CN109942531A - 一种4-氨基四氢-2-吡喃-4-羧酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4‑氨基四氢‑2‑吡喃‑4‑羧酸的制备方法，属于一种化工中间体，其技术要点包括步骤一、将四氢吡喃酮加入水和乙醇中，然后加入碳酸铵和氰化钠，加热至60‑70℃反应3‑4h，随后降温至5‑10℃，过滤烘干后到中间体一；步骤二、将中间体一加入到DMF中，随后加入DMAP，滴加二碳酸二叔丁酯，升温至80‑100℃，反应16‑20h后倒入水中搅拌2‑3h，过滤后得到中间体二；步骤三、将中间体二加入四氢呋喃中，然后加入40‑60wt%的氢氧化钠溶液，加热回流5‑6h，蒸掉四氢呋喃，然后用盐酸调节pH至2‑4后固体析出，过滤烘干后得到4‑氨基四氢‑2‑吡喃‑4‑羧酸。
Description
技术领域
本发明属于一种化工中间体，更具体地说，它涉及一种4-氨基四氢-2-吡喃-4-羧酸的制备方法。
背景技术
4-氨基四氢-2-吡喃-4-羧酸，分子式为：C6H11NO3，CAS号为39124-20-4，其英文名称为：4-aminooxane-4-carboxylic acid，它的化学结构式为：目前有两种常规的合成方式：
1、参考文献:Boddaert,Thomas；Sola,Jordi；Helliwell,Madeleine；Clayden,Jonathan Chemical Communications,2012,vol.48,#28p.3397–3399的文献中是采用CAS号为39124-19-1的8-氧杂-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮为原材料合成的，其反应方程式为：
2、参考文献:Elf Sanofi Patent:US5270317 A1,1993；US 5270317 A的文献中是采用2-环戊基乙酸为主要原材料合成的，其反应方程式为：
但是上述现有文献的合成方法收率较低，后处理复杂，不易工业化生产，因此需要提出一种新的制备4-氨基四氢-2-吡喃-4-羧酸的方法。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种新的4-氨基四氢-2-吡喃-4-羧酸的制备方法，操作过程简单，易于纯化，产率较高。
为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：一种4-氨基四氢-2-吡喃-4-羧酸的制备方法，包括如下操作步骤：
步骤一、将四氢吡喃酮加入水和乙醇中，然后加入碳酸铵和氰化钠，加热至60-70℃反应3-4h，随后降温至5-10℃，过滤烘干后到中间体一；
步骤二、将中间体一加入到DMF中，随后加入DMAP，滴加二碳酸二叔丁酯，升温至80-100℃，反应16-20h后倒入水中搅拌2-3h，过滤后得到中间体二；
步骤三、将中间体二加入四氢呋喃中，然后加入40-60wt％的氢氧化钠溶液，加热回流5-6h，蒸掉四氢呋喃，然后用盐酸调节pH至2-4后固体析出，过滤烘干后得到4-氨基四氢-2-吡喃-4-羧酸。
进一步的，总反应方程式为：
通过采用上述技术方案，采用四氢吡喃酮为原材料进行制备，整个反应只经过了两个中间体，反应三个步骤，由此整个反应的流程短，反应速度较快，同理的反应的中间损耗较低，因此不仅能够得到产物4-氨基四氢-2-吡喃-4-羧酸，而且产率较高，同时因为4-氨基四氢-2-吡喃-4-羧酸的白色的固体产物，因此易于纯化，使得得到的较纯的产物，且产物的品质较好。
进一步的，所述中间体一的化学结构式为：
进一步的，步骤一的化学方程式为：
通过采用上述技术方案，在步骤一中，将四氢吡喃酮与碳酸铵、氰化钠反应在乙醇的水溶液中加热反应得到白色固体状的中间体一，上述中间体经由核磁共振氢谱检查的数据证实，中间体一的结构式确定为同时上次反应的制作条件相对简单，且易于纯化，产率较高。
进一步的，所述中间体二的化学结构式为：
进一步的，步骤二的化学方程式为：
通过采用上述技术方案，在DMAP和DMF的溶液环境中，加入的二碳酸二叔丁酯主要起到保护氨基的作用，有助于后期的开环。
进一步的，步骤三的化学方程式为：
通过采用上述技术方案，对五元杂环在四氢呋喃并在碱性条件下加热回流进行开环处理，然后用盐酸调节pH至3.5左右由此可以得到产物，操作十分的方便。
进一步的，在步骤一中，所述四氢吡喃酮、碳酸铵和氰化钠之间的重量比为1:(2-3):(0.5-1.2)，每1g四氢吡喃酮中需加入5-8ml的乙醇溶液，乙醇与水的体积比为1:1。
