TW201016676A - Heterocyclic derivatives and methods of use thereof - Google Patents

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TW201016676A
TW201016676A TW098133616A TW98133616A TW201016676A TW 201016676 A TW201016676 A TW 201016676A TW 098133616 A TW098133616 A TW 098133616A TW 98133616 A TW98133616 A TW 98133616A TW 201016676 A TW201016676 A TW 201016676A
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amine
infection
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TW098133616A
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English (en)
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Ann Boriack-Sjodin
Daniel Robert Carcanague
Daemian David Dussault
Holia Hatoum-Mokdad
Kenneth Gregory Hull
Georgine Ioannidis
John Irvin Manchester
Helen Maureen Mcguire
David Charles Mckinney
Suzanne Stokes
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Astrazeneca Ab
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Description

201016676 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於展現抗細菌活性之鳴嚏與P比咬衍生物，其 製法’含有彼等作為活性成份之醫藥級合物，其作為藥劑 之用途，及其在藥劑製造上之用途，該藥劑係在溫血動物 譬如人類中用於治療細菌感染。特定言之，本發明係關於 可在溫血動物譬如人類中用於治療細菌感染之化合物，更 特定言之，係關於此等化合物在藥劑製造上之用途，該藥 籲劑係在溫血動物譬如人類中用於治療細菌感染。 【先前技術】 ❹ 國際微生物學團體持續表達嚴重關切，抗生素抗藥性之 發展可造成目前可取得抗細菌劑將無法用以抵抗之菌種。 -般而言’細菌病原可被分類為革蘭陽性或革蘭陰性病原。 具有抵抗革蘭陽性與革蘭陰性病原兩者之有效活性之抗生 素化，物’-般被認為具有廣效活性。本發明化合物係被 a忍為疋有效抵抗革蘭陽性與某些革蘭陰性病原兩者。 革蘭陽性病原’例如葡萄球菌屬、腸球菌屬、鏈球菌屬 及分枝桿菌屬4特別重要的，因為抗藥性菌種之發展一 旦經建立’即難以治療且亦難以自醫院環境根除。此種菌 —ς實例為二甲乳基本青黴素抗藥性金素芑瘃奢球磨 、二曱氧基苯f黴素抗藥性凝聚酶陰性㈣球菌屬 磨）、青黴素抗藥性及多重抗藥性❹球 之最後手段之較佳臨床上 治療此種抗藥性革蘭陽性病原 143639-1 201016676 有效抗生素’係為萬古黴素。萬古黴素為糖肤，且係與各 種毒性有關聯，包括毒腎性。再者，且最重要的是^正 顯現對於萬古黴素及其他糖肽之抗細菌劑抗藥性。此抗藥 性正以穩定速率增加，使得此等藥劑在治療革蘭陽性:原 上越來越不有效。目前亦有針對—些藥劑之漸增抗藥性顯 現，譬如用於治療上呼吸道感染之尽内酿胺類”奎琳綱類 及大環内醋類，亦因某些革蘭陰性菌種造成，包括 血菌氨黏膜莫拉氏菌。 、 因此’為克服廣_多抗藥性生物體之威脅，有現 要以發展新穎抗生素’特別是具有新賴作用機制及/或含: 新穎藥效基團者。 脫氧核糖核酸（DNA)回旋酶為拓樸異構酶類型η族群之 個成員’其係控制DNA在細胞中之拓樸位相學狀熊 ◎amp贿，;肅.Ann_ Rev.祕咖 7〇 : 369 413)。類型❻ 樸異構酶係利用來自腺苷三磷酸(ATp)水解作用之自由、 =改變DNA之拓樸學，其方式是在·Α中引進短暫雙二 裂’催化股鏈㈣㈣此„，及再封合職。職回^ 酶為在細®中之-種必須且保守酵素，及在拓樸異構: 中，於其引進負超螺旋至職中之能力上，係為獨特的。 此酵素包含兩個亞單位’被咖與洲編碼，形成从四聚 體複合物。回旋酶之A亞單位（GyrA)係涉及職斷裂與再封 合’且含有保守路胺酸殘基’其係在股鏈變遷期間對舰 形成紐暫共價鏈。B亞單位（GyrB)係催化ATp之水解作用 並A亞單位交互作用，以使來自水解作用之自由能轉化至 143639-1 201016676 酵素中之構形變化，其使得能夠進行股鏈變遷與DNA再封 合。 在細菌中之另一種保守且必須之類型II拓樸異構酶，稱 為拓樸異構酶IV，主要係負責分離在複製中產生之經連結 密閉環狀細菌染色體。此酵素係密切相關於DNA回旋酶， 且具有由類似GyrA與類似GyrB亞單位所形成之類似四聚體 結構。於不同細菌物種中，在回旋酶與拓樸異構酶IV間之 整體順序同一性很高。因此，以細菌類型II拓樸異構酶為 標的之化合物，具有抑制細胞中兩種標的（DNA回旋酶與拓 樸異構酶W)之潛力；其係為現有喹啉酮抗細菌藥物之情況 (Maxwell,A. 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109)。 DNA回旋酶係為抗細菌藥物之經良好地確認有效之標 的，該藥物包括喹啉酮類與香豆素類。喹啉酮類（例如西普 弗薩辛（ciprofloxacin))係為廣效抗細菌藥物，其會抑制酵素之 DNA斷裂與再結合活性，及捕獲以共價方式與DNA複合之 GyrA 亞單位（Drlica，K.與 X. Zhao, 1997，Microbiol. Molec. Biol. Rev. 61 : 377-392)。此種抗細菌藥物之成員亦會抑制拓樸異構酶 IV，因此，此等化合物之主要標的會在物種之間改變。雖 然喹啉酮類為成功之抗細菌藥物，但主要由標的（DNA回旋 酶與拓樸異構酶IV)中之突變型所產生之抗藥性，在數種生 物體，包括金#芑##硪磨與摩义#球者中，正變成漸增 之問題（Hooper, D. C·, 2002, Lancet 傳染性疾病 2: 530-538)。此外， 喹啉酮類，作為一種化學種類，係遭遇到毒性副作用，包 括關節病，其係妨礙其使用於兒童中（Lipsky，B. A.與Baker, C. 143639-1 201016676 A.，1999, Clin. Infect. Dis. 28 : 352-364)。再者，關於心臟毒性之 可能性，如藉由延長QTC間隔所預測者，已被引証為關於峻 淋酮類之毒性顧慮。 有數種已知DNA回旋酶天然產物抑制劑，其會與ATP競爭 結合 GyrB 亞單位（Maxwell，A.與 Lawson, D.M. 2003, Curr. Topics in Med. Chem. 3 : 283-303)。香豆素為單離自避潑磨多之天然產 物，其實例為新生黴素、氣新生黴素及香豆黴素A1。雖然 此等化合物為DNA回旋酶之有效抑制劑，但其治療利用性 係受到限制，此係由於在真核細胞中之毒性，及在革蘭陰 性細菌中之不良穿透性所致（Maxwell, A. 1997，Trends Microbiol. 5 : 102-109)。另一種為以GyrB亞單位為標的之天然產物化合 物種類為環11塞利啶（cyclothialidine)，其係單離自表#穿超薇磨 (Watanabe，J.等人 1994, J. Αηί必ϊ·οί· 47 : 32-36)。儘管抵抗 DNA 回 旋酶之有效活性，環噻利啶為不良抗細菌劑，僅針對一些 真細菌物種顯示活性（Nakada, Ν，1993, Agenw 37 : 2656-2661)。 以DNA回旋酶之B亞單位與拓樸異構酶IV為標的之合成 抑制劑，係為此項技藝中已知。例如，含香豆素化合物係 被描述於專利申請案號WO 99/35155中，5,6-雙環狀雜芳族化 合物係被描述於專利申請案WO 02/060879中，及吡唑化合物 係被描述於專利申請案WO 01/52845 (美國專利US6,608,087) 中。AstraZeneca亦已公告描述抗細菌化合物之某些申請案： W02005/026149、W02006/087544 ' W02006/087548、W02006/087543 、W02006/092599、W02006/092608 及 W02007/071965。 143639-1 201016676 【發明内容】 吾人已發現新穎化合物種類，兗 m m 其可用於抑制DNA回旋酶 及/或拓樸異構酶IV。 於一項具體實施例中，根墟太级 很葆u本發明，係提供式（I)化合物： Η
(I) 或其藥學上可接受之鹽，其中： X為CH或Ν ; R為氣CV6烧基、C2 6烯基、& 6炔基、^ μ碳環基或 ”衣土 /、中R可視情況在碳上被一或多個Μ取代；且其 中若該雜環基含有=N-或-s-部份基團，則該氮可視情況被 一個：基取代’及該硫可視情況被-或兩個酮基取代；而 ，、中7右D亥雜!衣基含有_NH部份基目，則言亥&可視情況被選 粵自R7之基團取代；其條件是，Rl不為經取代或未經取代之 苯基； R2為氫或c^6烷基；或 R與R和彼等所連接之氮一起形成雜環基，其中該雜環 基可視b况在碳上被一或多個r8取代；其中若該雜環基含 有=N-或-s_部份基團，則該氮可視情況被一個酮基取代， 及°玄&可視情況被一或兩個酮基取代；而其中若該雜環基 含有-NH-部份基團，則該氮可視情況被選自R9之基團取代； R為匸6·14芳基或雜芳基；其中R3可視情況在碳上被一或 143639-1 201016676 多個R1 4取代；且其中若該 雜方基含有=N-或-S-部份基團， 則該氮可視情況被一個酮某& ^ ^ J基取代，及該硫可視情況被一或 兩個酮基取代；而其中若噠― 右该雜方基含有_NH•部份基團則 該氮可視情況«自Rl5之基團取代；其條件是，於不為未 經取代之苯基或未經取代之硫笨基； R4 ’對各存在處，係獨立選自下列組成之組群：_美、 氰基、確基、經基、Cl_6烧基、Ci 6院氧基、CM垸酿：、 胺甲醯基、叫.6現基胺f醯基、N_c] 6烧氧基胺曱酿基、 N，N-(Cb6燒基)2胺甲酿基、N_(s〇2RI)胺甲醯基、NT"烧基、 c"院基-S(〇)a-、R”Rl8N_s(0)a_ ' C3 i4碳環基及雜6環^ ; 或兩個Μ和彼等所連接之碳原子—起採用，形成C3."碳環 基或雜環基，纟中gR4可視情況在碳上被—或多個心取 代，其中若該雜環基之任一個含有_NH部份基團，則該氮 可視情況被選自R26之基團取代；其條件是，環B與_(R4、一 起不為3,4,5-三甲氧基苯基； Π η為1至5之整數； a為0, 1或2 ; R6、R8及R]4,對各存在處，係各獨立選自下列組成之組 群：羥基、鹵基、氰基、硝基、Cl_6烷基' c2弋烯基、Gw 炔基、酼基、（：卜6烷氧基，C]-6烷基S(0)a，其中&為〇至2， -C(=N-〇H)NH2、-C(0)NHNH2、苯氧基、羧基、_基、胺基、 NCh烧胺基、nxCh院基）2胺基、c]-6燒氧艘基、q 6 院醯基、C!-6烧酿氡基、Ci-6烧醯胺基、C!-6燒氧幾基胺基、 胺曱醯基、N-q·6烷基胺甲醯基、Ν-<^_6烷氧基胺甲醯基、 143639-1 201016676 N’N-CC!-6烷基h胺曱醯基、N-C^烷基-N-烷氧基胺甲醯基、 N-(S〇2R’)胺甲醯基、N-Cu烷基-N-(S02R，)胺甲醯基、Cu烷基 磺醯基胺基、胺磺醯基、Ν-((ν6烷基）胺磺醯基、ν,Ν-ι^κ 烷基）2胺磺醯基、胺磺醯基胺基、Ν-((^-6烷基）胺磺醯基胺 基、Ν,Ν-Α — 6烷基h胺磺醯基胺基、C3 14碳環基_L_及雜環 基-L-;或兩個R1 4和彼等所連接之碳原子一起採用，形成 A —! 4碳環基或雜環基；其中R6、R8及Rl 4可各獨立地視情況 在碳上被一或多個R1 0取代；且其中若該雜環基含有=N或 -S-部份基團’則該氮可視情況被一個酮基取代，及該硫可 視情況被一或兩個酮基取代；而其中若該雜環基之任一個 含有-NH-部份基團’則該氮可視情況被選自ri 1之基團取 代； R與R ’對各存在處’係獨立選自下列組成之組群：^ 6 烧基、M芳基及雜環基，其中R|與R”可視情況在碳上被 一或多個R22取代’且其中若該雜環基含有-NH_部份基團， 則該氮可視情況被選自R23之基團取代； R、R9、R1 5及R2 3，對各存在處，係各獨立選自下列組 成之組群’ C]. _6院基、Ci _6院氧幾基、Ci_6烧酿基、胺曱酿 基、N-Ci_6院基胺甲酿基、N，N-(C]_6烧基）2胺甲酿·基、C3 μ 碳環基-c(o>、雜環基-c(o>、（q—6烷基)3矽烷基、Ci 6烷基 s(0)a，其中&為〇至2，其中R7、妒及“5可各獨立地視情況 在碳上被一或多個R12取代；且其中若該雜環基含有=1^•或 -S-部份基團’則該氮可視情況被一個酮基取代，及該硫可 視情況被一或兩個酮基取代；而其中若該雜環基含有 143639-1 201016676 部份基團’則該氤可視情況被選自R! 3之基團取代； L ’對各存在處，係獨立選自直接鍵結、_〇_、_n(R25)_、 -C(0)_、_N(R25)C(〇)-、-C(0)N(R2 5)_、_S(0)s_、_S02N(R25)-或 -n(r25)scv ;其中，對各存在處，係獨立選自氫或_6 焼基，且s為0，1或2 ; R 0與R12 ’對各存在處’係獨立選自下列組成之組群： C^6烧基、苯基、鹵基、氰基 '硝基、酮基、羧基、羥基、 C!·6烷氧基、C〗·6烷氧羰基、胺基、N_Ci 6烷胺基、N，N_(Ci 6 烷基）2胺基' C!-6烷醯胺基、Ci 6烷基s〇2nH_、胺曱醯基、 N-C]·6烷基胺甲醯基、N，N_(C丨6烷基)2胺甲醯基、n_Ch烷氧 基胺甲醯基’ C!.6烷基s(〇)a，其中&為〇至2，及雜環基，其 中該R1。與RU係獨立地視情況在碳上被一或多個c丨&烷基 取代’且其巾若該雜環基含有_NH部份基團，則該氣可視 情況被選自R13 ’之基團取代； R1 K*
R及R2 6 ’對各存在處，係各獨立選自下 組成之組群：Cl-6烷基、Ci-6烷氧羰基' Ch烷醯基、C 環烧醯基、胺甲醯基、Ch燒醯氧基、C"院基s(0)a、， S(〇)a’其中a為〇至2，絲、胺伽基及尿素，其中糾 厂、R:，及R2 6係獨立地視情況在碳上被一或多個胺羞 Cl—6烷基、C1-6烷氧基或雜環基取代；
Rl6’對各存在處，係獨立為㈣、祕 烷氧基； 6 或R1 143639-1 -10- 201016676 R22 ’對各存在處，係 Γ 、蜀、自下列組成之組群：鹵基、
Ch炫基、S(0)aR”，其中 ^ A ^ ® ^ ^ Ci — 6烷醢基、<：卜6烷醯 土 ，、裒基，其中r2 2可視,_ π +山 代. J視滑况在碳上被一或多個R24取 f係選自i基' Cl.6燒醯胺基及雜環基； 其條件是.，视]R2不為姻ch3或·3)2。 物 於另-項具體實施例中，根據本發明，係提供式⑴化合
(I) 或其藥學上可接受之鹽，其中： X為CH或N ; ^為氣、Cl·6烧基、烯基、C2_6炔基、C3."礙環基或
袠土其中R可視情況在碳上被一或多個R6取代；且其 中右忒雜％基含有=N_或-s-部份基團，則該氮可視情況被 個酮基取代’及該硫可視情況被—或兩個嗣基取代；而 其中7右該雜環基含有姻·部份基團，則該氮可視情況被選 自之基團取代，其條件是，R1不為經取代或未經取代之 苯基； r2為氫或cv6烧基； R與R和彼等所連接之氮一起形成雜環基，其中該雜環 基可視情況在碳上被—或多個R8取代；其中若該雜環基含 143639-1 • 11 · 201016676 有=N-或_S·部份基團，則職可視情況被_個酮基取代， 及該硫可視情況被-或兩個酮基取代；而其中若該雜環基 含有3 -NH·部份基團，則該氮可視情況被選自r9之基團取代； R3為C6.14$基或料基；其中㈣視情況在碳上被一或 多個R14取代；且其中若該雜芳基含有m部份基團， 則該氮可視情況被一個酮基取代，及該硫可視情況被一或 兩個嗣基取代；而其中若該雜芳基含有_ΝΗ·部份基團，則 該氮可視冑況被it自Rl5之基團取代；其條件是，r3不為未 經取代之苯基或未經取代之硫苯基； R4，對各存在處，係獨立選自下列組成之組群：鹵基、 氰基:8硝基、羥基、Cl_6烷基' Ci 6烷氧基、Ci 6烷基_s(〇)a、 R17R18N-S(0)a、（：3_Μ碳環基及雜環基；或兩個R4和彼等所 連接之碳原子一起採用，形成C3^碳環基或雜環基，其中 各R4可視情況在碳上被一或多個Ri6取代；其條件是’環B 與_(R4)n —起不為3,4,5-三甲氧基苯基； η為1至5之整數； a為〇, 1或2 ; R6、R8及R1 4 ’對各存在處，係各獨立選自下列組成之組 群：羥基、鹵基、氰基、硝基、Ci 6烷基、c2 6烯基、c2 6 快基、疏基、C卜6烷氧基’ C] 6烷基s(〇)a，其中&為〇至2， -C(=N-OH)NH2、苯氧基、羧基、胺基、N_Ci 6烷胺基、N,N_(C卜6 烧基）2胺基、雜環基、Cl 6烷氧羰基、Ci 6烷醯基、q 6烷 酿氧基、c〗_6烷醯胺基、Cl_6烷氧羰基胺基、胺甲醯基、n_Ci_6 烧基胺曱醯基、烷基)2胺曱醯基、（^_6烷基磺醯基 143639-1 •12- 201016676 胺基、胺磺醯基、N-d6烷基）胺磺醯基、烷基）2 胺磺醯基、胺磺醯基胺基、N-CC! _6烷基）胺磺醯基胺基、 Ν’Ν-%·6烷基h胺磺醯基胺基、Cs 14碳環基丄及雜環基 -L-;其中R6、R8及R!4可各獨立地視情況在碳上被一或多個 R取代，且其中若該雜環基含有=N_或_；5_部份基團，則該 氮可視情況被一個酮基取代，及該硫可視情況被一或兩個 酮基取代；而其中若該雜環基含有_NH_部份基團，則該氮 可視情況被選自R11之基團取代； ® R、R9及R1 5 ’對各存在處，係各獨立選自下列組成之組 群.Cb6烷基、c]_6烷氧羰基、q-6烷醯基、胺甲醯基、N_Cj 6 烷基胺曱醯基、N，N-(Cl_6烷基h胺甲醯基、c3i4碳環基 谱、雜環基-C(0)_、(Cl_6烷基)3矽烷基、Ci6烷基s(〇)a， 其中a為0至2，其中R7、R9及Ri5可各獨立地視情況在碳上 被一或多個R】2取代；且其中若該雜環基含有=N_或各部份 基團，則該氮可視情況被一個酮基取代，及該硫可視情況 φ 被一或兩個酮基取代；而其中若該雜環基含有-NH-部份基 團，則該氮可視情況被選自Ru之基團取代； L，對各存在處，係獨立選自直接鍵結、_〇_、_n(r25)_、 -C(O)- ^ -N(R^)C(〇)-，-C(〇)N(R^)- . -S(0)s- > -S02N(R^)_ -_25观-，料存在處，係獨立選自氫或Ci 6 院基，且s為0, 1或2; R10與R12，對各存在處，係獨立選自下列組成之組群： C]-6炫基、苯基、鹵基、氰基、硝基、羧基、羥基、& 6 烷氧基、（V6烧氧羰基、胺基、胺基、n，n_(Ch院 143639-1 -13· 201016676 土）2胺基胺甲醒基、叫乂院基胺甲醯基、烧基）2 胺甲醢基及N-C!_6烷氧基胺甲醯基；且 R11與妒’對各存在處，係各獨立為Ci 6烧基； R16’對各存在處，係獨立為㈣、歸6㈣或& 6 烷氧基； R17與R〗8 ’對各存在處，係獨立為氫或Ch烷基；或Ri7 與Rl8和彼等所連接之氮—起形成雜環基； 其條件是，-NRiR2不為姻CH3、娜叫。 ❹ 於另一項具體實施例中，本發明係提供醫藥組合物，其 =含以式①表示之化合物，或其藥學上可接受之鹽，及藥 子上可接受之賦形劑或載劑。 於另-項具體實施例中，本發明係提供—種在需要治療 之溫血動物中抑制細菌dna IV. 疋母及/或細囷拓樸異構酶 4二括對該動物投予有效量之以式⑴表示之化 溫血動物為人類。 項特-具體貫施例中’ ❹ 之=動=實施Γ: ’本發明係提供-種在需要治療 予有效曰 生抗細“用之方法，其包括對該動物投 :有效…式①表示之化合物，或其藥學 在—項特定具體實施例中，溫血動物為人類。又之 於另—項具體實施例中，本發明係提供 溫血動物中治療細菌感染之，需要之 吟旦、 a括對該動物招早右 夕里之以式①表示之化合物，或其藥學上可 -項特定具體實施例中，溫血動物為 雙之鹽。在 於—項具體實 143639-1 -14- 201016676 施例中，細菌感染係選自下列組成之组群：集體獲得之肺 炎、醫院獲得之肺炎、皮膚與皮膚結構感染、慢性枝氣管 炎之急性惡化、急性竇炎、急性中耳炎、導尿管相關敗血 病、發熱嗜中性白血球減少症、骨髓炎、心内膜炎、尿道 感染，及因抗隸_所造成之錢，譬如料黴素具抗 藥性之肺炎鏈球g、對二甲氧基苯青黴素具抗藥性之金黃 色葡萄球菌、對二甲氧基苯青黴素具抗藥性之表皮葡萄球
菌及對萬古黴素具抗藥性之腸球菌屬。在一項特定具體實 施例中’溫血動物為人類。 於另-項具體實施财，本發明係提供式(1)化合物或其 藥學上可接受之鹽’作為藥劑使用。 於另$具體實施例中，本發明係' 提供以式⑴表示之化 合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑 係在溫血動物中用於產；^ pa # T my座生抗細卤作用。在一項特定具體實 施例中’溫血動物為人類。 於另$具肢實施例中，本發明係提供以式⑴表示之化 合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑 係在/皿i動物中用於抑制細菌DNA回旋酶及K拓樸異構 酶IV在I貝特定具體實施例中，溫▲動物為人類。 於另一項具體實施例中，本發明係提供以式（I)表示之化 口物或,、藥子上可接受之鹽於藥劑製造上之用*，該藥劑 係在/皿：動物中用於治療細菌感染。於一項具體實施例 中細菌感木係選自下列組成之組群：集體獲得之肺炎、 醫院獲得之肺炎、虫詹盥士 * ^ 皮廣與皮膚結構感染、慢性枝氣管炎之 143639-1 -15· 201016676 急性惡化、急性竇炎、急性中耳炎、導尿管相關敗血病、 發熱嗜中性白血球減少症、骨髓炎、心内膜炎、尿道感毕、 對青黴素具抗藥性之肺炎鏈球菌、對二甲氧基苯青黴素具 抗藥性之金黃色葡萄球菌、對二甲氧基苯青徽素具抗藥性 之表皮葡萄球菌及對萬古黴素具抗藥性之腸球菌屬。在一 項特定具體實施例中’溫血動物為人類。 於另一項具體實施例中，本發明係提供以式（1)表示之化 合物，或其藥學上可接受之鹽，在溫血動物中用於產生抗 細菌作用。 於另一項具體實施例中，本發明係提供以式(!)表示之化 合物，或其藥學上可接 — 接又之鹽，在溫血動物中用於抑制細 菌DNA回旋酶及/或拓樸異構酶。 於另一項具體實施例中，本發明係提供以式⑴表示之化 合物，或其藥學上可接受之鹽，在溫丘動物中用於治療細 fcl感染。 於另一項具體實施例中，士 ❹ q中本發明係提供以式（I)表示之化 合物，或其藥學上可接香睡 〜 之现，用於治療集體獲得之肺炎、 醫院獲得之肺炎 '皮膚與虔虜έ 、皮膚、·、σ構感染、慢性枝氣管炎 急性惡化、急性竇炎、I w 士 〜、性中耳炎、導尿管相關敗血病、 發熱嗜中性白血球減少症、 届 月髓火、心内膜炎、尿道感毕、 對青黴素具抗藥性之肺炎 人鏈球菌、對二甲氧基苯青黴辛呈 抗藥性之金黃色葡萄球菌、 月馓京η ^ —甲氧基苯青黴素具抗藥性 之表皮to萄球菌或對萬” 禹古黴素具抗藥性之腸球菌屬。 發明詳述 143639-1 -16- 201016676 在本專利說明書中，烧基一詞包括直鏈與分枝狀飽和烴 基團兩者。例如，”C1 -6烷基，’係指具有1至6個碳原子之烷 基’且包括例如曱基、乙基、丙基、異丙基及第三丁基。 仁是對個別烷基譬如丙基之指稱，係僅專指直鏈變型， 除非另有指出(例如異丙基）。類似慣用法係適用於其他總 稱術。除非另有指明，否則當兩個或多個烷基係藉由例 如基)2—詞（譬如在N，N_(Ci 6烧基)2胺基一詞中）顯示 時，此等烷基可為相同或不同。 於本文中使用之”C2 6烯基"一詞，係指具有至少一個雙鍵 之直鏈或分枝狀烴。 於本文中使用之” C2 6炔基"一詞，係指具有至少一個參鍵 之直鏈或分枝狀煙。 於本文中使用之"_基”一詞，係指氟基、氣基、漠基及 蛾基。 雜壞基為飽和、部份飽和或不飽和，單或雙環狀環， 3有4 14個原子’ #中至少一個原子係選自氮、硫或氧， 牙、非另有心明’否則其可經碳或氮連接，其中偶基團可 視It况被C(Q)·置換’且環氮可視情況被—個酮基取代，以 形成N-氧化物’及環硫可視情況被—或兩個_基取代，以 形成S-氧化物。於本發明之—項具體實施例中，"雜環基” 為飽和、部份飽和或不飽和單環狀環，含有5或6個原子， 其中至少一個原子伤 '、選自氮、硫或氧’除非另有指明，否 則其可經碳或氮連結。於本發明之進一步方面，"雜環基" 為不飽#厌連、”。之單環狀環’含有5或6個原子，其中至少 143639-1 -17· 201016676 個原子係選自氮、硫或氧。，，雜環基"一詞之實例與適當 ’、、義為氮七圜烧基、一氮四圜基、嗎福P林基、六氫？比〇定 、氧P比P井基、p比π定基、旅n南基、峨略基、p比嗤基、異 嗜°坐基.、二氳⑷哚基、喹啉基、嘧吩基、1，3_苯并二氧伍圜 烯基、苯并4唑基、嘍二唑基、噚二唑基、六氫吡畊基、 嘧唑啶基、四氫吡咯基、硫代嗎福啉基、二氫吡咯基、高 氫比井基、3,5-一氧六氫p比咬基、四氫喊鳴基、咪σ坐基、 4’5-二氫-气唑基、嘧啶基、吡畊基、嗒畊基、異呤唑基、嘧 唑基、1Η-四唑基、1Η_三唑基、Ν_甲基毗咯基、4吡啶酮、 4啉-4(1Η)-酮、吡啶_2(1Η)-酮、咪唑并[u-a]吡啶基、μ異喹 啉酮、2-四氫吡咯酮、4_嘍唑啶酮、喹喏啉基、5,6-二氫[13] 噻唑并[4,5-d]嗒畊基、吡啶_Ν_氧化物及喳啉_Ν氧化物。"氮 連、、·〇雜環基之適當實例為嗎福ρ林基、六氫峨ρ井小基、六氫 吡啶-1-基及咪唑小基。於本發明之進一步方面，"雜環基" 為雜芳基。"雜芳基”一詞係指不飽和與芳族雜環基，其具 有5-14個環原子，其中至少一個原子係選自氮、硫或氧。 關於雜芳基之實例與適當意義，包括吡啶基、1Η吡咯基、 1Η-吡唑基、異噻唑基、喳啉基、噻吩基、笨并呋喃基、苯 并硫苯基、苯并嘧唑基、苯并咪唑基、嘧二唑基、哼二唑 基、1Η-咪唑基、嘧啶基、吡ρ井基、嗒畊基、異嘮唑基、嘧 唑基、硫苯基' 1Η-吡唑基、1Η_四唑基、1Η_三唑基、Ν曱基 吡咯基、4-酮基-1,4-二氫喳啉基、吡啶、咪唑并[丨，^] 吡啶基、1H-吲唑-1-基、1-異喳啉酮、喳喏啉基、吡啶_N_氧 化物及喹啉-N-氧化物。在一項特定具體實施例中，雜芳基 143639-1 -18- 201016676 為&或6·員雜芳基，例如㈣基、㈣m比唾基、 異塞坐基”塞吩基、p塞二峻基”号二嗤基、出味嗤基、喷 啶基七井基、塔p井基、異十坐基”塞。坐基、四唾基、 —唾基、N甲基峨β各基及㈣N氧化物。於另一項具體 只施例中，雜芳基亦包括吡啶基-2(1Η)-酮與吲哚基。 '•碳環基”為飽和、部份飽和或不飽和，單、雙或三環狀 呶環’其含有3-14個原子；其中·％基團可視情況被娜
置，。於一項具體實施例中，”碳環基,,為含有5或6個原子 之早環狀環，或含有9或1〇個原子之雙環狀環。碳環基之實 例包括環丙基、環T基、1·喊環戊基、環戊基、環戊稀 基、環己基1己烯基、苯基、菩基、四氣蕃基、氯苟基 或1-酮基氫茚基。碳環基術語係涵蓋環烷基與芳基兩者。 環烷基術語係指C^4碳環基，其係為完全飽和，例如環丙 基、環丁基、環戊基及環己基。"芳基"—詞係指碳環基， 其係為完全不飽和’且係為芳族。C614芳基為芳族單… 雙或三環狀碳環，其含有6_14個原子，例如苯基或環烷基。 ”c]-6烷醞氧基”之實例為乙醯氧基。，，Ci_6烷氧羰基”之實 例為甲氧羰基、乙氧羰基、正-與第三_丁氧羰基。，，Cl _6烷 氧羰基胺基”之實例為甲氧羰基胺基、乙氧羰基胺基、正-與第三-丁氧羰基胺基。”C1_6烷氧基”之實例為甲氧基、乙 氧基、異丙氧基及第三-丁氧基。"C卜6烷醯胺基"之實例為 甲醯胺基、乙醯胺基及丙醯基胺基。”c]_6烷基s(0)a，其中a 為0，1或2之貫例為甲硫基、乙硫基、曱基亞續醯基、乙基 亞磺醯基、甲磺醯基及乙基磺醯基。，’Ci I烷醯基，，之實例為 143639-1 -19- 201016676
Q ❹ 丙醯基與乙醯基。"N-CC! -6烷基）胺基”之實例為甲胺基與乙 胺基。"Ν,Ν-Α ―6烷基）2胺基”之實例為N，N-二曱胺基、N，N_ 二乙胺基及N-乙基-N-曱胺基。"Q-6烯基”之實例為乙烯基、 烯丙基及1-丙烯基。”C2_6炔基”之實例為乙块基、丨丙快基 及2-丙炔基。”N-(Cl_6烧基）胺磺醯基•，之實例為N(f基）胺績 醯基與N-(乙基）胺磺醯基。” N，N-(Cl_6烷基h胺磺醯基”之實例 為N，N-(二曱基）胺續酿基與N-(曱基）_N_(乙基）胺磺醯基。 "Ν,Ν-%·6烷基h胺磺醯基胺基”之實例為N，N_二曱基胺磺醯 基胺基。”N-(Cl_6烷基）胺甲醯基”之實例為甲胺基羰基與乙 胺基羰基。’’Ν,Ν-Α-6烷基h胺甲醯基"之實例為二甲胺基羰 基與甲基乙胺基羰基。"N-(Cl_6烷氧基）胺甲醯基"之實例為 甲氧基胺基獄基與異丙氧基胺基幾基。” N_(Ci 6烷基)_n(Ci 6 烧氧基)胺甲醢基，，之實例為N-甲基*甲氧基胺基幾基與:· 曱基-N-乙氧基胺基絲。，，(：3.6環烧基，，之實例為環丙基、 環丁基、環丙基及環己基。"Cl.成基料基胺基,,之實例為 甲基磺醯基胺基、異丙基磺醢基胺基及第三丁基磺醯基胺 基。” k烧基料基胺基幾基，，之實例為甲基項醯基胺基艘 基、異丙基鄉基胺基m基及第.三_τ基石請基胺基幾基。 "Q — 6烷基磺醯基"之實例為甲基斿 醯基、異丙基磺醯基及第 三-丁基績酿基。 "C丨-3烷基磺醯基胺甲醯基"之眷 &貫例為甲基磺醯基胺曱醯 基，意即 ch3so2nhc(o)_，盥 r 就 w /、^基嶒醯基胺甲醯基，意即 ch3ch2so2nhc(o)-。 當碳原子係被”酮基”取代時，係 叮你形成-C(O)-。因此，例如， 143639-1 -20- 201016676 若吡啶基係在碳上被酮基取代，則係形成吡啶基_酮，例如 若在吡啶之兩個位置中之碳係被酮基取代，則係形成吡啶 基-2(1H)-酮。 式（I) 一词，除非另有指明，否則係指式①之所有具體 實施例。 式（I)化合物可形成安定酸或鹼性鹽，而在此種情況中， 化合物以鹽投藥可為適當的，且藥學上可接受之鹽可藉習 用方法製成’譬如下文所述者。 ¥藥4*上接受之鹽包括酸加成鹽，譬如甲烧續酸鹽、 T苯磺酸鹽、α·甘油基磷酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、 轉樣酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石冑鹽及（非較佳）氯演酸鹽。 亦合適者為以磷酸與硫酸所形成之鹽。於另一方面，適當 鹽為驗鹽，譬如驗金屬鹽，例如鈉，驗土金屬鹽，例如舞 或鎂，有機胺鹽，例如三乙胺、嗎福淋、Ν-甲基六氯咐咬、 Ν-乙基六氫被咬、普魯卡因、二爷胺、Ν，Ν_二爷基乙胺、參 • _(2_羥乙基）胺、Ν_曱基d_葡萄糖胺，及胺基酸，譬如離胺酸。 可以有一個以上之陽離子或陰離子，依帶電荷官能基之數 目，及該陽離子或陰離子之價鍵而定。 但是，為幫助此鹽於製備期間之單離，故較不可溶於所 選擇溶劑中之鹽可為較佳的，無論是否為藥學上可接受。 在本發明内，應明瞭的是’式⑴化合物或其鹽可顯示互 變異構現象，及在本專利說明書内之化學式附圖可僅代表 其中種可能之互變異構形式。應a月瞭的（，本發明係涵 蓋會抑制DNA回旋酶及/或拓樸異構酶…之任何互變異構 143639-1 •21 - 201016676 附圖内之任一種互 式附圖可僅表示可 本專利說明書係涵 式’而非僅只是已 相同情況適用於化 形式，而並非僅受限於被利用在化學式 變異構形式。在本專利說明書内之化學 能互變異構形式之一，且應明瞭的是， 蓋所晝出化合物之所有可能互變異構形 能夠以圖形方式顯示於本文中之形式。 合物名稱。 热5曰此勢者應明瞭的是，某些式（1)化合物含有經不對雜 取代之碳及/或硫原子，且因此可以光學活性^卜__ 存，且以其單離。—些化合物可_多晶型現象。應明畴 的是，本發明係涵蓋任何外消旋、光學活性、以立 體異構形式，或其混合物，該形式係具有可用於抑制卿 回旋酶及/或拓樸異構酶IV之性質，此項技藝中習知如何製 ㈣活性形式(例如經由外消旋形式藉再結晶技 析，經由從光學活性起始物質合成，藉由對掌性合 酵素解析，藉生物轉化，或使用對掌固定相藉層析分曰, 及如何藉由後文所述之標準 s刀 及/或拓樸異構斷功fw職回旋酶 以下述作為澄清’本發明化合物包含存在於本文中所揭 示之式⑴及任何實例或具體實施 本文中^ 2素。一(或氫)表示氫之任何同位素形=^^^ Η⑼及H(T);C表示碳之任何同位素形式，包括，％ 表不氧之任何同位素形式，包括％、 N表不氮之任何同位素形式，包括^、、 及〇, 磷之任何同位素形式，包括3印與3 N，P表示 ，S表示硫之任何同位 143639-1 201016676 素形式，包括、與35sπ 19f與18f，· C1表示 “軋之任何同位素形式，包括 及36q等。於—項較佳= 可ΓΓ素形式，包括35ci、37ci 物包含其中原子呈=貫施例中’以式(I)表示之化合 %其天然生点幽由 某些情況中，—般期望富含通常以ς之異構物。但是，在 位素中之—或多較低豐度存在之特定同 度存在；但是，太恭{列如’ lH係通常以大於99.98%豐 個位置處富含d明之化合物可在其令Η存在之一或多 中，當例如^ 在式（1)化合物之特定具體實施例 二二例：虱係富含氛同位素時，符號，，d”係用以表示富含 Jl1 於—項具體實施例中，者*欢 性同位素時，例如3H與“C，田宜可用化合物係富含放射 八π n "可用於藥物及/或受質組織 刀/測。應明瞭的是，本發明係涵蓋所有此種會抑制DNA 回旋酶及’或拓樸異構酶IV之同位素形式。 亦應明瞭的是’某些式⑴化合物及其鹽可以已溶劑化合 以及未洛劑化合形式（例如水合形式）存在。應明瞭的是， 本發明係涵蓋所有此種會抑制DNA回旋酶及/或拓樸異構 酶IV之溶劑化合形式。 下文為在本專利說明書中所引用之某些取代基與基團之 特定與適當意義。此等意義可於適當情況下，與前文或後 文所揭示之任何定義與具體實施例一起使用。為避免疑惑， 每一個所敘述之物種係代表本發明之一個特定且獨立方 面。 於一項具體實施例中，本發明係提供以式（I)表示之化合 物： 143639-1 -23·
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(I) 或其藥學上可接受之鹽，其中： X為CH或N ; R為氣、Cl-6烷基、C2-6烯基、C2_6炔基、〇：3_14碳環基或 雜環基，其中r1可視情況在碳上被一或多個R6取代；且其 中右該雜環基含有=N_或各部份基團，則該氮可視情況被® 一個酮基取代，及該硫可視情況被一或兩個酮基取代；而 其中右該雜環基含有_NH_部份基團，則該氮可視情況被選 自R之基團取代；其條件是，R1不為經取代或未經取代之 苯基； R2為氫或cv6烷基； R與R和彼等所連接之氮一起形成雜環基，其中該雜環 基可視情況在碳上被一或多個妒取代；其中若該雜環基含◎ 有-N-或-S-部份基團，則該氮可視情況被一個酮基取代， 及該硫可視情況被一或兩個酮基取代；而其中若該雜環基 含有-NH-部份基團，則該氮可視情況被選自r9之基團取代； R3為C6_M芳基或雜芳基；其中R3可視情況在碳上被一或 多個Rl4取代；且其中若該雜芳基含有=N-或-S-部份基團， 則該氮可視情況被一個酮基取代，及該硫可視情況被一或 兩個酮基取代；而其中若該雜芳基含有_NH_部份基團，則 該氮可視情況被選自R15之基團取代；其條件是，R3不為未 143639-1 -24- 201016676 經取代之笨基或未經取代之硫笨基； R4 ’對各存在處’係獨立選自下列組成之組群：鹵基、 氛基、确基、經基、Ci 6烷基、6烷氧基、Ci 6烷基_s(〇)a_、 R Rl8N_S(〇)a-、CS-14碳環基及雜環基；或兩個R4和彼等所 連接之碳原子一起採用，形成心^碳環基或雜環基，其中 各R4可視情況在碳上被一或多個Rl6取代；其條件是，環B 與_(R4)n—起不為3,4,5-三甲氧基苯基； π為1至5之整數； a為0, 1或2 ; R6、r8及Rl4 ’對各存在處，係各獨立選自下列組成之組 群：羥基、齒基、氰基、硝基、6烷基、c2 6烯基、& 6 炔基、巯基' C卜6烷氧基’ Ci 6烷基s(0)a，其中&為〇至2， -c(=n-oh)nh2、苯氧基、羧基、胺基、N_Ci 6烷胺基、N，N_(Cu 烷基）2胺基、雜環基、Cl_6烷氧羰基、Cl 1烷醯基、c】6烷 醯氧基、Α·6烷醯胺基、烷氧羰基胺基、胺曱醯基、N_Ci 6 φ 烧基胺曱酿基、N，N-(C1-6烷基)2胺曱醯基、Ch烷基磺醯基 胺基、胺磺醯基、N-(C]_6烷基）胺磺醯基、N,N_(Ci6烷基）2 胺磺醯基、胺磺醯基胺基、N_(Cl，6烷基）胺磺醯基胺基、 N，N-((V6烷基&胺磺醯基胺基、q m碳環基心及雜環基 -L-;其中R6、R8及Ri4可各獨立地視情況在碳上被—或多< ^ R10取代，且其中若該雜環基含有=N_或_s_部份基團，則該 氮可視情況被一個酮基取代，及該硫可視情況被一或兩個 酮基取代；而其中若該雜環基含有_NH_部份基團，則該氮 可視情況被選自R11之基團取代； 143639·】 -25- 201016676 R7、R9及R15，對各存在處，係各獨立選自下列組成之組 群·· c〗-6烧基、Ch烷氧羰基、Ci-6烷醯基、胺甲醯基、N_c〗6 烧基胺曱酿基、Ν,Ν-Α _6烷基）2胺曱醯基、C3-14碳環基 -c(o)-、雜環基-c(o)-、（Ch烷基）3矽烷基、q 6烷基s(0)a， 其中a為0至2，其中R7、r9及Ri5可各獨立地視情況在碳上 被一或多個R12取代；且其中若該雜環基含有=N_或_s_部份 基團，則該氮可視情況被一個酮基取代，及該硫可視情況 被一或兩個酮基取代；而其中若該雜環基含有小沁部份基 團，則該氮可視情況被選自之基團取代； 0 L，對各存在處，係獨立選自直接鍵結、_〇_、_N(R25)_、 -C(O)- > -N(R25)C(0)- > -C(0)N(R25)- > -S(〇)s- ^ -S02N(R25>4 N(R )S02-，其中r25，對各存在處係獨立選自氫或& 6 烧基，且s為〇，1或2; R1 0 與 R1 2 對各存在處，係獨立選自下列組成之組群： C!-6烷基、苯基、鹵基、氰基、 烧氧基、Ck烷氧羰基、胺基、 硝基、羧基、羥基、<^_6 N-C卜6烷胺基、N，N-(C卜6烷
基）2胺基、胺甲酿基、N-C 胺甲醯基及N_ci - 6烷氧基胺甲醯基 R與R ，對各存在處，係各獨 R1 6 ’對各存在處，係獨立為鹵基 烷氧基； I-6烧基胺甲醯基、N，N_(Ci 6烷基）2
:且 立為C卜6烷基； 、羥基、Ck烷基或Cb6 ”，料存在處，係獨立為氫或c】_6烧基；或以 與Rl8和㈣料接之n形成雜環基； 其條件是，撕1 R2不為-nhch3、_n(CH3)^ 143639-1 -26- 201016676 於一項具體實施例中，本發明係提供以式⑴表示之化合 物，或其藥學上可接受之鹽，其中χ為N。 於另一項具體實施例中，本發明係提供以式（I)表示之化 合物，或其藥學上可接受之鹽，其中X為CH。 於另一項具體實施例中，本發明係提供以式（I)表示之化 合物，或其藥學上可接受之鹽，其中R1為烷基，其係 視情況在碳上被一或多個R6取代；且r2為氫。 於另一項具體實施例中，本發明係提供以式①表示之化 合物’或其藥學上可接受之鹽’其中R1為正-丙基、3-(Ν，Ν· 一甲胺基）-丙基、3-(2-酮基-四氫吡咯基）_丙基、μ乙醯基_六 氫吨咬-4-基、2-嗎福啉基-乙基、2-乙酿胺基-乙基、3_乙醯胺 基-丙基、p比咬-2-基曱基、峨。定-3-基甲基、峨咬_4_基甲基、 2-[(第三-丁氧羰基）胺基]_乙基、2_胺甲醯基乙基、2々比啶_2_ 基）-乙基、2七比啶-3-基）-乙基、2-(卩比啶-4-基）乙基、2-(1,1-二酮 基-硫代嗎福琳基）_乙基、3-(1,1-二酮基_硫代嗎福琳基)_丙基、 φ 3_嗎福啉基-丙基、2-甲氧基乙基、四氫呋喃-2-基甲基、2-(異 丙氧基）乙基、呋喃-2-基曱基、乙氧羰基曱基、苯氧基乙基、 甲氧羰基）乙基、6-曱基-峨畊-3-基曱基、異丙基、3-[(第三 -丁氧羰基）胺基]-丙基、3-甲氧基丙基、2-(N，N-二曱胺基）-乙 基、3-(1Η-苯并咪唑-2-基）-丙基、3-[(6-甲基-吡畊-3-基羰基）胺 基]-丙基、1-甲基-1H-咪唑-5-基甲基、1-曱基-1H-咪唑-4-基甲 基、四氫呋喃-3-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基曱基、2-甲氧基-1-曱氧基甲基-乙基、3-胺基-丙基、羧甲基、1-羧基-乙基、1H-苯并味唑-2-基甲基、2-(1Η-咪唑-4-基）-乙基、2-(1Η-苯并咪唑-2- 143639-1 •27- 201016676 基）-乙基、2-(1Η-咪唑小基）_乙基、2·(1Η-吡唑-1-基）-乙基、2-(1Η-峨嗤-4-基）-乙基、2-(4-曱基塞唑-5-基）-乙基、2-(4-曱基-六氫 口比畊基）-乙基、3-(1Η-笨并咪唑-2-基）-丙基、2-(5-曱基-1H-吡唑 -4-基）-乙基、3-[(甲磺醯基）胺基]_丙基或[κ第三-丁氧羰 基HH-苯并咪唑-2-基]甲基。 於另一項具體實施例中，本發明係提供以式⑴表示之化 合物，或其藥學上可接受之鹽，其中以為^、烷基，其係
視情況被胺基、羧基、N，N_二甲胺基、2_酮基_四氫吡咯并、 乙酿胺基、p比唆-2-基、p比咬_3-基、p比咬_4_基、（第三-丁氧幾 基）胺基、胺曱醯基、甲磺醯基胺基、嗎福啉基、丨上二酮基 -硫代嗎福啉基、曱氧基、四氫呋喃冬基、異丙氧基、呋喃 -2-基、乙氧羰基、苯氧基、曱氧羰基、6_甲基_峨畊各基、 笨并咪唑-2-基、[(6_曱基畊_3_基）羰基]胺基、m咪唑冬基' 1H-咪嗤+基、！·甲基_1H_^_2基、i甲基彻卜坐冰基、& 甲基-m-峨。坐冰基、1H•峨唾基„ _4基、4甲基峙 。坐-5-基或4-甲基-六氫？比Ρ井基取代。 於另-項具體實施例中，本發明係提供以式⑴表示之化 合物’或其藥學上可接受之鹽，丨㈣糾和彼等所連接 之氮一起形成雜環基，其中該雜環基可視情況在碳上被一 或多個R8取代；其中若該雜環基含有眷或各部份基團， 則該氮可視情況被-個_基取代，及該硫可視情況被一或 兩個酮基取代；而其中若該雜 一 &在π、 衣巷3有-NH-部份基團，則 該氮可視情況被選自R9之基團取代。 於另-項具體實施例中，本發明係提供以式①表示之化 143639-1 -28- 201016676 合物，或其藥學上可接受之鹽’其中汉1與{12和彼等所連接 之氮一起形成1H-吡唑-1-基，其中該1H-吡唑小基可視情況在 碳上被一或多個R8取代。 於另一項具體實施例中，本發明係提供以式①表示之化 合物，或其藥學上可接受之鹽，其中R8係獨立為Ci 6烷基 或〔3.6環⑦基’丨中該r8係視情況在碳上被一或多個齒基 取代。 於另一項具體實施例中，本發明係提供以式⑴表示之化 合物，或其藥學上可接受之鹽’纟中妒係獨立為& 3烷基 或C3.6環燒基’其中㈣係視情況在碳上被—或多個氣基 取代。 於另一項具體實施例中，本發明係提供以式⑴表示之化 合物，或其藥學上可接受之鹽，其中R、R2和彼等所連接 之氮-起形成1H-吡唑小基，其中1H_吡唑4_基可視情況在碳 上被一或多個曱基、環丙基或三氟甲基取代。
於另—項具體實施例中’本發明係提供以式①表示之化 合物，或其藥學上可接受之鹽，纟中R%R2和彼等所連接 之氮-起形成六氫^定基、續基_六氫哺咬基、3_經甲基_ 六Μ咬基、4•嗎福啦基六氫㈣基、4_㈣基_胺甲酿^)· 六氫吡啶基、4-氟-六氫吡啶基、‘甲氧基_六氫吡啶基、‘ 乙醯胺基-六氫吡啶基、四氫吡咯基、3_羥基-四氫吡咯基、 2-曱基-四氫吡咯基、2,5_二曱基_四氫吡咯基、一氮四園小 基、4-乙醯胺基六氫吡啶、 甲基-5-甲基-1Η-吡唑_1_基、 3-二氟曱基-lH-p比唾·ι_基、3_三氣 1Η-咪嗤-1-基、4,5-二氣_1Η_咪唑小 143639-1 •29- 201016676 基、2-甲基-1H-咪唑-1-基、1H-吡咯-1-基、嗎福啉基、2,6_二甲 基嗎福啦基、3,5-二甲基-晚嗤-1-基、4-〇比咬-4-基）-1Η-ι»比唾-1-基、4-氣基-1Η-吡唾-1-基、4-三氟甲基-1Η-咪唑-1-基' 2-甲基 -1Η-咪唾小基、ι，2,3-2Η-三唑-2-基、1，2,3-1Η-三唑-1-基、uj-lH-苯并三唑-1-基、1，2,3-2H-苯并三唑-2-基、1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b] 峨咬-1-基、2H-[1，2,3]三唑并[4,5-b>比啶-2-基、一氮七圜烷小 基、4-乙醯-六氫吡畊基、4_(2_曱氧基_乙基）_六氫吡畊基、4_ 甲基-六氫吡畊基、4-[(N，N-二甲胺基）羰基]-六氫吡畊基、4_(甲 確醯基）-六氫吡畊基或4-環丙基羰基-六氫吡畊基。 於另一項具體實施例中’本發明係提供以式①表示之化 合物’或其藥學上可接受之鹽，其中以與妒和彼等所連接 之氮一起形成雜環基，選自1H-吡唑小基、ιΗ_笨并三。坐小 基、2H-苯并三唑_2-基及三唑小基，其中該雜環基可 視情況在碳上被一或多個R8取代；其中若該雜環基含有=N_ 或-S-部份基團，則該氮可視情況被一個酮基取代，及該硫 可視情況被一或兩個酮基取代；而其中若該雜環基含有 -NH-部份基團，則該氮可視情況被選自R9之基團取代。於 一項具體實施例中’ R8 ,對各存在處，係獨立選自羥基、 羥曱基、嗎福啉基、N-曱基胺曱醯基、氟基、甲氧基、甲 基、乙醯胺基、三氟甲基、氯基及吡啶_4基。於另一項具 體實施例中，R9，對各存在處，係獨立選自Ci 6烷基、2_ 甲氧基乙基、乙醯基、N，N-二曱基胺甲醯基、環丙基羰基' 甲磺醯基及第三-丁氧羰基。 Α 於另一項具體實施例中
Rl為C3-u碳環基；其中R】可視 143639-1 -30- 201016676 情況在碳上被一或多個R6取代；其條件是，Rl不為經取代 或未經取代之苯基。於一項具體實施例中，Ri為環己基。 於另一項具體實施例中，R6為羥基。
於另一項具體實施例中，R1為雜環基；其中Ri可視情況 在碳上被一或多個R6取代；且其中若該雜環基含有=N_或 -s-部份基團，則該氮可視情況被一個酮基取代，及該硫可 視情況被一或兩個酮基取代；而其中若該雜環基含有_nh_ 部份基團，則該氮可視情況被選自r7之基團取代；其條件 是’ R1不為經取代或未經取代之苯基。⑨—項纟體實施例 中’ R1為六氫Μ基或四氫吱喃基，其可視情況在碳上被 或夕個R取代，且其中六氫峨咬基之姻部份基團可視 情況被選自R7之基團取代。 於另-項具體實施例中，本發明係提供以式⑴表示之化 =物’或其藥學上可接受之鹽’其中"芳基；其中 R可視情況在碳上被-或多個Rl4取代；其條件是，r3不為 未經取代之苯基。 人於另-項具體實施例中，本發明係提供以式(ι)表示之化 二物，或其藥學上可接受之鹽，其中^在碳上被兩個 ^之苯基，該兩個R14和彼等所連接之碳原子—起採用， 成c3-14碳環基或雜環基；其^14可獨立地視情況在碳上 破—或多個R丨0取代；且直 基圏，則職可視情況被—個酮絲基3有=Ν·Μ部份 被-…i㈤酮基取代’及該硫可視情況 皮或兩侧基取代；q巾若該雜環基含有服部份其 ’則職可視情況被選自R11之基團取代。 143639-1 '31 - 201016676 於另一項具體實施例中，本發明係提供以式⑴表示之化 合物，或其藥學上可接受之鹽，其中R3為雜芳基；其中r3 可視情況在碳上被—或多個Rl4取代；且其中若該雜芳基含 有=N-或各部份基團，則該氮可視情况被_個酮基取代， 及該硫可視情況被一或兩個酮基取代；而其中若該雜芳基 含有-NH-部份基團，則該氮可視情況被選自r1S之基團取 代；其條件是，R3不為未經取代之硫苯基。 於另一項具體實施例中，本發明係提供以式⑴表示之化 合物，或其藥學上可接受之鹽，其中Rl4,對各存在處係 獨立選自曱氧羰基、（曱磺醯基）胺基、乙氧羰基、乙醯基、 胺基、5-酮基-4,5-二氫-1，2,4-噚二唑基、三氟曱基、甲氧基、 (二曱基胺磺醯基）胺基、氰基、氟基、硝基、⑹_2羧基乙烯 基、2-羧基-乙基、羧基、（E)_2_乙氧羰基乙烯基、（E) 2胺甲 醯基-乙烯基、（E)-2-(N-曱基胺甲醯基）_乙烯基、⑹_2_(N_甲氧 基胺曱醯基）-乙烯基、N-曱氧基胺曱醯基、N-乙基-胺曱醯基、 N-爷基-胺甲醯基、N，N-二甲基胺曱醯基、六氫吡啶基羰基、 3’3-二氟-六氫p比咬基幾基或Ν’-經基碳胺基亞胺基。 於另一項具體實施例中，本發明係提供以式⑴表示之化 合物’或其藥學上可接受之鹽，其中R3為苯基；其中R3係 在碳上被一或多個R14取代。例如，R1 4，對各存在處，係 獨立選自甲氧羰基、（甲磺醯基）胺基、乙氧羰基、三氟曱基、 甲氧基、（一甲基胺續醯基）胺基 '氰基、氟基、石肖基、（E)_2_ 羧基乙烯基' 2-羧基-乙基、羧基、（E)_2-乙氧羰基乙稀基' (E)-2-胺甲醯基-乙烯基、（E)-2-(N-曱基胺曱醯基乙烯基、 143639-1 -32- 201016676 (E)-2-(N-曱氧基胺曱醯基）_乙烯基、n_曱氧基胺甲醯基、 土胺甲醯基、N-卞基-胺甲醯基或n，N-二曱基胺甲酸基。 於另一項具體實施例中，本發明係提供以式⑴表示之化 合物，或其藥學上可接受之鹽，其中以為嘯咬基、二氮⑼ P木基、吡啶基、笨并呋喃基、苯并硫苯基、硫苯基、1H_ 比坐基、4-酮基·ι，4·二氫喹啉基、嘧唑基、喳啉基及笨并咪 唑基，其中R3可視情況在碳上被一或多個R14取代；且其中 ❶ 若R 3有一Ν_或各部份基團，則該氮可視情況被一個酮基 取代及°玄知L可視情況被一或兩個酮基取代；而其中若R3 含有-NH-部份基團，則該氮可視情況被選自Rls之基團取 代，其條件是，R3不為未經取代之硫苯基。於一項具體實 施例中，Rl4，對各存在處，係獨立選自甲氧羰基、乙氧羰 基、乙醯基、胺基、5-酮基_4,5_二氫-1，2,4-〃号二唑基、甲氧基、 緩基、N-乙基-胺甲醯基、N_苄基_胺曱醯基、n，n_:甲基胺 甲酿基、六氫峨啶基羰基、3,3_二氟_六氫吡啶基羰基或N，_ φ 羥基碳胺基亞胺基。於另一項具體實施例中，R1 5，對各存 在處，係獨立選自第三-丁基-二甲基_石夕烷基、2_甲氧基乙基 或苐二_丁氧幾基。 於另一項具體實施例中，本發明係提供以式（I)表示之化 合物，或其藥學上可接受之鹽，其中R3為2_甲氧苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、3-(甲氧羰基)-苯基、4-(乙氧羰基)-苯基、3-[(曱基颯基）胺基苯基、4-甲氧基各三氟甲基、3,4,5-三曱氧基-苯基、3-[(二甲基胺磺醯基）胺基]_苯基、3-氰基-4-氟苯基、3-硝基苯基、4-羧基苯基、3-羧基苯基、4-(2-羧乙基)- 143639-1 -33- 201016676 苯基' 4-[(E)-2-羧基乙稀基]_苯基、3_[(E)_2_羧基乙烯基]•苯基、 3-[(E)-2-乙氧羰基乙烯基]-苯基、3_[(Ε)_2_(Ν·甲基胺曱醯基）乙 烯基]-苯基、3-[(Ε)-2-胺曱醯基乙烯基]-苯基' 3-[(Ε)-2-(Ν-甲氧 基胺甲醯基）乙烯基]-苯基、3-(Ν-乙基胺甲醯基)_苯基、3_(Ν_ 芊基胺甲醯基）-苯基、4-(Ν-乙基胺曱醯基）_苯基、4_(Ν，Ν_二甲 基胺甲醯基）-笨基或4-(Ν-苄基胺曱醯基)-苯基。 於另一項具體實施例中，本發明係提供以式⑴表示之化 合物’或其藥學上可接受之鹽’其中R3為2-甲氧基嘧啶_5_ 基一風'^丨ρ木-6-基、5-乙氧幾基-p比α定_3_基' 2,6-二甲氧基ρ比鲁 咬-4-基、苯并呋喃_2-基、5-乙醯基-Ρ塞吩-2-基、5-氰基-Ρ比啶-3-基' 1-(苐二-丁氧基-二曱基-石夕烧基）4Η-二氫μ卜朵_3_基、5_叛 基‘吩-2-基、6-甲氧基-峨啶_3_基' 2_胺基·鳴啶_5_基、m_吡 唑-4-基、6-胺基-吡啶-3-基、2-甲氧羰基-苯并嘧吩_5_基、2_ 羧基-苯并u塞吩-5-基、吡啶_3、基、嘧啶_5_基、5_羧基吡啶_3_ 基、5-(5-酮基-4,5-二氫-1，2,4-兮二唑-3-基）-峨啶_3_基' 4_酮基_3_ 乙氧羰基-1-(2-甲氧基乙基）-1，4-二氫峻淋_6_基、4酮基_3缓基 +(2-甲氧基乙基)-i，4-二氫喳啉·6_基、4-甲氧基塞唑_2_基、3_ ◎ 緩基ρ查ρ林—6-基、5-(Ν，Ν-一曱基胺甲醯基）-n塞吩_2_基、5-(Ν-曱 基胺甲醯基）-嘧吩-2-基、5-(Ν-苄基胺曱醯基）_嘧吩_2基、5 (六 氫吡啶基羰基）-,塞吩-2-基、5-(3,3_二氟六氫吡啶基幾基）_。塞吩 -2-基、5_(Ν4基胺曱醢基）_吡啶各基、5_(ν，_羥基碳胺基亞胺 基）-吡啶-3-基或5-(5-酮基-4,5-二氫-l，2,4-嘮二唑各基）_吡啶各 基。 於另一項具體實施例中，本發明係提供以式⑴表示之化 143639-1 •34· 201016676 合物，或其藥學上可接受之鹽，其中圮為^乙基_(2_甲氧基 乙基）-4-酮基-i，4-二氫喳啉-6-基-羧酸酯或1H—吲哚各基。 於另一項具體實施例中，本發明係提供以式（1)表示之化 合物，或其藥學上可接受之鹽，其中R3為吡啶各基或2酮基 -ρ比啶-5-基，其中該吡啶_3-基或2_酮基比啶_5基可視情況在 碳上被一或多個rm取代，且其中該2_酮基吡啶_5基之ν係 被選自R1 5之基團取代。 於另一項具體實施例中，本發明係提供以式⑴表示之化 合物，或其藥學上可接受之鹽，其中rm，對各存在處，係 獨立為缓基、C!_6烧氧基、（^_6烧基績醯基胺甲酿基、q 6 烧乳基月女甲酿基或C卜6烧基S(0)a，其中&為〇，1或2。 於另一項具體實施例中’本發明係提供以式⑴表示之化 合物，或其藥學上可接受之鹽，其中Rl5，料存在處，係 獨立為c〗_6烷基，其中該^，6烷基係視情況被c〗_6烷氧基或 飽和雜環基取代。 於另一項具體實施例中，本發明係提供以式（1)表示之化 合物’或其藥學上可接受之鹽’ MR14’對各存在處，係 獨立為缓基、C!_3炫氧基、C〗_3烧基續醯基胺甲酿基、q 3 烷氧基胺甲醯基或C]·3烷基s(0)a，其中3為〇，1或2。 於另-項具體實施例中，本發明係提供以式(1)表示之化 合物，或其藥學上可接受之鹽，其中R1、對各存在處，係 獨立為Cl.3烧基，纟中叫.3烧基係視情況被Ch烧氧基或 飽和雜環基取代。 / 於另-項具體實施例中，本發明係提供以式①表示之化 143639-1 -35- 201016676 合物’或其藥學上可接受之鹽，其中Rl5，對各存在處，係 獨立為c^3烷基，其中該〇1 3烷基係視情況被^ 3烷氧基或 嗎福P林基取代cj 於另一項具體實施例中，本發明係提供以式（1)表示之化 合物，或其藥學上可接受之鹽，其中R3為含有至少一個氮 原子之6-員雜芳基，其中該6_員雜芳基環之碳原子之一可視 情況被Ο取代，以形成_(co)- ’而再者其中該6員雜芳基可 視情況在碳上被一或多個取代，及當該6員雜芳基環之 碳原子之一係被〇取代以形成_((：〇)_時，該6員雜芳基之氮❿ 係被選自R15之基團取代。 於另一項具體實施例中，本發明係提供以式（1)表示之化 合物，或其藥學上可接受之鹽，其中”為孓酮基各羧基小 乙基-吡啶-5-基、2-酮基-3-羧基小(2_甲氧基乙基）_吡啶；基、 3-羧基-6-(2-二甲胺基乙氧基）_吡啶_5_基、3_(n_2_羥乙基胺甲醯 基）-吡啶-5-基、3-N-(2-甲磺醯基乙基）胺曱醯基_p比啶·5_基、2_ 甲氧基-3-羧基-吡啶-5-基、3-N-甲基胺甲醯基比啶_5_基、2_ 酮基-3-羧基-1-甲基-峨啶_5-基、2-酮基-3-Ν-(甲磺醯基）-胺甲醯® 基-1-甲基-峨啶-5-基、3-Ν-甲氧基胺甲醯基_ρ比啶_5_基、3_羧基 比咬-5-基、2-酮基-3-羧基-1-(2-嗎福淋基乙基）_吡咬_5_基、3_ 叛基-2-甲基硫基-p比。定-5-基、3-幾基-p比唆基、2-甲氧基-3-(N-甲續酿基胺甲醯基）-吡啶-5-基及2-甲氧基-3-(N-乙基磺醯基 胺甲醒基）比咬-5-基。 於另一項具體實施例中’本發明係提供以式（I)表示之化 合物，或其藥學上可接受之鹽，其中η為1。 143639-1 *36- 201016676 於另一項具體實施例中，本發明係提供以式①表示之化 合物，或其藥學上可接受之鹽，其中11為2。 於另一項具體實施例中，本發明係提供以式①表示之化 合物，或其藥學上可接受之鹽，其中11為3。 於另一項具體實施例中，本發明係提供以式①表示之化 合物，或其藥學上可接受之鹽，其中11為4。 於另一項具體實施例中，本發明係提供以式（1)表示之化 合物，或其藥學上可接受之鹽，其中r4，對各存在處，係 獨立為鹵基、c〗_6烷基或Ci 6烷氧基。 於另一項具體實施例中，本發明係提供以式①表示之化 合物，或其藥學上可接受之鹽，纟中η為2，且R4，對各存 在處，係獨立為_基、c卜6燒基或Ch烧氧基。 於另一項具體實施例中，本發明係提供以式①表示之化 合物’或其藥學上可接受之鹽，其中η為2，且心對各存 在處，係獨立為F、Cl、甲基或甲氧基。 • 於另—項具體實施例中，本發明係提供以式(I)表示之化 物或其藥學上可接受之鹽，其中r4，對各存在處，係 獨^選自甲基、經甲基、氟基、氣基、漠基、1Hm-基、 甲氧基、氰基、5-曱基_1H-四嗤小基' 2曱氧基乙氧基、硝 基、嗎福啉基磺醯基或三氟曱基。 於另"'項具體實施例中，本發明係提供以式(I)表示之化 物或其藥學上可接受之鹽，其中η為2，且一個R4為氟 基，而另一個為氣基。 於另一項具體實施例中，本發明係提供以式⑴表示之化 U3639-1 -37- 201016676 〇物或其藥學上可接受之鹽，其中兩個相鄰R4與環B__ 起形成1H-二氫喇哚基。 於另-項具體實施例中，本發明係提供以式①表示之化 合物’或其藥學上可接受之鹽，其中： X為N ; R為_6烷基，其係視情況在碳上被一或多個r6取代； R2為氫； R為5-叛基-说咬_3_基、5_乙氧幾基♦定冬基、3他)_2缓基 乙烯基]-苯基、IKE):乙氧羰基乙烯基]苯基、3[⑻·2_(Ν曱參 基胺甲酿基）乙稀基]-苯基或3娜2_胺甲酿基乙稀基]苯基； η為2 ;且 R，對各存在處，係獨立選自_基。 於另一項具體實施例中，本發明係提供以式（I)表示之化 合物，或其藥學上可接受之鹽，其中： X為Ν ; R1為正-丙基、3-(Ν，Ν-二甲胺基）_丙基、2 (吡啶_2基）乙基、 2-(吡啶-3-基）-乙基或2-(吡啶斗基）乙基； © R2為氫； R3為5-缓基比咬-3-基、5-乙氧幾基-咐咬各基、Η(Ε) 2羧基 乙稀基]-苯基、3-[(Ε)-2-乙氧羰基乙稀基]苯基、3册2_仍_曱 基胺甲醯基）乙烯基]-苯基或3_[(ε)_2胺甲醯基乙烯基]苯基； η為2 ;且 R之一為氟基’而另一個為氯基。 於另一項具體實施例中’本發明係提供以式(1)表示之化 143639-1 -38- 201016676 合物’或其藥學上可接受之鹽，其中： X為N ;
Rl與R2和彼等所連接之氮一起形成吡唑小基，其中該吡 °坐小基可視情況在碳上被一或多個R8取代； R3為含有至少一個氮原子之6_員雜芳基，其中該6員雜芳 基％之碳原子之一可視情況被〇取代，以形成_(c〇)_，而再 者其中该6-員雜芳基可視情況在碳上被一或多個Rl4取代， ❹及田忒6-員雜芳基環之碳原子之一係被〇取代以形成_(c〇)_ 時，该6-員雜芳基之氮係被選自Rl 5之基團取代； η為2 ; R4 ’對各存在處，係獨立為鹵基、q 6烷基或q 6烷氧基； R ’對各存在處，係獨立為C!-6烷基或C3_6環烷基，其中 該R8係視情況在碳上被一或多個氟基取代； R ，對各存在處，係獨立為羧基、Cil烷氧基、Ci-3烷 基~酿基胺曱醯基、烷基胺曱醯基、N_Cl_3烷氧基胺 φ 甲酿基或Cl-6烧基s(0)a ’其中a為0，1或2，其中該R14可視 清况在碳上被一或多個羥基、（Ci 3烷基)2n或Ci 3烷基磺醯 基取代；且
Rl5 ’對各存在處，係獨立為Ci-6烷基，其中該Crg烷基 係視情況被C1 -6烷氧基或飽和雜環基取代。 於另—項具體實施例中，本發明係提供以式①表示之化 合物’或其藥學上可接受之鹽，其中： X為N ; R1與R2和彼等所連接之氮一起形成吡唑小基，其中該吡 143639-1 -39- 201016676 °坐1_基可視情況在碳上被一或多個R8取代； R3為"比咬_3-基或2-酮基-批啶-5-基，其中該吡啶-3-基或2- 酮基-咐啶-5-基可視情況在碳上被—或多個Rl 4取代’且其中 該2-酮基-吡啶_5_基之N係被選自Rls之基團取代； η為2 ; R ’對各存在處’係獨立為齒基、Ci_3烷基或q 3烷氧基； R 對各存在處，係獨立為視情況在碳上被一或多個氟 基取代之C〗_3烷基；
Rl4 ’對各存在處，係獨立為羧基' Ch烷氧基、0^3烷© 基續酿基胺甲醯基、N-Q-3院基胺甲醯基、N-C卜3炫氧基胺 甲酿基或C〗_3烧基s(〇)a，其中a為〇, 1或2，其中該rM可視 隋况在奴上被一或多個羥基、（Ci 3烷基或&」烷基磺醯 基取代；
Rl5 ’對各存在處，係獨立為Ci 3烷基，其中該^ 3烷基 係視情況被Cl_3烷氧基或飽和雜環基取代。 於另㉟具體實施例中，本發明係、提供以式⑴表示之化 合物’或其藥學上可接受之鹽，其中： ❿ X為N ; R 和彼等所連接之氮一起形成雜環基，選自1H—被唑 笨并二唑小基、2H-苯并三唑_2_基及ih-1,2,3-三唑-1_ 基-中4雜環基可視情況在碳上被_或多個r8取代；其 中右°玄雜1衣基含有=Ν·或I部份基團’則該氮可視情況被 γ 土取代，及該硫可視情況被—或兩個酮基取代；而 其中若該雜環基含有视_部份基團，則該氮可視情況被選 143639-1 -40- 201016676 自R9之基團取代； R3為5-叛基-P比β定_3_基、5-乙氧羰基比咬-3-基、3-[(E)-2-缓基 乙稀基]-苯基、3-[(E)-2-乙氧叛基乙稀基]-苯基、3-[(e)-2-(N-曱 基胺甲醯基）乙烯基]-苯基或3_[(E)_2-胺甲醯基乙烯基]-苯基； η為2 ; R4 ’對各存在處，係獨立為鹵基.； R8 ’對各存在處，係獨立為羥基、經甲基、嗎福淋基、 Ν_甲基胺甲醯基、氟基、甲氧基、甲基、乙醯胺基、三氟 甲基、氣基或吡啶-4-基； r9 ’對各存在處’係獨立為q _ 6烷基、2-甲氧基乙基、乙 醯基、N，N-二甲基胺甲醯基、環丙基羰基、甲磺醯基或第 三-丁氧羰基。 本發明之特定化合物為實例之化合物，及其藥學上可接 受之鹽，其每一個係提供本發明之進一步獨立方面。關於 本身呈鹽形式之實例，本發明之進一步獨立方面係為此等 φ 特定鹽，以及其他其藥學上可接受之鹽，及其自由態鹼。 於進一步方面，本發明亦包含實例之任兩種或多種化合物。 於另一項具體實施例中’本發明係提供實例319, 638, 675, 677, 679, 681, 683, 684, 761, 815, 854, 861, 863, 909, 918, 919, 1019, 1026, 斯5,刪，藝，觀，觀聰，⑽，1152, 1159及謂之化合 物，及或其藥學上可接受之鹽。 於另-項具體實施例中，本發明係提供醫藥組合物，其 藥學上可接文之賦形劑或載劑’及以式（I)表示之化合 物或其藥學上可接受之鹽。 143639-1 •41 - 201016676 於進一步方面，本 欲级， 赞明係提供一種製備式（I)化合物或其 樂學上可接受鹽之方 ,L 其中在下文圖式中之可變基團均 如式（I)中之定義，除 ,, ^ 、卜另有指明。一般而言，本發明化合 可藉由以任何順序添加環B、-NRHR3 m或峨咬核 心而製成。例如’式⑺可藉下述方法製成： 才法α:使式（i)化合物：
19 與式（ii)化合物 〇、 戶—R3 〇 \ R2〇 於鈀⑼觸媒與鹼（譬如碳酸鈉）存在下反應，其中l1為可: 換基團，譬如鹵基；且與R2。係各獨立為氫或。6烷基 或R19與—起形成C2_4伸烷基橋基，其可視情況被一或」 個獨立經選擇之(^_4烷基取代。 才法使式（iii)化合物：
Η I
〇 OH) 】43639-1 201016676 其中R21為C〗· 6烧基或c6 _】4芳基； 與以式（iv)表示之化合物： Η R〆 \r2 (iv) 於鹼，譬如NaH、二異丙基乙胺4Na〇H存在下反應。在一 些情況中’可能必須將反應物加熱。 以式⑴表示之化合物可經由使以式（v)表示之化合物：
LV："1 丫 'L1 R/N'rs (v) 與以式（vi)表示之化合物：
(R4)-f B 於Ssl譬如HC1與加熱存在下反應而製成，其中l1與l2係各獨 立為可置換基團，譬如鹵基。 以式（v)表示之化合物可製自嘧啶或吡啶衍生物，其方式 是使以式（vii)表示之化合物： XY^L1 L3 (vii) 與以式（iv)表示之化合物，於鹼存在下，且視情況加熱，進 行反應’其中L1、L2及L3係各獨立為可置換基團，譬如鹵基。 143639-1 -43- 201016676 以式（iii)表示之化合物可經由將以式（viii)表示之化合物： Η
I
以過氧化物（譬如3-氯基過氧苯曱酸）處理而製成。 以式（viii)表示之化合物可經由使以式（ix)表示之化合物
X
R3 S R21 (ix) 與以式（vi)表示之化合物，於酸譬如HC1與熱存在下反應而 製成。 以式（ix)表示之化合物可經由使以式（X)表示之化合物： L2、 n Ύλ^ι 'R21 (X) 與以式⑼表示之化合物，於鈀⑼觸媒與鹼（譬如碳酸鈉）存 在下反應而製成。 或者，以式（iii)表示之化合物可經由使以式（xi)表示之化 合物： 143639-1 -44-
V 201016676
與式（ii)化合物，於鈀（〇)觸媒與鹼（譬如碳酸鈉）存在下反應 而製成。 以式（xi)表示之化合物可經由將以式（χϋ)表示之化合物：
以過氧化物譬如3-氣基過氧苯甲酸處理而製成。 以式（XM)表不之化合物可經由使以式⑻表示之化合物與 乂式（vi)表不之苯胺衍生物，於酸譬如Ηα與熱存在下反應 而製成。
式⑻、（iv)、⑽、_及（X)表 不I 合物可 由此項技藝中已知之標準方法製成 藥予上可接文鹽之形成係在一般有機化學師之技術内， 使用標準技術。 ㈣取代基’ ^.如 代反應引進，或藉習用官能基改質所 2在！上文所提及方法之前或緊接於其後，且因此传： 包含在本發明之方 口此你破 面中。用以引進此種環取代基之試 143639-1 -45- 201016676 劑’係為市購可得，或藉此項技藝中已知之方法製成。 #代基之引進環中可使一種式(1)化合物轉化成另一種式 (I)化口 4勿。此種反應與改質包括例如取代基利用芳香族取 代反應之引進、取代基之還原、取代基之炫基化作用、取 代基之氧化作用、取代基之酷化作用、取代基之醯胺化作 用、雜芳基環之形成。芳香族取代反應之特定實例包括烷 氧化物之引進’重氮化反應，接著為硫醇基、醇基、鹵素 基團之引進。改質之實例包括烧硫基之氧化成烧基亞確酿 基或烧基確酿基（參閱高等有機化學第4版，由jerryMarch❿ 著’由JohnWiley&Sons出版1992)。於一項具體實施例中，在 式（I)化合物上之醋取代基可藉由以驗，譬如氯氧化納、氫 氧化鋇或氫氧化三曱錫，處理該醋，而被轉化成竣酸。於 另-項具體實施例中’在式（1)化合物上之叛酸取代基可經 由使羧酸基與一級或二級胺，於肽偶合試劑，譬如六氟磷 酸0-(7-氮苯并二唾-1-基戌晴外四曱基錁脱丁心二環己基 碳化二亞胺（DCChtl-乙基各(3_二甲基胺基丙基）碳化二亞 胺(EDC)存在下反應，而被轉化成醯胺。關於此種程序之試© 劑與反應條件，係為化學技藝上所習知。 熟練有機化學師將能夠利用與修改上述參考資料内所包 含與論及之資訊，且伴隨著其中之實例，以及本文之實例， 以獲得必須之起始物質與產物。若不能市購取得，則供此 等程序用之必須起始物質，譬如上述，可藉由一些程序製 成，其係選自標準有機化學技術，類似合成已知而於結構 上類似化合物之技術，或類似上述程序之技術，或實例中 143639-1 201016676 所述之程序。應注意的是，關於如上文所述合成方法之許 多起始物質係為市購可得及/或廣泛地報告於科學文獻中， 或可使用科學文獻中所報告方法之修改，製自市購可得化 合物。讀者係進一步參考高等有機化學第4版，由JerryMarch 著，由J〇hnWiley&S〇ns出版1992 ’關於反應條件與試劑之一 般指引。 亦應明瞭的是，在一些本文中所提及之反應中，可能必 須/想要保護化合物令之任何敏感性基團。其中保護係為必 須或想要之情況’係為熟諳此藝者所已知，其係為此種保 遵之適當方法。習用保護基可根據標準實務使用（關於說 明’可參閱T.W. Greene，有機合成之保護基，J〇hn Wiley & s㈣， 1991) 〇 ’ 關於經基之適當保護基之實例係為例如醯基，例如烷醯 基，譬如乙醯基，芳醯基，例如苯甲醯基，矽烷基，嬖如 三甲基料基，或芳基甲基，例如爷基。關於上文保護基 之去除保護條件，將必須隨著保護基之選擇而改變。因此， 例如醯基，譬如烷醯基或芳醯基，可例如以適當鹼，譬如 驗金屬氫氧化物，例如氫氧化链或納，藉由水解作用而被 移除。或纟，石夕烧基，譬如三甲基石夕院基，可例如藉由氣 化物或藉由含水酸而被移除；或芳基甲基，譬如苄基可 例如於觸媒存在下，譬如把/碳，藉由氫化作用移除。 關於胺基之適當保護基係為例如醯基，例如烷醯基，譬 如乙醯基，烷氧羰基’例如甲氧羰基、乙氧羰基或第三_ 丁氧羰基，芳基甲氧幾基’例如节氧羰基，或芳醯基，例 143639-1 -47- 201016676 如苯甲醯基。關於上文保護基之去除保護條件必須隨著保 護基之選擇而改變。因此，例如醯基，譬如烷醯基或烷氧 羰基或芳醯基，可例如以適當鹼’譬如鹼金屬氫氧化物， 例如氫氧化鋰或鈉，藉由水解作用移除。或者，醯基，譬 如第三-丁氧羰基，可例如經由以適當酸譬如鹽酸、硫酸或 磷酸或三氟醋酸處理而被移除，及芳基甲氧羰基，譬如芊 氧羰基，可例如於觸媒譬如鈀/碳上，藉由氫化作用，或經 田以路易 -----，土叫饭牧I眾。關於一 胺基之適當替代保護基係為例如酞醯基其可經由以烷 胺’例如二甲胺基丙胺或2_羥乙胺’或以胼處理而被移除 關於竣基之適當保護基係為例如醋化基圏，例如甲基 乙基’其可例如以驗#如氫氧化鈉藉由水解作用移除 或例如第三-丁其，甘-T / ,, ’、 一 土八可例如以酸，例如有機酸，譬如三 醋酸處理而被移除，或例如 ° J如下基，其可例如於觸媒譬如金 藉由虱化作用而被移降，志也丨L α ^ m ”次】如烯丙基，其可例: 使用鈀觸媒譬如醋酸鈀而被移除。 保。蔓基可在合成中之任 m ί ^ 且丨白#又下’使用化學技蓺 ▲知之習用技術移除，或其 子筏一 被移除。 义其了在稍後反應步驟或處理期F 上述程序之-，❹^之光學活㈣彡切，其可藉由進行 步驟之不對稱誘發而形起始^ f (例如藉由適當反應 或中間物之外消旋形，或使用標準程序，藉由化合物 成時）之層析分離而獲得I或11非對映異構物（當被製 獲件。酵素技術亦可用於製備光學活性 143639-1
-48- 201016676 化合物及/或中間物。 同樣地，當需要本發明化合物之純區域異構物時，其可 藉由進行上述程序之一，使用純區域異構物作為起始物質， 或使用標準程序，藉由區域異構物或中間物之混合物之解 析而獲得。 酵素功效測試方法 乂廣#苈GyrB ATPase抑制活性：使用鉬酸銨/孔雀綠為基 礎之磷酸鹽偵測檢測，可測試化合物抑制乂 | #磨GyrB _ ATPase 活性（Lanzetta，P. A” L. J. Alvarez, P. S. Reinach 及 O. A. Candia, 1979,100 : 95-97)。檢測係在多井板中，於30微升反應物中進 行，其含有：50 mM Hepes緩衝液pH 7.5, 75 mM醋酸敍，8.0 mM 氯化鎂，0.5 mM乙二胺四醋酸，5%甘油，1 mM 1，4-二硫基-DL-蘇糖醇，200 nM牛血清白蛋白，1.6微克/毫升經剪切鮭魚精 蟲 DNA, 400 pM 乂 廣·# 磨 GyrA, 400 pM 乂廣# 磨 GyrB，250 //M ATP及待測化合物在二曱亞颯中。以含有1.2 mM孔雀綠鹽酸 ©鹽、8.5 mM鉬酸銨四水合物及1 Μ鹽酸之30微升鉬酸銨/孔 雀綠偵測試劑，使反應淬滅。將板在吸收板讀取器中，於 650毫微米下讀取，並計算抑制百分比數值，使用含二曱亞 颯（2%)之反應作為0%抑制，及含EDTA (2.4 μΜ)之反應作為 100%抑制對照組。關於各化合物之化合物功效之IC5〇度量 可測定自10種不同化合物濃度存在下所進行之反應。 乂靡#磨拓樸異構酶IV ATPase抑制活性：如上文關於乂 廣#磨GyrB所述，可測試化合物對於乂麖#磨拓樸異構酶 IV ATPase活性之抑制，惟30微升反應物含有下列物質：20 143639-1 -49- 201016676
mM二經甲基胺基甲炫* (TRIS)緩衝液pH 8, 50 醋酸·!安，8 mM 氣化鎮，5% 甘油，5 mM 1,4-二硫基-DL-蘇糖醇，0.005% Brij-35, 5 微克/毫升經剪切鮭魚精蟲DNA, 500 pM 乂靡择磨pgjc，500 pM 乂廣#磨ParE，160 //Μ ATP及待測化合物在二甲亞颯中。關於 各化合物之化合物功效之IC5 〇度量可測定自1〇種不同化合 物濃度存在下所進行之反應。 金旁感者#欢磨GyrB ATPase抑制活性：使用鉬酸敍/孔雀 綠為基礎之填酸鹽彳貞測檢測》可測試化合物抑制金責透系 # 廣磨 GyrB ATPase 活性（Lanzetta, P. A.，L. J. Alvarez，P. S. Reinach 及❹ O. A. Candia，1979,100 : 95-97)。檢測係在多井板中，於30微升 反應物中進行，其含有：50 mM Hepes緩衝液pH 7.5, 75 mM醋 酸銨，8.0 mM氣化鎂，0.5 mM乙二胺四醋酸，5%甘油，1.0 mM 1，4-二硫基_DL-蘇糖酵，200 nM牛血清白蛋白，1.0微克/毫升經 剪切鮭魚精蟲DNA，250 pM 乂麖#惠GyrA，250 pM金#芑磨着 硪磨GyrB，250 //Μ ATP及待測化合物在二曱亞颯中。以含有 1.2 mM孔雀綠鹽酸鹽、8.5 mM鉬酸銨四水合物及1 Μ鹽酸之 30微升鉬酸銨/孔雀綠偵測試劑，使反應淬滅。將板在吸收 板讀取器中，於65〇毫微米下讀取，並可計算抑制百分比數 值’使用含二曱亞颯（2%)之反應作為0%抑制，及含EDTA (2.4 /iM)之反應作為100%抑制對照組。關於各化合物之化合物 功效之IC5〇度量可測定自10種不同化合物濃度存在下所進 行之反應。 命义銻确磨拓樸異構酶IVATPase抑制活性：使用鉬酸銨/ 孔Ί、綠為基礎之磷酸鹽偵測檢測，可測試化合物抑制矽义 143639-1 •50- 201016676 避求磨 ParE ATPase 活性（Lanzetta，P. A.，L. J. Alvarez, P. S. Reinach 及 O. A. Candia, 1979, 100 : 95-97)。檢測係在多井板中，於30微升 反應物中進行，其含有：20 mM Tris缓衝劑pH 8.0, 50 mM醋酸 銨，8.0 mM氯化鎮，0.5 mM乙二胺四醋酸，5%甘油，5 mM 1,4-二 硫基-DL-蘇糖醇，0.005% Brij-35, 5微克/毫升經剪切鮭魚精蟲 DNA, 1.25 nM摩义鐽磺磨ParE, 160 //Μ ATP及待測化合物在二 甲亞颯中。以含有1.2 mM孔雀綠鹽酸鹽、8.5 mM鉬酸銨四水 合物及1 Μ鹽酸之30微升鉬酸銨/孔雀綠偵測試劑，使反應 淬滅。將板在吸收板讀取器中，於650毫微米下讀取，並計 算抑制百分比數值，使用含二甲亞颯（2%)之反應作為0%抑 制，及含EDTA(20 //Μ)之反應作為100%抑制對照組。關於各 化合物之化合物功效之IC5〇度量可測定自10種不同化合物 濃度存在下所進行之反應。 許多本發明化合物係在實質上類似上文關於度量抑制乂 廢#磨GyrBATPase、乂廣斧磨拓樸異構酶IVATPase、金#芑 衮#硪磨GyrB ATPase及#义鏈求磨拓樸異構酶IV ATPase所 述檢測之一項檢測中測試，且於一或多個檢測中具有IC50 值<200。 實例（Ex)之化合物係在實質上類似上文關於度量抑制矽 爻鏈硪磨拓樸異構酶IV ATPase所述檢測之一項檢測中測 試，且已發現具有如下表中所示厣义鐽硪磨拓樸異構酶IV ATPase之抑制百分比（％ Inh)。 143639-1 -51 - 201016676 實例 % Inh I (13 μΜ) 實例 % Inh (13 μΜ) 實例 % Inh (13 _ 1 5.14 1 393 82 785 100 2 77.79 394 94 786 無數據 3 56.76 395 無數據 787 97 4 93.06 396 無數據 788 無數據 5 103.92 397 無數據| 789 99 6 101.54 1 398 無數據| 790 無數據 7 98.67 399 無數據 791 97 8 87.61 400 無數據 792 無數據 9 59.99 401 無數據 793 100 10 99.35 402 無數據 794 無數據 11 18.19 403 30 795 100 12 107.54 404 81 796 無數據 13 101.67 405 85 797 100 14 100.45 406 99 798 無數據 15 100.40 407 86 799 100 16 55.30 408 100 800 99 17 54.79 409 77 801 無數據 18 96.62 410 100 802 100 19 95.81 411 無數據 803 100 20 74.62 412 無數據 804 無數據 21 71.67 413 無數據 805 100 22 85.33 414 無數據 806 無數據 23 95.77* 415 無數據 807 100 24 98.10* 416 無數據 808 100 25 90.49* 417 無數據 809 100 26 91.67* 418 無數據 810 100 27 89.22* 419 無數據 811 100 28 62.56 420 無數據 812 100 143639-1 -52- 201016676 實例 % Inh (13 μΜ) 實例 % Inh (13 _ 實例 % Inh (13 μΜ) 29 99.74* 421 無數據 813 100 30 無數據 422 無數據 814 100 31 86.00* 423 無數據 815 100 32 91.12* .424 無數據 816 100 33 80.97 425 無數據 817 100 34 84.28 426 無數據 818 100 35 58.29 427 無數據 819 100 36 無數據 428 無數據 820 100 37 76.29 429 無數據 821 100 38 62.33 430 無數據 822 100 39 63.01 431 無數據 823 100 40 72.38 432 無數據 824 100 41 72.67 433 無數據 825 100 42 77.52 434 無數據 826 96 43 74.34 435 51 827 100 44 78.37 436 69 828 100 45 81.93 437 75 829 100 46 93.48* 438 81 830 100 47 74.75 439 62 831 89 48 79.84* 440 85 832 100 49 85.56 441 74 833 100 50 77.81 442 無數據 834 98 51 88.84 443 85 835 95 52 69.48 444 7 836 94 53 70.48 I 445 34 837 94 54 77.50 446 無數據 I 838 99 55 44.37 447 50 1 839 100 56 46.29 448 82 | 840 99 143639-1 •53- 201016676 實例 % Inh I (13 μΜ) 實例 % Inh 1 (13 μΜ) 實例 % Inh (13 μΜ) 57 無數據1 449 無數據1 841 無數據 58 58.02 1 450 86 | 842 97 59 51.83 451 70 843 無數據 60 72.29 452 76 844 100 61 74.81 453 92 1 845 92 62 70.98 454 92 846 97 63 69.89 455 無數據 847 97 64 65.39 456 26 1 848 100 65 75.92 457 .28 849 無數據 66 62.11 1 458 無數據| 850 無數據 67 53.39 459 100 851 98 68 72.92 460 100 852 100 69 76.96 461 100 I 853 無數據 70 86.60 462 85 1 854 100 71 66.66 463 67 855 94 72 52.62 464 36 856 100 73 89.64 465 59 857 100 74 102.75 466 78 858 無數據 75 97.60 467 76 859 100 76 79.28 468 80 860 無數據 77 83.04 1 469 64 861 100 78 80.87 470 49 862 無數據 79 無數據 471 84 863 100 80 無數據 472 100 864 無數據 81 72.58 473 62 865 無數據 82 80.14 474 100 866 無數據 83 無數據 475 93 867 無數據 84 79.57 476 100 868 6 85 66.79 477 100 869 93 143639-1 • 54- 201016676
實例 % Inh (13 μΜ) 實例 % Inh (13 μΜ) 實例 % Inh (13 μΜ) 86 91.06* 478 100 870 100 87 96.55 470 3 871 100 88 101.86 480 無數據 872 100 89 85.32* 481 無數據 873 100 90 24.59 1 482 99 874 100 91 83.09 1 483 66 875 98 92 3.56 484 無數據 876 0 93 79.62 485 85 877 100 94 77.52 486 無數據 878 88 95 -0.48 487 84 879 91 96 62.18 488 92 880 91 97 75.87 489 97 881 97 98 59.40 490 100 882 100 99 81.99 491 87 883 99 100 74.23 492 無數據 884 100 101 8.69 493 9 885 100 102 73.52 494 無數據 886 0.008* 103 79.47 495 無數據 887 100 104 76.25 496 100 888 無數據 105 79.20* 497 61 889 無數據 106 40.76 498 41 890 91 107 無數據 499 34 891 41 108 -18.05 500 83 892 100 109 52.40 501 無數據 893 99 110 27.63 502 10 I 894 無數據 111 -13.87 503 147* 895 無數據 112 0.15 504 83 896 無數據 113 34.30 505 19 I 897 100 114 無數據 506 33 898 100 143639-1 -55- 201016676 實例 % Inh I (13 μΜ) 實例 % Inh (13 μΜ) 實例 % Inh (13 μΜ) 115 28.78 1 507 74 899 97 116 82.02 1 508 0 900 100 117 73.36 509 100 1 901 97 118 80.57 510 97 1 902 97 119 32.04 511 100 903 無數據 120 73.88 512 100 904 無數據 121 49.63 513 無數據1 905 無數據 122 57.89 514 無數據| 906 無數據 123 66.40 515 無數據| 907 無數據 124 31.26 516 98* 908 無數據 125 17.53 517 100 909 100 126 35.73 518 33 910 3.4* 127 26.47 519 無數據 911 58 128 -16.23 520 無數據 912 99 129 74.86 521 無數據 913 100 130 無數據 522 無數據 914 100 131 無數據 523 無數據 915 100 132 無數據 524 無數據 916 99 133 無數據 525 無數據 917 100 134 無數據 526 無數據 918 100 135 無數據 527 無數據 919 99 136 無數據 I 528 100 920 100 137 無數據 529 100 921 99 138 無數據 530 100 922 100 139 80.08 531 100 923 100 140 83.48 532 100 924 97 141 63.33 533 100 925 88 142 86.20 534 49 926 100 143639-1 -56- 201016676
實例 % Inh (13 μΜ) 實例 % Inh (13 μΜ) 實例 % Inh (13 μΜ) 143 88.58 535 100 927 98 144 76.37 536 100 928 85 145 77.41 537 100 929 82 146 79.71 538 100 930 72 147 65.42 539 100 931 100 148 120.46 540 100 932 100 149 82.21 541 97 933 100 150 53.34 542 85 934 100 151 50.07 543 68 935 100 152 0.54 544 100 936 100 153 無數據 545 100 937 17 154 無數據1 546 100 938 91 155 無數據 547 71 939 無數據 156 無數據 548 95 940 76 157 無數據 549 94 941 54 158 無數據 550 100 942 100 159 無數據 551 100 943 無數據 160 無數據 552 100 944 無數據 161 74.79 553 無數據 945 無數據 162 無數據 554 無數據 946 無數據 163 54.95 555 無數據 947 無數據 164 46.95 556 無數據 948 無數據 165 56.92 557 無數據 949 無數據 166 37.43 558 無數據 950 無數據 167 31.15 559 無數據 951 無數據 168 66.36 560 無數據 952 無數據 169 34.23 561 99 953 無數據 170 45.98 562 100 954 無數據 143639-1 •57- 201016676 實例 % Inh I (13 μΜ) 實例 % Inh 1 (13 μΜ) 實例 % Inh (13 μΜ) 171 3.62 1 563 100 955 無數據 172 -32.84 1 564 92 1 956 100 173 34.72 1 565 100 1 957 100 174 52.08 566 52 958 93 175 80.01 567 100 1 959 93 176 88.95 568 100 1 960 100 111 68.87 569 無數據1 961 100 178 83.02 570 91 962 98 179 93.94 571 17 963 100 180 -56.89 572 100 | 964 40 181 無數據 573 100 965 100 182 無數據 574 % 966 100 183 無數據 575 100 967 100 184 無數據 576 100 968 94 185 無數據 577 無數據 969 100 186 無數據 578 無數據 970 100 187 無數據 579 無數據 971 100 188 無數據 580 無數據 972 100 189 無數據 581 無數據 973 無數據 190 無數據 582 無數據 974 89 191 無數據 583 無數據 975 100 192 無數據 584 無數據 976 無數據 193 無數據 585 100 977 74 194 無數據 586 100 978 82 195 無數據 587 100 979 無數據 196 無數據 588 100 | 980 無數據 197 無數據 589 100 981 無數據 198 無數據 590 100 982 100 143639-1 -58- 201016676 實例 % Inh (13 μΜ) 實例 % Inh (13 μΜ) 實例 % Inh (13 μΜ) 199 無數據 591 100 983 無數據 200 無數據 592 100 984 無數據 201 無數據 593 無數據 985 無數據 202 無數據| 594 無數據 986 無數據 203 無數據 595 無數據 987 30 204 無數據 596 無數據 988 69 205 無數據 597 無數據 989 100 206 無數據 598 82 990 100 207 無數據 599 94 991 無數據 208 無數據 600 100 992 無數據 209 無數據 601 100 993 100 210 無數據 602 100 994 無數據 211 76.62 603 無數據 995 89 212 14.52 604 100 996 無數據 213 55.80 605 無數據 997 100 214 101.05* 606 無數據 998 100 215 無數據 607 無數據 999 無數據 216 96.35* 608 無數據 1000 64 217 82.44 609 無數據 1001 無數據 218 80.91 610 無數據 1002 100 219 78.99 611 無數據 1003 無數據 220 78.95 612 無數據 1004 無數據 221 81.00 613 無數據 1005 無數據 222 76.18 614 無數據 1006 無數據 223 77.38 615 100 I 1007 無數據 224 78.53 616 99 1008 83 225 81.13 617 100 1009 92 226 79.47 618 98 1010 81 143639-1 -59- 201016676
實例 % Inh (13 μΜ) 實例 % Inh 1 (13 μΜ) 實例 % Inh (13 μΜ) 227 78.99 619 100 1011 無數據 228 78.47 620 96 1012 無數據 229 85.03* 621 100 1013 無數據 230 79.57 622 98 1014 無數據 231 81.45 623 100 1015 無數據 232 80.98* 1 624 89 1016 94 233 75.42 625 無數據 1017 90 234 73.21 626 無數據 1018 無數據 235 81.24 627 無數據 1019 100 236 73.58 628 無數據 1020 無數據 237 85.41 629 無數據 1021 無數據 238 72.64 630 無數據 1022 無數據 239 85.07 631 無數據 1023 無數據 240 45.83 632 無數據 1024 100 241 71.51 633 無數據 1025 98 242 61.27 634 無數據 1026 98 243 83.49 635 100 1027 94 244 76.30 636 100 1028 無數據 245 83.10 637 100 1029 無數據 246 74.86 638 100 1030 100 247 42.22 639 100 1031 無數據 248 66.09 640 100 1032 無數據 249 70.79 641 100 1033 20 250 74.44 642 100 1034 96 251 79.92 643 100 1035 51 252 81.77 644 84 1036 100 253 75.11 645 無數據 1037 無數據 254 16.75 646 100 1038 無數據 143639-1 -60- 201016676
實例 % Inh 1 (13 μΜ) 實例 % Inh (13 μΜ) 實例 % Inh (13 μΜ) 255 72.85 647 無數據 1039 90 256 78.79 648 100 1040 86 257 83.81 649 無數據 1041 100 258 87.99 650 無數據 1042 49 259 104.12 651 無數據 1043 無數據 260 102.75* 652 無數據 1044 無數據 261 106.27 653 86 1045 無數據 262 80.45 654 無數據 1046 無數據 263 86.20 655 89 1047 無數據 264 87.75 656 78 1048 100 265 84.87 657 100 1049 99 266 109.42 658 96 1050 無數據 267 87.34 659 100 1051 0 268 83.00 660 無數據 1052 0 269 77.98 661 無數據 1053 0 270 87.69 662 無數據 1054 0 271 86.60 663 無數據 1055 無數據 272 81.11 664 無數據 1056 85 273 94.36* 665 無數據 1057 83 274 87.96 666 無數據 1058 87 275 134.39 667 56 1059 85 276 80.31* 668 85 1060 87 277 85.88 669 68 1061 92 278 77.03 670 100 1062 91 279 80.39 671 92 1063 94 280 83.38 672 100 1064 100 281 95.81 673 100 1065 68 282 117.09 674 無數據 1066 100 143639-1 -61 · 201016676 實例 % Inh (13 μΜ) 實例 % Inh 1實例 (13 μΜ) % Inh (13 μΜ) 283 89.92 675 100 1 1067 98 284 69.38 676 無數據1 1068 100 285 61.89 677 100 1 1069 100 286 89.83 678 100 1 1070 93 287 97.17* 679 無數據1 1071 100 288 82.87* 680 100 1 1072 95 289 88.25 681 100 1 1073 99 290 80.47* 682 100 1 1074 100 291 90.12 683 100 1 1075 97 292 80.95 684 100 1 1076 99 293 85.27 685 100 1 1077 99 294 73.17 686 100 1078 100 295 82.65 687 100 1 1079 100 296 77.61 688 99 1 1080 100 297 127.50 689 99 1081 100 298 80.68 690 100 1082 100 299 98.73 691 無數據 1083 99 300 82.35 692 97 1084 100 301 72.19 693 97 1085 100 302 82.95 694 100 1086 92 303 81.98 1 695 100 1087 100 304 55.83 I 696 無數據 1088 100 305 89.24 1 697 無數據 1089 100 306 84.84* 1 698 無數據 1090 100 307 80.62 I 699 無數據 1091 100 308 101.10* I 700 無數據 1092 100 309 69.39 701 無數據 I 1093 100 310 80.03 702 無數據| 1094 99 311 81.76 703 無數據 1095 100 143639-1 -62- 201016676
實例 % Inh (13 μΜ) 實例 % Inh (13 μΜ) 實例 % Inh (13 _ 312 101.14* 704 無數據 1096 100 313 80.35 705 無數據 1097 100 314 83.37 706 無數據 1098 100 315 62.78 707 無數據 1099 100 316 80.03 708 無數據 1100 75 317 84.88* 709 無數據 1101 82 318 92.27 710 無數據 1102 96 319 90.59* 711 100 | 1103 76 320 100.54* 712 無數據 1104 0.014* 321 83.69 713 無數據 1105 82 322 74.95 714 無數據 1106 21* 323 99.55* 715 無數據 1107 <0.5* 324 76.90 716 無數據 1108 18 325 102.26 717 無數據 1109 28 326 101.43 718 無數據 1110 99 327 98.99 719 無數據 1111 88 328 70.79 720 100 1112 71 329 115.51 721 100 1113 72 330 106.22 722 93 1114 100 331 59.79 723 94 1115 93 332 62.06 724 無數據 1116 97 333 69.81 725 無數據 1117 無數據 334 103.60 726 100 1118 無數據 335 76.47 727 無數據 1119 無數據 336 83.69 728 100 1120 79 337 64.44 1 729 89 1121 99 338 58.42 730 無數據 1122 100 339 84.35 731 無數據 1123 100 143639-1 -63- 201016676 實例 % Inh 1 實例 (13 μΜ) % Inh |實例 (13 μΜ) % Inh (13 μΜ) 340 83.27 1 732 100 1 1124 42 341 87.22 733 100 1 1125 51 342 77.02 734 無數據1 1126 100 343 -22.31 735 無數據1 1127 100 344 82.01 736 100 | 1128 67 345 82.65 737 97 1 1129 83 346 79.54 738 無數據| 1130 99 347 42.22 739 無數據| 1131 100 348 85.73* 740 無數據 1132 100 349 83.61 741 無數據| 1133 100 350 69.03 742 100 1134 100 351 82.81 743 94 1135 100 352 26.72 744 100 1136 99 353 83.90 745 100 1137 100 354 80.46 746 無數據 1138 94 355 86.62* 747 無數據 1139 96 356 86.45 1 748 無數據 1140 100 357 85.27 1 749 無數據 1141 100 358 63.03 1 750 無數據I 1142 100 359 86.13* I 751 無數據| 1143 100 360 111.70 752 無數據| 1144 100 361 94.76 1 753 無數據 1145 100 362 107.49 1 754 100 1146 100 363 57.94 1 755 100 1147 100 364 112.09 756 56 | 1148 24 365 110.14 757 19 1149 100 366 80.48 758 98 1150 100 367 103.97 759 100 1151 100 368 104.93 760 100 1152 100 143639-1 -64- 201016676 實例 % Inh (13 μΜ) 實例 % Inh (13 μΜ) 實例 % Inh (13 μΜ) 369 122.37 761 100 1153 100 370 128.96 762 無數據 1154 無數據 371 82.25 763 無數據 1155 無數據 372 80.94 764 無數據 1156 88 373 82.85 765 無數據 1157 無數據 374 81.16 766 無數據 1158 無數據 375 75.94 767 無數據 1159 100 376 87.16 768 無數據 1160 100 377 78.89 769 無數據 1161 81 378 75.17 770 100 1162 100 379 無數據 771 100 1163 100 380 37 772 81 1164 100 381 無數據 773 55 1165 無數據 382 無數據 774 100 1166 100 383 無數據 775 100 1167 100 384 無數據 776 100 1168 100 385 無數據 777 100 1169 100 386 無數據 778 無數據 1170 100 387 無數據 779 無數據 1171 無數據 388 72 780 100 1172 100 389 85 781 99 1173 100 390 無數據 782 無數據 1174 100 391 無數據 783 無數據 1175 99 392 74 784 70 1176 100 註：以標示之實例為兩個或多個數據點之平均。 細菌易感染性測試方法藉由易感染性測試，在液體媒質中，測試化合物關於抗 143639-1 •65- 201016676 微生物活性。可使化合物溶於二甲亞砜中，並以1〇種加倍 稀釋液，在易感染性檢測中測試。於檢測中使用之生物體 可在適當瓊脂培養基中生長過夜，然後懸浮於適合生物體 生長之液體媒質中。此懸浮液可為0 5 McFarland，及可進一 步在相同液體媒質中製成1比1〇稀釋液，以製備最後生物體 懸浮液於100微升中。在讀取之前，可將板在適當條件下， 於37°c下培養24小時。最低抑制濃度（MIC)可以能夠降低生 長達80%或更多之最低藥物濃度測定。
在相當於上述之一項檢測中’本發明化合物具有如下表 中所示之]VIIC :
根據本發月之進步特徵，係提供式①化合物或其藥學 上可接受之鹽，供使用於藉由療法以治療人類或動物身體 之方法中。
於一項具體實施例中，本發明係提供-種在動物譬如夕 類中治療細菌感染之方法，其包括對該動物或人類投予习 效量之任一種式①化合物或其藥學上可接受之鹽。 已發現本發明之化合物會抑制細菌DNA回旋酶及 f拓樸異構酶1V，W_其抗細菌作用有興趣。於;Μ 方面本發明化合物會抑制細菌回旋酶，且！ 此對其抗細菌作用有興趣。於本發明之一方面，本發明> 143639-1 -66· 201016676 合物會抑制相樸異構酶1¥，且因 於本發明夕_ +二丄 困TF用有興趣。 方面，本發明化合物會抑制DNA回旋酶盥拓 '構酶以兩纟’且因此對其抗細菌作用有興趣。因：， 本發明化合物可用於治療或預防細菌感染。
於，發明之一方面，·，感染I，或”細菌感染”係指因心名 :料#所造成之感染。於本發明之—方面，感染”或"細 囷感染”係指m不財相造成之感染。於本發明之一 方面，”感染’，或，，細菌感染”係指因心不挪磨所造成之 感染。於本發明之—方面，”感染"或”細菌感染”係指因約 兪遜不鳶择磨所造成之感染。於本發明之一方面，”感染”或 "細菌感m因財相造成之感染。於本發明 之方面，感染或細菌感染"係指因况w⑽凝痹磨所造成 之感染。於本發明之一方面，”感染"或"細菌感染”係指因 應夯凝#磨所造成之感染。於本發明之一方面，"感染，，或 細菌感染係指因#截冷兰泠3戌磨所造成之感染。於本 發明之一方面，感染”或’’細菌感染"係指因空靡营?邊斧磨 所造成之感染。於本發明之一方面，”感染，，或"細菌感染，，係 指因斧义衣及禮所造成之感染。於本發明之_方面，I，感染" 或”細菌感染係私因夕親遂衣彦所造成之感染。於本發明 之一方面，"感染"或”細菌感染"係指因厣豸衣廣邀所造成 之感染。於本發明之一方面，”感染"或”細菌感染”係指因 廣廣遂磨所造成之感染。於本發明之一方面，”感染”或’，細 菌感染•'係指因S扃靡岸彦所造成之感染。於本發明之一方 面，”感染”或”細菌感染”係指因摩痒彦所造成之感 143639-1 -67- 201016676 染。於本發明之一方面，”感染，，或，，細菌感染， 破磨所造成之感染。於本發明之一方面，，^ 彦廢 举，'孫扣m p 木或"細菌感 木你扣因屑|硪磨所造成之感染。於本發明之—方面” 染”或"細菌感染"係指因乂麖淖磨所造成之威沐 感 __ a木。於本發明 之一方面，’'感染，，或，，細菌感染，，係指因縻道如 造成之感染。於本發明之一方面，"感染，，或，， 磨所 匕 、、、田圏感染"係 指因杯滿滅管羞磨所造成之感染。於本發明之—方，，’、 染"或"細菌感染’’係指因Μ ^顏⑨成之感染。l = 參 明之一方面’”感染"或"細菌感染”係指因句磨所 造成之感染。於本發明之一方面’ ”感染，•或"細磨❹"係指 因摩所造成之感染。於本發明之—方面”咸 染或、細菌感染”係指因摩歹/旁❹顏造成之感染。於1 發明之方面’”感染”或，'細菌感染，，係指因勢二严真羞茗 青黴素具抗藥性之金黃色葡萄球發 月之方面，感染"或”細菌感染’，係指因势二尹真基茗 «容㈣μ料相造成之錢。於本ς明: 一方面’"感染”或"細菌感染”係、指因㈣磨所造成 之感染。於本發明之一古；„,, X月之方面’感染，，或，，細菌感染，，係指因 顧肩㈣_造成之感染。於本發明之—方面，"成毕" 或”細菌感m因朗造成之感染。於本發明 之方面感染或，，細菌感染·,係指因满病奈潜戌球虔所 以成之感$於本發明之—方面，”感染”或π細菌感染"係 指因射黴資厚犮卵之#麵磺磨所造成之感染。於本 發明之一方面，”咸n，，*料 A * :¾細囷感染„係指因邊咸受素薇爹 143639-1 -68- 201016676 ❹ 之I义鏈硪盧所造成之感染。於本發明之一方面，，，感染” 或”細菌m指因切錢額所造成之感染。於本發 月之一方面，"感染”或，I細菌感染I，係指因徵#漭光鏈磺奢 所造成之感染。於本發明之一方面，"感染"或"細菌感染" 係指因廣⑼所造成之感染。於本發明之一方 面’ ”感染，，或，，細菌感染”係指因不摩财切廣磨所造成 之感染。於本發明之-方面’，，感染”或，，細菌感染”係指因 普m料顏造成之錢。於本發明之-方面，”感染 或細菌感染，，係指® iei—淨切求磨所造成之感染。 於本發明之一方面’ ”感染"或"細菌感染”係指因縻道 ㈣顏造成之感染。於本發明之—方面，"感染 菌 ,、係&因以變形麵造成之感染。於本發明之_方面， 感染"或”細菌感染•’係指因㈣所造成之感染。於 發明之一方面，"威毕，，七 、本 之係指因料切厚技 之金磺磨所造成之感染。於本發明之一 面感染《、細菌感染"係指因料喊與 =一感染。於本發明之一方面，，，感二= =染:係指因物灿造成之感染。於本發:之： 感杂或細菌感染”係指因獻鑲荩汐巧代 之感染。於本發明之一方面，”感染"或”細 ^成 顧造成之感染。於本發明之因廢 細菌感染”係指因歲讀寒沙严磨所造成之残毕杂或" 明之-方面’”感染"或”細菌感染”係指因為於本發 造成之感染。於本發明之_ 电斥磨所 方面，感染"或"細 143639-1 -69- 201016676 指因金資芑漱奢球磨所造成之感染。於本發明之一方 γ感染”或”細菌感染，，係指因表犮磨奢硪磨所造成2感 染。於本發明之一方面’”感染"或”細菌感染"係指因屬： 截#硪磨所造成之感染。於本發明之一方面，”感染"或，，细 菌感染，，係指因誠射磨所造成之感染。於本發：之一： =’，，感染”或”細菌感染1'係指因Μ趣球磨所造成之感 染。於本發明之一方面，”感染”或”細菌感染，，係指因㈣ 趣求相造成之感染。於本發明之一方面，，，感染"或，，細菌 $杂”係指因料Μ料㈣所造成之感染。於本發明之 mm®«”係指因課讀切禮所造成 之感染。於本發明之一方面’”感_"或”細菌感染"係指因對 萬古黴素具抗藥性之#廣•所造成之感染。於本發明之 方面，感染g ”細菌感染”係指因對萬古徽素具抗藥性 S廣❹所造成之❹。於本發明之_方面，”感染”或”細 ^ 禹古黴素具抗樂性之金素芑衮奢廣，磨所 k成之感染。於本發明之—太而 „ ,. M , ❹ 方面，感染，，或，，細菌感染，，係 a對萬古黴素具抗藥性之3相奢求顏造成之感染。 \發月之S φ，感染，，或”細菌感染，'係指因結核分枝 旱菌所造成之感染。於本發明之—方m或”細菌感 :、係指因產氣英模梭菌所造成之感染。於本發明之一方 感染或細菌感染"係指因產酸克雷伯氏菌所造成之 ?染。於本發明之-方面’ ”感染"或"細菌感染"係指因腦 模炎奈瑟氏球菌所造成之感染。於本發明之一方面，”感染 5、、田菌感木係指因梭桿菌屬所造成之感染。於本發明之 143639-1 -70- 201016676 Z面’ ”感染”或”細菌感染”係指因消化球g屬所造成之 "、。於本發明之-方面’"感染"或"細菌感染"係指因普通 變形菌所造成之«。於本發明之—方面 ”係指二凝聚酶陰性葡萄球菌屬(包括葡萄球 51葡萄球囷、人型葡萄球菌及腐生葡萄球菌）所造 之感染。 ❹ m 朴凰本發月之方面，"感染"或”細菌感染'·係、指因不動桿 之感染。於本發明之一方面，，，感染，，或'細菌感 ，木料因擬桿菌屬所造成之感染。於本發明之_方面， 感染細菌感染"係指因伯克氏菌屬所造成之感染。於 發明之一方面，"咸绝，，十•丨a过a ▲ 你、 饮木或細讀感染，，係指因彎曲桿菌屬 ::之感染。於本發明之—方面，"感染"或"細菌感染” =日因，原體屬所造成之感染。於本發明之—方面，，,感染" L細菌感染”係指因衣原體屬所造成之感染。於本發明之 :面’ _’或”細菌感染’’係指因梭g屬所造成之感染。 所：發明之-方面，"感染，，或，，細菌感染"係指因腸桿菌屬 於本發明之—方面，”感染”或”細菌感染，， 劣，曰腸球菌屬所造成之感染。☆本發明之一方面，”感染” 〔」細囷感*係、指因埃希氏菌屬所造成之感染。於本發明 方面’，，感染”或"細菌感染”係指因加得内拉菌屬所造 ::染，於本發明之_方面，"感染"或"細菌感染”係指因 、从干菌屬所造成之感染。於本發明之—方面，"感染”或 田囷感染”係指因螺旋桿菌屬所造成之感染。於本發明之 感木或細菌感染”係指因克雷伯氏菌屬所造成 ^3639-1 201016676 之感染。於本發明之一方面，，，感染”或，I細菌感染"係指因 列吉内拉菌屬所造成之感染。於本發明之一方面，”感染，， 或”細菌感染”係指因莫拉氏菌屬所造成之感染。於本發明 之一方面，”感染”或”細菌感染”係指因摩根氏菌屬所造成 之感木於本發明之一方φ ”感染，，或"細菌感染”係指因 枝原體屬所造成之感染。於本發明之一方面，，，感染，，或，，細 菌感染"係指因奈瑟氏球菌屬所造成之感染。於本發明之— 方面，”感染”或，，細菌感染"係指因消化鏈球菌屬所造成之 感染。於本發明之一方面，"感染，，或"細菌感染"係指因變❹ 形菌屬所造成之感染。於本發明之一方面，，，感染"或”細菌 感染”係指因假單胞ϋ屬所造成之感染。於本發明之-方面， ”感染"或”細菌感染”係指因沙門桿菌屬所造成之感染。於 本發明之一方面，"感染，，或"細菌感染”係指因沙雷氏菌屬 所造成之感染。於本發明之一方面，，，感染"或，，細菌感染，， 係指因葡萄球菌屬所造成之感染。於本發明之一方面，，，感 染"或"細菌感染，，係指因鏈球菌屬所造成之感染。於本發明 之方面’感染或”細菌感染"係指因窄食單胞菌屬所造® 成之感染。於本發明之一方面，"感染，，或"細菌感染"係指 因支原體屬所造成之感染。於本發明之一方面’ ”感染，，或 細菌感染"係指因需氧微生物所造成之感染。於本發明之 方面，感染，或”細菌感染”係指因專性厭氧菌所造成之 感水於本發明之—方面，”感染’，或，，細菌感染"係指因兼 性厭氧微生物所造成之感染。於本發明之一方面，”感染，， 或”細菌感染"係指因革蘭陽性細菌所造成之感染。於本發 143639-1 -72· 201016676
明之-方^，"感染"或·'細菌感染,·係指因革蘭陰性細菌所 造成之感染。於本發明之一方面’ ”感染”或”細菌感染，係 指因革蘭變異細菌所造成之感染。於本發明之—方面，π感 染”或'細菌感染"係指因非典型呼吸道病原所造成之感 染。於本發明之-方面，”感染..或,,細菌感染”係指因腸菌 屬所造成之感染。於本發明之-方面，”感染"或”細菌感染” 係指因志贺氏菌屬所造成之感染。於本發明之—方面，，感 染’’或”細菌感染，，係指因檸檬酸細桿屬所造成之感染。A 於本發明之-方面，”感染.，或，•細菌感染"係指婦科感 染。於本發明之一方®，"感染，，或，，細菌感染”係指呼吸道 感染（RTI)。於本發明之—方面，”感染”或”細菌感染 性傳染疾病。於本發明之一方面，"感毕" 结曰 α木或細菌感染係 指尿道感染。於本發明之一方面，"感染"或"細菌感染，係 指慢性枝氣管炎之急性惡化（ACEB)。於本發明之—方面，
”感染”或”細菌感染，，係指急性中耳炎。於本發明之一方面， ’’感染"或"細菌感染"係指急性竇炎。於本發明之一方面， 感染”係指因抗藥性細菌所 本發明之-方面，，’感染”或，，細菌感染，，係指導尿管：關： :丙於本發明之-方面，”感染”或"細菌感染，•係指軟下 :。於本發明之-方面，”感染"或"細菌感染”係指衣原體 。於本發明之-方面，"感染"或.，細菌感染"係指集體獲 :之肺炎(⑽)。於本發明之一方面，”感染"或”細菌感染" ^指併發性皮膚與皮膚結構感染。於本發明之—方面，”感 染”或'，細菌感染係指非併發性皮膚與皮膚結構感染。於本 ^3639-1 -73· 201016676 發月之一方面，"感染”或，，細菌感染„係指心内膜炎。於本 發月之方面，”感染’'或"細菌感染”係指發熱嗜中性白血 球減少症。於本發明之一方面，，，感染”或，，細菌感染”係指 淋菌子宮頸炎。於本發明之_方面，，，感染"或"細菌感染，， 係指淋菌尿道炎。於本發明之一方面，"感染"或”細菌感染" 係指醫院獲得之肺炎（HAP)。於本發明之一方面，"感染" 或、、、田菌感染”係指骨髓炎。於本發明之一方面，"感染”或 細菌感染係指敗血病。於本發明之一方面，，，感染”或，，細 菌感染係指梅毒。於本發明之一方面，"感染，，或，，細菌感 木係指通風器有關聯之肺炎。於本發明之一方面，”感染” 或”細菌感染，，係指腹腔感染。於本發明之一方面，，，感染" 或’’細菌感染"係指淋病。於本發明之一方面，”感染”或，，細 菌感柒係指腦膜炎。於本發明之一方面，”感染"或，，細菌 感杂係指破傷風。於本發明之一方面，”感染”或"細菌感 染"係指結核病。 於—項具體實施例中，預期本發明化合物將可用於治療 、、菌感木’包括但不限於集體獲得之肺炎、醫院獲得之肺 :皮膚與皮膚結構感染、慢性枝氣管炎之急性惡化、急 十生嘗& 、么 、 〜、性中耳炎、導尿管相關敗血病、發熱嗜中性白 ^球減少症、骨髓炎、心内膜炎、尿道感染，及因抗藥性 菌所4成之感染，譬如對青黴素具抗藥性之肺炎鏈球菌、 f —甲氧基笨青黴素具抗藥性之金黃色葡萄球菌、對二甲 苯月黴素具抗藥性之表皮葡萄球菌及對萬古黴素具抗 藥性之腸球菌屬。 143639-1 201016676 根據本發明之進一步特徵，係提供一種在需要治療之溫 血動物譬如人類申產生抗細菌 囷作用之方法，其包括對該動 物投予有效量之本發明化合物或其藥學上可接受之鹽。 根據本發明之進-步特徵，係提供—種在需要治:之溫 血動物譬如人類中抑制細菌醜回旋酶及/或拓樸異構酶 iv之方法’其包括對該動物投予有效量之 ⑴化合物或其藥學上可接受之鹽。 義 根據本發明之進—步特徵，係提供—種在需要治療之溫 血動物譬如人類中户，藤“结#、九 λ ^ Τ/口療細函感染之方法，其包括對該動物 予有效里之如月）Α定義之式（工)化合物或其藥學上可接受 之鹽。 根據本發明 > r月之進一步特徵，係提供一種在需要治療之溫 血動物譬如人gg +、Λ & 、 t θ Μ中療細菌感染之方法，該細菌感染選自 集體獲传之肺炎、醫院獲得之肺炎、皮膚與皮膚結構感染、 慢性枝氣管炎> I Λ 伙 性心化、急性竇炎、急性中耳炎、導尿 Φ 产胃敗血病、發熱嗜中性白血球減少症 '骨髓炎、心内 :: 木I感^，及因抗藥性細菌所造成之感染，譬如對 二徽素具抗藥性之肺炎鏈球菌、對二甲氧基苯青黴素具抗 樂性之金汽色葡萄球菌、對二甲氧基苯青黴素具抗藥性之 表皮葡萄球菌及對萬古黴素具抗藥性之腸球菌屬，該方法 包括對5亥動物投予有效量之如前文定義之式(I)化合物或其 藥學上可接受之鹽。 、 %—步特徵為式（I)化合物及其藥學上可接受之 息作為藥劑使肖。此藥劑適當地為抗細菌劑。 143639-1 -75- 201016676 根據本發明之進一步方面，係提供式⑴化合物或其藥學 上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係在溫血動物 譬如人類中用於產生抗細菌作用。 根據本發明之進一步方面，係提供式①化合物或其藥學 上可接觉之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係在溫血動物 s如人類中用於抑制細菌DNa回旋酶及/或拓樸異構酶w。 因此，根據本發明之進一步方面，係提供式⑴化合物或 其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係在溫 血動物譬如人類中用於治療細菌感染。 響 因此，根據本發明之進—步方面，係提供式①化合物或 八藥子上可接梵之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係在溫 ^動物譬如人類中用於治療細菌感染，選自集體獲得之肺 ^西&獲侍之肺炎、皮膚與皮膚結構感染、慢性枝氣管 人之急性惡化、急性竇炎、急性中耳炎、導尿管相關敗企 =發熱嗜中性白血球減少症、骨髓炎'心内膜炎、尿道 感染及因抗藥性細菌戶斤造成之感$，譬如肖青徽素具抗 藥11之肺炎鍵球菌、對二甲氧基苯青黴素具抗藥性之金黃® 色葡萄球菌、對二甲氧基苯青黴素具抗藥性之表皮葡萄球 囷及對萬古黴素具抗藥性之腸球菌屬。 根據本發明之進_步方面，係提供式①化合物或其藥學 上可接又之鹽’在溫血動物譬如人類中用於產生抗細菌作 用。
根據本心明之進一步方面，係提供式⑴化合物或其藥學 上可接叉之鹽’在溫血動物譬如人類中用於抑制細菌DNA U3639-1 -76- 201016676 回旋酶及/或拓樸異構酶IV。 因此，根據本發明之進—步方面，係提供式⑴化合物或 八藥4上可接支之鹽，在溫血動物譬如人類中用於治療細 菌感染。 ★此根據本發明.之進一步方面，係提供式①化合物或 其某予上可接文之鹽，在溫血動物譬如人類中用於治療細 菌感染，選自集體獲得之肺炎、醫院獲得之肺炎、皮膚與 • 皮膚結構感染、慢性枝氣管炎之急性惡化、急性竇炎、急 性中耳炎、導尿管相關敗血病、發熱嗜中性白血球減少症、 骨髓炎、心内膜炎、尿道感染，及因抗藥性細菌所造成之 感木，譬如對青黴素具抗藥性之肺炎鏈球菌、對二甲氧基 苯月黴素具抗藥性之金黃色葡萄球菌、對二甲氧基苯青黴 素具抗藥性之表皮葡萄球菌及對萬古黴素具抗藥性之腸球 菌屬。 為使用式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽（於後文，在關 〇 於醫藥組合物之此段落中為，，本發明之化合物"）以治療（包 括預防）處理哺乳動物（包括人類），特別是治療感染，其通 常係根據標準醫藥實務被調配成醫藥組合物。 因此，於另一方Φ，本發明係提供一種醫藥組合物，其 包含式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽，及藥學上可接受 之稀釋劑或載劑。 根據本發明之進一步方面，係提供一種醫藥組合物，其 包含如前文定義之式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽，伴 隨著藥學上可接受之賦形劑或載劑’在溫血動物譬如人類 143639-1 -77- 201016676 中用於產生抗細菌作用。 根據本發明之進—步方面，係提供-種醫藥組合物，其 包文定義之式①化合物或其藥學上可接受之鹽，伴 隨者樂學上可接受之賦形劑或載劑，在溫血動物譬如人 中用於抑制細菌_回旋酶及/或拓樸異構酶以。 根據本發明之進—步方面，係提供-種醫藥組合物，其 匕：：前文疋義之式(1)化合物或其藥學上可接受之鹽，伴 =者樂學上可接受之賦形劑或載劑，在溫金動物譬如人類 中用於治療細菌感染。 根據本發明之進—步方面，係提供-種醫藥組合物，1 包含如前文定義之式(1)化合物或其藥學上可接受之鹽，： 隨著藥學上可接受之賦形劑或載劑，在溫金動物譬如人類 、；口療細菌感染’選自集體獲得之肺炎、醫院獲得之 :炎、皮膚與皮膚結構感染、慢性枝氣t炎之急性惡化、 心性竇炎、急性中耳炎、導尿管相關敗血病、發熱嗜中性 ❹ 白血球減少症、骨髓炎、心内膜炎、尿道感染，及因抗藥 :細菌所造成之感染，譬如對青黴素具抗藥性之肺炎鏈球 函、對二甲氧基苯青黴素具抗藥性之金黃色葡萄球菌、對 -基本青黴素具抗藥性之表皮葡萄球菌及對萬古徽素 具抗藥性之腸球菌屬。 ’、 本發明之組合物可呈適合口服使用（例如作成片劑、鍵 劑、硬或軟膠囊、水性或油性懸浮液、乳化液、可分散粉 末或顆粒、糖漿或馳劑）、局部使用（例如作成乳膏、軟膏、 凝膠或水性或油性溶液或懸浮液）、藉吸人投藥（例如作成 143639-1 -78· 201016676 細絲末或液體氣溶膠）、藉吹入投藥（例如作成細分粉末） 或藉非、&腸&藥（例如作成無菌水性或油性溶液供靜脈内、 皮下肌内或肌内服藥，或作成栓劑供直腸服藥）形式。 本發明之組合物可藉由習用程序，使用此項技藝中所習 知之習用醫藥賦形劑獲得。因此’欲供口服使用之組合物 可含有例如—或多種著色、增甜、墙味及/或防腐劑。 供片劑配方用之適當藥學上可接受之賦形劑，包括例如 參it f生稀釋劑’譬如乳糖、碳酸鈉、魏詞或碳酸約，粒化 與崩解劑，譬如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，譬如澱粉； 潤滑劑，譬如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石；防腐劑，譬如對_ 輕基苯甲酸乙酯或丙酿，及抗氧化劑，譬如抗壞血酸。片 劑配方可未經塗覆或經塗覆，以改變其崩解作用，及活性 成伤在月腸道中之隨後吸收，或為改良其安定性及/或外 觀在任一情況中，係使用此項技藝中所習知之習用塗覆 劑與程序。 φ 供口服使用之組合物可呈硬明膠膠囊形式，其中活性成 伤係與惰性固體稀釋劑混合，例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺 土，或作成軟明膠膠囊，其中活性成份係與水或油譬如花 生油、液態石蠛或撖榥油混合。 含水懸浮液通常含有呈微細粉末形式之活性成份，伴隨 著一或多種懸浮劑，譬如羧曱基纖維素鈉、曱基纖維素、 爸丙甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯基四氫吡咯酮、西黃 蓍樹膠及阿拉伯膠；分散或潤濕劑，譬如卵磷脂，或氧化 烯與脂肪酸類之縮合產物（例如聚氧化乙烯硬脂酸酯），或 143639-1 •79- 201016676 環氧乙烧與長鍵脂族醇之縮合產物，例如十七氧化乙稀 蝶醇’或環氧乙烷與衍生自脂肪酸類與己糖醇之部份能類 之縮合產物’譬如聚氧化乙烯單油酸花楸醇酯，或環氣乙 烷與長鏈脂族醇之縮合產物，例如十七氧化乙烯鯨蠟醇， 或環氧乙烷與衍生自脂肪酸類與己糖醇之部份酯類之縮人 產物，譬如聚氧化乙烯單油酸花楸醇酯，或環氧乙烷與行 生自脂肪酸類與己糖醇酐類之部份酯類之縮合產物，例如 I乙烯單油酸t楸聚糖醋。此含水懸浮液亦可含有一咬多 種防腐劑（譬如對-羥基苯曱酸乙酯或丙酯）、抗氧化劑（譬瘳 如抗壞血酸）、著色劑、矯味劑及/或增甜劑（譬如蔗糖、糖 精或天冬醯苯丙胺酸曱酯）。 油性懸浮液可經由使活性成份懸浮在植物油（譬如花生 油、橄欖油、芝麻油或椰子油）或在礦油（譬如液態石蠟） 中進行調配。油性懸浮液亦可含有增稠劑’譬如蜂虫鼠、硬 蠟或’4蠟醇。可添加增甜劑’譬如上文所陳述者與矯 味劑’以提供美味口服製劑。此等組合物可藉由添加抗氧 化劑譬如抗壞血酸保存著。 ⑬ 粒適用於=由添加水以製備含水懸浮液之可分散粉末與顆 ^。夕常3有活丨生成份，伴隨著分散或潤濕劑、懸浮劑及 或夕種防腐劑。適當分散或潤濕劑及懸浮劑 卜 J-rQ 7? 其他賦形劑，譬如增甜、綠味及著色， 亦可存在。 本I明之醫藥組合物亦可呈油在水中型乳化液之形式。 相可為植物油，譬如橄欖油或花生油，或礦油，例如液 143639-1 201016676 態石蠟，或任何此等之混合物。適當乳化劑可為例如天然 生成之膠質，譬如阿拉伯膠或西黃蓍樹膠，天然生成之磷 脂，譬如大豆、卵磷脂、衍生自脂肪酸類與己糖醇酐類之 酯類或部份酯類（例如單油酸花楸聚糖酯）及該部份酯類與 環氧乙烷之縮合產物，譬如聚氧化乙烯單油酸花楸聚糖酯。 乳化液亦可含有增甜、矯味及防腐劑。 糖漿與酏劑可以增甜劑調配，譬如甘油、丙二醇、花楸 醇、天冬醯苯丙胺酸甲酯或蔗糖，且亦可含有和潤劑、防 腐劑、矯味及/或著色劑。 醫藥組合物亦可呈無菌可注射水性或油性懸浮液形式， 其可根據已知程序，使用一或多種已於上文提及之適當分 散或潤濕劑與懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為無菌可 注射溶液或懸浮液，在無毒性非經腸上可接受之稀釋劑或 溶劑中’例如在1，3_丁二醇中之溶液。 供吸入投藥用之組合物可呈習用加壓氣溶膠形式經安 粵排以分配活性成份，作成含有細分固體或液滴之氣溶膠。 可使用習用氣溶膠推進劑，譬如揮發性氟化烴類或烴類， 且氣溶膠裝置可合宜地經安排，以分配經計量之活性成份 量。 、關於配方之進—步資訊，讀者可參閱綜合醫藥化學第$ 卷第25.2章（Corwin Hansch;編委會主席），pergam〇n出版社19卯。 與一或多種賦形劑合併以產生單一劑型之活性成份量， 將必須依待治療之宿主及特定投藥途徑而改變。例如，欲 供口服投予人類之配方’通常將含有例如〇5毫克至2克活 143639-1 -8]- 201016676 性劑，與適當且合宜量之賦形劑摻配，該賦形劑可從全部 組合物重量之約5改變至約98%。劑量單位形式通常含有約 1毫克至約500毫克活性成份。關於投藥途徑與劑量服用法 之進一步資訊，讀者可參閱綜合醫藥化學第5卷第25.3章 (Corwin Hansch ;編委會主席），Pergamon 出版社 1990。 本文中所述之本發明化合物可以單獨療法應用，或除了 本發明之化合物以外可涉及一或多種其他物質及/或治療 樂品。此種共同治療可藉由同時、相繼或個別投予治療之 個別成份而達成。在投藥為相繼或個別之情況下，於投予 第二種成份上之延遲不應致使失去該組合之有利作用。適 當種類與物質可選自下列之一或多種： i) 其他抗細菌劑，例如大環内酯類，例如紅黴素、阿濟 黴素（azithromycin)或克拉利黴素（clarithromycin);喹啦酮類，例 如西普弗薩辛（ciprofloxacin)或左旋弗薩辛（levofloxacin);尽内醯 胺類，例如青黴素，例如阿莫克黴素（amoxicillin)或 底伯拉黴 素（piperacillin);頭孢菌素類，例如頭孢三嗤（ceftriaxone)或西塔 吉定（ceftazidime);叛字青黴素類（carbapenems)，例如美若苹青 黴素（meropenem)或衣米苄青黴素（imipenem)等；胺基糖站類， 例如健大黴素（gentamicin)或托伯拉黴素（tobramycin);或1^ °坐咬 酮類；及/或 ii) 抗傳染劑，例如抗真菌劑三唑，或兩性黴素；及/或 iii) 生物蛋白質治療劑，例如抗體、細胞活素、殺細菌/ 增加滲透性蛋白質（BPI)產物；及/或 iv) 射流泵送抑制劑。 143639-1 • 82· 201016676 因此，於本發明之進一步方面，係提供式⑴化合物或其 藥學上可接受之鹽，及化學治療劑，選自： i) 一或多種其他抗細菌劑；及/或 H) —或多種抗傳染劑；及/或 111)生物蛋白質治療劑，例如抗體、細胞活素、殺細菌/ 増加滲透性蛋白質（BPI)產物；及/或 W) —或多種射流泵送抑制劑。 ❹ 於另—項具體實施例中，本發明係關於-種在動物譬如 人類中治療細菌感染之方法，其包括對該動物投予有效量 之式（!）化合物或其藥學上可接受之鹽，及化學治療劑，選 自： i) 一或多種其他抗細菌劑；及/或 ii) 一或多種抗傳染劑；及/或
増加滲透性蛋白質_產物；及/或…，、、殺細菌/ iv) —或多種射流泵送抑制劑。 如上述’治療或預防治療特定疾病狀態所需要之劑量大 小，係必須依待治療之宿主、 重性而改變，m絲 ^被治療疾病之嚴 ^ 種化學治療劑是否與本發明化合 物-起D併投藥。較佳係採 劑量。但是，曰服劑量將必須依==圍=曰服 途徑、被治療疾狀嚴練而 且 /投樂 量可由正在治療任何特二:=投藥。因此，最適宜劑 心肩患之執業醫師決定。 143639-] -83- 201016676 如上述’本發明之—項具體實施例係針對治療或預防因 細菌感染所造成之疾病，其中細菌包括GyrB ATPase或拓樸異 g^IVATPase酵素。”治療具有因細菌感染所造成疾病之病 患包括部份或實質上達成下列之一或多個：降低或改善感 染之進展 '嚴重性及/或延續時間，遏制感染之擴散，改正 或改善與感染有關聯之臨床病徵或指標（譬如組織或血清 成伤），及預防感染之再發生。 於本文中使用之"預防細菌感染，，一 . 列係指降低獲得該感 染之危險，或降低或抑制感染之復發。於一項較佳具體實 施例中’在對病患進行手術程序以預防感染之前，本發明 之化合物係以一種預防措施投予該病患，較佳為人類。 於本文中使用之，，有效量，，一詞係指本發明化合物用於治 療或預防細菌感染之量，係為足以預防感染之展開，降： 或改善感染之嚴重性、延續時間或進展，預防感染之進展-， 造成感染之退化，預防與感染有關聯病徵之復發、發展、 展開或進展’或增強或改正其 之量。 …改正另-種療法之預防或治療作用 八W化合物及其藥學 ， β w j丹牡冶疼盤 上之用途以外，亦可在活體外盥 ^ ^ 4® 4 卜/、/舌體内試驗系統之笋展 標準化中作為藥理學工具使用 X展 π M „子估DNA回旋 樸異構酶IV之抑制劑在實驗室 或 主勒物中之作用，譬如 兔子、猴子、大白鼠及老鼠，作 田、狗 為搜分新穎治療劑之— 用途及藥劑製造特 在上述之醫藥組合物、製程、方法 143639-2 ~ 84 - 201016676 徵中，本 例亦適用 文中所述之本發明化合物 之替代與特定具體實施 【實施方式】 實驗 現在藉由下述實例說明本發明 非另有述及，否則：-(1) 瘵發係糟迴轉式蒸發在真空中推并品老 一工τ進仃，而處理程序係在
籍過濾移除殘留固體後進行；
操作通常絲環境溫度下進行，其典型上係在職。C =範圍内’而未排除空氣’除非另有述及，或除非熟練人 員以其他方式在惰性大氣下工作； *使用管柱層析（藉急驟式程序）以純化化合物，且係於 MerckKieselgd矽膠（品號9385)上進行，除非另有述及；
但不受其所限，其中除 ㈣給予產率僅為說明，纟必是可達到之最大i ;本發明 最終產物之結構，係一般性地藉由NMR與質譜技術確認； 質子磁共振光譜係被引用，且一般係在DMSO-d6中測定，除 非另有述及，使用Bruker DRX-300光譜儀，在場強度為3〇〇 MHz 下操作，或Brnker Avance-II光譜儀，在場強度為4〇〇 MHz下操 作。化學位移係以距作為内標準之四甲基矽烷低磁場之每 百萬份之份數作報告（（5尺度），而吸收峰多重性係被顯示 為：s，單峰；d，二重峰；AB或dd，二重峰之二重峰；出’ 二重峰之二重峰；dm’多重峰之二重峰；t，三重峰，m， 多重峰；br，寬廣；快速原子撞擊(FAB)質譜數據一般係使 用平台光譜儀（由Micromass提供）獲得，以電喷霧操作，並 143639-1 -85- 201016676 於適當情況下’收集正離子數據或陰離子數據，或使用
Agnent蘭系列LC/MSD，裝有Sedex况⑽，在大氣壓化學 電離作用模式下操作，並於適當情況下，收集正離子數據 或陰離子數據；質譜係關電子伏特之電子能，在化學電 離(CI)模式中’使用直接曝露探針操作；其中所指示之離子 化作用係藉由電子碰撞（EI)、快速原子撞擊卿）或電喷霧 酬達成、給予m/z之數值；通常僅報告顯示母體質量之離 子； ⑽各中間物係被純化至後續階段所需要之標準，並以足 夠細節表現其特徵，以確認所指定之結構係為正確的；純 度係藉高壓液相層析法、薄層層析法或職評估而盆身 分係藉紅外線光譜學(IR)、質量光譜學或贿光譜學按適當 方式測定； 田 ⑽在未減之情況下，於特㈣變中所使用溶劑之總 係致使反應混合物中之限制受皙 又貝 < 濃度係在〇,1至〇 5莫 濃度之間。 、 (viii)可使用下列縮寫： ACN為乙猜； CDC13為氘化氣仿； DBU為i，8-二氮雙環并[5.4.0]十—_7缚 DCM為二氣甲烷； DIEA為—異丙基乙胺； DMF為N，N-二曱基曱醯胺； DMSO為二甲亞砜； 143639-1 -86- 201016676 EDC為1-乙基_3_(3_二甲胺基丙基)碳化二亞胺；
EtOAc為醋酸乙酯；
EtOH為乙醇； HATU為六氟磷酸N_[(二甲胺基）_1H，2,3_三唑并[4,5各]毗 。定-1-基亞甲基]-N-甲基甲銨N-氧化物； HOBT為1-經基苯并三。坐；
MeOH為甲醇； MS為質量光譜學； NMP為N-曱基四氫p比咯酮； RT或rt為室溫； SM為起始物質； IP為正-丙基膦酸環酐 TBTU為四氟硼酸〇·(苯并三唾]-基歸，即四曱 TFA為二氟酷酸；
TFAA為三敦醋酸奸； THF為四氫吱喃； (ix) 溫度係以。C引甩；及 ⑻ 試劑 體積係指稱作為限制劑使 用之每克物質1毫升溶劑或 中間物 中間物1: N’-(5-溴基_2-氣_嘧咬_φ 胺 签）Ν，Ν•一甲基-丙烷·1，3- 143639-1 -87- 201016676
於N，N-二曱基-丙烷-1,3-二胺（40毫莫耳，5毫升）在二氧陸 園（40毫升）中之經搜拌溶液内’在室溫及氮大氣下，以固 體添加5-漠’基-2,4-二氣-嗜咬（6.6克，30毫莫耳）。當反應進展 時’進一步稀釋（醋酸乙酯30毫升）變成必須。將混合物擾 拌過夜；藉過濾移除N，N-二曱基-丙烷-i，3-二胺之未反應鹽酸 鹽。使濾液濃縮’而得標題化合物，為黃色固體，86%產 率（7.6克）。 MS(ES) ·· 293.1 (M)與 295.1 (M+2)對 CqH, 4BrClN4。 1 H-NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 1.77-1.80 (m, 2Η), 2.32 (s, 6H), 2.56 (t, J = 5.76 Hz, 2H), 3.60 (dt, J = 9.36, 4.68 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H)，8_7 (br s, 1H)。 下列中間物係使用上文關於中間物1所述之一般方法， 使用5-溴基-2,4-二氯-嘴啶與所指示之起始物質（SM)製成。 中間物 化合物 數據 SM 2 αΎ、 NY^Br (5-溴基-2-氣咬 ·4_基)-丙基-胺 ]H NMR 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 0.9 (m，3H)，1.5-1.6 (m，2H)， 3.28-3.33 (m, 2H), 7.74 (br s, 1H)，8.2 (s, 1H)。 正·丙基胺 143639.1 -88- 201016676
中間物 3 化合物
Ck
ΜΗ
Cr° l-[3-(5-溴基-2-氯-嘧啶-4-基胺基)-丙 基]-四氮ρ比洛-2-嗣 數據_ MS(ES) : 333 (M)與 334 (M+1) 對 CnH^BrCli^O。 400 MHz, DMSO-d6 ： δ Ι.Ί (m, 2Η), 1.95 (m, 2H), 2.21 (t, J = 4 Hz, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.39-3.27 (m, 4H), 7.73 (br s, 1H), 8.22 (s, 1H)。 SM 1-(3-胺基-丙基)-四氫卩比°各-2-酮 4 α、
,ΝΗ Ν'-(5-溴基-2-氣-嘧 啶-4-基)-Ν,Ν-二甲 基-乙烧-1,2-二胺 將化合物取至下一步驟，未使用 任何特徵鑒定。 N，N-二甲基-乙烷 -1,2-二胺 5
Ν-[2-(5-溴基-2-氣-鳴°定-4-基胺基)-乙 基]-乙醯胺
(5-溴基-2-氣-嘧啶 -4-基)-(^ 咬-2-基 甲基)-胺 將化合物取至下一步驟，未使用 任何特徵鑒定。 MS(ES) : 299 (Μ)與 301 (Μ+2) 對 C1()H8BrClN4。 Ν-(2-胺基-乙基)-乙醯胺 C-吡啶-3-基-曱基胺 143639-1 89- 201016676
143639-1 90- 201016676
中間物 化合物 數據 SM 11 N 丫人 Br ΜΗ σ (5-溴基-2-氯-嘧啶 -4-基)-(2-吡啶-2-基 _乙基胺 將化合物取至下一步驟，未使用 任何特徵鑒定。 2-p比咬-2-基-乙胺 12 CIYN1 ΝΥ^ΒΓ ΜΗ σ Ν (5-溴基-2-氯-嘧啶 -4-基)-(2-ρ比唆-3-基 -乙基)-胺 將化合物取至下一步驟，未使用 任何特徵鑒定。 2-口比°^>3-基-乙胺 13 CIYN1 NY^Br .ΝΗ r/-HCI (5-溴基-2-氣-嘧啶 -4-基)-(2-吡啶-4-基 -乙基)-胺HC1鹽 MS(ES) : 313.59 (M)與 315 (M+2)對 C!! H! 0BrClN4。 400 MHz, DMSO-d6 ： 3.18 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 7.8 (m, 1H), 7.95 (d, J = 6.64 Hz, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.82 (d, J = 6_64 Hz, 2H)。 2-p比嗓-4-基-乙胺 14 'Ν .ΝΗ Cf °i^ o (5-溴基-2-氯-嘧啶 -4-基)-[2-(l，1-二嗣 基-116-硫代嗎福啉 -4-基)-乙基]-胺 MS(ES) : 369.7 (M)與 371 (M+2)對 C! 0 H! 4BrClN4 02 S 〇 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 2.68 (t, J =6.52 Hz, 2H), 2.96 (m, 4H), 3.05 (m, 4H), 3.46 (q, J = 6.36 Hz, 2H),7.61 (t, J = 5.60Hz, 1H)，8.24 (s, 1H)。 2-(1,1-二酮基-1 λ6- 硫代嗎福I7林-4-基)- 乙胺 143639-1 • 91 - 201016676 中間物 化合物 數據 SM 15 cVNi NY^Br r (5-漠基-2-氯-嘧啶 -4-基)-(2-甲氧基-乙基)-胺 以1 H NMR為基礎，將化合物取 至下一步驟。 400 MHz DMSO-d6 ： 5 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.52 (q, J = 5.4 Hz, 4H), 4.36 (q, J = 7.1Hz, 2H), 6.9 (brs, 1H), 7.29 (t, J = 9.12 Hz, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.2 (m, J = 2.7 Hz, 2H), 8.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.04 (d, J = 2 Hz, 1H), 9.48 (br s, 1H)。 2-曱氧基-乙胺 16 ν^^Ν^Βγ c丨八乂 ΝΗ S Υ (5-溴基-2-氣-嘧啶 -4-基)-(2-異丙乳基 -乙基)-胺 將化合物取至下一步驟，未使用 無任何特徵鑒定 2-異丙氧基-乙胺 17 αΎΝ1 NY^Br .ΝΗ °i (5--;臭基-2-氣-嘧啶 -4-基)-(咬喃-2-基 曱基)-胺 MS(ES) : 288 (M)與 290 (M+2) 對 C9H7BrClN30。 400 MHz DMSO-d6 ： δ 4.54 (d, J =5.88 Hz, 1H)，6.25 (d，J = 3.16 Hz, 1H), 6.37-6.38 (m, 1H), 7.57 (t, J = 0.92 Hz, 1H), 8.23 (t, J = 5.88 Hz, 1H)，8_28 (s，1H)。 C-咬α南-2-基-曱基胺 18 ν^\^Βγ C丨人乂 ΝΗ S °Ό (5-溴基-2-氣-嘧啶 -4-基)-(2-苯氧基-乙基)-胺 將化合物取至下一步驟，未使用 任何特徵鑒定。 2-苯氧基-乙胺 143639-1 92- 201016676
中間物 化合物 數據 SM 19 CIYN1 NY^Br ο人 1 (2R)-2-[(5-溴基-2_ 氯基嘧啶-4-基)胺 基]丙酸甲酯 MS(ES) : 294 (M)與 296 (M+2) 對 C8H9BrClN302。 400 MHz, CDC13 <5 ： 1.55 (d, J = 7.08 Hz, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.81 (m, 1H), 6.14 (d,J = 6.16 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H)。 2R-胺基-丙酸甲酯 20 NY^Br ΜΗ Ν人ΝΗ ό (1Η-苯并咪唑-2-基 甲基)-(5-漠·基-2-氣 -0¾咬>4-基)-胺 MS(ES) : 338 (M)與 340 (M+2) 對 C12H9BrClN5 〇 300 MHz, DMSO-d6 ： 04.79(d, J = 5.79 Hz, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.47 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 8.3 (m, 1H), 12.24 (br s, 1H)。 C-(1H-苯并咪唑-2-基)-曱胺 21 cVNi Nr^Br -γΝΗ (5-';臭基-2-氣-嘧啶 -4-基)-異丙基-胺 300 MHz, DMSO-d6 ： <5 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 4.24 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H)。 異丙基-胺 22 CVN1 Nr^er 。0， 5-溴基-2-氣-N-[(3R)-氧伍圜-3-基] 嘧啶-4-胺 MS^S) : 279 (M+H)對 C8H9BrClN30。 300MHz,CDC13 δ ： 1.11 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 3.69-4.00 (m, 4H), 4.68 (寬廣m, 1H), 5.56 (寬 廣s, lH)，8.08(s, 1H)。 (3R)-氧伍圜-3-胺 23 0 (5-溴基-2-氣-嘧啶 -4-基)-(3-嗎福淋-4-基-丙基)-胺 將化合物取至下一步驟，未使用 任何特徵鑒定。 3-嗎福。林-4-基_ 丙胺 143639-1 -93- 201016676 中間物 化合物 數據 SM 24 MS(ES) : 383 (M)與 385 (M+2) 3-(1,1-二酮基-1 λ6- ΝΥ^Βγ 對 CHHaBrClN^S。 硫代嗎福啉-4-基)- ^ΝΗ 0 οΑο (5->臭基-2-氣-°¾°¾ -4-基)-[3-(l，l-二酮 基-116-硫代嗎福琳 -4-基)-丙基]-胺 400 MHz, CD3〇D ： δ 1.79-1.86 (m, 2H), 2.62 (t, J = 6.56 Hz, 2H), 3.01-3.03 (m, 4H), 3.12-3.14 (m,4H), 3.58 (t, J = 6.96 Hz, lH)，8.12(s, 1H)。 丙胺 下列中間物係使用上文關於中間物1所述之一般方法， 使用所指示之起始物質（SM)製成。 春 中間物 化合物 數據 SM 25 ◦Ι·γΝ ^Y^ci 4-(2,5-二氣嘧啶-4-基)嗎福》林 MS : ES+234對C8H9C12N30 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.60-3.81 (m, 8H)8.32 (s, 1H) 2,4,5-三氣嘧啶與 嗎福淋 中間物26 : 5-溴-N2-(3-氣基-4·氟苯基）-N4-(3-二曱胺基丙基）-Ο
中間物1 中間物26 使N’-(5-溴基-2-氯-嘧啶-4-基）-Ν,Ν-二甲基-丙烷-1,3-二胺（中 間物1，10克，34毫莫耳）、3-氯基-4-氟苯胺（34毫莫耳，4.95 143639-1 -94- 201016676 克）及1，4-二氧陸圜中之2 6M HC1 (4〇毫升）之溶液溫熱至1〇〇 °C ’並恒定攪拌。反應係藉TLC監測。於反應完成時’使 混合物冷卻至室溫。濾出白色固體，以正-丁醇與醚洗滌， 而得產物’為絨毛狀白色固體，73%產率（24毫莫耳；1〇克）。 MS(ES) : 402 (M)與 404 (M+2)對 C! 5 叶 8 BrClFN5 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 1.95-1.98 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 3.03-3.07 (m, 2H), 3.43-3.48 (m, 2H), 7.37 (t, J = 9.20 Hz, 1H), 7.54 (m, 1H), 8Ό2 (dd，J = 6.80, 2.40 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H)，9.80 (s, 1H)，10 (s，1H)。 下列中間物係使用上文關於中間物26所述之一般方法， 使用N'-(5-漠基-2-氯-嘴啶-4-基）-Ν，Ν·二甲基-丙烷-1,3-二胺中間 物1與所指示之起始物質（SM)製成。 中間物 化合物 數據 SM 27 VN /N\ .HCI 5-溴-N2-(3,4-二氟-苯基)-N4-(3-二甲胺 基-丙基)-ϋ密咬-2,4-二胺鹽酸鹽 MS(ES) : 388 (M+2)對 C】5Hi8BrF2N5 ° 400 MHz, DMSO-d6 ： <51.99(t,J =7.4 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.02 (m, 2H), 3.47-3.48 (m, 2H), 7.36-7.38 (m, 1H), 7.42-7.47 (m, 1H), 7.80 (ddd, J = 14.86, 6.58, 3.40 Hz, 1H), 8.24 (br s, 2H), 10.5 (br s，1H)，10.7 (br s，1H)。 3,4-二氟-苯胺 143639- 95- 201016676 中間物 28 化合物
Br 5-[5-溴基-4-(3-二甲 胺基-丙胺基)-嘧啶 -2-基胺基]-2-曱基-苯甲腈 數據_ MS(ES) : 389 (M)對 C17H2iBrN6 ° 400MHz,CD3OD ： <51.91-1.95 (m, 2H), 2.41 (s, 6H), 2.47 (s, 3H), 2.64-2.67 (m, 2H), 3.56 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.6 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.29 (d，1H)。 SM 5-胺基-2-曱基-笨曱腈 29 OMe Cl
MS^S) : 428 (M)對 C17H23BrClN50。 400 MHz, DMSO-d6 : 4-氣基-2-曱氧 基-5-曱基-苯胺 (5 1.60-1.80 5-溴-N2-(4-氣基-2-甲氧基-5-曱基-苯 基)-N4-(3-二曱胺基-丙基)-嘧啶-2,4-二胺 (m, 2H), 2.14 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.30-2.40 (m, 2H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 7.04 (s, 1H), 7.5 (brs, 1H),7.60 (s, 1H),7.99 (s, lH)，8.19(s, 1H)。
30 OMe Cl
OMe MH / 5-溴-N2-(4-氣基-2,5- 二曱氧基-苯基)-N4-(3-二甲胺基-丙基)-嘧啶-2,4-二胺 MS(ES) : 444.7 (M)對 C17H23BrClN502。 400 MHz, DMSO-d6 ： <51.70-1.73 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.30-2.40 (m, 2H), 3.46-3.47 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 7.08 (s, 1H), 7.61 (brs, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.19(s, 1H)。 4-氣基-2,5-二 曱氧基-笨胺
31
OMe .NH 5-溴-N4-(3-二曱胺基 -丙基)-N2-(3-曱氧基 -5-二氣甲基-苯基)-嘧啶-2,4-二胺 MS(ES) : 448 (M)與 450 (M+2) 對 C17H21BrF3N50 400 MHz, CD3 OD ： δ 2.08-2.12 (m, 2H), 2.87 (s, 6H), 3.14-3.18 (m, 2H), 3.67 (t, J = 6.64 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 7.13 (s, 1H), 7.38 (t, J =1.84 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.15 (s，1H)。 3-甲氧基-5-_Ξ 氟曱基-苯胺 143639-1 -96- 201016676 中間物 化合物 數據 SM 32 Cl NH ^ .HCI 八 5-溴-N2-(3,5d 苯基)-N4-(3-二甲胺 基-丙基)-嘴啶-2,4-二胺鹽酸鹽 MS(ES) : 418 (M)與 420 (M+2) 對 C15H18BrQ2N5。 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 1.97-2.04 (m, 2H), 2.71 (s, 6H), 3.03-3.08 (br s, 2H), 3.46-3.51 (m, 2H), 7.13 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.82 (d,J= 1.6 Hz, 1H), 8.16 (d,J =1.2 Hz, 1H), 10.0 (br s, 1H), 10.4 (br s, 1H)。 3,5-二氯-笨胺 33 八 N2-(3,5-雙-三氟甲基 -苯基)-5-溴-N4-(3-二 曱胺基-丙基)-,咬 -2,4-二胺 MS(ES) : 486.4 (M)對 C17H18BrF6N5。 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 1.69-1.76 (m, 2H), 2.15 (s, 6H), 2.34 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H),7.73 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.47 (s, 2H), 9·% (s, 1H)。 雙-三氟曱 基-苯胺 34 Μβ〇ψνχ OMe NH ^ .HCI 八 5-溴-N2-(3,5-二甲氧 基-苯基)-N4-(3-二曱 胺基-丙基)-嘴咬 -2,4_二胺鹽酸鹽 MS(ES) : 410 (M)與 412 (M+2) 對 C17H24BrN502。400 MHz， CD3〇D ： (52.09-2.13 (m, 2H), 2.88 (s, 6H), 3.16-3.20 (m, 2H), 3.65 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.83 (s, 6H), 6.49 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 8.05 (s，1H)。 3,5-二甲氧基_ 苯胺 下列中間物係使用上文關於中間物26所述之一般方法， 使用3-氯基-4-氟苯胺與所指示之起始物質（SM)製成。 143639-1 -97- 201016676 中間物 35 36 37 化合物
5-溴-N2-(3-氣基-4-氟 苯基)-N4 -丙基-嘴咬 -2,4-二胺 數據_ MS(ES) : 359. (M)與 360 (M+1) 對 C13H13BrClFN4 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 0.91 (t, J 7.48 Hz, 3H), 1.55-1.64 (m, 2H), 3.34-3.38 (m, 2H), 7.13 (t, J 5.72 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 9.06, 4.26, 2.68 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 6.92, 2.64 Hz, 1H), 9.43 (s, 1H)。 SM (5-溴基-2-氣-嘴咬-4-基)-丙 基-胺 中間物2)
1-{3-[5-溴基-2-(3-氣基 -4-氟苯基胺基)-嘧啶 -4-基胺基]-丙基}-四氫 p比洛-2-W MS(ES) : 442.8 (M)對 C]7H18BrClFN50。 400 MHz, DMSO-d6 ： <51.74-1.79 (m, 2H), 1.84-1.91 (m, 2H), 2.18 (t,J = 8.16 Hz, 2H),3.21 (t, J = 6.80 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 7.00 Hz, 2H), 3.36- 3.57 (m, 2H), 7.43 (t, J = 9.00 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J =8.90,4.22,2.84 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 6.72, 2.48 Hz, 1H), 8.17-8.21 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 10.44 (br s, 1H)o 1-[3-(5-、;臭基-2-氯-嘧啶-4-基胺 基)-丙基]-四氮 比鳴-2-酮 (中間物3) ❹
5 -漠-N2 -(3 -氣基-4-氟 笨基)-N4-(2-二曱胺基-乙基)-嘧啶-2,4-二胺
N-{2-[5-溴基-2-(3-氯 基-4-氟苯基胺基)-嘧 啶-4-基胺基]-乙基卜乙 醯胺 MS(ES) : 388 (M)與 390 (M+2) 對 C14H16BrClFN5。 400 MHz, MeOD ： ¢5 2.90 (s, 6H), 3.40 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 5.96 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 8.84 Hz, 1H), 7.42-7.45 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 2.52, 6.52 Hz, lH)，8.13(s，1H)。 N’-(5-溴基-2-氣 -嘴咬-4-基)-Ν,Ν-二曱基-乙 烷-1,2-二胺 (t間物4) MS(ES) : 402 (M)與 404 (M+2) 對 C14H14BrClFN5〇 400 MHz, DMSO-d5 : 5 1.79 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 3.46 (q, J = 5.8 Hz, 2H),7.1 (t, J = 5.28 Hz, 1H)，7.29 (t，J = 9.16 Hz, 1H), 7.61-7.67 (m, 1H),7.96 (t, J = 5.52 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 6.88, 2.64 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 9.44 (s, 1H)。 N-[2-(5-溴基-2-氣-»密咬-4-基胺基)-乙基]-乙醯胺 (中間物5) !43639-1 -98- 201016676
中間物 化合物 數據 SM 39 Cl ΜΗ ό 5-溴-Ν2-(3-氯基-4-氟 苯基)-Ν4·吡啶-2-基曱 基-嘧啶-2,4-二胺 MS(ES) : 408.9 (M+1)與 410 (M+2)對 C16H12BrClFN5。 400 MHz, DMSO-d6 ： (54.71 (d, J = 5.84 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 9.12 Hz, 1H), 7.23-7.27 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.69-7.76 (m, 2H), 7.86 (dd,J = 6.76, 2.56 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.54 (ddd, J = 4.74, 1.64, 0.84 Hz, 1H)，9.41 (s, 1H)。 (5-漠基-2-氯-嘧 咬-4-基)-(吡啶 -2-基曱基)-胺 (中間物6) 40 ci 〔ΝΗ ·Ηα 6 5-溴-N2-(3-氯基-4-氟苯基)-Ν4-(吡啶-3-基 甲基)-嘧啶-2,4-二胺鹽 酸鹽 MS(ES) : 410 (M+2)對 C16H12BrClFN5。 400 MHz, DMSO-d6 ： 4.79 (d, J =4 Hz, 2H), 7.3-7.34 (m, 1H), 7.38-7.4 (m, 1H), 7.70-7.72 (br s, 1H), 8.02 (dd, J = 8, 4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.5 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.62 (br s, 1H), 8.82 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 10.36 (br s, 1H)。 (5-演基-2-氣-嘴咬-4-基)-(p比 啶-3-基曱基)-胺HC1鹽 (中間物7) 41 01 ^nh.hci 0 5-溴-N2-(3-氯基-4-氟 苯基)-N4-吡啶-4-基曱 基-嘧啶-2,4-二胺鹽酸 鹽 MS(ES) : 408.6 (M)與 409.8 (M+2)對 C! 61^ 2BrClFN5。 400 MHz, DMSO-d6 ： 4.84 (d, J =5.84 Hz, 2H), 7.2 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.70 (m, 1H),7.91 (d, J = 6.56 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.19(s, 1H), 8.81 (d, J = 6.64 Hz, 2H), 9.58 (s, 1H)。 (5-漠基-2-氣-咬-4-基)-〇比 咬-4-基甲基)-胺HC1鹽 (中間物8) 42 Cl .NH V nh2 3-[5-溴基-2-(3-氯基-4-乱苯基胺基)-喊受-4-基胺基]-丙醯胺 MS(ES) ： 388.8 (M) 389.8 (M+1) 對 C13H12BrClFN50。 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 2.42 (t, J =7 Hz, 2H), 3.59 (q, J = 6.84 Hz, 2H), 6.89 (br s, 1H), 7.01 (t, J = 5.64 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 9.12 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.68 (ddd, J = 9.06,4.18, 2.72 Hz, 1H), 8.03 (m, 2H), 9·46 (s, 1H)。 3-(5-溴基-2-氯-嘧啶-4-基胺 基)-丙醯胺 (中間物9) 143639-1 -99- 201016676 中間物 化合物 數據 SM 43 Cl .NH 〇0 5->臭-N^ -(3-氣基-4_ 氟苯基)-N4-(2-嗎福啉 -4-基-乙基)-嘴淀-2,4-二胺 MS(ES) : 430 (M)與 432 (M+2) 對 C16H18BrClFN50。 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 2.40 (br s, 4H), 2.48-2.53 (m, 2H), 3.48-3.56 (m, 6H), 6.92 (t, J = 5.44 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 9.06, 4.26, 2.68 Hz, 1H), 8.05 (m, 2H), 9.42 (s，1H)。 (5-溴基-2-氣-嘧啶-4-基)-(2-嗎福p林··4-基-乙基)-胺 (中間物10) 44 Fjg^Br Cl ^NH α 5-溴-Ν2-(3-氣基-4-氟 苯基)-N4-(2-吡啶-2-基 _乙基)-°¾淀-2,4-二胺 MS(ES) : 424(M+1)對 C17H14BrClFN5。 400 MHz, MeOD ： δ 3.39 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 6.44 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 8.84 Hz, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.6 (dd, J = 2.52, 6.56 Hz, 1H), 7.9 (d,J = 8 Hz, 1H), 7.95 (t, J = 7.24 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.45 (dt, J = 10.97, 1.36 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 5.8 Hz, 1H)。 (5->臭基-2-氣-口密 喘_4-基)-(2-口比 淀-2-基-乙基)_ 胺 (中間物11) 45 Ci .NH (T N 5-溴-N2-(3-氣基-4-氟 苯基)-N4-(2-吡啶-3-基 -乙基)-嘯受-2,4-二胺 MS(ES) : 422 (M)與 424 (M+2) 對 C17H14BrClFN5。 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 3.13 (t, J =4 Hz, 2H), 3.70-3.75 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.95-8.01 (m, 3H), 8.22 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.79 (d, J =8 Hz, 2H), 8.83 (d, 2H), 10.33 (br s, 1H)。 (5-溴基-2-氣-嘧啶-4-基)-(2-1(1比0¢-3-基-乙 基)-胺 (中間物12) 46 Cl MH rY'HCI 5-溴-N2-(3-氣基-4-氟 苯基)-N4-(2-吡啶-4-基 -乙基)-嘧啶-2,4-二胺 鹽酸鹽 MS(ES) : 422.7 (M)與 424 (M+l)對 C17H14BrClFN5。 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 3.21 (t, J =6.80 Hz, 2H), 3.75-3.77 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.60 (brs, 1H), 7.89 (d,J = 6.12 Hz, 2H), 8.01 (dd, J = 6.82, 2.60 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.81 (d, J = 6.44 Hz, 2H), 9.90 (br s, 1H)。 (5-漠基-2-氣-嘧啶-4-基)-(2-17比17定_4-基-乙 基)-胺HC1鹽 (中間物13) 143639-1 -100- 201016676
中間物化合物 數據
SM 47 48 49
5-溴-N2-(3-氣基-4-氟 苯基)-N4-[2-(U-二酮 基-1 λ6-硫代嗎福p林 -4-基)-乙基]-嘧啶-2,4- 二胺
5-溴-N2-(3-氣基-4-氟苯基)-N4-(3-嗎福啉 -4-基-丙基)-。密0定-2,4-
5-溴-N2-(3-氣基-4-氟 苯基)-Ν4-[3-(1，1-二酮 基-1 λ6-硫代嗎福淋 -4-基)-丙基]-嘲嗓-2,4- 二胺 MS(ES) : 478 (M)與 480 (M+2) (5-溴基-2-氣- 對 q 6氏 8BrClFN5 02S。 嘧啶-4-基)- 400 MHz，DMSO-d6 : <5 2.72 (t，J [2-(1,1-二酮基 =6.68 Hz, 2H), 2.96-2.97 (m, 4H), 3.03-3.04 (m, 4H), 3.48-3.52 (m, 2H), 6.95 (t, J = 5.32 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 9.10, 4.24, 2.72 Hz, 1H), 8.03-8.05 (m, 2H), 9.40 (s, 1H) MS(ES) : 444 (M)與 446 (M+2) 對 C17H2〇BrClFN50。 400 MHz, DMSO-d6 ： <51.72-1.77 (m, 2H) 2.33-2.38 (m, 6H), 3.42-3.46 (m, 2H), 3.55-3.57 (t, J =9.04 Hz, 4H), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.53 (ddd, J = 8.98, 4.16, 2.76 Hz, 1H),8.02 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 6.88, 2.60 Hz, 1H), 9.43 (s，1H)。 MS(ES) : 492 (Μ)與 494 (Μ+2) 對 C17H20BrClFN5O2S。 400 MHz, DMSO-d6 ： 51.71-1.76 (m, 2H), 2.82 (m, 4H), 2.87 (m, 4H), 3.45 (q, J = 6.28 Hz, 2H), 7.17 (t,J = 5.56 Hz, 1H), 7.3 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J = 9.08,4.22, 2.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.13 (dd,J = 6.92, 2.56 Hz, 1H), 9.45 (s, 1H)。 -116-硫代嗎福 p林-4-基)-乙基]-胺 (中間物14) (5-漠基-2-氣-嘧啶-4-基H3-嗎福11 林-4-基-丙基)-胺 (中間物23) (5-溴基-2-氣-响咬-4-基)-[3-(1,1-二酮基 -116-硫代嗎福 p林-4-基)-丙基]-胺 (中間物24) 143639-1 201016676
中間物 化合物 數據 SM 50 Cl .NH Ο夕 1 5-溴-Ν2-(3-氯基-4-氟 苯基)-N4-(2-曱氧基-乙 基)_♦。定 _2,4_ 二胺 以1 HNMR為基礎，將化合物 取至下一步驟。 300 MHz DMSO-d6 ： δ 3.3 (m, 3H), 3.5 (m, 4H), 7.34-7.46 (m, 2H), 7.9 (m, 2H), 8.2 (s, 1H), 10.3 (s，1H)。 (5-溴基-2-氣-嘧 咬-4-基)-(2-曱 氧基-乙基)-胺 (中間物15) 51 Cl ΜΗ 〇夕 5-溴-N2-(3-氣基-4-氟 苯基)-N4-(2-異丙氧基-乙基)-嘧啶-2,4-二胺 MS(ES) : 403 (M)與 405 (M+2) 對 C15H17BrClFN40。 300 MHz DMSO-d6 ： (5 1.0 (dd, J =6.18, 20.04 Hz, 6H), 3.55 (br s, 5H), 6.93 (s, 1H), 7.27 (t, 9.12 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 2.67, 4.17,9.09 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.07 (dd，J = 2.64, 6.87 Hz, 1H)， 9.44 (s，1H)。 (5-澳基-2-氣-嘧啶-4-基)-(2-異丙氧基-乙 基)-胺 (中間物16) 52 Cl ΜΗ °i 5-溴-N2-(3-氣基-4-氟 苯基)-N4-(呋喃-2-基甲 基)-嘧啶-2,4-二胺 MS(ES) : 396.9 (M)與 398.9 (M+2)對 C] 5% 】BrClFN40。 400 MHz DMSO-d6 ： δ 4.59 (d, J =5.88 Hz, 2H), 6.22 (d, J = 2.88 Hz，1H)，6.37 (dd，J = 3.16, 1.84 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 9.04 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 8.96, 4.26, 2.72 Hz, 1H), 7.58 (dd,J= 1.78, 0.80 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 6.76, 2.56 Hz, 1H), 8.43 (br s, 1H)。 (5-溴基-2-氣-嘧 °定-4-基)-(嗅喃 -2-基甲基)-胺 (中間物17) 53 Cl .NH 〇夕 ό 5-溴-Ν2-(3-氣基-4-氟 苯基)-N4-(2-苯氧基-乙 基)-嘧啶-2,4-二胺 MS(ES) : 437 (M)與 439.1 (M+2)對 C! 8H! 5BrClFN40。 400 MHz) DMSO-d6 ： δ 3.77 (q, J = 6.08 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 6.24 Hz, 2H), 6.9 (m, 3H), 7.22 (m, 4H), 7.53 (ddd, J = 9.08, 4.2, 2.72 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 7.2, 3.2 Hz，2H), 9.46 (s, 1H)。 (5-溴基-2-氯-嘧 。定-4-基)-(2-苯 氧基-乙基)-胺 (中間物18) 143639-1 102- 201016676 中間物 化合物 數據 SM 54 Cl V^NH 。工？ (2R)-2-[[2-[(3-氣基-4-既苯基)胺基]-5-漠--嘧啶-4-基]胺基]丙酸 曱酯 MS(ES) : 403 (M)與 404.8 (M+2)對 C! 4 % 3 BrClFN4 02。 400 MHz DMSO-d6 ： δ 1.49 (d, J =7.28 Hz, 3H), 3.60 (s, 3H), 4.69 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 9.06, 4.18, 2.72 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 6.80, 2.56 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 9.47 (s, 1H) (2R)-2-[(5-溴基 -2-氯基嘧啶-4-基)胺基]-丙酸 甲酯 (中間物19) 55 Cl .NH NH ό N4-(1H-苯并咪唑-2-基 甲基)-5-澳-N2-(3-氯基 -4-氟苯基)-嘧啶-2,4-二胺 MS(ES) : 447 (M)與 449 (M+2) 對 C18H13BrClFN6。 300 MHz, DMSO-d6 ： <5 5.06 (d, J = 5.19 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 9.09 Hz, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 3.16, 6.15 Hz, 2H), 7.63 (br s, 1H),7.76 (dd, J = 3.12, 6.12 Hz, 2H),8.11 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 9.84 (s, 1H)。 (1H-苯并咪唑 -2-基甲基)-(5-溴基-2-氣-嘧啶 -4-基)-胺 (中間物20) 56 Fi/來 Cl 5-溴-N2-(3-氯基-4-氟 苯基)-N4-異丙基-嘧啶 -2,4-二胺 MS(ES) : 359 (M)與 360 (M+l) 對 C]3H13BrClFN4。 300 MHz, DMSO-d6 ： <5 1.23 (d, J = 6.54 Hz, 6H), 4.28 (m, 1H), 6.56 (d, J = 7.95 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 9.12 Hz, 1H), 7.51 (td, J = 4.11,7.65 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.15 (dd,J = 2.61, 6.9 Hz, 1H), 9.44 (s，1H)。 (5-溴基-2-氣-嘧啶-4-基)-異 丙基-胺 (中間物21)
下列中間物係使用上文關於中間物26所述之一般方法， 使用所指示之起始物質（SM)製成。 143639-1 103- 201016676 中間物 化合物 數據 SM 57 /0 .NH α 5-溴-N2-(3,5-二曱氧基 苯基)-N4-(2-(吡啶-4-基） 乙基)嘧啶-2,4-二胺 MS : ES+431 對C19H20BrN5O2 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 3.20 (t, J = 6.78 Hz, 2H) 3.70 (s, 6H) 3.77 (q, J = 6.47 Hz, 2H), 6.28 (t, J= 1.98 Hz, 1H) 6.80 (d, J = 2.07 Hz, 2H) 7.88 (d, J = 6.22 Hz, 2H) 8.29 (s, 1H) 8.36(寬廣s” 1H) 8.81 (d，J = 6.22 Hz, 2H) 10.51 (寬廣 s.，1H) 中間物12與 3,5-二曱氧基 苯胺 58 /0 cQ.、'、、nh (R)-5-溴-N2-(3,5-二曱氧 基苯基)-N4-(四氫吱喃 -3-基)嘧啶-2,4-二胺 MS : ES+ 396對q 6Η! 9BrN403 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 2.02-2.28 (m, 2H) 3.63-3.78 (m, 7H) 3.83-3.94 (m, 2H) 4.55-4.69 (m, J = 12.67, 6.26, 6.08, 6.08 Hz, 2H) 6.28 (t, 1H) 6.83 (d, J = 2.26 Hz, 2H) 8.02 (寬廣 s” 1H) 8.26 (s, 1H) 10.34 (寬廣s” 1H) 中間物22與 3,5-二曱氧基 苯胺 59 "0 5-氣-Ν-(3,5-二甲氧基 苯基)-4-嗎福啉基嘧啶 -2-胺 MS : ES+ 351 對q 6 H! 9 C1N4 03 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.60-3.77 (m, J = 3.96 Hz, 14H) 6.16 (s, 1H) 6.89 (d, J = 2.07 Hz, 2H) 8.19 (s, 1H) 9.85 (s, 1H) 中間物25與 3,5-二曱氧基 苯胺 中間物60 : 5-溴基-2-氣基-4-甲氧基嘧啶
Br
NaOMe MeOH
於5-溴基-2,4-二氣嘧啶（65毫莫耳，15克）在甲醇（150毫升） 143639-1 -104- 201016676 中之經挽拌溶液内’在室溫及氮大氣下，分次添加子醇納 (72毫莫耳，3.91克）。將混合物在室溫下攪拌4小時，並於真 空中移除溶劑。使所形成之固體溶於氯仿（2χ25〇毫升）中， 以水與鹽水洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空 下濃縮，而產生5-溴基-2-氯基-4-甲氧基嘧啶，為白色固體， 92%產率（60.4毫莫耳，13.5克）。將化合物取至下—步驟無需 進一步純化。
MS(ES) : 223.0 (Μ)與 224.8 (Μ+2)對 C5H4BrClN20。 1H-NMR (300 MHz, CDC13) ： (5 4.11 (s, 3H), 8.44 (s, 1H) 中間物61 : (5-溴基-4-甲氧基嘧啶·2-基)·(3_氣基_4_氟苯基)_胺
中間物60 中間物61
於5-溴基-2-氣基-4-甲氡基嘧咬（中間物6❶，6〇毫莫耳，13 5 克）與3-氣基-4-氟苯胺(60.3毫莫耳，923克）在乙腈（14〇毫升） 中之經攪拌溶液内，逐滴添加1>4_二氧陸圜中之4M HQ 毫 升）使所形成之溶液在10CTC下回流，並恒定授掉。於真 中移除/谷劑，且以10% NaHC〇3溶液使殘留物驗化，接著 以醋酸乙酯（2 X 250毫升）萃取。將合併之有機層以水與鹽水 洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空下濃縮。使殘留物藉 官柱層析純化（矽膠，60_12〇網目），使用己烷中之5% Et〇Ac， 而產生（5-淳基-4-甲氧基-嘧啶_2_基）_(3_氯基斗氟苯基）_胺，為 143639-1 201016676 白色固體，70%產率（42毫莫耳，14克）。 MS(ES): 332(M)對 CnHgBrClFKO。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 4.0 (s, 3Η), 7.37 (t, J = 9.20 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 9.02, 4.12, 2.84 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 6.80, 2.60 Hz, 1H), 8.41 (s，1H), 9.94 (s, 1H)。 中間物62 : 5-溪基-2-(3-氣基-4-氟基苯胺基)-响咬_4·酮
使（5-溴基-4-甲氧基-痛啶-2-基）-(3-氣基-4-氟苯基）-胺（中間 物61，12毫莫耳，4克）溶於醋酸中之30-33% HBr (AcOH，60 毫莫耳，13.5克；40毫升）内，並冷卻至〇-5°C。添加47% HBr 水溶液（20毫升），且回流4小時。使反應物質冷卻至室溫， 並傾倒於碎冰上。在全部冰熔解後，藉過濾收集產物，及 在真空下乾燥，以提供5-溴基-2-(3-氣基-4-氟基苯胺基）-嘧啶 -4-酮（11.67毫莫耳，3.7克，97%產率）。 MS(ES) : 318 (M)與 320 (M+2)對 C] 0 H6 BrClFN3 Ο。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 7.34-7.43 (m, 1H), 7.44-7.45 (m, 1H), 7.91 (dd，J = 6.74, 2,56 Hz，1H)，8.08 (s, 1H)，9.11 (br s，1H)。 中間物63 : 5·溴基·2-(3-氯基-4_氟基苯胺基)-4-氣-嘧啶 143639-1 -106- 201016676 Η
POCI3
將5-溴基-2-(3-氣基-4-氟基苯胺基）-χ>密咬_4_酮（中間物62， 18.3毫莫耳’ 6.5克）在氣化碟醢（21毫升）中之溶液加熱至回
流’.歷經2小時，冷卻至室溫，小心地傾倒至冰（2〇〇毫升） 與飽和NaHC03 (20毫升）之混合物上，並授拌。以Et〇Ac (2 χ 25〇 毫升）萃取產物。將合併之有機層以水、鹽水洗滌，以硫酸 鈉脫水乾燥，過濾’及在真空下濃縮。使殘留物藉管柱層 析純化（矽膠，60-120網目），使用己烷中之3% Et0Ac，而產 生5-溪基-2-(3-氯基-4-氟基苯胺基）-4-氯-η密咬（15毫莫耳，5.1 克）。 MS(ES) : 318 (Μ)與 320 (Μ+2)對 q 〇H5 BrCl2FN3 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 7.37 (t, J = 9.12 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 8.90, 4.19, 2.54 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 6.69, 2.54 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 10.38 (s，lH)。19FNMR(376MHz，DMSO-d6): (5-124.12(s，lF)。 中間物64 : 5-溴-Ν2-(3·氣基-4·氟苯基）-Ν4·[2-(1Η-咪唑-1·基）乙 基]嘧啶·2,4-二胺 ΗΥ. Ν
Br
NO
DIPEA.NMP 90°C,30 J#
Cl Cl 中間物63
中間物64 143639-1 -107- 201016676 在惰性大氣下，於NMP (5毫升）中之500毫克5-溴基-4-氣 -N-(3-氯基-4-氟苯基）鳴啶_2_胺（中間物63，1.48毫莫耳）内， 添加N，N-二異丙基乙胺（3.04毫升，1.78毫莫耳）與2-咪唑-μ基 -乙胺（1.63毫莫耳，181毫克）。將反應混合物加熱至9(rc， 歷經30分鐘。於反應完成後，以水使反應混合物淬滅，並 以醋酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，且以無水Na2s〇4 脫水乾燥。使粗製混合物藉管柱層析純化，使用CHC13中之 2% MeOH，以獲得 5-溴-N2-(3-氯基-4-氟苯基）-Ν4-[2-(1Η-咪唑-1-基）乙基]嘧啶-2,4-二胺，26%產率（0.39毫莫耳，160毫克）。 MS(ES) : 411 (M)與 413 (M+2)對 C, 5 3 BrClFN6。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 3.71 (q, J = 6.00 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 6.20 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.17 (t, J = 5.64 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 9.12 Hz, 1H), 7.53-7.56 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 2.64, 6.84 Hz, 1H), 8.07 (s，1H)，9.45 (s，1H)。 中間物65 : (5-漠基-4_甲硫基，啶-2-基)-(3-氣基·4-氟苯基)_胺
中間物65 使5-溴基-2-氣基-4-(甲硫基）嘴咬（125毫莫耳，30克）與3-氣 基-4-1笨胺（125毫莫耳’ 18.22克）一起懸浮於n-BuOH (300毫 升）中。然後’將反應物以4NHC1 (100毫莫耳，25毫升），在 二氧陸園中處理，並於氮氣及100。(3下回流丨5小時。使反應 物冷卻至室溫，以乙醚稀釋，且將固體過濾，及乾燥，而 143639-1 •108- 201016676 付29克（5->臭基-4-曱硫基-鳴α定-2-基）-(3-亂基-4-礼苯基）-胺，為 淡黃色固體（83毫莫耳，67%)。 MS(ES) : 348 (M)與 350 (M+2)對 C!! H8 BrClFN3 S。 1H-NMR 300 MHz DMSO-d6 ： 5 2.55 (s, 3H), 7.34 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.56-7.59 (m, 1H)，8.08 (t，J = 4.5 Hz, 1H)，8.33 (s, 1H), 9.98 (s, 1H)。 下列中間物係使用上文關於中間物65所述之一般方法， 使用5-溴基-2-氯基-4-(甲硫基）嘧啶與所指示之起始物質（SM) 製成。
中間物 化合物 數據
SM 66
5-溴-N-[3-曱氧基-5-(三氟 甲基)苯基]-4-(曱硫基)嘧 σ定-2-胺
5 - >臭-N-(3，4-二氣苯基)-4-(曱硫基)嘧啶-2-胺 MS : ES+ 395對 C13H1]BrF3N3〇S 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5ppm 2.56 (s, 3H) 3.79 (s, 3H) 6.82 (s, 1H) 7.53 (s, 1H) 7.87 (s, 1H)8.36 (s, 1H) 10.10 (s, 1H) 3-甲氧基-5-三氟甲基 苯胺
MS : ES+333對 3,4-二氟苯胺 C"H8BrF2N3S 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.55 (s, 3H) 7.23-7.49 (m, 2H) 7.90 (ddd, J =13.85,7.44, 2.45 Hz, 1H) 8.33 (s, 1H) 9.99 (s, 1H) 68
5-溴-N-(3-氯基-4-氟苯基)-4-(曱硫基)嘧啶-2-胺 MS : ES+ 349對 CnH8BrClFN3S 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5ppm 2.55 (s, 3H)7.34 (t, J = 9.14 Hz，1H) 7.57 (ddd，J = 9.09,4.19, 2.73 Hz, 1H) 8.07 (dd, J = 6.78, 2.64 Hz, 1H) 8.33 (s, 1H) 9.96 (s, 1H) 3-氣基-4-氟苯胺 143639-1 -109- 201016676 中間物69 : (5-溴基-4-甲烷磺醯基-嘴啶_2-基）-(3-氣基-4-氟苯 基)-胺
中間物es 0 中間物69 使5-溴基-2-[N-(3-氣基-4-氟苯基）]-4-(曱硫基 >密啶-2-胺（中間 物65 ’ 86毫莫耳，30克）懸浮於DCM (450毫升）中，冷卻至〇。(：， 並添加3-氣基過氧苯甲酸(m_CPBA，344毫莫耳，59克）。在〇 C下攪拌30分鐘後，此懸浮液變成溶液。然後，使反應混 合物慢丨叉溫熱至室溫。添加1N氫氧化納水溶液（344毫升）， 且將溶液攪拌10分鐘。濾出所沉澱之固體，並以水、二氣 甲烷、乙醚洗滌，及乾燥。如此獲得之第一份收取之標題 化合物稱重10克。使母液以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而 產生殘留物。將乙醚添加至殘留物中，並將混合物攪拌15 分鐘。濾出醚層。使殘留固體溶於CHC13 -MeOH中，接著， 將己烷添加至此混合物中。濾出所沉澱之固體，且乾燥。 如此獲得之第二份收取之標題化合物稱重3.5克，（5-溴基-4-曱烷磺醯基-嘧啶-2-基）-(3-氣基-4-氟苯基）-胺之總產率為41% (35.3 毫莫耳，13.5 克）。MS(ES): 380 (M)對 q ! H8 BrClFN3 〇2 S。 1 H-NMR 400 MHz DMSO-d6 ： <5 3.45 (s, 3H), 7.40 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.96 (dd, J = 6.74, 2.60 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 10.51 (s, 1H)。 下列中間物係使用上文關於中間物69所述之一般方法， 143639] 201016676 使用m-CPBA與所指示之起始物質（SM)製成。 中間物 化合物 數據 SM 70 /Ο 0=1=0 5-溴-N-(3-甲氧基-5-(三氟 甲基)苯基)-4-(曱磺醯基） 嘧啶-2-胺 MS : ES+ 427對 1BrF3N3 03S 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.46 (s, 3H) 3.82 (s, 3H) 6.91 (s, 1H) 7.55-7.60 (m, 1H) 7.70 (s, 1H) 8.97 (s, 1H) 10.63 (s, 1H) 中間物 66 71 "γ^ΒΓ o=s=o 5-溴-N-(3,4-二氟苯基)-4-(曱磺醯基)嘧啶-2-胺 MS : ES+ 365對 j HgBrFjNj O2S 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.45 (s, 3H) 7.36-7.44 (m, 2H) 7.75-7.89 (m, 1H) 8.93 (s, 1H)10.53 (s, 1H) 中間物 67 中間物72 : 1-{4-[5-溴基-2-(3-氣基-4-氟苯基胺基)·嘧啶-4-基胺 基]-六氮1咬-1-基}-乙嗣
使5-溴基-2-[N-(3-氣基-4-氟笨基)]-4-(曱磺醯基）嘴啶_2-胺（中 間物69 ’ 1克’ 2.63毫莫耳）懸浮於NMP (5毫升）中，以N，N_ 二異丙基乙胺（0.5毫升，3.02毫莫耳）與1_(4_胺基_六氫吡啶小 基）-乙酮（1當量，2.63毫莫耳），在密封管中處理。將反應物 在微波反應器中於10(TC下加熱30分鐘。將反應混合物添加 至水中，並攪拌15分鐘。過濾已沉澱之固體，且乾燥，以 提供1-{4-[5-溴基-2-(3-氣基冰氟苯基胺基）·嘧啶_4_基胺基]_六 143639-1 -111 - 201016676 氫吡啶-1-基卜乙酮（800毫克）。 MS(ES) : 442.7 (M)與 444 (M+2)對 C! 7 H! 8 BrClFN5 Ο。 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 1.4-1.75 (m, 2H), 1.83-1.88 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 2.6-2.63 (m, 1H), 3.11 (t, J = 12.00 Hz, 1H), 3.87-3.9 (m, 1H), 4.15-4.19 (m, 1H), 4.42-4.45 (m, 1H), 6.71 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 9.04 Hz, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 6.86, 2.60 Hz, 1H), 9.50 (s, 1H)。 下列中間物係使用上文關於中間物72所述之一般方法， 使用5-溴基-2-[N-(3-氣基-4-氟苯基）]-4-(曱磺醯基）嘧啶-2-胺（中 間物69)與所指示之起始物質（SM)製成。 中間物 73 化合物 0吩 NH— ^NH 〇>=0 {2-[5-演基-2-(3-氯 基-4-乱苯基胺基)-嘧啶-4-基胺基]-乙 基}-胺甲基酸第三-丁酯 數據_ MS(ES) : 461 (M+1)與 462 (M+2) 對 C17H2〇BrClFN502。 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 1.34 (s, 9H), 3.17-3.2 (m, 2H), 3.41-3.44 (m, 2H), 6.91 (t, J = 5.04 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 5.00 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.96 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 8-8.03 (m, 2H), 9.43 (s，1H)。 SM (2-胺基-乙基)_ 胺甲基酸第三-丁酯 74
5-溴-N2-(3-氯基-4-氟苯基)-N4-(3-嗎 福p林-4-基-丙基)-°¾ 啶-2,4-二胺 MS(ES) : 444 (M)與 446 (M+2)對 C17H20BrClFN5O。 400 MHz, DMSO-d6 ： 51.72-1.77 (m, 2H) 2.33-2.38 (m, 6H), 3.42-3.46 (m，2H), 3.55-3.57 (t，J = 9.04 Hz, 4H), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.53 (ddd, J =8.98, 4.16, 2.76 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 6.88, 2.60 Hz, 1H), 9.43 (s，1H)。 3-嗎福啉-4-基-丙胺 143639-1 -112- 201016676
中間物 化合物 數據 SM 75 Cl °6 5-溴-N2-(3-氣基-4-氟笨基)-N4-(四氬 呋喃-2-基甲基)-嘧 啶-2,4-二胺 MS〇ES) : 401 (M)對 C15H15BrClFN40。 400 MHz DMSO-d6 ： <5 1.56 (m, 1H), 1.78 (m, 3H), 2.49 (t, J = 1.56 Hz, 2H), 3.43-3.63 (m, 1H), 3.73 (q, J = 6.64 Hz, 1H), 4.1 (m, 1H), 7.38 (t, J = 9 Hz，1H)，7.47 (m, 1H) 7.95 (q, J = 2.48, 6.76 Hz, 1H), 8.15 (br s, 1H)，8.23 (s, 1H), 10.5 (br s, 1H)。 C-(四氫-吱喃 -2-基)-曱胺 76 Cl .NH 产〇人〇 [5-漠基-2-(3-氣基 -4-乱苯基胺基)-°¾ 啶-4-基胺基]-醋酸 乙酯 以1 HNMR為基礎，將化合物取至 下一步驟。 400 MHz DMSO-d6 δ ： 1.13 (t, J = 7.08 Hz, 3H), 4.06 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 6.00 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 6.00 Hz, 1H), 7.50 (dt, J = 8.57, 4.08 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 6.80, 2.56 Hz, lH)，8.10(s，lH)，9.47(s, 1H)。 胺基-醋酸乙酯 77 Cl ^NH r^N 5-溴-N2-(3-氯基-4-氟苯基)-N4-(5-甲 基基曱基)-嘧啶-2,4-二胺 MS(ES) : 423 (M+2)對 C16H13BrClFN6 以質譜為基礎，將化合物取至下一 步驟。 C-(5-甲基-吡畊 -2-基)-曱胺 78 Cl Q OH 1-[5-溴基-2-(3-氣 基-4-氣苯基胺基)-^密咬-冬基彳-六氮巧匕 啶-4-醇 MS(ES) : 401 (M)與 402(M+1)對 C15H15BrCIFN40。 400 MHz, DMSO-d6 ： ά 1.6 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 3.9 (m, 2H), 7.31 (t, 1H), 7.5 (m，1H)，8.1 (d, 1H)，8.2 (s, 1H)。 六氫p比咬-4-醇 143639-1 113- 201016676 中間物 化合物 數據 SM 79 C1〇J〇 {l-[5-溪基-2-(3-氯 基4-氟苯基胺基)-淀-4-基]-六風口比 啶-3-基}-甲醇 MS(ES) : 415 (M)與 417 (M+2)對 C16H17BrClFN40。 300 MHz DMSO-d6 ¢5 ： 1.2 (m, 1H), 1.5-1.7 (m, 3H), 2.73 (t, J = 10.47 Hz, 1H), 2.92 (t, J = 10.53 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 13.02 Hz, 1H), 4.24 (d, J =13.11 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 9.12 Hz, 1H), 7.55-7.59 (m, 1H), 8.04 (dd, J = 2.58, 6.84 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 9.61 (s，1H)。 六鼠峨11定_3-基_ 曱醇 80 c，p 0 [5-溴基-4-(4-嗎福 淋-4-基-六氫p比咬 -1-基)-嘧啶-2-基]-(3-氣基-4-氟苯基)-胺 MS(ES) : 471 (M+l)與 472 (M+2) 對 C19H22BrClFN50。 300MHz，CDC13 : 52.0(brs，2H)， 2.6 (br s, 4H), 2.94 (br s, 2H), 3.74 (br s, 4H), 4.41-4.45 (br s, 2H), 6.86 (s, 1H), 7.1 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.95 (dd, J = 3, 6.6 Hz, 1H), 8.12 (s，1H)。 4-六鼠0比°定-4-基-嗎福琳 81 c，0 0人丫 Η 1-[5-溴基-2-(3-氣 基-4-氟苯基胺基)-嘲咬-4-基]-六氫p比 啶-4-羧酸曱基醯胺 MS(ES) : 441.9 (M)與 444 (M+2) 對 C17H18BrClFN50。 400 MHz DMSO-d6 ： <5 1.64 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.55 (d, J = 4.52 Hz, 3H), 2.95 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 4.26 (d, J = 13.04 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 9.12 Hz, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.77 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 2.48, 6.84 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 9.64 (s, 1H)。 六氫p比咬-4-叛 酸曱基醯胺 82 Cl p F [5-溴基-4-(4-氟-六 氫p比咬-1-基)-嘴咬 -2-基]-(3-氣基-4-氟 苯基)-胺 MS(ES) : 403 (M)對 C15H14BrClF2N4。 300 MHz DMSO-d6 ： (5 1.82 (m, 2H), 1.94-2.04 (m, 2H), 3.56-3.68 (m, 4H), 4.92 (d, J = 48.6 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 9.12 Hz, 1H), 7.51-7.56 (m, 1H), 8.06 (dd, J = 6.81, 2.49 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 9.67 (br s, 1H)。 4-氟-六氫》比咬 143639-1 114- 201016676
中間物 化合物 數據 SM 83 々A C，φ 〇、 [5-、;臭基-4-(4-曱氧 基-六氫p比咬-1-基)-嘧啶-2-基]-(3-氯基 -4-氣苯基)-胺 MS(ES) : 415 (Μ)與 417 (Μ+2)對 C]6H17BrClFN40。 400 MHz DMSO-d6 ： 51.48-1.57 (m, 2H), 1.88-1.96 (m, 2H), 3.24-3.30 (m, 4H), 3.42-3.46 (m, 1H), 3.87-3.90 (m, 2H), 7.3 (t, J = 9.12 Hz, 1H), 7.50-7.54 (m, 1H), 8.08 (dd, J = 6.86, 2.56 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 9.64 (s, 1H)。 4-曱氧基-六氫p比咬 84 C, ^ OH 1-[5-溴基-2-(3-氣 基-4-乱苯基胺基)-咬-4-基]-四氫p比 咯-3-醇 MS(ES) : 387 (M)與 389 (M+2)對 C14H13BrClFN40。 400 MHz DMSO-d6 ： 51.87-1.95 (m, 2H), 3.65 (d, J = 11.44 Hz, 1H), 3.78-3.85 (m, 3H), 4.35 (s, 1H), 5.03 (d, J = 3.40 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 9.12 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 9.06,4.24, 2.72 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 6.90, 2.68 Hz，1H)，9.48 (s，1H)。 四氫卩比°各-3-醇 85 C， [5-溴基-4-(2-曱基-四氫p比洛-1-基)-°密 咬-2-基]-(3-氯基-4-氟苯基)-胺 MS(ES) : 385 (M)與 387 (M+2)對 C】5H]5BrQFN4。 300 MHz DMSO-d6 ： ¢5 1.2 (d, 3H), 1.6 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.9-2.1 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.87-3.96 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 7.29 (t, J = 9.09 Hz, 1H), 7.50 (dt, J = 2.76, 9.12 Hz, 1H), 8.09-8.12 (m，2H)，9.5 (s, 1H)。 2-甲基-四氫 叶匕°各 86 C，^ [5-漠基-4-(2,5-二甲 基-四鼠p比鳴-1-基)_ 定-2-基]-(3-氮基 -4-說苯基)-胺 MS(ES) : 399 (M)與 401 (M+2)對 C]6H17BrClFN4。 400 MHz DMSO-d6 ： <5 1.30 (d, 6H), 1.74 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 4.62 (br s, 2H), 7.29 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 8.98, 4.12, 2.80 Hz, 1H), 8.08-8.11 (m, 2H), 9.43 (s, 1H)。 2,5-二甲基-四氫I1比洛 87 Cl ◊ (4-一氮四圜-l-基 - 5 - > 臭 - 嘴σ定 - 2-基M3-氣基-4-氟苯 基)-胺 MS(ES) : 356.9 (M)與 359 (M+2) 對 CuH^BrClFI^ 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 2.32 (q, J =7.64 Hz, 2H), 4.40 (s, 4H), 7.34 (t, J = 9.12 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 9.04, 4.24, 2.68 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 6.84, 2.60 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 9.96 (s，1H)。 一氮四圜 143639-1 -115 - 201016676 中間物 化合物 數據 SM 88 α 0 (4-一氮七圜烷-1-基-5-溴-嘧啶-2-基)-(3-氯基-4-乱苯 基)-胺 MS(ES) : 399 (M)與 401 (M+2)對 C16H17BrClFN4。 400MHz，DMSO-d6 : (Π.51-1.52 (m, 4H), 1.79 (m, 4H), 3.83 (t, J = 6.04 Hz, 4H), 7.30 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 9.09,4.24, 2.72 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 6.90, 2.68 Hz, 1H)，8.10 (s, 1H)，9.48 (s，1H)。 一氮七圜烧 89 Cl NH ό OH 反式-4-[5-溴基 -2-(3-氯基-4-氟苯 基胺基)-响咬-4-基 胺基]-環己醇 MS(ES) : 415 (M)與 417 (M+2)對 C16H17BrClFN40。 300 MHz, DMSO-d6 ： 51.27-1.34 (m, 2H) 1.42-1.49 (m, 2H), 1.83-1.86 (br s, 4H), 3.89 (br s, 1H), 4.57 (d, J =4.35 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.94 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 2.43, 6.9 Hz，1H), 9.45 (s, 1H)。 4-胺基-環己醇 90 c，Q Ν-{1-[5-溴基-2-(3-氯基-4-氟苯基胺 基)-嘧啶-4-基]-六S/比咬-4-基}-乙 醯胺 MS(ES) : 442 (M)與 444 (M+2)對 C17H18BrClFN50。 400 MHz, DMSO-d6 δ 1.49 (d, J = 7.28 Hz, 3H), 3.60 (s, 3H), 4.69 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 9.06,4.18, 2.72 Hz, 1H), 7.93 (dd, J =6.80, 2.56 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 9.47 (s，1H)。 N-六氫峨α定-4-基-乙醯胺 91 Cl .NH 5-溴-N2-(3-氣基-4-氟苯基)-Ν4-[2-(1Η-吡唑-1-基)乙基]嘧 啶-2,4-二胺 MS(ES) : 411 (M)與 413 (M+2)對 C15H13BrClFN6。 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 3.78 (q, J = 6.12 Hz, 2H), 4.36 (t, J = 6.40 Hz, 2H), 6.23 (t, J = 1.92 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 5.52 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 9.12 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.68 Hz, 1H), 7.63-7.67 (m, 2H), 8.00 (dd, J = 2.28, 6.90 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.12 Hz, 1H)，9.47 (s, 1H)。 2-(1Η-吡唑-1-基)乙胺 143639-1 201016676
中間物 化合物 數據 SM 92 Cl .NH r/ 5-溴-N2-(3-氣基-4-氟苯基)-N4-[2-(4-甲基六氫吡畊-1-基)乙基]喷咬-2,4-二胺 MS(ES) : 443 (M)與 445 (M+2)對 C17H21BrClFN6。 400 MHz, DMSO-d6 ： ^2.30(brs, 4H), 2.44 (br s, 4H), 2.69 (s, 3H), 3.30 (t, J = 6.92 Hz, 2H), 3.50 (q, J = 6.16 Hz, 2H), 6.89 (t, J = 5.20 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 2.52, 4.26, 9.02 Hz, 1H), 8.04-8.07 (m，2H), 9.44 (s, 1H)。 2-(4-甲基六氫 口比1：1井-1-基)乙胺 93 HN\ HN人N 5 Ν4-(3-(1Η-苯并[d] 咪唑-2-基)丙基)-5-溴-N2-(3-氣基-4-氟 苯基)嘧啶-2,4-二胺 MS(ES) : 475 (M) 477 (M+2)對 C20H17BrClFN6 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 2.02-2.22 (m, 2H) 2.89 (t, J = 7.54 Hz, 2H) 3.52 (q, J = 6.22 Hz, 2H) 6.98-7.15 (m, 2H) 7.24 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.29-7.46 (m, 2H) 7.44-7.72 (m, 2H) 8.04 (s, 1H) 8.11 (dd, J = 6.78, 2.64 Hz, 1H) 9.46 (s, 1H) 12.19 (s, 1H) 3-(lH-苯并[d] °米°坐-2-基)丙-1-胺 94 HN XVNH> '--'S N4-(2-(2-胺基噻唑 -4-基)乙基)-5->臭 -N2-(3-氣基-4-氟苯 基)嘧啶-2,4-二胺 MS田S) : 445 (M+2)對 C15H13BrClFN6S 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.21 (s, 3H) 2.31-2.44 (m, 4H) 3.15-3.35 (m, 4H) 7.33 (t, J = 9.04 Hz, 1H) 7.61 (dd, J = 4.90, 3.20 Hz, 1H) 8.00-8.25 (m, 2H) 8.30 (s, 1H) 8.86 (d, J = 1.32 Hz, 1H) 8.98 (s, 1H) 9.72 (s, 1H) 4-(2-胺基乙基） 屢唑-2-胺二鹽 酸鹽 95 c)a^Br XX 5-溴-N-(3-氣基-4-鼠苯基)-4-(2,6-二 甲基嗎福啉基)嘧 啶-2-胺 MS(ES) : 415 (M) 417 (M+2)對 C16H17BrClFN40 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 1.14 (d, 6H) 2.55-2.77 (m, 2H) 3.59-3.78 (m, 2H) 4.15 (d, J = 12.62 Hz, 2H) 7.32 (t, J = 9.04 Hz, 1H) 7.48 (ddd, J = 8.95, 4.14, 2.73 Hz, 1H) 8.10 (dd, J = 6.78, 2.64 Hz, 1H) 8.26 (s, 1H) 9.70 (s, 1H) 2,6-二甲基-嗎福林 143639-1 -117- 201016676 中間物 化合物 數據 SM 96 0 乂V (4-(5-> 臭基-2-(3-氯 基-4-氟苯基胺基） 咬-4-基)六氫p比 畊-1-基)(環丙基） 甲酮 MS^S) ·· 454 (M) 456 (M+2)對 C18H18BrClFN50 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.60-0.90 (m, 4H), 1.91-2.11 (m, 1H) 3.45-3.98 (m, 8H) 7.33 (t, J =9.14 Hz, 1H) 7.58 (ddd, J = 9.04, 4.14, 2.64 Hz, 1H) 8.03 (dd, J = 6.78, 2.64 Hz, 1H) 8.28 (s, 1H) 9.71 (s, 1H) 1-(環丙基-羰 基)-六氫》比°井 97 Ηνγ 3-(5-漠基-2-(3-氯 基-4-氟苯基胺基） 嘧啶-4-基胺基)丙 基胺基曱酸第三-丁酯 MS(ES) : 474 (M) 476 (M+2)對 Cj gH22BrClFNj 〇2 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 (s, 9H) 1.57-1.80 (m, 2H) 2.99 (q, J = 6.47 Hz, 2H) 3.35-3.51 (m, 2H) 6.87 (t, J = 5.46 Hz, 1H) 7.11 (t, J = 5.93 Hz, 1H) 7.31 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.59 (dd, J = 9.42, 3.58 Hz, 1H) 7.94-8.21 (m, 2H) 9.46 (s, 1H) N-(3-胺基-丙 基)胺曱基酸第 三-丁酯 98 0 人 1 - {4- [5- >臭基-2·* (3-氯基-4-氟苯基 胺基)嘧啶-4-基]六 氫ρ比p井-l-基}乙_ MS(ES) : 428 (M) 430 (M+2)對 C16H16BrClFN50 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.03 (s, 3H) 3.43-3.78 (m, 8H) 7.32 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.46-7.66 (m, 1H) 8.01 (dd, J = 6.88, 2.54 Hz, 1H) 8.27 (s, 1H) 9.70 (s, 1H) 1-乙酿基-六風 P比畊
143639-1 201016676
中間物 化合物 數據 SM 99 HN. fV 5-溴-N2-(3-氣基-4-氟苯基)-N4-(3-(5-甲基-1 Η-吡唑-4-基)丙基)嘧啶-2,4-二胺 MS(ES) : 441 (M+2)對 C17H17BrClFN6 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 1.57-1.95 (m，2H) 2.08 (寬廣 s” 3H) 2.40 (t, J = 7.54 Hz, 2H) 3.36-3.53 (m, 2H) 6.96-7.73 (m, 4H) 7.87-8.30 (m, 2H) 9.44 (s, 1H) 11.94-12.38 (m, 1H) 3-(5-曱基-1H-竹匕。垒-4-基)丙胺 100 cXXVBr 0 5->臭-N-(3-氯基-4· 氟苯基)-4-(六氫吡 淀-1-基)。密。定-2-胺 MS(ES) : 385 (M) 387 (M+2)對 C15H15BrClFN4 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.63 (寬廣 s·，6H) 3.57 (寬廣s·， 4H) 7.32 (t, J = 9.04 Hz, 1H) 7.54 (ddd, J = 9.09,4.19, 2.73 Hz, 1H) 8.11 (dd, J = 6.88, 2.54 Hz, 1H) 8.21 (s, 1H) 9.64 (s, 1H) 六氫峨。定 101 »V^Br 0 °v 4-(5-';臭基-2-(3-氯 基-4-氟苯基胺基） 嘧啶-4-基)-N，N-二 甲基六氫p比畊-1-羧 醯胺 MS(ES) : 457 (M) 459 (M+2)對 C17H19BrClFN60 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.77 (s, 6H) 3.12-3.30 (m, 4H) 3.51-3.73 (m, 4H) 7.33 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.57 (ddd, J = 9.04,4.14, 2.83 Hz, 1H) 8.04 (dd, J = 6.88, 2.54 Hz, 1H) 8.27 (s, 1H) 9.70 (s, 1H) 六氫ρ比ρ井-1-叛 酸二甲基醯胺 143639-1 -119· 201016676
中間物 化合物 數據 SM 102 c)av^B, HN\^〇 V il N-(3-(5-溴基-2-(3-氣基-4-亂苯基 胺基)嘧啶-4-基胺 基)丙基)-5-曱基吡 畊-2-羧醯胺 MS(ES) : 494 (M) 496 (M+2)對 C19H18BrClFN70 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.77-1.95 (m, 2H) 2.58 (s, 3H) 3.37 (q, J = 6.03 Hz, 2H) 3.47 (q, J = 5.97 Hz, 2H) 7.30 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.43-7.66 (m, J = 4.52, 4.52, 4.24, 2.73 Hz, 2H) 7.96-8.20 (m, 2H) 8.59 (d, J = 0.94 Hz, 1H) 8.89-9.13 (m, 2H) 9.65 (s, 1H) 3-[(5-甲基吡畊 -2-羰基)胺基] 丙胺鹽酸鹽 103 C)av^r 〇..,，νη (R)-5-溴-Ν2-(3-氣 基_4-乱苯基)-Ν4 -(四氫吱喃-3-基)鳴 啶-2,4-二胺 MS(ES) : 387 (M) 389 (M+3)對 C14H13BrClFN40 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.90-2.13 (m, 1H) 2.13-2.33 (m, 1H) 3.57-3.81 (m, 2H) 3.81-4.05 (m, 2H) 4.42-4.72 (m, 1H) 6.86 (d, J = 6.22 Hz, 1H) 7.31 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.52 (ddd, J = 9.14, 4.24, 2.64 Hz, 1H) 8.03-8.21 (m, 2H) 9.51 (s, 1H) R(+)-3-胺基四 氫吱。南 104 c)av^Br Cj 5-溴-N-(3-氣基-4-氟苯基)-4-(四氫吡 洛-1-基)°^定-2-胺 MS(ES) : 371 (M) 373 (M+2)對 C14H13BrClFN4 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 1.75-2.04 (m, 4H) 3.74 (t, J = 6.40 Hz, 4H) 7.30 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.57 (ddd, J = 9.04, 4.24, 2.73 Hz, 1H) 7.99-8.21 (m, 2H) 9.48 (s, 1H) 四氫p比0各 105 HN、 5-漠-N2-(3-氣基 ~4_ 氟苯基)-Ν4-((1-甲 基-1H-咪唑-5-基） 曱基)嘧啶-2,4-二胺 MS(ES) : 411 (M) 413 (M+2)對 C15H13BrClFN6 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 3.62 (s, 3H) 4.57 (d, J = 5.65 Hz, 2H) 6.79 (s, 1H) 7.29 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.40-7.67 (m, 3H) 8.02 (dd, J = 6.88, 2.54 Hz, 1H) 8.09 (s, 1H) 9.45 (s, 1H) (1-甲基-111-咪 唑-5-基)曱胺 143639-1 -120- 201016676
中間物 化合物 數據 SM 106 HN. W /N—N 5-溴-N2-(3-氣基-4-氟苯基)-Ν4-((1-甲 基-1H-吡唑-4-基） 甲基)嘧啶-2,4-二胺 MS(ES) : 411 (M)413 (M+2)對 C15H13BrClFN6 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.75 (s, 3H) 4.42 (d, J = 5.84 Hz, 2H) 7.30 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.36 (s, 1H) 7.44 (t, J = 5.75 Hz, 1H) 7.50-7.66 (m, 2H) 7.97-8.19 (m, 2H) 9.45 (s, 1H) (1-甲基-1H-吡 唑-4-基)曱胺 107 ：»^Br j^nh 5-溴-N2-(3-氣基-4-氟苯基)-Ν4-(1,3-二 甲氧基丙-2-基)嘧 啶-2,4-二胺 MS(ES) : 419 (M) 421 (M+2)對 C15H17BrClFN402 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.27 (s, 6H) 3.38-3.64 (m, 4H) 4.33-4.70 (m, 1H) 6.46 (d, J = 8.48 Hz, 1H) 7.28 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.55 (ddd, J = 9.04, 4.24,2.73 Hz, 1H) 7.96-8.17 (m, 2H) 9.48 (s, 1H) 2-胺基-1，3-二 甲氧基_丙貌 108 0 S 5-溴-N-(3-氣基-4-氟苯基)-4-[4-(2-甲 氡基乙基)六氫p比 畊-1-基]嘧啶-2-胺 MS(ES广 444 (M) 446 (M+2)對 C17H20BrClFN5O 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.52-2.64 (m, 6H) 3.24 (s, 3H) 3.46 (t, J = 5.65 Hz, 2H) 3.58-3.56 (m, 4H) 7.32 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.55 (dt, J = 9.04, 3.39 Hz, 1H) 8.07 (dd, J = 6.88, 2.54 Hz, 1H) 8.24 (s, 1H) 9.68 (s, 1H) 1-(2-甲氧基乙 基)六氫吡畊 109 0 1 5-溴-N-(3-氣基-4-氟苯基)-4-(4-甲基 六鼠井-1-基)°¾ 咬-2-胺 MS(ES): 400 (M) 402 (M+2)對 C15H16BrClFN5 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.22 (s, 3H) 2.31-2.47 (m, 4H) 3.47-3.70 (m, 4H) 7.32 (t, J = 9.04 Hz, 1H) 7.54 (ddd, J = 9.04, 4.14, 2.64 Hz, 1H) 8.08 (dd, J = 6.78, 2.64 Hz, 1H) 8.24 (s, 1H) 9.69 (s, 1H) 1-曱基六氫吡 畊 143639-1 -121 - 201016676
中間物 化合物 數據 SM 110 »HN^Br 0 o人0 4-[5-';臭基-2-(3-氣 基-4-氟苯基胺基） 嘯。定-4-基]六氫p比 畊-1-羧酸第三-丁酯 MS(ES) : 486 (M) 488 (M+2)對 C19H22BrClFN502 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.41 (s, 9H) 3.36-3.72 (m, 8H) 7.33 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.45-7.70 (m, 1H) 8.02 (dd, J = 6.88, 2.54 Hz, 1H) 8.27 (s, 1H) 9.70 (s, 1H) 六氫p比4-1-1¾ 酸第三-丁酯 中間物111 : 5-漠-N-(3-氣基-4-氣苯基）-4_嗎福琳-4-基鳴咬-2-胺
中間物69
中間物111 ci —s=o
II Ο 使5-溴基-2-[N-(3-氣基-4-氟苯基）]-4-(曱磺醯基）嘧啶-2-胺（中 間物69，15.7毫莫耳，6克）懸浮於NMP (30毫升）中，並以N，N-二異丙基乙胺（23.6毫莫耳，4毫升）與嗎福啉（18.9毫莫耳， 1.64克），在100毫升圓底燒瓶中處理。將反應物加熱至90°C，® 歷經45分鐘。將反應混合物添加至水中，且攪拌15分鐘。 過濾已沉澱之固體，並以水、乙醚及己烷連續洗滌，及乾 燥，而得4.96克標題化合物（12.56毫莫耳，80%)。 MS(ES) : 387 (M)與 389 (M+2)對 q 4 叫 3 BrClFN4 Ο。 1 H NMR 400 MHz DMSO-d6 : 5 3.57-3.59 (m, 4H), 3.71-3.73 (m, 4H), 7.32 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 9.00, 4.18, 2.68 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 6.86, 2.64 Hz’ 1H)，8.26 (d，J = 1.20 Hz, 1H)，9.71 (s，1H)。 143639-1 -122- 201016676 中間物112 : 5-溴·Ν-(3·氣基-4-氟苯基)-4-(3,5·二曱基-1H-峨唑-1- 基）嘧啶-2-胺
於〇°C下，將3,5-二甲基-1H-吡唑（554毫克，5.78毫莫耳）在 ® DMF (1毫升）中之溶液慢慢添加至氫化鈉（60%，208毫克， 5.52毫莫耳）在DMF (1毫升）中之懸浮液内，並將所形成之混 合物攪拌25分鐘。將5-溴-N-(3-氣基-4-氟苯基）-4-(甲磺醯基） 嘧啶-2-胺（中間物69，1.0克，2.63毫莫耳）在DMF (2毫升）中 之溶液慢慢添加至反應混合物中，且將混合物攪拌1小時。 將水添加至反應混合物（〜6毫升）中，並過濾所形成之固 體，及乾燥，而產生5-溴-N-(3-氯基-4-氟苯基）-4-(3,5-二曱基-1H-吡唑-1-基）嘧啶-2-胺（800毫克）。 參 MS(ES) : 396 (M)與 398 (M+2)對 q 5 H! 2BrOFN5 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 2.19 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 6.14 (s, 1H), 7.38 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.96 (dd, J = 2.48, 6.68 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 10.24 (s, 1H) 〇 下列中間物係使用上文關於中間物112所述之一般方法， 使用5-溴基-2-[N-(3-氯基-4-氟苯基)]-4-(甲磺醯基）嘧啶-2-胺（中 間物69)、氫化鈉及所指示之起始物質（SM)製成。 143639-1 • 123· 201016676 中間物 化合物 數據 SM 113 Cl 5-溴-N-(3-氣基-4-氟 苯基)-4-[5-曱基-3-(三氟曱基)-1Η-吡唑 -1-基]♦咬-2-胺 MS(ES) : 450 (M)對 C15H9BrClF4N5。 300MHz,CDC13 ： ά 2.45 (s, 3H),6.51 (s, lH),7.14(t, J = 8.70 Hz, 1H), 7.27- 7.30 (m, 1H), 7.75 (dd,J = 2.61, 6.39 Hz, 1H)，8.70 (s, 1H)。 (5-曱基-3-三氟曱 基-1H-吡唑） 114 Cl Q Cl 5-溴-N-(3-氣基-4-氟 苯基)-4-(4-氣基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-胺 MS(ES) : 404 (M+2)對 C13H7Br€l2FN5。 400MHz,CDC13 ： (57.16(d, J =8.56 Hz, 1H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.78 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.65 (s，1H)。 4-氣基-1H-吡唑 115 CI 八 5-溴-N-(3-氣基-4-氟 苯基)-4-[3-(三氟-曱 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧 唆-2-胺 MS(ES) : 436 (M)與 438 (M+2)對 C14H7BrClF4N5。 300 MHz DMSO-d6 ： <5 7.14 (s, 1H), 7.28 (t, J = 9.06 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.64 Hz, 1H), 8.00 (brs, 1H), 8.62 (brs, 1H), 8.91 (br s，1H), 10.83 (br s，1H)。 3-三氟-曱基-1Η-吡 σ坐 116 Cl D Cl 5-';臭-N-(3-氣基-4-氟 苯基)-4-(4,5-二氯 -1H-咪唑-1-基)嘧啶 -2-胺 MS(ES) ·· 436 (M)與 438 (M+2)對 q 3 H6 BrCl3 FN5。 300 MHz DMSO-d6 ： <5 7.39 (t, J = 9.06 Hz, 1H), 7.57-7.60 (m, 1H), 7.92 (d, J = 5.85 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 10.55 (br s, 1H) ° 4,5-二氣-1沁咪唑 117 α ύ 5-溴-Ν-(3-氣基-4-氟 苯基)-4-(1Η-ρ比洛-1-基)°¾咬-2-胺 MS(ES) : 367 (M)對 C14H9BrClFN4。 300 MHz DMSO-d6 ： <5 6.36 (s, 2H),7.37 (t, J = 9.12Hz, 1H), 7.60 (br s, 3H), 8.01 (dd, J = 6.69, 2.37 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 10.18 (s, 1H)。 1Η-Ρ比°各 143639-1 -124- 201016676 中間物 化合物 數據 SM 118 c, 0 5-溴-N-(3-氣基-4-氟 苯基)-4-(1Η-咪唑-1-基)嘧啶-2-胺 MS(ES) : 368 (M)對 C13H8BrClFN5。 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 7.18 (s, 1H) 7.40 (t,J = 9.14 Hz, 1H) 7.55-7.69 (m, 1H) 7.82 (s, 1H) 7.98 (dd, J = 6.78, 2.64 Hz, 1H) 8.39 (s, 1H) 8.86 (s, 1H) 10.33 (s，1H)。 1H-咪唑 下列中間物係使用上文關於中間物112所述之一般方法， 使用氫化鈉及所指示之起始物質（SM)製成。
中間物 化合物 數據 SM 119 MS : ES+390 對 3-甲氧基丙 八 (Γ^Υ^ Π Ί C14H15BrClFN40 胺與 F Νγ^ΒΓ ci /° 5-溴-Ν2-(3-氣基-4-氟苯 基)-Ν4-(3-曱氧基丙基)嘧 啶-2,4-二胺 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 1.75-1.90 (m, 2H) 3.24 (s, 3H) 3.37-3.53 (m, 4H) 7.11 (t, J = 5.56 Hz, 1H) 7.28 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.57 (ddd, J = 9.09, 4.29, 2.64 Hz, lH)8.04(s, 1H) 8.11 (dd, J = 6.97, 2.64 Hz, 1H) 9.45 (s, 1H) 中間物69 120 | η MS : ES+ 462 對 2,6-二甲基 Ci 8H2〇BrF3N4〇2 嗎福淋與 Ff人厂Ί 乂〇人 5-溴基-4-(2,6-二甲基嗎福 啉基)-N-(3-曱氧基-5-(三氟 曱基)苯基)嘧啶-2-胺 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (d, J = 6.22 Hz, 6H) 2.54-2.70 (m, 2H) 3.67 (dd, J = 8.29, 6.41 Hz, 2H) 3.79 (s, 3H) 4.13 (d, J = 12.62 Hz, 2H) 6.79 (s, 1H) 7.51 (s, 1H) 7.84 (s, 1H) 8.24-8.28 (m, 1H) 9.82 (s, 1H) 中間物70 143639-1 125- 201016676 中間物 化合物 數據 SM 121 F>k /NH V 5-溴-N2-(3-甲氧基-5-(三氟 甲基)苯基)-N4-(2-(吡啶-4-基)乙基)嘧啶-2,4-二胺 MS : ES+ 469 對 C]9H17BrF3N50 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2.91 (t, J = 7.35Hz, 2H) 3.60-3.72 (m, 2H) 3.75 (s, 3H) 6.76 (s, 1H) 7.13-7.27 (m, 3H) 7.63 (s, 1H) 7.76 (s, 1H) 8.07 (s, 1H) 8.39-8.47 (m, 2H) 9.56 (s, 1H) 2-(峨咬-4-基)乙胺與 中間物70 122 5-溴-N-(3,4-二氟苯基)-4-嗎福p林基嘴嗓-2-胺 MS : ES+ 372 對 C14H13BrF2N40 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.53-3.61 (m, 4H) 3.67-3.76 (m, 4H) 7.21-7.45 (m, 2H) 7.86 (ddd, J = 14.03, 7.44, 2.45 Hz, 1H) 8.26 (s, 1H) 9.71 (s, 1H) 嗎福》林與 中間物71 中間物123 : N-(3-氣基-4-氟苯基）-4-曱磺醯基·5-嘧啶-5-基嘧啶 -2·胺
中間物69 中間物123 將中間物69 (1.05毫莫耳，400毫克）、嘧啶-5-二羥基硼烷 (1.68毫莫耳，208毫克）、參（二苯亞甲基丙酮）二鈀（0) (10莫耳 %，0.1毫莫耳，96毫克）、2-二環己基膦基-2’，4’，6’-三異-丙基 -Ι,Γ-聯苯（30莫耳％，0.3毫莫耳，148毫克）及碳酸鈉（1.05毫 莫耳，112毫克）在乙腈/水（4:1)中之懸浮液，於油浴中加熱 143639-1 -126 - 201016676 至90°C ’歷經30分鐘。以醋酸乙酯（10毫升）稀釋反應混合物， 並分離有機層，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮◊使粗 製化合物藉石夕膠管柱層析純化’使用氯仿：甲醇（9:1)作為 溶離劑，20%產率。 MS(ES):380(M+lHiC15HnaFN5O2S。 300 MHz DMSO-d6 ： δ 3.4 (s, 3Η), 7.44 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.63 (br s, 1H), 8.0 (br s，1H), 8.86 (s，1H)，8.89 (s, 2H), 9.21 (s，1H)，10.63 (s, 1H)。
中間物124 : 5-{2.[(3-氣基-4-氟苯基）胺基]·4_(甲項醯基）喊啶·5_ 基}峨啶-3·羧酸乙酯
Cl /¾0 PdCI2(dppf), 90°C, 5分鐘 中間物69
中間物124
將中間物69 (1.31毫莫耳’ 0.5克）、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 氧硼伍圜-2-基）吡啶-3-羧酸乙酯（1.38毫莫耳，382毫克）、與 (¾¾之[1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]二氯鈀⑼複合 物（10莫耳％ ’ 0.13毫莫耳’ 1〇7毫克）、2-二環己基膦基-2，,4',6'-三異丙基-1，Γ-聯苯（30莫耳％，0.394毫莫耳’ 188毫克）及碳 酸納（2.62毫莫耳，279毫克）在乙腈/水（20毫升：5毫升）中之 懸浮液’於油浴中’在惰性大氣下加熱至9〇°c，歷經5分鐘。 於反應完成後，如藉TLC監測，將反應混合物以EtOAc (30毫 升）稀釋。分離有機層，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。 使殘留物藉矽膠管柱層析純化，使用己烷：醋酸乙酯（3:2) 143639-1 -127- 201016676 作為溶離劑。獲得標題化合物，51%合併之產率（0.30克’ 1.33 毫莫耳）。 MS(ES) : 451 (Μ+1)對 C〗9H〗6C1FN404S。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ： δ 1.34 (t, J = 7.08 Hz, 3H), 3.38 (s, 3H), 4.37 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 8.97 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 8.0-8.01 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.87 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 9.11 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 10.59 (s, 1H)。 中間物125 : (2E)-3-(3-{2-[(3-氣基-4-氟苯基）胺基]-4-(甲磺醯基） 喊咬-5-基}苯基）丙-2-稀酸乙醋
中間物69
將中間物69 (2.11毫莫耳，800毫克）' {3-[(lE)-3-乙氧基-3-酮基丙-1-稀-1-基]苯基}二羥基硼烷（2.32毫莫耳，510毫克）、 參（二苯亞甲基丙酮）二把(0) (10莫耳％ ’0.21毫莫耳，192毫克） 、2- —環己基膦基-2'，4’，6'-三異丙基-1，Γ-聯苯（3〇莫耳％，0.63 毫莫耳’ 300毫克）及碳酸鈉（3.15毫莫耳，330毫克）在乙腈/ 水（40宅升，4:1混合物）中之懸浮液，於油浴中加熱至9〇。〇， 歷經15-20分鐘。使乙腈自反應混合物蒸發，並添加水。將 混合物以醋酸乙酯（10毫升）萃取，且分離有機層，以硫酸 鈉脫水乾燥，過滤，及濃縮。使粗製化合物藉秒膠管柱層 析純化’使用己烷-醋酸乙酯（13:7)作為溶離劑，而產生標題 化合物，為淡黃色固體，52%產率（0.52克，1.08毫莫耳）。 143639-1 -128- 201016676
MS(ES) : 476 (Μ+l)對 C2 2 巧 9 C1FN3 04 S 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： (5 1.26 (t, J = 7.04 Hz, 3H), 3.36 (s, 3H), 4.20 (q, J = 7.08 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 16.04 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J = 2.72, 4.12, 9.05 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 16.04 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 2.48, 6.72 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 10.51 (s, 1H) ° 中間物126 . 2-[[[5-漠基-2-[(3-氣基-4-氟苯基)胺基]，咬-4-基]胺 基]甲基]苯并咪唑-1·羧酸第三.丁酯
中間物126 在5-10 C下，於中間物55 (1克，2.23毫莫耳）與三乙胺（1.24 毫升，8.93毫莫耳）在二氣甲烷(2〇毫升）中之經攪拌溶液内， 在氮大氣下添加二碳酸二-第三-丁酯（1.46克，6.7毫莫耳）。 將反應混合物於室溫下攪拌過夜，然後以水（2〇毫升）稀釋， 並以一乳甲烧（2 X 20毫升）举取。將合併之萃液以水（2 χ 2〇毫 升）、鹽水溶液洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮， 而得標題化合物’為白色固體，83%產率（1.2克，1.85毫莫耳）。 MS(ES) : 547 (Μ)與 549 (Μ+2)對 C23H21BiC1FN602。 1H NMR (300 MHz) DMSO-c^ ： 5 1.67 (s, 9H), 5.01 (d, J = 5.46 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 9.12 Hz, 1H), 7.27-7.36 (m, 3H), 7.57 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 7.66 (d, 143639-1 •129· 201016676 J = 7.44 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.59 Hz, 1H), 8 H (s 1H)，9.44 (s, 1H)。 中間物127: 2-(3-氣基-4-氟苯基胺基)-4-(3-曱氧基丙胺基)喷咬 -5-甲腈
