至3個獨立地選自由 以下者所組成之群組的取代基取代之笨基：_F、4卜、 _CN、（Cl-C6)燒基、_ (Ci_C6)燒基、經基（Ci_c收基、㈦ 烧氧基自（CVC3)貌氧基、（q-CO燒基幾基及（Ci_Cj燒氧 基羰基。更特定言之，其取代基獨立地選自：_F、_c卜、 -CN、三氟甲基、f氧基、三氟甲氧基。 參 ❹ 在另一個特殊具體實例中，I及I中之一個為-H，且 另一個為（c3-Cl4)環院基（較佳為單環（(vc8)環烧基，諸如 環戊基及環己基；或雙環稠合（C9_Cm)環院基，諸如mi 四氫-5H·苯并[7]輪烯、2,3_二氫_1H^、四氫萘、十氮蔡）、 (c3-c13)環雜烧基（較佳為單環（CVC7)環雜炫基，諸如四氫 咬喃、四氫^及Μ ;或雙環稠合或橋聯（CVC13)環雜燒 基’諸如5,6,7,8-四氫唾琳、5,6,7,8_四氫異喹琳及2_氧 環[2.2.2]辛烷）或雜芳基（較佳為56員雜芳基，諸如d比咬 基或苯硫基），各視情況經4 3個獨立地選自由以下者所 組成之群組的取代基取代：_F、·α、也、_cn、（be狀 基、i(Cl-c6)烧基、經基（Ci_C6)烧基、（Ci_c3)烧氧基、Z (CVC〗）炫氧基、5-6員雜芳基（較佳為吼咬或喷咬）、苯基、 苯氧基及苯甲氧基’其中苯基、笨氧基及苯甲氧基錢情 況經以下取代：-F、-ci、w -Br、-CN、（CVC6)烷基、_ (Ci_c、 烷基、羥基(CrQ)烷基、(Ci_c3)烷氧基或鹵烷氧基。 更特定言之’尺8及汉9中之一個為_H，且另一個為未經取代 之（c3-c8)環炫基（較佳為環戊基及環己基）、（c”c7)環雜烷 21 201020256 基（較佳為四氫吱喃或四氫娘锋）&雜芳& (較佳為吼唆 基或苯硫基）。在另一個更特殊的具體實例中，心及以中 之一個為-H，且另一個為（c3_C8)環院* (較佳為8環戍“ 環己基）、（c3-c7«雜烧基（較佳為四氫μ或四氫旅鳴） 或雜芳基（較佳H定基或苯硫基），各視情況經&⑸烧 基（較佳為甲基）取代。 在另一個具體實例中，RS及R9連同其所連接之碳一起 形成為3-14員單環、9-14員雙環或9_14員多環之環A，其
中環A視情況經丨至3個獨立地選自由以下者所組成之群 組的取代基取代：-F、-a、-Br、-CN、-〇R5、_NR6r7、_s(〇)iR5、 NR"S(=0)iR5、-C(=0)〇R5 . -C(=〇)NRI2RI3 . ❹ -nr1iC(=0)R5、_c(=s)NRl2Ri3、<(=〇)&、（Ci C6)烷基、 (c2-c6)烯基、函（Cl_c6)烷基、（Ci_c3)烷基磺醯基胺基烷基、 羥基（CVG)烷基、氡基（Cl_c0)烷基、（Ci_c3)烷基羰基胺基 (CVC6)院基、（Cl_c3)烧氧基、自（Ci_C3)院氧基、⑹·⑸烧 氧基（C〗-C：3)燒基、芳基及雜芳基。在一個特殊具體實例中， 環A視情況經i至3個獨立地選自由以下者所組成之群組 的取代基取代：-F、-C卜-Br、-CN、（C〖-C6)烷基、齒（c丨-C6) 烷基 '羥基（C!-C6)烷基、（CVCJ烷氧基、鹵（Cl_C3)烷氧基、 5-6員雜芳基（較佳為。比啶或嘧啶）、笨基、苯氧基及苯甲 氧基’其中苯基、苯氧基及苯甲氧基各視情況經以下取代： -F、-Cl、-Br、_CN、（Ci_c6)烷基、齒（Ci_C6)烷基、羥基（Ci_C6) 烧基、（C,-C3)烧氧基或鹵（CVC3)烧氧基。在一個特殊具體 實例中，環A為視情況經1至3個獨立地選自由以下者所 22 201020256 . 組成之群組的取代基取代之5-7員單環：（Cl_C6)烷基、鹵 (CVCe)烷基、（Ci-Ce)烷氧基及烷基羰基。在另一個 特殊具體實例中’環Α為視情況經1至3個獨立地選自由 以下者所組成之群組的取代基取代之9-14員雙環稠合或雙 環橋聯環：（CVCe)烷基、鹵（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基及 (Q-C3)烷基羰基。在另一個特殊具體實例中，環a係選自 四氫呋喃、四氫哌喃、環戊烷、環己烷、環庚烷、氧雜環 庚烷（oxepane)、1，3-二聘烷、哌啶、6,7,8,9-四氫-5H-苯并 ® [7]輪烯、2,3_二氫·1Η-茚、四氫萘、十氫萘、5,6,7,8-四氫 喹啉、5,6,7,8-四氫異喹啉及2·氧雜雙環[2.2_2]辛烷，各視 情況經1至3個獨立地選自由以下者所組成之群組的取代 基取代：（CVCe)烷基、鹵（CVC6)烷基、（C〗-C6)烷氧基及 (C]-C3)烷基羰基。
Rn為-H、（C丨-C6)烧基或鹵（C丨-C6)烧基。在一個特殊具 體實例中，RH為-H。 R12及R13各獨立地為-H、（CVC6)烷基、（CVC3)烷氧基 ® (Cl_C6)烷基、羥基（CVCJ烷基、氰基（Cl_C6)烷基、胺基 (Ci;)烧基、（Cl_c3)烧基胺基（Ci_c6)烧基或二（Ci_c3)烧基 胺基（CrC6)烷基。在一個特殊具體實例中，r12及R13獨立 地為-H、（CVC6)烷基、（(VC3)烷氧基（Cl-C3)烷基、羥基 (c]-c3)烧基、氰基（Cl_c3)烧基或二（Ci_c3)炫基胺基 烧基。更特定言之’ 1^2及Rn獨立地為_H、甲基、乙基、 丙基、丁基、曱氧基乙基、氰基乙基或二甲基胺基乙基。 R!4 為-H、（Ci-Ce)烷基、鹵（CVC6)烷基、（C3-C8)環烷基、 23 201020256 環雜燒基（C丨-c3)烷基、（c3-c8)環烷基（CVC3)烷基、芳基 -(C^C6)烧基、雜芳基（Ci_C6)烷基，各視情況經1至3個獨 -立地選自由以下者所組成之群組的取代基取代：-F、、 r CN、（C^-Ce)院基、^(Ci-Ce)燒基及（C^-C〗）烧氧基。 在一個特殊具體實例中，Rm為（Cl_C6)烷基、函（Ci_C3)烷 基（C3_Cs)環烷基（C1-C3)烷基或苯曱基。在另一個特殊具 鱧實例中’ R14為乙基、丙基、環己基甲基、環丙基乙基、 二氟乙基或苯甲基。在另一個特殊具體實例令，R14為甲基。 為^5為-H或（CVC6)烧基。在一個特殊具體實例中，尺丨5❹ 1-C3)烷基。在一個特殊具 尺16及R!7各獨立地為_只或（匸 體實例中’尺16及R17均為-H。
Rl8 為-H 為· Η 〇 在一個特殊具體實例中
CH2〇-或-〇ch2-。在一 —個特殊具體實例中， ，X為-so·。在另一個
X 為-Ο-、-S-、-SO-、-S〇2、 個特殊具體實例中，χ為_〇_。在另 X為-S-。在另一個特殊具體實例中 特殊具體實例中，X為-S〇2-。 Y 為-C(RgR9)-。 w 為-N(R14)- ' 或-〇-。在—
為-n(r14)_。 固特殊具體實例中，W L· -c(=s)_ 、 C(=〇)C(r16r]7)_、_c(=s)c(r“r Rls) -O-、 N或_(CR16R17)m.。在—個特7 {(鳴⑴叫成？)-、 具體實例中，z為。 24 201020256 ，z 為-c(=o)-0 在另一個特殊具體實例中 1為0、1或2 ; P 或2。在一個特殊具體實例中，P為1。 m為1或2。 调特殊具體實椚τ “巧上。
本發明之一個具體實例係針對由結構式（I,)表示之化 合物或其醫藥學上可接受之鹽。結構式（r)或其鏡像異構 物、、非鏡像異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽中 的代號之涵義及特定涵義係提供於以下段落中。應瞭解， 本發明涵蓋本文中戟義之取代基代冑（亦即，Rl、R2、 R·3等）之所有組合。對於結構式（工，）
或其鏡像異構物、非鏡像異構物或其醫藥學上可接受之鹽： R! 烷基、芳基（cvcd烷基或雜芳基（Cl_c6：) 院基。在一個具體實例中，R!為-h、（q-c：6)烷基或苯甲基。 在另一個具體實例中，Ri為_Ή。 尺2 為 a) -Η、-F、-Cl、-Br 或-CN ;或 b ) (CVC6)燒基、 (c2-c6)烯基、（(VC6)炔基、（c3_C8)環烷基、芳基、雜芳基、 苯氧基或笨甲氧基，各視情況經丨至3個獨立地選自由以 下者所組成之群組的取代基取代：、-C卜-Br、-CN、-OR5、 -NR6R7 、 -S(〇)】R5 、 -NRnS(=0)iR5 、 -C(=0)0R5 、 25 201020256 -C(=0)NRi2Ri3 ' -NRnC(=0)R5 > -C(=S)NR12Ri3 ' -C(=0)R5 ' (cvce)烧基、（c2-c6)稀基、iA-cj烧基、（cvd烧基磺 醯基胺基烷基、羥基（Ci-Ce)烷基、氰基（CVC6)烷基、（(VC3) 烷基羰基胺基（CVC6)烷基、（CVC3)烷氧基、鹵（CrCd烷氧 基、（CrCe)烷氧基（CVC3)烷基及芳基。 在一個具體實例中，R2為-H、-Br、-F、-Cl、（CVCe) 烷基、（C3_C：8)環烷基、芳基、雜芳基、苯氧基或苯甲氧基， 各視情況經1至3個獨立地選自由以下者所組成之群組的 取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-OR5、-NR6R7、-、 -NRnS(=0)iR5 ' -COOR5 ' -CONR12R13 ' -NRuC(=0)R5 ' -C(=S)NR12R13、-C〇R5' (Cl_c3)烷基、鹵（Ci_C3)烧基、（Ci-c3) 烷基磺醯基胺基烷基、羥基（c丨-c：6)烷基、氰基（c丨_C6)烷基、 (CVC3)烧基羰基胺基（Cl_c6；)烷基或（Cl_c6)烷氧基（Cl_c3)烷 基。 在另一個特殊具體實例中，R2為_H、-cn、-Br或-F。 在另一個特殊具體實例中’ R2為（Cl_c6)烷基》更特定 言之’烷基。 ❹ 在另一個特殊具體實例中，r2為視情況經1至3個獨 立地選自由以下者所組成之群組的取代基取代之苯基：_F、 -CU、-Br、-CN、-〇R5、-NR6R7、-S(0)iR5、-NRnSpCOiRs、 -C(=0)〇R5 、 -C(=0)NR12R13 、 -nr"c(=o)r5 、 -c(=s)nr12r13、_C(=0)R5 ; (Cl_C6)烷基、（C2_C6)烯基、鹵 (Ci-C6)烷基、（CrCJ烷基磺醯基胺基烷基、羥基（Cl_c6)烷 基、氣基（CVC6)烷基、（Ci-CO烷基羰基胺基（CVC6)烷基、 26 201020256 .(Cl_C3)烧氧基、自（G-C3)烧氧基及（Ci_C6)燒氧基（Ci C3)烧 基。 在另一個特殊具體實例中，I為吼啶基、苯硫基、〇比 咯基、嘧啶基或環己基，各視情況經丨至3個獨立地選自 由以下者所組成之群組的取代基取代：_F、_Cb _Br、_CN、 -0R5、-NR6R7、_s(〇)iR5、视"s(=〇) R5、c(==〇)〇R5、 -c(=o)nr12r13、_NRllC(=0)R5、_c(=s)NRi2Ri3、c(=〇)R5、 (CrCe)烧基、（C2_C6)稀基、幽⑹心)院基、（Ci C3)院基磺 ® 醯基胺基烷基、羥基（Ci-C6)烷基、氰基（Cl_c6)烷基、（Ci_c3) 烷基羰基胺基（CVC6)烷基、（CVC3)烷氧基、鹵（CrCd烷氧 基、（Ci-C6)烧氧基（Ci-C3)烧基及芳基。更特定言之，其取 代基獨立地選自由以下者所組成之群組：_F、_Ch _Br、_CN 及（cvc3)烷基。 在另一個特殊具體實例中，R2為苯氧基或苯甲氧基， 各視情況經1至3個獨立地選自由以下者所組成之群組的 取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、-OR5、-NR6R7、-S(0)iR5、 ® -NR 丨丨 S(=0)iR5 、 -C(=0)0R5 、 -C(=0)NR12R13 、 -NRnCpCORs、-CpSjNRuRu、-C(=0)R5、（C!-C6)烧基、 (C2-C6)稀基、鹵（Ci-C^)烧基或（Ci-Cs)烧基績醯基胺基烧 基、經基（Ci-C6)烧基、氣基（Ci-Ce)炫基、（C1-C3)烧基幾基 胺基（CVC6)烷基、（G-C3)烷氧基、_ (CVC3)烷氧基及（CVC6) 烷氧基（Ci-CJ烷基。更特定言之，R2為未經取代之笨氧基 或苯甲氧基。 R3及R4各獨立地為-H、-F、-Br、-C1或（CVC6)烷基。 27 201020256 ~個特殊具 在一個特殊具體實例中，心及I均為·Η。在另 體實例中，R3及I獨立地為_Η、·ρ或曱基。 R5 為-H、（Cl-c6)燒基、自（Cl_C6)烧基、（C2_C6 (CVC6)炔基、（Cl_c3)烧氧基（Ci_C6)燒基、（C3_C8)環烷 (CVC8)環燒基（CVQ)貌基、（C3_C7)環雜垸基、芳基、雜芳 基或苯甲基，各視情況經i至3個獨立地選自由以下者 組成之群組的取代基取代：_F、_C1、_Br、 m v ^ 1 * C 5 )
基、齒（cvc6m基、（Cl_C3)烧氧基、_ (Ci_C3m氧基及 (CVC3)烷氧基（Ci-C6)烷基。在一個特殊具體實例中，I為 (cvc6)烧基、_(Cl_c6)烧基、（Ci_C3)院氧基（Ci%飧基 γ (C3-C7)環雜烷基或苯甲基。在一個更特殊的具體實例中，
Rs為（CA)烧基、自（Cl_c6)烧基、（Ci_c3)烧氧基（Ci C诚 基、吡咯啶基或苯甲基。更特定言之，R5為甲基、乙基7 丙基'丁基、甲氧基丙基、甲氧基乙基、I甲基或咬二咬 基。 R6及R7各獨立地為_H、（CVC6)烷基、羥基（Ci_c6)烷 基、鹵（CVC6)烷基、（C3_C8)環烷基、（C3_C8)環烷基（Ci_c6) ❹ 烧基，各視情況經1至3個獨立地選自由以下者所組成之 群組的取代基取代：_F、-Cl、_Br、_CN、（Cl_c6)炫基、由 (Ci-C6)炫基及（c^-C〗）烧氧基（Ci-C6)烧基。在一個特殊具體 實例中，R6及R_7各獨立地為-H或（C〗-C6)烷基。在另一個特 殊具體實例中，R6及R7均為·Η。 在一個具體實例中，Rs及R9各獨立地為-Η、 烷基、羥基（cvc6)烷基、鹵（cvq)烷基、（c2-c6)烯基、（c2_C6：) 28 201020256 • 炔基、（CVC8)環烷基、（CVC7)環雜烷基、芳基或雜芳基， 各視情況經1至3個獨立地選自由以下者所組成之群組的 取代基取代：-F、-CH、-Br、-CN、（q-CO 烷基、i(Cl_C6) 烧基、羥基（cvc：6)烷基、（cvc3)烷氧基及鹵（Cl_C3)烷氧基。 在一個特殊具體實例中，Rs及R9各獨立地為_H、（Ci_C6) 院基、經基（CVC6)烷基、（C3-C8)環烷基、（c3_C7)環雜烷基、 苯基或雜芳基，各視情況經1至3個獨立地選自由以下者 所組成之群組的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、（C1 -Ce) ® 烷基、_ (Ci-C6)烷基、羥基（CVCJ烷基、（Cl_c3)烷氧基及 鹵（Ci-C3)烷氧基。在另一個特殊具體實例中，尺8及尺9均為 H (C1-C3)烧基或經基（C1-C3)燒基。更特定言之，r8及R9 均為-H、甲基或羥基曱基。在另一個特殊具體實例中，& 及R9中之一個為_H，且另一個為未經取代之苯基。在另一 個特殊具體實例中，RS及I中之一個為_H,且另一個為經 1至3個獨立地選自由以下者所組成之群組的取代基取代之 苯基：·Ρ、-C卜-Br、-CN、（Cl_c6)烷基、齒（Ci_c6)烷基、 红基（CVC6)烷基、（Ci-C3)烷氧基及鹵（Cl_C3)烷氧基。更特 定言之，其取代基獨立地選自：_F' _C1、-Br、_CN、三氟 甲基曱氧基、二氟曱氧基。在另一個特殊具體實例中， 1及I中之一個為-H，且另一個為（C3_C8)環烷基（較佳為 f戊基及環己基）、（q-C7)環雜烷基（較佳為四氫呋喃或四 風辰喃）或雜芳基（較佳為口比咬基或苯硫基），各視情況經i ^ 3個獨立地選自由以下者所組成之群組的取代基取代：
Br CN (C^-D 烧基、函（(^-(^6)烧基、經基（c^-Ce) 29 201020256 烧基、（C1-C3)烧氧基及鹵（C!-C3)烧氧基。更特定言之，r 及R9中之一個為-Η，且另一個為未經取代之（CrCQ環烷基 (較佳為環戊基及環己基）、（CrC7)環雜烷基（較佳為四氫 夫喃或及四鼠°底鳴）或雜方基（較佳為η比π定基或笨硫基）。 在另一個更特殊的具體實例中，Rs及R9中之—個為·Η，且 另一個為（C^Cs)環烷基（較佳為環戊基及環己基）、（c”c7) 環雜炫•基（較佳為四氫》夫喃或及四氫旅喃）或雜芳基（較 佳為"比啶基或苯硫基）’各視情況經（Ci_C6)烷基（較佳為甲 基）取代。
在另一個具體實例中，R8及R9連同其所連接之碳一走 形成經取代之3-8員環（環A)，該環視情況經丨至3個箱 立地選自由以下者所組成之群組的取代基取代：邛、_〇、 -Br、-CN、-〇R5、_NR6r7 ' _s(〇)iR5、nr"s(,r5、 -C(=〇)〇R5 . -C(=〇)NR12R13 . -NRllC(=〇)R5、
•c(=s)NR12Rl3、_C(=0)R5、（Ci_C6)燒基、（C2_C⑽基' 邊 (1 c0)烷基（Ci-C3)烷基磺醯基胺基烷基、羥基（Ci_c6)賴 基、氰基（cvc0)统基、（CVC3)烧基幾基胺基（CiC6)烧基、 (CVC3)炫氧基、_(Ci-C3)炫氧基及（CVC6)燒氧基心⑸烧 基；其中環A含有0至3個選自〇、M s之雜原子其 中當該雜原子為氮時’該氮經_H、（Ci_C6成基、轉心: 垸基或（cvc3)垸基録取代，且t該雜原子為硫時該硫
視情況經單氧化或二氧化。在—個特殊具體實例中，環A
視情況經 1 至 3 A· iJ*、ee & I . 蜀也選自由以下者所組成之群組的取 代基取代：-F、_n、η _,χτ -Γ、-CN、（CVCe)炫基、_(Ci-c6)烧 30 201020256 基、經基（CVC6)烧基、（Ci-C3)烷氧基及鹵（CVC3)烷氧基。 在一個特殊具體實例中，環A為四氫咬喃、四氫η底喃、環 戊烧、環己烷、環庚烷、氧雜環庚烷、i，3_:聘烷或哌啶， 各視情況經1至3個獨立地選自由以下者所組成之群組的 取代基取代：（CVC6)烷基、鹵（CVC6)烷基及（CrCO烷基羰 基。
Ru為-H、（C丨-C6)烷基或鹵（c丨-C6)烷基。在一個特殊具 體實例中，Ru為-H。 R12及R13各獨立地為-H、烧基、（CVC3)院氧基 (Q-C6)烧基、經基（Cl_C6)烧基、氣基⑹心）烧基、胺基 (Ci-C6)烷基、（C丨_c3)烷基胺基（C丨_c6)烷基或二（Ci_c3)烷基 胺基（CrC：6)烧基。在一個特殊具體實例中，R12及R13獨立 地為_H、（C1_C6)烷基、（G-CO烷氧基（Ci-Cs)烷基、羥基 (Ci-Cs)烧基、氰基（Cl_c3)烷基或二（Ci_c3)烷基胺基（Ci_c3) 院基。更特定言之，R1Z及R〗3獨立地為-Η、甲基、乙基、 丙基、丁基、甲氧基乙基、氰基乙基或二曱基胺基乙基。
Ri4 為-H、（Ci-C^)烧基、齒烧基、（C3-C8)環院基、 環雜烷基（CVC3)烷基、（Cs-C8)環烷基（C]-C3)烷基、芳基 (Ci-Ce)燒基、雜芳基（CrC：6)烧基，各視情況經1至3個獨 立地選自由以下者所組成之群組的取代基取代：_F、-C1、 -Br、-CN、（CVCe)烷基、鹵（Ci-Ce)烷基及（CVCO烷氧基。 在一個特殊具體實例中，R"為（CVC6)烷基、鹵（Cl-C3)烧 基、（C3_CS)環烷基（C「C3)烷基或苯曱基。在另一個特殊具 體實例中’ RM為乙基、丙基、環己基曱基、環丙基乙基、 31 201020256 三氟乙基或苯甲基。在另一個特殊具體實例中 為_:5為-H或(Cl-C6)^L在一個特殊具體實例中甲::
Ru及R17各獨立地為_H或（Ci_C3) 體實例中，R16及R17均為_H。 個特殊具
Ri8為-H或（CVC3)烷基。在一個 為-H。 在個特殊具體實例中，、 X 為·〇_、-S·、-so-、·8〇2_、 個特殊具體實例中，χ為_〇_。 2 s -〇CH2-。在— X為-SO-。在另 個 X為-S·。在另—個特殊具體實例中1特殊具體實例中 特殊具體實例中，X為-so2-。 γ 為-c(rsr9)_。 個特殊具體實例中，W C〇NR15)-、-〇- W 為-n(r14)_、_s•或 _〇。在— 為-N(R 14)_。 2 為 _c(=〇)_、-c(=s) ^(=〇)C(R16Rl7)...C(=S)C(R ' ^ ' -〇 ^ 在另一個特接艰實例中’Z為-Ο·0 個特殊具體實例中，2為_0 。 1為0、1或2 ; ρ為 〇 ❹ ρ為1或2。在一個特殊 -為1或2。 具體實例中 η為1或9 + 在第一個特殊具體實例中，η為1。 在第一個特殊具體营 η為1 式（II)表示： 、 ’本發明之化合物係由結構 32 201020256 ' )r\ N 7
環A為視情況經取代之3_14員單環、9_14員雙環或 員多環。結構式（II)中之其餘代號之涵義及特定涵義係如 以上關於結構式（丨）所述。環A視情況經1至3個獨立地 選自由以下者所組成之群組的取代基取代：_F、_C1、、 -CN、（CVC6)烷基、鹵（Cl-C6)院基、羥基（Cl_C6)烷基、（CVC3) 烷氧基、鹵（Ci-C3)烷氧基、5-6員雜芳基（較佳為„比啶或嘧 11定）、苯基、苯氧基及苯甲氧基，其中苯基、苯氧基及苯甲 氧基各視情況經以下取代：-F、-Cl、-Br、-CN、（CVC6)烧 基、鹵（CVCe)焼基、羥基（CVCe)燒基、（q-CO烷氧基或齒 (CVC3)烷氧基。 或者’環A為含有0至3個獨立地選自〇、n及s之 雜原子的視情況經取代之3 - 8員環；其中當該雜原子為兔 時’該氮經-H、（Ci-C^)烧基、鹵（Ci-C^)烧基或（C^-C：})烧基 羰基取代，且當該雜原子為硫時，該硫視情況經單氧化或 二氧化。結構式（II )中之其餘代號之涵義及特定涵義係如 以上關於結構式（Γ )所述。環A視情況經1至3個獨立地 選自由以下者所組成之群組的取代基取代：-F、-C1、_Βϊ·、 -CN、（Ci-C6)烧基、鹵（Ct-C^)烧基、經基（Ci-C^)烧基、 烷氧基及鹵（q-Cd烷氧基。 33 ’本發明之化合物係由以下
結構式（ΙΙΙ)、（Ιν)、（ν)、（νι)、（νπ)及（XIV)之涵 義及特定涵義係如以上在第一個特殊具體實例中關於結構 式（II)所述。更特定言之，汉2獨立地為_H、_F、_C1或_Br 201020256 在第一個特殊具體實例中 結構式表示：
且p為2。 在第三個特殊具體實例中，本發明之化合物係由以下 結構式表承· 34 201020256
結構式（Ilia )、（ IVa )、（ Va )、（ Via)、（ Vila )及（XlVa ) 之涵義及特定涵義係如以上關於結構式（H)所述。
在一個更特殊的具體實例中，對於具有結構式（nia ) -(ΥΠΟ及（XWa)之化合物，乂為_〇_，且其餘代號之涵 義及特定涵義係如在第三個特殊具體實例中所述。 在另一個更特殊的具體實例中， f T對於具有結構式（Ila)
-(Via)及（XlVa)之化合物，X ϋ a ^ 'jsl Ιέ ^ tv v -h ^ $ ’ 且其餘代號之涵 義及特疋涵義係如以上在第三個特 在另-個更特殊的具體實例中;、體實例中所述。 -(Vila)及（XlVa)之化合物對於具有結構式（IIIa) 為抓’且其餘代號之 35 201020256 涵義及特定涵義係如以上在第三個特殊具體實例中所述。 在另-個更特殊的具雜實例中’對於具有結構式（nia) -(vIIa)及（XIVa)之化合物，χ為·s〇2_，且其餘代號之 上在第三個特殊具體實例中所述。 在第四個特殊具體實例中，對於具有結構式^_ (Vila)及（XIVa)之化合物，R2 為·Η、_ci、_Br、f 或 烷基，且其餘代號之涵義及特定涵義係如以上在第三個特 殊具體實例中所述》 ❹ 在一個更特殊的具體實財，對於具有結構式（ma) -(Vila)及（XIVa)之化合物’心為屮、ci、_以、邛或 (CL基m〇·。其餘代號之涵義及特定涵義係如以 上在第四個特殊具體實例中所述。 在另-個更特殊的具H㈣中’對於具有結構式（肠） -(乂11〇及（幻％)之化合物，尺2為_11、{1、以、^或 (CVC6)烧基且X為-S-。其餘代號之涵義及特定涵^係如;^ 上在第四個特殊具體實例中所述。 e ㈣對於具有結構式（IIIa) -(Vila)及（XiVa)之化合物，尺2為^、 H、-Br、-F 或 基且X為-SO·。其餘代號之涵義及特定涵義係如 以上在第四個特殊具體實例中所述。 在另-個更特殊的具體實例中’對於具有結構式（IIa) -(^〇及（幻^)之化合物’1^2為_11、<1、如^或（(^^) 烧基且X為备。其餘代號之涵義及特定涵義係如以上在 第四個特殊具體實例中所述。 36 201020256 . 在另一個更特殊的具體實例中’對於具有結構式（Ila ) -(Via)及（XlVa)之化合物’環A為含有〇至2個獨立 地選自0、S及N之雜原子之5-7員單環，其中環a視情況 經1至3個獨立地選自由以下者所組成之群組的取代基取 代：（CVC6)烧基、鹵（C「C6)烧基、（C^-Ce)烧氧基、（c^-Cd 烧基幾基、5-6員雜芳基（較佳為"比咬或喊咬）、苯基、苯 氧基及苯曱氧基，其中苯基、苯氧基及苯甲氧基各視情況 經以下取代：-F、-CM、-Br、-CN、（CfCe)烷基、函（CVC6) 〇 烧基、經基（Ci-C6)院基、（C1-C3)烧氧基或鹵（(^<3)烧氧基。 結構式（Ila ) - ( Via )及（XlVa )中之其餘代號之涵義及 特定涵義係如以上在第四個特殊具體實例中所述。在一個 更特殊的具體實例中，X為-0-。在另一個更特殊的具體實 例中’ X為-0- ; R3及r4為-H ;且R!為-H。 在另一個更特殊的具體實例中’對於具有結構式（IIa ) -(Via)及（XlVa)之化合物，環A為含有〇至2個獨立 地選自0、S及N之雜原子之9-14員雙環稠合或雙環橋聯 ® 環’其中環A視情況經1至3個獨立地選自由以下者所組 成之群組的取代基取代：（Cl-C6)烷基、鹵（cvc6)烷基、（CrG 烧氧基、（CrCs)烷基羰基、5-6員雜芳基（較佳為„比啶或鳴 咬）、苯基、苯氧基及苯甲氧基’其中苯基、苯氧基及苯甲 氧基各視情況經以下取代：-F、-Cl、-Br、-CN、（C^-Ce)院 基、i(cvc6)烷基、羥基（Cl-c6)烷基、（Cl_C3)烷氧基或自 (CVC3)烧氧基。結構式（na) - ( Via)中之其餘代號之涵 義及特定涵義係如以上在第四個特殊具體實例中所述。在 37 201020256 一個更特殊的具體實例中，χ為-〇-。在另一個更特殊的具 體實例中，X為; R3及R4為-Η ;且R!為-Η。 在另一個更特殊的具體實例中，對於具有結構式（Ila ) -(Via)及（XlVa)之化合物，環A係選自四氫呋喃、四 氫哌喃、環戊烷、環己烷、環庚烷、氧雜環庚烷、1,3-二聘 烷、呱啶、6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯、2,3-二氫-1H-茚、 四氳萘、十氫萘、5,6,7,8-四氫喹啉、5,6,7,8-四氫異喹啉及 2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷’各視情況經1至3個獨立地選自由 以下者所組成之群組的取代基取代：（C!-C6)烷基、鹵（(：丨-(：6) 0 烷基、（CVC6)烷氧基、（CVCs)烷基羰基、5-6員雜芳基（較 佳為°比啶或嘧啶）、苯基、苯氧基及苯甲氧基，其中苯基、 苯氧基及苯甲氧基各視情況經以下取代：-F、-C卜-Br、-CN、 (CVC6)烷基、鹵（CVC6)烷基、羥基（CVC6)烷基、（(^-Ο烷 氧基或鹵（CVC3)烧氧基。結構式（Ila) - ( via )中之其餘 代號之涵義及特定涵義係如以上在第四個特殊具體實例中 所述。在一個更特殊的具體實例中，X為_〇_。在另一個更 特殊的具體實例中，X為-0- ; R3及R4為-H ;且R,為-H。 © 在另一個更特殊的具體實例中，對於具有結構式 (IIIa)、（IVa)、（ Via)及（XlVa)之化合物，為（Ci-C6) 烷基、鹵（CVC3)烷基、（c3-c8)環烷基（CVC3)烷基或苯甲基。 結構式（IIIa)、（IVa)、（VIa)及（XlVa)中之其餘代號之 涵義及特定涵義係如以上在第四個特殊具體實例中所述。 在一個更特殊的具體實例中，X為-0·。在另—個更特殊的 具體實例中，X為-Ο-;且Rm為乙基、丙基、環己基甲基、 38 201020256 ‘ 環丙基乙基、三氟乙基或苯甲基。在另一個更特殊的具體 實例中，X為;且r14為甲基。 在另一個更特殊的具體實例中，對於具有結構式 (Ilia)、（ IVa)、（ via)及（xiVa)之化合物，R14 為（Ci-Q) 烷基、鹵（CVC3)烷基、（C3-C8)環烷基（CVC3)烷基或苯曱基； 且環A係選自四氫呋喃、四氫哌喃、環戊烷、環己烷、環 庚烧、氧雜環庚烧、1，3_二聘烧、π辰n定、6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪婦、2,3-二氫-lH-茚、四氫萘、十氫萘、5,6,7,8-© 四氫喹啉、5,6,7,8-四氫異喹啉及2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷， 各視情況經1至3個獨立地選自由以下者所組成之群組的 取代基取代：（CVC6)烷基、鹵（CVC6)烷基、（CVC6)烷氧基、 (C1-C3)烧基幾基、5-6員雜芳基（較佳為处咬或喷咬）、苯 基、苯氧基及苯甲氧基，其中苯基、苯氧基及苯甲氧基各 視情況經以下取代：-F、-Cl、-Br、-CN、（C丨-C6)烷基、齒 (h-Ce)烧基、經基（CVC6)院基、（CVC3)烧氡基或齒 燒氧基。結構式（Ilia)、（ IVa )、（ Via )及（XlVa )中之其 ® 餘代號之涵義及特定涵義係如以上在第四個特殊具體實例 中所述。在一個更特殊的具體實例中，X為。在另一個 更特殊的具體實例中，X為-Ο-; Rm為乙基、丙基、環己基 甲基、環丙基乙基、三氟乙基或苯曱基；且環A為未經取 代之四氫呋喃、四氫哌喃、環戊烷、環己烷、環庚烧、氧 雜環庚烷、1，3-二腭烷或哌啶。在另—個更特殊的具體實例 中，X為-0- ; Rm為曱基；且環A為未經取代之四氫呋喃、 四氫哌喃、環戊烷、環己烷、環庚烷、氧雜環庚烷、丨3_ 39 201020256 項烧、㈣、6,7,8,9_四氫_5H.苯并[7]輪稀、2,3_二氮_ih_ 茚四氫萘十氫萘、5,6,7,8-四氫喹啉、5,6,7,8_四氫異喹 琳或2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷。 在第五個特殊具體實例中，對於具有結構式（nia) _ (Vila)及（XiVa)之化合物，R24(c3_c8)環院基、（C3_c8) 環雜烷基、雜芳基、苯氧基或苯曱氧基，各視情況經i至3 個獨立地選自由以下者所組成之群組的取代基取代：F、 -Cl、-Br、-CN、 -NRnS(=0)iR5 、 -〇R5 ' -SR5 > -NR6R7 . -S(0)iR5 ' -C(=〇)〇R5 ' -C(=〇)NR12R13 、 -nr"c(=o)r5、-C(=s)NRl2Rl3、_c(=〇)R5、（Ci C6)烷基、 (c3-c8)環烧基、（c2_c6)稀基、烧基、（Ci C3)烧基 磺醯基胺基烷基、羥基（Cl_c0)烷基、氰基（Ci_C6)烷基、（C]C3) 烷基羰基胺基（CVC6)烷基、（Cl_c3)烷氧基、i(C|_c3)烷氧 基、（Ci-C6)烷氧基（Ci-C3)烷基、芳基及雜芳基。其餘代號 之涵義及特定涵義係如在第三個特殊具體實例中所述。更 特定言之，R2為環己基、吡咯啶基、吡啶基、嘧啶基、苯 硫基或噻唑基。更明確言之，其取代基獨立地選自：_F、_C卜 -Br、-CN、經基（CVC6)烧基、氰基（Cl_c6)院基、（Ci_C3)烧 氧基、鹵（CVC3)烷氧基、（CVC6)烷氧基（Ci_c3)烷基、苯基 及5-6員雜芳基（較佳為η比咬或鳴咬）。 在一個更特殊的具體實例中，對於具有結構式（nia) -(Vila)及（XlVa)之化合物’ X為_〇·，且其餘代號之涵 義及特定涵義係如在第五個特殊具體實例中所述。 在另一個更特殊的具體實例中，對於具有結構式（nia) 201020256 且其餘代號之涵 中所述。 -(Vila )及（XlVa )之化合物，χ 為 _s_， 義及特定涵義係如在第五個特殊具體實例 在另一個更特殊的具體實例中，對於具有結構式（ma) -(Vila)及（XlVa)之化合物’ x為_§〇_，且其餘代號之 涵義及特定涵義係如在第五個特殊具體實例中所述。 在另一個更特殊的具體實例中，對於具有結構式（nia) -(Vila)及（XlVa)之化合物’ X為4〇2·，且其餘代號之 涵義及特定涵義係如在第五個特殊具體實例中所述。
在另一個更特殊的具體實例中，對於具有結構式（na) -(Via)及（XlVa)之化合物，環a為含有〇至2個獨立 地選自Ο、S及N之雜原子之5-7員單環’其中環A視情況 經1至3個獨立地選自由以下者所組成之群組的取代基取 代：（CVC6)烷基、鹵（CVC6)烷基、烷氧基、（CVC3) 统基幾基、5-6員雜芳基（較佳為吡啶或嘧唆）、苯基、苯 氧基及苯甲氧基，其中苯基、苯氧基及苯甲氧基各視情況 經以下取代：-F、-Cl、-Br、-CN、（(VCe)烷基、函（CVC6) 烧基、羥基（CVC6)烧基、（cvco院氧基或鹵（cvco烷氧基。 結構式（Ila ) - ( Via )及（XlVa )中之其餘代號之涵義及 特定涵義係如以上在第五個特殊具體實例中所述。在一個 更特殊的具體實例中’ X為-0-〇在另一個更特殊的具體實 例中，X為·〇- ; R3及R4為-H ;且h為_H。 在另一個更特殊的具體實例中，對於具有結構式（Ila ) _( Via)及（XlVa)之化合物，環a為含有0至2個獨立 地選自0、S及N之雜原子之9-14員雙環稠合或雙環橋聯 201020256 環，其中環A視情況經1至3個獨立地選自由以了者所組 ‘ 成之群組的取代基取代：（CVC6)烷基、卤（Cl_C6)烧基、（Ci_C6) ' 烧氧基、（CVC3)烷基羰基、5-6員雜芳基（較佳為吼啶或嘯 啶）、苯基、苯氧基及苯甲氧基，其中苯基、苯氧基及苯甲 氧基各視情況經以下取代：-F、-Cl、-Br、-CN、（CVCe)：^ 基、鹵（CVC6)烧基、經基（Ci-C^)烧基、（Ci-c^)烧氧基或齒 (C1-C3)烧氧基。結構式（Ila ) - ( Via )中之其餘代號之涵 義及特定涵義係如以上在第五個特殊具體實例中所述。在 一個更特殊的具體實例中，X為-0-。在另一個更特殊的具 ❹ 體實例中，X為-Ο- ; R3及R4為-Η ;且R,為_Η。 在另一個更特殊的具體實例中，對於具有結構式（IIIa ) -(Vila )及（XlVa )之化合物’環A係選自四氮β夫喃、四 氫哌喃、環戊烷、環己烷、環庚烷、氧雜環庚烷、丨，3_二晴 烷、哌啶、6,7,8,9-四氫-5Η-苯并[7]輪烯、2,3-二氫-1Η-茚、 四氫萘、十氫萘、5,6,7,8-四氫喹啉、5,6,7,8-四氫異喹啉及 2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷，各視情況經1至3個獨立地選自由 以下者所組成之群組的取代基取代：（Cl_C6)烷基、鹵（Cl_C6) Q 烧基、（CVC6)烷氧基、（CVC3)烷基羰基、5-6員雜芳基（較 佳為η比啶或嘧啶）、苯基、苯氧基及苯曱氧基，其中苯基、 苯氧基及苯甲氧基各視情況經以下取代：_F、_Br、_CN、 (CVQ)烧基、iA-Q)烧基、經基（Cl-C6)烧基、（cvc3)院 氡基或鹵（(VCO烷氧基。結構式（nia) - ( vna)中之其餘 代號之涵義及特定涵義係如以上在第五個特殊具體實例中 所述。在一個更特殊的具體實例中，X為_〇_。在另〆個更 42 201020256 特殊的具體實例中，X為-Ο- ; R_3及R4為-Η ;且h為。 在另一個更特殊的具體實例中’對於具有結構式 (nia)、（IVa)、（VIa)及（xiVa)之化合物，Ri4 為（Ci义) 炫基、鹵（CVC3)烷基、（C3-C8)環烷基（Ci-CJ烷基或笨甲基。 結構式（IIIa)、（IVa)及（Via)中之其餘代號之涵義及特 定涵義係如以上在第五個特殊具體實例中所述。在—個更 特殊的具體實例中’ X為-〇-。在另一個更特殊的具體實例 中’X為且R“為甲基、乙基、丙基、環己基甲基、 ® 環丙基乙基、三氟乙基或苯曱基；R3及R4為-Η;且1^為屮。 在另一個更特殊的具體實例中，對於具有結構式 (Ilia)、（ iVa)、（ Via)及（xiva)之化合物，R14 為（Cl_C6) 烧基、鹵（CVC3)烷基、（C3-C8)環烷基（Ci-CJ烷基或苯曱基； 且環A為四氫呋喃、四氫哌喃、環戊烷、環己烷、環庚烷、 氧雜環庚烧、1，3_二聘烧、派咬、6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7] 輪烯、2,3-二氫-1H-茚、四氫萘、十氫萘、5,6,7,8-四氫喹啉、 5，6,7,8-四氫異喹啉或2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷，各視情況經 ® 1至3個獨立地選自由以下者所組成之群組的取代基取代： (C〗-C6)烷基、鹵烷基、（CVC6)烷氧基及（CVCO烷基 艘基。結構式（Ilia )、（ IVa )、（ Via )及（XlVa )中之其餘 代號之涵義及特定涵義係如以上在第五個特殊具體實例中 所述。在一個更特殊的具體實例中，X為_〇_。在另一個更 特殊的具體實例中’ X為-0- ; R14為曱基、乙基、丙基、環 己基甲基、環丙基乙基、三氟乙基或苯曱基；環A為未經 取代之四氫呋喃、四氫哌喃、環戊烷、環己烷、環庚烷、 43 201020256 氧雜環庚烷、I，3-二聘烷、哌啶、6,7,8,9_四氫苯并[7] 輪烯、2,3-二氫-1H-節、四氫萘、十氫茶、5,6,7,8_四氯喧琳、 5,6,7,8-四氫異喹啉或2_氧雜雙環[2 2 2]辛烷；&及&為 -H，且 Ri 為·Η。 在第六個特殊具體實例中，對於具有結構式（nia) _ (Vila)之化合物’ R2為芳基，且其餘代號之涵義及特定涵 義係如以上在第三個特殊具體實例中所述。更特定言之， R_2為苯基。 在一個更特殊的具體實例中，對於具有結構式（) -(Vna)及（XIVa)之化合物，乂為_〇_，且其餘代號之涵 義及特定涵義係如以上在第六個特殊具體實例中所述。 在另一個更特殊的具體實例中，對於具有結構式（nia) -(vna)及（xm)之化合物，χ為·s_，且其餘代號之涵 義及特定涵義係如以上在第六個特殊具體實例中所述。 在另-個更特殊的具體實例中，對於具有結構式（則 -(Vila)及（XlVa)之化合物’ χ為_8〇，且其餘代號之 涵義及特定涵義係如以上在第六個特殊具體實例中所述。 在另-個更特殊的具體實例中’對於具有結構式（則 -(VIIa)及（通）之化合物，X為佩，且其餘代號之 涵義及特定涵義係如以上在第六個特殊具體實例中所述。 在另-個更特殊的具體實例中’對於具有結構式（則 -(Vila)及（XlVa)之化合物，環 仅A為四氫呋喃、四氫哌 喃、環戊烷、環己烷、環庚烷、氧雜提电 0底咬、6,7,8,9 -四氫- 5H -苯并[7]輪歸、 巩雜環庚烷、1，3-二腭烷、 四 2,3-二氫-1H-茚 201020256 氫萘、十氫萘、5,6,7,8-四氫喹啉、5,6,7,8-四氫異喹啉或2_ 氧雜雙環[2·2·2]辛烷，各視情況經1至3個獨立地選自由以 下者所組成之群組的取代基取代：（Ci_C6)烷基、鹵（Ci-c6) 烷基、（cvc6)烷氧基、（Cl_C3)烷基羰基、5_6員雜芳基（較 佳為°比啶或嘧啶）、苯基、苯氧基及苯甲氧基，其中苯基、 本氧基及笨甲氧基各視情況經以下取代：-F、-C卜-Br、-CN、 (c,-c6)院基、自（Ci_C6)烧基、經基（Ci_c6)烧基、（Ci_c3)烧 氧基或齒（Ci-CJ烷氧基。結構式（IIIa) ·( VHa)及（XIVa) _ 中之其餘代號之涵義及特定涵義係如以上在第六個特殊具 體實例中所述。在一個更特殊的具體實例中，X為_〇_。在 另一個更特殊的具體實例中，χ為R3及心為^;且 R1 為-Η 〇 在另一個更特殊的具體實例中，對於具有結構式 (Ilia)、（ IVa)、（ Via)及（xiva)之化合物，r14 為（CVC6) 燒基、鹵（eve3)燒基、（C3_C8)環烧基（Ci_C3)烧基或苯曱基。 結構式（IIIa)、（ IVa)、（ Via)及（Xiva)中之其餘代號之 涵義及特定涵義係如以上在第六個特殊具體實例中所述。 在一個更特殊的具體實例中，χ為。在另一個更特殊的 具體實例中’ X為;且r14為甲基、乙基、丙基、環己 基曱基、環丙基乙基、三氟乙基或苯曱基；R3及1為4; 且Ri為·Η。 在另一個更特殊的具體實例中，對於具有結構式 (IIIa)、（IVa)、（VIa)及（xiva)之化合物，r14 為（c丨-C6) 烷基、鹵（c^-c：3)烷基、（C3_Cs)環烷基（Ci_c3)烷基或苯曱基； 45 201020256 且環A為四氫咬喃、四氫旅喃、環戊烧、環己烧、環庚烧、* 氧雜環庚烷、1，3-二聘烷、哌啶、6,7 8,9四氫_5H-苯并[7] ' 輪稀、2’3-二氫-1H-節、四氫萘、十氫茶、5,6,7,8_四氣啥啉、 5,6,7,8-四氫異喹啉或2_氧雜雙環[2·22]辛烷，各視情況經 1至3個獨立地選自由以下者所組成之群組的取代基取代 (G-C6)烧基、自（Cl_C6)燒基' (Ci_C6)院氧基、（Ci_C3)烧基 Μ基、5-6員雜芳基（較佳為。比啤或哺咬）、苯基、苯氧基 及苯曱氧基’其中苯基、苯氧基及苯甲氧基各視情況經以 下取代、F、-C卜 _Br、_CN、（Ci_c6)烷基、_(Ci C6)烷基' ⑬ 羥基（CVC6)烷基、（Cl_C3)烷氧基或函（Ci_c3)烷氧基。結構 式（IIIa)、（IVa)、（VIa)及（xiva)中之其餘代號之涵義 及特定涵義係如以上在第六個特殊具體實例中所述。在一 個更特殊的具體實例中，X為_〇…在另一個更特殊的具體 實例中’ X為-〇- 4為甲基、乙基、丙基、環己基甲基、 環丙基乙基、三氟乙基或苯曱基；環A為未經取代之四氫 呋喃、四氫哌喃、環戊烷、環己烷、環庚烷、氧雜環庚烷、 1，3-二腭烷、哌啶、6,7,8,9-四氫_5H_苯并[7]輪烯、2,3_二氫黪 -1H-茚、四氫萘、十氫萘、5,6,7,8_四氫喹啉、5,6,7,8_四氫 異啥琳或2-氧雜雙環[2·2·2]辛烧；1及化為也且Ri為_仏 在第七個特殊具體實例中，本發明之化合物係由以下 結構式表示： 46 201020256
47 201020256
Rl4
-NRnS(=0)iR5 、 _C(=0)0R5 、 -C(=0)NR12Ri3 、
-NRhCPCORs、_C(=S)NR12R13、-C(=0)R5、（(VC6)烷基、 (C2-C6)烯基、鹵（CnC6)烷基、（CVC3)烷基磺醯基胺基烷基、 羥基（CVC6)烷基、氰基（(VC6)烷基、（C/C3)烷基羰基胺基 (Ci-Cd烷基、（Ci-C6)烷氧基（Cl_c3)烷基、芳基或雜芳基。s 為 0、1、2 或 3。結構式（nib ) - ( Vllb)及（XlVb )中之 其餘代號之涵義及特定涵義係如以上關於結構式（II)所述。
在一個更特殊的具體實例中，對於具有結構式（nb )-(VIb )及（XI Vb )之化合物，環a為含有0至2個獨立地 選自0、S及N之雜原子之5_7員單環，其中環a視情況經 1至3個獨立地選自由以下者所組成之群組的取代基取代： (cvd燒基、i(c〗-c6)燒基' (Cl_c6)烧氧基、（Cl_c3)烧基 羰基、5-6員雜芳基（較佳為„比啶或嘧咬）、苯基、苯氧基 及苯甲氧基’其中苯基、苯氧基及苯甲氧基各視情況經以 下取代：-F、_cn、-Br、_CN、（C]_C6)烷基、齒（Ci_C6)烷基、 羥基（CVC6)烷基、（CVC3)烷氧基或鹵（Cl_C3)烷氧基。結構 式（lib ) _ ( Vlb )及（xIVb )中之其餘代號之涵義及特定 涵義係如以上在第七個特殊具體實例中所述。在一個更特 殊的具體實例中，R3及&為_H ;且Ri為_H。 48 201020256 在另一個更特殊的具體實例中’對於具有結構式（lib ) -(VIb )及（XlVb )之化合物’環A為含有〇至2個獨立 地選自O'S及N之雜原子之9-14員雙環稠合或雙環橋聯 環，其中環A視情況經1至3個獨立地選自由以下者所組 成之群組的取代基取代：（Ci-C6)燒基、鹵（Ct-Ce)院基、（c^-Ce) 烷氧基、（G-C3)烷基羰基、5-6員雜芳基（較佳為„比啶或嘧 啶）、苯基、苯氧基及苯甲氧基，其中苯基、苯氧基及苯甲 氧基各視情況經以下取代：-F、-Cl、-Br、-CN、（C丨-C6)烷 Ο 基、鹵（CVC6)统基、經基（CVC6)烧基、（CVC3)院氧基或函 (C!-C3)烷氧基。結構式（lib ) - ( VIb )及（Xivb )中之其 餘代號之涵義及特定涵義係如以上在第七個特殊具體實例 中所述。在一個更特殊的具體實例中，R3及R4為_H ;且 I 為-H。 在另一個更特殊的具體實例中，對於具有結構式（ IIIb ) -(Vllb )及（Xivb )之化合物，環A為四氫呋喃、四氫娘 喃、環戊烷、環己烷、環庚烷、氧雜環庚烷、1，3_二聘烧、 ® 哌啶、6,7,8,9-四氬-511-苯并[7]輪烯、2,3-二氫-111-節、四 氫萘、十氫萘、5,6,7,8-四氫喹啉、5,6,7,8-四氫異喹琳或2_ 氧雜雙環[2.2.2]辛烷，各視情況經1至3個獨立地選自由以 下者所組成之群組的取代基取代··（Cl_c6)烷基、鹵（Ci C6) 燒基、（CrCd烷氧基、（C!-<：：〇烷基羰基、5-6員雜芳基（較 佳為》比啶或嘧啶）、苯基、苯氧基及苯曱氧基，其中苯基、 苯氧基及苯曱氧基各視情況經以下取代：_F、-Ch _Br、_CN、 (c丨-c6)烷基、鹵（c丨_c6)烷基、羥基（Ci_C6)烷基、烷 49 201020256 氧基或鹵（cvc3)烷氧基。結構式（IIIb) _( VIIb)及（xivb) * 中之其餘代號之涵義及特定涵義係如以上在第七個 . 體實例中所述。更明確言之，R3及R4為_H。 、 在一個更特殊的具體實例中，對於具有結構式（IIIb)、 (IVb)、（VIb)及（Xlvb)之化合物，Ri4 為（Ci_c6)烧基、 鹵（CVC3)烷基、（c3-c8)環烷基（Cl_c3)烷基或苯曱基。結構 式（IIIb)、（IVb)、（VIb)及（xIVb)中之其餘代號之涵義 及特定涵義係如以上在第七個特殊具體實例中所述。更明 確言之，R14為甲基。 ^ d 在另一個更特殊的具體實例中，對於具有結構式 (IIIb)、（IVb)、（ VIb)及（XlVb)之化合物，R"為（Ci_C6) 烧基、鹵（CVC3)烷基、（C3-C8)環烷基（CrCd烷基或苯甲基； 且環A為四氫呋喃、四氫哌喃、環戊烧、環己烧、環庚烧、 軋雜環庚烧、1，3-二聘烧、娘。定、6,7,8,9-四氫-511-苯并[7] 輪稀、2,3-二氫-1H-茚、四氫萘、十氫萘、5,6,7,8-四氫喧淋、 5，6,7,8-四氫異喹啉或2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷，各視情況經 1至3個獨立地選自由以下者所組成之群組的取代基取代：U (CVQ)烷基、^(CVCe)烷基、（(VC6)烷氧基、（CVC3)烷基 羰基、5-6員雜芳基（較佳為°比啶或嘧啶）、苯基、苯氧基 及苯甲氧基，其中苯基、苯氧基及苯甲氧基各視情況經以 下取代：-F、-C卜·Βγ、-CN、（(VC6)烷基、齒（C〗-C6)烷基、 羥基（CVCe)烷基、（CVCO烷氧基或鹵（CVC3)烷氧基。結構 式（Illb )、（ IVb )、（ VIb )及（XlVb )中之其餘代號之涵義 及特定涵義係如以上在第七個特殊具體實例中所述。更明 50 201020256 ,確言之，為甲基，Ri為-Η，且環A為未經取代之四氫呋 喃、四氮略喃、環戊烧、環己烧、環庚烷、氧雜環庚烧、 1，3·二聘烷、哌啶、6,7,8,9-四氫_5H-苯并[7]輪烯、2,3-二氫 -1H_節、四氣蔡、十氫萘、5,6,7,8_四氫喹啉、5,6,7,8·四氫 異喹啉或2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷。 在第八個特殊具體實例中，對於具有結構式（IIIb). (Vllb)及（XIVb)之化合物，各代號之涵義係如以下所定 義： ❿ Rl。為-F、_Cb 也、-CN、-〇R5、_NR6R7、s(〇) R5、 -NRllS(=0)iR5 , -C(=0)OR5 ， -C(=〇)NR12Ri3 . -nr"c(=o)r5、-C(=s)NRl2Rl3、<(=0)尺5 ; ((VC6)烧基、 (CVC6)烯基、_(C,-C6)烧基、（CVC3)燒基磺醯基胺基烷基、 羥基（CrC6)烷基、氰基（Cl_C6)烷基、（Ci_C3)烷基羰基胺基 (CVC6)烷基或（(VC6)烷氧基（(VC3)烷基； s為0、1或2 ; ❹ 環A為四氫呋喃、四氫哌喃、環戊烷、環己烷、環庚 烷、氧雜環庚烷、1，3-二聘烷、哌啶、6,7,8,9_四氫·5H_苯并 [7]輪稀' 2,3-二氫-1H·茚、四氫萘、十氫萘、5,6,7,8四氫 喹啉、5,6,7,8-四氫異喹啉或2_氧雜雙環[2 2.2]辛烷，各視 情況經1 i 3例蜀立地選自纟以下者所組成之群組的取代 基取代：⑹-⑸烧基、由（Cl_C6m基、烧氧基、（Ci_C3) 烷基羰基、5-6員雜芳基（較佳為吡啶或嘧啶）、苯基、苯 氧基及苯甲氧基中笨基、笨氧基及苯曱氧基各視情況 經以下取代：-F、-C1、 -Br、-CN、（Cl_C6)烧基、函（CVC6) 51 201020256 烷基、羥基（CVC6)烷基、（Cl_c3)烷氧基或鹵（Ci_c3)烷氧基； Ri 為-Η ; R3 及 R4 為-Η ; 為（eve：6)烧基或（Cl-C3)烧氧基（Ci_C3)烧基； R6 及 R7 為-η ;
Rii 為-Η ;
Ri2及R13獨立地為_Η、（Ci_c6)烷基' (C1_C3)烷氧基 (ca)院基、經基（Cl_C3)燒基、氰基（Ci_c3)燒基或二（Ci_c3) 烷基胺基（C^-CO烷基； R14 為（CVC6)烧基、齒（Cl_c3)院基、（C3_C8)環燒基（Ci_C3) 烧基或苯甲基；且i為〇、1或2。 在一個更特殊的具體實例中，對於具有結構式（nib) -(vnb)及（XIVb)之化合物，Ri〇 為_F、·α、_Br' _cn、 -CF3或-OR〆且R"為甲基。其餘代號之涵義及特定涵義係 如以上在第八個特殊具體實例中所述。
在第九個特殊具體實例中，本發明之化合物係由以下 結構式表示： Η
其中Rs及R9各獨立地為-Η、（cvc：6)烷基、羥基（cicj烷 基、iA-co燒基、（C2_c6)婦基、（C2C6)块基、（esc") 環烧基、（CVC13)環雜烧基、芳基或雜芳基，各視情驗' 52 201020256 至3個獨立地選自由以下者所組成之群組的取代基取代：
•F、-CM、-Br、-CN、（CVC6)烷基、_ (C 丨-C6)烷基、羥基（CrCJ 烷基、（Ch-C3)烷氧基、鹵烷氧基、芳基、雜芳基、 (CVCs)環烧基及（(VC7)環雜烷基。其餘代號之涵義及特定 涵義係如以上關於結構式（I )所述。 ❹ 或者，對於由結構式（VIII)表示之化合物，Rs及r9 各獨立地為-Η、（C!-C6)烧基、羥基（〇^·(：6)烷基、鹵（C丨-c6) 燒基、（C2-C6)稀基、（c2-c6)炔基、（C3-C8)環烷基、（C3_C7) 環雜烧基、芳基或雜芳基’各視情況經1至3個獨立地選 自由以下者所組成之群組的取代基取代：-F、-ci、-Br、-CN、 (Ci-C6)烧基、烧基、經基（Ci-Ce)院基、院 氧基及鹵（CrC3)烷氧基。其餘代號之涵義及特定涵義係如 以上關於結構式（I·)所述。
在第十個特殊具體實例中，本發明之化合物係由以下 結構式表示：
53 201020256
H
結構式（IX)- (XUI)及（χν)之代號之涵義及特定满義係 如以上在第九個特殊具體實例中關於結構式（VIII)所述。 在一個更特殊的具體實例中 ’ X為-0-。在另一個更特殊的 具體實例中 p為2 〇
x為-Ο- ’ R2獨立地為·H、_F、C1或_Br，且 在第十-個特殊具體實例中 下結構式表示：
’本發明之化合物係由以
54 201020256 宁14
結構式（IXa ) - ( Xllla )及（XVa )之代號之涵義及特定涵 義係如以上在第九個特殊具體實例中關於結構式（VIII)所 述0
在一個更特殊的具體實 Τ ( Xllla )及（XVa)之化合物’ X為·〇_，且其餘代號之涵 義及特定涵義係如以上在第十一個特殊具體實例中所述。 在另一個更特殊的具體實例中，對於具有結構式（iXa) -(Xllla)及（XVa)之化合物，χ為冬，且其餘代號之涵 義及特定涵義係如以上在第十一個特殊具體實例中所述。 在另一個更特殊的具體實例中，對於具有結構式（ -(XIIIa)及（XVa)之化合物’ X為.，且其餘代號之 涵義及特定涵義係如在第十一個特殊具體實例中所述。 在另-個更特殊的具體實例中，對於具有結構式（Ixa) ]讀a)及（XVa)之化合物，Xu〇2，且其餘代號之 涵義及特定涵義係如在第十一個特殊具體實例中所述。 在第十二個特殊具體實例中， .YTTT , a , 對於具有結構式（IXa) -⑽⑷及叫之化合物，…—… (CVC6)烷基，且其餘代號之涵義及 、 十-個特殊具體實例中所述。 、6如m在第 55 201020256 在一個更特殊的具體實例中，對於具有結構式（ix ) -(Xma)及（XVa)之化合*，χ為_〇-，且其餘代號之&涵 義及特定涵義係如以上在第十二個特殊具體實例中所述。 在另一個更特殊的具體實例中’對於具有結構式（IXL) -(xma)及（XVa)之化合物，X為_s_，且其餘代號之涵 義及特定涵義係如以上在第十二個特殊具體實例中所述。 在另一個更特殊的具體實例中’對於具有結構式（lxa) -(Xllla)及（XVa)之化合物，X為_80·，且其餘代號之
涵義及特定涵義係如以上在第十二個特殊具體實例中所 述。 在另一個更特殊的具體實例中’對於具有結構式（ixa) -(Xllla)及（XVa)之化合物’ X為-s〇2•，且其餘代號之 涵義及特定涵義係如以上在第十二個特殊具體實例中所 述0 在另一個更特殊的具體實例中，對於具有結構式（IXa) _( Xllla)及（XVa)之化合物，R8及r9各獨立地為_H、（Ci C6) 垸基、（C2-C6)嫦基、經基（C丨-c6)院基、（C3_C8)環院基、（C3_C7) ◎ 環雜烷基、苯基或雜芳基，各視情況經丨至3個獨立地選 自由以下者所組成之群組的取代基取代：·ρ、_c卜-Br、、 (Ci-D 燒基、烧基 '經基（Cl_c6)燒基、（Ci_c3)烧 氧基、鹵（C^-C3)烷氧基、芳基、雜芳基、（C3_Cs)環烷基及 (Cs-C7)環雜烷基。其餘代號之涵義及特定涵義係如以上在 第十一個特殊具體實例中所述。在一個更特殊的具體實例 中，X為-〇-。 56 201020256 在另一個更特殊的具體實例中，對於具有結構式（IXa) -(Xllla)及（XVa)之 匕合物，R8 及 R9 均為 _h、（Ci-Cd 烷基或羥基（CrC3)烷基。其餘代號之涵義及特定涵義係如 以上在第十二個特殊具體實例中所述。在—個更特殊的具 體實例中’ X為-Ο-。在另一個更特殊的具體實例中，X為 -0-，且R8及R9為-H、曱基或羥基甲基。 參 在另一個更特殊的具體實例中，對於具有結構式（IXa ) -(Xllla )及（XVa )之化合物，R8及R9中之一個為_H，另 一個為視情況經1至3個獨立地選自由以下者所組成之群 組的取代基取代之（Cl_C6)烷基：_F、_C1、_Br、_CN、 烧基、鹵（cvcd烷基、羥基（Cl-c6)烷基、（Cl_C3)院氧基、 齒（CVC3)烧氧基、（CVC8)環烷基及（C^-C8)環雜烷基。更特 定s之，其取代基選自由（Cl_C6)烷基及環雜烷基所 組成之群組。其餘代號之涵義及特定涵義係如以上在第十 二個特殊具體實例中所述。更特定言之，χ為七…更明確 言之，R8* R9中之-個為_Η，另一個為視情況經（C3_C8) 環雜烷基（較佳為四氫呋喃及四氫哌喃）取代之（匸丨-匚3)烷 基，且X為-〇-。 在另一個更特殊的具體實例中，對於具有結構式（lxa) _ (Xllla)及（XVa)之化合物，化及r9中之一個為Η，另 一個為視情況經1至3個獨立地選自由 ,^ 卜者所組成之群 組的取代基取代之（C2-C6)烯基：-F、-Cl、 烧基、齒（(vc6)烧基、經基（Cl_C6)炫基、％ p(ClAC6) 齒心c3)燒氧基、（C3-C8)環烧基及（C3_c8)環雜=。二餘 57 201020256 代號之涵義及特定涵義係如以上在笛丄 仕弟十二個特殊具體實例 中所述。更特定言之’X為-Ο-。更明 確吕之，其取代基選 自由（CrC3)烷基及羥基（Cl-C3)烷基所組成之群组。 在另-個更特殊的具體實例t’對於具有結構式（則 -(Xllla)及（XVa)之化合物，以及R9中之—個為η，且 另-個為未經取代之苯基。其餘代號之涵義及特定涵義係 如以上在第十二個特殊具體實例中所述。在—個更特殊的 具體實例中，X為-〇 — 在另-個更特殊的具趙實例中’對於具有結構式（Ixa) -(Xllla)及（XVa)之化合物，心及R9中之一個為·η，且 另-個為經i 1 3個獨立地選自由以下者所組成之群组的 取代基取代之苯基：_F、_a、.Br、_CN'(Ci C6)^、^ (ca)烧基、經基（Cl_C6)烧基、（Ci_c3)烧氧基、_心） 烷氧基、（Cl-C3)烷基羰基及（Cl_C3)烷氧基羰基。其餘代號 之涵義及特定涵義係如以上在第十二個特殊具體實例中所 述。在一個更特殊的具鱧實例中，又為_〇_。在另一個更特 ❹ 殊的具體實例中，X為_〇·;且Rs及&中之一個為_h，且 另一個為經1至3個獨立地選自由以下者所組成之群組的 取代基取代之苯基：_F、_a、_Br、_CN、三氟甲基、甲氧 基、三氟甲氧基、乙氧基、乙醯基、乙氧基羰基及羥基甲 基。 在另一個特殊具體實例中，對於具有結構式（IXa) _ (Xllla)及（XVa)之化合物，&及&中之一個為η，且 另一個為單環（C3_C8)環烷基（諸如環戊基及環己基）、雙環 58 201020256 • 稍合（C9-C14)環烧基（諸如6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]卜缚、 2,3-二氫-1H_茚、四氫萘、十氫萘）、單環（C3_C7)環^烷基 (諸如四氫呋喃、四氫哌喃及哌啶）、雙環稠合或雙環橋聯 (C8-C13)環雜炫基（諸如5,6,7,8-四氫啥琳、5,6,7 8-eg氯異 喹啉及2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷）或雜芳基（較佳為5·6員雜 芳基，諸如吡啶基或苯硫基），各視情況經〗至3個獨立地 選自由以下者所組成之群組的取代基取代：_F、_C1、、 -CN、（Cl-C6)烧基、鹵（Cl-C6)院基、經基（Ci_c6)烧基、（Ci_c3) ® ⑥氧基、i(Cl-C3)院氧基、5_6 M雜芳基（較佳為吼。定或嘯 啶）、苯基、苯氧基及苯甲氧基，其中苯基、苯氧基及苯甲 氧基各視情況經以下取代：_F、_〇、_Br、-CN、（CiC6)烷 基、鹵（CVCd烷基、羥基烷基、（Cl-c3)烷氧基或鹵 (C1-C3)烷氧基。其餘代號之涵義及特定涵義係如以上在第 十二個特殊具體實例中所述。在一個更特殊的具體實例 中，X為-Ο-。在另一個更特殊的具體實例中，又為_〇_;且
Rs及R9中之一個為-H，且另一個為單環（C3_C8)環烷基（諸 如環戊基及環己基）、雙環稠合（C9_Ci4)環烷基（諸如6,7,8,9_ :氯5H-苯并[7]輪烯、2,3_二氫-1H_茚、四氫萘、十氫萘）、 單環（<：3-<：7)環雜烷基（諸如四氫呋喃、四氫哌喃及哌啶）、 雙裒稠〇或雙環橋聯（CrCu)環雜烷基（諸如5,6,7,8_四氫喹 琳5’6’7,8-四氫異喧啉及2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷）或雜芳 基：較佳為5-6員雜芳基，諸如吡啶基或苯硫基），各視情 兄4 1至3個獨立地選自由以下者所組成之群組的取代基 取代：-F、η Γ、-CN、烧基、函（C!-C6)烧基、 59 201020256 Μ基（(Vc6)烷基、（Cl_c3)烷氧基、鹵（Cl_c3)烷氧基、5_6 員雜芳基（較佳為!I比啶或嘧啶）、苯基、苯氧基及苯甲氧基， 其中苯基、苯氧基及苯甲氧基各視情況經以下取代：_F、 -Cl、-Br、-CN、（Cl_C6)烷基、鹵（c 丨 _C6)烷基、羥基（Ci_c6) 烧基、（Ci-C3)烷氧基或鹵（C^-CO烷氧基。在另一個更特殊 的具體實例中’ X為·〇_ ; r8及r9中之一個為·H，且另一個 為四氫呋喃、四氳哌喃、環戊烷、環己烷、環庚烷、氧雜 環庚烷、1，3-二聘烷、哌啶、6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯、 2,3-二氩-1H-茚、四氫萘 '十氫萘、5,6,7,8-四氫喹啉、5,6,7,8- 四氫異喧啉或2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷，各視情況經！至3 個獨立地選自由以下者所組成之群組的取代基取代：_F、 -Cl、-Br、-CN、（Cl_c6)烷基、函（CVC6)烷基、羥基（CiC6) 烧基、（C^CJ烷氧基、鹵（C^-CO烷氧基、5-6員雜芳基（較 佳為处啶或嘧啶）、苯基、苯氧基及苯甲氧基，其中苯基、 苯氧基及苯甲氧基各視情況經以下取代：_F、_C1、_Br、-CN、 ((VCd烧基、_(Cl_c6)烧基、經基（Ci_c6)烧基、（Ci_c3)烷 氧基或鹵（Ci-CO烷氧基。 在另一個特殊具體實例中，對於具有結構式（lxa) _ (Xllla)之化合物，Rs及R9中之一個為_H，且另一個為（c”C8) 環烷基（較佳為環戊基及環己基）、（AT7)環雜烷基（較佳 為四氫呋喃或四氫哌喃）或雜芳基（較佳為^比啶基或苯硫 基），各視情況經1至3個獨立地選自由以下者所組成之群 組的取代基取代、F、-C1、_Br、_CN、（Ci_C6)烷基、齒（Ci_C6) 烷基、羥基（cvc6)烷基、（cvc：3)烷氧基及鹵（Ci_C3)烷氧基。 201020256 二個特殊具體
芳基（較佳為吡啶基或苯硫基），各視情況經i至3個（Ci 其餘代说之涵義及特定涵義係如以上在第十一個 實例中所述。在一個更特殊的具體實例中，χ 烷基取代 在第十三個特殊具體實例中，對於具有結構式（ixa) ® _(XIIIa)及（XVa)之化合物，R2 為（C3-C8)環烷基、（C3_C8) 環雜烷基、雜芳基、苯氧基或苯曱氧基，各視情況經丨至3 個獨立地選自由以下者所組成之群組的取代基取代：_F、 -NR6R7 > -8(0)^5 ' -C(=〇)NR12R13 、 -Cl、-Br、-CN、-〇R5、-SR5、 -NRj 1 S(=0)iR5 、 -C(=0)〇R5 ， -NRnCpO)!^、-C(=S)NR12R13、-C(=〇)R5、烷基、 (C3-C8)環烧基、（C2-C6)烯基、_(cvc6)烧基、（c^-CO烧基 確醯基胺基炫基、經基（CVC6)烧基、氰基坑基、（¢:,-03) 烧基羰基胺基（CVC6)烷基、（Ci-CJ烷氧基、鹵（Cl_c3)烷氧 基、（Ci-C：6)烧氧基（Ci-C：3)烷基、芳基及雜芳基。其餘代號 之涵義及特定涵義係如在第"I--個特殊具體實例中所述》 更明確言之’ R·2為環己基、吡咯咬基、„比咬基、嘧咬基、 苯硫基或噻唑基。更明確言之’其取代基獨立地選自_F、 • cn、-Br、-CN、羥基（Ci-Cfi)烷基、氰基（Ci-Ce)烷基、（CVC3) 烷氧基、鹵（CVC3)烷氧基、（CVC6)烷氧基烷基、笨 基及5-6員雜芳基。 201020256 在一個更特殊的具體實例中，對於具有結構式（IXa) -(Xllla )及（XVa )之化合物’ X為，且其餘代號之涵 義及特定涵義係如以上在第十三個特殊具體實例中所述。 在另一個更特殊的具體實例中’對於具有結構式（IXa) -(Xllla)及（XVa)之化合物、X為_s_，且其餘代號之涵 義及特定涵義係如以上在第十三個特殊具體實例中所述。 在另一個更特殊的具體實例中，對於具有結構式（IXa ) -(Xllla)及（XVa)之化合物’ X為·s〇_，且其餘代號之 涵義及特定涵義係如以上在第十三個特殊具體實例中所 ⑩ 述。 在另一個更特殊的具體實例中’對於具有結構式（IXa) -(Xllla)及（XVa)之化合物’ X為_s〇2-，且其餘代號之 涵義及特定涵義係如以上在第十三個特殊具體實例中所 述。 在另一個更特殊的具體實例中，對於具有結構式（IXa) -(Xllla )及（XVa )之化合物，尺8及r9各獨立地為_h、（(^_c6) 燒基、（c2-c6)烯基、羥基（Cl_c6)烷基' (C3_Ci4)環烷基、@ (C^-Cu)環雜烷基、苯基或雜芳基，各視情況經1至3個獨 立地選自由以下者所組成之群組的取代基取代：_F、_C1、 -Br·、-CN、（CVC6)烷基、鹵（Cl_c6)烧基、羥基（Ci_c6)烷基、 (c^-co烷氧基、i|(Cl_C3)烷氧基、芳基、雜芳基、（C3_C8) 環烧基及（C3_C：7)環雜烷基。其餘代號之涵義及特定涵義係 如以上在第十三個特殊具體實例中所述。更明確言之，X為 -〇- 0 62 201020256 • 在另一個更特殊的具體實例中，對於具有結構式（IXa ) -(Xllla)之化合物，R8及R9均為_h、（CVCO烷基或羥基 (C1-C3)烧基。其餘代號之涵義及特定涵義係如以上在第十 三個特殊具體實例中所述。在一個更特殊的具體實例中，X 為-0-。在另一個更特殊的具體實例中，X為;且r8及 R9為-H、甲基或羥基甲基。 在另一個更特殊的具體實例中，對於具有結構式（IXa ) -(Xllla )及（XVa )之化合物，r8及r9中之一個為_h ,另 ❿ 一個為視情況經1至3個獨立地選自由以下者所組成之群 組的取代基取代之（CrCe)烷基：_f、-C卜-Br、-CN、 院基、鹵（CVC6)烷基、羥基烷基、（CVC3)烷氧基、 鹵（cvco烷氧基、（cvc：8)環烷基及（c3-C8)環雜烷基。更特 定言之，其取代基選自由（CrC6)烷基及（C3-C8)環雜烷基所 組成之群組。其餘代號之涵義及特定涵義係如以上在第十 三個特殊具體實例中所述。更特定言之，X為·〇_。更明確 言之，R·8及R9中之一個為，另一個為視情況經（c3-c8) 環雜院基（較佳為四氫吱喃及四氫旅喃）取代之（c丨_c3)烧 基’且X為-〇-。 在另一個更特殊的具體實例中，對於具有結構式（lxa) -(Xllla)及（xva)之化合物，R8及R9中之一個為_H，另 一個為視情況經1至3個獨立地選自由以下者所組成之群 組的取代基取代之（C2-C6)烯基：-F、-C卜-Br、-CN、（CVCe) 燒基、鹵（CVC6)烷基、羥基（C〗-C6)烷基、（cvco烷氧基、 齒（Ci-C3)烷氧基、（c3-C8)環烷基及（c3-C8)環雜烷基。其餘 63 201020256 代號之涵義及特定涵義係如以上在第十三個特殊具體實例 中所述。更特定言之，X為如更明碟言之，其取代基選 自由（C1-C3)烧基及經基（c〗_C3)烧基所組成之群組。 在另一個更特殊的具體實例中，對於具有結構式（ixa) -(Xllla)及（XVa)之化合物，尺8及R9中之—個為η，且 另-個為未經取代之苯基。其餘代號之涵義及特定涵義係 如以上在第十三個特殊具體實例中所述。更明確言之，X為 -Ο- 〇 在另一個特殊具逋實例中，對於具有結構式（ιχ&) _ (Xllla)及（XVa)之化合物，以及R9中之一個為&且 ❹ 另-個為經…個獨立地選自由以下者所組成之群組的 取代基取代之苯基：-F、-CM、-Br、_CN' (a。)烷基鹵 (ca)燒基、m基（Cl-C6)烧基、（Ci_c3)院氧基、函（Ci_c3) 烷氧基、（Q-C3)烷基羰基及（Cl_C3)烷氧基羰基。其餘代號 之涵義及特定涵義係如以上在第十三個特殊具體實例中所 述。在一個更特殊的具體實例中’ χ為_〇_。在另一個更特 殊的具體實例中’ X為;且Rs及R9中之一個為Η，且 另-個為經…個獨立地選自由以下者所組成之群組的 取代基取代之苯基、F、_C1、·ΒΓ、-CN、三氟甲基、甲氧 基、三氟甲氧基 '乙氧基、乙ϋ基 '〔氧基幾基及經基甲 基。 對於具有結構式（IXa) -8及R9中之一個為-Η，且 如環戊基及環己基）、雙環 在另一個特殊具體實例中， (Xllla)及（XVa)之化合物，r 另一個為單環（C3-C8)環烷基（諸 64 201020256 稠合（C9_C14)環烷基（諸如6,7,8,9-四氫_5H_苯并[7]輪稀、 2,3-二氫-1H·茚、四氫萘、十氫萘）、單環環雜烷基 (諸如四氫呋喃、四氫哌喃及哌啶）、雙環稠合或雙環橋聯 (Cs-C丨3)環雜烷基（諸如5,6,7,8-四氫喹啉、5,6,7 8_四氯異 喹啉及2-氧雜雙環[2_2.2]辛烷）或雜芳基（較佳為5_6 &雜 芳基’諸如《•比啶基或苯硫基）’各視情況經1至3個獨立地 選自由以下者所組成之群組的取代基取代：F、Cl、、 _CN、（Cl-C6)烧基、画（Cl_C6)烧基、經基（c 丨·C6)燒基、（Cl%) 9 烧氧基、函（Ci-C3)烧氧基、5-6員雜芳基（較佳為吡啶或嘴 啶）、苯基、苯氧基及苯曱氧基，其中苯基、苯氧基及苯甲 氧基各視情況經以下取代：_F、_C1、_Br、_CN、烷 基、烷基、羥基（c丨_c6)烷基、（Ci_C3)烷氧基或_ (C〗-C3)烷氧基。其餘代號之涵義及特定涵義係如以上在第 十三個特殊具體實例中所述。在一個更特殊的具體實例 中，X為-Ο-。在另一個更特殊的具體實例中’ χ為;且 尺8及R9中之一個為-H，且另一個為單環（C3_C8)環烷基（諸 如環戊基及環己基）、雙環稠合（C9-C14)環烷基（諸如6,7,8,9_ 四氮-5H-笨并⑺輪烯、2,3_二氫-1H_茚、四氫萘、十氫萘）、 單裒（C：3 C*7)環雜烧基（諸如四氫咬喃、四氫旅喃及娘喂）、 雙環稠合或雙環橋聯（C8-Cu)環雜烷基（諸如5,6,7,8_四氫喹 啉、5,6,7,8-四氫異喹啉及2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷）或雜芳 基（較佳為5-6員雜芳基，諸如吡啶基或苯硫基），各視情 况經1至3個獨立地選自由以下者所組成之群組的取代基 取代：-F、_a、_Br、_CN、（Ci_C6)烷基鹵（CiCj 烷基、 65 201020256 經基（Cl-C6)烧基、（C”C3)烧氧基、自（CVC3)烧氧基、5-6 員雜芳基（較佳為吼啶或嘧啶）、苯基、苯氧基及苯甲氧基，-其中笨基 '笨氧基及笨甲氧基各視情況經以下取代：、 _<：卜 _ΒΓ、_CN、（Cl_C6)烷基、函（CVC6)烷基、羥基（CVC6) 烷基、（q-C3)烷氧基或鹵（Ci_C3)烷氧基。在另一個更特殊 的具體實例中，X為·〇_ ; Rs及R9中之一個為Η，且另一個 為四氫呋喃、四氫哌喃、環戊烷、環己烷、環庚烷、氧雜 環庚烧、1，3-二聘燒、哌咬、6,7,8,9_四氫_5Η_苯并[7]輪烯、 2,3_二氫-1Η-節、四氫萘、十氫萘、5,6,7,8_四氫喹琳、5,6,7,8· 四氮異啥琳或2_氧雜雙環[2.2.2]辛烷，各視情況經1至3 個獨立地選自由以下者所組成之群組的取代基取代：_f、 -C 卜-Br' -CN、（Ci_c6)烷基、由（CiC6)烷基、羥基 烷基、（cvco烷氧基、函（Ci_C3)烷氧基、5_6員雜芳基（較 佳為吡啶或嘧啶）、苯基、苯氧基及苯甲氧基，其中苯基、 苯氧基及苯甲氧基各視情況經以下取代：·ρ、_c卜_Br、CN、 烧基、自（(VC6)烧基、經基（Ci-C6)燒基、（Ci_c3)貌 氧基或鹵（Cl-C 3)垸氧基。 在另一個特殊具體實例中，對於具有結構式（lxa) _ (Xllla)之化合物，尺8及I中之一個為_H，且另一個為 環烷基（較佳為環戊基及環己基）、（C3_C7)環雜烷基（較佳 為四氫呋喃或四氫哌喃）或雜芳基（較佳為吼啶基或苯硫
基），各視情況經i至3個獨立地選自由以下者所組成之群 組的取代基取代：_F、_cl、_Br、_CN、（Ci_C6)M 烷基、羥基（q-c：6)烷基、（Cl_C3)烷氧基及齒（CVC3)烷氧基。 66 201020256 ,、餘代喊之涵義及特定涵義係如以上 實例中所述。少V 在第十二個特殊具體 辻在一個更特殊的具體實例中， 一個更特殊的具體實例中1為_〇_ =_0…在另 ^ TT , P, 〇 及 Rs» 中之一個 ^ 一個為（C3_CS)環烷基（較佳為環戊Λ及产己 土）、（C”C7)環雜烷基（較佳為四氫 土衣 方基（較佳為吡啶基或苯硫基）， … 烧基取代。 基）各視情況經m個(Cl-C6) 在第十四個特殊具體實例中，對於 -(X肋）及（XVa)之化合物，R 、、構式⑽）
涵義及特定涵義係如在第十一個特2殊=且其餘代號之 特定言之，1為苯基。在另_個==1例中所述。更 為十朵録或料Μ (經由笨^接殊)的㈣實例中A m耗具體實例中，對於具有結 • ( Xllla)及（xVa)之化合物， JI „ ^ ^ " _，且其餘代號之涵 義及特疋涵義係如以上在第十四個特殊具體實财所述。 ❹ 在另m殊的具體實例中，對於具有 -(Xllla)及（XVa)之化合物，χ μ s ^ _，且其餘代號之涵 義及料涵義係如以上在第十四個特殊具體實例中所述。 在另-個更特殊的具體實例中，對於具有結 • ( Xllla)及（XVa)之化合物，χ 涵義及特定涵義係如以上在第十 且其餘代號之 、Α. 卞四個特殊具體實例中所 述0 在一個更特殊的具體實例中’對於具有結構式（IXa) ( ΧΠΙ〇及（XVa)之化合物，父炎 八马-S〇2·，且其餘代號之 67 201020256 涵義及特定涵義係如以上在第十四個特殊具體實例中所 述。 、 在另一個更特殊的具體實例中，對於具有結構式 -(Xllla)及（XVa)之化合物，Rs及&各獨立地為·H、 烷基、（c2-c6)烯基、羥基（CVC6)烷基、（C3_Ci4)環烷基、 (Cs-Cu)環雜烷基、苯基或雜芳基，各視情況經1至3個獨 立地選自由以下者所組成之群組的取代基取代：邛、c卜 -Br' -CN、（CVCO 烷基、_ (Ci_C6)烷基、羥基（Ci_C6)烷基、 (CVCs)院氧基、齒（eve;)院氧基、芳基、雜芳基、（C3_c8)❹ 環烷基及（Cs-C7)環雜烷基。其餘代號之涵義及特定涵義係 如以上在第十四個特殊具體實例中所述。更明確言之，χ為 -〇- 〇 在另一個更特殊的具體實例中，對於具有結構式（lxa) -(Xllla)及（XVa)之化合物，r8 及 R9 均為 _H、（C1_C3) 烷基或羥基（CrC3)烷基。其餘代號之涵義及特定涵義係如 以上在第十四個特殊具體實例中所述。在一個更特殊的具 體實例中，X為-0-。在另一個更特殊的具體實例中，χ為❹ -0- ·’且R8及R9為-Η、甲基或羥基甲基。 在另一個更特殊的具體實例中，對於具有結構式（IXa) -(Xllla )及（XVa )之化合物’ r8及r9中之一個為_H，另 一個為視情況經1至3個獨立地選自由以下者所組成之群 組的取代基取代之（Ci_C6)烧基：-F、-Cl、-Br、-CN、（Ci-C ) 烧基、鹵（(VC6)烷基、羥基（Cl_c6)烷基、（Ci_c3)烷氧基、 鹵（Ci C3)燒氧基、（c3-C8)環烧基及（C3-C8)環雜烧基。更特 68 201020256 疋5之’其取代基選自由（Ci-C6)院基及（c3_c8)環雜燒基所 組成之群組。其餘代號之涵義及特定涵義係如以上在第十 四個特殊具體實例中所述》更特定言之，X為_〇_。更明確 吕之，Rs及R9中之一個為-H，另一個為視情況經（C3_C8) 環雜燒基（較佳為四氫吱°南及四氫旅啥）取代之（Ci _匚3)烧 基，且X為-0-。
在另一個更特殊的具體實例中’對於具有結構式（lxa) -(Xllla )及（XVa )之化合物，r8及r9中之一個為Η，另 一個為視情況經1至3個獨立地選自由以下者所組成之群 組的取代基取代之（c2-c6)烯基：-F、-a、_Br、_CN、（Ci_c6) 烧基、鹵（(VC6)烷基、羥基（Cl_c6)烷基、（Ci_c3)烧氧基、 烷氧基、（C3_C8)環烷基及（C3-c8)環雜烷基。其餘 代號之涵義及特定涵義係如以上在第十四個特殊具體實例 中所述。更特定言之，X為·〇·。更明確言之，其取代基選 自由（Ci-C3)烷基及羥基（Cl_C3)烷基所組成之群組。 在另一個更特殊的具體實例中，對於具有結構式（Ixa) _(Xnia)及（XVa)之化合物，心及R9中之一個為.Η，且 另一個為未經取代之笨基。其餘代號之涵義及特定涵義係 如以上在第十四個特殊具體實例中所述。更明確言之，X -〇-。 ° ’、 在另一個特殊具體實例中，對於具有結構式（lxa) (xma)及（Χν〇之化合物、^及R9中之—個為Η，且 另-個為經…個獨立地選自由以下者所組成之群組的 取代基取代之苯基：-F、_a、_Br、_CN、(Ci_c^、^ 69 201020256 (CA)烧基、經基（Cl_c6)烧基、（Ci_c3)烧氧基、_(C1_C3) 烧氧基、（Cl-C3)烧基幾基及（Cl_C3)燒氧基幾基。錢代號-之涵義及特定涵義係如以上在第十四個特殊具體實例中所 述。在一個更特殊的具體實例中，x為_0_。在另一個更特 殊的具體實例中，X為且尺8及R9中之一個為_H，且 另一個為經1至3個獨立地選自由以下者所組成之群組的 取代基取代之苯基：-F、-Cl、-Br、、三氟甲基 '曱氧 基、二氟甲氧基、乙氧基、乙醯基、乙氧基羰基及羥基甲 基° e 在另一個特殊具體實例中，對於具有結構式（IXa) _ (Xllla )及（XVa )之化合物，R8及r9中之一個為_H，且 另一個為單環（CrC8)環烧基（諸如環戊基及環己基）、雙環 稠合（CVCm)環烧基（諸如6,7,8,9_四氫-5H-笨并[7]輪稀、 2,3-二氫-1H-茚、四氫萘、十氫萘）' 單環（C3_c7)環雜烷基 (諸如四氫呋喃、四氫哌喃及派啶）、雙環稠合或橋聯（c8_Ci3) 環雜烧基（諸如5，6,7,8-四氫喹琳' 5,6,7,8-四氫異喹琳及 2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷）或雜芳基（較佳為5·6員雜芳基， ⑩ 諸如吡啶基或苯硫基）’各視情況經1至3個獨立地選自由 以下者所組成之群組的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、 (CVC6)烷基、函（CrCe)烷基、羥基（CVCe)烷基、（CVCJ烧 氧基、鹵（C1-C3)烧氧基、5-6員雜芳基（較佳為π比咬或嘴 啶）、苯基、苯氧基及苯甲氧基，其中苯基、苯氧基及笨甲 氧基各視情況經以下取代：-F、-Cl、-Br、-CN、（C丨-(：6)貌 基、鹵（CVC6)烷基、羥基（q-Q)烷基、（CVC3)烷氧基或函 70 201020256 « * (Ci_C3)烧氧基。其餘代號之涵義及特定涵義係如以上在第 十四個特殊具體實例中所述。在一個更特殊的具體實例 中’ x為。在另一個更特殊的具體實例中，X為;且 1及R9中之—個為-H’且另一個為單環（C3-C8)環烷基（諸 如％戊基及環己基）、雙環稠合（C9_Cy環烷基（諸如6,7,8,9_ 四氫-5H-苯并[7]輪烯、2,3_二氫_1H-節、四氫萘、十氫萘）、 單衣（C3 C·；)環雜烧基（諸如四氫吱喝、四氫旅喃及旅咬）、 雙丨衣铜合或雙環橋聯（Cs-C13)環雜烷基（諸如5,6,7,8-四氫喹 ® 琳、5,6,7,8'四氫異喹啉及2-氧雜雙環[2.2.2]辛烧）或雜芳 基（較佳為5-6員雜芳基，諸如吡啶基或苯硫基），各視情 况經1至3個獨立地選自由以下者所組成之群組的取代基 取代· -F、-Cl、_Br、_CN、（Ci_C6)烷基、_ (Ci_C6)烷基、 經基（Cl_C6)燒基、（Ci-CO燒氧基、WCVCO炫氧基、5-6 員雜芳基（較佳為吼啶或嘧啶）、苯基、苯氧基及苯曱氧基， 其中苯基、笨氧基及苯甲氧基各視情況經以下取代：-F、 ❹ _α、_ΒΓ、AN、（Ci_C6)烧基、画（CVC6)烧基、經基（CVC6) 烷基、（q-C3)烷氧基或鹵（Ci_C3)烷氧基。在另一個更特殊 的具體實例中，X為; Rs及R9中之一個為_H，且另一個 為四氫呋喃、四氫哌喃、環戊烷、環己烷、環庚烷、氧雜 環庚烷、1，3-二聘烷、哌啶、6,7,8,9四氫_5H-苯并[7]輪烯、 2,3-二氫-1H-茚、四氫萘、十氫萘、5,6,7,8_四氫喹啉、5,6,7,8_ 四氫異喹啉或2_氧雜雙環[2.2.2]辛烷，各視情況經1至3 個獨立地選自由以下者所組成之群組的取代基取代：邛、 C1、_Br、_CN、（Ci-C6)烧基、鹵（CVC6)烷基、羥基（CVCd 71 201020256 烷基、（Cl_C3)烷氧基、鹵（C1-C3)烷氧基、5-6員雜芳基（較 ，為㈣或㈣）、苯基、苯氧基及苯甲氧基，其中苯基、 苯氧基及苯甲氧基各視情況經以下取代· _F、_C卜· (CVC6)燒基、齒⑹％)燒基 '經基⑹；)炫基、燒 乳基或鹵（Ci-C3)燒氧基。
在另一個特殊具體實例中，對於具有結構式（) _ (Xllla)之化合物，尺8及r9中之一個為_H，且另一個為（c”Cs) 環烷基（較佳為環戊基及環己基）' (C^C7)環雜烷基（較佳8 為四氫呋喃或四氫哌喃）或雜芳基（較佳為吡啶基或苯硫 基），各視情況經1至3個獨立地選自由以下者所組成之群 組的取代基取代：_F、_a、_Br、_CN、（c丨_C6)烷基、幽丨a) 烷基、羥基（CVC6)烷基、（CVC3)烷氧基及鹵（Ci_c3)烷氧基。 其餘代號之涵義及特定涵義係如以上在第十四個特殊具體 實例中所述。在一個更特殊的具體實例中，x為_0_。在另 一個更特殊的具體實例中，X為-〇_
為-H，且另一個為（q-CO環烷基（較佳為環戊基及環己 基）、（CyC7)環雜烧基（較佳為四氫呋喃或四氫哌喃）或雜 芳基（較佳為°比咬基或苯硫基），各視情況經1至3個（c丨_c6) 烷基取代。 本發明之化合物係由以 在第十五個特殊具體實例中 下結構式表示： 72 201020256
(Rio)
(IXb) (R10)
(Xb)
(Xlb)
(xmb) 73 201020256
Rl4
(Xc) H
(XIIc)
74 201020256
i R9 Ο (DCd)
次 R8 f R9 O (Xd)
75 ^14201020256
(Xlld)
76 201020256
(Xle)
Rl4
(Xlle) H (Rl〇)l
(xme) 或
Rl4 (Rio)s
(XVe)， 77 201020256 其中 R10 為 _F、-C卜-Br、-CN、-OR5、-NR6R7、-SCCOiRs、 -NR"S(=0)iR5 、 -C(=〇)〇R5 、 -C(=0)NRi2Ri3 、 -NRnC(=0)R5、-C(=S)NR12R13、_c(=0)R5、（CVC6)烷基、 (CVC6)烯基、鹵（CVC6)烷基、（Cl_C3)烷基磺醯基胺基烷基、 經基（CrC6)烧基、氰基（CVC6)烷基、（CVC3)烷基羰基胺基 (CVC6)烧基、（CVC：6)烧氧基（Cl-c3)烧基、芳基或雜芳基； 且 s 為 0、卜 2 或 3。結構式（iXb ) _ ( xIIIb )、（ xvb )、（ IXc ) -(XIIIc)、（ XVc)、（ IXd) ·( xnid)、（ XVd)、（ IXe) ( Xllle) 及（XVe)之其餘代號之涵義及特定涵義係如以上在第十一❹ 個特殊具體實例中所述。 在一個更特殊的具體實例中，對於具有結構式（lxb ) -(XIIIb)、（ XVb )、（ IXc)-( XIlic)、（ XVc )、（ IXd)-( Xllld)、 (XVd )、（ IXe ) - ( Xllle )及（XVe )之化合物，& 及 各獨立地為-H、（C丨-C6)烷基、（c2-C6)烯基、羥基（Cl_c6)烷 基、（Cs-Cm)環烧基、（Cs-Cu)環雜烷基、苯基或雜芳基，各 視情況經1至3個獨立地選自由以下者所組成之群組的取 代基取代：-F、-Cl、-Br' -CN、（CVC6)烧基、鹵（Ci_c6)烷❹ 基、經基（Ci_C6)烧基、（C1-C3)烧氧基、鹵院氧基、 芳基、雜芳基、（Cs-Cm)環烷基及（CyCu)環雜烷基。其餘代 號之涵義及特定涵義係如以上在第十五個特殊具體實例中 所述。 在另一個更特殊的具體實例中，對於具有結構式（lxb) -(XIIIb)、（ XVb)'( IX〇-( XIIIc)'( XVc)、（ IXd) ( xiiid)、 (XVd )、（ IXe ) · ( Xllle )及（XVe )之化合物，及 R9 78 201020256 均為-Η、（CVC3)烷基或羥基（(^_(：3)烷基。更特定言之，R8 及R9為-Η、甲基或羥基曱基。其餘代號之涵義及特定涵義 係如以上在第十五個特殊具體實例中所述。 在另一個更特殊的具體實例中，對於具有結構式（Ixb ) -(XIIIb)'( xvb)'( IXc)-( XIIIc)>( XVc)'( IXd)-( xnid). (XVd )、（ IXe ) - ( Xllle )及（XVe )之化合物，R8 及 中之一個為-H ’另一個為視情況經i至3個獨立地選自由 以下者所組成之群組的取代基取代之（Cl_c6)烷基：_F、_C1、 ® -Br、_CN、（Ci-C6)烧基、i (CVC6)烧基、經基（CVC6)炫基、 (CVC3)烧氧基、函（CVC3)燒氧基、（c3-c8)環院基及（C3_C8) 環雜烷基。更特定言之，其取代基選自由（Ci_c6)烷基及 (CVC8)環雜烷基所組成之群組。其餘代號之涵義及特定涵 義係如以上在第十五個特殊具體實例中所述。更明確言 之，Rs及中之一個為-H，另一個為視情況經（c3_c8)環雜 烷基（較佳為四氫呋喃及四氫哌喃）取代之（CrCj烷基。 在另一個更特殊的具體實例中，對於具有結構式（IXb ) -(XIIIb)、（ XVb)、（ IXc)-( xIIIc)、（ XVe)、（ IXd)_( xmd)、 (XVd )、（ IXe ) - ( Xine )及（XVe )之化合物，R8 及 中之一個為-H，另一個為視情況經i至3個獨立地選自由 以下者所組成之群組的取代基取代之（c2_c6)烯基：F、_c卜 -Br、-CN、（CVC6)烧基、_ (Cl_C6)炫基、羥基（Ci_C6)烧基、 (Q-co烷氧基、烷氧基、（c3_C8)環烷基及（C3_C8) 環雜烷基。其餘代號之涵義及特定涵義係如以上在第十五 個特殊具體實例中所述。更明確言之，其取代基選自由 79 201020256 (C1-C3)烷基及羥基（C1-C3)烷基所組成之群組。 在另一個更特殊的具體實例中，對於具有結構式（) -(Xlllb )、（ XVb )、（ IXc ) -( xnic )、（ XVc )、（ IXd ) -( Xllld)、 (XVd )、（ IXe ) - ( XIIIe )及（XVe )之化合物，及 R? 中之一個為-H，且另一個為未經取代之苯基。其餘代號之 涵義及特疋涵義係如以上在第十五個特殊具體實例中所 述0 在另一個特殊具體實例中，對於具有結構式（1：?^)_ (Xlllb )'( XVb )、（ IXc ) - ( Xnic )、（ XVc )、（ iXd) ( Xllld)、 (XVd)、（IXe) - (XIIIe)及（XVe)之化合物，R8 及 R9 中之一個為-H，且另一個為經i至3個獨立地選自由以下 者所組成之群組的取代基取代之苯基：_F、_€卜_Br、、 (cvc^)烧基、i(Cl_C6)烧基、經基（Ci_C6m基、（Ci_c3)烧 氧基、鹵（(να)烷氧基、（Cl_C3)烷基羰基及（CiC3)烷氧基 羰基。更特定言之，其取代基獨立地選自_F、_a、_Br、_cn、 三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、乙醯基、乙氧 基羰基及羥基曱基。其餘代號之涵義及特定涵義係如以上 在第十五個特殊具體實例中所述。 在另一個特殊具體實例中，對於具有結構式“幻^)· (XIIIb)、（ XVb)、（ IXc)-( XIIIC)、（ XVc)、（ IXd) _( XIIId)、 (XVd)、（ IXe) · ( xnie)及（XVe)之化合物，Rs 及 中之一個為-H，且另一個為單環（c^-c：8)環烷基（諸如環戊 基及環己基）' 雙環稠合（C9-CM)環烷基（諸如6,7,8,9-四氫 -5H-苯并[7]輪烯、2,3_二氫-節、四氫萘、十氫萘）、單 201020256 •環（C3_C7)環雜烷基（諸如四氫呋喃、四氫哌喃及哌啶）、雙 環稠合或雙環橋聯（Cs-cy環雜烷基（諸如5,6,7,8_四氫喹 啉5,6,7,8·四氫異喹啉及2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷）或雜芳 基（較佳為5-6員雜芳基，諸如吡啶基或苯硫基），各視情 況經1至3個獨立地選自由以下者所組成之群組的取代基 取代.-F、-ci、_Br、_CN、（Ci C6)烧基鹵（Ci_C6)貌基、 說基（CVCe)垸基、（Ci_c3)烧氧基、自烧氧基、5·6 _ 員雜芳基（較佳為°比啶或嘧啶）、苯基、苯氧基及苯曱氧基， 其中苯基、苯氧基及笨曱氧基各視情況經以下取代：_F、 -Cl、-Br、_CN、（CVC6)烷基、_ (CVC6)烷基、羥基（CVC6) 燒基、（c^C3)烧氧基或鹵（Ci_c3)烷氧基。其餘代號之涵義 及特定涵義係如以上在第十五個特殊具體實例中所述。在 另一個更特殊的具體實例中，R8及R9中之一個為-H，且另 一個為四氫咬喃、四氫哌喃、環戊烷、環己烷、環庚烷、 氧雜環庚烷、丨，3_二聘烷、哌啶、6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7] . 輪稀、2,3·二氫-1H-茚、四氫萘、十氫萘、5,6,7,8-四氫喹啉、 5,6,7,8-四氫異喹啉或2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷，各視情況經 1至3個獨立地選自由以下者所組成之群組的取代基取代： -F' -Cl、-Br、-CN、（C广C6)烷基、_ (Ci_c6)烷基、羥基（Ci_C6) 炫基、（Cl-C3)烷氧基、鹵（CVC3)烷氧基、5-6員雜芳基（較 佳為°比°定或嘧啶）、苯基、苯氧基及苯曱氧基，其中苯基、 苯氧基及笨甲氧基各視情況經以下取代：_F、_Ch _Br、_CN、 (c〗-c6)烧基、鹵（Ci_c6)烷基、羥基（Ci_c6)烷基、（Ci_c3)烷 氧基或齒烷氧基《其餘代號之涵義及特定涵義係如 81 201020256 以上在第十五個特殊具體實例中所述。 在另一個特殊具體實例中，對於具有結構式（ixb) (XHIb)^(IXc) .(Xi„c).(lxd) _(xnid) ^ (iXe) _
(Xllle )之化合物，R8及R9中之一個為_H，且另一個為（C 環烧基（較佳為環戊基及帛己基）、環雜烧基（較佳 為四氫呋喃或四氫哌喃）或雜芳| (較佳為吡啶基或苯硫 基），各視情況經丨至3個獨立地選自由以下者所組成之群 組的取代基取代：-F、·〇、_Br、_CN、（Ci_C6)烷基画（Ci C〇 烷基 '羥基（C!_C6)烷基、（Ci-Cs)烷氧基及鹵（Cl_c3)烷氧基。 更特疋δ之，其取代基為（Ci-C6)烷基。其餘代號之涵義及 特定涵義係如以上在第十五個特殊具體實例中所述。 在第十六個特殊具體實例中，對於具有結構式（lxb ) -(XIIIb)'( XVb)'( IXc)-C XIIIcM XVc)'( IXd)-( XHId)' (XVd )、（ IXe ) · ( xnie )及（xve )之化合物，各代號係 如以下所定義：
Rio 為-F、-CU、-Br、-CN、-OR5、-NR6R7、-S(0)iR5、 -NRnSpOhRs、_COOR5、-CONR12R13、-NRuC(=0)R5、 ❹ •C(=S)NR12R13、-COR5; (CVC6)烷基、（C2-C6)烯基、齒（(VC6) 烷基或（Ci-Cs)烷基磺醯基胺基烷基、羥基（Ci-Ce)烷基、氰 基（CVCe)烷基、（(VC3)烷基羰基胺基（CVC6)烷基或（CVC6) 烷氧基（CVC3)烷基； s為0、1或2 ; R8及R9中之一個為-H，另一個選自由以下者所組成之 群組：苯基、四氫呋喃、四氫哌喃、環戊烷、環己烷、環 82 201020256 . 庚烷、氧雜環庚烷、1，3-二腭烷、哌啶、6,7,8,9-四氫·5Η_ 苯并[7]輪烯、2,3-二氫]『茚、四氫萘、十氫萘、5 6 7 8_ 四氫喹啉、5,6,7,8-四氫異喹啉或2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷， 各視情況經1至3個獨立地選自由以下者所組成之群組的 取代基取代：-F、_C1、_Br、_CN、（CVQ)烷基、鹵（Cl_C6) 统基、羥基（cvce)烷基、（Cl_C3)烷氧基、鹵（Cl_C3)烷氧基、 (G-C：3)院基羰基及（Cl_c3)烷氧基羰基、5-6員雜芳基（較佳 為°比啶或嘧啶）、苯基、苯氧基及苯曱氧基，其中苯基、苯 ® 氧基及苯甲氧基各視情況經以下取代：-F、-C卜-Br、-CN、 (C〗-C6)烷基、函（CVCe)烷基、羥基（CVCe)烷基、（CVC3)烷 氧基或鹵（CU-C3)烷氧基； R】為-H ; R3及R4獨立地選自由-H、-F、_cn、-Br及（Ci-CO烷基 所組成之群組； R5為（<：丨-(：6)烷基、（CVC3)烷氧基（CVC3)烷基或吼咯啶 基； ® R6 及 R7 為-Η ;
Rn 為-Η ; R12及R13獨立地為-H、（Ci-Ce)烷基、（C〗-C3)烷氧基 (CVC3)烷基、羥基（CVCO烷基、氰基（CVC3)烷基或二（CVC3) 烷基胺基（(^-(：3)烷基；
Rl4 為（Ci_C6)炫基、_ (Ci_C3)烧基、（C3-C8)環烧基（C1-C3) 烷基或苯甲基；且i為〇、1或2。 在一個更特殊的具體實例中，對於具有結構式（ixb ) 83 201020256 -(XIIIb)、（ XVb)、（ IXc)-( XIIIc)、（ XVc)、（ IXd)-( xnid)、 (XVd )、（ IXe ) ( Xllle )及（XVe )之化合物，R10 為-CN、 -F、-Cl或-Br ;且其餘代號係如以上在第十六個特殊具體實 例中所述。 在另一個更特殊的具體實例中，對於具有結構式（IXb ) -(xnib)、（ xvb)、（ ixc)-( XIIIc)、（ XVc)、（ IXd)_( xmd)、 (XVd)、（IXe) - (xme)及（XVe)之化合物，& 及 & 中之-個為-H，另一個為笨基、四氫呋喃、四氫哌喃、環 戊烷、環己烷、環庚烷、氧雜環庚烷、U-二聘烷 '哌啶、 M，M-四氫.苯并[7]輪稀、2，y節、四氯萘、 十氫萘、5,6,7,8-四氫喹啉、5 6 7 及 播η Λ ，，7,8-四虱異喹啉或2-氧雜雙 環[2.2.2]辛烧，各均未經取< · 代，且其餘代號係如以上在第十 八個特殊具體實例中所逃。 卞 在本發明之另一個具髅 中： 實^丨中’其化合物係列於下表 化合物編號 2 結構
84 201020256
2A
2B 3
4
5
6
85 201020256
86 201020256
87 201020256 19
19A
20 21 22
88 23 201020256 24
25A
25B 參 26 27 ❿ 28
89 201020256 29 30 31 32
33
90 201020256
35 36 37 38 39 40
91 201020256 41 42 43 44
44A
44B
92 201020256 45 46
47
48 49
50
93 201020256
51A
51B 52 53 54
55A
55B
94 201020256
95 201020256
96 201020256 67 68 69
70
71 72
97 201020256
72A
72B 73 74
75
76 77
98 201020256 78 79 80
81 82
83
99 201020256 84
85
86
87
88
89A
100 201020256
89B
90 91
92 93
101 95201020256
100
N
OH OH 102 101 201020256
102 103 104 105 106
103 201020256 107
108
109
110
111 112
104 201020256
113 A
113B
114
115
116
117
105 201020256 118 119 120 121 122 123
106 124 201020256 125 126
127A
127B
128 129
107 201020256 130 131 132 133 134
135A
135B
108 136 201020256 137 138
139 140
141
109 201020256 142 143 144
145 146 147 148
110 150 201020256
151A
151B 152
153 154 155
156
111 157 201020256 158
159 A
159B 160 161 162 163 164
112 165 201020256 166 167
168 169 170
171 172
113 173201020256 174 175
176 177 178
114 179 201020256 180 181
182
N
183
184
115 185 201020256 186 187 188 189 190 191
116 192 201020256 193 194
195
196
117 197 201020256 198 199 200
N
201
202 203
118 204 201020256 205
206 207
208
119 201020256 209 210 211
N
212
213
120 214 215 201020256 216 217
218 219
220
121 201020256 221 222
N
223 224
Ο
225 226
122 227 201020256 228
229 230 231
232
123 201020256 233 234 235 236 237 238
124 201020256 239 240 241
242 243
244
125 201020256 245 246 247
248 249
N
250
126 201020256 251 252
N
253
254
255
N
127 256 201020256 257 258 259
N
260 261
128 262 201020256
263 264 265 266 267
H2N /
129 201020256 268
269 270
F
271
272
H2N
130 273 274 201020256 275
276 277
278 279
131 201020256 280 281 282 283 284 285
132 201020256 286
287
288
289
290
291
133 292201020256 293 294 295 296 297
134 298 201020256 299 300
301 302
303
135 201020256 304 305
306
N
307 308 309
136 310201020256
311 312 313 314 315
137 316201020256
317
318 319 320 321
138 201020256 201020256 328 329 330 331 332 333
140 334 201020256 335
336 337
338 339
141 201020256 340
341 342 343 344
345
142 346 201020256 347 348
349 350
351
143 201020256 352 353
354 355
N
356 357
144 201020256 358 359 360 ❹ 361 362 ❹ 363 Ο.
145 201020256 364 365 366
367
368 369
146 370 201020256 371 372
373 374
375
147 201020256 376 377 378 379
380
N
381
148 382 201020256 383 384
385 386
387
149 201020256 388
389 390
391
392
150 393 201020256 « 394 395 396
397
398
399
151 201020256 400 401 402 403 404 405
152 406 201020256 407 408
409 410
411
Ο
153 201020256 412 413
414 415 416 417
154 418 201020256 419 420
421 422
423
155 201020256
424 H2N /
425 426
N
427 428 429
156 201020256 «
φ 430 431 432 433 434 435 Ν
157 201020256 436 437 438
439
440 441
158 442 201020256
443 444 445 446 447
159 448 201020256 449 450 451 452
N
453
454
Ο
160 455 201020256 456
457 458
459
460
161 201020256 461 462
463
464 465
162 201020256 466 467
N
468
F
469 470
471
N
163 201020256 472 473 474 475 476 477
164 201020256 478 479 480
F
481
482
483
165 201020256 484
485
N
486
487 488
489
166 490 201020256
491 492 493 494
495
167 201020256 496
497 498
499
500
501
168 201020256 502
503 504
505
506
507
169 201020256 508 509
N
510 511 512 513
170 514 201020256 515
516
N
517
518
171 201020256 519 520 521 522 523
524
172 201020256 525
526
527
528 529
530
173 531 201020256 本發明中亦包括以上所示之化合物i _53 i之所有可能 的立體異構物。 备任何代號（例如’芳基、雜環基、Ri、R2等）在化 σ物中出ί見-次以上時，其在每一出現之處的定義獨立於 任何其他出現之處。
〇烷基」意謂具有指定碳原子數目之飽和脂族支鏈或直 鏈單價k基因此，「_。)烧基」意謂呈線性或分支排列 且具有1-6個碳原子之基j(CVC6)烧基」包括曱基乙 基丙基了基、戊基及己基。在「烧基」之定義範圍内 亦^括視If況經取代之炫基。合適的取代包括（但不限於） 鹵素〇H、_CN、烷氧基、胺基、環烷基、芳基、雜芳基 或芳氧基。
「烯基」意謂含有至少一個雙鍵且具有指定碳原子數目 之支鏈或直鏈單價烴基1基可為單不飽和或多不飽和 的’且可以E或Z構型存在。因此，「（C2-C6)稀基」意謂呈 線性或分支排列且具有2_6個碳原子之基團。 「快基」意謂含有至少—個參鍵且具有指^碳原子數目 之支鏈或直鏈單價烴基。因此’「(Μ)炔基」意謂呈線性 或分支排列且具有2-6個碳原子之基團。 環燒基」意謂具有指定碳原子數目之飽和脂族環片 基。其可為單環、雙環、多環（例如，三環）、稠合環 聯環或螺環。舉例而言，單環（kq)㈣基意謂環中去 有3-8個碳原子之基團。單環（C”C8)環烧基包括環丙基 174 201020256 丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基β 單環系統具有單環結構。其包括具有指定碳原子數目 之飽和或不飽和脂族環狀烴環或芳族烴環。單環系統可視 情況在環結構中含有i至3個雜原子且各雜原子獨立地選 自由0、N及S所組成之群組。當雜原子為^^時，其可經 以下取代：-H、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基 烷基、雜芳基、雜芳基烷基（較佳為_H、（Ci_C6)烷基、鹵 (Ci-C6)烷基或（Cl_C3)烷基羰基），各可視情況經齒素、羥 基、烷氧基、鹵烷基、烷基等取代。當雜原子為s時其 可視情況經單氧化或二氧化（亦即4(〇)_或_3(〇)2_)。單環 系統的實例包括（但不限於）環丙基、環丁基、環戊其、
環己基、環庚基、環辛烷 - _ σ〜 -取u疋、β辰听、 六氫嘧啶、四氫呋喃、四氫哌喃'氧雜環庚烷、四氫噻吩、 四氫硫代哌喃、異聘唑啶、i，3·二氧雜環戊烷、13-二硫雜 環戊烷、13-二聘烷、1，4_二聘烷、丨，3-二嗟"烷 (l，3-dithiane)、二噻烷、嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎2 ι，ι-二氧化物、四氫_2Η·12_噻畊、四氫i 噻畊1 1 一 化物及異噻唑°定二氧化物、四氫噻吩1-氧化物、四: 噻吩1，K二氧化物、硫代嗎啉卜氧化物、硫代嗎啉丨^ _ 化物、四氫-2112-噻啡M_二氧化物及異噻唑啶i 扣 物、灿a ’ - 一乳化 也咯啶-2·酮、哌啶_2·酮、哌啡鲷及嗎啉鲷。 雙環系統具有兩個共有至少一個環原子之璟 統包括翻a . 衣々卞之環。雙環系 匕括祠合環系統、橋聯環系統及螺環系統。 為p餘 闻壤可均 巧細族（例如，環烷基或環雜烷基），均為芳族（例如，+ 175 201020256 基或雜芳基）或其組合。雙環系統可視情況在環 有1至3個雜原子且各雜原子獨立地選自由〇3 JL, . A S 所組 群、且^虽雜原子為N時，其可經以下取代：_H、 環烷基 '環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、二、 烷基（較佳為-H、(Cl_C6)烷基、函(Ci_C6)烷基或a 基幾基），各可視情況經㈣、經基、烧氧基、_ 3、乂 Α ^ -Ji 元基、燒 土 虽雜原子為§時，其可視情況經單氧化戋一# 化（亦即-S(O)-或 _s(〇)2-)。 3 乳 ❹ 稠σ雙環系統具有兩個共有兩個相鄰環原子之環。 ❹ 個環可均為脂族（例如’環烧基或環雜烧基），均為芳族（: 如，芳基或雜芳基）或其組合。舉例而言，第一環可 環環燒基或單環環雜燒基，且第二環可為環燒基、部分 飽和碳環、芳基、雜芳基或單環環雜烧基。舉例而言:第 二環可為（CVC6)環烷基’諸如環丙基、環丁基、環戊基及 環己基。或者，第二環可為芳基環，例如苯基。祠合雙環 系統之實例包括（但不限於）6,7,8,9_四氫抓苯糊輪稀、 2’3·—氫_1Η_節、八氫_1Η-節、四氫萘、十氫蔡、十朵啉' 異t朵琳、2,3_二氫_m•苯并坐、2,3·二氫苯并刚 唾、2,3_二氫苯并⑷嗟°坐、八氫苯并⑷聘唾mH苯 并刚唾、人氫苯并_哇、人氫環戊二烯并咖略、^ 氮雜雙環[3丄〇]己烧、3·氮雜雙環[3 2 〇]庚院、5,6,7,8_四氯 嗤琳及5,6,7,8-四氫異啥琳及2,3,4,5_四氣苯并问氧平 (2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]oxepme)。 螺雙環系統具有兩個僅共有一個環原子之環。兩個環 176 201020256 •- 可均為脂族（例如，環烷基或環雜烷基），均為芳族（例如， 芳基或雜芳基）或其組合，舉例而言，第一環可為單環環 烷基或單環環雜烷基，且第二環可為環烷基、部分不飽和 碳環、芳基、雜芳基或單環環雜烷基。螺雙環系統的實例 L括（但不限於）螺[2.2]戊烧、螺[2 3]己烧、螺[3 3]庚烧、 螺[2.4]庚炫、螺[3.4]辛垸、螺[2 5]辛烷氮雜螺[4 4]壬烧、 7-1雜螺[4.4]壬烧、氮雜螺[4.5]癸烧、8_氮雜螺[45]癸烧、 氮雜螺[5.5]十-燒、3-氮雜螺[5 5]十一燒及3,9-二氣雜螺 髎 [5.5]十一烷。 橋聯雙環系統具有兩個共有三個或三個以上相鄰環原 子之環。兩個環可均為脂族（例*，環烧基或環雜烧基）， 均為芳族（例>，芳基或雜芳基）或其組合。舉例而言， 第-環可為單環㈣基或單環環㈣基，且另—環可為環 烧基、部分不飽和碳環、芳基、雜芳基或單環環雜院基。 橋聯雙環系統的實例包括T 、 貝J匕栝（但不限於）雙環[1.1.0]丁烷、雙 參 環[1.2.0]戊烧、雙環「2 2niP h ^ 哀[.2.〇]己烷、雙環[3.2.0]庚烷、雙環 [3.3.0]辛烷、雙環[4.2.0]辛煊、镂格Γ〇。 J千沉雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2] 辛烧、雙環[3.2.1]辛烧、譬擾〇 μ 雙環[3.2.2]壬烷、雙環[3.3.1]壬烷' 雙環[3.3.2]癸烧、雙環「3 3 ^ L ·3.3]十'烷、氮雜雙環[3.3.1]壬 烧、3_氮雜魏[3·3.1]Μ、氮雜雙環[3.2.1靡、3-氮雜 雙環[3·2·1]枝、6·氮雜雙環[3.2.1]辛烧及氮雜雙環[2·2.2] 辛烷、2-氮雜雙環[2.2.2]辛&$ ^ $ 〒祝*及2~氧雜雙環[2.2_2]辛烷。 多環系統具有兩個以上瑗 艰[例如，三個環，產生三環 系統），且相鄰環共有至少— 1固環原子。多環系統包括稠合 177 201020256 橋聯環系統及螺環系統1合多環系統具有至少 嫂“ 哀原子之環。螺多環系統具有至少兩個 .-個環原子之環。橋聯多環系統具有至少兩個共有 個以上相鄰環原子之環。多環系統之實例包括（但 、）二環[3.3丄〇3,7]壬燒（降金剛燒（丽以順价 及三環咖.門癸燒（金剛燒）及2,3_二氫_m丙稀合茶 (2,3_dlhydr°-nPhenaiene)。 環雜燒基」意謂含有4 4個選自N、〇4S且可為
目同或不同之雜原子且視情況含有—或多個雙鍵的飽和 12員環。其可為單環、雙環、多環（例如，三環）、稍合 環、橋聯環或螺環。 备雜原子為N時’其可經以下取代：h、烧基'環院基、 元基芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基（較 為-H、（C,_C6)燒基、齒（Ci〇烧基或⑹c⑽基幾基）， °視If况經鹵素 '羥基、烷氧基、鹵烷基、烷基等取代。 當雜原子為*4. 1 S時’其可視情況經單氧化或二氧化（亦即
s(〇)-或-s(0)2_)。 南烷基及_環烷基包括單函烷基、多齒烷基及全鹵烷 中南素獨立地選自氟、氣及溴。 雜方基」意謂單價雜芳族單環或多環基團。雜芳基環 為含右 1 4個獨立地選自N、〇及S之雜原子的5員及6 員芳族雜援 匕括（但不限於）吱鳴、嗟吩、σ比哈、咪 〇4< pim 一 坐、異聘唑、噻唑、異嘍唑、1，2,3-三唑、1，2,4_ 〇坐 χ 1 ’ ’4-1%二唑、125 •噻二唑、125噻二唑ι·氧化物、 178 201020256 1，2,5-噻二唑1，1-二氧化物、l，3,4-噻二唑、吡啶、吡啶-N-氧化物、nt啡、，咬、塔哄、1，2,4_三啡、I，3,5-三啡及四°坐。 雙環雜芳基環為含有1至4個獨立地選自N、0及S之雜原 子的雙環[4.4.0]稠合環系統及雙環[4,3.〇]稠合環系統’且包 括吲哚啡、吲哚、異吲哚、苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、吲 唾、苯并°米嗤、笨并嗟β坐、嗓吟、4Η-*Ί：啡、喧琳、異0#琳、 晬啉、呔阱、喹唑啉、喹喏啉、丨，8_瞭啶及喋啶。
「统氧基」意謂經由氧鍵聯原子連接之烷基。r (Cl_C4) 烷氧基」包括甲氧基、乙氧基、丙氧基及丁氧基。 「芳族」意謂不飽和環烷基環系統。 芳基」意謂芳族單環或多環碳環系統。芳基系統包括 (仁：限於）苯基、萘基、茱基、茚基、喊基及蒽基。 装「雜」係指環系統中之至少—個碳原子成員經至少一個 個!·<:、s及〇之雜原子置換。雜環可具有1、2、3或4 、、坐雜原子置換之碳原子成員。 本文中所使用之「鹵紊 「 囪素」係扣氟、氣、溴或碘。 裒」意謂3-14員飽和或： 「援膝 ^ 4不飽和脂族環狀烴環。 "環狀烴基二有二定碳Γ數目之不飽和及非芳㈣ 或螺環。因此，^^ 環、多環、稠合環、橋聯環 Q (L3-C8)環烯意謂環 環己烯、環庚烯 ΐ:辛r㈣包…心：有3,原子之 夕環A為3_14員單環系統、 夕環系統。雙環及多環系統之環/員雙環系、統或9-U員 可為稠合環、橋聯環或螺 179 201020256 環。環A可為芳族環（例如，芳基或雜芳基）或脂 和或不飽和的），其限制條件昧甘（飽 月曰族環。舉例而言’環“為如 為 m ι1& ( . , , 1心我之碳環，諸如 環烯（例如，環戊烯、環己烯、 S 哀黡烯或環辛烯）、環烷環 或環雜燒環。環A可視情況含有1至3個各獨立地選自〇、 S及N之雜原子。當雜原子為^夺，其可經以下取代、h、 烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基雜芳基、 雜芳基烧基（較佳為基、__⑽基⑽心 ❿ 燒基幾基），各可視情況㈣素、經基、烧氧基、_烧基、 烧基等取代。當雜原子為s _，其可視情況經單氧化或二 氧化（亦即-s(0)_或-s(0)2-)。 本發明之化合物可以醫藥學上可接受之鹽之形式存 在》對於在醫學領域中之使用而言，本發明之化合物之鹽 係指無毒「醫藥學上可接受之鹽」。醫藥學上可接受之鹽形 式包括醫藥學上可接受之酸性/陰離子或鹼性/陽離子鹽。 醫藥學上可接受之酸性/陰離子鹽包括乙酸鹽'苯磺酸 鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、乙二胺❹ 四乙酸約、樟腦績酸鹽、碳酸鹽、氣化物、檸檬酸鹽、二 鹽酸鹽 '乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽 (estolate )、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、甘油酸鹽、葡萄糖 酸鹽、麩胺酸鹽、乙内醯胺苯胂酸鹽、己基間苯二酚鹽 (hexylresorcinate )、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、硬 化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、順丁 稀二酸鹽、杏仁酸鹽、甲續酸鹽、甲基硫酸鹽、黏液酸鹽、 180 201020256 ·· 萘磺酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸 鹽、聚半乳糖酸酸鹽、水揚酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽 (subacetate)、丁二酸鹽、硫酸鹽、單寧酸鹽（tannate)、酒 石酸鹽、茶氣酸鹽（teoclate)、甲苯磺酸鹽及三乙基碘鹽。 所揭示之含有羧酸或其他酸性官能基之化合物的鹽可 藉由與合適驗反應而製備。該類醫藥學上可接受之鹽可用 能提供醫藥學上可接受之陽離子之鹼來製備，該類鹽包括 驗金屬鹽（尤其鈉鹽及卸鹽）、驗土金屬鹽（尤其妈鹽及鎮 © 鹽）、銘鹽及銨鹽以及由生理學上可接受之有機鹼製得之 鹽’其中該等有機鹼諸如三甲胺V三乙胺、嗎啉、吡啶、 哌啶、甲基吡啶、二環己基胺、N，N，-二苯甲基乙二胺、2-羥基乙基胺、雙-(2-羥基乙基）胺、三_(2·羥基乙基）胺、普魯 卡因（Procaine )、二苯甲基哌啶、脫氫樅胺 (dehydroabietylamine )、N，N’-雙脫氫樅胺、還原葡糖胺 (glucamine )、N-甲基還原葡糖胺、三甲基吡啶、奎寧、喹 啉及鹼性胺基酸（諸如離胺酸及精胺酸）。 ϋ 可能有必要及/或希望在合成期間保護任何相關分子上 之敏感性或反應性基團。代表性習知保護基描述於T.W.