通过采用上述技术方案，优选上述比例进行试验，不仅能够减少对原材料的浪费，而且还能适当提高其产率。
进一步的，在步骤二中，所述中间体一、DMAP和二碳酸二叔丁酯之间的重量比为(30-35):1:(90-95)，每1g中间体一中需要加入10-15ml的DMF。
通过采用上述技术方案，优选上述比例进行试验，不仅能够减少对原材料的浪费，而且还能适当提高其产率。
进一步的，在步骤三中，每1g所述中间体二中需加入3.5-6ml的四氢呋喃和2.5ml的40-60wt％的氢氧化钠溶液。
通过采用上述技术方案，优选上述比例进行试验，不仅能够减少对原材料的浪费，而且还能适当提高其产率。
进一步的，在步骤三中，加热回流的温度控制在80-100℃。
进一步的，在步骤三中，采用2mol/L的盐酸调节pH至3.5±0.5。
通过采用上述技术方案，采用盐酸调节整个溶液至酸性，此时有助于最后一步(即步骤三)反应的反应，有助于带有-COOH的产物的生成，即促进反应的正向进行。
进一步的，在步骤三中，完成固体析出后，采用冰水洗涤滤饼2-3遍。
进一步的，冰水的温度控制在0±1.5℃。
通过采用上述技术方案，固体析出后采用冰水对滤饼进行冲洗，不仅能够进一步纯化产物，而且还能利用冰水较低的温度对产物固体进行快速的降温操作。
进一步的，在步骤一、步骤二和步骤三中，所述烘干的条件为：在40-70℃的真空下烘干4-5h。
通过采用上述技术方案，在此温度和条件下，可能尽可能快速的烘干固体，有助于加快整个反应的进度，提高反应的效率。
综上所述，本发明具有以下有益效果：
1、本发明操作过程简单，易于纯化，产率较高；
2、优化的，通过优化添加的比例能够减少对原材料的浪费。
附图说明
图1为一种4-氨基四氢-2-吡喃-4-羧酸的制备方法的总化学反应式；
图2为一种4-氨基四氢-2-吡喃-4-羧酸的制备方法中实施例1中步骤一的化学反应式；
图3为一种4-氨基四氢-2-吡喃-4-羧酸的制备方法中实施例1中步骤二的化学反应式；
图4为一种4-氨基四氢-2-吡喃-4-羧酸的制备方法中实施例1中步骤三的化学方程式。
具体实施方式
以下结合各实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1：一种4-氨基四氢-2-吡喃-4-羧酸的制备方法，包括如下操作步骤：
步骤一、四氢吡喃酮100g加入500mL的去离子水和500mL的乙醇中，然后加入247g的碳酸铵，加入89g的氰化钠，加热至60℃反应3小时，降温至5℃，过滤后在70℃的真空下烘干4h，滤饼用-1.5℃的冰水洗两次，得到白色固体，烘干得到165g中间体一。
1H NMR(DMSO-d6):10.35(br s,1 H),8.59(s,1 H),3.76(dt,2 H),3.55(td,2H),1.79(ddd,2 H),1.43-1.41(m,2 H)，根据核磁共振氢谱的检查数据可知，上述中间体一的化学结构式为：同时，步骤一的化学反应方程式如图2所示。
步骤二、将中间体一165g加入到2L的DMF中，然后加入放5g的DMAP，滴加465g的二碳酸二叔丁酯，然后升温至80℃，反应16小时，倒入200ml的去离子水中，搅拌2小时，过滤后在70℃的真空下烘干4h，得到中间体二320g。
1H NMR(DMSO-d6):3.89(dt,2 H),3.59(td,2 H),2.26(ddd,2 H),1.68(m,2 H),1.46(s,9 H),1.49(s,9 H)，根据核磁共振氢谱的检测数据可知，上述中间体二的化学结构式为：由此步骤二的化学反应式如图3所示。
步骤三、将320g的中间体二加入1.2L四氢呋喃中，然后加入50wt％的氢氧化钠溶液800mL，加热回流5小时，蒸掉四氢呋喃，然后用盐酸调节pH为3.5，析出固体，过滤后在70℃的真空下烘干4h，冰水洗一次，烘干得到110.5g产物，收率76.2％。
步骤三的化学反应式为如图4所示，同时检测数据为：H NMR(D20),δppm:1.53(ddd,2H)；1.89(ddd,2H)；3.50(ddd,2H),3.61(ddd,2H)，根据上述核磁共振氢谱的检测数据可知，上述产物的化学结构式为：因此根据检测的数据可知，上述结构确实为4-氨基四氢-2-吡喃-4-羧酸。
总反应方程式如下如图1所示。
实施例2：一种4-氨基四氢-2-吡喃-4-羧酸的制备方法，包括如下操作步骤：
步骤一、将四氢吡喃酮100g加入800ml的水和800ml的乙醇中，然后加入200g的碳酸铵和50g的氰化钠，加热至65℃反应4h，采用抽滤漏斗进行过滤处理，得到的滤饼用1.5℃左右的冰水洗两次，得到白色固体，在40℃的真空下烘干4h得到160g中间体一。