Br 中間物119
N 中間物127
2.57 製成中間物119 (4.01克，10.3毫莫耳）、鋅粉（168毫克， 毫莫耳）、氰化鋅（784毫克’ 6.67毫莫耳）、參（二笨亞甲基丙 酮）二鈀(0) (188毫克’ 0.210毫莫耳）、m (二苯基膦基）二琿 戊二烯鐵（230毫克，0.410毫莫耳）及醋酸鋅（75毫克，〇41毫 莫耳）在經脫氣之N，N-二曱基甲醯胺（25毫升）中之經攪拌释 浮液。將容器以氮氣滌氣一分鐘。將混合物置於氮大氣下，
並加熱至loot。於约一小時後，藉LCMS確認進展係顯示完 全轉化成所要之產物。持續攪拌，同時，使混合物冷卻： 室溫’然後，將混合物以小體積之水稀釋。藉由添加水， 暗色溶液變成混濁。添加較大體積，直到沉澱作用之最高 值達到為止。持續攪拌十分鐘。收集固體，並以水洗滌。 使用正相層析㈣甲醇在二氯甲烧中），以單離純產物 克，95%)。 MS: ES+336 對 C15H15ClFN5〇。 143639*1 -130- 201016676 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.74-1.90 (m, J = 6.76, 6.76, 6.64, 6.40 Hz, 2H) 3.22 (s, 3H) 3.39 (t, J = 6.22 Hz, 2H) 3.46 (q, J = 6.53 Hz, 2H) 7.33 (t，J = 9.04 Hz，1H) 7.60 (ddd, J = 9.04, 4.24, 2.73 Hz, 1H) 7.86 (寬廣 s.，1H) 8.11 (dd，J = 6.78,2.45 Hz, 1H) 8.36 (s, 1H) 9.99 (寬廣 s” 1H) 中間物128 : 2-(3-氣基-4-氟苯基胺基)-4-(3-甲氧基丙胺基）嘧啶
-5-碳硫醯胺
/〇 中間物127
中間物128 ❹ 於環境條件下，製成中間物127 (750毫克，2.2毫莫耳）在 曱醇（4毫升）與N，N-二曱基曱醯胺（4毫升）中之經攪拌溶液。 將反應谷器以氮滌氣’並將内容物置於氮大氣下。將混合 物加熱至90 C。此時，藉注射器慢慢添加1毫升硫化銨之 重量％水溶液（約3毫莫耳硫化錄）。每三十分鐘，添加同樣 大小之體積，直到完全轉化成所要之產物為止，如藉LCMs 監測。使混合物冷卻至室溫，並攪拌。然後極慢地添加水 (5毫升），且攪拌，使灰色固體沉澱。將其收集，以水洗滌， 及乾燥’產生標題化合物（768毫克，93%)。 MS:ES+36MiC15H17ClFN5〇S。 1H NMR (300 MHz，DMSO-cU 占 ppm h84 (qd，j = 6 22, 6 〇3 Hz，2H) 3.24 (s, 3H) 3.44 (t, J = 6.03 Hz, 2H) 3.52 (q, J = 5.90 Hz, 2H) 7.32 (t, J = 143639-1 -131 - 201016676 9.04 Hz, 1H) 7.52-7.70 (m, 1H) 8.22 (d, J = 4.90 Hz, 1H) 8.36 (s, 1H) 9.27 (寬廣 s.，1H) 9.39 (寬廣 s.，1H) 9.64 (寬廣 s.，1H) 9.80 (寬廣 s·，1H)。 中間物129 · 5-溪-N_(3-氣基-4-氟苯基）-4-(六氫p比_ _i_基)喷咬_2· 胺鹽酸鹽
Ο Ο
中間物129 Λ 中間物110 於中間物110 (500毫克，1.30毫莫耳）在1，4-二氧陸圜（1〇毫 升）中之經攪拌溶液内，在氮大氣下，逐滴添加1,4-二氧陸圜 中之4Ν鹽酸（3毫升）。將反應混合物在室溫下攪拌24小時。 使反應混合物濃縮，以獲得其鹽酸鹽標題化合物，為白色 固體（320毫克）。 MS(ES) : 386 (Μ) 388 (Μ+2)對 C! 4 味 4 BrClFN5 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.22 (s, 4H) 3.67-3.91 (m, 4H) 7.33 (t, J = 9.04 Hz, 1H) 7.41-7.63 (m, 1H) 8.00 (d, J = 6.03 Hz, 1H) 8.33 (s, 1H) 9.34 (d, J = 20.91 Hz, 1H) 9.83 (s，1H)。 中間物130: 5-i奥-N-(3-氣基-4-氟苯基)-4-(4-(甲續釀基）六氣p比喷 -1-基）嘧啶-2·胺 143639-1 -132· 201016676
中間物129
Ο 中間物130 於氮氣下，將氯化曱烷磺醯（30毫克，0.26毫莫耳）添加至 中間物129 (100毫克，0.26毫莫耳）、三乙胺（0.054毫升，0.39 毫莫耳）及二氯甲烷（1.5毫升）之溶液中。將所形成之混合物 攪拌1小時，並在真空下濃縮。使殘留物層析，使用40-70% 醋酸乙酯/己烷，產生標題化合物（88毫克）。 MS(ES) : 386 (M) 388 (M+2)對 Q 56 BrClFN5 02 S 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.92 (s, 3H) 3.12-3.30 (m, 4H) 3.55- 3.84 (m, 4H) 7.33 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.47-7.71 (m, 1H) 7.93-8.11 (m, 1H) 8.30 (s，1H) 9.74 (s，1H)。
_ 中間物131 : 6-溴基喳啉-3_羧酸甲酯
Br 使6-溴基喹啉-3-羧酸（2.5克，9.92毫莫耳）懸浮於甲醇(40.2 毫升，991.81毫莫耳）中，並以硫酸（2.64毫升，49.59毫莫耳） 處理。使反應物回流過夜。小液份之TLC分析顯示完全反 應。使反應物冷卻至室溫，且於減壓下濃縮。將殘留物以 EtO Ac稀釋’並以石炭酸納溶液小心地中和。將兩相懸浮液以 EtOAc/DCM稀釋，直到所有固體溶解為止。接著分離液層， 143639-1 -133 - 201016676 且將有機物質以鹽水洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。在減壓 下移除溶劑’獲得所要之產物，具有良好純度。使用之而 無需進一步純化。 MS(ES) : 266 (M), 268 (M+2)對 C!! H8BrN02 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3.95 (s, 3H) 8.03 (d, J = 1.13 Hz, 2H) 8.52 (s，1H) 8·99 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 9.31 (d, J = 2.07 Hz, 1H)。 中間物132 : (Ζ)_3·(二甲胺基）-2-(2-氟基-5-碘基苯甲醯基）丙烯 酸乙酯
中間物132 將2-氟基-5-碘苯甲酸(3.76毫莫耳，1克）以二氣化亞硫醯（3 毫升）與DMF (2滴）處理。將反應混合物在7CTC下加熱1.5小 時’以形成氣化醢’接著冷卻，並在減壓下濃縮。添加曱苯， 且使混合物再一次濃縮。使粗製氣化醯溶於甲苯中，並以 三乙胺（3.76毫莫耳，0.524毫升）與3-(二甲胺基）丙烯酸乙酯 (4.89毫莫耳，0.700克）處理。將反應混合物加熱至9{y>c，歷 經1.5小時。過濾反應混合物，及使所形成之溶液純化，使 用急驟式管柱層析（矽膠，2.5:1己烷/醋酸乙酯），獲得所要 之產物，47%產率（1.79毫莫耳，〇·7克）。 MS(ES): 391.9(M+1)對 C14H15FIN03。 1 H NMR (300 MHz) DMSO-d6 (5 ： 0.95 (t, J = 7.14 Hz, 3H), 2.89 (br s, 3H), 3.33 (br s, 3H), 4.0 (q, J = 7.08 Hz, 2H), 6.80 (t, J = 1.17 Hz, 1H), 7.64-7.69 143639-1 -134- 201016676 (m，1H)，7.79 (m，1H)，7.87 (br s，1H)。 中間物133 ·· 6-埃基-1-(2-甲氧基乙基)-4-嗣基-1，4-二氫p奎淋_3_叛 酸乙酯
中間物132 中間物133 ❹ 將（Z)-3-(二甲胺基）-2-(2-氟基-5-碘基苯甲醯基）丙烯酸乙醋 中間物132 (1.79毫莫耳，0.7克）在乙醇（3毫升）中之懸浮液， 在室溫下，以2-甲氧基乙胺（2.26毫莫耳，0.17毫升）處理。i 小時後’將反應混合物攪拌，直到黃色溶液造成為止，及 在減壓下濃縮。添加碳酸卸（2.69毫莫耳，0.372克）與DMF (2 毫升）。將反應混合物加熱至70°C，歷經3小時，然後冷卻 至室溫，並使其靜置過夜。將反應混合物倒入水中。藉過 濾收集所形成之固體，以水洗滌，及在真空下乾燥4小時， β 獲得所要之產物，80%產率（1.44毫莫耳，0.580克）。 MS(ES) : 402 (Μ+1)對 q 6ΙΝ〇4。 1H NMR (400 MHz) DMSO-d6 δ ： 1.27 (t, J = 7.08 Hz, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.64 (t, J = 4.84 Hz, 2H), 4.22 (q, J = 7.08 Hz, 2H), 4.54 (t, J = 4.92 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 9.00 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.94, 2.16 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.16 Hz，1H)，8.59(s，1H)。 中間物134 : 1-(2•甲氧基乙基)_4-酮基·6·(4,4,5,5_四甲基_1，3,2-二 氧硼伍園-2-基）-l，4-二氫喹啉-3-叛酸乙酯 143639-1 135· 201016676
使6-峨基-1-(2-甲乳基乙基）_4·酮基_ι，4_二氫峻p林-3-缓酸乙 酯（中間物133，400毫克，1.00毫莫耳）懸浮於二氧陸圜（4毫 升）中’並以ll脫氣10分鐘’此時，添加雙（品p内可基）二硼 (506毫克，1.99毫莫耳）、l，r-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵_ 二氣化把（41.0耄克，0.05毫莫耳）及醋酸卸（294毫克，2.99毫 莫耳）。將反應物在90°C下加熱過夜後，LC/MS顯示反應完 成。然後’使反應物冷卻至室溫，以DCM稀釋，並經過矽 藻土墊過濾。使濾液於減壓下濃縮，且藉矽膠層析迅速地 純化，使用DCM中之8% MeOH，產生標題化合物。 MS(ES) : 402 (M+1)對 C2 j Η2 8 ΒΝ06 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.20-1.45 (m, 15H) 3.17-3.27 (s, 3H) 3.67 (t, J = 4.71 Hz, 2H) 4.24 (q, J = 6.97 Hz, 2H) 4.57 (t, J = 4.71 Hz, 2H) 7.75-7.91 (m，1H) 7.90-8.04 (m，1H) 8.49-8.74 (m, 2H)。 下列中間物係使用上文關於中間物134所述之一般方法， 使用雙（品吶可基）二硼、1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵-二氣化纪、醋酸鉀及所指示之起始物質（SM)製成。 143639-1 -136- 201016676 中間物136 : 4-(5-溴基-2-氣H4·基)·嗎福琳
中間物 化合物 數據 SM 135 6-(4,4,5，5-四曱基 -1，3,2-二氧硼伍圜-2-基 >查#-3-叛酸甲酯 1H NMR (300 MHz，DMSO-D6) d ppm 1.34 (s, 12H) 3.95 (s, 3H) 8.08 (s, 2H) 8.58 (s, 1H) 9.10 (d, J = 1.88 Hz, 1H) 9.35 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 中間物131 於2,4-一氣-5-溴基嘧咬（22毫莫耳，5克）在二氧陸園（1〇〇毫 升）中之經攪拌溶液内，在室溫及氮大氣下，添加嗎福啉 (29.2毫莫耳，2.54克）。將反應混合物於室溫下攪拌過夜， 以醋酸乙酯（50毫升）稀釋，並藉過濾移除所形成之白色固 體。使濾液濃縮，且使所形成之殘留物藉管柱層析純化（使 用60-120網目矽膠與石油醚中之4%醋酸乙酯），而產生標題 化合物（4.7克）。
MS(ES) : 278 (M)與 280 (M+2)對 C8H9BrClN3 〇。 1 H-NMR (300 MHz, CDC13) : <5 3.79 (s，8H)，8.27 (s，1H)。 中間物137 : 5-(2-氣基-4-嗎福淋-4-基-喷啶-5-基）於驗酸乙酯
使中間物136 (3.5毫莫耳，1克）、5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二 氧删伍圜-2-基）-菸鹼酸乙酯（3.6毫莫耳，l.oi克）、與ch2C12 之[U’_雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]二氯鈀⑻複合物⑼莫 143639-1 -137- 201016676 耳％，0.35毫莫耳’ 285宅克）及碳酸納（3.5毫莫耳，370毫克） 在乙腈/水（20毫升：5毫升）中之懸浮液脫氣，並在惰性大 氣下加熱至90°C，歷經20分鐘。於真空中移除溶劑，且使 粗製混合物溶於CHC13(30毫升）中。然後，將其以水與鹽水 洗滌。分離有機層，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。 使粗製物質藉石夕膠管柱層析純化，使用己院：醋酸乙酯（3:1) 作為溶離劑，以獲得中間物137 (0.69克）。 MS(ES) : 349 (M+1)對 Q 6 7 C1N4 03。 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) ： δ 0.81 (t, J = 6.54 Hz, 3H), 3.24-3.25 (m, ® 4H), 3.49-3.50 (m, 4H), 4.37 (q, J = 7.05 Hz, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.91 (d，J = 1.98 Hz，1H), 9.07 (d，J = 1.80 Hz，1H)。 中間物138 : (5-演基-4-甲硫基，啶-2-基)-(3,5·二氟-苯基）-胺
使5-溴基-2-氣基-4-(甲硫基）鳴啶（8.3毫莫耳，2克）懸浮於 n-BuOH (20毫升）中，並以3,5-二氟苯胺（9.1毫莫耳，1.18克）© 處理，在氮大氣下，添加二氧陸圜中之HC1 (4毫升），且使 混合物在100°C下回流3小時。使反應物冷卻至室溫，以乙 醚稀釋，並將固體過濾，及乾燥，而得中間物138。 MS(ES) : 333.8 (M+2)對 C!丨 H8 BrF2 N3 S。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.58 (s, 3H), 6.78 (tt, J = 2.32, 9.27 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 2.20,10.36 Hz, 2H), 8.40 (s, 1H)，10.19 (s，1H)。 中間物139: (5·溪基·4-甲烷磺醯基嘲啶_2_基).(3,5•二氟_苯基)_胺 143639-1 -138 - 201016676
使中間物138 (3毫莫耳，1克）懸浮於丙酮（10毫升）中，冷 卻至0°C ’並分次添加3-氣基過氧苯曱酸（15毫莫耳，2.59克）。 在〇°C下攪拌30分鐘後，此懸浮液變成透明溶液。然後，使 反應混合物慢慢溫熱至室溫’且攪拌5小時。藉由添加 NaHC03水溶液(5〇毫升）使反應混合物pH提升至8，以醋酸乙 φ 醋（3 x 10毫升）萃取，將合併之萃液以鹽水洗滌，以Na2S04 脫水乾燥，過濾、，及濃縮，以獲得粗製中間物139 (1克）。 MS(ES) : 363.9 (M)與 365 (M+1)對 q 〗H8 BrF2 N3 02 S。 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 3 3.54 (s，3H), 6.86 (t，J ：= 9.24 Hz, 1H)， 7.44 (d，J = 8.82 Hz，2H)，8.99 (s，1H)，10.72 (s，1H)。 中間物140: (5·漠基-4_嗎福啉-4-基-濟啶·2-基)-(3,5-二氟苯基)胺
使中間物⑼…毫莫耳^克㈣浮於爾叫❻毫升^，# N，N-二異丙基乙胺（3.4毫莫耳，0.56毫升）、嗎福啉（3〇毫莫耳， 263宅克）’在岔封管中處理。將反應物在9〇它下加熱3〇分鐘， 然後冷卻至室溫，添加至水中，並攪拌15分鐘。過濾沉殿 物，及乾燥，而得中間物140。 MS(ES) : 371 (M)與 373 (M+2)對 C14H13BrF2N4〇。 IH-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d 3.59 (d, J = 3.93 Hz, 4H), 3.72 (s, 4H) 143639-1 -139- 201016676 6.72 (t, J = 9.36 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 10.32 Hz, 2H), 8.30 (s, 1H), 9.91 (s, 1H)。 中間物141 : (5-演基-4-曱氧基-嘲咬-2-基)-(3,5-二曱基·苯基）_胺
於5-溴基-2-氣基-4-曱氧基嘧啶（17.9毫莫耳，4克）與3,5_二 甲苯胺（18.8毫莫耳，2.2克）在乙腈（50毫升）中之經攪拌溶液 内，逐滴添加1，4-二氧陸圜中之4M HC1 (5毫升）。使所形成之 溶液在100°C下回流，並恒定攪拌。於真空中移除溶劑，且 以10% NaHC〇3溶液驗化’以EtOAc (2 X 150毫升）萃取。將合併 之有機層以水與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空 下濃縮’而產生中間物141，為白色固體（9.7毫莫耳，3克， 54%)。 MS(ES):310(M+2mC13H14BrN3O。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： <5 2.23 (s, 6H), 3.99 (d, J = 1.84 Hz, 3H), 6.62 (s, 1H)，7.34 (s, 2H), 8.35 (d, J = 2.0 Hz，1H)，9.63 (s, 1H)。 中間物142 : 5-溴基-2-(3,5-二甲基-苯基胺基）嘧啶_4•醇
將中間物141 (9.7毫莫耳，3克）與硫代曱醇鈉水溶液（38.9 毫莫耳，18毫升，21% w/v)及DMF (75毫升）之混合物在6(TC 下加熱2小時；冷卻至室溫’倒入水（15〇毫升）中，並以15N HC1溶液酸化。過濾已沉澱之固體，而產生中間物142，為 143639-1 -140· 201016676 灰白色固體（2.5克）。 MS(ES) : 294 (M)與 296 (M+2)對 q 22 BrN3 Ο。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 2.23 (s, 6H), 6.69 (s, 1H), 7.14 (s, 2H), 8.04 (s, 1H)，8.79 (br s, 1H)，11.33 (br s, 1H)。 中間物143 : (5-溴基-4-氣·嘴啶-2·基）-(3,5-二甲基-苯基)-胺
將中間物142 (8.4毫莫耳，2.5克）在氯化磷醯（13毫升）中之 參 溶液加熱至回流，歷經45分鐘，冷卻至室溫，小心地傾倒 至冰（100毫升）與飽和NaHC03水溶液（20毫升）之混合物上， 並恒定攪拌。將其進一步以醋酸乙酯（2 χ 15〇毫井）萃取。將 合併之有機層以水與鹽水洗務，以硫酸鈉脫水乾燥，及在 真空下濃縮，而產生中間物143 (1.7克）。 MS(ES) : 312 (Μ)與 314 (Μ+2)對 Q 2Η!! BrClN3。 1 H-NMR (400 MHz’ DMSO-d6) : δ 2.23 (s，6H)，6.67 (s, 1H)，7.27 (s，2H)， ❹ 8.66 (s，1H)，10.05 (s，1H)。 中間物144 : (5-演基-4-嗎福淋·4·基咬·2·基）_(3,5_二甲基_苯 基)-胺
將中間物143 (5.4毫莫耳，1.7克）與嗎福啉（1〇 8毫莫耳，〇 94 克）在一氧陸圜（40毫升）中之混合物，於室溫下攪拌18小 時。然後，使反應混合物在真空下濃縮，而產生白色固體。 143639-1 -141 - 201016676 使固體溶於.醋酸乙S曰（150毫升）中，並以水、鹽水洗務，且 以硫酸納脫水乾燥。使溶劑在真空下濃縮，而產生中間物 144，為白色固體（1.5克）。 MS(ES) : 365 (M+2)對 q 6 叶 9 ΒΓΝ4 〇。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： § 2.21 (s, 6H), 3.57-3.59 (m, 4H), 3.72- 3.73 (m, 4H), 6.57 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 8.21 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H)。 中間物145 : 3-[3·(2-氯基-4-嗎福啉斗基-嘧啶.5·基)_笨基].丙烯
使4-(5-溴基-2-氣-嘧啶-4-基）-嗎福啉中間物ι36 (3 5毫莫耳， 1克）、硼桂皮酸乙酯（3.95毫莫耳，〇·87克）、與CH2C12之[1,1，-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]二氣鈀(Π)複合物（0.35毫莫耳 ，285毫克）及碳酸鈉（3.5毫莫耳’ 37〇毫克）在乙腈/水（20毫 升.5毫升）中之懸浮液脫氣’並在惰性大氣下加熱至9〇艺，® 歷經15-20分鐘。於真空中移除溶劑，且使粗製混合物溶於 CHCI3 (30毫升）中。然後’將其以水與鹽水洗滌。分離有機 層，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製物質藉由 60-120網目石夕膠管柱層析純化，使用己烧：醋酸乙酯（91:9)， 以獲得3-[3-(2-氯基-4-嗎福淋-4-基密淀-5-基）-苯基]-丙烯酸乙 酯中間物 145 (0.63 克）。MS(ES) : 374 (M+1)對 C! 9H20ClN3O3。 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) ： 5 1.25 (t, J = 7.05 Hz, 3H), 3.25-3.32 (m, 143639-1 -142- 201016676 4H), 3.49-3.50 (m, 4H), 4.19 (q, J = 7.05 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 16.05 Hz, 1H), 7.50-7.59 (m, 2H), 7.69 (d, J — 16.14 Hz, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.83 (s, 1H) 8.11 (s, 1H)。 中間物146 : 5-溴-Ν·(3-氣基-4-氟苯基)_4_嗎福琳基喷咬_2_
Cl Ηνύν Ν
Br Μ
胺
❹ 使5-漠基-2-[N-(3-氯基-4-|t苯基）]-4-(甲項醯基）,咬_2_胺中 間物69 (15.7毫莫耳，6克）懸浮於NMP (30毫升）中，並以n，N. 二異丙基乙胺（23.6毫莫耳’ 4毫升）與嗎福淋（ΐ8·9毫莫耳， 1.64克），在100毫升圓底燒瓶中處理。使反應物於9〇°c下回 流45分鐘。將反應混合物添加至水中，且授拌μ分鐘。過 滤已沉澱之固體’並以水、乙醚及己烧連續洗滌，及乾燥， 而得 4.96 克中間物 146 (12.56 毫莫耳，80%)。MS(ES) : 387 (M) 與 389 (M+2)對(：丨 4 Η丨 3 BrClFN4 Ο。 1 H NMR 400 MHz DMSO-d6 ： δ 3.57-3.59 (m, 4H), 3.71-3.73 (m, 4H), 7.32 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 9.00, 4.18, 2.68 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 6.86, 2.64 Hz, 1H), 8.26 (d，J = 1.20 Hz, 1H), 9.71 (s, 1H)。 中間物147 : 5-溴-Ν·(4·氟基-3-硝基苯基)-4-甲氧基嘧啶-2-胺
Br 於5-溴基-2-氣基斗曱氧基嘧啶（8.96毫莫耳，2克）與（4-氟基 -3-硝基苯基）胺（9.41毫莫耳，1.47克）在丁醇(40毫升）中之經 攪拌溶液内，逐滴添加1,4-二氧陸圜中之4M HC1 (2.5毫升）。 143639-1 -143· 201016676 使所形成之溶液在100°C下回流，並恒定搜拌。於真空中移 除溶劑，且以10% NaHC03溶液鹼化。將其進一步以Et〇Ac (2 χ 100毫升）萃取。將合併之有機層以水與鹽水洗滌，以硫酸 鈉脫水乾燥，及在真空下濃縮，而產生5-溴-N-(4-氟基-3-石肖 基苯基)-4-曱氧基，咬-2-胺中間物147，為白色固體（2克）。 MS(ES) : 343 (M)與 345 (M+2)對 C!! H8 BrFN4 〇3。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ： δ 4.04 (s, 3Η), 7.53 (dd, J = 9.28, 11.02
Hz, 1H), 7.92-7.96 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.79 (dd, J = 2.56, 6.76 Hz, 1H), 10.24 (br s，1H)。 中間物148 : 5-演基-2-[(4·氟基-3-麟基苯基)胺基]喷咬_4_醇
將5-溴-N-(4-氟基-3-硝基苯基）-4-甲氧基喷咬-2-胺中間物147 (5.82毫莫耳，2克）與AcOH中之HBr (12毫升）及HBr水溶液（6 毫升）之混合物在100°C下加熱3小時；使反應混合物冷卻至 室溫，以醋酸乙酯（2 X 100毫升）萃取，以鹽水洗滌，以Na2 s〇4 脫水乾燥，及濃縮，而產生1.3克5-溴基-2-[(4-氟基-3-硝基苯 基）胺基]嘴咬-4-醇中間物148，為灰白色固體。 MS(ES) : 329 (M)與 331 (M+2)對 q 〇H6BrFN403。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 7.55 (dd, J = 9.16, 11.04 Hz, 1H), 7.87- 7.89 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 2.80, 6.74 Hz, 1H), 9.39 (br s, 1H), 11.8(brs，lH)。 中間物149 : 5-溴基-4-氯-N-(4-氟基-3-硝基苯基）嘯啶-2-胺 143639-1 201016676
將5-漠基-2-[(4-氟基-3-硝基苯基）胺基]嘴咬-4-醇中間物148 (3.95毫莫耳’ 1.3克）在氣化鱗醯（6毫升）中之溶液加熱至回 流，歷經45分鐘，冷卻至室溫，小心地傾倒至冰（1〇〇毫升） 與飽和NaHC〇3 (20毫升）之混合物上，並恒定攪拌。將其進 一步以EtOAc (2 X 150毫升）萃取。將合併之有機層以水與鹽 水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空下濃縮，而產生5_ 溴基-4-氣-N-(4-氟基-3-硝基苯基）嘴啶-2-胺中間物149 (1克）。 MS(ES) : 347 (M)與 349 (M+2)對 C10H5BrClFN4O2。 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) ： δ 7.57 (dd, J = 9.24,11.05 Hz, 1H), 7.93- 7.98 (m, 1H), 8.57 (dd, J = 2.73, 6.73 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 10.63 (br s, 1H)。 中間物150 : 5-溴-N-(4-氟基-3·硝基苯基)-4-嗎福啉-4-基嘧啶·2-胺 143639-1
將5-溴基-4-氯-Ν-(4-氟基-3-硝基苯基）嘴啶-2-胺中間物149 (2.88毫莫耳，1克）與嗎福啉（3.45毫莫耳，0.3克）之混合物於 室溫下攪拌18小時。然後，使反應混合物在真空下濃縮， 而產生白色固體。使固體溶於EtOAc (100毫升）中，並以水、 鹽水洗滌’且以硫酸鈉脫水乾燥。使溶劑在真空下濃縮， 而產生5-溴-N-(4-氟基-3-硝基苯基）-4-嗎福啉-4-基嘧啶-2-胺中 間物150 ’為白色固體（1克）。 • 145- 201016676 MS(ES) : 398 (Μ)與 400 (M+2)對 C】4 H】3 BrFN5 〇3。 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 3.62-3.63 (m, 4H), 3.71-3.72 (m, 4H), 7.50 (t, J = 10.24 Hz, 1H), 7.83-7.86 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.81 (d, J = 6.24 Hz, 1H) 10.04 (s，1H)。 中間物151 : 4-(5-溴基-2-氣·，啶·4·基）-嗎福啉
於2,4-二氣溴基嘧啶（22毫莫耳，5克）在二氧陸圜（5〇毫 升）中之經攪拌溶液内，在室溫及氮大氣下，添加嗎福啉 (29.2毫莫耳，2.54克）。當反應進展時，進一步以二氧陸園 (5〇毫升）之稀釋變成必須。將反應混合物於室溫下擾掉過 夜，然後以醋酸乙酯（50毫升）稀釋，並藉過濾移除所形成 之白色固體。濃縮濾液，且使所形成之殘留物藉管柱岸析 純化（使用60-120網目矽膠與石油醚中之4%醋酸乙g ) ’ 獲 得4-(5-溴基-2-氣-痛咬-4-基）-嗎福p林中間物151 (4·7克）。 MS(ES) : 278 (Μ)與 280 (Μ+2)對 C8 H9 BrClN3 〇。 1H-NMR (300 MHz，CDC13) : 5 3.79 (s，8H)，8.27 (s，1H)。 中間物152 : 5-(2-氣基-4-嗎福p林-4-基-嘴咬·5_基）_於驗酸乙西t ^CXx^C02Et
Cr^ 使4-(5-漠’基-2-氣-喊°定-4-基）-嗎福p林中間物(3.5毫莫耳 1克）、5-(4,4’5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍圜_2_基菸鹼酸乙酉匕 (3·6毫莫耳’⑽克）、與CH2Ci2之[U，_雙（二苯基膦基）二環^ 143639-1 -146- 201016676 二烯鐵]二氯鈀(II)複合物（10莫耳％，0.35毫莫耳，0.285克） 及碳酸納（3.5毫莫耳，〇.370克）之懸浮液溶於乙腈/水（2〇毫 升：5毫升）中，脫氣，並在惰性大氣下加熱至9〇°c，歷經 15-20分鐘。於真空中移除溶劑，且使粗製混合物溶於CHCl3 (30毫升）中。然後，將其以水與鹽水洗滌。分離有機層， 以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製物質藉矽膠管 柱層析純化。產物係以己烷：醋酸乙酯（3:1)溶離劑混合物 溶離。獲得標題化合物中間物152 (0.69克）。MS(ES): 349 (M+1) ® 對C16H17C1N403。 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) ： (5 0.81 (t, J = 6.54 Hz, 3H), 3.24-3.25 (m, 4H), 3.49-3.50 (m, 4H), 4.37 (q, J = 7.05 Hz, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.91 (d，J = 1.98 Hz, 1H)，9.07 (d，J = 1.80 Hz，1H)。 中間物153 ·· 3-[3-(2-氯基-4-嗎福淋-4-基-唆啶-5_基）-苯基]-丙稀 酸乙酯
使4-(5-溴基-2-氯-嘲咬-4-基)-嗎福，林中間物151 (3.5毫莫耳， 1克）、硼桂皮酸乙酯（3.95毫莫耳，0.87克）、與CH2C12之[1，Γ-雙（一苯基-膦基）二環戊二稀鐵]二氯飽（Π)複合物（丨〇莫耳％， 0.35毫莫耳，0.285克）及碳酸鈉（3.5毫莫耳，〇37〇克）在乙腈/ 水（20毫升：5毫升）中之懸浮液脫氣，並在惰性大氣下加熱 至90。(： ’歷經15-20分鐘。反應完成係藉TLC監測。於真空中 移除溶劑，且使粗製混合物溶於CHC13 (30毫升）中。然後， 143639-1 201016676 將其以水與鹽水洗滌。分離有機層’以硫酸鈉脫水乾燥， 過濾，及濃縮。使粗製物質藉矽膠管柱層析純化。產物係 以己烧：醋酸乙酯（91:9)溶離劑混合物溶離。獲得標題化合 物中間物153 (0.63克）。 MS(ES) : 374 (M+1)對 q 9 H2 0 C1N3 03。 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) ： 5 1.25 (t, J = 7.05 Hz, 3H), 3.25-3.32 (m, 4H), 3.49-3.50 (m, 4H), 4.19 (q, J = 7.05 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 16.05 Hz, 1H), 7.50-7.59 (m, 2H), 7.69 (d, J = 16.14 Hz, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.11 (s，1H)。 參 中間物154 : 6-溴基·4·網基·4Η·ρ克稀-3-叛酸甲酯
在〇°C下，於6-溴基-4-酮基-4Η-咬烯-3-叛酸（3.7毫莫耳，1 克）在甲醇（15毫升）中之溶液内，慢慢添加二氣化亞硫醯（5 毫升）。然後，使反應混合物在70°C下回流2小時，然後冷 卻至室溫。於真空中移除曱醇，並將殘留物傾倒在冰水（25 毫升）上’以醋酸乙酯（2 X 10毫升）萃取。將合併之有機萃液 以10%碳酸氫鈉溶液（2 X 10毫升）、鹽水洗滌，以無水硫酸鈉 脫水乾餘，過滤’及濃縮，以獲得6-》臭基-4-¾基-4H-P克稀-3-羧酸曱酯中間物154，為黃色固體（900毫克）。 MS(ES) : 283 (M)與 285.2 (M+2)對 C! i H7Br04。 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 3.80 (s, 3H), 7.74 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 2.80, 9.00 Hz, 1H)，8.16 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 9.01 (s，1H)。 中間物155: 4-酮基-6-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍園-2-基HH- 143639-1 -148 - 201016676 咬稀_3_叛酸甲醋與[3.(甲氧幾基)_4•酮基_4H切·6•基]二幾基
(1.41毫莫 使6-溴基-4-酮基-4H-咣烯-3-羧酸甲酯中間物154 耳，400毫克）、雙（品吶可基）二硼（394毫莫耳，1克）、2_二 環己基膦基-2，，4'，6，-三異丙基聯苯(2〇莫耳％，〇 28毫莫耳，135 φ 毫克）、醋酸鈀（4莫耳％，0.06毫莫耳，16毫克）及三乙胺（5.6 毫莫耳，570毫克）在二氧陸園（2〇毫升）中之混合物脫氣，然 後在亂大氣下及1〇〇 C下回流2〇分鐘。於真空中移除溶劑， 將殘留物以一乳甲燒（2〇毫升）稀釋，以水（2 χ 2〇毫升）' 鹽 水洗滌。使有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮， 接著，使所形成之殘留物以二氣甲烷_己烷再結晶，獲得3〇〇 毫克4-酮基-6-(4,4,5,5-四甲基_1，3,2-二氧硼伍圜_2_基）_4Η_咣烯 -3-羧酸甲酯與[3_(曱氧羰基)·4_酮基_4Η_咣烯_6基]二羥基硼烷 _ 中間物155之混合物。 MS(ES) : 249.2 (Μ+1)對 Cl 】h9B06 . LC = 58.64% 二羥基硼烷，與 331.2 (Μ+1)對 q 7 9 B06，LC = 36.05% 品吶可二羥基侧烧酯。 中間物156 : 3-氣基-4-氟苯基）-(4-甲烷磺醯基_2，_曱氧基.[5,5，] 雙嘧啶基-2_基）胺
使颯中間物69 (7.8毫莫耳，3克）、甲氧基嘧啶二羥基硼烷 143639·] -149- 201016676 (8·6毫莫耳’ U8克）、二氯雙（三苯基-膦）le (π) (0.6毫莫耳， 437毫克）及碳酸鈉（78毫莫耳，826毫克）在二氧陸圜（2〇毫 升）-水（5毫升）中之懸浮液脫氣，並在i〇(rc下回流15 2〇分 鐘。於真空下移除二氧陸園，且使殘留物溶於氣仿（5〇毫升） 中’以水（50毫升）與鹽水洗滌。分離液層，並使有機層以硫 酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。接著，使所形成之殘留物 藉管柱層析純化，使用230-400網目矽膠與氯仿中之2%甲醇 作為溶離劑。將如此獲得之固體與乙腈一起攪拌15分鐘。 過濾固體，及在真空下乾燥，產生標題化合物，為固體（i 4 克）。^^阳）：410.2(河+1)對(：161113(：贿5〇35。 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) ： δ 3.39 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 7.43 (t, J = 9.09 Hz, 1H), 7.60-7.65 (m, 1H), 8.00 (dd, J = 2.40, 6.61 Hz, 1H), 8.67 (s, 2H), 8.81 (s, 1H), 10.57 (s, 1H) ° 中間物157 : 4-{2·[(3-氣基-4-氟苯基）胺基]·4_(甲磺醯基）嘧啶_5. 基}被啶-2-羧酸曱酯
將4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜·2·基）P比啶-2-羧酸甲酯 (1.1當量’ 0.289毫莫耳，0.076克）與2,8,9-三異丁基-2,5,8,9-四氮 -1-磷雙環并[3.3.3]十一烷(0.1當量，〇 〇24毫莫耳，8.1毫克）之 混合物，於Ν2下’在乙腈（3毫升）中攪拌2〇分鐘[燒瓶幻。 在另一個燒瓶中，將5-溴-Ν-(3-氯基-4-氟苯基）-4-(曱磺醯基） 嘧啶-2-胺（中間物69) (1當量，0.263毫莫耳，1〇〇毫克）與與 Ct^Cl2之[1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]二氯鈀⑼複合 143639-1 -150- 201016676 並於％下在乙猜（3毫升）中授 物（ίο莫耳％，21·5毫克）混合， 拌ίο分鐘[燒瓶n]。 將[燒瓶I]之内容物迅速地轉移至[燒瓶π]。添加水G 5毫 升）’並將混合物在9(TC下加熱2〇_25分鐘，然後於真空中濃 縮。使所形成之漿液溶於Et〇Ac中，且以水與鹽水洗滌。分 離有機層，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。 反應係使用上述程序，以相同規模重複。合併得自兩份 批料之粗製物質，且藉矽膠管柱層析純化（6〇12〇網目），使 用醋酸乙酯/己烷（2:3至3:2)作為溶離劑。標題化合物係因此 獲得（0.09 克）。MS(ES): 437(M+1)對 C18H14C1FN404S。 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 3.38 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.44 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J = 2.72, 4.10, 9.03 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 1.76, 4.94 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 2.40, 6.66 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 1.12 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 4.96 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 10.63 (s, 1H) ° 中間物158 : 2-(3-氣基-4-氟苯基胺基)-4-(3-甲氧基丙胺基）嘧啶
於5-溴-N2-(3-氣基-4-氟苯基）-N4-(3-甲氧基丙基）哺啶-2,4-二 胺中間物119 (7.7毫莫耳，3克’1當量）、醋酸鋅（0.306毫莫耳， 0.056克，0.04當量）、鋅（1.9毫莫耳，0.124克，2.5當量）、參 (二苯亞曱基丙酮）-二鈀⑼（〇·15毫莫耳，0.135克，0.02當量） 及1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵(0.3毫莫耳，0·168克，0.04 143639-1 • 151 · 201016676 當量）在經脫氣之DMF (30毫升）中之經攪拌懸浮液内，添加 氰化鋅（0.580克’ 4.9毫莫耳）。將容器抽氣，並以氬回填； 將此程序重複一次。將混合物置於氮大氣下，攪拌，且加 熱至100°C ’歷經3小時。持續擾拌，同時，使混合物冷卻 至室溫；然後’將混合物以小體積之水稀釋。藉由添加水， 暗色溶液變成混濁。添加較大體積，直到沉澱作用之最高 值達到為止。持續攪拌十分鐘。收集固體，及以水洗滌， 而得標題化合物（2.1克）。MS(ES): 336 (M+1)對（：丨5 5 C1FN5 Ο。 300 MHz, DMSO-d6 : (5 1.76-1.85 (m，2H)，3.21 (s，3H)，3.38 (t，J = 6.15 ❹
Hz, 2H), 3.41-3.47 (m, 2H), 7.33 (t, J = 9.09 Hz, 1H), 7.57-7.62 (m, 1H), 7.87 (br s, 1H)，8.09-8.12 (m，1H), 8.36 (s, 1H), 9.99 (br s，1H)。 中間物159 : 2-[(3·氣基-4-氟苯基)胺基]-4-[(3-甲氧基丙基)胺基] 嘧啶·5_破硫醯胺
於5毫升DMF中之2-(3-氣基-4-氟苯基胺基）_4-(3-曱氡基丙 胺基）嘧啶-5-曱腈中間物158 (6.8毫莫耳，2.3克）内，添加硫 化錄（20%水溶液’ 14毫升，41毫莫耳），並在密封管中於7〇 C下加熱4小時。以水使反應混合物淬滅，且將固體過渡， 而得標題化合物（2 克）。MS(ES): 368 (M-1)對 C, 5 % 7 C1FN5 OS。 400 MHz, DMSO-d6 ： (5 1.80-1.87 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.43 (t, J = 6.12 Hz, 2H), 3.52 (q, J = 6.56 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 8.21 (dd, J = 2.48, 6.84 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.26 (br s, 1H), 9.37 (br s, 143639-1 201016676 1H), 9.63 (br s, 1H)，9.79 (br s，1H)。 中間物160 : 2-[(3-氣基-4-氟苯基）胺基]_4·(嗎福琳4·基）鳴咬_5·
於無水THF中之5-漠-Ν-(3-氯基-4-氟苯基）冰(嗎福淋_4_基）嘴 啶-2-胺中間物146 (0.51毫莫耳，0.2克）内，在_78°C及氮大氣下， 逐滴添加n-BuLi (1.6M，在己烧中，1.02毫莫耳，0.64毫升）， 並攪拌20分鐘。使二氧化碳氣體通入反應混合物中，歷經 10分鐘，且恒定攪拌。蒸發溶劑，並使殘留物溶於水中， 接著以醋酸乙酯洗滌。以1 N HC1使水層酸化，且過濾所形 成之沉澱物’及乾燥’而產生45毫克2-[(3-氯基-4-氟苯基）胺 基]-4-(嗎福啉-4-基）嘧啶-5-羧酸。 化合物 結構 質譜舆iHNMR SM 中間物 160 c, 0 2-[(3-氣基-4-氟苯基)胺 基]-4-(嗎福p林-4-基)σ密咬 -5-羧酸 MS(ES) ·· 353 (M+1)對 C15H14C1FN403。 400 MHz, DMSO-d6 ： (5 3.51-3.52 (m, 4H), 3.66-3.68 (m, 4H), 7.33 (t, J =9.12 Hz, 1H), 7.56-7.60 (m, 1H), 8.03 (dd, J = 2.60, 6.84 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.86 (br s, 1H), 12.58 (br s, 1H)。 中間物 146 中間物161 : N-(2-胺基苯基)·2·[(3·氣基-4-氟苯基）胺基]-4-(嗎福 啉·4_基）嘧啶·5·羧醯胺 143639-1 -153· 201016676
於2-[(3-氣基-4-乳本基）胺基]_4-(嗎福!7林-4-基）喊咬_5-羧酸 (中間物160 ’ 0.85毫莫耳’ 0.3克）與六氟磷酸（苯并三唑4-基氧基）參（二甲胺基)鱗（1毫莫耳，442毫克）在DMF中之混合 物内，在0°C下，添加Et3N (2.H毫莫耳，216 ·毫克，0.3毫升）， 並攪拌5分鐘。將DMF中之1，2-苯二胺（1毫莫耳，11〇毫克） 逐滴添加至反應混合物中，且於室溫下攪拌4-5小時。將水 添加至混合物中’並攪拌過夜。過濾如此獲得之固體，及 藉管柱層析純化’使用曱醇：氯仿（3:97)，產生標題化合物 (7〇毫克）。 化合物 結構 質譜舆1HNMR SM 中間物 161 Γ.Ι Μ Μ 1 MS(ES) 443 (M+1)對 中間物160 C21H20ClFN6O2。 2-[(3-氣基-4-氟 〔〕6 400 MHz, DMSO-d6 ： <53.55-3.56 苯基)胺基]- 、〇/ (m, 4H), 3.65-3.67 (m, 4H), 4.95 4-(嗎福啉-4-基） N-(2-胺基苯基)-2_ [(3-氣基-4-1笨基)胺 基]~4-(嗎福啉冰基） 嘧啶-5-羧酿胺 (br s, 2H), 6.57 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.36 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.68 Hz, 1H),7.33 (t, J = 9.12 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 2.56, 8.38 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 4.52 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H),9.52 (s, 1H),9.71 (s, 1H)。 嘧啶-5-羧酸 --- 中間物162 : N·甲氧基·ν，5-二甲基異噚唑-4-羧醯胺
143639-1 • 154· 201016676 在〇 C下’於5-甲基異P号唑_4_羧酸（3.5毫莫耳，500毫克）、 二乙胺（11.8毫莫耳’ 119克，L6毫升）及N，〇二甲基羥基胺 鹽酸鹽（5.1毫莫耳，498毫克）在DCM中之混合物内，慢慢添 加T3P(50%，在Et0Ac中，33毫升，6毫莫耳）。使反應混合 物慢慢升高至室溫，並攪拌12小時。然後，將反應混合物 以二氯甲烷（12毫升）稀釋，且將二氯甲烷層以水（為5〇毫升） 、10%碳酸氫鈉水溶液（50毫升）及鹽水連續洗滌。使有機層 以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物進一步純化， 使用管柱層析（60-120網目；產物係在15%醋酸乙酯/己烷下 溶離）’而產生480毫克標題化合物。 化合物 結構 質譜與 SM 中間物 162 一 / Ν-甲氧基-Ν，5-二甲基 異喝唑-4·羧醯胺 MS(ES) : 171 (M+1)對 c7h10n2o3。 300 MHz, CDC13 ： <52.71 (s,3H), 3.34 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 8.54 (s, 5-曱基異崎 »坐-4-羧酸 中間物163 . 1-(5_甲基異p号唾_4_基）乙嗣 在已溶於無水醚中之480毫克N_甲氧基_N，5_二甲基異嘮唑 -4-羧醢胺（中間物：162，2.8毫莫耳）内’在〇Qc下，逐滴添加漠 化甲基鎂之溶液（3M，在醚中）(2.8毫升，以毫莫耳，3當量） 。然後，使燒瓶之内容物慢慢地升溫至室溫，並攪拌3小時。 以飽和氯化銨（2x20毫升）使反應淬滅，且以恥〇萃取。使 有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而產生2〇〇毫克 143639-1 •155· 201016676 標題化合物。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 163 0、 产N 1-(5-甲基異哼唑 -4-基)乙酮 MS(ES) : 126 (M+1) (84%純度） 對 c6h7no2 300MHz，CDC13 : 52.47(s，3H)，2.73 (d, J = 0.45 Hz, 3H), 8.48 (d, J = 0.48 Hz，1H)。 中間物162 N-曱氧基-N,5-二甲基異啐唑 -4-羧醯胺 中間物164 : 2-溴基-1·(5-甲基異噚唑-4-基）乙酮 〇. 产Ν 在已溶於無水THF中之340毫克1-(5-曱基異哼唑-4-基）乙酮 (中間物163，2.7毫莫耳）内，在室溫下，添加三溴化苯基三 曱基銨（3毫莫耳，1.12克），並回流2小時。以水（2 X 20毫升） 使反應淬滅，且以醋酸乙酯萃取。使有機層以硫酸鈉脫水 乾燥，過遽，及濃縮。使所形成之殘留物藉石夕膠管柱層析 純化（60-120網目；產物係在15%醋酸乙酯/己烷下溶離），而 得100毫克標題化合物。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 164 2-溴基-1-(5-曱 基異哼唑-4-基） 乙酮 MS(GC) ： 110 (100%), 123, 203 (Μ) 及 205 (Μ+2)對 C6H6BrN02。 300 MHz, CDC13 ： δ 2.76 (s, 3Η), 4.14(s，2H)，8_58(s, 1Η)。 中間物163 1-(5-甲基異咩 唑-4-基）乙酮 中間物165 : N-曱氧基-N，l-二曱基-1H-咪唑-5-羧醯胺
"VbN 在0°C下，於1-曱基-1H-咪唑-5-羧酸（7.93毫莫耳，1克）、三 143639-1 -156- 201016676 乙胺（19.83毫莫耳，2.77毫升）及Ν,Ο-二曱基經基胺鹽酸鹽 (9.52毫莫耳，928毫克）在DCM中之混合物内，慢慢添加T3p (50% ’在EtOAc中，11.89莫耳，7.57毫升）。使反應混合物慢 慢升尚至室溫，並授拌過夜。然後，以二氯甲燒（12毫升） 稀釋反應混合物，將二氯甲烷溶液以水（2 X 50毫升）、1〇% 碳酸氫鈉水溶液（50毫升）及鹽水連續洗滌。使有機層以硫 酸納脫水乾燥，過濾’及濃縮。使殘留物進一步純化，使 用管柱層析（己烷-醋酸乙酯作為溶離劑），產生標題化合物 ❹（1.13 克）。
化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 165 分Ν Ν-甲氧基-Ν,Ι-二曱基 -1Η-咪唑-5-羧醯胺 MS(ES) : 170(M+1)對 c7hun3o2。 400MHz,MeOD： <5 3.34 (s, 3H),3.74 (s, 3H),3.93(br s, 3H), 7.74 (br s, 1H), 7.91 (s, 1H)。 卜甲基-1Η-»米 唑-5-羧酸 — 中間物166 : 1-(1·甲基_1H-咪唑-5·基）乙酮 在已溶於無水醚中之1.3克N-曱氧基-N，l-二甲基-1H-咪。坐 -5-羧醯胺（中間物165，7.68毫莫耳）内，在crc下逐滴添加演 化甲基鎂之溶液（3M，在醚中）(7.69毫升，23毫莫耳）。然後， 使燒瓶之内容物慢慢地升溫至室溫，並擾拌3小時。i 5N HC1 (2 x 20毫升）使反應淬滅，且以％ 〇萃取。使有機層以硫 酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而產生8〇〇毫克標題化合物。 143639-1 -157· 201016676 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 166 0 ι-(ι-曱基-m-咪唑-5-基)乙酮 MS(GC) ： 125 (M+l), 124 (Μ), 109 (Μ-15), 81 (Μ-43)對 C6H8N20。 400 MHz, CDC13 ： δ 2.46 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 7.55 (br s, 1H), 7.76 (br s，1H)。 中間物165 N-曱氧基 -N,l-二曱基 -1沁咪唑-5-羧醯胺 中間物167 : 2->臭基·1·(1-甲基-1H-味咬_5·基）乙嗣與2,2-二 >臭基 1·(1·甲基-1Η·味坐-5·基）乙嗣
Br~vh Br^bN ο ο 使1-(1-甲基-1Η-咪唑-5-基）乙酮（2.89毫莫耳，0.36克）溶於5 φ 毫升48%溴化氫中。於經攪拌溶液中，在25°C下，添加已溶 於5毫升48%溴化氫中之溴（3.19毫莫耳，0.163毫升，0.51克）， 歷經5分鐘期間。將反應混合物在70°C下加熱2.5小時，然後 在真空中濃縮成暗色油。添加異丙醇/乙醚之混合物，及此 油之研製係獲得固體。將其藉過濾收集，並以乙醚洗滌，獲 得0.28克2-溴基-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基）乙酮與2,2-二溴基-1-(1-曱基-1H-咪唑-5-基）乙酮之混合物。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 \ 以單溴基與二溴基酮類之混 中間物166 167 Βγ>Λ?ν 0 + Br \ Βγ^Λ?ν 0 2-溴基-1-(1-甲基-1Η-咪 唑-5-基)乙酮與2,2-二溴 基-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙酮 合物獲得。 MS(GC)對單溴基酮：202與 204對C6H7BrN20。 關於二溴丙酮之1H NMR 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 3.98 (s, 3H), 7.56 (s, 1H), 8.77 (s, lH)，9.17(s, 1H)。 1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基）乙酮 143639-1 -158- 201016676 中間物168: [1-乙氧基·1，3-二酮基-3-(峨啶-2-基）亞丙-2-基]重鐵烯
〇、^ 在0°C下，於3-酮基-3-0比啶-2-基）丙酸乙酯（0.52毫莫耳，100 毫克）、疊氮化對-乙醯胺基苯磺醯（0.52毫莫耳，114毫克） 在無水乙腈（5毫升）中之混合物内，慢慢添加三乙胺%毫 莫耳，157毫克）。使反應混合物慢慢升高至室溫，並搜捧 φ 2-3小時。於真空中移除溶劑，且將所形成之殘留物與石油 醚：乙醚（1:1)混合物一起攪拌0.5小時，及過濾。使渡液濃 !(§’而產生100毫克標題化合物，為褐色液體’將其使用於 下一步驟，無需進一步純化。 MS(ES): 220(1^+1^+(^ 〇Η9Ν303。 中間物169 : 1·曱基-1H-峨唑-3-氯化碳醯
在〇°C下，於1-甲基-1H-P比嗤-3-叛酸（0.3克， 2.38毫莫耳）在
無需進一步純化。 中間物170 : :3-(1-甲基-1H·峨嗤-3-基）-3,基丙酸 143639-1 -159- 201016676
ο 於裝有氮氣入口管之2頸100毫升圓底燒瓶中，使0.53克 氳丙二酸乙酯（4.05毫莫耳）溶於無水四氫呋喃（10毫升）中。 於冷卻至-78°C後，經過注射器添加正-丁基鋰（2.7毫升，8.1毫 莫耳，在己烷中之3M溶液），同時，使溫度上升至大約-10 °C。使非均質溶液再冷卻至-75°C，並添加無水THF (5毫升） 中之上文所製成氣化醯中間物169，歷經10-15分鐘。將所形 成之混合物攪拌3小時，然後倒入含有醋酸乙酯（50毫升）與 冰冷IN HC1 (5毫升）之100毫升分液漏斗中。分離液層，且將 水層以醋酸乙酯（50毫升X 2)萃取。合併有機層，及以飽和 碳酸氫鈉水溶液（2 X 50毫升）與鹽水（50毫升）洗滌。在真空 下移除溶劑，而得紫色固體，使其藉RP-HPLC純化（Symmetry C18 管柱（19 X 300 毫米，7 微米）；使用 10 mM NH4OAc (A)/CH3CN (B)之二元溶劑混合物（0-20分鐘：0-40% B，20-30分鐘：40% B 及30-40分鐘：40-100% B ;流率為15毫升/分鐘；分離係在254 ρ 毫微米下監測），以獲得標題化合物，為半固體（100毫克）。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 170 }r-〇E\ 〇 3-(1-曱基-1H-吡唑-3-基)-3-酮 基丙酸乙酯 MS(ES) : 197(M+1)對 C9H12N203。 300MHz，CDC13 : 5l.27(t，J = 7.14 Hz, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.02 (s, 2H), 4.21 (q, J = 7.11 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 2.34 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.34 Hz，1H)。 中間物169 1-曱基-1H-吡 唑-3-氣化碳醯 143639-1 -160- 201016676 中間物171 : 2-氣基-3-(1-甲基-ΙΗ-ρ比嗤-3·基）·3-嗣基丙酸乙醋
於3-(1-曱基-1Η-吡唑-3-基）-3-酮基丙酸乙酯（中間物170，100 毫克，0.510毫莫耳）在醋酸乙酯（5毫升）中之溶液内，添加 N-氯基玻ίό醢亞胺（75毫克，0.56毫莫耳，1.1當量）與Amberlyst-15樹脂（100毫克）。將所形成之混合物在室溫下攪拌4小 時。藉過濾移除固體，並於真空中移除溶劑，而得標題化 合物（100毫克），將其使用於下一步驟，無需進一步純化。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 171 }~OE\ 0 2-氯基-3-(1-曱基 -1H-吡唑-3-基)-3-酮基丙酸乙酯 MS(ES) : 231 (M+1)對 CgHnCINA。 300 MHz, CDC13 ： <51.28(t,J = 7.11 Hz, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.27 (q, J =7.26 Hz, 2H), 5.91 (s, 1H), 6.91 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2_37 Hz, 1H)。 中間物170 3-(1-曱基 酮基丙酸乙酯 中間物173 : (1，3-反式）-3-(3-溴苯基）-2,2-二甲基環丙烷羧酸第 三-丁酯
使碘化異丙基三苯基鱗（1.621克，3.75毫莫耳）懸浮於THF (8毫升）中，並冷卻至-78°C。逐滴添加己烷中之2.4M 丁基鋰 (1.563毫升，3.75毫莫耳），歷經2分鐘。然後，將混合物於 冰水浴上攪拌30分鐘，獲得透明深紅色溶液。使混合物冷 143639-1 -161 - 201016676 卻至-78°C，且添加（E)_3-(3-溴苯基）丙烯酸第三_丁酯（59〇毫 克，2‘08毫莫耳）在THF(3毫升）中之溶液。使混合物於冰水 /谷上冷卻’並使其慢丨叉溫熱至室溫過夜。將蛾化曱燒（〇 6 毫升，9.60毫莫耳）添加至混合物中，接著在室溫下攪拌^ 小時。將混合物倒入0.5M HC1中，以EtOAc萃取，以MgS〇4 脫水乾燥’及蒸發。使殘留物溶於二氣曱烷中，並於石夕膠 上過滤'’以200毫升在己烷中之5%醋酸乙酯沖洗。蒸發漁 液’獲得粗產物，為黃色油：（550毫克）。 4 NMR (400 MHz，氯仿-D) (5 ppm 0.90 (s，3H), 1.34 (sJH), 1.48 (s _ 9H)，1.86 (d，1H)，2.56 (d，1Η)，7.06-7.17 (m，2H)，7.29-7.35 (m，2H)。 中間物 174 . (1，3-反式）-2»2-二甲基-3-(3-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧 领伍圜_2-基）苯基）環丙烧叛酸第三-丁酯
將（1,3-反式）-3-(3-漠本基）-2,2-二甲基環丙烧叛酸第三-丁 g旨）❹ 中間物 173 (1.3 克 ’ 4.00 毫莫耳）、4,4,4'，4，，5,5,5，，5·-八甲基 _2,2，-雙 (1，3,2-一氧棚伍圜（2.030克，7.99毫莫耳）、醋酸钟（η??克， 11.99 毫莫耳）、PdC12(dppf)-CH2Cl2加成物（0.326 克，0.40 毫莫耳） 及一氧陸圜（10毫升）合併，且藉由使氬氣流起泡經過混合 物，歷經10分鐘而脫氣。使混合物於90°c加熱板塊上溫熱1 小時15分鐘。使混合物冷卻’以CH2C12稀釋至〜40毫升，過 濾’及蒸發’接著施加至40克矽膠藥筒，並以〇至1〇%醋酸 143639-1 -162- 201016676 乙酯/己烷溶離。獲得標題化合物，為濃稠透明油（1.124克）。 1H NMR (400 MHz,氯仿-D) 5 ppm 0.89 (s，3H)，1.25 (s，3H)，1.34 (s， 12H), 1.48 (s, 9H), 1.93 (d, 1H), 2.61 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.64 (d, 1H) 下表中之中間物係使用上述程序及所指定之起始物質製 成。 化合物 結構 質譜與iHNMR -——-] SM 中間物 175 ν/^ο 〇 《功 1 2-曱氡基-5-(4,4,5,5-四 曱基-1,3,2-二氧硼伍園 -2-基)菸鹼酸曱酯 MS : ES+294對C14H20BNO5 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30 (s, 12H) 3.81 (s, 3H) 3.96 (s, 3H) 8.30 (d, J = 1.88 Hz, 1H) 8.55 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 5-溴基-2-曱 氧基菸鹼酸 曱酯 中間物176 : (1，3-反式）-3·(3-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺基)-4-(3-(三氟
甲基）-1Η-峨唑-1-基）嘲啶_5·基）苯基）_2,2·二甲基環丙烷羧酸第
將（lS，3S)-2,2-二甲基 _3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）笨基）環丙烷羧酸第三-丁酯中間物174 (300毫克，0.81毫莫 耳）、5->臭-N-(3-氣基-4-齓苯基）-4-(3-(二氟甲基）-1Η-ρ比〇>坐-1-基） 嘧啶-2-胺[中間物11S] (2〇〇毫克，0.46毫莫耳）、參（二苯亞甲 143639-1 •163- 201016676 基丙酮）二鈀（0) (41.9毫克，0.05毫莫耳）、2-二環己基膦基 -H61-三異丙基聯苯(65.5毫克，0.14毫莫耳）、Na2C03 (72.8亳 克，0.69毫莫耳）、乙腈（3毫升）及水(0.750毫升）合併，且以 氬氣流脫氣10分鐘。使混合物在80°C下溫熱1小時15分鐘， 使其冷卻，以乙腈稀釋，過濾，及吸附在15毫升矽膠上。 急驟式層析（40克藥筒）20至100%二氣曱烷/己烷，獲得純標 題化合物（35 毫克）。MS: ES+602對C30H28ClF4N5O2。 1H NMR (400 MHz,氣仿-d) (5 ppm 0.86 (s，3H)，1.32 (s，3H)，1.46 (s， 9H), 1.79 (d, 1H), 2.57 (d, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.09- 7.21 (m, 2H), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.35-7.41 (m, 1H), 7.85-7.95 (m, 2H), 8.52 (s，1H)。 中間物177 : (E)-3-(5-溴基吡啶-3-基）丙烯酸第三-丁酯
將2-(二乙氧基磷醯基）醋酸第三_丁酯（2 291毫升，9 75毫莫 耳）與四氫吱喃（5毫升）合併，且於乾冰乙醇浴上在_7〇。〇下 冷卻’然後’逐滴添加鈉雙（三甲基矽烷基）胺在THF中之2M 溶液（4.82毫升，9.63毫莫耳），歷經5分鐘，獲得透明黃色溶 液。將混合物於冷浴上攪拌3〇分鐘，接著，添加5溴基菸 鹼醛（1.629克，8.76毫莫耳）在5毫升THF中之溶液。移除冷 浴’並將混合物攪拌2〇分鐘。將混合物倒入〇 5M HC1中，且 以醋酸乙酯萃取，以飽和氣化鈉洗滌，以MgS〇4脫水乾燥， 及蒸發，而得標題化合物，為淡黃色固體（2 78克）。 143639-1 201016676 1H NMR (400 MHz，氣仿-D) 5 ppm 1.52 (s，9H)，6.44 (d，1H)，7.48 (d， 1H), 7.98 (d, 1H), 8.55-8.73 (m, 2H) 中間物178 : (1，2-反式）-2-(5-溴基吡啶-3-基）環丙烷羧酸第三. 丁酯
將碘化三曱基硫銪（1.084克，4.93毫莫耳）與二曱亞砜（5毫 φ 升）及油中之60%氫化鈉分散液(0.183克，4.58毫莫耳）合併， 且於室溫下攪拌50分鐘，獲得透明溶液，然後，將（E)-3-(5-溴基吡啶-3-基）丙烯酸第三-丁酯中間物177 (1克，3.52毫莫 耳）與二甲亞颯（1毫升）一起添加，獲得黃橘色懸浮液，將 其在室溫下攪拌45分鐘。將混合物倒入50毫升水中，以醋 酸乙酯萃取兩次，並使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，及蒸發， 而得透明油。藉急驟式層析，己烷中之0至15%醋酸乙酯純 化，獲得標題化合物，為白色固體(455毫克）。1H NMR (400 參 MHz,氣仿-D) 5 ppm 1.20-1.28 (m，1H)，1.47 (s, 9H)，1.56-1.63 (m，1H)， 1.82-1.90 (m, 1H), 2.38-2.45 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.50 (d, 1H)。 中間物179 : (1,2-反式）-2-(5·(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基 >比啶-3-基）環丙烷羧酸第三丁酯
將（U-反式）-2-(5-溴基吡啶-3-基）環丙烷羧酸第三-丁酯中 143639-1 -165· 201016676 間物 178 (0.435 克，1.46 毫莫耳）、4,4,4，,4，,5,5,5’,5，-八曱基-2,2’-雙 (1，3,2-二氧硼伍圜）（0.741克，2.92毫莫耳）、醋酸鉀（0.430克， 4.38毫莫耳）、PdC12(dppf>二氯甲烷加成物（0.119克，0.15毫莫 耳）及二氧陸圜（5毫升）合併，且藉由使氬氣流起泡經過混 合物’歷經10分鐘而脫氣。使混合物在90°下溫熱1.5小時， 使其冷卻，並過慮。將固體以二氣曱烧沖洗，且蒸發渡液。 將殘留物於25毫升矽膠上過濾，以二氣甲烷（200毫升），接 著以二氣甲烷中之25%醋酸乙酯（200毫升）溶離。拋棄濾液， 然後’使石夕膠進一步以200毫升在二氣曱烧中之5%曱醇溶瘳 離。蒸發獲得標題化合物，為粗製褐色固體（270毫克）。1 Η NMR (400 MHz,氣仿-D) (5 ppm 0.79-0.99 (m，1Η)，1.34 (s，12Η)，1.46 (s, 9H), 1.51-1.59 (m, 1H), 1.83-1.90 (m, 1H), 2.38-2.47 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.49 (m, 1H), 8.76 (m, 1H)。 中間物180 : (1,2-反式）-2-(5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺基)-4-(3-(三氟 甲基）-1Η-ρ比唑-1-基）嘴啶-5-基 >比啶-3-基）環丙烷羧酸第三.丁酿
將（lR，2R)-2-(5-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧侧伍圜-2-基）p比咬 _3_ 基）環丙烷羧酸第三-丁酯中間物179 (270毫克，0.55毫莫耳）、 5-漠-N-(3-氣基-4-1苯基）-4-(3-(三氟曱基比。坐-1-基密咬_2_ 胺[中間物115] (159毫克，0.36毫莫耳）、參（二苯亞曱基丙g同） 143639-1 166- 201016676 二鈀⑼（33.4毫克’ 0.04毫莫耳）、2-二環己基膦基-2，，4’，6'-三異 丙基聯苯(52.2毫克，0.11毫莫耳）、碳酸鈉（58.0毫克，〇·55毫 莫耳）、乙腈（2毫升）及水(0.500毫升）合併，且以氬氣流脫氣 10分鐘。使混合物在80°C下溫熱1小時15分鐘，使其冷卻’ 以乙腈稀釋，過濾，及吸附在矽膠上。藉急驟式層析（25克 藥筒），二氯甲烷中之0.5至5%甲醇純化，獲得固體標題化 合物（110 毫克）。MS: ES+575對 C27H23C1F4N602。 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.21-1.30 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), ❹ 1.78-1.86 (m, 1H), 2.33-2.42 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.65-7.75 (m, 1H), 8.08 (dd, 1H), 8.21 (d, 1H), B.45 (d, 2H), 8.81 (s, 1H), 10.42 (s, 1H)。 中間物181 : (1，2·反式)-2-(3-溴笨基)環丙烷羧酸第三·丁酯
標題化合物係使用上文關於中間物178所述之一般方法’ ❹使用（E)-3-(3-漠苯基）丙烯酸第三-丁酯作為起始物質製成。1H NMR (300 MHz，氯仿-D) (5 ppm 0.76-0.94 (m，1H)，U6-1.23 (m, 1H)’ 1.46 (s, 9H), 1.77-1.86 (m, 1H), 2.33-2.43 (m, 1H), 7.01 (d, 4H), 7.12 (t, 1H), 7.21 (s，lH)，7.31 (d, 1H)。 中間物182 : (1，2-反式）-2·(3-(4,4,5,5·四甲基-1，3,2-二氧棚伍固 基）苯基）環丙烷羧酸第三-丁酯
143639-1 -167- 201016676 標題化合物係使用上文關於中間物178所述之一般方法， 使用中間物181作為起始物質製成。iH NMR (400 MHz，氯仿 -D) (5 ppm0.B0-0.93 (m, 1H), 1.45 (s, 12H), 1.45 (s,9H), 1.47-1.53 (m, 1H), 1.79-1.89 (m, 1H), 2.40-2.50 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.63 (d，1H)。 中間物183 : (1，2-反式）-2-(3-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺基)-4-(3-(三氟 甲基）-1Η·ρ比唑小基）嚷啶-5-基）苯基）環丙烷羧酸第三-丁酯
標題化合物係使用上文關於中間物178所述之一般方法， 使用中間物182與中間物115作為起始物質製成。MS: ES+ 574 對 C27H23C1F4N602。 NMR (400 MHz, DMSO-D6) (5 ppm 1.17-1.22 (m, 1H), 1.30-137 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.68-1.76 (m, 1H), 2.23-2.33 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.96 (d, Q 1H), 7.00 (d, 1H), 7.13-7.18 (m, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.65-7.73 (m, 1H), 8.12 (dd，1H)，8.25 (s，1H)，8.79 (s, 1H), 10.38 (s, 1H)。 中間物184 : 5·溴基·2_(曱胺基)菸鹼酸曱酯 〇 ΒΓγ^γ^〇/
‘Ν 人 fjlH 將5-溴基-2-氣基菸鹼酸曱酯（1克’ 3.99毫莫耳）與甲胺在 THF中之2M溶液(4毫升，8.00毫莫耳）合併，且在微波反應 143639-1 -168 · 201016676 器中於125 C下溫熱1小時。將混合物與50毫升醋酸乙醋合 併’以0.2M HC1洗務，以硫酸鎮脫水乾燥，及蒸發，而得標 題化合物’為灰白色固體（0.956 克）。1HNMR(300MHz,DMSO-d6) 6 ppm 2.93 (d, 3H)，3.82 (s, 3H), 7.87 (寬廣 s.，1H)，812 (d, 1H), 8 39 (d, 1H) 中間物185 : 5-溴基-2-(二甲胺基)菸鹼酸甲酯
Brx/r
標題化合物係使用上文關於中間物184所述之一般方法， 使用二甲胺在THF中之2M溶液作為試劑製成。lHNMR(3〇〇 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.92 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 7.97 (d, 1H), 8.30 (d, 1H) 中間物186 : 5-溴基-2-(lH_l，2,4-三唑小基)菸鹼酸曱酯
使4H-1，2,4-二唑（0.4克，5.79毫莫耳）溶於NMp (5毫升）中， 然後添加氫化鈉（於油中60%分散液）(2〇〇毫克，5〇〇毫莫耳） 。將混合物於室溫下授拌30分鐘，接著添加5_漠基_2_氣基菸 鹼酸甲酯（1克’ 3.99毫莫耳卜將混合物攪拌2小時，以水稀 釋’以醋酸乙醋萃取’以飽和氯化鈉洗滌，以硫酸鎂脫水 乾燥，及蒸發。殘留物藉急驟式層析之純化(25克藥筒，2〇 至齡醋酸乙醋/己烧），獲得標題化合物，為灰白色固體 (0.42 克）。 MS : ES+284 對 C9H7BrN402。 143639-1 -169- 201016676 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.76 (s, 3H), 8.29 (s, 1H), 8.56 (d 1H), 8.89 (d, 1H)，9.29 (s，1H)。 中間物187 5·漠基-2-(1Ηηι»比唾-l-基）終驗酸曱醋
標題化合物係使用上文關於中間物186所述之一般方法， 使用lH-ρ比《坐作為試劑製成。 MS : ES+ 283 對 Q 〇 H8 BrN3 〇2。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.75 (s, 3H), 6.53-6.64 (m, 1H) 7.81 (d, 1H)，8.41 (d，1H)，8.51 (d, 1H)，8.76 (d，1H)。 中間物188 5-漠基-2-(2-(曱績酿基）乙胺基)於驗酸曱酯
將5-溴基-2-氯基於驗酸甲酯（8〇〇毫克，3.19毫莫耳）、2-(甲 磺醯基）乙胺鹽酸鹽（586毫克，3.67毫莫耳）、NMP (4毫升）及 N，N-二異丙基乙胺（0.893毫升’ 5.11毫莫耳）合併，且在8〇〇下 溫熱18小時，以水（50毫升）稀釋，獲得固體沉澱物，將其 收集，並以水’接著以1:1醚/己烷沖洗，而得標題化合物， 為米黃色固體（0.687克）。 MS:五3+338對(：1011136[1^2〇45。 lU NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.02 (s, 3H), 3.4〇 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.90 (q, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.16 (t, 1H), 8.42 (d, 1H) 143639-1 -170- 201016676 中間物189 5-溴基_2-(1Η·味唆-1-基）於驗酸甲酯
將5-溴基-2-氯基菸鹼酸曱酯（1克，4毫莫耳）和咪唑（820毫 克’ 12毫莫耳）與ΝΜΡ (5毫升）合併，且在70°C下溫熱17小時， 然後於100°C下5小時。將混合物以水稀釋，以醋酸乙酯萃 取’以飽和氯化鈉洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及蒸發。使 〇 殘留物藉急驟式層析純化（25克藥筒，1〇至40%乙腈在二氣 曱烧中）’獲得標題化合物，為灰白色固體：236毫克。 MS : £3+283 對〇101186别3〇2。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 3.78 (s, 3H), 7.07 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.90 (d, 1H) 中間物190 ·· 5-溴基-l-曱基木酮基.i，6.二氫吡啶_3_羧酸甲酯
將5->臭基-6-酮基-i，6-二氫吡啶冬羧酸甲酯（2克，8 62毫莫 耳）與DMF (20毫升）及三乙胺（3.60毫升，25.86毫莫耳）合併， 獲得透明溶液’使其在冰水浴上冷卻。將硫酸二曱酯（2.452 毫升’ 25.86毫莫耳）逐滴添加至冷溶液中，歷經數分鐘。自 冷浴移除透明溶液，並於室溫下攪拌15小時，獲得懸浮液。 將混合物以〇.2MNaOH稀釋至2〇〇毫升，且過濾固體，及以水 冲洗，而得標題化合物，為白色固體（〇 84克）。 1 H NMR (4〇〇 MHz，氣仿-d) 5 ppm 3·68 (s，3H)，3.88 (s，3H)，8.19 (d， 143639-1 -171 - 201016676 1H), 8.27 (d, 1H)。 關於胺基酸與1，3-二溴苯反應之一般程序：
R
使1,3-二溴苯（1當量）、胺基酸(2-2.5當量）、Cul (20莫耳％) 及碳酸鉀（3當量）在DMF (5毫升）中之懸浮液，於密封管中溶 解，脫氣，並在惰性大氣下加熱至90°C過夜。然後，使反 應混合物冷卻至室溫，且經過矽藻土床過濾。以1.5N HC1使 慮液酸化。在真空下移除溶劑，並使粗製混合物溶於chci3 (50毫升）中，以水與鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過濾， 及濃縮。使粗製物質藉矽膠管柱層析純化，使用氯仿：曱 醇（9:1)作為溶離劑，獲得產物。 下表中之化合物係使用此一般程序及所指定之起始物質 製成。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 191 BmH N-(3-溴苯基)-N-曱基甘胺酸 MS(ES) : 244 (Μ)與 246 (M+2)對 C9H10BrNO2。 400 MHz, DMSO-d6 ： ό 2.94 (s, 3H), 4.08 (s, 2H), 6.65 (t, J = 7.20 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 3.60 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 7.95-8.07 (m, 1H), 12.71 (s, 1H)。 N-曱基 甘胺酸 中間物 192 XtnJ〇h 1-(3->臭苯基)-L_ 脯胺酸 以LCMS為基礎，取至下一步驟，無需 進一步純化。 MS(ES) : 270 (M)與 272 (M+2)對 CnH12BrN02。 L-脯胺酸 143639-1 -172- 201016676 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 193 〇^ΟΗ 臭苯基)~D_ 脯胺酸 以LCMS為基礎，取至下一步驟，無需 進一步純化。 MS(ES) : 270 (M)與 272 (M+2)對 CuH12BrN02(74%純，藉LCMS) D-脯胺酸 中間物 194 臭苯基)六氮 吡啶-3-羧酸 MS(ES) : 284 (M)與 286 (M+2)對 C12H14BrN02。 400 MHz, DMSO-d6 ： 53.15 (d,J = 14.12 Hz, 1H), 3.28-3.29 (m, 2H), 3.55-3.71 (m, 5H), 7.37 (t, J = 12.16 Hz, 1H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.95 (q, J = 3.44 Hz, 1H)，8.74 (s, 1H)，10.29 (s，1H)。 六氫峨咳-3-羧酸 中間物 195 1-(3-溴笨基)六氫 吡啶-2-羧酸 以LCMS為基礎，取至下一步驟，無需 進一步純化。 MS(ES) : 284 (M)與 286 (M+2)對 C12H14BrN02(65%純，藉LCMS) 六氫p比咬-2·羧酸
關於N-芳胺基酸類之酯化作用之一般程序
在已溶於過量MeOH中之胺基酸衍生物（1.5當量）之懸浮 液内，在〇t下慢慢添加二氯化亞硫醯（1份體積），並使反 參 應混合物回流2小時。在真空下移除溶劑，且使粗製混合物 溶於EtOAc (30毫升）中，以NaHC03水溶液、水及鹽水洗滌， 以Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃縮。將粗製物質以本身取 至下一步驟，因此無需進一步純化。 下表中之化合物係使用此一般程序及所指定之起始物質 製成。 143639-1 173- 201016676 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 196 N-(3-溴苯基)-N-曱基甘胺酸曱酯 以LCMS為基礎，取至下一步驟，無需 進一步純化。 MS(ES) : 258 (M)與 260 (M+2)對 C10H12BrNO2。 N-(3-溴苯 基)-N-曱基甘 胺酸 中間物191 中間物 197 1-(3-溴苯基)-L-脯胺酸甲酯 MS(ES) : 284 (M)與 286 (M+2)對 C12H14BrN02。 300 MHz, CDC13 ·· <5 2.06-2.18 (m, 4H), 3.33-3.36 (m, 1H), 3.50-3.62 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.24 (dd, J = 2.37, 8.28 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 1.89, 8.32 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 2.04 Hz, 1H), 6.81-6.84 (m, 1H), 7.06 (t，J = 8.13 Hz，1H)。 1-(3->臭苯基)-L-脯胺酸 中間物192 中間物 198 Brx^NQ 〇^〇y 1-(3-溴苯基)-D-脯胺酸甲酯 以LCMS為基礎，取至下一步驟，無需 進一步純化。 MS(ES) : 284 (M)與 286 (M+2)對 C12H14BrN02 (75%純，藉LCMS) 臭苯基)-D-脯胺酸 中間物193 中間物 199 1-(3-溴苯基)六氫 吡啶-3-羧酸甲酯 MS(ES) : 298 (Μ)與 300 (M+2)對 C13H]6BrN02。 300 MHz, DMSO-d6 ： 5 1.42-1.73 (m, 3H), 1.85-1.90 (m, 1H), 2.57-2.60 (m, 1H), 2.75-2.92 (m, 1H), 2.96-3.03 (m, 1H), 3.40-3.58 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.37-3.72 (m, 1H), 6.89 (t, J = 7.74 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.57 Hz, 1H), 7.03-7.12 (m，1H)。 1-(3-溴苯基） 六氫峨咬各 羧酸 中間物194 中間物 200 1-(3-溴苯基)六氫 吡啶-2-羧酸曱酯 以LCMS為基礎，取至下一步驟，無需 進一步純化。 MS(ES) : 298 (M)與 300 (M+2)對 C13H16BrN02。 H3-溴苯基） 六氫p比咬-2-羧酸 中間物195 關於二羥基硼烷酯類自芳基溴化物製備之一般程序
方法I: 使芳基溴化物（1當量）、雙（品吶可基）二硼（2當量）、與 143639-1 -174- 201016676 CH2C12之[Ι,Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]二氯鈀（II)複合 物（20莫耳％)及醋酸鉀（3當量）之懸浮液溶於二氧陸圜中， 並使其脫氣10分鐘。接著，將反應混合物在90°C下加熱過 夜。使反應混合物冷卻至室溫，經過矽藻土床過濾，以醋 酸乙酯洗滌兩次，及在真空中濃縮。將殘留物以醋酸乙酯 稀釋（2x)，以水（lx)與鹽水（lx)洗滌，以Na2S04脫水乾燥，及 在真空中濃縮。使粗製物質藉由60-120矽膠管柱層析純化， 使用醋酸乙酯/己烷作為溶離劑，獲得產物。 方法II : 使芳基溴化物（1當量）、雙（品吶可基）二硼（3當量）、醋酸 鈀（II) (20-40莫耳％)、2-二環己基膦基-2’，4'方-三異丙基聯苯（20 莫耳％)及三乙胺（3當量）之懸浮液溶於二氧陸圜中，並使其 脫氣10分鐘。接著，將反應混合物在90-100°C下加熱過夜。 使反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋，且醋酸乙酯萃取（2x)。 將有機層以水（lx)與鹽水（lx)洗滌，以Na2S04脫水乾燥，及 φ 在真空中濃縮。然後，使粗製物質藉由60-120矽膠管柱層析 純化，使用醋酸乙酯/己烷作為溶離劑，獲得產物。 下表中之化合物係使用此一般程序及所指定之起始物質 製成。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 201b) 1 W N-甲基-N-[3-(4,4,5,5-四 曱基-1,3,2-二氧硼伍圜 -2-基)苯基]甘胺酸甲酯 以LCMS為基礎，將化合物取 至下一步驟 MS(ES) : 306(M+1)對 c16h24bno4 (35%純度，藉LCMS)。 N-(3-溴苯基)-N-曱基甘胺酸 甲酯 中間物196 143639-1 -175- 201016676 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 202a) 1-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基） 苯基]-L-脯胺酸甲酯 MS(ES) : 332(M+1)對 C18H26BN04。 300MHz,CDC13 ： δ 1.34 (s, 12H), 2.13-2.19(1X1, 4H), 3.41-3.44 (m, 1H), 3.50-3.64 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.29-4.30 (m, 1H), 6.64 (d, J = 6.30 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 5.64 Hz, 1H), 7.16-7.27 (m, 2H)。 臭笨基)-L-脯胺酸曱酯 中間物197 中間物 203a) ^9 ΓΛ l-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基） 苯基]-D-脯胺酸甲酯 MS(ES) : 332 (M+1)對 C18H26BN04 〇 300 MHz, DMSO-d6 ： 5 1.15 (s, 12H), 2.26-2.31 (m, 2H), 2.35-2.42 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 4.00- 4.20 (m, 2H), 4.31 (d, J = 7.95 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.32 Hz, 1H)，7.16-7.21 (m，2H)。 1-(3-溴苯基)-D-脯胺酸曱酯 中間物198 中間物 204b) 1-[3-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基） 苯基]六氫吡啶-3-羧酸 曱酯 以LCMS為基礎，取至下一步 驟，無需進一步純化。 MS(ES) : 346(M+1)對 C] QH2gBN〇4 (40%純，藉LCMS) 1-(3-溴苯基)六 氫p比咬-3-緩酸 曱酯 中間物199 中間物 205b) l-[3-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基） 苯基]六氫吡啶-2-羧酸 甲酯 以LCMS為基礎，將化合物取 至下一步驟。 MS(ES) : 346 (M+1)對 Ci 9H28BNO4 (80%純，藉LCMS) 1-(3-溴苯基)六 氫p比°定-2-叛酸 曱酯 中間物200 a)方法I ; b)方法Π
中間物206 : Ν-(3·溴苯基）甘胺酸
Br
Br)
OH Ο
EtOH,回流, 2天
TEA.DMAP
於3-溴基苯胺（5.8毫莫耳，1克）與溴醋酸（8.7毫莫耳，1·2 克）在乙醇（50毫升）中之懸浮液内，添加三乙胺（17·3毫莫耳， 143639-1 -176- 201016676 1.75克）與4-(二甲胺基）吡啶（1.7毫莫耳，0.2克）。使混合物回 流2天。在真空中濃縮反應混合物，以1.5N HC1酸化，並以 醋酸乙酯（50毫升）萃取。將有機層以鹽水溶液（25毫升）洗滌， 以Na2S04脫水乾燥，及在真空中濃縮。使粗製物質藉由 60-120矽膠管柱層析純化，使用氯仿與曱醇（2%)作為溶離 劑，而得標題化合物（0.5克）。以LCMS為基礎取至下一步驟。
化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 Br ^ Η X 以LCMS為基礎，取至下一步驟， 3-溴基苯胺與 206 XT ^0Η 無需進一步純化。 溴醋酸 MS(ES) : 230 (M)與 232 (M+2)對 Ν-(3-溴苯基)甘胺酸 C8H8BrN02(57%純，藉LCMS)。 中間物207 : 1-(3-溴苯基）四氫吡咯-3-羧酸甲酯 使N-(3-溴苯基）甘胺酸中間物206 (3.04毫莫耳，0.7克）、30% 曱醛水溶液(4.56毫莫耳，0.14克）及丙烯酸甲酯（4.65毫莫耳， ❿ 0.4克）在甲苯（5毫升）中之懸浮液回流2天。使反應混合物在 真空中濃縮，並以醋酸乙酯（10毫升）稀釋。將醋酸乙酯層 以水（5毫升）、鹽水溶液（5毫升）洗滌，以Na2S04脫水乾燥， 及在真空中濃縮。使粗製物質藉由60-120矽膠管柱層析純化， 使用8%醋酸乙酯/己烷作為溶離劑，而得標題化合物（0.15 克）。以LCMS為基礎取至下一步驟。 143639-1 -177- 201016676 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 207 1-(3-溪苯基)四氫 ρ比咯-3-羧酸甲酯 以LCMS為基礎’取至下一步驟，無需 進一步純化。 MS(ES) : 284 (M)與 286 (M+2)對 C12H14BrN02(65%純，藉LCMS)。 N-(3-溴苯基） 甘胺酸 中間物206 中間物208 : 1·[3·(4,4,5,5-四甲基·1，3,2-二氧硼伍園-2-基）苯基]四 氫峨洛-3·羧酸曱酯與{3·[3_(甲氧羰基）四氫吡咯小基]苯基}二 羥基硼烷
使1-(3-演苯基）四氫吡咯各羧酸甲酯（中間物2〇7，〇 42毫莫 耳’ 120毫克）、雙（品吶可基）二硼（0.84毫莫耳，215毫克）、 H _雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]二氣鈀(II) (0.084毫莫耳， 61毫克）及醋酸鉀（1.26毫莫耳，ι25毫克）之懸浮液溶於二氧 陸園（10毫升）中，並使其脫氣1〇分鐘。接著，將反應混合 物在90 C下加熱過夜。使反應混合物冷卻至室溫，經過石夕 藻土床過濾，以醋酸乙酯洗滌兩次，及在真空中濃縮。然 後’將殘留物以醋酸乙酯（1〇毫升）稀釋，以水（5毫升）、鹽◎ 水溶液(5毫升）洗滌，以Na2S04脫水乾燥，及在真空中濃縮。 使粗製物質藉由60-120矽膠管柱層析純化，使用10%醋酸乙 酉旨/己燒作為溶離劑，獲得〇1克H3_(4,4,5,5_四甲基_1;3,2_二氧 石朋伍園基）苯基]四氫吡咯-3-羧酸曱酯與{3-[3-(曱氧羰基）四 氯11比嘻-1-基]苯基}二羥基硼烷之72:19混合物，以LCMS為基 礎’將其取至下一步驟。 143639-1 -178· 201016676 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 ryp 以LCMS為基礎，取至下一步驟， 中間物207 208 無需進一步純化。 1-(3-溴苯基） MS(ES) : 332(M+1)對 四氫卩比嘻-3- + l-[3_(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)苯基]四氫吡咯-3-羧酸曱酯與{3-[3-(甲 氧羰基)四氫p比哈-1-基]苯基}二羥基硼烷 C18H26BN04(72%)與 250 (M+1)對 C12H16BN04(19%) 羧酸曱酯 中間物209 : 5-溴-N-(3,5-二甲氧基苯基）-4-甲氧基嘧啶-2·胺 於5-溴基-2-氯基-4-甲氧基嘧啶（53.81毫莫耳，12克）與二曱 氧基苯胺（54.9毫莫耳，8.4克）在n-BuOH (150毫升）中之經攪 拌溶液内，慢慢添加二氧陸園-HC1 (12毫升）。將反應混合物 加熱至110°C，歷經3小時。然後，使其冷卻至室溫，添加 乙醚（150毫升），並過濾所形成之固體，產生標題化合物（15 克）。 化合物 結構 質譜與1HNMR SM 中間物 209 5-溴-N-(3,5-二曱 氧基苯基)-4-曱氧 基嘧啶-2-胺 MS(ES) : 340 (M)，342 (M+2)對 Cl 3^14^^3 〇3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ： δ 3.70 (s, 6Η), 4.00 (s, 3H), 6.12 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 8.36 (s, 1H)。 5->臭基-2-氣基 -4-曱氧基嘧啶 與3,5-二甲氧基 苯胺 中間物210 : 5-溴-Ν·(3-氟苯基）-4-甲氧基嘧啶-2-胺 於5-溴基-2-氯基-4-甲氧基嘧啶（11.21毫莫耳，2.5克）與3-氟 苯胺（12.28毫莫耳，1.37克，1.18毫升）在2,2,2-三氟乙醇（15毫 升）中之經攪拌溶液内，添加三氟醋酸（22.34毫莫耳，2.55克， 143639-1 -179- 201016676 1.66毫升），並使溶液於75°C下回流，且恒定攪拌。於反應 完成後，如藉TLC監測，將水添加至反應混合物中，並以EtOAc (2x50毫升）萃取。將有機層以水、10% NaHC03溶液及鹽水洗 滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，產生標題化合 物（2.8克）。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 210 /0 5-溴-N-(3-氟 苯基)-4-甲氧 基嘧啶-2-胺 MS(ES) : 298 (Μ)與 300 (M+2)對 Cui^BrFNsO。 400 MHz, DMSO-d6 ： <54.01 (s, 3H), 6.77 (td, J = 2.48, 8.44 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.12, 15.34 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.73 (td, J = 2.16, 12.39 Hz, 1H)，8.41 (s, 1H)，9.96 (s, 1H)。 5->臭基-2-氣基 -4-曱氧基嘧啶 與3-氟苯胺 中間物211 : 5-溴基-2·[(3,5-二曱氧基苯基）胺基]鳴啶-4-醇 將5-溴-Ν-(3,5-二曱氧基苯基)-4-甲氧基嘧啶-2-胺（中間物209 ，14.7毫莫耳，5克）在n-BuOH (50毫升）與二氧陸園-HC1 (15 毫升）中之溶液，於密封管中加熱至ll〇°C，並攪拌9小時。 使反應混合物冷卻至室温，且使BuOH在真空下濃縮。於所 得之殘留物中，添加水（50毫升），及使用10% NaHC03溶液中 和。過濾所形成之固體，而產生3.5克5-溴基-2-[(3,5-二甲氧基 苯基）胺基]嘧啶-4-醇，為白色固體。 化合物 結構 質譜與1HNMR SM 中間物 211 /0 0 5-溴基-2-[(3,5-二 曱氧基苯基)胺 基]嘧啶-4-醇 MS(ES) : 326 (Μ), 328 (M+2)對 Ci2Hi2BrN303。 ^NMRCSOOMHz^MSO-dg) ： δ 3.74 (s, 6H), 6.21 (s, 1H), 6.75 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.88 (s，1H), 11.35 (s，1H)。 中間物209 5-溴-N-(3,5-二曱氧基苯 基)-4-甲氧基 嘧啶-2-胺 中間物212 : 5-溴基-2·[(3_氟苯基）胺基]嘧啶-4-醇 143639-1 -180- 201016676 F. 將5-溴-N-(3-氟苯基)-4-曱氧基嘴咬-2-胺（中間物210，5.03毫 莫耳，1.5克）在n-BuOH (15毫升）與二氧陸園-HC1 (4.5毫升）中 之溶液’於密封管中加熱至11(TC，並攪拌36小時》使反應 混合物冷卻至室溫，且使BuOH在真空下濃縮。於所得之殘 留物中’添加水（50毫升），及使用1〇% NaHC03溶液中和。過
濾所形成之固體，而產生0.6克5-溴基-2-[(3-氟苯基）胺基]嘧啶 -4-醇。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM ~~ 中間物 212 0 5-溴基-2-[(3-氟 苯基)胺基]嘧啶 -4-醇 MS(ES) : 284 (Μ)與 286 (M+2)對 C10H7BrFN3O。 400 MHz, DMSO-d6 ： <56.79(td,J = 1.60,8.40 Hz, 1H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.79 (dt, J = 2.00, 12.40 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 10.44 (br s, 1H), 13.20 (br s, 1H)。 中間物210 5-溴-N-(3-氟苯 基)-4-曱氧基响 啶-2-胺 關於5-溴基-4-氣-N-(芳基）喊咬-2-胺合成之一般程序
rw.-r h Br
將5-邊基-2-[芳胺基]嘧啶_4_醇（中間物2U或中間物212， 1當量）在POCI3 (15當量）中之溶液加熱至回流，歷經}小時。 使混合物冷卻至室溫，並於真空中移除p〇cl3。於所得之殘 留物中’添加碎冰’且攪拌’及使用1〇%碳酸氫鈉溶液調 整pH值至7-8。過濾所獲得之固體，並以經冷卻水洗滌，產 生標題化合物。下表中之化合物係使用此方法與所指定之 起始物質製成。 143639-1 -181 - 201016676 化合物 結構 質譜與1HNMR SM 中間物 213 C1 5-溴基-4-氣_N-(3,5-二甲氧基苯 基)嘧啶-2-胺 MS(ES) : 344 (M)，346 (M+2)對 300 MHz, DMSO-d6 ： (5 3.77 (s, 6H), 6.19 (t, J = 2.13 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.19 Hz, 2H), 8.68 (s, 1H), 10.13 (s, 1H)。 中間物211 5-溴基-2-[(3,5-二曱氧 基笨基)胺基] 鳴咬-4-醇 中間物 214 ρΌτνι>βγ Cl 5 - >臭基-4-氣-N _ (3-氟苯基)嘴咬 -2-胺 MS(ES) : 302 (M)與 304 (M+2)對 C10H6BrClFN3。 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 6.84 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 12.08 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 10.43 (s, 1H)。 中間物212 5-溴基-2-[(3-氟苯基)胺基] 嘯咬-4-醇 關於5-溴-N-(芳基）·4-[3-(三氟甲基）-1Η·峨唑·1·基]哺啶-2-胺與5-❿ 溴-Ν·(芳基）-4-[5-曱基_3-(三氟甲基）-1Η-吡唑小基]喊啶-2-胺之 一般程序
使NaH (1.2當量）溶於1毫升ΝΜΡ中，並在(TC下攪拌約5分 鐘。然後，於(TC下逐滴添加，NMP中之3-(三氟甲基）_1H_吡唑 或5-甲基-3-(三氟甲基）-1H-吡唑（U當量），歷經約1〇分鐘，且〇 於N2下持續搜拌約20分鐘。接著，逐滴添加NMp中之孓溴 基-4-氣(芳基）嘧啶-2-胺起始物質，並將反應物在室溫下攪 拌過夜。於反應完成後，添加水，且過濾所獲得之固體， 乾燥，及藉矽膠管柱層析純化，使用醋酸乙酯/己烷作為溶 離劑，而產生所要之產物。下表中之化合物係使用此方2 與所指定之起始物質製成。 ' 143639-1 •182- 201016676
化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 215 5-溴-Ν-(3,5-二甲 氧基苯基)-4-[3-(三氟甲基)-1Η-ρ比峻-1-基]嘴 。定-2-胺 MS(ES) : 444 (Μ)與 446 (M+2)對 C16H13BrF3N5〇2。 300 MHz, DMSO-d6 ： <53.71 (s, 6H), 6.18-6.19 (m, 1H), 7.01 (d, J = 2.13 Hz, 2H), 7.13-7.14 (m, 1H), 8.62 (br s, 1H)，8.88 (br s, 1H), 10.19 (br s, 1H)。 中間物213 5-溴基-4-氯-N· (3,5-二曱氧基 苯基)嘧啶-2-胺 中間物 216 ，。气 5-溴-N-(3,5-二曱 氧基苯基)-4-[5-曱基-3-(三氟曱 基)-1Η-ρ 比口坐-1-基]嘧啶-2-胺 MS(ES) : 458 (M)與 460 (M+2)對 C17H15BrF3N502。 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 2.38 (s, 3H), 3.71 (s, 6H), 6.20 (t, J = 2.80 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.93 (d, J = 2.84 Hz, 2H), 8.91 (s，1H), 10.21 (brs, 1H)。 中間物213 中間物 217 A 5-溴-N-(3,5-二甲 基苯基)-4-[3-(三 氟甲基)-1Η-吡唑 -1_基]嘴淀-2-胺 以LCMS為基礎，取至下一步驟， 無需進一步純化。 MS(ES) : 412 (M)與 414 (M+2)對 <：1611138^31^5(80%純，藉1^：]^5)。 中間物143 5-溴基-4-氯-N-(3,5-二甲基苯 基)嘧啶-2-胺 中間物 218 γιχ 5-溴-Ν-(3,5-二甲 基苯基)-4-[5-曱 基-3-(三氟甲基)-1 H-p比吐-1 -基]嘯 淀-2-胺 以LCMS為基礎，取至下一步驟， 無需進一步純化 MS(ES) : 426 (M)與 428 (M+2)對 C17H15BrF3N5(61%純，藉LCMS)。 中間物143 5-溴基-4-氯-N-(3,5-二甲基苯 基)嘧啶-2-胺 143639-1 •183. 201016676 中間物 219 % F F 5-溴-N-(3-氣苯 基)-4-[3-(三氟甲 基)-1Η-<» 比唾-1-基]嘧啶-2-胺 MS(ES) : 402 (M)與 404 (M+2)對 。 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 6.84 (td, J = 2.24, 8.34 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.64 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.12, 15.20 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 12.08 Hz, 1H), 8.64 (br s, 1H), 8.93 (s，1H), 10.46 (s, 1H)。 中間物214 5-漠基-4-氯-N-(3-氟笨基)嘧啶 -2-胺 中間物 220 Fmx Λ； 5-溴-Ν-(3-氟苯 基)-4-[5-曱基 -3-(三氟曱基)' 111-吡唑-1-基]嘧 啶-2-胺 MS(ES) : 416 (M)與 418 (M+2)對 Ci5Hi〇BrF4N5。 400 MHz, DMSO-d6 ： 52.40(s,3H), 6.83-6.87 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 8.40, 15.20 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 12.00 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H)，10.49 (s, 1H)。 中間物214 5-溴基-4-氯-N-(3-氟苯基)嘧啶 -2-胺 中間物221 : 5·溴基-4-(甲硫基)-N-[3-(曱磺醯基）苯基]嘧啶-2-胺
在已懸浮於n-BuOH (20毫升）中之6克5-溴基-2-氣基-4-(甲 硫基）σ密咬（25.1毫莫耳）内，添加3-(曱石黃醯基）苯胺鹽酸鹽 (25.1毫莫耳，5.2克），接著為二氧陸圜中之HC1 (25毫升）， 並在100°C下回流3小時。使反應物冷卻至室溫，以乙峻稀 釋，且將固體過濾’及乾燥’而得標題化合物（3.1克）。 化合物 結構 質譜舆iHNMR SM 中間物 221 5-溴基-4-(甲硫基)-N-[3-(甲磺醯基)苯 基]嘧啶-2-胺 MS(ES) : 374 (Μ)與 376 (M+2)對 Ci2Hi2BrNg〇2S2。 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 2.61 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 7.51-7.53 (m, 1H), 7.57 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 10.21 (br s, 1H)。 3-(曱確醯基） 苯胺鹽酸鹽 與5-溴基-2-亂基-4-(甲硫 基咬 143639-1 -184- 201016676 中間物222: 5-溴基-4-(甲磺醯基)_Ν-[3-(甲磺醯基)苯基]喊啶-2-胺 Η
%ν
使5-漠基-4-(曱硫基）_Ν-[3-(甲磺醯基）苯基]喊啶-2-胺（中間 物221 ’ 8.02毫莫耳，3克）在二氯甲烷（125毫升）中之懸浮液 冷卻至0°C ’並分次添加3-氯基過氧苯曱酸(77%，27.72毫莫 耳’ 6.22克）。在〇°C下攪拌30分鐘後，此懸浮液變成透明溶 液。然後，使反應混合物慢慢溫熱至室溫，並攪拌5小時。 藉由.添加10% NaHC03水溶液（50毫升）使反應混合物之pH值 提升至8，以二氣甲烷（3 X 10毫升）萃取，且將合併之有機萃 液以鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得 標題化合物（1.78克）。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 222 °^〇 5-溴基-4-(甲靖醯 基)小43-(甲磺醯 基)苯基]嘧啶-2-胺 MS(ES) ’ 406 (Μ)與 408 (M+2)對 C]2H】2BrN3〇4S2。 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 3.21 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.83 (d, J = 6.08 Hz, 1H), 8.41 (br s, 1H), 8.97 (s, 1H), 10.75 (br s, 1H)。 中間物221 5-溴基-4-(甲 硫基)-N-[3-(甲磺醯基)苯 基]嘧啶-2-胺 中間物223: (2Ε)-3·(3-{2-[(3,5-二氟苯基)胺基]-4-(甲磺醯基）痛咬 -5-基}苯基）丙-2·烯酸乙酯 將5-溴-N-(3,5-二氟苯基）-4-(曱磺醯基）嘧啶-2-胺中間物139 (0.85毫莫耳，〇·3克）、{3-[(1Ε)-3-乙氧基-3-酮基丙-1-烯—μ基] 苯基}二羥基硼烷（0.93毫莫耳，0.206克）、與CH2C12之雙（二 苯基膦基）二環戊二烯鐵]二氯鈀（II)複合物（0.14毫莫耳， 143639-1 -185· 201016676 0-112克）及礙酸鈉（1.27毫莫耳，0.14克）在乙腈/水(5毫升：2 毫升）中之懸浮液加熱至90°C，歷經30分鐘。在真空中濃縮 反應混合物’並使殘留物溶於醋酸乙酯（50毫升）中，以水 與鹽水洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過渡，及濃縮。 使粗製化合物藉矽膠管柱層析純化，使用50%醋酸乙酯/己 烷作為溶離劑，產生標題化合物（300毫克）。 化合物 結構 質譜舆^NMR SM 中間物 223 (2Ε)-3-(3-{2-[(3,5-二氟苯 基)胺基Μ-(甲磺醯基） 嘧啶-5-基}苯基)丙-2-烯酸 乙酯 以LCMS為基礎，取至下一 步驟，無需進一步純化。 MS(ES) : 460 (M+1)對 c22h19f2n3o4s (94%純，藉LCMS) 中間物139 5-溴-N-(3,5-二 氣本基)-4-(曱確 醯基)嘧啶-2-胺 中間物224: (2Ε)-3·{3-[4·(甲磺醯基)-2_{[3-(曱磺醯基）苯基]胺基} 嘧啶-5-基]苯基}丙.2·烯酸乙酯
將5-溴基-4-(曱磺醯基）-Ν-[3-(曱磺醯基）苯基]嘴啶-2-胺中間 物222 (3.69毫莫耳，1.5克）、{3-[(1Ε)-3-乙氧基-3-酮基丙-1-烯-1-基]笨基}二羥基硼烷(4.06毫莫耳，0.89克）、與CH2C12之雙（二 苯基膦基）二環戊二烯鐵]二氣鈀（II)複合物（〇,41毫莫耳，0.34 克）、2-二環己基膦基_2'，4’，6’-三異丙基-1，Γ-聯苯（L11毫莫耳， 0.53克）及碳酸鈉（4.43毫莫耳，0.47克）在乙腈/水（5:1)中之懸 浮液加熱至90°C，歷經30分鐘。以醋酸乙酯（50毫升）稀釋反 應混合物，並分離有機層，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及 濃縮。使粗製化合物藉矽膠管柱層析純化，使用EtO Ac/己 143639-1 -186· 201016676 烷作為溶離劑，產生標題化合物（1.02克）。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 224 (2E)-3-{3-[4-(甲磺醯基)-2-{[3-(甲磺醯基)苯基]胺基}嘧 啶_5-基]苯基}丙-2-烯酸乙酯 MS(ES) : 502 (M+1)對 C23H23N3〇6S2 ° 300 MHz, DMSO-d6 ： δ 1.25 (t，J = 7.08 Ηζ，3Η)， 3.21 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 4.19 (q,J = 7.05 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 16.02 Hz, 1H), 7.50-7.71 (m, 6H),7.85-7.92 (m, 2H), 8.50 (br s, 1H), 8.83 (s, 1H), 10.74 (br s，1H)。 中間物222 5-溴基-4-(甲磺醯 基)-N-[3-(曱磺醯 基)苯基]嘧啶-2-胺 中間物225 : 5-{2·[(3,5-二氟苯基）胺基]-4-(甲磺醯基）嘧啶-5-基} 竹匕咬-3-緩酸乙醋
將5-溴-N-(3,5-二氟苯基）-4-(甲磺醯基）嘧啶-2-胺中間物139 (1·38毫莫耳，〇.5克）、5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基） 吡啶-3-羧酸乙酯（1.65毫莫耳，0.46克）、與CH2C12之雙（二苯 基膦基）二環戊二烯鐵]二氣鈀⑼複合物（〇 14毫莫耳，0.112 〇 克）及碳酸鈉（1.37毫莫耳，0Λ46克）在乙腈/水（10毫升：3毫 升）中之懸浮液加熱至90°C，歷經30分鐘。在真空中濃縮反 應混合物，並使殘留物溶於醋酸乙酯（5〇毫升）中，以水與 鹽水洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。 使粗製化合物藉矽膠管柱層析純化，使用5〇%醋酸乙酯/己 院作為溶離劑’產生標題化合物（4〇〇毫克）。 143639，] -187- 201016676 化合物 結構 質譜舆iHNMR SM 中間物 225 YSt/- 5-{2-[(3,5-二氟苯基） 胺基]-4-(甲磺醯基)嘧 啶-5-基}吡啶-3-羧酸 乙酯 MS(ES) : 435 (M+1)對 Ci 9H16F2N4O4S。 400 MHz, DMSO-d6 ： 51.35 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 3.40 (s, 3H), 4.39 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 6.89-6.93 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 2.40, 10.00 Hz, 2H), 8.42 (t, J = 2.00 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H),9.13 (s, 1H)，10.81 (s，1H)。 中間物139 5-溴-N-(3,5-二氟笨基)· 4-(甲磺醯基)嘧 啶-2-胺 中間物226: 5-[4·(甲磺醢基)-2-{[3-(甲磺醯基）苯基]胺基}嚷唆.5_ 基:啶-3-羧酸乙酯
將5-漠基-4-(曱續醢基）-N-[3-(甲項酿基）苯基]嘯咬_2_胺中間 物224 (3.94毫莫耳，1.6克）、5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧蝴伍圜 -2-基Μ啶-3-羧酸乙醋（4.33毫莫耳，1.2克）、與(:¾¾之雙（二 本基膦基）二環戊二烯鐵]二氣纪（Π)複合物（0.44毫莫耳，〇 % 克）、2_二環己基膦基_2，，4，，6，_三異丙基_u，_聯苯（1 12毫莫耳， 〇·56克）及碳酸鈉（4·72毫莫耳，〇 5克）在乙腈/水（5:丨）中之懸 浮液加熱至9(TC，歷經30分鐘。以醋酸乙酯（5〇毫升）稀釋反 應混合物，並分離有機層，以硫酸鈉脫水乾燥，過波，及 濃縮。使粗製化合物藉矽膠管柱層析純化，使用Et^Ac/己 烷作為溶離劑，產生標題化合物（1〇5克）。 143639-1 201016676 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 226 5-[4-(甲 [基)p_ (甲績醯基)苯基]胺基 咬-5-基风啶-3-叛酸^ MS(ES) : 477(M+1)對 C2〇H2〇N406S2 〇 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 1.34 (t, J = 7.08 Hz, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 4.38 (q,J = 7.12 Hz, 2H), 7.60-7.62 (m, 1H), 7.65 (t, J = 7.84 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 2.12 Hz, 1H), 8.52 (brs, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.89 (d,J = 2.16 Hz, 1H), 9.12 (d,J = 2.00 Hz, 1H)，10.83 (br s，1H)。 中間物224 5-溴基-4-(曱磺 酿基)-N-[3-(曱 續醢基)苯基]0S 唆-2-胺
中間物227 : 5-溴基-2-氣基_4·[3-(三氟曱基）-1Η-ρ比唑_1·基]喊啶
於K：2C〇3(8.8毫莫耳，1.2克）在乙腈(25毫升）中之懸浮液内， 添加5-溴基-2,4-二氣嘧啶（8 8毫莫耳，2克），並使反應混合 物冷卻至-5到-l〇°C。使3_(三氟曱基）4H_p比唑（8 8毫莫耳，丄2 克）溶於25毫升乙腈中，且逐滴添加。於添加後，使反應混 合物慢慢溫熱至室溫，並攪拌5小時。使反應混合物經過矽 藻土床過濾’及在真空中移除乙腈。使粗製物質藉矽膠管 柱層析純化（60-120網目；產物係以2% Et〇Ac/己烷溶離），而 產生1.4克產物。 143639-1 •189· 201016676
化合物 結構 質譜舆iHNMR SM 中間物 227 N Y^Br /N、 MS(ES) : 327 (M)與 329 (M+2)對 C8H3BrClF3N4。 300 MHz, CDC13 : (5 6.81 (d, J = 2.73 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 1.98 Hz, 1H), 8.91 (s，1H)。 5-溴基-2,4-二氣 嘧啶與3-(三氟曱 基)-1H-p比0坐 中間物228: 5·漠4(3,5-二甲基笨基H-[3_(三氟曱基)·1Η_峨唑小 基]，啶-2-胺 於(¾ CO3 (2.4毫莫耳’ 780毫克）在DMF (4毫升）中之懸浮液 内，添加5-溴基-2-氣基-4-[3-(三氟甲基唑小基]嘧啶（中 間物227，1.2毫莫耳，400毫克）與3,5_二甲苯胺（14毫莫耳， Π7毫克）’並在密封管中加熱至1〇〇它，歷經3小時。然後， 將反應混合物以EtOAc稀釋，且通過矽藻土床。將有機層以 鹽水洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥。使其進一步濃縮 粗製物質藉矽膠管柱層析純化（6〇_12〇網目；產物係H EtOAc/己烷溶離），而產生33〇毫克5_溴|(35二甲基苯基）」 [3-(三氟甲基）-1H-p比唑-1-基]嘴咬_2_胺。 143639-1 -190- 201016676 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 228 γιχ 1 ,Ν. 5-溴-Ν-(3,5-二甲基 笨基)-4-[3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧 咬-2-胺 以LCMS為基礎，取至下一步驟， 無需進一步純化。 MS(ES) : 412 (M)與 414 (M+2) 對 C16H13BrF3N5 (80%純，藉LCMS)。 中間物227 5-)臭基-2-氣基 -4-[3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-1-基]定 關於5-溴-N-(芳基）-4-甲氧基嘧啶-2-胺合成之一般程序
方法A 於5-溴基-2-氯基-4-甲氧基嘧啶（1當量）與芳基胺（1.02當 量）在n-BuOH (12 v/w)中之經擾拌溶液内，慢慢添加二氧陸圜 -HC1 (1 v/w)。將反應混合物加熱至110°C，歷經3小時。然後， 使其冷卻至室溫，添加乙醚（150毫升），並過濾所形成之固 體，而產生產物。
方法B 於5-溴基-2-氯基-4-甲氧基嘧啶（1.3-1.5當量）與芳基胺（1當 量）在2,2,2-三氟乙醇（10 v/w)中之經攪拌溶液内，添加三氟醋 酸（2-4當量），並使溶液在75°C下回流2-12小時，且恒定攪 拌。將水添加至反應混合物中，並以EtOAc (2x50毫升）萃取。 將有機層以水、10% NaHC03溶液及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫 水乾燥，及在真空中濃縮，而產生產物。下表中之化合物 係使用如所指示之上述方法與所指定之起始物質製成。 143639-1 -191 - 201016676
化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 229b) ρ ^ N-(5-漠基-4-曱氧 基响淀-2-基)-1-[(4-曱基苯基） 磺醯基]-1Η-啕哚 '5-胺 MS(ES) : 473 (Μ)與 475 (M+2)對 C20H17BrN4O3S。 300 MHz, DMSO-d6 ： 5 2.29 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 6.78 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.04 Hz, 2H), 7.58 (d, 1H),7.71 (d,J = 3.54 Hz, 1H), 7.81-7.84 (m, 3H), 7.99 (s, 1H), 8.33 (d, J = 1.11 Hz, 1H)，9.77 (s, 1H)。 5-胺基-1-(4-曱笨 磺醯丨哚鹽 酸鹽 中間物 230a) 終 5-溴-N-(2,3-二氮 -1H-莽-5-基)-4-曱 氧基嘧啶-2-胺 MS(ES) : 320 (M)與 322 (M+2)對 C14H14BrN30 400 MHz, DMSO-d6 : (51.98-2.02 (m, 2H), 2.78-2.85 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 7.13 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 1.72, 8.12 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H)，8.35 (s，1H)，9.74 (s，1H)。 5-胺基氣印 中間物 231b) 。料, '〇 0、 N-(l，3-苯并二氧 伍圜烯-5-基)-5-溴 基-4-甲氧基嘧啶 -2-胺 MS(ES) : 324 (M)與 326 (M+2)對 〇! 2H] 〇BrN303 300 MHz, DMSO-d6 ： 5 3.95 (s, 3H), 5.95 (s, 2H), 6.85 (d, J = 2.73 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.85 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 1.92 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 9.60 (s, 1H)。 3,4-亞曱二氧基 苯胺 中間物 232b) /〇 °、 5->臭基-4-曱氧基 -N-[3-曱氧基 -5-(甲磺醯基)苯 基]嘧啶-2-胺 以LCMS為基礎，取至下一步驟，無 需進一步純化。 MS(ES) : 388 (M)與 390 (M+2)對 CnHi4BrN3〇4S。 3-甲氧基-5-(曱ί黃 醯基)苯胺 a)方法A，b)方法B 關於5-溴基-2-[芳胺基]嘧啶-4-醇合成之一般程序
/0 OH
方法C 將4-曱氧基嘧啶衍生物（1當量）與硫代曱醇鈉水溶液（21% w/v，4當量）及DMF (8毫升/克SM)之混合物加熱至6(TC，歷 143639-1 •192- 201016676 經2小時；冷卻至室溫，倒入水（150毫升）中，並以1.5N HCl 溶液酸化。過濾已沉澱之固體，而產生產物。
方法D 將4-曱氧基嘧啶衍生物（1克）在n-BuOH (7毫升/克SM)與二 氧陸圜中之4M HC1 (4毫升/克SM)中之溶液，於密封管中加 熱至110°C，並攪拌18-36小時。使反應混合物冷卻至室溫， 且使BuOH在真空下濃縮。於所得之殘留物中，添加水（50 毫升），並使用10% NaHC03溶液中和。過濾所形成之固體， 及藉管柱層析進一步純化，使用醋酸乙酯/己烷作為溶離 劑，而產生產物。 下表中之化合物係使用如所指示之上述方法與所指定之 起始物質製成。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 233d) P 5-溴基-2-({l-[(4-甲 基苯基)磺醯基]-1H-啕哚-5-基}胺 基)嘧啶-4-醇 以LCMS為基礎，取至下一步驟， 無需進一步純化。 MS(ES) : 459 (M)與 461 (M+2)對 C19H15BrN4〇3S (65% 純，藉LCMS)。 中間物229 N-(5-溴基-4-甲 氧基嘧啶-2-基)-H(4-甲基 苯基)續醯基]-1H-吲哚-5-胺 中間物 234c) (9"象 V_J OH 5-溴基-2-(2,3-二氫 -1H-印-5-基月安基） 。密11定-4-醇 MS(ES) : 306 (M)與 308 (M+2)對 C] 3Η·ι 2BrN3〇。 400 MHz, DMSO-d6 ： (51.97-2.04 (m, 2H), 2.78-2.85 (m, 4H), 7.15 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 1.40, 8.08 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.87 (s，1H), 11.21 (brs, 1H)。 中間物230 5-溴-N-(2,3-二 氫-1H-茚-5-基)-4-甲氡基嘧 咬-2-胺 143639-1 193- 201016676
中間物 235c) V_〇 OH 2-(1,3-苯并二氧伍 圜烯-5-基胺基)-5-溴基嘧啶-4-醇 以LCMS為基礎，取至下一步驟， 無需進一步純化。MS(ES) : 311 (M+1)對 Cl^BrN^ 中間物231 N-(l，3-苯并二 氧伍圜烯-5-基)-5-漠基-4-曱 氧基嘧啶-2-胺 中間物 236d) /〇 〇 5-溴基-2-{[3-曱氧 基-5-(甲磺醯基)苯 基]胺基}嘧啶-4-醇 以LCMS為基礎，取至下一步驟， 無需進一步純化。MS(ES): 374 (M) 與 376 (M+2)對 C12H12BrN304S。 中間物232 (5-溴基-4-曱氧 基-N-[3-曱氧基 -5-(曱磺醯基） 苯基]嘧啶-2-胺 e)方法C，幻方法D 關於5-溴基-4-氣-N-(芳基）嘧啶-2-胺合成之一般程序 ⑩
OH CI 將5-溴基-2-[芳胺基]嘧啶-4-醇衍生物在P0C13中之溶液 (3-10毫升/克SM)加熱至回流，歷經1小時。使其冷卻至室溫， 並於真空中移除P0C13。於所得之殘留物中，添加碎冰，且 攪拌，及使用10%碳酸氫鈉溶液調整pH值7-8。過濾所獲得 之固體，並以經冷卻水洗滌，產生標題化合物。下表中之 化合物係使用上述方法與所指定之起始物質製成。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 237 P N-(5-溴基-4-氣基嘧 啶-2-基)-1-[(4-曱基 苯基)磺醯基]-m-叫哚-5-胺 MS(ES) : 477 (Μ)與 479 (M+2)對 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 2.31 (s, 3H), 6.82 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 2.00, 9.00 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3.64 Hz, 1H), 7.86 (m, 3H), 7.92 (d, J = 1.88 Hz, 1H), 8.65 (s，1H)，10.24 (s，1H)。 中間物233 5-溴基-2-({l-[(4-曱基苯基） 磺醯基]-1Η-呻哚-5-基}胺 基)嘧啶-4-醇 143639-1 -194- 201016676 中間物 238 5-溴基-4-氯-N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)嘧 咬-2-胺 MS(ES) : 324 (M)與 326 (M+2)對 C]3H"BrClN3。 300 MHz, DMSO-d6 ： 5 1.96-2.04 (m, 2H), 2.76-2.84 (m, 4H), 7.13 (d, J = 8.13 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 1.44, 6.54 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 10.06 (s，1H)。 中間物234 5->臭基-2-(2,3-二氫-1H-茚 _5_基胺基)嘧 啶-4-醇 中間物 MS(ES) : 329 (M+l)與 330 (M+2)對 中間物235 239 〇V ΝΥ^βγ C"H7BrClN302 2-(1，3-苯并二 Cl 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 5.98 (s, 2H), 氧伍圜烯-5- N-(l，3-苯并二氧伍 6.87 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 基胺基漠 圜烯-5-基)-5-漠基 -4-氯基嘧啶-2-胺 2.12, 8.44 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.04 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 10.06 (s, 1H)。 基嘧啶-4-醇 中間物 以LCMS為基礎，取至下一步驟，無 中間物236 240e) 。7 ιχ 需進一步純化。 5->臭基-2- /0 CI MS(ES) : 394 (M+2)對 {[3-甲氧基 5-溴基-4-氣-Ν-[3-甲氧基-5-(曱磺醯 基)苯基]嘧啶-2-胺 CuHnBrClNgC^S。 -5-(曱磺醯基） 苯基]胺基}嘧 °定-4-醇 }亦添加N，N-二乙基苯胺(0.5當量） 關於5·溴-N-(芳基）-4-[3-(三氟甲基）-1Η·ρ比唑-1-基]嘧啶-2-胺與5-溴-Ν-(芳基）·4-[5-甲基-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-2-胺合 成之一般程序
使NaH (1.2當量）溶於1毫升ΝΜΡ中，並在0°C下攪拌約5分 鐘。然後於〇°C下，逐滴添加NMP中之3-(三氟甲基）-1Η-吡唑 或5-曱基-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑（1.1當量），歷經10分鐘，並於 N2下持續攪拌20分鐘。接著，逐滴添加NMP中之5-溴基-4-氯-N-(芳基）嘧啶-2-胺衍生物（1當量），並將反應物在室溫下 攪拌過夜。於反應完成後，添加水，且過濾所獲得之固體， 143639-1 -195- 201016676 乾燥，及藉矽膠管柱層析純化，使用醋酸乙酯/己烷作為溶 離劑，而產生所要之產物。下表_之化合物係使用上述方 法與所指定之起始物質製成。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 241 A N-{5-溴基-4-[5-曱基 -3-(三氟曱基)-1H-吡 0圭-1-基]0^咬-2-基}-1-[(4-甲基苯基)磺醯 基]-1H-啕哚-5-胺 MS(ES) : 591 (Μ)與 593 (M+2) 對 C24H18BrF3N602S。 400 MHz, DMSO-d6 ： <52.31 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 6.81 (d, J = 3.64 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.20 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 2.12, 8.96 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3.64 Hz, 1H), 7.84-7.89 (m, 4H), 8.89 (s, 1H), 10.30 (s，1H)。 中間物237 N-(5-漠基-4-氣 基鳴咬-2-基)-l-[(4-甲基苯基） 磺醯基]-1H-啕 哚-5-胺 中間物 242f) 5-溴-N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-4-[3-(三氟 曱基)-1Η-吡唑-1-基] 嘧啶-2-胺 MS(ES) : 424 (M)與 426 (M+2) 對 C17H13BrF3N5 300 MHz, DMSO-d6 ： <51.97-2.02 (m, 2H), 2.77-2.85 (m, 4H), 7.11 (d,J = 2.55Hz, lH),7.15(d,J = 8.07 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.77 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.83 (s, 1H)，10.11 (s，1H)。 中間物238 5-溴基-4-氣 -N-(2,3-二氫 -1H-雖-5-基)嘧 定-2-胺 中間物 243f) 5-溴-N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-4-[5-甲基 -3-(三氟甲基)-1Η-吡 唑-1-基]嘧啶-2-胺 MS(ES) : 438 (M)與 440 (M+2) 對 C18H15BrF3N5。 400 MHz, DMSO-d6 ： <51.97-2.04 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.79-2.85 (m, 4H), 6.84 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.08 Hz, 1H),7.52 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 10.15 (s, 1H)。 中間物238 5->臭基-4-氯 -N-(2,3-二氫 -1H-辟-5-基)嘧 σ定-2-胺 中間物 244 X fXf N-(l，3-苯并二氧伍園 稀-5-基)-5->臭基-4-[3-(三氟甲基)-1Η-吡 唑-1-基]嘧啶-2-胺 MS(ES) : 429 (M+l)對 BrF3 N5 〇2 400 MHz, DMSO-d6 ： ¢5 5.99 (s, 2H), 6.88 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 2.04, 8.42 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.64 Hz, 1H), 7.37 (d, J =1.96 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 10.12 (s, 1H)。 中間物239 N-(l,3-苯并二 氧伍圜烯-5-基)-5-溴基-4-氣 基嘧啶-2-胺 143639-1 -196- 201016676 中間物 245 N-(l,3-苯并二氧伍園 烯-5-基)-5-、;臭基-4-[5-甲基-3-(三氟甲基)-111-峨°坐-1-基]嘴咬 -2-胺 MS(ES) : 443 (M+1)對 C16HnBrF3N502 300 MHz, DMSO-d6 ： δ 2.36 (s, 3Η), 5.97 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.01 (t, J =1.98 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 10.10 (s，1H)。 中間物239 N-(l，3-苯并二 氧伍園烯-5-基)-5->臭基-4-氣 基嘧啶-2-胺 中間物 MS(ES): 507 (M+1)與 508 (M+2) 中間物240 246g) 對 C17H15BrF3N503S。 5-溴基-4-氣 /〇 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 2.42 (s, -N-[3-甲氧基 3H), 3.19 (s，3H)，3.82 (s，3H)， -5-(曱磺醢基） F F 6.86 (s, 1H), 7.10(t,J = 1.72 Hz, 苯基]喷咬- 5-溴-N-[3-曱氧基 -5-(甲磺醯基)苯基]-4-[5-甲基-3-(三氟曱 基)-1Η-ρ比咬-1-基]喊 啶-2-胺 1H), 7.62 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 10.60 (s，1H)。 2-胺 f)使用DMSO作為溶劑’ 12小時’ g)使用THF作為溶劑’回流，7小時 中間物247 : 5-溴-N-[3-甲氧基-5-(甲磺醯基）苯基]_4-(甲硫基)喊 啶-2·胺
在已懸浮於n-BuOH (30 v/w)中之6克5-溴基-2-氣基-4-(曱硫 基）喷咬（1.5當量）内，添加3_甲氧基_5_(曱磺醯基）苯胺（1當 量），接著為二氧陸圜中之HC1(25毫升），並在l〇(TC下回流3 小時。使反應物冷卻至室溫，以乙醚稀釋，且將固體過濾， 及乾燥，以獲得。 143639-1 197- 201016676 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 247 /0 /S 5-漠-Ν-[3-甲氧基-5-(曱磺醯基)苯基]-4-(甲硫基)嘧啶-2-胺 MS(ES) : 404 (Μ)與 406 (M+2)對 Ci3Hi4BrN303S2 ° 300 MHz, DMSO-d6 ： δ 2.59 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 7.04 (t, J = 2.07 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.37 (s, 1H)，10.13 (s，1H)。 3-曱氧基-5-(曱磺醯基)苯胺 與5-溴基-2-氣 基-4-(曱硫基） 嘴α定 中間物248 : 5•溴_N-[3-甲氧基·5-(甲磺醯基）苯基]-4-(曱磺醯基） 嘧啶-2-胺（PE-048-017-II)
使5-溴-N-[3-曱氧基-5-(曱磺醯基）苯基]-4-(曱硫基）嘧啶-2-胺 (中間物247，1當量）在丙酮中之懸浮液冷卻至0°C，並分次 添加3-氣基過氧苯曱酸(77%，2當量）。在反應完成後，於. 真空中移除丙酮，且使殘留物溶於EtOAc中，以10% NaHC03 水溶液（50毫升）與水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃 縮，而得標題化合物。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 248 J 0人 5-溴-Ν-[3-甲氧基 -5-(甲磺醯基)苯 基]-4-(甲磺醯基） 嘧啶-2-胺 以LCMS為基礎，取至下一步驟，無 需進一步純化 MS(ES) : 436 (M)與 438 (M+2)對 C】3H! 4BrN3 05 S2 (72%純，藉LCMS) 中間物247 5-溴-N-[3-曱氧 基-5-(甲磺醯 基)苯基H-(曱 硫基)嘧啶-2-胺 中間物249 : (2E)-3-{3-[2-{[3-甲氧基-5-(甲磺醯基）苯基]胺基}-4_ (甲磺醯基）嘧啶-5-基]苯基}丙-2-烯酸乙酯 143639-1 -198 - 201016676
將5-溴-N-[3-甲氧基_5-(甲磺醯基）苯基]_4_(甲績醯基）嘧啶_2_ 胺中間物248 (1當量）、{3_[(1E)_3_乙氧基各酮基丙小烯小基] 苯基}二羥基硼烷（1.5當量）、與CHsCI2之雙（二苯基膦基）二環 戊二稀鐵]一氣把（II)複合物（10莫耳％)及碳酸鈉（15當量）在 乙腈/水（10毫升：5毫升）中之懸浮液加熱至9〇r，歷經3〇 为鐘。在真工中；辰反應混合物，並使殘留物溶於醋酸乙 醋（50毫升）中’以水與鹽水洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水 乾燥，過濾，及濃縮。使粗製化合物藉矽膠管柱層析純化， 使用50%醋酸乙酯/己烷作為溶離劑，而產生中間物2奶。 MS(ES) : 532 (M+1)對 C2 4 H2 5 N3 07 S2。 中間物250 : 5-溴-N-[3-甲氧基-5-(甲磺酿基）苯基]三氟甲 基）-1Η_被唑·1·基]嘧啶-2-胺 中間物251 : 5-溴-Ν-[3-甲氧基-5-(甲磺醯基）苯基甲基·3· (三氟甲基）-1Η-竹b唑-1-基]嘧啶·2-胺
使NaH(在礦油中之60%分散液，2當量）溶於！毫升DMF中， 並在（TC下攪拌約5分鐘。然後，於〇它下，逐滴添MNMp(2 毫升）中之3-(三氟甲基HH-峨峻或5-甲基！(三氟曱基）_11{_吡 唑（2當量），歷經約1〇分鐘，且於N2下持續攪拌約2〇分鐘。 143639-1 •199- 201016676 接著，逐滴添加DMF中之5-溴-N-[3-曱氧基-5-(曱磺醯基）苯 基]_4-(曱磺醯基）嘧啶-2-胺（中間物248，1當量），並將反應物 在室溫下攪拌過夜。添加水，且濾出所獲得之固體，乾燥， 及藉矽膠管柱層析純化，使用醋酸乙酯/己烷作為溶離劑， 而產生產物。下表中之化合物係按照此程序，並使用所指 定之起始物質製成。 化合物 結構 質譜與1HNMR SM 中間物 以LCMS為基礎，取至下一步 中間物248 250 0 %; 5-溴-Ν-[3-曱氧基 -5-(甲磺醯基)笨 基]-4-[3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-2-胺 驟，無需進一步純化。 MS(ES) : 492 (M)與 494 (M+2) 對 C16H13BrF3N503S (65%純，藉LCMS) 5-溴-N-[3-曱氧基 -5-(曱磺醯基)苯 基]-4-(曱磺醯基)嘧 。定-2-胺 中間物 ο*·δν^νΝ>ΥΝί5?ι 以LCMS為基礎，取至下一步 中間物248 251 ，飞 5-溴-Ν-[3-甲氧基 -5-(曱磺醯基)笨 基]-4-[5-甲基 -3-(三氟甲基)-111-<»比嗤-1-基]嘴 咬-2-胺 驟，無需進一步純化。 MS(ES) : 506 (M)與 508 (M+2) 對 C17H15BrF3N503S。 5-溴-N-[3-曱氧基 -5-(甲磺醯基)苯 基]-4-(曱磺醯基)嘧 咬-2-胺 中間物252: 5-溴-N-(3,5-二甲氧基苯基)-4-[5-甲基-3-(三氟甲基）-1H-峨唑-1·基]嘧啶-2-胺
143639-1 •200· 201016676 於0°C下’將3-甲基-5-三氟甲基吡唑（2 87毫莫耳，43ι毫克） 在NMP(4毫升）中之溶液慢慢添加至氫化鈉（313毫莫耳，乃 毫克）在NMP (1毫升）中之懸浮液内。將反應混合物在下 攪拌10分鐘。於0°C下，將5-溴基-4-氯-N-(3,5-二曱氧基苯基） 峨啶-2-胺（中間物213，2.61毫莫耳，900毫克）在>^>(4毫升） 中之溶液慢慢添加至反應混合物中’並在室溫下攪拌過夜。 然後’於0-5 C下’以冰冷水使反應混合物淬滅，且以UN HC1 溶液調整pH至2。接著’將其以醋酸乙酯萃取，並以水洗 籲 膝有機層，以Na〗S〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮。使粗製 物質藉管柱層析純化，使用10-15%醋酸乙酯/己烷，而產生 9〇〇毫克標題化合物。 化合物 結構 質譜與1HNMR SM 中間物 252 V OMe ^TF 5-溴-N-(3,5-二甲氧 基苯基)~4-[5-甲基 -3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶 -2-胺 MS(ES) : 458 (Μ)與 460 (M+2)對 Ci7Hi5BrF3N502。 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 2.39(s, 3H), 3.70 (s, 6H), 6.21 (t, J = 2.20 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.94 (d, J = 2.16 Hz, 2H), 8.93 (s，1H)。 中間物213 5-漠基·4-氣 -Ν-(3,5-二甲 氧基苯基)嘧 啶-2-胺 中間物253 : 1-{3·[(5·溴基-4-羥基嘧啶_2·基)胺基]苯基}乙酮 中間物254 : 5·溴基-2-[(3-曱基苯基）胺基]嘧啶-4-醇
於5-溴基-2-氯基-4-甲氧基嘧啶（1當量）與芳基胺（1.〇2當 量）在n-BuOH (12 v/w，以前者為基礎）中之經攪拌溶液内，添 143639-] -201 · 201016676 加二氧陸圜-4M HCl (4 v/w，以前者為基礎），並在密封管中 加熱至110°C，歷經18-36小時。使反應混合物冷卻至室溫， 且使BuOH在真空下濃縮。於所得之殘留物中，添加水（50 毫升）與10% NaHC03溶液。過濾所形成之固體，及藉管柱層 析進一步純化，而產生產物。下表中之化合物係使用此方 法與所指定之起始物質製成。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 253 入 °Η 卜{3_[(5->臭基-4_ 羥基嘧啶-2-基)胺 基]苯基}乙酮 MS(ES) : 308 (Μ)與 310 (M+2)對 Ci2Hi〇BrN302 ° 藉LCMS，純度97% 1-(3-胺基苯 基)乙酮 中間物 254 1 ΟΗ 5-溴基-2-[(3-甲基 苯基)胺基]嘧啶 -4-醇 MS(ES) : 280 (M)與 282 (M+2)對 1 H10BrN3〇 ° 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 2.29 (s, 3H), 6.89 (d, J = 7.52 Hz, 1H), 7.19-7.20 (m, 1H), 7.35 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.82 (s, 1H)。 3-曱基苯胺 中間物255 : 1-{3-[(5-漠基-4-氣基嘧啶·2·基）胺基]苯基}乙酮 中間物256 : 5-溴基-4-氣-Ν·(3-甲基苯基）嘧啶-2-胺
OH CI 將5-溴基-2-[芳胺基]嘧啶-4-醇（1當量）在POC13(3-10 v/w)中 之溶液加熱至回流，歷經1小時。使其冷卻至室溫，並於真 空中移除P0C13。於所得之殘留物中，添加碎冰，且攪拌， 及使用10%碳酸氫鈉溶液調整pH值至7-8。過濾所獲得之固 體，並以經冷卻水洗滌，產生標題化合物。下表中之化合 物係使用此方法與所指定之起始物質製成。 143639-1 -202- 201016676 化合物 結構 質譜與1HNMR SM 中間物 255a) Α α 1-{3-[(5-溴基 -4-氣基ϋ密咬-2-基)胺基]苯基} 乙酮 MS(ES) : 326 (Μ)與 328 (M+2)對 C12H9BrClN30。 400 MHz, DMSO-d6 ： 52.56(s, 3H), 7.47 (t, J = 7.88 Hz, 1H), 7.62-7.62 (m, 1H), 7.89-7.90 (m, 1H), 8.26 (t, J = 1.88 Hz, 1H)，8.72 (s，1H), 10.39 (s，1H)。 中間物253 l-{3-[(5-溴基 -4-經基嘴α定-2-基)胺基]苯基} 乙酮 中間物 256 5-溴基-4-氣 -Ν-(3-甲基苯 基)嘧啶-2-胺 MS(ES) : 298 (M)與 300 (M+2)對 CnH^BrCl%。 300 MHz, DMSO-d6 ： (5 2.27 (s, 3H), 6.83 (d, J = 7.47 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 4.71 Hz, 1H), 7.48 (s，1H), 8.65 (s, 1H), 10.11 (s, 1H)。 中間物254 5-溴基-2-[(3-甲 基苯基)胺基]嘧 啶-4-醇 >亦添加N，N-二乙基苯胺(0.2當量）與MeCN (10 v/w) 關於5-溴-N-(芳基）-4-[3-(三氟曱基）-1Η-ρ比唑·1-基]嘧啶-2-胺與5-溴-Ν_(芳基）-4-[5·甲基-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-2-胺合 成之一般方法
使NaH (1.2當量）溶於1毫升ΝΜΡ中，並在0°C下攪拌約5分 鐘。然後，在〇°C下逐滴添加NMP中之3-(三氟曱基）-1Η-吡唑 /5-甲基-3-(三氟甲基）-1H-吡唑（1.1當量），歷經約10分鐘，且 於N2下持續攪拌約20分鐘。接著，逐滴添加NMP中之5-溴 基-4-氯-N-(芳基）嘧啶-2-胺（1當量），並將反應物在室溫下攪 拌過夜。添加水，且過濾所獲得之固體，乾燥，及藉矽膠 管柱層析純化，使用醋酸乙醋/己烧作為溶離劑，而產生所 要之產物。下表中之化合物係使用此方法與所指定之起始 物質製成。 143639-1 -203- 201016676 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 257 工。~ 1-[3-({5-溴基-4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧 淀-2-基}胺基)苯 基]乙酮 MS(ES) : 426 (Μ)與 428 (M+2)對 C^HnB^NsO。 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 2.56 (s, 3Η), 7.47 (t, J = 7.88 Hz, 1H), 7.62-7.65 (m, 1H), 7.89-7.92 (m, 1H)，8.26 (t，J = 1.88 Hz, 1H), 8.72 (s，1H)，10.39 (s, 1H)。 中間物255 (l-{3-[(5-溴基-4-氣基嘧啶-2-基） 胺基]苯基}乙酮） 中間物 258 工。A: 1_ [3-( {5->臭基-4-[5-曱基-3-(三氟 曱基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-2-基}胺 基)苯基]乙酮 MS(ES) : 440 (M)與 442 (M+2)對 C17H13BrF3N50。 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 2.41 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 6.85 (s, 1H), 7.48 (t, J = 9.20 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.00 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.20 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 10.45 (s, 1H)。 中間物255 (1-{3-[(5-溴基-4-氣基嘧啶-2-基） 胺基]苯基丨乙酮） 中間物 259b) A 5-溴-N-(3-曱基苯 基)-4-[3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-2-胺 MS(ES) : 398 (M)與 400 (M+2)對 C15HuBrF3N5。 300 MHz, DMSO-d6 ： d 2.28 (s, 3H), 6.84 (d, J = 7.59 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.43 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.89 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.34 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.61 (d, J = 0.96 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 1.41 Hz, 1H), 10.15 (s，1H)。 中間物256 5-溴基-4-氣 -N-(3-甲基苯基） 嘧啶-2-胺 中間物 260 Λ: 5-溴-Ν-(3-曱基苯 基)-4-[5-甲基-3-(三氟曱基)-1Η-ρ比°坐-1-基]。密咬 -2-胺 MS(ES) : 412 (M)與 414 (M+2)對 C16H13BrF3N5 400MHz，DMSO-d6 : 0 2.27(s， 3H), 2.39 (s, 3H), 6.85 (d, J = 9.96 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.80 Hz, 2H), 8.90 (d, J =1.08 Hz，1H), 10.19 (s, 1H)。 中間物256 5-溴基-4-氣 -N-(3-曱基苯基） 嘧啶-2-胺 b}使用DMF作為溶劑，12小時 中間物261 : 5-溴基-2-氣基-4-[5-曱基-3-(三氟曱基）-1Η-吡唑小 基]嘴啶 143639-1 204- 201016676
於5-溴基-2,4-一氣嘧啶(44毫莫耳，1〇克）在乙腈（1〇〇毫升） 中之懸浮液内，添加K2C〇3(44毫莫耳，w克），並使反應混 合物冷卻至-5到-10°C。使5-甲基冬(三氟曱基）_出_吡唑（44毫 莫耳，6.6克）溶於100毫升乙腈中，且逐滴添加。於添加後， 使反應混合物慢慢溫熱至室溫，並攪拌過夜。使反應混合 物經過矽藻土床過濾，及在真空中移除乙腈。使粗製物質 藉矽膠管柱層析純化（60-120網目；產物係以1% Et〇Ac/己烷 溶離），而產生5克產物。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 261 Ν-Λβγ A 5-溴基-2-氣基冬[5-甲基 -3-(三氟曱基)-1Η-吡唑 -1-基]0^咬 MS(ES) : 341 (Μ)與 343 (Μ+2)對 C9H5BrClF3N4。 300MHz,CDC13 ： δ 2.52 (s, 3Η), 6.53 (s, 1Η)，8.94 (s，1Η)。 5-漠基-2,4-·— 氣嘧啶與5-甲 基-3-(三氟甲 基)-1Η-毗唑 關於5·溴(芳基）_4-[3-(三氟甲基）-1Η·峨唑-1-基]嘧啶-2-胺與5· 溴-Ν·(芳基）_4·[5·曱基-3·(三氟甲基）-1Η-吡唑-1·基]嘧啶·2·胺合 成之一般方法 143639-1 -205- 201016676
於碳酸鉋（2當量）在無水Dmf (冬 (4毫升）中之懸浮液内，添 加3-胺基苯甲醯胺（115當量） 田置）興5-溴基·2_氣基_4·[3_(三氟曱 基ΗΗ-口比吐-1-基]嘧啶（中間物 J^27 ’ 1當量）或5-演基-2-氣基
-4-[5-甲基各(三氟f基基]μ (中間物26i，i當 量)。將反應容器密封，並加熱至刚。c，歷經5小時。將反 應混合物以EtO Ac稀釋’且經過矽議土床過濾。將濾液以水 與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥’及濃縮。使粗製物質藉 矽膠管柱層析純化（60-120網目）。使管柱以3%曱醇/氣仿溶 離’而產生所要之產物。下表中之化合物係使用此方法與 所指定之起始物質製成。 化合物 結構 質譜舆1HNMR SM 中間物 262 νΛ〇 3-((5-溴基-4-[3-(三氟 曱基)-1Η-吡唑-1-基] 嘧啶-2-基}胺基)苯曱 醯胺 MS(ES) : 427 (Μ)與 429 (M+2)對 C15H10BrF3N6O。 300 MHz, DMSO-d6 ： 57.13 (d,J = 2.73 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.83 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 9.90 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 10.35 (s, 1H)。 中間物227 5-溴基-2-氣基 -4-[3-(三氟曱 基)-1H-p比嗤-1-基]啼。定 中間物 263 Λ九 3-({5-溴基-4-[5-曱基 -3-(三氟甲基)-1Η-吡 唑-1-基]嘧啶-2-基}胺 基)苯甲醯胺 MS(ES” 441 (M)與 443 (M+2)對 Ci6Hi2BrF3N60。 300 MHz, DMSO-d6 ： <5 2.48 (s, 3H), 6.63 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.68 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.86 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.13 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.92 (s, 1H)，10.34 (s，1H)。 中間物261 5-溴基-2-氣基 -4-[5-曱基 -3-(三氟甲 基)-1Η-ρ 比0坐-1-基]0S啶 143639»! -206* 201016676 中間物264 : 3-{[5-溴基-4-(甲硫基)嘧啶-2-基]胺基}苯甲腈
CI
Br
Br
在已懸浮於n-BuOH (20 v/w)中之6克5-溴基-2-氯基-4-(曱硫 基）嘧啶（1.7當量）内，添加3-胺基苯甲腈（1當量），接著為二 氧陸圜中之4M HC1 (0.25當量），並在100°C下回流過夜。使反 應物冷卻至室溫，以乙醚稀釋，且將固體過濾，及乾燥， ® 獲得中間物264。
中間物265 : 3-{[5-溴基-4-(甲磺醯基）嘧啶-2-基]胺基}苯甲腈
化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 以LCMS為基礎，取至下一步驟。 3-胺基苯曱腈 264 MS(ES) : 321 (M)與 323 (M+2)對 與(5-漢基-2- C,2H9BrN4S 氣基-4-(甲硫 3-{[5-漠基-4-(曱硫 基)嘧啶-2-基]胺基} 苯甲腈 (94% 純，藉LCMS) 基)嘧啶 使3-{[5-溴基-4-(甲硫基)嘧啶-2-基]胺基}苯甲腈（中間物264， 1當量）在二氣曱烷（50 v/w)中之懸浮液冷卻至0°C，並分次添 加3-氯基過氧苯曱酸(77%，4.5當量），且攪拌4小時。將其 進一步以二氨曱烷稀釋，並以10% NaHC03水溶液與水洗滌， 以Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得中間物265。 143639-1 -207- 201016676 化合物 結構 質譜與1HNMR SM 中間物 265 3-{[5-溴基-4-(曱 續醯基)啼"定-2-基]胺基}苯曱腈 MS(ES) : 353 (Μ)與 355 (M+2)對 C12H9BrN402S。 300 MHz, DMSO-d6 ： δ 3.47 (s, 3H), 7.47-7.57 (m, 2H), 7.90 (d, J = 8.13 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 10.69 (s, 1H)。 中間物264 3-{[5-漠基~4-(甲硫基)嘲啶 -2-基]胺基}苯 甲腈 中間物266: 3-({5-演基·4-[3-(三氟曱基）-1Η-ι此唑小基]嘴啶-2-基} 胺基）苯甲腈 中間物267 : 3_({5·溴基·4-[5·甲基-3-(三氟甲基)-1Η_吡唑-1·基]喊 咬-2-基}胺基）苯甲腈
使NaH (在礦油中之6〇%分散液，2當量）溶於1毫升dmf
中，並在0 C下攪拌約5分鐘。然後，於〇。(3下，逐滴添加DMF (2毫升）中之3-(二氟甲基）_出_吡唑/5_甲基_3 (三氟甲基）·ΐΗ_吡 唑（2當量），歷經約10分鐘，且於Ν2下持續攪拌約2〇分鐘。 接著，逐滴添加DMF中之3_{[5_溴基斗（曱磺醯基）嘧啶冬基]© 胺基}苯曱腈（中間物265，丄當量），並將反應物在室溫下攪 拌2.5小時。於反應完成後，添加水，且濾出所獲得之固體， 乾燥’及藉矽膠管柱層析純化’使用醋酸乙酯/己烷作為溶 離劑’產生標題化合物。下表中之化合物係使用此方法與 所指定之起始物質製成。 143639-1 -208- 201016676 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 266 A; 3-({5->臭基-4_ [3-(三氟曱基)-坐小基]哺 啶-2-基}胺基)苯 甲腈 MS(ES) : 409 (Μ)與 411 (M+2)對 C15H8BrF3N6 (83%純，藉LCMS)。 300 MHz, DMSO-d6 ： 57.15 (d,J = 2.64 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.65 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.95 Hz, 1H), 7.93 (br s, 1H), 8.20 (br s, 1H), 8.65 (br s, 1H), 8.96 (br s，1H)，10.58 (br s, 1H)。 中間物265 3-{[5-溴基 -4-(甲磺醯基） 嘧咬-2-基]胺 基}苯甲腈 中間物 267 3-({5-溴基-4-[5-甲基-3-(三氟 甲基比吐-1-基]嘧啶-2-基}胺 基)苯曱腈 MS(ES) : 423 (M)與 425 (M+2)對 ci6Hi〇BrF3N6。 300 MHz, DMSO-d6 ： 5 2.39 (s, 3H), 6.86 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.01 Hz, 1H), 7.89-7.92 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 10.60 (s, 1H) 〇 中間物265 3-U5-溴基 -4_(曱磺醯基） 嘧啶-2-基]胺 基}苯曱腈 中間物268: (2Ε)·3-(3_{2-氣基-4-[3-(三氟甲基)-1Η-峨唑-1·基]嘴啶 •5-基}苯基）丙-2-烯酸 中間物269 : (2Ε)·3·(3·{2-氯基-4-[5_曱基·3·(三氟甲基）-1Η-ρ比唑-1-基]嘧啶-5-基}苯基）丙·2·烯酸
❹ 使5-漠基-2-氯基冬[3-(三氟曱基）-1Η-吡唑-1-基]嘧啶（中間 物227 ’ 1當量）或5-溴基-2-氯基-4-[5-甲基-3-(三氟曱基）-1Η-吡 嗅-1-基]嘴啶（中間物261，1當量）、3_(反式_2_羧基乙烯基） 苯基二經基硼烷（U-i.2當量）、[υ，-雙（二苯基膦基）二環戊二 婦鐵]二氯鈀（Π) (10莫耳％)及碳酸鈉（2當量）在乙腈/水（4:1) 中之懸浮液脫氣’並在惰性大氣下加熱至9〇c»c，歷經15_3〇 143639-1 -209- 201016676 分鐘。於真空中移除溶劑，且使粗製混合物溶於CHC13中， 以水、鹽水洗滌，以Na2 S04脫水乾燥，過濾，及濃縮。使 粗製物質藉矽膠管柱層析純化，使用3-5% MeOH/CHCl3作為 溶離劑，獲得產物。下表中之化合物係使用此方法與所指 定之起始物質製成。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 268 (2E)-3-(3-{2-氣基-4-[3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}笨基)丙-2-烯酸 以LCMS為基礎，取至下一 步驟。 MS(ES) : 395 (M+1)對 C17H10ClF3N4O2。 中間物227 5-;臭基-2-氣基 -4-[3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-1-基]咬 中間物 269 XF (2E)-3-(3-{2-氣基-4-[5-曱基-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}苯 基)丙-2-稀酸 以LCMS為基礎，取至下一 步驟。 MS(ES) : 409(M+1)對 C18H12C1F3N402 (75%純，藉LCMS) 中間物261 5-漠基-2-氣基 -4-[5-曱基-3-(三 氟曱基)-1Η-吡唑 -1-基]嘧啶 中間物270 : 5-{2-氣基-4-[3-(三氟曱基）-1Η-说唑-1-基]嘧啶-5-基} 吡啶-3-羧酸乙酯 中間物271 : 5-{2-氣基-4.[5-甲基-3-(三氟甲基）-1Η·吡唑-1-基]嘧 唆-5-基}ρ比咬-3-叛酸乙S旨
使5-溴基-2-氣基-4-[3-(三氟曱基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶（中間物 143639-1 -210- 201016676 227 ’ 1當量）或5_溴基_2_氣基_4 [5甲基_3 (三氟甲基）_1H毗唑 -1-基;1°密咬（中間物261，1當量）、5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧 棚伍圜-2-基风啶-3-羧酸乙酯（1當量）、雙（二苯基膦基） 二環戊二烯鐵]二氣鈀⑼（20莫耳％)及碳酸鈉（1當量）在乙 腈（10毫升）/水（10毫升）中之溶液脫氣，並於氮氣下加熱至90 °C ’歷經20分鐘。在真空中濃縮反應混合物。使所得之殘 留物溶於醋酸乙酯中，以水與鹽水洗務，以硫酸鈉脫水乾 燥’及濃縮。使粗製物質藉矽膠管柱層析純化（60_120網目）， 使用35%醋酸乙酯/己烷作為溶離劑。下表中之化合物係使 用此方法與所指定之起始物質製成。 化合物 結構 質譜舆iHNMR SM 中間物 270 5-{2-氣基-4-[3-(三氟 曱基)-1Η-ϊ>比嗤-1-基]嘴 。定-5-基}?比咬-3-竣酸 乙酯 MS(ES) : 398 (M+1)對 C16H"C1F3N502。 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 1.31 (t, J =7.04 Hz, 3H), 4.35 (q, J = 7.08 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 2.68 Hz, 1H), 8.26 (t, J = 2.08 Hz, 1H), 8.78 (m, 2H), 9.06 (s, 1H), 9.12 (d, J = 1.96 Hz，1H)。 中間物227 5-漠基-2-氣 基-4-[3-(三氟 曱基O-m-i比 唑-1-基]嘧啶 中間物 271 5-{2-氣基-4-[5-曱基 -3-(三氟曱基)-1Η-吡唑 -1 -基]哺咬-5-基} p比咬 -3-羧酸乙酯 MSCES):412(M+1^ C17H13C1F3N502。 400 MHz, DMSO-d6 ： ό 1.31 (t, J =7.08 Hz，3H)，2.51 (s，3H)，4.34 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.69 (d, J = 1.88 Hz, 1H), 9.08 (d,J= 1.60 Hz, 1H), 9.26 (s, 1H)。 中間物261 5-溴基-2-氣 基4-[5-甲基 -3-(三氟甲 基)·1Η-ρ比β坐 -1-基]嘯咬 中間物272 : 5-{2-氣基·4-[3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-1-基]嘧啶冬 基}-2·甲氧基吡啶·3-羧酸甲酯 中間物273 : S-{2-氣基_4-[5-甲基-3-(三氟曱基）-1Η-吡唑-1-基]嘧 143639-1 -211 · 201016676 咬-5-基}-2-甲氧基吡啶.3·羧酸甲酯
CI
R
使5-/臭基-2-氣基_4-[3-(三氟甲基)-1H-p比。坐小基]哺。定（中間物 227 ’ 1當量）或5_溴基_2_氯基4-[5-甲基_3_(三氟曱基）·ιη-吡唑 -1-基]嘧啶（中間物261，1當量）、2-曱氧基-5-(4,4,5,5-四甲基 -1’3,2-二氧硼伍圜_2_基）p比咬_3_叛酸曱酯（1當量）、[丨广雙（二苯 基膦基）二環戊二烯鐵]二氣鈀（II) (20莫耳％)及碳酸鈉（1當® 量）在乙腈（10毫升）/水（10毫升）中之溶液脫氣，並於氮氣下 加熱至90°C，歷經20小時。在真空中濃縮反應混合物。使 所得之殘留物溶於醋酸乙酯中，以水與鹽水洗滌，以硫酸 鈉脫水乾燥，及濃縮。使粗製物質藉矽膠管柱層析純化 (60-120網目），使用30%醋酸乙酯/己烷作為溶離劑，獲得產 物。下表中之化合物係使用此方法與所指定之起始物質製 成0 化合物 結構 質譜與1HNMR SM 中間物 272 ^.N ^N^OMe 5-{2-氣基-4-[3-(三 氟甲基)-1Ιί-吡唑 -1-基]嘧啶-5-基卜 2-甲氧基'»比咬-3-竣 酸甲酯 MS(ES) : 414(M+1)對 C16HnClF3N503。 400 MHz, DMSO-d6 : 5 3.78 (s， 3H), 3.96 (s, 3H), 7.08 (d, J = 2.72 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.48 Hz, 1H), 8.71 (t, J = 0.88 Hz, 1H)，9.04 (s, 1H)。 中間物227 5-溴基-2-氣基 _^K3-(三氟甲 基)-lH-P 比 α坐-1-基]0^°定 143639-1 -212- 201016676 中間物 Hi MS(ES) : 428(M+1)對 中間物261 273 c17h13cif3n5o3。 5->臭基-2-氯基 N OMe 300 MHz, DMSO-d6 ： 5 2.40 (s, -4-[5-甲基-3- Λ 3H), 3.80 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.82 (三氟甲基)-m- 5-{2-氣基-4-[5-曱 基-3-(三氟曱基)-11€-?比。坐-1-基]鳴咬 -5-基}-2-曱氧基吡 啶-3-羧酸甲酯 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.46 Hz，1H), 9.21 (s，1H)。 外匕坐-1-基]1^咬 中間物274 : 5-溴基-2-[(3-氣苯基)胺基]嘧啶-4-醇
Br OMe
OH 於5-溴基-2-氣基-4-曱氧基嘧啶(53.8毫莫耳，12克）在n-BuOH (60毫升）中之經攪拌溶液内，添加3-氯苯胺（59.1毫莫耳，7.47 克，6.2毫升）與二氧陸圜中之4NHC1(36毫升）。將反應混合 物在80°C下加熱20小時。然後，使其冷卻至室溫，添加乙 腈（120毫升），並過濾所形成之固體，而產生6克5-溴基-2-[(3-氯苯基）胺基]嘧啶-4-醇，為白色固體。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 274 Cl 0 5-溴基-2-[(3-氣苯基)胺基] σ密咬-4-醇 MS(ES) : 300 (Μ)與 302 (M+2)對 C10H7BrClN3O。 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 7.09 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 7.31-7.34 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 9.10 (br s，1H)，11.52 (brs, 1H)。 5-溴基-2-氣基-4-曱氧基喊咬與3-氯苯胺 中間物275 : 5-溴基-4-氣-N-(3-氣苯基）嘴啶-2-胺
Cl OH Cl CI 於6克5-溴基-2-[(3-氣苯基）胺基]嘧啶-4-醇（中間物274，20 143639-1 -213 201016676 毫莫耳）中’添加30毫升P〇Cl3(323毫莫耳，49.5克），並將混 合物加熱至回流，歷經1小時。使其冷卻至室溫，並於真空 中移除POCI3。然後’將其以水稀釋，接著以醋酸乙酯萃取， 將有機層以10%碳酸氫鈉溶液與水連續洗滌，以Na2 S〇4脫水 乾燥，過濾，及濃縮，而產生3.0克5-溴基-4-氯-N-(3-氣苯基） 嘧啶-2-胺。 化合物 結構 質譜舆iHNMR SM 中間物 275 Cl Cl 5-溴基-4-氣 -N-(3-氣苯基） 嘧啶-2-胺 MS(ES) : 318 (Μ)與 320 (M+2)對 C10H6BrCl2N3。 400 MHz，DMSO-d6 : 57.05-7.07 (m, 1H), 7.33 (t, J = 8.16 Hz, 1H), 7.56-7.59 (m, 1H), 7.85 (t, J = 2.04 Hz, 1H)，8.74 (s, 1H)，10.40 (s，1H)。 中間物274 臭基-2-[(3-氣苯 基)胺基]嘧啶-4-醇 中間物276 : 5-溴-Ν-(3·氱苯基）-4·[3-(三氟曱基）·1Η-吡唑-1-基] 嘧啶·2-胺 中間物277 : 5-溴-Ν-(3-氣苯基)-4·[5-甲基-3-(三氟曱基）-1Η_峨唑 -1-基]嘧啶-2-胺 Η
於〇°C下，將3-(三氟甲基）-1Η-ρ比。坐或5-甲基-3-(三氟甲基）-1H-峨唑（1.2當量）在DMF (4.0毫升）中之溶液慢慢添加至氫化 鈉（1.2當量）在DMF (4.0毫升）中之懸浮液内。將反應混合物 在室溫下攪拌1小時。於0°C下，將5-溴基-4-氯-N-(3-氯苯基） 嘧啶-2-胺（中間物275，1當量）在DMF (4.0毫升）中之溶液慢 143639-1 -214- 201016676 慢添加至反應混合物中，並使其溫熱至環境溫度，歷經2_3 小時。於0-5。(：下，以冰冷水使混合物淬滅，以χ 5Ν Ηα調整 pH至2，接著以醋酸乙酯萃取。將有機層以水洗滌，以Na2S〇4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製物質藉矽膠管柱層析純 化（產物係以10-15%醋酸乙酯/己烷溶離），而產生所要之產 物。下表中之化合物係使用此方法與所指定之起始物質製 成0 中間物278 : 5·漠-N-(3-氣基-5-甲基苯基)-4-甲氧基鳴咬胺
化合物 結構 質譜與hNMR SM 中間物 276 ί/ΐλ Cl f、N 基H-[3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-2-胺 MS(ES) : 418 (Μ)與 420 (M+2)對 C14H8BrClF3N5。 400 MHz, DMSO-d6 ： <57.06-7.09 (m, 1H), 7.15 (d, J = 2.72 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.12 Hz, 1H), 7.61-7.64 (m, 1H), 7.91 (t, J = 2.00 Hz, 1H), 8.64 (t, J = 1.68 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H)，10.44 (s，1H)。 中間物275 5-溴基-4-氣-N-(3-氣笨基)°¾咬-2-胺與 3-(三氣^甲基)-1Η-ρ比 唾 中間物 277 MS(ES): 432 (M)與 434 (M+2)對 5-';臭基-4-氣-N-(3- Ci5Hi〇BrLlh3JN5。 氣苯基)痛咬-2-胺與 Q F 300 MHz, DMSO-d6 ： ¢5 2.40 (s, 5-曱基-3-(三氣曱 Λ 5->臭-1^(3-氯本 基)-4_[5-甲基 -3-(三氟甲基)-出-竹(:。坐-1-基]08 咬-2-胺 3H), 6.85 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.98 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.07 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.33 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.98 (s, 1H)，10.46 (s，1H)。 基)·1Η-ρ比0坐 於5-溴基-2-氣基-4-甲氧基嘧啶（1當量）與3-氟基甲基苯 胺（1.01當量）在n-BuOH (5 v/w，以前者為基礎）中之經授拌溶 143639-1 -215- 201016676 液内，添加二氧陸圜-HCl (3 Ww，以前者為基礎），並在密封 管中加熱至80°C，歷經3小時。使反應混合物冷卻至室溫， 且使BuOH在真空下濃縮。於所得之殘留物中，添加MeCN， 並於10-15°C下攪拌，歷經30分鐘。過濾所形成之固體，及 以MeCN洗滌，而產生中間物278。 化合物 結構 質譜與1HNMR SM 中間物 278 F 〇、 5->臭-1^-(3-乱基-5-甲基苯 基)-4-甲氧基嘧啶-2-胺 1^氏3):312(1^)與314 (M+2)對 q 2 Hn BrFN3 0。 (86%純，藉LCMS) 3-氟基-5-甲基苯 胺 中間物279 : 5-溴基-2-[(3-氟基-5-曱基苯基）胺基]喊啶-4-醇
F /0 F OH 將5-溴-N-(3-氟基-5-甲基苯基）-4-曱氧基嘧啶-2-胺中間物278 (1當量）與硫代曱醇納水溶液（21%水溶液（w/v)，5 v/w，以中 間物278為基礎）及DMF (10 v/w)之混合物加熱至80°C，歷經2 小時。使反應物質冷卻至室溫，並以冰冷水使反應淬滅， 且以1.5N HC1溶液調整pH至2。過濾已沉澱之固體，及以水 洗滌，而產生中間物279。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 279 VI F Ο 5-溴基-2-[(3-氟基-5-甲 基苯基)胺基]嘧啶-4-醇 MS(ES) : 298 (Μ)與 300 (M+2) 對 CnH9BrFN30。 300 MHz, DMSO-d6 ： (5 2.27 (s, 3H), 6.70 (d, J = 9.75 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H),7.45 (d,J= 11.58 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 9.05 (br s, 1H), 11.45 (brs，1H)。 中間物278 5-溴-N-(3-氟 基-5-曱基苯 基)-4-甲氧基 嘧啶-2-胺 143639-1 -216- 201016676 關於5-溴基-2-[(芳基）胺基]嘧啶-4-醇合成之一般程序
0\ OH 於5-溴基-2-氯基-4-曱氧基嘧啶（1當量）與芳基胺（1.02當 量）在n-BuOH (12 v/w，以前者為基礎）中之經授拌溶液内，添 加二氧陸圜中之4M HC1 (4 v/w，以前者為基礎），並在密封管 中加熱至110°C，歷經18-36小時。使反應混合物冷卻至室溫， 且使BuOH在真空下濃縮。於所得之殘留物中，添加水（50 毫升）與10% NaHC03溶液。過淚所形成之固體，及藉管柱層 析進一步純化，而產生產物。下表中之化合物係使用此程 序及所指定之起始物質製成。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 280 ' 0 5-溴基-2-[(2-氟基-5-曱基 苯基)胺基]嘧啶-4-醇 以LCMS為基礎，取至下一步 驟，無需進一步純化。 MS(ES) : 298(M)與 300 (M+2)對 CnHgBrFl^O。 2-氟基-5-曱 基苯胺 中間物 281 CI 0 5-溴基-2-[(3-氣基-5-曱氧 苯基)胺基]嘧啶-4-醇 MS(ES) : 330 (M)與 332 (M+2)對 CnH9BrClN302。 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 3.76 (s, 3H), 6.72 (t, J = 2.04 Hz, 1H),7.11 (t, J= 1.88 Hz, 1H), 7.35 (t, J= 1.76 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 11.53 (s, 1H)。 3-氣基-5-甲 氧基苯胺 中間物 282 ' 0 5-溴基-2-[(3-甲氧基-5-曱 基笨基)胺基]嘧啶-4-醇 MS(ES) : 310(M)與 312 (M+2)對 C12H12BrN302。 400 MHz, DMSO-d6 ： <52.26 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 6.47 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.12(s, 1H), 7.91 (s, 1H),9.56 (s, 1H), 11.53 (s，1H)。 3-曱氧基-5-曱基苯胺 143639-1 •217- 201016676 關於5-溴基-4-氯-N-(芳基）嘧啶-2-胺合成之一般程序
OH CI 將5-溴基-2-[芳胺基]嘧啶-4-醇（1當量）在P0C13 (5當量）中之 溶液加熱至回流，歷經1小時。使其冷卻至室溫，並於真空 中移除P0C13。於所得之殘留物中，添加碎冰，且攪拌，及 使用10% NaHC03溶液調整pH值至7-8。過濾所獲得之固體， 並以經冷卻水洗滌，產生標題化合物。下表中之化合物係 使用此程序及所指定之起始物質製成。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 283 F Cl 5-溴基-4-氯-N-(3-氟基 -5-曱基苯基)♦淀-2-胺 MS(ES) : 316 (Μ)與 318 (M+2) 對 CnH8BrClFN3。 300 MHz, DMSO-d6 ： δ 2.27 (s, 3H), 6.67 (d, J = 9.39 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H),7.48 (d,J= 11.70 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 10.33 (s, 1H)。 中間物279 5-溴基-2-[(3-氟 基-5-曱基-苯 基)胺基]嘧啶 -4-醇 中間物 284a) 1 Cl 5-溴基-4-氣-N-(2-氟基 -5-曱基苯基)嘧啶-2-胺 MS(ES) : 316 (M)與 318 (M+2) 對 CuI^BrClFN〗。 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 2.27 (s, 3H), 7.02 (d, J = 5.08 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.48 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.76 Hz, 1H),8.59 (s, 1H), 9.75 (s，1H)。 中間物280 5-溴基-2-[(2-氟 基-5-曱基笨基） 胺基]嘧啶-4-醇 中間物 285a) Cl Cl 臭基-4-亂-N-(3-氣基 -5-曱氧苯基)嘧啶-2-胺 MS(ES) : 348 (M)與 350 (M+2) 對 CnH8BrCl2N30。 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 3.76 (s, 3H), 6.69 (t, J = 2.04 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 2.08 Hz, 1H), 7.42 (t, J= 1.80 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 10.37 (s, 1H)。 中間物281 5-溴基-2-[(3-氣 基-5-曱氧苯基） 胺基]嘧啶-4-醇 143639-1 -218- 201016676 中間物 1 Π a M MS(ES) : 328 (M)與 330 (M+2) 中間物282 286 對 C12HuBrClN30。 5-溴基-2-[(3-曱 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 2.26 (s, 氧基-5-甲基笨 Cl 5-溪基-4-氣-N-(3-曱氧 基-5-曱基苯基)嘧啶-2-胺 3H), 3.72 (s, 3H), 6.46 (s, 1H), 基)胺基]嘴啶 7.03 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.11 (s，1H)。 -4-醇 )亦添加N，N-二乙基苯胺(〇·5當量）、Et4 N+ C1- (0·5當量）及MeCN (1〇 v/w) 關於5-溴-N-(芳基）-4-[3·(三氟甲基)·1Η-〃比唑-1·基]嘴啶.2·胺與s· 演-Ν·(芳基）-4-[5-甲基·3-(三氟曱基）·1Η-吡唑-1-基]峨啶胺合 成之一般程序
使NaH (1.2當量）溶於1毫升DMF中，並在〇°C下授拌約5分 鐘。然後，在〇。〇下，逐滴添加nmp中之3-(三氟甲基）·1Η吡 坐或5-甲基_3_(三氟曱基）_1Η_吡唑（u當量），歷經約1〇分鐘， 且於N2下持續授拌約20分鐘。接著，逐滴添加DMF中之5_ ❹ /臭基-4-氣-N-(芳基）嘧啶_2-胺（1當量），並將反應物在室溫下 攪拌過夜。添加水，且過濾所獲得之固體，乾燥，及藉矽 膠官柱層析純化，使用醋酸乙酯/己烷（2:8)作為溶離劑，而 產生產物。下表中之化合物係使用此程序及所指定之起始 物質製成。 ° 143639-1 -219- 201016676
化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 287 VI F /N. F 5-溴-N-(3-氟基-5-甲 基苯基)-4-[3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧 。定-2-胺 1^(£5):416(^1)與418 (M+2)對 C15H10BrF4N5。 300 MHz, DMSO-d6 ： (52.28 (s, 3H), 6.68 (d, J = 9.54 Hz, 1H), 7.14 (d,J = 2.58 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H),7.49 (d,J= 11.73 Hz, 1H), 8.63 (d,J= 1.50 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 10.37 (s, 1H)。 中間物283 5-溴基-4-氣-N-(3-氟基-5-曱基苯基） 嘧啶-2-胺 中間物 288 F 、/N、 F 5->臭-N-(3-氟基-5-曱 基苯基H-[5-甲基 -3-(三氟甲基)-1Η-吡 ϋ坐-1-基]0§咬-2-胺 MS(ES) : 430 (M)與 432 (M+2)對 C16H12BrF4N5。 400 MHz, DMSO-d6 ： 5221 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 6.69 (d, J =9.08 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.22 (s, 1H),7.46 (d, J = 11.48 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H)。 中間物283 5-溴基-4-氣-N-(3-氟基-5-曱基苯基） 嘧啶-2-胺 中間物 289 /Ν' % F 5-溴-N-(2-氟基-5-甲 基苯基)-4-[3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧 °^-2-胺 MS(ES) : 416(M)與 418 (M+2)對 C15H10BrF4N5。 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 2.28 (s, 3H),7.01 (s, 1H), 7.09-7.10 (m, 2H), 7.42 (d, J = 6.84 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.81 (s, 1H)。 中間物284 5-溴基-4-氣-N-(2-氟基-5-曱基苯基） 嘧啶-2-胺 中間物 290 1 N F 5-溴-N-(2-氟基-5-曱 基苯基)-4-[5-甲基 -3-(三氟曱基)-1Η-吡 。坐-1 -基]嘴淀-2-胺 MS(ES) : 430 (M)與 432 (M+2)對 C16H12BrF4N5。 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 2.27 (s, 3H), 2.33 (s, 3H),6.81 (s, 1H), 7.02-7.03 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 8.44, 10.58 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 5.88 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.85 (s，1H)。 中間物284 5-溴基-4-氣-N-(2-氟基-5-曱基苯基） 嘧啶-2-胺 143639-1 -220- 201016676
中間物 291 Cl /Ν' % F 5-溴-N-(3-氯基-5-甲 氧苯基)-4-[3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑小基]嘧 咬-2-胺 MS(ES) : 448 (M)與 450 (M+2)對 q 5 H! 〇BrClF3 N5 0。 400 MHz, DMSO-d6 : 5 3.75 (s, 3H), 6.69 (s, lH),7.17(d, J =2.56 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 10.42 (s, 1H)。 中間物285 5-溴基-4-氣-N-(3-氣基-5-甲氧苯基） 嘧啶-2-胺 中間物 292 Cl 、/N、 F 5-溴-N-(3-氣基-5-曱 氧苯基)-4-[5-甲基 -3-(三氟曱基)-1Η-吡 唑-1-基]嘧啶-2-胺 MS(ES) : 462(M)與 464 (M+2)對 C! 6Η! 2BrClF3N5 O。 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 2.41 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 6.70 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.29 (d, J = 0.76 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 9.00 (d,J= 1.04 Hz, 1H), 10.43 (s, 1H)。 中間物285 5-溴基-4-氯-N-(3-氣基-5-甲氧苯基） 嘧啶-2-胺 中間物 293 /Ν' % F 5-溴-N-(3-甲氧基-5-甲基苯基)-4-[3-(三氟 曱基)-1Η-吡唑-1-基] 嘯D定-2-胺 MS(ES) : 428 (M)與 430 (M+2)對 C! 6H] 3BrF3N50。 300MHz,DMSO-d6 : <52.24 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 6.43 (s, 1H),7.06 (s, 1H),7.13 (d, J = 2.37 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 10.15 (s, 1H)。 中間物286 5-溴基-4-氣-N-(3-曱氧基-5-甲基苯 基)嘧啶-2-胺 中間物 294 \/N、 F 5-溴-N-(3-曱氧基-5-甲基苯基)-4-[5-甲基 -3-(三氟曱基)-1Η-吡 唑-1-基]嘧啶-2-胺 MS(ES) : 442(M)與 444 (M+2)對 C17H15BrF3N50。 400 MHz, DMSO-d6 ： 52.25 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 6.46 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.04 (s, lH),7.19(s, 1H), 8.93 (s，1H), 10.19 (s, 1H)。 中間物286 5-溴基-4-氣-N-(3-甲氧基-5-曱基苯 基)嘧啶-2-胺 143639-1 -221 - 201016676 中間物295 : 5-溴基·2-[(1-曱基四氳吡咯-3-基）氧基]p比啶-3-羧酸
在已溶於第三-丁醇（25毫升）中之5-溴基-2-氣吡啶-3-羧酸 (4.21毫莫耳，1克）與1-曱基四氫吡咯-3-醇（17.5毫莫耳，1.88 毫升，1.77克）内，添加第三-丁醇鈉（16.9毫莫耳，1.64克）， 並加熱至85°C，歷經2小時。於真空中移除溶劑，且以水稀 釋反應混合物。將水層以EtOAc洗滌，接著以IN HC1小心地 酸化（pH=5)。蒸餾出水，並使已溶於MeOH與EtOAc (1:1)之混 合物中之殘留物通過矽藻土床，且將所形成之粗產物（2克） 使用於下一步驟，無需進一步純化。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 295 6 \ 5-溴基-2-[(l-甲基四 氫吡咯-3-基)氧基]吡 啶-3-羧酸 以LCMS為基礎，取至下一步驟， 無需進一步純化。 MS(ES) : 301 (M)與 303 (M+2) 對 CnH13BrN203。 (92%純，藉LCMS) 1-甲基四氮P比 咯-3-醇 中間物296 : 5-溴基-2-[(l-甲基四氫吡咯-3-基）氧基]峨啶-3-羧酸 甲酯
143639-1 -222- 201016676 於5-演基-2-[(l-甲基四氫吡咯·3_基）氧基风啶_3羧酸（中間 物295, 4.52毫莫耳’ 1.36克）在Me0H(13毫升）中之懸浮液内， 在〇°C下，慢慢添加二氣化亞硫醯（8·4毫莫耳，〇 999克p在 添加完成後，使反應混合物回流2小時。使溶劑在真空中濃 細’且使粗製混合物溶於EtOAc (30毫升）中，以NaHC〇3水溶 液、水及鹽水洗滌，以NasSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮， 獲得1.2克標題化合物。
化合物 結構 質譜與1HNMR SM 中間物 296 \ 5-溴基-2-[(l-甲 基四氫吡咯-3-基)氧基风咬-3-羧酸甲酯 MS(ES) : 315 (Μ)與 317 (M+2)對 Ci2Hi5BrN2〇3。 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 1.18 (t, J = 7.12 Hz, 1H), 1.99 (s, 3H), 2.21- 2.37 (m, 2H), 2.57-2.68 (m, 2H), 2.79 (dd, J = 6.24, 10.66 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 5.33-5.38 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.49 (s, 1H” 中間物295 5-溴基-2-[(l-曱基四氫P比哈 -3-基)氧基]吡 啶-3-羧酸 中間物297 : {5-(曱氧羰基)-6-[(1-甲基四氫吡咯-3-基）氧基她唆 -3-基}二羥基硼烷 使5-溴基-2-[(l-曱基四氫吡咯-3-基）氧基]吡啶-3-羧酸曱醋 (中間物296，1.5毫莫耳，0.5克）、雙（品吶可基）二硼（3.1毫 莫耳，0.804克）、[1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]二氣鈀 (Π) (0.3毫莫耳，0.219克）及醋酸鉀(4.6毫莫耳，0.444克）之懸 浮液溶於二氧陸圜（5毫升）中，並使其脫氣10分鐘。接著， 將反應混合物加熱至100°C，歷經1小時。以EtOAc稀釋反應 143639-1 201016676 混合物，經過矽藻土床過濾，以水（5毫升）與鹽水（5毫升） 洗滌，以Na2S04脫水乾燥，及在真空中濃縮，獲得標題化 合物，為粗製物質（0.7克），將其取至下一步驟無需進一步純 化。HPLC-MS分析顯示二羥基硼烷與二羥基硼烷酯品吶可 酯兩者存在。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 297 0 0 、人〇 ☆ \ {5-(曱氧羰基)-6-[(1-曱基四氫ρ比洛-3-基） 氧基]吡啶-3-基}二羥 基硼烷 以LCMS為基礎，以混合物取至 下一步驟，無需進一步純化 MS(ES) : 281 (M+1)對 C12H17BN2O5(40%，為二羥基 硼烷)與363 (M+1)對 C18H27BN2O5(20% ’ 為二羥基 硼烷酯）。 中間物296 5-溴基-2-[(l-甲 基四氫卩比洛-3-基)氧基]吡啶 -3-羧酸曱酯 中間物298 : 5-溴基-2·[1-(峨啶-4-基）乙氧基]峨啶-3-羧酸
在已溶於第三-丁醇（20毫升）中之5-溴基-2-氣吡啶-3-羧酸 (4.2毫莫耳，1克）與1-(吡啶-4-基）乙醇（16.9毫莫耳，2.08克）内， 添加第三-丁醇鈉（16.9毫莫耳，1.63克），並將混合物加熱至 85°C，歷經1小時。於真空中移除溶劑，且以水稀釋反應混 合物。將水層以EtOAc洗滌，接著以IN HC1小心地酸化 (pH=5)。蒸餾出水，並使已溶於MeOH與EtOAc (1:1)之混合物 中之殘留物通過矽藻土床。在真空中濃縮濾液，及將所形 成之粗產物（2.2克）使用於下一步驟無需進一步純化。 143639-1 -224- 201016676 化合物 結構 質譜與1HNMR SM 中間物 298 ΒΓτ^° N O 5-溴基-2-[l-(吡啶-4-基)乙氧基]吡啶-3-羧酸 MS(ES) : 323 (Μ)與 325 (Μ+2)對 C13H1:)BrN203。 以LCMS為基礎，將化合物取 至下一步驟。 1-(吡啶-4-基） 乙醇 中間物299 : 5-溴基-2-[l-㈣啶-4-基）乙氧基]峨啶-3-羧酸甲酯
使已溶於MeOH (20毫升）中之5-溴基-2-[1-(吡啶-4-基）乙氧 基]吡啶-3-羧酸（中間物298，6.81毫莫耳，2.2克）之溶液冷卻 至〇°C。將二氣化亞硫醯（0.99毫升，13.62毫莫耳，2當量）慢 慢添加至反應混合物中。在添加完成後，使反應混合物回 流2小時。於真空中移除溶劑，且使粗製混合物溶於EtO Ac (30毫升）中，以NaHC03水溶液、水、鹽水洗滌，以Na2S04 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製物質藉矽膠管柱層析純 化，使用20%醋酸乙酯/己烷作為溶離劑，而產生1克標題 化合物。 化合物 結構 質譜與1HNMR SM 中間物 299 〇 5_ >臭基 基)乙氧基]吡啶-3-羧 酸甲酯 MS(ES) : 337 (Μ)與 339 (M+2) 對 C14H13BrN203 400 MHz, DMSO-d6 ： (5l.56(d,J =6.52 Hz, 3H), 3.88 (s, 3H), 6.23 (q, J = 6.52 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 6.00 Hz, 2H), 8.30 (d, J = 2.56 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.56 Hz, 1H), 8.54 (dd，J = 1.52,4.52 Hz, 2H)。 中間物298 5-'/臭基比 咬-4-基)乙氧 基]吡啶-3-羧酸 143639-1 -225 - 201016676 中間物300 : 2-[1七比啶-4-基）乙氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧 硼伍園-2-基>比啶-3-羧酸甲酯
使5-漠基-2-[l-(p比咬-4-基）乙氧基]p比咬_3_叛酸曱酿（中間物 299，1.3毫莫耳，0.440克）、雙（品吶可基）二硼（2.61毫莫耳， 0.663克）、與之[1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]二 氣鈀（II)複合物（0.261毫莫耳，0.213克）及醋酸鉀（3.91毫莫耳， 0.384克）之懸浮液溶於二氧陸圜毫升）中，並使其脫氣1〇 分鐘。接著’將反應混合物加熱至l〇〇°c，歷經9〇分鐘。使 反應混合物冷卻至室溫’以醋酸乙酯稀釋，經過矽藻土床 過濾、，及在真空中濃縮，而產生產物，為粗製物質（〇,5克）， 將其取至下一步驟無需進一步純化。LCMS分析顯示二羥基 硼烷（5〇%)與二羥基硼烷醋（30%)之混合物存在。
143639-1 -226· 201016676
ο
Ο 參 在已溶於第三-丁醇（25毫升）中之5-溴基-2-氯吡啶-3-羧酸 (4.2毫莫耳，1克）與2-(1Η-咪唑-1-基）乙醇（12.6毫莫耳，1.42克） 内，添加第三-丁醇鈉（12.7毫莫耳，1.231克），並將反應混合 物加熱至90°C，歷經2小時。於真空中移除溶劑，且以水稀 釋反應混合物。將水層以EtOAc洗滌，接著以1NHC1小心地 酸化（pH=5)。蒸餾出水，並使已溶於MeOH與EtOAc (1:1)之混 合物中之殘留物通過矽藻土床。使濾液在真空中濃縮，且 將所形成之粗產物取至下一步驟無需進一步純化（1.3克）。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 301 BrT^° N 0〜< WN 5-溴基-2-[2-(1Η-咪唑-1-基)乙氧基]吡啶-3-羧酸 厘5氏5):312(^1)與314 (M+2)對(:心⑷办办。 400 MHz, DMSO-d6 ： (54.32 (t，J = 4.52 Hz，2H), 4.43 (t，J = 4.96 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.56 Hz, 1H), 8.12 (d,J = 2.52 Hz, 1H), 10.42 (s, 1H)。 2-(lH-咪唑-l-基)乙醇 中間物302: 5-溴基-2·[2·(1Η-咪唑-1-基）乙氧基]p比啶-3-羧酸甲酯 0 0 β「υ^Λ〇η _ BrYV^〇/ 於5-溴基-2-[2-(lH-咪唑-1-基）乙氧基]吡啶-3-羧酸（中間物301 ，4.16毫莫耳，1.3克）在MeOH (50毫升）中之懸浮液内，在0 °C下，慢慢添加二氯化亞硫醯（6.4毫莫耳，0.74克）。於添加 完成後，使反應混合物在85°C下回流2小時。於真空中移除 溶劑，並使粗製混合物溶於EtOAc (30毫升）中，以NaHC03水 143639-1 -227- 201016676 溶液、水及鹽水洗蘇，以Na2 S04脫水乾燥，過濾、，及濃縮， 獲得1.3克標題化合物，將其以本身取至下一步驟。 化合物 結構 質譜與1HNMR SM 中間物 MS(ES) : 326 (Μ)與 328 (M+2) 中間物301 302 對（1!12^1123办3〇3。 5-溴基-2-[2- (人. N 0 400 MHz, DMSO-d6 ： (5 3.84 (s, (ΙΗ-咪唑小基） Ο 5-溴基-2-[2-(1Η-咪唑 -1 -基)乙氧基]吡啶-3-羧酸甲酯 3H), 4.38 (t, J = 4.60 Hz, 2H), 4.54 (t, J = 5.16 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.29 (t, J = 2.56 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.56 Hz, 1H)。 乙氧基]p比唆_3-羧酸 中間物303 : {6-[2-(1Η-咪唑-1-基）乙氧基]-5·(曱氧羰基）吡啶-3- ® 基}二羥基硼烷
Br
Ο
使中間物302 (1.53毫莫耳，0.5克）、雙（品吶可基）二硼（3.06 毫莫耳，0.778克）、[Ι,Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]二氣 鈀（II) (0.31毫莫耳，0.224克）及醋酸鉀（4.6毫莫耳，0.452克） 之懸浮液溶於二氧陸圜（50毫升）中，並使其脫氣10分鐘。© 接著，將反應混合物加熱至100°C，歷經1小時。使反應混 合物冷卻至室溫，以醋酸乙酯稀釋，經過矽藻土床過濾， 及在真空中濃縮，獲得0.7克粗製物質，將其取至下一步驟 無需進一步純化。LCMS分析顯示二羥基硼烷（42%)與二羥基 硼烷酯（17%)之混合物存在。 143639-1 - 228 - 201016676 〇
化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 〇 0 ' 11 以LCMS為基礎，以混合物取至 中間物302 303 ° 下一步驟，無需進一步純化 5->臭基-2-[2- Ν MS(ES) : 292(M+1)對 (1H-咪唑-1-基） Cn {6-[2-(1Η-咪唑-1-基） 乙氧基]-5-(甲氧羰基） 吡啶-3-基}二羥基硼烷 C12H14BN303(42%，為二羥基 硼烷)與374 (M+1)對 C18H24BN305(17%，為二羥基 棚炫J旨）。 乙氧基]P比。定-3-羧酸曱酯 中間物304 : 5·溴基-2·(1，3-二甲氧基丙-2-基氧基)菸鹼酸乙酯 在0°C下，於t-BuONa (4.36克，45毫莫耳）在THF (100毫升） 中之懸浮液内，添加1，3-二曱氧基丙-2-醇之溶液（4.55克，37.8 毫莫耳，在50毫升THF中），歷經30分鐘期間。將反應混合 物在10°C下攪拌1小時，然後冷卻至0°C。於此反應混合物中， 添加5-溴基-2-氯基菸鹼酸乙酯之溶液（10.0克，37.8毫莫耳， 在100毫升THF中），歷經45分鐘期間。使反應混合物回復至 室溫，並攪拌2小時。以冷水（200毫升）使反應混合物淬滅， 且以醋酸乙酯（200毫升X 3)萃取。將合併之有機層以水（200 毫升）、鹽水溶液（200毫升）洗滌，以無水Na2S04脫水乾燥， 及在減壓下蒸發，以獲得粗製化合物。使粗製化合物藉管 柱層析純化（矽膠，100-200網目），使用石油醚中之6%醋酸 乙酯作為流動相，獲得6.5克標題化合物。下表中之化合物 係使用此方法舆所指示之起始物質製成。 143639-1 - 229 - 201016676 化合物 結構 質譜 SM 中間物 1 MS(ES) : 372 (M+1)對 2-(4-曱基六氫吡畊 305 S 0 Ν 1 5->臭基-2-(2-(4-曱基六 氮ρ比呼-1-基)乙乳基） 菸鹼酸乙酯 C15H22BrN303 -1-基）乙醇 中間物 R 1 MS(ES) : 288 (M+1)對 異丙醇 306 人 5-漠基-2-異丙氧基私 鹼酸乙酯 CnH14BrN03 中間物 1 MS(ES) : 351 (M+1)對 2-(吡啶-4-基）乙醇 307 N 5->臭基-2-(2-(^ 比咬-4_ 基)乙氧基)菸鹼酸乙酯 Ci 5H1 5BrN2〇3 中間物 MS(ES):349(M+l：^f 1,3-二甲氧基丙-2-醇 308 Λ /〇 〇、 5-';臭基-2-(1,3-二曱氧 基丙-2-基氧基)菸鹼酸 乙酯 C13H18BrN05 143639-1 230- 201016676
使5-溴基-2-氯基終驗酸（1.25克，5.27毫莫耳）懸浮於第三_ 丁醇（35.4毫升）中，並添加N_(2_羥乙基）乙醯胺（1 %毫升， 21.08毫莫耳）。添加第三-丁醇鉀（2.37克，21.08毫莫耳），且 將反應混合物在9〇°C下加熱1小時。於真空中移除第三丁
醇’並將所形成之物質在醋酸乙酯中稀釋，且以1Ν Ηα (2 毫升）中和。將有機層以5毫升IN HQ、水、接著鹽水洗滌。 使合併之有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸， 然後在高真空下乾燥，以獲得標題化合物，為灰白色固體 (1·44 克）〇 MS(ES) : 304.9 (Μ+Η)對 q 〇 H! i BrN2 04 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.80 (s, 3H) 3.40 (q, J = 5.97 Hz, 2H) 4.34 (t, J = 5.93 Hz, 2H) 8.22 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 8.46 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 13.24 (寬廣 s.，1H) 143639-1 -231 - 201016676 下表中之化合物係使用上文關於中間物⑽所述之一般 方法與所指示之起始物質（SM)製成。
5-溴基-2-(3-(甲硫基) 丙氧基)终驗酸 中間物312: t(2·乙酿胺基乙氧基)演基菸鹼酸
OH
Br、 乙酯 Ο Ο φ ΊνΤ ΗΝ、 丫 使2-(2-乙醯胺基乙氧基）_5_漠基菸鹼酸中間物3i〇 u 克， 4.74毫莫耳）懸浮於乙醇（15·5毫升）中，並添加濃硫酸(〇38毫 升，7.12毫莫耳）。將反應混合物在6(rc下加熱3小時，然後 於室溫下攪拌過夜。使反應混合物濃縮，以醋酸乙酯稀釋， 以水、鹽水洗滌，且以MgS〇4脫水乾燥。使粗製物質藉急驟© 式層析純化（4克’矽膠管柱，〇_8%甲醇在二氣甲烧中，歷 經25为知）。合併溶離份，而得標題化合物，為白色固體（1 .π 克）。 MS(ES) : 333.0 (M+H)對 Q 2 % 5 ΒγΝ2 〇4 1Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25-1.33 (m, 3H) 1.80 (s, 3H) 3.39 (q, 2H) 4.24-4.31 (m, 2H) 4.33 (t, J = 5.37 Hz, 2H) 7.96 (寬廣 s 1H) 8 25 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 8.49 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 143639-1 • 232 - 201016676 下表中之化合物係使用上文關於中間物312所述之一般 方法與所指示之起始物質（SM)製成。
中間物314 5-溴基-2·(3-(曱磺醯基）丙氧基）菸鹼酸乙酯
實例 化合物 數據 SM 中間物 313 / 5-溴基-2-(3-(甲硫基） 丙氧基)於驗酸乙酯 MS(ES) : 335.9 (M+H)對 C12H16BrN03S 5-溴基-2-(3-(甲硫 基)丙氧基)菸鹼酸 中間物311 使5-溴基-2-(3-(甲硫基）丙氧基）菸鹼酸乙酯（中間物313， 0.4504克，1.35毫莫耳）與mCPBA (0.997克，4.04毫莫耳）懸浮 於二氯甲烷（5.37毫升）中，並於室溫下攪拌3小時。然後添 加3毫升二氯甲烷，且添加0.17克mCPBA，及將反應混合物 攪拌過夜。添加另外0.46克mCPBA，並將混合物在室溫下攪 拌5小時。使反應混合物在真空中濃縮，溶於DCM中，及 過濾。使濾液藉急驟式層析純化（12克矽膠管柱，0-10%曱醇 在二氯曱烷中，歷經30分鐘）。合併溶離份，且在真空中乾 燥，以獲得標題化合物，為白色固體（0.45克）。
MS(ES) : 368.0 (M+H)對 q 2 & 6 BrN05 S 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) ： (5 ppm 1.30 (t, J = 7.16 Hz, 3H) 2.08-2.22 (m, 2H) 3.00 (s, 3H) 3.23-3.30 (m, 2H) 4.29 (q, J = 7.16 Hz, 2H) 4.42 (t, J = 143639-1 - 233 - 201016676 6.22 Hz，2H) 8.27 (d，J = 2.45 Hz, 1H) 8.50 (d，J = 2.45 Hz, 1H)。 下表中之化合物係使用上文關於中間物313與314製備所 述之一般順序及所指示之起始物質（SM)製成。 實例 化合物 數據 SM 中間物 314-Β -|=° 5-溴基-2-(2-(甲磺醯 基)乙氧基)於驗酸 乙酯 MS(ES) ： 352 (M+H) 對 CuH14BrN05S 5->臭基-2-氣基終驗 酸與2-(曱硫基)乙 醇(接著為硫醇氧化 作用，如同關於中 間物314) 中間物315: 2-(1,3-二甲氧基丙-2-基氧基)·5·(4,4,5,5-四甲基-U2-二氧硼伍園-2-基）菸鹼酸乙酯
在室溫下，於5-溴基-2-(1,3-二曱氧基丙么基氧基）菸鹼酸乙 酯（中間物308，4.5克，12.9毫莫耳）在二氧陸園（135毫升， 30份體積）中之經氬滌氣溶液内，添加雙（品吶可基）二硼 (3.93克，15.5宅莫耳）。使反應混合物脫氣15分鐘（氬），並 添加Pd(dppf)C12(1.89克，2.5毫莫耳），接著為醋酸鉀（38克， 38毫莫耳）。將反應混合物在机下加熱2小時。在減壓下 蒸發溶劑，且將殘留物以石油醚中之3〇%醋酸乙醋⑽毫 升）稀釋’及通過中性氧化銘床。在減壓下蒸發濾液，以獲 得粗製標題化合物。 下表中之化σ物係使用此方法與所指示之起始物質製 143639-1 201016676 成。
化合物 結構 質譜 SM 中間物 316 *诚 N 0 N 1 2-(2-(4-曱基六氫吡畊-1-基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四曱 基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基） 於驗酸乙酉旨 MS(ES) : 420(Μ+1)對 C2] Η34ΒΝ3 O5 中間物305 5-溴基-2-(2-(4-甲基六氫吡畊 -1-基)乙氧基） 終驗酸乙醋 中間物 MS(ES) : 336 (M+1)對 中間物306 317 N 0 \ 人 2-異丙氧基-5-(4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基） 菸鹼酸乙酯 c17h26bno5 5-溴基-2-異丙 氧基菸鹼酸乙 醋 中間物 MS(ES) : 399 (M+1)對 中間物307 318 Ν 0 \ Ν ^-(之七比淀-木基丨乙乳基)-5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二 氧硼伍圜-2-基)菸鹼酸乙酯 c21 h27bn2〇5 5-溴基-2-(2-(吡 咬-4-基)乙氧 基)菸鹼酸乙酯 143639-1 235 - 201016676 中間物 319 Ν 0 \ 〇、 2-(1,3-二甲乳基丙-2-基乳 基)-5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍園-2-基)菸 鹼酸乙酯 MS(ES) : 396 (M+1)對 C] 9 q ΒΝΟγ 中間物308 5->臭基-2-(1，3-二甲乳基丙-2-基氧基)菸鹼酸 乙酯 中間物 MS(ES) : 388 (Μ+1)對 中間物309 320 力τΛ 2-((1-曱基-1H-咪唑-2-基） 甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)菸 鹼酸乙酯 c19h26bn3o5 5-溴基-2-((1-甲 基-1H-咪唑-2-基)曱氧基)菸鹼 酸乙酯 中間物 \l_n n MS(ES) : 400 (M+H)對 中間物314 321 *价 Ν Ο \ S o=s=o 1 2-(2-(甲磺醯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 氧硼伍圜-2-基)菸鹼酸乙酯 c17h26bno7s 5-溴基-2-(2-(甲 磺醯基)乙氧基） 菸鹼酸乙酯 中間物 MS(ES):414.0(M+H^| 中間物314 321-B c18h28bno7s 5-溴基-2-(2-(曱 1H NMR (300 MHz, 讀醯基)乙氧基） Ν ? ' V 2-(3-(甲磺醯基)丙氧基)-5-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二 氧硼伍圜-2-基)菸鹼酸乙酯 DMSO-d6) 5 ppm 1.27-1.35 (m, 15H) 2.10- 2.23 (m, 2H) 3.00 (s，3H) 3.34(寬廣s.，2H) 4.29 (q, J = 7.03 Hz, 2H) 4.48 (t，J = 6.12 Hz，2H) 8.30 (d，J = 1.88 Hz, 1H) 8.54 (d, J= 1.88 Hz’ 1H) 菸鹼酸乙酯 143639-1 - 236- 201016676 甲酯 中間物322 : 5-漠基小甲基_2·嗣基-1，2-二氫吡啶_3•叛酸
BrT^OH
N八OH 於碳酸鉋（18.2毫莫耳，5.9克）在無水甲醇（2〇毫升）中之懸 浮液内’添加5-溴基-2-羥基吡啶-3-羧酸（9 2毫莫耳，2克）與 峨曱烧（27.3毫莫耳，3.87克），並在密封管中加熱至8〇t：， 歷經3小時。將混合物以甲醇稀釋，且經過石夕藻土床過漁。 _ 使濾液濃縮’並藉由石夕膠純化（60-120網目）（產物係以氯仿 中之2%甲醇溶離）’而產生1.6克標題化合物。 化合物 結構 質譜與^NMR SM 中間物 322 〇 BrW^〇， MS(ES) : 246 (Μ)與 248 (M+2) 對 C8H8BrN03。 5-、;臭基-2-經基p比咬 -3-緩酸 、人。 1 300MHz,CDC13 ： 5 3.59 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 7.67 (d, J = 5->臭基-1-甲基-2-嗣 基-1，2-二氩吡啶-3-羧酸甲酯 2.85 Hz, 1H), 8.19 (d,J = 2.82 Hz，1H)。 中間物323: 1-甲基-2·酮基·5-(4,4,5,5_四甲基-1，3,2-二氧硼伍園_2. 基）-1，2_二氫吡啶-3·羧酸曱酯 m
使5-溴基-1-甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧酸曱酯（中間物 322，2毫莫耳，0.5克）、雙（品吶可基）二硼（2.42毫莫耳，0.619 克）、[U'-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]二氣纪⑼（0.3毫莫 耳，0,244克）及醋酸鉀（6毫莫耳，0.59克）懸浮於無水二氧陸 143639-1 -237- 201016676 圜（10毫升）中，並以氮脫氣10分鐘。然後，將反應物加熱 至100°C，歷經1小時。以DCM稀釋反應混合物，且經過矽 藻土床過濾，及濃縮。接著，將粗製物質取至下一步驟無 需純化。HPLC-MS分析顯示二羥基硼烷（23%)與二羥基硼烷 酯（42%)之混合物存在。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 323 >〇 0 、人〇 1 1-曱基-2-酮基-5-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二乳蝴伍園-2-基)-1，2-二氫吡啶-3-羧酸甲酯 以LCMS為基礎，以混合物取至 下一步驟，無需進一步純化 MS(ES) : 212(M+1)對 C8H10BNO5(23%，為二羥基硼 烷)與294(M+1)對 C14H20BNO5(42%，為二羥基 棚烧S旨）。 中間物322 5-溴基-1-曱基 -2-酮基-1,2-二 氫〇比咬-3-羧酸 曱酯 下表中之化合物係使用上文關於中間物323所述之一般 方法與所指示之起始物質（SM)製成。 實例 化合物 數據 SM 中間物 IV^ES) : 379.2 (M+H)對 2-(2-乙醯胺基 324 ° W ^18^27^2 〇6 乙氧基)-5->臭基 S HN 丫0 2-(2-乙醯胺基乙氧 基)-5-(4,4,5,5-四曱基 -1，3,2-二氧硼伍圜-2-基)菸鹼酸乙酯 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 1.26-1.34 (m, 15H) 1.80 (s, 3H) 3.37- 3.45 (m, 2H) 4.28 (q, J = 7.16Hz, 2H) 4.38 (t, J = 6.03 Hz, 2H) 7.93 (s, 1H) 8.27 (d, J= 1.88 Hz, 1H)8.52 (d, J = 1.88 Hz, 1H) 菸鹼酸乙酯 中間物312 中間物325: 5-{2-氣基-4-[3-(三氟曱基）-1Η-叶b唑-1-基]嘧啶-5-基}-2-甲氧基吡啶-3-羧酸甲酯 143639-1 238 - 201016676
使5-溴基-2-氣基-4-[3-(三氟甲基）-1Η-ρ比哇-ΐ·基]π密咬（中間 物227 ’ 2.3毫莫耳，750毫克）、2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-
二氡硼伍圜-2-基风啶-3-羧酸甲酯（2.3毫莫耳，680毫克）、 [1’Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]二氯鈀(π) (〇 46毫莫耳， 34〇毫克）及碳酸鈉（2.3毫莫耳，250毫克）在乙腈（10毫升)/水 (10毫升）中之溶液脫氣，並於氮氣下加熱至9〇〇C，歷經2〇 刀鐘。在真空中濃縮反應混合物。使所得之殘留物溶於醋 酉文乙酯中’以水與鹽水洗滌’以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。 使粗製物質藉石夕膠管柱層析純化（60-120網目），使用15%醋 酸乙酯/己烷’而產生300毫克標題化合物。 化合物 結構 質譜與1HNMR SM 中間物 325 1 。知。/ 《N;N、人OMe 5-{2-氣基-4-[3-(三氟曱基)_ 1H-吡唑-1-基]嘧咬-5-基}-2-曱氧基'»比咬-3-緩酸曱酿 以UPLC為基礎，取至下一 步驟，無需進一步純化。 MS(ES) : 414(M+1)對 C16HnClF3N5〇3 (88% 純，藉UPLC)。 中間物227 5-溪基-2-氣基 -4-[3-(三氟甲 基HH-吡唑-1-基]喷啶 中間物326 : 5-溴基-2-氣基·4-[5-甲基·3-(三氟甲基）_1H.P比唑小 基]喊咬 143639-1 -239* 201016676
於5-溴基-2,4-二氯嘧啶(44毫莫耳，1〇克）在乙腈（1〇〇毫升） 中之懸浮液内，添加K2C〇3(44毫莫耳，61克），並使反應混 合物冷卻至-5到-KTC。使5-甲基冬(三氟甲基HH_吡唑（44毫 莫耳，6.6克）溶於100毫升乙腈中，且逐滴添加。於添加後， 使反應混合物慢慢溫熱至室溫，並攪拌過夜。使反應混合 物經過矽藻土床過濾，及在真空中移除乙腈。使粗製物質 藉石夕膠管柱層析純化（60-120網目；產物係以1% Et〇Ac/己烷 溶離），而產生5克產物。 化合物 結構 質譜舆1HNMR SM 中間物 326 % F F 5-溴基-2-氣基-4-[5-甲 基-3-(三氟曱基)_1H_ 吡唑-1-基]嘧啶 MS(ES) : 341 (Μ)與 343 (Μ+2)對 C9H5BrClF3N4。 300 MHz, CDC13 ： δ 2.52 (s, 3H), 6.53 (s, 1H), 8.94 (s, 1H)。 5->臭基-2,4-二氣嘴 啶與5-曱基_3_(三氟 曱基)-1Η-吡唑 中間物327 : 5·{2-氣基_4·[5-甲基-3-(三氟曱基）-1Η-吡唾小基]痛 咬-5-基}-2-甲氧基吡啶_3_羧酸甲酯
143639-1 201016676 使5-溴基-2-氣基-4-[5-甲基-3-(三氣甲基）-1Η-ρ比唾小基]„密0定 (中間物326，2,05毫莫耳，700毫克）、2-甲氧基_5-(4,4,5,5-四 曱基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）吡啶-3-羧酸甲酯（2.46毫莫耳，725 毫克）、[1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]二氯鈀(11) (〇 4毫 莫耳’ 300宅克）及碳酸納（2·〇5毫莫耳’ 210毫克）在乙腈（25 毫升）/水（5毫升）中之溶液脫氣，並於氮氣下加熱至9〇〇c， 歷經20分鐘。在真空中濃縮反應混合物。使所得之殘留物 溶於醋酸乙酯中’以水與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥， 及濃縮。使粗製物質藉矽膠管柱層析純化（60-120網目），使 用15-20%醋酸乙酯/己烷，而產生280毫克標題化合物。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 327 「Ck^N、 、N八OMe 5-{2-氣基-4-[5-曱基，3-(三氟甲 基)-1Η-ρ比唑-1 -基]嘧啶-5-基} -2-甲氧基吡啶-3-羧酸曱酯 以UPLC為基礎，取至 下一步驟，無需進一 步純化。 MS(ES) ： 428 (M+1) 對 C! 7 Hj 3 C1F3 N5 〇3 (60% 純，藉UPLC) 中間物326 5-溴基-2-氣基 -4-[5-曱基-3-(三 氟甲基)-1Η-吡 唑-1-基]嘧啶 中間物328 :乙烷磺醯胺 0。·.0 〇. ,〇 cr v 使氨氣通入氣化乙烷磺醯（19.4毫莫耳，2.5克）之經冷卻 THF溶液（25毫升）中，歷經}小時。將反應混合物密封，並 於室溫下攪拌2-3小時。於反應完成後，將反應混合物以氯 仿（20毫升）稀釋’且經過矽藻土床過濾。使濾液在減壓下 濃縮’及乾燥，獲得定量產率之標題化合物，為白色固體。 143639-1 -241 - 201016676 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 0. .〇 400 MHz, DMSO-d6 ： ¢5 1.21 (t, J = 氣化乙烷磺醯 328 7.40 Hz, 3H), 2.92 (q, J = 7.40 Hz, 乙烷磺醯胺 2H)，6.70 (s，2H)。 中間物329 :丙烷-1_確醯胺 0,0 0,0 crs^^ 使氨氣通入氯化丙烷-1-磺醯（17.5毫莫耳，2.5克）之經冷卻 THF溶液（25毫升）中，歷經1小時。將反應混合物密封，並 於室溫下攪拌2-3小時。於反應完成後，將反應混合物以氣 仿（20毫升）稀釋，且經過矽藻土床過濾。使濾液在減壓下 ® 濃縮，及乾燥，而產生磺醯胺，為白色固體。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 329 0 ,0 丙烷-1-磺醯胺 MS(ES): 123 (Μ)對 C3H9N02S。 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 0.97 (t, J =7.52 Hz, 3H), 1.67-1.69 (m, 2H), 2.91-2.92 (m，2H), 6_72 (s, 2H)。 氣化丙院-1-確酸 中間物330 :丙烷-2-磺醯胺
使氨氣通入氯化丙烷-2-磺醯（17.5毫莫耳，2.5克）之經冷卻 THF溶液（25毫升）中，歷經1小時。然後，將反應混合物密封， 並於室溫下攪拌2-3小時。於藉TLC監測反應完成後，將反 應混合物以氯仿（20毫升）稀釋，經過矽藻土床過濾，在減 壓下濃縮及乾燥，獲得定量產率之磺醯胺，為淡黃色濃稠 物質。 143639-1 -242- 201016676 化合物 結構 質譜與1HNMR SM 中間物 330 认 N 〇 丙烷-2-磺醯胺 MS(ES) : 123 (Μ)對 C3H9N02S。 400 MHz, DMSO-d6 ： ά 1.23 (d, J = 6.80 Hz, 6H), 2.98-3.00 (m, 1H), 6.66 (s, 2H)。 氣化丙炫r2-續酿 中間物331 : 3-氯丙烷-1-磺醯胺
使氨氣通入氯化3-氯丙烷-1-磺醯（14.2毫莫耳，2.5克）之經 冷卻THF溶液（25毫升）中，歷經1小時。然後，將反應混合 ❿ 物密封，並於室溫下攪拌2-3小時。於反應完成後，將反應 混合物以氯仿（20毫升）稀釋，且經過矽藻土床過濾，在減 壓下濃縮，及乾燥，獲得定量產率之所要磺醯胺，為白色 固體。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 331 0、 Ν Ο 3-亂丙烧-1-績酿胺 400 MHz, DMSO-d6 ： (52.09-2.11 (m, 2H), 3.09 (q, J = 5.68 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 6.48 Hz, 2H), 6.89 (s, 2H)。 氯化3-乳-丙烧 -1-續酿 中間物332 : 3-(嗎福啉-4-基）丙烷-1-項醯胺
將3-氯丙烷-1-磺醯胺中間物331 (1.58毫莫耳，0.250克）、嗎 福啉（1.58毫莫耳，0.138克）、Na2C03(3.16毫莫耳，0.335 克） 及Nal (0.158毫莫耳，24毫克）在無水二氧陸圜（5毫升）中之溶 液，於密封管中加熱至75°C過夜。於反應完成後，將反應 混合物以氯仿（20毫升）稀釋，並經過矽藻土床過濾，且使 濾液在減壓下濃縮，及乾燥，以獲得所要之化合物，為無 143639-1 -243- 201016676 色物質（0.21克）。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 332 3-(嗎福啉-4-基)丙烷 -1-續酿胺 300 MHz, DMSO-d6 ： <51.77-1.79 (m, 2H), 2.35 (t, J = 6.99 Hz, 5H), 2.95-2.97 (m, 2H), 3.55 (t, J = 5.64 Hz, 5H), 6.75 (s，2H)。 中間物331 3-氣丙焼rl-讀醯胺 中間物333 : 4-溴基-2-甲苯磺醯胺
使氨氣通入氣化4-溴基-2-曱苯磺醯(9.27毫莫耳，2.5克）之 © 經冷卻THF溶液（25毫升）中，歷經1小時。然後，將反應混 合物密封，並在室溫下攪拌過夜。在反應完成後，如藉TLC 監測，將反應混合物以氯仿（20毫升）稀釋，且經過矽藻土 床過濾，並使濾液在減壓下濃縮，及乾燥，獲得定量產率 之所要磺醯胺，為白色固體。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 333 BrOCsp /、n 4-溴基-2-甲苯項醯胺 MS(ES) : 249 (M-1)對 C7H8BrN02S 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 2.58 (s, 3Η), 7.50 (s, 2H), 7.60 (dd, J = 1.64,8.40 Hz, 1H),7.65 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.40 Hz, 1H)。 氣化4-溴基-2-曱 苯磺醯
中間物334 : 5-溴基-1，2-苯并p塞唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物 〇
將4-溴基-2-甲苯磺醯胺（中間物333，9.6毫莫耳，2.4克）、 過碘酸(76.8毫莫耳，17_5克）、氧化鉻（4.8毫莫耳，0Ό47克） 143639-1 -244- 201016676 在無水乙腈（25毫升）中之懸浮液加熱至回流，歷經3小時。 慢慢添加異丙醇（5毫升），並將反應混合物加熱至回流，歷 經另外10分鐘。然後，使反應混合物冷卻至室溫，且將其 過渡，及以丙酮毫升X 3)洗滌。使遽液濃縮，並以1〇毫 升2N H2 S04研製’且過滤’獲得1.5克標題化合物，為灰白 色固體。 化合物 結構 質譜舆iHNMR SM 中間物 334 〇 〇 5-演基本弁p塞 唑-3(2H)-酮 U-二 氧化物 MS(ES) : 262 (Μ)與 264 (M+2) 對 C7H4BrN03S 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 8.06 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 8.08 (d,J = 1.44 Hz，1H), 8.11-8.15 (m，1H)。 中間物333 4->臭基-2-曱苯續 醯胺
中間物335 : (1，1-二氧化-3-酮基·2,3·二氫-1，2-苯并喳唑-S-基）二 羥基硼烷
使5-溴基-1,2-笨并嘧唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物（中間物334， 0.954毫莫耳，0.25克）、雙(品吶可基)二硼(2.862毫莫耳，0.726 克）、[U'-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]二氣鈀(II) (0.0954毫 莫耳’ 0.077克）及醋酸鉀（2.862毫莫耳，0.28克）懸浮於無水 DMSO (5毫升）中’並以氮脫氣10分鐘。然後，使反應物在 100 C下接受微波條件30分鐘。使反應混合物在真空下濃 縮。將所得之殘留物以己烷（5毫升）洗滌，傾析，並乾燥， 獲得產物。取至下一步驟無需純化。 143639-1 -245- 201016676 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 335 0 〇 。奶 0' '〇 (U-二氧化-3-酮基 -2,3-二鼠-1，2-本弁?塞 唑-5-基)二羥基硼烷 以LCMS為基礎，取至下一 步驟，無需進一步純化 MS(ES) : 226(M-1)對 c7h6bno5s (78%純，藉LCMS) 中間物334 5- >臭基-1,2-苯弁p塞 唑-3(2H)-酮 1，1-二 氧化物
O 中間物336 : N-(4-曱基-5-胺磺醯基-1，3·，塞唑-2-基）乙醯胺
CK
YNH N
YNH N 使氨氣通入氣化2-(乙醯胺基）-4-曱基-1,3-噻唑-5-磺醯（0.39 毫莫耳，0.1克）之經冷卻THF溶液（2毫升）中，歷經1小時。 然後，將反應混合物密封，並於室溫下攪拌2-3小時。於反 應完成後，將反應混合物以氯仿（20毫升）稀釋，且經過矽 藻土床過濾。使濾液在減壓下濃縮，及乾燥，獲得定量產 率之灰白色固體。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 336 N ^ N-(4-曱基-5-胺磺 醯基-1,3-〇塞唑-2-基)乙醯胺 MS(ES) : 236 (M+1)對 C6H9N303S2。 300 MHz, DMSO-d6 ： ¢5 2.15 (d, J =5.07 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 7.61 (s，2H), 12.40 (s，1H)。 氣化2-(乙醯胺 基)-4-甲基-1，3-嘧 α坐-5-項酿 中間物337 : 2,2,2·三氟乙烷磺醯胺
F F
F
F 使氨氣通入氯化2,2,2-三氟乙烷磺醯（5.48毫莫耳，1克）之 經冷卻THF溶液（2毫升）中，歷經1小時。然後，將反應混 合物密封，並於室溫下攪拌2小時。反應之完成係藉TLC監 143639-1 -246- 201016676 測。將反應混合物以二氯甲烷（50毫升）稀釋，且經過矽藻 土床過濾，並使濾液在減壓下濃縮，及乾燥，獲得8〇〇毫克 標題化合物，為白色固體。 化合物 結構 質譜與1hnmh SM 氣化2,2,2-三氟 乙烷確醯 中間物 337 0 Ν Χ 2,2,2-三氟乙烷 磺醯胺 4·00 MHz，DMSO-d6 ·· <5 4.21-4.29 (m 2H)，7.49 (s，2H) 〇 ’ 中間物338 : 3,5·二甲基-1,2#唑·4-續醢胺 使氨氣通入氯化3,5-二曱基-1，2-»号嗤_4-項醯（0.76毫莫耳， 150毫克）之經冷卻THF溶液(2毫升）中，歷經1小時。然後， 將反應混合物密封，並於室溫下攪拌23小時。將反應混合 物以氯仿（20毫升）稀釋，且經過矽藻土床過濾，並使濾液 在減壓下濃縮，及乾燥，獲得12〇毫克標題化合物，為白色 φ 固體。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 338 MS(ES) : 177(M+1)對 氯化3,5-二甲基 CjHgNgOsS 〇 -1，2-崎唑~4-績醯 3,5·二甲基-1,2-噚唑 '4-續醜胺 中間物339 : 2,4·二甲基-1，3<塞唑-5-績醯胺
143639-1 -247· 201016676 使氨氣通入氯化2,4-二曱基-1,3-嘍唑-5-磺醯（0.47毫莫耳， 100毫克）之經冷卻THF溶液（25毫升）中，歷經1小時。然後， 將反應混合物密封，並於室溫下攪拌2小時。將反應混合物 以氣仿（20毫升）稀釋，且經過矽藻土床過濾，並使濾液在 減壓下濃縮，及乾燥，獲得90毫克所要之磺醯胺，為白色 固體。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 339 s 2,4-二甲基-1,3-嘧唑 -5-磺醯胺 MS(ES) : 193 (M+2)對 ^η8ν2 〇2S2 (91%純，藉1^1^) 氣化2,4-二曱基 -1，3-口墓°坐-5-續酋盘 中間物340 : 1-(甲磺醯基）甲烷磺醯胺 P.