Greene 及 Ρ· G. M. Wuts 「Protective Groups in Organic Synthesis」 John Wiley & Sons,公司，New York 1999 中。 保護基可使用此項技術中熟知之方法來添加及移除。 本發明亦包括各種異構物及其混合物。「異構物」係指 具有相同組成及分子量但物理及/或化學性質不同之化合 物。結構差異可為構造差異（幾何異構物）或使偏振光平 181 201020256 面旋轉之能力的差異（立體異構物）。 - 某些本發明化合物可以各種立體異構或互變異構形 . 存在。立體異構物為僅空間排列不同之化合物。本發明= 蓋所有該等形式’包括呈基本上純的鏡像異構物、外消= 混合物及互變異構物形式（包括結構未示出之形式）之化 合物。當所揭示之化合物係以未指示立體化學之結構來提 及或展示時，應瞭解其名稱或結構涵蓋所有可能的立體異 構物、互變異構物、幾何異構物或其組合。 、 鏡像異構物為鏡像不可重疊之立體異構物對，最常係 因為其含有充當手性中心之經不對稱取代的碳原子。「鏡像 異構物」意謂一對彼此成鏡像關係且不可重疊之分子中之 個。非鏡像異構物為不成鏡像關係之立體異構物，最常 係因為其含有兩個或兩個以上經不對稱取代的碳原子。結 構式中之符號「*」表示存在有手性碳中心。「及」及「夕 表示環繞一或多個手性碳原子之取代基之構型。因此，「Rsfc」 及「s*」表示環繞一或多個手性碳原子之取代基之相對構 型。當手性中心未被定義為R或s時，存在兩種構型之混❹ 合物。 「外消旋物」或「外消旋混合物」意謂等莫耳量之兩種 鏡像異構物之化合物，其中該等混合物不展現旋光性；亦 即其不能使偏振光平面旋轉。 「幾何異構物」意謂取代基原子相對於碳碳雙鍵、環烷 基環或橋聯雙環系統之位向不同的異構物。碳碳雙鍵各側 上之原子（除Η以外）可呈E (取代基位於碳碳雙鍵之相 182 201020256 對側上）構型或z(取代基位於同側上）構型。 連接於碳環之原子（除Η ^卜）可呈順式或反式構型。 在「「順式」構型中’取代基相對於環平面而言位於同側上； 在「反式」構型中，取代基相對於環平面而言位於相對側 上。「順式」與「反式」物質之混合物係指定為「順式/反式」。 某一基團或部分與化合物其餘部分或另一基團或部分 連接之點可以「^WV」指示，該「_」表示「 " 「— ^yVg 」〇 ❹ 「R」、「S」、rS*」、「R*」、「E」、「z」、「順式」及「反 式J指示相對於核心分子之構型。 本發明之化合物可藉由異構物特異性合成以個別異構 物形式製備或自異構混合物中拆分出來。習知拆分技術包 括使用光學活性酸形成異構物對之各異構物之游離鹼的鹽 (接著分步結晶及使游離鹼再生）、使用光學活性胺形成異 構物對之各異構物之酸形式的鹽（接著分步結晶及使游離 酸再生）、使用光學純的酸、胺或醇形成異構物對之各異構 物的酯或醯胺（接著層析分離及移除手性助劑）或使用各 種熟知層析拆分起始物質或最終產物之異構物混合物。 當所揭示之化合物之立體化學係以結構提及或展示 時，所提及或展示之立體異構物相對於其他立體異構物為 至少 60 wt%、70 wt%、80 wt%、90 wt%、99 wt%或 99.9 wt0/〇 純。當單一鏡像異構物係以結構提及或展示時，所展示或 提及之鏡像異構物為至少60 wt%、70 wt%、80 wt%、9〇 wt°/。、99 wt%或99.9 wt%光學純。光學純度之重量百分比為 183 201020256 鏡像異構物之重量相對於鏡像異構物之重量加上其光學異'· 構物之重量的比率。 ·‘ 當所揭不之化合物係以未指示立體化學之結構來提及 或展示且該化合物具有至少_個手性中心時，應瞭解其名 稱或結構涵蓋不含相應光學異構物之化合物之一種鏡像異 構=、化合物之外消旋混合物及相對於相應光學異構物而 吞备集一種鏡像異構物之混合物。 ”當所揭*之化合物係以未指示立體化學之結才粪來提及 或展示且具有至少兩個手性中心時，應瞭解其名稱或結構 涵蓋不含其他非鏡像異構物之非鏡像異構物、不含其他非 鏡像異構物對之-對非鏡像異構物、非鏡像異構物之混合 物、非鏡像異構物對之混合物、相對於其他非鏡像異構物 而言富集一種非鏡像異構物之非鏡像異構物的混合物及相 對於其他非鏡像異構物對而言富集一種非鏡像異構物對之 非鏡像異構物對的混合物。 本發明之化合物為用於治療、預防或改善個體之特徵 在於ys類澱粉蛋白沈積或万類澱粉蛋白含量增加之病症或 G 疾病的BACE抑制劑《該等疾病或病症包括（但不限於） 阿茲海默氏病、第21對染色體三體症（唐氏症候群）、併 發荷蘭型類澱粉變性之遺傳性腦出血（HCHWA_D )、其他神 經退化性病症、及青光眼。因此，本發明提供調節bace 及治療、預防或改善以下疾病之方法：阿茲海默氏病、第 1對染色體二艎症（唐氏症候群）、併發荷蘭型類搬粉變性 之遺傳性腦出血（HCHWA-D)及其他神經退化性病症。該 184 201020256 .·#方法：含向正羅患、疑似罹患或容易罹患該疾病或病症 才又予有效量之結構式（I)之化合物或其醫藥學上可 接受之鹽。 ' 本發明亦提供一種治療有需要之患者的與過度BACE 活性相關或相關聯之病症的方法，該方法包含向該患者投 予有效量之結構式（1)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 代表性病症包括阿茲海默氏病、認知損傷、唐氏症候群、 HCHWA-D、認知衰退、老年癡呆、大腦類殿粉血管病、退 化型癡呆、其他神經退化性病症、及青光眼。某些該等疾 病之特徵在於產生沒類澱粉蛋白沈積或神經原纖維纏結。 本發明亦提供抑制BACE活性之方法，該方法包含向 個體投予以下物質及/或使接受者與以下物質接觸：有效量 之至少一種結構式（〗）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明亦提供改善個體之0類澱粉蛋白沈積的方法， 該方法包含向該個體投予有效量之至少一種結構式（1)之 ❹ 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明亦提供治療需要治療選自由以下者所組成之群 組之病症之個體的該病症的方法：阿茲海默氏病、認知損 傷、唐氏症候群、HCHWA-D、認知衰退、老年癡呆、大腦 類搬粉血管病、退化型癡呆、其他神經退化性病症、及青 光眼，該等方法包含向該個體投予有效量之結構式（1)之 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個具體實例中，該 病症為阿茲海默氏病。在另一具體實例中，該病症為青光 眼。 185 201020256 版·為本文中描述的本發明之式1或任何結構式之化合 可包代選擇或除該化合物以外，本發明之醫藥組成物亦 :义jI化合物之醫藥學上可接受之鹽或該類化合物或 鹽之前藥或盤 醫樂學活性代謝物及一或多種醫藥學上可接受 之載劑。 本發月之組成物為bace抑制劑。該等組成物可含有 ’對BACE具有以下平均抑制常數（％。）之化合物：介於 5〇_至約0.01nM;介於約ι〇μΜ至約0·01ηΜ;介於 至約〇·〇1ηΜ;介於約ΐμΜ至約。〇1此介於約 福至約0.01ηΜ;介於約t⑽ηΜ至約⑽此介於 、’ 5〇ηΜ至約〇·〇1ηΜ;或介於約5_至約〇·〇1ηΜ。 本發明包括-種治療或改善有需要之個體的MU介 導之病症的治療性方法，該 入 ^ ^ ^ ^ . 法包3向有需要之個體投予 化述的本發明之式1或任何其他結構式之 ❿ 構物、非鏡像異構物或鹽或其組成物。 投藥方法包括以組合形式在療程期間 時投予有效量（亦即，有效量） η㈣或同 物。本發明之方法包括所有已知 月之化合物或組成 *本文中所使用之術語「:::：=攝生法。 用且意謂需要治療之，乳動物，例如伴估動」:::使 貓及其類似動物）、家畜（例如母牛、 （旬如狗、 及其類似動物）及實驗室動物，（例如大鼠馬，、絲羊、山羊 及其類似動物）。個體典型地為需要 、小鼠、天竺鼠 /σ深1之人類。 如本文中所使用之術語「治疼 /口療」係指獲得所期望的藥 186 201020256 •.理學及/或生理學效果。該效果可為預防性或㈣性的，其 包括部分或充分實現一或多個以下結果：部分或完全減輕 疾病、病症或症候群之程庶. 矸I桎度，改善或改良與病症相關之臨 床症狀或適應症；延遲、抑制疾病、病症或症候群進展或 降低疾病、病症或症候群進展t可能,陡；或部分或完全延 遲、抑制疾#、病症或症候群發作或發展或降低疾病、病 症或症候群發作或發展之可能性。 「前藥」意謂本發明之化合物（或其鹽）之有效衍生物 的醫藥學上可接受之形式，其中該前藥可為：υ可於活體 内轉化為本發明之化合物的相對較具活性之前驅體；2 )可 於活體内轉化為本發明之化合物的相對惰性的前驅體；或 3)在活體内變得可利用（亦即，變為代謝物）後產生治療 性活性的化合物之活性相對較小之組分。參見「Design d
Prodrugs」，H. Bundgaard 編，Elsevier，1985。 「代謝物」意謂本發明之化合物（或其鹽）之代謝衍生 物#醫藥#上可接受之形式，纟中該衍生物為在活體内變 付可利用後產生治療性活性之活性化合物。 「有效量」意謂可在個體體内引發所期望之生物反應的 活性化合物藥劑之量。該反應包括減輕所治療之疾病或病 症的症狀。在此類治療性方法中，本發明之化合物的有效 量為約0.01毫克/公斤/天至約1000毫克/公斤/天、約〇 i 毫克/公斤/天至約100毫克/公斤/天、約〇 5毫克/公斤/天至 約50毫克/公斤/天或約i毫克/公斤/天至1〇毫克/公斤/天。 「醫藥學上可接受之載劑」意謂具有足以適用於本發明 187 201020256 之組成物之調配的純度及品質且當適當地投予動物或人類 時不會產生不良反應的化合物及組成物。 「BACE介導之病症或疾病」包括與BACE之表現升高 或過表現相關的病症或疾病及伴隨該等疾病之病狀。 本發明之一個具體實例包括以與一或多種用於治療阿 兹海默氏病之其他藥劑之組合療法形式投予本文中描述的 本發明之式I或任何結構式之抑制石分泌酶的化合物或其 組成物。其他藥劑包括（但不限於）：膽鹼酯酶抑制劑，諸 如多奈派齊（donepezil )、利斯的明（rivastigmine )及加蘭 他敏（galantamine);美金剛（memantine);他克林（ tacrine); 抗抑鬱劑，諸如西酞普蘭（cital〇pram )、氟西汀 (fluoxetine )、帕羅西汀（par〇xetine )、舍曲林（semaHne ) 及曲唑酮（trazodone );抗焦慮藥，諸如勞拉西泮 (tazepam )及奥沙西泮（〇xazepam );抗精神病藥，諸如 阿立哌唑（aripiprazole )、氣氮平（)、函吡醇 ual〇Perid〇1)、奥氮平（olanzapine)、啥硫平（quetiapine)、 利培酮（risperidone)及齊拉西酮（ziprasid_)。 組合療法包括共投予本發明之化合物及該其他藥劑、 相繼投予該化合物及該其他藥劑、投予含有該化合物及該 其他藥劑之-種組成物或同時投予含有該化合物及該其他 藥劑之各獨立組成物。 本發明進一步包括製備 _ . ^ 所取初的方法，該方法包含混 合一或多種本發明化合物及禎 及現匱況選用之醫藥學上可接受 之載劑；而且本發明包括由該 X類方法產生之組成物，該方 188 201020256 · 法包括習知醫藥技術。 本發明之組成物的投予方式包括經眼、口服、經鼻、 經皮、經局部（在有阻塞或無阻塞之情況下）、經靜脈内（推 ’主與輸注）投予及注射（腹膜内、皮下、肌肉内、腫瘤内 或非經腸注射）。組成物可呈適於經眼、口服、經鼻内、經 舌下、非經腸或經直腸或藉由吸入或吹入投予的諸如以下 之劑量單位：錠劑、丸劑、膠囊、散劑、顆粒劑、脂質體、 離子交換樹脂、無菌眼用溶液或眼部傳遞裝置（諸如有利 於立即釋放、定時釋放或持續釋放之隱形眼鏡及其類似 物）、非經腸溶液或懸浮液、計量氣霧劑或液體噴霧劑、滴 劑、安瓿、自動注射器裝置或栓劑。 適合於口服投藥的本發明之組成物包括固體形式，諸 如丸劑、錠劑、囊片、膠囊（各包括立即釋放、定時釋放 及持續釋放調配物）、顆粒劑及散劑；及液體形式，諸如溶 液、糖漿、酏劑、乳液及懸浮液。適合於經眼投藥的形式 ⑩ 包括無菌溶液或眼部傳遞裝置。適用於非經腸投藥的形式 包括無菌溶液、乳液及懸浮液。 本發明之組成物可以適合於每週投予一次或每月投予 一次的形式投予。舉例而言，活性化合物之不溶性鹽可適 合於提供用於肌肉内注射之儲槽式製劑（depot preparati〇n) (例如’癸酸鹽）或提供用於眼部投藥之溶液。 含有本發明之組成物的劑型含有有效量之為提供治療 性效果所必需之活性成分。組成物可含有約5,〇〇〇 mg至約 0.5 mg (較佳為約i，〇〇〇 mg至約〇 5 mg)之本發明之化合 189 201020256 物或其鹽形式且可經構成為適合於選定投藥模式之任何形 式。組成物可每天投予約1次至約5次。可使用每天投藥’ 或後程週期性給藥（post-periodic dosing )。 對於口服投藥，組成物較佳呈含有例如5〇〇毫克至〇 5 毫克活性化合物之錠劑或膠囊形式。劑量應視與所治療之 特定患者相關的因素（例如年齡、體重、膳食及投藥時間）、 所治療之病狀之嚴重性、所使用之化合物、投藥模式及製 劑強度而變化。 口服組成物較佳被調配成均質組成物，其中活性成分 β 均勻地分散於整個混合物中，該混合物可容易地再分成含 有等量本發明之化合物之劑量單位。較佳藉由混合本發明 之化合物（或其醫藥學上可接受之鹽）與一或多種視情況 存在之醫藥載劑（諸如殿粉、糖、稀釋劑、成粒劑、潤滑 劑' 助流劑、黏合劑及崩解劑）、一或多種視情況存在之惰 性醫藥賦形劑（諸如水、二醇類、油類、醇類、調味劑、 防腐劑、著色劑及糖漿）、一或多種視情況存在之習知錠劑 化成分（諸如玉米澱粉、乳糖 '蔗糖、山梨醇、滑石、硬 ❹ 脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣及各種膠中之任一種膠）及視 情況選用之稀釋劑（諸如水）來製備該等組成物。 黏合劑包括澱粉、明膠、天然糖（例如葡萄糖及β乳 糖）、玉米甜味劑及天然與合成膠（例如阿拉伯膠（acacia) 及黃箸膠）。崩解劑包括澱粉、曱基纖維素、瓊脂及膨土。 錠劑及膠囊代表有利的口服單位劑型。錠劑可使用標 準技術袠以糖衣或裹以薄膜。錠劑亦可被包衣或以別的方 190 201020256 ..式加以混配以提供長期受控釋放之治療性效果。劑型可包 含内劑量及外劑量組分，其中外組分呈於内組分之上的包 膜形式。兩個組分可進一步由一可抵抗胃中之崩解（諸如 腸溶層）且允許内組分完整地進入十二指腸之層或一可延 遲釋放或持續釋放之層所隔開。可使用各種腸溶層及非腸 溶層或包衣材料（諸如聚合酸、蟲膠、乙醯基醇（acetyi alcohol )及乙酸纖維素或其組合）。 本發明之化合物亦可經由緩慢釋放組成物之形式投 ® 予，其中該組成物包括本發明之化合物及生物可降解的緩 慢釋放載劑（例如，聚合載劑）或醫藥學上可接受之非生 物可降解的緩慢釋放載劑（例如，離子交換載劑）。 生物可降解及非生物可降解的緩慢释放載劑在此項技 術申為熟知的。生物可降解的載劑係用於形成可固持活性 劑且可於合適環境（例如，水性環境、酸性環境、驗性環 境及其類似環境）中緩慢地降解/溶解以釋放該藥劑的粒子 ❹或基質。該等粒子於體液中降解/溶解以釋放出其中的活性 化合物。該等粒子較佳為奈米粒子（例如直徑在約1 nm至 500 nm、較佳約50_20〇nm範圍内且最佳的是直徑為約 nm)〇在製備緩慢釋放組成物之方法中，首先將緩慢釋放載 劑及本發明之化合物溶解或分散於有機溶劑中。將所得混 «物添加至含有視情況選用之表面活性劑之水溶液中以產 生乳液。隨後自該乳液中蒸發掉有機溶劑以提供含有該緩 漫釋放載劑及本發明化合物之粒子的膠狀懸浮液。 可對式I化合物作合併處理以便以諸如水溶液、經適當 191 201020256 調味之糖裝、水性或油性懸浮液、經可食用油（諸如棉籽 油、芝麻油、椰子油或花生油及其類似物）調味之乳液的 ·‘ 液體形式或於酏劑或類似醫藥媒劑中之形式經口投予或藉 由注射投予。適用於水性懸浮液之分散劑或懸浮劑包括合 成與天然膠，諸如黃蓍膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、聚葡萄 糖 '叛甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯η比咯啶酮及明 膠。於經適當調味之懸浮劑或分散劑中之液體形式亦可包 括合成與天然膠。對於非經腸投藥’需要無菌懸浮液及溶
液。當需要靜脈内投藥時，使用一般含有合適防腐劑之等 張製劑。 D 化合物可經由注射非經腸投予。非經腸調配物可由溶 解於適當惰性液體載劑中或與之混合的活性成分組成。可 接受之液體載劑通常包含水性溶劑及其他視情況選用之可 有助於溶解或防腐儲存之成分。該等水性溶劑包括無菌 水、林格氏溶液（Ringer，s s〇luti〇n)或等張生理食鹽水溶 液其他視情況選用之成分包括植物油（諸如花生油、棉 籽油及芝麻油）及有機溶劑（諸如甘油醇縮丙酮（s〇lketal )、 ◎ 甘油及曱醛可使用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮劑。 藉由將活性成分溶解或懸浮於液體載劑中來製備非經腸調 配物，由此最終劑量單位含有0.005以％至1〇wt%之活性成 分。其他添加劑包括防腐劑、等張劑（isotonizer)、增溶劑、 穩定劑及鎮痛劑（pain_soothing agent >亦可製備可注射懸 浮液，在此狀況下，可使用適當的液體載劑、懸浮劑及其 類似物。 Λ 192 201020256 本發明之化合物可使用合適的鼻内媒劑經鼻内投予。 本發明之化合物亦可使用合適的局部經皮媒劑或經皮 貼片來局部投予。 對於經眼投藥，組成物較佳呈眼用組成物形式。㈣ 組成物較佳被調配成滴眼劑調配物 投藥之適當容器（例如裝配有合適吸管之滴瓶(二： 中。该專組成物較佳為無菌且水性的，其使用純水。除本 發明之化合料’眼用組成物還可含有以下項中之一或多 項：a)界面活性劑，諸如聚氧乙烯脂肪酸酯；b)增稠劑， 諸如纖維素、纖維素衍生物、叛基乙稀基聚合物、聚乙婦 基聚合物及聚乙烯基吡咯啶酮，其濃度11典型地在約〇〇5% 至=5.0%(wt/vol)範圍内；c)(作為將組成物儲存於含有 氮軋且視情況包括諸如Fe之游離氧吸收劑之容器中的替代 選擇或除該舉措以外）抗氧化劑，諸如丁基羥基甲氧苯、 抗壞血酸、硫代硫酸鈉或二丁基羥基甲笨，其濃度為約 ❿0.00005%至約〇·1%( wt/v〇1); d)乙醇，其濃度為約〇 〇1% 至0.5% ( wt/v〇l);及e)其他賦形劑，諸如等張劑、緩衝 劑防腐劑及/或pH控制劑。眼用組成物之pH值理想地在 4至8範圍内。 製備方法 在下文描述之合成中間物及最終之式I產物含有可能 會干擾所需反應之潛在反應性官能基（例如胺基、羥基、 硫醇基團及敌酸基團）的狀況下’採用中間物之保護形式 可為有利的。選擇、引入保護基及隨後移除保護基之方法 193 201020256 « « 為熟習此項技術者所熟知。（T.W. Greene及P. G. M_ Wuts , 「Protective Groups in Organic Synthesis」 John Wiley &
Sons,公司，New York 1999)。在以下論述中假定有該等保 護基操作且通常對此不作明確描述。一般而言，反應流程 中之試劑係以等莫耳量使用；然而，在某些狀況下，可能 需要使用過量的某一試劑以促使反應完成。當該過量試劑 可容易地藉由蒸發或萃取來移除時，尤其如此。用於中和 反應混合物中之鹽酸的鹼一般係以稍過量至實質性過量之 量（1.05-5當量）使用。 ® 縮寫 含義 AcCl 乙醯氣 A1C13 氣化鋁 Ar 氬氣 b2h6 二硼统 Boc 第三丁氧基羰基 硼砂 硼酸鈉 鹽水 飽和NaCl水溶液 ch2n2 —亞胺 CH3CN 乙腈 cs2co3 碳酸鉋 CuBr-SMe2 溴化亞銅甲硫醚錯合物 Cul 蛾化亞銅 DCM 或 CH2C12 二氱曱烷 DIBAL-H 氫化二異丁基鋁 DMAP 4-(二曱基胺基)吡啶 EtI 块乙烷 Et 乙基 Et20 乙醚 EtOAc/EA 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 Et30+BF4· 三乙基氧鏽四氟硼酸鹽 h/hr 小時 HC1 鹽酸 H20 水 H2〇2 過氧化氫 HCONH2 曱醯胺 HMPA 六甲基鱗醯三胺 194 201020256 HMPT 六甲基亞磷醯三胺 HPLC 高效液相層析 K2C03 破酸钟 KCN 氰化鉀 勞森試劑（LawessonS reagent) 2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4二硫雜二磷雜環丁烷2,4-硫化物 min 分鐘 MeOH 甲醇 Mel 峨甲烷 Me 甲基 MeNHOH 甲基羥基胺 MTBA 4-(曱基硫基)苯曱酸 Me2S 甲硫醚 NaOH 氫氧化納 NaOMe 曱醇鈉 N&2S2〇3 硫代硫酸鈉 Na2S〇4 硫酸鈉 NH4OH 氫氧化銨 (NH4)2C〇3 碳酸銨 NH4I 碘化按 Na2C03 碳酸鈉 NaHC03 碳酸氫鈉 NaH 氫化納 PdCl2dppf [U-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氣鈀(Π) Pd(OH)2 氫氧化把 Pd(PPh3)2Cl2 二氣化雙(三苯基膦)叙(Π) Pd(PPh3)4 肆(三苯基膦)鈀(0) PrBr 溴丙烷 PBr3 三溴化磷 PCC 氣鉻酸°比錠 PE 石油醚 PPA 多磷酸 PPh3 三苯基膦 Selectfluor™ 1-氣甲基-4-氟-1,4-二氮鏽雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸 鹽） SOCl2 亞硫醯氣 TFA 三氟乙酸 THF 四氫吱喃 TLC 薄層層析 TiCl4 氣化鈦
可採用利用可容易獲得的試劑及起始物質之習知方法 製備本發明化合物。本發明化合物之製備中所使用的試劑 可在市面上獲得或可用文獻中描述之標準程序來製備。可 使用以下合成流程製備本發明之代表性化合物。 195 201020256 一般合成流程
流程2 Ο
196 201020256 ο
Rg Re 當R8及/或R9不為芳基時
當R8及/或R9為芳基時
鈴木反應
h2n
R2B(OH)2
r2為芳基或雜芳基 雖然已參考本發明之例示性具體實例特定地展示及描 述了本發明，但熟習此項技術者應瞭解，在不脫離由隨附 申請專利範圍所涵蓋之本發明之範_的情況下，可對本發 明之形式及細節作出各種改變。 197 201020256 實施例 實施例1 3-(2’-胺基-Γ-曱基-5'-側氧基-2-(四氫-2i/-哌喃-3-基）-Γ，5·- 二氫螺[〇克烷-4,4’-咪唑]-6-基）苯曱腈（化合物1 )
KCN. (ΝΗ4)2〇〇3 hconh2
步驟1 : 5,6-二氫-2//-哌喃-3-醛 @ 向丙稀搭（62g，1.1 mol )中添加水（140g)、CH2Cl2 (186 g)、Η3Ρ04 ( 34 g)，且在80°C下擾拌該混合物隔夜。 分離出有機層，且用100 mL CH2C12萃取上部水層。蒸餾有 機相，得到 5,6-二氫-2//-哌喃-3-醛（25 g，40%)。i-NMR (CDC13)： 2.41 (d, 2H), 2.69 (t, 1H), 3.74 (t, 4H), 3.90 (t, 1H), 4·31 (s, 2H)，6.81 (m，1H), 9.46 (s，1H)。
5% Pd/C MeOH 198 201020256 步驟2 :四氫-2//-哌喃-3-醛
將 5,6-二氫-2//-哌喃-3-醛（20 g，178.6 mmol)溶解於 MeOH ( 150 mL)中。添加Pd/C ( 1 g，5%)，並在室溫下 在H2下且在50 Psi下使該混合物反應。在真空中濃縮該混 合物以得到四氫哌喃-3-醛（20 g，100% )。i-NMR ❹ (CDC13)： 2.40 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 4.27 (m, 2H), 6.89 (m, 1H)，9.36 (t, 1H)。 Br
步驟3 : 6 -漠-2-(四氣-2H -娘11 南-3 -基）π克烧-4-網 使 1-(5-溴-2-羥基-苯基）-乙酮（19.45 g，90.9 mmol)、 四氫- 底0南-3-搭（10 g，90.9 mmol )及蝴砂（34.6 g，90.9
mmol )於乙醇（120 mL )及H2〇 ( 200 mL )中之混合物回 流一天。冷卻該反應混合物，用等體積之H20稀釋且用乙 酸乙酯萃取。經由無水NajO4使有機層脫水，過濾且蒸發 以得到6 -漠- 2-(四氫-211-°底味-3-基）π克炫>-4-酮（4 g，15%)。 !H-NMR (CDCls)： 1.30 (m, 2H), 1.48 (m, 5H), 1.64 (m, 4H), 1.94 (d, 2H)，6.86 (d, 1H), 7.51 (dd，1H), 7.92 (d, 1H)。
步驟4: 6-溴-2-(四氫·2//·哌喃-3·基）螺[0克烷_4,4，_咪唑 啶]-2'，5'-二酮 向一玻璃壓力管中裝入6-溴-2-(四氫_2H-旅喃-3-基）卩克烧 199 201020256 -4，（4g，13.03mmol)、KCN(1.7g，26〇6_⑷及 (NH4)2C〇3(9.4g，97.7mmol)之混合物。添加曱醯胺（3〇 mL)以幾乎完全裝滿該壓力管。纟8(rc下加熱該混合物2 天。隨後冷卻該反應混合物且傾倒於冰上。用濃鹽酸酸化， 產生沈澱，過濾該沈澱，用水洗滌兩次，隨後再溶解於乙 酸乙醋中’經由Na2S〇4脫水並過渡。在真空中濃縮據液以 得到殘餘物，利用管柱純化該殘餘物以得到6_溴四氫 -2i/- 口底味-3 -基）螺[口克院 _4,4，-咪 〇坐唆]_2'，5，-二 _ ( j 5 30%)〇1H-NMR (MeOD): 1.20 (Sj 1H), 1.42 (s> lH), i.65 2H)，1.89 (m，2H)，2.01 (m，1H)，2 19 (m，1H)，3肩2h)， 3.85 (m，2H)，4.10 (m，1H)，6.79 (d，1H)，7.23 (s，1H)，7 33 (t，1H)。 5
步驟5. 6-溴-2-(四氫-2//-哌喃_3_基）_2，_硫酮基螺[歧烷_4,4,_ 咪唑啶]-5^酮 將6-溴-2-(四氫_2β-哌喃_3_基）螺[卩克烷_4,4，_咪唑 咬]-2·，5’-二嗣（300 mg’ 〇·79 mm〇i)及勞森試劑（319 mg， 〇.79 mmol)於無水ι，4_二聘烷（4 mL)中之懸浮液在微波 中在120C下加熱30分鐘。在真空中濃縮該混合物，且利 用製備型TLC純化殘餘物以得到6溴_2_(四氫_2仏哌喃_3_ 基）-2 -硫酮基螺[卩克烧·4,4，.味唑咬]_5,_酮（12〇 mg，4〇%)。 201020256
步驟6 . 6_溴-1，-甲基-2，-(甲基硫基）-2-(四氫-2丹-哌喃_3基 螺[歧垸-4,4，-咪唑]_5'(1，巧_酮 向6-淳_2-(四氫-2H-哌喃-3-基）-2，-硫酮基螺[α克烷4, 米坐定]5 -_ ( 120 mg ’ 0.3 mmol)於 MeOH ( 16 mL)中 e 之溶液中添加NaOH溶液（〇·6 N, 1.2 mL)及Mel( 0.3 mL)。 在微波中在60°C下加熱該反應混合物10分鐘。在真空中濃 縮該混合物以得到殘餘物，藉由製備型TLC純化該殘餘物 、付到6填_1 _«曱基_2'_(甲基硫基）_2_(四氫_ 2丑-略喃，3 _式） 螺[歧垸-4,4，-咪唑]-5，（l，ii)-酮（20mg，100%)。 步驟
2’-胺基-6-漠-1，-甲基-2-(四氫-2//-哌喃-3-基）螺[口克 烷-4,4'-咪唑]·5，（1，丑)_酮 在一試管中’將6-溴-1，-曱基-2，-(曱基硫基）_2_(四氫 -27/-Π底喃 _3_基）螺[D克烧 _4,4、咪 η坐]-5'(1，7/)_嗣（20 mg，0.047 mmol )、NH4I ( 54.5 mg，0·3 7 mmol)於 NH3/EtOH 溶液（2 mL’8N)中之溶液在微波反應器中在i2(rc下加熱3小時。 在冷卻後，在真空中濃縮該混合物以得到2，_胺基 甲基- 2-(四風- 2//-略味-3-基）螺[σ克烧-4,4'-咪嗤]-5，（1'丑)_酮 (20 mg，100% ) 〇 201 201020256
CN
PcKPPh3)2ci2 CS2CO3 1,4-二_烷 步驟8 : 3-(2'-胺基-1’-甲基-5'-側氧基-2-(四氫_2丑哌喃_3_ 基）-Γ，5，-二氫螺[歧烷-4,4’-咪嗤]-6-基）苯甲腈（化合物 在Ar下在1〇 mL試管中’依次以於1，4_二聘炫（j mL) 中之2’-胺基-6-溴-Γ -曱基-2-(四氫底喃基）螺[〇克烧 _4,4，_咪唑]酮（20 mg’ mmol)、Cs2C〇3( 2 Ν，0.3 mL)
及 3-氰基苯基硼酸（29 mg，0.197 mmol)處理 Pd(pph3)2Cu (10 mg )。在微波中在120°C下加熱該混合物3〇分鐘。隨後 在真空中濃縮該反應混合物以得到殘餘物，依序利用製傷 型TLC及製備型HPLC來純化該殘餘物以得到純的 胺基-1·-曱基-5’-側氧基-2-(四氫-2/ί-哌喃-3-基）-r,5，-二氫 螺[歧烷 _4,4，-咪唑]_6_基）苯曱腈（251 mg，1〇0/〇)。1h^mr (MeOD): 1.69 (t，2H)，1·91 (m，2H)，2.18 (t，1H), 2.41 (d 1H), 3.08 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 3.88 (dd, 2H)
4.40 (m, 1H), 7.05 (d, 1H)，7.50 (m，ih), 7.61 (m, 3H)，7·86 (t，1H)，7.94 (d，1H)。 實施例2 3-(2'-胺基-1’-甲基· -4,4，-咪唑]-6-基）笨 5’-側氧基_2·苯基-Γ，5，-二氫螺[α克烷 甲腈（化合物2 ) 202 201020256
在Ar下在l〇 mL燒瓶中，依次以於甲苯（4 4 mL)中 之2’-胺基-6-溴-1’-曱基-2-苯基螺克烷_4,4,咪唑]·5，（1·丑卜 酮（28 mg，0.073 mmol)、Na2C〇3 ( 2 Ν，2.2 mL)及 4-氰 基苯基蝴酸（12.9 mg ’ 0.088 mmol )處理 pd(pph3)4( 28 mg， 0.073 mmol)。使該混合物在Ar下回流3至5小時。在真空 中濃縮該反應混合物以得到殘餘物，依序利用製備型TLC 及製備型HPLC來純化該殘餘物以得到純的3_(2，_胺基 甲基- 5'-側氧基-2-本基-Γ，5'-二氫螺[0克院_4,4，·咪。坐]_6_基） 苯甲腈（2.58 mg，9%)。h-NMR (CDC13): 0.92 (m, 1Η)，1.07 (m, 1H), 1.75 (s, 3H), 4.32 (d, 1H), 5.62 (d, 1H), 5.82-5.98 (m，5H)，6.06 (m，2H)，6.15 (m，2H)，6.47 (d，1H)，6.46 (s, 1H)。 實施例2 a :合成化合物2 a
中之2·-胺基_6-溴-1’·甲基_2_苯基螺[α克烷·4,4，_咪 唑]-5’（1'Η)-酮（1〇〇 mg，〇 26 mmol)、Na2C03( 2 Ν，7.8 mL) 及 4-氰基苯基蝴酸（76.5 mg，0.52 mmol)處理 Pd(PPh3)4 203 201020256 (60 mg，0.052 mmol)。使該混合物在Ar下回为） 1 至5小時。 在真空中濃縮該反應混合物以得到殘餘物，仿e 很序利用製備 型TLC及製備型HPLC來純化該殘餘物以得到 I夕卜消旋產 物之純的3-(2’-胺基-Γ-曱基-5·-側氧基-2-苯基& 1_二氫螺 [口克烷-4,4·-咪唑]-6-基）苯甲腈（31 mg，29% )。iH-Nmr (CDCU)： 2.18 (m, 1H), 2.29 (t, 1H), 3.13 (s, 3H), 5.9〇 (d 1H), 7.05 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.38 (m, 2H) 7.45 (m, 2H), 7.50-7.64 (m, 3H), 7.82-7.87 (m，2H) 〇 〇 實施例3 3-(2·-胺基-2-環己基-1·-甲基_5·_側氧基-l’，5·-二氫螺[0克烧 -4,4’_咪唑]-6-基）苯甲腈（化合物3)
NH^/EtOH
實驗數據
硼砂
EtOH/H20 步驟1 : 6-漠-2-環己基〇克院_4-酮 204 201020256 使1-(5-溴-2-羥基-苯基）-乙酮（50 g，ο υ m〇1)、環己 烷甲醛（26g，0.23 mol)及硼砂（89 g，023 mol)於乙醇 (300 mL )及H20 ( 500 mL )中之混合物回流隔夜。冷卻該 反應混合物，用等體積之H2〇稀釋且用乙酸乙酿萃取。經 由無水NajO4使有機層脫水，過滤且蒸發以得到粗產物， 利用管柱層析純化該粗產物以得到6-溴-2_環己基0克院_4_ 酮（60 g，83%)。W-NMR (CDC13): 1.05-1 33 (m，5H)， 1.67-1.81 (m, 5H), 1.95 (d, 1H), 2.64 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 6.86 (d，1H)，7.51 (m，1H), 7.94 (s, 1H)。
步驟2: 6-溴-2-環己基螺[〇克烧_4,4'_咪唾咬]_2,，5，_二酮 添加6-溴-2-環己基〇克烷_4_酮（1.5 g，5 mmol)、KCN (0.63 g，10 mm〇l)、（NH4)2C〇3( 3 6 g，37 5 mm〇1)於 hc〇nh2 (3〇mL)中之混合物以幾乎完全裝滿—4〇mLCEM微波試 φ 管。在7〇°C下加熱該混合物 物且傾倒於冰水上。以漠藤 混合物4小時。隨後冷卻該反應混合 以漢鹽酸進行酸化以產生沈澱，過濾 該沈澱，用水洗滌兩次，隨後溶解於乙酸乙酯中
(d，1H)，7.30 (m，2H)，7·82 (s，1H)。 205 201020256
步驟3 : 6-溴-2-環己基·2，_硫_基螺[歧烷乂4，咪唑啶]_5,_ 酮 在1〇紅CEM微波試管中，將6-溴-2-環己基螺[口克燒 _4,4 -味唾淀]_2，5 -一綱（4〇〇叫，1⑽麵〇ι)及勞森試劑 ( 427 mg’ ΚΟόηπηου於無水14_二聘烷（6mL)中之懸浮
液在12(TC下加熱30分鐘。在真空中濃縮該混合物，且利 用裝備型TLC純化殘餘物以得到6_溴_2環己基_2，-硫鋼基 螺[°克烧_4,4，_哺°坐幻_5，-酮（280 mg，67% )。咕-職狄 (CDC13): 0.78-0.92 (m, 2H), 1.13 (m> 1H), 1.17-1.31 3H), 1.71 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.94 (d, 1H), 2.05 (t, 1Η)^ 2.61 (d, 1H), 4.91 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.I3 (s，1H)，7.32 (d，1H)，9.33 (s，1H)。
步驟4: 6-漠_2-環己基.广甲基-^甲基硫基則口克烧^， 咪唑]-5'(1’丑)-酮 在10 mL CEM試管中，將6_溴_2_環己基_2，硫酮基螺[口克 烧-M，-味唑咬]_5，_酮（57x5 mg，〇 75 mm〇i) Na〇H 溶液 〔0.6 N ’ 〇·7χ5 mL)、CH3I ( 0.2x5 mL)於甲醇（4x5 mL) 中之混合物在6GX：下加熱1()分鐘。濃縮該反應現合物以得 到殘餘物，利用管柱層析純化該殘餘物以得到6_溴_2_環己 206 201020256 、 基-1’-曱基-2，_(甲基硫基）螺[口克烷-4,4，-唓唑]-5，（1，丑)_酮（17〇 mg ’ 5 6% )。
步驟5 : 2’-胺基-6-溴-2-環己基-1’-甲基螺[口克烷_4,4，_咪 唑]-5，（1，丑）-酮 在一 40 mL試管中，將6_溴_2·環己基巧，甲基_2,（甲基 ❹ 硫基）螺[0 克烷·4,4，-咪唑]_5，（1，H)-酮（170 mg’ 〇.4〇 mmol)、 NH4I ( 117 mg，0.80 mmol)於 NH3/EtOH 溶液（i〇 mL，i 5 N)中之溶液在微波反應器中在i2〇〇c下加熱3小時。在冷 卻後’在真空中濃縮該混合物以得到殘餘物，利用製備型 TLC純化該殘餘物以得到2，_胺基_6_溴-2_環己基-丨，-曱基螺 [口克烷-4,4，-咪唑]-5，（1，丑)-酮（9〇mg，57%)。
步驟6: 3-(2’-胺基-2-環己基·ι，·曱基·5，_側氧基_Γ,5，·二氫螺 [口克燒-4,4'-咪嗤]-6-基）笨曱腈 將2·-胺基-6-溴-2-環己基_1，_甲基螺[口克烷_4,4,咪 唑]·5·(1Ή)-酮（30 mg，〇.〇8 mm〇l)、3-氰基苯基硼酸（23 mg，0.15 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(20 mg)、碳酸鉋水溶液（2 Μ，0.5 mL)於無水1，4-二聘烷（丨mL)中之混合物在微波 中在12(TC下加熱35分鐘。濃縮該反應混合物以得到殘餘 物，利用製備型TLC及製備型肌C純化該殘餘物以得到 207 201020256 3-(2’-胺基-2-環己基_Γ_曱基_5，_側氧基_Γ，5，_二氫螺[吐烷 -4,4’-咪唆]-6-基）笨甲腈（i8 2 mg，56%)。iH-NMR (MeOD): 1.22-1.39 (m, 4H)S 1.69-1.86 (m, 4H), 2.01 (s, 1H), 2.13-2.24 (m, 1H), 2.28-2.46 (m, 1H), 3.12 (s, 1H), 3.27-3.36 (m, 3H), 4.63 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.57-7.76 (m, 3H)，7.86 (t, 1H)，7.94 (d, 1H)。 實施例4 5-(2、胺基-1’-甲基_5，·側氧基_2_苯基·r，5,_二氫螺[口克烷 ❹
在Ar下在1〇 mL燒瓶中，依次以於14_二聘烷（1 mL) 中之2，_胺基-6-溴-1，·甲基-2-苯基螺[D克烷·4,4，-咪 嗤]-5’（1Ή)·酮（20 mg，0.052 mmol)、Cs2C03( 2 N，0.3 mL) 及3-氰基-4-氧苯基硼酸（I? mg，〇_ 1 mm〇i )處理 ❹
Pd(PPh3)2Cl2 ( 1〇 mg，〇 01 mm〇1 )。在 Ar 下在微波中在 12〇 C下加熱該混合物3〇分鐘。在真空中濃縮該反應混合物以 得到殘餘物’利用製備型HPLC純化該殘餘物兩次以得到純 的5-(2’-胺基]，·甲基_5，-侧氧基_2_苯基·丨，，5，_二氫螺[口克烷
，4 嗦唾]·6-基）-2-氟苯甲腈（7 mg，32% )。i-NMR (MeOD): 2.15 (m> ιΗ), 2.29 (t, 1H), 3.12 & 3.18 (s, 3H), 5.30 & 5.89 (m，1H)，7 〇3 (m，1H)，7 21 (m，1H)，7 3i 7 5〇 208 201020256 * . (m，6H), 7.85 (m，2H) 〇 實施例5 5-(2’-胺基-1’-甲基-5’-側氧基-2-苯基-1，，5，-二氫螺[0克烧 -4,4'-咪唑]-6-基）菸鹼腈（化合物5)
中之2’-胺基-6-演-1，-(環己基曱基）_2-苯基螺[α克烷-4,4，-味 唾]-5，（l，i/)-酮（20 mg，0.052 mmol)、Cs2C03( 2 Ν，0.3 mL) 及5-(4,4,5,5-四曱基^1,3,2]二聘硼口東_2·基）_菸鹼腈（24 mg ’ 0.104 mmol)處理 Pd(PPh3)2Cl2 ( 10 mg)。在微波反應 器中在120°C下加熱該混合物0.5小時。在真空中濃縮該反 應混合物以得到殘餘物’利用製備型TLC純化該殘餘物以 Q 得到純的5_(2’-胺基-1，-甲基-5，-側氧基-2-苯基-1，,5'-二氫螺 [口克烧-4,4’-咪嗤]_6_基）菸鹼腈（6.27 mg，30%)。W-NMR (MeOD): 2.04 (d, 1H), 2.20 (m, 1H), 3.06 (m, 3H), 5.24 (d, 〇.3H), 5.82 (d, 0.7H), 7.01 (m, 1H), 7.36 (m, 6H), 7.50 (m, 1H)’ 8.29 (m，1H)，8.70 (m，1H)，8_89 (m，1H)。 實施例6 :合成化合物8a及8b 209 201020256
實驗數據： > ΒΌ 步驟1 : 6-';臭-2-嗟吩-2-基-υ克烧-4-酮
使1-(5-溴-2-羥基-苯基）_乙酮（20 g，0,093 mol)、噻 吩-2-醛（10.46 g，0.093 mol)及硼砂（35.4 g，0.093 mol) 於乙醇（120 mL)及H20 ( 200 mL)中之混合物回流一天。 冷卻該反應混合物，用等體積之H20稀釋且用乙酸乙酯萃 取。經由無水Na2S〇4使有機層脫水，過濾且蒸發以得到6- 溴-2-噻吩-2-基-σ克烷-4-酮（16 g，50%)。W-NMR (CDC13): 3.01 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 5.75 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 7-°2 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 8.00 (d，1H)。
步驟2 : 6-溴-2-(嘍吩-2-基）螺[D克烷-4,4’-咪唑啶]二酮 210 201020256 向一玻璃壓力管中裝入6-溴-2-噻吩-2-基-〇克烷-4-酮 (1.5 g，48.7 mmol)、KCN( 0.63 g，97.4 mmol)及（NH4)2C03 (3.27 g，34.1 mmol)之混合物。添加甲醯胺（3〇 mL)及 DMF (10mL·)以幾乎完全裝滿該壓力管。用微波在7〇。〇下 加熱該混合物2小時。隨後冷卻該反應混合物且傾倒於冰 上。用濃鹽酸酸化’產生沈澱，過濾該沈澱，用水洗滌兩 次’隨後溶解於乙酸乙酯中，經由Na2S04脫水並過濾。在 真空中濃縮濾液以得到殘餘物，利用管柱純化該殘餘物以 © 得到6_溴-2_(噻吩-2-基）螺[口克烷-4,4，·咪唑啶]-2，,5'-二酮 (1 50 mg，8% )。
步驟3 : 6-溴-2-(噻吩-2-基）_2，_硫酮基螺[口克烷_44,咪唑 啶]-5，·酮 使6·溴-2-(噻吩-2-基）螺[u克烷_4,41_咪唑啶]_2,，5，二酮 ❹（135 mg’0.357 mmol)及勞森試劑（144·3 mg，0.357 mmol ) 於無水1，4-二_烷（4 mL )中之懸浮液在回流下加熱24小 時。在真空中濃縮該混合物，且利用製備型TLC純化殘餘 物以得到6-溴-2-(噻吩-2-基）_2，_硫酮基螺[D克烷_4,4'-咪唑 啶]-5·-酮（1〇〇 mg，80%)。ih_nmr (CDCl3): 2 41 闻 2.55 (dd，1H)，6.04 (dd，1H)，6.80 (d，1H), 6.94 (t, 1H) 7.12 (d，1H)，7.33 (m，3H)。 ’ 211 201020256
步驟4. 6U_曱基_2、（甲基硫基）_2·(嘆吩_2_基）螺[卩克烷_4,4,_ 咪唑]_5，（1，丑)-酮 ， 向6-溴·2·(噻吩·2_基）_2'-硫酮基螺[α克烷_4,4，_咪唑 淀]-5 -酮（1〇0 mg，〇 254 腿〇1)於 Me〇H ( 6 mL)中之 溶液中添加 NaOH ( 20.32 mg，0.508 mmol)於 h20 ( 1 mL)
中之溶液。在攪拌l〇分鐘後，添加Mel ( 544.4 mg，3.81 mmol )。在回流下加熱該反應混合物2小時。在真空中濃縮 該混合物以得到殘餘物，利用製備型TLC純化該殘餘物以 得到6- >臭_ι’_甲基·2’_(曱基硫基）_2_(噻吩_2基）螺[〇克烷 4,4 -味嗅]酮（20 mg，20% )。h-NMR (CDC13): 2.22 (d，1H)，2·41 (t，1H)，2.74 (s，3H)，3_02 (s，3H)，6.12 (d, 1]H)，6.80 (d，1H), 6.94 (m, 2H)，7.31 (m，1H)，7.33 (m, 2H) 〇 ’
步驟5 : 2，-胺基-6-溴-1，-曱基-2-(噻吩-2-基）螺[d克烷-4,4，-咪 唑]-5，（1，/〇_酮 在一試管中，將6-溴-Γ-甲基-2’-(甲基硫基）-2-(噻吩-2-基）螺[卩克烷-4,4'-咪唑]-5，（1Ή)-酮（20 mg，0.047 mmol)、 Nii4l ( 13.7 mg，0.094 mmol)於 NH3/EtOH 溶液（2 mL，2 N)中之溶液在微波反應器中在ll〇°C下加熱2-2.5小時。 212 201020256 在冷部後’在真空中濃縮該混合物以得到殘餘物，利用製 備型TLC純化該殘餘物以得到2、胺基_6-漠·甲基 吩-2-基）螺[口克烷·4,4，·咪唑]^，⑴外酮（$邮，鳩）。 H-NMR (CDC13): 2.52 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 6.12 (d, 1H), 6,9\(d，NH!H)，7·02 (ti 1H^ 7·14 1H), 7.43 (t, 3H)
❹步驟6 : 3-((2*^)_2，-胺基-1，-甲基·5··侧氧基_2_(嘆吩_2_ 基）-Γ，5·-二氫螺[〇克焼_4,4'-咪唑]·6-基）苯曱腈 在Ar下在1〇 mL燒瓶中，依次以於L4二聘烷（5 mL) 中之2 -胺基·6-溴-i’_甲基_2_(噻吩_2基）螺卜克烷-4,4，-咪 嗤]-5 (1 //)-g同（46 mg，0.117 mmol)、Cs2C03( 2 N，0.5 mL) 及 4-氰基苯基硼酸（34.5 mg，〇 23 mm〇1)處理 pd(pph3)2Cl2 (20 mg )。使該混合物在Ar下回流2小時。在真空中濃縮 該反應混合物以得到殘餘物，依序利用製備型τιχ及製備 ❹ 型HPLC純化該殘餘物以得到純的3_((2ks)_2，胺基_丨，曱 基-5'-側氧基-2-(噻吩-2-基）_1，，5，_二氫螺[卩克烷_4,4，_咪 嗤]-6-基）苯曱腈（化合物8a，i 35叫，1% )，ih_nmr (CDC13): 442-069-3B: 2.30 (d, 1H), 2.49 (d, 1H), 3.01 (d, 3H)，5_81 (dd，1H)，6.95 (t，1H)，7.00(m，2H)，7.05 (s，1H), 7.30 (d，1H)，7.40 (d，1H)，7.49 (d, 1H)，7.51 (t, 1H)，7.61 (t，2H);及 胺基_i’·甲基巧，_側氧基-2_(噻吩_2_ 基）-Γ，5'-二氫螺[D克烷_4,4i_咪唑]_6_基苯曱腈（化合物 213 201020256 8b，1.10 mg，1%)，1H-NMR (CDC13): 2.40 (d，1H), 2.63 (t， 1H), 3.31 (s, 3H), 6.12 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.68 (t，2H)。 實施例7 3-(2’-胺基-2-(2-氟苯基）-Γ-甲基-5’-側氧基-Γ,5’-二氫螺[口克 烷_4,4·-咪唑]-6-基）苯曱腈（化合物9)
步驟1 :
使 1-(5 -漠-2-經基-苯基）-乙酮（15 g，70.1 mmol )、2-氟苯曱搭（8.7 g，70·1 mmol)及硼砂（26·7 g，70.1 mmol ) 於乙醇（90 mL)及H20 ( 150 mL)中之混合物回流一天。 冷卻該反應混合物，用等體積之H20稀釋且用乙醚萃取。 214 201020256 經由無水NaaSO4使乙醚層脫水，過濾且蒸發以得到6-溴 -2-(2-氟苯基）口克烷-4-酮（15 g，50%)。hNMR (CDC13): 2.8 (d, 1H), 3.0 (t, 1H), 5.7(d, 1H), 6.7 (d, 1H), 6.9 (t, 1H), 7.2 (m, 2H)，7.3 (m，2H)，7.5 (m，2H)，7.9 (t，1H)，8.1 (d，1H)。 步驟2 :
〇 向一鋼製反應釜（steel bomb)中裝入6-溴-2-(2-氟苯 基）口克烷-4-酮（2 g，6.25 mmol)、KCN ( 0.82 g，12.5 mmol) 及（NH4)2C03 ( 4.5 g，46.87 mmol )之混合物。添加曱醢胺 (25 mL· )以幾乎完全裝滿該鋼製反應釜。在7(rc下加熱該 混合物48小時，隨後在1丨〇°c下再加熱8小時。隨後冷卻 該反應混合物且傾倒於冰上。用濃鹽酸酸化，產生沈澱， 過濾該沈澱’用水洗滌兩次，隨後溶解於乙酸乙酯中，經 由NazSCU脫水並過濾。在真空中濃縮濾液以得到殘餘物， ⑩ 利用管柱純化該殘餘物以得到6-溴-2-(2-氟苯基）螺[〇克烷 -4,4·-味》坐咬]_2，，5，-二酮（250 mg，10%)。A-NMR (CDC13): 2.3 (t, 1H), 2.5 (d, 1H), 5.6 (s, 1H), 6..2 (d, 1H), 6.9 (t, 1H), 7.1 (t, 1H), 7.2 (t, 1H), 7.4 (m, 3H), 7.6 (t, 1H), 7.9 (s, 1H)。 步驟3
201020256 使6-溴-2-(2-氟苯基）螺[口克烷_4,4,_咪唑啶]_2，，5ι_二酮 ( 250 mg，0.64mmol)及勞森試劑（ 259 mg，〇 64mm〇i) 於無水1，4-二聘烷（20 mL)中之懸浮液回流24小時。在 真空中濃縮該混合物，且利用製備型TLC純化殘餘物以得 到6-溴-2-(2-氟本基）-2’-硫酮基螺[D克烧_4,4，_咪唑啤]_5，-鲷 (180 mg，67%)。 步驟4 :
向溴-2-(2-氟苯基）-2’-硫網基螺[D克烷·44，_咪唑 咬]-5'-調（180 mg ’ 0.443 mmol)於 MeOH ( 1〇 mL)中之 溶液中添加 NaOH ( 35.46 mg，0.887 mmol)於 h2〇 ( 2 mL) 中之溶液。在擾拌1 〇分鐘後，添加MeI ( 95 i ^，6 65 mmol >使該反應混合物回流2小時。在真空中濃縮該混合 物以得到殘餘物，利用製備型TLC純化該殘餘物以得到6_ 溴-2-(2-氟苯基）·ι，·曱基_2’_(曱基硫基）螺[〇克烷·4 4|·咪 嗤]-5·(77/)-酮（80 mg，41%)。 步驟5 :
在一試管中，將6-溴-2-(2-氟笨基）_i，-甲基_2,_(甲基硫 基）螺[卩克烧-4,4，-口米嗤]-5丨（7,丑)-酮（80 mg，0.183廳〇1)及 201020256 NH4I ( 53.21 mg，0.367 mmol)於 NH3/EtOH 溶液（2 mL， 1.5 N)中之溶液在微波反應器中在u〇〇c下加熱3小時。 在冷卻後’在真空中濃縮該混合物以得到殘餘物，利用製 備型TLC純化該殘餘物以得到2，_胺基_6_溴_2(2氟苯 基）]’-甲基螺[歧烷-4,4'-蛛唑]( 52 mg，7〇%)。 H-NMR (MeOD): 2.15 (d, 1H), 2.25 (d, 1H), 3.20 (s, 3H) 6.15 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.15 (t 1H)，7.25 (d，2H)，7.50 (t，1H)。
步驟6 :
唑]-5，（7 7/)-酮（42 ，η、 〇 ’ ’、 2 mg’ ο」mm〇1)及3氰基苯基硼酸（i8 3 叫’ 〇.12 _〇1)於二甲基笨（6.6 mL)及Na2C〇3水溶液
2 M ’ 〇·23 紅）中之溶液中添加 Pd(PPh3)4 ( 3.84 mg，〇.1 mmol )。在油浴中在 90 C下加熱該混合物隔夜。濃縮該混 曰物以得到粗產物，味丨丨田希j /〇£丨 座物利用製備型HPLc純化該粗產物以得到 所需產物3-(2'-胺基 一 2-(2-氟本基）-Γ·甲基·5，_侧氧基5·_ 二氫螺[卩克烷-4,4，-咪吔1 &龙、— ’ t 唑]_6·基）本甲腈（2.2 mg，〇.5〇/0)。 H-NMR (MeOD): 2 111、 --), ,2 (t 3 d3·30 (t，1H)，3*5 (8? 3H)> 2H)，7.85(d，2H)。 ），7_3(d，2H)，7.65(t，3H)，7.7^ 217 201020256 實施例8 胺基-6-(3-環丙基苯基）-Γ-甲基-2-苯基螺[p克烷-4,4'-咪 唑]-5·(1·//)-酮（化合物11)
步驟1 : 4,4,5,5-四甲基_2-(3-乙烯基苯基）-1，3,2-二聘硼口東 將1-溴-3-乙烯基苯（1 g，5.5 mmol)、雙（頻哪醇根基） (1.5 g，6 mmol)、K2C03 ( 2.3 g，16.5 mol)及 Pd(PPh3)2Cl2 (0.3 g，0.33 mol)溶解於二腭烷（5 ml)中。用氬氣沖洗 該混合物30分鐘，隨後回流12小時。冷卻該混合物至室 溫，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經由Na2S〇4脫水且在 真空中濃縮以得到4,4,5,5-四甲基-2-(3-乙烯基苯基）-1,3,2-二聘硼 P柬（500 mg，16%)。
步驟2 : 2-(3-環丙基笨基）-4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二聘硼口柬 在N2下在冰浴中向Zn(C2H5)2 ( 1 Μ，6mL )於DCM ( 1 mL )中之溶液中極緩慢地添加於DCM ( 1 mL )中之三氟乙 酸（0.46 ml ’ 6 mmol)。攪拌該混合物20分鐘。向該混合 218 201020256 •.物中添加於 DCM ( 1 mL)中之 CH2I2 (1·61 g，6 mmol)。在 擾摔20分鐘後’添加於DCM ( 1 mL)中之4,4,5,5-四曱基 -2-(3-乙烯基苯基）_13,2二腭硼崠（69〇 mg，3 mm〇i)。在 室溫下攪拌該混合物2小時。用nH4C1溶液中止該混合物 之反應，用DCM萃取3次，用鹽水洗滌，過濾且濃縮以得 到殘餘物，利用製備型TLC及HpLC純化該殘餘物以得到 2_(3_環丙基苯基）-4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二聘硼〇柬（70 mg， 10%)。
❹ 步驟3:2’-胺基-6-(3-環丙基苯基）-1，-甲基-2-苯基螺[D克烷-4,4，_ 咪唑]-5，（1，丑)_酮 在Ar下在10 mL燒瓶中，依次以於1,4-二聘烷（5.0 mL) 中之2’·•胺基-6-溴-1，-曱基-2-苯基螺[〇克烷_4,4，-咪 © °坐]_5,(1'幻·綱（11〇 mg，0.29 mmol)、Cs2C03 ( 2 N ’ 1 mL) 及2-(3·環丙基苯基）_4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二聘硼口東（7〇 mg ’ 〇·29 mm〇l)處理 Pd(PPh3)2Cl2 ( 5 mg，0·01 mmol)。 回流該混合物2小時。在真空中濃縮該反應混合物以得到 殘餘物’利用製備型TLC及HPLC純化該殘餘物以得到2·_ 胺基-6-(3-環丙基苯基）-丨，曱基_2·苯基螺[〇克烷_4 4,咪 唑]-5,(1’丑3.6 mg，3%)。1H_NMR (MeOD): 0.71 (m，1Η)， 〇.98 (m’ 1H)，1.97 (m，1H)，2.31 (m，1H)，2.65 (m，〇·8Η)， 2.75 (m, 0.2H), 3.32 (m, 3H), 5.24 (m, 0.2H), 5.86 (m> 219 201020256 0·8Η)，6.99 (m，1H)，7.12 (m，2Η)，7·23 (m，2H), 7·28 2H), 7_46 (m, 6H)。 實施例9
3-(2’-胺基-1'-乙基-5，_側氧基·2·笨基_r，5,_二氫螺[口克燒
向6-溴-2-笨基-2·-硫酮基螺[0克烧·4,4，_咪唾咬]_5•酮 (250 mg ’ 0.64 mmol)及 K2C〇3 ( 356 mg，2 6 咖〇1)於 CH3CN( 8 mL)中之混合物中添加 EtI( 4〇2 mg，2 6 mm〇l)。 使該反應混合物回流2小時。過濾該混合物，且濃縮濾液 以得到殘餘物，利用製備型TLC純化該殘餘物以得到6溴 -1’-乙基-2’-(乙基硫基）_2-笨基螺[〇克烧_44,_咪唑]5，（1，丑)-酮（1 95 mg，69% )。 步驟2 : 220 201020256
在一試管中，將6-溴-1’-乙基-2·-(乙基硫基）-2-苯基螺[口克 烷-4,4，-咪唑]_5'(1’//)·酮（195 mg，0.44 mmol )及 ΝΗ4Ι( 128 mg，0.88 mmol )於 NH3/EtOH 溶液（5 mL，1.5 Ν )中之溶 液在微波反應器中在11 〇°C下加熱2-2.5小時。在冷卻後， 在真空中濃縮該混合物以得到殘餘物，利用製備型TLC純 化該殘餘物以得到2'-胺基-6-溴-1'-乙基_2_苯基螺[d克烷 -4,4’-咪唑]_5'(1’//)-酮（42 mg，24%)。i-NMR (MeOD): 1.12 (m, 3H), 1.98 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 5.75 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.33 (m, 4H)。 步驟3 :
在Ar下在10 mL燒瓶中’依次以於甲苯（5 mL)中之 2'-胺基-6-溴-Γ-乙基_2_苯基螺[口克烷_4,4，_咪唑]_5，（Γ丑)·酮 (42 mg ’ 0.10 mmol)、Na2C〇3 (2Ν，2mL)及 4-氰基苯基 棚酸（31 mg，0.21 mm〇i)處理 pd(pph3)4 ( 4〇 mg，〇 1〇 mmo丨）。使該混合物在Ar下回流隔夜。在真空中濃縮該反 應此合物以得到殘餘物，依序利用製備型tlc及製備型 HPLC純化該殘餘物以得到純的3(2,胺基]，乙基_5|側氧 221 201020256 基-2-苯基-l’，5’-二氫螺[0克烷_4,4，_咪唑]_6_基）苯曱腈（工％ mg > 3%)〇 'H-NMR (MeOD): 1.31 (m, 3H)} 2.55 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 5.26 (m, iH), 5.86 (m, 1H), 7.14 (m, iH)s 7.47 (m，6H)，7_59 (m，1H)，7.28 (m，2H)，7.90 (m，2H)。 實施例10 2-胺基-6-(3 -曱乳基苯基）-l'-曱基_2-苯基螺[口克米 唑]-5·(1·Η)-酮（化合物13)
Β(0Η>2
在Ar下在10 mL燒瓶中，依次以於1，4-二聘烷（1 mL) 中之2·-胺基-6-漠-1·-曱基-2-苯基螺[〇克烧_4,4·- 口米 唑]-5'(1’/〇·酮（20 mg，0.052 mmol )、Cs2C03 ( 2 Ν，0.3 mL ) 及3-甲氧基苯基蝴酸（16 mg’0.104 mmol)處理pd(PPh3)2Cl2 (5 mg，0.01 mmol)。在Ar下使用微波在i2(rc下加熱該混 合物3 0分鐘。在真空中濃縮該反應混合物以得到殘餘物， 利用製備型TLC及HPLC純化該殘餘物以得到2，_胺基_6_(3_ 甲氧基苯基）-1'-甲基-2-苯基螺[〇克烧_4,4'-咪嗤]-5，（1，打)·酮 (1.69 mg * 8%) 〇 ^-NMR (MeOD)： 2.〇5 (m, 1H), 2.21 (m, 1H)，3.06 (m, 3H)，3.72 (s，3H)，5.I9 (m，〇·3Η)，5.81 (m 0.7H)，6·76 (m, 1H)，6.91 (m，2H)，6.97 (m, 1H)，7.08 (m, 1H)，7.21 (m，1H)，7.26 (m, 1H)，7.33 (m，2H) 7.39 (m，2H) 7.57 (m，1H)。 201020256 實施例11
3-(2'-胺基-2-(2,3-二氟苯基）-ii -甲基_5'-側氧基 螺[口克烷-4,4·-咪唑]-6-基）苯甲腈（化合物14)
F 實驗數據：
步驟1 : 6-溴-2-(3-氟苯基）歧燒_4•酮 使1-(5-溴-2-羥基·苯基）_乙酮（22 6 g，〇 u 01)，2 3- 二氟-笨甲醛（15g’ O.ii mol)及硼砂（40·2 g，0飞 υ .11 ϊϊΐοΐ、 於乙醇（140mL)及H2〇( 234 mL)中之混合物回流— 冷卻該反應混合物，用等體積之h2〇稀釋且用乙酸IL天。 嘴乙略装 取。經由無水NasSO4使有機層脫水，過濾且蒸發以得到 漠-2-(3-氣苯基）α克烧 鲷（5·3 g，15%)。ih_nmr (CC)Cl3): 2·95 (d，1H)，3.05 (t，3H)，5.75 (d，1H)，6_97 (d，1H)’ 7.20 223 201020256 (m，2H)，7.35 (m，1H)，7.60 (d，1H)，8.05 (s，1H)。
步驟2: 6-溴-2-(2,3-二氟苯基）螺[d克烷-4,4·-咪唑啶;]_2，，5，_ 二酮 添加6-溴-2-(2,3-二氟苯基）〇克烷-4-酮（1.49 g，4.4 mmol )、KCN ( 0.57 g，8.8 mmol )、（NH4)2C03 ( 2.96 g，30 8 mmol)於 HCONH2 ( 30 mL)及 DMF ( 5 mL )中之混合物 以幾乎完全裝滿一 40 mL CEM微波試管。在70°C下加熱該 ® 混合物2小時。隨後冷卻該反應混合物且傾倒於冰水上。 以濃鹽酸進行酸化以產生沈澱，過濾該沈澱，用水洗條兩 次’隨後溶解於乙酸乙酯中，經由NaaSO4脫水並過渡。在 真空中濃縮濾液以得到殘餘物，利用管柱層析純化該殘餘 物以得到6-溴-2-(2,3-二氟苯基）螺[!：克烷_4,41_咪唑啶]_2，,5,_ 二酮（ 235 mg，13%)。^H-NMR (CDC13): 2.34 (t，1H), 2.54 3H), 7.28 (m, 1H), 7.39 (m，2H), 7.70 fs· 1H、。
啶]-5，-酮 (d, 1H), 5.50 (s, 1H), 6.18 (d, 1H), 6.91 (m, iH), 7.16 (m, ◎ ’將6-溴-2·(2,3-二氟苯基） (212 mg，〇 52 mmol)及勞 在10 mL CEM微波試管中，將6_溴，2 (2 3 螺[歧烷-4,4，-咪唑啶]-2，，5，·二輞（212 ma，λ d 224 201020256 « •. 森試劑（201 mg，0.52 mmol)於無水間二曱苯（4 5 mL) 中之懸浮液在⑽下加熱25分鐘。在真空中濃縮該混合 物，且利用製備型TLC純化殘餘物以得到6_淳_2 (2,3_二氟 苯基）_2，-硫酮基螺[口克烷-4,4，-咪唑啶]_5，_酮（l63 mg， 74%)〇 ^H-NMR (CDCls): 2.33 (t, 3H), 2.54 (d5 1H), 5.36 (s, 1H)5 6.17 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.17 (m> 3H), 7.30 (m, 2H), 7.46 (s，1H)。
步驟4. 6-溴-2-(2,3-二氟苯基）-l’·曱基_2，-(曱基硫基）螺[口克 院-4,4，-咪唑]_5'(1，丑)_酮 向6 -漠-2-(2,3 - —氣本基）-2’-硫網基螺[π克燒_4,4，_咪嗤 咬]-5’-酮（173 mg，0.41 mmol)於 MeOH ( 5 mL)中之溶 液中添加 NaOH ( 41 mg，1.02 mmol)於 H20 ( 1 mL)中之 溶液。在攪拌10分鐘後，添加Mel ( 0.87 g，6.12 mmol)。 在回流下加熱該反應混合物2小時。在真空中濃縮該混合 物以得到殘餘物’利用製備型TLC純化該殘餘物以得到6_ 漠-2-(2,3-二氟苯基）-Γ-甲基-2，-(曱基硫基）螺[口克烷_4,4，_味 嗤酮（63 mg，16%)。h-NMR (CDC13): 2·〇6 (d，1Η)， 2·47 (t, 1Η), 2.58 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 6.23 (d, 1H), 6.86 (m，2H)，7.14 (m, 2H), 7.31 (m，2H)。 201020256 * » 步驟5: 2’-胺基-6-溴-2-(2,3-二氟苯基）-1，-曱基螺[岐烷_4,4，· 咪唑]' 在一試管中’將6-溴-2-(2,3-二氟苯基）-1，-甲基-2·_(甲 基硫基）螺[α 克烧_4,4、咪唑]_5，（1，开)_ 酮（63 mg，0.14 mmol)、 NH4I ( 60.6 mg，0.42 mmol)於 NH3/EtOH 溶液（3 mL，1.5 N )中之溶液在微波反應器中在丨1〇〇c下加熱3小時。在冷 卻後，在真空中濃縮該混合物以得到殘餘物，利用製備型 TLC純化該殘餘物以得到2，胺基_6_溴_2(23•二氟苯 基）-1’-甲基螺[D克烧-4,4，-味唑]_5，（1別-酮（35 mg，6〇%)。 ❿ ^-NMR (CDC13): 2.31 (d, 1H), 2.45 (t, 1H), 3.27 (s, 3H), 6.12 (d，1H)，6.87 (m，1H)，7.09 (m，3H)，7.34 (m，2H)，7.45 (m，1H)。
步驟ό : 3-(2，-胺基_2-(2,3_二氟苯基^，·甲基_5，_侧氧基 -l’，5’-二氫螺[口克烷_4 4’_咪唑]_6基）苯甲腈 ❹ 將2’-胺基-6-溴-2-(2,3-二氟苯基）-1，_甲基螺[0克烷_4,4，· 味唾]-5,(l’/f)·酮（25 mg’ 〇 〇5匪〇1)、3_氛基苯基硼酸（197 mg’ 0.104mmol)、Pd(PPh3)2Ci2(1〇mg，5〇%)、碳酸鉋水 溶液（2 Μ，〇.3 mL)於無水Μ·二腭烷（i mL)中之混合 物在微波反應器中在12(TC下加熱30分鐘。濃縮該混合物 以得到殘餘物，利用製備型TLC純化該殘餘物以得到3 (2·_ 胺基-2-(2,3-二氟苯基）_ι,_甲基_5，_侧氧基_Γ,5,二氫螺[口克 226 201020256 烧-4,4 -咪唾]_6-基）苯甲腈（7.02 mg，27% )。h-NMR (CDC13): 2.20 (m5 2H), 3.12 (s} 3H), 6.25 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.13 (m5 3H), 7.29 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.43 (m, 1H)，7.48 (m，2H)，7.51 (m，1H)，7.61 (d，1H)，7.68 (s，1H)， 7.78 (d，1H)。 實施例12 2’-胺基-Γ·甲基_2_苯基_6-(吡啶_3 -基）螺[口克烷-4,4'-咪 ® 唑]-5，（1，丑)-酮 (化合物15)
十之2 -胺基-6-漠-1'-曱基-2-苯基螺[口克烧_4,4'-咪 唾]-5'(1’丑）-酮（20 mg，0.052 mmol )、Cs2C03 ( 2 N，0.3 mL ) 及0比。定-3-基硼酸（13 mg，0.1 mmol)處理 pd(PPh3)2Cl2( 10 mg)。在微波中在120 °C下加熱該混合物3〇分鐘》在真空中 濃縮該反應混合物以得到殘餘物，利用製備型TLC純化該 殘餘物以得到純的2’-胺基-1L甲基苯基_6 (吡啶_3_基）螺 [口克烷-4,4’-咪唑]-5，（Γ/〇-酮（181118,8〇%)。111-]^]\111(]^00): 2.39 (t, 1Η)，2.52 (dd，1Η)，3.28 (s, 3Η)，5.80 (d，1Η)，7.10 (ds 1H), 7.31(m, 2H), 7.35 (mj 2H), 7.39 (m, 3H), 7.51 (s, 1H)，7.6I (m，2H)，8.19 (d，1H)。 227 201020256 實施例13 3-胺基·5-(2，-胺基-1·-曱基-5'-侧氧基-2-苯基-1Ύ-二氫螺 [〇克烷-4,4·-咪唑]-6-基）苯甲腈 (化合物17)
在Ar下在10 mL試管中，依次以於1,4-二聘烷（1 mL) ❹ 中之V-胺基-6-溴-Γ-(環己基甲基）-2-苯基螺[〇克烷-4,4·-咪 唾]-5'(1'//)-明（20 mg，0.052 mmol )、Cs2C〇3( 2 Ν，0.3 mL) 及3-胺基-5-氰基苯基硼酸鹽酸鹽（21 mg，0.104 mmol)處 理Pd(PPh3)2Cl2 ( 10 mg)。在微波反應器中在12〇t下加熱 該混合物0.5小時。在真空中濃縮該反應混合物以得到殘餘 物’依序利用製備型TLC及製備型HPLC純化該殘餘物以 得到純的3-胺基-5_(2，-胺基-1，-曱基_5，·側氧基-2-苯基-ΐ，，5ι·
二氫螺[口克烧-4,4，-咪唑]-6-基）苯甲腈（3.53 mg，16%)。 Q 'H-NMR (MeOD): 2.44 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 5.24 (d, °-3H), 5.85 (d, 0.7H), 6.91 (m, 1H), 7.14 (m5 3H), 7.48 (m 6H)，7.60 (m，1H)。 ’ 實施例1 4 -胺基-1’-(環己基甲基）_5，_側氧基_2•苯基 [口克烷_4,4，-咪唑]-6-基）苯甲腈（化合物18) 二氫螺 (化合物18) 228 201020256
⑩ 步驟1 : 6-溴-Γ-(環己基曱基）_2'-(環己基甲基硫基）-2-苯基 螺[α克烷-4,4'-咪唑]酮 ❹ 將6-溴-2-苯基-2'-硫酮基螺[σ克烷_4,4，_咪唑啶]-5，-酮 (180 mg，0.464 mmol)、過量溴甲基·環己烧（327 mg，1.856 mmol)及固體 K2C03 ( 256 mg ’ 1.856 mmol)於 CH3CN ( 10 mL )中之混合物在6(TC下攪拌4小時。過濾該混合物且濃 縮濾液。利用製備型TLC純化粗產物（71 mg，26% )。
Et〇H/NH3
nh4i 步驟2 : 2'-胺基^-溴-丨·、環己基曱基）_2•苯基螺^克烷 咪唑]-5·(1’//)-_ ’ 在一試管中，將6_溴-(環己基曱基）2,（環己基甲基 229 201020256 硫基）-2-苯基螺[口克烧-4,4’-咪嗤]-5'(1Ή)-酮（70 mg，0.293 mmol)、NH4I ( 85 mg，0.586 mmol)於 NH3/EtOH 溶液（3 mL’ 1.5 N)中之溶液在微波反應器中在i20〇c下加熱2小 時。在冷卻後’在真空中濃縮該混合物以得到殘餘物，利 用製備型TLC純化該殘餘物以得到2，-胺基-6-溴-1，-(環己基 曱基）-2-苯基螺[口克烧-4,4’-咪"坐]-5，（1，丑)-酮（3〇111§，540/〇)。
二氫螺[口克烷-4,4'-咪唑]-6-基）苯甲腈 在Ar下在1〇 mL試管中，依次以於1，4-二聘院（1 5 mL ) 中之2，-胺基·6·溴·(環己基甲基）_2_笨基螺[D克烷_4 4,咏 嗤]-5’（l’/f)-酮（30 mg，0.064 mmol )、Cs2C03(2 N，0.5 mL) 及 3 -氣基苯基棚酸（19 mg，0· 128 mmol )處理 pd(pph3)2Ch (10 mg ’ 〇·〇ΐ4 mmol)。在微波反應器中在i2〇°c下加熱該 混合物0.5小時。在真空中濃縮該反應混合物以得到殘餘 物’依序利用製備型TLC及製備型HPLC純化該殘餘物以 得到純的3-(2，-胺基-1，-(環己基甲基）-5，·侧氧基苯基 -ΙΑ-二氫螺[〇克烷_44，·咪唑]_6_基）苯甲腈（9 74 mg， 31%)。iH-NMR (MeOD): 1.02 (m，5H)，1.62 (m，6H)，2 〇3 (m，1H)，2.24 (m，1H)，3.30 (m，1H)，3.44 (m, 1H), 5 91 (m， 1H)，6.97 (m，1H)，7.16 (m，1H)，7.25 (m，1H)，7.35 (m，3H) 7.46 (m，2H)，7.56 (m，1H)，7.71 (m，2H)。 230 201020256 實施例15
3-(2·-胺基-2·(4-氟笨基）_Γ_甲基_5，-側氧基_丨，，5，二氣 烷-4,4’-咪唑]_6_基）苯曱腈（化合物19及19a) [克
實驗數據：
Br
F
步驟1 : 6-溴-2-(4-氟-苯基）_〇克烷-4-酮 _)、4-氟 °*14 m〇i) 回流一天。 使1-(5-溴-2-羥基-苯基）_乙酮（30 g，0.14 -苯甲醛（19.3 g，0.14 mol)及硼砂（53.34 g， 於乙醇（180 mL)及H2〇 ( 300 mL)中之混合物 冷卻該反應混合物，用等體積之H2〇稀釋且用乙酿7 % G顆萃 取。經由無水NasSO4使有機層脫水，過濾且蒸發以得到6_ 溴-2-(4-氟·苯基）_卩克烷 _4-酮（1〇 g，20%)。W-NMR (CDCl3): 2.81 (dd, 1H), 2.99 (t, 1H), 5.49 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.04 (t, 2H), 7.38 (t, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H) » 231 201020256
步驟2 : 6-溴-2-(4-氟苯基）螺[D克烷_4,4，_咪唑啶]·2，,5，二酮 向一玻璃壓力管中裝入6-溴-2-(4-氟-苯基）-0克烷_4_酮 〔1·5 g，4.7 mmol)、KCN ( 0.6 g，9.4 mmol)及(NH4)2C03
〔3.16 g，32.9 mmol)之混合物。添加甲醯胺（4〇 mL)以 幾乎完全裝滿該壓力管。用微波在7〇°c下加熱該混合物2 小時。隨後冷卻該反應混合物且傾倒於冰上。用濃鹽酸酸 化產生沈丨殿’過遽該沈殿’用水洗務兩次，隨後再溶解 於乙酸乙酯中，經由NazSO4脫水並過濾。在真空中濃縮濾 液以得到殘餘物，利用管柱純化該殘餘物以得到6_溴_2_(4. 氟苯基）螺[口克烷-4,4，-咪唑啶]_2'，5，·二酮（ 300 mg，20%)。 ^-NMR (MeOD): 2.19 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 5.76 (dd5 1H； n c% / λ ,
步驟3 : 6-溴-2-(4-氟苯基）-2，-硫酮基螺克烷_4,4，_咪唑 啶]-5'-酮 將6-溴-2-(4-氟苯基）螺[D克烷_4,4，-咪唾咬]-2,，5'-二酿) (300 mg，〇.77 mm〇1)及勞森試劑（31〇 叫，〇 77 mm〇1) 於無水1，4-二聘烷（4 mL)中之懸浮液用微波在i2〇t下加 熱30分鐘。在真空中濃縮該混合物，且利用製備型tlc純 232 201020256 .. 化殘餘物以得到6-溴-2-(4-氟苯基）-2'-硫鲖基螺[〇克烷$ 4 咪峻啶]-5，-酮（160 mg，50%)。 ’
步驟4:6_溴-2-(4-氟苯基）-1，-甲基-2·-(甲基硫基）螺[〇克燒_4 4，_ 咪唑]-5，（1，丑)_酮 向6-溴-2-(4-氟苯基）-2，-硫酮基螺[π克烷_4,4,_味唾 咬]-5'-_ ( 160 mg，0.39 mmol)於 MeOH ( 16 mL)中少、々 液中添加 NaOH 溶液（0.6 Ν，1.6 mL)及 Mel ( 0.3 mL)。 用微波在60°C下加熱該反應混合物10分鐘。在真空中濃縮 該混合物以得到殘餘物，利用製備型TLC純化該殘餘物以 得到6·溴-2-(4-氟苯基）-1，·甲基-2，-(甲基硫基）螺[0克烷_4,4,_ 咪唾]-5，（1'丑)-酮（80 mg，5 0%)。
步驟5 : 2，-胺基-6-溴-(4-氟苯基）-1，-甲基螺[0克烷_4,4，_咪 唑]-5，（1，Η)-酮 在一試管中’將6-溴-2-(4-氟苯基）-1·-甲基-2'-(甲基硫 基）螺[卩克烷-4,4·-咪唑]-5，（1Ή)-酮（80 mg，0.184 mmol)、 NH4I( 214 mg , 1.47 mmol)於 NH3/EtOH 溶液（2 mL，8 N) 中之溶液在微波反應器中在12(TC下加熱3小時。在冷卻 後’在真空中濃縮該混合物以得到2，-胺基-6-溴-(4-氟苯 基曱基螺[口克烷-4,4，-咪唑]-5，（1Ή)-酮（40 mg，50%)。 233 201020256
步驟6: 3-((2&4α·2，-胺基-2-(4-氟苯基）·1，·曱基_5，_側氧基 -Γ，5’-二氫螺[口克烷-4,4，-咪唑]-6_基）苯曱腈（6mg，1〇%)及 3-(2’-胺基-2-(4-氟苯基）·「甲基_5，_側氧基]，，5,_二氫螺[口克 烧-4,4^°米哇]-6-基）苯甲腈（19)
在Ah下在1〇 mL試管中，依次以於14_二腭烷（〖mL) 中之2’-胺基-6-溴·2·(4-氟苯基）_ι，_甲基螺[口克烷_44,-咪 嗤]-5.(1Ή)-嗣（40 mg, 0.099 mmol)、Cs2C〇3( 2 Ν，〇 3 mL) 及 3 -氰基本基删酸（29 mg，0· 197 mmol )處理 pd(pph3)2Cl2 (1〇 rng)。在微波中在12(rCT加熱該混合物3〇分鐘。在真 空中濃縮該反應混合物以得到殘餘物，依序利用製備型Tlc 及製備型HPLC純化該殘餘物以得到純的3 ((2&4幻_2，胺 基-2-(4-氟苯基）-丨，-曱基_5’_側氧基_Γ，5，_二氫螺[ρ克烷-4,4,_ 咪唾]-6-基）笨曱腈（19a) ( 6 mg，10%)，1h_nmr (Me〇D):
2.41 (t, 1H), 2.60 (t, 1H), 3.10 (s5 3H), 5.83 (d, 1H), 7.16 (m, 3H), 7.52 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.69 (τα, 2H), 7.90 (m, 1H), 7.99 (d, 1H),及 3-(2’-胺基-2-(4-氟笨基）_i，_ 甲基 侧氧基-1 ,5 - —氫螺[口克烧米》坐]-6-基）笨甲腈（μ) ( 4 mg，8%) ’ h-NMR (MeOD)·· 2.42 (t，1Η)，2.60 (t, 1Η), 3.20 (s, 3H), 5.87 (d, 1H), 7.19 (m, 3H), 7.45 (m, 2H)5 7.51 (m, 1H)，7.54 (m，1H)，7.64 (m，2H)，7.90 (t, 1H)，7.99 (d 1H)。 實施例16 234 201020256
3-(2'-胺基-2-(3-氯苯基）-Γ-曱基-5'-側氧基-Γ，5’-二氫螺[口克 烷_4,4’-咪唑]-6-基）苯曱腈（化合物20)
在一瓶中混合1-(5-溴-2-羥基苯基）乙酮（25 g，0.02 111〇1)、3-氯苯甲醛（16.35吕，0.12 111〇1)、丑1〇11(96〇/0，144 mL )及NaOH ( 42· 1 g，1 ·06 mol)。劇烈挽拌該混合物0.5 小時。添加2-曱氧基-2-甲基丙烷且過濾該混合物。將濾液 傾入HC1 ( 1 N，800 mL )中並過濾。乾燥合併之固體以得 到1-(5-溴-2-羥基苯基）-3-(3-氣苯基）丙-2-烯-1-酮（23.47 g» 60%)° ^-NMR (CDC13)： 6.88 (d, 1H), 4.35 (m, 2H), 7.49 (m, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 12.56 (s, 1H)。 步驟2 :
235 201020256 將1-(5->臭-2-羥基苯基）-3-(3-氣苯基）丙_2-烯-1-酮（23 g ’ 68 mmol)溶解於 h2〇 ( 513 mL)及 Et〇H ( i7i 机）中。 隨後添加NaOH ( 2.74 g，68 mmol)。攪拌該混合物隔夜並 過遽。將固體溶解於Et〇Ac巾且用h2〇洗務兩次。使有機 層脫水並過濾。濃縮濾液以得到6-溴-2-(3-氣苯基）α克烷_4_ 18.82 g. 82〇/〇)〇 iH-NMR (CDC13): 2.87 (m, 1H)} 3.02 (m, 1H), 5.44 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.48 (s，1H)，7.58 (m, 1H)，8.02 (d，1H)。 步驟3 :
在一鋼製反應釜中，在7(TC下加熱並攪拌6_溴_2_(3_ 氣苯基）π克烧 _4-酮（7 g，21 mmol)、KCN( 2.71 g，42 mmol) 及（NH4)2c〇3 ( 15 g，156 mm〇1)於甲醯胺（6〇紅）中之混 合物24小時，隨後在u〇〇c下加熱2天。將該混合物傾入 冰/水中。添加濃鹽酸直至pH = 1。過濾該混合物以得到固❹ 體且用CHzCl2萃取濾液《濃縮有機層以得到殘餘物，與 上述固體合併β經由管柱層析純化合併之固體以得到6溴 •2_(3_ 氣笨基）螺[口克烷-4,4，-咪唑啶]-2，，5，-二酮（470 mg， 5%)° ^-NMR (CDC13)： 2.20 (m, 1H), 2.28 (m, lH), 5.76 (m, 1H)，6.82 (m，1H)，7.27 (m，5H)，7.39 (m，1H)。 步驟4 : 236 201020256
將6-漠-2-(3-氣苯基）螺[〇克院_4,4，味唑啶]_2|，5，，二_ ( 470 mg，LbmmoD 及勞森試劑（ 468 mg，i 於M-二鳄烧（16 mL)巾之混合物在1HTC下搜拌隔夜。 在真空中移除溶劑，且利用製備型TLC純化殘餘物以得到
6-溴-2-(3-氣苯基）-2，-硫酮基螺[〇克烷乂4，_咪唑啶]巧，酮 (350 mg , 71 % ) 〇 步驟5 :
向6-溴-2-(3-氣苯基）_2’_硫_基螺[〇克烷_4 4,咪唑 啶]-5丨-酮（250 mg ’ 0.6 mmol )及 K2C〇3( 327 叫，2 4 則^ ) 於CH3CN (6 mL)中之混合物中添加Mel ( 339 mg，2.4 mmol )。在回流下加熱該反應混合物2小時。過濾該混合 物，且濃縮濾液以得到殘餘物，利用製備型TLc純化該殘 餘物以得到6-溴-2-(3-氣苯基）_丨，·曱基-2，_(甲基硫基）螺[口克 烷-4,4’-口米唑]-5’（1’丑)-酮（100 mg，37%)。lH_NMR (CDCl3): 1.92 (m，1H)，2.41 (m，iH), 2·56 (s，3H)，3 〇7 (s，3Η)，5·8〇 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 7.26 (m, 4H), 7.39 (m, 1H) 〇 步驟6 : 237 201020256
在一試管中，將6-溴-2-(3-氣苯基）-Γ-甲基-2'-(曱基硫 基）螺[歧烷-4,4’-咪唑]-5，（Γ//)-酮（100 mg，0.22 mmol)及 NH4 ( 64 mg，0.44 mmol)於 NH3/EtOH 溶液（4 mL，1 ·5 N ) 中之溶液在微波反應器中在11(TC下加熱2-2.5小時。在冷
卻後，在真空中濃縮該混合物以得到殘餘物，利用製備型 TLC純化該殘餘物以得到2’-胺基-6-溴-2-(3-氣苯基）-Γ-曱 基螺[卩克烷-4,4，-咪唑]-5'(1，丑)-酮（42 mg，46%)。 *H-NMR (MeOD): 2.12 (m, 2H), 3.06 (s5 3H), 5.80 (m, 1H), 6.83 (m，1H), 7.03 (m，1H)，7.27 (m，4H)，7.40 (m, 1H)。 步驟7 :
在Ar下在10 mL燒瓶中，依次以於甲苯（5 mL )中之 2·-胺基-6-溴-2-(3-氣苯基）_1，·甲基螺[口克烷_4,4，_咪 唑]-5’（Γ//)-酮（30 mg ’ 0.072 mmol)、Na2C03 ( 2 N，2 mL) 及 4-氰基苯基硼酸（12.9 mg，0.088 mmol)處理 Pd(PPh3)4 (27 mg ’ 〇·〇72 mmol)。使該混合物在Ar下回流隔夜。在真 空中濃縮該反應混合物以得到殘餘物，依序利用製備型TLC 及製備型HPLC純化該殘餘物以得到純的3_(2，_胺基-2-(3-氯本基）-1’·甲基- 5'-侧氧基- i’，5’_二氫螺克炫米°坐]-6- 238 201020256 •. 基）苯曱腈（1.03 mg，3%)。1H-NMR (MeOD): 2.63 (m，2H)， 3.22 (s, 3H), 5.34 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.54 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.89 (m, 1H), 7.98 (m, 1H)。 實施例17 3-(2'-胺基-1'-甲基-5'-側氧基-2-苯基-1·，5’-二氫螺[σ克烷 -4,4'-咪唑]-6-基）-4-氣苯甲腈（化合物21)
中之 2’-胺基-6-溴-Γ-甲基-2·苯基螺[〇克烷-4,4·-咪 嗤]-5'(1 Ή)-酮（20 mg，0.052 mmol )、Cs2C03 ( 2 Ν，0.3 mL ) 及2-氣-5-氰基笨基棚酸（18.9 mg，0.104 mmol)處理 Pd(PPh3)2Cl2 ( 10 mg，0·01 mmol)。在 Ar 下在微波中在 120 ❹ °C下加熱該混合物30分鐘。在真空中濃縮該反應混合物以 得到殘餘物，利用製備型HPLC純化該殘餘物兩次以得到純 的M2’-胺基·Γ·甲基側氧基·2_苯基]，，5，_二氫螺^克烧 -4,4’-味啤]_6_ 基）_4_氣苯曱腈（42 mg，18%)。 (MeOD)： 2.38 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 5>18 & 5.76 (m5 1H), 7.03 & 7.18 1H)> 7.26-7.64 (m, l〇H) 0 實施例1 8 239 201020256 21·胺基-1·-甲基-2-苯基-6-(3-乙烯基笨基）螺[p克烷_4,4,_咪 唑]-5’（1’/〇-酮（化合物22)
中之21-胺基-6-漠-1甲基-2-苯基螺[0克烧·4,4，_味 唾]-5·(1'//)-酮（50 mg，0.13 mmol)、Cs2C〇3(2N，0.6mL) 及3 -乙稀基苯基棚酸（29 mg，0· 19 mmol )處理pd(pph3)2ci2 © (15 mg )。在微波反應器中在120C下加熱該混合物0.5小 時。在真空中濃縮該反應混合物以得到殘餘物，利用製備 型TLC純化該殘餘物以得到純的2'-胺基曱基_2_苯基 -6-(3-乙烯基苯基）螺[口克烷_4,4，-咪唑]-5，（1，好)_酮（3 6%)。W-NMR (MeOD): 1.40 (s，9H)，2.44 (m，1H)，2 61 (m， 1H), 3.25 (s, 3H), 5.85 (d, 1H), 6.14 (m, 1H), 6.23 (m, 1H), 7.05 (m，1H)，7.16 (m，1H)，7.32 (m，2H), 7.49 (m，5H)。 ◎ 實施例19 3-(2’-胺基-2-(3-甲氧基笨基）_Γ_甲基_5，_側氧基“I/，—二氫 螺[口克烷-4,4·-咪唑]-6-基）苯甲腈（化合物23) 240 201020256 ❹
步驟1 : 6-溴-2-(3-曱氧基苯基）〇克烷-4-酮 ❹ 使 1-(5-溴-2-羥基-苯基）-乙酮（18 g，84.1 mmol )、3-甲氧基-苯甲酿（11.4 g，84.1 mmol)及棚砂（32 g，84.1 mmol)於乙醇（112 mL)及H20 ( 187 mL)中之混合物回
流一天。冷卻該反應混合物，用等體積之H20稀釋且用乙 驗萃取。經由無水Na2S04使乙醚層脫水，過濾且蒸發以得 到6-溴-2-(3-曱氧基苯基）口克烷_4·嗣（1〇 g，36%)。h-NMR (CDC13): 2.71 (d, 1H), 2.99 (t, 1H), 3.75 (s, 3H), 5.38 (d, 1H)，6.90 (m，4H)，7.27 (t，1H)，7.51 (d，1H)，7.95 (s，1H)。
步驟2 : 6-溴-2-(3 -甲氧基苯基）螺[d克烷_4,4，_咪唑啶]_2', 5·- 241 201020256 二嗣 向一鋼製反應釜中裝入6-溴-2-(3 -甲氧基苯基）口克烷-4-酮（3.3 g，9.94 mmol )、KCN( 1.29 g ’ 20 mmol)及（ΝΗ4)2〇03 (7.15 g ’ 7 5 mmo 1 )之混合物。添加曱醢胺（25 mL )以幾 乎完全裴滿該鋼製反應釜。在70°C下加熱該混合物48小 時，隨後在1 l〇°C下再加熱4小時。隨後冷卻該反應混合物 且傾倒於冰上。用濃鹽酸酸化，產生沈澱，過濾該沈澱， 用水洗務兩次，隨後溶解於乙酸乙酯中，經由Na2S04脫水 並過濾。在真空中濃縮濾液以得到殘餘物’利用管柱純化 ❹ 該殘餘物以得到6-溴-2-(3-甲氧基苯基）螺[口克烷-4,4，-咪唑 啶]_2’，5·-二酮（1.3 g，32%)。W-NMR (CDC13): 2·21 (t，1H), 2.40 (d, 1H), 3.41 (s, 3H), 5.74 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 6.90 (t，2H)，7.25 (m，3H)，7·89 (s，1H)。
步驟3 : 6-溴-2-(3-曱氧基苯基）-2'-硫酮基螺[歧烷_4,4，_咪唾 唆]-5'-酮 ❹ 使6-溴-2-(3-甲氧基苯基）螺[σ克烷-4,4’-咪唑啶]_2，，5,_二 酮（250 mg，0.64 mmol)及勞森試劑（250 mg，0.62 mmol) 於無水1，4_二聘烧（20 mL )中之懸浮液回流2 4小時。在 真空中濃縮該混合物，且利用製備型TLC純化殘餘物以得 到6-漠-2-(3-甲氧基苯基）-2'-硫_基螺[π克燒_4,4，_味唾 咬]-5’-酮（100 mg，45% )。 242 201020256
ο 步驟4 : 6-溴-2·(3-甲氧基苯基）-丨，_甲基_2，_(甲基硫基）螺[口克 烷-4,4|-咪唑]_5，（1'丑)-酮 向6-溴-2-(3-甲氧基苯基）-2’-硫酮基螺]^克烷_4,4，_咪唑 啶]·5’-_ ( 1〇〇 mg，0.24 mmol)於 Me〇H ( 5 mL)中之溶 液中添加 NaOH ( 19_14 mg，0.48 mmol)於 h20 ( 1 mL) © 中之溶液。在攪拌1〇分鐘後，添加Mel( 515 mg，3.0 mmol)。 使該反應混合物回流2小時。在真空中濃縮該混合物以得 到殘餘物，利用製備型TLC純化該殘餘物以得到6漠_2_(3_ 曱氧基苯基）-1’-甲基-2’-(甲基硫基）螺[口克烧_4,4,咪 0坐]酮（65 mg，60%)。
© 步驟5 : 2，-胺基-6-溴-2-(3-曱氧基苯基）_Γ_甲基螺[〇克烷 • 4,4'-咪唑]酮 在一試管中，將6-溴-2-(3-曱氧基苯基）a曱基_2，（甲 基硫基）螺[口克烷-4,4，-咪唑]-5，（1，丑)_酮（65 mg，〇 146 mmol)、NH4I ( 42.26 mg，0.3 mmol)於 NH3/Et〇H 溶液（2 mL，8 N )中之溶液在微波反應器中在i2〇〇c下加熱2小時。 在冷卻後’在真空中濃縮該混合物以得到2，_胺基_6_漠_2_(3_ 甲氧基苯基）-1，_甲基螺[口克烧-4,4'-咪唑]_5，（Γ//)_酮（46 243 201020256 mg，80% )。
-l’，5’-二氫螺[D克烷_4,4，_咪唑]_6基）苯甲腈 在Ar下在1〇 mL燒瓶中，依次以於二聘烷（$虹） 中之2|-胺基-6-漠冬（3_甲氧基笨基W，·甲基螺[口克院·4, 口米唾]·5’（叫酮（46 mg，〇.u 咖朴 Cs2C〇3( 2 ν，〇 5 叫❹ 及 4-氣基苯基餐（32.6 mg，G 22 ^。丨）處理 pd(pph3)2Cl2 (20 mg)。使該混合物在Ar下回流2小時。在真空中濃縮 該反應混合物以得到殘餘物，依序利用製備型tlc及製備 型HPLC純化該殘餘物以得到純的3_(2,·胺基_2_(3·甲氧基 苯基）-1’-甲基-5’-側氧基-1，，5，_二氫螺[〇克烷_4 4,咪唑]_6·基） 苯甲腈（10 mg，20。/〇)。h-NMR (CDC13)·· 2.26 (m，1H)，2.48 (m，1H)，3.72 (s，3H)，5.62 (m，1H)，6.79 (m，3H)，6.94(d， 1H)，7.12 (d，1H)，7.20 (s，ih)，7.29 (m，1H)，7.36 (m, 1H)， ® 7.41 (t，1H)，7.61 (d，2H) 〇 實施例20 2’-胺基-1’-曱基-2-苯基-6-(3-(三氟甲氧基）苯基）螺[0克烷 -4,4，-咪唑]-5ΐ(1，/ί)-酮（化合物 24) 244 201020256
在Ar下在10 mL試管中，依次以於ι，4_二聘烧〇 mL) 中之2'-胺基-6-漠-1'-甲基-2-苯基螺[口克燒_4,4，_味 唑]-5’（Γ/ί)-酮（20 mg，0.052 mmol)、Cs2C〇3( 2 N，0.3 mL) 及4-氟-3-(三氟甲氧基）苯基酸（20mg，0.1〇6mm〇1)處 理Pd(PPh3)2Cl2 (10mg)。在微波反應器中在12〇t>c下加熱 © 該混合物〇·5小時。在真空中濃縮該反應混合物以得到殘餘 物，利用製備型TLC純化該殘餘物以得到純的2,胺基^ 甲基-2-苯基·6·(3-(三氟甲氧基）苯基）螺[〇克烷_44, 1味 唑]-5’（1·丑)-酮（3.32 mg’ 14%)。iH-NMR (Me〇D): 2·23 (m、 2Η)，3.10 (s，3Η)，5.80 (d，1Η), 6.98 (m，1Η), 7.13 (m 1Ή) 7-26 (m, 2H), 7.34 (m, 3H), 7.38 (m, 3H), 7.46 (m, 〇 ’ 實施例2 1 ❹3-((2S’4R)-2，-胺基-Γ-苯甲基-5|側氧基_2_苯基],，5, 螺[〇克烷_4,4，_味唑]·6_基）苯甲腈（化合物2Sa ) 3-((2R，4R)_2，_胺基_Γ•笨f基.5,_侧氧基_2_苯基·Μ,二友 螺[口克m味唾]冬基）苯甲腈（化合物則 一氧 245 201020256
向於 10 mL CEM微波試管中之 6-溴-2-苯基螺[υ克烷 _4,4，-味唾咬]-2，，5丨-二嗣（44〇mg，i 18随〇1)於 14 二提 烷（3.6 mL)中之溶液中添加勞森試劑（477 m 随〇υ。在CEM微波反應器中在11〇t下加熱所得混合物 4〇分鐘，隨後冷卻至室溫。在真空中移除溶劑，且利用急
驟層析純化殘餘物以得到6_演_2·苯基_2，硫酮基螺[口克烧 _4,4’-咪唾咬]_51_酮（238 mg，52%)。则 州（心 步驟2 : 向於10 mL CEM微波試管中之6•演·2苯基_2,硫嗣基 螺[克烷4,4 -咪唾咬]_5’_綱（u〇 mg，〇 28咖⑷於 (5^!L)中之溶液中添加〇 6龍爾水溶液（1 〇社在 室概:捷拌1〇分鐘後’添加MeI ( 158邮，ι 〇8麵〇ι)， 至'服下攪拌該反應物2小時。在真空中移除溶劑後， 、！由急驟層析純化殘餘物以得到1，-笨曱基-2，-(苯曱基硫 )/臭2-笨基螺[口克燒_4,4,_蛛吐卜5·(1ΙΗ)嗣（633呵， 246 201020256 * . 39%)。MS m/z 569 (M+H+)。 步驟3 : 向於10 mL CEM微波試管中之1·-苯甲基·2·_(苯曱基硫 基）-6-溴-2-苯基螺[σ克烷-4,4·-咪唑]-5，（1Ή)-酮（60 mg，〇.1〇
mmol)於 MeOH/EtOH ( 1:1，2 mL)中之溶液中添加 nh4I (50 mg，0.34 mmol)及 NH3/MeOH ( 7 N，2 mL)。在 CEM 微波反應器中在120°C下加熱所得混合物60分鐘。在真空 中濃縮冷卻之混合物，且經由逆相HPLC純化殘餘物以得到 ® 呈三氟乙酸鹽形式之2，-胺基-1，-苯甲基-6-溴-2-苯基螺[口克 烷 _4,4，-咪唑]-5·(1Ή)-酮（17_3 mg，34%)°MS m/z 462 (M + H+)。 步驟4 : 向2·-胺基-1，-苯甲基_6_溴_2_苯基螺[σ克烷_4,4,味 0坐]-5 (l'H)-酮（17.3 mg，0.04 mmol)於 1，4-二聘焼（1.5 mL) 中之溶液中添加CsaCO3 (過量）、3-氰基苯基硼酸（過量） 及催化量之PdChdppf。在脫氣後，在CEM微波反應器中 在130°C下加熱所得混合物30分鐘。在真空中移除溶劑， 且經由逆相HPLC純化殘餘物以得到呈三氟乙酸鹽形式之 3-((2R，4R)-2·-胺基-1，-苯甲基_5，_侧氧基_2·苯基-Γ，5ι_二氫 螺[口克烧-4,4’-咪唑]_6_基）苯曱腈（6 〇 mg，33%) ( 25b)及 呈三氟乙酸鹽形式之3_((2S，4R)_2，_胺基·丨，_苯曱基_5，側氧 基-2-苯基-1，，5，-二氫螺[口克烷_4,4，_咪唑]冬基）苯曱腈（〇 % mg >4.8%) ( 25a NMR (400MHz, CD3OD)： 7.84-7.60 (m, 4 Η), 7.74-7.24 (m, 12 Η), 7.12 (d, 1 Η), 5.92 (d, 1 Η), 4.62 247 201020256 (s, 2 Η), 2.60 (d, 1 Η), 2.42 (d, 1 Η) ； MS m/z 485 (M + H+) (25b)° NMR (400MHz, CD3OD): 7.74-7.36 (m, 16 H), 7.16 (d，1 H)，5.24 (d，1 H)，5.08，5.00 (兩個雙峰，2 H)， 2.64 (d, 1 H), 2.56 (d, 1 H) ； MS m/z 485 (M+H+) ( 25a) «» 實施例22 2·-胺基-6-(4-(羥基甲基）苯基）_i，_甲基_2-苯基螺[口克烷_4,4f-咪唑]-5’（Γ/ί)-酮（化合物26)
中之2'-胺基-6-溴-1，-曱基-2-苯基螺[〇克烷-4,4，-咪 唑]-5’（1'ί〇-酮（20 mg，0.052 mmol)、Cs2C03( 2 Ν，0.3 mL) 及4-(經基甲基）苯基爛酸（17 mg，0· 104 mmol )處理 Pd(PPh3)2Cl2 ( 5 mg，O.〇〇7mmol)。在 Ar 下在微波反應器 中在120°c下加熱該混合物30分鐘。在真空中濃縮該反應 混合物以得到殘餘物，利用製備型TLC及HPLC純化該殘 餘物以得到2’-胺基-6-(4-(羥基甲基）苯基）-Γ·甲基-2-苯基 螺[口克烷-4,4'-咪唑]-5’（1，η)_ 酮（ι·ΐ6 mg，5% )。iH-NMR (MeOD): 2.42 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 3.31 (m, 3H), 4.15 (s, 2H), 5.83 (m, 1H)，7.09 (m，ih)，7.28 (m，1H), 7.38 (m, 4H)， 7-47 (m，3H)，7.56 (m，1H)，7.61 (m，1H)。 248 201020256 實施例23
2’-胺基-Γ-曱基-2,6-二苯基螺[口克烷-4,4'-咪唑]-5’（1·/ί)-酮 (化合物27)
在Ar下在10 mL試管中，依次以於1,4-二聘烷（1 mL ) 中之 2’-胺基-6-溴-1’-甲基-2-苯基螺[〇克烷-4,4’-咪 0坐]_5'(1 '/〇-酮（20 mg，0.052 mmol )、Cs2C03( 2 N，0.3 mL ) 及苯基硼酸（16 mg，0·1 mmol)處理 Pd(PPh3)2Cl2( 10 mg)。 在微波中在120°C下加熱該混合物30分鐘。在真空中濃縮 該反應混合物以得到殘餘物，依序利用製備型TLC及製備 型HPLC純化該殘餘物以得到純的2·-胺基-Γ-甲基-2,6-二苯 基螺[D克烷-4,4，-咪唑]-5，（Γ/〇-酮（1.55 mg，5%)。iH-NMR (MeOD): 2.42 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 5.83 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.40 (m, 5H), 7.59 (m, 5H)。 實施例24 2’-胺基-1·-甲基-6-(3-(甲基磺醯基）苯基）-2-苯基螺[o克烷 -4,4’-咪唑]-5’（1'方>酮（化合物28)
249 201020256 在Ar下在l〇 mL燒瓶中，依次以於ι，4-二腭烷（1 mL) -中之2’-胺基-6-溴-1'-甲基-2-苯基螺[α克烷-4,4，-咪 唑]-5'(Γ//)-酮（20 mg，0.052 mmol)、Cs2C03( 2 Ν，0.3 mL) 及3-(曱基磺醯基）苯基硼酸（20.8 mg，0.104 mmol)處理 Pd(PPh3)2Cl2 ( 10 mg，0.01 mmol)。在 Ar 下在微波反應器 中在120°C下加熱該混合物3〇分鐘。在真空中濃縮該反應 混合物以得到殘餘物，利用製備型TLC純化該殘餘物以得 到2'-胺基-1，·甲基-6-(3-(甲基磺醯基）苯基）-2-苯基螺[口克烷 -4,4’-味唾]_5’（1，丑)_酮（16 89 mg，70%)。iH-NMR (MeOD): © 2.01 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 3.14 (m, 3H), 3.21 (m, 3H), 5.22 (m, 0.2H), 5.83 (m, 0.7H), 6.89 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.39 (m, 2H)? 7.45 (m, 1H), 7·57 (m，1H)，7.76 (m，2H), 7.96 (m，1H)。 實施例25 2-(3_(2'-胺基-1，-甲基-5，·側氧基-2-苯基-Γ,5，-二氫螺[α克烷 _4,4’-哺唾]_6-基）苯基）乙腈（化合物29) 〇
在Ar下在10 mL試管中，依次以於1，4-二曙烷（1 mL) 中之2'-胺基-6-溴-1，-(環己基甲基）-2-苯基螺[〇克烷-4,4，-咪 °坐]-5 (1 ( 2〇 mg，0.052 mmol )、Cs2C〇3( 2 N，0.3 mL ) 及3-(氰基甲基）苯基棚酸（16.7 mg，0.104 mmol )處理 250 201020256 • pd(PPh3)2Cl2 ( l〇 mg，0014 mmol )。在微波反應器中在 120 °C下加熱該混合物〇_5小時。在真空中濃縮該反應混合物以 得到殘餘物’依序利用製備型TLC及製備型HPLC純化該 殘餘物以得到純的2_(3_(2，·胺基-1’-曱基-5，-側氧基-2-苯基 -1·，5'-二氫螺[〇克烷_4,4，-咪唑]-6-基）苯基）乙腈（5.25 mg， 24%)。iH_NMR (MeOD): 2·04 (m，1H)，2.21 (m，1H)，3.08 (d，3H)，3.85 (s，2H), 5.21 (d，0.2H)，5.81 (d，0·8Η)，6.94 (d， 1H)，7.11 (τη, 1H)，7.24 (m，2H)，7.35 (m，3H)，7.39 (m， ❿ 5H)。 實施例26 2’-胺基-Γ-甲基-2-苯基-6-(3-(三氟曱基）苯基）螺[口克烷-4,4，-咪唑]-5'(Γ/〇-酮（化合物30)
在Ar下在10 mL CEM試管中，依次以於1，4-二嘴烷（1 mL)中之2·-胺基-6-溴-1'-甲基-2-苯基螺[D克烷-4,4，-咪 口坐]-5·( 1'丑)-嗣（20 mg，0.052 mmol )、Cs2C03 ( 2 N，0.3 mL ) 及3-(三氟甲基）苯基领酸（19·7 mg，0·1 mmol )處理 Pd(PPh3)2Cl2 ( 10 mg)。在微波中在120°C下加熱該混合物 30分鐘。在真空中濃縮該反應混合物以得到殘餘物，利用 製備型TLC及製備型HPLC純化該殘餘物以得到純的2，-胺 基-1’-曱基-2 -苯基-6-(3-(三氟甲基）苯基）螺[口克烧_4,4’_咪 251 201020256 唑]_5'(1’丑)-酮（4·31 mg，18%)。h-NMR (CDC13): I.% (d 1H), 2.66 (t, 1H), 3.16 (d, 3H), 5.97 (d, 1H), 6.96 (S} 1H) 7.06 (m，2H)，7.20 (s，1H)，7.38 (m，3H)，7.44 (m，3H)，7.53 (m，1H)，7.62 (m, 1H)，7.70 (s, 1H)。 實施例27 3-(2’-胺基-1V2-二甲基-5’-側氧基-2-苯基-l’，5·-二氫螺[口克院 _4,4’-咪唑1-6-基）苯甲腈（化合物32 )
實驗數據：
步驟1 : 6 -漠-2 -甲基-2-苯基-〇克烧-4 -酮 將 1-(5-漠-2-經基-苯基）-乙酮（64.2 g，0.3 m〇i)' ι_ 苯基-乙網（46.8 g’ 0.39 mol)及 〇 比洛咬（6 g，0.084 mol) 於甲苯（125 mL )中之溶液在室溫下劇烈攪拌隔夜。隨後 使該混合物回流6小時。在冷卻後，用水（1〇〇 mL )處理 252 201020256 # . 該混合物且用乙酸乙酯（200 mLx 3 )萃取。泼縮合併之有 機層，且利用管柱純化殘餘物以得到6_漠_2_甲基_2苯基 口克烷-4-酮（23.7 g，25%)。W-NMR (CDC13): 1.74 (s，3Η), 3.06 (d，1H)，3.31 (d，1H)，6.95 (d，1H)，7.20-7.37 (m，5H), 7.52 (d，1H)，7.84 (s，1H)。
© 步驟2: 6_溴_2_甲基-2-苯基螺[D克烷-4,4，-咪唑啶]二酮 向一鋼製壓力管中裝入6_溴_2_甲基_2_苯基_〇克烷酮 U.2 g，19.6 mmol)、KCN(2.55 g，39 2 mm〇1)及（nh4)2c〇3 (14.1 g ’ 147 mmol)之混合物。添加甲醯胺（7〇mL)以幾 乎π全裝滿該壓力管。在70 C下加熱該混合物48小時，隨 後在litre下再加熱24小時。隨後冷卻該反應混合物且傾 甸於冰上。用濃鹽酸酸化後，用乙酸乙酯（15〇 mLx3)萃 取混合物。經由Na2S〇4使合併之有機層脫水並過濾。在真 ®空中濃縮滤液以得到殘餘物，利用管柱純化該殘餘物以得 到6-溴-2-曱基-2-苯基螺[歧烷-4,4，_咪唑啶]_2,，5·_二酮（3 4〇〇/o)〇 lH-NMR (CDCls)： 1.76 (S} 3H), 2.77 (m, 1H), 2.85 1H)S 4.48 (s, 1H), 7.05 (m, 2H)3 y.21-7.54 (m, 6H), 8.55 (s，1H) 〇
步騍3 : 6-溴_2-甲基-2-苯基-2，·硫酮基螺卜克烷·4,4，_咪唑 253 201020256 啶]-5'-酮 使6-、;臭-2-曱基-2-苯基螺[〇克烷-4,4，，0坐咬]_2，，5，_二酮 (1.16 g ’ 3 mmol)及勞森試劑（1.21 g，3 mm〇1)於無水 1，4-二腭烷（24 mL)中之懸浮液回流24小時。在真空中濃 縮該混合物，且利用管柱純化殘餘物以得到6·漠_2_甲基2 本基-2’-硫酮秦螺::[α克烧-4,4 -味峻唆]-5、哪（7今8 .mg，.61% )。 'H-NMR (CDQI3): 1^75 (s, 3H), 3.78 (πι, 2H), 5.79 (s 1H) 6.94 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.26-7.53 (m, 5H) 8.39 (s，1H) »
步驟4: (2J?，4S)-6-溴-l’，2-二甲基-2’-(甲基硫基）·2_苯基螺 [口克烧-4,4’-味吐]-5’（ 1’/ί)-網及（25,43)-6-溴-Γ，2-二甲基 -2'-(甲基硫基）-2-苯基螺[ϋ克烧-4,4·-咪唑]_5，（1，丑)-嗣
向6-溴-2-苯基-2’-硫酮基螺[d克烷-4,4'-咪唑啶]_5'_酮 (748 mg，1.86 mmol)於 MeOH ( 22 mL· )中之溶液中添加 NaOH ( 149 mg，3.72 mmol)於 H20 ( 4.5 mL)中之溶液。 在挽拌10分鐘後’添加Mel (2.11 g，149 mmol)。使該反 應混合物回流2小時。在真空中濃縮該混合物以得到殘餘 物’利用製備型TLC純化該殘餘物以得到（2/?，4«S)-6-溴·1，，2· 一甲基-2'-(甲基硫基）-2-苯基螺[〇克燒-4,4·-咪嗤]-5'(Γ//·)-酿| (29 mg ’ 總產率 36% )及（25,45>6-溴-1'，2-二甲基-2'-(甲基 硫基）_2_苯基螺[σ克烷_4,4，-咪唑]-5·(1'丑)-酮（ 263 mg，總產 254 201020256 率 36%)。 (2Λ，4幻-6-溴-1，，2-二甲基-2'-(甲基硫基夂）# w 't本基螺[口克烷 -4,4’-咪唑]-5'(1，丑)-酮"H-NMRMJSb 3口、， ’叫），1.99 (m，1H)， 2.47 (d，1H)，2.53 (s，3H)，3.G7 (s，3H)，6 7q (d, ιη)，6μ (d，1H)，7.18-7.33 (m，4H)，7.49 (d，2H)。 (2^45)-6-溴-Γ，2-二甲基-2·-(甲基硫基）_2 — * 说 ^ 2-苯基螺[口克烷 -4,4’-咪唑]-5，（Γ/〇-酮：h-NMR: 1.61 (s 3H)，2.10 (s，3H)， ❹ 7.12-7.46 (m，5H)，7.72 (m，1H)。
在CEM試管中，將6-溴-1，，2-二甲基_2，_(甲基硫基）·2_ 苯基螺[口克烷-4,4，-咪唑]-5，（1，//)-酮（292 mg，〇.667 mmol)、 2.82-2.95 (m，2H)，3.28 (s, 3H)，6.82_6 98 (m，2h), 唑]-5'(1'//)-酮 Ο NH4I ( 245.7 mg，1.668 mmol)於 NH3/EtOH 溶液（30 mL， 5 N )中之溶液在微波反應器中在丄1〇t下加熱4小時。在 冷部後’纟真空中濃縮該混合物以得到殘餘物，利用製備 型TLC純化該殘餘物以傻A ^ 初以仵到2，-胺基_6-漠-l，，2-二甲基-2-苯
土螺[口克烧 4,4 _ 米唾].5,0，外鋼（μ 邮 ’ 18% )。h-NMR (MeOD). 1.63 (s，3H)，1>77 (s，3h)，2 74 (d，2H), 6 75 (d， 1H)，7.06 (d，1H)，7 ”， … />22 (m, 1Η), 7.31 (m, 3H), 7.45 (m, 2H)。 255 201020256
螺[〇克烷-4,4·-咪唑]-6-基）笨曱腈 在Ar下在10 mL燒瓶中，依妥以於1，4·二聘烷（2 mL ) 中之2·-胺基-6-溴-1·，2-二曱基-2-苯基螺[ο克院-4,4，-咪 峡]-5·(1·/〇-^( 45 mg’ 0.113 mmol)、Cs2C03( 2 Ν，0.45 mL) 及 4-氰基苯基硼酸（33 mg，0226 mmol )處理 pd(PPh3)2Cl2 (14 mg，0.01 mm〇l)。在Αι·下在微波反應器中回流該混合 物2小時。在真空中濃縮該反應混合物以得到殘餘物，利 用製備型HPLC純化該殘餘物兩次以得到純的3-(2，-胺基 -1’’2·二甲基·5，-侧氧基-2-苯基-1，，5，-二氫螺[口克烷-4,4，-咪 唾]-6-基）苯甲腈（17 mg，36〇/〇)。ih_NMr (Cdc13): 1.78 (s， 3Η), 1.97 (s, 3H), 2.60 (d, 1H), 2.85 (d, 1H), 6.84«&6.93 (s, 1H)> 7.23 (m, 2H), 7.31 (m, 4H), 7.48 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), q 7.62 (m, 1H)，7.67 (m，1H)，11.51 (寬單峰，1H)。 實施例2 8 2_胺基-6-(3_(羥基曱基）苯基）-Γ-甲基-2-苯基螺[〇克烷-4,4，-
咪唾^(丨’丹)-酮（化合物33)
h2n /
Br、a
256 201020256 t 在Ar下在10 mL試管中，依次以於1，4-二曙烧（1 mL) 中之2’-胺基-6-溴-1’-甲基-2-苯基螺[d克烷-4,4··咪 唑]-5'(1'丑）-酮（20 mg，0.05 mmol)、Cs2C03 ( 2 N，0.3 mL ) 及 3-(幾基甲基）苯基删酸（15 mg ’ 0.1 mmol )處理 Pd(PPh3)2Cl2 ( 10 mg)。在微波反應器中在120°C下加熱該 混合物30分鐘。在真空中濃縮該反應混合物以得到殘餘 物，利用製備型TLC純化該殘餘物以得到純的2··胺基 _6_(3-(羥基甲基）苯基）-1’-甲基-2-苯基螺[口克烷-4,4，-咪 ® 唑]酮（1.3 mg，5%)。1H-NMR (MeOD): 2.05 (t，1H)， 2.21 (t，1H)，3.07 (s，3H)，4.50 (s，1H)，5.81 (d，1H)，6.94 (d, 1H), 7.11 (S, in), 7.19 (d, 1H), 7.30 (m, 4H), 7.41 (m, 4H)。 實施例29 2·-胺基-6-溴·2_(3_氣苯基）-i，_甲基螺i; 口克烷_4,4，_ „米 唑]-5’（1Ή)-酮（化合物34)
步驟 257 201020256
在一瓶中混合1-(5-溴-2-羥基苯基）乙酮（25 g，0·02 mol )、3-氣苯甲路（16.35g，0·12 mol )、EtOH ( 96%，144 mL )及NaOH ( 42.1 g，1.06 mol )。劇烈攪拌該混合物〇·5 也日I。％却U氧％今5 4兩炼13〇〇 mL)具埽滹該混舍 ’ '1 ' . ,。將濾疼傾入HC1 ( 1 N ’ 800 mL )中並過滹以得到1 -(5- -·彳 - -. . . .. . ...... . 漠-2-經基苯基）-3-(3-氣苯棊）丙-2-烯-1-酮（23.47 g，60%)。 ...... 'H-NMR (CDC13)： 6.88 (d, 1H), 4.35 (m, 2H), 7.49 (m, 3H), φ 7·61 (s，1H)，7.80 (m，1H)，7.93 (m，1H)，12.56 (s，1H)。
將1-(5-漠-2-經基苯基）-3-(3-氣苯基）丙-2-稀-1-網（23 g ’ 68 mmol)溶解於 H20 ( 513 mL)及 EtOH ( 171 mL)中。 隨後添加NaOH ( 2·74 g ’ 68 mmol )。授拌該混合物隔夜並 過遽以得到固體渡餅。將渡餅溶解於EtOAc中且用H20洗 滌兩次。使有機層脫水並過濾。濃縮濾液以得到6_溴_2_(3_ 〇 氣苯基）π克烧-4-綢（18.82 g’ 82%)。iH-NMR (CDC13): 2.87 (m，1H)，3.02 (m，1H)，5.44 (m, 1H)，6.96 (d，1H), 7.31 (m, 1H)，7.37 (m，2H), 7.48 (s, 1H)，7.58 (m，1H)，8.02 (d，1H)。 步驟2 :
在一鋼製反應釜中，在7(TC下加熱並攪拌6-溴-2-(3- 258 201020256 « •.氣笨基）卩克烧-4_酮（7 g，21 mmol)、KCN( 2.71 g，42 mmol) 及（NH4)2C03 ( 15 g ’ 156 mmol)於甲醯胺（60 mL)中之混 合物24小時’隨後在U(rc下加熱並攪拌2天。將該混合 物傾入冰/水中。添加濃鹽酸直至pH = 1。過濾該混合物以 得到固體濾餅。用CH2C12萃取濾液。濃縮有機層以得到殘 餘物’與上述渡餅合併。利用管柱層析純化固體以得到6_ 溴-2-(3-氯苯基）螺[π克燒_4,4’·咪唑咬]二酮（470 mg， 5%)° !H-NMR (CDC13): 2.20 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 5.76 (m, ® 1H)，6.82 (m，1H)，7.27 (m，5H)，7.39 (m，1H)。 步驟3 :
將6-漠-2-(3-氣苯基）螺[π克烧·4,4'-味吐咬]-2，，5，-二網 (470 mg ’ 1_16 mmol)及勞森試劑（468 mg，1.16 mmol) 於1，4_二曙烷（l6 mL)中之混合物在ll〇°C下攪拌隔夜。 G 在真空中移除溶劑，且利用製備型TLC純化殘餘物以得到 6 -漠-2-(3-氣本基）-2 -硫嗣基螺[口克院-4,41-米0坐咬]·5’·酮 (3 50 mg，71 % )。 步驟4 :
向6-溴-2-(3-氣苯基）-2’_硫酮基螺[〇克烷_4,4，-味唾 啶]-5'-酮（250 mg，0.6 mmol )及 K2C03( 327 mg，2.4 mmol) 259 201020256 於CH3CN ( 6 mL )中之湛人私占 <展合物中添加Mel ( 339 mg，24 mmol )。使該反應混合物 · 口流2小時。過濾該混合物，且漠 縮濾液以得到殘餘物’利用製備型TLC純化該殘餘物 到6溴-2-(3-氣苯基)-1、甲基_2、(甲基硫基)螺[口克烷'4、咪 咬]_5·( 1 ·//)-嗣（1 〇〇 mg，37% )。 ’、 lH™ (eDCl3>： ΓΗ), 2.56 (s, 3Η) 3：〇7 (s, 3Η), 5.80 (m, 1H0, 6.80 (m, 2H), 7.26 (m, 4H), 7 39 (m, 1H) 〇 步驟5 :
ci
在一試管中，將6-溴-2-(3-氣苯基）-l，_甲基-2，-(甲基硫 基）螺[π克烧- 4,4’ -0米唾]-5’（1 ’//") -網（100 mg，0.22 mmol)、 NH4I ( 64 mg，0.44 mmol)於 NH3/EtOH 溶液（4 mL，1.5 N )
中之溶液在微波反應器中在110°C下加熱2-2.5小時。在冷 卻後，在真空中濃縮該混合物以得到殘餘物，利用製備型 TLC純化該殘餘物以得到2·-胺基-6-溴-2-(3-氣苯基）-1’_甲
基螺[α 克烷-4,4，-咪唑]-5’（l，/〇-酮（42 mg’ 46%)。1H-N]VIR (MeOD): 2·12 (m，2H)，3.06 (s, 3H)，5.80 (m，1H)，6_83 (m， 1H0, 7.03 (m，1H)，7.27 (m，4H)，7.40 (m, 1H)。 實施例30 2-(2^胺基- l’·甲基-5·-側氧基-2-苯基-1·，5、二氫螺[口克燒 260 201020256 «
在Ar下在1 〇 mL燒瓶中，依次以於i，4_二聘烷（j mL ) 中之2'-胺基-6-溴-i，-甲基_2_苯基螺[口克烷_4,4i_咪 唑]酮（20 mg, 〇·〇52 mmol)、Cs2C03( 2 N, 0.3 mL) 及 2-氰基笨基蝴酸（15.3 mg，0.104 mmol)處理 pd(PPh3)2Cl2 ❹ （1〇 mg，0.01 mmol)。在Αι*下在微波反應器中在12〇〇c下 加熱該混合物30分鐘。在真空中濃縮該反應混合物以得到 殘餘物’利用製備型HPLC純化該殘餘物兩次以得到純的 2-(2'-胺基-1'-甲基-5·-侧氧基-2-苯基-1，，5’-二氫螺[u克烷 _4,4’-咪唑]-6-基）苯甲腈（2.83 mg，13°/〇 )。h-NMR (MeOD): 2.48-2.60 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 5.26 & 5.88 (m, 1H), 7.17 (m，1H), 7.37-7.60 (m，9H)，7·70 (m, 1H)，7.81 (m，1H)。
實施例3 1 2’-胺基-1’-甲基-2-苯基-6-(噻吩-2-基）螺[o克烷-4,4，-咪 唑]-5，（ΓΗ)-酮（化合物36)
在Ar下在微波試管中，將2·-胺基-6-溴-1'-甲基-2-苯基 螺[卩克烷-4,4’-咪唑]-5'(1，丑)-酮（21 mg，0.05 mmol)、噻吩_2-基蝴酸（14 mg，0.1 mmol )、Cs2C03 溶液（2M，0.5 mL ) 261 201020256 及 Pd(PPh3)2Cl2 ( 10 mg)於 Μ·二聘烷（i mL)中之混合 物在120°C下挽拌35分鐘。在真空中濃縮該反應混合物以 得到殘餘物’利用製備型TLC純化該殘餘物以得到2，-胺基 -1·-甲基-2-苯基_6-(噻吩-2-基）螺[口克烷_4,4，-咪唑]-5'(厂丑)- 明（ 0.87 mg，40/〇)。W-NMR (MeOJD): 2.45-2.54 (Μ, 1Η), 2.60-2.63 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 5.88 (d, 1H), 7.06-7.14 (m, 2H>, 7.33-7.39 (m, 2H), 7.41-7.50 (m, 3H), 7.51-7.64 (m, 4H)。 實施例32 5-(2·-胺基-1’-甲基-5’_側氧基_2-苯基二氫螺[口克烷
在Ar下在1〇 mL燒瓶中，依次以於μ二聘烷（i mL) 中之2·-胺基-6-溴-1，-甲基_2_笨基螺
口克烷-4,4’-咪 口坐]-5’（1’ϋ〇-嗣（20 mg，0.052 mmol)、Cs2C〇3( 2 N，0.3 mL) 及3-(2-甲氧基乙基胺曱醯基）苯基硼酸（23 2 mg，〇 ι〇4 mmol )處理 Pd(PPh3)2Cl2 ( 10 mg ’ 〇.〇1 mm〇1 )。在 Ar 下在 微波反應器中在120°C下加熱該混合物3〇分鐘。在真空中 濃縮該反應混合物以得到殘餘物’利用製備型HpLc純化該 殘餘物兩次以得到純的5-(2，-胺基-丨，_甲基_5，側氧基_2苯 基-1，，5，-二氫螺[〇克烷-4,4’-口米唑]_6-基）_2_氟苯甲腈（9 38 mg，37%)。iH_NMR (MeOD): 2.38 (m，1H)，2 55 (m，ih) 262 201020256 曹 * . 3.24 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.50 (s, 4H), 5.15 & 5.76 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.40 (m, 4H), 7.55-7.67 (m, 3H), 7.94 (m, 1H)。 實施例33 2·-胺基-6->臭-2-(3-乱苯基）-1/-曱基螺[〇克烧-4啼 唑]酮（化合物38)
使 1-(5 ->臭-2-經基-苯基）-乙嗣（15 g ’ 0.07 mol)、3 -氣 苯甲酸（8.7 g，0.07 mol)及蝴砂（26_7 g，0·07 mol)於 乙醇（90 mL )及Η2Ο ( 150 mL )中之混合物回流一天。冷 卻該反應混合物，用等體積之H20稀釋且用乙酸乙酯萃取。 經由無水Na2S04使有機層脫水，過濾且蒸發以得到6-溴 -2-(3-氟苯基）〇克烷-4-酮（8.3 g，37%)。1H-NMR (CDC13): 2.93 (d, 1H), 3.03 (m, 1H), 5.47 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.11 263 201020256 (m，1H)，7.22 (m，2H)，7.40 (m, 1H)，7.57 (d，1H)，8_04 (s， 1H)。 步驟2 :
向一鋼製反應釜中裝入6_溴_2-(3-氟苯基）σ克烷-4-酮 (3.2 g，0.01 mol)、氰化鉀（！ 95 g，〇·〇3 mmol)及(NH4)2C〇3 (7.2 g，0.075 mmol)之混合物。添加甲醯胺（20 mL)以 幾乎完全裝滿該鋼製反應釜。在7〇°c下加熱該混合物48小 時’隨後在110°C下再加熱8小時。隨後冷卻該反應混合物 且傾倒於冰上。以濃鹽酸進行酸化以產生沈澱，過濾該沈 殿’用水洗務兩次，隨後溶解於乙酸乙酯中，經由Na2s〇4 脫水並過渡。在真空中濃縮濾液以得到殘餘物，利用製備 型TLC純化該殘餘物以得到6-溴-2-(3-氟苯基）螺[α克烷
_4,4’-味。坐。定]_2，，5'-二酮（0.31 g，8%)。i-NMR (CDC13): 2.27 (t, 1H), 2.48 (d, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.88(d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.38 (m, 3H), 7.78 (s, 1H) 〇 步驟3 :
使6-、/臭-2-(3 -氟苯基）螺[α克院_4,4，_咪嗤咬]_2，，5，_二酮 264 201020256 * . ( 300 mg，0.77 mmol)及勞森試劑（312 mg，〇·77 mmol) 於無水1，4-二腭烷（10 mL)中之懸浮液回流24小時。在 真空中濃縮該混合物，且利用製備型TLC純化殘餘物以得 到6 -漠-2-(3 -氣本基）-2’ -硫嗣基螺[D克烧-4,4’ -味嗤π定]_5，嗣 (35 mg，17% )。 步驟4 :
向6-溴-2-(3-氟苯基）-2，-硫酮基螺[D克烷_4,4，_味唾 咬]-5··酮（264 mg，0.65 mmol)於 MeOH ( 10 mL)中夕货 液中添加 NaOH ( 65 mg，1.63 mmol)於 Η20 ( 2 mL)中之 溶液。在攪拌l〇分鐘後，添加Mel ( 1.4 g，9.75 mm〇1) 在回流下加熱該反應混合物2小時。在真空中濃縮該混人 物以得到殘餘物，利用製備型TLC純化該殘餘物以得到6 溴-2-(3-氟苯基）_1’_甲基_2，_(甲基硫基）螺[〇克烷_4 4,咪 © 嗤]·5'(1'丑)_酮（8〇 叫，28%)。 步驟5 :
在—試管中，將6-溴-2-(3-氟苯基）_1，-甲基_2，_(曱基硫 基）螺[口克烧-4,4，-味唑]-5，（1'汉)_酮（80 mg，0.18 mm〇1)及" NH4I ( 52 mg，0.36 mmol)於 NH3/EtOH ( 4 mL，1.5 N)中 265 201020256 之溶液在微波反應器中在110°C加熱2-2 5 ,1 後’在真空中濃縮該混合物以得到殘餘物， 7 依'序利用盥備 型TLC及製備型HPLC純化該殘餘物以得 果保 付利2，-胺基6、、食 -2-(3-氟苯基）-1·-甲基螺[口克烷_4,4··咪唑 ^ 、t 孖)·鲷（36 mg，50%)。W-NMR (MeOD): 2.16 (m, 2Η、 5 ’，j* 12 (g； 3H)
5.87 (d, 1H)，6.90 (d，1H)，7,08 (m, 2Ή) 7 2W 〜，/·25 (m (d，1H)，7_41 (m，1H)。 ；，
實施例34
3-(2·-胺基-i，-甲基_5，·側氧基_2苯基_Γ 5，二氫螺^克烷 -4,4’-^坐]-/6-基）-7^-二甲基笨甲醯胺（化合物39) Β(〇Η)2
在Ar下在1〇 mL燒瓶中，依次以於14二聘烷（i mL
中之2胺基-6-溴_1’·甲基_2·苯基螺[口克烷4 4，·， 嗤]-5'(Γ//)-酮（20 mg，0.052 mm〇1)、Cs2C〇3( 2 Ν，〇 3 社 及3-(二甲基胺曱醯基）苯基蝴酸（2〇邮，〇 ι〇4匪〇ι)歲 理 Pd(PPh3)2Cl2 ( 10 mg，〇 01 mm〇1)。在 Ar 下在微波反肩 器中在120°C下加熱該混合物3〇分鐘。在真空中濃縮該万 應混合物以得到殘餘物，利用製備型TLC純化該殘餘物^ 得到3-(2’-胺基-i’_甲基_5，_側氧基_2苯基丨，，5,二氫螺[口克 烧_4,4’_味吐]-6-基）戈#二甲基苯甲酿胺（i 44ing，6%)。 H-NMR (MeOD)： 2.44 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 266 201020256 « ' 3.13 (s, 1H), 5.24 (m, 0.3H), 5.88 (m, 0.7H), 7.15 (m, 1H), 7.41 (m，3H)，7.45 (m，1H)，7.53 (m，4H)，7.18 (m, 3H)。 實施例3 5 40)
5-(2·-胺基-1·-曱基-5·-侧氧基-2-苯基-1·，5·-二氫螺[α克烷 -4,4·-味β生]-6 -基）-2 -氟(2 -經基乙基）苯甲酿胺（化合物
在Ar下在10 mL試管中，依次以於1，4-二腭烷（1 mL) 中之 2'-胺基-6-溴-Γ-曱基-2-苯基螺[υ克烷-4,4·-咪 唑]-5'(Γ//)-酮（20 mg，0.052 mmol)、Cs2C03( 2 Ν，0.3 mL) 及4-氟-3-(2-羥基乙基胺曱醯基）苯基硼酸（23 mg，0.106 mmol )處理Pd(PPh3)2Cl2 ( 10mg)。在微波反應器中在120 °C下加熱該混合物0.5小時。在真空中濃縮該反應混合物以 ® 得到殘餘物，利用製備型TLC純化該殘餘物以得到純的 5_(2’-胺基·i，_甲基_5，_側氧基-2_苯基-rj，·二氫螺[口克烷 -4,4·-咪唑]_6_基）_2_氟_#_(2_羥基乙基）苯甲醯胺（3.1 mg， 12%)〇1H-NMR (MeOD): 2.48 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 5.27 (d, 0.3H), 5.89 (d, °-8H), 7.18 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.52 (m, 4H), 7.67 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 8.32 (m, 1H)。 267 201020256 實施例36 AK3-(2’-胺基-Γ-甲基-5’-側氧基-2-苯基-Γ，5’-二氫螺[σ克烷 -4,4'-咪唑]-6-基）苯基）乙醯胺（化合物41)
中之 2’-胺基-6-溴-Γ-甲基-2-苯基螺[〇克烷-4,4’-咪 唑]-5'(Γ//)-酮（20 mg，0.052 mmol)、Cs2C03( 2 Ν，0·3 mL) 及 3-乙醯胺基苯基硼酸（17.9 mg，0.1 mmol )處理 Pd(PPh3)2Cl2 ( 10 mg)。在微波反應器中在120°C下加熱該 混合物30分鐘。在真空中濃縮該反應混合物以得到殘餘 物，利用製備型TLC純化該殘餘物以得到純的#-(3-(2’-胺 基-Γ-甲基-5'-側氧基-2-苯基-Γ,5·-二氫螺[口克烷-4,4’-咪 唑]-6-基）苯基）乙醯胺（5.8 mg，20%)。1H-NMR (MeOD): 2.03 (s, 3H), 2.21 (t, 1H), 2.41 (t, 1H), 3.07 (s, 3H), 5.81 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.21 (t, 2H), 7.33 (t, 2H), 7.49 (m, 4H)，7.59 (d，1H)。 實施例37 ΑΚ3-(2·-胺基-Γ-曱基-5^側氧基-2-苯基-Γ，5^二氫螺[口克烷 -4,4·-咪唑]-6-基）苯甲基）乙醯胺（化合物43) 268 201020256
mL)中之2·-胺基-6-溴-Γ-甲基-2-苯基螺[〇克烷-4,4，-咪 唑]-5'(Γ/〇-酮（20 mg，0.052 mmol )、Cs2C03 ( 2 N，0.3 mL ) 及3-(乙醯胺基曱基）苯基领酸（19.3 mg，0.1 mmol )處理 Pd(PPh3)2Cl2 (10 mg)。在微波反應器中在i20°C下加熱該 © 混合物30分鐘。在真空中濃縮該反應混合物以得到殘餘 物，利用製備型TLC純化該殘餘物以得到純的jy~(3_(2，_胺 基-1·-甲基-5'·側氧基·2-苯基-1，，5·-二氫螺[口克烷_4,4，-咪 唑]-6-基）苯曱基）乙醯胺（2.5 mg，11% )。h-NMR (MeOD): 2.01 (s, 3H), 2.16 (d, 1H), 2.32 (t, 1H), 3.17 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 5.92 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.41 (t, 4H), 7.48 (m，3H)。 ❹實施例38 2·-胺基-6-溴-1'-甲基-2-苯基螺[口克烷_4,4ι·咪唑卜5·(1，Η)_酮 (化合物44 ) 269 201020256
步驟1 :
將無水氣化鋁（84 g，0.486 mol)懸浮於二氣甲烷（12〇〇 mL)中’隨後在攪拌且在冰上冷卻之同時，添加乙醯氣（49 2 g，0.629 mol)。在冰上冷卻之同時攪拌該混合物2〇分鐘， 且添加4-溴苯酚（98 g，〇.57 mol)。在室溫下攪拌該反應 混合物1小時，隨後添加冰水且用乙酸乙酯進行萃取。用 鹽水洗務有機層，隨後經無水硫酸納脫水。在減壓下蒸傭 出溶劑後，經由石夕膠管柱層析純化殘餘物以得到乙酸漠 ® 苯酯（104 g，85%)。W-NMR (CDC13): 2.28 (s，3H)，6.98 (d， 2H)，7.48 (d，2H)。 步驟2 :
將乙酸4-溴苯酯（l〇4 g ’ 0.484 mol)及無水氣化鋁 (130.5 g，0.968 mol)之混合物在 120-140°C 下授拌 20 分 鐘。冷卻該反應混合物至6〇-80°C。添加冰水且用乙睃乙酯 270 201020256 進行萃取。用鹽水洗條有機層，且經無水硫酸納脫水。在 減壓下蒸餾出溶劑後，經由矽膠管柱層析純化殘餘物以得
到 1-(5 -漠-2 -經基-苯基）-乙酮（101 g，98%)。h-NMR (CDC13)： 2.60 (s, 3H), 6.87 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.81 (s, 1H)，12.12 (s，1H)。 步驟3 :
使1-(5-溴-2-羥基-苯基）-乙酮（29 g，0.135 mol)、苯 曱醛（14,3 g ’ 0.135 mol )及硼砂（51.5 g，0.135 mol )於 乙醇（180 mL)及H20 ( 300 mL )中之混合物回流一天。 冷卻該反應混合物’用等體積之H2〇稀釋且用乙酸乙醋萃 取。經由無水NazSO4使有機層脫水，過濾且蒸發以得到6_ 溴-2-苯基-卩克烷-4-酮（8.5 g，21%)。W-NMR (CDC13): 2.89 (dd, 1H), 3.06 (dd, 1H), 5.46 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.37-7.46 (m，5H)，7.58 (d，1H)，8.02(d，1H)。 步驟4 :
向一玻璃壓力管中裝入6-溴-2-苯基_d克烷-4-酮（7.6 g， 25 mmol)、KCN ( 3.25 g，50 mmol)及（NH4)2C〇3 ( 18 g， 1 87.5 mmol )之混合物。添加甲醯胺（80 mL )以幾乎完全 裝滿該壓力管。在70°C下加熱該混合物24小時，隨後在！ ！ 〇 271 201020256 °C下再加熱48小時。隨後冷卻該反應混合物且傾倒於冰 上。用濃鹽酸酸化，產生沈澱，過濾該沈澱，用水洗滌兩 次，隨後溶解於乙酸乙酯中，經由NazSCU脫水並過濾。在 真空中濃縮濾液以得到殘餘物，利用管柱純化該殘餘物以 得到6-溴-2-苯基螺[〇克烷-4,4，-咪唑啶]-2'，5·-二酮（466 mg， 5%)° ^-NMR (MeOD): 2.28 (t, 1H), 2.43 (dd, 1H), 5.83 (d, 1H)，6.90 (d，1H)，7.33-7.45 (m，7H)。 步驟5 :
使6-溴-2-苯基螺[ο克烷-4,4·-咪唑啶]_2，，5，-二酮（186 mg，0.5 mmol)及勞森試劑（202 mg，0.5 mmol )於無水 1，4-二腭烷（8 mL)中之懸浮液回流24小時。在真空中濃 縮該混合物’且利用製備型TLC純化殘餘物以得到6_淳_2 苯基-2’-硫酮基螺[口克烧-4,4'-11米《»坐咬]_5'__(1151112，62%)。 ^-NMR (CDC13)： 2.35 (t, 1H), 2.49 (dd, 1H), 5.83 (d, 1H) 6.90 (d，1H)，7.36-7.45 (m，7H)。 步驟6 :
向6-溴-2-苯基-2’-硫酮基螺[α克燒_4,4，_咪唾咬]嗣 (115 mg ’ 0.298 mmol)於 MeOH ( 5 mL)中之溶液中添加 NaOH ( 24 mg，0.608 mmol)於 H2〇 ( 1 mL)中之溶液在 201020256 、攪拌10分鐘後，添加Mel ( 176 mg，1.236 mmol)。使該反 應混合物回流2小時。隨後添加Mel( 500 mg，3.52 mmol)， 且再使該反應混合物回流2小時。在真空令濃縮該混合物 以得到殘餘物，利用製備型TLC純化該殘餘物以得到6溴 _1'-甲基-2’-(甲基硫基）_2_苯基螺[〇克烷_44，_味唑]5,(1,11)_ 酮（59 mg，48% ) 〇 步驟7 :
在一試管中，將6-溴-Γ-甲基-2，-(甲基硫基）_2_苯基螺[口克 烧-4,4'-咪唑]-5，（1Ή)-酮（59 mg ’ 0.142 mmol)、NH4I ( 41.5 mg，0.286 mmol)於 NH3/EtOH 溶液（4 mL，1.5 N)中之 溶液在微波反應器中在110°C下加熱2-2.5小時。在冷卻 後’在真空中濃縮該混合物以得到殘餘物，利用製備型TLC 0 純化該殘餘物以得到2·-胺基-6-溴-1，·曱基-2-苯基螺[d克燒 -4,4’-咪唑]-5’（1Ή)-酮（21 mg，38% )。h-NMR (MeOD): 2.04 (d，1H)，2·15 (dd，1H)，4.51 (m，1H)，5.75 (d，1H)，6·78 (m， 1H)，6.99 (d，1H)，7.20-7.26 (m，2H)，7.26-7.35 (m，4H)。 實施例38a 廣'-2|-胺基-6-漠-1’-甲基-2-苯基螺[口克烧_4,4，_味唆]_51(1，印_ _ (化合物44b)及 及-2'-胺基-6-溴-Γ-甲基-2-苯基螺i; 口克烷_4,4，_咪 273 201020256 0坐]-5’（ΓΗ)-酮（化合物44a)
步驟1 :
將乙酸4-溴苯酯（64.2 g，0.3 mol)、苯甲醛（31.8 g， 0.3 mol)、96% EtOH ( 370 mL)及 NaOH ( 108 g)之混合 物劇烈攪拌0.5-1小時，在此期間反應物固化。在靜置3小 時後，用MTBA ( 400 mL )濕磨該反應混合物，且過濾固
體，隨後溶解於600 mL乙酸乙酯中。分離有機層’經由 Na2S04脫水，過濾且濃縮以得到1-(5-溴-2-羥基-苯基）·3-苯基-丙烯酮（55 g，61%)。W-NMR (CDC13): 6.86 (m，1Η)， 7.38 (m, 3H), 7.49 (m, 2H), 7.61 (m, 2H)} 7.93 (t, 2H), 12.66 (s, 1H)。 步驟2 :
274 201020256 Λ. 向1-(5-溴-2-經基-苯基）-3-苯基-丙稀酮（55 g，0.182 mol)於水（1365 mL )及EtOH(455 mL )中之溶液中添加 NaOH ( 7.3 g，〇_182 mol)。在室溫下攪拌所得撥色漿液5 小時’隨後過濾。用水洗滌固體，隨後溶解於乙酸乙醋（4〇〇 mL )中。移除水且經由Na；2S〇4使產物脫水，過據且濃縮以 得到 6 -溴-2 -苯基-口克烧-4 -酿I (49_5 g，90%)。^-NMR (CDC13): 2.82 (dd, 1H), 3.03 (dd, 1H), 5.42 (dd, 1H), 6.90 (d，1H)，7.31-7.41 (m, 5H)，7.52 (dd，1H)，7.97(d，1H)。 ❿步驟3 :
向一玻璃壓力管中裝入6-溴-2-苯基-d克烷-4-酮（15.1 g，50 mmol)、KCN( 6.5 g，100 mmol)及（NH4)2C03( 36 g， 375 mriiol )之混合物。添加曱醯胺（80 mL )以幾乎完全褒 滿該壓力管。在70°C下加熱該混合物24小時，隨後在110 © °C下再加熱48小時。隨後冷卻該反應混合物且傾倒於冰 上。用濃鹽酸酸化，產生沈澱，過濾該沈澱，用水洗滌兩 次，溶解於乙酸乙酯中，經由Na2S04脫水並過濾。在真空 中濃縮滅液以得到殘餘物，利用管柱純化該殘餘物以得到 6-溴-2-苯基螺[歧烷 _4,4'-咪唑啶]-2，，5'-二酮（2.4 g，13%)。 ^-NMR (CDCI3): 2.28 (t, 1H), 2.43 (dd, 1H), 5.66 (m, 1H), 5.82 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.33-7.41 (m, 7H), 8.03 (m, lH)〇 步驟4 : 275 201020256
使6-溴-2-苯基螺[D克炫·4,4'_咪唑咬]_2·，5，-二酮（1.12 g，3 mmol)及勞森試劑（丨21 g，3咖〇1)於無水14-二 曙烧(25 mL)中之懸浮液回濟2今水 遇舍物，且利用f備型TLC純你殘餘物以得到6_溴_2_苯基 -2，-硫酮基螺[卩克烷_4,4，_味唑啶]_5，·酮（“ο mg，67%)。 JH-NMR (CDC13): 2.26 (dd, 1H), 2.43 (dd, 1H), 5.76 (dd,蠹 1H), 6.84 (m，2H)，7.32-7.36 (m，6H)，8.22 (m，1H)。 步驟5 :
向6-溴-2-苯基-2’-硫酮基螺克烷_4,4,_咪唑啶]·5,__ ( 580.5 mg，1.5mmol)於 MeOH(1〇mL)中之溶液中添加 NaOH ( 120 mg，3 mmol)於h2〇 (2社）中之溶液。在授 拌10分鐘後，添加Mel (3.2 g，225 mm〇1)。使該反應混 合物回流2小時。隨後添加MeI (3 2 mg，225 _〇1)，且 再使反應物回，流2小時。在真空中濃縮該混合物以得到殘 餘物’利用製備型TLC純化該殘餘物以得到6_漠_丨，甲基 -2，-(甲基硫基）-2-苯基螺[0克烧_44，_味嗤]_5·(1，丑)嗣（38〇 mg，61 % )。 步驟6 : 276 201020256
在一 CEM試管中，將6-溴-1·-曱基-2，-(曱基硫基）·2-笨 基螺[歧烧-4,4，-咪唑]-5·(1·丑)-酮（380 mg，0.913 mmol)及 NH4I ( 265 mg，1.83 mmol)於 NH3/EtOH 溶液（8 mL，1.5 N )中之溶液在微波反應器中在U(rc下加熱2小時。在冷 卻後’在真空中濃縮該混合物以得到殘餘物，利用製備型 〇 TLC純化該殘餘物以得到2，_胺基_6_溴_丨、甲基_2苯基螺[口克 烷_4,4、咪唑]_5，（1Ή)-酮，其具有兩種異構物：順式異構物 (21 mg ’ 38%)及反式異構物（25 mg，45% )。 (順式 PH-NMR (MeOD): 2.05 (t，1H)，2.25 (t，1H)，3.13 (s’ 3H), 5.86 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.31-7.35 (ms 2H), 7.36-7.48 (m, 4H)。 (反式）：W-NMR (MeOD): 2.12 (m, 1H)，2.25 (t’ 1H)， 3.14&3.20 (S} 3H), 5.87 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.11 (m, 1H), ❹ 7.32-7.36 (m, 2H)，7.38-7.48 (m，4H)。 實施例3 9 3-(2’-胺基-1’-曱基-5’-侧氧基-2_苯基-二氫螺[口克烧 -4,4'-咪唑]-6-基）-兄沁二甲基苯磺醯胺（；化合物45)
277 201020256 在Ar下在10 mL試管中，依次以於1,4-二聘烷（1 mL) . 中之2·-胺基-6-溴-Γ-(環己基曱基）-2-苯基螺[〇克烷-4,4·-咪 唑]-5'(Γ/〇-酮（20 mg，0.052 mmol)、Cs2C03( 2 Ν，0.3 mL) 及3-(#,#_二曱基胺磺醯基）苯基硼酸（24 mg，0.104 mmol) 處理Pd(PPh3)2Cl2 ( 10 mg)。在微波反應器中在120。(：下加 熱該混.合物..Ό.. 5小時。在真.空中.濃縮該反應混合物以得到殘 餘物’ I序利用製備型TLC及製備型HPLC純化該殘餘物 以得到純的3-(2，-胺棊_1，_甲基_5，-側氧基_2_苯基-匕心二氫 螺[0克烷-4,4，-咪唑]-6-基）-兄沁二甲基苯磺醯胺（1.7!^， © 7〇/〇)。i-NMR (MeOD): 2.47 (m，1H)，2,62 (m，1H)，2.71 (s， 6H), 3.29 (s, 3H), 5.28 (d, 0.3H), 5.89 (d, 0.7H), 7.19 (m, 1H), 7.47 (m, 6H), 7.69 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.93 (m, 2H)。 ’ 實施例4 0 2’-胺基-6-溴-2-(3-甲氧基苯基）-l，-曱基螺[口克烷·4,4，_咪 °坐]-5，（/，//)-酮（化合物46) 〇 278 201020256
使 1-(5-漠-2-經基-苯基）-乙酮（18 g，84.1 mmol )、3-甲氧基-苯甲醛（11.4 g，84.1 mol)及硼砂（51.5 g，0.135
mol )於乙醇（112 mL )及H20 ( 1 87 mL )中之混合物回流 一天。冷卻該反應混合物，用等體積之H20稀釋且用乙醚 萃取。經由無水Na2S04使乙醚層脫水，過濾且蒸發以得到 6-溴-2-(3-曱氧基苯基）-〇克烷-4-酮（5 g，18%)。iH-NMR (CDC13)： 2.89 (d, 1H), 3.04 (t, 1H), 3.81 (s, 3H), 5.43 (d, 2H), 6.96 (m, 3H), 7.32 (m, 1H), 7.58 (m5 1H), 8.01 (s, 1H)。 步驟2 :
279 201020256 向一鋼製反應釜中裝入6_溴-2·(3-甲氧基苯基）_0克烷_4_ . 酮（2 g ’ 6 mmol)、KCN ( 770 mg，12 mmol )及（NH4)2C〇3 (4 g，42 mmol )之混合物。添加甲醯胺（2〇 mL )以幾乎 完全裝滿壓力管。在7(TC下加熱該混合物72小時，隨後在 11 〇°C下再加熱5小時。隨後冷卻該反應混合物且傾倒於冰 上。用濃鹭酸酸化，產生沈澱，過濾該沈澱，用水洗滌兩 次’隨後溶解於乙酸乙酯中，經由NazSO4脫水並過渡。在 真空中》農縮渡液以得到殘餘物，利用管柱純化該殘餘物以 得到6-溴-2-(3-甲氧基苯基）螺[d克烷-4,4·-咪唑啶]_2，，5'-二酮 ◎ (534 mg>22%)〇1H-NMR (MeOD): 2.26 (d, 1H), 2.37 (t, 1H), 3.79 (s，3H)，5.80 (d, 1H), 6.88 (m，2H)，7.00 (m，2H)，7.44 (m，2H)。 步驟3 :
使6 -漠-2-(3 -甲氧基苯基）螺[p克院-4,4'-啼唾咬]-2，，5'_二 ❹ 酮（273 mg’ 0.679 mmol)及勞森試劑（274 mg，0.629 mmol) 於無水1，4-二聘烧（10 mL )中之懸浮液回流24小時。在 真空中濃縮該混合物，且利用製備型TLC純化殘餘物以得 到6 -漠-2-(3-甲氧基苯基）-2·-硫嗣基螺[口克烧-4,4' -味β垒 咬]-5'-網（ 200 mg，71%)。 ^-NMR (CDC13)： 2.24 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 3.76 (s, 3H)，5.72 (m，1H)，6.88 (m，4H)，7.31 (m，ih)，8.24 (m， 280 201020256 1H)。 步驟4 :
OMe
OMe / 臭2 (3·甲氧基苯基）_2，_硫鲷基螺[u克烧_4,4'_咪唾 唆]-5 _酮（50 mg，〇 12麵〇1)於Me〇H ( $叫中之溶液 中添加 Na〇H Γ q s TVIO·、tt a / • mg )於η2〇 ( 1 mL )中之溶液。在攪拌 ❹ 10分鐘後，添加MeI (171 mg)。使該反應混合物回流2小
時在真工中濃縮該混合物以得到殘餘物利用製備型孔C 純化該殘餘物以;5,丨<。/ Μ传到6-溴_2-(3·甲氧基苯基）_1，_甲基_2，_(甲 基硫基）螺[D克垸·4 4，-啐4 1 w , ,rr、 / ’木坐]-5 (/ 好)-酮（13 mg，21% )。 步驟5 : e
、 _·/ 一， \ ·—Ό，^ ax4a V X V 合及（2 mL，1-5 ν)中之溶液在微波反 應器中在110°C下加埶2 7 , ,、'、2 2 · 5小時。在冷卻後，在真空中濃 mg )於 NH3/EtOH 溶潘 r ο τ 縮該混合物以得到殘餘物， 戌餘物，利用製備型TLC純化該殘餘物 以得到2·胺基-6->臭_2_(3_甲氧基苯基甲基螺 -4,4，-味。坐]·5，（/77)-_ (2.17叫 22%)。 ^-NMR (MeOD): 2.〇〇 (a , ttn 、 (d> 1H), 2.13 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 281 201020256 3_70 (s，3H)，5.70 (m，1H)，6.77 (m，2H)，6.89 (m，2H)，7.00 (m, 1H)，7.21 (m，2H)。 實施例41 3-(2’-胺基-1·-甲基-5’-側氧基-2-苯基-1·，5·-二氫螺[口克烷 -4,4·-咪喪]-6-基）-7/-(2-氰基乙基）苯甲醯胺（化舍物47 )
在Ar下在10 mL CEM試管中，依次以於1，4-二腭烷（1 mL )中之2·-胺基·6-溴-Γ-甲基-2-苯基螺[口克烷_4,4’-咪 唾]-5’（1Ή)-酮（20 mg，0.05 mmol )、Cs2C〇3( 2 Ν，0.3 mL ) 及3-(2-氰基乙基-胺甲醯基）苯基硼酸（22 mg，0.1 mmol) 處理Pd(PPh3)2Cl2 ( 10 mg)。在微波反應器中在120°C下加 熱該混合物30分鐘。在真空中濃縮該反應混合物以得到殘 餘物’利用製備型TLC純化該殘餘物以得到純的3-(2'-胺基 -1’-曱基-5’-側氧基-2-苯基.Γ，5，_二氫螺[口克烧_4,4，_„米吐]·6_❹ 基）-#-(2-氰基乙基）苯甲醯胺（i %叫，。1h_nmr
(s, 1H) 〇 實施例42 282 201020256 3-(2’·胺基-i<-曱基·5’_側氧基·2_苯基·Γ，5，_二氫螺[口克烷 -4,4'-咪唑]-6-基）甲基苯磺醯胺（化合物48)
中之2’-胺基-6-溴-1，_曱基_2_苯基螺[α克烷-4,4，-咪 ❹峻]酮（20 mg，0.052 mmol)、Cs2C03( 2 Ν，0.3 mL) 及3-(iV-甲基胺墙醢基）苯基硼酸（23 mg，〇. i〇4 mmol )處 理 Pd(PPh3)2Cl2 ( 1〇 mg，o.oi mm〇l)。在 Ar 下在微波反應 器中在1201下加熱該混合物3〇分鐘。在真空中濃縮該反 應混合物以得到殘餘物，利用製備型TLC純化該殘餘物以 得到3-(2’-胺基-ΐ，_甲基_5，_側氧基_2_苯基_Γ，5，二氫螺[口克 烧-4,4，-咪嗤]-6-基）_#_甲基苯磺醯胺（5 88 mg，24% )。 H-NMR (MeOD)： 2.16 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.41 (m, 3H), Q 3·15 (m，3H)，5.21 (m，0.2H)，5.83 (m，0.8H)，6.98 (m，1H), 7.16 (m，1H)，7,25 (m，1H)，7 32 (m，2H)，7.38 (m，2H)， 7·42 (m，1H)，7·51 (m，1H)，7.66 (m，2H), 7.86 (m，1H)。 實施例43 2’-胺基-1’-甲基·6_(4_(甲基磺醯基）苯基）_2_苯基螺[口克烷 4,4’_味唾]·5，（1，外酮（化合物49) 283 201020256
在Ar下在10 mL試管中’依次以於Μ-二腭烷（1 niL) 中之2，-胺基_6_溴曱基_2_苯基螺[σ克烧-4,4，-咪 唑]-5，(Γ/〇-網（20 mg，0.052 mmo1)、Cs2C〇3( 2 N，0.3 mL) 及4-(甲基磺醢基）苯基硼酸（20.8 mg，0.1 mmol)處理 Pd(PPh3)2Cl2 ( 1〇 mg )。在微波反應器中在120°C下加熱該
混合物30分鐘。在真空中濃縮該反應混合物以得到殘餘 物’利用製備型TLC純化該殘餘物以得到純的2，_胺基_Γ_ 曱基-6-(4-(曱基磺醯基）苯基）_2_苯基螺[口克烷_4 4，_咪 唑]_5’（1’孖)-酮（18 mg’ 80%)。h-NMR (CDCl3+MeOD): 2.07 (dd, 1H), 2.41 (t, 1H), 3.01 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 5.25 (ds 0.5H), 5.89 (d, 1H), 6.90 (ds 1H), 7.31(s, 2H), 7.32 (t, 2H), 7.39 (d，3H)，7.60 (t，2H)，7.87 (d，2H)。
實施例44 3-(2’-胺基-i’_甲基_5’_側氧基-2_苯基-广心二氮螺[口克烷 -4,4’-味唾]-6-基）-iV-曱基苯曱醯胺（化合物5〇)
mL)中之2’-胺基-6-溴-Γ-曱基_2_苯基螺[口克烧-4,4，-味 284 201020256 . 唑]-5’（1'/〇-酮（20 mg，0.052 mmol)、Cs2C03( 2 N，0.3 mL) 及3-(甲基胺甲醯基）苯基硼酸（18.6 mg ’ 0.104 mmol)處 理Pd(PPh3)2Cl2 ( 10 mg)。在微波反應器中在12〇。(：下加熱 該混合物3 0分鐘。在真空中濃縮該反應混合物以得到殘餘 物，利用製備型TLC及製備型HPLC純化該殘餘物以得到 純的3-(2·-胺基甲基-5·-側氧基-2-苯基-1·，5·-二氫螺[口克 烷-4,4'-咪唑]-6-基）-#·曱基苯甲酿胺（0.96 mg，4%)。 ^-NMR (CDC13)： 2.36 (d, 1H), 2.57 (t, 1H), 2.73 (s, 3H), ® 2.97 (s, 3H), 5.87 (d, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.45 (m, 8H), 7.51 (m，1H), 7.60 (s，1H)，7.78 (s，1H)。 實施例45 #-(3-(21-胺基-1’-甲基_5，_側氧基-2-苯基-1，，5·-二氫螺[u克烷 _4,4'-咪唑]-6-基）苯基）甲烷磺醯胺（化合物52)
中之2’_胺基-6-溴-1，·甲基-2_苯基螺[0克烷·4 4，_咪 嗓]_5’（1’丑)-酮（2〇 mg，〇 〇52 mm〇1)、Cs2C〇3( 2 Ν，〇 3 心） 及3-(甲基績酿胺基）苯基硼酸（22 mg，〇 1〇4 mmol)處理 Pd(PPh3)2Cl2 ( 1〇 mg ’ 〇 〇1腿〇1)。在Ar下在微波反應器 中在12〇°C下加熱該混合物30分鐘。在真空中濃縮該反應 混合物以得到殘餘物，利用製備型TLC及HPLC純化該殘 285 201020256 餘物以得到#-(3-(2’-胺基-I1-甲基-5'-側氧基-2-苯基-Γ,5’-二氫螺[口克烷-4,4·-咪唑]-6-基）苯基）甲烷磺醯胺（0·91 mg’ 4%)。1H-NMR (MeOD): 2.46 (m，1H)，2.62 (m，1H)，2.97 (s， 3H), 3.29 (s, 3H), 5.86 (m, 1H), 6.94 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.18 (m，1H), 7.41 (m, 6H)，7.62 (m, 1H)，7.81 (m，1H)。 實施例4ό
2’-胺基-6-溴-2_(4·氯苯基）-Γ-甲基螺[d克烷_4,4’-咪 唑]-5'(Γ//)-酮（化合物53)
將1-(5-溴-2-羥基-苯基）-乙酮（6 g，28 mmol)、4-氯-苯曱醛（3.92 g，28 mmol)及硼砂（10H2O, 10.67 g，28 mmol) 於H20 ( 60 mL)及EtOH ( 36 mL)中之混合物在110°C下 攪拌隔夜。過濾該混合物以得到固體濾餅。將濾餅溶解於 286 201020256
EtOAc中並過濾。使濾液脫水’過濾且濃縮以得到6溴_2_(4_ 氯-苯基）_σ克烷-4-酮（8.43 g，89%)。i-NMR (CDC13): 2.88 (m，1H)，3.04 (m，1H)，5.44 (m，1H)，6.94 (m, 1H), 7.39 (m， 4H)，7.57 (m，ih)，8.02 (m，1H)。 步驟2 :
在一鋼製反應釜中，將6-溴-2-(4-氣-苯基）_0克烷-4_酮（4
g，12 mmol)、KCN ( 1·54 g，24 mmol)及（NH4)2C03 ( 8.6 g，90 mmol )於甲醯胺（4〇 mL )中之混合物在7〇t：下加熱 且攪拌24小時，隨後在11(TC下加熱且攪拌2天。將該混 合物傾入冰7水中。添加濃鹽酸直至PH = 1。過濾該混合物 以得到固體濾餅，且用CH2C12萃取濾液。濃縮有機層以得 到殘餘:物’與上述濾餅合併。利用管柱層析純化固體以得 到6-溴-2-(4-氯苯基）螺[歧烷_4,4，_味嗅啶]_2，，5，_二酮（6〇〇 mg，12% )。 步驟3 :
將6-溴-2-(4-氣苯基）螺[17克烷-4,4，·咪唑啶]_2，，5，_二酮 (600 mg，1.48 mmol)及勞森試劑（596 mg，1 ·48 mm〇1) 於Μ-二聘烧（25 mL)中之混合物在l1〇〇c下授拌隔夜 在真空中移除溶劑，且利用製備型TLC純化殘餘物以得到 6-漬-2-(4-氣笨基）_2，_硫酮基螺[口克烷_4,4，_咪唑 287 201020256 (450 mg，69%)。h-NMR (MeOD): 2.24 (m，1H)，2.45 (m， 1H), 6.82 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.44 (m, 5H)。 步驟4 :
向6-溴-2-(4-氣苯基）-2，-硫酮基螺[d克烷-4,4，-咪唑 啶]-5’-酮（450 mg’ 1.07 mmol )及 K2C03( 588 mg，4.27 mmol) 於CH3CN ( 10 mL)中之混合物中添加Mel ( 610 mg，4.27 mmol )。使該反應混合物回流2小時》過濾該混合物，且濃 縮濾液以得到殘餘物，利用製備型TLC純化該殘餘物以得 到6_溴-2-(4-氣苯基）-1’-甲基_2，_(甲基硫基）螺[歧烷_4 4,味 唑]-5,(Γ孖)-酮（325 mg，37%)。iH-NMR (CDC13): 1.89 (m 1H)，2.41 (m，1H)，2.56 (t，3H)，3.17 (m，3H)，5.81 (m，1H)， 6.79 (m，2H)，7_23 (m，1H)，7.43 (m，4H)。 步驟5 :
在一試管中，將6-溴-2-(4-氣苯基）-i，-甲基·2，_(曱基硫 基）螺[卩克烷-4,4，-咪唑]( 300 mg，0 67 mm〇1)及 NH4I ( 194 mg，1.33 mmol)於 NH3/EtOH ( 5 mL，1.5 N) 中之溶液在微波反應器中在11(TC下加熱2_2 5小時。在冷 201020256 -部後’在真空中濃縮該混合物以得到殘餘物，利用製備型 TLC純化該殘餘物以得到2，·胺基_6_溴_2(4·氣苯基)·广甲 基螺[卩克燒-4,4，-味唾]_5，⑽)酮〇5叫，i2%)lr (MeOD). 2.19 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 3.11 (m, 3H), 5.15 (m, )，5.38 (m，0.5H)，6.78 (m，1H), 6.82 (m，0.5H), 7.02 (，〇.5H)，7.23 (m, 1H)，7.31 (m，3H)，7.44 (m，1H)。 實施例4 7 ❹ 胺基_6·(4_(甲氧基甲基）苯基）-l，-甲基-2-苯基螺[d克烧
在Ar下在10 mL試管中，依次以於14二腭烷（1 mL) 中之2’-胺基-6-溴-1'-甲基-2-苯基螺[P克烷-4,4，-咪 ❿唑]5 (1 酮（20 mg，0.052 mmol)、Cs2C03( 2 N，0.3 mL) (甲氧基甲基）苯基删酸（16.6 mg，0.1 mmol )處理
PdCPPh^ci2 ( 1〇 mg)。在微波反應器中在i2〇°c下加熱該 j^n 〇 Λ 、 为鐘。在真空中濃縮該反應混合物以得到殘餘 物’利用製備型TLC純化該殘餘物以得到純的2··胺基 -6_(4·(甲氧基甲基）苯基）-Γ-甲基-2-苯基螺[〇克烷-4,4，-咪 唾]_5 酮（3.8 mg，15%)。1H-NMR (MeOD): 2.1〇 (t， m)，2.24 (t，1H)，3.01 (s, 3H)，3.27 (s，3H)，4.17 (m，2H)， 5.81 (d，1H)，6.90 (m，2H)，7·12 (d，2H)，7.27 (m，3H)，7.49 289 201020256 (m，5H)。 實施例48
在Ar下在10 mL CEM試管中，依次以於1，4-二聘境（^ mL)中之2·-胺基-6-溴-1·-甲基-2-苯基螺[口克烷-4,4,、 3-((2R，4S)-2’-胺基-1’-甲基-5，-側氧基-2-苯基-1，，5，-二氧螺 [口克烷-4,4·-咪唑]-6-基）-N-丁基苯甲醯胺（化合物ssa)及 3-((2S，4S):-2’-胺基-Γ_甲基娜氧基-2-苯基;氧螺 [口克烷-4,4匕咪唑]-6-基）-N-丁基苯甲醯胺（化合物55 b)
唑]-5’（Γ/〇-酮（20 mg，0.05 mmol )、Cs2CO3(2N，0.3 mL ) o 及3-( 丁基胺甲醯基）苯基硼酸（23 mg，0.1 mmol )處 Pd(PPh3)2Cl2 (10 mg)。在微波反應器中在120°c下加熱該 混合物30分鐘。在真空中濃縮該反應混合物以得到殘餘 物，利用製備型TLC純化該殘餘物以得到純的3-(2，-胺基 -1'-甲基-5匕側氧基-2-苯基-1’，5|-二氫螺[〇克烧-4,4|-味唾]_6_ 基）-ΛΓ-丁基苯曱醯胺（12.4 mg，50% )。順式（2.50 mg，10% ): !H-NMR (MeOD): 0.95 (m, 3H), 1.42 (m9 2H), 1.60 (m, 2H), 2.14 (d, 1H), 2.31 (t, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.36 (d, 2H), 5.88 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.24 (s, 1H)S 7.37 (m, 1H), 7.41 (t, 2H), 7.48 (d, 3H), 7.53 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.94 (s，1H)。反式（9.91 mg，40% ) : h-NMIl (MeOD): 0.96 (t, 3H), 1.43 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 2.03 (d, 1H), 2.52 (t, 290 201020256 1H), 3.33 (s, 3H), 3.39 (d, 2H), 5.30 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.42 (t, 2H), 7.47 (d, 3H), 7.53 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.93 (s,lH) 〇 實施例49 2’-胺基-1'-甲基-2·苯基-6-(4-(三氟曱基）苯基）螺[口克烷-4,4’-咪唑]酮（化合物56)
在Ar下在10 mL燒瓶中，依次以於1，4-二聘烧（1 mL ) 中之2 -胺基_6-廣-1甲基_2_苯基螺[口克烧_4,4’-味 口坐]-5，（1，β)-酮（20 mg’ 〇.052 匪〇1)、Cs2C03( 2 N，0.3 mL) 及4-(三氟曱基）苯基蝴酸 (20 mg，0.104 mmol)處理
Pd(PPh3)2Cl2 ( 10 mg，〇 φ 中在1 20°c下加熱該混合物 混合物以得到殘餘物， 用 ;’ 〇·〇1 mmol)。在Ar下在微波反應器 #合物3〇分鐘。在真空中濃縮該反應 利用製備型HPLC純化該殘餘物兩次 螺[σ克烧-4,4’-味。坐 (MeOD): 2.46 (m 螺[σ克烧-4,4’-味。坐] (MeOD): 2.46 (m 1lr、 •ο,外
ο
'甲基-2-苯基-6-(4-(三氟甲基）苯基） (1 ( 2.87 mg，12%)。W-NMR 2,60 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 5.25 & lH>> 7.37-7.54 (m, 6H), 7.66-7.78 (m, 實施例50 291 201020256 2f-胺基-6-漠-2 -笨基 (化合物57) 丙基螺[口克烷-4,4*-咪唑]-5，（1·Η)·蜩
步驟1
νη4ι
向 6-溴-2-笨其 土 _ ~硫酮基螺[口克烷-4,4，-咪唑啶]_5,_酮 (300 mg，〇.77 J 3 _ CH3CN(6mL)中0丄)及^0“427-…職⑴於 顏。1)。使該反應：::：添：二(38°邮，3_i @ 4 t、，& 物回流2小時。過濾該混合物，且、 縮濾液以得到殘铨鉍 〇且濃 踩物’利用製備型TLC純化該殘餘物以撂 到 6-溴·2-芏：《： !, 冬暴·1 _丙基·2’_(丙基硫基）螺克烷_4 4,咪 ❹ 〇坐]-5’(7’")·酮（285 mg，90%)。h-NMR (CDC13): 0.87 (m， 3H)，1.00 (m，3H)，1.64 (m，2H)，1.73 (m, 2H), 1.89 (m，1H)’ 2-48 (m, 1H), 3.16 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 5.82 (m, 1H), 6.81 (m，2H)，7.22 (m，1H)，7.30 (m，3H)，7.48 (m，2H)。 步驟2 :
292 201020256 * ·烧-4,4·-咪峻]-5，（/7f)-酮（280 mg，0.6 mmol)及 NH4I ( 172 mg，1 ·2 mmol )於 NH3/EtOH (4 mL，1.5 N)中之溶液在 微波反應器中在n〇°C下加熱2-2.5小時。在冷卻後，在真 空中濃縮該混合物以得到殘餘物，利用製備型TLC純化該 殘餘物以得到2，-胺基-6-溴-2-苯基-1，-丙基螺[π克烷·4,4，-咪 唾]-5'(1Ή)-網（45 mg，18%)。j-NMR (MeOD): 0.93 (m， 3H), 1.66 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 3.56 (m, 2H) 5.83 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), ❹ 7.40 (m，4H)。 實施例50a (2i?，4S)-2’-胺基-6-漠-2-苯基-1'-丙基螺[〇克燒Ά味
向臭-2 -苯基-2’-硫酮基螺[π克烧·4,4·-_ η坐咬]_5'_嗣 293 201020256 (131 mg，0.34 mm〇i)及 K2c〇3 ( 186 mg，！ 35 mm〇i)於 CH3CN ( 5 mL )中之混合物中添加PrBr ( 166 mg，1 35 mmol )。使該反應混合物回流2小時。過濾該混合物，且濃 縮濾液以得到殘餘物，利用製備型TLC純化該殘餘物以得 到（2及，4幻<·溴_2_苯基-1’-丙基_2，_(丙基硫基）螺克燒_4,4,_ 咪唑]:5’（1，茂)，酮（47% )。 . . - . · 步驟2 :
在一試管中，將（2Λ，45>6-溴-2-苯基-1，-丙基·2，·（丙基硫 基）螺[〇 克燒-4,4^米唑]·5，（1.Λ> 晒（75 mg，0.16 mmol)及 NH4I ( 46 mg，0.32 mmol)於 NH3/EtOH ( 4 mL，1.5 N)中 之溶液在微波反應器中在11〇〇c下加熱2_2.5小時。在冷卻 後’在真空中濃縮該混合物以得到殘餘物，利用製備型TLC 純化該殘餘物以得到（2及，4幻-2，-胺基-6-溴-2-苯基-1，·丙基 〇 螺[口克烧·4,4，-咪唑]-5，（l，/〇-酮（15 mg，23%)» i-NMR (Me〇D): I00 (m，3H)，1.45 (m，2H)’ 2·23 (m，1H)，2.48 (m， 1H)，3.75 (m，2H)，5.85 (m，1H)，6.90 (m, 1H)，7.14 (m，1H)， 7.4〇 (m，6H)。 實施例5 1 2 _胺基-1’_甲基-2-苯基-6-(吡啶-4-基）螺[〇克烷_4,4，_咪 294 201020256
在Ar下在10 mL試管中，依次以於i，斗二聘烷（i mL ) 中之2'-胺基-6-溴-1，-甲基_2_苯基螺[0克烷_4,4，_咪 唑]-5，（Γ/〇-酮（20 mg，0.052 mmol)、Cs2C03( 2 N，0.3 mL)
及吡啶-4-基硼酸（13 mg ’ 0.1 mm〇i )處理 pd(pph3)2Ci2 ( 1〇 mg)。在微波反應器中在120°C下加熱該混合物3〇分鐘。在 真空中漢縮該反應混合物以得到殘餘物，依序利用製備型 TLC及製備型HPLC純化該殘餘物以得到純的胺基 甲基-2-苯基- 6-(0比0定-4-基）螺[口克烧_4,4'-咪唾]_5'(1'丑)·酮 (2.51 mg，10%)。iH-NMR (MeOD): 2.50 (t, 1H)，2.64 (dd， 1H)，3.37 (s，3H)，5.91 (d，1H)，7.26 (d，1H)，7.45 (m，5H)， 7.82 (d，1H)，7.94 (t，1H)，8.16 (s，2H)，8.71 (s，2H)。 ❹ 實施例52 2'-胺基-6-溴- l'-(2 -環丙基乙基）_2_苯基螺[0克烷_4,4,咪 唑]酮（化合物59)
295 201020256 步驟1 :
在0°C下，在磁力攪拌下將2-環丙基乙醇（2 g，〇 〇23 mol )及°比咬（0.5 1 g，0.006 mol )之混合物經2小時逐滴 添加呈PBr3 ( 2‘5 g，0.009 mol)中。隨後添加乙醚，且用 NaHC〇3水溶液及簞水洗滌該混合物。鱗由政a2S〇4使有機 層脫水且在真空下濃縮以得到(2-溴乙基）環丙炫> (13 g， 38%)° ^-NMR (GDCI3): 0.01 (m, 2H), 0.40 2H), 0.69 (m，1H)，1.51 (m，2H), 4.08 (m，2H)。 ❹
步驟2 : 將6 -漠-2 -苯基-2'-硫酮基螺[α克烧-4,4’_咪唾^定]_5，·網 (250 mg，0.644 mmol)、過量（2-漠乙基）環丙烷（381 mg，
2.58 mmol)及固體 K2C03 ( 356 mg，2.58 mmol)於 CH3CN (10 mL )中之混合物在60 C下授拌4小時。過據該混合物 © 且濃縮渡液。利用製備型TLC純化粗產物以得到6_漠-1，-(2-環丙基乙基）-2·-(2-環丙基乙基硫基）-2-笨基螺[π克烧_4,4，_咪 0坐]-5’（i (40mg，11%)。 步驟3 : 296 201020256 ❹ ❹
在一試管中，將6-溴-Γ-(2-環丙基乙基）-2'-(2-環丙基乙 基硫基）-2-苯基螺[α克烷_4,4'_咪唑]-5，（/，丑)-酮（40 mg，0.076 mmol)及 NH4I ( 22 mg，0.153 mmol)於 NH3/EtOH 溶液（4 mL·，1.5 N)中之溶液在微波反應器中在u〇t下加熱2_2 5 小時。在冷卻後，在真空中濃縮該混合物以得到殘餘物， 利用製備型TLC純化該殘餘物以得到2，_胺基環 丙基乙基)_2-苯基螺[口克烧-4,4'-咪唑]_5，(;,丑)_酮（8 mg， 24%)。lH-NMR (Me0D): 〇.〇1 (m，2H)，〇 34 (m，2h)，〇 6i (m，1H)，1.48 (m，2H)，2.10 (m，1H)，2 37 (m，1H)，3 67 (m， 2H)，5.12 (d，0.3H)，5.74 (d，〇.7H)，6 7〇 (m，1H)，7 〇〇 ㈤ 1H)，7.31 (m，6H)。 實施例53 4·(2，-胺基甲基-5，-側氧基_2_笨基·r，5,二負 -4,4’-咪唑]-6-基)-沁異^^曱醯胺（化合物6〇 -W九说(叫 ———
[口克烧
在Ar下在10 mL CEM試管中，松 …言肀，依次以於i，4·二腭烷（1mL )中之2，-胺基-6-溴-1，-甲甚？纪*丄田τ基-2_本基螺[口克烷_4,4，·咪 297 201020256 唑]-5’（1Ή)-酮（20 mg，0.052 mmol)、Cs2C〇3( 2 N，0.3 mL) 及4-(異丁基胺甲酿基）-苯基-棚酸（23 rng，〇. 1 mmol )處 理Pd(PPh3)2Cl2 ( 1〇 mg )。在微波反應器中在12〇。〇下加熱 該混合物30分鐘。在真空中濃縮該反應混合物以得到殘餘 物，利用製備型TLC純化該殘餘物以得到純的4_(2，·胺基 4 ，甲秦，巧侧氧專，2-茶棊分，，5，_二氧娜味疼，_ 基）善異 T 基苯甲醯胺（1.28 mg，5% )。h-NMR (Me〇i>).