步骤二、将中间体一160g加入到1.6L的DMF中，随后加入5g的DMAP，滴加450g的二碳酸二叔丁酯，升温至90℃，反应18h后倒入水中搅拌2.5h，过滤后在40℃的真空下烘干5h，得到中间体二310g。
步骤三、将中间体二310g加入1.085L的四氢呋喃中，然后加入40wt％的氢氧化钠溶液775ml，在50℃下加热回流6h，蒸掉四氢呋喃后用2mol/L的盐酸调节pH为4后固体析出，过滤后在40℃的真空下烘干5h，得到4-氨基四氢-2-吡喃-4-羧酸103g，产率为71％。
实施例3：一种4-氨基四氢-2-吡喃-4-羧酸的制备方法，包括如下操作步骤：
步骤一、将四氢吡喃酮100g加入600ml的水和600ml的乙醇中，然后加入300g的碳酸铵和120g的氰化钠，加热至70℃反应3h，采用抽滤漏斗进行过滤处理，得到的滤饼用0℃的冰水洗三次，得到白色固体，在60℃的真空下烘干5h得到170g中间体一。
步骤二、将中间体一170g加入到2.55L的DMF中，随后加入5g的DMAP，滴加475g的二碳酸二叔丁酯，升温至100℃，反应20h后倒入水中搅拌2h，过滤后在60℃的真空下烘干6h，得到中间体二300g。
步骤三、将中间体二300g加入1.86L的四氢呋喃中，然后加入60wt％的氢氧化钠溶液750ml，在60℃下加热回流6h，蒸掉四氢呋喃后用2mol/L的盐酸调节pH为3后固体析出，过滤后在60℃的真空下烘干5h，得到4-氨基四氢-2-吡喃-4-羧酸115g，产率为79.3％。
具体实施例仅仅是对本发明的解释，其并不是对本发明的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本发明的权利要求范围内都受到专利法的保护。
Claims (10)
1.一种4-氨基四氢-2-吡喃-4-羧酸的制备方法，其特征在于，包括如下操作步骤：
步骤一、将四氢吡喃酮加入水和乙醇中，然后加入碳酸铵和氰化钠，加热至60-70℃反应3-4h，随后降温至5-10℃，过滤烘干后到中间体一；
步骤二、将中间体一加入到DMF中，随后加入DMAP，滴加二碳酸二叔丁酯，升温至80-100℃，反应16-20h后倒入水中搅拌2-3h，过滤后得到中间体二；
步骤三、将中间体二加入四氢呋喃中，然后加入40-60wt%的氢氧化钠溶液，加热回流5-6h，蒸掉四氢呋喃，然后用盐酸调节pH至2-4后固体析出，过滤烘干后得到4-氨基四氢-2-吡喃-4-羧酸。
2.根据权利要求1所述的一种4-氨基四氢-2-吡喃-4-羧酸的制备方法，其特征在于，所述中间体一的化学结构式为：
。
3.根据权利要求1述的一种4-氨基四氢-2-吡喃-4-羧酸的制备方法，其特征在于，所述中间体二的化学结构式为：
。
4.根据权利要求3所述的一种4-氨基四氢-2-吡喃-4-羧酸的制备方法，其特征在于，在步骤一中，所述四氢吡喃酮、碳酸铵和氰化钠之间的重量比为1:（2-3）:（0.5-1.2），每1g四氢吡喃酮中需加入5-8ml的乙醇溶液，乙醇与水的体积比为1:1。
5.根据权利要求1所述的一种4-氨基四氢-2-吡喃-4-羧酸的制备方法，其特征在于，在步骤二中，所述中间体一、DMAP和二碳酸二叔丁酯之间的重量比为（30-35）:1:（90-95），每1g中间体一中需要加入10-15ml的DMF。
6.根据权利要求1所述的一种4-氨基四氢-2-吡喃-4-羧酸的制备方法，其特征在于，在步骤三中，每1g所述中间体二中需加入3.5-6ml的四氢呋喃和2.5ml的40-60wt%的氢氧化钠溶液。
7.根据权利要求6所述的一种4-氨基四氢-2-吡喃-4-羧酸的制备方法，其特征在于，在步骤三中，加热回流的温度控制在80-100℃。
8.根据权利要求7所述的一种4-氨基四氢-2-吡喃-4-羧酸的制备方法，其特征在于，在步骤三中，采用2mol/L的盐酸调节PH至3.5±0.5。
9.根据权利要求7所述的一种4-氨基四氢-2-吡喃-4-羧酸的制备方法，其特征在于，在步骤三中，完成固体析出后，采用冰水洗涤滤饼2-3遍。
10.根据权利要求1所述的一种4-氨基四氢-2-吡喃-4-羧酸的制备方法，其特征在于，在步骤一、步骤二和步骤三中，所述烘干的条件为：在40-70℃的真空下烘干4-5h。
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Non-Patent Citations (1)
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