H2N ·〇 O
s、 Q 〇
Cl’ .〇 0 使氨氣通入（曱磺醯基）氣化曱烷磺醯（1.1毫莫耳，200毫 克）之經冷卻THF溶液（2毫升）中，歷經1小時。然後，將反 應混合物密封，並於室溫下攪拌2小時。在反應完成後，如 © 藉TLC監測，將反應混合物以氣仿（20毫升）稀釋，且經過矽 藻土床過濾，並使濾液在減壓下濃縮，及乾燥，獲得65毫 克白色固體。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 340 A ,卜 Ν〇〇 1-(甲磺醯基)甲烧續醯胺 MS(ES) : 174 (M+1)對 C2H7N04S2。 300 MHz, DMSO-d6 ： δ 3.16 (s，3H)，4.96 (s，1Η), 7.38 (s，1H)。 (曱磺醯基)氣化 甲烷磺醯 143639-1 • 248 · 201016676 間物341 : N-(4-甲氧基苄基)小甲基_1H•咪唑_4.續醮胺
中
於氣化1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯（4.4毫莫耳，〇.8克）在無水 ci^cidio毫升）中之溶液内，添加4_甲氧基苄胺（3 5毫莫耳， 0.49克）與EtsN (1.33毫莫耳，1.34克），並在室溫下留置攪拌 過夜。將反應混合物以二氯甲烷（2〇毫升）與水稀釋。分離 有機層，以N^SO4脫水乾燥，及濃縮。使所獲得之固體進 步自CHCI3與石油謎再結晶，獲得5〇〇毫克所要之經保護 磺醯胺。
Η.Ν 〇 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 341 fb Me〇XJ N-(4-甲氧基芊基Η-甲 基-1 Η-味*»坐-4-績酿胺 MS(ES) : 282(M+1)對 C12H15N3O3S。 400 MHz，DMSO-d6 : (5 3.67 (s, 3H),3.71 (S, 3H),3.94(d, J =6.28 Hz, 2H), 6.82-6.85 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.60 Hz, 2H), 7.67 (d, J= 1.20 Hz, 1H),7.76 (s, 1H), 7.87 (t, J = 6.28 Hz, 1H)。 氣化1-甲基-1H-咪嗤-4-績醯 中間物342 : 1-曱基·1Η-咪嗤-4-續醯胺 於Ν-(4-曱氧基节基）-1-曱基-1Η-咪嗤-4-績醢胺（中間物341， 1.06毫莫耳，〇.3克）之經冷卻溶液中，添加TFA (15毫升）， 並將反應混合物在0°C下攪拌1小時。使混合物濃縮，且將 143639-1 -249- 201016676 曱醇添加至殘留物中，及進一步濃縮，獲得150毫克所要之 續醯胺。 化合物 結構 質譜與iHNMR ------ SM 中間物 1-曱基-1H-咪唑 -4-磺醯胺 MS(ES) : 162 (M+1)對 中間物Si " 342 C4H7N302S。 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 3.69 (s, 3H)，7.13 (s, 2H)，7.61 (d，J = 0.88 Hz，1H)，7.74 (s，1H)。 N-(4-曱氧基芊基) 1-甲基-1Η-η米〇坐_4 磺醯胺 中間物343 : 2,5-二氫嘧吩-3-續醯胺1，1.二氧化物
使氨氣通入氣化2,5-二氫噻吩-3-磺醯1，1_二氧化物（〇 93毫 莫耳，200毫克）之經冷卻THF溶液（25毫升）中，歷經約2〇分 鐘。然後’將反應混合物密封，並於室溫下挽拌2_3小時。 將反應混合物以醋酸乙酯（20毫升）稀釋，且過渡。使濾液 在減壓下濃縮’及乾燥，獲得定量產率之所要磺醯胺，為 白色固體。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 343 〇 广备:〇 η2ν;^〇 2,5-二氫嘧吩-3— 項酿胺1,1-二氧 化物 400 MHz, DMSO-d6 ： 54.11 (s, 2H), 4.21 (d, J = 1.60 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 7.44-7.48 (m, 2H)。 氣化2,5-二氫噹 吩8¾ 1，1_— 氧化物 中間物344: Ν-(4·甲氧基芊基)-6-甲基-2,4_二_基·四氫嘧 啶-5·項醯胺 143639-1 -250- 201016676
於氯化6-甲基_2,4-二_基-1，2,3,4-四氫嘴咬_5-績醯（2.23毫莫 耳，500毫克）在無水CH2C12(1〇毫升）中之溶液内，添加4甲 氧基芊胺（1.78毫莫耳，244毫克）與EtgN (11.6毫莫耳，U3克）， 並在室溫下留置攪拌過夜。將反應混合物以二氣甲烷（2〇毫
升）與水稀釋。分離有機層，且過濾在水層中形成之沉澱 物’及乾燥，獲得350毫克產物。 化合物 結構 質譜與1HNMR SM 中間物 344 〇 Λ N-(4-甲氧基芊基)_6_甲 基-2,4-二酮基-1，2,3,4-四 氫嘧啶-5-磺醯胺 MS(ES) : 326(M+1)對 C13H15N3〇5S。 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 2.31 (s，3Η)，3.70 (s，3H)， 3.99 (d, J = 6.48 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.64 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.60 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 6.56 Hz, 1H), 11.32 (br s, 2H)。 氣化6-甲基-2,4-二 酮基-1,2,3,4-四氫 嘧啶-5-磺醯 中間物345 : 6-甲基·2,4·二酮基-1，2,3,4-四氫嘧啶_5·續醯胺
於Ν-(4-甲氧基苄基）_6_甲基_2,4_二酮基_ι，2,3,4-四氫嘧咬_5_ 磺醯胺（中間物344，1.07毫莫耳，350毫克）之經冷卻溶液中， 添加TFA (10毫升），並將反應混合物在室溫下攪拌6小時。 使混合物濃縮，且將曱醇添加至殘留物中，及進一步濃縮， 143639-1 -251 - 201016676 獲得2〇〇毫克所要之靖醯胺。 化合物 結構 質譜舆iHNMR SM 中間物 345 0 μλ MS^S) : 206 (M+1)對 中間物344 Ν Ν L· (J5H7N3O4S。 N-(4-甲氧基-节基)- 300 MHz, DMSO-d6 ： 5 2.40 (s, 6-甲基-2,4-二酮基 0 0 卜曱基-2,4-二S同 基-1，2,3,4-四氫 嘧啶-5·磺醯胺 3H), 6.81 (d, J = 12.72 Hz, 2H), 11.42 (br s，1H)，11.60 (brs，1H)。 -1,2,3,4-四氫嘯咬 -5-項醯胺 中間物346 : 1，3,5·三甲基-1Η·ρ比唑》4_續醯胺
使氨氣通入氣化1，3,5-三曱基-1H-吡唑-4-項醯（0.96毫莫耳， 0.2克）之經冷卻THF溶液（25毫升）中，歷經約i小時。然後， 將反應混合物密封’並於室溫下攪拌2-3小時。於反應完成 後’將反應混合物以氣仿（15毫升）稀釋，且經過矽藻土床 過濾、。使遽液在減壓下濃縮，及乾燥，以獲得標題化合物， 為白色固體（149毫克）。 化合物 結構 質譜舆1HNMR SM 中間物 346 °-3° / Ν 人Ν 1 1，3,5-三甲基-1Η-p比嗅-4-績醯胺 N^ES) : 190(M+1)對 匸6丑"N3 c^s。 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 2.23 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 7.03 (s, 2H) 〇 氣化1,3,5-三甲基 -1H-吡唑-4-磺醯 中間物347 : 3-曱基-2-酮基-2,3-二氫-1,3-笨并哼唑-6-磺醯胺
143639-1 • 252- 201016676 使氨氣通入氯化3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1,3-苯并噚唑-6-磺 醯（0.5毫莫耳，0.125克）之經冷卻THF溶液（25毫升）中，歷經 1小時，並密封。然後，將反應混合物在室溫下攪拌2-3小時。 將反應混合物以氣仿（20毫升）稀釋，且經過石夕藻土床過慮。 使濾液在減壓下濃縮，及乾燥，獲得定量產率之標題化合 物，為灰白色固體。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 347 N^b 3-曱基-2-酮基-2,3-二氩 -1,3-苯并哼唑-6-磺醯胺 MS(ES) : 227(M-1)對 c8h8n2o4s。 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 3.36 (s, 3H), 7.37 (s, 2H), 7.39- 7.42 (m, 1H), 7.70-7.73 (m, 2H)。 氣化3-甲基-2-酮基 -2,3-二氮-1，3-苯并 崎嗤-6-確酿 中間物348 : 3-苯乙酮磺醯胺
使氨氣通入無水1，4-二氧陸圜（15毫升）中之氯化3-苯乙酮 _ 磺醯（2.2毫莫耳，500毫克）之經冷卻溶液（25毫升）内，歷經 20分鐘，並密封。然後，將反應混合物在室溫下攪拌2小時。 接著，將其以醋酸乙S旨（20毫升）稀釋，及過濾。使濾液在 減壓下濃縮，及乾燥，以獲得所要之磺醯胺，為白色固體， 定量產率。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 348 〇 3-苯乙酮-續醯胺 MS(ES) : 200 (M+1)對 C8H9N03S。 氣化3-苯乙酮磺醢 143639-1 -253 - 201016676 中間物349 : 1-甲基-3-(三氟甲基）-1ΚΜ;唑4場醯胺
使氨氣通入氣化1-曱基-3-(三氟曱基HH-nl：。坐-4-石黃醯（0.5毫 莫耳，0.125克）之經冷卻THF溶液（25毫升）中，歷經1小時。 然後，將反應混合物密封，並於室溫下攪拌2-3小時。於反 應完成後，將反應混合物以氣仿（20毫升）稀釋，且經過石夕 藻土床過濾。使濾液在減壓下濃縮，及乾燥，獲得定量產 率之標題化合物，為白色固體。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 349 1-甲基-3-(三氟甲 基)-1Η-ρ比咬-4-項 醯胺 IV^ES) : 228(M-1)對 C5H6F3N3〇2S。 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 3.95 (s, 3H), 7.62 (s，2H)，8.36 (s，1H)。 氣化1-曱基-3-(三 氟曱基)-1H-p比嗤 •4-續酿 中間物350 : Ν·{4-[(4·甲氧基苄基)胺磺醯基许基}乙醯胺
於4-甲氧基卞胺（4.24毫莫耳，〇 581克）與Et3N (〇 99毫升， 7.07笔莫耳）在無水二氣曱烷中之經冷卻溶液内，添加氣化 4-[(乙醯胺基）甲基]苯磺醯(2.83毫莫耳，⑽克），並將反應混 合物在室溫下攪拌過夜。以氣仿（2〇毫升）稀釋反應混合物， 且將有機層以10%檸檬酸溶液（5〇毫升）、1〇%碳酸氫鈉溶液 (50毫升）及鹽水（25毫升）洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾 143639-1 -254- 201016676 燥，及在減壓下濃縮，及乾燥，獲得0.2克經保護之磺醯胺， 為灰白色固體。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 350 Ν-{4-[(4-甲氧基芊基)胺 磺醯基]芊基}乙醯胺 MS(ES) : 349 (M+1)對 CnH2〇N204S。 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 1.91 (s，3H)，3.72(s，3H)，3.88(d， J = 6.08 Hz, 2H), 4.33 (d, J = 5.84 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.56 Hz, 2H),7.14(d, J = 8.52 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.12 Hz, 2H),7.75 (d, J = 8.20 Hz, 2H),8.02 (t, J = 6.12 Hz, 1H), 8.46 (t, J = 9.32 Hz, 1H)。 氣化4-[(乙醯胺 基)曱基]苯磺醯 中間物351 · Ν·(4·胺續酿基爷基）乙酿胺
〇 η2ν峠 〇
於Ν-{4-[(4-曱氧基苄基）胺磺醯基]芊基}乙醯胺（ΡΕ-66-14-Ι， 0.56毫莫耳，195毫克）之經冷卻溶液中，添加TFA (10毫升）， 並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。使混合物濃縮，且將 曱醇添加至殘留物中，及進一步濃縮，獲得200毫克所要之 磺醯胺，為淡褐色固體，將其取至下一步驟無需進一步純 化。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 351 0 ~ N-(4-胺續酿基爷 基)乙醯胺 MS(ES) : 229(M+1)對 C9H12N2O3S。 300 MHz, DMSO-d6 ： 5 1.87 (s, 3H), 4.29 (d, J = 5.79 Hz, 2H), 7.30 (s, 2H), 7.40 (d, J = 7.92 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.53 Hz，2H)。 中間物350 N-{4-[(4-曱氧基 苄基)胺磺醢基] 芊基}乙醯胺 中間物352 : 1，3·二曱基-2,4-二嗣基-1，2,3,4-四氮痛咬-5-續酿胺 143639-1 255 - 201016676
使氨氣通入氣化1,3-二曱基-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫嘧啶 磺醯（0.53毫莫耳，0.125克）之經冷卻THF溶液（25毫升）中， 歷經1小時，並密封。然後，將反應混合物在室溫下攪拌2-3 小時。於反應完成後，將反應混合物以氣仿（20毫升）稀釋， 且經過矽藻土床過濾。使濾液在減壓下濃縮，及乾燥，獲 得定量產率之標題化合物，為白色固體。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 352 人0 Λ1/、 丨、0 〇 1，3-二曱基-2,4-二酮 基-1，2,3,4-四氫喊咬 -5-磺醯胺 MS(ES) : 220(M+1)對 C6H9N304S。 300 MHz, DMSO-d6 ： δ 3.19 (s, 3Η), 3.39 (s, 3H), 7.07 (s, 2H), 8.40 (s, 1H)。 氣化1，3-二曱基 -2,4-二酮基 -1,2,3,4-四氫嘧啶 -5-δ^ 酿 中間物353 : 2-(2,5_二酮基四氫吡咯-1-基）乙烷磺醯胺
使氨氣通入無水1,4-二氧陸圜（10毫升）中之氣化2-(2,5-二 _基四氫吡咯-1-基）乙烷磺醯（1.77毫莫耳，400毫克）之經冷 卻溶液（25毫升）内，歷經20分鐘，並密封。然後，將反應 混合物在室溫下攪拌2小時。接著，將其以醋酸乙酯（2〇毫 升）稀釋，且過濾。使濾液在減壓下濃縮，及乾燥，獲得15〇 毫克所要之磺醯胺，為白色固體。 143639-1 -256- 201016676
化合物 結構 質譜與1HNMR SM 中間物 353 °K 〇 2-(2,5-二酮基四氳ρ比 咯-1-基）乙烷磺醯胺 300 MHz, DMSO-d6 ： δ 2.57 (d, J = 11.43 Hz, 4H), 3.13- 3.18 (m, 2H), 3.69-3.74 (m, 2H), 7.00 (s, 2H)。 氣化2-(2,5-二酮 基四鼠卩比略-1-基)乙烧讀酿 中間物354 : 1H-吡唑-4-罐醢胺 _ 使氨氣通入氯化1Η-吡唑-4-確醯（0.75毫莫耳，0.125克）之經 冷卻THF溶液（25毫升）中，歷經1小時，並密封。然後，將 反應混合物在室溫下攪拌2-3小時。於反應完成後，將反應 混合物以氣仿（20毫升）稀釋，且經過石夕藻土床過濾。使遽 液在減壓下濃縮，及乾燥，獲得定量產率之標題化合物， 為白色固體。 中間物355 : 5-溴基-2-羥基吡啶-3-羧酸 〇 〇
化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 354 r-N N1> 1 Η-吡唑-4-磺醯胺 MS(ES) : 148(M+1)對 .c3h5n3o2s。 氯化1H-毗唑-4-確酿 於2-羥基吡啶-3-羧酸（35.94毫莫耳，5克）在無水DMF中， 已使用冰水浴冷卻之溶液内，在〇°C下，逐滴添加漠之溶液 (57.51毫莫耳，3毫升，9.19克，在經冷卻DMF中），歷經1 小時。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，然後，以冰水使 143639-1 -257 - 201016676 反應淬滅。過濾所形成之黃色固體，以水洗滌，及在真空 下乾燥，獲得6克標題化合物。 化合物 結構 質譜與1HNMR SM 中間物 355 5-溴基-2-羥基吡 啶-3-羧酸 MS(ES) : 218 (Μ)與 220 (M+2) 對 C6H4BrN03。 400 MHz, DMS0-d6 ： 5 8.26 (d, J =3.56 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 3.68 Hz, 1H)，13.70 (s，2H)。 2-經基p比咬-3-叛酸 中間物356 : 5-溴基-2-氣吡啶-3-羧酸
將5-溴基-2-羥基吡啶-3-羧酸（中間物355，26.83毫莫耳，5.85 克）在P0C13 (14.63毫升，2.5 v/w)中之溶液加熱至回流，歷經 12小時。使其冷卻至室溫，並於真空中移除P0C13。接著， 將冰水添加至反應混合物中，且以EtO Ac萃取。使EtO Ac層 濃縮，以獲得黃色固體。將所獲得之固體以經冷卻CHC13洗 滌，產生標題化合物（2.86克）。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 356 〇 ΒγΎΎ^οη 人 Cl 5-溴基-2-氣吡啶-3-羧酸 MS(ES) : 237 (M+1)對 C6H3BrClN02。 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 8.44 (d, J = 2.52 Hz, 1H), 8.72 (d, J =2.48 Hz，1H)，13.91 (s，1H)。 中間物355 5->臭基-2-經基 吡啶-3-羧酸 中間物357 : 5-溴基-2-(甲硫基 >比啶·3·羧酸
於5-溴基-2-氯吡啶-3-羧酸（中間物356，10.57毫莫耳，2.5克） 143639-1 - 258 - 201016676 在二氧陸圜中之溶液内，添加21% NaSMe水溶液（8.8毫升， 26.43毫莫耳，1.85克），並將混合物在密封管中於110°C下加 熱2小時。於反應完成後，使粗製物質溶於水中，且以10% 檸檬酸溶液酸化，並過濾所獲得之固體，及乾燥，而產生 產物（2克）。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 357 ΒΓχ^° 5-溴基-2-(甲硫 基)吡啶-3-羧酸 MS^S) : 248 (Μ)與 250 (M+2)對 C7H6BrN02S。 400 MHz, DMSO-d6 ： (52.41 (s, 3H), 8.29 (d, J = 3.16 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 3.16 Hz，1H)，13.70 (s，1H)。 中間物356 5-溴基-2-氣吡啶 -3-羧酸 中間物358 : 5-溴基-2-(曱硫基 >比啶-3-羧酸甲酯
於5-溴基-2-(曱硫基）吡啶-3-羧酸（中間物357，7.66毫莫耳， 1.9克）在MeOH (20毫升）中之懸浮液内，在0°C下慢慢添加二 氣化亞硫醯（15.32毫莫耳，1.82克）。於添加完成後，使反應 混合物回流3小時。在真空中濃縮溶劑，並使粗製混合物溶 於EtOAc (30毫升）中，以NaHC03水溶液、水及鹽水洗滌，以 Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃縮，獲得1.6克標題化合物。 化合物 結構 質譜與1HNMR SM 中間物 358 〇 1 5->臭基-2-(曱硫基） 吡啶-3-羧酸甲酯 MS(ES) : 262 (Μ)與 262 (M+2) 對 C8H8BrN02S。 400 MHz, DMSO-d6 ： (5 2.44 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 8.33 (d, J = 3.20 Hz, 1H),8.81 (d, J = 3.20 Hz, 1H)。 中間物357 5->臭基-2-(甲硫 基)吡啶-3-羧酸 143639-1 - 259 - 201016676 中間物359: 2-(甲硫基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧棚伍圜-2·基） 吡啶-3-羧酸甲酯
使5-溴基-2-(甲硫基 >比啶-3-羧酸甲酯（中間物358，5.7毫莫 耳，1.5克）、雙（品吶可基）二硼（6.2毫莫耳，1.59克）、與二 氣曱烷之[U'-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]二氣鈀（II)複合 物（0.57毫莫耳，0.467克）及醋酸鉀（17.17毫莫耳，1.685克）之 懸浮液溶於二氧陸園（5毫升）中，並脫氣1〇分鐘。接著，將 反應混合物加熱至100°C，歷經1小時。使反應混合物通過 管柱，且使產物在己烷中之5% EtOAc下溶離。在蒸發含有 產物之溶離份時，接著，將所得之殘留物以石油醚研製， 獲得L3克標題化合物。LCMS分析顯示二羥基硼烷（86%)與 二羥基硼烷酯（12%)之混合物存在。 化合物 結構 質譜與1HNMR SM 中間物 MS(ES) : 310(M+1)對 中間物358 359 Cj 4H20BNO4S (12%，為二經基 5-溴基-2-(曱硫 XX N f 2-(甲硫基)-5_ (4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍園-2-基)吡啶-3-羧酸甲酯 硼烷酯）與228(M+1)對 C8H10BNO4S (86%，為二羥基 蝴烧）。 400 MHz, DMSO-d6 ： 5l.31(s, 12H), 2.47 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 8.37 (s, 1H), 8.77 (s，1H)。 基)菸鹼酸甲酯 ---- 中間物360 : 5-溴基-1-乙基-2-酮基-1,2-二氳吡啶-3·羧酸乙酯 〇
143639-1 -260- 201016676 於碳酸鉋（12.3毫莫耳，4克）在無水乙醇（2〇毫升）中之懸 浮液内’添加5->臭基-2-經基p比咬-3-緩酸（9.2毫莫耳，2克）與 埃化乙炫> (24.3宅莫耳’ 3.8克）’並在密封管中加熱至80°C， 歷經3小時。將混合物以曱醇稀釋，且經過石夕藻土床過淚。 使濾液濃縮，而產生2.2克標題化合物。 化合物 結構 質譜與1HNMR SM 中間物 360 Βιγγ^〇' 5-漠基-1-乙基-2-明 基-1,2-二氫吡啶-3-羧酸乙酯 MS(ES) : 274 (Μ)與 276 (M+2) 對 C10H12BrNO3。 300 MHz, CDC13 : S 1.32-1.40 (m, 6H), 4.02 (q,J = 7.17 Hz, 2H), ’ 4.36 (q, J = 7.14 Hz, 2H), 7.64 (d, J =2.88 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.91 Hz, 1H)。 漠基-2_經基 吡啶-3-羧酸 中間物361.1-乙基-2-綱基-5_(4,4,5,5-四甲基-1，3>2-二氧爛伍園-2- 基）-1，2-二氫吡啶-3-羧酸乙酯 m
使5-溴基-1-乙基_2~酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧酸乙酯（中間物 360 ’ 1.82毫莫耳，〇·5克）、雙（品吶可基）二棚（2.1毫莫耳，0.56 克）、與CH2C122[1，1，-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]二氯鈀 (Π)複合物（0.27毫莫耳，0.22克）及醋酸鉀（5.4毫莫耳，0.53克） 懸浮於無水二氧陸圜（10毫升）中，並以氮脫氣10分鐘。然後， 將反應物加熱至1〇〇勺，歷經1小時。以DCM稀釋反應混合 物，且經過矽藻土床過濾，及濃縮，而得粗製標題化合物， 將其使用於下一步驟，無需進一步純化。HpLC_MS分析顯 143639-1 -261 · 201016676
中間物362 : 2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍園-2-基） 於驗腈
示二羥基硼烷（39%)與二羥基硼烷酯（35%)之混合物存在。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 361 >0 0 k 1-乙基-2-酮基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧棚伍園-2-基)-1，2-二氫吡啶-3-羧酸乙酯 以LCMS為基礎，以混合物取 至下一步驟，無需進一步純化 MS(ES) : 240(M+1)對 q 4ΒΝ05 (39%，為二羥基 硼烷)與 MS(ES) : 322 (M+1) 對 C16H24BN05(35%，為二 羥基硼烷酯）。 中間物360 5->臭基-1-乙基 -2-酿]基-1，2-二氫 酸乙酯 使5-溴基-2-曱氧基菸鹼腈（0.5克，2.35毫莫耳）、4,4,4\4’，5,5, 5·,5’-八曱基-2,2'-雙（1,3,2-二氧硼伍園）（0.834克，3.29毫莫耳）、 U’-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵-二氯化鈀-二氣曱烷加成❹ 物（0.575克，0.70毫莫耳）及醋酸鉀（0.691克，7.04毫莫耳）懸 浮於1,4-二氧陸園（20毫升）中，並以氮脫氣10分鐘。然後， 將反應物在90°C下加熱2小時，以二氯曱烷稀釋，及藉急驟 式層析純化（25克矽膠管柱，0-8%甲醇在二氣甲烷中）。合 併溶離份，以獲得相應於標題化合物之紅褐色固體。 MS(ES) : 260.99 (M+H)對 q 3 氏 7 BN2 03 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ ppm 1.30 (s, 12H) 4.03 (s, 3H) 8.30 (d, J = 1.70 Hz，1H) 8.62 (d，J = 1.70 Hz, 1H)。 143639-1 • 262- 201016676 中間物363 : 5-溴-N-(3,5-二甲氧基）苯基]·4-(甲硫基)嘧啶-2-胺 標題化合物係使用上文關於中間物65所述之一般方法，
-1·基）嘧啶·5·基二羥基硼烷
使用5-溴基-2-氣基-4-(曱硫基）嘧啶與3,5-二曱氧基-苯胺製成。 中間物 化合物 數據 SM 中間物 363 1 Η ^ Νγ^ΒΓ /° /S 5-溴-N-(3,5-二甲氧基)苯 基H-(曱硫基)嘧啶-2-胺 MS: ES+ 356 對C! 3 Η! 4BrN3 02 S 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.58 (s, 3H) 3.72 (s, 6H) 6.16 (t, J = 2.26 Hz, 1H) 7.00 (d, J =2.26 Hz, 2H)8.31 (s, 1H) 9.69 (s, 1H) 3,5-二甲氧 基-苯胺 中間物364 : 2-(3-氣基-4-氟苯基胺基)-4-(3-(三氟曱基）-1Η_ρ比唑
於氬氣下，將5-溴-Ν-(3-氯基-4-氟笨基）_4_(3_(三氟曱基）-ΐΗ-吡唑-1-基）嘧啶_2-胺中間物115 (300毫克，〇 69毫莫耳）與硼酸 三異丙酯（0.319毫升，U7毫莫耳）在無水THF(3.〇〇毫升）與無 水甲苯（12毫升）中合併，獲得無色溶液。使混合物冷卻至％ C接著逐滴添加己烷中之2,5M BuLi (0.550毫升，1.37毫莫 耳），歷經1小時。3〇分鐘後，於_78°c下添加1Μ Ηα (2〇毫升）， 然後移除冰浴，並使混合物溫熱至室溫。使混合物濃縮， 接著添加水與醋酸乙醋。以醋酸乙黯萃取水層。將合併之 有機層以鹽水（1χ5〇毫升）洗滌，然後以脫水乾燥。在 143639-1 -263- 201016676 過濾與蒸發後，使殘留物藉矽膠層析純化，使用二氣甲燒 中之0-10% MeOH。標題化合物係被單離成白色固體（8〇毫 克）。 MS (電喷霧）：402 (MH+) C14H9BC1F4N502 中間物365: 5-溴基-2-曱氧基·Ν-(曱磺醯基）菸鹼醯胺
於5-溴基-2-曱氧基菸鹼酸（1.15克，4.96毫莫耳）與氣化草醯 (0.649毫升，7.43毫莫耳）在二氣甲烷（1〇毫升）中之經攪拌懸 浮液内，在氮大氣及環境溫度下，添加兩滴]〇1^1?。將此混 合物攪拌2小時。使溶液在真空下濃縮；使殘留物再溶於二 氣甲烷（5毫升）中，並於氮大氣及環境溫度下，逐滴添加至 甲烷磺醯胺（0.471克，4.96毫莫耳）與吡啶8〇2毫升，9 91毫 莫耳）在二氣曱烷（5毫升）中之經攪拌懸浮液内。將此混合 物攪拌過夜，濃縮，及藉急驟式層析純化（矽膠，〇_6%甲醇◎ 在二氣曱烷中）’產生標題化合物U ]克）。MS : ES+ 310對 C8H9BrN204S。 1H NMR (300 MHz，氣仿-d) 5 ppm 3.41 (s，3H) 4.16 (s, 3H) 8.43 (d，J = 2·64 Hz，1H) 8·58 (d，J = 2·64 Hz，1H) 10.05 (寬廣 s·，1H) 中間物366 : 5·溴基-1·甲基·2·酮基-i，2_二氫p比咬_3_叛酸甲酯 143639-1 >264- 201016676
使5-溴基-2-羥基菸鹼酸甲酯（0.9克，3.88毫莫耳）、硫酸二 甲酯（1.186毫升，12.41毫莫耳）及三乙胺（1.730毫升，12.41毫 莫耳）溶於MeOH (10.5毫升）中，並在微波反應器中於100°C下 加熱30分鐘。將反應物以DCM稀釋，以水洗滌，且使有機 層蒸發，及藉急驟式層析純化（矽膠，0-12% MeOH在DCM 中），而得所要之產物（847毫克）。 MS : ES+ 247 對 C8 H8 BrN03 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.45 (s, 3H) 3.75 (s, 3H) 8.04 (d, J = 3.01 Hz, 1H) 8.36 (d, J = 2.83 Hz, 1H) 下表中之化合物係使用上文關於中間物366所述之程 序，使用碘化乙烷作為烷基化劑、碳酸鉀作為鹼及乙醇作 為溶劑製成。 中間物 化合物 質量與NMR SM 中間物 9 MS : ES+ 275對 5-漠基-2-經基 367 CioHuBrNOg 菸鹼酸曱酯 \工〇 1 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.24 (dt, J y =10.78, 7.13 Hz, 6H) 3.94 臭基-1-乙基-2-嗣基-1，2-二氫吡啶-3-羧酸乙酯 (q, J = 7.16Hz,2H) 4.21 (q, J = 7.10Hz,2H) 8.01 (d, J = 2.83 Hz, 1H) 8.35 (d, J = 2.83 Hz, 1H) 下表中之中間物係使用關於中間物134之程序及所指定 之起始物質製成。 143639-1 -265- 201016676 中間物 化合物 質量與NMR SM 中間物 368 广0 乂/S'N 入。 〇 Η 2-曱氧基-Ν-(曱磺醯基)· 5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二 氧硼伍圜-2-基)菸鹼醯胺 MS : ES+ 357對 c14h21bn2o6s 1HNMR(300MHz，氣仿-d)d ppm 1.35 (s，12H) 3.41 (s，3H) 4.19 (s, 3H)8.71 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 8.85 (d,J= 1.88 Hz, 1H) 10.06 (s, 1H) 中間物365 中間物 369 1 1-甲基-2-酮基-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜 -2-基)-1，2-二氮0比唆-3-叛 酸甲酯 MS : ES+294對C14H20BNO5 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.28 (s, 12H) 3.50 (s, 3H) 3.74 (s, 3H) 8.12 (d, J = 2.26 Hz, 1H) 8.29 (d, J = 2.26 Hz, 1H) 中間物366 中間物 370 k 1-乙基-2-酮基-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜 -2-基) 1，2-二氮p比唆-3-叛 酸乙酯 MS : ES+322對C16H24BN05 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.16-1.34 (m, 18H) 4.01 (q, J = 6.91 Hz, 2H) 4.21 (q, J = 7.03 Hz, 2H) 8.07 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 8.26 (d, J = 2.26 Hz, 1H) 中間物367 下表中之化合物係使用關於中間物65之程序及所指定之起始物質製成。 143639-1 -266- 201016676 中間物 化合物 質量與NMR S.M. 中間物 371 Η 1 T N^Br /0 /S 5-溴-N-(3-氟基-5-甲氧苯 基)-4-(曱硫基)嘴咬-2-胺 MS : ES+ 345對 C12HnBrFN3OS 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6)(5ppm 2.59 (s, 3H) 3.75 (s, 3H) 6.31-6.58 (m，1H) 7.18 (s， 1H) 7.23-7.38 (m, 1H) 8.36 (s，1H) 9.92 (s，1H)。 3-氟基-5-曱氧基 苯胺與5-溴基-2-氣基-4-(曱硫基） ug咬 中間物 372 α^τΓ^ΥΝΥΝ^ι Y NY^Br II ，s N 3-(5-溴基-4-(曱石荒基)嘧啶-2-基胺基)-5-氯基苯甲腈 MS : ES+ 356對 C12H8BrClN4S 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6)(5ppm 2.60 (s, 3H) 7.48-7.68 (m, 1H) 8.08-8.14 (m, 1H) 8.19 (t, J= 1.98 Hz, 1H) 8.43 (s, 1H) 10.29 (s，1H)。 5-溪基-2-氣基 -4-(曱硫基)嘧啶 與3-胺基-5-氣基 苯曱腈
下表中之化合物係使用關於中間物69之程序及所指定之 起始物質製成。 中間物 化合物 質量與NMR S.M. 中間物 373 Η 1 T 丫 NY^Br /〇 /r° 〇 5-溴-N-(3-l基-5-曱氧笨 基)-4-(甲磺醯基)嘧啶-2-胺 MS : ES+ 377對 C12Hj ] BrFN3 03S 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3.47 (s, 3H) 3.76 (s, 3H) 6.39-6.70 (m, 1H) 7.08-7.36 (m, 2H) 8.95 (s, 1H) 10.48 (s, 1H) 中間物371 中間物 374 Y NY^Br CN ^S=0 0 3-(5-溴基-4-(曱磺醯基)嘧啶 -2-基胺基)-5-氣基苯曱腈 MS : ES+ 388對 C12H8BrClN402S 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.36 (s, 3H) 7.52-7.55 (m, 1H) 7.97 (ddd，J = 7.77, 2.07, 1.84 Hz, 2H) 8.90 (s, 1H) 10.68 (s, 1H) 中間物372 下表中之化合物係使用關於中間物112之程序及所指定 143639-1 -267- 201016676 之起始物質製成。 中間物 化合物 質量與NMR S.M. 中間物 375 + ty- F F 5-溴-N-(3-曱氧基-5-(三氟 曱基)苯基)-4-(5-曱基-3-(三 氟甲基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶 -2-胺 MS : ES+497對 C17H12BrF6N50 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.41 (s, 3H) 3.81 (s, 3H) 6.76-7.05 (m, 2H) 7.60 (s, 1H) 7.69 (s, 1H) 9.01 (s, 1H) 10.54 (s, 1H) 中間物70與 3-三曱基-5-曱基t1比。坐 中間物 376 F F 5->臭-N-(3-乱基-5-曱乳苯 基)-4-(3-(三氟曱基)-1 H-吡 唑-1-基)嘧啶-2-胺 MS : ES+433 對 C15H10BrF4N5O 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3.76 (s, 3H) 6.41-6.69 (m, 1H)7.15 (d,J = 2.83 Hz, 1H)7.18-7.46 (m, 2H) 8.64 (d, J = 1.51 Hz, 1H)8.94 (s, 1H) 10.40 (s, 1H) 中間物373與 3-三氟曱基 P比σ坐 中間物 377 F F 5-漠-Ν-(3-氟基-5-曱氧苯 基)-4-(5-曱基-3-(三氟曱基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-胺 MS : ES+447對 C16H]2BrF4N50 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)d ppm 2.40 (s, 3H) 3.74 (s, 3H) 6.50 (dt, J =10.97, 2.33 Hz, 1H) 6.85 (s, 1H) 7.12-7.16 (m, 1H) 7.20 (dt,J= 11.49, 1.98 Hz, 1H) 8.98 (s, 1H) 10.42 (s, 1H) 中間物373與 3-三氟甲基-5-甲基ρ比唾 143639-1 268- 201016676 胺
Η
Η
ΝΗ 〇八ΝΗ I ΝΗ, 中間物 H Ck 儿 MS : ES+444對 378 C15H7BrClF3N6 NY^Br 1H NMR (300 MHz, CN n1-N\ DMSO-d6) d ppm 7.17 (d, Ap 1H) 7.62-7.65 (m, 1H) 8.13 (ddd, J = 8.90, 2.07, 1.84 Hz, 2H) 8.66 (dd, J = 2.73, F 1.04 Hz, 1H)9.01 (s, 1H) 3-(5-漠基-4-(3-(三說甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺 基)-5-氣基苯曱腈 10.73 (s, 1H) 中間物374與 3-三氟甲基 外匕。坐 中間物379 : 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺基）-4-(3-(二曱胺基）丙 基）嘧啶_5·基）菸鹼醯胼
將實例5 (100毫克，0.21毫莫耳）與胼水合物（0.015毫升， 0.32毫莫耳）在1，4-二氧陸圜（1毫升）中之溶液攪拌，並加熱 至115度，歷經60分鐘。於減壓下移除溶劑，獲得標題化合 物（83毫克）。 ]\^:£5+459 對(：21吆4(：1?&0。 1Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.70 (五重峰，J = 6.59 Hz, 2Η) 2.02 (s, 6H) 2.33 (t, J = 6.50 Hz, 2H) 3.38-3.50 (m, 2H) 7.30 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.41 (t, J = 4.99 Hz, 1H) 7.63 (ddd, J = 9.14, 4.24, 2.64 Hz, 1H) 7.86 (s, 1H) 8.13 (t, J = 2.07 Hz, 1H) 8.26 (dd, J = 6.97, 2.64 Hz, 1H) 8.68 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 8.93 (d, J = 1.88 Hz，1H) 9.48 (s，1H) 9.99 (寬廣 s” ih) 143639-1 -269- 201016676 中間物380 : 2-(3-氣基-4-氣苯基胺基)-4-(3-甲氧基丙胺基）喊咬 -5-羧醯胺
使中間物127 (120毫克，0.35毫莫耳）懸浮於甲醇(〇.5毫升） 與水（0.5毫升）中，並在環境條件下攪拌。於此混合物中， 添加氫氧化鈉水溶液（50重量％，84毫克，1.05毫莫耳）。在 溫熱至50度時’添加少量二氧陸圜，以幫助溶解。9〇分鐘 後’自加熱移除混合物’接著，添加水，以使固體沉澱； 將其收集’且以水洗條’而得標題化合物（87毫克）。MS : ES+ 354 對 C] 5 7 C1FN5 02。 1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.81 (五重峰，J = 6.50 Hz，2H) 3.22 (s，3H) 7·18 (寬廣 s.，1H) 7.30 (t，J = 9.14 Hz，1H) 7.54-7.66 (m，1H) 7.80 (寬廣 s” 1H) 8.20 (dd，J = 6.78, 2.45 Hz，1H) 8.52 (s，1H) 9.20 (t，J = 5.37 Hz，1H) 9.69 (s，1H)。 下列中間物係使用上文關於中間物72所述之一般方法， 使用5-溴基-2-[N-(3-氯基-4-氟苯基）]_4_(曱磺醯基）哺啶_2_胺（中 間物69)與所指示之起始物質（SM)製成。 143639-1 -270- 201016676 中間物 化合物 數據 SM 中間物 381 CT 5-溴-N2-(3-氣基-4-氟 苯基)-N4-(四氫呋喃-3-基)嘧啶-2,4-二胺 MS(ES) : 387 (M) 389 (M+3)對 C14H13BrClFN40 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.90-2.13 (m, 1H) 2.13-2.33 (m, 1H) 3.57-3.81 (m, 2H) 3.81-4.05 (m, 2H) 4.42-4.72 (m, 1H) 6.86 (d, J = 6.22 Hz, 1H) 7.31 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.52 (ddd, J = 9.14, 4.24, 2.64 Hz, 1H) 8.03-8.21 (m, 2H) 9.51 (s, 1H) 3-胺基四-氫味喃 中間物 382 cr (S)-5-漠-N2-(3-氯基-4- 氟苯基)-N4-(四氫p夫喃 -3-基)嘧啶-2,4-二胺 MS(ES) : 387 (M) 389 (M+3)對 C]4H13BrClFN40 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.90-2.13 (m, 1H) 2.13-2.33 (m, 1H) 3.57-3.81 (m, 2H) 3.81-4.05 (m, 2H) 4.42-4.72 (m, 1H) 6.86 (d, J = 6.22 Hz, 1H) 7.31 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.52 (ddd, J = 9.14, 4.24, 2.64 Hz, 1H) 8.03-8.21 (m, 2H) 9.51 (s, 1H) S(~)-3-胺基 四-氫咬喃 中間物383: (4-(5-漠基_2-(3·氣基-4-氟苯基胺基）嘧啶-4-基）嗎福 啉-2-基）甲醇
在惰性大氣下，於1,4-二氧陸圜（8毫升）中之600毫克5-溴 基-4-氣-Ν-(3-氯基-4-氟苯基）嘧啶-2-胺（中間物63，1.78毫莫 耳）内，添加三乙胺（0.27毫升，1.96毫莫耳）與2-羥曱基嗎福 啉（1.78毫莫耳，209毫克）。將反應混合物在室溫下攪拌2天。 以醋酸乙酯與MeOH稀釋反應混合物，並吸附在矽膠上。使 混合物藉管柱層析純化，使用DCM中之0-10% MeOH，以獲 得（4-(5->臭基-2-(3-氯基-4-亂苯基胺基）♦变-4-基）嗎福淋-2·基）甲 醇（473 毫克）。MS(ES): 417 (M)與 419 (M+2)對 q 5 H3 5 BrClFN4 02。 143639-1 -271 - 201016676 !H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.71-2.94 (m, 1H) 2.94-3.14 (m, 1H) 3.33-3.76 (m, 4H) 3.92 (d, J = 11.11 Hz, 1H) 4.09 (d, J = 12.81 Hz, 1H) 4.22 (d, J = 13.00 Hz, 1H) 4.82 (t, J = 5.27 Hz, 1H) 7.30 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.43-7.70 (m, 1H) 7.89-8.14 (m，1H) 8.26 (s, 1H) 9.70 (s，1H)。 下列化合物係使用關於中間物383所述之一般方法與所 指示之起始物質（SM)製成。 中間物 化合物 數據 SM 中間物 Η MS(ES) : 429 (M)與 431 (M+2) 5->臭基-4-亂-N- 384 ΙΎΓΧ 對 C17H19BrClFN40 (3-氯基-4-氣苯 丫、Br 基)嘧啶-2-胺 Cl 中間物63 k人 與 5-溴-N-(3-氣基-4- 5-乙基-2-曱基嗎 氟苯基)-4-(5-乙基 福口林 -2-甲基嗎福啉基） 嘧啶-2-胺 下列化合物係使用關於中間物131所述之一般方法與所 指示之起始物質（SM)製成。 中間物 化合物 數據 SM 中間物 385 ΒΌΧ_ 6-溴基-1Η-4 哚-2-羧酸曱酯 1 H NMR (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 3.87 (s, 3H) 7.09-7.28 (m, 2H) 7.49-7.80 (m, 2H) 12.07 (s, 1H) 6-溴基Ml °来 -2-羧酸 中間物386 : 6-溴基-1H-峋哚-1,2-二羧酸1-第三丁基2-甲酯
於THF (20毫升）中之1克6-溴基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯（中間 物385，3.94毫莫耳）内，添加二碳酸二-第三-丁酯（1.074克， 4.92毫莫耳），並以4-二甲胺基吡啶（48毫克，0.39毫莫耳）處 143639-1 -272- 201016676 理。將混合物於室溫及氮氣下攪拌4天。於減壓下濃縮混合 物，並使殘留物吸附在石夕膠上，且藉管柱層析純化，使用 己烷中之0-25% EtOAc，而得6-溴基-1H-啕哚-1,2-二羧酸1-第三 -丁基 2-曱酯（1.33 克）。1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1.55 (s， 9H) 3.86 (s, 3H) 7.29 (s, 1H) 7.49 (dd, J = 8.48, 1.70 Hz, 1H) 7.69 (d, J = 8.48 Hz, 1H) 8.13 (s,lH) 〇 下列化合物係使用上文關於中間物386所述之一般方法， 使用所指示之起始物質（SM)製成。 中間物 化合物 數據 SM 中間物 产 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 5-溴基-1H- 387 ppm 1.31 (t, J = 7.06 Hz, 3H) 1.56 〃弓丨哚-2-羧酸 Br’ 0~\ 5-溴基-1H-4 哚-1,2-二羧酸1-第三-丁基2-乙酯 (s, 9H) 4.32 (q, J = 7.16 Hz, 2H) 7.23 (s, 1H) 7.60 (dd, J = 8.85, 2.07 Hz, 1H) 7.82-8.06 (m, 2H) 乙酯 下列化合物係使用上文關於中間物133所述之一般方法， 使用中間物132與所指示之起始物質（SM)製成。 中間物 化合物 數據 SM 中間物 0 0 MS(ES) : 415 (M+1)對 N1，N1-二甲基乙 388 XXJ J c16h19in2o3 烷-1，2-二胺 r /n、 1-(2-(二甲胺基） 乙基)-6-蛾基-4-酮基-1,4-二氫 啉-3-羧酸乙酯 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 (t, 3H) 2.17 (s, 6H) 2.57 (t, J = 5.84 Hz, 2H) 4.22 (q, J = 7.16 Hz, 2H) 4.44 (t, J = 5.93 Hz, 2H) 7.65 (d, J = 9.04 Hz, 1H) 8.06 (dd, J =8.85, 2.26 Hz, 1H) 8.50 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 8.63 (s, 1H) 143639-1 - 273 - 201016676 中間物 化合物 數據 SM 中間物 389 MS(ES) : 470(M+1)對 2_(4-甲基六氫p比 ^19^24^3^3 畊-l-基)乙胺 9 6-峨基-1-(2-(4-曱 基六氫吡畊小基） 乙基)-4_酮基-1,4-二氫4：淋-3-叛酸 乙酯 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29 (t，3H) 2.11 (s，3H) 2.14-2.49 (m, 8H) 2.59 (t, J = 5.56 Hz, 2H) 4.23 (q, J = 7.03 Hz, 2H) 4.43 (t, J = 5.65 Hz, 2H) 7.67 (d, J = 8.85 Hz, 1H) 8.05 (dd, J = 8.95, 2.17 Hz, 1H) 8.50 (d, J = 2.26 Hz, 1H) 8.59 (s, 1H) 中間物390: 3-溴基-5-(甲磺醯基)吡啶
使3-溴基-5-(甲硫基）峨啶（2.17克，10.63毫莫耳）在DCM (4〇 毫升）中之溶液冷卻至〇°C。然後，將反應物以間-氣過苯曱 酸(4.89克，21.27毫莫耳）處理’並將其在〇。(：下攪拌30分鐘 (在mcpba添加後，反應物變成懸浮液），然後，使其溫熱至 室溫，歷經1小時。將反應混合物以EtOAc稀釋’以碳酸鈉 驗化’及分離液層。將有機層以鹽水洗滌，並以厘§3〇4脫水 乾燥。於減壓下移除溶劑，且使殘留物吸附在矽膠上，及〇 藉管柱層析純化，使用己烷中之50-100% EtOAc，而得3-溴基 -5-(甲磺醯基）吡啶（1.97 克）。MS(ES) : 23ό (M)與 238 (M+2)對 C6H6BrN02S。 1 H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3.39 (s, 3H) 8.57 (t, J = 2.07 Hz, 1H) 9.04 (d，J = 1.88 Hz, 1H) 9.07 (d，J = 2.07 Hz，1H)。 中間物391: 2-(3-溴苯基硫基）醋酸第三-丁酯 143639-1 -274· 201016676
將3-溴苯硫醇（0.788毫升，6.66毫莫耳）在DMF (12毫升）中 之溶液，以2-溴基醋酸第三-丁酯（1.034毫升，7.00毫莫耳）與 碳酸鉀（1.842克，13.33毫莫耳）處理。將反應物在室溫及氮 氣下攪拌過夜。以Et0Ac/H20稀釋反應物，並分離液層。將 有機相以鹽水洗滌，且以硫酸鈉脫水乾燥。於減壓下移除 溶劑，並使殘留物吸附在矽膠上，及藉管柱層析純化，使 用己烷中之0-20% EtOAc，而得2-(3-溴苯基硫基）醋酸第三-丁 酯（1.6克）。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (s, 9H) 3.82 (s, 2H) 7.15-7.47 (m，3H) 7.54 (t，J = 1.79 Hz，1H)。 下列化合物係使用上文關於令間物390所述之一般方 法，使用mcpba與所指示之起始物質（SM)製成。 中間物393 : 2-(3-溴苯基胺基）-2-酮基醋酸乙酯 0
中間物 化合物 數據 SM 中間物 392 2-(3-溴苯基磺醯基)醋酸 第三-丁酯 1HNMR(300MHz，氣仿 -d) δ ppm 1.40 (s, 9H) 4.05 (s, 2H) 7.47 (t, J = 8.01 Hz, 1H) 7.74-7.97 (m, 2H) 8.10 (t，J= 1.79 Hz，1H) 2-(3-溴苯基硫基） 醋酸第三·丁酯 中間物391 使3-溴基苯胺（0.759毫升，6.98毫莫耳）溶於THF (20毫升） 中，以三乙胺（0.972毫升，6.98毫莫耳）處理，並冷卻至0°C。 143639-1 -275 - 201016676 然後，將溶液以2-氯基-2-酮基醋酸乙酯（0.779毫升，6.98毫莫 耳）處理’且使其慢慢溫熱至室溫，及在氮氣下攪拌過夜。 將反應物以EtOAc/H2 Ο稀釋，並分離液層。將有機相以鹽水 洗滌’且以硫酸鈉脫水乾燥。於減壓下移除溶劑，使殘留 物吸附在矽膠上，及藉管柱層析純化，使用己烷中之〇6〇%
EtOAc ’而得2-(3-溴苯基胺基）-2-酮基醋酸乙酯（ι·78克）。 MS(ES) : 272 (M)與 274 (M+2)對 C] 〇 呒 〇 BrN03。 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 (t, J = 7.06 Hz, 3H) 4.31 (q, J = 7.16 Hz, 2H) 7.19-7.44 (m, 2H) 7.74 (dt, J = 6.45, 2.33 Hz, 1H) 7.90-8.17 (m, ® 1H) 10.92 (s, 1H) 中間物394: 3-溴-N_(乙基胺曱醯基）苯磺醯胺
將3-溴苯績醯胺（400毫克’ 1.69毫莫耳）在丙酮（4.20毫升） 中之溶液以氫氧化鉀（95毫克’ 1.69毫莫耳）在水(〇.6毫升）中 之溶液處理。將反應物在室溫下攪拌15分鐘，此時，於減 壓下移除溶劑。使殘留物再溶於DMF (4.20毫升）中，以異氰 酸乙酯（0.266毫升’ 3.39毫莫耳）處理，並攪拌過夜。於減壓 下移除溶劑’且以2毫升IN NaOH使殘留物鹼化，以水稀釋， 接著使用濃HC1酸化。然後過濾所形成之固體，及乾燥，而 得所要之產物（350毫克）。 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 0.95 (t, 3H) 2.81-3.13 (m, 2H) 6.61 (t, J = 5.37 Hz, 1H) 7.58 (t, J = 7.91 Hz, 1H) 7.90 (dt, J = 8.15, 1.77 Hz, 2H) 8.03 (t, J = 1.79 Hz, 1H) 10.73 (s, 1H) 143639-1 •276· 201016676 中間物395 : 5-溴-N-乙基吡啶-3-磺醯胺
將氣化5-溴基毗啶-3-續醯鹽酸鹽（1克，3.41毫莫耳）與乙胺 鹽酸鹽（0.306克，3.75毫莫耳）以吡啶(2.76毫升，34.13毫莫耳） 處理，並於室溫及氮氣下攪拌2小時《然後，將反應混合物 以EtOAc稀釋，以水洗滌’且以硫酸鈉脫水乾燥。於減壓下 移除溶劑，使殘留物吸附在矽膠上，及在管柱層析上純化， 使用己烷中之10-80% EtOAc，而得5-溴-N-乙基吡啶-3-續醯胺 (466毫克）。 MS(ES) : 265 (M)與 267 (M+2)對 C7H9BrN202S。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99 (t, J = 7.16 Hz, 3H) 2.78-2.96 (m，2H) 7.93 (寬廣 s·，1H) 8.37 (t，J = 2.07 Hz，1H) 8.92 (d, J = 1.88 Hz， 1H) 9.00 (d，J = 2.07 Hz, 1H)。 中間物396 : 3-溴·Ν-(甲磺醯基）苯甲醢胺
使3-溴苯甲酸（1克，4.97毫莫耳）、甲烷磺醯胺（0.521克， 5.47毫莫耳）、1-(3-二甲胺基丙基）_3_乙基破化二亞胺鹽酸鹽 (1.144克，5.97毫莫耳）及4-二曱胺基吡啶（0,304克，2.49毫莫 耳）溶於THF (10毫升）中’並於室溫下攪拌過夜。將殘留物 以EtO Ac稀釋’以水與鹽水洗條，且以硫酸鈉脫水乾燥。於 減壓下移除溶劑，使殘留物吸附在矽膠上，及藉管柱層析 純化，使用己烷中之20-100% EtOAc，而得3-溴-N-(甲磺醯基） 143639-1 -277· 201016676 苯甲醯胺（350毫克）。 1H NMR (300 MHz,氯仿-d) δ ppm 3.46 (s, 3H) 7.40 (t，J = 7.91 Hz, 1H) 7.68-7.86 (m，2H) 8.03 (t，J = 1.70 Hz，1H) 8.67 (寬廣 s” 1H)。 中間物397 : 5-演基-1-(2-嗎福淋基乙基)-2-網基二氫p比咬_3_ 羧酸
使5-溴基-2-羥基菸鹼酸曱酯（1克，4.31毫莫耳）、4-(2-氯乙 基）嗎福〃林鹽酸鹽（0.802克，4.31毫莫耳）及碳酸钟（1 787克， 12.93毫莫耳）在MeOH (20毫升）中之懸浮液回流過夜。於減 壓下移除溶劑’並使殘留物溶於H2 〇中，且以in HC1中和。 過濾所形成之固體（未反應之起始羥基菸鹼酸酯），及所要 之產物仍然存在於水層中’然後使其濃縮。使殘留物再溶 於DCM/MeOH中，吸附在矽膠上，並藉管柱層析純化，使用 DCM中之0-20% MeOH，而得溴基小(2_嗎福啉基乙基）_2_酮基 -1,2-二氫吡啶-3-羧酸(750毫克）。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.31-2.47 (m, 4H) 2.64 (t, J = 6.12
Hz, 2H) 3.43-3.69 (m, 4H) 4.18 (t, J = 6.03 Hz, 2H) 8.36 (d, J = 2.83 Hz, 1H) 8.50 (d，J = 2.83 Hz，1H) 14.30 (寬廣 s” ih) 中間物398 : 5-漠基-1-(2-嗎福啉基乙基)_2·酮基·以心氩吡啶·3_ 羧酸甲酯 143639-1 •278 · 201016676
將5-溴基-1-(2-嗎福！》林基乙基）_2-嗣基_ι，2_二氫？比咬_3_叛酸
(中間物397，750毫克，2.26毫莫耳）在曱醇（9162微升，226.47 毫莫耳）中之懸浮液’以硫酸(483微升，9.06毫莫耳）處理。 使反應物回流4小時，此時於減壓下移除溶劑。將殘留物以 EtO Ac稀釋’並以碳酸納溶液小心地中和。接著分離液層， 且將有機物質以鹽水洗滌，及以硫酸鈉脫水乾燥。於減壓 下移除溶劑，並使殘留物吸附在矽膠上，且藉管柱層析純 化’使用DCM中之0-15% MeOH ’而產生5-溴基-1-(2-嗎福啉基 乙基）-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-羧酸甲酯（664毫克）。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.33-2.46 (m, 4H) 2.54 (t, J = 6.22
Hz, 2H) 339-3.60 (m, 4H) 3.74 (s, 3H) 4.02 (t, J = 6.22 Hz, 2H) 8.05 (d, J = 3.01 Hz, 1H) 8.26 (d, J = 3.01 Hz, 1H) 中間物399: 5·溴基-2-(2-嗎福啉基乙胺基)於鹼酸甲酯
將5-漠基-2-氣基於驗酸甲醋（0.5克，2.00毫莫耳）與2-嗎福 啉基乙胺（0.390毫升’ 2.99毫莫耳）在EtOH (3毫升）中之懸浮 液，在微波反應器中，於140°C下加熱45分鐘。使混合物於 減壓下濃縮。然後，將殘留物以水稀釋，以碳酸氫鈉處理， 143639-1 -279- 201016676 並以EtOAc萃取。將有機層以鹽水洗滌，且以硫酸鈉脫水乾 燥。於減壓下移除溶劑，並使殘留物吸附在矽膠上，且藉 管柱層析純化，使用DCM中之0-16% MeOH，而得5-溴基-2-(2-嗎福啉基乙胺基）菸鹼酸甲酯（582毫克）。 ^ NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.29-2.46 (m, 4H) 2.51-2.60 (m, 2H) 3.43-3.67 (m, 6H) 3.84 (s, 3H) 8.05-8.26 (m, 2H) 8.37 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 下列化合物係使用上文關於中間物399所述之一般方法， 使用5-溴基-2-氯基菸鹼酸曱酯與所指示之起始物質（SM)製 成。 中間物 化合物 數據 SM 中間物 0 D II MS(ES) : 289 (M)與 291 (M+2) 2-甲氧基乙胺 400 對 C10H13BrN2〇3 5-溴基-2-(2-曱氧基 乙胺基)菸鹼酸甲酯 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 3.29 (s, 3H) 3.43-3.55 (m, 2H) 3.60 (q，J = 5.15 Hz，2H) 3.83 (s, 3H) 8.07 (t, J = 4.90 Hz, 1H) 8.15 (d,J = 2.64 Hz, 1H) 8.38 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 下列化合物係使用上文關於中間物367所述之一般方法， 使用5-溴基-2-羥基菸鹼酸曱酯與所指示之起始物質（SM)製 成。 143639-1 -280- 201016676 中間物 化合物 數據 SM 中間物 401 〇 MS(ES) : 304(M)與 306 (M+2)對 CnHyBrNC^ 2·溴乙基曱基醚 〇、 5-溴基-1-(2-甲氧基 乙基)-2-啊基-1，2-二 氫吡啶-3-羧酸乙酯 1H NMR (300 MHz， DMSO-d6) δ ppm 1.26 (t, 3H) 3.25 (s, 3H) 3.57 (t, J = 5.27 Hz, 2H) 4.10 (t, J = 5.37 Hz, 2H) 4.21 (q, J = 7.03 Hz, 2H) 8.03 (d，J = 3.01 Hz，1H) 8.21 (d, J = 3.01 Hz, 1H) 中間物 402 八 MS(ES) : 290(M)與 292 (M+2)對 C10H12BrNO4 2-溴基乙醇 0 5->臭基-1-(2-¾ 乙 基)-2-嗣基-1，2-二風 吡啶-3-羧酸乙酯 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) <5ppm 1.26 (t, 3H) 3.62 (q, J = 5.46 Hz, 2H) 3.98 (t, J = 5.27 Hz，2H) 4.21 (q，J = 7.10 Hz, 2H) 4.91 (t, J = 5.46 Hz, 1H) 8.03 (d, J = 3.01 Hz, 1H) 8.16 (d,J = 2.83 Hz, 1H) 中間物 403 S 0 5-溴基-1-(2-(4-異丙 基六氮峨呼-!·-基)乙 基)-2-嗣基-1,2-二風 吡啶-3-羧酸甲酯 MS(ES) : 386(M)與 388 (M+2)對 C16H24BrN303 iH NMR (300 MHz,氣仿-d) 5ppm 1.07 (寬廣5.，6印2.35-2.89 (m, 11H) 3.92 (s, 3H) 4.05 (t，J = 5.93 Hz，2H) 7.69(寬廣 s·，1H) 8.19 (d，J = 2.83 Hz, 1H) 1·(2-氣乙基)·4· 異丙基六氫ρ比喷 二鹽酸鹽
下列化合物係使用上文關於中間物366所述之一般方法， 使用5-溴基-2-羥基菸鹼酸甲酯與所指示之起始物質（SM)製 成0 143639-1 -281 · 201016676 中間物 化合物 數據 SM 中間物 404 MS(ES) : 338(M)與 340 (M+2)對 C10H12BrNO5S 1-溴基·2·(甲磺 醯基)乙烷 °，、 0 5-溴基-1-(2-(曱磺醯基） 乙基)-2-酮基-1，2-二氫 吡啶-3-羧酸甲酯 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ά ppm 3.07 (s, 3H) 3.57 (t, J = 6.88 Hz, 2H) 3.76 (s, 3H) 4.33 (t, J = 6.88 Hz, 2H) 8.08 (d, J = 3.01 Hz, 1H) 8.36 (d, J =3.01 Hz, 1H) 中間物405 : 5-溴基-1·甲基·2-酮基-1，2·二氫吡啶-3-叛酸
使5-溴基-1-甲基-2-酮基-1，2-二氫ρ比咬-3-羧酸曱酯（中間物 366 ’ 2.00克，8.13毫莫耳）溶於MeOH (40毫升）中，並以氫氧 化鈉（16.26毫升，16.26毫莫耳）處理。將反應物在室溫下攪 拌2小時。以IN HC1使反應物中和，且於減壓下移除溶劑。 使殘留物懸浮於水中，及過濾’而得5-溴基-1-甲基_2_酮基 二氫吡啶-3-羧酸（1.77克）。 MS(ES) : (M) 232 與 234 (M+2)對 C7H6BrN03。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.62 (s, 3H) 8.35 (d, J = 2.83 Hz, 1H) 8.61 (d, J = 2.83 Hz, 1H) 14.38 (s, 1H) 下列化合物係使用關於中間物365所述之一般方法，使用 所指示之起始物質（SM)製成。 143639-1 -282- 201016676 中間物 化合物 數據 SM 中間物 MS(ES) : 323 (M)與 325 (M+2) 乙烷續醯胺 406 5->臭-N-(乙基續酿 基)-2-甲氧基菸鹼 醯胺 對 CgH^BrN^S 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 (t, 3H) 3.47 (q5 J = 7.35 Hz, 2H) 3.93 (s, 3H) 8.15 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 8.47 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 11.88(寬廣 s.，1H) 與 5-溴基-2-甲氧基 终驗酸 中間物 I 5-溴基-1-曱基 -Ν-(甲磺醯基)-2-酮 基_1，2-二乳?比咬-3-羧醯胺 MS(ES) : 309 (M)與 311 (M+2) 曱烷磺醯胺與5- 407 對 C8H9BrN204S 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.38 (s, 3H) 3.60 (s, 3H) 8.39 (d, J = 2.83 Hz, 1H) 8.63 (d, J = 2.83 Hz, 1H) 12.65 (s, 1H) 溴基-1-曱基-2-酮 基-1，2-二氮p比咬 -3-羧酸 中間物405
下列化合物係使用上文關於中間物134所述之一般方法， 使用雙（品吶可基）二硼、1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵-二氣化鈀、醋酸鉀及所指示之起始物質（SM)製成。 中間物 化合物 數據 SM 中間物 ° 严 OH— 6-(4,4,5,5-四甲基 -1，3,2-二氧删伍園-2-基)-1Η-啕哚-1,2-二羧 酸1-第三-丁基2-甲酯 1H NMR (300 MHz, DMSO- 6-溴基-1H-啕 408 D6)5ppm 1.31 (s, 12H) 1.55 (s, 9H) 3.87 (s, 3H) 7.29 (s, 1H) 7.58 (d，J = 7.91 Hz，1H) 7.71 (d, J = 7.91 Hz, 1H) 8.38 (s, 1H) 哚-1,2·二羧酸 1-第三丁基2-曱酯 中間物386 中間物 poc 1H NMR (300 MHz, DMSO- 5-演基·1Η-5| 409 5-(4,4,5,5-四甲基 -1，3,2-二氧蝴伍園-2_ 基)-1Η-吲哚-1,2-二羧 酸1-第三-丁基2-乙酯 D6) <5ppm 1.23-1.42 (m, 15H) 1.56 (s, 9H) 4.32 (q, J = 7.16 Hz, 2H) 7.32 (s, 1H) 7.74 (dd, J = 8.38, 1.04 Hz, 1H) 7.96 (d, J =8.48 Hz, 1H) 8.07 (s, 1H) 哚-1,2·二羧酸 1_第三-丁基2-乙酯 中間物387 143639-1 -283 - 201016676 中間物 化合物 數據 SM 中間物 410 "V、 3-(曱磺醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基)吡啶 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6)0 ppm 1.32 (s, 12H) 3.34 (s, 3H) 8.30-8.50 (m, 1H) 9.01 (d,J = 1.51Hz, 1H) 9.15 (d,J =2.45 Hz, 1H) 3-溴基_5·(甲磺 酿基V比咬 中間物390 中間物 411 、人〇/ 2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四 甲基-1，3,2-二氧硼伍圜 -2-基)菸鹼酸曱酯 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) <5 ppm 1.29 (s, 12H) 3.80 (s, 3H) 3.95 (s, 3H) 8.29 (d, J = 1.88 Hz, 1H) 8.54 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 5-溴基-2-甲氧 基菸鹼酸甲酯 中間物 412 9wP w N，N-二乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍 圜-2-基Μ匕啶-3-磺醯胺 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 (t, J = 7.16 Hz, 6H) 1.33 (s, 12H)3.20 (q,J = 7.03 Hz, 4H) 7.94 (s, 1H) 8.22 (s, 1H) 8.96 (s, 1H) 5-溴-Ν，Ν·二乙 基ρ比咬_3·項酿 胺 中間物 413 〇wp TO。 4-(5-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧硼伍圜-2-基> 比唆-3-基續酿基） 嗎福淋 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)<5ppm 1.33 (s, 12H) 2.81-3.08 (m, 4H) 3.60-3.77 (m, 4H) 7.94 (s, lH)8.16(s, 1H) 9.03 (s, 1H) 4-(5-演基叶匕咬 •3-基確酿基)嗎 福，林 中間物 414 々όΥ。八 1-(2-(二曱胺基)乙基)-4-酮基-6-(4,4,5,5-四曱 基-1,3,2-二氧硼伍圜 -2-基)-1,4-二風峻17林-3-羧酸乙酯 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5ppm 1.21-1.35 (m, 15H) 2.20 (s, 6H) 2.54-2.68 (m, 2H) 4.23 (q, J = 6.97 Hz, 2H) 4.38-4.59 (m, 2H) 7.79 (d, J = 8.85 Hz, 1H) 7.90-8.00 (m, 1H) 8.53-8.65 (m, 2H) 1-(2·(二曱胺基） 乙基)-6-峡基· 4-嗣基-1，4·二 氫喹啉·3-羧酸 乙酯 中間物388 143639-1 284- 201016676
中間物 化合物 數據 SM 中間物 415 N 2-(曱磺醯基 四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基)吡啶 -3-基）乙酮 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 1.34 (s, 12H)3.14 (s，3H) 5.22(寬廣s.，2H) 8.49 (寬廣 s·，1H)8.98(寬廣 s·, 1H) 9.28 (寬廣 s.，1H) 1-(5-溴基吡啶 -3·基>2-(曱磺 醯基)6酮 中間物 416 9 1-(2-(4-甲基六氫吡啩 -1-基）乙基)-4-酮基 -6-(4,4,5,5-四甲基 -1，3,2-二氧硼伍圜-2-基)-1,4-二氫喹啉-3-羧 酸乙酯 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) <5ppm 1.22-1.40 (m, 15H) 2.02-2.47 (m, 11H) 2.56-2.76 (m, 2H) 4.12-4.33 (m, 2H) 4.32-4.61 (m, 2H) 7.71-8.71 (m, 4H) 6-蛾基-1-(2-(4-曱基六氫吡畊 -1-基)乙基) 4-酮基-1,4-二 氫喳啉*3·羧酸 乙酯 中間物389 中間物 、Ν〆 3-嗣基-3-(5-(4,4,5,5-四 曱基-1,3,2-二氧硼伍園 -2-基)吡啶-3-基)丙酸 甲酯 1H NMR (300 MHz, DMSO- 5-溴基菸鹼醢 417 d6 )5 ppm 1.33 (s, 12H) 3.65 (s, 3H) 4.33 (s, 2H) 8.42 (s, 1H) 8.98(寬廣s.,lH) 9.23(寬 廣 s·, 1H) 基醋酸曱酯 中間物 1H NMR (300 MHz, DMSO- 2-(3-溴苯基胺 418 d6) (5 ppm 1.23-1.42 (m, 15H) 基)-2·酮基醋酸 ο 4.31 (q, J = 7.10Hz, 2H) 7.25- 乙酯 2-酮基-2-(3-(4,4,5,5-四 曱基-1，3,2-二氧硼伍圜 -2-基)苯基胺基)醋酸 乙酯 7.48 (m, 2H) 7.76-7.87 (m, 1H) 7.91 (s, 1H) 10.73 (s, 1H) 中間物393 中間物 Ν-(乙基胺曱醯基)-3-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)苯績酿胺 MS(ES) : 355(M+1)對 3-溴-N-(乙基 419 C15H23BN2〇5S 胺甲醢基)苯磺 醯胺 中間物394 143639-1 - 285 - 201016676
中間物 化合物 數據 SM 中間物 420 2-胺基-5-(4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二氧硼伍圜 -2-基)菸鹼酸甲酯 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.28 (s, 12H) 3.83 (s, 3H) 7.50 (s, 2H) 8.28 (d, J = 1.88 Hz, 1H) 8.38 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 2-胺基·5·溪基 菸鹼酸曱酯 中間物 421 N-乙基-5-(4,4,5,5-四甲 基-1，3,2-二氧硼伍圜 -2-基)p比咬-3-續酿胺 1H NMR (300 MHz, DMSO-ά6)δppm 0.98 (t, 3H) 1.21-1.45 (m, 12H) 2.66-2.90 (m, 2H) 7.84 (t, J = 5.46 Hz, 1H) 8.23-8.40 (m, 1H) 8.94 (d, J = 1.13 Hz, 1H)9.01 (d, J = 2.26 Hz, 1H) 5-淡-Ν-乙基ρ比 啶·3·項醯胺 中間物395 中間物 422 2-曱氧基-5-(4,4,5,5-四 曱基-1，3,2-二氧硼伍圜 -2-基)苯甲酸曱酯 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.29 (s, 12H) 3.78 (s, 3H)3.85 (s, 3H) 7.16 (d,J = 8.48 Hz, 1H) 7.81 (dd, J = 8.38, 1.98 Hz, 1H)7.96 (d, J= 1.70 Hz, 1H) 5-蛾基·2·甲氧 基苯曱酸甲酯 中間物 423 N-(曱磺醯基 四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基)苯曱 醯胺 iH NMR (300 MHz,氣仿-d) <5 ppm 1.38 (s, 12H)3.71 (s, 3H) 7.53 (t, J = 7.63 Hz, 1H) 7.98-8.09 (m, 2H) 8.16 (s, 1H) 3-溴-Ν-(甲磺醯 基)苯甲醯胺 中間物396 中間物 424 2-(3-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)苯磺醯基)醋酸第三 -丁酯 1H NMR (300 MHz,氣仿-d) δ ppm 1.36 (d, J = 5.27 Hz, 21H) 4.05 (s, 2H) 7.58 (t, J = 7.63 Hz, 1H) 7.97-8.16 (m, 2H) 8.38 (s, 1H) 2-(3-溴苯基磺 醯基)醋酸第三-丁酯 中間物392 143639-1 286· 201016676 參
中間物 化合物 數據 SM 中間物 425 〇 ¥ S 0 1-(2-嗎福啉基乙基)-2-酮基-5-(4,4,5,5-四曱基 -1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)-1,2-二氫吡啶-3-羧 酸曱酯 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 )(5 ppm 1.28 (s, 12H) 2.33-2.46 (m, 4H) 2.46-2.60 (m, 2H) 3.42-3.55 (m, 4H) 3.74 (s, 3H) 4.09 (t,J = 6.03 Hz, 2H)8.12 (d, J = 2.26Hz, 1H) 8.19 (d,J =2.07 Hz, 1H) 5-溴基-1-(2-嗎 福淋基乙基)-2_ 嗣基·1，2·二氮 吡啶·3·羧酸 曱酯 中間物398 中間物 426 2-(2-嗎福〇林基乙胺 基)-5-(4,4,5,5-四甲基 -1，3,2-二氧硼伍圜-2-基)菸鹼酸曱酯 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)(5ppm 1.21-1.36 (m, 12H) 2.29-2.66 (m, 6H) 3.42-3.72 (m, 6H) 3.84 (s, 3H) 8.29 (d, J =2.07 Hz, 1H) 8.33-8.54 (m, 2H) 5-演基-2-(2-嗎 福啉基乙胺基） 菸鹼酸曱酯 中間物399 中間物 427 0 5-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)異卜朵11林-1,3-二酮 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5ppm 1.33 (s, 12H)7.83 (d, J = 7.35 Hz, 1H) 7.96 (s, 1H) 8.08 (dd, J = 7.35, 0.75 Hz, 1H) 11.46(寬廣 s.，1H) 4-溴基鄰苯二 曱醯亞胺 中間物 428 2-(2-曱氧基乙胺 基)-5-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)菸鹼酸曱酯 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 ppm 1.28 (s, 12H) 3.29 (s, 3H)3.51 (t,J = 5.46Hz, 2H) 3.66 (q, J = 5.46 Hz, 2H) 3.83 (s, 3H) 8.23-8.37 (m, 2H) 8.45 (d,J= 1.88 Hz, 1H) 5-溴基-2-(2-甲 氧基乙胺基)菸 鹼酸甲酯 中間物400 143639-1 287 - 201016676
中間物 化合物 數據 SM 中間物 429 °、 1-(2-曱氧基乙基)-2-酮 基-5-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧棚伍園-2· 基)-1,2-二氫吡啶-3-羧 酸乙酯 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21-1.38 (m, 15H) 3.23 (s, 3H) 3.50-3.66 (m, 2H) 4.09-4.28 (m, 4H) 8.08 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 8.12 (d,J = 2.26 Hz, 1H) 5-漠基-1-(2-甲 氧基乙基)-2-嗣 基·1，2·二氮p比 啶-3-羧酸乙酯 中間物401 中間物 430 士〇 〇 ^0 1-(2-經乙基)-2-闕基 -5-(4,4,5,5-四曱基 -1,3,2-二氧獨伍園-2-基)-1,2-二氫吡啶-3-羧 酸乙酯 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21-1.35 (m, 15H) 3.62 (q, J = 5.15Hz, 2H) 4.03 (t, J = 4.99 Hz, 2H) 4.21 (q, J = 7.10 Hz, 2H) 4.86 (t, J = 5.46 Hz, 1H) 8.03-8.18 (m, 2H) 5-溴基-1-(2-羥 乙基)·2·嗣基 -1,2-二氫吡啶 -3_羧酸乙酯 中間物402 中間物 431 N-(乙基磺醯基)-2-曱 氧基-5-(4,4,5,5-四曱基 -1,3,2-二氧硼伍園-2-基)菸鹼醯胺 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) <5ppm 1.20-1.40 (m, 15H) 3.45 (q,J = 7.16Hz, 2H) 3.96 (s, 3H) 8.05 (d, J= 1.88 Hz, 1H) 8.51 (d, J= 1.88 Hz, 1H) 11.75 (s, 1H) 5-溴-Ν-(乙基項 醯基)·2·甲氧基 菸鹼醯胺 中間物406 中間物 432 I 1-甲基-Ν-(曱磺醯 基)-2-酮基-5-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧硼伍 園-2-基)-1，2-二風p比咬 -3-羧醯胺 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 1.30 (s, 12H) 3.36 (寬廣5.，311)3.63(5,311)8.31-8.61 (m，2H) 12.55 (寬廣 s” 1H) 5·演基·1·甲基 _Ν·(曱磺醯 基)-2·嗣基-1，2· 二氮峨咬-3·叛 醯胺 中間物407 143639-1 -288 - 201016676 中間物 化合物 數據 SM 中間物 1H NMR (300 MHz, DMSO- 演基·1·(2-(4· 433 d6) δ ppm 0.93 (d, J = 6.59 Hz, 異丙基六氫p比 XX。 6H) 1.21-1.29 (m, 12H) 1.79 命-1·基)乙基)· (寬廣s·, 2H) 2.29-2.44 (m, 8H) 2-闕基 _1，2-二 2.52-2.66 (m, 1H) 3.73 (s, 3H) 氮峨咬·3·叛酸 Q 4.07 (t, J = 5.84 Hz, 2H) 甲酯 1-(2-(4-異丙基六氫吡 畊-1-基)乙基)-2-酮基 -5-(4,4,5,5-四曱基 -1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)-1，2-二氯p比咬-3-叛 酸曱酯 8.05-8.19 (m, 2H) 中間物403 中間物 0 >< * 1 1H NMR (300 MHz, DMSO- 5-溴基-1-(2-(甲 434 d6 )<5 ppm 1.29 (s, 12H) 3.07 磺醯基)乙基)· (s, 3H) 3.56 (t, J = 6.88 Hz, 2·嗣基 _1，2·二 。令、 0 1-(2-(甲磺醯基)乙 基)-2-酮基-5-(4,4,5,5-四甲基-l,3,2-二氧硼伍 園-2-基)-1,2-二氮p比咬 -3-缓S变曱酯 2H) 3.75 (s, 3H) 4.38 (t, J = 6.97 Hz, 2H) 8.14 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 8.32 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 氫吡啶·3-羧酸 甲酯中間物404
CI 中間物435 : 5-溴-N-丁 -2-基-2-氣基嘧啶-4·胺
Br
NH
使用上文關於中間物1所述之一般方法，使用5-溴基-2,4-二氯-嘧啶與丁 -2-胺製成。MS(ES): 265.8 (M+2)對 QH! i BrClN3。 1H NMR (300 MHz，氯仿-D) (5 ppm 0.93-1.03 (m，3H)，1.26 (d，J = 6·59 Hz，3H)，L55-1.70 (m，2H)，4·06-4·36 (m，1H)，5.30 (s，1H)，8.12 (s，1H)。 中間物436 ·· 5-溴·Ν··丁 ·2·基·Ν-(3-氣基_4-氟苯基）嘧啶·2,4_二胺 143639-1 - 289 - 201016676
使用上文關於中間物26所述之一般方法，使用中間物435 與3-氯基-4-氟苯胺製成。 MS(ES) : 375 (M+2)對 C! 4 叫 5 BrClFN4。 1H NMR (300 MHz,氯仿-D) δ ppm 0.98-1.03 (m，3H)，1.29 (d, J = 6.59 Hz, 3H), 1.55-1.70 (m, 2H), 4.06-4.30 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.97-8.00 (m，2H)。 下列中間物係使用上文關於中間物112所述之一般方法， 使用中間物69與所指示之起始物質（SM)製成。 中間物 化合物 數據 SM 中間物 437 0 5-溴-N-(3-氣基 -4-氣笨基)-4-咪 唑-1-基嘧啶-2-胺 MS(ES) : 370 (M+2)對 C13H8BrClFN5。 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 7.18 (s, 1H), 7.40 (t, J = 9.14 Hz, 1H), 7.58-7.67 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 6.78, 2.64 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.86 (s, 1H)，10.33 (s，1H)。 咪嗤 中間物 438 Ο 5-溴-N-(3-氣基 -4-氟苯基)-4-吡 唑-1-基嘧啶-2-胺 MS(ES) : 369.9 (M+2)對 C13H8BrClFN5。 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) ά ppm 6.67 (dd, J = 2.64, 1.70 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 9.14 Hz, 1H), 7.57-7.73 (m, 1H), 7.94 (d, J = 0.94 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 6.78, 2.64 Hz, 1H), 8.47 (d, J =2.07 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 10.28 (s, 1H)。 P比唾 下列中間物係使用上文關於中間物65所述之一般方法， 使用5-溴基-2-氯基-4-(甲硫基）嘧啶與所指示之起始物質（SM) 製成。 143639-1 -290- 201016676 中間物 化合物 數據 SM 中間物 439 5-漠-N-(4-乳基-3-甲磺醯基苯基M-甲硫基嘧啶-2-胺 MS(ES) : 393.8 (M+2)對 Cj 2H11 BrFNg 〇2$2。 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.59 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 7.35-7.61 (m, 1H), 7.83-8.02 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.46 (dd, J = 6.22, 2.83 Hz, 1H)，10.16 (s, 1H)。 4-氟基-3-(曱磺 醯基)苯胺 中間物 440 N 3-(5-溪基-4-(甲硫 基)嘧啶-2-基胺 基)-5-氣基苯甲月青 MS(ES) : 340.8 (M+2)對 C12H8BrFN4S。 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.60 (s, 3H), 7.32-7.49 (m, 1H), 7.93-8.00 (m, 1H), 8.02 (t, J = 1.60 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 10.31 (s, 1H)。 3-胺基-5-氟基 苯甲腈 中間物 441 II /S Ν 3-(5-漠基-4-(甲硫 基)喊啶-2-基胺 基)-5-氣基笨曱腈 MS田S) : 357 (M+2)對 C12H8BrClN4S » 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.60 (s, 3H), 7.48-7.68 (m, 1H), 8.08-8.14 (m, 1H), 8.19 (t, J = 1.98 Hz, 1H)，8.43 (s, 1H)，10.29 (s, 1H)。 3·胺基-5-氣基 苯甲腈
下列中間物係使用上文關於中間物69所述之一般方法， 使用m-CPBA與所指示之起始物質（SM)製成。 中間物 化合物 數據 SM 中間物 442 ---~^_ 5-溴-N-(4-氟基-3-(甲 橫醯基)苯基)_4-(曱績 酿基)嘧咬-2-胺 MS(ES) : 42ό (M+2)對 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 3.34 (s, 3H), 3.45-3.52 (m, 3H), 7.53 (t, J = 9.42 Hz, 1H), 7.85-8.02 (m, 1H), 8.30 (dd, J = 6.12,2.73 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H)，10.70 (s, 1H)。 中間物439 中間物 443 ν 1 3-(5-溴基>4-(曱續醯 基)嘴啶-2-基胺基)_5-氟基苯曱腈 MS(ES):372.7(M+2W C12H8BrFN402S。 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 3.49 (s, 3H), 7.41-7.58 (m, 1H), 7.89-8.07 (m, 2H), 9.03 (s，1H)，10.88 (s，1H)。 中間物440 !43639-1 -291 - 201016676 中間物 化合物 數據 SM 中間物 444 ιΐι Λ-° Ν 0 3-(5-溴基-4-(甲磺醯 基)嘴咬-2-基胺基)-5-氣基苯甲腈 MS(ES) : 389 (M+2)對 C12H8BrClN402S。 中間物441 下列中間物係使用上文關於中間物112所述之一般方法， 使用所指示之起始物質（SM)製成。 中間物 化合物 數據 SM 中間物 FjgVx MS(ES) : 481.7(M+2)對 中間物443 445 C15H10BrF4N5O2S。 與3-(三氟曱 。少 F F 5-溴-N-(4-氟基-3-(曱 續酿基)苯基)-4-(3-(二 氟甲基)·1Η-吡唑-1-基） 嘧啶-2-胺 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3.35 (s, 3H), 7.15 (d, J = 2.64 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 9.42 Hz, 1H), 7.84- 8.12 (m, 1H), 8.43 (dd, J =6.12, 2.73 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 1.51Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 10.61 (s，1H)。 基)-1Η-吡唑 中間物 MS(ES) : 443 (M+2)對 中間物443 446 C16H9BrF4N6。 與5-甲基 „ ν 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) -3-(三氟曱 F F 3-(5-溴基-4-(5-甲基 -3-(三氟甲基HH-吡唑 -1-基)嘲唆-2-基胺 基)-5-氣基苯甲月青 δ ppm 2.42 (s, 3H), 6.88 (s, 1H), 7.37- 7.60 (m, 1H), 7.80-8.15 (m, 2H)，9.07 (s, 1H), 10.79 (s，1H)。 基)-m-吡唑 中間物 CVTX MS(ES) : 459 (M+2)對 中間物444 447 C16H9BrClF3N6。 與5-曱基 I 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) -3-(三氟曱 N、 3-(5-溪基-4-(5-曱基 -3-(三氟曱基)-1Η-吡唑 -1-基)嘴唆-2-基胺 基)-5-氯基苯曱腈 5 ppm 2.42 (s, 3H), 6.88 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.00-8.23 (m, 2H), 9.07 (s, 1H), 10.75 (s，1H)。 基)-1Η-吡唑
143639-1 •292- 201016676 中間物448 : 5-溴-N-(3,5-二甲氧基苯基)·4-肼基嘧啶-2-胺
將5-溴-Ν-(3,5-二甲氧基苯基）_4_(甲硫基）嘧啶_2_胺中間物 363 (1克，2.81毫莫耳）、無水胼（12毫升，382 34毫莫耳）及二 氧陸圜（4毫升）合併，獲得白色懸浮液。將反應混合物在ι〇〇 °C下加熱2小時。使反應混合物於冰浴上冷卻，並慢慢添加 60毫升水。過濾已沉澱之固體，且以水洗滌，獲得粗製標 題化合物（462毫克），使用於下一步驟，無需進一步純化。 MS(電喷霧）：34U8(MH+)對 ci2Hi4BrN5〇2 中間物449: 5·澳基-4-(3-(二氟曱基).5_甲基·1Η峨唑小基)-N-(3,5_ 二甲氧基苯基)嚷咬-2-胺 中間物450: 5·溴基-4-(5-(二氟甲基)·3_甲基比唑小基)_N-(3，S_ 二甲氧基苯基）变唆-2-胺
將5溴N (3-鼠基_4_氟苯基）冰肼基癌咬_2_胺（487毫克，1.43
構物之混合物使用急驟式層析， ，一小時。將所形成兩種異 石夕膠’己烷中之5-45%醋酸 143639-1 201016676 乙酯分離。 中間物449係被單離成固體（210毫克）。 中間物450係被單離成固體（102毫克）。 MS : ES+ 440 對 Q 7 H! 6 BrF2 N5 02 此等物質係獲得相同質譜結果，並取至下一步驟，無需 進一步特徵鑒定。此等中間物之經指定區域異構性身分係 以下一反應中所獲得產物之NMR分析為基礎。 中間物451: N-[(2-甲基丙-2-基）氧基羰基].Ν·(4.嗎福啉基峨咬 -2-基）胺基甲酸第三·丁醋 _
將4_嗎福啉基吡啶冬胺（根據文獻程序：历^ 16(4)，839-844, 2006 製成）（1.082 克，6 〇4 毫莫耳）、 二碳酸二-第三-丁酯（1.542毫升，6.64毫莫耳）及TEA(1〇1〇毫 升，7.24毫莫耳）在二氧陸圜（2〇毫升）中合併，獲得無色溶 液。添加DMAP (0.738克，6.04毫莫耳），並將混合物在室溫 下攪拌2小時’然後加熱至7〇°C，歷經1小時。添加另一數 量之二碳酸二-第三-丁醋（2克，9.17毫莫耳），且將混合物在 70°C下加熱過夜。使反應混合物濃縮，並以二氣甲烧與水 稀释。分離液層，且將有機層以水洗滌，以s〇4脫水乾 143639-1 -294- 201016676 燥’接著浪縮。將所开> 成之殘留物以乙醚研製，過據，及 進一步以乙喊洗滌，獲得純標題化合物（1 654克）。 MS(電喷霧）：380.45(MH+)對 C19H29n3〇5 中間物452 : N-(5-溴基-4-嗎福啉·4·基吡啶_2_基)_Ν_[(2·曱基丙_2_ 基）氧基羰基]胺基甲酸第三-丁輯
使Ν-[(2-甲基丙-2-基）氧基羰基]_Ν_(4_嗎福啉_4_基吡咬_2-基） 胺基曱酸第三-丁酯中間物451 (51毫克，0.29毫莫耳）溶於 DMF (20毫升）中。添加N—溴基琥珀醯亞胺（51 6毫克，〇 29毫 莫耳），並將混合物加熱至85°c，歷經1小時。使混合物濃 縮，且藉急驟式層析純化（矽膠管柱，40克，以己烷中之 0-40%醋酸乙酯溶離），而得標題化合物（95毫克）。MS (電噴 霧）：459.35 (MH+)對 Q 9 H2 8 BrN3 05 中間物453 : 5-溴基-4-嗎福啉基毗啶_2-胺 143639-1 •295- 201016676
❺ 使N-(5-溴基-4-嗎福p林-4-基？比°定-2-基）-N-[(2-曱基丙_2_基）氧 基羰基]胺基甲酸第三-丁酯中間物452 (1.632克，3.56毫莫耳） 溶於無水MeOH (10毫升）中，並添加二氧陸園中之Ηα 4M (2.67毫升’ 10.68毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌過夜，接 著於50 C下加熱7小時。使反應混合物濃縮，以獲得粗製標 題化合物（926毫克），將其使用於下一步驟，無需進一步純 化。MS(電喷霧）：259.12(MH+)對 C9H12BrN30 中間物454 : 5-溴-N-(3-氣基-4-氟苯基）-4-嗎福啉基吡啶-2-胺 ΒΓ
、〇 ❹ 將5-溴基-4-嗎福啉基吡啶_2_胺中間物必3 (32〇毫克，〇 97毫 莫耳）、3-氣基_4-氟苯基二羥基硼烷（337毫克，193毫莫耳） 及5/臭基冰嗎福啉基吡啶_2胺（32〇毫克，〇 毫莫耳）與二氣 甲烧(5毫升）合併，獲得黃色溶液。添加醋酸銅(聊％毫克， 毫莫耳），接著為無水粉末狀3埃分子篩（200毫克）。將 143639-1 -296· 201016676 混合物在室溫下攪拌過夜。過濾，蒸發，及藉急驟式層析 純化（0-100%醋酸乙酯在己烷中），獲得標題化合物（82毫 克）。MS(電喷霧）：387.65 (MH+)對 C15H14BrClFN30 中間物455 : 5-溴基-2-(2-曱氧基乙氧基)菸鹼酸
將5-溴基-2-氯基菸鹼酸曱酯（500毫克，2.00毫莫耳）與2-曱 氧基乙醇（456毫克，5.99毫莫耳）在第三-丁醇（20毫升）中合 併，獲得黃色溶液。添加2-甲基丙-2-醇化鈉（576毫克，5.99 毫莫耳）。將混合物在90°C下加熱1小時，接著濃縮。將IN HC1 添加至殘留物中，然後以醋酸乙酯萃取。將有機層以水， 接著以鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，及濃縮，而得標題化 合物（454 毫克）。MS (電喷霧）：277.08 (MH+)對 QHi〇ΒγΝ04 下表中之化合物係使用此程序及所指定之起始物質製
成。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 456 βγύ^υ^〇η 、人 ο^^ΟΗ 5-溴基-2-(2-羥乙氧基） 於驗酸 MS(ES) ·· 263.06 (M+1)對 C8H8BrN04 5-溴基-2-氣基菸 鹼酸與乙二醇 中間物 457 βγύ^Λ〇η r? 、又o〜NJ 5-溴基-2-(2-嗎福啉基乙 氧基)菸鹼酸 MS(ES) ; 331.16 (M+1)對 C12H15BrN204 5-溴基-2-氣基菸 鹼酸與2-嗎福啉基 乙醇 143639-1 -297- 201016676
Br
中間物 458 βγύ^υ^〇η F 5->臭基-2-(2,2,2-二乳乙 氧基)於驗酸 MS(ES) ; 301.03 (Μ+1)對 C8H5BrF3N03 5-〉臭基-2-氣基於 鹼酸與2,2,2-三氟 乙醇 中間物 459 〇 ΒΓγ^Λ〇Η MeO^/VN’ 5-溴基-6-曱氧基菸鹼酸 MS(ES) : 232.03 (M+1)對 C7H6BrN03 5->臭基-2-氣基於 鹼酸與甲醇 中間物460 : 5-溴基-2-(2-甲氧基乙氧基）菸鹼酸曱酯 使5-溴基-2-(2-曱氧基乙氧基）菸鹼酸中間物455 (454毫克， 1.64毫莫耳）溶於無水甲醇（20毫升）中，並添加H2S04(0.088 毫升，1.64毫莫耳），以獲得褐色溶液。將混合物於室溫下攪 拌過夜。添加另一數量之H2S04 (0.088毫升，1.64毫莫耳），且 將混合物在60°C下加熱5小時。使反應混合物濃縮下降至乾 涸，添加醋酸乙酿，接著為水，及分離液層。將有機層以水，Θ 然後以鹽水洗滌，並以MgS04脫水乾燥。蒸發，獲得標題化 合物（440 毫克）。MS (電喷霧）：291.11 (MH+)對 C, oH! 2BrN04 下表中之化合物係使用此程序及所指定之起始物質製 成0 143639-1 - 298 - 201016676 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 中間物 461 〇 、人〜0Η 5->臭基-2-(2-說乙氧基)於 驗酸曱酉旨 MS(ES) : 277.08 (M+1)對 C9H10BrNO4 5-溴基-2-(2-羥乙氧 基)於驗酸 中間物456 中間物 462 BrYV〇/ r? 、人o〜Nd 5->臭基-2-(2-嗎福p林基乙 氧基)終驗酸曱醋 MS(ES) : 346.19 (M+1)對 ^13^17^^2 〇4 5->臭基-2-(2-嗎福淋 基乙氧基)於驗酸 中間物457 中間物 463 〇 Br 丫丫 F h 5-溴基-2-(2,2,2-三氟乙 氧基)菸鹼酸甲酯 MS(ES) : 315.06 (M+1)對 C9H7BrF3N03 5-溴基-2-(2,2,2-三 氟乙氧基)菸鹼酸 中間物458 中間物 464 〇 MeO 5-溴基-6-曱氧基菸鹼酸 甲酯 MS(ES) : 246.06 (M+1)對 C8H8BrN03 5-漠基-6-甲氧基於 驗酸 中間物459
中間物465 : 2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼 伍圜-2-基）菸鹼酸甲酯與5-(曱氧羰基）-6-(2-甲氧基乙氧基 >比 啶-3·基二羥基硼烷
將5-溴基-2-(2-甲氧基乙氧基）菸鹼酸甲酯中間物460 (440毫 克，1.52毫莫耳）、雙（品吶可基）二硼（539毫克，2.12毫莫耳） 及醋酸鉀（447毫克，4.55毫莫耳）在1，4-二氧陸圜（20毫升）中 143639-1 -299- 201016676 合併。添加PdC12(dppf)-CH2Cl2加成物（1239毫克，1.52毫莫耳）， 並使反應物以氬脫氣，然後加熱至90°C，歷經3小時。藉急 驟式層析純化（10-100%醋酸乙酯在己烷中），獲得標題化合 物，為二羥基硼烷與品吶可酯之混合物（365毫克，酯：酸1:1 混合物）。 MS(電喷霧）：338.18 (MH+)對 C16H24BN06 MS (電噴霧）：256.03 (MH+)對 C! 〇氏 4BN06 下表中之化合物係使用此程序及所指定之起始物質製 成0 化合物 結構 質譜與1HNMR SM 中間物 466 2,6-二甲氧基-5-(4,4,5,5-四曱 基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)菸 鹼酸甲酯 MS(ES) ： 323.15 (Μ) 對 c15h22bno6 5-漠基-2,6-二曱氧 基於鹼酸甲S旨 中間物 467 、人 o^OH 2-(2-羥乙氧基)-5-(4,4,5,5-四曱 基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)菸 鹼酸曱酯 MS(ES) ： 323.15 (Μ) 對 c15h22bno6 臭基-2-(2-1¾乙氧 基)於驗酸曱醋 中間物461 中間物 468 0/^-0 〇 2-(2-嗎福11林基乙氧基)-5_ (4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 伍圜-2-基)菸鹼酸甲酯 MS(ES) ： 392.25 (Μ) 對 c19h29bn2o6 5-溴基-2-(2-嗎福》林 基乙氧基)菸鹼酸 甲酯 中間物462 143639-1 -300- 201016676 中間物 469 \/-〇 〇 νέΥ^Λ〇- F 5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧删 伍圜-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧 基)於驗酸甲酉旨 MS(ES) ： 361.12 (Μ) 對 c15h19bf3no5 5-溴基-2-(2,2,2-三 氟乙氧基)於驗酸 曱酯 中間物463 中間物 470 A—0 〇 MeO N 6-曱氧基-5-(4,4,5,5-四曱基 -1，3,2-二氧硼伍圜-2-基)菸鹼 酸甲酯 MS(ES) ： 293.12 (Μ) 對 C14H20BNO5 5-溴基-6-甲氧基菸 鹼酸曱酯 中間物464
中間物471 : 5-溴基-4-(3·環丙基-1H-P比唑-1·基)_Ν·(3,5-二甲氧基 苯基）嘧啶-2-胺
/0 CI
I 〇 使NaH (0.07克，1.75毫莫耳）懸浮於無水ΝΜΡ (5毫升）中， 並冷卻至0°C，然後慢慢添加3-環丙基-1H-吡唑（0.235克，2.18 毫莫耳），且將混合物攪拌15分鐘。於氬氣下，添加10毫升 NMP溶液中之5-溴基-4-氣-N-(3,5-二曱氧基苯基）嘧啶-2-胺中 間物213 (0.5克，1.45毫莫耳），並使反應混合物溫熱至室溫 過夜。添加水（60毫升），以獲得沉澱物，將其過濾，以水 洗滌，及在真空下乾燥，獲得標題化合物，為灰白色固體 143639-1 -301 - 201016676 (503 毫克）。MS(電喷霧）：417.27(MH+)對 C18H18BrN5〇2 下方化合物係根據關於中間物471之上述程序，使用所指 定之起始物質製成。 5-溴基-6-氟基菸鹼酸甲g! Ο
〇 化合物 結構 質譜 SM 中間物 472 1 〇χ(ΡτΝ 丫、 V Ν 5-溴-Ν-(3,5-二甲氧基苯基)-4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-111-1，2,4-三唑-1-基)嘧啶_2-胺 MS ： ES+460.22 對(M+1) Ci6Hi4BrF3N6〇2 5-漠基-4-氯-N-(3,5-二甲氧基笨 基)嘧啶-2-胺 中間物213 與 5-曱基-3-(三氟曱 基)-1Η-1，2,4-三 〇圭 中間物473 : 將5-溴基-6-氯基菸鹼酸甲酯（2.885克，11.52毫莫耳）、氟化 鉀（2.68克，46.07毫莫耳）及四苯基溴化鐫（2 9〇克，691毫莫 耳）在乙腈（75毫升）中合併，獲得黃色懸浮液。使反應混合 物於回流下溫熱或過夜。添加另外之氟化鉀克，17毫莫 耳），並使混合物再回流5天。蒸發，及藉急驟式層析純化 (0-25%醋酸乙酯在己烷中）’獲得標題化合物（153克）。 MS (電喷霧）：235.02 (MH+)對 C7 H5 BrFN〇2 中間物474 : 5-溴基-6-(2-(二甲胺基）乙氧基)於鹼酸曱酯 143639-1 -302- 201016676
使2-(二甲胺基）乙醇（5〇3毫克，5 64毫莫耳）溶於thf (6毫 升）中，並冷卻至〇°C。慢慢添加THp中之1M鋰雙（三甲基矽烷 基）胺（6.41毫升，6.41毫莫耳），且將混合物攪拌15分鐘。然 ❹後，將5_溴基各氟基菸鹼酸曱酯中間物473 (600毫克，2.56毫 莫耳）在THF(4毫升）中之溶液添加至反應混合物中。使反應 物達到室溫，歷經4小時，添加1MNh4C1與二氣甲烷，並分 離液層。將水層以二氣曱烷中之5%甲醇萃取。匯集有機層， 以MgS〇4脫水乾燥，及藉急驟式層析純化（3_1〇%甲醇在二氣 甲烧中），而得標題化合物（312毫克）。 MS(電喷霧）：304.15 (MH+)對 CiiHi5BrN2〇3 中間物475 : 5·溴基·Η2·甲氧基乙基）·2-酮基4,2_二氩吡啶各 φ 羧酸曱酯
於經烘箱乾燥之燒瓶中，在氮氣下，使氫化鈉（〇.2〇7克’ 5.17毫莫耳）懸浮於DMF (12毫升）中，並以孓溴基—2-羥基菸鹼 酸甲g曰（1.2克，5.17毫莫耳）處理。將混合物於室溫下授拌3〇 刀鐘，然後逐滴添加2-溴乙基甲基趟（1458毫升，15.52毫莫 143639-1 -303- 201016676 耳）。接著，將混合物在60°C下加熱過夜。以水稀釋混合物’ 並以EtOAc萃取。將萃液以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥， 及在減壓下移除溶劑。使殘留物藉急驟式層析，矽膠，DCM 中之20-100% EtOAc純化，而得所要之產物。 化合物 結構 ^NMR SM 中間物 475 btxS N、0 S 5-溴基-1-(2-甲氧 基乙基）-2-酮基 -1,2-二氫吡啶-3-羧酸甲酯 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 3.24 (s, 3H) 3.57 (t, J = 5.27 Hz, 2H) 3.75 (s, 3H) 4.10 (t, J = 5.27 Hz, 2H) 8.05 (d, J = 2.83 Hz, 1H) 8.22 (d, J =2.83 Hz, 1H) 5-漠基-2-經基 菸鹼酸曱酯 下列化合物係使用上文關於中間物134所述之一般方法， 使用雙（品吶可基）二硼、U’-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵-二氯化鈀、醋酸鉀及所指示之起始物質（SM)製成。 化合物 結構 質譜與1HNMR SM 中間物 476 S 〇、 1-(2-曱氧基乙基)-2-酮基 -5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二 氧硼伍園-2-基)-1,2-二氫 吡啶-3-羧酸甲酯 MS(ES) : 338 (M+1)對 C16H24BN06。 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) (5 ppm 1.28 (s, 12H) 3.23 (s，3H)3.56(t，J = 5.18 Hz， 2H) 3.74 (s, 3H) 4.17 (t, J = 5.18 Hz, 2H) 8.13 (q,J = 2.07 Hz, 2H) 5-溴基-1-(2-甲 氧基乙基)-2-酮 基-1,2-二風p比 啶-3-羧酸曱酯 143639-1 •304· 201016676
中間物477: 2-甲氧基-5-{2·[(3-甲氧基-5·甲基苯基)胺基]-4-[3-(三 氟甲基）-1Η·ρ比唑.1-基]嘯啶-5-基}峨啶_3·二胺脲
中間物 476-B 0^0 0 ^>( \ II MS(ES) : 351(M+1)對 C17H27BN2O5 ° 中間物474 5-漠基-6-(2-(二 。V 1 曱胺基)乙氧基） 於驗酸甲酉旨 八 6-(2-(二甲胺基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四曱基-l，3,2-二氧硼伍圜-2-基)菸鹼酸 曱酯
於2-甲氧基-5-{2-[(3-甲氧基-5-甲基苯基）胺基]-4-[3-(三氟甲 基）-1Η-吡唑-1-基]嘧啶_5-基}吡啶_3_羧酸（實例760，0.15毫莫 耳’ 75毫克）在CH2C12(10毫升）中之溶液内，添加肼單水合 物（0.38毫莫耳，19毫克）、三乙胺（0.6毫莫耳，0.08毫升）、 填化2-氣基-1-曱基吡錠（〇.19毫莫耳，48毫克）及4_(二甲胺基） 冲匕咬（0.03毫莫耳’ 4毫克），並在室溫下攪拌過夜。操作相 同大小之六份批料，且合併所有反應混合物，以二氣甲烧 (10毫升）稀釋，及進一步以25%檸檬酸溶液(2 X 1〇毫升）、水 (15毫升）及鹽水（15毫升）洗蘇。使有機層以Na2 s〇4脫水乾 燥’及濃縮。使粗製物質藉急驟式層析純化（產物係以CHa3 中之2-3% MeOH溶離），而得300毫克標題化合物。 143639-1 -305» 201016676 化合物 結構 質譜 SM 中間物 477 ύ; ? λ' 2-曱氧基-5-{2-[(3-甲 氧基-5-曱基苯基)胺 基]斗[3-(三IL曱基)-111-?比〇坐-1-基]嘲咬-5-基}吡啶-3-二胺月尿 MS(ES) : 515(Μ+1)對 ^23^21^3^8^3 實例760 2-甲氧基-5-{2-[(3-甲氧基-5-甲基苯 基)胺基]-4-[H三 氟曱基)-1Η-吡唑 -1-基]嘧啶-5-基}吡 啶-3-羧酸 中間物478 : 2-甲氧基-5·{2-[(3-曱氧基-5·甲基苯基）胺基]-4-[5· 曱基-3-(三氟曱基)-m-p比唑-1-基]鳴啶-5-基Η啶-3-二胺脲
η Η
於2-甲氧基-5-{2-[(3-甲氧基-5-曱基苯基）胺基]_4-[5-甲基-3-(三氟曱基ΗΗ-吡唑-1-基]喊咬-5-基}峨啶_3_羧酸（實例761， 0.19毫莫耳，1〇〇毫克）在DMSO(2毫升）中之溶液内，添加三 乙胺（0.97毫莫耳，98毫克），並攪拌10分鐘。於其中添加碘 化2-氣基-1-曱基-ρ比鍵（0.23毫莫耳，6〇毫克）、4-(二甲胺基） 峨咬（0.038毫莫耳’5毫克）及胼水合物（〇48毫莫耳，24毫克， 0.023毫升），並於室溫下攪拌4小時。將反應混合物以DCM (25毫升）稀釋，且進一步以25%擰檬酸溶液(2χ15毫升）、水 (25毫升）及鹽水(25毫升）洗滌。使有機層以Na2S〇4脫水乾燥， 及濃縮。使粗製物質藉急驟式層析純化（產物係以CHC13中 之l-2%Me0H溶離）’而得標題化合物，為幻毫克白色固體。 143639-1 •306- 201016676 化合物 結構 質譜 SM 中間物 478 智？ 2-曱氧基-5-{2-[(3-甲氧 基-5-甲基苯基)胺基]-4-[5-甲基-3-(三氟曱基)-1Η-ρ比吐-1-基]嘴咬-5-基}吡啶-3-二胺脲 MS^S) : 529 (M+1)對 c24H23f3n8o3 (66%純，藉LCMS)。 實例761 2-甲氧基-5-{2-[(3-甲氧基 -5-曱基苯基)胺 基H-[5-曱基 -3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基] 鳴咬-5-基卜比咬 -3-羧酸 實例
實例1: N2-(3-氣基-4-氟苯基)-N4-(3_(二甲胺基）丙基)_2，_甲氧基 -5,5，-雙嘧啶·2,4·二胺
使5-漠-Ν2 -(3-氣基-4-氟苯基）-N4 -(3-二甲胺基-丙基）_ π密咬 二胺（中間物26，160毫克，0.40毫莫耳）、2-曱氧基-5-嘴 啶二羥基硼烷（92毫克，0.60毫莫耳）、參（二苯亞曱基丙酮） • 二鈀(〇) (36.3毫克，0.04毫莫耳）、2-二環己基膦基_2，，4，,6._三異 -丙基-1，Γ-聯苯（56.7毫克’ 0.12毫莫耳）及碳酸鈉（42.0毫克， 0.40毫莫耳）在乙腈/水(4毫升：1毫升）中之懸浮液以起泡之 氮脫氣10分鐘’然後’加熱至90°C。1小時後，LC-MS顯示 完全反應，並將反應混合物以醋酸乙酯（5〇毫升）稀釋。分 離有機層’以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。急驟式層 析（12克管柱，0-6% MeOH/Ct^Cl2，具有0.75%三乙胺），提供 125毫克所要之產物。 143639-2 -307- 201016676 MS : ES+ 432 對 C2 〇 H2 3 C1FN7 Ο。 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.58-1.75 (m, 2H) 2.02 (s, 6H) 2.27 (t, J = 6.59 Hz, 2H) 3.34-3.44 (m, 2H) 3.95 (s, 3H) 7.23-7.37 (m, 2H) 7.55-7.67 (m, 1H) 7.74-7.80 (m, 1H) 8.25 (dd, J = 6.78, 2.64 Hz, 1H) 8.56 (s, 2H)9.42(s，lH)。 下列實例係使用上文關於實例1所述之一般方法，使用5-溴-妒-(3-氯基-4-氟苯基）-^-(3-二曱胺基-丙基）-嘧啶-2,4-二胺 (中間物26)與所指示之起始物質（SM)製成。 實例 化合物 數據 SM 2 r 。丄。 /N、 1 3-(2-(3-氣基-4-氣苯基胺 基)-4-(3-(二曱胺基） 丙胺基)嘧啶-5-基)苯曱 酸曱酯 MS : ES+ 458對 C23H25C1FN502 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.59-1.74 (m, 2H) 1.93 (s, 6H) 2.27 (t, J = 6.31 Hz, 2H) 3.37-3.49 (m, 2H) 3.86 (s, 3H) 7.19-7.34 (m, 2H) 7.56-7.70 (m, 3H) 7.78 (s, 1H) 7.85-8.00 (m, 2H) 8.25 (dd, J = 6.97, 2.64 Hz, 1H) 9.40 (s, 1H) 3-(曱氧羰基） 苯基二羥基 硼烷 3 c, rNH 〇V ^ ΛΝΗ 人 ° N-(3-(2-(3-氣基-4-氟苯 基胺基)-4-(3-(二甲胺基） 丙胺基)嘧啶-5-基)苯基） 曱烷磺醯胺 MS : ES+ 494對 C22H26C1FN602S 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1.84-2.03 (m, 2H) 2.75 (d, J = 4.71 Hz, 6H) 2.95-3.14 (m, 5H) 3.33-3.49 (m, 2H) 7.13 (d, J = 7.72 Hz, 1H) 7.18-7.30 (m, 2H) 7.37-7.50 (m, 2H) 7.51-7.75 (m, 2H) 7.86 (s, 1H) 8.04 (dd, J = 6.78, 2.45 Hz, 1H) 9.50 (s, 1H) 9.95 (s, 1H) 10.30 (s, 1H) 3-(甲基-磺醯 胺基)苯基二 羥基硼烷 143639-2 308- 201016676
實例 化合物 數據 SM 4 C，/Η ^ 人 N2 -(3-氣基-4-乳苯基)-N4-(3-(二曱胺基)丙基)-5-(1Η-蚓哚-6-基)嘧啶 -2,4-二胺 MS : ES+439對C23H24C1FN6 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) (5 ppm 1.60-1.73 (m, 2H) 1.92 (s, 6H) 2.29 (t, J = 6.31 Hz, 2H) 3.38-3.50 (m, 2H) 6.41-6.49 (m, 1H) 6.95 (dd，J = 8.10,1.51Hz, 1H) 7.07 (t, J = 5.09 Hz, 1H) 7.28 (t, J = 9.14Hz, 1H)7.33-7.39 (m, 2H) 7.56-7.68 (m, 2H) 7.76 (s, 1H) 8.27 (dd, J = 6.97, 2.64 Hz, 1H) 9.30 (s, 1H) 11.17 (s, 1H) lH-p?丨嗓-6-基 二羥基硼烷 5 Cl NH XJ f 。人。 八 」 5-(2-(3-乳基-4-氣苯基胺 基)-4-(3-(二甲胺基） 丙胺基)嘧啶-5-基)菸鹼 酸乙酯 MS : ES+ 473 對 c23h26cifn6o2 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1.34 (t, J = 7.06 Hz, 3H) 1.85-2.01 (m, 2H) 2.75 (d,J = 4.71 Hz, 6H) 2.96-3.10 (m, 2H) 3.33-3.49 (m, 2H) 4.38 (q, J = 7.16 Hz, 2H) 7.38-7.63 (m, 2H) 7.91-8.16 (m，3H) 8.32 (t，J = 1.98 Hz, 1H) 8.85 (s, 1H) 9.14 (s, 1H) 9.73 (s, 1H) 10.74 (s, 1H) 5-(4,4,5,5-四 曱基-1，3,2-二氧硼伍圜 -2-基)菸鹼酸 乙酯 6 "〇 八 4-(2-(3-鼠基-4-氣苯基胺 MS : ES+ 472對 C24H27 C1FN502 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.32 (t, J = 7.06 Hz, 3H) 1.60-1.75 (m，2H) 1.96 (s，6H) 2.28 (t, J = 6.41 Hz, 2H) 4-(乙氧羰基） 苯基二羥基 硼烷 基)-4-(3-(上甲胺1) 丙胺基)嘧啶-5-基)苯曱 酸乙酯 3.3T-3.t2 (^m, 2Hj 4.33 (q, J = 7.10 Hz, 2H) 7.22-7.36 (m, 2H) 7.52 (d, J = 8.48 Hz, 2H) 7.57-7.68 (m, 1H) 7.83 (s, 1H) 8.01 (d, J = 8.48 Hz, 2H) 8.25 (dd, J = 6.97, 2.64 Hz, 1H) 9.44 (s, 1H) 143639-2 309- 201016676 實例 化合物 數據 SM 7 Cl ^JNH 八 N2 -(3-氯基-4-乱苯基)_ N4-(3-(二曱胺基)丙基)-5-(4-甲氧基-3 (三氟甲 基)苯基)嘧啶-2,4-二胺 MS : ES+ 498對 c23h24cif4n5o 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1.91 (m, 2H) 2.74 (d, J = 4.71 Hz, 6H) 2.95-3.11 (m, 2H) 3.33-3.47 (m, 2H) 3.94 (s, 3H) 7.43 (dd, J = 20.25, 8.76 Hz, 2H) 7.50-7.59 (m, 1H) 7.59-7.81 (m, 3H) 7.87 (s, 1H) 8.02 (dd, J = 6.78,2.26 Hz, 1H) 9.37-9.59 (m, 1H) 10.35 (s, 1H) 4-甲氧基 -3-(三氟曱基） 苯基二羥基 硼烷 8 Cl .ΝΗ / -° /Ν\ Ν2 -(3-氣基-4-乳苯基)_ 5-(2,6-二甲氧基吡啶-4-基)-Ν4-(3-(二甲胺基)丙 基)嘧啶-2,4-二胺 MS : ES+461 對 2 6 C1FN6 〇2 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.58-1.70 (m, 2H) 1.98 (s, 6H) 2.25 (t, J = 6.50 Hz, 2H) 3.34-3.44 (m, 2H) 3.76-3.94 (m, 6H) 6.36-6.49 (m, 1H) 6.82 (t, J = 5.18 Hz, 1H)7.26 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.43-7.55 (m, 1H) 7.56-7.66 (m, 2H) 8.26 (dd, J = 6.88, 2.54 Hz, 1H) 9.27 (s, 1H) 2,6-二曱氧基 ?比唆-4-基二 羥基硼烷 9 Cl .NH O—J \ / 八 5-(苯并p夫13南-2-基)-NS-(3-氯基-4-氟苯基)-N4 -(3-(二甲胺基)丙基)嘧啶 -2,4-二胺 MS : ES+ 440對C2 3 H2 3 C1FN5 0 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) <5 ppm 1.69-1.82 (m, 2H) 2.08 (s, 6H) 2.35 (t, J = 6.59 Hz, 2H) 3.49- 3.62 (m, 2H) 7.08 (d, J = 0.75 Hz, 1H) 7.21-7.45 (m, 3H) 7.49- 7.76 (m, 4H) 8.24 (dd, J = 6.97, 2.64 Hz, 1H) 8.35 (s, 1H) 9.64 (s, 1H) 苯并吱喃-2-基二經基 硼烷 10 α .ΝΗ Ιγ^〇/ r1 -° 人 N2-(3-氣基-4-氟苯基)-N4-(3-(二曱胺基)丙基)-5-(3,4,5-三曱氧基苯基） 嘧啶-2,4-二胺 MS : ES+ 490對 C24H29CIFN5 〇3 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.61-1.75 (m, 2H) 1.99 (s, 6H) 2.28 (t, J = 6.69 Hz, 2H) 3.42 (q, J = 6.15 Hz, 2H) 3.68 (s, 3H) 3.80 (s, 6H) 6.62 (s, 2H) 7.12 (s, 1H)7.27 (t, J = 9.14Hz, 1H) 7.47-7.65 (m, 1H) 7.79 (s, 1H) 8.27 (dd, J = 6.97, 2.64 Hz, 1H) 9.33 (s, 1H) 3,4,5-三曱氧 基苯基二羥 基硼烷
143639-2 -310- 201016676
實例 化合物 數據 SM 11 ^ Vnh 1 ά 八 1 0 N43-(2-[(3-氣基-4-氟苯 基)胺基]-4-{ [3-(二甲胺 基)丙基]胺基}嘧啶-5-基)苯基]-N，N-二曱基續 胺醯胺 MS : ES+ 522對 C23H29C1FN702S 1H NMR (300 MHz, DMS0-D6) 5 ppm 1.88-2.03 (m, 2H) 2.72 (s, 12H) 2.98-3.12 (m, 2H) 3.39-3.52 (m, 2H) 6.64-6.79 (m, 1H) 7.07 (d，J = 7.54 Hz，1H) 7.12-7.23 (m, 1H) 7.25-7.44 (m, 2H) 7.56-7.68 (m, 1H) 7.75 (s, 1H) 8.18 (dd, J = 6.78,2.45 Hz, 1H) 9.44 (s, 1H) 9.79 (s, 1H) 10.03 (s, 1H) 3-(N,N-二甲 基胺磺醯基 胺基)苯基二 羥基硼烷 12 Cl ,NH \ 人 l-{5-[2-(3-氣基-4-氟苯 基胺基)-4-[3-(二甲胺基） 丙胺基]嘧啶-5-基> 塞吩 -2-基}乙酮 MS : ES+ 448對 C21H23ClFN5OS 1H NMR (300 MHz, DMS0-D6) δ ppm 1.64-1.78 (m, Hz, 2H) 2.04 (s, 6H) 2.32 (t, J = 6.31 Hz, 2H) 2.54 (s, 3H) 3.40-3.53 (m, 2H) 7.20-7.36 (m, 2H) 7.53-7.67 (m, 2H) 7.95-8.04 (m, 2H) 8.21 (dd, J = 6.97, 2.64 Hz, 1H) 9.58 (s, 1H) 5-乙酿基p塞吩 -2-基二經基 硼烷 13 Cl .NH 八 5-{2-(3-氯基-4-氟苯基胺 基)-4-[3-(二曱胺基)丙胺 基]定_5-基}-2-氟基笨 曱腈 MS : ES+ 443對C2 2 H2 丨 C1F2 N6 3-氛基-4-乱 苯基二羥基 硼烷 14 ci /Nh 人 -(3-鼠基-4-乳苯基)_ N4-[3-(二曱胺基)丙基]-5-(3-硝基苯基)嘧啶-2,4-二胺 MS : ES+445 對 c21h22cifn6o2 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1.59-1.75 (m,Hz, 2H) 1.98 (s, 6H)2.28 (t, J = 6.50Hz, 2H) 3.37-3.51 (m, 2H) 7.24-7.36 (m, 2H) 7.57-7.67 (m, 1H) 7.74 (t, J = 7.82 Hz, 1H) 7.80-7.91 (m, 2H) 8.13-8.33 (m, 3H) 9.47 (s, 1H) 3-硝基苯基二 羥基硼烷 143639-2 -311 - 201016676
實例 化合物 數據 SM 15 Cl /NH 、> / N 人 5-{2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-[3-(二甲胺基)丙胺 基]嘧啶-5-基}菸鹼腈 MS : ES+426對C21H21C1FN7 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) (5 ppm 1.85-2.02 (m, 2H) 2.75 (d, J = 4.33 Hz, 6H) 3.05 (dd, J = 9.70, 4.80 Hz, 2H) 3.41 (t, J = 5.97 Hz, 2H) 7.44 (t, J = 9.04 Hz, 1H) 7.52-7.63 (m, 1H) 7.87-8.08 (m, 3H) 8.39 (t, J = 1.98 Hz, 1H) 8.89 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 9.07 (d, J= 1.88 Hz, 1H)9.88 (s, 1H) 10.61 (s, 1H) 5-氰基吡啶 -3-基二羥基 硼烷 16 V X 人 5-[1-(第三-丁基二曱基 矽烷基HH-W哚-3-基]-N2 -(3-氣基-4- ft 苯 基)-N4-[3-(二曱胺基)丙 基]嘧啶-2,4-二胺 MS : ES+ 553對C29H38ClFN6Si 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.64 (s, 6H) 0.93 (s, 9H) 1.86- 2.02 (m，2H) 2.74 (d，J = 4.71 Hz, 6H) 2.93-3.12 (m, 2H) 3.32-3.50 (m, 2H) 7.08-7.28 (m, 2H) 7.43-7.51 (m, 1H) 7.51-7.60 (m, 2H) 7.63 (d, J = 8.29 Hz, 1H) 7.87- 7.97 (m, 2H) 8.01 (dd, J = 6.69, 2.35 Hz, 1H) 9.68 (s, 1H) 10.79 (s, 1H) 1-(第三-丁基 二曱基矽烷 基)-1Η-啕哚 -3-基二經基 硼烷 17 A% / HO^° /N\ 5-{2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-[3-(二曱胺基)丙胺 基]哺咬-5-基}邊吩-2-羧酸 MS : ES+ 450對 C20H21ClFN5O2S 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) (5 ppm 1.89-2.04 (m, 2H) 2.75 (d, J = 4.71 Hz, 6H) 3.00-3.14 (m, 2H) 3.38-3.51 (m, 2H) 7.26 (d, J = 3.77 Hz, 1H) 7.33-7.48 (m, 2H) 7.53-7.64 (m, 1H) 7.76 (d, J = 3.77 Hz, 1H) 8.03 (s, 1H) 8.10 (dd, J = 6.88, 2.54 Hz, 1H) 9.50 (s, 1H) 9.96 (s, 1H) 5-硼嘧吩-2-羧酸 143639-2 312- 201016676
實例 化合物 數據 SM 18 c丨 rNH 1入 / 1 N2 -(3-氣基-4-私苯基)-N4-[3-(二甲胺基)丙基]-5-(6-曱氧基吡啶-3-基)嘧 啶-2,4-二胺 MS : ES+431 對C21H24C1FN60 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) <5 ppm 1.84-1.99 (m, 2H) 2.74 (d，J = 4.71 Hz，6H) 2.94-3.09 (m, 2H) 3.32-3.46 (m, 2H) 3.90 (s, 3H) 6.95 (d, J = 8.67 Hz, 1H) 7.40-7.59 (m, 2H) 7.73 (dd, J = 8.67, 2.45 Hz, 1H) 7.81-8.05 (m, 3H) 8.20 (d, J = 2.26 Hz, 1H) 9.66 (s, 1H) 10.63 (s, 1H) 2-曱氧基-5- (4,4,5,5-四曱 基-1,3,2-二氧 硼伍圜-2-基） p比σ定 19 Cl 「NH 、人 nh2 /N\ N2-(3-氣基-4-氟苯基)-1^4-[3-(二甲胺基)丙基]-5,5’-雙嘧啶-2,2'，4-三胺 MS : ES+417對C19H22C1FN8 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) (5 ppm 1.82-1.99 (m, 2H) 2.74 (d, J = 2.83Hz, 6H) 2.93-3.15 (m, 2H) 3.30-3.46 (m, 2H) 6.87 (s, 1H) 7.25-7.49 (m, 2H) 7.52-7.62 (m, 1H) 7.78 (s, 1H) 8.06-8.16 (m, 2H) 8.21 (s, 2H) 9.64 (s, 1H) 9.87 (s, 1H) 2-胺基嘧啶 -5-基二羥基 硼烷 20 MS : ES+ 390對C! 8 H2! C1FN7 4-(4,4,5,5-四 曱基-1，3,2-二 VV'nh 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 氧硼伍圜-2- Cl ΜΗ 入 N2-(3-氣基-4-氟笨基)-#-[3-(二曱胺基)丙基]-5-(1Η-吡唑-4-基)嘧啶 -2,4-二胺 δ ppm 1.92 (m, 2H) 2.75 (d, J = 4.52 Hz, 6H) 2.99-3.10 (m, 2H) 3.36-3.50 (m, 2H) 7.40-7.59 (m, 2H) 7.76-7.94 (m, 3H) 7.99 (dd, J =6.78, 2.45 Hz，1H) 9.57 (寬廣 s·，1H) 10.58(寬廣 s.，1H) 基)-1Η-吡唑 21 MS : ES+416對C20H23C1FN7 5-(4,4,5,5-四 曱基-1’3,2-二 Ύ χχχ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 氧硼伍圜-2- ^ 、Ν ΝΗ2 5-(6-胺基ρ比贫-3-基)~ Ν2 -(3-鼠基-4-氟苯基)-Ν4-[3-(二曱胺基)丙基] 嘧啶-2,4-二胺 <5 ppm 1.86-2.01 (m, 2H) 2.75 (d，J = 3.96 Hz，6H) 2.99-3.12 (m, 2H) 3.32-3.49 (m, 2H) 7.09 (d, J = 9.04 Hz, 1H) 7.40-7.59 (m, 2H) 7.80-8.00 (m, 3H) 8.05 (d，J = 1.51 Hz，1H) 8.36 (寬廣 s.， 1H) 8.54(寬廣 s.，2H) 10.12(寬 廣 s.，1H) 11.15(寬廣 s.，1H) 基)?比咬-2-胺 143639-2 -313- 201016676 實例 化合物 數據 SM 22 /N\ 5-{2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-[3-(二曱胺基)丙胺 基]嘧啶-5-基}苯并[b]嘍 吩-2-羧酸甲酯 MS : ES+514對 C25H25C1FN502S 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 1.85-1.99 (m, 2H) 2.75 (d, J = 4.71 Hz, 6H) 2.97-3.08 (m, 2H) 3.36-3.46 (m, 2H) 3.90 (s, 3H) 7.44 (t, J = 9.04 Hz, 1H) 7.52-7.72 (m, 3H) 7.92 (s, 1H) 8.02-8.10 (m, 2H) 8.21 (d, J = 8.48 Hz，1H) 8.27 (s，1H) 9.51 (寬廣 s·，1H) 10.26(寬廣 s·，1H) 5-(4,4,5,5-四 曱基-1，3,2-二氧硼伍圜 -2-基)-1-苯并 嘍吩-2-羧酸 曱酯 23 H3C、n/CH3 MS (ES) (M+H)+ 401 對 C20H22C1FN6 3-吡啶基二羥 基硼烷 N NH F N2 -(3-氯基-4-氣苯基)-#-[3-(二曱胺基)丙基]-5-p比唆-3-基嘯。定-2,4- 1H-NMR (DMSO-d6 )6- 11.04 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.89 (d, J = 4.71 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.39 (d, J = 6.97 Hz, 1H), 8.02-8.07 (m, 1H), 7.90-8.02 (m, J = 11.87 Hz, 2H), 7.44-7.64 (m, 2H), 3.26-3.53 (m, 2H), 2.92-3.13 (m, 2H), 2.69 (s, J =3.00 Hz, 6H), 1.83-2.06 (m, J = 5.65 Hz, 2H)。 二胺 19FNMR(DMSO-d6)<5 ： — 121.61 (s，IF)。 143639-2 201016676
實例 化合物 數據 SM 24 H3C\ /CH3 MS (ES) (M+H)+ 470對 C24H26C1FN502 (E)-3-(4-硼苯 基)丙-2-烯酸 N NH Λ MS (ES) (M-H)_ 468對 C2 4 只2 4 C1FN5 〇2 F (2E)-3-[4-(2-[(3-氣基-4-氟苯基)胺基]-4-{[3-(二 甲胺基)丙基]胺基}嘧啶 -5-基)苯基]丙-2-烯酸 ^-NMRCDMSO-d^^ ： 9.36 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 6.88, 2.54 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.60-7.68 (m, J = 9.23 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.29 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.29 Hz, 2H), 7.22-7.30 (m, 3H), 7.16 (d, J = 15.82 Hz, 1H), 6.42 (d, J =15.82 Hz, 1H), 3.43 (td, J = 6.78, 5.09 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 5.65 Hz, 2H), 1.96 (s, 6H), 1.66 (tt, J = 7.35, 6.78, 6.22, 5.09 Hz, 2H)。 19FNMR(DMSO-d6)5 ： — 127.21 (s, IF)。 25 H3C、n/CH3 Γ J MS (ES) (M+H)+ 430對 C22H25C1FN50 (4-甲氧苯基） 二羥基硼烷 ΧΧλ, 又人Η F Ν2-(3-氣基-4-氟苯基)-N4-[3-(二曱胺基)丙基]-5-(4-曱氧苯基)嘧啶-2,4-二胺 ^-NMRiDMSO-dg)^ ： 9.30 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 6.78, 2.64 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (td, J =6.45, 2.73 Hz, 1H), 7.20-7.34 (m, 3H), 7.09 (t, J = 4.52 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.67 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.42 (q, J = 5.78 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 5.93 Hz, 2H), 1.98 (s, 6H), 1.66 (ddd, J = 12.39, 6.08, 5.84 Hz’ 2H)。 19FNMR(DMSO-d6)<5 ： -127.37 (s，IF)。 143639-2 315- 201016676 實例 化合物 數據 SM 26 H3C、k|/CH3 N MS (ES) (M+H)+ 430對 C22H25C1FN50 (3-甲氧苯基） 二羥基硼烷 又人Η F N2 -(3-氯基-4-氣苯基)-N4-[3-(二曱胺基)丙基]-5-(3-甲氧苯基)嘧啶-2,4-二胺 1H-NMR(DMSO-d6)<5 : 9.34 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 6.88, 2.35 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.56-7.66 (m, 1H), 7.37 (t, J = 7.72 Hz, 1H),7.28 (t,J = 9.14Hz, 1H), 7.20 (t, J = 5.27 Hz, 1H), 6.87-6.96 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.43 (q, J = 6.41 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 6.97, 6.41 Hz, 2H), 1.97 (s, 6H), 1.67 (tt,J = 6.59, 6.03 Hz, 2H)。 19FNMR(DMSO-d6)5 ： -127.22 (s, IF)。 27 H3C\ /CH3 MS (ES) (M+H)+ 472對 ^24^2 8 C1FN5 〇2 3-(4-硼苯基） 丙酸 Λ MS (ES) (M-HV 470對 ^24^26 C1FN5 〇2 F 3-[4-(2-[(3-氣基-4-氟苯 基)胺基]-4-{ [3-(二甲胺 基)丙基]胺基丨嘧啶-5-基)苯基]丙酸 1H-NMR(DMSO-d6)5 : 9.31 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 6.78, 1.88 Hz, 1H),7.71 (s, 1H), 7.53-7.66 (m, 1H), 7.25-7.33 (m, 2H), 7.15-7.25 (ra, 4H), 3.42 (q, J = 5.71 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.72 Hz, 2H), 2.27 (t, J = 6.78, 5.65 Hz, 2H), 2.20 (t, J = 8.67, 7.54 Hz, 2H), 1.95 (s, 6H), 1.65 (tt, J =6.03 Hz，2H)。 19FNMR(DMSO-d6)<5 ： -127.35 (s，IF)。
143639-2 316· 201016676
實例 化合物 數據 SM 28 H3C、n/CH3 MS (ES) (M+H)+ 430對 C22H25C1FN50 (2-甲氧苯基） 二羥基硼烷 F N2-(3-氯基-4-氟苯基)-N4-[3-(二甲胺基)丙基]-5-(2-甲氧苯基)嘧啶-2,4-二胺 MS (ES) (M-H)· 428對 C22H23C1FN50 1H-NMR(DMSO-d6)5 : 9.75 (s, 1H), 8.01 (寬廣 s.，1H)，7.73 (s, 1H), 7.51-7.60 (m, 1H), 7.40-7.52 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.15 (d,J = 8.67 Hz, 1H), 7.06 (t,J = 7.35Hz, 1H), 3.7B (s, 3H), 3.40 (d, J = 6.22 Hz, 2H), 2.90-3.05 (m, 2H), 2.72 (d, J = 4.71 Hz, 6H), 1.81-2.02 (m, 2H)。 29 H3C、n/CH3 MS (ES) (M+H)+ 470對 ^24^26 C1FN5 〇2 (E)-3-(3-硼苯 基)丙-2-烯酸 N NH MS (ES) (Μ·Η)_ 468對 C2 4 H2 4 CIFN5 〇2 F (2E)-3-[3-(2-[(3-氣基-4-氟苯基)胺基]-4-{[3-(二· 曱胺基)丙基]胺基}嘧啶 -5-基)苯基]丙-2-烯酸 ^-NMRCDMSO-d^^ ： 9.37 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 6.88, 2.54 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.54-7.68 (m, 3H), 7.41-7.52 (m, 2H), 7.19-7.40 (m, 4H), 6.55 (d, J = 16.20 Hz, 1H), 3.43 (q, J = 5.65 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 6.22, 5.09 Hz, 2H), 1.95 (s, 6H), 1.59-1.73 (m, 2H)。 19FNMR(DMSO-d6)5 ： -127.19 (s，IF)。 143639-2 317· 201016676 實例 化合物 數據 SM 30 H3C、m/CH3 N 〇 s η〇λΧΧλ; MS (ES) (M+H)+ 444對 C22H24C1FN502 MS (ES) (Μ·Η)· 442對 c22h22cifn5o2 4-硼-苯曱酸 F 4-(2-[(3-氣基-4-氟苯基） 胺基]-4-{ [3-(二曱胺基） 丙基]胺基}嘧啶-5-基)苯 甲酸 ^-NMRiDMSO-d^^ ： 9.38 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 6.97, 2.45 Hz, 1H),7.95 (d, J = 8.10Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.54-7.68 (m, 1H),7.35 (d,J = 7.91Hz, 2H), 7.20-7.32 (m, J = 9.04, 9.04 Hz, 2H), 3.43 (td,J = 6.41, 5.27 Hz, 2H), 2.29 (t, J = 6.41 Hz, 2H), 1.96 (s, 6H), 1.67 (tt, J = 6.22 Hz, 2H)。 19FNMR(DMSO-d6)5 : —127.16 (s，IF)。 31 H3C、m/CH3 N MS (ES) (M+H)+ 444對 C22H24C1FN502 3-硼-苯甲酸 N NH 丄 MS (ES) (M-H)- 442對 C22H22C1FN502 F 3-(2-[(3-氣基-4-氟苯基） 胺基]-4-{ [3-(二甲胺基） 丙基]胺基}嘧啶-5-基)苯 甲酸 1H-NMR(DMSO-d6)5 : 9.33 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 7.06, 2.35 Hz, 1H), 7.78-7.92 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.56-7.68 (m, 1H), 7.36 (t, J = 7.54 Hz, 1H), 7.22-7.32 (m, 2H), 7.18 (t,J = 4.90 Hz, 1H), 3.43 (td, J = 6.59, 5.09 Hz, 2H), 2.26 (t, J = 5.75 Hz, 2H), 1.91 (s, 6H), 1.64 (dt, J = 12.57, 6.43 Hz, 2H)。 19FNMR(DMSO-d6)5 ： -127.36 (s, IF)。 143639-2 318- 201016676 實例 化合物 數據 SM 32 H3C、m/CH3 N MS (ES) (M+H)+ 402對 哺唆-5-基二 C19H22C1FN7 羥基硼烷 ^-NMRCDMSO-^)^ ： 9.50 (s, 1H), 9.17 (s, 1H),8.81 (s, 2H), 8.24 (dd, J = 6.88, 2.54 Hz, N r 1H), 7.86 (s, 1H), 7.62 (ddd, J = Λ 9.00, 4.10, 2.73 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 4.33 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 9.14 Hz, 1H),3.41 (dt,J = 6.41, 5.27 l Hz, 2H), 2.42 (t, J = 5.56 Hz, N2-(3-氣基-4-氟苯基)-N4-[3-(二甲胺基)丙基]- 2H), 2.14(s, 6H), 1.73 (tt, J = 6.59 Hz, 2H)。 5,5’-雙嘧啶-2,4-二胺 19FNMR(DMSO-d6)5 ： -126.69 (s, IF)。
下列實例係使用上文關於實例1所述之一般方法，使用 嘧啶-5-基二羥基硼烷與所指示之起始物質（SM)製成。 實例 化合物 數據 SM 33 ci ^nh V N2-(3-氣基-4-氟苯 基)-N4-丙基-5-嘧啶 -5-基嘯。定-2,4-二胺 MS(ES) : 359 (M+1)對 C17H]6C1FN6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 0.86-0.91 (m, 3H), 1.23 (d, J = 6.92 Hz, 2H), 1.58 (q, J = 7.44 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 5.68 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 9.12 Hz, 1H), 7.55-7.59 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 6.9, 2.56 Hz, 1H), 8.78 (s, 2H), 9.15 (s, 1H), 9.48 (s，1H)。 5-溴-N2-(3-氣 基-4-It苯基)-N4-丙基-嘧啶 -2,4-二胺 (中間物35) 143639-2 319· 201016676 實例 34 化合物
l-[3-[[2-[(3-氣基-4-氟 苯基)胺基]-5-嘧啶-5-基嘧啶-4-基]胺基]丙 基]四氫卩比°各-2-酮 數據_ MS(ES) : 442 (M+1)對 C21H21C1FN70。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： 51.72-1.77 (m, 2H), 1.85-1.89 (m, 2H), 2.16 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.15 (s, 1H),3.22 (t,J = 7.04Hz, 2H), 3.28 (m, 3H), 7.07 (br s, 1H), 7.32 (t, J = 9.16 Hz, 1H), 7.6-7.64 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 6.86, 2.48 Hz, H), 8.82 (s, 2H), 9.16(s, lH)，9.53(s, 1H)。 SM l-{3-[5-溴基 -2-(3-亂基-4·-乱 苯基胺基)-嘧啶 -4-基胺基]-丙 基卜四氫P比D各 -2-嗣 (中間物36) 35
1-[4-[[2-[(3-氣基-4-氟 苯基)胺基]-5-嘧啶-5-基嘧啶-4-基]胺基]六 氮峨咬-1-基]乙S同 MS^S) : 442 (M+1)對 C21H21C1FN70。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： (5 1.36-1.46 (m, 2H), 1.84-1.93 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 2.64 (t, J = 10.56 Hz, 1H), 3.12(t,J= 11.40 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 13.48 Hz, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.36 (d, J = 13.68 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 6.90, 2.04 Hz, 1H), 8.79 (s, 2H),9.15(s, 1H), 9.54 (s, 1H)。 l-{4-[5-溴基 -2-(3-氣基-4-氣 苯基胺基)-嘧啶 -4-基胺基]-六 鼠p比咬-1-基}-乙酮 (中間物72)
36
N2-(3-氣基-4-氟苯 基)-N4-(2-二曱胺基 乙基)-5-嘧啶-5-基嘧 啶-2,4-二胺
MS(ES) : 388 (M+1)對 C 18H]9C1FN7 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： (52.31 (brs6H), 2_65 (br s, 2H), 3.49-3.51 (br s, 2H), 6.98 (br s, 1H),7.3 (t, J = 9.1 Hz, 1H),7.64 (ddd, J = 9.02, 4.12, 2.72 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 6.88, 2.5 Hz, 1H), 8.81 (s, 2H), 9.16 (s, 1H), 9.49 (s, 1H)。 5-溴-N2-(3-氣 基-4-氣苯基)-N4-(2-二曱胺 基-乙基)-嘧啶 -2,4-二胺 (中間物37)
143639-2 320- 201016676
實例 化合物 數據 SM 37 c丨广V 人 N-[2-[[2-[(3-氣基-4-氟苯基)胺基]-5-嘧啶 -5-基嘧啶-4-基]胺基] 乙基]乙醯胺 MS(ES) : 402 (Μ+1)對 C18H17C1FN70 1H NMR (400 MHz, MeOD) ： δ 1.9 (s, 3H), 3.43 (t, J = 5.52 Hz, 2H), 3.57 (q, J = 5.33 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.5 (ddd, J = 9,4.1, 2.68 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 6.74, 2.68 Hz, 1H), 8.85 (s，2H), 9.14 (s, 1H)。 N-{2-[5-溴基 -2-(3-氣基-4-氟 苯基胺基)-嘧啶 -4-基胺基]-乙 基卜乙醯胺 (中間物38) 38 A% ό N2-(3-氣基-4-氟苯 基)-N4-(吡啶-2-基甲 基)-5-嘧啶-5-基嘧啶 -2,4-二胺 MS(ES) : 408 (M+l)對 C20H15C1FN7 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： (54.66 (d, J = 5.96 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 9.24 Hz, 1H), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.35 (d, J = 7.84 Hz, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.66-7.74 (m, 2H), 7.92 (m, 2H), 8.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.91 (s, 2H), 9.19 (s, 1H), 9.45 (s，1H)。 5-溴-N2-(3-氣 基-4-乱苯基)-N4-吡啶-2-基 曱基-嘧啶-2,4-二胺 (中間物39) 39 Cl ^nh ό N2-(3-氣基-4-氟苯 基)-N4-(吡啶-3-基曱 基)-5-嘧啶-5-基嘧啶 -2,4-二胺 MS(ES) : 408 (M+l)對 C20H]5C1FN7 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 4.59 (d, J = 5.64 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 9.00 Hz, 1H), 7.32-7.35 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 6.6, 3.96 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.52 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.01 (d, J = 6.56 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 3.36 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.86 (s, 2H), 9.18(s, 1H), 9.49 (s, 1H)。 5-溴-N2-(3-氣 基-4-1苯基)-N4-(吡啶-3-基 甲基)-嘧啶-2,4-二胺鹽酸鹽 (中間物40) 40 a ^nh ό Ν Ν2-(3-乳基-4-氣苯 基)-Ν4-(吡啶-4-基曱 基)-5-°S°定-5-基0^咬 -2,4-二胺 MS(ES) : 408 (M+l)對 C20H15C1FN7 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 4.78 (d, J = 5.64 Hz, 2H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.60 (br s, 1H), 7.97 (d, J = 6.44 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.6 (br s, 1H), 8.83 (d, J = 6.64 Hz, 2H), 8.97 (s, 2H), 9.28 (s, 1H), 10.4 (br s, 1H)。 5-溴-N2-(3-氣 基-4-氟苯基)-N4-吡啶-4-基 甲基-嘴咬-2,4-二胺鹽酸鹽 (中間物41) 143639-2 -321 - 201016676 實例 化合物 數據 SM 41 ci 广V 1 HN^ N-[2-[[2-[(3-氣基-4-氟苯基)胺基]-5-嘧啶 -5-基0^咬-4-基]胺基] 乙基]胺基曱酸第三-丁酯 MS^S) : 460 (M+1)對 c21h23cifn7o2 1H NMR (400 MHz, MeOD) ： δ 1.38 (s, 9H), 3.53 (t, J = 6.04 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 6.74, 2.48 Hz, 1H), 8.85 (s, 2H), 9.14 (s, 1H)。 {2-[5-漠基 -2-(3-氯基-4-氟 苯基胺基)-嘧啶 -4-基胺基]-乙 基卜胺甲基酸 第三-丁酯 (中間物73) 42 A% 〇/ N nh2 3-[[2-[(3-氣基-4-氟苯 基)胺基]-5-嘧啶-5-基 嘧啶-4-基]胺基]丙醯 胺 MS(ES) : 388 (M+1)對 c17h15cifn7o。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： 52.41 (t, J = 6.88 Hz, 2H), 3.56 (br s, 2H), 6.87 (br s, 1H), 7.17 (br s, 1H),7.3 (t, J = 9.12Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.7 (ddd, J = 9.06, 4.22, 2.72 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 6.86, 2.6 Hz, 1H), 8.8 (s，2H)，9.16 (s, 1H)，9.54 (s, 1H)。 3-[5-> 臭基-2-(3-氣基-4-氣苯基 胺基)-嘧啶-4-基胺基]-丙醯胺 (中間物42) 43 A% C 丨「NH V 〇0 N2-(3-氣基-4-氟苯 基)-N4-(2-嗎福啉-4-基乙基基 嘧啶-2,4-二胺 MS(ES) : 430 (M+l)對 C20H21ClFN7O。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 2.3-2.4 (m, 4H), 2.51-2.53 (m, 2H), 3.48-3.49 (m, 2H), 3.53-3.55 (m, 4H), 6.92 (t, J = 5.88 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 9.04 Hz, 1H), 7.61-7.65 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 6.84, 2.44 Hz, 1H), 8.83 (s, 2H), 9.17 (s, 1H), 9.48 (s，1H)。 5-溴-N2-(3-氣 基-4-氟苯基)-N4-(2-嗎福啉 -4-基-乙基)-°¾ 啶-2,4-二胺 (中間物43) 44 Cl 「NH V CT N2-(3-氣基-4-氟苯 基)-N4-(2-吡啶-2-基 乙基)-5-嘧啶-5-基嘧 啶-2,4-二胺 MS(ES) : 422.2 (M)對 C21H17C1FN7。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： 5 3.04(t, J = 7.12Hz, 2H), 3.72 (q, J = 6.72 Hz, 2H), 7.20-7.27 (m, 4H), 7.66-7.71 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 8.17 (dd,J = 6.97, 2.68 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 4.82, 0.84 Hz, 1H), 8.75 (s, 2H),9.15 (s, 1H), 9.49 (s, 1H)。 5-溴-N2-(3-氣 基-4-氟苯基)-1^4-(2-吡啶-2-基-乙基)-°¾°定 -2,4-二胺 (中間物44)
143639-2 -322- 201016676
實例 化合物 數據 SM 45 A% c/ N N2-(3-氣基-4-氟苯 基)-N4-(2-吡啶-3-基 乙基密咬-5-基鳴 啶-2,4-二胺 MS(ES) : 422.2 (M)對 C21H17C1FN7。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): (5 2.91 (t, J = 7.12Hz, 2H), 3.58-3.63 (m, 2H), 7.18 (t, J = 5.12 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.08 Hz, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.59-7.66 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 6.B6, 2.48 Hz, 1H), 8.42-8.45 (m, 2H), 8.73 (s, 2H),9.15 (s, 1H), 9.52 (s, 1H)。 5-溴-N2-(3-氣 基-4-氟苯基)-N4-(2-吡啶-3-基-乙基)-°¾啶 -2,4-二胺 (中間物45) 46 Cl ^ΝΗ α Ν2-(3-氣基-4-氟苯 基)-N4-(2-吡啶-4-基 乙基)-5-嘧啶-5-基嘧 啶-2,4-二胺 MS(ES) : 422.2 (M)對 C21H17C1FN7 〇 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： c52.92(t，J = 7.16Hz，2H)，3.59-3.64 (m, 2H), 7.14-7.17 (m, 1H), 7.26-7.30 (m, 3H), 7.58-7.62 (m, 1H),7.87 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 6.88, 2.68 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 4.52, 1.48 Hz, 2H), 8.73 (s, 2H), 9.15 (s, 1H), 9.51 (s，1H)。 5-溴-N2-(3-氣 基-4-乱苯基)-?^4-(2-吡啶-4-基-乙基)~ 嘧啶-2,4-二胺 鹽酸鹽 (中間物46) 47 α 「νη 7 N2-(3-氣基-4-氟苯 基)-N4-[2-(U-二酮 基-1,4-嘍畊烷-4-基） 乙基]-5-嘧啶-5-基嘧 啶-2,4-二胺 MS(ES) : 478 (M+l)對 C20H2iC1FN7O2S。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 2.71 (br s, 2H), 2.95 (br s, 4H), 3.06 (br s, 4H), 3.47 (br s, 2H), 7.02 (br s, 1H), 7.32 (t, J = 9.04 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 9.06, 4.22, 2.72 Hz, 1H),7.89 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 6.84, 2.6 Hz, 1H), 8.83 (s, 2H)，9.18 (s, 1H), 9.53 (s，1H)。 5-溴-N2-(3-氣 基-4-乱苯基)-N4-[2-(U-二酮 基-1 A6-硫代嗎 福淋-4-基)-乙 基]-嘧啶-2,4-二胺 (中間物47) 143639-2 323 - 201016676 實例 化合物 數據 SM 48 A% ci V δ Ν2-(3-氣基-4-氟苯 基)-Ν4-[3-(1，1-二酮 基-Μ-嘧畊烷-4-基） 丙基]-5-嘧啶-5-基嘧 啶-2,4-二胺 MS(ES) : 492(M+1)對 c21h23cifn7o2s。 ^H^OMHz’DMSO-'): (5 1.69-1.73 (m, 2H), 2.50-2.52 (m, 2H), 2.82 (br s, 4H), 3.0 (br s, 4H), 3.36-3.38 (br s, 2H), 7.0 (br s, 1H), 7.30 (t, J = 9.12 Hz, 1H), 7.55-7.6 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 2.44, 6.88 Hz, 1H), 8.79 (s, 2H), 9.1 (s，1H)，9.47 (s，1H)。 &Ί：Ν2-(3-氣 基氟笨基)-Ν4-[3-(ΐ,ΐ-二酮 $-U6-硫代嗎 福琳-4-基)-丙 基]-嘧咬-2,4-二胺 (中間物49) 49 C 丨 Η〉 0 Ν2-(3-氣基-4-氟苯 基)-Ν4-(3-嗎福啉-4-基丙基)-5-嘧啶-5-基 嘧啶-2,4-二胺 MS(ES) : 444(M+1)對 C21H23C1FN70。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： (51.73(br s, 2H), 2.32 (br s, 5H), 3.40 (q, J = 5.88 Hz, 2H), 3.48 (s, 4H), 7.09 (brs, 1H),7.31 (t, J = 9.12 Hz, 1H), 7.59 (ddd, J = 2.72, 4.12,9.07Hz，1H)，7.85 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 2.40, 6.84 Hz, 1H), 8.81 (s, 2H), 9.17 (s, 1H), 9.50 (s, 1H)。 5-溴-N2-(3-氣 基-4-氟苯基)-n4-(3-嗎福啉 -4-基-丙基)-嘧 啶-2,4-二胺 (中間物48) 50 。丨广V r N2-(3-氣基-4-氟苯 基)-N4-(2-曱氧基乙 基)-5-°¾咬-5-基嘯咬 -2,4-二胺 MS(ES) : 375 (M+l)對 C17H16C1FN60 1H NMR (400 MHz DMSO-d6)： δ 3.25 (s, 3H), 3.48-3.54 (m, 4H), 7.13 (br s, 1H), 7.27-7.32 (t, 1H, J =9.1 Hz), 7.59-7.62 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.18-8.20 (dd, J = 3.96, 6.92 Hz, 1H), 8.78 (s, 2H), 9.16 (s, 1H)，9.52 (br s, 1H)。 5-溴-N2-(3-氣 基-4-氟苯 基)·Ν4-(2-甲氧 基-乙基)-嘧啶 -2,4-二胺 (中間物50) 143639-2 -324- 201016676
實例 化合物 數據 SM 51 ό Ν-(3-氣基-4-氟苯 基)-Ν'-(氧伍圜-2-基 曱基)-5-σ密咬-5-基0^ 啶-2,4-二胺 MS(ES) : 401 (M+1)對 C19H18C1FN60。 1H NMR (400 MHz DMSO-d6)： δ 1.57-1.60 (t, J = 11.92 Hz, 1H), 1.77-1.91 (m, 3H), 3.38-3.42 (m, 2H), 3.60-3.63 (m, 1H), 3.72-3.75 (m, 1H), 4.07-4.10 (m, 1H), 7.0-7.12(t,J = 11.04 Hz, 1H),7.27-7.31 (t, J = 18.2 Hz, 1H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.19-8.21 (q, J = 9.48 Hz, 1H), 8.78 (s, 2H), 9.16(s，lH)，9.49(s, 1H)。 5-溴-N2-(3-氯 基-4-乱苯基)-N4-(四氫-吱喃 -2-基甲基)-嘧 啶-2,4-二胺 (中間物75) 52 A% / Ν N2-(3-氣基-4-乱苯 基)-N4-(2-丙-2-基氧 基乙基)-5-嘧啶-5-基 嘧啶-2,4-二胺 MS(ES) : 403 (M+1)對 Ci 9H2〇C1FN60 ° 1H NMR (400 MHz DMSO-d6)： δ 1.06 (d, J = 6.08 Hz, 6H), 3.48-3.57 (m, 5H), 7.06 (m, 1H), 7.29 (t, J = 9.12 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 9.06,4.24, 2.72 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 6.92,2.64 Hz, 1H), 8.80 (s, 2H), 9.17 (s, 1H), 9.52 (s，1H)。 5-溴-N2-(3-氣 基-4-氣苯基)-N4-(2-異丙氧 基-乙基)-嘯啶 -2,4-二胺 (中間物51) 53 A% c丨广V ό N2-(3-氣基-4-氟苯 基)-N4-(呋喃-2-基曱 基)-5-嘧啶-5-基嘧啶 -2,4-二胺 MS(ES) : 397 (M+1)對 C19H14C1FN60 1H NMR (400 MHz DMSO-d6)： δ 4.55 (d, J = 5.68 Hz, 2H), 6.28 (d, J = 2.88 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 3.10, 1.84 Hz, 1H),7.29 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 7.56-7.66 (m, 3H), 7.90 (s, 1H),8.U (dd, J = 6.86, 2.52 Hz, 1H), 8.81 (s, 2H), 9.18 (s, 1H)，9.57 (s, 1H)。 5-溴-N2-(3-氣 基-4-氣苯基)-N4 -(咬α南-2-基 曱基)-嘧啶-2,4-二胺 (中間物52) 54 ci /NH 广〇人0 2-[[2-[(3-氣基-4-氟苯 基)胺基]-5-嘧啶-5-基 嘧啶-4-基]胺基]醋酸 乙酯 MS(ES) : 403 (M+1)對 Ci8Hi6ClFN6〇2。 1H NMR (400 MHz MeOD) ： <5 1.22 (t, J = 7.08 Hz, 3H), 4.15 (m, 4H), 7.15 (t, J = 8.96 Hz, 1H), 7.45-7.48 (m, 1H), 7.89-7.93 (m, 2H), 8.90 (s，2H), 9.17 (s, 1H)。 [5-漠基-2-(3-氣 基-4-乱苯基胺 基)-σ密变-4-基 胺基]-醋酸乙酯 (中間物76) 143639-2 - 325 - 201016676 實例 化合物 數據 SM 55 C丨 γΝΗ ό N2-(3-氯基-4-氟苯 基)-N4-(2-苯乳基乙 基)-5-0¾咬-5-基鳴咬 -2,4-二胺 MS(ES) : 437(Μ+1)對 C22H18C1FN60。 1H NMR (400 MHz DMSO-d6)： <5 3.75 (m, 2H), 4.14 (t,J = 6.2 Hz, 2H),6.9 (m, 3H),7.26 (m, 5H), 7.61 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.2 (dd, J = 2.6 Hz, 1H), 8.72 (s, 2H)，9.17 (s，1H)，9.53 (s，1H)。 5-溴-N2-(3-氯 基-4-氣笨基)-N4-(2-笨氧基-乙基)_0¾π定-2,4-二胺 (中間物53) 56 C丨、^NH 〇人？ (2R)-2-[[2-[(3-氯基-4-氟苯基)胺基]-5-嘧啶 -5-基♦咬-4-基]胺基] 丙酸曱酯 MS^S) : 403 (M+l)對 C18H16C1FN602。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： <5 1.40 (d, J = 7.32 Hz, 3H), 3.58 (s, 3H), 4.73 (t, J = 7.28 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 9.04 Hz, 1H), 7.34 (d, J =7.40 Hz, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 6.76, 4.44 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.51 (s，1H)。 (2R)-2-[[2-[(3-氣基-4-氟苯基） 胺基]-5-漠-°¾ 啶-4-基]胺基] 丙酸曱酯 (中間物54) 57 Cl .NH \ Μ； 5 2-[[[2-[(3-氣基-4-氟 苯基)胺基]-5-嘧啶-5-基嘧啶-4-基]胺基]甲 基]苯并味坐-1-叛酸 第三-丁酯 MS(ES) : 547對C27H24C1FN802 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： 51.66 (s, 9H), 5.00 (d, J = 5.56 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 7.28-7.38 (m, 3H), 7.65 (d, J = 7.84 Hz, 2H), 7.86 (br s, 1H), 7.93 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.98 (s, 2H), 9.20 (s, 1H)，9.50 (s, 1H)。 N4-(1H-苯并咪 唑-2-基甲基)-5-溴-N2-(3-氣基 -4-氧苯基)-°¾ 啶-2,4-二胺 (中間物126)
143639-2 326 - 201016676
實例 化合物 數據
SM 58 59 60
N2-(3-氣基-4-氟苯 基)-N4-[(5-甲基吡畊 -2-基)曱基]-5-嘧啶-5-基嘧啶-2,4-二胺
N2-(3-氣基-4-氟苯 MS(ES) : 423 (M+1)對 C20H16C1FN8。 1H NMR (400 MHz DMSO-d6) <5 2.44 (s, 3H), 4.66 (d, J = 5.72 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 9.12 Hz, 1H), 7.50 (dt, J = 8.57,4.00 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.94 (m, 2H), 8.49 (d, J = 10.72 Hz, 2H), 8.89 (s, 2H), 9.19 (s，1H)，9.49 (s, 1H)。 MS(ES) : 359.1 (M+1)對 C17H16C1FN6 1H NMR (400 MHz DMSO-d6)： 5 1.18 (d, J = 6.52 Hz, 6H), 4.30- 基)-N4 -丙-2-基-5-嘧 4.36 (m, 1H), 6.77 (d, J = 7.72 Hz, 啶-5-基嘧啶-2,4-二胺111)，7.3(〇 = 9.081^，111)，7.54- 7.58 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 6.92, 2.6 Hz, 1H), 8.78 (s, 2H), 9.15 (s, 1H)，9.48 (s, 1H)。
l-[2-[(3-氯基-4-氟苯 基)胺基]-5-嘧啶-5-基 定-4-基]六氫ρ比咬 -4-醇 5-溴-N2-(3-氣 基-4-氟苯基)-N4-(5-甲基-吡 畊-2-基甲基)-嘧啶-2,4-二胺 (中間物77) (5->臭基-2-氣-°¾ 啶-4-基)-異丙 基-胺 (中間物56) MS(ES) : 401 (M+1)對 C19H18C1FN60。 1H NMR (400 MHz DMSO-d6)： 5 1.33 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 4.7 (br s, 1H), 7.33 (t, J = 9.12 Hz, 1H), 7.58 (ddd, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.2 (dd, J = 2.64, 6.92 Hz, 1H), 8.9 (s, 2H), 9.11 (s, 1H), 9.7 (s, 1H)。 臭基-2-(3-氯基-4-氟苯基 胺基)-嘧啶-4-基]-六氫〇比咬 -4-醇 (中間物78) 143639-2 327- 201016676 實例 61 化合物
[l-[2-[(3-氣基-4-氟苯 基)胺基]-5-嘧啶-5-基 痛咬-4-基]六氫p比唆 -3-基]曱醇 數據 MS(ES) : 413 (M-1)對 C20H20ClFN6O。 1H NMR (400 MHz DMSO-d6)： δ 1.13 (m, 1Η), 1.42 (m, 1H), 1.56 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.65 (d, J = 3.52 Hz, 1H), 3.74 (d,J= 11.64 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 4.96 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 9.12 Hz, 1H),7.66 (ddd, J = 9.08, 4.26, 2.72 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 6.86, 2.60 Hz, 1H), 8.88 (s, 2H), 9.10(s, 1H), 9.68 (s, 1H)。 SM {l-[5-溴基 -2-(3-氣基-4-氟 苯基胺基)-嘧啶 -4-基]-六鼠p比 啶-3-基}-甲醇 (中間物79) 62
N-(3-氣基-4-氟苯基)-4-(4-嗎福11林-4-基六鼠 口比咬-1-基)-5-°¾ 咬-5-基嘧啶-2-胺 MS(ES) : 470.2(M+1)對 C23H25C1FN70。 1H NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 1.49 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 2.54 (br s, 4H), 2.84 (t, J =12.12 Hz, 2H), 3.72 (br s, 4H), 3.86 (d, J = 13.72 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 6.04 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.76 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 6.60, 2.60 Hz, 1H), 8.83 (s，2H), 9.17 (s，1H)。 [5-溴基-4-(4-嗎 福p林-4-基-六鼠 p比咬-1-基)-°¾ °定-2-基]-(3-氣基-4-氣苯 基)-胺 (中間物80)
63
1-[2-[(3-氣基-4-氟苯 基)胺基]-5-°¾咬-5-基 嘧啶-4-基]-N-甲基六 氫吡啶-4-羧醯胺 MS(ES) : 442.3 (M+1)對 C21H21C1FN70 1H NMR (400 MHz DMSO-d6)： δ 1.55 (m, 4H), 2.3 (m, 1H), 2.53 (d, J = 4.52 Hz, 3H), 2.82 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 3.71 (d,J= 13.24 Hz, 2H), 7.3 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 7.6 (ddd, J = 9.06, 4.2, 2.8 Hz, 1H),7.72 (m, 1H), 8.13(s, 1H), 8.21 (dd, J = 6.88, 2.6 Hz, 1H), 8.91 (s, 2H),9.12(s, 1H), 9.72 (s, 1H)。 l-[5-溴基-2-(3-氣基-4-乱苯基 胺基)-嘧啶-4-基]-六氫11比咬 -4-羧酸甲基 醯胺 (中間物81)
143639-2 328 - 201016676
實例 化合物 數據 SM 64 65 66 67
N-(3-氣基-4-氟苯基)-4-(4-乱基六鼠p比咬-1-基)-5-嘧啶-5-基嘧啶 -2-胺
N-(3-氣基-4-氟苯基)-4-(4-甲氧基六氫吡啶 -1-基)-5-嘧啶-5-基嘧 咬-2-胺
F
MS(ES) : 403 (M+1)對 C19H17C1F2N6。 1H NMR (400 MHz DMSO-d6)： 51.66 (m, 2H), 1.81-1.92 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 4.85 (d, J = 48.08 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 8.15-8.19 (m, 2H), 8.93 (s, 2H), 9.13 (s，1H), 9.73 (s, 1H)。 MS(ES) : 415·2(Μ+1)對 c20h20cifn6o 1H NMR (400 MHz DMSO-d6)： 5 1.35-1.43 (m, 2H), 1.78-1.81 (m, 2H), 2.99-3.05 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.47-3.5 (m, 2H), 7.33 (t, J =9.12 Hz, 1H), 7.6 (ddd, J = 9.04, 4.22, 2.68 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.2 (dd, J = 6.9, 2.6 Hz, 1H), 8.91 (s, 2H), 9.12 (s, 1H), 9.71 (s, 1H) 〇 MS(ES) : 387 (M+1)對 C18H16CiFN60。 1H NMR (400 MHz DMSO-d6)： [5-溴基-4-(4-氤 _六¾p比咬-l-基)-o¾咬-2-基]_(3-氯基-4-氟苯基)-胺 (中間物82) [5-溴基-4-(4-曱 氧基-六氫p比咬 -1-基)-嘧啶-2-基]-(3-氣基-4-氟苯基)-胺 (中間物83) l-[5-溴基-2-(3-氣基-4-氟苯基 胺基)-嘧啶-4-基]-四氫p比洛 1-[2-[(3-氣基-4-氟苯 5 1.65-1.77 (brs，1H)，1.85-1.89 -3-醇 基)胺基]-5-嘧啶-5-基 响°定-4-基]四氫p比嘻 -3-醇 (m, 1H), 2.91 (br s, 1H), 3.25 (br s, 2H), 3.41 (brs, 1H), 4.22 (br s, 1H), 4.92 (br s, 1H), 7.32 (t, J = 9.12 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 8.98, 4.14, 2.68 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.44 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 6.92, 2.56 Hz, 1H), 8.79 (s, 2H), 9.13 (d, J = 1.32 Hz, 1H)，9.60 (s，1H)。 (中間物84)
4- (·一氣四圜-1-基)-N-(3-氯基-4-氟苯基)- 5- 嘧啶-5-基嘧啶-2-胺 MS(ES):357 (M+im C17H14C1FN6。 1H NMR (400 MHz DMSO-d6): 52.19 (m, 2H), 3.79 (t, J = 7.36 Hz, 4H), 7.31 (t, J = 10.28 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J = 9.06,4.16, 2.76 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 6.92, 2.60 Hz, 1H), 8.80 (s, 2H), 9.13 (s, 1H)，9.64 (s，1H)。 (4- 一氣四園-1 -基-5->臭-°¾ 咬-2-基)-(3-氯基-4-氟苯基)-胺 (中間物87) 143639-2 -329 - 201016676 實例 化合物 數據 SM 68 c, ϊη V φ 6η 反式-4-[[2-[(3-氣基 -4-氟苯基)胺基]-5-嘧 咬-5-基0^咬-4-基]胺 基]環己-1-醇 MS(ES) : 415 (M+1)對 c20h20cifn6o 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 51.3 (m, 4H), 1.8 (m, 4H), 3.9 (m, 1H), 4.5 (d, J = 4.36 Hz, 1H), 6.7 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 9.12 Hz, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 2.36, 6.84 Hz, 1H), 8.76 (s, 2H), 9.14 (s, 1H), 9.49 (s, 1H)。 反式-4-[5-溴基 -2-(3-氣基-4-乳 苯基胺基)-嘧啶 -4-基胺基]-壤 己醇 (中間物89) 69 A% CI ◊、一 〇 丫 Λη N-[l-[2-[(3-氯基-4-氟 苯基)胺基]_5-嘯变-5-基嘯咬-4-基]六氫ρ比 啶-4-基]乙醯胺 MS(ES) : 442.2 (M+1)對 C21H21C1FN70。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 1.30 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 2.93 (t, J = 11.60 Hz, 2H), 3.67 (d, J = 38.64 Hz, 2H), 3.73 (brs, 1H),7.34 (t, J = 9.12Hz, 1H),7.61 (dt, J = 8.60, 4.16 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.19 (dd,J = 6.86, 2.56 Hz, 1H), 8.91 (s, 2H), 9.12 (s, 1H)，9.74 (s，1H)。 Ν-{1-[5-溴基 -2-(3-氯基-4-氟苯基胺基)-嘧 咬-4-基]-六鼠 口比°定-4-基}-乙 醯胺 (中間物90) 70 F^X.N Cl Ν-(3-氣基-4-氟苯基)-4-[5-曱基-3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-1-基]-5,5’-雙嘧啶-2-胺 MS(ES) : 450 (M+1)對 C19H12C1F4N7。 1H NMR (400 MHz, CDC13) : 5 2.52 (s, 3H), 6.45 (s, 1H), 7.17 (t, J =8.72 Hz, 1H), 7.36-7.40 (m, 1H), 7.44 (br s, 1H), 7.86 (dd, J = 2.60, 6.40 Hz, 1H), 8.47 (br s, 2H), 8.62 (brs，lH)，9.17(s, 1H)。 5-溴-N-(3-氣基 -4-氟苯基)-4-[5-曱基-3-(三氟曱基)-1Η-口比。坐-1-基]0^。定 -2-胺 (中間物113) 71 N-(3-氣基-4-氣苯基） -4-[3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-1-基]-5,5'-雙嘧 啶-2-胺 MS(ES) : 436 (M+1)對 C18H10C1F4N7。 1H NMR (400 MHz DMSO-d6)： δ 7.07 (d, J = 2.68 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 9.12 Hz, 1H), 7.71-7.75 (m, 1H), 8.05 (dd, J = 6.64, 2.36 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 1.76.1H), 8.68 (s, 2H), 8.81 (s, lH),9.14(s, 1H), 10.48 (s, 1H)。 5-溴-N-(3-氣基 -4-氟苯基)-4-[3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-2-胺 (中間物115) 143639-2 - 330- 201016676
實例 化合物 數據 SM 72 A% Cl D N cr N-(3-氣基-4-氣苯 基)-4-(4,5-二氯-1H-咪唑-1-基)-5,5'-雙嘧 σ定-2-胺 MS(ES) : 436 (M+1)對 C17H9C13FN7。 1H NMR (400 MHz DMSO-d6)： δ 7.43 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 7.68 (m，1H), 8.05 (brs，1H)，8.15 (s， 1H), 8.63 (s, 2H), 9.04 (s, 1H), 9.17 (s，1H)，10.67 (s, 1H)。 5-漠-N-(3-氣基 -4-氟苯基)-4-(4,5-二氯-1H-咪咬-1-基)嘧唆 -2-胺 (中間物116) 73 c, N-(3-氣基-4-氟苯基)-4-(出-吡咯-1-基)-5,5^雙嘧啶-2-胺 MS(ES) : 367 (M+1)對 C18H12C1FN6。 1H NMR (400 MHz DMSO-d6)： δ 6.23 (t, J = 1.88 Hz, 2H), 6.94 (t, J= 1.88 Hz, 2H),7.41 (t, J = 9.04 Hz, 1H), 7.68 (m, 1H), 8.11 (dd, J = 8.52, 2.44 Hz, 1H), 8.66 (s, 2H), 8.70 (s, lH),9.16(s, 1H), 10.30 (s, 1H)。 5-溴-N-(3-氣基 -4-氟苯 基)-4-(1Η-吡咯 _1_基)嘯11定-2-胺 (中間物117) 74 HYY 3-(2-(3-氯基-4-氟苯 基胺基)-5,5'-雙嘧啶 -4-基胺基)丙基胺基 曱酸第三-丁酯 MS^S) : 474 (M+1)對 C22H25C1FN702 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.33 (s, 9H) 1.49-1.83 (m, 2H) 2.79-3.12 (m, 2H) 3.31-3.49 (m, 2H) 6.80 (t, J = 5.65 Hz, 1H) 7.02 (t, J = 5.65 Hz, 1H) 7.31 (t, J =9.04 Hz, 1H) 7.49-7.72 (m, 1H) 7.84 (s, 1H) 8.20 (dd, J = 6.69, 2.35 Hz, 1H) 8.80 (s, 2H) 9.16 (s, 1H) 9.49 (s, 1H) 3-(5-溴基-2-(3-氣基-4-氟苯基 胺基)嘧啶-4-基 胺基)丙基胺基 曱酸第三-丁酯 (中間物97) 75 °\ N2-(3-氣基-4-氟苯 基)-N4-(3-曱氧基丙 基)-5,雙嘧啶-2,4-二胺 MS(ES):389 (M+l)a C18H18C1FN60 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.33 (t, J = 7.06 Hz, 3H) 1.95 (s, 3H) 3.24 (d, J = 10.93 Hz, 4H)3.42 (d,J= 11.49 Hz, 4H) 4.37 (q, J = 6.97 Hz, 2H) 7.34 (t, J =9.14 Hz, 1H) 7.49-7.79 (m, 1H) 7.99-8.28 (m, 2H) 8.28-8.46 (m, 1H) 8.92 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 9.01 (d, J= 1.88 Hz, 1H) 9.75 (s, 1H) 5-溴-N2-(3-氣 基-4-氟苯基)-N4-(3-曱氧基 丙基)鳴咬-2,4-二胺 (中間物119) 143639-2 -331 - 201016676 實例 化合物 數據 SM 76 αΎΎΎΝ1 〔:〕V N-(3-氣基-4-氣苯 基)-4-嗎福p林基-5，5’-雙嘧啶-2-胺 MS(ES) : 387 (M+1)對 c]8h16cifn6o 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 3.07-3.29 (m, 4H) 3.41- 3.75 (m, 4H) 7.33 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.51-7.75 (m, 1H) 7.98-8.29 (m, 2H) 8.93 (s, 2H) 9.12 (s, 1H) 9.75 (s, 1H) 5-溴-N-(3-氣基 -4-氟苯基)-4-嗎 福 >>林-4-基。密咬 -2-胺 (中間物111) 下列實例係使用上文關於實例1所述之一般方法，使用（2-曱氧基嘧啶-5-基）二羥基硼烷、參（二苯亞曱基丙酮）-二鈀（0) 、2-二環己基膦基-2',4’,6'-三異-丙基-1,1'-聯苯、碳酸鈉及所指 _ 示之起始物質（SM)製成。 實例 化合物 數據 SM 77 〔n〕kNA。〆 N-(3-氯基-4-氣苯基)-21-甲氧基-4-嗎福啉基 -5,5'-雙嘧啶-2-胺 MS(ES) : 417 (Μ+1)對 9H] 8cifn6o2 1H NMR (300 MHz’ DMSO-d6) δ ppm 3.15-3.40 (m, 4H) 3.46-3.70 (m, 4H) 3.94 (s, 3H) 7.34 (t, J = 9.14Hz, 1H) 7.50-7.73 (m, 1H) 7.97-8.20 (m, 2H)8.71 (s, 2H) 9.77 (s, 1H) 5-溴-N-(3-氣基 -4-氟苯基)-4-嗎 福》林-4-基嘴咬 -2-胺 (中間物111) 78 MS(ES):419(M+1；^ 5-溴-N2-(3-氣 ^ ΝΤΧχ c19h2〇cifn6 o2 基-4-氟笨基)- 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) N4-(3-曱氧基 〇、 <5 ppm 1.62-1.92 (m, 2H) 3.08- 丙基)嘧啶-2,4- Ν2-(3-氣基-4-氟苯基)- 3.23 (m, 3H) 3.26-3.54 (m, 4H) 一胺 2’-甲氧基-Ν4-(3-甲氧 基丙基)-5,5’-雙嘧啶 -2,4-二胺 3.97 (s, 3H)7.41 (t, J = 9.04 Hz, 1H) 7.47-7.61 (m, 1H) 7.89 (s, 1H) 7.96-8.21 (m, 2H) 8.58 (s, 2H) 10.59 (s, 1H) (中間物119) 實例79: (Z)-5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺基）-4-(3-(二甲胺基）丙胺基） 嘧啶-5-基）-Ν’-羥基菸鹼醯亞胺醯胺 143639-2 - 332- 201016676
5-(2-(3-氯基_4胃氟苯基胺基M_[3_(二甲胺基）丙胺基]嘧啶_5· 基丨菸鹼腈（實例15，350毫克，0.82毫莫耳）與羥胺水溶液5〇
重:Ε % (0.097毫升，1.64毫莫耳）在二氧陸圜（3毫升）中之經攪 拌混合物係於氮氣下製成，並加熱至8(fc。三小時後在 真空下移除二氧陸圜，且使殘留物懸浮於甲醇中。使混合 物冷卻至接近零，同時攪拌。收集標題化合物，為白色固 體（200 毫克，53%)。 MS: ES+459 對 C21H24C1FN80。
實例80 : 3-(5-(2-(3-氣基-4·氟苯基胺基)_4_(3_(二甲胺基）丙胺基） 嚷啶-S-基 >比啶-3-基）-1，2,4-吟二唑·5(4Η)·綱 Η
實例80 將（Ζ)-5-(2-(3-氯基-4-氟苯基胺基(二甲胺基）丙胺基）嘧 咬-5-基）-Ν’-經基菸鹼醯亞胺醯胺（實例79，1〇〇毫克，〇 22毫 莫耳）、三乙胺（0.045毫升，0.33毫莫耳）及^羰基二咪唑（35 143639-2 -333- 201016676 宅克’ 0.22宅莫耳）在二氧陸圜（2毫升）中之經搜拌懸浮液， 於氮氣下合併，且加熱至8(TC。此懸浮液變成溶液，及在2 小時後，於真空下移除溶劑。使用逆相層析（乙腈與水，具 有醋酸銨添加劑），以單離標題化合物（25毫克，98%)。 MS : ES+ 485 對 C2 2 H2 2 C1FN8 02。 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.86-1.99 (m, 2H) 2.72 (s, 6H) 2.98-3.09 (m, 2H) 339-3.51 (m, 2H) 7.06 (t, J = 5.46 Hz, 1H) 7.33 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.56-7.70 (m, 1H) 7.90 (s, 1H) 8.13 (s, 1H) 8.21 (dd, J = 6.88, 2.54 Hz，1H) 8.60 (s，1H) 8‘92 (s，1H) 9.50 (s，1H)。 _ 實例81 : 3-(5-(2-(3-氣基_4·氟苯基胺基)-4·(3.(二甲胺基）丙胺基） 嘯咬-5-基>»比咬-3-基）-5-明基·1，2,4-吟二嗤-4-化納
使3-(5-(2-(3-氯基-4-氟苯基胺基）_4_(3-(二曱胺基）丙胺基）嘧 啶-5-基风。定-3-基）-1，2,4』号二唑_5(4H)-酮（實例80，21毫克，0.04 毫莫耳）溶於二氧陸圜中，並攪拌。將〇1N NaOH (0.4毫升， 0.04毫莫耳）添加至經擾拌溶液中。於擾拌另外2〇分鐘後， 在真空下移除溶劑。將殘留物在高真空下放置過夜，且作 特徵鑒定（21毫克，91%)。 MS : ES+485對(：22咏2(：1例8〇2(自由態酸係藉LCMS檢出）。 143639-2 -334- 201016676 lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.70-0.86 (m, 2H) 1.12-1.26 (m, 2H) 1.59-1.74 (m，2H) 2.06 (寬廣 s” 6H) 7.17-7.34 (m, 2H) 7.53-7.64 (m， 1H) 7.77 (s, 1H) 7.98 (t, J = 1.88 Hz, 1H) 8.18 (dd, 1H) 8.47 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 8.84 (d，J = 1.70 Hz，1H) 9.39 (s，1H)。 實例82 : Ν·(3-氣基-4-氟苯基）-4-(3,5-二甲基·1Η_峨唑-1-基)-5,5，· 雙嘧啶_2_胺
分子量=379.80 正確質量=379 分子量=395.83 i確質量=395 於〇°C下，將3,5-二甲基-1H-吡唑（555毫克，5.78毫莫耳，2.2 當量）在DMF (2毫升）中之溶液慢慢添加至氫化鈉（60%，22〇 毫克’ 5.52毫莫耳，2.1當量）在DMF (1毫升）中之懸浮液内。 Φ 將反應混合物在室溫下攪拌25分鐘。將N-(3-氯基-4-氟苯 基）-4-曱磺醯基-5-嘧啶-5-基嘧啶-2-胺（中間物123，1.0克，2.63 毫莫耳’ 1當量）在DMF (1毫升）中之溶液慢慢添加至反應混 合物中’並將混合物攪拌1小時。添加水至反應混合物（~6 毫升）中，且過濾所形成之固體，及乾燥，以提供標題化合 物（750毫克）。 MS(ES) : 396 (M+1)對 C〗95 C1FN7。 1H NMR 400 MHz, CDC13 ： <5 2.04 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 5.98 (s, 1H), 7.13 143639-2 - 335 - 201016676 (t, J = 8.72 Hz, 1H), 7.34-7.37 (m, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.86 (dd, J = 2.52, 6.40 Hz，1H)，8.45 (br s，2H)，8.53 (s，1H)，9.14 (br s，1H)。 下列實例係使用上文關於實例82所述之一般方法，使用 中間物123、氫化鈉及所指示之起始物質（SM)製成。 實例 化合物 數據 SM 83 MS(ES) : 443(M-1)對 C22H14CIFN8 0 4-(lH-吡唑-4- 基)-p比咬 % \=Ν Ν-(3-氣基4-氟苯 基)-4-[4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-5,5·-雙嘧啶-2-胺 1H NMR (400 MHz, CH3 COOH)： 5 7.32 (t，J = 8.80 Hz，1H)，7.65 (m, 1H), 8.12-8.16 (m, 3H), 8.30 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.92-8.97 (m, 4H), 9.32 (s, 2H)。 84 MS^S) : 436 (M+l)對 C18H10C1F4N7 〇 4-三氟曱基 -1Η-_»坐 N-(3-氣基-4-氟苯 基)-4-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]-5,5，-雙嘧啶-2-胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 7.43 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 7.70-7.72 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.08 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 8.91 (s, 1H), 9.19 (s，1H), 10.54 (brs，1H)。 85 α Ν-(3-氣基-4-氟苯 基)-4-(2-甲基-1Η-咪 唑-1-基)-5,5，-雙嘧啶 -2-胺 MS(ES) : 382 (M+1)對 C18H13C1FN7。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6): <52.28 (s, 3H), 6.82 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.42 (t, J = 9.12 Hz, 1H), 7.65-7.69 (m, 1H), 8.06 (d, J = 4.64 Hz, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.93 (s, 1H), 9.12 (s，1H)，10.46 (s, 1H)。 2-甲基-1Η- 口米〇坐 143639-2 - 336- 201016676
❷ 實例 化合物 數據 SM 86 MS(ES) : 369(M+1)對 C16H10C1FN8。 1H-[1，2,3]三唑 Ν"Ν Ν-(3-氣基·4-氟苯 基)-4-(2H-l，2,3-三唑-2-基)-5,5l-雙嘧啶-2-胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 7.44 (t, J = 9.16 Hz, 1H), 7.79 (m, 1H), 8.14 (s, 2H), 8.25 (m, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.85 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 10.59 (s, 1H)。 87 U N N-(3-氣基-4-氟苯 基)-4-(2Η-1，2,3-三唑-1-基)-5,5'-雙嘧 啶-2-胺 Cl N-% V MS(ES) : 369(M+1)對 C16H10C1FN8 » 異構物之混合物1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： (57.39-7.45 (m, 1H), 7.71-7.75 (m, 1H), 7.97-8.14 (m, 2H), 8.65-8.68 (m, 3H), 8.90 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 10.59 (s, 1H)。 1H-[1，2,3]三唑 N-(3-氣基-4-氟苯 基)-4-(2Η-1，2,3-三唑-2-基)-5,5'-雙嘧 啶-2-胺 88 Cl ^ \ J MS(ES) : 418(M-1)對 CwHuClFl^。 1H-[1,2,3]三唑 并[4,5-b]吡啶 φ N N-(3-氣基-4-氟苯 基)-4-(1Η-[1,2,3]三 口全并[4，5-b] 口比咬-1 -基)-5,5’-雙嘧啶-2-胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： <57.44(t,J = 9.04Hz, 1H), 7.61-7.65 (m, 1H), 7.83 (dd, J = 4.44, 8.40 Hz, 1H), 8.10-8.15 (m, 1H), 8.83-8.86 (m, 4H), 8.92 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.53 (br s, 1H)。 89 4-(1Η-苯并三唑-1-基)-N-(3-氣基-4-氟苯基)-55-雙嘧啶 -2-胺 MS(ES) : 419(M+1)對 C20H12C1FN8。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： <5 7.44 (t, J = 9.20 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.61-7.70 (m, 1H), 7.76 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 8.16-8.19 (m, 2H), 8.40 (br s, 1H), 8.78 (s, 2H), 8.93 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 10.54 (s，1H)» 1H-苯并三唑 143639-2 •337 · 201016676 下列實例係使用上文關於實例1所述之一般方法’使用 3-(乙氧羰基）吡啶-5-二羥基硼烷品吶可酯、參（二苯亞曱基丙 酮）-二鈀⑼、2-二環己基膦基-之，4'，6'-三異-丙基-1，Γ-聯苯、碳 酸鈉及所指示之起始物質（SM)製成。 實例 化合物 數據 SM 90 (T^SrN， ίϊ MS(ES) : 430.2 (M+1)對 5-溴-N2-(3-氣 Cl /Η C21H21C1FN502。 1H NMR (400 MHz, DMSO- 基-4-氟苯基)-N4-丙基-嘧啶 -2,4-二胺 5-[2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-丙胺基-哺°定**5-基l·菸鹼酸乙酯 d6)： 50.9 (t, J = 7.44Hz, 3H), 1.31-1.35 (m, 3H), 1.58 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.35 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 7.0 (t, J = 5.76 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 9.06, 4.2, 2.64 Hz, 1H),7.83 (s, 1H), 8.21 (t, J = 2.12 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 6.92, 2.68 Hz, 1H), 8.77 (d, J =2.2 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 2 Hz, 1H), 9.48 (s，1H)。 (中間物35) 91 MS(ES) : 513 (M+1)對 l-{3-[5-溴基 FJy NrSfV^? c丨（nh弋〆 k Ct° c25h26cifn6o3 〇 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 5 1.33 (t, J = 6.96Hz, -2-(3-氯基-4-氟 苯基胺基)-嘧啶 -4-基胺基]-丙 基卜四氫Ϊ7比口各 5- {2-(3-乳基-4-乱苯基胺 3H), 1.74 (t,J = 6.40 Hz, 2H), -2-酮 基)-4-[3-(2-酮基-四氫p比 咯-1-基)-丙胺基]-嘧啶 _5-基}-於驗酸乙西旨 1.87 (t,J = 7.48 Hz, 2H), 2.16 (t, J = 7.88 Hz, 2H), 3.30 (m, 6H), 4.33 (m, 2H), 6.90 (br s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.85 (br s, 1H), 8.20 (m, 2H), 8.80 (br s, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.50 (s，1H)。 (中間物36) 143639-2 338 - 201016676
實例 化合物 數據 SM 92 Cl ^ ^ 丫 J 5-[4-(1-乙酿基-六風?比°定 -4-基胺基)-2-(3-鼠基-4-氟苯基胺基)-嘧啶-5-基]-終驗酸乙醋 MS(ES) : 513 (M+1)對 C25H26CIFN603。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： (51.33(t,J = 7.08Hz, 3H), 1.34-1.47 (m, 1H), 1.83- 1.91 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 2.66 (m, 1H), 3.13(m, 1H), 3.82 (d, J = 2.60 Hz, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.33-4.38 (m, 3H), 6.69 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 9.12 Hz, 1H)，7.56 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.21 (t, J = 2.08 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 7.00, 2.72 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 2.12 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 1.92 Hz, 1H)，9.53 (s, 1H)。 l-{4-[5-漠基 -2-(3-氯基-4-氣 苯基胺基)-嘧啶 -4-基胺基]-六 風口比淀-1-基}-乙酮 (中間物72) 93 MS(ES) ： 459.5 (M+l)# C22H24C1FN602。 5-溴-N2-(3-氯 基-4-氟苯基)- 。丨 MH Ύ 5-[2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-(2-二曱胺基-乙胺 基)-嘧啶-5-基]-菸鹼酸 乙酯 1H NMR (400 MHz, MeOD)： 51.43 (t, J = 7.12Hz, 3H), 2.38 (s, 6H), 2.72 (t, J = 6.32 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 6.48 Hz, 2H), 4.45 (q,J = 7.12Hz, 2H), 7.16(t, J = 9Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 8.98, 4.1,2.68 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 6.7, 2.64 Hz, 1H), 8.4 (t, J = 2.04 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 2.08 Hz, 1H),9.1 (d, J= 1.96 Hz, 1H)。 N4-(2-二曱胺 基-乙基)-鳴啶 -2,4-二胺 (中間物37) 143639-2 - 339· 201016676 實例 化合物 94
5-[4-(2-乙醯胺基-乙胺 基)-2-(3-氣基-4-氟苯基 胺基)-0¾咬-5-基]-洛驗酸 乙酯 數據 MS(ES) : 473 (M+1)對 C22H22C1FN603。 1H NMR (400 MHz, MeOD)： 51.43 (t,J = 7.12Hz, 3H), 1.91 (s, 3H), 3.44 (t, J = 5.52 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 6.24 Hz, 2H), 4.46 (q, J = 7.12Hz, 2H), 7.17(t, J = 9Hz, 1H),7.51 (ddd,J = 8.98,4.1, 2.68 Hz, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 6.76, 2.68 Hz, 1H), 8.40 (t, J = 2.08 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.11 (d, J = 1.96 Hz, 1H)。 SM N-{2-[5-溴基 -2-(3-氯基-4-氟 苯基胺基)-嘧啶 -4-基胺基]-乙 基}-乙醯胺 (中間物38) 95
5-{2-(3-氣基-4-氣苯基胺 基)-4-[(吡啶-2-基甲基)-胺基]-°¾咬-5-基}-务驗 酸乙酯 MS(ES) : 479 (M+1)對 C24H20ClFN6O2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 1.34 (t,J = 7.12 Hz, 3H), 4.38 (q, J = 7.08 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 5.8Hz, 2H),7.16 (t, J = 9.12 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.02, 5.48 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 7.49-7.55 (m, 2H), 7.71-7.75 (m, 1H), 7.93-7.95 (m, 2H), 8.35 (t, J = 2.05 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 4.92 Hz, 1H), 8.9 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 9.07 (d, J= 1.88 Hz, 1H), 9.43 (s, 1H)。 5-溴-N2-(3-氣 基-4-乱苯基)-N4-吡啶-2-基 曱基-嘧啶-2,4-二胺 (中間物39)
96
5-{2-(3-乳基-4-氣苯基胺 基)-4-[(吡啶-3-基甲基)-胺基]密咬-5-基}-於驗 酸乙酯 MS(ES) : 479.5 (M+1)對 C24H2〇C1FN6〇2。 1 H NMR (400 MHz, MeOD)： <51.42 (t, J = 7.12Hz, 3H), 4.45 (q, J = 7.12Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 7.10 (t,J = 8.96 Hz, 1H), 7.33-7.41 (m, 2H), 7.8-7.9 (m, 3H), 8.41-8.44 (m, 2H), 8.5 (s, 1H), 8.81 (d, J = 2.08 Hz, 1H),9.13 (d, J= 1.92 Hz, 1H)。 5-溴-N2-(3-氣 基-4-乱笨基)-N4-(吡啶-3-基 曱基)-嘧啶-2,4-二胺鹽酸鹽 (中間物40) 143639-2 -340- 201016676
實例 化合物 數據 SM 97 C，广NH ^ ό Ν 5-{2-(3-氣基-4-氟笨基胺 基)-4-[(吡啶-4-基曱基)-胺基]-嘧啶-5-基}-菸鹼 酸乙酯 MS(ES) : 479.5 (M+1)對 。24只20。1阳6〇2 ° 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： <5l.34(t, J = 7.08Hz, 3H),4.38 (q, J = 7.04Hz,2H), 4.59 (d, J = 5.92Hz, 2H),7.18 (t, J = 9.12Hz, 1H), 7.34 (d, J =5.96 Hz, 2H), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.57 (t, J = 5.96 Hz, 1H), 7.92 (m,2H), 8.31 (t, J = 2.12 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 4.48, 1.56 Hz, 2H),8.89 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 9.07 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 9.45 (s, 1H)。 PE-004-025 5-溴-N2-(3-氯 基-4-氟笨基)-N4-吡啶-4-基 曱基-嘧啶-2,4-二胺鹽酸鹽 (中間物41) 98 Cl m 人 1 HH 认。人。 5-[4-(2-第三-丁氧羰基胺 基-乙胺基)-2-(3-氣基-4-氟苯基胺基)-嘧啶-5-基]-菸鹼酸乙酯 MS(ES) : 531 (M+1)對 c25h28cifn6o4 〇 1H NMR (400 MHz, MeOD): (51.33 (s, 9H), 1.43 (t, J = 7.12 Hz, 3H), 3.54 (t, J = 6.08 Hz, 2H), 4.45 (q, J = 7.12Hz, 2H),7.17 (t, J = 8.96Hz, 1H), 7.52 (dt, J = 8.84, 3.88 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 6.70, 2.64 Hz, 1H), B.39 (t, J = 2.04 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.12 Hz, 1H), 9.10 (d,J= 1.96 Hz, 1H)。 {2-[5-溴基-2 3-氣基-4-乱苯 基胺基]-嘧啶 -4-基胺基}-乙 基}-胺甲基酸 第三-丁酯 (中間物73) 99 C 丨 ΜΗ V < V nh2 5-[4-(2-胺甲醯基-乙胺 基)-2-(3-氣基-4-氣苯基 胺基)-嘧啶-5-基]-菸鹼酸 乙酯 MS(ES) : 459 (M+1)對 C2lH2〇ClFN6〇3 ° 1H NMR (400 MHz, MeOD)： (51.43 (t, J = 7.16Hz, 3H), 2.59 (t, J = 6.76 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 6.72 Hz, 2H), 4.44 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 7.16(t, J = 9 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 9, 4.06, 2.76 Hz, 1H),7.81 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 6.74, 2.68 Hz, 1H), 8.38 (t, J = 2.04 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 2.16Hz, 1H), 9.1 (d，J= 1.92 Hz, 1H)。 3-[5-澳基-2-(3-風>基-4-乱苯基 胺基)-嘧啶-4-基胺基]-丙醯胺 (中間物42) 143639-2 -341 - 201016676 實例 化合物 數據 SM 100 C 丨 NH k. 〇〇 5-[2-(3-氯基-4-氟笨基胺 基)-4-(2-嗎福淋**4_基-乙 胺基)-0¾淀-5-基]-於驗酸 乙酯 MS(ES) : 501 (M+1)對 C24H26C1FN603。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 1.34 (t,J = 7.08 Hz, 3H),2.31 (s, 4H), 3.45-3.53 (m, 6H), 4.37 (q, J = 7.08 Hz, 2H), 6.70 (m, 1H), 7.29 (t, J = 9.16 Hz, 1H), 7.61-7.64 (m, 1H),7.87 (s, lH),8.18(dd,J = 6.92, 2.64 Hz, 1H), 8.24 (t, J = 2.08 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 9.05 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 9.48 (s，1H)。 5-溴-N2-(3-氣 基-4-氣苯基)-N4-(2-嗎福啉 -4-基-乙基)-°密 啶-2,4-二胺 (中間物43) 101 c, 广^ Cr 5-[2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-(2-p比咬-2-基-乙胺 基)-嘧啶-5-基]-菸鹼酸 乙酯 MS^S) : 493 (M)對 C25H22CIFN6O2 ° 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 1.33 (t, J = 7.12Hz, 3H), 3.04 (t, J = 7.04 Hz, 2H), 3.72 (q, J = 5.84 Hz, 2H), 4.37 (q, J = 7.08 Hz, 2H), 7.08 (t, 1H), 7.23-7.27 (m, 3H), 7.69 (m, 2H),7.85 (s, 1H), 8.17 (m, 2H), 8.44 (m, 1H), 8.73 (d, J = 2.24 Hz, 1H), 9.04 (d, J = 2.04 Hz, 1H)，9.48 (s, 1H)。 5-溴-Ν2-(3-氣 基-4-氟苯基)-1^4-(2-吡啶-2_ 基-乙基)-嘴啶 -2,4-二胺 (中間物44) 102 a /Nh ^ (T Ν 5-[2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-(2-吡啶-3-基-乙胺 基)-°¾咬-5-基]-終驗酸 乙酯 MS(ES) : 493 (M)對 C25H22C1FN602。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： <51.34(t,J = 7.04Hz, 3H),2.89 (t,J = 7.16Hz, 2H), 3.6 (q, J = 6.72 Hz, 2H), 4.37 (q, J = 7.12Hz, 2H), 7.01 (t, J =5.52 Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.15 (t, J = 2.16Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 6.90, 2.56 Hz, 1H), 8.40 (m, 2H), 8.71 (d, J = 2.16 Hz, 1H),9.03 (d, J = 1.96 Hz, 1H)，9.48 (s, 1H)。 5-溴-Ν2-(3-氣 基-4-氟苯基)-1^4-(2-吡啶-3-基-乙基)-嘧啶 -2,4-二胺 (中間物45)
143639-2 342- 201016676
實例 化合物 數據 SM 103 〇r 5-[2-(3-氯基-4-氟苯基胺 基)-4-(2-p比咬-4-基-乙胺 基)-嘧啶-5-基]-菸鹼酸 乙酯 MS(ES) : 493 (Μ)對 C25H22C1FN602。 1H NMR (400 MHz, CD3 OD) ：<51.43(t,J = 7.12Hz,3H), 3.00 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 6.96 Hz, 2H), 4.45 (q, J = 7.08 Hz, 2H),7.17(t, J = 8.92 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 2.68, 6.72 Hz, 1H), 8.32 (t, J = 2.00 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 6.12 Hz, 2H), 8.69 (d, J = 2.08 Hz, 1H), 9.09 (d, J = 2.00 Hz, 1H)。 5-溴-N2-(3-氯 基-4-氟苯基)-N4-(2-吡啶-4-基-乙基)-喷啶 -2,4-二胺鹽 酸鹽 (中間物46) 104 Cl 「NH < 〇j^J 5- {2-(3-氣基-4-乱苯基胺 基)-4-[2_(l，l-二酮基-1 λ 6-硫代嗎福啉-4-基)-乙胺基]_°密。定-5-基}-务 鹼酸乙酯 MS(ES) : 549·2(Μ+1)對 C24H26C1FN604S。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 5 1.34 (t,J = 7.08 Hz, 3H), 2.70 (t, J = 6.40 Hz, 2H), 2.93 (br s, 4H), 3.03 (br s, 4H), 3.38-3.48 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 4.38 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 6.81 (t, J = 5.44 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 9.12Hz, 1H), 7.64 (ddd, J = 9.10, 4.24, 2.72 Hz, 1H),7.88 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 6.92, 2.60 Hz, 1H), 8.25 (t, J = 2.12 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 9.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H)，9.48 (s, 1H)。 5-溴-N2-(3-氣 基-4-氟苯基)-N4-[2-(l’l-二酮 基-1λ6-硫代嗎 福1>林-4-基)-乙 基]-嘧啶-2,4-二胺 (中間物47) 143639-2 343- 201016676 實例 化合物 數據 SM 105 δ 5-{2-(3-氣基-4-氣苯基胺 基)-4-[3-(1,1-二酮基-1 λ6-硫代嗎福*基)-丙胺基]-痛啶-5-基卜菸 鹼酸乙酯 MS(ES) : 563 (M+1)對 C25H28C1FN604S。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : <5 1.34 (t，J = 7.04 Hz， 3H)，1.71-1.74 (t，2H，J = 7 Hz), 2.50-2.54 (br s, 2H), 2.83 (br s, 4H), 2.99-3.0 (br s, 4H), 3.38-3.42 (m, 2H), 4.37 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 6.95-6.97 (t, J = 5.44 Hz, 1H), 7.31 (t,J = 9.16 Hz, 1H), 7.60 (ddd, J = 9.02, 4.18,2.76 Hz, 1H),7.85 (s, 1H), 8.22 (t, J = 2.12Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 6.86, 2.60 Hz, 1H), 8.80 (d,J = 2.16 Hz, 1H), 9.0 (d, 1H, J= 1.96 Hz), 9.48 (s, 1H)。 5-溴-N2-(3-氣 基-4-氟苯基)-W4-[3-(l,l-二酮 基-1 λ6-硫代嗎 福啦-4-基)-丙 基l·嘧咬-2,4--胺 (中間物49) 106 0 5-[2-(3-氣基-4_氟苯基胺 基)-4-(3-嗎福琳_4_基_丙 胺基)-嘧啶-5-基]-菸鹼酸 乙酯 MS(ES) : 515(M+1)對 C25H28C1FN603。 】HNMR(400MHz，DMSO-d6) ： 51.34(t,J = 7.08Hz, 3H), 1.73 (t, J = 6.56 Hz, 2H), 2.29-2.35 (m, 6H), 3.35-3.46 (m, 6H), 4.37 (q, J = 7.08 Hz, 2H), 6.96 (t, J = 5.04 Hz, 1H), 7.31 (t,J = 9.12Hz, 1H), 7.60 (dt, J = 2.96, 6.44 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.22 (t,J= 1.96 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 2.52, 6.88 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 2.04 Hz, 1H),9.05 (d, J= 1.88 Hz, 1H)，9.49 (s，1H)。 5-溴-Ν2-(3·氣 基-4-氟苯基)-Ν4-(3-嗎福淋 -4-基-丙基)-嘧 咬-2,4-二胺 (中間物48) 143639-2 -344- 201016676
實例 化合物 數據 SM 107 亨尹ςτ\ 1 5-[2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-(2-曱氧基-乙胺 基)-嘧啶-5-基]-菸鹼酸 乙酯 MS(ES) : 446 (M+1)對 c21h21cifn5o3 = 1H NMR (400 MHz DMSO-d6) ： <5l.34(t, J = 7.12Hz, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.50-3.54 (m,4H), 4.37 (q, J = 7.08Hz, 2H), 6.95 (br s, 1H), 7.29 (t, J = 9.12 Hz, lH),7.6(m, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.19 (m, 2H), 8.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.04 (d, J = 2.04 Hz, 1H), 9.48 (s, 1H)。 5-溴-N2-(3-氣 基4-氣苯基)-N4-(2_甲氧基-乙基)-嘧啶-2,4-二胺 (中間物50) 108 C丨 /ΝΗ k U 5-[2-[(3-氣基-4-氟苯基） 胺基M-(氧伍圜-2-基曱 胺基)°¾咬-5-基]p比咬-3-羧酸乙酯 MS(ES):472(M+l^i c23h23cifn5o3 1H NMR (400 MHz DMSO-d6) ： 5l.34(t, J = 7.08Hz, 3H), 1.57-1.63 (m, 1H), 1.76- 1.94 (m, 3H), 3.4-3.45 (m, 2H), 3.60-3.62 (m, 1H), 3.74-3.76 (m, 1H), 4.07-4.1 (m, 1H), 4.37 (q, J = 7.08 Hz, 2H), 6.95 (br s, 1H), 7.3 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 7.6 (dd, J = 7.64, 4.88 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.20-8.22 (m, 2H), 8.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.0 (d, J = 2 Hz, 1H), 9.48 (s, 1H)。 5-溴-N2-(3-氣 基-4-氟苯基)-N4-(四氫-吱喃 -2-基曱基)-嘧 啶-2,4-二胺 (中間物75) 109 Cl /NH k X 5-[2-[(3-氣基-4-氟苯基） 胺基]-4-(2-丙-2-基氧基 乙胺基)嘧啶-5-基]吡啶 -3-羧酸乙酯 MS(ES) : 474 (M+1)對 ^23^25C1FN503 ° 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： <51.〇5(d, J = 6.04Hz, 6H), 1.34 (t, J = 7.08 Hz, 3H), 3.48-3.55 (m, 5H), 4.37 (q, J = 5.12 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 9.08 Hz, 1H),7.62 (ddd, J = 9.02, 4.12, 2.72 Hz, 1H), 7.B6 (s, 1H), 8.18-8.21 (m, 2H), 8.78 (d, J = 2.16 Hz, 1H), 9.05 (d, J= 1.92 Hz, 1H)，9.48 (s, 1H)。 5-溴-N2-(3-氣 基-4-乳苯基)-N4-(2-異丙氧 基-乙基)-°¾11¾ -2,4-二胺 (中間物51) 143639-2 -345- 201016676 實例 化合物 數據 SM 110 α .νη 、 ό 5-[2-[(3-氣基-4-氟苯基） 胺基]-4-(咬喃-2-基甲胺 基)嘧啶-5-基]吡啶-3-羧 酸乙酯 MS(ES) : 468(M+1)對 C23H19C1FN503。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 1.34 (t,J = 7.08 Hz, 3H), 4.37 (q, J = 7.08 Hz, 2H), 4.56 (d, J = 5.72 Hz, 2H), 6.26 (d, J = 3.08 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 3.10, 1.84 Hz, 1H),7.28 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 5.76 Hz, 1H), 7.55-7.61 (m, 2H), 7.90 (s, lH),8.14(dd, J = 6.84, 2.60 Hz, 1H), 8.23 (t, J = 2.12 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.05 (s, 1H)，9.50 (s，1H)。 5-溴-N2-(3-氣 基-4-氟苯基)-N4-(呋喃-2-基 甲基)-嘧啶-2,4-二胺 (中間物52) 111 Cl广nh 人 产。人。 5-[2-[(3-氣基-4-氟苯基） 胺基]-4-[(2-乙氧基-2-綱 基乙基)胺基]嘧啶-5-基] 吡啶-3-羧酸乙酯 MS(ES) : 474 (M+l)對 C22H21C1FN504。 1H NMR (400 MHz MeOD)： 51.17-1.21 (m, 3H), 1.43 (t, J = 7.12 Hz, 3H),4.15(q,J = 7.00 Hz, 4H), 4.45 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 7.14 (t,J = 8.96 Hz, 1H), 7.48 (ddd，J = 9.06, 4.12， 2.72 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 6.68, 2.60 Hz, 1H), 8.46 (t, J = 2.08 Hz, 1H), 8.83 (d,J = 2.16Hz, 1H), 9.12 (d，J= 1.88 Hz, 1H)。 [5-·;臭基-2-(3-氣 基-4-氣苯基胺 基)-嘧啶-4-基 胺基]-醋酸乙酯 (中間物76) 112 Cl /NH 人 0夕 6 5-[2-[(3-氣基-4-氟苯基） 胺基]-4-[(2-乙乳基-2-嗣 基乙基)胺基]嘧啶-5-基] 吡啶-3-羧酸乙酯 MS(ES):508(M+ie+ C26H23C1FN503。 1H NMR (400 MHz DMSO-d6) ： (51.32(t,J = 7.12Hz, 3H), 3.74 (q, J = 5.88 Hz, 2H), 4.16 (t,J = 6.24 Hz, 2H), 4.37 (q, J = 7.12Hz, 2H), 6.93 (m, 3H),7.1 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.62 (ddd, J = 9.08, 4.28, 2.68 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.2 (dd, J = 6.9, 2.64 Hz, 1H), 8.22 (t, J = 2.16Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.24 Hz, 1H), 9.05 (d, J = 2Hz, 1H),9.51 (s, 1H)。 5-溴-N2-(3-氣 基-4-氣苯基)-N4-(2-苯氧基-乙基)-°¾π定-2,4-二胺 (中間物53)