0.96 (d，6H), 1.94 (m，1H)，2.15 (d，1H)，2·47 (t，1H), 3·29 (s’ 3H)，3.31 (s，1H)，3.32 (s，1H)，5.30 (d，1H)，7.06 (t， O 2H), 7.33 (m, 1H), 7.42 (t, 2H), 7.48 (d, 3H), 7.53 (d, 1H), 7.66 (d，1H)，7·72 (d，1H)，7.91 (s，1H) 〇 實施例5 4 2·-胺基-1'-甲基-2-苯基-6-(3-("比洛咬-1-幾基）苯基）螺[口克烧 _4,4’_咪唑]-5’（l，i/)-酮（化合物 61)
在Ar2下在1〇 mL試管中，依次以於1，4-二聘烧（1 mL ) 中之2’-胺基-6-溴-1，-甲基-2-苯基螺[σ克烷-4,4，-咪 口坐]-5'(l'i/)_酮（20 mg，0.052 mmol )、Cs2C03( 2 Ν，0.3 mL ) 及3-("比洛咬-1-幾基）苯基棚酸（i〇 mg，0.045 mmol )處理 Pd(PPh3)2Cl2 (10 mg)。在微波反應器中在120°C下加熱該 混合物0·5小時。在真空中濃縮該反應混合物以得到殘餘 298 201020256 « •物，利用製備型TLC純化該殘餘物以得到純的2'-胺基-1 甲基_2_苯基-6-(3-(吡咯啶_丨_羰基）苯基）螺[d克烷'4，咪 "坐]-5 (l’/〇-酮（2.10 mg，8%)。i-NMR (MeOD): 1.82 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.39 (t, 2H), 3.52 (t, 2H), 5.82 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.46 (m5 4H), 7.54 (m, 2H)。 ❾實施例55 #-(4_(2’-胺基-1'·甲基_5’_侧氧基·2_苯基_Γ，5，^氫螺[口克烷 -4,4·-味唾]-6-基）苯甲基）甲烷磺酿胺（化合物62)
〇 中之2’-胺基-6-溴-I1-曱基-2-苯基螺[口克烷_4,4，·咪 唑]-5’（Γ/〇-酮（20 mg’ 0.052 mmol)、Cs2C03( 2 Ν，0.3 mL) 及4-(甲基磺醯胺基甲基）苯基硼酸（24 mg，0.104 mm〇1) 處理 Pd(PPh3)2Cl2 ( l〇 mg ’ 0.01 mmol )。在 Ar 下在微波反 應器中在120°C下加熱該混合物3〇分鐘。在真空中濃縮該 反應混合物以得到殘餘物，利用製備型TLC純化該殘餘物 以得到#-(4-(2’-胺基曱基_5，_側氧基_2_苯基]，，5，二氫 螺[口克烷-4,4'-咪唑]_6_基）苯甲基）甲烷磺醢胺（4 26 17%)»1H-NMR (MeOD)： 2.06 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.76 (s 299 201020256 3H), 3.04 (s, 3H), 4.17 (s, 2H), 5.80 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.32 (m, 4H), 7.37 (m, 2H), 7.39 (m, 2H)，7.41 (m, 1H)。 實施例56 2’-胺美-6-溴-2-(2-氟苯基）-1·-甲基螺[〇克烷-4,4·-咪 唑]-5’（1汲)-酮（化合物63)
步驟1 :
使 1-(5-溴-2-羥基-苯基）-乙酮（15 g ’ 70.1 mmol)、2-氟苯甲醛（8.7g，70.1 mmol)及硼砂（26.7 g，70.1 mmol) 於乙醇（90 mL )及H2〇 ( 150 mL )中之混合物回流一天。 冷卻該反應混合物，用等體積之H20稀釋且用乙醚萃取。 經由無水Na2S04使乙醚層脫水，過濾且蒸發以得到6-溴 -2-(2-氟苯基）p克烷-4-酮（15 g，50%)。 步驟2 : 300 201020256
g，6.25 mmol)、KCN ( 〇·82 g，12,5 mm〇l)及（NH4)2C03 向一鋼製反應釜中裝入6-溴-2-(2-氟苯基）σ克烷-4-酮（2 (4.5 g，46.87 mmol)之混合物。添加曱醯胺（25 mL)以 幾乎完全裝滿該鋼製反應爸。在7〇〇c下加熱該混合物48小 時’隨後在11 (TC下再加熱12小時。隨後冷卻該反應混合 〇 物且傾倒於冰上。用濃鹽酸酸化，得到沈澱，過濾該沈澱， 用水洗滌兩次，隨後溶解於乙酸乙酯中，經由Na2S〇4脫水 並過濾。在真空中濃縮濾液以得到殘餘物，利用管柱純化 該殘餘物以得到6-溴-2-(2-氟苯基）螺[α克烷-4,4，-咪唑 咬]-2’，5’-二酮（ 250 mg，10%)。 步驟3 :
將6-溴-2-(2_氟苯基）螺[口克烷-4,4’-咪唑啶]-2，,5，-二酮 (250 mg，0.64 mmol )及勞森試劑（259 mg，0.64 mmol) 於無水1,4-二嘴烧（20 mL)中之懸浮液在回流下加熱24 小時。在真空中濃縮該混合物，且利用製備型TLC純化殘 餘物以得到6-溴-2-(2-氟苯基）-2'-硫酮基螺[α克烷-4,4，-咪唑 咬]-5’-嗣（180 mg，67%)。 步驟4 : 301 201020256
向6-溴-2-(2-氟苯基）-2·-硫酮基螺[α克烷_4,4·_咪〇坐 咬]-5’-嗣（180 mg，0.443 mmol)於 MeOH ( 1〇 mL)中之 溶液中承加 NaOH ( 35.46 mg，0,887 mmol)於 h2〇 ( 2 mL )
中之溶液。表督拌10分鐘後，添加Mel ( 951 mg、g mmol 使該反應混合物回流2小時。在真空中濃縮該混▲ 物以得到殘餘物，利用製備型TLC純化該殘餘物以得到6· >臭-2-(2-氟苯基）-Γ-甲基-2’-(甲基硫基）螺[〇克院_4,4,味 唑]-5·(1 W)-酮（80 mg，41% )。 步驟5 :
在一試管中，將6-溴·2-(2_氟苯基）_Γ_甲基_2,_(甲基硫 基）螺[口克烧-4,4·_咪哇]_5，（1，外酮（8〇 mg，〇 183匪〇1)及 NH4I( 53.21 mg，〇.367 mm〇1)於 NH3/Et〇H( 2 社，i ⑴ 中之溶液在微波反應器中在11〇t下加熱3小時。在冷卻 後，在真空中濃縮該混合物以得到殘餘物，利用製備型tlc 純化該殘餘物以㈣2|_胺基·6|2·(Π苯基η·甲基螺[口克 烷·4,4’·味唑]_5,(1 沒)_ 酮（52 mg，70%)。 JH-NMR (Me〇D)：2.15(d, 1H), 2.25 (d, 1H), 3.20 (s, 3H), 6.15 6.78 (d^H), 6.99 (t, 1H), 7.05 (s, 2H), 7.15 (t 302 201020256 * . 1H)，7·25 (d，2H)，7,50 (t，1H)。 曱基-2-苯基螺[口克烷 ~4,4’-咪唑卜酮
CI 實施例5 7 2 ·胺基- l'，6-二 (化合物64)
Ο
OH
^水氣化銘⑷g，G.66mQl)懸浮 扯）中，隨後在㈣且在冰上冷卻之同時添加=氣（515 g 0.66 mol)。在冰上冷卻之同時攪拌該混合物加分鐘， 且添加4-甲基苯紛（50 g，〇.46㈣）。在室溫下授摔該反 應混合物1小時，隨後緩慢傾入冰水令以中止反應。在用 乙酸乙酯萃取後，用鹽水洗滌有機層，隨後經無水硫酸鈉 脫水。在減壓下蒸餾出溶劑後，經由矽膠管杈層析純化殘 餘物以得到乙酸4-甲基-苯基酯（52.6 g，76%)。1h_nmr (c^>Cl3)： 2.25 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 6.96 (d, 2H)} 7AS (d 303 201020256 2H)。 步驟2 :
將乙酸4_甲基苯基酯（52.6 g，0.35 mol)及無水氣化 紹（94 g’ 0.7〇 m〇4)之混命物在下攬拌2〇分鐘。
冷部該反應混合物至6〇_8〇〇c且缓慢添加冰水❶隨後用乙酸 乙酯萃取該反應混合物。用鹽水洗滌有機層，且經無水硫酸 鈉脫水。在減壓下蒸餾出溶劑後，經由矽膠管柱層析純化❹ 殘餘物以得到2，-羥基_51-甲基_苯乙酮（32 g，61%)〇lH_NMR (CDC13): 2.28 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 6.83 (d, 1H), 7.25 (d, iH)，7.46 (s, 1H), 12.01 (s，ih)。 步驟3 :
使1-(2-羥基-5-甲基-苯基）-乙酮（15 g，〇 1〇 m〇1)、苯 甲駿（10.6 g，0.10 mol)及硼砂（38 g，O.io mol)於乙醇 〇 (90 mL)及H20 ( 150 mL)中之混合物回流一天。冷卻該 反應混合物，用等體積之H2〇稀釋且用乙喊萃取。經由無 水Na2S〇4使乙醚層脫水’過濾且蒸發以得到6_曱基·2苯基 -口克烷-4-酮（8.1 g，34%)。i-NMR (CDCl3): 2·32 (s, 3Η), 2.86 (d, 1H), 3.06 (t, 1H), 5.44 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.38 (d，1H)，7.44 (m，5H), 7.71 (s，1H)。 步驟4 : 304 201020256 «
向一鋼製反應釜中裝入6-曱基-2-苯基-π克烷-4-酮（1 g ’ 4.2 mmol)、氰化鉀（0.82 g，12.6 mmol)及（NH4)2C03 (3.03 g，31.5 mmol)之混合物。添加曱醯胺（2〇 以 幾乎完全裝滿該鋼製反應爸。在7(TC下加熱該混合物24小 時’隨後在110°C下再加熱48小時。隨後冷卻該反應混合 〇物且傾倒於冰上。用濃鹽酸進行酸化，產生沈殿，過濾該 沈殿，用水洗滌兩次。將沈丨殿溶解於乙酸乙醋中，經由 NaaSCU脫水並過濾。在真空中濃縮濾液以得到殘餘物，利 用製備型TLC純化該殘餘物以得到6_曱基_2_苯基螺[歧烷 -4,4，-咪唑啶]-2，，5，-二酮（0.42 g，32%)。 步驟5 :
使6-曱基_2_苯基螺[口克烷_4,4，-咪唑啶]_2，，5，_二酮（2〇〇 mg，0·65 mmol)及勞森試劑（263 mg ’ 〇 65 mm〇i)於無 水1，4-二聘烷（8 mL)中之懸浮液回流24小時。在真空中 濃縮該混合物，且利用製備型TLC純化殘餘物以得到…曱 基-2-苯基-2’-硫酮基螺[D克烷_4,4，_咪唑啶]_5，_酮（35 17〇/〇)〇 ^H-NMR (CDCls): 2.28 (s, 3H), 2.47 (d, 1H), 2.51 (d> 1H), 5.30 (s, 1H)} 6.92 (s, 1H), 6.70 (d, 2H), 7.10 1H) 7.41 (m, 1H)，8.18 (s，1H)。 ’ ’ 305 201020256 步驟6 :
向6-甲基-2-苯基-2’-硫酮基螺[〇克烷-4,4·-咪唾咬]_51_晒 (55 mg，0_17 mmQl)於 MeOH( 5 mL)中之溶液中添加 Na〇H (13 jng，0.34 mmol )於 H2〇 U mL )中之藥液。在授拌 1〇 分錄後，添加Mel ( 363 mg，2.55mmol)。使該反應混合物 回流2小時。在真空中濃縮該混合物以得到殘餘物，利用 製備型TLC純化該殘餘物以得到ι，，6_二甲基_2，_(甲基硫 基）-2-苯基螺[口克烷-4,4'-咪唑]-5，-(1，丑)_嗣（4〇 mg，67〇/〇)。 步驟7 :
在一試管中，將l’，6-二曱基_2，_(甲基硫基）_2_苯基螺[口克 烧 _4,4，_味嗤]·5，_(1，外嗣（4〇mg，〇 12疆〇1)及丽41(35 mg，0.24 mmol)於 NH3/Et〇H(4 mL，u)中之溶液在 微波反應器中在110°C下加熱2-2.5小時。在冷卻後，在真 空中濃縮該混合物以得到殘餘物，利用製備型TLc及製備
7.40-7.50 (m，6H) ° 201020256 實施例5 8 4-(2'-胺基-1，-甲基_5·_侧氧基-2-苯基·1，，5，-二氫螺[口克烧 -4,4··咪唑]-6-基二曱基苯磺醯胺（化合物65)
® mL)中之2’-胺基-6-溴-Γ-甲基-2-苯基螺[D克烷_4,4，_咪 唑]_5'(1'丑)-酮（20 mg，0.052 mmol)、Cs2C03( 2 N，0.3 mL) 及二甲基-胺磺醯基）苯基硼酸（23·8 mg，〇.104 mmol)處理Pd(PPh3)2ci2 ( i〇 mg)。在微波反應器中在12〇 °C下加熱該混合物30分鐘。在真空中濃縮該反應混合物以 得到殘餘物，利用製備型TLC及製備型HPLC純化該殘餘 物以得到純的4-(2，-胺基-1，-甲基-5，-側氧基-2-苯基-1，,5，-二 氫螺[α克烷-4,4，-咪唑]-6-基）-ΛΓ,ΑΓ-二甲基苯磺醯胺（2.4 mg， 〇 9%)。(CDC13): 2.31 (t，1H), 2.57 (t，1H)，2.78 (S， 6H)，3.33 (d，3H)，3.56 (s，2H)，5·88 (d，1H)，7.20 (d，1H)， 7.26 (s，1H)，7.48 (m，5H)，7.57 (m，1H)，7.62 (d，2H)，7.80 (d，2H)。 實施例5 9 2_(2’-胺基·1·-甲基-5·-侧氧基-2-苯基-1Ά-二氫螺[〇克烷 -4,4·-咪唑]_6·基）二甲基苯甲醯胺（化合物66) 307 201020256
在Ar下在10 mL燒瓶中，依次以於1，4-二聘院（1 mL) 中之 2’-胺棊.6-溴-1，·甲基-2-苯基螺[〇克烷-4,4’-咪 唑]-5，（1，丑)-酮（20 mg，0.052 ππήόΐ)、Cs2C03( 2 N，0.3 mL) 及2-(二甲基胺甲醯基）苯基棚酸（20 mg，0.104 mmol )處 理 Pd(PPh3)2Cl2 ( 10 mg，0.01 mmol )。在 Ar 下在微波反應 器中在120°C下加熱該混合物30分鐘。在真空中濃縮該反 應混合物以得到殘餘物’利用製備型TLC純化該殘餘物以 得到2-(2’-胺基-1，_甲基_5，_側氧基_2_苯基二氫螺[口克 烧-4,4’-咪嗤]-6-基）_ΑΓ，ΛΓ-二甲基笨甲醯胺（16〇 mg，6〇/0)。 ^-NMR (MeOD)： 2.45 (m5 3H), 2.56 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.86 (m, 3H), 3.36 (s, 3H), 5.81 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.21 (m，1H)，7.33 (m, 1H)，7.44 (m，9H)。
實施例60 2，-胺基-6-溴-1，，2,2-三曱基螺[D克烷_4,4,_咪唑]·5,(;7/)__ (化合物67)及 6-溴-1·’2,2-三甲基·2’_(曱基胺基）螺[〇克烷·4 4,咪 唑]-5’（/7/)-酮 308 201020256
步驟1 :
在攪拌且在冰上冷卻之同時向無水氣化鋁（84 〇 g，〇 49 mol )於一氯甲烷（12〇〇 mL)中之懸浮液中添加乙醯氯（49 2 g，0.63 mol)。在冰上冷卻之同時攪拌該混合物2〇分鐘， 接著添加4-溴苯盼（98 g，0.57 mol )。在室溫下搜拌該反 應混合物1小時，隨後添加冰水。用乙酸乙酯萃取該反應混 合物。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉脫水。在 〇 減壓下蒸餾出溶劑後，經由矽膠管柱層析純化殘餘物以得 到乙酸 4-溴苯酯（104.0 g，85%)。iH-NMR (CDC13): 2.28 (s， 3 H)，6.98 (d，2 H)，7.48 (d，2 Η)。 步驟2 :
將乙酸4-演苯S旨（104.0 g，0.48 mol )及無水氣化銘 (130.5 g，0.968 mol)之混合物在 120-140°C 下攪拌 20 分 鐘。冷卻該反應混合物至60-8(TC且添加冰水。用乙酸乙醋 309 201020256 萃取該反應混合物。用鹽水洗滌有機層，且經無水硫酸納 脫水。在減壓下蒸餾出溶劑後，經由矽膠管柱層析純化殘 餘物以得到1-(5•溴-2-羥基苯基）-乙酮（ίου g，98%)。 !H-NMR (CDC13): 2.60 (s, 3 Η), 6.87 (d, 1 Η), 7.53 (dd, 1 Η)，7.81 (s，1 Η)，12.12 (s，1 Η)。 步驟3 :
使1-(5->臭-2-經基苯基）-乙酮（21.4层，0_1111〇1)、丙酿1 ¢) (365 mL)及吡咯啶（8_4 mL)於曱苯（220 mL)中之溶液 回流4小時。向該反應混合物中添加丙酮（36.5 mL)。回流 該混合物15小時。隨後添加IN HC1 ( 220 mL )，且用乙酸 乙酯（3x200 mL)萃取所得混合物》用水（15〇 mL)、鹽水 (150 mL )洗滌合併之有機層，經由無水Na2S〇4脫水，過 滤且蒸發以得到6-漠-2,2-二甲基-口克烧-4 -酮（18.0 g， 71%)〇 'H-NMR (CDC13)： 1.45 (s, 6 Η), 2.71 (s, 2 Η), 6.82 (d, 1 Η), 7.52 (dd，1 H)，7.96 (d，1 Η) 〇 〇 步驟4 :
向一玻璃壓力管中裝入6-溴-2,2-二甲基-〇克烷-4-酮（6.4 g，25 mmol)、KCN ( 3.25 g，50 mmol )及（NH4)2C〇3 ( 18 g， 187.5 mmol)之混合物。添加甲醯胺（80 mL)以幾乎完全 裝滿該壓力管。在70°C下加熱所得混合物24小時，隨後在 310 201020256 11 0 C下再加熱48小時。隨後冷卻該反應混合物且傾倒於冰 上。用濃鹽酸酸化’產生沈澱，過濾該沈澱，用水洗務兩 次’隨後再溶解於乙酸乙酯中，經由NaJO4脫水並過遽。 在真空中濃縮遽液以得到殘餘物’利用管柱純化該殘餘物 以得到6-溴-2,2-二甲基螺[σ克燒-4,4’-咪唑啶]·2'，5，-二酮（8 2 g，100〇/〇)。iH-NMR (DMSO): 1.24 (s，3 Η)，1.40 (s，3 Η)’ ❹步驟5 : 2.16 (d, 1 Η), 2.30 (d, 1 Η), 6.80 (d, 1 Η), 7.10 (m, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 8.69 (s，1 H)，11.08 (寬單峰，1 H)。
將6·溴-2,2-二甲基螺[口克烧-4,4’-咪唑啶]_2'，5'-二酮（4 〇 g，12.3 mmol)及 1 M Et3O.BF4 ( 4·7 g，24·7 mmol)溶解 於無水CH2C12( 100 mL)中。隨後使該混合物回流24小時。 在真空中移除溶劑以得到殘餘物，利用管柱純化該殘餘物 ®以得到6_溴-2、乙氧基-2,2-二甲基螺[口克烷-4,4，_味 口坐]_5，（37/)-酮（10 g，25%)。 步驟6 :
向6·溴-2，-乙氧基-2,2-二甲基螺[口克烷_4,4、咪 於 EtOH ( 30 mL)中 〇坐]·5Ό’丑( 500 mg，1.42mm〇l) 之溶液中添加NH3.H2〇(30mL)e回流混合物18小時。在 311 201020256 以得到殘餘物，利用製備型TLC純化該殘 •胺基-6-溴-2,2·二曱基-螺[口克烷_4,4，_咪 120 mg，30% )。 真空中移除溶劑 餘物以得到 2, 唾]-5 (3 綱（ 步驟7 :
在〇 C下在n2中，向2，_胺基 -6-溴-2,2-二甲基-螺[π克烷 _4’4 _咪0全]_5’（3別·酮（45 mg，0.131 mm〇l)於 THF( 3 mL) Ο 中之溶液中添加NaH (5·3 mg，〇 131 mm〇1)。在室溫下授 拌所得混合物丨小時。隨後添加MeI ( 18·6 mg，〇 131 mmol )。用水中止混合物之反應，且用乙酸乙酯萃取。在真 空中濃縮有機層。利用製備型TLC純化殘餘物以得到2,_ 胺基-6-溴-1，，2,2·三甲基螺[口克烷_4,4，_味嗤]_5,(7別·嗣（4〇 «^，。句及^漠^义三甲基^甲基胺基戌㈣烷^ 咪峻]嗣（5 mg，1〇%)。 W-NMR (MeOD): 1·3 (s，3 H)，1.40 (s, 3 Η)，1·85 (d，！ H)，❹ 2.25 (d，1 H)，3.1 (s，3 Η)，6·65 (d，1 H)，6.8 (s，丨 H)，7 2〇 (s，1 Η) ( 67)。 ’· JH-NMR (MeOD): 1.3 (s, 3 H), 1.40 (s, 3 H), 1.85 (d, i H) 2.25 (d, 1 H), 2.8 (s, 3 H), 3.0 (s, 3 H), 6.65 (d, 1 H), 6 8 (s 1 H), 7.20 (s，1 H” ’ 實施例61 312 201020256 4-(2’-胺基-1，-甲基-5，-側氧基-2-苯基-1，，5，-二氫螺[口克烷 -4,4·-咪唑]-6-基）二甲基苯甲醯胺（化合物68)
在Ar下在10 mL試管中，依次以於1，4_二聘烷（1 mL) 中之2’-胺基-6-溴-1’-(環己基甲基）-2-苯基螺[〇克烷-4,4，-咪 φ 唆]酮（20 mg，0.052 mmol )、Cs2C03 ( 2 N，0.3 mL ) 及4-(二甲基胺曱醢基）苯基酸（20.1 mg，〇· 104 mmol ) 處理Pd(PPh3)2Cl2 ( 10 mg)。在微波反應器中在12〇。(：下加 熱該混合物0.5小時。在真空中濃縮該反應混合物以得到殘 餘物’利用製備型TLC純化該殘餘物以得到純的4_(2，_胺基 -1·-甲基-5·-側氧基-2-苯基- l’，5，-二氫螺[口克烷-4,4^咪唑]-6-基）二曱基苯甲醯胺（7_97 mg，34% )。i-NMR (MeOD): 2-07 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 3.00 (m, 6H), 3.11 (m5 3H), ❿ 5.22 (d, 0.3H), 5.86 (d, 0.7H), 6.97 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.28 (m，1H)，7.34 (m，2H)，7.39 (m，4H)，7.46 (m，1H)， 7.54 (m，2H)。 實施例62 2 -胺基-6->臭-1’ -乙基-2-苯基螺[u克烧0坐]丑)__ (化合物6 9 ) 313 201020256
向6-溴-2-苯基-2’-硫酮基螺[口克烷_4,4，-咪喳啶]-5, _ (250 mg，0.64 mmol)及 k2C〇3 (州 mg，2 6 軸⑷於 CH3CN( 8 mL )中之混合物中添加EtI( 402 mg，2 6)。
使該反應混合物回流2小時。過濾該混合物，且濃縮滹液 以得到殘餘物，利用製備型TLC純化該殘餘物以得到 -1’-乙基-2’-(乙基硫基）·2-苯基螺[口克烷_44，_咪唑卜 酮（195 mg，69% )。 步驟2 :
烷-4,4’-咪唑]_5’（1’丑)-酮（195 mg，〇·44 mmol)、NH4I ( 128 mg，0.88 mmol)於 NH3/Et〇H (5 mL，j 5 N)中之溶液在 微波反應器中在ll〇C下加熱2-2.5小時。在冷卻後，在真 空中濃縮該混合物以得到殘餘物，利用製備型TLC純化該 殘餘物以得到2'-胺基_6_溴，·乙基_2苯基螺[卩克烷_4 4，咪 314 201020256 • ·唑]-5'(Γ//)·酮（42 mg，24%)。W-NMR (MeOD): 1.12 (m， 3H)，1.98 (m，1H)，3.16 (m，1H)，3.54 (m，2H)，5.75 (m，1H)， 6.77 (m，1H)，6·95 (m，1H)，7.23 (m，2H)，7.33 (m，4H)。 實施例63 2-(2·-胺基-1’·甲基_5，_側氧基-2-苯基- Γ，5'-二氫螺[α克烷 -4,4'-咪唑]-6-基吡咯-1-甲酸第三丁酯（化合物70)
在Ar下在1〇 mL試管中，依次以於I，4-二腭烷（I·2 mL) 中之2'-胺基·6_溴-1，-甲基-2-苯基螺[d克烷-4,4，-咪 唑]-5'(l’i/)·酮（3〇 mg，0.099 mmol)、Cs2C03( 2 N，0.3 mL) 及1-(第三丁氧基羰基）-1Η-吡咯-2-基硼酸（30 mg，0.142 mmol)處理pd(pPh3)2Cl2 ( 10 mg)。在微波反應器中在120 _ °C下加熱該混合物0.5小時。在真空中濃縮該反應混合物以 得到殘餘物，利用製備型TLC純化該殘餘物以得到純的 2- (2·-胺基_1’_甲基·5·-側氧基-2-苯基-1·，5，_二氫螺[口克烷 -4,4’-咪唑]_6·基）-1丑-吡咯-1-甲酸第三丁酯（〇.8 mg，2%)。 ^-NMR (MeOD): 1.40 (s, 9H), 2.44 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 3- 25 (s, 3H), 5.85 (d, 1H), 6.14 (m, 1H), 6.23 (m, 1H), 7.05 (m，1H)，7.16 (m，1H)，7.32 (m，2H)，7.49 (m，5H)。 實施例64 315 201020256 4·(2，_胺基-Γ-甲基-5·-侧氧基-2-苯基·1，，5，·二盪± 虱_螺[σ克烷 -4,4·-咪唑]-6-基）-iV，AT-二乙基苯曱醯胺（化合物
在Ar下在10 CEM試管中，依次以於1，4_二嗯岭 释* ( 1 mL )中之.2'-胺基-6-漠-Γ-甲基-2-苯基螺[口克燒_4 4，味
唑]-5'(1Ή)-酮（20 mg，0.052 mmol)、Cs2C03( 2 N，〇 3 mL) 及4·(二乙基胺甲醯基）苯基硼酸（23 mg，o.i 處理
Pd(PPh3)2Cl2 ( 10 mg )。在微波反應器中在12〇。〇下加熱該 混合物30分鐘。在真空中濃縮該反應混合物以得到殘餘 物，利用製備型TLC純化該殘餘物以得到純的4_(2，_胺基
-1· -曱基-5'-側氧基-2-苯基-1·，5·-二氫-螺[υ克燒_4,4，-喷〇坐]-6-基）二乙基苯甲酿胺（6.95 mg，28% )。i-NMR (MeOD): 1.13 (s，3H)，1·24 (d，3H)，2.13 (d，lH)，2.30 (s, 1H)’ 3.17 (s， 3H)，3.32 (d，4H)，5.91 (d，1H)，7.03 (d，1H)，7.22 (s，1H)， 7.33 (m，1H), 7.40 (m，4H)，7.49 (m，2H)，7.51 (m, 1H)， 7.57 (m，2H)。 實施例65 化合物72 316 201020256 1. BH3Me2S 2. Na0H 水溶液,Η2〇2
Ο
勞森試劑
1 ·ΒΗ3 Me2S 2.Na0hHC·溶液,H2〇；2 〇 實験數據： Ο
步驟1 :四氮-旅喃-3 -醇 在氮氣大氣下在0°C下，向3,4-二氫_2丑-哌喃（126 g， 1.5 mol)於無水THF ( 1100 mL)中之溶液中添加b2h6於 Me2S中之溶液（10M，75 mL，0.75 mol)。在該溫度下授 拌該混合物3小時，隨後在25°C下再攪拌2小時。使該混 合物升溫至40°C至45°C，且添加NaOH水溶液（3 N，300 mL )及H2〇2 ( 30%，170 mL)。在授拌2小時後，用飽和 鹽水中止反應。過濾反應混合物，且用EtOAc ( 3x300 mL) 萃取濾液。用Na2S203水溶液（3x100 mL)洗滌有機相， 經由NazSO4脫水’且在真空中濃縮以得到粗產物，經蒸顧 純化得到產物（43 g，33%)。h-NMR (CDC13)·· 1.1.51-1.61 (m, 2H), 1.78-1.91 (m, 4H), 3.40 (m, 1H), 3.54-3.65 (m, 2H), 3.69-3.76(m，2H)。
317 201020256 步驟2 :二氫底喃-3_酮 向四氫-哌喃-3-醇（30 g，0.29 mol)於無水CH2C12( 900 mL)中之溶液中添加3 a分子篩（3〇 及pcc ( 94 9 g， 〇·44 mol)。在室溫下攪拌該混合物隔夜。一旦反應完成後， 即經由矽藻土過濾該混合物，經由Na2S04脫水，且在真空 中濃縮以得到麵產物，在真空中蒸餾得到二氫-B辰喃-3 -酮 . . . ... .. ... (1 〇·5 g ’ 36%)。iH-NMR XCDCh): 2.06-2.13 (m，2H)，2.53 (取，2H)，3.85 (m，2H)，4·02 (s, 2H)。
72i
Br 步驟3 :化合物72i ❹ 在室溫下劇烈攪拌1_(5_溴-2-羥基-苯基）-乙酮（17.3 g ’ 0.081 mol)、二氫·哌喃-3-酮（10.5 g，0.105 mol)及吡 鳴·咬（7.5 g，0.105 mol)於甲苯（200 mL)中之溶液隔夜。 隨後，回流該混合物隔夜。在冷卻後，用水（1 〇〇 mL )處 理該混合物且用乙酸乙酯（2〇〇 mL><3 )萃取。濃縮合併之 有機層，且利用管柱純化殘餘物以得到產物72i ( 12 g， 5〇%)。i-NMR (CDC13): 1·49 (m，1H)，1.65 (m, 1H)，1.86 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.63 (t, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 6.88 (d，1H)，7_50 (dd，1H)，7_89 (m，1H)。 318 201020256
步驟4 :化合物72ii 向一壓力管中裝入化合物72i ( 12 g，0.04 mol)、KCN (5.27 g，0.08 mol)及（NH4)2C03 ( 28.8 g，0.3 mol)之混 合物。添加甲醯胺（65 mL )以幾乎完全裝滿該壓力管。在 O 70°c下加熱該混合物72小時，隨後在1 i〇°c下再加熱3小 時。隨後冷卻該反應混合物且傾倒於冰上。在用濃鹽酸酸 化後，用乙酸乙酯（150 mLx3 )萃取該混合物。經由Na2S〇4 使合併之有機層脫水並過濾。在真空中濃縮濾液以得到殘 餘物，利用管柱純化該殘餘物以得到化合物72ii ( 7.8 g， 53%)。h-NMR (CDC13): 1.74-2.12 (m，4H)，2.36 (m，1H)， 2.47 (m, 1H), 3.51-3.55 (m, 4H), 6.85 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.32 (m, 1H)，8.18 (d，1H)，8.93 (s，1H)。
步驟5 :化合物72iii V HN、 勞森試劑
Ο
將 72ii ( 600 mg，1.638 mmol )及勞森試劑（662 mg， 1.638 mmol)於無水14_二腭烷（6 mL)中之懸浮液在CEM 微波反應器中在110°c下加熱〇 5小時。在真空中濃縮該混 合物’且利用管柱純化殘餘物以得到化合物72出（385 mg， 319 201020256 61%)° ^-NMR (CDC13)： 1.52-1.74 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 7.12 (m, 1H)，7.35 (m，1H)，7.14 (s，1H)，9.14 (s，1H)。
步驟6 :化合物72iv ❹ 向 72m ( 192 mg，0.5 mmol )於 MeOH ( 20 mL )中之 溶液中添加NaOH溶液（1.9 mL，0.6 N)。在攪拌5分鐘後， 添加Mel ( 〇·4 mL )。在微波反應器中在60〇c下加熱該反應 混合物10分鐘。在真空中濃縮該混合物以得到殘餘物，利 用製備型TLC純化該殘餘物以得到化合物72iv ( 93 mg，產 率 45%) 〇
72iv
步驟7 :化合物72v 在一 CEM 試管中’將 72iv( 93 mg，0.227 mmol )、NH4I 〔82 mg，0.567 mmol)於 NH3/EtOH ( 7 mL，5 n)中之溶 液在微波反應器中在11 (TC下加熱2小時。在冷卻後，在真 空中濃縮該混合物以得到殘餘物，利用製備型τιχ純化該 殘餘物以得到胺72v ( 45 mg，53%)。 320 201020256
在Ar下在10 mL燒觀中，依次以於1，4_二晴烧（2 mL ) 中之胺 72v ( 45 mg ’ 0.12 mmol)、Cs2C03 ( 2 N，0.6 mL) 及 3-氱基苯基棚酸（35.3 mg ’ 0.24 mmol )處理 pd(pph3)2Ch ® ( 20 mg，0.029 mmol )。在Ar下在微波反應器中在120°C下 加熱該混合物30分鐘。在真空中濃縮該反應混合物以得到 殘餘物，利用製備型TLC純化該殘餘物以得到純的最終產 物 72( 22.6 mg，46%)。i-NMR (MeOD): 1.68 (m，1H)，1.89 (m，2H)，2·03 (m，1H)，2.12 (m，1H)，2.25 (t，1H)，3.16 (s， 3H)，3.58 (m，2H)，3.84 & 4.05 (m，2H)，7.04 (m，2H)， 7.49-7.58 (m，2H)，7.62 (m，1H)，7.86 (m，1H)，7.84 (m， 1H) 〇 實施例65a 化合物72a及化合物72b 321 201020256
Ο 1 .ΒΗ3 Me2S 2.Na0H7X 溶液,Η2〇2 -►
OH 步驟1 :四氫-派喃-3 -醇 在氮氣大氣中在〇°C下，向3,4-二氫-2//-哌喃（126 g， 1.5 mol )於無水THF ( 11 00 mL )中之溶液中添加B2H6於 Me2S中之溶液（10 Μ，75 mL，0.75 mol)。在該溫度下攪 拌該混合物3小時，隨後在25°C下再攪拌2小時。使該混 合物升溫至40°C至45°C，且添加NaOH水溶液（3 N，300 mL)及H202 ( 30%，170 mL)。在攪拌2小時後，用飽和 鹽水中止反應。過濾反應混合物，且用EtOAc ( 3x300 mL ) 萃取濾液。用Na2S203水溶液（3x100 mL)洗滌有機相， 經由Na2S04脫水，且在真空中濃縮以得到粗產物，經蒸餾 純化得到四氫-哌喃-3-醇（86 g，33% )。1H-NMR (CDC13): 322 201020256 1H), 1-51-1.61 (m) 2H), 1.78-1.91 (m, 4H), 3.40 (m, 3.54-3.65 (m, 2H), 3.69-3.76 (m, 2H)。
步驟2 :二氫·哌喃_3_酮 向四氫-哌喃·3-醇（30 g，〇·29 mol)於無水CH2C12( 900 mL)中之溶液中添加3人分子篩（3〇g)及PCc ( 94.9 g，
〇·44 mol )〇在室溫下攪拌該混合物隔夜。一旦反應完成後， 即、左石夕藻土過據該混合物，經由Na2s〇4脫水，且在真空中 濃縮以得到粗產物，在真空中蒸餾得到二氫-哌喃-3-酮（10.5 g»36%)〇1H-NMR (CDC13): 2.06-2.13 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 4.02 (s, 2H)。
步驟3 :化合物72i
在室溫下劇烈挽拌1-(5-溴-2-羥基-苯基）-乙酮（17.3 g ’ 0.081 mol)、二氫哌喃-3-酮（10.5 g，0.105 mol)及吡 咯啶（7.5 g ’ 0.105 mol)於甲苯（200 mL)中之溶液隔夜。 隨後，回流該混合物隔夜。在冷卻後，用水（丨0〇 mL )處 理該混合物，用乙酸乙酯（200 mL><3 )萃取。濃縮合併之 有機層，且利用管柱純化殘餘物以得到產物72i ( 12 g， 50%)。ifiMVMR (CDC13): 1.49 (m，1H)，1.65 (m，1H)，1·86 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.63 (t, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.79 (ms 323 201020256 2H)，6.88 (d，1H)，7.50 (dd，1H)，7.89 (m，1H)。
721
步驟4 :化合物72ii
向一壓力管中裝入化合物72i ( 12 g，〇.〇4 m〇1)、KCN ❹ (5.27 g，0.08 mol)及（NH4)2c〇3 ( 28 8 g，〇 3 m〇1)之混 合物。添加曱醯胺（65 mL)以幾乎完全裝滿該壓力管。在 65°C下加熱該混合物72小時。隨後冷卻該反應混合物且傾 倒於冰上。在用濃鹽酸酸化後，用乙酸乙酯（2〇〇 mLx3) 萃取該混合物。經由NkSO4使合併之有機層脫水並過濾。 在真空中濃縮渡液以得到殘餘物，利用管柱純化該殘餘物 以得到化合物 2( 7_8 g，53%)。i-NMR (CDC13): 1.74-2.12 (m, 4H), 2.36 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 3.51-3.55 (m, 4H), 6.85 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.93 (s，1H)。 ’
72ii
步驟5 :化合物72iii 將 72ii ( 600 mg ’ 1.638 mmol)及勞森試劑（662 mg， 1.638 mmol)於無水l，4-二腭烷（6mL)中之懸浮液在CEM 微波反應器中在110°C下加熱0.5小時。在真空中濃縮該混 324 201020256 合物’且利用管柱純化殘 <10/、 t 次餘物以得到化合物3 ( 385 mg， 61%) 〇 H-NMR (CDC13)· 1 52 1 2.15 (m，1H)，2.49 (m, 1H) 3 _ , 7.12 cm 1 tr\ n ^ ^ r ____
) ί·52-1.74 (m} 2H), 1.95 (m, 2H), )，3·56 (m，2H)，3.84 (m，2H),
-^ r 、 ， ^) 5 ^ ~ \ 111 .12 (m，1H)，7.35 (m，1H) 7 14 h iu、 s 、，/.14 (s，1H)，9 14 (s，1H)
步驟6 :化合物72iv 向 72iU ( 385 mg ’ 1.007 mm〇1)於 Me〇H ( 2〇 mL)中 之冷液中添加NaOH溶液（3.85 mL，ο』N)。在攪拌5分 鐘後，添加Mel (0.8 mL)。在微波中在6(rc下加熱該反應 混合物10分鐘。在真空中濃縮該混合物以得到殘餘物，利 用製備型TLC純化該殘餘物以得到化合物72iv ( 123 mg， 產率30%)。
72lv
步驟7 :化合物72v 在 CEM 試管中’將 72iv ( 123 mg，0.3 mmol )、NH4I (109 mg，0.75 mmol)於 NH3/EtOH ( 12 mL，5 N)中之溶 液在微波反應器中在110〇C下加熱2小時《在冷卻後，在真 空中濃縮該混合物以得到殘餘物，利用製備型TLC純化該 殘餘物以得到胺72v ( 48 mg，42% )。 325 201020256
步驟8:化合物72a 在Ar2下在10 mL微波試管中’依次以於1，4-二聘烷（1 mL )中之胺 72v( 45 mg，0.12 mmol )、Cs2C03( 2 N，0.3 mL ) 及 3-氰基苯基硼酸（35_3 mg，0.24 mmol)處理 pd(pph3)2Cl2 ® (20 mg)。在Ar下在微波反應器中在120°C下加熱該混合物 30分鐘。在真空中濃縮該反應混合物以得到殘餘物，依序 利用製備型TLC及製備型HPLC純化該殘餘物以得到純的 最終產物72 (3.71 mg)、化合物72a (6·83 mg)及化合物 72b ( 3·7 mg，總產率 30%)。 化合物 72 : 1H-NMR (MeOD): 1.53-1.69 (m，1H)，1.88 (m 1H), 2.06 (m, 2H), 2.32-2.46 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.59 (m 2H), 3.76-3.94 (m，2H), 7.10 (m, 1H)，7.41 (m, 1H)，7.54 (t ❹ 1H)，7.63 (m，2H)，7.84 (m，1H)，7.92 (m, 1H)。 ’ 化合物 72a : W-NMR (MeOD): 1.48 (m, 1H)，1.81 (m，1Ή) 1.92 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.38 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3 5g (m，2H)，3.85 (m，2H)，7.09 (d，1H)，7.31 (m，1H)，7.58 (m 3H), 7.79 (m，1H)，7_85 (m，1H)。 ’ 化合物 72b : i-NMR (MeOD): 1.65 (m，1H)，1.92 (m, ljj) 2.02 (m，1H)，2.10 (m，1H)，2.45 (s，2H)，3.31 (s，3H), 3 63 326 201020256 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.55 (t, 1H)，7.64 (m, 2H)，7·83 (m, 1H), 7.92 (m, 1H)。 實施例66
s
步驟1 :化合物73ii 將化合物73i ( 3 00 mg，0· 79 mmo 1 )及勞森試劑（320 mg，0.79 mmol )於無水1，4-二_烧（4 mL )中之懸浮液在 微波反應器中在110°C下加熱45分鐘。在真空中濃縮該混 327 201020256 合物’且利用製備型TLC ( PE:EtOAc = 3:1 )純化殘餘物以 得到化合物 73ii (； 229 mg，73% )。
步驟2 :化合物7幻Η
向化合物 73ii ( 1 87 mg，0.47 mmol)於 1，4-二聘烧（19 mL )中之溶液中添加NaOH溶液（0.6 Ν，1.8 7 mL )及Mel (0.152 mL)。在微波反應器中在60»c下加熱該反應混合物 20分鐘。在真空中濃縮該混合物以得到殘餘物，利用製備 型TLC (PE:EtOAc 6:1)純化該殘餘物以得到化合物niii (150 mg，75%)。A NMR (CDC13/400M): δ 7.25-7.19 (m， 1Η), 6.74-6.69 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.58-2.50 (m, 4H), 2.31-2.19 (m, 1H), 2.18-2.05(m, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.90-1.60 (m, 3H), 1.51-1.40 (m, 1H), 1.39-1.15 (m, 3H), 0.95-0.80 (m, 3H)
在一試管中’將化合物 73iii( 127 mg，0.3 mm()i )、nh4I (87 mg，0.6 mmol)於 NH3/Et0H ( 12.7 mL，i 5 N)中之 溶液在微波反應器中在12(TC下加熱3小時。在冷卻後，在 328 201020256 真空中濃縮該混合物丨”仿u、.
物並過濾以分離出NHJ。在真空中 TLC(CH2C12:CH30H 11:1)來純化 mg，72% ) 〇
© 步驟4 :化合物73 ，以CIi2Cl2稀釋該殘餘 濃縮溶液且利用製備型 以得到化合物73iv (85 在Ar下在10 mL試管中’依次以於i4_二聘烷（5 2 mL) 中之化合物 73iv(55 mg，〇. 14 mmol )、Cs2CO3(2N，0.78 mL)及3-氰基笨基蝴酸（41.25 mg，0.28 mmol )處理 Pd(PPh3)2Cl2 (18 mg)。在微波反應器中在120°C下加熱該 混合物35小時。在真空中濃縮該反應混合物以得到殘餘 物，依序利用製備型TLC ( CH2Cl2:CH3OH 13:1 )及製備型 HPLC純化該殘餘物以得到化合物73 ( 32 mg，43%)。4 ❹ NMR (MeOD/400M): δ 7.91 (s，1H)，7.84 (d，1H，9·2Ηζ)， 7.66-7.40 (m，3Η)，7.39 (s，1Η)，7.02-6.98 (m，1Η)，3.30 (s， 3H), 2.64-2.59 (m, 1H), 2.37-2.32 (m, 1H), 2.30-2.09 (m, 2H), 2.08-1.92 (m, 2H), 1.91-1.66 (m, 1H), 1.65-1.51 (m, 1H), 1.50-1.21 (m，3H), 0.98-0.88 (m，3H)。 實施例67 化合物75 329 201020256
步驟1 : 6-溴-4，-甲基螺（口克烷-2，1，-環己）-4·酮 ❹ 使 1-(5·溴-2-羥基-笨基）-乙酮（20 g ’ 〇·〇93 mo1)、4-甲基環己酮（21.31 g，0.187 mol)及吡咯啶（12.63 g，0.178 mol )於甲醇（400 mL )中之混合物回流隔夜。在真空中濃 縮該反應混合物，用等體積之H20稀釋，隨後添加HC1直 至pH = 1。用EtOAc萃取所得混合物。經由無水Na2S04 使有機層脫水，過濾且蒸發以得到6-溴-4’-甲基螺（〇克烧 -2，1’-環己）-4-酮（45 g，1〇〇%)。
步驟2 : 6-溴-4’-甲基螺（〇克烷_4,4，_咪唑啶）_2，，5，_二酮 向一玻璃壓力管中裝入6_溴_4，_甲基螺（〇克烷_21，環 己 M-酮（2 g，6.47 mmol)、KCN (0.84 g，12 % 麵 330 201020256 及（NH4)2C03 ( 4.66 g，48.525 mmol)之混合物。添加甲醯 胺（10.352 mL)以幾乎完全裝滿該壓力管。用微波在u〇 C下加熱該混合物1.5小時。隨後冷卻該反應混合物且倾倒 於冰上。用濃鹽酸酸化，產生沈澱，過濾該沈澱，用水洗 滌兩次，隨後溶解於乙酸乙酯中，經由NajO4脫水並過濾。 在真空中濃縮濾液以得到殘餘物’利用管柱純化該殘餘物 以得到6->臭-4'-甲基螺（ρ克烷_44，·咪唑啶）_2，，5，二酮（27〇 mg，11%)。
❹ 步驟3 6漠4-甲基螺硫綱基螺[π克烧 酮 將6->臭-4’-甲基螺（口克烷_4 4,咪唑啶）_2，，5，二酮（27〇 mg，〇.712 mmol)及勞森試劑（287.81 mg，0.712 mmol) 於無水1’4-二聘烷（1〇·8 mL)中之懸浮液在微波反應器中 ©在120 C下加熱30分鐘。在真空中濃縮該混合物，且利用 製備型TLC純化殘餘物以得到6_溴_4,_曱基螺·2，·硫酮基螺 [口克燒-4,4，-味嗤啶]_5，_酮（16〇 mg，57%)。
步驟4 ·’ 6-漠-4，·甲基螺_r_甲基_2’_(甲基硫基）螺[歧烷_4,4，_ 咪唑]-5' 勹6溴4_甲基螺_2’_硫酮基螺[口克烧_4,4'_咪峻咬]_5ι_ 331 201020256 酮（40 mg，0.1 mmol)於MeOH ( 4 mL)中之溶液中添加 NaOH 溶液（8 mg，0.2 mmol)及 Mel ( 57.2 mg，0.4 mol )。 在微波反應器中在60°C下加熱該反應混合物l〇分鐘。在真 空中濃縮該混合物以得到殘餘物’利用製備型TLC純化該 殘餘物私得到6-溴-4'-曱基螺-Γ-曱基-2·-(甲基硫基）螺[口克 燦 J，4，-咪嗦]，5，(1 顿)，酮53%)。
唑酮 在一試管中，將6-溴-4’-甲基螺-1·-曱基-2·-(曱基硫基） 螺[卩克烧-4,4’-°米。坐]酮（90 mg，0.212 mmol )、ΝΗ4Ι (246 mg，1.696 mmol)於 NH3/EtOH ( 2.5 mL，8 Ν)中之 溶液在微波反應器中在120°C下加熱2小時。在冷卻後，在 真空中濃縮該混合物以得到2'-胺基-6-溴-4·-曱基螺-1’-甲基 螺[卩克烷-4,4，-咪唑]-5’（1’7Ϊ>酮（80mg，100%)。
步驟6 :化合物75 在Ar下在10 mL試管中，依次以於1,4-二聘烷（3 mL) 中之2’-胺基-6-溴-4’-曱基螺-Γ-曱基螺[〇克烷味 唑]-5·(1’/〇-酮（30 mg，0.0775 mmol)、Cs2C03( 2 Ν，0.4 mL) 及3-氰基苯基硼酸（24.03 mg，0.13175 mmol )處理 Pd(PPh3)2Cl2 ( 8 mg )。在微波反應器中在60°C下加熱該混 332 201020256 . 合物10分鐘。在真空中濃縮該反應混合物以得到殘餘物， 依序利用製備型TLC及製備型HPLC純化該殘餘物以得到 化合物 75 ( 6.5 mg，8%)。h-NMR (MeOD): 0.98 (d，3H), 1-21 (m, 2H), 1.58 (t, 2H), 1.65 (m, 2H), 2.0 (d, 2H), 2.4 (s, 2H), 2.68 (s,3H), 3.31 (s,3H), 7.0 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.59 (m，3H)，7.86 (d, 2H)，7.11 (s，1H)。 實施例68 ❹化合物76
步騍1 : 依序向一 50 mL圓底燒瓶中添加羥基苯基） 乙购（2.0g，9.3mmol)及環己酮（〇96mL，93mm〇1)。 添加Me〇H(2〇mL)以得到澄清溶液，接著添加咕洛咬（1 mL)。將一冷凝器連接於該燒瓶上，且在6(TC下加熱所得 333 201020256 溶液隔夜。移除MeOH且將殘餘物再溶解於Et〇Ac( 3〇) 中，用 1 N NaOH ( 10 mL)及 1 N HC1 ( 1〇 mL)洗務，隨 ’ 後經由NkSO4脫水。在真空中移除溶劑以得到6溴螺[口克 烷-2,1’-環己]-4-酮（2.25 g，82%)，其不經純化即用於下一 步驟中。 步驟2 : « 1 - . ' . . . ... 向一 V〇 mL· CEM微波試管中裝入6-溴螺[口克烷_21，環 己]-4·姻(0.32 g，1.08 mm〇i)、KCN (0.15 g，2 2 峨〇1) 及（NH4)2C〇3 (0.8 g，7·7 mmol)之混合物。添加甲醯胺與❹ DMF之2:1混合物（6J至7 mL)以幾乎完全裝滿該試管。 在CEM微波反應器中在65艽下加熱所得混合物5小時。在 相同條件下照射另外3個試管（總計1.28 g)，且合併所得 混合物，用濃鹽酸酸化，用EtOAc (20 mL)稀釋且用Η" (10 mLx3 )洗滌。經由NajO4使有機層脫水，且在真空中 移除溶劑以得到粗產物，經急驟層析（〇至6〇% 己 烷）純化得到環己基-螺·乙内醯脲（〇 61 g，針對回收之起 始物質0.38 g作修正後為55%)。则m/z 365 (Μ+ΙΓ)。 Θ 步驟3 : 向於lOmLCEM微波試管中之上述乙内醯脲（〇 61 g， 1.66 mmol)於M_二聘烷（5 mL)中之溶液中添加勞森試 劑（0.67 g，1.66 mmol)。在CEM微波反應器中在U(rc下 加熱所得混合物30分鐘’且冷卻至室溫。在真空中移除溶 劑’且經急驟層析純化殘餘物以得到硫醇_環己基螺乙内 醯脲（0.39 g，62%)。MS m/z 381 (M + H+)。 334 201020256 . 步驟4 : 向於10 mL CEM微波試管中之上述硫醇-環己基-螺_乙 内醢脲（105.2 mg，0.27 mmol)於 MeOH ( 5 mL)中之溶 液中添加0.6 N NaOH水溶液（1.0 mL )。在室溫下搜摔1 〇 分鐘後’添加Mel ( 158 mg，1.08 mmol )，且在CEM微波
反應器中在60°C下加熱該反應混合物10分鐘。在相同條件 下照射另外3個試管（95 mg，0.25 mmol )，並合併所得混 合物且在真空十濃縮以得到粗產物，經急驟層析純化得到 ® 二甲基化硫醇-環己基-螺-乙内醯脲（318.8 mg，77%)。MS m/z 409 (M+H+)。 步驟5:: 向於10 mL CEM微波試管中之上述二甲基化硫醇_環
己基-螺-乙内酿膝（15〇 mg，0.3 7 mmol)於 MeOH ( 1 mL ) 中之溶液 t 添加 NH4I ( 100 mg，0.69 mm〇l)及 NH3/MeOH (7 N，2 mL )。在CEM微波反應器中在j 2〇°c下加熱所得混 合物3〇分鐘。亦在相同條件下照射另一試管（100 mg，0.24 mmol )。在真空中濃縮合併之混合物且將殘餘物再溶解於 EtOAc ( 1〇 mL)中，用水（5 mLx3)洗滌，且經由 Na2s〇4 脫水。隨後在真空中移除溶劑以得到呈白色固體之環己基_ 酿基-胍（181 mg，78%)，其不經純化即用於下一步驟中。 MS m/z 378 (M+H + )。 步驟6 : 向上述環己基-醯基-胍（50mg，〇 13mm〇1)於14-二 聘烷（2 mL )中之溶液中添加Cs2C〇3( i42 mg，〇 43 )、 335 201020256 3-氰基苯基删酸（29.1 mg，0.20 mmol )及催化量之 .
PdCl2dppf 〇在脫氣後，在CEM微波反應器中在120°C下加 熱所得混合物40分鐘。在真空中移除溶劑且經逆相HPLC 純化殘餘物以得到呈三氟乙酸鹽形式之最終產物76 ( 21.3 mg，40%)。4 NMR (400MHz，CD3COCD3): 8.44 (br，1 H)， 7.98 (s, 1 Η), 7.94 (d, 1 Η), 7.76 (m, 2 Η), 7.68 (m, 2 Η), 7.18 (d，1 H)，3.42 (s，3 Η), 2.62，2.46 (兩個雙峰，2 Η), 2.06-1.84 (m, 3 Η), 1.80-1.42 (m, 7 Η) ； MS m/z 401 (M+H+)。 ❿ 實施例69 化合物77
步驟1 : 6-溴-2，，3’,5'，6'-四氫螺|^克烷-2,4’-旅喃]-4-酮 336 201020256 * 將 1-(5 -演-2-經基-本基）_ 乙酿l(l〇 g，46.7 mmol)、一 氫-2β-哌喃·4(3 丑)_ 嗣（9.35 g，93.45 mm〇i)及吡咯啶（6 3 g ’ 88.8 mmol)於f醇C 200 mL)中之混合物攪拌隔夜。 在真空中對該反應混合物作移除操作，且添加HA。用乙酸 乙酿萃取所得溶液。經由無水NaaSO4使有機層脫水，過遽 且蒸發以得到6-溴-2'，3'，5’，6'-四氫螺[卩克烷_2,4'_哌喃]_4_網 (15 g’ 1〇〇%)。iHNMR (CDC13): 1.74 (m，2H)，（m，2H)，1.94 (t, 2H), 2.71 (s, 2H), 3.76 (m, 4H), 6.91 (d, 1H), 7.54 (d, Ο 1H)，7.96 (s，1H)。 ’
步驟2 :化合物77ii 在一 100mL鋼製反應釜中，將6_溴·2，,3ι，5，，6，_四氫螺 [口克烷·2,4’_哌喃]-4·酮（1〇 g，33.78 mmol)、KCN ( 4.4 g， 67.57 mmol )、（NH4)2C03 ( 22.7 g，236.46 mmol )及甲醯胺
〇 ( 60 mL)之混合物在70°C下加熱72小時。冷卻該反應混合 物且傾入冰水中。以濃鹽酸進行酸化，產生沈澱，過濾該 沈殿’用水洗滌兩次，隨後溶解於乙酸乙酯中，經由Na2S〇4 脫水並過濾。在真空中濃縮濾液以得到殘餘物，利用管柱 層析純化該殘餘物以得到化合物77ii ( 9 g，73% )。W-NMR (MeOD): 1.83 (m，4H)，2.22 (d，1H), 2.46 (d，1H)，3·68 (m， 2H)，3.82 (m，1H)，3.93 (t，1H)，6.89 (d，1H)，7.18 (s，1H)’ 7.38 (d，1H)，8.04 (s，1H)。 337 201020256
勞森試劑
步驟3 :化合物77iii 在一 10 mL CEM微波試管中，將化合物77ii( 300 mg， (X.82 mujol)及勞森試;劑離（33 1 mg，0.82 mmol )於 1，4-二聘 烷（4_5 mL)中之混合物在15G°C下加熱50分鐘。濃縮該 反應混合物以得到殘餘物，利用製備型TLC純化該殘餘物 以得到化合物77iii ( 40 mg，13%)。
步驟4 :化合物77iv 將化合物 77iii(60 mg，0· 16 mmol )、NaOH 溶液（0.6 N，06 mL )及CH3I ( 0.2 mL )於甲醇（2 mL )中之混合物 在CEM微波反應器中在60°C下加熱5分鐘。濃縮該反應混 合物，且利用製備型TLC純化殘餘物以得到化合物77iv( 28 © mg，44% )。
步驟5 :化合物77v 在一 10 mL CEM試管中，將化合物77iv ( 28 mg，0.07 mmol)、NH4I ( 20 mg，0·14 mmol)於 NH3/EtOH ( 3 mL， 338 201020256 )中之/谷液在微波反應器中在120 °C下加熱3小時。 在冷部後’在真空中濃縮該混合物以得到殘餘物，其不經 進一步純化即用於下一步驟中（24 mg，93% )。
步驟6 :化合物77
❹ 將化合物77v ( 24 mg，0.06 mmol )、3-氰基苯基硼酸 (18.6 mg，0.13 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2 ( 15 mg，50%)及碳 酸鉋水溶液（2 N，0.3 mL)於無水1，4-二聘烷（1 mL)中 之混合物在微波反應器中在120°C下加熱35分鐘。濃縮該 混合物以得到殘餘物，利用製備型TLC純化該殘餘物以得 到純的最終產物化合物77( 1.97 mg，8% )。iH-NMR (MeOD). 1·84 (m，3H)，2.05 (s，1H)，2.34 (d，1H)，2.51 (d，1H), 3.29 (s，3H)，3.73 (m，3H)，3.93 (m，1H)，7.13 (d，1H)，7.42 (s， 1H)，7_63 (m，3H)，7.84 (m, 1H)，7.92 (s，1H)。 實施例70 化合物7 8 339 201020256
Ο
步驟1 : 6-溴螺[歧烷-2，Γ-環庚]-4-酮 將1-(5-溴-2-羥基-苯基）-乙酮（1〇 g，46.7 mmol)、環 庚酮（11 mL，93.5 mmol)及吡咯啶（7.7 mL，93.5 mmol)
Q 於MeOH ( 1 90 mL )中之混合物在室溫下攪拌隔夜。在真空 中濃縮該混合物以得到殘餘物’添加水及HC1 ( 36% )直至 PH = 1❶用EtOAc萃取混合物，隨後濃縮有機層以得到6_ 溴螺[D克烷-2，1，-環庚]-4-酮（18.3 g，1〇〇% )。h-NMR (CDC13): 1.34 (m，1H)，1.49 (m, 1H)，1.62 (m，ion), 1.71 (m，1H)， 2.02 (m，1H)，6.78 (m，1H)，7.47 (m，1H), 7.86 (m, 1H)。
步驟2 :化合物78i 在一鋼製反應蚤中，將6-溴螺[α克烷·2，Γ_環庚]_4_酮 340 201020256 (1.5 g，4.87 mmol )、KCN( 0.633 g，9.74 mmol )及（NH4)2C〇3 (3.5 g，36.52 mmol )於曱酸胺（30 mL)中之混合物加熱 至70-751：歷時3天。將該混合物傾入冰/水中。添加濃鹽酸 直至pH = 1。過濾該混合物，且用CH2C12萃取濾液。濃縮 有機層以得到化合物 78i( 370 mg，20°/。）。i-NMR (DMSO): 1.79 (m, 4H), 1.96 (m, 6H), 2.13 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 2.36 (m，1H), 7.19 (m，1H)，7.50 (m，1H)，7·72 (m，1H)。
步驟3 :化合物78ii 在ll〇C下授拌化合物78i (75 mg，0.20 mmol)及勞 森試劑（80 mg ’ 0.20 mmol)於 i，4-二腭烷（1.2 mL)中之 混合物隔夜。在真空中移除溶劑’且利用製備型TLC純化 殘餘物以得到化合物78ii ( 1〇 mg，13%)。
S
步 向化合物 78ii( 35 mg，0_089 mmol)及 NaOH( 0.2 mL， 0.6 N)於MeOH (3 mL)中之混合物中添加MeI ( 52 mg， 0.356 mmol)。在微波反應器中在6〇t：下攪拌該反應混合物 15分鐘。濃縮該混合物以得到殘餘物，利用製備型TLc純 341 201020256 化該殘餘物以得到化合物78iii ( 20 mg，53%)。
步驟5 :化合物78iv -v ;； ， t ; mg，0.047 mmol)及 在一試管中，將化合物78iii ( 2〇 NH4I ( 14 mg，0.094 mmol)於 NH3/Et〇H ( 2 mL，J 5 N) 中之溶液在微波反應器中在11{rc下加熱3小時。在冷卻 後，在真空中濃縮該混合物以得到殘餘物，利用製備型tlc 純化該殘餘物以得到化合物78iv ( 1 〇 me，50%、。
Ο 步驟5 :化合物78 在Ar下在1〇 mL燒瓶中，依次以於匕4·二聘烷（i mL) 中之化合物 78iv ( 10 mg，0.025 mmol)、Cs2CO3(2N，0.15 ❹ mL )及 3 -氱基苯基蝴酸（8 mg，0.05 mmol )處理 pd(pph3)2Cl2 〔5 mg，0.005 mmol)。在Ar下在微波反應器中在12(rc下 加熱該混合物30分鐘。在真空中濃縮該反應混合物以得到 殘餘物，利用製備型TLC純化該殘餘物兩次以得到純化合 物 78( 2.25 mg，20%)。i-NMR (MeOD): 1.41 (m, 2H)，1.60 (m, 4H), 1.80 (m, 3H), 2.01 (m, 3H), 2.16 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.82-3.05 (m, 3H), 6.85 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 7.37 (m, 342 201020256 1H)，7.48 (m，1Η)，7·54 (m，1Η)，7·68 (m，1H)，7.71 (m， 1H)。 實施例71 化合物79
貧驗數據：
步驟1: 6-漠螺[歧m,-環戊]_4_酮 將 1 (5 漠-2-經基·苯基）·乙綱（i5.g g，73.8 mmol )、 環戊酮（12.35 g，147 mmol)及吡咯啶（口 mL，140 mmol) 於MeOH(3〇〇mL)中之混合物在室溫下授摔隔夜。在真空 中濃縮該混合物以得到殘餘物，添加水及hci PH=卜用Et0Ac萃取混合物，隨後濃缩 涘螺[口克烷-2，1，-環戊]_4-酮（23 g，1〇n〇/、, 層乂仵到卜 (攻，1H)，7.48 (m，1H)，7.91 (m，1H)。 · （s，2H)，6.78 343 201020256
在一鋼製反應釜中，將6-溴螺[D克烷_2，Γ_環戊]_4_酮 (1.5 g ’ 5.36 mmol )、KCN( 0.7 g ’ 10.72 mmol)及（nh4)2C03 (3.86 g ’ 40.22 mmol )於曱醯胺（30 mL )中之混合物加熱 至80 °C歷時3天❹將該混合物傾.入冰/水中。添加濃鹽酸直 至pH = 1。過濾該混合物’且用CH2C12萃取濾液。濃縮有 © 機層以得到化合物 79i ( 1.75 g，93%)。iH_NMr (CDCl3): 1.42 (m, 1H)，1.61 (m，5H)，1.76 (m，1H)，1.92 (m, 2H)， 2.57 (m，1H), 6.57 (m，1H)，7.00 (s，1H)，7.13 (m，1H)，7.91 (m，1H)。
步驟3 :化合物79ϋ 將化合物79i ( 3 75 mg，1.07 mm〇i)及勞森試劑（43〇 mg ’ 1，07 mmol)於ι，4·二聘烷（3 2 mL)中之混合物在110 C下搜拌隔夜。在真空中移除溶劑，且利用製備型TLC純 化殘餘物以得到化合物79ii( 60 mg，15%)。h-NMR (CDC13): 1.51 (m，1H)，1.69 (m，3H)，1.79 (m，2H)，1.98 (m, 2H)， 2.17 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.25 (m，ih)。 344 201020256
步驟4 :化合物79iii 向化合物 79ii( 20 mg，0.055 mmol)及 NaOH( 0.2 mL， 0.6N)於1，4-二曙烧（2 mL )中之混合物中添加Mel( 40 mg， 0.275 mmol)。在微波反應器中在60〇C下攪拌該反應混合物 Ο 1 〇分鐘。濃縮該混合物以得到殘餘物，利用製備型TLC純 化該殘餘物以得到化合物79iii ( 20 mg，85%)。
步驟5 :化合物79iv 在一試管中，將化合物79iii ( 20 mg，0.05 1 mmol)、 NH4I ( 15 mg，0.102 mmol)於 NH3/EtOH ( 2 mL，1.5 N) 中之溶液在微波反應器中在litre下加熱3小時。在冷卻 後’在真空中濃縮該混合物以得到殘餘物，利用製備型TLC 純化該殘餘物以得到化合物79iv ( 10 mg，54% )。
步驟6 :化合物79 345 201020256 在Ar下在10 mL燒瓶中，依次以於i，4-二腭烷（1 mL) . 中之化合物 79iv ( 1〇 mg，〇 〇27 mmol)、Cs2C03 ( 2 N，0.15 mL )及3_氰基苯基硼酸（8 mg，0_055 mmol )處理 Pd(PPh3)2Cl2 ( 5 mg，0.005 mmol )。在 Ar 下在微波反應器 中在120°C下加熱該混合物3〇分鐘。在真空中濃縮該反應 混合物以得钟殘餘物，种甩製備型TLC純化該殘餘物兩次 以得到純化合物 79( 2 25 mg，21%)。tH-NMR (MeOD): 1·69 (m, 4Η), 1.86 (m, 3H), 2.04 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 6.82 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), ® 7·39 (m，1H)，7.52 (m, 1H), 7.70 (m, 1H)。 實施例72 化合物8 4
向環己基-醯基-胍（57 mg，0.15 mmol )於1，4-二曙烧 (1.5 mL)中之溶液中添加 Cs2c〇3 ( 161 mg，0.45 mmol)、 »比口定-4-基硼酸（28 mg，0.22 mmol)及 PdCl2dppf ( 6 mg， 5 mol%)。在脫氣後，在CEM微波反應器中在12〇。(：下加熱 所得混合物30分鐘。在真空中移除溶劑且經逆相hplc純 化殘餘物以得到呈三氟乙酸鹽形式之最終產物（9 5 mg， 16.8%)〇 !h NMR (400MHz, CD3OD): 8.76 (d, 2 Η), 8.24 (d, 2 Η), 7.96 (dd, 1 Η), 7.78 (d, 1 Η), 7.18 (d, 1 Η), 3.30 (s5 3 Η), 2.44 (s, 2 Η), 2.00-1.80 (m, 3 Η), 1.76-1.48 (m, 6 Η), 346 201020256 1·42 (m，1 Η) ; MS m/z 377 (M+H+)。 實施例73 化合物81
,cf3
-NH
勞森試劑 cf3
Vnh • HN^ ▲
NH4I ❹ V / Y\ N、>
BP% ·〇 Mel CF3
實驗數據 Ο
步驟 將化合物81i ( 300 mg，〇·69 mm〇i)及勞森試劑（280 Ο mg’ 0.69mm〇1)於無水二_烷（4mL)中之懸浮液在 微波中在120t下加熱30分鐘。太古1 H 真二中濃縮該混合物’ 且利用製備型TLC純化殘餘物以得 5〇%)。 化合物 81ii( 160 mg， s
步驟2 : 向化合物 81ii( 160 mg，0.3g s
-CF, ^ΐϊΐοΐ ) 於 MeOH ( 12 mL) 347 201020256 中之溶液中添加NaOH溶液（〇.6N，12mL)及MeI(〇8 mL )。在微波反應器中在6〇t下加熱該反應混合物ι〇分
鐘。在真空中濃縮該混合物以得到殘餘物，利用製備型TLC 純化該殘餘^以得到化合物81iii (8〇mg，5〇%)。
一 ’ h2n
NH4I 步驟3 :
G 在一試管中，將化合物8liii(8〇mg，〇 168mm〇1)及 NH4I ( 195 mg，1.34 mmol)於 NH3/Et〇H ( 2 5 mL，8 N) 中之溶液在微波反應器中在12〇°c下加熱3小時。在冷卻 後’在真空中浪縮該混合物以得到化合物81 iv ( 100 mg， 90%) 〇
步驟4: 在Ar下在10 mL試管中，依次以於i，4_二聘烷（丨5 mL) 中之化合物 81(30mg，0.067 mmol)、Cs2C03( 2 N，〇·4 mL·) 及 3-氰基苯基领酸（19·8 mg，0.135 mmol )處理 Pd(PPh3)2Cl2 (10 mg)。在微波反應器中在120°C下加熱該混合物35分 鐘。在真空中濃縮該反應混合物以得到殘餘物，依序利用 製備型TLC及製備型HPLC純化該殘餘物以得到化合物81v (4.0 mg> 10%)° 'H-NMR (MeOD): 1.36 (t, 1H), 1.52 (t, 2H), 348 201020256 1.70 (d, 1H)，1.87 (m，1H)，2.00 (d，1H)，2.15 (dd，1H)，2 24 (t，1H)，2.34 (d，1H)，2.51 (m，2H)，3.28 (s，3H)，7.u (d 1H)，7.41 (t，1H)，7.56 (t，1H)，7.63 (m，2H), 7.84 (d，1H) 7.93 (s，1H)。 ’ 實施例74 化合物82
步驟1 : 6-溴-3·-甲基螺[〇克烷-2，1，-環己]-4-軻 將 1-(5 -溴-2 -經基-苯基）乙酮（10 g’ 46.7 mm〇 1)、3 甲基環己酮（10.5 g’93.4 mmol )及》比洛咬（6.3 g，88.8 mmol ) 於甲醇（200 mL )中之混•合物攪拌隔夜。在真空中濃縮該 反應混合物，隨後添加H2〇。用乙酸乙酯萃取所得溶液。經 349 201020256 由無水NazSO4使有機層脫水，過濾且在真空中濃縮以得到
6 -演-3’-曱基螺[口克烧- 2,1'-環己]-4 -酮（18 g，100%)。^NMR (CDC13)： 0.86 (m, 3H), 0.91 (m, 2H), l.〇2(m, 2H), 1.30 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.80 (m, 7H), 2.01 (m, 4H), 2.22 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.60 (s, 2H), 2.72 (t, 3H), 6.81 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.91(m, 1H) 〇
向一壓力管中裝入6-溴-3’-甲基螺[D克烷_2，1，-環己]_4_ 步驟2 : 酮（8 g，19.48 mmol)、KCN( 3.37 g，39 mmol)及（NH4)2C03 (17.5 g，136.36 mmol)之混合物。添加曱醯胺（8 mL)以
幾乎完全裝滿該壓力管。在80 °C下加熱該混合物78小時。 隨後冷卻該反應混合物且傾倒於冰上。用濃鹽酸酸化，產 生沈澱’過渡該沈溯：’用水洗滌兩次，隨後溶解於乙酸乙 酯中。經由NadO4使乙酸乙酯溶液脫水並過滤。在真空中 濃縮濾液以得到殘餘物，利用管柱純化該殘餘物以得到產 物 82i( 8 g，90%)。iNMR (MeOD): 0.81 (d，1H)，〇 92 (m， 3H), 1.49 (m, 2H), 1.71 (d, 2H), 2.03 (d, 1H), 2.13 (s, 2H), 2.41 (dd，1H\6.78 (dd，1H)，7.12 (d，1H)，7.30 (m，1H)。
勞森試劑 步驟3 : 350 201020256 將化合物82i( 375 mg，1 mm〇l)及勞森試劑（ 400 mg， 1 mmol)於無水14·二聘烷（3 5 mL)中之懸浮液在微波反 應器中在11(TC下加熱3〇分鐘。在真空中濃縮該混合物， 且利用製備型TLC純化殘餘物以得到化合物82ii( 100 mg， 30%)。
步驟4 : 向化合物 82ii( 200 mg，0.51 mmol)於 MeOH( 10 mL ) 中之溶液中添加NaOH溶液（0.6 N，2 mL)及Mel( 0.6 mL)。 在微波反應器中在601：下加熱該反應混合物14分鐘《在真 空中濃縮該混合物以得到殘餘物，利用製備型TLC純化該 殘餘物以得到化合物82iii ( 90 mg，45% )。
❹ 在一试管中’將化合物82iii (90 mg，0·21 mmol )及 NH4I ( 246 mg，1.7 mmol)於 NH3/EtOH ( 2.5 mL，8 N)中 之溶液在微波反應器中在i 2(TC下加熱2小時。在冷卻後， 在真空中濃縮該混合物以得到化合物82iv ( 90 mg，90% )。 351 201020256
步驟6 在Ar下在10 mL試管中，依次以於1,4-二聘烷（1 mL) 中之化合物 821令（30 mg，0.076 mmol)、Cs2C03 ( 2 N，0.3 mL )及3 -氟基苯基硼酸（22·56 mg，0_15 mmol )處理 Pd(PPh3)2Cl2 ( 10 mg)。在微波反應器中在120°C下加熱該 混合物35分鐘。在真空中濃縮該反應混合物以得到殘餘 物，依序利用製備型TLC及製備型HPLC純化該殘餘物以 得到化合物 82( 2.58 mg，10%)。W-NMR (MeOD): 0.90 (dd, 3H)» 0.95 (d} 1H)} ! 25 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.90 (m, 4H), 2.30 (dd，ih)，3.34 (s，3H)，7.05 (dd, 1H)，7.38 (s，1H), 7 61 (m，3H)，7.84 (d, 1H)，7.92 (s，1H)。 實施例75 化合物8 3 ⑩ 352 201020256
步驟1 . 6-溴·3’，5’_二甲基螺[口克烷_2，ι·_環己]·4_酮 將 1 (5-演-2-經基·笨基）_ 乙酮（6 g，28 mmol )、3,5-一甲基％ 己酮（7.12 g，56 mmol)及 〇比嘻啶（3.8 g，53.3 ® mmol)於甲醇（120mL)中之混合物攪拌隔夜。在真空中 濃縮該反應混合物，且添加HzO。用乙酸乙酯萃取所得溶 液。經由無水NaaSCU使乙酸乙酯溶液脫水，過濾且在真空 中濃縮以得到6-溴-3，，5，-二甲基螺[〇克烷_2,1，_環己]_4-酿](1〇 g，100%)。WNMR (CDC13): 0.51 (m，1H)，0.71 (m，4H)， 0.72(m，3H)，0_91 (m，3H)，1.11 (d，1H), 1.19 (t，1H)，1.50 (s，1H)，1.64 (t，1H)，1.79 (m，3H)，1.90 (m，2H)，2.0 (m， 3H), 2.24 (t, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.79 (s, 1H), 6.75 (t, 1H), 7.49 (t，1H)，7.89(d，1H)。 353 201020256
步驟2 : 向一試管中裝入6·溴-3，，5，-二甲基螺[D克烷—2，^環 己]-4-_ (1.5 g，4.64 mmol)、KCN ( 0.6 g，39.3 mm〇i) 及（NH4)2C03 ( 3.12 g，32.48 mmol )之混合物。添加曱醯胺 (35 mL)以幾乎完全裝滿該試管。在微波反應器中在11〇 ❿ °C下加熱該混合物4小時。隨後冷卻該反應混合物且傾倒 於冰上。用濃鹽酸酸化，產生沈澱，過濾該沈澱，用水洗 蘇兩次，隨後溶解於乙酸乙酯中，經由Na2S04脫水並過遽。 在真空中濃縮濾液以得到殘餘物，利用管柱純化該殘餘物 以得到化合物83i ( 700 mg，40% )。
步驟3 : 將化合物83i ( 375 mg，0.96 mmol)及勞森試劑（386 mg，0.95 7mmol)於無水1,4-二聘垸（3.5 mL· )中之懸浮液 在微波反應器中在11CTC下加熱30分鐘。在真空中濃縮該 混合物，且利用製備型TLC純化殘餘物以得到化合物83Π (200 mg，60% )。 354 201020256
步驟4 : 向化合物 83ii( 200 mg，0.50 mmol)於 MeOH( 10 mL ) 中之溶液中添加NaOH溶液（0_6 N，2 mL)及Mel( 0.6 mL)。 在微波反應器中在60〇c下加熱該反應混合物14分鐘。在真 空中濃縮該混合物以得到殘餘物，利用製備型TLC純化該 殘餘物以得到化合物83iii ( 15 mg，10%)。 步驟
在試e中’將化合物83iii ( 15 mg，0.034 mmol)及
4 ( 39.7 mg ’ 〇 27 mmol)於 NH3/EtOH ( 2.5 mL，8 N) 中之溶液在微波反應器中在12(TC下加熱2小時。在冷卻 後在真空中濃縮該混合物以得到化合物83卜（2〇 mg， 100%) 〇 步驟6
在Ar2下在1〇 mL試管中，依次以於1，4-二腭烷（1 mL) 355 201020256 中之化合物 83iv( 20 mg’ 0.05 mmol)、Cs2C03( 2 Ν，0·3 mL) 及 3·氰基苯基硼酸（14.7 mg，0.1 mmol)處理 Pd(PPh3)2ci2 (10 mg )。在微波反應器中在120 °C下加熱該混合物35分 鐘。在真空中濃縮該反應混合物以得到殘餘物，依序利用 製備型TLC及製備型HPLC純化該殘餘物以得到化合物83 (2.7 mg，10% )。h-NMR (MeOD): 0.55 (dd，1H) 〇 87 (m 6H)，1.20 (m, 2H), 1.70 (m，5H)，2·35 (m，1H)，2.5l(m, 1H)， 6.99 (t，1H)，7.34 (s, 1H)，7.54 (m，3H)，7.81 (d,Uj), 7.89 (s，1H)。 © 實施例76 3-(3’ -胺基-2’-曱基-2-(四氫-2丑-旅味-3-基）螺[0克烧 -4,5'-[1，2,4]聘二》圭]-6-基）苯曱腈（化合物8S)
實驗數據：
356 201020256 氫-2开-略喊-3-酸（20 g，181.8 mmol)及蝴砂（69.3 g，181 8 mmol)於乙醇（240 mL )及H20 ( 400 mL )中之混合物回 流一天。冷卻該反應混合物，用等體積之H20稀釋且用乙 酸乙酯萃取。經由無水NazSO4使有機層脫水，過據且在真 空t濃縮以得到6-溴-2-(四氫-2丑-哌喃-3-基）卩克烷_4-酮（10 g，20%)。
步驟2:(五)-iV-(6-溴-2·(四氫-2/ί-哌喃-3-基）〇克烷·4-亞基）氰 胺 在室溫下在15分鐘内，向6-溴-2-(四氫-2Η-哌喃-3-基） 口克烷-4-酮（300 mg，0.98 mmol)於無水 DCM ( 8 mL)中 之溶液中逐滴添加TiCl4( 1 Μ於DCM中之溶液，196 mL， 1.96 mmol)。在添加後，攪拌該混合物丨小時。向該混合物 中逐滴添加雙-三甲基矽基碳二亞胺（4〇〇 7 mg，2 15 〇 mmo1)。在添加後，攪拌所得混合物18小時。將反應混合 物傾入冰水（100 g)中且用DCM (3X50 mL)萃取。經由 無水NaJO4使合併之有機相脫水，過濾且濃縮以得到 ⑷善（6-漠-2-(四氫-2开-哌續_3_基）0克烷·4·亞基）氰胺（3〇〇 mg，100% )，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
6-漠-2’-甲基-2-(四氫_2丑-哌喃·3_基）_2此螺[口克烷 357 201020256 -4,5’-[1，2,4]聘二唑]-3，_胺 依序向曱基羥基胺鹽酸鹽（75mg，〇9麵。1 )於無水 MeOH(l〇 mL)中之溶液中添加Na〇Me(25w%之⑽ 溶液’ 〇.13mL)及⑹·λγ_(6_漠_2_(四氫_2丑略喃_3基）卩克烧 -4-亞基）氰胺（300 mg ’ 〇.9 mm〇1)。在挽拌1〇分鐘後在 真空中移除溶劑》將殘餘物再溶解於DCM ( 2〇 mL )中。過 濾該混合物，且在真空中移除溶劑。利用製備型TLC純化 所得殘餘物以得到20 mg 6-溴-2，-甲基-2-(四氫-27/-哌喃-3. 基）-21 螺[歧炫-4,5，-[1，2,4]聘二嗤]_3，_胺（5〇叫，1〇%)。
B(0H)2 Pd(PPh3)2CI2 CS2C03 1，冬二Bf坑
步驟4 : 3-(3胺基-2’-曱基-2-(四氫-2仏哌喃-3-基）-2'//·-螺 [口克烷-4,5'-[1，2,4]曙二唑]-6·基）苯甲腈
在Ar下在10 mL試管中，依次以於ι，4_二聘烷（2 mL) 中之6-溴-2、曱基-2-(四氫-2//-旅喃-3-基螺[0克烷 -4,5’-[1，2,4]聘二唑]-31.胺（40 mg，0.1 mmol)、Cs2C03( 2 N， 0.4 mL )及3 -氰基苯基硼酸（31 mg，0.2 mmol )處理 Pd(PPh3)2Cl2 (10 mg)。在微波反應器中在i2〇°c下加熱該 混合物30分鐘。在真空中濃縮該反應混合物以得到殘餘 物，依序利用製備型TLC及製備型HPLC純化該殘餘物以 得到純的3-(3·-胺基-21-曱基- 2-(四复-2//·娘味_3 -基螺 [口克烷-4,5'-[1，2,4]聘二唑]-6-基）苯甲腈（5 mg，1〇〇/0)。 !H-NMR (MeOD): 1.69 (m, 2.5H), 2.01 (m, 3H), 2.51 (m, 358 201020256 1H), 2.72 (m, 1H), 3.42 (d, 2H), 3.52 (m, 3H), 3.90 (m, 2H), 4.15 (m, 1.5H), 7.02 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.94 (m, 3H)。 實施例77
3-(3'-胺基-2·-曱基-2-(四氫-2i/-哌喃-4-基）-2Ή-螺[σ克烷 -4,5'-[1，2,4]-腭二唑]-6-基）苯甲腈（化合物88)
TMSN=C=NTMS TiCU, DCM
步驟1 :四氫-2//-哌喃-4-甲酸甲酯 向四氫辰喃-4-甲酸（50 g，385 mmol )於無水甲 醇（500 mL )中之溶液中添加4-甲基苯磺酸水合物（72.5 g， 3 85 mmol )。回流該混合物2小時。在真空中移除溶劑。添 加乙醚及水。用水及鹽水洗滌有機相，隨後經由Na2S04脫 359 201020256 水，過濾且濃縮以得到四氫.哌喃-4-甲酸甲酯（8·3 g， 75% )，其不經純化即用於下一步驟中。
醛 步称2 :四氫- 2//-旅喃 士 78C下向經攪拌之四氫-2H-哌喃-4-甲酸曱酯（1 g 6.95 mmol)於無水TfIF中之溶液中添加dIBAL H ( 7 6
mL，7 mmol)。在相同溫度下搜拌該混合物直至反應完成。 用飽和NH4C1中止混合物之反應。過渡該混合物且用乙 醚=取渡液3次。經由Na2S〇4使合併之有機層脫水。過遽， 接著在真工中濃縮得到四氫_2丑哌喃·4·醛(，5〇〇/。) ’ 其不經純化即用於下一步驟中。
步驟3 : 6-溴_2·(四氫·2仏哌喃-心基）卩克烷_4_酮
向經授掉之1-(5-溴-2-羥基苯基）乙酮（ 943.9mg，4.39 _〇1)於 Et0H ( 5.6 mL)及 H20 ( 9.4 mL)中之溶液中添 加四氣-2H-娘喃-4-醛（5〇〇 mg ’ 4.39 mmol)及硼砂（1.67 g， mm〇1)。回流該混合物隔夜。隨後過濾該混合物且在真 二中/農縮濾液。將所得殘餘物溶解於CH2C12中且過濾。在 真空中濃縮濾液以得到粗產物，利用管柱層析純化該粗產 物以得到6-溴-2-(四氫-2//-哌喃-4-基）α克烷_4_酮（ 270 mg’ 2〇/〇)° XH-]VMR (CDC13j 400MHz): 1.54 (m, 2H), 1.78 (m, 1H)} (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 3.44 (m, 3H), 4.09 (m, 2H), 360 201020256
4.15 (m，1Η)，6·89 (m，1H)，7.56 (m，1H)，8.01 (m，1H)。 步驊4 : 〇e>#-(6·漠_2·(四氫_2丑·哌喃_4•基）〇克烷_4亞基）氰 胺 在室溫下在15分鐘内，向6_溴·2·(四氫_2丑·哌喃基） 口克烧-4-酮（310 mg ’ 1 mmol)於無水 dcm ( 7.8 mL)中之 溶液中逐滴添加TiCl4 ( 1 μ於DCM中之溶液，2 mL，2 mmol)。在添加後’攪拌該反應混合物1小時。向該混合物 中逐滴添加雙-三甲基矽基碳二亞胺（〇 41 g，〇 49 mL，2.2 mmol)。在添加後，攪拌所得混合物V8小時。將反應混合 物傾入冰水（50 g)中且用DCM(3x30 mL)萃取。經由無 水NazSO4使合併之有機相脫水並過濾。濃縮濾液以得到 (£>#-(6-溴-2-(四氫-2丑-哌喃_4_基）口克烷·4_亞基）氰胺（240 mg ’ 78% )’其不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟5 : 6-溴-2’-甲基-2·(四氫-2H-哌喃-4-基）-2Ή-螺[口克燒 •4,5，-[1，2,4]腭二唑]-3，·胺 依序向甲基羥基胺鹽酸鹽（25.08 mg，0.3 mmol)於無 水 MeOH ( 5 mL )中之溶液中添加 NaOMe(25%( Wt.y〇) 之 MeOH 溶液 ’ 0.06 mL，0.27 mmol)及溴-2-(四 氫-2//-哌喃-4-基）口克烷-4-亞基）氰胺（1〇〇 mg，〇 3 mm〇1)。 在攪拌10分鐘後，在真空中移除溶劑。將所得殘餘物再溶 361 201020256 解於DCM ( 1 〇 mL )中。過濾該混合物，且移除溶劑以得到 殘餘物’利用管柱層析純化該殘餘物以得到化合物6-溴-2，-曱基-2-(四氫_2丑·哌喃冰基）-2，//·螺[口克烷_4,5，_[124]聘二 0坐]-3'-胺（50 mg，40%)。
步驟6 : 3-(3’-胺基-2·-曱基-2-(四氫-2//-哌喃-4-基）-2Ή-螺 [口克院-4,5'-[1，2,4]-聘二唆]-6-基）苯甲腈 ⑮ 在Ar下，將6-溴-2·-甲基-2-(四氫哌喃_4_基）-2,好- 螺[卩克烧-4,5’-[1，2,4]聘二唆]-31-胺（50 mg，0.131 mmol)、 3·|1 基苯基领酸（40 mg，0.222 mmol )、Cs2C03 ( 2 Μ，0.5 mL)及 Pd(PPh3)2Cl2 ( 15 mg)於 1，4-二聘烧（3 mL)中之 混合物在微波反應器中在120°C下攪拌35分鐘。在真空中 ?農縮該反應混合物以得到殘餘物’利用製備型TLC及HPLC 純化該殘餘物以得到3-(3·-胺基·2，-甲基-2-(四氫-2//-哌喃 -4-基）-2’77-螺[口克烷-4,5’-[1，2,4]-聘二唑]基）苯甲腈（2.54 ® mg，5%)。W-NMR (CDC13): 1.54 (m，2Η)，1·62 (m，1Η)， 1.88 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 3.39 (m, 3H), 3.42 (m, 3H), 4.03 (m, 3H), 6.90 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.58 (m，2H), 7.62 (m，2H)。 實施例78 6-(3,5-二氟苯基）-2'-甲基-2-(四氫哌喃-3-基螺[口克 362 201020256 烷-4,5’-[l，2,4]聘二唑]-3·-胺（化合物 90)
在l〇mL燒瓶中，將6_溴·2·_甲基_2_(四氫哌喃-> 基）·2·^·螺[口克烷-4,5，-[1，2,4]聘二唑]-3，·胺（3〇 mg，〇〇8 ❹ mmol)、Pd(PPh3)2Cl2 ( 15 mg)、3,5·二氟苯基硼酸（25 叫， 0.16 mg)溶解於1，4-二聘炫（4.0 mL)中，接著添加Cs2C〇3 下加熱該混 (2N，lmL)。在Ar下在微波反應器中在i2〇〇c 合物3 0分鐘。在真空中濃縮該反應混合物以得到殘餘物， 利用製備型TLC及HPLC純化該殘餘物以得到6_(3,5_二氣 笨基）-2'-曱基-2-(四氫-2丑-派喃-3-基）_2，开螺[口克烧 1.62 (m, 2H), 1.96 (m, 3H), 2.70 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.38 (m, 4H), 3.83 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 6.84 (m, 1H), 6.96 (m5 〇 1H)，7.18 (m，2H)，7.64 (m，1H)，7.86 (d，1H)。 實施例79 6-(3·氟苯基）-2·-甲基-2-(四氫-2H-派喃-3-基）_2，H-螺[σ克烧 _4,5|-[1，2,4]腭二唑]-3'-胺（化合物93)
363 201020256 在Ar下在10 mL試管中’依次以於1，4-二腭烷（2 mL) 中之6-溴-2·-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-3-基）·2，Η-螺[口克燒 -4,5’-[1,2,4]聘二唑]-3'-胺（40 mg，0.1 mm〇i)、Cs2C03( 2 Ν， 0.4 tnL )及 3-氟苯基硼酸（29.3 mg，〇·2 mmol )處理 Pd(PPh3)2Cl2 ( 10 mg)。在微波反應器中在120°C下加熱該 混合物30分鏢。在真空中濃縮該反應混合物以得到殘餘 物，依序利用製備型TLC及^備型11?1：(：純化該殘餘物以 得到純產物6-(3-氟苯基）-2:甲基-2-(四氫-2H-哌味_3_ 基）-2’H-螺[口克烷-4,5，-[1,2,4]暍二唑]-3，-胺（5 mg，1〇%)。 ❹ !H-NMR (MeOD): 1.70 (m, 3H), 2.01 (m, 3H), 2.49 (m 〇.5H), 2.71 (m, ih), 3.32 (d, 3H), 3.43 (m, 1H), 3.53 (m> 1H), 3.91 (dd, 2H)S 4.19 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 7.32 (d, 1H) 7.43 (m，2H), 7.66 (t, 1H)，7.89 (s, 1H)。 實施例80 3-(3’-胺基-2’-甲基-2-(吡啶_3-基）-2，孖-螺[口克烷-4,5，-[1，2,4] 聘二唾]基）苯甲腈（化合物95) © Λ
實驗數據：
364 201020256 步驟1 : 3-(4-侧氧基-2-("比咬-3-基）口克烧-6-基）笨甲猜 在Ar下，將6·漠·2-(吡啶-3-基）D克烷( 3〇〇 mg，！ mmol)、3-氰基苯基蝴酸（294 mg，2 mmol)、Cs2C03( 2 Μ， 5 mL)及 Pd(PPh3)2Cl2 ( 80 mg)於 1，4-二聘烷（1〇 mL)中 之混合物在微波反應器中在120°C下攪拌35分鐘。在真空 中濃縮該反應混合物以得到殘餘物，利用製備型Tlc純化 該殘餘物以得到3-(4-側氧基_2-(吡啶-3-基）α克烷_6_基）苯甲
腈（110 mg ’ 34%)。i-NMR (MeOD): 2.97-3.02 (d, 1Η) 3.25-3.33 (m, 1H), 5.74-5.78 (d} 1H), 7.23 (d, 1H), 7.52 (m 1H)，7.60-7.64 (m，2H)，7.70 (d，1H)，7.90-7.95 (m, 2H)， 7.99 (s，1H)，8.07 (d，1H)，8.15 (s’ 1H)，8.57 (d, 1H)，8.75 (s，1H)。 5
TMSN=C=NTMS
—----- 瓤 NC
TiCl4, DCM 步驟2:(五)-ΑΑ·(6-(3-氰基苯基）_2_(„比啶·3_*)〇克烷_4_亞基） 氰胺 在避光條件下在室溫下在15分鐘内，向3_(4_側氧基 _2十比啶_3·基）口克烧-6·基）苯甲腈（7〇mg，〇22_〇1)於無 水DCM(3 mL)中之溶液中逐滴添加TiCU(1 Mkdcm 中之溶液，293 mg，1.54 mmol>在添加後，攪拌所得混合 物1小時。向該混合物中逐滴添加雙_三甲基梦基碳二亞胺 (164 mg 0.88 mmol )。攪拌所得混合物隔夜。將反應混合 物傾入冰水中且用DCM萃取。經由無水Nadh使合併之 有機相脫水並過濾。濃縮濾液以得到（五)_沁（6_(3_氰基苯 365 201020256 基）-2-(祉啶_3-基）σ克烷-4-亞基）氰胺（70 mg，93%)，其不 經進一步純化即用於下一步驟中。
依序向甲基經基胺鹽釀鹽（17 mg，0.2 mmol)於無水 Me〇H (2 mL)中之溶液中添加 NaOMe ( 25% ( Wt.%)於 © Me〇H 中之溶液，0.10 mL，0.2 mmol)及氰基 笨基）-2-(吡啶_3_基）卩克烷_4_亞基）氰胺（7〇 mg，〇 2 mm〇i)。 在攪拌10分鐘後，在真空中移除溶劑◊將所得殘餘物再溶 解於( 5 mL )中。過濾該混合物，且移除溶劑以得到 =餘物，利用製備型TLC及製備型HPLC純化該殘餘物以 传到3-(3，-胺基-2’-甲基-2-( «比啶-3-基）·2·η·螺[口克烧 ·4,5’·[1，2,4]腭二唑]_6_基）苯甲腈（2.5 mg，3%)。lw IMeOD)； 2.40-2.47 (t, 1H), 2.92-3.16 (m, 1H), 3.46 r, ❿ 5 β i ·3Η)， •bl~5.69 (m，1H)，7.21 (m，1H), 7.64-7.67 (m，1H)，7 75 (d 1H)，7.81-7.88 (m，2H)，7.96-8.00 (t，lH)，8.04-8.10 “，二 8 40 、’ 2H)， •4U (功，1H)，8.43 (m, 1H)，8.75 (s，1H)。 實施例81 化合物97 366 201020256
TMSN=C=NTMS TiC^,DCM
步驟1 : 3-(4-溴苯氧基）丙酸 ❹ ❹ 在室溫下’向NaOH水溶液（0.5 Μ，〇.2 m〇l)中緩慢 添加4-漠苯盼〇4.4 g’ 0.2 mol)。在加熱至彿騰後，向上 述混合，物中逐滴添加3-漠丙酸（30.6g’ 0.2 m〇l )於NaOH 水溶液（0.5 Μ，0.2 mol)中之混合物。隨後使所得混合物 回流2小時。冷卻該混合物至〇 C ’且用0.5 N HC1將該混 合物之pH值調整至6-7。過遽所得混合物以得到固體渡餅， 用水及正戊烷洗滌並乾燥以得到3-(4-溴苯氧基）丙酸（30 g，60%)。ijj-NMR (CDC13): 2_72 (m，2H)，4.90 (s, 1H), 5.01 (d, 1H), 5.50 (s, 1H), 6.73 (m, 1H), 7.21-7.43 (m5 6H), 7.61 (m, 1H)。
步驟2 : 6-溴α克烷-4-酮 將3-(4-溴苯氧基）丙酸（4.98 g，20 mmol)溶解於PPA (51.1 g，360 mmol)中，且在110 〇C下加熱所得混合物4 小時。將該混合物傾入冰水中且用CH2C12( 3x15 mL)萃取。 用鹽水（20 mL)洗滌合併之有機層，經由Na2S04脫水’ 367 201020256 且在真空中濃縮以得到粗產物（4 g，$ 8 % )。
步驟3 : #-(6-溴α克燒_4_亞基）氰胺 在室溫下在15分鐘内，向6_溴_7·氟_2_苯基〇克烷_4_酮 (2S9.3 mg，l.M mm〇i)於DCM ( 1〇社）中之溶液中逐滴 添加TiCU (2.6 mL ’ 1 μ之⑶必溶液）。在攪拌1小時 後’逐滴添加N，N’-甲二亞基雙（1，i，卜三甲基妙烷胺）（〇 63
mL，2·82 mmol)。在室溫下攪拌該混合物隔夜且傾入冰水 (50g)中。分離有機層，且用CH2cl2萃取水層。使合併之 有機層脫水且濃縮以得到粗產物#_(6_溴歧烷_4亞基）氰胺 (300 mg，94% )。
步驟 4 . 6-溴-2’-甲基 螺[口克烷_4,5，_[1，2,4]聘二唑]_3，_胺 依序向iV甲基-經基胺鹽酸鹽（1〇1 ，1.2 mmol )於
型TLC純化所得殘餘物以得到6_溴_2,甲基_2，好·螺[α克烷
MeOH( 4 mL )中之溶液中添加 Me〇Na( 〇 24 mL，25%( Wt ) 之MeOH溶液）及#_(6_溴p克烷_4_亞基）氰胺（3〇〇 ，1 2 mmol)。在攪拌1〇分鐘後’在真空中移除溶劑。利用製備
368 201020256 步驟5 : 3-(3，-胺基-2·-曱基·2，Η-螺[口克烧_45 唑]-6-基）苯曱腈 在Ar下在10mL燒瓶中，依次以於Μ二聘烷（2〇mL) 中之6-溴·2，-曱基-21好-螺[口克烷_4,5, (59.4 mg，0.2 mmol)、Cs2C03 ( 2 Ν， U，2,4]聘二唑]_3ι·胺 1 mL)及3_氰基苯基 棚酸（58.8 mg，0.4 mmol)處理 Pd(pph3)2Cl2 (7 叫，〇 〇ι mmol)。在Ar下在微波反應器中在i2〇tT加熱該混合物 30分鐘。在真空中濃縮該反應混合物以得到殘餘物利用 © 製備型TLC及HPLC純化該殘餘物以得到3(3，胺基_2·甲 基-27/-螺[口克烷-4,5·-[1，2,4]腭二唑]_6•基）苯甲腈（6 7 mg， !0〇/〇)〇 ^-NMR (MeOD): 2.31 (m> 1Η), 2.62 (m, 1H), 3.39 (m，3H)，4.32 (m，1H)，4.46 (m, 1H), 7.00 (d，1H) 7 58-7 71 (m，3H)，7.95 (m，3H)。 實施例82 6-(3 -異丙基苯基）-2-甲基-2-(四氫_2i/_ 〇底嚼·3_暮）螺
在Ar下在10 mL·燒瓶中’依次以於14_二聘烷（1 mL) 中之6-溴·2’_甲基·2-(四氫-2H-哌喃-3-基）-2，H-螺[〇克烷 -4,5'-[1，2,4]聘二唾]-3’-胺（40 mg，0.105 mmol)、Cs2C03 (2 N ’ 0.2 mL )及 3-異丙基苯基领酸（25.8 mg，144 mmol) 369 201020256 ύ 處理Pd(PPh3)2Cl2 ( 5 mg)。在Ar下在微波反應器中在120 °C下加熱該混合物30分鐘。在真空中濃縮該反應混合物以 得到殘餘物，利用製備型TLC及製備型HPLC純化該殘餘 物以得到6-(3-異丙基苯基）·2’-曱基-2-(四氮_2丑-哌喃-3-基）-2，好-螺[歧烷-4,5，-[1，2,4]聘二唑]-3，-胺（7.511^’18%)。 NMR (MeOD): 1.31 6H), 1 .§8 *(mr 2Ή), 1.92^2.07 (m, 3H), 2.43-2,72 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 3.34 (s, 3H>, 3.45-3.58 (m, 2H), 3.83-4.01 (m, 2H>, 4.12-4.23 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.63 (m, 1H), ❽ 7.79 (m, 1H)。 實施例83 5-(3’-胺基-2^甲基-2-苯基-2,丑-螺（口克烷-4,5，-(l，2,4)聘 唾）·6-基）-2-氟苯曱腈（化合物103)
步驟1 : (Ζ)-Ν-(6-溴-2-苯基卩克烷-4-亞基）氰胺 370 201020256 在至溫下在15分鐘内，向6-漠-2-苯基υ克烧-4-酮（My mg ’ 1.28 mmol )於無水DCM ( 10 mL)中之溶液中逐滴添 加 TiCl4 ( 1 Μ 於 DCM 中之溶液，2.6 mL，2.6 mmol)。在 添加後，攪拌所得混合物1小時。向該混合物中逐滴添加 雙-二甲基石夕基碳二亞胺（ 525 mg ’ 2.82 mmol )。在添加後， 擾拌所得混合物18小時。將該反應混合物傾入冰水（5〇 @ ) 中且用DCM ( 3x30 mL)萃取。經由無水NadCU使合併之 ^ 有機相脫水’過濾且濃縮以得到（Z)-N-(6-溴-2-苯基卩克烷_4_ 亞基）氰胺（400 mg，96%)，其不經進一步純化即用於下_ 步驟中。
步驟2. 6-溴-2’甲基-2-苯基-2，丑-螺（d克烷_4,5'_(1，2,4)聘 唑）-3’-胺 依序向甲基經基胺鹽酸鹽（26mg，0.307 mmol)於無 良MeOH( l〇mL)中之溶液中添加Na〇Me( 25以％之Me〇H 溶液，〇·〇7 mL，0.276 mm〇1)及（糾侧_2·苯基口克烧·4_ 基）氰胺（100 mg ’ 0 307 mm〇1)。在授拌分鐘後在 真空中移除溶劑。將殘餘物溶解於DCM(2〇mL)中。過遽 該混。物，且在真空中移除溶劑以得到6-溴-2,甲基-2-苯基 咖螺⑽垸·4,5.-(1，2，侧二灯3,_胺（1〇〇1^，87%)，立 不經進一步純化即用於下一步驟中。 371 201020256
CN
h2n / Fn|^ y-N^ ^b(〇h)2
PcKPPh3)2Cl2 CS2CO3 1,丰二聘烷 步驟 3 : 5-(3’-胺基-2’-甲基-2-苯基螺（口克烷-4,5，-(1，2,4) 聘二唾）-6 -基）·*2_氟苯甲猜
向6-溴-2·曱基-2-苯基螺（〇克烷-4,5’-(1,2,4)腭二 唑）-3'-胺（50 mg，0.134 mmol)、3-氰基-5-氟苯基硼酸（38 mg，0.228 mmol)及 Cs2C03 ( 109 mg，0.338 mmol)於 1，4-二聘烧（6.7 mL )及H20 ( 0·5 mL )中之溶液中添加 PdCldPPh3)2 ( 13.4 mg)。在脫氣後，回流該混合物3小時 (此時出現黑色沈澱）。在減壓下移除溶劑，且利用製備型 HPLC純化殘餘物以得到呈三氟乙酸鹽形式之5_(3，·胺基 -2，-曱基-2_苯基-2，丑-螺（口克烷-4,5，-(1，2,4)腭二唑）-6-基）-2-氟苯甲腈（0.65 mg，1.2%)» i-NMR (MeOD): 2·26 (m, 0.3H) 2.57 (m, 0.7H), 2.72 (m, 1H), 3.31 (m, 3H), 5.26 (m, 1H),
7.00 (m, 1H), 7.34 (m, 4H), 7.45 (m, 2H), 7.61 (s,lH), 7.94 (d，3H) 〇 實施例84 7-氟-6-(2-氣®比咬-3 -基）-2'-甲基-2-苯基-2’丑-螺[口克燒 -4,5·-[1，2,4]腭二唑]-3，-胺（化合物 104) 372 201020256
丁 ΜεΝ=0=Ν 丁 TCI4, DCM
實驗數據：
Pd(PPh3)2a2 Na2C〇3 甲采/MeOH 步驟1 : 7-氟-6_(2-氟》比啶-3-基）-2-苯基σ克烷-4-酮 將 6-溴-7-氟-2-苯基 π克烷-4-酮（318 mg，0.994 mmol)、 2-氟吡啶-3-基硼酸（210 mg，1_5 mmol)、Na2C03 (318 mg， 2.98 mmol)、PPh3 (34 mg)及 Pd(PPh3)2Cl2( 59 mg，0.1 mmol) 於甲苯/EtOH ( v/v=l/l，10.5 mL )中之混合物脫氣，且在 110°C下攪拌20分鐘。在真空甲濃縮該反應混合物以得到殘 餘物’利用製備型TLC純化該殘餘物以得到7-氟-6-(2-氟吡 ❹ 啶-3-基）-2·苯基 口克烷-4-酮（78 mg，23%)。 NCk.