143639-2 -346- 201016676
實例 化合物 數據 SM 113 Cl ^NH k o人？ 5-[2-[(3-氯基-4-氟苯基） 胺基]-4-[[(2R)-l-曱氧基 -1-嗣基丙烧-2-基]胺基] 。密°定-5-基]峨咬-3-幾酸 乙酯 MS(ES) : 474.1 (M)對 C22H21C1FN504。 1H NMR (400 MHz DMSO-d6) ： (5 1.36(t, J = 7.08Hz, 3H), 1.39 (d,J = 7.24Hz, 3H), 4.37 (q, J = 7.08 Hz, 2H), 4.74-4.78 (m, 1H), 7.17 (d, J = 7.34 Hz, 1H),7.29 (t, J = 9.12 Hz, 1H), 7.59 (ddd, J = 9.10, 4.22, 2.72 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 6.82, 2.52 Hz, 1H), 8.27 (t,J = 2.16Hz, 1H), 8.82 (d, J = 2.16Hz, 1H), 9.05 (d, J = 2 Hz, 1H)。 2-(5-溴基-2-氣-嘧啶-4-基胺 基)-丙酸甲酯 (中間物54) 114 A V < 2-[[[2-[(3-氣基-4-氟苯 基)胺基]-5-(5-乙氧羰基 吡啶-3-基)嘧啶-4-基]胺 基]甲基]苯并咪唑-1-羧 酸第三-丁酯 MS(ES) : 618.3(M+1)對 C31H29C1FN704。 】HNMR(400MHzDMSO_ d6) ： (5 1.32 (t,J = 6.96 Hz, 3H), 1.66 (s,9H), 4.36 (q, J = 6.92 Hz, 2H), 5.01 (d, J = 4.84 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 9.20 Hz, 1H), 7.29-7.38 (m, 3H),7.51 (br s, 1H), 7.65 (d, J = 7.56 Hz, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.93 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.08 (s，1H)，9.50 (s, 1H)。 2-[[[5-漠基 -2-[(3-氣基-4-氟苯基)胺基] 嘧啶-4-基]胺 基]甲基]苯并咪 唑-1-羧酸第三-丁酯 (中間物126) 115 Cl /NH ^ φΝ 5-[2-[(3-氣基-4-氤苯基） 胺基]-4-[(5-曱基吡畊-2-基)曱胺基]嘧啶-5-基>比 啶-3-羧酸乙酯 MS(ES) : 494(M+1)對 C24H2iC1FN702。 1H NMR (400 MHz DMSO-d6) ： (51.34(t,J = 7.08Hz, 3H), 2.44 (s, 3H), 4.37 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 4.67 (d,J = 5.80 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 7.51 (dt，J = 8.59, 4.16 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 5.32 Hz, 1H), 7.96 (m, 2H), 8.32 (t, J = 2.12 Hz, 1H),8.48 (d, J = 8.32 Hz, 2H), 8.87 (d, J = 2.16Hz, 1H), 9.07 (d,J= 1.96 Hz, 1H), 9.47 (s，1H)。 5-溴-N2-(3-氣 基-4-氟苯基)-N4-(5-曱基-吡 畊-2-基甲基)-嘧啶-2,4-二胺 (中間物77) 143639-2 -347- 201016676 實例 化合物 數據 SM 116 Cl γΝΗ沁 5-[2-[(3-氣基-4-氟苯基） 胺基]-4-(丙-2-基胺基） 嘧啶-5-基]吡啶-3-羧酸 乙酯 MS(ES) : 430(M+1)對 C21H21C1FN502 1H NMR (400 MHz DMSO-d6) ： (5l.l7(d,J = 6.56Hz, 6H), 1.34 (t, J = 7.12Hz, 3H), 4.37 (m, 3H), 6.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H),7.3 (t,J= 11.28 Hz, 1H), 7.55-7.59 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.2 (t, J= 1.96 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 6.9, 2.48 Hz, 1H), 8.78 (d,J = 1.92 Hz, lH),9.04(d, J= 1.76 Hz, 1H), 9.47 (s，1H)。 (5->臭基-2-氣_ 嘧啶-4-基)-異 丙基-胺 (中間物56) 117 α φ V、 OH 5-[2-[(3-氣基-4-氟苯基） 胺基]-4-(4-¾基六鼠p比 嗓-1-基)嘯淀-5-基]p比嗔 -3-羧酸乙酯 MS(ES) : 472(M+1)對 C23H23CIFN5O3 ° 1H NMR (400 MHz DMSO-d6) ： 51.32(m, 2H), 1.35 (t,J = 7.08 Hz, 3H), 1.66-1.69 (m, 2H), 2.95 (t,J= 10.12 Hz, 2H), 3.5-3.53 (m, 2H), 3.63-3.64 (br s, 1H), 4.37 (q, J = 7.04 Hz, 2H),4.71 (d, J = 3.60 Hz, 1H),7.33 (t,J = 9.12Hz, 1H),7.60 (ddd,J = 9.08,4.16, 2.76 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 6.88, 2.60 Hz, 1H), 8.34 (t, J = 2.12Hz, 1H), 8.91 (d, J = 2.16Hz, 1H), 9.00 (d, J= 1.96 Hz, 1H),9.69 (s, 1H)。 1 _[5->臭基-2-(3-氣基-4-氟苯基 胺基)-嘧啶-4-基]-六氫p比咬 -4-醇 (中間物78) 143639-2 -348- 201016676
實例 化合物 數據 SM 118 5-[2-[(3-氯基-4-氤苯基） 胺基]-4-[3-(經曱基)六氫 吡啶-1-基]嘧啶-5-基]吡 啶-3-羧酸乙酯 MS(ES) : 484.2(M-1)對 C24H25C1FN503。 1H NMR (400 MHz DMSO-d6)： δ 1.10-1.13 (m, 1H), 1.36 (t, J = 7.12Hz, 3H), 1.40 (m, 1H), 1.52-1.69 (m, 3H), 2.60 (t, 1H), 2.76 (t, J = 10.76 Hz, lH),3.13(dd,J= 10.38, 7.44 Hz, 1H), 3.21 (dd,J= 10.56, 5.32 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 12.56 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 11.48 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.04 Hz, 2H),7.32 (t, J = 9.12 Hz, 1H),7.66 (ddd, J = 9.10, 4.22, 2.76 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.17 (dd,J = 6.86, 2.64 Hz, 1H), 8.31-8.33 (m, 1H), 8.89 (d, J = 2.12Hz, 1H), 8.99 (d, J= 1.96 Hz, 1H), 9.69 (s, 1H)。 {l-[5-漠基 -2-(3-氣基-4-乱 苯基胺基)-嘧啶 -4-基]-六風p比 咬-3-基卜曱醇 (中間物79) 119 α φ V、 0 5-[2-[(3-氯基-4-氟苯基） 胺基]-4- (4-嗎福ρ林-4-基 六鼠?比淀_1_基)0¾咬-5-基]吡啶-3-羧酸乙酯 MS(ES) : 541 (M+l)對 C27H30ClFN6O3。 1H NMR (400 MHz, CDC13) ：01.45 (t,J = 7.12Hz,3H), 1.9 (m, 2H), 2.40 (brs, 1H), 2.53 (br s, 4H), 2.80 (m, 2H), 3.71 (br s, 4H), 3.85 (d, J = 13.04 Hz, 2H), 4.46 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.10 (t,J = 8.80 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.06 (d, J = 3.96 Hz, 1H), 8.35 (t, J = 2.12 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 2.24 Hz, 1H), 9.16(d, J= 1.96 Hz, 1H)。 [5-溴基-4-(4-嗎 福p林-4-基-六氮 外匕淀-l-基)-嘴σ定-2-基]-(3-氯基-4-乳苯 基)-胺 (中間物80) 143639-2 349- 201016676 實例 化合物 數據 SM 120 Cl 、 0 入 IjlH 5-[2-[(3-氣基-4-氟苯基） 胺基]-4-[4-(曱基胺曱醯 基)六氫比咬-1-基]嘴咬 -5-基]吡啶-3-羧酸乙酯 MS(ES) : 513 (M+1)對 C25H26C1FN603 1 H NMR (400 MHz DMSO-d6) ·· δ 1.35 (t，J = 7.12 Hz， 3H), 1.5 (m,4H),2.26 (m, 1H), 2.52 (d, J = 4.56 Hz, 3H), 2.79 (t,J= 11.32 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 13.04 Hz, 2H), 4.36 (q, J = 7.08 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 9.08 Hz, 1H) 7.6 (ddd, J =9.06, 4.22, 2.68 Hz, 1H), 7.70 (q, J = 4.24 Hz, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 6.92, 2.64 Hz, 1H),8.34 (t, J = 2.16 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.0 (d, J = 2 Hz, 1H), 9.71 (s，1H)。 1-[5-溴基-2-(3-氣基-4-氟苯基 胺基)-_4-基六鼠叶匕咬 -4-羧酸曱基 醯胺 (中間物81) 121 MS(ES) : 474 (M+1)對 [5-溴基-4-(4- o' < C23H2 2ClF2N5〇2 ° 1H NMR (400 MHz MeOD)： 氟·六氫p比°定-1-基)_嘯σ定-2-基]-(3-氯基-4- F <5 1.43 (t，J = 7.0 Hz, 3H)， 敦苯基)-胺 5-[2-[(3-氣基-4-氟苯基） 胺基]-4-(4-說基六氮p比 違_1-基)嘴淀_5-基]^1比咬 -3-羧酸乙酯 1.77 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 4.45 (q, J = 7.16 Hz, 2H),7.17(t,J = 8.96 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 8.96, 4.08, 2.68 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 6.76, 2.64 Hz, 1H), 8.49 (t, J = 2.08 Hz, 1H)8.87 (d, J = 2.16Hz, 1H),9.06 (d, J= 1.92 Hz, 1H)。 (中間物82) 143639-2 350- 201016676
實例 化合物 數據 SM 122 01 φ、 。、 5-[2-[(3-氣基-4-氟苯基） 胺基]-4-(4-甲氧基六氫 吡啶-1-基)嘧啶-5-基]吡 啶-3-羧酸乙酯 MS(ES) : 486 (M+1)對 c24h25cifn5o3。 1H NMR (400 MHz DMSO-d6) ： (5 1.32-1.42 (m,5H), 1.77-1.79 (m, 2H), 2.99 (t, J = 9.88 Hz, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.37 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 4.36 (q, J = 6.96 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 9.12 Hz, 1H), 7.58-7.62 (m, lH),8.14(s, 1H), 8.2 (dd, J = 6.9, 2.52 Hz, 1H), 8.35 (t, J = 2 Hz, 1H),8.91 (d, J = 2.12 Hz, 1H), 9 (d, J = 1.84 Hz, 1H), 9.7 (s，1H)。 [5-溴基-4-(4-甲 氧基-六氫〇比咬 -1-基)-嘧啶-2-基]-(3-氯基-4-氟笨基)-胺 (中間物83) 123 OH 5-[2-[(3-氣基-4-氟苯基） 胺基]-4-(3-經基四氫p比 洛-1 -基)喷咬-5 -基]p比咬 -3-羧酸乙酯 MS(ES):458.2(M+1)# C2 2H2iC1FN503。 1H NMR (400 MHz DMSO-d6) ： (51.34(t, J = 4.60Hz, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 2.89 (br s, 1H), 3.20 (br s, 2H), 3.41 (br s, 1H), 4.19 (br s, 1H), 4.35 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 4.89 (d, J = 3.36 Hz, 1H),7.32 (t, J = 9.12Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 9.08,4.22, 2.68 Hz, 1H),7.95 (s, 1H), 8.13(br s, 1H), 8.25 (dd, J = 6.94, 2.60 Hz, 1H), 8.76 (br s, 1H), 9.01 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 9.56 (s, 1H)。 臭基-2-(3-氣基-4-氣苯基 胺基)-嘧啶-4-基]-四氫P比洛 -3-醇 (中間物84) 143639-2 351 - 201016676 實例 化合物 數據 SM 124 ci 4 V、 5-[2-[(3-氯基-4-氟苯基） 胺基]-4-(2-甲基四氫p比 洛-1 -基)嘴咬-5 -基]'^匕咬 -3-羧酸乙酯 MS(ES) : 456.2 (Μ)對 c23h23cifn5o2。 1H NMR (400 MHz MeOD)： (51.34 (d, J = 6.20 Hz, 3H), 1.43 (t, J = 7.16Hz, 3H), 1.62-1.66 (m, 2H), 1.9-1.94 (m, 1H), 2.1-2.14 (m, 1H), 2.8-2.97 (m, 1H), 2.98-3.1 (m, 1H), 4.41-4.48 (s, 1H), 4.45 (q, J = 7.12Hz, 2H),7.24 (t, J =8.96 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 8.96, 4.06, 2.68 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 6.70, 2.68 Hz, 1H), 8.35 (t, J = 2.00 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 1.68 Hz, 1H), 9.12(d, J= 1.56 Hz, 1H)。 [5-溴基-4-(2-曱 基-四鼠?比洛_1-基)-响受-2-基]-(3-氣基-4-氣苯基)-胺 (中間物85) 125 ci V 人 5-[2-[(3-氣基-4-氟苯基） 胺基]-4-(2,5-二曱基四氫 啶-3-羧酸乙酯 MS(ES) : 470 (M+l)對 C24H25C1FN502。 1H NMR (400 MHz DMSO-d6) ： 50.99(d, J = 6.20Hz, 6H), 1.34 (t, J = 7.08 Hz, 3H), 1.62 (br s, 2H), 1.95 (brs, 2H), 3.96 (br s, 2H), 4.36 (q, J = 7.08 Hz, 2H),7.31 (t, J = 9.12 Hz, 1H),7.56 (dt, J = 8.57, 4.00 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H)，8.21 (t，J = 2.04 Hz, 1H)， 8.28 (dd, J = 6.88, 2.52 Hz, 1H),8.80 (d, J = 2.12Hz, 1H), 9.03 (d,J= 1.92 Hz, 1H), 9.51 (s, 1H)。 [5-溴基-4-(2,5-二曱基-四氫P比 咯-1-基)-嘧啶 -2-基]-(3-亂基 -4-1苯基)-胺 (中間物86) 143639-2 - 352- 201016676
實例 化合物 數據 SM 126 ci ◊ V k 5-[4-(·一 氣四園-1-基)-2-[(3-氯基-4-氟苯基） 胺基]。密贫-5-基]p比淀-3-羧酸乙酯 MS(ES) : 428 (Μ+1)對 c21h19cifn5o2。 1H NMR (400 MHz DMSO-d6) ： 51.35(t, J = 7.04Hz, 3H), 2.13-2.21 (m, 2H), 3.76 (br s, 4H), 4.37 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 9.12Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 9.02,4.26, 2.64 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.16 (t,J = 2.08 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 6.94, 2.60 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 2.16Hz, 1H), 9.02 (d,J = 1.96 Hz, 1H), 9.61 (s, 1H)。 (4-一氮四圜-1-基-5 -臭-嘯淀-2-基)-(3-氯基-4-il苯基)-胺 (中間物87) 127 c, ο V < 5-[4-( —氮七園烧-1-基)-2-[(3-氣基-4-氟苯基） 胺基]嘧啶-5-基]吡啶-3-羧酸乙酯 MS(ES) : 470(M+1)對 C24H25C1FN502 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 51.34(t, J = 7.04Hz, 3H), 1.41 (m, 4H), 1.60 (m, 4H), 3.30 (m, 4H), 4.36 (q, J = 7.08 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 9.12 Hz, 1H), 7.54-7.57 (m, 1H), 7.91 (s, 1H),8.15 (t, J = 2.12 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 6.88, 2.44 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 2.16 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 9.57 (s，1H)。 (4-一氮七圜烷 -1-基-5->臭-嘯〇定 -2-基)-(3-氯基 -4-fL苯基)-胺 (中間物88) 128 ! N \ 6 0H 5-[2-[(3-氣基-4-氟苯基） 胺基]-4-[(反式-4-羥基環 己基)胺基]嘧啶-5-基]吡 啶-3-羧酸乙酯 MS(ES) : 486(M+1)對 C24H25C1FN503。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 51.30(m，4H)，1.33(t，J = 7.00 Hz, 3H), 1.84 (m, 4H), 3.98 (s, 1H), 4.36 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 3.28 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 7.84 Hz, 1H), 7.29 (t,J = 9.16Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 5.60, 2.52 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H),8.19 (d,J= 1.92 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 9.30, 4.52 Hz, 1H), 8.76 (d, J= 1.88 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 1.76 Hz, 1H)，9.49 (s，1H)。 反式-4-[5-溴基 -2-(3-氣基-4-乱 苯基胺基)-嘧啶 -4-基胺基]-¾ 己醇 (中間物89) 143639-2 - 353 · 201016676 實例 化合物 數據 SM 129 ci ◊ V、 0丫 NH 5-[4-(4-乙醯胺基六氫吡 啶-1-基)-2-[(3-氯基-4-氟 苯基)胺基]嘧啶-5-基]吡 啶-3-羧酸乙酯 MS(ES) : 513 (M+1)對 C25H26C1FN603。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： <51.29(m,2H), 1.35 (t,J = 7.08 Hz, 3H), 1.66 (m, 2H), 1.74 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.70 (br s, 1H), 4.37 (q, J = 7.08 Hz, 2H), 7.34 (t, 1 = 9.12 Hz, 1H), 7.59-7.62 (m, 1H),7.81 (d, J = 7.60Hz, 1H), 8.13(s, 1H), 8.21 (dd, J = 6.90, 2.64 Hz, 1H), 8.32 (t, J = 2.12 Hz, 1H), 8.91 (d,J = 2.20 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 9.72 (s, 1H)。 N-{l-[5-溴基 -2-(3-氣基-4-氟苯基胺基)-嘧 σ定-4-基]-六鼠 口比0定-4-基卜乙 醯胺 (中間物90) 130 4。 EtO 5-(2-[(3-氣基-4-氟笨基） 胺基]-4-{[2-(lH-咪唑-l-基)乙基]胺基}嘧啶-5-基)吡啶-3-羧酸乙酯 MS(ES) : 482 (M+1)對 C23H21C1FN702 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 5 1.36 (t,J = 7.08 Hz, 3H), 3.65 (q,J = 5.72 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 5.88 Hz, 2H), 4.39 (q, J = 6.96 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.00 (t, J = 5.08 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H),7.32 (t, J = 9.08 Hz, 1H),7.59 (s, 1H),7.61-7.64 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.14-8.17 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.72 (d,J= 1.76 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H)，9.50 (s，1H)。 5-溴-Ν2-(3-氣 基-4-氟苯基)-Ν4-[2-(1Η-咪唑 -1-基)乙基]嘧 啶-2,4-二胺 (中間物64) 143639-2 354- 201016676
實例 化合物 數據 SM 131 F Λ Cl^ n'N nh % EtO 5-(2-[(3-氣基-4-氟苯基） 胺基]-4-{[2-(lH-吡唑-l-基)乙基]胺基}嘧咬-5-基)吡啶-3-羧酸乙酯 MS(ES) : 482(M+1)對 C23H21C1FN702。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 1.34 (t，J = 7.04 Hz， 3H), 3.72 (q, J = 5.80 Hz, 2H), 4.35-4.40 (m, 4H), 6.22 (t, J = 2.08 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 5.36 Hz, 1H), 7.31 (t，J = 9.12 Hz， 1H),7.43 (t, J= 1.28 Hz, 1H), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 8.13 (dd,J = 2.56, 6.86 Hz, 1H), 8.17 (t,J = 2.08 Hz, 1H),8.72 (d, J = 2.16Hz, 1H), 9.03 (d,J= 1.92 Hz, 1H), 9.51 (s, 1H)。 5-溴-N2-(3-氣 基-4-乱苯基)-N4-[2-(lH-吡唑 -1-基)乙基]嘧 啶-2,4-二胺 (中間物91) 132 C|-^ ^NH ^ zN=< H〇 EtO 5-(2-[(3-氣基-4-氟苯基） 胺基]-4-{ [2-(4-甲基六氫 吡畊-1-基)乙基]胺基} 嘴咬^-基^比唆^-叛酸 乙酯 MS(ES) : 514(M+1)對 C25H29C1FN702 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： (51.34(t,J = 7.08Hz, 3H), 2.14(s, 3H), 2.30-2.50 (m, 8H), 3.40 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 4.38 (q,J = 7.12 Hz, 2H), 6.77 (m, 1H), 7.29 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 2.64,4.24, 9.09 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.19 (dd,J = 2.60, 6.90 Hz，1H), 8.23-8.24 (m, 1H), 8.81 (d, J = 2.20Hz, 1H), 9.06 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 9.48 (s, 1H) 〇 5-溴-N2-(3-氣 基-4-乱苯基)-N4-[2-(4-曱基 六氫峨喷-1-基） 乙基]嘲唆-2,4-二胺 (中間物92) 133 0 V〇Et Η ^ 5-{2-[(3-氣基-4-氟苯基） 胺基]-4-(3,5-二甲基-1H-I1比0坐-1-基)鳴咬-5-基}?比 啶-3-羧酸乙酯 MS^S) : 467 (M+l)對 C23H20ClFN6O2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： <51.31 (t,J = 7.08Hz, 3H), 1.91 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 4.33 (q,J = 7.12 Hz, 2H), 6.09 (s, 1H),7.41 (t, J = 9.08Hz, 1H), 7.62-7.66 (m, 1H), 7.86 (t, J = 2.12 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 2.56, 6.68 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.24 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.95 (d, J= 1.96 Hz, 1H), 10.30 (s，1H)。 5-溴-N-(3-氣基 -4-乱苯基)-4-(3,5-二曱基 -1H-吡唑-1-基） 嘧啶-2-胺 (中間物112) 143639-2 -355 - 201016676 實例 化合物 數據 SM 134 V〇Et /=< N^； Q ζΤ f ci γ FF F 5-{2-[(3-氣基-4-氟苯基） 胺基]-4-[5-曱基-3-(三氟 甲基)-1Η-吡唑-1-基] 嘴咬-5-基}1»比咬-3-叛酸 乙酯 MS(ES) : 521 (M+1)對 C23H17C1F4N602。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： <51.30(t,J = 7.20Hz, 3H),2.43 (s, 3H), 4.31 (q, J = 8.40 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 7.43 (t,J = 8.80Hz, 1H), 7.65-7.69 (m, 1H), 7.79-7.80 (m, 1H), 8.07-8.08 (m, 1H), 8.61 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.98-9.02 (m，2H)，10.51 (s, 1H)。 5-溴-N-(3-氣基 -4-乱苯基)-4-[5-曱基-3-(三 氟甲基)-1Η-p比唾-1-基]嘴唆 -2-胺 (中間物113) 135 Vob, Η《 5-{2-[(3-氣基-4-氟苯基） 胺基]-4-(4-氣基-1H-吡唑 -1-基)°¾°定-5-基}p比淀-3-羧酸乙酯 MS(ES) : 473 (M)與 475 (M+2)對 C21H15C12FN602。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ： <51.32(t,J = 7.02Hz, 3H), 4.34 (q, J = 7.02 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 8.88 Hz, 1H),7.71-7.73 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.03 (d,J = 4.53 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.66 (d, J =1.98 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.01 (d,J= 1.62Hz, 1H)。 5-溴-N-(3-氣基 -4-乱苯基)-4-(4-氯基-1H-p比唾-1-基)喷。定 -2-胺 (中間物114) 136 0 V〇Et r=\ N-\ Q ζ) F Cl 丫 Φ 5-{2-[(3-氯基-4-氟苯基） 胺基]-4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}吡啶-3-羧酸乙酯 MS(ES):5O7(M+10+ C22H15C1F4N602。 1H NMR (400 MHz DMSO-d6)： <51.30(t,J = 7.0Hz, 3H), 4.33 (q, J = 6.92 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.43 (t, J = 6.92 Hz, 1H), 7.71-7.74 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.03-8.07 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.68 (m, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 10.48 (s, 1H)。 5-溴-N-(3-氣基 -4-氣苯基)-4-[3-(三氟曱基)-1H-吡唑-1-基] 嘧啶-2-胺 (中間物115)
143639-2 - 356· 201016676
實例 化合物 數據 SM 137 V〇Et /=< N-( ^-N W /ΝΊ\ F^C, C'^YN Cl 5-{2-[(3-氯基-4-氟苯基） 胺基]-4-(4,5-二氯-1H-咪 0坐-1-基)°¾°定-5-基}?比咬 -3-羧酸乙酯 MS(ES) : 507 (M)與 509 (M+2)對 C21H14C13FN60。 1H NMR (400 MHz DMSO-d6) ： <51.32(t,J = 7.08Hz, 3H), 4.33 (q, J = 7.12Hz, 2H), 7.43 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J = 9.08,4.24, 2.76 Hz, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.05 (d, J = 4.28 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.67 (d,J = 2.16Hz, 1H), 9.04 (d,J= 1.92 Hz, 1H),9.07 (s, 1H)。 5-溴-N-(3-氣基 -4-氣苯基)-4-(4,5-二氣-1H-^米。坐-1-基)嘴咬 -2-胺 (中間物116) 138 V〇Et MS^S) : 438(M+1)對 5-溴-N-(3-氣基 。22只17。11^5〇2 0 -4-氟苯基)-4-(1Η-吡咯-1- 0 0 F Cl 5-{2-[(3-氯基-4-氟苯基） 胺基]-4-(lH-吡咯-1-基） 嘴咬-5-基} p比咬-3-叛酸 乙酯 1H NMR (300 MHz, DMSO- 基)嘧啶-2-胺 d6): 51.31(t，J = 6.96Hz, 3H), 4.33 (q, J = 7.08 Hz, 2H), 6.19 (s,2H), 6.90 (s, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 8.10-8.14 (m，2H), 8.64-8.66 (m, 2H), 9.04 (s, 1H), 10.25 (s, 1H)。 (中間物117) 139 °WVN"1 S MS^S) : 486 (M+l)對 5-溴-N-(3-氣基 xNik> 4 H2 5 CIFN5 〇2 -4-氣苯基)_ 4-(2,6-二甲基 入。人 1H NMR (300 MHz, DMSO- 嗎福'沐基)嘧啶 5-(2-(3-氯基-4-氟苯基胺 d6) δ ppm 0.96 (d, J = 6.03 -2-胺 基)-4-(2,6-二甲基嗎福啉 基)嘧啶-5-基)菸鹼酸 乙酯 Hz, 6H) 1.34 (t, J = 7.06Hz, 3H) 3.25-3.41 (m, 2H) 3.40-3.70 (m, 4H)4.37 (q,J = 7.10 Hz, 2H) 7.33 (t,J = 9.14 Hz, 1H)7.54 (d,J= 13.00 Hz, 1H) 8.05-8.28 (m，2H) 8.34 (t，J = 2.17 Hz, 1H) 8.91 (d, J = 2.26 Hz, 1H) 9.01 (d,J= 1.88 Hz, 1H) 9.75 (s, 1H) (中間物95) 143639-2 357- 201016676 實例 化合物 數據 SM 140 B 5-(4-(3-(1Η-苯并[d]咪唑 -2-基)丙胺基)-2-(3-氣基 -4-氟苯基胺基)嘧啶-5-基)菸鹼酸乙酯 MS(ES) : (M+1)對 C28H25C1FN702 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30 (t, J = 7.16 Hz, 3H) 1.98-2.19(m, J= 1.51 Hz, 2H) 2.76-2.97 (m, 2H) 3.37-3.57 (m, 2H) 4.34 (q, J = 7.03 Hz, 2H) 6.95-7.18 (m, 3H) 7.26 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.30-7.49 (m, 2H) 7.51-7.71 (m, 1H)7.86 (s, 1H) 8.10-8.36 (m, 2H) 8.80 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 9.03 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 9.49 (s, 1H) 12.15 (s, 1H) N4-(3-(lH-苯并 [d]咪唑-2-基)丙 基)-5-溴-N2-(3-氯基-4-氟苯基） 嘧啶-2,4-二胺 (中間物93) 141 ΗΝγΟ γ 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-(3-(5-甲基吡井-2-羧醯胺基)丙胺基)嘧啶 -5-基)菸鹼酸乙酯 MS(ES) ·· 565 (M+1)對 C27H26C1FN803 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 (t, J = 7.06 Hz, 3H) 1.74-1.93 (m, 2H) 2.56 (s, 3H) 3.32-3.61 (m, 4H) 4.35 (q, J = 7.10 Hz, 2H)7.01 (t, J = 5.18 Hz, 1H)7.28 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.50-7.72 (m, 1H) 7.86 (s, 1H) 8.10-8.38 (m,2H) 8.54 (s, 1H)8.81 (d, J = 2.07 Hz, 1H)8.91 (t,J = 6.03 Hz, 1H) 8.98 (d,J= 1.13 Hz, 1H) 9.05 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 9.48 (s, 1H) N-(3-(5-溴基 -2-(3-氣基-4-氟 苯基胺基)嘧啶 -4-基胺基)丙 基)-5-甲基吡畊 -2-羧醯胺 (中間物102) 142 〔:〕V 人 5-(4-(4-乙醯基六氫吡畊 -1 -基)-2-(3-氣基-4-氣苯 基胺基)嘧啶-5-基)菸鹼 酸乙酯 MS^S):499(M+1^ C24H24C1FN603 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) <5ppm 1.33 (t, J = 7.06 Hz, 3H) 1.95 (s, 3H) 3.24 (d, J = 10.93 Hz, 4H) 3.42 (d, J= 11.49 Hz,4H) 4.37 (q, J = 6.97 Hz, 2H) 7.34 (t，J = 9.14 Hz, 1H) 7.49-7.79 (m, 1H) 7.99-8.28 (m, 2H) 8.28-8.46 (m, 1H) 8.92 (d, J = 2.07 Hz, 1H)9.01 (d, J= 1.88 Hz, 1H) 9.75 (s, 1H) 1-{4-[5-溴基 -2-(3-氣基-4-氣 苯基胺基)嘧啶 -4-基]六氫峨哨· -l-基}乙酮 (中間物98)
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實例 化合物 數據 SM 143 〇、 5-(2-(3-氣基-4-氣苯基胺 基:HK3-甲氧基丙胺基） 哺嗓-5-基)於驗酸乙酉旨 MS(ES) : 460 (M+1)對 C22H23aFN5〇3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34 (t, J = 7.06 Hz, 3H) 1.67-1.88 (m, 2H)3.18(s, 3H) 3.25-3.50 (m, 4H) 4.38 (q, J = 7.16 Hz, 2H)7.39 (t, J = 9.04 Hz, 1H) 7.47-7.63 (m, 1H) 7.73 (s, 1H) 7.89 (s, 1H) 8.07 (d, J = 4.90 Hz, 1H) 8.25 (t, J = 2.07 Hz, 1H) 8.80 (d, J = 2.26 Hz, 1H) 9.11 (d,J = 1.88 Hz, 1H) 9.98 (s, 1H) 5-溴-N2-(3-氣 基-4-iL苯基)-N4-(3-甲氧基 丙基)嘧啶-2,4-二胺 (中間物119) 144 〇 v 5-(2-(3-氯基-4-氣苯基胺 基)-4-嗎福啉基嘧啶-5-基)終驗酸乙S旨 MS(ES) : 458 (M+1)對 c22h21cifn5o3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)(5ppm 1.35 (t, J = 7.16Hz, 3H) 3.06-3.41 (m, 4H) 3.45-3.69 (m, 4H) 4.31-4.42 (q, 2H) 7.36 (t, J = 9.14Hz, 1H) 7.48-7.70 (m, 1H) 8.08 (dd, J =6.88, 2.54 Hz, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.38 (t，J= 1.98 Hz, 1H) 8.92 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 9.02 (d,J= 1.88 Hz, 1H) 9.88 (s, 1H) 5-溴-N-(3-氣基 -4-氟苯基)-4-嗎 福》林-4-基嘯咬 -2-胺 (中間物111) 145 έτ 5-(2-(3-氣基-4-乱苯基胺 基)-4-((1-曱基-1H-咪唑 -5-基)甲胺基)嘧啶-5-基） 菸鹼酸乙酯 MS(ES):482(M+l)a 〇2 3 H21 CIFNy 〇2 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5ppm 1.33 (t, J = 7.06 Hz, 3H) 3.59 (s, 3H) 4.36 (q, J = 7.16 Hz, 2H) 4.52 (d, J = 5.09 Hz, 2H) 6.81 (s, 1H) 7.20-7.40 (m, 2H)7.51 (s, 1H) 7.56-7.73 (m, 1H) 7.90 (s, 1H)8.13 (dd, J = 6.88, 2.73 Hz, 1H) 8.22 (t, J = 2.07 Hz, 1H) 8.78 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 9.04 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 9.49 (s, 1H) 5-溴-N2-(3-氣 基-4-乱苯基)-N4-((l-曱基 -1H-咪唑-5-基） 曱基)嘧啶-2,4-二胺 (中間物105) 143639-2 359 _ 201016676 實例 化合物 數據 SM 146 £0.·"νη (R)-5-(2-(3-氣基-4-氟苯 基胺基)-4-(四氮p夫喃-3-基胺基)嘧啶-5-基)菸鹼 酸乙酯 MS(ES) : 487 (M+1)對 C24H24C1FN404 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 (t, J = 7.06 Hz, 3H) 1.78-2.05 (m, 1H) 2.03-2.34 (m, 1H) 3.59 (dd, J = 8.76, 4.43 Hz, 1H) 3.64-3.87 (m, 2H) 3.93 (dd, J = 8.85, 6.22 Hz, 1H) 4.37 (q, J = 7.10 Hz, 2H) 4.51-4.77 (m, 1H) 6.93 (d, J = 6.03 Hz, 1H) 7.32 (t, J = 9.14Hz, 1H) 7.47-7.70 (m, 1H)7.88 (s, 1H) 8.11-8.37 (m, 2H) 8.78 (d, J = 2.26 Hz, 1H) 9.03 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 9.53 (s, 1H) (R)-5-溴-N2-(3-氣基-4-氣苯 基)-N4-(四氫呋 °南-3-基)鳴咬 -2,4-二胺 (中間物103) 147 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-(四比洛-1-基)♦ 啶-5-基)菸鹼酸乙酯 MS^S) : 442(M+1)對 C22H21C1FN502 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5ppm 1.34 (t, J = 7.06 Hz, 3H) 1.65-1.89 (m, 4H) 2.99-3.26 (m, 4H) 4.36 (q,J = 7.10 Hz, 2H)7.31 (t, J = 9.14Hz, 1H) 7.54-7.76 (m, 1H) 7.94 (s, 1H) 8.14 (t,J = 2.07 Hz, 1H) 8.24 (dd, J = 6.88, 2.54 Hz, 1H) 8.76 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 9.00 (d, J= 1.88 Hz, 1H)9.55 (s, 1H) 5-溴-N-(3-氣基 -4-氟苯基)-4-(四氫?比0各-1-基)嘧啶-2-胺 (中間物104) 148 、| Λ k一N 5-(2-(3-氣基-4-氣苯基胺 基)-4-((1-曱基-1H-吡唑 -4-基)甲胺基)嘧啶-5-基） 菸鹼酸乙酯 MS(ES) ·· 482(M+1)對 ^2 3¾ 1 C1FN7 〇2 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34 (t, J = 7.06 Hz, 3H)3.74 (s, 3H) 4.19-4.52 (m, 4H) 7.14-7.42 (m, 3H) 7.54 (s, 1H) 7.57-7.73 (m, 1H) 7.87 (s, 1H) 8.07-8.31 (m, 2H) 8.78 (d, J = 2.26 Hz, 1H) 9.04 (d, J = 1.88 Hz, 1H) 9.47 (s, 1H) 5-溴-N2-(3-氣 基-4-氟苯基)-N4-((l-曱基 -1H-吡唑-4-基） 曱基)嘧啶-2,4-二胺 (中間物106)
143639-2 360 > 201016676
實例 化合物 數據 SM 149 5-(2-(3-氣基-4-氣苯基胺 基)-4-(1,3-二曱氧基丙 -2-基胺基)嘴°定-5-基)終 驗酸乙酉旨 MS(ES) : 490 (M+1)對 c23h25cifn5o4 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23-1.46 (m, 3H) 3.25 (s, 6H) 3.35-3.55 (m, 4H) 4.36 (q,J = 7.10 Hz, 2H) 4.49-4.78 (m, 1H) 6.55 (d, J = 8.48 Hz, 1H) 7.15-7.41 (m, J = 9.14, 9.14 Hz, 1H) 7.50-7.71 (m, 1H) 7.82-7.96 (m, 1H) 8.16 (dd,J = 6.88, 2.54 Hz, 1H) 8.23 (t, J = 2.07 Hz, 1H) 8.78 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 9.04 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 9.49 (s, 1H) 5-溴-N2-(3-氣 基-4-乱苯基)-N4-(l，3-二甲氧 基丙-2-基)嘧啶 -2,4-二胺 (中間物107) 150 c)av^xo^ 0 ψ S 〇、 5-(2-(3-氯基-4-氟苯基胺 基)-4-(4-(2-甲氧基乙基） 六鼠?比呼-1-基)哺咬-5-基)菸鹼酸乙酯 MS(ES) : 515(M+1)對 c25h28cifn6〇3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.35 (t, J = 7.06 Hz, 3H) 2.29-2.45 (m, 6H) 3.08-3.26 (m, 7H) 3.39 (t, J = 5.75 Hz, 2H) 4.37 (q, J = 7.03 Hz, 2H)7.33 (t, J = 9.14Hz, 1H) 7.49-7.78 (m, 1H) 8.06-8.28 (m, 2H) 8.36 (t, J = 2.07 Hz, 1H) 8.91 (d，J = 2.26 Hz, 1H) 9.00 (d, J = 1.88 Hz, 1H) 9.72 (s, 1H) 5-溴-N-(3-氣基 -4-氟苯基)-4-[4-(2-甲氧基 乙基)六氫叶匕喷 -1-基]喷咬-2-胺 (中間物108) 151 cr7 -1 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-(4-甲基六氫吡畊 -1-基)嘧啶-5-基)菸鹼酸 乙酯 MS(ES) : 471 (M+l)對 C23H24C1FN602 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (t, J = 7.06 Hz, 3H) 2.14 (s, 3H) 2.19-2.37 (m, 4H) 3.12-3.26 (m, 4H) 4.37 (q, J = 6.97 Hz, 2H) 7.33 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.52-7.73 (m, 1H) 8.05-8.27 (m, 2H) 8.29-8.49 (m, 1H)8.92 (d,J=1.88 Hz, lH)9.00(d, J= 1.51 Hz, 1H) 9.73 (s, 1H) 5-溴-N-(3-氣基 -4-氟苯基)-4-(4-曱基六氫 竹匕*7井-1-基)°¾咬 -2-胺 (中間物109) 143639-2 361 - 201016676 實例 化合物 數據 SM 152 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-(六鼠p比嗅-1-基)崎 啶-5-基)菸鹼酸乙酯 MS(ES) : 456(M+1)對 C23H23C1FN502 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34 (t, J = 6.97 Hz, 3H) 1.40-1.65 (m, 6H) 3.10-3.27 (m,4H) 4.36 (q, J = 7.16 Hz, 2H)7.33 (t, J = 9.14Hz, 1H) 7.50-7.78 (m, 1H) 8.13 (s, 1H) 8.22 (dd, J = 6.88, 2.54 Hz, 1H) 8.35 (t, J= 1.98 Hz, 1H) 8.91 (d，J = 2.07 Hz, 1H) 8.99 (d, J= 1.88 Hz, 1H) 9.68 (s, 1H) 5-溴-N-(3-氣基 -4-氟苯基)-4-(六鼠p比咬-1-基)嘧啶-2-胺 (中間物100) 153 5-(2-(3-氣基-4-鼠苯基胺 基)-4-(3-(5-甲基-1H-吡 唑-4-基)丙胺基)嘧啶-5-基)菸鹼酸乙酯 MS(ES) : 510(M+1)對 C25H25C1FN702 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 1.26-1.42 (m, 3H) 1.67-1.89 (m，2H) 2.08(寬廣 s„ 3H) 2.40 (t, J = 7.54 Hz, 2H) 3.37-3.48 (m, 2H) 4.36 (q, 】=7.10出，211)7.00(寬廣5.， 1H) 7.30 (t，J = 9.14 Hz，1H) 7.60 (dd,J = 11.77,4.05 Hz, 1H) 7.85 (s, 1H) 8.13-8.38 (m, 2H)8.79 (t, J= 1.98 Hz, 1H) 9.05 (d, J= 1.88 Hz, 1H) 9.49 (s, 1H) 5-溴-N2-(3-氣 基-4-氟苯基)-N4-(3-(5-曱基 -1H-吡唑-4-基） 丙基)嘧啶-2,4-二胺 (中間物99) 實例154 : 5-(2-[(3-氣基-4-氟苯基）胺基]-4-{[2-(1Η-咪唑-4-基）乙❹ 基]胺基}嘧啶-5-基 >比啶-3-羧酸乙酯
使5-{2-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-4-(甲磺醯基）嘧啶-5-基}吡 啶-3-羧酸乙酯（中間物124，200毫克，0.44毫莫耳）懸浮於NMP (1毫升）中，以N，N-二異丙基乙胺（1當量）與2-(1Η-咪唑-4-基） 143639-2 •362- 201016676 乙胺（49毫克，0.44毫莫耳）處理。將混合物於密封管中在90 °C下加熱30分鐘。將反應混合物添加至水中，並攪拌15分 鐘。過濾已沉澱之固體，以水洗滌，及乾燥，而得粗產物。 使其進一步藉急驟式層析純化（氯仿：曱醇（9:1))，以提供標 題化合物（100毫克）。 MS(ES) 482 (M+1)對 C2 3 H2 i C1FN7 02。 1 H NMR 300 MHz, DMSO-d6 ： δ 1.34 (t, J = 6.96 Hz, 3H), 3.16 (br s, 2H), 3.58 (br s, 2H), 4.36 (q, J = 7.68 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 7.09 (br s, 1H), 7.29 (t, J = 7.95 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.7 (br s, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.16 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H)，8.76 (s, 1H), 9.04 (s，1H)，9.47 (s，1H)，11.8 (br s，1H)。 下列實例係使用上文關於實例154所述之一般方法，使用 5-{2-[(3-氣基-4-氟苯基）胺基]-4-(甲磺醯基）嘴啶-5-基}吡啶-3-羧 酸乙酯中間物124、Ν,Ν-二異丙基乙胺及所指示之起始物質 (SM)製成。 實例 化合物 數據 SM 155 MS(ES) : 532(Μ+1)對 C27H23ClFN7〇2 0 2-(lH-苯并咪 唑-2-基)乙胺 ΕΐΟ 5-(4-{[2-(1Η-苯并咪 唑-2-基)乙基]胺基}-2-[(3-氣基-4-氟苯 基)胺基]嘧啶-5-基） 吡啶-3-羧酸乙酯 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6)： <51.28 (t,J = 7.11Hz, 3H),3.12-3.16 (m, 2H), 3.82-3.84 (m, 2H), 4.30 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 7.09-7.12 (m, 2H), 7.26 (t, J = 9.00 Hz, 2H), 7.44 (br s, 2H), 7.71 (br s, 1H),7.89 (s, 1H), 8.16-8.18 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.80 (br s, 1H), 9.10 (br s, 1H), 9.52 (brs, 1H), 12.26 (br s’ 1H)。 143639-2 -363 - 201016676 實例 化合物 數據 SM 156 H0 Cl^ MS(ES) : 482 (M+1)對 C23H21C1FN702。 2-(lH-吡唑-4-基)乙胺 、、吣NH EtO 5-(2-[(3-氣基-4-氟 苯基)胺基]-4-{[2-(1H-吡唑-4-基)乙 基]胺基}嘧啶-5-基） 吡啶-3-羧酸乙酯 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6)： δ 1.35 (t, J = 7.08 Hz, 3H), 2.73 (t, J = 7.12 Hz, 2H), 4.38 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 7.00 (br s, 1H), 7.25 (t, J =9.08 Hz, 1H), 7.30 (br s, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 2.72, 6.78 Hz, 2H), 8.75 (d, J = 2.04 Hz, 1H), 9.02 (d, J = -13.96 Hz, 1H), 9.47 (s, 1H), 12.56 (brs, 1H) 〇 157 F o c,^ MS(ES) : 513 (M+1)對 c24h22cifn6o2s。 2-(4-甲基-1,3-嘧嗤-5-基)乙胺 EtO 5-(2-[(3-氣基-4-氟 苯基)胺基]-4-{ [2-(4-曱基-1,3-嘧唑-5-基） 乙基]胺基}嘴咬-5-基)吡啶-3-羧酸乙酯 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 1.34 (t, J = 7.08 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.06 (t, J = 6.92 Hz, 2H), 3.56 (q, J = 6.72 Hz, 2H), 4.38 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 5.80 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 9.12 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 2.72, 4.20, 9.09 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.15 (dd,J = 2.64, 6.90 Hz, 1H), 8.19 (t, J = 2.12 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 2.24 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.05 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 9.49 (s，1H)。 實例 158 : (2E)-3-(3-{2-[(3-氣基-4-氟苯基）胺基]-4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基）嘧啶-5-基}苯基）丙-2-烯酸乙酯
使5-溴-斗(3-氣基-4-氟苯基）-4-(3,5-二曱基-1沁吡唑-1-基）嘧 143639-2 -364- 201016676 3.5 毫莫耳）、{3-[(1Ε)-3-乙氧基-3- 〇定_2-胺（中間物112，1當景 田里 酮基丙-1-烯小基]苯基}二羥基硼烷丨當量，3 %毫莫耳）、 與CH2%之[U’_雙（二笨基膦基）二環戊二烯鐵]二氯鈀⑼複 合物（1〇莫耳％)及碳酸鈉（1當量，3.5毫莫耳）在乙腈/水(20 毫升5耄升）中之懸浮液脫氣，並於油浴中在惰性大氣下 加熱至90 C，歷經15-20分鐘。反應完成係藉TLC監測。在真
工下移除溶劑’且使粗製混合物溶於CHC13 (3〇毫升）中。然 後，將其以水、鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及 濃縮。使粗製物質藉矽膠管柱層析純化，使用氣仿甲醇作 為溶離劑’以提供標題化合物（62〇毫克，63%)。 MS(ES) : 492(M+1)對 C26H23aFN502。 1 H NMR 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 1.25 (dt, J = 1.28, 7.06 Hz, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 4.18 (dq, J = 1.12, 7.14 Hz, 2H), 6.03 (s, 1H), 6.54 (dd, J = 1.24, 16.02 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.76 Hz, 1H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.56-7.60 (m, 2H), 7.63-7.67 (m, 1H), 8.10 (d, J = 6.76 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 1.36 Hz, 1H)，10.30 (s, 1H)。 下列實例係按照上文關於實例158所述之一般程序，使用 {3-[(1Ε)-3-乙氧基-3-酮基丙-1-烯-1-基]苯基}二羥基硼烷、[U'-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]二氯鈀(ΙΪ)、碳酸鈉及所列示 之起始物質（SM)製成。 143639-2 • 365- 201016676 實例 化合物 數據 SM 159 Η《 (2Ε)-3-(3-{2-[(3-氯基-4-氟苯基)胺基]-4-(4-氣基 -1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基}苯基)丙-2-烯酸乙酯 MS(ES) : 498(M+1)與 500 (M+2)對 C24H18C12FN502。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ： 51.25(t,J = 7.02Hz, 3H), 4.18 (q,J = 7.02 Hz, 2H), 6.62 (d,J= 16.05 Hz, lH),7.15(d,J =7.68 Hz, 1H), 7.34-7.44 (m, 2H), 7.59-7.64 (m, 3H), 7.71-7.74 (m, 2H), 8.05 (dd, J = 2.19, 6.63 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.71 (s，1H), 10.30 (s, 1H)。 5-溴-N-(3-氣 基-4-氣苯基)-4-(4'氡基-1H-p比嗤-1-基)°¾ 变-2-胺 (中間物114) 160 〇 ^-OEt MS(ES) : 532(M+1)對 5-溴-N-(3-氣 C25H18C1F4N502。 基4-氟苯基)-4-[3-(三氟曱 V/ 'νΊ\ 1H NMR (400 MHz DMSO- 基)-1Η-吡唑 FMC, Y d6) ： <51.25(t,J = 7.12Hz, 3H), (2E)-3-(3-{2-[(3-氣基-4-氟苯基)胺基]-4-[3-(三氟 甲基)-1Η-吡唑-1-基]嘧 啶-5-基}苯基)丙-2-烯酸 乙酯 4.18 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.44Hz, 1H),7.13 (d,J = 7.64 Hz, 1H), 7.35-7.43 (m, 2H), 7.62 (s, 2H), 7.68-7.72 (m, 2H), 8.12 (dd, J = 6.68, 2.44 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 10.44 (s, 1H)。 胺(中間物 115) 161 \-OEt MS(ES) : 532(M+1)與 534 5-溴-N-(3-氣 (M+3)對 C24H17C13FN502。 基-4-氟苯基)-4-(4,5-二氯 /=< N-X W Μ ο,-ζ?Ν F C丨 [ 1H NMR (400 MHz DMSO- -此咪唑-1- d6) ： <5l.24(m,3H),4.19(q, J = 基)嘧啶-2-胺 Cl (2E)-3-(3-{2-[(3-氣基-4-氟苯基)胺基]-4-(4,5-二 氯-1H-咪唑-1-基)嘧啶 -5-基}苯基)丙-2-烯酸 乙酯 7.12 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 16.04 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 7.76 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.80 Hz, 2H), 7.61 (d,J= 15.96 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 8.05 (m, 2H), 8.98 (d, J = 0.88 Hz, 1H), 10.55 (s, 1H)。 (中間物116)
143639-2 366- 201016676
MS(ES) : 524 (M+1)對 c27h27cifn5o3 (E)-3-(3-(4-(4-乙醯基六 鼠口比呼-1-基)·2-(3-氣基 -4-氟苯基胺基)嘧咬-5-基)苯基)丙烯酸乙酯 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) (5 ppm 1.25 (t,J = 7.06Hz, 3H) 1.95 (s, 3H) 3.10-3.57 (m, 8H) 4.19 (q, J = 6.97 Hz, 2H) 6.72 (d, J = 16.01 Hz, 1H) 7.33 (t, J = 9.04 Hz, 1H) 7.42-7.58 (m, 2H) 7.57-7.77 (m, 3H) 7.81 (s, 1H) 7.99-8.28 (m, 2H) 9.64 (s, 1H) 1(4-(5-溴基 '2-(3-氣基斗 氟笨基胺基） ί啶斗基]六 虱p比p井-1-基1 乙綱 (中間物98) 163 164
(Ε)-3-(3-(2-(3-氣基-4-氟 苯基胺基)·4-(2,6-二曱基 嗎福啉基)嘧啶-5-基)苯 基)丙烯酸乙醋 MS(ES) : 511 (M+1)對7 H2 8 CIFN4 〇3 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) <5 ppm 0.93 (d, J = 6.03 Hz, 6H) 1.25 (t, J = 7.16Hz, 3H) 2.31-2.45 (m, 2H) 3.42-3.71 (m, 4H) 4.19 (q,J = 7.16 Hz, 2H) 6.72 (d, J = 16.01 Hz, 1H) 7.32 (t, J = 9.14Hz, 1H) 7.40-7.62 (m, 3H) 7.61-7.88 (m, 3H) 8.06 (s, 1H) 8.23 (dd,J = 6.97,2.45 Hz, 1H) 9.63 (s, 1H) 5-溴-N-(3-氣 基氟笨基)_ 4_(2,6-二甲基 嗎福》林基)嘧 啶-2-胺 (中間物95)
(Ε)-3-(3-(2-(3-氣基-4-氟 笨基胺基)-4-(4-(二甲基 胺甲酿基)六氫吡畊-1-基)嘧啶-5-基)苯基)丙烯 酸乙酯 MS(ES) : 553 (M+1)對 C28H3〇C1FN603 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1.25 (t, J = 7.06 Hz, 3H) 2.70 (s, 6H) 2.96-3.15 (m, 4H) 3.17-3.29 (m,4H)4.19(q, J = 6.97 Hz, 2H) 6.72 (d, J = 16.20 Hz, 1H) 7.33 (t, J = 9.04 Hz, 1H) 7.42-7.57 (m, 2H) 7.57-7.75 (m, 3H) 7.80 (s, 1H) 8.08 (s, 1H) 8.14 (dd, J = 6.88,2.54 Hz, 1H) 9.62 (s, 1H) 4-(5-溴基 -2-(3-氣基-4-氟苯基胺基) 嘧啶-4-基)-N，N-二甲基 六氫峨啩-1-羧醯胺 (中間物101) 143639-2 367 - 201016676 實例 化合物 數據 SM 165 Λ (Ε)-3-(3-(2-(3-氣基-4-氟 苯基胺基)-4-(3-(5-曱基 吡畊-2-羧醯胺基)丙胺 基)嘧啶-5-基)苯基)丙烯 酸乙酯 MS(ES) : 590 (M+1)對 c3〇h29cifn7o3 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) ά ppm 1.22 (t,J = 7.16Hz, 3H) 1.69-1.97 (m, 2H) 2.56 (s, 3H) 3.33-3.61 (m, 4H) 4.17 (q, J = 7.10 Hz, 2H) 6.71 (d, J = 16.20 Hz, 1H) 6.83 (t, J = 5.37 Hz, 1H) 7.27 (t’J = 9.14 Hz，1H) 7.40-7.55 (m, 2H) 7.56- 7.63 (m, 1H) 7.66-7.78 (m, 3H) 7.81 (s, 1H) 8.23 (dd, J = 6.78, 2.26 Hz, 1H) 8.55 (d, J = 0.94 Hz, 1H) 8.77-9.11 (m, 2H) 9.40 (s, 1H) N-(3-(5-溴基 -2-(3-氯基-4-氟苯基胺基） 嘧啶-4-基胺 基)丙基)-5-曱 基吡啩-2-羧 醯胺 (中間物102) 166 ：D〇r^^JU 0U (E)-3-(3-(2-(3-氣基-4-氟 苯基胺基)-4-嗎福啉基 嘧啶-5-基)苯基)丙烯酸 乙酯 MS(ES) : 483 (M+1)對 C25H24C1FN403 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6)(5ppm 1.20 (t, J = 7.16Hz, 3H) 3.10-3.30 (m, 4H) 3.41-3.58 (m, 4H) 4.14 (q, J = 7.10 Hz, 2H) 6.66 (d,J= 16.20 Hz, 1H) 7.28 (t, J = 9.04 Hz, 1H) 7.36-7.71 (m, 5H)7.76 (s, 1H) 7.94-8.17 (m, 2H) 9.64 (s, 1H) 5-溴-N-(3-氣 基-4-氟苯基)-4-嗎福11株-4-基嘧啶-2-胺 (中間物111) 167 、、 (E)-3-(3-(2-(3-氣基-4-氟 苯基胺基)-4-(3-甲氧基 丙胺基)嘧啶-5-基)苯基） 丙烯酸乙酯 MS(ES):485(M+l：^i C25H26C1FN403 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1.25 (t, J = 7.06 Hz, 3H) 1.60-1.96 (m, 2H)3.16(s, 3H) 3.25-3.52 (m，4H) 4.19 (q，J = 7.16 Hz, 2H) 6.71 (d,J= 16.01 Hz, 1H) 7.31-7.47 (m, 2H) 7.48-7.61 (m, 2H) 7.63- 7.90 (m, 5H) 8.05 (d, J = 4.33 Hz, 1H) 9.97 (s, 1H) 5-溴-N2-(3-氯 基-4-氣苯基)-N4-(3-甲氧基 丙基)嘧啶 -2Λ 二胺 (中間物119) 143639-2 368 - 201016676 實例 化合物 數據 SM 168 (Ε)-3-(3-(2-(3-氣基-4-氟 苯基胺基)-4-((1-甲基 -1H-吡唑-4-基)曱胺基） 嘧啶-5-基)苯基)丙烯酸 乙酯 MS(ES) : 507 (M+1)對 ^26^24^1^6^2 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1.25 (t, J = 7.06 Hz, 3H) 3.73 (s, 3H) 4.19 (q, J = 7.16 Hz, 2H) 4.40 (d, J = 5.65 Hz, 2H) 6.69 (d, J = 16.01 Hz, 1H) 7.01 (t, J = 5.65 Hz, 1H) 7.17-7.38 (m, 2H) 7.39-7.58 (m, 3H) 7.59-7.78 (m, 4H) 7.82 (s, 1H) 8.18 (dd, J =： 6.88.2.73 Hz, 1H) 9.39 (s, 1H) 5-溴-N2-(3-氣 基-4-氟苯基)- n4'((i-甲基 ΊΗ-^〇^-4_ 基)甲基)嘧啶 -2,4-二胺 (中間物106) 169 Ό (R，E)-3-(3-(2-(3-氯基-4-氟苯基胺基)-4-(四氫吱 喃-3-基胺基)嘧啶-5-基） 笨基)丙烯酸乙酯 MS(ES) : 483 (M+1)對 〇2 5 H2 4 CIFN^ O3 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1.25 (t, J = 7.06 Hz, 3H) 1.83-2.04 (m, 1H) 2.08- 2.32 (m, 1H) 3.50-4.02 (m, 4H) 4.19 (q, J =7.10 Hz, 2H) 4.48- 4.78 (m, 1H) 6.55 (d, J = 6.22 Hz, 1H) 6.69 (d, J = 16.01 Hz, 1H)7.31 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.37-7.53 (m, 2H) 7.53-7.64 (m, 1H) 7.63-7.79 (m, 3H) 7.85 (s, 1H) 8.25 (dd, J = 6.88,2.54 Hz, 1H) 9.45 (s, 1H) (R)-5-溴-N2-(3-氣基-4-氟 笨基)-N4-(四 氫呋喃-3-基） _啶-2,4-二胺 (中間物103) 170 Ov 1 (E)-3-(3-(2-(3-氣基-4-氟 苯基胺基)-4-(4-曱基六 氫毗畊-1-基)嘧啶-5-基） 苯基)丙烯酸乙酯 MS(ES):4%(M+l#i 6 7 CIFN5 〇2 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1.25 (t, J = 7.06 Hz, 3H) 2.13 (s, 3H) 2.19-2.4 l(m, 4H) 3.11-3.29 (m，4H) 4.19 (q，J = 6.97 Hz, 2H) 6.71 (d,J= 16.01 Hz, 1H) 7.32 (t, J = 9.04 Hz, 1H) 7.41-7.55 (m, 2H) 7.54-7.75 (m, 3H) 7.80 (s, 1H) 8.06 (s, 1H) 8.13-8.29 (m, 1H) 9.61 (s, 1H) **"---- 5·溴-N-(3-氣 基-4-氟苯基)_ 4/4-甲基六 氣吡喷-1-基） 嚷啶-2-胺 (中間物109) 143639-2 -369- 201016676
實例 化合物 數據 SM 171 。八 Ου (Ε)-3-(3-(2-(3-氣基-4-氟 笨基胺基)-4-(六風ρ比咬 -1-基)嘧啶-5-基)苯基)丙 烯酸乙酯 MS(ES) : 481 (M+1)對 C26H26C1FN402 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1.25 (t, J = 7.06 Hz, 3H) 1.34-1.63 (m, 6H) 3.15- 3.24 (m, 4H) 4.19 (q,J = 6.97 Hz, 2H) 6.71 (d, J = 16.20 Hz, 1H)7.31 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.40-7.52 (m, 2H) 7.54-7.87 (m, 4H) 8.02 (s, 1H) 8.23 (dd, J = 6.88, 2.54 Hz, 1H) 9.56 (s, 1H) 5-溴-N-(3-氣 基-4-氣笨基)-4-(六氫p比°定 -1-基)嘧啶-2-胺 (中間物100) 172 (E)-3-(3-(2-(3-氣基-4-氟 苯基胺基)-4-((1-曱基 -1H-咪唑-5-基)曱胺基） 嘧啶-5-基)苯基)丙烯酸 乙酯 MS(ES) : 507 (M+1)對 C26H24C1FN602 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) d ppm 1.25 (t, J = 7.06 Hz, 3H) 3.58 (s, 3H) 4.19 (q,J = 7.10 Hz, 2H) 4.52 (s, 2H) 6.69 (d, J = 16.01 Hz, 1H) 6.79 (s, 1H) 7.03 (t, J = 5.65 Hz, 1H) 7.28 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.36- 7.55 (m, 3H) 7.54-7.78 (m, 4H) 7.85 (s, 1H) 8.11 (dd, J = 6.78, 2.64 Hz, 1H) 9.39 (s, 1H) 5-溴-N2-(3-氣 基-4-氣苯基)-N4-((l-曱基 -111-咪°坐-5-基)曱基>密咬 -2,4-二胺 (中間物105) 173 (E)-3-(3-(2-(3-氣基-4-氟 苯基胺基)-4-(1,3-二甲氧 基丙-2-基胺基)♦咬-5-基)苯基)丙烯酸乙酯 MS(ES) : 515 (M+1)對 C26H28C1FN404 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) <5 ppm 1.25 (t,J = 7.06 Hz, 3H) 3.25 (s, 6H) 3.37-3.62 (m, 4H) 4.19 (q,J = 6.97 Hz, 2H) 4.38-4.76 (m, 1H) 6.10 (d,J = 8.29 Hz, 1H) 6.68 (d, J = 16.01 Hz, 1H) 7.28 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.37-7.56 (m, 2H) 7.57- 7.81 (m, 4H)7.88 (s, 1H)8.15 (dd, J = 6.78, 2.64 Hz, 1H) 9.43 (s, 1H) 5-溴-N2-(3-氣 基-4-氟苯基)-N4-(l，3-二曱 氧基丙-2-基） 嘧啶-2,4-二胺 (中間物107) 143639-2 370- 201016676 實例 化合物 數據 SM 174 〇崎、 〇 (Ε)-3-(3-(2-(3-氣基-4-氟 苯基胺基)-4-(4-(甲磺醯 基)六氫吡畊-1-基)嘧啶 -5-基)苯基)丙烯酸乙酯 MS(ES) : 560(M+1)對 C26H27C1FN504S 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) ά ppm 1.25 (t, J = 7.06 Hz, 3H) 2.86 (s, 3H) 2.99-3.18 (m, 4H) 3.24-3.50 (m, 4H) 4.19 (q, J = 6.97 Hz, 2H)6.74 (d,J= 16.01 Hz, 1H) 7.36 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.44-7.58 (m, 2H) 7.57-7.79 (m, 3H) 7.82 (s, 1H) 7.99-8.20 (m, 2H) 9.80 (s, 1H) 5-溴-N-(3-氯 基4-氟苯基)-4-(4-(甲磺醯 基)六氫p比p井 -1-基)嘧啶-2-胺 (中間物130) 下列實例係使用上文關於實例1所述之一般方法，使用 ® 參（二苯亞曱基丙酮）-二鈀⑼、2-二環己基膦基-2，,4，，6，-三異-丙基-1，Γ-聯苯、碳酸鈉及所指示之起始物質（SM)製成。 實例 化合物 數據 SM 175 MS(ES) : 582(M+1)對 1-(2-甲氧基乙 C29H29CIFN5 〇5 基)-4-酮基 -6-(4,4,5,5-四曱 〇、 6-(2-(3-氣基-4-氯苯 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 基-1，3，2-二氧硼 ppm 1.28 (t, J = 7.06 Hz, 3H) 伍圜-2-基)-1,4- 基胺基)-4-嗎福p林基 嘧啶-5-基)-1-(2-甲氧 基乙基)-4-3同基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸 乙酯 3.08-3.28 (m, 7H) 3.47-3.64 (m, 4H) 3.69 (t, J = 4.33 Hz, 2H) 4.23 (q, J = 7.10Hz, 2H) 4.59 (t, J = 4.05 Hz, 2H) 7.33 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.55-7.74 (m, 1H) 7.81-8.02 (m, 2H) 8.05-8.26 (m, 2H) 8.34 (d, J = 1.32 Hz, 1H) 8.58 (s, 1H) 9.68 (s, 1H) 二氫士淋-3-羧 酸乙酯 (中間物134) 與 5-溴-N-(3-氣基 -4-氟苯基)-4-嗎 福p林-4-基鳴咬 -2-胺 (中間物111) 143639-2 -371 - 201016676 實例 化合物 數據 SM 176 c； OH 5-(2-(3-氣基-4-氟苯 基胺基林基 ♦咬-5-基>塞吩-2-羧酸 MS(ES) : 435 (M+1)對 c19h16cifn4o3s 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 0 ppm 3.14-3.37 (m, 4H) 3.75-3.98 (m, 4H) 7.27 (d, J = 3.77 Hz, 1H) 7.34 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.48-7.65 (m, 1H) 7.69 (d, J = 3.77 Hz, 1H) 8.10 (dd,J = 6.88, 2.54 Hz, 1H) 8.21 (s, 1H)9.82 (s, 1H) 13.10 (s, 1H) 2-羧基嘧吩-5-二羥基硼烷與 5-溴-N-(3-氣基 -4-氟苯基)-4-嗎 福p林-4-基。密σ定 -2-胺 (中間物111) 177 〇、。、 6-(2-(3-氣基-4-氟苯 基胺基)-4-(3-甲氧基 丙胺基)嘴咬-5-基)-1-(2-曱氧基乙基)-4-酮基-1,4-二氫 -3-羧酸乙酯 MS(ES) : 584 (M+1)對 c29h31cifn5o5 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.28 (t, J = 7.06 Hz, 3H) 1.65-1.94 (m, 2H) 3.17 (s, 3H) 3.24 (s, 3H) 3.34-3.53 (m, 4H) 3.57-3.83 (m, 2H) 4.23 (q, J = 7.16 Hz, 2H) 4.60 (t, J = 4.71 Hz, 2H) 6.77 (t, J =5.18 Hz, 1H) 7.29 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.55-7.71 (m, 1H) 7.70-7.80 (m, 1H) 7.82 (s, 1H) 7.93 (d, J = 8.85 Hz, 1H) 8.14-8.33 (m, 2H) 8.59 (s, 1H) 9.42 (s, 1H) 1-(2-甲氧基乙 基)-4-酮基 -6-(4,4,5,5-四曱 基-1,3,2-二氧硼 伍圜-2-基)-1,4-二氫林-3-叛 酸乙酯 (中間物134) 與 5-溴-N2-(3-氣 基-4-氟苯基)-N4-(3-曱氧基 丙基)嘧啶-2,4-二胺 (中間物119) 178 °\ 5-(2-(3-氯基-4-氟苯 基胺基)-4-(3-甲氧基 丙胺基)。密a定-5-基)p塞 吩-2-羧酸 MS(ES):437 (M+l)a C19H18C1FN403S 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ά ppm 1.71-1.94 (m, 2H) 3.20 (s, 3H) 3.32-3.58 (m, 4H) 6.97 (t, J = 5.09 Hz, 1H) 7.20 (d, J = 3.77 Hz, 1H) 7.29 (t, J = 9.04 Hz, 1H) 7.50-7.69 (m, 1H) 7.73 (d, J = 3.96 Hz, 1H) 7.97 (s, 1H) 8.19 (dd, J = 6.97, 2.64 Hz, 1H) 9.56 (s, 1H) 13.09 (s, 1H) 2-羧基嘧吩-5-二羥基硼烷與 5-溴-N2-(3-氣 基-4-氣笨基)-N4-(3-曱氧基 丙基)嘧啶-2,4-二胺 (中間物119)
143639-2 372· 201016676
實例 化合物 數據 SM 179 °、 1-(5-(2-(3-氣基-4-氟 苯基胺基)-4-(3-甲氧 基丙胺基)嘧啶-5-基） >>塞吩-2-基)乙酮 MS(ES) : 435 (M+1)對 C20H20ClFN4O2S 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.69-1.95 (m, 2H) 2.55 (s, 3H) 3.20 (s, 3H) 3.29-3.58 (m, 4H) 7.17-7.44 (m, 2H) 7.45-7.70 (m, 2H) 7.91-8.04 (m, 2H) 8.09 (dd, J =6.88, 2.35 Hz, 1H) 9.95 (s, 1H) 5-乙酿基-2-p塞 吩二羥基硼烷 與 5-溴-N2-(3-氣基-4-氟苯 基)-N4-(3-甲氧 基丙基)嘧啶 -2,4-二胺 (中間物119) 180 〇、 5-(2-(3-氣基-4-氣苯 基胺基)-4-(3-甲氧基 丙胺基)嘧啶-5-基） 苯并[b]噻吩-2-羧酸 曱酯 MS(ES) : 501 (M+1)對 c24h22cifn4o3s 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 1.63-1.94 (m, 2H) 3.15 (s, 3H) 3.34-3.52 (m, 4H) 3.90 (s, 3H) 6.73 (t, J = 5.27 Hz, 1H) 7.28 (t, J =9.14 Hz, 1H) 7.51 (dd, J = 8.48, 1.70 Hz, 1H) 7.57-7.72 (m, 1H) 7.82 (s, 1H) 8.01 (s, 1H) 8.15 (d, J =8.48 Hz, 1H) 8.20-8.35 (m, 2H) 9.40 (s, 1H) 5-(4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二氧硼 伍圜-2-基)-1-苯 并嘍吩-2-羧酸 甲酯 與 5-溴-N2-(3-氯 基-4-氟苯 基)-N4-(3-曱氧 基丙基)嘧啶 -2,4-二胺 (中間物119) 181 。、 6-(2-(3-氯基-4-氟苯 基胺基)-4-(3-曱氧基 丙胺基)嘧啶-5-基)喳 啉-3-羧酸甲酯 MS(ES) : 496 (M+1)對 c25h23cifn5〇3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.80 (五重峰，J = 6.45 Hz, 2H) 3.16 (s, 3H) 3.24-3.53 (m, 4H) 3.98 (s, 3H) 7.29-7.66 (m, 2H) 7.83-8.09 (m, 3H) 8.09-8.36 (m, 3H) 9.09 (d, J = 1.51 Hz, 1H) 9.38 (d, J = 2.07 Hz，1H) 10.38 (寬廣 s.， 1H) 6-(4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二氧硼 伍圜-2-基)喳啉 -3-羧酸甲酯 (中間物135) 與 5-溴-N2-(3-氣 基-4-氟苯基)-N4-(3-甲氧基 丙基)嘴咬-2,4-二胺 (中間物119) 182 ^ χο^:_ 5-(2-(3-氣基-4-氟苯 基胺基)-4-嗎福啉基 嘧啶-5-基)苯并[b]嘧 吩-2-羧酸曱酯 MS(ES) : 499 (M+1)對 C24H2〇C1FN403S 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.14-3.29 (m, 4H) 3.43-3.67 (m,4H)3.91 (s, 3H) 7.33 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.55-7.77 (m, 2H) 8.03-8.21 (m,4H) 8.26 (s, 1H) 9.65 (s, 1H) 5-(4,4,5,5-四甲 基-1，3,2-二氧硼 伍圜-2-基)-1-苯 并塞吩-2-羧酸 甲酯與5-溴-N-(3-氣基-4-鼠苯 基)-4-嗎福11 林-4-基嘧啶-2-胺 (中間物111) 143639-2 - 373 - 201016676 實例 183 : (2Ε)_3-[3·(2-[(3·氣基-4-氟苯基）胺基]-4_{[2-(1Η·咪唑·4-
於〇°C下，將2-(1Η-咪唑斗基）乙胺（46毫克，0.4毫莫耳）在 THF (1毫升）中之溶液，藉注射器慢慢添加至氫化鈉（6〇%， 〇 16毫克’ 0.4毫莫耳）在THF (1毫升）中之經挽拌懸浮液内。3〇 分鐘後，將THF (2毫升）中之（2Ε)-3-(3-{2-[(3-氣基-4-氟苯基）胺 基Η-(甲磺醯基）嘴啶_5_基}苯基）丙_2_烯酸乙酯（中間物125， 200毫克’ 0.4毫莫耳）藉注射器慢慢添加至此經攪拌混合物 中，同時保持溫度在〇°C下。將混合物於氮氣下撥拌2小時， 並倒入冰水中，以醋酸乙酯（3 x 5〇毫升）萃取。然後，將醋 酸乙酯層以鹽水洗滌，以N^SO4脫水乾燥，過濾，及濃縮。 使粗產物藉管柱層析純化，使用CHC13中之1% MeOH，產生❿ 標題化合物（150毫克）。 MS(ES): 506(M+1)對 C26H24C1FN602。 1 H NMR 400 MHz，DMSO-d6 : (5 1.26 (t，J = 7.08 Hz，3H)，2.81-2.85 (m， 2H), 3.62-3.94 (m, 2H), 4.20 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 16.08 Hz, 1H), 6.84 (br s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.26 (t, J = 9.12 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 7.66-7.76 (m, 4H), 7.84 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 2.64, 6.82 Hz, 1H)，9.41 (s，1H)，12.50 (br s，1H)。 143639-2 -374- 201016676 下列實例係使用上文關於實例183所述之一般方法，使用 (2E)-3-(3-{2-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-4-(甲磺醯基）嘧啶-5-基}苯 基）丙-2-烯酸乙酯中間物125、氫化鈉及所指示之起始物質 (SM)製成。 實例 化合物 數據
SM 184
(2Ε)-3-[3-(4-{[2-(1Η-苯并 咪唑-2-基)乙基]胺基}-2-[(3-氣基-4-氟苯基)胺基] 嘧啶-5-基)苯基]丙-2-烯酸 乙酯 MS(ES) : 557 (M+1)對 ^3 01^2 6 CIFNg 〇2 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)： 51.69 (t, J = Hz, 3H), 3.15-3.17 (m, 2H), 3.86-3.88 (m, 2H), 4.18 (q, J = 6.99 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 15.81 Hz, 1H), 6.99 (brs, 1H), 7.11 (dd,J = 3.06, 5.81 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 9.00 Hz, 1H), 7.38-7.43 (m, 4H), 7.60-7.70 (m, 4H), 7.85 (s, 1H), 8.18 (d,J = 4.83 Hz, 1H), 9.44 (s, 1H), 12.27 (br s，1H)。 2-(lH-苯并 咪唑-2-基) 乙胺 185
F
(2E)-3-[3-(2-[(3-氣基-4-氟 苯基)胺基]-4-{[2-(lH-吡 唑-4-基)乙基]胺基}嘧啶 -5-基)苯基]丙-2-烯酸乙酯 MS(ES) : 507 (M+1)對 2-(1Η-吡唑 C26H24C1FN602。 -4-基)乙胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 1.30-1.34 (m, 3H), 2.82 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 6.55 (d, J = 16.04 Hz, 1H), 7.10(m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.4-7.6 (m, 4H), 7.60 (m, 1H), 7.62-7.80 (m, 2H), 8.0-8.1 (m, 1H)。 143639-2 375 - 201016676 實例 化合物 數據 SM 186 F 〇c,^ /^_λ /N=< f COOEt (2E)-3-[3-(2-[(3-氣基-4-氟 苯基)胺基]-4-{ [2-(4-甲基 -1,3-嘧唑-5-基)乙基]胺基} 嘧啶-5-基)苯基]丙-2-烯酸 乙酯 MS(ES) : 538 (M+1)對 C27H25C1FN502S。 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6)： δ 1.26 (t, J = 7.08 Hz, 3H), 2.23 (s, 3H), 3.07 (t, J = 6.64 Hz, 2H), 3.58-3.59 (m, 2H), 4.19 (q, J = 7.16 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 16.04 Hz, 1H), 6.80 (br s, 1H), 7.28 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.48 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.76 Hz, 1H), 7.64 (br s, 2H), 7.69-7.72 (m, 2H), 7.84 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 2.48, 6.72 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.41 (s，1H)。 2-(4-曱基 -1，3-違。坐-5-基)乙胺 187 μ F Cl γ - (2Ε)-3-(3-{2-[(3-氣基-4-氟 苯基)胺基]-4-[5-曱基 -3-(三氟曱基)-1Η-吡唑-1-基]嘴淀-5-基}苯基)丙-2-烯酸乙酯 MS(ES 546 (M+l)對 C26H20ClF4N5O2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 1.25 (t, J = 7.08 Hz, 3H), 2.20 (s, 3H), 4.18 (q,J = 7.12 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 16.04 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.03 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.76 Hz, 1H), 7.40 (br s, 1H),7.41 (t, J = 9.12Hz, 1H), 7.55 (d,J= 16.04 Hz, 1H), 7.63-7.67 (m, 2H), 8.08 (dd, J = 2.08, 6.64 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 10.47 (br s，1H)。 (5-甲基-3-三氟曱基 -1H-吡唑） 188 0. >〇Et (2E)-3-(3-{2-[(3-氯基-4-氟 苯基)胺基][4-( p比咬-4-基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}苯基)丙-2-烯酸乙酯 MS(ES):541.2(M+1：^=J· c29h22cifn6o2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： 51.24 (t,J = 7.20 Hz, 3H), 4.17 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 16.00 Hz，1H), 7.19 (d，J = 6.00 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 9.20 Hz, 1H), 7.64 (d, J =16.00 Hz, 1H), 7.61-7.85 (m, 4H), 8.16 (dd, J = 2.80, 6.80 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.58 (d, J = 6.00 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 10.36 (s, 1H)。 4-(1Η-ρ 比唑 -4-基)-p比唆
143639-2 -376- 201016676
實例 化合物 數據 SM 189 0 9ν F Φ (2Ε)-3-(3-{2-[(3-氣基-4-氟 苯基)胺基]-4-[4-(三氟曱 基)-1Η-咪唑-1-基]嘧啶-5-基}苯基)丙-2-烯酸乙酯 MS(ES) : 532.2(Μ+1)對 C25H18C1F4N502。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 1.26 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 4.20 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 16.00 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.64 (d, J = 16.00 Hz, 1H), 7.69-7.73 (m, 2H), 7.76 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 8.08 (dd, J = 2.40, 6.80 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H)。 4-三氟曱基 -1H-咪唑 190 〇、 >OEt MS〇ES) : 478(M+1)對 C25H2iC1FN502。 2-甲基-1H-°米。坐 Q ^Νι F Cl N (2E)-3-(3-{2-[(3-氯基-4-氟 苯基)胺基]-4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)嘧啶-5-基}苯 基)丙-2-烯酸乙酯 1H NMR (300 MHz DMSO-d6): δ 1.25 (t, J = 7.11 Hz, 3H), 2.1 (s, 3H), 4.18 (q,J = 7.11 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 16.02 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.08 (br s, 2H), 7.35-7.43 (m, 2H), 7.52-7.55 (m, 2H), 7.65-7.68 (m, 2H), 8.17 (d,J = 4.89 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 10.36 (s，1H)。 191 Η /Ν=Γ\ Γ\ MS(ES) : 465(M+1)對 C23Hl8ClFN6〇2。 1H-[1,2,3] 三唑 Μ F CI ν (2Ε)-3-(3-{2-[(3-氣基-4-氟 苯基)胺基Μ-(2Η-1，2,3-三 唑-2-基)嘧啶-5-基}苯基） 丙-2-稀S支乙酯 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： 51.25 (t,J = 7.12Hz, 3H),4.18 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 16.04 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.68 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.59 (d, J = 16.40 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 7.72-7.75 (m, 1H), 8.09 (s, 2H), 8.19 (dd, J = 2.36, 6.70 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H)，10.50 (s, 1H)。 143639-2 •377 - 201016676
實例 化合物 數據 SM 192 〇、 MS(ES) : 465(M+1)對 €23巧8。1州6〇2 ° 1H-[1,2,3] 三唑 R 0 F Cl N (2E)-3-(3-{2-[(3-氣基-4-氟 苯基)胺基]-4-(lH-l，2,3-三 。坐-1-基)°¾咬-5-基}苯基） 丙-2-烯酸乙酯 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 1.26 (t,J = 6.40 Hz, 3H), 4.19 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 16.00 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 7.20 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 9.60 Hz, 1H), 7.60 (d, J =16.00 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.72-7.74 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 10.50 (s，1H)。 193 〇、 ^-OEt Η % (2Ε)-3-(3-{2-[(3-氣基-4-氟 苯基)胺基]-4-(2Η-[1，2,3] 三唑并[4,5-b]吡啶-2-基)嘧 啶-5-基}苯基)丙-2-烯酸乙 酯 MS(ES) : 518(M+1)對 C26H21C1FN702。 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6)： 51.24(t, J = 7.20 Hz, 3H), 4.16 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 16.02 Hz, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.56-7.63 (m, 3H), 7.70-7.80 (m, 1H), 8.15 (dd, 1H), 8.51 (dd,J= 1.47, 8.71 Hz, 1H), 8.90 (dd,J= 1.41,4.03 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H)，10.66 (s, 1H)。 1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-b> 比咬 194 3-〇b —& (2Ε)-3-(3-{4-(1Η-苯并三 唑-1-基)-2-[(3-氣基-4-氟 苯基)胺基]嘧啶-5-基}苯 基)丙-2-烯酸乙酯 MS(ES) : 515.2(M+1)對 C27H20ClFN6O2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 1.25 (t, J = 7.28 Hz, 3H), 4.17 (q, J = 7.08 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 16.04 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 7.68 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.44 Hz, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.49-7.69 (m, 5H), 7.89-7.95 (m, 1H), 8.13-8.17 (m, 2H), 8.92 (s, 1H), 10.44 (s, 1H)。 1H-苯并三 口坐 143639-2 378 - 201016676 實例 化合物 數據 SM 195 〇、 V〇Et Η /Ν^\ ΓΛ MS(ES) : 463 (M+1)對 C25H20ClFN4O2。 1H-p比口各 Η 0 1H NMR (300 MHz DMSO-d6)： 51.24(t, J = 7.05 Hz, 3H), 4.18 F Cl (2E)-3-(3-{2-[(3-氣基-4-氟 苯基)胺基]-4-(lH-吡咯-1-基)嘧啶-5-基}苯基)丙-2-烯酸乙酯 (q, J = 7.02 Hz, 2H), 6.16 (brs, 2H), 6.65 (d, J = 16.05 Hz, 1H), 6.91 (br s, 2H), 7.08 (br s, 2H), 7.27 (d, J = 7.62 Hz, lH)7.47-7.37 (m, 2H), 7.74-7.80 (m, 2H), 8.11 (d, J = 4.29 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 10.16 (s，1H)。 下列實例係使用上文關於實例1所述之一般方法，使用 {3-[(1Ε)-3-乙氧基-3-酮基丙-1-烯-1-基]苯基}二羥基硼烷、參（二 苯亞曱基丙酮）二鈀⑼、2-二環己基膦基-2’，4’,6’-三異丙基-1,1'-聯苯、碳酸鈉及所指示之起始物質（SM)製成。 實例 化合物 數據 SM 196 F MS(ES) : 507 (M+1)對 5-溴-N2-(3-氣 o > 〇26^4。1例6〇2。 基-4-乱苯基)-N4-[2-(lH-咪唑 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： -1-基)乙基]嘧 h 51.27 (t, J = 7.08 Hz, 3H), 3.68 啶-2,4-二胺 ί COOEt (2E)-3-[3-(2-[(3-氣基 -4-氣苯基)胺基]-4-{[2-(lH-咪峻-1-基)乙 基]胺基}嘧咬-5-基)苯 基]丙-2-烯酸乙酯 (q, J = 5.96 Hz, 2H), 4.18- 4.24 (m, 4H), 6.68 (d, J = 16.04 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 5.76 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.15(s, 1H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.47 (t, J = 7.68 Hz, 1H), 7.58-7.64 (m, 3H), 7.67 (d, J = 16.16 Hz，1H)，7.71 (d，J = 7.68 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 2.48, 6.82 Hz，1H)，9.40 (s’ 1H)。 (中間物64) 143639-2 379 - 201016676 實例 化合物 數據 SM 197 F \__ ΝΗ Η>Ν f COOEt、 (2E)-3-[3-(2-[(3-氣基 -4-氟苯基)胺基]-4-{[2-(1沁吡唑-1-基)乙 基]胺基}痛咬-5-基)苯 基]丙-2-烯酸乙酯 MS(ES) : 507(M+1)對 C26H24ClFN6〇2 0 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6)： <51.27(t,J = 7.08 Hz, 3H), 3.76 (q, J = 5.72 Hz, 2H), 4.21 (q, J = 7.16 Hz, 2H), 4.38 (t, J = 6.00 Hz, 2H), 6.26 (t, J = 1.88 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 16.04 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 5.36 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 9.12 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.67 (d, J = 16.12 Hz, 1H), 7.69-7.72 (m, 3H), 7.85 (s, 1H), 8.15 (dd,J = 2.56, 6.88 Hz, 1H), 9.44 (s, 1H)。 5-溴-N2-(3-氣 基-4-it苯基)-N4-[2-(1H-p 比嗤 -1-基)乙基]嘧 啶-2,4-二胺 (中間物91) 198 bC1^ \NH ^ N=< h~Cn COOEt (2E)-3-[3-(2-[(3-氣基 -4-氟苯基)胺基]-4-{[2-(4-曱基六氫吡畊 -1-基)乙基]胺基}嘧啶 -5-基)苯基]丙-2-烯酸 乙酯 MS(ES) : 539 (M+1)對 C28H3 2ClFN6〇2。 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6)： δ 1.25 (t, J = 7.08 Hz, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.20-2.40 (m, 8H), 3.30 (m, 2H), 3.45-3.49 (m, 2H), 4.19 (q, J =7.12 Hz, 2H), 6.46 (t, J = 4.88 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 16.00 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 9.12 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.64Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 7.64- 7.66 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.71-7.74 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.19 (dd,J = 2.52, 6.90 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 9.41 (s, 1H)。 5-溴-N2-(3-氣 基·4-氟笨基)-Ν4-[2-(4-曱基 六氫吡11 井-1-基） 乙基]嘧啶-2,4-二胺 (中間物92) 199 (E)-3-(3-(2-(3-氣基 _4_ 氟苯基胺基)-4-(4-(環丙烷羰基)六氫 吡畊-1-基)嘧啶-5-基） 苯基)丙烯酸乙酯 MS(ES) ： 550 (M+l) M c29h29cifn5o3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.56-0.78 (m, 4H) 1.26 (t, J = 7.06 Hz, 3H) 1.76-2.06 (m, 1H) 3.12-3.33 (m, 4H) 3.38-3.81 (m, 4H) 4.20 (q, J = 7.10 Hz, 2H) 6.74 (d, J = 16.01 Hz, 1H) 7.34 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.42-7.60 (m, 2H) 7.59-7.78 (m, 3H) 7.82 (s, 1H) 8.04-8.23 (m, 2H) 9.65 (s, 1H) (4-(5-溴基-2-(3-氣基-4-氟笨基 胺基)嘧啶-4-基)六氫p比畊-1-基)(環丙基） 甲酮 (中間物96)
143639-2 -380- 201016676 化合物 數據 SM ^2〇〇 Β (Ε)-3-(3-(4-(3-(1Η-苯 并[d]咪唑-2-基)丙胺 基)-2-(3-氣基-4-氟苯 基胺基)嘧啶-5-基)苯 基)丙稀酸乙醋 MS(ES) : 571 (M+1)對 C3lH28ClFN6〇2 N4-(3-( 1H-笨并 [d]咪唑-2-基)丙 基)_5->臭-n2-(3_ 氣基-4-氟苯基） 嘧啶-2,4-二胺 (中間物93) ^201 (E)-3-(3-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺基)-4-(4-(2-甲氧基乙基)六 氫吡畊-1-基)嘧啶-5-基)苯基)丙稀酸乙醋 MS(ES) : 540 (M+1)對 C28H3 iC1FN503 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (t, 3H) 2.30-2.47 (m, 6H) 3.10-3.28 (m, 7H) 3.39 (t, J = 5.75 Hz, 2H) 4.20 (q, J = 7.10 Hz, 2H) 6.72 (d, J = 16.01 Hz, 1H) 7.33 (t, J =9.14 Hz, 1H) 7.42-7.55 (m, 2H) 7.55-7.75 (m, 3H) 7.81 (s, 1H) 8.06 (s, 1H) 8.19 (dd, J = 6.88, 2.54 Hz, 1H)9.61 (s, 1H) 5-溴-N-(3-氯基 -4-氟苯基)-4-[4-(2-甲氧基 乙基)六氫p比畊 -1-基]嘧啶-2-胺 (中間物108) ^202 ----- (E)-3-(3-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺基)-4-(四氫 吡略-1-基)嘧啶-5-基） 苯基)丙稀酸乙酯 MS(ES):467(M+1^+ C25H24C1FN402 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 1.26 (t, J = 7.06 Hz, 3H) 1.76 (寬廣 s.，4H)3.17(寬廣 s.，4H) 4.19 (q, J = 7.16 Hz, 2H) 6.71 (d, J =16.01 Hz, 1H) 7.20-7.39 (m, 2H) 7.44 (t, J = 7.91 Hz, 1H) 7.55-7.81 (m, 4H) 7.88 (s, 1H) 8.26 (dd, J = 6.97,2.64 Hz, 1H) 9.46 (s, 1H) 5-溴-N-(3-氣基 •4-氟苯基)-4-(四氫吡咯-1-基)嘧咬-2-胺 (中間物104) 實例203 : 5·{2_[(3·氣基-4-氟苯基）胺基]·4-[4·(峨啶.本基MH•峨吐 小基]’咬-5-基}p比咬-3-叛酸乙酯 143639-2 381 - 201016676
將4-(1Η-ρ比嗤-4-基）-峨啶（838毫克，5·78毫莫耳）在DMF (2毫 升）中之/谷液慢’)·叉添加至氫化鈉（6〇%，220毫克，5.52毫莫耳） 在DMF (2毫升）中之懸浮液内。將反應混合物在室溫下搜拌 25分鐘。將5-{2-[(3-氯基斗氟苯基）胺基]冰(甲磺醯基）嘧啶_5_ 基P比啶-3-羧酸乙酯（中間物124，U8克，2.63毫莫耳）在DMF (1毫升）中之溶液慢慢添加至反應混合物中，並將混合物攪 拌1小時。添加水（~6毫升），且過濾所形成之固體，乾燥， 以產生標題化合物（900毫克）。 MS(ES) : 516 (M+1)對 C2 6 9 C1FN7 02。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 1.30 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 4.34 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 7.70-7.76 (m, 3H), 8.14-8.16 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.71 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 9.09 (s, 1H)，10.41 (s，1H)。 下列實例係使用上文關於實例203所述之一般方法，使用 5-{2-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-4-(甲磺醯基）嘧啶-5-基}吡啶-3-羧 酸乙酯（中間物124)、氫化鈉及所指示之起始物質（SM)製成。 143639-2 - 382· 201016676
實例 化合物 數據 SM 204 ^-OEt MS(ES) : 507 (Μ+1)對 C22H15C1F4N602。 4-三氟曱基 -1H-咪唑 0 η F Cl T Φ 5-{2-[(3-氣基-4-氟苯 基)胺基]-4-[4-(三氟曱 基)-1Η-咪唑-1-基] 哺咬-5-基}?比咬-3-羧 酸乙西旨 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： <5 1.31 (t，J = 7.12 Hz，3H)，4.33 (q，J = 7.08 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 9.12 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 2.72,4.14, 9.07 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.24 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 2.52, 6.68 Hz, 1H), 8.11 (t, J = 2.12 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.12Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 9.07 (d, J = 1.88 Hz, 1H), 10.50 (s，1H)。 205 〇 }-〇Β\ Η ^ 5-{2-[(3-氣基-4-氟苯 基)胺基]-4-(2-甲基 -111-味嗤-1-基)喊咬-5-基}吡啶-3-羧酸乙酯 MS〇ES) : 453 (M+l)對 C22Hi8ClFN6〇2。 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) ： δ 1.33 (t, J = 6.93 Hz, 3H), 2.20 (s, 3H), 4.3 (q, J = 6.66 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.41 (t, J = 8.85 Hz, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.06 (d, J = 4.36 Hz, 1H)), 8.52 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 10.42 (s, 1H)。 2-甲基-1H-n米唆 206 0、 V〇Et MS(ES) : 440 (M+l)對 C2〇H]5C1FN702 〇 1H-[1,2,3] 三唑 Η ^ 5-{2-[(3-氣基-4-氟苯 基)胺基]-4-(2Η-1，2,3-三唑-2-基)嘧啶-5-基} 吡啶-3-羧酸乙酯 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 1.32 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 4.34 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 9.20 Hz, 1H), 7.76-7.80 (m, 1H), 8.02 (t, J = 2.00 Hz, 1H), 8.12 (br s, 2H), 8.24 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.03 (d, J =1.60 Hz, 1H), 10.59 (br s, 1H)。 143639-2 383- 201016676 實例 化合物 207
OEt 5-{2-[(3-氣基-4-氟苯 基)胺基]-4-(1Η-1，2,3-三唑-1-基)嘧啶-5-基} 吡啶-3-羧酸乙酯 數據_ MS(ES) : 440 (M+1)對 C20H15ClFN7O2。 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： 5 1.32 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 4.35 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 7.72-7.76 (m, 1H), 7.96 (d, J = 1.16 Hz, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.08 (t, J =2.12 Hz, 1H), 8.64-8.65 (m, 2H), 8.90 (s, lH),9.04(d, J= 1.60 Hz, 1H), 10.54 (s, 1H) 〇 SM 1H-[1,2,3] 三唑 208
OEt 5-{2-[(3-氣基-4-氟苯 基)胺基]-4-(1Η-[1，2,3] 三唑并[4,5-b]吡啶-1-基)哺咬-5-基定-3-羧酸乙酯 +
OEt {2-[(3-氯基-4-乱苯 基)胺基]-4-(2Η-[1，2,3] 三唑并[4,5-b]吡啶-2-基)嘯咬_5_基丨p比咬-3-羧酸乙酯 MS(ES) : 491 (M+1)對兩種異構物 區域異構物之混合物(3:2) 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： δ 1.22 (t, J = 7.08 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.04 Hz, 3H), 4.24-4.26 (m, 2H), 4.32 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 9.04 Hz, 1H), 7.80-7.83 (m, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 8.13 (dd, J = 2.28, 6.76 Hz, 1H), 8.23-8.25 (m, 1H), 8.50 (dd, J = 1.44, 8.76 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 8.77-8.86 (m, 2H), 9.00 (d, J = 1.92 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H), 10.51 (br s, 1H), 10.76 (br s, 1H)。 1H-[1,2,3] 三唑并 [4,5-b]吡啶
143639-2 384- 201016676 實例210 : 5-[4-(lH-苯并咪唑_2·基甲胺基）-2·[(3·氣基-4·氟苯基） 胺基]嘧咬-5-基]吡啶-3-羧酸乙酯鹽酸鹽
實例210 實例 化合物 數據 SM 209 Ο Ni _V0Et MS(ES) : 490(M+1)對 1H-苯并三 C24H17C1FN702 〇 O坐 f^c. ryN 5-{4-(lH-苯并三唑-1-基)-2-[(3-氣基-4-氟苯 基)胺基]嘧啶-5-基}吡 啶-3-羧酸乙酯 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 1.19-1.30 (m, 3H), 4.23-4.33 (m, 2H), 7.43 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 7.51-7.58 (m, 1H), 7.64-7.66 (m, 1H), 7.72-7.76 (m, 1H), 7.91-7.94 (m, 1H), 8.14-8.23 (m, 3H), 8.71 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.03-9.04 (m, 1H), 10.48 (s，1H)。
於2-[[[2-[(3-氯基_4_氟苯基）胺基]-5-(5-乙氧羰基吡啶-3-基）°密 啶-4-基]胺基]曱基]苯并咪唑小羧酸第三_丁酯（實例114，500 毫克’ 0.81毫莫耳）在L4—二氧陸圜（10毫升）中之經攪拌溶液 内，在氮大氣下，逐滴添加i，4-二氧陸圜中之4N鹽酸（10毫 升）。將反應混合物在室溫下攪拌24小時，然後濃縮，獲得 5-[4-(1Η-苯并咪唑！基甲胺基）-2-[(3-氣基-4-氟苯基）胺基]嘧啶 -5-基 >比咬-3-羧酸乙酯鹽酸鹽，為白色固體，37%產率（15〇 毫克’ 0.29毫莫耳）。 MS(ES):518.2(M+imc26H21ClFN702。 1H NMR (400 MHz) DMSO-d6 ： 5 1.35 (t, J = 7.08 Hz, 3H), 4.40 (q, J = 2.88 Hz, 2H), 4.98 (d, J = 5.16 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 0.00 Hz, 1H), 7.45 (br 143639-2 • 385 - 201016676 1H), 7.52 (dd, J = 6.12, 3.20 Hz, 1H), 7.60 (s 7.77 (dd, J = 6.16, 3.12 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 8.49 (t, J = 2.08 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 9.13 (d, J = 2.00 Hz，1H), 10.00 (br s, 1H)。 下列實例係藉由上文關於實例210所述之一般方法，使用 二氧陸園中之4N鹽酸與所指示之起始物質（SM)製成。 實例 化合物 數據 SM 211 nh8 N4-(3-胺基丙基)-N2-(3-氣基-4-氟苯基)-5,5’-雙 嘧啶-2,4-二胺 MS(ES) : 374(M+1)對 C17H17C1FN7 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.14-3.37 (m, 4H) 3.75-3.98 (m，4H) 7.27 (d，J = 3.77 Hz，1H) 7.34 (t，J = 9.14 Hz, 1H) 7.48-7.65 (m, 1H) 7.69 (d,J = 3.77 Hz, 1H) 8.10 (dd,J = 6.88, 2.54 Hz, 1H) 8.21 (s, 1H) 9.82 (s, 1H) 13.10 (s, 1H) 3-(2-(3-氯基-4-氟苯基胺基)-5,5’-雙嘧啶-4-基胺基)丙基胺 基曱酸第三-丁酯 (實例74) 實例212 : 2-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺基)-4-(3-甲氧基丙胺基）嘧啶 5·基V塞唾叛酸甲醋
Η
實例212 中間物128 將2-(3-氮基-4-氣苯基胺基）-4-(3-曱氧基丙胺基）喂。定-5-碳硫 醯胺（中間物128，171毫克，0.46毫莫耳）與3-溴基-2-酮基丙 酸曱酯（84毫克，0.46毫莫耳）在乙醇（2毫升）中之經攪拌懸浮 液，以氮氣流滌氣，然後置於氮大氣下。將其加熱至80°C .， 143639-2 •386- 201016676 歷經數天’其中按需要取代乙醇。使反應混合物冷卻至室 溫。將混合物以二甲亞颯（5毫升）稀釋。標題化合物（8〇毫克， 38%)係經由逆相層析（乙腈/水/醋酸敍）單離。 MS : ES+ 452 對 C! 9 & 9 C1FN5 03 S。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 1.89 (五重峰，J = 6.45 Hz，2H) 3.27 (s, 3H) 3.51 (t, J = 6.12 Hz, 2H) 3.63 (q, J = 6.40 Hz, 2H) 3.87 (s, 3H) 7.33 (t, J = 9.04 Hz, 1H) 7.57-7.71 (m, 1H) 8.24 (dd, J = 6.88, 2.35 Hz, 1H)
8·45 (s, 1H) 8.60 (s, 1H) 9.37 (t, J = 5.09 Hz，1H) 9.88 (sJH)。
實例213 : 4-(—氮七園烷小基）·Ν·(3_氣基·4_氟苯基）_5嘧啶_5_ 基嘧啶*2-胺
實例213 使N-(3-氯基-4-氟苯基）-4-甲磺醯基_5_嘧啶_5_基嘧咬_2胺 (中間物Π3，0，：21毫莫耳，80毫克）懸浮於nmp (1毫升）中， 然後以N，N-二異丙基乙胺（0,25毫莫耳，32毫克）與六亞曱基 亞胺（2.63耄莫耳）處理。將混合物於密封管中在9〇它下加熱 30分鐘。將反應混合物添加至水中，並攪拌15分鐘。過濾 已沉澱之固體，以水洗滌，及乾燥，獲得粗產物，使其進 一步藉急驟式層析純化’而產生18毫克標題化合物（〇.〇45毫 莫耳，21%)。 MS(ES) ·· 399 (M+1)對 C2〇H2〇ClFN6 〇 ]H NMR 400 MHz DMSO-d6 : δ 1.41 (br s，4H)，1.62 彻 s，4H)，3 31 扣 s 143639-2 • 387- 201016676 4H), 7.32 (t, J = 9.12 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 9.00, 4.06, 2.76 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 6.90, 2.52 Hz, 1H), 8.80 (s, 2H), 9.10 (s, 1H), 9.57 (s, 1H)。 實例214 : 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺基）·4·(3·(二甲胺基）丙胺基） 嘧啶-5·基）菸鹼酸
將5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺基）斗(3-(二曱胺基）丙胺基）嘧啶 -5-基）於鹼酸乙酯（實例5，50毫克，〇.〇9毫莫耳）在甲醇（0 3 毫升）中之溶液，於環境條.件下攪拌；若對肉眼而言，溶解 並未完全，則按需要添加小體積之THF。將氫氧化鈉（水溶 液’ 1N，0.341毫升）添加至溶液中，將其在環境條件下攪拌， 直到藉LCMS或TLC顯示南或完全轉化為止。使用in HC1 (水 溶液）小心酸化，接著為水溶液處理，使用二氣甲烷與甲醇 (9:1)作為有機相，以萃取水層（4 X 25毫升）。合併有機萃液，© 以硫酸納脫水乾燥，及濃縮，獲得高純度之產物（15毫克）， 其係藉LCMS與1 H NMR作特徵鑒定。 MS : ES+ 445 對 C2 i H2 2 C1FN6 02 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.85-2.01 (m，2H) 2.60 (s，6H) 2.93 (t, J = 7.06 Hz, 2H) 3.36-3.52 (m, 2H) 7.14 (t, J = 5.18 Hz, 1H) 7.32 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.58-7.67 (m, 1H) 7.85 (s, 1H) 8.17 (t, J = 2.07 Hz, 1H) 8.21 (dd, J = 6.97, 2.64 Hz, 1H) 8.69 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 8.88 (d, J = 1.51 Hz, 1H) 143639-2 -388 - 201016676 9.50 (s, 1H) 下列實例係使用上文關於實例214所述之一般方法，使用 1N氫氧化鈉與所指示之起始物質（SM)製成。
實例 化合物 數據 SM 215 f 0 人 OH 3-(2_[(3·氣基斗氟笨基)胺 基]-4-{[3-(二甲胺基)丙基] 胺基}嘧啶-5-基)苯曱酸 MS : ES+ 444對 C22H23C1FN502 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.89-2.05 (m, 2H) 2.69 (d, J = 4.71 Hz, 6H) 2.93-3.06 (m, 2H) 3.36-3.48 (m, 2H) 7.40-7.75 (m, 4H) 7.83-8.26 (m, 5H) 10.69 (d, J = 83.08 Hz, 2H) 13.17 (s, 1H) 3- (2-(3-氣基-4-乱苯基胺基)- 4- (3-(二甲胺基） 丙胺基)嘧啶-5-基)苯甲酸甲酯 (實例2) 216 / 0 人 4-(2-[(3-氣基-4-氟苯基)胺 基]-4_{[3-(二曱胺基)丙基] 胺基}嘧啶-5-基)苯曱酸 MS : ES+444對 C22H23C1FN502 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) <5 ppm 1.89-2.03 (m，2H) 2.69 (s, 6H) 2.97-3.08 (m, 2H) 3.40-3.51 (m, 2H) 6.92 (t, J = 5.56 Hz，1H) 7.33 (t，J = 9.14 Hz, 1H) 7.53 (d, J = 8.48 Hz, 2H) 7.59-7.69 (m, 1H) 7.86 (s, 1H) 8.00 (d, J = 8.48 Hz, 2H) 8.19 (dd,J = 6.97, 2.64 Hz, 1H) 9.51 (s, 1H) 4-(2-(3-^1--4-氟苯基胺基)-4-(3-(二甲胺基） 丙胺基)嘴咬-5-基)苯甲酸乙酯 (實例6) 217 a ^NH b 八 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-(3-(二甲胺基)丙胺 基)嘧啶-5-基)苯并[b]嘧吩 -2-羧酸 MS : ES+ 500對 C24H23C1FN502S 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.66 (dq, J = 6.59, 6.41Hz, 2H) 1.90 (s, 6H) 2.27 (t, J = 6.22 Hz, 2H) 3.40-3.48 (m, 2H) 7.16-7.34 (m, 3H) 7.54 (s, 1H) 7.59-7.69 (m, 1H) 7.72-7.81 (m, 2H) 7.91 (d, J = 8.29 Hz, 1H) 8.26 (dd，J = 6.88, 2.54 Hz, 1H) 9.35 (s, 1H) 5-{2-(3-氣基-4-氟苯基胺基)-4-[3-(二曱胺基） 丙胺基]鳴咬-5-基}苯并[b]嘧吩 -2-羧酸曱酯 (實例22) 143639-2 -389- 201016676 實例 化合物 數據 SM 218 c, 5-[2-(3-氯基-4-氟苯基胺 基)-4-丙胺基-嘴咬-5-基]-於驗酸 MS(ES) : 402 (M+1)對 C19H17C1FN502。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 50.87(t,J = 7.44Hz, 3H), 1.56 (q, J = 7.36 Hz, 2H), 3.31 (q, J = 6.12Hz, 3H), 7.43-7.50 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 6.74, 2.36 Hz, 1H), 8.25 (t,J = 2.12Hz, 2H), 8.78 (d, J = 2.2Hz, 1H), 9.12 (d,J = 1.96 Hz，1H)，10.56 (brs, 1H)。 5-[2-(3-氯基-4-氣苯基胺基)-4-丙胺基-0¾咬_5-基]-菸鹼酸乙酯 (實例90) 219 f^v^oh Cl /NH KuJ <y° 5-{2-(3-氣基-4-氣苯基胺 基)-4-[3-(2-鋼基-四風卩比洛 -1-基)-丙胺基]-嘴咬-5-基}-終驗酸 MS(ES) : 485 (M+1)對 C23H22C1FN603 〇 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： <51.74(t,J = 6.88Hz, 2H), 1.86 (m, 2H), 2.15 (t,J = 8.04 Hz, 2H), 3.19-3.32 (m, 6H), 6.91 (br s, 1H), 7.32 (t, J = 9.16 Hz, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.84 (s, lH),8.19(s, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 9.48 (s, 1H)。 5-{2-(3-氣基-4-氟苯基胺基)-4-[3-(2-酮基-四 氫p比洛-1-基)-丙胺基]-嘧啶 -5-基}-終驗酸 乙酯 (實例91) 220 C 丨（Η I 5-[2-(3-乳基-4-氣苯基胺 基)-4-(2-二曱胺基-乙胺 基)_嘯咬_5_基]-為驗酸 MS(ES) : 431 (M+1)對 c20h20cifn6o2 〇 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： <5 2.77 (s,6H), 3.28-3.32 (m, 2H), 3.67 (br s, 2H), 7.07 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 9.04 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 6.7, 2.48 Hz, 1H), 8.23 (br s, 1H), 8.82 (d, J= 1.96 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 1.72 Hz, 1H), 9.55 (s, 1H)。 5-[2-(3-氣基-4-氟苯基胺基)-4-(2-二曱胺基-乙胺基)-嘧啶 -5-基]-菸鹼酸 乙酯 (實例93)
143639-2 390- 201016676
實例 化合物 數據 SM 221 Cl /NH / N HN 人 5-[4-(2-乙醯胺基-乙胺 基)-2-(3-氣基-4-免苯基胺 基)-嘧啶-5-基]-菸鹼酸 MS(ES) : 445 (M+1)對 C2〇Hi8ClFN6〇3。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： <51.79(s, 3H),6.98(brs, lH),7.3(t, J = 9.16Hz, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.15 (dd,J = 6.86, 2.52 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.77 (s, 1H)，9.03 (s，1H)，9.49 (s, 1H)。 5-[4-(2-乙醯胺 基-乙胺基)-2-(3-氣基-4-乳 苯基胺基)-嘧啶 -5-基]-邊驗酸 乙酯 (實例94) 222 Cl .NH όΝ 5-{2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-[(?比嗔-2-基甲基)-胺 基]-嘧啶-5-基卜菸鹼酸 MS(ES) : 449(M-1)與 451 (M+1)對 C22H16C1FN602 〇 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： 54.67(d, J = 5.8Hz, 2H), 7.16 (t,J = 9.12 Hz, 1H),7.23 (t,J= 1.64 Hz, 1H), 7.32 (d,J =7.88 Hz, 1H), 7.48-7.55 (m, 2H), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.91-7.93 (m, 2H), 8.31 (t, J = 2.08 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 4.8, 0.76 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 2.24 Hz, 1H), 9.05 (d, J= 1.96 Hz, 1H), 9.42 (s, 1H)。 5- {2-(3-乳基-4-氟苯基胺基)-4-[(吡啶-2-基曱 基)-胺基]-嘧啶 -5-基}-於驗酸 乙酯 (實例95) 223 C丨广V 6 5-{2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-[(吡啶-3-基曱基)-胺 基]-喊咬_5-基}-於驗酸 IV^ES) : 449.1 (M-l)對 c22h16cifn6o2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： <54.60(d, J = 5.76Hz, 2H), 7.22 (t, J = 9.04 Hz, 1H), 7.31-7.34 (m, 1H), 7.5-7.56 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 6.72, 2.24 Hz, 1H), 8.24 (br s, 1H), 8.41 (brs, 1H), 8.56 (br s, 1H), 8.80 (brs, 1H), 9.04 (br s, 1H), 9_46 (br s, 1H)。 5-{2-(3-氣基-4-乳苯基胺基)-4-[(>比啶-3-基曱 基)-胺基]-嘧啶 -5-基}-於驗酸 乙酯 (實例96) 143639-2 391 - 201016676 實例 化合物 數據 SM 224 α ^νη V 0 5-{2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基M-[(吡啶·4-基曱基)-胺 基]-嘴咬-5-基}-終鹼酸 MS(ES) : 451 (M+1)對 C22Hi6ClFN6〇2 ° 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： <54.65 (d,J = 6.04 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.66, 3.44 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 5.04 Hz, 1H), 7.71 (brs, 1H),7.86 (d, J = 6.00 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.30 (t,J = 2.16Hz, 1H), 8.59 (d,J = 6.12 Hz, 2H), 8.87 (d, J = 2.24 Hz, 1H), 9.07 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 9.56 (br s, 1H)。 5-(2-(3-氣基冰 氟苯基胺基)-4-[(吡咬-4-基甲 基)-胺基]-嘴嘴 -5-基}-終驗酸 乙酯 (實例97) 225 C， JNH V 人\ 5-[4-(2-第三-丁氧羰基胺基 -乙胺基)-2-(3-氣基-4-氟苯 基胺基)-°密咬-5-基]-於鹼酸 MS(ES) : 503.1 (M+1)對 C23H24C1FN604 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 51.31 (s,9H), 3.19(brs, 2H), 3.39(br s, 2H), 6.85 (m, 1H), 6.91 (m, 1H),7.31 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 7.68 (br s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.14 (d,J = 5.16 Hz, 2H) 8.18(s, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.02(d, J= 1.56 Hz, 1H), 9.47 (s，1H)。 5-[4-(2-第三-丁 氧羰基胺基-乙 胺基)-2-(3-氣基 -4-氟苯基胺 基)-嘧啶-5-基]-於驗酸乙酉旨 (實例98) 226 α广U V νη2 5-[4-(2-胺曱醯基-乙胺基)-2-(3-氣基>4-氟苯基胺基)_ 嘧啶-5-基]-菸鹼酸 MS(ES) : 431 (M+1)對 C19H16C1FN603。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): <52.4 (t，J = 7.08 Hz, 2H)， 3.55 (m, 2H), 6.8 (br s, 1H), 6.93 (m, 1H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.70-7.72 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.01 (s，1H)，9.46 (s，1H)。 5-[4-(2-胺曱醯 基-乙胺基)-2-(3-氣基-4-氟 苯基胺基)-嘧啶 -5-基]-菸鹼酸 乙酯 (實例99)
143639-2 392- 201016676
實例 化合物 數據 SM 227 C 丨「nh V ο 5-[2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-(2-嗎福ρ林-4-基-乙胺 基)-嘧啶-5-基]-菸鹼酸 MS(ES) : 473 (M+1)對 C22H22C1FN603。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： (5 2.36 (s, 4H), 3.49 (m, 6H), 6.56 (m, 1H), 7.28 (t, J = 8.96 Hz, 1H), 7.65-7.67 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.17 (dd,J = 6.86, 2.44 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 9.40 (s, 1H)。 5-[2-(3-氯基-4-氟苯基胺基)-4-(2-嗎福啉-4-基-乙胺基)-嘧 啶-5-基]-菸鹼 酸乙酯 (實例100) 228 C丨广V CT 5-[2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-(2-吡啶-2-基-乙胺 基)-°¾唆-5-基]-於驗酸 MS(ES) : 465.2 (M)對 c23h18cifn6o2 〇 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 53.03(t, J = 7Hz,2H), 3.72 (q, J = 6.64 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 5.68 Hz, 1H), 7.18-7.27 (m, 3H), 7.66-7.70 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.14-8.18 (m, 2H), 8.44 (d, J = 4.08 Hz, 1H), 8.71 (d, J= 1.88 Hz, 1H),9.01 (d, J =1.64 Hz, 1H), 9.47 (s, 1H), 13.4(brs，1H)。 5-[2-(3-氣基-4-氟苯基胺基)· 4-(2-p 比 α定-2-基-乙胺基)-嘧啶 -5-基]-於驗酸 乙酯 (實例101) 229 C丨广V (T N 5-[2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-(2-^^-3-基-乙胺 基)-嘧啶-5-基]-菸鹼酸 MS(ES):465(M+im C23H18C1FN602 〇 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 2.9 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.6 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 7.01 (t, J = 5.48 Hz, 1H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.62-7.64 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.15 (t,J= 1.96 Hz, 1H), 8.2 (dd, J = 8, 2.56 Hz, 1H), 8.40 (m, 2H), 8.68 (s, 1H), 9.01 (s, 1H)，9.47 (s，1H)。 5-[2-(3-氯基-4_ 氣苯基胺基)-4-(2-ρ 比1^-3-基-乙胺基)-嘧啶 -5-基]驗酸 乙酯 (實例102) 230 CI r V α 5-[2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-(2-吡啶-4-基-乙胺 基)-嘧啶-5-基]-菸鹼酸 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 52.90(t, J = 7.08Hz, 2H), 3.58-3.64 (m, 2H), 7.01 (t, J = 5.40 Hz, 1H), 7.2-7.3 (m, 3H), 7.60 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.15-8.19(m，2H)，8.45(dd，J = 4.48, 1.44 Hz，2H)，8.69 (d，J = 2.20 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 2.00 Hz, 1H)，9Λ8 (s，1H)。 5-[2-(3-氣基-4-氟苯基胺基)-4-(2-叶匕咬-4-基-乙胺基)-嘧啶 -5-基]-於驗酸 乙酯 (實例103) 143639-2 - 393 - 201016676
實例 化合物 數據 SM 231 Cl ^nh °4^ 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-[2-(l,l-二酮基-1 λ6-硫代嗎福1-4-基)-乙胺基]-鳴咬-5-基}-於驗酸 MS(ES) : 519(M-1)對 ^22^22 C1FN6 〇4 S 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： <52.68(brs,2H),2.91 (br s, 4H), 3.02 (br s, 4H), 3.46 (br s, 2H), 6.78 (br s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.2 (m, 2H), 8.74 (s, 1H), 9 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 13.4 (br s, 1H)。 5-{2-(3-氯基-4-氟苯基胺基)-4-[2-(l，l-二酮 基-1 λ6-琉代嗎 福ρ林-4-基)-乙胺基]-嘧啶 -5-基}-於驗酸 乙酯 (實例104) 232 F^iVl〇H ci广V 0 0◊、、0 5-{2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-[3-(1，1-二酮基-1 A6-硫代嗎福11 林-4-基)-丙胺基]-°8咬-5-基}-終驗酸 MS(ES) : 535 (M+l)對 C23H24C1FN604S。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 5 1.71-1.74 (t，J= 13.48 Hz, 2H), 2.49-2.54 (m, 2H), 2.83 (s, 4H), 3.0 (s, 4H), 3.37-3.42 (m, 4H), 6.95-6.97 (t, J = 4.8 Hz, 1H),7.31 (t, J = 9.16 Hz, 1H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.19(s, 1H), 8.25-8.26 (dd, J = 6.92, 2.44 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 9.48 (s, 1H)。 5-{2-(3-氣基-4-氟苯基胺基)-4-[3-(1，1-二酮 基-1 λ6-硫代嗎 福 <>林-4-基)-丙胺基]-嘧啶 -5-基}-菸鹼酸 乙酯 (實例105) 233 CI hn^ 0 5-[2-[(3-氣基-4-氣苯基)胺 基]-4-(3-嗎福啉-4-基丙胺 基)嘧啶-5-基]吡啶-3-羧酸 MS(ES) : 487 (M+l)對 C23H24C1FN603。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： <52.00(s,2H), 3.05 (br s, 4H), 3.44 (d, J = 5.44 Hz, 4H), 3.79 (br s, 4H), 7.07 (s, 1H), 7.34 (t，J 二 9.04 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H)，8.21 (t，J = 7.00 Hz，2H)， 8.80 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 9.54 (s，1H)。 5-[2-(3-氣基-4-氟苯基胺基)-4-(3-嗎福啉-4-基-丙胺基)-嘧 。定-5-基]-於驗 酸乙酯 (實例106) 143639-2 394- 201016676 參 Φ 234 化合物
ο I 5-[2-[(3-氣基-4-氟苯基)胺 基]-4_(2-甲氧基乙胺基)嘧 咬-5_基]p比咬-3-緩酸
5-[2-[(3-氣基-4-氟苯基)胺 基]-4-(氣伍園-2-基甲胺基) 喊唆-5-基]p比0^-3-叛酸 數據 SM MS(ES) : 418(M+1)對 c19h17cifn5o3。 1H NMR (400 MHz DMSO-d6) ： (5 3.25 (s,3H), 3.49-3.54 (m, 4H), 6.92 (d, J = 5.16Hz, 1H),7.29 (t, J = 9.12Hz, 1H), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.18-8.21 (m, 2H), 8.74 (s, 1H), 9.02 (s，1H), 9_48 (s, 1H)。 5-[2-(3-氣基-4-氟苯基胺基)-4-(2-甲氧基-乙 胺基)-°¾咬-5-基]-菸鹼酸乙酯 (實例144) MS(ES) : 444 (Μ+1)對 C21H19C1FN503。 236 143639-2
5-[2-[(3-氣基-4-氣苯基)胺 暴]-4-(2-丙-2·基氧基乙胺 暴咬-5-基> 比咬_3-羧酸 1H NMR (400 MHz DMSO-d6) ： 5 1.59-1.62 (m, 1H), 1.78-1.83 (m, 2H), 1.89-1.90 (m, 1H), 3.37-3.45 (m, 2H), 3.60-3.63 (m, 1H), 3.72-4.07 (m, 1H), 4.08-4.10 (m, 1H), 6.92-6.95 (m, 1H), 7.3 (t, J = 9.12 Hz, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.18-8.22 (m, 2H), 8.75 (d,J = 2.12Hz, 1H), 9.05 (d, J = 2 Hz, 1H), 9.48 (s, 1H)。 MS^S) : 446.1 (M)對 C21H21C1FN503。 1H NMR (400 MHz DMSO-d6) ： 51.04(d, J = 6.08Hz, 6H), 3.48-3.56 (m, 5H), 6.80 (s, 1H), 7.28 (t, J = 9.12 Hz, 1H)， 7.63 (ddd, J = 9.04,4.20, 2.68 Hz, 1H),7.85 (s, 1H), 8.16-8.20 (m, 2H), 8.68 (d, J= 1.80 Hz, 1H), 9.01 (d, J= 1.52 Hz, 1H)，9.46 (s，1H)。 5-[2-[(3-氣基 ~4-氟苯基)胺基]-4-(氧伍園-2-基 甲胺基)嘧啶-5-基]吡啶-3-羧酸 乙酯 (實例108) 5-[2-[(3-氣基-4-氟苯基)胺基]-4-(2-丙-2-基氧 基乙胺基)嘧啶 -5-基]吡啶-3-羧 酸乙酯 (實例109) -395- 201016676
5-[2-[(3-氣基-4-氟苯基)胺 基]-4-(味喃-2-基甲胺基)嘧 啶-5-基]吡啶-3-羧酸 1H NMR (400 MHz DMSO-d6) ： δ4.6 (d, J = 5.64 Hz, 2H), 6.25 (d, J = 2.96 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 7.27 (t,J = 9.16 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 5.24 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.13 (dd,J = 6.66, 2.28 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.70 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H)，9.49 (s, 1H)。 5-P-[(3-氯基-4-氟笨基)胺基]-4-(咬喊-2-基甲 胺基)嘧啶-5-基]吡啶-3-羧酸 乙酯 (實例110)
238 HO \〇 5-[4-(缓曱基胺基)-2-[(3-氣 基-4-氟苯基)胺基]嘧啶-5-基]吡啶-3-羧酸 MS(ES) : 418(M+1)對 8^1 3CIFN5O4 1H NMR (400 MHz DMSO-d6)： <54.0(d, J = 5.92Hz,2H), 7.2 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 9.12 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 9.1,4.24, 2.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 9.04 (d, J = 1.96 Hz), 8.03 (dd, J = 6.8, 2.43 Hz, 1H), 8.24 (t,J = 2.12Hz, 1H), 8.8 (d, J = 2.2 Hz, 1H),9.48 (s, 1H). 12.6 (br s, 1H), 13.6 (br s，1H)。 5-[2-[(3-氣基-4-氟笨基)胺基]-4-[(2-乙氧基-2-酮基乙基)胺基] 嘴咬-5-基]〇比唆 -3-羧酸乙酯 (實例111) 239
5-[2-[(3-氣基>4-氟苯基)胺 基M-(2-苯氧基乙胺基)嘧 啶各基]吡啶-3-羧酸 MS(ES) : 480.1 (M+l)對 C24H19CIFN5O3。 1H NMR (400 MHz DMSO-d6) ： 5 3.73-3.75 (m, 2H), 4.12-4.14 (m, 2H), 6.90-6.94 (m, 3H),7.18 (brs, 1H), 7.22-7.27 (m, 3H), 7.6-7.7 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.18-8.20 (m, 1H). 8.22 (s, 1H),8.76 (d, J = 2.16 Hz, 1H), 9.04 (d, J = 2 Hz, 1H): 9.54 (s，1H)，13.55 (brs，1H)。 5-[2-[(3-氯基-4-氟苯基)胺基]-4-[(2-乙氧基-2-酮基乙基)胺基] 嘧啶-5-基]吡啶 -3-羧酸乙酯 (實例112) & 143639-2 396· 201016676 實例 化合物 數據 SM 240 Cl \^ΝΗ 1^Ν^1 。入。Η 5-[2-[(3-氣基斗氟苯基)胺 基]-4-[[(2R)-l-經基-1-酮基 丙烷-2-基]胺基]嘧啶-5-基] 竹匕喘-3-叛酸 MS(ESI) : 432.1 (M+1)對 c19h15cifn5o4。 1H NMR (400 MHz DMSO-d6) ： (51.39(d, J = 7.24Hz, 3H), 4.64-4.68 (m, 1H), 6.98 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 7.27 (t, J =9.04 Hz, 1H), 7.64-7.68 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.02 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 13.1 (brs, 1H)。 5-[2-[(3-氣基-4-氟苯基)胺基]-4-[(2-乙氧基-2-酮基乙基)胺基] 嘧啶-5-基]吡咬 -3-羧酸乙酯 (實例113) m n^nh ό 5-[4-(1Η-苯并咪嗤_2·基甲 胺基)-2- [(3-氯基_4_氟苯基） 胺基]嘧啶_5_基]说咬-3-羧酸 MS(ES) : 490.2 (M+1)對 C24H17C1FN702。 1H NMR (400 MHz DMSO-d6) ： <5 4.78 (d, J = 5.56 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 9.36 Hz, 1H), 7.10-7.12 (m, 2H), 7.49-7.54 (m, 4H), 7.85 (d, J = 3.96 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.04(d, J= 1.56 Hz, 1H), 9.44 (s, 1H), 12.29 (br s, 1H)。 5-[4-(lH-苯并 咪唑-2-基曱胺 基)-2-[(3-氣基 -4-氣苯基)胺 基]，咬-5-基] 吡啶-3-羧酸乙 酯鹽酸鹽 (實例208) φ "^5 Ny 5-[2-[(3-氯基_4_氟苯基)胺 基]_4-[(5-甲基吡畊_2_基)曱 胺基]嘧啶-5-基]峨咬_3_ 羧酸 MS(ES):466(M+1^ C22H17C1FN702。 400MHzDMSO-d6) ： <52.43 (s, 3H), 4.67 (d, J = 5.76 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 9.12 Hz, 1H), 7.51 (dt, J = 8.47,4.04 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 5.72 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 6.54, 2.44 Hz, 1H), 8.29 (t,J = 2.00 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.80 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 2.04 Hz, 1H), 9.05 (d, J = 1.88 Hz, 1H), 9.44 (s, 1H), 13.5 (br s, 1H)。 5-[2-[(3-氣基 4-氟苯基)胺基]-4-[(5-甲基吡畊 -2-基)甲胺基] 嘧啶-5-基]毗啶 -3-羧酸乙酯 (實例115) 143639-2 -397 - 201016676 實例 化合物 數據 SM 243 Cl 丫H 5-[2-[(3-氣基-4-氟苯基)胺 基]-4-(丙-2-基胺基)嘧啶-5-基]吡啶-3-羧酸 MS〇ES) : 402 (M+1)對 C! 9 Hi 7 CIFN^ 〇2 1H NMR (400 MHz DMSO-d6) : (5 1.17 (d，J = 6.56 Hz， 6H), 4.32-4.38 (m, 1H), 6.61 (d,J = 7.8 Hz, lH),7.3(t,J = 9.16 Hz, 1H), 7.55-7.59 (m, 1H),7.82 (s, lH),8.17(t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 6.9, 2.48 Hz, 1H), 8.75 (d,J=1.96 Hz, 1H), 9.02 (d, J= 1.72 Hz, 1H), 9.46 (s, 1H), 13.5 (br s, 1H)。 5-[2-[(3-氣基-4-氟苯基)胺基]-4-(丙-2-基胺基） 喷咬-5-基]p比咬 -3-羧酸乙酯 (實例116) 244 Cl OH 5-[2-[(3-氯基-4-氟苯基)胺 基]-4-(4-經基六鼠p比0 基)嘧啶-5-基]吡啶-3-羧酸 MS(ES) : 444 (M+l)對 C21H19C1FN503 1H NMR (400 MHz DMSO-d6) ： 5 1.31-1.33 (m,2H), 1.66-1.69 (m, 2H), 2.94 (t, J = 10.12 Hz, 2H), 3.51-3.53 (m, 2H), 3.63-3.64 (br s, 1H),4.71 (brs, 1H),7.33 (t, J = 9.12Hz, 1H), 7.59-7.61 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.21-8.23 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.67 (s，1H)，13.5 (br s，1H)。 5-[2-[(3-氣基-4-氟苯基)胺基]-4-(4-經基六氮 p比咬-1-基)°¾咬 -5-基]p比淀-3-叛 酸乙酯 (實例117) 245 ci 广、V 5-[2-[(3-氯基-4-氟苯基)胺 基]-4-[3-(羥曱基)六氫吡啶 -1-基]嘯咬-5-基]?比咬-3-羧酸 MS(ES):458(M+l”=j· C22H21CIFN5O3 〇 1H NMR (400 MHz DMSO-d6) ： 5 1.12 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.53 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 2.56 (t, J = 12.20 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 10.64 Hz, 1H), 3.10-3.19 (m, 2H), 3.58 (d, J = 12.44 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 11.64 Hz, 1H), 4.39 (br s, 1H), 7.31 (t, J = 9.04Hz, 1H),7.64-7.68 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 6.78, 2.44 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.84 (d, J= 1.68 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.65 (s, 1H)，13.5 (br s，1H)。 5-[2-[(3-氣基-4-敦苯基)胺基]-4-[3-(羥甲基)六 氳p比唆-1-基] 咬-5-基]ρ比咬-3-羧酸乙酯 (實例118)
143639-2 - 398 - 201016676
實例 化合物 數據 SM 246 a Q ψ 0 5_[2-[(3-氣基_4-氟苯基)胺 基]-4-(4-嗎福ρ林-4-基六鼠 (7比11定_1_基)0^淀-5-基]'7比淀 -3-羧酸 MS(ES) : 513 (M+1)對 C25H26C1FN603。 1H NMR (400 MHz DMSO-d6): δ 1.35-1.40 (m，2H), 1.68-1.71 (m, 2H), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.40-2.50 (m, 4H), 2.77 (t,J = 11.76 Hz, 2H), 3.54 (br s, 4H), 3.72 (d, J = 12.88 Hz, 2H),7.33 (t, J = 9.16Hz, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 8.13(s, 1H), 8.21 (dd, J = 6.84, 2.48 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.87 (s, 1H)，8.98 (s, 1H)，9.68 (s, 1H)。 5-[2-[(3-氣基-4-氟苯基)胺基]-4-(4-嗎福淋-4-基六風p比0 基)嘧啶-5-基] 吡啶-3-羧酸 乙酯 (實例119) 247 Cl O^NH 5-[2-[(3-氣基-4-氟苯基)胺 基]-4-[4-(甲基胺甲醯基)六 風p比咬_1_基]♦咬-5-基]p比 啶-3-羧酸 MS(ES):485 (M+10i C23H22C1FN603 1H NMR (400 MHz DMSO-d6) ： 5 1.46-1.60 (m,4H), 2.25-2.30 (m, 1H), 2.52 (d, J = 4.56 Hz, 3H), 2.79 (t,J= 11.32 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 13.04 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 7.6 (ddd, J = 9.06, 4.22, 2.68 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 4.4Hz, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 6.92, 2.64 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.68 (s, 1H)。 5-[2-[(3-氣基-4-氣苯基)胺基]-4-[4-(甲基胺曱 酿基)六氫11比咬 -1 -基]0§ 咬-5-基]吡啶-3-羧酸 乙酯 (實例120) 248 ci q V F 5-[2-[(3-氣基~4-氣苯基)胺 基]-4-(4-氣基六鼠p比淀-l-基)嘧啶-5-基]吡啶各羧酸 MS(ES):446(M+1；^ C2iH18C1F2N502。 1H NMR (400 MHz DMSO-d6) ： (5 1.62-1.67 (m,2H), 1.78-1.89 (m,2H), 3.16-3.33 (m, 4H), 4.83 (d, J = 48.68 Hz, 1H),7.33 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 9.06,4.16, 2.76 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.19(dd, J = 6.88,2.60 Hz, 1H), 8.31 (t, J= 1.92 Hz, 1H),8.89 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 8.99 (d, J= 1.72 Hz, 1H), 9.72 (s, 1H), 13.7 (br s，1H)。 5-[2-[(3-氣基-4-氟苯基)胺基]-4-(4-乳基六鼠 p比淀-1-基)°¾淀 -5-基]p比唆-3-缓 酸乙酯 (實例121) 143639-2 - 399- 201016676 實例249 化合物
5-[2-[(3-氣基-4-氟苯基)胺 基]-4-(4-曱氧基六氫吡啶 -1-基)喷咬-5-基]0比咬-3-羧酸 數據_ MS(ES) : 458 (M+1)對 C22H21C1FN503 〇 1H NMR (400 MHz DMSO-d6) ： <5 1.34-1.39 (m,2H), 1.75-1.80 (m, 2H), 2.97-3.02 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.50-3.60 (m, 2H), 7.33 (t,J = 9.12 Hz, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.2 (dd, J = 6.9, 2.52 Hz, 1H), 8.35 (t, J = 2 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 2.12Hz, 1H), 8.97 (d,J = 1.88 Hz, 1H), 9.67 (s, 1H)。 SM 5-[2-[(3-氣基-4-氟苯基)胺基]-4-(4-甲氧基六 氫p比咬-1-基)°S 咬-5-基]ρ比咬-3-羧酸乙酯 (實例122) 250
OH 5-[2-[(3-氣基-4-氟苯基)胺 基]-4-(3-經基四風卩比洛-1-基)嘧啶-5-基]吡啶-3-羧酸 MS(ES) : 428 (M)對 C20H17ClFN5O3。 1H NMR (400 MHz DMSO-d6) ： (5 1.75 (m, 1H), 1.83-1.85 (m, 1H), 2.8 (br s, 1H), 3.20 (m, 3H), 4.2 (br s, 1H), 4.9 (br s, 1H), 7.32 (t, J = 9.32 Hz, 1H), 7.64-7.66 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.10 (brs, 1H), 8.25 (d, J =4.64 Hz, 1H), 8.74 (br s, 1H), 9.0 (s, 1H)，9.56 (s，1H)。 5-[2-[(3-氣基-4-氣苯基)胺基]-4-(3-經基四氫 p比0各-1-基)。密咬 -5-基]p比α定-3-竣 酸乙酯 (實例123)
251
ΟΗ 5-[2-[(3-氯基-4-氟苯基)胺 基]-4-(2-甲基四氫吡咯-1-基)°¾°定-5-基]p比°定-3-叛酸 MS(ES) : 428 (M+1)對 C21H19C1FN502。 1 H NMR (400 MHz DMSO-d6)： <51.27(d,J = 6.0Hz, 3H), 1.48-1.63 (m, 2H), 1.77-1.78 (m, 1H), 2.03-2.08 (m, 1H), 2.66-2.75 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 4.26-4.29 (m, 1H), 7.34 (t, J = 9.16 Hz, 1H),7.56 (dd, J = 4.64, 2.36 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.14(s, 1H),8.24 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 9.7 (br s, 1H), 13.7 (br s, 1H)。 5-[2-[(3-氣基-4-氟苯基)胺基]-4-(2-曱基四氫 吡咯-卜基)嘧啶 -5-基]吡啶-3-羧 酸乙酯 (實例124)
143639-2 400- 201016676
實例 化合物 數據 SM 252 c, 5-[2-[(3-氣基·4-氟苯基)胺 基]·4-(2,5-二甲基四氫p比洛 -1-基)嘴啶-:5-基]吡啶-3-羧酸 MS(ES) ; 440 (M-1)對 C22H21CIFN5O2。 1H NMR (400 MHz DMSO-d6) ： 5 0.98 (d, J = 6.28 Hz, 6H), 1.58-1.64 (m, 2H), 1.90-1.98 (m, 2H), 3.96 (br s, 2H), 7.31 (t, J = 9.12 Hz, 1H), 7.53-7.57 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.14 (s, 1H),8.27 (dd, 1 = 6.92, 2.48 Hz, 1H), 8.69 (br s, 1H), 8.98 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 9.49 (s，1H)。 5-[2-[(3-氣基本 氟苯基)胺基]-4-(2,5-二甲基四 氮p比哈-1-基)啼 咬·5_基]p比σ定-3-羧酸乙酯 (實例125) 253 F^Vv^〇H ci ◊ V 5-[4-(—氮四圜-1-基)-2-[(3-氣基-4-氟苯基)胺基]嘧啶 -5-基]吡啶-3-羧酸 MS(ES) : 400 (M+l)對 C19H15CIFN502。 1H NMR (400 MHz DMSO-d6)： (52.19 (m,2H), 3.84 (brs, 4H), 7.42 (t,J = 9.12 Hz, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 2.48, 6.72 Hz, 1H), 8.24(t,J= 1.96 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 2.04 Hz, 1H), 9.07 (d, J =1.85 Hz, 1H), 10.47 (brs, 1H), 13.7 (br s，1H)。 5-[4-( —氮四園 -1-基)-2-[(3-氣 基-4-氟苯基） 胺基]嘧啶-5-基Κ啶-3-羧酸 乙酯 (實例126) 254 Fi?Vv^0H α 〇 V 5-[4-(—氮七園烷-1-基)-2-[(3-氯基-4-氟苯基)胺基] 嘧啶-5-基]吡啶-3-羧酸 Iv^ES) : 442 (M+l)對 C22H2iC1FN502。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 51.41 (brs，4H)，1.61 (br s, 4H), 3.32 (br s, 4H), 7.32 (t, J = 9.04 Hz, 1H), 7.56 (dt,J = 8.47,4.24 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.11 (t,J = 2.04Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 6.92,2.60 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 2.16Hz, 1H), 8.98 (d, J= 1.84 Hz, 1H), 9.56 (s, 1H) 5-[4-( —氮七園 烧-1-基)-2-[(3-氣基·4-氟苯 基)胺基]嘧啶 -5-基]吡咬-3-羧 酸乙酯 (實例127) 143639-2 401 · 201016676 實例 化合物 數據 SM 255 0 0H 5-[2-[(3-氣基_4·氟苯基)胺 基]_4_[(4-羥基環己基)胺 基]嘴咬·5-基]吡啶_3-叛酸 MS(ES) : 458 (M+1)對 C22H21C1FN503。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： <51.30(m,4H), 1.84(m, 4H), 3.97 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 6.57 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.92 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.84 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.16 (s, 1H),8.27 (d,J = 5.76 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 13.50 (s, 1H)。 5-[2-[(3-氣基-4-氟笨基)胺基]-4-[(反式-4-羥基 環己基)胺基]嘧 咳-5-基]ρ比咬-3-羧酸乙酯 (實例128) 256 α 6 V 0丫 ΜΗ 5-[4-(4-乙醯胺基六氫ρ比啶 -1-基)-2-[(3_氣基_4_氟苯 基)胺基]嘴咬-5-基]吡咬-3-羧酸 MS(ES):485(M+l”i C23H22C1FN603。 hNMRWOOMHz’DMSO-d6) ： 5 1.22-1.29 (m,2H), 1.64-1.67 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 2.90 (t,J= 11.72 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 13.28 Hz, 1H), 3.71 (br s, 2H), 7.33 (t, J = 9.04 Hz, 1H), 7.61-7.62 (m, 1H),7.82 (d, J = 7.56 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.20-8.21 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.70 (s, 1H)。 5-[4-(4-乙醯胺 基六氮*·比咬_1_ 基)-2-[(3-氣基 -4-氟苯基)胺 基]嘧啶-5-基] 吡啶-3-羧酸 乙酯 (實例129) 257 0。七 \_ ΝΗ \ Ν=( ί HO 5-(2-[(3-氣基_4-氟苯基)胺 基M-{[2-(ih-咪唑斗基)乙 基]胺基}嘯咬-5-基)p比咬-3-羧酸 MS(ES):454(M+l)a C21H17C1FN702。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： <52.80(t, J = 7.00Hz, 2H), 3.59-3.60 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 7.01 (t, J = 5.04 Hz, 1H), 7.25 (t，J = 9.08 Hz，1H), 7.51 (s, 1H), 7.73 (dt, J = 3.76, 5.96 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.13-8.16(m, 2H), 8.57 (d, J = 1.88 Hz, 1H), 8.97(d, J= 1.32 Hz, 1H), 9.43 (s, 1H)。 5-(2-[(3-氣基-4-氟苯基)胺基]-4-{[2-(1Η-咪唑 -4-基)乙基]胺 基}嘲咬-5-基） I1比0定-3-叛酸 乙酯 (實例154)
143639-2 -402- 201016676 ❹ ❷ 實例 258 化合物
5-(4-{[2-(1Η-苯并咪唑-2-基)乙基]胺基} -2-[(3 -氣基 -4-氟苯基)胺基]嘧啶-5-基) 吡啶-3-羧酸 數據_ MS(ES) : 504(Μ+1)對 C25Hi9ClFN7〇2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： <53.14(t, J = 6.72Hz, 2H), 3.82-3.84 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 2.88, 5.74 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 9.24 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 3.20,5.06 Hz, 2H), 7.73 (dd, J = 8.20, Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.15-8.17 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 9.02 (s, lH),9.51(s, 1H), 12.5 (brs, 1H)。 SM ___ 5-(4-U2-(lH-苯 弁味°坐-2-基)乙 基]胺基卜2-[(3-氣基-4-氟苯基) 胺基]嘧啶-5-基)叶匕咬-3-羧酸乙酯 (實例155) 259 260
5-(2-[(3-氣基-4-氟苯基)胺 基]·4-{[2-(1Η-咪唑小基)乙 基]胺基}嘧啶-5-基)吡啶-3-羧酸 MS(ES) : 454 (M+l)對 C〕i Η! 7 CIFN? 〇2 o 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： (53.71 (br s, 2H), 4.37 (br s,2H),7.02(brs, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.55 (br s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.90 (br s, 1H), 8.14 (br s, 1H), 8.65 (br s, 1H), 8.71 (br s, 1H), 9.02 (br s, 1H), 9.52(brs, 1H)» 5-(2-[(3-氣基-4-氟苯基)胺基]-4-{[2-(lH-咪唑 -1-基)乙基]胺 基}嘴咬-5-基） p比咬-3-羧酸 乙酯 (實例130)
5-(2-[(3-氣基-4-氟苯基)胺 基]-4-{ [2-(lH-吡唑-1-基)乙 基]胺基}嘧啶-5-基)吡咬-3-羧酸 MS(ES) : 452 (M-1)對 C21H17ClFN7〇2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： (53.71 (q, J = 5.80Hz, 2H), 4.36 (t, J = 6.12 Hz, 2H), 6.22 (t, J = 2.00 Hz, 1H), 6.97 (t,J = 5.32Hz, lH),7.31(t,J = 9.12 Hz，1H), 7.43 (d，J= 1.64 Hz, 1H), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 6.86, 2.60 Hz, 1H), 8.16 (t, J = 2.08 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.16 Hz, 1H), 9.02 (d,J= 1.92 Hz, 1H), 9.50 (s, 1H)。 5-(2-[(3-氯基 *4-氟苯基)胺基]-4-U2-(lH-吡唑 -1-基)乙基]胺 基},唆-5-基） p比咬-3-幾酸 乙酯 (實例131) 143639-2 -403 - 201016676 化合物
5-(2-[(3-氣基-4-氟苯基)胺 基]~4-{ [2-(1Η-ρ比嗤 *4-基)乙 基]胺基}嘯咬-5-基)ρ比咬各 羧酸 數據 MS(ES) : 454(Μ+1)對 C21H17C1FN702。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： <52.73 (brs,2H),3.59(br s, 2H), 7.00 (br s, 1H), 7.24 (t, J = 9.16 Hz, 1H), 7.45 (brs, 2H), 7.64 (br s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.18 (s, 2H),8.72(br s, 1H), 9.03 (br s, 1H), 9.45 (s, 1H), 13.00 (br s, 1H)。
SM 5-(2-[(3-氯基-4-氟苯基)胺基]- -4-基)乙基]胺 基}嘧啶-5-基） 吡啶-3-羧酸 乙酯(實例156) 262
5_(2-[(3-氣基_4·氟笨基)胺 基 Μ-{[2-(4-曱基-1，3-Ρ 塞。坐 -5-基)乙基]胺基卜密咬_5· 基)吡啶-3-羧酸 MS(ES) : 485 (M+l)對 C2 2Hi8ClFN602S。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 5 2.25 (s, 3H), 3.06 (t, J = 6.92 Hz, 2H), 3.56-3.57 (m, 2H), 7.05 (t, J = 5.52 Hz, 1H), 7.29 (t,J = 9.12Hz, 1H), 7.65 (td, J = 3.88, 8.67 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 2.48, 6.84 Hz, 1H), 8.18(t,J= 1.92 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.79 (s, 1Ή), 9.03 (d, J= 1.64 Hz, 1H), 9.49 (s, 1H), 13.50 (br s, 1H)。 5-(2-[(3-氯基-4-氟苯基)胺基]-4-{[2-(4-甲基 -1，3-〇 塞唑-5-基） 乙基]胺基}嘧 °定-5-基^比咬冬 羧酸乙酯 (實例157) 263
5-(2-[(3-氣基-4-氟笨基)胺 基]_4·{ [2-(4_甲基六氫p比P井 -1-基)乙基]胺基}嘴咬-5-基)吡啶-3-羧酸 MS(ES) : 484(Μ-1)與 969 (2M-^C23H25C1FN702。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： <5 2.39 (s, 3H), 2.50-2.70 (m, 10H), 3.47-3.49 (m, 2H), 6.75 (t, J = 4.56 Hz, 1H), 7.30 (t,J = 9.12Hz, 1H),7.65 (ddd, J = 2.76,4.00, 8.97 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.18 (dd,J = 2.52, 6.84 Hz, 1H),8.22 (t, J= 1.96 Hz, 1H),8.72 (d, J = 2.12Hz, 1H), 9.01 (d, J= 1.84 Hz, 1H), 9.47 (s, 1H)。 5-(2-[(3-氯基-4-氟笨基)胺基]-4-{ [2-(4-曱基六 氫吡畊-1-基)乙 基]胺基丨嘧啶 -5-基)吡啶-3-羧酸乙酯 (實例132) ❹ 143639-2 -404- 201016676 參
實例化合物 數據
SM 264 265
F
(2E)-3-[3-(2-[(3-氣基-4-氟 苯基)胺基]-4-{[2-(1Η·咪唑 -4-基)乙基]胺基丨嘧啶-5- 基)苯基]丙-2-烯酸
(2Ε)-3-[3-(4-{[2-(1Η-苯并 MS(ES) : 479 (M+1)對 C24H20ClFN6O2 〇 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： <52.82(brs, 2H), 3.63(br s, 2H), 6.57 (d, J = 15.40 Hz, 1H), 6.81-6.85 (m, 2H), 7.26 (t, J = 9.04 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.44 Hz, 1H), 7.53-7.56 (m, 2H), 7.61-7.63 (m, 2H), 7.71 (brs, 1H), 7.82 (s, 1H)，8.18 (d，J = 5.12 Hz，1H)，9.40 (s，1H)。 MS(ES) : 529 (Μ+1)對 C2 8H22ClFN6〇2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： (5 3.16-3.19 (m,2H), 3.85-3.87 (m, 2H), 6.57 (d, J = 16.04 Hz, 1H), 6.99 (t, J = Hz, 1H), 7.13-7.15 (m, 2H), 7.25 (t, J = 9.04 Hz, 1H), 7.35-7.42 (m, 2H), 7.46-7.49 (m, 2H), 7.59 (d,J = 15.96 Hz, 1H),7.66-7.72 (m, 3H), 7.85 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 2.24, 6.68 Hz, 1H), 味嗤-2-基)乙基]胺基}- 9_44 (s, 1H), 12.44 (br s，1H)。 2-[(3-氣基-4-氟苯基)胺基] 嘧啶-5-基)苯基]丙-2-烯酸 (2E)-3-[3-(2-[(3-氣基-4-氟苯基） 胺基]-4-{[2-(1H-咪唑-4-基） 乙基]胺基}嘧 啶-5-基)苯基] 丙-2-烯酸乙酯） (實例183) (2E)-3-[3-(4-{[2 -(1H-苯并咪唑 -2-基)乙基]胺 基}-2-[(3-氯基 -4-氟苯基)胺 基]嘧啶-5-基） 苯基]丙-2-烯酸 乙酯 (實例184) 143639-2 405 - 201016676 實例 化合物 數據 SM 266 F 、 NH f Λ0Η (2Ε)-3-[3-(2-[(3-氣基-4-氟 苯基)胺基]·4-{[2-(1Η-咪唑 -1 -基)乙基]胺基丨嘲唆-5-基)苯基]丙-2-烯酸 MS(ES) : 479 (M+1)對 C24H20ClFN6O2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： (5 3.67-3.69 (m, 2H), 4.23-4.26 (m, 2H), 6.58 (d, J = 16.00 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 5.44 Hz, 1H), 6.94 (br s, 1H),7.19 (br s, 1H), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.47 (t, J = 7.68 Hz, 1H), 7.57-7.70 (m, 5H), 7.84 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 2.48, 6.88 Hz, 1H)，9.42 (s, 1H)。 (2E)-3-[3-(2-[(3-氣基-4-氟苯基） 胺基]-4-{ Ρ-ίΙΗ-咪唑-1-基） 乙基]胺基}嘧 咬-5-基)苯基] 丙-2-烯酸乙酯 (實例196) 267 oV〇H (2E)-3-[3-(2-[(3-氣基-4-氤 苯基)胺基]-4-{[2-(1Η-吡唑 -1-基)乙基]胺基}响°^-5-基)苯基]丙-2-烯酸 IV^ES) : 477 (M-l)對 C24H2〇C1FN6〇2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： <5 3.75 (q, J = 5.72Hz, 2H), 4.38 (t,J = 6.12 Hz, 2H), 6.26 (t, J= 1.84 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 16.00 Hz, 1H), 6.67 (t, J =5.24 Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.57 (s, 1H),7.61 (d, J = 16.04 Hz, 1H),7.68 (d,J = 13.60 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.14 (dd,J = 6.80, 2.60 Hz, 1H)，9.44 (s, 1H)。 (2Ε)-3-[3-(2-[(3-氯基-4-氟苯基） 胺基]-4-(ροή-吡唑-1-基） 乙基]胺基}嘧 °定-5-基)笨基] 丙-2-烯酸乙酯 (實例197) 268 F \—[ ΝΗ ν Ν=( ίΚΙ^Ν ί 〇V〇H (2E)-3-[3-(2-[(3-氣基-4-氟 苯基)胺基]-4-{[2-(lH-吡唑 -4-基)乙基]胺基}嘯°定-5-基)苯基]丙-2-烯酸 MS(ES):479(M+l；^i C24H2〇C1FN602 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： (52.74(t, J = 7.36Hz, 2H), 3.54-3.59 (m, 2H), 6.57 (d,J= 16.04 Hz, 1H), 6.66-6.68 (m, 1H),7.23 (t, J = 9.12 Hz, 1H),7.35 (d, J = 7.44 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.46 (t, J = 7.56 Hz, 1H), 7.58-7.68 (m, 4H),7.81 (s, 1H), 8.18(dd, J = 3.72, 7.58 Hz, 1H), 9.38 (br s, 1H), 12.50 (brs, 1H)。 (2Ε)-3-[3-(2-[(3-氣基-4-氟苯基） 胺基]-4-{[2-(1Η-吡唑-4-基） 乙基]胺基}嘧 °定-5-基)本基] 丙-2-烯酸乙酯 (實例185)
143639-2 -406- 201016676
實例 化合物 數據 SM 269 /O c,^ f 〇^OH H3S(2'[(3m 氧 笨基基]-4_{ [2·(4·曱某 i3-B塞唾·5_基〕乙基]胺1 嘯啶_5_基)苯基]丙·2_烯酸 MS(ES) : 510(M+1)對 C25H2iC1FN502S。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： (52.22 (s,3H),3.06(t, J = 6.92 Hz, 2H), 3.57-3.59 (m, 2H), 6.57 (d, J = 16.04 Hz, 1H), 6.84 (br s, 1H), 7.28 (t, J = 9.12 Hz, 1H), 7.37 (d，J = 7.60 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 7.59-7.69 (m, 4H), 7.83 (d, J = 1.08 Hz, 1H),8.13 (d, J =5.88 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 0.92 Hz, 1H), 9.43 (s, 1H), 12.44 (br s, 1H)。 (2E)-3-[3-(2-[(3-氣基-4-氟苯基） 胺基]-4-{[2-(4-甲基-1，3-嘧唑 -5-基)乙基]胺 基}嘧啶-5-基） 苯基]丙-2-烯酸 乙酯 (實例186) 270 bc,^ N=< h~V^n \ 〇V〇H (2E)-3-[3-(2-[(3-氯基-4-氟 苯基)胺基]-4-{[2-(4-曱基 六氫吡畊-1-基)乙基]胺基} 嘧啶-5-基)苯基]丙-2-烯酸 MS(ES) ： 509 (M-1)C26H28C1FN602 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 52.10(s, 3H), 2.20-2.3 (m, 6H), 3.45-3.47 (m, 2H), 6.46 (t, J = 4.68 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 16.00 Hz, lH),7.28(t,J =9.12 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.68 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 16.04 Hz, 1H), 7.65-7.69 (m, 3H), 7.84 (s, 1H), 8.19 (dd,J = 2.52, 6.86 Hz，1H)，9.41 (s, 1H)。 (2E)-3-[3-(2-[(3-氣基-4-氟苯基） 胺基]-4-{ [2-(4-曱基六氫'•比p井 -1-基)乙基]胺 基}嘧啶-5-基） 苯基]丙-2-烯酸 乙酯 (實例198) 271 MS(ES) : 518(M+1)對 5-(4-(3-(1Η-笨 C26H21C1FN702 并[d]咪唑-2-基） ηΧ ι/ 丙胺基)-2-(3-氣 Υ 1H NMR (300 MHz, DMSO- 基-4-氟苯基胺 d6) δ ppm 2.09-2.32 (m, 2H) 基)嘧啶-5-基） ΗΝ Ν W 3.13 (t，J = 7.44 Hz, 2H) 3.50 於驗酸乙酯 ο (q，J = 5.59 Hz，2H) 7.16-7.42 广奢柄140、 (m, 1H) 7.48 (dd,J = 6.12, 3.11 I Λ VJ aw; 5·(4-(3-(1Η-苯并[d]咪唑-2- Hz, 2H) 7.59-8.15 (m, 5H) 基)丙胺基)-2-(3-氣基-4- 8.11-8.36 (m, 1H) 8.63-8.85 氟笨基胺基)嘧咬-5-基)菸 (m, 1H) 9.02-9.32 (m, 1H) 驗酸 10.24 (s, 1H) 10.43 (s, 1H) 14.70 (s, 1H) 143639-2 -407· 201016676 實例 化合物 數據 SM 272 4。人〇入ch3 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-(2,6-二曱基嗎福啉 基)嘧啶-5-基)菸鹼酸 MS(ES) : 458 (M+1)對 C22H21C1FN503 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 (d, J = 6.03 Hz, 6H) 2.37-2.60 (m, 2H) 3.40-3.75 (m,4H) 7.33 (t，J = 9.14 Hz, 1H) 7.54 (d，J= 11.68 Hz， 1H) 8.03-8.39 (m, 3H) 8.88 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 8.99 (d, J = 1.88 Hz, 1H) 9.73 (s, 1H) 13.55 (s, 1H) 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺基)-4-(2,6-二甲基嗎 福11休基)鳴。定-5-基)菸鹼酸乙酯 (實例139) 273 c^XaOH 0 N 5-(2-(3-氣基-4-氣苯基胺 基)_4-嗎福p林基°密淀-5-基） 終驗酸 MS(ES) : 430(M+1)對 C20H17C1FN5〇3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.11-3.27 (m, 4H) 3.42-3.71 (m，4H) 7.33 (t，J = 9.23 Hz, 1H) 7.49-7.78 (m, 1H) 8.02-8.23 (m, 2H) 8.34 (t, J = 2.07 Hz, 1H) 8.90 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 8.99 (d, J= 1.88 Hz, 1H) 9.72 (s, 1H) 5-[2-(3-氣基-4-氟苯基胺基)-4-(2-曱氧基-乙 胺基)-嘧啶-5-基]-菸鹼酸乙酯 (實例107) 274 °)σΗΝιΧαΟΗ Η、V 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-(3-(5-甲基-1H-吡唑 -4-基)丙胺基)嘧啶-5-基)菸 驗酸 MS(ES) : 482 (M+l)對 C23H21C1FN702 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.63-1.94 (m, 2H) 2.07 (s, 3H) 2.30-2.46 (m, 2H) 3.30-3.56 (m, 2H) 6.87 (t, J = 4.14 Hz, 1H) 7.16-7.43 (m, 2H) 7.48-7.71 (m, 1H) 7.79 (s, 1H) 8.10(s, 1H) 8.27 (dd，J = 6.88， 2.54 Hz, 1H) 8.56 (s, 1H) 8.95 (d, J= 1.88 Hz, 1H) 9.43 (s, 1H) 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺基·)-4-(3-(5-曱基 -1H-吡唑-4-基） 丙胺基)嘧啶-5-基)菸鹼酸乙酯 (實例153)
143639-2 408 - 201016676
實例 化合物 數據 SM 275 0V 5-(2-(3-氯基-4-乱苯基胺 基)-4-(六氣p比淀-1-基丨响咬 -5-基)菸鹼酸 MS(ES) : 428(M+1)對 C21H]9C1FN502 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5ppm 1.32-1.68 (m, 6H) 2.99-3.28 (m, 4H) 7.32 (t, J = 9.04 Hz, 1H) 7.49-7.81 (m, 1H) 8.10 (s, 1H) 8.22 (dd, J = 6.88, 2.54 Hz, 1H) 8.30 (t, J = 2.07 Hz, 1H) 8.87 (d, J = 2.26 Hz, 1H) 8.98 (d,J = 1.88Hz, 1H) 9.67 (s, 1H) 13.52 (s, 1H) 5-(2-(3-氯基-4-氟苯基胺基)-4-(六氫p比。定-1-基)嘧咬-5-基） 菸鹼酸乙酯 (實例152) 276 0 N 〇 人 ch3 5-(4-(4-乙醯基六氫吡畊-1-基)-2-(3-氣基-4-氣苯基胺 基)嘧啶-5-基)菸鹼酸 MS(ES) : 471 (M+l)對 C22H20C1FN6〇3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 1.95 (s, 3H) 3.05-3.81 (m, 8H) 7.34 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.64 (d, J = 9.23 Hz, 1H) 7.95-8.24 (m, 2H) 8.32 (s, 1H) 8.89(d, J= 1.88 Hz, 1H) 8.92-9.14 (m, 1H) 9.73 (s, 1H) 13.51 (s, 1H) 5-(4-(4-乙酿基 六氫^_-1-基)-2-(3-氣基 -4-乱苯基胺基） 鳴咬-5-基)終驗 酸乙酯 (實例142) 277 hn'V °'CH3 5-(2-(3-氣基-4-乱笨基胺 基)-4-(3-甲氧基丙胺基)嘧 咬-5-基)於驗酸 MS(ES):432(M+l)a C2〇H]9C1FN5〇3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.56-1.97 (m, 2H) 3.18 (s, 3H) 3.28-3.47 (m, 4H) 7.40 (t, J = 9.04Hz, 1H)7.47-7.67 (m, 1H) 7.68-7.97 (m, 2H) 8.08 (dd, J = 6.78, 2.45 Hz, 1H) 8.23 (t,J= 1.98 Hz, 1H) 8.77 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 9.09 (d, J =1.88 Hz, 1H) 10.24 (s, 1H) 13.63 (s, 1H) 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺基)-4-(3-甲氧基丙 胺基)嘧啶-5-基)菸鹼酸乙酯 (實例143) 143639-2 409- 201016676 實例 化合物 數據 SM 278 HN 丫。 ψ CH, 5-(2-(3-氣基-4-氟笨基胺 基)-4-(3-(5-甲基p比喷_2_叛 酿胺基)丙胺基)鳴咬·5_基） 終驗酸 MS(ES) : 537 (M+1)對 C25^22dFN8〇3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.70-2.06 (m, 2H) 2.56 (s, 3H) 3.34-3.56 (m, 4H) 7.03 (s, 1H) 7.28 (t, J = 9.04 Hz, 1H) 7.48-7.75 (m, 1H) 7.85 (s, 1H) 8.01-8.38 (m, 2H) 8.54 (s, 1H) 8.78 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 8.91 (t, J = 5.84 Hz, 1H) 8.98 (d,J= 1.32 Hz, 1H) 9.04 (d, J = 1.88 Hz, 1H) 9.48 (s, 1H) 13.43 (s, 1H) 5-(2-(3-氣基-4-氟笨基胺基)-4-(3-(5-甲基吡 β井-2-羧醯胺基） 丙胺基)嘴咬-5-基)终驗酸乙醋 (實例141) 279 〇、、NH V $)-5-(2-(3-氣基-4-氟苯基 胺基)*4-(四氫呋喃-3-基胺 基)嘧啶-5-基)菸鹼酸 MS(ES) : 430 (M+1)對 c2〇h17cifn5 o3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)(5ppm 1.71-2.05 (m, 1H) 2.05-2.34 (m, 1H) 3.59 (dd, J = 8.76,4.62 Hz, 1H) 3.63-3.86 (m, 2H) 3.94 (dd, J = 8.85, 6.41 Hz, 1H) 4.44-4.76 (m, 1H) 6.94 (d, J = 6.03 Hz, 1H) 7.32 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.49-7.71 (m, 1H) 7.86 (s, 1H) 8.06-8.39 (m, 2H) 8.75 (d, J = 2.26 Hz, 1H) 9.02 (d, J = 1.88 Hz, 1H) 9.52 (s, 1H) 13.45 (s, 1H) (R)-5-(2-(3-氣 基-4-氟苯基胺 基)-4-(四氫咬 喃-3-基胺基)嘧 啶-5-基)菸鹼酸 乙酯 (實例146) 280 ：^rV^ux〇H 〇 V 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-(四氫，比洛-1-基)嘴咬 •5-基)於驗酸 MS(ES):414(M+l)a C20H17ClFN5O2 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.57-1.93 (m, 4H) 3.00-3.24 (m, 4H) 7.31 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.54-7.77 (m, 1H) 7.94 (s, 1H) 8.10 (t,J = 2.07 Hz, 1H) 8.24 (dd, J = 6.97, 2.45 Hz, 1H) 8.74 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 8.98 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 9.54 (s, 1H) 13.50 (s, 1H) 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺基)-4-(四鼠p比洛-1-基)嘧啶-5-基） 菸鹼酸乙酯 (實例W7)
143639-2 410- 201016676
實例 化合物 數據 SM 281 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-((1-曱基-1Η-σ米〇坐-5-基)曱胺基)嘧啶-5-基） 終驗酸 MS(ES) : 454(Μ+1)對 C21H17C1FN702 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.14-3.37 (m, 4H) 3.75-3.98 (m, 4H) 7.27 (d, J = 3.77 Hz，1H) 7.34 (t，J = 9.14 Hz, 1H) 7.48-7.65 (m, 1H) 7.69 (d，J = 3.77 Hz，1H) 8.10 (dd，J = 6.88, 2.54 Hz, 1H) 8.21 (s, 1H) 9.82 (s, 1H) 13.10 (s, 1H) 5-(2-(3-氣基 >4-氟苯基胺基)-4-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)曱胺 基)嘧啶-5-基） 菸鹼酸乙酯 (實例145) 282 C^X^〇H ΗΝ ψ Λ Ν-Ν h3c 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)曱胺基)嘧啶-5-基） 於驗酸 MS(ES) : 454(M+1)對 C〗i Η! 7 CIFN7 〇2 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 3.73 (s, 3H) 4.38 (d, J = 5.65 Hz, 2H) 7.11-7.42 (m, 3H) 7.54 (s, 1H) 7.57-7.75 (m, 1H) 7.86 (s, 1H) 7.98-8.35 (m, 2H) 8.75 (d, J = 2.26 Hz, 1H) 9.02 (d,J= 1.88 Hz, 1H) 9.46 (s, 1H) 13.48 (s, 1H) 5-(2-(3-氣基-4-氣本基胺基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)曱胺 基)嘧啶-5-基） 菸鹼酸乙酯 (實例148) 283 H3C、。了 NH ch3 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-(1,3-二曱氧基丙-2-基胺基)°®咬-5-基)於驗酸 MS(ES) : 462(M+1)對 C21H21C1FN504 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 3.25 (s, 6H) 3.36-3.63 (m, 4H) 4.42-4.82 (m, 1H) 6.52 (d, J = 8.67 Hz, 1H) 7.29 (t, J = 9.14Hz, 1H) 7.45-7.72 (m, 1H) 7.88 (s, 1H) 8.03-8.40 (m, 2H) 8.75 (d, J = 2.26 Hz, 1H) 9.02 (d,J = 2.07 Hz, 1H) 9.48 (s, 1H) 13.45 (s, 1H) 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺基)-4-(1,3-二甲氧基 丙-2-基胺基)嘧 啶-5-基)菸鹼酸 乙酯 (實例149) 284 c^Xv〇H r% V MS(ES) : 487 (M+1)對 5-(2-(3-氣基-4- c23h24cifn6〇3 氟苯基胺基)-4-(4-(2-甲氧基 1H NMR (300 MHz, DMSO- 乙基)六氫吡畊 d6) δ ppm 2.30-2.45 (m, 6H) °'CH3 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-(4·(2-曱氧基乙基)六 氫吡畊-1-基)嘧啶-5-基)菸 驗酸 3.11-3.27 (m, 7H)3.39(t, J = 5.B4 Hz, 2H) 7.33 (t,J = 9.14 Hz, 1H) 7.44-7.78 (m, 1H) 7.96-8.24 (m, 2H) 8.31 (s, 1H) 8.87 (d, J = 1.88 Hz, 1H) 8.98 (d,J= 1.88 Hz, 1H) 9.71 (s, 1H) 13.50 (s, 1H) 基)菸鹼酸乙酯 (實例150) 143639-2 201016676 實例 化合物 數據 SM 285 ov ch3 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-(4-曱基六氮井-1-基)嘧啶-5-基)菸鹼酸 MS(ES) : 443 (M+1)對 C2lH2〇ClFN6〇2 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.21 (s, 3H) 2.31-2.44 (m, 4H) 3.15-3.35 (m, 4H) 7.33 (t, J = 9.04Hz, 1H)7.61 (dd, J = 4.90, 3.20 Hz, 1H) 8.00-8.25 (m, 2H) 8.30 (s, 1H) 8.86 (d,J= 1.32 Hz, 1H) 8.98 (s, 1H) 9.72 (s, 1H) 5-(2-(3-氣基-4-氟笨基胺基)-4-(4-甲基六氫 比-井-1-基)嘴咬 -5-基)於驗酸 乙酯 (實例151) 286 xxu (E)-3-(3-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺基H-(2,6-二曱基 嗎福啉基)嘧啶-5-基)苯基） 丙缔酸 MS(ES):483(M+10i C25H24CIFN4O3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.94 (d, J = 6.03 Hz, 6H) 2.18-2.57 (m,2H)3.41-3.72 (m, 4H) 6.60 (d, J = 16.01 Hz, 1H) 7.32 (t, J = 9.04 Hz, 1H) 7.39-7.72 (m, 5H) 7.75 (s, 1H) 8.06 (s, 1H) 8.23 (dd, J = 6.78, 2.45 Hz, 1H) 9.62 (s, 1H) 12.44 (s, 1H) ¢)-3-(3-(2-(3-氣基-4-氟苯基 胺基)-4-(2,6-二 曱基嗎福淋基） 嘧啶-5-基)苯 基)丙烯酸乙酯 (實例163) 287 ou (E)-3-(3-(2-(3-氣基-4-氟苯 基胺基)-4-(4-(環丙烷羰基） 六氮峨喷-1-基)0¾11 定-5-基） 苯基)丙烯酸 MS(ES):522(M+l)a C27H25C1FN503 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 0.53-0.83 (m, 4H) 1.77-2.06 (m, 1H) 3.16-3.40 (m, 4H) 3.41-3.81 (m, 4H) 6.59 (d, J = 16.01 Hz, 1H) 7.33 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.40-7.70 (m, 5H) 7,73 (s, 1H) 7.99-8.22 (m, 2H) 9.63 (s, 1H) (E)-3-(3-(2-(3-氣基-4-氣笨基 胺基)-4-(4-(環 丙烷羰基)六氫 »比B井-1-基)嘴咬 -5-基)苯基)丙 烯酸乙酯 (實例199) 288 〔“〕 A (E)-3-(3-(4-(4-乙酿基六氫 口比3井-1-基)-2-(3-氣基-4-氟 苯基胺基)嘧啶-5-基)苯基） 丙烯酸 MS(ES) ： 496 (M+1) M C25H23C1FN503 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.94 (s, 3H) 3.03-3.67 (m,8H) 6.56 (d,J= 16.01 Hz, 1H) 7.10-7.79 (m, 7H) 7.91-8.24 (m, 2H) 9.62 (s, 1H) (E)-3-(3-(4-(4-乙醯基六氫比 11井-1-基)-2-(3-氣基-4-氟苯基 胺基)嘧啶-5-基)苯基)丙烯酸 乙酯 (實例102)
143639-2 -412- 201016676
實例 化合物 數據 SM 289 u (Ε)-3-(3-(4-(3-(1Η-苯并[d] 咪唑-2-基)丙胺基)-2-(3-氣 基-4-氟苯基胺基)嘧啶-5-基)苯基)丙烯酸 MS(ES) : 543(M+1)對 C29H24C1FN602 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.06-2.24 (m, 2H) 3.00-3.14 (m, 2H) 3.46-3.60 (m, 2H) 6.59 (d, J = 16.01 Hz, 1H) 6.99 (s, 1H) 7.26 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.30-7.45 (m, J = 6.97 Hz, 3H) 7.48 (t, J = 7.63 Hz, 1H) 7.52-7.78 (m, 6H) 7.83 (s, 1H) 8.20 (dd, J = 6.78,2.64 Hz, 1H)9.51 (s, 1H) 12.46 (s, 1H) 14.13 (s, 1H) (E)-3-(3-(4-(3-(l H-苯并[d]咪唑 _2·基)丙胺基)-2-(3-氣基-4-氟 苯基胺基)嘴咬 -5-基)笨基)丙 烯酸乙酯 (實例200) 290 (E)-3-(3-(2-(3-氣基-4-氟苯 基胺基)-4-嗎福淋基嘧啶 -5-基)苯基)丙烯酸 MS(ES) · 455 (M+l)對 。2 3 H2 〇 CIFN4 〇3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.10-3.24 (m, 4H) 3.44-3.75 (m, 4H) 6.60 (d, J = 16.20 Hz, 1H) 7.32 (t,J = 9.14 Hz, 1H) 7.41-7.56 (m, 2H) 7.54-7.71 (m, 3H) 7.78 (s, 1H) 7.95-8.31 (m, 2H) 9.62 (s, 1H) 12.38 (s, 1H) (E)-3-(3-(2-(3-氣基-4-氟苯基 胺基)-4-嗎福κ林 基嘧啶-5-基)苯 基)丙稀酸乙酯 (實例166) 291 0V 〇人丫’ ¢)-3-(3-(2-(3-氯基 _4-氟苯 基胺基)4-(4-(二甲基胺甲 醯基)六氫毗"井小基 -5-基)苯基)丙烯酸 MS(ES) : 525 (M+l)對 。26%6。1例6〇3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.70 (s, 6H) 2.94-3.17 (m, 4H) 3.15-3.30 (m, 4H) 6.60 (d,J= 16.20 Hz, 1H) 7.33 (t,J = 9.14Hz, 1H) 7.39-7.57 (m, 2H) 7.54-7.72 (m, 3H) 7.76 (s, 1H) 7.93-8.22 (m, 2H) 9.62 (s, 1H) 12.43 (s, 1H) ¢)-3-(3-(2-(3-氣基~4_氟苯基 胺基)-4-(4-(二 曱基胺甲醢基） 六氫比1^-1-基） 嘧啶-5-基)苯 基)丙烯酸乙酯 (實例164) 143639-2 413- 201016676
實例 化合物 數據 SM 292 Λ (Ε)-3-(3-(2-(3-氯基 氟苯 基胺基)-4-(3-(5-甲基'•比11 井 -2-叛醯胺基)丙胺基)痛咬 -5-基)苯基)丙烯酸 MS(ES) : 562 (M+1)對 C28H25C1FN703 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 1.70-2.04 (m, 2H) 2.56 (s, 3H) 3.34-3.62 (m, 4H) 6.59 (d, J = 16.01 Hz, 1H) 6.83 (t, J = 4.90 Hz, 1H) 7.27 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.39-7.56 (m, 2H) 7.55-7.75 (m, 4H)7.81 (s, 1H) 8.23 (dd, J = 6.97,2.45 Hz, 1H) 8.54 (d, J = 0.94 Hz, 1H) 8.78- 9.15 (m, 2H) 9.40 (s, 1H) 12.37 (s, 1H) (E)-3-(3-(2-(3-氣基-4-氣笨基 胺基)-4-(3-(5-曱基吡0井-2-羧 醯胺基)丙胺基） 嘧啶-5-基)苯 基)丙烯酸乙酯 (實例165) 293 (Ε)-3-(3-(2-(3-氯基-4-氟苯 基胺基)-4-(3-曱氧基丙胺 基)嘧啶-5-基)苯基)丙烯酸 MS(ES) : 457 (M+1)對 c23h22cifn4o3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 1.67-1.96 (m, 2H) 3.16 (s, 3H) 3.35-3.58 (m, 4H) 6.58(d,J= 16.20 Hz, 1H) 6.64-6.89 (m, 1H) 7.29 (t, J = 9.04 Hz, 1H) 7.36-7.58 (m, 2H) 7.57-7.76 (m, 4H) 7.80 (s, 1H) 8.06-8.40 (m, 1H) 9.42 (s, 1H) 12.42 (s, 1H) (E)-3-(3-(2-(3-氣基-4-氣苯基 胺基)-4-(3-甲氧 基丙胺基)嘧啶 -5-基)苯基)丙 烯酸乙酯 (實例167) 294 c)av^u〇H (E)-3-(3-(2-(3-氣基-4-氟苯 基胺基)_4_(四氫?比略-1-基） 0定-5-基)苯基)丙缚酸 MS(ES):439(M+l^i C23H2〇C1FN402 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5ppm 1.63-1.94 (m, 4H) 3.05-3.23 (m, 4H) 6.54 (d, J = 16.01 Hz, 1H) 7.14-7.76 (m, 8H) 7.86 (s, 1H) 8.25 (dd, J = 6.97, 2.64 Hz, 1H) 9.44 (s, 1H) (E)-3-(3-(2-(3-氣基-4-氟笨基 胺基)-4-(四氫 吡略-1-基)嘴咬 -5-基)笨基)丙 烯酸乙酯 (實例202) 295 (R，E)-3-(3-(2-(3-氣基 _4-氟 苯基胺基)-4-(四氫呋〇南_3— 基胺基)°¾啶-5_基)笨基)丙 稀酸 MS(ES) : 455 (M+1)對 C23H2〇C1FN4〇3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.14-3.37 (m, 4H) 3.75-3.98 (m, 4H) 121 (d, J = 3.77 Hz，1H) 7.34 (t，J = 9.14 Hz, 1H) 7.48-7.65 (m, 1H) 7.69 (d，J = 3.77 Hz，1H) 8.10 (dd，J =6.88, 2.54 Hz，1H) 8.21 (s， 1H)9.82 (s, 1H) 13.10 (s, 1H) (R，E)-3-(3-(2-(3 -氣基-4-氟苯基 胺基)-4-(四氫 呋喃-3-基胺基） 嘧啶-5-基)苯 基)丙烯酸乙酯 (實例169) 143639-2 -414· 201016676
實例 化合物 數據 SM 29^ ir (E)-3-(3-(2-(3-氣基-4-氟苯 基胺基)-4-((1-甲基-1H-咪 0坐-5-基)曱胺基)鳴咬-5-基） 苯基)丙稀酸 MS(ES) : 479 (M+1)對 C-2 41^2 〇 C1FN6 〇2 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 3.44-3.67 (s, 3H) 4.53 (d, J = 5.46 Hz, 2H) 6.57 (d, J = 16.01 Hz, 1H) 6.80 (s, 1H) 7.02 (t, J = 5.46 Hz, 1H) 7.28 (t, J = 9.14Hz, 1H) 7.36-7.45 (m, 1H) 7.43-7.55 (m, 2H) 7.53-7.75 (m, 4H) 7.84 (s, 1H) 8.12 (dd,J = 6.78,2.64 Hz, 1H) 9.38 (s, 1H) 12.42 (s, 1H) (E)-3-(3-(2-(3-氯基-4-氟苯基 胺基)-4-((1-甲 基-1H-咪唑-5-基)曱胺基)嘧啶 -5-基)苯基)丙 稀酸乙醋 (實例172) °^V"ijloh Ou (E)-3-(3-(2-(3-氣基-4-氟苯 基胺基)-4-(六氫吡啶-1-基） 嘧啶-5-基)苯基)丙烯酸 MS(ES):453 (M+l)a C24H22C1FN402 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.14-3.37 (m, 4H) 3.75-3.98 (m, 4H) 7.27 (d, J = 3.77 Hz, 1H) 7.34 (t，J = 9.14 Hz, 1H) 7.48-7.65 (m, 1H) 7.69 (d，J = 3.77 Hz, 1H) 8.10 (dd，J =6.88,2.54 Hz, 1H) 8.21 (s, 1H) 9.82 (s, 1H) 13.10 (s, 1H) (E)-3-(3-(2-(3-氣基-4- 苯基 胺基)-4-(六氫 p比咬-1-基)嘲咬 -5-基)苯基)丙 烯酸乙酯 (實例171) λ /Ν—Ν (Ε)-3-(3-(2-(3-氣基-4-氟苯 基胺基)-4-((1-甲基-1Η-吡 唑-4-基)甲胺基)嘧啶-5-基） 笨基)丙烯酸 MS(ES):479(M+1^ C24H2〇C1FN6〇2 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.74 (s, 3H) 4.39 (d, J = 5.65 Hz, 2H) 6.43 (d, J = 16.01 Hz, 1H) 6.85-7.04 (m, 1H) 7.05-7.58 (m, 8H) 7.58-7.73 (m, 1H) 7.80 (s, 1H) 8.18 (dd, J = 6.88,2.54 Hz, 1H) 9.37 (s, 1H) (E)-3-(3-(2-(3-氣基·4-氟苯基 胺基曱 基-lH-p比《坐-4-基)甲胺基)嘴啶 -5-基)笨基)丙 烯酸乙酯 (實例168) 43639-2 415- 201016676
實例 化合物 數據 SM 299 nh KJ 田)-3-(3-(2-(3-氣基-4-氟苯 基胺基)-4-(1,3-二甲氧基丙 -2-基胺基)嘧啶-5-基)苯基） 丙烯酸 MS(ES) : 487(M+1)對 C24H24C1FN404 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.25 (s, 6H) 3.36-3.61 (m, 4H) 4.32-4.81 (m, 1H) 6.09 (d, J = 8.48 Hz, 1H) 6.57 (d, J = 16.01 Hz, 1H) 7.28 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.37-7.48 (m, 1H)7.51 (t, J = 7.54 Hz, 1H) 7.59-7.75 (m, 4H) 7.88 (s, 1H) 8.15 (dd, J = 6.69, 2.54 Hz, 1H) 9.43 (s, 1H) 12.44 (s, 1H) (E)-3-(3-(2-(3-氣基-4-氣本基 胺基)-4-(1,3-二 曱氧基丙-2-基 胺基)嘧啶-5-基)苯基)丙烯酸 乙酯 (實例173) 300 〔〃〕 S 。、 (E)-3-(3-(2-(3-氣基-4-氟苯 基胺基)-4-(4-(2-甲氧基乙 基)六氫p比畊-1-基)嘧咬-5-基)苯基)丙烯酸 MS(ES) : 512(M+1)對 C26H27ClFN5〇3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.20-2.48 (m, 6H) 3.09-3.27 (m, 7H) 3.38 (t, J = 5.65 Hz, 2H) 6.60 (d, J = 16.01 Hz, 1H) 7.32 (t,J = 9.14 Hz, 1H) 7.43-7.54 (m, 2H) 7.53-7.70 (m, 3H) 7.76 (s, 1H) 8.05 (s, 1H) 8.17 (dd,J = 6.50, 1.98 Hz, 1H) 9.61 (s, 1H) 12.43 (s, 1H) (E)-3-(3-(2-(3-氣基-4-氟苯基 胺基)-4-(4-(2-甲氧基乙基)六 氫p比p井小基)°密 啶-5-基)苯基） 丙烯酸乙酯 (實例201) 301 ou 1 (E)-3-(3-(2-(3-氣基-4-氟苯 基胺基H-(4-曱基六氫吡 畊-1-基)嘧啶-5-基)苯基)丙 稀酸 MS(ES) : 468(M+1)對 C24H2 3C1FN502 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.95-2.40 (m，7H) 2.98-3.28 (m, 4H) 6.60 (d, J = 16.01 Hz, 1H) 7.32 (t,J = 9.14 Hz, 1H) 7.40-7.55 (m, 2H) 7.54-7.73 (m, 3H) 7.76 (s, 1H) 8.08 (s, 1H) 8.18 (d,J = 6.22 Hz, 1H) 9.63 (s, 1H) 12.44 (s, 1H) (E)-3-(3-(2-(3-氣基-4-敗笨基 胺基)-4-(4-曱基 六氫吡畊-1-基） 嘧啶-5-基)笨 基)丙稀酸乙酯 (實例170) 143639-2 416- 201016676
實例 化合物 數據 SM 302 pu 个 (E)-3-(3-(2-(3-氣基-4-氟苯 基胺基)-4-(4-(甲磺醯基)六 氫吡畊-1-基)嘧啶-5-基)苯 基)丙烯酸 MS(ES) : 532(M+1)對 C24H23C1FN504S 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)(5ppm 2.86 (s, 3H) 2.98-3.20 (m, 4H) 3.32-3.49 (m, 4H) 6.62 (d, J = 16.01 Hz, 1H) 7.34 (t，J = 9.14 Hz, 1H) 7.43-7.58 (m, 2H) 7.57-7.73 (m, 3H) 7.79 (s, 1H) 8.06-8.23 (m, 2H) 9.67 (s, 1H) 12.40 (s, 1H) (E)-3-(3-(2-(3-氯基-4-氣苯基 胺基)-4-(4-(甲 續醢基)六氫p比 畊-1-基)嘧啶-5-基)苯基)丙烯酸 乙酯 (實例174) 303 〔:〕' °\ 6-(2-(3-氯基-4-氣苯基胺 基)-4-嗎福啉基嘧啶-5-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-S同 基-1,4-二氫喳啉-3-羧酸 MS(ES) : 554(M+1)對 C27H25C1FN505 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 3.11-3.28 (m, 7H) 3.44-3.65 (m, 4H) 3.73 (t, J = 4.24 Hz, 2H) 4.56-5.04 (m, 2H) 7.34 (t, J = 9.14Hz, 1H) 7.52-7.77 (m, 1H) 7.97-8.30 (m, 4H) 8.46 (d,J= 1.70 Hz, 1H) 8.92 (s, 1H)9.72 (s, 1H) 15.18 (s, 1H) 6-(2-(3-氣基-4-乱苯基胺基)-4-嗎福琳基鳴咬 -5-基)-1-(2-甲 氧基乙基)-4-酮 基-1,4-二氫喳 啉-3-羧酸乙酯 (實例175) 304 方輕。η \ S °、。、 6-(2-(3-氣基-4-氣苯基胺 基)-4-(3-甲氧基丙胺基)嘧 啶-5-基)-1-(2-曱氧基乙 基)-4-酮基-1，4-二氫喳啉 -3-羧酸 MS(ES) : 556 (M+l)對 c27H27C1fn5 o5 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.63-1.95 (m, 2H) 3.18 (s, 3H)3.23 (s, 3H) 3.36-3.52 (m, 4H) 3.73 (t, J = 4.43 Hz, 2H) 4.82 (t, J = 4.05 Hz, 2H) 7.01 (s，1H) 7.31 (t,J = 9.14 Hz, 1H) 7.50-7.72 (m, 1H) 7.81-7.90 (m, 1H) 7.88-8.03 (m, 1H) 8.06-8.28 (m, 2H) 8.35 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 8.94 (s, 1H) 9.54 (s, 1H) 15.21 (s, 1H) 6-(2-(3-氣基-4-乱苯基胺基)-4-(3-甲氧基丙 胺基)嘧啶-5-基)-1-(2-甲氧基 乙基)-4-酮基 -1,4-二氫 林 -3-羧酸乙酯 (實例177) 143639-2 417- 201016676 實例 化合物 數據 SM 305 6-(2-(3-氣基-4-氣苯基胺 基)-4-(3-甲氧基丙胺基)嘧 咬-5-基)p奎淋·3-叛酸 MS(ES) : 482(M+1)對 C24H21C1FN503 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.65-1.95 (m, 2H) 3.15 (s, 3H) 3.24-3.49 (m, 4H) 7.40 (t, J = 9.04 Hz, 1H)7.51-7.68 (m, 1H) 7.80-8.00 (m, 2H) 8.01-8.34 (m, 3H) 9.01 (s, 1H) 9.34 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 6-(2-(3-氣基-4-氟笨基胺基)-4-(3-曱氧基丙 胺基)嘧啶-5-基)p查〇林-3-叛酸 曱酯 (實例181) 306 c'XyV\ 5-(2-(3-氣基4-氟苯基胺 基)-4-嗎福啉基嘧啶-5-基） 苯并[b>塞吩-2·羧酸 MS(ES) : 485 (M+1)對 C23H18C1FN403S 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.14-3.37 (m, 4H) 3.75-3.98 (m, 4H) 7.27 (d, J = 3.77 Hz，1H) 7.34 (t，J = 9.14 Hz, 1H) 7.48-7.65 (m, 1H) 7.69 (d,J = 3.77 Hz, lH)8.10(dd,J = 6.88,2.54 Hz, 1H) 8.21 (s, 1H) 9.82 (s, 1H) 13.10 (s, 1H) 5-(2-(3-氣基-4-氣苯基胺基)-4-嗎福琳基鳴咬 -5-基)笨并[b]嘧 吩-2-羧酸甲酯 (實例182) 307 〇\ 5-(2-(3-氣基-4-氟笨基胺 基)-4-(3-甲氧基丙胺基)嘧 啶_5-基)笨并[b>塞吩-2-羧 酸 MS(ES) : 487(M+1)對 c23h20cifn4o3s 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.62-1.99 (m, 2H) 3.14 (s, 3H) 3.34-3.58 (m, 4H) 6.65 (t, J = 5.37Hz, 1H)7.10-7.38 (m, 2H) 7.47 (s, 1H) 7.57-7.71 (m, 1H) 7.79 (s, 2H) 7.88 (d, J = 8.10 Hz, 1H) 8.24 (dd, J =6.88, 2.54 Hz, 1H) 9.35 (s, 1H) 5-(2-(3-氣基-4-氟笨基胺基)-4-(3-甲氧基丙 胺基)嘧啶-5-基)苯并[b]嘧吩 -2-羧酸曱酯 (實例180)
下列實例係使用上文關於實例214所述之一般方法，使用 1N氫氧化鈉（1-2當量）、作為溶劑之二氧陸園或THF及所指 示之起始物質（SM)製成。 143639-2 -418 ‘ 201016676
實例 化合物 數據 SM 308 %-OH /=< F Ο N/Vn 5-{2-[(3-氣基-4-氟苯 基)胺基]-4-[4-(吡啶-4-基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶 -5-基}吡啶-3-羧酸 MS(ES) : 488 (Μ+1)對 C24H15C1FN702。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： ¢57.43 (t,J = 8.92 Hz, 1H), 7.68-7.72 (m, 3H), 8.09 (s, 1H), 8.13 (d,J = 4.76 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.58-8.72 (m, 4H), 8.98 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 10.38 (s, 1H)。 5-{2-[(3-氯基-4-乱苯基)胺基]-4-[4-〇 比咬-4-基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-5-基} 吡啶-3-羧酸 乙酯 (實例203) 309 V〇H Μ F CI ν C丨 5-{2-[(3-氣基-4-氟笨 基)胺基]-4-(4-氣基 -lH-p比°坐-1-基)嘴°定-5-基}吡咬-3-羧酸 MS(ES) : 445 (M+l)對 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： <57.42(t, J = 9.08Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.52 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.02 (d, J = 4.44 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 10.34 (brs, 1H), 13.50 (br s, 1H)。 5-{2-[(3-氯基-4-氟苯基)胺基]-4-(4-氣基-1H-吡 唑-1-基)嘧啶-5-基}吡啶-3-羧酸 乙酯 (實例135) 310 V〇H /=< M ^N1 F Cl Ν 5-{2-[(3-氣基-4-氟苯 基)胺基]-4-(2-甲基 -1H-咪唑-1-基)嘧啶-5-基}吡咬-3-羧酸 MS(ES):425(M+1)# C2〇H14C1FN602 〇 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： 5 2.20 (s, 3H), 6.80 (s, 1H), 7.04 (s, 1H),7.41 (t, J = 8.85 Hz, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.06 (d, J = 4.36 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 13.6 (br s, 1H)。 5-{2-[(3-氯基-4-氟苯基)胺基]-4-(2-甲基-1H-咪 唑-1-基)嘧啶-5-基}吡啶-3-羧酸 乙酯 (實例205) 311 V〇H Η 〇 5-{2-[(3-氣基-4-氟苯 基)胺基]-4-(1Η-吡咯 -1-基)嘴淀-5-基}外匕淀 -3-羧酸 MS(ES):410(M+l；^f C2〇H13C1FN502 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： <56.16(d, J= 1.92Hz,2H), 6.90 (d, J= 1.96 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 5.44 Hz, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.11 (dd, J =2.56, 6.76 Hz, 1H), 8.34 (d, J =1.64 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.94 (s, 1H)，10.19 (s，1H)。 5-{2-[(3-氣基-4-氟苯基)胺基]-4-(1Η-吡咯-1-基)嘧啶-5-基} p比咬-3-叛酸 乙酯 (實例138) 143639-2 -419· 201016676
實例 化合物 數據 SM 312 3*oh R % (2E)-3-(3-{2-[(3-氣基 -4-氟苯基)胺基]-4-[4-(p比啶-4-基)-1Η-吡唑 -1-基]嘯咬-5-基}苯基） 丙-2-稀酸 MS(ES) : 513 (M+1)對 C27H18C1FN602。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： <5 6.52 (d, J = 16.60 Hz, lH),7.16(d, J= 1.44 Hz, 1H), 7.18-7.53 (m, 2H), 7.57-7.67 (m, 5H), 7.73-7.76 (m, lH),8.16(d, J = 4.96 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.57 (d,J= 1.44 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 12.20 (br s, 1H)。 (2E)-3-(3-{2-[(3-氣基-4-氟苯基） 胺基]-4-[4-(吡 啶-4-基)-1H-吡 α坐-1-基]喷α定-5-基}苯基)丙-2-烯酸乙酯 (實例188) 313 3^〇h Q〜 F Cl v c丨 (2E)-3-(3-{2-[(3-氣基 -4-氟苯基)胺基]-4-(4-氣基-1H-吡唑-1-基)嘧 啶-5-基}苯基)丙-2-烯 酸 MS(ES) : 470 (M+1)對 C22H14Cl2FN5〇2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： (56.51 (d, J = 15.96 Hz, 1H),7.11 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.33-7.45 (m, 3H), 7.51-7.57 (m, 2H), 7.71-7.74 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 2.40, 6.54 Hz, 1H),8.46 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 10.31 (brs，1H)。 (2Ε)-3-(3-{2-[(3-氣基-4-氟苯基） 胺基]-4-(4-氣基 -1H-P 比0垒-1-基） 嘧啶-5-基}苯 基)丙-2-烯酸 乙酯 (實例159) 314 Q ^ F Cl N (2E)-3-(3-{2-[(3-氣基 -4-氟苯基)胺基]-4-(2-曱基-1H-咪唑-1-基)嘧 啶-5-基}苯基)丙-2-烯 酸 MS(ES):450(M+1， c23h17cifn5o2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 52.10(s，3H)，6.47(d，J = 16.00 Hz, 1H), 6.82 (br s, 1H), 7.09 (s, lH),7.10(s, 1H), 7.35-7.42 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.50 (d,J= 16.00 Hz, 1H), 7.62-7.69 (m, 2H), 8.07-8.08 (m, 1H), 8.86 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 12.47 (br s，1H)。 (2E)-3-(3-{2-[(3-氯基-4-乱苯基） 胺基H-(2-曱基 -1H-咪唑-1-基） 嘧啶-5-基}苯 基)丙-2-烯酸 乙酯 (實例190) 143639-2 420* 201016676 實例 化合物 數據 SM 315 0、 _h0H Η 〇 (2E)-3-(3-{2-[(3-氣基 -4-氟苯基)胺基]-4-(1H-吡咯-1-基)嘧啶-5-基}苯基)丙-2-烯酸 MS(ES) : 433 (M-1)對 C23H16CIFN4O2。 hNMRKOOMHz.DMSO-d6)： <56.16(t,J= 1.92Hz,2H), 6.51 (d, J = 16.00 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 2.04 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.56 Hz, 1H), 7.35-7.43 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.68-7.71 (m, 1H), 8.11 (dd, J = 2.48, 6.74 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H)，10.16 (s，1H)。 (2E)-3-(3-{2-[(3-氯基-4-氟苯基） 胺基]-4-(lH-吡 咯-1-基)嘧啶-5-基}笨基)丙-2-烯酸乙酯 (實例195) 實例316: 5-{2-[(3-氣基-4-氟苯基)胺基]-4-(3,5-二甲基·1Η·ρ比唑-1· 基）嘧啶_5-基比啶·3·羧睃
使5-{2-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-4-(3,5-二甲基-1Η-Ρ比σ坐-1-基） 嘧啶-5-基}吡啶-3-羧酸乙酯（實例133，100毫克，0·22毫莫耳） 溶於四氫呋喃（1毫升）中，並以氫氧化鋇水溶液（35毫克， 0.88毫莫耳）在水（1毫升）中之懸浮液處理。將混合物在室溫 下攪拌4小時。於反應完成後，接著，以in HC1小心地使混 合物酸化’且過濾所形成之沉澱物，以水洗滌，及乾燥， 產生標題化合物（65毫克）。 MS(ES) : 439 (Μ+1)對 C2 】① 6C1FN602。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.92 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 6.07 (s, 1H), 7.41 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 7.62-7.67 (m, 1H), 7.88 (t, J = 2.12 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 2.48, 6.74 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 1.80 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.91 (d, J 143639-2 -421 - 201016676 =1.88 Hz, 1H)，10.28 (s，lH)。 下列實例係使用上文關於實例316所述之一般方法，使用 氫氧化鋇（2-4當量）、二氧陸圜或THF及所指示之起始物質 (SM)製成。 實例 化合物 數據 SM 317 _V〇H F CI 5-{4-(211-1，2,3-三唑-2-基)-2-[(3-氣基-4-乱苯基） 胺基]嘧啶-5-基}吡啶-3-羧酸 MS(ES) : 412(M+1)對 C18HnClFN702。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 57.43(t,J = 9.20Hz, 1H), 7.76-7.80 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 8.23 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 1.60 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.00 (br s，1H)，10.571 (s, 1H)。 5-{2-[(3-氣基-4-乱苯基)胺基]-4-(2H-l，2,3-三唑 -2-基)嘧啶_5-基} 吡啶-3-羧酸乙酯 (實例206) 318 〇 V-OH /=( N—\ ^-N Μ /Λ /Τ\/Ν F C，(j 5-{4-(lH-苯并三唑-1-基)-2-[(3-氯基-4-鼠苯基） 胺基]比咬-3-羧酸 MS(ES) : 462(M+1)對 C22H13CIFN7O2。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 57.43 (t，J = 9.08 Hz， 1H), 7.53-7.58 (m, 1H), 7.63-7.66 (m, 1H), 7.71-7.75 (m, 1H), 8.12-8.16 (m, 3H), 8.32 (d,J = 8.16Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.16Hz, 1H), 8.91 (s, lH),9.00(d, J= 1.92 Hz, 1H), 10.47 (s, 1H), 13.50 (br s，1H)。 5-{4-(1Η-苯并三 唑-1-基)-2-[(3-氣 基-4-氟笨基)胺 基]嘧啶-5-基}吡 啶-3-羧酸乙酯 (實例209) 319 /=< Ν^： Q ^ F Cl T Φ 5-{2-[(3-氣基-4-氟苯基） 胺基Η-[5-曱基-3-(三氟 甲基)-1Η-吡唑-1-基]嘧 啶-5-基}吡啶-3-羧酸 MS(ES) : 493(M+1)對 C21H13C1F4N602。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 5 2.42 (s, 3H), 6.77 (s, 1H), 7.43 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 7.64-7.68 (m, 1H), 7.82 (t, J = 2.04 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 4.24 Hz, 1H), 8.53 (d,J= 1.92 Hz, 1H), 8.95 (d, J=1.76 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 13.40 (br s, 1H)。 5-{2-[(3-氣基-4-氟笨基)胺基]-4-[5-曱基-3-(三 氟曱基)-1Η-吡唑 -1-基]°^°定-5-基} 吡啶-3-羧酸乙酯 (實例134) 143639-2 -422- 201016676
實例 化合物 數據 SM 320 /=( N-^ Q ΰ F Cl T Φ 5-{2-[(3-氣基-4-氟苯基） 胺基]-4-[3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶 -5-基}吡啶-3-羧酸 MS(ES) : 479 (M+1)對 C2〇H"C1F4N602。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 57.04 (d，J = 2.60Hz， 1H), 7.43 (t,J = 9.12 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J = 2.64,4.12,9.02 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 2.96,6.94 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.99 (s, 1H)，10.46 (s，1H)。 5-{2-[(3-氯基-4-氟苯基)胺基]-4-[3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}吡 啶-3-羧酸乙酯 (實例136) 321 V〇H Q F Cl Ύ (2E)-3-(3-{2-[(3-氣基-4-氟苯基)胺基]-4-(3,5-二 甲基-1H-吡唑小基)嘧啶 -5-基}苯基)丙-2-烯酸 MS(ES) : 464 (M+1)對 C24H19CIFN5O2 0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 52.03 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 6.03 (s, 1H), 6.42 (d, J = 16.00 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.31-7.35 (m, 2H), 7.40 (t，J = 9.00 Hz, 1H)，7.51 (d，J = 16.12 Hz，1H)，7.56 (d，J =7.52 Hz, 1H), 7.66 (m, 1H), 8.11 (dd，J = 2.68, 6.86 Hz， 1H), 8.87 (s, 1H), 10.29 (s, 1H)，12.50 (br s，1H)。 (2E)-3-(3-{2-[(3-氯基-4-氟苯基） 胺基]-4-(3,5-二甲 基-1H-吡唑-1-基） 嘧啶-5-基}苯基） 丙-2-稀酸乙酯 (實例158) 322 Voh MS(ES):518(M+10i (2E)-3-(3-{2-[(3- c24h16cif4n5o2。 氯基·4-氟苯基） 胺基]斗[5-曱基 R ^ 1H NMR (400 MHz, DMSO- -3-(三氟曱基)- d6)： 5 2.22 (s, 3H), 6.44 (d, J = ΙΗ-*1 比嗓-1-基]0S f ci ρΛ 15.92 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 啶-5-基}苯基)丙 7.04 (d, J = 7.60 Hz, 1H), -2-烯酸乙酯 (2E)-3-(3-{2-[(3-氣基-4-氟苯基)胺基]-4-[5-甲基 -3-(三氟曱基)-1Η-吡唑 -1-基]癌咬-5-基}苯基)丙 -2-烯酸 7.33-7.37 (m, 2H), 7.42 (t, J = 9.12 Hz, 1H), 7.49 (d,J= 15.96 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.92Hz, 1H), 7.65-7.67 (m, 1H), 8.08 (d, J = 4.52 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 12.4 (br s，1H)。 (實例187) 143639-2 423 - 201016676 實例 化合物 數據 SM 323 J^0H Q ο F Cl fJ (2E)-3-(3-{2-[(3-氣基-4-氟苯基)胺基]-4-[3-(二氟 曱基)-1Η-吡唑-1-基]嘧 啶-5-基}苯基)丙-2-烯酸 MS(ES) : 504 (Μ+1)對 C23H14C1F4N502。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 56.48 (d,J = 16.00 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.36 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.56 Hz, 1H), 7.35-7.43 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.54 (d, J = 15.84 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 7.71-7.73 (m, 1H), 8.12 (dd,J = 2.48, 6.66 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 12.42 (br s，1H)。 (2E)-3-(3-{2-[(3-氣基-4-氟苯基） 胺基]-4-[3-(三氟 甲基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-5-基} 笨基)丙-2-烯酸 乙酯 (實例160) 324 V〇h Η 〇 (2Ε)-3-(3-{2-[(3-氣基-4-氟苯基)胺 基]-4-(2Η-1，2,3-三唑-2-基)嘧啶-5-基}苯基)丙-2-烯酸 MS(ES) : 437 (M+l)對 c21h14cifn6o2 〇 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： <5 6.50 (d,J= 16.40 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 9.20 Hz, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.48 (d, J = 15.60 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.00Hz, 1H), 7.74-7.77 (m, 1H), 8.10 (s, 2H), 8.20 (dd, J = 2.40, 6.60 Hz, 1H), 8.88 (br s, 1H), 10.52 (br s, 1H) 〇 (2E)-3-(3-{2-[(3-氣基-4-氣笨基） 胺基]-4-(2H-1，2,3-三唑-2-基） 嘧啶-5-基}苯基） 丙-2-烯酸乙酯 (實例191) 325 —& (2Ε)-3-(3-{4-(1Η-苯并三 唑-1-基)-2-[(3-氣基-4-氟 苯基)胺基]嘧啶-5-基}苯 基)丙-2-烯酸 MS(ES) : 487 (M+l)對 C25H16C1FN602 〇 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： <5 6.40 (d,J= 16.00 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.80 Hz, 1H), 7.39-7.47 (m, 2H), 7.51-7.52 (m, 2H), 7.57 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.72-7.75 (m, 1H), 7.93-7.96 (m, 2H), 8.18 (dd, J = 2.68, 6.70 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 10.64 (s, 1H)。 (2Ε)-3-(3-{4-(1Η-苯并三唑-1-基)-2-[(3-氣基-4-氟 苯基)胺基]喊咬 -5-基}笨基)丙-2-烯酸乙酯 (實例194)
143639-2 424- 201016676 實例 化合物 數據 SM 326 ^_y〇H u ^ p α or (2E)-3-(3-{4-(lH-苯并三 唑-1-基)-2-[(3-氯基-4-氟 苯基)胺基]嘧啶-5-基}苯 基)丙-2-稀酸 與 〇 Μ ζΐ F Cl u (2E)-3-(3-{4-(2H-苯并三 唑-2-基)-2-[(3-氯基-4-氟 苯基)胺基]嘧啶-5-基}苯 基)丙-2-烯酸 MS(ES) : 487(M+1)對 C25H16C1FN602。 區域異構物之混合物： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 5 6.40 (d，J= 16.04 Hz， 1H), 6.46 (d,J= 16.00 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 7.96 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.96 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 7.38-7.45 (m, 2H), 7.49-7.72 (m, 8H), 7.95 (dd, J = 3.04, 6.68 Hz, 1H), 8.13-8.19 (m, 3H), 8.93 (s, 1H), 9.03 (s，1H), 12.5 (br s，1H)。 (2E)-3-(3-{4-(lH-苯并三唑-1-基)-2-[(3-氯基-4-氟 苯基)胺基]嘧啶 -5-基}苯基)丙_2-烯酸乙酯 與 (2E)-3-(3-{4-(2H-苯并三唑-2-基)-2-[(3-氣基-4-氟 苯基)胺基]嘧啶 -5-基}苯基)丙-2-烯酸乙酯
實例327 : 5-{2-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-4-(4,5-二氣-1H_咪唑-1- 參 基）嘧啶-5-基}峨啶-3-羧酸 OEt
實例133 0
0H CI 實例327 於5-{2-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-4-(4,5-二氣-1H-咪唑-1-基）嘧 啶-5-基}吡啶-3-羧酸乙酯實例133 (289毫克，0.57毫莫耳）在 1,2-二氣乙烷中之溶液内，添加氫氧化三曱錫（10當量，5.7 毫莫耳），並將混合物加熱至80-85°C，直到TLC分析顯示完 成反應為止。於反應完成後，在真空中濃縮混合物，並使 143639-2 -425- 201016676 殘留物溶於醋酸乙酯（~15毫升）中。將有機層以5% HC1鹽水 洗滌，且以無水Na2S04脫水乾燥。移除溶劑，獲得粗製羧 酸。使粗製化合物藉RP-HPLC純化（Kromosil C18管柱），提供 (150毫克）純5-{2-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-4-(4,5-二氣-111-咪唑 -1-基）°¾咬-5-基}峨咬-3-叛酸。 MS(ES) : 479 (M+1)對 C! 9 〇 Cl3 FN6 02。 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) ： δ 7.42 (t, J = 9.12 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J = 2.76, 4.04, 9.05 Hz, 1H), 7.97 (br s, 1H), 8.05 (ddd, J = 1.92, 6.48 Hz, 1H), 8.12 (br s, 1H), 8.60 (br s, 1H), 9.01 (br s, 1H), 9.04 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 13.59(brs, 1H)。 下列實例係使用上文關於（實例327)所述之一般方法，使 用氫氧化三甲錫與所指示之起始物質（SM)製成。 實例 化合物 數據 SM 328 〇、 J—OH Η /Ν==：\ / \ MS(ES) : 479(M+1)對 5-{2-[(3-氣基-4- (:心仰⑽。 氟苯基)胺基]- 4-[4-(三氟曱 Q /ΝΊ\ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： 基)-1 H-咪唑-1_ M VN F Cl T Φ 5-{2-[(3-氣基-4-氟苯 基)胺基]-4-[4-(三氟甲 基)-1Η-咪唑-1-基]嘧啶 -5-基}吡啶-3-羧酸 δ 7.42 (t, J = 9.12 Hz, 1H), 7.70 (ddd，J = 2.76, 4.18, 9.08 Hz，1H)， 7.89 (t, J= 1.08 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 2.52, 6.76 Hz, 1H), 8.10 (t, J = 2.08 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.16 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.04 (d, J = 1.88 Hz, 1H), 10.49 (s, 1H)。 基]嘧啶-5-基} p比咬-3-叛酸 乙酯 (實例204) 143639-2 -426· 201016676
實例 化合物 數據 SM 329 V〇H r=U N-^ Q 〇 F Cl N 5-{2-[(3-氣基-4-氟苯 基)胺基]-4-(lH-l，2,3-三 。坐-1-基)°¾咬-5-基Η匕 啶-3-羧酸 MS(ES) : 412(M+1)對 C^HnClFNA 〇 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： 57.42 (t, J = 8.80Hz, 1H), 7.73-7.75 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.03 (m, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 10.51 (brs, 1H)。 5-{2-[(3-氣基-4-氟苯基)胺基]-4-(lH-l，2,3-三 唑-1-基)嘧啶-5-基}吡啶-3-羧酸 乙酯 (實例207) 330 V〇H /=<ί Ν—\ yj Μ, fMc, fVN \^Ν 5-{2-[(3-氣基-4-氟苯 基)胺基]-4-(1Η-[1,2,3] 三唑并[4,5-b]吡啶-l-基) 嘧啶-5-基} 吡啶-3-羧酸 與 Voh Jh>〇 /=( N-^ \J m,n、n )-λ N^J1 f ci r^N \j · 5-{2-[(3-氣基-4-氟苯 基)胺基]-4-(2Η-[1,2,3] 三唑并[4,5-b]吡啶-2-基)嘧啶-5-基}吡啶-3-羧酸 MS(ES) : 461 (M-l)對 C2iH12ClFN8〇2 ° 區域異構物之混合物： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ 7.42 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 7.56-7.59 (m, 2H), 7.78-7.81 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.11-8.13 (m, 2H), 8.18-8.20 (m, 1H), 8.43 (br s, 1H), 8.48-8.50 (m, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.65-8.82 (m, 2H), 8.90-8.94 (m, 3H), 8.99-9.02 (m, 2H), 10.48 (br s, 1H)，10.71 (brs, 1H)。 5-{2-[(3-氣基-4-氟苯基)胺基]- 4- (1Η-[1,2,3]三 唑并[4,5-b]吡啶 -1-基)嘧啶-5-基}峨咬-3-叛酸 乙酯 與 5- {2-[(3-氣基-4-氟苯基)胺基]-4-(2Η-[1，2,3]三 唑并[4,5-b]吡啶 -2-基)0¾ 咬-5-基}吡啶-3-羧酸 乙酯 (實例208) 143639-2 427- 201016676 實例 化合物 數據 SM 331 0、 _ΛΟΗ S_J /νΊ\ Cl (2E)-3-(3-{2-[(3-氣基 -4-氟苯基)胺基]-4-(4,5-二氣-1H-咪唑-1-基)嘧 咬-5-基}苯基)丙-2-烯酸 MS(ES): 504 (M+1)與 506 (M+3) 對 C22H13C13FN502。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： <56.51 (d, J = 16.04 Hz, 1H),7.10 (d,J = 7.80Hz, 1H),7.39 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.76 Hz, 1H),7.54 (d,J= 16.00 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.66-7.70 (m, 2H), 8.04-8.07 (m, 2H), 8.97 (s, 1H), 10.54 (s, 1H)。 (2E)-3-(3-{2-[(3 -氯基-4-氣苯 基)胺基H-(4,5-二氣-1H-咪唑 -1-基)嘧啶-5-基}苯基)丙-2-烯酸乙酯 (實例161) 332 0、 ft νΛ (2Ε)-3-(3-{2-[(3-氣基 -4-乱苯基)胺 基]-4-[4-(三氟曱 基)-1Η-咪唑-1-基]嘧啶 -5-基}苯基)丙-2-烯酸 MS(ES) : 504 (M+1)對 C23H14C1F4N502。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： 5 6.52 (d，J = 16.00 Hz, 1H)，7.24 (d, J = 7.84 Hz, 1H), 7.39-7.47 (m, 2H)，7.56 (d，J= 16.00 Hz, 1H)， 7.64 (s, 1H), 7.67-7.72 (m, 2H), 7.80 (d, J = 1.08 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 2.52, 6.62 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 12.47 (br s, 1H)。 (2E)-3-(3-{2-[(3 -氣基-4-乱苯 基)胺基]-4-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基] σ密咬-5-基}本 基)丙-2-烯酸 乙酯 (實例189) 333 V〇H Q ζι F Cl N (2E)-3-(3-{2-[(3-氣基 -4-敦苯基)胺 基]-4-(lH-l,2,3-三唑-1-基)嘧啶-5-基}苯基)丙 -2-烯酸 MS(ES):437(M+l)a C21H14C1FN602。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： 5 6.49 (d, J = 16.04 Hz, 1H)，7.09 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.76 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 9.08 Hz, 1H),7.52 (d,J= 15.56 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.84 Hz, 1H), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.92 (d, J =0.88 Hz, 1H), 8.05-8.09 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 10.48 (s, 1H)，12.45 (br s，1H)。 (2Ε)-3-(3-{2-[(3 -氣基-4-鼠笨 基)胺基]-4-(1Η-1，2,3-三唑 _ 1_基)嘴咬-5_ 基}苯基)丙-2-烯酸乙酯 (實例192)
143639-2 428 - 201016676
實例 化合物 數據 SM 334 V〇H MS(ES) : 486 (M-1)對 (2E)-3-(3-{2-[(3 κι_ __Γ C24H15C1FN702。 '氣基-4-故笨 基)胺基]-4-(2H- Q Π 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： [1,2,3]三唑并 F Cl T nN δ 6.42 (d, J = 16.40 Hz, 1H), 6.94 [4,5-b]吡啶-2- (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 基),咬_5_基} (2E)-3-(3-{2-[(3-氯基 8.00 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 9.20 Hz, 笨基)丙-2-烯酸 -4-氟苯基)胺 1H), 7.49 (d, J = 16.00 Hz, 1H), 己醋 基]-4-(2H-[l，2,3]三唑并 [4,5-b]吡啶-2-基)嘧啶 -5-基}苯基)丙-2-烯酸 7.58-7.61 (m, 3H), 7.75-7.77 (m, 1H), 8.18 (dd, J = 2.40, 6.40 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 9.05 (br s, 1H), 10.68 (s, 1H), 12.42 (br s, 1H)。 (實例193) 下列實例係使用關於實例1所述之一般方法，使用所指 示之起始物質（SM)製成。 實例 化合物 數據 SM 335 F MH Vy OH 人 5-(2-(3,4-二氟苯基胺 基)-4-(3-(二甲胺基） 丙胺基)嘧啶-5-基)嘍 吩-2-羧酸 MS : ES+434對C20H21F2N5O2S 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 1.86-2.02 (m, 2H) 2.75 (d, J = 4.52 Hz, 6H) 2.98-3.11 (m, 2H) 3.44 (q, J = 6.15 Hz, 2H) 7.27 (d, J = 3.96 Hz, 1H) 7.35-7.46 (m, 2H) 7.57 (寬 廣s.，1H) 7.76 (d，J = 3·96 Hz，1H) 7.83-7.97 (m, 1H) 8.04 (s, 1H) 9.58 (寬廣 s., 1H) 10.19(寬廣 s.，1H) 5-爛p塞吩-2- 綾酸 與 5-溴-N2-(3,4-二 氟-苯基)-N4-(3-二甲胺基-丙 基)-喷咬-2,4-二 胺鹽酸鹽 (中間物27) 336 〇 丄 OH (E)-3-(3-(2-(3,4-二氟 苯基胺基)-4-(3-(二甲 胺基)丙胺基)°¾咬-5-基)苯基)丙稀酸 MS : ES454對C24H25F2N502 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.85-2.00 (m, 2H) 2.75 (d, J = 4.71 Hz, 6H) 3.04 (ddd, J = 10.13, 5.27, 5.13 Hz, 2H) 3.42 (q, J = 6.09 Hz, 2H) 6.61 (d, 1H) 7.28-8.01 (m, 10H) 9.57 (寬廣 s.，1H) 10.50 (寬廣 s” 1H) Φ)-3-(3-硼苯 基)丙稀酸 與 5-^-Ν2-(3,4- 二氟-苯基)-Ν4-(3_二曱胺基-丙 基)-喷咬-2,4-二 胺鹽酸鹽 (中間物27) 143639-2 -429- 201016676 實例 化合物 數據 SM 337 々I ON ,NH 'W OH 人 5-(2-(3-氰基-4-甲基 苯基胺基)-4-(3-(二甲 胺基)丙胺基)嘧啶-5-基)嘧吩-2-羧酸 MS : ES+437對C22H24N602S 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.87-2.05 (m, 2H) 2.43 (s, 3H) 2.76 (d, J = 4.71 Hz, 6H) 3.08 (dt, J =10.31, 5.11 Hz, 2H) 3.45 (q, J = 6.22 Hz, 2H) 7.26 (d, J = 3.96 Hz, 1H) 7.34-7.50 (m, 2H) 7.69-7.81 (m, 2H) 8.04 (s, 1H) 8.28 (d, J = 2.26 Hz, 1H) 9Λ7 (寬廣 s.，1H) 10.03 (寬 廣 s., 1H) 5-¾¾¾ f 塞吩-2-羧酸 與 5-[5-溴基-4-(3-二曱胺基-丙胺 基)-°¾α定-2-基 胺基]-2-曱基-苯曱腈 (中間物28) 338 r / 〇入 OH ¢)-3-(3-(2-(3-氣基-4-曱基苯基胺 基)-4-(3-(二曱胺基） 丙胺基)嘧啶-5-基)苯 基)丙烯酸 MS : ES+457對C26H28N602 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.88-2.02 (m, 2H) 2.45 (s, 3H) 2.76 (d, J = 4.71 Hz, 6H) 3.07 (dt, J =10.27, 5.23 Hz, 2H) 3.43 (q, J = 6.03 Hz, 2H) 6.61 (d, 1H) 7.35-7.83 (m, 8H) 7.91 (s, 1H) 8.25 (d, J = 2.07 Hz，1H) 9.53(寬廣 s.，1H) 10.31 (寬廣 s., 1H) (Ε)-3-(3-硼笨 基)丙烯酸 與 5-[5-漠基-4-(3-二甲胺基-丙胺 基)—癌咬—2-基 胺基]-2-曱基-苯甲腈 (中間物28) 339 Cl ΜΗ 〇H /N\ 5-(2-(3,5-二亂苯基胺 基)-4-(3-(二曱胺基） 丙胺基)嘧啶-5-基)嘧 吩-2-羧酸 MS : ES+466對C20H21Cl2N5O2S 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 1.90-2.05 (m, 2H) 2.76 (d, J = 4.71 Hz, 6H) 3.09 (ddd, J = 10.31, 5.37, 5.23 Hz, 2H) 3.40-3.52 (m, 2H) 7.12 (t, 1H) 7.20-7.31 (m, 2H) 7.76 (d, J = 3.77 Hz, 1H) 7.90 (d, J = 1.88 Hz, 2H) 8.04 (s，1H) 9.37 (寬廣 s„ 1H) 9.89 (s, 1H) 5-<^11塞吩-2- 羧酸 與 5-漠-N2-(3,5-二 氣-苯基)-N4-(3-二甲胺基-丙 基)-嘧啶-2,4-二 胺鹽酸鹽 (中間物32)
143639-2 430- 201016676
實例 化合物 數據 SM 340 α"Ίί^Τ Y、 τ Ν ΤΥ^) Cl ^ΝΗ KJ^ r χ /Ν、 〇 入 OH (E)-3-(3-(2-(3,5-二氟 苯基胺基)-4-(3-(二甲 胺基)丙胺基)嘧啶-5-基)苯基)丙烯酸 MS : ES+486對C24H25C12N502 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.90-2.04 (m, 2H) 2.76 (d, J = 4.71 Hz, 6H) 3.08 (dt, J = 10.22, 5.16 Hz, 2H) 3.44 (q, J = 5.53 Hz, 2H) 6.61 (d, 1H) 7.18 (s, 1H) 7.32-7.43 (m, 1H) 7.43-7.49 (m, 1H) 7.53 (t, J = 7.82 Hz, 1H) 7.64 (d, J = 16.01 Hz, 1H) 7.71-7.77 (m, 2H) 7.87 (d, J = 1.70 Hz, 2H) 7.92 (s, 1H) 9.45 (寬廣s., 1H) 10.16 (寬廣 s·, 1H) Φ)-3-(3-硼苯 基)丙稀酸 與 5-溴-Ν2-(3,5-二 氣-苯基)-N4-(3-二曱胺基-丙 基)-嘴咬-2,4-二 胺鹽酸鹽 (中間物32) —- 341 八 5-(2·(3,5-雙(三氟曱 基)苯基胺 基)-4-(3-(二曱胺基） 丙胺基)嘧啶-5-基>塞 吩-2-羧酸 MS : ES+534對C22H2iF6N502S 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 1.88-2.02 (m, 2H) 2.74 (d, J = 4.52 Hz, 6H) 2.99-3.12 (m, 2H) 3.42-3.56 (m, 2H) 7.19-7.33 (m, 2H) 7.59 (s, 1H) 7.76 (d, J = 3.77 Hz, 1H) 8.07 (s, 1H) 8.51 (s, 2H) 9.47 (寬廣 s.，1H) 10.20 (s，1H) 5-硼嘧吩-2-鲮酸 與 N2-(3,5-雙-三 氟曱基-笨基)-5-溴-N4-(3-二 曱胺基··丙基)-嘧啶-2,4-二胺 (中間物33) ’342 c^XXs 0 0H3 I 1>^〇Η 八 5-(2-(4-氣基-2-曱氧 基-5·甲基笨基胺 基)-4-(3-(二甲胺基） 丙胺基)嘧啶_5·基)嘧 吩-2-羧酸 MS : ES+476對C22H26ClN5〇3S 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.83-1.98 (m, 2H) 2.28 (s, 3H) 2.74 (d, J = 4.52 Hz, 6H) 2.94-3.08 (m, 2H) 3.42 (q, J = 5.40 Hz, 2H) 3.85 (s, 3H) 7.17 (s, 1H) 7.29 (d, J = 3.77 Hz, 1H) 7.77 (d, J = 3.77 Hz, 1H) 7.80-7.88 (m，1H) 7.93 (寬廣s·, 1H) 8.00 (s，1H) 9.04 (寬廣 s·，1H) 9.56(寬廣 s.，lH) 5-硼嚓吩-2-鲮酸 與 5-溴-N2-(4-氣 基-2-甲氧基-5-甲基-笨基)-N4-(3-二甲胺基-丙 基)-嘴咬-2,4-二胺 (中間物29) 143639-2 431 · 201016676 實例 化合物 數據 SM 343 r i r ，八人。 (E)-3-(3-(2-(4-氣基-2-甲氧基-5-曱基苯基胺 基)-4-(3-(二甲胺基） 丙胺基)嘧啶-5-基)苯 基)丙烯酸乙酯 MS : ES+524對C28H34C1N503 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 1.25 (t, J = 7.06 Hz, 3H) 1.82-1.97 (m, 2H) 2.30 (s, 3H) 2.73 (d, J = 4.52 Hz, 6H) 3.00 (dt, J = 9.70,4.95 Hz, 2H) 3.32-3.46 (m, 2H) 3.86 (s, 3H) 4.19 (q, J = 7.10 Hz, 2H) 6.73 (d, J = 16.01 Hz, 1H) 7.24 (s, 1H) 7.43-7.62 (m, 2H) 7.65-7.90 (m, 5H) 8.18 (t, J = 4.71 Hz, 1H)9.78(寬廣 s”2H) (E)-3-(3-乙氧基 -3-酮基丙-l-烯 基)苯基二羥基 硼烷與5-溴 旅(4-氣基-2-曱氧基-5-曱基-苯基)-N4-(3-二 甲胺基-丙基)-啦°定-2,4-二胺 (中間物29) 344 /° 「NH 人 N2-(3,5-二曱氧基苯 基)-N4-(3-(二甲胺基） 丙基)-5,5’-雙嘧啶 -2,4-二胺 MS : ES+410對C2iH27N702 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.84-2.00 (m, 2H) 2.74 (d, J = 4.71 Hz, 6H) 2.95-3.13 (m, 2H) 3.43 (q, 2H) 3.75 (s, 6H) 6.31 (s, 1H) 6.90 (d, J = 1.70 Hz, 2H) 7.98 (s, 1H) 8.10 (寬廣s” 1H) 8.86 (s, 2H) 9.25 (s, 1H) 9.65 (寬廣s.，1H) 10.36 (寬廣 s·，1H) 癌咬-5-基二經 基硼烷 與 5->^-N2 -(3,5-二甲氧基-苯 基)-N4-(3-二甲 胺基-丙基)-嘧 啶-2,4-二胺鹽 酸鹽 (中間物34) 345 /0 NH OH 人 5-(2-(3,5-二甲氧基苯 基胺基)-4-(3-(二曱胺 基)丙胺基)嘧啶-5-基） 嘧吩-2-羧酸 MS : ES+458對C22H27N504S 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.88-2.02 (m, 2H) 2.74 (d, 6H) 3.06 (dt, J = 10-31, 5.11 Hz, 2H) 3.46 (q, J = 6.15 Hz, 2H) 3.73 (s, 6H) 6.21 (t, J = 1-98 Hz, 1H) 6.97 (d, J = 2.07 Hz, 2H) 7.26 (d, J = 3.96 Hz, 1H) 7.46 (寬廣 s” 1H) 7.76 (d，J =3.77 Hz, 1H) 8.00 (s, 1H) 9.46 {% 廣s·，1H)9.78 (寬廣 s” 1H) 万-蝴魂吩-之- 羧酸 與 5-溴-Ν2-(3,5· 二甲氧基-笨 基)-Ν4-(3-二甲 胺基·丙基)-嘯 啶-2,4-二胺鹽 酸鹽 (中間物34)
143639-2 432- 201016676實巧一 346 347 化合物
5-{4-[3-(二甲胺基)丙 胺基]-2-[3-曱氧基 -5-(三氟曱基)苯基胺 基]嘧啶-5-基卜塞吩-2-羧酸 數據___ MS : ES+496對C22H24F3N503S 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.88-2.02 (m, 2H) 2.74 (d, J = 4.71Hz, 6H) 3.06 (dt,J= 10.41, 5.25 Hz, 2H) 3.47 (q, J = 5.53 Hz, 2H) 3.82 (s, 3H) 6.84 (s, 1H) 7.23-7.34 (m, 2H) 7.62 (s, 1H) 7.76 (d, J = 3.77 Hz, 1H) 7.86 (s, 1H) 8.04 (s，1H) 9.39 (寬廣s” 1H) 9.92 (s，1H) SM 5,嘧吩-2-羧 酸與5-、;臭 -N4-(3-二甲胺 基-丙基)-N2-(3-甲乳基-5-三氟 甲基-苯基)-, 啶-2,4-二胺 (中間物31)
348 349
5-(2-(4-氣基-2,5-二甲 氧基笨基胺 基)-4-(3-(二甲胺基） 丙胺基)嘴咬-5-基)嚷 吩-2-敌酸
--(3-基&) ,62-甲5-4-(2私 -(4料(^嘴酸 -(3命-5-m)J· )-3嗎基胺)¾ (£基氧基基
IO
MS : ES+492對C22H26C1N504S 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.84-1.97 (m, 2H) 2.73 (d, J = 4.52 Hz, 6H) 2.94-3.06 (m, 2H) 3.46 (q, J = 6.09 Hz, 2H) 3.82 (d, J = 6.59 Hz, 6H) 7.20 (s, 1H) 7.28 (d, J = 3_77 Hz，1H) 7.64 (寬廣s.，1H) 7.77 (d，J = 3.96 Hz，1H) 7.95 (寬廣s·， 1H) 8.02 (s，1H) 8.76 (寬廣s.，1H) 9.45 (寬廣s·，1H) 13.30 (寬廣s.，1H) MS : ES+529對C27H27F3N404 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 0.91 (d, J = 6.22 Hz, 6H) 2.50-2.59 (m, 2H) 3.44-3.71 (m, 4H) 3.82 (s, 3H) 6.62 (d, J = 16.01 Hz, 1H) 6.84 (s, 1H) 7.50 (t, J = 4.62 Hz, 3H) 7.63-7.71 (m，2H) 7.78 (s，1H) ’ 7.92 (s，1H) 8.08 (s，1H) 9.95 (s，1H) 硼喳吩-2-幾酸 與 5-溴-N2-(4-氣 基-2,5-二曱氧 基-苯基)-N4-〇二曱胺基-丙 基)-嘧咬-2,4-二胺 Ct間物30) 4-(2,6-基)-2'-氧基-5 基)-5,:5 MS : ES+491 對C23H25F3N603 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 (d, J = 6.22 Hz, 6H) 2.51-2.57 (m, 2H) 3.49-3.67 (m, 4H) 3.80 (s, 3H) 3.95 (s, 3H) 6.79 (s, 1H) 7.57 (s，1H) 7.95 (s，1H) 8.11 (s，1H) 8.71 (s, 2H) 9.80 (s, 1H) (E)-3-(3-硼苯 基)丙烯酸 與 5- 溴基-4-(2,6-—甲基嗎福琳 基)-N-(3-曱氧 6- 5-(三氟甲 基)苯基)嘴咬 -2-胺 (中間物120) 2-甲氧基嘧啶 -5-基二羥基 爛燒 與 5-溴基 _4-(2,6- ~甲基嗎福ί林 基ΚΝ-(3-甲氧 基-5-(三氟曱 基)笨基)鳴》定 -2-按 (中間物120) 143639-2 •433 - 201016676 實例 化合物 數據 … SM 350 〇χ HO人。 (E)-3-(3-(2-(3,4-二氟 苯基胺基)-4-嗎福啉 基嘧啶-5-基)苯基)丙 烯酸 MS : ES+439對C23H20F2N4O3 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 3.27 (寬廣s.，4H) 3.55 (寬廣s·， 4H) 6.61 (d, J = 16.01 Hz, 1H) 7.27-7.72 (m, 7H) 7.78 (s, 1H) 7.83-7.97 (m，1H) 8.06 (s，1H) 9.86 (寬廣s.， 1H) (E)-3-(3-硼苯 基)丙缔酸 與 5~ 溴-Ν-(3,4-二 氟笨基)-4-嗎福 ^林基嘧啶-2-胺 (中間物122) 351 W〇 "0 J HO人〇 (E)-3-(3-(2-(3,5-二甲 氧基苯基胺基)-4-嗎 福琳基嘧啶-5-基)苯 基)丙烯酸 MS : ES+463 對C25H26N405 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 3.33-3.42 (m, 4H) 3.56 (d, 4H) 3.74 (s，6H) 6.23 (t，J = 2.07 Hz，1H) 6.63 (d, J = 16.01 Hz, 1H) 6.86-6.96 (m, 2H) 7.51 (d, J = 4.71 Hz, 2H) 7.58-7.73 (m, 2H) 7.79 (s, 1H) 8.03 (s，1H) 9.99(寬廣 s.，lH) (£)-3-(3-硼苯 基)丙稀酸 與 5·氣-N-(3,5-二甲氧基苯基)-4~嗎福啉基嘧 啶-2-胺 (中間物59) 352 〔:〕υ Ν-(3,4-二氟笨基)-4-嗎福啉基-5,5'-雙嘧咬 -2-胺 MS : ES+371 對C18H16F2N60 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.19-3.28 (m, 4H) 3.52-3.62 (m，4H) 7.28-7.41 (m，1H) 7.42-7.51 (m, 1H) 7.96 (ddd, J = 14.08,7.49, 2.35 Hz, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.94 (s, 2H) 9.13 (s，1H) 9.76 (s，1H) 嘧啶-5-基二羥 基硼烷 與 5-溴-N-(3,4-二 氣笨基>4-嗎福 啉基嘧啶-2-胺 (中間物122) (E)-3-(3-硼笨 基)丙稀酸 與 5-溴-N2-(3,5-二 曱氧基苯基 )-N4-4-基)乙基)°密°定 -2,4·二胺 (中間物57) 353 V7 (E)-3-(3-(2-(3,5-二甲 氧基苯基胺 基)-4-(2-(p 比啶-4-基） 乙胺基)嘧啶-5-基)苯 基)丙烯酸 MS : ES+ 498對C2 8 H2 7 N5 04 〜 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.08 (t, 2H) 3.64-3.78 (m, 8H) 6.35 (t, 1H) 6.59 (d, J = 16.01 Hz, 1H) 6.83 (d, J = 2.07 Hz, 2H) 7.37 (d, J = 7.72 Hz, 1H) 7.53 (t, J = 7.72 Hz, 1H) 7.57-7.71 (m, 4H) 7.78 (d, J =7.91 Hz, 1H) 7.87 (s, 1H) 8.07 {% 廣s·，1H) 8.70 (d，J = 6.40 Hz, 2H) 10.46 (s, 1H)
143639*2 •434- 201016676
實例 化合物 數據 SM 354 α N2-(3,5-二甲氧基苯 基)-N4-(2-(吡啶-4-基） 乙基)-5,5’-雙嘧啶 -2,4-二胺 MS : ES+430對C23H23N702 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) (5 ppm 3.10 (t, 2H) 3.63-3.78 (m, 8H) 6.32 (t, J = 1.98 Hz, 1H) 6.86 (d, J = 2.07 Hz, 2H) 7.74 (d, J = 6.22 Hz, 2H) 7.97 (s，1H) 8.12 (寬廣s·，1H) 8.65-8.83 (m, 4H) 9.24 (s, 1H) 10.36 (寬廣 s.，1H) 咬-5-基二經 基硼烷 與 5-溴-N2-(3,5-二曱氧基苯基)-N4-(2-(吡啶-4-基)乙基)嘧啶 -2,4-二胺 (中間物57) 355 (Ε)-3-(3-(2-(3-甲氧基 -5-(三氟甲基)苯基胺 基)-4-(2-(p 比咬-4-基） 乙胺基)嘧啶-5-基)苯 基)丙烯酸 MS : ES+536對C28H24F3N503 1 H NMR (300 MHz，DMS0-d6) (5 ppm 3.11 (t, 2H) 3.72 (q, J = 6.41 Hz, 2H) 3.81 (s, 3H) 6.57 (d, J = 16.01 Hz, 1H) 6.95 (s, 1H) 7.36 (d, J =7.91 Hz, 1H) 7.44-7.80 (m, 10H) 7.92 (s, 1H) 8.72 (d, J = 6.41 Hz, 2H) 10.46(寬廣 s·，1H) (E)-3-(3-硼苯 基)丙烯酸 與 5-溴-N2-(3-甲 氧基-5-(三氟甲 基)苯基)-N4-(2-(吡啶-4-基） 乙基)嘧啶-2,4-二胺 (中間物121) 356 〇r ' 2’-甲氧基-N2-(3-甲氧 基-5-(三氟曱基)苯 基)-N4-(2-(吡啶-4-基） 乙基)-5,5’-雙嘧啶 -2,4-二胺 MS : ES+498對C24H22F3N702 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.14 (t, 2H) 3.71 (q, J = 5.97 Hz, 2H) 3.79-3.87 (m, 3H) 3.95 (s, 3H) 7.01 (s, 1H) 7.47 (s, 1H) 7.73 (s, 1H) 7.85 (d, J = 6.41 Hz, 2H) 8.01 (s，1H) 8.19 (寬廣s.，1H) 8.49-8.58 (m, 2H) 8.81 (d, J = 6.40 Hz, 2H) 11.08(寬廣 s·，1H) 2-曱氧基D密咬 -5-基二經基 硼烷 與 5-溴-N2-(3-甲 氧基-5-(三氟甲 基)苯基)-N4-(2-(吡啶-4-基） 乙基)嘧啶-2,4-二胺 (中間物121) 143639-2 435- 201016676 實例 化合物 數據 SM 357 〆〇广丫、ΝΗ γ Ο入OH (R，E)-3-(3-(2-(3,5-二 甲氧基苯基胺基)-4-(四氮咬n南-3-基胺基） 嘧啶-5-基)苯基） 丙烯酸 厘3:£5+463對(：2511261^405。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ό ppm 1.90-2.05 (m, 1H) 2.08-2.23 (m, 1H) 3.49-3.93 (m, 10H) 4.57-4.77 (m, 1H) 6.32 (t, 1H) 6.60 (d, J =16.01 Hz, 1H) 6.77-6.91 (m, 2H) 7.35-8.03 (m，7H) 10.24 (寬廣s.， 1H) (E)-3-(3-硼苯 基)丙烯酸 與 (R)-5-溴-N2-(3,5-二曱氧基 苯基)-N4-(四氫 吱喃-3-基)嘧啶 -2,4-二胺 (中間物58) 358 W〇 /〇 (γ'、ΝΗ (R)-N2-(3,5-二曱氧基 苯基)-N4-(四氫p失0南 -3-基)-5,5'-雙嘧啶 -2,4-二胺 MS : ES+395對C20H22N6O3。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ¢5 ppm 1.86-2.00 (m, 1H) 2.07-2.30 (m, J = 12.72, 6.88 Hz, 1H) 3.52-3.95 (m, 9H) 4.55-4.71 (m, 2H) 6.29 (s, 1H) 6.89 (s, 2H) 7.92 (s, 1H) 7.97-8.12 (m, 1H) 8.81 (s, 2H) 9.23 (s, 1H) 10.24 (s, 1H) 嘧啶-5-基二羥 基硼烷 與 (R)-5-溴-N2-(3,5-二曱氧基 苯基)-N4-(四鼠 吱喃-3-基)鳴。定 -2,4-二胺 (中間物58) 359 ou (E)-3-(3-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺基)-4-(1Η-咪唑-1-基)嘧啶-5-基） 苯基)丙烯酸 MS(ES) : 436 (M+l)對 C22H15C1FN502 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 6.53 (d, J = 16.01 Hz, 1H) 6.98 (s, 1H) 7.14 (s, 1H) 7.25 (d, J = 7.91 Hz, 1H) 7.32-7.51 (m, 2H) 7.50-7.84 (m, 5H) 8.07 (dd, J = 6.78, 2.64 Hz, 1H) 8.70 (s, 1H) 10.30 (s, 1H) 12.46 (s, 1H) (E)-3-(3-硼苯 基)丙烯酸 與 5-溴-N-(3-氣基 -4-氟苯基)-4-(111-咪。坐-1-基)嘧啶-2-胺 (中間物118)
實例360 : 3-(2-(3-氣基·4-氟苯基胺基）-4-(3-(二曱胺基）丙胺基） 嘧啶-5-基）-N-甲氧基苯曱醯胺
於3-(2-[(3-氣基-4-氟苯基）胺基]-4-{[3-(二甲胺基）丙基]胺基} 143639-2 436· 201016676 嘴啶-5-基）苯甲酸（實例31，52毫克，012毫莫耳）與三乙胺 (〇咖毫升，0.4毫莫耳）在聊（1.5毫升）中之經擾掉溶液内， 在環境條件下，以固體添加六氟磷酸〇_(7氮苯并三唑小基）_ N，N，^W_四 甲基錁 （HATU ; 44 毫克 〇12 毫莫耳 ） 。 將混 合物土挽 拌1〇分鐘；然後，於其中以固體添加甲氧基胺鹽酸鹽（8毫 克，0.12毫莫耳）。將混合物攪拌，直到藉LCMs見及完全轉 化為止。將反應混合物以1-3毫升水稀釋，同時持續攪拌； 淡粉紅色沉澱物形成。持續攪拌數分鐘，接著，將容器轉 ® 移至冰浴，歷經10分鐘。收集3-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺基）_ 4-(3-(二甲胺基）丙胺基）嘧啶_5_基）甲氧基笨甲醯胺（22毫 克），及其係藉LCMS與1 H NMR作特徵鑒定。 MS : ES+ 473 對 C2 3 H2 6 C1FN6 〇2 1 H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.84-2.01 (m, 2H) 2.76 (d, J = 4.71 Hz, 6H) 2.97-3.12 (m, 2H) 3.35-3.49 (m, 2H) 3.72 (s, 3H) 7.42 (t, J = 9.04 Hz, 1H) 7.50-7.64 (m, 4H) 7.76-7.84 (m, 2H) 7.89 (s, 1H) 8.07 (dd, J = 6.78, ^ 2.64 Hz, 1H) 9.50 (s, 1H) 10.22 (s, 1H) 11.84 (s, 1H) 下列實例係使用上文關於實例360所述之一般HATU偶合 方法，使用所指示之起始物質（SM)製成。 143639-2 437· 201016676 實例 化合物 數據 SM 361 ( O'^NH /N、 k 3-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-(3-(二曱胺基)丙胺 基)嘧啶-5-基)-N-乙基苯 甲醯胺 MS : ES+471 對C24H28C1FN60 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.11 (t, J = 7.25 Hz, 3H) 1.59-1.75 (m，2H) 1.94 (s,6H) 2.28 (t, J = 6.41 Hz, 2H) 3.18-3.36 (m, 2H) 3.37-3.53 (m, 2H) 7.22-7.34 (m, 2H) 7.44-7.68 (m, 3H) 7.77-7.87 (m, 3H) 8.26 (dd, J =6.97, 2.64 Hz, 1H) 8.50 (t, J = 5.46 Hz, 1H) 9.39 (s, 1H) 乙胺 與 3-(2-[(3-氣基 -4-氟苯基)胺 基]-4-{[3-(二 曱胺基)丙基] 胺基}嘧啶-5-基)苯曱酸 (實例31) 362 p 。入 NH N-辛基-3-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺基)-4-(3-(二曱 胺基)丙胺基)嘧啶-5-基） 苯甲醯胺 MS : ES+533對C29H30ClFN6O 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.56-1.75 (m, 2H) 1.92 (s, 6H) 2.27 (t, J = 6.31 Hz, 2H) 3.37-3.51 (m, 2H) 4.48 (d, J = 6.03 Hz, 2H) 7.19-7.37 (m, 7H) 7.48-7.58 (m, 2H) 7.58-7.67 (m, 1H) 7.82 (s, 1H) 7.85-7.92 (m, 2H) 8.26 (dd, J = 6.88, 2.54 Hz, 1H) 9.09 (t, J = 6.03 Hz, 1H) 9.39 (s, 1H) 芊胺 與 3-(2-[(3-氯基 -4-氟苯基)胺 基]-4-{[3-(二 甲胺基)丙基] 胺基}嘧啶-5-基)苯曱酸 (實例31) 363 Η C1 ^ 〇 人 4-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-(3-(二曱胺基)丙胺 基)♦变-5-基)-N-乙基苯 甲醯胺 MS : ES+471 對C24H28C1FN60 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.12 (t, J = 7.16 Hz, 3H) 1.60-1.74 (m, 2H) 1.98 (s, 6H) 2.29 (t, J = 6.41 Hz, 2H) 3.22-3.37 (m, 2H) 3.43 (q, J = 6.22 Hz, 2H) 7.22-7.34 (m, 2H) 7.38-7.49 (m, 2H) 7.57-7.67 (m, 1H) 7.80 (s, 1H) 7.93 (d, J = 8.29 Hz, 2H) 8.25 (dd, J = 6.78, 2.64 Hz, 1H) 8.51 (t, J = 5.56 Hz, 1H)9.40 (s, 1H) 乙胺 與 4-(2-[(3-氣基 -4-乱苯基)胺 基 M-{[3-(二 曱胺基)丙基] 胺基}嘧啶-5-基)苯甲酸(實 例30) 364 ο ^νη ^ 0 人 4-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-(3-(二曱胺基)丙胺 基)嘧啶-5-基)-N，N-二曱 基苯甲醯胺 MS : ES+471 對C24H28C1FN60 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.91-2.07 (m, 2H) 2.68 (s, 3H) 2.75 (s, 6H) 2.98-3.02 (m, 2H) 3.06 (s, 3H) 3.44-3.60 (m, 2H) 7.00 (t, J = 5.46 Hz, 1H) 7.39 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.48-7.59 (m, 3H) 7.64-7.73 (m, 1H) 7.90 (s, 1H) 8.28 (dd, J = 6.88, 2.54 Hz, 1H)9.50 (s, 1H) 11.76 (s, 1H) 二甲胺 與 4-(2-[(3-氣基 -4-氣苯基)胺 基 H-{[3-(二 曱胺基)丙基] 胺基}嘧啶-5-基)苯甲酸 (實例30)
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實例 化合物 數據 SM 365 "0 /N、 N-卞基-4-(2-(3-氯基-4_ 氣苯基胺基)-4-(3-(二甲 胺基)丙胺基)嘧啶-5-基） 苯甲醯胺 MS : ES+533對C29H30ClFN6O 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1.62-1.73 (m, 2H) 1.97 (s, 6H) 2.28 (t, J = 6.31 Hz, 2H) 3.38-3.50 (m, 2H)4.51 (d, J = 6.03 Hz, 2H) 7.19-7.36 (m, 7H) 7.47 (d, J = 8.29 Hz, 2H) 7.57-7.67 (m, 1H) 7.81 (s, 1H) 8.00 (d, J = 8.48 Hz, 2H) 8.25 (dd, J = 6.97, 2.64 Hz, 1H) 9.11 (t, J = 6.03 Hz, 1H) 9.41 (s, 1H) 苄胺 與 4-(2-[(3-氣基 -4-氟苯基)胺 基]-4-U3-(二 甲胺基)丙基] 胺基丨嘧啶-5-基)苯曱酸 (實例30) 366 J )=〇 1 N\ 八 5-(2-(3-氣基-4-氣苯基胺 基)-4-(3-(二曱胺基)丙胺 基)嘧啶-5-基)-N，N-二甲 基嘧吩-2-羧醯胺 MS : ES+ 477對C22H26C1FN60S 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.65-1.79 (m, 2H) 2.05 (s, 6H) 2.33 (t, J = 6.12Hz, 2H) 2.47-2.57 (m, 3H) 3.34 (s, 3H) 3.48 (q, J = 5.97 Hz, 2H) 7.13 (d, J = 3.77 Hz, 1H) 7.30 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.49-7.71 (m, 3H) 7.95 (s, 1H) 8.23 (dd, J = 6.78, 2.26 Hz, 1H) 9.53 (s, 1H) 二曱胺 與 5-(2-(3-氣基 -4-氣苯基胺 基)·4-[3-(二甲 胺基)丙胺基] 嘧啶-5-基卜塞 吩-2-羧酸 (實例17) 367 J )=〇 hn /ν\ ι 5-(2-(3-乳基-4-氣苯基胺 基)-4-(3-(二曱胺基)丙胺 基)嘴嗔_5-基)-N-乙基p塞 吩-2-羧醯胺 MS : ES+ 477對C2 2 H2 6 C1FN6 OS 1 H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.11 (t,J = 7.16Hz, 3H) 1.64-1.76 (m, 2H) 2.03 (s, 6H) 2.32 (t, J = 6.31 Hz, 2H) 3.20-3.31 (m, 2H) 3.46 (q, J = 6.03 Hz, 2H) 7.12 (d,J = 3.77 Hz, 1H) 7.23-7.35 (m, 1H) 7.45-7.66 (m, 2H) 7.74 (d, J = 3.77 Hz, 1H) 7.92 (s, 1H) 8.21 (dd, J = 6.97, 2.64 Hz, 1H) 8.50 (t, J = 5.56 Hz, 1H) 9.51 (s, 1H) 乙胺 與 5-{2-(3-氣基 -4-氣苯基胺 基)-4-[3-(二甲 胺基)丙胺基] 嘧啶-5-基}嘍 吩-2-缓酸 (實例17) 143639-2 439- 201016676 實例 化合物 數據 SM 368 A% / 八 N-卞基-5-(2-(3-氣基-4_ 氟苯基胺基)-4-(3-(二曱 胺基)丙胺基)嘧啶-5-基） 嘧吩-2-羧醯胺 MS : ES+ 539對C2 7 H2 8 C1FN6 OS 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.61-1.77 (m, 2H) 2.03 (s, 6H) 2.31 (t, J = 6.22 Hz, 2H) 3.45 (q, J = 5.90 Hz, 2H) 4.46 (d, J = 5.84 Hz, 2H) 7.15 (d, J = 3.77 Hz, 1H) 7.19-7.39 (m, 6H) 7.44-7.66 (m, 2H) 7.83 (d, J = 3.96 Hz, 1H) 7.93 (s, 1H) 8.22 (dd, J = 6.97, 2.45 Hz, 1H) 9.08 (t, J = 6.03 Hz, 1H) 9.51 (s, 1H) 芊胺 與 5-{2-(3-氣基 -4-氟笨基胺 基)-4-[3-(二曱 胺基)丙胺基] 嘧啶-5-基}嘧 吩-2-羧酸 (實例17) 369 Cl ,NH J X Ο (5-(2-(3-氣基-4-氣苯基 胺基)-4-(3-(二甲胺基)丙 胺基)°¾淀-5-基)p塞吩-2-基)(六氩吡啶-1-基)甲酮 MS : ES+ 517 對C25H30C1FN6OS 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.46-1.76 (m, 8H) 2.04 (s, 6H)2.32 (t, J = 6.31 Hz, 2H) 3.41-3.51 (m, 2H) 3.57-3.68 (m, 4H) 7.10 (d, J = 3.58 Hz, 1H) 7.29 (t, J = 9.14Hz, 1H)7.39 (d, J = 3.77 Hz, 1H) 7.53 (t, J = 4.80 Hz, 1H) 7.57-7.66 (m, 1H) 7.93 (s, 1H) 8.22 (dd, J = 6.88, 2.54 Hz, 1H) 9.51 (s, 1H) 六氫p比咬 與 5-{2-(3-氣基 -4-氣苯基胺 基)-4-[3-(二曱 胺基)丙胺基] 嘧啶-5-基}嘧 吩-2-羧酸 (實例17) 370 Cl NH S~~~^ j )=〇 乂 Q F F (5-(2-(3-氣基-4-氟苯基 胺基)-4-(3-(二甲胺基)丙 胺基)°¾咬-5-基)p塞吩-2-基)(3,3-二氟六氫吡啶-1-基)曱嗣 MS : ES+ 553對 C25H28C1F3N60S 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.65-1.80 (m, 4H) 2.04 (s, 6H) 2.08-2.20 (m, 2H) 2.32 (t, J = 6.31 Hz, 2H) 3.46 (q, J = 6.03 Hz, 2H) 3.70 (寬廣s.，2H) 3.99 (t, J = 11.87 Hz, 2H) 7.14 (d，J = 3.77 Hz, 1H) 7.29 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.48 (d, J = 3.77 Hz, 1H) 7.52-7.66 (m, 2H) 7.95 (s, 1H) 8.21 (dd, J = 6.97, 2.64 Hz, 1H) 9.53 (s, 1H) 3,3-二氣六鼠 吡啶 與 5-{2-(3-氣基 -4-氣苯基胺 基)-4-[3-(二曱 胺基)丙胺基] 嘧啶-5-基}喳 吩-2-羧酸 (實例17)
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實例 化合物 數據 SM 371 ^ 0 人 NH N-苄基-5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺基)-4-(3-(二甲 胺基)丙胺基)嘧啶-5-基） 於驗醢胺 MS : ES+ 534對C2 8 H2 9 C1FN7 0 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) <5 ppm 1.85-2.00 (m, 2H) 2.73 (d, J = 4.71 Hz, 6H) 2.98-3.09 (m, 2H) 3.33-3.47 (m, 2H) 4.53 (d, J = 5.84 Hz, 2H) 7.15-7.62 (m, 7H) 7.92-8.39 (m, 4H) 8.77 (d, J = 1.88 Hz, 1H) 9.13 (d, J = 1.88 Hz, 1H) 9.34 (t, J = 5.93 Hz, 1H) 9.85 (s, 1H) 10.82 (s, 1H) 芊胺 與 5-(2-(3-氣基 -4-氣苯基胺 基)-4-(3-(二甲 胺基)丙胺基） 嘧。定-5-基)菸 驗酸 (實例214) 372 (Ε)-3-(3-(2-(3-甲氧基 -5-(三氟甲基)苯基胺 基)-4-(2-(p比咬-4-基)乙 胺基)嘧啶-5-基)苯 基)-N-甲基丙烯醯胺 MS : ES+549對C29H27F3N602 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 2.71 (d, 3H) 3.12 (t,J = 6.69 Hz, 2H) 3.72 (q, J = 6.41 Hz, 2H) 3.82 (s, 3H) 6.63 (d, 1H) 6.98 (s, 1H) 7.27-7.55 (m, 5H) 7.63 (d, J = 7.91 Hz, 1H) 7.70-7.87 (m, 4H) 7.92 (s, 1H) 8.07-8.16 (m, 1H) 8.75 (d，2H) 10.55(寬廣 s.， 1H) 甲胺 與 (E)-3-(3-(2-(3-甲氧基-5-(三 氟曱基)苯基 胺基)-4-(2-(吡 咬-4-基)乙胺 基)嘧啶-5-基） 苯基)丙烯酸 (實例355) 373 η2ν 丄 〇 (Ε)-3-(3-(2-(3-曱氧基 -5-(三氟曱基)苯基胺 基)-4-(2-(p比咬-4-基)乙 胺基)嘧啶-5-基)苯基)丙 稀醢胺 MS : ES+535對C28H25F3N602 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 3.10 (t, 2H)3.71 (q, J = 6.28 Hz, 2H) 3.81 (s, 3H) 6.63 (d, 1H) 6.94 (s, 1H) 7.10-7.82 (m, 12H) 7.90 (s, 1H) 8.72 (d, J = 6.22 Hz, 2H) 10.32(寬廣s” 1H) 二氧陸圜中之 氨(0.5M) 與 (E)-3-(3-(2-(3-曱氧基-5-(三 氟甲基)苯基 胺基)-4-(2-(吡 β定-4-基)乙胺 基)嘧啶-5-基） 苯基)丙烯酸 (實例355) 143639-2 • 441 - 201016676 實例 化合物 數據 SM 374 (E)-N-曱氧基-3-(3-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯 基胺基)-4-(2-(p比咬-4-基)乙胺基)鳴咬-5-基)笨 基)丙烯醯胺 MS : ES+565對C29H27F3N603 1H NMR (300 MHz, DMSO-c^) δ ppm 3.14 (t, 2H) 3.67 (s, 3H) 3.73 (q, J = 6.22 Hz, 2H) 3.82 (s, 3H) 7.00 (s, 1H) 7.34 (d, J = 7.54 Hz, 1H) 7.45-7.57 (m, 5H) 7.61-7.74 (m, 3H) 7.79 (d, J = 6.22 Hz, 2H) 7.95 (s, 2H) 8.77 (d, J = 6.22 Hz，2H) 10.81 (寬廣 s.， 1H) 甲氧基胺鹽 酸鹽 與 ⑻-3-(3-(2-(3-曱氧基-5-(三 氟曱基)笨基 胺基)-4-(2-(吡 啶基）乙胺 基)°密咬-5-基） 笨基)丙烯酸 (實例355) 375 Ou (E)-3-(3-(2-(3-氣基-4-氟 本基胺基)-4-嗎福 <>林基 嘧啶-5-基)苯基)-N-甲基 丙烯醯胺 MS(ES) : 468 (M+l)對 c24h23cifn5o2 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.70 (d, J = 4.52 Hz, 3H) 3.23 (m, 4H) 3.54 (m, 4H) 6.65 (d, J = 15.82 Hz, 1H) 7.32 (t, J = 9.04 Hz, 1H) 7.38-7.57 (m, 4H) 7.57-7.75 (m, 2H) 7.94-8.11 (m, 2H) 8.14 (dd, J = 6.97,2.64 Hz, 1H) 9.63 (s, 1H) 曱胺 與 (E)-3-(3-(2-(3-氣基-4-氟苯 基胺基)-4-嗎 福p林基0^咬 -5-基)苯基)丙 烯酸 (實例290) 376 (E)-3-(3-(2-(3-氣基-4-氟 苯基胺基)-4-嗎福，林基 嘧啶-5-基)笨基)-N-曱氧 基丙烯酿胺 MS(ES) : 484 (M+l)對 ^24^23 C1FN5 〇3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.23 (d, J = 3.39 Hz, 4H) 3.54 (d, J = 3.96 Hz, 4H) 3.66 (s, 3H) 6.47 (d, J = 15.26 Hz, 1H) 7.32 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.41-7.77 (m, 6H) 8.07 (s, 1H) 8.14 (dd, J = 6.78,2.45 Hz, 1H) 9.63 (s, 1H) 11.31 (s, 1H) 曱氧基胺鹽 酸鹽 與 (E)-3-(3-(2-(3-氣基·4-氟苯 基胺基)-4-嗎 福琳基《8咬 -5-基)苯基)丙 烯酸 (實例290)
實例377 : N-(3-(2-(3-氣基-4·氟苯基胺基)-5,5’-雙嘧啶-4-基胺基） 丙基）乙酿胺 143639-2 442- 201016676
將醋酸針之溶液（0.012毫升，0.13毫莫耳）於氮氣下添二至 N-(3-胺基丙基）_N_(3_氯基_4_氟笨基）_5嘧啶_5基嘧啶_2,4二胺
鹽酸鹽（實例211，53毫克，0.13毫莫耳）、三乙胺（〇 〇54毫升， 0.39毫莫耳）及二氯曱烷（1.5毫升）中。將所形成之混合物攪 拌1小時’然後在真空下濃縮。使殘留物層析，使用110% 曱醇/二氯甲烷，產生標題化合物（38毫克）。 MS(ES) : 416 (M+1)對 q 9 H! 9 C1FN7 Ο 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.53-1.73 (m, 2H) 1.75 (s, 3H) 3.05 (q, J = 6.03 Hz, 2H) 3.21-3.49 (m, 2H) 7.41 (t, J = 9.04 Hz, 1H) 7.49-7.66 (m, 1H) 7.68-7.98 (m, 3H) 8.06 (dd, J = 6.78, 2.64 Hz, 1H) 8.83 (s, 2H) 9.23 (s, 1H) 10.05 (s，1H)。 下列實例係藉由上文關於實例377所述之一般方法，使用 所指示之起始物質（SM)製成。 143639-2 443- 201016676 實例 化合物 數據 SM 378 <r〇 N-(3-(2-(3-氣基-4-氟 苯基胺基)-5,5’-雙嘧 啶-4-基胺基)丙基)曱 烷橫醯胺 MS^S) : 452 (M+1)對 c18h19cifn7o2s 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.61-1.94 (m, 2H) 2.86 (s, 3H) 2.99 (q, J = 6.47 Hz, 2H) 3.37-3.50 (m, 2H) 6.96 (t, J = 5.84 Hz, 1H) 7.00-7.19 (m, 1H) 7.33 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.52-7.77 (m, 1H) 7.86 (s, 1H) 8.18 (dd, J = 6.88, 2.17 Hz, 1H) 8.81 (s, 2H) 9.17 (s, 1H) 9.55 (s, 1H) 氣化曱烷磺醯 與 N4-(3-胺基丙 基)-N2-(3-氣基 -4-氟笨基)-5,5’-雙嘧啶-2,4-二胺 (實例211) 關於苯胺之偶合至中間物137之一般程序
使中間物137 (1當量）懸浮於適當溶劑（例如乙腈、二氧陸 圜或乙醇）（20份體積）中，並以其相應之苯胺（1當量）處理。 然後，將反應物以4N HC1 (5份體積）在二氧陸圜中處理，並 於氮氣下回流。反應係藉TLC監測，接著，冷卻至室溫， 以乙醚稀釋，且將固體過濾，及乾燥，而得產物。下表中 之化合物係使用此方法，使用所指示之起始物質與溶劑製❹ 成。 化合物 結構 質譜與1Η NMR SM 6-[2-(3,5-二氟 is^ES) : 472 (M+l)對 3,5-二氟-4- -4-甲氧基-苯基 c23h23f2n5o4。 曱氧基- 胺基)-4-嗎福淋 400 MHz, DMSO-d6 ： <51.18(t,J = 苯胺 -4-基-0¾ 咬-5- )=N Μ Λ 6.80 Hz, 3H), 3.22-3.23 (m, 4H), 基]-吡啶-2-羧酸 Μ 3.56-3.58 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 4.38 乙酯 OEt (q, J = 7.20 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 11.60 實例379a Hz, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.40 (t, J = 2.00 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 9.79 (s, 1H)° 143639-2 -444- 201016676
5-[2-(3-甲氧基 -5-四0坐-1-基-苯 基胺基)-4-嗎福 11林-4-基-响α定-5-基]-终驗酸乙西旨 實例380a NH H〇 ao MS(ES) : 504.2 (M+l)對 C24H25N9O4。 400 MHz, DMSO-d6 ： 51.35(t,J = 7.04 Hz, 3H), 3.26 (d, J = 3.80 Hz, 4H), 3.56 (br s, 4H), 3.84 (s, 3H), 4.37 (q, J = 6.96 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 1.80 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.28-8.31 (m, 1H), 8.39 (t, J = 2.04 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 2.04 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 1.92 Hz, 1H), 9.93 (s, 1H), 10.09 (s, 1H)。 3-甲氧基-5-四嗤-1-基-苯胺鹽酸鹽 5-[2-(3-氰基-5-氟苯基胺基)-4-嗎福p林-4-基密 啶-5-基]-菸鹼酸 乙酯 實例381b N 〇C^N H〇 厂0 IV^ES):449(M+^ C23H21FN6〇3。 400 MHz, DMSO-d6 ： (5 1.34 (t, J = 7.04 Hz, 3H), 3.22-3.24 (m, 4H), 3.55-3.57 (m, 4H), 4.37 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.04 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.39 (t, J = 2.12 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 10.11 (s，1H)。 3-胺基-5-氣 -苯曱腈 5-[2-(3_ 氯基-5-氰基-苯基胺 基)-4-嗎福ρ林-4-基-嘧啶-5-基]-菸鹼酸乙酯 實例382e Cl N 。〇夕 H〇 EtO MS(ES):465.2(M+l#f c23h21cin6o3。 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 1.35 (t, J = 7.00 Hz, 3H), 3.25 (d, J = 3.96 Hz, 4H), 3.50 (t, J = 5.08 Hz, 4H), 4.38 (q, J = 7.08 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 1.16 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.12 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.95 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 9.07 (d, J= 1.48 Hz, 1H), 10.64 (s，1H)。 3-胺基-5-亂 -苯甲腈 6-[2-(3-氯基-5-乱苯基胺基)-4-嗎福ρ林-4-基-°¾ 咬·-5-基]比1^ -2-羧酸乙酯 實例383a Cl N ΟΕΐ MS(ES):458.2(M+10=j· c22h21cifn5o3 〇 300 MHz, DMSO-d6 ： 5 1.34 (t, J = 7.11 Hz, 3H), 3.22 (br s, 4H), 3.56 (br s, 4H), 4.37 (q, J = 6.96 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 12.45 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.95 (s，1H)。 3-氣基-5-乱 苯基胺 143639-2 445- 201016676
5-[2-(3-氟基： r 甲氧基-苯基胺 基)-4-嗎福啦_4_ 基-嘧啶-5-基]- 菸鹼酸乙酯 實例384a H〇 EtO MS(ES) : 454(M+1)對 c23h24fn5o4。 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 1.36 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 3.40 (br s, 4H), 3.57 (br s, 4H), 3.78 (s, 3H), 4.39 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 6.61 (dd, J = 2.00, 11.00 Hz, 1H), 7.10-7.13 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.42 (t, J = 2.00 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 9.09 (d, J = 2.00 Hz, 1H)，10.79 (br s, 1H)。 3-氟基-5-甲 氧基-苯胺 使用於反應中之溶劑⑻乙腈，（b)乙醇，（c)二氧陸園 實例385 : 5-[2-(3,5-二氟-苯基胺基）-4-嗎福啉-4-基-嘧啶_5_基]- 終檢酸乙醋
將中間物140 (1.3毫莫耳，0.5克）、3-(乙氡羰基）吡啶_5-二 羥基硼烷品吶可酯（1.4毫莫耳，0.4克）、參（二苯亞甲基丙酮） 二鈀⑼（0.4毫莫耳，0.19克）、2-二環己基膦基-2，，4，，6，-三異丙 基-1，Γ-聯苯(〇·13毫莫耳，0.12克）及碳酸鈉（1.3毫莫耳，0.146 克）在乙腈/水（10毫升：3毫升）中之懸浮液加熱至9〇。(：，歷 經30分鐘。將反應混合物以醋酸乙酯（50毫升）稀釋，並分 離有機層，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製化 合物藉矽膠管柱層析純化，使用氯仿：曱醇（9:1)作為溶離 劑，而產生實例385 (0.2克）。 MS(ES) : 442.2 (M+1)對 C2 2 H2! F2 N5 03。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 1.35 (q, J = 7.08 Hz, 3H), 3.23 (d, J = 3.76 Hz, 4H), 3.57 (d, J = 3.64 Hz, 4H), 4.37 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 2.24 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 10.12 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 2.84 Hz, 1H), 8.40 (t, J 143639-2 -446- 201016676 =1.96 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 2.04 Hz, 1H), 9.01 (d, J = i.8〇 Hz> 1H), 9.95 (s, 1H) ° 實例386: 5·[2-(3,5·二曱基苯基胺基)-4-嗎福琳_4·基，咬_s_基]· 菸鹼酸乙酯
將中間物144 (1.3毫莫耳，0.5克）、3-(乙氧羰基）p比啶_5-二 _ 每基删烧酯（1.4毫莫耳，0.4克）、參（二笨亞甲基丙酮）二把（〇) (0.4毫莫耳，〇.19克）、2-二環己基膦基-2',4'，6，-三異丙基-1，1，_ 聯苯（0.13毫莫耳，0.12克）及碳酸鈉（1.3毫莫耳，0.H6克）在 乙腈/水（20毫升：5毫升）中之懸浮液加熱至9〇。〇，歷經3〇 分鐘。將反應混合物以醋酸乙酯（50毫升）稀釋，並分離有 機層’以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製化合物 藉矽膠管柱層析純化，使用氣仿：甲醇（9:1)作為溶離劑， 而產生實例386 (0.46毫莫耳，0.2克，33%)。 φ ▼ MS(ES) : 433 (M)對 C2 4 H2 7 N5 03 〇 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： <5 1.34 (t, J = 7.08 Hz, 3H), 2.22 (s, 6H), 3.21 (t, J = 4.48 Hz, 4H), 3.56 (t, J = 4.16 Hz, 4H), 4.37 (q, J = 7.08 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 7.40 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.38 (t, J = 2.12 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 2.2 Hz，1H), 8.98 (d,J = 1.96 Hz, 1H), 9.39 (s，1H)。 關於5-(4-嗎福淋-4-基-2-芳胺基-喊咬-5_基）-於驗酸類自其相 應之酯類合成之一般程序 143639-2 -447- 201016676
於羧酸酯衍生物（0.46毫莫耳）在四氫呋喃（5毫升）與水（5 毫升）中之溶液内，添加IN氫氧化鈉水溶液（丨84毫莫耳， 1.84毫升）。將反應物在室溫下攪拌2小時。於反應完成後， 以IN HC1小心地使反應混合物酸化，並過濾已沉澱之固體， 、K洗務及在真空下乾燥，而產生所要之5-(4-嗎福琳-4- 基-2-方胺基啶_5_基）_菸鹼酸。下表中之化合物係使用此 程序及所指示之起始物質製成。 化合物 結構 質譜與hNMR SM 5-[2-(3,5·二氟 -4-甲氧基-笨基 胺基)- 4-嗎福》林>4-基-嘧啶-5-基]-菸 鹼酸 實例387 F 0wNJ> Ho HO MS(ES) : 444 (M+l)對 〇21只19尸21^5〇4。 400 MHz, DMSO-d6 ： <53.23 (brs, 4H), 3.55-3.56 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 7.57 (d, J = 11.20 Hz, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.91 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 13.70 (br s，1H)。 6仰，5-二氟 曱氧基-笨基 胺基)-4-嗎福啉 -4-基-响咬-5-基]-吡啶-2-羧 酸乙酯 實例379 5-[2-(3,5-二氟― 苯基胺基)-4-嗎 福淋-4-基-嘧唆 -5-基]-於驗酸 實例388 ¥ N /—\ ,N=^., 〇vJ^N Q Y=o HO MS(ES) : 414(M+1)對 C20H】7F2N5O3。 400 MHz, DMSO-d6 ： 53.23(d,J = 4.20 Hz, 4H), 3.56 (t, J = 4.56 Hz, 4H), 6.72 (tt, J = 2.28,9.25 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 1.96, 10.44 Hz, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.35 (t, J = 2.08 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 2.16 Hz, 1H), 9.00 (d,J= 1.92 Hz, 1H),9.94 (s, 1H), 13.54 (s, 1H)。 5-[2-(3,5-二氟-苯基胺基)-4-嗎 福》林-4-基-嘧啶 -5-基]-於驗酸 乙酯 實例385 143639-2 201016676
5-[2-(3,5-二曱 基-苯基胺 基)_4_嗎福4木-4-基密ϋ定_5_基]_ 於驗酸 實例389 -d N OVN HO MS(ES) : 406(M+1)對 C22H23N5〇3。 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 2.22 (s, 6H), 3.21 (m, 4H), 3.56 (m, 4H), 6.58 (s, 1H),7.4 (s, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.89 (br s, 1H), 8.98 (br s, 1H), 9.37 (s, 1H), 13.52 (br s, 1H)。 5-[2-(3,5-二甲 基-苯基胺基)-4-嗎福琳-4-基-嘧啶-5-基]-菸 鹼酸乙酯 實例386 5-[2-(3-甲氧基 -5-四°坐-1-基-本 基胺基)-4-嗎福 p林-4-基-°¾°定-5-基]-菸鹼酸 實例390 n=n ^nh N=\ ΟΛ^ HO MS^S) : 448 (M-28)對 C22H2iN9〇4。 400 MHz, DMSO-d6 ： (5 3.24(brs, 4H), 3.56 (br s, 4H), 3.73 (s, 3H), 6.08 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 10.07 (s, 1H)。 5-[2-(3-甲氧基 -5-四。坐-1-基-苯 基胺基)-4·嗎福 p林-4-基-痛咬-5-基]-菸鹼酸乙酯 實例380 5-[2-(3-氰基-5-氟苯基胺基)-4-嗎福ρ林-4-基-哺咬-5-基]-終 驗酸 實例391 F NS— N 。〇夕 HO MS(ES) : 421 (M+l)對 c2iH17fn6 o3 400 MHz, DMSO-d6 ： ¢5 3.25 (br s, 4H), 3.57 (br s, 4H), 7.36 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.36 (br s, 1H), 8.91 (s, 1H),9.01 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 13.60 (br s，1H)。 5-[2-(3-乱基-5-氟苯基胺基)-4-嗎福p林-4-基-°¾ 啶-5-基]-菸鹼 酸乙酯 實例381 5-[2-(3-鼠基-5-氰基-苯基胺 基)-4-嗎福啉-4-基-嘴。定—5-基]_ 於驗酸 實例392 Cl ns^C^ N 〇0^N HO MS(ES) : 437 (M+1)對 C21H17C1N603 〇 400 MHz, DMSO-d6 ： (5 3.24(brs, 4H), 3.56 (br s, 4H), 7.53 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 13.60 (br s, 1H)。 5-[2-(3-亂基-5· 氛基-苯基胺 基)-4-嗎福淋-4_ 基-嘧啶-5-基]-菸鹼酸乙酯 實例382 6-[2-(3-氣基-5-氟苯基胺基)-4-嗎福淋-4-基-°¾ 啶-5-基]-p比咬 -2-羧酸 實例393 Cl N OH MS(ES) : 430(M+1)對 ^20^] 7C1FN503 ° 400 MHz, DMSO-d6 : (5 3.24-3.25 (m, 4H), 3.57 (br s, 4H), 6.93 (dd, J =2.00, 8.40 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 12.00 Hz, 1H), 7.78 (br s, 1H), 8.21 (br s, 1H), 8.36 (t, J = 2.00 Hz, 1H), 8.92 (br s, 1H), 9.01 (br s, 1H), 9.96 (br s，1H)，13.60 (br s，1H)。 6-[2-(3·乳基-5_ 1苯基胺基)-4-嗎福p林-4-基-喂 咬-5-基]-外匕嗓 -2-羧酸乙酯 實例383 143639-2 -449- 201016676 5-[2-(3-乳基-5- 〇— MS^S) : 426(M+1)對 5-[2-(3-氟基-5- 曱氧基-苯基胺 f^Q c21h2〇fn5o4。 甲氧基-苯基胺 基)_4_嗎福p林-4- N 基)_4-嗎福p林-4- 基-嘧啶-5-基]- \y~\i 400 MHz，醋酸-d: <5 3.61 (br s，4H)， 基-嘲σ定-5-基]- 終驗酸 3.76 (br s, 4H), 3.84 (s, 3H), 6.49 (d, 菸鹼酸乙酯 實例394 H〇 HO J = 10.76 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.21 (d,J= 10.4 Hz, lH),8.16(s, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.03 (br s, 1H), 9.28 (br s, 1H)。 實例384 關於苯胺偶合至中間物145 : {(E)-3-[3-(4-嗎福啉-4-基-2-芳胺基 嘧啶-5-基）-苯基]-丙烯酸乙酯}之一般程序
使中間物145 (1當量）懸浮於乙腈/乙醇中，並以其相應之 苯胺（1當量）處理。然後，將反應物以4N HC1 (3份體積）在二 氧陸圜中處理，並於氮氣下回流5小時。使混合物冷卻至室 溫，以乙醚稀釋，且將固體過濾，及乾燥，而得產物。下 表中之化合物係使用此程序及所指定之起始物質與溶劑製 成。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM (Ε)-3-{3-[2-(3,5-二乱-4-曱氧基-苯基 胺基)-4-嗎福 淋-4-基-嘴咬 -5-基]-苯基}-丙烯酸乙酯 實例395d N 厂、 \ EtO MS(ES) : 497 (M+1)對 C26H26F2N4〇4 ° 400 MHz, DMSO-d6 ： 51.26(t,J = 7.08 Hz, 3H), 3.23-3.24 (m, 4H), 3.54-3.56 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 4.20 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 16.04 Hz, 1H), 7.46-7.66 (m, 4H), 7.68 (br s, 1H), 7.69 (d, J = 16.04 Hz, 1H), 7.82 (br s, 1H), 8.08 (br s, 1H), 9.66 (br s, 1H)。 3,5-二氟-4-曱 氧基-苯胺 143639-2 450· 201016676
(E)-3-{3-[2-(3 -甲氧基-5-四 唑-1-基-苯基 胺基)-4-嗎福 ^-4-基-^。定 _5-基]-苯基}-丙婶酸乙酉旨 實例396d Ν''Ν η ,Ν=^ °Gn_Vn Eto MS(ES) : 529 (Μ+1)對 。27只2 8^〇4。 300 MHz, DMSO-d6 ： 51.25(t,J = 6.00 Hz, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 6.73 (d, J = 16.20 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.46-7.56 (m, 3H), 7.67-7.72 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 10.08 (s, 1H)。 3-曱乳基-5-四0坐-1-基-苯 胺鹽酸鹽 (E)-3-{3-[2-(3 -氰基-5-氟苯 基胺基)-4-嗎 福1»林-4-基-°¾ 咬-5-基]-苯基}-丙烯酸 乙酯 實例397e Ν \__y ί EtO MS^S) : 474 (M+l)對 匚26只24例5〇3。 300 MHz, DMS0-d6 ： ¢5 1.25 (t, J = 7.02 Hz, 3H), 3.24-3.32 (m, 4H), 3.55 (br s, 4H), 4.19 (q, J = 7.02 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 16.05 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 7.46-7.55 (m, 2H), 7.69 (d, J = 15.87 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.82 (br s, 1H), 8.00 (m, 1H), 8.04 (br s, 1H), 8.13 (br s, 1H), 10.00 (br s, 1H)。 3-胺基-5-氣_ 苯甲腈 (E)-3-{3-[2-(3 -乳基-5-亂基-苯基胺基)-4-嗎福p林-4-基_ 嘯。定-5-基]-苯基}-丙烯酸 乙酯 實例398d Cl Ν /~\ ;Ν=Γ^ EtO MS(ES) : 490.2 (M+l)對 c26h24cin5o3 〇 400 MHz, DMSO-d6 ： <51.27(t,J = 7.20 Hz, 3H), 3.26 (s, 4H), 3.56 (d, J = 4.40 Hz, 4H), 4.20 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 16.00 Hz, 1H), 7.50-7.54 (m, 3H), 7.71 (d, J = 16.00 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.16-8.17 (m, 2H), 8.27 (t, J = 2.00 Hz, 1H)，10.01 (s，1H)。 3-胺基-5-氯-苯甲腈 ¢)-3-(3^2-(3 •氣基-5-乱苯 基胺基)-4-嗎 福1»林-4-基-喷 啶-5-基]-苯基}-丙烯酸 乙酯 實例399d Cl Ν y=\ Φ OEt MS(ES) : 483 (M+l)對 C25H24C1FN403。 300 MHz, DMS0-d6 ： 5l.26(t,J = 7.08 Hz, 3H), 3.24 (br s, 4H), 3.55 (br s, 4H), 4.19 (q, J = 7.11 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 16.08 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 7.45-7.55 (m, 2H), 7.66-7.72 (m, 3H), 7.77 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.11 (s，1H)，9.84 (s，1H)。 3-氣基-5-氟 苯基胺 143639-2 451 - 201016676 (E)-3-{3-[2-(3 〇— MS(ES) : 479(Μ+1)對 -氟基-5-曱氧 C26H27FN404。 基-苯基胺 N 400 MHz, DMS0-d6 ： 5 1.26 (t, J = 基)-4-嗎福琳 .厂/Ν=ί. 7.04 Hz, 3H), 3.40 (br s, 4H), 3.56 (br -4-基-0¾ 咬-5- s, 4H), 3.77 (s, 3H), 4.20 (q, J = 7.00 基]-苯基卜丙 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 10.84 Hz, 1H), 烯酸乙酯 Μ 6.74 (d, J = 16.04 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 實例400d ) 1.36 Hz, lH),7.13(brs, 1H), V〇 EtO 7.49-7.54 (m, 2H), 7.68-7.75 (m, 2H), 7.83 (br s, 1H), 8.07 (br s, 1H), 10.52 (br s, 1H)。 3-氟基-5-甲 氧基-苯胺 實例401 (Ε)-3-{3-[2-(3,5-二氟-苯基胺基)-4-嗎福啉-4-基·，咬.5_ 基]-苯基}-丙稀酸乙醋 實例402 (£)-3-{3-[2-(3,5-二甲基-苯基胺基）-4·嗎福啉_4_基·喷咬 •5-基]-苯基}-丙稀睃乙醋
co2et 將5-溴基嘧啶衍生物（1當量）、3_硼桂皮酸乙酯（ΐ ι當量）、 參（二苯亞曱基丙酮）二鈀⑼（3〇莫耳％)、2二環己基膦基 -2’，4’，6’-三異丙基_;ι，Γ_聯苯（1〇莫耳％)及碳酸鈉（1當量）在乙腈 /水（20:5份體積）中之懸浮液加熱至9〇t，歷經3〇分鐘。將^ 應混合物以醋酸乙酯（30份體積）稀釋’並分離有機層，以 硫酸納脫水乾燥’過濾，及濃縮。使粗製化合物藉矽膠管 柱層析純化’使用石油醚：Et〇Ac(7:3)作為溶離劑，而產生 產物。下表中之化合物係使用此方法及所指定之起始物質 製成。 143639-2 -452- 201016676 化合物 結構 質譜與iHNMR SM (Ε)-3-{3-[2-(3,5 -二氟-苯基胺 基)-4-嗎福1^-4-基-癌咬-5-基]-苯基}-丙烯酸 乙酯 實例401 o^H EtO lV^ES) : 467.2(M+1)對 C25H24F2N403 〇 300 MHz, DMS0-d6 ： <5 1.25 (t, J = 6.99 Hz, 3H), 3.23 (s, 4H), 3.55 (s, 4H), 4.19 (q, J = 7.02 Hz, 2H), 6.67-6.75 (m, 2H), 7.45-7.55 (m, 4H), 7.66-7.72 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.11 (s，1H)，9.84 (s, 1H)。 (5-漠基-4-嗎福休 -4-基咬-2-基)-(3,5-二氟-笨 基)-胺 中間物140 (E)-3-{3-[2-(3,5 -二甲基-苯基胺 基)-4-嗎福v林-4-基-嘧啶-5-基]-苯基}-丙烯酸 乙酯 實例402 A ΐ eto MS(ES) : 459(M+1)對 C27H3〇N4〇3。 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 1.25 (t, J = 6.96 Hz, 3H), 2.22 (s, 6H), 3.23 (br s, 4H), 3.55 (br s, 4H), 4.19 (q, J = 6.76 Hz, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.72 (d, J =15.76 Hz, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.44-7.54 (m, 2H), 7.64-7.71 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 9.28 (s’ 1H)。 (5->臭基-4-嗎福《沐 -4-基-嘧啶-2-基；)-(3,5-二甲基-苯 基)-胺 中間物144 ❹ 關於(Ε)-3·[3-(4-嗎福啉_4_基_2芳胺基嘧啶_5_基）_苯基]_丙烯酸 合成之一般程序
使酯化合物（0.43毫莫耳，0.2克）溶於四氫呋喃（5毫升）中， 以1Ν氫氧化鈉或氫氧化鋇水溶液（172毫莫耳）處理’並在6〇 C下加熱24小時。然後，以IN HC1小心地使反應混合物酸 化，並過濾已沉澱之固體，以水洗滌，及在真空下乾燥， 而產生產物。下表中之化合物係使用此程序及所指定之起 始物質與鹼製成。 143639-2 -453- 201016676 化合物 結構 質譜與iHNMR SM (E)-3-{3-[2-(3,5-二氟-4-曱氧基-苯基胺基)-4-嗎 福p林-4-基-嘯嗔 -5-基]-苯基 丙烯酸 實例403f 0 / N X ,N=( \ HO MS(ES) : 469(M+1)對 C24H22F2N4O4。 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 3.23-3.24 (m, 4H), 3.54-3.55 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 6.61 (d, J = 16.04 Hz, 1H), 7.46-7.56 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.63 (d, J = 15.84 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 9.67 (br s, 1H), 12.44 (br s, 1H)。 3-{3-[2-(3,5-二氟 -4-曱氧基-苯基 胺基)-4-嗎福p林 -4-基-嘧啶-5-基]-苯基}-丙烯酸 乙酯 實例395 (E)-3-{3-[2-(3,5-二氟-苯基胺 基)-4-嗎福p林-4-基-0¾咬-5-基]-苯基卜丙烯酸 實例404f ¥ NH /~\ /N=( HO MS(ES) : 439(M+1)對 C23H20F2N4O3 ° 400 MHz, DMSO-d6 ： 53.24(d,J = 4.08 Hz, 4H), 3.55 (t, J = 4.32 Hz, 4H), 6.61 (d, J = 16.00 Hz, 1H), 6.70 (t, J = 9.12 Hz, 1H), 7.46-7.55 (m, 4H), 7.63 (d, J = 16.20 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H),7.79 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 9.84 (s, 1H)。 3-{3-[2-(3,5-二氟 -苯基胺基)-4-嗎 福p林-4-基-啼。定 -5-基]-苯基}-丙烯酸乙酯 實例401 (E)-3-{3-[2-(3,5-二甲基-苯基胺 基)_4_嗎福p林-4-基-♦淀_5_基]-苯基}-丙烯酸 實例405f N i HO MS(ES) : 431 (M+l)對 C25H26N4°3 0 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 2.22 (s, 6H), 3.23 (br s, 4H), 3.55 (br s, 4H), 6.56 (s, 1H), 6.59 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.48-7.50 (m, 1H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 9.26 (s, 1H)。 3-{3-[2-(3,5-二甲 基-苯基胺基)-4-嗎福!林-4-基-嘯 咬-5-基]-苯基}-丙烯酸乙酯 實例402 (E)-3-{3-[2-(3-甲氧^-5-四0坐 -1-基-苯基胺 基)-4-嗎福11林-4-基-°¾咬-5-基]_ 苯基}-丙烯酸 實例406g NH /\ /N=K X HO MS(ES) : 501 (M+l)對 ^2 5^24^8 〇4 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 3.27 (br s, 4H), 3.55 (br s, 4H), 3.84 (s, 3H), 6.61 (d, J = 16.04 Hz, 1H), 7.08 (br s, 1H), 7.46-7.53 (m, 3H), 7.60-7.64 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 12.44 (br s，1H)。 3-{3-[2-(3-曱氧 基>-5-四〇坐-1 -基·_ 苯基胺基)-4-嗎 福p林-4-基-σ密咬 -5-基]-苯基}-丙 烯酸乙酯 實例396 143639-2 454- 201016676
(Ε)-3-{3-[2-(3-氰基-5-氟苯基 胺基)-4-嗎福淋 -4-基密咬-5-基]-苯基}-丙稀酸 實例407f F nc_C^ N °wN~V-^N \ HO MS(ES) : 446 (M+l)對 C24H20FN5O。 400 MHz, DMSO-d6 ： 53.25-3.26 (m, 4H), 3.54-3.55 (m, 4H), 6.60 (d, J = 16.00 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 1.32, 8.12 Hz, 1H), 7.45-7.51 (m, 2H), 7.56 (d, J = 16.04 Hz, 1H), 7.62 (d, J =7.08 Hz, 1H), 7.76 (br s, 1H), 8.01-8.05 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 10.03 (br s, 1H)。 3-{3-[2-(3-氰基 -5-氣苯基胺基)-4-嗎福p林-4-基-°¾ 啶-5-基]-苯基}-丙烯酸乙酯 實例397 (E)-3-{3-[2-(3-氣基-5-亂基-苯 基胺基)-4-嗎福 p林-4-基 基]-苯基}-丙稀酸 實例408f Cl N ί HO MS(ES):462(M+1)# C24H20ClN5O3。 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 3.26 (d, J = 3.80 Hz, 4H), 3.56 (d, J = 3.80 Hz, 4H), 6.61 (d, J = 16.04 Hz, 1H), 7.46-7.53 (m, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.65 (t, J = 3.56 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.15 (t, J = 7.96 Hz, 2H), 8.26 (t, J = 1.84 Hz, 1H), 9.99 (s, 1H), 12.44 (br s, 1H)。 3-{3-[2-(3-氣基 -5-乳基-苯基胺 基)-4-嗎福啉-4-基-°¾咬-5-基]-苯 基}-丙烯酸乙酯 實例398 (E)-3-{3-[2-(3-氣基-5-乱笨基 胺基)-4-嗎福淋 -4-基-嘯咬-5-基]-苯基}-丙烯酸 實例409f F N \ HO MS(ES):454(M+1)# C23H20ClFN4O3。 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 3.25 (br s, 4H), 3.55 (br s, 4H), 6.56 (d, J = 15.92 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.39-7.45 (m, 3H), 7.55 (m, 1H), 7.67-7.69 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 9.84 (s, 1H)。 3-{3-[2-(3-氣基 -5-乱苯基胺基)-4-嗎福》林-4-基-嘯 咬-5-基]-苯基}-丙烯酸乙酯 實例399 (E)-3-{3-[2-(3-氟基-5-曱氧基-苯基胺基>4-嗎 福p林-4-基-°¾°¾ -5-基]-苯基}-丙稀酸 實例410f o— N /~\ /N=^ °\^νΛ^ν ΐ HO MS(ES) : 451 (M+l)對 C24H23FN4O4。 400 MHz, DMSO-d6 ： 53.24(brs, 4H), 3.55 (br s, 4H), 3.74 (s, 3H), 6.36 (dd, J = 2.04, 10.86 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 16.04 Hz, 1H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.46-7.54 (m, 2H), 7.61-7.65 (m, 2H), 7.79 (br s, 1H), 8.09 (br s, 1H), 9.59 (br s, 1H), 12.44 (br s，1H)。 3-{3-[2-(3-氟基 -5-甲乳基-苯基 胺基)-4-嗎福〃林 -4-基-嘴嗔-5·基]-苯基}-丙烯酸 乙酯 實例400 使用於反應中之鹼(f) NaOH，（g) Ba(OH)2 實例411 : 5-[2-(4·氣基-3-破基•苯基胺基）·4_嗎福1^林_4·基·喊咬-5-基]_菸鹼酸乙酯 143639-2 -455 - 201016676
使5->臭-N-(4-氟基-3-硝基苯基）-4-嗎福淋-4-基嘴σ定_2_胺中間 物150 (0.87毫莫耳，0.35克）、（4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧棚伍圜 •2-基）-菸鹼酸乙酯（0.92毫莫耳，0.25克）、參（二苯亞曱基丙 _ )二鈀⑼（10莫耳％，0.087毫莫耳，80毫克）、XPHOS (30莫 耳％ ’ 0.26毫莫耳，125毫克）及碳酸鈉（0.87毫莫耳，92毫克） 在乙腈/水（20毫升：5毫升）中之懸浮液脫氣，並在惰性大參 氣下加熱至90°C ’歷經30分鐘。於真空中移除溶劑，且使 粗製混合物溶於EtOAc (30毫升）中。然後，將其以水與鹽水 洗滌。分離有機層，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。 使粗製物質藉矽膠管柱層析純化。使產物以CHC13 : MeOH (98:2)溶離劑混合物溶離。獲得標題化合物（〇 2克）。 MS(ES) : 469 (M+1)對 C22H2 i FN605 〇 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 5 1.35 (t, J = 7.04 Hz, 3H), 3.24-3.26 (m, 4H), 3.55-3.58 (m, 4H), 4.37 (q, J = 7.08 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 9.16, 11.14 © Hz, 1H), 7.90 (dt, J = 3.20, 6.10 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.39 (t, J = 2.08 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 2.24 Hz, 1H), 8.95-8.96 (m, 1H), 9.01 (d, J = 1.92 Hz, 1H), 10.04 (br s, 1H)。 實例412 . 3-{3-[2·(4-氟基-3-硝基-苯基胺基).4.嗎福淋_木基·嘴咬 -5-基]-苯基}-丙烯酸乙酯 143639-2 -456- 201016676
使5溴N-(4-氟基_3-硝基苯基）_4_嗎福琳_4_基嘧。定_2胺中間 物150 (0.87毫莫耳，〇 35克）、硼桂皮酸乙酯（〇 92毫莫耳，〇 2〇3 克）、參（二苯亞曱基丙酮）二鈀⑼（10莫耳％，0.087毫莫耳， 80毫克）、XPH〇S(30莫耳％，〇.26毫莫耳，125毫克）及碳酸 鈉（0.87毫莫耳，92毫克）在乙腈/水(2〇毫升：5毫升）中之懸 Φ 浮液脫氣’並在惰性大氣下加熱至90°C，歷經30分鐘。於 真空中移除〉谷劑’且使粗製混合物溶於Et〇AC (3〇毫升）中。 然後，將其以水與鹽水洗務。分離有機層，以硫酸納脫水 乾燥，過濾’及濃縮。使粗製物質藉矽膠管柱層析純化。 使產物以己烧··醋酸乙酯（90:10)溶離劑混合物溶離。獲得標 題化合物（0.2克）。 MS(ES): 494(M+1)對 C25H24FN505。 1 H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) ： 5 1.25 (t, J = 7.08 Hz, 3H), 3.27-3.28 (m, 籲 4H), 3.55-3.57 (m, 4H), 4.19 (q, J = 7.08 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 16.04 Hz, 1H), 7.46-7.55 (m, 3H), 7.67 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 16.08 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.88-7.91 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.96 (dd, J = 2.80, 6.86 Hz, 1H), 9.94 (s，1H)。 關於苯胺與5-(2-氣基·4_嗎福啉-4-基-嘧啶-5-基）-菸鹼睃乙酯 (中間物152)反應之一般程序 143639-2 -457- 201016676
在已溶於n-BuOH /乙腈/二氡陸圜（1〇毫升）中之5 (2氣基_4 嗎福淋-4-基-喊啶-5-基）-菸鹼酸乙酯中間物152①6毫莫耳，1 S量）之懸洋液内’添加其相應之苯胺。然後，將反應混合 物以二氧陸圜中之4NHC1(2毫升）處理，並在i〇(rc下回流丄5 時使反應混合物冷卻至室溫，以乙醚稀釋，將固體過 渡，及乾 物係使用 化合物 實例413a 燥’而產生其相應之菸鹼酸乙酯。下表中之化合 此一般程序及所指定之起始物質輿滚劊制忐。 ___結構 質譜舆1HNMR SM F N t\ N=( °wN~pN H〇 EtO MS(ES): 424 (M+l)對 C22H22FN503。 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 1.36 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 3.33 (br s, 4H), 3.54 (br s, 4H), 4.39 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 8.80 Hz, 2H), 7.63-7.66 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.38 (t, J = 2.00 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 9.07 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 10.20 (s，1H)。 4-氟苯胺 實例414b )¾ N H〇 EtO MS(ES): 492 (M+l)對 C2 3 H2 】F4 N5 03 〇 300 MHz, DMS0-d6 ： δ 1.35 (t, J = 7.05 Hz, 3H), 3.35 (br s, 4H), 3.54 (br s, 4H), 4.38 (q, J = 6.99 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 9.48 Hz, 1H), 7.84 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.23 (d, J = 6.04 Hz, 1H), 8.40 (br s, 1H), 8.92 (br s, 1H), 9.07 (br s, 1H), 10.79 (br s，1H) 〇 4-氟基-3-三 氟曱基苯胺 實例415b^ N r~\ n=< H〇 EtO MS(ES): 438 (M+l)對 C23H24FN503。 400 MHz, DMSO-d6 ： d 1.35 (t, J = 7.08 Hz, 3H), 2.23 (s, 3H), 3.32 (br s, 4H), 3.54-3.56 (m, 4H), 4.38 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 9.12 Hz, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 2.44, 6.92 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.36 (t, J = 2.12 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 9.05 (d, J = 1.96 Hz，1H)，10.20 (brs, 1H) ° 4-氟基-3-甲基-苯胺 143639-2 -458- 201016676
實例416b N 厂Λ °^νΛ^ν Ho EtO MS(ES) : 436 (M+l)對 C23H25N504。 300 MHz, DMSO-d6 ： 5 1.34 (t, J = 7.05 Hz, 3H), 3.21 (br s, 4H), 3.55 (br s, 4H), 3.73 (s, 3H), 4.37 (q, J = 6.99 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.16 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.35 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.99 (s, 1H)，9.52 (s，1H)。 間-曱氧基苯 胺 實例4nb N /N=^ °WN"pN H〇 厂0 MS(ES): 449 (M+1)對 C2 3 H2 】FN6 03。 400 MHz, CDC13 ： 5 1.45 (t, J = 7.12 Hz, 3H), 3.30-3.32 (m, 4H), 3.66-3.68 (m, 4H), 4.47 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 7.16-7.21 (m, 2H), 7.65 (ddd, J = 2.88,4.46, 9.09 Hz, 1H), 8.05 (br s, 1H), 8.20 (ddd, J = 2.80, 5.44 Hz, 1H), 8.39 (t, J = 2.12 Hz, 1H), 8.87 (br s，1H)，9.19 (br s，1H)。 5-胺基-2-氣 基苯曱腈 實例418b N 〇CnVn EtO 以質譜為基礎，將化合物取至下一步 驟，具有78%純度。 MS(ES): 454 (M+1)對 C23H24FN504。 4-鼠基-3-曱 氧基苯胺 實例419c no2 Ά N 〇夕N H〇 EtO MS(ES) : 481 (M+1)對 C23H24N606。 400 MHz, DMSO-d6 ： (5 1.35 (t, J = 7.08 Hz, 3H), 3.40 (br s, 4H), 3.58 (br s, 4H), 3.89 (s, 3H), 4.38 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 2.00 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 6.40 Hz, 1H), 8.44-8.46 (m, 2H), 8.96 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 9.09 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 10.85 (br s, 1H) 〇 3-甲氧基-5-硝基苯胺 實例420b yr N H〇 EtO MS(ES) : 502 (M)與 504 (M+2)對 C22H2iBrFN5〇3。 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 1.35 (t, J = 7.04 Hz, 3H), 3.22 (br s, 4H), 3.55 (br s, 4H), 4.37 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 7.63-7.66 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 2.20, 6.32 Hz, 1H), 8.38 (br s, 1H), 8.93 (br s, 1H), 9.00 (br s, 1H), 9.73 (br s，1H)。 3-溴基-4-氟苯胺 143639-2 459- 201016676
關於苯胺與3·[3-(2-氯基-4-嗎福p林-4-基-痛咬-5-基）-苯基]-丙稀❹ 酸乙酯（中間物153)反應之一般程序
實例421b 〇Ve〇 < oet MS(ES):573 (M+l)對 C26H29FN606S。 400 MHz, DMS0-d6 ： δ 1.35 (t, J = 7.08 Hz, 3H), 3.04 (br s, 4H), 3.31 (br s, 4H), 3.54-3.56 (m, 4H), 3.64-3.66 (m, 4H), 4.38 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 9.32 Hz, 1H), 7.82-7.84 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.40 (t, J = 2.08 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 2.44, 5.68 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 2.16 Hz, 1H), 9.05 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 10.32 (br s, 1H) 〇 4-氟基-3-(嗎福啉-4-磺 醯基)-笨胺 實例422b N 。〇夕 EtO MS(ES):518(M+1：^C25H27N904。 400 MHz, DMS0-d6 ： 5 1.36 (t, J = 6.80 Hz, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.23 (br s, 4H), 3.52-3.54 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 4.38 (q, J =7.20 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.79 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.95 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 9.02 (d，J = 2.00 Hz, 1H)，9.92 (s，1H)。 3-甲氧基 -5-(5-曱基-四 唑-1-基)-苯胺 實例423e N o令 N^0 EW MS(ES):48O(M+10iC25H29N5O5。 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 1.36 (t, J = 6.80 Hz, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.44 (br s, 4H), 3.57 (br s, 4H), 3.66-3.69 (m, 2H), 4.09-4.11 (m, 3H), 4.40 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 6.70-6.80 (m, 1H), 7.13 (d, J = 0.80 Hz, 1H), 7.26-7.32 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.40 (t, J = 2.00 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 9.10 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 10.90 (brs，1H)。 3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯胺 使用於反應中之溶劑⑷正-丁醇’⑻乙腈’⑷二氧陸園 在已溶於n-BuOH /乙腈/二氧陸圜中之3-[3-(2-氣基-4-嗎福 啉-4-基-嘧啶-5-基）-苯基]-丙烯酸乙酯中間物153 (1當量）之懸 浮液内’添加其相應之苯胺。然後，將反應混合物以4N HC1 在二氧陸園中處理，並在l〇(TC下回流1.5小時。使反應混合 143639-2 -460- 201016676 物冷卻至室溫，以乙醚稀釋，且將固體過濾，及乾燥，而 得其相應之桂皮酸乙酯。 下表中之化合物係使用此一般程序，使用所指定之起始 物質與溶劑製成。
化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例424b nXTf OEt MS^S) : 449.2(M+1)對 c25h25fn4o3。 300 MHz, DMSO-d6 ： 51.27(t,J = 7.14 Hz, 3H), 3.20-3.25 (m, 4H), 3.50-3.55 (m, 4H), 4.20 (q, J = 7.17 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 16.08 Hz, 1H), 7.07-7.13 (m, 2H), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.60-7.80 (m, 4H), 8.04 (s, 1H), 9.42 (s，1H)。 4-氣苯胺 實例425b N )^N i暴 OB MS(ES) : 517(M+1)對 C26H24F4N403。 300 MHz, DMS0-d6 ： 51.25(t,J = 7.05 Hz, 1H), 3.23-3.32 (m, 4H), 3.54-3.55 (m, 4H), 4.19 (q, J = 7.02 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 16.05 Hz, 1H), 7.39-7.55 (m, 3H), 7.69 (d, J = 16.23 Hz, 1H), 7.66 (br s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.87 (br s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.44 (d, J =429 Hz, 1H)，9.79 (s, 1H)。 4-乱基-3-二乱 曱基苯胺 實例426b N OEt MS(ES) : 463 (M+1)對 C26H27FN403。 400 MHz, DMS0-d6 ： <5 1.26 (t, J = 7.08 Hz, 3H), 2.07 (s, 3H), 3.32-3.48 (m, 4H), 3.50-3.70 (m, 4H), 4.20 (q, J =7.12 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 16.04 Hz, 1H), 7.17 (t,J = 9.04 Hz, 1H), 7.21-7.27 (m, 1H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.47-7.54 (m, 3H), 7.70 (d, J = 16.08 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.81 (brs, 1H), 7.99 (brs，1H)。 4-氟基-3-甲基 苯胺 143639-2 461 - 201016676 實例427b —〇 N )=N 〇Et MS(ES) : 461 (M+l)對 C26H28N4〇4 ° 300 MHz, DMSO-d6 ： <5 1.25 (t, J = 7.05 Hz, 3H), 3.23 (br s, 4H), 3.54 (br s, 4H), 3.73 (s, 3H), 4.19 (q, J = 7.17 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 16.23 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.86 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.49-7.66 (m, 3H), 7.72-7.82 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.30 (s, 1H)。 間-甲氧基苯胺 實例428b bF N )=N OEt MS(ES):474(M+_ C26H24FN503。 300 MHz, DMSO-d6 ： 5 1.25 (t, J = 7.05 Hz, 3H), 3.32 (br s, 4H), 3.55 (br s, 4H), 4.19 (q, J = 6.75 Hz, 2H), 6.73 (d,J= 16.11Hz, 1H),7.08 (s, 1H), 7.25 (br s, 1H), 7.41 (br s, 1H), 7.50-7.56 (m, 2H), 7.66-7.72 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.95 (br s, 1H), 8.07 (s, 1H)，8.22 (br s, 1H)。 5-胺基-2-氟基 苯甲腈 實例429b 0F N m^N OEt MS(ES) : 479 (M+l)對 C26H27FN4O4。 400 MHz, DMSO-d6 ： 5l.26(t,J = 7.08 Hz, 3H), 3.41 (br s, 4H), 3.50 (br s, 4H), 3.84 (s, 3H), 4.20 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 16.04 Hz, 1H), 7.04-7.07 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 8.80, 11.26 Hz, 1H), 7.48-7.55 (m, 3H), 7.72-7.76 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.01 (s，1H)，10.39 (br s，1H)。 4-氟基-3-甲氧 基笨胺 實例430*= K N ° OEt MS(ES) ： 506 (M+l) # C26H27N506 ° 400 MHz, DMSO-d6 ： 51.26(t,J = 7.04 Hz, 3H), 3.28-3.29 (m, 4H), 3.55-3.57 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 4.19 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 16.04 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 2.20 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.67-7.71 (m, 3H), 7.84 (br s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.61 (t, J =1.88 Hz，1H), 9.93 (brs, 1H)。 3-甲氧基-5-石肖 基-笨胺
143639-2 462- 201016676
實例431b Br F 0 N OEt MS(ES) : 527 (M)與 529 (M+2)對 C25H24BrFN4〇3。 300 MHz，DMSO-d6 : <5 1.25 (t，J = 6.99 Hz, 3H), 3.23 (br s, 4H), 3.55 (br s, 4H), 4.19 (q, J = 6.87 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 16.11 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.94 Hz, 1H), 7.47-7.54 (m, 2H), 7.55-7.65 (m, 2H), 7.69 (d, J = 16.32 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.30 (dd, J =2.28, 6.24 Hz, 1H)，9.62 (br s，1H)。 3-漠基-4-敗苯 胺 實例432b C。〕 MS(ES) : 598 (M+1)對 4-氣基-3-(嗎福 〇4〇 c29h32fn5o6s。 p林-4-續酿基)- N^N 〇\ OEt 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 1.25 (t, J = 7.04 Hz, 3H), 3.04 (br s, 4H), 3.37 (br s, 4H), 3.55-3.56 (m, 4H), 3.63-3.66 (m, 4H), 4.19 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 16.00 Hz, 1H), 7.49-7.54 (m, 3H), 7.69 (d, J = 16.04 Hz, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.79-7.80 (m, 1H), 7.82 (br s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.43-8.44 (m, 1H)，10.46 (br s, 1H)。 笨胺 實例433b n-n'、 人N N N Ί 。在 OEt MS(ES) ·· 543 (M+l)對 C28H3〇N8〇4 0 3-曱氧基-5-(5-甲基-1H-四唑 400 MHz, DMSO-d6 ： (51.26(t,J = 7.12 Hz, 3H), 2.60 (s, 3H), 3.22-3.24 (m, 4H), 3.51-3.53 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 4.20 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 16.04 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 2.12 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.08 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 2.04 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.48 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 16.00 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 1.84 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.11 (s, 1H)，9.79 (s, 1H)。 _1_基)苯胺 143639-2 463 - 201016676
關於P比咬基酯衍生物之水解作用之一般程序ϋΤΎΐ Λ Ϊ Et — QfN
參 實例434e N厂 〇- MS(ES) : 505 (M+l)對 〔28Η32Ν4〇5 ° )=NS 400 MHz, DMSO-d6 ： 5l.27(t,J = 7.20 Hz, 3H), 3.24 (br s, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.55-3.56 (m, 4H), 3.67 (t, J = 3.60 Hz, 2H), 4.02-4.07 (m, 2H), 4.21 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 16.00 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.70 (d, J = 16.80 Hz, 1H), 7.80 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.32 (d, J = 1.20 Hz, 1H), 9.41 (brs, 1H) 〇 3、(2-曱氧基乙 氧基)笨胺 使醋化合物α當量，0.22毫莫耳）溶於四氫呋喃（l毫升）與 水（1毫升）之混合物中，並以氫氧化鈉（35毫克，in 〇88€ 莫耳）處理。將反應物在室溫下㈣i小時。於反應完成後， ❹ 以1NHC1小心地使反應混合物酸化。遽出所沉殿之固體， 以水洗滌，及在真空下乾燥。 下表中之化合物係使用此一般程序及所指定之起始物質 製成。 化合物 結構
質譜與1H NMR
SM 143639-2 -464 - 201016676
實例435 N /~S yN=( ο MS(ES) : 396(M+1)對 匸20巧8戸1^5〇3。 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 3.20-3.21 (m, 4H), 3.54-3.56 (m, 4H), 7.12 (t, J =8.92 Hz, 2H), 7.73-7.77 (m, 2H), 8.13 (s，1H), 8.34 (t,J= 1.96 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 1.68 Hz, 1H), 9.53 (s, 1H), 13.60 (br s, 1H)。 5- [2-(4-乱苯基胺 基)-4-嗎福淋-4-基-°¾淀-5-基]-务 鹼酸乙酯 實例413 實例436 tf MS(ES) : 441 (M+l)對 C20H17FN6O5 ° 5-[2-(4-氟基-3-硝 基-苯基胺基)-4- N 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 3.25-3.27 嗎福淋-4-基·鳴 (m, 4H), 3.56-3.57 (m, 4H), 7.53 (dd, 唆-5-基]-於驗酸 J = 9.24, 11.08 Hz, 1H), 7.90-7.92 乙酯 0 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.35 (d, J = 1.92 Hz, 1H), 8.91-9.00 (m, 3H), 10.03 (s, 1H)，13.60 (brs，1H)。 實例411 實例437 Vf MS(ES) : 464 (M+l)對 5-[2-(4-氟基-3-三 C21H17F4N503 ° 氟甲基-苯基胺 Q N /N^n 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 3.22-3.23 (m, 4H), 3.54-3.56 (m, 4H), 7.44 (t, J 基)_4_嗎福淋-4-基-痛淀-5-基]-务 =9.76 Hz, 1H), 7.89-7.92 (m, 1H), 鹼酸乙酯 〇GnV H〇 O 8.18 (s, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.43-8.44 (m, 1H), 8.91 (d, J = 2.04 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 1.80 Hz, 1H), 9.89 (br s, 1H), 13.53 (brs, 1H)。 實例414 實例438 V/ MS(ES):410(M+1)S 5-[2-(4-氟基-3-曱 Q C21H20FN5O3。 基-苯基胺基)-4- M N 400 MHz, DMSO-d6 ： 62.22 (s, 3H), 嗎福淋-4-基-嘧 厂Λ 尸=( 3.21-3.22 (m, 4H), 3.55-3.56 (m, 。定-5-基]·於驗酸 4H), 7.05 (t, J = 9.20 Hz, 1H), 7.54 乙酯 H〇 O (dd, J = 4.40, 8.20 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 2.40, 7.20 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.91 (br s, 1H), 8.99 (br s, 1H), 9.49 (br s, 1H), 13.60 (br s, 1H)。 實例415 143639-2 465· 201016676 實例《9 〇— N of 0 MS(ES) : 408(M+1)對 C21H21N5〇4 ° 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 3.22(brs, 4H), 3.55 (br s, 4H), 3.73 (s, 3H), 6.51 (d,J = 7.96 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.12 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.54 (br s, 1H), 8.15 (br s, 1H), 8.35 (br s, 1H), 8.91 (br s, 1H), 8.98 (br s, 1H), 9.51 (br s, 1H), 13.6 (br s, 1H)。 5-[2-(3-曱氧基-苯基胺基)-4-嗎 福4木-4-基-嘴咬 -5-基]-於驗酸 乙酯 實例416 實例440 MS(ES) : 421 (M+l)對 5-[2-(3-氰基-4-氟 F>=/ C21H17FN603 c 苯基胺基)-4-嗎 Q 400 MHz, DMSO-d6 ： 53.22-3.23 福p林-4-基-°¾°¾ n_(n (m, 4H), 3.53-3.56 (m, 4H), 7.47 (t, J -5-基]-於驗酸 /~·\ r\ 〇Λ^Ν =9.24 Hz, 1H), 7.96-8.02 (m, 1H), 乙酯 ί 0 8.19 (s, 1H), 8.31-8.35 (m, 2H), 8.89 (d, J = 2.04 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 1.76 Hz, 1H),9.91 (s, 1H), 13.50 (brs, 1H)。 實例417 實例441 Fd MS(ES):426(M+l)a 5-[2-(4-氟基-3-曱 c21h20fn5cv 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 3.22(t,J = 氧基-苯基胺 基)-4-嗎福，林-4- 」n 4.08 Hz, 4H), 3.55 (t, J = 4.24 Hz, 基-σ密σ定-5-基]-於 ^ /N^ N 4H), 3.83 (s, 3H), 7.10 (dd, J = 8.80, 鹼酸乙酯 〇ov H\〇 0 11.24 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 2.44 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 2.08, 7.96 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.35 (d,J=1.84 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.52 (s, 1H)，13.50 (brs, 1H)。 實例418 實例442 no2 MS(ES) : 453 (M+l)對 5-[2-(3-曱氧基-5- C21H20N6〇6。 硝基-苯基胺 °^Vj( 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 3.28-3.29 基)-4-嗎福啉-4- (m, 4H), 3.57-3.58 (m, 4H), 3.86 (s, 基-嘯σ定-5-基]-於 fj-Kj 3H), 7.31 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.22 驗酸乙S旨 K 0 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.93 (d, J = 1.20 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 10.04 (s，1H)，13.58 (br s, 1H)。 實例419
143639-2 466- 201016676
實例443 yr N 。〇^> H〇 〇 MS(ES) : 474 (M)與 476 (M+2)對 C2〇Hi7BrFN503。 400 MHz，DMSO-d6 : (5 3.23-3.38 (m, 4H), 3.51-3.52 (m, 4H), 7.30 (t, J =8.84 Hz, 1H), 7.63-7.67 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 2.52, 6.40 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.84 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 13.50 (s, 1H) ° 5-[2-(3-溴基-4-氟 苯基胺基)-4-嗎 福p林-4-基-°密。定 -5-基]-於驗酸 乙酯 實例420 實例444 F-yo ύ Ν ν^ν 〇%〇 0 MS(ES) : 545 (M+l)對 C24H25FN606S。 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 3.03 (br s, 4H), 3.24 (br s, 4H), 3.55 (br s, 4H), 3.65 (br s, 4H), 7.44 (t, J = 9.52 Hz, 1H), 7.83-7.85 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.59 (br s, 1H), 8.90 (s,. 1H), 8.99 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 13.58 (br s, 1H)。 5-{2-[4-氟基 -3-(嗎福11 林-4-續 醯基)-苯基胺 基]-4-嗎福林-4-基-嘧啶-5-基}-菸鹼酸乙酯 實例421 實例445 Ν N^Kt κ 0 MS(ES):490(M+l”f C23H23N9O4。 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 2.60 (s, 3H), 3.22-3.23 (m, 4H), 3.52-3.54 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 6.86 (t, J = 1.88 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.34 (t,J= 1.96 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 1.72 Hz, 1H), 9.88 (s, 1H), 13.60 (br s，1H)。 5-{2-[3-甲氧基 -5-(5-甲基-四唆 -1-基)-苯基胺 基]-4-嗎福p林-4-基-鳴咬-5-基}-菸鹼酸乙酯 實例422 實例446 P\y^ y 0 Ν Η〇 0 MS(ES):452(M+10f C23H25N5〇5 ° 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 3.22-3.23 (m, 4H), 3.31 (s被溶劑吸收峰併合， 3H), 3.54-3.56 (m, 4H), 3.65 (t, J = 4.52 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 4.84 Hz, 2H), 6.52 (dd, J = 2.24, 8.08 Hz, 1H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.35 (t, J = 2.08 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 2.16 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 1.92 Hz, 1H)，9.51 (s，1H), 13.52 (br s, 1H)。 5-{2-[3-(2-甲氧 基-乙氧基)-苯基 胺基]-4-嗎福淋 •4-基-°¾ 交-5-基}-菸鹼酸乙酯 實例423 關於桂皮基酯衍生物之水解作用之一般程序 143639-2 -467- 201016676
使S旨化合物（1當量，0.22毫莫耳）溶於四氫吱喃（1毫升）與 水（1毫升）之混合物中，並以氫氧化鈉（35毫克，1N ’ 0·88毫 莫耳）處理。將反應物在室溫下攪拌1小時。於反應完成後， 以IN HC1小心地使反應混合物酸化。濾出所沉澱之固體， 以水洗滌，及在真空下乾燥。 下表中之化合物係使用此一般程序及所指定之起始物質參 製成。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例447 MS(ES) : 421 (M+1)對 C23H21FN403。 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 3.21-3.22 (m, 4H), 3.53-3.54 (m, 4H), 6.61 (d, J = 15.92 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.88 Hz, 2H), 7.44-7.48 (m, 2H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.74-7.77 (m, 3H), 8.04 (s, 1H), 9.42 (s, 1H)。 3-{3-[2-(4-氟苯 基胺基)-4-嗎福 p林-4-基-。密°定-5-基]-苯基卜丙稀 酸乙酯 實例424 實例448 。—N0F N 0 MS(ES) : 466 (M+1)對 c23h2()fn5o5。 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 3.27-3.28 (m, 4H), 3.55-3.57 (m, 4H), 6.62 (d, J = 16.08 Hz, 1H), 7.47-7.54 (m, 3H), 7.64-7.66 (m, 1H), 7.64 (d, J = 15.92 Hz, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.88-7.92 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.96 (dd, J = 2.76, 6.88 Hz, 1H), 9.94 (br s, 1H), 12.44 (br s, 1H)= 3-{3-[2-(4-氟基 -3-硝'基-苯基胺 基)-4-嗎福p林-4-基-嘴咬-5-基]-苯 基卜丙烯酸乙酯 實例412 143639-2 468- 201016676
實例449 N n^n 。或 〇 MS(ES) : 489(Μ+1)對 C24H20F4N4O3 ° 400 MHz, (CD3 )C02D ： δ 3.63 (br s, 4H), 3.74-3.76 (m, 4H), 6.68 (d, J = 16.20 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 9.44 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 7.60 (t, J =7.44 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.79-7.81 (m, 1H), 7.88 (d, J = 16.00 Hz, 1H), B.08 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.08 Hz，1H)。 3-{3-[2-(4-氟基 -3-三氟曱基-苯 基胺基)-4-嗎福 p林'*4-基--基]-苯基}-丙烯 酸乙酯 實例425 實例450 N )=N 多 〇 MS(ES) : 435(M+1)對 匚24%3例4〇3 ° 400 MHz, DMSO-d6 ： 52.21 (s, 3H), 3.22-3.23 (m, 4H), 3.55-3.58 (m, 4H), 6.61 (d, J = 16.00 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 9.20 Hz, 1H), 7.46-7.55 (m, 3H), 7.64 (d, J = 16.00 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 2.40, 6.80 Hz, 1H), 7.78 (br s, 1H), 8.05 (br s, 1H), 9.37 (br s, 1H), 12.40 (br s，1H)。 3-{3-[2-(4-氟基 -3-甲基-苯基胺 基)-4-嗎福p林-4-基-嘧啶-5-基]-苯 基}-丙烯酸乙酯 實例426 實例451 一〇 N ^=N I3 0 MS(ES):433 (M+l)對 C24H24N404。 400 MHz, DMSO-d6 ： (5 3.24 (br s, 4H), 3.55 (br s, 4H), 3.73 (s, 3H), 6.50 (d, J =6.80 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 16.04 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 6.92 Hz, 1H), 7.27 (d, J =5.20 Hz, 1H), 7.47-7.65 (m, 5H), 7.79 (br s, 1H), 8.06 (br s, 1H), 9.40 (br s, 1H), 12.42 (br s, 1H)。 3-{3-[2-(3-甲氧 基-苯基胺基)-4-嗎福'^-4-基-°¾ 啶-5-基]-苯基}-丙烯酸乙酯 實例427 實例452 0F N >=N、 0 MS(ES) : 451 (M+l)對 C24H23FN4O4。 400 MHz, DMSO-d6 ： ¢5 3.21-3.27 (m, 4H), 3.52-3.58 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 6.61 (d, J = 16.00 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.88, 11.24 Hz, 1H), 7.18-7.20 (m, 1H), 7.45-7.53 (m, 2H), 7.62 (d, J = 15.92 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.75-7.78 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 9.41 (s, 1H)，12.50 (br s，1H)。 3-{3-[2-(4-氟基 -3-甲氧基-苯基 胺基)-4-嗎福11 林 -4-基-°¾11 定-5-基]-苯基}-丙烯酸 乙酯 實例429 143639-2 469- 201016676
實例453 / N )=\ 0 MS(ES):478 (M+l)對 C24H23N506。 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 3.32 (br s, 4H), 3.56 (br s, 4H), 3.85 (s, 3H), 6.55 (d, J =15.92 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 2.20 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 15.96 Hz, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.50-7.51 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.72 (d, J = 1.56 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.60 Hz, 1H), 8.60 (br s, 1H), 9.93 (br s, 1H)。 3-{3-[2-(3-曱氧 基-5-硝基-苯基 胺基)-4-嗎福 林 ~4_ 基-0¾ 咬-5-基]_ 笨基卜丙烯酸 乙酯 實例430 實例454 Br F 0 N 多 0 MS(ES) : 499 (M)與 501 (M+2)對 C2 3H2〇BrFN4〇3。 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 3.25 (br s, 4H), 3.55 (br s, 4H), 6.61 (d, J = 16.08 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 7.48 (t, J =7.44 Hz, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.63 (d, J = 15.96 Hz, 1H), 7.63-7.65 (m, 2H), 7.78 (br s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.27 (dd, J =1.96, 6.18 Hz，1H), 9.71 (br s, 1H)。 3-{3-[2-(3-溴基 -4-氟苯基胺 基)_4_嗎福#林-4-基咬基]-苯 基卜丙烯酸乙酯 實例431 實例455 0 0:S’ F N O MS(ES):570(M+l^f 匸27叫8阳5〇6吕。 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 3.03 (br s, 4H), 3.26 (br s, 4H), 3.54-3.55 (m, 4H), 3.64-3.65 (m, 4H), 6.61 (d, J = 16.04 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 9.20 Hz, 1H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.63 (d, J = 15.76 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.82-7.85 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.60-8.61 (m, 1H), 9.85 (s, 1H), 12.44 (brs, 1H)。 3-(3-{2-[4-氟基 -3-(嗎福啉-4-磺 醯基)-苯基胺 基]-4-嗎福啉-4-基-D密咬_5_基}-苯 基)-丙烯酸乙酯 實例432 實例456 Λ> N 0 MS(ES):515 (M+l)對 C26H26N804。 400 MHz, DMSO-d6 ： 52.61 (s,3H), 3.27 (br s, 4H), 3.52-3.53 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 6.62 (d, J = 16.00 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.60-7.67 (m, 3H), 7.76-7.80 (m, 2H), 8.10 (s, 1H)，9.89 (s，1H)，12.40 (br s, 1H)。 3-(3-{2-[3-曱氧 基-5-(5-曱基-四 唑-1-基)-笨基胺 基]-4-嗎福0林-4_ 基-嘲咬_5-基}-笨 基)-丙烯酸乙酯 實例433 143639-2 470- 201016676 實例457 Ν 〇- MS(ES):477 (Μ+l)對 C26H28N405。 3-(3-{2-[3-(2-曱 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 3.24-3.25 (m, 氧基氧基)-苯 / Ν\ 4H), 3.32 (s, 3H), 3.55-3.55 (m, 4H), 基胺基]-4-嗎福 Idp 3.66 (t, J = 4.40 Hz, 2H), 4.06 (t, J = p林-4-基-哺 °^·5- 4.80 Hz, 2H), 6.50 (dd, J = 2.00, 8.00 基卜苯基)-丙烯 〇 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 16.00 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.45-7.53 (m, 2H), 7.55-7.63 (m, 3H), 7.78 (s, 1H), 8.08 (s, 1H)，9.41 (brs, 1H)。 酸乙酯 實例434 實例458 : (Ε)·3-(3-(2-(3-氰基-4-氟苯基胺基)-4-嗎福琳基，咬·5· 基）苯基）丙烯酸
ΗΝ
ΟΗ
於THF (1毫升）與水（0.2毫升）中之3_丨3_[2 (3氰基_4氟苯基 胺基）-4-嗎福啉-4-基-嘧啶_5_基]_苯基卜丙烯酸乙酯（實例428) (0.12克，0.25毫莫耳）内，添加氫氧化鈉（〇·5毫莫耳，2〇毫 克），並將混合物在6(rc下加熱過夜。然後，使用ΐ5ΝΗα 使反應混合物酸化’並過遽所獲得之固體，以水洗條，及 乾燥。LCMS分析顯㈣㈣為標題化合物與由於腈水解作 用所形成之相應羧醯胺之17:3混合物。標題化合物之純試 樣係使用下文程序，經由❹醯胺轉化㈣而製成。 使士 ^述所獲得之混合物_7克）溶於pOCi^毫升）中， 並於100C下加熱3小時。使反應混合物冷卻，及在真空下 著’將碎冰添加至聚液中，以獲得灰白色固體， 進—步以水絲，及乾燥，獲得純標題化合物 143639-2 •471 · 201016676 (0.06 克）。 MS(ES):446(M+imC24H20FN5O3。 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 3.34 (br s, 4H), 3.55 (br s, 4H), 6.63 (d, J = 16.04
Hz, 1H), 7.49-7.56 (m, 3H), 7.64 (d, J = 16.04 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.72 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.95 (br s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.21 (m, 1H), 10.36 (br s, 1H)。 實例459 : 6-(2-(3-氣基-4-1苯基胺基)-4-嗎福淋基嘴咬-5-基）_4_ 酮基·4Η·咬烯-3-羧酸
使5-溴-Ν-(3-氯基-4-氟苯基）-4-嗎福淋-4-基喷咬-2-胺[中間 物146] (0.56毫莫耳’ 220毫克）、二羥基硼烷與品吶可二經基 硼烷酯之2··1混合物中間物155 (52毫克）、參（二苯亞甲基丙 酮）二鈀⑼（10莫耳％，0,054毫莫耳，52毫克）、2二環己基 膦基-2·，4'，6’-三異丙基聯苯（3〇莫耳％，〇 17毫莫耳，81毫克） 及碳酸鈉（0.56毫莫耳，60毫克）在4:1乙腈-水（1〇毫升）中之淨 浮液脫氣，然後，加熱至9〇。(：，歷經3〇分鐘。於真空中移 除溶劑’使所形成之殘留物再溶於醋酸乙酯（2〇毫升）中， 經過矽藻土床過濾，及以水（2χ10毫升）洗滌。接著m HC1使濾液酸化，並過濾所形成之沉澱物，以水洗滌，及乾 燥，產生標題化合物’為褐色固體（〇 16毫莫耳，8〇毫克， 29%)。 MS(ES) : 497 (M+1)對 CwH〗 8ClFN4〇5。 143639-2 •472- 201016676 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 3.23 (br s, 4H), 3.55 (br s, 4H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.40 (t, J = 8.96 Hz, 1H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.91-7.93 (m, 1H), 7.97-8.00 (m, 2H), 9.92 (s, 1H)，9.98 (br s, 1H)。 實例460 : N2 -(3-氣基-4-氟苯基)-2·-甲氧基-N4 -[2-(吡啶-3-基）乙 基雙嘧啶-2,4-二胺 實例461 : N2-(3-氣基-4-氟苯基)-2··甲氧基-N4-[2-(说啶-4-基）乙 基]-5,5’·雙嘧啶-2,4·二胺
將5-溴-N-(3-氯基-4-氟苯基）-4-[烷胺基]嘴啶-2-胺（1當量）、（2-甲氧基嘧啶-5-基）二羥基硼烷（1.05當量）、參（二笨亞甲基丙 酮）二纪⑼（10莫耳％)、2-二環己基膦基-2，，4，，6，-三異丙基-1，Γ-聯苯（30莫耳％)及碳酸鈉（11當量）在乙腈/水（4:1)中之懸浮 液加熱至90°C，歷經30分鐘。將反應混合物以醋酸乙酯（25 毫升）稀釋；分離有機層，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃 © 縮。使所形成之殘留物藉矽膠管柱層析純化，使用氣仿： 甲醇（9:1)作為溶離劑，而得產物。 下表中之化合物係使用此方法及所指定之起始物質製 成0 143639-2 -473· 201016676 化合物 結構 質量與^NMR數據 SM 實例460 ¢/ 1 Ν2-(3-氣基-4-氟苯 基)-2’-曱氧基-Ν4· [2-(ρ比咬-3-基)乙基]-5,5’-雙嘧啶-2,4-二胺 MS(ES) : 452(M+1)對 C22H19C1FN70 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 2.89-2.91 (t, J = 7.04 Hz, 2H), 3.58 (q, J = 6.72 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 7.01 (t, J = 5.28 Hz, 1H), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.61 (d, J = 6.92 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.20 (dd, J =2.52, 6.90 Hz, 1H), 8.40-8.43 (m, 2H), 8.48 (s, 2H), 9.43 (s, 1H)。 中間物45 5-溴-N2-(3-氣基-4-氟笨基)-N4-[2-(吡 咬-3-基)乙基]咬 -2,4-二胺 實例461 修。 N2-(3-氣基-4-氟苯 基)-2’-曱氧基-N4-[2-(吡啶-4-基)乙基]-5,5’-雙嘧啶-2,4-二胺 MS(ES) : 452 (M+l)對 C〗2 Η! 9 CIFN? 0。 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 2.90 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.60 (q, J = 6.40 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 7.02 (t, J = 6.00 Hz, 1H), 7.23-7.30 (m, 3H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 2.40,7.00 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 6.00 Hz, 2H), 8.50 (s, 2H), 9.45 (s，1H)。 中間物46 ' 5-溴-N2-(3-氣基 >4-氟笨基)-N4-[2-(吡 °定-4·-基)乙基]鳴咬 -2,4-二胺 實例462 : N2-(3-氣基-4-氟苯基）-Ν4-[2-(1Η-咪唑-4-基）乙基]_2，-甲氧基-5,5’-雙嘧啶_2,4·二胺
於NaH (2.2毫莫耳，於油中之60%分散液）在NMP中之懸浮 液内’添加2-(1Η-«米唑-4-基）-乙胺（1當量），並攪拌3〇分鐘。 將NMP中之N-(3-氣基斗氟苯基）-2，-甲氧基-4-(甲磺醯基）_5,5，_ 雙嘧啶-2-胺中間物156 (1當量）逐滴添加至反應混合物中， 並於室溫下攪拌過夜。將水添加至反應混合物中；過濾如 此獲得之固體，並藉管柱層析純化’使用氣仿-曱醇，產生 143639-2 -474- 201016676 標題化合物。 下表中之化合物係使用此方法及所指定之起始物質製 成0
化合物 結構 質量與iHNMR數據 SM 實例462 々XV义 c/ ' N2-(3-氣基-4-氟苯基)-Ν4-[2-(1Η-咪唑-4-基)乙 基]-2’-曱氧基-5,5’-雙嘧 啶-2,4-二胺 MS(ES) : 441 (M+1)對 C20H18ClFN8O。 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 2.70-2.90 (m, 2Η), 3.56-3.57 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 6.81 (br s, 1H), 7.07 (br s, 1H), 7.25 (t, J = 9.12 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.00 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.16 (dd,J = 2.52, 6.88 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.72 Hz, 2H), 9.43 (s, 1H), 11.81 (brs, 1H)。 2-( 1H-咪唑-4-基)-乙胺 實例463 MS(ES):452(M+10f C22H19C1FN70。 (3-甲基吡啶 -4-基)曱胺 ότ 1 Ν2-(3-氣基-4-氟苯基)-2'-曱氧基-N4-((3-曱基吡 啶-4-基)甲基)-5,5匕雙嘧 淀_2,4_二胺 400 MHz, DMSO-d6 ： 62.29 (s, 3H) 3.96 (s, 4H) 4.50 (m, 2H) 7.16 (mm, 2H) 7.37 (mm, 2H) 7.85 (mm, 2H) 8.34 (mm, 2H) 8.68 (s, 2H) 9.37 (s, 1H) 實例464 MS(ES):497(M+10i C24H22C1FN603。 3,5-二甲氧基 芊胺 广、入0 Ά 1 N2-(3-氣基-4-氟苯基)-N4-(3,5-二曱氧基芊基)-2'-曱氧基-5,5’-雙嘧啶 -2,4-二胺 400 MHz, DMSO-d6 ： <53.66 (s, 6H) 3.96 (s, 3H) 4.49 (m, 2H) 6.33 (s, 1H) 6.46 (s, 2H) 7.23 (t, 1H) 7.53 (m, 1H) 7.65 (m, 1H) 7.83 (s, 1H) 8.03 (m, 1H) 8.59 (s, 2H) 9.59 (s, 1H) 143639-2 475 · 201016676 實例465 ^ ' N2-(3-氯基-4-氟苯基)-2’-曱氧基-N4-((6-曱氧 基吡啶-3-基)甲基)-5,5’-雙嘧啶-2,4-二胺 Iv^ES) : 468 (Μ+1)對 C22H19C1FN702。 400 MHz, DMSO-d6 ： (5 3.78 (s, 3H) 3.95 (m, 3H) 4.48 (m, 2H) 6.75 (d, 1H) 7.26 (t, 1H) 7.55 (mm, 2H) 7.67 (d, 1H) 7.82 (s, 1H) 8.07 (m, 1H) 8.13 (s, 1H) 8.58 (s, 2H) 9.48 (s, 1H) (6-曱氧基p比 啶-3-基)曱胺 實例466 c，YYVNl 6 (4-((2-(3-氣基-4-氟苯基 胺基)-2’-甲氧基-5,5'-雙 嘧啶-4-基胺基)甲基)六 氫吡啶-1-基)(環丙基） 曱酮 MS(ES) : 512(M+1)對 C2 5H27ClFN7〇2 ° 400MHz，DMSO-d6 : 50.66 (m, 4H) 0.99 (m, 2H) 1.75 (m, 2H) 1.93 (m, 2H) 3.01 (s, 1H) 3.26 (mm, 4H) 3.99 (s, 3H) 4.31 (m,2H) 7.11 (m, 1H)7_29 (t, 1H) 7.55 (m, 1H) 7.77 (s, 1H) 8.24 (m, 1H) 8.55 (s, 2H) 9.49 (s, 1H) (4-(胺基曱基） 六氫(比°定-1-基)(環丙基） 曱酮 實例467 〇'-γ^ΚγΝ χτχ Λ Ν? ^νΛ 4-((2-(3-氯基-4-乱苯基 胺基)-2'-甲氧基-5,5’-雙 嘧啶-4-基胺基)曱基)-1-乙基四鼠ρ比洛-2-嗣 M^ES) : 472 (M+l)對 C22H23C1FN702。 400MHz，DMSO-d6 : ¢50.96 (t, 3H) 2.06 (m, 1H) 2.36 (m, 1H) 2.71 (m, lH)3.14(m, 3H) 3.43 (m,3H) 3.96 (s，3H) 7.14 (s, 1H) 7.29 (t, 1H) 7.56 (m, 1H) 7.79 (s, 1H) 8.22 (m, 1H) 8.55 (s, 2H) 9.48 (s, 1H) 4-(胺基曱 基)-1-乙基四 氫》比°各-2-酮 實例468 χτχ ό ” k N2-(3-氣基-4-氟苯基)-N4-(( 1 -乙基六氫p比咬-4-基)甲基)-2'-甲氧基-5,5’-雙嘧啶-2,4-二胺 MS(ES) : 472(M+1)對 c23h27cifn7o。 400 MHz, DMSO-d6 ： <50.95 (t，3H) 1.14 (m，2H) 1.65 (mm, 4H) 2.24 (q, 2H) 2.82 (m, 2H) 3.21 (bs, 2H) 3.95 (s, 3H) 6.92 (m, 1H) 7.27 (t, 1H) 7.58 (m, 1H) 7.74 (s, 1H) 8.24 (m, 1H) 8.53 (s, 2H) 9.41 (s, 1H) (1-乙基六鼠 基） 甲胺 143639-2 -476- 201016676 實例469 c，YYVNi Ν-Ν Ν2-(3-氯基-4-氟苯基)-N4-((l，5-二甲基-lH-p 比 唑-4-基)甲基)-2'-甲氧基 -5J-雙嘧啶-2,4-二胺 MS(ES) : 455 (M+1)對 C21H20ClFN8O。 400 MHz, DMSO-d6 ： 52.17 (s, 3H) 3.64 (s, 3H) 3.94 (s, 4H) 4.32 (m, 2H) 7.17 (bs, 1H) 7.28 (m, 2H) 7.63 (m, 1H) 7.77 (s, 1H) 8.17 (m, 1H) 8.51 (m, 2H) 9.42 (s, 1H) (1，5-二甲基 -lH-p 比口坐-4-基)甲胺 實例470 N2-(3-氣基-4-氣苯基)_ 2'-甲氧基-N4-((5-曱基呋 喃-2-基)甲基)-5,5'-雙嘧 啶-2,4-二胺 MS^S) : 441 (M+1)對 C21H18C1FN602。 400 MHz, DMSO-d6 ： <52.19 (s，3H) 3.96 (s, 3H) 4.46 (d, 2H) 5.96 (s, 1H) 6.09 (s, 1H) 7.36 (t, 1H) 7.55 (m, 1H) 7.88 (s, 1H) 8.06 (m, 2H) 8.56 (s, 2H) 10.14 (s, 1H) (5-甲基呋喃 -2-基)甲胺 實例471 : N2 -(3-氣基-4-氟苯基）-N4 -[2_(1H-咪唑-4-基）乙基]-5,5’· 雙嘧啶-2,4-二胺
於NaH (2.2毫莫耳，於油中之60%分散液）在DMF中之懸浮 液内，添加2-(1Η-咪唑-4-基）-乙胺（1當量），並攪拌30分鐘。 將DMF中之N-(3-氣基-4-氟苯基）-4-曱磺醯基-5-嘧啶-5-基嘧啶 -2-胺中間物123 (1當量）逐滴添加至反應混合物中，且於室 溫下攪拌16小時。將反應混合物添加至水中，並攪拌15分 鐘。過濾已沉澱之固體，以水洗滌，及乾燥，而得粗產物。 使其藉急驟式層析進一步純化，使用氯仿：曱醇（9:1)，以 獲得純產物。 143639-2 -477· 201016676 化合物 結構 質量與^NMR數據 SM 實例471 N2-(3-氣基-4-氟苯 基)-Ν4-[2-(1Η-咪唑 -4-基)乙基]-5,5'-雙 嘧啶-2,4-二胺 MS^S) : 411 (M+1)對 C19H16C1FN8。 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 2.70-2.90 (m, 2H), 3.56-3.61 (m, 2H), 6.85 (br s, 1H), 7.07 (br s, 1H), 7.25 (t, J = 9.12 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 2.52, 6.88 Hz, 1H), 8.77 (s, 2H), 9.15 (s, 1H), 9.49 (s, 1H)，11.8 (brs, 1H)。 2-(lH-咪唑-4-基)-乙胺 關於吡啶羧酯類轉化成羧醯胺衍生物之一般程序
於酯（1當量）在THF (2毫升）中之溶液内，添加氨水溶液（20 毫升），並將混合物在密封管中加熱至60°C，歷經16-24小時。 使反應混合物冷卻至室溫，過濾如此獲得之固體，以水洗 滌，及乾燦，獲得產物。 下表中之化合物係使用此一般程序及所指定之起始物質 製成。 化合物 結構 質量與iHNMR數據 SM 實例472 α ν V Ν\=ν 5-(2-[(3-氣基-4-氟苯 基)胺基]-4-{[2-(1Η-咪唑-4-基)乙基]胺 基}鳴唆-5-基)ρ比咬 -3-羧醯胺 MS(ES) : 453 (M+1)對 C21H] g CIFNg Ο 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 2.80-2.83 (m, 2H), 3.59-3.64 (m, 2H), 6.83 (br s, 1H),7.13 (brs, 1H), 7.27 (t, J = 9.20 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.73-7.75 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.15-8.18 (m, 2H), 8.21-8.22 (m, 1H), 8.67 (d, J = 1.20 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 9.47 (s, 1H)，11.82 (brs，1H)。 實例154 5-(2-[(3-氣基 -4-氟苯基)胺 基]-4-{[2-( 1H-咪唾-4-基)乙 基]胺基}嘧啶 -5-基 > 比啶-3-羧酸乙酯 143639-2 -478· 201016676 參 實例473 ci广ν (7 5-(2-[(3-氣基-4-氣苯 基)胺基]-4-{ [2-(吡啶 -3-基)乙基]胺基}嘧 咬-5-基)p比咬-3-羧醯胺 MS(ES) : 464 (M+1)對 c23h19cifn7o 400 MHz, DMSO-d6 ： (5 2.91(t,J = 7.20 Hz, 2H), 3.61-3.63 (m, 2H), 7.26-7.33 (m, 2H), 7.62-7.66 (m, 3H), 7.88 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 8.21 (dd, J = 2.40, 6.80 Hz, 1H), 8.41-8.45 (m, 2H), 8.62 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 9.48 (s，1H)。 實例102 5-(2-[(3-氣基 -4-氟苯基)胺 基]-4-{[2-(吡 咬-3-基)乙基] 胺基}嘧啶-5-基)吡啶-3-羧 酸乙酯 實例474 MS(ES) : 464 (M+1)對 實例103 C23H19C1FN70。 5-(2-[(3-氣基 。丨 广N %夕 5-(2-[(3-氯基-4-氟苯 400 MHz, DMSO-d6 ： 52.99(t,J = 7.00 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 7.20 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 9.00 Hz, 1H), 7.28 -4-氣苯基)胺 基]-4-{[2-(吡 淀-4-基)乙基] (dd, J = 1.44, 4.60 Hz, 2H), 7.47 胺基}嘧啶-5- 基)胺基]-4-{ -4-基)乙基]胺基}鳴 唆-5-基)p比受-3-羧醯胺 (ddd, J = 2.72, 4.10, 8.99 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 2.64, 6.74 Hz, 1H), 8.23-8.24 (m, 1H), 8.39 (dd, J = 1.52, 4.56 Hz, 2H), 8.65 (d, J = 2.12 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 2.12 Hz, 1H)。 基>比咬-3-叛 酸乙酯
N-甲氧基羧醯胺類自羧酸類之合成„ V
CI
方法A : 參 於（實例257) (1當量）、三乙胺（3當量）及曱氧基胺鹽酸鹽 (1.2當量）在DMF中之混合物内，在0°C下慢慢添加HOBt (5莫 耳％)、EDCI (1.2當量）。使反應混合物慢慢升高至室溫，並 授拌過夜。添加水，且過濾、如此形成之沉殿物，及乾燥， 而產生實例475。 方法B : 於（實例229) (1當量）、三乙胺（4當量）及甲氧基胺鹽酸鹽 (1.2當量）在EtOAc : DCM (1:1)中之混合物内，在0°C下慢慢添 143639-2 -479- 201016676 加T3P (50%，1.5當量）。使反應混合物慢慢升高至室溫，並 攪拌過夜。然後，將反應混合物以二氣曱烷（12毫升）稀釋， 將二氯甲烷溶液連續地以水（2x50毫升）、10%碳酸氫鈉水溶 液（50毫升）及鹽水洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過 濾，濃縮，並乾燥，而產生實例476。 方法C: 於（實例230) (1當量）、三乙胺（3.5當量）及甲氧基胺鹽酸鹽 (1.0當量）在DMF中之混合物内，在0°C下慢慢添加BOP (1.2 當量）。使反應混合物慢慢升高至室溫，並攪拌3-4小時。 添加水，接著以EtO Ac萃取。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥， 過滤，及濃縮。使所形成之殘留物藉石夕膠管柱層析純化， 使用氯仿：甲醇（9:1)作為溶離劑，而得實例477。 下表中之化合物係按照如伴隨著所列示起始物質所指示 之上述方法製成。 化合物 結構 質量與Wnmr數據 SM 實例475a ci广v Ν 5-(2-[(3-氣基-4-氟苯 基)胺基]-4-{[2-(1Η-咪 唑-4-基)乙基]胺基}嘧 啶-5-基)-Ν-曱氧基吡 啶-3-羧醯胺 MS(ES) : 481 (M-1)對 C22H20ClFN8O2。 400 MHz, DMS0-d6 ： 5 2.80 (br s, 2H), 3.60-3.61 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 6.84 (br s, 1H), 7.13 (br s, 1H), 7.26 (t, J = 9.44 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.15 (d, J = 6.24 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 12.00 (br s，2H)。 實例257 5-(2-[(3-氣基 -4-說苯基)胺 基]-4-{[2-( 1H-咪唑-4-基）乙 基]胺基}嘧啶 -5-基)p比咬-3-羧酸 143639-2 -480- 201016676
實例476b FjprNi^xN,。、 c丨广N V σ 5-(2-[(3-氣基-4-氟苯 基)胺基]-4-{ [2-(吡啶 -3-基)乙基]胺基}嘧啶 -5-基)-N-甲氧基吡啶 -3-羧醯胺 MS(ES) : 492(M-1)對 C24H21CIFN7O2。 400 MHz, DMSO-d6 ： <52.91-2.93 (m, 2H), 3.61-3.63 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 7.04 (t, J = 5.20 Hz, 1H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.62-7.65 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 1.20, 7.40 Hz, 1H), 8.43 (br s, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 11.96 (brs, 1H)。 實例229 5-(2-[(3-氣基 -4-氟苯基)胺 基]-4-{[2-(吡 嗔_3-基)乙基] 胺基}嘧啶-5-基)*7比咬-3· 羧酸 實例477e cl V 5-(2-[(3-氯基-4-氟苯 基)胺基]-4-{ [2-(吡啶 -4-基)乙基]胺基}嘧啶 -5-基)-N-甲氧基吡啶 -3-羧醯胺 MS(ES) : 494 (M+l)對 C24H21C1FN702。 400 MHz, DMSO-d6 ： <52.90(t,J =6.72 Hz, 2H), 3.60-3.65 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 7.02 (t, J = 5.68 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.60 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 7.59- 7.63 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 2.56, 6.86 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.76 Hz, 2H), 8.64 (s, 1H), B.86 (d, J = 1.72 Hz, 1H), 9.48 (s, 1H), 11.96 (brs, 1H)。 實例230 5-(2-[(3-氣基 -4-乱苯基)胺 基]-4-{[2-(吡 啶-4-基)乙基] 胺基}嘧啶-5-基)p比咬-3-羧酸 ⑷方法A，⑻方法B，（c)方法C 關於使用中間物146之芳基芳基偶合反應之一般程序
將中間物146 (1當量）、二羥基硼烷（1.05當量）、參（二苯亞 曱基丙酮）二鈀⑼（10莫耳％)、2-二環己基膦基-2'，4’，6’-三異丙 基-1，Γ-聯苯（30莫耳％)及碳酸鈉（2當量）在乙腈/水(4:1)中之 懸浮液加熱至90°C，歷經30分鐘。將反應混合物以醋酸乙 酯稀釋；分離有機層，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。 使所形成之殘留物藉矽膠管柱層析純化，使用氣仿：甲醇 (9:1)作為溶離劑，而得產物。 143639-2 • 481 201016676 下表中之化合物係使用此一般方法及所指定之起始物質 製成。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例478 V 0 4-[(4-{2-[(3-氣基-4-氟 苯基)胺基]-4-(嗎福啉 -4-基)嘧啶-5-基}苯基） 胺基]-4-酮基丁酸 MS(ES) : 500 (M+1)對 C24H23C1FN504。 400 MHz, AcOH ： 5 1.42 (s, 4H), 2.03-2.07 (m, 4H), 2.37 (t, J = 4.96 Hz, 4H), 5.88 (t, J = 9.00 Hz, 1H), 6.13 (d,J = 8.52 Hz, 2H), 6.20 (ddd, J = 2.72, 4.02, 8.95 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.60 Hz, 2H), 6.66 (br s, 1H), 6.78 (dd, J = 2.68, 6.74 Hz, 1H)。 4-嗣基-4-{[4-(4,4,5,5-四 甲基-1，3,2-二 氧硼伍圜-2-基)苯基]胺基} 丁酸 實例479 cXrv^V〇 〔:〕 2-{2-[(3-氣基-4-氟苯 基)胺基]-4-(嗎福淋-4-基)°¾淀-5-基}p矢嚼-3-羧酸 MS(ES):419(M+l^i C19H16CIFN4O4。 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 3.24(t,J =4.56 Hz, 4H), 3.57 (t, J = 4.92 Hz, 4H), 6.80 (d, J = 1.92 Hz, 1H), 7.33 (t，J = 9.12 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 2.76, 4.20, 9.05 Hz, 1H), 7.78 (d,J= 1.84 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 5.48, 5.44 Hz, 1H), 8.10 (s，1H)，9.68 (s, 1H)。 2-(二羥基硼 烷基)吱喃-3-羧酸 實例480 〔° 〇人0 ; (3-{2-[(3-氣基-4-氟苯 基)胺基]-4-(嗎福》林-4-基)嘧啶-5-基}笨氧基） 醋酸乙酯 MS(ES) : 487 (M+1)對 C24H24C1FN404。 400 MHz, DMSO-d6 ： <51.20(t,J =7.08 Hz, 3H), 3.22 (t, J = 4.32 Hz, 4H), 3.55 (t, J = 4.84 Hz, 4H), 4.17 (q, J = 7.08 Hz, 2H), 4.82 (s, 2H), 6.87 (dd, J = 2.48, 8.04 Hz, 1H), 6.99 (t, J= 1.48 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.29-7.36 (m, 2H), 7.61 (ddd, J = 2.68, 4.16, 9.09 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 2.64, 6.88 Hz, 1H), 9.60 (s，1H)。 [3-(4,4,5,5-四 曱基-1，3,2-二 氧硼伍圜-2-基)苯氧基]醋 酸乙酯 201016676
實例481 c, OEt (4-{2-[(3-氣基-4-氟苯 基)胺基]-4-(嗎福啉-4-基)嘧啶-5-基}苯氧基） 醋酸乙酯 MS^S) : 459 (M+1)對 C22H20CIFN4O4。 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 1.21 (t, J =7.08 Hz, 3H), 3.22 (d, J = 3.88 Hz, 4H), 3.55 (t, J = 4.12 Hz, 4H), 4.17 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.99 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 9.04 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 7.60-7.63 (m, 1H),7.97 (s, lH),8.14(dd, J = 2.28, 6.80 Hz，1H)，9.55 (s, 1H)。 [4-(4,4,5,5-四 甲基-1,3,2-二 氧硼伍圜-2· 基)苯氧基]醋 酸乙酯 實例482 Cl N. 丫 〇人。 4-[(3-{2-[(3-氯基-4-氟 苯基)胺基]-4-(嗎福啉 -4-基)嘧啶-5-基}苯基） 胺基]-4-酮基丁酸 MS(ES) : 500(M+1)對 C24 H2 3 CIFNj 〇4。 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 2.49-2.53 (m, 2H), 2.55-2.57 (m, 2H), 3.22-3.26 (m, 4H), 3.54-3.58 (m, 4H), 7.11 (d, J = 7.56 Hz, 1H), 7.26-7.36 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.13 (d, J = 6.76 Hz, 1H), 9.59 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 12.16 (brs, 1H)。 4-銅基-4-{[3-(4,4,5,5-四 曱基-1，3,2-二 氧硼伍圜-2-基)苯基]胺基} 丁酸 實例483 4-{2-[(3-氣基-4-氟苯 基)胺基]-4-(嗎福啉-4-基)嘧啶-5-基卜塞吩-2-羧酸 MS(ES) : 433(M-1)對 C19H16C1FN403S。 400 MHz, DMSO-d6 ： 53.25(t,J = 4.12 Hz, 4H), 3.55-3.60 (m, 4H), 7.32 (t, J = 9.04 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 3.04, 8.80 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H),7.92 (s, 1H), 8.12-8.17 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 9.66 (s, 1H)，13.30 (brs，1H)。 4-(4,4,5,5-四 甲基-1，3,2-二 氧硼伍圜-2-基V塞吩-2-缓 酸 實例484 Fxy ci 〇y〇 3-[(第三-丁氧羰基)胺 基]-5-{2-[(3-氣基-4-氟苯基)胺基]-4-(嗎福 〇林-4-基)。密°定-5-基}苯 甲酸 MS(ES) : 544 (M+l)對 C26H27C1FN505 0 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 1.49 (s, 9H), 3.23 (br s, 4H), 3.57 (br s, 4H),7.33 (t, J = 9.12Hz, 1H), 7.62-7.64 (m, 2H), 7.76 (br s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 2.52, 6.92 Hz, 1H), 9.67 (dd, J = 8.76, Hz, 2H), 13.03 (br s, 1H)。 3-[(第三-丁氧 羰基)胺基]-5-(二羥基硼烷 基)苯曱酸 143639-2 483- 201016676 實例485 Fl (4-{2-[(3-氣基-4-氟苯 基)胺基]-4-(嗎福琳冬 基)嘯咬_5 -基} -1 H-p比 唑-1-基)醋酸 MS(ES) : 433 (M+1)對 C19H18C1FN603 〇 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 3.26 (t, J =4.24 Hz, 4H), 3.65 (t, J = 4.72 Hz, 4H), 4.98 (s, 2H), 7.30 (t, J = 9.12 Hz, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.70 (s, 1H),7.97 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.60 Hz, 1H), 9.57 (s，1H), 13.08 (brs，1H)。 [4-(4,4,5,5-四 曱基-1，3,2-二 氧硼伍圜-2-基)-1Η-ρ比》坐 -1-基]醋酸乙 酯 實例486 〇〕〇七 3-{2-[(3-氯基>4-氟苯 基)胺基]-4-(嗎福《林-4-基),啶-5-基}-5-硝基 苯甲酸曱酯 MS(ES):488.2(M+10i C22H19C1FN505。 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 3.22(t,J =4.08 Hz, 4H), 3.55 (t, J = 4.52 Hz, 4H), 3.94 (s, 3H), 7.34 (t, J = 9.12 Hz, 1H), 7.63 (ddd, J = 2.76, 4.16,9.09 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 2.60,6.88 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.44 (t, J = 1.48 Hz, 1H), 8.51 (t, J = 2.08 Hz, 1H), 8.56 (t,J= 1.76 Hz, 1H), 9.80 (s, 1H)。 3-石肖基-5_ (4,4,5,5-四曱 基-1，3,2-二氧 硼伍園-2-基） 苯曱酸曱酯 實例487 3-{2-[(3-氣基-4-說苯 基)胺基]-4-(嗎福v林-4-基)嘧啶-5-基}苯甲酸 MS^S):429(M+im C21H18C1FN403。 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 3.21 (br s, 4H), 3.55 (br s, 4H), 7.32 (t, J = 9.04 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.36 Hz, 1H), 7.62-7.64 (m, 1H), 7.71 (d, J =7.68 Hz，1H)，7.87 (d，J = 7.84 Hz, 1H), 8.04 (br s, 1H), 8.08 (br s, 1H), 8.14 (d, J = 4.88 Hz, 1H), 9.65(s，1H)，13.12 (brs，1H)。 3-(二羥基硼烷 基)苯甲酸 關於羧酸酯衍生物之水解作用之一般程序
使起始酯（1當量’ 0.22毫莫耳）溶於四氫呋喃（1毫升）舆水 (1毫升）之混合物中，並以1N氫氧化鈉（4當量，0.88毫莫耳） 處理，且將其在室溫下攪拌16小時。然後，以IN HC1小心 地使反應混合物酸化’並過濾所形成之沉澱物，以水洗滌， 143639-2 -484- 201016676 及乾燥，而產生產物。 下表中之化合物係使用此一般方法及所指定之起始物質 製成。
化合物 結構 質譜與1HNMR SM 實例488 。X。 〇入。 (3-{2-[(3-氣基-4-氤苯 基)胺基]-4-(嗎福ρ林-4-基)嘧啶-5-基}苯氧基） 醋酸 MS(ES) : 459 (M+1)對 C22H20ClFN4O4 〇 400 MHz, DMSO-d6 ： 53.20-3.25 (m, 4H), 3.55-3.60 (m, 4H), 4.43 (s, 2H), 6.80 (d, J = 7.64 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.98 (d, J = 7.64 Hz, 1H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.61-7.64 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 2.32, 6.88 Hz, 1H), 9.58 (s, 1H)。 實例480 (3-{2-[(3-氯 基-4-氟苯基） 胺基]-4-(嗎福 〃林-4-基)哺咬 -5-基}笨氧 基)醋酸乙酯 實例489 a rN 〔。〕 y (4-{2-[(3-氣基-4-氟苯 基)胺基]-4-(嗎福<*林-4-基)嘧啶-5-基}苯氧基） 醋酸 MS(ES) : 459.2 (M+1)對 C22H20ClFN4O4。 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 3.25 (br s, 4H), 3.55 (br s, 4H), 4.70 (s, 2H), 6.98 (d, J = 7.88 Hz, 2H), 7.31-7.38 (m, 3H), 7.55-7.65 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.09 (d, J = 4.92 Hz, 2H), 9.71 (s, 1H), 13.04 (br s, 1H)。 實例481 (4-{2-[(3-氣 基-4-敦苯基） 胺基]-4-(嗎福 »林-4-基)喷咬 -5-基}苯氧 基)醋酸乙酯 實例490 3-{2-[(3-氣基<4-氟苯 基)胺基]-4-(嗎福啉-4-基)°¾11 定-5-基}-5-$肖基 苯曱酸 MS(ES):474(M+1；^ C21H17C1FN505 〇 400 MHz, DMSO-d6 ： (5 3.23 (br s, 4H), 3.56 (br s, 4H), 7.33 (t, J = 9.04 Hz, 1H), 7.63-7.65 (m, 1H), 8.14 (d,J = 6.64 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.41 (br s, 2H), 8.52 (br s, 1H), 9.76 (br s, 1H)。 實例486 3-{2-[(3-氣基 -4-氟苯基)胺 基]-4-(嗎福啉 -4-基)嘧啶-5-基}-5-·®肖基苯 甲酸甲酯 實例491 : 3·胺基-5-{2-[(3·氣基-4-氟苯基）胺基]-4-(嗎福啉·4-基） 嘧啶-5-基}苯甲酸
於3-(第三-丁氧羰基胺基）-5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺基）-4-嗎 143639-2 -485 - 201016676 福啉基嘧啶-5-基）苯甲酸實例484(0.25毫莫耳，110毫克）中， 添加二氧陸圜中之HC1 (4毫升），並將混合物於室溫下攪拌 16小時。蒸發溶劑’且將殘留物以乙醚研製。使如此獲得 之固體乾燥，產生標題化合物。 MS(ES) ·· 444 (M+1)對 C2!叶 9 C1FN5 〇3 〇 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 3.38 (br s, 4H), 3.58 (br s, 4H), 7.09 (s> 1H), 7.40- 7.45 (m, 3H), 7.52-7.56 (m, 1H), 7.95 (dd, J = 2.32, 6.66 Hz, 1H) 7.99 (s 1H), 10.50 (br s，1H)。 實例492 : 4-{2·[(3·氣基-4-敗苯基）胺基]_4·(嗎福啉基）喊啶_5_ φ 基}峨啶-2-羧酸甲酯
於4-{2-[(3-氯基-4-氣苯基）胺基]-4-(甲項酿基）嘴。定_5_基p比 咬-2-羧酸曱酯（中間物157，0.23毫莫耳，0.1克）與嗎福琳（〇 28 毫莫耳，24毫克）在NMP (2.5毫升）中之混合物内，添加DIpea (0.28毫莫耳’ 36毫克）’並加熱至90°C，歷經1小時。將水（3 ® 毫升）添加至反應混合物中，且過據如此形成之固體，及乾 燥，產生標題化合物。 MS(ES) : 444 (M+1)對 C2 i 9 C1FN5 03 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 3.24 (t, J = 4.16 Hz, 4H), 3.59 (t, J = 4.20 Hz, 4H), 3.90 (s, 3H), 7.34 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 7.61-7.62 (m, 1H), 7.77 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 2.52, 6.68 Hz, 1H), 8.17 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.72 (d, J = 5.00 Hz, 1H), 9.81 (br s, 1H) 〇 143639-2 -486· 201016676 實例493 : 4·{2·[(3·氣基-4·氟苯基）胺基].4-(嗎福啉_4_基），啶_5_ 基}峨啶-2-羧酸 H u
使4-{2-[(3-氣基-4-氟苯基）胺基]_4-(嗎福琳-4-基）η密咬_5_基} 吡啶-2-羧酸甲酯（實例492，0.23毫莫耳，0.1克）溶於四氫吃 喃（1毫升）中，並以1Ν氫氧化鈉水溶液（o.ii毫莫耳，4毫克） 參 處理’且將其在室溫下攪拌1小時。於反應完成後，接著， 以IN HC1小心地使混合物酸化，並過濾所形成之沉澱物， 以水洗滌，及乾燥，產生標題化合物。 MS(ES) : 428 (Μ-1)對 C2 〇 H! 7 C1FN5 03。 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 3.25 (br s, 4H), 3.60 (br s, 4H), 7.35 (t, J = 9.20 Hz, 1H), 7.63-7.65 (m, 1H), 7.75 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 2.00, 6.40 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.24 (s，1H), 8.71 (s，1H)，9.81 (br s，1H)。 實例494 : 4-{2-[(3·氣基-4-氟苯基)胺基]-4-[3-(三氟甲基).1Η·峨唑 ® 小基]嘧啶-5-基}吡啶-2-羧酸曱酯
使氫化鈉（2當量，0.23毫莫耳，5.5毫克）在ΝΜΡ中之懸浮 液冷卻至0°C，並慢慢添加3-(三氟曱基）-1Η-吡唑（2.2當量， 0.13毫莫耳’ π毫克）在ΝΜΡ (1毫升）中之溶液，且使反應混 合物逐漸達到室溫。然後，將混合物在室溫下擾拌3〇分鐘。 143639-2 -487- 201016676 使其再冷卻至0°C，並將4-{2-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]_4-(曱磺 醯基）嘴°定-5-基比°定-2-竣酸曱醋（中間物157，0.114毫莫耳， 50毫克）在DMSO (1毫升）中之溶液慢慢添加至反應混合物 中’及搜拌4小時。將反應混合物倒入冰水（6毫升）中，並 過濾，及乾燥，產生標題化合物。 MS(ES) : 493 (M+1)對 C2, H] 3 C1F4 N6 02。 、 400 MHz，DMSO-dg ·· 5 3.85 (s，3H)，7.08 (d，J = 2.40 Hz，1H)，7.44 (t，J = 9.20 Hz, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.71-7.75 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 2.40, 6.80 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 10.54 ® (brs, 1H) 〇 實例495: 4-{2-[(3-氣基.4·氟苯基）胺基]·4-[3·(三氟甲基)_1H-峨唑 -1-基]嘧啶_5-基}p比咬-2-羧酸
在已溶於四氫呋喃（1毫升）與水（1毫升）中之4-{2-[(3-氯基 -4-敗苯基）胺基]-4-[3-(三氟甲基°坐-1-基減唆-5-基卜比。定 -2-羧酸甲酯實例494 (0.32毫莫耳，0.16克）内，在〇。(：下添加 氩氧化鋰單水合物（0.64毫莫耳，28毫克），並使其逐漸達到 室溫，歷經1小時期間。於反應完成後，接著，以IN HC1小
心地使混合物酸化，且過濾所形成之沉澱物，以水洗滌， 及乾燥，產生標題化合物。 MS(ES) : 479 (M+1)對 C2 〇 H!【C1F4 N6 02 (以 LCMS 為基礎取至下 一步驟）。 143639-2 -488· 201016676 實例496: 4-{2-[(3·氯基-4·氟苯基）胺基]·4-[3_(三氟甲基)·1Η·吨唑 基]嘧啶-5-基}吡啶_2.羧醯胺
於4-{2-[(3-氣基-4-氟苯基）胺基]-4-[3-(三氟曱基）-1Η-吡唑+ 基]痛啶-5-基}吡啶-2-羧酸實例495 (0.38毫莫耳，180毫克，i 當量）、吡啶（0.38毫莫耳，30毫克，1當量）及二碳酸二-第 三-丁酯（0.48毫莫耳，107毫克，1.3當量）在DMSO (5毫升）中 之溶液内’添加碳酸氫銨（0.48毫莫耳，39毫克，1.26當量）， 並將混合物於環境溫度下攪拌24小時。於反應完成後，將 反應混合物倒入碎冰中。濾出所形成之固體，及藉管柱層 析進一步純化。 MS(ES) : 478 (M+1)對 C2 〇 H! 2 C1F4 Ν7 Ο。 實例497 . 5-(1Η-苯并咪唑·2·基）-Ν-(3·氣基-4·氟苯基）-4-(嗎福淋
使N-(2-胺基苯基)-2-[(3-氣基-4-氟苯基）胺基]_4_(嗎福啉_4基） 嘧啶-5-羧醯胺中間物161 (0.16毫莫耳，7〇毫克）溶於醋酸 耄升）中，並將反應混合物在90 C下加熱8小時。過滤已沉 澱析出之固體。以Na0H使濾液鹼化，且以Et〇Ac萃取。將 有機層以水、鹽水洗滌，以Ν%8〇4脫水乾燥及藉管柱層 143639-2 -489- 201016676 析進一步純化，使用曱醇：氣仿（2:98)，而產生10毫克標題 化合物，為白色固體。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例497 Cl N N~J~\ y w 5-(lH-苯并咪唑-2-基)-N-(3-氣基-4-氟 苯基)-4-(嗎福啉-4-基)喷咬-2-胺 MS^S) : 425(M+1)對 C21H18C1FN60。 400 MHz, DMSO-d6 ： <53.29-3.32 (m, 4H), 3.60-3.63 (m, 4H), 7.14-7.21 (m, 2H), 7.35 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 7.48-7.50 (m, 1H), 7.61-7.64 (m, 2H), 8.11 (dd, J = 2.40,6.90 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 12.49 (s，1H)。 中間物161 N-(2-胺基笨 基)-2-[(3-氣 基-4-敗苯基） 胺基]-4-(嗎福 °林-4-基)嘴啶 -5-羧醯胺 實例498 : 4-(2·{2-[(3·氣基-4-氟苯基）胺基]-4-[(3_曱氧基丙基）胺© 基]峨咬-5-基}-1，3-ρ塞唑-4_基）苯甲腈
於2-[(3-氣基-4-氟苯基）胺基曱氧基丙基）胺基]嘧啶_5_ 碳硫醯胺（中間物159，0.14毫莫耳，5〇毫克）與硫酸鎂（〇 Μ 毫莫耳，16毫克）在無水丙酮（2毫升）中之懸浮液内，在氮 大氣下，添加4-氰基苯甲醯溴化曱烷(〇14毫莫耳，幻毫克）。鲁 將所形成之混合物於回流溫度下攪拌3小時，濃縮，及藉矽 膠管柱層析純化（60_120網目），使用醋酸乙酯/己烷作為溶 離劑，而得標題化合物（23毫克）。 143639-2 -490· 201016676 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例498 4-(2- {2-[(3-氣基-4-氟 苯基)胺基]-4-[(3-曱 氧基丙基)胺基]嘧啶 -5-基}-1,3-嘧唑-4-基)苯甲腈 MS(ES) : 495 (M+1)對 C24H2〇C1FN6OS 400 MHz, DMSO-d6 ： 51.96(t,J = 6.28 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.49 (t, J =6.00 Hz, 2H), 3.69 (q, J = 6.40 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 7.63-7.64 (m, 1H), 7.95 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 8.25 (dd, J = 2.40, 6.80 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.27 (t, J = 4.40 Hz, 1H), 9·86 (br s, 1H)。 4-氰基苯甲 醯漠化曱烧 與 中間物159 實例499: N2 -(3-氯基-4-氟苯基)-N4 -(3-甲氧基丙基)_5-[4·秘啶-3-
基）-l，3-p塞唾-2_基]鳴咬-2,4-二胺
於2-[(3-氣基-4-氟苯基）胺基]_4-[(3-曱氧基丙基）胺基]嘴啶-5-碳硫醯胺（中間物159，0.54毫莫耳，200毫克）在乙醇（2毫升） 中之溶液内，添加3-溴基乙醯峨。定氫溴酸鹽（〇.59毫莫界， 0.167克）與三乙胺（0.5毫莫耳，5〇毫克）。使所形成之混合物 在150C下接受微波照射，歷經2小時。過濾已沉澱之固體， 以水洗滌，並乾燥，獲得粗產物。使其藉矽膠管柱層析進 一步純化（60-120網目），而得標題化合物（4〇毫克）。 143639-2 491 - 201016676 化合物 結構 質譜舆1HNMR SM 實例499 N2-(3-氣基-4-氟苯 基)-N4-(3-甲氧基 丙基)-5-[4-〇比咬-3-基)-1,3-〇塞唑-2-基] 嘧啶-2,4-二胺 MS(ES) : 471 (M+1)對 C22H20C1FN6〇S。 400 MHz, DMSO-d6 ： d 1.94-1.95 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.50 (t, J = 6.04 Hz, 2H), 3.70 (q, J = 6.60 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 9.12 Hz, 1H), 7.52 (q, J = 4.72 Hz, 1H), 7.64-7.68 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 2.48, 6.88 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 8.57-8.60 (m, 2H), 9.22 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 9.31 (t, J = 5.40 Hz, 1H), 9.86 (br s, 1H)。 3-漠基乙醢 吡啶氫溴酸 鹽 與 中間物159 實例500: Ν2·(3-氣基-4·氟苯基)-Ν4·(3·甲氧基丙基)-5-[4七比啶-4· 基）-1，3-ρ塞嗤·2·基]嘴唆·2,4-二胺
於2-[(3-氣基-4-氟苯基）胺基]_4-[(3-曱氧基丙基）胺基]嘧啶_5_ 碳硫醯胺（中間物159，0.22毫莫耳，8〇毫克）在DMF(2毫升） 中之懸浮液内，添加4-溴基乙醯吡啶氫溴酸鹽（〇 23毫莫耳， 65毫克），並溫熱至80。0，歷經3小時。於反應完成後，如 藉TLC監測，以水使反應混合物淬滅。過渡已沉澱析出之 固體。將其進-步與乙腈一起攪拌，過濾，及乾燥，而得 標題化合物（60毫克）。 143639-2 492- 201016676
於2-[(3-氯基氟苯基）胺基Μ_[(3_甲氧基丙基）胺基]响啶_5_ 化合物 結構 質譜與iHNMR SM ' 實例500 N2-(3-氣基-4-氟笨 基)-N4-(3-曱氧基丙 基)-5-[4-(吡啶-4-基)-l，3-p塞'•坐-2-基]嘴咬 -2,4-二胺 MS(ES) : 471 (M+1)對 C22H20C1FN6OS。 400 MHz, DMSO-d6 ： 51.97(t,J = 6.44 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.50 (t, J =6.04 Hz, 2H), 3.71 (q, J = 6.48 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 7.64-7.67 (m, 1H), 8.20-8.21 (m, 2H), 8.25 (dd, J = 2.40, 6.82 Hz, 1H), 8.62 (s, 2H), 8.81-8.82 (m, 2H), 9.22 (br t, 1H), 9.90 (br s, 1H) ° 4-溴基 竹匕咬氫溴酸 鹽 與 中間物159 實例501 : 5-(2-{2-[(3·氣基-4·氟苯基）胺基]-4_[(3-甲氧基丙基)胺 基]’鳴：_5-基}-l，3-喧唑.4-基）異呤唑_3_羧酸乙酯 碳硫醯胺（中間物159，〇54毫莫耳，2〇〇毫克）與硫酸鎂七水 σ物（0.65毫莫耳，“Ο毫克）在無水丙晒（2毫升）中之懸浮液 内，在氮大氣下，添加5_(溴基乙醯基Η，2哼唑_3_羧酸乙酯 (0.59毫莫耳，155毫克）。將所形成之混合物在回流溫度下
授摔3』時農縮’及藉石夕膠管柱層析純化（60-120網目；產 物係在作為溶離劑之1%Me〇H/CHC13下溶離），而得標題化合 物（64毫克）。 143639-2 -493- 201016676 化合物 結構 質譜與1HNMR SM 實例501 5-(2- {2-[(3-氣基-4-氟苯 基)胺基]-4-[(3-曱氧基丙 基)胺基]嘧啶-5-基}-1,3-p塞。坐-4-基)異》号β坐_3-缓 酸乙酯 MS(ES) : 533 (M+1)對 C23H22C1FN604S。 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 1.35 (t, J = 7.08 Hz, 3H), 1.92-1.95 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.51 (t, J = 6.08 Hz, 2H), 3.69 (q, J = 6.48 Hz, 2H), 4.41 (q, J = 7.08 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 9.12Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.64-7.68 (m, 1H), 8.23 (dd,J = 2.68, 6.88 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.17 (t, J = 5.28 Hz, 1H), 9.89 (br s, 1H)。 5-(漢基乙醯 基)-1,2-吟唑 -3-羧酸乙酯 與 中間物159
實例 502 : 5-(2,4’-雙·1，3·ρ塞唑-2’-基)·Ν2 -(3-氣基-4-氟苯基)-N4 -(3- 甲氧基丙基）嘴咬-2,4·二胺
於2-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]_4-[(3-甲氧基丙基）胺基]嘧啶_5_ 碳硫醯胺（中間物159，0.14毫莫耳，50毫克）在DMF (2毫升） 中之懸浮液内’添加2-溴基-1-(1，3-ρ塞唑-2-基）乙酮（0.13毫莫耳 ’ 27宅克）’並溫熱至，歷經3小時。以水使反應混合 物淬滅。將已沉澱析出之固體過濾，以乙腈洗滌，及乾燥，® ^得標，化合物（35臺克）。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例502 5-(2,4·-雙-1,3-噻唑 -2'-基)-Ν2-(3-氣基 -4-氟苯基)-Ν4-(3-曱氡基丙基)鳴咬 -2,4-二胺 MS(ES) : 477 (M+1)對 C2〇Hi8CiFN6OS2。 400 MHz, DMSO-d6 ： <51.97-2.00 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.53 (t, J = 6.00 Hz, 2H), 3.67 (q, J = 6.80 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 9.20 Hz, 1H), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.86 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 2.00, 6.80 Hz, 1H),8.63 (s, 1H),9.17 (brt, 1H), 9.92 (br s，1H)。 2-溴基-1-(1，3-嘧唑-2-基)乙酮 與 中間物159 143639-2 -494- 201016676 實例503 : N2 -(3-氣基-4-氟苯基)_N4 -(3-甲氧基丙基)_5-[4-(5-甲基 異号峻_4-基)-1，3·ρ塞唾-2-基]嘴咬_2,4-二胺 Ύ
Cl
,S .NH NH.