TMSN=C=NTMS TiCI4, DCM 步驟2 · 7-氟-6-(2-氟-n比啶-3-基）_2-苯基克烧_4_亞基_氰胺 在Ν2下在黑暗中，在室溫下在15分鐘内，向7_氟_6_(2_ 氟吡啶-3-基）-2-苯基口克烷_4_酮（78 mg，〇 23 mm〇1)於 CH2C12 ( 5 mL )中之溶液中添逐滴加Tic^ ( t M於dcm 中之命液’ 1.15 mL，1.15 mmol)。在添加後，授拌該反應 混合物1小時m合物中逐滴添加雙三甲基珍基碳二 373 201020256 亞胺（94·3 mg ’ 0.506 mmol)。攪拌所得混合物隔夜。將該 反應混合物傾入冰水中且用D C Μ萃取。經由無水ν a 2 S Ο 4 使合併之有機相脫水並過濾。濃縮濾液以得到7_氟_6_(2_氣 -0比咬-3-基）-2-苯基-U克烧-4-亞基-氰胺（1〇〇 mg，1〇〇%)。
步驟3: 7-氟-6-(2-氟〇比啶·3-基）-2’-甲基_2_苯基_2，好·螺[口克 烷-4,5，-[1，2,4]腭二唑]-3，-胺 ®
依序向甲基羥基胺鹽酸鹽（27 mg，0.277 mmol)於無 水MeOH (3mL)中之溶液中添加Na〇Me (25% ( Wt % )之 MeOH 溶液，〇·1〇 mL)及 7-氟 _6_(2j_n 比啶 _3_ 基）-2·苯基 _ 口克烷-4-亞基-氰胺（100 mg，0.277 mmol)。在攪拌10分鐘 後，在真空中移除溶劑。將殘餘物再溶解於DCM ( 5 mL ) 中》過濾該混合物，且移除溶劑以得到殘餘物，利用製備 型TLC純化該殘餘物以得到7•氟_6_(2_氟吡啶_3_基）_2，_甲 基-2-苯基-2’丑-螺[口克烷_4,5，-[1，2,4]腭二唑]-3，-胺（4.65 ❹ mg’ 4%)。iH-NMR (MeOD): 2.21 (m, 1H), 2.34 (m，1H)， 3.03 (s，3H)，5·46 (m，1H)，6.73 (m，1H)，7.32 (m，4H), 7.49 (m，3H)，7·91 (m，1H)，8.28 (m，1H)。 實施例8 5 3-(3，-胺基-2’-甲基-2-(吡啶_4•基）2,孖螺[口克烷_4 5，_[12 4] 聘二唑]-6-基）苯甲腈（化合物ι〇5) 374 201020256
實驗數據
〇 步驟1 :(丑)-1-(5-溴-2-羥基苯基）-3-(吡啶-4-基）丙-2-烯-1-向1-(5-溴-2-經基苯基）乙酮（50 g，0.23 mol)於EtOH (285 mL )及H20 (15 mL)中之溶液中添加異煙醛 (isonicotinaldehyde) ( 25 g，0.23 mol)及 NaOH( 84 g, 0.23 mol )。攪拌該反應混合物隔夜。向該混合物中添加Et〇H且 過濾、以得到固體殘餘物。將該殘餘物溶解於水中且用1 Μ HC1酸化以得到固體。藉由過濾收集固體以得到（五)_丨_(5_ 漠-2-經基本基）·3_(β比唆-4-基）丙-2 -稀-1-嗣（3〇g，40%)。
步驟2 : 6-溴_2-(吡啶-4-基）d克烷-4-酮 向（五)-1-(5-溴-2-羥基苯基）-3-(吡啶-4-基）丙_2_烯_l-酮 (20 g，63.3 mm〇i)於 EtOH ( 160 mL)及 h2〇 ( 480 mL) 中之/谷液中添加NaOH (2.53 g ’ 63.3 mmol )。攪拌該反應 混口物隔夜。過遽該混合物以得到固體殘餘物。將該固體 殘餘物溶解於EtOAc中。經由Na2S〇4使所得溶液脫水且在 375 201020256 真空中濃縮以得到6-溴-2-(吡啶-4-基）〇克烷-4-酮（i〇 g, 50%)〇1H-NMR (CDC13): 3.00 (t, 2H), 5.51 (dd, 1H), 7.〇2 (d, 1H)，7.39 (d，2H)，7.63 (t，1H)，8.04 (s，1H)，8.72 (d，2H)。
步驟3 . (E)-(6-漠-2-(°比咬-4-基）卩克烧-4-亞基）氛胺
在室溫下在15分鐘内，向6-溴-2-(°比咬-4-基）〇克燒_4_ 酮（1 g ’ 3.3 mmol)於無水DCM ( 25 mL)中之溶液中逐 滴添加 TiCl4 ( 1 Μ 於 DCM 中之溶液，6.6 mL，6.6 mmol)。 在添加後，攪拌該反應混合物1小時。向該混合物中逐滴 添加雙-三曱基矽基碳二亞胺（1_35 g，7.26 mmol)。在添加 後，再攪拌所得混合物1 8小時。將該反應混合物傾入冰水 (100 g )中且用DCM ( 3x50 mL )萃取。經由無水Na2S04 使合併之有機相脫水，過濾且濃縮以得到（五）_#_(6_溴_2_(0比 咬-4-基）D克烧-4-亞基）氰胺（1 g，1〇〇% )，其不經進一步純 化即用於下一步驟中。
〇 步驟4:6-溴-2’-曱基-2-(吡啶-4-基）_2,丑-螺[u克烷-4,5，-[1,2,4] 聘二唑]-3·-胺 依序向甲基經基胺鹽酸鹽（76 9 mg，0.92 mmol)於無 水MeOH( 11 mL)中之溶液中添加Na〇Me( 25w%之MeOH 溶液，0.19 mL，0.828 mmol)及⑻善（6_漠_2_(吼啶 _4_ 基） α克烷-4-亞基）氰胺（300 mg，0.92 mm〇l h在攪拌1〇分鐘 376 201020256 - 後’在真空中移除溶劑。將殘餘物溶解於DCM( 20 mL)中。 過濾該混合物，且在真空中移除溶劑以得到殘餘物，利用 製備型TLC純化該殘餘物以得到6_溴_2,_甲基_2_(吡啶_4_ 基螺院 _4,5’-[1，2,4]聘二唾]_3，-胺（80mg，30%)。
B(0H)2 步驟5 : 3-(3胺基-2·-甲基_2-(吡啶-4-基）-2，丑-螺[口克烷 φ -4,5·-Π，2,4]聘二唑]-6-基）苯曱腈 在Ar下在1〇 mL試管中，依次以於14-二聘烷（i mL) 中之6-溴-2’-甲基-2-(吡啶-4-基螺[口克烷-4,5，-[1，2,4]聘 二唑]-3’·胺（20 mg，0.053 mmol)、Cs2C03 ( 2 N，0.3 mL) 及 3-氰基苯基硼酸（14.8 mg，0.1 mmol )處理 Pd(PPh3)2Cl2 (10 mg )。在微波反應器中在120°C下加熱該混合物30分 鐘。在真空中濃縮該反應混合物以得到殘餘物，依序利用 製備型TLC及製備型HPLC純化該殘餘物以得到純的3-(3，-〇 胺基·2'-曱基-2-(吡啶-4-基）-2，丑-螺[口克烷-4,5，-[1，2,4]聘二 唑]-6-基）苯甲腈（3 mg，10%)。W-NMR (MeOD): 2.24 (m， 1H)，3.01 (m，1Η)，3·39 (t，3H)，5.54 (d，1H)，7.19 (m，1H)， 7.60 (m，1H)，7.62 (t，1H)，7.69 (m，1H)，7.89 (m，3H)，8.02 (，2H), 8.70 (s，2H)。 實施例86 3-(3’-胺基-2’-甲基_2-(吡啶-2-基）-2’//-螺[口克烷_4,5，_[1，2,4] 聘二唑]_6_基）苯甲腈（化合物106) 377 201020256
實驗款據：
步驟1 : 3-(4-側氧基-2-(»比啶-2-基）卩克烷-6-基）苯甲腈 0 在Ar下在10 mL燒瓶中，依次以於[1，4]二聘烷（40 mL) 中之 6 -漠-2-(〇比咬-2-基）口克烧-4 -網（300 mg，1 mmol )、 Cs2C〇3(2N’ 5 mL )及 3 -氣基苯基棚酸（250 mg，1 mmol )
處理Pd(PPh3)2Cl2( 20 mg)。在Ar下在微波反應器中在120 °C下加熱該混合物3 0分鐘。在真空中濃縮該反應混合物以 得到殘餘物’利用製備型TLC純化該殘餘物以得到3_(4_側 氧基-2-("比啶-2-基）口克烷-6-基）苯甲腈（11〇 mg，60% )。 ^-NMR (CDC13): 3.13 (m, 2H), 5.61 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), Q 7.27 (m，1H)，7.49 (m，1H)，7.58 (m，2H)，7.68 (m，1H)， 7.79 (m, 3H)，8.09 (d，1H)，8.58 (d，1H)。
步驟2 : (Z)-N-(6-(3-|L基苯基）-2十比淀-2-基）n克烷-4-亞基） 氰胺 在室溫下在15分鐘内，向3-(4·側氧基-2-(吡啶-2-基）口克 烧·6-基）苯曱腈（5〇 mg，〇 15 mTn〇i)於 DCM ( 2 mL)中之 378 201020256 溶液中逐滴添加Ticl4(1 mL，丨M之CH2Ci2溶液）。在授 拌1小時後’逐滴添加ΝΝ·_曱二亞基雙（l，u三甲基秒燒 ⑹C(K07 ’ 〇·31 mm〇1)。在室溫下攪拌該混合物隔夜且 傾入冰水（25 g )中。分離有機層，且用萃取水層。 使合併之有機層脫水且濃縮以得到粗產物（z) N (6 (3氰基
.3-(3’-胺基_2'-甲基_2-(吡啶_2-基）-2'丑-螺[口克烷 -4,5’-[1，2,4]聘二唑μ6_基）苯甲腈 依序向W甲基·羥基胺鹽酸鹽（14mg，〇 14mm〇i)於 MeOH( 4 mL )中之溶液中添加 Me〇Na( 〇 〇3 紅，25%( wt ) 之MeOH溶液）及〇；^_(6_(3_氰基苯基吼啶2-基）口克 5 烷-4·亞基）氰胺（50 mg，粗產物）。在攪拌1〇分鐘後在 真空中移除溶劑以得到殘餘物。利用製備型TLC純化殘餘 物以得到3-(3·-胺基_2，_甲基·2_(吡啶_2_基）_2，仏螺[0克烷
_4,5 -[1，2,4][% 二唑]_6-基）苯甲腈（4.3 mg，8%)。iH-NMR (MeOD): 2.11 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 3.02 (s, 2H), 3.28 (s, 1H), 4.12 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.55 (m, 5H), 7.82 (m, 3H), 8.46 (m, 1H)。 實施例87 3-(3·-胺基-2’-甲基-2-(4-(三氟甲氧基）苯基）_2,丑·螺[口克烷 379 201020256
B
❹
步驟1 . (£·)-1_(5_溴-2-羥基苯基）_3_(4_(三氟甲氧基）苯基） 丙-2 -稀-1 ·綱
向1-(5-溴-2-羥基苯基）乙酮（20 g，93.4 mmol)於EtOH (114 mL)及Η" ( 6 mL)中之溶液中添加4 (三氟甲氧基） 苯甲搭（17.75 g，93.4 mmol)及 NaOH ( 33.6 g，840.6 mmol )。攪拌該反應混合物隔夜。向該混合物中添加乙氧基 ⑬ 乙烧且過渡以得到殘餘物。將該殘餘物溶解於水中且用丄Μ HC1酸化以得到固體。藉由過據收集固體以得到（五）_丨 溴-2-羥基苯基）-3-(4-(三氟甲氧基）苯基）丙·2_烯-丨_酮（3〇 g* 80%)〇 ^-NMR (CDC13): 6.87 (d, 1H), 7.21 (d, 2H)S 7.49 (m，1H)，7.52 (m，1H)，7.59 (d，2H)，7.84 (t，1H), 7.92 (s 1H)。 380 201020256
步驟2 : 6_漠·2·⑷（三氟曱氧基）苯基）口克烷冬酮
向（五)-1-(5-溴-2_羥基苯基）_3_(4_(三氟曱氧基）苯基）丙 -2-稀( 8 g ’ 2〇 mmol)於 EtOH ( 144 mL)及 Η20 ( 432 mL )中之溶液中添加NaOH ( 800 mg，20 mmol)。攪拌該 反應混合物隔夜。過濾該混合物以得到固體殘餘物。將該 固體殘餘物溶解於EtOAc中。經由Na2S04使所得溶液脫 水’隨後在真空中濃縮以得到6-溴-2-(4-(三氟甲氧基）苯基） 口克烧-4-酮（6 g ’ 80%)。iH-NMR (CDC13): 2.91 (d，1H), 3.04 (m, 1H), 5.49 (dd, 1H), 6.94 (m, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.59 (m, 1H), 8.03 (s, 1H) °
步驟3 :(五)溴-2-(4-(三氟甲氧基）苯基）卩克烷-4-亞基） 氰胺 在室溫下在15分鐘内，向6_溴-2-(4-(三氟甲氧基）苯基） 口克燒-4-酮（530 mg，1.37 mmol)於無水 DCM ( 15 mL)中 之溶液中逐滴添加TiCU( 1 Μ於DCM中之溶液，2.74 mL， 2.74 mmol)。在添加後’攪拌該反應混合物1小時。向該混 合物中逐滴添加雙-三甲基矽基碳二亞胺（561.6 mg，3 mmol )。在添加後’再攪拌所得混合物18小時。將該反應 混合物傾入冰水（80 g)中且用DCM ( 3x50 mL)萃取。經 由無水NadCU使合併之有機相脫水，過濾且濃縮以得到 381 201020256 (£)-iV-(6_演·2_(4·(三氟甲氧基）苯基）口克烷冬亞基）氣胺（54〇 mg ’ 90°/。）’其不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟4 : 6-溴-2，-甲基-2-(4-(三氟甲氧基）苯基）_2,孖-螺[0克烷
依專而甲塞Μ篡腠鹽鏟鹽（u〇mg，lUmm〇1)於無 水MeOH ( 1 5 mL )中之溶液中添加Na〇Me ( 25 w%之IVUOH
溶液，0.23 mL，1.02 mm〇i)及（五)_^(6_溴 _2_(4_(三氟曱氧 基）苯基）卩克烷-4-亞基）氰胺（54〇 mg，丨32 mm〇i)e在攪拌 10分鐘後，在真空中移除溶劑，將殘餘物再溶解於DCM( 20 mL )中。過濾該混合物，且在真空中移除溶劑利用製備 型TLC來純化以得到5〇 mg粗產物6溪_2,甲基_2(4 (三氟 曱氧基）苯基）·2，Η-螺[口克烷〜，-[^側二扑^胺㈠⑽ mg，20% )。
步驟5 . 3-(3’-胺基_2’-曱基·2_(4_(三氟曱氧基）苯基）2,开螺 [口克烷-4,5’-[1，2,4]聘二唑]_6_基）苯甲腈 在Ar下在10 mL試管中，依次以於i，4·二聘烷（2 mL) 中之6-溴-2 -曱基_2-(4·(三氟曱氧基）苯基卜^开-螺[〇克烷 -4,5，_[1，2,4]K-3,，（5〇mg，〇.llmm〇1)、Cs2C〇3(2 Ν’ 〇.4mL)及3_氰基笨基蝴酸（32 4呵，〇22mm〇i)處 382 201020256 • 理Pd(PPh3)2Cl2 ( 10 mg)。在微波反應器中在120°C下加熱 該混合物30分鐘。在真空中濃縮該反應混合物以得到殘餘 物，依序利用製備型TLC及製備型HPLC純化該殘餘物以 得到純的3-(3’-胺基-2，-曱基-2-(4-(三氟甲氧基）苯基）_2，仏 螺[口克烷-4,5，-[1，2,4]腭二唑]-6_基）笨曱腈（i.39 mg，5%)。
'H-NMR (MeOD): 2.34 (t, 1H), 2.89 (d, 1H), 5.41 (t, 1H)S 7.13 (d, 1H), 7.37 (t, 2H), 7.64 (m, 3H), 7.70 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.94 (t, 1H), 8.04 (m, 2H) 〇 Ό 實施例88 2'-甲基-6-苯氧基-2-苯基-2·/ί-螺[口克烷2，4]曙二 唑]-3，-胺（化合物108) aH (Τολ 土
步驟1:乙酸4-苯氧基苯酯 用乙酸針（90 mL)處理4-笨氧基·苯酚（169 g，〇·9 m〇i) 383 201020256 於吡啶（500 mL )中之溶液。在室溫下攪拌該反應混合物 隔夜。使該混合物在DCM與10%鹽酸溶液之間分溶，且挽 拌所得混合物1小時。用1 〇%鹽睃及水洗務有機相直至pH = 7。使有機層脫水且蒸發溶劑以得到乙酸4-苯氧基苯酯（200 g> 97%)〇/H-NMR (CDCU)： 2.21 (s, 3H), 6.94 (m, 6H), 7.04 (m, 1H), 7.28 (m, 2H) 〇
步驟2: 1-(2-羥基-5-苯氧基苯基）乙酮 將乙酸4-苯氧基苯酯（114 g’ 0.5 mol)及A1C13( 133.5 g，1 mol)之混合物在120-140°C下攪拌20-30分鐘。冷卻 該混合物至60-80°C且添加冰水。用EtOAc萃取所得混合 物。用鹽水洗滌有機層且經由Na2S04脫水。在濃縮後，利 用管柱純化殘餘物（25.8 g，23% )。h-NMR (CDC13): 2 57 (s, 3H), 6.96 (m, 3H), 7.07 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.31(m, 2H)，7.40 (m，1H)，12.05 (s，1H)。
步驟3 :(五)-l-(3-笨氧基苯基）_3_苯基丙_2_烯卜酮 在一瓶中混合1·(2-羥基-5-苯氧基-苯基）·乙酮（5 g， 21.93 mmol)、苯曱醛（2.33 g，2193 匪〇1)、Et〇H(96%， 26.3 mL)及 NaOH ( 7.02 g，175.44 mmol)。劇烈攪拌該混 合物0.5小時，隨後過濾。將濾液傾入HC1 ( 1 N，2〇〇 mL) 中並過濾以得到固體。乾燥固體以得到3(3氣苯基>^(2· 羥基-5-苯氧基-苯基）·丙烯酮（5 87 g，85% )。1h_nmr 384 201020256 (CDC13): 6.95 (m, 2H), 7.07 {m> 2H), 7.23 (m, 1H), 7.34 (m 2H), 7.42 (m, 3H), 7.53 (m, lH), 7.64 (m, 3H), 7.95 (m, 1Η^ 12.62 (s, 1H)。
步驟4: 6-苯氧基_2·苯基吱烷·心酮 將3-(3_氣苯基）小(2_經基_5_苯氣基苯基）·丙稀嗣 (5.85 g ’ 〇.〇18 mol)溶解於 Η2〇 ( 14〇 紅）及 ε_ ( μ 2 ® mL)中，且添加Na〇H ( 2 74 g，68 _υ。授掉該混合物 隔夜並過濾以得到固體濾餅。將濾餅溶解於Et〇Ac中且用 Ηβ洗滌兩次。使有機層脫水並過濾。濃縮濾液以得到6_ 苯氧基-2-苯基 口克烷 _4_酮（5 86 g，1〇〇%> ih_nmr (CDci3): 2.87 (m，1H)，3.06 (m，1H)，5.46 (m，1H)，6.96 (m，2H)， 7.08 (m，2H)，7.25 (m，1H)，7.33 (m，2H)，7.39 (m，1H), 7.42 (m，2H)，7.48 (m，2H)，7·51 (m, 1H)。
步驟5 : (2)-//-(6-苯氧基_2_苯基d克烷-4-亞基）氰胺 在室溫下在15分鐘内，向6_苯氧基_2_苯基0克烷酮 (316 mg ’ 1 mm〇i)於無水dcm ( 7.8 mL)中之溶液中逐滴 添加TiCl4 ( 1 μ於DCM中之溶液，2 mL，2 mmol)。在添 加後，攪拌該混合物1小時。向該混合物中逐滴添加雙-三 甲基矽基碳二亞胺（〇 41 g，0.49 mL，2.2 mmol)。在添加 後，再攪拌所得混合物丨8小時。將該反應混合物傾入冰水 385 201020256 (50 g)中且用DCM ( 3x30 mL)萃取。經由無水Na2S04 使合併之有機相脫水並過濾。濃縮濾液以得到（Ζ)-ΛΓ-(6-笨氧 基-2-苯基υ克烷-4-亞基）氰胺（340 mg，90%)，其不經進一 步純化即用於下一步驟中。
步驟6 : 2·-甲基-6-苯氧基-2-苯基-2，//-蜾[α克烷-4,5，-[1，2,4] 聘二唑]-3·-胺 〇 依序向甲基羥基胺鹽酸鹽（83.6 mg，1 mm〇1)於無水
MeOH ( 11 mL)中之溶液中添加 Na〇Me ( 25% ( Wt.%)之 MeOH溶液，0.2 mL ’ 0.9 mm〇i)及⑺善（6_苯氧基_2_苯基 口克烧4-亞基）氰胺（34〇 mg，1 mm〇i)。在攪拌1〇分鐘後’ 在真二中移除溶劑。將殘餘物再溶解於DCM ( 30 mL )中。 過漶該混合物’且移除溶劑以得到殘餘物，利用管柱層析 純化該殘餘物以得f，丨9, φ I A w 1 β β 仲幻2-甲基-6-笨氧基·2·苯基_2'丑-螺[口克烷
’5 [1，2,4]聘—唑]-3,胺（200 mg，52%)。i-NMR (CDC13): Q 6(m，1H)，2.65 (m，1H), 2.75 (m，1H)，3·32 (m，3H), 5-35 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.42 (m, 3H)，7.48 (m，3H), 7 51 (m，2H)。 實施例89 化合物109 386 201020256 ❹ 鲁
Br
Ο
Sdectfluor™
ο
MeNHOKHa NaOMe, MeOH
TMSN=C^MTMS Tia4,DCM
步驟1 : 6-漠_3备2，，4，，5，，6，_四氫螺[卩克烧_2,3.略朴4-酮 向6-溴-2，，4·，5，，6，-四氫螺[D克燒_2,3,“辰喃]_4嗣（2 g， 6.8職〇1)於Me〇H中之溶液中添加Selecmu〇rTM(2 5 g， 7.1職。1)。使該懸浮液回流隔夜。隨後在真空中移除溶劑。 向所得殘餘物中添加CH2Cl2且濾出不溶性物質1 AO洗 :攄液’加以脫水且在真空中濃縮。利用管柱層析純化粗 物以得到6-溴-3-氟_2，，4，，5，，6’_四氫螺[卩克烷_2,3，_哌朴肛 ^ ( 220 mg，i〇〇/0) 0 ^h-NMR (CDC13)： 1.72-2.21 (m5 4H), 3·44 (m5 1Η), 3.63 (m, iH), 3.73 (m, iH)i 3.92 (m, 1H), 4*91 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.90 (m, 1H) 〇 TMSN=C=NTMS
T1CI4, DCM
步驟2:(幻-AM6-溴-3-氟-匕^^四氫螺卜克烷^-哌 喃]-4-亞基）氛胺 在室溫下在15分鐘内，向6-溴_3•氟^^义四氫螺 [咣烷-2,3’-哌喃]-4-酮（220 mg，0.65 mmol)於無水 dcm 387 201020256 中之溶液中逐滴添加Ticl4 (丨M之DCM溶液，i 4瓜七）。 在添加後，攪拌該混合物i小時。向該混合物中逐滴添加 N，N’-甲二亞基雙（U1_三甲基矽烷胺）（264 mg，1 42 mmol)。在添加後，再攪拌所得混合物18小時。將該反應 混合物傾入冰水中且用DCM萃取。經由無水使合 併之有機相脫水，過濾且濃縮濾液以得到粗產物，集准鐵 進一步純化即用於下一步驟中。
步驟3 :化合物i〇9i 依序向 MeNHOH.HCl( 25 mg，〇·3 mmol)於無水 Me〇H 中之溶液中添加NaOMe ( 14 mg，25w0/〇之MeOH溶液）及 ❹ (Z)4(6-漠-3·氟 _2，，4，，5，，6._ 四氫螺[〇克烷 _2,3，·派喃]_4 亞基） 氰胺（100 mg，0.3 mmol)。在攪拌10分鐘後，在真空中移 除溶劑。將殘餘物溶解於DCM中且過濾所得溶液。收集濾 液，且移除溶劑以得到粗產物，利用管柱層析純化該粗產
在Ar下在1〇 mL燒瓶中，依次以於14_二聘烷（3 mL) 388 201020256 ‘ 中之化合物 l〇9i( 50 mg ’ 0.13 mmol)、Cs2C〇3 ( 2 N，〇 162 mL)及3-氰基苯基棚酸（32.6 mg，〇·22 mmol )處理 Pd(PPh3)2Cl2( 14mg)。在120°C下加熱該混合物〇 5小時。 在真空中濃縮該反應混合物以得到殘餘物，依序利用製備 型TLC及製備型HPLC純化該殘餘物以得到純化合物ι〇9 (10.2 mg，19%)。A-NMR (MeOD): 1.51-2.10 (m，2Η), 2.16 (m, 2H), 3.41 (d, 3H), 3.48-3.90 (m, 3H), 3.96 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.82 (m, ❹ 1H), 7_97 (m，1H)，8.09 (m, 2H)。 實施例90 化合物110
步·驟i : 1L·兮物11U 在Ar下，依次以於1，4_二聘烷（丨5 mL)中之胺11〇i (20 mg，0.062 mmol)、Cs2C03 ( 2 N，0.25 mL)及 3-氣苯 基硼酸（16 mg，0.11 mmol)處理 pd(Pph3)2Cl2 ( 6 mg)。 在Ar下在微波反應器中在12(rc下加熱該混合物3〇分鐘。 在真空中濃縮該反應混合物以得到殘餘物，利用製備型TLC 及HPLC純化該殘餘物以得到化合物11〇 (2 〇5 mg，8%)。 H-NMR (MeOD): 1.45-1.94 (m, 3H), 2.04 (m, 2H), 2.89 (m, 389 201020256 1H)’ 3.37 (m，3H)，3.61 (m，2H)，3.82 (m，2H), 7.02 (m，1H)， 7.34 (m，2H)，7.51 (m，1H)，7.18 (m, 2H)，7.88 (m，1H)。 實施例91 化合物111
步驟1 :丙酸4-溴苯酯 將 4->臭笨酚（28.4 g，0.165 mol)及 DMAP ( 〇.17 1- 4 mmol)溶解於二氣甲烷（u〇mL)中。在冰浴中冷名 办液，且逐份添加三乙胺（24 mL)。隨後逐滴添加丙· (16 g，0.17 mm〇1)，且在室溫下攪拌所得混合物2小 依序用水及鹽水洗滌該混合物，加以脫 、 他 水且濃縮以得 酸4-漠苯醋，其不經進一步純化即用於 F —步驟中广q 92% ) 0 iji NMR (MeOD，400MHz、., 、 2- 57-2.63 (m, 2H), 7.02-7.06 (m, 2m 7 . ，
•5l-7.55(m，2H 390 201020256
將丙酸4漠本醋（34 g，0.15 mmol )及氯化銘（44 g， 〇·3 mmol) —起在1〇(rc下加熱3〇分鐘。溶液顏色變深， 且析出氣化氮氣體。在冷卻後，將反應混合物小心傾入冰 水中’且用二氣曱烷萃取所得混合物。用鹽水洗滌有機層， 加以脫水且漢縮以得到殘餘物，利用管柱層析純化該殘餘 © 物以得到1_(5_溴-2-羥基苯基）丙-1-酮（20 g，59%)。4 NMR (CDC13, 400MHz): 1.24 (t, 3H), 2.98-3.04 (m, 2H), 6.88 (d, 1H)，7.52 (t, 1H), 7.76 (s, 1H)。
步驟3 : 6-溴-3-甲基_2，，4，，5，，6，-四氫螺[卩克烷-2,3，-哌喃]_4_ 將1-(5-溴-2-羥基苯基）丙酮（5.7g，25 mol )、二氮 ❹-2开-哌喃酮（5 g，50 mmol )及吡咯啶（3.4 g，48 mmol )於甲醇（80 mL )中之混合物攪拌隔夜。在真空中對 該反應混合物作移除操作，且添加HiO。用乙酸乙醋萃取所 得溶液。經由無水NazSO4使乙酸乙酯溶液脫水，過遽且蒸 發以得到6-溴-3 -甲基_2'，4’，5’，6，-四氫螺[口克烷_2,3·_哌喘]_4-酮（1.2 g，16%)。iNMR (CDC13): ι.16·ι.27 (m，3Η)， 1.51-1.57 (m, 1H), 1.66-1.73 (m, 1H), 1.91-2.08 (m, 2H) 2.59-2.69 (m, 1H), 3.46-3.56 (m, 2H), 3.88-3.98 (m, 2H) 6.97 (m，1H)，7.58 (m，1H)，7.95 (s，1H)。 391 201020256
TMSN=C=NTMS TiCI4, DCM
步驟4:⑹1(6-漠-3-甲基-2，，4·，5，，6，-四氫螺[u克烷_2,3，_哌 嗔]-4-亞基）氰胺 將6-溴-3-甲基_2’，4，，5，，6，-四氫螺[a克烷·2,3，-哌喃]-4-鲖 ( 200 mg，0.65 mmol)及 TiCl4 ( 864 mg，4 55 mm〇1)於無 水DCM ( 8 mL )中之溶液在微波中在5(rc下加熱5分鐘。 隨後添加雙-三甲基矽基碳二亞胺（36〇 mg，1·95 mmol)， 且在65°C下再加熱該混合物1小時。將該反應混合物傾入 n 冰水中且用DCM萃取。經由無水NajSO4使合併之有機相 脫水，過濾且濃縮以得到（五)_#_(6_溴_3·甲基_2i，4，，5，，6,_四氫 螺[峡烧-2,3’-哌喃]-4-亞基）氰胺（300 mg，粗產物），其不 經進一步純化即用於下一步驟中。
依序向甲基經基胺鹽酸鹽（84 mg，1 mmol )於無水 Me〇H ( 10 mL)中之溶液中添加 NaOMe ( 25% ( Wt.%)之 Me〇H 溶液 ’ 〇3 mL，1 mmol)及 〇Β)-ΛΓ-(6-溴-3-甲基 -2'，4’，5’，6’·四氫螺[α 克烷-2,3，-哌喃]-4-亞基）氰胺（346 mg，1 mmol )。在攪拌分鐘後，在真空中移除溶劑。將殘餘物 再溶解於DCM ( 1〇 mL )中。過濾該混合物且濃縮以得到殘 餘物’利用製備型TLC純化該殘餘物以得到化合物llli( 1〇〇 步驟5:化合物uu 392 201020256 mg，25%)。h-NMR (CDC13): 1.02-1.11 (m，3H)，1.89-2.17 (m, 2H), 1.17-2.24 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.63-3.68 (m, 1H), 3.95-4.33 (m, 2H), 4.25-4.40 (s, 2H), 6.79-6.87 (m, 1H), 7.30-7.39 (m, 1H), 7.47 (s，1H)。
步驟6 :化合物111
在 Ar 下，將化合物 llli(69 mg，0 · 18 mmol )、3 -氰基 苯基硼酸（53 mg，0.36 mmol )、Cs2C03 ( 2 Μ，1 mL)及 Pd(PPh3)2Cl2 ( 30 mg)於 1，4-二腭烷（5 mL)中之混合物在 微波中在120°C下攪拌35分鐘。在真空中濃縮該反應混合 物以得到殘餘物，利用製備型TLC及製備型HPLC純化該 殘餘物以得到化合物111( 10 mg，14%)。iH-NMR (MeOD): 0.99-1.30 (m, 3H), 1.45-2.00 (m, 2H), 2.00-2.70 (m, 2H), 3.38 (m, 3H), 3.40-3.60 (m, 1H), 3.61-3.65 (m, 2H), 3.80-4.10 (m, 2H), 7.07-7.17 (m, 1H), 7.59-7.79 (m, 3H), 7.90-8.01 (m，3H) ° 實施例92 化合物113a及113b 393 201020256
HO
PCC
MeNHOHJHCI 丨·—1 NaOMe. MeOH
步驟1 :二氫呋喃_3(2丑)_酮
向四氫呋喃-3-醇（29.7 g，0.337 mol)於無水DCM ( 1 L)中之溶液中添加3A分子篩（35g)及PCC ( 1ΐ〇·2 g， 〇·5 15 mol)。在室溫下攪拌該混合物隔夜。一旦反應完成 後即〃至由石夕藻土過濾該混合物，且經由Na2S〇4使遽液脫 水且在真空中濃縮以得到粗產物，在真空中蒸餾得到產物 ❹ (7.07 g»29%)〇1H-NMR (MeOD): 2.45 (m, 2H), 3.8 (m, 2H), 4·2 (m, 2H)。
步驟2 : 6-演·4，，5，-二氫_2,丑-螺[歧烷_23，_呋喃]4嗣 使1-(5-演-2-經基-苯基）_乙酮（4 97 g，23 23随⑷、 二氫吱喊-3(2i/)-酮（3 g，34.87 mmol)及吡咯啶（2 48 g， 34.87 mmol)於甲苯（60 mL)中之溶液回流隔夜。在冷卻 後，用水處理該混合物且用濃鹽酸酸化至pH值約為丨。用 乙酸乙酯萃取所得溶液且用鹽水洗滌。濃縮合併之有機 394 201020256 層’且利用管柱純化殘餘物以得到6-溴-4'，5'-二氫-2，//-螺[α克 烷 _2,3'-呋喃]-4-酮（1.7 g，30%)。W-NMR (CDC13): 1.9 (m， 1H)，2.3 (m, 1H)，2.8 (m，2H)，3·65 (m，1H)，3.9 (m，1H)， 4.〇 (m，2H)，6.8 (m，1H)，7.5 (m，1H)，7.9 (m，1H)。
❿ 步驟 3 :(五）_^(6_溴_41，5，_ 二氫 _2，h_^[d克烷 _2,3，呋喃 >4_ 亞 基）氰胺 在室溫下在15分鐘内，向6-溴-4'，5·-二氫-2'//-螺[〇克烷 _2,3 -吱喃]-4-酮（206 mg ’ 0.731 mmol)於無水 DCM(6 mL) 中之✓谷液中逐滴添加TiCl4(281 mg，1 ·48 mmol )，且挽拌所 知把合物1小時。向該混合物中添加N，N，-甲二亞基雙 G’l’l-二曱基硬烧胺）（3〇〇 mg，1.61 mmol )。在添加後， 再搜拌所得混合物18小時。將該反應混合物傾入水冰中且 用DCM萃取。經由無水Νμ〇4使合併之有機相脫水，過 /慮且農縮以得到粗產物（225 mg，1 00% )，其不經進一步純 化即用於下一步驟中。
/CN
步驟4 :化合物113i 依序向w甲基羥基胺鹽酸鹽（62mg，0 735nimol)於 無水MeOH ( 8.6 mL )中之溶液中添加NaOMe ( 25%，0.143 395 201020256 mL)及（Ε)Κ6-漠-4，，5，-二氫-2,丑-螺[口克院-2,3，_吱畴 Μ_亞 基）氣胺（225 mg ’ 0.735 mmol)。在攪拌10分鐘後，在真 空中移除溶劑’且將殘餘物溶解於DCM中。過濾所得溶液， 且在真空中移除溶劑以得到化合物113i ( 52 mg，2〇%)。 H-NMR (CDC13): 2.0 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 3.0 (d, 3H), 3.65 (m, 1H), 3-8 (m, 1H), 3,9 (m, 2H), 6.65 (d, 1H), 7.25 (d, 2H)，7.45 (d，、H)。
❹ 步驟5 :化合物113 ❹ 在Ar下在10 mL燒瓶中，依次以於l，4-二腭烷（1 mL) 中之化合物 113i ( 30 mg，0.085 mmol)、Cs2C03 ( 2 N，0.3 mL)及3-氰基苯基硼酸（30_94 mg，0.17 mmol)處理 Pd(PPh3)2Cl2 ( 5 mg ’ 0.005 mmol )。在微波中在 120°C 下加 熱該混合物30分鐘。在真空中濃縮該反應混合物以得到殘 餘物，利用製備型TLC純化該殘餘物以得到純異構物113a (5.52 mg，17%)及 113b( 2.81 mg，9%)。々-NMR (MeOD): 2.15 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.55 (m, lH), 2.8 (m, 1H), 3.35 (m，3H)，3.8 (mlH)，3.95 (m，2H)，4.1 (m, 1H)，7.0 (m，lH)， 7.55 (m, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.9 (m, 1H), 8.0 (m, 2H) (113a)。h-NMR (MeOD): 2.15 (m，2H)，2.4 (m, 1H)，2.8 (m, 1H), 3.35 (m, 3H), 3.8 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 4.05 (m, 1H),7.0 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.9 (m, 1H), 8.0 (m, 2H) ( 113b) ° 396 201020256 實施例93 化合物114
Cl
ii=i;sv^0 八
5% Pd(OH)/MeOH
PCC 1141
❹
Pd(PPh3>外 C$2〇0^
實驗數據：
Ci
—--^ NaH 步驟1 : 2·(烯丙氧基甲基）環氧乙烷
用>石油趟清洗NaH之油性漿液（68 g 60%之懸浮液） 且添加至THF( 1600 mL)中。隨後添加丙-2-烯-1-醇（1.6 mol, 108.92 mL) ’且攪拌所得溶液2小時。添加氯曱基_環氧乙 燒（639.12 mL) ’且在室溫下攪拌溶液μ小時，接著回流 4小時。在用30% h2S〇4曱醇溶液（methanolic H2SO4)中 和過量驗後，過濾溶液，在減壓下濃縮且在真空下蒸餾以 得到呈無色油狀物之（Z)-2,3,4,5-四氫氧呼-3-醇
步驟2:(2)-2,3,4,5-四氫氧呼-3-醇 在氬氣下在- 78C下將1.3 M sBuLi之己烧溶液（1. Μ ’ 38.5 mL)逐滴添加至烯丙基環氧丙基醚i14i( 〇.〇5 mQl 397 201020256 5.93 mL)及 HMPT (26 mL)於無水 THF (260 mL)中之溶 ， 液中。在相同溫度下攪拌30分鐘後，用磷酸鹽緩衝液（pH =7.0，30 mL)中止反應。用固體NaCl使反應混合物飽和， 且用乙酸乙酯（6x30 mL)萃取。經由無水Na2S04使合併 之有機層脫水且在減麋下在25°C以下濃縮。藉由矽膠急驟 層析（ = 7:14:1 )分離所得混合物以得到（Z)-2;3,4,5- 四氫氧呼-3-醇(925 mg，產率 16%> h-NMR (CDCI3MOOM): δ 6.32-6.30 (m, 1H), 4.82-4.78 (m, 1H), 4.04-3.94 (m, 2H), 3.93-3.88 (m, 1H), 2.28-2.15 (m, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), © 2.04-1.95 (m，1H)，1.89 (br，1H，OH)，1.76-1.68 (m，1H)。
步驟3 :氧雜環庚烷-3-醇 在Η2保護下在室溫下’向（Z)-2,3，4,5 -四氫氧呼-3-醇 (U4ii) ( 6.9 mmo卜 786 mg)於 MeOH ( 7.86 mL)中之溶 液中添加Pd(OH)2 ( 78.6 mg )。將該反應混合物在室溫下攪 拌4小時。TLC顯示反應完成。經矽藻土過濾該反應混合 物且濃縮遽液以得到氧雜環庚烧-3 -醇（730 mg，產率 ❹ 91% )。i-NMR (CDC13/400M): δ 3.89-3.85 (m，1H)， 3·81-3.73 (m, 1H), 3.72-3.62 (m, 3H), 1.85-1.75 (m, 3H), 174-1.62 (m，2H)，1.60-1.52 (m，1H)。 o ' 〇。 步驟4 :氧雜環庚烷-3_酮 向氧雜環庚烷-3-醇（miii) ( 6.27 mmol, 727 mg)於 18·8 mL CH2C12 中之溶液中添加 PCc ( 9.4 mm〇1，2 〇2 g)。 398 201020256 在室溫下攪拌所得混合物隔夜。在完成後，經由二氧化矽 過濾反應混合物且濃縮濾液以得到氧雜環庚烷_3酮（290 mg，產率 41%)。iH-NMR (CDC13/400M): δ 4.07 (s，2H)， 3.80-3.78 (m, 2H), 3.70-3.67 1.77-1.72 (m, 2H)。 (m, 2H), 1.90-1.85 (m, 2H),
向1-(5-溴-2-羥基苯基）乙酮（0.698 mm〇h 15〇 mg)及 氧雜環庚烷-3-酮（1.395 mmol，159.1 mg)之混合物中添加 於 MeOH( 2_85 mL)中之吡咯啶（K3 3 匪〇卜 〇 1143 mL)。 使該反應混合物回流隔夜。在真空中濃縮該混合物以得到 殘餘物，添加水及HC1 ( 36% )直至pH = i。用EtOAc萃取 所得混合物且濃縮有機層以得到粗產物，利用製備型Tlc 步驟5 :化合物114V (PE:EA = 3:1 )純化該粗產物以得到化合物114v ( 63 mg， 產率 29%)。iH_NMR (CDCi3/400M): δ 7 94 (d，m，j = 2 8
Hz), 7.56-7.53 (m, 1H), 6.90 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.00 (d, !Η5 16 Hz), 3.91-3.82 (m, 1H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.64 (d, 1H, J = \4 Hz), 2.79-2.65 (m, 2H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.92-1.68 (m，4H)，1.55-1.42 (m，1H)。
114v 114vi 399 201020256 步驟6 :化合物ii4vi 在室溫下在15分鐘内’向化合物i14v ( 223 mg，〇 72 mmol)於無水DCM (5·6 mL)中之溶液中逐滴添加Ticu (1 Μ於DCM中之溶液，2.87 mL ’ 2.87 mmol)，且在添加 後攪拌所得混合物1小時。向該混合物中逐滴添加雙_三甲 基梦基碳二亞胺(40Q吗，0.48 mL，2.15 rnmpl)。在添加 後’再攪拌所得混合物1 8小時。將該反應混合物傾入冰水 (20 g)中且用DCM (3x20 mL)萃取。經由無水Na2S〇4 使合併之有機相脫水，過濾且濃縮以得到呈淺棕色固體之 ❹ 化合物114vi ( 168 mg),其不經進一步純化即用於下—步 驟中》
步驟7 .化合物114vii 依序向甲基羥基胺鹽酸鹽（42 mg，0.50 mm〇1)於無水 ❹
MeOH ( 5.9 mL )中之溶液中添加 NaOMe ( 25w%之 MeOH 溶液 ’ 98.5 /aL，0.45 mmol)及氰胺 114vi ( 168 mg，〇 5〇 mmol )。在攪拌〗小時後，在真空中移除溶劑。將所得殘餘 物再溶解於DCM(15mL)中。過濾該混合物’且在真空中 移除溶劑以得到粗產物，利用製備型TLC ( cH2Ci2:Me〇H hi )純化該粗產物以得到粗產物ii4vii (丨i4 ，59%)。 400 201020256
B(〇H)2
Pd(PPh3)^l2 OS2OO3 1,4-二聘烷
步驟8:化合物114 在Ar下在i〇 mL試管中，依次以於1,4-二聘院（5.0 mL) 中之化合物 114vii (50 mg，0.13 1 mmol )、Cs2C03(2N，
0.73 mL)及 3 -氮基本基蝴酸（38.5 mg，0.262 ππποί )處理
Pd(PPh3)2Cl2 ( 18.4 mg)。在微波中在120〇c下加熱該混合 物30分鐘。在真空中濃縮該反應混合物以得到殘餘物利 用製備型TLC ( CH2Cl2:MeOH 10:1)及製備型HpLC純化 該殘餘物以得到目標化合物化合物114。 (MeOD/400 Μ): δ 7.99-7.97 (m，1Η)，7.95-7.87 (m，2Η) 7.72-7.68 (m，1H)，7.67-7.62 (m，1H)，7·61-7·55 (m，1H)’ 7.15-6.98 (m，1H)，3.92-3.85 (m，2H)，3.82-3.65 (m，2H)’ 3.41-3.35 (m, 3H), 3.05-2.88 (m, 1H), 2.15-2.05 (m ijj) 2.04-2.01 (m，1H)，2.00-1.95 (m，1H)，1.92-1.71 (m，3h)’ 1.68-1.48 (m，1H)。 ’ 實施例94 化合物115 401 201020256
MeNHOHHCI
TICM. DCM 實驗數據：
... ..:广
Br ❿ 步驟1 : 3·(4·側氧基_2，，3，，5，，6，_四氫螺[〇克烷_2,4、哌喃卜6_ 基）苯甲腈 在Ar下，將6_溴_2，，3，，5，，6，_四氫螺[口克烷_2,4,喻喃[4_ 酮（300 mg’ 1 mm〇l)、3·氰基苯基棚酸（298 mg，2 mm〇1)、 Cs2C03 ( 2 Μ，4 mL)及 Pd(PPh3)2Cl2 ( 8〇 mg)於 14 二聘 炫*(10 mL)中之混合物在微波中在12〇。匚下授摔分鐘。 在真空中濃縮該反應混合物以得到殘餘物，利用製備型tlc 純化該殘餘物以得到3_(4_側氧基_2，，3,，5，，6，_四氫螺[11克烷 2,4 -旅鳴]-6-基）苯甲腈（14〇111§，43%)。1^_]^]\|11(〇0(：13): 1.81-1.85 (m, 2H), 2.00-2.04 (d, 2H), 2.80 (s, 2H), 3.78-3.87 (m, 4H), 7.14 (d, 1H), 7.52-7.56 (t, 1H), 7.61-7.64 (d, 1H), 7.71-7.74 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.80 (s, 1H)，8_07 (s, 1H) 〇
NC、 TMSN=C=NTMS Br 1--^ k/O
T)CI4f DCM - 步驟2 : (Z)-AA-(6-(3-氰基苯基）_2，，3，，5，，6，_四氫螺[卩克烷_2,4, 402 201020256 旅喃]-4-亞基）氰胺 將3 (4-側氧基-2，3'，5'，6'-四氫螺[d克燒_2，4·-略喃]-6-基） 苯甲腈（170 mg，0.53 mmol)及 TiCl4( 403 mg，2.12 mmol) 於無水DCM ( 5 mL)中之溶液在微波中在5〇°c下加熱5分 鐘。隨後添加雙-三曱基矽基碳二亞胺（198 mg，1.06 mmol )，且在6〇〇c下再加熱該混合物3〇分鐘。將該反應混 ❹ 合物傾入冰水中且用DCM萃取。經由無水Na2S〇4使合併 之有機相脫水’過濾且濃縮以得到（之)_#_(6-(3_氰基笨 基）-2’，3’，5’，6’-四氫螺[D克烷_2 4，_哌喃]_4亞基）氰胺（147 mg粗產物）’其不經進一步純化即用於下一步驟中
依序向甲基羥基胺鹽酸鹽（36mg，〇43 mm〇〇於無水 MeOH ( 5 mL)中之溶液中添加Na〇Me ( 25% ( ^ 之 ❹MeOH ’奋液’ 010 mL，〇 39顏〇1)及⑺# ^ (3·氰基苯 基）-2’，3’，5，，6，-四氫螺[0克烷_2,4，_哌喃]4_亞基）氰胺（147 mg’ 0.43 mmol)。在攪拌1〇分鐘後，在真空中移除溶劑。 將雜物再溶解於DCM (5 mL)中。過遽該混合物且濃縮 以得到殘餘物，利用製備型TLC純化該殘餘物以得到化合 物 115( 39.7 mg’24%)JH_NMR (CDCl3): i 791 9〇 ⑽叫， 2H)， 2·03-2.07 (d，1H)，2.24 (d，吼 2.33 (d’ 1H)，3.09 (s ’ 3W (m，3H)，WW W (m，ih)，I”（d，，吼 7-41-7.43 (dj 1H), 7.47-7.51 (t, 1H), 7.56-7.58 (m 403 201020256 7.74-7.81 (m，2H) ° 實施例95 化合物116
步驟1 :氧雜環庚烷-4-酮
在〇°C下，向四氫-哌喃-4-酮（15 g，0.15 mol)於Et20 (90 mL· )中之溶液中逐滴添加CH2N2溶液（1 Μ之Et20溶 液，300 mL)。在添加後，逐滴添加Me〇H(75mL)。使該 反應混合物升溫至室溫且嫌扯0 ，丄 开2小時。用數滴乙酸破壞剩 餘重氮甲烷。在減壓下移除、玄
.^ ^ 除/谷劑以得到氧雜環庚烷-4 -酮， 其不經純化即直接用於下— (0 , HT、 '驟中。h-NMR (CDC13): 1.79 (m, 2H), 2.61 (m, 4H), 3 〇 w v y .81 (m，4H)。 o
o o
o 步驟2 :化合物li6i 使氧雜環庚烷-4-_ f 1Λ nirtio 1)、l-(5->臭-2 -吡咯啶（6.2 g，87.7 V ΐυ g ， 87 7 基-苯基）-乙酮（13 g，c 38.5 馳〇l)及 404 201020256
mmol )於MeOH ( 150 mL )中之混合物回流隔夜。在真空 中移除溶劑。用水稀釋殘餘物，用濃鹽酸酸化至pH = 1。 用EtOAc萃取溶液，用鹽水洗滌且濃縮。利用製備型HPLC 純化殘餘物以得到化合物116i ( 220 mg，1% )。1H-NMR (CDC13)： 1.52 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.74 (m, 3H), 6.81 (d, 1H), 7.49 (m, 1H)，7.90 (m, 1H)。
步驟3 :化合物116ii ❹ 在室溫下在15分鐘内，向化合物116i ( 200 mg，0.645 mmol )於無水DCM ( 7 mL )中之溶液中逐滴添加TiCl4 ( 1 Μ於DCM中之溶液，1.29 mL，1.29 mmol)。在添加後，再 攪拌該混合物1小時。向該混合物中逐滴添加雙-三甲基矽 基碳二亞胺（264 mg，1.42 mmol)。在添加後，再攪拌所得 混合物1 8小時。將該反應混合物傾入冰水中且用DCM萃 取。經由無水Na2S04使合併之有機相脫水，過濾且濃縮以 得到化合物116ii，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
D
..^CN
步驟4 :化合物116iii 405 201020256 依序向甲基幾基胺鹽酸盥（38 mg，0.45 mmol )於無水 MeOH (6mL)申之溶液中添加Na〇Me ( 25w%之Me〇H溶 液，0.09 mL，0.42 mmol)及化合物 116ii ( 155 mg，〇 45 mmol )。在攪拌10分鐘後’在真空中移除溶劑。將殘餘物 再溶解於DCM中。過渡該混合物，且在真空中移除溶劑以 得到粗產愈此舍物116:iii ’科用製.備魂純牝該粗產物 (60 mg，34% )。
116iii
XX NC^^BPH)2
Pd(PPh3)2Cl2 CS2CO3 1，4·二聘烷 步驟5 :化合物116 在Ar2下在10 mL試管中，依次以於1，4-二腭烷（1 niL) 中之化合物 116iii ( 30 mg ’ 0.0787 mmol)、Cs2C03 ( 2 N， 0· 3 mL )及3 -氰基苯基棚酸（23 mg，0.157 mmol )處理 Pd(PPh3)2Cl2 ( 8 mg)。在微波反應器中在12〇C下加熱該混 合物0.5小時。在真空中濃縮該反應混合物以得到殘餘物， 利用製備型TLC純化該殘餘物以得到純化合物116 (3 mg， 10%)。W-NMR (MeOD): 1·71 (m，1H), 2.05 (m，4H), 2·20 (m, 3H), 3.01 (m, 1H), 3.38 (m, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 7.06 (m, 0.7H), 7.20 (m, 0.3H), 7.64 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.97 (m，3H), 8.30 (m，0.3H)。 實施例96 406 201020256
化合物117
步驟 1 : (£)-ΑΓ-(6-溴-2’，4'，5’，6·-四氫螺[Q克烷-2,3’-哌喃]-4-亞 基）氰胺 在室溫下在15分鐘内，向6-溴-2’，4'，5’，6'-四氫螺[歧烷 -2,3，-，，]-4-，（ 379 mg，1.28mmol)K#ADCM(10mL) 中之溶液中逐滴添加TiCl4( 1 Μ於DCM中之溶液，2.6 mL， 2.6 mmol)。在添加後，再擾拌該混合物1小時。向該混合 物中逐滴添加雙-三甲基矽基碳二亞胺（0.525 g，0.63 mL， 2.82 mmol)。在添加後，再攪拌所得混合物18小時。將該 反應混合物傾入冰水（50 g)中且用DCM( 3x30 mL)萃取。 經由無水Na2S04使合併之有機相脫水並過濾。濃縮濾液以 得到（五）-#-(6-溴-2'，4’,5|,6|-四氫螺[〇克烷-2,3'-哌喃]-4-亞基） 氰胺（350 mg，90% )，其不經進一步純化即用於下一步驟 中〇 407 201020256
步驟2 :化合物mi
依序向甲基羥基胺鹽酸鹽（62.7 mg，0.75 mmol)於無 水MeOH ( 8 mL)中之溶液中添加NaOMe ( 25% ( Wt.%) 之 MeOH 溶液，〇 15 mL，0.675 mmol)及 -2’，4’，5’，6’_四氫螺[歧烷_2,3，-哌喃]_4_亞基）氰胺（24〇瓜呂， 0.75 mmol：^在攪拌10分鐘後，在真空中移除溶劑。將殘 餘物再溶解於DCM( 10 mL)中。過濾該混合物，且移除溶 劑以得到殘餘物，利用管柱層析純化該殘餘物以得到化合 物 117i ( 140 mg，50% ) 〇
117i
步驟3 :化合物117 在 Ar 下，將化合物 117i ( 50 mg，〇 157 mmol)、3-氣 基苯基硼酸（40 mg，0.266 mmol)、Cs2C03 ( 2 Μ，0.5 mL) 及 Pd(PPh3)2Cl2 ( 15 mg)於 1，4-二聘烧（3 mL)中之混合 物在微波中在120°C下攪拌35分鐘。在真空中濃縮該反應 混合物以得到殘餘物，利用製備型TLC及HPLC純化該殘 餘物以得到化合物 2( 15 mg，20%)。W-NMR (MeOD): 1.61 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 3.37 (m, 408 201020256 - 3H), 3.64 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7·75 (m，2H), 7.97 (m，3H)。 實施例97 3-(3·’-亞胺基·2，，_曱基螺[螺（α克烷-2，Γ'-環己烷）_4,5·-[1，2,4] 聘二唾啶]·6_基）苯f腈（化合物118)
步驟1 : 在室溫下在15分鐘内，向6-溴螺[p克烷_2，1，-環己]-4-酮（379 mg，1.28 mmol)於無水 DCM ( 1〇 mL)中之溶液 中逐滴添加TiCl4 ( 1 Μ於DCM中之溶液，2.6 mL，2.6 mmol )。在添加後，再攪拌該混合物1小時。向該混合物中 ® 逐滴添加雙-三甲基石夕基破二亞胺（0.525 g，0.63 mL，2.82 mmol )。在添加後，再搜拌所得混合物18小時。將該反應 混合物傾入冰水（50 g)中且用DCM ( 3x30 mL)萃取。經 由無水NkSCU使合併之有機相脫水，過濾且濃縮以得到呈 淺棕色固體之iV-(6-溴螺[D克烷-2，丨，·環己烷]_4_亞基）氰胺 (410 mg )，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 +ve m/z 319 (M+H)+。 步驟2 : 409 201020256 依序向曱基經基胺鹽酸鹽（107mg，i 28mmol)於無^ 水MeOH ( i 5 mL )中之溶液中添加Na〇Me (心％之Me〇H 溶液’ 0.25 mL，L15 mm〇1)及Ν·(6_漠螺[〇克燒_21|環己 烷]-4-亞基）氰胺（41〇mg，1>28111111〇1)。在攪拌1〇分鐘後， 在真空中移除溶劑。將所得殘餘物再溶解於Dcm ( 2〇 ) 中。過濾該混合物’且在真空中，移除溶贫以得到竹5 ^哗粗 產物6-溴-2“-甲基樣E螺（口克燒_2，Γ_環已院卜^⑴⑽聘 二唑啶]-3"-亞胺，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 MS ESI +ve m/z 366 (Μ+Η)+。 ❹ 步驟3 : 向於配備有冷凝器之25 mL圓底燒瓶中的6_溴_2，，_甲 基螺[螺（歧烷-2，Γ-環己烷）-4,5"·[1，2,4]聘二唑啶]_3"_亞胺 (77mg，0.2mmol)、3-氣基苯基硼酸（62mg，〇34mm〇1) 及 Cs2C03 ( 163 mg，0.5 mmol)於 i，4-二腭烷（1〇 mL)及 H20 ( 0.5 mL )中之溶液中添加 Pdcl2(pph3)2 ( 2〇 mg )。在 用真空脫氣且用Ν2淨化後’使混合物回流3小時（此時出 現黑色沈殿）。在減壓下移除溶劑，且利用製借型HPlc純 ® 化殘餘物以得到呈三氟乙酸鹽形式之3_(3，，_亞胺基_2，，甲基 螺[螺（D克烷-2，1_-環己烷）-4,5，，-[1，2,4]聘二唑啶]_6_基）苯曱 猜（18 mg)。MS ESI +ve m/z 389 (M+H) +。NMR (400MHz， CD3OD): 8.29-7.02 (m，12H)，3.38 及 3·34 (S 及 s，3H)，2.86 (m，1H)，2.12-1.40 (m，11H)。 實施例98 410 201020256 v 化合物119
117i
步驟1 :化合物119
在Ar下在10 mL試管中’依次以於I，4-二腭烷（2取匕） 中之化合物 117i ( 50 mg，0.136 mmol )、Cs2C03 ( 2 N，〇 u * 4 mL )及3-氟苯基硼酸（38.4 mg，0.272 mmol )處理
Pd(PPh3)2Cl2 ( 10 mg)。在微波中在120°C下加熱該、思入 30分鐘。在真空中濃縮該反應混合物以得到殘餘物， 物 依序 利用製備型TLC及製備型HPLC純化該殘餘物以得到純化 合物 119 (13 mg，25%)。W-NMR (MeOD): 1 61 ,(m，1H)， 1.92 (m，2H)，2.13 (m，2H)，2.69 (t，1H)，3.32 (d in、 H)，3.61 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 7.33 (d, 1¾) 7 . 5 -42 (m, ❹ 2H), 7.62 (d, 1H), 7.79 (d, 1H) 實施例99 化合物120
411 201020256 實驗數據：
步驟1 :(五）-ΛΓ·(6-溴-3，_乙基螺[吐烷Ί，·環戊烷M•亞基） 氰胺 在室遝下在I5分鐘内，向6-漠匕基螺[鴉烷u，· 環戊]-4-明^ ( 226 mg ’ 0.73 mm〇i )於無水 DC姚（5 7 mL ) 中之溶蜂中逐滴添加TiCI〆1 Μ於DCM中之濘液，1.5 mL， 1.49 mmol )。在添加後’.再挽掉該混合物1小時。向該混合 物中逐滴添加雙-三甲基矽基碳二亞胺（30〇mg，0.36 mL， 1.61 mmol)。在添加後，再攪拌所得混合物18小時。將該 反應混合物傾入冰水（20 g)中且用DCM( 3x20 mL )萃取。 經由無水Na；jS〇4使合併之有機相脫水，過濾且濃縮以得到 呈淺棕色固體之（五)-#-(6-溴-3'-乙基螺[〇克烷-2，Γ-環戊 院]-4-亞基）氰胺（ 225 mg)，其不經進一步純化即用於下一 步驟中。
步驟2 :化合物i2〇i 依序向甲基經基胺鹽酸鹽（6〇 mg，0.72 mmol )於無水
MeOH ( 8.5 mL )中之溶液中添加 Na〇Me ( 25w〇/0之 MeOH ♦液，0.14 mL，0.65 mmol)及（丑)_#_(6·溴 _3，-乙基螺[π克烷 _2，1 -環戊烷]-4-亞基）氰胺（225 mg，〇 72 mmol)。在攪拌 412 201020256 10分鐘後，在真空中移除溶劑。將殘餘物再溶解於DCM( 15 mL )中。過濾該混合物’且在真空中移除溶劑以得到粗產 物’利用製備型TLC ( CH2Cl2:MeOH 12:1)純化該粗產物 以得到純產物 12〇i ( 174 mg，63%)。NMR (CDC13): 7.50 (s5 1H), 7.27 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 3.10 (s, s, 3H), 2.42-2.23 (m, 2H), 2.22-2.05(m, 2H), 2.04-1.92 (m, 2H), 1.49-1.39 (m， 1H), 1.35-1.22 (m, 2H), ❹ 1.90-1.65 (m, 2H), 0.92-0.79 (m, 3H)。
NC-θ^ Pd<PPh3)2CI2 CS2CO3 1，4-二聘炫 步驟3 :化合物120 B(〇H)2
120 在Ar下在l〇 mL試管中，依次以於l，4-二聘烷（4 9 mL) 中之化合物 120i(50 mg，0.1 3 mmol )、Cs2CO3(2N，074 mL )及3-氰基苯基硼酸（39 mg，0.26 mmol )處理 Q Pd(pph3)2Cl2 ( 18·5 mg)。在微波中在120°C下加熱該混合 物45分鐘。在真空中濃縮該反應混合物以得到殘餘物，依 序利用製備型TLC (PE:EA 1:1.5)及製備型HPLC純化該 殘餘物以得到化合物120 ( 2.44 mg，5% )。iH nmr (MeOD/400 Μ): δ 7.99 (s，1H)，7.95-7.92 (m，2H)，7·71_7 64 (m, 2H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.00-6.96 (m, 1H), 3 3〇 ( y \S) S, 3H)，2.78-2.67 (m，1H)，2.45-2.33 (m，1H)，2.31-2,19 (m 1H)，2.18-2.02 (m，3H)，2.01-1.87 (m，2H)，1·48-1·31 3H)，1.01-0.89 (m，3H) » 413 201020256 蠓 實施例100 化合物121。。一今 MeNHOH：Hqi NaOMe, ΜβΟΗ
-^ NC Cs^C〇3 1>项烷實驗數據：
°t> 一 Y
步驟1 : 3-異丙基環戊酮 在-70°C 下，向環戊-2-烯酮（1.5 mL，18.27 mmol)、 CuBr-SMe2( 188 mg，0.91 mmol )、氣三甲基梦烧（4.59 mL， 36.54 mmol)及 HMPA( 6.55 g，36.54 mmol)於 THF( 30 mL) 中之溶液中添加溴化異丙基鎂（36.54 mL，1 M之THF溶 液）。在-70°C下攪拌1小時後，用鹽酸（l〇〇/0 )中止反應混 合物之反應。用EtzO萃取該混合物。用NaHC03水溶液及
鹽水洗滌有機層。在經由NadCh脫水後，濃縮有機層以得 到3-異丙基環戊酮（4 g，1 〇〇% )。
步驟2 : 6-漠-3’-異丙基螺[0克烷_21，_環戊]_4_酮 使 3-異丙基環戊酿| (〇·5 g, 3.962 mmol)、1-(5-漠-2- 414 201020256 經基本基）乙酮（0.424 g，1.98 mmol)及η比嘻咬（〇 143 g 1.98 mmol )於Me〇H ( 25 mL )中之混合物回流隔夜。在真 空中移除溶劑以得到粗產物6_溴_3，_異丙基螺[歧烷_2ι，環 戊]_4_酮（500 mg，79%)。iNMR (CDC13): 0.78 (m, 3H) 1.91 (m，2H)，2.08 (m，1H0, 2.73 (s，2H)，6.74 (m，ih)，7 q (m，1H)，7.89 (d，1H)。
步驟3 : #-(6-溴-3'-異丙基螺[α克烷-2，1'-環戍烷]_4_亞基）氮 胺 0.82 (m, 3H), 1.34 (m, 1H), 1.58 (m5 3H), 1.75 (m> ^ 在室溫下在15分鐘内，向6-溴-3，·異丙基螺[卩克烷_2 ^ 環戊]-4-_ ( 250 mg，0.776 mmol)於 DCM ( 10 mL )中之 溶液中逐滴添加TiCl4 (1.55 mL，1 Μ之CH2C12溶液）。在 攪拌1小時後，逐滴添加Ν，Ν·-甲二亞基雙（1，1，1_三甲基發 燒胺）（0.3 8 mL，1.707 mmol)。在室溫下攪拌該混合物隔 ® 夜且傾入冰水（25 g)中。用CH/l2萃取水層，且合併有 機層。使有機層脫水且濃縮以得到粗產物#-(6-溴-3，-異丙基 螺[D克烷-2，1，-環戊烷]-4-亞基）氰胺（250 mg，93%)。i-NMR (CDC13): 〇·82 (m，6H)，1.36 (m，2H)，1.69 (m，3H)，1.96 (m， 3H)，3.10 (d, 2H)，6.75 (m，1H)，7,52 (m，1H)，8.04 (d，1H)。
121i 415 201020256 步驟4:化合物I2li 依序向AT·甲基-羥基胺鹽酸鹽（72，0.723 mmol ) 於MeOH ( 15 mL)中之溶液中添加MeONa ( 0.154 mL， 25%(Wt.)之MeOH溶液）及#_(6_溴_3，·異丙基螺[口克烷·21，_ 環戊燒]-4-亞基）氰胺（ 250 mg，0.723 mmol )。在授拌1〇 分鐘後’在真空中移除溶劑。利用製備裝孤(^纯化殘餘物
以得到化合物 121i ( 148 mg，52%)。ill-FMJMCDCUy: 0.W (m, 6H), 1.26 (m, 3H), 1.93 (m, 5H), 2.27 (m, 2H), 3.04 (m, 3H)，6.62 (m，1H)，7.22 (m, 1H)，7.42 (m, 1H)。
步驟5 :化合物121 在Ar下在10 mL燒瓶中，依次以於1，4_二腭烷（3 mL) 中之化合物 121i(50 mg，0.127 mmol )、Cs2C03( 2 N，〇 16 mL )及3-氰基苯基硼酸（33 mg，0.216 mmol )處理 Pd(PPh3)2Cl2 ( 10 mg)。在Ar下在微波反應器中在12(rc下 加熱該混合物30分鐘。在真空中濃縮該反應混合物以得到 殘餘物，利用製備型TLC及HPLC純化該殘餘物以得到化 合物 121 (25.43 mg，48%)。i-NMR (MeOD): 0.91 (m 6H) 1.42 (m, 2H), 1.53-1.98 (m, 3H), 1.99-2.27 (m, 3H), 2.38 (m !«), 2.71 (m, 0.8H), 3.01 (m, 0.3H), 3.38 (m, 3H), 7.02 (m, 1H)，7.67 (m，3H)，7.96 (m，2·8Η)，8.30 (m, 0.2H)。 416 201020256 實施例101 化合物122
在Ar下在40 mL試管中，依次以於THF ( 20 mLx3 ) 中之 6-溴-2’，4’，5’，6’-四氫螺[口克烷-2,3，-哌喃]-4-酮（600 mg， 2·01 mmol)、Cul ( 600 mg)及溴化環己基鋅（II) ( 8」mL， 4.02 mmol)處理 Pd(PPh3)2Cl2(6〇 mg)。在微波中在 ι6〇 # C下加熱該混合物10分鐘。在真空中濃縮該反應混合物以 知到殘餘物，利用管柱層析純化該殘餘物以得到6環己基 2，4，5，6 -四氫螺[0克院 底喝]_4_酮（200 mg，30%)。 ^-NMR (CDC13): 1.31 (t, 4H), 1.48(m, 1H), 1.62 (m, 5H), 1.76 (d, 4H), 1.89 (m, 1H), 2.06 (d, 1H), 2.49 (s, 1H), 2.61 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 7.29 (d, 2H)，7.61 (s，1H)。
417 201020256 步驟2 ··⑹亦（6_環己基_2，，4，，5，，6，_四氫螺[口克烷_2,3,_哌 味]-4-亞基）氰胺 在室溫下在15分鐘内，向6-環己基_2，，4，，5，，6，-四氫螺
[口克烷 _2,3’_ 哌喃]-4-酮（240 mg，0.804 mmol)於無水 DCM Ο (10 mL)中之溶液中逐滴添加Ticu (^ M於DCM中之溶 液，608_6 mg，3.2 mmol)。在添加後，攪拌該混舍物1小 時。向該混合物中逐滴添加雙·三甲基矽基碳二亞胺（38〇6 mg，3.12 mmol)。在添加後，再攪拌所得混合物18小時。 將該反應混合物傾入冰水（1 〇〇 g )中且用Dcm ( 3 X5〇 mL ) 萃取。經由無水NkSO4使合併之有機相脫水，過濾且濃縮 以得到（五環已基-2，，4，，5，，6，-四氫螺[σ克烷_2,3，_哌 喃]-4-亞基）氰胺（20 mg，10%)，其不經進一步純化即用於 下一步驟中。
依序向甲基羥基胺鹽酸鹽（5.16 mg，〇.06 mm〇i)於無
水MeOH( 10 mL)中之溶液中添加Na〇Me( 25w%之MeOH 溶液’ 0.08 mL)及（五)-ΛΓ-(6-環己基_2，，4，，5，，6，_四氫螺卜克貌 -2,3’-哌喃]-4-亞基）氰胺（20 mg，〇·〇6 mmol)。在授拌 1〇 分鐘後，在真空中移除溶劑。將殘餘物再溶解於DcM (2〇 mL)中，過濾該混合物’且在真空中移除溶劑，利用製備 型TLC來純化以得到化合物122( 5.24 mg，3〇%)。》H_Nmr 418 201020256 (MeOD): 1.24 (m, 2H), 1.37 (m, 4H), 1.52 (m, 1H), 1.72 (d, 1.5H), 1.79 (d, 5H), 1.88 (t, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 3.01 (d, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.69 (d, 0.5H), 3.74 (m, 1H), 3.90 (d, 0.5H), 6.71 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.19 (d, 1H)。 實施例102 化合物124
步驟1 :化合物124 在Ar2下在10 mL燒瓶中，依次以於1,4-二聘烷（2.3 rti.L)中之胺 117i ( 40 mg，0.13 mmol)、CS2CO3 ( 2 N，0.5 mL)及3-乙氧基-苯甲腈（31 mg，0.19 mmol )處理 ® Pd(PPh3)2Cl2 ( 15 mg)。在Ar下在微波中在120°c下加熱該 混合物30分鐘。在真空中濃縮該反應混合物以得到殘餘 物，利用製備型TLC及HPLC純化該殘餘物以得到化合物 124( 2.2 me» 4%)° 1H-NMR (MeOD): 1.26 fm. ?,u\ 1 产-
7.38-7.54 (m，lH)，7.69-8.11 (m，lH) 〇 419 1 201020256 實施例103 化合物125 Ο
將 1-(5-溴-2-羥基-苯基）-乙酮（2.193 g，10.2 mmol)、 3 -甲基環戊酮（2 g，20 ·4 mmol )及吡咯啶（1.67 mL，1 9 43 mmol)於MeOH ( 42 mL )中之混合物在室溫下撲拌隔夜， 接著回流2天。在真空中濃縮該混合物以得到殘餘物，添 加水及HC1 ( 36% )直至pH = 1。用EtOAc萃取混合物，隨 後濃縮有機層以得到6-溴-3·-甲基螺[〇克烷·2，1，_環戊]
步驟1 : 6-溴-3’-甲基螺[口克烷-2，1·-環戊]-4-_ 酮，經由層析（PE:EA 300:1-200:1 )純化得到產物（2.3 g， 76%)。4 NMR (CDC13): 7.94 (d，1H)，7.52-7.49 (m，1H), 6.83-6.79 (m, 1H), 2.79 (m, 2H), 2.39-2.22 (m, 0.5H), 2.21-1.95 (m, 3H), 1.91-1.75 (m, 1H), 1.67-1.57 (m, 1H) 1.51-1.41 (m，0.5H)，1.31-1.15 (m，1H)，1.08-0.98 (m，3h)。 420 201020256
步驟2 : (£>#-(6-溴-3’-甲基螺[〇克烷_2，1，-環戊烷]_4·亞基） 氰胺 在室溫下在15分鐘内’向6-溴-3，-甲基螺[ρ克烷_21,_ 環戊]-4-酮（216 mg，0.73 mmol)於無水 DCM ( 5.7 mL) 中之溶液中逐滴添加TiCI/ 1 Μ於DCM中之溶液，1.5 mL， 1·49 mmol)。在添加後，攪拌該混合物i小時。向該混合物 ® 中逐滴添加雙-三甲基妙基碳二亞胺（3 00 mg，0.36 mL，1.61 在添加後，再攪拌所得混合物μ小時。將該反應 混合物傾入冰水（20 g)中且用DCM ( 3x20 mL)萃取。經 由無水NkSO4使合併之有機相脫水，過濾且濃縮以得到呈 淺標色固體之（五）-Λτ·(6-溴-3·-甲基螺[口克院_2，Γ-環戊烧]_4_ 亞丨基）氰胺（ 225 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟 中。
1251 步驟3 :化合物I25i 依序向甲基羥基胺鹽酸鹽（59 mg，0.71 mmol)於無水
MeOH ( 8.3 mL)中之溶液中添加 NaOMe ( 25w%之 MeOH 溶液，0.14 mL，0.63 mmol)及⑹善（6-溴-3，_甲基螺[口克烷 _2,1’-環戊烧]-4-亞基）氰胺（225 mg，0.71 mmol)。在攪拌 10分鐘後’在真空中移除溶劑。將殘餘物再溶解於DCM( 15 421 201020256 mL)中。過濾該混合物，且在真空中移除溶劑以得到粗產 物’利用製備型TLC (CH2Cl2:MeOH u:1)純化該粗產物 以得到純產物125i ( 197 mg，76% )。
h2n
步驟4 :化合物1之5 在Ar下在10 mL試管中，依次以於I，4-二晴烧（5」mL) 中之化合物 125i ( 50 mg，0.14 mmol)、Cs2C03 ( 2 N，0.76 ❹ mL )及3-氰基苯基硼酸（40 mg，0.27 mmol )處理 Pd(PPh3)2Cl2 ( 19·2 mg )。在微波中在120°C下加熱該混合 物45分鐘。在真空中濃縮該反應混合物以得到殘餘物，利 用製備型TLC (PE:EA 1:1.5)純化該殘餘物以得到化合物 125 ( 2.26 mg，4% )。W-NMR (MeOD): 7.92 (s, 1H), 7.89- 7.87 (m，1H), 7.75 (s, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H)， 7.61-7.55 (m, 2H), 7.32-7.24 (m, 1.5H), 6.97-6.88 (m, 1.5H), 3.20 (s, 3H), 2.41-2.31 (m, 2H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.90- 1.65 (m, 2H), 1.60-1.40 (m, 2H), 1.14-1.11 (m, 1H), 1.09-1.01 (m, 3H)。 實施例104 化合物126 422 201020256
步驟1 :化合物126 在Ar下在10 mL燒瓶中，依次以於ι，4-二曙烷（1 mL) 中之化合物 117i ( 40 mg，0.088 mmol)、Cs2C03 ( 2 N，0.2 mL)及3 -丙氧基苯基蝴酸（32 mg，0.176 mmol)處理 Pd(PPh3)2Cl2( 10 mg ’ 0 01 mmol)。在 Ar 下在微波中在 i2〇 ® C下加熱該混合物30分鐘。在真空中濃縮該反應混合物以 得到殘餘物，利用製備型TLC純化該殘餘物以得到化合物 126 (5 mg> 15%)〇 ^-NMR (MeOD): l.〇6 (m, 3H), 1.53-1.68 (m, 1H)，1.74-1.91 (m，3H)，1.93-2.13 (m，2H)，2.79-2.98 (m，
1H), 3.56-3.68 (m, 2H), 3.72-3.89 (m, 2H), 3.97 (t, 2H)S 6r88 (d, 1H), 7.01-7.17 (m, 3H), 7.33 (t, lH), 7.63 (d, 1H), 7.81 (m, 1H)。
實施例105 化合物127a及127b
NaN〇2/AcQH
)-〇-〇h NaOAC ACOH
423 201020256 實驗數據：
步驟1 : 3-第三丁基己二酸 將4-第三丁基環己醇（1〇 g，64.1 mmol)溶解於=氣 乙酸中’隨後在空氣中在〇。(：下，向該溶液中添加 (17.09 g ’ 256.4 mmol)。在室溫下攪拌所得溶液5小時後了 在真空中在室溫下移除溶劑’且將殘餘物添加至5〇/〇 NaHCCb水溶液中。用二氣曱烷處理該溶液後，用1〇%鹽酸 溶液酸化該水性溶液，接著用乙酸乙酯萃取以得到3-第三 丁基-6-經基己酸（5.26 g，41%)。
使3-第三丁基-6-羥基己酸（丨g，4 95 mm〇1)、無水 NaOAc ( 0.321 g，3.91 mmol)及乙酸酐之懸浮液回流5小 時，在此期間，溶液混合物變成黑色。在冷卻該反應混合 物至室溫後，依序在旋轉蒸發器上及在高真空下移除所形 成之乙酸及剩餘乙酸酐。隨後將殘餘物溶解於乙酸乙酯 中，經矽藻土塞過濾以移除沈澱Na〇Ac，且在真空中濃縮 以得到粗產物3 -第三丁基環戊嗣（〇557g，58%)。 步驟2 : 3-第三丁基環戊酮
201020256 3-第二丁基環戊嗣（ 750g’ 5.36 mol)及吡咯啶（362 mg， 5.092 mol)於甲酵中之混合物回流隔夜。在真空中對該反 應混合物作移除操作。用等體積之Η"稀釋殘餘物，隨後 添加HC1直至pH = i。用EtOAc萃取該混合物。經由無水 NaeO4使有機層脫水，過濾且蒸發以得到6_溴_3,_第三丁基 螺[口克烷-2，1，-環戊]-4-酮（0.8 g，89%)。4 NMR (CDC13): 0.77 (s, 9H), 1.34 (m, 1H), 1.48 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.81 ® 1H), 7.89 (s, 1H) 〇 (m，2H)，2·09 (m，2H)，2.72 (m，2H)，6.73 (t，1H), 7.47 (d，
步驟4 :(五）-#-(6-溴-3’-第三丁基螺[D克烷_2，丨，·環戊烷]_4_亞 基）氰胺 在15分鐘内，向6-溴-3'-第三丁基螺[卩克烷·2，]^環 戊]-4-酮（200 mg，0.60 mmol )於無水 CH2C12 ( 1〇 社）中 之溶液中逐滴添加TiCl4 ( i Μ於DCM中之溶液，i ·2〇 mmol)。在添加後，攪拌該混合物丨小時。向該混合物中逐 滴添加雙·二甲基妙基碳二亞胺（ 244 mg，1.31 mmol )。在 添加後，授拌所得混合物18小時。將該反應混合物傾入冰 水（30g)中且用cHzCl2萃取。用鹽水洗務合併之有機層， 經由Na2S〇4脫水’過濾且濃縮以得到（五溴-3'-第三丁 基螺[歧烷-2，1，-環戊烷]-4-亞基）氰胺（ 200 mg，粗產物）， 其不經進一步純化即用於下一步驟中。 425 201020256
❿ 依序向 MeNHOH.HCl ( 46.3 mg，0.55 mmol )於無水 心觸（f麻）ΐ炎澪氣t泽加;>Ja〇Me ( 25wt%之MeOH溶 液，O.UmL，p:5〇 n^nol)及（丑)_7/_(6_溴_3，_第三丁基螺[(1克 烧-2，1’-環戊烷]-4·亞基）氰胺（200 mg，〇 μ mmol)。在搜 拌30分鐘後’在真空中移除溶劑。將殘餘物再溶解於cjj2C12 中並過渡。濃縮渡液以得到殘餘物’利用製備型TLC純化 該殘餘物以得到化合物127i( 86 mg，38% )。NMR (CDC13): 1.48-1.61 (m, 1H), 1.73-2.28 (m, 4H), 2.98 (d, 3H), 1H)，6.81-6·93 (m， 3.47-3.63 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.98 (m, 4H)，7.02 (m，2H), 7.24 (m，2H)。
步驟6 :化合物127a及127b
在Ar下在i〇 mL燒瓶中，依次以於i，4_二聘烷（1 mL) 中之化合物 127i(42 mg ’ 0.103 mmol )、Cs2C03 ( 2 N，0.2 mL)及3-氰基苯基删酸（28.1 mg，0.154 mmol)處理 Pd(PPh3)2Cl2 (5 mg)。在Ar下在微波中在120°C下加熱該 混合物30分鐘《在真空中濃縮該反應混合物以得到殘餘 物，利用製備型TLC及製備型HPLC純化該殘餘物以得到 化合物 127a (7 mg，16%)及化合物 127b ( 11 mg，25%)。 426 201020256 ’ 4 NMR (MeOD): 0.84-0.96 (m，9H)，1.52-1.64 (m，1H)， 1.77 (m，1H)，1.96 (m，2H)，2.03-2.14 (m，2H)，2.38 (t，ih)， 2.76 (d，1H)，3.39 (s，3H)，6.98 (m，1H)，7.58-7.73 (m，3li)， 7.99 (m，3H) ( 127a)。4 NMR (MeOD): 0.88-0.97 (m，9H)， 1.36 (m，1H)，1.56-2.07 (m，6H)，2.43 (m，1H)，2.73 (m，ih)， 3.41 (s，3H)，7.01 (m，1H)，7.59-7.74 (m，3H)，7.93-8.31 (m， 3H) ( 127b)。 ❹實施例106 化合物128
實驗數據： © ^ 丨 步驟1 : 1-氣-3-甲氧基丙烷 將3 -甲氧基丙-1-醇（ 23.85 g，0.294 mmol )溶解於〇比 咬（20.6 mL)中且冷卻至5°C。在攪拌下逐滴添加s〇ci2 (28.4 mL )。在添加完成後，使該反應混合物回流3小時且 傾倒在於濃鹽酸（20 mL )中之碎冰上。分離有機層且經由 K2C〇3脫水並過濾。濃縮濾液以得到殘餘物，經分餾純化得 到 1-氯-3 -曱氧基丙烧（13 g，41%)。Ijj-NMR (CDC13): 1.99 427 201020256 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.49 (t, 2H), 3.62 (t, 2H) °
步驟2 : 1-溴-3_(3·曱氧基丙氧基）苯 將3-漠苯酚（5 g，29 mmol)、1-氣-3-曱氧基丙烷（4_33 g ’ 40 mmol)及 k2C03 ( 8 g，57.8 mmol)於 DMF ( 90 mL) 中之混合物在lOO^C下攪拌2小時。過政該反應混合g，且 在真空中蒸發濾液。將殘餘物溶解於t_BuME中，且用NaOH 水溶液（1 N )、水（50 mL )及鹽水洗滌有機層《使有機層 脫水且濃縮以得到1-溴-3-(3-甲氧基丙氧基）苯（7g，99%)。 ^-NMR (CDC13): 2.02 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.54 (m, 2H), 4.02 (m，2H), 6.82 (m，1H)，7.11 (m，3H)。
步驟3 : 2-(3-(3-甲氧基丙氧基）苯基）_4,4,55_四甲基4,3,2-二聘硼口東 使於1，4-二聘烷（40 mL)中之1-溴-3-(3-曱氧基丙氧 _ 醫 基）苯（1 g，4.61 mmol)、4,4,4，，4，，5,5,5，，5，-八曱基-2,2，-二 (1，3,2-二聘硼口東)（2.27 g，5·07 mmol )、K2C03( 2.55 g，1 8.44 mmol)及 Pd(PPh3)2Cl2 ( 250 mg，0.277 mmol)在 Ar 下回 流12小時《冷卻該反應混合物至室溫，用Et〇Ac稀釋，用 鹽水洗滌，加以脫水且濃縮以得到殘餘物，利用製備型TLC 純化該殘餘物以得到2-(3-(3-曱氧基丙氧基）苯基）_4,4,5,5-四曱基-1，3,2,二聘蝴口東（65 mg，6%)。 428 201020256
步驟4 :化合物128 在Ar下在10 mL燒瓶中，依次以於1，4-二腭烷（1.5 mL) 中之胺 117i ( 40 mg，0.13 mmol)、Cs2C03 ( 2 Μ，0.5 mL) 及2-(3-(3-甲氧基丙氧基）苯基）-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二聘 φ 硼卩柬（50 mg，0.19 mmol)處理 Pd(PPh3)2Cl2 ( 12 mg)。在 Ar下在微波中在120°C下加熱該混合物30分鐘。在真空中 濃縮該反應混合物以得到殘餘物，利用製備型TLC及HPLC 純化該殘餘物以得到化合物128 ( 1.47 mg，3%)。1H_NMR (MeOD): 1.52 (m, 1H)，1.75 (m，2H), 1.98 (m，5H)， 2.71-2.98 (m, 2H), 3.37 (m, 6H), 3.55 (m, 4H), 3.76 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 6.81 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 7.24 (m，1H)，7.58 (m, 1H)，7.76 (m, 1H)。 ❿ 實施例107 化合物129
DMF, K2CO3
Pd(PPh3)2Cl2
201020256 實驗數據：
Br
Ci^"^0、 DMF, K2CO3
步驟1 : 4-3-(2-甲氧基乙氧基）笨 將'臭笨酚（5 g’ 28.9 mmol)、i•氣·2_甲氧基乙烷（3 77
g _) & K2C〇3 (12.03g，〇.178mol)MDMF(9O 也之％合物在1〇〇τ下榡拌4<小時/過濾譎反應混舍 在真工中遽縮濾液。將殘餘物溶解於丨〇〇 ml第三丁 基甲基醚中，且用50 ml 1 N NaOH、50 ml水及50 ml鹽水 洗務有機相’纟自—:欠。用硫酸納使有機層脫水，過渡且 濃縮以得至’"溴-3-(2-曱氧基乙氧基)苯（5 _28g，79% )。
Br
P^PPhateCb
步驟2 : 2-(3-(2-甲氧基乙氧基）苯基）-4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二聘硼口東
將 1-溴-3-(2-甲氧基乙氧基）苯（2 g，12.6 mmol)、K2C03 (6.96 g ’ 50 mmol)及 Pd(PPh3)2Cl2 ( 0.687 g，0.756 mmol) 溶解於1，4-二聘炫（90 ml )中。回流該混合物12小時。冷 卻該反應混合物至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌， 經由Na2S04脫水且在真空中濃縮。利用製備型TLC純化殘 餘物以得到2-(3-(2-甲氧基乙氧基）苯基）-4,4,5,5-四甲基 -1，3,2-二曙硼 Q東（900 mg，26%)。
1171 129 430 201020256 V 步驟3 :化合物129 在Ar下在1〇 mL試管中，依次以於M_二腭烷（2.5 mL) 中之化合物 117i ( 50 mg，0.139 mmol)、Cs2C03 ( 2 N，0.4 mL)及2-(3-(2-甲氧基乙氧基）苯基）_4 4 5 5_四甲基4,32- 二腭硼 〇東(66 mg ’ 0.236 mmol )處理 pd(pph3)2ci2 ( 8 mg)。 在微波中在120°C下加熱該混合物3〇分鐘。在真空中濃縮 該反應混合物以得到殘餘物，依序利用製備型TLC及製備 型HPLC純化該殘餘物以得到純產物化合物l29( 4 43 mg， ® 7%)。h-NMR (Me0D): 160 (s，1H)，i % (m，2H)，2 12 (m， 2H)，2.85 (m，1H)，3.0 (m，0.5H)，3 07 (m 3H)，3·35 (S，3H)， 3.45 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.8 4H), 4.2 (s, 2H), 6.95 (s, 1H)，7.05 (t, 1H)，7.2 (m，2H)，7 35 (m，1H)，7 65 (d，1H)， 7.8-7.9 (m，1H)，8.25 (s，0.2H)。 實施例108 化合物130
431 201020256 步驟1 : 6-苯氧基-2’，4’，5’，6’-四氫螺[口克烷_2 3，_哌喃]_4_酮 向1-(2-經基-5-苯氧基苯基）乙酮（2·〇 g，8 77 mm〇i ) 於甲未（30 mL )中之溶液中添加二氫旅喃·3(4//)_嗣 (1.14 g，11.40 mmol)及"比咯咬（〇.81 g，η 4〇 mm〇1)，且 使該反應混合物回流隔夜。在冷卻後，濃縮該混合物。用1 NW1、擊水洗雜殘:餘物，加以脒水息濃繚以得到粗產物， 利\用.層:析純化該、粗產物..以得“到.苯氧基-2,,4,,51 6，-四.氮螺 [口克.烧-2,3’-旅鳴].-4.-倒（1..40 g’SZWyiH-NMR (CDCI3)· 0 79
(m, 1H), 1.52 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.57-2.61 (q, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 6.89 (d, 2H), 7.03 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.26 (t, 2H), 7.39 (m, lH)〇
步驟2:(五)_#-(6-苯氧基-2'，4’，5’，6’-四氫螺[口克烷_23，_哌 喃]-4-亞基）氰胺 在15分鐘内’向6_苯氧基-2’，4’，5，，6，-四氫螺[〇克烧·2,3·-哌喃]-4-酮（500 mg，1.27 mmol)及三乙胺（227 mg，0.73 mmol )於無水CH2C12 ( 10 mL )中之溶液中逐滴添加TiCi4 (1 Μ於DCM中之溶液，1.47 mmol)。在添加後，攪拌該混 合物1小時。向該混合物中逐滴添加雙_三甲基梦基碳二亞 胺（300 mg，1.16 mmol)。在添加後，攪拌所得混合物18 小時。將該反應混合物傾入冰水（5〇 g )中且用OJJ2CI2萃 取。用鹽水洗滌合併之有機層，經由Na2S〇4脫水，過渡且 濃縮以得到（五)-#-(6-苯氧基_2'，4'，5，，6，-四氫螺[α克烷_2,3，-〇底 432 201020256
V 喃]-4-亞基）氰胺（100 mg，粗產物），其不經進一步純化民 用於下一步驟中。 、
,CN
依序向 MeNHOH.HCK 25 mg，0.30 mm〇l )於無水 Me〇H ❹（5mL)中之溶液中添加NaOMe( 25w%之MeOH溶液，ο% mL，0_27 mmol)及（五苯氧基^^，仏四氫螺^克烷 ’3辰南]_4 -亞基）氛胺（1〇〇 mg，〇.3q mmol )。在授拌3〇 分鐘後’在真空中移除溶劑。將殘餘物再溶解於CH2C12中 並過濾。濃縮濾液以得到殘餘物，利用製備型TLC純化該 殘餘物以得到化合物Ϊ30 ( 29 mg，25%)。4 NMR (CDC13): 1-48-1.61 (m, 1H)j h73_2.28 (m, 4H), 2.98 (d, 3H), 3-47-3.63 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 6.81-6.93 (m, ❹ 4H), 7.02 (m, 2H), 7.24 (m, 2H) 〇 實施例1 〇 9 3 (3 -胺基 _2’-甲基·2_ 苯基·2'Η-螺[d克烷·4,5·_[ι，2,4]聘二 唾基）苯甲腈（化合物96) 433 201020256
步驟1 :製像⑹-Λτ·(6-淡_2_苯基岐琛·4·亞基从族 在&大氣下在室溫下在15分鐘内，向6_漠_2苯基歧 烷-4-酮（1.016 g，3.35 mmol)於無水DCm中之溶液中逐 滴添加 1 M TiCl4 (DCM 溶液，6.7 mL，6·7 mm〇1)e 在添 加後，授拌該混合物1小時。向該混合物中逐滴添加雙-三 曱基矽基碳二亞胺（l.374 g，7.37mm〇1)。在添加後，再攪 拌所得混合物24小時。將該反應混合物傾入冰水（1〇〇g) 中，攪拌片刻且經矽藻土墊過濾。用DCM ( 3χ3〇 mL)萃 取濾液。經由無水NaaSO4使合併之有機相脫水，過濾且濃 縮以得到呈淺棕色固體之（五)·^(6_溴·2_苯基p克烷_4亞基） 氡胺（899 mg )，其不經進一步純化即用於下一步驟中^ ESI +ve m/z 327 (M+H)+。 步麻2 :製備6_決_2，_甲基_2_苯基_2，H螺[歧烷_45，_【i2,4】 聘二唑】-3，-胺 依序向曱基羥基胺鹽酸鹽（ 280 mg，3 35 mm〇1)於無
K MeOH ( 15 mL )中之溶液中添加 Na〇Me ( 25w%之 MeOH 溶液’ 0.67 mL，3.02 mmol)及⑹4(6·演_2_苯基卩克烷_4_ 亞基）氰胺（899 mg ’ 2.75 mmol)之 Me〇H ( 20 mL)溶液。 在授拌1G分鐘後，在真空中移除溶劑。將殘餘物再溶解於 201020256 DCM( 20 mL)中，過濾，且在真空中移除溶劑以得到825 mg 呈黃色固體之粗產物6-漠-2，_甲基_2_苯基_2，H_s[〇克烷 -4,5’-[1，2,4]聘二唑]-3’-胺。利用製備型HpLC純化27〇 mg 粗產物以得到純的呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。MS ESI +ve m/z 374 (M+H)+ 〇 步驟3:製備3-(3’-胺基·2，-甲基_2_苯基_2，丑_螺【口克烷 -4,5’-[1，2,4】聘二唑]-6-基）苯甲腈 向於10 mL CEM微波試管中之6_溴_2，_曱基苯基螺 ® [σ克烷-4,5’-[1，2,4]腭二唑啶]-3，-亞胺三氟乙酸鹽（45111§， 0.092 mmol )、3 -氰基苯基爛酸（20 mg，0· 14 mmol )及 Cs2C〇3 (60 mg’ 0·18 mmol)於 1，4-二聘烷（3 mL)及 H20( 0.5 mL) 中之溶液中添加PdCl2(PPh3)2 ( l〇 mg )。在藉由用N2淨化 來脫氣後’在CEM微波反應器中加熱該混合物至1 〇〇它歷 時,5分鐘。在減壓下移除溶劑，且利用製備型HPLC純化殘 餘物以得到呈三氟乙酸鹽形式之3-(3，_胺基_2，_甲基-2-苯基 -2’//-螺[口克烷-4,5'-[1，2,4]腭二唑]-6-基）苯甲腈（10 mg)。 ❹ MS ESI +ve m/z 397 (M+H)+。M-NMR (400 MHz, DMSO-de)： 8.14-8.12 (m, 2H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84-7,79 (m, 2H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54-7.40 (m, 5H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.29 (d, 11.6 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.75 (d, 14.0 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 14.4, 13.2 Hz, 1H)。 實施例110 435 201020256 2’-甲基-2-苯基-6-(吡啶-3-基）-2，//-螺[口克烷-4,5，-[1，2,4]聘二 唑]-3^胺（化合物1〇2)
向於10 mL CEM微波試管中之6-溴-2，-甲基-2-苯基 ； . ..·； ^ .. .. … a %I-篇.:二..5呤：霉.翁 'V V.弋兮 -2Ή-螺[口克烷_4,5，-[1，；2,4]·二唑]-3，-胺三氟乙酸鹽（65 ., -¾ . mg’ 0.13 mmol)、3-吡啶硼酸（64 mg，0.52 mmol)及 Cs2C03 (127 mg’ 0.39 mmol)於 1，4-二聘烷（3 mL)及 H20( 0.5 mL) 中之溶液中添加PdCl2(PPh3)2 ( 10 mg )。在藉由用N2淨化 來脫氣後’在CEM微波反應器中加熱該混合物至l〇〇°C歷 時5分鐘。在減壓下移除溶劑，且利用製備型jjPLC純化殘 餘物以得到呈三氟乙酸鹽形式之2，-甲基-2-笨基-6-(吡啶-3-基）-2’开-螺[卩克烷_4,5，-[1，2,4]聘二唑]-3，-胺（17 11^)。]^8丑31 +ve m/z 393 (M+H)+。h-NMR (400 MHz，CD3OD): 9.19 (br s, 1H)，8.87 (d，J = 7.6 Hz，1H)，8.78 (br s，1H)，8_23 (d，J =2.4 Hz, 1H), 8.11 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.54-7.38 (m, 5H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.37 (d, 12.8 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.88 (dd, J = 14.4, 2.0 Hz, 1H)，2.42 (dd, J = 14.4, 12.8 Hz, 1H)。 實施例111 3-(2,2-雙（羥基甲基）·3’-亞胺基-2’-曱基螺[口克烷-4,5’-[l,2,4] 腭二唑啶]-6-基）苯甲腈（化合物100)及3-(3"-亞胺基-2，，-曱基螺[螺（〇克烷-2，1，-(4,4-二曱基-3,5-二聘烷））-4,5，，-[1，2,4] 201020256 聘二嗤唆]-6-基）苯甲腈（化合物123)
+
吼咯啶 MeOH，回流
m-CN-Ph<BOt〇2 CsiC〇3，PdCl2CPFh3)2 二聘烷，H2P， uW, I00°c,5min
步驟1:製備6-溴-2，，2’-二甲基螺[口克烷_25，_【13】二聘烷卜4_ 酮 使 2,2-二曱基-1，3·二聘烷 _5_ 酮（2 29〇 g，17 62 mmol)、5’-溴-2-羥基-苯乙酮（3.576 g，17.62 mmol)於含 $咯啶之MeOH (lmL)中之溶液回流2小時。在減壓下移 除溶劑，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，且依次以1 M NaOH、1 M HC1、Η20及鹽水洗滌’加以脫水並過濾。濃 縮;慮液至乾燥。經由碎膠急驟層析（4〇 g ’用乙酸乙醋之己 烷溶液（0-25% )洗提）進一步純化粗產物以得到呈微棕色 固體之6-溴-2，，2'-二甲基螺[口克烷_2,5'-[1，3]二腭烷]-4-酮 (2.06 g) 〇 步驟2··製備3_(2，，2，_二甲基_4_側氧基螺[〇克烷-2,5，_u，3】： 聘炫]-6-基）苯甲腈 向於10 mL CEM微波試管中之6-溴U-二甲基螺[口克烧 -2,5 -[1,3]二聘烧]-4-嗣（498 mg ’ 1.5 mmol )、3 -氰基苯基 437 201020256 领酸（440 mg’ 3.0 mmol)及 Cs2C〇3 ( 1.460 mg，4.5 mm〇l ) * 於1，4-二聘烧（4 mL )及H20 ( 0.5 mL )中之溶液中添加
PdCl2(PPh3)2 ( 75 mg )。在藉由用N2淨化來脫氣後，在cem 微波反應器中加熱該混合物至100 °C歷時5分鐘。在減壓下 移除溶劑’且經由矽膠急驟層析（12g，用乙酸乙酯之己燒 溶液（0-30%)洗提）純化殘餘物以得到呈微黃色固體之 3-(2'，2’-二甲基-4-側氧基螺[〇克烷-2,5·-[1，3]二聘烷]-6-基）苯 甲腈（298 mg)。MS ESI +ve m/z 350 (Μ+Η)+。 步騍3 :製備@HV-(6-(3-氟基苯基）-2,2-雙（幾基甲基）歧烷_4_ Q 亞基）氱胺 在A大氣下在室溫下在15分鐘内，向3_(21，2，_二曱基 -4-側氧基螺[口克烷_2,5，_Π，3]二聘烷]_6_基）苯曱腈（155 mg， 0.44 mmol)於無水DCM( 10 mL)中之溶液中逐滴添加ιΜ
TiCl4 ( DCM 溶液，〇·88 mL，0.88 mmol)。在添加後，攪拌 該混合物1小時《向該混合物中逐滴添加雙_三甲基矽基碳 一亞胺（1 8 1 mg，217 μί，0.97 mmol)。在添加後，再授拌 所得混合物20小時。將該反應混合物傾入冰水（25 g )中，❹ 挽拌30分鐘且經矽藻土墊過濾。用dcm萃取濾液之經分 離的水相一次。經由無水Na2S〇4使合併之有機相脫水，過 渡且濃縮以得到呈微黃色膠狀固體之（E)_#_(6_(3_氰基苯 基）-2,2-雙（羥基甲基）D克烷_4_亞基）氰胺（16〇 mg)，其不經 進一步純化即用於下一步驟中。MS ESI +ve m/z 374 (M+H)+。 步驟4:製備3·(2,2-雙（羥基甲基）_3，_亞胺基_2，_甲基螺【歧 438 201020256 烷_4,5’-[1，2,4】聘二唑啶】_6_基）苯甲腈（化合物 100) 5分鐘後，依序向甲基羥基胺鹽酸鹽（36 7 mg，〇44 mmol )於無水MeOH( 5 mL )中之溶液中添加Na〇Me( 25 w% 之 MeOH 溶液，90 μί，0.39 mmol)及（ε)-Λ^-(6-(3-氰基苯 基雙（羥基甲基）口克烷_4_亞基）氰胺（147 mg，〇 44 mmol)於MeOH (2mL)中之溶液。在攪拌1()分鐘後，在 真空中移除溶劑。將殘餘物再溶解於DCM ( 20 mL )中，過 慮，且在真空中移除溶劑以得到粗產物，利用製備型Hplc 〇 純化該粗產物以得到43 mg呈白色固體之3-(2,2-雙（羥基甲 基）-3’-亞胺基_2’-甲基螺[吐烷聘二唑啶>6_基） 本甲腈二氟乙酸鹽。MS ESI +ve m/z 381 (M+H)+。'Η NMR (400 MHz, CD3〇D): 7.98-7.90 (m, 3 H), 7.72-7.58 (m, 3H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.86-3.70 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 2.84 (d，J = 14 8 Hz，1H), 2.43 (d，J =14.8 Hz’ 1H)。 步騨5:製備3-(3，，-亞胺基-2，，-甲基螺丨螺（口克烷-2，l，-(4,4-二甲基-3,5-二聘烷）)_4,5，，_[1，2,4】聘二唑啶卜6_基）苯甲腈 ©(化合物123) 向3·(2,2-雙（羥基甲基）-3，-亞胺基-2，-甲基螺[〇克烷 -4,5l2,4]聘二唑啶]-6-基）苯甲腈三氟乙酸鹽（16 mg，0.03 mmol)於2,2·二甲氧基丙烷（2.5 mL)及丙酮（0.5 mL) 中之溶液中添加催化量之無水p-TSA。用HPLC監測反應， 發現在2小時時轉化率極低。添加過量p-TSA (>1 eq.)且 再授掉20分鐘。反應混合物變混濁。HPLC顯示僅餘留少 許起始物質。添加TEA ( 0.5 mL)，並再攪拌該反應混合物 439 201020256 5分鐘且濃縮至乾燥。利用製備型HpLC純化殘餘物以得到· 3-(3·’-亞胺基-2’’-甲基螺[螺（口克烷_21，_(4,4·二曱基_3,5二聘 烷））-4’5’’-[1，2,4]腭二唑啶]_6_基）苯甲腈三氟乙酸鹽（8 mg)° MS ESI +ve m/z 421 (M+H)+ 〇 NMR (4〇〇 MHz, CD3〇D): 7.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.66 (m, 2U), 7.61-7.56 (in, 2H), 7,03 (d, J - 8.4 Hz, 1®)S 4.12-3.85 (m，4H)，3.09 (s，3H)，2.42 (d，J = 14.4 Hz, 1H)，2.01-1.43 (m，1H)，1，47 (s，3H)，1.43 (s，3H)。
實施例112 3-(2 -胺基-1，2,2-二甲基_5'_側氧基二氫螺[口克烧_4,4,_ 味峻]-6-基）苯甲腈（化合物132)
將無水氣化鋁（84 g’ 0.486 mol)懸浮於二氣甲烷（1200 mL)中，隨後在攪拌且在冰上冷卻之同時添加乙醢氣（49.2 g，0.629 mol)。在冰上冷卻之同時攪拌該混合物2〇分鐘， 440 201020256 且添加4-溴苯酚（98 g ’ 〇_57 mol)。在室溫下授拌該反應 混合物1小時，隨後添加冰水且用乙酸乙酯進行萃取。用 鹽水洗務有機層，隨後經無水硫酸納脫水。在減壓下蒸館 出溶劑後，經由矽膠管柱層析純化殘餘物以得到乙酸4·漠 笨酯（104 g，85%)。W-NMR (CDC13): 2.28 (s, 3H), 6.98 (d, 2H)，7·48 (d，2H)。 步驟2 :
將乙酸4-溴苯酯（104 g，0.484 mol)及無水氣化銘 (130.5 g，0.968 mol)之混合物在 120-140°C 下攪拌 20 分 鐘。冷卻該反應混合物至60-80°C，添加冰水且用乙酸乙醋 進行萃取。用鹽水洗滌有機層，且經無水硫酸鈉脫水。在 減壓下蒸餾出溶劑後，經由矽膠管柱層析純化殘餘物以得 到1-(5-溴-2-羥基-苯基）-乙酮（101 g，98%)。 ^-NMR (CDC13)： 2.60 (s, 3H), 6.87 (d, 1H), 7.53 (dd, Q 1H)，7.81 (s，1H)，12.12 (s, 1H)。 步驟3 :
使1·(5-溴-2-羥基-苯基）-乙酮（21·4 g，0·1 mol)、丙酮 (365 mL )及"比略咬（8·4 mL )於甲苯（220 mL )中之溶液 回流4小時。向該反應混合物中添加丙酮（36.5 mL )，回流 該混合物1 5小時。隨後添加1 N HC1 ( 220 mL )，且用乙酸 乙酯（3x200 mL)萃取。用水（150 mL)、鹽水（150 mL) 441 201020256 洗滌合併之有機層，經由無水Na2S〇4脫水，過濾且蒸發以 得到6-漠-2,2-二甲基-D克烧-4-酮（18 g，71%)。 'H-NMR (CDC13)： 1.45 (S, 6H), 2.71 (s, 2H), 6.82 (d, 1H)，7.52 (dd, 1H)，7.96 (d，1H)。 步驟4 :
向一玻璃壓力管中裝入6-溴-2,2-二曱基-o克烷_4_酮（6·4 g ’ 25 mmol )、KCN ( 3.25 g ’ 50 mmol)及（NH4)2C〇3 ( 18 g， 187.5 mmol)之混合物。添加甲醯胺（80 mL)以幾乎完全 裝滿該壓力管。在7(TC下加熱該混合物24小時，隨後在11() C下再加熱48小時。隨後冷卻該反應混合物且傾倒於冰 上。用濃鹽酸酸化，產生沈澱，過濾該沈澱，用水洗滌兩 -入，隨後溶解於乙酸乙酯中，經由NajO4脫水並過濾。在 真空中濃縮濾液以得到殘餘物，利用管柱純化該殘餘物以 知到溴·2,2_一甲基螺[口克燒-4,4'-咪0坐咬]_2'，5'-二酮（82 g J 100%) 〇 ❹ H-NMR (DMSO): 1.24 〇, 3Η)，1.40 (s，3Η)，2.16 (d 叫，2.30 (d，1H)，6.80 (d，1H)，7.10 (m，1H)，7.39 (d，1H) 8.69 (s，1H)，U.08 (寬單峰，1H)。 步驟5 : Βγ
Ό4
Et30+ BF4 CHgClj
·0· 442 201020256 將6-溴-2,2-二曱基螺[口克烷·4,4，_咪唑啶]_2，，5，_二酮（4 g，12.3 職〇1)及！ MEt3〇.BF4 (47 g，24 7 麵〇1)溶解 於無水CH2C12 (1〇〇 mL)中。隨後加熱該混合物至回流歷 時24小時。在真空中移除溶劑以得到殘餘物，利用管柱純 化該殘餘物以得到6_漠_2，_乙氧基_2,2_二甲基螺[歧烷Ί 味。坐]-5，（37/)-酮（！ g，25%)。 步驟6 :
將6_溴_2，_乙氧基_2 2_二甲基螺[口克烷_4 4,咪 唑]酮（500 mg，142 mm〇1)溶解於 3〇 社 Et0H ❹ 中，且添加NHrH2〇 (30 mL)。加熱該混合物至回流歷時 18小時。在真空中對混合物作移除操作以得到殘餘物，利 用製備型TLC純化該殘餘物以得到2，-胺基_6-溴-2,2-二甲 基螺[岐烧-4,4，-咪唑]-5，（3W)-酮（120 mg，30%)。 ❹ 步驟7 :
在N2丁在（TC下，向2，_胺基_6_溴_22_二甲基螺[歧烷 4,4 —^]-5(3’/f)-gg(45mg，0.131mmol)KTHF(3mL) 中之溶液中添加NaH ( 5.3 mg，0.131 mmol)。在室溫下攪 拌該混合物1小時。隨後添加MeI( 18 6 mg，〇 131 mm〇i)。 用水中止混合物之反應，且用乙酸乙酯萃取。在真空中濃 縮有機層。利用製備型TLC純化殘餘物以得到2,_胺基_6· 443 201020256 /臭-1，2,2-二甲基螺[〇 克烧·4,4’_ 咪嗅]_5，（/，丑)_ 酮（4〇 mg， 80%)。 H-NMR (MeOD): 1.3 (s，3H)，ι·4〇 (s，3H)，1.85 (d， 1H)，2.25 (d，1H)，3.1 (s，3H)，6.65 (d，1H)，6.8 (s，1H)， 7·20 (s，1H)。 步驟
J〇L B(〇Hfe
Pd(PPh3)4,Na2C03
峻]酮（44.15 mg ’ 0.13 minol)及 3_ 氰基苯基硼酸 <19.25mg，0.13mm〇l)於二甲基笨（5mL)及 Na2C〇3 水 溶液（2 Μ，0.24 mL)中之溶液中添加 pd(pph3)4( 15 13 mg， 〇‘〇13mmol)。在油浴中在9(rc下加熱該混合物隔夜。濃縮 該混合物以得到粗產物，利用製備型TLC純化該粗產物以 得到所需產物3-(2’-胺基-i，，2,2-三甲基-51-側氧基二
氫螺[〇克烷-4,4’·咪唑]-6-基）苯曱腈（1〇 mg’ 15%)。 ^-NMR (MeOD): 2.1 (s, 6H), 3.30 (s, 3H), 4.0 (s, 2H), 7.7 (t，2H)，7.9 (d，2H)，8.1 (d，2H)，8.3 (s，1H)。 實施例113 2’-胺基-1’-甲基-2-苯基螺[π克烷·44，_味唑]·5ι(Γ/^酮（化合 物 133) 444 201020256
KCN.fNH^^ hconh2
勞森試劑
使1-(2-經基苯基）乙酮（30 g，220 mmol )、苯曱搭（23.3 g ’ 220 mmol)及蝴砂（84 g，220 mmol)於乙醇（180 mL ) 及H2〇(300 mL· )中之混合物回流一天。冷卻該反應混合 物，用等體積之Η2〇稀釋且用乙喊萃取。經由無水Na2s〇4 使合併之有機層脫水，過濾且蒸發。利用管柱純化殘餘物 以得到2-苯基口克烷-4-酮（20 g，40%)。
步驟2 :
KCN, (NH4)2C03 ----^ HCONH2
向一玻璃壓力管中裝入2-苯基α克烷-4-酮（8 g, 35.7 mmol)、KCN ( 4.64 g，71.4 mmol)及（NH4)2C03 ( 25.7 g， 267.7 mmol )之混合物。添加甲醯胺（loo mL )以幾乎完 全裝滿該壓力管。在70°C下加熱該混合物24小時，_隨後在 11 0 C下再加熱4 8小時。隨後冷卻該反應混合物且傾倒於冰 445 201020256 上。用濃鹽酸酸化，產生沈澱，過濾該沈澱，用水洗滌兩 次，隨後溶解於乙酸乙酯中，經由NajO4脫水並過濾。在 真空中濃縮濾液以得到殘餘物，利用管柱純化該殘餘物以 得到2-苯基螺[歧烷_4,4'-咪唑啶]-2，,5，-二鲷（2 g，2〇%)。 步驟3 :
將2-笨基螺[D克烷·4 4，_咪唑啶卜2，，5，二鲷（6〇〇 2⑽ mmol)及勞森試劑（825 mg，2.04 mmol )於無水丄4二聘 烷（28 mL )中之懸浮液在回流下加熱24小時。在真空中 濃縮該混合物，且利用管柱純化殘餘物以得到2苯基_2,炉 嗣基螺[η克烷-4,4，-咪唑唆]_5，_酮（300 mg，50%)。 步驟4 :
Mel
丨丨j - [| 向2-苯基·2，·硫酮基螺[0克烷_4,4ι_ 咪 °坐啶]-5，,（200
mg，0.645 mm〇1 )於Me〇H (】〇社）中之溶液中添加Ν_ (51.6 mg ’ 1·29 mmol)於 h2〇 (2 mL)中之溶液。在攪拌ίο 分鐘後，添加 MeI ( 922 mg，6 45 mmol)。^ W ^下加 …、該反應混合物2小時。在真空中濃縮該混合物以得到殘 餘物，利用製備型TLC純化該殘餘物以得到罗基_2、甲 基硫基）-2_苯基螺[0克烷_44，_咪唑]_5，（1，均酮（5〇加， 1 Λ Λ /、 S 446 201020256 * 步驟5 :
NH4I, NHa/EtOH
在一試管中’將Γ-甲基_2’_(甲基硫基）-2-苯基螺[D克烷 _4,4’-咪唑]網（50 mg，0.148 mmol)及 NH4I ( 42.9 mg，0.296 mmol)於 NH3/EtOH ( 4 mL，1.5 N)中之溶液
在微波反應器中在110°C下加熱2-2.5小時。在冷卻後，在 真空中濃縮該混合物以得到殘餘物，利用製備型Tlc純化 該殘餘物以得到2，-胺基甲基笨基螺[〇克烷m 吐]( 5 mg，10%)。 'H-NMR (MeOD): 2.0 (d, 1H), 2.35 (t, 1H), 3.0 (s, 3H), 5.2 (d，0.376H)，5·75 (d，1H)，6.78 (m，2H)，6 99 (d，ih)， 7.16 (t，1H)，7.2 (m，3H), 7.4 (m，2H) 〇 實施例114 化合物134 447 201020256
B(0H)2
NC
PdC^ppf, CS2CO3, 1,4-二聘烷 步驟1 : 依序向一 50 mL圓底燒瓶中添加1-(5-溴-2-羥基苯基） 乙酮（2_0 g，9.3 mmol)及4-第三丁基環己酮（1_43 g，9_3 mmol )。添加MeOH ( 20 mL )以得到澄清溶液，接著添加 吡咯啶（1 mL )。將一冷凝器連接於該RB燒瓶上，且在60 °C下加熱所得溶液兩小時。移除MeOH且將殘餘物再溶解 於 EtOAc ( 30 mL)中，用 1 N NaOH ( 10 mL)及 1 N HC1 (10 mL)洗滌，且經由Na2S04脫水。在真空中移除溶劑以 得到6-溴-4'-第三丁基螺[口克烷-2，Γ-環己]-4-酮（2.41 g， 74% )，其不經純化即用於下一步驟中。 步驟2 : 448 201020256 向一 10 mL CEM微波試管中裝入6-溴-4，-第三丁基螺 [口克烷-2,1'-環己]-4-酮（0.4 g，ΐ·ι mmol)、KCN ( 0,15 g， 2·2 mmol)及（NH4)2C03 ( 0.8 g，7.7 mmol)之混合物。添 加甲醯胺與DMF之2:1混合物（6.5至7 mL)以幾乎完全 裝滿該試管。在CEM微波反應器中在65。(：下加熱所得混合 物5小時。在相同條件下照射另外4個試管（總計1.87 g )， 且合併所得混合物’用濃鹽酸酸化，用EtOAc ( 20 mL )稀 釋且用HzO ( 10 mLx3 )洗滌。經由Na2S04使有機層脫水， ® 且在真空中移除溶劑以得到粗產物，利用急驟層析管柱（〇 至60% EtOAc/己烧）純化該粗產物以得到乙内酿脲mu (42 g，針對回收之起始物質〇 52 g作修正後為26%)。Ms m/z 421 (M+H+)。 步驟3 : 向於lOmLCEM微波試管中之上述乙内醯脲（〇 42 g， 1.0 mmol)於Μ-二聘烷（5 mL)中之溶液中添加勞森試劑 Φ (〇.4〇g，l.0mm〇1)。在CEM微波反應器中在u〇〇c下加熱 所得混合物30分鐘，且冷卻至室溫。在真空中移除溶劑， 且利用急驟層析管柱純化殘餘物以得到硫醇乙内醯脲 134iii ( 0.35 g，81%)。MS m/z 437 (M+H+)。 步驟4 : 向於10 mL CEM微波試管中之上述硫醇_乙内醯脲 (100 mg，0.23 mmol)於河_(2 mL)中之溶液中添加 0.6 N Na0H水溶液（〇_5 mL )。在室溫下槐拌ι〇分鐘後， 添加_ ( 0.5 mL，過量），且在_微波反應器中在 449 201020256 c下加熱該反應混合物ι〇分鐘。在真空中濃縮所得混合物 以得到粗產物，利用急驟層析管柱純化該粗產物以得到二 甲基硫醇-乙内醯腺 134iv ( 25.5 mg，24%)。MS m/z 465 (Μ+Η+) ο 步驟5 : 於微波試管申之上述二f基你硫醇，；内醮驅, (25.5 mg ’ 0·05 mmol)於 NJJ3/_QH ( 7 N，1 mU 中之溶 液中添加NHJ ( 24 mg，0.15 mmol ) »在CEM微波反應器 中在110°C下加熱所得混合物3小時。在反應完成後，在真 空中濃縮該混合物以得到粗產物，利用逆相HPLC純化該粗 產物以得到呈三氟乙酸鹽形式之醯基-胍134v ( 23 mg， 84%)。MS m/z 434 (M+H+)。 步驟6 : 向上述醯基-胍（23 mg，0_04 mmol )於1，4-二聘烧（1 mL)中之溶液中添加過量Cs2C03、3-氰基苯基硼酸及催化 量之Ι,Γ-雙（二苯膦基）二茂鐵二氣化鈀。在脫氣後，在CEM 微波反應器中在120°C下加熱所得混合物30分鐘。在真空 中移除溶劑，且利用逆相HPLC純化殘餘物以得到呈三氟乙 酸鹽形式之最終產物化合物134 ( 2·5 mg，11%)。 NMR (400MHz, CD30D): 8.16-7.84 (m, 2 H), 7.78-7.64 (m, 3 H), 7.52 (s, 1 H), 7.14 (m, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 3.20, 3.14 (兩個單峰，2 H)，2.80-2.10 (m，3 H)，1.98-1.10 (m，6 H)，0.98 (s, 9 H) ; MS m/z 457 (M + H+)。 450 201020256 實施例115 3-(2'-胺基-1’-苯甲基-5'·侧氧基-2-苯基-Γ,5·-二氫螺[0克烷 -4,4'-咪唑]-6-基）苯甲腈（化合物135a及135b)
向於10 mL CEM微波試管中之6-溴-2-笨基螺[α克烧 -4,4'-咪唑咬]-2’，5'-二酮（ 440 mg，1.18 mmol)於 1,4-二聘 烷（3.6 mL)中之溶液中添加勞森試劑（ 477 mg，1.18 O mmo1)。在CEM微波反應器中在110°C下加熱所得混合物 40分鐘’且冷卻至室溫。在真空中移除溶劑，且經急驟層 析管柱純化殘餘物以得到6-溴-2-苯基-2·-硫酮基螺[D克烷 -4,4’-咪唑啶]_5，_酮（238 mg，52%)。MS m/z 389 (M+H+)。 步驟2 : 向於10 mL CEM微波試管中之6_溴_2-苯基-2，-硫酮基 螺[11克燒-4,4’-咪《坐唆]-5’-酮（11〇111层，〇.28 111111〇1)於；\46〇1·! 、5 mL)中之溶液中添加0.6 N NaOH水溶液（1.〇 mL)。在 至’皿下授拌10分鐘後’添加Mel ( 158 mg，1.08 mmol)， 451 201020256 且在室溫下在攪拌下繼續反應2小時。在 町社具空中移除溶劑 . 後，經急驟層析管柱純化殘餘物以得到j，苯甲基_2,_(苯甲 基硫基）-6-溴_2_苯基螺[ti克烷_4,4，_咪唑]_5,〇，η)酮（63 3 mg ’ 39%)。MS m/z 569 (Μ+Η+)。 步驟3 : 向於10 mL CEM微波試管中之1，_苯甲基·2，_(苯甲基硫 基）-6-溴-2-苯基螺[D克烷 _4,4，·咪唑]_5ι(1Ή), (6〇 邮，〇 麵⑷於从…謂麵乂以’^^中之溶液中添加戰工 (50 mg，0.34 mmol)及 NH3/MeOH ( 7 N，2 mL)。在 CEM ❹ 微波反應器中在120°C下加熱所得混合物60分鐘。在真空 中濃縮冷卻之混合物，且經逆相HPLC純化殘餘物以得到呈 三氟乙酸鹽形式之2，-胺基-1，-苯甲基_6_溴·2_苯基螺[〇克烷 -4,4，-味唾]_5，（1，Η)_ 酮（π 3 mg，34% )。⑽ m/z 462 (M+H+)。 步驟4 : 向2’_胺基-1，-苯曱基-6-溴-2-苯基螺[D克烷_4,4，_味 唑]-5’（1Ή)-酮（17.3 mg，0.04 mmol)於 1,4-二聘烷（ι·5 mL) 〇 中之溶液中添加Cs2C〇3 (過量）、3-氰基苯基硼酸（過量） 及催化量之PdChdppf。在脫氣後，在CEM微波反應器中 在130°C下加熱所得混合物3〇分鐘。在真空中移除溶劑， 且經逆相HPLC純化殘餘物以得到呈三氟乙酸鹽形式之 3-((2R，4R)-2’-胺基_1’_苯曱基_5，_側氧基_2_苯基-^,5,二氫 螺[口克燒-4,4’-喷唑]-6-基）苯甲腈（6.0 mg，33%) ( 135a)及 呈三氟乙酸鹽形式之3-((28,411)-2，-胺基-1，-苯甲基-5,-侧氧 452 201020256 ' 基-2-苯基-Γ，5’-二氫螺[D克烷-4,4’-咪唑]-6-基）苯甲腈（0.86 mg，4.8%) ( 135b)。 NMR (400MHz, CD3OD): 7.84-7.60 (m, 4 H), 7.74-7.24 (m, 12 H), 7.12 (d, 1 H), 5.92 (d, 1 H), 4.62 (s, 2 H), 2.60 (d，1 H)，2.42 (d，1 H) ; MS m/z 485 (M+H+) ( 135a)。 ^ NMR (400MHz, CD3OD): 7.74-7.36 (m, 16 H), 7.16 (d, 1 H)，5.24 (d，1 H)，5.08, 5.00 (兩個雙峰，2 H)，2.64 (d，1 H)， 2.56 (d, 1 H) ; MS m/z 485 (M+H+) ( 135b)。 ❹ 實施例116 化合物136
ο 步驟1 : 向於10 mL CEM微波試管中之4-N-Boc-哌啶基-螺-乙 内醯脲（167.3 mg，0_36 mmol)於 1，4_二聘烷（4.5 mL) 中之溶液中添加勞森試劑（144.0 mg，0.36 mmol )。在CEM 微波反應器中在1 50°C下加熱所得混合物40分鐘，且冷卻 453 201020256 至至/JD·。在真空中移除溶劑以得到粗產物硫醇-4-旅咬基-螺 . -乙内酿腺’其不經純化即用於下一步驟中。MS m/z 382 (M+H+) 〇 步驟2 : 依序向上述粗產物於MeCN/H20 ( 3:1，1 mL )中之溶 液中添加(過量）及乙酿氣（過量）。在室溫下橡拌 所得溶液10分鐘，且在真空中移除溶劑。經逆相HPLC純 化殘餘物以得到硫基-4-N-醯基-派咬基-螺-乙内醯腺（8〇 mg，兩步為 52% )。MS m/z 424 (M+H+)。 0 步驟3 : 向於10 mL CEM微波試管中之硫基-4-N-醯基-哌啶基_ 螺-乙内醮脲（80 mg，0.19 mmol)於 MeOH ( 6 mL)中之 溶液中添加0.6 N NaOH水溶液（l.o mL)。在室溫下攪拌 1 〇刀鐘後，添加MeI (1〇〇 eL，過量），在室溫下攪拌該 反應混合物30分鐘，隨後在CEM微波反應器中在601下 加熱20分鐘。在真空中濃縮所得混合物以得到粗產物二甲 基化硫醇-4-N-醯基-娘啶基-螺-乙内醢腺，其不經純化即用 ❹ 於下一步驟中。MS m/z 452 (M+H+)。 步驟4 : 向於10 mL CEM微波試管中之二曱基化硫醇_4_N_醯基 底定基-螺-乙内醯脲（〇19 mmol )於MeOH ( 1 mL )中之 溶液中添加 NH4I (過量）及 NH3/MeOH ( 7 N，1 ·5 mL )。 在CEM微波反應器中在12〇〇c下加熱所得混合物3〇分鐘。 在冷卻後，在真空中移除溶劑，且經逆相HpLC純化殘餘物 454 201020256 以得到呈三氟乙酸鹽形式之4-N-醯基-旅咬基_螺-酿基_胍 (20 mg，25%)。MS m/z 421 (M+H+) 〇 步驟5 : 向4-N-醯基-0底咬基-螺-醢基-胍（2〇 mg，〇.〇5 mmol ) 於1，4_二腭烷（1.5 mL)中之溶液中添加Cs2C〇3 (過量）、 3-氰基苯基硼酸（過量）及催化量之Pdci2dppf。在脫氣後， 在CEM微波反應器中在120°C下加熱所得混合物30分鐘。 在真空中移除溶劑，且經逆相HPLC純化殘餘物以得到呈三 © 氟乙酸鹽形式之4-N-醯基·哌啶基-螺-醯基_胍最終產物化 合物 136 ( 7.0 mg，32°/〇)。 NMR (400MHz, CD3OD): 7.94 (m, 1 Η), 7.86 (m, 1 Η), 7.66 (m，2 H)，7.60 (m，1 H)，7.48 及 7.40 (兩個雙峰，1 H)， 7.16 (m，1 H)，3.34 (m，1 η), 3.86-3.40 (m，3 H)，3.22 (m，1 H)，3.10, 3.06 (兩個單峰，3 h)，2.56, 2.40 (兩個多重峰，2 H)，2.20-1.96 (m，5 H)，1.90-1.62 (m，2 Η) ; MS m/z 444 (M+H+)。 ❹ 實施例117 4-(2’-胺基- l1-甲基-5，-侧氧基-2-苯基-1，，5，-二氫螺[口克烷 _4,4’-味°坐]-6-基）二甲基胺基）乙基）苯甲醯胺（化合物 137)
455 201020256 在Ar2下在10 mL燒瓶中，依次以於l54_二聘烷（i mL) 中之2，-胺基-6-溴-1，-甲基_2·苯基螺[D克烷_4 4，_咪 唑]-5’（ri/)-酮（20 mg，0.052 mmol )、Cs2C03( 2 N，0.3 mL ) 及4-(2-(二曱基胺基）乙基胺甲醯基）苯基硼酸（25 mg, 〇ι 〇4 mmol)處理 Pd(PPh3)2Cl2 ( 10 mg，0.01 mmol)。在 ΑΓ2 下 在微波申在12:0戈下加熱讓混合物30分鐘。在真空中濃縮 該反應混合物以'得到殘_餘物，利、用製備型TLC及._HP:LC純 化該殘餘物以得到4-(2，-胺基·1，_甲基_5，·側氧基_2_苯基 -l'，5'·二氫螺[〇克烧-4,4’_咪唾]-6-基）-#-(2-(二甲基胺基）乙 基）苯甲醯胺（4.68 mg，18%)。Ih-NMR (MeOD): 2.47 (m, 1H)，2.63 (m，1H)，3.01 (s，6H)，3.30 (s，3H)，3.42 (m，2H)， 3.79 (m，2H)，5.88 (m，1H)，7.17 (m，1H), 7.39 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.76 (m, 2H)，7.96 (m, 2H)。 實施例118 3-(2’-胺基-5’-側氧基-2-苯基2,2-三氟乙基）-Γ，5，-二氫 螺[口克烷-4,4’-_ »坐]_6_基）苯甲腈（化合物138) 456 201020256 (CF3CO)2〇 Φ — ~^ F3Ci^Sv〇Tf e比咬 ^
B(〇H)2
Pd(PPh3)2CI2 CS2CO3 1.4_二曙炫 h2n /—cf3 實驗數據：
f3c 广。Tf 步驟1:三氟曱烷磺酸2,2,2-三氟乙基醋 混合於冰浴中冷卻之2,2,2-三氟-乙醇（6.21111^)、°比咬 (6.8 mL )及 CH2C12 ( 20 mL)。經約 45 分鐘添加 Tf20 ( 25 g)e在15分鐘後，添加水，分離各層且用水萃取。經由Na2S〇4 使有機層脫水且經由短路徑蒸餾裝置濃縮（8 g，54% )。
❹ 步驟2: 6-溴-2-苯基-1，-(2,2,2_三氟乙基）-2，-(2,2,2-三氟乙基 硫基）螺[口克烷-4,4'-咪唑]-5，（1，β>酮 向6-溴-2-苯基-2，-硫酮基螺[D克烷-4,4，-咪唑啶]_5，_酮 (113 mg，0.29 mmol)於 DMF( 7 mL)中之溶液中添加 Cs ca (190 mg，0.58 mmol)及三氟甲烷磺酸2,2,2_三氟乙基酯 ( 204 mg，〇.87mmol)。在攪拌2天後，用Et〇Ac自水中萃 取混合物。用水及鹽水洗滌合併之有機層 脫水’隨後濃 457 201020256 縮以得到殘餘物，利用製備型TLC純化該殘餘物以得到6_ 廣-2-苯基]’_(2,2,2三氟乙基WWW·三氟乙基硫基）螺[口克 烧-4,4、咪唑]-5,(1，孖)-酮（60mg，36%)。 F3V。
步驟3 : 2’-胺基_6_溴_2_苯基_Γ_(2,2,2_:氟乙基）螺[歧烷·4,4，_ 咪唑]-5，（l，/f)_ 酮 在一試管中，將6-溴-2-苯基-l，-(2,2,2-三氟乙 ® 基）_2 -(2,2,2-三氟乙基硫基）螺[p克烧_4,4’-β米嗤]_5，（1，丑)-_ (60 mg)、ΝΗ4Ι ( 1〇 mg)於 NH3/Et0H 溶液（2 mL，i 5 Ν) 中之溶液在微波反應器中在110。〇下加熱2_2 5小時。在冷 卻後，在真空中濃縮該混合物以得到殘餘物，利用製備蜇 TLC純化該殘餘物以得到2，-胺基-6-溴-2-苯基-1，_(2,2,2-三 氟乙基）螺[D克烷-4,4，-咪唑]-5·(Γ/〇-酮（30 mg，61%)。
BiOHfe
Pd(PPh3)2Cl2 〇®2〇〇3 1，本二聘烧 步驟4 : 3-(2，-胺基-5，-側氧基-2-苯基-1，_(2,2,2-三氟乙 基）-Γ，5'-二氫螺[D克烷·4,4'_咪唑]-6-基）苯曱腈 在Ar2下在1〇 mL試管中，依次以於1，4-二聘烧（1 mL) 中之2'-胺基-6-漠-2 -苯基- l'-(2,2,2 -三氟乙基）螺[0克烧_4,4 -咪 坐]-5’（1’//)-酮（20 mg，0.044 mmol )、Cs2C03 ( 2 Μ， mL )及3-氰基苯基硼酸（13 mg，0.088 mmol )處理 458 201020256
Pd(PPh3)2Cl2 ( l〇 mg)。在微波反應器中在i20°c下加熱該 混合物0.5小時。在真空中濃縮該反應混合物以得到殘餘 物，利用製備型TLC純化該殘餘物以得到純的3-(2'-胺基 -5·-側氧基-2-笨基-1，-(2,2,2·三氟乙基）-1，，5，-二氫螺[〇克烷 -4,4’-咪。坐]-6-基）苯曱腈（3.7 mg，12%)。W-NMR (MeOD): 2.27 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 5.83 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.26(m, 1H), 7.32 (m, 5H), 7.59 (m, 3H), 7.76 (m, 1H)，7.81 (m，1H)。 ❸ 實施例119 2'-胺基-6-(4-(苯甲氧基）苯基）_i，_甲基_2_苯基螺[口克烷_4,4，_ 咪唑]-5'(l'/)〇-酮（化合物139)
中之2’-胺基-6-溴-1，-曱基-2-苯基螺[〇克烷_4,4，-味 «坐]-5’（Γ//·)-酮（20 mg，0.052 mmol )、Cs2C〇3 ( 2 N，0.3 mL ) 及4-(笨曱氧基）苯基领酸（24 mg，0· 104 mmol )處理
Pd(PPh3)2Cl2( 10 mg，0.01 mmol )。在 Ar2 下在微波中在 i2〇°c 下加熱該混合物30分鐘。在真空中濃縮該反應混合物以得 到殘餘物，利用製備型TLC及HPLC純化該殘餘物以得到 2^胺基-6-(4-(苯甲氧基）苯基）-1·-甲基-2-苯基螺[σ克烷_4 4,_ 咪唑]yUW)-酮（1.75 mg’ 7%)。W-NMR (MeOD): 2.46 (m 459 201020256 1H), 2.59 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 5.83 (m, 1H), * 7.04 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.38 (m, 4H), 7.45 (m, 4H)，7.50 (m, 4H)，7.56 (m, 1H)。 實施例120 甲基:.-3’-(嚷’氧暴-後基苯基螺[;0克.烧-4,5’-[:l，.2,4]'聘 二峻]-6 -醇（化合物14 0)
步驟1 :(五)-#-(6-羥基-2-苯基d克烷-4-亞基）氰胺 在室溫下在15分鐘内，向6-(苯〒氧基）-2-苯基u克烷_4_ 酮（211.2 mg ’ 0.64 mmol)於無水 DCM ( 5 mL)中之溶液 中逐滴添加TiCl4 ( 1 Μ於DCM中之溶液，1.3 mL，1.3 mmol )。在添加後，再攪拌該混合物1小時。向該混合物中 逐滴添加雙-三甲基矽基碳二亞胺（262 mg，〇 32，1408 mmol )。在添加後，再攪拌所得混合物丨8小時。將該反應 晨合物傾入冰水（25 g )中且用dcm ( 3 X 15 mL )萃取。經 460 201020256 由無水Na2S04使合併之有機相脫水，過濾，隨後濃縮以得 到〇E)-iV-(6-羥基-2-苯基u克烷-4-亞基）氰胺（140 mg，83%)， 其不經進一步純化即用於下一步驟中。
❹
步驟2: 3，-胺基-2，-曱基-2-苯基-2,丑螺[D克烷-4,5，-[1，2,4]腭 —σ坐]_ 6 -醇 依序向甲基羥基胺鹽酸鹽（28 mg，0.326 mmol)於無 水MeOH( 8 mL)中之溶液中添加NaOMe( 25wt·%之MeOH 溶液，15.83 mg，0.294 mmol)及（五羥基-2-苯基口克 烧4-亞基）氰胺（86 mg’ 0.326 mmol)。在搜拌1〇分鐘後， 在真空中移除溶劑。將殘餘物溶解於DCM ( 15 )中並過 濾且在真空中移除溶劑以得到粗產物，利用製備型TLC 純化該粗產物以得到3，_胺基甲基_2_笨基_2,好螺[d克烷 4’5 [1’2,4]聘一 η坐]-6-醇（2〇 mg，2〇%)。ihnmr (CDCl3): 7.3〇-7.51(m，5H)，6.95(s，1H) 6 69 (m，2H)，5i5(t 3H)， 2.98(s，3H)，2.28(d，2H)，i n(s，ih)。
K2C03，CH3C〇CH3
步驟3 : 6-(苯甲氧基）_2，_甲基 4,5’-[1，2,4]聘二唑]-3，-胺及2，田|”/—& ( 牧次2 甲基_3'-(苯氧基胺基）-2-苯 基-2·Η·螺[0克烧-4,5’-[1，2,4]聘二唾]_6_醇 -2-苯基-2’丑-螺[u克烷 461 201020256 將3,胺基-2，-甲基-2-苯基-2，i7-螺（II克烷·45,·(12,4)聘二· 唑）-6-醇（30 mg ’ 0.096 mmol)、（漠曱基）苯（21 45 历 0.125 mmol)及 k2C03 ( 16 mg，〇_U5 mmol)之混合物§溶 解於丙嗣中，隨後在室溫下攪拌該混合物24小時。 冷 卿ί慮該 混合物並濃縮。利用製備型HPLC純化殘餘物以得到6 (笨 &氧基)-2，-甲夢-2-苯基-2，π蜾[口克烧 唑]-3’-胺（140) ( 0.95 mg’3%)。i-NMR (MeOD): 7.32-7 56 (m，10H)，6.91-7.23 (m，3H)，5.12 (d，2H)，5.23 (t，2H)， 3.31 (s, 3H), 2.73 (m, 1H), 2.32 (m, 1H)； ❹ 2’-甲基-3^(苯氧基胺基）-2-苯基-2汾-螺[〇克烷-4,5·-[1，2,4]聘 二唑]-6-醇（1·〇5 mg，3%)。】H-NMR (MeOD): 7.32 (s，6Η)， 7.20 (s, 2H), 7.06 (s, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.74 (t, 2H), 4.91 (d, 1H), 4.25 (d, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.37 (d, 2H), 1.86 • (t，3H)。 實施例121 6-溴-2'-曱基-2-(吡啶-2-基）-2，丑-螺[口克烷-4,5·_[1，2,4]聘二 唑]-3'-胺（化合物142)
實驗數據： 462 201020256
步驟1 : 1-(5-溴-2-羥基-苯基）-3-吡啶-2-基-丙烯酮 在一瓶中混合1-(5-溴-2-羥基-苯基）-乙酮（12 g，56 mmol )、〇比咬-2-經（5.4 mL，56 mmol )、EtOH( 96%，67 mL ) 及NaOH ( 19.75 g，494 mmol )。劇烈授拌該混合物0.5小 時，隨後過濾。將該混合物傾入HC1 ( 1 N，500 mL)中並 過濾。乾燥固體以得到1-(5-溴-2-羥基-苯基）-3-吡啶-2-基-丙烯酮（10 g，59% )。
步驟2 : 6-溴吡啶-2-基-卩克烷·4-酮 將1-(5 -溪-2-經基-苯基）-3-°比咬-2_基-丙稀酮（13 g，43 mmol)溶解於 H20 ( 321 mL)及 EtOH ( 107 mL)中。隨後 添加NaOH( 1.72 g ’ 43 mmol)。攪拌該混合物隔夜並過遽。 將濾祷溶解於EtOAc中且用HzO洗滌兩次。使有機層脫水 並過濾。濃縮濾液以得到6-溴-2-吡啶-2-基-卩克烷-4-綱（2,22 g> 17%)〇1H-NMR (CDC13): 3.14 (m, 2H), 5.57 (m} 1H), 6.98 (m，1H)，7.29 (m，1H)，7.57 (m，1H)，7.76 (m，1H), 8.00 (m 1H)，8.61 (m，1H)。 ’
步驟3 : 6-溴-2-吡啶-2-基-D克烷亞基-氰胺 在室溫下在15分鐘内，向6-溴-2-吡啶-2-基克烷_4 m ( 303 mg，1 mmol)於 DCM ( 10 mL) 中之溶液中遂滴 463 201020256
步驟4: 6-漠-2，-甲基-2-(吼啶_2-基）-2,仏螺[π克烷-4,5,-12,4] 腭二唑]-3'-胺 添加TiCl4 ( 4 mL，1 Μ之CH2C12溶液）。在攪拌1小時後， 逐滴添加N，N，-甲二亞基雙（1,1，1-三甲基矽烷胺）（0.5 mL， 2.2 mmol)。在室溫下攪拌該混合物隔夜且傾入冰水（5〇 g) 中。用（：112(：12萃取水層，且合併有機層。使有機層脫水且 濃縮以得到粗產物6-';臭-2比咬-2-基-卩克烧-4-亞基-氰胺（300 mg，920/〇 ) 依序向ΛΓ-甲基-羥基胺鹽酸鹽（31 mg，〇 3ι _υ於 Me〇H( 4 mL )中之溶液中添加Me〇Na( 〇 %社，25%(肌 之MeOH溶液）及6-演-2-»比咬_2·基.口克燒_4亞基氣胺（ι〇< mg，0·31 mmol)。在攪拌 10 分错 ..^ ^ 刀鐘後’在真空中移除溶劑。 利用製備型TLC純化殘餘物以
τ初从传到6·溴-2，-甲基_2_(吡啶_2 基）-2,丑-螺[口克烷 此―唾]-3，-胺（45 mg，40%)' ^-NMR (MeOD): 2.13 (m ^ !«), 2.48 (m, 1H), 3.08 (m, 3H) 5.32 (m，1H)，6.86 (m，1H) ’，/.36 (m，2H)，7.51 (m，1H〕 7.68 (m, 1H), 7.90 1H), 8.52 (m, lH) 〇 實施例122 烷-4,5，-[1,2,4]腭二 6-溴-2，-甲基-2-(吡啶_3_基）_2，孖螺[口克 唑]-3·-胺（化合物143) 464 201020256
步驟1 ··(五）-ΛΓ-(6-溴-2-(吡啶-3-基）〇克烷-4-亞基）氰胺 在避光條件下在室溫下在15分鐘内，向6_溴_2_(吡啶 ❿ _3_基）0克烧-4-酮（l.Og’ 3.3 mmol)於無水 DCM ( 20 mL) 中之溶液中逐滴添加TiCl4( i Μ於DCM中之溶液，2.5 g， 13.2 mmol)。在添加後，再攪拌該混合物1小時。向該混合 物中逐滴添加雙-三甲基矽基碳二亞胺（135 g，7 26 mmol )。攪拌所得混合物隔夜。將該反應混合物傾入冰水 中，用DCM萃取。經由無水Na2S〇4使合併之有機相脫水 並過濾5。濃縮濾液以得到（五)_仏（6_溴_2_(β比啶_3_基）0克烷·4_ 亞基）氰胺（687 mg，64%)，其不經進一步純化即用於下〜 ©步驟中。
步驟2· 6-漠_2，_甲基_2_(n比啶_3基）2,丑螺[歧烷_4,5,七 腭二唑]-3，-胺 ，，j 依序向曱基羥基胺鹽酸鹽（176 mg，2」mm〇1)於無水 H(l5mL)中之溶液中添加Na〇Me ( 25% ( Wt.0/〇)之 MeOH冷液，〇 47社，i 89瓜福）及⑹备（6漠_2十比啤 465 201020256 -3-基风烧-4-亞基)氰胺（ 687 mg，2i _〇1)。在授拌ι〇 分鐘後，在真空中移除溶劑。將殘餘物再溶解於DCM (15 社）中。過濾該混合物，且移除溶劑以得到殘餘物，利用 製備型TLC純化該殘餘物以得f|J 6漠_2，甲基 基）-27/-螺[〇克燒-4,5|_Π，2,觸二嗤]_3，胺（i9〇mg 24%)。 ^-NMR (M^OD): 2.18-2.25 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 3.09 (S, 3H), 5.34-5.38 (m, IH), 6.81-6.86 (t, 1H), 7.37-7.40 (m, 1H>, 7.45-7.55 (m, 1H), 7.62 (S} 1H), 7.97-7.99 (m, 1H), 8.52-8.54 (m，1H)，8.66 (d，1H)。 ’ ’ 實施例123 8-氣-2’-甲基-2’丑，11丑-螺[二苯并[b f]氧呼_1〇,5,·[ΐ 2,4]聘二 u坐]-3'-胺（化合物144)
步驟1 : 2-(2-溴苯基）乙酸甲酯 向2-(2-溴苯基）乙酸（2 g，9.3 mmol )於無水甲醇（2〇 mL·)中之溶液中添加4_曱基苯磺酸水合物（i 767 g，9 3 mmol )。加熱該混合物至回流歷時3小時。在真空中移除溶 劑。添加乙鍵及水。用水及鹽水洗滌有機相，隨後經由 466 201020256
NaJO4脫水，過濾且濃縮以得到2-(2-溴苯基）乙酸甲酯（2 g，80% )，其不經純化即用於下一步驟中。
步驟2 : 2-(2-(4-氣苯氧基）苯基）乙酸 將2-(2-漠苯基）乙酸甲醋（10 g，43/7 mm〇1)及4·氣 苯酚5.61 g，43.7 mmol)溶解於二聘烷（15〇 m]L)中，同時 升溫至50°C °在惰性氮氣大氣中在攪拌下，向所得溶液中 Ο 添加碳酸鉋（28.35 g，87.4 mmol)及氣化銅⑴（〖73 g， 17_48 mmol)。最後’向綠色懸浮液中添加NN_二甲基甘胺 酸（0.9 g，8.74 mmol)。在攪拌下在加熱該混合物 2天。經矽藻土（dicalite)過濾該混合物，用二聘烷（2〇 mL) 洗蘇。在真空中移除二腭烷留下微棕色油狀物。向油狀物 中添加EtOAc，且藉由添加1 M HC1調整所得混合物之pH 值至1。用飽和鹽水洗滌有機相，經由Na2S04脫水且在真 空中農縮以得到粗產物，利用管柱層析純化該粗產物以得 ® 到2-(2-(4-氣苯氧基）苯基）乙酸（8 g，70%)。
將2-(2-(4-氣苯氧基）苯基）乙酸（21 g，8 mmol)及PPA 、21 g ’ 148 mmol)之溶液加熱至回流隔夜。隨後該混合物 且在真空中移除濾液，溶解於Ch2C12中，過濾。蒸發溶劑 以得到粗產物’利用管柱層析純化該粗產物以得到6-溴 467 201020256 -2-(四氫-2H-哌喃_4_基）D克烷-4-酮
(1.7 g，80%) 〇 TMSN=C=NTMS TiCI4. DCM
步驟4 : 氣二苯并[b，f]氧呼_1〇(11丑)亞基）氰胺 8-氣二苯并[b,f]氧呼 於無水 PCM.( 30. ml/) 在室溫下在15分鏤内，向 -10(1 ( 732 mg 5 3.84 mmol) 中之溶液中逐滴添加TiCW !河於DCM中之溶液，7 8瓜卜 7·8 mmol)。在添加後，再攪拌該混合物1小時。向該混合 物中逐滴添加雙·三甲基矽基碳二亞胺（i 48 g，i 89 ， 〇 8.46 mmol)。在添加後’再攪拌所得混合物18小時。將該 反應混合物傾入冰水（1〇〇 g)中，用DCM ( 3x5〇 mL)萃 取。經由無水NkSO4使合併之有機相脫水並過濾。濃縮濾 液以得到（五)-Λ/·-(8-氣二苯并[b，f]氧呼- ΐ〇(ι ι//)_亞基）氰胺 (500 mg，68% )，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟5 : 8-氣·2，_甲基-2,丑，11//-螺[二苯并[b，f]氧呼 -10,5，-[1，2,4]腭二唑]-3，-胺 依序向甲基羥基胺鹽酸鹽（50.16 mg，0.6 mmol)於無 水MeOH (6 mL)中之溶液中添加NaOMe ( 25% ( Wt·% ) 之 MeOH 溶液，0.12 mL，0.54 mmol)及（£)-^-(8-氣二苯并 [b，f]氧呼-ΙΟ(ΙΙβ)-亞基）氰胺（160 mg，0.6 mmol)。在授拌 10分鐘後’在真空中移除溶劑。將殘餘物再溶解於DCM( 1〇 468 201020256 4 中。過濾該混合物，曰狡 瞢扭届菥妯外兮成Λ 移除溶劑以得到殘餘物，利用 目柱層析純化該殘餘物 仲到化合物144( 1〇〇 mg，80%)。 !H-NMR (CDC13): 3.20 , ’ H)’ 3.48 (m，2H)，1·95 (m，1H), 3.51 (m，1H)，7.12 (m，1H) >»，/.18 (m，3h) 7.22 (m，2H)， 7.32 (m，1H)，7.48 (m，1H)。 實施例124 6-漠-7- H _2'_ 曱基-2-笨基 _2，// *爱 Γ ：»： & ❿ 丞 2 开螺[口克烷-4,5，-[l，2,4] 唑]-3’-胺（化合物146) ❹
Br
AlClg AICi3
α
CHO
NaOH Ο
TMSN=C=NTMS 丁Cl4· DCM
步驟1 :乙酸4-溴-3-氟苯酯
aici3
F 丫 'OH 步驟2: 1-(5-溴-4-氟-2·羥基苯基）乙酮 將乙酸 4-溴-3-氟苯酯（30 g，0.13 m〇l)及 A1C13( 34.32 469 201020256 g，0.26 mol)之混合物在120-140°C下攪拌2小時。冷卻該 反應混合物至60-80°C，且添加冰水且用EtOAc進行萃取。 用鹽水洗滌有機層，脫水且濃縮以得到殘餘物，利用管枉 層析純化該殘餘物以得到1 - (5 -漠-4 -敗-2 -經基苯基）乙酮 (20 g . 67%) 〇 'H-NMR (CDC13)： 2.61 (s, 3H), 6.76 (d5 1H), 7.92 (d，lH)，12.41 (s，1H)。
步驟3 : 1-(5-漠-4-氟-2-經基苯基）-3-苯基丙-2-稀-1__ 在一瓶中混合1-(5->臭-4-襄-2-經基苯基）乙鋼（8.63 g，
37.15 mmol)、苯甲搭（3.94 g，37.15 mmol)、EtOH ( 96%， 45 mL )及 NaOH ( 13.08 g，327 mmol )。劇烈授拌該混合 物0.5小時’隨後過濾。將該混合物傾入HC1 ( 1 N，50 mL ) 中並過遽。乾無固體以得到1-(5 ->臭-4 -氣-2 -經基笨基）-苯 基丙-2-烯-1-酮（10.8 g，91%) »
Ο
NaOH
步驟4 : 6-溴-7-氟-2-苯基σ克烷-4-酮 將1-(5-溴-4 -氟- 2-，基苯基）-3-苯基丙-2-稀- ΐ__ ( 8 g，33.75 mmol)溶解於 Η20 ( 252 mL )及 EtOH ( 84 mL ) 中。隨後添加NaOH ( 1.35 g ’ 33.75 mmol )。授拌該混合物 隔夜並過濾。將濾餅溶解於EtOAc中且用HaO洗條兩次。 使有機層脫水並過濾。濃縮濾液以得到溴氟-2·苯基α克燒 -4-酮（5.8 g，54%)。iH-NMR (C〇Cl3): 2.85 (m, 1Η), 3·04 1H), 5.43 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 7.37 (m, 5H)} 8.07 (m 470 201020256 1 1H)。
步驟5 : #-(6-溴-7-氟-2-苯基π克烷-4-亞基）氰胺 在室溫下在15分鐘内，向6-溴-7-氟-2-苯基σ克烧_4_酮 (400 mg ’ 1.25 mmol)於DCM ( 10 mL )中之溶液中逐滴添 加TiCl4( 2.5 mL，1 Μ之CH2C12溶液）。在攪拌1小時後， 逐滴添加N，N'-曱二亞基雙（1，1，1-三甲基梦燒胺）（0.62 © mL ’ 2·75 mmol )。在室溫下攪拌該混合物隔夜且傾入冰水 (50 g)中。用萃取水層’且合併有機層。使有機層 脫水且濃縮以得到粗產物iV~(6-漠-7-氟-2-苯基卩克炫ι _4_亞基） 氰胺（327 mg，78%)。i-NMR (CDC13): 3.19 (m，1H)，3.49 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.41 (m, 5H), 8.27 (d 1H)。
步驟6: 6-溴-7-氟-2·-甲基-2-苯基-2·丑-螺[口克idi，24] 聘二唑]-3·-胺 依序向W曱基-羥基胺鹽酸鹽（35 mg，〇 355 mm〇1) 於 MeOH (5mL)中之溶液中添加 MeONa (0.07 mL，25% (Wt.)之MeOH溶液）及#-(6-溴-7-氟-2-苯基u克烷·4_亞基） 氰胺（122 mg，0.35 5 mmol)。在攪拌10分鐘後，在真空中 移除溶劑。利用製備型TLC純化殘餘物以得到6_漠_7_氣_2,_ 471 201020256 甲基-2·苯基-2’//-螺[口克烷-4,5’-[l，2,4]聘二唑]·3·_ 胺（3〇 ^ mg > 30%) 0 ^-NMR (MeOD): 2.18 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 3.08 (d, 3H), 5.28 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 7.38 (m, 5H), 7.61 (m，1H)。 實為例125, 化合物148
步驟1 :化合物148 在Ar2下在10 mL燒瓶中，依次以於[1，4]二腭烷（2 mL) 中之胺 117i ( 52 mg ’ 0.14 mmol)、Cs2C03 ( 2 N，0.5 mL) 及 3-丁氧基苯基领酸（51 mg，0.28 mmol )處理 pd(PPh3)2Cl2 (10 mg，0_01 mmol)。在Αγ2下在微波中在120°C下加熱該 混合物30分鐘。在真空中濃縮該反應混合物以得到殘餘 物，利用製備型TLC純化該殘餘物以得到純的最終產物 ❹ (0.50 mg，10%)。iH-NMR (MeOD): 1.01 (m，3H), i 32 (m 1H), 1.53 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.87-2.05 (m} 4H), 2.95 (m 1H)，3.35 (m，3H)，3.63 (m，2H)，3.76-3.87 (m，2H)，4 〇4 (m’ 2H)，6.87 (m, 1H)，7.12 (m，3H)，7.35 (m，1H)，7.s〇 (以 0.5H)，7.68 (m，0·5Η. )，7.82 (m，1H)。 實施例126 472 201020256
3-(3，-胺基-2，-甲基-3-苯基-3,4-二氫-2H，2’H-螺[苯并[b]氧呼 _5,5,-[1，2,4]腭二唑]_7-基）苯甲腈（化合物153)
步驟1 : 4-(4-溴苯氧基）丁酸 將 4-溴-苯酚（172 g，1 mol)、4-溴-丁 酸乙酯（212 g， 1.1 mol)及 K2C〇3 ( 250 g，1.8 mol)溶解於 DMF( 1000 mL) ❹ 中，在室溫下攪拌該混合物隔夜。移除溶劑且向殘餘物中 添加水’用乙酸乙醋萃取混合物，用鹽水洗滌有機層，且 經由NaJO4脫水。移除溶劑，向殘餘物中添加Na〇H(3 M， 1000 mol)及CH3OH ( 600 mL)，在7(rc下攪拌該混合物 30分鐘且濃縮，將殘餘物溶解於Η"中，且用乙醚洗滌該 混合物’肖HC1酸化水層，且用乙酸乙酯萃取混合物，用 鹽水洗務有機層，經由Na2S〇4脫水，漠縮以得到粗產物 4-(4-漠苯氧基）丁酸（239g，98%)〇
步驟2 : 4-(4-溴苯氧基）丁醯氣 473 201020256 將4-(4->臭苯氧基）丁酸（39 g，25.6 mmol )溶解於SOCU (100 ml )中。加熱該混合物至回流隔夜。在真空中濃縮該 混合物以得到4-(4-溴笨氧基）丁醯氣（27.6 g，67%)。
步驟3 : 7-漠·_-3,4-二氫苯并[b]氧呼- 5(2H)-嗣 在0°C下在40分鐘内將4-(4-溴苯氧基）丁醯氣（27.6 g，100 mmol)於DCM( 200 mL)中之溶液逐滴添加至A1C13 (50 g，0.38 mol)於 DCM ( 100 mL)中之溶液中，在 〇〇c 下攪拌該混合物1.5小時’隨後在室溫下攪拌隔夜。將混合 物添加至經攪拌之濃鹽酸（500 mL )及冰之混合物中，隨 後攪拌1 _5小時。用DCM萃取混合物，用]sfaHC03洗滌， 經由NaiSCh脫水且濃縮以得到粗產物7-溴-3,4-二氫苯并[b] 氧呼-5(2H)-酮（25 g，96%)。
Ο BsTO
步驟4 : (7-溴-2,3-二氫苯并[b]氧呼-5-基氧基）（第三丁基）二 曱基矽烷 在虱氣下在室溫下’向於DC M( 100 mL )中之7 -漠-3,4· 二氫苯并[b]氧呼·_5(2Η)_嗣（3 g，12.6 mmol )及三乙胺（1〇 mL’ 18.9 mmol)中逐滴添加第三丁基二曱基（三氟曱基確 瞌基）矽烷（3.06 g，12.4 mmol)，在室溫下攪拌該混合物j 小時。用NaHCOs洗滌該混合物，經由Na2S04脫水，濃縮 以得到粗產物（7-漠-2,3-二氫苯并[b]氧呼-5 -基氣基）（第三 丁基）二曱基矽烷（3.40 g，81%)。 201020256
步驟5: 7_漠苯并[b]氧呼_5(2h).
二中濃縮該混合物，隨後利用管柱層析來純化以得到7_溴 J用官往層析來純化以得到7_溴 g» 94%)〇 !H-NMR (MeOD): 4.71 苯并[b]氧呼- 5(2H)-_ ( 4.5 g，94%)。h-ivivili fMArm、. /L ?! 1H), 8.06 (m, 1H) ° φ 加，2Η)，6.38 (m，1Η)，6·76 (m，1Η)，6.99 (m，1Η)，7.54 (m，
步驟6 : 7-溴-3-苯基-3,4-二氫苯并[b]氧呼-5(2H)-酮 在-78°C下’向 7-溴苯并[b]氧呼-5(2H)-酮（1.33 g，5.6 mmol )、CuBr-SMe2 ( 60 mg ’ 0.3 mmol)及 HMPA ( 2.058 g， 11 _5 m;mol )於THF (30 mL)中之溶液中添加溴化苯基鎂 (3.0 Μ ’ 3 · 7 mL· )，在-78C下搜掉該混合物1小時。用jjci © (1 0%’ 5 mL)中止混合物之反應，用乙氧基乙烷萃取，隨 後用NaHC03、鹽水洗滌，經由Na2S04脫水，滚縮且利用 管柱層析來純化以得到7-漠-3 -苯基-3，4-二氫苯并[b]氧呼 -5(2H)-酮（300 mg ’ 17%)。W-NMR (CH2D2): 3.11 (m，2H)， 3.49 (m， 1H), 4.28 (m，2H), 6.93 (m， 1H)， 7.17 (m， 1H) 7.23 (m，4H)，7.45 (m，1H)，7.83 (m，1H)。
步驟7: (7 -漠-3 -苯基-3,4 - 一氫本并[b]氧呼_5(2h) -亞基） 475 201020256 氰胺 在室溫下在15分鐘内，向7_溴_3_苯基_34二氫苯并 氧呼 5(2H)’（ 158 mg ’ 〇·5 mmol)於 DCM ( 5 mL)中之 /合液中逐滴添加TiCl4 ( 1 mL，1 M之CH2C12溶液）。在攪 拌1小時後，逐滴添加NNl曱二亞基雙（1，丨」三甲基矽烷 f ) ( 〇.25斧，lU ·ο1) β在寫屬下攪拌該爲合物隔夜且 傾入冰水（25琴）中。用CHK】2萃取水層，且合併有機層。 使有機層脫水且濃縮以得到粗產物N (7溴_3苯基-3,4二 氮苯并[b]氡呼_5(2Η)·亞基)氰胺（16〇 mg，94% )。
步驟8 . 7-溴-2’-甲基-3-苯基·3,4-二氫-2Η，2Ή-螺[苯并[b]氧
呼-5,5，-[1，2,4]聘二唑]-3，-胺 依序向iV-曱基-羥基胺鹽酸鹽（42 mg，〇 5 mm〇1)於 MeOH( lOmL)中之溶液中添加 Me〇Na(〇」mL，25〇/〇(Wt )
之MeOH溶液）及Ν·(7_溴_3_苯基_3,4•二氫苯并[b]氧呼 -5 (2H)-亞基）氰胺（170 mg ’ 0.5 mmol )。在攪拌1〇分鐘後， 在真空中移除溶劑。利用製備型TLC純化殘餘物以得到6_ 溴-2’-甲基-2’H-螺[口克烷-4,5'-[1,2,4]聘二唑]-3，-胺（14〇 mg，72% )。
步驟9: 3-(3’-胺基-2’-曱基-3-笨基_3,4-二氫-2Η，2Ή-螺[苯并 476 201020256 [b]氧呼-5,5，-[l，2,4]聘二唑]_7_基）苯甲腈 在Ah下在i〇 mL燒瓶中，依次以於[i 4]二腭烷（2 〇 mL)中之7-溴-2’-甲基-3-苯基-3,4-二氫_2Η,2Ή-螺[苯并[b] 氧呼-5,5 -[1，2,4]聘二唾]_3，_胺（77.4 mg，0.2 mmol)、Cs2C03 (2N，1 mL)及3-氰基苯基硼酸（58 8 mg，〇4 mm〇1)處 理 Pd(PPh3)2Cl2 ( 3 mg，〇_〇〇3 mmol)。在 Ar2 下在微波中在 120 C下加熱該混合物3〇分鐘。在真空中濃縮該反應混合 物以彳于到殘餘物，利用製備型TLC及HpLC；純化該殘餘物 © 以彳于到3-(3’-胺基-2’-甲基-3-苯基-3,4-二氫-2Η，2Ή-螺[苯并 [b]氧呼-5,5，-[1，2,4]聘二唑]-7-基）苯甲腈（20 mg，24%)。 H-NMR (MeOD): 2.67 (m, 2H), 3.48 (m, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.88 (m, 0.3H), 4.19 (m, 0.7H), 4.50 (d, 1H), 7.23 (m, 6H), 7.66 (m, 3H)，7.81 (m，1H)，8.02 (m，3H)。
實施例M27 化合物154
Pd(PPh3)2Cl2 Cs2C〇3 1,4-二聘烷 1
B(OH)2
步驟1 :化合物154 在Ar2下在10 mL試管中，依次以於1，4·二聘垸（2 mL ) 中之 1 ( 40 mg，0.1 mmol)、Cs2C03 ( 2 N，0.4 mL)及 3-氰基苯基硼酸（29 mg，0.2 mmol)處理 Pd(PPh3)2Cl2 ( 10 mg)。在微波中在120°C下加熱該混合物30分鐘。在真空中 477 201020256 , 濃縮該反應混合物以得到殘餘物，依序利用製備型TLC及 ^ 製備型HPLC純化該殘餘物以得到目標分子化合物154 (11 mg，10%)。tH-NMR (MeOD): 1_80 (m，1H)，2.01 (s，3H), 2.23 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.39 (m, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.92(m, 1H), 4.34 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.^2 (in, 2H) ° 實施例128 3-(2-(2,2-二曱基四氫-2//-哌喃-4-基）-3’-亞胺基-2’-甲基螺 © [口克烷-4,2,4]腭二唑啶]-6-基）苯甲腈（化合物155)
步驟1:製備6-溴-2-(2,2-二甲基四氩-2及-哌喃-4-基）π克烷-4-酮 將 2,2-二曱基四氫-2Η-哌喃-4-醛（1.858 g，13.08 mmol)、5，-溴-2-羥基-苯乙酮（2.813 g，13_ 08 mmol)於含 有0比略咬（1 mL )之MeOH ( 30 mL )中之溶液加熱至回流 歷時2小時。在減壓下移除溶劑，且將殘餘物溶解於乙酸 478 201020256 . 乙醋中，且依次以1 M NaOH、1 M HCl、H20及鹽水洗滌， 且脫水並過濾。濃縮濾液至乾燥。經由矽膠急驟層析（40 g， 用乙酸乙酯之己烷溶液（〇_3〇〇/。）洗提）進一步純化粗屋物 以得到呈微棕色固體之6_溴_2_(2,2·二甲基四氫_2丑_哌喃_4· 基）卩克炫*-4-酮（2.32 g)。MS ESI +ve m/z 339 (M+H)+。 步称2:製備3-(2-(2,2-二甲基四氫-2丑-哌喃-4-基）-4-側氧基 口克烷-6-基）苯甲腈 向裝在10 mL CEM微波試管中之粗產物6·溴-2-(2,2-© 二曱基四氫-2//-哌喃-4-基）口克烷-4-酮（460 mg，1.36 mmol)、3-氰基苯基硼酸（299 mg，2.0 mmol)及 Cs2C03 (866 mg，2.72 mmol)於 1，4-二聘烷（5 mL)及 H20( 1 mL) 中之溶液中添加PdCl2(PPh3)2 (50 mg)，隨後藉由用n2吹 掃使系統脫氣且加蓋。隨後在CEM微波反應器中加熱該混 合物至100eC歷時10分鐘。在減壓下移除溶劑，且經由矽 膠急驊層析純化殘餘物以得到（3_(2_(2,2_二曱基四氫_2丑·哌 喃-4-基）-4-侧氧基口克烷_6_基）苯曱腈（251 ESI+ve ❹ m/z 362 (M + H)+。 步驟3 :製僙⑺氰基苯基）_2-(2,2-二f基四氩_2丑_ 哌喃-4-基）卩克烷-4-亞基）氰胺 在A大氣中在室溫下在5分鐘内，向3_(2_(2,2_二甲基 四氫-2丑-哌喃-4-基）-4-側氧基歧烷_6_基）苯甲腈（251 mg， 0.69 mm〇1)於無水DCM( 15 mL)中之溶液中逐滴添加ι m TiCl4(DCM溶液，^mL，i.4mm〇1)。在添加後再攪拌 該混合物1小時。向該混合物中逐滴添加雙三甲基矽基碳 479 201020256 二亞胺（283 mg ’ 340 gL ’ 1.52 mmol)。在添加後，再攪拌 . 所得混合物20小時。將該反應混合物傾入冰水（2〇 g )中。 在攪拌30分鐘後’將其轉移至分液漏斗中。用dcm ( 2x20 mL)萃取所分離之水相。經由無水N^SCU使合併之有機相 脫水並過濾，且濃縮以得到呈微黃色膠狀固體之 (石)爲(6，(3遺基苯基)-2-(之，2，；甲基現氫-2/^派喊-4-基威 烷-4-亞基）氟胺（276 mg)，其不經進一步純化即用於下一 步驟中。MS ESI +ve m/z 386 (M+H)+。 步麻4 :製備3-(2-(2,2-二甲基四氩-2丑-哌喃·4·基）_3，_亞胺 ❹ 基·2’·甲基螺丨口克统-4,5，_丨1，2,4】晴二唑啶]基）苯甲腈 向甲基經基胺鹽酸鹽（58 mg ’ 0.69 mmol )於無水MeOH (3 mL )中之溶液中添加NaOMe ( 25w%之MeOH溶液，140 pL，0.62 mmol)，1〇分鐘後，接著添加步驟3中獲得之粗 產物（£)-#-(6-(3-氰基苯基）-2-(2,2-二曱基四氫_2好-哌喃_4_ 基克燒-4-亞基）氰胺（276 mg，0.69 mmol )於 MeOH( 5 mL· ) 中之溶液。在攪拌1〇分鐘後，在真空中移除溶劑。將殘餘 物再溶解於DCM( 20 mL)中並過濾，且在真空中移除溶劑 〇 以得到粗產物，利用製備型HPLC純化該殘餘物以得到13〇 mg呈白色固體之3_(2·(2,2_二甲基四氫_2/^哌喊_4基）3,_ 亞胺基-2’-曱基螺[0克烷-4,5，-[1，2,4]腭二唑啶]_6_基）笨甲猜 二氟乙酸鹽。MS ESI +ve m/z 433 (Μ+Η)+。4 NMR (400 MHz, CD3OD)： 8.00-7.92 (m, 3 H), 7.74-7.68 (m> 2H), 7 62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 12.4’ 5.6 Hz，1H)，3.78 (m，2H)，3.38, 3.44, 3.43 (s，3H，數 480 201020256 種異構物），2.20 (m，1H)，2.01 (m，1H)，1.88 (m，1H)，1.66 (m，1H)，1.49-1.32 (m, 2H)，1·29 (s，3H)，1.26 (m，3H)。 實施例129 3-(2-胺基-1-甲基_5_側氧基_2，_苯基-二氫螺i;咪唑_4,4·_ 硫代〇克烷]-6·-基）苯甲腈（化合物156)
向裝有6-溴-2-苯基硫代ρ克烷-4-酮（ 344 mg，1.08 mmol:》、KCN ( 150 mg，2.2 mmol)及（NH4)2C03 ( 800 mg， 7.7 mmol)之l〇 mL CEM微波試管中添加甲醯胺（6.5 mL)。 〇 在CEM微波反應器中在60°c下加熱所得混合物1.5小時， 在65°C下加熱1_5小時，隨後在70。(：下加熱2小時。用EtOAc (20 mL)稀釋所得混合物且用h2〇 ( “ίο mL)洗滌。經由 NazSCU使有機層脫水’且在真空中移除溶劑以得到粗產 物’利用急驟層析管柱（〇至60% EtOAc/己烷）純化該粗 產物以得到6’-溴-2·-苯基螺[咪唑啶·4,4，-硫代口克烷]-2,5-二 酮（237 mg )。MS ESI +ve m/z 389 (M+H)+。 步驟2 : 481 201020256 在10 mL CEM微波試管中，將6，-漠-2，-苯基螺[味唑啶 -4,4’-硫代 α克烷]-2,5-二酮（ 237 mg’ 0.61 mmol)及勞森試 劑（246 mg，0.61 mmol)於 1，4·二腭烷（3 mL)中之溶液 在CEM微波反應器中在no °c下加熱3〇分鐘。在冷卻至室 溫後，在真空中移除溶劑，且經急驟層析管柱純化殘餘物 以得到6’-溴-2、苯基-2讀酮基螺[私蟓咬，4,4，-硫代戚挽]-5, 酮（200 mg，31%)。MS ESI +ve m/z 405 (Μ+Η)+。 步驟3 : 向裝在10 mL CEM微波試管中之6，-溴-2，-苯基-2-硫酮 基螺[咪唑啶-4,4，-硫代α克烷]-5-酮（1〇〇 mg，〇_25 mmol)於 MeOH ( 2 mL )中之溶液中添加〇·6 n NaOH水溶液（0.5 mL)。在室溫下搜拌1〇分鐘後’添加Mei( 0.5 mL，過量）， 且將反應混合物在CEM微波反應器中在6(rc下加熱分 鐘。在另一 10 mL CEM微波試管中，用相同量之起始物質、 試劑及溶劑重複相同反應。合併所得混合物，且用乙酸乙 酯稀釋，且依次以Hw及鹽水洗滌，經由無水Na2S〇4脫水， 過濾且在真空中濃縮以得到粗產物，利用製備型HPLC純化 該粗產物以得到6’-溴-1-曱基-2-(曱基硫基）-2，-苯基螺[咪唑 -4,4’-硫代 〇 克烧]-5(li/)-酮（56 mg)。MS ESI +ve m/z 433 (M+H)+。 步驟4 : 將裝在10 mL CEM微波試管中之6，-溴-1-甲基-2-(甲基 硫基）-2’-苯基螺[咪唑-4,4·-硫代σ克烷]·5(1/〇·酮（56 mg，0.13 mmol)及 NH4I ( 1〇〇 mg，過量）於 7 M NH3/Me〇H ( 4 mL ) 482 201020256 • 及Μ-二聘烷（1 mL)中之懸浮液加熱至11(TC歷時1小時。 在真空中移除溶劑，且利用製備型HPLC純化殘餘物以得到 2-胺基- 6'-漠-1-甲基- 2'-苯基螺[味唾-4，4'-硫代d克燒]-5(1//)-酮三氟乙酸鹽。MS ESI +ve m/z 402 (M+H)+。 步驟5 : 向裝在10 mL CEM微波試管中之2-胺基-6，-溴-1-曱基 -2'-苯基螺[咪唑-4,4’-硫代0克烷]-5(1^)-酮三氟乙酸鹽（70 mg ’ 0.14 mmol )、3 -氰基苯基硼酸（51 mg，0· 34 mmol )及 © Cs2C03 ( 250 mg)於 1，4-二瞎烷（4 mL )及 H20 ( 0.5 mL ) 中之溶液中添加PdCl2(PPli3)2 ( 20 mg )。隨後藉由用n2吹 掃使系統脫氣。給試管加蓋且在CEM微波反應器中加熱至 11 〇°C歷時30分鐘。在真空中移除溶劑，且利用製備型HPLC 純化殘餘物以得到呈三氟乙酸鹽形式之3-(2-胺基-1-曱基 •5-側氧基-2，-苯基-1，5-二氫螺[咪唑-4,4·-硫代卩克烷]-6，-基） 苯甲腈（30 mg)。MS ESI +ve m/z 425 (Μ+Η)+。 4 NMR (400MHz，CD3OD):逄艋禊 V、之異 ##.· 8.00-7.87 (m，2H)，7.72-7.59 (m，3H), 7.52-7.33 (m，7 Η)，5·26 及 4·65 (dd 及 dd，1H)，3.34 及 3.25 (s 及 s，3H)，2.84-2.60 (m，2H); 癌炫#犬之異禕翁..7.99_7·87 (m，2H)，7.72-7.57 (m，3H)， 7.51_7.33 (m, 7 H)，5.30 (dd，1H)，3.34 及 3.08 (s 及 s，3H), 2.82-2.63 (m，2H)。 實施例130 3-(2_胺基-1·甲基-Γ，5-二側氧基-2，-苯基-1，5-二氫螺[咪唑 483 201020256 -4,4·-硫代〇克烷]-6·-基）苯曱腈（化合物1S7)„ ΤΙ
向3-(2-胺基·i-曱基_5_側氧基_2,_笨基」，5_二氣螺[味 嗤-4,4’-碟代口克烧]-6'-基）苯曱腈三氟乙酸鸣广μ 现、"mg，〇 〇5 mmol)钤 MeOH ( 5 mL)及 H20 ( O.l mL) ψ 夕乂分 ^ T之溶液中添 加NaI〇4 ( 21.4 mg ’ 〇·1〇 mm〇l)。在室溫下授摔所得尾人 物隔夜，隨後利用製備型HPLC來純化以得到3·(2胺基° 甲基-l’，5-二側氧基-2’-苯基-1，5·二氫螺[咪唑_4,4，硫代口克 烷]-6，-基）苯甲腈三氟乙酸鹽（16 mg)及5 mg回收^起始 物質。MS ESI +ve m/z 441 (M+H)+。 NMR (400MHz，CD3OD): 8.10-7.41 (m，I2H) 5 2〇 ⑽ 1H)，3.61 (m，1H)，3.26, 3.25 及 3.11 (s，8及 s，3H)，2 7 ’ 1H)。 實施例131 3-(2-胺基-1-甲基-1·，1·，5-三側氧基-2，-苯基]，5_二氫螺[味 唑-4,4·-硫代〇克烷]-6'-基）苯甲腈（化合物158)
步驟1 : 將來自鈐木偶合之粗產物3-(2-胺基-1-曱基_5_側氧基 -2'·苯基-1，5-二氫螺[咪唑-4,4'-硫代〇克烷]-6·-基）苯甲腈（6〇 484 201020256 .叫，0.14 mmol)溶解於THF (1〇 mL)中。向該溶液中添 力TEA ( 1 mL ’過量）及b〇C2〇 ( 250 mg)。在室溫下授拌 所传/¾ 〇物12小時且漢縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯（1 $ mL)中，依次以1MHC1及鹽水洗滌，且經由Ν&2δ〇4脫水。 在真空中移除溶劑以得到粗產物，利用製備型HpLc純化該 粗產物以得到3-(#-B〇C-2-胺基-1 _曱基_丨，，5_二側氧基_2,苯 基-1，5-二氫螺[咪唑_4,4，_硫代0克烷]_6，-基）苯甲腈。ms防工 +ve m/z 525 (M+H)+。 ❹ 步驟2 : 在〇〇C下，向3-(#-B〇C-2-胺基-1_甲基-Γ5_二侧氧基·2,_ 苯基-1,5-二氫螺[咪唑-4,4·-硫代u克烷]_6，_基）苯甲腈（5 mg) 於DCM ( 3 mL )中之溶液中添加mcPBA ( 40 mg，過量）。 在〇°C下攪拌該混合物1〇分鐘，然後使其升溫至室溫歷時 1.5小時。添加NaHC〇3 ( 40 mg)且蒸發至乾燥。將殘餘物 溶解於MeOH中，過濾且利用製備型HPLC來純化以得到 3-(2-胺基-1-甲基·1，，1，，5-三側氧基_2，·苯基_15_二氮螺[咪 © 唑-4,4·-硫代歧烷]-6，-基）苯甲腈三氟乙酸鹽（6 mg>MS ESI +ve m/z 457 (M+H)+。 !H NMR (400MHz, CD3OD): 8.12-7.42 (m, i2H), 5.20 (dd, 1H)，3.59 (m，1H)，3.32 及 3.21 (s 及 s，3H)，2 83 (m，1H)。 實施例132 化合物16 3 485 201020256
步驟1 : 6_溴螺[歧烷-2，1，-環己]-4-酮 向1-(5->臭-2-經基-苯基）_乙網（60 g，280 mmol )及η比 略咬（37.8 g’ 532 mmol)於甲醇（1200 mL)中之溶液中 添加環己洞（55 g，560 mmol)，且回流該混合物隔夜。在 真空中移除溶劑’隨後添加H20及HC1以使混合物pH = 1， 用乙酸乙醋萃取。經由無水Na2S04使有機層脫水，過濾且 蒸發以得到6-溴螺[〇克烷_21，_環己]_4_酮（9〇 g，1〇〇%)。ιΗ NMR (CDC13): 1.49 (d, 4H), 1.64 (d, 4H), 1.83 (s, 1H), 1.98 〇 (d, 2H), 2.11 (t, in), 2.31 (s, 1H), 2.68 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.92(s, 1H) 〇
,. 〇 步驟2 . (£)-Α^-(6-溴螺[〇克烷_2，r_環己烷]_4_亞基）_2_甲基丙 烧-2-亞績醢胺 向6-/臭螺[卩克燒_21，_環己]_4網（78 97 g，268 6麵〇1) 於無水THF ( 900 mL )中之溶液中添加化合物2_甲基丙烷 486 201020256 • _2_亞磺醯胺（29.54 g，244.2 mmol)，隨後添加四異丙氧基 鈦（193.1 g，488.3 mmol)。回流該反應混合物隔夜。在真 空中對混合物作移除操作，隨後用鹽水中止反應，用乙酸 乙酯萃取。經由無水NazSO4使乙酸乙酯層脫水，過濾且蒸 發以得到（五)-ΛΑ-(6-溴螺[〇克烷_2，1'_環己烷]-4-亞基）-2-甲基 丙烷-2-亞磺醯胺（5〇g，40%)。A NMR (CDC13): 1.30 〇, 10H), 1.51 (m, 5H), 1.62 (m, 4H), 1.83 (d, 2H), 3.07(d, 1H), 3.43 (d, 1H), 5.29 (s, 2H), 6.79 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.96 〇 (d, 1H)。
步驟3 : 2-(6-溴-4-(1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基）螺[〇克烷 -2，Γ-環己烷]-4-基）乙酸曱酯 在〔78 C下’經由注射器向乙酸甲酯（j 86 g，〇 〇25 ) 於THF ( 18 mL)中之溶液中逐滴添加LDA (2 M之thf Ο溶液）。在-78 c下攪拌30分鐘後，經由注射器逐滴添加 (£)-沁（6-溴螺[〇克烷_2，1，-環己烷]_4_亞基）_2_曱基丙烷·2磺 醯胺（5.0 g，0.0126 mol)於 THF ( 7.4 mL)中之溶液。在 _78°C下攪拌該混合物3小時。用ΝΗβι水溶液中止反應且 使反應物升溫至室溫。用水稀釋混合物且用Et〇Ac萃取。 經由NhSO4使有機層脫水，過濾且濃縮以得到產物，利用 層析純化該產物以得到2_(6_溴二甲基乙基亞磺醯 胺基）螺[〇克烷-2，1，-環己烷]_4_基）乙酸甲酯（14 g , 33%)。 ^ NMR (CDC13): 1.23 (s, 9H), 1.36-1.52 (m, 4H), 1.57 (m 487 201020256 1H), 1.66 (m, 3H), 1.86 (d, 2H)S 2.24 (d, 1H), 2.67 (d, 1H), 2.93 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 5.34 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.26 (s, 1H)，7.39 (s，1H) 〇
步驟4 : 2-(4-接墓_6·演‘ [口克烷_2,1，-瓖己烷]-4-基）乙酸甲酯 向2-(6-溴-4-(1,1-二甲基乙基亞磺酿胺基）螺[〇克烷 -2，1’-環己燒]-4·基）乙酸甲酯（2〇〇 mg, 0.42 mmol)於 MeOH (2 mL)中之溶液中添加4 N HC1/1，4-二腭烷（2 mL)。在攪 拌30分鐘後，濃縮該混合物。將殘餘物溶解於Me〇H( 1 mL ) 中，攪拌5分鐘且再次蒸發以得到2_(4-胺基-6-溴螺[d克烷 -2，Γ-環己烧]-4-基）乙酸甲酯（14〇 mg，90% )。NMR (CDC13)： 1.22-1.38 (m, 1H), 1.39-1.52 (m, 6H), 1.72-1.88 (m, 3H), 1.93-2.02 (d, 2H), 2.13-2.24 (t, 1H), 2.59 (d, 1H), 2.86 (d, 1H), 3.65 (s, 3H), 6.74 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.52 (s. 1H)。
步驟5 :化合物163i 向2-(4-胺基-6-溴螺[D克烷_21，_環己烷]4基）乙酸曱酯 (400 mg，1.09 mmol )、 (703 mg，5.45 mmol) 合物 163ii ( 207 mg， E〇CI( 226 mg ’ 1.14 mmol)及 diea 於DMF (4 mL)中之溶液中添加化 1·〇9 mmol)’且在室溫下攪拌所得混 201020256 合物隔夜。添加水且用Et0Ac萃取 千取邋合物。用水、鹽水洗 條有機層’經由NaaSO4脫水且濃缩 展縮以传到粗產物，利用製 備型TLC純化該粗產物以得到化人 T σ 物 163i( 80 mg，165%)。 lHNMR 2Η)ί1.42 (s, 9H)j1,3 (m> 5H)j 1.76 (m, 3H), 1.91 (d5 1H), 2.13 (d, 1H), 2.68 (d, 1H), 3.03
(d, 1H), 3.31 (s5 3H), 6.73 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.43 (s, 1H)。
在Ah下在10 mL燒瓶中，依次以於14-二腭烷（丨灿） 中之化合物 l(80mg，0.16 mmol)、Cs2C03 ( 2 N，0.3 mL) 及 3-氰基苯基硼酸（44 mg，〇,24 mmol)處理 Pd(PPh3)2Cl2 (8 mg )。在Ah下在微波中在120°C下加熱該混合物30分 鐘。在真空中濃縮該反應混合物以得到殘餘物，利用製備 型TLC及製備型HPLC純化該殘餘物以得到化合物163( 20 mg，30%)。4 NMR (MeOD): 1.32-1.71 (m，7H)，1.78-1.91 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 2.12 (d, 1H), 2.44 (d, 1H), 2.93 (d, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.68 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.62-7.72 (m, 3H), 7.89-8.03 (m, 3H)。 實施例133 化合物164 489 201020256 實驗數據：
步驟1 : 6-溴_4_亞甲基_2_苯基口克烷 在 10 C 下，向 pph3.MeI( 4_092 g ’ 10.13 mmol )於 THF 中之與♦吟中學耗純声赛（㈣尾，3糾叫）。耷相同 溫度下授拌該混合物i小時，隨後添加6·溴_2苯基0克烧_4_ 酮（2 g，6.62 mm〇i ^使混合物升溫至室溫且攪拌3小時。 濃縮所得混合物，且利用管柱層析純化以得到6_溴_4_亞甲 基-2-苯基 σ克烷（4〇〇 mg，20%)。i-NMR (CDC13): 2·76 (m， 2Η), 4.90 (d，1Η)，5.01 (m，1Η)，5.48 (d，1Η)，6.76 (d, 1Η), 7.31 (m，6H)，7.62 (d，1H)。
步驟2 : 3-(4-亞甲基-2-苯基-d克烷_6_基广苯曱腈 在Ar2下在i〇〇mL燒瓶中，依次以於[14]二腭烷（2〇 mL)中之6-溴-4-亞甲基-2-苯基口克烷（200 mg，0.67 mmol)、 Cs2C03 (2N’ 3.33mL)及3-氰基苯基硼酸 (167 mg » 1.13 mmol)處理Pd(PPh3)2Cl2 ( 40 mg )。在Ar2下在微波中在 120°C下加熱該混合物30分鐘。在真空中濃縮該反應混合 物以得到殘餘物’利用製備型TLC純化該殘餘物以得到 3-(4-亞甲基-2-苯基-〇克烷-6-基）-笨甲腈（no mg，51%)。 *H-NMR (CDC13)： 2.81 (m, 2H), 4.96 (d, 1H), 5.10 (m, 1H)} 5.61 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.41 490 201020256 (m, 2H), 7.46 (m, ιΗ), 7.52 (m, 1H), Ί .12 (m, 2H), 7.79 (d, 1H)。
步驟3: 3-(4-峨f基_4_異硫氛基_2_苯基·0克貌_6-基）苯甲猜 向3·(4·亞甲基-2-笨基-口克烷-6-基）-苯甲腈（50 mg, 0. i 56 mm〇1)於CHCl3 ( 5社）中之溶液中添加i2 ( 93叫， 0.367 mmol )、KSCN ( 76 mg ’ 0.78 mmol )及催化量之 t-BtNBr。攪拌該混合物隔夜且直接使用。
V-
兄現_4,4,_嘍 唑]-6-基）笨甲腈 ❹ 向上述於CHC13中之3_(4碘甲基冬異硫氰基_2苯基_ 口克炫基）-苯甲腈（190.5叫，0.375細】）中添力n t_BuNH2 (55 mg，0.75 mm〇1)，且攪拌該混合物2〇分鐘。在真空中 :除溶劑以得到殘餘物，利用製備型τιχ純化該殘餘物以 传到3-(2，-(第三丁基胺基）_2苯基_57/_螺[卩克燒_4,4 _嗔 峻]-6-基）苯甲腈（35 mg，21%)。
步驟4. 3·(2，·胺基-2-苯基-5，β-螺[〇克统-4,4，-嘆唾]_6基）苯 甲 491 201020256 將3-(2·-(第三丁基胺基卜2-苯基-5,丑-螺[卩克烷-4,4，-噻 唑]_6_基）苯曱腈（30 mg，0.066 mmol)於濃鹽酸（5 mL) 中之混合物在l〇(TC下攪拌2小時。添加NaOH水溶液（6 N) 直至pH = 8。用EtOAc萃取該混合物且使有機層脫水並濃 縮以得到殘餘物，利用製備型TLC純化該殘餘物以得到 3-(2’，零基苯基_5’好·螺⑽烷_声，4，_噻噢]·6基）苯甲酶胺 (20 mg，73% )。
甲腈 在0C下’向3-(2'·胺基苯基_5,开-螺[0克烷_44,·噻 唑]-6-基）苯甲酿胺（2〇 mg，〇 〇48 mm〇1)及 DIEA( 21 邮， 0.096 _〇1)於CH2Cl2中之溶液中添力口 tfaa ( 〇 2扯）。 在室溫下挽拌該混合物1小時且濃縮以得到殘餘物，利用 製備型TLC純化該殘餘物以得到3_(2,胺基冬苯基_5,仏螺 [吐恢-4,4，·嘆嗤]-6_基）笨甲腈（153邮，8%)。iR-職
Q (Me〇D):2.27(m，2H)，3.36(m，lH)，3 84 (m iH) 5 24 (m 1H)，6.92 (m，1H)，7.31 (m，4H), 7 48 (m，4h)，7 ’ 3H)〇 實施例134 二氫螺[π克烷-4,4，-[l，3]噻啡]-6-基）苯 3-(2’-胺基-2-苯基-5·，6·_ 492 201020256
NC 步驟1 : 在-7 8°c下在30分鐘内，向6-溴-2-苯基D克烷-4-酮（2.021 g，6.67 mmol)於無水THF ( 35 mL )中之溶液中逐滴添加 溴化乙稀基鎂於THF中之溶液（1M，10 mL，10 mmol)。 使反應溫度升溫至室溫且再攪拌2小時。冷卻該反應物至〇 0 °C且用飽和NH4C1水溶液中止反應並用乙酸乙酯（2x40 mL )萃取。用H20、鹽水洗滌合併之有機相且經由Na2S04 脫水並過濾。濃縮濾液，且經由矽膠急驟層析純化殘餘物 以；|于到呈油狀物之6 ->臭-2 -苯基-4-乙稀基卩克烧-4-醇（1.961 g，89%)。MS ESI +ve m/z 313 (M+H-H20)+。 步驟2 : 將6-溴-2-苯基-4-乙烯基d克烷-4-醇（345 mg，1.04 mmol)及硫脲（97 mg，1.56 mmol)於 HOAc ( 3 mL)及 1 M HC1 ( 1.2 mL)中之混合物加熱至40°C歷時12小時。在 493 201020256 減壓下移除溶劑以得到白色固體，其為硫代胺曱醯亞胺酸 ， 2-(6-溴-2-苯基π克烷_4•亞基）乙基酯鹽酸鹽及硫脲之混合 物。其不經純化即用於下一步驟中。Ms ESI +ve m/z 313 (M+H-硫脲）+389 (弱）（M+H)+。 步驟3 : 狀上維#硫代胺甲醯亞膝;酸2_(6_溴，2·苯基口克艨冰亞 基）乙基‘鹽酸鹽及硫腺之混合物溶解於含有Mes〇3jj ( 0.4 mL)之TFA (4 mL)中，且在室溫下攪拌1小時。在減壓 下移除溶劑。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，且用飽和❿ NaHC〇3洗滌。用乙酸乙酯萃取所分離之水相一次，且用鹽 水洗滌合併之有機相，且經由NajO4脫水並過濾。濃縮濾 液以得到粗產物6·溴-2-苯基-5，，6，-二氫螺[D克烷_4 4，_[13] 嗟明-胺，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 MS ESI +ve m/z 389 (M+H)+。 ^ NMR (4〇〇MHz，CD3〇D):極性較小之異構物· 7 i7 (s， 1H)，7.50-6.65 7H)，5·36 及 5.13 (d，1H)，3.53] 28 (m， 6H);極性較大之異構物：7.41·6·71 (m，8 η)，4·66及4 39⑼，❹ 1H)，3.35-2.00 (m，6H)。 步驟4 : 將上述粗產物6-溴-2-苯基-5，，6，_二氫螺[〇克烷44，^ 3] 嘆呢·2，-胺溶解於THF(5 mL)中。向該溶液中添加;^八㈠ mL)及BoC2〇( 227 mg，U4職〇1)。在室溫下攪拌2小 時後，濃縮溶液。經由矽膠急驟層析純化粗產物以得到 溴-2-笨基-5，，6，-二氫螺[D克烷-4,4，_π，3]噻哄卜2，基胺基曱酸 494 201020256 ‘ 第三丁基酯（415 mg )(三步為 81%)。MS ESI +ve m/z 489 (M+H)+ 〇 步驟5 : 將6-溴-2-苯基-5’，6，-二氫螺[D克烷_4,4，·[1，3]噻啡]-2，-基 胺基甲酸第三丁基酯（41 mg，〇·〇84 mmol)、3-氰基苯基硼 酸（23.5 mg ’ 0.16 mmol)、Cs2C03 ( 78 mg，0.24 mmol) 及催化量之 Pd(dppf)Cl2 於 1，4-二聘烷（4 mL)及 H2〇 ( 〇·4 mL)中之溶液在微波爐中在11(rc下加熱i〇分鐘。隨後， ❹添加4 mL 4 M HC1於1,4-二聘烷中之溶液，且在室溫下再 攪拌2小時。添加水（1 〇 mL )且用Ε Α萃取。用鹽水洗膝 为離之_有機相’且經由Na2S〇4脫水並過濾'。濃縮渡液以得 到粗產物’經由製備型HPLC純化該粗產物以得到3_(2,_胺 基-2-苯基_5'，6'-二氫螺[口克烧-4,4’-[1，3]嘆啡]_6_基）苯甲赌。 MS ESI +ve m/z 412 (M+H)+ ° 4 NMil (400MHz，CD3OD):極性較小之異構物：8 • j (s， 1H)，7.96 (m 1H)，7.88 (s，1H)，7.70-7.60 (m，3H) G 7.53-7.52 (m，2H)，7.46-7.38 (m，3H)，7.16 (d，1H)，5 19 (d’ 1H)，3.54 (td，1H)，3.32 (m，1H)，2.81 (td，1H)，2.58 (d，iH) 2.36-2.27 (m，2H);極性較大之異構物：7.41-6.78 (m，！2 H) 4.69 (m，1H)，3.37-3.24，3.04-2.88，3.63，3.42, 2.29-2 15 1.28 (m，6H)。 實施例13 5 2-苯基冬（吡啶_3-基）-5'，6，-二氫螺[口克烷Μ,ν-Π，3]嗟哄]_2, 495 201020256 胺 (化合物166)
向裝在10 mL CEM微波試管中之6-溴-2-笨基_5, 6· 酯（39 mmol) 氫螺[〇克燦-4,4’-[1，3]噻购-2··基胺基甲酸第三丁基 . . . ·. - .: mg ’ 0.08 mmol)' 3-氰慕苯基棚酸（19.7 mg，〇 16 及 Cs2C03( 120 mg)於 1，4-二曙炫（4 mL)及 π c ν υ·5 mL )
中之溶液中添加PdCldPPh3)2 ( 20 mg )。藉由用吹掃使 系統脫氣。給該管加蓋且在CEM微波反應器中加熱至 。(：歷時30分鐘。在真空中移除溶劑，且利用製備型 純化殘餘物以得到呈三氟乙酸鹽之2-苯基_6_(吨咬_3 基）-5’，6'-二氫螺[D 克烷-4,4’-[1，3]噻畊]-2，-胺（1.7 mg)cMs ESI +ve m/z 389 (M+H)+。 NMR (400MHz, CD3OD): 8.59 (D, 1H), 8.00-7.15 (m 11H)，5.22 (d，1H)，3.56 (m，1H)，3.26 (m, 1H), 2.82 (td， 1H)，2.60 (dd，1H)，2.38 (ni，1H)，2.32 (m，1H)。 實施例136 3-(2"-胺基-5"，6"-二氫螺[螺（0克烷-2,l，-(4-第三丁基環 己）)-4,4'·-[1，3]噻啡]-6-基）笨曱腈（化合物167) 496 201020256
步驟1 : 在-78°C下在30分鐘内，向6-溴-4'-第三丁基螺[〇克燒 ❹-2，1，-環己]-4-酮（2.155 g，6.13 mmol)於無水 THF(20 mL) 中之溶液中逐滴添加溴化乙稀基錢於THF中之溶液（1 μ， 9_2 mL，9.2 mmol)。使反應溫度升溫至室溫且再攪拌2小 時。冷卻該反應物至0°C且用飽和ΝΗπΐ水溶液中止反應並 用乙酸乙酯（2x40 mL)萃取。用H2〇及鹽水洗滌合併之有 機相’隨後經由NazSO4脫水並過濾。濃縮濾液，且經由秒 膠急驟:層析純化殘餘物以得到呈油狀物之6-溴-4，-第三丁 基-4 -乙稀基螺[口克烧-2，1'-環己]-4 -醇（1. 907 g，82%)。MS ❿ ESI +ve m/z 361 (M+H-H20)+。 步驟2 : 將6 -漠-2 -苯基-4-乙烯基u克娱-醇（1.114 g，2.94 mmol)及硫脲（345 mg，4.41 mmol)於 HOAc ( 9 mL)及 1 M HC1 ( 3.6 mL )中之混合物加熱至4〇°c歷時12小時。 在減壓下移除溶劍以得到白色固體，其為硫代胺甲醯亞胺 酸2-(6-溴-4'-第三丁基螺-[卩克烷-2,1，_環己烷]_4_亞基）乙基 酯鹽酸鹽及過量硫脲之混合物。其不經純化即用於下一步 驟中。MS ESI +ve m/z 361 (M+H-硫脲）+ 437(弱）(M+H)+。 497 201020256 步驟3 : 將上述粗產物溶解於含有MeS03H( 0·8 mL)之TFA( 8 mL )中且在室溫下攪拌1小時。在減壓下移除溶劑。將殘 餘物溶解於乙酸乙酯中，且用飽和NaHC〇3洗滌。用乙酸乙 酯萃取所分離之水相一次’且用鹽水洗滌合併之有機相， 且經由NkSO4脱水並過濾。濃縮濾液以得到粗產物。經由 製備型HPLC獲得純的6-漠-5，·,6，，-二氳螺[螺（岐烷·2，l，-(4-第三丁基環己））-4,4"_[l，3]噻啡]2，，-胺。MSESI+vem/z437 (M+H)+。 步驟4 : 向裝在10 mL微波試管中之6 -溴-5’·，6，，-二氫螺[螺（口克 烷-2，1’’-(4-第三丁基環己烷））-4,4’-[1，3]噻啡]-2，，-胺三氟乙 酸鹽（47 mg，0.07 mmol)及3-氰基苯基硼酸（21 mg，〇14 mmol)於1，4-二聘烷（3 mL)中之溶液中添加Cs2C〇3( 146 mg，0.45 mmol )及H20 ( 0.5 mL )，接著添加催化量之 PdChdppf。藉由用N2吹掃使系統脫氣。隨後給其加蓋且在 微波中在130°C下加熱10分鐘。濃縮分離之有機相，隨後 經由製備型HPLC純化以分別得到順式及反式_3 (2"_胺基 二氫螺[螺（歧烷-2，l’*-(4-第三丁基環己烷 °塞明^-6-基）苯曱猜。MS ESI +ve m/z 460 (M+H)+ » 4 NMR (400MHz，CD3OD):極性較小之異構物： 1H)，7.93 (d，1H)，7.72 (s，1H)，7.68-7.58 (m，3H), 7 〇6 (d 1H)’ 3.53 (td，1H)，3.28 (m，1H)，0.91 (s，9H);極性較大之 異構物·· 8.00 (s，1H)，7.93 (d，1H)，7.71-7.59 (m, 4H), 7 〇2 201020256 (d, 1H), 3.58 (td, 1H), 3.34 (m, 1H)，0.91 (s，9H)。 實施例137 3-(2’'-胺基-5’，，6'，·二氫螺[螺（〇克烷 2^， 噻啪-6-基）苯甲腈（化合物us)
龄木反應
在-78°C下在10分鐘内，向6_溴螺[歧烷_21,_環己]4_ 酮（383 mg，1.30 mmol)於無水 THF ( 1〇 mL)中之溶液 中逐滴添加廣化乙稀基鎂於THF中之溶液（1 μ，1.95 mL， 1.95 mmol )。使反應溫度升溫至室溫且再攪拌2小時。冷卻 〇 該反應物至〇°c且用飽和NH4C1水溶液中止反應並用乙酸 乙酯（2x30 mL)萃取。用Ηβ、鹽水洗滌合併之有機相， 經由NaaSO4脫水並過濾。濃縮濾液以得到粗產物呈油狀物 之6-溴-4-乙烯基螺[〇克烷_2，1，·環己]-4-醇，其不經進一步純 化即用於下一步驟中。MS ESI +ve m/z 305 (M+H-H20)+。 步驟2 : 將上述粗產物及硫脲（242 mg，3·9 mmol)於HOAc( 20 mL· )及1 μ HC1 ( 4 mL)中之混合物加熱至40°C歷時24 小時。在減壓下移除溶劑以得到白色固體，其為硫代胺甲 499 201020256 醯亞胺酸2-(6-漠-4、第三了基螺[纽·21._環己烧]4亞基） 乙基醋鹽酸鹽及過量硫腺之混合物。其不經純化即用於下 一步驟中。MS ESI +ve m/z 381 (M+H)+。 步驟3 : 將上述粗產物溶解於含有MeS〇3H( 〇 5 mL)之tfa( 5 mL )中具在室溫下攪拌隔夜。在減壓下移除溶劑。釋殘餘 物溶解於乙襄乙酯中，且用飽和NaHC〇3洗滌。用乙破乙酯 萃取所分離之水相一次，且用鹽水洗滌合併之有機相，且 經由NaJO4脫水並過濾。濃縮濾液以得到粗產物6溴 ❿ -5’’，6’’-二氫螺[螺（歧烷 _2，1，-環己）_4,4"-[1，3]噻啡]_2，，_胺。經 由製備型HPLC獲传純產物。MS ESI +ve m/z 437 (M+H)+。 步驟4 : 向裝在10 mL微波試管中之6-溴-5，，,6''-二氫螺[螺（口克 炫-2，l’’-(4-第三丁基環己烷噻啡]_2，，胺三氟乙 酸鹽（70 mg，0_14 mmol)及3-氰基苯基硼酸（41 mg，〇 28 mmol )於1,4- 一 fe烧（3 mL )中之溶液中添加Cs2C03 ( 200 mg ’ 0.61 mmol)及Η20 ( 〇·5 mL)，接著添加催化量之 ◎ PdCU(PPh3)2。藉由用N2吹掃使系統脫氣。隨後給其加蓋且 在微波中在110°C下加熱30分鐘。濃縮分離之有機相，且 經由製備型HPLC純化，代表性地得到3-(2，，-胺基·5，，，6，，-二氫螺[螺（口克烷-2，1’-環己烷）_4,4，，-[1，3]噻畊]_6·基）苯甲 腈。MS ESI +ve m/z 460 (Μ+Η)+。 4 NMR (400MHz，CD3OD): 8_00 (s，1Η)，7·92 (d，1Η)， 7.71 (s，1H)，7.68-7.59 (m，3H)，7.07 (d，1H)，3.53 (td，1H)， 500 201020256 3.28 (m, 1H), 2.56 (td, 1H), 2.37-2.29 (m, 2H), 2.18 (d, 1H), 1.90-1.82 (m，3H)，1.67-1.61 (m，4H)，1.55-1.37 (m，3H)。 實施例138 3-(2’-亞胺基-1'-甲基-6’-侧氧基-2-苯基-2'，3，，5,，6，-四氫-1，11-螺[口克烷-4,4·-嘧啶]-6-基）苯曱腈（化合物169)
步驟1 : 向 6-溴-2-苯基 π克烷-4-酮（2.010 g，6.63 mmol)及 2-曱基-2 -丙烧績酿胺（804 mg，6.63 mmol)於無水THF ( 22 mL·)中之溶液中添加 Ti(〇Et)4 ( 3 〇25 g，2·80 mL，13.22 mmol )。加熱所得混合物至回流歷時2〇小時。在冷卻該混 合物至室溫後，添加鹽水（1 〇 mL )且劇烈攪拌1 〇分鐘。 經矽藻土墊過濾混合物且用乙酸乙酯（5〇 mL )洗滌。用鹽 水洗滌濾液，經由無水Na2S04脫水，過濾且濃縮。經由矽 膠層析純化殘餘物以得到呈淺黃色固體之#_(6-溴-2-苯基 501 201020256 口克燒-4 -亞基）-2 -甲基丙烧-2-亞績醯胺（1.05 g，39%)。MS λ ESI +ve m/z 406 (M+H)+ ° 步驟2 : 在N2大氣下在-78°C下，向乙酸甲酯（383 mg，0.41 mL ’ 5.17 mmol )於無水THF ( 10 mL )中之溶液中逐滴添 加2 M LDA之THF溶液（3.4 mL，6.8 mmol )，且在添加後， 在相同溫度下再攪拌該溶液30分鐘。向該混合物中逐滴添 加 TiCl(OiPr)3 ( 1.681 g，6.45 mmol)。隨後在-78°C 下再攪 拌混合物30分鐘。在30分鐘内向該混合物中逐滴添加#-(6- © 溴-2-苯基〇克烷-4-亞基）-2-甲基丙烷-2·亞磺醯胺（1.050 g， 2.58 mmol)於無水THF ( 10 mL)中之溶液。在-78°C下再 攪拌反應混合物3小時，隨後用飽和NH4C1水溶液中止反 應。在升溫至室溫後，攪拌混合物1 〇分鐘，且經矽藻土墊 過濾並用EA ( 80 mL )洗滌。將濾液轉移至分液漏斗中， 且用鹽水洗滌分離之有機相，且經由無水Na2S04脫水，過 濾並濃縮，且經由矽膠層析純化殘餘物以得到呈油狀物之 2·(6-溴-4-(l，l-二曱基乙基亞磺醯胺基）_2_苯基u克烷-4-基）Θ 乙酸甲酿（427 mg)。MS ESI +ve m/z 480 (M+H)+。 步驟3 : 在室溫下，將2-(6-溴-4-(1,1-二甲基乙基亞磺醯胺 基）-2·苯基口克烷_4_基）乙酸甲酯（427 mg，0.89 mmol)於 MeOH ( 7 mL)及 4 M HC1 之 1,4-二聘烷（14 mL)溶液中 之溶液攪拌30分鐘。在減壓下移除溶劑以得到418 mg呈 白色泡沐之2-(4-胺基-6-漠-2-苯基d克烧-4-基）乙酸曱醋鹽酸 502 201020256 鹽，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS ESI +vem/z 376 (M + H)+。 步驟4 : 將上述粗產物添加至NaHC03 ( 714 mg，8·5 mmol)於 H2〇 (10 mL)中之溶液中，在〇°c下冷卻該混合物。向該 擾拌過之混合物中添加硫光氣（71 pL，107 mg ’ 0.93 mmol)，且在〇°C下攪拌混合物1小時。用dCM稀釋反應 物’且用半飽和鹽水洗滌分離之有機相，經由無水Na2S04 脫水’過滤、並濃縮以產生呈油狀物之2 _( 6 -漠-4 -異硫乳基-2 _ 苯基口克烷-4-基）乙酸甲酯（384 mg )。MS ESI +ve m/z 359 (M-NCS)+。 步驟5 : 向2-(6-溴-4-異硫氰基-2-苯基歧烷-4-基）乙酸酯（192 mg’ 0·4ό mmol)於 DCM( 5 mL)中之溶液中添加 2 M MeNH2 於THF ( 1.3 mL )中之溶液，且攪拌1小時。在減壓下移除 溶劑’且將殘餘物溶解於DCM ( 2 mL )及己烷（2 mL )中 並蒸發以得到呈白色泡沫之6_溴d，甲基_2_苯基_2，_硫酮基 _2’，3’-二氫-1Ή•螺[卩克烷_44,嘧啶]_6，（5，H)酮（2〇9 邮），其 不經進一步純化即用於下一步驟中》MS ESI +ve m/z 417 (M+H)+ 〇 步驟6 : 依序向上述粗產物於MeOH(9mL)中之溶液中添加濃 NH4〇H水溶液（4.5 mL )及氫過氧化第三丁基溶液（約5 5 Μ之壬烷溶液，丨mL)。攪拌所得懸浮液隔夜。在真空中濃 503 201020256 縮所得澄清溶液，且經由製備型HPLC純化殘餘物以得到’ 6->臭-2’-亞胺基-1’-甲基_2·苯基_21，3，_二氫_rH螺[〇克烷_4 4，_ 嘧咬]-6’（5Ή)-酮三氟乙酸鹽。ms ESI +ve m/z 400 (Μ+Η)+。 步驟7 : 向裝在10 mL·微波試管中之6-溴-2，-亞胺基_ι，_甲基_2_ 苯基-2'，3'-二氫-1Ή-螺[d克烷-4,4’-嘧啶]-6，（5Ή)-酮三氟乙酸 鹽（20 mg，0.039 mmol)及 3-氰基苯基硼酸（12 mg，0.078 mmol)於1，4-二聘烷（3 mL)中之溶液中添加Cs2c〇3 ( 63 mg’ 0.195 mmol)及 H2O(0.5 mL)，接著添加 Pd(PPh3)2Cl2 ❹ (8 mg)。在微波中在130°C下加熱所得混合物30分鐘。濃 縮分離之有機相，隨後經由製備型HPLC純化以得到順式及 反式-3_(2'-亞胺基-1·-甲基-6M則氧基-2-苯基·2，，3，，5，，6，-四 氫-1Ή-螺[口克燒-4,4·-嘴唆]-6-基）苯甲腈。MS ESI +ve m/z 423 (M+H)+。 1H NMR (400MHz，CD3OD):極性較小之異構物：％ ^ 1H), 7.97-7.88 (m, 2H), 7.71-7.60 (m, 3H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.44-7.37 (m，3H)，7.15 及 7.10 (d 及 d，1H)，5.34 及 ❹ 5.17 (d 及 d，1H)，3.90 及 2.90 (d 及 d，1H)，3.57 (m，1H) 3.35 (s，3H)，2.54 (t，1H)，2.34 (m，1H);襁姪禊 乂 之異構 # : 8.02 (s，1H)，7.99-7.91 (m，2H)，7.70-7.60 (m，3h) 7.53-7.49 (m，2H)，7.44-7.35 (m，3H)，7.15 及 7.09 (d 及 1H)，5.36 及 5.23 (dd 及 d, 1H)，3.84 及 2.73 (d 及 d，lH) 3.44 (m，1H)，3.00 及 2.94 (s 及 s，3H)。 504 201020256 實施例139 2’-亞胺基-1'-甲基-2-苯基-6-(°比〇定-3-基）-2'，3'-二氫-1，11-螺 [口克烷-4,4'-嘧啶]-6'(5Ή)-酮（化合物170)
铃木反應 向裝在1 〇 mL微波試管中之6-漠-2·-亞胺基_；[，_曱基- 2-苯基-2'，3'-二氫-1'11-螺[卩克烧-4,4'-嘴咬]-6’（5’^1)-嗣三氟乙酸 ❹ 鹽（12 mg，0.023 mmol)及吡啶-3-基硼酸（9 mg，〇_〇70 mmol)於Μ-二聘烷（3 mL)中之溶液中添加cS2c〇3 ( 63 mg，0.195 mmol)及 H20 (0.5 mL)，接著添加 Pd(PPh3)2ci2 (8 mg )。在CEM微波反應器中在130°C下加熱所得混合物 30分鐘。濃縮分離之有機相，且經由製備型HPLC純化以 得到順式及反式-2'-亞胺基-Γ-甲基-2-苯基_6_(吡咬_3_ 基）-2，，3’-二氫-1Ή-螺[〇 克烷-4,4·-嘧啶]-6'(5，H)-酮。MS ESI + ve m/z 423 (M+H)+。 0 4 NMR (400MHz，CD3OD):極餒截 V、之異褲#.· 87〇 (m 2H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.52-7 37 (m 5H)，7.18 (m，1H), 5.37 及 5.20 (d 及 d，1H)，3·9〇 及 ’ 久 (d 及 d，1H)，3.35 (s，3H)，2.60-2.29 (m，2H);兹經與 教:大之異轉 # .-9.16 (s, 1H), 8.82-8.73 (m, 2H), 8.15-8.04 (m ，川)，7.8〇 (m，1H), 7.51-7.35 (m, 5H), 7·22 及 7.17 (d 及 d 1lT、 5 1H)» 5.39 及 5.27 (d 及 d，1H), 3.86 及 2.76 (d 及 d, 1H), 3 0 (s> 1H), 2.99 及 2.94 (s 及 s，3H)，2.57-2.31 (m，2 H)。 ’ 505 201020256 實施例140 2，-亞胺基-1'-甲基-2_苯基_6_(°比啶-4-基）-2，，3，-二氫_ι，Η-螺 [口克烷-4,4，-嘧啶]-6’（5Ή)-酮（化合物171)
向裝在1 〇 mL微波试管中之6 -漠-2’ -亞胺基甲基_2_ 苯基·2，，3，-二氫-1Ή-螺[歧烷-4,4，·嘧啶]_6，（5，η)_酮三氟乙酸 蹀（12 mg，0.023 mmol)及吡啶 _4_ 基硼酸（9 mg，〇 〇7〇 mmol )於1,4-二[%烧（3 mL )中之溶液中添加cS2c〇3 ( 63 mg ’ 0· 195 mmol )及 H2〇 ( 〇_5 mL )，接著添加 pd(pph3)2ci2 (8 mg )。在CEM微波反應器中在130°C下加熱所得混合物 3〇分鐘。濃縮分離之有機相，隨後經由製備型JJPLC純化 以得到順式及反式亞胺基-1’-曱基-2-笨基_6_(11比咬_4_ 蓁）-2·，3'-二氫-1Ή-螺[口克烷-4,4，-嘧啶]-6，（5，H)-輞。Ms ESI +ye m/z 423 (M + H)+ 0
NMR (400MHz，CD3OD):極艋教公之其褲场.8 8〇加 2fi)，8.35-8.24 (m，3H)，7.51-7.40 (m，5H), 7.23 (m 1H) 5.43 及 5.24 (d 及 d，1H), 3.95 及 2.94 (d 及 d，1H、q “ ’ 乂36 (m， lH)，3.36 (s, 3H), 2.60-2.35 (m, 2H)，癌炫較乂之異轉场 g>8l (d, 2H), 8.41-8.31 (m, 3H), 8.02 (m, 1H), 7.54.7 ςι .51 (m, 2H)，7.46-7.37 (m, 3H)，7.27 及 7.22 (d 及 d, 1H)，5 45 5 32 (d 及 d，1H)，3.92 及 2.79 (d 及 d，1H)，3.47 (s ， ’ Ail)，3.00 及 2.96 (s 及 s，3H)，2.56-2.34 (m，2 H)。 506 201020256 實施例141 3-(3’’-亞胺基-2，，-甲基螺[螺（0克烷_2，1，_環己烷）_4,5，，-[1,2,4] 三唑啶]·6·基）苯甲腈（化合物175)
二聘烧,h2o， uW, 100oC,5min m-CN-PhCBOH)2 CS2C〇3, P<Cl2(PHi3)2
步驟1 :製備6-溴_2，，_甲基螺【螺（D克烷_2，1，_環己 烧）_4,5"-[1，2,4】三峻唆卜3"-亞坡 向甲基肼硫酸鹽（144 mg，1.0 mmol )於無水MeOH ( 8 mL )中之溶液中添加NaOMe ( 25 w%之MeOH溶液，0.46 mL，2.0 mmol )，在1小時後，接著添加（五)專（6-漠螺[口克 烷-2，1’-環己烷]-4-亞基）氰胺（319 mg，i 〇 mm〇1)。在攪拌 20分鐘後，在真空中移除溶劑。將殘餘物再溶解於dcm(2〇 mL)中並過濾，且在真空中移除溶劑以得到粗產物。利用
MS ESI +ve m/z 365 (M + H)+。 實施例142 二氟苯基）-2，·甲基-2-(〇s//〇-四氫
製備（25,45/2Λ，4^-6-(3,5-二氟^ ( 507 (322) 201020256
步驟1 :製铺（S/R)-6-漠-2-((S/R)-四氫-2H-哌喊-3-基）岐烷-4-酮及（S/R)-6-溴-2-((R/S)-四氫-2H-哌喃-3-基）吨烷-4-嗣 向溴-2-羥基苯基）乙酮（6.069 g，28.23 mmol)及
四氫-2丑-略喃小搭（3 218 g，28.23 mm〇1)於 Me0H( 5〇 mL) 中之溶液中添加吡咯啶（1.5 mL )。加熱所得溶液至回流且 用LC-MS監測。在2小時後，實現50%之轉化率。在12 小時後’轉化率並未提高。冷卻反應混合物至室溫，且在 減壓下移除溶劑。經由石夕膠急驟層析純化殘餘物且用EA之 己烷溶液（0·3〇%)洗提以產生1.981 g 6-溴-2-(四氫-2β-底喃3-基）D克燒酮。利用製備型hplc進一步純化1 321 g 6 /臭2 (四氫-2丑-略喃-3-基）d克燒_4_酮以得到（3/及）_6_溴 2 ((S/Λ)-四氫·2丑_哌喃_3基）口克烷_4_酮（a) ( 669 mg，利 用製備型HPLC得到之極性異構物）及㈣)_6•漠·2 (_)_ 四氮-2/Π南·3_基）口克烧-4-酮（Β) ( 512 mg，利用製備型 HPLC得到之極性較小之異構物）。MS ESI +ve m/z 311 508 201020256 • (M+H)+。 步驟2 :製備（8/Κ)-6-(3,5-二氟苯基）_2_((S/R)_四氫_2H哌嗔 -3 -基）吨燒-4-嗣 向10 mL CEM微波試管中裝入Cs2C〇3 (6〇() mg，丨84 mmol)、PdCl2(PPh3)2 ( 42 mg，0.06 mm〇1)、（iS/i〇_6 溴 -2-((<S/i〇-四氫-2丑-哌喃-3-基）卩克烷 _4_鲷（ 285 5 mg，〇 92 mmol)、3,5-二氟苯基棚酸（ 232 mg，mm〇1)、二聘烷
(5 mL )及H2〇( 〇·5 mL )，用N2吹掃系統並加蓋，且在CEM © 微波反應器中在l〇〇°C下加熱8分鐘。在另一裝有相同量之 試劑及起始物質之試管中’在相同溫度及反應時間下重複
相同反應。蒸發合併之反應混合物。將殘餘物溶解於MeOH 中並過濾。蒸發濾液，且經由石夕膠急驟層析純化並用EA之 己烷溶液（0-40% )洗提以得到（S/iO-6-溴-2-((5//〇-四氫-2丑- 哌喃-3-基）α克烷-4-酮（520 mg)。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ: 8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.8, 2.4, 1H), 7.11-7.06 (m, 3H), 6.77 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.22 (m, 1H)S 馨 3.91 (m, 1H), 3.47-3.41 (m, 2H), 2.82-2.69 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.71-1.65 (m, 2H), 1.41 (m, 1H) ； 19F NMR (375 Hz, CDC13) δ: -109.82 ； MS ESI +ve m/z 345 (M+H)+。 步驟 3 :製備 N-((S/R)-6-(3,5-二氟苯基）-2-((S/R)-四氫-2H-嘛~味-3-基）吨烧-4 -亞基）氰胺 在N2大氣下在室溫下在15分鐘内，向（57/0-6-溴 ，2-((5/Λ)-四氫-2丑-»辰喃-3-基）d 克烧-4-酮（ 509 mg，1.52 509 201020256
mmol )於無水DCM( 1 5 mL )中之溶液中逐滴添加1 M TiCl4 (DCM溶液，4 mL，4 mmol )。在添加後，再攪拌該混合物 1小時。向該混合物中逐滴添加雙·三甲基矽基碳二亞胺 (0.623 g ’ 0.75 mL ’ 3.34 mmol)。在添加後，攪拌所得混合 物隔夜。將反應混合物傾入冰水（35 g)中，且授掉1〇分 鐘’隨後將其轉移至分液漏斗中，用DCM萃取所分離之水 相兩次。經由無水NazSO4使合併之有機相脫水，且過濾並 濃縮以得到呈淺棕色固體之二氟苯 基）-2-((5//^)-四氫-2好-哌喃-3-基）α克烷_4_亞基）氰胺（580 mg )，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS Esi +ve m/z 369 (M+H)+。 步驟 4 :製備（2S，4S/2R，4R)-6-(3,5-二氟苯基）·2，_ 甲基 -2-((S/R)-四氫-2Η-派靖-3-基）-2，Η-螺[岐烷 _4,5，_[12 4]聘 一唑 H 胺及（2S，4R/2R，4S)-6-(3,5-二氟苯基）_2，-曱基 四氫 m3_M)_2，H螺卜克貌 _4,5,_[12,4]聘 二嗤]-3、胺 向 甲基羥基胺鹽酸鹽（129
mg，1.54 mmol)於 MeOH
(10 mL)中之溶液中添加25wt〇/〇 NaOMe之MeOH溶液（0.32 mL，i.39 mmol)。挽拌所得混合物5分鐘，且、經由注射器 轉移至#-((_·6_(3,5_二氟苯基）2_(_)四氮.旅^ 1基）〇克燒-4-亞基）氣胺（前述步驟之粗產物，⑶顏⑷ 於 20 遽 =e〇H ( 8 mL )中之懸浮液中。在室溫下授捧該混合物 刀鐘在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解於己烧中並過 ’收集渡餅且利用製備型PHLC純化以得到呈三氣乙酸鹽 510 201020256 之（2iS，4*S/2i?，4i?)-6-(3,5-二氣苯基）_2’_ 甲基四氫 -2丑-哌喃-3-基）-2’丑-螺[π克烷-4,5，-[1，2,4]聘二唑]_3ι_胺及呈 三氟乙酸鹽之（214^/2145)-6-(3,5-二氟苯基）·2，·甲基 -2-((57i?) -四氫- 2//·派嗔-3-基）-2’丑-螺[π克烧-4,5'-[1，2,4]嘴二 唑]-3^胺。 化合物 326: NMR (400 MHz，CD3OD) δ: 7.93 (d，/= 2.0 Ηζ，1Η)，7.69 (td，/ = 8.4，2.4 Ηζ，1Η)，7.26-7.22 (m, 2Η)， 7.01 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 4.22-4.14 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), ❿ 3.45 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.60 (dd, J = l〇.〇5 2.8 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 14.0, 10.0 Hz, 1H), 2.07-1.93 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 3H) ； 19F NMR (375 Hz, CD3OD) δ: -111.95 ； MS ESI +ve m/z 416 (M+H)+。 化合物 322 : 4 NMR (400 MHz，CD3OD) δ: 7.93 (d，·/= 2.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (m, 1H), 4.22-4.17 (m, 2H), 3.89 (brd, J= 11.2 Hz, 1H), 3.50-3.43 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), ❿ 2.75 (dd, </ = 14.0, 2.4 Hz, 1H), 2.03-1.72 (m, 3H), 1.72-1.66 (m, 2H), 1.55 (m, 1H)； 19F NMR (375 Hz, CD3〇D) δ: -111.95 ; MS ESI +ve m/z 416 (M+H)+。 實施例143 製備化合物210 511 201020256
實驗數據
在室溫下向 CH3OCH2PPh3Cl( 171.4 g，0_5 mol)於 THF (1000 mL )中之溶液中添加 NaH ( 20.4 g，0.51 mol，60%)， 且在室溫下攪拌該溶液15分鐘。在攪拌30分鐘後，在室 溫下添加化合物210a ( 65.73 g，0.45 mol)於THF中之溶 ◎ 液，回流反應混合物6小時。添加乙醇，用EtOAc萃取混 合物。經由Na2S04使有機相脫水，過濾且在減壓下蒸發， 且利用管柱層析純化以得到化合物210b ( 49.85 g，64%)。 ^-NMR (CDC13 400 MHz): δ 7.27-7.29 (m, 1Η), 7.23-7.25 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.98-7.00 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.64 (s, 1H), 2.63-2.67 (m, 2H), 2.42-2.45 (m, 2H), 1.67-1.73 (m, 2H)。 512 201020256
向化合物 2l〇b ( 30 g，0.172 mol)於 CH3OH (300 mL) 中之溶液中添加HC1水溶液（1500 mL，2 mol/L)。回流該 反應混合物隔夜，在真空中蒸發，用乙醚萃取，經由Na2S04 脫水且蒸發以得到粗產物化合物210c ( 21 g，76%)，其不 經純化即用於下一步驟中。ih_NMr (Cdc13 400 MHz): δ 9.60 (m，1Η)，7.14-7.19 (m，2Η)，7.08-7.13 (m，2Η)，3.52 (s， 1H), 2.11-2.19 (m, 1H), 1.85-1.87 (m, 1H), 1.68-1.75 (m, 2H)。
向經攪拌之化合物21〇Α(28·1 g，0.131 m〇1)於Et〇H (128 mL)與水（211 mL)之混合物中的溶液中添加化合物 ❿ 210c (2i g，0.131 mol)及删砂（49 9 g，〇 i3i 遍）。回 流該混合物2天，過濾且溶解於。在過濾且蒸發 後，利用製備型HPLC純化粗產物以得到化合物21〇d('u $ g * 25〇/〇)〇 ^H-NMR (CDC13 300 MHz)： δ 7.90-7.91 (m, ιΗ) 7·46-7.51 (m，1H)，7·η_7.19 (m，1H)，7 〇4·7 〇9 6.81-6.86 (m, 1H), 4.58-4.79 (m, 1H), 3.32-3.48 (m, 1H)5 2.66-2.79 (m，3H)，2.47_2.62 (m，1H)，l 96_2 〇6 (m，叫’ 1.75-1.95 (m，2H)，1.68-1.74 (m，1H) 〇 ’ 513 201020256
向鋼製從屬器（steel slave )中裝入化合物210d(6g， 16.85 mmol )、KCN( 2.19 g，33.7 mmol )及（NH4)2C03( 11 ·81 g，123 mmol)之混合物。添加曱醯胺（2〇〇 mL)。在7(TC 下加熱該混合物7 2小時，冷卻且傾入冰中。在用濃鹽酸溶 液酸化至pH = 1後，過濾混合物，且將固體溶解於ch2C12 (500 mL)中。用水（2x5〇〇 mL)洗滌有機層，經由Na2S04 脫水’過濾且在真空中濃縮。利用管柱層析（DCN1/MeOH = 50:1 )純化殘餘物以得到呈橙色固鱧之化合物21〇e ( 7 g， 97%) 〇 ^-NMR (CDC13 400 MHz): δ 7.40 (m, 2H), 7.13 (m, 4H), 6.83 (m, 1H), 5.1 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.2 (m, 1H), 2.70 (m，1=)，2.65 (m，4H)，1.7。（m，2H)，1.65 (m, 1H)。
將化合物210e ( 〇·4 g，0.94 mmol)及勞森試劑（0.38 g ’ 0.94 mmol )於二聘烷（2〇 mL )中之溶液在微波反應器 中在150C下加熱25分鐘。冷卻該混合物，且在真空中濃 縮。利用管柱層析（PE/Et〇Ac = 20:1 )純化殘餘物以得到 呈淺燈色固體之化合物21〇《0.15 g，36%)。h-NMR (CDC13 400 MHz): δ 7.31 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.05 (m, 201020256 3H), 6.95 (d, J = 20.0 Hz, 1H), 6.76 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.65 (s, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.70 (m, 1H)，1 ·55 (s，1H)。
向化合物 210f( loo mg，0.226 mmol)於 CH3CN( 2 mL) ❹ 中之溶液中添加 K2C03 ( 125 mg，0.904 mmol)及 Mel ( 128 mg ’ 0·904 mmol )。在室溫下攪拌該混合物3小時。過濾溶 液’且在真空中濃縮濾液。利用製備型TLC ( PE/EtOAc = 3:1)純化殘餘物以得到呈白色固體之化合物21〇 g( 74 mg， 70%) 〇 ^-NMR (CDC13 400 MHz): δ 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H)} 7.04 (m, 3H), 6.72 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.97 (s, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.46 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.95 (m, © 2H)，(m，1H)，1.65 (m, 2H)。
及 NH4I ( 123 mg，0.85 1 mmol )於 NH3/EtOH 溶液（5 mL， 0.5 N)中之溶液在微波反應器中在i2(rc下加熱3小時。在 真空中濃縮該混合物，且將殘餘物添加至CH2C12 ( 20 mL ) 515 201020256
中並過濾。在真空中濃縮濾液 ’且利用製備型 TLC
( 1H), 1.90 (m, 3H), 1.76 (m, 2H) 〇
向化合物 210 g ( 30 mg，0.068 mmol)、3,5-二氣苯基 蝴酸（16 mg，0.082 mmol)及 Cs2C03 ( 0.5 mL，6 mmo卜 2 M水溶液）於二瞎烧（i5 mL)中之溶液中添加 ?(^?113)2(：12(5 11^)。在氮氣大氣下在微波反應器中在12〇 °C下加熱該混合物15分鐘。過濾反應混合物，且在真空中 濃縮濾液。利用製備型TLC( CH2Cl2:MeOH = 10:1 )及HPLC 純化殘餘物以得到呈固體之化合物210 ( 4 mg，12% )。 XHNMR (CD3OD 400 MHz): δ 7.49 (m, 3H), 7.45 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.05 (m, 3H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.05 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.70 (m, 2H), 2.56 (s, 1H), 2.35 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.96 (m5 2H), 1.68 (m, 1H), 1.19 (s, 1H) ； ESI MS: 506 [M+H]+ ° 實施例144 製備（1)-(25^45)-6-(3,5-二氟苯基）-2，_ 甲基-2-((R)·四氫-2//- 201020256 •哌喃 _3-基）-2,丑-螺[口克烷·4,5，·[1，2,4]聘二唑]_3，-胺（323 )及 (±)-(25,4及）-6-(3,5-二氟苯基）-2’-甲基_2-((尺)-四氫-2//-娘0^
步驟1 :製備（S/R)-6-(3,5-二氟苯基）-2_((r/s)_四氫_2H-哌畴 -3-基）吨燒-4-酮 向10 niL CEM微波試管中裝入Cs2C〇3 ( 391 mg，丄2〇 mmol)、PdCl2(PPh3)2 ( 30 mg，0.04 mm〇1)、（(5/幻_6_溴 -2-((/?/iS)-四氫-2丑-»底喘 _3-基）α克燒酮（185.7 mg，0.60 mmol)、3,5-二氟苯基领酸（142 mg，0.90 mm〇1)、二聘烧 〇 ( 3 mL )及H2〇( 0.3 mL )’用N2吹掃系統並加蓋，且在CEM 微波反應器中在100 °C下加熱8分鐘。在另一裝有相同量之 試劑及起始物質之試管中，在相同溫度及反應時間下重複 相同反應。合併反應混合物且蒸發。將殘餘物溶解於Me〇H 中並過濾。蒸發濾液’且經由矽膠急驟層析純化且用EA之 己烷溶液（0-40% )洗提以得到（$/及）·6·(3,5_二氟苯 基）-2-((i?/S)-四氫-2i/-派喃-3-基）π 克院-4-酮（281 mg)。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8.07 (s, 1Η), 7.68 (dd, J = 8.4, 517 201020256 . 2.0，1H)，7.09-7.06 (m，3H)，6.77 (m，1H)，4.38 (m，1H), ' 3.97-3.90 (m, 2H), 3.52-3.43 (m, 2H), 2.84-2.65 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.73-1.61 (m, 4H) ； 19F NMR (375 Hz, CDC13) <5 :-109.82 ; MS ESI +ve m/z 345 (M+H)+。 步驟 2 :製備 N-((S/R)-6-(3,5-二氟苯基）-2-((R/S)-四氫-211-略鳴-3 -基）炫t - 4 -亞基）氣胺 在N2大氣下在室溫下在15分鐘内，向（$//2)-6-(3,5-二 氟苯基）-2-((i?/»S)-四氫辰味-3-基）α 克烧-4-酿J ( 273 mg， 0·82 mmol)於無水DCM( 10 mL)中之溶液中逐滴添加1 Μ © TiCU ( DCM溶液，2.1 mL，2.1 mmol)。在添加後，再搜拌 該混合物1小時。向該混合物中逐滴添加雙_三甲基矽基碳 一亞胺（〇.336 g，0‘40 mL ’ 3.34 mmol)。在添加後，授拌 所得混合物隔夜。將反應混合物傾入冰水（3 5 g)中，且授 拌10分鐘’隨後將其轉移至分液漏斗中，用DCM萃取所 分離之水相兩次。經由無水Na2S04使合併之有機相脫水’ 且過濾並濃縮以得到呈淺棕色固體之#_((^^)_6_(3,5-二氟 苯基）-2-((及Λ5)-四氫-2丑-哌喃_3_基）卩克烷_4_亞基）氰胺（1〇〇。/。 〇 產率），其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS ESI +ye m/z 369 (M + H)+。 步驟 3 .製備（2S/2R)-6-(3,5_二氟苯基）_2，-甲基-2-((R/S)-四 氫-2H-娘嗔-3-基）-2’H-螺[吨烷-4,5^2,4]聘二唑]_3，-胺 向甲基經基胺鹽酸鹽（71 mg, 〇 85 mm〇1)於Me〇H (4 mL )中之,谷液中添加25评(％ Na〇Me之Me〇H溶液（〇 17 mL·，0·75 mmol)。攪拌所得混合物5分鐘，隨後經由注射 518 201020256 器轉移至上述粗產物於MeOH(8 mL)中之懸浮液中。在室 溫下攪拌混合物2〇分鐘。在減壓下移除溶劑。利用製備型 PHLC純化殘餘物以得到化合物323(2jS，4iS72i?,4i2)_6_(3,5-二 氟苯基）-2’-甲基-2-((及/幻-四氫-2if-哌喃-3-基螺[α克烷 -4,5’-[1，2,4]聘二唑]_3ι_胺及化合物 316(23,4/^/2/^45)-6-(3,5-二氟苯基）·2，_ 曱基-2-((/?AS)-四氫 -2//-哌喃-3-基）·2’/ί-螺[α克烷-4,5'-[1，2,4]聘二唑]-3'-胺。 化合物 323 : 4 NMR (400 MHz，CD3OD) 5 : 7.93 (d, ·/ = ❹ 2.4 Hz, 1H), 7.67 (td, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), Ί.26-1.22 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.90 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.958 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.53-3.46 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.57 (dd, J = 14.0, 2.4 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 14.0, 10.8 Hz, 1H), 2.04-2.02 (m, 2H), 1.74-1.63 (m, 3H) ； 19F NMR (375 Hz, CD3〇D) δ : -111.92 ； MS ESI +ve m/z 416 (M+H)+。 化合物 316 : 4 NMR (400 MHz, CD3OD) δ : 7.93 (d, J = V 2.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.26-7.24 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (m, 1H), 4.24 (m, 1H),
3.97 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.57-3.43 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.65 (dd, J = 14.4, 2.4 Hz, 1H), 2.08-1.95 (m, 3H)S 1.73-1.64 (m，3H);々 NMR (375 Hz，CD3OD) l -111.95 ; MS ESI m/z 416 (M+H)、 實施例145 519 201020256 製備3-(3··胺基，2，_甲基_2_((四氫基）甲基）_2,㈣w 烧-4,5’-[l，2,4]聘二嗤]_6•基）苯甲腈（化合物则、州及 367 )
步驟1 :製備2-(四氫呋喃_2•基）乙醇
向已冷卻至0C之2·(四氫。夫喘_2_基）乙酸乙g旨（3〇51 g’ 19.29 mm〇1)於無水THF(5〇 mL)中之溶液中逐滴添 加 1 M LAH/THF 溶液（14.5 mL ’ 14.5 mmol)。在添加後， 再攪拌所得混合物30分鐘。在〇它下，緩慢添加
Na2S04.lGH2C)(l8g)來中止反應m下再授拌反應混 合物1小時，且經由短矽藻土墊過濾並用THF洗滌。經由 無水NaaSO4使濾液脫水，且過濾並濃縮以得到i 85 g2_(四
氫呋喃-2-基）乙醇，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 步驟2 :製備2-(四氫呋喃-2-基）乙醛 在-78°C下，經由均壓加料漏斗以維持反應溫度在_72 °C以下之速率向草酿氣（3.666 g，2.52 mL，28·88 mm〇1) 於無水DCM ( 60 mL)中之溶液中添加dMs〇 ( 3 761 g， 3.42 mL，48.14 mmol)於無水 DCM ( 1〇 mL)中之溶液。 在添加後，再攪拌反應物30分鐘。隨後，以維持反應溫度 在-70°C以下之速率添加2·(四氫呋喃-2-基）乙醇（2 792 g， 24.07 mmol)於DCM ( 30 mL)中之溶液。在添加後，再授 520 201020256 拌反應物30分鐘，隨後在-78°c下添加TEA( 12 167 g，16 76 . mL，120.35 mmol)。在不移除乾冰丙酮浴之情況下使反應 溫度緩慢升溫至室溫，且攪拌隔夜。依次以H2〇 (丨〇〇 )、 1 M HC1 ( 2x150 mL)、H20 ( 100 mL)、鹽水（1〇〇 mL)洗 滌反應混合物，隨後經由無水NasSO4脫水且過濾並濃縮以 得到2 · 1 g 2-(四氫吱喃-2-基）乙搭。其不經進一步純化即用 於下一步驟中。 步驟3 :製備6-溴-2-((四氫呋喃_2_基）曱基）d克烷-4-酮 . 將 2 -乙醯基-4-、/臭苯酌·（i.754 g，8.16 mmol )、2-(四氫 吱喃-2-基）乙醛（2.1 g)及吡略啶（0.4 mL)於MeOH中之 溶液加熱至回流歷時2小時。冷卻該反應混合物至室溫且 蒸發。將殘餘物溶解於EA中，依次以1 M HCH、1 M NaOH (2x50 mL)、鹽水（100 mL)洗滌，隨後經由無水Na2S04 脫水，且過濾並濃縮。利用矽膠急驟層析用EA之己烷溶液 (0-30% )洗提來純化殘餘物以得到6-溴-2-((四氫《•夫喃-2-基） 甲基）口克烷-4-酮（464 mg) ; MS ESI +ve m/z 311 (M+H)+。 ® 步驟4 :製備3_(4_側氧基-2-((四氫吱喊-2-基）甲基）卩克烷-6-基）苯曱腈 向10 mL CEM微波試管中裝入Cs2C03 ( 971 mg，2.98 mmol)、PdCl2(PPh3)2 ( 52.2 mg，0.075 mmol)、（3/及）-6-溴 -2-((/2/5)-四氫-2//-旅喝-3 -基）口克燒-4-酮（ 464 mg，1.49 mmol)、3-氰基苯基硼酸（329 mg，2.24 mmol )、二聘烷（4 mL )及Η20 ( 0.4 mL )，用N2吹掃系統並加蓋，且在CEM 微波反應器中在l〇〇°C下加熱1〇分鐘。因反應不完全，故 521 201020256 添加 PdCl2(PPh3)2 ( 10 mg )及 3 -氰基苯基硼酸（loo mg )，. 且在100°C下再加熱10分鐘。用EA稀釋該反應混合物， 用鹽水洗滌，經由無水NaaSO4脫水，且過濾並濃縮。利用 矽膠急驟層析用EA之己烷溶液（〇-2〇〇/0)洗提來純化殘餘 物以得到3-(4-側氧基-2-((四氫呋喃_2-基）曱基）卩克烷·6·基） 笨甲腈（233 mg)。MS ESI +ve m/z 334 (Μ+Η)+。 步驟5:製備7V-(6-(3-氰基苯基）_2-((四氫吱喃_2_基）曱基） 口克烷-4-亞基）氰胺 在N2大耽下在室溫下在15分鐘内，向3-(4-側氧基❿ _2·((四氫呋喃-2-基）曱基）D克烷_6_基）苯甲腈（233 mg，〇 7〇 mmol)於無水DCM( 18 mL)中之溶液中逐滴添加i MTicu (DCM溶液，1.4 mL，1.4 mmol)。在添加後，再攪拌該混 合物1小時。向該混合物中逐滴添加雙_三甲基矽基碳二亞 胺（ 0.287 g ’ 0.35 mL，1.54 mmol)。在添加後，授拌所得 混合物隔夜。將反應混合物傾入冰水（25 g )中且攪拌 30分鐘，隨後將其轉移至分液漏斗中，用DCM ( 2χ3〇 mL) 萃取所分離之水相兩次。經由無水使合併之有機相❹ 脫水，且過濾並濃縮以得到呈淺棕色固體之沁（6_(3_氰基苯 基）-2-((四氫呋喃-2-基）甲基）p克烷_4_亞基）氰胺，其不經進一 步純化即用於下一步驟中。Ms ESI +ve m/z 358 (m+⑴+。 步驟6 :製備3-(3，-胺基-2，_甲其$ + + 、w签z T基-2-((四氫呋喃_2_基）甲 基）-2’丑-螺[口克烧^[⑴以膈二唾卜卜基戌甲腈 向仏甲基經基胺鹽酸鹽（ 58 5 mg，〇7〇mm〇1)；^Me〇H :4 mL)中之溶液中添加25wt% Ν·之Me〇H溶液⑷* 522 201020256 ‘ mL ’ 〇·63 mmol)。攪拌所得混合物5分鐘，隨後經由注射 • 器轉移至上述粗產物於MeOH ( 4 mL )中之懸浮液中。在室 溫下授拌混合物10分鐘◊在減壓下移除溶劑。利用製備型 HPLC純化殘餘物以得到呈三氟乙酸鹽之3_(3，_胺基_2，甲 基-2-((四氫呋喃基）曱基螺[D克烷-yqu，4]聘二 嗅]-6-基）笨甲腈之3種異構物。 化合物 360 : 4 NMR (400 MHz，CD3OD) (5 : 7.99-7.96 (m， 2H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71-7.68 (m, 2H), 7.61 (t, ® J = 8.0 Hz, 1H)} 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.66 (dd, J = 14.0, 2.4 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 14.0, 2.8 Hz, 1H), 2.15- 1.81 (m, 5 H), 1.58 (m, 1H) ； MS ESI +ve m/z 405 (M + H)+。 化合物 367 : 1H NMR (400 MHz，CD3OD) 5 : 8.00-7.91 (m， 3H), 7.79-7.68 (m, 2H), 7.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.23/4.11 (m, 1H), 3.88 (m, ❿ 1H), 3.76 (m, 1H), 3.43/3.38 (s, 3H), 2.78-2.39 (m, 2H), 2.16- 1.62 (m, 5 H), 1.61 (m, 1H) ； MS ESI +ve m/z 405 (M+H)+。
化合物366(極性最大’佔主導）：4 NMR (400 MHz，CD3OD) δ : 7.99-7.91 (m, 3H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.61 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d5 J = 8.0 Hz, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.23/4.15 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.76 (d, J =10.4 Hz, 1H), 2.17-1.83 (m, 6 H), 1.528 (m, 1H) ； MS ESI 523 201020256 +ve m/z 405 (M+H)+。 實施例146 製備 3-(2，W-3"·胺基-2，，-甲基-螺（螺（口克烷_2,3,_[2,4,5,6_四 氫-6-曱基-哌喃])-4,5，，_[1，2,4]腭二唑）_6_基）苯曱腈（化合物
步驟 1 :製備 N-((2S，6，R/2R，6’S)-6-(3-氰基苯基）_6，·甲基 -2，,4，，5，，6’-四氫螺[ΰ先烷-2,3，-哌喃]-4-亞基）氰胺 在 Ν2大氣下在室溫下在 5分鐘内，向 3-((2S，6，R//2R，6’S)-6，-甲基-4-側氧基·2，，4，，5，，6，-四氫螺[口克 烷-2,3’-哌喃]-6-基）苯甲腈（37.4 mg，O.ii mrn〇l)於無水 DCM (5mL)中之溶液中逐滴添加iM TiCl4 ( DCM溶液， 0.22 mL ’ 0.22 mmol八在添加後，再攪拌該混合物i小時。 向該混合物中逐滴添加雙-三甲基矽基碳二亞胺（〇45 mg， 0.054 mL，0·24 mmol)。在添加後，攪拌所得混合物隔夜。 將反應混合物傾入冰水（5 g )中，且搜拌3 〇分鐘，隨後將 其轉移至分液漏斗中，用DCM(2x1〇 mL)萃取所分離之 水相兩次。經由無水NasSO4使合併之有機相脫水，且過濾 並濃縮以得到呈淺棕色固鱧之；y_((2s，6'R/2R，6，S)-6-(3-氰 基苯基）-6’-甲基-2’，4，，5，，6，-四氫螺[π克烷_2,3i_哌喃]-4-亞基） 氰胺，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS ESI +ve 201020256 * m/z 358 (M+H)+。 步驟2 :製備3-(y’-胺基_2"_甲基_4"，5"_二氫_2"HK螺 (〇 克烷-2,3’-[(2S，6R/2R，6S)-2,4,5,6_ 四氫-6- ψ 基-娘 喃])-4,5’’-[1，2,4]聘二唑）_6-基）苯甲腈 向#-甲基羥基胺鹽酸鹽（623 mg，7.46 mmol )於MeOH (1〇1111〇中之溶液中添加25评1〇/〇>^0]^€;之]^011溶液（1.54
mL ’ 6·71 mmol)。攪拌所得混合物5分鐘，隨後用MeOH 稀釋至總體積為20 mL。向上述粗產物於MeOH ( 3 mL )中 〇 之懸浮液中添加0.295 mL·該溶液。在室溫下攪拌該混合物 20分鐘。在減壓下移除溶劑。利用製備型丑戶zc純化殘餘 物以得到呈三氟乙酸鹽之3-(3"-胺基-2''-甲基-4，'，5'，-二氫 -2"//-螺（螺（π克烷-2,3'_[(23,6及/2J?，6S)-2,4,5,6-四氫-6·曱基-哌喃])-4,5M-[l，2,4]腭二唑）-6-基）苯甲腈。1HNMR(400 MHz, CD3OD) δ : 7.88 (s, 1H), 7.84 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.79 (dd，/= 7.6, 2·4 Hz，1H)，7.68-7.56 (m，3H)，7.10 (m,， 1H), 4.20 (dd, J = 12.8, 2.0 Hz, 0.5H), 3.91 (dd, J = 12.4, 2.4 Hz, 0.5H), 3.59-3.41 (m, 2H), 3.53 (s, 1.5H), 3.34 (s, 1.5H), 2.80-1.48 (m, 6H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 1.21 (d, ·/= 6.4 Hz, 1.5H) ; MS ESI +ve m/z 405 (M+H)+。 實施例147 製備3-(3’'-胺基-2’’-曱基-4’’，5’’-二氫-2，，H-螺（螵（口克烷 -2,3 ·[(2R,6R/2S,6S)-2,4,5,6-四氣-6-甲基·旅 喃]H4R/4S)-4,5'[1，2,4]聘二唑）-6-基）苯甲腈（化合物 272 ) 525 201020256 烷 及3-(3'，-胺基-2’，-甲基-Ο1，-二氫-2’Ά螺（螺（口克 -2,3，-[(2R，6R/2S,6S)-2,4,5,6· 四 氫-6-甲基 0展 喃])-(48/43)-4,5"-[1，2,4]聘二。來）-6-基）苯曱腈（化合物275
步驟1:製備]^-((21(，6，11/25,6’幻-6~(3-氰基苯基）-6’-甲基 -2’，4’，5’，6,_四氫螺[成垸-2,3，-哌喃]-4-亞基）氰胺 在 &大氣下在室溫下在5分鐘内，向 3-((2/^6^//2^63)-6.-甲基-4-側氧基-2’，4，，5，，6，-四氫螺[口 克 院-2,3’-裉味]-6-基）苯甲腈（37.4 mg，〇· 11 mmol)於無水 DCM ( 5 mL )中之溶液中逐滴添加1 M Tici4 ( DCM溶液， 0.22 mL，0.22 mm〇i)。在添加後，再攪拌該混合物i小時。 向該混合物中逐滴添加雙_三甲基矽基碳二亞胺（〇 45叫， 0.054 mL，0.24 mmo小在添加後，攪拌所得混合物隔夜。 將反應混合物傾入冰水（5 g)中，且授拌30分鐘，隨後將 其轉移至分液漏斗中，用ηΡΛ/Γ,、
用DCM (2x10 mL)萃取所分離之 水相兩次。經由盔水Na Qrk /± A *心1 ‘、，、欠Na2S〇4使合併之有機相脫水，且過據 並濃縮以得到呈淺棕色固 慝 基苯基 氰胺，其不經逸丰， 氳螺[α克烷_2,3，-哌喃]_4·亞基） 氰胺，其不經進一步純化 %下一步驟中。MS ESI +ve 526 201020256 -· m/z 358 (M + H)+。 • 步驟2 :製備3-(3"-胺基_2"_甲基-4",y，_二氫-2"H-螺（螺 (ο ί 烷-2,3’-[(2R，6R/2S，6S)-2,4,5,6_ 四氫-6-甲基-略 喃])-(411/43)-4’5"-[1’2,4]聘二唑）-6_基）苯甲腈及3-(3”-胺 基-2’’-甲基-4’’，5’’-二氫_2，，H_螺（螺（v克燒 -2,3 -[(2R,6R/2S,6S)-2,4,5,6-四身 甲基-旅 喃])-(4S/4S)-4,5’’-[l，2,4]聘二唑）-6_ 基）笨甲腈 向甲基經基胺鹽酸鹽（623 mg，7.46 mmol )於MeOH 〇 ( 1〇 mL)中之溶液中添加25wt0/〇 NaOMe之MeOH溶液（1,54 mL ’ 6.71 mmol)。攪拌所得混合物5分鐘，隨後用MeOH 稀釋至總趙積為20 mL。向上述粗產物於MeOH(3 mL )中 之懸浮液中添加0.295 mL該溶液。在室溫下攪拌該混合物 20分鐘。在減壓下移除溶劑。利用製備型HPLC純化殘餘 物以得到呈三氟乙酸鹽之3-(3，，-胺基-2M-甲基-4^,5^-二氫 -2"丹-螺（螺（口克烷·2,3，-[(2/?，6及/2&6幻-2,4,5,6-四氫-6-曱基-哌喃])-(4/?/4幻-4,5，’-[1，2,4]聘二唑）-6-基）苯曱腈及 3-(3，'-胺 ® 基-2’’-甲基-4"，5·，·二氫-2Ά-螺（螺（υ克烷 ^^^[(2^,6^/25,65)-2,4,5,6-四氫-6-甲基-哌 喃])-(4*SV4S)-4,5"-[l，2,4]聘二唑）-6-基）苯曱腈。 化合物，272 : 4 NMR (400 MHz, CD3OD) 5 : 8.01-7.91 (m， 3H), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.62 (ts J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, j = 8.4 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 10.8, 2.8 Hz, 1H), 3.62-3.58 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.50 (m, 1H), 2.10 (dd, J =14.4, 1.6 Hz, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.46 (m, 1H), 1.22 (d, 527 201020256 ·/ = 6.0 Hz，3H) ; MS ESI +ve m/z 405 (M + H)+。 *· 化合物 275 : 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ : 7.99 (d, J = . 1.2 Hz, 1H), 7.96-7.91 (m, 2H), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.20 (d, / = 11.2 Hz, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.5 (m, 1H), 2.06-2.00 (m, 3H), 1.83 (m, 1H), 1.60-1.41 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H)； MS ESI +ve m/z 405 (M+H)+。 實施例148 ❿ 製備3-(螺[螺（〇克烷-2,4’-(l-乙醯基哌啶））-4,5'-(3-胺基-2-甲 基-2//-[1，2,4]聘二唑）]-6-基）苯甲腈（化合物409)
步驟1 :製備3-(1、乙醢基-4-側氧基螺[歧烷-2,4’-哌啶]-6-基）苯甲腈 向3·-乙醯基-4·-羥基聯苯基-3-甲腈（ 0.802 g，3.38 mmol )及 1-乙醯基0底咬-4-酮（ 0.477 g，3.38 mmol )於 Me OH (5 0 mL )中之溶液中添加°比洛咬（0.4 mL )。加熱所得溶液 至回流歷時1.5小時。冷卻該反應混合物至室溫，且在減壓 下移除溶劑。將殘餘物溶解於DCM中，且依次以1 M HC1 528 201020256 水溶液、1 M NaOH水溶液及鹽水洗滌。在經由無水 脫水後，在減壓下移除溶劑以得到〇.768 g呈淺棕色固體之 3-(1’-乙醯基-4-侧氧基螺[歧烷_24，_哌啶]6基）笨甲腈。其 不經進一步純化即用於下一步驟中。MS ESI m/z 361 (M+H)+。 步驟2 ··製備N-(1，_乙醯基冬(3氱基笨基）螺【吨烧-24，。辰 唆]-4-亞基）氰胺 在A大氣下在室溫下在15分鐘内，向3_(1,乙醯基_4_ ® 侧氧基螺[口克燒_2,4'-0辰啶]-6-基）笨甲腈（60 mg，0.167 mmol )於無水DCM ( 5 mL )中之溶液中逐滴添加工m Tic^ (DCM溶液，0.35 mL，〇·35 mmol)。在添加後，再攪拌該 混合物1小時。向該混合物中逐滴添加雙_三甲基矽基碳二 亞胺（0.086 mL，0.367 mmol)。攪拌所得混合物隔夜。用 冰水（5 g )中止反應混合物之反應，且攪拌2〇分鐘，隨後 將其轉移至分液漏斗中，用DCM萃取所分離之水相兩次。 ❹經由無水Na2S〇4使合併之有機相脫水，且過濾並濃縮以得 到呈淺棕色固體之乙酿基_6_(3_氰基苯基）螺[卩克烷 _2,4'-哌啶]-4-亞基）氰胺，其不經進一步純化即用於下一步 驟中。MS ESI +ve m/z 385 (M+H)+。 步驟3 :製備3-(螺[螺（〇克燒-2,4’-(1-乙醯基哌啶））_4，y_(3_ 胺基-2-甲基-2H-[l，2,4]m二唑）]-6-基）苯甲腈 向上述粗產物之懸浮液中添加甲基羥基胺於Me〇H 中之溶液（ 0.373 Μ ’ 0.45 mL，由甲基羥基胺鹽酸鹽及 〇.9當量25wt% NaOMe/MeOH於MeOH中製備）。在室溫下 529 201020256 攪拌該混合物20分鐘。在減壓下移除溶劑。利用製備型' HPLC純化殘餘物以得到所需產物。丨H N]V[r (4〇〇 MHz， CD3〇D) δ : 8.00 (s, 2H), 7.94 (m, 1H), 7.77-7.60 (m, 3H), 7.11 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.29 (m5 1H), 3.86-3.40 (m, 2H)，3.38 (s，3H)，2.98 (m，1H)，2.82 (d，14.8, 1H)，2.22
(d, J = 14.8, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.17-1.64 (m, 4H) ； MS ESI +ve m/z 432 (M+H)+。 實施例149 製備化合物302及311
步驟1 :製備化合物（1) 向3’-乙醯基_4，_羥基聯苯基_3_甲腈（〇 273 gi 15 mmol)及2-甲氧基-8,9-二氫_5丑-苯并[7]輪烯_6(7H)_酮 (0.219 g ’ 1.15 mmol)之MeOH ( 5 mL)溶液中添加吡咯啶 (0.12 mL)。加熱所得溶液至回流歷時4小時。冷卻該反應 混合物至室溫，且在減壓下移除溶劑。經由矽膠急驟層析 純化殘餘物以得到310 mg化合物（1 )。MS ESI +ve m/z 410 (M+H)+。 步驟2 :製備化合物（2 ) 530 201020256 . 在仏大氣下在室溫下在15分鐘内，向化合物（1)(55 .mg，Ο.1〗 mmol)於無水DCM (5 mL)中之溶液中逐滴添 加 1 M TiCl4 ( DCM 溶液，0.26 mL，0.26 mmol)。在添加 後，再攪拌該混合物1小時。向該混合物中逐滴添加雙三 甲基梦基碳二亞胺（〇·〇8〇 mL，0.34 mmol )。挽拌所得混合 物隔夜。用冰水（5 g )中止反應混合物之反應，且攪拌2〇 分鐘，隨後將其轉移至分液漏斗中，用DCM萃取所分離之 水相兩次。經由無水NkSO4使合併之有機相脫水，且過濾 ® 並濃縮以得到65 mg呈淺棕色固體之所需粗製化合物（2 )， 其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS ESI +ve m/z 434 (M+H)+ 〇 步驟3 :製備化合物3Q2及311 向自前述步驟獲得之粗產物於MeOH ( 3 mL )中之懸浮 液中添加尽甲基羥基胺於MeOH中之溶液（0.373 Μ，0.35 mL·’由jv-甲基羥基胺鹽酸鹽及〇9當量25wt% ❹ NaOMe/MeOH於MeOH中製備）。在室溫下攪拌該混合物 20分鐘’接著添加另一份甲基羥基胺之Me〇H溶液（〇373 Μ ’ 2 mL )。在再攪拌20分鐘後，在減壓下移除溶劑。利用 製備型HPLC純化殘餘物以得到呈三氟乙酸鹽之所需產物 之兩種異構物。 化合物 302 : 4 NMR (400 MHz，CD3OD) (5 : 8.00-7.85 (m, 3H)，7.73-7.59 (m，3H)，7.07 (d，= 8.4 Hz，1H)，7.01 (d，·/ -8.8 Hz, 1H), 7.74-7.69 (m, 2H), 3.78(m, 3H), 3.34(m, 3H), 2-99-1.55 (m, l〇H) ; MS ESI +ve m/z 481 (M+H)+。 531 201020256 化合物 311 : 4 NMR (400 MHz，CD3OD) <5 : 8.02-7.94 (m， 3H), 7.73-7.60 (m, 3H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 (d, j =8.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.75(m, 3H), 3.37(m, 3H), 3.08-1.63 (m, 10H) ; MS ESI +ve m/z 481 (M + H).。 實施例150 製備2"-曱基-6-(苯基乙炔基螺[螺[d克烷-2，1·-(3-氧雜
步驟1 :製備6-(苯基乙炔基）-2’，4，，5,，6，-四氫螺[吨烷-2,3，~ ♦嘀]-4-_ 在Ν2大氣下，向配備有冷凝器且經烘箱乾燥之三頸圓 G 底燒瓶中裝入6_溴-2，，4,，5，，6'-四氫螺[〇克烷·2,3，-哌喃]-4-_ (223 mg，0.75 mmol)、TEA ( 3 mL)及 DEA ( 0.8 mL)。向 該溶液中添加 Cul ( 5.7 mg，0.03 mmol )、PdCl2(PPh3)2 ( 21 mg ’ 0.03 mm〇i)及 PPh3 ( 16 mg，〇 〇6 mm〇1)。再次使系 統脫氣’隨後添加苯乙炔（〇·41 mL，3·75 mmol),且在授 拌下加熱該混合物至8(rc (油浴^在12小時後，蒸發反 應物且利用急驟層析（丨2 g矽膠，用e A之己烷溶液洗提， 532 201020256 梯度為0-25% ’ v/v )純化殘餘物以得到6_(苯基乙炔 • 基）_2’，4’，5'，6'-四氫螺[口克炫-2,3'-派喃]-4-酮（216 mg，產率 90%)。MS ESI +ve m/z 319 (M+H).。 步驟2 :製備N-(6-(苯基乙炔基^^匕&四氫螺^吨燒 -2,3’-哌喃]-4-亞基）氰胺 在N2大氣下在室溫下在15分鐘内，向6-(苯基乙炔 基）-2，,4，，5，，6’-四氫螺[〇 克烷 _2,3，-哌喃]-4-嗣（80 mg，〇.27 mmol)於無水DCM( 10 mL)中之溶液中逐滴添加1 M Ticu © ( DCM溶液，0.54 mL，0.54 mmol)。在添加後，再攪拌該 混合物1小時。向該混合物中逐滴添加雙_三甲基矽基碳二 亞胺（0.16 mL，0.427 mmol)。攪拌所得混合物8〇小時。 用冰水（15 g)中止反應混合物之反應，且攪拌分鐘， 隨後將其轉移至分液漏斗中，用DCM萃取所分離之水相兩 次。經由無水Na2S〇4使合併之有機相脫水，且過濾並濃縮 以得到112 mg呈淺黃色固體之所需粗產物，其不經進一步 純化即用於下一步驟中。MS ESI +ve m/z 343 (M+H)+。 步驟3 :製備2，’-甲基-6-(苯基乙炔基卜2'，H-螺[螺[v丸烧 _2,厂真雜環己尨磨二嗟蜃 向自前述步驟獲得之粗產物（34 mg，〇1〇 mm〇1)於 MeOH(2 mL)中之懸浮液中添加N_甲基羥基胺於Me〇H 中之溶液（由N-曱基羥基胺鹽酸鹽（8.4 mg，0.10 mm〇l) 之無水 Me〇H( 4 mL)溶液及 25wt% NaOMe/MeOH( 21 ， 〇·〇9 mmol)製備’攪拌5分鐘在室溫下攪拌混合物2〇 刀鐘因轉化率低，故添加另一份N-甲基經基胺（以相同 533 201020256 的方式製備’ 3倍之規模）且攪拌隔夜。在減壓下移除溶劑。 利用製備型HPLC純化殘餘物以得到8·2 mg呈三氣乙酸鹽 之標題化合物。1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 : 7 81 (d J = 6.8 Hz，1H)，7.55-7.47 (m，4H)，7.40-7.33 (m, 4H)，6.98 (d， J= 8.8 Hz, 1H), 3.88-3.73 (m, 2H), 3.65-3.55 (m, 2H), 3 37 (s, 3H), 2.84 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.12-1.55 (m, 5H) ； MS ESI +ve m/z 390 (M+H)+。
實施例1 5 1 製備2"-曱基-6-(環丙基乙炔基）-2"丑-螺[螺[口克烷_21,_(3_氧 雜環己烷）]-4,5，-[1，2,4]腭二唑]-3，，-胺（化合物4〇7)
TMSNCNTMS TiCl4, DCM
步驟1:製備6-(環丙基乙炔基h2’，4l，y，6’-四氫螺[歧烷_23,· © 嘛喃]-4-_ 在Ν'2大氣下，向配備有冷凝器且經烘箱乾燥之三頸圓 底燒瓶中裝入6-溴-2，，4'，5'，6’-四氫螺[卩克烷_2,3，-哌喃]-4-酮 (223 mg，0.75 mmol)、TEA ( 3 mL)及 DEA ( 0.8 mL)。向 該溶液中添加 Cul ( 5.7 mg，0_03 mmol )、PdCl2(PPh3)2 ( 21 mg，0.03 mmol)及 PPh3 (16 mg，0.06 mmol)。再次使系統 脫氣’隨後添加環丙基乙炔（〇·6 mL，過量），且在攪拌下 534 201020256 '加熱該混合物至52°C (油浴）。在12小時後，蒸發反應物， .且利用急驟層析（12 g矽膠，用EA之己烷溶液洗提，梯度 為0-20%，v/v )純化殘餘物以得到6_(環丙基乙炔 基）-2'’4’，5’，6'-四氫螺[!]克炫；_2,3’-旅嗔]_4_酮（202 11^，產率 93%)。MS ESI +ve m/z 283 (M+H)+。 步驟2 :製備（6-(環丙基乙炔基）_2，，4,5,6，_四氫螺[咏燒 -2,3’-旅鳴]-4-亞基）氛胺 在A大氣下在室溫下在15分鐘内，向6_(環丙基乙炔 ® 基）2’，4’，5'，6'_四氫螺[口克烷-2,3,-娘喃]_4-酮（7611^，〇.27 mmol)於無水DCM( 15 mL)令之溶液中逐滴添加i M Tici4 (DCM溶液，0.54 mL，0.54 mmol)。在添加後，再授拌該 混合物1小時。向該混合物中逐滴添加雙_三甲基矽基碳二 亞胺（0.16 mL，0.427 mmol)。攪拌所得混合物8〇小時。 用冰水（15 g)中止該反應混合物之反應，且攪拌3〇分鐘， 隨後將其轉移至分液漏斗中’用DCM萃取所分離之水相兩 ❹ 次。經由無水NadO4使合併之有機相脫水，且過濾並濃縮 以得到106 mg呈淺黃色固體之所需粗產物，其不經進一步 純化即用於下一步驟中。MS ESI +ve m/z 307 (M+H)+。 步驟3:2，’-甲基- 6-(環丙基乙快基）-2'，H-螺[螺[q先燒-2,1 氧雜環己烷）]-4,5，-[1,2,4]聘二唑]-3，，-胺 向自前述步驟獲得之粗產物於MeOH(5 mL )中之懸浮 液中添加N-曱基羥基胺於MeOH中之溶液（由N-曱基經基 胺鹽酸鹽（36 mg，0.43 mmol )之無水MeOH ( 4 mL )溶液 及 25wt% NaOMe/MeOH ( 88 μι，0.39 mmol)製備，攪掉 5 535 201020256 分鐘在室溫下挽拌該混合物12小時。在減壓下移除溶 劑。利用製備型HPLC純化殘餘物以得到16 mg呈三氟乙酸 鹽之標題化合物。1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 : 7.58 (s， 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.84-3.70 (m, 2H)} 3.63-3.54 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.79 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.09-1.78 (m, 4H), 1.64 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 0.85 (m, 2H), 0.71 (m, 2H) ； MS ESI +ve m/z 354 (M + H)+。 實施例152 製備3-(3’’-胺基-2"，7-二曱基-2''//-螺[螺[口克烧_2，1，-(3-氧雜 環己烷）]-4,5’-[1，2,4]聘二唑]-6-基）苯甲腈（化合物432 )
步驟1 :製備6-溴-7-甲基-2，，4，，5’，6，-四氫螺[吨烷-2,3，-娘 鳴]-4-嗣 將 2 -乙酿基-4-澳笨盼（920 mg，4.02 mmol )、二氮- 2/ί-派喃-3(4Η)-酮（402 mg，4.02 mmol )及"比洛咬（〇_5 mL ) 於MeOH ( 10 mL )中之溶液加熱至回流歷時2小時。冷卻 該反應混合物至室溫且蒸發。利用矽膠急驟層析用EA之己 烷溶液（0-20% )洗提來純化殘餘物以得到6_溴-7-甲基 536 201020256
-2，4，5，6 _四氫螺[fl克烷 _2,3’-哌喃]-4-酮（593 mg) ; MS ESI ♦ +ve m/z 311 (M+H)+ ° 步驟2:製備3♦甲基侧氧基_2,，4，乂6，·四氯螺[吨烧_23，_ 旅喃]-6-基）苯曱腈 向10 mL CEM微波試管中裝入Cs2C〇3 ( 147 mg，〇 45 mmol)、PdCl2(PPh3)2 (8 mg，〇 〇11 mm〇1)、6 演 7-甲基 -2 ,4，5，6 _ 四氫螺[口克烷 _2,3，_ 哌喃]_4 酮（7〇 ，〇 225 mmol)、3-氣基苯基爛酸（43mg，〇 293匪⑷、二曙烷（4 © mL )及H2〇 ( 〇.2社）’用&吹掃系統並密封，且在CEM 微波反應器中在1〇〇。〇下加熱1〇分鐘。過濾該反應混合物 並濃縮。利用矽膠急驟層析用EA之己烷溶液（〇_2〇% )洗 提來純化殘餘物以得到3-(7-甲基-4-侧氧基-2'，4，，5，,6，-四氫 螺[口克烧-2,3’-派喃]-6-基）苯甲腈（72 mg)。MS ESI +ve m/z 334 (M+H)+。 步驟3 :製備（6-(3-氰基苯基曱基^，^，^四氫螺卜免 燒-2,3’-旅喃]-4-亞基）氰胺 在A大氣下在室溫下在15分鐘内，向3_(7_甲基·4_側 氧基-2’，4’，5’，6’-四氫螺[口克烷_2,3，_哌喃]_6_基）笨甲腈（72 mg，0.22 mmol )於無水DCM ( 15 mL )中之溶液中逐滴添 加 1 M TiCl4 ( DCM 溶液，〇·44 mL，0_44 mmol)。在添加 後’再攪拌該混合物1小時。向該混合物中逐滴添加雙_三 甲基石夕基碳二亞胺（0.114 mL，0 · 5 06 mmol )。搜拌所得混 合物隔夜。用冰水（1 〇 g )中止反應混合物之反應，且授拌 3〇分鐘，隨後將其轉移至分液漏斗中，用DCM萃取所分離 537 201020256 之水相三次。經由無水Na2S〇4使合併之有機相脫水，且過 濾並濃縮以得到1 〇4 mg呈淺黃色固體之所需粗產物，其不 經進一步純化即用於下一步驟中。MS ESI +ve m/z 358 (M+H)+。 步驟4 :製備胺基_2，，7_二甲基_2，,H螺[螺克烧 -2，1’-(3-氧雜環己烷）]_451_[1,24]聘二唑]_6_基）苯甲睛 向自前述步驟獲得之粗產物於EtOH ( 3 mL )中之懸浮 液中添加N-甲基羥基胺於EtOH中之溶液（0.6 mL，0.22 mmol ;由N-甲基羥基胺鹽酸鹽（184 mg，2.20 mmol)之無 ❹ 水 EtOH( 5 mL)溶液及 21 wt% NaOEt/EtOH( 0.74 mL，1.98 mmol)製備，攪拌5分鐘，且用m〇H稀釋至總體積為6 mL· )。在室溫下授拌該混合物2〇分鐘。在減壓下移除溶劑。 利用製備型HPLC純化殘餘物以得到39 mg呈三氣乙酸鹽之 所需化合物。NMR (400 MHz，CD3OD) 5 : 7.74-7.58 (m, 4H), 7.45 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.90-3.56 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.88 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.15-1.54 (m, 4H) ; MS ESI +ve m/z 405 (M+H)+。 ❹ 實施例15 3 製備3-(螺[螺[α克烷-2,4，-(l-乙醯基哌啶）]-4,4’-(2-胺基-丨_曱 基-5-側氧基-1//-咪唑）]-6-基）苯曱腈（化合物460) 538 201020256
步驟1:製備6-溴-螺[螺[〇t烷-2,4'-(l-乙醯基哌啶）]-4,4·-(2-硫酮基咪唑啶）]-5''-酮 © 在10 mL CEM微波試管中，將6-溴螺[螺[口克烷 -2,4’-(1-(第三丁氧基羰基）哌啶）]-4,4'-咪唑啶]-2'5"-二酮 (127.7 mg’0.274 mmol )及勞森試劑（110_7 mg，0.274 mmol ) 於1,4-二聘烷（5 mL)中之溶液在CEM微波反應器中在150 °C下加熱40分鐘。向該反應混合物中添加乙酸酐（0.05 mL ) 及吡啶（0.07 mL )，接著添加一塊DMAP，隨後在室溫下攪 拌反應混合物20分鐘。添加MeOH ( 2 mL )以中止反應且 再攪拌30分鐘。添加K2C03 ( 150 mg)且再攪拌30分鐘。 ® 在減壓下移除溶劑，且將殘餘物再次溶解於MeOH中並過 濾。利用製備型HPLC純化濾液以得到33 mg所需產物。 MS ESI +ve m/z 424 (M+H)+ ° 步驟2:製備6-溴-螺[螺[〇l烷-2，r-(l-乙醢基哌啶）]-4,4’-(l-甲基-2-(甲基硫基）-咪唑）]-5''(Γ’Η)-酮 向裝在10 mL CEM微波試管中之6-溴-螺[螺[口克烷 -2,4·-(1-乙醯基哌啶）]-4,4'-(2-硫酮基咪唑啶）]-5"-酮（34 mg，0.08 mmol)於 MeOH ( 5 mL)中之溶液中添加 0.6 Ν 539 201020256
NaOH水溶液（0·5 mL)。在室溫下攪拌1 〇分鐘後，添加 Mel (0.07 mL)，且在CEM微波反應器中在⑼力下加熱該 反應混合物10分鐘。用EA稀釋所得混合物，且依次以h2〇 及鹽水洗滌，且經由無水NkSO4脫水，且過濾並濃縮以產 生粗產物。其不經進一步純化即用於下一步驟中。Ms ESI +ve m/z 452 (M+H)+。 步驟l製備6-溴-螺[螺[歧烷-2,4，-(1-乙醯基哌啶 甲基-2-胺基-咪唑）]-5"(V’H)-_ 將裝在10 mL CEM微波試管中之上述粗產物及NH4l❿ (15〇11^，過量）於二腭烧（1111[)及7]\4^[113/]^011(3 1111〇 中之懸浮液加熱至11(TC歷時i小時。因反應不完全，故在 120C下再加熱該反應物30分鐘。在真空中移除溶劑，且 利用製備型HPLC純化殘餘物以得到8 mg呈三氟乙酸鹽之 所需產物。MS ESI +ve m/z 421 (M+H)+。 步驟4 :製備3-(螺[螺[吨烷·2,4，_(1_乙醯基哌啶）]_4,4，_(2_ 胺基-1-甲基-5-侧氡基-1H-咪唆基）苯甲腈 向裝在10 mL CEM微波試管中之上述產物三氟乙酸鹽 © (8 mg ’ 〇·ΐ4 mm〇l)、3-氰基苯基硼酸（51 mg，〇 〇7 mm〇1) 及 Cs2C03 ( 30 mg，0.09 mmol)於 二腭烷（3 mL)及 H2〇 ( 0.5 mL)中之溶液中添加 pdcl2(pph3)2 ( 2 mg)，隨後 藉由用&吹掃使系統脫氣。給試管加蓋且在eEM微波反 應器中加熱至100 c歷時10分鐘。在真空中移除溶劑，且 利用製備型HPLC純化殘餘物以得到5mg呈三氟乙酸鹽之 所需產物。1H NMR (400 MHz, CD3〇D): 7.95 (s, 1H)，7.94 540 201020256 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.75-7.46 (m, 3H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.82-3.48 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.26-3.05 (m, 1H), 2.53 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.37 (d, J = 14.8 Hz, 1H)，2.14 及 2.11 (s 及 s，3H)，2.10-2.00 (m，2H), 1.87-1.62 (m，2H) ; MS ESI +ve m/z 444 (M+H)+。 實施例154
製備化合物188、282及335
步驟1 :製備6-漠-2-(l，2,3,4-四氫萘-1-基）-2’-硫酮基螺[晚 炫-4,4’-咪唑啶]-5'-酮 將裝在10 mL CEM微波試管中之6-溴-2-(l，2,3,4-四氫 萘-1-基）-2’-硫酮基螺[口克烧_4,4·-味嗤咬]-5’-酮（67.4 mg， 0.158 mmol)及勞森試劑（63.8 mg，0.158 mmol)於二聘 烷（3 mL)中之溶液在CEM微波反應器中加熱至1401歷 時30分鐘。在減壓下移除溶劑，且經由矽膠急驟層析純化 以得到46 mg呈白色固體之所需產物。ms ESI +ve m/z 443 (M+H)+ 〇 步驟2 :製備6-溴-1’-甲基_2，_(甲基硫基）-2-(1,2,3,4-四氫萘 541 201020256 -1-基）螺[歧貌-4,4’-咪嗤]-5,（1，H卜酮 . 向裝在10 mL CEM微波試管中之6•漠冬（12,3,4四I 萘小基）-2’_硫酮基螺[卩克垸_44，_味唾咬]5、網（46邮，〇1〇 mm〇1)於Me0H ( 3 mL )中之溶液中添加〇 6 n Na〇H水溶 液（〇.35mL)。在室溫下攪拌1〇分鐘後，添加Mei(〇5mL， 過虿），且在CEM微波反應器中在6(rc下加熱該反應混合 物10分鐘。用乙酸乙酯稀釋反應混合物且依次以H2〇、 鹽水洗滌，且經由無水Na2S〇4脫水，且過濾並濃縮以產生 所需粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS ESI φ +ve m/z 471 (Μ+Η)+。 步驟[製備2，-胺基-6-溴-V-甲基_2-(i，2j,4_四氫萘小基) 螺[歧烷-4,4’-咪唑]-5，（1，H)-酮 將裝在10 mL CEM微波試管中之上述產物及nh4I( 100 mg，過量）於 7 M NH3/MeOH( 4 mL)及 1，4-二聘烷（1.5 mL) 中之懸浮液加熱至11(TC歷時1小時。因反應不完全，故添 加另一份NH4I ( 100 mg，過量）且再加熱至u(rc歷時1 小時。在真空中移除溶劑’且利用製備型HPLC純化殘餘物 Θ 以得到呈三氟乙酸鹽之所需產物。MS ESI +ve m/z 440 (M+H)+。 步驟4 :製備3-(2’-胺基-1'-甲基-5，-側氧基-2-(1,2,3,4-四氫 萘-1-基二氫螺[歧烷-4,4’-咪唑]-6-基）苯甲腈 向裝在10 mL CEM微波試管中之2-胺基-6，-溴-1-甲基 -2·-苯基螺[咪唑_4,4'_硫代卩克烷]-5(1丑)-酮三氟乙酸鹽（20 mg ’ 0.036 mmol )、3 -氰基苯基蝴酸（7 mg，0.047 mmol ) 542 201020256 及 Cs2C03 ( 30 mg，0.092 mmol)於 1，4-二聘燒（4 mL)及 .H2〇 ( 0.5 mL)中之溶液中添加 Pdcl2(PPh3)2 ( 3 mg，〇 〇〇4 mmol)，隨後藉由用n2吹掃使系統脫氣。給試管加蓋且在 CEM微波反應器中加熱至U(rc歷時1〇分鐘。在真空中移 除溶劑’且利用製備型HPLC純化殘餘物以得到呈三氟乙酸 鹽之所需產物之4種異構物。 化合物 188 : 1h NMR (400 MHz，CD3OD) δ : 7.96 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.68-7.52 (m, 4H), 7.28 (m, 1H), 7.11 (m, 4H), ® 5.38 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.03 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.24-1.68 (m，5H) ; MS ESI +ve m/z 463 (M+H)+ 〇 化合物 282 : NMR (400 MHz，CD3OD) δ : 7.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.67-7.56 (m, 3H), 7.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.13-7.11 (m, 4H), 5.34，5.20 (兩個多重峰，1H)，3.41 (m，1H)，3.31 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.14-1.84 (m, 4H), 1.76 (m, 1H) ； MS ESI +ve m/z 463 (M+H)+ 〇 ® 化合物 335 : 4 NMR (400 MHz，CD3OD) <5 : 7.92 (d，/ = 1.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 6.0, 1.6 Hz, 1H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.12-7.11 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 2.79 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.93 (m, 4H), 1.78 (m, 1H) ； MS ESI +ve m/z 463 (M+H)+。 實施例1 5 5 543 201020256 製備3-(螺[螺[〇克烷-2,1'-(3-氧雜環己烷）]-4,5’-(3-胺基-2-甲 基-2,6-二氫-[1,2,4]腭二啡)]-6-基）苯甲腈（化合物455 )
1) B〇〇2〇. DMAP THF Br 2) KOH水溶液,150°C 微波
BocHN
1) SOCI2, pyr.CH^N 至室溫 &
1) MeOIL SOCU BocHN 回流 Br 2) 4當量巳〇〇20 CH3CN,回流
MeO 1) TFA, DCM
2) RuCI3 Nal04 CH3CN, h2o 2}烯丙基碘 Bu/JCI 40% NaOH
步驟1 :製備4-胺基-6-溴-2',4',5’，6·-四氫螺[歧烷-2,3·-旅 味]-4-曱酸 依序向6-溴-螺[螺[〇克烷-2，l’-(3-氧雜環己烷）]-4,4’-咪 唑啶]-2"，5"-二酮（1.004 g，2.74 mmol)於 THF ( 30 mL) 〇 中之溶液中添加 Boc20( 1.791 g，8.21 mmol)及 DMAP( 100 mg )。在室溫下攪拌該混合物30分鐘。在減壓下移除溶劑， 且經由矽膠急驟層析純化殘餘物以得到410 mg 6-溴-螺[螺 [〇克烷-2，l’-(3-氧雜環己烷）]-4,4’-(1，3-二-Boc-咪唑 啶）]-2’’，5·'-二酮。將產物溶解於2M KOH ( 4.4 mL)中。將 溶液裝入10 mL CEM微波試管中且加熱至150°C歷時2小 時。用6 M HC1酸化反應混合物至pH 2且蒸發至乾燥。經 544 201020256 ·' 漏斗過濾殘餘物且用MeOH洗滌。濃縮濾液以得到232 mg - 所需產物。 步驟2 :製備6-溴-4-(第三丁氧基羰基胺基）-2·,4，，5，,6，-四氫 螺[吨烧-2,3’-〇辰味]-4-甲酸甲醋 向已冷卻至0°C之4-胺基-6-溴-2，，4'，5，，6，-四氫螺[歧烷 -2,3’-旅喃]-4-甲酸（232 111虽，0.68 111111〇1)於河6〇11(1〇1111〇 中之溶液中添加SOC12(〇.5 mL )，加熱該混合物至回流歷 時12小時。每隔8-16小時，再次冷卻該反應物至〇它且小 © 心地添加s〇Cl2 ( 1 mL )，隨後加熱混合物至回流。利用 LC-MS監測反應，在重複6-8次後實現90%之轉化率。在 另一反應中’用起始物質（300 mg，0.88 mmol)重複相同 反應直至轉化率大於90%。合併該兩份反應物且蒸發。將 殘餘物溶解於EA中，依序用飽和NaHC03水溶液及鹽水洗 滌。經由無水NazSO4使有機層脫水’且過濾並濃縮至乾燥。 將殘餘物溶解於含有Boc20( 1.203 g，5.51 mmol)及NaHC03 (1.159g，13.8 mmol)之 CH3CN ( 20 mL)中。加熱該混合 物至回流隔夜。冷卻該反應混合物至室溫且用EA稀釋，用 HzO洗滌，用EA萃取所分離之水相一次。用鹽水洗滌合併 之有機相’經由無水NazSO4脫水，且過濾並濃縮至乾燥。 經由石夕膠急驟層析純化殘餘物以得到3 14 mg所需產物。MS ESI +ve m/z 478 (M+Na)+。 步驟3 :製備6-漠-4-(m基甲基）-2，，4，，5,6，_四氫螺[〇免烧 -2,3^哌喃]-4-基胺基甲酸第三丁基醋 在A大氣下在-78°C下，向6-溴-4·(第三丁氧基羰基胺 545 201020256 基）-2’，4’，5’，6’-四氫螺[D 克烷 _2,3，_哌喃]-4-甲酸酯（314 mg， *. 0.69 mmol)於無水THF( 10 mL)中之溶液中逐滴添加i M LAH ( THF溶液，1.4 mL，1 _4 mmol )。在該溫度下擾拌該 混合物30分鐘，隨後升溫至室溫且攪拌隔夜。冷卻該反應 混合物至0C且小心地用Na2S〇4.H20中止，隨後撲拌數小 時。經短破藻土墊過濾反應物且用THF洗滌。蒸發濾液以 得到165 mg呈無色油狀物之所需產物。ms ESI +ve m/z 428 (M+H)+。
步驟4 :製備6-溴-螺[螺[烷-2，Γ-(3-氧雜環己 Q 烧）]-4,4’-(2,2-二側氧基[1，2,3]聘嘆唑咬）]-3’’_甲酸第三丁 基醋 在Ν2大氣下在-40°C下，依序向S0C12( 0.07 mL，114.7 mg，0.964 mmol)於無水Ch3CN (2 mL)中之溶液中逐滴添 加6-溴-4-(羥基曱基）-2'，4，，5，，6,-四氫螺[11克烷_2,3，-哌喃]-4-基胺基甲酸第三丁基酯（165 mg，0.386 mmol )於無水 CH3CN ( 15 mL，低溶解度）中之溶液及吡啶（〇 156 mL， 153 mg，1.93 mmol)。在1小時内使反應物升溫至室溫，且 ❿ 在室溫下再攪拌2小時。在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶 解於EA中且過濾。濃縮濾液至乾燥，將殘餘物溶解於 CH3CN ( 6 mL )及H20 ( 3 mL )中’且冷卻至〇。匸。向該溶 液中添加 Ru02( 8 mg，〇.〇6 mmol )及 NaI04( 124 mg，0.579 mmol )。在該溫度下授拌混合物3〇分鐘，且升溫至室溫並 再攪拌 2 小時。添加 RUC13 ( 8 mg，0.039 mmol)及 NaI04 ( 624 mg，2.92 mmol)。再攪拌混合物！小時，且用£八稀 546 201020256 釋’用鹽水洗滌。經由無水Na2S〇4使有機層脫水，且過濾 並濃縮至乾燥以得到146 mg所需產物。MS ESI +ve m/z 512 (M+Na)+。 步驟5 :製備3，，-烯丙基_6_溴_螺[螺[吸烷_21，_(3_氧雜環己 统）]-4,4’-(2,2-二侧氧基[12 3]聘噻唑啶 ❹
將6-漠-螺[螺[0克烷_2,Γ_(3_氧雜環己烷）]4,4,_(2,2_二 側氧基[I，2,3]聘噻唑啶）]_3，，·曱酸第三丁基酯（146 mg，〇 37 mmol )於DCM ( 4 mL· )及TFA (lmL)中之溶液在室溫下攪 摔3小時。在減壓下移除溶劑，且在室溫下將殘餘物溶解 於DCM ( 8 mL)中。向該溶液中添加烯丙基碘4 ， 大大過 $ )、Bu4NC1 ( 16 mg，0.058 mmol)及 40% NaOH ( 3 mL ) °在室溫下攪拌所得混合物16小時。依次以h2〇、鹽 水洗條分離之有機相，且經由無水NazSO4脫水，且過濾並 濃縮至乾燥。利用矽膠急驟層析（4 g)純化殘餘物以得到 73 mg 所需產物。ms ESI +ve m/z 294 (M+if-埽丙基 -nso3)+ 〇 步驟6 :製備（4-(烯丙基胺基）-6-溴-2, ,4,，5’,6，-四氫螺[歧燒 娘味]_4_基）甲氧基（甲基）胺基甲酸％三了良醋 在N2大氣下在室溫下’向羥基（甲基）胺基甲酸第三 u — 土西曰（112 mg，0.76 mmo卜根據 Og. Ze" 2007,夕，4009 中
描述之程序製備）於無水DMF (2mL)中之溶液中添加NaH (60/〇 ’ 30 mg，0 76 mm〇1)。攪拌該混合物15分鐘隨後 添加3'烯丙基_6_溴螺[螺[口克烷氧雜環己 貌）]-4,4’-(2,2_二侧氧基[123]腭噻唑啶）](73 叫，〇 17 547 201020256 mm〇U於無水DMF(lmL)中之溶液。攪拌所得混合物i6 小時（顏色自淺黃色變成綠色’隨後在最後變成淺橙色）。 用飽和NH4C1水溶液中止反應且用EA萃取，依次以H2〇、 鹽水洗滌分離之有機相，且經由無水NkSO4脫水，且過濾 並濃縮至乾燥。殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟 中。MS ESI +ve m/z 497 (M+H)+ 〇 步驟7 :製備（4-胺基-6-溴-2，，4，，5，，6,-四氫螺[〇先烷_23，_0底 味]-4-基）甲氧基（甲基）胺基曱酸第三丁基醋 在 N2 大氣下’將 Pd2(dba)3 ( 7·6 mg，〇·〇38 mmol )及◎ 1，4-雙（二苯膦基）丁烧（3·6 mg，0.038 mmol )於 THF( 3 mL ) 中之溶液攪拌15分鐘。隨後將該溶液添加至前述步驟中所 產生之（4-(稀丙基胺基）-6-漠-2’，4’，5’，6’-四氫螺[0克烧_2 3，-哌喃]-4-基）甲氧基（甲基）胺基曱酸第三丁基酯於THF ( 3 mL )中之溶液中’接著添加硫代水揚酸（14 mg，〇 91 mmol)。攪拌該混合物16小時。在減壓下移除溶劑。利用 製備型HPLC純化殘餘物以回收28 mg呈三說乙酸鹽之起始 物質及10 mg呈三氟乙酸鹽之所需產物。MS ESI +ve m/z ❹ 457 (M+H)+。 步驟8:製備6-溴-螺[螺[〇ί烷-2，l’-(3-氧雜環己烷）]_45，_(2_ 甲基-2,6-二氫-[1,2,4]聘二啪]-3”-胺 將（4-胺基-6-溴-2，，4，，5’，6’-四氫螺[π克烷·2,3，·哌喃]-4_基） 甲氧基（曱基）胺基曱酸第三丁基醋於4 M HC1/二晴烧（2 mL )中之溶液挽拌1小時。因反應不完全’故添加4Μ HC1/ 二腭烷（3 mL )且攪拌隔夜。在減壓下移除溶劑。將殘餘 548 201020256 ’物溶解於DCM ( 10 mL)中，用1 M NaOH ( 10 mL)洗蘇。 .用dcm萃取所分離之水相兩次。合併有機相，且經由無水 NaeO4脫水，且過濾並濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於Et〇H (3mL)中。向該溶液中添加溴化氰溶液（〇5]^之thf溶 液，0.052 mL，0.026 mmol)。攪拌所得混合物隔夜。在減 壓下移除溶劑。將殘餘物溶解於DCM中，且用i Μ ν&〇η 洗滌《用DCM萃取所分離之水相兩次。合併有機相，且經 由無水NazSO4脫水，且過濾並濃縮至乾燥以得到所需產 © 物。其不經進一步純化即用於下一步驟中。MSESI+vem/z 382 (M+H)+。 步驟9 :製備3-(螺[螺[岐烷_21，_(3_氧雜環己烷 胺基-2-甲基_2,6-二氫—B，2,4]聘二啪h6基）笨甲睛 向裝在10 xnL CEM微波試管中之上述粗產物、3氰基 苯基蝴酸（12 mg，0.08 mm〇1)及 Cs2C〇3(48 卿〇 147 醜⑴
於Μ-二聘烧（4 mL)及h2〇(〇5 mL)令之溶液中添加 PdCl2(、PPh3)2 ( 6 mg ’ 〇.〇〇8 mm〇1)，隨後藉由用 N2 吹掃使 系統脫氣。給試管加蓋且在CEM微波反應器中加熱至 t：歷時H)分鐘。在真空中移除溶劑，且利用製備型肌c 純化殘餘物以得到 肌〇规5£<所需產物。 NMR (400 MHz, CD3OD) 7.99 (s, 1 Η), 7.9! (d> , = ? 6 Hz, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.69-7.59 (m, 3H), 7.09 (dd, 8.4, 2.8 Hz, 1H), 4.48-4.26 (m 2H) 3 87 ^ 7n ,, Λ )， 3.70 (m，2H)， (m，2H)，3·48 (s, 3H)，2.49, 2.43 (兩個雙峰卜 14.4 Hz，1H)’ 2.19, 2 14 (兩個雙峰，/= i4 杨吼… 549 201020256 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.57 (m, 1H) ； MS ESI +ve m/z 405 (M + H)+。 實施例156 製備化合物313 Ο Br
Ο
Ph
PdCl2(PPh3)2, CS2CO3 二W烷川2〇, 95。C RXN 2
CN
0比洛咬 MeOH,回流 RXN 1
在50 mL圓底燒瓶中置放5-溴-2-羥基苯乙酮（1 g，4.65 mmol )及4-苯基環己酮（810 mg，4.65 mmol )。將其溶解 於MeOH ( 9.3 mL )中。向該溶液中逐滴添加吡咯啶（764 jtiL，9.3 0 mmol )。向該燒瓶連接一冷凝器，且在回流下加 熱該反應混合物隔夜（約14小時）。次日早晨，在減壓下 移除揮發物，且利用急驟層析（ISCO，40 g Si02柱，乙酸 乙酯/己烷作為洗提劑）純化粗物質。合併相應洗提份且濃 縮以得到6-溴-4’-苯基螺[π克烷-2，Γ-環己]-4-酮（1.12 g，3.03 mmol，65% )。 M + H = 370.9, 372.9 NMR = (CDC13, 400 MHz) δ 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 550 201020256 • 7.57 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.26-7.20 ' (m, 3H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz), 2.72 (s, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.25 (dd, J = 15.2, 2.4 Hz, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.56 (dt，J = 14.0，4.0 Hz) ppm 〇 步驟2 : 3-(4-侧氧基-4’-苯基螺[u免烷-2,1，-環己烷]-6-基）苯 甲腈（RXN 2 ): 在50 mL圓底燒瓶中置放6-溴-4，-苯基螺[u克烷-2,1·-環 己]-4-酮（300 mg，0.811 mmol)、3·氰基苯棚酸（155 mg， ❿ 1·〇6 mmol)、PdCl2(PPh3)2 ( 57 mg，0.08 mmol)及碳酸铯 (661 rag，2_03 mmol )。將該固體混合物溶解於二聘烷/水混 合物（8 mL，比率相應為6:1 )中。用氮氣流淨化溶液30 秒。向該燒瓶連接一冷凝器，且在95 °C下攪拌反應物1小 時。此時，經由矽藻土塞過濾混合物。用二氯甲烷（2〇 mL ) 及水（20 mL )沖洗柱塞。分離濾液中之各相。用二氣甲烷 反萃取水相兩次（每次5毫升）。經由MgS〇4使合併之有機 相脫水，過濾且在減壓下濃縮。利用急驟層析（ISC0，12 g ® Si〇2柱，以乙酸乙酯/己烷作為洗提劑）純化粗物質。合併 相應洗提份且在減壓下濃縮以得到呈淺黃色油狀物之3_(4_ 側氧基苯基螺[〇克烷_2，1··環己烷]-6-基）苯甲腈（ία mg ’ 0.440 mmol，產率 58%)。 M+H = 394.0 4 NMR = (CDC13，400 ΜΗζ) δ 8.09 (d，J = 2.0 Hz，1H)， 7.86 (s，1H)，7.81 (d，J = 7.6 Hz，1H)，7.73 (dd，J = 8.8, 2·4 Hz，1H)，7.62 (d，J = 8.0 Hz，1H)，7.54 (t，J = 7.6 Hz，1H)， 551 201020256 7.36-7.32 (m, 2H), 7.29-7.21 (m, 3H) 7.18 (d, J = 8.8 Hz, ' 1H), 2.79 (s, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.31 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.98 (m，2H)，1.79 (d，J = 12.4 Hz，2H)，1.60 (dt, J = 14.0, 3_6 Hz，2H) ppm 0 步驟3 :製備化合物(RXN 3 ) 在20 mL小瓶中置放氰基酮（98 mg，0.249 mmol )， 且使其與曱苯共沸兩次（每次2毫升）。依序添加二氣曱燒 (6 mL )及 TiCl4( 500 pL’ 0.500 mmol，1 Μ 之 DCM 溶液）。 在室溫下授拌該反應混合物1小時。此時，添加雙_三甲基 ❹ 石夕基碳二亞胺（179 μί，0.797 mmol )，且在室溫下授拌該 溶液隔夜（14小時）。用冰冷水（5 mL )中止反應。分離兩 相且用一氣甲烧反萃取水相兩次（每次2毫升）。經由MgS〇4 使合併之有機相脫水，過濾，在減壓下濃縮且與甲苯（2 mL ) 共沸。在另一經火焰乾燥之4 mL小瓶中置放
MeNH(OH)’HCl( 23 mg，0.275 mmol)’ 且將其溶解於 MeOH (4mL)中。向該溶液中添加Na0Me ( 5〇从，25%之Me〇H /谷液）’且在至溫下授拌溶液5分鐘。經由注射器轉移該溶 ◎ 液至以上製備之氰基亞胺中且在室溫下授拌1小時。在該 小時後’在減壓下濃縮該反應混合物且利用HplC( Gilson， 具有0.1% TFA之10-90% CH3CN/H2〇作為洗提劑）純化粗 物質。合併相應洗提份且濃縮以得到呈白色固體之最终產 物（12.7 mg，0_027 mmol，產率 11%)。 M+H = 465 · 1 H NMR -（CD3OD，400 ΜΗζ) δ 8.00 (bs，1H)，7·98 (d，J = 552 201020256 .* 2.4 Hz, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H) 7.75 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, , 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 4H), 7.18-7.16 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.76 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.41-2.37 (ms 1H), 2.25-1.99 (m, 4H), 1.88-1.59 (m 4H) ppm o 實施例157 ® 製備化合物388