❹
於2-[(3-氣基-4-氟苯基）胺基]_4·[(3_甲氧基丙基）胺基]嘧啶_5_ 碳硫醯胺（中間物159，0.27毫莫耳，1〇〇毫克）在DMF (2毫升） 中之懸浮液内，添加2-溴基-1-(5-甲基異崎唆_4_基）乙綱（中間 物164 ’ 0.2毫莫耳’ 60毫克）’並溫熱至80〇c，歷經3小時。 以水使反應混合物淬滅，且將已沉澱析出之固體過濾，以 乙腈洗滌，及乾燥，而得標題化合物（35毫克）。 實例504 : N2 -(3·氣基-4·氟苯基)-N4 -(3-甲氧基丙基)·5·[4·(1·曱基 -1Η-咪嗤-5-基)-1，3.遠嗤_2·基]喷咬-2,4-二胺
化合物 結構 質譜舆iHNMR SM 實例503 N2-(3-氣基-4-氟 苯基)-N4-(3-曱氧 基丙基)-5-[4-(5-甲基異11号唑-4-基)-1，3-Β 塞唑-2-基]0^咬-2,4-二胺 MS(ES) : 475 (M+1)對 C21 Η! 〇 CIFNg 〇2 S。 400 MHz, DMSO-d6 ： 51.90-1.94 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.43 (t, J =6.00 Hz, 2H), 3.64 (q, J = 6.68 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 9.12 Hz, 1H), 7.64-7.64 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 2.44, 6.84 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 9.24(brt, lH)，9.89(brs，1H)。 中間物164 2-漠基-1-(5-甲基異咩唑 -4-基）乙嗣 與 中間物159 於2-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]_4_[(3_曱氧基丙基）胺基]嘯啶_5_ 碳硫醯胺（中間物159，0.56毫莫耳，206毫克）在乙酵（5毫升） 中之懸浮液内，添加2-溴基-1-(1-甲基-1Η-咪唑-5-基）乙酮與2,2- 143639-2 -495- 201016676 二溴基-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基）乙酮之混合物（中間物165， 1.12笔莫耳，以前者為基礎，226毫克），並溫熱至8〇°c，歷 經3小時。使反應混合物濃縮，且使其接受藉Rp_HpLC之純 化（C18管柱（19 x 250 毫米，7微米）；使用 20mMNH4〇Ac(AV CHsCN (B)之二元溶劑混合物（〇_2〇分鐘：1〇_6〇% b，20-35分 鐘：60%B，及35-45分鐘：60-100%B;流率為15毫升/分鐘； 分離係在210與254毫微米下監測），而得標題化合物（98毫 克）。
化合物 結構 質譜與1HNMR SM 實例504 N2-(3-氣基-4-氟 苯基)-N4-(3-曱氧 基丙基)-5-[4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)- l，3-p 墓 。坐-2-基]咬-2,4-二胺 MS(ES) : 474 (M+1)對 C21H21C1FN70S。 400 MHz, CH3 COOD ： <5 2.10 (m, 2H), .3.29 (s, 3H), 3.62 (t, J = 6.00 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 6.80 Hz, 2H), 4.17 (s, 3H), 7.24 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.98-8.00 (m, 2H), 8.15 (dd, J = 2.80, 6.60 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H)，8.97 (br s，1H)。 中間物165 2-溴基-1-(1-曱 基-1H-咪唑-5-基)乙酮與 2,2-二溴基 -1-(1-甲基-1Η-咪唑-5-基)乙酮 及 中間物159 實例505 : 2·{2-[(3-氣基-4·氟苯基)胺基]-4-[(3-曱氧基丙基）胺基] 嘧啶-5-基}-4-曱基·1，3-<»塞唑-5-羧酸曱酯 於2-[(3-氣基-4-氟苯基）胺基]-4-[(3-甲氧基丙基）胺基]响啶_5_ 碳硫醯胺（中間物159，200毫克，0.5毫莫耳）在乙醇（1毫升） 中之溶液内，添加2-氣基乙醯醋酸甲酯（0.072毫升，0.089克， 0.6毫莫耳）。使所形成之混合物在i5〇°C下接受微波照射， 143639.2 -496- 201016676 歷經2小時。將已沉澱之固體過濾，以水洗滌，並乾燥，而 得粗產物。使其藉矽膠管柱層析進一步純化（60-120網目； 產物係在作為溶離劑之20%醋酸乙酯/己烷下溶離），而得標 題化合物（40毫克）。
化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例505 2-{2-[(3-氣基-4-氟苯 基)胺基]-4-[(3-曱氧 基丙基)胺基]嘧啶-5-基}-4-曱基-1，3-b塞η坐 -5-羧酸甲酯 MS(ES) : 466(M+1)對 C2〇H2iClFN503S。 400 MHz, DMSO-d6 ： <5l.88(t,J = 6.40 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.46 (t, J = 6.08 Hz, 2H), 3.61 (q, J = 6.80 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 7.32 (t, J = 9.12 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J =2.72, 4.18, 9.06 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 2.48, 6.78 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.33 (brs，lH)，9.91 (brs,lH)。 2-氣基乙醯 醋酸甲酯 與 中間物159 實例506 : 2-{2-[(3-氣基-4-氟苯基)胺基]-4·[(3-甲氧基丙基）胺基] 嘧啶-5-基}-4·苯基-1，3-，塞唑_5_羧酸乙酯 於2-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-4-[(3-曱氧基丙基）胺基]鳴D定_5_ 碳硫醯胺（中間物159，100毫克，0.27毫莫耳）在乙醇（1〇亳升） 中之溶液内，添加2-溴基-3-酮基-3-苯基丙酸乙酯（8〇毫克， 0.29毫莫耳）。將所形成之混合物於室溫下搜拌過夜。於真 空中移除溶劑’並將已溶於醋酸乙酯中之漿液以水與鹽水 洗滌。使其以硫酸鈉脫水乾燥，及藉矽膠管柱層析進—步 純化（60-120網目），使用1% Me0H/ CHCI3作為溶離劑，而得桿 題化合物（32毫克）。 143639-2 -497- 201016676
實例507 : 2-{2·[(3-氣基-4-氟苯基)胺基]-4-[(3_甲氧基丙基）胺基] 嘧啶-5-基}-4-〇»比啶-2-基）-1，3<塞唑-5-羧酸乙酯
化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例506 Iv^ES) : 542(M+1)對 2-溴基-3-酮 FV Tr>〇 C26H25C1FN503S 〇 基-3-笨基丙 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 1.21 (t, 酸乙S旨 〆V 0 〉 J = 7.00 Hz, 3H), 1.83 (q,J = 與 2-{2-[(3-氣基-4-氟苯基） 胺基]-4-[(3-曱氧基丙基） 胺基]嘧啶-5-基}-4-苯基 -1，3-喳唑-5-羧酸乙酯 6.12 Hz, 2H),3.10(s, 3H), 3.39 (t, J = 6.00 Hz, 2H), 3.59 (q, J = 6.32 Hz, 2H), 4.22 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 9.16Hz, 1H), 7.47-7.48 (m, 3H), 7.63-7.65 (m, 1H), 7.77-7.78 (m, 2H), 8.22 (d, J = 4.52 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.30 (br t, 1H), 9.98 (br s, 1H)。 中間物159 在已溶於無水曱苯（5毫升）中之2-[(3-氯基-4-氟苯基）胺 基]-4-[(3-甲氧基丙基）胺基]嘲咬-5-碳硫醯胺（中間物159，1毫 莫耳，0.37克）與[1-乙氧基-1,3-二酮基-3々比啶-2-基）亞丙_2_基] 重鐵烯（中間物168，0.91毫莫耳，200毫克）内，添加溴化銅_ (I)硫化二甲烧複合物（0.76毫莫耳，157毫克），並在ii〇°c下 加熱0.5小時。使反應混合物冷卻至室溫，以水使反應淬滅， 及以醋酸乙酯萃取。將有機層以鹽水（50毫升X 2)洗滌，並 以硫酸鈉脫水乾燥。在真空下移除溶劑，而得固體，使其 藉矽膠管柱層析純化，使用氣仿：甲醇（9:1)作為溶離劑。 使其藉RP-HPLC進一步純化（Kromasil C18管柱（50 X 250毫米， 10微米）；使用20 mM NH4 OAc (A)/CH3 CN (B)之二元溶劑混合物 (0-20分鐘：10-80% B，20-30分鐘：80% B，流率為40毫升/分 143639-2 -498 * 201016676 鐘；分離係在210毫微米與254毫微米下監測），而得標題化 合物（42毫克）。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例507 /〇 J 2-{2_[(3-氣基·4-敗苯基)胺 基M-[(3-甲氧基丙基)胺 基]。密咬-5-基}-4-(p比咬-2-基)-1,3-p塞唑-5-羧酸乙酯 MS(ES) : 543 (M+1)對 C25H24C1FN603S 〇 400 MHz, DMSO-d6 ： 51.15 (t，J = 7.04 Hz，3H)，1.82-1.84 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.40 (t, J = 6.12 Hz, 2H),3.60 (q, J = 6.52 Hz, 2H), 4.20 (q,J = 7.16 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 7.46-7.49 (m, 1H), 7.63-7.64 (m, 1H), 7.85 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.93 (dcU= 1.72, 7.64, Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 2.48,6.80 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.27 (brt, 1H), 9.98 (br s, 1H)。 中間物168 [i-乙氧基 -1，3-二酮基 -3-〇 比啶-2-基)亞丙：基] 重鐵烯 與 中間物159 實例508 : 2·{2-[(3·氣基-4-氟笨基)胺基]-4·[(3-甲氧基丙基)胺基] 嘧啶-5-基}·4-(1·甲基-1Η-Τ»比唑_3·基)-1，3·ρ塞嗤-5-叛酸乙酯
H u
於2-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基;|_4-[(3-甲氧基丙基）胺基]嘧啶_5_ 碳硫醯胺（中間物159，95毫克，0.25毫莫耳）在乙醇（1〇毫升） 中之溶液内’添加2-氯基-3-(1-曱基—1H-P比嗤-3-基）-3-酮基丙酸 乙酯（中間物171，130毫克，〇.56毫莫耳）。使所形成之混合 物於90°C下回流3天。於真空中移除溶劑，並使漿液溶於醋 酸乙酯中，及以水與鹽水洗滌。使有機溶液以硫酸鈉脫水 乾燥，及藉矽膠管柱層析進一步純化（6〇_12〇網目），使用1% MeOH/CHCl3作為溶離劑，而得標題化合物（24毫克）。 143639-2 >499- 201016676 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例508 2-{2-[(3-氣基-4-氟苯基） 胺基]-4-[(3-曱氧基丙基） 胺基]嘧啶-5-基}-4-(1-曱 基-1H-吡唑-3-基)-1,3-嘧 唑-5-羧酸乙酯 MS(ES) : 546 (M+1)對 C24H25C1FN703S。 400 MHz, DMSO-d6 ： ¢5 1.29 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 1.94 (m, J = 6.40 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.53 (t, J = 6.00 Hz, 2H), 3.62 (q, J = 6.40 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.29 (q, J = 6.80 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 7.64-7.67 (m, 1H), 7.81 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.25 (dd, J =2.00, 6.40 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.72 (br t, J = 4.80 Hz, 1H), 9.96 (br s, 1H)。 中間物171 2-氣基-3-(1-甲 基-1H-吡唑-3-基)-3-酮基丙酸 乙酯 與 中間物1S9 實例509 : 2-{2-[(3-氣基-4-氟苯基）胺基]-4-[(3·曱氧基丙基）胺基]® 嘧啶-5-基}-4-甲基-1，3_違唑-5-羧酸
使實例505 (0.16毫莫耳，75毫克）溶於四氫呋喃（2毫升）中， 並以IN NaOH水溶液（0.6毫升）處理。使反應混合物溫熱至60 。(：，歷經24小時。濃縮反應混合物，且以1.5N HC1小心地使 _ 水層酸化。濾出所沉澱之固體，以水洗滌，及在真空下乾燥， 產生標題化合物（15毫克）。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例509 Cl M S 乂 /〇j 2-{2-[(3-氣基-4-氟苯 基)胺基H-[(3-甲氧 基丙基)胺基]嘧啶-5-基}-4-甲基-1,3-嘧唑 -5-羧酸 MS(ES) : 452 (M+1)對 C19H19C1FN503S。 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 1.89 (t, J = 6.00 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.47 (t, J = 5.60 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 5.60 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 6.40 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.38 (br s, 1H), 9.91 (br s, 1H), 13.29 (br s, 1H)。 實例505 2-{2-[(3-氣基 -4-氟苯基)胺 基]-4-[(3-曱 氧基丙基)胺 基]。密咬-5-基}-4-曱基 -1，3-1>塞。坐-5-羧酸曱酯 143639-2 -500- 201016676 實例510 : 2·{2.[(3·氣基斗氟苯基）胺基]-4-[(3-甲氧基丙基）胺基] 嘧啶-5-基}-4-苯基-1,3-ττ塞唑-5-叛酸
〇
在已溶於四氫呋喃（2.5毫升）與水（2.5毫升）中之150毫克 實例506 (0.28毫莫耳，150毫克）之懸浮液内，添加氫氧化鋰 單水合物（1.11毫莫耳，46毫克），並使反應物在6〇°C下溫熱 過夜。於反應完成後，濃縮反應混合物，且以1.5N HC1小心 地使水層酸化。濾出所沉澱之固體，以水洗滌，及在真空 下乾燥’產生標題化合物（110毫克）。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例510 f~〇H 2-{2-[(3-氣基·4_氟苯基) 胺基]-4-[(3-甲氧基丙 基)胺基]嘧啶-5-基}-4-苯基-1，3_4'»坐-5-羧酸 MS(ES) : 514 (M+1)對 C24H21C1FN503S。 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 1.84 (t, J = 6.28 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.40 (t, J =6.00 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 6.04 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 9.12 Hz, 1H), 7.46-7.47 (m, 3H), 7.64-7.66 (m, 1H), 7.78-7.79 (m, 2H), 8.23 (d, J = 5.00 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 9.33 (brt, 1H), 9.95 (br s, 1H), 13.50 (br s, 1H)。 實例506 2-{2-[(3-氣基 -4-氣苯基)胺 基]-4-[(3-甲氧 基丙基)胺基] 嘧啶-5-基}-4-苯基-1,3-嘧唑 -5-羧酸乙酯 實例511 : 2·{2·[(3·氣基·4_氟苯基）胺基]-4-[(3-甲氧基丙基）胺基] 峨咬-5-基}-4-(p比咬-2-基）-l，3-p塞嗅-5·叛酸
在已溶於THF (1毫升）與水（1毫升）中之40毫克2-{2-[(3-氣 143639-3 -501 - 201016676 基-4-氟苯基）胺基]-4-[(3-甲氧基丙基）胺基]嘧啶-5-基}-4-(吡啶 -2-基）-1，3-嘧唑-5-羧酸乙酯（實例507，0.07毫莫耳）内，添加氮 氧化鋰單水合物（0.29毫莫耳，12毫克），並使反應物在65°C 下溫熱過夜。濃縮反應混合物，然後，以1.5N HC1小心地使 水層酸化。濾出所沉澱之固體，以水洗滌，及在真空下乾 燥，而產生18毫克標題化合物，為黃色粉末。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例511 Cl ΜΗ S-y N-^ /〇 y〇H 2-{2-[(3-氣基-4-氟苯 基)胺基]·4-[(3-甲氧基 丙基)胺基]嘧啶-5-基} _4-(p 比咬-2-基)-1，3· 噻唑-5-羧酸 MS(ES) : 515(M+1)對 C23H20ClFN6O3S。 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 1.98 (q, J =6.40 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.51 (t, J = 6.00Hz, 2H),3.71 (q, J = 5.60 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 7.64-7.66 (m, 1H), 7.80 (t, J = 6.40 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 8.38 (t, J = 7.20 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.85 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 9.04 (br s, 1H), 9.98 (br s, 1H)。 實例507 2-{2-[(3-氣基 -4-氟苯基)胺 基]-4-[(3-曱 氧基丙基)胺 基]喷。定-5-基}-4>比咬 -2-基)-1,3-11塞唑-5-羧酸 乙酯 實例512 : 2·{2·[(3·氣基-4·氟苯基)胺基]-4-[(3-甲氧基丙基）胺基] 鳴咬-5-基}·4-(1-甲基-1Η·ρ比嗤-3-基）-1，3-ρ塞峻-5-叛酸
在已溶於THF (5毫升）中之80毫克2-{2-[(3-氯基-4-氟笨基） 胺基]-4-[(3-曱氧基丙基）胺基]鳴啶-5-基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基）-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯（實例508，0.16毫莫耳）内，添加氫 氧化鋇單水合物（0.44毫莫耳，0.083克）與水（5毫升）。將反 應混合物在室溫下攪拌過夜。於反應完成後，接著，以丨5N 143639-3 -502- 201016676 HC1小心地使混合物酸化至PH=2，並過濾所形成之沉澱物， 以水洗滌，及乾燥，產生標題化合物（24毫克）。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例512 2-{2-[(3-氣基-4-氟苯基） 胺基]-4-[(3-曱氡基丙基） 胺基]嘧啶-5-基卜4-(1-甲 基-1H-吡唑-3-基)-1，3-〇塞 唑-5-羧酸 MS(ES) : 518(M+1)對 c22h21cifn7o3s。 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 1.95 (q, J = 6.40 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.55 (t, J = 6.08 Hz, 2H), 3.60 (t,J = 5.52 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 7.31 (t,J = 9.16 Hz, 1H), 7.44- 7.45 (m, 1H), 7.63-7.65 (m, 2H), 8.25 (d, J = 6.68 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 10.05 (br s, 1H)。 實例508 2-{2-[(3-氣基-4-氟苯基)胺基]-4-[(3-曱氧基丙基） 胺基]嘧啶-5-基}-4-(1-曱基 -1H-吡唑-3-基)-1,3-嘧唑-5-羧酸 乙酯
實例513 : (2Ε)-3_{3·[2·{[4-氣基-3_(經甲基）苯基]胺基}_4-(嗎福啉 -4-基）嘯咬-5-基]苯基}丙-2-稀酸乙醋
將丙-2-烯酸（2Ε)-3-{3-[2-氯基-4-(嗎福淋-4-基）嘯咬_5_基]苯 基}醋（中間物145) (〇_8毫莫耳，〇.3〇克，1當量）、（5_胺基_2_ 氟苯基）甲醇（0.88毫莫耳，0.12克，1.1當量）、參（二苯亞曱 基丙酮）二鈀⑼（0.24毫莫耳，0.22克，30莫耳％)、2-二環己 基膦基-2，4,6-二異丙基_ι，ι’_聯苯（0.24毫莫耳，o.n克，3〇莫 耳％)及被酸鈉（0.8毫莫耳’ 〇·〇8克’1當量）在乙腈/水（6毫升： 2毫升）中之懸浮液加熱至9〇t，歷經3〇分鐘。濃縮反應混 合物，並使殘留物溶於醋酸乙酯（50毫升）中，以水（2χ)與鹽 水（lx)，洗滌。分離有機層，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃 縮。使粗製化合物藉矽膠管柱（6〇_12〇網目）層析純化，使用 143639-3 •503- 201016676 己烷：醋酸乙酯（3:1)作為溶離劑，產生標題化合物（0J90克）。 化合物 結構 質譜舆iHNMR SM 實例513 MS(ES) : 479 (M+1)對 (5-胺基-2-氣 c26h27fn4o4。 苯基)甲醇 χχχ^° 300 MHz, DMSO-d6 ： <5 與 〔。〕 (2Ε)-3-{ 3-[2-{ [4-氟基-3-(羥曱 基)苯基]胺基Μ-(嗎福ν林基） 嘧啶-5-基]苯基}丙―2-烯酸乙酯 1.25 (t, J = 7.14Hz, 3H), 3.20 (m, 4H), 3.53 (m, 4H), 4.19 (q, J = 7.11 Hz, 2H), 4.57 (br s, 2H), 5.68 (brs, 1H), 6.72 (d, J = 16.11 Hz, 1H), 6.73-6.8 (m，1H), 7.27 (t，J = 8.31 Hz, 1H), 7.45-7.54 (m, 2H), 7.69 (d, J = 16.29 Hz, 1H), 7.68 (br s, 1H), 7.81 (brs, 1H), 8.02 (d, J = 2.52 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H)，8.90 (br s, 1H)。 中間物145 實例514 : (2Ε)_3·{3·[2-(1Η-十朵-7-基胺基）-4-(嗎福啉4-基）嘯啶-5- 基]苯基}丙-2-烯酸乙酯
將丙-2-烯酸（2Ε)-3-{3-[2-氣基-4-(嗎福琳-4-基）嘴咬-5-基]苯0 基}醋（中間物145) (0.67毫莫耳，0.25克，1當量）、1H_吲哚_7_ 胺（0.8毫莫耳，〇·1〇克，I.2當量）、參（二苯亞曱基丙酮）二鈀（〇) (0.2宅莫耳，0.184克，30莫耳％) ' 2-二環己基膦基_2'，4'，6，-三 異丙基-1，Γ-聯苯(0.20毫莫耳’ 〇.1克’ 30莫耳％)及碳酸納（〇 7 毫莫耳，0.07克，1當量）在乙腈/水（1〇毫升：2 5毫升）中之 懸浮液加熱至90°C，歷經30分鐘。濃縮反應混合物，並使 殘留物溶於醋酸乙酯（50毫升）中，以水（2x)與鹽水（1χ)洗 滌。分離有機層’以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使 143639-3 •504- 201016676 粗製化合物藉矽膠管柱（230-400網目）層析純化，使用氣仿： 甲醇（98:2)作為溶離劑，產生標題化合物（〇17克）。
〇 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例514 MS(ES) : 470 (M+1)對 1H-令朵- nX C27H27N5O3。 7-胺 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 與 〔。〕/ (2E)-3-{3-[2-(lH-W哚-7-基胺 基H-(嗎福，林·4-基)嘧咬-5-基]笨基}丙-2-烯酸乙酯 1.26 (t,J = 7.08 Hz, 3H), 3.20 (br s, 4H), 3.52-3.53 (m, 4H), 4.20 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 6.42 (br s, 1H), 6.72 (d, J = 16.04 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.76 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 2.60Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.64 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.70 (d,J= 16.12 Hz, 1H), 7.77 (d,J = 7.60 Hz, 1H), 7.82 (br s, 1H), 8.07 (s, 1H)，9.05 (br s，1H), 11.00 (br s，1H)。 中間物145 在已懸浮於四氫呋喃（1毫升）中之酯衍生物（1當量）内， 添加IN NaOH水溶液（4當量），並在室溫下攪拌過夜。於反 應完成後，以IN HC1小心地使反應混合物酸化，且過滹已 沉澱之固體，以水洗滌，及在真空中乾燥，而產生所要之 幾·酸產物。 下表中之化合物係使用此方法及所指示之起始物質製 143639-3 201016676 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例516 (2E)-3-{3-[2-{[4-氟基 -3-(經曱基)苯基]胺基}-4-(嗎福p休-4-基)嘴淀-5_ 基]苯基丨丙-2-烯酸 MS(ES) : 451 (M+1)對 c24h23fn4o4 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 3.22 (br s, 4H), 3.54 (br s, 4H),4.59 (d, J = 3.60 Hz, 2H), 5.68 (br s, 1H), 6.61 (d,J= 16.00 Hz, 1H), 6.75-6.80 (m, 1H), 7.28 (t, J = 7.20 Hz, 1H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.62-7.66 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.05-8.08 (m, 2H), 8.90 (s, 1H), 12.44 (brs, 1H)。 實例513 (2E)-3-{3-[2-{[4-氟基-3-(經曱基)苯 基]胺基}-4-(嗎福啉-4-基)嘧啶-5-基] 苯基}丙-2-烯 酸乙酯 實例517 〔:〕XJ (2Ε)-3-{3-[2-(1Η-啕哚-7-基胺基)-4-(嗎福11 林-4-基） 嘧啶-5-基]苯基}丙-2-烯酸 MS(ES):442(M+l)a C25H23N5〇3 ° 400 MHz, DMSO-d6 ： ¢5 3.20 (br s, 4H), 3.53 (br s, 4H), 6.42 (br s, 1H),6.61 (d, J = 16.08 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.84 Hz, 1H),7.22 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.31 (brs, 1H),7.47 (t,J = 7.52 Hz, 1H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.62 (br s, 1H), 7.65 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.78 (br s, 1H), 8.06 (brs, 1H), 9.05 (br s, 1H), 11.00 (brs, 1H), 12.42 (br s, 1H)。 實例514 (2E)-3-{3-[2-(1乩4哚-7-基胺基)-4-(嗎 福啉-4-基)嘧 啶-5-基]苯 基}丙-2-烯酸 乙酯
關於5-{2-[(3-氣基-4-敗苯基）胺基]-4-卜坐-1-基）°¾唆-5-基}?比淀-3-羧酸乙酯合成之一般方法
方法A : 將氮唑（2.2當量）在DMF (1毫升）中之溶液慢慢添加至氫 化鈉（2.1當量）在DMF (1毫升）中之懸浮液内。將反應混合物 於室溫下攪拌30分鐘。將5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺基）-4-(曱磺 醯基）嘧啶-5-基）菸鹼酸乙酯中間物124 (1當量）在DMF (1毫 143639-3 -506- 201016676 升)中之溶液’於眈下慢慢添加至反應混合物中，並攪拌， 且使其溫熱至環境溫度，歷經2.5小時。添加朴6毫升）， 並過濾所形成之固體’及乾燥，而產生產物。 方法B :
將氮坐（2.2虽量）在DMs〇 (1冑升）中之溶液慢慢添加至氮 化鈉（2.1备置）在DMS〇 (1毫升）中之懸浮液内。將反應混合 物於至下攪拌30分鐘。將中間物124 (1當量）在dms〇 (1毫 升）中之浴液，於(TC下慢慢添加至反應混合物中，並攪拌， 且使其溫熱至環境溫度，歷經25小時。添加水卜6毫升）， 並過濾所形成之固體，及乾燥，而產生產物。 下表中之化合物係使用如所指示之上述方法及所指定之 起始物質製成。 化合物 結構 質譜與1HNMR SM 實例519a) Cl 〇> N Cl ^N. il J 6N 5-{2-[(3-氣基-4-氟苯基)胺 基]-4-(1Η-ρ?1^-1·^)^^ -5-基}吡啶-3-羧酸乙酯與 5-{2-[(3-氣基-4-氟苯基)胺 基]-4-(2Η-吲唑-2-基)嘧啶 -5-基}吡啶-3-羧酸乙酯 1H NMR 400 MHz, DMSO-d6： d 1.23 (t,J = 7.15 Hz, 3H), 1.28 (t,J = 7.15Hz, 3H), 4.24-4.34 (m, 4H), 7.09 (dd, J = 6.90, 8.16 Hz, 1H), 7.20-7.27 (m, 1H), 7.31-7.47 (m, 3H), 7.59 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 7.62-7.70 (m, 1H), 7.74-7.87 (m, 3H), 8.03-8.10 (m, 3H), 8.14-8.17 (m, 1H), 8.16-8.21 (m, 2H), 8.45-8.52 (m, 1H), 8.56 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 8.63 (d, 1 = 2.01 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.95-9.01 (m, 3H), 10.26 (s, 1H), 10.47 (s, 1H)。 1H--5丨唑 143639-3 - 507 · 201016676 實例520c) η1。' C| -A 1nj 5-{2-[(3-氣基-4-氟苯基)胺 基]-4-[5-甲基-3-(1,3-0 塞唑 -2-基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶 -5-基}吡啶-3-羧酸乙酯 MS(ES) : 536 (M+1)對 C25H19C1FN702S。 300 MHz, DMSO-d6 ： 51.19 (t, J = 7.08 Hz, 3H), 2.5 (s, 3H, 被DMSO吸收峰併合)，4.24 (q, J = 7.11 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 7.42 (t, J = 9.03 Hz, 1H), 7.65-7.67 (m, 2H), 7.83 (d, J = 3.18 Hz，1H)，7.95 (s, 1H), 8.09 (d,J = 6.51 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 10.38 (br s，1H)。 2-(5-甲基 -1H-吡唑 -3-基)-1,3-p塞嗤 實例521c) Cl \^N. N F^F 5-{2-[(3-氣基-4-氟苯基)胺 基]-4-[3-(二氟甲基)-5-曱基 -1H-吡唑-1-基]嘧啶-5-基} 吡啶-3-羧酸乙酯 MS(ES) : 503 (M+1)對 C23H18C1F3N602。 300 MHz, DMSO-d6 ： <51.29 (t,J = 7.05 Hz, 3H), 2.41 (s, 3H), 4.30 (q, J = 7.05 Hz, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.73 (t,J = 54.18 Hz, 1H),7.42 (t,J = 9.15Hz, 1H), 7.62-7.68 (m, 1H), 7.81 (ί, J = 2.04 Hz, 1H), 8.06 (dd, J =2.4, 6.6 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.22 Hz, 1H), 8.96 (d,J= 1.92 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 10.45 (br s, 1H)。 3-(二氟曱 基)-5-曱基 -1Η-Ι» 比0坐 實例522c) MS(ES) : 503 (M+1)對 3-(二氟曱 F i C23H18CIF3N602。 基)-5-甲基 F 1/ N 400 MHz, DMSO-d6 ： 01.32 -1H-P比唆 \ (t,J = 6.80Hz, 3H), 1.98 (s, 5- {2-[(3-氣基-4-氟苯基)胺 3H), 4.34 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 基]-4-[5_(二氟甲基)-3-甲基 6.76 (s, 1H), 7.42 (t, J = 9.20 -1H-吡唑-1-基]嘧啶-5-基} Hz, 1H), 7.60-7.64 (m, 1H), 吡啶-3-羧酸乙酯 7.96 (t, J = 2.00 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 8.58 (d, J =2.40 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 9.00 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 10.26 (br s，1H)。
143639-3 508 - 201016676
實例523b) F^> N F 5-H-[3,5-雙(二氟甲基)-iH-吡嗤小基]-2-[(3-氣基-4-氟 苯基)胺基]嘧啶-5-基丨吡啶 -3-羧酸乙酯 MS(ES) : 539 (M+1)對 C23H16C1F5N602。 400 MHz, DMSO-d6 ： <51.29 (t,J = 6.80 Hz, 3H), 4.31 (q, J =7.20 Hz, 2H), 6.82 (t, J = 53.76 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.40 (t, J = 9.20 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 54.80 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 2.80,4.00, 9.10 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 2.00 Hz, 1H), 8.03 (d,J = 4.40Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.99 (d,J = 2.00Hz, 1H), 10.41 (brs, 1H)。 3,5-雙(二氟 甲基)-1Η-P比。垒 實例524d) χγΝγΝ-ι 9 MS(ES) : 519(M-1)對 3-(口塞吩-3- Cl K ^ C25H18C1FN602S。 基)-1Η- CN N Cs 5-{2_[(3·氣基_4_氟苯基)胺 基]-4-[3-〇 塞吩-3-基)-1H-吡 °坐-1-基]。密咬-5-基}?比咬-3-羧酸乙酯 300MHz,DMSO-d6 ： 51.27 (t, J = 7.11 Hz, 3H), 4.32 (q, J =6.54 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 5.04 Hz, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.43 (t, J = 9.24 Hz, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.66 (brs, 1H), 7.72 (m, 1H), 8.07 (d, J = 4.23 Hz, 1H), 8.24 (brs, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.07 (d，1H), 10.28 (br s，1H)。 P比唾 實例525e) ΓΥΝ1Ν1 1 MS(ES) : 496 (M+1)對 C] 3 Hi 9 CIFN? Ο〗。 _3-基)-乙酿 Cl ☆ V N -i 0 5-{4_[3·(乙醯胺基)-lH-吡唑 -1-基]-2-[(3-氣基-4-氟苯基） 私基]嘯咬-5-基丨ρ比咬-3-緩 酸乙酯 300 MHz, DMSO-d6 ： <51.30 (t, J = 7.08 Hz, 3H), 2.53 (s, 3H), 4.34 (q, J = 7.08 Hz, 2H), 6.85 (brd, 1H), 7.41 (t, J = 9.18 Hz, 1H), 7.72 (m，1H), 8.04 (dd, J = 4.20 Hz, 1H), 8.09(t，1H), 8.34 (d，J = 2.61 Hz, 1H), 8.63 (d,J= 1.92 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 9.01 (d,J = 1.92 Hz, 1H), 10.25 (brs, 1H), 10.28 (s, 1H)。 胺 143639-3 509 - 201016676 實例526b) 5-{2-[(3-氣基-4-氟苯基)胺 基]-4-[4-(吡啶-2-基)-1Η-吡 嗤-1-基]嘧啶-5-基}吡啶-3-羧酸乙酯 MS(ES) : 516(M+1)對 C〗69 CIFN7 〇2。 400 MHz, DMSO-d6 ： 51.30 (t, J = 6.80 Hz, 3H), 4.34 (q, J =7.08 Hz, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.44 (t, J = 9.20 Hz, 1H), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.77-7.86 (m, 2H), 8.15 (dd,J = 2.80, 6.80 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 8.59 (d,J = 4.00Hz, 1H), 8.72-8.73 (m, 2H), 9.04 (s, 2H)，10.38 (s，1H)。 2-(1H-p 比唾 -4-基)p比咬 實例527a) MS(ES) : 515 (M-l)對 4-(1H-p 比吨 α Λ Μ 5·(2-[(3-氣基-4-氟苯基)胺 基]-4-[4-(嘴啶-4-基)-1Η-吡 唾-1-基]嘧啶-5-基}吡啶-3-羧酸乙酯 C25H18C1FN802 ° 400 MHz, DMSO-d6 ： 51.29 (t, J = 7.08 Hz, 3H), 4.33 (q, J =7.08 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 7.70-7.74 (m, 1H),7.88 (dd,J= 1.20,5.24 Hz, 1H), 8.13 (dd,J = 2.60, 6.70 Hz, 1H), 8.17 (t,J = 2.00 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.12 Hz, 1H),8.77 (s, 1H), 8.80 (d,J = 5.32Hz, 1H), 9.03 (d，J= 1.88 Hz，1H)，9.15 (d，J =1.08 Hz, 1H), 9.20 (s, 1H), 10.41 (brs，1H)。 -4-基)嘧啶 (a)方法A ’（b)方法a，過夜，（c)方法b，（d)方法B ’ 125°C，4小時
關於5_{2-[(3-氣基·4·氟苯基）胺基]-4-(嗤_1·基）嘴啶-5-基}峨啶-3-羧酸合成之一般方法 _
H w
將5-{2-[(3-氣基·4_氟苯基）胺基]_4-(。坐-1-基）痛啶_5-基}，比啶-3-叛酸乙_衍生物（1當量）在四氫呋喃（1毫升）與水（1毫升）之 混合物中之溶液，以1N氫氧化鈉水溶液（4當量）處理，並將 其在室溫下攪拌3-8小時。於反應完成後，以in HC1小心地 143639-3 -510- 201016676 使混合物酸化，並過濾所形成之沉澱物，以水洗滌，及乾 燥，而產生產物。 方法D : 將5-{2-[(3-氣基-4-氟苯基）胺基]_4_(唑-1-基）嘴啶-5-基㈣啶各 羧酸乙酯衍生物（1當量）在二氧陸圜（1毫升）與水（1毫升）之 混合物中之溶液，以1N氳氡化鋇水溶液（2當量）處理，it將 其在室溫下攪拌2-8小時。於反應完成後，以以HC1小心地
使混合物酸化，並過濾所形成之沉澱物，以水洗滌，乾燥， 而產生產物。 下表中之化合物係使用如所指示之上述方法及所指定之 起始物質製成。 化合物
實例S28M 結構
〇
質譜與1HNMR
SM
5-{ 2-[(3-氣基-4-氟笨基)胺 基]-4-( 1H-叫丨唾-1 -基)喷咬_5-基}吡啶-3-羧酸與5-{2-[(3-氣 基-4·氟苯基)胺基]_4-(2Η-»ϊ丨 °坐-2_基)°¾°定-5-基卜比咬_3_ 羧酸 MS(ES) : 459 (M-1)對 C23H14C1FN602。 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 7.10(t, J = 6.80 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 7.35-7.47 (m, 4H), 7.60 (t, J = 7.20 Hz, 1H), 7,66-7.68 (m，1H)，7.81 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 8.03-8.10 (m, 3H), 8.18 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.49 (br ,d, 1H), 8.53 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.97-8.99 (m, 2H), 10.27 (br s, 1H), 10.48 (br s, 1H) 〇 實例519 5-{2-[(3-氣基 -4-氟笨基)胺 基]-4-(lH-〃?丨唑 -1-基定-5-基}吡啶-3-羧 酸乙酯與 5-{2-[(3-氯基 -4-氣苯基)胺 基]-4-(21^5丨唑 -2-基)哺。定-5-基}吡啶-3-羧 酸乙酯 143639-3 -511 · 201016676 實例529a) Fjn。 C， 5-{2-[(3-氣基-4-氟苯基)胺 基]-4-[5-曱基-3-(1,3-嘍唑-2-基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-5-基} p比咬-3-叛酸 MS(ES) : 506 (M-1)對 C23H]5C1FN7〇2S。 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 2.54 (s, 3H), 6.76 (s, 1H), 7.42 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 7.63-7.68 (m, 2H), 7.82 (d, J = 3.20 Hz, 2H), 8.00 (t, J = 2.08 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 2.36, 6.74 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.16Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.93 (d, J= 1.88 Hz，1H)，10.36 (s, 1H) 〇 實例520 5-{2-[(3-氣基 -4-氟苯基)胺 基]-4-[5-曱基 -3-(1，3-嘧唑-2-基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-5-基} 吡啶-3-羧酸 乙酯 實例530b) Cl KJ X，N N 5-{2-[(3-氣基-4-氟苯基)胺 基]-4-[3-(二氟甲基)-5-曱基 -1H-吡唑-1-基]嘧啶-5-基Η匕 啶-3-羧酸 MS(ES) : 475 (M+l)對 C21H14C1F3N602 ° 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 2.30 (s, 3H), 6.51 (s, 1H), 6.75 (t, J = 54.28 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 7.63-7.66 (m, 1H), 8.00-8.06 (m, 3H), 8.87 (s, 1H), 8.88 (br s, 1H), 10.39 (br s, 1H)。 實例521 5-{2-[(3-氣基 -4-氣苯基)胺 基]-4-[3-(二氟 甲基)-5-曱基 -1H-吡唑-1-基] 。密咬^-基卜比 啶-3-羧酸乙酯 實例531b) F X，N N 5-{2-[(3-氣基-4-氟苯基)胺 基]-4-[5-(二氟曱基)-3-甲基 啶-3-羧酸 MS(ES) : 475 (M+l)對 C2iH14C1F3N602 ° 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 1.98 (s, 3H), 6.71 (s, 1H), 7.40 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 54.40 Hz, 1H), 7.61-7.65 (m, 1H),7.91 (br s, 1H), 8.05 (dd, J = 2.00, 6.60 Hz, 1H), 8.21 (br s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.90 (br s, 1H), 10.22 (br s，1H)。 實例522 5-{2-[(3-氣基 -4-氣笨基)胺 基]-4-[5-(二氟 曱基)-3-曱基 -1H-吡唑-1-基] B密。定-5-基}外匕 啶-3-羧酸乙酯 實例53210 货V。 F T^n N 5-{4-[3,5-雙(二氟甲基)-1Η-吡唑-1-基]-2-[(3-氣基-4-氟苯 基)胺基]淀_5_基} ?比嗔-3-羧酸 MS(ES) : 511 (M+l)對 C21H12C1F5N602 〇 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 6.82 (t,J = 53.76 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.41 (t, J = 9.12 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 55.52 Hz, 1H), 7.63-7.66 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.03 (d, J = 4.92 Hz, 1H), 8.39 (br s, 1H), 8.92 (s, 2H)，10.39 (br s，1H)。 實例523 5-{4-[3,5-雙(二 氟曱基)-1Η-吡 唑-1-基]-2-[(3-氯基-4-乱苯 基)胺基]嘧啶 -5-基} 0比。定-3_ 羧酸乙酯
143639-3 -512- 201016676 參
實例533c) 。令Μ ο 5-{2-[(3-氣基-4-氟苯基)胺 基]-4-[3-(嘧吩-3-基)-1Η-吡唑 -1-基]嘧啶-5-基Η匕啶各羧酸 MS(ES) : 491 (M-1)對 C23H14C1FN602S。 400 MHz, DMSO-d6 ： (5 6.91 (d, J = 4.52Hz, 1H), 6.95 (br s, 1H), 7.43 (t, J =8.92 Hz, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.62 (br s, 1H), 7.73-7.75 (m, 1H), 8.09 (d, J = 5.20 Hz, 1H)，8.17 (br s, 1H), 8.47 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 10.27 (s, 1H)。 實例524 5-{2-[(3-氯基 -4-氟苯基)胺 基]-4-[3七塞吩 -3-基)-1Η-吡唑 -1-基]嘧啶-5-基}吡啶-3-羧 酸乙酯 實例534b) ci Cf N N ~k 〇 5- {4-[3-(乙醯胺基)-1H-p比唑 -1-基]-2-[(3-氣基-4-氟苯基） 胺基]嘧啶-5-基}吡啶-3-羧酸 MS(ES) : 468 (M+l)對 C21H15C1FN703。 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 1.92 (s，3H)，6.83 (d，J = 2.20 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 9.04 Hz，1H)，7.71 (dd，J =2.60, 8.36 Hz, 1H), 8.02-8.04 (m, 2H), 8.25 (br s, 1H), 8.33 (br s, 1H), 8.57 (br s, 1H), 8.93 (br s, 1H), 10.21 (br s, 1H), 10.42 (br s，1H)。 實例525 5-{4-[3-(乙醯 胺基)-1Η-吡唑 -1-基]-2-[(3-氣 基-4-氟苯基） 胺基]咬-5-基}峨°定-3-羧 酸 乙酯 實例535a) [ΡΥΝΥΝ’ 〇 MS(ES) : 488 (M+l)對 實例526 ντύ^τ^° C24H!5ClFN7〇2。 5-{2-[(3-氣基 Λ V 400 MHz, DMSO-d6 ： (5 -4-1笨基)胺 7.28-7.29 (m, 1H), 7.43 基]-4-[4-(吡啶 Ο- (t, J = 9.08Hz, 1H), 7.71 (ddd，J = 2.76, 4.14, 9.06 -2-基)-1Η-吡唑 -1-基]嘴咬-5- 5-{2-[(3-氯基-4-氟苯基)胺 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.88 基}吡啶-3-羧 基]-4-[4-(吡啶-2-基)-1Η-吡唑 -1-基]嘧啶-5-基}吡啶-3-羧酸 乙酯 Hz, 1H), 7.84 (td, J = 1.72, 10.72 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.64 Hz, 1H), 8.15 (t, J= 1.92 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.58 (d,J = 4.16 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.00 (d,J= 1.96 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 13.45 (br s, 1H)。 酸乙酯 143639-3 513- 201016676 實例536a) MS(ES) : 487 (M-1)對 實例527 C23H14C1FN802。 5-{2-[(3-氣基 ci & U 400 MHz, DMSO-d6 ： ^ -4_氟苯基)胺 7.43 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 基]-4-[4-(哺咬 n^n 7.70-7.74 (m, 1H), 7.88 (d，J = 5.28 Hz, 1H)，8.11- -4-基)-1Η-ρ比嗤 -1-基]嘴咬-5- 5- {2-[(3-氣基-4-氟苯基)胺 基]-4-[4-(喷啶基)-1Η-吡唑 -1-基]峨咬-5-基}吨咬-3-叛酸 8.14 (m，2H)，8.30 (s， 1H), 8.68 (d, J = 1.84 Hz, 1H)，8.76 (s，1H)，8.80 (d, J = 5.24 Hz, 1H), 9.01 (d, J= 1.60 Hz, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 10.40 (s，1H), 13.49 (brs, 1H)。 基}吡啶-3-羧 酸乙酯 ⑻方法C ’（b)方法D ’（C)方法D，THF-H20 關於5-{2-[(3-氣基-4-氟苯基）胺基]_4-[唾-l-基]嘴啶：基比啶_3_ 羧醢胺合成之一般方法 Η
方法Ε : 於叛酸衍生物（1當量）、吡啶①5毫升）及二碳酸二第三_ 丁酯（1.3當量）在二氧陸圜（1〇_15毫升）中之經攪拌溶液内， 添加奴k鼠知：（1.26當量）’並將混合物檀拌4_16小時。然後， 將反應混合物以水（30_40毫升）稀釋，攪拌，直到沉澱作用❹ 完成為止，接著，藉過濾收集殘留物，以水洗滌，乾燥， 及藉管柱層析進一步純化，獲得產物。 方法F : 將已溶於二氯化亞硫醯（2毫升）中之羧酸衍生物（1〇2毫 \ )之'谷液加熱至85 C，歷經2小時。然後，於真空中移 除二氣化亞硫醯，並以NH3在1，本二氧陸園中之飽和溶液（Μ 毫升）使所獲得之固體淬滅，及攪拌2〇分鐘。將所獲得之固 143639-3 -514· 201016676 體過濾，並乾燥。使粗製物質藉RP-HPLC進一步純化，獲得 產物。 下表中之化合物係使用如所指示之上述方法及所指定之 起始物質製成。
化合物 結構 質量與^NMR數據 SM 實例537幻 C1 ν" 5-{2-[(3-氣基-4-氟苯基） 胺基]-4-[5-甲基-3-(1,3-嘧 唑-2-基)-1Η-吡唑-1-基]嘧 咬-5-基}吡啶-3-羧醯胺 MS(ES) : 505 (M-1)對 C23H16ClFN8OS。 400 MHz, DMSO-d6 ： 52.49 (s, 3H), 6.77 (br s, 1H), 7.43 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.64 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 7.66-7.68 (m, 1H), 7.83 (d, J = 3.24Hz, 1H), 8.09-8.13 (m, 3H), 8.31 (d, J =2.08 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 1.96 Hz, 1H)，8_91 (s, 1H)。 實例529 5-{2-[(3-氣基 -4-氟苯基)胺 基]-4-[5-曱基 -3-(1,3-嘧唑 -2-基)-1Η-吡 α坐-1-基]嘯°定 -5-基}峨咬-3-羧酸 實例538a) ΓγΝ'Ά y MS(ES) : 474 (M+l)對 實例530 F-V NtVV^N c21h15cif3n7o。 5-{2-[(3-氣基 Cl / 400 MHz, DMSO-d6 ： (52.41 -4-氟苯基)胺 >ρ (s, 3H), 6.56 (s, 1H), 6.73 (t, J 基]-4-[3-(二氟 = 54.16 Hz, 1H),7.42 (t, J = 曱基)-5-曱基 5-{2-[(3-氣基-4-氟苯基） 9.08 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), -111-口比口坐-1- 胺基H-[3-(二氟甲基)-5- 7.65 (ddd, J = 2.72,4.16, 9.03 基]嘧啶-5-基} 曱基-1H-吡唑-1-基]嘧啶 -5-基}峨11 定-3-緩酿胺 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 2.08 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 2.44, 6.62 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H),8.21 (d, J = 2.16 Hz, 1H),8.90 (d,J = 1.96 Hz, 1H), 8.95 (s，1H), 10.41 (s, 1H)。 吡啶-3-羧酸 實例539a) ΓΤΝΤ^ °η MS(ES):510(M+l#i 實例532 F 〇Γ C2]H13C1F5N70° 5-{4-[3,5-雙 f^Cn n 400 MHz, DMSO-d6 ： ά6.82 (二氟曱 (t, J = 53.76 Hz, 1H), 7.25 (s, 基)-1Η-吡唑 1H)，7.41 (t，J = 9.08 Hz, 1H)， 小基]-2-[(3- 5-{4-[3,5-雙(二氟曱 7.58 (t, J = 53.68 Hz, 1H), 氯基-4-氟苯 基)-1Η-吡唑-1-基]-2-[(3- 7.60-7.64 (m, 2H), 8.03 (br s, 基)胺基]嘧啶 氣基-4-氟苯基)胺基]嘧啶 -5-基}吡啶各羧醯胺 1H), 8.04 (t, J = 2.08 Hz, 1H), 8.14 (br s, 1H), 8.30 (d, J = 2.08 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 2.08 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 10.40 (br s，1H)。 _5-基}吡啶-3- 羧酸 143639-3 -515- 201016676 實例540a) C， Cs 5-{2-[(3-氣基-4-氟笨基） 胺基]-443-01塞吩-3-基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}吡啶-3-羧醯胺 MS(ES) : 492 (M+1)對 C23H15C1FN70S。 400 MHz, DMSO-d6 ： 56.92 (dd,J= 1.08, 5.00 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.72 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 7.52 (dd, 5 = 2.92, 4.96 Hz, 1H), 7.62 (brs, 1H)，7.66 (dd，J= 1.16， 2.86 Hz, 1H), 7.72-7.76 (m, 1H), 8.08 (dd, J = 2.48, 6.74 Hz, 1H), 8.17 (brs, 1H), 8.22 (t, J = 2.00 Hz, 1H), 8.50 (d, J =2.68 Hz, 1H), 8.60 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.01 (brs, 1H)。 實例533 5-{2-[(3-氣基 -4-氟苯基)胺 基]-4-[3七塞吩 -3-基)-1Η-吡 吨-1-基]嘯咬 -5-基} 口比咬-3-羧酸 實例541a) Cl ，N. KJ Cf N N Λ 5-{4-[3-(乙醯胺基)-1Η-吡 唑-1-基]-2-[(3-氣基-4-氟 苯基)胺基]嘧啶-5-基}吡 啶-3-羧醯胺 MS(ES) : 467 (M+1)對 C21H16C1FN802。 400 MHz, DMSO-d6 ： 51.94 (s, 3H),6.88 (br s, 1H),7.41 (t, J = 9.12Hz, 1H), 7.62 (br s, 1H), 7.71-7.74 (m, 1H), 8.05 (d, J = 4.56 Hz, 1H), 8.14-8.15 (m, 2H), 8.33 (d, J = 2.16 Hz, 1H), 8.43 (br s, 1H), 8.66 (brs, 1H), 8.95 (br s, 1H), 10.28 (s, 1H), 10.33 (s, 1H)。 實例534 (PE-032-019) 5-{4-[3-(乙醯 胺基)-1Η-吡 唑-1-基]-2-[(3-氣基-4-氟 苯基)胺基]嘧 啶-5-基}吡啶 -3-羧酸 實例542d) Cl ，N' KKJ C^N 5-{2-[(3-氯基-4-氟苯基） 胺基]-4-[4-(吡啶-2-基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}吡啶-3-羧醯胺 MS(ES) : 487 (M+1)對 C24H16C1FN80。 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 7.27 (t, J = 6.12Hz, 1H), 7.43 (t, J =9.12 Hz, 1H),7.61 (br s, 1H), 7.70-7.73 (m, 1H), 7.77- 7.84 (m, 2H), 8.13-8.18(m, 4H), 8.54 (d,J= 1.96 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 4.64 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.95 (d, J = 1.84 Hz, 1H),9.02 (s, 1H), 10.40 (br s，1H)。 實例535 5-{2-[(3-氣基 -4-氟苯基)胺 基]_4-[4-(吡啶 -2-基)-1Η-ρ 比 α坐-1-基]。密α定 -5-基}吡啶-3-羧酸 ❿
143639-3 516- 201016676 實例543b) Cl ，N, KJ 1/ N hZn 5-{2-[(3-氯基-4-氟苯基） 胺基]-4-[4-(嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}吡啶-3-羧醯胺 MS(ES) : 486 (M-1)與973 (2M-1)對C23H15C1FN90。 400 MHz, DMSO-d6 ： 57.43 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 7.62 (br s, 1H), 7.71-7.73 (m, 1H), 7.89 (d, J = 5.12Hz, 1H), 8.12-8.15 (m, 3H), 8.30 (s, 1H), 8.54 (br s, 1H), 8.76 (s, 1H),8.80 (d, J = 5.16Hz, 1H), 8.96(brs, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 10.41 (brs, 1H)。 實例536 5-{2-[(3-氣基 -4-氟苯基)胺 基]-4-[4-(嘴啶 -4-基)-1H-p 比 〇坐-1-基]咬 -5-基}|>比咬-3-羧酸 實例544c) ci l J 〇Gn n ci rN. 8 5-{2-[(3-氣基-4-乱苯基） 胺基]-4-(lH-啕唑-1-基)嘧 啶-5-基}吡啶-3-羧醯胺與 5-{2-[(3-氣基-4-氟苯基） 胺基]-4-(2Η-4|唑-2-基)嘧 咬-5-基} p比咬-3-叛酿胺 Iv^ES) : 460 (M+l)對 C23H15C1FN70。 1H NMR 400 MHz, DMSO-d6 ： (57.07-7.13 (m, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.40-7.47 (m, 1H), 7.56-7.63 (m, 3H), 7.67 (d, J =8.55 Hz, 1H), 7.76-7.83 (m, 1H), 7.86 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 8.06-8.16 (m, 4H), 8.17-8.23 (m，3H)，8.32 (d，J= 1.83 Hz, 1H), 8.47 (d, J= 1.83 Hz, 3H), B.73 (s, 1H), 8.85-9.00 (m, 3H), 10.27 (s, 1H), 10.49 (s, 1H)。 實例528 5-{2-[(3-氣基 -4-氟苯基)胺 基]-4-(1Η-^| 。坐-1-基)嘴咬 -5-基卜比咬-3-羧酸與 5-{2-[(3-氣基 -4-氟苯基)胺 基]-4-(2H-峭 唑-2-基)嘧啶 -5-基}峨。定-3-羧酸 使用於反應中之溶劑⑻方法E，（b)方法E ; Boc20 (2.5當量）、Py (4當量）、
NH4HC03(4當量）、DMF，（c)方法E ; DMSO，⑹方法F G 關於5-{2-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-4-[唑-1-基]喊啶-5-基}-N-曱氧 基吡啶-3·羧醯胺合成之一般方法
方法G : 於羧酸衍生物（1當量）、三乙胺（3當量）及甲氧基胺鹽酸 鹽（2當量）在DCM中之混合物内，在0°C下慢慢添加T3P (50%，在EtOAc中，1.5當量）。使反應混合物慢慢升高至室 143639-3 -517- 201016676 溫，並攪拌過夜。然後’將反應混合物以二氣甲烷（12毫升） 稀釋，並連續以水、10%碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗條。使 有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，濃縮，及藉矽膠管柱層 析進一步純化，而產生產物。 方法H: 於羧酸衍生物（1當量）與HATU (1.5當量）在NMP中之混合 物内，添加三乙胺（3當量）與曱氧基胺鹽酸鹽（1.2當量），並 將反應混合物攪拌過夜。然後’以水稀釋反應混合物，且 將水層以EtOAc萃取。將有機層以10%碳酸氩鈉水溶液與鹽鲁 水連續洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，濃縮， 及藉矽膠管柱層析進一步純化，而產生產物。 下表中之化合物係使用如所指示之上述方法及所指定之 起始物質製成。 MS(ES) : 537 (M+1)對 C24H18C1FN802S。400 MHz,DMSO-d6 ： <5 2.51 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 6.77 (s, 1H),7.43 (t,J = 9.12 Hz, 1H), 7.64-7.68 (m, 2H), 7.83 (d, J = 3.24 Hz, 1H), 7.99 (br s, 1H), 8.09 (dd, J = 2.36, 6.68 Hz, 1H), 8.35 (d, J= 1.88 Hz, 1H), 8.76 (d,J= 1.92 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 11.92 (br s, 1H) 實例529 5-{2-[(3-氣基 -4-氟笨基)胺 基]-4-[5-甲基 -3-( 1,3-嘍唑-2-基)-1Η-ρ比唾-1-基]嘧啶-5-基} 叶匕咬-3-羧酸
143639-3 -518- 201016676
實例546a) Cl Ν, 1 J N 5-{2-[(3-氣基-4-敗苯基)胺 基]-4-[3-(二氟甲基)-5-甲基 -111-11比。坐-1-基]嘴咬-5-基}-N-甲氧基吡啶-3-羧醯 胺 MS(ES) : 504 (M+1)對 C22H17C1F3N702。 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 2.41 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 6.57 (s, 1H), 6.73 (t, J = 54.12 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 9.12 Hz, 1H), 7.64-7.66 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.06-8.07 (m, 1H), 8.26 (d, J= 1.56 Hz, 1H), 8.76 (d, J =1.92 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 11.95 (br s, 1H)。 實例530 5-{2-[(3-氣基 -4-氣笨基)胺 基]-4-[3-(二氟 甲基)-5-曱基 -111-吡唑-1-基] 鳴咬-5-基卜比 啶-3-羧酸 實例547a) Cl ρΛ^Ν. 1 J F XvN N F^F 5-{4-[3,5-雙(二氟甲基)-lH-吡唑-1-基]-2-[(3-氣基-4-氟 苯基)胺基]嘧啶-5-*}-N-甲 氧基吡啶-3-羧醯胺 MS(ES) : 540 (M+1)對 C22H15C1F5N702。 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 3.71 (s, 3H), 6.82 (t, J = 54.04 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H)，7.41 (t，J = 9.16 Hz， 1H), 7.59-7.72 (m, 2H), 7.93 (br s, 1H), 8.03 (br s, 1H), 8.35 (br s, 1H), 8.81 (br s, 1H), 8.94 (br s, 1H), 10.41 (br s, 1H), 11.98 (br s，1H)。 實例532 5-{4-[3,5-雙(二 氟甲基)-1Η-吡 唑-1-基]-2-[(3-氯基-4-氣笨 基)胺基]嘧啶 -5-基定-3-羧酸 實例548a) ΓτΝγ^ 1 MS(ES) : 520 (M-l)對 實例533 Cl C24H17C1FN702S。 5-{2-[(3-氣基 Qn N 400 MHz, DMSO-d6 ： δ -4-乱笨基)胺 3.70 (s, 3H), 6.93 (dd, J = 基]-4-[3-〇塞吩 V-s 1.04, 5.02 Hz, 1H), 6.98 (d, -3-基)-1Η-吡唑 5-{2-[(3-氣基-4-氟苯基)胺 J = 2.68 Hz, 1H), 7.43 (t, J -1-基]靖0定-5- 基]-4-[3-(嘧吩-3-基)-1Η-吡 =9.08 Hz, 1H), 7.52 (dd, J 基Hk咬-3- 唑-1-基]嘧啶-5-基}-N-甲氧 基吡啶-3-羧醯胺 =2.92, 4.96 Hz, 1H), 7.65 (dd, J= 1.08, 2.82 Hz, 1H), 7.72-7.76 (m, 1H), 8.08 (dd, J = 2.52, 6.74 Hz, 1H), 8.13 (brt, 1H), 8.51 (d,J = 2.72 Hz, 1H), 8.63 (br s, 2H), 8.89 (br s, 1H), 10.28 (s, 1H)，12.00 (brs, 1H)。 羧酸 143639-3 519- 201016676 實例549b) Ν Λ 5-{4-[3-(乙醯胺基)-1Η-吡唑 -1-基]-2-[(3-氣基-4-氟苯基） 胺基]嘧啶-5-*}-N-曱氧基 吡啶-3-羧醯胺 ]V^ES) : 497 (M+1)對 C22H18C1FN8〇3。 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 1.94 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 6.87 (d, J = 2.16Hz, 1H), 7.41 (t, J = 9.12Hz, 1H), 7.71-7.75 (m, 1H), 8.04-8.05 (m, 2H), 8.33 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.45 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.83 (brs, 1H), 10.28-10.31 (m, 2H)，11.96 (brs，1H)。 實例534 5-{4-[3-(乙醯 胺基)-1H-吡唑 -1-基]-2-[(3-氣 基-4-氟苯基） 胺基]嘧啶-5-基}吡啶-3-羧 酸 實例550b) ci G 5-{2-[(3-氯基-4-氟苯基)胺 基]-4-[4-(吡啶-2-基)-1Η-吡 唑-1-基]嘧啶-5-基}-化甲氧 基吡啶-3-羧醯胺 MS(ES) : 517 (M+l)對 C25H18C1FN802。 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 3.72 (s，3H)，7.27 (t，J = 5.92 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 9.16 Hz, 1H), 7.70-7.73 (m, 1H), 7.78 (d, J = 7.48 Hz, 1H), 7.84 (t，J = 7.32 Hz, 1H), 8.06 (br s, 1H), 8.14 (dd,J = 2.44, 6.78 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.56-8.58 (m, 2H), 8.71 (s， 1H), 8.83 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 11.98 (br s，1H)。 實例53S 5-{2-[(3-氣基 -4-氣笨基)胺 基]-4-[4-(吡啶 -2-基)-1Η-吡唑 -1-基]°密咬-5-基}吡啶-3-羧酸 實例551a) ΓΥΝΥ\ 1 MS(ES):518(M+l”i 實例536 c24h17cifn9o2。 5-{2-[(3-氣基 Cl Ν 400 MHz, DMSO-d6 ： 6 -4-乱笨基)胺 π; 3.72 (s, 3H), 7.43 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 7.71-7.74 基]-4-[4-(嘧啶 -4-基)-1Η-吡唑 5-{2-[(3-氣基-4-說苯基)胺 (m, 1H), 7.89 (d, J = 4.76 -1-基]嘧啶-5- 基]-4-[4-(嘧啶-4-基)-1Η-吡 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.12 基}峨咬-3- 唑-1-基]嘧啶-5-*}-N-甲氧 基吡啶-3-羧醯胺 (dd, J = 2.48, 6.68 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.56 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.80-8.83 (m, 2H),9.15(s, 1H),9.20 (s, 1H), 10.41 (s, 1H)，11.97 (s，1H)。 羧酸 143639-3 -520- 201016676
實例552^
5-{2-[(3-氣基-4-氟苯基)胺 基]-4-(1Η·θ|β坐-1-基)嘴咬 -5-基卜Ν-曱氧基吡啶-3-羧 醯胺與5-{2-[(3-氣基-4-氟苯 基)胺基]-4-(2Η-吲唑-2-基） 嘧啶-5-*}-Ν-甲氧基吡啶 -3-羧醯胺 MS(ES) : 490 (Μ+1)對 C24H17C1FN702。 1H NMR 400 MHz, DMSO-d6 ： <53.71 (s, 6H), 7.07-7.13 (m, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.41- 7.48 (m, 1H), 7.57-7.63 (m, 1H), 7.63-7.69 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.80Hz, 1H), 7.76-7.78 (m, 1H), 7.85 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.98 (br s, 1H), 8.02-8.06 (m, 1H), 8.02- 8.05 (m, 1H), 8.07 (brs, lH),8.18(s, 1H), 8.19 (d,J = 2.45 Hz, 1H), 8.34 (d, J= 1.47 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.71 Hz, 2H), 8.71 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 10.48 (s, 1H)，11.94 (brs，1H)。 實例528 5-{2-[(3-氣基 -4·-氣苯基)胺 基]-4-(111-4丨'•坐 -1-基)嘧啶-5-基}吡啶-3-鲮 酸與 5-{2-[(3-氣基-4-氟笨 基)胺基]-4-(2H-啕唑-2-基） 嘧啶-5-基}吡 啶-3-羧酸 ⑷方法G，⑼方法Η 關於（2Ε)-3_(3-{2-[(3-氣基_4·氟苯基）胺基].4.(嗤·ι·基）癌啶_5-基} 苯基）丙-2-稀酸乙醋合成之一般方法
OEt
OEt
方法I : 將氮唑（2.2當量）在DMF (1毫升）中之溶液，慢慢添加至氫 化鈉（2.1當量）毫升）中之懸浮液内。將反應混合物 於室溫下攪拌30分鐘。將（E)-3-(3-(2-(3-氯基冰氟苯基胺基）_ 4-(曱續醯基）嘧啶_5_基）苯基）丙烯酸乙酯中間物(丨當量） 在MF (1毫升）中之溶液，於下慢慢添加至反應混合物 中並攪拌，且使其溫熱至環境溫度，歷經2.5小時。添加 水（〜6毫升）’並將所形成之固體過濾，乾燥，以產生產物。 143639-3 -521 ^ 201016676 方法j: 將氮圭（2.2虽里）在DMS〇 (1毫升）中之溶液，慢慢添加至 氫化納⑴當量）在職〇(1毫升）中之懸浮液内。將反應混 合物於室溫下料3G分鐘。將（Ε)·3仰似基领苯基胺 基）4 (曱增酿基成咬_5_基）苯基）丙稀酸乙醋中間物⑵^當 1)在DMSO (1毫升）中之溶液，於〇<>c 了慢慢添加至反應混 口物中，並授拌，使其溫熱至環境溫度，歷經2 5小時。 添加水(~6毫升）’並將所形成之固體過濾，乾燥，以產生 產物。 方法K: 使氮坐（1.2备量）、第三_丁醇卸$當量）及⑹_3识2〇氣 基斗氟苯基胺基）斗(甲磺醯基）嘧啶$基）苯基）丙烯酸乙酯 中門物125 (1 g量）在DMSO (3毫升）中之懸浮液，於13〇〇c下 接又微波照射1小B寺。使反應物冷卻至室溫後，將混合物以 c稀釋，以水與鹽水連續洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水 乾燥’過濾’濃縮’及藉石夕膠管柱層析進—步純化，而產 生產物。 下表中之化合物係使用如所指示之上述方法及所指定之 起始物質製成。 143639-3 -522- 201016676
化合物 結構 質譜舆iHNMR SM 實例553a) cl〇> u δ (2E)-3-(3-{2-[(3-氣基-4-氟苯 基)胺基]-4-(lH-啕唑-1-基)嘧啶 -5-基}苯基)丙-2-烯酸乙酯與 (2E)-3-(3-{2-[(3-氣基-4-氟苯 基)胺基]-4-(2H-啕唑-2-基)嘧啶 -5-基}苯基)丙-2-烯酸乙酯 1H NMR 400 MHz, DMSO-d6 ： <51.24(t,J = 7.03 Hz, 3H), 4.16 (d,J = 7.03 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 16.06 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 16.06 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.03 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.53 Hz, 2H), 7.21-7.48 (m, 8H), 7.52-7.68 (m, 6H), 7.72-7.79 (m, 2H), 7.83 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.10(dd, J = 6.90, 2.38 Hz, lH),8.17(s, 1H), 8.17-8.21 (m, 1H), 8.28-8.34 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.87 (d, J =1.00 Hz, 1H), 10.21 (s, 1H)，10.43 (s, 1H)。 1H-口弓|唑 實例554b) CI ^ (2E)-3-(3-{2-[(3-氣基-4-氟苯 基)胺基]-4-[5-曱基-3-(l，3-嘧唑 -2-基)-1H-卩比嗤-1 -基]0^淀-5-基}苯基)丙-2-烯酸乙酯 MS(ES) : 561 (M+l)對 C28H22C1FN602S。 300 MHz, DMSO-d6 ： δ 1.22 (t, J = 6.90Hz, 3H), 2.27 (s, 3H),4.15(q, J = 7.05 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 16.05 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H),7.03 (d,J = 7.92 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.32 Hz, 1H),7.41 (t, J = 9.21 Hz, 1H), 7.53-7.66 (m, 5H), 7.83 (d, J = 3.15Hz, 1H), 8.11 (d, J = 6.39Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 10.39 (br s, 1H)。 2-(5-甲基 -1H-吡唑 1,3- p塞ϋ坐 143639-3 -523 - 201016676 實例555b) Cl Ν. ΧΝ F^F (2Ε)-3-(3-{2-[(3-氣基-4-氟苯 基)胺基]-4-[3-(二氟曱基)-5-曱 基-1H-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}苯 基)丙-2-烯酸乙酯 MS(ES) : 528 (M+1)對 c26h21cif3n5o2。 300 MHz, DMSO-d6 ： <5 1.24 (t, J = 7.89 Hz, 3H), 2.20 (s, 3H),4.18(q,J = 7.44 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.57 (d,J= 15.84 Hz, 1H), 6.82 (t, 1H), 6.97 (d, J = 7.86 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.38 Hz, 1H),7.41 (t, J = 9.18 Hz, 1H),7.43 (br s, 1H),7.56 (d,J= 16.11 Hz, 1H), 7.61-7.69 (m, 2H), 8.08 (dd,J = 8.76 Hz, 1H), 8.96 (s，1H)，10.42 (s, 1H)。 3-(二氟曱 基)-5-曱基 實例556c) (2E)-3-(3-{4-[3,5-雙(二氟曱 基)-1Η-吡唑-1-基]-2-[(3-氣基 -4-氟苯基)胺基]嘧啶-5-基}苯 基)丙-2-烯酸乙酯 以LCMS為基礎，取至下 一步驟。 MS(ES) : 564 (M+1)對 C26H19C1F5N502。 91% 純，藉LCMS。 3,5-雙(二氟 曱基)-1Η-p比。坐 實例557b) Cl ό ο (2Ε)-3-(3-{2-[(3-氣基-4-氟苯 基)胺基]-4-[3-(嘧吩-3-基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}苯基)丙 -2-烯酸乙酯 MS(ES) : 546 (M+1)對 C28H21C1FN502S。 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 1.23 (t，J = 7.04 Hz，3H)， 4.16 (q,J = 7.12 Hz, 2H), 6.64 (d, J= 16.04 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.64 Hz, 1H), 6.98 (dd, J= 1.04,5.00 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.92 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 9.04 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 2.92, 5.00 Hz, 1H), 7.63-7.66 (m, 2H), 7.71-7.72 (m, 3H), 8.14 (dd,J = 2.60, 6.80 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.68 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 10.26 (s，1H)。 3-(p 塞吩-3-基)-1Η-吡 σ坐 143639*3 524- 201016676
實例558a) N Λ (2E)-3-(3- {4-[3-(乙醯胺基)-1H-吡唑-1-基]-2-[(3-氣基-4-氟苯 基)胺基]嘧啶-5-基}苯基)丙-2-烯酸乙酯 MS(ES) : 521 (M+1)對 C26H22C1FN603。 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 1.26 (t,J = 7.20Hz, 3H), 1.95 (s, 3H),4.19 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 16.00 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.40 Hz, 1H),7.11 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 7.63-7.70 (m, 3H), 7.72-7.76 (m, 1H), 8.08 (dd, J = 2.80, 6.60 Hz, 1H), 8.15(d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 10.42 (s, 1H)。 N-(1H-p比。坐-3-基） 乙醯胺 實例559a) Cl G (2E)-3-(3-{2-[(3-氣基-4-氟苯 基)胺基]-4- [4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}苯基)丙 -2-烯酸乙酯 MS(ES) : 541 (M+1)對 c29h22cifn6o2。 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.17 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.61-7.77 (m, 5H), 7.83 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.16 (d,J = 6.8 Hz, lH),8.18(s, 1H),8.57 (d, J = 4.4Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 10.32 (s, 1H)。 2-(1Η-吡唑 -4-基)p比咬 143639-3 -525 - 201016676
(2E)-3-(3-{2-[(3-氣基-4-氟苯 基)胺基M-[4-(嘧啶-4-基)-1H 吡唑-1-基]嘧啶-5-基}苯基)丙 -2-烯酸乙酯 MS(ES) : 540 (M-1)對 4-(1Η-吡唑 C28H2iC1FN702。 -4-基)嘧啶 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 1.23 (t,J = 7.04 Hz, 3H), 4.16 (q,J = 7.12 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 16.04 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.64 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 9.20 Hz, 1H), 7.62 (d,J= 16.16 Hz, 1H), 7.68 (br s, 2H), 7.71-7.74 (m, 1H), 7.87 (dd, J = 8.40, 1.72 Hz, 1H), 8.14(dd,J = 2.64, 6.74 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.79 (d, J =5.32 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H), 9.13(s, 1H), 10.36 (br s，1H)。
⑻方法I，（b)方法J，（c)方法K 關於（2Ε)-3-(3-{2·[(3-氣基-4·氟苯基）胺基]-4_[唾小基㈣咬-5_基} 苯基）丙-2-烯酸合成之一般方法
將m酸醋衍生物（1當量）在四氫呋喃（1毫升）與水（1毫升） 混合物中之溶液’以1N氫氧化鈉水溶液（4當量）處理，並將® 其在室溫下攪拌1小時。於反應完成後，以1N HC1小心地使 混合物酸化，並過濾所形成之沉澱物，以水洗滌，及乾燥 成產物。 方法M: 將羧酸酯衍生物（1當量）在二氧陸圜（1毫升）與水（1毫升） 混合物中之溶液，以1N氫氧化鋇水溶液（2當量）處理，並溫 熱至60 C，歷經3-10小時。於反應完成後，以1N HC1小心地 143639-3 -526- 201016676 使混合物酸化，且過濾所形成之沉殿物，以水洗滕，乾燥， 以產生產物。
化合物 結構 質譜與1HNMR SM 實例561a) α〇> υ 。'θ， (2Ε)-3-(3-{2-[(3-氣基-4-氟苯 基)胺基]-4-(1Η-β唑-1-基） 嘧啶-5-基}苯基)丙-2-烯酸 與(2Ε)-3-(3-{2-[(3-氣基-4-氟 苯基)胺基]-4-(2Η-Μ丨唑-2-基)嘧啶-5-基}苯基)丙-2-烯酸 MS(ES) : 486 (M+1)對 c26h17cifn5o2。 ^NMR 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 6.43 (d, J = 16.00 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 15.81 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.53 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.65 Hz, 2H), 7.22- 7.30 (m, 3H), 7.32 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 4.77 Hz, 1H), 7.37-7.45 (m, 3H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.53-7.60 (m, 5H), 7.65 (dt, J = 3.36, 8.85 Hz, 1H), 7.73-7.79 (m, 2H), 7.83 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 8.11 (dd,J = 2.51, 6.78 Hz, 1H), 8.17-8.21 (m, 1H), 8.31 (d, J =8.28 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 12.38 (br s，1H)。 實例553 (2E)-3-(3-{2-[(3-氣基-4-氟 苯基)胺基]-4-(lH-〇?丨唑 -1-基)鳴0定-5-基}苯基)丙 -2-烯酸乙酯 與 (2E)-3-(3-{2-[(3-氣基-4-氟 苯基)胺基]-4-(2H-啕唑 -2-基)0¾11 定-5-基}苯基)丙 -2-烯酸乙酯 實例562a) CI 乂N U Ο8 (2E)-3-(3-{2-[(3-氣基-4-氟苯 基)胺基]-4-[5-曱基-3-(1,3-遠 唑-2-基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶 -5-基}苯基)丙-2-烯酸 MS(ES) : 531 (M-l)對 C26H18C1FN602S。 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 2.30 (s, 3H), 6.47 (d, J = 16.00 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.02 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.68 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 9.12Hz, 1H), 7.50 (d,J = 16.00 Hz, 1H), 7.55-7.56 (m, 2H), 7.64-7.65 (m, 2H), 7.83 (d, J = 3.24 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 38.52, 24.74 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 12.37 (br s, 1H)。 實例554 (2E)-3-(3-{2-[(3-氣基-4-氟 苯基)胺基]-4-[5-曱基-3-(1,3-嘧唑-2-基)-1Η-吡唑 -1-基]°密咬-5-基}苯基)丙 -2-烯酸乙酯 143639-3 -527 - 201016676 實例563b) F々NiVra。 Cl N. ΧΝ (2Ε)-3-(3-{2-[(3-氣基-4-氟苯 基)胺基]-4-[3-(二氣曱基)-5-甲基-1H-吡唑-1 -基]嘧啶-5-基}苯基)丙-2-烯酸 MS(ES) : 500 (M+1)對 C24H17C1F3N502。 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 2.02 (s, 3H), 6.46 (d, J = 16.00 Hz, 1H),6.52 (brs, 1H), 6.82 (t, J = 54.20 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.76 Hz, lH),7.37(br s, 1H),7.41 (t, J = 9.16 Hz, 1H),7.49 (d, J =16.00 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.64-7.68 (m, 1H), 8.08 (dd,J= 1.88, 6.54 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 12.46 (brs, 1H) ° 實例555 (2E)-3-(3-{2-[(3-氣基-4-氟 苯基)胺基]-4-[3-(二氟曱 基)-5-曱基 -111-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}笨基)丙 -2-烯酸乙酯 實例564b) (2E)-3-(3-{4-[3,5-雙(二氟曱 基)-1Η-吡唑-1-基]-2-[(3-氣 基-4-氟苯基)胺基]嘧啶-5-基}苯基)丙-2-烯酸 MS(ES) : 536 (M+1)對 C24H15C1F5N502 ° 400 MHz, DMSO-d6 ： (5 6.47 (d,J= 15.84 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 53.76 Hz, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.23 (br s, 1H), 7.43 (m, 5H), 7.62 (br s, 2H), 8.05 (br s, 1H), 8.95 (s, 1H), 10.40 (brs, 1H), 12.44 (br s, 1H)。 實例556 (2E)-3-(3-{4-[3,5-雙(二氟 甲基)-1Η-吡 唑-1-基]-2-[(3-氣基-4-氟苯基)胺基] 嘧啶-5-基}苯 基)丙-2-烯酸 乙酯 實例565c) 〇 (2E)-3-(3-{2-[(3-氣基-4-氟苯 基)胺基]-4-[3-(嘧吩-3-基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}苯基)丙-2-烯酸 MS(ES):518(M+l)a C26H17C1FN502S° 400 MHz, DMSO-d6 ： ά 6.52 (d,J= 16.00 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.01 (d,J = 4.80 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.39-7.45 (m, 2H), 7.51-7.55 (m, 2H), 7.65- 7.68 (m, 3H), 7.72-7.76 (m, 1H), 8.15(dd, J = 2.40, 6.80 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 8.63 (br s，1H), 10.3 (br s, 1H)。 實例557 (2E)-3-(3-{2-[(3-氣基-4-氟 笨基)胺基]-4-[3-(口塞0分-3-基)-1Η-吡唑 -1-基]嘧啶-5-基}苯基)丙 -2-烯酸乙酯
143639-3 528 - 201016676
實例566a) Ν ~k Ο (2Ε)-3-(3-{4_[3-(乙醯胺 基)-1Η-吡唑-1-基]-2-[(3-氯 基-4-乱苯基)胺基]0^嗔-5-基}苯基)丙_2_烯酸 MS(ES) : 493 (M+1)對 C24H18C1FN603。 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 1.95 (s, 3H), 6.53 (d, J = 15.60 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 9.20 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 16.00 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.73-7.76 (m, 1H), 8.08 (dd, J = 2.40, 6.80 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.68 (br s, 1H), 10.24 (s, 1H), 10.43 (s, 1H)。 實例558 (2E)-3-(3-{4-[3-(乙醯胺 基)-1Η-吡唑 -1-基]_2-[(3-氣基-4-氟苯 基)胺基]嘧啶 -5-基}苯基） 丙-2-稀酸 乙酯 實例567a) fYNYN^ 9 MS(ES) : 511 (M-l)對 實例559 C27H18C1FN602。 (2E)-3-(3-{2- Λ ^ 400 MHz, DMSO-d6 ： δ [(3-氣基-4-氟 cr 6.52 (d, J = 16.00 Hz, 1H), 苯基)胺基]- 7.20 (d, J = 7.44 Hz, 1H), 4-[4-(吡啶-2- (2Ε)-3-(3-{2-[(3-氣基-4-氟苯 7.25 (t, J = 6.20 Hz, 1H), 基)-1Η-吡唑 基)胺基]-4-[4-(吡啶-2-基)- 7.37 (t, J = 7.64 Hz, 1H), -1-基]嘧啶-5- 1H-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}笨 7.41 (t, J = 9.28 Hz, 1H), 基}苯基)丙 基)丙-2-烯酸 7.57 (d, J = 15.96 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.64 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.69-7.76 (m, 2H), 7.82 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 8.15 (dd,J = 2.48, 6.72 Hz, 1H), 8.18(s, 1H), 8.56 (d, J = 4.20Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 10.31 (s, 1H)，12.40 (brs, 1H)。 -2-烯酸乙酯 143639*3 529- 201016676 實例568a) MS(ES) : 512 (M-1)對 實例560 C26H17C1FN702。 (2E)-3-(3-{2- c, 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 [(3-氣基-4-氣 rT 6.51 (d, J = 16.00 Hz, 1H), 苯基)胺基]- n-^n 7.19 (d,J = 7.76 Hz, 1H), 4-[4-(°t 咬-4- (2E)-3-(3-{2-[(3-氣基-4-氟苯 7.36 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 基)-111^比。坐 基)胺基]_4-[4-(痛咬-4-基)- 7.41 (t, J = 9.12Hz, 1H), -1-基]嘧啶-5- 1H-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}苯 7.56 (d,J= 16.00 Hz, 1H), 基}苯基)丙 基)丙-2-烯酸 7.61 (s, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.85-7.86 (m, 1H), 8.13 (dd, J = 2.56, 6.76 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.78 (d, J = 5.32 Hz, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 12.38 (br s，1H)。 -2-烯酸乙酯 ⑻方法L ’（b)方法Μ，（c)方法Μ，環境溫度 _ 實例569 : 3-(2-(3-氣基-4-氣苯基胺基）-4-(3-(三氟甲基）-1Η·ρ比》坐 _1_基）嘧啶·5·基）苯曱酸甲酯
標題化合物係使用上文關於實例1所述之一般方法，使 用3-(曱氧羰基）苯基二羥基硼烷與中間物115作為起始物質❾ 製成。 ^«:£8+492對（：22：»14(^41^502。 1Η NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3.82 (s, 3H), 6.99 (d, 1H), 7.35- 7.55 (m, 3H), 7.64-7.76 (m, 2H), 7.91 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 10.43 (s，1H)。 實例570 . 3-(2-(3-氣基_4·氣苯基胺基）-4-(3-(三氣甲基比《坐 -1-基）嘴咬-5-基）苯甲酸 143639-3 -530· 201016676
標題化合物係使用上文關於實例214所述之一般方法，使 用1N氫氧化鈉（2當量）、作為溶劑之二氧陸圜：THF (1:1)及 作為起始物質之實例569製成。 MS : ES+ 478 對 C2 丨心 2C1F4N5 02。 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) <5 ppm 6.98 (d, 1H), 7.37-7.51 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.69-7.76 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.79 (s，1H), 10.40 (s，1H), 12.93 (s，1H)。 實例571 : (1，3-反式）-3-(3-(2-(4-氟苯基胺基)-4-(3-(三氟甲基)-1Η-p比峻-1-基）响咬-5-基）苯基)·2,2·二甲基環丙烧羧酸
將（1,3-反式）-2,2-二甲基-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜 -2-基）苯基）環丙烷羧酸第三-丁酯中間物174 (342毫克，0.92毫 莫耳）、5-溴-Ν-(3-氯基-4-氟笨基）-4-(3-(三氟甲基ΗΗ-吡唑-1-基） 嘧啶-2-胺（200毫克，〇·46毫莫耳）（中間物115)、參（二苯亞曱 基丙酮）二鈀⑼（41.9毫克，0.05毫莫耳）、2-二環己基膦基 -2'，4’，6’-三異丙基聯苯(65.5毫克，0.14毫莫耳）、Na2C03(200毫 克，1.89毫莫耳）、乙腈（3毫升）及水（0.750毫升）合併，且以 143639-3 -531 - 201016676 氬氣流脫氣10分鐘。使混合物於8〇°c下溫熱2.5小時，使其 冷卻’以乙腈稀釋’過濾，及吸附在15毫升矽膠上。藉急 驟式層析純化（80克藥筒，0-10%醋酸乙酯在己烷中）。因此， 獲得標題化合物之第三-丁酯之粗製試樣，為黃橘色固體： (100毫克）。使此試樣按下述轉化成標題化合物：首先，將 試樣與二氯曱烷（1毫升）及三氟醋酸（1毫升，12.98毫莫耳） 合併。將透明溶液在室溫下攪拌45分鐘，然後蒸發。使混 合物溶於二氣曱烷中，並施加至5毫升矽膠管柱中。以己燒 中之20%醋酸乙酯，接著以己烧中之5〇%醋酸乙酯溶離。蒸 發純溶離份’並溶於0.25毫升醋酸乙醋中’然後使用5亳升 己烷沉澱。過濾獲得白色固體（9毫克）。 MS : ES+512 對 C26H21F4N502。 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.91 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 2.05 (d, 1H), 2.56 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.31 (d, 2H), 737 (s, 1H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.80-7.87 (m, 2H), 8.64 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 10.06 (s, 1H), 12.20 (s，1H)。 實例572 : (1，3_反式）-3-(3-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺基)-4-(3-(三氟曱 基）·1Η·ρ比唑-1-基）峨啶-5-基）苯基）_2,2_二甲基環丙烷羧酸
使（lS，3S)-3-(3-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺基）_4_(3_(三氟甲基）_1Η_ 143639-3 -532- 201016676 吡唑-1-基）嘧啶-5-基）笨基）-2,2-二曱基環丙烷羧酸第三-丁酯 中間物176 (35毫克，〇,〇6毫莫耳）溶於二氣甲烧q毫升）中， 然後，添加三氟醋酸（1毫升，12 98毫莫耳），以獲得透明黃 色溶液。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。使溶液濃縮，並 將殘留物以3毫升己烷研製’而得標題化合物，為淡黃色固 體（30毫克）。 MS : ES+ 546 對 C2 6 H2 0 C1F4 N5 02。 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.77 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.87 (d, ® 1H), 2.40 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.66-7.73 (m, 1H), 8.12 (dd, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 10.38 (s，lH)。 實例573 : (1，2·反式）-2-(5-(2-(3-氣基-4·氟苯基胺基)-4-(3-(三氟甲 基）·1Η_峨唑-1-基）嘧啶-5-基)p比啶-3-基)環丙烷羧酸
標題化合物係使用上文關於實例572所述之一般方法，使 用中間物180作為起始物質製成。 MS: ES+519 對 C23H15C1F4N602。 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.78-0.90 (m, 1H), 1.28-1.38 (m, 1H), 1.40-1.51 (m, 1H), 1.81-1.93 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.67-7.76 (m, 1H), 8.08 (dd, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.54 (s, 143639-3 • 533 - 201016676 1H)，8.82 (s，1H)，10.47 (s，1H)。 實例574 : (1，2-反式）-2-(3-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺基)·4_(3-(三氟曱 基)-1Η-ρ比唑-1-基）嘧啶·5-基）苯基)環丙烷羧酸
標題化合物係使用上文關於實例572所述之一般方法，使 用中間物183作為起始物質製成。 ® MS: ES+518 對 C24H16C1F4N502。 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.17-1.27 (m, 1H), 1.33-L41 (m, 1H), 1.68-1.76 (m, 1H), 2.28-2.37 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.94-7.00 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.66-7.73 (m, 1H), 8.12 (dd, 1H), 8.24 (s，1H), 8.79 (s，1H)，10.38 (s，1H)，12.25 (s，1H)。 實例 575 與 576: (lR，2R)-2-(3-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺基）-4-(3-(三氟 甲基）-1Η-吡唑-1-基）嘧啶-5-基）苯基）環丙烷羧酸與（1S，2R)-❹ 2-(3-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺基)-4-(3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-1-基）嘧 啶-5-基）苯基）環丙烷羧酸
使外消旋（1，2-反式）-2-(3-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺基）-4-(3-(三氟 曱基）-1Η-吡唑-1-基）嘧啶-5-基）苯基）環丙烷羧酸第三-丁酯中 143639-3 -534- 201016676 間物183 (170毫克）接受製備型對掌性超臨界流體層析，使用 由Berger所製造之儀器。管柱：chiralpak AD-H，尺寸：250 X 21 毫米，5 # ;改質劑：25%異丙醇，具有0.4%二甲基乙胺； 流率：60毫升/分鐘；烘箱溫度：4(rc，出口壓力：ι〇〇巴。 因此’以>98% e.e.(各60毫克）獲得個別酯對掌異構物之試 樣。在關於外消旋物實例574所述之條件下，使此等試樣個 別地去除保護，而得對掌純標題化合物。未指定試樣之絕 對立體化學，實例575顯示⑴旋轉，而實例576顯示㈠旋轉。 關於兩種對掌異構物之質譜與1H NMR數據係與外消旋試 樣相同。 實例577: 5-(2-(3,5·二甲氧基苯基胺基）_4-(3-(三氟甲基)_1H_p比唑 小基）喷咬-5-基）_2·(2-(甲磺醯基）乙胺基)终鹼酸甲酯 Μ
將5-漠基-2-(2-(甲磺醯基）乙胺基）菸鹼酸曱酯中間物188 (2〇〇 毫克，0.59 毫莫耳）、pdC12(dppf>CH2Cl2 加成物（72 7 毫克， 〇.09毫莫耳）、雙（品吶可基）二硼（181毫克，0.71毫莫耳）及醋 酸鉀（175毫克，1.78毫莫耳）在二氧陸圜（4毫升）中合併。使 氯起泡經過混合物，歷經1〇分鐘，然後，使其在9〇t下溫 熱18小時。使暗色懸浮液經過矽藻土墊過濾，並以二氯甲 烧充分沖洗固體。使濾液濃縮，獲得粗製二羥基硼烧酯中 間物：2-(2-(甲磺酿基）乙胺基)_5_(4,4,5,5_四甲基口二二氧硼伍 143639-3 - 535- 201016676 圜-2-基）於鹼酸甲酯（420毫克）。將此物質與5_漠_N (3 5二甲 氧基苯基）-4-(3-(三氟甲基）_1H-峨唾小基）嘧啶_2胺中間物2i5 (133毫克，0.30毫莫耳）、參（二苯亞曱基丙酮）二鈀⑼（274毫 克，0.03毫莫耳）、碳酸鈉（95毫克’ 〇·9〇毫莫耳）及2_二環己 基膦基-2·，4'，6 -二異丙基聯笨(42.8毫克，〇.〇9毫莫耳）合併，然 後懸浮於乙腈（3毫升）與水（0.75毫升）中。使混合物以氬氣 流脫氣10分鐘，接著在80°C下加熱1小時。將混合物以乙腈 稀釋，並吸附於10毫升矽膠上。急驟式層析（〇至5〇%乙腈在 一氯甲烧中’25克樂筒）’獲得標題化合物，為黃色固體（is] 毫克）。 MS: ES+662 對 C26H26F3N706S。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.02 (s, 3H), 3.41 (t, 2H) 3 74 (s 6H), 3.77 (s, 3H), 3.89-3.99 (m, 2H), 6.20 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.80 (d, 1H), 8.19 (t, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 10.12 (s, 1H) 下表中之化合物係使用上文關於實例577所述之一般程 序及所列示之起始物質製成。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例578 "〇ΥΎΒΎ^ 9 V ntVta〇/ 。、^ό 5-(2-(3,5-二甲氧基苯基胺 基)-4-(3-(三氟曱基ηη- 基)-2-(甲胺基)終驗酸甲 酯 MS : ES+ 530對 C24H22F3N7O4 lHNMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.97 (d, 3H), 3.74 (s, 6H), 3.76 (s, 3H), 6.19 (t, 1H),7.01 (d, lH),7.10(d, 2H),7.74 (d, 1H),7.89 (q, 1H),8.19 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 10.11 (s, 1H) 中間物184 5-溴基-2-(曱胺 基)於驗酸曱醋 與 中間物215 5-溴-N-(3,5-二甲 氧基苯基)-4-(3-(三氟曱基)-ΙΗ-f比嗤-1-基)嘴 啶-2-胺 143639-3 -536- 201016676
實例579 5-(2-(3,5-二甲氧基苯基胺 基)-4-(3-(三氟曱基ΗΗ- 基)-2-(二曱胺基)菸鹼酸 甲酯 MS : ES+ 544對 C25H24F3N7O4 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.95 (s, 6H), 3.74 (s, 6H), 3.76 (s, 3H), 6.19 (s, 1H),7.01 (d, lH),7.10(d, 2H), 7.54 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.41 (d, 1H),8.77 (s, 1H), 10.11 (s, 1H) 中間物185 5-溴基-2-(二甲 胺基)菸鹼酸 甲酯 與 中間物215 5-溴-N-(3,5-二曱 氧基苯基)-4-(3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶-2-胺 實例580 。、^)、N CN F F 5-(2-(3,5-二甲氧基笨基胺 基)-4-(3-(三氟曱基 基)-2-( 1Η-1,2,4-三唑-1-基)菸鹼酸曱酯 MS : ES+ 568對 C25H20F3N9O4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.73 (s, 3H), 3.76 (s, 6H), 6.24 (t, 1H),7.08 (d, 1H), 7.10(d, 2H), 8.10 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 10.27 (s, 1H) 中間物186 5-溴基-2-(1Η-1，2,4-三唑-1-基） 菸鹼酸甲酯 與 中間物215 5-溴-N-(3,5-二曱 乳基苯基)-4-(3-(三氟曱基HH-p比。坐-1-基)。密°定 -2-胺 實例581 N D 5-(2-(3,5-二曱氧基苯基胺 基)-4-(3-(三氟曱基)-lH-吡唑-l-基)嘧啶-5-基)-2-(1沁吡唑-1-基)菸鹼酸 甲酯 MS : ES+ 567對 ^26^21^3 ^8〇4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.71 (s, 3H), 3.75 (s, 6H), 6.17-6.26 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.06 (d, lH),7.10(d, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.53 (d, 2H), 8.83 (s, 1H), 10.23 (s, 1H) 中間物187 5-溴基-2-(1Η-吡 。全-1-基)於驗酸 甲酯 與 中間物215 5-溴-N-(3,5-二曱 氧基苯基)-4-(3-(三氟曱基HH-p比0坐-1-基)°¾0定 -2-胺 實例582 。、^ό Ν 〇 F F 5-(2-(3,5-二曱氧基苯基胺 基)-4-(3-(三氟甲基)-lH-吡唑-l-基)嘧啶-5-基)-2-(1H-咪唑-1-基)菸鹼酸 甲酯 MS : ES+ 567對 ^26^21^3 ^8〇4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.75 (s, 9H),6.23(t, 1H), 7.03-7.14 (m, 4H), 7.50 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.84 (s, 1H), 10.25 (s, 1H) 中間物189 5-溴基-2-(1Η-咪 唑-1-基)菸鹼酸 曱酯 與 中間物215 5-溴-N-(3,5-二曱 氧基苯基)-4-(3-(三氟甲基HH-p比0坐-1-基)嘴咬 -2-胺 143639-3 - 537· 201016676 實例583 /QyyVl 〇 T ΝΥιΡτ F F 5-(2-(3,5-二甲氧基苯基胺 基)-4-(5-曱基-3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-基)-2-(曱胺基)菸鹼酸甲 酯 MS : ES+ 544對 C25H24F3N7O4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.15 (s, 3H), 2.95 (d, 3H), 3.72 (s, 6H), 3.74 (s, 3H), 6.19(t, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.83-7.95 (m, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.93 (s, 1H), 10.15 (s, 1H) 中間物184 5-溴基-2-(曱胺 基)菸鹼酸曱酯 與 中間物216 5-溴-N-(3,5-二曱 乳基苯基)-4-(5-曱基-3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶-2-胺 實例584 F F 5-(2-(3,5-二甲氧基苯基胺 基)-4-(3-(三氟曱基 甲基-6-酿I基-1,6-二氮*>比。定 -3-羧酸曱酯 MS : ES+531 對 C24H21F3N605 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.40 (s, 3H), 3.75 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 6.21 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.90 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 10.09 (s, 1H) 中間物190 5_>臭基-1-曱基-6_ 嗣基-1,6-二鼠ρ比 啶-3-羧酸曱酯 與 中間物215 5-溴-N-(3,5-二曱 氧基苯基)-4-(3-(三氟曱基)-1Η-ρ比。坐-1-基)°¾°定 -2-胺 下表中之化合物係使用上文關於實例214所述之一般方 法，使用1N氫氧化鈉（2當量）、作為溶劑之二氧陸圜：THF (1:1)及所指示之起始物質製成。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例585 。、入 π F S o=s=o F 1 5-(2-(3,5-二曱氧基苯基 胺基)-4-(3-(三氟曱基)-1Η-ρ 比。坐-1-基)0¾ 咬-5-基)-2-(2-(甲磺醯基)乙胺 基)菸鹼酸 MS : ES+ 608對 C25H24F3N7O6S 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 3.01 (s, 3H), 3.41 (t, 2H), 3.73 (s, 6H), 3.92 (dd, 2H), 6.19 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.10 (d, 2H),7.78 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.29-8.39 (m, 1H), 8.40-8.46 (m, 1H), 8.76 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 13.09 (bs, 1H)。 實例577 5-(2-(3,5-二曱 氧基笨基胺 基)-4-(3-(三氟 曱基)-1Η-吡唑 -1-基)嘧啶-5-基)-2-(2-(曱磺 醯基)乙胺基） 於驗酸曱酉旨 143639-3 - 538 · 201016676 馨
實例586 5-(2-(3,5-二曱氧基苯基 胺基)-4-(3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶 -5-基)-2-(甲胺基)菸鹼酸 MS : ES+516對 ^23^20^3^7〇4 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 2.99 (s, 3H), 3.73 (s, 6H), 6.19(t, 1H),7.01 (d, 1H), 7.10 (d,2H), 7.79(寬廣s.， 1H), 8.17(d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 13.07(寬廣 s.，1H) 實例578 5-(2-(3,5-二甲 氧基苯基胺 基)-4-(3-(三氟 甲基)-1Η-吡唑 -1-基)嘧啶-5-基)-2-(甲胺基） 菸鹼酸甲酯 實例587 〇、 Jp N ? 5-(2-(3,5-二甲氧基苯基 胺基)-4-(3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶 -5-基)-2-(二曱胺基)菸鹼 酸 MS : ES+531 對 C24H22F3 N7〇4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.96 (s, 6H), 3.74 (s, 6H), 6.19 (t, 1H), 6.95-7.05 (m, 1H), 7.06-7.14 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.74-8.79 (m, 1H), 10.10 (s，1H), 12.84(寬廣 s.， 1H) 實例579 5-(2-(3,5-二曱 氧基笨基胺 基)-4-(3-(三氟 甲基)-m-p比口全 -1·基)0¾ 咬-5-基)-2-(二甲胺 基)菸鹼酸甲酯 實例588 5-(2-(3,5-二曱氧基苯基 胺基)-4-(3-(三氟甲基)-lH-吡唑-l-基)嘧啶-5-基)-2-(1Η-1,2,4-三唑-1-基)菸鹼酸 MS : ES+ 554對 ^24^1 8F3N9〇4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.96 (s, 6H), 3.74 (s, 6H), 6.19(t, 1H), 6.95- 7.05 (m, 1H), 7.06-7.14 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.74-8.79 (m, 1H), 10.10 (s，1H), 12.84(寬廣s” 1H) 實例580 5-(2-(3,5-二甲 氧基苯基胺 基)-4-(3-(二氟 甲基)-m-峨'•坐 -1-基)嘧啶-5-基)-2-(1Η-1，2,4 -三唑-1-基)菸 驗酸曱醋 實例589 。、^) N D 5-(2-(3,5-二甲氧基苯基 胺基)-4-(3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶 -5-基)-2-(1Η-吡唑-1-基） 終驗酸 MS : ES+ 553對 C25H19F3N804 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.75 (s, 6H), 6.23 (t, 1H), 6.57 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.75-7.80 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.50-8.56 (m, 1H), 8.84 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 13.12 (s, 1H) 實例581 5-(2-(3,5-二甲 氧基苯基胺 基)-4-(3-(三氟 甲基)-1Η-吡唑 -1-基)嘯。定-5_ 基)-2-(1Η-吡唑 -1-基)菸鹼酸 曱酯 143639-3 539- 201016676 實例590 。、^) Ν 〇 5-(2-(3,5-二曱氧基苯基 胺基)-4-(3-(三氟甲基)-lH-吡唑-l-基)嘧啶-5-基)-2-(1Η-咪唑-1-基)菸 驗酸 MS : ES+ 553對 C25H19F3N804 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.76 (s, 6H), 6.24 (t, 1H),7.07 (d, 1H),7.10 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.62 (d, 2H), 8.85 (s, 1H), 10.26 (s, 1H)’ 13.65 (寬廣s” 1H) 實例582 5-(2-(3,5-二甲 氧基苯基胺 基)-4-(3-(三氟 甲基)-1Η-吡唑 -1-基)嘴。定-5-基)-2-(1Η-咪唑 -1-基)於驗酸 曱酯 實例591 5-(2-(3,5-二甲氧基苯基 胺基)-4-(5-甲基-3-(三氟 曱基)-1Η-吡唑-1-基)嘧 啶-5-基)-2-(甲胺基)菸鹼 酸 MS : ES+ 530對 Q4H22F3 N7O4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5ppm 2.21 (s, 3H), 2.95 (s, 3H),3.72 (s, 6H), 6.19 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.05 (d, 2H),7.55 (d, 1H), 8.06-8.18 (m, 2H), 8.90 (s, 1H), 10.13 (s, 1H)，13.05 (寬廣s.，1H) 實例583 5-(2-(3,5-二曱 氧基苯基胺 基)-4-(5-曱基 -3-(三氟曱基)-1H-吡唑-1-基） 哺。定-5-基)-2-(甲胺基)菸 鹼酸曱酯 實例592 5-(2-(3,5-二甲氧基苯基 胺基)-4-(3-(三氟曱基)-lH-p比'I坐-l-基)0¾咬-5-基)-1-曱基-6-嗣基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸 MS : ES+517 對 C23H1 9F3N605 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.39 (s, 3H), 3.75 (s, 6H), 6.21 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.87 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.56-8.60 (m, 1H), 8.64 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 12.86(寬廣 s.，1H) 實例S84 5-(2-(3,5-二曱 氧基苯基胺 基)-4-(3-(三氟 曱基)-1Η-吡唑 -1-基)。密σ定-5-基)-1-曱基-6-_基~1，6-二氫吡啶-3-羧 酸曱酯
關於聯芳基合成之一般方法 Η
使5-溴-Ν-(3-氣基-4-氟笨基）-4-[3-(三氟曱基）-1Η-吡唑-1-基]嘧 啶-2-胺（中間物115，1當量）、二羥基硼烷酯衍生物（1.1當量） 、[1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]二氯鈀（Π) (20莫耳％)及 143639-3 -540- 201016676 碳酸鈉（1當量）在乙腈/水（4:1)中之懸浮液脫氣，並在惰性大 氣下加熱至90°C，歷經15-20分鐘。於真空中移除溶劑，且 將已溶於CHC13中之粗製混合物以水、鹽水洗滌，以Na2S04 脫水乾燥，過濾，及濃縮。將粗製物質藉矽膠管柱層析純 化，使用氣仿：甲醇（9:1)作為溶離劑，而得產物。 下表中之化合物係使用此一般程序及所指定之起始物質 製成。 化合物
實例593 實例594
N-(3-{2-[(3-氯基-4-氟苯 基)胺基]-4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-5-基} 笨基)-N-曱基甘胺酸曱酯
1-(3-{2-[(3-氣基-4-氟苯 基)胺基]-4-[3-(三氣甲基)-11^-'1比'1坐-1-基]喷°定-5-基} 苯基)-L-脯胺酸甲酯
質譜與iHNMR SM 以LCMS為基礎，將化合物中間物201 取至下一步驟。 MS(ES) : 535 (M+1)對 C24H19C1F4N602 (91% 純，藉LCMS)。 N-甲基 -N-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二氧硼伍圜-2-基)苯基]甘胺 酸曱酯 MS(ES) : 561 (M+1)對 中間物202 C26H2iC1F4N602。 1-[3-(4,4,5,5-四 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 2.89 (s，3H)，3.60(s，3H)，4.16(s， 2H), 6.45 (t, J = 6.40 Hz, 2H), 6.63 (dd, J= 1.60, 8.20 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 10.40 Hz, 1H),7.15 (t, J = 8.00Hz, 1H), 7.40 (t, J = 9.20 Hz, 1H), 7.67-7.71 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 2.40, 6.80 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 10.41 (s，1H)。 甲基-1，3,2-二 氧硼伍圜-2-基)苯基]-L-捕 胺酸曱酯 143639-3 541 - 201016676 實例595 cX)rNT% 〇 l-(3-{2-[(3-氣基-4-氟苯 基)胺基]-4-[3-(三氟曱基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-5-基} 苯基)-D-脯胺酸甲酯 MS(ES) : 561 (M+1)對 C26H21C1F4N602。 以LCMS為基礎，將化合物 取至下一步驟。 中間物203 1-[3-(4,4,5,5-四 甲基-1,3,2-二 氧硼伍圜-2-基)苯基]-D-脯 胺酸曱酯 實例596 〇 l-(3-{2-[(3-氣基-4-氟苯 基)胺基]-4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-5-基} 苯基)六氫吡啶-3-羧酸 甲酯 MS(ES) : 575 (M+1)對 C27H23C1F4N602。 300 MHz, DMSO-d6 ： <5 1.47-1.65 (m, 4H), 1.85-1.90 (m, 2H), 2.72 (t, J = 7.53 Hz, 1H), 2.86-2.91 (m, 1H), 3.53-3.55 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 6.58 (s, 1H), 6.33 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 6.92-6.94 (m, 2H), 7.19 (t,J = 6.00 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 6.84 Hz, 2H),8.15(s, 2H), 8.78 (s, 1H)，10.39 (s，1H)。 中間物204 1-[3-(4,4,5,5-四 曱基-1，3,2-二 氧硼伍圜-2-基)苯基]六氫 吡啶-3-羧酸 曱酯 實例597 以LCMS為基礎，取至下一 中間物205 步驟。 1-[3-(4,4,5,5- 广-N U 〇丄〇/ MS(ES) : 575 (M+1)對 四甲基-1,3,2- c27h23cif4n6o2 二氧硼伍圜-2- F l-(3-{2-[(3-氣基-4-氟苯 基)胺基H-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-5-基} 苯基)六氫吡啶-2-羧酸 曱酯 (96%純，藉LCMS)。 基)苯基]六氫 吡啶-2-羧酸 曱酯
關於胺基酯衍生物之水解作用之一般方法
在已溶於四氫呋喃與水之混合物（3:1)中之胺基酯衍生物 (1當量）内，添加氫氧化鋇單水合物（2當量），並將其在室 溫下攪拌12小時。於反應完成後，接著，以IN HC1小心地 143639-3 -542- 201016676 使混合物酸化’並將所形成之沉澱物過濾，以水洗務，及 乾燥，而產生產物。 方法π: 在已溶於四氫呋喃與水之混合物（3:1)中之胺基酯衍生物 (1當量）内，添加氫氧化鈉（2當量），並將其在室溫下攪拌3 小時。於反應完成後，接著，以1NHC1小心地使混合物酸化， 且將所形成之沉澱物過濾’以水洗滌，及乾燥，而產生產 物0 ®方法III : 在已溶於乙腈與水之混合物（3:1)中之胺基酯衍生物（1當 量）内’添加1N氫氧化鈉水溶液（2.5當量），並將混合物在85 °C下加熱1小時。於反應完成後，接著，以1.5N HC1小心地 使混合物酸化’且將所形成之沉澱物過濾，以水洗滌，及 乾燥。使其進一步溶於最少量之醋酸乙酯中，然後逐滴添 加己淀’並恒定攪拌。將所形成之沉澱物過濾，以水洗滌， ©及乾燥’而產生產物。 方法IV : 在已溶於二氧陸圜與水之混合物（3:1)中之胺基酯衍生物 (1萑里）内’添加氮氧化納（2當量），並將反應混合物在室 溫下攪拌3小時。於反應完成後，接著，以1NHC1小心地使 混合物酸化’以醋酸乙酯萃取。濃縮有機層’且使所獲得 之固體溶於最少量之CH2a2中。逐滴添加己烷，並恒定攪 拌，且將所形成之沉澱物過濾，以水洗滌’及乾燥’而產 生產物。 143639-3 - 543 - 201016676 下表中之化合物係使用此一般程序及所指定之起始物質製成。 結構 化合物 實例598c
質譜與iHNMR
SM N-(3-{2-[(3-氣基-4-氟苯 基)胺基]-4-[3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶 -5-基丨苯基)-N-甲基 甘胺酸 MS(ES) : 521 (M+1)對 :23H17C1F4N602。 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 2.88 (s, 3H), 4.03 (s, 2H), 6.42 (m, 2H), 6.61 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.80 Hz, 1H),7.13 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 9.20 Hz, 1H), 7.67-7.70 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.17-8.20 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 12.46 (br s, 1H) 〇 實例593 N-(3-{2-[(3-氣基-4-乱苯 基)胺基] -4-[3-(三氟甲 基)-1 Η-吡唑 -1-基]嘧啶-5-基}苯基)-Ν-甲基甘胺酸 曱酯
實例599d)
l-(3-{2-[(3-氣基-4-氟苯 基)胺基]-4-[3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶 -5-基}苯基)-L-捕胺酸 MS(ES) : 547 (M+1)對 C25H19C1F4N602。 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 1.98-2.06 (m, 3H), 2.19-2.24 (m, 1H), 3.16-3.22 (m, 1H), 3.33 (m, 1H，被水吸收峰併合)，4.09(d， J = 9.12 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.35 (d, J = 7.40 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.12 (t,J = 7.76 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 9.04 Hz, 1H), 7.66-7.70 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 2.48, 6.72 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 12.57 (br s, 1H)。 實例594 l-(3-{2-[(3-亂基_4-氣苯 基)胺基]-4-[3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑 -1-基]嘧啶-5-基}笨基)-L-脯胺酸甲酯
實例600e)
l-(3-{2-[(3-氣基-4-乳苯 基)胺基]-4-[3-(三氟甲 基)-1 Η-?比α坐-1 -基]嘴咬 -5-基}苯基)-D-脯胺酸 MS(ES) : 547 (M+1)對 實例595 C25H19C1F4N602。 1-(3-{2-[(3- 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 氣基-4-氟苯 1.98-2.06 (m, 3H), 2.21 (m, 1H),基)胺基]_ 3.20 (m, 1H)，3.34 (m, 1H,被水 4-[3-(三氟曱 吸收峰併合)，4.09 (d，J = 8.80 基HH-吡唑 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.36 (d, J -1-基]嘧啶-5- =7.60 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 8.00 基}苯基)-0-Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.00 Hz, 脯胺酸曱酯 1H), 7.12 (t,J = 8.00 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 7.68-7.70 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.17-8.18 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 12.56 (brs, 1H)= 143639-3 -544- 201016676
❹
實例601f) cXrv^N〇v〇 l-(3-{2-[(3-氣基-4-氟苯 基)胺基]冬[3-(三氟曱 基)-1 H-p比唾-1 -基]，咬 -5-基}苯基)六氫p比咬-3-羧酸 MS(ES) : 561 (Μ+1)對 C26H2lClF4N6〇2。 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 1.46-1.55 (m, 2H), 1.64-1.66 (m, 1H), 1.86-1.92 (m, 1H), 2.44-2.50 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.85 (dd, J = 9.76, 12.30 Hz, 1H), 3.34(m, 1H，被水吸收峰併合)， 3.50- 3.57 (m, 1H), 6.58-6.60 (m, 2H), 6.89-6.93 (m, 2H), 7.19 (t，J = 8.00 Hz, 1H)，7.39 (t，J = 9.12 Hz, 1H), 7.66-7.70 (m, 1H), 8.14-8.16 (m, 2H), 8.79 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 12.30 (br s, 1H)。 實例596 l-(3-{2-[(3-氣基-4-氟苯 基)胺基]-4-[3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑 -1-基]鳴咬-5-基}笨基)六 氫吡啶-3-羧 酸甲酯 實例602f) °'ΧΎΝχΝ1 MS(ES) : 561 (M+l)對 實例597 r ^ TT5" χ c26h2Icif4n6o2。 1-(3-{2-[(3- 400MHz,DMSO-d6 ： δ 氣基-4-氟苯 1.24-1.28 (m, 1H), 1.32-1.52 (m, 基)胺基]- F l-(3-{2-[(3-氣基 ~4-氟苯 1H), 1.61-1.73 (m, 3H), 2.08 (d, 4-[3-(三氟曱 J= 13.16 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 基)-1Η-吡唑 基)胺基Η-[3-(三氟甲 2.88 Hz，1H), 3.38 (m, 1H，被水 -1-基]嘴咬-5- 基)-1 °坐-1 -基]β密咬 吸收峰併合)，4.49 (d，J = 2.88 基}苯基)六 -5-基}笨基)六氫ρ比咬·2· Hz, 1H), 6.50 (d, J = 7.48 Hz, 氫P比咬-2-叛 羧酸 1H), 6.59 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 2.08, 8.46 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.60 Hz, 1H), 7.14 (t,J = 8.04 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 7.66-7.70 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.16 (dd,J = 2.63, 6.67 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 12.29 (br s，1H)。 酸甲酯 C)方法I ; d)方法Π ; e)方法in ; f)方法IV 實例603 : 1·(3·{2·[(3-氣基·4·氟苯基）胺基]-4-[3-(三氟曱基）_1Η· 峨峻小基]嘴啶-5-基}苯基）四氫吡咯羧酸曱酯, ..
F F
使5-溴-N-(3-氯基-4-氟苯基）_4_[3_(三氟甲基）·1Η-吡唑-1-基]喊 咬-2-胺（中間物115 ’ 〇 34毫莫耳，〇15克）、1[3 (4 4,5,5四甲基 -U’2-二氧硼伍圜_2_基）苯基]四氫吡咯各羧酸曱酯與{3 [3 (甲 143639*3 -545- 201016676 氧数基）四氫吡咯小基]苯基}二羥基硼烷之混合物（中間物 208 ’ 0.34毫莫耳，以二羥基硼烷酯為基礎，n3毫克）、 雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]二氣鈀(11) (0.068毫莫耳，5〇毫 克）及碳酸鈉（0.44毫莫耳，47毫克）在乙腈/水(20毫升：5毫 升）中之懸浮液脫氣，並於惰性大氣下加熱至9CTC，歷經 15-20分鐘。在真空下移除溶劑，並使粗製混合物溶於CHC13 (50毫升）中，以水、鹽水洗滌，以Na2s〇4脫水乾燥，過滤， 及濃縮。將粗製物質藉矽膠管柱層析純化，使用12%醋酸 乙醋/己烷作為溶離劑，而產生65毫克標題化合物。 化合物 結構 質譜舆1HNMR SM 實例603 1-(3-{2-[(3-氣基-4-氟 笨基)胺基]~4-[3-(三 氟曱基)-1Η-吡唑-1-基]嘯啶-5-基丨苯基） 四氫吡咯-3-羧酸 甲酯 MS(ES) : 561 (M+1)對 C26H2iC1F4N602。 300 MHz, DMSO-d6 ： <5 1.13-1.24 (m, 2H), 2.12-2.19 (m, 2H), 3.17-3.28 (m, 2H), 3.40 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 6.30 (s, 1H), 6.36 (d,J = 7.53 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.43 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.52 Hz, lH),7.12(t,J= 15.81 Hz, 1H),7.38 (t,J= 18.18 Hz, 1H), 7.66-7.71 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 2.61, 6.68 Hz, 1H)，8.80 (s，1H)，10.39 (s，1H)。 中間物208 l-[3-(4,4,5,5-四 曱基-1，3,2-二 氧硼伍園-2-基)苯基]四氫 吡咯-3-羧酸甲 酯與{3-[3-(曱 氧羰基)四氫吡 咯-1-基]苯基} 二羥基硼烷 實例604 : 1-(3·{2-[(3·氣基-4·氟苯基）胺基]-4-[3·(三氟甲基）-m_ 吡唑-1·基]嘧啶-5-基}苯基）四氫吡咯·3·羧酸 在已溶於乙腈（6毫升）與水（3毫升）中之實例603 (0.15毫莫 耳，85毫克）之懸浮液内’添加Na〇H (〇 42毫莫耳，18毫克）， 並將混合物加熱至85。(：，歷經1小時。使反應混合物在真空 中濃縮’以1.5N HC1酸化’及以醋酸乙酯（20毫升）萃取。將 有機層以鹽水（10毫升）洗滌，以Na2S04脫水乾燥，及在真空 143639-3 -546- 201016676 中濃縮。使粗製物質藉矽膠管柱層析純化（60_120網目），使 用氣仿與甲醇（1%)作為溶離劑，而得標題化合物（31毫克）。 化合物 結構 質譜舆1HNMR SM 實例604 1-(3-{2-[(3-氣基-4-氟苯基)胺基]-4-[3-(三氟甲基)-1Η-ρ比》坐 -1-基]嘴啶-5-基}苯 基)四氫吡咯-3-羧酸 MS(ES) : 547 (M+1)對 c25h19cif4n6o2。 400 MHz, DMSO-d6 ： 52.11-2.18 (m, 2H), 3.12-3.24 (m, 4H), 3.38 (s, 1H，被水吸收峰併合)，6.32-6.36 (m, 2H), 6.51 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.80 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 7.66-7.70 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 2.56, 6.70 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 12.40 (br s，1H)。 實例603 l-(3-{2-[(3-氣 基-4-既苯基） 胺基]-4-[3-(三 氟甲基)-1H-吡 〇坐-1-基]08咬 -5-基}苯基)四 氫吡咯-3-羧酸 甲酯 關於（2E)-3-(3-{2-[芳胺基]_4-[3_(三氟曱基）·1Η-ρ比唑·1·基]痛啶-5-基}苯基）丙-2·烯酸乙酯與（2Ε)-3-(3·{2-[芳胺基]-4·[5·甲基-3-(三 氟甲基）-1Η-ρ比唑小基]嘧啶_5-基}苯基）丙-2-烯酸乙酯之一般 程序
使5-溴-N-(芳基）-4-[3-(三氟甲基）-1H-p比。坐-1-基]痛咬-2-胺或5-溴-Ν-(芳基）-4-[5-甲基-3-(三氟曱基）-1Η-ρ比唾-1-基]癌咬-2-胺（1 當量）、{3-[(1Ε)-3-乙氧基-3-酮基丙-1-烯-1-基]苯基}二經基蝴炫 (1.1-1.2當量）、[1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]二氣鈀（π) (20莫耳％)及碳酸鈉（1當量）在乙腈/水（4:1)中之懸浮液脫 氣’並於惰性大氣下加熱至90°C，歷經15-30分鐘。在真空 中移除溶劑’且使粗製混合物溶於CHC13中，以水、鹽水洗 滌，以NasSO4脫水乾燥’過濾，及濃縮。將粗製物質藉矽 143639-3 -547. 201016676 膠管柱層析純化，使用氯仿：甲醇（9:1)作為溶離劑，而得 產物。 化合物 結構 質譜與1HNMR SM 實例605 (2E)-3-(3-{2-[(3,5-二曱氧基 苯基)胺基]-4-[3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}苯基)丙-2-烯酸乙酯 MS(ES) : 540 (M+1)對 C27H24F3N504 ° 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 1.25 (t,J = 7.12Hz, 3H), 3.73 (s, 6H),4.18 (q, J = 7.12Hz, 2H), 6.19-6.20 (m, 1H), 6.59 (d, J = 16.04 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 6.04 Hz, 1H), 7.12-7.15 (m, 3H)，7.37 (t，J = 7.68 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H),7.60 (d,J= 16.08 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 8.31 (br s, 1H), 8.80 (s, 1H), 10.18 (s, 1H)。 中間物215 5-溴-N-(3,5-二曱氧基苯 基)-4-[3-(三 氟曱基)-1Η-'1比。坐-1-基]°密 咬-2-胺 實例606 (2E)-3-(3-{2-[(3,5-二曱氧基 苯基)胺基]-4-[5-甲基-3-(三 氟甲基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶 -5-基}苯基)丙-2-烯酸乙酯 MS(ES) : 554 (M+1)對 。2 8&6尸3^15〇4 ° 400MHz，DMSO-d6 : (51.26 (t, J = 7.20 Hz, 3H),2.17 (s, 3H),3.72 (s, 6H),4.19(q,J = 7.20 Hz, 2H), 6.20-6.21 (m, 1H), 6.55 (d, J= 16.00 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.03-7.07 (m, 3H), 7.36 (t, J = 7.60 Hz, 1H),7.41 (s, 1H),7.57 (d, J = 16.00 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 10.23 (s，1H)。 中間物216 5-溴-N-(3,5-二曱氧基苯 基)-4-[5-曱基 -3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑 _卜基] 2-胺 實例607 ΎΎΥΐ ί MS(ES) : 508 (M+1)對 中間物217 C27H24F3N502 ° 5-溴-N-(3,5- 300 MHz, DMSO-d6 ： (51.24 二甲基苯 A (t, J = 7.08 Hz, 3H), 2.26 (s, 基)-4-[3-(三 (2E)-3-(3-{2-[(3,5-二曱基苯 6H), 4.17 (q, J = 7.14Hz, 2H), 氟曱基)-1Η- 基)胺基]-4-[3-(三氟曱 6.59 (d,J= 16.02 Hz, 1H), 叶匕°坐-1-基]。密 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}苯基)丙-2-烯酸乙酯 6.67 (s, 1H), 6.98 (d, J = 2.46 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 7.32 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.68 Hz, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.60 (d, J = 16.65 Hz, 1H), 7.62-7.66 (m, 2H), 8.33 (br s, 1H), 8.77 (s, 1H), 10.08 (s，1H)。 淀-2-胺 143639-3 - 548 - 201016676 實例608 XF (2E)-3-(3-{2-[(3,5-二曱基苯 基)胺基]-4-[5-甲基-3-(三氟 甲基)-1Η-ρ比口坐-1-基]嘴咬 -5-基}苯基)丙-2-烯酸乙酯 MS(ES) : 522 (M+1)對 C28H26F3N5〇2 ° 300 MHz, DMSO-d6 ： <51.24 (t,J = 7.11Hz, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.24 (s，6H), 4.17 (q，J = 7.11 Hz, 2H), 6.54 (d,J = 16.08 Hz, 1H), 6.68-6.70 (m, 2H), 6.99-7.01 (m, 1H), 7.34-7.39 (m, 4H), 7.55 (d, J = 16.08 Hz, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 8.92 (s, 1H), 10.11 (brs, 1H)。 中間物218 5-溴-N-(3,5-二曱基苯 基)-4-[5-曱基 -3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑 -1-基]嘴咬-2-胺 實例609 (2E)-3-(：M2-[(3-氟笨基)胺 基]-4-[3-(三氟甲基)-1Η-吡 唑-1-基]嘧啶-5-基}苯基)丙 -2-烯酸乙酯 MS(ES) : 498 (M+1)對 C25Hi9F4N5〇2。 400MHz,CDC13 ： <5l.34(t,J = 7.12 Hz, 3H), 4.27 (q, J = 7.16 Hz,2H), 6.41 (d, J = 16.00 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.64 Hz, 1H), 6.80-6.85 (m, 1H), 7.18 (d,J = 7.80 Hz, 1H), 7.25 (dd,J= 1.12, 8.14 Hz, 1H), 7.33-7.35 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 9.28,16.22 Hz, 1H), 7.45 (br s, 1H), 7.54 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 16.08 Hz, 1H),7.71 (dt, J = 2.20, 6.74 Hz, 1H), 8.17 (br s, 1H)，8.57 (s, 1H)。 中間物219 5-溴-N-(3-氟 苯基)-4-[3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑 -1-基]0密1 2-胺 實例610 (2E)-3-(3-{2-[(3-氣苯基)胺 基M-[5-甲基-3-(三氟甲 基)-1Η-ρ比。坐-1-基]响淀-5-基}苯基)丙-2-烯酸乙酯 MS(ES):512(M+W C26H21F4N5O2。 400 MHz, DMSO-d6 ： (51.25 (t, J = 7.08 Hz, 3H), 2.20 (s, 3H), 4.18 (q,J = 7.12 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 16.04 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.82-6.87 (m, 1H), 7.05 (d, J = 7.92Hz, 1H), 7.34-7.40 (m, 3H), 7.51 (dd, J =1.08, 8.20 Hz, 1H),7.56 (d, J =16.04 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 12.08 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H), 10.49 (s，1H)。 中間物220 5-溴-N-(3-氟 苯基)-4-[5-曱 基各(三氟甲 基)-1Η-吡唑 -1-基]08咬_ 2-胺
實例 611 : (2Ε)·3-(3-{2-[(3,5·二氟苯基）胺基]-4-[3·(三氟甲基）-1Η· 吡唑-1-基]嘧啶-5-基}苯基）丙-2·烯酸乙酯 實例612 : (2Ε)-3-(3-{2_[(3,5-二氟苯基）胺基]-4-[5-甲基·3·(三氟甲 143639-3 -549· 201016676 基）-1Η·峨唑小基]嘧啶_5.基}苯基）丙_2_烯酸乙酯
使3-(二I曱基）_1H_吡唑或5曱基_3 (三氟曱基）_1H吡唑^ 2_ 1.5當量）' 第三-丁醇鉀（1 5當量）及（2E)_3_(3_{2_[(3 5二氟苯基） 胺基]-4-(甲磺醯基）嘧啶_5_基}笨基）丙_2烯酸乙酯（中間物 223 ’ 1當量）在DMSO (3毫升）中之懸浮液，於130X：下接受微 波照射1小時。使反應物冷卻至室溫後，將混合物以Et〇Ac鬱 稀釋’以水與鹽水連續洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥， 過濾’濃縮，及藉矽膠管柱層析進一步純化，使用醋酸乙 酯/己烷，而產生產物。 下表中之化合物係使用此程序及所指定之起始物質製 成。 化合物 結構 質譜與1HNMR SM 實例611 MS(ES) : 516(M+1)對 中間物223 丫 C25H18F5N502。 (2Ε)-3-(3·{2_ 1H NMR (400 MHz, DMSO- [(3,5-二氟苯 fXf d6 )(5 1.25 (t,J = 7.15Hz, 3H), 基)胺基]-4-(甲 (2E)-3-(3-{2-[(3,5-二氟苯 4.18 (q,J = 7.03 Hz, 2H), 6.60 績醯基)D密咬 基)胺基]-4-[3-(三氟曱基)- (d, J= 16.06 Hz, 1H), 6.85 (tt, -5-基丨苯基)丙 1H-吡唑小基]嘧啶-5-基} 苯基)丙·2-稀酸乙醋 J = 2.26, 9.29 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.65 Hz, 1H), 7.54-7.64 (m, 4H), 7.68 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 1.51 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H)，10.65 (s，1H)。 -2-烯酸乙酯 143639-3 -550- 201016676 實例612 fTYny\ 9 MS(ES) : 530 (M+1)對 中間物223 T rScr^°^ 〔26%〇1^5〇2 ° (2E)-3-(3-{2- 1H NMR (400 MHz, DMSO- [(3,5-二氟苯 d6)51.25(t,J = 7.15Hz, 3H), 基)胺基]-4-(甲 (2E)-3-(3-{2-[(3,5-二氟苯 2.19 (s, 3H), 4.18(q, J = 7.11 績酿基)0¾°¾ 基)胺基M-[5-甲基-3-(三 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 16.06 Hz, -5-基丨苯基)丙 氟曱基)-1Η-吡唑-1-基]嘧 咬-5-基}笨基)丙-2-烯酸 乙酯 1H), 6.72 (s, 1H), 6.85 (tt, J = 2.29,9.25 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.50-7.60 (m, 3H), 7.65 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 10.68 (s, 1H)。 -2-烯酸乙酯 實例613 : (2E)-3-[3-(2-{[3-(甲項醯基）苯基]胺基}·4·[3-(三氟甲 ❹ 基WH-峨唑小基]嘧啶-5·基）苯基]丙_2_烯酸乙酯 實例614 : (2Ε)-3-[3·(2·{[3-(甲磺醯基）苯基]胺基}_4-[5-甲基-3-(三 氟甲基)-1Η_ι»比唑-1-基]嘧啶_5·基）苯基]丙_2-烯酸乙酯 使NaH (在礦油中之60%分散液，2當量）懸浮於i毫升DMF 中，並在0 C下攪拌約5分鐘。然後於〇°c下逐滴添加DMF (2 毫升）中之3-(二氟甲基）-iH-吡唑或5-曱基_3_(三氟甲基）_1H•吡 唑（2當量），歷經約1〇分鐘，且在n2下持續攪拌約2〇分鐘。 接著逐滴添加DMF中之（2办3-{3-[4-(曱磺醯基）_2_丨[3·(曱磺醯 基）苯基]胺基}嘧啶-5-基]苯基}丙_2_烯酸乙酯（中間物224，工 當量）’並將反應物在室溫下搜拌過夜。於反應完成後，添 加水，且濾出所獲得之固體，乾燥，及藉石夕膠管柱層析純 化，使用醋酸乙醋/己烧作為溶離劑，而產生產物。下表中 之化合物係使用此程序及所指定之起始物質製成。 143639-3 -551 * 201016676
化合物 結構 質譜與1HNMR SM 實例613 (2Ε)-3-[3-(2-{[3-(甲磺醯 基)苯基]胺基}-4-[3-(三氟 曱基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶 -5-基)苯基]丙-2-烯酸乙酯 MS(ES) : 558 (M+1)對 ^26^22?3^5〇4^ ° 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 1.25 (t, J = 6.96 Hz, 3H), 3.23 (s, 3H), 4.18 (q, J = 7.08 Hz, 2H), 6.61 (d,J= 16.08 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.52 Hz, 1H), 7.17 (d，J = 7.84 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.68 Hz, 1H), 7.56-7.69 (m, 5H), 7.98 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 8.49 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 10.62 (s，1H)。 中間物224 (2E)-3-{3-[4-(甲磺醯基)-2-{[3-(曱磺醯 基)苯基]胺基} 0¾11 定-5-基]苯 基}丙-2-烯酸 乙酯 實例614 (2Ε)-3-[3-(2-{[3-(甲磺醯 基)苯基]胺基Μ-[5-甲基 -3-(三氟曱基)-1Η-吡唑-1-基]嘧咬-5-基)苯基]丙-2-烯酸乙酯 MS(ES) : 572 (M+1)對 C27H24F3N5O4S。 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 1.25 (t，J = 7.04Hz，3H)，2_15(s， 3H)，3.20(s，3H)，4.18(q，J = 7.12 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 16.04 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 7.03 (d, J = 3.68 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.55-7.66 (m, 4H), 8.01 (d, J = 8.16Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 9.01 (s, 1H)，10.67 (s, 1H)。 中間物224 (2E)-3-{3-[4-(甲磺醯基)-2-{[3-(甲磺醯 基)苯基]胺基} 嘯。定-5-基]本 基}丙-2-烯酸 乙酯 實例615 : (2Ε)-3-(3-{2-[(3,5·二甲氧基苯基）胺基]-4-[3-(三氟甲 基）-1H-p比吐-1·基]痛咬-5-基}苯基）丙-2·烤酸 在已溶於二氧陸圜與水（1:1)中之實例605 (1當量）之懸浮 液内，添加氩氧化鋇單水合物（2當量），並將混合物在室溫 下攪拌2天。使反應混合物於真空中濃縮，以IN HC1酸化， 且濾出所形成之沉澱物。使固體溶於乙腈中，並攪拌1小 143639-3 - 552 - 201016676 時然後’慮出固體’以二氯曱烧洗蘇，及乾燥，而得標題 化合物。 實例616 : (2Ε)-3·(3·{2-[(3,5·:甲氧基苯基）胺基]_φ[5-甲基.3•(三 氟甲基)-1Η-ν»比唑-1·基]嘧啶-5-基}苯基）丙_2_烯酸 在已溶於二氧陸圜與水（1:1)中之實例6〇6 (1當量）之懸浮 液内，添加氫氧化鋇單水合物（2當量），並使混合物溫熱至 60 C ’歷經2小時。使反應混合物在真空中濃縮，以1Ν 酸化，且過濾所形成之沉澱物，及乾燥，而得標題化合物。 馨實例617 : (2£)-3_(3-{2-[(3,5-二曱基苯基}胺基].4·[3_(三氟甲 基)-1Η-ρ比唑·1·基]嚷啶_5.基}苯基）丙_2.烯酸 在已溶於THF與水（2:1)中之實例607(1當量）之懸浮液内， 添加氫氧化鋇單水合物（3當量），並將混合物在室溫下攪拌 2天，且於60°C下回流2天。使反應混合物在真空中濃縮， 以IN HC1酸化’並將所形成之沉澱物過濾，以水洗蘇，及 乾無’而得標題化合物。 _ 實例 618 : (2E)-3-(3_{2-[(3,5-二甲基苯基）胺基]_4·[5_ 甲基 _3·(三氟 甲基)-1Η-峨唑小基]喷啶-5-基}苯基）丙-2-烯睃 在已溶於THF與水（2:1)中之實例608(1當量）之懸浮液内， 添加氫氧化鈉（2當量），並將混合物加熱至5〇°c，歷經5天。 使反應混合物在真空中濃縮，以IN HC1酸化，且將所形成 之沉澱物過濾’以水洗滌，及乾燥，而得標題化合物。 實例619 : (2办3-(3_{2-[(3,5_二氟苯基）胺基]-4-[3·(三氟甲基）·1Η-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}苯基）丙.2_烯酸 在已溶於THF與水（2:1)中之實例611 (1當量）之懸浮液内， 143639-3 •553 - 201016676 添加氫氧化鋇單水合物（4當量），並將混合物在室溫下授摔 過夜。使反應混合物在真空中濃縮，以IN HC1酸化，且漁 出所形成之沉澱物。使固體溶於10毫升二氣甲烷中，並搜 拌1小時。然後濾出固體’以二氯曱烷洗滌，及乾燥，而得 標題化合物。 實例 620 : (2Ε)-3-(3-{2·[(3,5·二氟苯基）胺基]-4-[S-甲基-3-(三 I 甲 基)-1Η-«»比唑·1.基]喊啶-5-基}苯基）丙-2-烯酸 在已溶於二氧陸圜與水（1:1)中之實例612 (1當量）之懸浮 液内，添加氫氧化鋇單水合物（4當量），並將混合物在7〇〇c _ 下加熱過夜。使反應混合物在真空中濃縮，以1Ν Ηα酸化， 且濾出所形成之沉澱物。使固體溶於二氯曱烷中，並擾拌工 小時。然後濾出固體，以二氯曱烷洗滌，及乾燥，而得標 題化合物。 實例621 : (2Ε)-3·(3-{2·[(3-氟苯基）胺基]-4-[3-(三氟甲基)-1H-P比嗤 •1·基]嘧啶-5-基}苯基）丙.2·烯酸 在已溶於THF與水（1:1)中之實例609 (1當量）之懸浮液内， 添加氫氧化鋰單水合物（4當量），並將混合物在室溫下授拌© 過夜。使反應混合物於真空中濃縮，以IN HC1酸化，且濾 出所形成之沉澱物。使固體溶於乙腈中，並揽拌過夜。然 後濾出固體，以乙腈洗滌，及乾燥，而得標題化合物。 實例622 : (2Ε)-3·(3-{2·[(3-氟苯基）胺基]-4.[5-曱基-3-(三敗曱 基)-1H-P比唑小基]嘴啶-5-基}苯基）丙-2·烯酸 在已溶於THF與水（1··1)中之實例610 (1當量）之懸浮液内， 添加氫氧化鐘單水合物（4當量），並將混合物在室溫下授拌 143639-3 - 554- 201016676 2天。使反應混合物於真空中濃縮，以IN HC1酸化，且濾出 所形成之沉澱物。使固體溶於乙腈中，並攪拌1小時。然後 濾出固體，以乙腈洗滌，及乾燥，而得標題化合物。 實例623 : (2E)-3-[3-(2-{[3-(甲磺醯基）苯基]胺基}-4-[3-(三氟甲 基）-1H-p比唑-1-基]嘧啶-5-基）苯基]丙-2-烯酸 在已溶於二氧陸圜與水（2:1)中之實例613 (1當量）之懸浮 液内，添加氫氧化鈉（2當量），並將混合物在室溫下攪拌過 夜。使反應混合物於真空中濃縮，以IN HC1酸化，且將所 形成之沉澱物過濾，以水洗滌，及乾燥，而得標題化合物。 實例624 : (2Ε)-3-[3-(2·{[3·(甲磺醯基）苯基]胺基}-4-[5·甲基-3-(三 氟甲基）-1Η-ρ比唑-1·基]嘧啶-5-基）苯基]丙-2-烯酸 在已溶於二氧陸圜與水（2:1)中之實例614 (1當量）之懸浮 液内，添加氫氧化鈉（2當量），並將混合物在室溫下攪拌過 夜。使反應混合物於真空中濃縮，以IN HC1酸化，且將所 形成之沉澱物過濾，以水洗滌，及乾燥，而得標題化合物。
化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例615 (2Ε)-3-(3-{2-[(3,5-二甲 氧基苯基)胺基]-4-[3-(三 氟甲基)-1Η-吡唑-1-基] 嘯淀_5-基}苯基)丙-2_ 烯酸 MS(ES) : 512 (M+1)對 C25H20F3N5O4。 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 3.73 (s, 6H), 6.19 (t,J = 2.13 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 16.06 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.10-7.17 (m, 3H), 7.37 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 7.50-7.57 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7.78 Hz, 1H),8.31 (d, J= 1.76 Hz, 1H),8.80 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 12.41 (br s, 1H)。 實例605 (2E)-3-(3-{2-[(3,5-二曱氧基 苯基)胺基]-4-[3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-1-基]嘴啶-5-基} 苯基)丙-2-烯 酸乙酯 143639-3 - 555 - 201016676 實例616 PE-045-02 (2E)-3-(3-{2-[(3,5-二曱 氧基苯基)胺基]-4-[5-曱 基-3-(三氟曱基)-1Η-吡 唑-1-基]嘧啶-5-基}苯 基)丙-2-烯酸 MS(ES) : 526 (M+1)對 〇26Η22Ρ3Ν5〇4 ° 400 MHz, DMSO-d6 ： ά 2.18 (s, 3H), 3.71 (s, 6H), 6.20 (s, 1H), 6.43 (d, J = 16.06 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.99-7.11 (m, 3H), 7.30- 7.39 (m, 2H), 7.49 (d, J = 16.06 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 12.36-12.48 (m, 1H)。 實例606 (2E)-3-(3-{2-[(3,5-二甲氧基 苯基)胺基]-4-[5-曱基-3-(三 氟曱基HH-吡 。坐-1-基]。密咬 -5-基}苯基)丙 -2-烯酸乙酯 實例617 (2E)-3-(3-{2-[(3,5-二曱 基苯基)胺基]-4-[3-(三氟 曱基)-1Η-吡唑-1-基]嘧 啶-5-基}苯基)丙-2-烯酸 MS(ES) : 480 (M+1)對 C25H2〇F3N5〇2。 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 2.27 (s, 6H), 6.47 (d, J = 15.87 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.99 (brs, 1H),7.12 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.63 Hz, 1H),7.41-7.55 (m,4H),7.61 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 8.33 (br s, 1H), 8.78 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 12.5 (br s, 1H)。 實例607 (2E)-3-(3-{2-[(3,5-二曱基苯 基)胺基]-4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基] 嘧啶-5-基}苯 基)丙-2-烯酸 乙酯 實例618 T$y (2E)-3-(3-{2-[(3,5-二甲 基苯基)胺基H-[5-曱基 -3-(三氟曱基)-1Η-吡唑 -1-基]嘧啶-5-基}苯基） 丙-2-烯酸 MS(ES) : 494 (M+1)對 匸26&2尸3^〇2。 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 2.24 (s, 3H), 2.25 (s, 6H), 6.45 (d,J= 15.96 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.01 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.32-7.35 (m, 2H), 7.39 (s, 2H),7.42 (d,J= 16.00 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.84 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 10.11 (s, 1H)。 實例608 (2E)-3-(3-{2-[(3,5-二曱基苯 基)胺基]-4-[5-甲基-3-(三氟 曱基)-1Η-吡唑 基}苯基)丙-2-烯酸乙酯 實例619 F (2E)-3-(3-{2-[(3,5-二氟 苯基)胺基]-4-[3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶 -5-基}苯基)丙-2-烯酸 MS(ES) : 488 (M+1)對 C2 3Hi4F5N5〇2 ° 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 6.48 (d,J= 16.00 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 9.20 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.32 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.68 Hz, 1H), 7.52-7.66 (m, 5H), 8.35 (br s, 1H), 8.88 (s, 1H), 10.64 (s，1H)，12.50 (brs，1H)。 實例611 (2E)-3-(3-{2-[(3,5-二氟苯 基)胺基]-4-[3-(三氟曱基)-1H-吡唑-1-基] 嘧啶-5-基}苯 基)丙-2-烯酸 乙酯
143639-3 - 556 - 201016676
實例620 F A? (2E)-3-(3-{2-[(3,5-二氟 苯基)胺基]-4-[5-甲基 -3-(三氟曱基)-1Η-吡唑 -1-基]嘴。定-5-基}苯基） 丙-2-稀酸 MS(ES) : 502 (M+1)對 匸24只16?5^5〇2 ° 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 2.21 (s, 3H), 6.45 (d, J = 16.04 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.83-6.88 (m, 1H), 7.06 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.35-7.39 (m, 2H), 7.48-7.56 (m, 3H), 7.62 (d, J = 7.84 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 12.53 (br s, 1H)。 實例612 (2E)-3-(3-{2-[(3,5-二氟苯 基)胺基]-4-[5-甲基-3-(三氟 曱基)-m-P比+ 基}苯基)丙-2-烯酸乙酯 實例621 (2Ε)-3-(3-{2-[(3-氣苯基） 胺基]-4-[3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶 -5-基丨苯基)丙-2-烯酸 MS(ES) : 470 (M+1)對 C23H]5F4N5〇2。 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 6.47 (d, J = 16.04 Hz, 1H), 6.84 (td, J = 2.16, 11.84 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.48 Hz, 1H)，7.14 (d，J = 7.68 Hz, 1H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.52-7.56 (m, 3H), 7.63 (d, J = 7.84 Hz, 1H), 7.81 (d,J= 12.16 Hz, 1H), 8.38 (br s, 1H), 8.83 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 12.41 (br s, 1H)。 實例609 (2E)-3-(3-{2-[(3-氟苯基)胺 基]-4-[3-(三氟 甲基)-1Η-吡唑 -1-基]嘧啶-5-基}苯基)丙-2-烯酸乙酯 實例622 FYYN1N1 MS(ES) : 484 (M+1)對 實例610 C24H17F4N502。 (2E)-3-(3-{2- 400 MHz, DMSO-d6 ： δ [(3-氟苯基)胺 F F 2.22 (s, 3H), 6.44 (d, J = 基]-4-[5-甲基 (2E)-3-(3-{2-[(3-氟苯基） 15.60 Hz, 1H), 6.73 (s, -3-(三氣曱基)- 胺基]-4-[5-曱基-3-(三氟 1H), 6.85 (t, J = 8.00 Hz, 1H-吡唑-1-基] 曱基)-1Η-吡唑-1-基]嘧 1H), 7.05 (d, J = 7.60 Hz, 嘧啶-5-基}苯 啶-5-基}苯基)丙-2-烯酸 1H), 7.34-7.40 (m, 3H), 7.48- 7.52 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.78 (d, J =12.00 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 12.41 (br s，1H)。 基)丙-2-稀酸 乙酯 143639-3 - 557 - 201016676 實例623 A (2E)-3-[3-(2-{[3-(甲磺醯 基)笨基]胺基M-[3-(三 氟甲基)-1Η-吡唑-1-基] 嘧啶-5-基)苯基]丙-2-稀酸 MS(ES) : 530 (M+1)對 c24h18f3n5o4s。 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 3.23 (s, 3Η), 6.49 (d, J = 16.00 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.52 Hz, 1H),7.17 (d,J = 7.72 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 7.53-7.65 (m, 5H), 7.98 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 8.49 (br s, 1H), 8.61 (br s, 1H), 8.85 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 12.41 (brs, 1H)。 實例613 (2E)-3-[3-(2-U3-(甲 &基） 笨基]胺基}-4-[3-(三氟甲 基)-1H-p 比 〇坐-1-基]嘧啶-5-基） 苯基]丙-2-烯 酸乙酯 實例624 M^ES) : 544 (M+1)對 實例614 C25H20F3N5O4S 0 (2Ε)-3-[3-(2- 400 MHz, DMSO-d6 ： δ U3-(曱確酿u&) 2.29 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 苯基]胺基}- 6.45 (d,J= 16.00 Hz, 1H), 4-[5-曱基 (2E)-3-[3-(2-{[3-(甲磺醯 6.74 (s, 1H), 7.04 (d, J = -3-(三氟曱 基)苯基]胺基}-4-[5-曱 7.60 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 基·) -1Η - 。坐-1 - 基-3-(三氟甲基)-1Η-吡 7.72 Hz, 1H), 7.38 (br s, 基]嘧啶-5-基） 唑-1-基]嘧啶-5_基)苯基] 1H), 7.50 (d, J = 15.96 Hz, 苯基]丙-2-烯 酸乙酯 丙-2-烯酸 1H), 7.56-7.65 (m, 3H), 8.01 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 8.47 (br s, 1H), 9.01 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 12.44 (br s，1H)。 關於5-{2-[芳胺基]_4·[1Η·唑-1-基]响啶-5-基 >比啶-3-羧酸乙酯合 成之一般程序 Μ
使5-溴-Ν-(芳基）-4-[3-(三氟曱基）_ιη-吡唑-1-基]响啶-2-胺或5-漠-Ν-(芳基）-4-[5-曱基-3-(三氟曱基）_1Η_吡唑-1-基]痛啶-2-胺（1 當量）、5-(4,4,5,5-四曱基-ΐ，3,2-二氧硼伍圜-2-基风啶-3-羧酸乙 醋（U-1.2當量）、[l，r-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]_二氣鈀 ⑼（10-20莫耳％)及碳酸鈉（1_2當量）在乙腈/水(4:1)中之懸浮 143639-3 -558- 201016676 液脫氣，並於惰性大氣下加熱至90°C，歷經15-30分鐘。在 真空中移除溶劑，且使粗製混合物溶於CHCI3中，以水、睐 水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。將粗製物質 藉矽膠官柱層析純化，使用3〇%醋酸乙酯/己烷作為溶離劑， 而侍產物。下表中之化合物係使用此方法及所指定之起始 物質製成。 °
0'
5-{2-[(3,5-二甲氧基苯基） 胺基]-4-[3-(三氟甲 基)-lH-p比唾·1-基]嘯咬_5-基}峨啶-3-缓酸乙酯 MS(ES) : 515 (Μ+1)對 C24H21F3N604。 400 MHz, DMSO-d6 ： 51.30 (t, J = 7.08 Hz, 3H), 3.75 (s, 6H), 4.33 (q,J = 7.12Hz,2H), 6.22 (t, J = 2.20 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.64 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 8.03(1, J = 2.12 Hz, 1H), 8.53 (d,J= 1.72 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.24 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 10.24 (s，1H)。 中間物215 5-';臭-N-(3,5-曱氧基苯 基)-4-[3-(三氟 甲基HH-?比σ坐· 1 -基], 啶-2-胺 實例626
5-{2-[(3,5-二甲氧基笨基) 胺基]-4-[5-曱基-3-(三氟 曱基)-1Η-吡唆小基]嘧啶 -5-基卜比咬-3-緩酸乙酯 MS^S) : 529 (M+1)對 C25H23F3N6〇4 ° 400 MHz, DMSO-d6 ： <51.30 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H),3.73 (s, 6H), 4.31 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 6.23 (t, J = 2.00 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.80 (t, J = 2.00 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H), 10.27 (s, 1H)。 中間物216 5-溴-N-(3,5-二甲氧基苯 基)-4-[5-曱基 -3-(三氟曱基)-ΙΗ-吡唑-丨-基] 咬咬-2-胺 143639-3 559- 201016676 實例627 %， 5-{2-[(3,5-二曱基苯基)胺 基]_4-[3-(三氟甲基)-1Η-p比0坐-1 -基]0S °定-5-基}峨 啶-3-羧酸乙酯 MS(ES) : 483 (M+1)對 C24H21F3N602。 400 MHz, DMSO-d6 ： 51.31 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 2.28 (s, 6H), 4.33 (q, J = 6.80 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H),7.05 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.42 (s, 2H), 8.03 (t, J =2.00 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.02 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 10.15 (brs, 1H)。 中間物217 5-溴-N-(3,5-二曱基笨基)-4-[3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-1-基]响变-2-胺 實例628 TT 丫1 i MS(ES) : 497 (M+1)對 中間物218 C25H23F3N6〇2。 5-溴-N-(3,5- 400 MHz, DMSO-d6 ： <51.30 二曱基苯基)- (t, J = 7.20 Hz, 3H), 2.28 (s, 4-[5-曱基-3- 5-{2-[(3,5-二曱基苯基)胺 6H), 2.44 (s, 3H),4.31 (q, J = (三氟曱基)- 基]-4-[5-曱基-3-(三氟甲 6.80 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 1H-吡唑-1-基] 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}吡啶-3-羧酸乙酯 6.77 (s, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.79 (t, J = 2.00 Hz, 1H), 8.60 (d, J =2.00 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.97 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 10.17 (brs, 1H)。 嘧啶-2-胺 實例629 MS(ES) : 473 (M+1)對 中間物219 C22H16F4N602 〇 5-溴-N-(3- 400 MHz, DMSO-d6 ： 51.30 氟苯基)-4- FXF (t, J = 7.08 Hz, 3H), 4.33 (q, J [3-(三氟曱基)- 5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-4- =7.08 Hz, 2H), 6.86 (td, J = 1H-吡唑-1-基] [3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}吡啶-3-羧 酸乙酯 2.36, 8.38 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.60 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.08, 15.24 Hz, 1H), 7.56 (d, J =8.24 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 12.04 Hz, 1H), 8.03 (t, J = 2.08 Hz, 1H), 8.57 (br s, 1H), 8.69 (d, J = 2.12Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.02 (d, J= 1.92 Hz, 1H), 10.49 (s, 1H)。 嘧啶-2-胺
143639-3 560- 201016676 實例630
5-{2-[(3-氟苯基)胺基]-4-[5-曱基-3-(三氟曱基HH-叶b °坐-1 -基]鳴咬-5-基卜比 咬-3-叛酸乙酯 MS(ES) : 487 (M+1)對 C23H18F4N602。 400 MHz, DMSO-d6 ： 51.30 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 2.42 (s, 3H), 4.32 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.87 (td, J = 2.00, 8.20 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.40.15.20 Hz, 1H), 7.52 (d, J =8.40 Hz, 1H), 7.76-7.79 (m, 1H), 7.81 (t, J = 2.00Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.00 Hz, IE), 8.99 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H)，10.54 (s，1H)。 中間物220 5-溴-N-(3-氟苯 基H-[5-曱基 -3-(三氟曱基)-1H-毗唑-1-基] 嘧啶-2-胺 ❹ 實例631 : S-{2-[(3,5-二氟苯基）胺基]-4-[3-(三氟甲基）-1Η-ι»比唑.1-基]峨咬-5-基}p比咬-3-叛酸乙醋 實例632 : 5·{2-[(3,5-二氟苯基)胺基]-4-[5.甲基-3-(三敗曱基)-1Η· 吡唑·1_基]嘧啶-5-基 >比啶-3·羧酸乙酯 使3-(三氟曱基）_1Η_吡唑或5_甲基各(三氟甲基）_1Η吡唑（u_ 1.5當量）、第三-丁醇鉀（1當量）及5_{2_[(3,5_二氟苯基）胺基 4-(曱磺醯基）嘧啶_5_基丨吡啶各羧酸乙酯中間物泣5 (ι當量） 在DMSO中之懸浮液，於酿下接受微波照⑴小時。使反 應物冷郃至室溫後，將混合物以Et〇Ac稀釋，以水與鹽水連 春續洗滌。使有機層以硫酸納脫水乾燥，過慮，濃縮，及藉 石夕膠管柱層析進—步純化，使用醋酸乙g|/己炫，而產生^ 物。下表中之化合物係使用此方法及所指定之起始物質製 成。 143639-3 -561 - 201016676 化合物 結構 質譜與1HNMR SM 實例6Π ρΝ F F 5·{2-[(3,5-二氟苯基)胺 基]-4-[3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶 -5-基}吡啶-3-羧酸乙酯 MS(ES) : 491 (M+1)對 C22Hi5F5N6〇2 ° 400 MHz, DMSO-d6 ： ¢5 1.31 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 4.34 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 6.88 (m, 1H), 7.07 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 2.00,10.00 Hz, 2H), 8.05 (t, J = 2.00 Hz, 1H), 8.57 (d,J = 1.20 Hz, 1H),8.70 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.04 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 10.70 (s, 1H)。 中間物225 5-{2-[(3,5-二 氣苯基)胺基]-4-(甲續醯基） 嘧啶-5-基}吡 啶_3-羧酸乙酯 實例632 5-{2-[(3,5-二氟苯基)胺 基]-4-[5-曱基-3-(三氟曱 基)-111-?比》坐-1-基]哺咬 -5-基} p比咬-3-敌酸乙酯 MS(ES) : 505 (M+1)對 C23H17F5N602 ° 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 1.31 (t, J = 7.08 Hz, 3H),2.41 (s, 3H), 4.31 (q, J = 7.08 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.87 (t, J = 9.28 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 2.00, 9.96 Hz, 2H),7.82 (t, J = 2.16Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.28 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H)，10.70 (s, 1H)。 中間物225 5-{2-[(3,5-二 氟苯基)胺基]-4-(甲磺醯基） 嘧啶-5-基}吡 啶-3-羧酸乙酯 實例633 : 5-(2-{[3-(甲磺醯基）苯基]胺基}-4_[3_(三氟甲基)_m_b 唾-1-基]痛咬-5-基 >比咬-3-叛酸乙酯
實例634 : 5·(2·{[3·(甲續酿基）苯基]胺基卜4_[5_曱基-3_(三氟甲 基）_1Ημ»比唑小基]鳴啶·5·基)峨啶_3·羧酸乙醋 Q 使NaH (在礦油中之6〇%分散液，2當量）溶於1毫升DMF 中，並在0°C下攪拌約5分鐘。然後於(Tc下逐滴添加DMF (2 毫升）中之3-(三氟甲基）_ih-吡唑或5-甲基-3-(三氟曱基）-1H-p比 嗤（2當量）’歷經約1〇分鐘’並在&下持續攪拌約2〇分鐘。 接著逐滴添加DMF中之5_[4-(甲磺醯基）_2-{[3-(曱磺醯基）苯 基]胺基}嘧啶-5-基]吡啶_3_羧酸乙酯（中間物226，1當量）， 且將反應物於室溫下攪拌過夜。添加水，並濾出所獲得之 143639-3 -562- 201016676 固體，乾燥，及藉石夕勝管柱層析純化，使用醋酸乙i旨/己烧 作為溶離劑，而產生產物。下表中之化合物係使用此方法 及所指定之起始物質製成。
化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例633 MS(ES) : 533 (M+1)對 中間物226 c23h19f3n6o4s。 5-[4-(曱磺醯 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 1.30 (t, 基)-2-{[3-(曱 J = 7.08 Hz, 3H), 3.24 (s, 3H), 磺醯基)苯基] 5-(2-{[3-(甲磺醯基)苯 基]胺基H-[3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶 -5-基)。比。定-3-繞酸乙S旨 4.34 (q, J = 7.08 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 2.64 Hz, 1H), 7.58-7.61 胺基}嘧啶-5-基]?比咬-3-緩 (m, 1H), 7.65 (t, J = 7.88 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 8.10 (t,J = 2.08 Hz, 1H), 8.63 (br s, 1H), 8.67 (br s, 1H), 8.72 (d, J = 2.16 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 9.04 (d,J= 1.92 Hz, 1H), 10.70 (br s，1H)。 酸乙酯 實例634 MS(ES) : 547 (M+1)對 中間物226 〇 0 X7 C24H2]F3N604S。 5-[4-(曱磺醯 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 1.32 (t, 基)-2-{[3-(甲 J = 7.08 Hz, 3H), 2.48 (s, 3H), 磺醯基)苯基] 5-(2-{[3-(曱磺醯基)苯 3.21 (s, 3H), 4.31 (q, J = 7.12 胺基}嘧啶-5- Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 7.58-7.60 基]吡啶-3-羧 基J胺基卜4-[_5-甲基-3-(三氟曱基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-5-基)吡啶-3-羧 酸乙酯 (m, 1H), 7.64 (t, J = 7.88 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 2.12Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 8.47 (t,J= 1.76 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.24 Hz, 1H), 8.99 (d,J= 1.96 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H), 10.70 (br s, 1H)。 酸乙酯 實例635 : 5-{2-[(3,5-二甲氧基苯基）胺基]-4-[3·(三氟曱基)-1Η-峨 唑-1-基]嘧啶-5-基啶-3-羧酸 在已溶於二氧陸圜與水（1:1)中之實例625 (1當量）之懸浮 液内，添加氫氧化鋇單水合物（2當量），並將混合物在室溫 下攪拌2天。使反應混合物於真空中濃縮，以IN HC1酸化， 且將所形成之沉澱物過濾，以水洗滌，及乾燥，而得標題 143639-3 - 563 - 201016676 化合物。 實例636 : 5-{2-[(3,5-二甲氧基苯基）胺基H-[5_甲基-3.(三氣甲 基）_1Η·ρ比嗤-1·基]喊咬-5·基}峨咬-3-叛酸 在已溶於二氧陸園與水（1:1)中之實例626 (1當量）之懸浮 液内’添加氫氧化鋇單水合物（2當量），並將混合物在室溫 下攪拌24小時。使反應混合物於真空中濃縮，以1Ν Ηα酸 化，且過濾所形成之沉澱物，及乾燥，而得標題化合物。 實例637 : 5-{2-[(3,5-二甲基苯基）胺基]·4·[3-^氟曱基)_1H.峨唾 -1-基]嘲啶-5-基}峨啶·3-羧酸 Φ 在已溶於THF與水（1:1)中之實例627(1當量）之懸浮液内， 添加氫氧化鈉（2當量）’並將混合物在室溫下攪拌2天。使 反應混合物於真空中濃縮，以1N HC1酸化，且將所形成之 沉殿物過濾’以水洗務’及乾燥’而得標題化合物。 實例638 : 5-{2-[(3,5-二曱基苯基）胺基Μ-[5_曱基·3.(三氟甲 基）-1Η-τ»比唑-1.基]嘲啶·5_基㈣啶_3_羧酸 在已溶於THF與水（1:1)中之實例628 (1當量）之懸浮液内， 添加氫氧化鈉（2當量），並將混合物加熱至5〇°c ,歷經5天。® 使反應混合物在真空中濃縮，以1N HC1酸化，且將所形成 之沉澱物過濾，以水洗滌，及乾燥，而得標題化合物。 實例639 : 5-{2-[(3,5-二氟苯基）胺基].4-[3-(三氟曱基）.1H.P比唑小 基]嘧啶-5_基}峨啶.3·羧酸 在已溶於THF與水（3:1)中之實例631 (1當量）之懸浮液内， 添加氫氧化鋇單水合物（2當量），並將混合物在室溫下攪拌 1小時。使反應混合物於真空中濃縮，以1NHC1酸化，且將 143639-3 -564- 201016676 所形成之沉澱物過濾’以水洗滌，及乾燥，而得標題化合 物。 實例640 : 5-{2·[(3,5·二氟苯基）胺基]-4-[5-曱基_3-(三氟甲基)_1Η· 吡唑·1-基]嘧啶·5-基}吨啶-3-羧酸 在已溶於THF與水(2:1)中之實例632(1當量）之懸浮液内， 添加氫氧化鈉（2當量），並將混合物在室溫下擾拌2小時。 使反應混合物於真空中濃縮，以IN HC1酸化，且將所形成 之沉澱物過濾，以水洗滌，及乾燥，而得標題化合物。 ® 實例641 : 5-{2-[(3-氟苯基）胺基]-4-[3-(三氟甲基）_ιη·ρ比唾_ι_基] 嘧啶-5·基}峨啶_3·羧酸 在已溶於THF與水（1:1)中之實例629(1當量）之懸浮液内， 添加風乳化經單水合物（4當2：)’並將混合物在室溫下撲摔 30分鐘。使反應混合物於真空中濃縮，以1Ν Ηα酸化，且 將所形成之沉澱物與乙腈一起攪拌。然後，將其過渡，以 乙腈洗務，及乾燥，而得標題化合物。 ❹ 實例642: 5-{2·[(3-氟苯基）胺基H-[5-曱基-3-(三氟甲基)_1Η·,比嗅 •1·基]嘯咬-5-基}ρ比咬-3-叛酸 在已溶於乙腈與水（1··1)中之實例630 (1當量）之懸浮液内， 添加氫氧化鈉（4當量），並將混合物在室溫下授拌1小時。 使反應混合物於真空中濃縮’以IN HC1酸化，且將所形成 之沉澱物過濾，洗j：條，及乾燥，而得標題化合物。 實例643 : 5-(2·{[3-(甲磺醯基）苯基]胺基三氟甲基卜扭晚 唑-1·基]嘧啶-5-基 >比啶·3-羧酸 在已溶於二氧陸圜與水（2:1)中之實例633 (1當量）之懸浮 143639-3 -565- 201016676 液内，添加氫氧化鋇單水合物（2當量），並將混合物在室溫 下攪拌過夜。使反應混合物於真空中濃縮’以IN HC1酸化， 且將所形成之沉澱物過濾，以水洗滌，及乾燥，而得標題 化合物。 實例644 : 5-(2-{[3-(曱磺醯基）苯基]胺基}-4-[5-甲基-3-(三氟曱 基）-1Η-峨唑-1-基]嘧啶-5-基 >比啶-3-羧酸 在已溶於二氧陸圜與水（2:1)中之實例634 (1當量）之懸浮 液内，添加氫氧化鋇單水合物（2當量），並將混合物在室溫 下攪拌過夜。使反應混合物於真空中濃縮，以IN HC1酸化，⑩ 且將所形成之沉澱物過濾，以水洗滌，及乾燥，而得標題 化合物。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例635 /。咬r 5-{2-[(3,5-二曱氧基苯 基)胺基]-4-[3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧 啶-5-基}吡啶-3-羧酸 MS(ES) : 487 (M+1)對 C22H17F3N604 ° 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 3.74 (s, 6H), 6.20 (s, 1H), 7.00 (d, J = 2.04 Hz, lH),7.10(d, J= 1.72 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.39 (br s, 1H), 8.43 (br s, 1H), 8.77 (s, 1H)，8.95 (s, 1H), 10.20 (s，1H)。 實例625 5-{2-[(3,5-二曱 氧基苯基)胺 基]-4-[3-(三氟 曱基)-1Η-吡唑 -1-基]0^°定-5_ 基}吡啶-3-羧酸 乙酯 實例636 5-{2-[(3,5-二曱氧基苯 基)胺基]-4-[5-曱基 -3-(三氟甲基)-1Η-吡 唑-1-基]嘧啶-5-基}吡 啶-3-羧酸 MS(ES) : 501 (M+1)對 C23H19F3N604 ° 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 2.40 (s, 3H), 3.72 (s, 6H), 6.22 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.04 (d, J = 1.76 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 8.54 (d, J= 1.76 Hz, 1H), 8.95 (d,J= 1.25 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 13.43 (br s，1H)。 實例626 5-{2-[(3,5-二曱 氧基苯基)胺基 -4-[5-曱基-3-(三氟甲基)-1Η-p比。坐-1-基]°密°定 -5-基} p比咬-3-缓 酸乙酯 143639-3 -566- 201016676
實例637 %; 5-{2-[(3,5-二曱基笨 基)胺基]-4-[3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧 啶-5-基}吡啶-3-羧酸 MS(ES) : 455 (M+1)對 C22H17F3N602。 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 2.27 (s, 6H), 6.69 (s, 1H), 7.03 (d, J = 2.64 Hz, 1H), 7.41 (s, 2H), 8.01 (t, J = 2.04 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 1.68 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.99 (d, J =1.92 Hz, 1H)，10.12 (s, 1H)。 實例627 5-{2-[(3,5-二曱 基苯基)胺基]-4-[3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-5-基} 吡啶-3-羧酸 乙酯 實例638 5-{2-[(3,5-二甲基苯 基)胺基]-4-[5-曱基 -3-(三氟甲基)-1Η-吡 唑-1-基]嘧啶-5-基W匕 啶-3-羧酸 MS(ES) : 469 (M+1)對 C23H19F3N602。 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 2.26 (s, 6H), 2.45 (s, 3H), 6.70 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.36 (s, 2H),7.81 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.93-8.94 (m, 2H), 10.10 (s, 1H), 13.50 (s, 1H)。 實例628 5-{2-[(3,5-二甲 基苯基)胺基]-4-[5-甲基-3-(三 氟曱基)-1Η-吡 °坐-1-基]嘴咬-5-基}吡啶-3-羧酸 乙酯 實例639 5-{2-[(3,5-二氟苯基） 胺基]-4-[3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧 唆-5-基} p比淀-3-缓酸 MS(ES) : 463 (M+1)對 C20H11F5N6°2 ° 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 6.86 (tt, J = 2.10, 9.19 Hz, 1H), 7.04 (d, J =2.44 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.48 (brs, 1H), 8.49 (br s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.96 (s，1H), 10.67 (s, 1H)。 實例631 5-{2-[(3,5-二氟 苯基)胺基]-4-[3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-5-基} 吡啶-3-羧酸酯 實例640 Y況。 5-{2-[(3,5-二氟苯基） 胺基]-4-[5-曱基-3-(三 氟甲基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-5-基丨吡啶-3-羧酸 MS(ES) : 477 (M+1)對 €21^13尸5乂〇2。 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 2.42 (s, 3H), 6.78 (s, 1H), 6.88 (t, J = 9.12 Hz, 1H),7.54 (d, J = 8.68 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.56 (br s, 1H), 8.98 (br s, 1H), 9.05 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 13.20 (brs, 1H)。 實例632 5-{2-[(3,5-二氟 苯基)胺基]-4-[5-曱基-3-(三 氟曱基)-1Η-吡 11坐-1-基]08咬-5-基}吡啶-3-羧酸 乙酯 143639-3 -567 - 201016676 實例641 5-{2-[(3-氟笨基)胺 基]-4-[3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧 啶-5-基}吡啶-3-羧酸 MS(ES) : 445 (M+1)對 C2〇H12F4N6〇2 ° 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 6.86 (td,J = 2.51, 8.41 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 7.34-7.44 (m, 1H),7.56 (dd, J= 1.38, 8.16 Hz, 1H),7.77 (dt, J= 1.98, 12.11 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 2.01 Hz, 1H), 8.57 (d,J= 1.51 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.00 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 10.49 (s, 1H), 13.43 (brs, 1H)。 實例629 5-{2-[(3-氟苯 基)胺基]-4-[3-(三氟曱基)-1H-吡唑-1-基] 嘴°定-5-基}?比唆 -3-羧酸乙酯 實例642 5-{2-[(3-氟苯基)胺 基]-4-[5-甲基各(三氟 曱基)-1Η-吡唑-1-基] 嘴。定-5-基} 0比°定-3-叛 酸 MS(ES) : 459 (M+1)對 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 2.42 (s, 3H), 6.77 (s, 1H), 6.86 (td, J = 2.13,8.38 Hz, 1H), 7.34-7.42 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.22 Hz, 1H),7.76 (d,J= 11.57 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.52-8.57 (m, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 13.42 (br s, 1H)。 實例630 5-{2-[(3-氟苯 基)胺基]-4-[5-甲基-3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-5-基} 吡啶-3-羧酸 乙酯 實例643 5-(2-{[3-(甲磺醯基)苯 基]胺基}-4-[3-(三氟 甲基)-1Η-吡唑-1-基] 嘲淀-5-基)巧匕咬-3-羧酸 MS(ES) : 505 (M+1)對 c21h15f3n6o4s。 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 3.24 (s, 3H), 7.06 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 7.53-7.76 (m, 2H), 7.98 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.68 (s, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.85 (s, 1H)，9.02 (s，1H), 10.69 (s, 1H)。 實例633 5-(2-{[3-(甲磺 醯基)苯基]胺 基}-4-[3-(三氟 曱基)-1Η-ρ比。坐 -1-基]嘧啶-5-基)吡啶-3-羧酸 乙酯 實例644 %況。 X 5-(2-{[3-(甲磺醯基)苯 基]胺基}-4-[5-甲基 -3-(三氟曱基)-1Η-吡 唑-1-基]嘧啶-5-基)吡 啶-3-羧酸 MS(ES) : 519 (M+1)對 C22H17F3N6〇4S。 400 MHz, CD3 COOD ： δ 2.63 (brs, 3H), 3.16(s, 3H), 6.62 (s, 1H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.69-7.76 (m, 1H), 7.95 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 8.26 (br s, 1H), 8.62 (br s, 2H), 8.87 (br s, 1H), 9.22 (br s，1H)。 實例634 5-(2-{[3-(曱磺 醯基)苯基]胺 基}-4-[5-曱基 -3-(三氟曱基)-1H-吡唑-1-基] 嘴°定-5-基)p比咬 -3-羧酸乙酯
實例645 : 5-{2-[(3,5-二曱基苯基）胺基]-4-[5-甲基-3-(三氟甲基）- 143639-3 -568 - 201016676 1H-峨唾-1-基]嘧啶_5.基}_2_甲氧基吡啶-3羧酸甲醋γΗ
使5-溴-N-(3,5-二甲基苯基）_4_[5_甲基_3_(三氟曱基）_1H•吡唑 -1-基]嘴咬-2-胺（中間物218，0.59毫莫耳，250毫克）、2-甲氧 基-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2_二氧硼伍圜_2_基）p比啶_3_羧酸甲酯 (0.58毫莫耳，171毫克）、與二氯甲烷之[u，雙（二苯基膦基） 二環戊二烯鐵]二氯鈀(11)複合物（〇 〇99毫莫耳，81毫克）及碳 酸鈉（0.58毫莫耳，61毫克）之懸浮液溶於乙腈與水之混合物 (20毫升：5毫升）中，並加熱至9〇°c，歷經1〇_2〇分鐘。在真 空中濃縮乙腈。使殘留物溶於醋酸乙酯中，以水與鹽水洗 滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製物質藉矽 膠管柱層析純化（230-400網目），使用20%醋酸乙酯/己烷， 而產生150毫克產物。 化合物 結構 質譜與1HNMR SM 實例645 5-{2-[(3,5-二甲基笨基） 胺基]-4-[5-甲基-3-(三 氟曱基)-1 H-吡唑-1-基] 嘧啶-5-基}-2-曱氧基 吡咬-3-羧酸曱酯 MS(ES) : 513 (M+1)對 C25H23F3N6〇3。 300 MHz, DMSO-d6 ： δ 2.24 (s, 6H), 2.33 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.68 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.58 (d, J = 2.49 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.49 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 10.09 (s, 1H)。 中間物218 5-溴-N-(3,5-二甲基苯基)-4-[5-曱基-3-(三氟曱基)-1H-吡唑-1-基] 嘧啶-2-胺 實例646 : 5_{2-[(3,5·二曱基苯基)胺基]-4·[5-甲基-3-(三氟甲基)- 1H-P比唑小基]嘧啶_5_基}-2_甲氧基吡啶·3·羧酸 143639-3 -569· 201016676
於5-{2-[(3,5_二甲基苯基）胺基]冰[5_甲基各(三氟曱基吡 唑-1-基]嘧啶_5-基}_2-曱氧基吡啶_3_羧酸甲酯（實例6必，〇 毫莫耳，0.15克）在THF與水（1:1)中之懸浮液内，添加Na〇H (0.58毫莫耳，23毫克），並將混合物在室溫下攪拌4小時。 於真空中移除THF，且將反應混合物以水稀釋，使用丨5Ν Ηα 酸化至pH = 2，並過濾已沉澱之固體，及乾燥，獲得〇 〇65 克標題化合物。 參 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例646 χ P F 5-{2-[(3,5-二曱基苯 基)胺基]-4-[5-甲基 -3-(三氟曱基)-1Η-吡 唑-1-基]嘧啶-5-基}-2-甲氧基吡咬-3-羧酸 MS(ES) : 499 (M+1)對 c24h21f3n6o3 〇 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 2.26 (s, 6H), 2.36 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.70 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.61 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.24 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 10.10 (s，1H), 12.9 (br s, 1H)。 實例645 5-{2-[(3,5-二 甲基笨基)胺 基]-4-[5-甲基 -3-(三氟曱 基)-1Η-ρ比1•坐 -1-基]嘧啶-5-基丨-2-甲氧基 吡啶-3-羧酸 曱酯 實例647 : 5-{2-[(3,5-二甲基苯基）胺基]-4-[3-(三氟甲基）-1Η-峨唑 -1-基]嘧啶-5-基}-2-甲氧基吡啶-3·羧酸甲酯
使5-溴-Ν-(3,5-二曱基苯基）-4-[3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-1-基]嘧 啶-2-胺（中間物217，0.8毫莫耳，330毫克）、2-甲氧基-5-(4,4,5,5- 143639-3 -570- 201016676 四甲基-1，3,2-二氧石朋伍圜-2-基）p比咬_3-叛酸曱酯（〇·8毫莫耳， 234毫克）、與CI^Cl2之[1，Γ-雙（二笨基膦基）二環戊二烯鐵]二 氯Ιε (Π)複合物（0.16毫莫耳’ 130毫克）及碳酸鈉（〇 8毫莫耳， 85毫克）在乙腈（16毫升）/水（4毫升）中之溶液脫氣，並於氮 氣下加熱至90 C，歷經20分鐘。在真空中濃縮反應混合物。 使所得之殘留物溶於醋酸乙酯中，以水與鹽水洗滌，以硫 酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使粗製物質藉矽膠管柱層析純化 (60-120網目），使用15%醋酸乙酯/己烷，而產生15〇毫克 _ 5_丨2_[(3,5-二曱基苯基）胺基]-4-[3-(三氟甲基）_1H-吡唑-1-基]嘧 啶-5-基}-2-甲氧基吡啶·3-羧酸甲酯。
•1-基]嘧啶_5-基}-2-曱氧基吡啶-3-羧酸
Η
OH 化合物 結構 質譜與1HNMR SM 實例647 F F 5-{2-[(3,5-二曱基苯 基)胺基]-4-[3-(三氟 曱基)-1Η-吡唑-1-基] 嘧啶-5-基}-2-曱氧基 吡啶-3-羧酸甲酯 MS(ES) : 499 (M+1)對 C24H2lF3N6〇3。 300 MHz, DMSO-d6 ： <5 2.26 (s, 6H), 3.75 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.68 (s, 1H), 7.02 (d, J = 2.64 Hz, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.84 (d, J = 2.46 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.49 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.68 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 10.07 (s，1H)。 中間物217 5-溪-N-(3,5-二甲基苯基)-4-[3-(三氟甲 基)-1H-p比口坐 -1-基]嘲咬-2-胺 實例648 : 5_{2-[(3,5·二甲基苯基)胺基Η-[3·(三氟甲基)-1Η-峨唑 將5-{2-[(3,5-二甲基苯基）胺基]-4-[3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-i_ 基]喷咬-5-基卜2-甲氧基吡啶-3-羧酸甲酯（實例647，0.3毫莫 143639-3 -571 · 201016676 耳’ 150宅克）與氫氧化納（0.6毫莫耳，24毫克）在THF (3毫升） 與水（3毫升）中之溶液於室溫下攪拌3小時。在真空中移除 THF，並使用1.5NHC1使反應混合物中和。過濾已沉澱析出 之固體，以水洗滌，及乾燥，而得標題化合物（65毫克）。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例648 q^fn ? FAf 5-{2-[(3,5-二甲基苯 基)胺基]-4-[3-(三氟 曱基)-1Η-«此唑-1-基] 嘧啶-5-基丨-2-甲氧基 吡啶-3-羧酸 MS(ES) : 485 (M+1)對 c23h19f3n6o3。 300 MHz, DMSO-d6 ： 5 2.28 (s, 6H), 3.94 (s, 3H), 6.69 (s, 1H), 7.03 (d,J=1.92 Hz, 1H), 7.42 (s, 2H),7.82 (d, J= 1.83 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.86 Hz, 1H), 8.48 (d, J =1.29 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 12.93 (brs, 1H)。 實例647 5-{2-[(3,5-二 甲基笨基)胺 基]-4-[3-(三氤 甲基)-1Η-吡 唑-1-基]嘧1 定 -5-基}-2-曱氧 基吡啶-3-敌 酸甲酯 關於(2E)-3-(3-{2-[芳胺基]-4-[3-(三氟甲基)-ΙΗ-t»比峻-1-基]嘴咬 基}苯基）丙·2-烯酸乙酯' (2Ε)·3·(3-{2_[芳胺基]_4-[5-曱基-3-(三氟 甲基）-1Η-吡唑·1_基]嘧啶_5-基}苯基）丙-2-烯酸乙酯及（2Ε)·3- [3-(2-{[3-甲氧基-5·(甲磺醯基）苯基]胺基}-4-[5·甲基-3-(三氣 基）-1Η-峨唑小基]嘴啶·5·基）苯基]丙-2-烯酸合成之一般方法
甲 使5-溴-Ν-(芳基）-4-[3-(三氟曱基）-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-2-胺衍 生物或5-溴-Ν-(芳基）-4-[5-曱基-3-(三氟甲基HH-吡唑-1-基]嘧 啶-2-胺衍生物（1當量）、{3-[(1Ε)-3-乙氧基-3-酮基丙-1-烯-1-基；1 苯基}二羥基硼烷或3-(反式-2-羧基乙烯基）苯基二羥基硼烷 (1.1-1.2當量）、[ι，ι，_雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]二氣鈀（π) (20莫耳％)及碳酸鈉（1當量）在乙腈/水（4:1)中之懸浮液脫 143639-3 -572- 201016676 氣’並於惰性大氣下加熱至90°c，歷經15_30分鐘。在真空 中移除溶劑，且使粗製混合物溶於CHCl3中，以水、鹽水洗 滌’以Nas S〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。將粗製物質藉石夕 勝管柱層析純化，使用氣仿：甲醇（9:1)作為溶離劑，而得 產物。下表中之化合物係使用上述方法及所指定之起始物 質製成。
❹ 化合物 結構 質譜與1HNMR SM 實例649h) (2E)-3-(3- {2-(2,3-二氮-1Η-茚-5-基胺基)-4-[3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}苯基)丙-2-烯酸乙酯 MS(ES) : 520 (M+1)對 C28H24F3N5O2。 300 MHz, DMSO-d6 ： 5 1.24 (t, J = 7.08 Hz, 3H), 1.98-2.03 (m, 2H), 2.78-2.87 (m, 4H), 4.17 (q，J = 7.08 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 16.05 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.25 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.86Hz, 1H), 7.17 (d,J = 8.20 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.65 Hz, 1H), 7.48-7.56 (m, 3H), 7.62 (d, J = 3.63 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.74 (s, 1H)，10.10 (s，1H)。 中間物242 5-溴-N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-4-[3-(三氟 曱基)-1Η-吡 〇坐-1-基]0^咬 _2-胺 實例650h) (2E)-3-(3-{2-(2,3-二氫-1H-茚-5-基胺基)-4-[5-甲基 -3-(三氟曱基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}苯基)丙-2-烯酸乙6旨 MS(ES) : 534 (M+1)對 C29H26F3N5O2。 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 1.26 (t, J = 7.08 Hz, 3H), 2.01- 2.04 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.80-2.87 (m，4H), 4.19 (q，J =7.08 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 16.04 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.04 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.18 (d,J = 8.08 Hz, 1H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.47 (d, J =8.24 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 16.00 Hz, 1H), 7.62-7.66 (m, 2H), 8.91 (s, 1H), 10.15 (s, 1H)。 中間物243 5-溴-N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-4-[5-曱基 -3-(三氟甲 基)-1H-p比嗤 -1-基]嘲咬-2-胺 143639-3 - 573 - 201016676 實例651h) ί』Ν X (2Ε)-3-(3-{2-(1,3-苯并二 氧伍園烯-5-基胺基)-4-[3-(三氟曱基)-1Η-吡唑 小基]嘧啶-5-基}苯基)丙 -2-烯酸乙酯 MS(ES) : 524 (M+1)對 C26H2〇F3N5〇4 ° 300 MHz, DMSO-d6 ： <51.24 (t，J = 7.05Hz，3H)，4.17(q，J =7.02 Hz, 2H), 5.99 (s, 2H), 6.57 (d,J = 16.41 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 6.98 (s, lH),7.13(t, J = 12.57 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.54 (d,J= 10.53 Hz, 1H), 7.63 (d,J= 11.88 Hz, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 10.11 (s, 1H)。 中間物244 N-(l，3-苯并二 氧伍圜烯-5-基)-5->臭-4_ [3-(三氟曱 基)-1Η-ρ比嗅 -1-基]0^咬-2-胺 實例6S2h) (2Ε)-3-(3-{2-(1，3-苯并二 氧伍園烯-5-基胺基)-4-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1Η-吡 唑-1-基]嘧啶-5-基}苯基） 丙-2-烯酸乙醋 MS(ES) : 538 (M+1)對 C27H22F3N5〇4。 300 MHz, DMSO-d6 ： <5 1.24 (t,J = 7.08 Hz, 3H),2.17(s, 3H), 4.17 (q,J = 7.11 Hz, 2H), 5.98 (s, 2H), 6.53 (d, J = 16.05 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.44 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.49 Hz, 1H), 7.31 (s，1H), 7.34 (d，J = 4.35 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.54 (d, J = 15.99 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.47 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H)，10.14 (s, 1H)。 中間物245 本并二氧伍園 稀-5-基)-5-演 基-4-[5-曱基 -3-(三氟曱 基)-lH-〇比'•坐 -1-基]嘧啶-2-胺 實例653i〕 F F (2Ε)-3-[3-(2-{[3-曱氧基 -5-(曱確醯基)苯基;1胺 基}-4-[5-甲基-3-(三氟甲 基)-1H-峨。坐-1 -基]嘴咬-5-基)苯基]丙-2-稀酸 MS(ES) : 574 (M+1)對 C26H22F3N5O5S ° 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 2.27 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.46 (d, J = 16.04 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.05 (d, J = 7.76 Hz, 1H),7.12 (s, 1H), 7.36-7.39 (m, 2H), 7.50 (d, J =15.88 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 12.44 (br s, 1H)。 中間物246 5-溴-N-[3-曱 氧基-5-(甲磺 醯基)苯基]-4-[5-甲基 -3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑 -1-基]嘧啶-2-胺與3-(反式 -2-叛基乙稀 基)笨基二羥 基硼烷 U \ ......... 使用{3-[(lE)-3-乙氧基-3-酮基丙小稀小基]苯基}二羥基硼烷，i)使用3_(反 式-2-羧基乙烯基)苯基二羥基硼烷(1丨當量）與Na2C〇3(2當量） 實例654 : (2Ε)·3-{3·[2-{[3-曱氧基-5-(曱磺醯基）苯基]胺基}-4-(曱 143639-3 -574- 201016676 磺醯基）嘧啶-5·基]苯基}丙·2·烯酸乙酯
使3-(二氟曱基）_ιη-ρ比唾（1.2-1.5當量）、第三·丁醇鉀（1.5當 量）及（2Ε)-3-{3-[2-{[3-甲氧基-5-(甲績醯基）苯基]胺基卜4-(甲績 醯基）鳴咬-5-基]苯基}丙-2-烯酸乙酯（中間物249，1當量）在 DMSO (3毫升）中之懸浮液於i3〇°c下接受微波照射1小時。 _ 使反應物冷卻至室溫後，將混合物以EtOAc稀釋，以水與鹽 水連續洗條。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，濃縮， 及藉石夕膠管柱層析進一步純化，使用醋酸乙醋/己烧，產生 標題化合物。 化合物 ^ 結構 質譜與iHNMR SM 實例654 (2E)-3-{3-[2-{[3-曱氧基 -5-(甲磺醯基)苯基]胺 基}-4-(甲磺酿基)嘧啶-5-基]笨基}丙-2-烯酸乙酯 以LCMS為基礎，取至下― 步驟，無需進一步純化。 MS(ES) : 588 (M+1)對 c27h24f3n5o5s (43%純，藉LCMS)» 中間物249 (2E)-3-{3-[2-{[3-甲氧基 -5-(甲磺醯基） 苯基]胺基}-4-(曱磺醯基） 嘧啶-5-基]苯 基}丙-2-烯酸 乙酯 關於（2Ε)·3-(3-{2-(芳胺基）-4-[-1Η-ρ比嗅-1-基]嗔咬_5.基}苯基）丙 •2-烯酸合成之一般程序
143639-3 -575 - 201016676 在已溶於二氧陸圜（5毫升）中之1當量（2E)-3-(3-{2-[芳胺基]-4-[1Η-唑-1-基]嘧啶-5-基}苯基）丙_2_烯酸乙酯衍生物内，添加 氫氧化鋇（2-6當量），並溫熱至6(TC，歷經1至2小時。以1N HC1小心地使反應混合物酸化，並過濾已沉澱之固體，以水 洗滌’及在真空中乾燥，而產生所要之羧酸。下表中之化 合物係使用上述方法及所指定之起始物質製成。 化合物 結構 質譜與1HNMR SM 實例655j) (2E)-3-(3-{2-(2,3-二氫 -1H-印-5-基胺基)-4-[3-(三氟曱基)-1Η-吡唑 -1-基]嘧啶-5-基}苯基)丙 -2-烯酸 MS(ES) : 492 (M+1)對 C26H20F3N5O2 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 1.99-2.06 (m, 2H), 2.81-2.88 (m, 4H), 6.47 (d, J = 15.96 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.32 Hz, 1H),7.13 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.18 (d,J = 8.08 Hz, 1H), 7.36 (t，J = 7.72 Hz, 1H), 7.49-7.55 (m, 3H), 7.62 (d, J = 7.48 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 12.40 (s, 1H)。 實例649 (2E)-3-(3-{2-(2, 3- 二氫-1H-茚 -5-基胺基)- 4- [3-(三氟曱 基比。坐-1-基]嘧啶-5-基} 苯基)丙-2-烯酸 乙酯 實例656k) (2E)-3-(3-{2-(2,3~ 二氫 -1H-辟-5-基胺基)-4-[5-曱基-3-(三氟曱基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}苯 基)丙-2-烯酸 MS(ES) : 506 (M+1)對 C27H22F3 〇2 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 1.98-2.05 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.80-2.86 (m, 4H), 6.40 (d, J = 16.04 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.99 (d, J = 7.92 Hz, 1H),7.17 (d,J = 8.08 Hz, 1H), 7.25 (s，1H)，7.31 (t，J = 7.72 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.40 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.84 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 10.12 (s，1H)。 實例650 (2Ε)-3-(3-{2-(2, 3- 二氫-1Η-茚 -5-基胺基)- 4- [5-甲基-3-(三 氟曱基HH-吡 唑-1-基]嘧啶-5-基}笨基)丙-2-烯酸乙酯 143639-3 • 576- 201016676
實例657j) (2Ε)-3-(3-{2-(1，3-苯并二 氧伍圜烯-5-基胺基)-4-P-(三氟曱基)-1Η-吡唑 -1-基]。密。定-5-基}苯基)丙 -2-稀酸 MS(ES) : 496 (M+1)對 C24H] 6F3N5〇4 400 MHz, DMSO-d6 ： 56.01 (s, 2H), 6.47 (d, J = 16.04 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.28 Hz, lH),7.12(d, J = 7.6Hz, 1H), 7.17(dd, J= 1.88, 8.32 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 2.08 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 16.00 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.56 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 12.41 (br s，1H)。 實例651 (2Ε)-3-(3-{2-(1, 3-苯并二氧伍 園烯-5-基胺 基)-4-[3-(三氟 曱基)-1Η-吡唑 -1-基]嘧啶-5-基}苯基)丙-2-烯酸乙酯 實例658k) (2Ε)-3-(3-{2-(1，3-苯并二 氧伍圜烯-5-基胺基)-4-[5-曱基-3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶 -5-基}苯基)丙-2-烯酸 MS(ES):510(M+1；^ ^25^] 8F3N5O4 400 MHz, DMSO-d6 ： 52.20 (s, 3H), 6.00 (s, 2H), 6.43 (d, J = 16.00 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.76 Hz, lH),7.12(dd,J= 1.96, 8.46 Hz, 1H),7.31 (br s, 1H), 7.35 (t, J = 7.76 Hz, 1H), 7.42 (br s, 1H), 7.49 (d, J = 15.96 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 10.13 (s, 1H)，12.41 (brs，1H)。 實例652 (2Ε)-3-(3-{2-(1, 3-苯并二氧伍 園稀-5-基胺 基)-4-[5-甲基 -3-(三氟曱基)-1H-吡唑-1-基] 嘧啶-5-基}苯 基)丙-2-稀酸 乙酯 實例659i) MS(ES) : 560 (M+1)對 實例654 C25H20F3N5O5S ° (2E)-3-{3^2-U3 〆。 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 3.23 -甲氧基-5-(甲 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.48 (d, 磺醯基)苯基]胺 F F J = 15.92 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.52 Hz, lH),7.10(s, 1H), 基}-4-(曱磺醯 基)嘧啶-5-基] (2E)-3-[3-(2-{[3-曱氧基 7.16 (d,J = 8.08 Hz, 1H), 苯基}丙-2-烯酸 -5-(曱磺醯基)苯基]胺 基}-4-[3-(三氟曱基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-5-基)苯 基]丙-2-烯酸 7.37 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 7.50-7.55 (m, 2H), 7.63 (d, J =7.76 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 12.30 (br s, 1H)。 乙酯 j)Ba(OH)2，二氧陸圜-H20，室溫，12-24小時，WBaiOH^，二氧陸圜-H20，55 °C，1-2小時 關於5-(2-{芳胺基}-4-[1Η-唑-1-基]嘧啶-5-基）峨啶-3-羧酸乙酯合 143639-3 - 577 - 201016676