在50mL圓底燒瓶中置放5-溴-2-羥基苯乙酮（1 g，4 65 mmol )及1,4-環己烷二酮單乙二醇縮_ ( 726 mg，4 mmol)。將其溶解於MeOH (9.3 mL)中。向該溶液中遂滴 添加吡咯啶（764叫，9.30 mmol)。向該燒瓶連接一冷凝器 且在回流下加熱該反應混合物隔夜（約14小時）。次日早 晨，在反應介質中觀察到沈澱。使反應物冷卻至室溫， 〆瓜 隨^ 553 201020256 後置放於冰浴上。藉由過濾收集固體，且用冷Me〇H沖洗。‘ 所收集之淺黃色固體對應於苯并哌喃（143 g，總和4〇6 · mmol，產率 87% )。 · M+H = 352.9, 354.9 咕 NMR = (CDCl3, 400 ΜΗζ) δ 7 % ⑷；=2 8 Hz, ih)， 7.55 (dd, J - 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.96 (m, 4H), 2.70 (s, 2H), 2.09 2H), 1.95 (ddd, J = 13.2, 13.2, 3.6 Hz, 2H)，1.75 (ddd，J = 13_6，13.6,（ο Hz， 2H)，1.60 (m，2H) ppm。 響 步驟2 . 6-溴螺[q克炫-2,1’-環己貌]_4 4·二酮（RXN 2 ) 在20 mL小瓶中置放前述螺化合物（4〇〇 mg，1 136 mmol)’且將其溶解於THF(5 mL)中。在室溫下，向該溶 液中添加3 M HC1 (5 mL)。在室溫下攪拌反應物直至起始 縮酮全部耗盡（根據TLC判斷）。在完成後，用飽和NaHC〇3 水溶液緩慢中止反應直至達到pH 7。用乙酸乙酯（20 mL ) 稀釋溶液。分離各相，且用乙酸乙酯反萃取水相兩次（每 次ίο毫升）。用鹽水洗滌合併之有機相’經由Na2S〇4脫水，❹ 過濾且在減壓下濃縮。利用急驟層析（ISC〇，4〇 g si〇2柱， 乙酸乙醋/己烷作為洗提劑）純化粗物質。合併相應洗提份 且在減壓下濃縮以得到6-溴螺[D克燒_2,1，-環己烧]-4,4'-二酮 (254 mg，0.825 mmol，產率 73%)。 M+H = 308.8, 311.0 'H NMR = (CDC13, 400 MHz) δ 8.01 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 554 201020256 2.80 (s，2H)，2.71 (ddd，J = K8, 14.8, 6.0 Hz, 2H)，2.44 (m, ' 2H)，2.32 (m，2H)，i.90 (ddd，J = 14.0，14.0，5·2 Hz，2H) ppm 〇 步驟3 : 6-溴-4，-羥基螺[歧烷_2J，-環己卜4酮（RXN 3) 在25 mL圓底燒瓶中置放6-溴螺[口克烷_2，1，_環己 烧]-4,4 _二酮（240 mg’ 0.779 mmol)且將其溶解於 THF( 7.8 mL)中。向該溶液中添加NaBH4 ( 3〇邮，〇 789 mm〇l)， 且在室溫下攪拌反應物5分鐘。此時，TLC表明二酮全部 ® 耗盡。用水（10 mL)及乙酸乙酯（10 mL)稀釋反應物， 且攪拌15分鐘。分離各相，且用乙酸乙酯反萃取水相兩次 (每次5毫升）。用鹽水洗滌合併之有機相，經由Na2s〇4脫 水，過濾且在減壓下濃縮。利用急驟層析（ISCO，40 g si〇2 柱’乙酸乙S旨/己烧作為洗提劑）純化粗物質。形成可分離 異構物之3:1混合物。利用急驟層析（iSC0,4〇 g si〇2柱， 乙酸乙酯/己烷作為洗提劑）完全分離極性較小之產物（根 據TLC判斷）且用於進一步研發。合併極性較小之產物之 ® 相應洗提份且在減壓下濃縮以得到6-溴-4，-羥基螺[υ克烧 -2,1'-環己]-4-_ 之異構物中的一種（58 mg，0.187 mmol， 產率24%)。 M+H = 310.9，312.9 'H NMR = (CDC13, 400 MHz) δ 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.56 (dd，J = 8.8, 2_4 Hz，1H)，6.90 (d，J = 8.8 Hz，1H)， 3.70 (m，1H)，2.67 (s，2H)，2.14 (m，2H)，1.83-1.67 (m, 4H)， 1·46 (ddd，J = 14.0，14.0, 4.4 Hz，2H) ppm ° 555 201020256 步驟4 : 6-溴-4'-甲氧基螺[歧烷-2，1，-環己卜4·_ (RXN 4) 在20 mL小瓶中置放6-溴-4'-羥基螺[口克烧_2,1，_環 己]·4_酮（46 mg，0.148 mmol)，且使其與乙腈（3 mL)共 彿。將固體溶解於乙腈（1 mL )中。依序向該異質溶液中 添加Ag20( 1〇3 mg’ 0.444 mmol)及新近研磨之燥石膏（16〇 mg )。隨後添加Mel ( 185 pL，2.97 mmol )，給小弃瓦加蓋且 在室溫下授摔反應物。在搜拌2天後，醇完全耗盡。經石夕 漆土塞過遽反應混合物’且用乙酸乙醋沖洗遽餅三次（每 次2毫升）。》農縮濾液以得到粗產物6-漠_4'-甲氧基螺[α克烧 ❹ -2，Γ-環己]-4-酮（48 mg，0.148 mmol，產率 1〇〇%)，由 ιΗ NMR可知純度>90%。 M+H = 324.9, 326.9 NMR = (CDC13, 400 MHz) θ 7.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.21 (m, 1H), 2.67 (s, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.67 (m，2H), 1.44 (ddd，J = 13 6，13·6, 4.0 Hz) ppm。 ❹ 步驟5 : 3-(4’-甲氧基-4-側氧基螺[歧燒-2, Γ-環己烧]-6 -基) 苯甲腈（RXN 5 ) 在微波小瓶中置放6-溴-4·-曱氧基螺[〇克烷_2，丨’_環 己]-4-酮（48 mg ’ 0.148 mmol)、3-氰基笨硼酸（28 mg，ο」91 mmol)、PdCl2(PPh3)2 ( 10 mg，0.014 mmol)及碳酸鉋（121 mg，0 ·371 mmol )。將該固艎混合物溶解於二聘烷/水混合物 (2.0 mL，比率相應為6:1 )。用氮氣流淨化溶液2〇秒。將 556 201020256 容器置放於微波中且加熱至100°C歷時5分鐘。此後，經矽 . 藻土塞過濾混合物。用二氣甲烷（10 mL )及水（10 mL ) 沖洗柱塞。分離濾液中之各相。用二氣甲烷（5 mL)反萃 取水相。用水、鹽水洗滌合併之有機相，經由MgS04脫水， 過濾且在減壓下濃縮。利用急驟層析（ISCO，12 g Si02柱， 乙酸乙酯/己烷作為洗提劑）純化粗物質。合併相應洗提份 且在減壓下濃縮以得到3-(4·-甲氧基-4-侧氧基螺[u克烷-2,Γ-環己烧]-6-基）苯曱腈（32 mg，0.092 mmol，產率62%)。 ❹ M + H = 348.1 JH NMR = (CDCI3, 400 MHz) δ 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 1.6, 1.6 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 8.0, 1.6, 1.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.60 (ddd, J = 7.6, 1.6, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.24 (m, 1H), 2.73 (s, 2H), 2.19 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.48 (ddd, J = 14.0, 14.0, 4.0 Hz, 2H) ppm。 ® 步驟6 :製備化合物389 (RXN 6) 在20 mL小瓶中置放3_(4，_甲氧基_4_側氧基螺[〇克烷 -2,1’-環己烧]-6-基）本曱腈（32 mg，0_092 mmol )，且使其 與曱苯（2 mL )共彿。依序添加二氯甲院（3 mL )及TiCl4 (1 84 pL，0.1 84 mmol，1 μ之DCM溶液）。在室溫下攪拌 該反應混合物1小時。此時，添加雙_三曱基矽基碳二亞胺 (66吣，0.294 mmol)，且在室溫下攪拌該溶液隔夜（14小 時）。用冰冷水（5 mL)中止反應。分離兩相且用二氣甲烷 557 201020256 反萃取水相兩次（每次2毫升）。經由MgS〇4使合併之有機.. 相脫水’過滤’在減壓下濃縮且與甲苯（2 mL)共彿。在， 另一經火焰乾燥之4 mL小瓶中置放MeNH(OH).HCl ( 9 mg’ 0.108 mmol)，且將其溶解於Me〇H(2mL)中。向該 溶液中添加NaOMe ( 19 /xL，25%之MeOH溶液）且在室溫 下授拌溶液5分鐘。經由注射器轉移該溶液至以上製備之 氰基亞胺中且在室溫下攪拌1小時。此後，在減壓下濃縮 該反應混合物且利用HPLC ( Gilson，具有0.1% TFA之 10-90% CH3CN/H20作為洗提劑）純化粗物質。合併相應洗 0 提份且濃縮以得到呈無色油狀物之最終產物（7.1 mg，0.017 mmol，1 8%產率）。 M+H = 419.1 ^ NMR = (CD3OD, 400 MHz) δ 7.99 (bs, 1H), 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.94-7.91 (m, 1H), 7.74-7.71 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.66-7.59 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.34 (bs, 1H), 2.76 (ds J = 14.8 Hz, 1H), 2.17 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.22-213 (m, 〇 1H)，2.01-1.78 (m，4H)，1.73-1.47 (m，3H) ppm。 實施例158 製備化合物379、403及408 558 201020256
AgN03/K0H
lRh(OAc)2l2
Pd/C 1. CIC02Et 2. CH2N2/Et20
製備化合物1 向經攪拌之3,4-二氫-2丑-派喃-2-酸·（31 g，277 mmol ) 於乙醇（900 mL )中之溶液中添加AgN03( 155 g，91 3 mmol ) 於水（200 mL)中之溶液，接著在1小時内添加KOH ( 102 g，1.83 mol)於水（900 mL)中之溶液。過濾該混合物且 蒸發。用乙醚萃取殘餘物。用6 N HC1將水層調節至pH = 3，且用乙醚萃取。蒸發有機層且用1 N NaOH ( 332 mL， 332 mmol)處理殘餘物。與曱醇一起共蒸發該混合物至乾 燥以得到化合物 1 ( 39 g，94%)。1H-NMR (400 MHz D20): δ 6.24 (d, 1Η), 4.16 (dd, 1H), 1.93 (d, 2H), 1.65-1.85 (m, 2H)。
製備化合物2 559 201020256 在-l〇°C下，向3,4-二氫-2H-哌喃-2-甲酸鈉（U6g， . 90.9 mmol)於THF( 150 mL)中之懸浮液中添加三乙胺（919 mg ’ 9.1 mmol )、DMF (336 mg，4.6 mmol)，接著添加氣 甲酸異丁基醋（13_6 g，100 mmol)。在室溫下搜拌2小時 後’在-78 °C下向該混合物中添加重氮甲烧於乙喊中之溶液 (1 N，500 mL ’ 500 mmol )。將反應混合物在室溫下授拌隔 夜。用N2吹走重氮甲烷歷時2小時且過濾。濃縮渡液，且 利用矽膠管柱藉由使用二氣曱烷作為洗提劑來純化殘餘物 以得到化合物2 ( 11·8 g，86%)。 ❿ [f^l [RhiOAc)^ 、〇人广 N2 Ο o 3 製備化合物3 向乙酸铑二聚物（120 mg)於二氣曱烷（60mL)中之 懸浮液中添加2-重氮-1-(3,4-二氫略味-2-基）-乙酿| (6 g ’ 39.5 mmol)於二氣甲烧（6〇 mL )中之溶液。一旦完成 添加後，即再攪拌該反應物i小時。用5% NaHC〇3水溶液 洗蘇混合物且濃縮。利用急驟層析純化殘餘物以得到化合 物 3 ( 2 g，41 % ) 〇
製備化合物4 向6-氧雜-三環[3.2丄〇2,7]辛_8_酮（〇5g，4mm〇1)於 乙酸乙酯（1〇mL)中之溶液中添加Pd/C ( lOOmg)。在H2 、50 psi )下在室溫下攪拌該混合物6小時。過濾混合物， 慮縮濾液以得到化合物4 ( 44〇 ，87% )。 560 201020256
異構物A
異構物B 製備異構物A及異構物b 使 2-氧雜-雙環[2·2.2]辛-6-酮（ 252 mg，2 mmol )、1-(5-溴-2-羥基-苯基）-乙_( 215 mg，1 mmol)及吡咯啶（142 mg， 2 mmol)於甲苯（5 mL)中之溶液回流隔夜。用1 n HC1 0 處理該混合物，且將水層調節至pH = 10並用乙酸乙酯萃 取。用鹽水洗滌合併之有機層，脫水且濃縮。利用製備型 TLC純化殘餘物以得到異構物a ( 160 mg，50%)及異構物 B ( 90 mg，28% )。 異構物 A : W-NMR (400 MHz CDC13): δ 7.89 (d，1H)，7.46 (m，1Η)，6.78 (d，1Η)，3,79 (d，1Η)，3.66 (t, 1Η)，3.61 (m， 1H)，2.90 (m，2H)，2.00 (m，3H)，1.81 (m，2H)，1.64 (m， 2H)。 φ 異構物 B : iH-NMR (400 MHz CDC13): δ 7.86 (d，1H)，7.48 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 2.69 (d, 2H)，2.01 (m，2H)，1.60-1.85 (m，4H)，1.46 (m，1H)。
製備化合物5 將 Pd(PPh3)2Cl2 ( 35 mg ’ 0.05 mmol)、異構物 a ( 160 mg，0.5 mmol)、Cs2C03 ( 2 N，0·5 mL，1 mmol)及 3-氣 561 201020256 基苯基棚酸（147 mg，1 mmol)於1，4-二聘烧（1 mL )中 之混合物在微波中在100°C下攪拌30分鐘。用乙酸乙酯及 水處理該反應混合物。在真空中濃縮有機層以得到粗產 物，利用製備型TLC純化該粗產物以得到化合物5( 50 mg， 29%)。
製備化合物6
在室溫下，向化合物5 (50 mg，0· 145 mmol )於無水 DCM ( 2 mL )中之溶液中添加 TiCl4 ( 0.72 mL，0.72 mmol， 1 Μ之DCM溶液）。在微波中在50°C下攪拌該混合物10分 鐘。向該混合物中添加N，N’-甲二亞基雙（1，1，1-三甲基矽烷 胺）（135 mg，0.72 mmol)。再在微波中在60°C下攪拌所得 混合物15分鐘。將反應混合物傾入冰水中，用DCM萃取。 使合併之有機相脫水且濃縮以得到粗產物化合物6 ( 60 mg，粗產物），其不經進一步純化即用於下一步驟中。
製備化合物408及化合物403 依序向 MeNHOH-HCl ( 60.5 6 mg，0.73 mmol)於無水 MeOH ( 3 mL )中之溶液中添加 NaOMe( 35 mg，0.65 mmol， 25w%之 MeOH 溶液）及化合物 6 ( 60 mg，0.145 mmol，粗 產物）。在攪拌1小時後，在真空中移除溶劑。將殘餘物溶 562 201020256 • 解於dcm中，且過濾該混合物，且在真空中移除溶劑以得 • 到粗產物，依序利用製備型TLC及製備型HPLC純化該粗 產物以得到化合物408( 4,47 mg，7%)及化合物403( 2 mg， 3%)。
化合物 408 : 1H-NMR (400 MHz CD3OD): δ 7.95 (m，3H)， 7.72 (m，2Η)，7.63 (m, 1Η)，7.00-7.20 (m，1Η)，4.03 (s，1Η)， 3.91 (m，1H)，3.88 (m，1H)，3.37 (m，3H)，3.17 (m，1H)， 2.21 (d, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.90 (m, 4H), 1.78 (m, 2H) ； ESI o MS: m/z 417 [M+H]+。 化合物 403 : 1H-NMR (400 MHz CD3OD): δ 7.99 (m，2H)， 7.95 (m，1H)，7.73 (m，2H)，7.64 (m，1H)，7.00-7.20 (m，1H)， 3.92-4.05 (m, 1H), 3.62-3.74 (m, 2H), 3.31 (t, 3H), 3.13 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.19 (d, 1H), 1.85-2.15 (m, 4H), 1.78 (m, 2H) ; ESI MS m/z 417 [M+H]+。
製備化合物7 藉由使用與化合物5相同之策略，由異構物B製備化 合物 7 ( 60 mg，62% )。
製備化合物8 藉由使用與化合物6相同之合成策略，獲得化合物8 563 201020256 (80 mg，粗產物）。
製備化合物379 藉由使用化合物408之合成策略，獲得化合物37火9 mg，13%)。iH-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.98 (m，1H) 7.91 (m, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7；〇7 (t, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.34 (m, 3H), 2.97 (m, 1H), 2.24 (d, 1H), 2.10-2.18 (m, 2H), 1.72-1.87 (m, 4H), 1.60 (m, 1H) ； ESI MS: m/z 417 [M+H]+ ° 實施例15 9 製備化合物350
製備化合物1
564 201020256 在Ar2下’將3 -溴-5 -氯苯甲腈（1 g，4.74 mmol )、 4,4,4，，4'，5,5,5',5|-八甲基-2,2’-二（1，3,2-二聘硼13東）（1.38, 7%)。
5.12 mmol)、KOAc ( 1.366 g，13.8 mmol)及 Pd(dppf)Cl2 (23ό mg)於Μ-二聘烷（30 mL)中之混合物在微波中在 l〇〇°C下攪拌1.2小時。在真空中濃縮該反應混合物以得到 殘餘物’利用層析純化該殘餘物以得到化合物1 ( 70 mg，
製備化合物350 在At"2下，將6 -漠-21-曱基-2-(四氮- 2/7-娘喃-4-基）-2，/f-螺[歧烷-4,5，_[1，2,4]腭二唑]-3，-胺（5011^，0.13111111〇1)、3_ 氯_5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二聘硼口東-2-基）苯甲腈（51·285 mg，0.195 mmol)、Cs2C03 ( 2 Μ ’ 0.35 mL)及 Pd(PPh3)2Cl2 (9.25 mg)於14-二腭烷（125 mL)中之混合物在微波中 在120°C下攪拌35分鐘。在真空中濃縮該反應混合物以得 到殘餘物，利用製備型TLC及HPLC純化該殘餘物以得到 化合物 350 ( 1.34 mg，2%)。iH-NMR (400 MHz CD3〇D): δ 7.91 (m，1Η)，7.89 (m，2Η), 7.65 (m，2Η)，6.94 (m，1Η)， 3.88-4.01 (m，3H)，3_38 (m，2H)，3.27 (m，3H)，2.36-2.60 (m， 1H), 1.72-1.94 (m, 3H), 1.54 (m, 3H) ； ESI MS: m/z 439 [M+H]+。 565 201020256 實施例160
製備化合物
使1-(5-溴-2-羥基-苯基）-乙酮（1.9 g，8_88 mmol)、八 氫萘- l(2/〇-酮（900 mg，5.92 mol )及1·比洛咬（546 mg，7.69 mol)於甲苯（30 mL )中之混合物回流隔夜。在真空中對 該反應混合物作移除操作。用H20稀釋殘餘物，且添加HC1 (pH = 1 )。用EtOAc萃取混合物。經由無水Na2S〇4使有機 層脫水，過濾且蒸發以得到化合物1 ( 474 mg，1 5% )。4 q NMR (400 MHz CDC13)： δ 7.96 (m, 1Η), 7.53 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 2.61-3.22 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.56-1.97 (m, 7H), 0.95-1.43 (m，8H)。 製備化合物2
在Ar2下在50 mL燒瓶中，依次以於1，4-二曙烧（6 mL ) 566 201020256 • 中之 6-溴-3'，4，，4a，，5，，6，，7'，8，，8a，-八氫-2'丑-螺[口克烷-2，1，- • 萘]-4-酮（300 mg，0.86 mmol )、CS2CO3 ( 2 N，1 ·3 mL )及 3-氰基苯基硼酸（ 235 mg，1.29 mmol)處理 Pd(PPh3)2Cl2 (30 mg)。在Ar2下在微波中在100°C下加熱該混合物6分 鐘。在真空中濃縮該反應混合物以得到殘餘物，利用製備 型TLC純化該殘餘物以得到化合物2 ( 286 mg，90% )。4 NMR (400 MHz CDC13)： δ 8.01 (m, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), © 2.52-3.21 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.69 (m, 4H), 1.53 (m5 2H), 1.38 (m, 4H), 1.26 (m, 2H), 1.13 (m, 1H), 0.98 (m，2H)。
製備化合物3 將 3-(4-側氧基 _3，，4，，4&，，5，，6，，71，81，8&，_八氫 _2，丑_螺[〇克 ® 烷-2，1’·萘]_6_基）苯曱腈（110 mg，0.296 mmol)及 TiCl4( 225 mg，1.184 mmol)於無水二氣甲烷（5 mI〇中之溶液在微 波中在50C下加熱5分鐘。添加雙-三曱基矽基碳二亞胺 (110 mg’0.592 mmol)’且在6〇t下加熱該混合物2〇分鐘。 將反應混合物傾入水中，且用二氣甲烷萃取。經由無水 NkSCU使合併之有機相脫水，過濾且濃縮以得到化合物3 (145 mg，粗產物），其直接用於下一步驟中。 567 201020256
製備化合物443、416及394 依序向甲基羥基胺鹽酸鹽（31mg，〇 367 mm〇1)於無 水 MeOH (5 mL)中之溶液中添加 Na〇Me (25〇/〇 ( wt %) 之MeOH溶液，0>1 mL )及⑹善（6 (3氰基笨 基）3 ,4，4a，5，6，7'，8'，8a’-八氫螺[口克烧 _2，Γ -萘]-4-亞 基）氰胺（145 mg ’ 0.367 mmol)。在攪拌1〇分鐘後，在真 空中移除溶劑》將殘餘物再溶解於DCM ( 10 mL )中。過濾 該混合物且濃縮以得到化合物443，iH-NMR (400 MHz CD3〇D): δ 8.02 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.62- 7.69 (m, 2H), 6.99-7.15 (m, 1H), 3.36-3.43 (m, 3H), 2.95-3.25 (m, 1H), 2.35-2.49 1.97-2.04 (m, 3H), 1.74- 1.81 (m, 3H), 1.74 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.48-1.57 (m, 3H), 1.05-1.47(m，3H) ; ESI MS: m/z 443 [M+H]+。 化合物 416: δ 8.02 (m，1H)，7.96 (m，2H), 7.70-7.74 (m，1H)， 7.62- 7.68 (m, 2H), 7.03-7.18 (m, 1H), 3.32-3.39 (m, 3H), 2.75- 2.94 (m, 1H), 2.20-2.50 (m, 1H), 1.97-2.15 (m, 3H), 1.75- 1.93 (m, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.44-1.50 (m, 3H), 1.29-1.33 (m, 3H) ； ESI MS: m/z 443 [M+H]+。 化合物 394: δ 8.01 (m, 1H)，7.94 (m，2H)，7.63-7.74 (m，3H)， 7.01-7.17 (m, 1H), 3.35-3.42 (m, 3H), 2.75-3.03 (m, 1H), 2.42-2.58 (m, 1H), 1.96-2.24 (m, 2H), 1.73-1.95 (m, 6H), 1.48-1.68 (m, 3H), 1.15-1.37 (m, 5H) ； ESI MS: m/z 443 201020256 ，. [M+H]+。 實施例161 製備化合物334
334a 製備化合物334a ❹ 在A下在500 mL乾燥三頸燒瓶中，將2,2,6,6四曱基 ❾哌啶（14.6 mL，86.4 mmo1)溶解於無水THF ( 140 mL)中 且冷卻至-1(TC，然後經2分鐘添加n_BuLi (2 5 M己烷溶 液，35 mL，86.4 mmol)。攪拌該混合物1()分鐘，隨後冷 部至-78 C。在-78°C下，經2分鐘添加B(〇iPr)3 ( 23 3 mL， 1〇〇·7 mmol)，且在_78。(：下攪拌5分鐘，隨後經5分鐘逐滴 添加溶解於無水THF(75mL)中之2,6_二氟苯曱腈（1〇g， 71·9 mmol：^將反應物擱置在冷卻浴中隔夜，緩慢達到室 溫。在室溫下，用冰乙酸（5.8 mL )中止反應，接著添加 2,2-二曱基4,3_丙二醇（u 2 g，1〇7 9瓜瓜〇1)。在室溫下攪 569 201020256 拌混合物1小時，隨後藉由使用乙酸乙酯轉移至分液漏斗 中且用ΚΗ2Ρ〇4水溶液（1〇评~%，3><1〇〇1111〇洗滌有機層。 用乙酸乙醋萃取合併之水相β使合併之有機層脫水且蒸發 以得到粗產物，利用管柱層析純化該粗產物以得到化合物 334a( 8.9 g，49%)。i-NMR (400 MHz CDC13): δ 7.94-7.99 (m，1H)，6.98-7.03 (t，1H)，3·79 (s，3H)，1.04 (s，6H) 〇
製備化合物334 在Ar2下’將6-漠-21-甲基- 2-(四氫- 2//-0底味-3-基 螺[π 克烧-4,5’-[1,2,4]聘二峻]-3’-胺（50 mg，0.13 mmol)、 3-(5,5-二甲基-i，3,2-二腭硼口山-2_基）_2,6_二氟苯甲腈（65 mg，0.26 mmol)、Cs2C03 ( 2 Μ，0.7 mL)及 Pd(PPh3)2Cl2 (30 mg)於l，4-二腭烷（3 mL)中之混合物在微波中在i2〇 。(：下加熱30分鐘。在真空中濃縮該反應混合物以得到殘餘 物’利用製備型TLC及製備型HPLC純化該殘餘物以得到 化合物 334 ( 2.67 mg，5%)。iH-NMR (400 MHz CD3OD): δ 7.84-7.90 (m, 2Η), 7.59-7.61 (t, 1H), 7.32-7.37 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 3.93-4.24 (m, 2H), 3.50-3.90 (m, 2H), 3.37-3.43 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.76-2.80 (m, 1H), 2.48-2.69 (m, 1H), 1.98-2.13 (m, 3H), 1.69-1.75 (m, 2H) ； ESI MS: m/z 441 [M+H]+。 201020256 實施例162 製備化合物320
〇 實驗數據：
製備化合物320a 將 1-(5-演-2-經基-苯基）-乙_ ( 600 mg，2.8 mmol )、 3 -氰基苯基硼酸（ 700 mg，4.76 mmol )、Cs2C03 ( 2.8 mL， Ο 2 M)及 Pd(PPh3)2Cl2 ( 50 mg)於 1，4-二聘烷（24 mL)中 之混合物脫氣，且在微波中在10〇t下攪拌5分鐘。在真空 中濃縮有機層以得到殘餘物，利用製備型TLC純化該殘餘 物以得到化合物320a ( 560 mg，84% )。
製備化合物320b 使3’-乙醯基_4，_羥基-聯苯基_3_甲腈（215 mg，0.91 mol) 7,8-—氫啥琳-5 (6/ί)-嗣（ 200 mg，1.36 mmol)及 0比 571 201020256
3.28 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.21 (m, 3H), 1.96 (m, 1H) 〇
製備化合物320c 在N2下’向3_(4_侧氧基_7，，8，_二氫_6，汉螺[歧烷_2,5，_ 喹啉]-6-基）苯甲腈（100 mg，〇 273 爪则”於 ch2C12( 2 mL) 中之溶液中添加TiCl4 ( 1 M之DCM溶液，1.1 mL，1.1 mmol )。在微波中在5(rc下攪拌該混合物5分鐘。添加雙_ 二甲基碎基碳二亞胺（112 mg，0.6 mmol )。在微波中在60 °C下攪拌所得混合物1 〇分鐘。將反應混合物傾入冰水中， 且用DCM萃取。經由無水Na2S04使合併之有機相脫水且 過濾。濃縮濾液以得到化合物320c ( 100 mg，粗產物）。
製備化合物320: 向曱基羥基胺鹽酸鹽（25 mg，0.256 mmol )於無水 572 201020256
MeOH ( 5 mL )中之溶液中添加NaOMe ( 25%wt之MeOH 溶液，5滴）及#-(6-(3-氰基苯基）-7\8、二氫-6β-螺[d克烷 -2,5'-喧淋]-4-亞基）氰胺（100 mg，0.256 mmol )。在攪拌 10 分鐘後，在真空中移除溶劑。將殘餘物再溶解於DCM( 5 mL ) 中。過濾混合物，且移除溶劑以得到殘餘物，利用製備型 HPLC純化該殘餘物以得到化合物320 ( 4·99 mg，2%)。 !Η-ΝΜΚ (400 MHz CD3〇D): δ 8.55-8.92 (m, 2H), 7.92-8.47 (m, 3H), 7.42-7.91 (m, 4H), 7.15 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.38 (m, 3H), 2.95-3.24 (m, 3H), 2.56 (m, 1H), 2.02-2.42 (m, 3H) ; ESI MS m/z 438 [M+H]+。 實施例163
製備化合物305及345
實驗數據： 573 201020256
305a 製備化合物305a 向4-側氧基環己烷甲酸乙酯（118 g，0_69 mol)於MeOH (1 L )中之溶液中添加NaBH4 ( 44 g，1.1 7 mol )，且在室溫 下攪拌該混合物3小時。用水中止反應且用EtOAc萃取。 用鹽水洗滌有機層，經由Na2S04脫水且濃縮以得到化合物 305a ( 105 g，89%)。1H NMR (400 MHz CDC13): δ 4.10 (m， 2H), 3.52 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.89 (m, 4H), 1.48 (m, ❿ 4H)，1.21 (t，3H)。
EtOOC
TBSCI 味唾
EtOOC Χλ 306b
OTBS 製備化合物305b
向4-經基環己烧甲酸乙醋（105 g，0.61 mol )於DMF (7 0 0 mL )中之溶液中添加0米0坐（83 g，12.2 mol)及TBSCI (101 g，0.67 mol)。攪拌所得混合物隔夜。添加乙醚，且用 1 N HC1洗滌水層且進行乙醚萃取。用IN HC1及鹽水洗滌 合併之有機層，經由NaS04脫水且濃縮以得到化合物305b (215 g，100%) °
EtOOC^^-^
OTBS Λ,
EtOOC EtOOC
OTBS 305c 製備化合物305c 向一三頸燒瓶中裝入THF ( 300 mL)及二異丙胺（68·9 g，0.68 mol )。冷卻該混合物至-70°C，經由注射器添加 574 201020256 • «-BuLi ( 2.5 Μ，286 mL，0.714 mol)，且攪拌混合物 30 分 * 鐘。在-70°C下，將4-(第三丁基二甲基矽氧基）環己烷曱酸 乙酯（195 g，0.68 mol)溶解於THF ( 20 mL)中。在攪拌 1小時後，逐滴添加氣甲酸乙酯（76.8 g，0.7 mol)，且攪 拌反應物2小時。使混合物升溫至0°C，且用水中止，且用 EtOAc萃取。用鹽水、1 N HC1、水洗滌有機層，脫水且濃 縮以得到殘餘物，利用層析純化該殘餘物以得到化合物 305c ( 146 g，60%)。4 NMR (400 MHz CDC13): δ 4.14 (m， ❿ 4H), 2.25 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.21 (m, 6H)，0.85 (s, 10H)，0.00 (s，6H)。
製備化合物305d 在冰冷卻浴中將LiAlH4( 8 g，0.21 mol)懸浮於400 mL 無水THF中，逐滴添加4-(第三丁基二甲基矽氧基）環己烷 -1,1-二甲酸二乙酯（50 g，0.14 mol )溶解於 150 mL THF 中之溶液。在攪拌1小時後，在〇°C下添加8 mL H20及8 mL 1 0% NaOH溶液。在室溫下攪拌該混合物且過濾。濃縮濾 液，且使殘餘物自石油醚中再結晶以得到化合物305d ( 25 g，68%)。1H NMR (400MHz CDC13): δ 3.62 (m，3H)，3.48 (s， 2H), 2.62 (s, 2H), 1.68 (m, 4H), 1.42 (m, 2H), 1.16 (m, 2H), 0.85 (s，9H)，0.00 (s，6H)。
575 201020256 製備化合物305e 向於冰水浴中之（4-(第三丁基二甲基矽氧基）環己烷 -1,1-二基）二甲醇（10 g，37 mmol)及吡唆（5.85 g，74 mmol) 於CHC13( 120 mL)中之溶液中一次性添加TsCl( 21 g，111 mmol )。在攪拌20分鐘後’移除冰水浴，且在室溫下授拌 該混合物隔夜。用CH/h稀释溶液，用1 n HC1、水及鹽 水洗滌’脫水且濃縮。利用層析純化殘餘物以得到化合物 305e ( 18.5 g，86%)。A NMR (400 MHz CDC13): δ 7.70 (d， 4H), 7.33 (d, 4H), 3.82 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.58 (s, 1H),❿ 2.47 (d, 6H), 1.53 (m, 2H), 1.27 (m, 6H), 0.85 (s, 9H), 0.00 (s, 6H) 〇
向（4,4-雙（曱苯磺醯基甲基）環己基氧基第三丁基）二 製備化合物3〇5f 甲基碎燒（18.5 g’ 31.8 mmol)於 CH3CN ( 200 mL)中之 溶液中添加40% HF( 45 mL)，且在室溫不攪拌該混合物3〇 © 刀鐘。將反應混合物傾入飽和NaHC03水溶液中且用EtOAc 萃取。使有機層脫水且濃縮以得到化合物305f ( 14 g， 100%) 〇 NMR (400 MHz CDC13): δ 7.66 (d, 4H),7.23 (d, 4H)5 3.81 (Sj 2H), 3.68 (s, 2H), 3.59 (s, 1H), 2.41 (s, 6H), U2 (s，1H)，1.56 (m，4H)，1.22 (m, 4H)。
TsO. OTs
305g 576 201020256 製備化合物305g 向4,4-雙（甲苯磺醯基甲基;)環己醇（15 g，34.5 mmol) 於無水THF ( 500 mL)中之溶液中添加粉狀NaOH ( 25 g， 625 mmol)。在回流下攪拌該反應混合物48小時，冷卻至 室溫，用水稀釋且用EA萃取。使有機層脫水且濃縮以得到 粗產物，利用層析純化該粗產物以得到化合物305g ( 6 g， ❹ 70%)。iH-NMR (400 MHz CDC13): δ 7_77 (d，2H)，7.36 (d， 2H)，3.78 (m，1H)，3.66 (s，2H)，3.65 (s, 2H)，2.46 (s，3H)， 1.98 (m，2H)，1.62 (m，1H)，1.60 (m，2H)，1.57 (m，1H)， 1.47 (m，2H)。
305h 製備化合物305h 加熱DMSO ( 30 mL)至150〇C歷時l〇分鐘，且在n2 ❹ 下冷卻至室溫。添加甲苯-4_磺酸2-氧雜-雙環[2.2.2]辛_4_ 基甲酯（1 g ’ 3.38 mmol)及 NaHC03( 2.83 g，33.8 mmol)。 加熱該混合物至15 〇 °C歷時4小時。在冷卻至室溫後，用水 及乙酸乙S旨處理混合物。用水及鹽水洗蘇有機層，脫水且 濃縮以得到粗產物，利用製備型TLC純化該粗產物以得到 化合物 305h ( 200 mg，42% )。W-NMR (400 MHz CDC13): 3 9.41 (s，1H)，3.89 (m, 2H)，3.85 (m，1H)，2.10 (m，2H)，1.85 (m，2H)，1.75 (m，2H)，1_62 (m，4H)。 577 201020256
使 2-氧雜-雙環[2.2.2]辛燒 _4·越( 200 mg，1.43 mmol )、 1-(5-溴-2-羥基-苯基）-乙酮（3〇7 mg，1 43 _〇1 )及
Na2B407· 10H2O ( 545 mg，1.43 mm〇l)於乙醇（6 mL)與 水（10 mL )之混合物中的溶液回流隔夜。濃縮該混合物。 向殘餘物添加水及乙酸乙酯。使有機層脫水且濃縮以得到❹
粗產物，利用製備型TLC純化該粗產物以得到化合物3〇5i (320 mg，67%)。
製備化合物305j 將 Pd(PPh3)2Cl2 ( 66 mg ’ 0.095 mmol)、6-溴-2-(2-氧雜 雙環[2.2.2]辛-4-基）-α 克烧-4-酮（ 320 mg，ο.% mm〇1)、❹ Cs2C03( 2 Ν’ 4·75 mL，9.5 mmol)及 3-氰基苯基硼酸（281 mg’ 1·9 mmol)於M_二聘烷（3 mL)中之混合物在微波 中在100 C下授拌20分鐘。用乙酸乙酿及水處理該反應混 σ物在真空中濃縮有機層以得到粗產物，利用製備型TLC 純化該粗物以得到化合物1 0 ( 70 mg，20% )。
305k tmsn=c=ntms 578 201020256 製備化合物305k • 在室溫下，向3-[2-(2-氧雜-雙環[2.2.2]辛-4-基）-4-側氧 基-口克烷-6-基]-苯曱腈（70 mg，0.19 mmol)於無水DCM ( 5 mL)中之溶液中添加 TiCl4( 0·98 mL，0.98 mmol，1 M DCM 溶液）。在微波中在50°C下攪拌該混合物10分鐘。向該混 合物中添加Ν,Ν’-曱二亞基雙（1，1，1-三曱基矽烷胺）（182 mg，0.98 mmol)。再在微波中在60°C下攪拌所得混合物15 分鐘。將反應混合物傾入冰水中，且用DCM萃取。使合併 © 之有機相脫水且濃縮以得到粗產物化合物305k ( 70 mg， 94% )，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
化合物305 +化合物345 製備化合物305及化合物345
❿ 向 MeNHOH . HC1( 76.32 mg，0.91 mmol )於無水 MeOH (2 mL )中之溶液中添加 NaOMe( 44.4 mg’ 0.82 mmol，25 w% 之MeOH溶液）及6-(3-氰基-苯基）-2-(2-氧雜-雙環[2.2_2] 辛-4-基）-α克烧-4-亞基-氰胺（70 mg，0.1 8 mmol，粗產物）。 在攪拌2小時後，在真空中移除溶劑，且將殘餘物溶解於 DCM中。過濾該混合物，且在真空中移除溶劑以得到粗產 物，利用製備型TLC及製備型HPLC純化該粗產物以得到 化合物 305 ( 1.22 mg，2%)，iH-NMR (400 MHz CD3OD): δ 7.98 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.70 (t, 2H), 7.61 (t, 1H), 7.03 (d, 579 201020256 1H), 4.03 (d, 1H), 3.96 (d, 1H), 3.81 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.60 (d, 1H), 2.07 (m, 2H), 1.90 (m, 3H), 1.75 (m, 4H) ； ESI MS: m/z 43 1 [M+H]+;及化合物 345( 0.51 mg，1%)，iH-NMR (400 MHz CD3〇D): δ 7.86 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.57 (t, 2H), 7.51 (t, 3H), 6.90 (d, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.03 (m, 2H), 1.97 (τη, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.65 (m, 4H) ； ESI MS: m/z 431 [M+H]+。 實施例164 製備化合物319
實驗數據： 0 0
製備化合物319a 將 2,6·二曱基 _47f-旅喝-4-酮（12 g，96·8 mmol )溶解 580 201020256
於乙醇（60 mL)中，且添加1〇% pd/c ( i 2 g)。在仏（3〇 Psi )下在室溫下使該混合物氫化24小時，通過矽藻土且在 減壓下在30°C下濃縮以得到化合物319jl ( 12 g，粗產物）。 製備化合物319b
在 〇°C 下，向威悌試劑（Witting reagent) ( 46.3 g，135 ❺ mmol)於THF( 375 mL)中之溶液中逐滴添加2.5 M«-BuU 溶液（己烧溶液’ 2 5.3 mL )。使該反應混合物升溫至室溫， 攪拌1小時，再冷卻至〇°C’且逐滴添加2,6-二甲基二氫_2仏 哌喃-4(3丑)-酮（12 g，93.8 mmol)於 THF ( 60 mL)中之 溶液。在0 °C下授拌反應混合物3小時。在減壓下在約 25-30°C下濃縮該反應混合物。利用矽膠管柱純化粗產物以 得到化合物 319b( 2·3 g，16%)。A-NMR (400 MHz CDC13). δ 5.79-5.80 (t, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.59-2.68 (m，1H)， ❹ 1.88-1.95 (m，1H)，1.70-1.82 (m，1H)，1.50-1.59 (m，1H), 1.20 (d，3H，= 6.4 Hz)，1.18 (d，3H, ·/ = 6.0 Hz)。
製備化合物319c 使4-(甲氧基亞曱基）-2,6-二甲基四氫-2/i-哌喃（2.1 g， 13.7 mmol)於 HC1 ( 2 Μ，64 mL)與 H2〇 ( 21 mL)之混 合物中的溶液回流2小時。用CH2C12萃取該混合物，在脫 水且濃縮後，獲得粗化合物319c ( 1.9 g )。 581 201020256
Br
蝴砂.IOH2O
製備化合物319d 使 1·(5-溴-2·羥基苯基）乙酮（2 9 g，13 5 mm〇1)、2,6_ 一甲基四氫·2/ί-哌喃-4-醛（1.9 g，13.5 mm〇i)及硼砂（5.1 g ’ U.5 mm〇i)於乙醇（17 mL)與水（29 之混合物 〇 中的混合物回流隔夜。用冰水浴冷卻該反應混合物且溶解 於EtOAc中。分離有機層且濃縮以得到殘餘物，利用矽膠 管柱純化該殘餘物以得到純化合物3l9d ( 2 9 g，64% )。
製備化合物319e 在Ah下在一試管中，依次以於[14]_二聘烷（23 6 mL) 中之6-溴-2-(2,6-二甲基四氫-2H-旅喃-4-基）口克院-4-酮（200 mg，0.59 mmol)' 3-氰基苯基硼酸（173.5 mg，1.18 mmol) 及 Cs2C03 ( 2 Μ，3.54 mL)處理 Pd(PPh3)2Cl2 ( 20.7 mg， 0·03 mmol)。在An下在微波反應器中在i〇〇°c下加熱該混 合物5分鐘。用EtOAc萃取反應混合物，濃縮且利用製備 型TLC純化以得到化合物319e ( 140 mg，66%)。A-NIVIr (400 MHz CDCI3): δ 8.09 (s, 1Η)，7.81-7.85 (m，1H) 7.75-7.80 (m，1H), 7.66-7.72 (m，1H)，7.56-7.62 (m，1H) 7.48-7.55 (m，1H)，7.05-7.10 (m，1H)，4.20-4.30 (m，1H) 582 201020256 3.71-3.76 (m, 1H), 3.42-3.58 (m, 2H), 2.71-2.78 (m, 1H), 2.01-2.11 (m，1H)，1.89-1.95 (m，1H), 1.61-1.69 (m，1H)， 1.20-1.28 (m, 6H)，l.〇5_i.19 (m，2H)。
製備化合物319f 將3·(2-(2,6-二甲基四氫-2/i-哌喃_4·基）·4_側氧基卩克烷 -6-基）笨曱腈（70 mg，〇·ΐ9 mmol)及 Tici4 ( 258 mg，1.36 mmol)於CH2C12 ( 7 mL)中之溶液在微波中在50〇c下加熱 5分鐘。隨後添加n，N，-甲二亞基雙（l，l，l-三甲基矽烷胺） (0.17 mL，0.78 mmol)且在微波中在60。〇下加熱1〇分鐘。 添加CHeh，且用二氣甲烷萃取溶液。在減壓下移除CH2Cl2 以得到粗產物化合物319f ( 80 mg )。
製備化合物319 向曱基經基胺鹽酸鹽（18·9 mg，〇 23 mm〇1)於無水 MeOH ( 2.65 mL)中之溶液中添加 Na〇Me ( 25% ( w〇/〇)之 MeOH溶液’ 44·2沖）及⑹|(6_(3_氰基苯基）2(26二甲 基四氫-2仏哌喃-4·基）口克烷·4_亞基）氰胺（8〇 mg，〇 23 mmol >在攪拌1小時後，在真空中移除溶劑。將殘餘物再 溶解於CH2C12 ( lOmL)中且過渡，且在真空中移除溶劑以 583 201020256 得到粗產物，利用製備型TLC純化該粗產物以得到化合物 、 319 ( 6.53 mg，7.3% )。W-NMR (400 MHz CD3OD): δ ^ 7.80- 7.91 (m, 3Η), 7.56-7.65 (m, 2Η), 7.48-7.55 (m, 1H), 6.91-6.98 (m, 1H), 3.91-4.05 (m, 1H), 3.40-3.51 (m, 2H), 3.28-3.34 (m, 3H), 2.55-2.65 (m, 1H), 1.86-2.05 (m, 2H), 1.80- 1.85 (m, 1H), 1.60-1.65 (m, 1H), 1.13 (d, 6H, J = 6.0
Hz), 0.95-1.10 (m，2H) ; ESI MS: m/z 433 [M+H]+。 實施例165 ❹ 製備化合物327
實驗數據：
製僙化合物327a
將2,6-二甲基庚5-—缔-4-嗣（90 g)溶解於1 nhCI (700 mL )中，且在40 C下槐拌混合物7天。用乙_萃取該 584 201020256 混合物，且濃縮有機相。利用蒸餾純化殘餘物以得到化合 物 327a( 26 g，20%)。i-NMR (400 MHz CDC13): δ 2.38 (s 4H)，1.29 (s，12H)。
製備化合物327b 在-78°C下，向氯化（甲氧基曱基）_三苯基鱗（4〇g，115 ❹ mm〇U於無水THF ( 50 mL)中之溶液中逐滴添加„_BuU (41 ml，103 mmol )。使該混合物升溫至室溫且在室溫下授 拌1小時。添加2,2,6,6-四甲基二氫-2i/-哌喃-4(3丑( 1〇 g，64 mmol)，且再攪拌混合物2小時。用飽和NH4C1溶液 中止反應，且用EtOAc萃取。經由無水NaaSO4使合併之有 機相脫水且濃縮。利用管柱層析純化殘餘物以得到化合物 327b ( 5.3 g ’ 45%)。iH-NMR (400 MHz CDC13): δ 5.85 〇, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.10 (s, 2H), 1.82 (s, 2H), 1.12 (s, 12H) 〇
製備化合物327c 向4-(曱氧基亞甲基）-2,2,6,6-四曱基四氫-2丑-哌喃（5.3 g)之溶液中添加2N HC1 ( 30 mL )。回流該混合物3小時， TLC顯示反應完成。用乙酸乙酯萃取該混合物。用飽和碳 酸氫鈉溶液洗滌有機層，經由無水硫酸鈉脫水且濃縮以得 到產物。1H-NMR (400 MHz CDC13): δ 9.62 (s，1H)，2.73 (m， 585 201020256 1H), 2.01 (m, 1H), 1.86 (m, 1H) i ^ } K h (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.31 (m, 2H),1.22 (m, 12H) 〇
Br
o
製備化合物327d 將H5-漠-2-經基苯基）-乙鲷（82 g，37 9 mm〇i)、 2’2，M-四甲基四氫射喃〜3 2 g，i8 9 一）及棚 砂（7.28)之混合物溶解於乙醇：水=3:5(8〇1^)中，且 使該混合物回流隔夜。纟真空令移除溶劑，添加水及
Et〇AC。經φ Na2S〇4使合併之有機相脫水且濃缩利用石夕 膠管柱純化殘餘物以得到化合物327d (35 g，51%)。 ^-NMR (400 MHz CDC13)： δ 7.93 (m, 1Η), 7.50 (m, 1Η), 6.83 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 2.62 (d, 2H), 2.19 (m, 1H), 1.78 (d, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.20 (m, 14H),1.12 (m, 1H)
Β(ΟΗ)2 Pd(PPh3)2a2 OS2〇〇3 二BS烷 ❹
(X 製備化合物327e 在Ν2下’將6-溴-2-(2,2,6,6-四甲基四氫_2开-哌喃-4-基） 口克烷-4-酮（150 mg)，3-氰基苯基硼酸（90 mg)、Cs2C03 (2 Μ，1 mL)及 Pd(PPh3)2Cl2( 30 mg)於 1，4-二腭烷（5 mL) 中之混合物在微波中在100°C下攪拌5分鐘。在真空中濃縮 該反應混合物以得到殘餘物，利用製備型TLC及HPLC純 586 201020256 化該殘餘物以得到化合物327e ( 80 mg，51%)。
製備化合物327f 向3-(4-側氧基-2-(2,2,6,6-四甲基四氫-2丑-哌淹-4-基） 口克统-6-基）苯甲腈（80 mg’ 0.207 mmol )於二氯甲烧（5 mL ) 中之溶液中逐滴添加氣化鈦（IV) ( 0·2 mL，1 Μ於二氣甲院 ® 中之溶液），且在微波中在5(TC下攪拌該混合物5分鐘。向 該混合物中逐滴添加化合物N，N，·甲二亞基雙（1，1，1_三曱基 石夕烧胺）（77 mg ’ 0.415 mmol )。在微波中在60°C下授拌所 得混合物10分鐘。將反應混合物傾入冰水中，且用二氣曱 烧萃取。經由無水硫酸鈉使有機相脫水且濃縮以得到產物。
向曱基經基胺鹽酸鹽（16 mg，0· 194 mmol)於無水 甲醇（1 mL)中之溶液中添加甲醇鈉（25%甲醇溶液，94 mg， 0.174 mm〇i)及（(£：)·#·(6，·(3-氰基苯基）-5,7,8,9_ 四氫螺[苯 并[7]_ 輪烯-6,2，-α克烷]-4，-亞基）_氰胺（80 mg，0.194 mmol)。 在攪拌10分鐘後’在真空中移除溶劑。將殘餘物再溶解於 二氣曱烷中。過濾混合物，濃縮且利用製備型TLC及HPLC 純化以得到化合物 327 ( 3_94 mg，4%)。i-NMR (400 MHz 587 201020256 CD3OD): δ 8_01 (m，3H), 7.75 (m，2H), 7.66 (m，1Η) η 〇9 (m，1H)，4.13 (m，1H)，3.42 (m，3H)，2.56 (m，1H)，2.37 (m， 1H)，2.07 (m，1H)，1.94 (m，1H)，1.70 (m，1H)，1.40 (m，1H)， 1.23 (m，12H) ; ESI MS: m/z 461 [M+H]+。 實施例166 製備化合物402
製備化合物402a 向 6-溴-3，，4，·二氫-2，//-螺[口克烷 _2，1，-萘]，4-_ (5〇mg， 0_15 mmol)於DCM ( 10 mL)中之溶液中逐滴添加TiCl4 (111 mg，0.58 mmol )。在Ar2下在微波中在50°C下擾拌該 混合物5分鐘後，逐滴添加Ν，Ν·-甲二亞基雙（1，1，1-三甲基 矽烷胺）（108 mg，0.5 8 mmol)。在Ar2下在微波中在60°C 下攪拌該混合物10分鐘，且傾入冰水（50 mL)中。用CHKh 588 201020256 萃取水層。使有機層脫水且濃縮以得到粗產物化合物402a (50 mg，粗產物）。 H2N /
製備化合物402b
向iV-曱基-羥基胺鹽酸鹽（11.3 mg，0.14 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加 MeONa ( 0.029 mL，25%之 MeOH
氰胺（50 mg，0·14 mmol )。在授拌10分鐘後，在真空中移 除溶劑，且利用製備型TLC純化殘餘物以得到化合物402b (20 mg，35% )。
φ 製備化合物402 在Ar2下在10 mL燒瓶中，依次以於[1，4]二腭烷（2.0 mL )中之化合物 402b(20 mg，0.05 8 mmol )、Cs2C03( 2 N， 1 mL)及 3,5 -二氟苯基糊酸（15_8 mg，0· 1 mmol )處理 Pd(PPh3)2Cl2 ( 5 mg，0_01 mmol )。在 Ar2 下在微波中在 100 °C下加熱該混合物5分鐘。在真空中濃縮該反應混合物以 得到殘餘物，利用製備型TLC及HPLC純化該殘餘物以得 到化合物 402 ( 1.44 mg，7%)。1H-NMR (400 MHz CD3OD): δ 7.98 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.28 (m, 4H), 589 201020256 7.17 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.90 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.02 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.86 (m，2H) ; ESI MS: m/z 448 [M+H]+。 實施例167 製備化合物324
w(pptn)2Cfe Os^COj 二聘烷
實驗數據
製備化合物324a 將1-(5-溴-2-羥基苯基）_乙酮（7 g，34 mmol)及3,4_ Q 二氫萘_2(1ϋ〇-酮（5 g，34 mmol)溶解於甲苯（150 mL) 中且添加π比咯啶（4.9 g，69 mmol )。回流該反應混合物隔 夜，濃縮，用水洗滌且用EtOAc萃取。使有機相脫水且濃 縮以得到粗產物’利用矽膠管柱純化該粗產物以得到化合 物 324a ( 500 mg，5%)。A-NMR (400 MHz CDC13): δ 7.92 (s，1H)，7.46 (d，1H)，7.10 (m，3H)，6 97 (d，1H)，6 75 ⑷ 1H)，3.12 (d，1H)，2.92 (d，2H)，2_81 (d，1H)，2.72 (d, 2H), 590 201020256 2.20 (m，1H)，1.85 (m，1H)。
製備化合物324b ❹
在Ar2下’依次以於[i，4]二聘烷（4 mL)中之6-溴-3，，4，-二氫- Γ//-螺[α克烷-2,2，-萘]-1'-酮（150 mg，0.44 mmol )、 〇82(：〇3(2]^’11111〇及3-氰基苯基硼酸（119 11^，0.66 111111〇1) 處理Pd(PPh3)2Cl2 ( 10 mg)。在微波中在i2〇°C下加熱該混 合物20分鐘。在真空中濃縮該反應混合物以得到殘餘物， 利用製備型TLC純化該殘餘物以得到化合物324b(、6〇 mg， 38%)〇 'H-NMR (400 MHz CDC13): δ 8.15 (s, 1H), 7.45-7.80 (m, 6H), 6.95-7.19 (m, 4H), 3.19 (d, 2H), 2.92 (m, 3H), 2.75 (m，2H), 2.28 (m，1H)，1.89 (m，1H)。
製備化合物324c 在I5分鐘内，向3-(4-側氧基_3，，4，_二氫_丨，扒螺[〇克烷 2,2’-萘]-6-基）苯甲腈（8〇mg，〇 22mm〇1)於無水 〔5 mL)中之溶液中逐滴添加Ticl4(1 M D(：m溶液，〇88 mmol)，且攪拌該混合物丨小時。逐滴添加雙三甲基矽基 碳二亞胺（164 mg，0.88 mmol)，且攪拌所得混合物隔夜。 將反應混合物傾入冰水中，用Cj^C〗2萃取，用鹽水洗滌， 經由NazSO4脫水，過濾且濃縮以得到化合物324c ( % ， 591 201020256 粗產物），其不經進一步純化即用於下一步驟中。
製備化合物324 依序向 MeNHOH.HCl( 15 mg，0.18 mmol)於無水 MeOH (3 mL )中之溶液中添加NaOMe ( 25wi%之MeOH溶液，35 11^，0.0.16 111111〇1)及（五)-#-(6-(3-氰基苯基）-3',4’-二氫-1'//-螺[卩克烷-2,2’-萘]-4-亞基）氰胺（70 mg，0.18 mmol)。在攪 拌5分鐘後，在真空中移除溶劑。將殘餘物再溶解於CH2C12 中且過濾。濃縮濾液以得到殘餘物，利用製備型TLC及製 備型HPLC純化該殘餘物以得到化合物324 ( 10.15 mg， 13%)。4 NMR (400 MHz CD3OD): δ 7.89 (m，3H)，7.58 (m， 3H), 7.04 (m, 4H), 6.88 (m, 1H), 3.29 (d, 3H), 3.13 (m, 3H), 2.73 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.96 (m, 1H) ； ESI MS: m/z 437 [M + H]+。
實施例168 製備化合物315
592 201020256 實驗數據：
製備化合物315a 使化合物1-(5-溴-2-羥基苯基）-乙酮（2 g，9.3 mmol)、 111-茚-2(311)-酮（2.46§，18.6 111111〇1)及<»比哈咬（〇.99 8, 1.2 mL )於甲苯（20 mL )中之混合物回流隔夜，濃縮，用 Ο 1 M HC1洗滌’用二氣曱烷萃取’經由無水硫酸鈉脫水且濃 縮以得到2.3 g粗產物。利用製備型TLC純化500 mg粗產 物以得到化合物 315a( 100 mg )。1H-NMR (400 MHz CD3OD): δ 7.90 (s, 1Η), 7.57 (d, 1H), 7.16 (m, 4H), 6.83 (d, 1H), 3.31 (s, 1H)，3.29 (m，2H), 3.17 (d，2H)，3.03 (s, 2H) o
在沁下，將6-溴-1，，3，-二氫螺[岐烷-2,2，_節]_4_酮（1〇〇 ❹ 製備化合物315b mg，0.30 mmol )、3 -氰基苯基蝴酸（83 mg，0.46 mmol)、 Cs2C03 ( 2 Μ ’ 0.5 mL)及 Pd(PPh3)2Cl2 ( 5 mg)於 μ-二 曙烷（3 mL)中之混合物在微波中在i〇(rc下攪拌2〇分鐘。 在真空中濃縮該反應混合物以得到殘餘物，利用製備型tlc 純化該殘餘物以得到化合物3 15b ( 40 mg，37°/。）» ih-NMR (400 MHz CDC13)： δ 8.04 (s, 1Η), 7.77 (s, 1Η), 7.74 (d, 1H) 7.42 7.63 (m，4H)，7.19 (m，3H)，6.81 (d，1H)，3.37 (d，2H)， 593 201020256 3.12 (d，2H)，2.97 (s，2H)。
製備化合物315c 向3-(4-侧氧基qy，-二氫螺[0克烷_2,2，_茚]_6_基）苯曱腈 (40 mg，0.11 mmol)於二氣曱烷（2 mL)中之溶液中逐滴 添加氣化鈦（IV) ( 1 μ於二氣甲烷中之溶液，43 mg，0.23 mmol )，且在微波中在5〇。(：下攪拌該混合物20分鐘。向該 混合物中逐滴添加甲二亞基雙（1，1，1-三甲基矽烷胺） (64 mg ’ 0.34 mmol)。在微波中在60°C下挽拌所得混合物 10分鐘。將反應混合物傾入冰水中，用二氣甲烷萃取。經 由無水硫酸鈉使有機相脫水且濃縮以得到化合物315c，其 直接用於下一步驟中。
製備化合物315 向甲基羥基胺鹽酸鹽（14 mg，0.16 mmol)於無水 甲醇（2mL)中之溶液中添加曱醇鈉（25%甲醇溶液，〇.〇26 mL，0.12 mmol)及（五)_ 尽（6-(3-氰基苯基）-1，，3'-二氫螺[口克 烧-2,2’-茚]-4-亞基）氰胺（5〇 mg，0.13 mmol)。在授拌 ι〇 分鐘後’在真空中移除溶劑，且將殘餘物再溶解於二氣甲 院（10 mL )中’在過濾且濃縮後，利用製備型tlc純化殘 餘物以得到化合物 315。h-NMR (400 MHz CDC13): δ 7.76 201020256 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.42 (s, 4H), 7.38 (m, 3H), 7.18 (m, 4H), 6.76 (d, 1H), 3.15-3.36 (m, 6H), 3.12 (s, 3H) ; ESI MS: m/z 423 [M+H]+。 實施例169 製備化合物273
實驗數據
製備化合物273a 將6-漠-2·(四氫·2丑-哌喃_3_基）螺[D克烷·4 4，_咪唑 咬]-2’，5’-二酮（320 mg，〇·84 mmol)及勞森試劑（340.2 mg， 0.84 mmol)於無水ι，4_二聘烷（4 mL)中之懸浮液在微波 中在120°C下加熱30分鐘。在真空中濃縮該混合物，且利 用製備型TLC純化殘餘物以得到化合物273a ( 300 mg ’ 90%)。 595 201020256
製備化合物273b 向6-'/臭-2-(四氫-2//-哌喃-3-基）-2，-硫酮基螺[α克烷_4,4，- 咪唑啶]-5’-嗣（120 mg，0.3 mmol)於 MeOH ( 16 mL)中 之溶液中添加 Na〇H ( 0.6 N，1_2 mL)及 Mel ( 0·3 mL)。 在微波中在60°C下加熱該反應混合物8分鐘。在真空中濃 縮該混合物以得到殘餘物，利用製備型TLC純化該殘餘物 ❹ 以得到化合物273b ( 80 mg，60% )。
製備化合物273c 在一試管中’將6-溴-Γ-曱基-2’-(甲基硫基）_2_(四氮 -2丑-哌喃-3·基）-螺[13克烷-4,4，-咪唑]-5，（Γ7/)-酮（75 mg，0.177 mmol)、NH4I ( 200 mg)於 NH3/EtOH ( 2 mL，8 N)中之 溶液在微波反應器中在120°C下加熱2小時。在冷卻後，在 真空中濃縮該混合物以得到化合物273c ( 70 mg，100%)。
在Ah下在10 mL試管中，依次以2’-胺基溴-Γ_甲 製備化合物273 596 201020256 * 基-2-(四氫-2H-旅喃-3-基）螺[α克烧_4,4，-咪唑]-5'(1Ή)-酮（35 .邮，0.089 mmo1)於 Μ·二聘烷（2 mL)中之溶液、Cs2c〇3 溶液（2 N，0.4 mL )及3 -氰基苯基蝴酸（25 mg’o.is mm〇i ) 處理Pd(PPh3)2Cl2 ( 10 mg )。在微波中在12〇。〇下加熱該混 合物30分鐘’且在真空中濃縮以得到殘餘物，利用製備型 TLC及製備型HPLC純化該殘餘物以得到化合物273 ( 4.9 mg’ 10%)。iH-NMR (400 MHz CD3〇D): δ 7.58 (m，1H), 7‘41 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 4.68 (dd, 0.7H), 4.21 ® (m, 0.6H), 3.88 (dd, 1.6H), 3.49 (m, 2H), 3.31 (m, 3H), 3.10 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.68 (m, 2H) ; ESI MS: m/z 410 [M+H]+。 實施例170 製備化合物267 實驗數據：
製備化合物267 藉由使用與實施例169中描述之化合物273之合成策 略相同的策略，獲得化合物267 ( 2.74 mg，5%)。h-NMR (400 MHz CD3OD)·· δ 7.94 (d，1H)，7.86 (m，1H)，7.61 (m， 1H), 7.50 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.05 (m, H), 6.89 (m, 1H), 4.70&4.40 (m, 1H), 3.88 (dd, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.24 (s, 597 201020256 3H), 3.08 (t, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.18 (t, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.68 (m5 2H) ； ESI MS: m/z 428 [M+H]+。 實施例171 製備化合物230及453
O 藉由使用與實施例169中描述之化合物273之策略相 同的策略，獲得化合物230 ( 2.00 mg，10%)及化合物453 (1.81 mg，9% )。 化合物 230 : iH-NMR (400 MHz CD3OD): δ 7.89 (m, 2H)， 7.53-7.68 (m, 3H), 7.38-7.50 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.25-3.22 (m, 3H), 2.44 (m, 1H), 2.18 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.33 (m, 2H), 1.24-1.28 (m, 6H) ; ESI MS: m/z 445 [M+H]+。
化合物 453 : 1H-NMR (400 MHz CD3OD): δ 7·86-7·94 (m, 2H), 7.48-7.67 (m, 6H), 7.08 (d, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.06 (m, 3H), 2.46 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.45 (m, 2H), 1.27-1.39 (m, 6H) ； ESI MS: m/z 889 [2M+H]+。 實施例172 製備化合物451 598 201020256
實驗數據：
NaHC03
製備化合物451a
在室溫下向經劇烈授拌的BmNI ( 33·2 g，90 mmol )於 5% NaHC03 水溶液（1200 mL)與 CH2C12 ( 280 mL)之混 合物中的混合物中逐滴添加1，2-雙（溴甲基）苯（39.3 g，15 mmol)及3-側氧基戊二酸二乙醋（39.4 g，1.3 mmol)於 CH2C12 ( 280 mL)中之溶液。在21小時後，用NH4C1水溶 液中止該反應混合物之反應，且分離有機層，脫水且在真 空中蒸發，利用矽膠管柱純化得到化合物451a ( 40 g，粗 產物）
451b 製備化合物451b 使7-側氧基-6,7,8,9-四氫-5i/-苯并[7]輪烯-6,8-二甲酸 酯（27.8 g，91.0 mmol)、NaOH( 8%，480 mL)於乙醇（730 599 201020256 mL·)中之混合物回流25小時，濃縮該混合物以移除大部 分乙醇’隨後用CHaCU萃取。用ΗζΟ及鹽水洗滌合併之有 機層’經由Na2S04脫水，過濾且濃縮以得到化合物451b (10 g，69%)。
製傍化合物451c 將1-(5-溴-2-羥基苯基）_乙酮（2.14 g，10 mmol)、〇比 略啶（ 1.065 g，15 mmol)及 3-(4-侧氧基-3’，4，-二氫 螺[口克烧_2，1’ -萘]_6_基）苯甲腈（2.4 g，15 mmol )溶解於 CH3OH ( 20 mL )中，使該混合物回流24小時。將該混合 物傾入冰水（20 mL )中，用EA ( 3 X15 mL )萃取，用鹽水 (20 mL )洗滌，經由Na2S04脫水且在真空中濃縮以得到粗 產物’利用矽膠管柱純化該粗產物以得到化合物451c ( 1.21 g* 34%)〇 ^-NMR (400 MHz CDC13): δ 7.93 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.05 (m, 4H), 6.89 (d, 1H), 3.20 (m, 2H), Q 2_63 (m, 2H), 2.43 (m, 2H)，2.26 (m, 2H)，1.55 (m，2H)。
製備化合物451d 在Ar2下在l〇 mL燒槪中，依次以6，-溴-5,6,8,9-四氫螺 [苯并[7]輪烯-7,2’-υ克烧]-4’-酮（150 mg，0.42 mmol )之[1，4] 二腭烷（2.0 mL)溶液、Cs2C03 溶液（2 N，1 mL)及 3- 600 201020256 氰基苯基硼酸（124mg，0·84 mmol)處理 pd(pph3)2Cl2 ( 5 mg ’ 0.01 mm〇i )。在Ai"2下在微波中在i〇〇〇c下加熱該混合 物5分鐘。濃縮該反應混合物，且利用製備型TL(：純化以 得到化合物451 d ( 40 mg，25%)。
451e 製備化合物451e
向3-(4’-側氧基-5,6,8,9-四氫螺[苯并[7]輪烯_7,2,-口克 燒]-6 -基）苯甲腈（40 mg，0.1 mm〇i)於 DCm ( 6 mL)中 之溶液中逐滴添加TiCl4 (37_6 mg，〇·2 mmol)，且在Ar2 下在微波中在5〇t下攪拌該混合物5分鐘。逐滴添加#，妒_ 甲二亞基雙（1，1，1-三甲基矽烷胺）（37 mg，〇 2麵〇1)，在 Ah下在微波中在6(rc下攪拌該混合物1〇分鐘，且傾入冰
水（50 mL)中。用CHzCl2萃取水層，使有機層脫水且濃 縮以得到粗產物化合物451e ( 30 mg，71% )。
製備化合物451 向尽曱基_羥基胺鹽酸鹽（6.211^，0.07111111〇1)於]^〇11
(2 mL)中之溶液争添加 MeONa ( 0.014 mL，25〇/〇之 MeOH 溶液）及（Ε)-ΛΓ_(6_(3_氰基苯基）3,，4，二氫_2,汉螺[岐烷·2 ι ,_ 萘]-4-亞基）氰胺（30mg，〇 〇7mm〇1)。在攪拌汕分鐘後， 在真空中移除溶劑，且利用製備型TLC純化殘餘物以得到 601 201020256 化合物 451 ( 6·5 mg，13%)。iH-NMR (400 MHz CDC13): δ 7.88 (m, 3H), 7.53-7.69 (m, 3H), 7.00 (m, 5H), 3.28 (s, 3H), 2.80-3.07 (m, 2H), 2.24-2.63 (m, 4H), 2.02 (m, 2H), 1.53-1.84 (m, 2H) ； ESI MS: m/z 451 [M+H]+ ° 實施例173 製備化合物217
實驗數據：
製備化合物217a 在-10°C 下，向 PPh3CH3 + Me-( 100 g，246 mmol )於 THF (600 mL )中之混合物中添加《-BuLi溶液（88 mL，2.5 Μ )。 在該溫度下攪拌該混合物1小時後，添加3,4-二氫萘-1(2^1)-酮（20 g，137 mmol )。使混合物升溫至室溫且攪拌3小時， 濃縮且利用管柱層析純化以得到化合物217a ( 9.6 g， 49%)。iH-NMR (400 MHz CDC13): δ 7.64 (d，1H)，7.17 (m， 201020256 2H), 7.15 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.95 (s, lH), 2.83 (t, 2H) . 2.53 (t，2H)，1.91 (m，2H)。
製備化合物217b 向經攪拌之1-亞甲基-1，2,3,4-四氫萘（；6 6 g，45 8 mmol)於95%甲醇（ 200 mL)中之溶液中添加結晶HTIB (18.9 g，48.1 mmol )。在室溫下攪拌該混合物2〇分鐘，且 © 在真空中移除溶劑。使該混合物在二氣曱烷與水之間分 溶’且在真空中濃縮有機相’利用矽膠管柱純化殘餘物以 得到化合物 217b( 3.9 g，53%)。^-NMR (400 MHz CDC13): δ 7·19 (m，4H)，3.72 (s，2H)，2.94 (t，2H), 2.53 (t，2H)，1.99 (m，2H)。
® 製備化合物217c 使 8,9-二氫-5 丑-苯并[7]輪烯-6(7i/)-酮（2 g，12.5 mm〇1)、l-(5-溴-2-羥基苯基）乙酮（5.4 g，25.0 mmol)及吡 咯啶（1.3 g，1.5 mL)於甲苯（50 mL)中之混合物回流隔 夜。濃縮所得混合物，且用1 M HC1洗滌殘餘物，用二氣 甲烧萃取’經由無水硫酸鈉脫水且濃縮以得到2 3 g粗產 物。利用石夕膠急驟管柱層析純化粗產物以得到化合物“π (1 g> 22%)〇 ]Η-ΝΜΚ (400 MHz CDC13)： δ 7.91 (s, 1H), 7.76 603 201020256 (d，1H)，7.08 (m，3H)，6.75 (d，1H)，6.68 (d，1H)，3.21 (d， 1H), 3.00 (d, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.10 (t, 2H), 1.87 (m，1H), 1.52 (m，1H)。
製備化合物217d 在N2下，將6，·溴-5,7,8,9-四氫螺[苯并[7]輪烯·6,2，· 口克 烷]-4·-酮（100 mg’ 0.28 mmol)、3-氰基苯基硼酸（1〇2 mg，
0·56 mmol)、Cs2C03( 2 Μ，0.5 mL)及 Pd(PPh3)2Cl2( 5 mg) Q 於1，4-二晴燒（3 mL)中之混合物在微波中在loo。〇下擾拌 20分鐘。在真空中濃縮該反應混合物，利用製備型hplc 純化殘餘物以得到化合物217d( 80 mg，75% )。i-NMR (400 MHz CDC13): δ 8.04 (s, 1H)，7.77 (s，1H), 7.74 (d，1H)，7.55 (m, 4H), 7.19 (m, 3H), 6.81 (d, 1H), 3.37 (d, 2H), 3.12 (ds 2H)，2.97 (s, 2H)，2.54 (m，1H)。
製備化合物217e 向6、（3-溴苯基）-5,7,8,9-四氫螺[苯并[7]輪烯-6,2·-口克 烧]-4’-酮（80 mg，0.21 mmol)於二氣甲院（2 mL )中之溶 液中逐滴添加氣化欽（IV) (1 Μ於二氣甲烧中之溶液，161 mg ’ 0.85 mmol)，且在微波中在50°C下攪拌該混合物20分 鐘。向該混合物中逐滴添加甲二亞基雙（1，1，1-三甲基 604 201020256 矽烷胺）（118 mg ’ 0·85 mmol )，且在微波中在6〇〇c下授掉 10分鐘。將反應混合物傾入冰水中，且用二氯曱烧萃取。 經由無水硫酸鈉使有機相脫水且濃縮以得到產物217e。
製備化合物217 向iV·曱基經基胺鹽酸鹽（18 mg，0.21 mmol )於無水 φ 甲醇（2 mL)中之溶液中添加曱醇鈉（25%甲醇溶液，0.041 mL，O.19mmol)及（（E)-N-(6，-(3-氰基苯基）-5,7,8,9-四氫螺 [本并[7]輪稀-6,2’-口克烧]-4·-亞基）-氣胺（85 mg，0.21 mmol)。在攪拌1〇分鐘後，在真空中移除溶劑，且將殘餘 物再溶解於二氣曱烷（10 mL)中。在過濾後，移除溶劑， 利用製備型TLC及製備型HPLC純化殘餘物以得到化合物 217( 2.80 mg> 2.9%)° ^-NMR (400 MHz CD3〇D): δ 7.78 (m, 1H), 7.53 (m, 4H), 7.07 (m, 4H), 6.62-6.70 (m, 1H), 3.35 (m, ❹ 1H)，3.02 (m, 1H), 2.97 (d, 3H)，2.74 (m，3H)，2.42 (m, 1H), 1.95 (m, 3H)S 1.52 (m, 1H) ； ESI MS: m/z 451 [M+H]+ 〇 實施例174 製備化合物434
製備化合物434 605 201020256 . 在Ar2下在l〇 mL試管中，依次以3-(3’-胺基-6-溴-2·-甲基-2，11-螺[0克烷-4,5'-[1，2,4]聘二唑]-2-基）-5-甲基己-4_烯 . -1-醇（35 mg，〇·〇85 mmol)於 1，4-二聘烷（2 mL)中之溶 液、Cs2C〇3 ( 2 N ’ 〇.3 mL)及 2,5-二氟苯基硼酸（26_8 mg， 0.17 mmol)處理 Pd(PPh3)2Cl2 ( 10 mg)。在微波中在 120 。(：下加熱該混合物20分鐘。在真空中濃縮該反應混合物， 利用製備蛩TLC及製備型HPLC純化殘餘物以得到化合物 434 ( 5 mg ’ 1〇%)。々-NMR (400 MHz CDC13): δ 8.70 (bs， 2Η), 7.49-7.61 (m, 2H), 6.84-7.05 (m, 4H), 4.88-5.12 (m, © 1H), 4.02-4.23 (m, 1H), 3.55-3.72 (d, 2H), 3.24 (d, 3H), 2.74 (s, 1H), 2.34-2.51 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.68 (m, 6H), 1.42 (s, 1H), 1.21 (d, 1H) ； ESI MS: m/z 444 [M+H]+。 實施例175 製備化合物341及384
藉由使用與實施例1 74中描述之化合物434之策略相 同的策略，獲得化合物341 ( 8.13 mg，36%)及化合物384 (0.99 mg，12% )。 化合物 341 : h-NMR (400 MHz CD3OD): δ 7.82 (d，1H)， 7.60 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 4.09 (m, 1H), 606 201020256 3.78 (m, 2H)，3·38 (m，3H)，2.68 (d，1H)，2.22 (m，1H)， . 1.85-1.95 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.32-1.50 (m, 2H), 1.28 (d, 6H) ; ESI MS: m/z 444 [M+H]+。 化合物 384 : ^-NMR (400 MHz CD3OD): δ 7.82 (d，1H)， 7.60 (m5 1H), 7.23 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 4.09 (m, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.38 (m, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.85-1.95 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.32-1.50 (m, 2H), 1.28 (d, 6H) ; ESI MS: m/z 444 [M+H]+。 實施例17 6
rc
OH 藉由使用與實施例1 74中描述之化合物434之策略相 同的策略，獲得化合物456 ( 5.31 mg，14%)。h-NMR (400 ❹ MHz CDC13): δ 7.19-7.71 (m, 3H), 6.80-7.15 (m, 3H), 4.91-5.07 (m, 1H), 3.98-4.33 (m, 1H), 3.65-3.75 (m, 1H), 3.50-3.60 (m, 1H), 3.20-3.30 (s, 3H), 2.70-2.80 (t, 1H), 2.20-2.60 (m, 6H), 1.70-1.80 (d, 3H), 1.55-1.65 (d, 3H)； ESI MS: m/z 444 [M+H]+ o 實施例177 製備化合物362及365 607 201020256
藉由使用與實施例174中描述之化合物434之策略相 同的策略’獲得化合物365 ( 2.40 mg，8%)及化合物362 (0.79 mg，3% )。 化合物 365: W-NMR (400 MHz CD3OD): δ 7.83 (s，1H)， 7.63 (d, 1Η), 7.49 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.34 (m, 3H), 2.65 (d, ® 1H), 2.16 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.62 (m5 1H), 1.41 (m, 2H), 1.22 (d, 6H) ； ESI MS: m/z 444 [M+H]+ » 化合物 362 : 1H-NMR (400 MHz CD3OD): δ 7.86 (s，1H), 7.64 (d, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.43 (m, 3H), 2.68 (d, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.23 (m, 6H) ； ESI MS: m/z 444 [M+H]+ ° 實施例17 8 製備化合物404
製備化合物4〇4 608 201020256 -· 藉由使用與實施例1 74中描述之化合物434之策略相 - 同的策略，獲得化合物404 ( 1.92 mg，5% )。1H-NMR (400 MHz CD3〇D): δ 7.88 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.32 (m，1H)，7.13 (m, 1H)，6.99 (m，1H)，5.06 (m，1H)， 4.29 & 4.07 (m, 1H)，3.63 (m，1H), 3.51 (m，1H)，3.37 (m， 3H), 2.88 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.88 (m,lH), 1.72 (m, 6H) ； ESI MS: m/z 460 [M+H]+ 〇 © 實施例179 製備化合物295及299
藉由使用與實施例1 74中描述之化合物434之合成策 略相同的策略，獲得化合物295 ( 3.07 mg，9%)及化合物 299 ( 1_18 mg，3%)。 ❹ 化合物 295 : h-NMR (400 MHz CD3OD): δ 7.92 (s，1H)， 7.68 (d, 1Η), 7.48 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.02 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.39 (m, 3H), 2.64 (d, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.42 (m，2H)，1.23 (m，6H) ; ESI MS: m/z 460 [M+H]+。 化合物 299: W-NMR (400 MHz CD3〇D): δ 7.89 (s，1H)， 7.67 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.99 (m，1H)，4.04 (m，1H)，3.72 (m，2H)，3.46 (m，3H)， 609 201020256 2.18 (m ,ΙΗ), 1.98 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.41 (m，2H)，1.22 (m，6H) ; ESI MS: m/z 460 [M+H]+。 實施例180 製備化合物377
藉由使用與實施例174中描述之化合物434之合成策 略相同的策略，獲得化合物377 ( 2.56 mg，5%)。W-NMR (400 MHz CD3OD): δ 7.98 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 5.16 (m5 1H), 5.01 (m, 1H), 4.32 (m, 0.5H), 4.12 (m, 0.5H), 3.66 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.79 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 1.86-2.20 (m, 2H), 1.76 (m，6H)，1.45 (m，1H) ; ESI MS: m/z 451 [M+H]+。
實施例181 製備化合物260 藉由使用與實施例1 74中描述之化合物434之策略相 同的策略，獲得化合物260 ( 2.31 mg ’ 10%)。W-NMR (400 201020256 MHz CD3〇D)： δ 8.03 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.44 (m, 3H), 2.51-2.67 (m, 1H), 1.82-2.32 (m, 3H), 1.3 8-1.72 (m，3H), 1.28 (m，6H) ; ESI MS: m/z 451 [M+H]+。 實施例182 製備化合物344
F -► 藉由使用與實施例174中描述之化合物434之策略相 同的策略，獲得化合物344 ( 2.7 mg，12%)。W-NMR (400 MHz CD3OD)： δ 7.86 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.12 (m, 3H), 4.12 (m, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.41 (m, 3H), 2.61 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.42 (m, 2H), ❹ 1.29 (m, 6H) ; ESI MS: m/z 462 [M>H]+。 實施例1 8 3 製備化合物420、392及441
611 201020256 略相同的策略，獲得化合物420 ( 3· 19 mg，8%)、化合物 ·· 392 ( 0.49 mg > 1 % )及化合物 441 ( 1.18 mg，3% )。 . 化合物 420 : NMR (400 MHz CD3OD): δ 7.82 (s，1H)， 7.62 (d, 1Η), 7.03-7.18 (m, 3H), 5.15 (m, 1H), 4.11-4.31 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 1.87-2.18 (m, 2H), 1.76 (d, 6H), 1.51 (m, 1H) ; ESI MS: m/z 462 [M+H]+。 化合物 392 : 4 NMR (400 MHz CD3OD): δ 7.82 (d，1H)， 7.57 (t, 1H), 6.98-7.21 (m, 3H), 4.93-5.14 (m, 1H), © 4.10-4.35 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.37 (d, 3H), 2.89 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.33 (m, 0.5H), 1.88-2.19 (m, 2H), 1.76 (d，6H)，1.51 (m，1H)。 化合物 441 : 4 NMR (400 MHz CD3〇D): δ 7.82 (d，1H)， 7.56 (m, 1H), 6.98-7.19 (m, 3H), 5.12 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.45 (s, 0.5H), 3.37 (d, 3H), 3.13 (m, 0.5H), 2.88 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.72 (t, 6H), 1.48 (m, 1H) ； ESI © MS: m/z 462 [M+H]+。 實施例184 製備化合物436a及436b 612 201020256
F"^^B(OH)2
436a, b 藉由使用與實施例174中描述之化合物434之合成策 略相同的策略，獲得化合物436 a ( 6.61 mg，1 6% )及化合 物 436b ( 1.30 mg，3%) 〇 化合物 436a : h-NMR (400 MHz CD3OD): δ 7.86 (d，1H)， ❹ 7.66 (dd，1H)，7.41 (m，2H)，7.32 (d，1H)，7.01 (m，2H)， 4.97-5.13 (m, 1H), 4.01-4.35 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.34 (d, 3H), 2.87 (m, 1H), 2.45-2.66 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.05 (t, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.76 (d, 3H), 1.71 (d, 3H), 1.40-1.65 (m, 1H) ； ESI MS: 426 [M+H]+ ° 化合物 436b : 1H-NMR (400 MHz CD3OD): δ 7.86 (m, 1H)， 7.67 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.01 (m, 2H), 4.95-5.15 (m, 1H), 4.01-4.35 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.52 (m, ❿ 1H), 3.34-3.45 (d, 3H), 2.90 (m, 1H), 2.50-2.70 (m, 1H), 2.30 (t, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.78 (d, 3H), 1.72 (d, 3H)，1.48 (m，1H) ; ESI MS: 426 [M+H]+。 實施例185 製備化合物339 613 201020256
略相同的策略，獲得化合物339 ( 4.73 mg，22%)。W-NMR (400 MHz CD3OD): δ 7.92 (m, 1H),7.69 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.67 (m, 3H), 3.40 (m, 3H), 2.84 (m, 1H), 2.46 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.88 (m, 3H), 1.69 (m, 3H), 1.42-1.24 (m, 2H) ； ESI MS: m/z ⑩ 444 [M+H]+。 實施例186 製備化合物421、444及419
藉由使用與實施例174中描述之化合物434之合成策 ❹ 略相同的策略，獲得化合物421 ( 2.3 8 mg，7%)、化合物 444 ( 1.05 mg，3%)及化合物 419 ( 0.51 mg，1.5%); ESI MS: m/z 444 [M+H]+。 化合物 421 : iH-NMR (400 MHz CD3OD): δ 7.93 (m，1H)， 7.72 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 5.0- 5.2(m, 2H), 4.1-4.4 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.43 (m, 3H), 2.9 (m, 1H), 2.51-2.74 (m, 1H),
2.0- 2.2 (m, 2H), 1.75-1.80 (m, 6H), 1.45-1.50 (m, 1H) ； ESI 614 201020256 MS: m/z 444 [M+H]+。 化合物 444 : 1H-NMR (400 MHz CD3OD): δ 7.85 (m, lH),7.55-7.65 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 4.0-4.25(m3 1H), 3.62 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.23 (m, 3H), 2.84 (m, 1H), 2.25-2.50 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.65-1.70 (m, 6H), 1.30-1.45 (m, 2H)； ESI MS: m/z 444 [M+H]+。 化合物 419 : 1H-NMR (400 MHz CD3OD): δ 7.93 (m, 1H), 7.67(m, 1H), 7.25 (m, 2H), 6.80-7.01 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 3.56-3.65 (m, 3H), 3.45 (m, 3H), 2.90 (m, 1H), 2.3-2.50 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.65-1.70 (m, 6H), 1.45 (m, 2H) ； ESI MS: m/z 444 [M+H]+。 實施例187 製備化合物248
實驗數據： 615 201020256
NBS
HOOC
COOH
HOOC
COOH 製備化合物248a 將間苯二曱酸（19.8 g，300 mmol)溶解於濃H2S04( 136 mL)中，且在60°C下加熱。每20分鐘分三份向該溶液中 添加NBS ( 64.4 g，360 mmol)。當基於TLC分析確定反應 完成時，將該混合物傾入碎冰（300 g )以得到固體。在過 濾後，用水及己烷洗滌混合物且乾燥以得到化合物248a( 5 1 g* 70%)° !Η-ΝΜΚ (400 MHz DMSO-d6): δ 8.3 5-8.40 (s, 1H), 8.20-8.30 (s，2H)。
HOOC
製備化合物248b 在室溫下經10分鐘，向5-溴間苯二甲酸（48 g，197 mmol)於曱苯中之溶液中添加SOCI2 ( 48 mL)及DMF ( 4 mL )。回流該反應混合物3.5小時，且冷卻至0°C。將反應 混合物逐滴添加至NH4OH ( 400 mL )中歷時1小時。過濾 該混合物以得到化合物248b ( 42 g，87.5%)。iH-NMR (400 MHz DMSO-d6): δ 8.30-8.40 (s，1H), 8.10-8.20 (m, 4H), 7.50-7.60 (s，2H)。
616 201020256 製備化合物248c 在氮氣大氣中在_5〇c至0°C下，經10分鐘向無水DMF 於無水CHsCN中之溶液中添加（clc〇)2。在攪拌15分鐘後， 一次性添加5-溴-間苯二甲醯胺（42 g，174 mmol)，且在〇 C下攪拌該混合物丨·5小時。經5分鐘，逐滴添加吡啶，且 在〇 C下攪拌混合物2小時。添加1 μ HC1 ( 80 mL )，且用 乙醚（200 mL )萃取混合物兩次。在真空中濃縮有機層以
得到化合物 248c( 28 g，78.2%)。h-NMR (400 MHz CDC13): δ 8.00-8.10 (S, 2H), 7.70-7.80 (s, 1H) 〇
製備化合物248d 4,4,4’，4’，5,5,5.，5，-八曱基-2,2，-二（1，3,2-二聘硼口東）（5.96 g，24 mmol)、5-溴-間苯二甲腈（4.52 g，22 mmol)、KOAc (6.28 g ’ 64 mmol)及 PdCl2(dppf)2 於 DMSO ( 30 mL)中 之溶液。使該混合物脫氣，在80°C下加熱4小時。添加水 (20 mL )，且用乙_ ( 4〇 mL )萃取混合物三次。向有機層 中添加1 N HC1 ( 20 mL )，經由Na2S04脫水且在真空中濃 縮以得到化合物 248d ( 0.6 g，10%)。h-NMR (400 MHz DMSO-d6): δ 8.60-8.70 (s, 2H), 8.45-8.50 (s, 1H), 8.30-8.40 (s，2H)。 617 201020256
製備化合物248 藉由使用與實施例1 74中描述之化合物434之策略相 同的策略，獲得化合物248 ( 2.22 mg ’ 6% )。h-NMR (400 MHz CD3〇D): θ 8.32-8.34 (m, 2H), 8.10-8.20 (m, 2H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.00-7.10 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.43-3.45 (m, 2H), 3.31-3.32 (m, 3H), 2.68-2.71 (m ,1H),⑩ 1.41-1.23 (m, 5H), 1.20-1.35 (m, 7H) ； ESI MS: m/z 458 [M+H]+。 實施例188 製備化合物297
藉由使用與實施例174中描述之化合物434之策略相 同的策略，獲得化合物297(7.44 mg ’ 32% )。iH-NMR (400 MHz CD3OD): δ 7.85 (m, 3H),7.71 (m, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.3〇 (m, 3H), 2.69 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.88-2.10 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.47 (m, 2H), 1.26 (m, 6H) ; ESI MS: m/z 476 [M+H]+。 實施例189 618 201020256 製備化合物442、450及423
藉由使用與實施例174中描述之化合物434之策略相 同的策略，獲得化合物442 ( 4·31 mg，10%)、化合物450 (1.23 mg，3%)及化合物 423 (0.65 mg，2% )。 化合物 442 : 1H NMR (400 MHz CD3OD): δ 7.88 (m，3H)， 〇 7,70 (d，1Η)，7.59 (d，2Η)，7.04 (d，1Η), 5.13 (d，1Η)，5.02 (d, 1H), 4.19-4.33 (m, 1H), 3.61 (d, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 1.82-2.18 (m, 2H), 1.75 (d, 6H), 1.51 (m，1H) ; ESI MS: m/z 476 [M+H]+。 化合物 450 : 4 NMR (400 MHz CD3OD): δ 7.82 (m，3H)， 7.58 (m, 3H), 6.96 (m, 1H), 5.03 (m, 0.6H), 4.21 (m, 0.5H), 4.01 (m，1H)，3.52 (m，2H)，3.31 (d, 3H)，2.81 (m，1H)，2.48 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.82-2.10 (m, 2H), 1.67 (d, 6H), 1.38 〇 (m, 1H) ; ESI MS: m/z 476 [M+H]+。 化合物 423 : 4 NMR (400 MHz CD3OD): δ 7.79 (m，3H), 7.63 (m, 3H), 6.95 (t, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.45-3.52 (m, 2H), 3.30 (d, 3H), 2.72 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.23 (m, 0.5H), 1.97 (m, 0.5H), 1.83 (m, 1H), 1.66 (t, 6H), 1.23 (m, 1H) ； ESI MS: m/z 476 [M + H]+ 〇 實施例190 619 201020256 製備化合物412
藉由使用與實施例1 74中描述之化合物434之策略相 同的策略，獲得化合物412 ( 5.16 mg，12%)。i-NMR (400 MHz CD3〇D): δ 7.85-7.95 (m, 1H)，7.66-7.72 (m，1H), 7.61-7.65 (m, 1H), 7.52-7.60 (m, 1H), 7.40-7.48 (m, 1H), 7.31-7.38 (m, 1H), 7.04-7.05 (m, 1H), 4.98-5.20 (m, 2H), ◎ 4.09-4.39 (m, 1H), 3.62-3.75 (m, 1H), 3.56-3.61 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.90-2.94 (m, 1H), 2.57-2.70 (m, 1H), 2.07-2.21 (m, 1H), 1.90-2.06 (m, 1H), 1.81-1.83 (m, 3H), 1.75-1.77 (m, 3H), 1.48-1.70 (m, 1H) ； ESI MS: m/z 442 [M+H]+。 實施例191 製備化合物264
化合物1
藉由使用與實施例1 74中描述之化合物434之策略相 同的策略，獲得化合物264 ( 2.20 mg，10% )。i-NMR (400 MHz CD3OD): δ 7.85 (m，1H)，7.64 (m，1H)，7.59 (m，1H)， 620 201020256 • 7.50 (m，1H)，7.39 (t，1H)，7.32 (m，1H)，7.01 (d，1H)，4.03 ' (m, 1H), 3.76 (d, 2H), 3.32-3.42 (m, 3H), 2.67 (d, 1H), 2.18
(m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.63 (m, 1H)S 1.25-1.50 (m，2H)，1.23 (d，6H) ; ESI MS: m/z 442 [M+H]+。 實施例192 製備化合物294
四氫-2丑-哌喃-4-基）-2'-曱基-2，//-螺[口克烷-4,5，-[1，2,4]聘二 〇坐]-3·-胺（50 mg，0.12 mmol )於 THF ( 5 mL )中之溶液、 K2C03( 2Ν，〇·1 mL)及 3-溴苯基硼酸（24.6 mg，0.12 mmol) 處理Pd(PPh3)4 (1〇 mg)。回流該混合物隔夜，且在真空中 濃縮，利用製備型TLC及製備型HPLC純化殘餘物以得到
化合物 294 ( 1.62 mg，3%)。W-NMR (400 MHz CD3〇d): δ 7.84 (m，1Η)，7·75 (s, 1Η)，7·66 (m，1Η), 7.56 (t，1Η)，7.48 (m，1H)，7·34 (t，1H)，7.02 (m，1H)，4.01-4.12 (m，1H)，3.73 (m，2H)，3.38 (d，3H)，2.67 (d，1H)，2.10-2.26 (m，1H)，1·98 (t, 1H), 1.72-1.90 (m, 1H), 1.61-1.69 (m, 1H), 1.36-1.49 (m, 2H)，1.22-1.31 (m, 6H) ; ESI MS: m/z 488 [M+3H]+。 實施例193 製備化合物391 201020256
F
THF 1. LTMP, B(aPr)3 2. 新戊二酵
實狭數據：
F
1. LTMP, B(OiPr)3 2. 新戊二酵 THF
製備化合物1 在氮氣下’將2,2,6,6-四甲基哌啶（7.1 g，49·6 mmol ) 溶解於無水THF ( 100 mL)中’且冷卻至_1〇。〇，隨後在2 刀鐘内，添加w-BuLi( 2.5 Μ之己炫溶液，19.8，49.6 mmol)。 授拌該混合物10分鐘，冷卻至-78 °C，在2分鐘内添加 B(0’-Pr)3 ( 10.8 g，57.4 mmol) ’ 攪拌 5 分鐘，在 5 分鐘内 ❹ 逐滴添加4-氟苯曱腈（5 g，41 mmol)於無水thF( 140 mL) 中之溶液。將反應混合物擱置於冷卻浴中隔夜，緩慢升溫 至室溫’用冰乙酸（3.3 mL)中止，添加22_二甲基_13_ 丙二醇（6.4g，61.5麵〇1)’在室温下攪拌工小時添加乙 酸乙醋，且用kh2P〇4水溶液（10 w/v%，3χΐ〇〇响洗蘇。
用乙酸乙料取水相，並使合併之有機層脫水且蒸發以得 到粗產物’再結晶以得到化合物1(1 g，i〇%)〇lH_NMR (CDC13): δ 8.00 (m，1H)，7.62 (m，1H) 7.03 (m，1H)，3.75 622 201020256 '· (d, 4H), 1.01 (s, 6H) °
藉由使用實施例174中描述之化合物434之程序，獲 得化合物 391( 5.3 8 mg，2_6%)。W-NMR (400 MHz CD3OD): δ 7_91 (m, 1H)，7.71-7.88 (m，2H)，7·63 (m，1H)，7.38-7.43 (m,lH), 7.04 (d, 1H), 4.48-5.12 (m, 1H), 4.08-4.35 (m, 1H), © 3.44-3.69 (m，2H)，3.34 (m，3H)，2.89 (m，1H)，2.49-2.65 (m， 1H), 1.84-2.19 (m, 2H), 1.68-1.73 (m, 6H), 1.51 (m, 1H), 1.26 (m, 1H) ； ESI MS: m/z 451 [M+H]+ ° 實施例194 製備化合物261
藉由使用與實施例174中描述之化合物434之程序相 同的程序，獲得化合物261 ( 1.52 mg，4%)。W-NMR (400 MHz CD3OD): δ 7.68 (d, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.34-2.56 (m, 1H), 1-92-2.23 (m, 2H), 1.65-1.87 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.33 (m, 1H), 1.23 (m, 3H), 1.18 (m, 3H) ； ESI MS: m/z 623 201020256 451 [M+H]+。 實施例195 製備化合物425
實驗數據：
B(〇H)j
製備化合物1 在-78°c下，向經攪拌之3-溴_4_甲基苯甲腈（35 g， !7.86 mmol)於無水THF中之溶液中逐滴添加n BuLi( ι〇 7ΐ mL)溶液，且授拌混合物15分鐘，接著—次性添加蝴酸三 異丙基醋（6.71 g’ 35.71 mmol)。將反應燒瓶在冷卻浴中保 持30分鐘，且在室溫下保持3小時。移除溶劑，且將殘餘❹ 物溶解於乙醚中。用丨N鹽酸溶液及水洗滌該溶液，經由 NhSO4脫水，過濾且在真空中濃縮。藉由自CH2Cl2與己烷 之混合物中再結晶來純化殘餘物以得到5氰基_2_甲基苯基 蝴酸（800 mg，20% )。A-NMR (CDC13 400 ΜΗζ): δ 7·50·7·78 (m，2Η)，7·30 (d，1Η)，2·42 (d，3Η)。 624 201020256
藉由使用與實施例1 74中描述之化合物434之程序相 同的程序，獲得化合物425( 5 mg，10%)» h-NMR (400 MHz CD3OD): δ 7.48 (t，2H)，7.38 (m，2H)，7.16 Μ，1H)，6.88 (d, 1H)，5.06 (d, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.03-4.28 (m, 1H), 3.54-3.72 (m, 2H), 3.18-3.32 (m, 3H), 2.72 (m, 1H), 2.15-2.32 (m, 8H), 1.61 -1.73 (m, 6H) ； ESI MS: m/z 447 [M+H]+。 實施例196 製備化合物292
同的程序，獲得化合物292( 5 mg，10%)。iH-NMR (400 MHz CD3OD): δ 7.54-7.62 (m, 1Η), 7.52 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.32-7.38 (m，1H)，7.00 (t, 1H)，4.05 (d，1H)，3.76 (m，2H)， 3.36 (s, 3H), 2.63 (d, 1H), 2.41-2.58 (m, 0.4H), 2.31 (s, 3H), 2.11-2.27 (m, 1H), 2.04 (t, 1H), 1.82-1.92 (m, 1H), 1.61-1.69 (m, 1H), 1.40-1.52 (m, 1H), 1.34 (t, 1H), 1.22-1.31 (m，6H) ; ESI MS: m/z 447 [M+H]+。 625 201020256 實施例197 製備化合物354
354a 製備化合物354a 向3-硝基-4-(三氟曱基）苯甲酸（10g，43 mmol)於EtOH (100 mL)中之溶液添加Pd/C ( 1 g，10%)。在H2下在室溫 下，進行反應隔夜。過濾溶液，且濃縮濾液以得到化合物 354a( 10.2 g，粗產物4 NMR (400 MHz DMSO-d6): δ 7.42 (s，2Η), 7.08 (s，1Η)，5.82 (s，2Η)。 h2n f3c
COOH
NaN02, CuBr
製備化合物354b 將3-胺基-4-(三氟曱基）苯甲酸（10.2 g，0.05 mol)溶 解於47% HBr ( 40 mL )於H20 ( 80 mL )中之溶液中。在0 。(：下，逐滴添加 NaN02 ( 4.12 g，0.06 mol)於 H20 ( 40 mL ) 中之溶液。在攪拌30分鐘後，在0°C下，向該混合物中添 加 CuBr ( 12.16 g，0.085 mol)於 HBr ( 40 mL)與 H20 ( 60 626 201020256 mL )之混合物中的溶液，且在75°C下加熱2小時，用20% NaOH處理直至pH>10。藉由過濾移除所得銅鹽。用 HC1 溶液酸化混合物至pH = 1，用DCM萃取，經由Na2S04脫 水，過濾且濃縮以得到粗化合物354b( 9.4 g，70% )。iH NMR (400 MHz DMSO-d6): δ 8.27 (m, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.98 (d, 1H)。
〇 製備化合物354c 使3-溴-4-(三氟曱基）苯甲酸（9.4 g，35 mmol)於S0C12 (60 mL)中之溶液回流2小時。在移除額外SOCl2後，在-50 °C下逐滴添加ΝΗ3·Η20 ( 40 mL )，且在室溫下攪拌該混合 物隔夜。濃縮該混合物，添加H20，用DCM萃取。使有機 層脫水且濃縮以得到化合物3S4c ( 10_2 g，粗產物）。
❿ 製備化合物354d 在0°C下，向3-溴-4-(三氟甲基）苯甲醯胺（5 g. 18.7 mmol)於 DCM ( 50 mL)中之溶液中添加 TFAA ( 11.75 g， 56 mmol )及 DIEA ( 12 g，94 mmol )，且在。C 下擾拌該混 合物2小時。用1 N HC1、水及鹽水洗滌該溶液，脫水且濃 縮，利用層析純化殘餘物以得到化合物354d( 2.3 g，49% )。 XH NMR (400 MHz CDC13): δ 7.94 (s, 1H), 7.73 (t, 1H), 7_66 (t，1H)。 627 201020256
製備化合物354e 在N2下，向3-溴-4-(三氟甲基）苯曱腈（288 mg’ 0.91 mmol )於 1，4-二聘炫· （ 8 mL ) 中之溶液中添加 4,4,4，，4，，5,5,5，，5，-八甲基-2,2，-二（1，3,2-二腭硼口東）（254 mg， 1 mmol)、KOAc (268 mmol，2.74 mmol)及 Pd(dppf)Cl2。 在微波中在100°C下加熱該反應混合物1小時且過濾。濃縮 濾液，且利用製備型TLC純化殘餘物以得到化合物354< 83 〇 mg，31%) 〇 4 NMR (400 MHz CDC13): δ 7.97 (s，1H)，7.72 (m，2Η)，1.30 (s，12Η)。
製備化合物354 藉由使用與實施例174中描述之化合物434之程序相 ⑬ 同的程序，獲得化合物354 ( 5.12 mg，21%)。4 NMR (400 MHz CD3〇D): δ 7.98 (m，2H)，7.77 (s，1H)，7.63 (m，1 H)， 7.42 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.71 (d, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.07 (t, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.49 (m, 2H), 1.38 (d, 6H) ; ESI MS: m/z 501 [M+H]+。 628 201020256 實施例198 製備化合物430
製備化合物430 藉由使用與實施例174中描述之化合物434之策略相 同的策略，獲得化合物430 ( 6.1 mg，12%)。1H-NMR (400
MHz CD3〇D): δ 7.68 (m, 3H), 7.46 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.21 (m, 0.5H), 3.98 (τη, 0.5H), 3.52 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.24 (m, 3H), 2.78 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 1.75-2.09 (m, 2H), 1.65 (m, 6H), 1.45 (m，1H) ; ESI MS: m/z 451 [M+H]+。 實施例199
製備化合物312及306
略相同的策略，獲得化合物312及化合物306 (5.50 mg， 25%) 〇 化合物 312 : 1H-NMR (400 MHz CD3OD): δ 7.82-7.84 (d， 2Η), 7.77-7.80 (d, 1H), 7.70-7.73 (t, 1H), 7.56-7.60 (d, 1H), 629 201020256 7.40- 7.42 (t, 1H), 7.02-7.06 (t, 1H), 4.05-4.08 (t, 1H), 、 3.72- 3.77 (m, 2H), 3.28-3.39 (m, 3H), 2.65-2.69 (m, 1H), . 2.17- 2.18 (m, 1H), 2.01-2.02 (m, 1H), 1.83-1.86 (m, 1H), 1.62- 1.65 (m, 1H), 1.44-1.48 (m, 1H), 1.33-1.36 (m, 1H), 1.24- 1.30 (m，6H) ; ESI MS: m/z 451 [M+H]+。 化合物 306 : iH-NMR (400 MHz CD3OD): δ 7.82-7.84 (d, 2H), 7.77-7.80 (d, 1H), 7.70-7.73 (t, 1H), 7.56-7.60 (d, 1H), 7.40- 7.42 (t, 1H), 7.02-7.06 (t, 1H), 4.05-4.08 (t, 1H), 3.73- 3.78 (m, 2H), 3.33-3.46 (m, 3H), 2.65-2.69 (m, 1H), © 2.17- 2.18 (m, 1H), 2.01-2.02 (m, 1H), 1.83-1.86 (m, 1H), 1.62- 1.65 (m, 1H), 1.44-1.48 (m, 1H), 1.33-1.36 (m, 1H), 1.24- 1.30 (m，6H) ; ESI MS: m/z 451 [M+H]+。 實施例200 製備化合物257
藉由使用與實施例174中描述之化合物434之合成策 略相同的策略，獲得化合物257( 0.5 mg，3%)。W-NMR (400 MHz CD3OD): 5 8.31 (s, 1Η), 8.22 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.73- 7.81 (d, 1H), 7.08-7.11 (d5 1H), 4.08-4.12 (m, 2H), 3.74- 3.82 (m, 2H), 3.44-3.49 (m, 3H), 2.66-2.74 (m, 1H), 2.13-2.31 (m, 2H), 1.96-2.08 (t, 1H), 1.80-1.92 (m, 1H), 630 201020256 .· 1.62-1.69 (m, 1H), 1.38-1.51 (m, 1H), 1.22-1.30 (m, 6H)； • ESI MS: m/z 501 [M+H]+。 實施例201 製備化合物300
實驗數據：
製備化合物300a © 向一玻璃試管中裝入6-溴-2-(2,2-二曱基四氫-2H-裉喃 -4-基）〇克烧-4-酮（3 g，8.88 mmol)、KCN ( 1.14 g，17.76 mmol)及（NH4)2C03 ( 5.96 g，62.12 mmol)之混合物。在 添加甲醯胺（20 mL )以完全裝滿試管後，在70°C下加熱該 混合物2天且在11 Ot：下加熱1天，冷卻且傾入冰中。在用 濃鹽酸溶液酸化後，過濾沈澱，用水洗滌，溶解於乙酸乙 酯中，經由NaaSO4脫水且過濾。在真空中濃縮濾液以得到 化合物 300a ( 2.6 g，70%)。h-NMIl (400 MHz CDC13): δ 631 201020256 8.61 (br, 1H, CONH), 7.20-7.29 (m, 2H), 6.71-6.74 (m, 1H), 6.03-6.05 (m, 1H), 4.47-4.52 (m, 1H), 3.66-3.77 (m, 1H), 3.58-3.64 (m, 1H), 2.15-2.18 (m, 1H), 1.89-1.98 (m, 1H), 1.64-1.76 (m，2H)，1.30-1.50 (m, 2H)，1.14-1.21 (m，6H)。
300b 勞森試劑 -_ 製備化合物300b 將6-溴-2-(2,2-二曱基四氫哌喃-4-基）螺[σ克烷-4,4，- 咪唑啶]-2，，5，_二酮（2.6 g，6_37 mmol)及勞森試劑（2.574 g，6.3 6 mmol)於無水ι，4-二腭烷（36 mL)中之懸浮液在 微波中在120°C下加熱30分鐘。在真空中濃縮該混合物， 且利用管柱層析純化殘餘物以得到化合物3〇〇b ( 1.4 g , 50%)。
製備化合物3〇〇e 向6-溴-2-(2,2-二甲基四氫-2好-哌喃-4-基）-2，-硫酮基螺 [口克烧-4,4,_咪唑啶]-5，-酮（1.4 g，3.3 mmol)於 MeOH( 70 mL) 中之溶液中添加 NaOH ( 0.6 N，12 mL)及 Mel ( 12 mL) » 回流該反應現合物60分鐘，且在真空中濃縮，利用管柱層 析純化殘餘物以得到化合物300c ( 200 mg，1 3% )。 201020256
製備化合物300d 在一試管中，將6-溴·2-(2,2-二曱基四氫-2丑-哌喃-4-基）-1·-曱基-2'-(甲基硫基）螺[〇克烷_4,4，-咪唑]_5，（1，丑)-酮
(200 mg，0.44 mmol)、NH4I (200 叫）於 NH3/EtOH( 15 mL， 1 N)中之溶液在微波反應器中在120°C下加熱2.5小時。在 冷卻後，在真空中濃縮混合物以得到化合物300d( 100 mg， 50%)。
製備化合物300
藉由使用與實施例174中描述之化合物434之合成策 略相同的策略，獲得化合物300 ( 1.96 mg，10%)。h-NMR (400 MHz CDC13)： δ 7.49 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.17 (m, 2H)} 7.06 (m, 2H), 4.58 (m, 1H), 3.79 (d, 2H), 3.28 (s, 1.3H), 3.08 (d, 1.5H), 2.47 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 1.92 (t, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.42 (m, 2H), 1.26 (m, 6H) ； ESI MS: m/z 444 [M+H]+。 實施例202 製備化合物43 1及254 633 201020256
藉由使用與實施例口4中描述之化合物434之合成策 略相同的策略，獲得化合物431及254。 化合物 431( 2.19 mg，10%): h-NMR (400 MHz CD3OD): δ 7.52 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.48 (t, 1H)S 7.40 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.00 (t, 1H), 4.55-4.57 (m, 1H), 3.76 (d, 2H), 3.07 (d, 3H), 2.43 (d, 1H), 2.06-2.17 (m, φ 2H), 1.85-1.91 (m, 1H), 1.57-1.66 (m, 1H), 1.32-1.45 (m, 2H)，1.22-1.31 (m，6H) ; ESI MS: m/z 456 [M+H]+。化合物 254 ( 7.53 mg * 35%) ： XH-NMR (400 MHz MeOD): 7.56 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.00 (t, 1H), 4.53-4.56 (m, 1H), 3.76 (d, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.43 (d, 1H), 2.10-2.16 (m, 2H), 1.88-1.91 (m, 1H), 1.58-1.60 (m, 1H), 1.38-1.44 (m, 2H), 1.22-1.31 (m, 6H)； ESI MS: m/z 456 [M+H]+。 ❹ 實施例203 製備化合物417及190
藉由使用與實施例174中描述之化合物434之合成策 略相同的策略’獲得兩種化合物。 634 201020256 化合物 417( 1_59 mg，15%): iH-NMR (400 MHz CD3OD): δ - 7.59 (d，1H)，7.43 (d，2H)，7.32 (d，1H)，7.12 (d，1H)，7.03 (d, 1H), 4.56-4.67 (m, 1H), 3.76 (d, 2H), 3.09 (d, 3H), 2.43 (d, 1H), 2.08-2.15 (m, 2H), 1.87-1.91 (m, 1H), 1.59-1.62 (m, 1H), 1.32-1.43 (m, 2H), 1.21-1.26 (m, 6H)； ESI MS: m/z 472 [M + H]+。 化合物 190( 3.97 mg，20%) : 1H-NMR (400 MHz CD3OD): δ 7.59 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.03 ❹ (d, 1H), 4.54-4.57 (m, 1H), 3.76 (d, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.43 (d, 1H), 2.06-2.17 (m, 2H), 1.84-1.93 (m, 1H), 1.61-1.69 (m, 1H), 1.36-1.49 (m, 2H), 1.22-1.31 (m, 6H) ； ESI MS: m/z 472 [M+H]+。 實施例204 製備化合物194
略相同的策略，獲得化合物194 ( 4.61 mg，21%)。h-NMR (400 MHz CD3OD): δ 7.71-7.74 (m5 1H), 7.54-7.64 (m, 2H), 7.38-7.46 (m, 2H), 6.97-7.00 (m, 1H), 4.35-4.51 (m, 0.6H), 3.66 (m, 0.4H), 3.16 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 635 201020256 2.06-2.20 (m，2H)，1.70-1.90 (m，2H)，1.31-1.60 (m，2H)， 1.15-1.18 (m，2H) ; ESI MS: m/z 463 [M+H]+。 實施例205 製備化合物229
略相同的策略，獲得化合物229 ( 3·11 mg，15%)。W-NMR (400 MHz CD3OD): δ 7.51 (d, 1Η), 7.40 (s, 1H), 7.03-7.11 (m, 3H), 4.56-4.59 (m, 1H), 3.75 (d, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.43 (d, 1H), 2.08-2.27 (m, 2H), 1.84-1.93 (m, 1H), 1.52-1.62 (m, 1H), 1.32-1.45 (m, 2H), 1.22-1.27 (m, 6H)； ESI MS: m/z 474 [M + H]+ 〇 實施例206 製備化合物452及241
略相同的策略’獲得化合物452及化合物241 ( 3 57 mg 18%)。 636 201020256 化合物 452 : W-NMR (400 MHz CD3OD): δ 7·54 (d，1H)， - 7.25-7.40 (m，4H)，7.01-7.04 (m，3H)，4.55-4.56 (m，1H)， 3.74 (d，2H)，3.06(d, 3H)，2.43 (d，1H)，2." (m，2H)， 1.84-1.93 (m, 1H)，1.61-1.64 (m，1H)，1.34-1-42 (m，2H)’ 1.22- 1.31 (m，6H) ; ESI MS: m/z 438 [M+H]+。 化合物 241 : W-NMR (400 MHz CD3OD): δ 7·54 (d，1H)， 7.29-7.40 (m，4H)，7.00-7.04 (m，2H)，4.52-4.60 (m，1H)’ 3.79 (d，2H)，3.26(s，3H)，2_43 (d，1H)，2.09-2.20 (m，2H)， © 1.86-1.93 (m，1H)，1.60-1.65 (m，1H)，1.36-1·49 (m’ 2H)’ 1.22- 1.31 (m, 6H) ; ESI MS: m/z 438 [M+H]+。 實施例207 製備化合物372及231
❹ 藉由使用與實施例1 74中描述之化合物434之合成策 略相同的策略，獲得化合物372 ( 0.86 mg，4%)及化合物 231 ( 1.25 mg，5%)。 化合物 372 : 1H NMR (400 MHz CD3OD): δ 7.46-7.77 (m’ 2H), 6.89-7.21 (m, 4H), 4.56 (m, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.06 (d, 3H), 2.44 (m, 1H), 2.14 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.60-1.70 (m, 1H), 1.43 (m，2H)，1.28 (m，6H); ESI MS: m/z 456 [M+H]+。 化合物 231 : 4 NMR (400 MHz CD3OD): δ 7.53 (m，1H)， 637 201020256 7.38 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 4.47 (m, 0.7H), 3.84 (m, 0.3H), 3.66 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.01-2.42 (m, 3H), 1.89 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.30-1.36 (m, 2H), 1.17 (m, 6H) ； ESI MS: m/z 456 [M+H]+ 〇 實施例208 製備化合物185
θ 藉由使用與實施例174中描述之化合物434之合成策 略相同的策略，獲得化合物185 ( 2.26 mg，4%)。W-NMR (400 MHz CD3OD): δ 8.28 (m, 2H), 8.10 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.34 (s, 1H), 3.26 (s, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.12-2.19 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.46 (m, 2H), 1.25 (m, 6H) ； ESI MS: m/z 470 [M+H]+ 〇 實施例209 製備化合物200
638 201020256 略相同的策略，獲得化合物200 ( 4.49 mg，19%)。W-NMR (400 MHz CD3OD)： 8 7.77-7.82 (m, 2H), 7.51-7.63 (m, 3H), 7.35-7.46 (m, 1H), 7.06-7.09 (m, 1H), 4.56-4.60 (m, 0.8H), 3.96 (m, 0.2H), 3.75-3.78 (m, 2H), 3.32 (s, 1H), 3.24 (s, 2H), 2.42-2.48 (m,lH), 2.12-2.19 (m, 2H), 1.90-1.93 (m, 1H), 1.61-1.65 (m, 1H), 1.37-1.46 (m, 2H), 1.25-1.30 (m, 6H) ; ESI MS: m/z 488 [M+H]+。 o 實施例210 製備化合物197 h2n
174中描述之化合物434之合成策 藉由使用與實施例 略相同的策略，獲得化合物197( 1.61 mg，7%)。4 NMR (400
MHz CD3OD): δ 7.54 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.02 (ms 1H), 4.56 (m, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.46 (m, 1H), 2.12 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.44 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.23 (s, 3H) ; ESI MS: m/z 454 [M+H]+。 實施例211 製備化合物246 639 201020256
在Αγ2下’依次以化合物246a ( 20 mg，0.05 mmol )、 K2C03 ( 2 N，40 /iL)之THF ( 1 mL)溶液及3-溴苯基硼酸 (11 mg ’ 0.1 mmol)處理 Pd(PPh3)4 ( 3 mg)。回流該混合物 隔夜’在真空中濃縮，利用製備型TLC及製備型HPLC純 化殘餘物以得到化合物246 ( 2.0 mg，7% )。iH-NMR (400 MHz CD3OD): δ 7.66 (d, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.38-7.41 (t, 1H), 7.35-7.39 (d, 1H), 7.24-7.28 (t, 1H), 6.97-7.00 (t, 1H), 4.53-4.56 (m, 1H), 3.70-3.72 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.36-2.40 (m, 1H), 2.05-2.12 (m, 2H), 1.84-1.85 (m, 1H), 1.54-1.58 (m, 1H), 1.31-1.38 (m, 2H), 1.19-1.28 (m, 6H) ； ESI MS: m/z 500 [M+3H]+ 0 實施例212 製備化合物218
CN
略相同的策略，獲得化合物218 ( 1·〇8 mg，3%)。4 NMR (400MHz CD3OD): δ 7.86-7.88 (d, 1Η), 7.72-7.76 (d, 1H), 7.51-7.53 (m，1H)，7.35-7.40 (m，2H)，7.06-7.08 (d，1H)， 640 201020256 • 3.76-3.79 (m, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.40-2.48 (m, 1H), - 2.12-2.16 (τη, 2H), 1.87-1.96 (m, 1H), 1.60-1.65 (m, 1H), 1.30-1.38 (m, 2H), 1.22-1.28 (m, 6H) ； ESI MS: m/z 463 [M + H]+ ° 實施例213 製備化合物222及437
藉由使用與實施例174中描述之化合物434之合成策 略相同的策略，獲得化合物222 ( 2·45 mg，7%)及化合物 437 ( 1.08 mg，6%)。 化合物 222 : 1H-NMR (400 MHz CD3OD): δ 7.51-7.53 (d， 1Η), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.20-7.22 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.95-7.00 (m, 1H), 4.51-4.54 (m, 1H), 3.70-3.72 (m, 2H), 2.92-3.02 (s, 3H), 2.37-2.47 (m, 1H), 2.21 (m, 3H), 2.04-2.10 (m, 2H), 1.80-1.87 (m, 1H), 1.55-1.58 (m, 1H), 1.38-1.43(m, 2H), 1.18 (m, 6H) ； ESI MS: m/z 459 [M+H]+ 〇 化合物 437: i-NMR (400 MHz CD3OD): δ 7.51-7.52 (d， 1H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.94-7.00 (m, 1H)，4.50 (m, 0.7H), 3.85 (m, 0.3H), 3.64-3.70 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.39 (m, 0.8H), 2.23 (m, 0.4H), 2.16-2.20 (m, 3H), 2.03-2.07 (m, 2H), 1.79-1.85 (m, 641 201020256 1H), 1.52-1.57 (m, 1H), 1.25-1.35 (m, 2H), 1.17 (m, 6H)； ESI MS: m/z 459 [M+H]+。 實施例214 製備化合物284
藉由使用與實施例174中描述之化合物434之合成策 略相同的策略，獲得化合物284 ( 3.89 mg，16%)。4 NMR (400 MHz CD3OD): δ 7.88-7.95 (m5 2H), 7.68-7.71 (m, 1H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.00-7.08 (m, 2H), 4.55-4.60 (m, 1H), 3.70-3.79 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.42-2.47 (m, 1H),
2.10-2.29 (m, 2H), 1.82-1.91 (m, 1H), 1.60-1.65 (m, 1H), 1.37-1.43 (m, 2H), 1.27-1.30 (m, 6H) ； ESI MS: m/z 513 [M+H]+。 實施例215 製備化合物212
藉由使用與實施例174中描述之化合物434之合成策 略相同的策略，獲得化合物212( 2.02 mg’9%>lH NMR (400 642 201020256 MHz CD3OD): δ 7.70-7.80 (m, 2H), 7.50-7.52 (m, 1H), 7.31-7.44 (m, 2H), 7.09-7.11 (m, 1H), 4.59-4.62 (m, 1H), 3.78-3.80 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.46-2.50 (m, 1H), 2.14-2.21 (m, 2H), 1.92-1.95 (m, 1H), 1.62-1.64 (m, 1H), 1.35-1.48 (m, 2H), 1.26-1.32 (m, 6H) ； ESI MS: m/z 463 [M+H]+。
實施例216 製備化合物213
藉由使用與實施例174中描述之化合物434之合成策 略相同的策略，獲得化合物213( 2.0 mg，8%)。i-NMR (400 MHz CD3OD): δ 8.23-8.26 (d, 1Η), 8.12-8.14 (d, 1H),
8.01-8.06 (t, 1H), 7.63-7.68 (d, 1H), 7.58-7.60 (t, 1H), 7.08-7.13 (t, 1H), 4.52-4.56(m, 1H), 3.74-3.77 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.42-2.48 (m, 1H), 2.11-2.18 (m, 2H), 1.85-1.92 (m, 1H), 1.59-1.62 (m, 1H), 1.38-1.45 (m, 2H), 1.23-1.35 (m, 6H) ; ESI MS: m/z 513 [M+H]+。 實施例217 製備化合物332 643 201020256
製備化合物332a 向一鋼製高壓釜中裝入6-溴-2，，4’，5·，6·-四氫螺[口克烷 -2,3'-派喃]-4-酮（8.6 g，28.86 mmol )、KCN (3.75 g，57.72 mmol)及（NH4)2C03 ( 19.4 g，202.02 mmol)於曱醯胺（8〇 mL )中之混合物。在70°C下攪拌該混合物2天且在11(rC 下攪拌1天。隨後冷卻該反應混合物至室溫且傾入冰（8〇 g ) 中。用濃鹽酸溶液酸化該溶液至pH = 1且過遽。用水（15 mLx2)洗滌濾餅且溶解於乙酸乙酯（2〇〇 mL)中。在經由 NajO4脫水且在真空中濃縮後，獲得純化合物332a ( 8 g , 80%)» !H-NMR (CDCh 400MHz): δ 7.30-7.26 (m, 1H), 7.16 (d，1H), 6.83-6.69 (m，1H)，3.79 (m, ih), 3.61 (m，1H)，3.49 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.06 (d, 1H), 1.88-1.73 (m, 2H), 1.67-1.51 (m, 2H)。 644 201020256
製備化合物332b 將化合物332a(9 g，24.57 mmol)及勞森試劑（9·9 g， 24_57 mmol)於無水1,4-二腭烷（135 mL)中之懸浮液在微 波中在120°C下加熱30分鐘。在真空中濃縮該混合物，且 利用管柱層析純化殘餘物以得到化合物332b ( 8 g，85% )。
製備化合物332c 向化合物 332b ( 2_4 g，6.3 mmol)於 MeOH ( 300 mL) 中之溶液中添加NaOH水溶液（0.6 N，21 mL )及Mel ( 15 mL )。在回流下加熱該反應混合物60分鐘。在真空中濃縮 φ 混合物以得到殘餘物，利用管柱層析純化該殘餘物以得到 化合物 332c( 1.6 g，50%)。1H-NMR (CDC13 400MHz): δ 7.22 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.62 (dd, 1H), 3.78-3.69 (m, 2H), 3.61-3.45 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.49 (d, 3H), 2.18 (m, 1H), 1.82 (m，1H)，1.69-1.48 (m，4H)。
製備化合物332d 645 201020256 將化合物 332c ( 1.54 g，37.56 mmol)、NH4I ( 1.4 g) 於NH3/EtOH溶液（140 mL，8 N)中之溶液在微波中在i2〇 °C下加熱2.5小時。在冷卻後’在真空中濃縮該混合物以得 到化合物332d (1.5g，粗產物），其直接用於下一步驟
製備化合物332
在Ar2下在10 mL試管中，依次以於1，4-二聘烷（2 mL) 中之化合物 332d( 20 mg ’ 0.05 mmol )、Cs2C03 水溶液（2 n， 0.3 mL )及 2,5-二氟苯基领酸（16.67 mg，0.1 mmol )處理 Pd(PPh3)2Cl2 ( 10 mg)。在微波中在120°C下加熱該混合物 20分鐘。在真空中濃縮該反應混合物，利用製備型TLC及 製備型HPLC純化殘餘物以得到呈三氟乙酸鹽之純化合物
332( 4.11 mg，10%)。i-NMR (CD3OD 400MHz): δ 7.46-7.50 (m，1H)，7.25-7.30 (m，1H)，7.12-7.20 (m，2H)，7·〇1-7·ιι (m 2H)，3.75-3.96 (m，2H)，3.55-3.68 (m，2H)，3.26 (s，3H) 2.30-2.48 (m，2H)，1.79-2.10 (m，3H), 1.51-1.61 (m, 1H); ESI MS: m/z 414.0 [M+H]+。 實施例218 製備化合物351 646 201020256
B(OiPr)3
i-BuLi
製備3,4-二氟笨基硼酸 B(0H)2 (3.5 g ’ 17.86 mmol)於
遂滴添加n-BuLi溶液 將經攪拌之4-溴-1,2-二氟苯 無水THF中之溶液冷卻至_78它 :10.71 mL)。在完成添加後，攪拌該混合物μ分鐘，且一 次性添加蝴酸三異丙基酉|(6.71^ 35 71咖〇1)。將反應燒 瓶保持在冷卻浴中30分鐘，且升溫至室溫歷時3小時。移 除溶劑，將殘餘物溶解於乙醚中，用1NHC1&水洗滌，經 由NkSO4脫水，過濾且在真空中濃縮，藉由用cH2Cl2及己 烧再結晶來純化殘餘物以得到純的3,4_二氟苯基硼酸（8〇〇
mg，20% )。
藉由使用與實施例217中描述之化合物332之合成策 略相同的策略，獲得化合物3S1 ( 5 mg，12% )。W-NMR (CD3OD 400 MHz): δ 7.51-7.54 (m5 1H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.19-7.28 (m，3H)，7.00-7.03 (m，ih)，3.70-3.87 (m，2H)， 647 201020256 3.50-3.59 (m， 2H)， 3.24 (s， 3H)， 2.26-2.39 (m， 2H)， 1.74-2.04 (m，3H)，1.50-1.54 (m，1H) ; ESI MS: m/z 414.0 [M+H]+。 實施例219
藉由使用與實施例217中描述之化合物332之合成策 略相同的策略，獲得化合物286 ( 2.5 8 mg ’ 6%)。W-NMR (CD3〇D 400 MHz): δ 7.61-7.63 (m, 1H), 7.38-7.41 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.10-7.16 (m, 2H), 3.76-3.97 (m, 2H), 3.57-3.69 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.04-3.10 (m, 2H), 2.31-2.52 (m, 2H), 1.79-2.16 (m, 3H), 1.55-1.71 (m, 1H)； ESI MS: m/z 430.0 [M + H]+。 實施例220 製備化合物215及270
略相同的策略’獲得化合物215 ( 6.22 mg，18%)及化合物 648 201020256 270 ( 1.07 mg，3%)。 - 化合物 215 : 1H-NMR (CD3OD 400M): δ 7·62-7·64 (m，1H)， 7.42-7.44 (m, 2H), 7.29-7.32 (m, 1H), 7.10-7.16 (m, 2H), 3.83-3.94 (m, 2H), 3.61-3.66 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.33-2.46 (m，2H), 1.78-2.10 (m，3H)，1.53-1.64 (m，1H)。 ESI MS: m/z 430.0 [M+H]+。 化合物 270 : h-NMR (CD3OD 400M): δ 7.61-7.64 (m，1H)， 7.40-7.43 (m, 2H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.09-7.18 (m, 2H), ❹ 3.75-3.80 (m，2H)，3.61-3.64 (m, 2H)，3.31 (s，3H), 2.45 (s， 2H), 1.90-2.15 (m, 3H), 1.60-1.68 (m, 1H)； ESI MS: m/z 430.0 [M+H]+ °
實施例221
藉由使用與實施例217中描述之化合物332之合成策 略相同的策略，獲得化合物250 ( 2.48 mg，11% )及化合物 356 ( I·75 mg，8% )。 化合物 250: iH-NMR (CD3OD 400MHz): δ 7.76 (s，1H)， Ί 61-7.66 (m, 2Η), 7.42-7.44 (m, 2Η), 7.06-7.08 (m, 1H)S 3.76-3.88 (m, 2H), 3.51-3.57 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2 27-2.40 (m, 2H), 1.72-2.05 (m, 3H), 1.48-1.58 (m, 1H)； 649 201020256 ESI MS: m/z 420.9 [M+H]+。 化合物 356 : 1H-NMR (CD3OD 400MHz): 7.83 (m, 1H), 7.69-7.73 (m, 2H), 7.49-7.52 (m, 2H), 7.12-7.15 (m, 1H), 3.77-3.80 (m, 2H), 3.63-3.66 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.47 (s, 2H), 1.94-2.14 (m, 3H), 1.69 (m, 1H) ； ESI MS: m/z 420.9 [M+H]+。 實施例222 製備化合物346
藉由使用與實施例217中描述之化合物332之合成策 略相同的策略，獲得化合物346 ( 8.2 mg，19%)。NMR (CDC13 400 MHz): δ 7.53-7.55 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 6.98-7.18 (m, 3H), 3.77-3.95 (m, 2H), 3.55-3.72 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.02-3.12 (m5 1H), 2.41-2.54 (m, 1H), 1.80-2.18 (m, 3H), 1.55-1.71 (m, 1H) ； ESI MS: m/z 432.0 [M+H]+。 201020256 實施例223 製備化合物280及359 (〇H)2
藉由使用與實施例21 7中描述之化合物332之合成策 略相同的策略，獲得化合物280 ( 1.76 mg，9%)及化合物 ❹ 359 ( 0.61 mg，3% )。 化合物 280: h-NMR (CD3OD 400MHz): δ 7.51-7.53 (m， 1Η), 7.31 (m, 1H), 7.07-7.14 (m, 2H), 7.00-7.04 (m, 1H), 3.90-3.93 (m, 1H), 3.80-3.86 (m, 1 H),3.56-3.64 (m, 2H), 3.26 (s，3H)，2.32-2.46 (m, 2H), 1.97-2.09 (m, 1H), 1.88-1.96 (m, 1H), 1.77-1.80 (m, 1H), 1.55-1.62 (m, 1H)； ESI MS: m/z 432.0 [M+H]+。 化合物 359: 1H-NMR (CD3OD 400MHz): δ 7.45-7.51 (m， Ο 1H), 7.29 (m，1H)，7.07-7.14 (m，2H)，7.00-7.04 (m，1H)， 3.75-3.78 (m, 2H), 3.57-3.62 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.45 (m, 2H), 2.09-2.13 (m, 1H), 1.90-1.97 (m, 1H), 1.73-1.88 (m, 1H), 1.62-1.71 (m, 1H) ； ESI MS: m/z 432.1 [M+H]+ ° 651 201020256 實施例224 製備化合物347
藉由使用與實施例217中描述之化合物332之合成策
略相同的策略，獲得化合物347(5.16 mg，25% )。Α-ΝΜΚ· (CD3〇D 400MHz): δ 7.61-7.77 (m, 1H), 7.29-7.47 (m, 4H), 7.02-7.11 (m, 2H), 3.77-3.95 (m, 2H), 3.58-3.64 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.28-2.46 (m, 2H), 1.79-2.17 (m, 3H), 1.56-1.71 (m, 1H) ； ESI MS: m/z 395.1 [M+H]+ = 實施例225 製備化合物314
略相同的策略，獲得化合物(4.2 mg ’ 10% )。iH-NMR (CDCI3 400MHz): δ 7.62-7.67 (m, 1H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.18-7.27 (m, 2H), 7.7.09-7.14 (m, 1H), 6.89-6.94 (m, 1H), 3.79-4.00 (m, 2H), 3.59-3.79 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.29-2.52 (m, 2H), 1.80-2.18 (m, 3H), 1.56-1.74 (m, 1H)； 652 201020256 ESI MS: m/z 414.0 [M+H]+。 實施例226 製備化合物255及309
略相同的策略，獲得化合物255 ( 1.08 mg，3%)及化合物 309 ( 1.08 mg，3%)。 化合物 255: NMR (CD3OD 400MHz): δ 8.17-8.18 (d，2H)， 8.01 (s, 1H), 7.62-7.65 (m, 1H), 7.43-7.45 (m, 1H), ® 7.04-7.07 (m, 1H), 3.67-3.85 (m, 2H), 3.47-3.55 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.25-2.38 (m, 2H), 1.72-1.97 (m, 3H), 1.49-1.52 (m，1H) ; ESI MS: m/z 428.1 [M+H]+。 化合物 309: 1H NMR (CD3OD 400MHz): δ 8.17-8.18 (d，2H)， 8.01 (s，1H), 7.62-7.64 (m, 1H)，7.42-7.43 (m, 1H), 7.04-7.06 (m, 1H), 3.67-3.72 (m, 2H), 3.52-3.55 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.37 (s, 2H), 1.78-2.06 (m, 3H), 1.55-1.62 (m, 1H) ; ESI MS: m/z 427.9 [M+H]+。 653 201020256 實施例227 製備化合物259及325
藉由使用與實施例217中描述之化合物332之合成策 略相同的策略，獲得化合物259 (2.60 mg ’ 12%)及化合物 325 ( 0.73 mg，4%)。 ⑬ 化合物 259: W-NMR (CD3OD 400MHz): δ 7.78-7.80 (m， 2Η), 7.60-7.65 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.12-7.14 (m, 1H), 3.83-3.95 (m，2H), 3.60-3.64 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.33-2.47 (m, 2H), 1.81-2.09 (ms 3H), 1.58-1.63 (m, 1H)； ESI MS: m/z 446.0 [M + H]+。 化合物 325: 1H-NMR (CD3OD 400MHz): δ 7.78-7.80 (m， 2H), 7.60-7.65 (m, 3H), 7.38-7.39 (m, 1H), 7.11-7.13 (m, 1H), 3.74-3.85 (m, 2H), 3.56-3.67 (m, 2H), 3.26 (s, 3H),❹ 2.47 (s, 2H), 1.87-2.15 (m, 3H), 1.59-1.68 (m, 1H)； ESI MS: m/z 446.0 [M + H]+。 實施例228 製備化合物290
654 201020256 藉由使用與實施例217中描述之化合物332之合成策 ， 略相同的策略，獲得化合物290 ( 2.42 mg，11%)，4 NMR (CD3〇D 400MHz): δ 7.61 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.10 (m, .1H), 3.84 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 2.65-3.10 (m, 3H), 2.48 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.64 (m, 1H) ; ESI MS: 412 [M+H]+。 實施例229 ❿ 製備化合物224及289
藉由使用與實施例217中描述之化合物332之合成策 略相同的策略，獲得化合物224(2.78 mg’ 13%)及化合物 289 ( 2.10 mg，9%)。 化合物 224: 1H NMR (CD3OD 400MHz): δ 7.53-7.59 (m, 2H)， 7.44-7.45 (m, 1H), 7.29-7.38 (m, 3H), 7.07-7.09 (d, 1H), 3.81-3.92 (m, 2H), 3.58-3.62 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.31-2.44 (m, 2H), 1.77-2.06 (m, 3H), 1.52-1.62 (m, 1H)； ESI MS: m/z 412.0 [M+H]+。 化合物 289: 1H NMR (CD3OD 400MHz): δ 7.57-7.67 (m, 2H)， 7.46-7.51 (m, 1H), 7.35-7.44 (m, 3H), 7.10-7.12 (m, 1H), 3.75-3.85 (m, 2H), 3.61-3.69 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.48 (m, 2H), 1.90-2.18 (m, 3H), 1.64-1.72 (m, 1H) ； ESI MS: m/z 655 201020256 412.0 [M+H]+。 實施例230 製備化合物318及336
在N2下，向化合物318a (20 mg)、3-溴苯基硼酸（η mg )及 K2C03 ( 2 N，0.06 mL )於 THF ( 5 mL )中之溶液 ❹ 中添加Pd(PPh3)4 (3 mg)。回流該混合物隔夜，在真空中移 除溶劑’且利用製備型TLC及HPLC純化粗產物以得到化 合物 318 ( 2.72 mg，11%)及化合物 336 ( 0.78 mg，3%)。 化合物 318: 1H-NMR (CD3OD 400MHz): δ 7.70-7.69 (m， 1Η), 7.58-7.60 (m, 1H), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.32-7.34 (m, 2H), 7.09-7.11 (m, 1H), 3.89-3.97 (m, 1H), 3.79-3.88 (m, 1H), 3.58-3.64 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.31-2.46 (m, 2H), 1.78-2.08 (m, 3H), 1.56-1.62 (m, 1H) ； ESI MS: m/z 457.8 ❿ [M+H]、 化合物 336 : W-NMR (CD3OD 400MHz): δ 7.60 (m, 1H)， 7.48-7.52 (m, 1H), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.20-7.24 (m, 2H), 6.98-7.00 (m, 1H), 3.72-3.63 (m, 2H), 3.48-3.56 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.36 (s, 2H), 1.83-2.06 (m, 3H), 1.52-1.62 (m, 1H) ; ESI MS: m/z 457.8 [M+H]+。 656 201020256 實施例231 製備化合物288
F
iT 1. LTMP, B(OiPr)3 2. 新戌二酵
THF
F
製備3-(5,5-二曱基4,3,2.二聘硼口山_2_基）_4_氟苯甲腈 在A下在-i〇〇c下，經2分鐘向於500 mL乾燥三頸燒 瓶中之2,2,6,6-四甲基〇辰咬（7·1 g，49.6 mmol )於無水THF (100 mL )中之溶液中添加n_BuLi ( 2.5 Μ己烧溶液，19.8， ® 49.6 mmol) ’且攪拌該混合物1〇分鐘。在_78°c下，經2分 鐘添加BiCVPrh ( 10.8 g，57.4 mmol)，且攪拌混合物5分 鐘’接著經5分鐘添加4-氟苯甲腈（5 g，41 mmol)於無 水THF ( 140 mL )中之溶液。將反應混合物搁置在冷卻浴 中隔夜，且升溫至室溫。在室溫下，用冰乙酸（3.3 mL)中 止反應混合物之反應，且添加2,2-二甲基-1，3-丙二醇（6.4 g ’ 61.5 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時，且添加乙酸 乙酯。用KH2P〇4水溶液（1〇 w/v〇/0，3x100 mL)洗滌有機 657 201020256 層》用乙酸乙酯萃取水相，並使合併之有機層脫水且蒸發 以得到3-(5,5-二甲基-1，3,2-二腭硼〇山-2-基）-4-氟苯甲腈（1 g> 10%)°1H-NMR (CDC13 400ΜΗζ): δ 8.00 (m, 1Η), 7.62 (m, 1H)，7.03 (m，1H)，3.75 (d, 4H), 1.01 (s，6H)。
F
製備化合物288 藉由使用與實施例217中描述之化合物332之合成策 ❹ 略相同的策略，獲得化合物288 ( 2.15 mg，10%)。W-NMR (CD3OD 400MHz): δ 7.86-7.84 (m, 1H), 7.74-7.77 (m, 1H), 7.55-7.57 (m, 1H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.11-7.14 (m, 1H), 3.78-3.98 (m, 2H), 3.56-3.68 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.34-2.49 (m, 2H), 1.78-2.18 (m, 3H), 1.58-1.75 (m, 1H)； ESI MS: m/z 421.2 [M+H]+。 ❹ 實施例232 製備化合物368
658 201020256 製備5·氪基_2_甲基苯基硼酸 在·78❶C下向經授拌之3_漠_4_甲基苯甲猜（3 5g i786 mm〇l )於無水THF中之溶液中逐滴添加n BuLi( 2 n，丨〇·7 i mL)。授拌該混合# 15分鐘，且添加職三異丙基醋（671 g，35.7i mmol)。將反應燒瓶保持在冷卻浴中3〇分鐘且 在室溫下保持3小時。移除溶劑，且將殘餘物溶解於乙喊 中。用1 N HC1溶液及水洗滌有機相，經由Na2S〇4脫水且 過濾。在真空中濃縮濾液，且使殘餘物自CH2C12與己烷之 ❹ 混合物中結晶以得到5-氰基-2-甲基苯基硼酸（8〇〇 mg， 20%)° H-NMR (CDC13 400ΜΗζ): δ 7.50-7.78 (m, 2H), 7.30 (d，1H)，2.42 (s，3H)。
製備化合物368 藉由使用與實施例217中描述之化合物332之合成策 φ 略相同的策略，獲得化合物368 ( 15 mg，15%)。W-NMR (CD3OD 400MHz): δ 7.56-7.58 (d, 1H), 7.41-7.48 (m, 2H), 7-27-7.31 (m，1H)，7.06-7.11 (m，2H)，3.77-3.98 (m，2H), 3.56-3.68 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.99-3.02 (m, 2H), 2.30-2.51 (m, 1H), 2.26 (m, 3H), 1.80-2.15 (m, 3H), 1.52-1.68 (m，1H) ; ESI MS: m/z 417.1 [M+H]+。 實施例2 3 3 製備化合物277及413 659 201020256
藉由使用與實施例217中描述之化合物332之合成策 略相同的策略’獲得化合物277 ( 2·71 mg ’ 13%)及化合物 413 ( 1.25 mg ’ 6% )。 化合物 277: 1H-NMR (CD3OD 400MHz): δ 7.81-7.84 (m， 1Η), 7.67-7.72 (m, 2H), 7.55-7.57 (m, 1H), 7.32-7.37 (m, 2H), 4.16-4.19 (m, 1H), 4.06-4.13 (m, 1H), 3.84-3.88 (m, ^ 2H), 3.49 (s, 3H), 2.72-2.57 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.06-2.37 (m, 3H), 1.80-1.91 (m, 1H)； ESI MS: m/z 417.1 [M+H]+。 化合物413:1H_NMR(CD3OD 400MHz):δ7.8卜7.83(m， 1H), 7.66-7.71 (m, 2H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.31-7.35 (m, 2H), 4.02-4.05 (m, 2H), 3.86-3.89 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.70 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.11-2.39 (m, 3H), 1.86-1.96 (m, 1H) ; ESI MS: m/z 417.1 [M + H]+。 ❹ 實施例234 製備化合物380及449
660 201020256 .· 略相同的策略，獲得化合物380 ( 1 · 12 mg，4% )及化合物 . 449 ( 1.73 mg，7% )。 化合物 380: 4 NMR (CD3OD 400MHz): 5 7.90-7.96 (m，2H)， 7.72 (s，1H)，7.32-7.34 (d，1H)，7·14 (s，1H)，7.08_7.10 (d， 1H), 3.84-3.98 (m, 2H), 3.58-3.65 (m, 2H), 3.24 (s, 3H)} 2.33-2.50 (m, 2H), 1.81-2.12 (m, 3H), 1.59-1.63 (m, 1H)； ESI MS: m/z 471.0 [M+H]+。 化合物 449: 1H NMR CD3OD 400MHz): δ 7.89-7.95 (m，2H)， 〇 7.70 (s，1H)，7.30-7.33 (d，1H)，7.12 (s，1H)，7.05-7.07 (d， 1H), 3.76-3.79 (m, 2H), 3.61-3.64 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.41-2.50 (m, 2H), 1.90-2.14 (m, 3H), 1.63-1.65 (m5 1H)； ESI MS: m/z 471.0 [M+H]+。 實施例235 製備化合物291
藉由使用與實施例217中描述之化合物332之合成策 略相同的策略，獲得化合物291 ( 1.63 mg ’ 7%)。W-NMR (CD3〇D 400M): δ 7.70-7.77 (m, 2H), 7.53-7.55 (m, 1H), 7.35-7.43 (m, 2H), 7.12-7.15 (m, 1H), 3.83-3.96 (m, 2H), 3.58-3.65 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.35-2.49 (m, 2H), 1.85-2.08 (m, 3H), 1.55-1.68 (m, 1H) ； ESI MS: m/z 421.0 661 201020256 [M+H]+ ° 實施例236 製備化合物216及304
CN
略相同的策略，獲得化合物216 ( 0.8 mg，4%)及化合物 _ 304 ( 0.8 mg，4% ) 〇 化合物 216: h-NMR (CD3OD 400MHz): δ 8.14 (s，1H)，8.05 (s, 1Η), 7.95 (s, 1H), 7.61-7.64 (dd, 1H), 7.44-7.45 (d, 1H), 7.06-7.08 (dd, 1H), 3.74-3.86 (m, 2H), 3.48-3.56 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.25-2.38 (m, 2H), 1.72-1.98 (m, 3H), 1.49-1.52 (m，1H) ; ESI MS: m/z 471.1 [M+H]+。 化合物 304: 1IJ-NMR (CD3OD 400MHz): δ 8.18 (s，1H), 8.08 (s, 1H)S 7.98 (s, 1H), 7.65-7.67 (dd, 1H), 7.47-7.48 (d, 1H),❹ 7.09-7.11 (d, 1H), 3.71-3.80 (m, 2H), 3.54-3.60 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.41 (s, 2H), 1.80-2.11 (m, 3H), 1.59-1.62 (m, 1H) ; ESI MS: m/z 471.1 [M+H]+。 實施例237 製備化合物414 662 201020256
❹ 在Ar2下，將化合物1 ( 30 mg ’ 0.08 mmol )、5-甲基售 吩-3-基硼酸（17 mg，0.12 mmol)、Pd(PPh3)4 ( 1 mg，O.ooj) 及 Na2C03( 2 M，0.30 mL )於 EtOH( 0.2 mL )與甲苯（i mL ) 之混合物中的混合物在120°C下加熱隔夜。用EtOAc萃取該 反應混合物·，濃縮且利用製備型TLC及HPLC純化以得到 化合物 414 ( 4.50 mg，14%)，i-NMR (CD3OD 400MHz): δ 7.41-7.44 (m, 1H), 7.09-7.11 (m, 1H), 6.96-6.97 (m, 1H), 6.89-6.92 (m，1H), 6.61 (m，1H), 3.61-3.83 (m, 2H), 3.46-3.58 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.26-2.42 (m, 5H), 1.67-2.03 (m, 3H), 1.44-1.62 (m, 1H) ； ESI MS: m/z 398.0 [M + H]+。 實施例238 製備化合物301
藉由使用與實施例217中描述之化合物332之合成策 略相同的策略’獲得化合物301 ( 3.45 mg，16%)。W-NMR (CD3〇D 400ΜΗζ): δ 7.60 (m, 1Η)，7.26-7.34 (m，4Η)， 663 201020256 7.13-7.15 (m，1H)，7.06-7.09 (m，1H)，3.75-3.95 (m，2H)， 3.62-3.67 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.34-2.49 (m, 5H), 1.81-2.12 (m, 3H), 1.56-1.72 (m, 1H) ； ESI MS: m/z 392.1 [M+H]+。 實施例239 製備化合物296及405
藉由使用與實施例217中描述之化合物332之合成策 略相同的策略，獲得化合物296 ( 4.3 2 mg，20%)及化合物 405 ( 1.40 mg » 6% )。 化合物 296 : 1H_NMR (CD3OD 400MHz): δ 7.55-7.61 (m， 1Η), 7.36-7.40 (m, 1H), 7.23-7.35 (m, 3H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.05-7.10 (m, 1H), 3.80-3.95 (m, 2H), 3.55-3.65 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.31-2.48 (m, 2H), ❹ 1.77-2.07 (m, 3H), 1.55-1.65 (m, 1H) ； El MS: /z 424.1 [M+H]+。 化合物 405 : tH-NMR (CD3OD 400M): δ 7.55-7.61 (m, 1H), 7.31-7.40 (m, 2H), 7.23-7.30 (m, 2H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.05-7.10 (m, 1H), 3.75-3.85 (m, 2H), 3.62-3.65 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.46 (s, 2H), 1.88-2.16 (m, 3H), 1.61-1.71 (m, 1H) ； ESI MS: m/z 424.1 [M+H]+ ° 664 201020256 實施例240 製備化合物262及357
藉由使用與實施例217中描述之化合物332之合成策 略相同的策略，獲得化合物262 ( 8.46 mg，40% ) : W-NMR (CD3〇D 400M): δ 7.58 (dd, 1H), 7.42-7.51 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 3.89-3.92 (m, 1H), 3.80-3.84 (m, 1H), 3.50-3.60 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.42 (d, 1H), 2.34 (d, 1H), 1.97-2.05 (m} 1H), 1.89-1.98 (m, 1H), 1.79-1.84 (m, 1H), 1.52-1.62 (m, 1H) ； ESI MS: m/z
462.1 [M + H]+ ;及化合物 357 ( 2.47 mg，10%) : i-NMR (CD3OD 400M): δ 7.58 (dd, 1H), 7.42-7.51 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 3.74-3.80 (m, ❿ 2H), 3.52-3.63 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.63 (s, 1H), 2.42 (s, 2H), 1.85-2.13 (m, 3H), 1.52-1.62 (m, 1H) ； ESI MS: m/z 462.1 [M+H]+。 實施例241 製備化合物243及337
665 1 201020256 藉由使用與實施例217中描述之化合物332之合成策 、 略相同的策略，獲得化合物243 ( 3·23 mg，14%)及化合物 ， 337 ( 1.95 mg，8% )。 化合物 243 : i-NMR (CD3OD 400MHz): δ 7.70-7.71 (m， 2Η)，7.48-7.56 (m，3Η)，7.31 (s，1Η)，7.02-7.04 (d，1Η)， 3.72-3.85 (m, 2H), 3.47-3.56 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.24-2.37 (m, 2H), 1.72-2.03 (m, 3H), 1.48-1.52 (m, 1H)； ESI MS: m/z 446.1 [M+H]+。 化合物 337 : W-NMR (CD3OD 400MHz): δ 7.68-7.72 (m， ❿ 2H), 7.48-7.56 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.01-7.03 (d, 1H), 3.67-3.76 (m, 2H), 3.49-3.59 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.37 (s, 2H), 1.79-2.08 (m, 3H), 1.52-1.64 (m, 1H) ； ESI MS: m/z 446.1 [M + H]、 實施例242 製備化合物411及448
藉由使用與實施例217中描述之化合物332之合成策 略相同的策略，獲得化合物411 ( 2.61 mg ’ 14% )及化合物 448 ( 1.24 mg » 6% ) ° 化合物 411 : ^-NMR (CD3OD 400MHz): δ 7.61 (m，in)， 7.43 (d，1Η)，7.28 (d，1Η)，6.97 (d，1Η)，6.63 (m，1Η)，6.4〇 666 201020256 ，· (m, 1H), 3.74-3.86 (m, 2H), 3.49-3.56 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), ， 2.25-3.39 (m, 2H), 1.71-2.05 (m, 3H), 1.50-1.54 (m, 1H)； ESI MS: m/z 368.0 [M+H]+。 化合物 448: i-NMR (CD3OD 400MHz): δ 7·61 (m，1H)， 7.43 (d，1H)，7.28 (d，1H)，6.97 (d，1H)，6.61 (m，1H)，6.40 (m，1H), 3.72 (m，2H)，3.56 (m，2H)，3.26 (s，3H)，2.38 (s， 2H), 1.79-2.06 (m, 3H), 1.61 (m, 1H) ； ESI MS: m/z 368.0 [M+H]+。 ❹ 實施例243 製備化合物428及458
藉由使用與實施例2 17中描述之化合物332之合成策 略相同的策略，獲得化合物428 ( 5.50 mg，25%)及化合物 ❿ 458 ( 1_49 mg，15%)。 化合物 428: iH-NMR (CD3OD 400MHz): δ 7.52.7.55 (m， 1Η), 7.19 (d, 1H), 7.03-7.05 (m, 3H), 6.95-6.97 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.78-3.91 (m, 7H), 3.55-3.67 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.33-2.46 (m, 1H), 1.97-2.05 (m, 1H), 1.89-1.98 (m, 1H), 1.78-1.84 (m, 1H), 1.52-1.62 (m, 1H) ； ESI MS: m/z 438.2 [M+H]+。 化合物 458: 1H-NMR (CD3OD 400MHz): δ 7.52 (d，1H)， 7.18 (s, 1H), 7.01 (m, 3H), 6.92 (d, 1H), 3.83 (d, 6H), 667 201020256 3.69-3.79 (m, 2H), 3.52-3.64 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.41(s, 2H), 2.03-2.12 (m, 1H), 1.98-2.03 (m, 1H), 1.84-1.93 (m, 1H)，1.52-1.62 (m，1H) ; ESI MS: m/z 438.2 [M+H]+。 實施例244 製備化合物276及340
略相同的策略，獲得化合物276及340。 化合物 276 ( 3.55 mg，17%) : h-NMR (CD3OD 400ΜΗζ): δ 7.57- 7.58 (m， 1Η)， 7.27-7.28 (d， 1H), 7.13 (s, 2H), 7.07-7.10 (d, 1H)， 6.99 (s, 1H), 3.83-3.98 (m, 2H), 3.59-3.68 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.32-2.52 (m, 8H), 1.82-2.13 (m, 3H), 1.58-1.67 (m, 1H) ； ESI MS: m/z 406.0 [M+H]+。 ❹ 化合物 340 ( 0·93 mg，4%) : iH-NMR (CD3OD 400MHz): δ 7.55-7.58 (m， 1H)，7.23-7.24 (d, 1H), 7.11 (s, 2H), 7.05-7-07 (d， 1H), 6.97 (s， 1H)， 3. 75-3.85 (m, 2H), 3.58- 3.67 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.46 (s, 2H), 2.34 (m, 6H), 1.88-2.16 (m, 3H), 1.66-1.72 (m, 1H) ； ESI MS: m/z 406.1 [M + H]+。 668 201020256 '* 實施例245 • 製備化合物364
略相同的策略，獲得化合物364 ( 5.67 mg，27%)。W-NMR (CD3〇D 400M): δ 7.25-7.30 (m, 1H), 7.10-7.14 (m, 1H), 7.01-7.09 (m, 2H), 6.98-7.00 (m, 1H), 6.90-6.96 (m, 1H), 3.75-3.98 (m, 2H), 3.58-3.68 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.31-2.48 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.01-2.10 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 1H), 1.78-1.88 (m, 1H), 1.55-1.68 (m, 1H) ; ESI MS: m/z 406.1 [M+H]+。 實施例246 製備化合物307及321
Ό $*·Β(〇Η)2 0、 藉由使用與實施例217中描述之化合物332之合成策 略相同的策略，獲得化合物307 ( 7.91 mg，35%)及化合物 321 ( 2.23 mg，10%)。 化合物 307: 1H-NMR (CD3OD 400MHz): δ 7.39-7.42 (d， 1Η), 7.11 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.78-3.90 (m, 2H), 3.72 (s, 3 H), 3.66 (s, 3H), 669 201020256 3.52- 3.61 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.42 (d, 1H), 2.31 (d, 1H), 1.97-2.05 (m, 1H), 1.89-1.98 (m5 1H), 1.78-1.84 (m, 1H), 1.52- 1.62 (m, 1H) ; ESI MS: m/z 438.1 [M+H]+。 化合物 321: 1H-NMR (CD3OD 400MHz): δ 7.39-7.42 (d, 1H)， 7.10 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.72 (s，1H), 3.74 (s，2H)，3.72 (s，3H)，3.66 (s，3H)，3.52-3.61 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.41 (d, 2H), 1.97-2.09 (m, 1H), 1.89-1.98 (m, 1H), 1.78-1.84 (m, 1H), 1.52-1.62 (m, 1H)； ESI MS: m/z 438.1 [M+H]+。 實施例247 製備化合物233及310
Cl
藉由使用與實施例217中描述之化合物332之合成策 略相同的策略，獲得化合物233 ( 6.55 mg ’ 23% )及化合物 310 ( 2.18 mg，8%) ° 化合物 233: 4 NMR (CD3OD 400MHz): δ 7.67-7.69 (d，1H)， 7.59-7.61 (d, 1H), 7.49-7.51 (m，1H), 7.37 (s, 1H), 7.26-7.31 (t, 1H), 7.10-7.12 (d, 1H), 3.92-3.96 (m, 2H), 3.58-3.69 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.34-2.48 (m，2H), 1.82-2.08 (m, 3H), 1.56-1.67 (m, 1H) ； ESI MS: m/z 430.0 [M+H]+。 201020256 化合物 310: 4 NMR (CD3OD 400MHz): δ 7.68-7.71 (d，1H)， 7.60-7.62 (d, 1H), 7.49-7.51 (m, 1H), 7.37 (s，1H), 7.28-7.32 (t, 1H), 7.10-7.13 (d, 1H), 3.79-3.82 (m, 2H), 3.64-3.68 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.48 (s, 2H), 1.92-1.98 (m, 3H)，1.65-1.75 (m, 1H)。ESI MS m/z 430.0 [M+H]+。 實施例248 製備化合物287及385
藉由使用與實施例217中描述之化合物332之合成策 略相同的策略，獲得化合物287 ( 3·25 mg，15%)及化合物 385 ( 2.49 mg > 12% )。 化合物 287: 1H-NMR (CD3OD 400MHz): δ 7.12-7.21 (m， ❹ 2H), 6.96-6.98 (m, 2H), 6.83-6.88 (m, 1H), 6.75-6.78 (m, 1H), 3.73-3.85 (m, 2H), 3.47-3.54 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.23-2.36 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.62-2.03 (m, 3H), 1.52 (m, 1H) ； ESI MS: m/z 410.1 [M+H]+ 〇 化合物 385: 1H-NMR (CD3OD 400MHz): δ 7.18-7.21 (m， 2H), 6.94-6.97 (m, 2H), 6.83-6.88 (m, 1H), 6.75-6.78 (m, 1H), 3.69-3.74 (m, 2H), 3.51-3.56 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.36 (s, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.62-2.03 (m, 3H), 1.52 (m, 1H) ； ESI MS: m/z 410.1 [M+H]+ 〇 671 201020256 實施例249 製備化合物202及281
藉由使用與實施例217中描述之化合物332之合成策 略相同的策略，獲得化合物202 ( 2.95 mg，13%)及化合物 281 ( 2.06 mg，9%)。 化合物 202: 1H-NMR (CD3OD 400MHz): δ 7.62 (d，2H)， 7.53 (s, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.42 (s, 1H)，7.12 (d, 1H)， 3.82-3.94 (m, 2H), 3.56-3.63 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.32-2.45 (m, 2H), 1.79-2.08 (m, 3H), 1.53-1.65 (m, 1H)； ESI MS: m/z 446_0 [M + H]+。 化合物 281 : 1H-NMR (CD3OD 400MHz): δ 7·62 (d, 2H)， 7.53 (s, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.12 (d, 1H), 3.78-3.87 (m, 2H), 3.56-3.63 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.49 (s, 2H), 1.88-2.18 (m, ❹ 3H), 1.52 (m, 1H) ； ESI MS: m/z 446.0 [M + H]+ 〇 實施例25〇 製備化合物397
397a 672 201020256 ’ 在 Ar2 下，將化合物 397a ( 30 mg，0.08 mmol )、嗟吩 • -3-基硼酸（15.2 mg，0.12 mmol)、Pd(PPh3)4 ( 1 mg，0.001 ) 及 Na2C03( 2 M，0.30 mL)於 EtOH( 0·2 mL)與曱苯（1 mL) 之混合物中的溶液在12(TC下加熱隔夜。用EtOAc萃取該反 應混合物，濃縮且利用製備型TLC及製備型HPLC純化以 得到化合物 397( 7.3 7 mg，24%)。W-NMR (CD3OD 400MHz): δ 7.58-7.63 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 6.98-7.01 (m, 1H), 3.72-3.94 (m, 2H), ® 3.56-3.62 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.26-2.42 (m, 2H), 1.78-2.08 (m, 3H), 1.53-1.63 (m, 1H) ； ESI MS: m/z 384.1 [M+H]+。 實施例251 製備化合物358及427
❹ 藉由使用與實施例217中描述之化合物332之合成策 略相同的策略’獲得化合物358 ( 6.53 mg，30% )及化合物 427 ( 3.67 mg，16%)。 化合物 358 : A-NMR (CD3OD 4〇〇MHz): δ 8.06 (s，1H)， 7.92-7.95 (m, 1Η), 7.76-7.78 (m, 1H), 7.62-7.64 (m, 1H), 7.51-7.55 (m，1H)，7.35 (m，1H)，7.09-7.11 (m，1H), 3.94 (m， 1H), 3.83 (m，1H)，3.55-3.62 (m，2H)，3.28 (s，3H), 2.62 (s， 673 201020256 3H), 2.32-2.47 (m, 2H), 1.80-2.08 (m, 3H), 1.59 (m, 1H)； ESI MS: m/z 420.0 [M+H]+。 化合物 427 : 1H-NMR (CD3OD 400MHz): δ 8.07 (m，1H)， 7.93-7.95 (m, 1H), 7.76-7.78 (m, 1H), 7.62-7.65 (m, 1H), 7.52-7.56 (t, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.08-7.11 (d, 1H), 3.75-3.79 (m, 2H), 3.60-3.64 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.45 (m, 2H), 1.89-2.13 (m, 3H), 1.65 (m, 1H) ； ESI MS: m/z 420.0 [M+H]+。 實施例252 製備化合物386及4之9
藉由使用與實施例217中描述之化合物332之合成策 略相同的策略’獲得化合物386 ( 3.77 mg，16%)及化合物 429 ( 1.98 mg > 8% ) 〇 化合物 386: W-NMR (CD3OD 400MHz): δ 8.14 (s，1H)，7.98 (m，1Η)，7.80 (m，1Η)，7.62 (m, 1Η)，7·53 (t，1Η)，7_38 (d， 1H)，7.13 (m，1H)，4.42 (m，2H)，3.92 (m，2H)，3_63 (m，2H) 3.33 (s, 3H), 2.35-2.49 (m, 2H), 1.82-2.13 (m, 3H), 1.62 (m 1H), 1.42 (m, 3H) ； ESI MS: m/z 449.9 [M+H]+ 〇 化合物 429: W-NMR (CD3OD 400MHz): δ 8.14 (s，1H)，7.98 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.36 (s> 201020256 1H), 7.13 (m, 1H), 4.38-4.43 (m, 2H), 3.78-3.82 (m, 2H), 3.62-3.67 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.48 (s, 2H), 1.91-2.18 (m, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.40-1.43 (m, 3H) ； ESI MS: m/z 449.9 [M + H]+。 實施例253 製備化合物342及378
藉由使用與實施例217中描述之化合物332之合成策 略相同的策略，獲得化合物342 ( 5.08 mg，21%)及化合物 378 ( 1.84 mg，8% )。 化合物 342: iH-NMR (CD3OD 400MHz): δ 7.44-7.47(m，1H)， 7.21-7.25 (m, 3H), 6.98-7.05 (m, 2H), 3.96-4.01 (m, 2H), 3.83-3.94 (m, 2H), 3.60-3.63 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.32-2.46 (m, 2H), 179-2.10 (m, 3H)S 1.55-1.64 (m, 1H), 1.27-1.31 (t, 3H) ; ESI MS: m/z 456.0 [M+H]+。 化合物 378: 1H-NMR (CD3OD 400MHz): δ 7.35-7.38 (m， 1H), 7.11-7.16 (m, 3H), 6.89-6.96 (m, 2H), 3.87-3.93 (m, 2H), 3.68-3.71 (m, 2H), 3.52-3.56 (m, 2H), 3.20 (m, 3H), 2.38 (s, 2H), 1.80-2.06 (m, 3H), 1.53-1.62 (m, 1H), 1.17-1.23 (t, 3H) ; ESI MS: m/z 456.0 [M+H]+。 675 201020256 實施例254 製備化合物389及440
略相同的策略，獲得化合物389 ( 3.5 5 mg，17%)及化合物 440 ( 0.93 mg，4% )。 化合物 389 : W-NMR (CD3OD 400MHz): δ 7.25 (m，1H)，
7.03- 7.12 (m, 3H), 6.92-6.95 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.60-3.64 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.32-2.47 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.05-2.10 (m, 4H), 1.82-2.03 (m, 2H), 1.57-1.64 (m，1H) ; ESI MS: m/z 406.0 [M+H]+。 化合物 440 : 1H-NMR (CD3OD 400MHz): δ 7.26 (m，1H)，
7.03- 7.14 (m, 3H), 6.93-6.96 (m, 2H), 3.79-3.82 (m, 2H), 3.64-3.67 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.47 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.90-2.18 (m, 6H), 1.67 (m, 1H) ； ESI MS: m/z 406.1 [M+H]+。 實施例2 5 5 製備化合物214及256
676 201020256 藉由使用與實施例217中描述之化合物332之合成策 略相同的策略，獲得化合物214 ( 5·35 mg，18%)及化合物 256 ( 1.17 mg » 4% ) ° 化合物 214: 士 NMR (CD3OD 400MHz): δ 7.53 (d, 1H)，7.25 (s, 1H), 7.02-7.07 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.82 (m, 4H), 3.51-3.59 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.27-2.40 (m, 2H), 1.75-2.01 (m, 3H), 1.57 (m, 1H)； ESI MS: m/z 442.0 [M+H]+。 化合物 256: 4 NMR (CD3OD 400MHz): δ 7.55 (d, 1H)，7.29 (s，1H)，7.05-7.10 (m，2H)，6.96 (s，1H)，6.89 (s，1H)，3.81 (s, 3H), 3.74-3.78 (m, 2H), 3.59-3.62 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.43 (s, 2H), 1.88-2.13 (m, 3H), 1.65 (m, 1H) ； ESI MS: m/z 442.0 [M + H]+。 實施例256 製備化合物376、395及435
藉由使用與實施例217中描述之化合物332之合成策 略相同的策略，獲得化合物376 ( 2.60 mg，12%)、化合物 395 ( 1.03 mg，5%)及化合物 435 ( 1.5 8 mg，7%)。 化合物 376: 1H-NMR (CD3OD 400MHz): δ 7.50 (m，1H)， 7.36 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.06-7.13 (m, 2H), 677 201020256 4.58 (s, 2H), 3.80-3.96 (m, 2H), 3.55-3.65 (m, 2H), 3.26 (s, 、 3H), 2.31-2.46 (m, 2H), 1.78-2.06 (m, 3H), 1.58 (m, 1H)； . ESI MS: m/z 426.0 [M+H]+。 化合物 395 : W-NMR (CD3OD 400MHz): δ 7.49 (m，1H)， 7.35 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.05-7.12 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.75-3.96 (m, 2H), 3.53-3.62 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.31-2.46 (m, 2H), 1.77-2.14 (m, 3H), 1.55-1.72 (m, 1H) ; ESI MS: m/z 426.0 [M+H]+。 化合物 435 : 1H-NMR (CD3OD 400MHz): δ 7.50 (m，1H), ❿ 7.35 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.05-7.13 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.69-3.78 (m, 2H), 3.60-3.63 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.45 (s, 2H), 1.83-2.09 (m, 3H), 1.62-1.72 (m, 1H)； ESI MS: m/z 426.0 [M+H]+。 實施例257
在N2下，向化合物253a ( 30 mg)及5-溴-2-氣-3-曱基
苯基硼酸（18 11^)及1(：2(：〇3(2>1，0.1111[)於1[1^(1111]：) 中之溶液中添加Pd(PPh3)4(4.5mg)，且使該混合物回流隔 夜。在真空中移除溶劑，且利用製備型TLC及HPLC純化 粗物質以得到化合物253 ( 0.85 mg，2%)。h-NMR (CD3〇D 678 201020256 ’ 400MHz): δ 7.48 (m，1H)，7.34-7.39 (m，2H)，7.26 (m 1H) . 7.09 (m，1H)，3.76-3.97 (m，2H)，3.57-3.68 (m，2H)，3 29 (m 3H), 2.33-2.48 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.80-2.18 (m 3H) 1.56-1.72 (m, 1H) ; ESI MS: m/z 488.0 [M+H]+。 實施例258 製備化合物207
在 Ar2 下，將 Pd(PPh3)2Cl2 ( 2 mg )添加至 6·填·2 (2 2 二曱基四氮- 2//"-口底鳴-4-基）-2’ -甲基-2’丑-螺[〇克燒ςι Γ1 Λ μ
-L1，2,4J 聘二 β坐]-3’-胺（20 mg，0.05 mmol)、Cs2C03 ( 32 mg，〇 mmol )及3-氰基苯基硼酸（18 mg，0.10 mmol )於二聘烧 (3 mL )中之混合物中。在微波中在120°C下加熱該混合物 ® 1 5分鐘，且在真空中濃縮。利用製備型TLC及HPLC純化 殘餘物以得到化合物 207( 6.49 mg，3 1% )。i-NMR (CD3OD): δ 7.90-8.05 (m, 3H), 7.60-7.80 (m, 3H), 7.02-7.10 (m, 1H), 4.05-4.15 (m, 1H), 3.78-3.85 (m, 2H), 3.37-3.45 (m, 3H), 2.68-2.75 (d, 1H), 2.10-2.30 (m, 1H), 1.85-2.05 (m, 2H), 1.60-1.68 (m, 1H)，1.32-1.50 (m，2H), 1.27-1.30 (d，6H); ESI MS: m/z=433 [M+H]+。 實施例259 679 201020256 製備化合物203及263
，CI CuCN NC^/wCI
203c 實験數據：
Br
VCI CuCN
Br
Br 203a
製備化合物203a 在氮氣下’使U3-二溴-5-氣苯（10 g ’ 37.34 mmol)、 〇比咬（6.03 1111〇及氰化銅（1)(3.34§，37.34 111111〇1)於〇1^ (5 7.74 mL)中之溶液回流2天。該反應很難用Tlc監測， 當觀察到雜質時，冷卻反應物至室溫。用40 mL乙謎中止 該反應混合物之反應，過濾沈澱且用乙醚（2〇 mLx2 )洗蘇。 ❹ 用水與濃氮氧化敍之混合物（2:卜40 mL)、飽和氣化銨溶 液（4〇mLx2)及飽和碳酸氫鈉溶液（4〇mL)洗滌有機層。 經由無水硫酸納使有機層脫水且濃縮1用管㈣析純化 殘餘物以得到化合物203a ( 2 g，25%)。
NC
Br
Cl 203a
NC
Cl
203b 製備化合物3 680 201020256 在n2大氣下，使[1，10-雙（二苯膦基）-二茂鐵]二氣化鈀 (11)( 0.256 g，0.279 mmol )、乙酸鉀（1.365 g，13.95 mmol)、 雙（頻哪醇根基）二硼（1.3 g，5.12 mmol)及3-溴-5-氟苯甲 腈（1 g，4.65 mmol )於無水DMSO ( 15 mL )中之混合物 回流隔夜。用乙酸乙酯萃取該混合物，脫水且濃縮，利用 製備型TLC純化殘餘物以得到化合物203b ( 0.08 g，7% )。 ^-NMR (CDC13)： δ 7.90 (t, 2H), 7.65 (t, 1H), 1.18 (d, 12H, / = 5.2 Hz)。
在 Ar2 下，將化合物 203c (20 mg，0.0526 mmol )、3-氣-5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二聘硼口柬-2-基）苯甲腈（20.8 mg’0.079 mmol)、Cs2C03 溶液（2 M，0.3 mL)及 Pd(PPh3)2Cl2 (5 mg)於1,4-二聘烷（1 mL)中之混合物在微波中在120 °C下攪拌18分鐘。在真空中濃縮該反應混合物，且利用製 備型TLC純化殘餘物以得到化合物203 ( 1.26 mg，5%)及 化合物 263 ( 1.45 mg，7%)。
化合物 203: h-NMR (400 Hz CD3〇D): δ 7.85-7.95 (m，2H)， 7.50-7.70 (m, 2H), 7.40-7.50 (m, 1H), 7.05-7.12 (m, 1H>, 3.80-3.95 (m, 2H), 3.55-3.65 (m, 2H), 3.25-3.35 (m, 3H), 2.3-2.5 (m，2H)，1.82-2.00 (m，3H)，1.50-1.55 (m，1H) ; ESI 681 201020256 MS: m/z=437 [Μ+Η]+ 〇 化合物 263: 1H-NMR (400 Hz CD3OD): δ 7.91 (m，2H)，7.72 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.30 (m, 3H), 2.43 (m, 2H), 1.82-2.20 (m, 3H)} 1.65 (m, 1H) ; ESI MS: m/z=437 [M+H]+。 實施例260 製備化合物410及446
在Ar2下在10 mL試管中，依次以化合物1 ( 20 mg， 0.05 mmol)於 1,4_二瞎炫（2 mL)中之溶液、Cs2C03( 2 N， 0.3 mL )及 6-氣基 n比咬-2-基蝴酸（14.8 mg，0· 1 mmol )處 理Pd(PPh3)2Cl2 ( 10 mg)。在微波中在120°C下加熱該混合 物20分鐘。在真空中濃縮該反應混合物，利用製備型TLC 及HPLC純化殘餘物以得到化合物410及化合物446 (0.84+0.98 mg，8%)。
化合物 410: NMR (CD3OD): δ 7.94 (t，2H)，7.64 (m，1H)， 7.31 (m，1H)，7.04 (d，1H)，6.86 (t，1H)，3.82 (t，1H)，3.57 (t, 2H), 3.47 (s, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.19 (t, 2H), 1.82 (t, 2H), 1.51-1.71 (m, 2H) ； ESI MS: m/z= 404 [M+H]+ 〇 化合物 446: 1H NMR (CD3OD): δ 8.12 (d, 1H), 8.04 (m，2H)， 7.79 (t, 2H), 7.17 (t, 1H), 3.82 (d, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.47 (s, 682 201020256 1H)，2.17 (s，1H)，2.04 (t，1H)，1.94 (t，1H)，1.68 (s，1H); ESI MS: m/z=404 [M+H]+。
實施例261 製備化合物424及459
在Ar2下，將Pd(PPh3)2Cl2 ( 1〇 mg)添加至化合物424a (20 mg，0·05 mmol )、Cs2C03 ( 32 mg，0.10 mmol)及 2-(環 戊-2,4-一稀基）-6-(4,4,5,5-四曱基-1，3-二氧戍環-2-基）《>比唆 (21 mg ’ 0.08 mmol)於[1，4]二聘烧（1 mL)中之混合物中。 在微波中在120°C下加熱該混合物20分鐘，且在真空中濃 縮，利用製備型TLC及HPLC純化殘餘物以得到化合物424 (1.66 mg，7%)及化合物 459 ( 1.22 mg，6%)。
化合物 424 : 4 NMR (400 MHz CD3OD): δ 8.05-8.15 (m, 1H)，7.80-7.95 (m，2H)，7.60-7.70 (m，3H)，7.40-7.50 (m， 1H), 7.10-7.20 (m, 1H), 6.30-6.40 (t, 2H), 3.85-3.95 (m, 2H), 3.55-3.70 (m, 2H), 3.30-3.40 (s, 3H), 2.35-2.53 (m, 2H), 1.80-2.12 (m, 3H), 1.55-1.65 (m, 1H) ; ESI MS: m/z=443 [M+H]+。 化合物 425 : 4 NMR (400 MHz CD3OD): δ 8.10-8.15 (m， 1H)，7.80-7.95 (m，2H)，7.60-7.70 (m，3H)，7.40-7.50 (m， 1H)，7.10-7.15 (m，1H)，6.30-6.40 (t，2H)，3.75-3.85 (m， 201020256 2H), 3.60-3.70 (m, 2H), 3.30-3.40 (s, 3H), 2.40-2.60 (m, 2H)，1.90-2.28 (m，3H)，1.65-1.75 (m, 1H) ; ESI MS: m/z=444 [M+H]、 實施例262 製備化合物439
藉由使用與實施例261中描述之化合物424之合成策 略相同的策略，獲得化合物439( 1.46 mg，7% )。4 NMR (400 MHz CD3OD): δ 9.45-9.55 (s, 1H), 8.20-8.30 (m, 2H), 8.05-8.15 (t, 1H), 7.95-8.05 (d, 1H), 7.75-7.85 (d, 1H), 7.70-7.75 (d, 1H), 7.55-7.65 (s, 1H), 7.14-7.20 (t, 1H), 3.90-4.00 (s, 1H), 3.76-3.82 (m, 1H), 3.52-3.67 (m, 2H),
3.30-3.40 (s, 3H), 2.30-2.50 (m, 2H), 1.81-2.03 (m, 2H), Q 1.51-1.70 (m，2H) ; ESI MS: m/z=445 [M+H]+。 實施例263 製備化合物433及457
684 201020256 藉由使用與實施例260 _描述之化合物410之合成策 4 略相同的策略，獲得化合物433 ( 2.26 mg，10%)及化合物 457 ( 1.69 mg，8%)。 化合物 433: NMR (400 MHz CD3OD): δ 8.05-8.10 (s，1H)， 7.80-7.90 (d, 1Η), 7.65-7.75 (m, 2H), 7.30-7.45 (m, 2H), 7.09-7.12 (d, 1H), 3.75-3.95 (m, 2H), 3.50-3.70 (m, 2H), 3.20- 3.40 (s, 3H), 2.40-2.4540(m, 1H), 2.30-2.40(m, 1H), 1.62-2.03 (m, 3H), 1.50-1.55 (m, 1H) ； ESI MS: m/z=418 © [M+H]+。 化合物 457: 4 NMR (400 MHz CD3OD): δ 7.90-8.00 (s, 1H), 7.65-7.75 (d, 1H), 7.55-7.65 (m, 2H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.00-7.05 (d, 1H), 3.65-3.75 (m, 2H), 3.50-3.60 (m, 2H), 3.20- 3.0 (m, 3H), 2.30-2.40(s, 2H), 1.75-2.10 (m, 3H), 1.50-1.60 (m, 1H) ; ESI MS: m/z=418 [M+H]+。 實施例264 ® 製備化合物426及447
藉由使用與實施例260中描述之化合物410之合成策 略相同的策略，獲得化合物426 ( 2.86 mg，13%)及化合物 427 ( 1.44 mg，7%)。 化合物 426 : 1H NMR (400 MHz CD3OD): δ 8.95-8.05 (m， 1Η), 7.75-7.90 (m, 3H), 7.30-7.40 (m, 1H), 7.10-7.20 (d, 685 201020256 1H), 3.80-4.00 (m, 2H), 3.55-3.65 (m, 2H), 3.30-3.40 (s, 3H)，2.30-2.50(m，2H)，1.80-2.10 (m，3H), 1.55-1.65 (m, 1H) ; ESI MS: m/z=413 [M+H]+。 化合物 427 : 4 NMR (400 MHz CD3〇D): δ 7.85-7.95 (m， 1H)，7.65-7.75 (m，3H)，7.20-7.30 (m，ih)，7.00-7.10 (d， 1H)，3.65-3.75 (m，2H)，3.50-3.60 (m，2H)，3.20-3.30 (s, 3H)，2.30-2.50 (m，2H)，1.80-2.10 (m, 3H)，1.50-1.60 (m, 1H) ; ESI MS: m/z=413 [M+H]+。 實施例2 6 5 製備化合物406
藉由使用與實施例260中描述之化合物410之合成策 略相同的策略，獲得化合物406 ( 2.37 mg，11%)。4 NMR (400 MHz CD3OD): δ 8.35-8.45 (m, 2H), 7.95-8.20 (m, 2H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.45-7.55 (m, 1H), 7.30-7.45 (m, 1H), 7.00-7.10 (m, 1H), 4.05-4.15 (m, 1H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.30-3.50 (m, 3H), 2.55-2.65 (m, 1H), 2.10-2.30 (m, 1H), 1.80-2.05 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, 1H), 1.30-1.50 (m, 2H), 1.15-1.30 (m, 6H) ; ESI MS: m/z=434 [M+H]+。 實施例266 201020256 製備化合物445
❹ 藉由使用與實施例261中描述之化合物424之合成策 略相同的策略’獲得化合物445( 2.15 mg，9%)。4 NMR (400 MHz CD3OD): δ 8.35-8.45 (m，1Η), 8.15-8.20 (m, 1H), 7.85-7.95 (m，1H)，7.50-7.65 (m，3H)，7.40-7.50 (m, 1H)， 7.00-7.10 (m, 1H), 6.25-6.35 (m, 2H), 4.05-4.15 (m, 1H), 3.75-3.85 (m, 2H), 3.35-3.50 (m, 3H), 2.65-2.75 (m, 1H), 2.15-2.30 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 1.85-1.95 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 1H), 1.35-1.55 (m, 2H), 1.25-1.35 (m, 6H)； ESI MS: m/z=474 [M+H]+。 實施例267
藉由使用與實施例261中描述之化合物424之合成策 略相同的策略’獲得化合物4〇〇 ( 2_23 mg，10%)。4 NMR (400 MHz CD3OD): δ 9.50-9.60 (s> 1H), 8.35-8.45 (m, 1H), 8.25-8.35 (m，2H)，8.10-8.20 (m，1H)，8.00-8.10 (m，1H)， 687 201020256 7.85-7.95 (m, 1H), 7.00- 7.10 (m, 1H), 3.35- 3.50 (m, 3H), 2.00- 2.10 (τη, 1H), 1.35- 1.50 (m, 2H), [M+H]+ 〇 7.70-7.80 (m, 1H), 4.05-4.15 (m, 1H), 2.65-2.75 (m, 1H), 1.85-1.95 (m，1H), 1.25-1.35 (m, 6H) 7.55-7.65 (m, lH), 3.60- 3.70 (m, 2H), 2.15-2.30 (m, lH), 1.60- 1.70 (m, 1H), ；ESI MS: m/z=475 實施例268 製備化合物361及369
藉由使用與實施例260中描述之化合物410之合成策 略相同的策略’獲得化合物361 ( 2.13 mg，10%)及化合物 369 ( 0_60 mg，3%)。
化合物 361: 4 NMR (400 MHz CD3OD): δ 8.00-8.10 (s，1H)， 7.90-8.00 (m, 1H), 7.80-7.90 (m, 1H), 7.70-7.80 (m, 2H), 7.65-7.70 (s, 1H), 7.35-7.45 (m, 1H), 7.00-7.10 (m, 1H), 4.05-4.15 (m, 1H), 3.75-3.85 (m, 2H), 3.35-3.50 (m, 3H), 2.65-2.75 (m, 1H), 2.15-2.30 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1H), 1.85-1.95 (m, 1H), 1.60-1.70 (m, 1H), 1.30-1.55 (m, 2H), 1.20-1.30 (τη, 6H) ; ESI MS: m/z=448 [M+H]+ ° 化合物 369: 1H NMR (400 MHz CD3OD): δ 7.90-8.00 (s，1H)， 7.80-7.90 (m, 1H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 688 201020256 7.55-7.60 (s, 1H), 7.35-7.45 (m, 1H), 6.90-7.00 (m, 2H), 3.90-4.00 (m, 1H), 3.65-3.75 (m, 2H), 3.35-3.50 (m, 3H), 2.65-2.75 (m, 1H), 2.00-2.20 (m, 1H), 1.85-1.95 (m, 1H), 1.75-1.85 (m, 1H), 1.60-1.70 (m, 1H), 1.30-1.55 (m, 2H), 1.20-1.30 (m, 6H) ； ESI MS: m/z=448 [M+H]+ ° 實施例269 製備化合物393
略相同的策略，獲得化合物393( 1.31 mg，6%)。1!! NMR (400 MHz CD3〇D): δ 8.20-8.30 (s，1H)，7.90-8.00 (m，1H)， 7.70- 7.80 (m, 2H), 7.20-7.30 (m, 1H), 6.95-7.00 (m, 1H), 3.95-4.05 (m, 1H), 3.60-3.70 (m, 2H), 3.25-3.40 (m, 3H), 2.65-2.75 (m, 1H), 2.00-2.20 (m, 1H), 1.85-1.95 (m, 1H), 1.70- 1.85 (m, 1H), 1.50-1.60 (m, 1H), 1.35-1.45 (m, 2H), 1.10-1.20 (m，6H) ; ESI MS: m/z=443 [M+H]+。 實施例270 製備化合物196 689 201020256
藉由使用與實施例260中描述之化合物410之合成策 略相同的策略，獲得化合物196 (7.58 mg，32%)。W-NMR (400 Hz CD3〇D): 7.50-7.60 (m, 3H), 7.40-7.50 (s, 1H), 7.30- 7.40 (s, 1H), 7.00-7.10 (m, 1H), 4.50-4.60 (m, 1H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.20-3.30 (s, 3H), 2.35-2.50 (m 1H), 2.05-2.15 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 1H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.30- 1.50 (m, 2H), 1.15-1.30 (m, 6H) ； ESI MS: m/z=488 [M+H]+。 實施例271 製備化合物182
藉由使用與實施例260中描述之化合物410之合成策 略相同的策略，獲得化合物182 ( 2.11 mg，12%)。W-NMR (400 Hz CD3OD): δ 7.80-8.00 (m, 2Η), 7.50-7.60 (m, 1H), 7.30-7.50 (m，2H)，7.00-7.10 (m，1H), 4.50-4.60 (m，0.7H)， 3.90-4.00 (m, 0.3H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.30-3.35 (s, 1H), 3.20-3.30 (s, 2H), 2.35-2.50 (m 1H), 2.05-2.30 (m, 2H), 201020256 ’ 1.85-1.95 (m, 1H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.30-1.50 (m, 2H), • 1.15-1.30 (m，6H) ; ESI MS: m/z=463 [M+H]+。 實施例272 製備化合物268及187
藉由使用與實施例260中描述之化合物410之合成策 略相同的策略，獲得化合物268及化合物187 ( 3 _52 mg ’ 16%)。 化合物 268: iH-NMR (400 Hz CD3OD): δ 7.55-7.65 (m，1H)， 7.45- 7.55 (m5 2H), 7.30-7.40 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 1H), 6.90- 7.10 (m，1H)，4.50-4.60 (m，1H)，3.00-3.20 (m，3H)， 2.35-2.50 (m 1H), 2.05-2.30 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 1H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.30-1.50 (m, 2H), 1.15-1.30 (m, 6H)； ❹ ESI MS: m/z=460 [M+H]+。 化合物 187: iH-NMR (400 Hz CD3OD): δ 7.60-7.70 (m，1H)， 7.45- 7.55 (m, 2H), 7.30-7.40 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 1H), 6.90- 7.10 (m, 1H), 4.50-4.60 (m, 1H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.20-3.30 (s, 3H), 2.40-2.50 (m 1H), 2.05-2.20 (m, 2H),
1.85-1.95 (m, 1H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.30-1.50 (m, 2H)S 1.15-1.30 (m, 6H) ； ESI MS: m/z=460 [M+H]+ 〇 691 201020256 實施例273 製備化合物271及328
3 藉由使用與實施例260中描述之化合物410之合成策 略相同的策略，獲得化合物271 ( 1.69 mg ’ 8% )及化合物 328 ( 1_54 mg，7%)。 化合物 271 : 4 NMR (400 Hz CD3OD): δ 7.55-7.65 (m, 1H), ❹ 7.30- 7.40 (s, 1H), 7.05-7.15 (m, 1H), 6.80-6.90 (m, 2H), 6.60-6.70 (m, 1H), 3.75-4.00 (m, 5H), 3.55-3.65 (m, 2H), 3.30- 3.40 (s, 3H), 2.30-2.50 (m, 2H), 1.80-2.10 (m, 3H), 1.50- 1.70 (m, 1H) ; ESI MS: m/z=426 [M+H]+。 化合物 328: 1H NMR (400 Hz CD3OD): δ 7.50-7.60 (m, 1H), 7.30- 7.40 (s, 1H), 6.95-7.05 (m, 1H), 6.75-6.85 (m, 2H), 6.55-6.65 (m, 1H), 3.25-3.30 (s, 3H), 3.15-3.25 (m, 2H),
3.50- 3.60 (m, 2H), 3.30-3.40 (s, 3H), 2.35-2.45 (s, 2H), O 1.80-2.10 (m, 3H), 1.55-1.65 (m, 1H) ； ESI MS: m/z=426 [M+H]+。 實施例274 製備化合物223 692 201020256
藉由使用與實施例260中描述之化合物410之合成策 略相同的策略，獲得化合物223 ( 4.50 mg，20%)。4 NMR (400 Hz CD3OD): δ 7.60-7.70 (m, 1H), 7.45-7.50 (s, 1H), 7.30- 7.40 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.05-7.15 (m, 1H), 〇 3.70-4.00 (m, 5H), 3.55-3.65 (m, 2H), 3.30-3.40 (s, 3H), 2.30- 2.50 (m, 2H), 1.80-2.10 (m, 3H), 1.50-1.70 (m, 1H)； ESI MS: m/z=433 [M+H]、 實施例275 製備化合物283及333
3 藉由使用與實施例260中描述之化合物410之合成策 略相同的策略，獲得化合物283 ( 1.97 mg，7%)及化合物 333 ( 1.78 mg，6%)。 化合物 283: 1H NMR (400 Hz CD3OD): δ 7.50-7.60 (m，1H)， 7.10-7.20 (m, 1H), 6.95-7.05 (m, 1H), 6.50-6.60 (s, 2H), 6.35-6.45 (s, 1H), 3.70-4.00 (m, 8H), 3.50-3.65 (m, 2H), 693 201020256 3.30- 3.40 (s, 3H), 2.35-2.50 (m, 2H), 1.70-2.10 (m, 3H), 1.50-1.70 (m，1H) ; ESI MS: m/z=438 [M+H]+。 化合物 333: 1H NMR (400 Hz CD3OD): δ 7.50-7.60 (m，1H)， 7.20-7.30 (s, 1H), 7.00-7.10 (m, 1H), 6.60-6.70 (s, 2H), 6.40-6.50 (s, 1H), 3.75-3.85 (m, 6H), 3.60-3.70 (m, 2H), 3.30- 3.40 (s, 3H), 2.40-2.50 (s, 2H), 1.90-2.20 (m, 3H), 1.60-1.80 (m, 1H) ; ESI MS: m/z=438 [M+H]+。
實施例276 製備化合物193
ci
藉由使用與實施例260中描述之化合物410之合成策 略相同的策略，獲得化合物193 ( 2.76 mg，12%)。4 NMR (400 Hz CD3OD): δ 7.50-7.60 (m5 1H), 7.20-7.40 (m, 1H), 7.05-7.15 (m, 1H), 6.95-7.05 (m, 2H), 6.85-6.90 (s, 1H), 4.50-4.60 (m, 1H), 3.80-3.85 (s, 3H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.20-3.30 (s, 3H), 2.00-2.50 (m, 3H), 1.85-1.95 (m, 1H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.30-1.50 (m, 2H), 1.20-1.30 (m, 6H)； ESI MS: m/z=484 [M+H]+。 實施例277 694 201020256
藉由使用與實施例261中描述之化合物424之合成策 略相同的策略’獲得化合物183 ( 2.38 mg，10%)。4 NMR (400 Hz CD3〇D): δ 7.85-7.95 (m, 2H), 7.60-7.75 (m, 2H), 7.40- 7.55 (m, 1H), 7.05-7.15 (m, 1H), 4.50-4.60 (m, 1H), 3.80-3.85 (s, 3H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.35-3.45 (m, 3H), 2.05-2.50 (m, 3H), 1.85-1.95 (m, 1H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.40- 1.50 (m, 2H), 1.30-1.40 (m, 6H) ； ESI MS: m/z=479 [M + H]+ 0 實施例278
藉由使用與實施例260中描述之化合物410之合成策 略相同的策略，獲得化合物184( 2.〇 mg，15%)。1!! NMR (400 Hz CD3OD)： δ 7.40-7.65 (m, 5H), 7.15-7.25 (m, 1H), 7.00-7.10 (m, 1H), 4.50-4.60 (m, 1H), 3.70-3.80 (m, 2H), 695 201020256 3.20- 3.25 (s, 3H), 2.40-2.50 (m, 2H), 2.00-2.20 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 1H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.30-1.50 (m, 2H), 1.20- 1-30 (m，6H) ; ESI MS: m/z=504 [M + H]+。 實施例279 製備化合物195
藉由使用與實施例260中描述之化合物410之合成策 略相同的策略，獲得化合物195( 2.0 mg，8%)。4 NMR (400 Hz CD3〇D): δ 7.55-7.70 (m, 3H)} 7.50-7.55 (s, 1H), 7.30- 7.40 (m，1H)，7.00-7.10 (m，1H)，4.50-4.60 (m，1H)， 3.70-3.80 (m, 2H), 3.20-3.25 (s, 3H), 2.40-2.50 (m, 1H), 2.00-2.20 (m, 2H), 1.85-1.95 (m5 1H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.30- 1.50 (m，2H), 1.20-1.30 (m, 6H) ; ESI MS: m/z=506 © [M+H]+。 實施例280 製備化合物418
696 201020256 ^ 在Ar2下在10 mL試管中，依次以化合物418a( 20 mg， . 0.05 mmol)於1，4-二腭烷（2 mL)中之溶液、Cs2C03溶液 (2 N，0.3 mL)及 2-(1Η-咪唑-1-基）-4·(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二聘硼 σ 東-2-基）-2,3-二氫噻唑（27.7 mg，0.1 mmol)處理 Pd(PPh3)2Cl2 ( 10 mg)。在微波中在120°C下加熱該混合物 20分鐘，在真空中濃縮，且利用製備型TLC及HPLC純化 殘餘物以得到化合物418 ( 1.45 mg，12%)。i-NMR (400 MHz CD3OD): δ 8.51 (d，1H)，7.86 (t，1H)，7_73 (s，1H)， ❹ 7.62 (s，1H)，7.52 (d，1H)，7.17 (d，1H)，7.00 (s，1H)， 3.62-3.86 (m, 2H), 3.52 (d, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.28-2.41 (m, 2H), 2.02 (s, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.83 (d, 1H), 1.54 (s, 1H)； ESI MS: m/z 451.2 [M+Na]+。 實施例281
製備化合物370
在Αγ2下在10 mL試管中，依次以於1,4-二聘烷（2 mL) 中之化合物 370a ( 20 mg，0.05 mmol)、Cs2C03 ( 2 N，0.3 mL)及 2-(1//-咪唑-1-基）-4·(4,4,5,5-四曱基·ι，3,2·二腭硼口柬 -2-基）-2,3-二氫嗟唾（27.7 mg，0.1 mmol )處理 pd(PPh3)2Cl2 (10 mg)。在微波中在12(TC下加熱該混合物20分鐘。在真 697 201020256 空中濃縮該反應混合物，且利用製備型TLC及HPLC純化 、 殘餘物以得到化合物370 ( 1.58 mg，14%)。1H-NMR (400 MHz CD3OD): δ 8.52 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.96 (t, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.73 (t, 2H), 3.41 (d, 3H), 2.64 (d, 1H), 2.19 (s, 1H), 1.98 (t, 1H), 1.84 (t, 1H), 1.63 (t, 1H), 1.32-1.51 (m, 2H), 1.26 (d，6H) ; ESI MS: m/z 481.3 [M+H]+。
實施例282 Q 製備化合物245及247
實驗數據：
製備化合物245b 在0°C下，向化合物245a ( 20 g，137 mmol)及碘化鋅 (II) ( 0.874 g，2.74 mmol)於 CH2C12 ( 300 mL)中之混合 698 201020256 物中緩慢添加三曱基氰石夕烧（trimethylsilanecarbonitrile ) (40.9 mL，205.5 mmol)。在室溫下攪拌該混合物隔夜，用 3 00 mL飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。使有機層脫水 (MgS04 )，且在真空中濃縮以得到化合物245b ( 32 g， 97% )，其不經純化即用於下一步驟中。
_ 製備化合物245c 〇 使化合物 245b( 16.1 g，65·5 mmol)及 SnCl2.2H20( 56 g，248.3 mmol )於乙酸（60 mL )與濃鹽酸溶液（60 mL ) 之混合物中的混合物回流隔夜。用CH2C12 ( 150 mLx3)萃 取該混合物。用2 N氫氧化鈉溶液（100 mLx3)洗滌合併 之有機相。用乙醚（100 mLx2)萃取合併之鹼性洗滌液， 接著用5N鹽酸溶液酸化至pH = 2。用EA(150 mLx3 )萃 取酸性水性混合物，並使合併之有機層脫水且在真空中濃 φ 縮以得到化合物245c ( 10 g，85% )，其不經純化即用於下 一步驟中。1H-NMR (400 MHz CDC13): δ 10.7 (br s，1H), 7.05-7.20 (m, 4H), 3.76 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.85-2.01 (m，2H) °
製備化合物245d 將經攪拌之 LAH ( 3·5 g，92 mmol)於 THF ( 50 mL) 699 201020256 中之溶液冷卻至0°C且添加化合物245c ( 8 g，45.5 mmol)。 搜拌該混合物隔夜’在〇°C下用水（3.5 mL )及NaOH水溶 液（10%，3.5 mL)中止反應且過濾。用EtOAc洗滌濾餅三 次’並使濾液脫水且在真空中濃縮以得到化合物245d ( 7.2 g，98%)。iH-NMR (400 MHz CDC13): δ 7.05-7.20 (m，4H)， 3.76 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 1.65-1.94 (m, 5H)。
245d
製備化合物245e
向化合物 245d( 3 g，18.5 mmol)於無水 CH2cl2( 6〇 mL) 中之溶液中添加3A分子篩（1.9 g)及pec ( 6 g，27.8 mmol)。在室溫下攪拌該混合物2小時，且TLC;顯示反應 完成。經矽藻土過濾混合物，經由Na2S〇4脫水且在真空中
向經搜拌的化合物245£( 1 ·8 g，8.7 mmol )於EtOH( 11.4 mL)與1〇( 18.3 mL)之混合物中的溶液中添加化合物245e 製備化合物245g (g ’ 8.7 mmol)及硼砂（3.31 g ’ 8.7 mmol)。回流該混 700 201020256 σ物2天。過濾該混合物，且在真空中移除濾液。將殘餘 物溶解於CHjCl2中，且過濾。蒸發溶劑，利用管柱層析純 化粗產物以得到化合物245g ( 600 mg，粗產物）。
製備化合物245i
在N2下’向化合物245g ( 300 mg，0.84 mmol)、化合 物 245h ( 247 mg，1·68 mmol)、Cs2C03 溶液（2 μ，l.OmL) 於1，4-一聘烷（4.2 mL)中之溶液中添加pd(pph3)2Cl2 ( 15 mg )。在100C下授拌該混合物6分鐘，且冷卻至室溫。在 萃取後，使有機層脫水且濃縮。利用TLC純化殘餘物以得 到化合物 245i ( 100 mg，3 1% )。h-NMR (400 MHz CDC13). δ 8.00 (m，lH)，7.74 (m，3H)，7.63 (m，1H)，7.52 (m，1H) 7.48 (m，1H)，7.06 (m，4H)，4.61-4.32 (m，1H)，3.21-3.47 (m 1H)，2.74 (m，3H)，2.58 (m，1H)，2.08 (m，1H)，1.84 (m，2H) 1.75 (m，1H)。 ’
製備化合物245j
向化合物 245ι ( 75 mg，0.20 mmol)於 CH2C12 ( 2 mL) 中之溶液中添加TiCl4( i MDCM溶液，74mg，〇 4〇mm〇i)。 在微波中在50 C下攪拌該混合物1〇分鐘。添加雙三曱基 701 201020256 碎基碳二亞胺（74mg，0_40 mmol )，且在微波中在60°C下 攪拌所得混合物10分鐘。將反應混合物傾入冰水中，用 DCM萃取，經由無水Na2S04脫水，且過濾。在真空中濃縮 濾液以得到化合物245j ( 70 mg，87.5% )。
製備化合物245及247 ❹ 向甲基羥基胺鹽酸鹽（16 mg，0.17 mmol )於無水MeOH (5 mL)中之溶液中添加NaOMe( 10%之MeOH溶液，24 mg， 0·16 mmol)及化合物 245j ( 70 mg，0.17 mmol)。在攪拌 20分鐘後，在真空中移除溶劑，且將殘餘物溶解於DCM ( 5 mL )中。過濾該混合物’且移除溶劑，利用製備型jjPLC 純化殘餘物以得到化合物245( 6.48 mg，8%)及化合物247 (1.5 mg，2% )。 化合物 245 : h-NMR (400 MHz CD3OD): δ 7.98 (m, 1H)，❹ 7.92 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.00 (m, 1H), 461-4.74 (m, 1H)S 3.47 (m, 1H), 3.33 (m, 3H), 2.78(m, 2H), 2.45-2.61 (m, 1H), 1.85-2.10 (m, 4H)，1.75 (m, 1H) ; ESI MS: m/z 451 [M+H]+。 化合物 247 : ^-NMR (400 MHz CD3〇D): δ 7.92-7.97 (m, 3H), 7.59-7.72 (m, 3H), 7.34 (m, 1H), 7.14 (m, 3H), 7.00 (m, 1H), 461-4.74 (m, 1H), 3.36 (m, 4H), 2.78 (m, 2H), 702 201020256 -. 2.45-2.61 (m, 2H), 1.85-2.10 (m, 3H), 1.75 (m, 1H)； ESI MS: . m/z 451 [M+H]+。 實施例283
製備化合物279及331
實驗數據：
製備化合物279b
將化合物 279a( 15 g，67·5 mmol)及碘化鋅（11)( 0.6 g， 1.25 mmol)於CH2C12 ( 300 mL)中之混合物冷卻至0°C， 且緩慢添加三甲基氰石夕烧（15 g，101.8 mmol )。在室溫下 攪拌該混合物隔夜，用300 mL飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌， 且使有機層脫水（MgS04 )，且在真空中濃縮以得到化合物 279b (25 g，98% )，其不經純化即用於下一步驟中。1H-NMR 703 201020256 (400 MHz CDC13): δ 7.45 (m，1H)，7·11 (m，1H)，6.85 (m， 1H)，6.71 (m，1H)，4.18 (m，2H)，2.22 (m，2H), 0.05 (m, 9H)。
製備化合物279c 將化合物 279b ( 16.2 g，65.5 mmol )及 SnCl2 ( 56 g， 248.3 mmol)於乙酸（60 mL)與濃鹽酸（60 mL)之混合
物中的混合物加熱至回流歷時3天。用CHzCl2 ( i5〇 mLx3 ) 萃取該混合物，用2 N氫氧化鈉（100 mLx3)洗條。用乙 醚（100 mLx2)萃取合併之鹼性洗滌液，接著用5 Ν鹽酸 溶液酸化至pH = 2。用ΕΑ ( 150 mLx3 )萃取酸性水性混合 物’並使合併之有機層脫水且在真空中濃縮以得到化合物 279c( 10 g’ 85%)，其不經純化即用於下一步驟中。1]H_NMR (400 MHz CDC13): δ 8.05-9.05 (m，1H)，7.20 (m，1H)， 7.05 (m, 1H), 6.85 (m, 2H), 4.21 (m, 2H), 3.51-3.74 (m, 1H), 2.01-2.31 (m, 2H)。
製備化合物279d LAH( 5.34 g，140.5 mmol) 在A下在〇°C下，向經授拌之 於THF( 100 mL)中之溶液中添加化合物279c( ，％ i8
NaOH水溶液（1 mmol )。攪拌該混合物隔夜。在〇〇c下添办 201020256 N，12 mL )，且過濾混合物。用EtOAc洗滌滤餅三次，並 使濾液脫水且濃縮以得到化合物279d ( 7.8 g，86% )。
製備化合物279e 向化合物 279d( 3 g，18.5 mmol)於無水 CH2C12( 60 mL) 中之溶液中添加3A分子篩（1.9 g)及PCC ( 6 g，27.8 mmol )。在室溫下攪拌該混合物2小時，且TLC顯示反應 完成。經矽藻土過濾混合物，經由Na2S04脫水且在真空中 濃縮以得到化合物 279e ( 1·6 g，53%)。iH-NMR (400 MHz CDC13)： δ 9.62 (m，1H), 7.82 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.05-7.21 (m, 2H), 4.50 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 2.75 (m, 2H)。
製備化合物279g 向經攪拌的化合物279f( 2.12 g，10 mmol)於EtOH( 13 mL)與H20( 21.3 mL)之混合物中的溶液中添加化合物279e (1.6 g，10 mmol)及蝴砂（3.81 g，10 m.mol )。使該混合物 回流隔夜。過濾該混合物，且在真空中移除濾液。將殘餘 物溶解於CH2C12中。在過濾後，蒸發溶劑，利用管柱層析 純化粗產物以得到化合物279 g ( 600 mg，粗產物）。 705 201020256
在N2下，向化合物279g ( 100 mg，280 mmol )、化合 物 279h( 61.74 mg，420 mmol )、Cs2C〇3 溶液（2 Μ，1.5mL ) 於1,4-二聘烷（4 mL)中之溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2 ( 25 mg )。在100°C下攪拌該混合物20分鐘，冷卻至室溫，脫水 且濃縮。利用製備型TLC純化殘餘物以得到化合物279i( 30 〇 mg，粗產物）。
製備化合物279j 向化合物 279i ( 30 mg，0.079 mmol )於 CH2C12 ( 1 mL )
中之溶液中添加TiCl4 ( 1 M DCM溶液，0.157 mL，0.157 mmol)。在微波中在50°C下攪拌該混合物10分鐘，且添加 雙-三曱基矽基碳二亞胺（0.039 mL，0.174 mmol)。在微波 中在60°C下攪拌所得混合物10分鐘，傾入冰水甲，用DCM 萃取。經由無水Na2S04使合併之有機相脫水且過濾。濃縮 滤液以得到化合物279 j (30 mg，粗產物）。
279j
MeNH〇H-HCI , NC 706 201020256 製備化合物279及331 序白甲基經基胺鹽酸鹽（6.2 mg，0.074 mmol)於無 水MeOH (2 mL)中之溶液中添加Na〇Me ( 1〇% ( wt %) 之 MeOH 溶液 ’ 3.6 mg，0.067 mmol)及化合物 279j( 30 mg， 0.074 mmol )。在至溫下挽摔2〇分鐘後，在真空中移除溶 劑。將該殘餘物溶解於DCM(5mL)中，且過濾該混合物。 移除溶劑，且利用製備型HPLC純化殘餘物以得到化合物 279 ( 2.03 mg ’ 6%)及化合物 331 ( 1·12 mg，4%)。 ® 化合物 279 : h-NMR (400 MHz CD3OD): δ 7.91 (m, 3H)， 7.55- 7.62 (m，3Η)，7·22 (m，1Η)，7.01 (m，2Η)，6.71 (m，2Η)， 4.51 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.33 (m, 3H), 2.88(m, 1H), 2.55- 2.61 (m, 1H), 2.33(m, 1H), 2.05 (m, 2H) ； ESI MS: m/z 453 [M+H]+。 化合物 331 : h-NMR (400 MHz CD3OD): δ 7.88 (m，3H), 7.51-7.63 (m, 3H), 7.19 (m, 1H), 7.01-7.32 (m, 2H),
6.70-6.82 (m, 2H), 4.57 (m, 1H), 4.13-4.25 (m, 2H), 3.42 (m, ❹ 3H), 2.88-3.05(m，1H)，2.33-2.61(m，3H)，2·05 (m，2H) ; ESI MS: m/z 453 [M+H]+。 實施例284 製備化合物396 707 201020256
396a 396 b
CN C^B(〇H)2 396B
CN
PdCI2{PPh3)2, 〇s2C03 二聘统,100°C,30mki TMSN=C=NTMS --j τια4, cH2a2 實驗數據
向經授拌之化合物396a( 0.64 g，5 mmol )於MeOH( 40 mL )中之溶液中添加化合物396A (0.72 g，3.3 mmol )及 吡咯啶（0.41 mL )。使該混合物回流隔夜。TLC顯示反應完 成，且在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解於EtOAc( 100 mL) 中，用鹽水（60 mL)洗務，經由Na2S〇4脫水且濃縮。利 用製備型TLC (石油醚：EA = 5:1 )純化殘餘物以得到呈黃 色固體之化合物 396b( 359 mg，產率 22°/〇)。1H-NMR (CDC13 400 MHz): δ 7.91 (s, 1Η), 7.49-7.52 (d, 1H), 6.80-6.83 (d, 1H), 3.96-4.04 (t, 1H), 3.62-3.67 (dd, 1H), 2.51-2.69 (dd, 2H), 1.87-1.97 (t, 2H), 1.58-1.68 (m, 1H), 1.33-1.37 (d, 1H), 1_27 (s, 3H), 1.12 (s，3H)。
CN
PdCb(PPh3)2l CS2CO3 二聘烧，100&C, 30 min 201020256 在 N2下，向化合物 396b ((124 mg，0.38 mmol)、3-氰基苯基硼酸（112 mg’0.76 mmol )、Cs2C03( 2 Μ，2_25 mL ) 於1，4-二聘烷（4 mL)中之溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2 ( 37 mg )。在微波中在100°C下攪拌該混合物30分鐘，冷卻至室 溫，TLC顯示反應完成。在處理及利用製備型TLC (石油 醚：EA = 5:1 )純化後，獲得呈白色固體之化合物396c ( 118 mg，89%)。i-NMR (CDC13 400 MHz): δ 8.01 (s，1H)， 7.72-7.78 (t, 2H), 7.63-7.67 (ds 1H), 7.55-7.57 (d, 1H),
7.45-7.50 (t，1H)，7.02-7.05 (d, 1H)，4.01-4.10 (t，1H)， 3.65-3.72 (m, 1H), 2.57-2.76 (q, 2H), 1.92-2.03 (t, 1H), 1.37-1.49 (m，1H), 1.32 (s，3H)，1.14 (s，3H)。
向化合物 396c ( 60 mg ’ 0.173 mmol )於 CH2C12 ( 4mL) 中之溶液中添加TiCl4 ( 1 M CH2C12溶液，0.22 mL，0.224 mmol )。在室溫下攪拌該混合物i小時，添加雙_三甲基矽 基碳二亞胺（ 0.085 mL，0.3 8 mmol )，且在室溫下授拌所得 混合物隔夜。TLC顯示反應完成，將反應混合物傾入冰水 (12 mL )中’且用 CH2C12( 20 mL><2 )萃取。經由無水 Na2S04 使合併之有機相脫水且過濾。濃縮濾液以得到呈白色固體 之化合物396d ( 66 mg，粗產物，1〇〇%)，其不經純化即直 接用於下一步驟中。 709 201020256
向 MeNHOH.HCl ( 7.2 mg，0.086 mmol)於無水 MeOH (3 mL )中之溶液中添加MeONa( 10%之MeOH溶液，40 mg， 0.077 mmol)及化合物 396d(32 mg，0.086 mmol ) ° 在室 溫下攪拌30分鐘後，TLC顯示反應完成。在減壓下移除溶 劑，且將殘餘物溶解於CH2C12( 10 mL)中。過濾該混合物， 且濃縮濾液。利用製備型TLC及製備型HPLC純化殘餘物 ® 以得到呈白色固體之化合物396 ( 3.94 mg，產率11%)。 ^-NMR (CD3OD 400 MHz): δ 7.87-7.91 (t, 2H), 7.67-7.68 (s, 2H), 7.56-7.63 (m, 2H), 6.95-6.98 (d, 1H), 4.17-4.25 (m, 0.6H), 3.95-4.01 (t, 0.4H), 3.68-3.74 (m, 0.6H), 3.58-3.65 (m, 0.4H), 3.10 (s, 3H), 1.75-2.38 (m, 4H), 1.54-1.74 (m, 2H), 1.52 (s, 1.4H), 1.34 (s, 1.6H), 1.23 (s, 1.4H), 1.65 (s, 1.6H) ; ESI MS: 419 [M+H]+。 實施例285 製備化合物206 710 201020256
實驗數據：
製備化合物206b 將化合物 206a( 0.5 g，1·48 mmol)、KCN( 193 g，3 mmol)
及（NH4)2C03 ( 1.1 g，11 mmol)於甲醯胺（34 mL)與 DMF (3 mL )之混合物中的混合物在微波反應器中在110°C下加 熱2小時。冷卻該反應混合物且傾入冰水中。用濃鹽酸溶 液酸化混合物。過濾所得沈澱，用水洗滌兩次且溶解於乙 酸乙酯中。經由Na2S04使有機溶液脫水並過濾。在真空中 濃縮濾液，且利用矽膠管柱純化殘餘物以得到化合物206b (480 mg，60%)。W-NMR (400 Hz CDC13): δ 7_30 (m，1H)， 7.29 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.96 (m5 1H), 3.75 (m5 2H), 2.11 (m, 5H), 1.93 (m，1H), 1.67 (m, 7H)。 711 201020256
勞森試劑
製備化合物206c 將化合物206b ( 360 mg，0·89 mmol )及勞森試劑（358 mg，0.89 mmol)於無水1，4-二聘烧（5 mL )中之懸浮液在 微波中在120°C下加熱0.5小時。在真空中濃縮該混合物， 且利用TLC純化殘餘物以得到化合物206c( 114 mg，40%)。
製備化合物206d 向化合物 206c( 100 mg，0.24 mmol )於 MeOH( 25 mL ) 中之溶液117添加NaOH溶液（0.5 mL，0.3 mol，0.6 N水溶 液）及Mel ( 240 mg，1.7 mmol )。在微波反應器中在60°C 下加熱該反應混合物15分鐘且在真空中濃縮。利用製備型 TLC純化殘餘物以得到化合物206d ( 47 mg，44% )。
製備化合物206e
在一試管中，將化合物 206d ( 47 mg，0· 1 mmol )、NH4I 201020256 (38 mg，0.26 mmol)於 NH3/EtOH ( 4 mi ,< χΤ、 ^ N)中之溶液 在微波反應器中在120°C下加熱2小時。在冷卻後， 中濃縮該混合物，利用製備型TLC純化殘餘物以得 物 206e ( 20 mg，47%)。 口
φ 製備化合物206 向於10 mL試管中之化合物5 (20 mg，0.048 mmol) 於1，4-二腭烷（1 mL)中之溶液中添加pd(pph3)2Cl2( 8 mg， 0.011 mmo)、Cs2C03( 2 Ν’ 0.3 mL)及 3-氰基苯基硼酸（1〇 mg，0.068 mmol)。在微波反應器中在i2〇°C下加熱該混合 物20分鐘，在真空中濃縮，利用製備型TLC及HPLC純化 殘餘物以得到化合物206( 5.26 mg，25%)。W-NMR (400 Hz CD3OD): δ 7.80-8.00 (m, 2Η), 7.50-7.65 (m, 3H), 7.30-7.50 ❿ （m，1H)，7.00-7.10 (m，1H)，4.40-4.50 (m，1H)，3.95-4.05 (m， 1H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.30-3.35 (m, 1H), 3.20-3.25 (s, 2H)，2.30-2.45 (m，1H)，2.00-2.20 (m，3H)，1.65-1.85 (m， 6H) ; ESI MS: m/z=443 [M+H]+。 實施例286 製備化合物422 713 201020256
LAH —►
422b 製備化合物422b 在 〇°C 下，向 LAH ( 640 mg，16·8 mmol)於 20 mL 無 水THF中之溶液中逐滴添加化合物422a ( 2 g，11.2 mmol ) 於THF ( 10 mL )中之溶液，且在室溫下攪拌該反應混合物 2小時。用7 mL H20及7 mL 10% NaOH溶液中止反應。過 濾溶液，且濃縮濾液以得到化合物422b ( 1.8 g，100%)。 4 NMR (400 MHz CDC13): δ 7·12 (m，2H)，6.87 (m，2H)， 4.34 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.53 (m, 13H), 2.29 (m, 1H)。
422b 422c 製備化合物422c 向化合物 422b( 970 mg，5 _99 mmol )於 DCM(25 mL ) 714 201020256 中之溶液中添加3A分子篩（50〇 mg)及PCC ( 1.94 g，8.98 mmol )。在室溫下攪拌該反應混合物2小時，過濾，用DCM 洗滌，脫水且濃縮以得到化合物422c ( 681 mg，71%)。4 NMR (400 MHz CDC13): δ 7.04-7.22 (m, 2Η), 6.73-6.88 (m, 2H)，2.91-3.13 (m，3H)，1·31-4·42 (m，2H)。
φ 製備化合物422d 向化合物 422c ( 681 mg，4.23 mmol)於 H2O ( 6 mL ) 與EtOH ( 3 ·6 mL )之混合物中的溶液中添加1-(5-漠-2-經 基苯基）乙酮（1.09 mg，5.08 mmol)及蝴砂（2.42 mg，6.35 mmol )。回流該反應混合物隔夜，冷卻且過濾。移除EtOH， 且用DCM ( 30 mLx3)萃取水層。使有機層脫水，濃縮且 利用製備型TLC純化以得到化合物422d ( 170 mg ’ 11%)。 NMR (400 MHz CDC13): δ 7.92 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), ❹ 7.06 (m，2H)，6·72_6·88 (m，3H)，4.45 (m，1H)，4.22-4.38 (m， 1H)，4.08 (m，1H)，2.95 (m，1H)，2.52-2.89 (m，3H)，2.46 (m， 1H)。
製備化合物422e 在N2下在10 mL燒瓶中，依次以化合物422d( 90 mg ’ 0.25 mmol)於 1,4-二腭烷（1,5 mL)中之溶液、Cs2C03 溶 715 201020256 液（2 N ’ 0.25 mL )及 3 -氰基苯基颁酸（37 mg，0.5 mmol ) 處理Pd(PPh3)2Cl2 ( 10 mg )。在N2下，在微波中在100。(：下 加熱該混合物10分鐘。在真空中濃縮有機層，且利用製備 型TLC純化殘餘物以得到化合物422e ( 75 mg，78% )。4 NMR (400 MHz CDC13)： δ 8.03 (s, 1Η), 7.77 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 6.99-7.11 (m, 3H), 6.72-6.88 (m, 2H), 4.49 (m, 1H), 4.11-4.30 (m, 2H), 2.62-3.03 (m，4H)，2.48 (m，1H)。
製備化合物422f
在室溫下在15分鐘内，向化合物422e ( 85 mg，0.22 mmol )於無水CH2C12 (5 mL)中之溶液中逐滴添加丁丨匸“ (1 M DCM溶液，0.44 mL )。攪拌該混合物i小時，且逐滴 添加雙-三甲基矽基碳二亞胺（125 mg，0·66 mmol)。搜摔 所得混合物隔夜，傾入冰水中且用CHaCh萃取。用鹽水洗 滌合併之有機層，經由NazSCU脫水，過濾且濃縮以得到化 合物422f ( 1〇〇 mg，粗產物），其不經進一步純化即用於下 一步驟中。
製備化合物422 716 201020256 ， 在室溫下，向 MeNHOH.HCl ( 21 mg，0.25 mmol)於 • 無水MeOH ( 3 mL)中之溶液中添加NaOMe ( 10%之MeOH 溶液，122 mg，0.225 mmol)及化合物 422f ( 100 mg，0.25 mmol )。在攪拌10分鐘後，在真空中移除溶劑。將殘餘物 溶解於CH2C12中且過濾。濃縮濾液，利用製備型TLC及 HPLC純化殘餘物以得到化合物422( 5_5 mg，5%)。1H NMR (400 MHz CD3OD): δ 7.98 (m，3H)，7.66 (m，3H)，7·09 (m， 3H), 6.81 (d, 2H), 4.46 (m, 2H), 4.17 (m, 1H), 3.43 (m, 3H), ❿ 2.70-3.09 (m, 3H), 2.49 (m, 1H), 2.11 (m, 1H) ； ESI MS: m/z 452 [M+H]+ ° 實施例287 製備化合物2 1 9
製備化合物219 在 N2 下’將化合物 219a (30 mg，0.079 mmol )、3,5-二氯苯基硼酸（22 mg，0.12 mmol )、Cs2C03 溶液（2 Μ， 0.3 mL)及 Pd(PPh3)2Cl2 ( 5 mg)於 1，4_二聘烷（1 mL)中 之混合物在120°C下攪拌15分鐘。在真空中濃縮該反應混 合物，利用製備型TLC及HPLC純化殘餘物以得到化合物 219 ( 1·85 mg，5%)。W-NMR (400MHz CD3OD)·· δ 7.91 (m， 1H), 7.67 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 717 201020256 4.18 (m, 0.3H), 3.82 (m, 0.7H), 3.58 (m, 2H), 3.37 (m, 3H), 3.16 (m, 0.6H), 2.48 (m, 0.4H), 1.95-2.20 (m, 2H), 1.41-1.96 (m, 3H)，1.21 (m, 3H); ESI MS: m/z 448 [M + H]+。 實施例288
Ο 實驗數據：
371a
TMSN=C=NTMS TiCl4, DCM
製備化合物371b 向化合物 371a( 100 mg ’ 0.32 mmol )於 CH2Cl2( 1 5mL ) 中之溶液中添加TiCl4 ( 1 M DCM溶液，0·65 mL，0.65 mmol )。在室溫下攪拌該混合物1小時。添加雙-三曱基矽 基碳二亞胺（0.157 mL，0.704 mmol)，且攪拌所得混合物 隔夜。將反應混合物傾入冰水中，用DCM萃取，經由無水 Na2S04脫水，過濾且濃縮以得到化合物371b ( 30 mg， 28%)。 718 201020256
MeNHOH.HQ
製備化合物371c
在室溫下向甲基羥基胺鹽酸鹽（7_56 mg，0_ 090 mmol) 於無水MeOH( 2 mL)中之溶液中添加NaOMe( 10%之MeOH 溶液，0.045 mL )，接著添加化合物371b ( 30 mg，0·09 mmol )。在攪拌25分鐘後，在真空中移除溶劑，且將殘餘 物再溶解於DCM ( 50 mL )中。過濾混合物，且移除溶劑。 利用TLC純化殘餘物以得到化合物371c ( 20 mg，59% )。 ^-NMR (400 MHz CDC13)： δ 7.45 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.32-3.52 (m, 2H), 3.00 (m, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.3 (m, 3H), 2.11-2.2 (m, 2H), 1.22 (m, 3H)。
製備化合物371 在 Ar2 下，將化合物 371c (20 mg，0.052 mmol )、3,5-二氣苯基硼酸（14.7 mg，0.078 mmol )、Cs2C03 溶液（2 Μ， 0.300 mL)及 Pd(PPh3)2Cl2 ( 5 mg)於 1，4-二聘烷（1 mL) 中之混合物在微波中在120°C下攪拌18分鐘。在真空中濃 縮該反應混合物，且利用製備型TLC及HPLC純化殘餘物 以得到化合物 371 ( 1.50 mg，7% )。h-NMR (400 MHz 719 201020256 CD3〇D): δ 8.00 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.55(m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 3.88-4.20(m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.33(m, 3H), 2.55-2.72 (m, 2H), 1.80-2.22 (m, 2H), 1.50-1.88 (m, 2H)，1.3 (m，3H) ; ESI MS: m/z 448 [M+H]+。 實施例289 製備化合物274
在 Ar2 下’將化合物 274a (25 mg，0.116 mmol )、3 -氣-5-甲氧基苯基棚酸（43.15 mg，0.232 mmol )、CS2CO3 溶 液（2 Μ，0.375 mL)及 Pd(PPh3)2Cl2 ( 6_25 mg)於 1，4-二 聘烷（1 mL )中之混合物在微波中在120°C下攪拌15分鐘。 在真空中濃縮該反應混合物，利用製備型TLC及HPLC純 化殘餘物以得到化合物274 ( 1.17 mg，6% )。h-NMR (400 MHz CD3OD): δ 7.66-7.91 (m, 3H), 7.55 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 3.88-4.20 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.33(m, 3H), 2.55-2.72 (m, 2H), 1.80-2.22 (m, 2H), 1.50-1.88 (m, 2H), 1.30 (m, 3H) ； ESI MS: m/z 444 [M+H]+ 〇 實施例290 製備化合物232 720 201020256
232a 在 Ar2 下’將化合物 232a ( 25 mg，0.066 mmol )、3-氣-5-氟苯基硼酸（23 mg’ 0.132 mmol)、Cs2C03 溶液（2 M， 0.325 mL)及 Pd(PPh3)2Cl2( 6.25 mg)於 1，4-二腾烷（1.2 mL) 中之混合物在微波中在120°C下攪拌15分鐘。在真空中濃 縮該反應混合物’利用製備型TLC及HPLC純化殘餘物以 得到化合物 232( 2.65 mg，9%)。i-NMR (400 MHz CD3OD): δ 7.00 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.55(m, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.00-6.20 (m, 2H), 2.88-3.20 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.50 (m, 3H), 1.55-2.21 (m, 1H), 1.00-1.18 (m, 2H), 0.55-1.04 (m, 3H)，0_3 (m，3H) ; ESI MS: m/z 432 [M+H]+。 ❹ 實施例291 製備化合物298
氣-5-氟苯基硼酸（32 mg，0.184 mmol)、Cs2C03 溶液（2 Μ， 0.525 mL)及 Pd(PPh3)2Cl2 ( 9 mg)於 1，4-二聘烷（1.8 mL) 中之混合物在微波中在120°C下攪拌15分鐘。在真空中濃 縮該反應混合物，利用製備型TLC及HPLC純化殘餘物以 721 201020256 得到化合物 298( 2.73 mg，7%)。i-NMR (400 MHz CD3OD): δ 7.00 (m，1H)，6.75 (m，1H)，6.55(m，1H)，6.45 (m，1H)， 6.00-6.20 (m, 2H), 2.88-3.20 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.50 (m, 3H), 1.55-2.21 (m, 1H), 1.00-1.18 (m, 2H), 0.55-1.04 (m, 3H), 0.3 (m, 3H) ； ESI MS: m/z 432 [M+H]+ ° 實施例292 製備化合物236
在 N2 下，將化合物 236a ( 30 mg，0_079 mmol)、3-氣 苯基硼酸（18 mg，0.12 mmol)、Cs2C03 溶液（2 Μ，0.3 mL) 及Pd(PPh3)2Cl2 ( 5 mg)於1，4-二聘烷（1 mL)中之混合物 在100°C下攪拌15分鐘。在真空中濃縮該反應混合物，利 用製備型TLC及HPLC純化殘餘物以得到化合物236( 2.16 mg» 10%)- 'H-NMR (400 MHz CD3OD): δ 7.85 (m, 1H)S 7.67 ❹ (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 4.19 (m, 0.3H), 3.86 (m, 0.7H), 3.58 (m, 2H), 3.36 (m, 3H), 3.16 (m, 0.6H), 2.48 (m, 0.4H), 2.12 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.41-1.74 (m, 2H), 1.18 (m, 3H) ； ESI MS: m/z 414 [M+H]+。 實施例293 722 201020256 製備化合物3 0 3
在 Ar2 下，將化合物 303a ( 30 mg，0.079 mmol)、3-氣苯基蝴酸（25 mg，0.159 mmol )、Cs2C03( 2 Μ，0.45 mL ) 及 Pd(PPh3)2Cl2 ( 7.5 mg)於 1，4-二腭烷（1.5 mL)中之現 合物在微波中在120°C下攪拌15分鐘。在真空中濃縮該反 應混合物’利用製備型TLC及HPLC純化殘餘物以得到化 合物 303( 2.78 mg，8%)。h-NMR (400 MHz CD3OD): δ 7.91 (m, 1H), 7.33-7.67(m, 5H), 7.10 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.52(m5 2H), 3.33 (m, 3H), 266-2.71(m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.80-2.22 (m, 2H), 1.50-1.77 (m, 2H), 1.3 (m, 3H) ； ESI MS: m/z 414 [M+H]+。 實施例294 製備化合物249
在 Αγ2 下，將化合物 249a (20 mg，0.052 mmol )、3-氣-4 -氟苯基爛酸（18.27 mg，0.105 mmol )、Cs2C03 ( 2 Μ， 0.300 mL)及 Pd(PPh3)2Cl2 ( 5 mg)於 1，4-二嘴烷（1 mL) 723 201020256 中之混合物在微波中在120°C下攪拌15分鐘。在真空中濃 縮該反應混合物’利用製備型TLC及HPLC純化殘餘物以 得到化合物 249( 2.88 mg，13%)。iH-NMR (400 MHz CD3〇D): δ 7.66-7.91 (m, 3H), 7.55 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 3.88-4.20(m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.33(m, 3H), 2.55-2.72 (m, 2H), 1.80-2.22 (m, 2H), 1.50-1.88 (m, 2H), 1.3 (m, 3H) ; ESI MS: m/z 432 [M+H]+。
實施例295 製備化合物330
在 Ar2 下’將化合物 330a (30 mg，0.079 mmol)、3-氣-4-氟苯基硼酸（27 mg，0.157 mmol)、Cs2C03 溶液（2 Μ， 0.450 mL)及 Pd(PPh3)2Cl2( 7.5 mg)於 1，4-二聘烷（1.5 mL) 中之混合物在微波中在12(TC下攪拌15分鐘。在真空中濃 縮該反應混合物，利用製備型TLC及HPLC純化殘餘物以 得到化合物 330( 2.02 mg，7%)。h-NMR (400 MHz CD3〇D): δ 7.66-7.91 (m，3H)，7.55(m，1H)，7.35 (m，1H), 7.00 (m， 1H), 3.88-4.20(m， 1H), 3.50 (m，2H), 3.33(m, 3H), 2.55-2.72 (m, 2H), 1.80-2.22 (m, 2H), 1.50-1.88 (ms 2H), 1.3 (m，3H) ; ESI MS: m/z 432 [M+H]+。 724 201020256 '* 實施例296 製備化合物208
NcJ^B〇°^ NC
Pd(PPh3)2CI2 Cs^〇3 在 Ar2 下，將化合物 296a (20 mg，0.047 mmol)、3-氣 -5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二聘硼口東-2-基）苯曱腈（24.6 11^， 0-094 mmol )、Cs2C03 溶液（2 Μ，0.300 mL )及 Pd(PPh3)2Cl2 ❹ （5 mg)於1，4-二腭烷（1 mL)中之混合物在微波中在120 C下挽拌20分鐘。在真空中濃縮該反應混合物，且利用製 備型TLC及HPLC純化殘餘物以得到化合物208( 1.15 mg， 5%)。i-NMR (400 MHz CD3OD)·· δ 8.00 (m，3H)，7.71 (m， 2H), 7.35 (m, 1H), 7.00 (m, 4H), 4.66 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.38 (m, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.40-2.61 (m, 2H), 2.01 (m, 3H), 1.75 (m, 1H) ； ESI MS: m/z 485 [M+H]+ 〇
實施例297 製備化合物198
向化合物 198a ( 20 mg ’ 0.047 mmol)、3-氟-5-(4,4,5,5- 四甲基-l，3,2_二曙硼口柬-2-基）笨甲腈（17lng，0.071mmol) 725 201020256 及 Cs2C03 溶液（2 Μ，0.3 mL)於[1，4]-二聘烧（0.7 mL )中 之溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(0.5 mg)。在微波中在120°C下 加熱該混合物15分鐘。在真空中濃縮該反應混合物以得到 殘餘物，利用製備型TLC及HPLC純化該殘餘物以得到化 合物 198 ( 3.13 mg，14%)。h-NMR (400 MHz CD3OD): δ 8.01 (s, 1Η), 7.85 (m5 1H), 7.75 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.17 (m, 3H)S 7.02 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.40 (ms 1H), 3.30 (m, 3H), 2.81 (s, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.06 (m，3H), 1.75 (s，1H) ; ESI MS: m/z 469 [M + H]+。 實施例298 製備化合物240
在Ar2下，依次以化合物298a ( 20 mg，0.047 mmol ) 於[1，4]二腭烷（1 mL)中之溶液、Cs2C03 溶液（2 M，0.3 mL) 〇 及 3-氣-5-氟苯基蝴酸（12 mg’0.07 mmol )處理 Pd(PPh3)2Cl2 (10 mg)。在微波中在120°C下加熱該混合物15分鐘，且在 真空中濃縮。利用製備型TLC及HPLC純化殘餘物以得到 化合物 298 ( 7.7 mg，34%)。iH-NMR (400 MHz CD3OD): δ 6.95-7.91 (m, 10Η), 4.65 (m, 1H),. 3.45 (m, 1H), 3.35 (m, 3H)，2.82 (m，2H)，2.45 及 2.65 (d，1H)，2.00 (m，4H)，1.75 (m，1H) ; ESI MS·· m/z 478 [M+H]+。 726 201020256 實施例299 製備化合物239
在 N2 下，將化合物 299a ( 20 mg，0.047 mmol)、3-氣 ❹ 苯基硼酸（14 11^，0.07 111111〇1)、€82(：03溶液（2]^，0.3 1111〇 及Pd(PPh3)2Cl2 ( 5 mg)於1，4·二聘烷（1 mL)中之混合物 在120°C下攪拌15分鐘。在真空中濃縮該反應混合物，且 利用製備型TLC及HPLC純化殘餘物以得到化合物299。 ^H-NMR (400 MHz CD3〇D): δ 7.86 (m, 1Η), 7.62 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.12 (m, 3H), 6.96 (m, 1H), 4.76 (m, 0.5H), 4.64 (m, 0.5H), 3.42 (m, 1H), 3.34 (m, 3H), 2.82 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.02 (m, 4H), 1.74 (m, 1H)； ESI © MS: m/z 460 [M+H]+。 實施例300
在 N2 下，將化合物 235a ( 20 mg，0.047 mmol )、3-氣 727 201020256 -4-氟苯基硼酸（12 mg，0.07 mmol)、Cs2C〇3 溶液（2 Μ， 、 0.3 mL)及 Pd(PPh3)2ci2 ( 5 mg)於 1,4-二聘烷（1 mL)中 之混合物在12(TC下攪拌15分鐘。在真空中濃縮該反應混 合物’且利用製備型TLC及HPLC純化殘餘物以得到化合 物 235 ( 2.7 mg，12%)及化合物 252 ( 1.12 mg，5%)。 化合物 235 : 1H-NMR (400 MHz CD3OD): δ 7.87 (m，1H)， 7.72 (m, 2H)m, 7.53 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.16 (m, 3H), 7.02 (m, 1H), 4.62-4.82 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.83 (m, 2H), 2.42-2.68 (m, 1H), 1.85-2.18 (m, 4H), 1.78 (m, Q 1H) ; ESI MS: m/z 478 [M+H]+ o 化合物 252 : iH-NMR (400 MHz CD3OD): δ 7.78 (m, 1H), 7.38-7.66 (m, 3H), 7.22 (m, 2H), 7.06 (m, 3H), 6.92 (m, 1H), 4.48-4.67 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.37 (m, 3H), 2.71 (m, 2H), 2.24-2.51 (m, 1H), 1.80-2.08 (m, 4H), 1.48 (m, 1H)； ESI MS: m/z 478 [M+H]+。
實施例301 製備化合物201及221
在Ar2下在1〇 mL試管中，依次以於1,4-二聘烧（2 mL ) 中之化合物 201a ( 21 mg ’ 0.05 mmol )、Cs2C〇3 溶液（2 N ’ 0.3 mL)及3-氰基-4-氟苯基硼酸（22 mg，0.13 mmol)處 728 201020256 ' 理Pd(PPh3)2Cl2 ( 10 mg)。在微波中在120°C下加熱該混合 * 物20分鐘，在真空中濃縮，且利用製備型TLC及HPLC純 化以得到化合物201 ( 1.90 mg，3.4%)及化合物221 ( 1.25 mg，2.9% ) 〇 化合物 201 : iH-NMR (400 MHz CD3OD): δ 7.91-8.04 (m， 3Η), 7.65-7.71 (m, 1H), 7.33-7.48 (m, 2H), 7.11-7.20 (m, 3H), 6.95-7.06 (m, 1H), 4.52-4.62 (m, 1H), 3.48-3.52 (m, 1H), 3.33-3.40 (m, 3H), 2.79-2.90 (m, 2H), 2.40-2.65 (m, ❹ 1H), 1.85-2.16 (m, 4H), 1.70-1.82 (m, 1H)； ESI MS: m/z 47〇 [M+H]+。 化合物 221 : 1H-NMR (400 MHz CD3OD): δ 7.91-8.02 (m， 3H), 7.66-7.69 (m, 1H), 7.33-7.44 (m, 2H), 7.11-7.15(m> 3H), 6.98-7.07(ιη, 1H), 4.58-4.65(m, 1H), 3.45-3.52 (m, lH), 3.33-3.43 (m, 3H), 2.75-2.83 (m, 2H), 2.41-2.62 (m, lH), 1.92-2.16 (m, 4H)，1.71-1.80 (m，1H); ESI MS: m/z 470 [M+H]+。 實施例302 製備化合物180
Pd(PPh3)2〇2 CS2CO3
在 Ar2 下，將化合物 1 ( 20 mg，0·048 mmol )、3,5- 729 201020256 氣基苯基蝴酸（16mg，0.094 mmol)、Cs2C03 溶液（2 Μ， 〇.300 mL)及 Pd(Pph3)2Cl2 ( 8 mg)於 1,4-二聘烷（1 mL) 中之混合物在微波中在12(TC下攪拌18分鐘。在真空中濃 縮該反應混合物’利用製備型TLC及HPLC純化殘餘物以 得到化合物 180( 2.78 mg，(400 MHz CD3〇d): δ 8.29 (s，2H)，8.06 (d，2H)，7.74 (m，1H)，7.30 (m，1H)， 7.15 (m，3H), 7.00 (m，1H)，4.63 (m，1H)，3.40 (m，1H)， 3.30 (m, 3H), 2.80(m, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.08 (m，3H), 1.75 (m, 1H) ; ESI MS: m/z 476 [M+H]+。 實施例303 製備化合物278
實驗數據
製備化合物278b 向化合物 278a( 2 g，12.5 mmol )於無水 CH2C12( 40 mL ) 730 201020256 中之溶液中添加3人分子篩（1.3 g)及PCC ( 4.05 g，18.75 mmol)。在室溫下攪拌該混合物2小時。一旦反應完成後， 即經矽藻土過濾混合物，經由Na2S04脫水且在真空中濃縮 以得到化合物278b ( 1.4 g，68%)。
製備化合物278d 向經攪拌的化合物278c( 1.8 g，8.7 mmol)於EtOH( 11.4 mL )與H20 ( 1 8.3 mL )之混合物中的溶液中添加化合物2 (1.4 g，8.7 mmol )及硼砂（3.31 g，8.7 mmol )。回流該混 合物2天，過濾且在真空中濃縮。利用管柱層析及製備型 HPLC純化粗產物以得到化合物278d ( 600 mg，20% )。
製備化合物278e 向化合物 278d ( 356 mg，1 mmol )於 CH2C12 ( 25 mL ) 中之溶液中添加TiCU ( 1 M DCM溶液，2 mg，2 mmol )。 在室溫下攪拌該混合物60分鐘。添加雙-三甲基矽基碳二亞 胺（372 mg，2 mmol )，且攪拌所得混合物隔夜。將反應混 合物傾入冰水中，用DCM萃取。經由無水Na2S04使合併 之有機相脫水且過濾。濃縮濾液以得到化合物278e ( 300 mg，79% )。 731 201020256
278θ
製備化合物278f 在室溫下’向曱基羥基胺鹽酸鹽（66 mg，0.79 mmol ) 於無水MeOH ( 10 mL)中之溶液中添加NaOMe ( 10%之 MeOH 溶液，38.4 mg，0.71 mmol)及化合物 278e( 300 mg， 〇·79 mmol)。在攪拌20分鐘後，在真空中移除溶劑。將殘 餘物溶解於DCM ( 5 mL )中。過濾該混合物，且移除溶劑。 利用製備型TLC純化殘餘物以得到化合物278f ( 28〇 mg， 83〇/〇) 〇 ^H-NMR (400 MHz CDC13): δ 7.53 (m5lH), 7.27 (m, 2H)} 7.08 (m, 3H), 6.65 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.05 (m, 3H), 2.74 (m, 3H), 2.18 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.75 (m, 1H) 〇
❹ 製備化合物278 尽在N2下’向化合物278f(2〇叫，0.05随〇1)、3-氣-5- 甲氧基苯基獨酸（！ 8.6 mg ’ ! _〇1)、Cs2c〇3溶液。m， 0.5 mL)於 ι，4-二曙貌（1 )中 τ 容液中添加pd(pph3)2Ci2 (5 1^)〇在10(rc下攪拌該混 »初δ刀鐘。在冷卻至室溫後， 使有機層脫水且濃縮以得到殘 j竦餘物，利用製備型HPLC純化 732 201020256 該殘餘物以得到化合物278( 2.20 mg，10%)。iH-NMR (400 MHz CD3OD): δ 7.86 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.11 (m, 3H), 7.01 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 461-4.74 (m, 1H), 3.81-4.08 (m, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.33 (m, 3H), 2.78(m, 2H), 2.45-2.61 (m, 1.4H), 1.85-2.10 (m, 3.6H), 1.75 (m，1H) ; ESI MS: m/z 490 [M+H]+。 實施例304 © 製備化合物269
在N2下在10 mL燒瓶中，依次以於1，4-二聘烷（1 mL) 中之化合物 269a( 20 mg，0.047 mmol)、Cs2C03 溶液（2 N， 0.1 mL)及3_氟_5_(三氟甲基）苯基硼酸（19.5 mg，0_094 Q mmol )處理pd(PPh3)2Cl2 ( 5 mg )。在N2下，在微波中在 12(TC下加熱該混合物20分鐘，且在真空中濃縮該反應混 合物，利用製備型TLC及HPLC純化殘餘物以得到化合物 269 ( 5.1 mg，21%)。4 NMR (400 MHz CD3OD): δ 7.98 (s， 1Η), 7.69 (m, 3H), 7.39 (d, 2H), 7.08 (m, 4H), 4.67 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.36 (m, 3H), 2.81 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.10 (m, 4H), 1.73 (m, 1H), 1.38 (m, 1H) ； ESI MS: m/z 512 [M+H]+。 733 201020256 實施例305 製備化合物226
226a 226b 226c 226d 226β
實驗數據：
製備化合物226b