使5-溴-N-(芳基）-4-[3-(三氟曱基）-iH-吡唑-1-基]。密啶-2-胺或5- 邊-N-(芳基）-4-[5-甲基-3-(三氟曱基）_1H-吡唑-1-基;h密啶-2-胺（1 當量）、5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍園-2-基 >比啶-3-羧酸乙 醋（U-1.2當量）、[U·—雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]-二氯鈀 (II) (10-20莫耳％)及碳酸鈉（1_2當量）在乙腈/水(4:1)中之懸浮_ 液脫氣’並於惰性大氣下加熱至9〇°C，歷經15-30分鐘。在 真空中移除溶劑，且使粗製混合物溶於CHC13中，以水、鹽 水洗蘇’以Naz SO#脫水乾燥，過濾，及濃縮。將粗製物質 藉石夕膠管柱層析純化’使用3〇%醋酸乙酯/己烷作為溶離劑， 而知'產物。下表中之化合物係使用此方法及所指定之起始 物質製成。
中間物241 N-{5-漠基 -4-[5-曱基 -3-(三氟曱 基)-1 H-p比〇坐 -1-基]。密咬-2-基}-1-[(4-曱 基苯基)續醢 基]-lH-p弓卜来 -5·胺 ◎ F F 5-{2-({1-[(4·曱基苯基)磺 醯基ΗΗ-吲哚-5-基}胺 基)-4-[5-曱基-3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑小基]嘧啶·5· 基}吡啶-3-羧酸乙酯 MS(ES) : 662 (Μ+1)對 C32H26F3N7O4S ° 300 MHz, DMSO-d6 ： δ 1.30 (t, J = 7.08 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 4.30 (q, J = 7.11 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.82 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.60 (dd, J= 1.98, 9.06 Hz, 1H), 7.75-7.76 (m, 2H), 7.84- 7.91 (m, 3H), 7.99 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.13Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.96 (d,J= 1.92 Hz, 1H), 10.33 (s，1H)。 143639-3 -578 - 201016676 實例661 F F 5-{2-(2,3-二氫-1H-茚-5-基 胺基)-4_[3-(三氟曱基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}吡啶 -3-羧酸乙酯 IV^ES) : 495 (M+1)對 C25H2lF3N6〇2。 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 1.28-1.36 (m, 3H), 1.98-2.04 (m, 2H), 2.80-2.88 (m, 4H), 4.30-4.35 (m, 2H), 7.02 (d, J = 2.44 Hz, lH),7.19(d, J = 8.12 Hz, 1H),7.50 (d, J = 8.12 Hz, 1H),7.64 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.08 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.00(d, J= 1.84 Hz, 1H), 10.15 (s, 1H)。 中間物242 5-溴-N-(2,3-二氫-1H-雖-5-基)-4-[3-(三氟 甲基)-1Η-吡 π坐-1-基]0^咬 -2-胺 實例662 / F 5-{2-(2,3-二氫-1Η-茚-5-基 胺基)-4-[5-曱基-3-(三氟甲 基)-1H-P 比《坐-1 -基]定_5· 基}吡啶-3-羧酸乙酯 MS(ES) : 509 (M+l)對 C26H23F3N6〇2。 400 MHz, DMSO-d6 ： <51.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.01-2.05 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.81-2.88 (m, 4H),4.31 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.97 (s，1H)，10.20 (s，1H)。 中間物243 5-溴-Ν-(2,3-二氮-1Η-節-5-基Η-[5-甲基 -3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑 -1-基]0^咬-2-胺 實例663 5-{2-(1,3-苯并二氧伍圜稀 -5-基胺基)-4-[3-(三敗曱 基)-1Η·ρ比嗤小基]嘯咬-5-基丨吡啶-3-羧酸乙酯 以LCMS為基礎，取至下一 步驟 MS(ES) ： 499 (M+l) c23h17f3n6o4。 中間物244 N-(l，3-苯并二 氧伍園烯-5-基)-5->臭基 -4-[3-(三氟甲 基)-1Η-ρ比唾 小基]嘴咬-2-胺 實例664 <? 5-{2-(1,3-苯并二氧伍圜稀 -5-基月安基)-4-[5-曱基-3-(三氟曱基)-1Η-ρ比嗤-1-基] 嘧啶-5-基}吡啶各羧酸 乙酯 MS(ES) : 513 (M+l)對 C24Hi9F3N6〇4 ° 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 1.28 (t, J = 9.48 Hz, 3H), 2.37 (s, 3H), 4.30 (d, J = 9.92 Hz, 2H), 5.99 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.90 (d, J = 10.84 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.47 (t, J = 46.68 Hz, 3H), 7.75 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.94 (d, J = 14.80 Hz, 1H), 10.19 (s, 1H)。 中間物244 N-(l，3-苯并二 氧伍園烯-5-基)-5-漠-4-[5-曱基-3-(三氟 曱基HH-吡 啥-l-基]嘴咬 -2-胺 實例665 : 5-(2_{[3-甲氧基-5-(甲磺醯基）苯基]胺基}-4-[3-(三氟甲 143639-3 - 579- 201016676 基）·1Η·,比唑-1-基]嘧啶_5.基)p比啶·3_羧酸乙酯 實例666 : 5-(2·{[3_甲氧基(甲磺醯基）苯基]胺基}-4·[5-甲基 -3-(^氟甲基ΗΗ-»»比唾小基]嘴啶_5_基y比啶_3·羧酸乙酯
使5-邊-Ν-[3-曱氧基_5-(曱磺醢基）苯基]_4-[3-(三氟曱基）-1Η-叶匕嗤-1-基]嘴唆-2-胺（中間物250)或5-溴-Ν-[3-曱氧基-5-(曱續 醯基）苯基]-4-[5-甲基-3-(三氟曱基）_1H-吡唑小基]嘧啶_2_胺（中 間物251) (1當量）、5-(4,4,5,5-四曱基·1，3,2_二氧硼伍圜_2_基）吡 啶-3-羧酸乙酯（1.1-1.2當量）、[U，_雙（二苯基膦基）二環戍二烯 鐵]-二氯鈀（II) (10-20莫耳％)及碳酸鈉（1_2當量）在乙腈/水 (4:1)中之懸浮液脫氣，並於惰性大氣下加熱至9〇它，歷經 15-30分鐘。在真空中移除溶劑，且使粗製混合物溶於chc13 中，以水、鹽水洗滌，以NkSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮。 將粗製物質藉矽膠管柱層析純化，使用5〇%醋酸乙酯/己烷 作為溶離劑，而得產物。下表中之化合物係按照此程序， 且使用所指定之起始物質製成。 143639-3 -580- 201016676 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例665 IV^ES) : 563 (M+1)對 中間物250 c24h21f3n6o5s。 5-溴-N-[3-甲氧 -公 400 MHz, DMSO-d6 ： <51.31 基-5-(甲磺醯 F F (t, J = 7.08 Hz, 3H), 3.24 (s, 基)苯基]-4- 5-(2-{[3-甲氧基-5-(甲 3H), 3.87 (s, 3H), 4.33 (q, J = [3-(三氟曱 磺醯基)苯基]胺基}- 7.08 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 2.56 基)-1Η-吡唑-1- 4-[3-(三氟甲基)-1Η-吡 唑-1-基]嘧啶-5-基)p比 啶-3-羧酸乙酯 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.09 (t,J= 1.96 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.16Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.04(d,J= 1.92 Hz, 1H), 10.66 (s，1H)。 基]嘧啶-2-胺 實例666 〇's^TVNYN<ti 9 以LCMS為基礎，取至下一步 中間物251 驟，無需進一步純化。 5-溴-N-[3-甲氧 MS(ES) : 577 (M+1)對 基^-5-(曱* X C25H23F3 ^6 〇5^ 基)苯基]-4-[5- 5-(2-{[3-甲氧基-5-(甲 磺醯基)苯基]胺基}-4-[5-甲基-3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶 -5-基)吡啶-3-羧酸乙酯 (88%純，藉LCMS)。 曱基-3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-2-胺 關於5-{2·(芳胺基）-4-[1H-p比嗤-1-基]痛咬-5·基}p比咬-3-叛酸合成 之一般程序
在已溶於二氧陸圜（5毫升）中之1當量5-(2-{芳胺基}-4-[1Η-°坐-1-基]°密°定-5-基）峨°定-3-叛酸乙S旨衍生物内，添加IN氫氧化 鈉水溶液/氫氧化鋇（2-6當量），並加熱至60°C，歷經1小時。 以IN HC1小心地使反應混合物酸化，且過濾已沉澱之固體， 以水洗滌，及在真空中乾燥，而產生所要之羧酸。下表中 之化合物係按照此程序，且使用所指定之起始物質製成。 143639-3 -581 - 201016676 化合物 結構 質譜與1HNMR SM 實例6671) P 5-{2-({1-[(4-曱基苯基） 磺醯基]-1Η-蚓哚-5-基} 胺基)-4-[5-曱基-3-(三氟 曱基)-1Η-吡唑-1-基]嘧 啶-5-基丨吡啶-3-羧酸 MS(ES) : 634 (M+1)對 C3〇H22F3N7〇4S。 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 2.31 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 6.72 (s, 1H), 6.83 (d,J = 3.56 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.61 (dd,J= 1.76,5.46 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 7.83-7.90 (m, 4H), 8.00 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 10.30 (s，1H)。 實例660 5-{2-({l-[(4-甲基笨基)磺 醯基]-1H-呻 哚-5-基}胺 基)-4-[5-曱基 -3-(三氣曱 基)-1H-吡唑 -1-基]鳴咬-5-基定-3-叛 酸乙酯 實例668n) 夕知。 FN 5-{2-(2,3-二氫-1H-茚-5-基胺基)-4-[3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶 -5-基}吡啶-3-羧酸 MS(ES) : 467 (M+1)對 C23Hj 7F3N602 400 MHz, DMSO-d6 ： <52.00-2.04 (m, 2H), 2.80-2.88 (m, 4H), 6.98 (d, J = 2.60 Hz, 1H), 7.18 (d,J = 8.16 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 4.00, 10.00 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.95 (d, J = 1.72 Hz，1H)，10.10 (s，1H)。 實例661 5-{2-(2>3-二氫 -1Η-雖-5-基胺 基)-4-[3-(三氟 曱基)-1Η-吡 11坐-1-基]σ密咬 -5-基}吡啶-3-羧酸乙酯 實例669°) 5-{2-(2,3-二氫-1H-茚-5-基胺基)-4-[5-甲基冬(三 氟甲基)-1Η-吡唑-1-基] 嘧啶-5-基}吡啶-3-羧酸 MS(ES) : 481 (M+1)對 c24h19f3n6o2 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 2.01-2.04 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.80-2.87 (m, 4H), 6.72 (s, 1H), 7.18 (d,J = 8.16 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H),7.89 (s, 1H), 8.12(s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 10.14 (s, 1H)= 實例662 5-{2-(2,3-二氫 -1Η-茚-5-基胺 基)-4-[5-甲基 -3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑 -1-基]喷啶-5-基}吡啶-3-羧 酸乙酯 實例670m) 5-{2-(l，3-苯并二氧伍圜 烯-5-基胺基)-4-[3-(三氟 甲基)-1Η-吡唑-1-基]嘧 。定-5-基比淀-3-缓酸 MS(ES) : 471 (M+1)對 C21H13F3N6°4 400 MHz, DMSO-d6 ： <56.00 (d, J = 9.60 Hz, 2H), 6.92 (d, J =8.40 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.60 Hz, 1H),7.17 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.63 (d, J = 1.92 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 13.39 (br s，1H)。 實例663 5-{2-(1，3-苯并 二氧伍圜烯 -5-基胺基)-4-[3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑 -1-基]嘯。定-5-基}〇比咬-3-叛 酸乙酯 201016676
實例671m) 5-(2-(1,3-苯并二氧伍圜 烯-5-基胺基)-4-[5-甲基 -3-(三氟曱基)-1Η-ρ比。坐 -1 -基]0®咬-5-基卜比咬-3-羧酸 MS(ES) : 485 (M+1)對 C22H15F3N6O4 400 MHz, DMSO-d6 ： <52.39 (s, 3H), 6.00 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.44Hz, 1H), 7.12(t, J= 1.52 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.86 (t, J = 79.00 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.04 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H),8.94 (d, J= 1.72 Hz, 1H), 10.16 (s, 1H), 13.37 (br s，1H)。 實例664 5-{2-(l,3-苯并 二氧伍圜烯 -5-基胺基)-4-[5-甲基 -3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑 -1-基]嘧啶-5-基}峨啶-3-羧 酸乙酯 實例672n) 5-(2-{[3-曱氧基-5-(曱磺 醯基)苯基]胺基M-[3-(三氟甲基HH-吡嗤-1-基]嘧啶-5-基)吡啶-3-羧 酸 MS(ES) : 535 (M+1)對 C22H17F3N605S。 400 MHz, DMSO-d6 ： 53.24 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.05 (d, J = 2.64 Hz, lH),7.12(t, J = 2.00 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.03 (t, J= 1.88 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.54-8.57 (m, 2H), 8.84 (s, 1H), 8.97 (d,J = 1.76 Hz, 1H), 10.63 (s，1H)。 實例665 5-(2-{[3-曱氧 基-5-(甲磺醯 基)苯基]胺 基}-4-[3-(三 氟曱基)-1Η-外匕°坐-1-基]0^ 咬-5-基)p比咬 -3-羧酸乙酯 實例673°) 5-(2-{[3-曱氧基-5-(曱磺 醯基)苯基]胺基}-4-[5-曱 基-3-(三氟曱基)-1Η-吡 0坐-1-基]嘯咬-5-基)p比咬 -3-羧酸 MS(ES) : 549 (M+1)對 c23h19f3n6o5s〇 400 MHz, DMSO-d6 ： <52.47 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.79 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 13.49 (s, 1H)- 實例666 5-(2-{[3-曱氧 基-5-(曱磺醯 基)苯基]胺 基}斗[5-曱基 -3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑 -1-基]嘧啶-5-基 > 比咬-3-叛 酸乙酯 】)NaOH (4當量）’ THF-H20，室溫，4小時，m)NaOH (2當量），THF-H20，4(TC， 6-14小時 ’ n)Ba(OH)2，二氧陸圜 _h20，室溫，12-24小時，0)Ba(OH)2，二氧陸 圜-H20，55°C，1小時。 實例674 : 5-{2·[(3,5-二甲氧基苯基)胺基]-4·[3-(三氟甲基)-1H-p比 嗤-1_基]嘴啶-5-基}·2·甲氧基吡啶-3-羧酸甲酯
143639-3 583 · 201016676 使5->臭-N-(3,5-—甲氧基苯基）-4-[3-(三氟甲基）比唾小基] 嘧啶-2-胺（中間物215 ’ 0.36毫莫耳，160毫克）、2_甲氧基_5_ (4,4,5,5-四曱基-1，3,2-· —氧蝴伍園-2-基）p比唆叛酸甲酉旨（〇 %毫 莫耳，106毫克）、與Ci^Cl2之[Ι,Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二 烯鐵]二氣鈀（II)複合物（0.073毫莫耳’ 60毫克）及碳酸鈉（〇36 毫莫耳，40毫克）在乙腈/水（5:1)中之懸浮液脫氣，並於惰 性大氣下加熱至100 C ’歷經45分鐘。使反應物質通過石夕藻 土床。在真空中濃縮溶劑，且使所形成之粗製物質溶於 EtOAc (50毫升）中，以水、鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥， 過濾，及濃縮。使粗製物質藉矽膠管柱層析純化，而得標 題化合物（120毫克）。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例674 〇Me LfAoMe X 5-{2-[(3,5-二甲氧基苯 基)胺基]斗[3-(三氟甲 基)-1H-p比"坐-1-基]»密咬 -5-基卜2-甲氧基吡啶 -3-叛酸曱酯 MS(ES) : 531 (M+1)對 C24H2iF3N6〇5。 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 3.73 (s, 6H), 3.76 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.20 (t, J = 2.20 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.64 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.20 Hz, 2H), 7.85 (d, J =2.48 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.48 Hz, 1H), 8.48 (t, J= 1.68 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 10.18 (s, 1H)。 中間物215 5-溴-N-(3,5-二 曱氧基苯基)-4-[3-(三氟曱 基]嘧啶-2-胺 實例675 : 5-{2-[(3,5-二甲氧基苯基)胺基]-4·[3-(三氟甲基)·1Η_峨 吐小基]嘧啶_5_基}-2-甲氧基吡啶-3-羧酸
在已溶於二氧陸圜（1毫升）與水（0.33毫升）之混合物中之 143639-3 •584· 201016676 120毫克5-{2-[(3,5-二甲氧基苯基）胺基M_[3_(三氟甲基）_1H吡 唑-1-基]嘧啶-5-基卜2-甲氧基吡啶-3-羧酸甲酯（實例674，〇 22 毫莫耳）内，添加氫氧化鋇單水合物（0.6毫莫耳，114毫克）， 並將其在室溫下攪拌過夜。於反應完成後，接著，以 小心地使混合物酸化，然後以醋酸乙酯（5〇毫升）稀釋，以 水、鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，及濃縮，而產生7〇毫 克標題化合物。
實例676 : 5·{2·[(3,5-二甲氧基苯基）胺基]-4·[5-甲基-3·(三氟甲 基）-1Η-Ρ比唑·1·基]喊啶-5-基}-2·甲氧基吡啶-3-羧酸甲酯
化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例675 0Me 5-{2-[(3,5-二甲氧基 苯基)胺基]-4-[3-(三 氟甲基)-1Η-吡唑-1-基]♦定-5-基}-2-甲 氧基'»比咬-3-羧酸 MS(ES) : 517 (M+1)對 c23h19f3n6o5 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 3.75 (s, 6Η), 3.91 (s, 3H), 6.21 (t, J = 2.16 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.64 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.16Hz, 2H),7.77 (s, 1H), 8.16(s, 1H), 8.43 (s, 1H),8.76 (s, 1H), 10.17 (s, 1H)。 實例674 5-{2-[(3,5-二曱 氧基苯基)胺 基]-4-[3-(三氟 甲基)-1Η-吡唑 -1-基]痛°定-5-基}-2-甲氧基吡 °^-3-羧酸甲酯 使5-溴-Ν-(3,5-二甲氧基苯基）-4-[5-曱基-3-(三氟甲基）-lH-吡 唑-1-基]嘧啶-2-胺（中間物216，0.44毫莫耳，200毫克）、2-甲 氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）吡啶-3-羧酸曱酯 (0.48毫莫耳，141毫克）、[Ι,Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵] 二氯鈀（II) (0.087毫莫耳，64毫克）及碳酸鈉（0.44毫莫耳，46 143639-3 •585- 201016676 毫克）在乙腈/水（8:2)中之懸浮液脫氣，並於惰性大氣下加 熱至90°C ’歷經15分鐘。在反應完成後，將反應物質以醋 酸乙酯（30毫升）稀釋。分離有機層，以水與鹽水洗滌，以
NadO4脫水乾燥’過濾，及濃縮。將粗製物質藉矽膠管柱 層析純化，使用醋酸乙酯/己烷(45:55)，獲得150毫克實例 676 〇
化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例676 0Me1> L人邮 5-{2-[(3,5-二甲氧基苯 基)胺基]-4-[5-曱基 -3-(三氟甲基)-1H-p比。垒 -1-基]嘧啶-5-基}-2-甲 氧基吡啶-3-羧酸甲酯 MS(ES) : 545 (M+1)對 匚25&3?31^6〇5。 400MHz，DMSO-d6 : (52.29(s， 3H), 3.71 (s, 6H), 3.74 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.21 (t, J = 2.16 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.04 (d, J = 2.12 Hz, 2H),7.60 (d, J = 2.52 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.52 Hz, 1H)，8.93 (s, 1H)，10.21 (s，1H)。 中間物216 5-溴-N-(3,5-二 甲氧基苯基)-4-[5-甲基-3-(三 氟曱基)-1只-1>比°坐-1-基]嘯咬 -2-胺 實例677 : 5-{2-[(3,5-二甲氧基苯基）胺基]·4·[5-曱基_3.(三氟曱 基）-1Η-ρ比唑小基]嘧啶.5_基}-2_曱氧基吡啶.3_羧酸 在已溶於四氫呋喃之混合物（15毫升）中之15〇毫克 5-{2-[(3,5-二甲氧基苯基）胺基]_4_[5_甲基_3_(三氟甲基）1Η吡唑 1基]嘴咬-5-基}-2-甲乳基υ比咬-3-缓酸曱g旨（實例676，0.27毫 莫耳）内，添加1N氫氧化鈉水溶液（1.07毫莫耳），並在室溫 下攪拌4小時。於反應完成後，接著，以1Ν Ηα小心地使反 應混合物酸化’且過濾已沉澱之固體’以水洗滌，及在真 ]43639-3 -586- 201016676
唑-1-基]嘧啶-5-基}-Ν·曱基吡啶-3-羧醯胺
空中乾燥，而產生120毫克實例677。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例677 〇Me ^N'N lN^OMe X 5-{2-[(3,5-二甲氧基苯 基)胺基]-4-[5-曱基-3-(三 氟甲基)-1Η-吡唑-1-基] 嘧啶-5-基}-2-甲氧基吡 啶-3-羧酸 MS(ES) : 531 (M+1)對 匸24只21卩3択6〇5。 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 2.30 (s, 3H), 3.71 (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 6.20 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.04 (s, 2H), 7.61 (t, J= 1.52 Hz, 1H), 8.14 (d,J= 1.76 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 13.10 (s, 1H)。 實例676 5-{2-[(3,5-二 甲氧基苯基） 胺基]-4-[5-甲 基-3-(三氟甲 基)-出-叶匕嗤 -1-基]0^咬-5-基}-2-甲氧基 吡啶-3-羧酸 曱酯 實例678 : 5-{2-[(3,5-二甲氧基苯基）胺基]-4·[3-(三氟曱基)·1Η·吨
於5-{2-[(3,5-一甲氧基苯基）胺基]-4-[3-(二氟曱基）-1Η-ρ比。坐 基]喂啶-5-基}吡啶-3-羧酸（實例635，0.56毫莫耳，270毫克）、 三乙胺（1.67毫莫耳，0.23毫升，〇·17克）及甲胺鹽酸鹽（U1亳 莫耳’ 75毫克）在二氣曱烧中之混合物内，在〇。〇下，添加 50%EtOAc中之TsPQ.U毫莫耳，〇7毫升，353毫克）。使反應 混合物慢慢升高至室溫，並攪捭過夜。於反應完成後，接 著’以二氯甲烷（15毫升）稀釋混合物，且將有機層以水（2χ2〇 毫升）、10%碳酸氫鈉水溶液（15毫升）及鹽水連續洗滌。使 有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使粗製物質藉石夕膠管 柱層析純化（230-400網目），使用8%甲醇/氣仿，而產生8〇毫 克標題化合物。 143639-3 - 587 - 201016676 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例678 \J N K 5-{2-[(3,5-二曱氧基笨 基)胺基]4-[3-(三氣甲 基)-1 H-p比嗤-1 -基]哺咬 -^-基卜义曱基巧匕咬各 羧醯胺 MS(ES) : 500 (M+1)對 ^23^20^3^7〇3 ° 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 2.79 (d, J = 4.44 Hz, 3H), 3.74 (s, 6H), 6.21 (t, J = 1.96 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.52 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.04 Hz, 2H), 8.06 (t, J = 1.88 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.08 Hz, 1H),8.50 (d,J= 1.12 Hz, 1H), 8.64 (m, J = 4.52 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.91 (d, J = 1.84 Hz, 1H), 10.24 (s, 1H)。 實例635 5-{2-[(3,5-二曱 乳基笨基)胺 基]-4-[3-(三氟 曱基)-1Η-吡唑 -1-基]0^°定-5-基}峨°定-3-叛酸
實例679 : 5-{2-[(3,5-二曱氧基苯基）胺基]·4_[5·曱基_3_(三氣甲 基）-1Η-ρ比唑-1-基]喷啶_5·基卜n_甲基吡啶-3_羧醯胺 參 於5-{2-[(3,5-二曱氧基苯基）胺基]_4·[5-曱基-3-(三氟曱基）_1H_ 吡唑-1-基]喷啶-5-基}峨啶_3-羧酸（實例636，0.35毫莫耳，175 宅克）、二乙胺（1.05毫莫耳，0.14毫升，1〇6毫克）及甲胺鹽 酸鹽（0·70毫莫耳，47毫克）在二氣甲烷（10毫升）中之混合物 内，在0°C下，慢慢添加TSP (50% EtOAc) (0.70毫莫耳，〇·45毫® 升’ 223毫克）。使反應混合物慢慢升高至室溫，並攪拌3 小時。然後，以二氣曱烷（15毫升）稀釋反應混合物，並將 一氯曱烧層以水（2x20毫升）、1〇%碳酸氫鈉水溶液（15毫升） 及鹽水連續洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，濃 縮，及乾燥，而產生120毫克標題化合物。 143639-3 •588- 201016676 實例680 : 5-{2·[(3,5·二曱氧基苯基）胺基]-4-[3-(三氟甲基)-1Η·峨 唑-1·基]嘧啶-S-基 }·Ν-曱氧基吡啶_3_羧醯胺
化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例679 OMe N 5-{2-[(3,5-二曱氡基苯 基)胺基]-4-[5-曱基 -3-(三氟甲基)-1Η-吡唑 -1-基]嘧啶-5-基}-义甲 基<»比咬-3-叛酿胺 MS^S) : 514 (M+1)對 C24H22F3N7〇3。 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 2.38 (s, 3H), 2.79 (d, J = 4.44 Hz, 3H), 3.73 (s, 6H), 6.23 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.05 (d, J = 1.72 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1.92 Hz, 1H), 8.63 (m, J = 4.56 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 1.72 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H)，10.26 (s，1H)。 實例636 5-{2-[(3,5-二 甲氧基苯基） 胺基]-4-[5-曱 基-3-(三氟曱 基)-1H-p比唾 •1_基]嘧啶-5-基卜比咬-3-羧酸 於5_{2_[(3,5_二甲氧基苯基）胺基]-4-[3-(三氟曱基）-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}吡啶-3-羧酸（實例635，0.41毫莫耳，200毫克）、 二乙胺（0.82毫莫耳，（U2毫升，8〇毫克）及曱氧基胺鹽酸鹽 (0.5毫莫耳，42毫克）在二氣曱烷中之混合物内，在〇t：下， φ 慢忮添加TBTU (〇·49毫莫耳，158毫克）。使反應混合物慢慢 升高至室溫，並攪拌過夜。然後，以二氣甲烷（15毫升）稀 釋反應混σ物，且將二氣甲烷溶液以水（2χ2〇毫升）、碳 酸氫納水溶液（2G毫升）及鹽水連續絲。使有機層以硫酸 納脫水乾燥’及?辰縮。將粗製物質藉矽膠管柱層析純化， 使用8%甲醇/氯仿，而產生9〇毫克標題化合物。 143639-3 -589- 201016676 實例681 : 5·{2-[(3,5-二甲氧基苯基）胺基]-4-[5-曱基-3-(三氟曱 基）-1Η-晚唑-1·基]嘧啶：基}-N.甲氧基吡啶·3·羧醯胺
MeO
MeO .NH2
化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例680 Μβν^ 0Me〇、 "V; 5-{2-[(3,5-二曱氧基苯 基)胺基]-4-[3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶 -5-基}-义甲氧基吡啶-3-羧醯胺 MS〇ES) : 516(M+1)對 C23H2〇F3N7〇4。 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 3.73 (s, 3H), 3.75 (s, 6H), 6.23 (t, J = 2.16 Hz, 1H),7.06 (d, J = 2.60 Hz, 1H),7.11 (d,J = 2.16Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.12 Hz, 1H), 8.53 (d,J= 1.60 Hz, 1H),8.81 (s, 1H),8.84 (d, J = I. 96 Hz, 1H), 10.26 (s, 1H), II. 97 (s，1H)。 實例635 5-{2-[(3,5-二 甲氧基苯基） 胺基]-4-[3-(三 氟甲基)-1Η-p比0坐-1-基]0® 咬-5-基卜比咬 -3-羧酸 於5-{2-[(3,5-二甲氧基苯基）胺基]_4-[5-曱基各(三氟甲基）-1Η-峨嗤-1-基]响啶-5-基}峨啶_3·羧酸（實例636，0.34毫莫耳，17〇 毫克）、三乙胺（0.68毫莫耳，0.1毫升）及曱氧基胺鹽酸鹽（0.51 毫莫耳’ 43毫克）在二氣曱烷中之混合物内，在〇〇c下，添 加TBTU (131毫克’ 0.41毫莫耳’ 1.2當量）。使反應混合物慢❿ 慢升南至室溫’並攪拌過夜。然後，以二氣曱烷（15毫升） 稀釋反應混合物’且將二氣甲烷溶液以水（2x2〇毫升）、1〇% 石厌酸氫納水溶液（2〇毫升）及鹽水連續洗滌。使有機層以硫 酸鈉脫水乾燥，過濾’濃縮’及乾燥，而產生12〇毫克標題 化合物。 143639-3 -590- 201016676
化合物 結構 質譜與1HNMR SM 實例681 〇MWN；nV 5-{2-[(3,5-二甲氧基苯 基)胺基Μ-[5-甲基-3-(三氟曱基)-1Η-ι»比。坐-1-基]嘧啶-5-基卜Ν-甲氧 基ρ比咬-3-缓酿胺 MS(ES) : 530 (M+1)對 C24H22F3N704。 400 MHz, DMSO-d6 ： 52.41 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.74 (s, 6H), 6.24 (t, J = 2.08 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.06 (d, J = 1.96 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 8.32 (d, J = 1.80 Hz, 1H), 8.79 (d,J= 1.84 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 11.96 (s, 1H)。 實例636 5-{2-[(3,5-二 甲氧基苯基） 胺基]-4-[5-甲 基-3-(三氟曱 基)-1Η-ρ比。坐 -1-基]嘧啶-5-基卜比咬-3-羧酸 實例682 : S-{2-[(3,5_二甲氧基苯基)胺基]-4-[3-(三氟曱基)-1H-p比 唑-1-基]嘧咬_5-基}-N-(2-羥乙基 >比咬-3-叛醢胺 在已溶於無水二氯甲烷(20毫升）中之τ3Ρ (4.11毫莫耳，工3 克）與Ets Ν (5.14毫莫耳，520毫克）之混合物内，添加乙醇胺 (2.03毫莫耳’ 128毫克）。然後慢慢添加無水xhF (2〇毫升）中 之5-{2-[(3,5-二甲氧基苯基）胺基]_4-[3-(三氟甲基HH-吡唑小 基]。密咬-5-基}P比咬-3-叛酸（實例635，1.03毫莫耳，500毫克）， 歷經15分鐘。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。在真空中 移除溶劑，添加水，並以EtOAc萃取》將有機層以鹽水進一 步洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，及濃縮。使粗製物質藉管柱 層析純化（230-400網目），使用1〇% Me0H/二氣甲烷作為溶離 劑’而產生120毫克產物。使化合物藉Rp_HpLC進一步純化 (Atlantis C18管柱（19x250毫米；10微米）；使用水中之〇 i% tfa (A)/MeOH (B)之二元溶劑混合物（0_20分鐘：1〇 65% B，2〇_邓 分鐘：65-75%B，及30-40分鐘·_ 75_100%B;流率為15毫升/ 143639-3 -591 - 201016676 分鐘；分離係在210與290毫微米下監測），獲得0.057克純標 題化合物。 化合物 結構 質譜與1HNMR SM 實例682 Meo^Vi 〇Me S 5-{2-[(3,5-二曱氧基笨 基)胺基]-4-[3-(三氟曱 基)-1H-p比°坐-1-基]，咬 -5-基}->1-(2-經乙基)ρ比 啶-3-羧醯胺 MS(ES) : 530 (M+1)對 C24H22F3N7O4。 400 MHz, DMSO-d6 ： 63.34(q, J = 6.00 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 6.04 Hz, 2H), 3.74 (s, 6H), 6.21 (t, J = 1.92 Hz, 1H),7.04 (d,J = 2.52 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 2.04 Hz, 2H), 8.14 (t, J= 1.72 Hz, 1H), 8.41 (d,J= 1.92 Hz, lH),8.50(s, 1H), 8.67 (t, J = 5.48 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H),8.93 (d,J= 1.80 Hz, 1H)，10.25 (s，1H)。 實例63S 5-{2-[(3,5-二 甲氧基苯基） 胺基]-4-[3-(三 氟甲基)-1Η-吡唑-1-基]嘴 咬-5-基}?比咬 -3-绩酸 實例683 : 5-{2-[(3,5-二甲氧基苯基）胺基]_4_[5·甲基_3.(三氟甲 基）-1Η-峨嗤-1-基]，啶-5-基}_Ν-(2·羥乙基 >比啶-3-羧醯胺 Η
於無水二氣曱烷（1毫升）中之1〇〇毫克5_{2[(3,5二曱氧基 苯基）胺基]-4-[5-曱基-3-(三氟甲基）_1Η-吡唑小基]嘧啶_5_基}吡_ 啶-3-羧酸（實例636，0.19毫莫耳）内，添加Et3N (1 19毫莫耳， 0.121克），並恒定攪拌。於此溶液中，添加TBTu (〇 51毫莫耳 0.167克）與HOBt (0.51毫莫耳，〇 〇7〇克），且將反應混合物 攪拌15分鐘。然後添加乙醇胺（〇 47毫莫耳，〇 〇29克），並將 其攪拌12小時。以二氣甲烷稀釋反應混合物，且將有機層 以鹽水與1〇% NaHC〇3溶液進一步洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥' 及濃縮。使粗製物質藉管柱層析純化（23〇 4〇〇網目），使用 143639-3 - 592* 201016676
MeOH/CHCl3作為溶離劑，而產生固體。使所獲得之固體溶 於最少量之無水二氯曱烧中，並將正-己烧添加至其中，且 攪拌1小時。過濾沉澱物，及在真空下乾燥，而得標題化合 物，為褐色固體（20毫克）。 化合物 結構 質譜與1HNMR SM 實例683 OMe ^.N I J L ML； i FXF 5-{2-[(3,5-二甲氧基苯 基)胺基]-4-[5-曱基-3-(三 氟甲基)-1Η-吡唑-1-基] 嘧啶-5-基}->1-(2-羥乙基） 吡啶-3-羧醯胺 MS(ES):544 (M+1)與545 (M+2) 對C25H24F3N704。 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 2.38 (s, 3H)，3.34(m, 2H，被水吸收峰 併合),3.Μ (q,J = 5.84Hz，2H), 3.72 (s, 6H), 4.76 (t, J = 5.60 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.05 (d, J = 1.80 Hz, 2H), 8.04 (d,J = 1.84Hz, 1H), 8.18 (d,J= 1.96 Hz, 1H), 8.66 (t, J = 5.48 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 1.80 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 10.26 (s，1H)。 實例636 5-{2-[(3,5-二 甲氧基苯基） 胺基]-4-[5-甲 基-3-(三氟甲 基)-11^-?比*>坐 -1-基]嘴咬-5-基卜比咬-3-鲮酸 ❹ 實例684 : 5-{2-[(3,5.二曱氡基笨基)胺基]·4·[3-(三氟曱基)_1H_峨 峻-1-基]峨咬-5_基}-Ν·[2-(甲績醢基）乙基风咬_3_叛醯胺
Η Η _
F F 在已溶於無水二氣曱烷（1毫升）中之;[〇〇毫克5_{2_[(3,5_二 曱氧基本基）月女基]-4-[3-(三氟曱基）-1H-p比嗤-1-基]嘴υ定_5-基比 啶-3-羧酸（實例635，0.21毫莫耳）内，添加Et3N (1.23毫莫耳， 0.125克），並恒定攪拌。於此溶液中，添加raTU (〇 53毫莫 耳’ 0.171克），接著為HOBt (0.53毫莫耳，0.072克），且將反 應混合物留置攪拌15分鐘。然後添加2-胺基乙基甲基砜鹽 酸鹽（0.38毫莫耳’ 61毫克），並將其攪拌12小時。以二氣甲 143639-3 -593- 201016676 烷稀釋反應混合物，且將有機層以鹽水與1〇% NaHc〇3溶液 進一步洗滌，以N^SO4脫水乾燥，及濃縮。使粗製物質藉 管柱層析純化（230-400網目），使用〗5% Me〇H/CHCl3作為溶離 劑，而產生固體。使所獲得之固體溶於最少量之無水二氯 甲烷中，並將正-己烷添加至其中，且攪拌i小時。過濾沉 澱物，及在真空下乾燥，產生標題化合物，為微細白色固 體（30毫克）。 化合物 結構 質譜與1HNMR SM 實例684 〇ΜθV / 5-{2-[(3,5-二甲氧基苯 基)胺基H-[3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-1-基] 嘧啶-5-基}-&[2-(曱磺 醯基)乙基]吡啶_3_羧 醯胺 MS(ES) : 592 (M+1)對 C25H24F3N7〇5S。 400MHz,DMSO-d6 ： (5 3.05 (s, 3H), 3.39 (t, J = 6.72 Hz, 2H), 3.70 (q, J = 6.12Hz, 2H), 3.75 (s, 6H), 6.23 (t, J = 2.04 Hz, 1H), 7.06 (d,J = 2.52Hz, 1H),7.11 (d, J = 2.08 Hz, 2H), 8.10 (t,J = 2.00 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H),8.81 (s, 1H), 8.93 (d, J= 1.88 Hz, 1H), 8.97 (t，1H)，10.26 (s, 1H)。 實例635 5-{2-[(3,5-二 甲氧基苯基） 胺基]-4-[3-(三 氟甲基)-1Η-p比嗤-1-基]鳴 °定-5-基卜比咬 -3-羧酸 實例685 : 5-{2-[(3,5-二甲氧基苯基)胺基]_4·[5-甲基-3-(三氟甲基)-lH-ρ比嗤.1·基]峨咬-5-基}_Ν-[2·(甲續酿基）乙基]ρ比咬_3·叛酿胺
在已溶於無水二氣曱烷（1毫升）中之100毫克5-丨2-[(3,5-二 曱氧基苯基）胺基]-4-[5-甲基_3-(三氟曱基）-1Η-吡唑-1-基]嘧啶 -5-基}吡啶各羧酸（實例636，0.19毫莫耳）内，添加Et3 Ν (0.49 毫莫耳，0.051克）’並恒定攪拌。於其中，添加HATU (0.25 143639-3 -594- 201016676 毫莫耳，0.099克）’接著為HOAt (0.25毫莫耳，0.035克），並 攪拌15分鐘。然後添加2-胺基乙基甲基砜鹽酸鹽（〇19毫莫耳 ，0.03克），且將反應混合物攪拌12小時。以二氣甲烧稀釋 反應混合物，並將有機層以鹽水與10% NaHC〇3溶液進一步 洗蘇’以Na〗S〇4脫水乾综’及濃縮。使粗製物質藉管柱声 析純化（230-400網目）’使用3% MeOH/CHCl3作為溶離劑，而 產生固體。使所獲得之固體溶於最少量之無水二氣曱烧中， 並將正-己烷添加至其中，且攪拌1小時。過濾沉澱物，及 在真空下乾燥’以獲得標題化合物，為灰白色固體（6〇毫 克）0 化合物 結構 質譜舆iHNMR SM 實例685 5-{2-[(3,5-二甲氧基苯 基)胺基]-4-[5-曱基-3-(三氟曱基HH-吡唑-1-基]0^咬-5-基丨-Ν-[2· (曱磺醯基)乙基]吡啶 -3-羧醯胺 MS(ES) : 606 (M+1)對 c26h26f3n7o5s。 400 MHz, DMSO-d6 ： <52.41 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.38 (t, J = 6.88 Hz, 2H), 3.69 (q, J = 6.60 Hz, 2H), 3.73 (s, 6H), 6.24 (t, J = 2.20 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.06 (d, J = 2.08 Hz, 2H), 8.00 (t, J = 2.04 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.12 Hz, 1H), 8.88 (d, J= 1.92 Hz, 1H), 8.96 (t, J = 5.44 Hz, 2H), 10.26 (s，1H)。 實例636 5-{2-[(3,5-二 甲氧基苯基） 胺基]-4-[5-曱 基-3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑 -1-基]响咬-5-基定-3-羧酸 實例686 : 5-{2·[(3,5-二甲氧基苯基）胺基]-4-[3-(三氟曱基)-1Η_ρ比 唑-1-基]嘧啶-5-基}-N-(甲磺醯基）吡啶-3·羧醯胺
143639-3 - 595 - 201016676 基]嘧啶-5-基}吡啶-3-羧酸（實例635，0.41毫莫耳，0.2克）、 曱烷磺醯胺（1.02毫莫耳，0.097克）、HATU (0.533毫莫耳，0.2 克）、HOAt (0.533毫莫耳，0.072克）及三乙胺（1.23毫莫耳，0.124 克）在二氣曱烷（2毫升）中之懸浮液於室溫下攪拌4小時。將 反應混合物以二氣曱烷（5毫升）稀釋，以10%碳酸氫鈉溶液 (5x2毫升）、水（5毫升）及鹽水（5毫升）洗滌，以無水Na2S04 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。然後，使粗製物質藉RP-HPLC 純彳匕（Sunfire C18管柱（19x250毫米；10微米）；使用10 mM NH4 OAc水溶液（A)/MeCN (B)之二元溶劑混合物（0-20分鐘：10- ® 60% B，20-30 分鐘：60% B ; 30-40 分鐘：60-70% B，及 40-50 分 鐘：70-100% B ;流率為15毫升/分鐘；分離係在210與300毫 微米下監測），獲得0.04克實例686。 化合物 結構 質譜與1HNMR SM 實例686 OMe .N 5-{2-[(3,5-二曱氧基苯 基)胺基]-4-[3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶 -5-*}-N-(甲磺臨基)吡 啶-3-羧醯胺 MS(ES) : 564 (M+1)對 C23H20F3N7O5S。 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 3.16 (s, 3H), 3.75 (s, 6H), 6.22 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.44 Hz, 1H),7.11 (d, J = 2.12 Hz, 2H), 8.18(s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.98 (d,J= 1.80 Hz, 1H), 10.24 (s, 1H), 12.43 (s，1H)。 實例635 5-{2-[(3,5-二曱 氧基苯基)胺 基]-4-[3-(二版 曱基)-1Η-吡唑 -1-基]0^咬-5_ 基}吡啶-3-羧酸 實例687 : 5-{2-[(3,5-二甲氧基苯基）胺基]-4-[5-曱基-3-(三氟甲 基）-1H-P比吐·1·基]鳴咬-5-基}·Ν·(曱項酿基)p比咬_3·叛酿胺
143639-3 - 596- 201016676
將5-{2-[(3,5-二曱氧基苯基）胺基]·4-[5-甲基-3-(三氟甲基HH-p比嗤-1-基]喊°定-5-基}?比。定-3-緩酸（實例636，0.1克，0.2毫莫 耳）、甲烷磺醯胺（0.5毫莫耳，0.047克）、HATU (0.26毫莫耳， 0.099克）、HOAt (0.26毫莫耳，0.035克）及三乙胺（0.6毫莫耳， 0.061克）在二氣曱烷（1毫升）中之懸浮液於室溫下攪拌4小 時。於反應完成後，將反應混合物以二氣甲烷（2毫升）稀釋， 並以10%碳酸氫鈉溶液（2x2毫升）、水（2毫升）及鹽水（2毫升） 洗滌’以無水Na2S04脫水乾燥，及在減壓下濃縮。然後， 使粗製物質藉管柱層析純化（230-400網目），使用3% MeOH/ CHC13作為溶離劑，而產生0.04克實例687。 酸衍生物合成之一般方法 Η
化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例687 OMe、^N 人一 \J N 5-{2-[(3,5-二甲氧基苯 基)胺基Μ-[5-曱基-3-(三氟曱基)-1Η-吡唑-1· 基]嘧啶-5-基}-]^-(甲確 酿基)吡啶-3-羧醯胺 MS(ES) : 578 (M+1)對 ^24^22^3^7^5^ 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 2.32 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.72 (s, 6H), 6.21 (t,J = 2.16Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.05 (d, J = 2.08 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 8.10 (d, J =2.04 Hz, 1H), 8.92 (m, 2H), 10.23 (s，1H)。 實例636 5-{2-[(3,5-二 甲氧基苯基） 胺基]-4-[5-甲 基-3-(三氟甲 基)-1Η-ρ比π坐 -1-基]嘯°定-5-基卜比咬-〗-羧酸 關於(2Ε)·3·(3-{2_[芳胺基]·4·[1Η-嗤_1_基]嘴唆-5-基}苯基）丙_2_烯 使5-漠-Ν-(芳基）-4-[3-(三氟甲基）_1Η-吡唑小基]嘴啶_2_胺或5· '肩(芳基）·4_[5_曱基各(三氟曱基）_m吡唑小基]癌啶胺Q 田量）、3-(反式_2_羧基乙烯基）苯基二羥基硼烷q w 5當量）、 143639-3 •597 · 201016676 [l，r-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]二氣鈀（II) (20莫耳％)及 碳酸鈉（1.5-2當量）在乙腈/水（4:1)中之懸浮液脫氣，並於惰 性大氣下加熱至90°C，歷經15-30分鐘。在真空中移除溶劑， 且使粗製混合物溶於CHC13中，以水、鹽水洗滌，以Na2S04 脫水乾燥，過濾，及濃縮。將粗製物質藉矽膠管柱層析純 化，使用氯仿：曱醇（9:1)作為溶離劑，而得產物。下表中 之化合物係使用此程序及所指示之起始物質製成。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例688 Γυνύν^ι j MS(ES) : 494 (M+1)對 中間物257 C25H18F3N5〇3 ° l-[3-({5-溴基 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 2.60 -4-[3-(三氟甲 χ (s, 3H), 6.50 (d, J= 16.04 Hz, 基)-1Η-吡唑 1H),7.02 (d, J= 1.76 Hz, -1-基]嘧啶-2- (2E)-3-(3-{2-[(3-乙醯基苯 1H), 7.17 (d,J = 7.48 Hz, 基}胺基)苯 基)胺基H-[3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}苯基)丙-2-烯酸 1H), 7.38 (t, J = 7.68 Hz, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.65 (d, J =6.80 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 10.46 (s，1H)，12.43 (s，1H)。 基]乙酮 實例689 fYNYNl 1 MS(ES) : 508 (M+1)對 中間物258 X C26H2〇F3N5〇3。 1-[3-({5-溴基 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 2.24 -4-[5-曱基 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 6.44 (d, -3-(三氟曱 J= 16.04 Hz, 1H), 6.72 (s, 基)-1Η-吡唑 (2E)-3-(3-{2-[(3-乙醯基苯 1H), 7.04 (d, J = 7.72 Hz, -1-基]嘧啶-2- 基)胺基]-4-[5-曱基-3-(三 1H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.48- 基}胺基)苯 氟甲基)-1Η-吡唑-1-基]嘧 σ定-5-基}苯基)丙-2-稀酸 7.51 (m, 2H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.96 (d, J = 7.64 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 12.43 (br s，1H)。 基]乙酮 143639-3 598 - 201016676
實例690 (2E)-3-(3-{2-[(3-胺甲醯基 苯基)胺基]-4-[3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}笨基)丙-2-烯酸 MS(ES) : 495 (M+1)對 c24h17f3n6o3。 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 6.48 (d, J = 16.04 Hz, 1H), 7.00 (d，J = 2.44 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.34-7.43 (m, 4H), 7.53-7.62 (m, 3H), 7.86 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.94 (br s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.51 (brs, 1H), 8.79 (s, 1H), 10.35 (s, 1H)，12.41 (s, 1H)。 中間物262 3-({5-溴基 -4-[3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑 -1-基]嘯。定-2-基}胺基)苯甲 酿胺 實例691 (2E)-3-(3-{2-[(3-胺曱醯基 苯基)胺基]-4-[5-甲基 -3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-5-基丨苯基)丙-2-稀酸 MS(ES) : 509 (M+1)對 C25Hi9F3N6〇3。 400 MHz, DMSO-d6 ： 52.29 (s, 3H), 6.44 (d, J = 16.00 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.03 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 7.32-7.47 (m, 4H), 7.51-7.61 (m, 2H), 7.86 (d, J = 7.84 Hz, 1H), 7.93 (br s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 12.45 (br s，1H)。 中間物263 3-({5-溴基 -4-[5-甲基 -3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑 -1-基]鳴咬-2-基}胺基)苯甲 醯胺 實例692c) A FXF (2E)-3-(3-{2-[(3-氰基苯基） 胺基]-4-[3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}苯 基)丙-2-稀酸 MS(ES) : 477 (M+1)對 C24H15F3N6°2 0 400 MHz, DMSO-d6 ： (56.48 (d，J= 16.00 Hz，1H)，7.01 (d，J = 2.24 Hz, 1H)，7.14 (d， J = 7.56 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.68 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.56 Hz, 1H), 7.52-7.58 (m, 3H), 7.64 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 12.42 (s，1H)。 中間物266 3-({5-演基 -4-[3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑 -1-基]嘴咬-2-基}胺基） 苯曱腈 實例693c) Ν"σΝΐ\γΑ (2均-3-(3-丨2_[(3-氰基苯基） 胺基H-[5-曱基-3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}笨基)丙-2-烯酸 MS(ES) : 491 (M+1)對 〔25Η17?3Ν6〇2 ° 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 2.26 (s, 3H), 6.45 (d,J= 16.00 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.05 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 7.34-7.36 (m, 2H), 7.47- 7.62 (m, 4H), 8.00 (d, J = 8.12Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 12.45-12.46 (m, 1H)。 中間物267 3-({5-';臭基 -4-[5-曱基 -3-(三氣曱 基)-1Η-吡唑 -1-基]哺咬-2_ 基}胺基） 笨曱腈 143639-3 -599- 201016676 實例694 (2E)-3-(3-{2-[(3-甲基苯基） 胺基]_4-[3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-1-基]嘧咬-5-基}笨 基)丙-2-烯酸 MS(ES) : 466 (M+1)對 匚24日18尸31^5〇2 ° 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 2.31 (s, 3H), 6.47 (d, J = 16.00 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.56 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.14 (d,J = 7.96 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.80 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.80 Hz, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.56-7.59 (m, 4H), 8.38 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 10.15 (s，1H)。 中間物259 5-溴-N-(3-曱 基苯基)·4-[3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑 -1-基]嘧啶-2-胺 實例695 C) -A- _____ (2E)-3-(3-{2_[(3-曱基苯基） 胺基]-4-[5-曱基-3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}苯基)丙-2-烯酸 MS(ES) ·· 480 (M+1)對 C25H20F3N5O2。 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 2.23 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 6.44 (s, 1H), 6.71 (s, 1H),6.86 (d, J = 7.52 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 7.33-7.36 (m, 2H), 7.49 (d, J = 16.00 Hz, 1H), 7.55-7.61 (m, 3H), 8.92 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 12.42 (s, 1H)。 中間物260 5-溴-N-(3-曱 基苯基)-4-[5-甲基-3-(三氟 曱基HH-吡 。坐-1-基]0^咬 -2-胺 C)亦使用35莫耳％ XPHOS。 關於5-(2-{芳胺基}-4-[1Η-唑-1-基]响啶·5-基）p比啶-3-羧酸乙酯合 成之一般方法 Η
使5-演-Ν-(芳基）-4-[3-(三氟甲基）_ιη-吡唑-1-基]σ密啶-2-胺或5-屬Κ芳基）_4_[5_甲基_3_(三氟甲基）_1Η吡唑小基]喊啶_2胺q 田量）、5-(4’4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜_2-基风啶-3-羧酸乙 酯（U-1.2當量）、[^―雙（二笨基膦基）二環戊二烯鐵]二氣鈀 (10-20莫耳％)及碳酸鈉（1_2當量）在乙腈/水（4⑴中之懸浮 液脫氣，並於惰性大氣下加熱至90°C，歷經15-30分鐘。在 143639-3 -600- 201016676 真空中移除溶劑，且使粗製混合物溶於CHC13中，以水、鹽 水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃縮。將粗製物質 藉矽膠管柱層析純化，使用30%醋酸乙酯/己烷作為溶離 劑，而得產物。下表中之化合物係使用此方法及所指定之 起始物質製成。
化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例696 ΓΤΝγΝ1 1 MS(ES) : 497 (M+1)對 中間物257 c24h19f3n6o3。 l-[3-({5-溴基 A 400 MHz, DMSO-d6 ： 51.30 -4-[3-(三氟甲 (t, J = 7.12Hz, 3H), 2.59 (s, 基)-1胸匕唑 3H),4.33 (q, J = 7.12Hz, 2H), -1-基]嘯咬-2- 5-{2-[(3-乙醯基苯基)胺 7.07 (d, J = 2.56 Hz, 1H), 7.52 基}胺基)苯 基]-4-[3-(三氟甲基)-1Η-〇比峻-1-基]嘴咬-5-基卜比 啶-3-羧酸乙酯 (t, J = 7.76 Hz, 1H), 7.67 (d, J =7.36 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 8.07 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.70 (dd, J = 0.76, 2.14 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 0.92 Hz, 1H), 9.02 (dd, J = 0.84, 1.92 Hz, 1H), 10.49 (s, 1H)。 基]乙酮 實例697 Γτνυν^ι 9 MS(ES) : 511 (M+1)對 中間物258 C25H21F3N6〇3 ° H3-({5-溴基 400 MHz, DMSO-d6 ： 51.29 -4-[5-甲基 (t, J = 7.08 Hz, 3H), 2.44 (s, -3-(三氟甲 F F 3H), 2.57 (s, 3H), 4.31 (q, J = 基)-1Η-吡唑 5-{2-[(3-乙醯基苯基)胺 7.12 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H),7.51 -1-基]°^°^-2_ 基]-4-[5-曱基-3-(三氟甲 (t, J = 7.84 Hz, 1H), 7.67 (d, J 基}胺基)苯 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶 -5-基}吡啶-3-羧酸乙酯 = 7.72 Hz, 1H),7.80 (t, J = 1.96 Hz, 1H), 7.96 (d，J = 8.04 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.61 (d, J =2.08 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 1.68 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 10.50 (s，1H)。 基]乙酮 143639-3 601 - 201016676
實例698 5-{2-[(3-胺甲醯基笨基） 胺基]-4-[3-(三氟曱基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}吡啶-3-羧酸乙酯 MS(ES) : 498 (M+1)對 C23H18F3N7O3 ° 300 MHz, DMSO-d6 ： 51.29 (t, J = 7.05 Hz, 3H), 4.32 (q, J =7.05 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 2.58 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 4.77 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.86 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.62 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.06 (t, J = 2.04 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.70 (d, J = 2.13 Hz, 2H), 8.79 (s, 1H), 9.02 (d,J= 1.92 Hz, 1H), 10.40 (s, 1H)。 中間物262 3-({5-溴基 -4-[3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑 基}胺基)苯曱 醯胺 實例699 A/ 5-{2-[(3-胺曱醯基苯基） 胺基]-4-[5-甲基-3-(三氟 曱基)-1Η-吡唑-1-基] 嘧啶-5-基}吡啶-3-羧酸 乙酯 MS(ES):512(M+W C24H20F3N7〇3。 300 MHz, DMSO-d6 ： <51.29 (t, J = 7.05 Hz, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.30 (q, J = 6.99 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 7.35 (br s, 1H), 7.41 (t, J = 8.13Hz, 1H),7.53 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 7.78-7.85 (m, 2H),7.93 (brs, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.59 (d,J = 2.19Hz, 1H), 8.97 (d,J = 3.06 Hz, 2H), 10.40 (s, 1H) 中間物263 3-({5-漠基 -4-[5-甲基 -3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑 -1-基]嘧啶-2-基}胺基)苯甲 醯胺 實例700d) NCOrNiV^0^ 5-{2-[(3-氰基苯基)胺 基]-4-[3-(三氟甲基)-1Η-p比嗤-1 -基]鳴咬-5-基} f比 啶-3-羧酸乙酯 MS(ES) : 480 (M+1)對 C23H16F3N702 ° 400MHz, DMSO-d6 ： 51.30(t,J = 7.04 Hz, 3H), 4.33 (q,J = 7.12Hz, 2H),7.07 (d, J = 2.60Hz, 1H), 7.50 (dd,J= 1.04, 7.62 Hz, 1H),7.59 (t,J = 8.12Hz, 1H), 8.04-8.08 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.70 (m, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.03-9.04 (m, 1H), 10.63 (s, 1H) ° 中間物266 3-({5-溴基 -4-[3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑 -1 -基]。密σ定-2-基}胺基） 苯甲腈 143639-3 -602· 201016676
實例701d) 5-{2-[(3-氰基苯基)胺 基]-4-[5-甲基-3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶 -5-基}吡啶-3-羧酸乙酯 MS(ES) : 494 (M+1)對 匸24而8卩3卜〇2。 400 MHz, DMSO-d6 ： ¢51.31 (t, J = 7.08 Hz, 3H), 2.44 (s, 3H), 4.32 (q, J = 7.12Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 7.50-7.52 (m, 1H), 7.59 (t, J = 8.04 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 2.08 Hz, 1H), 8.00-8.02 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.63 (d, J =2.20 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H), 10.67 (s，1H)。 中間物267 3-({5-漠基 -4-[5-曱基 -3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑 -1-基]嘴咬-2-基}胺基） 苯甲腈 實例702 5-{2-[(3-甲基苯基)胺 基]-4-[3-(三氟曱基)-lH-?比嗤-1-基]0f咬-5-基}ί>比 啶-3-羧酸乙酯 以LCMS為基礎，取至下一步 驟。 MS(ES) : 469 (M+1)對 c23h19f3n6o2。 中間物259 5-溴-N-(3-甲 基苯基)-4-[3-(三氟甲 基)-111-外匕。坐 -1-基]嘴0¢-2-胺 實例703 ΥΥΝΐΝχ X MS(ES) : 483 (M+1)對 中間物260 C24H21F3N6〇2 ° 5-溴-N-(3-甲 400 MHz, DMSO-d6 ： 51.31 基苯基)-4-[5- FX (t，J = 7.12 Hz，3H)，2.31 (s， 曱基-3-(三氟 5-{2-[(3-甲基苯基)胺 3H), 2.43 (s, 3H), 4.28 (q, J = 曱基)-1Η-吡 基]-4-[5-曱基-3-(三氟甲 7.08 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.89 α坐-1-基]0^咬 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶 -5-基}吡啶-3-羧酸乙酯 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.72 Hz, 1H),7.55 (s, 1H), 7.57 (s, 1H),7.79 (t, J = 2.12 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 2.24Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.98 (d, J = 2.00 Hz, 1H)，10.25 (s, 1H)。 -2-胺 d)亦使用35莫耳％ XPHOS。 關於5-{2-(芳胺基）-4-[lH-p比唑-1·基]嘧啶-5-基}峨啶-3-羧酸合成
在已溶於二氧陸圜與水中之1當量5-(2-{芳胺基}-4-[1Η-唑 143639-3 -603- 201016676 -1-基]嘧啶-5-基）吡啶-3-羧酸乙酯内，添加氫氧化鈉（2-2.5當 量），並於室溫下攪拌4小時。以IN HC1小心地使反應混合物 酸化，並將已沉澱之固體過濾，以水洗滌，及在真空中乾 燥，而產生所要之叛酸。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例704 MS(ES) : 469(M+1)對 實例696 C22H15F3N6〇3 ° 5-{2-[(3-乙醯 {> N" 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 2.59 (s, 基笨基)胺基]- 3H)，7.06 (d，J = 2.56 Hz, 1H)， 4-[3-(三氟甲 F F 7.52 (t, J = 7.84 Hz, 1H), 7.66 (d, 基)-1 H-吡唑 5-{2-[(3-乙醯基苯基） J = 7.64 Hz, 1H), 7.97 (d, J = -1-基]嘧啶-5- 胺基]-4-[3-(三氟曱 7.88 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.52 基卜比咬-3-叛 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶 -5-基}吡啶-3-羧酸 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.08 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 9.00 (d, J = 1.68 Hz, 1H), 10.48 (s, 1H)，13.41 (brs, 1H)。 酸乙酯 實例705e) ΓγΝγΝ1 ι MS(ES) : 483 (M+l)對 實例697 C23H17F3N603。 5-{2-[(3-乙酿 400 MHz, DMSO-d6 ： 52.44(s, 基苯基)胺 3H), 2.57 (s, 3H), 6.77 (s, 1H), 基]-4-[5-曱基 F F 7.52 (t, J = 7.88 Hz, 1H), 7.67 (d, -3-(三氟曱 5-{2-[(3-乙醯基苯基） J = 7.80 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 2.00 基)-1Η-吡唑 胺基]-4-[5-甲基-3-(三 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 6.84 Hz, -1-基]嘲°定-5- 氟曱基)-1Η-吡唑-1-基] 1H), 8.41 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 基}说咬-3-叛 嘯咬-5-基卜比β定-3-羧酸 8.95 (d,J= 1.84 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 13.60 (brs, 1H)。 酸乙酯 實例706 0 MS(ES) : 470(M+1)對 實例698 ΰ ν^υ^λ〇 C21 h14f3n7o3 ° 5-{2-[(3-胺曱 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 7.04 (s, 醯基苯基)胺 % 1H), 7.38 (s, 1H), 7.43 (t, J = 基]-4-[3-(三氟 F F 7.84 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.84 曱基)-1Η-吡 5-{2-[(3-胺曱醯基苯 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.76 Hz, α坐-1-基]D密咬 基)胺基Η-[3-(三氟甲 1H), 7.96 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), -5-基} 定-3- 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶 -5-基丨吡啶-3-羧酸 8.43 (s, 1H), 8.68 (d, J = 7.52 Hz, 2H), 8.79 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 10.39 (s, 1H)。 羧酸乙酯 143639-3 604- 201016676
實例707n X 5-{2-[(3-胺甲醯基苯 基)胺基]-4-[5-甲基 -3-(三氟甲基)-1Η-吡唑 •1_基]σ密唆-5-基丨p比唉 -3-羧酸 MS(ES) : 484 (M+1)對 ^22^]6?3^7〇3 ° 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 2.48 (s, 3H), 6.76 (s, 1H), 7.36 (br s, 1H), 7.42 (t, J = 7.88 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.82-7.86 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.95 (m, 2H), 10.40 (s, 1H), 13.47 (br s，1H)。 實例699 5-{2-[(3-胺曱 醯基苯基)胺 基]-4-[5-甲基 -3-(三氣曱 基)-1Η-吡唑 -1-基]嘯咬-5-基}吡啶-3-羧 酸乙酯 實例708f) NCx>NiXa〇 5-{2-[(3-乳基苯基)胺 基]-4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-5-基丨吡啶-3-羧酸 MS(ES) : 452 (M+1)對 C21H12F3N702。 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 7.07 (d, J= 1.84 Hz, 1H),7.50 (d, J = 7.48 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 8.04 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.16 Hz, 1H)，8.28 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 13.46 (br s，1H)。 實例700 5-{2-[(3-氰基 苯基)胺 基]-4-[3-(三氟 曱基)-1Η-吡 。坐-1-基]啦咬 -5-基}吡啶-3-羧酸乙酯 實例709g) X 5-{2-[(3-氰基苯基)胺 基]-4-[5-曱基-3-(三氟 甲基)-1Η-吡唑-1-基]嘧 σ定-5-基卜比〇定-3-緩酸 MS(ES) : 466 (M+1)對 C22Hi4F3N7〇2。 400 MHz, DMSO-d6 ： (5 2.44 (s, 3H), 6.78 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.64 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.08 Hz, 1H),7.84 (d,J= 1.84 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 13.46 (br s，1H)。 實例701 5-{2-[(3-氰基 苯基)胺 基]-4-[5-曱基 -3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑 -1-基]哺°定-5-基}吡啶-3-羧 酸乙酯 實例710g) 吖奸。 fn 5-{2-[(3-曱基苯基)胺 基]-4-[3-(三氟曱基)-115-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}吡啶-3-羧酸 MS(ES) : 441 (M+1)對 C21H15F3N602 〇 400 MHz, DMSO-d6 ： (5 2.33 (s, 3H), 6.88 (d, J = 7.40 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.64 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.68 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.02 (t, J = 2.04 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.00 (d, J = 1.92 Hz, 1H), 10.21 (s, 1H), 13.44 (s, 1H)。 實例702 5-{2-[(3-甲基 苯基)胺基]-4-[3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑 -1-基]嘴咬-5-基}吨咬-3-叛 酸乙酯 143639-3 605- 201016676 實例711f) MS(ES) : 455 (M+1)對 實例703 C22H17F3N6〇2 ° 5-{2-[(3-甲基 fn 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 2.31 (s, 苯基)胺基]- F F 5_{2-[(3-甲基苯基)胺 基]-4-[5-甲基-3-(三免 甲基)-1Η-ρ比®坐-1-基]响 啶-5-基}吡啶-3-羧酸 3H), 2.44 (s, 3H), 6.77 (s, 1H), 6.88 (d, J = 7.44 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.12 Hz, 1H),7.55 (s, 1H), 7.57 (s, 1H),7.82 (t, J= 1.84 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 8.95-8.96 (m, 2H), 10.23 (s, 1H), 13.42 (s, 1H) 〇 4-[5-甲基 -3-(三氟甲 基)-1 Η-吡唑 -1-基]响咬-5-基}峨咬-3-缓 酸乙酯 )NaOH(2.5當量），MeCN-H20，回流，15分鐘，f)NaOH (2.5當量），THF-H20 , 室溫，5小時，g)Ba(OH)2(2當量），二氧陸園·η2〇,室溫。 關於5·(2·{芳胺基}_4-[ιη-唑小基]嘴啶基）-2·甲氧基吡啶-3-羧 酸甲酯合成之一般方法 Η
使5-溴基嘧啶衍生物（1當量）、2_甲氧基_5_(4,4,5 5四甲基 -1，3,2-一氧硼伍圜-2-基）吡°定-3-竣酸曱酯（1.1—1.2當量）、[ι，ι，_雙 (一笨基膦基）二環戊二稀鐵]_二氣把(π) (1〇 2〇莫耳％)及破酸 鈉（1-2當量）在乙腈/水(4:1)中之懸浮液脫氣，並於惰性大氣 下加熱至90 C，歷經15-30分鐘。在真空中移除溶劑，且使 粗製混合物溶於CHCl3中’以水、鹽水洗滌，以¥〇4脫水 乾燥，過濾，及濃縮。將粗製物質藉矽膠管柱層析純化， 使用50%醋酸乙酯/己烷作為溶離劑，而得產物。下表中之 化合物係使用此方法及所指定之起始物質製成。 143639-3 -606- 201016676
化合物 結構 質譜與1HNMR SM 實例712 57^。/ 5-{2-[(3-乙醯基苯基)胺 基]-4-[3-(三氟曱基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}-2-曱氧基吡啶-3-羧酸曱酯 MS(ES) : 513 (M+1)對 匸24味9尸3%〇4 ° 300 MHz, DMSO-d6 ： 5 2.58 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 7.04 (s, 1H), 7.50 (t, J = 7.80 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.95 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.43 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.43 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 10.41 (s, 1H)。 中間物257 l-[3-({5-溴 基-4-[3-(三 氟甲基)-1Η-吡唑-1-基] 嘧啶-2-基} 胺基)苯基] 乙酮 實例713 ' 5-{2-[(3-乙酿基苯基)胺 基]-4-[5-曱基-3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶 -5-基}-2-甲氧基ρ比咬-3-羧酸甲酯 MS(ES) : 527 (M+1)對 C25H21F3N6〇4。 300 MHz, DMSO-d6 ： 5 2.34 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 7.49 (t, J = 7.95 Hz, 1H),7.60 (d, J = 2.31 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.86 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.10 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.34 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 10.44 (s, 1H)。 中間物258 1-[3-({5-漠 基-4-[5-曱 基-3-(三氟 甲基比 。全-1-基]响 淀-2-基}胺 基)苯基] 乙酮 實例714 Cr fn ? Λ 5-{2-[(3-胺曱醯基苯基） 胺基]-4-[3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶 -5-基}-2-曱氧基吡啶-3-羧酸曱酯 MS(ES) : 514 (M+1)對 。23丑18尸31^7〇4 ° 300 MHz, DMSO-d6 ： 5 3.76 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 7.02 (d, J = 2.55 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 4.26 Hz, 1H),7.42 (d, J = 7.71 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.58 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.46 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 10.33 (s, 1H)。 中間物262 3-({5-、;臭基 -4-[3-(三氟 甲基HH-吡 〇圭-1-基]嘴 啶-2-基} 胺基)苯甲 酿胺 實例715 nV^v 5-{2-[(3-胺曱醯基苯基） 胺基]-4-[5-曱基-3-(三氟 曱基)-1Η-吡唑-1-基]嘧 啶-5-基}-2-曱氧基吡啶 -3-羧酸甲酯 MS(ES) : 528 (M+1)對 C24H20F3N7O4 ° 400 MHz, DMSO-d6 ： c52.39(s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.68 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.36 (br s, 1H), 7.42 (t, J = 7.76 Hz, 1H),7.61 (d, J = 2.48 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 7.94 (br s, 1H), 8.23 (d, J = 2.48 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.94 (s，1H), 10.37 (s，1H)。 中間物263 3-({5-漠基 -4-[5-曱基 -3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑 -1-基]喷咬 -2-基}胺基） 苯曱醯胺 143639-3 -607 - 201016676 實例716h) Cf fn ? A 5-{2-[(3-氰基苯基)胺 基]-4-[3-(三氟曱基)-1Η-口比。坐-1-基]嘴嗅-5-基}-2-曱氧基吡啶-3-羧酸曱酯 MS(ES) : 496 (M+1)對 C23H16F3N7O3 ° 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 3.76 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 7.05 (d, J = 2.48 Hz, 1H), 7.46-7.49 (m, 1H), 7.57 (t, J = 8.16 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.48 Hz, 1H), 8.04-8.06 (m, 1H), 8.27-8.31 (m, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.83 (s, 1H)，10.57 (s，1H)。 中間物266 3-( {5-溴基 -4-[3-(三氟 甲基)-1 H-吡 0坐-1-基]0® °定-2-基}胺 基)苯甲腈 實例717h) ? 5-{2-[(3-氰基苯基)胺 基]-4-[5-曱基-3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶 -5-基}-2-曱氧基吡啶-3-羧酸甲酯 MS(ES):510(M+1^| C24H18F3N7〇3 ° 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 2.33 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.77 (s, 1H),7.48 (dd, J= 1.16, 7.60 Hz, 1H), 7.56 (t,J = 8.12 Hz, 1H),7.61 (d, J = 2.52 Hz, 1H), 7.97-8.00 (m, 1H), 8.23 (d, J =2.52 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 9.00 (s，1H)，10.61 (s, 1H)。 中間物267 3-({5-溴基 -4-[5-甲基 -3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑 -1-基]嘧啶 -2-基}胺基） 苯曱腈 實例718 WVrV 《Ν、ν0 Η<; 1 2-曱氧基-5-{2-[(3-甲基 苯基)胺基]-4-[3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶 -5-基}吡啶-3-羧酸曱酯 以LCMS為基礎，取至下一步 驟。 MS(ES) : 485 (M+1)對 C23H19F3N603。 中間物259 5-溴-N-(3-曱基笨基)-4-[3-(三氟 曱基)-m-P比 °坐-1-基]。密 咬-2-胺 實例719 、1 2-甲氧基-5-{2-[(3-甲基 苯基)胺基]-4-[5-曱基 -3-(三氟曱基)-1Η-吡唑 -1 -基]嘯淀-5-基} 口比淀-3-羧酸曱酯 MS(ES) : 499 (M+1)對 C24H21F3N6O3。 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 2.29 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.74 (s, 1H), 6.86 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 7.53-7.59 (m, 3H), 8.21 (d, J = 2.52 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 10.18 (s，1H)。 中間物260 5-溴-N-(3-曱基苯基)-4-[5-曱基 -3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑 -1-基]嘧啶 -2-胺 h)亦使用35莫耳％ XPHOS。 關於5-{2-(芳胺基）-4·[1Η-ρ比唑-1-基]嘧啶-5-基}-2-曱氧基吡啶-3-羧酸合成之一般程序 143639-3 -608- 201016676
在已溶於二氧陸圜（5毫升）中之1當量5_(2_{芳胺基}斗[ih_ 坐1基]嘴咬-5-基）-2-甲氧基p比咬_3-叛酸甲酯内，添加1N氩氧 化鈉水各液或鼠氧化鋇（2_6當量），並加熱至，歷經1小 時。以IN HC1小心地使反應混合物酸化，並將已沉澱之固 體過濾，以水洗滌，及在真空中乾燥，而產生所要之羧酸。 下表中之化合物係使用此方法及所指定之起始物質製成。
化合物 實例720
結構 質譜與iHNMR
5-{2-[(3-乙醯基苯基） 胺基]-4-[3-(三氟甲基)· 1H-峨唑-1-基]嘧啶-5-基}-2-曱氧基吡咬-3-羧酸 MS(ES) : 499 (M+1)對 C23Hi7F3N6〇4。 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 2.60 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 7.05 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.88 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.04 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 12.96 (br s，1H)。 實例713 5-{2-[(3-乙醯 基笨基)胺 基]-4-[3-(三氟 曱基)-1Η-吡 °坐-1-基]鳴咬 -5-基卜2-曱氧 基p比咬-3-缓 酸曱酯 實例721
5-{2-[(3-乙醯基笨基） 胺基]-4-[5-甲基-3-(三 氟曱基)-1Η-ρ比唾-1-基] 嘧啶-5-基}-2-甲氧基 毗啶-3-羧酸 MS(ES) : 513(M+1)對 C24H19F3N604。 400 MHz, DMSO-d6 ： ¢5 2.34 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 6.76 (s, 1H), 7.51 (t, J = 7.88 Hz, 1H),7.58 (d,J = 2.28Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.56 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 10.45 (s，1H)，13.19 (s，1H)。 實例714 5-{2-[(3-乙醯 基苯基)胺 基]-4-[5-曱基 -3-(S氣甲 基)-1Η-吡唑 -1-基]嘧啶-5-基}-2-甲氧基 吡咬-3-羧酸 甲酯 143639-3 -609- 201016676 實例722υ V^。 fn ? 5-{2-[(3-胺曱醯基笨 基)胺基]-4-[3-(三氟曱 基)-1Η-ρ比嗤-1-基]癌。定 -5-基}-2-甲氧基吡啶 -3-羧酸 MS(ES) : 500 (M+1)對 〇22Η16Ρ3Ν7〇4 ° 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 3.93 (s, 3H), 7.03 (s, 1H), 7.38-7.43 (m, 2H), 7.53 (d, J = 7.52 Hz, 1H), 7.82-7.85 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 12.91 (brs，1H)。 實例715 5-{2-[(3-胺曱 醯基笨基)胺 基M-[3-(三氟 曱基)-1Η-ι»比 唑-1-基]嘧啶 -5-基}-2-曱氧 基吡啶-3-羧 酸曱醋 實例7230 \_ί fn ? 5-{2-[(3-胺曱醯基苯 基)胺基]-4-[5-曱基 -3-(三氟曱基)-1Η-吡唑 -1-基]嘧啶-5-基}-2-甲 氧基吡啶-3-羧酸 MS(ES):514(M+W 。23只18?31^7〇4。 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 2.39 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.74 (s, 1H), 7.35 (br s, 1H), 7.40 (t, J = 7.88 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.52 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.84 Hz, 1H),7.93 (brs, 1H), 8.15 (d,J = 2.44 Hz, 1H), 8.25 (t, J = 1.76 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 12.96 (br s, 1H)。 實例716 5-{2-[(3-胺曱 酿基苯基)胺 基Μ-[5-曱基 -3-(三氟曱 基)-1Η-ι»比》坐 -1-基]嘧啶-5-基}-2_甲氧基 吡啶-3-羧酸 甲酯 實例724j) NCmx^0 A' 5-{2-[(3-氛基笨基)胺 基]-4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}-2-曱氧基p比咬-3-羧酸 MS(ES) : 482 (M+1)對 C22Hi4F3N7〇3。 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 3.93 (s, 3H), 7.04 (d, J = 2.52 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.64 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.12 Hz, 1H),7.83 (d, J = 2.48 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 12.96 (br s, 1H)。 實例717 5-{2-[(3-氰基 笨基)胺基]-4-[3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑 -1-基]嘧啶-5-基}-2-甲氧基 吡啶-3-羧酸 曱酯 實例725» nWXy〇 5-(2-[(3-氰基苯基)胺 基]-4-[5-甲基-3-(三氟 甲基)-1Η-ρ比唾小基] 唆-5-基}-2-甲氧基p比 啶-3-羧酸 MS(ES) : 496 (M+1)對 C23Hi6F3N7〇3 ° 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 2.34 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.77 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.52 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.12 Hz, 1H),7.62 (d, J = 2.08 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 8.16(d,J= 1.76 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 10.60 (s, 1H)，13.00 (br s, 1H)。 實例718 5-{2-[(3-氰基 苯基)胺基]_ 4-[5-曱基 -3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑 -1-基]嘧啶-5-基}-2-甲氧基 吡啶-3-羧酸 曱酯
143639-3 -610- 201016676 實例726 〇*/ ? A 2-甲氧基-5-{2-[(3-曱 基苯基)胺基]-4-[3-(三 氟甲基)-1Η-吡唑-1-基] °密咬-5-基卜比咬-3-叛 酸 MS〇ES) : 471 (Μ+1)對 C22H17F3N6〇3 ° 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 2.31 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.85 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.23 (t, J = 8.16Hz, 1H),7.58 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), B.50 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 10.13 (s, 1H)，12.92 (s，1H)。 實例719 2-甲氧基-5-{2-[(3-甲基苯 基)胺基]-4-[3-(三氟甲 基)-1Η-Ρ比》坐 -1-基]嘧啶-5-基}吡啶-3-羧 酸甲酯 實例727k) 丄？ 2-曱氧基-5-{2-[(3-曱 基苯基)胺基]-4-[5-曱 基-3-(三氟曱基)-1Η-吡 唑-1-基]嘧啶-5-基}吡 啶-3-羧酸 MS(ES) : 485 (M+l)對 C23H19F3N6〇3 ° 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 2.29 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.74 (s, 1H), 6.86 (d, J = 7.52 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.68 Hz, 1H), 7.54-7.55 (m, 2H), 7.61 (d, J = 2.52 Hz, 1H), 8.15 (d,J = 2.48 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 12.95 (s，1H)。 實例720 2-甲氧基-5-{2-[(3-甲基笨 基)胺基Η-[5-曱基-3-(三氟 甲基HH-吡 °坐-1-基]嘴咬 -5-基卜比咬-3-羧酸甲酯 "NaOH (2當量），THF-H20 ’ 室溫，5小時，j)Ba(OH)2(2當量），二氧陸園-H2〇， 室溫，k)NaOH (4當量），THF-H20，室溫，4小時。
實例728 : (2Ε)-3-(3-{2·[(3-氰基-5-甲氧苯基）胺基]·4·[3·(三氟甲 基)-1Η-ρ比唑-1-基]嘧啶-5-基}苯基）丙·2·烯酸 實例729 : (2Ε)-3-(3-{2·[(3-氰基-5-甲氧苯基）胺基]·4-[5-甲基-3-(三 氟曱基）-lH，b唑.1-基]嚷啶.5.基丨苯基）丙-2-烯酸
將（2E)-3-(3-{2-氯基-4-[3-(三氤曱基）-iH-吡唑-1-基]嘴啶-5-基} 苯基）丙-2-烯酸（中間物268，1當量）或（2E)-3-(3-{2-氯基-4-[5-曱基-3-(三氟甲基）-iH-吡唑小基]嘧啶_5_基}笨基）丙_2_烯酸 (中間物269，1當量）、3-胺基_5_甲氧基苯甲腈（1當量）、參（二 苯亞甲基丙酮）二鈀⑼（1〇莫耳％)、2二環己基膦基_2，,4，,6，_三 143639-3 201016676 異丙基-1，Γ-聯苯（2〇莫耳％)及碳酸鈉（2當量）在乙腈/水（5:1) 中之懸浮液加熱至9〇°c，歷經3〇分鐘。濃縮反應混合物， 使殘留物溶於醋酸乙酯中，並以水與鹽水洗滌。分離有機 層，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製物質藉矽 膠官柱層析純化(60-120網目），使用Me〇H/CHCl3作為溶離劑， 而得產物。下表中之化合物係使用此方法及所指定之起始 物質製成。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例728 Λ (2Ε)-3-(3-{2-[(3-氱基-5-甲 氧苯基)胺基]-4-[3-(三1甲 基)· -基],咬-5-基}苯基)丙-2-烯酸 MS(ES) : 507 (M+1)對 。25只17尸3>^6〇3 ° 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 3.82 (s, 3H), 6.48 (d, J = 16.04 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.56 Hz, 1H),7.09 (t,J = 1.80 Hz, 1H), 7.14 (d,J = 7.96 Hz, 1H),7.38 (t,J = 7.72 Hz, 1H), 7.52-7.56 (m, 2H), 7.64 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.83 (m, 2H), 8.32 (d, J= 1.72 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 12.43 (br s，1H)。 中間物268 (2E)-3-(3-{2 -氣基-4-[3-(三氟曱基)- 基]嘧。定-5-基}笨基)丙 -2-稀酸 實例729 1-------- F F (2E)-3-(3-{2-[(3-|L基-5-曱 氧苯基)胺基]-4-[5-曱基-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-1-基] 嘧啶-5-基}苯基)丙-2-烯酸 MS(ES) : 521 (M+1)對 C26H19F3N6〇3。 400 MHz, DMSO-d6 ： <52.21 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.45 (d, J = 16.04 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7.88 Hz, 1H),7.11 (dd, J= 1.24, 2.16 Hz, 1H), 7.35-7.39 (m, 2H), 7.51 (d, J = 16.04 Hz, 1H), 7.63 (d,J = 7.88 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 2.12Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 9.04(s, 1H), 10.61 (s, 1H), 12.46 (br s，1H)。 中間物269 (2E)-3-(3-{2 -氣基-4-[5-曱基-3-(三 氟甲基)-1Η-p比嗤-1-基] 嘧啶-5-基} 苯基)丙-2-浠酸 實例730 : 5-{2-[(3-氰基-5-甲氧苯基）胺基]-4-[3-(三氟甲基）-1Η· 吡唑-1-基]嘧啶·5_基 >比啶-3·羧酸乙酯 143639-3 •612- 201016676 實例731 : 5·{2-[(3-氰基_5_甲氧苯基）胺基]_4_[5-曱基-3-(三氟甲 基）-111-?比°坐-1-基]喷咬-5-基比咬-3-叛酸已醋
將5-{2-氯基-4-[3-(三氟甲基）_1H_吡唑小基]喊啶_5_基㈣啶_3_ 緩酸乙酯（中間物270，1當量）或5-{2-氯基-4-[5-曱基-3-(三氟 〇 曱基）-1如比σ坐-1-基]嘯咬-5-基}u比咬-3-緩酸乙6旨（中間物271， 1當量）、3-胺基-5-甲氧基苯曱腈（1.2當量）' 參（二苯亞甲基 丙酮）二鈀⑼（10莫耳％)、2·二環己基膦基_2'，4，，6，-三異丙基 -1，Γ-聯苯（20莫耳％)及碳酸鈉（1當量）在乙腈/水（5:1)中之懸 浮液加熱至9(TC，歷經30分鐘。濃縮反應混合物。使殘留 物溶於醋酸乙酯中，以水與鹽水洗滌。分離有機層，以硫 酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製物質藉矽膠管柱層 析純化（6〇_120網目）’使用醋酸乙醋/己烷作為溶離劑，而 侍產物。下表中之化合物係使用此方法及所指定之起始物 質製成。 143639-3 613· 201016676 化合物 結構 質譜與iHNMR SM~~~~~ 實例730 5-{2-[(3-氰基-5-曱氧苯基） 胺基]·4-[3-(三氟曱基)-1H-ρ比唑-1-基]啦咬-5-基卜比咬 -3-羧酸乙酯 MS(ES) : 510(M+1)對 C24H18F3N7〇3。 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 129 (t, J = 7.08 Hz, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.32 (q, J = 7.08 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 2.58 Hz, 1H), 7.11 (t,J= 1.26 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.22 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.04 (t, J = 2.13 Hz, 1H), 8.54 (d,J = 1.62 Hz, 1H), 8.69 (d,J = 2.19 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.03 (d,J= 1.98s Hz, 1H), 10.59 (s, 1H)。 中間物ϋ~~~~~ 5-{2-氣基 -4-[3-(三氟甲 基)-1H-p比嗤 -1-基]嘧咬-5-基}»比咬-3-敌 酸乙酯 實例731 5-{2-[(3-氰基-5-曱氧苯基） 胺基]-4-[5-甲基-3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}吡啶-3-羧酸乙酯 MS(ES) : 524 (M+l)對 ^25H20F3N7〇3 ° 400 MHz, DMSO-d6 ： (5 1.30 (t,J = 7.04Hz, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.31 (q, J = 6.92 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 7.12(d,J= 1.16 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 1.88 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 10.61 (s, 1H) 〇 中間物271 5-{2-氣基-4-[5-曱基-3-(三 氟甲基)-1Η-p比吐-1-基]喷 咬-5-基丨1»比咬 -3-叛S曼乙酯
實例732 : 5-{2-[(3·氰基-5·甲氧苯基）胺基]-4-[3-(三氟甲基）-1Η· 吡唑小基]嘧啶-5-基 >比啶-3-羧酸 實例733 : 5-{2-[(3_氰基-5-甲氧苯基）胺基]-4-[5-甲基-3-(三氟甲 基）-1Η_ρ比唑-1-基]鳴咬-5-基}P比咬-3-羧酸
在已溶於二氧陸園（5毫升）與水（5毫升）之混合物中之 5-{2-[(3-氰基-5-甲氧苯基）胺基]-4-[3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-1-基] 143639-3 -614- 201016676 嘧啶-5-基}吡啶_3-羧酸乙酯（實例730，1當量）或5-{2-[(3-氰基 -5-甲氧苯基）胺基]-4-[5-甲基-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-1-基]哺啶 -5-基}吡啶-3-羧酸乙酯（實例731，1當量）内，添加氫氧化鈉 (2.5當量），並於室溫下攪拌3—5小時。以IN HC1小心地使反 應混合物酸化，且以醋酸乙酯（50毫升）進一步萃取。將有 機層以水與鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，及濃縮，而得 產物。下表中之化合物係使用此方法及所指定之起始物質 製成。 化合物 結構 質譜與1HNMR SM 實例732 5-{2-[(3-氰基-5-甲氧苯 基)胺基Μ-[3-(三氟曱 基)-1Η-峨峻-1 -基]嘴咬 -5-基}吡啶-3-羧酸 MS(ES) : 482 (M+1)對 C22H14F3N7O3。 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 3.83 (s, 3H), 7.07 (d, J = 2.60 Hz, 1H), 7.12(dd, J= 1.32, 2.18 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 2.00 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.03 (t, J = 2.04 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.64 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.01 (d, J = 1.84 Hz, 1H), 10.60 (s, 1H), 13.53 (s, 1H)。 實例730 5-{2-[(3-氰基 -5-甲氧苯基） 胺基]-4-[3-(三 氟曱基)-1Η-咐0坐-1-基]喷 咬-5-基}?比咬 -3-叛酸乙酯 實例733 W。 MS(ES) : 496 (M+1)對 實例731 C23Hi6F3N7〇3。 5-{2-[(3-氰基 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 2.43 (s, -5-曱氧笨基） X 3H), 3.82 (s, 3H), 6.80 (s, 1H), 胺基]-4-[5-曱 5-{2-[(3-氰基-5-曱氧苯 7.14 (dd, J= 1.28, 2.16 Hz, 1H), 基-3-(三氟甲 7.71 (t,J = 2.12Hz, 1H),7.85 (t, J 基)-111-?比0坐 基)胺基]-4-[5-甲基 =2.16 Hz, 2H), 8.56 (d, J = 2.20 -1-基1难咬-5- -3-(三氟甲基HH-吡唑 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.05 (s, 基卜比咬-3-緩 酸乙酯 -1-基]0^咬-5-基}1>比咬 -3-羧酸 1H), 10.61 (s，1H)。 Q____ 實例734 : 5-{2-[(3_氰基-5-甲氧苯基）胺基]-4-[3-(三氟甲基)-1Η· 吡唑小基]嘧啶-5-基}·2-曱氧基吡啶-3-羧酸曱酯 實例735 : 5·{2-[(3·氰基-5·曱氧苯基）胺基]-4·[5-甲基-3-(三氟甲 143639-3 • 615- 201016676 基）-1Η-峨唑-1-基]，啶-S-基 }-2-甲氧基吡啶_3_羧酸甲酯
將5-(2-氣基-4-[3-(三氟甲基）4H-吡唑-1-基槐啶·5_基卜2-甲氧 基吡啶-3-羧酸甲酯（中間物325，丨當量）或5_{2_氯基冰[5甲基 -3-(二氟曱基）4H-吡唑-1-基]喷啶_5_基卜2_曱氧基吡啶_3羧酸 曱酯（中間物273，1當量）、3_胺基_5_曱氧基苯曱腈（1 〇當量）、❹ 參（二笨亞曱基丙酮）二鈀⑼（1〇莫耳％)、2_二環己基膦基 -2，4’，6'-三異丙基-1,1’-聯苯（2〇莫耳％)及碳酸鈉當量）在乙腈 /水（5:1)中之懸浮液加熱至9〇t：，歷經3〇分鐘。使反應混合 物濃縮。使殘留物溶於醋酸乙酯中，以水與鹽水洗滌。分 離有機層，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製物 質藉矽膠官柱層析純化（60420網目），使用醋酸乙酯/己烷 作為溶離劑’而得產物。下表中之化合物係使用此方法及 所指定之起始物質製成。 ©
甲基0-lH-p比 e坐-1-基]0® 咬-5-基卜2-甲氧基吡啶 -3-羧酸曱酯 1Η), 7.79 (t, J = 1.80 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.48 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.48 Hz, 1H), 8.50 (t, J= 1.76 Hz, 1H),
5-(2-[(3-氰基-5-曱氧笨基) 胺基]-4-[3-(三氟曱基)_1H_ 吡唑-1'基]嘧啶-5-基}-2· 曱氧基吡啶-3-羧酸甲輯 400 MHz, DMSO-d6 ： 6 3.77 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.06 (d, J = 2.68 Hz, 1H), 7.11 (dd,J = 1.28, 2.30 Hz, 143639-3 -616- 201016676 實例735
5-{2-[(3-氰基-5-甲氧苯基) 胺基H-[5-甲基-3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-5-基} -2-甲氧基吡啶-3-羧酸 曱酯 MS(ES) : 540 (M+1)對 C25H20F3N7〇4 ° 400 MHz, DMSO-d6 ： 52.31 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.77 (s, 1H), 7.11 (s, 1H),7.62 (d, J = 2.48 Hz, 1H),7.71 (d,J = 2.00Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.84 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 10.57 (s，1H)。 中間物273 5-{2-氣基 -4-[5-曱基 -3-(三氟曱 基)-1 Η-p比唾 -1-基]嘧咬 -5-基}-2-曱 氧基吡啶-3-羧酸甲酯
實例736 : 5-{2-[(3-氰基-S·甲氧苯基）胺基]-4-[3-(三氟甲基）·1Η· 吡唑_1_基]嘧啶-5-基}·2·甲氧基吡啶-3-羧酸 實例737 : 5-{2-[(3·氣基-5-曱氧苯基）胺基]-4-[5·甲基-3-(三氟甲 基）-1H-p比唑-1-基]嘧啶-5-基}-2-曱氧基吡啶-3-羧酸
在已溶於一氧陸圜（5毫升）與水（5毫升）之混合物中之 5_{2-[(3-氣基-5-曱乳本基）胺基]_4-[3-(三氣曱基）-1Η-ρ比α坐-1-基] 嘧啶-5-基}-2-甲氧基吡啶-3-羧酸甲酯（實例734，1當量）或 5-{2-[(3-氰基-5-曱氧苯基）胺基]_4-[5-甲基-3-(三氟曱基）比 唑-1-基]鳴啶-5-基卜2-曱氡基吡啶_3_羧酸曱酯（實例73s，1當 量）内’添加氫氧化鈉（2.5當量），並於室溫下攪拌3_5小時。 以IN HC1小心地使反應混合物酸化，且以醋酸乙酯（5〇毫升） 進一步萃取。將有機層以水與鹽水洗滌’以Na2S〇4脫水乾 燥，及濃縮。下表中之化合物係使用此方法及所指定之起 始物質製成。 143639-3 -617- 201016676 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例736 5-{2-[(3-氰基-5-甲氧苯 基)胺基]-4-[3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶 -5-基}-2-曱乳基峨^*3-羧酸 MS(ES) : 512(M+1)對 C23H16F3N7O4。 400 MHz，DMSO-d6 : (5 3.81 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 7.04 (d, J =2.32 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.08 Hz, 1H),7.79 (d, J= 1.84 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 10.54 (s, 1H)，12.95 (s，1H)。 實例734 5-{2-[(3-氰基 -5-曱氧苯基） 胺基]_4-[3-(三 氟曱基)-1Η-»比°坐-1-基]01 °定-5-基}-2-甲 氧基峨17定-3-羧酸甲酯 實例737 丄。/ 5-{2-[(3-氰基-5-甲氧苯 基)胺基]·4-[5-甲基-3-(三 氟曱基)-1Η-吡唑-1-基] 喷咬-5-基}-2-甲氧基p比 啶-3-羧酸 MS(ES) : 526 (M+l)對 C24H18F3N7〇4 ° 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 2.33 (s, 3H),3.81 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.77 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.63 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.72 (t,J=1.92Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 13.02 (brs，1H)。 實例735 5-{2-[(3-氰基 -5-曱氧苯基） 胺基]-4-[5-曱 基-3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑 -1-基]嘧啶-5-基}-2-甲氧基 吡啶-3-羧酸 曱酯 實例738 : 5-{2·[(3-氣苯基）胺基]-4-[3·(三氟甲基）-1Η-说唑-1-基] 嘧啶-5-基}-2-甲氧基吡啶·3·羧酸甲酯 實例739: 5-{2-[(3·氣苯基）胺基]-4-[5-甲基-3·(三氟甲基)-1Η-叶b唑 •1·基]嘧啶-5-基}-2-甲氧基吡啶-3-羧酸甲酯
使5-溴-N-(3-氯苯基）-4-[3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-2-胺 中間物276或5-溴-N-(3-氣苯基）-4-[5-曱基-3-(三氟甲基）-1Η-吡 唑-1-基]痛啶-2-胺中間物277 (1當量）、2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲 基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）吡啶-3-羧酸曱酯（1.1當量）、與 CH2C12之[1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戍二烯鐵]二氣鈀（II)複合 143639-3 -618- 201016676 物α〇莫耳％)及碳酸鈉（u當量）在乙腈/水（4:1)中之懸浮液 脫氣’並於惰性大氣下加熱至10(rc，歷經45分鐘。使反應 物質通過矽藻土床。在真空中濃縮溶劑，且使所形成之粗 製物質溶於CHC13(50毫升）中’以水、鹽水洗滌，以Na2S〇4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。將粗製物質藉矽膠管柱層析純 化，使用1:1醋酸乙酯/己烷作為溶離劑，而得產物。下表 中之化合物係使用此方法及所指定之起始物質製成。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例738 gN^〇Me 01 Λ ^N^OMe Λ 5-{2-[(3-氣苯基)胺基]-4-[3-(三氟甲基)-1Η-吡 唑-1-基]嘧啶-5-基}-2-甲 氧基吡啶-3-羧酸甲酯 MS(ES) : 505 (M+1)對 c22h16cif3n6o3。 300 MHz, DMSO-d6 ： <5 3.75 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 7.04 (m, 1H), 7.10 (s, 1H),7.36 (t)J = 8.19Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.75 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.43 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 10.41 (s, 1H)。 中間物276 5-溴-Ν-(3· 氣苯基)-4-[3-(三氟 甲基)-1Η-吡 唆-1-基]嘴 啶-2-胺 實例739 α、N、N、乂OMe 5-{2-[(3-氣笨基)胺基]-4-[5-甲基-3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶 -5-基}-2-曱氧基吡啶-3-羧酸甲酯 MS(ES) : 519 (M+1)對 c23h18cif3n6o3 〇 300 MHz, DMSO-d6 ： 52.33 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.76 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.01 Hz, 1H),7.36 (t, J = 8.13Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.46 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.10 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H)，10.45 (s，1H)。 中間物277 5-溴-N-(3-氣苯基)-4-[5-甲基 -3-(三氟甲 基)-1Η-ρ比吨 -1-基]，唆 -2-胺
實例740 : 5.{2-[(3-氣苯基）胺基]-4-[3·(三氟曱基）·1Η-吡唑-1-基] 嘧啶-5-基比啶-3-羧酸乙酯 實例741: 5-{2-[(3·氣苯基）胺基]-4·[5-甲基-3-(三氟甲基)-1Η-峨唑 -1-基]嘧啶-5_基}吡啶-3-羧酸乙酯 143639-3 -619- 201016676
使5-漠-N-(3-氣苯基）-4-[3-(三氟甲基）_1H_吡唑]基]痛啶_2胺 或5-溴-N-(3-氯苯基H_[5_甲基！(三氟甲基）_m吡唑小基]嘧啶 1胺（1當量）、5-(4,4,5,5-四甲基-以^氧硼伍圜_2基风啶各 羧酸乙酯（U當量）、與CHaC!2之队广雙（二苯基膦基）二環戊 二烯鐵]二氣鈀（II)複合物（1〇莫耳％)及碳酸鈉（11當量）在乙 腈/水（4:1)中之懸浮液脫氣，並加熱至1〇(rc，歷經幻分鐘。 使反應物質通過矽藻土床。在真空中濃縮溶劑，且使所形 成之粗製物質溶於CHC13(50毫升）中，以水、鹽水洗滌，以 N^SO4脫水乾燥，過濾，及濃縮。將粗製物質藉矽膠管柱 層析純化，使用1:1醋酸乙酯/己烷作為溶離劑，而得產物。 下表中之化合物係使用此方法及所指定之起始物質製成。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例740 fn 5-{2-[(3-氣苯基)胺 基]-4-[3-(三氟甲基)· lH-p比嗤-1-基]鳴咬_5-基}吡咬-3-羧酸乙酯 MS(ES) : 489 (M+1)對 c22h16cif3n6o2。 300 MHz, DMSO-d6 ： 5 1.29 (m, 3H)，4.30(q，J = 7.14 Hz，2H)， 7.03 (d,J= 1.32 Hz, 1H),7.08 (d, J = 5.64 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.10 Hz, 1H),7.72 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.85 (d, J = 2.22 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 10.49 (s, 1H)。 中間物276 ^ 5-漠-N-(3-氣 苯基)-4-[3-(三 氟甲基)-1Η-外匕。坐-1-基]嘴 啶-2-胺 __ 143639-3 201016676
實例741 MS(ES) : 503 (M+1)對 中間物277 C23H18C1F3N602 〇 5-漠—1^-(3-氯 ci々V 300 MHz, DMSO-d6 ： <5 1.29 (t, J 苯基)斗[5- =7.08 Hz, 3H), 2.43 (s, 3H), 曱基-3-(三氟 F F 4.30 (q, J = 7.08 Hz, 2H), 6.77 (s, 曱基)-1Η-吡 5-{2-[(3-氣苯基)胺基]- 1H), 7.09 (d, J = 8.01 Hz, 1H), 嗤-1-基]0^咬 4-[5-甲基-3-(三氟甲 基)-1H-p比峻-1-基]0^咬 -5-基}吡啶-3-羧酸 乙酯 7.37 (t, J = 8.13 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.97 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 10.50 (s, 1H)。 -2-胺 在已溶於二氧陸園（1毫升）與水（0.33毫升）之混合物中之 酯衍生物（100毫克，1當量）之懸浮液内，添加氫氧化鋇（2 當量）’並將混合物於45°C下攪拌2小時。以1NHC1小心地使 混合物酸化，且將所形成之沉澱物過濾，以水洗滌，及乾 燥’而產生產物。下表中之化合物係使用此方法及所指定 之起始物質製成。
化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例742 Cl 5-{2-[(3-氣苯基)胺 基]_4-[3_(三氟曱基)-ΙΗ-ρ比°坐-1-基]嘴咬-5-基}-2-甲氧基p比咬-3-羧酸 MS(ES) : 491 (M+1)對 C21H14C1F3N603。 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 3.90 (s, 3H),7.03 (d,J = 2.40Hz, 1H), 7.06-7.08 (m, 1H), 7.37 (t, J = 8.20 Hz, 1H)，7.71 (d，J = 8.40 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.32 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 1.04 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 10.41 (s, 1H)，12.94 (s，1H)。 實例738 5·{2-[(3-氣苯 基)胺基]-4-[3-(三氟曱 基)-1Η-ρ比》生 -1-基]哺咬-5-基}-2-甲氧基 吡啶-3-羧酸 甲酯 143639-3 -621 - 201016676 實例743 ^Ν^νΛ〇Η C， X 5-{2-[(3-氣苯基)胺 基]-4-[5-甲基-3-(三氟 曱基HH-P比》坐-1-基]-¾ 啶-5-基}-2-甲氧基吡 啶-3-羧酸 MS(ES) : 505 (Μ+1)對 C22Hi6ClF3N6〇3 ° 400 MHz, DMSO-d6 : 5 2.35 (s， 3H), 3.90 (s, 3H), 6.76 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 1.32,7.96 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.16 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.48 Hz, 1H), 7.64-7.66 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.16 (d,J = 2.36 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 10.45 (s, 1H)，12.98 (s, 1H)。 實例739 5-{2-[(3-氣苯 基)胺基]-4-[5-甲基-3-(三氟 甲基)-1Η-吡 。坐-1-基]0^咬 -5-基}-2-曱氧 基p比咬-3-叛 酸甲醋 實例744 α F F 5-{2-[(3-氣苯基)胺 基]-4-[5-曱基·3·(三氟 曱基)-1Η-ρ比嗤-1-基]嘯 啶_5-基}?比啶-3-羧酸 IV^ES) : 475 (M+l)對 C21H14C1F3N602。 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 2.44 (s, 3H), 6.77 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 1.40, 7.94 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.12 Hz, 1H), 7.65 (dd,J= 1.40, 8.16 Hz, 1H), 7.82 (t,J = 2.12 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.24 Hz, 1H), 8.96 (d,J= 1.92 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 13.46 (brs, 1H)。 實例741 5-{2-[(3-氣笨 基)胺基]-4-[5-曱基-3-(三氟 甲基)-1Η-ρ比 唑-1-基]嘧啶 -5-基卜比咬-3-羧酸乙酯 使酯衍生物（100毫克，1當量）溶於四氫呋喃（3毫升）中 並以三甲基矽烷醇化鉀（10當量）處理，且將其在室溫下攪 拌1小時。於真空中濃縮溶劑，並以1N HC1小心地使所形成 之粗製物質酸化，然後以醋酸乙酯（50毫升）稀釋，以水、 鹽水洗蘇’以Na2S〇4脫水乾燥，過渡，及濃縮。將粗製物 質藉石夕膠官柱層析純化，使用氣U醇⑽）作為溶離劑， 而產生產物。下表中之化合物係使用此方法及所指定之 始物質製成。 143639-3 622- 201016676 酸甲酯合成之一般方法
化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例745 MS(ES) : 461 (M+1)對 實例740 Τ νΑΥοη C20H12ClF3N6O2。 5-{2-[(3-氣苯 α Λ 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 7.03 (d, 基)胺基H- J = 1.72 Hz, 1H), 7.08 (d, J = [3-(三氟甲 F F 7.52 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.12 基)-1H-p比唾 5-m(3-氣苯基)胺 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.44 Hz, -1-基]嘧啶-5- 基]-4-[3-(三氟甲基)-111-叶卜坐-1-基],咬_5-基}吡啶-3-羧酸 1H), 8.00 (d, J = 8.60 Hz, 2H), 8.51 (m, 2H),8.82 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 12.89 (s, 1H)。 基}吡啶-3-羧 酸乙酯 關於5-(2-{芳胺基}_4·[ιη·唑-1·基]嘧啶-5-基)-2·曱氧基吡啶_3-缓 使5-溴基嘯咬衍生物（1當量）、2-曱氧基-5-(4,4,5,5-四甲基 -1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）吡啶-3-羧酸甲酯（1.Η.2當量）、雙 (二笨基膦基）二環戍二浠鐵]-二氣把(Π) (1〇_2〇莫耳％)及碟酸 鈉（1-2當量）在乙腈/水(4:1)中之懸浮液脫氣，並於惰性大氣 下加熱至90°C ’歷經15-30分鐘。在真空中移除溶劑，且使 粗製混合物溶於CHCI3中’以水、鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水 乾燥’過濾’及濃縮。將粗製物質藉矽膠管柱層析純化， 使用50%醋酸乙酯/己烷作為溶離劑。下表中之化合物係使 用此程序及所指定之起始物質製成。 143639-3 623- 201016676 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例746 N" ? 5-{2-[(3-氟基-5-甲基苯 基)胺基]-4-[3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶 -5-基卜2-甲氧基吡啶-3-羧酸曱酯 MS(ES) : 503 (M+1)對 C23H18F4N603。 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 2.32 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.70 (d, J = 9.48 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.64 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H),7.60 (d,J = 11.80 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.52 Hz, 1H), 8.29 (d，J = 2.48 Hz, 1H), 8.51 (t, J= 1.68 Hz, 1H),8.80 (s, 1H), 10.37 (s, 1H)。 中間物287 5-溴-N-(3-氟 基-5-甲基苯 基)-4-[3-(三氟 甲基)-1Η-吡 嗤-1-基]嘴咬 -2-胺 實例747 F 、/N、又 a ff 5-{2-[(3-氟基-5-甲基苯 基)胺基]-4-[5-曱基-3-(三 氟甲基)-1Η-吡唑-1-基] 嘧啶-5-基}-2-曱氧基吡 啶-3-羧酸甲酯 MS(ES):517(M+W ^24^2〇^4^6〇3 0 400 MHz, DMSO-d6 ： 52.31 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.70 (d, J = 9.80 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H),7.33 (s, 1H),7.58 (d,J= 11.60 Hz, 1H),7.61 (d, J = 2.52 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.48 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H)，10.41 (s，1H)。 中間物288 5-溴-N-(3-氟 基-5-曱基苯 基)-4-[5-曱基 -3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑 -1-基]。密。定_ 2-胺 實例748 令XVr1。/ ff 5-{2-[(2-氟基-5-甲基苯 基)胺基]-4-[3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶 -5-基}-2-甲氧基吡啶-3-羧酸曱酯 MS(ES) : 503 (M+1)對 c23h18f4n6o3 ° 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 2.32 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 7.00 (d, J = 2.60 Hz, 1H), 7.03-7.05 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 8.32, 10.68 Hz, 1H),7.51 (dd, J =5.92, 6.48 Hz, 1H), 7.86 (d, J =2.48 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.48 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.68 (s, 1H)，9.77 (s，1H)。 中間物289 5-溴-N-(2-氟 基-5-曱基苯 基)-4-[3-(三氟 曱基)-1Η-吡 。坐-1-基]。密11定 -2-胺 實例749 Ff 5-{2-[(2-氟基-5-甲基苯 基)胺基]-4-[5-甲基-3-(三 氟曱基)-1Η-吡唑-1-基] 嘧啶-5-基}-2-甲氧基吡 啶-3-羧酸曱酯 以LCMS為基礎，取至下一步 驟。 MS(ES) : 517 (M+1)對 C24H20F4N6O3 ° 中間物290 5-溴-N-(2-氟 基-5-曱基苯 基)-4-[5-曱基 -3-(三氣曱 基)-1Η-吡唑 -1-基]。密0定-2-胺
143639-3 -624- 201016676
實例750 Q N ? ^rF 5-{2-[(3-氣基-5-甲氧苯 基)胺基H-[3-(三氟曱 基)-1H-p比嗤-1-基]哺咬 -5-基}-2-甲氧基p比咬-3-羧酸甲酯 MS(ES) : 535 (M+1)對 c23h18cif3n6o4。 300 MHz, DMSO-d6 ： 53.76 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.68 (s, 1H), 7.04 (d, J = 2.55 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H),7.51 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.46 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.46 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 10.38 (s, 1H)。 中間物291 5-溴-N-(3-氣 基-5·甲氧苯 基)-4-[3-(三氟 甲基)-1Η-口比 °坐-1-基]鳴咬 -2-胺 實例751 Ν ? Ff 5-{2-[(3-氣基-5-曱氧苯 基)胺基]-4-[5-甲基-3-(三 氟甲基)-1H-p比》坐-1-基] 嘧啶-5-基卜2-甲氧基吡 啶-3-羧酸甲酯 MS(ES) : 549 (M+1)對 C；24H2〇C1F3N604 0 400 MHz, DMSO-d6 ： 53.32 (s, 3H),3.74(s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.70 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.61 (d, J = 2.32 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.36 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H)，10.42 (s, 1H)。 中間物292 5-溴-Ν-(3-氣 基-5-曱氧苯 基)-4-[5-甲基 -3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑 -1-基]0^咬-2-胺 實例752 V知 N ? ff 2-甲氧基-5-{2-[(3-曱氧 基-5-甲基苯基)胺基]_ 4-[3-(三氟J甲基)-1H-p比 唑-1-基]嘧啶-5-基丨吡啶 -3-叛酸甲酯 MS(ES) : 515 (M+1)對 C24H21F3N6〇4。 400 MHz, DMSO-d6 ： ¢52.28 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.46 (s, 1H), 7.04 (d, J = 2.64 Hz, 1H),7.16 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.86 (d, J =2.36 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.49 (d, J= 1.88 Hz, 1H),8.77 (s, 1H), 10.15 (s, 1H)。 中間物293 5-溴-N-(3-曱 氧基-5-曱基 苯基)-4-[3-(三 氟曱基)-1Η-p比。坐-1-基]喷 啶-2-胺 實例753 1 F 2-甲氧基-5-{2-[(3-曱氧 基-5-曱基苯基)胺基]_ 4-[5-甲基-3-(三氟曱基)_ 1Η-ρ比。坐-1—基]嘴咬_5-基}吡啶-3-羧酸曱酯 MS(ES) : 529 (M+1)對 C25H23F3N604。 300MHz，DMSO-d6 : 52.25 (s，3H),2.31 (s，3H)，3.70(s， 3H), 3.74 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.45 (s, 1H), 6.74 (s, 1H),7.11 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.59 (d, J =2.49 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.52 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 10.15 (s, 1H)。 中間物294 5-溴-N-(3-曱 氧基-5-甲基 苯基)-4-[5-曱 基-3-(三氟曱 基)-1Η-ρ比1•坐 -1-基]响咬-2-胺 關於5·{2-(芳胺基）_4·[ιη·ρ比唑_1·基]痛啶-5-基}-2-甲氧基吡啶_3- 143639-3 -625* 201016676
在已溶於二氧陸圜（5毫升）中之！當量5_(2_{芳胺基）斗^队 唑-1-基]嘧啶-5-基）-2-甲氧基吡啶_3·羧酸甲酯内，添加m氫氧 化鋇水溶液（2當量），並攪拌下表中所指示之時間量。以放 HC1小心地使反應混合物酸化，並將已沉殿之固體過濾，以 水洗滌，及在真空中乾燥，而產生羧酸產物。下表中之化 合物係使用此程序及所指定之起始物質製成。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例754b) N ? ff 5-{2-[(3-氣基-5-曱基 苯基)胺基]-4-P-(三氟甲基HH-吡唑 -1-基]嘧啶-5-基}-2-甲氧基吡啶-3-羧酸 MS(ES) : 489 (M+1)對 C22Hl6F4N6〇3。 400 MHz, DMSO-d6 ： 52.32 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.70 (d, J = 8.96 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.52 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.61 (d, J =11.72 Hz, 1H),7.82 (d, J = 2.36 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 12.96 (s, 1H)。 實例746 5-{2-[(3-氟基 -5-甲基苯基） 胺基]三 氟曱基Η Η-吡 °坐-1-基]，咬 -5-基}-2-曱氧 基吡啶-3-羧酸 甲酯 實例755b) F 丄？ ff 5-{2-[(3-氟基-5-甲基 笨基)胺基]-4-[5-甲基 -3-(三氟甲基)-1Η-吡 唑-1-基]嘧啶-5-基}-2-曱氧基吡咬-3-羧酸 MS(ES) : 503 (M+1)對 C23H18F4N6〇3 ° 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 2.30 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.69 (d, J = 9.52 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.57 (d, J = 11.76 Hz, 1H),7.62 (d, J = 2.52 Hz, 1H), 8.16 (d,J = 2.52 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 12.95 (s, 1H)。 實例747 5-{2-[(3-氟基 -5-曱基苯基） 胺基]-4-[5-曱 基-3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑 -1-基]嘧啶-5-基}- 2-曱氧基吡啶 -3-羧酸甲酯 143639-3 -626- 201016676
實例756c) ff 5-{2-[(2-氟基-5-曱基 苯基)胺基]-4-[3-(三 氟曱基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-5-基卜2-曱氧 基吡啶-3-羧酸 MS(ES) : 489 (Μ+1)對 C22H16F4N6O3。 400 MHz, DMSO-d6 ： 52.31 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 7.01 (d, 1H), 7.03-7.04 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 8.4, 10.32 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 1.72, 7.56 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.48 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.52 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 12.93 (br s, 1H)。 實例748 5-{2-[(2-氟基 -5-甲基苯基） 胺基]-4-[3-(三 氟曱基)-1Η-吡 〇坐-1-基]0^咬 -5-基}-2-甲氧 基吡啶-3-羧酸 曱酯 實例757c，e) 丄？ ff 5-{2-[(2-氟基-5-甲基 苯基)胺基]-4-[5-甲基 -3-(三氟曱基)-1Η-吡 。坐-1-基]0^°定-5-基}-2-甲氧基吡啶-3-羧酸 MS(ES) : 503 (M+l)對 C23Hi8F4N6〇3。 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 2.28 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 6.69 (s, 1H),7.02 (m, 1H), 7.15 (t, J = 10.44 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 8.13 (d,J = 2.40 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H),9.78 (s, 1H), 12.92 (s, 1H)。 實例749 5-{2-[(2-氟基 -5-曱基苯基） 胺基]-4-[5-曱 基-3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑 -1-基]喷咬-5-基}-2-甲氧基 吡啶-3-羧酸 曱酯 實例758d) Cl /N、 N 1 ff 5-{2-[(3-氣基-5-甲氧 苯基)胺基]-4-[3-(三氟甲基)-1Η-吡 0坐-1-基]0f 咬-5-基}-2-甲氧基吡啶-3-羧酸 MS(ES) : 521 (M+l)對 c22h16cif3n6o4。 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 3.79 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 6.70 (t, J = 1.96 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.60 Hz, 1H),7.48 (d,J= 1.92 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.84 (d, J = 2.36 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.36 Hz, 1H), 8.47 (d,J= 1.64 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 12.95 (s, 1H)。 實例750 5-{2-[(3-氯基 -5-曱氧苯基） 胺基]-4-[3-(三 氟甲基)-1Η-ρ比 〇坐-1-基]0^。定 -5-基卜2-甲氧 基吡啶-3-羧酸 甲酯 實例759d) Cl N. N ? V 5-{2-[(3-氣基-5-曱氧 苯基)胺基]-4-[5-甲基 -3-(三氟甲基)-1Η-吡 嗤-1 -基]0^咬-5 -基}-2-甲氧基吡啶-3-羧酸 MS(ES) : 535 (M+l)對 c23h18cif3n6o4。 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 2.34 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.70 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.62 (d, J = 2.48 Hz, 1H), 8.17 (d,J = 2.48 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 10.41 (s, 1H)，12.97 (s, 1H)。 實例751 5-{2-[(3-氣基 -5-曱氧笨基） 胺基]-4-[5-甲 基-3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑 -1-基]鳴咬-5-基}-2-曱氧基 吡啶-3-羧酸 曱酯 143639-3 -627- 201016676 實例760c) ff 2-曱氧基-5-{2-[(3-甲 氧基-5-曱基苯基)胺 基]-4-[3-(三氟曱基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶 -5-基}吡啶-3-羧酸 MS(ES) : 501 (M+1)對 C23H19F3N604。 400 MHz, DMSO-d6 : 5 2.28 (s， 3H), 3.74 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.45 (s, 1H), 7.02 (d, J = 2.60 Hz, lH),7.15(s, 1H),7.36 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.48 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 8.46 (d，J = 1.68 Hz, 1H)，8.75 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 12.98 (s, 1H)。 實例752 2-甲氧基-5-{2-[(3-曱氧基 -5-曱基苯基） 胺基]-4-[3-(三 氟甲基)-1Η-吡 n坐-1-基]0^咬 -5-基}吡啶-3-羧酸曱酯 實例 761e>~~ 丄？ 2-曱氧基-5-{2-[(3-甲 氧基-5-甲基苯基)胺 基]-4-[5-甲基-3-(三氟 甲基)-1Η-吡唑-1-基] 鳴咬-5-基}>•比咬-3-羧酸 MS(ES):515(M+1；^ C24H2lF3N6〇4。 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 2.26 (s, 3H),2.32 (s,3H),3.71 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.45 (s, 1H), 6.74 (s, lH),7.12(s, 1H),7.28 (s, 1H), 7.61 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.36Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 12.96 (s, 1H)。 實例753 2-甲氧基-5-{2-[(3-甲氧基 -5-曱基笨基） 胺基]-4-[5-曱 基-3-(三氟曱 基)-1Η-<»比α坐 小基]嘧啶-5-基}吡啶-3-羧 酸曱酯 b)45°C ’ 2小時’ c)40°C ’ 2小時’ d)50°C，45分鐘，e)藉製備型HPLC純化 關於5·(2-{芳胺基}·4·[1Η-唑-1-基]，啶-5-基)p比啶-3-羧酸乙酯合
使5-溴-N-(芳基）-4-[3-(三氟曱基）_1H_吡唑基.啶_2_胺或$ 溪-N-(芳基）-4-[5-甲基-3-(三氟甲基）“沁吡唑小基]嘧啶_2胺 虽量）、5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜_2_基风啶-3-羧酸乙 知（U-1.2當量）、[1，1'_雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]二氯鈀 (11) (10-20莫耳％)及碳酸鈉（1_2當量）在乙腈/水（4:1)中之懸浮 液脫氣，並於惰性大氣下加熱至9(rc，歷經15 3〇分鐘。在 真空中移除溶劑，且使粗製混合物溶於CHC13中，以水、鹽 143639-3 -628 - 201016676 水洗蘇’以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。將粗製物質 藉石夕膠管柱層析純化，使用30%醋酸乙酯/己烷作為溶離劑， 而知產物。下表中之化合物係使用此程序及所指定之起始 物質製成。
化合物 結構 質譜與iHNMR SM — 實例762 Ν Ff 5-U-[(3-氣基-5-甲基苯 基)胺基]-4-[3-(三氟甲 基)-1Η-ρ比β坐-1-基]嘴咬 -5-基卜比咬-3-羧酸乙酯 MS^S) : 487 (M+1)對 C23Hi8F4N6〇2。 300 MHz, DMSO-d6 ： <51.29 (t,J = 7.05Hz, 3H), 2.31 (s, 3H), 4.32 (q, J = 7.02 Hz, 2H), 6.70 (d,J = 9.81 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.59 (d, J =11.94 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 10.42 (s, 1H)。 中間物287 5-漠-N-(3-氟 基-5-甲基苯 基)-4-[3-(三氟 曱基)-111-(1比 °坐-1-基]嘧咬 -2-胺 實例763 —--—— F 5-{2-[(3-氧基-5-曱基苯 基)胺基]-4-[5-曱基-3-(三 氟甲基)-1Η-吡唑-1-基] 嘧啶-5-基}吡啶-3-羧酸 乙酯 MS(ES) : 501 (M+l)對 C24H2〇F4N6〇2 0 400 MHz, DMSO-d6 ： 51.31 (t, J = 7.04 Hz, 3H)，2.31 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 4.32 (q, J = 7.08 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 9.24 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.34 (s, 1H),7.58 (d,J= 11.72 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 2.08Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 8.99 (d, J =1.92 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 10.46 (s, 1H)。 中間物288 5-溴-N-(3-氟 基-5-曱基笨 基H-[5-曱基 -3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑 -1-基]喷0定-2-胺 實例764 F 5-{2-[(2-氟基-5-甲基苯 基)胺基]-4-[3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶 -5-基}吡啶-3-羧酸乙酯 MS(ES) : 487 (M+l)對 C23H18F4N6〇2。 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 1.29 (t, J = 7.08 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H), 4.32 (q, J = 7.16 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 2.64Hz, 1H), 7.03-7.07 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 8.52, 10.66 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 6.40 Hz, 1H),8.02 (t, J = 2.04 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.16Hz, 1H),8.71 (s, 1H), 9.01 (d,J= 1.96 Hz, 1H), 9.82 (s，1H)。 中間物289 5-溴-N-(2-氟 基-5-甲基苯 基)-4-[3-(三氟 曱基)-1Η-吡 嗤-1-基]鳴咬 -2-胺 143639-3 •629- 201016676 實例765 F 5-{2-[(2-氟基-5-甲基苯 基)胺基]-4-[5-曱基-3-(三 氟曱基)-1Η-吡唑-1-基] 嘴咬-5-基卜比咬-3-叛酸 乙酯 MS(ES) ： 501 (M+1) C24H20F4N6〇2 ° 以LCMS為基礎，取至下一步 驟，無需進一步純化。 中間物290 5-溴-N-(2-氟 基-5-甲基苯 基)-4-[5-曱基 -3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑 -1-基]嘧啶-2-胺 實例766 Cl ,N. % F 5-{2-[(3-氣基-5-曱氧苯 基)胺基]-4-[3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶 -5-基}吡啶-3-羧酸乙酯 MS(ES) : 519(M+1)對 c23h18cif3n6〇3 300 MHz, DMSO-d6 ： 5 1.29 (t, J = 7.08 Hz, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.32 (q, J = 7.08 Hz, 2H), 6.70 (d,J = 1.98 Hz, 1H),7.05 (d, J = 2.55 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.03 (t, J = 2.07 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.19Hz, 1H), 8.86 (s, 1H),9.02 (d,J= 1.98 Hz, 1H), 10.44 (s, 1H)。 中間物291 5-溴-N-(3-氣 基-5-曱氧苯 基)-4-[3-(三氟 曱基)-1Η-吡 α坐-1-基]0^咬 -2-胺 實例767 α今: ff 5-{2-[(3-氣基-5-曱氧苯 基)胺基]-4-[5-曱基-3-(三 氟曱基)-1Η-吡唑-1-基] 嘧啶-5-基}吡啶-3-羧酸 乙酯 MS(ES) : 533 (M+1)對 C24H20C1F3N6〇3 400MHz，DMSO-d6 : (51.31 (t, J = 7.08 Hz, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.32 (q, J = 7.08 Hz, 2H), 6.73 (d, J= 1.68 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.82 (t, J = 1.88 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.99 (d, J= 1.76 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H), 10.48 (s, 1H)。 中間物292 5-溴-Ν-(3-氣 基-5-曱氧苯 基)-4-[5-曱基 -3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑 _1_基]。密。定_ 2-胺 實例768 F 5-{2-[(3-曱氧基-5-曱基 苯基)胺基]-4-[3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶 -5-基卜比σ定-3-叛酸乙西旨 MS(ES) : 499 (M+1)對 C24H2iF3N6〇3。 400 MHz, DMSO-d6 ： (5 1.31 (t, J = 7.04 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.35 (q, J = 7.08 Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 7.06 (d, J = 2.52 Hz, 1H),7.17 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 8.04 (t, J = 2.08 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 9.03 (d, J= 1.92 Hz, 1H), 10.21 (s, 1H)。 中間物293 5-溴-N-(3-曱 氧基-5-甲基 苯基)-4-[3-(三 氟曱基)-1Η-P比吐-1-基]哺 咬-2-胺 143639-3 -630- 201016676
實例769 °TYNY% 〇 MS(ES) : 513 (Μ+1)對 中間物294 Τ 匸25^23卩31^6〇3。 5-溴-N-(3-曱 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 1.31 氧基-5-甲基 ^rF 5-{2-[(3-曱氧基-5-甲基 苯基)胺基]-4-[5-甲基 -3-(三氟曱基)-1Η-ι»比唾 -1-基]0^咬-5·基}吡咬-3-羧酸乙酯 (t, J = 7.08 Hz, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.32 (q,J = 7.12Hz, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.80 (t, J = 2.12 Hz, 1H), 8.61 (d,J = 2.20 Hz, 1H), 8.98 (m, 2H), 10.23 (s, 1H)。 苯基)-4-[5-甲 基-3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑 -1-基]嘴咬-2-胺 關於5-{2-(芳胺基)-4·[1Η-ρ比唑-1-基]痛啶_5-基}-2·甲氧基吡啶-3- 羧酸合成之一般程序 在已溶於二氧陸圜（5毫升）中之1當量5_(2-{芳胺基}_4_[m-°坐-1-基械啶-5-基风啶-3-羧酸乙酯内，添加1N氫氧化鋇水溶 液（2當量）’並攪拌下表中所指示之時間。以1N HC1小心地 使反應混合物酸化，且將已沉澱之固體過濾，以水洗滌， φ 及在真空中乾燥，而產生羧酸產物。下表中之化合物係使 用此程序及所指定之起始物質製成。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例770^ 孓； F 5-{2-[(3-氟基-5-曱基 苯基)胺基]-4-[3-(三 氟曱基HH-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}吡啶 -3-叛酸 MS(ES) ·· 459 (M+1)對 C21H14F4N602。 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 2.32 (s, 3H), 6.70 (d, J = 9.52 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.64 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.60 (d, J = 11.72 Hz, 1H), 8.02 (t, J =2.08 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 1.64 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.01 (d,J= 1.96 Hz, 1H), 10.41 (s, 1H)，13.42 (brs, 1H)。 實例762 5-{2-[(3-氟 基-5-曱基笨 基)胺基]-4-[3-(三氟 甲基)-1Η-叶匕 »坐-1-基]嘴 啶_5-基}吡 啶-3-羧酸 乙酯 • 63卜 143639-3 201016676 實例77β F 5-{2-[(3-氟基-5-曱基 苯基)胺基]-4-[5-曱基 -3-(三氟曱基)-1Η-吡 唑-1-基]嘧啶-5-基} p比咬-3-叛酸 MS(ES) : 473 (M+1)對 C22Hi 6p4N6〇2 ° 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 2.31 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 6.71 (d, J = 9.28 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.57 (d, J = 11.56 Hz, 1H), 7.83 (t, J =2.00 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.16 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 1.88 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H)，10.43 (s, 1H), 13.43 (s, 1H)。 實例763 5-{2-[(3-氟 基-5-曱基苯 基)胺基]-4-[5-甲基 -3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑 -1-基]0^定 -5-基}吡啶 -3-羧酸乙酯 實例772h) F 5-{2-[(2-氟基-5-曱基 苯基)胺基]-4-[3-(三 氟甲基)-1Η-吡唑-1-基]哺咬-5-基}1»比咬 -3-羧酸 MS(ES) : 459 (M+1)對 C21H14F4N6〇2 0 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 2.32 (s, 3H), 7.00 (d, J = 2.68 Hz, 1H), 7.02-7.06 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 8.36, 10.68 Hz, 1H),7.51 (dd, J = 1.80, 7.68 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 2.08 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.24 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.00 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 9.82 (s, 1H), 13.41 (br s, 1H)。 實例764 5-{2-[(2-氟 基-5-曱基苯 基)胺基]-4-[3-(三氟 甲基HH-吡 α坐-1-基]鳴 啶-5-基}吡 啶-3-羧酸 乙酯 實例773h) F 5-{2-[(2-氟基-5-曱基 苯基)胺基]斗[5-曱基 -3-(三氟曱基)-1Η-吡 唑-1-基]嘧啶-5-基} 吡啶-3-羧酸 MS(ES) : 473 (M+1)對 C22HI6F4N6〇2。 400 MHz, DMSO-d6 ： 52.30(s, 3H), 2.38 (s, 3H), 6.72 (s, 1H), 7.06-7.07 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 8.40, 10.80 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 6.40 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 2.00 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.95 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 9.87 (s, 1H), 13.43 (s, 1H)。 實例765 5-{2-[(2-氟 基-5-曱基笨 基)胺基]-4-[5-曱基 -3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑 -1-基]嘧啶 -5-基} p比π定 -3-羧酸乙酯 實例774j) Cl /N、 %： 5-{2-[(3-氣基-5-曱氧 苯基)胺基]-4-[3-(三 氟曱基)-1Η-ρ比》坐-1-基]嘧啶-5-基}吡啶 -3-羧酸 MS(ES) : 491 (M+1)對 C21H14C1F3N603 ° 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 3.78 (s, 3H), 6.70 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 13.55 (s，1H)。 實例766 5-{2-[(3-氣 基-5-曱氧苯 基)胺基]-4-[3-(三氟 曱基)-1Η-ρ比 α坐-1-基]痛 α定-5-基} ρ比 啶-3-羧酸 乙酯 143639*3 -632- 201016676 實例775n Cl 5-{2-[(3-氣基-5-曱氧 苯基)胺基H-[5-甲基 -3-(三氟甲基)-1Η-吡 °坐-1 -基]0®咬-5-基} 吡啶-3-羧酸 MS(ES) ·· 505 (M+1)對 c22h16gif3n6o3。 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 2.42 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 6.71 (d, J = 1.80 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.83 (t, J = 2.00 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.12 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 1.84 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 10.45 (s，1H), 13.44 (s, 1H)。 實例767 5-{2-[(3-氣 基-5-甲氧苯 基)胺基]-4-[5-曱基 -3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑 -1-基]嘧啶 -5-基卜比咬 -3-羧酸乙酯 實例776h) 5-{2-[(3-甲氧基-5-曱 基苯基)胺基]-4-[3-(三氟甲基)-1Η-吡唑 -1-基]嘧啶-5-基}吡 啶-3-羧酸 MS(ES) : 471 (M+l)對 C22H17F3N603 ° 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 2.28 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 6.47 (s, 1H), 7.03 (d, J = 2.60 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 8.01 (t, J = 1.92 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.99 (d, J = 1.44 Hz, 1H), 10.18 (s, 1H), 13.41 (s, 1H)» 實例768 5-{2-[(3-甲 氧基-5-曱基 苯基)胺基]-4-[3-(三氟 甲基)-1Η-吡 嗅-l-基]0^ 咬-5-基}p比 啶-3-羧酸 乙酯 實例777h) 5-{2-[(3-甲氧基-5-甲 基苯基)胺基]-4-[5-曱 基-3-(三氟曱基HH-峨"坐-1-基]0定-5-基}吡啶-3-羧酸 MS(ES) : 485 (M+l)對 c23h19f3n6o3。 400 MHz, DMSO-d6 ： (5 2.27 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 6.47 (s, 1H), 6.76 (s, 1H),7.13 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.81 (d, J = 1.84 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.92 Hz, 1H), 8.95 (m, 2H), 10.21 (s, 1H), 13.45 (s, 1H)。 實例769 5-{2-[(3-甲 氧基-5-甲基 苯基)胺基]-4-[5-曱基 -3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑 -1-基]嘧啶 -5-基卜比受 -3-羧酸乙酯 f)過夜，室溫，g)6小時，室溫，h)40°C，2小時，i)50°C，45分鐘 實例778 : 5-{2-[(3·氰基-5-甲基苯基）胺基]-4-[3-(三氟甲基)_1Η· 吡唑-1·基]嘧啶-5-基}·2·甲氧基吡啶_3_羧酸甲酯 實例779 : 5-{2-[(3-氰基-5-曱基苯基）胺基]-4-[5_曱基-3-(三氟曱 基比唑小基]嘧啶-5-基}-2·甲氧基吡啶-3·羧酸曱酯 143639-3 633 - 201016676
將5-{2-氯基-4-[3-(二氟甲基）_ih-u比唾_ι_基]喷咬_5基卜2_曱氧 基吡啶-3-羧酸曱酯（中間物325，1當量）或5_{2_氯基_4_[5_曱基 -3-(三氟曱基）-1Η-吡唑小基]嘧啶_5_基}_2_甲氧基吡啶各羧酸 甲酯（中間物273，1當量）' 3_胺基_5_甲基苯曱腈（1〇當量）、 參（二苯亞曱基丙酮）二鈀⑼（10莫耳％)、2二環己基膦基_ _2,4,6-二異丙基-1，Γ-聯苯(2〇莫耳％)及碳酸鈉（1當量）在乙腈 /水（5.1)中之懸浮液加熱至9〇〇c，歷經3〇分鐘。使反應混合 物濃縮。使殘留物溶於醋酸乙酯中，以水與鹽水洗滌。分 離有機層，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製物 質藉矽膠官柱層析純化（60—120網目），使用醋酸乙酯/己烷 作為溶離劑，而得產物。下表中之化合物係使用此程序及 所指定之起始物質製成。 ---- 化合物 結構 質譜與1HNMR SM 實例778 L—- N ? 5-{2-[(3-氰基-5-甲基 苯基)胺基]-4-[3-(三 氟曱基)-1Η-吡唑-1-基]鳴啶-5-基}-2-甲氧基吡啶-3-羧酸 曱酯 MS(ES) : 510(M+1)對 匸24味8Ρ3Ν703。 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 2.34 (s, 3H)，3.77 (s，3H)，3.92 (s，3H)， 7.04 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.24 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.16 (s, 1H)。 中間物325 5-{2-氣基-4~ [3-(三氟甲 基)-1H-p比》坐 -1-基]嘧啶-5-基卜2-甲氧基 吡咬-3-羧酸 甲酯 H3639-3 -634· 201016676 實例779 MS(ES) : 524 (M+1)對 中間物273 v JCCC0 ^25^2〇?3^7〇3 ° 5-{2-氯基 1 1 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 2.35 (s, -4-[5-甲基 F 5-{2-[(3-氣基-5-甲基 3H), 2.35 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), -3-(工·敗曱 3.93 (s, 3H), 6.79 (s, 1H), 7.34 (s, 基)-1Η-吡唑 苯基)胺基]-4-[5-甲基 1H), 7.62 (d, J = 2.56 Hz, 1H), -1-基]嘧啶-5- -3-(三氟曱基)-1Η-吡 7.81 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.25 (d, J 基}-2-曱氧基 唑-1-基]嘧啶-5-基卜 =2.56 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 10.55 p比11 定-3_叛酸 2-甲氧基吡啶-3-羧酸 曱酯 (s，1H)。 曱酯 實例780 : 5-{2-[(3-氰基-5-甲基苯基）胺基]-4·[3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-1-基]嘧啶·5·基}·2·曱氧基吡啶-3.羧酸
實例781 : 5-{2-[(3·氰基-5-甲基苯基）胺基]-4-[5-甲基-3-(三氟甲 基）-1Η·响唑小基]嘧啶-5-基}·2-曱氧基吡啶-3-羧酸
在已浴於一乳陸園（5毫升）中之1當量5-{2-[(3-氰基-5-曱基 苯基）胺基]-4-[1Η-唑-1-基]嘧啶-5-基}-2·甲氧基吡啶_3_緩酸甲 醋内’添加1Ν氫氧化鈉水溶液（1-3當量），並於室溫下授掉 1小時。以1NHC1小心地使反應混合物酸化，並將已沉殺之 固體過濾，以水洗滌，及在真空中乾燥，而產生羧酸產物。 下表中之化合物係使用此程序及所指定之起始物質製成。 143639-3 635 - 201016676 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例780s) 5-{2-[(3-氰基-5-甲基 苯基)胺基]-4-[3-(三 氟曱基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}-2-甲 氧基吡啶-3-羧酸 MS(ES广 496 (M+1)對 C23H16F3N7〇3 ° 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 2.35 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 7.03 (d, J = 2.56 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H),7.79 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.46 (s, 1H)，8.81 (s，1H), 10.50 (s，1H)。 實例778 5-{2-[(3-氰基-5-甲基笨基)胺 基]-4-[3-(三氟 甲基)-1Η-吡唑 -1-基]嘴咬-5-基}-2-曱氧基吡 啶-3-羧酸甲酯 實例781k) Ν 丄？ 5-{2-[(3-氰基-5-曱基 苯基)胺基Η-[5-甲基 -3-(三氟甲基)-1Η-吡 唑-1-基]嘧啶-5-基}-2-曱氧基吡咬-3-羧酸 MS(ES) : 510(M+1)對 C24H18F3N7O3 ° 400 MHz, DMSO-d6 ： 52.35 (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 6.77 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.61 (d, J = 2.36 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.10 (m, 2H), 8.99 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 12.99 (s, 1H) 〇 實例779 5-{2-[(3-氰基-5-曱基苯基)胺 基]-4-[5-曱基 •3-(三氟甲基)-1Η-ρ比吨-1-基] 嘧啶-5-基}-2-甲 氧基峨咬-3-緩 酸甲酯 J)(2當量NaOH)，k)(3當量NaOH)。 實例782 : 5-{2-[(3-氰基-5-曱基苯基）胺基]-4-[3·(三氟甲基）-1Η-峨唑-1-基]嘧啶-5_基 >比咬-3-羧酸乙酯 實例783 : 5·{2-[(3·氰基-5·甲基苯基）胺基]-4-[5-甲基-3-(三氟曱 基）-1Η-ι»比峻-1-基]嘴咬_5-基}?比咬.3·叛酸乙酯
將5-{2-氣基-4-[3-(三氟曱基）_1H_吡唑_丨_基]癌啶_5_基}p比啶_3_ 叛酸乙醋（中間物270，1當量）或5_{2_氣基_4_[5·甲基_3-(三氟 曱基）-1Η-ρ比唾-1-基]嘧啶_5_基）吡啶_3_羧酸乙酯（中間物π， 1當量）、3-胺基-5-曱基苯曱腈（12當量）、參（二苯亞甲基丙 嗣）二把⑼（1〇莫耳％)、2_二環己基膦基_2，，4，,6,三異丙基_u，_ 143639-3 -636- 201016676 聯苯（20莫耳％)及碳酸鈉（1當量）在乙腈/水（5:1)中之懸浮液 加熱至90°C ’歷經30分鐘。使反應混合物濃縮。使殘留物 溶於醋酸乙酯中’以水與鹽水洗滌。分離有機層，以硫酸 鈉脫水乾燥，過濾’及濃縮。使粗製物質藉矽膠管柱層析 純化（60-120網目），使用醋酸乙酯/己烷作為溶離劑，而得 產物。下表中之化合物係使用此程序及所指定之起始物質 製成。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例782 F 5-{2-[(3-氰基-5-曱 基苯基)胺基]-4-[3-(三氟甲基)-1Η-吡唑 -1-基]嘧啶-5-基}吡 啶-3-羧酸乙酯 MS(ES) : 494 (M+1)對 〇24Ηΐ8Ρ3Ν7〇2。 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 1.27 (t, J =7.12 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 4.33 (q, J = 7.16 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 2.64 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.55 (d, J = 1.88 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 10.56 (s, 1H)。 中間物270 5-{2-氣基 -4-[3-(三氟甲 基)-1H-p比峻-1-基]嘧咬-5-基} 吡啶-3-羧酸 乙醋 實例783 5-{2-[(3-氰基-5-甲 基苯基)胺基]-4-[5-甲基-3-(三氟甲基)-111->»比。坐-1-基]嘴咬 -5-基}吡啶-3-羧酸 乙酯 IV^ES) : 508 (M+l)對 C25H2〇F3N7〇2 ° 300 MHz, DMSO-d6 ： 51.29(t,J =7.08 Hz, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 4.30 (q, J = 6.00 Hz, 2H), 6.66 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.03 (s, 1H)。 中間物271 5-{2-氣基-4-[5-曱基-3-(三氟甲 基)-1Η-ρ比嗤-1-基]嘧啶-5-基} 吡啶-3-羧酸 乙酯 實例784 : 5_{2·[(3-氰基-5-曱基苯基）胺基Η·[3·(三氟曱基）-1Η· 吡唑_1·基]嘧啶-5-基}峨啶·3·羧酸 實例785 : 5-{2-[(3_氰基-5-曱基苯基）胺基]·4·[5_甲基_3_(三氟甲 基）-1Η-ρ比嗅-1·基]，咬-5-基}p比咬-3-叛酸 143639-3 -637- 201016676
在已溶於二氧陸圜（5毫升）中之1當量5_U_[(3_氰基_5•曱基 苯基）胺基]-4-[1Η-唑-1-基]嘧啶-5-基丨吡啶-3-羧酸乙酯内，添加 1N氫氧化鈉水溶液（1_3當量），並於室溫下攪拌1小時。在 反應完成後，以IN HC1小心地使反應混合物酸化，並將已 沉澱之固體過濾，以水洗滌，及在真空中乾燥，而產生叛 酸產物。下表中之化合物係使用此程序及所指定之起始物 質製成。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例7841) Ί MS(ES) : 466 (M+1)對 實例782 γ XV 0 匸22&4尸3\7〇2。 5-{2-[(3-氰基 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 2.36 (s, -5-曱基苯基） 7 3H), 7.04 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 胺基]-4-[3-(三 5-{2-[(3-氰基-5-甲基 7.88 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.10 (s, 氟曱基)-1Η- 笨基)胺基]-4-[3-(三 1H),8.51 (s, 2H), 8.84 (s, 1H), p比唑-1-基]嘧 氟曱基HH-吡唑-1- 8·99 (s，1H), 10.55 (s, 1H)。 咬-5-基卜比咬 基]嘧啶-5-基}吡啶 -3-羧酸乙酯 -3-羧酸 實例785"° MS(ES) : 480(M+1)對 實例783 C23H16F3N7〇2。 5-{2-[(3-氰基 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 2.36 (s, -5-甲基苯基） FrF 3H), 2.40 (s, 3H), 6.76 (s, 1H), 胺基]-4-[5-甲 5-{2-[(3-氰基-5-甲基 7.33 (s, 1H),7.82 (s, 1H),7.92 (s, 基-3-(三氟甲 苯基)胺基]-4-[5-甲基 1H), 8.10 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 基)-1Η-ρ比。坐 -3-(三氣甲基)-1Η-ρ比 8.95 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 10.56 -1-基]嘧啶-5- 唑-1-基]嘧啶-5-基} (s，1H) o 基}吡啶-3-羧 吡啶-3-羧酸 酸乙酯 1}(1 當量NaOH)，m)(3當量NaOH)。 實例786 : 5-{2-[(3·氣基-4-氟苯基）胺基]_4-[5-曱基-3-(三氟甲 143639-3 -638- 201016676 基）_1H-响唑·1_基]痛啶-5-基}-2-[(l-甲基四氫吡咯-3-基）氧基 >比 啶-3·羧酸甲酯
使5-溴-N-(3-氣基-4-氟苯基）-4-[5-甲基-3-(三氟甲基HH-吡唑 -1-基減啶-2-胺（中間物113，0.75毫莫耳，0.340克）、{5-(甲氧 φ 羰基X-W-曱基四氫吡咯-3-基）氧基Μ啶-3-基}二羥基硼烷 與2-[(1-甲基四氫吡咯各基）氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧 硼伍圜-2-基风啶-3-羧酸甲酯之混合物（中間物297，1.5毫莫 耳’以二羥基硼烷為基礎，〇 423克）、[u，雙（二苯基膦基） 二環戊二烯鐵]二氣鈀（Π) (0.15毫莫耳，0.109克）及碳酸鈉 (0.75毫莫耳’ 〇_〇74克）在乙腈/水（5:1)中之懸浮液脫氣，並於 惰性大氣下加熱至9〇°C，歷經15分鐘。使反應物質通過矽 蕩土床’及在真空中濃縮溶劑。使所形成之殘留物溶於 9 Et〇Ac(5〇毫升）中’以水、鹽水洗務，以脫水乾燥， 過濾，及濃縮。使粗製物質藉矽膠管柱層析進一步純化（以 EtOAc中之3% EyN溶離），而產生〇 21〇克產物。 143639-3 -639- 201016676 化合物 結構 質譜與1HNMR SM 實例786 Cl 、^'M K Ά 5-{2-[(3-氣基-4-氟苯 基)胺基]-4-[5-曱基 ·3_(三氟甲基)-1Η-吡唑 -1-基]嘧啶-5-基卜2-[(1-曱基四氫I»比咯-3-基)氧基]吡啶-3-羧酸 甲酯 MS(ES) : 606 (M+1)對 C27H24C1F4N703 〇 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 1.78 (br s, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.27 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.55 (dd, J = 2.08,10.80 Hz, 1H), 2.65 (t, J = 6.52 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 6.20,10.50 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 5.36 (br s, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.42 (t,J = 9.12Hz, 1H), 7.61-7.66 (m, 2H), 8.05 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 8.14 (d,J = 2.48 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 10.44 (s, 1H) « 中間物297 {5-(甲氧羰 基)-6-[(l-甲基 四氫p比洛-3-基)氧基]p比咬 -3-基}二羥基 硼烷 實例787 : 5-{2-[(3_氣基-4-氟苯基)胺基]-4-[5·曱基-3-(三氟曱基) _ 1H-峨唑-1-基]峨啶-5-基}-2_[(1-甲基四氫吡咯：基）氧基]峨啶-3- 羧酸
在已溶於THF (5毫升）與水（5毫升）之混合物中之13〇毫克 5-{2-[(3-氣基-4-氟苯基）胺基]_4_[5_甲基_3_(三氟甲基）_ih吡唑 -1-基]嘴啶-5-基卜2-[(1-甲基四氫吡咯_3_基）氧基风啶各羧酸甲 I旨（實例786 ’ 0.2毫莫耳）内’添加氫氡化鎖單水合物（〇162 克’ 〇·8毫莫耳）’並於室溫下擾拌7小時。以ΐΝΗα小心地 使混合物酸化。將其以醋酸乙酯（5〇奎 一 日窀升）卒取，且將有機 ’及濃縮，而產生 層以水與鹽水洗滌，以NazSO4脫水乾燥 85毫克實例787 143639-3 -640· 201016676 化合物 結構 質譜舆iHNMR SM — 實例787 Cl 、^、μ \ 5-{2-[(3-氣基-4-氟苯 基)胺基]-4-[5-甲基 -3-(三氟曱基)-1Η-吡唑 -1-基]嘧啶-5-基}-2-[(1-曱基四氬I»比洛-3-基)氧基]吡啶-3-羧酸 MS(ES) : 592 (M+1)對 c26h22cif4n7o3。 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 1.92-1.95 (m, 1H), 2.28-2.29 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.64 (d, J = 7.00 Hz, 1H), 2.76-2.79 (m, 1H), 2.92-2.95 (m, 1H), 3.00-3.01 (m, 1H), 5.41 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.41 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.59-7.65 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.05 (d, J = 4.60 Hz, 1H), 8.91 (s，1H)，10.42 (s, 1H)。 實例786 5-{2-[(3-氣基-4-氟苯基)胺基]-4-[5-甲基-3-(三 氟曱基)-1H-吡 β坐-1-基]0^咬-5-基}-2-[(1-甲基 四氫吡咯-3-基） 氧基]吡啶-3-羧 酸曱酯 . 實例788: 5-{2-[(3-氣基·Φ氟笨基)胺基]-4-[3·(三氟甲基)-1Η·峨唑 _1_基]喷啶-5-基}-2-[(1-甲基四氫吡咯-3-基）氧基]峨啶-3-羧酸甲酯
使5-溴-Ν-(3-氣基-4-氟苯基）-4-[3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-1-基]癌 唆-2-胺（中間物115 ’ 1.1毫莫耳，〇.5克）、{5-(甲氧羰基)-6-[(1-曱基四氫吡咯-3-基）氧基 >比啶_3-基}二羥基硼烷與2-[(1-甲基 參 四氫卩比°各-3-基）氧基]-5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基） 峨啶-3-羧酸曱酯之混合物（中間物297，2·3毫莫耳，以二經 基删烷為基礎，0.644克）、[ι，Γ_雙（二笨基膦基）二環戊二烯 鐵]二氯鈀（II) (0.22毫莫耳，〇.16〇克）及碳酸鈉（11毫莫耳， 0.116克）在乙腈/水（20:5 ’ ν/ν)中之懸浮液脫氣，並於惰性大 氣下加熱至90°C，歷經15分鐘。使反應物質通過矽藻土床。 在真空中濃縮溶劑，且使所形成之粗製物質溶於Et〇Ac (5〇 毫升）中，以水、鹽水洗滌，以^^25〇4脫水乾燥，過濾，及 143639-3 -641 - 201016676 濃縮。使粗製物質藉矽膠管柱層析進一步純化（以Et0Ac中 之4% Ets N溶離）’而產生0.240克產物。 化合物 結構 質譜與1HNMR SM 實例788 Cl /、人人 5-{2-[(3-氣基-4-氟苯 基)胺基]-4-[3-(三氟甲 基)-1 Η-t»比'•坐-1 -基]嘲咬 -5-基卜2-[(1-甲基四氫 吡咯-3-基)氧基]吡啶-3-羧酸甲酯 MS^S) : 592 (M+1)對 。26%2。111^7〇3。 400MHz,DMSO-d6 ： (51.81-1.86 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.28-2.40 (m, 2H), 2.59 (dd, J = 2.76, 10.58 Hz, 1H), 2.64-2.67 (m, 1H), 2.82 (dd, J = 6.24, 10.62 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 5.40-5.44 (m, 1H), 7.05 (d, J = 2.60 Hz, 1H), 7.43(t, J = 9.12 Hz, 1H), 7.71-7.75 (m, 1H), 7.87 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 2.56,6.72 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.48 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 8.80 (s，1H)，10.42 (s，1H)。 中間物297 {5-(甲氧羰 基)-6-[(l-曱基 四氫p比略-3-基)氧基]p比咬 -3-基}二經基 硼烷 實例789: 5-{2-[(3-氣基·4·氟苯基）胺基]-4·[3-(三氟曱基)_1Η·峨唑 1·基]喷啶-5-基}-2-[(1·甲基四氫吡咯-3-基）氧基]峨啶_3-羧酸
在已溶於THF (5毫升）與水（5毫升）之混合物中之180毫克 5-{2-[(3-氣基-4-1苯基）胺基]-4-[3-(三氟曱基比唾-1-基]嘴 。定-5-基}-2-[(1-曱基四氫p比洛-3-基）氧基 >比咬-3-叛酸曱酯（實 例788，0.3毫莫耳，1當量）内，添加氫氧化鋇單水合物（〇 231 克，1.2毫莫耳，4當量），並於室溫下攪拌7小時。以IN HC1 小心地使混合物酸化。將其以醋酸乙酯（50毫升）萃取，且 將有機層以水與鹽水洗滌，以Na2 S04脫水乾燥，及濃縮， 而產生120毫克產物。 143639-3 642- 201016676 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例789 Ct 八1人η 5-{2-[(3-氣基-4-氟苯 基)胺基]-4-[3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶 -5-基}-2-[(1-甲基四氫 吡咯-3-基)氧基]吡啶 -3-羧酸 MS(ES) : 578 (M+1)對 C25H20CIF4N7O3 ° 400 MHz, DMS0-d6 ： <51.95 (brs，1H)，2.31 (brs，1H)，2.43 (s, 3H), 2.65 (br s, 1H), 2.80 (d, J = 10.36 Hz, 1H), 2.96 (m, 2H), 5.44 (br s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.40 (t, J = 9.00 Hz, 1H), 7.7-7.73 (m, 2H), 8.05-8.07 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 10.40 (s, 1H) ° ΪΗ788 5-U-[(3-氣基-4-氟苯基)胺基]-4-[3-(三氟曱 基)-1Η-ν比咕-1_ 基]嘧啶-5-基}-2-[(1-曱基四氫 吡咯-3-基)氡 基]吡啶-3-羧酸 曱酯 實例790 : 5-{2-[(3·氣基-4-氟苯基）胺基]·4-[5-曱基-3-(三氟曱基)_ 1H-?比唆-1·基]痛咬-5-基}-2-[1-〇»比咬-4·基）乙氧基]ρ比咬-3-叛酸甲酯
參
使5-溴-Ν-(3-氣基·4-氟笨基）-4-[5-甲基-3-(三氟曱基）-1Η-吡唑 -1-基]喊咬-2-胺（中間物113，0.97毫莫耳，0.440克）、2-[1-〇比 。定-4-基）乙氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-l，3,2-二氧硼伍圜-2-基风啶 -3-羧酸甲酯與{5-(曱氧羰基(吡啶_4_基）乙氧基]吡啶各 基}二輕基删烧之混合物（中間物3〇〇，1 46毫莫耳，以二羥 基硼烷為基礎’ 0.442克）、與CH2Cl22[Ui•雙（二苯基膦基） 二環戊二烯鐵]二氣鈀（II)複合物（0 2毫莫耳，〇 159克）及碳酸 鈉（0.97毫莫耳，0.103克）在乙腈/水(4:1)中之懸浮液脫氣，並 於惰性大氣下加熱至9(rc，歷經3〇分鐘。將反應混合物以 EtOAc (50毫升）稀釋’以水與鹽水洗務，以％ s〇4脫水乾燥， 過濾，及濃縮。使粗製物質藉矽膠管柱層析純化（產物係以 45%醋酸乙酯/己烷溶離），而產生〇44〇克產物。 143639-3 •643 · 201016676 實例791 : 5-{2-[(3·氱基-4-氟苯基)胺基]·4-[5-甲基-3-(三氟曱基) lH-p比唑-1·基」鳴啶-5-基}-2-[1-(峨啶-4-基）乙氧基]说啶_3·羧酸
化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例790 5-{2-[(3-氣基-4-氟笨 基)胺基]-4-[5-甲基-3-(三氟曱基HH-吡唾-1-基]嘧啶-5-基卜2-[1-(吡 咬-4-基)乙氧基]p比咬-3-羧酸曱酯 MS(ES) : 628 (M+1)對 C29H22CIF4N7O3。 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 1.54 (d, J =8.72 Hz, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.27 (q, J = 8.60 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.37-7.40 (m, 3H), 7.61-7.62 (m, 1H), 7.68 (d, J = 3.32 Hz, 1H), 8.03 (dd,J = 3.12, 8.82 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 3.36 Hz, 1H), 8.53 (s, 2H), 8.93 (s, 1H), 10.43 (s, 1H)。 中間物300 (5-(甲氧羰 基)-6-[l-(p比 啶-4-基）乙 氧基]吡啶 -3-基}二羥 基删烧 在已溶於二氧陸圜（4毫升）與水（4毫升）之混合物中之162 毫克5-{2-[(3-氣基-4-氟苯基）胺基]-4-[5-甲基-3-(三氟甲基）·1Η_ 叶匕嗤-1-基]嘲啶-5-基卜2-[1-(吡啶-4-基）乙氧基风啶_3_羧酸曱酯 (實例790，〇‘25毫莫耳，0.162克）内，添加氫氧化鋇單水合 物（0.51毫莫耳，0.098克）’並於5〇〇c下攪拌1小時。在反應© 完成後’接著，以IN HC1小心地使混合物酸化。然後，將 其以醋酸乙酯（50毫升）萃取，且將有機層以水與鹽水洗滌， 以NasSO4脫水乾燥，及濃縮’而產生12〇毫克標題化合物。 143639-3 -644- 201016676
實例792: 5·{2_[(3-氣基-4-氟苯基)胺基]·4-[3·(三氟曱基)·1Η-ρ比唑 基]嘴咬-5-基}-2-[1-(ι»比咬_4_基）乙氧基]ρ比咬-3-叛酸甲S旨
化合物 結構 質譜舆iHNMR SM 實例791 5-{2-[(3-氣基-4-氟笨 基)胺基]-4-[5-甲基 -3-(三氟甲基)-1Η-吡唑 -1-基]鳴咬-5-基}-2-[1-(吡啶-4-基)乙氧基] 吡啶-3-羧酸 MS(ES) : 614 (M+1)對 ^-2 8H2〇C1F4N7〇3 0 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 1.50 (d, J = 6.48 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 6.20 (q, J = 6.48 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.39 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.59-7.62 (m, 2H), 8.03 (dd, J =2.32, 6.62 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 4.60 Hz, 2H), 8.85 (s, 1H)，10.41 (s, 1H)。 實例790 5-{2-[(3-氯基-4-氟苯基)胺基]-4-[5-甲基-3-(三氟 甲基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}-2-[1-(吡啶-4-基） 乙氧基]吡啶-3-羧 酸甲酯
使5-溴-Ν-(3-氣基-4-氟苯基）-4-[3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-1-基]嘴 啶-2-胺（中間物US，〇·95毫莫耳，0.415克）、2-[1-〇比啶-4-基） 乙氧基]-5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）吡啶-3-羧酸 甲酉旨與（5-(曱氧羰基）-6-[1-(吡啶-4-基）乙氧基 >比啶冬基}二羥 基硼烷之混合物（中間物3〇〇，1.42毫莫耳，以二羥基硼烷為 基礎’ 0.431克）、與之[^-雙（二苯基膦基）二環戊二烯 鐵]二氯鈀（II)複合物（0.19毫莫耳，〇155克）及碳酸鈉（〇 95毫 莫耳’ 0.101克）在乙腈/水（5:1)中之懸浮液脫氣，並於惰性 大氣下加熱至90X： ’歷經30分鐘。在真空中濃縮溶劑，且 使所形成之粗製物質溶於Et〇Ac (5〇，毫升）中，以水、鹽水洗 滌，以NazSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製物質藉矽 膠管柱層析純化（產物係以45%醋酸乙酯/己烷溶離），而產 143639-3 -645- 201016676 生0.415克產物。 化合物 結構 質譜舆iHNMR SM 實例792 Cl < 人 5-{2-[(3-氣基-4-氟笨基） 胺基]斗[3-(三氤甲 基)-1 H-t>比坐-1 -基]哺咬 -5-基卜2-[1-(吡啶冬基） 乙氧基]吡啶-3-羧酸曱酯 MS(ES) : 614 (M+1)對 C28H2〇C1F4N7〇3 ° 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 1.58 (d, J =6.56 Hz, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.33 (q, J = 6.52 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.64 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 9.12 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.92 Hz, 2H), 7.70-7.71 (m, 1H), 7.94 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 2.56, 6.66 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.56 (m, 2H), 8.79 (s, 1H)，10.42 (s, 1H)。 中間物300 {5-(甲氧羰 基)-6-[l-(吡 啶·4-基）乙 氧基> 比咬 -3-基}二經 基硼烷 實例793: 5-{2·[(3·氣基·4·氟苯基)胺基]-4-[3-(三氟甲基)-1Η-ι此唑 -1-基]痛啶-5-基}·2·[1十比啶-4·基）乙氧基 >比啶-3-羧酸 Η
在已溶於二氧陸園（4毫升）與水（4毫升）之混合物中之⑴❻ 毫克5-{2-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]_4-[3-(三氟甲基HH-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}-2-[1-(吡啶斗基）乙氧基风啶各羧酸曱酯（實例© 792 ’ 0.16毫莫耳）内，添加氫氧化鋇單水合物（〇 32毫莫耳， 0.062克）’並將其在室溫下攪拌過夜。然後，以以HC1小心 地使混合物酸化，接著以醋酸乙酯（5〇毫升）稀釋，以水與 鹽水洗滌，以NaaSO4脫水乾燥，及濃縮。使其藉管柱層析 進一步純化，使用CHC13中之1%Me〇H，而產生〇〇8〇克產物。 143639-3 -646- 201016676 化合物 結構 質譜舆iHNMR SM 實例793 Cl ^rN> 1nA〇 5-{2-[(3-氣基-4-氟苯基） 胺基]-4-[3-(二私甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}-2-[1-(口比°定-4-基）乙 氧基]毗啶-3-羧酸 MS(ES) : 600 (M+1)對 C27H18C1F4N703。 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 1.57 (d, J = 6.56 Hz, 3H), 6.31 (q, J = 6.48 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.60 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 5.72 Hz, 2H), 7.68-7.72 (m, 1H), 7.87 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.05 (dd, J =2.48, 6.70 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.28 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.52 (d, J =5.76 Hz, 2H), 8.76 (s, 1H), 10.40 (s，1H), 13.09 (s, 1H)。 實例792 5-{2-[(3-氣 基-4-氟苯 基)胺基]-4-[3-(三氟 曱基HH-吡 °坐-1-基]喷 啶-5-基卜 2-[1-(> 比咬 -4-基)乙氧 基]11 比1^-3-羧酸甲酯 ® 實例794 : 5-{2·[(3-氣基-4-氟苯基)胺基]-4·[5-甲基-3·(三氟甲基)-1Η·峨唑-1·基]嘴啶-5-基}-2·[2-(1Η-咪唑小基）乙氧基 >比啶.3-羧 酸甲酯
使5-溴-Ν-(3-氯基-4-氟苯基）-4-[5-甲基-3-(三氟甲基）-ΐΗ-吡唑 ® 小基]°往' °定_2_胺（中間物U3，[11毫莫耳，0.5克）、{6-[2-(1Η- 东唾-1-基）乙氧基]_5-(曱氧羰基）比咬_3_基丨二羥基硼烧與 2-[2-(1Η-咪唑小基）乙氧基]_5_(4,4,5,5_四甲基_13 2_二氧硼伍園 '2-基 >比啶-3-羧酸曱酯之混合物（中間物3〇3，i 66毫莫耳，以 一經基棚烧為基礎，0.486克）、[1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊 —烯鐵]二氣鈀（Π) (0.22毫莫耳，〇.162克）及碳酸鈉ι毫莫 耳，0.117克）在乙腈/水（5:1)中之懸浮液脫氣，並於惰性大 氣下加熱至9(TC，歷經1小時。在真空中濃縮溶劑，且使所 形成之粗製物質溶於EtOAc(50毫升）中，以水、鹽水洗滌， ^3639-3 -647- 201016676 以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製物質藉矽膠管 柱層析進一步純化（產物係以Et0Ac中之0 5% Et3N溶離），而 產生0.31克產物。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例794 FF 0 5-(2_[(3-氣基-4-氟苯基） 胺基H-[5-甲基-3-(三氟 甲基)-1Η-吡峻-1—基]嘧 啶-5-基}-2-[2-(111-咮唑 -1-基)乙氧基]峨咬-3·叛 酸甲酯 MS(ES) ·’ 017 (M+1)對 C27H21C1F4N803。 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 2.32 (s, 3Η), 3.78 (s, 3H), 4.38 (t, J = 4.52 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 5.00 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.88 (s, 1H),7.29 (s, 1H),7.43 (t, J = 9.08 Hz, 1H), 7.63-7.68 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 8.07 (d, J = 4.60 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.96 (s，1H)，10.47 (s，1H)。 中間物303 {6-[2-(lH-咪 唾-1-基)乙氧 基]-5-(曱氧羰 基)吡啶-3-基} 二羥基硼烷 實例795 : 5-{2-[(3-氣基-4-氟苯基)胺基]·4·[5-甲基-3-(三氟甲基)_ 1H·峨$ -1·基]，咬.5_基}·2_[2_(1Η.嗓嗤小基）乙氧基]p比啶_3羧酸
在已溶於二氧陸圜（20毫升）與水（2〇毫升）之混合物中之 170毫克5-{2-[(3-氣基-4-氟苯基）胺基]_4_[5_曱基_3-(三氟曱 基基]嘴啶-5-基}_2-[2-(lH-咪唑-1-基）乙氡基风啶各 羧酸曱酯（實例794 ’ 0.27毫莫耳）内，添加氫氧化鋇單水合 物（0.27毫莫耳，0.052克），並使反應混合物溫熱至5〇〇c，歷 經24小時。添加另一當量之氫氧化鋇單水合物（〇 27毫莫 耳，0.052克），並於50°C下再繼續反應3小時。然後，以1N HC1 小心地使混合物酸化。將其以醋酸乙酯（5〇毫升）萃取，且 143639-3 -648- 201016676 將有機層以水與鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，及濃縮， 而產生0.112克實例795。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例795 FF 0 5-{2-[(3-氣基-4-氟苯 基)胺基]-4-[5-甲基 -3-(三氟曱基)-1Η-吡唑 -1-基]嘧啶-5-基}-2-[2-(1Η-咪唑-1-基)乙氧 基]吡啶-3-羧酸 MS(ES) : 603 (M+1)對 c26h19cif4n8o3。 400 MHz, DMSO-d6 ： <52.30 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.35 (s, 1H),7.41 (t, J = 9.16 Hz, 1H), 7.63 (br s, 2H), 7.73 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.05 (d, J =4.52 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 10.43 (s，1H)。 實例794 5-{2-[(3-氣基-4-氟苯基)胺基]-4-[5-曱基-3-(三 氟甲基)-1Η-吡 0坐-1-基]嘴咬-5-基卜2-[2-(1Η-咪 唑-1-基)乙氧 基]'»比°定-3-幾酸 甲酯 實例796: 5-{2-[(3-氣基-4·氟苯基）胺基]-4-[3_(三氟曱基)-lH-峨唑 -1·基]嘧啶-5-基}-2_[2·(1Η-咪唑-1-基）乙氧基 >比啶-3-羧酸甲酯
使5-漠-Ν-(3-氣基-4-氟苯基）-4-[3-(三氟曱基）-1Η-ρ比。坐-1-基]嘴 啶-2-胺（中間物115，1.14毫莫耳，0.5克）、{6-[2-(1Η-咪唑-1-基）乙氧基]-5-(曱氧羰基）吡啶-3-基}二羥基硼烷與2-[2-(1Η-咪 唑-1-基）乙氧基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）吡啶 -3-羧酸甲酯之混合物（中間物303，1.72毫莫耳，以二羥基硼 烷為基礎，0.502克）、[1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]二 氯鈀（II) (0.22毫莫耳，0.167克）及碳酸鈉（U4毫莫耳，0.121 克）在乙腈/水（3:1)中之懸浮液脫氣，並於惰性大氣下加熱 至90°C ’歷經1小時。在真空中濃縮溶劑，且使所形成之粗 143639-3 -649- 201016676 製物質溶於EtOAc (50毫升）中，以水 '鹽水洗滌，以Na2S04 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製物質藉矽膠管柱層析進 一步純化（產物係以EtOAc中之0.5% Et3N溶離），而產生0.24 克產物。 化合物 結構 質譜舆iHNMR SM 實例796 FF 5-{2-[(3-氣基-4-氟苯 基)胺基]-4-[3-(三氟甲 基)-1 Η-，比嗤-1 -基]嘴咬 -5-基}-2-[2-(出-咪唑 -1-基)乙氧基]吡啶-3-羧酸甲酯 MS(ES) : 603 (M+1)對 C26H19C1F4N803。 400 MHz, DMS0-d6 ： (5 3.79 (s, 3H), 4.40-4.41 (m, 2H), 4.57-4.58 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.05 (d, J = 2.48 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.52 (t, J = 9.04Hz, 1H),7.71-7.74 (m, 2H), 7.90 (d, J = 2.36 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 2.48, 6.58 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.40 Hz, 1H),8.51 (s, 1H),8.79 (s, 1H), 10.43 (s，1H)。 中間物303 {6-[2-(lH-咪 唑-1-基)乙氧 基]-5-(甲氧羰 基)吡啶-3-基} 二羥基硼烷 實例797: 5·{2·[(3-氣基-4-苯基)胺基]_4-[3-(三氟甲基)-1Η-ρ比唑 -1·基]鳴啶-5-基}-2·[2-(1Η-咪唑-1-基）乙氧基]p比啶.3-羧酸
在已〉谷於一氧陸圜（20宅升）與水（2〇毫升）之混合物中之 75宅克5-{2-[(3-氣基-4-氟苯基）胺基]·4-[3-(三氟甲基）_ιη-ρ比嗤 -1-基]咳咬-5-基}-2-[2-(1Η-咪。坐-1-基）乙氧基]ρ比咬_3_叛酸甲酯 (實例796，0.12毫莫耳）内，添加氫氧化鋇單水合物（〇 48毫 莫耳’ 0.094克）’並溫熱至5〇°C ’歷經3小時。然後，以in HC1 小心地使混合物酸化。將其以醋酸乙酯（5〇毫升）萃取，且 將有機層以水與鹽水洗滌’以Na2S04脫水乾燥，及濃縮， 143639-3 -650- 201016676 而產生0.05克標題化合物。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例797 彳況。 H<; S F 0 5-{2-[(3-氣基-4-氤 苯基)胺基]-4-[3-(三氟甲基HH-吡 唑-1-基]嘧啶-5-基}-2-[2-(111-咪唑 -1-基)乙氧基]P比"定 -3-羧酸 Iv^ES) ·· 589 (M+1)對 c25h17cif4n8o3。 400 MHz, DMSO-d6 ： <54.38-4.39 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.42 (t, J = 9.00 Hz, 1H), 7.70-7.72 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 3.92 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.78 (s，1H), 10.40 (s, 1H)。 實例796 5-{2-[(3-氣基 -4-氣苯基)胺 基]-4-[3-(三氟 曱基)-1Η-吡 唑-1-基]嘧啶 -5-基}-2-卩-(1H-味唾-1-基)乙氧基] 吡啶-3-羧酸 曱酯 實例798 : 5-{2.[(3-氣基-5-甲基苯基）胺基]-4-[3-(三氟甲基）·1Η· 峨"坐-1·基]嘧啶_5_基}-2_甲氧基吡啶-3-羧酸甲酯
❹ 將5-{2-氯基-4-[3-(三氟甲基）_ιη-吡唑-1-基]嘴啶-5-基}-2-曱氧 基峨啶；羧酸曱酯（中間物325，0.73毫莫耳，0.30克）、3-氣 基-5-甲基苯胺（ο.”毫莫耳’ 〇12克）、參（二苯亞曱基丙酮） 二飽⑼（0.073毫莫耳，〇.〇7克）、2-二環己基膦基-2，，4，，6'-三異 丙基-1，Γ-聯苯(0.15毫莫耳’ 〇.07克）及碳酸鈉（〇 73毫莫耳，〇 〇8 克）在乙腈/水（25毫升：6毫升）中之懸浮液加熱至9〇°C，歷 經30分鐘。使反應混合物濃縮。使殘留物溶於醋酸乙酯中， 以水與鹽水洗滌。分離有機層，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾， 及濃縮。使粗製物質藉矽膠管柱層析純化（6〇_12〇網目），使 用25%醋酸乙酯/己烷作為溶離劑，而產生0.200克實例798。 143639-3 -651 - 201016676 化合物 結構 質譜與1HNMR SM 實例798 C丨 C人Me 5-(2-[(3-氣基-5-曱基苯基） 胺基]-4-[3-(三氟曱基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}-2-曱氧基吡咬-3-羧酸曱酯 MS〇ES) : 519(M+1)對 C23H18C1F3N603 ° 300MHz，DMSO-d6 : (?2.42(s， 3H), 3.75 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.91 (s, 1H), 7.04 (d, J = 2.67 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.46 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.49 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 10.34 (s，1H)。 中間物325 5-{2-氣基 -4-[3-(三氟 曱基比 °坐-1-基]0s 啶-5-基卜2-甲氧基吡啶 -3-羧酸曱酯 實例799 : 5-{2·[(3·氱基-5-曱基苯基）胺基]-4-[3·(三氟甲基）·1Η-吡唑-1-基]峨啶-5-基}-2_甲氧基吡啶·3·羧酸
在已溶於二氧陸園（5毫升）與水（5毫升）之混合物中之185 毫克5-{2-[(3-氯基-5-曱基苯基）胺基]_4-[3-(三氟曱基）-1Η-吡唑 -1-基]喷啶-5-基甲氧基吡啶_3_羧酸甲酯（實例798，0.36毫 莫耳）内，添加氫氧化鈉（0.9毫莫耳，36毫克），並於室溫下 攪拌3小時。以IN HC1小心地使反應混合物酸化，且以醋酸❹ 乙酯（50毫升）進一步萃取。將有機層以水與鹽水洗滌，以 Ν4δ〇4脫水乾燥，及濃縮。使殘留物溶於最少量之CH2cl2 中’然後添加己烷’並過濾已沉澱之固體，洗滌，及在真 空中乾燥’而產生85毫克標題化合物。 143639-3 -652- 201016676
吡唑小基]嘧啶-5-基}-2-甲氧基·Ν-(甲磺醯基 >比啶-3-羥醯胺
化合物 結構 質譜與1HNMR SM 實例799 c, Λ X 5-{2-[(3-氣基-5-甲基苯 基)胺基]-4-[3-(三氟甲 基)-1Η-ρ比。坐-1-基]嘧咬 -5-基}-2-曱氧基ρ比咬-3-羧酸 MS(ES) : 505 (M+1)對 C22H16C1F3N603。 400 MHz, DMSO-d6 ： 52.31 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.92 (s, 1H), 7.03 (d, J = 2.56 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.19 (s, lH),8.44(s, 1H), 8.79 (s, 1H)，10.34 (s, 1H)。 實例798 5-{2-[(3-氣基 -5-曱基笨基） 胺基]-4-[3-(三 氟曱基)-1Η-〇比唾-1-基]嘴 咬-5-基}-2-甲 氧基吡啶-3-羧酸甲酯 實例800 : 5-{2-[(3-氣基·5·曱基苯基）胺基]-4_[3-(三氟曱基)_1Η·
於5-{2-[(3-氯基-5-曱基苯基）胺基]-4-[3-(三氟甲基）_1Η-吡唑 -1-基]°密咬-5-基}-2-曱氧基ρ比咬-3-緩酸（實例799，0.089毫莫 耳’ 45毫克）在CH2% (5毫升）中之溶液内，添加甲烷績醯胺 (0.22毫莫耳，21毫克）、填化2-氯基-1-甲基p比錠(o.ii毫莫耳， 28毫克）、4-(二曱胺基）吡啶（0.018毫莫耳，2.1毫克）及三乙胺 (0.27毫莫耳，30毫克）’並將溶液在室溫下攪拌9〇分鐘。將 反應混合物以二氯曱烷稀釋，且以25%檸檬酸溶液、水及 鹽水進一步洗滌。使有機層以Na2S〇4脫水乾燥，及濃縮。 使粗製物質藉由60-120網目矽膠純化（產物係以CHCl3中之 l%MeOH溶離），而得30毫克實例800，為灰白色固體。 143639-3 -653- 201016676 實例801 : 5_{2-[(3-氣基·5-曱基苯基）胺基]·4·[5-甲基-3_(三 基)-1Η-ρ比唑-1-基]嘯咬-5-基}-2-甲氧基吡啶-3·羧酸甲酯 氟甲
化合物 結構 質譜舆1HNMR SM 實例800 ci K 5-{2-[(3-氯基-5-甲基苯基） 胺基]-4-[3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}-2-曱 氧基-N-(曱磺醯基)吡咬-3-羧醯胺 MS(ES) : 582 (M+1)對 C23H19aF3N704S。400 MHz, DMSO-d6 ： δ 2.32 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.94 (s, 1H), 7.06 (d, J = 2.60 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.19 (d,J = 2.40 Hz, 1H), 8.46 (d,J= 1.68 Hz, 1H),8.81 (s, 1H), 10.39 (s, 1H)，11.75 (brs, 1H)。 實例799 5-{2-[(3-氯基 -5-曱基苯基） 胺基]-4-[3-(三 氟曱基)-1Η-p比喷-1-基]嘴 啶-5-基}-2-曱 氧基吡啶-3-羧酸 將5-{2-氣基-4-[5-曱基-3-(三氟甲基）-lH-外1： »坐-1-基]»密咬_5_ 基}-2-曱氧基吡咬-3-羧酸曱酯（中間物327，0.82毫莫耳，0.35 克）、3-亂基-5-甲基苯胺（0.98毫莫耳，0.14克）、參（二苯亞甲 基丙酮）二鈀（0) (0.08毫莫耳’ 0.075克）' 2-二環己基膦基-2',4，，6，_ 三異丙基-1，Γ-聯苯(0.16毫莫耳，〇.〇8克）及碳酸鈉（0.8毫莫耳，Θ 0.09克）在乙腈/水（25毫升：6毫升）中之懸浮液加熱至9〇。〇， 歷經30分鐘。使反應混合物濃縮。使殘留物溶於醋酸乙酉旨 中’以水與鹽水洗務。分離有機層，以硫酸納脫水乾燥， 過濾，及濃縮。使粗製物質藉矽膠管柱層析純化（6〇_12〇網 目）’使用20-25%醋酸乙酯/己烷作為溶離劑，而產生〇 23〇 克實例801。 143639-3 -654- 201016676
基）-1H-p比唑-1-基]喊啶-5-基}·2·甲氧基吡啶-3-羧酸 1_1
化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例801 5-{2-[(3_氣基-5-甲基苯基） 胺基H-[5-甲基-3-(三氟甲 基)-1Η-ρ比。坐-1-基]啦咬-5-基}-2-甲氧基p比咬-3-缓酸 甲酯 MS(ES) : 533 (M+1)對 C24H20ClF3N6O3 〇 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 2.29 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.74 (s, 3H),3.91 (s, 3H), 6.76 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.60 (d, J = 2.36 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.96 (s，1H)，10.38 (s，1H)。 3-氣基-5-甲基 苯胺 與 中間物327 5-{2-氯基-4-[5-甲基-3-(三氟甲 基)-lH-p比°坐-l-基]嘧啶-5-基}-2-甲氧基吡啶 -3-羧酸曱酯 實例802 : 5-{2-[(3-氣基-5-曱基苯基）胺基]-4_[5-甲基-3-(三氟甲 在已溶於二氧陸圜（10毫升）與水（5毫升）之混合物中之 230毫克5-{2-[(3-氯基-5-甲基苯基）胺基]_4-[5-甲基-3-(三氟甲
基）-11^比咬-1-基]嘴啶-5-基卜2_甲氧基吡啶_3_羧酸曱酯（實例 801，0.43毫莫耳）内，添加1N氫氧化鈉水溶液（1.〇8毫莫耳）， 並於室溫下攪拌過夜。以1N HC1小心地使反應混合物酸化， 且以醋酸乙酯（50毫升）進一步萃取。將有機層以水與鹽水 洗條，以NazSO4脫水乾燥，及濃縮。將所獲得之油狀化合 物進一步與己烷一起攪拌’且過濾已沉澱之固體，及在真 空中乾燥，而產生150毫克標題化合物。 143639-3 ，655 · 201016676 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例802 πν。 。丨 、人。Me X 5-{2-[(3-氣基-5-曱基苯 基)胺基]-4-[5-曱基-3-(三 氟曱基)-1Η-吡唑-1-基] 嘧啶-5-基}-2-甲氧基吡 啶-3-羧酸 MS(ES) : 519 (M+1)對 C23H18C1F3N603。 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 2.30 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.77 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.62 (d, J = 2.52 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.48 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 12.99 (br s, 1H)。 實例801 5-{2-[(3-氣基 -5-甲基笨基） 胺基]-4-[5-曱 基-3-(三氟^曱 基)-1Η-ρ比坐 -1-基]嘧啶-5-基}-2-甲氧基 吡啶-3-羧酸 甲酯
實例803 : 5_{2-[(3·氣基-5-曱基苯基）胺基]·4·[5-甲基·3·(三氟甲 基)-1Η-ρ比唑-1-基]鳴啶-5-基}-2-曱氧基-Ν_(曱磺醯基Hb啶-3-羧 醯胺 Η
於5-{2-[(3-氣基-5-曱基笨基）胺基]_4_[5_甲基_3_(三氟曱 基）-1Η-ρ比》坐-1-基]痛嘴：-5-基}-2-甲氧基？比π定_3_叛酸（實例8〇2， 0.22毫莫耳，0.115克）在CI^Cl2 (10毫升）中之溶液内，添加曱 烷磺醯胺（0.55毫莫耳，52毫克）、碘化2_氣基小甲基吡錠（〇 27 © 毫莫耳，70毫克）、4-(二甲胺基),比啶(〇〇44毫莫耳，54毫克） 及二乙胺（0.06毫莫耳，〇.1毫升），並將溶液在室溫下攪拌 分鐘。將反應混合物以二氣曱烷稀釋，且以25%檸檬酸溶 液、水及鹽水進一步洗滌。使有機層以Na2S〇4脫水乾燥， 及濃縮。使粗製物質藉由6(M20網目矽膠純化（產物係以 CHCI3中之1% MeOH溶離），而得9〇毫克實例go]。 143639-3 -656- 201016676 化合物 結構 質譜與1HNMR SM ^ 實例803 Cl V；N ίΝλ〇Μθ X 5-{2-[(3-氣基-5-甲基苯基） 胺基]-4-[5-甲基-3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-1-基]哺咬_5_ 基} -2_曱氧基-N-(甲磺醯基） 吡咬-3-羧醯胺 MS^S) : 596 (M+1)對 C24H2iC1F3N704S。 400 MHz, DMSO-d6 : 52.30 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.79 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.70 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 11.78 (s，1H)。 實例802 〜 5-{2-[(3-氣基 -5-甲基苯基） 胺基]-4-[5-甲 基-3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑 -1-基]嘧啶-5、 基)-2-甲氧基 冲匕咬-3-叛酸 實例804 : 5·{2-[(3,5-二甲氧基苯基）胺基]·4·[5·甲基_3·(三氟甲 φ 基）·1Η峨咕小基]，啶-5-基}-2-甲氧基吡啶-3-二胺脲
丄 Η I
於5-{2-[(3,5-二甲氧基苯基）胺基]_4_[5_甲基_3 (三氟甲基)·讯 吡唑-1-基]嘧啶-5-基卜2-甲氧基吡啶_3_羧酸（實例677，0.37毫 莫耳，200毫克）與4-(二甲胺基）吡啶（〇 〇75毫莫耳，9毫克） _ 在CH2 (¾ (25笼；升）中之溶液内，添加耕單鹽酸鹽（os#毫莫 耳，64毫克）、三乙胺（1.89毫莫耳，〇255毫升）、碘化2氣基 -1-曱基峨錠（0.47毫莫耳，120毫克），並在室溫下授摔2小時。 將反應混合物以二氣甲烷（5〇毫升）稀釋，且以水（1〇〇毫升） 與鹽水(75毫升）進一步洗滌。使有機層以Ν々3〇4脫水乾燥， 及濃縮。使粗製物質藉由230_400網目矽膠純化（產物係以 3-4%甲醇/二氯曱烷溶離），而得1〇〇毫克標題化合物。 143639-3 -657- 201016676 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例804 V Ντγν^〇 〇、、ν、ν 以LCMS為基礎，取至下 實例677 一步驟，無需進一步純 5-{2-[(3,5-二甲 化。 氧基笨基)胺 Ν 〇 MS(ES) : 545 (M+1)對 基]-4-[5-曱基 Λ ^24^23^3 Ng〇4 -3-(三氟甲基)- 5-{2-[(3,5-二甲氧基苯基)胺 基]-4-[5-曱基各(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-:5-基卜2-甲. 氧基吡啶-3-二胺月尿 (70% 純，藉UPLC)。 lH-p比唾-1-基] 癌咬-5-基}-2_ 曱氧基吡啶-3-羧酸 實例805 : 5-(5-{2-[(3,5-二曱氧基苯基）胺基]_4·[5_甲基·3·(三氟曱 基）-1Η-ρ比嗤·1-基]吨咬-5-基}·2-甲氧基ρ比咬.3-基）-1，3,44二唑 -2(3Η)·嗣 ❿
將5-{2-[(3,5-二曱氧基苯基）胺基]斗[5_曱基_3_(三氟曱基）1Η_ 吡唑-1-基]嘧啶-5-基}-2-甲氧基吡啶各二胺脲（實例8〇4，〇18 毫莫耳，100毫克）、1，1，·羰基二咪唑（〇 28毫莫耳，44毫克） 及Ν，Ν-二異丙基乙胺（0.28毫莫耳，36毫克）在DMF (2毫升）中❹ 合併，獲得白色懸浮液。將反應混合物於室溫下攪拌i小 時，然後在50 C下攪拌1小時。將反應混合物傾倒於冰水 上，接著以醋酸乙酯（5〇毫升x 2)萃取，及以水(75毫升）與鹽 水(50毫升）進一步洗滌。使有機層以Ν^5〇4脫水乾燥及濃 縮。使粗製物質藉由230-400網目矽膠純化（產物係以1%曱酵 /二氣甲烷溶離），而得實例805，為灰白色固體（46毫克）。 143639-3 -658 - 201016676 化合物 結構 質譜與1HNMR SM 實例805 飞於。 \IF 1 5-(5-{2-[(3,5-二曱氧基 苯基)胺基]-4-[5-甲基 各(三氟甲基)-1H-p比。坐 -1-基]嘧啶_5-基}-2-甲氧 基吡啶-3-基Η，3,4-哼二 唑-2(3Η)-酮 MS(ES) : 571 (M+1)對 C25H2lF3N8〇5 〇 400 MHz, DMSO-d6 ： 52.34 (s，3H)，3.71 (s，6H)，3.95(s， 3H), 6.20 (t, J = 2.16Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.04 (s, 1H),7.61 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.36Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 12.64 (s, 1H)。 實例804 5-{2-[(3,5-二甲 氧基笨基)胺 基]-4-[5-甲基 -3-(三氟曱基)-1Η-ρ比嗅-1-基] 嘧啶-5-基}-2-甲 氧基吡啶-3-二 胺脲 實例806 : 5-{2-[(3,5-二曱氡基苯基）胺基]·4-[3-(三氟曱基比 ϋ 嗤小基]嘲啶_5-基}_2_甲氡基吡啶-3-二胺脲 胃 丨 η .