在 0°C 下，向化合物 226a (20 g，151 mmol)及 1.9 g 埃化鋅於400 mL二氯甲烧中之溶液中添加15 g( 151 mmol ) 氰基三甲基矽烷。在攪拌隔夜後，使該混合物升溫至室溫， 用300 mL飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，脫水，過濾且在真空 中濃縮以得到化合物226b ( 26.84 g，77%)。iH NMR (400 MHz CDC13)： δ 7.35-7.40 (m, 1Η), 7.02-7.21 (m，3H)， 2.79-2.90 (m, 2H), 2.48-2.55 (m, 1H), 2.23-2.28 (m, 1H), 0.01-0.19 (m，9H)。 734 201020256
226b 226c 製備化合物226c
使化合物 226b(26_84 g，116 mmol)及 SnCl2,2H20 (104.86 g，464 mmol)於乙酸與濃鹽酸（10:1 )之 100 mL 混合物中的溶液回流1天。在冷卻至室溫後，用150 mL二 氯甲烷萃取該混合物，且用130 mL 2 N氫氧化鈉溶液洗滌 有機層。用100 mL乙醚萃取鹼性洗滌液，且用5N鹽酸溶 液酸化至pH = 2。用1 50 mL EtOAc萃取酸性水性混合物。 使合併之有機層脫水，過濾且在真空中濃縮以得到化合物 226c。W-NMR (400 MHz CDC13): δ 7.35-7.40 (m, 1Η), 7.21-7.31 (m, 3H), 4.07-4.19 (m, 1H), 3.11-3.21 (m, 1H), 2.89-2.98 (m，1H), 2.32-2.54 (m, 2H) °
COOH 〇d> — 226c 226d 製備化合物226d 向 LiAlEU ( 2.1 g，54 mmol )於 50 mL 無水 THF 中之 溶液中添加化合物226c於THF ( 40 mL )中之溶液。在室 溫下攪拌該反應混合物2小時，用2.1 mL H20及2.1 mL 10% NaOH中止反應，過濾且濃縮以得到化合物226d。i-NMR (400 MHz CDC13)： δ 7.05-7.30 (m, 4H), 3.62-3.87 (m, 2H), 3.27-3.49 (m, 1H), 2.71-3.01 (m, 2H), 2.11-2.38 (m, 1H), 1.83-1.94 (m，1H)。 735 201020256
製備化合物226e 向化合物 226d ( 2 g，13.5 mmol)於 DCM ( 50 mL)中 之溶液中添加PCC( 4.36 g’ 20 mmol )及3λ分子篩（2.0 g )， 且在室溫下攪拌該混合物1小時。在處理及純化後，獲得 化合物 226e ( 1.9 g，96%)。iH-NMR (400 MHz CDC13): δ 2.21-2.54 (m, 2H), 2.81-3.18 (m, 2H), 3.91-4.01 (m, 1¾) 7.18-7.30 (m，4H), 9.66-9.67 (m，1H)。
製備化合物226f 向1-(5-溴-2-羥基苯基）-乙酮（2.79 g，12.99 mmol)於 EtOH ( 18 mL)與h20 ( 28.8 mL)之混合物中的溶液中添 加化合物 226e ( 1.9 g，12.99 mmol)及硼砂（4.96 g，12 99 mmol >回流該混合物隔夜，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於 Θ EtOAc中’且用鹽水洗滌有機層，脫水且濃縮。利用層析純 化殘餘物以得到化合物226f( 1.0 g，22.4%)。4 NMR (400 MHz CDC13): δ 7.89-7.91(m，1H)，7.34-7.56 (m，2H), 7.12-7.27 (m, 3H), 6.80-6.89 (m, 1H), 4.52-4.56 (m, 1H), 3.52-3.67 (m，1H)，2.87-3.09 (m，2H)，2.51-2.81 (m, 2H), 2.22-2.26 (m, 1H), 1.97-2.21 (m, 1H) 〇 736 201020256
製備化合物226g 向化合物 2.26f ( 320 mg，0·93 mmol)於 1，4-二瞎烧（5 mL )中之溶液中添加3-氰基苯基硼酸（ 273 mg，1 ·86 mmol )、Pd(PPh3)2Cl2 ( 20 mg )及 Cs2C03 溶液（2 Μ，1.4 mL)。在微波中在100C下搜掉該反應混合物i〇分鐘。濃 ® 縮有機層，且利用HPLC純化殘餘物以得到化合物226 g (127 mg’ 38%)。iH-NMR (400 MHz CDC13): δ 2.21-2.41 (m， 1H), 2.52-2.76 (m, 2H), 2.81-3.01 (m, 2H), 3.57-3.69 (m, 1H), 4.52-4.67 (m, 1H), 7.02-7.26 (m, 6H), 7.42-7.79 (m, 4H)，7.99-8.01(m，1H)。
® 製備化合物226h 在室溫下，向化合物226g( 127 mg，0.35 mmol)於 DCM ( 18 mL )中之溶液中添加 TiCl4 ( 194_3 mg，1.04 mmol)。在攪拌i小時後，添加雙-三甲基矽基碳二亞胺（i31 mg ’ 0·70 mm〇i)，且在室溫下攪拌該混合物隔夜。用冰水 中止反應且用DCM萃取。用水及鹽水洗滌有機層，脫水且 濃縮以得到化合物226h ( 79 mg，58% )。 737 201020256
製備化合物226 在室溫下，向 MeNHOH · HC1 ( 16·9 mg，0.2 mmol )於 無水MeOH ( 3 mL)中之溶液中添加NaOMe ( 10%之MeOH 溶液，98 mg，0.18 mmol)及 226h ( 79 mg，0·2 mmol)。 在攪拌5分鐘後，在真空中濃縮該混合物，且將殘餘物再 溶解於CH2C12中且過濾。濃縮濾液，且利用製備型TLC及 HPLC純化殘餘物以得到化合物226( 18 mg，20%)。iH-NMR (400 MHz CD3〇D): δ 7.85-7.90 (m, 3Η), 7.50-7.66(m, 3H), 7.16-7.25 (m, 2H), 6.90-7.11 (m, 3H), 4.39-4.71 (m, 1H), 3.57-3.59 (m, 2H), 3.32-3.55 (s, 3H), 2.61-2.98 (m, 2H), 2.45-2.58 (m, 1H), 2.00-2.25 (m, 1H), 1.57-1.97 (m, 1H)； ESI MS: m/z 437 [M+H]+。 實施例306 製備化合物204 201020256
I OH
204d cy ^ 204a
TMSN=C=NTMS
實驗數據·
製備化合物204b
在室溫下，將NaH(5.12g，128 mmol )以小份添加至 化合物 204a (25 g，107 mmol )於 THF (200 mL)中之溶 液中。經由注射器添加烯丙基溴（11.1 mL，128 mmol )，且 在室溫下攪拌該混合物隔夜，藉由緩慢添加H20 ( 100 mL ) 來中止反應，且用300 mL Et20稀釋。用H20及鹽水洗滌 有機層，脫水（硫酸鎂），過濾且在真空中濃縮以得到呈暗 黃色油狀物之化合物204b( 31 g，粗產物，100%)。iH-NMR (400 MHz CDC13): δ 7.45 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 7.81-7.83 (d, 1H), 7.45-7.47 (t, 1H), 7.33-7.37 (t, 1H), 6.96-7.00 (t, 1H), 5.95-6.05 (m, 1H), 5.33-5.39 (d, 1H), 5.22-5.26 (d，1H)，4.50 (s，2H)，4.11-4.13 (d，2H)。 739 201020256
Pd(OAc>yPP -η-
製備化合物2〇4c 使化合物 204b ( 55 g，201 mmol)於 250 mL CH3CN 與145 mL Et3N之混合物中的溶液脫氣，且添加Pd(OAc)2 (2·23 g，10 mmol)及 PPh3 ( 5.28 g，20.1 mmol )。在 80°C 下加熱該混合物直至TLC指示反應完成。冷卻該混合物至 室溫，用 Et20 ( 500 mL )稀釋，用 1 N HCn、NaHC03 及鹽 水洗滌，脫水（硫酸鈉），過濾且在真空中濃縮以得到呈油 狀物之化合物 204c( 15 g，51% (400 MHz CDC13): δ 7.59-7.63 (d，1H)，7.15-7.19 (t，2H)，6.95-6.98 (d，1H)， 5.54 (s，1H), 4.94 (s，1H)，4.74 (s，2H)，4.38 (s，2H)。
製備化合物204d 在N2下在〇°C下，向化合物204c ( 13 g，89 mmol )於 THF ( 400 mL)中之溶液中添加B2H6-THF溶液（1.0 Μ，45 mL，45 mmol)。在室溫下攪拌該混合物3小時，在室溫下 添加 NaOH 水溶液（3 N，22 mL，67 mmol)及 H2O2 ( 30%， 15.2 mL，134 mmol )，搜拌2小時，藉由添加鹽水來中止 反應。用EtOAc萃取反應混合物，且用Na2S203水溶液洗 滌有機層，脫水且濃縮以得到粗產物化合物204d ( 10 g， 69%)。W-NMR (400 MHz CDC13)： δ 7.59-7.63 (d, 1H), 740 201020256 7.17 7.24 (τη, 3Η), 6.99-7.01 (t, 1Η), 4.73-4.89 (q, 2H) 4.25 4.28 (d, iH^ 3.61-3.95 (m} 3H), 2.83-2.84 (m, 1H) 〇 o6>o5： 204d 204e 製備化合物2(Me 向化合物 204d( 5 g，30 mmol)於無水 CH2Cl2( 15〇 mL) 中之/合液中添加3A分子篩（6 g)及pcc( 9 7 g，45咖〇1)。 在至'凰下攪拌該混合物1小時，一旦反應完成後，即經矽 藤土過渡混合物，經由Na2S〇4脫水且在真空中濃縮以得到 化合物204e ( 5 g，粗產物，100%)。
製備化合物2〇4f 向經撥拌的化合物204e ( 6.5 g，30 mmol )於EtOH ( 50 ❾ mL )與H2〇 ( 80 mL )之混合物中的溶液中添加異ρ克统_4_ 駿（5.0 g，30 mmol)及硼砂（11.4 g，30 mmol)。回流該 混合物隔夜，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於CH2Cl2 中’在過濾後，蒸發溶劑，且利用管柱層析純化粗產物以 得到化合物 204f( 200 mg，2% )。h-NMR (400 MHz CDC13): δ 7.89 (s，1H)，7·48-7·51 (d，1H)，7.13-7.21 (m，3h)， 6.95-6.97 (d，1H)，6.88-6.90 (d，1H)，4.69-4.81 (q，3JJ) 4.38-4.41 (dd，1H), 3.73-3.77 (dd，1H)，3.02-3.04 (d，1H)， 2.72-2.77 (dd，1H)，2.54-2.61 (t，1H)。 741 201020256
製儀化合物204g
在 N2 下，向化合物 204f( 123 mg，0.84 mmol)於 Cs2C03 溶液（2 Μ ’ 2.25 mL)與1，4-二聘烷（5 mL)之混合物中 的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2 ( 37.5 mg)。在微波中在l〇(TC 下授拌該混合物20分鐘。在冷卻至室溫後，濃縮該混合物， 且利用TLC純化殘餘物以得到化合物2〇4 g( 3 1 mg，19% )。 *H-NMR (400 MHz CDC13): δ 2.40-2.45 (d, 0.7H), 2.58-2.83 (m, 0.3H), 3.07-3.19 (m, 1.6H), 3.72-3.86 (m, 1.4H), 4.53-4.57 (d, 1H), 4.71-4.79 (m, 3H), 6.98-7.00 (d, 1H), 7.07-7.09 (d, 1H), 7.18-7.19 (m, 3H), 7.45-7.49 (t, 1H), 7.54-7.56 (d, 1H), 7.64-7.66 (d, 1H), 7.72-7.78 (t5 2H), 8.01 (s, 1H) 〇
204h TMSN=C=NTMS nc
製備化合物204h 向化合物204g於CH2C12( 2 mL )中之溶液中添加TiCl4 (1 M DCM 溶液，0.22 mL，0.22 mmol )，且在微波中在 5〇 艺下搜拌該混合物10分鐘。添加雙-三甲基碎基碳二亞胺 ( 0.053 mL，0.237 mmol )，且在微波中在60°C下攪拌所得 混合物10分鐘。將反應混合物傾入冰水中，用DCM萃取， 經由無水Na2S〇4脫水，過渡且濃縮以得到化合物204h ( 42 742 201020256 mg，粗產物，96% )。
製備化合物204
向甲基經基胺鹽酸鹽（9.1 mg，0. 108 mmol)於無水 MeOH( 3 mL)中之溶液中添加NaOMe( 10%之MeOH溶液， 52 mg，0.097 mmol )及化合物 204h( 42 mg，0.108 mmol) ° 在攪拌20分鐘後，在真空中移除溶劑，且將殘餘物溶解於 DCM ( 5 mL )中。過濾該混合物，且移除溶劑，且利用製 備型HPLC純化殘餘物以得到化合物204 ( 18 mg，41%)。 ^-NMR (400 MHz CD3OD): δ 7.90-7.98 (m, 3Η), 7.60-7.75 (m, 3H), 7.35 (m, 1H), 7.25-7.27 (m, 2H), 7.08-7.10 (m, 2H), 4.73-4.83 (m, 4H), 4.42-4.53 (m, 1H), 3.82-3.94 (m, 1H), 3.21-3.40 (m, 3H), 2.52-2.78 (m, 1H), 2.29-2.31 (m, 1H)； ESI MS: m/z 453 [M + H]+。 實施例307 製備化合物349
349a
MeP^hjI· -» n-BuLi, THF
349d u比咬
743 201020256 實驗數據
將曱基三苯基碘化鱗（250 g，0_615 mol)於無水THF (1500 mL)中之溶液冷卻至-l〇〇°C。在氮氣大氣下在該溫 度下，逐滴添加《-BuLi ( 220 mL，0.55 mol，2.5 Μ己炫•溶 液），且在-100°C下攪拌該混合物1小時《在-loot：下逐滴 添加化合物349a ( 50 g，0.343 mol )，且使混合物升溫至室 溫，且在該溫度下攪拌3小時。用水中止反應，且用EtOAc ( 3x500 mL)萃取。經由Na2S04使有機層脫水，過濾且在 真空中濃縮。利用管柱層析（石油趟/Et〇Ac = 100:1 )純化 殘餘物以得到呈無色液體之化合物349b ( 36.5 g，74% )。 H MNR (CDCI3, 400 MHz): δ 7.55 (d, 1 Η), 7.05 (m, 3 Η), 5.37 (s5 1 Η), 4.85 (s, 1 Η), 2.48 (t, 2 Η), 2.44 (t, 2 Η), 1.78 (t，2 H)。
349b
Br ❹ 向卜亞甲基-1，2,3,4.四氫萘（1〇g，61.〇m〇1)於丙酮 (l〇〇mL)與水（25mL)之混合物中的溶液中添加叫〇Ac (0.47 g. 0.61 mm〇l) ^NBS (15.1 g,67 lmm〇1)〇^t 溫下挽拌該混合物30分鐘，在真空中濃縮且用助Ac (3增0 mL)萃取、經由使合併之有機層脫水，過 遽且在真空中濃縮’利用管柱層析（石油物〇Ac = 5:1) 744 201020256 純化殘餘物以得到呈無色液體之化合物349c ( 1 〇 g，68% )。 'H-MNR (CDC13j 400 MHz): δ 7.45 (d, 1 H), 7.15 (m, 2 H), 7.07 (m, 1 H), 3.65 (m, 2 H), 2.81 (m, 2H), 2.36 (m, 1 H), 1.84 (m, 2 H)，1·64 (m，1 H)。
在氮氣下在0°C下’向二乙基鋅（25 mL，23·1 mmol) ® 於無水CH2Cl2 (50mL)中之溶液中添加二蛾甲烧（6.19 g， 23.1 mmol)。在〇°C下攪拌該混合物2〇分鐘，接著添加化 合物 349c ( 1〇 g，38.5 mmol)於無水 CH2Cl2 ( 33 mL)中 之溶液。在室溫下攪拌混合物4小時，且添加濃氣化銨水 溶液（30 mL )。用水洗蘇有機層，且經由Na2S〇4脫水，過 濾且在真空中濃縮，利用管柱層析（石油醚/Et〇Ac = 30:1〜5:1 )純化殘餘物以得到呈無色液體之化合物349d( 4·4 g，71%)。i-NNR (CDC13, 400 ΜΗζ): δ 7.17 (m，4 Η)，3.72 © (s，2 H)，2.95 (t，2 H)，2.00 (m，2 H)，2.58 (t，2 H)。
向 8,9-二氫-5H-苯并[7]輪烯 _6(711)_酮（〇 898 g，5 61 mm〇1)於無水Me0H(5 mL)中之溶液中添加ι(5溴-2· 羥基苯基）乙酮（1 g，4.67 mmol)及吡咯啶（〇 6 mL)。在 室溫下攪拌該混合物丨小時，且回流隔夜。在真空中濃縮 745 201020256 該混合物，利用管柱層析（石油醚/EtOAc = 30:1〜5:1 )純化 殘餘物以得到呈撥色固體之化合物349e (341 mg，20%)。 *H MNR (CDC13, 400 MHz): δ 8.01 (d, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.17 (m, 3 H), 6.81 (m, 1 H), 6.72 (m, 1 H), 3.32 (m, 1 H), 3.10 (m, 1 H), 2.65 (m, 2 H), 2.63 (m, 2 H), 2.12 (m, 2 H), 1.95 (m，1 H)，1.55 (m，1 H) 〇
在N2大氣下在15°C下，向化合物349e( 2 g，5.62 mmol ) 於無水CH2C12( 140 mL)中之溶液中添加TiCl4( 16·8 mL， 16.8 mmol ’ 1 M之CH2C12溶液）。在15°C下攪拌該混合物
1小時’且添加iV，AT-甲二亞基雙（l，i，i_三曱基矽烷胺）（2 77 mL，12·36 mmol )。在15 °C下攪拌混合物隔夜，傾入冰中， 且用CH2CI2 ( 3 χ 100 mL )萃取。經由Na2S〇4使合併之有機 層脫水’過濾且在真空中濃縮以得到呈黃色固體之粗產物 化合物349f ( 1.9 g ’ 90% )，其不經純化即直接用於下—步 驟中。
分批向iV-甲基經基胺鹽酸鹽（415 mg，5 mmol)於無 水MeOH( 124 mL)中之溶液中添加MeONa溶液（2.7 mL， 5 mmol’ 10%之 MeOH 溶液）及化合物 349f( 1.9 g，5 mmol)。 746 201020256 在20°C下攪拌該混合物直到固體完全溶解。添加水（300 mL)，且用CH2C12 ( 3x300 mL)萃取該混合物。用鹽水洗 滌合併之有機層，經由Na2S04脫水且在真空中濃縮，利用 管柱層析（CI^Ch/MeOH = 50:1)純化殘餘物以得到呈黃色 固體之化合物 349( 1.03 gMSO/O^H-NMR (CDC13 400 MHz): δ 7.42 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.04 (m, 4H), 6.53 (m, 1H), 3.35 (τη, 1H), 2.95 (m, 4H), 2.76 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.95 (m，2H), 1.87 (m，2H) ; MS: m/z 428 [M+H]+。 實施例308 製備化合物191
❹ 化合物 191a(20mg’ 0.046 mmol)、Cs2C03 溶液（2 N，0.5 mL )及3 -氯-5-氰基苯基-棚酸（12.7 mg，0.07 mmol )。在 氮氣大氣中添加Pd(PPh3)2Cl2 (5 mg)，且在微波中在12〇 C下加熱該混合物1〇分鐘。在真空中濃縮該反應混合物， 且利用製備型TLC及HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體 依次向一乾燥燒瓶中裝入於l，4·二腭烷（1 mL)中之 之化合物 191 ( 2 mg，8%)。NMR (CD3〇D 400MHz): δ 7.73-8.35 (m, 5Η), 6.89-7.35 (m, 5H), 3.30-3.56 (m, 3H), 2-85-2.96 (m, 4H), 2.81 (s, 1H), 2.40-2.49 (m, 1H), 1.93-2.21 (m, 3H)，1.49-1.70 (m，1H) ; ESI MS: m/z 485 747 201020256 [M+H]+ » 實施例309 製備化合物186
藉由使用與實施例308中描述之化合物191之合成程 序相同的程序，獲得呈白色固體之化合物186 (2.41 mg， 11%)° 'H-NMR (400 MHz CD3OD): δ 7.95 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.09 (m, 3H), 6.86 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.32 (m, 3H), 3.12 (m, 1H), 2.47-2.93 (m, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.35-1.64 (m, 1H) ; ESI MS: m/z 469 [M+H]+。 實施例310 製備化合物227
藉由使用與實施例308中描述之化合物191之合成程 序相同的程序，獲得呈白色固髗之化合物227 ( 1.90 mg， 8%)= ^-NMR (400 MHz CD3OD): δ 8.80-8.30 (m, 1Η), 7.68 201020256 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.33 (m, lH) 7.14 (m, 4H), 7.03 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.48 (m, 3H), 3.15 (m, 1H), 2.72-3.02 (mj 3H), 2.33-2.52 (m, 1H) 2.08-2.25 (m, 1H), 1.41-1.74 (m, 1H) ； ESI MS: m/z 478 [M+H]+ 〇 實施例311 製備化合物1 8 9
藉由使用與實施例308中描述之化合物191之合成程 序相同的程序，獲得呈白色固體之化合物189 (2.3 mg， 11%)° 'Η NMR (CD3OD 400 MHz): δ 7.76 (m, 1H), 7.53 (m, 2H)，7.41 (m，1H)，7.28 (m，2H)，7.02 (m，3H)，6.71-6.95 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.02 (m, 1H), 2.51-2.85 (m, ❹ 3H), 2.33 (m，1H)，2.08 (m，1H)，1·85 (in，2H), 1.31-1.63 (m, 1H) ; ESI MS: m/z 460 [M+H]+。 實施例3 12 製備化合物192
749 201020256 藉由使用與實施例3〇8中描述之化合物191之合成程 序相同的程序’獲得呈白色固體之化合物192 ( 2.64 mg， 12%)° !H-NMR (400 MHz CD3OD): δ 7.70-8.20 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.58 (m, 1H) , 7.48 (m, 1H), 7.22 (m, 1H) 7.09 (m, 3H), 6.86 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.37 (m, 3H), 3.08 (m, 1H), 2.71-2.93 (m5 3H), 2.41 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.80-2.03 (m, 2H), 1.38-1.70 (m, 1H) ； ESI MS: m/z 478 [M+H]+。 實施例313 製備化合物199
CN
序相同的程序，獲得呈白色固體之化合物199 ( 2.45 mg， 12%)° ^-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.95 (m, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.2 (s, 3H), 6.95 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 3.44 (d, 1H), 3.30 (m, 3H), 3.08 (m, 1H), 2.65 (m, 3H), 2.41 (m, 1H), 2.13 (s, 1H), 1.91 (s, 2H), 1.55 (m, 1H) ； ESI MS: m/z 469 [M+H]+ » 實施例314 製備化合物178 201020256
藉由使用與實施例308中描述之化合物191之合成程 序相同的程序，獲得呈白色固體之化合物178 (1.84 mg， 10%)〇 ^-NMR (400 MHz CD3OD): δ 8.35 (m, 2Η) , 8.11 (m, 2Η), 7.75 (d, 1H) 7.20 (m, 2H), 7.0 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 3.44 (d, 1H), 3.30 (m, 3H), 3.08 (m, 1H), 2.65 (m, 3H), , 2.41 (m, 1H), 2.13 (s, 1H) , 1.91 (s, 2H), 1.55 (m, 1Ή) ; ESI MS: m/z 476 [M+H]+。 實施例315 製備化合物234
序相同的程序，獲得呈白色固體之化合物234 ( 2.71 mg， 12〇/0)。h-NMR (400 MHz CD3〇D): δ 7.78-8.31 (m，1H)， 7.64 (m, 1H), 7.18 (m, 4H), 6.88 (m, 4H), 3.88 (m, 3H), 3.52 (m, 1H), 3.37 (m, 3H), 3.15 (m, 1H), 2.91 (m, 3H), 2.44 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.48-1.76 (m, 1H) ； ESI MS: m/z 460 [M+H]+ 〇 751 201020256 實施例316 製備化合物242
藉由使用與實施例308中描述之化合物191之合成程
序相同的程序，獲得化合物242 ( 2.63 ’ 11% )。lH-NMR (400 MHz CD3OD): δ 7.86-8.27 (m, 1H), 7.62 (m, 3H), 7.38 (m, 1H), 6.76-7.18 (m, 5H), 3.42 (m, 1H), 3.27 (m, 3H),❹ 3.02 (m, 1H), 2.77 (m, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.86 (m, 2H), 1.31-1.62 (m，1H); ESI MS: m/z 490 [M+H]+。 實施例317 製備化合物181
序相同的程序，獲得呈白色固體之化合物181( 5 mg，10%)。 xH-NMR (400 MHz CD3OD): δ 8.64 (m, 1Η), 8.40 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 6.83-7.08 (m, 4H), 6.7-6.83 (m,lH), 3.32 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.82 (m, 2 H), 2.7 (m, 1H),1.57-2.1 (m, 3H), 1.53 (m, 1H)； MS: m/z 427 [M+H]+。 752 201020256 實施例318 製備化合物352
序相同的程序，獲得呈白色固體之化合物352( 5 mg，11%)。 Φ ΧΗ-ΝΜΚ (400 MHz CD3OD): δ 7.9 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.61(m, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.28 (m, 4H), 7.0 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.27 (m,lH), 2.95 (m, 3H), 2.5-2.8 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.01 (m，2H) ; MS: m/z 465 [M+H]+。 實施例3 19 製備化合物381 753 201020256
Mel
實驗數據
K2C03l DMF
在氮氣下在-10°c下，向甲基三苯基碘化鱗（250 g，0.615 mol)於無水THF ( 1500 mL)中之溶液中逐滴添加《-BuLi (220 mL，0·5 5 mol，2.5 Μ己烷溶液）。在-10°C下攪拌該混 合物1小時，添加化合物381a (50 g，0.343 mol)，且使混 合物升溫至室溫，且攪拌3小時。用水中止反應，且用EtOAc (3x500 mL)萃取。經由Na2S04使有機層脫水，過濾且在 真空中濃縮，利用管柱層析（石油醚/EtOAc = 100:1 )純化 殘餘物以得到呈無色液體之化合物381b ( 36.5 g，74%)。 iH-MNR (CDC13, 400 MHz): δ 7.55 (d，1 H)，7.05 (m，3 Η), 5.37 (s, 1 H), 4.85 (s, 1 H), 2.48 (t, 2 H), 2.44 (t, 2 H), 1.78 (t，2 H)。 754 201020256
向卜亞甲基^4-四氮蔡（10g，61〇m〇i)於丙闕 (U)0 mL)與水（25 mL)之混合物中的溶液中添加nh4〇Ac (0.47 g ’ 0.61 mmol)及 NBS ( 15>1 g，67a 随⑷。在室 溫下攪拌該混合物30分鐘，在真空中濃縮，且用Et〇Ac (3x100 mL)萃取。經由Na2S〇1使合併之有機層脫水，過 © 濾且在真空中濃縮。利用管柱層析（石油醚/Et0Ac = 5:〇 純化殘餘物以得到呈無色液體之化合物381c( 1〇 g，68%)。 ^-MNR (CDC13, 400 MHz): δ 7.45 (d, 1 H), 7.15 (m, 2 H), 7.07 (m, 1 H)i 3.65 (m5 2 H)} 2.81 (m, 2H), 2.36 (m, 1 H), 1.84 (m，2 H)，1.64 (m，1 H)。
❹ 在氮氣下在〇°C下，向二乙基鋅（25mL，23.lmmol) 於無水CH2Cl2(50mL)中之溶液中添加二碘曱烷（6 i9g， mmol )在〇c下授拌該混合#2〇 &鐘且添加化合 物 381c (10 g，38 5 _〇1)於無水 cH2Cl2 ( 33 紅）中之 溶液。移除冰浴，在室溫下授掉該混合物4小時後，添加 濃氣化錄溶液（3〇mL)。用水洗膝有機層且經由叫从 脫水’過滤且在真空中濃縮’利用管柱層析（石油關tOAc .1 5.1)純化殘餘物以得到呈無色液體之化合物邛 755 1 g ’ 71%)。1麵（CDC13, 4〇〇 MHz): S 7.17 (m，4 H)， 201020256 3.72 (s，2 H)’ 2.95 (t，2 H)，2.00 (m，2 H)，2.58 (t，2 Η)
向 8,9·二氫 _5H_苯并[7]輪烯 _6(7H)·網（0·898 g，5 61 mmol)於無水MeOH(5 mL)中之溶液中添加i(5·演·_2· 羥基苯基）乙酮（1 g，4.67 mmol)及吡咯啶（〇 6 mL)。在 室溫下攪拌該混合物1小時，且回流隔夜，且在真空中濃 縮。利用管柱層析（石油醚/EtOAc = 3〇:1〜5:1)純化殘餘物 以得到呈橙色固體之化合物381e( 341 mg, 2〇〇/+ ih_mnr (CDCI3, 400 MHz): δ 8.01 (d, 1 Η), 7.51 (m, 1 Η), 7.17 (m 3 Η), 6.81 (m, 1 Η), 6.72 (m, 1 Η), 3.32 (m, 1 Η), 3.10 (m, 1 Η), 2.65 (m, 2 Η), 2.63 (m, 2 Η), 2.12 (m, 2 Η), 1.95 (m, 1 Η), 1·55 (m，1 Η)。
向一鋼製從屬器中裝入化合物3 81e ( 3 g，8.1 mmol )、 KCN ( 1.053 g，16.2 mmol)及（NH4)2C03 ( 8.532 g，60.75 mmol )之混合物。添加甲酿胺（30 mL )以完全裝滿試管。 在70。(：下加熱該混合物72小時，在U 0°C下加熱3小時， 冷卻且傾入冰水中。在用濃鹽酸溶液（pH = 1 )酸化後，用 EtOAc ( 50 mL><3 )萃取混合物’且經由Na2S〇4使合併之有 機層脫水，過濾且在真空中濃縮。利用管柱層析 756 201020256 (CH2Cl2/MeOH = 50··1 )純化殘餘物以得到呈橙色固體之化 合物 381f( 1·5 g，43%)。h-MNR (CDC13, 400 ΜΗζ): δ 7.17 (m, 1H), 6.96 (m, 5H), 6.65 (m, 1H), 3.32 (m, 1H),
3.25-3.05 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 2.12 (m，1H), 1.75 (m, 2H)。
將化合物381f(lg，2.348 mmol)及勞森試劑（948.6 mg ’ 2.348 mmol)於1，4-二腭烷（22.5 mL)中之溶液在微 波反應器中在120°C下加熱35分鐘。冷卻該混合物，且在 真空中濃縮。利用管柱層析（石油醚/EtOAc = 20:1 )純化 殘餘物以得到呈橙色固體之化合物381g ( 0.5 g，48%)。 ^-NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7.35 (m, 1 Η), 7.21 (m, 5 Η), 6.75 (m, 1 Η), 3.91 (m, 3 Η), 3.41(m, 1 Η), 2.38 (m, 1 Η), 2.15 (m, 1 Η), 2.02 (m, 3 Η), 1.45 (m, 2 Η) 〇
向化合物 381g( 500 mg，1.311 mmol)於 MeOH( 30 mL) 中之溶液中添加NaOH溶液（4.35 mL，2.601 mmol，0·6 N， 水溶液）。在室溫下攪拌該混合物5分鐘，添加Mel ( 0.71 mL· ’ 1.3 1 mmol)’且再攪拌5分鐘。在微波反應器中在6〇 757 201020256 °C下攪拌該混合物10分鐘，在真空中濃縮，添加水（30 mL )，且用EtOAc ( 30 mLx3 )萃取。經由Na2S〇4使合併之 有機層脫水’過濾且在真空中濃縮。利用製備型TLC (石 油醚/EtOAc = 3:1 )純化殘餘物以得到呈黃色油狀物之化合 物 381h ( 60 mg ’ 11%)。i-MNR (CDC13, 400 ΜΗζ): δ 7.35 (m, 1 Η), 7.15 (m, 2H), 7.05 (m, 2 H), 6.65-6.82 (m, 2 H), 3.62 (m, 1H), 3.15 (s, 3 H), 2.83 (m, 3H), 2.62 (s, 3 H), 2.11 (m, 3 H), 1.94 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.51 (m, 1H) 〇
381 h 在一 CEM試管中，將化合物381h(2〇 mg，〇 〇43 mm〇1) 及 NH4I ( 62.64 mg ’ 0.432 mmol)於 NH3/Et0H 溶液（i 72 mL’5N)中之溶液在微波反應器中在i2(rc下加熱3小時。 在真空中濃縮該混合物，且向殘餘物添加CH2C12，過滤且 在真空中濃縮。利用製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色
固體之化合物 381 ( 4.37 mg，23〇/〇)。iH_MNR (CD3〇D，400 MHz): δ 7.41 (m, 2 Η), 7.15 (m, 3 Η), 6.85 (m, 1 Η), 6.75 (d, 1 Η), 3.35-3.55 (m，1Η)，3.27 (s，3 Η)，3·05 (m，1Η), 2 96’ (m, 2H), 2.35 (m, 3 H), 1.95 (m, 2 H)> 1.65 (m, 1 H) ·, ESI MS: 440 [M+H]+。 實施例320 製備化合物179 758 201020256
在氮氣下’將化合物179a (20 mg，0.045 mol )、3-氰 基苯基-硼酸（10 mg，0.068 mmol )、Cs2C03 溶液（0.3 mL， 2 Μ，水溶液）、Pd(PPh3)2Cl2( 0.5 mg)於 1,4-二曙炫（1 mL) 中之溶液在微波中在120 °C下加熱15分鐘。過遽該暗色反 應混合物，且在真空中濃縮，利用製備型TLC( CH2Cl2:MeOH =10:1 )及HPLC純化殘餘物以得到呈黃色固體之化合物 179 ( 1.3 mg，6%)。h-NMR (CD3OD，400 ΜΗζ): δ 7.88 (s, 1Η), 7.78 (d, J = 3.0 Hz 1H), 7.60 (d, J = 4.0 Hz 1H), 7.53 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 6.83 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.99 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.38 (s, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.86 (m, 1H) 1.55 (m，1H) ; ESI MS: 463 [M+H]+。 實施例321 製備化合物238
在N2大氣下，向一乾燥燒瓶中裝入化合物238a ( 107 mg，0.25 mmol)、TEA ( 1 mL )及 DEA ( 0.3 mL )。向該溶 759 201020256 液中添加 Cul( 2.0 mg，〇·〇1 mmo1)及 pdCl2(PPh3)2( 7 mg， · 0.01 mmol )。使該系統脫氣，且添加環丙基乙炔（〇·25 mL， ， 過量），且在搜拌下加熱該混合物至52°C。蒸發反應，且利 用製備型TLC(CH2Cl2:MeOH = 10··1)及HPLC純化殘餘物 以得到化合物 238 ( 17 mg，16.4% )。h-NMR (400MHz CDC13): δ 7.55 (m, 1H), 7.34 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 7.16 (m, 4H), 6.73 (m, 1H), 3.49 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.85 (m, 4H), 2.42 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 0.90 (m, 4H) ； ESI © MS: m/z 414 [M+H]+。 實施例322 製備化合物265
μπιοί)及蛾化銅（I) ( 0.4 g，2.3 μηιοί)處理化合物 263a ( 50 mg，0.12 mmol)於三乙胺（2爪。中之脫氧溶液。在1〇 用三苯基膦
(MgS〇4)’ 蒸發’且利用製備型 TLC( cH2Cl2/MeOH = 10:1 ) 及HPLC純化所得粗產物以得到呈白色固體之化合物263 760 201020256 ' (1.5 mg，3%)。W-NMR (400MHz CD3OD): δ 7.38-7.91 (m， - 2H), 7.24 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.56-6.81 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.02 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.62-2.84 (m, 5H), 2.35 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.86 (m, 2H), 1.36 (m, 1H), 1.18 (m, 1H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 6H) ； ESI MS: 416 [M+H]+。 實施例323 ❹ 製備化合物308
藉由使用與實施例321中描述之化合物238之合成程 序相同的程序，獲得呈白色固體之化合物308 ( 5.3 mg， 90/〇 )。1H-NMR (400MHz CD3OD): δ 7.48-7.92 (m，1Η)， 7.21-7.35 (m, 1H), 7.08 (m, 3H), 6.81-6.95 (m, 1H), ® 6.56-6.70 (m, 1H), 3.21 (d, 3H), 2.73 (m, 3H), 2.32 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 1.31-1.63 (m, 1H), 1.20 (d, /=7.2 Hz, 9H) ； ESI MS: 430 [M+H]+ ° 實施例324 製備化合物3 1 7
761 201020256 藉由使用與實施例321中描述之化合物238之合成程 序相同的程序，獲得呈白色固體之化合物317 ( 7.4 mg， 14%)。1H-NMR (CD3OD，400MHz): δ 7.48-7.92 (m，1H)， 7.21-7.35 (m, 1H), 7.08 (m, 3H), 6.81-6.95 (m, 1H), 6.72 (m, 2H), 3.21 (d, 3H), 2.93 (m, 1H), 2.76 (m, 4H), 2.32 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.93 (m, 4H), 1.66 (m, 6H), 1.31 (m, 1H)； ESI MS: 442 [M+H]+。
實施例325 製備化合物373
實驗數據
在-10°C下，將π-BuLi溶液（88 mL，2_5 M)添加至 PPh3CH3 + r ( 100 g，246 mmol)於 THF ( 600 mL)中之溶 液中。冷卻該混合物至-10°C，且攪拌1小時。添加化合物 373a ( 20 g，137 mmol)，且使混合物升溫至周圍溫度，且 攪拌3小時。藉由添加飽和氣化銨溶液（20 mL )來中止所 762 201020256 得混合物之反應’用EtOAc ( 3χ 150 mL )萃取，用鹽水洗 滌，經由NajO4脫水，濃縮且利用管柱層析（石油醚：ea = 100:1 )純化以得到呈無色液體之化合物373b ( 13.1 g， 66%)。W-NMR (CDC13 400MHz): δ 7.25 (m，1H)，7.12 (m，
1H), 6.72 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 5.45 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 2.48 (m, 2H), 2.25 (m，2H)，1.89 (m，2H)。
向化合物 373b( 1 g ’ 5.7 mmol)及 NH4〇Ac( 44.3 mg， 0.57 mmol)於丙酮（11 mL)中之懸浮液中添加NBS( ! 4 g， 6.27 mmol)及水（3 mL)。在周圍溫度下攪拌該混合物， 在真空中濃縮，且利用管柱層析（石油醚：EA = 5〇:1)純化
以得到呈黃色液體之化合物373c ( 0.5 g，45% )。ijUMR
(CDCI3 400MHz): δ 7.23 (m, 2Η), 6.69 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.31 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.55 1H)? 1.80-1.91 (m，1H)。
1 Μ)於二氣甲烷（3 mL)中之溶液中 在氮氣大氣下在0。(：下 η( 0.44 inL，〇·44 mmo卜 甲添加二碘甲烷（118 mg’ 0·44 mmol)。在攪拌2〇分鐘後， 添加化合物373c ( 200 mg，0·737 mm〇l)，且使該混合物升 复至溫。在攪拌2小 763 201020256 時後，藉由添加飽和氣化銨溶 敢/合液（1 〇 mL )來中止反應混合 物之反應，用CH2C12 ( 3xl〇 mT、焚 、U mL )萃取，用鹽水洗滌，經由
Na2S〇4脫水，濃縮且利用管枝層才斤（石㈣：ea = 5〇:i) 純化以得到化合物373d(86 mg，㈣小1h_nmr (cDci3 4〇_Z): 3 7.13(m，1Η)，6·73_6 85 (m，2H)，3 82 (s, 3h)， 3.72(m，2H)，3.〇〇(m，2H) 2 52 (m 2H) i 95(m 2H)。
苯基）-乙嗣（3.56g，16.7 mmol)及吡洛咬（5 mL)於Me〇H (20 mL )中之混合物在周圍溫度下攪拌}小時且回流隔夜。 在真空中移除溶劑，且利用二氧化矽管柱層析（石油醚：ea
1 〇· 1 )純化粗產物以得到呈黃色固體之化合物373e ( 3 g， 50/〇)。H’NMR (CDC13 400MHz): δ 7.98 (s，1H)，7.53 (d， 1H), 7.03 (t, 1H), 6.75 (t, 2H), 6.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H),
3.82 (s, 3H), 3.02-3.42 (m, 3H), 2.47-2.71 (m5 3H), 2.13 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.48 (m, 1H) 〇
向化合物 373e( 200 mg，0.51 mmol)於 CH2C12( 15 mL) 中之溶液中添加TiCl4溶液（1 M CH2C12溶液，1.02 mL， 1·〇2 mmol)。在微波中在50°c下攪拌該混合物10分鐘。在 冷卻至室溫後’添加N，N，-甲二亞基雙（l，l，i-三甲基矽烷胺） 764 201020256 (189.4 mg，1.02 mmol)。在60°C下授拌該混合物ι〇分鐘， 傾入冰水中，用CH2C12 ( 2x50 mL)萃取。用鹽水（1〇〇 mL ) 洗滌合併之有機層，脫水且濃縮以得到呈黃色固體之化合 物373f( 168 mg，100%)，其不經純化即直接用於下一步驟 中。1H-NMR (CDC13 400MHz): δ 8.14 (s，1H)，7.58 (d, ·/ = 2.4 Hz, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.78 (m, 2H), 6.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 3.02 (m5 2H), 2.50-2.70 (m, 2H)，2.13 (m，2H)，1.95 (τη, 1H)，1.28 (m，1H)。
向甲基經基胺鹽酸鹽（32.8 mg，0.4 mmol )於無水MeOH (12 'mL )中之溶液中添加NaOMe ( 10%之MeOH溶液，20 滴）及化合物373 f( 168 mg，0.4 mmol)»在挽拌ι〇分鐘 後’在真空中移除溶劑，且將殘餘物溶解於CH2Cl2( 25 mL) ©中。過渡該混合物，濃縮且利用製備型hplc純化以得到呈 黃色固體之化合物 373 ( 27 mg，14% )。W-NMR (CDC13 400MHz): δ 7.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.78 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 2.91-3.12 (m, 4H), 2.45-2.55 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.27 (m, 1H)，2.13 (m，1H)，2.05 (m，ih) ; ESI MS: 458 [M+H]+。 實施例326 製備化合物225 765 201020256
在 N2 下，將化合物 225a ( 27 mg，0.06 mmol)、3-氰基 苯基删酸（14 mg，0.09 mmol )、CS2CO3 溶液（2 Μ，0.3 mL ) 及Pd(PPh3)2Cl2 ( 1 mg)於1，4-二腭烷（1 mL)中之混合物 在100°C下攪拌45分鐘。在真空中濃縮該反應混合物，且 利用製備型TLC( CH2Cl2:MeOH = 10:1)及HPLC純化以得 © 到呈白色固體之化合物 225 ( 0.3 mg，25% )。1H_NMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.04 (m, 3H), 7.03 (m, 3H), 7.71 (m, 2H), 6.52(m, 1H),3.8 (m, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.28 (m, 1H),3.13 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.4-2.60 (m, lH),2.23(m, 1H)，1.95 (m, 2H), 1.51 (m, 3H)。 實施例327
製備化合物399
TMSN=C=NTMS -► T1CI4, CH2CI2
,CN
399g
MeNHOH.HCI MeONa, MeOH NC'
766 201020256 實驗數據
P+Ph3CH2OMeC|--
ί-BuOK NC 399a 399b ❹ 在 N2 下在-20°C 下，向 P+Ph3CH2OMeCr(50 g，145 mmol )於THF ( 200 mL )中之溶液中添加於THF ( 200 mL ) 中之ί-BuOK (16.2g，145 mmol )，且搜拌該反應混合物80 分鐘。在-20°C 下，添加化合物 399a ( 12.65 g，96.6 mmol) 於THF ( 1 00 mL )中之溶液，且在-20eC下攪拌該反應混合 物90分鐘，且在室溫下攪拌隔夜。用水（150 mL)中止反 應混合物之反應，且用EtOAc( 3x100 mL)萃取。經由Na2S〇4 使合併之有機層脫水，濃縮且利用管柱層析（石油醚：EA = 20:1 )純化以得到呈黃色液體之化合物399b( 3 g，19.6%) ° JH-NMR (CDC13, 400ΜΗζ): δ 7.87-7.91 (m, 1H), 7.40-7.58 (m, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H), 6.99-7.18 (m, 1H), 6.15-6.17 (d, 1H)，5.66-5.70 (d，1H)，3.84 (s，3H)。
在N2下，向化合物399b (2.44 g，15.32 mmol)於丙 酮（20 mL)中之溶液中添加HC1 ( 1 N，10 mL)。回流該 混合物80分鐘，且在真空中濃縮。用EtOAc ( 3x25 mL) 萃取水層，且用鹽水（2x30 mL)洗滌合併之有機層。經由 Na2S04使有機層脫水且濃縮以得到呈黃色液艎之化合物 399c，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中（2 g， 88%)。1H-NMR (CDC13, 400MHz): δ 9.80 (s，1H)，7.62-7.63 767 201020256 (d, 1H), 7.27-7.60 (m, 3H), 3.80 (d, 2H) 〇
399c
在II氣大氣中在-78C下，向π克燒_4·酮（i_23 g, 8.28 mmol)於 THF ( 20 mL)中之溶液中添加”_BuLi ( 3.3 mL， 8.28 mmol)。在該溫度下攪拌所得混合物1小時，在添加化 合物 399c ( 1.2 g，8.28 mmol)於 THF ( 1〇 mL)中之溶液
後’在-78°C下再攪拌該混合物1.5小時，用飽和氣化銨溶 液（5mL·)中止反應，且EtOAc ( 3x20 mL)萃取。用鹽水 洗滌合併之有機層’經由NaeO4脫水且濃縮。利用管柱層 析（石油醚：EA = 20:1 )純化粗產物以得到呈白色固體之化 合物 399d ( 2 g，83%)。tNMR (CDC13，400MHz): δ 7.81-7.84 (m，1Η)，7.32.7.54 (m，5Η)，6.90-6.99 (m，2Η) 4.38-4.60 (m，3H)，2.78-2.89 (m，3H) 〇
399e
在氮氣大氣中，向化合物399d(5〇 mg，〇 17 mm〇i 於甲笨（3 mL )中之溶液中添加p_Ts〇H ( 3 2 ，〇 〇 mm〇1)。在12(TC下加熱該混合物丨小時，且蒸發溶劑。 用製備型TLCUmEK^m)純化殘餘物以得到 白色固體之化合物 399e( 1〇 mg，21 3%)。1h_nmr 4〇〇MHz): S 7.95-7·97 (m，1H)，7 42 7 95 (m，5h), 7 〇5 7 (m, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.41-6.44 (m, 2H)5 4.65-4.69 (m, 1] 768 201020256 4.51-4.55 (m，1H)，3.63-3.66 (m，1H)。
向經攪拌之化合物399e( 220 mg，0.81 mmol)於MeOH (20 mL )中之溶液中添加10%把/碳，且在H2氣球下在室溫 下擾拌所得懸浮液3小時。經由矽藻土墊過濾觸媒，且蒸 發遽液。利用製備型TLC (石油醚：EtO Ac = 5:1)純化粗產 0 物以得到呈白色固體之化合物399f( 50 mg，23%)。h-NMR (CDC13, 400MHz): δ 7.80-7.83 (m, 1H), 7.31-7.44 (m, 5H), 6.87-7.19 (m, 2H), 4.43-4.47 (m, 1H), 4.19-4.24 (m, 1H), 2.57-2.60 (m, 3H)，2.11-2.18 (m，1H)，1.59-1.77 (m，1H)。
® 於無水CH2C12 ( 5 )中之溶液中逐滴添加TiCl4 ( 1 M CH2C12溶液，〇 72 mm〇1 )。再攪拌該混合物】小時逐滴 雙—曱基秒基碳二亞胺（202 mg，1.08 mmol )，且擾 拌此合物1 8小時。將反應混合物傾入冰水（丨〇 g )中且用 CH2Cl2萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經由Na2S04脫水， 過濾且濃縮以得到化合物399g ( 60 mg，粗產物），其不經 進一步純化即直接用於下一步驟中。 769 201020256
向 MeNHOH.HCl ( 16 mg，0.20 mmol)於無水 MeOH (3 mL )中之溶液中添加NaOMe ( 25%之MeOH溶液，0.20 mmol )及化合物399g ( 60 mg，0·20 mmol )。在擾拌5分鐘 後，在真空中移除溶劑。將殘餘物溶解於CH2C12中且過濾。 濃縮濾液，且利用製備型TLC及HPLC純化殘餘物以得到 呈白色固體之化合物399。1H-NMR (CD3OD，400MHz): δ 7.34-7.53 (m, 5Η), 7.26-7.30 (m, 1H), 6.95-6.97 (m, 1H), 6.78-6.93 (m， 1H), 4.07-4.33 (m，2H)，2.88 (s, 3H), 2.83-2.88 (m, 1H), 2.67-2.71 (m, 1H), 2.32-2.36 (m, 1H), 1.53-1.67 (m，2H) ; ESI MS: 349[M+H]+。 實施例328 製備化合物415
770 201020256 實驗數據 在12及催化量之CuBr ( 0.16 g，1.1 mmol )存在下，
由 Mg ( 0.56 g，23mmol)及化合物 415a(4 g，25.6 mmol) 在THF ( 1 〇 mL )中製備格林納試劑（Grignard reagent)。 在0°C下逐滴添加化合物415a( 2 g，20.8 mmol)於THF( 5 mL)中之溶液。在室溫（18°C )下攪拌3小時後，添加鹽 酸水溶液（1 N)’且用EA萃取混合物。在用無水MgS04 脫水後，在減壓下濃縮溶液’利用矽膠管柱層析（石油醚：EA = 20:1)純化殘餘物以得到化合物415b (2 g，產率55%)。 ^-NMR (CDC13 400 MHz): δ 7.36 (m, 2Η), 7.27 (m, 3 Η), 3.04 (m, 1H), 2.65-2.39 (m, 2 H), 2.18 (m, 1H), 1.85 (m, 1 H)，1.31 (m，1H), 0.96 (m，3 H)。
使化合物 415b(2 g，11 5 mmrk1、， 5.6 mmol)及吡咯啶（1 mL)於 1 士 ❿ g 3 mm〇1)、化合物 415B( 1.2 g， ~於無水Me〇H ( 140 mL )中之 混合物回流隔夜。移除溶劑，利用_
〜用一氧化矽管柱（石油醚：EA =80:1)純化粗產物以得到化合 刺 4lsc( 1.16 g，產率 27%)〇 H-NMR (CDC13’ 300 ΜΗζ): δ 7 8 -»^-7.85 (m, 1 Η), 7.52-7.48 (m’ 1 Η)，7.26-7.11 (m，5Η) 6 9 (m, 1 Η), 2.97-2.91 m二)’……（m，2H) 2 22 2。8加，2印…… (m，抝’1.51-1·43^ 2 H)，0.仏0,72 (m，1H)e 771 201020256 ο
CN Ο
向化合物 415c ( 200 mg，0.5 3 5 mmol)' 化合物 415C (102 mg，0.7 mmol)、Cs2C〇3 ( 2 mL)於二聘烷（1〇 mL)
中之 /谷液中添加 Pd(pph3)2Cl2 ( 50 mg，0.05 mmol )，且使 該處合物回流隔夜。添加水來中止反應，且用EA萃取混合 物。用鹽水洗滌有機層，經由無水NaJ〇4脫水且蒸發以得 到粗產物’利用製備型TLC (石油醚：EA = 5:1 )純化該粗 產物以得到化合物415d ( 145 mg，產率69% )。i-NMR (CDC13 400 MHz): δ 7.99-7.98 (m, 1 Η), 7.9-7.85 (m, 1 Η), 7.67-7.65 (m, 1 Η), 7.61-7.44 (m, 6H), 7.25 (m, 1H), 7.0 (m, 1 H), 2.74 (m, 2H), 2.2-2 (m, 2 H), 1.98 (m, 1H), 1.53-1.44 (m，4 H)，1.28 (m，1H)。
向化合物 415d( 50 mg，0.127 mmol)於 CH2C12( 3 mL) 中之/容液中添加TiC U( 0.635 mL ’ 0.63 5 mmol ) 〇在微波中 在50°C下攪拌1小時後，添加化合物415D( 〇 〇64 mL，〇 28 mmol ) ’且在微波中在70°C下攪拌所得混合物30分鐘。將 反應混合物傾入冰水（10 mL)中，用CH2C12 ( 15 mLx2) 萃取’經由無水NazSO4脫水，且過濾。濃縮濾液以得到呈 黃色油狀物之化合物415e ( 93 mg，產率95% )，其不經純 772 201020256
化即直接用於下一步驟中。 CN
MeNHOH.HQ -1 MeONa, MeOH
向甲基經基胺鹽酸鹽（10.08 mg，0.12 mmol )於無水 MeOH ( 2.5 mL)中之溶液中添加NaOMe ( 10%之MeOH溶 液，0.061 mL )及化合物 415e(50mg，0.12 mmol)。在擾 拌20分鐘後，在真空中移除溶劑，且將殘餘物溶解於CH2C12 (20 mL )中。過濾該混合物，且移除溶劑，利用製備型TLC 及HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之化合物415 ( 3.20 mg，產率 7% )。1H-NMR (CD3OD 400 ΜΗζ): δ 8.09 (s，1H)， 7.95-8.03 (m, 3Η), 7.72-7.77 (m, 2H), 7.66-7.64 (m, 2H), 7.20-7.32 (m, 2H), 7.15-7.21 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 2.68-2.97 (s, 2H), 2.19-2.23 (m, 2H), 1.95-2.04 (m, 2H), 1.71-1.74 (m, 2H), 1.56-1.73 (m, 2H)； ESI MS: m/z 465 [M + H]+。 實施例329 製備化合物329 773 201020256 329A[
,Boc 0比洛咬，MeOH i.TFA,CH2a2 r NC‘
NC、 TMSN=C=NTMS TiCI4l CH2a2
X) 實驗數據 ο.
,Boc 329»Pr
.Boc °比洛咬，MeOH 329a 329b 在N2大氣下，向化合物329a ( 10 g，46.74 mmol)及 化合物 329A ( 11.2 g，56.08 mmol)於無水曱苯（100 mL) 中之溶液中添加吡咯啶（0.7 g，9.348 )。在室溫下攪拌所得 混合物1小時，且回流隔夜。蒸發溶劑，且利用矽膠層析 (用石油醚：EtOAc = 8:l洗提）純化殘餘物以得到化合物329b (9.0 g，產率 50%)。1H-NMR (CDC13 300MHz): δ 7.89 (s, 1Η), 7.49 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.60-3.91 (m, 2H), 3.01 (m, 2H)，2.64 (m，2H), 1.79-2.08 (m, 2H)，1.10-1.47 (m，11H)。 o ❹
Boc (HO)2B〆
、CN 329B PdCI2(PPh3)2, 0s2C03
,Boc 在N2大氣下，向化合物329b ( 17 g，47.04 mmol 化 774 201020256 合物 329B ( 8.2 g，55.95 mmol)及 Cs2C03 水溶液（2 M， 150 mL )於二聘烷（200 mL )中之混合物中添加pd(dppf)2ci: (4.2 g，4.704 mmol)。使該混合物回流隔夜，添加水來中止 反應 且用Et〇Ac(100 mLx3)萃取混合物。用飽和氣化 鈉溶液洗滌有機層，經由NadCU脫水且蒸發。利用矽膠層 析（用EtOAc:石油喊=1:30至1:3洗提）純化殘餘物以得
到化合物329c ( 15 g，產率76% )。
在 〇°C 下，向化合物 329c(7.5 g，0.01744 m〇l)於 CH2C12 (100 mL)中之溶液中添加TFA (2〇 mL)。使該反應混合物 升溫至室溫，且授拌隔夜。在室溫下蒸發溶劑以得到化合 物329d(5.0 g，產率88%)，其不經純化即直接用於下一步 驟中》
❹
向化合物 329d( 2 g，6.289 mmol)及 2-氣嘧啶（〇·9 g， 8.176 mmol)於 DMF ( 30 mL)中之溶液中添加 K2C03 ( 1.7 g’ 12.58 mmol)。在5〇°C下攪拌該混合物隔夜。添加水（30 mL)來中止反應，且用EtOAc ( 2x50 mL)萃取混合物。用 鹽水（20 mLx3)洗滌有機層，經由Na2S04脫水，且在真 空中蒸發。利用矽膠層析（用石油醚：EA= 8:1洗提）純化 殘餘物以得到化合物329e ( 0.8 g，產率40% )。A-NMR 775 201020256 (CDC13 300MHz): δ 8.5 (d, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.40-7.62 (m, 3H), 6.70 (d, 1H), 6.39 (t, 1H), 4.41 (d, 1H), 4.07-4.21 (m, 1H), 3.50-3.67 (m, 2H), 2.62-2.89 (m, 2H), 2.04-2.17 (m，1H), 1.75-1.95 (m，2H), 1.58 (m，1H)。
TMSN=C=NTMS NC N T1CI4, CH2CI2 329e 329f
向化合物 329e( 200 mg，0.50 mmol )於 CH2C12( 2 mL ) 中之溶液中添加 TiCl4 ( 1 M，4.04 mL，4.0404 mmol)。在 微波中在 50 °C下攪拌該混合物 15 分鐘。添加 TMSN=C=NTMS ( 280 mg，2.02 mmol)，且在微波中在 60 °C下攪拌混合物30分鐘。將反應混合物傾入冰水中且用 EtOAc ( 5 mL )萃取。經由Na2S04使有機層脫水且蒸發以 得到化合物329f ( 40 mg，產率19%)，其不經純化即直接 用於下一步驟中。
向化合物 329f ( 40 mg，0.095 mmol)於無水 MeOH (3 mL)中之溶液添加 MeNHOH.HCl ( 8 mg，0.095 mmol)及 NaOCH3 ( 25%之MeOH溶液，0.02 mL)。在室溫下攪拌所 得混合物10分鐘且濃縮。將殘餘物溶解於CH2C12中且濾出 固體。蒸發濾液，且利用製備型TLC及製備型HPLC純化 以得到化合物 329 ( 7.3 mg，產率 21%)。h-NMR (CD3OD 776 201020256 400ΜΗζ): δ 8.36 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.01 ' (m, 2H), 7.94 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.28-7.42 (m, 1H), 6.47-6.65 (m, 2H), 4.21-4.64 (m, 2H), 3.47-3.60 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.10-3.37 (m, 2H), 3.88-3.91 (m, 1H), 1.97-2.27 (m, 5H) ； ESI MS: m/z 468 [M + H]+。 實施例330 O 製備化合物355
實驗數據
在 0°C 下，向化合物 355a( 7.5 g，17.44 mmol)於 CH2C12 (1 00 mL )中之溶液中添加TFA ( 20 mL )。使該反應混合物 升溫至室溫，且攪拌隔夜。蒸發溶劑以得到化合物355b( 5.0 777 201020256 g，產率88% )，其不經純化即直接用於下一步驟中。
向化合物 355b ( 1 g，3.145 mmol)、吡啶（14 mL )於 CH2C12 ( 30 mL)中之溶液中添加苯基硼酸（〇 96 g，6 289 mmol)及 Cu(OAc)2 ( 1.16 g，6.29 mmol)。在 50¾ 下授拌
該反應混合物隔夜。添加水（30 mL )來中止反應，且用EtO Ac (5 0 mL )萃取混合物。用鹽水（2〇mLx3)洗務有機層，經 由Na2S〇4脫水且在真空中蒸發。利用梦膠層析（石油醚： 8:1 )純化殘餘物以得到化合物355c ( 0.5 g，產率40% )。 'H-NMR (CDC13 400MHz): δ 8.12 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.87 (m, 3H), 3.02 (m, 1H), 3.23-3.34 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 1H), 2.02-2.12 (m, 3H), 1.71-1.91 (m, 3H)。
向化合物 35Sc ( 100 mg，0·25 mmol )於 CH2C12 ( 2 mL ) 中之溶液中添加TiCl4(l M，0.76mL，〇.76mmol)。在微 波中在50 C下挽拌該混合物15分鐘。添加TMSN=C=NTMS (106 mg’ 0.76 mmol) ’且在微波中在6(rc下攪拌混合物3〇 778 201020256 分鐘。將反應混合物傾入冰水中且用EtOAc ( 5 mL )萃取。 經由Na2S04使有機層脫水且蒸發以得到化合物355d(20 mg，產率1 9% )，其不經純化即直接用於下一步驟中。
向化合物 355d (20 mg，0.04785 mmol)於無水 MeOH 中之溶液中添加 MeNHOH-HCl ( 14 mg，0.04785 mmol)及 NaOCH3 溶液（25% ( wt%)之 MeOH 溶液，0.02 mL)。在 室溫下攪拌該混合物10分鐘，且濃縮。將殘餘物溶解於 CH2C12中且濾出固體。蒸發濾液，且利用TLC及製備型 HPLC純化以得到化合物355( 7.5 mg，產率34%)。iH-NMR (CD3OD 400MHz): δ 8.04 (s, 2H), 7.89 (m, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.12-7.26 (m, 2H), 6.78-7.03 (m, 3H), 3.44-3.59 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), A 3.03-3.30 (m, 5H), 1.78-2.23 (m, 6H) ； ESI MS: m/z 466 [M+H]+。 實施例331 製備化合物390 779 201020256 Ο =( N-Boc
39 0ΑΓ 吡咯啶，MeOH
390b ,B(OH)2 390B —► 390 a
Boc 1.TFA.CH2CI2 - 2 NaHC03水溶液
Cu(OAc)2 吼咬 CH2〇l2 σ1 390c
390e TMSN=C=NTMS -^ TjCi4, CH2Cb
CN
MeNHOH.HCI MeONa, MeOH
實驗數據 Ο η Ο
390a 390b
Boc
將化合物390a ( 27·8 g，139 mmol)、化合物390A及 0比咯咬（9.43 g，132 mmol)於 MeOH ( 150 mL )中之混合 物在周圍溫度下攪拌1小時且回流隔夜。在真空中移除溶 劑，利用矽膠管柱層析用石油醚：EtOAc=20:1純化殘餘物以 得到呈黃色固體之化合物390b ( 20 g，72% )。iH-NMR (CDC13 400 MHz) : δ 7.82 (s, 1H), 7.47(d, 1H), 6.82 (d, 1H), 3.61 (m，4H), 2.61 (s，2H)，2.32 (m，4H) 1.5 (s, 9H)。
在N2大氣下在150 mL燒瓶中，依次以化合物390b ( 5 780 201020256 g，12.6 mmol)、Cs2C03 (2N，23.7mL)及 3-氰基苯基硼 酸（2.74 g，18.7 mmol )於 1，4-二聘烧（50 mL)中之溶液 處理 Pd(PPh3)2Cl2 ( 83 mg，0· 126 mmol )。使該混合物回流 1小時，傾入水中，用EtOAc( 100 mLx2 )萃取，用鹽水（200 mL )洗滌，經由Na2S04脫水且濃縮。利用石夕膠管柱層析（石 油醚：EtOAc = 10:1)純化殘餘物以得到呈黃色固體之化合 物 390c( 3 g，57%)。W-NMR (CDC13 300MHz): δ 8.0 (m, 1H) 7.73 (m, 2H) 7.63 (m, 1H), 7.56 7.47 (m, 1H), 7.0 (d, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.01 (m, 2H)，1_63 (m，2H), 1.39 (s, 9H)。
向化合物 390c ( 2 g，4.7 mmol )於無水 CH2C12 ( 8 mL ) 中之溶液中添加TFA ( 2 mL )，攪拌該混合物2小時。TLC (石油醚：EtOAc=5:l)顯示反應完成，用飽和碳酸氫鈉溶液 (50 mL)中和混合物直至無C02析出。用鹽水（100 mL ) 洗滌有機層且濃縮以得到呈黃色固體之化合物390d ( 1.39 g，92% )，其不經純化即直接用於下一步驟中。
781 201020256 使化合物 390d( 1 g，3 mmol)'390B( 0.946 g，7.7 mmol) 及 Cu(OAc)2 ( 1 _ 13 g，6 mmol )於 CH2C12 ( 20 mL )與吡啶 (10 mL )之混合物中的混合物回流隔夜。將該反應混合物 傾入水中，用CH2C12 ( 50 mLx2)萃取，用鹽水（1〇〇 mL) 洗滌，經由Na2S〇4脫水，濃縮，且利用矽膠管柱層析（石 油醚：EtOAc = 10:1 )純化以得到呈黃色固體之化合物390e (440 mg，35%)。W-NMIl (CDC13 400 MHz): δ 8.0 (s，1H)， 7.74 (m, 2H), 1.12 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.19 (m5 1H), 6.99 (m, 2H), 6.79 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.83 (m, 2H)。
在N2大氣下’向化合物39〇e ( loo mg，0·25 mmol) 於無水CH2C12 ( 2 mL)中之溶液中添加TiCl4 ( 0.5 mL)， 且在微波中在50。(：下攪拌該混合物15分鐘。添加 TMSN=C=TMS ( 93 mg ’ 0.5 mmol )，且在微波中在 60°C 下 挽拌混合物15分鐘。將混合物傾入冰水（5 mL)中，用 CH2C12 ( 20x2 )萃取，用鹽水（50 mL )洗滌，經由Na2S〇4 脫水’且濃縮以得到呈黃色固體之化合物39〇f ( 74 mg )， 其不經純化即直接用於下一步驟中。 201020256
向 MeNHOH-HCl( 14.8 mg，0.17 mmol )於 MeOH( 4 mL ) 中之溶液中添加 MeONa ( 95 mg，0.17 mmol，10%之 MeOH 溶液）及化合物390f ( 74 mg，0_17 mmol)。在攪拌10分 鐘後，基於LCMS確定反應完成，且在真空中移除溶劑。 φ 利用製備型TLC及HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體之 化合物 390 ( 12 mg，15%)。1H-NMR (CD3OD 400 ΜΗζ): δ 8.05 (m5 2Η), 7.95 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 731-7.49 (m, 4H), 7.29 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.90 (d, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.12-2.42 (m, 4H) ； ESI MS: m/z 466 [M+H]+ ° 實施例332 〇 製備化合物353 783 201020256
實驗數據 Ο η
將化合物353a ( 27.8 g，139 mmol)、化合物353Α及
σ 比洛咬（9.43 g，132 mmol )於 MeOH ( 1 50 mL )中之混合 物在周圍溫度下攪拌1小時，且回流隔夜。在真空中移除 溶劑，利用矽膠管柱層析用石油醚：EtOAc=20:1純化殘餘物 以得到呈黃色固體之化合物353b ( 20 g，72% )。i-NMR (CDC13 400 MHz): δ 7.82 (s, 1Η), 7.47(d, 1H), 6.82 (d, 1H), 3.61 (m，4H)，2.61 (s，2H)，2.32 (m，4H) 1.5 (s，9H)。
353b
O
向化合物 353b ( 10 g，25.2 mmol)於無水 CH2C12 ( 40 784 201020256 mL )中之溶液中添加TFA ( 10 mL )，且攪拌該混合物2小 時。TLC (石油醚：EtOAc = 5:1)顯示反應完成，且用飽和 碳酸氫鈉溶液（50 mL )中和混合物直至無C02析出。用鹽 水（1 00 mL )洗滌有機層且濃縮以得到呈黃色固體之化合 物353c ( 6 g，80% )，其不經純化即直接用於下一步驟中。
向化合物 353c ( 2 g，6_7 mmol)於無水 DMF ( 20 mL) 中之溶液中添加 K2C03 ( 1.87 g，13.4 mmol)及 353B ( 928 mg，8.1 mmol )。擾拌該反應混合物隔夜，用飽和氯化敍溶 液中止反應，用EtOAc ( 100 mLx2)萃取，用鹽水洗滌， 經由Na2S04脫水且濃縮以得到呈黃色固體之化合物353d (1.1 g，43%)，其不經純化即直接用於下一步驟中。1H-NMR
(CDC13 300 MHz): δ 8.57 (m,lH), 8.30 (m,lH),7.91 (m, 1H), 7.52 (m, 1H),6.87 (d, 1H) 6.44 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 3.39 (m，2H)，2_77 (s, 2H)，2.04 (d，2H)，1.64 (m，2H)。
Pd(PPh3)2CI2Cs2C03 1,4-二聘烷
CN NC^^B(OH)2 XJ
在N2下在100 mL燒瓶中，依次以化合物353d( 1.1 g， 2.9 mmol)、Cs2C03 (2N，5.3mL)及 3-氰基苯基硼酸（652 mg，4.3 mmol )於1，4-二聘烧（26 mL )中之溶液處理 785 201020256
Pd(PPh3)2Cl2 ( 19.3 mg ’ 0.029 mmol)。在 12(TC 下回流該混 合物1小時，傾入水中，用EtOAc ( 100 mLx2)萃取，用 鹽水（100 mL)洗滌，經由Na2S〇4脫水且濃縮，且利用製 備型TLC純化殘餘物以得到呈黃色固體之化合物353e( 100 mg’ 10%)。W-NMR (CDC13 400 MHz): δ 8.38 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.75 (m, 1H)S 7.64 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.51 (m, 1H), 4.51 (d, 2H), 3.51 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.14 (s，2H)，1.73 (m，2H)。
在N2大氣下，向化合物353e (100 mg，0.25 mmol )
於無水CH2C12 ( 2 mL)中之溶液中添加TiCl4 ( 3_78 mL，1 M CHKl2溶液），且在微波中在5〇°C下攪拌該混合物15分
鐘。添加 TMSN=C=TMS ( 93 mg，0.5 mmol)，且在微波中 在60°C下攪拌該混合物15分鐘，傾入冰水（5 mL )中。用 CH2C12 ( 20 mLx2)萃取水層，用鹽水（50 mL)洗滌合併 之有機層，經由Na2S04脫水且濃縮以得到呈黃色固體之粗 產物化合物3S3f ( 74 mg，粗產物），其不經純化即直接用 於下一步驟中。
353f 786 201020256 向 MeNHOH . HC1( 14.8 mg，0.17 mmol )於 MeOH( 4 mL ) 中之溶液中添加 MeONa ( 95 mg，0.17 mmol，10%之 MeOH 溶液）及化合物353f (74 mg，0.17 mmol )。在擾拌10分 鐘後，基於LCMS確定反應完成，在真空中移除溶劑，利 用製備型TLC及製備型HPLC純化來純化殘餘物以得到呈 白色固體之化合物 353( 10 mg，12%)。1H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ 8.25 (m, 2H), 7.68-7.92 (m, 4H), 7.61 (m, 1H),7 .53 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.51 (m, 1H), 4.2-4.4 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.72 (d, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.7 (m, 1H) ； ESI MS: m/z 468 [M+H]+ °
實驗數據 實施例333 製備化合物383
787 201020256
在 0°C 下，向化合物 383a( 2 g，12.65 mmol)、苯酚（1.07 g，11.38 mmol)及 PPh3 ( 3.3 g，12.65 mmol)於 THF ( 15 mL )中之溶液中添加偶氮二甲酸二乙酯（2.2 g，12.65 mmol )。在室溫下攪拌該反應混合物48小時，蒸發且利用 矽膠管柱層析（石油醚/EA = 50/1 )純化得到呈固體之化合 物 383b( 1.16 g，40%)。W-NMR (CDC13 400MHz): δ 7.33 (m，
2H), 6.93(m, 3H), 4.45 (s, 1H), 4.00 (m, 3H), 1.95 (m, 5H), 1.66 (m，2H), 1.33 (s，1H) 〇
向化合物 383b ( 1.158 g，4.9 mmol )於 H2〇 (30 mL ) 中之溶液中添加催化量之/>-TsOH ( 93.2 mg )，且回流該混 合物1小時。用EtOAc ( 30 mLx3)萃取溶液，用鹽水（30 mL )洗滌，經由Na2S04脫水且濃縮以得到呈黃色液體之化 ^ 合物383c ( 1 g，89% )，其不經純化即用於下一步驟中。 h-NMR (CDC13 400 ΜΗζ): δ 7.33 (m, 2H)，6.93 (m，3H)， 4.65 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.13-2.35 (m, 4H), 2.02 (m, 1H), 1.85 (m，1H)。
使化合物 383c( 400 mg，2.1 mmol)、化合物 383A( 398 788 201020256 mg，1.7 mmol)及吡咯啶（1 mL )於]vieOH ( 5 mL )中之 混合物回流隔夜。在真空中移除溶劑，利用TLC(石油謎：EA =3:1 )純化殘餘物以得到呈黃色固體之化合物383d ( 96 mg ’ 11%)。h-NMR (CDC13 400ΜΗζ): δ 8.15 (m, 1H)， 7.5·7_45 (m，5H)，7.33 (m，1H)，7.21 (m，1H)，6·9 (m，4H)， 4.32 (m，1H)，2.80 (s，2H)，2.28 (m，2H)，1.98 (m，4H)，1.62 (m，2H)。
向化合物 383d(96mg，0.25 mmol )於 CH2C12 ( 5 mL ) 中之溶液中添加TiCl4 ( 1 M CH2C12溶液，0.5 mL，0.5 mmol)，且在微波中在50°c下搜拌該混合物分鐘。在冷 卻至室溫後，添加//，#·-甲二亞基雙（ι，ι，ι_三甲基矽烷胺） (92.85 mg ’ 0.5 mmol )。在微波中在60°C下攪拌該混合物 10分鐘，且傾入冰水中。用CH2C12 ( 2x50 mL)萃取混合 ® 物’用鹽水（WO mL )洗滌，脫水且濃縮以得到呈黃色固 體之化合物383e ( 61 mg，60% )，其不經純化即用於下一 步驟中。
向甲基經基胺鹽酸鹽（7^^0.09 mmol )於無水MeOH (4mL)中之溶液中添加Na〇Me ( 10%之MeOH溶液，5滴） 789 201020256 及化合物383e (35 mg，0.09 mmol )。在授拌10分鐘後， - 在真空中移除溶劑。將殘餘物溶解於CH2C12 ( 25 mL )中。 -過濾該混合物，且移除溶劑，利用製備型HPLC純化殘餘物 以得到呈黃色固體之化合物383 ( 2.0 mg，5%)。1H-NMR (CD3OD 400MHz): δ 7.88 (m, 3H)，7.5-7.7 (m，3H)，7.18 (m， 2H), 7.03 (m, 1H), 6.82 (m, 3H), 4.30 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.63 (d, 1H), 2.55 (s, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.56 (m, 1H) ； ESI MS: m/z 481 [M+H]+。 © 實施例334 製備化合物375
375a 375b 790 201020256 在〇°C下’向化合物375a ( 30 g，192.2 mmol)於無水 MeOH ( 650 mL)中之溶液中添加 NaBH4 ( 13 2 g% mmol八在室溫下攪拌該反應混合物i小時，添加水來中止 反應。在減壓下移除溶劑。用乙酸乙酯（3〇 mLx3 )萃取殘 餘物’用鹽水（30 mL)洗滌，經由Na2S〇4脫水且濃縮以 得到呈無色液體之化合物375b ( 3 0 g，1 〇〇% )，其不經純化 即用於下一步驟中。W-NMR (CDC13 400MHz): δ 3.73 (m, 4Η)，3.62 (s，1Η)，2.75 (s，1Η)，1.6-1.8 (m，3Η)，1.43 (m， 4H) 〇 ’
375b 375c
在 〇°C 下’向氫化鈉（1 g’ 25.2 mmol)於 DMF( 20 mL) 中之懸浮液中添加化合物375b ( 2 g，12.6 mmol)。在〇°C 下授拌該反應混合物1.5小時，接著添加苯甲基漠（2 3 7 g， 15.2 mmol )。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，用飽和氣化敍 ® 溶液中止反應，用乙酸乙酯（30 mL χ2)萃取，用鹽水（3〇 mL )洗務，經由硫酸納脫水’過攄且濃縮。利用石夕膠管柱 層析（石油醚/E A = 20:1)純化殘餘物以得到呈無色液醴之 化合物 375c (2.7 g，87%)。h-NMR (CDC13 300MHz): δ 7.18-7.26 (m，5H)，4.42 (s，2H)，3.83 (m，4H)，3 48 (s，1H)， 162-1.9 (m，6H)，1.43 (m，2H) 〇 791 201020256 ΓΛ
Ο 375c p-TsOH 甲苯
Ο
375d ❹ 向化合物 375c ( 2.7 g，10.9 mmol )於 H2〇 ( 50 mL ) 中之溶液中添加催化量之；7-TsOH ( 207 mg )，且回流該混合 物1小時。用EtOAc ( 40 mL><3 )萃取溶液，且用鹽水（40 mL )洗務有機相。經由Na2s〇4使合併之有機層脫水’在真 空中移除溶劑以得到呈黃色液體之化合物375d (丨6 g， 75% ) ’其不經純化即用於下一步驟中。1h_NMr (CDC；l3 400MHz). δ 7_25·7.4 (m，5H)，4.65 (s，1H)，3.85 (m，1H),
o
375d
使化合物37SdC 5 h g，25.3 mmol)、化合物 375A( 4 33 ❹ g ’ 20.3 mmol)及吡叱 々 咬（7 mL)於Me〇H ( 30 mL)中之 /谷液的混合物回流隔功 ,^夜。在真空中移除溶劑，且利用二氧 化矽管柱層析（石油_ .m ^ ^ ^ ·ΕΑ= 30:1)純化殘餘物以得到呈黃 色固體之化合物 λ s ( 3.5 g，35% )。iH-NMR (CDC1 300MHz)·· δ 7.88 (m 1tr、 ^ 5 1H)5 7.48 (m, 1H), 7.33 (m 5H) 6 75 (d，1H)，4.43 (s，2H) i … un, Dn;, d./d (m，8H)。 * 2 (s, 1H), 2.63 (s, 2H), 1.62-1.88 792 201020256
在 N2 下’將化合物 375e (500 mg，1.24 mmol )、3 -氰 基苯基硼酸（292.5 mg，1.87 mmol)、Cs2C03 溶液（2 Μ， 7.5mL)及 Pd(PPh3)2Cl2 ( 62.5 mg)於 1，4-二聘烷（20 mL) 中之混合物在100°C下攪拌45分鐘。在真空中濃縮該反應 ❹
混合物。利用二氧化矽管柱層析（石油醚：EA = 10:1 )純化 殘餘物以得到呈黃色固體之化合物375f ( 324 mg，60% )。 ^-NMR (CDC13 400ΜΗζ): δ 8.0 (m, 1Η), 7.6-7.7 (m, 2H), 7.6 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.23 (m, 4H), 7.2 (m，1H)，6.70 (m，1H)，4.43 (s，2H)，3.63 (s，1H)，2.6 (m， 2H)，1.6-1.9 (m，8H)。
向化合物 375f( 100 mg，0.24 mmol)於 CH2C12( 3 mL) 中之溶液中添加TiCl4 ( 1 M CH2C12溶液，0.48 mL，0.48 mmol ) ’且在微波中在5〇〇c下攪拌該混合物10分鐘。在冷 卻至室溫後’添加MA/·，-曱二亞基雙（l，l，i-三甲基矽烷胺） (89· 13 mg ’ 0.48 mmol)，在60°C下授拌該混合物1〇分鐘， 傾入冰水中’且用CH2Cl2(2xl0mL)萃取。用鹽水（1〇mL) 洗臃合併之有機層，脫水且濃縮以得到呈黃色固體之化合 物 375g ( 94 mg，89%)。 793 201020256
MeOH( 5 mL)中之溶液中添加NaOMe( 10%之MeOH溶液， 10滴）及化合物375g ( 50 mg，0.111 mmol)。在攪拌10分 鐘後，移除溶劑，且將殘餘物溶解於CH2C12 ( 25 mL )中。 在過濾後，移除溶劑，且利用製備型HPLC純化殘餘物以得 到呈黃色固體之化合物375( 2.0 mg，5% )。1H_NMR (CD3OD 400MHz): δ 7.75-7.95 (m, 3H), 7.6-7.7 (m，3H), 7.13-7.42 (m, 5H), 6.92-7.1 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.63 (m, 1H), 3.45 (m, 3H), 2.55-2.78 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.95(m, 2H), 1.7-2.0 (m, 5H), 1.56 (m, 2H) ； ESI MS: m/z 495 [M + H]+ = 實施例335.生物活性 生物檢定程序 BACE檢定 利用 BACE活性螢光淬滅檢定（fluorescence quench assay ) 使用可購得之受質 HiLyte Fluor™ 4 88-Glu-Val-Asn-Leu-Asp-Ala-Glu-Phe-Lys-(QXL™ 520)-OH ( AnaSpec, San Jose, CA )及使用桿狀病毒表現系 統表現於昆蟲細胞黑腹果繩S2 ( D. me/awogwier S2 )中之 截短型人類/3-分泌酶（殘基1-458，在C-末端經His6標記） (Mallender 等人，Characterization of recombinant, soluble 201020256 beta-secretase from an insect cell expression system., Mol * Pharmacol 59:619-26, 2001 )來評定化合物之抑制活性。在 室溫下在 96 孔白色不透明 Optiplates( PerkinElmer, Waltham, ΜΑ)中，在總體積為200 μΐ且含有50 mM乙酸鈉緩衝液（pH 4.5)、0.4 μΜ FRET 受質、2·4 nM 酶、5% DMSO 及 0.05% Brij-35之培養混合物中進行檢定。以DMSO連續稀釋測試 化合物且與受質一起預培養。藉由添加酶來開始反應，且 藉由在480 nm之激發波長及520 nm之發射波長下量測螢 Θ 光來追蹤反應進度。每隔5-10分鐘進行十次量測，且將螢 光強度對時間作回歸分析’以便得出所有96個孔中之反應 速度。利用含有5% DMSO之未受抑制的對照組及在酶不存 在之情況下進行之完全受抑制的對照培養，使用該等速度 來計算抑制百分比。藉由利用XLFit軟體（IDBS，Guildford， UK )將抑制百分比對抑制劑濃度擬合成四參數邏輯斯模型 (four-parametric logistic model)來計算 IC5。值。 結果 ® 對本發明之化合物進行試管内酶活性研究且資料如下 所示。 就BACE (螢光檢定）而言’化合物1_130及178-458 具有1 nM至50 μΜ以下範圍内之IC5〇值。 化合物編號 IC5〇 1 2 2a φ s|c s|c 2b a|e9)()|o|c4c 795 201020256 3 本本本* 4 5 ♦傘9((本 6 *本本木 7 ***本 8a *本本本 8b ** 9 氺氺*伞 10 11 ***本 12 氺本*本 13 *水本本 14 木氺氺本 15 16 *料 17 18 *** 19 19a ♦本氺 20 本氺* 21 *** 22 ** 23 本本 24 木* 25 水氺 26 27 ** 28 ** 29 氺伞 30 木％ 31 氺♦ 32 伞％ 33
796 201020256
34 35 36 37 38 39 氺本 40 林 41 ** 42 氺 43 * 44 # 44a 木 44b 氺 45 氺 46 氺 47 氺 48 * 49 幸 50 本 51 52 * 53 # 54 # 55a # 55b # 56 # 57 # 57a # 58 # 59 # 60 # 61 # 62 # 797 201020256 63 # 64 # 65 # 66 # 67 # 68 # 69 # 70 # 71 # 72 本 * 本 s(e ale 72a 3|( s|n|c s|e 72b 72 本本幸* afc 73 74 本本 75 水*幸申 76 77 本**本 78 3|{本木 79 木氺本 80 81 幸本 82 氺本 83 水本 84 # 85 ***** 86 ***** 87 88 幸本本丰 89a 幸本木* 89b 氺木 90 本丰傘* 91 氺本氺丰
798 201020256
92 本♦氺* 93 94 氺 95 96 *氺 97 氺* 98 99 100 ** 101 102 林 103 氺 104 本 105 本 106 * 107 # 108 # 109 氺氺 110 *本举本 111 料*丰 112 氺本本 113a 本本本 113b 114 115 本本* 116 氺本 117 氺* 118 氺« 119 120 氺本 121 *伞 122 氺氺 123 * 799 201020256 124 * 125 本 126 本 127a 氺 127b 本 128 # 129 # 130 # 178-278 ***** 279-345 氺本木氺 346-373 本本 374-431 水幸 432-447 448-458 #
#表示IC5〇為自50 μΜ以下至10 μΜ; *表示IC5〇為自10 μΜ 以下至5 μΜ ; **表示IC5〇為自5 μΜ以下至1 μΜ ; ***表 示IC5〇為自ΙμΜ以下至500 ηΜ;*"*表示IC5〇為自500 ηΜ 以下至100 ηΜ ;*****表示IC5〇為自100 nM以下至1 nM。 B A C E細胞檢定 產生穩定表現含有KM-NL瑞典型突變（Swedish mutation )之類殿粉前驅蛋白（APP )( H4-APPsw )之H4 神經膠質瘤細胞株。對於該檢定，在抑制劑存在下，處理 細胞隔夜，且使培養基經受可溶性/3類澱粉蛋白1 -40 ( A/3 1-40)之 ELISA 分析。 材料 H4神經膠質瘤細胞株：ATCC，目錄號HTB-148 杜氏最低必需培養基（Dulbecco’s Minimal Essential 800 201020256
Medium，DMEM) : Invitrogen，目錄號 11995 胎牛血清（FBS ) : Hyclone，目錄號 SH30070.03 青徽素（penicillin) /鏈黴素（streptomycin): Invitrogen， 目錄號15140-122 勻黴素（zeocin) : Invitrogen，目錄號 R25001 0.5%膜蛋白酶 /EDTA : Invitrogen，目錄號 25300 用於以DMSO進行化合物連續稀釋之96孔板 96孔深孔板 96孔黑色聚合物BTM P-D-L板：Nunc，目錄號152037 96孔白色聚苯乙稀Κ面積型optiplate ( White polystyrene % area optiplate) : Corning，目錄號 3642 DMSO : Sigma，目錄號 494429 A(S 1-40 ELISA 套組：Covance，目錄號 sig38940
CellTiter Glo 活力檢定：Promega，目錄號 G7571
A/3 1-40 AlphaLISA 套組：PerkinElmer，目錄號 AL202F 顯微鏡
Wallac Victor2 Multilabel HTS 計數器 PerkinElmer Fusion-Alpha FP-HT Multiplate 讀取器 SpectraMax 384 plus 板讀取器 產生及維持H4-APPsw細胞株 在37°C、5% C02下，在具有10% FBS及1%青黴素/ 鏈黴素之DMEM (培養基）中培養H4神經膠質瘤細胞株。 用在Hind3/Xbal位點處含有APPsw之2310-bp插入片段之 15 pg質體pcDNA3.1/Neo(+)轉染H4細胞達50%匯合之培 201020256 養板（150 mm)。在轉染後24小時，將細胞更換至三個新 板（150 mm)中的具有250 /Ag/ml勻黴素之新鮮培養基中。 在約2-3週内分離出經穩定轉染之細胞群落。用免疫墨點法 分析APPsw表現量，且以ELISA偵測培養物上清液中Ajg 1-40之產生。將所選擇之純系維持在具有25〇 μδ/ιη1勻黴素 之培養基中且在3_4天内以常規方式分盤以維持2〇 8〇%之 匯合。 檢定方法
6x103個細胞/孔 200 (iL 0.2% 最终檢定條件（96孔板） H4-APPsw 細胞 DMEM DMSO Μ 1 Λ 分盤細胞：將在培養基中之H4_APPSW細胞分盤且培養隔夜 以使細胞將在次日早晨達約匯合。 Μ 2 Λ 建立化合物稀释板：在確定待測試之化合物之所需最終濃 ◎ 度後’建A 500倍稀釋板。向帛i行之各孔中添加dms〇 而不是抑制。使用第2行進行對照化合物（Bace抑制劑 IV，EMD Bi〇SCience ’目錄號565788 )連續稀釋自$ 開始（最終滚度為2·5 μΜ)β向孔A3_A1〇中添加倍所 需最終濃度之相關化合物。向第u行及第12行之各孔中添 加DMSO而不是抑制劑。在B列中j :3稀釋a列中之内含 物’隨後繼續遍及C-H列。
802 201020256 建立培養基板：為產生化合物於培養基中之2倍溶液，在 ^ 生物安全性罩（biosafety hood)中’向96孔2 ml深孔板 (培養基板）之各扎中添加996 gL培養基。向培養基板 A1-D1中添加4 pL 5 mM對照化合物以測定完全抑制率β 向培養基板之相應孔中添加來自化合物稀釋板之4 (不 再向孔A1-D1中添加DMS0 )。 向細胞板中添加培養基：用多通道移液器混合培養基板之 各孔數次以確保均質性。向黑色聚合物底P-D-L板中添加 100 μΧ混合物。接著’將培養基板及細胞板置放於培養箱 中。 向細胞板中添加細胞：胰蛋白酶化且對H4-APPsw細胞計 數。於培養基中稀釋細胞，6xl〇5個細胞/毫升，且自培養箱 中移出細胞板。使細胞渦旋至均質，隨後使用多通道重複 移液器，向細胞板中添加1〇〇 細胞懸浮液，自η列至A 列添加細胞。將細胞板置放於培養箱中。 φ 更換細胞板中之培養基：在5小時後，以顯微鏡檢查細胞 板以確保細胞附著。在培養罩中，使用多通道重複移液器 自細胞板移除培養基。向各孔中添加丨〇〇 μ1培養基。自培 養箱中移出培養基板，且如前述，用移液器混合。向細胞 板中之相應孔令添加來自培養基板之各孔之1〇〇 μ1。將細胞 板置放於培養箱中隔夜。 ^ 3 Λ 進行ELISA以測定所分泌之A/S 1-40之含量：在培育16小 時後，以1200 rpm使細胞板旋轉8分鐘。使用PerkinElmer 803 201020256
AlphaLISA技術進行A卢1-40含量之初步讀數。遵循製造商 -之方案，在白色％面積型Optiwell板中使用第12列進行肽 k 標準物（1:2稀釋，以15 ng/ml開始）之AlphaLISA。使用 PerkinElmer Fusion-Alpha FP-HT，Alpha 方案（計數時間： 0.6 s，計數時間比：30%:70%)獲得資料。為驗證IC50測 定，使用 Covance之套組進行第二次A/3 1-40 ELISA， Covance之套組使用與PerkinElmer套組不同之A|8 1 -40抗 體及不同之偵測方法（在490 nM下之吸光度） 。 進行活力檢定以測定化合物毒性：自細胞板移除剩餘培養 © 基且向細胞添加100 pL CellTiter Glo試劑。在室溫下培養 9分鐘，且在Wallac Victor2 Multilabel HTS計數器上讀取 發光計數。 資料簡化 自Fusion使用列排統計報告（Columnar Report)格式輸出 資料至各板之獨立文檔中。使用RIA-DOSE-RESPONSE協 定（第1版）上載資料至Activity Base中。使用XLfit軟體 將至少8個劑量之資料擬合成四參數邏輯斯模型以求出效 ® 能。 結果 對本發明之化合物進行試管内細胞活性研究且資料如 下所示： 化合物編號 IC50 (nM) 178-179 伞本本_幸 180 181-184 幸本幸本本 804 201020256
185 ***** 186 本*氺 187 9|e9|e3|e 本本 188 本水氺冰 189 氺氺伞 190 ***** 191 *本氺幸 192 氺幸本 193-197 ***** 198 199 伞木氺伞 200 ***** 201 水氺 202, 203 s|e s|e afe * 204 木氺 205-207 208, 209 211 *承本氺 212-214 ***** 215 本本 216 ***** 217 氺丰Φ幸 218 ***** 220 氺氺氺★ 221 氺氺 222, 223 ***** 224 本本本氺 225 *** 226, 227 ♦氺 228 *本氺 229 230 ***** 231 805 201020256 232 233 木木*本 234, 235 ** 236, 237 238, 239 氺氺 240 * 241 本*本本 242 ** 243, 244 本 245, 247 248 本本*本 249 *氺 250, 251 *本本* 252 本本 253 氺氺本 254-259 本本幸幸 260 ** 261 氺木_ 262, 263 264-266 267 269 氺 270-273 *** 274 氺本 275,276 氺氺本 277 本9)C本氺 278 本 279 氺本 280 ♦ *氺本 282 283 本幸幸本 286-288 本幸幸丰 290 料*
806 201020256
293-295 *氺 297-299 302 **氺本 303 本氺 305 氺 306 氺氺 308 氺氺 311 *料 313 *氺 314 316 本 317 ** 320 *氺 322 323 本氺 324 330 331 333 伞氺 335 * 338 氺氺 345 348 349 本氺 352 本氺 353 # 355 氺 373 本 379 ** 402 # 403 氺 408 氺 432 # 807 201020256 #表示IC5〇為自50 μΜ以下至10 μΜ; *表示IC5〇為自10 μΜ ^ 以下至5 μΜ ; **表示IC5〇為自5 μΜ以下至1 μΜ ; ***表 》 示IC5〇為自1 μΜ以下至500 ηΜ;****表示IC5。為自500 ηΜ 以下至100 ηΜ ;*****表示IC5〇為自100 nM以下至1 nM。 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無 ©
808

Claims (1)

  1. 201020256 七、申請專利範圍： 醫藥學上可接 1. 一種由如下結構式表示之化合物或其 受之鹽，
    其中：
    Rl為-H、（Ci-C6)燒基、方基（Ci_C6)烧基、或雜芳基（C R2各獨立地選自a) -H、-F、-Cl、-Br、及;及b ) (Ci-C6)烧基、（C2-C6)稀基、（C2-C6)炔基、（C3-c8)環燒基 芳基、雜芳基、苯氧基、或苯曱氧基，各視情況經i至3 個選自由以下者所組成之群組的取代基取代：_F、_ei、_Bf -CN、-OR5、_NR6R7、_S(〇)iR5、_NR"S(=0)iR5、-c(=〇)〇rs -C(=0)NR12R13、-NRuC(=0)R5、-C(=S)NR12R13、-c(=〇)r5、 (CVCe)烷基、（C3_c8)環烷基、（C2_c6)烯基、鹵（Ci_C6)烷基、 (Ci-co烷基磺醯基胺基烷基、羥基（Ci_c6)烷基、氰基（CiC：y 烧基、（C^C：3)烷基羰基胺基（Cl_c6)烷基、（Cl_C3)烷氧基、 烷氧基、（Ci_c6)烷氧基（Ci_c3)烷基、芳基及雜芳 基； R3及R4各獨立地為-H、-齒素、_CN、-N〇2、-〇R5、 6 7 S(〇)iR5、-C(=0)〇R5、_c(=〇)NRi2Ri3、_C(=〇)r5、 (Cl-C6)貌基、（C2-C6)烯基、（c2-c6)炔基、（c3-c8)環烷基、 方基、或雜芳基’其中（q-D烧基、（c2-c6)烯基、（c2-c6) 809 201020256 炔基、（Q-C8)環烷基 '芳基、或雜芳基各視情況經i至3 - 個獨立地選自由以下者所組成之群組的取代基取代··_ F、 、 _Cb -Br、-CN、-OR5、-NR6R7、-S(0)iR5、-NRnSpOhRs、 -C(=〇)〇R5 、 -C(=0)NR12Ri3 、 -NRuC(=0)R5 、 -C(=S)NR12R13、-C(=0)R5、（CVC6)烷基、（C2-C6)烯基、鹵 (C1-C6)烧基、（Ci-C3)烧基罐醯基胺基院基、經基（Ci_c6)院 基、氰基（Ci-Ce)烷基、（CVC3)烷基羰基胺基（Cl_c6)烷基、 (Ci-C3)烧氧基、鹵（C^-Cd烷氧基、烷氧基（Ci-CO烷 基、芳基、及雜芳基； @ X 為-0-、-S-、-SO-、-S02-、-CH20-或-0CH2-; Y各獨立地為-C(R8R9)-; W 為-N(R14)-、-s-、-Ο-; z 為-C(=0)-、-C(=S)_、-c(=NR15)-、·〇、 -C(=〇)C(R16R17)-> -C(=S)C(Ri6R17).. -C(=NR15)C(R16R17)- > -N(R18)-、_(CR16R17)m-或 _〇_(cr16r17)_ · R5 為-H、（CVC6)烧基、i(Cl_C6)院基、（C2_C6)稀基、 (c2-c6)块基、（Cl_c3)烧氧基（Ci_C6)燒基、（C3_Cg)環院基、〇 (C3-C8)環烷基（Cl_c6)烷基、（c3_C7)環雜烷基芳基、雜芳 基或苯甲基’各視情況經！至3個獨立地選自由以下者所 組成之群組的取代基取代：_F、_Br、_CN、（C1_C6)烷 基、_(Ci-C6)烧基、及（Cl_c3)燒氧基（CiC6)烧基； I及R7各獨立地選自-H、（Cl_C6)烷基、羥基（CVC6)烷 基鹵（CVQ)院基、（C3-C8)環炫基、及（C3_C8)環烧基 炫基’各視情況經！至3個獨立地選自由以下者所組成之 810 201020256 ' 群組的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-CN、（CVCd烷基、鹵 * (C「C6)烧基及（Ci-C3)院氧基（c^Ce)烧基； Rs及R9各獨立地選自-Η、（CVCd烷基、羥基（Cl_C6^ 基、ώ(〇ν(：6)烧基、（c2-c6)稀基、（C2-C6)块基、（C3-CM) 環烧基、（C^-Ct3)環雜烧基、芳基或雜芳基，各視情況經1 至4個獨立地選自由以下者所組成之群組的取代基取代： -F、-C卜-Br、-CN、-〇R5、-NR6R7、-S(0)iR5、-Νυ(=0)ίΙ15、 -C(=0)0R5 、 -C(=0)NR12Ri3 、 -nruc(=o)r5 、 ® _c(=s)NRi2Ri3、-C(=0)R5、（CVC6)烷基、（c2_c6)烯基、鹵 (CVC6)烷基、（(VC3)烷基績醢基胺基炫基、羥基烷 基、氰基（Ci-C6)烷基、（CVC3)烷基羰基胺基（CVC6)烧基、 (CVC3)烷氧基、_((ν(：3)烷氧基、（CVC6)烷氧基（Ci-C3)烷 基、芳基、雜芳基、（c3_c8)環烷基及（c3-c7)環雜烷基；或 Rs及R9連同其所連接之碳一起形成為3-14員單環、 9-14員雙環或9-14員多環之環A，其中環A視情況經1至 4個獨立地選自由以下者所組成之群組的取代基取代：_F、 響 -Cb -Br、-CN、-OR5、-NR6R7、-8(0)丨115、-NR"S(=0)iR5、 -C(=0)〇R5 、 -C(=0)NR12Ri3 、 -NRnC(=0)R5 、 -c(=s)nr12r13、-C(=0)R5、（CVC6)烷基、（c2-c6)烯基、鹵 (CVC6)烷基、（CVC3)烷基磺醯基胺基烷基、羥基（CVC6)烷 基、氰基（CVC6)烷基、（CVC3)烷基羰基胺基（CVC6)烷基、 (CVC3)烷氧基、鹵（Ci-C3)烷氧基、（CVC6)烷氧基（(VC3)烷 基、芳基及雜芳基； Rh為-H、（CrCJ烷基或鹵（Ci-Ce)烷基； 811 201020256 R12及R13各獨立地為-H、（CVC6)烷基、（C丨-c3)烷氧基 (Ci-C6)烧基、Μ基（CVC：6)烧基、氰基（CVC6)烧基、胺基 ％ (C!-C6)烧基、（Ci-C^)烧基胺基（CVC6)烧基、或二（C^-Cs)烧 基胺基（CVC6)烷基； 或及Ru連同其所連接之氮一起形成3_8員環，該 環視情況經1至3個獨立地選自由以下者所組成之群組的 取代基取代：-F、-Cn、-Br、-CN、-OR5、-NR6R7、-8(0)水5、 -NR,,S(=0)iR5 -C(=0)0R5、-C(=0)NR12R13、 nruc(=o)r5、-C(=S)NR12R13、-C(=〇)R5、（CVC6)烧基、© (CVC6)烯基、鹵（cvc：6)烧基、（CVC3)烷基磺醯基胺基烷基、 經基（CrC：6)烧基、氰基（CVC6)烷基、（CVC3)烷基羰基胺基 (Ci-C6)院基、（C丨-c3)燒氧基、自（CVC3)烧氧基及（Ci-Ce)烧 氧基（CrC：3)烷基；其中該3-8員環視情況含有1至3個獨立 地選自0、N及S之額外雜原子’其中當該額外雜原子為氮 時’該氮經-H、（C^-C：3)烷基或鹵（CrCs)烷基取代，且當該 額外雜原子為硫時’該硫視情況經單氧化或二氧化； Ri4 為-H、（Ci-Ce)烷基、齒（CVC6)烧基、（c3-c8)環烷基、Ο 環雜烷基（CVC3)烷基、（c3-c8)環烷基（CVC3)烷基、芳基 (Ci-C：6)燒基、雜芳基（Cl_C6)烧基，各視情況經1至3個獨 立地選自由以下者所組成之群組的取代基取代：_F、-C1、 -Br、-CN' (CVCe)烷基、鹵（C〗-C6)烷基及烷氧基； Ri5為-Η或（CVC6)烷基； Ri6及R17各獨立地為-Η或（C1-C3)烧基； R18為-H或（CVC3)烷基； 812 201020256 i為0、1或2 ; Ρ為1或2 ; m為1或2 ;且 η為1或2。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其甲該化合物係由 如下結構式表示：
    或其醫藥學上可接受之鹽。 3.如申請專利範圍第2項之化合物，其中環Α為視情 況經1至3個獨立地選自由以下者所組成之群組的取代基 取代之5-7員單環或9-14員雙環：-F、-Cl、-Br、-CN、-〇R5、 -NR6R7、-s(〇)iR5、-Νυ(=0)ίΚ_5、-C(=0)0R5、 © -C(=〇)NR12R13^ -NRuC(=0)R5' -C(=S)NR12R13^ -C(=0)R5' (CVC6)烧基、（C2-C6)烯基、烧基、（c^-CO燒基磺 醢基胺基烷基、羥基（Cl-C0)烷基、氰基（Cl_c6)烷基、（Ci_C3) 烷基羰基胺基（CVC6)烷基、（CVC3)烷氧基、函（Ci_c3)烷氧 基及（Ci-C：6)烧氧基（C!-C3)烧基，其中環A含有〇至3個選
    4.如申請專利範圍第3項之化合物， ’其中該化合物係由 813 201020256 任一以下結構式表示： 1-1
    或其醫藥學上可接受之鹽。
    5·如申請專利範圍第4項之化合物，其中X為_〇_。 6.如申請專利範圍第5項之化合物，其中&為汨、π、 _F、（CVCe)烷基、（c3_C8)環烷基、芳基、雜芳基、笨氧基、 或苯甲氧基，各視情況經1至3個獨立地選自由以下者所 組成之群組的取代基取代：_F、-C卜-Br、-CN、-〇R5、-NR6R7、 -S(0)iR5、_Νυ(=〇)ίΙ15、-C(=0)0R5、_C(=〇)NR12R13、 -NR"C(=〇)R5、-C(=S)NR12R13、-c(=o)r5、（CVC6)烷基、 (C3_c8)環烷基、（C2-C6)烯基、^(CVCe)烷基、（CVC3)烷基 814 201020256 磺醯基胺基烷基、羥基（c!-c6)烷基、氰基（CrCe)烷基、（crc3) > 烷基羰基胺基（CVC6)烷基、（CVC3)烷氧基、鹵（Crc3)烷氧 基、（CVC6)烷氧基（Cl_c3)烷基及雜芳基。
    7.如申請專利範圍第6項之化人 任-以下結構式表示： 匕。物’其中該化合物係由
    讲1〇)
    (XlVb)、 815 201020256
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R10係選自由以下者所組成之群組：_F、_c卜_Br、_cN、 -OR5、-NR6R7、-s(0)iR5、_NRi】s(=〇) R5 c(=〇)〇R5 -C(=0)NR12R13 ^ -NRllC(=0)R5 , -C(=S)NR12R13 ^ -C(=0)R5 ^ (Cl-C3)烷基、齒（CVC3)烷基、（Cl_C3)烷基磺醯基胺基烷基、 羥基（CVC6)烷基、氰基（Cl_C6)烷基、（Ci_Cj烷基羰基胺基 ((VC6)炫基、及（CVC6)烧氧基（CVC3)燒基；且 s為〇、1、2或3。 ❹ 8.如申請專利範圍第7項之化合物，其中環a為四氫 呋喃、四氫哌喃、環戊烷、環己烷、環庚烷、氧雜環庚烷、 1，3-二腭烷、哌啶、6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯、2,3-二氫 -1H-節、四氫萘、十氫萘、5,6,7,8-四氫喹啉、5,6,7,8-四氫 異喹<#、2-氧雜雙環[2.2.2]辛炫，各視情況經1至3個獨立 地選自由以下者所組成之群組的取代基取代：_F、_C1、_Br、 -CN、（CVC6)烧基、由（Ci-D院基、經基（Ci-Ce)烧基、（(VCO 816 201020256 烷氧基、鹵（CrCO烷氧基、5_6員雜芳基、苯基、苯氧基及 " 苯甲氧基，其中該苯基、苯氧基及苯甲氧基各視情況經以 下取代：-F、-Cl、-Br、_CN、（Ci_C6)烷基、_(Ci C6)烷基、 經基（CVC6)垸基、（c^c：3)烧氧基或-(Ci_C3)烧氧基。 9.如申凊專利範圍第8項之化合物，其中為曱基。 10·如申請專利範圍第9項之化合物，其中Ri為汨；且 R3 及 R4 為-H。 11 ·如申請專利範圍第6項之化合物，其中r2為吡啶 ® 基、苯硫基、吡咯基、嘧啶基、噻唑基或環己基，各視情 況經1至3個獨立地選自由以下者所組成之群組的取代基 取代：-F、-CH、-Br、-CN、_〇r5、_SR5、-NR6r7、_s(〇)iR5、 -NRuS(=0)iR5 、 -C(=〇)〇R5 、 -C(=0)NR12R13 、 -nr"c(=o)r5、_c(=s)NRi2Ri3、_C(=0)R5、（Ci_C6)院基、 (c3-c8)環烧基、（C2_C6)烯基、齒（Ci_c6)烷基、（Ci_c3)烷基 磺醯基胺基烷基、羥基（Cl_C6)烷基、氰基（Ci _c6)烷基、（Ci _c3) ❹ 烷基羰基胺基（C^C6)烷基、（CVC3)烷氧基、鹵（Cl-C3)烷氧 基、（CVC6)烷氧基（Cl_c3)烷基及雜芳基。 12.如申請專利範圍第11項之化合物，其中環A為四氩 咬味、四氫派喃、環戊烷、環己烷、環庚烷、氧雜環庚烷、 1，3-二聘烷、哌啶、6 7 8,9_四氫_5H_苯并[7]輪烯、2 3•二氫 -1H-茚、四氫萘、十氫萘、5,6,7,8_四氫喹啉、5,6,7,8_四氫 異唾琳、2-氧雜雙環[2.2·2]辛烷，各視情況經1至3個獨立 地選自由以下者所組成之群組的取代基取代：-卜匸卜价、 -cn'ccvco烷基、鹵（Ci_c6)烷基、羥基（Ci_c6)烷基、（Ci_C3) 817 201020256
    •CN、（CVQ)垸基、鹵（c i-C6)烷基、 烷氧基 '鹵（c〗-c3)烷氧I 苯甲氧基，其中該苯基 下取代：-F、-Cl、-Br、-CN 羥基（Ci-cj烷基、（Ci-cj烷氧基或鹵（Ci_c3)烷氧基。 13. 如申請專利範圍第12項之化合物，其中為甲基 14. 如申請專利範圍第13項之化合物’其中心為^ 15·如申請專利範圍第i項之化合物，其中反8及心各 獨立地為-Η、（Cl~C6)烷基、羥基（K)烷基、齒（eve# φ 基、（C2_C6)稀基、（C2-C6)炔基、（C3-C8)環烷基、（c3_C7)環 雜烷基、芳基或雜芳基，各視情況經丨至3個獨立地選自 由以下者所組成之群組的取代基取代：_F' _C1、Br、_CN、 (Cl-C6)烧基' _(C”C6)院基、經基（CVC6)烧基、（Cl-C3)燒 氧基、齒（CVC3)烷氧基及（c3_c8)環雜烷基。 16.如申請專利範圍第15項之化合物，其中該化合物係 由任一以下結構式表示：
    818 201020256
    R. 14
    (XHa) 或
    或其醫藥學上可接受之鹽 17. 如申請專利範圍第16項之化合物，其中X為-0-。 18. 如申請專利範圍第17項之化合物，其中R2為-Η、 -Br、-F、（〇ν〇6)烷基、（C3_c8)環烷基、芳基、雜芳基、苯 氧基、或苯甲氧基，各視情況經1至3個獨立地選自由以 下者所組成之群組的取代基取代：_F、_Cb -Br、-CN、-OR5、 Ο -NR6R7 、-S(0)iR5 、 _NRnS(=0)iR5 、-C(=0)OR5 、 -c(=o)nr12r13、-NRuC(=0)R5、-C(=S)NR12R13、-C(=0)R5、 (Ci-C6)烷基、（c3-c8)環烷基、（C2-C6)烯基、鹵（Ci-C6)烷基、 (Ci-C：3)烧基磺醯基胺基烧基、經基（Ci-Ce)烧基、氰基（C^-Ce) 烧基、（CVC3)烧基羰基胺基（Ci-C6)燒基、（CVC3)烧氧基、 南（C1-C3)烧氧基、（C^-C6)烷氧基（q-CO烷基、芳基及雜芳 基。 1 9.如申請專利範圍第1 8項之化合物，其中r2為吡啶 819 201020256 基、苯硫基、吡咯基、嘧啶基、環己基、噻唑基、笨氧基、 -或苯甲氧基’各視情況經1至3個獨立地選自由以下者所 、 組成之群組的取代基取代：-F、-Cl、、_CN、-〇R5、、 -NR6R7 ' -S(0)iR5 ' -NRuS(=〇)iR5 ^ -C(=〇)〇r5 . -C(=0)NR12R13、-NR"C(=0)R5、_C(=S)NRi2Ri3、-C(=〇)R5、 (CVC6)烷基、（C3-C8)環烷基、（c2-c6)烯基、鹵（CVCe)烧基、 (Ci-Cs)烷基磺酿基胺基烷基、羥基（Cl_c6)烷基、氰基（C「C6) 烷基、（CVC3)烷基羰基胺基（Cl_c6)烷基、（cvco烷氧基、 鹵（CrC3)烧氧基、（Cl-C6)烷氧基（Ci_c3)烷基、芳基及雜芳 0 基。 20.如申請專利範圍第16項之化合物，其中該化合物係 由任一以下結構式表示：
    820 201020256
    Η κι
    (Xlb)
    (xmb) r14
    (IXc) 821 201020256
    Rl4 (Xc) s(Rl〇) 丫、?
    R9 (XVc) Rl4
    〇Xd) (R10)
    (Xd) Rl4
    822 201020256
    (Xe) 或 (XVe)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
    r14
    Rio係選自由以下者所組成之群組：-F、-cn、-Br、-CN、 -OR5 ' -NR6R7 ' -S(0)iR5 ' -NR11S(=0)iR5 > -C(=0)0R5 > -C(=0)NR12R13、-nr„c(=o)r5、-C(=S)NR12R13、-c(=o)r5、 (CVC3)烷基、鹵（CVC3)烷基、（CVC3)烷基磺醯基胺基烷基、 羥基（CVC6)烷基、氰基（CVC6)烷基、（CVC3)烷基羰基胺基 (Ci-Ce)烷基、及（Ci-C6)烷氧基（CVC3)烷基；且 s 為 0、1、2 或 3。 21_如申請專利範圍第20項之化合物，其中R8及R9均 為-H、（CVC3)烷基或羥基（CVC3)烷基。 823 201020256 22·如申請專利範圍第20項之化合物，其中及&均 為-H、甲基或羥基甲基。 23·如申請專利範圍第20項之化合物，其中r8及R9中 之一個為-H，另一個為視情況經i至3個獨立地選自由以 下者所組成之群組的取代基取代之苯基：_F、_Cb Br、、 (cvq)烧基、自（Cl_C6)院基、經基（Ci-C6)烧基、（Ci_c^烧 氧基、鹵（cvc：3)烷氧基、（Cl_C3)烷基羰基及（Ci_c3)烷氧基 羰基。 土 24.如申請專利範圍第23項之化合物，其中該苯基未經❹ 取代。 25_如申請專利範圍第23項之化合物，其中&為—H ; R3及R4為-Η ;且r14為甲基。 26.如申請專利範圍第20項之化合物，其中尺8及r9中 之一個為-H’另一個為四氫呋喃、四氫哌喃、環戊烷、環 己烷、環庚烷、氧雜環庚烷、丨，3_二腭烷、哌啶、6 7 8 9· 四氫-5H-苯并[7]輪烯、2,3-二氫-1H-茚、四氫萘、十氫萘、 5,6,7,8-四氫喹啉、5,6,7,8-四氳異喹啉、2-氧雜雙環[2.2.2] Q 辛烧’各視情況經1至3個獨立地選自由以下者所組成之 群組的取代基取代：_F、_C1、_βγ、_CN、（CVC6)烷基、鹵 (cvd烧基、經基（Cl_C6)烧基、（Ci_C3)烧氧基、自（Ci_c3) 烧氧基、5-6員雜芳基、苯基、苯氧基及苯甲氧基，其中該 苯基、苯氧基及苯甲氧基各視情況經以下取代：_F、-C1、 -Br、-CN、（CVCO烷基、_ (Cl_C6)烷基、羥基（Cl_C6)烷基、 (Ci-C3)炫氧基或鹵（Ci-C^)烧氧基。 824 201020256 27. 如申請專利笳 Η ； 把圍第26項之化合物’其中Ra R3及R4為-Η ;且& 丫心為 此Rm為甲基。 28. —種由如下结播—士 受之鹽， 下九構式表示之化合物或其醫藥學上可接
    I為-H、（(：&)貌基、芳基（Ci C6)烧基、或雜
    其中： 芳基（CVC6) 燒基； R2 為 a) -H、_F、-C卜 _Br、或 _CN ;或 b ) (Ci C6)炫基、 (CVC6)烯基、（c^c：6)炔基、（C3_C8)環烷基、芳基、雜芳基、 笨氧基、或苯甲氧基，各視情況經i至3個選自由以下者 所組成之群組的取代基取代：_F、_C1、_Br、_CN' _〇R5、 -NR6R7 ' -8(0)^5 Λ -NR,^(=0)^5 x -C(=0)OR5 ' ® -c(=°)NRi2Ri3 ' -NRnC(=0)R5 ' -C( = S)NR12R13 ' -C(=0)R5 ' (CVC6)烷基、（C2-C6)烯基、鹵（CrCe)烷基、（CrCO烷基磺 醯基胺基烷基、羥基（CrCe)烷基、氰基（Cl_C6)烷基、（CVC3) 烧基幾基胺基（Ci-Ce)炫基、（C^-C^)貌氧基、鹵（Ci-Cs)院氧 基及（CVC6)烷氧基（CVC3)烷基； Rs及R4各獨立地為-H、-F、-Br、-C1或（C!-C6)炫•基； X 為-〇-、-S·、-SO-、-S〇2-、-CH2〇-或-〇CH2-; Y 為-C(R8R9)-; w 為-N(R14)-、-s-、-ο-; 825 201020256 Z 為-C(=〇)_、-C(=S)-、-C(=NR15)- ' 、 -C(=0)C(R16R17)-、-C(=S)C(R16R17)-' -C(=NR15)C(R16R17)-、 -N(R18)-、或-(CR16R17)m-;
    R5 為-H、（CVCe)烷基、鹵（c!-c6)烧基、（c2-c6)烯基、 (c2-c6)炔基、（Ci-CO燒氧基（CVC6)垸基、（c3-c8)環烷基、 (C3_C8)環院基（CVC6)炫基、（C3_C7)環雜烧基、芳基、雜芳 基或本甲基’各視情況經1至3個獨立地選自由以下者所 組成之群組的取代基取代：_F、、_Br、_CN、（Ci_C6)烧 基、iA-Ce)院基、及（(^-CO烧氧基（CVCe)燒基； Re及R7各獨立地為_H、（Ci-C6)烧基、經基（Cj-Ce)焼基、 由（CrCd烧基、（c3_c8)環烷基、（C3_C8)環烷基（Ci_C6)烷基， 各視情況經1至3個獨立地選自由以下者所組成之群組的 取代基取代：-F、-CH、-Br、-CN、（CVCe)烷基、函 烷基及（(VC3)烷氧基（CVC6)烷基；
    R8及R9各獨立地為_h、（C丨-C6)烷基、羥基（c丨-C6)烷基、 鹵（cvce)炫基、（c2_C6)烯基、（c2_C6)炔基、（C3_Cs)環烷基、 (CrC7)環雜烷基、芳基或雜芳基，各視情況經i至3個獨 立地選自由以下者所組成之群組的取代基取代：_F、_C1、 -Br、_CN、（Cl_C6)烧基、-(C1-C6)烧基、經基（CVC6)烧基、 (CVC3)烷氧基及鹵（Ci_c3)烷氧基；或 Rs及R9連同其所連接之碳一起形成3_8員環（環A)， 該環視情況經1至3個獨立地選自由以下者所組成之群組 的取代基取代：_F、·(：卜 _Br、_CN、.〇R5、_NReR7、s(⑺& -NRi,S(=〇)iR5 . -C(=〇)〇R5 > -C(=〇)NR12R13 、 826 201020256 -NR"C(-〇)R5、-C(=S)NR12R13、_c(=〇)r5、（Ci_c6)烷基、 V (C2-C6)烯基、鹵（Cl-Ce)烷基、（Ci-CJ烷基磺酿基胺基烷基、 羥基（CVC6)烷基、氰基（CVC6)烷基、（cvc3)烷基羰基胺基 (CVC6)烷基、（C^-Cs)烷氧基、鹵（Ci_c3)烷氧基及（^^(烷 氧基（Ci-C3)烧基，其中環A含有〇至3個獨立地選自〇、N 及S之雜原子，其中當該雜原子為氮時，該氮經_H、（a _C6) 烷基、鹵（Q-C6)烷基或（Cl_C3)烷基羰基取代，且當該雜原 子為硫時，該硫視情況經單氧化或二氧化； ® R"為-Η、（C!-C6)烧基或 i (Cl_c6)炫基； Ri2及Ri3各獨立地為-H、（CVCd烷基、（CrCs)烷氧基 (CVC：6)烧基、經基（(να烧基、氛基％ ^烧基、胺基 ((VC6)烧基、（Cl-c3)烧基胺基（Cl_C6)燒基、或二（Ci_c3)烧 基胺基（(VC6)烷基； 或Rlz及R!3連同其所連接之氮一起形成3 8員環，該 環視情況經1至3個獨立地選自由以下者所組成之群組的 取代基取代：-F、_C卜-Br、_CN' -〇R5、-NR6R7、-SCOhR^、 -NRnS(=〇)iR5 、-C(=0)〇R5 、-C(=0)NR12Ri3 、 -NRuCpO)!^、-C(=S)NR12R13、_c(=〇)R5、（Q-C6)烷基、 (C2_(：6)烯基、鹵（CrC6)烧基、（(VC3)院基磺醯基胺基烷基、 羥基（CVC6)烷基、氰基（(VC：6)烷基、（Cl_C3)烷基羰基胺基 (Ci-Ce)烷基、（CVCJ烷氧基、_(Cl_C3)烷氧基及（Ci_C6)烷 氧基（CVC3)烧基’其中環A含有〇至3個獨立地選自〇、N 及s之雜原子，其中當該雜原子為氮時，該氮經_H、（Ci_Cj 烧基或函（C^-C：3)烷基取代，且當該雜原子為硫時，該硫視 827 201020256 情況經單氧化或二氧化； Ri4 為-H、（Ci-C6)烷基、_ (CVC6)烷基、（c3-C8)環烷基、 環雜烷基（(VC〗）烷基、（C3-C8)環烷基（Cl_C3)烷基、芳基 (C!-C6)烷基、雜芳基（Cl_C6)烷基’各視情況經1至3個獨 立地選自由以下者所組成之群組的取代基取代：_F、-C1、 •Br、-CN、（Cl-C6)烧基、鹵（CVC6)烷基及（CVC3)烷氧基； Ri5 為-H 或（C!-C6)烷基； Ri6及R17各獨立地為-H或（C^-Cs)烧基；
    Ri8為-H或（Ci-CU烷基； i為0、1或2 ; P為1或2 ; m為1或2 ;且 η為1或2。 29.如申請專利範圍第28項之化合物，其中該化合物係 由如下結構式表示：
    或其醫藥學上可接受之里。 30.如申請專利範圍第29項之化合物其中環a ^
    It況差1至3個獨立地選自由以下者所組成之群組的写 基取代之 5_7 員環：_F、_a、_B]_、_CN、叫、_NRj ()iR5 -NR11S(=〇)iR5 , -C(=0)0R5 > -C(=0)NR12Ri 828 201020256 -nr1iC(=o)r5、-c(=s)NRi2Rl3、_C(=0)R5、（Ci C6)烷基、 (CVC6)烯基、^(CVC6)烷基、（Ci_C3)烷基磺醯基胺基烷基、 羥基（(VC6)烷基、氰基（Ci_C6)烷基、（Ci_C3)烷基羰基胺基 (GO 烧基、（CVC3)燒氧基、i(Ci_C3^氧基及（C1_C6)^ 氧基（CVC3)烷基，其中環A含有〇至3個選自〇、N、S2 雜原子；其中當該雜原子為氮時，該氮經_H、(C1C6)烷基、 齒（CVC6)烧基或（CVC3)垸基羰基取代，且當該雜原子為硫 時’該硫視情況經單氧化或二氧化。 31.如申請專利範圍第3〇項之化合物其中該化合物係 由以下結構式表示：
    或其醫藥學上可接受之鹽。 32.如申請專利範圍第31項之化合物，其中X為_〇。 3 3_如申請專利範圍第32項之化合物，其中1^為_^、 •Br、_F、（Cl_C6)烷基、（C3 c8)環烷基、芳基、雜芳基苯 氧基、或苯曱氧基，各視情況經〗至3個獨立地選自由以 829 201020256 下者所組成之群組的取代基取代：-F、-Cl、-Br、_CN、_〇r5、 -C(=0)0R5 、 η ' -C(=0)R5 ' -NR6R7、-8(〇)爪、_NRnS(=〇)iR5、 -C(=〇)NR12r13. -NRnC(=0)R5' -C(=S)NR12R (CVCO燒基、（c2_C6)烯基、自（Cl_C6)燒基、（Ci C3)烧基磺 醯基胺基烷基、羥基（Cl-C6)烷基、氰基（Cl_c6)烷基、（Ci c3) 院基羰基胺基（CVC6)烷基、（Ci-CO烷氧基、鹵（CVC3)烷氧 基及（Ci-Ce)烷氧基（Ci_c3)烷基。 34.如申請專利範圍第33項之化合物，其中該化合物係 由以下結構式表示： (Ri〇)n~
    (IVb)
    Η
    830 201020256
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Rio係選自由以下者所组成之群組：_F、_a、-Br、-CN、 -OR5 ' -NR6R7 ^ -S(0)iR5 ^ -NRnS(=0)iR5 ' -C(=0)0R5 ' -C(=0)NRi2Ri3 ' -NRuC(=0)R5 > -C(=S)NRi2Ri3 ' -C(=0)R5 ' (Ci-C3)烷基、鹵（CVC3)烷基、（CVC3)烷基磺醯基胺基烷基、 羥基（CVC6)烷基、氰基（Cl_c6)烷基、（Cl_c3)烷基羰基胺基 ❹ （Cl_C6)烷基、及（CVC6)烷氧基（CVC3)烷基；且 s 為 0、1、2 或 3。 35. 如申請專利範圍第34項之化合物，其中環A為四 氫呋喃、四氫哌喃、環戊烷、環己烷、環庚烷、氧雜環庚 烷、1，3-二聘烷或哌啶，各視情況經1至3個獨立地選自由 以下者所組成之群組的取代基取代：（Ci_C6)烷基、鹵（Ci_c6) 烷基及烷基羰基。 36. 如申晴專利範圍第35項之化合物，其中ri4為甲基。 37. 如申請專利範圍第36項之化合物，其中心為-H; 831 201020256 且R_3及R4為-Η。 38·如申請專利範圍第33項之化合物，其中r2為吡啶 《 基、苯硫基、吡咯基、嘧啶基或環己基，各視情況經1至3 個獨立地選自由以下者所組成之群組的取代基取代：-F、 -Cl ' -Br ' -CN ' -OR5 ' -NReR? ' *S(0)iRs ' -NRnS(=0)iR5 ' -C(=0)0R5 、 -C(=0)NRi2Ri3 、 -NR! 1 C(=0)R5 、 -C(=S)NR12Ri3、_C(=0)R5、（Ci-Ce)院基、（C2-C6)稀基、鹵 (Ci_C6)烧基、（C1-C3)烧基績酿基胺基烧基、經基（c^Ce)烧 基、氰基（CVC6)烷基、（CVC3)烷基羰基胺基（Ci-CJ烷基、 © (CVC3)烧氧基、齒（Ci-C^)燒氧基及（C^-Ce)烷氧基炫 基。 39.如申請專利範圍第38項之化合物，其中環a為四 氫呋喃、四氫哌喃、環戊烷、環己烷、環庚烷、氧雜環庚 烷、1，3-二聘烷或哌啶，各視情況經1至3個獨立地選自由 以下者所組成之群組的取代基取代··（Cl_c6)烷基、_ (Ci_C6) 烧基及（C1-C3)院基魏基。 40_如申請專利範圍第39項之化合物，其中Rm為甲基。〇 41·如申請專利範圍第4〇項之化合物，其中&為_h ; 且R3及R4為-Η。 42.如申請專利範圍第28項之化合物，其中心及尺9各 獨立地為-Η、（CVC6)烷基 '羥基（C丨_c6)烷基、卣（CiC6)烷 基、（C2_C6)稀基、（c2-c6)炔基、（c3-c8)環烧基、（C3_c7)環 雜烷基、芳基或雜芳基，各視情況經丨至3個獨立地選自 由以下者所組成之群組的取代基取代：_F、_c卜Br、_cN、 832 201020256 ' (c!-c6)烷基、鹵（CVC6)烷基、羥基（CVC6)烷基、（Cl_C3成 r 氧基及鹵（CVC3)烷氧基。 43·如申請專利範圍第42項之化合物，其中該化合物係 由以下結構式表示：
    或 （xma) 或其醫藥學上可接受之鹽。 44. 如申請專利範圍第43項之化合物，其中X為_〇_。 45. 如申請專利範圍第44項之化合物，其中r2為_H、 -Br、-F、（CVCO烷基、（C3-C8)環烷基、芳基、雜芳基、苯 氧基、或苯甲氧基，各視情況經1至3個獨立地選自由以 下者所組成之群組的取代基取代：_F、-C卜-Br、-CN、-〇R5、 -NR6R7、-S(0)iR5 、-仙"8(=0乂115 、_c(=0)〇R5、 -C(=0)NR12R13、-NRuC(=〇)R5、-C(=S)NR12R13、-C(=0)r5、 (CVC6)烷基、（c2-c6)烯基、齒（CVC6)烷基、（CVC3)烷基磺 醢基胺基烷基、羥基（CVC6)烷基、氰基（CVCJ烷基、（cvc3) 说基幾基胺基（CrC6)烧基、（CVC3)烧氧基、鹵（CrCd烧氧 833 201020256 基及（CVC6)烷氧基（cvc3)烷基》 . 46·如申請專利範圍第45項之化合物，其中r2為吡咬 1 基、苯硫基、吡咯基、嘧啶基、環己基、苯氧基、或苯甲 氧基，各視情況經1至3個獨立地選自由以下者所組成之 群組的取代基取代：-F、-C卜-Br、-CN、_〇R5、_NRfiR7、 -S(0)iR5 > -NRnS(=〇)iR5 . -C(=〇)〇R5 . -C(=〇)NR12R13 > -NR"C(=0)r5、_C(=s)NRi2Ri3、_c(=〇)R5、（Ci C6)烷基、 (cvc：6)烯基、自（cvq)烷基、（Ci_C3)烷基磺醯基胺基烷基、 經基（CA)烧基、It基（Cl_C6)烧基、（CVC3)烧基叛基胺基@ (cvGm基、（Cl_C3)院氧基、幽（Ci_C3)燒氧基及（Ci C6)燒 氡基（CVC3)烷基。 47.如申請專利範圍第43項之化合物，其中該化合物係 由以下結構式表示：
    834 201020256
    Η
    (Xllb)
    (IXc)
    (Χ〇) 835 201020256
    V>\〇/^\R8 〇A〇 R9 _ 或
    (Xe) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Rio係選自由以下者所組成之群組：-F、-C卜-Br、-CN、 -O R 5、- N R 6 R 7、- S (Ο ) i R 5、 N R11S (=Ο) i R 5、- C (=O) O R 5、 -c(=o)nr12r13、-nr"c(=o)r5、-c(=s)nr12r13、-c(=o)r5、 201020256 (CVC3)烧基、鹵（Cl_c3)烷基、（Ci_c3)烷基磺醯基胺基烷基、 經基（CVC6)烷基、氰基（Cl_C6)烷基、（Cl_C3)烷基羰基胺基 (CVC6)烷基、及（(VC6)烷氧基（Ci-CO烷基；且 s 為 0、1、2 或 3。 48. 如申請專利範圍第47項之化合物，其中r8及r9均 為-H、（CVC3)烷基或羥基烷基》 49. 如申請專利範圍第47項之化合物，其中尺8及心均 為-H、曱基或經基甲基。 50. 如申請專利範圍第47項之化合物，其中以及&中 之一個為-H ’另一個為視情況經！至3個獨立地選自由以 下者所組成之群組的取代基取代之苯基：_F、_C1、·Βγ、_CN、 (CVCe)烧基、齒（CVC6)烷基、羥基（CVC6)烷基、（G-C3)烷 乳基及.齒（C1-C3)烧氧基。 51·如申請專利範圍第50項之化合物，其中該苯基未經 取代。 52·如申請專利範圍第50項之化合物，其中Ri為4 ; R3及R4為-H，且r14為甲基。 53. 如申請專利範圍第47項之化合物，其中1^8及尺9中 之一個為-H’另一個為環戊基、環己基、四氫呋喃、四氫 派喃、》比啶基或苯硫基，各視情況經1至3個獨立地選自 由以下者所組成之群組的取代基取代：、_€卜_Br、_CN、 (CVCe)烷基、由（C^-Ce)烷基、羥基（CrCe)烷基、（(VC3)烷 氧基及鹵（Ct-CO烷氧基。 54. 如申請專利範圍第53項之化合物，其中R!為·Η ; 837 201020256 R>3及Κ·4為-Η ;且R14為甲基。 · 55. —種醫藥組成物，其包含醫藥學上可接受之載劑或 、 稀釋劑及如申請專利範圍第丨至54項中任一項之化合物或 其醫藥學上可接受之鹽。 56. —種用於抑制需要抑制8入0£活性之個體之3八0£ 活性的醫藥組成物，其包含有效量之如申請專利範圍第j 至54項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 57. —種用於治療個體之BACE介導之病症的醫藥組成 物，其包含有效量之如申請專利範圍第1至54項中任一項❹ 之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 58·如申請專利範圍g 57項之醫藥組成物，其中該病症 係選自由以下者所組成之群組：阿兹海默氏病（Awls disease )、認知損傷、唐氏症候群（D〇wn，s々論罐）、 HCHWA_D、認知衰退、老年癡呆、大腦類澱粉血管病 (cerebW amyloid angiopathy )、退化型癡呆其他神經退化 性病症、及青光眼。 认如申請專利範圍帛57項之醫藥組成物，其中該病症Q 為阿茲海默氏病。 6〇·如申請專利範圍第57項之醫藥組成物，其中該病症 為青光眼。 61.-種用於治療需要治療選自由阿兹海默氏病認知 損傷、唐氏症候群、HCHWA.D、認知衰退老年療呆大 腦類殿粉血管病、退化型癡呆、其他神經退化性病症、及 青光眼所組成之群組的病症之個體的該病症之醫藥组成 838 201020256 y 物’其包含有效量之如申請專利範圍第1至54項中任一項 i 之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 62. 如申請專利範圍第61項之醫藥組成物，其中該病症 為阿茲海默氏病。 63. 如申請專利範圍第61項之醫藥組成物，其中該病症 為青光眼。 64. —種如申請專利範圍第1至54項中任一項之化合物 或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以抑制 © 需要抑制BACE活性之個體之BACE活性的藥物。 65. —種如申請專利範圍第1至54項中任一項之化合物 或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療 個體之BACE介導之病症的藥物。 /Γ- 66. 如申請專利範圍第65項之用途，其中該病症係選自 由以下者所組成之群組：阿茲海默氏病、認知損傷、唐氏 症候群、HCHWA-D '認知衰退、老年癡呆、大腦類澱粉血 # 管病、退化型癡呆、其他神經退化性病症、及青光眼。 67.如申請專利範圍第65項之用途，其中該病症為阿茲 海默氏病。 68.如申請專利範圍第65項之用途，其中該病症為青光 眼。 69.—種如申請專利範圍第1至54項中任一項之化合物 或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療 需要治療選自由以下者所組成之群組之病症之個體的該病 症的藥物：阿兹海默氏病、認知損傷、唐氏症候群、 201020256 HCHWA-D、認知衰退、老年癡呆、大腦類澱粉血管病 化型癡呆、其他神經退化性病症、及青光眼。 70.如申請專利範圍第69項之用途，其中該病症為 海默氏病。 ’ 、退 阿茲 4
    眼 71.如申請專利範圍第69項之用途 其中該病症為青光 八、圖式： 無
    Q 840
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