於5-{2-[(3,5-二曱氧基笨基）胺基]_4·[3_(三氟曱基）_m_吡唑小 基]嘧啶-5-基}-2-曱氧基吡啶_3_羧酸（實例675，〇38毫莫耳， 200毫克）與4-(二曱胺基)吡啶(〇〇77毫莫耳，9毫克）在CH2Cl2 ® (25毫升）中之溶液内，添加肼單鹽酸鹽（0.97毫莫耳，66毫 克）、三乙胺（1.94毫莫耳，2.62毫升）、碘化2_氯基丨甲基吡 錠（0.48毫莫耳，124毫克），並在室溫下攪拌8小時。將反應 混合物以二氯曱烷（5〇毫升）稀釋，且以水（1〇〇毫升）與鹽水 (75毫升）進一步洗滌。使有機層以脫水乾燥，及濃 縮。使粗製物質藉由230-400網目矽膠純化（產物係以3 4%曱 醇/二氣曱烷溶離），而得12〇毫克實例8〇6。 143639-3 -659- 201016676 化合物 結構 質譜與1HNMR SM 實例806 °TYnyn^ f τ 〇、 Am ki又〆 q广0 5-{2-[(3,5-二甲氧基笨 基)胺基]-4-[3-(三氟甲 基)-1Η-ρ比吐-1-基]吨淀 -5-基}-2-甲氧基吡啶 -3-二胺月尿 以LCMS為基礎，取至下 一步驟，無需進一步純 化。 MS(ES) : 531 (M+1)對 C23H21F3 Ng04 (40%純，藉UPLC)。 實例675 5-{2-[(3,5-二曱氧基 苯基)胺基]-4-[3-(三 氟甲基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}-2-曱 氧基吡啶-3-羧酸
實例807 : 5-(5-{2-[(3,5-二曱氧基苯基）胺基].4·[3·(三氟甲基)·ιη-ρ比峻-1-基]，咬-5-基}·2-曱氧基峨咬基）_1，3，扣号二嗤-2(3Η)·酮❹
將5-{2-[(3,5-_曱氧基苯基）胺基]-4-[3-(三I曱基）_ιη-ρ比。坐小 基]嘴。定-5-基}·2-甲氧基吡啶-3-二胺脲（實例8〇6，〇 %毫莫 耳，190毫克）、1，1，-羰基二咪唑（0·54毫莫耳，87毫克）及νν_ 二異丙基乙胺（0.54毫莫耳，70毫克）在DMF (2毫升）中合併，® 獲得白色懸浮液。將反應混合物於室溫下攪拌丨小時，然後 在50 C下攪拌1小時。將反應混合物傾倒於冰水上，接著以 醋酸乙酯（50毫升χ2)萃取，且以水(75毫升）與鹽水（5〇毫升） 進一步洗滌。使有機層以NASA脫水乾燥，及濃縮。使粗 製物質藉由230-400網目矽膠純化（產物係以1%曱醇/二氣曱 烷溶離），而得實例807，為淡褐色固體（33毫克）。 143639-3 -660- 201016676 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例807 -N >=〇 MS(ES) : 557 (M+1)對 實例806 X XoC "0 C24H19F3N805。 5-{2-[(3,5-二甲 400 MHz, DMSO-d6 ： 53.74 氧基苯基)胺 F F (s, 6H), 3.99 (s, 3H), 6.21 (t, J 基]-4-[3-(三氟 5-(5-{2-[(3,5-二甲氧基 = 2.12 Hz, 1H), 7.04 (d,J = 曱基)-1Η-吡唑 苯基)胺基]-4-[3-(J :氟 2.52 Hz, lH),7.09(s, 1H),7.10 -1-基]哺咬-5- 甲基)-1Η-ρ比。坐-1-基], 啶-5-基}-2-甲氧基吡 咬-3-基)-1，3,4-°号二唾 -2(3H)-酮 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.36 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.36 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 10.19 (s, 1H)，12.64 (s，1H)。 基}-2-甲氧基吡 啶-3-二胺脉 實例808 : 5·{2-[(3,5-二曱氧基苯基）胺基]_4-[5-曱基-3-(三氟曱 翁 基）-1Η·峨唑-1-基]嘯啶-5-基}-2-甲氧基-N-甲基吡啶-3-羧醯胺
™ I Η I
於5-{2-[(3,5-二曱氧基苯基）胺基]-4-[5-甲基-3-(三氟甲基）_1H_ 吡唑-1-基;h密啶-5-基}-2-曱氧基吡啶-3-羧酸（實例677，0.47毫 莫耳’ 250毫克）、三乙胺（1.41毫莫耳，0.2毫升，0.143毫克） 及曱胺鹽酸鹽（0.94毫莫耳，64毫克）在二氣甲烷中之混合物 内，在0°C下，添加丁3 P (在EtOAc中之50% w/w溶液；〇·94毫 莫耳，0.6毫升，300毫克）。使反應混合物慢慢升高至室溫， 並攪拌2小時。然後，將混合物以二氣曱烷（15毫升）稀釋， 且將有機層以水（2x20毫升）、10%碳酸氫鈉水溶液（15毫升） 及鹽水連續洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮， 而產生180毫克實例808。 143639-3 -661 · 201016676 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例808 。、-^Ν、κΛ 人 fn ? 5-{2-[(3,5-二甲氡基苯基） 胺基]-4-[5-甲基-3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-5-基卜2-曱氧基-N-甲基ρ比咬 -3-羧醯胺 MS(ES) : 544 (M+1)對 c25h24f3n7o4 ° 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 2.31 (s, 3H), 2.78 (d, J = 4.64 Hz, 3H), 3.73 (s, 6H), 3.96 (s, 3H), 6.21 (t, J = 2.16Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.05 (d, J = 2.04 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 2.48 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.48 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 4.72 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H)，10.21 (s, 1H)。 實例677 5-{2-[(3,5-二 曱氧基笨基） 胺基]-4-[5-曱 基-3-(三氟曱 基)-1Η-ι>比〇坐 -1-基]嘴°定-5-基}-2_甲氧基 吡啶-3-羧酸 實例809 : 5-{2·[(3,5·二曱氧基苯基）胺基]_4-[3-(三氟甲基）-1Η-峨 唑-1·基]嘧啶-5-基}·2-甲氧基_N_甲基吡啶-3-羧醯胺 ❿
於5-{2-[(3,5-二曱氡基笨基）胺基]_4_[3_(三氟曱基）-m-吡唑-1-基]鳴啶-5-基}-2-曱氡基吡啶_3_羧酸（實例675，0.48毫莫耳， 250毫克）、三乙胺（1.46毫莫耳，〇 2〇毫升，145毫克）及甲胺 鹽酸鹽（0.97毫莫耳’ 66毫克）在二氯曱烷（1〇毫升）中之混合❹ 物内’在〇。(：下，慢慢添加τ3ρ(在Et0Ac中之50% w/w溶液， 0.97毫莫耳，0.62毫升，31〇毫克）。使反應混合物慢慢升高 至室溫’並攪拌2小時。然後，以二氣曱烷（15毫升）稀釋反 應混合物，並將二氯曱烷層以水（2χ2〇毫升）' 1〇%碳酸氫鈉 水溶液（15毫升）及鹽水連續洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水 乾燥’及濃縮。將粗製物質藉矽膠管柱層析純化（23〇_4〇〇網 目），使用2%曱醇/氣仿，而產生23〇毫克實例8〇9。 143639-3 -662- 201016676 化合物 結構 質譜與1HNMR SM 實例809 5-{2-[(3,5-二甲氧基苯基） 胺基]-4-[3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}-2-曱氧基-N-甲基吡啶-3-羧 醯胺 MS(ES) : 530 (M+1)對 C24H22F3N7O4。 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 2.80 (d, J = 4.64 Hz, 3H), 3.75 (s, 6H), 4.00 (s, 3H), 6.21 (t, J = 2.16 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.60 Hz, 1H),7.11 (d,J = 2.16 Hz, 2H),7.93 (d, J = 2.48 Hz, 1H), 8.16(d,J = 2.48 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 4.68 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 1.64 Hz，1H)，8.76 (s, 1H)， 10.18 (s, 1H)。 實例675 5-{2-[(3,5-二 曱氧基苯基） 胺基]-4-[3-(> 氟曱基)-1Η-吡唑-1-基]嘧 啶-5-基}-2-甲 氧基咐唆-3-羧酸 實例810 : 5-{2·[(3,5·二甲氧基苯基）胺基]-4·[5-甲基.3-(三氟甲 基）-1Η·ρ比唑-1·基]嘧啶-5-基}·Ν，2·二甲氧基吡啶·3·羧醯胺
❿ ❺ 於5-{2-[(3,5-二曱氧基苯基）胺基]-4-[5-曱基冬(三氟甲基)_1Η-吡唑-l-基 >密啶-5-基}-2-甲氧基吡啶-3-羧酸（實例677，0.47毫 莫耳，250毫克）、三乙胺（0.94毫莫耳，0.13毫升，94毫克） 及甲氧基胺鹽酸鹽（0.7毫莫耳，59毫克）在二氯甲烷中之混 合物内’在0°C下，慢慢添加TBTU (0.56毫莫耳，182毫克）。 使反應混合物慢慢升高至室溫，並攪拌2小時。然後，以二 氣甲烷（15毫升）稀釋反應混合物，且將二氣曱烷溶液以水 (2x20毫升）、10%碳酸氫鈉水溶液（20毫升）及鹽水連續洗條。 使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而產生17〇毫克實例 810。 143639-3 -663- 201016676 化合物 結構 質譜與1HNMR SM 實例810 1 MS^S) : 560(M+1)對 實例677 °ΤΎΝΙΝ1 叉。 C25H24P3N7O5 ° 5-{2-[(3,5-二 li1 N ? 400 MHz, DMSO-d6 ： 02.31 曱氧基苯基） (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.73 (s, 胺基]-4-[5-甲 6H), 3.93 (s, 3H), 6.22 (t, J = 基-3-(三氟甲 F F 2.00 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 基)-1Η-ρ比嗤 5-{2-[(3,5-二曱氧基苯基)胺 7.05 (d, J = 1.96 Hz, 2H), -1-基]嘧啶-5- 基]-4-[5-曱基·3-(三氣曱基)- 7.65 (d, J = 2.36 Hz, 1H), 基卜2-甲氧基 1H-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}-N，2-二甲氧基吡咬-3-羧醯胺 8.U3 (d, J = 2.36 Hz, IH), 8.93 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 11.31 (s，1H)。 吡啶-3-羧酸 實例811 : 5-{2-[(3,5-二曱氧基苯基）胺基]·4_[3-(三氟甲基)-1H-P比 唑·1_基]鳴啶-5-基}·Ν，2_二甲氧基吡啶·3·羧醯胺
於5-{2-[(3,5-二曱氧基苯基）胺基]_4_[3_(三氟曱基）_出_吡唑小 基]嘴啶-5-基}-2-甲氧基吡啶_3_羧酸（實例675，〇 48毫莫耳， 250毫克）、三乙胺（0.97毫莫耳，0J4毫升，98毫克）及甲氧 基胺鹽酸鹽（0.73毫莫耳，61毫克）在二氣曱烷中之混合物 内，在〇°c下，慢慢添加xbTU(058毫莫耳，187毫克）。使反 應混合物慢慢升高至室溫，並攪拌2小時。然後，以二氯甲 烷（15毫升）稀釋反應混合物，且將二氣曱烷溶液以水 毫升）、10%碳酸氫鈉水溶液（2〇毫升）及鹽水連續洗滌。使 有機層以硫酸納脫水乾燥，及濃縮。將粗製物質藉石夕膠管 柱層析純化，使用2%甲醇/氣仿，而產生220毫克實例8U。 143639-3 -664 - 201016676 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例811 MS(ES) : 546 (M+1)對 實例675 C24H22F3N7O5 ° 5-{2-[(3,5-二 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 3.69 甲氧基苯基） 〇、 (s, 3H), 3.75 (s, 6H), 3.96 (s, 胺基]-4-[3-(三 V： 3H), 6.21 (t, J = 2.16Hz, 氟甲基)-1Η- F F 1H), 7.03 (d, J = 2.64 Hz, 口比。坐-1-基]。密 5-{2-[(3,5-二甲氧基苯基)胺 1H), 7.11 (d, J = 2.16Hz, 啶-5-基}-2-甲 基]-4-[3-(三氟曱基)-1Η-吡 唑-1-基]嘧啶-5-基卜Ν，2-二 甲氡基吡啶-3-羧醯胺 2H), 7.85 (d, J = 2.36 Hz, 1H), 8.16 (d,J = 2.44 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 1.56 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 10.18 (s, 1H)，11.31 (s, 1H)。 乳基p比咬-3-羧酸
實例812 : 5-{2_[(3,5-二甲氧基苯基）胺基]·4·[5-甲基-3-(三氟甲 基）·1Η·峨唑-1-基]喊啶-5-基}·2-甲氧基-N-[2-(甲磺醯基）乙基风 啶-3-羧醯胺
❹ 於5-{2-[(3,5-二甲氧基苯基）胺基]_4-[5-曱基-3-(三氟曱基)-lH-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}-2-曱氧基吡啶-3-羧酸（實例677，0.28毫 莫耳，150毫克）與[2-(曱磺醯基）乙基]胺（〇·7ΐ毫莫耳，87毫克） 在CH2C12(5毫升）中之溶液内，添加碘化2_氣基小曱基吡錠 (0.35毫莫耳’ 90毫克）、4-(二甲胺基风啶(0.056毫莫耳，7毫 克）及三乙胺（0.85毫莫耳，85毫克），並將溶液在室溫下攪 拌90分鐘。將反應混合物以二氯曱烷稀釋，且以25%檸檬 酸溶液、水及鹽水進一步洗滌。使有機層以Na2S〇4脫水乾 燥，及濃縮。使粗製物質藉由60-120網目矽膠純化（產物係 以CHCI3中之1% MeOH溶離），而得80毫克實例812，為灰白 143639-3 -665 - 201016676 色固體。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例812 。、^丄？ F F 5-{2-[(3,5-二甲氧基苯基)胺 基Η-[5-曱基-3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}-2-甲氧基-N-[2-(甲磺醯 基)乙基]吡啶-3-羧醯胺 MS(ES) : 636 (M+1)對 C27H28F3N706S。 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 2.31 (s, 3H),3.04(s, 3H), 3.35 (t, J = 6.40 Hz, 2H), 3.69 (m，2H,被水吸收峰部 份併合),3.71 (s，6H), 3.95 (s, 3H), 6.20 (d,J = 1.20 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.04 (s, 2H),7.81 (dd, J= 1.20, 2.48 Hz, 1H), 8.05 (dd, J= 1.16, 2.42 Hz, 1H), 8.59 (t, J = 5.84 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 1.16 Hz，1H)，10.19 (s，1H)。 實例677 5-{2-[(3,5-二 曱氧基笨基） 胺基]-4-[5-甲基-3-(三氟 甲基HH-吡 °坐-1-基]嘧咬 -5-基}-2-曱 氧基吡啶-3-羧酸 實例813 : 5-{2-[(3,5-二甲氧基苯基)胺基]-4·[3-(三氟曱基)·1Η-峨 峻-1·基]响咬-5-基}-2-甲氧基-Ν-[2-(甲績醯基）乙基]ρ比咬-3-叛醯胺
於5-{2-[(3,5-二曱氧基苯基）胺基]，4-[3-(三氟曱基）_1Η-吡唑小 基]喷咬-5-基}-2-曱氧基ρ比咬-3-叛酸（實例675，0.29毫莫耳， 150毫克）與[2-(曱磺醯基）乙基]胺（0.72毫莫耳，89毫克）在 CH；2 〇2 (5毫升）中之溶液内’添加鐵化2-氯基_ι_甲基ρ比鍵（ο.% 毫莫耳，92毫克）、4-(二曱胺基风啶(0.058毫莫耳，7毫克） 及二乙胺（0.87毫莫耳，88毫克），並將溶液在室溫下授拌％ 分鐘。將反應混合物以二氯甲烷稀釋，且以25%檸檬酸溶 液、水及鹽水進一步洗滌。使有機層以Na2S〇4脫水乾燥’ 及濃縮。使粗製物質藉由60-120網目矽膠純化（產物係以 143639-3 -666- 201016676 CHC13中之1% MeOH溶離），而得95毫克實例813，為灰白色 固體。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例耵3 。、公工？ 5-{2-[(3,5-二曱氧基苯基)胺 基]-4-[3-(三氟甲基)-lH-峨唑 -1-基]嘧啶-5-基}-2-曱氧基 -Ν-[2-(甲績醯基)乙基]ρ比咬-3-羧醯胺 MS(ES) : 622 (M+1)對 匸26只26尸3&〇65 0 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 3.04 (s, 3H), 3.36 (t, J = 6.76 Hz, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.73 (s, 6H), 3.99 (s, 3H), 6.20 (t, J = 2.20 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.60 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 2.20 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 2.52 Hz, 1H), 8.18 (d,J = 2.48 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 1.68 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.75 (s, 1H)，10.18 (s，1H)。 實例675 5-{2-[(3,5-二曱氧基笨 基)胺基]-4-[3-(三氟 甲基)-1Η-吡 唑-1-基]嘧 咬-5-基}-2_ 甲氧基吡啶 -3-羧酸
實例814 : 5-{2-[(3,5-二甲氧基苯基)胺基]·4·[3-(三氟曱基)-1Η-峨 唑_1-基]喊啶_5-基}-Ν·(乙基磺醯基）-2-曱氧基吡啶-3-羧醯胺
於5-{2-[(3,5-二曱氧基苯基）胺基]-4-[3-(三氟曱基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}-2-曱氧基吡啶-3-羧酸實例675 (0.48毫莫耳， 0.250克）在CH2C12 (25毫升）中之溶液内，添加乙烷確醯胺（中 間物328，1.16毫莫耳，0.126克）、三乙胺（1.45毫莫耳，0.204 毫升）、碘化2-氯基小甲基吡錠(0.58毫莫耳，0.148克）及4-(二 甲胺基）峨啶（0.097毫莫耳，0.012克），並在室溫下攪拌過夜。 將反應混合物以二氣甲烷（50毫升）稀釋，且以25%檸檬酸溶 液（2 X 50毫升）、水（1〇〇毫升）及鹽水(75毫升）進一步洗滌。 143639-3 -667- 201016676 使有機層以Na2S04脫水乾燥，及濃縮。使粗製物質藉由 60-120網目矽膠純化（產物係以CHC13中之1-2% MeOH溶離）， 而得120毫克實例814之白色固體。 化合物 結構 質譜與1HNMR SM 實例814 。、人， 5-{2-[(3,5-二曱氧基苯 基)胺基]-4-[3-(三氟甲 基ΗΗ-ρ比嗅-1-基]嘧咬 -5-基}-1^-(乙基確酿 基)-2-曱氧基ρ比咬-3-叛 醯胺 MS(ES) : 608 (M+1)對 c25h24f3n7o6s 〇 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 1.26 (t, J = 7.32 Hz, 3H), 3.46 (q, J = 7.32 Hz, 2H), 3.73 (s, 6H), 3.95 (s, 3H), 6.20 (t, J = 2.08 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.56 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.08 Hz, 2H), 7.80 (d,J = 2.36Hz, 1H), 8.19 (d,J = 2.36 Hz, 1H), 8.44 (d,J= 1.76 Hz, 1H),8.77 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 11.70 (s，1H)。 中間物328 乙烷磺醯胺 與 實例675 5-{2-[(3,5-二曱 氧基苯基)胺 基]-4-[3-(三氟 甲基)-1Η-吡唑 -1-基]定-5-基卜2-曱氧基吡 啶-3-羧酸 實例815 : 5-{2-[(3,5-二甲氧基苯基）胺基H-[5-曱基-3·(三氟曱 基）-1Η-ρ比唑·1-基]罐啶_5-基}-Ν·(乙基磺醯基）·2-甲氧基吡啶-3· 羧醯胺
於5-{2-[(3,5-> —曱氧基本基）胺基]-4-[5-甲基-3-(三氟ι曱基）_ΐΗ-吡唑-1-基]嘴啶-5-基卜2-曱氧基吡啶-3-羧酸（實例677，0J9毫 莫耳，100毫克）在CH2C12(10毫升）中之溶液内，添加乙烧確 酿胺（中間物328，0.47毫莫耳，52毫克）、三乙胺（0.56毫莫 耳’ 57毫克）、峨化2-氣基-1-甲基ϋ比鍵（0.23毫莫耳，6〇毫克） 及4-(二曱胺基）峨啶（0.037毫莫耳，4.5毫克），並在室溫下擾 拌3-4小時。將反應混合物以二氯甲烷稀釋，且以水與鹽水 143639-3 •668- 201016676 進一步洗滌。使有機層以Na2S04脫水乾燥，及濃縮。使粗 製物質藉由60-120網目矽膠純化（產物係以CHC13中之1% MeOH溶離），而得40毫克標題化合物。 化合物 結構 質譜與1HNMR SM 實例815 。、^ 5-{2-[(3,5-二甲氧基苯 基)胺基H-[5-甲基 -3-(三氟曱基)-lH-吡唑 -1-基]嘧啶-5-基}-N-(乙基磺醢基)-2-甲氧 基吡啶-3-羧醯胺 MS(ES) : 622(M+1)對 ^26^26?3^7〇65 0 400 MHz, DMSO-d6 ： 51.25 (t, J = 7.36 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.44 (q, J = 7.36 Hz, 2H), 3.72 (s, 6H), 3.92 (s, 3H), 6.21 (t, J = 2.00 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.05 (d, J= 1.92 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.28 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 11.72 (s, 1H)。 中間物328 乙烷績醯胺 與 實例677 5-{2-[(3,5-二曱氧 基苯基)胺基]-4-[5-甲基-3-(三氟 甲基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}-2-曱氧基吡啶-3-羧酸 ❹ 實例816 : 5·{2-[(3,5·二甲氧基苯基)胺基].4-[3-(三氟曱基)·1Η·峨 唑-1-基]嘧啶-5-基}-2-曱 氧基·Ν-(丙基績醯基 >比咬-3-竣酿胺
於5-{2-[(3,5-二甲氧基苯基）胺基]_4-[3-(三氟甲基）·ιη-吡唑小 基]0f π定-5-基}-2-甲氧基ρ比咬-3-幾酸（0.48毫莫耳，0,250克）在 CH/l2 (25毫升）中之溶液内，添加丙烧+續醯胺（中間物 329，1，16毫莫耳，0.143克）、三乙胺（1.45毫莫耳，0.204毫升）、 蛾化2-氯基-1-曱基p比鍵(0.58毫莫耳，0.148克）及4-(二曱胺基） 吡啶（0.097毫莫耳，0.012克），並在室溫下攪拌過夜。將反 應混合物以二氣甲炫（50毫升）稀釋’且以25%檸檬酸溶液（2 X 50毫升）、水（1〇〇毫升）及鹽水(75毫升）進—步洗滌。使有 143639-3 669· 201016676 機層以NadO4脫水乾燥，及濃縮。使粗製物質藉由6〇_12〇網 目矽膠純化（產物係以CHCI3中之1.5-2.5% MeOH溶離），而得 170毫克實例816，為白色固體。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例816 。、公V 5-{2-[(3,5-二曱氧基苯 基)胺基]-4-[3-(三氟曱 基)-1H-p比》坐-1-基]喊咬 -5-基}-2-甲氧基-Ν-(丙基 磧醯基)吡啶-3-羧醯胺 MS(ES) : 622 (M+1)對 c26H26F3N7o6s。 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 1.00 (t，J = 7.44 Ηζ，3Η)，1.73 (q，J = 7.52 Hz, 2H),3.44 (t, J = 7.64 Hz, 2H), 3.73 (s, 6H), 3.95 (s, 3H), 6.20 (t, J = 2.00 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.56 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 2.04 Hz, 2H),7.80 (d, J = 2.28Hz, 1H), 8.19 (d,J =2.36 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 1.88 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 10.19 (s, 1H)，11.71 (s，1H)。 中間物329 丙烷-1-磺醯胺 與 實例675 5-{2-[(3,5-二曱 氧基笨基)胺 基]-4-[3-(三氟 曱基HH-吡唑 -1-基]0^咬-5-基}-2-曱氧基吡 啶-3-羧酸 實例817 : 5·{2-[(3,5-二甲氧基苯基）胺基]-4-[5·甲基-3-(三氟甲 基）-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}_2·曱氧基-N-(丙基磺醯基 >比啶各 羧醯胺
於5-{2-[(3,5-二曱氧基苯基）胺基]-4-[5-甲基-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}-2-曱氧基吡啶-3-羧酸（實例677，0.19毫 莫耳，100毫克）在CH2C12(10毫升）中之溶液内，添加丙烷-1-磺醯胺（中間物329，0.47毫莫耳，60毫克）、三乙胺（0.56毫 莫耳，57毫克）、碘化2-氣基-1-曱基吡錠（0.23毫莫耳，60毫 克）及4-(二甲胺基）吡啶（0.037毫莫耳，4.5毫克），並於室溫下 143639-3 -670- 201016676 攪拌1小時。將反應混合物以二氯甲烷稀釋，且以水與鹽水 進一步洗滌。使有機層以NazSO4脫水乾燥，及濃縮。使粗 製物質藉由60-120網目矽膠純化（產物係以CHC13中之1% MeOH溶離），而得40毫克標題化合物。 化合物 結構 質譜與1HNMR SM 實例817 丫Νι V NrW^。 。、^丄， 5-{2-[(3,5-二甲氧基苯 基)胺基]-4-[5-甲基 -3-(三氟曱基)-1Η-吡唑 -1-基]嘧啶-5-基1-2-甲 氧基-N-(丙基磺醯基） 吡啶-3-羧醯胺 MS(ES) : 636 (M+1)對 C27H28F3N706S。 400 MHz, DMSO-d6 ： <51.01 (t, J = 7.44Hz, 3H), 1.71-1.76 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 3.43 (t, J =7.96 Hz, 2H), 3.73 (s, 6H), 3.93 (s, 3H), 6.22 (t,J = 2.16 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.06 (d, J = 2.12 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 11.75 (s, 1H) 〇 中間物329 丙烧-1-5黃酿胺 與 實例677 5-{2-[(3,5-二甲氧 基苯基)胺基]-4-[5-曱基各(三氟 曱基)-1Η-νι比啥 基]08啶-5-基}-2-甲氧基峨啶-3-羧酸 實例818 ·· 5-{2-[(3,5-二曱氧基苯基)胺基]-4-[3·(三氟曱基)·ιΗ_ρ比 唾·1·基]嘧啶-5-基}-2_甲氧基·Ν-(丙.2·基磺醢基）峨啶_3_羧醯胺
於5-{2-[(3,5-二曱氧基苯基）胺基]冰[3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-1-基]喂啶-5-基}-2-曱氡基吡啶-3-羧酸（實例675，0.38毫莫耳， 0.2克）在（¾ (¾ (10毫升）中之溶液内，添加丙烧_2-績酿胺（中 間物330 ’ 0.58毫莫耳，〇.〇7克）、三乙胺（0.86毫莫耳，〇.12 毫升’ 86毫克）、碘化2-氣基-1-曱基吡錠（0.45毫莫耳，〇.116 克）及4-( 一曱胺基）ρ比咬(0.06毫莫耳，7毫克），並在室溫下授 143639-3 -671 - 201016676 拌3-4小時。將反應混合物以二氯曱院稀釋，且以25%檸檬 酸溶液、水及鹽水進一步洗滌。使有機層以Na2S04脫水乾 燥，及濃縮。使粗製物質藉由60-120網目矽膠純化（產物係 以CHC13中之1% MeOH溶離），而得1〇〇毫克標題化合物。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例818 °γ^γΝγ\ X Ν^° 5-{2-[(3,5-二曱氧基苯 基)胺基]-4-[3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶 -5-基}-2-甲氧基-Ν-(丙 -2-基磺醯基)ρ比啶-3-羧 醯胺 MS(ES) : 622 (M+1)對 c26h26f3n7o6s。 400MHz，CDC13 : 5l.49(d，J =6.92 Hz, 6H), 3.84 (s, 6H), 3.98-3.99 (m, 1H), 4.22 (s, 3H), 6.28 (t, J = 2.08 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.60 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.12 Hz, 2H),7.35(s, 1H), 8.26(d, J = 2.48 Hz，1H), 8.31 (d, J = 2.52 Hz, 1H), 8.48 (s, lH)，8.49(d，J= 1.84 Hz，1H)， 9.91 (s，1H)。 中間物330 丙炫續酿胺 與 實例675 5-{2-[(3,5-二曱 氧基笨基)胺 基]-4-[3-(三氟 曱基)-1Η-吡唑 -1-基]嘧啶-5-基卜2-甲氧基吡 啶-3-羧酸 實例819 : 5-{2-[(3,5-二甲氧基苯基）胺基]-4-[5·甲基-3-(三氟甲 基）比也-1-基]鳴咬-5-基}-2·甲氧基-N-(丙-2-基確酿基）ρ比唆 -3-羧酿胺
於5-{2-[(3,5-二甲氧基苯基）胺基]-4-[5-甲基-3-(三氟甲基）-ΐΗ-吡唑-1-基]嘴啶-5-基}-2-甲氧基吡啶-3-羧酸（實例677，0.37毫 莫耳，0.2克）在CH2 Cl2 (10毫升）中之溶液内，添加丙烧-2-績 醯胺（中間物330，0.56毫莫耳，0.07克）、三乙胺（1.1毫莫耳， 0.15毫升）、碘化2-氣基-1-曱基吡錠（0.45毫莫耳，0.116克）及 143639-3 -672- 201016676 4-(二甲胺基）吡啶（0.06毫莫耳，7毫克），並在室溫下攪拌3_4 小時。將反應混合物以二氣曱烷稀釋，且以25%檸檬酸溶 液、水及鹽水進一步洗蘇。使有機層以Na2 S04脫水乾燥， 及濃縮。使粗製物質藉由60-120網目矽膠純化（產物係以 CHC13中之1% MeOH溶離），而得130毫克標題化合物。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例819 。、^丄， 5-{2-[(3,5-二甲氧基苯 基)胺基]-4-[5-甲基 -3-(三氟甲基)-lH-吡唑 -1-基]嘧啶-5-基}-2-曱 氧基-Ν-(丙-2-基磺醯 基)吡啶-3-羧醯胺 MS(ES) : 636 (M+1)對 C27H28F3N7〇6S。 400 MHz, CDC13 ： <5 1.48 (d, J = 6.92 Hz, 6H), 2.47 (s, 3H), 3.81 (s, 6H), 3.93-3.97 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 6.26 (t, J = 2.08 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.87 (d, J = 2.12Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 8.03 (d, J =2.52 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.52 Hz, 1H), S.63 (s, 1H), 9.84 (s, 1H)。 中間物330 丙烷-2-續醯胺 與 實例677 5-{2-[(3,5-二曱氧 基苯基)胺基]-4-[5-甲基-3-(三氟 甲基)-1Η-ρ比0坐-1-基]嘧啶-5-基}-2-曱氧基p比咬-3-羧酸 ❹ 實例820 : 5-{2-[(3，S-二甲氧基苯基)胺基]-φ[3·(三氟f基)-lH-峨 唾-1-基]峨啶-5-基}-2-甲氧基-N-{[3-(嗎福啉-4-基）丙基]績醯基} 吡啶-3-羧醯胺
於5-{2-[(3,5-二甲氧基苯基）胺基]_4_[3-(三氟曱基）_ih-吡唑-1-基]0^咬-5-基}-2-甲氧基峨咬_3·叛酸（實例675，0.38毫莫耳， 0-2克）與4-(二甲胺基风啶（〇.〇6毫莫耳，7毫克）在CH2C12 (10 耄升）中之溶液内’添加3-(嗎福琳-4-基）丙院-i_確醯胺（中間 物332，0.58毫莫耳，0.12克）、三乙胺（0.86毫莫耳，0.12毫升， 143639-3 - 673 · 201016676 86毫克）、碘化2-氣基-1-甲基吡錠（0.45毫莫耳，0.116克），並 在室溫下攪拌3-4小時。將反應混合物以二氣曱烷稀釋，且 以25%檸檬酸溶液、水及鹽水進一步洗滌。使有機層以 Na2S04脫水乾燥，及濃縮。使粗製物質藉由60-120網目矽膠 純化（產物係以CHC13中之1% MeOH溶離），而得70毫克標題 化合物。 實例821 : 5-{2-[(3,5-二曱氧基苯基）胺基]-4-[5-甲基-3-(三氟曱 基）-1Η·吡唑·1_基]嘧啶-5_基}.2·甲氧基·Ν·{[3-(嗎福啉-4·基）丙 基]續醯基}峨啶-3-羧醯胺
化合物 結構 質譜舆iHNMR SM 實例820 。、处又。/ 5-{2-[(3,5-二曱氧基苯 基)胺基]-4-[3-(三氟曱 基)-1 H-p比嗤-1 -基]鳴咬 -5-基}-2-甲氧基召-{[3-(嗎福啉-4-基)丙基] 磺醯基}吡啶-3-羧醯胺 MS(ES) : 707 (M+1)對 C30H33F3N8O7S。400 MHz,DMSO-d6 ： ά 1.91 (br s, 2H), 2.57-2.63 (m, 5H), 3.39 (m, 3H), 3.61 (s, 4H), 3.74 (s, 6H), 3.91 (s, 3H), 6.20 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.10 (s,2H), 7.76 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.74 (s, 1H)，10.18 (s，1H)。 中間物332 3-(嗎福啉基)丙 烷-1-項醯胺 與 實例67S 5-{2-[(3,5-二曱氧基 笨基)胺基]-4-[3-(三 氟曱基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}-2-曱 氧基吡啶-3-羧酸 於5-{2-[(3,5-二曱氧基笨基）胺基]-4-[5-甲基-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-1-基]嘴啶-5-基}-2-甲氧基吡啶-3-羧酸（實例677，0.37毫 莫耳，0.2克）與4-(二甲胺基风啶（〇.〇6毫莫耳，7毫克）在 CH2 Cl2 (10毫升）中之溶液内，添加3-(嗎福啉-4-基）丙烷-1-磺醯 1436390 -674- 201016676 胺（中間物332，0.58毫莫耳，0.12克）、三乙胺（i.i毫莫耳， 0.15毫升）、碘化2-氯基-1-甲基吡錠（0.45毫莫耳，0.116克）， 並在室溫下攪拌3-4小時。將反應混合物以二氯曱烷稀釋， 且以25%檸檬酸溶液、水及鹽水進一步洗滌。使有機層以 Na2S04脫水乾燥’及濃縮。使粗製物質藉由6〇_12〇網目矽膠 純化（產物係以CHC13中之3% MeOH溶離），而得130毫克標題 化合物。 化合物 結構 質譜舆iHNMR SM 實例821 。、兮又。， 5-{2-[(3,5-二甲氧基笨 基)胺基]-4-[5-甲基 -3-(三氟甲基)-1Η-峨唑 -1-基]°密0定-5-基}-2-甲 氧基-N- {[3-(嗎福》林-4-基)丙基]項1&基卜比咬 -3-羧醯胺 MS(ES) : 721 (M+1)對 C3iH35F3N807S。 400MHz,CDC13 ： 52.15 (br s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.56 (br s, 6H), 3.66 (t, J = 7.76 Hz, 2H), 3.77 (s, 4H), 3.81 (s,6H),4.17 (s, 3H), 6.26 (t, J = 2.04 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.87 (d, J = 2.08 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.52 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.52 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H)。 中間物332 3-(嗎福淋~4-基)丙 烧-1-續酿胺 與 實例677 5-{2-[(3,5-二甲氧基 苯基)胺基]-4-[5-甲 基-3-(三氟甲基)-1Η-ρ比'坐-1-基]嘴咬 -5-基}-2-曱氧基吡 啶-3-羧酸
實例822 : 5-{2·[(3,5-二曱基苯基）胺基]-4-[3·(三氟曱基)-1Η-峨唑 -1-基]喊啶-5-基}·Ν·(乙基磺醯基>2-曱氧基吡啶-3·羧醯胺 u
於5-{2-[(3,5-一甲基苯基）胺基]-4-[3-(三氣甲基）-1Η-ρ比η坐_1_ 基]嘴啶-5-基}-2-曱氧基吡啶_3_羧酸（實例648，0.52毫莫耳， 0.250克）與4-(二曱胺基）吡啶（01〇4毫莫耳，0.013克）在 CH2C12(25毫升）中之溶液内，添加乙烷磺醯胺（中間物328， 143639-3 -675- 201016676 1.3毫莫耳，〇·14克）、三乙胺（1.61毫莫耳，0.225毫升）、碘化 2-氣基-1-曱基吡錠（0.63毫莫耳，0.16克），並在室溫下攪拌過 夜。將反應混合物以二氣甲烷（50毫升）稀釋，且以25%檸檬 酸溶液（2 X 50毫升）、水（100毫升）及鹽水(75毫升）進一步洗 滌。使有機層以Na2S04脫水乾燥，及濃縮。使粗製物質藉 由60-120網目矽膠純化（產物係以1-1.5%曱醇/氯仿溶離），而 得208毫克白色固體，具有94%純度，藉LCMS。將其使用 RP-HPLC 進一步純化（Atlantis C18 管柱（19 X 250 毫米，10 微米）； 使用20 mM NH4OAc (A)/MeOH (B)之二元溶劑混合物（0-20分 鐘：10-65%B，20-30 分鐘：65%B，及 30-45 分鐘：65-100% B ; 45-50分鐘：100% B，流率為15毫升/分鐘；分離係在210、254 及300毫微米下監測），獲得110毫克標題化合物。 化合物 結構 質譜與1HNMR SM 實例822 MS(ES) : 576 (M+1)對 中間物328 c25h24f3n6o4s。 乙烷磺醯胺 、ν 〇’ 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 與 1.26 (t，J = 7.24 Hz, 3Η)， 實例648 5-{2-[(3,5-二甲基苯基） 2.28 (s, 6H), 3.46 (q, J = 5-{2-[(3,5-二曱基苯 7.20 Hz, 2H), 3.96 (s, 基)胺基H-[3-(三氟 胺基]-4-[3-(三氟甲基)-H-吡唑-1-基]嘧啶-5- 3H), 6.70 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.80 (s, 曱基比。坐-1-基]嘧啶-5-基}-2-曱 氧基吡啶-3-羧酸 基}-义(乙基磺醯基)-2-甲氧基吡啶-3-羧醯胺 1H),8.20 (d, J= 1.72 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 11.69 (s, 1H)。 實例823 : 5-{2·[(3,5-二甲基苯基）胺基]-4·[5-甲基-3-(三氟甲基）_ 1H-P比唑_1·基]嘧啶-5-基}-N-(乙基磺醯基)-2-甲氧基吡啶-3·羧醯胺 143639-3 -676- 201016676
於5-{2-[(3,5-二甲基苯基）胺基]_4-[5-甲基-3-(三氟曱基）_1H_吡 嗤-1-基]嘴啶-5-基}-2-甲氧基吡啶-3-羧酸（實例646，0.3毫莫 耳，0.150克）與4-(二甲胺基）吡啶（〇.〇6毫莫耳，7毫克）在 ch2ci2中之溶液内’添加乙烷磺醯胺（中間物328，〇75毫莫 ❹ 耳，0.082克）、三乙胺（0·9毫莫耳，0.125毫升）、碘化2-氣基 -1-曱基吡錠（0.36毫莫耳’ 0.095克），並在室溫下攪拌3-4小時。 將反應混合物以二氯甲烷稀釋，且以25%檸檬酸溶液、水 及鹽水進一步洗滌。使有機層以Na2S04脫水乾燥，及濃縮。 使粗製物質藉由60-120網目矽膠純化（產物係以1% Me0H/ CHC13溶離），而得！3〇毫克標題化合物。 化合物 結構 質譜與1HNMR SM 實例823 0 5-{2-[(3,5-二甲基苯基） 胺基]-4-[5-曱基-3-(三氟 曱基)-1Η-吡唑-：!-基]嘧 咬-5-基} -N-(乙基續隨 基)-2-甲氧基吡啶-3-羧 醯胺 MS(ES) : 590 (M+1)對 C26H26F3N7O4S。 400MHz,CDC13 ： 51.45 (t, J = 7.40 Hz, 3H), 2.35 (s, 6H), 2.50 (s, 3H), 3.57 (q, J = 7.36 Hz, 2H), 4.18(s, 3H), 6.44 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.32 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.56 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.56 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 9.94 (s, 1H)。 中間物328 乙烷磺m胺 與 實例646 5-{2-[(3,5-二甲基 笨基)胺基]-4-[5-甲基-3-(三氟甲 基)-1Η-ι»比峻-1-基]嘧啶-5-基}-2-曱氧基吡咬-3-羧酸 實例824 : 5-{2-[(3,5·二甲基苯基）胺基]-4-[3-(三氟甲基比唑 •1-基]嘧啶-5·基}·2·甲氧基-N-(丙基磺醯基 >比啶-3-羧醯胺 143639-3 -677- 201016676
於5-{2-[(3,5-二曱基苯基）胺基]·4_[3_(三氟曱基）_1H_吡唑小 基]0S啶-5-基}-2-甲氧基吡啶各羧酸（實例似8，〇 52毫莫耳， 0.250克）與4-(二曱胺基风啶（〇 61毫莫耳，〇 〇75克）在CH2Cl2 (25毫升）中之溶液内，添加丙烷小磺醯胺（中間物328，u 毫莫耳，0.16克）、三乙胺（1.61毫莫耳，0.225毫升）、碘化2_ 氣基-1-曱基吡錠（0.63毫莫耳，0.16克），並在室溫下攪拌過 夜。將反應混合物以二氣曱烷(5〇毫升）稀釋，且以25%檸檬 酸溶液（2 X 50毫升）、水（1〇〇毫升）及鹽水（75毫升）進一步洗 蘇。使有機層以Na】SO4脫水乾燥’及濃縮。使粗製物質藉 由230-400網目石夕膠純化（產物係以40-45%醋酸乙醋/己炫> 溶 離），而得200毫克白色固體，具有81%純度，藉LCMS。將 其使用RP-HPLC進一步純化（Atlantis C18管柱（19 X 250毫米，1〇 微米）；使用20 mM NH4 OAc (A)/MeOH (B)之二元溶劑混合物 (0-20 分鐘：10-65% B，20-30 分鐘：65% B，及 30-45 分鐘：65-100% B，45-50分鐘：100% B，流率為15毫升/分鐘；分離係在21〇、 254及300毫微米下監測），而得125毫克實例824。 143639-3 - 678 - 201016676 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例824 fn 0 5-{2-[(3,5-二甲基苯基)胺 基]-4-[3-(三氣甲基)-lH-p比 唑-1-基]嘧啶-5-基}-2-甲氧 基-N-(丙基續酿基 > 比咬-3-綾醯胺 MS(ES) : 590(M+1)對 c26h26f3n7o4s。 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 1.00 (t, J = 7.36 Hz, 3H), 1.71-1.77 (m,2H), 2.28 (s, 6H), 3.44 (t, J = 7.64 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 6.70 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 11.70 (s, 1H)。 中間物328 丙烷-1-磺醯胺 與 實例648 5-{2-[(3,5-二甲 基苯基)胺基]-4-[3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}-2-甲氧基吡啶 -3-羧酸 實例825 : 5·{2-[(3,5-二甲基苯基)胺基]-4-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-P比唑·1·基]嘧啶_5_基}·2-甲氧基-N·(丙基磺醯基)吡啶-3·羧醯胺
Η ^
於5-{2-[(3,5-二曱基苯基）胺基]-4-[5-曱基-3-(三氟甲基）_1Η-吡 唑-1-基]嘴啶-5-基}-2-甲氧基吡啶-3-羧酸（實例646，0.3毫莫 耳’ 0.150克）與4-(二甲胺基）吡啶（〇.〇6毫莫耳，7毫克）在 ⑩ CI^Cl2中之溶液内，添加丙烷_ι_續醯胺（中間物329，〇.75莫 耳，0.092克）、三乙胺（0.9毫莫耳，0.125毫升，92毫克）、峨 化2-乳基-1-曱基p比鍵（0.37毫莫耳，0.095克），並在室溫下授 拌3-4小時。將反應混合物以二氣曱烷稀釋，且以25%檸樣 酸溶液、水及鹽水進一步洗滌。使有機層以Ν^3〇4脫水乾 燥，及濃縮。使粗製物質藉由60-120網目矽膠純化（產物係 以1% MeOH/CHC!3溶離），而得9〇毫克標題化合物。 143639-3 -679- 201016676 -1·基]^啶-5-基}-2·甲氧基·Ν-(丙-2·基磺醯基 >比啶-3-羧醯胺 β
化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例825 5-(2-[(3,5-二曱基苯基） 胺基]-4-[5-甲基-3-(三氟 甲基)-1Η-吡唑-1-基]嘧 咬-5-基}-2-曱氧基-N-(丙 基確醯基)吡啶-3-羧醯胺 MS(ES) : 604 (M+1)對 C27H28F3N7O4S ° 400 MHz, CDC13 ： δ 1.10 (t, J = 7.48 Hz, 3H), 1.93 (q, J = 7.56 Hz, 2H), 2.35 (s, 6H), 2.50 (s, 3H), 3.50-3.54 (m, 2H), 4.18 (s, 3H), 6.44 (s, 1H), 6.81 (s, 1H),7.23 (s, 2H), 7.44 (br s, 1H), 8.04 (d, J = 2.52 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.52 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.96 (s，1H)。 中間物329 丙烷-1-磺醯胺 與 實例646 5-{2-[(3,5-二甲 基笨基)胺基]-4-[5-曱基-3-(三 氟曱基)-1Η-吡 。坐-1-基]0^咬-5-基}-2-甲氧基吡 啶-3-羧酸 實例826 : 5_{2-[(3,5-二甲基苯基）胺基]·4·[3_(三氟甲基）·1Η·说唑 於5-{2-[(3,5-一甲基苯基）胺基]_4_[3_(三氟甲基）比唆-1-基]嘴咬-5-基}-2-甲氧基吡啶_3_羧酸（實例648，0.412毫莫耳， 0.200克）與4_(二甲胺基）吡啶（0.082毫莫耳’ 0.010克）在 CH2C12(25毫升）中之溶液内，添加丙烷_2磺醯胺（中間物❹ 330，0_99毫莫耳，0J22克）、三乙胺（1 236毫莫耳，〇 173毫 升）、碘化2-氣基-1-甲基吡錠（〇 49毫莫耳，〇 126克），並在室 溫下攪拌過夜。將反應混合物以二氯甲烷（5〇毫升）稀釋， 且以25%擰檬酸溶液（2x5〇毫升）、水（1〇〇毫升）及鹽水⑺毫 升）進一步洗滌。使有機層以Na2S〇4脫水乾燥，及濃縮。使 粗製物質藉由60-120網目矽膠純化（產物係以CHCl3中之15_ 2.5% MeOH溶離），而得110毫克白色固體，具有86%純度， 藉LCMS。將其使用RP_HPLC進—步純化如⑽以丨α8管柱（5〇 χ 143639-3 -680- 201016676 250毫米，10微米）；使用水中之〇.l%TFA(A)/MeOH(B)之二元 溶劑混合物（0-20分鐘：10-70% B ’ 20-30分鐘：70-80% B，及 30-40 分鐘：80-90% B ; 40-50 分鐘：90% B，50-55 分鐘：90-100% B，流率為40毫升/分鐘；分離係在210與290毫微米下監 測），而得4〇毫克實例826。 化合物 結構 質譜與1HNMR SM 實例826 O FN 0 5-{2-[(3,5-二甲基苯基） 胺基]-4-[3-(三氟甲基)-1Η-ρ比。坐-1-基]哺咬-5-基}-2-曱氧基->1-(丙-2-基磺醯基)吡啶-3-羧醯胺 MS(ES) : 590 (M+1)對 ^26^26^3N7O4S ° 400 MHz, DMSO-d6 ： 51.32 (d, J = 6.84 Hz, 6H), 2.27 (s, 6H), 3.70-3.71 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 6.69 (s, 1H), 7.02 (d, J = 2.60 Hz, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.75 (d, J = 2.36 Hz, 1H), 8.19(d, J =2.40 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 1.56 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 11.66 (s，1H)。 中間物330 丙院-2-項酿胺 與 實例648 5-{2-[(3,5-二甲 基苯基)胺基]-4-[3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}-2-曱氧基吡啶 -3-叛酸 實例827 : 5-{2-[(3,5-二甲基苯基）胺基]-4-[5-甲基-3_(三氟甲基)· 1H·峨唑-1-基]嘴啶-S-基}-2·甲氧基-N·(丙-2-基磺醢基 >比啶·3.羧 醯胺
於5-{2-[(3,5-一曱基苯基）胺基]_4-[5-甲基·3-(三氟曱基）-此口比 唑-1-基]°密啶-5-基卜2-甲氧基吡啶—3-羧酸（實例646，0.3毫莫 耳，0.150克）在Ci^Cl2 (10毫升）中之溶液内，添加丙烷_2磺 醯胺（中間物330 ’ 0.45毫莫耳，0.055克）、三乙胺（〇 9毫莫耳， 0.125毫升，92毫克）、破化2-氯基_ι_甲基p比錠（〇 π毫莫耳， 143639-3 -681 - 201016676 0.095克）及4-(二甲胺基）吡啶（0.06毫莫耳，7毫克），並在45 °C下回流30分鐘。使反應混合物冷卻，以二氯曱烧稀釋， 且以25%檸檬酸溶液、水及鹽水進一步洗滌。使有機層以 NasSO4脫水乾燥’及濃縮。使粗製物質藉由60-120網目矽膠 純化（產物係以1% MeOH/CHCl3溶離），而得95毫克標題化合 物。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例827 ΤΤΝγΝ1 5-(2-[(3,5-二甲基苯基） 胺基]-4~[5-甲基-3-(二 氟甲基)-1Η-吡唑-1-基] 嘧啶-5-基卜2-曱氧基 -N-(丙-2-基磺醯基)吡 啶-3-羧醯胺 MS(ES) : 604 (M+1)對 C27H28F3N7O4S。 400MHz,CDC13 ： (5 1.48 (d, J = 6.84 Hz, 6H), 2.35 (s, 6H), 2.50 (s, 3H), 3.95 (t, J = 6.80 Hz, lH),4.18(s, 3H), 6.44 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.34 (br s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.09 (d,J = 2.16 Hz, 1H),8.64 (brs, 1H), 9.85 (s，1H)。 中間物330 丙炫>-2-磺醯胺 與 實例646 5-{2-[(3,5-二曱基 苯基)胺基]-4-[5-曱基-3-(三氟曱 基)-1Η-κ 比。生-1-基]嘧啶-5-基}-2-甲氧基吡啶-3-羧酸 實例828 : 5-{2·[(3,5-二甲基苯基）胺基]-4-[3-(三氟甲基）-1Η·峨唑 1-基]嘴啶-5-基}-2-甲氧基·Ν-{[3·(嗎福啉·4_基）丙基]確醯基比 啶-3-羧醯胺
於5-{2-[(3,5-二甲基苯基）胺基]-4-[3-(三氟曱基）-lH-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}-2-曱氧基吡啶-3-羧酸（實例648，0.52毫莫耳， 0.250克）與4-(二甲胺基)吡啶(0.104毫莫耳，0.013克）在CH2C12 (25毫升）中之溶液内，添加3-(嗎福淋-4-基）丙烧-1—礦醯胺（中 143639-3 -682- 201016676 間物332，1,25毫莫耳，0.26克）、三乙胺（1.61毫莫耳，0.225 毫升）、碘化2-氣基-1-甲基吡錠（0.63毫莫耳，0.16克），並在 室溫下攪拌過夜。將反應混合物以二氯曱烷（5〇毫升）稀釋， 且以25%檸檬酸溶液（2 X 50毫升）、水（100毫升）及鹽水（75毫 升）進一步洗滌。使有機層以Na2S04脫水乾燥，及濃縮。使 粗製物質藉由60-120網目矽膠純化（產物係以5-7%甲醇/氣 仿溶離）’而得170毫克實例828。
Η
〇0 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 貧例828 5-{2-[(3,5-二甲基苯基） 胺基M-[3-(三氟曱基)-1H-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}-2-甲氧基-N-{[3-(嗎福淋_4-基)丙基]磺 醯基}吡啶-3-羧醯胺 MS(ES) : 075 (M+1)對 C3〇H33F3N805S。 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 1.92 (t, J = 7.40 Hz, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.63 (m, 6H), 3.42 (t, J = 7.56 Hz,2H), 3.61 (s,4H), 3.91 (s, 3H), 6.68 (s, 1H), 7.02 (d, J = 2.48 Hz, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.75 (d, J = 2.32 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.71 (s，1H), 10.08 (s, 1H)。 中間物332 3·(嗎福p林-4-基)丙 烷-1-磺醯胺 與 實例648 5-{2-[(3,5-二甲基苯 基)胺基]-4-[3-(三氟 甲基HH-吡吐-1-基]嘧啶-5-基}-2-曱 氧基吡啶-3-羧酸 實例829 : 5-{2-[(3,5-二甲基苯基)胺基]·4·[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-峨唑·1_基]喊啶.5-基}·2-甲氧基·Ν-{[3·(嗎福啉4-基）丙基]項 醯基啶-3_羧醯胺 於5-{2-[(3,5-二曱基苯基）胺基]-4-[5-甲基-3-(三氟曱基）·1Η-吡 °坐-1-基]癌咬-5-基}-2-甲氧基ρ比咬-3-幾酸（實例646，0,4毫莫 耳，0.2克）與4-(二曱胺基）ρ比咬(〇.〇8毫莫耳，9毫克）在ch2C12 143639-3 -683- 201016676 中之溶液内，添加3-(嗎福p林-4-基）丙院-1-續酿胺（中間物M2， 0.8毫莫耳，0.17克）、三乙胺（1.2毫莫耳，0.16毫升，121毫 克）、碘化2-氣基-1-曱基吡錠（048毫莫耳，0.122克），並在室 溫下搜拌3-4小時。將反應混合物以二氣曱烧稀釋，且以25% 檸檬酸溶液、水及鹽水進一步洗滌。使有機層以Na2S〇4脫 水乾燥’及濃縮。使粗製物質藉由60-120網目矽膠純化（產 物係以4%MeOH/CHCl3溶離），而得120毫克標題化合物。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例829 5-{2-[(3,5-二曱基苯基） 胺基]-4-[5-甲基-3-(三 氟曱基)-1Η-吡唑-1-基] 嘧啶-5-基卜2-甲氧基 -N-{[3-(嗎福啉-4-基） 丙基]磺醯基}吡啶-3-羧醯胺 MS(ES) : 689 (M+1)對 C3lH35F3N8〇5S。 400MHz,CDC13 ： 5 1.93 (t, J = 7.20 Hz, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.61-2.68 (m, 6H), 3.38-3.42 (m, 2H), 3.63 (br s, 4H), 3.89 (s, 3H), 6.69 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.62 (d, J = 2.08 Hz, 1H), 7.90(d, J = 2.12 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 10.11 (s, 1H)。 中間物332 3-(嗎福啉-4-基)丙 烧-1-績酿胺 與 實例646 5-{2-[(3,5-二甲基笨 基)胺基]-4-[5-曱基 -3-(三氟曱基)-lH-峨0坐-1-基]嘴咬-5-基}-2-曱氧基吡啶 -3-羧酸 實例830: 5-{2-[(3,5-二甲氧基苯基)胺基]·4-[5·曱基-3-(三氟甲基）-1Η·ρ比唑-1-基]嘧啶-5-基}-1，2.苯并嘧唑_3(2H)-酮1，1-二氧化物
使5-溴-N-(3,5-二曱氧基笨基）-4-[5-曱基-3-(三氟甲基）_1H-吡 唑-1-基]嘧啶-2-胺（中間物216，0.96毫莫耳，440毫克）、（U-二氡化-3-酮基-2,3-二氫-1,2-苯并嘧唑-5-基）二羥基硼烷（中間 物335，1.32毫莫耳，300毫克）、與CH2C12之[U，-雙（二苯基膦 143639-3 •684- 201016676 基）二環戊二烯鐵]二氣鈀（II)複合物（0.19毫莫耳，158毫克） 及碳酸鈉（0.96毫莫耳’ 103毫克）在乙腈（5毫升）/水（1毫升） 中之溶液脫氣，並於氮氣下加熱至9〇。(：，歷經20分鐘。在 真空中移除溶劑，且使所得之殘留物溶於醋酸乙酯中，以 水與鹽水洗滌’以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使粗製物質 藉矽膠管柱層析純化（60-120網目），使用1〇%曱醇/氣仿，而 產生157毫克標題化合物。
唑-1-基]嘧啶_5-基}-1，2-苯并嘧唑-3(2Η)·嗣1，1-二氧化物
化合物 結構 質譜與1HNMR SM 實例830 5-{2-[(3,5-二甲氧基 苯基)胺基]-4-[5-曱基 各(三氟甲基ΗΗ-吡 唑-1-基]嘧啶-5-基}-1,2-苯并Ρ塞唑-3(2Η)-酮1，1-二氧化物 MS(ES) ： 561 (M+l)ff c24h19f3n6o5s。 400 MHz, DMSO-d6 ： (52.20 (s，3H)，3.71 (s，6H)，6.20(t，J = 2.12 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.05 (d, J = 2.08 Hz, 2H), 7.19 (dd, J = 1.44,7.82 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 10.24 (s, 1H)。 中間物216 5-溴-N-(3,5-二甲氧 基苯基)-4-[5-曱基 -3-(三氟甲基)-1Η-峨0圭-1-基]鳴咬-2-胺 實例831 : 5-{2·[(3,5-二曱氧基苯基）胺基]·4-[3_(三氟甲基)·1Η·«此 使5-溴-Ν-(3,5-二曱氧基苯基）斗[3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-1-基] 嘧啶-2-胺（中間物215，0.97毫莫耳，430毫克）、（U-二氧化-3-酮基-2,3-二氫-1，2-苯并噻唑-5-基）二羥基硼烷（中間物335， 1.32毫莫耳，300毫克）、與CH2C12之[Ι,Γ-雙（二苯基膦基）二環 143639-3 - 685 - 201016676 戊二烯鐵]二氯鈀⑼複合物（0. i 9毫莫耳，i 6〇毫克）及碳酸納 (0.97毫莫耳，103毫克）在乙腈（5毫升）/水（1毫升）中之溶液 脫氣，並於氮氣下加熱至9〇°C，歷經20分鐘。在真空中移 除溶劑，且使所得之殘留物溶於醋酸乙酯中，以水與鹽水 洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使粗製物質藉矽膠管 柱層析純化（60-120網目），使用9%曱醇/氣仿，而產生19〇毫 克標題化合物。 實例832 : 5_{2·[(3,5·二甲基苯基）胺基]·4-[5·甲基.3-(三氟曱基)_ 1H-P比唑-1·基]喊啶_5·基}·1，2·苯并嘍唑·3(2Η)·嗣1,1-二氧化物
化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例831 5-{2-[(3,5-二甲氧基笨 基)胺基]_4-[3-(三氟甲 基)-1H-吡唑-1 -基]嘧啶 -5-基卜1，2-苯并嘧唑 -3(2H)-酮1,1-二氧化物 MS(ES) ·‘ 547 (M+1)對 c23h17f3n6o5s〇 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 3.73 (s, 6H), 6.19 (t,J = 2.20 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.64 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 2.20 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 1.56,7.78 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 0.92 Hz, 1H), 7.60 (d, J =7.80 Hz, 1H), 8.29 (t, J = 1.68 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 10.21 (s, 1H)。 中間物215 ~~ 5-溴-N-(3,5-二曱氧 基笨基M-[3-(三氟 甲基)-1 H-吡唑-l-基]嘧啶-2-胺 使臭-Ν-(3,5-· —甲基苯基）-4-[5-甲基-3-(三氣甲基j-lH-p比唾 -1-基]嘴啶-2-胺（中間物218，0.97毫莫耳，413毫克）、（1,1-二 氧化-3-酮基-2,3-二氫-1,2-苯并嘧唑-5-基）二羥基硼烷（中間物 335，1.32毫莫耳，300毫克）、與CH2C12之[1，1’_雙（二苯基膦基） 143639*3 • 686- 201016676 二環戊二烯鐵]二氣鈀(II)複合物（0.19毫莫耳，158毫克）及碳 酸鈉（0.97毫莫耳，103毫克）在乙腈（5毫升）/水（1毫升）中之 溶液脫氣，並於氮氣下加熱至9〇°c ’歷經2〇分鐘。在真空 中移除溶劑’且使殘留物溶於醋酸乙酯中，以水與鹽水洗 滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。將粗製物質藉矽膠管柱 層析純化（60-120網目），使用1〇%曱醇/氯仿，而產生195毫 克標題化合物。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例832 ° 〇 5-(2-[(3,5-二甲基笨基） 胺基]-4-[5-甲基-3-(三 氟甲基)-1H-p比"坐-1-基] 嘧啶-5-基}-1，2-笨并 p 塞吐-3(2H)- _ 1，1-二氧 化物 MS(ES) : 529 (M+1)對 C24H19F3N6〇3S。 400MHz,DMSO-d6 ： <52.24 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 6.69 (d, J =6.16 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.37 (s,2H), 7.55 (d,J = 7.76Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 10.12 (s, 1H)。 中間物218 5-溴-N-(3,5-二 曱基笨基)-4-[5-甲基-3-(三氟甲 基)-1Η-ρ比也-i-基]嘧啶-2-胺 ❹ 參 實例833 : 5-{2-[(3,5-二甲基苯基）胺基]_4·[；3-(三氟甲基)-1H-峨唑 -1-基]响啶-5-基}-1，2-苯并嘍唑·3(2Η)·網1,1-二氧化物
使5-溴-Ν-(3,5-二曱基苯基）-4-[3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-1-基]嘯 啶-2-胺（中間物217，0.97毫莫耳，399毫克）、（U-二氧化-3-酮基-2,3-二氫-1,2-苯并嘍唑-5-基）二羥基硼烧（中間物335， 1.32毫莫耳，300毫克）、舆CH2C12之[1，Γ-雙（二苯基膦基）二環 143639-3 - 687 - 201016676 戊二烯鐵]二氣鈀(ιι)複合物（019毫莫耳，ι58毫克）及碳酸鈉 (0.97毫莫耳，103毫克）在乙腈（5毫升）/水（1毫升）中之溶液 脫氣’並於氮氣下加熱至9〇°C，歷經20分鐘。在真空中移 除溶劑，且使所得之殘留物溶於醋酸乙酯中，以水與鹽水 洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。將粗製物質藉石夕膠管 柱層析純化（60-120網目），使用9%曱醇/氣仿，而產生2〇〇毫 克標題化合物。 化合物 結構 質譜與1HNMR SM 實例833 5-{2-[(3,5-二甲基笨基） 胺基]-4-[3-(三氟甲基)-1H-P比嗤-1-基]鳴咬-5-基卜1，2-苯并嘍唑 -3(2H)-W1,1-二氧化物 MS(ES) : 515 (M+1)對 C23H17F3N6O3S。 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 2.26 (s, 6H), 6.67 (s, 1H), 6.97 (d, J = 2.44 Hz, 1H),7.33 (d,J= 1.20 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.59 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H),8.73 (s, 1H), 10.11 (s, 1H)。 中間物217 5-溴-N-(3,5-二 曱基苯基)-4-[3-(三氟甲基)-出-〇比唾-1-基] 嘧啶-2-胺 實例834 : N_{[2-(乙醯胺基)-4-甲基-1,3-«»塞唑-5-基]磺醯基}_5-{2-[(3,5·二甲氧基苯基）胺基]·4-[5-甲基-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-1-基]，咬-5-基}-2·甲氧基p比咬-3-叛酿胺
於5-{2-[(3,5-二曱氧基苯基）胺基]-4-[5-甲基各(三氟曱基HH-吡唑-1-基]喊啶-5-基}-2-甲氧基吡啶-3-羧酸（實例675，0.19毫 莫耳，0.100克）與N-(4-曱基-5-胺磺醯基-1，3-ρ塞唑-2-基）乙醯胺 143639-3 201016676 (中間物336，0.38毫莫耳，0.089克）在CH2C12 (25毫升）中之溶 液内，添加三乙胺（0.57毫莫耳，0Ό8毫升）、碘化2-氣基-1-甲基吡錠（0.23毫莫耳，58毫克）及4-(二曱胺基）吡啶（0.038毫 莫耳，5毫克），並在室溫下攪拌4-5小時。將反應混合物以 二氯甲烷（50毫升）稀釋，且以25%檸檬酸溶液（2 X 50毫升）、 水（100毫升）及鹽水（75毫升）進一步洗滌。使有機層以Na2S04 脫水乾燥，及濃縮。使粗製物質藉由60-120網目矽膠純化（產 物係以4-5%曱醇/氣仿溶離），而得110毫克白色固體，具有 89%純度，藉LCMS。將其使用RP-HPLC進一步純化（kromasil C18管柱（50 X 250毫米，10微米）；使用水中之0.1% TFA (A)/MeOH (B)之二元溶劑混合物（0-20分鐘：10-70% B，20-30分鐘：70-80% B，及 30-40 分鐘：80% B; 40-45 分鐘：80-100% B，45-50 分鐘： 100%B，50-52分鐘：100-10B，流率為40毫升/分鐘；分離係 在210與300毫微米下監測），而得55毫克標題化合物。 化合物 結構 質譜與iRNMR SM 實例834 1 .... 〇^_9 .ς. 丫 MS(ES) : 748 (M+1)對 中間物336 C3〇H28F3N9〇7S2 0 N-(4-甲基-5-胺 400 MHz，DMSO-d6 : 52.20 磺醯基-1,3-p塞 N-{[2-(乙醯胺基)-4-甲基 -1，3-嘧唑-5-基]磺醯 基}-5-{2-[(3,5-二甲氧基 苯基)胺基]-4-[5-甲基 -3-(三氟曱基)-1Η-吡唑 -1-基]鳴嗓-5-基}-2-曱氧 基吡啶-3-羧醯胺 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 3.72 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 6.21 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.04 (d, J= 1.36 Hz, 2H), 7.59 (d, J =2.08 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.72 Hz, 1H)，8.91 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 12.41 (s, 1H), 12.69 (s，1H)。 唑-2-基)乙醯胺 實例835 : 5-{2·[(3,5·二甲氧基苯基）胺基]-4-[5-甲基-3-(三氟曱 基）·1Ημ比唑-1·基]嘧啶-5-基}-2-甲氧基-N-[(2,2,2-三氟乙基）磺醯 143639-3 -689- 201016676 基 >比啶·3·羧醯胺
於5-{2-[(3,5-二曱氧基笨基）胺基]-4-[5-甲基-3-(三氟甲基）_1Η_ 吡唑-1-基]哺啶-5-基}-2-甲氧基吡啶-3-羧酸（實例675，0.19毫 莫耳，0.100克）與2,2,2-三氟乙烷磺醯胺（中間物337，0.43毫 莫耳’ 0.07克）在Ct^Cl2 (25毫升）中之溶液内，添加三乙胺 (0.94毫莫耳，0.14毫升）、碘化2-氣基-1-曱基吡錠(0.23毫莫耳， 60毫克）及4-(二甲胺基）吡啶（0.08毫莫耳，1〇毫克），並在室 溫下攪拌1小時。將反應混合物以二氯甲烷（5〇毫升）稀釋， 且以25%檸檬酸溶液（2x50毫升）、水（1〇0毫升）及鹽水（75毫 升）進一步洗滌。使有機層以N^SO4脫水乾燥，及濃縮。使 粗製物質藉由60-120網目矽膠純化（產物係以2%曱醇/氣仿 溶離），而得45毫克標題化合物，為白色固體。 化合物 結構 質譜與iHNMR ~-----^ SM 實例835 。、^工。， F^F 5-{2-[(3,5-二曱氧基笨基)胺 基]-4-[5-曱基-3-(三氟甲 基)-1Η-吡》坐-1-基]嘧咬_5_ 基}·2-曱氧基-N-[(2,2,2-三氟 乙基)續酿基]p比咬-3-叛gf胺 MS(ES) : 676 (M+1)對 C26H23F6N706S。 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 2.30 (s, 3H), 3.73 (s, 6H), 3.92 (s, 3H), 4.79-4.80 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.06 (d, J= 1.68 Hz, 2H),7.60 (d, J = 2.32 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.93 (s, 1H)，10.23 (s，1H)。 中間物337 2,2,2_三氧乙 坑續酿胺 143639-3 201016676 實例836 : 5-{2-[(3,5-二甲氧基苯基）胺基]_4-[5·甲基-3-(三氟甲 基）-1Η-吡唑小基]嘯啶_5.基}-N-[(3,5_二甲基号唑-4·基）績醯 基]-2-甲氧基p比咬-3-叛醯胺
於5-{2-[(3,5-二甲氧基笨基）胺基]_4-[5-曱基-3-(三氟曱基)_1H_ 峨嗤-1-基]嘧啶-5-基}-2-曱氧基吡啶-3-羧酸（實例675，0.28毫 莫耳，0.15克）與3,5-二甲基-l，2-p号嗤-4-確S篮胺（中間物338， 0.42毫莫耳’ 74毫克）在CH2C12(10毫升）中之溶液内，添加三 乙胺（0·84毫莫耳，0.12毫升）、碘化2_氯基小曱基吡錠（〇3毫 莫耳，78毫克）及4-(二曱胺基)吡啶(0.05毫莫耳，6毫克），並 在室溫下攪拌2小時。將反應混合物以二氣曱烷(5〇毫升）稀 釋，且以25%檸檬酸溶液、水及鹽水進一步洗滌。使有機 層以N^SO4脫水乾燥，及濃縮。使粗製物質藉由6〇_12〇網目 矽膠純化（產物係以2%甲醇/氣仿溶離），而得％毫克標題 化合物。 143639-3 -691 - 201016676 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例836 。、 5-{2-[(3,5-二甲氧基苯基)胺 基]-4-[5-曱基-3-(三氟曱基)-1Η-ρ比唑-1-基]嘧啶、5-基} N-[(3,5-二曱基-l，2-崎。圭-4-基)命酿基]-2-甲氧基p比u定_3-羧醯胺 IV^ES) : 689 (M+1)對 C29H27F3N807S。 400 MHz, DMSO-d6 ： <52.29 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 3.72 (s, 6H), 3.90 (s, 3H),6.21 (d,J = 2.08 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.04 (d, J = 1.96 Hz, 2H),7.60 (d, J = 2.36 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 12.62 (br s，1H)。 中間物338 3,5-二曱基 -1，2-哼唑-4-磺醯胺 實例837 : 5-{2-[(3,5-二甲氧基苯基）胺基]-4·[5-甲基-3·(三氟甲 基）-1Η-ρ比唑-1-基]嚷啶_5-基}-Ν·[(2,4-二甲基-1，3·ρ塞唑-5-基）績醯β 基]-2-甲氧基ρ比咬-3-叛醢胺
於5-{2-[(3,5-二甲氧基苯基）胺基]-4-[5-甲基-3-(三氟曱基）-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}-2-曱氧基吡啶-3-羧酸（實例675，0.37毫 莫耳’ 0.200克）在CH2C12(10毫升）中之溶液内，添加2,4-二曱 基-1,3-嘍唑-5-磺醯胺（中間物339，0.56毫莫耳，0.11克）、三 乙胺（0.84毫莫耳，0.12毫升）、碘化2-氯基-1-曱基吡錠（0.44毫 莫耳，0.11克）及4-(二甲胺基Μ啶（0.05毫莫耳，6毫克），並 在室溫下授拌2小時。將反應混合物以二氯曱烷稀釋，且以 10%擰檬酸溶液、水及鹽水進一步洗滌。使有機層以Na2 s〇4 脫水乾燥，及濃縮。將其使用RP-HPLC進一步純化（kromasil
C18 管柱（250 X 50 毫米，10 微米）；使用 10 mM NH4 OAc CA)/MeOH 143639-3 -692· 201016676 ⑻之二元溶劑混合物（0-20分鐘：20-70% B，20-30分鐘：70-80% B ’ 及 30-35 分鐘：80-100% B ; 35-40 分鐘：100% B，流率為 40 毫升/分鐘；分離係在21〇, 254及300毫微米下監測），而得1〇〇 毫克標題化合物。
化合物1 結構 質譜與iHNMR SM 實例837 3广？ 5-{2-[(3,5-二甲氡基苯 基)胺基]-4-[5-曱基 -3-(三氟甲基)_iH_P比唑 -1-基]°密咬-5-基}-1^-[(2,4-二甲基-i，3-嘧唑 -5-基)場醯基]-2-曱氧 基吡咬-3-羧醯胺 MS(ES) : 705 (M+1)對 C29H27F3N806S2。 400 MHz, DMSO-d6 ： 5 2.30 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 3.72 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 6.21 (t, J = 2.16 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.04 (d, J = 2.08 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 12.54 (s, 1H)。 中間物339 2,4-二曱基 -l，3-p 塞唑-5-續酿胺 實例838 : 5-{2-[(3,5-二甲氧基苯基）胺基]·4_[5-甲基-3-(三氟甲 基）-1H-P比嗤-1_基]啦啶_5_基}_2_甲氧基_N_{[(甲磺醯基）甲基]續 醯基Η啶-3_羧醯胺 於5-{2-[(3,5-二甲氡基笨基）胺基]_4_[5_曱基_3_(三氟甲基)1Η_ 外匕°坐-1-基]哺咬-5-基}-2-甲氧基ρ比咬_3_缓酸（實例675，0.23毫 莫耳’ 0.125克）與1-(甲績醯基）曱烧罐醯胺（中間物340，〇 34 毫莫耳’ 0.06克）在CH2 C12 (10毫升）中之溶液内，添加三乙胺 (0.6毫莫耳’ 〇.1毫升）、碘化2_氣基q甲基吡錠（〇 27毫莫耳， 143639-3 -693- 201016676 0.07克）及4-(二曱胺基Ht啶（0.04毫莫耳，5毫克），並在室溢 下攪拌2小時。將反應混合物以二氣曱烷稀釋，且以1〇%檸 檬酸溶液、水及鹽水進一步洗滌。使有機層以Na2s〇4脫水 乾燥，及濃縮。使粗製物質藉由60-120網目矽膠純化（產物 係以CHCI3中之2% MeOH溶離），而得70毫克標題化合物。 化合物 結構 質譜與Wnmr SM 實例838 。、女N丄？ MS(ES) : 684 (M-1)對 C26H26F3N7〇8S2。 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 2.31 中間物340 1-(曱磺醯基)曱烷 續醯胺 F F 5-{2-[(3,5-二曱氧基苯 基)胺基]-4-[5-曱基 -3-(三氟曱基)-1Η-吡唑 -1-基]嘧啶-5-基卜2-甲 氧基-N-{[(甲磺醯基） 甲基]磺醯基}吡啶-3-羧醯胺 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.72 (s, 6H),3.91 (s, 3H),5.44(s, 2H), 6.21 (t, J = 2.00 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.05 (d, J = 1.88 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.28 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 10.22 (s, 1H)。 與 實例675 5-{2-[(3,5-二曱氧 基笨基)胺基]-4-[5-甲基-3-(三氟 甲基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}-2-曱氧基吡啶-3-羧酸 實例839 : 5-{2-[(3,5-二曱氧基苯基）胺基]·4-[5-曱基-3-(三氟曱 基）-1H-p比唑-1-基]嘧咬-5-基}·2·曱氧基-N-[(l-曱基-1H-咪唾-4- 基）績醯基 >比啶-3-羧醯胺
於5-{2-[(3,5-二甲氧基苯基）胺基]-4-[5-曱基-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}-2-甲氧基吡啶-3-羧酸（實例675，0.28毫 莫耳，0.15克）與1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯胺（中間物341，0.84 毫莫耳，0.14克）在CH2C12(10毫升）中之溶液内，添加三乙胺 143639-3 -694- 201016676 (1.69毫莫耳，0.23毫升）' 碘化2_氣基曱基吡錠(〇 35毫莫耳， 0.09克）及4-(二甲胺基风啶（〇 〇56毫莫耳，7毫克），並在室溫 下攪拌2小時。將反應混合物以二氯甲烷稀釋，且以5%擰 檬酸溶液、水及鹽水進_步洗滌。使有機層以Na2s〇4脫水 乾燥’及濃縮。使粗製物質藉由6〇_12〇網目矽膠純化（產物 係以CHCI3中之2% MeOH溶離），而得15〇毫克標題化合物。 化合物 結構 質譜舆1HNMR SM 實例839 ^ ° 5-{2-[(3,5-二甲氧基苯 基)胺基]-4-[5-曱基-3-(三氟曱基)-1Η-ρ比唾-1-基]喷啶_5-基}-2_甲氧基 -N，[(l-曱基-1H-11米0坐-4-基)磺醯基]吡啶-3-羧醯 胺 MS(ES) : 674 (M+1)對 C28H26F3N9O6S 〇 400 MHz, DMSO-d6 ： <52.29 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.73 (s, 6H), 3.88 (s, 3H), 6.20 (d, J = 2.04 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.04 (d, J = 1.88 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 2.32 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 11.95 (s, 1H)。 中間物341 1-甲基-1H-咪唑 -4-項醒胺
實例840 : 5-{2-[(3,5-二甲氧基苯基）胺基]-4-[5-甲基-3-(三氣甲 基）·1Η-ρ比唑_1·基]喊啶-5-基}·Ν-[(1，1·二氧化-2,5-二氫π塞吩.3·基） 續酿基]-2-甲氧基p比咬-3-叛酿胺
於5-{2-[(3,5-二甲氧基苯基）胺基]-4-[5-甲基-3-(三氟甲基)_1H-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}-2-甲氧基吡啶-3-羧酸（實例675，0.56毫 莫耳，0.3克）與2,5-二氫嘧吩-3-磺醢胺1,1-二氧化物（中間物 143639-3 -695- 201016676 343，0.85毫莫耳，0.17克）在DMSO(1〇毫升）中之溶液内，添 加三乙胺（1.68毫莫耳’ 0.23毫升）、碘化2-氯基小甲基吡錠（〇 7 宅莫耳’ 0.18克）及4-(二甲胺基）p比。定（〇·ιι毫莫耳，μ毫克）， 並在室溫下授拌1小時。將反應混合物以水稀釋，並於醋酸 乙酯中萃取。將有機層以10%擰檬酸溶液、水及鹽水進一 步洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，且濃縮。使粗製物質藉由60-120 網目矽膠純化（產物係以CHC13中之2% MeOH溶離），而得200 毫克標題化合物，為兩種異構物之7:3混合物。 化合物 結構 質譜與1HNMR SM 實例840 。、4人， 5-{2-[(3,5-二曱氧基苯 基)胺基]-4-[5-甲基-3-(三 氟曱基HH-吡唑-1-基] 嘧啶-5-基}-化[(1,1-二氧 化-2,5-二氮〇塞吩-3-基)績 醯基]-2-甲氧基吡啶-3-羧醯胺 MS(ES) : 710(M+1)對 C28H26F3N7〇8S2。 400 MHz, DMSO-de ： <5 2.33 (s, 3H), 3.73 (s, 6H), 3.93 (m, 3H), 4.20 (br s, 2H), 4.34 (br s, 2H), 6.22 (s, 1H), 6.76-6.78 (m, 1H), 7.05 (s, 2H), 7.16 (br s, 1H), 7.73 (d, J = 2.32 Hz, 1H), 7.93-7.96 (m, 1H), 8.93 (d, J = 2.04 Hz, 1H), 10.23 (s, 1H), 12.37 (br s, 1H)。 中間物343 2,5-二氫p基吩-3-績 醯胺1，1-二氧化物 實例841 : 5·{2-[(3,5-二曱氧基苯基）胺基]·4-[5-甲基-3-(三氟甲 基）-1Η-吡唑-1-基]嘧啶：基}-2·曱氧基-N-[(6-曱基-2,4·二酮基 -1，2,3,4-四氫嘧啶.5-基）項醯基]Ρ比啶-3-羧醯胺
143639-3 •696- 201016676 於5-{2-[(3,5-二甲氧基苯基）胺基]_4-[5-甲基-3-(三氟甲基）_1H_ 峨唑-1-基]嘧啶-5-基}-2-曱氧基吡啶-3-羧酸（實例675，0.28毫 莫耳’ 0.15克）與6-甲基-2,4-二酮基-1，2,3,4-四氫嘧啶-5-磺醯胺 (中間物345，0.42毫莫耳，〇·〇9克）在DMSO (6毫升）中之溶液 内，添加三乙胺（1.4毫莫耳，〇.2毫升）、碘化2-氣基小甲基 吡錠（0.42毫莫耳，0.11克）及4-(二甲胺基）ρ比啶（0,08毫莫耳， 1〇毫克）’並在室溫下攪拌1小時。將反應混合物以水稀釋， 並於醋酸乙酯中萃取。將有機層以10%檸檬酸溶液、水及 ❹ 鹽水進一步洗滌，以Na2S04脫水乾燥，且在真空中濃縮。 使粗製物質藉由60-120網目矽膠純化（產物係以CHC13中之 2% MeOH溶離），而得70毫克標題化合物。 化合物 結構 質譜舆1HNMR SM 實例841 人 1 MS(ES) : 718 (M+1)對 ^29^26^3^9〇8^ ° 中間物345 6-甲基-2,4-二酿i基 °ΧΎΝΥχ χΓ 400 MHz, DMSO-d6 ： δ -1，2,3,4-四氫嘧咬 X 5-{2-[(3,5-二曱氧基苯 基)胺基]-4-[5-甲基-3-(三 氟曱基HH-吡唑-1-基] 嘧啶-5-基卜2-甲氧基 -N-[(6-曱基-2,4-二酮基 -l，2,3/l·四氫嘧咬-5-基） 磺醯基]吡啶-3-羧醯胺 2.29 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 3.71 (s, 6H), 3.87 (s, 3H), 6.20 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.04 (s, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.85 (br s, 1H), 8.90 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 11.53 (brs, 1H)，11.97 (brs, 1H)。 -5-項酿胺 實例842 : 5-{2-[(3,5-二甲氧基苯基）胺基]-4-[5-甲基-3·(三氟甲 基）_1Η-峨唑·1·基]响啶-5-基}-2-曱氧基-N-[(l，3,5-三曱基-1KU比嗅 -4-基)績釀基]p比咬-3-叛酿胺 143639-3 -697- 201016676
於5-{2-[(3,5-二甲氧基苯基）胺基]_4_[5_曱基_3_(三氟曱基)_m_ 峨唾-1-基]嘴啶-5-基}-2-甲氧基吡啶-3-羧酸（實例675，0.31毫 莫耳，0.165克）與1，3,5-三曱基-1H-吡唑-4-磺醯胺（中間物346， 0.78毫莫耳，0.147克）在CH2C12(15毫升）中之溶液内，添加三 乙月女（0.933毫莫耳’ 0.1302宅升）、峨化2-氯基-1-甲基p比鍵（0.38 毫莫耳’ 99毫克）及4-(二曱胺基）吡啶(0.062毫莫耳，8毫克）， 並在至溫下授摔90分鐘。將反應混合物以二氣甲烧（3〇毫 升）稀釋’且以25%檸檬酸溶液（2 X 25毫升）、水（50毫升）及 鹽水（25毫升）進一步洗條。使有機層以Na2 S04脫水乾燥，及 濃縮。使粗製物質藉由60-120網目矽膠純化（產物係以CHC13 中之1-2% MeOH溶離），而得60毫克標題化合物，為白色固 體。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例842 5-{2-[(3,5-二甲氧基苯 基)胺基]-4-[5-曱基-3-(三 氟曱基)-111-1»比°坐-1-基] 嘧啶-5-基}-2-甲氧基 -N-[(l，3,5-三曱基-1H-吡 唑-4-基)磺醯基]吡啶_3_ 羧醯胺 MS(ES) : 702 (M+1)對 C3〇H3〇F3N906S。 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 2.29 (s, 3H),2.31 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.74 (s, 9H), 3.89 (s, 3H),6.21 (t, J = 2.12 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.04 (d, J = 2.12Hz, 2H),7.61 (d, J = 2.44 Hz, 1H),7.92 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 10.21 (s, 1H)，12.04 (s，1H)。 中間物346 1，3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺醯胺 143639-3 -698 - 201016676 實例843 : 5-{2-[(3,5-二曱氧基苯基）胺基]-4·[5-甲基-3-(三氟曱 基）_1Η·峨唑-1-基]嘧啶_5_基卜2·甲氧基-N小3·甲基_2_酮基-2,3-二 氫-1,3-苯并呤唑-6·基)續醯基械啶·3_羧醯胺
❿ 於5-{2-[(3,5-二甲氧基苯基）胺基]_4-[5-甲基-3-(三氟曱基)-1Η- 峨唾-1-基]痛啶-5-基卜2-甲氧基吡啶-3-羧酸（實例675，0.38毫 莫耳’ 0.2克）與3-甲基-2-酮基-2,3-二氫-1,3-苯并哼唑-6-績醯胺 (中間物347，0.46毫莫耳，oj克）在CH2a2(25毫升）中之溶液 内’添加三乙胺（1.14毫莫耳，0.16毫升）、碘化2-氣基-1-甲基 π比錢（0.46毫莫耳，0.116克）及4-(二曱胺基 >比啶（0.076毫莫 耳’ 10毫克），並在室溫下攪拌90分鐘。將反應混合物以二 氣甲烷（50毫升）稀釋，且以25%檸檬酸溶液(2 X 50毫升）、水 鲁 （100毫升）及鹽水(75毫升）進一步洗滌。使有機層以Na2S〇4 脫水乾燥，及濃縮。使粗製物質藉由60-120網目矽膠純化（產 物係以1-1.5%甲醇/氣仿溶離），而得2〇〇毫克白色固體實例 843。 143639-3 -699- 201016676 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例843 。、义人， 5-{2-[(3,5-二甲氧基苯 基)胺基]-4-[5-曱基-3-(三氟甲基)-1Η-ρ比。坐小 基]嘧啶-5-基}-2-曱氧 基-Ν-[(3-甲基-2-酮基 -2,3-二氫-1，3-苯并呤 。坐-6-基)續酿基]峨咳 -3-羧醯胺 MS^S) : 741 (M+1)對 c32h27f3n8o8s 〇 400 MHz, DMSO-d6 ： 52.30 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.72 (s, 6H), 3.91 (s, 3H), 6.21 (t, J = 2.08 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.04 (d, J = 2.04 Hz, 2H),7.51 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 7.57 (d, J =2.40 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 7.89-7.91 (m, 1H), 7.97 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 12.17 (s，1H)。 中間物347 3-曱基-2-酮基 -2,3-二氫-1，3-苯并 11号唑-6-磺醯胺 —_ -- 實例844 : N-[(3-乙醯基苯基)績醯基]·5·{2_[(3,5·二甲氧基苯基）⑩ 胺基]-4-[5-曱基-3·(三氟甲基）_1H_吡唑小基]嘧啶·5基}_2甲氧 基吡啶_3-羧醯胺
於5-{2-[(3,5-二甲氧基苯基）胺基]_4_[5_甲基_3_(三氟甲基）1H_ 峨哇-l-基 >密啶-5-基}-2-甲氧基吡啶_3-羧酸（實例675，0.19毫© 莫耳’ 0.100克）與3-苯乙酮確醯胺（中間物348，0.37毫莫耳， 75毫克）在CH2C12(10毫升）中之溶液内，添加三乙胺（〇57毫 莫耳，0.08毫升）、碘化2-氯基小曱基吡錠（〇 23毫莫耳，6〇 毫克）及4-(二曱胺基）P比啶（0.03毫莫耳，5毫克），並在室溫下 攪拌1小時。將反應混合物以二氣曱烷（5〇毫升）稀釋，且以 水（1〇〇毫升）與鹽水（75毫升）進一步洗滌。使有機層以 NhSO4脫水乾燥，及在真空中濃縮。使粗製物質藉由6〇12〇 143639-3 -700- 201016676 網目矽膠純化（產物係以丨.5%甲醇/氯仿溶離），而得60毫克 標題化合物，為白色固體。 化合物 結構 質譜舆1HNMR SM 實例844 。、兔 F F Ν-[(3-乙醯基苯基)磺醯 基]-5-{2-[(3,5-二甲氧基 苯基)胺基]-4-[5-甲基 -3-(三氟甲基)-1Η-叶匕〇坐 -1-基]嘧啶_5_基}-2-甲氧 基吡啶-3-羧醯胺 MS(ES) : 712 (M+1)對 。32丑28?31^7〇75。 400 MHz, DMSO-d6 ： 52.30 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 3.72 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 6.21 (t, J = 2.12 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.04 (d, J = 2.12Hz, 2H), 7.56 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 7.84 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 8.46 (d,J= 1.64 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 12.36 (br s, 1H)。 中間物348 3-苯乙酮磺醯胺 實例845 : 5-{2-[(3,5-二曱氧基笨基）胺基]_4_[5.甲基_3·(三氟甲 基）·1Η-吡唑小基]喊啶-5-基}-2-曱氧基·Ν-{[1_甲基-3-(三氟甲 基）-1Η-峨唑-4·基]績醯基κ啶·3·叛醯胺
於5-{2-[(3,5-一曱氧基笨基）胺基]_4_[5_曱基_3_(三氟甲基）_1Η_ 吡唑-1-基]嘧啶_5_基卜2-甲氧基吡啶各羧酸（實例675，〇 19毫 莫耳0.100克）與1-曱基-3-(二氟甲基)比嗤冰續醯胺（中間 物349，〇.38毫莫耳，α〇87克）在eh % (25毫升）中之溶液内， 添加碘化2-氣基小甲基吡錠（0.23毫莫耳，％毫克）、三乙胺 (0.57毫莫耳，0.08毫升）及4_(二甲胺基> 比啶（〇〇38毫莫耳，$ 143639-3 -701 . 201016676 毫克），並在室溫下攪拌4-5小時。將反應混合物以二氯甲 烷（50毫升）稀釋，且以25%擰檬酸溶液（2 X 50毫升）、水（100 毫升）及鹽水（75毫升）進一步洗滌。使有機層以Na2S04脫水 乾燥，及濃縮。使粗製物質藉由60-120網目矽膠純化（產物 係以4-5%甲醇/氯仿溶離），而得110毫克白色固體，78%純 度，藉LCMS。將其使用RP-HPLC進一步純化（kromasil C18管 柱（50 X 250毫米，10微米）；使用水中之0.1% TFA (A)/MeOH (B) 之二元溶劑混合物（0-20分鐘：10-70% B，20-30分鐘：70-80% B，及 30-40 分鐘：80% B; 40-45 分鐘：80-100%B，45-50 分鐘：® 100% B，50-52分鐘：100-10 B，流率為40毫升/分鐘；分離係 在210與300毫微米下監測），而得63毫克實例845。 化合物 結構 質譜舆iHNMR SM 實例845 1 Q. Λ 。、丄。/ 5-{2-[(3,5-二甲氧基苯 基)胺基]-4-[5-甲基-3-(三 氟甲基)-1Η-吡唑-1-基] 嘧啶-5-基卜2-甲氧基 -N-{[1-甲基-3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-4-基]磺醯 基}吡啶-3-羧醯胺 MS(ES) : 742 (M+1)對 c29h25f6n9o6s。 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 2.29 (s，3H)，3.71 (s，6H)’ 3.87 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.20 (t, J = 2.08 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.03 (d, J = 2.00 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.28 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 12.45 (s，1H)。 中間物349 1-甲基-3-(三氟曱 基)-1 H-吡唑-4-磺 醯胺
實例846 : N-({4-[(乙醯胺基）甲基]苯基}磺醯基）-5·{2-[(3,5-二甲 氧基苯基）胺基]-4-[5-甲基-3-(三氟甲基）-1Η-ρ比唑-1-基]嘧啶-5-基}-2-甲氧基吡啶-3-羧醯胺 143639-3 -702- 201016676
於5-{2-[(3,5-二甲氧基苯基）胺基]_4-[5-甲基冬(三氟甲基)_1H-p比唾-1-基]°密°定-5-基}-2-曱氧基p比唆-3-羧酸（實例675，0.19毫 莫耳’ 0.100克）與N-(4-胺磺醢基苄基）乙醯胺（中間物351，〇 23 毫莫耳’ 52毫克）在CH2C12(25毫升）中之溶液内，添加三乙 ® 胺（0.57毫莫耳，〇·〇8毫升）、埃化2-氯基-1-甲基吡錠（0.23毫莫 耳，58毫克）及4-(二曱胺基风啶(0.038毫莫耳，5毫克），並 在室溫下授拌4-5小時。將反應混合物以二氯曱院（5〇毫升） 稀釋，且以25%檸檬酸溶液（2 X 50毫升）、水（100毫升）及鹽 水（75毫升）進一步洗蘇。使有機層以Na2S04脫水乾燥，及濃 縮。使粗製物質藉RP-HPLC純化(kromasil C18管柱(50 X 250毫 米，10微米）；使用水中之0.1% HCOOH (A)/MeOH (B)之二元溶 ©劑混合物（0-20 分鐘：20-70% B，20-30 分鐘：70-80% B，及 30-45 分鐘：80-100% B; 45-55 分鐘：1〇〇% B，55-57 分鐘·· 100-20% B， 流率為40毫升/分鐘；分離係在210、280及320毫微米下監 測），而得62毫克實例846。 143639-3 •703- 201016676 化合物 結構 質譜與1HNMR SM 實例846 。、^Λ。， Ν-({4-[(乙醯胺基)曱基] 笨基}磺醯基)-5-{2-[(3,5-二甲氧基笨基)胺基]-4-[5-曱基-3-(三氟曱基)-1H-吡唑小基]嘧啶-5-基}-2-曱氧基吡啶-3-羧 醯胺 MS(ES) : 741 (M+1)對 C33H3lF3N8〇7S ° 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 1.90 (s, 3H),2.31 (s, 3H), 3.72 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 4.35 (d, J = 5.96 Hz, 2H), 6.21 (t, J = 2.00 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.04 (d, J = 1.80 Hz, 2H),7.50 (d, J = 8.20 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 7.91-7.93 (m, 3H), 8.49 (t, J = 5.80 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 12.18 (s，1H)。 中間物51 N-(4-胺磺醯基芊 基)乙醯胺 實例847 : 5-{2-[(3,5-二曱氧基苯基）胺基]-4-[5-甲基·3-(三氟甲 © 基）-1Η-吡唑·1-基]嘧啶-5-基}·Ν_[(1，3-二甲基·2,4-二酮基.1，2,3,4_ 四氫嘧啶-5-基）績醯基]-2-甲氧基吡啶-3-羧醯胺
於5-{2-[(3,5-二曱氧基苯基）胺基]_4_[5_曱基-3_(三氟曱基）_1Η_ φ 峨峻-1-基]嘴啶-5-基}-2-甲氧基吡啶-3-羧酸（實例675，0.19毫 莫耳’ 0.100克）與1，3-二曱基_2,4_二酮基-1，2,3,4-四氫嘧啶·5·磺 醯胺（中間物352，0.23毫莫耳，48毫克）在CH2C12(25毫升） 中之溶液内’添加三乙胺（〇57毫莫耳，008毫升）、碘化2_ 氯基-1-曱基峨錠（0.23毫莫耳，58毫克）及4-(二曱胺基）吡啶 (0.038毫莫耳，5毫克），並在室溫下攪拌4-5小時。將反應混 合物以二氣曱烷（50毫升）稀釋，且以25%檸檬酸溶液（2 x 50 143639-3 -704- 201016676 毫升）、水（100毫升）及鹽水（75毫升）進一步洗滌。使有機層 以NaaSO4脫水乾燥，及濃縮。使粗製物質藉rp_hplC純化 (kromasil C18管柱(50 X 250毫米’ 10微米）；使用水中之0.1% HCOOH (A)/MeOH (B)之二元溶劑混合物（〇-2〇 分鐘：20-70% B， 20-30 分鐘：70-80%B，及 30-45 分鐘：80-100%B; 45-55 分鐘： 100% B，55-57分鐘：100-20% B ’流率為40毫升/分鐘；分離 係在210、280及320毫微米下監測），而得55毫克實例847。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例847 5-{2-[(3,5-二甲氧基苯 基)胺基]-4-[5-曱基-3-(三 氟甲基HH-吡唑-1-基] 嘧啶-5-基}-1^-[(1,3-二曱 基-2,4-二酮基-1,2,3,4-四 氫嘧啶-5-基)磺醯基]-2-曱氧基吡啶-3-羧醯胺 MS(ES) : 730 (M-1)對 C3〇H28F3N9〇8S。 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 2.31 (s，3H)，3.19 (s，3H)， 3.50 (s，3H)，3.72 (s，6H)， 3.90 (s, 3H),6.22 (t, J = 2.12 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.05 (d, J = 2.00 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.32 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.93 (s, 1H)，10.24 (s, 1H)。 中間物352 1,3-二甲基-2,4-二 酮基-1,2,3,4-四氫 喷咬-5-續酿胺
❹ 實例848 : 5·{2-[(3,5-二曱氧基苯基）胺基]·4-[5-甲基各(三氟甲 基）·1Η-吡唑-1-基]嘧啶_5-基}-Ν·{[2·(2,5-二酮基四氫吡咯_1_基） 乙基Μ醯基}-2·甲氧基ρ比咬-3-叛酿胺
於5-{2-[(3,5-二曱氧基苯基）胺基]_4-[5-曱基-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}-2-曱氧基吡啶-3-羧酸（實例675，0.36毫 143639-3 •705- 201016676 莫耳’ 0.19克）與2-(2,5-二酮基四氫吡咯小基）乙烷磺醯胺（中 間物353 ’ 0.9毫莫耳，0.19克）在〇1^〇(1〇毫升）中之溶液内， 添加三乙胺（1.07毫莫耳，0.15毫升）、碘化2_氣基小甲基吡錠 (0.45毫莫耳，0.12克）及4-(二甲胺基）P比啶(0·07毫莫耳，1〇毫 克），並在室溫下攪拌1小時。將反應混合物以水稀釋，並 於醋酸乙酯中萃取。將有機層以10%檸檬酸溶液、水及鹽 水進一步洗滌，以NazSO4脫水乾燥，及濃縮。使粗製物質 藉由60-120網目矽膠純化（產物係以CHCl3中之2% Me〇H溶 離），接著以水與1.5NHC1洗滌，而得58毫克標題化合物（0.08 毫莫耳，22%)。 化合物 結構 質譜舆iHNMR SM 實例848 °ΎΎντν^ι MS(ES) : 719 (M+1)對 中間物353 V N/rr^ ? C3〇H29F3N8〇8S。 2-(2,5-二網基四氩 〇、4 N人。〆 400 MHz, DMSO-d6 ： δ p比0各-1-基)乙烧確 A 5-{2-[(3,5-二曱氧基苯 基)胺基]冰[5-甲基-3-(三 氟曱基)-1Η-吡唑-1-基] 嘧啶-5-基卜N-{[2-(2,5-二嗣基四氮?比洛-1-基)乙 基]續酿基}-2-甲氧基p比 啶-3-羧醯胺 2.34 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 3.68-3.70 (m, 2H), 3.73 (s, 6H), 3.78 (t, J = 4.72 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 6.22 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.05 (d, J =2.00 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.04 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 11.93 (brs, 1H)。 醯胺 實例849 : 5-{2·[(3,5-二甲氧基苯基）胺基]-4·[5-甲基-3-(三氟甲 基）·1Η-ρ比峻-1·基]嚷咬_5-基}_2·甲氧基·Ν·(1Η·ρ比嗤-4-基確酿基） 吡啶-3_羧醯胺 143639-3 •706· 201016676
於5-{2-[(3,5-一曱氧基苯基）胺基]-4-[5-甲基.-3-(三氟甲基）_ιη· 峨σ坐-1-基]鳴啶-5-基}-2-甲氧基吡啶各羧酸（實例675，〇·38毫 莫耳，0.2克）與1Η-吡唑-4-磺醯胺（中間物354，0.45毫莫耳， ❹ 0.07克）在CH2C12(25毫升）中之溶液内，添加三乙胺（1 14毫莫 耳，0.16毫升）、碘化2-氯基小曱基吡錠（〇46毫莫耳，〇116 克）及4-(二甲胺基）吡啶（〇 〇76毫莫耳，1〇毫克），並在室溫下 攪拌4-5小時。將反應混合物以二氯曱烷（5〇毫升）稀釋，且 以25%檸樣酸溶液（2x5〇毫升）、水（1〇〇毫升）及鹽水(75毫升） 進一步洗務。使有機層以Na2s〇4脫水乾燥，及濃縮。使粗 製物質藉由60-120網目石夕膠純化（產物係以5_6%甲醇/氣仿 溶離），而得36毫克白色固體實例849。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例849 0 F F 5-{2-[(3,5-二甲氧基苯 基)胺基]-4-[5-甲基-3-(三 氟曱基)-1Η-吡唑小基] 嘧啶-5-基卜2-甲氧基 -N-( 1H-吡唑-4-基續醯 基)吡啶-3-羧醯胺 MS(ES) : 660 (M+1)對 C27H24F3N9O6S。 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 2.29 (s，3H), 3.71 (s,6H), 3.89 (s, 3H), 6.20 (t, J = 2.16 Hz，1H)，6.71 (s, 1H)， 7.03(d，J = 2.12 Hz，2H)， 7.62 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.24 Hz, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 11.99 (s, 1H), 13.74 (s, 1H)。 中間物354 1H-吡唑-4-績醯胺 143639-3 -707· 201016676 實例850 : 5-{2-[(3,5_二甲氧基苯基)胺基]-4-[3-(三氟甲基)·ιη-<»比 唑-1-基]嘧啶-5-基}-2-(甲硫基)峨啶-3-羧酸甲酯
使5-溴-Ν-(3,5-二甲氧基苯基）-4-[3-(三氟甲基）·ιη-吡唑小基] 喷啶-2-胺（中間物215，0.45毫莫耳，0.2克）、2-(曱硫基）_5_ (4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧蝴伍園-2-基）?比咬_3-幾_酸曱酿與 [5-(甲氧羰基）_6-(曱硫基）吡啶_3_基]二羥基硼烷之混合物（中 間物359 ’ 0.58毫莫耳’以二羥基硼烷酯為基礎，〇18〇克）、 與二氯曱烷之[1，1，-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]二氣鈀⑼ 複合物（0.04宅莫耳’ 0.0367克）及碳酸鈉（〇 45毫莫耳’ 0.0477 克）在乙腈/水（5:1)中之懸浮液脫氣，並於惰性大氣下加熱 至90 C，歷經30分鐘。使反應物質通過矽藻土床，及在真 二中濃縮溶劑。使所形成之殘留物溶於Et〇Ac (5〇毫升）中， 乂水鹽水洗滌，以NasSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮❶使 粗製物質藉矽膠管柱層析進一步純化(產物係以3%段π EtOAc溶離）’而產生〇 η克產物。 143639-3 201016676 化合物 結構 質譜與1HNMR SM 實例850 Η)"' Λ 5-{2-[(3,5-二甲氧基苯 基)胺基]-4-[3-(三氟甲 基)-1 Η-ρ)；!： °坐-1 -基]0^咬 -5-基}-2-(甲硫基)吡啶 -3-羧酸甲酯 MS(ES) : 547 (M+1)對 c24h21f3n6o4s。 400 MHz, DMSO-d6 ： 52.47 (s, 3H), 3.75 (s, 6H), 3.81 (s, 3H), 6.22 (t, J = 2.20 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.52Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.16 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 2.32 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 1.40 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.32 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 10.23 (s, 1H)。 中間物215 5- 溴-N-(3,5-二 甲氧基苯基)-4-[3-(三氟甲基)-1H-峨嗤-1-基] 喷啶-2-胺與 中間物359 2-(曱硫基)-5-(4,4,5,5-四甲基 -1，3,2-二氧硼伍 園-2-基)p比咬-3-羧酸甲酯與 [5-(曱氧羰基)- 6- (甲硫基)p比咬 -3-基]二羥基硼 烷之混合物 ❹ 實例851 : 5-{2-[(3,5-二甲氧基苯基）胺基]·4-[3-(三氟曱基)·1Η·峨 唾_1·基]喷咬-5-基}-2-(曱硫基 >比咬-3-叛酸
在已溶於THF (5毫升）與水（5毫升）之混合物中之16〇毫克 5'{2_[(3,5-二甲氧基苯基）胺基]-4-[3-(三氟曱基）·1Η-吡唑_1_基] 嘴咬基卜2_(甲硫基）ρ比啶-3-羧酸曱酯（實例850，0.29毫莫 耳）内’添加氫氧化鈉（0,73毫莫耳，0 〇29克），並於室溫下 搜拌3小時。以in HC1小心地使混合物酸化，且將所獲得之 固體過濾，乾燥，以產生所要之產物（0.13克）。 143639-3 -709, 201016676 化合物 結構 質譜舆iHNMR SM 實例851 λ 5-{2-[(3,5-二曱氧基苯 基)胺基]-4-[3-(三氟曱 基)-1 Η-ρ比嗤-1 -基]嘴咬 -5-基}-2-(甲硫基)吡啶 -3-羧酸 MS(ES) : 533 (M+1)對 c23h19f3n6o4s。 400MHz,DMSO-d6 ： δ 2.44 (s, 3H), 3.75 (s, 6H), 6.22 (t,J = 2.12 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.60 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 2.12Hz, 2H), 7.91 (d, J = 2.32Hz, 1H), 8.49 (d,J= 1.60 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.16Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 13.44 (s, 1H)。 實例850 5-{2-[(3,5-二曱氧 基笨基)胺基]-4-[3-(三氟曱基)-1Η-p比唾-1-基；1喊咬-5-基卜2-(曱硫基)吡 啶-3-羧酸曱酯 實例852 : 5_{2-[(3,5·二甲氧基苯基）胺基]·4-[3·(三氟曱基)-1Η^比 唑小基]嘴啶-5-基}-2-(甲硫基)-N-(甲磺醯基 >比啶·3·羧醯胺 ❿
於5-{2-[(3,5-一甲氧基苯基）胺基]-4-[3-(三I曱基。坐-1-基]鳴啶-5-基}-2-(曱硫基 >比啶-3-羧酸（實例851，0.187毫莫耳， 〇·1克）在DCM中之溶液内，添加TEA (0.56毫莫耳，0.057克）、 峨化2-氣基-1-甲基吡錠（0.225毫莫耳，0.0575克）、DMAP (0.037❿ 毫莫耳，5毫克）及甲烷磺醯胺（0.28毫莫耳，0.0268克），在 室溫下攪拌2小時。將反應混合物以DCM (20毫升）稀釋，以 水、10%檸檬酸及鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過濾，並 濃縮。將粗製物質與MeOH及己烷一起攪拌，而得純標題化 合物（0.1克）。 143639*3 -710- 201016676
實例853 : S-{2-[(3,5-二甲氧基苯基）胺基]_4-[5-甲基·3-(三氟甲 基）-1Ηη»比唑-1-基]喷啶-5-基}-2·(甲硫基 >比啶：羧酸曱酯
化合物 結構 質譜舆1HNMR SM 實例852 〇 ? 5-{2-[(3,5-二甲氧基苯 基)胺基]-4-[3-(三氟甲 基)-1Η-ρ比唾小基]嘯咬 -5-基}-2-(甲硫基)-N-(曱 石黃酿基)p比咬-3-緩酿胺 MS(ES) : 610(M+1)對 C24H22F3N7〇5S2。 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 2.41 (s, 3Η), 3.27 (s, 3H), 3.74 (s, 6H), 6.20 (d, J = 1.92 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.56 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 2.04 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.04 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 12.27 (s, 1H)。 實例851 5-{2-[(3,5-二甲氧 基苯基)胺 基]-4-[3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-1-基] 嘧啶-5-基卜2-(甲 硫基)吡啶-3-羧酸 使5-溪-队(3,5-二甲氧基苯基）-4-[5-曱基-3-(三氟甲基）·ιη-吡 嗤-1-基]啦啶_2_胺（中間物216，0.43毫莫耳，0.2克）、2-(曱硫 基）-5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基风啶-3-羧酸甲醋 與[5-(甲氧羰基）-6-(甲硫基）峨啶-3-基]二羥基硼烷之混合物 (中間物359，〇·56毫莫耳，0.175克）、與二氣甲烷之m (二 苯基膦基）二環戊二烯鐵]二氯鈀（11)複合物（〇 〇4毫莫耳， 0.036克）及碳酸鈉（〇43毫莫耳，〇〇462克）在乙腈/水（5:1)中之 懸浮液脫氣’並於惰性大氣下加熱至9〇它，歷經3〇分鐘。 使反應物質通過矽藻土床，及在真空中濃縮溶劑。使所形 成之殘留物溶於EtOAc (50毫升）中，以水、鹽水洗滌，以 Na2 SO4脫水乾燥，過慮，及濃縮。將粗製物質藉石夕膠管柱 層析，以（25%EtOAc/己烷）進一步純化，而產生〇18〇克產物。 143639-3 201016676 化合物 結構 質譜與1HNMR SM 實例853 z〇 Λ 5-{2-[(3,5-二甲氧基苯 基)胺基]-4-[5-曱基-3-(三 氟甲基)-1Η-吡唑-1-基] 嘧啶-5-基}-2-(甲硫基)吡 啶-3-羧酸曱酯 MS(ES) : 561 (M+1)對 C25H23F3N6O4S。 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 2.29 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.71 (s, 6H), 3.77 (s, 3H), 6.21 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.04 (s, 2H), 7.64 (d, J = 2.92 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.98 (s，1H)，10.24 (s，1H)。 中間物216 5-溴-N-(3,5-二曱 氧基苯基)-4-[5-曱 基-3-(三氟曱基)-1Η-ρ比°坐-1-基]喊 啶-2-胺 實例854 : 5-{2-[(3,5·二甲氧基苯基）胺基]-4-[5·甲基-3-(三氟甲
基）-1Η·峨唑-1-基]嘧啶心基}-2_(甲硫基 >比啶-3-羧酸
在已溶於THF (5毫升）與水（5毫升）之混合物中之50毫克 5-{2-[(3,5-一曱氧基笨基）胺基]_4-[5-甲基-3-(三敗曱基）-1Η-ρ比唾 -1-基]。密咬-5-基卜2-(曱硫基）Ρ比啶_3-羧酸甲酯（實例853，0.089 毫莫耳）内，添加氫氧化鈉（0.22毫莫耳，9毫克），並在室溫❿ 下攪拌3小時。以IN HC1小心地使混合物酸化，且將所獲得 之固體過濾’然後乾燥，以產生產物（〇.〇4克）。 143639-3 712- 201016676 化合物 結構 質譜與1HNMR SM 實例854 5-{2-[(3,5-二甲氧基苯 基)胺基]-4-[5-曱基-3-(三 氟曱基)-1Ηϋ1-基] ,°定_5-基}-2-(曱硫基>比 啶-3-羧酸 MS(ES) : 547 (M+1)對 c24h21f3n6o4s。 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 2.34 (s, 3Η), 2.42 (s, 3H), 3.73 (s, 6H), 6.23 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.06 (s, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 13.37 (s, 1H) 〇 實例853 5-{2-[(3,5-二甲氧 基苯基)胺基]_4-[5-曱基-3-(三氟曱基 lH-p比啥-1-基]响咬 _5-基}-2-(曱硫基） 吡啶-3-羧酸甲酯 實例855 : 5-{2-[(3,5·二甲氧基苯基）胺基]-4-[5-甲基·3·(三氟甲 基）-1Η·ρ比唑·1-基]嘧啶-5-基}-2-(曱硫基）·Ν·(甲磺醯基）吡啶-3-羧醯胺
於5-{2-[(3,5-二甲氧基苯基）胺基]_4-[5-甲基-3-(三氟甲基)_1Η- 叶匕嗤-1-基]癌啶-5-基}·2-(甲硫基 >比啶-3-羧酸（實例854，0.219
毫莫耳，0_12克）在DCM中之溶液内，添加TEA (0.65毫莫耳， 0.066克）、碘化2-氣基-1-甲基吡錠（0.263毫莫耳，0.0673克） (0.225毫莫耳，0.0575克）、DMAP (0.0439毫莫耳，ό毫克）及甲 烧磺醯胺（0.329毫莫耳，0.0313克），並在室溫下攪拌2小時。 將反應混合物以DCM (20毫升）稀釋，以水、10%檸檬酸及鹽 水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過濾，並濃縮。將粗製物質 藉矽膠管柱層析，以（2% MeOH/EtOAc)進一步純化。將得自 層析之物質與DCM及己烷一起攪拌，而產生0.1克純產物 (1〇〇毫克）。 143639-3 -713- 201016676 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例855 f 5-{2-[(3,5-二曱氧基苯 基)胺基]-4-[5-曱基-3-(三 氟曱基HH-吡唑小基] 嘧啶-5-基}-2-(甲硫 基)-N-(甲靖醯基)p比咬 -3-羧醢胺 MS(ES) : 624 (M+1)對 C25H24F3N705S2。 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 2.34 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.72 (s, 6H), 6.21 (t, J = 2.08 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.05 (d, J = 1.88 Hz, 2H),7.97 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.08 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 12.31 (s，1H)。 實例854 5-{2-[(3,5-二甲氧 基笨基)胺基]-4-[5-甲基-3-(三氟甲 基)-1 Η-吡唑-1-基] 嘧啶-5-基}-2-(甲 硫基)吡啶-3-羧酸 實例856: 2-甲氧基-5-{2-[(3·甲氧基-5-甲基苯基）胺基]-4-[3-(三氟 甲基）-1Η-被唑-1-基]嘲啶.5-基}·Ν·(甲磺醯基 >比啶-3-羧醯胺
於2-曱氧基-5-{2-[(3-甲氧基-5-曱基苯基）胺基]-4-[3-(三氟甲 基）-1Η-吡唑-1-基]嘴η定-5-基}吡啶-3-羧酸（實例760，0.33毫莫 耳’ 165毫克）在CH2 (¾ (10毫升）中之溶液内，添加曱烷磺醯 胺（0.82毫莫耳，78毫克）、三乙胺（〇·99毫莫耳，CU4毫升）、 碘化2-氣基-1-甲基吡錠(0.41毫莫耳，1〇5毫克）及4_(二曱胺基） 峨啶（0.066毫莫耳，8毫克），並在室溫下攪拌2小時。將反 應混合物以二氣甲烷（20毫升）稀釋’且以25%檸檬酸溶液（2 X 15毫升）、水(25毫升）及鹽水(25毫升）進一步洗滌。使有機 層以NazSO4脫水乾燥，及濃縮。使粗製物質藉由6〇12〇網目 矽膠純化（產物係以CHCI3中之1-2% MeOH溶離），而得65毫克 標題化合物，為白色固體。 201016676 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例856 2-曱氧基-5-{2-[(3-甲 氧基-5-甲基苯基)胺 基]-4-[3-(三氟曱基)-1Η-ρ比嗤-1-基]响咬 -5-基}-义(甲磺醯基） 吡啶-3-羧醯胺 MS(ES) : 578 (M+1)對 C24H22F3N7〇5。 400MHz,MeOD： <52.33 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.80 (s, 3H),4.14 (s, 3H), 6.49 (s, 1H), 6.83 (d, J = 2.68 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.48 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.48 Hz, 1H), 8.58 (s, 2H)。 實例760 2-曱氧基-5-{2-[(3-甲氧基-5-曱基苯 基)胺基]·4-[3-(三氟 甲基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}吡啶 -3-羧酸
實例857: 2·曱氧基·5-{2-[(3-甲氧基-5-曱基苯基)胺基]_4·[5·甲基 •3-(三氟甲基）·ιη·ϊτ比峻·1-基]鳴咬-5-基}_Ν-(甲續醯基)峨咬_3·敌 酿胺
II ίτΓ 於2-甲氧基-5-{2-[(3-甲氧基-5-曱基苯基）胺基]斗[5_甲基 -3-(三氟甲基）_ιη-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}吡啶_3_羧酸（實例761， 0.36毫莫耳，185毫克）在CE^CMIO毫升）中之溶液内，添加 曱烧績醯胺（0.90毫莫耳’86毫克）、三乙胺（1〇8毫莫耳，〇 Μ 毫升）、蛾化2-氯基-1-甲基p比錠;（0.45毫莫耳，115毫克）及4-( ·* 曱胺基）峨σ定（0.072宅莫耳’ 8_78毫克），並在室溫下攪拌2小 時。將反應混合物以二氯甲烷(20毫升）稀釋，且以25%檸檬 酸溶液(2 X 15毫升）、水（25毫升）及鹽水(25毫升）進一步洗 滌。使有機層以N^SO4脫水乾燥，及濃縮。使粗製物質藉 由230-400網目矽膠純化（產物係以CHci3中之12% Me〇H ^ 離）’而得130毫克標題化合物之白色固體。 143639-3 •715· 201016676 實例858: 5-{2-[(3-甲氧基-5-甲基苯基）胺基]-4-[3-(三氟曱基）-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}-1_甲基-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-羧酸甲酯 _
化合物 結構 質错舆1HNMR SM 實例857 2-曱氧基-5-{2-[(3-曱氧基-5-甲基笨 基)胺基]·4-[5-甲基 -3-(三氟曱基)-1Η-ρ比唆-1-基]0i咬-5-基}-化(甲磺醯基） 吡啶-3-羧醯胺 IV^ES) : 592 (M+1)對 c25h24f3n7o5s。 400MHz,CDC13 ： δ 2.36 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.82 (s, 3H),4.18(s, 3H), 6.44 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.19(8, 1H), 7.35 (s, 1H), 8.07-8.09 (m, 2H), 8.63 (s, 1H)，10.10 (s, 1H)。 實例761 2-曱氧基-5-{2-[(3-曱氧基-5-曱基笨 基)胺基]-4-[5-曱基 -3-(三氟曱基 基}吡啶-3-羧酸 使5-溴-N-(3-曱氧基-5-曱基苯基）-4-[3-(三氟曱基）-iH-吡唑-1· 基]鳴啶-2-胺（中間物293，0.93毫莫耳，400毫克）、i_曱基_2_ 酮基-5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜-2_基）二氫吡啶各 缓酸甲醋與[5-(甲氧羰基）小甲基_6_酮基-认二氫吡啶各基]二 羥基硼烷之混合物（中間物323，u毫莫耳，以二羥基硼烷© 酯為基礎，328毫克）、與CH2C122[u，-雙（二苯基膦基）二環 戊二烯鐵]二氣鈀（11)複合物（〇.18毫莫耳，146毫克）及碳酸鈉 (〇.9毫莫耳，95毫克）在乙腈（4〇毫升）/水（10毫升）中之溶液 脫氣，並於氮氣下加熱至9(TC，歷經3〇分鐘。在真空中濃 縮反應混合物。使所得之殘留物溶於醋酸乙酯中，以水與 鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥’及濃縮。使粗製物質藉矽 膠管柱層析純化(60·12〇網目），使用2%曱醇/氣仿獲得細 143639-3 -716- 201016676 毫克標題化合物。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例858 γΝιλν- 公丄。 5-{2-[(3-曱氧基-5-曱基苯 基)胺基]-4-[3-(三氟曱基)-1Η-ρ比嗤-1-基]嘴咬-5-基}-1-甲基-2-酮基-1,2-二 氩吡啶-3-羧酸甲酯 MS(ES) : 515 (M+1)對 C24H21F3N604 〇 400MHz,DMSO-d6 ： 5 2.26 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.44 (s, 1H), 7.06 (d, J = 3.24 Hz，1H)’7.12 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.62 (d, J = 3.48 Hz, 1H), 8.16 (d,J = 4.24 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.70 (s，1H), 10.09 (s，1H)。 中間物323 與 中間物293 5-溴-N-(3-甲氧 基-5-曱基苯 基H-[3-(三氟曱 基)-1Η-毗唑-1-基]嘧啶-2-胺 ® 實例859: 5-{2-[(3-曱氧基-5·甲基苯基)胺基]-4-[3·(三氟甲基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}-1·甲基-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-羧酸
在已溶於THF (10毫升）/H2〇 (10毫升）之混合物中之300毫 克5-{2-[(3-曱氧基-5-甲基苯基）胺基]·4-[3-(三氟曱基）-1Η-吡唑 ❹ 小基]°密咬-5-基M-甲基-2-酮基4,2-二氫吡啶-3-羧酸甲酯（實 例858，0.58毫莫耳）内’添加Na〇H (11毫莫耳，46毫克）， 並於室溫下攪拌2小時。在真空中移除溶劑，並以1NHC1小 心地使混合物酸化，且過濾已沉澱之固體，及乾燥，獲得 190毫克標題化合物。 143639-3 717- 201016676 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例859 丄。 /VF 5-{2-[(3-曱氧基-5-甲基 苯基)胺基]-4-[3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶 -5-基}-1-曱基-2-嗣基 -1，2-二氫吡啶-3-羧酸 MS(ES) : 501 (M+1)對 C23H19F3N6〇4。 400 MHz, DMS0-d6 ： δ 2.29 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 6.47 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 8.05 (d, J = 1.80 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 14.53 (s, 1H)。 實例858 5-{2-[(3-甲氧基-5-曱基苯基)胺 基M-[3-(三氟曱 基)-1Η-ρ比嗤-1-基] 嘧啶-5-基曱基 -2-酮基-1，2-二氫p比 啶-3-羧酸曱酯 實例860: 5·{2_[(3-甲氧基-5-曱基苯基）胺基]·4·[5·甲基·3·(三氟甲 基)-1Η-ρ比峻-1-基]嘴咬-5-基}-1-曱基-2-銅基-1，2·二氫p比唆.3·叛❸ 酸甲酯
使5-溴-Ν-(3-曱氧基-5-甲基苯基)·4-[5-甲基各(三氟曱基）_1Η_ ρ比。坐-1-基]嚷咬-2-胺（中間物294，0.79毫莫耳，350毫克）' ι_ 甲基-2-酮基-5-(4,4,5,5-四甲基-ΐ，3,2-二氧硼伍園_2-基）-ΐ，2-二氫 H3-羧酸曱酯與[5-(甲氧羰基）小曱基冬酮基二氫吨。定 -3-基]二羥基硼烷之混合物（中間物323，〇 95毫莫耳，以二 羥基硼烷酯為基礎，279毫克）、與CE^Cl2之[1，1，·雙(；二笨基膦 基）一環戊二彿鐵]二氣把(II)複合物（0.14毫莫耳，112毫克） 及碳酸鈉（0.7毫莫耳，74毫克）在乙腈（4〇毫升}/水（1〇毫升） 中之溶液脫氣，並於氮氣下加熱至9〇°C，歷經3〇分鐘。在 真空中濃縮反應混合物。使所得之殘留物溶於醋酸乙酯中， 以水與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使粗製物 質藉矽膠管柱層析純化（60-120網目），使用2%曱醇/氣仿， 143639*3 -718- 201016676 而得300毫克標題化合物。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例860 丄。 F 5-{2-[(3-甲氧基-5-曱 基苯基)胺基]-4-[5-曱 基冬(三氟曱基)-1Η-τ>比 唑-1-基]嘧啶-5-基}-1-曱基-2-酮基-1，2-二氫 吡啶-3-羧酸甲酯 MS(ES) : 529 (M+1)對 C25H23F3N6〇4 ° 300MHz,CDC13 ·· δ 2.35 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 6.45 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.52 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.70 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H)。 中間物323 與 中間物294 5-溴-N-(3-曱氧基 -5-甲基笨基)-4-[5-甲基-3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-1-基] 嘧啶-2-胺 實例861: 5-{2-[(3·曱氡基-5-曱基苯基）胺基]·4-[5-甲基各(三氟甲 基）-1Η-峨唑小基^ ]响啶.5-基}·ι.甲基·2_酮基.υ·二氫吡啶_3.羧酸
在已洛於THF (10毫升）/¾ Ο (1〇毫升）之混合物中之3〇〇毫 克5-{2-[(3-甲氧基-5-甲基苯基）胺基]_4-[5-甲基-3-(三氟曱基 ❹ 1Η-ρ比唑-1-基]嘧咬-5-基}-1-甲基-2-酮基·ι，2-二氫吡咬_3-缓酸甲 酯（實例860 ’ 0.57毫莫耳）内’然後添加NaOH (1.1毫莫耳，46 毫克），並將混合物在室溫下攪拌2小時。於真空中移除溶 劑，且以IN HC1小心地使混合物酸化，並過濾已沉殿之固 體，及乾燥，獲得200毫克標題化合物。 143639-3 719· 201016676 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例861 Ί1 0 5-{2-[(3-曱氧基-5-甲 基苯基)胺基]-4-[5-甲 基-3-(三氟甲基)-1Η-吡 唆-1 -基]0^咬-5-基} -1 -甲基-2-酮基-1，2-二氮 吡啶-3-羧酸 MS^S) : 515 (M+1)對 c24h21f3n6o4。 400 MHz, DMSO-d6 ： <5 2.27 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 6.48 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.64 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.48 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 10.16 (s，1H), 14.41 (s，1H)。 實例860 5-{2-[(3-曱氧基-5-曱基苯基)胺基]-4-[5-曱基-3-(三氟 曱基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}-1-甲 基-2-酮基-1,2-二氫 吡啶-3-羧酸曱酯 實例862 : 1-乙基-5-{2·[(3-甲氧基-5-曱基苯基）胺基]-4-[5-曱基 -3-(三氟曱基）-1Η·ρ比唑-1_基]嘧啶-5-基}·2·酮基-1,2-二氫吡啶-3- ® 羧酸乙酯
使5-溴-N-(3-曱氧基-5-甲基苯基）-4-[5-甲基-3-(三氟甲基）-1Η-叶匕°坐-1-基]哺咬-2-胺（中間物294，0.9毫莫耳，400毫克）、1-乙基-2-酮基-5-(4,4,5,5-四曱基-i，3,2-二氧硼伍圜_2_基）-l，2-二氫 吡啶-3-羧酸乙酯與[5-(乙氧羰基H_乙基_6_酮基_丨，6二氫吡啶❿ -3-基]二羥基硼烷之混合物（中間物361，〗丨毫莫耳，以二羥 基蝴烷酯為基礎，350毫克）、[u，-雙（二苯基膦基）二環戊二 烯鐵]二氣鈀（11)(0.2毫莫耳，146毫克）及碳酸鈉（〇·9毫莫耳， 95毫克）在乙腈（40毫升）/水（1〇毫升）中之溶液脫氣，並於氮 氣下加熱至赃，歷經3G分鐘。在真空中濃縮反應混合物。 使所得之殘留物溶於醋酸乙酿中，以水與鹽水洗條，以硫 酸鈉脫水乾燥’及濃縮。使粗製物質藉石夕膠管柱層析純化 143639-3 -720- 201016676 (60-120網目），使用2%甲醇/氣仿，而產生3〇〇毫克標題化合 物。
化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例862 MS(ES) : 557 (M+1)對 中間物361 C27H27F3H5O4 〇 與 400MHz,CDC13 ： <5 中間物294 >k 1.27-1.37 (m, 6H), 2.34 (s, 5-溴-N-(3-甲氧基 1-乙基-5-{2-[(3-曱氧基 -5-甲基苯基)胺基]-4-[5- 6H), 3.80 (s, 3H), 3.97 (q, -5·曱基苯基)-4-[5- J = 7.16Hz,2H), 4.34 (q, J = 7.08 Hz, 2H), 6.44 (s, 曱基-3-(三氟曱 基)-1Η-峨。坐-1-基] 嘧啶-2-胺 曱基-3-(三氟甲基)-iH- 1H), 6.50 (s, 1H), 6.89 (s, 吡唑-1-基]嘧啶-5-基}-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-叛 酸乙酯 1H), 7.19(s, 1H),7.39 (d, J = 2.48 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.64 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H)。 實例863 : 1·乙基·5-{2-[(3-甲氧基_5_甲基苯基）胺基]_4·[5·曱基 -3-(三氟甲基）·1Η-峨唑.1-基]嘧啶_5_基}.2·酮基#•二氫吡啶： 羧酸
在已洛於THF (10毫升）/η2 〇 (1〇毫升）之混合物中之3〇〇毫 克1-乙基-5-{2-[(3-甲氧基-5-甲基苯基）胺基]冰[5-甲基-3-(三氟 甲基HH-吡吐-1-基]喷啶-5-基}-2-_基-i，2-二氫吡啶_3_羧酸乙 酯（實例862，0.54毫莫耳）内，添加Na〇H (i]毫莫耳，43毫 克）’並於室溫下搜拌2小時。在真空中移除溶劑，然後， 以IN HC1小心地使混合物酸化，且將已沉殺之固體過濾， 及乾燥，獲得180毫克標題化合物。 143639-3 -721 - 201016676 化合物 結構 質譜與1HNMR SM 實例863 Τ> Ν^° 1-乙基-5-{2-[(3-甲氧 基-5-曱基苯基)胺 基]-4-[5-甲基-3-(三 氟甲基)-1Η-吡唑-1-基]0^。定-5-基}-2-嗣 基-1,2-二氮p比淀-3-羧酸 MS(ES) : 529 (M+1)對 C25H23F3N6〇4。 400 MHz, DMSO-d6 ： 51.27 (t, J = 7.08 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.11 (t, J = 7.12Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.79 (s, lH),7.12(s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.44 Hz, 1H),8.30 (d, J= 1.60 Hz, 1H),8.88 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 14.45 (s, 1H)。 實例862 1-乙基-5-{2-[(3-曱 氧基-5-曱基笨基） 胺基]-4-[5-曱基 -3-(三氟曱基)-1Η-〇比0坐-1-基]°密°定-5-基嗣基-1,2-二 氫吡啶-3-羧酸乙酯 下表中之化合物係使用上文關於實例1所述之一般方法，_ 使用中間物113與所指定之起始物質製成。 實例 化合物 數據 SM 實例864 cXrV^i^ F〜〆。〇·ν 5-(2-(3-氣基-4-氟 苯基胺基)-4-(5-曱基-3-(三氟曱 基HH-吡唑-1-基)嘴咬-5-基)-2-(1,3-二曱氧 基丙-2-基氧基)於 鹼酸乙酯 MS(ES) : 639.21 (M+H)對 C28H27C1F4N605 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 1.25 (t, J = 7.06 Hz, 3H) 3.26 (s, 6H) 3.56 (d, J = 5.09 Hz, 4H) 3.92 (s, 3H) 4.21 (q, J = 7.16 Hz, 2H) 5.49 (t, J = 4.99 Hz, 1H) 6.78 (s, 1H) 7.42 (t，J = 9.14 Hz, 1H) 7.61 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 7.63-7.75 (m, 1H) 8.06 (d, J = 6.59 Hz, 1H) 8.16 (d,J = 2.45 Hz, 1H) 8.96 (s, 1H) 10.43 (s, 1H) 2-(1,3-二曱氧基 丙-2-基乳基)-5-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧硼伍 園-2-基)於驗酸乙 酯 中間物315 實例865 ΧΤΒΪ^Λ。' CF'6 5-(2-(3-氣基-4-氣 苯基胺基)-4-(5-甲基-3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-基)-2-(2-(吡啶-4-基） 乙氧基)菸鹼酸 乙酯 MS(ES) ： 640.39 (M-H)對 C30H24C1F4N7O3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ¢5 ppm 1.19 (t, J = 7.06 Hz, 3H) 2.35 (s, 4H) 3.06 (t, J = 6.12 Hz, 2H) 4.18 (q, J = 7.03 Hz, 2H) 4.58 (t, J =6.22 Hz, 2H) 6.77 (s, 1H) 7.34 (d, J = 5.84 Hz, 2H) 7.42 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.55 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 7.61-7.70 (m, 1H) 8.06 (寬廣 s., 1H) 8.22 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 8.46 (d, J = 5.84 Hz, 2H) 8.96 (s, 1H) 10.44 (s, 1H) 2-(2-(<»比咬-4-基） 乙氧基)-5-(4,4,5,5-四曱基 -1,3,2-二氧硼伍 園-2-基)菸鹼酸 乙酯 中間物318 143639-3 -722- 201016676 下表中之化合物係使用上文關於實例1所述之一般方法， 使用中間物115與所指定之起始物質製成。 實例 化合物 數據 SM 實例866 F F /〇 〇、 5-(2-(3-氣基-4-氟 苯基胺基)-4-(3-(三 氟曱基)-1Η-吡唑 -1 -基)嘯11 定-5 -基)· 2-(1,3-二曱氧基丙 -2-基氧基)終驗酸 乙酯 MS(ES) : 625.02 (M+H)對 C27H25C1F4N605 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 (t, J = 7.06 Hz, 3H) 3.30 (d, J = 9.42 Hz, 6H) 3.59 (d, J = 5.09 Hz, 4H) 4.19 (q, 2H) 5.52 (t, J = 4.90 Hz, 1H) 7.05 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 7.42 (t, J = 9.04 Hz, 1H) 7.63-7.79 (m, 1H) 7.84 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 8.09 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 8.22 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 8.52 (s, 1H) 8.81 (s, 1H) 10.40 (s, 1H) 2-(1,3-二曱氧基丙 -2-基氧基)-5-(4,4,5,5-四曱基 -1,3,2-二氧硼伍圜 -2-基)菸鹼酸乙酯 中間物315 實例867 5-(2-(3-氣基-4-乱 苯基胺基)-4-(3-(三 氟甲基)-1Η-吡唑 -1-基)嘯嗔-5-基)_ 2-(2-(p比淀-4-基)乙 氧基)菸鹼酸乙酯 MS(ES) ·· 628.10 (M+H)對 C29H22C1F4N703 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.12-1.28 (m, 6H) 3.08 (寬廣s.，3H) 3.93 (s，3H) 4.19 (q， J = 7.10 Hz，3H) 4.27 (d，J = 7.16 Hz，1H) 4.61 (s，3H) 7.05 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 7.32-7.49 (m，5H) 7.52 (寬廣s·，2H) 7.69 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 7.80 (d, J = 2.26 Hz, 1H) 8.07 (d, J = 6.59 Hz, 1H) 8.27 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 8.47(寬廣s”4H) 8.80 (s, 1H) 10.42 (s, 1H) 2-(2-(吡啶-4_基)乙 氧基)·5-(4,4,5,5·四 曱基-1,3,2-二氧蝴 伍園-2-基)菸鹼酸 乙酯 中間物318
下表中之化合物係使用上文關於實例1所述之一般方法， 使用中間物216與所指定之起始物質製成。 143639-3 723 - 201016676 實例 化合物 數據 SM 實例868 '°ΎΎ^ύΚι 5-(2-(3,5-二甲氧基笨基胺 基)-4-(5-甲基-3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基菸鹼腈 MS(ES) : 512.14 (M+H)對 C24H20F3N7O3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.46 (s, 3H) 3.73 (s, 6H) 3.99 (s, 3H) 6.23 (s，1H) 6.81 (s，1H) 7.03 (d，J = 1.70 Hz, 2H)7.93 (d,J = 2.26 Hz, 1H) 8.20 (d, J = 2.26 Hz, 1H) 8.89 (s, 1H) 10.21 (s, 1H) 2-曱氧基 -5-(4,4,5,5-四 甲基-1,3,2-二 氧硼伍圜-2-基)菸鹼腈 中間物362 下表中之化合物係使用上文關於實例214所述之一般方 法，使用1N氫氧化鈉（2當量）、作為溶劑之二氧陸圜：THF (1:1)及所指定之起始物質製成。 實例 化合物 數據 SM 實例869 / F 〆0 〇、 5-(2-(3-氣基-4-氣 苯基胺基)-4-(3-(三 氟甲基)-1Η-吡唑 -1-基)°^°定-5-基)-2-(1,3-二曱氧基丙 -2-基氧基)菸鹼酸 MS(ES) : 597.09 (M+H)對 C25H21C1F4N605 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.28 (s，6Η) 3.58 (寬廣s_，2Η) 3.60 (d, J = 1.70 Hz, 2H) 5.52 (t, J = 4.99 Hz, 1H) 7.04 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 7.42 (t, J = 9.04 Hz, 1H) 7.70-7.80 (m, 1H) 7.86 (s, 1H) 8.07 (dd, J = 6.50, 2.54 Hz, 1H) 8.17 (d, J =2.26 Hz, 1H) 8.47-8.58 (m, 1H) 8.80 (s, 1H) 10.40 (s，1H) 12.85 (寬 廣 s” 1H) 5-(2-(3-氣基-4-乱笨基胺基)-4-(3-(三氟曱 基)-lH-吡唑-l-基)嘧啶-5-基)-2-(l，3-二曱氧基 丙-2-基氧基)菸 鹼酸乙酯 實例866 實例870 / F /0 〇、 5-(2-(3-氣基-4-乱 苯基胺基)-4-(5-曱 基-3-(三氟曱基)-1H-吡唑小基)嘧啶 -5-基)-2-(1,3-二曱 氧基丙-2-基氧基） 終驗酸 MS(ES):611.14(M+H：^f C26H23C1F4N605 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2.37 (s, 3H) 3.26 (s, 6H) 3.43-3.60 (m, 4H) 5.49 (t, J = 4.99 Hz, 1H) 6.76 (s, 1H) 7.42 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.61-7.76 (m, 2H) 8.05 (d, J =2.26 Hz, 1H) 8.07 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 8.95 (s, 1H) 10.42 (s, 1H) 12.88 (寬廣 s·，1H) 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺基)-4-(5-曱基-3-(三 氟甲基)-1Η-吡 。坐-1_基)。密咬-5-基)-2-(1,3-二曱 氧基丙-2-基氧 基)菸鹼酸乙酯 實例864 ί 43639-3 724- 201016676 實例 化合物 數據 SM 實例871 c^xXVi〇H 5-(2-(3-氣基-4-氟 苯基胺基)-4-(5-甲 基-3-(三敦甲基)-1Η-ρ比唾-1-基)σ密σ定 -5-基)-2-(2-(吡啶 -4-基)乙氧基） 於驗酸 MS(ES) : 612.44 (M-H)對 C28H20C1F4N7O3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.34 (s, 3H) 3.14 (t, J = 5.84 Hz, 2H) 4.59 (t, J = 6.03 Hz, 2¾ 6.76 (s, 1H) 7.42 (t，J = 9.14 Hz, 1H) 7.53-7.69 (m，4H) 8.06 (寬is” 1H) 8.13 (s, 1H) 8.57 (d, J = 4.71 Hz, 2H) 8.94 (s，1H) 10.44 (s，1H) 12.96 (寬 廣 s·，1H) 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺基)-4-(5-曱基-3-(三 氟曱基)-1Η-吡 唑-1-基)嘧啶-5-基)-2-(2-(吡啶 -4-基)乙氧基） 菸鹼酸乙酯 實例865 實例872 % Ν 5-(2-(3-氣基-4-氟 苯基胺基)-4-(3-(二 氟曱基)-1Η-吡唑 -1-基)。密咬-5-基)-2-(2-(吡啶-4-基）乙 氧基)終驗酸 MS^S) : 600.04 (M+H)對 C27H18C1F4N703 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 3.07 (m, 2H) 4.59 (m, 2H) 7.03 (m, 1H) 7.38 (m, 3H) 7.71 (m, 1H) 7.84 (d, J = 0.75 Hz, 1H) 8.08 (m„ 1H) 8.21 (m, 1H) 8.47 (m, 3H) 8.79 (m, 1H) 10.35-10.51 (m, 1H) 12.97 (m, 1H) 5-(2-(3-氯基-4-氟苯基胺基)-4-(3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑·1-基)嘧啶-5-基)-2-(2-(ρ 比咬-4-基)乙氧基)菸鹼 酸乙酯 實例867 實例873 : N-(3,5-二甲氧基苯基）-5-(6-曱氧基-5-(1Η-四唑-5-基） 吡啶-3-基）-4-(5-甲基-3-(三氟甲基）-1Η·ρ比唑-1-基）嘧啶-2-胺
使5-(2-(3,5-二甲氧基苯基胺基）-4-(5-甲基-3-(三氟曱基）-1Η-吡唑-1-基）嘧啶-5-基）-2-曱氧基菸鹼腈（實例868，0.16克，0.31 毫莫耳）、氧化二丁基錫（0.023克，0.09毫莫耳）及TMS-N3 (0.166 毫升，1.25毫莫耳）懸浮於1，4-二氧陸圜（1毫升）中，獲得黃 色懸浮液。將混合物在微波反應器中於140°C下加熱1小時。 143639-3 -725 - 201016676 在真空中濃縮。藉急驟式層析純化：25克矽膠管柱，0-20% 曱醇在氣仿中。匯集有關聯之溶離份，並使所形成之物質 ! 於高真空下乾燥，以（0.1克）獲得標題化合物，為黃褐色泡 沫物。 MS(ES) : 555.17 (M+H)對 C2 4 H2! F3 〜〇 03 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ ppm 2.39 (m, 3H) 3.73 (m., 6H) 4.04 (m, 3H) 6.22 (m, 1H) 6.75 (m., 1H) 7.06 (m, 2H) 8.03 (m, 1H) 8.18 (m., 1H) 8.96 (m，1H) 10.22 (m, 1H)。 實例874 : 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺基)-4-(3-(三氟甲基)-1Η-ρ比唑❹ •1-基）嘧啶_5·基)·Ν·(曱磺醯基)菸鹼醯胺
將5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺基）-4-(3-(三氟曱基）-1Η-吡唑-1-基） 嘧啶-5-基）於鹼酸（實例320，57毫克，0.12毫莫耳）與1，1-羰基 二咪唑（50毫克）在DMF (1.5毫升）中合併，並攪拌30分鐘。添❿ 加甲烷磺醯胺（16.99毫克，0.18毫莫耳），且將混合物在90°C 下攪拌過夜。藉逆相層析純化(05-95% ACN/水NH40H)，獲得 標題化合物（14毫克）。 MS(電喷霧）：556.89，（MH+)對 C21H14C1F4N703S 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.84 (s, 3H) 7.00 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 7.42 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.74 (ddd, J = 9.09, 4.19, 2.73 Hz, 1H) 8.00-8.13 (m, 2H) 8.28 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 8.45 (s, 1H) 8.78 (s, 1H) 8.95 (d, J = 1.70 Hz, 143639-3 • 726- 201016676 1H) 10.43 (s, 1H) 實例875: (Ε)-3-(3-(2·(3-氣基·4·氟苯基胺基）-4-(3-環丙基-1H-哺唑 t基）嘧啶_5_基）苯基）丙烯酸
使3-環丙基-1H-P比嗤（42.7毫克，0.40毫莫耳）溶於THF中， 然後慢慢添加NaH (9.48毫克，0.40毫莫耳），並將混合物攪 拌30分鐘。將混合物添加至（E)_3_(3_(2_(3_氣基斗氟苯基胺 基M-(甲磺醯基）嘧啶-5-基）苯基）丙烯酸乙酯中間物125 (94毫 克’ 0.20毫莫耳）在THF (2毫升）中之溶液内。將所形成之混 合物在室溫下攪拌過夜。添加甲醇（0.25毫升），接著為水 (0.25毫升），並蒸發混合物。使用逆相層析純化（C18，2〇至 95% CH3CN/H2O/0.1%三氟醋酸），產生標題化合物（17毫克）。 MS (電喷霧）：476.90 (MH+)對 C2 5 % 9 C1FN5 02 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) <5 ： 0.18-0.47 (m, 2H) 0.57-0.76 (m, 2H) 1.52-1.80 (m, 1H) 6.35 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 6.46 (s, 1H) 6.52 (s, 1H) 7.19 (d, J = 7.54 Hz, 1H) 7.32-7.46 (m, 2H) 7.48-7.59 (m, 1H) 7.62 (d, J = 8.10 Hz, 1H) 7.72 (ddd, J = 9.09, 4.19, 2.73 Hz, 1H) 8.06-8.21 (m, 2H) 8.58 (s, 1H) 10.16 (s, 1H) 實例876 : N-(3-氣基-4·氟苯基)-5_(6-甲氧基p比咬·2·基)-4-(3-(三氟 甲基）-1Η-ρ比唑-1·基）嘧啶_2.胺 143639-3 -727- 201016676
於氬氣下，將5-溴-N-(3-氣基-4-氟苯基）-4-(3-(三氟甲基）_1H-p比唑-1-基）嘴咬-2-胺中間物115 (100毫克，0.23毫莫耳）、 Pd(Ph3P)4 (79毫克，〇.〇7毫莫耳）及THF中之0.5M (6-甲氧基吡唆 -2-基）漠化鋅（11)(0.916毫升，0.46毫莫耳）在THF (6毫升）中合 併。將反應物於65°C下加熱45分鐘。添加另外之THF中之 _ 0.5M (6-甲氧基吡啶-2-基）漠化鋅（11)(0.916毫升，0.46毫莫耳）， 並使混合物再擾拌1·5小時。使反應混合物濃縮，並藉;g夕膠 急驟式層析純化，使用己烧中之0-50%醋酸乙酯。獲得標題 化合物，為固體（7毫克）。
MS(電喷霧）：467.80(MH+)C20H13ClF4N6O
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.55 (s, 3H) 6.59-6.83 (m, 1H) 6.93-7.14 (m, 2H) 7.27-7.52 (m, 2H) 7.63-7.82 (m, 1H) 8.07-8.21 (m, 1H) 8.37-8.52 (m, 1H) 8.99 (s, 1H) 10.32-10.54 (m, 1H) 實例877 : 6-(2-(3-氯基-4-氟苯基胺基)-4-(3-(三襄甲基）_ih-p比咏 -1-基）嘧啶·5-基）吡啶羧酸
將2-(3-氯基-4-氟苯基胺基）-4-(3-(三氟曱基）-1Η-ρ比嗤-1-基）《>密 143639-3 -728- 201016676 啶-5-基二羥基硼烷中間物364 (8〇毫克，0.20毫莫耳）、6-溴基 吡啶羧酸甲酯（344毫克，0.16毫莫耳）、Pd(Ph3P)4 (46.0毫克， 0.04毫莫耳）及k2C03(41.3毫克，0.30毫莫耳）與二氧陸圜（4 毫升）及水（1毫升）合併》將混合物在微波中於12〇°c下加熱 45分鐘。粗製混合物之逆相層析（C18，2〇_95% CH3 CN/H2 〇/〇1% 二鼠醋酸）’獲得標題化合物（19毫克）。
MS (電喷霧）：479.79 (MH+) C20H11C1F4N6O2 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ¢5 ppm 7.04 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 7.42 (d, J =7.91 Hz, 2H) 7.70-7.83 (m, 1H) 7.88-8.03 (m, 2H) 8.06-8.15 (m, 1H) 8.97 (s, 1H) 10.50 (s, 1H) 12.67-13.30 (m, 1H) 實例878 : 3-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺基）-4-(3_(三氟甲基）·1Η·峨唑 基）嘴啶·5·基)-Ν-甲基-Ν-(甲磺醯基）苯甲醯胺
使3-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺基）-4-(3-(三氟甲基）-ΐΗ-吡唑-1-基） ’。定-5-基）苯甲酸實例（45毫克，0.09毫莫耳）溶於dmf (3毫 升）中。添加二乙胺（0.033毫升，0.24·毫莫耳）與HATU (35毫克， 0.09毫莫耳），並將混合物攪拌1〇分鐘。將Ν_甲基甲烷磺醯 胺（10也克’ 0.09宅莫耳）添加至反應混合物中，且將其在室 溫下擾拌過夜。使用逆相層析純化（C18，5_95% CH3 (：n/H2()/ 〇·1%三氟醋酸），產生標題化合物（12毫克）。
MS (電喷霧）：569.93 (ΜΗ+) C2 3 H! 7 C1F4 Ν6 03 S 143639-3 -729- 201016676 ln NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.25-3.35 (s, 3H), 3.55 (s, 3H) 6.59-6.77 (m, 1H) 6.92-7.11 (m, 2H) 7.22-7.55 (m, 2H) 7.65-7.85 (m, 2H) 8.01-8.22 (m, 1H) 8.34-8.53 (m, 1H) 8.99 (s, 1H) 10.40-10.54 (m, 1H) 實例879: 2’-(3·氯基-4-氟笨基胺基)-6-甲基·4·-(3-(三氟甲基)-lH-吡唑-1-基）·2,5’·雙嘧啶·4-羧酸
將2-(3-氣基-4-氟苯基胺基）-4-(3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-1-基）喊 咬-5-基二經基删烧中間物364 (100.毫克，0.25毫莫耳）、2-氯 基-6-甲基嘴咬-4-叛酸曱醋（93毫克，0.50毫莫耳）、pd(Ph3 Ρ)4 (57.6毫克’ 0.05毫莫耳）及K2C03(51.6毫克，0.37毫莫耳）與二 氧陸園（2毫升）及水（0.500毫升）合併。將混合物在微波中於 120°C下加熱45分鐘。將混合物使用逆相層析純化（Q8， 5-95% CH3 CN/H2 0/0.1%三氟醋酸），產生標題化合物（28毫克）。 MS (電喷霧）：494.80 (MH+) C20H12C1F4N7O2 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.46 (s, 3H) 6.95-7.10 (m, 1H) 7.38-7.49 (m, 1H) 7.73-7.80 (m, 1H) 7.81 (s, 1H) 8.05-8.13 (m, 1H) 8.52-8.65 (m, 1H) 9.10 (s, 1H) 10.54-10.66 (m, 1H) 13.49-13.84 (m, 1H) 下表中之化合物係使用關於實例1之程序，以所指定之 起始物質製成。 143639-3 •730· 201016676
實例 化合物 質量與nmr數據 sm 實例880
(E)-3-(3-(2-(3-曱氧基-5-(三氟甲 基)苯基胺基)-4-(5-曱基-3-(三氣 甲基HH-吡唑-1-基)嘧啶-5-基） 苯基)丙烯酸
實例881 A
1-(5-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲基) 苯基胺基)-4-(5-曱基-3-(三氟甲 基)-1Η-ρ比°坐-1 -基)°¾咬-5-基)p比 啶-3-基)-2-(甲磺醯基)乙酮 MS : ES+ 564對C26H19F6N5O3 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg) d ppm 2.21 (s, 3H) 3.82 (s, 3H) 6.45 (d, J = 16.01 Hz, 1H) 6.72 (s, 1H) 6.90 (s, 1H) 7.06 (d, J = 7.91Hz, 1H) 7.31-7.43 (m, 2H) 7.50 (d, J = 16.01 Hz, 1H) 7.61 (d, J = 7.72 Hz, 1H) 7.71 (s, 1H) 7.82 (s, 1H) 9.02 (s, 1H) 10.56 (s, 1H) 12.44(寬廣 s.，1H) MS : ES+615對 C25H20F6N6O4S 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)d ppm 2.45 (s，3H)3.15(s，3H) 3.83 (s，3H) 5.18(寬廣 s·，2H) 6.79 (s，1H) 6.92 (s, 1H) 7.68 (s, 1H) 7.84 (s, 1H) 8.21 (t, J= 1.98 Hz, 1H) 8.40 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 9.06 (s, 1H) 9.11 (d,J= 1.88 Hz, 1H) 10.60 (s, 1H) 中間物375 與[3-(反式-2-羧基乙烯基)苯 基]二羥基硼烷 中間物375 與中間物415 實例882
N-(3-甲氧基-5-(三氟曱基)苯 基)-4-(5-甲基-3-(三氟曱基)-1Η- 吡唑-1-基)-55-雙嘧啶-2-胺 MS : ES+ 496對 c21h15f6n7o 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.53 (s, 3H) 3.83 (s, 3H) 6.82 (s, 1H) 6.93 (s, 1H) 7.66 (s, 1H) 7.82 (s, 1H) 8.55 (s, 2H) 9.01 (s, lH)9.10(s, 1H) 10.57 (s, 1H) 中間物375 與嘧啶-5-基二 羥基硼烷 143639-3 -731 - 201016676 實例883
c22h15f6n5o, ο 5-(2-(3-曱氧基-5-(三氟曱基)苯 基胺基)-4-(5-曱基-3-(三氟甲 基)-1H-吡唑-1 -基)嘧啶-5-基)嘧 吩-2-羧酸
MS : ES+ 544對 i3S 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6)d ppm 2.18 (s, 3H)3.81 (s,3H) 6.82 (s, 1H) 6.89 (s, 1H) 6.97 (d, J = 3.77 Hz, 1H) 7.28 (d, J = 3.58 Hz, 1H) 7.66-7.80 (m, 2H) 9.14 (s, 1H) 10.61 (寬廣 s·, 1H) 中間物375 與5-硼嘍吩-2-羧酸 實例884
F F N-(3-甲氧基-5-(三氟曱基)苯 基)-4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1Η-ρ比〇坐-1-基)-5-((1比咬-3-基)σ密咬 -2-胺 MS : ES+495對 C22H16F6N60 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.46 (s, 3H) 3.83 (s, 3H) 6.79 (s, 1H) 6.93 (s, 1H) 7.61 (dd，J = 7.91, 5.09 Hz, 1H) 7.67 (s, 1H) 7.75-7.86 (m, 2H) 8.49 (d, J = 1.70 Hz, 1H) 8.64 (dd, J = 5.09, 1.13 Hz, 1H) 8.99 (s, 1H) 10.58 (s, 1H) 中間物375 與11比11 定-3-基_ 羥基硼烷 實例885 〇
2’-甲氧基-N-(3-甲氧基-5-(三氟 曱基)苯基)-4-(5-曱基-3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-1-基)-5,5’-雙嘧啶 -2-胺 MS : ES+ 526對 C22% 7F6N7〇2 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.46 (s, 3H) 3.83 (s, 3H) 3.91 (s，3H) 6.80 (s， 1H) 6.91 (s, 1H) 7.66 (s, 1H) 7.82 (s, 1H) 8.33 (s, 2H) 8.97 (s, 1H) 10.53 (s, 1H) 中間物375 與2-曱氧基嘧 啶-5-基二羥基 硼烷 143639-3 732 - 201016676
實例886 〇 y f~A X F F〇入。 (E)-3-(3-(2-(3-氟基-5-甲氧苯基 胺基)-4-(3-(三氟甲基)-1H-p比唑 -1-基)嘧啶-5-基)苯基)丙烯酸 MS : ES+ 500對 c24h17f4n5〇3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)d ppm 3.77 (s, 3H) 6.44-6.48 (m, 1H) 6.50 (s, 1H) 6.99 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 7.15 (d,J = 7.72 Hz, 1H) 7.29-7.43 (m, 3H) 7.49-7.59 (m, 2H) 7.64 (d,J = 7.91Hz, 1H) 8.33 (d, J= 1.70 Hz, 1H) 8.84 (s, 1H) 10.39 (s, 1H) 12.38(寬廣 s.， 1H) 中間物376 與3-(2-羧基乙 烯基)苯二羥基 硼烷 實例887 WxX。 /0 ^Nv 0 F F 5-(2-(3-氣基-5-曱氧苯基胺基)_ 4-(3-(三氟曱基)-1Η-吡嗤-1-基） 嘲淀-5-基)ρ塞吩-2-竣酸 MS : ES+ 480對 C2〇H13F4N503S 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)d ppm 3.77 (s，3H)6.51 (dt，J = 10.83, 2.21Hz, 1H) 7.07 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 7.11 (d，J = 3.77 Hz, 1H) 7.26-7.34 (m, 2H) 7.64 (d, J = 3.77 Hz, 1H) 8.43 (d, J = 1.51 Hz, 1H)8.95 (s, 1H) 10.52 (s, 1H) 13.13(寬廣 s., 1H) 中間物376 與5-硼嘧吩-2-羧酸 實例888 Ν F F 5-(2-(3-曱氧基-5-(三氟甲基)苯 基胺基)-4-(5-甲基-3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-基)菸 鹼酸乙酯 MS : ES+ 567對 C25H20F6N6°3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)d ppm 1.30 (t, 3H) 2.42 (s, 3H) 3.83 (s, 3H) 4.32 (q, J = 7.10 Hz, 2H) 6.79 (s, 1H) 6.92 (s, 1H) 7.69 (s, 1H) 7.79-7.85 (m, 2H) 8.63 (d, J = 2.26 Hz, 1H) 8.99 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 9.05 (s, 1H) 10.59 (s, 1H) 中間物375 與 5-(4,4,5,5-四 甲基-1，3,2-二 氧硼伍園-2-基)於驗酸乙酯 143639-3 733 - 201016676 實例889 F F \ 5-(2-(3-氟基-5-甲氧苯基胺基)-4-(3-(三氟甲基)-1Η-吡唾-1-基） 嘧啶-5-基)菸鹼酸乙酯 MS : ES+ 503對 8F4N6〇3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)dppm 1.31 (t, J = 7.16Hz, 3H) 3.78 (s, 3H) 4.34 (q, J = 7.16 Hz, 2H) 6.51 (dt, J = 10.93, 2.26 Hz, 1H) 7.05 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 7.27-7.37 (m, 2H) 8.04 (t,J = 2.17 Hz, 1H) 8.54 (d, J = 1.88 Hz, 1H)8.69 (d, J =2.26 Hz, 1H) 8.86 (s, 1H) 9.03 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 10.43 (s, 1H) 中間物376 與3-(乙氧基羰 基)*1比咬二 羥基硼烷品吶 可酯 實例890 Fj^ ΝΥ[^ι c, CN f-t( F F 4-(2-(3-氣基-4-乱苯基胺基)_ 4-(3-(三氟曱基)-1Η-吡嗤-1-基） 嘧啶-5-基)甲基吡啶腈 MS : ES+ 460對 C20H10C1F4N7 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5ppm7.10 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 7.44 (t,J = 9.14 Hz, 1H) 7.60 (dd，J = 5.18, 1.79 Hz, 1H)7.74 (ddd, J = 9.04, 4.24, 2.73 Hz, 1H) 7.90 (d, J =0.94 Hz, 1H) 8.05 (dd, J = 6.78, 2.64 Hz, 1H) 8.59 (dd, J = 2.54, 0.85 Hz, 1H) 8.72 (d, J =5.09 Hz, 1H) 8.83 (s, 1H) 10.54 (s, 1H) 中間物115 與 4-(4,4,5,5-四 甲基-1，3,2-二 氧硼伍圜-2-基)曱基吡啶腈 143639-3 734- 201016676
實例891 F N-(3-氣基-4-氟苯基)-5-(1Η-吡 咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4-(3-(三氟曱基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶 -2-胺 MS : ES+ 474對 C21H12C1F4N7 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 6.44 (dd, 1H) 6.95 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 7.41 (t, J =9.14 Hz, 1H)7.49 (t, 1H) 7.72 (ddd, J = 9.14, 4.05,2.83 Hz, 1H)7.82 (d, J= 1.88 Hz, 1H) 7.93 (d, J = 1.88 Hz, 1H) 8.14 (dd, J = 6.78, 2.64 Hz, 1H) 8.28 (s, 1H) 8.82 (s, 1H) 10.38 (s, 1H) 11/71 (寬廣 s.，1H) 中間物115 與 5-(4,4,5,5-四 曱基-1，3,2-二 氧硼伍圜-2-基)-1Η-吡咯并 [2,3-b]吡啶 實例892 /0 / 0 F F 5-(2-(3-氟基-5-甲氧苯基胺基)-4-(3-(三氟曱基)-1Η-吡唑-1-基） 嘧啶-5-基)呋喃-2-羧酸 MS : ES+ 464對 C2〇Hi3F4N5〇4 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)d ppm 3.77 (s, 3H) 6.50 (dt，J = 10.93, 2.26 Hz, 1H) 6.64 (s, lH)7.09(d, J =2.64 Hz, 1H) 7.24-7.35 (m, 2H) 8.15 (s, 1H) 8.49 (d, J = 1.70 Hz, 1H) 8.95 (s, 1H) 10.48 (寬廣 s·，1H) 中間物376 與 5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基)咬α南-2-羧酸 實例893 F F 3- (2-(3-氟基-5-曱氧苯基胺基)- 4- (3-(三氟甲基)-1Η-吡》坐-1-基） 嘧啶-5-基)苯甲酸 MS : ES+ 474對 C22H15F4N5〇3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.77 (s, 3H) 6.49 (dt, J = 10.93, 2.26 Hz, 1H) 6.99 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 7.28-7.38 (m, 2H) 7.39-7.53 (m, 2H) 7.68 (s, 1H) 7.90 (dt, J = 7.35, 1.60 Hz, 1H) 8.37 (d, J= 1.70 Hz, 1H) 8.81 (s, 1H) 10.39 (s，1H) 12.96(寬廣 s.， 1H) 中間物376 與3-硼苯曱酸 143639-3 -735 - 201016676 實例894 F V 5-(2-(3-氣基-5-曱乳苯基胺基)_ 4-(5-曱基-3-(三氟曱基)-1Η-吡 唑小基)嘧啶-5-基)-2-曱氧基菸 驗酸曱醋 MS : ES+ 533對 C24H2〇F4N6〇4 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.31 (s, 3H) 3.75 (s, 6H) 3.92 (s, 3H) 6.50 (dt, J =10.93, 2.26 Hz, 1H) 6.76 (s, 1H) 7.21-7.26 (m, 1H)7.31 (dt, J = 11.59, 1.93 Hz, 1H) 7.62 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 8.23 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 8.97 (s, 1H) 10.41 (s, 1H) 中間物377 與中間物175 實例895 F V \ 5-(2-(3-氟基-5-甲氧苯基胺基)-4-(5-曱基-3-(三氟曱基)-1Η-吡 唑-1-基)嘧啶-5-基)菸鹼酸乙酯 MS : ES+517對 C24H2〇F4N6〇3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)d ppm 1.30 (t, J = 7.06 Hz, 3H) 2.41 (s, 3H) 3.76 (s, 3H) 4.32 (q，J = 7.16 Hz, 2H) 6.52 (dt, J = 10.97, 2.33 Hz, 1H) 6.77 (s, 1H) 7.24 (s, 1H) 7.28-7.37 (m, 1H) 7.81 (t, J = 2.17Hz, 1H) 8.62 (d, J = 2.26 Hz, 1H) 8.99 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 9.02 (s, 1H) 10.46 (s, 1H) 中間物377 與 5-(4,4,5,5-四 曱基-1,3,2-二 氧硼伍園-2-基)菸鹼酸乙酯 實例896 T ΝΎι〇' F 5-(2-(3-氣基-5-氰基苯基胺基)-4-(3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-1-基） 嘧啶-5-基)-2-曱氧基菸鹼酸 曱酯 MS : ES+ 530對 ^23^] 5 C1F3 N7〇3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)d ppm 3.77 (s, 3H) 3.95 (s, 3H) 7.06 (d, J = 2.64 Hz, 1H)7.64 (t, J= 1.51 Hz, 1H) 7.88 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 8.20 (d, J =1.32 Hz, 1H)8.23 (t, J= 1.88 Hz, 1H) 8.29 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 8.49 (d, J= 1.70 Hz, 1H) 8.88 (s, 1H) 10.72 (s, 1H) 中間物378 與中間物175 143639-3 -736- 201016676
實例897 MS ·· ES+ 582對 中間物376 C23H19F4N7 o5s 與中間物368 τ Τ I i 1H NMR (300 MHz, /0 Λ i DMSO-d6) d ppm 3.33 F )~丨1 1 (s, 3H) 3.78 (s, 3H) F-Y ° Νπ 1 3.97 (s, 3H) 6.50 (dt, J v o=r° =10.93, 2.26 Hz, 1H) 7.05 (d, J = 2.64 Hz, 5-(2-(3-氟基-5-甲氧苯基胺基)- 1H) 7.23-7.40 (m, 2H) 4-(3-(三氟甲基)-1Η-吡唾-1-基） 7.87 (d, J = 2.45 Hz, 嘧啶-5-基)-2-曱氧基-N-(曱磺醯 1H) 8.18 (d, 1H)8.46 基)菸鹼醯胺 (d, J = 1.70 Hz, 1H) 8.80 (s, 1H) 10.39 (s, 1H) 11.69 (s, 1H) 實例898 Η MS : ES+ 562對 中間物217 ύύν 丫、 匸2 4 % 2 F3 N7 04 S 與中間物368 T TI A 1H NMR (300 MHz, Λ ] DMSO-d6) d ppm 2.27 1 (s, 6H) 3.38 (s, 3H) F-Y 〇. Νπ i 4.04 (s, 3H) 6.76 (s, V 〇=Γ〇 1H) 7.05 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 7.44 (s, 2H) 5-(2-(3,5-二甲基苯基胺基)- 8.14 (d, J = 2.45 Hz, 4-(3-(三氟甲基)-1 Η-吡唑-1-基） 1H) 8.27 (s, 1H) 8.48 嘧啶-5-基)-2-曱氧基-Ν-(甲磺醯 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 基)菸鹼醯胺 8.65 (d,J= 1.70 Hz, 1H) 8.92 (s, 1H) 11.77 (寬廣 s.，1H) 實例899 Η MS : ES+ 576對 中間物218 ΤΤ 丫 1 c25h24f3n7o4s 與中間物368 τ χ I A 1H NMR (300 MHz, DMSO-dg) d ppm 2.25 f y~J | (s, 6H) 2.36 (s, 3H) F-Y 〇 _ NH 1 3.32 (s, 3H) 3.93 (s, v °=r° 3H) 6.70 (s, 1H) 6.76 1 (s, 1H) 7.37 (s, 2H) 5-(2-(3,5-二甲基苯基胺基)- 7.69 (d, J = 2.45 Hz, 4-(5-甲基-3-(三氟曱基)-1H-吡 1H) 8.00 (d, J = 2.64 唑-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲氡基 Hz, 1H) 8.90 (s, 1H) -N-(曱磺醯基)菸鹼醯胺 10.09 (s，1H) 11.70(寬 廣s.，iH) 143639-3 .737 - 201016676 實例900 V nyVi /。/对? ffY^ 〇^nh 、F 〇=S=0 5-(2-(3-氟基-5-甲氧苯基胺基)-4-(5-曱基-3-(三氟甲基)-1Η-吡 唑-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基 -N-(甲磺醯基)菸鹼醯胺 MS : ES+ 596對 c24h21f4n7o5s 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.33 (s, 3H) 3.32 (s, 3H) 3.75 (s, 3H) 3.94 (s, 3H) 6.50 (dt, J = 10.93, 2.26 Hz, 1H) 6.77 (s, 1H) 7.25 (s, 1H) 7.30 (dt,J= 11.54, 1.95 Hz, 1H) 7.70 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 8.01 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 8.97 (s, 1H) 10.42 (s, 1H) 11.72 (s, 1H) 中間物377 與中間物368 實例901 /〇 丫、Γ 丫 Ίί V NrVi '介? 〇^nh γ 〇，=〇 5-(2-(3,5-二曱氧基苯基胺基)-4-(3-(三氟曱基)-1 Η-吡吐-1-基） 嘧啶-5-基)-2-曱氧基-Ν-(曱磺醯 基)菸鹼醯胺 MS : ES+ 594對 ^24^22^3^7 Οβδ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.33 (s, 3H) 3.75 (s, 6H) 3.97 (s, 3H) 6.21 (t, J = 2.17 Hz, 1H)7.03 (d, J = 2.64 Hz, lH)7.10(d, J = 2.07 Hz, 2H) 7.87 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 8.17 (d,J = 2.45 Hz, 1H)8.44 (d, J= 1.70 Hz, 1H) 8.77 (s, 1H) 10.17 (s，1H) 11.69(寬 廣 s” 1H) 中間物215 與中間物368 實例902 [/F Η ρΧ^ΝγΝ V ΝΥΤχ '你? O^NH Y o=s=o 2-甲氧基-5-(2-(3-甲氧基-5-(三 氟曱基)苯基胺基)-4-(5-甲基 -3-(三氟甲基)-1H-吡嗤-1-基） 嘧啶-5-基)-N-(甲磺醯基)菸鹼 酿胺 MS : ES+ 646對 ^25^2^6^7 O5S 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.33 (s, 3H) 3.33 (s, 3H) 3.82 (s, 3H) 3.94 (s, 3H) 6.78 (s, 1H) 6.90 (s, 1H) 7.68 (s, 1H) 7.73 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 7.82 (s, 1H) 8.01 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 9.01 (s, 1H) 10.55 (s, 1H) 11.73 (s, 1H) 中間物375 與中間物368
143639-3 -738 - 201016676
實例903 /今人。 F 5-(2-(3,5-二曱氧基苯基胺基)-4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1Η-吡 唑-1-基)嘧啶-5-基)-1-曱基-2-酮 基-1,2-二氫吡啶-3-羧酸甲酯 MS : ES+ 545對 C25H23F3N6〇5 1H NMR (300 MHz, 乙腈-d3) d ppm 2.35 (s, 3H) 3.46 (s, 3H) 3.70 (s, 3H) 3.75 (s, 6H) 6.21 (t，J = 2.17 Hz, 1H) 6.56 (s, 1H) 6.93 (d, J = 2.07 Hz, 2H) 7.43 (d, J = 2.83 Hz, 1H)7.64 (d, J = 2.83 Hz, 1H)8.31 (s, 1H) 8.62 (s, 1H) 中間物216 與中間物369 實例904 /〇 、N、N入〇、 F 5-(2-(3,5-二甲氧基苯基胺基)-4-(5-曱基-3-(三氟甲基)-1Η-吡 °坐-1-基)°¾°定-5-基)-1-乙基-2-嗣 基-1,2-二氫吡啶-3-羧酸乙酯 MS : ES+ 573對 ^27^27^3^6 〇5 !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.12-1.27 (m, 6H) 2.38 (s, 3H) 3.72 (s, 6H) 3.94 (q, J = 6.97 Hz, 2H) 4.13 (q，J = 7.16 Hz, 2H) 6.21 (t, J = 2.17 Hz, 1H) 6.79 (s, 1H) 7.04 (d, J = 2.07 Hz, 2H) 7.34 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 8.05 (d, J =2.83 Hz, 1H) 8.89 (s, 1H) 10.15 (s, 1H) 中間物216 與中間物370 實例905 F 5-(2-(3-氟基-5-甲氧苯基胺基)-4-(3-(三氟曱基)-lH-吡唑-1-基） 嘧啶-5-基)-1-曱基-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-羧酸甲酯 MS : ES+519對 C23H1 8F4N6〇4 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.50 (s, 3H) 3.67 (s, 3H) 3.77 (s, 3H) 6.49 (dt, J =10.93, 2.17 Hz, 1H) 7.08 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 7.22-7.36 (m, 2H) 7.63 (d, J = 2.83 Hz, 1H) 8.17 (d，J = 2.64 Hz, 1H) 8.56 (d, J = 1.51Hz, 1H) 8.76 (s, 1H) 10.34 (s, 1H) 中間物376 與中間物369 143639-3 739- 201016676 實例906 F今人 F 5-(2-(3-氟基-5-曱氧苯基胺基)-4-(5-曱基-3-(三氟甲基)-1H-吡 唑-1-基)嘧啶-5-基)-1-曱基-2-酮 基-1,2-二氫吡啶-3-羧酸甲酯 MS : ES+ 533對 ^24^2〇^4^6〇4 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.37 (s, 3H) 3.48 (s, 3H) 3.65 (s, 3H) 3.75 (s, 3H) 6.49 (dt, J = 10.93, 2.26 Hz, 1H) 6.80 (s, 1H) 7.17-7.35 (m, 3H) 8.18 (d,J = 2.83 Hz, 1H) 8.90 (s, 1H) 10.37 (s, 1H) 中間物377 與中間物369 實例907 F 5-(2-(3,5-二甲基苯基胺基)-4-(3-(三氟曱基)-1Η-吡唑-1-基)嘧 啶-5-基)-1-曱基-2-酮基-1,2-二 氫吡啶-3-羧酸甲酯 MS : ES+ 499對 c24h21f3n6o3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.27 (s, 6H) 3.50 (s, 3H) 3.67 (s, 3H) 6.69 (s, 1H) 7.06 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 7.40 (s, 2H) 7.64 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 8.15 (d,J = 2.64 Hz, 1H) 8.54 (d, J = 1.70 Hz, 1H) 8.69 (s, 1H) 10.01 (s, 1H) 中間物217 與中間物369 實例908 丫、 V 。丄？ F 5-(2-(3-氟基-5-曱氧苯基胺基)-4-(3-(三氟甲基)-1Η-吡峻-1-基） 嘧啶-5-基)-2-曱氧基菸鹼酸 甲酯 MS : ES+519對 C23H1 8F4N6〇4 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)d ppm 3.77 (s, 3H) 3.77 (s, 3H) 3.95 (s, 3H) 6.49 (dt, J =10.93, 2.26 Hz, 1H) 7.04 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 7.28-7.36 (m, 2H) 7.86 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 8.28 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 8.49 (dd, J = 2.64, 0.94 Hz, 1H) 8.81 (s, 1H) 10.37 (s, 1H) 中間物376 與中間物175
143639-3 740- 201016676 實例909 /〇Τ^ΓΝ 丫、 MS : ES+ 608對 c25h24f3n7o6s\ 中間物216 與中間物368 、F 〇=S=0 5-(2-(3,5-二甲氧基苯基胺基)-4-(5-曱基-3-(三氟甲基)-1H-吡 唑-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基 -N-(曱磺醯基)菸鹼醯胺 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) d ppm 2.31 (s, 3H) 3.32 (s, 3H) 3.72 (s, 6H) 3.93 (s, 3H) 6.21 (t，J = 2.17 Hz, 1H) 6.76 (s, 1H) 7.05 (d, J = 2.26 Hz, 2H) 7.71 (d，J = 2.45 Hz, 1H) 7.99 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 8.93 (s, 1H) 10.20 (s, 1H) 11.72(寬廣 s.，1H)
下列實例係使用上文關於實例212所述之一般方法及所 指定之起始物質製成。 實例 化合物 質量與nmr數據 sm 實例910 MS : ES+ 482對 中間物128 XJX1 Ν C20H21ClFN5O4S 與氣基丙二酸 二乙酯 r r 厂。 (Z)-2-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-(3-曱氡基丙胺基)嘧啶 -5-基)-5-(乙氧基(羥基)亞曱 基)遠唑-4(5H)-酮 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)d ppm 1.26 (t, 3H) 1.83-1.97 (m, J = 6.66, 6.66, 6.55， 6.31 Hz，2H) 3.25 (s，3H) 3.44 (t,J = 6.12Hz, 2H) 3.60 (q, J = 6.72 Hz, 2H) 4.21 (q, J =6.97 Hz, 2H) 7.35 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.54-7.69 (m, 1H) 8.21 (dd，J = 6.69, 2.35 Hz, 1H) 8.58 (s, 1H) 9.20 (t, J = 4.90 Hz，1H) 10.01 (寬廣 s_， 1H) 12.04(寬廣 s.，1H) 下表中之化合物係使用如實例214之相同程序，使用所指 定之起始物質與鹼製成。 143639-3 741 - 201016676 實例 化合物 質量與nmr數據 sm 實例911 ch3 ^nh r f /N、〇 人。 (E)-3-(3-(2-(4-氣基-2-甲氧基 -5-甲基苯基胺基)-4-(3-(二曱 胺基)丙胺基)嘧啶-5-基)苯基） 丙烯酸 MS : ES+ 496對 C26H3〇C1N503 實例343 與氫氧化納 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5ppm 1.93 (五重峰，J = 7.02 Hz, 2H) 2.31 (s, 3H) 2.70 (d, J = 4.71 Hz, 6H) 2.92-3.06 (m, 2H) 3.36-3.50 (m, 2H) 3.86 (s, 3H) 6.62 (d, J = 16.01 Hz, 1H) 7.22 (s, 1H) 7.43-7.50 (m, 1H) 7.56 (t, J = 7.63 Hz, 1H) 7.64 (d, J =16.01 Hz, 1H) 7.73-7.82 (m，2H) 7.86 (s，2H) 8.07(寬 廣 s.，1Η)9·57(寬廣 s.，1H) 10.10(寬廣 s.，1H) 12.51 (寬 廣 s” 1H) 實例912 0 MS : ES+ 438對 C18H]7C1FN503S 實例212 與氫氧化鋇 ,ΐΗ Ι7Λ 2-(2-(3-氣基-4-氣苯基胺基)-4-(3-甲氧基丙胺基)嘧啶-5-基)嘧唑-4-羧酸 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 1.88 (qd, J = 6.59, 6.40 Hz, 2H) 3.25 (s, 3H) 3.47 (t, J = 6.03 Hz, 2H) 3.60 (q, J = 6.34 Hz, 2H) 7.30 (t, 1H) 7.56-7.69 (m, 1H) 7.83 (s, 1H) 8.24 (dd, J = 6.78, 1.88 Hz, 1H) 8.47 (s, 1H) 9.74(寬廣s” 1H) 9.85 (t，J = 4.14 Hz, 1H) 實例913 F 5-(2-(3-曱氧基-5-(三氟曱基） 苯基胺基)-4-(5-曱基-3-(三氟 曱基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-基)於驗酸 MS : ES+ 539對 C23H16F6N6〇3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)d ppm 2.43 (s, 3H) 3.83 (s, 3H) 6.78 (s, 1H) 6.92 (s, 1H) 7.69 (s, 1H) 7.82 (s, 1H) 7.86 (t, J = 2.17Hz, 1H) 8.56 (d, J = 2.26 Hz, 1H) 8.97 (d, J =1.88 Hz，1H) 9.03 (s, 1H) 10.57 (s, 1H) 實例888 與氫氧化鈉
143639-3 742- 201016676
實例914 實例915
5-(2-(3-氟基-5-曱氧苯基胺 基)-4-(3-(三氟甲基Η H-峨唑 -1-基)嘧啶-5-基)菸鹼酸
5-(2-(3-氟基-5-甲氧苯基胺 基)-4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基)-2-曱 氡基終驗酸
5-(2-(3-氟基-5-甲氧苯基胺 基)-4-(5-曱基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基） 於驗酸 MS : ES+ 475對 實例889 c21h14f4n6o3 與氫氧化鈉 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)d ppm 3.78 (s, 3H) 6.51 (dt,J= 10.93, 2.17 Hz, 1H) 7.04 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 7.26-7.39 (m, 2H) 8.03 (t, J = 2.07 Hz, 1H) 8.54 (d, J= 1.51 Hz, 1H) 8.65 (d, J = 2.26 Hz, 1H) 8.85 (s, 1H) 9.01 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 10.42 (s, 1H) 13.37 (寬廣s·，1H) MS : ES+519對C23Hi8F4N6〇4 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)d ppm 2.33 (s, 3H) 3.75 (s, 3H) 3.91 (s, 3H) 6.50 (dt, J = 10.93, 2.26 Hz, 1H) 6.75 (s，1H) 7.24 (s，1H) 7.31 (dt， J= 11.49, 1.88 Hz，1H) 7.64 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 8.16 (d，J =2.64 Hz, 1H) 8.96 (s, 1H) 10.39 (s, 1H) 12.94(寬廣 s.， 實例894 與氫氧化納 m)__ MS : ES+ 489對 實例895 ^22^1 6^4^6 〇3 與氫氧化納 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)d ppm 2.42 (s, 3H) 3.76 (s, 3H) 6.52 (dt, J = 10.93, 2.17 Hz, 1H) 6.77 (s, 1H) 7.24 (s, 1H)7.32 (d,J= 11.30 Hz, 1H) 7.84 (t, J = 2.07 Hz, 1H) 8.55 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 8.97 (d, J= 1.88 Hz, 1H) 9.01 (s, 1H) 10.44 (s, 1H) 13.42 (寬廣 s., 1H) 143639-3 743- 201016676 實例917 丫 1 τ ΝΥιΓχ F 5-(2-(3-氣基-5-氰基苯基胺 基)-4-(3-(三氟甲基)-1Η-ρ比唑 -1-基)°密咬-5-基)-2-甲乳基洛 驗酸 MS : ES+516 對 c22h13cif3n7〇3 1HNMR(300MHz，氣仿 -d) d ppm 4.27 (s, 3H) 6.72 (d，J = 2.64 Hz, 1H) 7.39 (d，J =1.32 Hz，1H) 7.86(寬廣s·， 1H) 7.94-8.07 (m, 2H) 8.25-8.31 (m, 1H) 8.34 (d, J = 2_45Hz，1H) 8.47(寬廣s_， 1H) 8.55(寬廣 s.，1H) 實例896 與氫氧化鈉 實例918 F 5-(2-(3,5-二曱氧基苯基胺基)-4-(5-曱基-3-(三氟甲基)-lH-吡 唆-1-基基)-1-曱基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧酸 MS : ES+531 對 ^24¾ 1 F3 N6 〇5 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.48 (s, 3H) 3.67 (s, 3H) 3.73 (s, 6H) 6.22 (t, J =2.07 Hz, 1H) 6.80 (s, 1H) 7.03 (d, J = 2.26 Hz, 2H) 7.65 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 8.41 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 8.86 (s, 1H) 10.17 (s，1H) 14.37(寬廣 s.， 1H) 實例903 與氫氧化鈉 實例919 F 5-(2-(3,5-二甲氧基苯基胺基)-4-(5-甲基-3-(三氟曱基)-1H-吡 。坐-1-基)嘴。定-5-基)-1-乙基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧酸 MS : ES+545 對 C25H23F3N6〇5 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)d ppm 1.28 (t，3H) 2.48 (s, 3H)3.73 (s, 6H) 4.11 (q, J =7.16 Hz, 2H) 6.22 (t，J = 2.26 Hz, 1H) 6.79 (s, 1H) 7.03 (d，J = 2.26 Hz, 2H) 7.81 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 8.29 (d, J =2.64 Hz, 1H) 8.90 (s, 1H) 10.17 (s, 1H) 14.42(寬廣 s.， 1H) 實例904 與氮氧化鈉
143639-3 744- 201016676
實例920 F (^广。 F 5-(2-(3-氟基-5-曱氧苯基胺 基)-4-(3-(三氟甲基)-1Η-ρ比唑 -1-基)鳴0定-5-基)-1-甲基-2-銅 基-1，2-二氫吡啶-3-羧酸 MS : ES+ 505對 C22Hi6p4N604 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)d ppm 3.70 (s，3H) 3.78 (s, 3H) 6.51 (dt, 1H) 7.09 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 7.23-7.36 (m, 2H) 8.05 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 8.43 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 8.60 (d,J = 1.70 Hz, 1H) 8.76 (s, 1H) 10.38 (s, 1H) 14.48 (寬廣 s·, 1H) 實例905 與氫氧化納 實例921 V^Vr1。 F今人 F 5-(2-(3-氟基-5-曱氧苯基胺 基)-4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-lH-p比0坐-1-基)°密咬-5-基)-1-曱基-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-羧酸 MS : ES+519對 C23H18F4N6〇4 1H NMR (300 MHz, DMSO-(16)(1??1112.49(寬廣5.，311) 3.68 (s，3H) 3.76 (s，3H) 6.51 (dt, J = 10.93, 2.07 Hz, 1H) 6.82 (s, 1H) 7.23 (s, 1H) 7.30 (d，J= 11.68 Hz，1H) 7.66 (d， J = 2.64 Hz, 1H) 8.42 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 8.91 (s, 1H) 10.39 (s, 1H) 14.36 (寬廣s·， 1H) 實例906 與氫氧化鈉 實例922 F 5-(2-(3,5-二甲基苯基胺基)-4-(3-(三氟曱基)-lH-吡唑-l-基)嘧啶-5-基)-1-甲基-2-酮基 -1,2-二風p比咬-3-叛酸 MS : ES+ 485對 C23Hi9F3N6〇3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)d ppm 2.28 (s，6H) 3.70 (s, 3H) 6.70 (s, 1H) 7.07 (d, J =2.64 Hz, 1H) 7.40 (s, 2H) 8.06 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 8.41 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 8.58 (dd, J = 2.64, 0.94 Hz, 1H) 8.69 (s, 1H) 10.06 (s, 1H) 14.51 (s, 1H) 實例907 與氫氧化鈉 143639-3 745- 201016676 實例923 Η MS ·· ES+ 505對 實例908 FTT 丫 1 ^22^1 6F4N6〇4 與氫氧化鈉 I T lA 1H NMR (300 MHz, DMSO- 、Ό工丫 d6)d ppm 3.77 (s, 3H) 3.92 fM 0^0 (s, 3H) 6.49 (dt, J = 10.93, F~X 2.17 Hz, 1H)7.02 (d, J = 2.83 F Hz, 1H) 7.31 (s，1H) 7.34 (t,J 5-(2-(3-氟基-5-甲氧苯基胺 =1.98 Hz, 1H)7.79 (d, J = 基)-4-(3-(三氟曱基)-1Η-吡唑 2.45 Hz, 1H) 8.18 (d,J = 2.45 -1-基)嘧啶-5-基)-2-曱氧基菸 Hz, 1H) 8.45 (d,J= 1.70 Hz, 1H) 8.79 (s, 1H) 10.36 (s, 1H) 12.98(寬廣 s·，1H) 下表中之化合物係使用如實例360之相同程序，以所指定 之起始物質製成。 實例 化合物 質量與NMR數據 sm 實例924 Η MS : ES+ 492對 實例319 fj y ί l 2 c21h14cif4n7o 與氨 ci v、n 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.43 (s, fVf 3H) 6.78 (s, 1H) 7.43 (t, J F = 9.14 Hz, 1H) 7.56-7.73 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺基)- (m, 2H)7.98 (t, J = 1.98 4-(5-曱基-3-(三氟甲基)-1H-吡 Hz, 1H) 8.07 (dd, J = 6.78, 唑-1-基)嘧啶-5-基)菸鹼醯胺 2.26 Hz, 1H) 8.13 (s, 1H) 8.27 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 8.91 (d, J= 1.88 Hz, 1H) 8.99 (s, 1H) 10.49 (s, 1H) 143639-3 -746- 201016676
實例925 F 5-(2-(3-氯基-4-氟苯基胺基)-4-(5-甲基-3-(三氟曱基)-1Η-吡 唑-1-基)嘧啶-5-基)-N-(2-(甲 基磺醯胺基)乙基)菸鹼醯胺 MS : ES+613 對 C24H21ClF4N8〇3S 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.43 (s, 3H) 2.91 (s, 3H)3.12(q, J =6.22 Hz, 2H) 3.39 (q, J = 6.22 Hz, 2H) 6.79 (s, 1H) 7.20 (t, J = 5.93 Hz, 1H) 7.43 (t, J = 9.04 Hz, 1H) 7.66 (ddd, J = 9.04, 4.14, 2.83 Hz, 1H) 7.98-8.12 (m, 2H) 8.23 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 8.77 (t, J = 5.56 Hz, 1H) 8.90 (d, J= 1.88 Hz, 1H)8.99 (s, 1H) 10.51 (s, 1H) 實例319 與N-(2-胺基乙 基)曱烷磺醯胺 實例926 ^νΛ：ο α F 5-(2-(3-氣基-4-氟笨基胺基)-4-(5-甲基-3-(三氟曱基)-1H-吡 唑-1-基)嘧啶-5-基)-N-(2-(甲 磺醯基)乙基)菸鹼醯胺 MS : ES+ 598對 4 〇 CIF4 N7 O3 S 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.44 (s, 3H) 3.04 (s, 3H) 3.37-3.43 (m, 2H) 3.69 (q, J = 6.53 Hz, 2H) 6.79 (s, 1H) 7.43 (t, J = 9.14 Hz, 1H)7.66 (ddd, J = 9.14, 4.14, 2.73 Hz, 1H) 7.99 (t, J = 2.07 Hz, 1H) 8.07 (dd, J = 6.78, 2.45 Hz, 1H) 8.25 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 8.88 (d, J = 1.88 Hz, 1H) 8.92-9.02 (m, 2H) 10.50 (s, 1H) 實例319 與2-胺基乙基 甲基颯鹽酸鹽 實例927 HO. Cl _ /N、 J N Ff 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-(5-甲基-3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-基)-N-(2-羥乙基)菸鹼醯胺 MS : ES+ 536對 C23H18C1F4N702 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.43 (s, 3H) 3.34 (q, J = 5.90 Hz, 2H) 3.47-3.55 (m, 2H) 6.78 (s, 1H) 7.43 (t, J = 9.04 Hz, 1H) 7.66 (ddd, J =8.90, 4.00, 2.73 Hz, 1H) 8.01-8.13 (m, 2H) 8.21 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 8.67 (t, J =5.56 Hz, 1H) 8.90 (d, 1H) 9.00 (s, 1H) 10.50 (s, 1H) 實例319 與乙醇胺 143639-3 -747- 201016676 實例928 \〇 ci 〜/N、KJ \\ Ff 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺基)-4-(5-曱基-3-(三氟曱基)-1H-吡 唑-1-基)嘧啶-5-基)-N-(2-(4-甲 基六比呼-1-基)乙基)於驗 醯胺 MS : ES+618 對 C28H28C1F4N90 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.45 (s, 3H) 2.73-3.75 (m, 15H) 6.79 (s, 1H) 7.44 (t, J = 9.04 Hz, 1H) 7.65 (ddd, J = 9.00,4.10,2.92 Hz, 1H) 8.02 (t, J= 1.98 Hz, 1H) 8.08 (dd，J = 6.69, 2.17 Hz, 1H) 8.25 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 8.86 (t, J = 5.27 Hz, 1H) 8.90 (d,J= 1.88 Hz, 1H) 8.97 (s, 1H) 10.51 (s, 1H) 實例319 與2-(4-曱基-六 鼠0比吨-1-基)-乙胺 實例929 Vn Cl 〜，、KkJ \-ί F 5-(2-(3-氣基-4-鼠苯基胺基)_ 4-(5-曱基-3-(三氟甲基)-1Η-吡 唑-1-基)嘧啶-5-基)-N-(2-(3-曱 基-1,2,4-嘮二唑-5-基)乙基)菸 驗醯胺 MS : ES+ 602對 c26h20cif4n9o2 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.31 (s, 3H) 2.43 (s, 3H)3.16(t,J =6.78 Hz, 2H) 3.67 (q, J = 6.47 Hz, 2H) 6.78 (s, 1H) 7.43 (t, J = 9.04 Hz, 1H) 7.66 (ddd, J = 9.04, 4.14, 2.83 Hz, 1H) 7.96 (t, J = 1.98 Hz, 1H) 8.07 (dd, J = 6.69, 2.35 Hz, 1H) 8.25 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 8.85 (d, J =1.88 Hz, 1H)8.91 (t, J = 5.46 Hz, 1H) 8.98 (s, 1H) 10.50 (s, 1H) 實例319 與2-(3-曱基 -1,2,4-口咢二唑 -5-基)乙胺， HC1 實例930 1 HN 丫。 Cl 〜、一 N F 5-(2-(3-氣基-4-乱苯基胺基)_ 4-(5-曱基-3-(三氟曱基)-1Η-吡 唑-1-基)嘧啶-5-基)-N-(2-(甲 胺基)-2-酮基乙基)菸鹼醯胺 MS : ES+563 對 C24H] 9cif4n8〇2 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.44 (s, 3H) 2.61 (d,J = 4.33 Hz, 3H) 3.85 (d, J = 5.65 Hz, 2H) 6.79 (s, 1H) 7.43 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.60-7.71 (m, 1H) 7.86-7.95 (m, 1H) 8.07 (dd, 1H) 8.11-8.15 (m, 1H) 8.19 (d,J= 1.88 Hz, 1H) 8.93 (d, J= 1.70 Hz, 1H) 8.97-9.05 (m, 2H) 10.51 (s, 1H) 實例319 與2-胺基-N-曱 基乙醯胺，HC1 143639-3 •748- 201016676
實例931 α F (5-(2-(3-氣基-4-氣苯基胺基)-4-(5-甲基-3-(三氟曱基)-1H-吡 唑-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-3-基)(嗎福啉基)甲酮 MS : ES+ 562對 ^2 5 ^2 〇 C1F4 N7 〇2 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.42 (寬廣 s.,2H)3.11(寬廣 s., 2H) 3.27 (s，3H) 3.54(寬 廣 s.,4H)6.73(s，1Η)7·36 (t, J = 9.04 Hz, 1H) 7.44-7.51 (m, 1H) 7.59 (dd, J = 5.18,3.11 Hz, 1H) 8.00 (dd, J = 6.59, 2.07 Hz, 1H) 8.36 (d, J= 1.88 Hz, 1H) 8.48 (d, J= 1.70 Hz, 1H) 8.87 (s, 1H) 10.40 (s, 1H) 實例319 與嗎福淋 實例932 α兔:， F 5-(2-(3-氣基-4-鼠笨基胺基)_ 4-(5-曱基-3-(三氟曱基)-1Η-吡 唑-1-基)嘧啶-5-基)-N-(2-嗎福 啉基乙基)菸鹼醯胺 MS : ES+ 605對 ^-27^2 5^-^4^ 〇2 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.37 (s, 7H) 3.29-3.42 (m, 4H) 3.52 (t, J = 3.96 Hz, 4H) 6.71 (s, lH)7.37(t, J = 9.14 Hz, 1H)7.59 (dt, J = 8.85, 3.49 Hz, 1H) 7.90 (s, 1H) 8.01 (dd, J = 6.59, 2.07 Hz, 1H) 8.19 (d,J = 1.88 Hz，1H) 8.58(寬廣 s·， 1H) 8.81 (d, J= 1.51 Hz, 1H) 8.93 (s, 1H) 10.43 (s, 1H) 實例319 與2-嗎福啉基 乙胺 實例933 〜A、 Cl KKiJ \\ F 5-(2-(3-氣基-4-氣苯基胺基)_ 4-(5-曱基-3-(三氟曱基)-1Η-吡 唑-1-基)嘧啶-5-基)-N-曱氧基 菸鹼醯胺 MS : ES+ 522對 C22H16C1F4N702 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.43 (s, 3H) 3.71 (s, 3H)6.79 (s, 1H) 7.43 (t, J = 9.04 Hz, 1H) 7.66 (dt,J = 8.81, 3.41 Hz, 1H) 7.84 (s, 1H) 8.07 (dd, J = 6.59, 2.26 Hz, 1H) 8.32 (d, J= 1.88 Hz, 1H) 8.79 (d,J = 1.70 Hz, 1H) 8.99 (s, 1H) 10.50 (s, 1H) 11.91 (寬廣 s., 1H) 實例319 與甲氧基胺鹽 酸鹽 143639-3 -749- 201016676 實例934 \〇 Ci \/N、kJ N Ff 5-(2-(3-乳基-4-乱笨基胺基)_ 4-(5-曱基-3-(三氟甲基)-1H-吡 唑-1-基)嘧啶-5-基)-N-(2-甲氧 基乙基)菸鹼醯胺 MS : ES+ 550對 C24H20ClF4N7O2 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.43 (s, 3H) 3.27 (s, 3H) 3.40-3.50 (m, 4H) 6.78 (s, 1H) 7.43 (t, J = 9.04 Hz, 1H) 7.66 (dt,J = 8.85, 3.48 Hz, 1H) 8.00 (s, 1H) 8.08 (dd, J = 6.50, 1.98 Hz, 1H) 8.23 (d, J= 1.88 Hz, 1H) 8.69-8.80 (m, 1H)8.89 (d, J= 1.70 Hz, 1H) 9.00 (s, 1H) 10.50 (s, 1H) 實例319 與2-甲氧基乙 胺 實例935 1 Cl ^ F 5-(2-(3-氣基-4-乱苯基胺基)-4-(5-曱基-3-(三氟曱基)-1Η-吡 唑-1 -基)嘧啶-5-基)-N-( 1，3-二 甲氧基丙-2-基)菸鹼醢胺 MS : ES+ 594對 c26h24cif4nvo3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.44 (s, 3H) 3.27 (s, 6H) 3.45 (dd, J = 5.84, 2.26 Hz, 4H) 4.30 (dt, 1H) 6.78 (s, 1H) 7.43 (t,J = 9.14Hz, 1H) 7.66 (ddd, J = 9.04, 4.24, 2.73 Hz, 1H) 8.04 (t, J = 2.07 Hz, 1H) 8.08 (dd, J = 6.59, 2.26 Hz, 1H) 8.25 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 8.53 (d, J = 8.10 Hz, 1H) 8.90 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 9.02 (s, 1H) 10.50 (s, 1H) 實例319 與1,3-二曱氧 基丙-2-胺 實例936 ViX^NH 、人 J L/OH 个N气。Η FF N-(2,3-二羥基丙基)-5-(2-(3-甲氧基-5-(三氟曱基)苯基胺 基)-4-(5-甲基-3-(三氟曱基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基)菸鹼 醯胺 MS : ES+612對 C26H23F6N7O4 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.41 (s, 3H) 3.14-3.26 (m, 1H) 3.33-3.48 (m, 3H) 3.58-3.70 (m, 1H) 3.83 (s, 3H) 4.55 (t, J = 5.75 Hz, 1H) 4.81 (d, J = 4.90Hz, 1H) 6.78 (s, 1H) 6.92 (s, 1H) 7.68 (s, 1H) 7.84 (s, 1H) 8.08 (t, J = 2.07 Hz, 1H) 8.20 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 8.60 (t, J = 5.56 Hz, 1H) 8.90 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 9.04 (s, 1H) 10.59 (s, 1H) 實例913 與3-胺基-1,2-丙二醇
143639-3 -750- 201016676 實例937 : N2-(3-氣基-4-氟苯基）·Ν4-(3·曱氧基丙基）_5-(1Η-四唑 -5-基）喷咬_2,4_二胺
將中間物127 (100毫克’ 〇.3〇毫莫耳）、疊氮化鈉（77毫克， ® 1.2毫莫耳）及氯化銨(¢4毫克，1.2毫莫耳）在Ν,Ν-二甲基曱醯 胺（2毫升）中合併’且於1(xrc下加熱3小時。使反應混合物 冷卻’接著，將其過濾。使用逆相層析（C18 :水，乙腈，甲 酸添加劑），以單離所要之產物（59毫克）。 MS: ES+379 對 C15H16C1FN80。 1H NMR (300 MHz，DMSO-d6)占 ppm 1.90 (五重峰，J = 6.45 Hz, 2H) 3.25 (s, 3H) 3.46 (t, J = 6.03 Hz, 2H) 3.64 (q, J = 6.53 Hz, 2H) 7.34 (t, J == φ 9-14 Hz, 1H) 7.58-7.73 (m, 1H) 8.20 (dd, J = 6.78, 2.45 Hz, 1H) 8.48 (t, J = 4.80 Hz，1H) 8.63 (s，1H) 9.88 (s，1H)。 下表中之化合物係使用上文關於實例937之方法，使用所 指定之起始物質製成。 143639-4 -751- 201016676 實例 化合物 質量與nmr數據 sm 實例938
-3-基)-N2-(3-氣基-4-氟苯 基)-N4-(3-(二曱胺基)丙 基)嘴啶-2,4-二胺 MS : ES+469對C21H22C1F4N70 實例 15 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.59-1.73 (m, 2H) 1.92 (s, 6H) 2.27 (t, J = 6.31 Hz, 2H) 3.38-3.50 (m, 2H) 7.30 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.48 (t, J = 4.71 Hz, 1H) 7.65 (ddd, J =9.09, 4.10, 2.83 Hz, 1H) 7.84 (s, 1H) 8.20 (t, J = 2.07 Hz, 1H) 8.26 (dd, J = 6.88, 2.54 Hz, 1H) 8.43 (d, J =2.26 Hz, 1H) 9.12 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 9.44 (s, 1H) 下表中之化合物係使用上文關於實例1所述之一般方法 及所指示之起始物質（SM)製成。 @ 實例 化合物 數據 SM 實例939 (E)-3-(3-(2-(3-氣基 -4-氣苯基胺基)-4-(四鼠p夫鳴-3-基 胺基)嘧啶-5-基)苯 基)丙烯酸乙酯 MS(ES) : 483.2 (M+H)對 C25H24C1FN403 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)<5ppm 1.20-1.27 (m, 3H) 1.53-1.74 (m, 2H) 3.54-3.62 (m, 2H) 3.72-3.82 (m, 2H) 3.91-3.97 (m, 1H) 4.48-4.58 (m, 2H) 6.61 (d,J= 16.01 Hz, 1H) 7.30-7.41 (m, 1H) 7.42-7.50 (m, 1H) 7.58-7.68 (m, 2H) 7.71-7.78 (m, 1H) 8.01-8.07 (m, 1H) 8.12-8.21 (m, 1H) 8.42 (d, J = 3.77 Hz, 1H) 8.49 (s, 1H) 9.87-9.98 (m, 1H) 5-溴-N2-(3-氣基-4-氟苯基)-N4-(四氫 11夫喃-3-基咬 -2,4-二胺 中間物381 與(E)-4-(3-乙氧基 -3-酮基丙-1-稀基） 苯基二羥基硼烷 實例940 <q^nh N2-(3-氣基-4-氣苯 基)-2'-甲氧基-N4-(四氮p夫喃-3-基)-5,5’-雙嘧啶-2,4-二胺 MS(ES) : 417.1 (M+H)對 C19H18C1FN602 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.84-1.98 (m, 1H) 2.10-2.24 (m, 1H) 3.52-3.62 (m, 1H) 3.77 (s, 2H) 3.89-3.97 (m, 4H) 4.58 (s, 1H) 6.91 (s, 1H)7.31 (t, J = 9.14Hz, 1H) 7.53-7.60 (m, 1H) 7.79 (s, 1H) 8.24 (dd, J = 6.97, 2.45 Hz, 1H) 8.53 (s, 2H) 9.47 (s, 1H) 5-溴-N2-(3-氣基-4-氟苯基)-N4-(四氫 吱喃-3-基)嘧。定 -2,4-二胺 中間物381 與2-曱氧基嘧啶-5-基二羥基硼烷 143639-4 • 752- 201016676
實例 化合物 數據 SM 實例941 ^八Λ? (S)-N2-(3-氣基-4-氟苯基)-2'-曱氧基 -N4-(四氫吃喃-3-基)-5,5’-雙嘧啶 -2,4-二胺 MS(ES) : 417.2 (M+H)對 C19H18C1FN602 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)(5ppm 1.83-1.98 (m, 1H) 2.12-2.25 (m, 1H) 3.65-3.84 (m, 2H) 3.90-3.95 (m, 1H) 3.96 (s, 3H) 4.53-4.66 (m, 1H) 6.93 (d, J = 6.22Hz, 1H) 7.31 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.58 (ddd, J = 6.83,4.38, 1.98 Hz, 1H) 7.80 (s, 1H) 8.24 (dd, J = 6.97, 2.64 Hz, 1H) 8.54 (s, 2H) 9.47 (s, 1H) (S)-5-溴-N2-(3-氣 基-4-氟苯基)-N4-(四氫吱°南-3-基)嘧啶-2,4-二胺 中間物382 與2-甲氧基喷咬-5-基二羥基硼烷 實例942 <J (S,E)-3-(3-(2-(3-氣 基-4-乱苯基胺基)-4-(四氮咬喃-3-基 胺基)-嘧啶-5-基)苯 基)丙烯酸 MS(ES) : 455.0 (M+H)對 C23H20C1FN4O3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) <5ppm 1.87-2.01 (m,J= 12.48, 6.19, 6.19, 5.84 Hz, 1H) 2.13-2.31 (m, 1H) 3.66-3.86 (m, 3H) 3.91-4.01 (m, 1H) 4.57-4.69 (m, 1H) 6.51-6.62 (m, 1H) 7.27-7.36 (m, 1H) 7.38-7.52 (m, 2H) 7.53-7.62 (m, 2H) 7.63-7.68 (m, 2H) 7.85 (s, 1H) 8.22-8.29 (m, 1H) 9.45 (s, 1H) (S)-5-溴-N2-(3-氣 基-4-氟苯基)-N4-(四氫吱喃-3-基)-嘧啶-2,4-二胺 中間物382 與(E)-4-(3-乙氧基 -3-嗣基丙-1-稀基） 苯基二羥基硼烷 實例943 5-(2-(3-乳基-4-氣 苯基胺基)-4-(3-(三 氟甲基)-1Η-吡唑 -1-基)嘧啶-5-基)-2-異丙氧基於驗酸 乙酯 MS(ES) : 565.0 (M+H)對 C25H21C1F4N603 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5ppm 1.25 (t, J = 7.06 Hz, 4H) 1.31 (d, J = 6.03 Hz, 5H) 4.22 (q, J = 7.16Hz, 2H) 5_35 (七重峰，J = 6.19 Hz, 1H) 7.04 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 7.40 (d, J = 9.04Hz, 1H) 7.75-7.84 (m, 2H) 8.07 (dd, J = 6.78, 2.64 Hz, 1H) 8.21 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 8.51 (d，J= 1.70 Hz, 1H) 8.80 (s, 1H) 10.39 (s, 1H) 2-異丙氧基-5-(4,4,5,5-四曱基 -1,3,2-二氧硼伍園 -2-基)菸鹼酸乙酯 中間物317 與 中間物115 143639-4 753 - 201016676
實例 化合物 數據 SM 實例944 5-(2-(3-氯基-4-乱 苯基胺基)-4-(5-曱 基-3-(二氟曱基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶 -5-基)-2-異丙乳基 菸鹼酸乙酯 M^ES) : 579.0 (M+H)對 C26H23C1F4N603 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)(5ppm 1.17-1.35 (m, 9H) 2.36 (s, 3H) 4.20 (q, J =7.10 Hz, 2H) 5.32(七重峰，J = 6.15 Hz, 1H) 6.77 (s, 1H) 7.42 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.57 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 7.66 (ddd, J = 9.00, 4.19, 2.83 Hz, 1H) 8.06 (dd, J = 6.78, 2.64 Hz, 1H) 8.14 (d,J = 2.64 Hz, 1H) 8.96 (s, 1H) 10.42 (s, 1H) 2-異丙氧基 -5-(4,4,5,5-四曱基 -1,3,2-二氧硼伍圜 -2-基)菸鹼酸乙酯 中間物317 與 中間物113 實例945 5-(2-(3-氣基-4-氣 苯基胺基)-4-(3-(二 氟曱基)-1Η-吡唑 -1-基)嘯咬-5-基)-2-((1-甲基-1H-咪嗤 -2-基)曱氧基)菸鹼 酸乙酯 MS(ES) : 617.1 (M+H)對 C27H21C1F4N803 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16 (t, J = 7.06 Hz, 3H)3.73 (s, 3H) 4.18 (q, J = 6.97 Hz, 2H) 5.38-5.50 (m, 2H) 6.86 (s, 1H) 7.05 (d, J = 2.07 Hz, 1H)7.21 (s, 1H) 7.42 (t, J = 9.04 Hz, 1H) 7.72 (dd, J = 4.90, 4.14 Hz, 1H) 7.84 (d, J= 1.88 Hz, 1H)8.08 (d, J = 8.85 Hz, 1H) 8.35 (s, 1H) 8.52 (寬廣s·，1H) 8.82 (s, 1H) 10.41 (s, 1H) 2-((1-曱基-1H-咪唑 -2-基)曱氧基)-5-(4,4,5,5-四曱基 -1,3-二氧伍圜-2-基)菸鹼酸乙酯 中間物320 與 中間物115 實例946 V f 5-(2-(3-氣基-4-乱 苯基胺基)-4-(3-(三 氟甲基)-1Η-吡唑 2-(2-(4-曱基六氫吡 畊-1-基)乙氧基)菸 鹼酸乙酯 MS(ES) : 649.1 (M+H)對 C29H29C1F4N803 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 1.25 (t, J = 7.06 Hz, 3H) 1.75 (s, 3H) 2.13-2.29 (m, 4H) 2.65-2.77 (m, 4H) 3.35-3.42 (m, 2H) 4.22 (q, J = 7.03 Hz, 2H) 4.47 (t, J = 5.37 Hz, 2H) 7.05 (d, J = 2.45 Hz, 1H)7.42 (t, J = 9.14Hz, 1H) 7.66-7.77 (m, 1H)7.81 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 8.25 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 8.51 (d，J= 1.32 Hz, 1H)8.81 (s, 1H) 10.42 (s, 1H) 2-(2-(4-曱基六氫吡 畊-1-基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四曱基 -1，3,2-二氧硼伍園 -2-基)菸鹼酸乙酯 中間物316 與 中間物115 143639-4 -754- 201016676
實例 化合物 數據 SM 實例947 〔N〕 5-(2-(3-氣基-4-氟 苯基胺基)-4-(5-曱 基-3-(三氟甲基)-111-1>比°坐-1 -基)〇密咬 -5-基)-2-(2-(4-甲基 六鼠11比p井-I-基)乙 氧基)菸鹼酸乙酯 MS(ES) : 663.1 (M+H)對 C30H31C1F4N8O3 lHNMR(300MHz，DMSO-d6)(5ppm 1.24 (t,J = 7.06 Hz, 4H) 2.14 (s, 4H) 2.22-2.40 (m, 8H) 2.67 (t, J = 5.46 Hz, 2H) 3.16 (d,J = 5.27 Hz, 1H) 4.20 (q, J = 7.28 Hz, 2H) 4.43 (t, J = 5.65 Hz, 2H) 6.77 (s, 1H) 7.42 (t,J = 9.14Hz, 1H)7.56 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 7.65 (td, J = 6.45, 3.48 Hz, 1H) 8.06 (dd, J = 6.59, 2.64 Hz, 1H) 8.19 (d,J = 2.45 Hz, 1H) 8.96 (s, 1H) 10.44 (s, 1H) 2-(2-(4-甲基六氫吡 啡-1-基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧硼伍圜 -2-基)菸鹼酸乙酯 中間物316 與 中間物113 實例948 '^xr \ F f 0=4=0 5-(2-(3-氣基-4-氟 苯基胺基)-4-(5-曱 基-3-(三氟甲基)-lH-p比α坐-1-基)鳴咬 -5-基)-2-(2-(甲續酿 基)乙氧基)於驗酸 乙酯 MS(ES) : 643.0 (M+H)對 c26h23cif4n6o5s 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 (t, J = 7.06 Hz, 3H) 2.38 (s, 2H) 3.03-3.10 (m, 4H) 3.53-3.65 (m, 2H) 4.21 (q, J = 7.16 Hz, 1H)4.35 (dt, J = 13.85, 6.83 Hz, 2H) 6.82 (s, 1H) 7.16 (d,J = 2.64 Hz, 1H) 7.42 (t, J = 9.14Hz, 1H) 7.58-7.69 (m, 1H) 7.98-8.09 (m, 2H) 8.28 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 8.88 (s, 1H) 10.44 (s, 1H) 2-(2-(甲磺醯基)乙 氧基)-5-(4,4,5,5-四 曱基-1，3,2-二氧硼 伍圜-2-基)於驗酸 乙酯 中間物321 與 中間物113 實例949 F 0=^=0 5-(2-(3-氣基-4-氟 笨基胺基)-4-(3-(三 氟曱基)-1Η-吡唑 -1-基)嘯咬-5-基)-2-(2-(曱磺醯基)乙 氧基)菸鹼酸乙酯 MS(ES) : 629.0 (M+H)對 C25H21C1F4N605S 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 1.21-1.30 (m, 2H) 3.03-3.11 (m, 8H) 3.55-3.65 (m, 4H) 4.13 (q, J = 6.59 Hz, 3H) 4.33-4.42 (m, 3H) 7.09 (d, J = 2.26 Hz, 1H) 7.41 (t, J = 9.23 Hz, 1H) 7.60 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 7.65-7.73 (m, 1H) 8.06 (dd, J = 6.78, 2.45 Hz, 1H) 8.20 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 8.57 (s, 1H) 8.71 (s, 1H) 10.40 (s, 1H) 2-(2-(甲磺醯基)乙 氧基)-5-(4,4,5,5-四 曱基-1，3,2-二氧硼 伍圜-2-基)菸鹼酸 乙酯 中間物321 與 中間物115 143639-4 -755 · 201016676 實例 化合物 數據 SM 實例950 F^F 0=1=0 5-(2-(3,5-二曱基苯 基胺基)-4-(3-(三氟 曱基)-lϊl·口比σ坐-l-基)σ¾咬-5-基)-2-(2-(曱磺醯基)乙 氧基)菸鹼酸乙酯 MS(ES) : 605.2 (M+H)對 c27h27f3n6o5s 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (t, J = 6.97 Hz, 3H) 2.27 (s, 6H) 3.07 (s, 3H) 3.54-3.66 (m, 2H) 4.14(q, J = 7.10 Hz, 2H) 4.38 (t,J = 7.16 Hz, 2H) 6.69 (s, 1H) 7.08 (d, J = 2.83 Hz, 1H)7.40 (s, 2H) 7.60 (d，J = 2.64 Hz, 1H) 8.21 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 8.54 (s, 1H) 8.68 (s, 1H) 10.07 (s, 1H) 2-(2-(曱磺醯基)乙 氧基)-5-(4,4,5,5-四 曱基-1,3,2-二氧硼 伍圜-2-基)菸鹼酸 乙酯 中間物321 與 中間物217 實例951 ▽γλΛ fp 0=1=0 5-(2-(3,5-二甲氧基 苯基胺基)-4-(5-曱 基-3-(三氟曱基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶 -5-基)-2-(2-(曱磺醯 基)乙氧基)菸鹼酸 乙酯 MS(ES) : 651.3 (M+H)對 C28H29F3N607S 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 (t, J = 7.06 Hz, 3H) 2.36 (s, 3H) 3.06 (d, J = 5.27 Hz, 3H) 3.57 (t, J = 6.97 Hz, 2H)3.72 (s, 6H) 4.21 (q, J = 7.16 Hz, 2H) 4.33 (t, J = 6.88 Hz, 2H) 6.17-6.24 (m, 1H) 6.34 (t, J = 6.97 Hz, 1H) 7.04 (d, J = 1.70 Hz, 2H) 7.96-8.06 (m, 2H) 8.85 (s, 1H) 10.20 (s, 1H) 2-(2-(曱磺醯基)乙 氧基)-5-(4,4,5,5-四 曱基-1，3,2-二氧硼 伍圜-2-基)菸鹼酸 乙酯 中間物321 與 中間物216 實例952 F f 〇=；Ss〇 5-(2-(3-氣基-4-氟 苯基胺基)-4-(3-(三 氟曱基)-1Η-吡唑 -1-基)嘧啶-5-基)-2-(2-(曱磺醯基)乙 氧基)菸鹼酸乙酯 MS(ES) : 629.1 (M+H)對 C25H21F4N605S 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21-1.30 (m, 3H) 3.03-3.11 (m，3H) 3.55-3.65 (m, 2H)4.13 (q, J = 6.59 Hz, 2H) 4.33-4.42 (m, 2H) 7.09 (d, J = 2.26 Hz, 1H) 7.41 (t, J = 9.23 Hz, 1H) 7.60 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 7.65-7.73 (m, 1H) 8.06 (dd, J = 6.78, 2.45 Hz, 1H) 8.20 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 8.57 (s, 1H) 8.71 (s, 1H) 10.40 (s, 1H) 2-(2-(曱磺醯基)乙 氧基)-5-(4,4,5,5-四 曱基-1,3,2-二氧硼 伍圜-2-基)於驗酸 乙酯 中間物321 與 中間物216
143639-4 756· 201016676
實例 化合物 數據 SM 實例953 HN 丫。 2-(2-乙醯胺基乙氧 基)-5-(2-(3,5-二甲 氧基苯基胺基-4-(5-曱基-3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-1-基） 鳴咬-5-基)於驗酸 乙酯 MS(ES) : 630.3 (M+H)對 C29H30F3N7O6 80%純度，以粗製取至下一步 驟 2-(2-乙醯胺基乙氧 基)-5(4,4,5,5-四甲 基-1，3,2-二氧硼伍 圜-2-基)菸鹼酸 乙酯 中間物324 與 中間物216 實例954 。、钱 5-(2-(3,5-二曱氧基 苯基胺基-4-(5-甲 基-3-(三象J甲基)-1 Η-ρ比σ坐-1 -基)p密咬 -5-基)-2-(3-(曱磺醯 基)丙氧基)菸鹼酸 乙酯 MS(ES) : 665.3 (M+H)對 C29H31F3N607S 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5ppm 1.26 (t, J = 7.16 Hz, 3H) 2.08-2.22 (m, 2H) 2.32 (s, 3H) 2.96-3.03 (m, 3H) 3.24-3.33 (m, 2H) 3.72 (s, 6H) 4.17-4.26 (m, 2H) 4.44 (t, J = 6.12 Hz，2H) 6.21 (t，J = 2.17 Hz, 1H) 6.76 (s, 1H) 7.05 (d, J =2.26 Hz, 2H) 7.59 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 8.24 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 8.94 (s, 1H) 10.20 (s, 1H) 2-(3-(甲磺醯丙 乳基)-5-(4,4,5,5-四 甲基-1，3，2-二氧硼 伍園-2-基)菸鹼酸 乙酯 中間物321-B 與 中間物216 實例955 5-(2-(3,5-二曱氧基 苯基胺基-4-(3-(二 氟甲基)-1Η-吡唑 -1-基)嘴唆-5-基)-2-(3-(甲磺醯基)丙 氧基)菸鹼酸乙酯 MS(ES):651.2(M+H^ C28H29F3N607S 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 1.26 (t, J = 7.08 Hz, 3H) 2.10-2.27 (m, 2H) 2.97-3.04 (m, 3H) 3.75 (s, 6H) 3.90 (s, 2H) 4.25 (q, J = 7.11 Hz, 2H) 4.43-4.54 (m, 2H) 6.21 (t, J = 2.27 Hz, 1H) 7.03 (d, J = 2.46 Hz，1H) 7.10 (d，J = 2.08 Hz, 2H) 7.84 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 8.28 (d, J = 2.46 Hz, 1H) 8.48 (dd, J = 2.64,0.94 Hz, 1H) 8.78 (s, 1H) 10.15 (s, 1H) 2-(3-(曱磺醯基)丙 氧基)-5-(4,4,5,5-四 甲基-1，3,2-二氧硼 伍圜-2-基)於鹼酸 乙酯 中間物321-B 與 中間物215 下表中之化合物係使用上文關於實例214所述之一般方 法，使用1N氫氧化鈉與所指示之起始物質（SM)製成。 143639-4 -757- 201016676
MS(ES) : 615.2 (M+H)對 C24H19C1F4N605S 5-(2-(3-氣基-4-氟 苯基胺基)-4-(5-曱 基-3-(三氟曱基)_ 1H-吡唑基)嘧啶 -5-基)-2-(2-(甲項醯 基)乙氧基)於鹼酸 實例9S7 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.44 (s, 5H) 3.09 (s, 3H) 3.67 (t, J = 6.78 Hz, 2H) 4.48 (t, J = 6.50 Hz, 2H) 6.82 (s, 1H) 7.37-7.48 (m, 2H) 7.59-7.70 (m, 1H) 8.06 (dd, J = 6.59, 2.26 Hz, 1H) 8.30 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 8.87 (s, 1H) 10.45 (s, 1H) 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺基)-4-(5-甲基-3-(三 氟曱基)-1Η-吡 。坐-1-基)鳴〇定-5-基)-2-(2-(曱磺 醯基)乙氧基)菸 鹼酸乙酯 實例948
2-(2-乙醯胺基乙氧 基)-5-(2-(3,5-二曱 氧基苯基胺基)-4-(5-甲基-3-(三氟 甲基)-1Η-ρ比嗤-1-基)嘴唆-5-基） 終驗酸 MS(ES) : 602.3 (M+H)對 C27H26F3N706 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.78 (s, 3H) 2.22 (s, 3H) 3.72 (s, 7H) 4.26 (t, J = 4.90 Hz, 2H) 6.19 (s, 1H) 6.71 (s, 1H)7.05 (s, 2H)7.51 (d, J= 1.70 Hz, 1H) 7.57-7.68 (m, 1H) 8.86 (s, 1H) 10.16 (s, 1H) 2-(2-乙醯胺基 乙氧基)-5-(2-(3,5-二曱氧 基苯基胺基)-4-(5-甲基-3-(三 氟曱基)-1Η-吡 唑-1-基)嘧啶-5-基)於驗酸乙醋 實例953 ❹ 實例958
(E)-3-(3-(2-(3-氣基 -4-氟苯基胺基)-4-(四氫咬喃-3-基 胺基)嘧啶-5-基)笨 基)丙烯酸 MS(ES) : 455.0 (M+H)對 C23H20C1F4N4O3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.84-2.30 (m, 2H) 3.52-4.00 (m, 4H) 4.53-4.70 (m, 1H) 6.49-6.65 (m, 1H) 7.25-7.37 (m, 1H) 7.39-7.53 (m, 3H) 7.55-7.62 (m, 1H) 7.64-7.72 (m, 2H) 7.81-7.89 (m, 1H) 8.20-8.31 (m, 1H) 9.46 (s, 1H) (E)-3-(3-(2-(3-氣基-4-氟苯基 胺基)-4-(四氫 呋喃-3-基胺基） 嘧啶-5-基)苯 基)丙稀酸乙酯 實例939 ❹ 實例959
5-(2-(3-氯基-4-氟 苯基胺基)-4-(3-(三 氟甲基)-1Η-ρ比唑 -1-基)嘧啶-5-基)-2-異丙氧基菸鹼酸 MS(ES) : 537.0 (M+H)對 C23H17C1F4N603 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30 (d, J = 6.03 Hz, 6H) 5.20-5.42 (m, 1H) 7.03 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 7.42 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.66-7.79 (m, 2H) 8.08 (dd, J = 6.69, 2.35 Hz, 2H) 8.47 (寬廣 s” 1H) 8.78 (s, 1H) 10.40 (s, 1H) 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺基)-4-(3-(三氟甲 基)-1Η-ρ 比 〇坐-1-基)嘧啶-5-基)-2-異丙氧基菸 驗酸乙酯 實例943 143639-4 -758- 201016676
實例 化合物 數據 SM 實例960 又 5-(2-(3-氯基-4-氟 苯基胺基)-4-(5-曱 基-3-(三氟曱基)-111-外1：0坐-1-基)嘯淀 -5-基)-2-異丙氧基 於驗酸 MS(ES) : 551.0(M+H)對 C24H19C1F4N603 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 (d, J = 6.22 Hz, 6H) 2.35 (s，3H) 5.31 (五重峰，J = 6.08 Hz, 1H) 6.75 (s, 1H)7.42 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.59-7.70 (m, 2H) 7.98-8.10 (m，2H) 8.94 (s，1H) 10.41 (s, 1H) 12.82 (s, 1H) 5-(2-(3-氯基-4-氟苯基胺基)-4-(5-曱基-3-(三 氟甲基)-1Η-吡 唑-1-基)嘧啶-5-基)-2-異丙氧基 於驗酸乙酉旨 實例944 實例961 5-(2-(3-氯基-4-鼠 苯基胺基)-4-(3-(二 氟甲基)-1Η-吡唑 -1-基)嘴受-5-基)· 2-((1-曱基-1H-咪唑 -2-基)曱氧基)-終驗酸 MS(ES) : 589.0 (M+H)對 C25H17C1F4N803 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.94 (s, 4H) 5.71 (s, 2H) 7.05 (d, J = 2.83 Hz, 1H) 7.43 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.59-7.65 (m, 1H) 7.65-7.77 (m, 2H) 7.96 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 8.08 (dd, J = 6.50, 2.54 Hz, 1H) 8.27 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 8.54 (d, J=1.51Hz, 1H) 8.79 (s, 1H) 10.43 (s, 1H) 5-(2-(3-氯基-4-氟苯基胺基)-4-(3-(三氟甲 基定-5-基)-2-((1-曱基-1Η-咪唑-2-基)甲氧 基)-於驗酸乙輯 實例945 實例962 >F 0 5-(2-(3-鼠基-4-鼠 苯基胺基)-4-(3-(二 氟甲基)-1Η-吡唑 小基基)-2-(2-(4-曱基六氫吡 +1-基)乙氧基)菸 驗酸 MS(ES) : 621.0 (M+H)對 C27H25C1F4N803 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.83 (寬廣s.，3H) 3.38 (s，2H) 3.40-3.53 (m, 2H) 3.63 (d, J = 5.65 Hz, 5H) 4.77 (寬廣s.，3H) 7.05 (d， J = 2.45 Hz, 1H) 7.42 (t, J = 9.14 Hz, 2H) 7.67-7.77 (m, 1H) 7.90 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 8.09 (dd, J = 6.50, 2.35 Hz, 1H) 8.30 (d, J = 2.26 Hz, 1H) 8.51 (s, 1H) 8.80 (s, 1H) 10.44 (s, 1H) 5-(2-(3-氯基-4-氟苯基胺基)-4-(3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-1-基)嘴咬-5-基)-2-(2-(4-甲基六 風p比°井-1-基)乙 氧基)菸鹼酸 乙酯 實例946 143639-4 759- 201016676 實例 化合物 數據 SM 實例963 c；»V>_iOH F〔;〕 5-(2-(3-氣基-4-氟 苯基胺基)-4-(5-曱 基-3-(三氟曱基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶 -5-基)-2-(2-(4-曱基 六氫吡_-1-基）乙 氧基)菸鹼酸 MS(ES) : 635.0 (M+H)對 C28H27C1F4N803 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2.37 (s, 3H) 2.48-2.52 (s, 8H) 2.70-2.80 (m, 5H) 4.41-4.53 (m, 2H) 6.78 (s, 1H) 7.43 (t, J = 9.04 Hz, 1H) 7.66 (d, J = 2.64 Hz, 2H) 8.08 (dd, J = 7.06, 2.35 Hz, 1H) 8.15 (d,J = 2.45 Hz, 1H) 8.95 (s, 1H) 10.45 (s, 1H) 5-(2-(3-氯基-4-氟苯基胺基)-4-(5-甲基-3-(三 氟曱基)-1Η-吡 唑-1-基)嘧啶-5-基)-2-(2-(4-曱 基六鼠井 基)乙氧基)於驗 酸乙酯 實例947 實例964 F ρ 0=1=0 5-(2-(3,5-二甲基苯 基胺基)-4-(3-(二乱 曱基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-基)_ 2-(2-(甲磺醯基)乙 氧基)終驗酸 MS(ES) : 577.2 (M+H)對 C25H23F3N605S 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.28 (s, 5H) 3.10 (s, 4H) 3.71 (t, J = 6.69 Hz, 3H) 4.49-4.61 (m, 1H) 6.70 (s, 1H) 7.08 (d, 2H) 7.40 (s, 2H) 8.05 (d, 1H) 8.44 (s, 1H) 8.58 (d, 1H) 8.67 (s, 1H) 10.12 (s, 1H) 5-(2-(3,5-二曱 基苯基胺基)-4-(3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-1-基)嘴啶-5-基)-2-(2-(曱磺醯基） 乙氧基)菸鹼酸 乙酯 實例950 實例965 f r 〇*^*=〇 5-(2-(3,5-二甲氧基 苯基胺基)-4-(5-甲 基-3-(三氟曱基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶 -5-基)-2-(2-(甲磺醯 基)乙氧基)於驗酸 MS(ES) : 623.2 (M+H)對 C26H25F3N607S 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2.42 (s, 4H) 3.09 (s, 3H) 3.67 (t, J = 6.69 Hz, 2H) 3.73 (s, 6H) 4.48 (t, J = 6.31 Hz, 2H) 6.22 (t, J =1.98 Hz, 1H) 6.80 (s, 1H) 7.04 (d, J = 1.88 Hz, 2H) 7.46 (d, 1H) 8.33 (d, 1H)8.85 (s, 1H) 10.21 (s, 1H) 5-(2-(3,5-二曱 氧基苯基胺 基)-4-(5-曱基 -3-(三氟甲基)-1士吡唑-1-基） 喷α定-5-基)-2-(2-(曱石黃醯基） 乙氧基)柊驗酸 乙酯 實例951 實例966 c^alVi〇H F F 〇=|=^5 5-(2-(3-氣基-4-氟 苯基胺基)-4-(3-(三 氟曱基)-1Η-吡唑 -1-基)哺。定-5-基)-2-(2-(曱磺醯基)乙 氧基)菸鹼酸 MS(ES) : 601.1 (M+H)對 C23H17C1F4N605S 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.09 (s, 3H) 3.70 (t, J = 6.78 Hz, 2H) 4.53 (t, J = 6.59 Hz, 2H) 7.10 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 7.43 (t, J =9.14 Hz, 1H) 7.67-7.76 (m, 1H) 7.97 (s, 1H) 8.07 (dd, J = 6.59, 2.26 Hz, 1H) 8.38(寬廣s·，1H) 8.59 (s, 1H) 8.72 (s, 1H) 10.44 (s, 1H) 乙基5-(2-(3-氣 基-4-氣苯基胺 基)-4-(3-(三氟 曱基)-1Η-吡唑 _ 1-基)σ定 _5_ 基)-2-(2-(曱磺 SI基)乙氧基)於 驗酸 實例952
143639-4 -760- 201016676
MS(ES) : 637.2 (M+H)對 C27H27F3N607S
V 5·(2-(3,5-二甲氧基 笨基胺基)-4-(5-甲 基·3-(三氟甲基)-1Η-ρ比唑-1-基)嘧啶 -5-基)-2-(3-(甲磺醯 基)丙氧基)菸鹼酸
Q ❹
5-(2-(3,5-二曱氧基 笨基胺基)-4-(3-(三 氟曱基)-1Η-吡唑 -1-基)°¾ 咬-5-基)-2-(3-(曱磺醯基)丙 氧基)於驗酸 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.09-2.20 (m, 2H) 2.31 (s, 3H) 2_99 (s，3H) 3.25 (寬廣s., 1H) 3.72 (s, 6H) 4.42 (t, J = 6.22 Hz, 2H) 6.21 (t, J = 2.17 Hz, 1H) 6.74 (s, 1H) 7.05 (d, J = 2.26 Hz, 2H) 7.64 (d，J = 2.45 Hz，1H) 8.11 (寬 廣s.，1H) 8.92 (s，1H) 10.18 (s, 1H) 12.96 (寬廣s·, 1H) MS(ES) : 623.1 (M+H)對 C26H25F3N607S 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.01-2.15 (m, 2H) 2.97 (s, 3H) 3.25-3.34 (m, 20H) 3.74 (s, 6H) 4.32 (t, J = 6.23 Hz, 2H) 6.18 (t，J = 2.17 Hz，1H) 6.95 (d，J = 2.64 Hz, 1H) 7.13 (d, J = 2.08 Hz, 2H) 7.40 (d, J = 2.08 Hz, 1H) 7.70 (d, J = 2.27 Hz, 1H) 8.22 (d, J = 1.51 Hz, 1H) 8.69 (s, 1H) 10.10 (s, 5-(2-(3,5-二甲 氧基苯基胺 基M-(5-甲基 -3-(三氟甲基 ΙΗ-ι»比吨-1-基） 嘧啶-5-基)-2-(3-(曱磺醯基） 丙氧基)終驗酸 乙酯實例954 5-(2-(3,5-二甲 氧基苯基胺 基)-4-(3-(三氟 甲基)-1Η-ρ比峻 -1-基)嘧啶-5-基)-2-(3-(甲磺 基)丙氧基)菸 鹼酸乙酯實例955 下表中 法及所指 之化合物係使 示之起始物質 用上文關於實例824所 (SM)製成。 述之一般方 實例 化合物 數據 SM 實例969 f r hn 丫 2-(2-乙醯胺基乙氧 基)-5-(2-(3,5-二曱 氧基笨基胺基)-4-(5-曱基-3-(三氟 曱基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-基)-N-(甲磺醯基)菸鹼 醯胺 MS(ES) : 679.3 (M+H)對 C28H29F3N807S 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 1.81 (s, 2H) 2.33 (s, 2H) 3.33 (寬廣s.，5H) 3.38-3.46 (m， 2H) 3.67-3.75 (m, 6H) 4.37 (t, J =5.75 Hz, 2H) 6.22 (t, J = 2.17 Hz, 1H) 6.77 (s, 1H) 7.05 (d, J = 2.07 Hz, 2H)7.71 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 7.99-8.03 (m, 1H) 8.94 (s, 1H) 10.21 (s, 1H) 11.50 (s, 1H) 2-(2-乙醯胺基乙 氡基)-5-(2-(3,5-二甲氧基苯基胺 曱基 -3-(三氟甲基)_ 1H-吡唑-i_基)嘧 咬-5-基勝驗酸 實例957 143639-4 -761 - 201016676 實例 化合物 數據 SM 實例970 fv。 /8<?〇 5-(2-(3,5-二曱氧基 苯基胺基)-4-(5-甲 基-3-(三氟曱基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶 -5-基)-N-(曱磺醯 基)-2-(3-(甲磺酿 基)丙氧基)於驗 醯胺 MS(ES) : 714.3 (M+H)對 C28H30F3N7O8S2 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2.11-2.23 (m, 2H) 2.32 (s, 3H) 2.99 (s，3H) 3.27(寬廣 s.,2H) 3.33 (d, J = 3.77 Hz, 3H) 3.72 (s, 6H) 4.41 (t, J = 6.22 Hz, 2H) 6.21 (t, J = 2.07 Hz, 1H) 6.77 (s, 1H) 7.05 (d, J = 2.07 Hz, 2H) 7.68 (d, J = 2.26 Hz, 1H) 7.99 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 8.94 (s, 1H) 10,21 (s, 1H) 11.80(寬廣 s” 1H) 5-(2-(3,5-二曱氧 基苯基胺基)-4-(5-甲基-3-(三氟 甲基)-1Η-吡唑-1-基)响贫-5-基)-2-(3-(曱磺醯基） 丙氧基)於驗酸 實例967 實例971 。、？\ 5-(2-(3,5-二甲氧基 苯基胺基)-4-(3-(三 氟甲基)-1Η-吡唑 -1-基)0¾咬-5-基)_ N-(甲績Μ基)-2-(3-(曱磺醯基)丙 氧基)菸鹼醯胺 MS(ES) : 700.2 (M+H)對 _ C27H28F3N708S2 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.15-2.24 (m, 2H) 3.00 (s, 3H) 3.25-3.37 (m, 5H) 3.75 (s, 6H) 4.46 (t, J = 6.33 Hz, 2H) 6.22 (t, J = 2.17 Hz, 1H) 7.04 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 7.11 (d, J = 2.27 Hz, 2H) 7.86 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 8.17 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 8.45 (d, J= 1.70 Hz, 1H) 8.77 (s, 1H) 10.17 (s, 1H) 5-(2-(3,5-二甲氧 基苯基胺基)-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧 啶-5-基)-2-(3-(甲 磺醯基)丙氧基） 菸鹼酸 實例968 實例972 。、巧 5-(2-(3,5-二甲氧基 苯基胺基)-4-(3-(二 氟甲基)-1Η-吡唑 -1-基)。密咬-5-基)_ 2-(3-(甲磺醯基)丙 氧基)-N-(三氟甲基 磺醯基)菸鹼醯胺 MS(ES) : 754.2 (M+H)對 C27H25F6N708S2 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2.03-2.19 (m, 2H) 2.97 (s, 3H) 3.36 (s, 2H) 3.74 (s, 6H) 3.83 (s, 1H)4.38 (t, J = 6.14Hz, 2H) 6.19 (t, 1H) 6.95 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 7.12 (d, J = 2.27 Hz, 2H) 7.63 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 7.99 (d, J = 2.46 Hz, 1H) 8.34 (d, J = 0.94 Hz, 1H) 8.73 (s, 1H) 10.12 (s, 1H) 5-(2-(3,5-二曱氧 基苯基胺基)-4-(3-(三氟曱基)-1H-吡唑-1-基)嘧 啶-5-基)-2-(3-(曱 磺醯基)丙氧基)-終鹼酸 實例968
實例973 : (Ε)-5·(2-(3,5-二甲氧基苯基胺基)-4-(5-曱基-3·(三氟甲 基）-1Η-说唑_1_基）嘧啶-5-基）·Ν’·羥基_2_甲氧基菸鹼醯亞胺醯胺 143639-4 -762- 201016676
e
使5-(2-(3,5- 一甲氧基苯基胺基）-4-(5-甲基-3-(三氟甲基）_1H_ 比峻-1-基）喷咬_5_基）_2-甲氧基於驗腈實例868 (0.10克，0.20毫 莫耳）及羥胺(0.018毫升，0.30毫莫耳）懸浮於乙醇(4.6毫升）中， 獲得白色懸浮液。將混合物在8〇。〇下加熱2小時，然後在真 空中濃縮。將殘留物以乙腈研製，並在高真空下乾燥，以 獲得標題化合物’為灰白色固體(0.095克）。 MS(ES) : 545.2 (M+H)對 C2 4 H2 3 F3 N8 04 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ ppm 2.27 (s, 3H) 3.72 (s, 7H) 3.87 (s, 3H) 5.69 (s, 2H) 6.21 (s, 1H) 6.73 (s, 1H) 7.04 (d, J = 1.88 Hz, 2H) 7.57 (d, J =2.26 Hz, 1H) 7.81 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 8.88 (s, 1H) 9.58 (s, 1H) 10.19 (s, 1H) 實例974 : 3-(5-(2-(3,5-二曱氧基苯基胺基)-4-(5-甲基-3-(三氟曱 基）-1Η-吡唑-1-基）嘧啶-5-基）-2-甲氧基吡啶-3-基）-1，2,4-噚二唑 _5(4H)-硫酮
使(E)-5-(2-(3,5-二甲氧基苯基胺基)-4-(5-曱基-3-(三氟曱基)-1H-吡唑-1-基）嘧啶-5-基）-N，-羥基-2-曱氧基菸鹼醯亞胺醯胺實 143639-4 -763- 201016676 例973 (0.20克，0.37毫莫耳）、二（iH-喷坐-1-基）曱烧硫_ (〇 〇99 克，0.55毫莫耳）及DBU (0.222毫升，ι·47毫莫耳）懸浮於乙腈 (8.16毫升）中。將混合物於室溫下攪拌15小時，然後在真空 中濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化：4克矽膠管柱，在氯 仿中之3-30%甲醇，歷經25分鐘。匯集有關聯之溶離份，並 使所形成之物質乾燥，且藉逆相HPLC純化：在〇.ι%甲酸_ 水中之65-95%甲醇（pH 3)，使用19毫米χΙΟΟ毫米5微米waters T3 C18管柱。蒸發溶離份，獲得標題化合物，為灰白色固 體(0.05克）。 瘳
MS(ES) : 587,2 (M+H)對 C2 5 H2! F3 N8 04 S 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) ： δ ppm 2.37 (s, 3H) 3.72 (s, 7H) 3.95 (s, 3H) 6.22 (t, J = 2.07 Hz, 1H) 6.77 (s, 1H) 7.05 (d, J = 2.07 Hz, 2H) 7.82 (d, J =2.45 Hz, 1H) 8.09 (d, J = 1.88 Hz, 1H) 8.93 (s, 1H) 10.22 (s, 1H) 實例975 : 3-(5-(2-(3,5-二甲氧基苯基胺基）.4.(S•甲基·3·(三氟甲 基）-1Η-吡唑-1-基）嘴啶·5·基）-2-甲氧基吡啶-3-基）-1，2,4·，号二唑 -5(4H)-酮
使（E)-5-(2-(3,5-二曱氧基苯基胺基）-4-(5,甲基-3-(三氟曱基）_ 1H-吡唑-1-基）喊啶-5-基）-Ν’-羥基-2-曱氧基菸鹼醯亞胺醯胺實 例 973 (0.0951 克，0.17 毫莫耳）、CDI (0.042 克，0.26 毫莫耳）及 DBU (0.053毫升，0.35毫莫耳）懸浮於1，4-二氧陸圜（3.5毫升） 143639-4 -764· 201016676 中。將混合物於室溫下攪拌過夜，然後在真空中濃縮。使 殘留物藉由逆相急驟式層析純化：50克C18管柱，在水中之 5-75%乙腈，歷經25分鐘。匯集有關聯之溶離份，並蒸發， 而得標題化合物，為白色固體（0.029克）。 MS(ES) : 571.2 (M+H)對 C2 5 H2 i F3 N8 05 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) ： δ ppm 2.38 (s, 4H) 3.72 (s, 6¾) 3 95 (s 3H) 6.22 (寬廣 s” 1H) 6.77 (s，1H) 7.04 (s, 2H) 7.72 (s，1H) 8.15 (s 1H) 8.93 (s, 1H) 10.22 (s, 1H) ® 下列化合物係使用關於實例1所述之一般方法，使用t (二苯亞曱基丙酮）-二鈀（0)、2-二環己基膦基-K61-:思工w -i，r-聯苯、碳酸鈉及所指示之起始物質（sm)製成。 實例 化合物 數據 |SM 實例976 0 V 。¥、 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-(4-(甲磺醯基)六氫 吡11 井-1-基)嘧啶-5-基)菸鹼 酸乙酯 MS(ES) : 535 (M+1)對 c23h24cifn6o4s 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6)(5ppm 1.34 (t, J =7.06 Hz, 3H) 2.87 (s, 3H) 3.02-3.14 (m，4H) 3.24-3.48 (m,4H) 4.37 (q, J = 7.10Hz, 2H) 7.36 (t，J = 9.14 Hz, 1H) 7.56-7.75 (m，1H) 8.10 (dd，J =6.78, 2.64 Hz, 1H) 8.20 (s, 1H) 8.37 (t, J = 2.07 Hz, 1H) 8.93 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 9.03 (d，J= 1.88 Hz，1H) 9.83 (s， 1H) 5-溴-N-(3-氣基 氟笨基)-4-(f(曱磺醯基） 六氫吨啡-1-基） 鳴咬-2-胺 (中間物130) 與 3-(乙氧羰基)吡 咬-5-二羥基硼 烷品吶可酯 143639-4 - 765 - 201016676 實例 化合物 數據 SM 實例977 (E)-3-(3-(2-(3-氣基斗氟笨 基胺基)4-(2-(經曱基)嗎 福啉基)嘧啶-5-基)苯基)丙 烯酸乙酯 MS(ES) : 514(M+1)對 。26玎26。1例4〇4 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.27 (t, J = 7.06 Hz, 3H) 2.63-3.02 (m, 2H) 3.13-3.63 (m, 5H) 3.63-3.99 (m,2H) 4.20 (q, J = 7.16Hz, 2H) 6.74 (d,J= 16.01 Hz, 1H)7.36 (t, J = 9.14Hz, 1H) 7.43- 7.58 (m, 2H) 7.58-7.79 (m, 3H) 7.76-7.91 (m, 1H) 7.98-8.22 (m, 2H) 9.83 (s, 1H) (4-(5-溴基 -2-(3-氣基-4-氟 苯基胺基)0¾咬 -4-基)嗎福I林 -2-基)甲醇 中間物383 與 3-硼桂皮酸 乙酯 實例978 5-(2-(3-氣基-4-氟笨基胺 基)-4-(2-(羥曱基)嗎福啉 基)嘧啶-5-基)菸鹼酸乙酯 MS(ES) : 488 (M+l)對 C23H23CIFN5O4。 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.34 (t, J = 7.06 Hz, 3H) 2.60-2.80 (m, 1H) 2.79-2.99 (m, 1H) 3.06-3.58 (m, 5H)3.75 (d,J= 14.69 Hz, 2H) 4.37 (q, J = 6.97 Hz, 2H)7.35 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.52-7.73 (m, 1H) 7.97-8.14 (m, 1H) 8.17 (s, 1H) 8.37 (t，J =2.07 Hz，1H) 8.91 (d，J = 2.26 Hz, 1H) 9.02(d, J= 1.88 Hz, 1H) 9.88 (s, 1H) (4-(5-漠基 -2-(3-氯基-4-氟 苯基胺基)嘧啶 -4-基)嗎福琳 -2-基)甲醇 中間物383 與 3-(乙氧羰基)吡 咬-5-二經基棚 烷品吶可酯 實例979 (E)-3-(3-(2-(3-氣基-4-氟苯 基胺基H-(5-乙基-2-甲基 嗎福琳基)嘧啶-5-基)苯基) 丙烯酸乙酯 MS(ES) : 525 (M+l)對 c28h30cifn4o3 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) 5ppm 0.39-0.73 (m, 3H) 0.98 (d, J = 5.65 Hz, 3H) 1.25 (t, J = 7.16Hz, 3H) 1.39-1.79 (m, 2H) 2.61-2.90 (m, 1H) 3.39-3.71 (m, 5H) 4.19 (q, J =7.03 Hz, 2H) 6.72 (d, J = 16.01 Hz, 1H) 7.38 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.42-7.60 (m, 3H) 7.58-7.90 (m, 3H)7.98 (d, J = 0.94 Hz, 1H) 8.02-8.18(111, 1H) 9.88 (s, 1H) 5-漠-N-(3-氣基 -4-氣苯基)-4_ (5-乙基-2-曱基 嗎福啉基)嘧啶 -2-胺 中間物384 與 3-棚桂皮酸 乙酯
143639-4 -766- 201016676
實例 化合物 數據 SM 實例980 6-(2-(3-氣基-4-乱苯基胺 基)-4-(3-(二甲胺基)丙胺 基)资定-5-基)-1-(2-甲氧基 乙基)_4- 3同基-1，4-二風口奎 啉-3-羧酸乙酯 MS(ES) : 597 (M+1)對 C30H34ClFN6O4 5-溴-N2-(3-氯 基-4-乱苯基)-N4-(3-二甲胺 基-丙基)-°¾咬 -2,4-二胺 中間物26 與 1-(2-曱氧基乙 基)-4-酮基-6-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧硼 伍圜-2-基)-1,4-二氫p奎 <淋-3-叛 酸乙酯 中間物134 實例981 αχ" 5-(2-(3-氯基-4-乱苯基胺 基)-4-(5-乙基-2-甲基嗎福 啉基)嘧啶-5-基)菸鹼酸 乙酯 MS(ES) : 500 (M+1)對 C25H27CIPN5O3 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.60 (t, J = 7.44 Hz, 3H) 1.01 (d，J = 6.03 Hz， 3H) 1.34 (t,J = 7.06 Hz，3H) 1.45-1.89 (m, 2H) 2.63-2.96 (m, 1H) 3.33-3.76 (m, 5H) 4.37 (q，J = 7.10 Hz，2H)7_36 (t,J = 9.14 Hz, 1H) 7.46-7.68 (m, 1H) 8.04-8.20 (m, 2H) 8.32 (t, J = 2.17Hz, 1H) 8.90 (d, J = 2.26 Hz, 1H) 9.04 (d, J =1.88 Hz，1H) 9.84 (s, 1H) 5-溴-N-(3-氣基 -4-氟苯 基)-4-(5-乙基 -2-曱基 嗎福啉基)嘧啶 -2-胺 中間物384 與 3-(乙氧羰基)吡 *"^-5-—經基 烷品吶可酯 實例982 入 5-(4-(4-乙醯基六氫吡畊 -1-基)-2-(3-氯基-4-氣苯基 胺基)嘴。定-5-基)ρ塞吩-2-羧酸 MS^S) : 476 (M+1)對 c21h19cifn5o3s 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1.98 (s, 3H) 3.22-3.41 (m, 4H) 3.40-3.66 (m, 4H) 7.27 (d, J = 3.77 Hz, 1H) 7.35 (t，J = 9.14 Hz, 1H) 7.53-7.68 (m, 1H) 7.70 (d, J = 3.77 Hz, 1H) 7.96-8.17 (m, 1H) 8.22 (s, 1H) 9.84 (s, 1H) 1- (4-(5-漢基 -2-(3-氣基-4-氟 苯基胺基)嘧啶 -4-基)六氫吡啡 -1-基)乙晒 中間物98 與 2- 羧基嘍吩-5-二羥基硼烷 143639-4 767- 201016676 實例 化合物 數據 SM 實例983 〇、 6-(2-(3-氣基-4-氣苯基胺 基)-4-(3-甲氧基丙胺基)嘧 啶-5-基)-1Η-吲哚-1,2-二 羧酸1-第三-丁基2-甲酯 MS(ES) : 584 (M+1)對 C29H3 ] cifn5 〇5 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6)5ppm 1.55 (s，9H) 1.69-2.00 (m，2H) 3.15 (s， 3H) 3.35-3.61 (m, 4H) 3.87 (s, 3H) 6.82 (t, J = 5.27 Hz, 1H) 7.20-7.39 (m, 3H) 7.53-7.71 (m, 1H) 7.74-7.90 (m, 2H) 7.99 (s, 1H) 8.25 (dd, J = 6.88, 2.54 Hz, 1H) 9.40 (s, 1H) 5- 溴-N2-(3-氯 基-4-氟苯基)-N4-(3-曱氧基 丙基)哺。定-2,4-二胺 中間物119 與 6- (4,4,5,5-四曱 基-1，3,2-二氧 硼伍圜-2- 基)-1Η-啕哚 -1,2-二羧酸 1-第三-丁基2-甲酯 中間物408 實例984 °、l' 5-(2-(3-氣基-4-乱苯基胺 基)-4-(3-曱氧基丙胺基)嘧 啶-5-基)-1Η-啕哚-1,2-二 羧酸1-第三-丁基2-乙酯 MS(ES) : 598 (M+1)對 C3〇H3 3C1FN5〇5 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.32 (t, J = 7.06 Hz, 3H) 1.58 (s, 9H) 1.79 (t, J = 6.41 Hz, 2H) 3.15 (s，3H) 3.32-3.54 (m, 4H) 4.33 (q, J = 7.16 Hz, 2H) 6.60 (t, J = 5.27 Hz, 1H) 7.16-7.38 (m, 2H) 7.44 (dd，J = 8.67, 1.70 Hz, 1H) 7.56-7.75 (m, 2H) 7.79 (s, 1H) 8.02 (d, J = 8.67 Hz, 1H) 8.24 (dd, J = 6.97, 2.45 Hz, 1H) 9.37 (s, 1H) 5-溴-N2-(3-氣 基-4-乱苯基)-N4-(3-曱氧基 丙基)嘧啶-2,4-二胺 中間物119 與 5-(4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二氧 硼伍園-2-基)-1Η-β哚 -1,2-二叛酸 1-第三-丁基2-乙酯 中間物409 143639-4 768- 201016676
實例 化合物 數據 SM 實例985 6-(2-(3-氣基-4-乱苯基胺 基)-4-嗎福琳基0^咬-5-基)-1Η-啕哚-1，2-二羧酸1-第三-丁基2-曱酯 MS(ES) : 582 (M+1)對 c29h29cifn5o5 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6)5ppm 1.56 (s, 9H)3.11-3.27 (m, 4H) 3.43-3.62 (m, 4H) 3.87 (s，3H) 7.19-7.38 (m, 2H) 7.44 (dd, J = 8.29, 1.32 Hz, 1H) 7.54-7.72 (m, 1H) 7.77 (d, J = 8.10Hz, 1H) 8.03-8.23 (m, 3H) 9.65 (s, 1H) 5- 溴-N-(3-氣基 -4-氟苯基)-4-嗎福琳-4-基嘴 啶-2-胺 中間物111 與 6- (4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二氧 硼伍圜-2- 基)-1Η-峭哚 -1,2-二羧酸 1-第三-丁基2-曱酯 中間物408 實例986 。兮。 0 ) 5-(2-(3-氯基-4-氟苯基胺 基)-4-嗎福啉基嘧啶-5-基)-1Η-β 哚-1，2-二羧酸 1-第三-丁基2-乙酯 MS^S) : 596 (M+1)對 c3〇h31cifn5o5 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.32 (t, J = 7.06 Hz, 3H) 1.58 (s, 9H)3.14-3.27 (m, 4H) 3.43-3.69 (m, 4H)4.32 (q, J = 7.10Hz, 2H) 7.17-7.42 (m, 2H) 7.47-7.71 (m, 2H) 7.78 (d, J = 1.32 Hz, 1H) 7.95-8.10 (m, 2H) 8.15 (dd, J = 6.78, 2.64 Hz, 1H) 9.60 (s, 1H) 5-演-N-(3-氣基 -4-氟苯基)-4-嗎福#-4-基》密 咬-2-胺 中間物111 與 5-(4,4,5,5-四曱 基-1，3,2-二氧 硼伍圜-2-基)-1Η-蚓哚 -1,2-二羧酸 1-第三-丁基2-乙酯 中間物409 實例987 °\ N2-(3-氣基-4-氟苯基)-N4-(3-甲氧基丙基)-5-(5-(甲磺醯基)吡啶-3-基） 嘧啶-2,4-二胺 MS(ES) : 466 (M+1)對 c20h21cifn5o3s 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6)5ppm 1.71-1.93 (m, 2H) 3.20 (s, 3H) 3.33-3.55 (m, 7H) 7.09 (t, J = 5.56 Hz, 1H) 7.30 (t, J = 9.14Hz, 1H) 7.53-7.74 (m, 1H) 7.91 (s, 1H) 8.16-8.35 (m, 2H) 8.88 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 9.01 (d, J =2.07 Hz, 1H) 9.53 (s, 1H) 5-溴-N2-(3-氣 基-4-氟苯基)-N4-(3-甲氧基 丙基)嘧啶-2,4-二胺 中間物119 與 3-(甲磺醯基)-5-(4,4,5,5-四曱 基-1,3,2-二乳 硼伍圜-2-基)吡 咬 中間物410 143639-4 -769- 201016676 實例 化合物 數據 SM 實例988 αΎΎΎ\ °ν/° 0 ν Ν-(3-氣基-4-乱苯基)-5-(5-(甲磺醯基Μ匕啶-3-基)_ 4-嗎福淋基响淀-2-胺 MS(ES) : 464 (M+1)對 C2〇H19C1FN503S 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3.10-3.28 (m, 4H) 3.37 (s, 3H) 3.49-3.73 (m, 4H) 7.34 (t，J = 9.14 Hz, 1H) 7.52-7.78 (m, 1H) 8.04-8.20 (m, 1H) 8.25 (s, 1H) 8.41 (s, 1H) 9.00 (dd, J = 16.48, 1.41 Hz, 2H) 9.79 (s, 1H) 5-溴-N-(3-氣基 -4-氣苯基)-4-嗎福〇林-4-基嘧 咬-2-胺 中間物111 與 3-(曱磺醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)p比咬 中間物410 實例989 F N-(3-氣基-4-氟苯基)-4-(5-曱基-3-(三氟曱基)-1H-吡 唑-1-基)-5-(5-(曱磺醯基） p比咬-3-基)°密咬-2-胺 MS(ES) : 527 (M+1)對 C21H]5C1F4N602S 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3.24 (s, 3H) 3.30 (s, 3H) 6.80 (s, 1H) 7.43 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.58-7.75 (m, 1H) 7.94 (t，J = 2.17 Hz, 1H) 8.07 (dd, J = 6.59, 2.26 Hz, 1H) 8.62 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 8.92-9.09 (m, 2H) 10.51 (s, 1H) 5-溴-N-(3-氣基 -4-氟苯基)- 4- [5-曱基-3-(三 氟曱基)-1Η-吡 α圭-1-基]0^咬 -2-胺 中間物113 與 3-(曱磺醯基)- 5- (4,4,5,5-四曱 基-1,3,2-二乳 硼伍園-2-基） ρ比咬 中間物410 實例990 αΥγΝΎ\ °ΧΝ//° A， F N-(3-氣基-4-氤苯基)-5-(5-(曱磺醯基)吡啶-3-基)-4-(3-(三氟曱基)-1H-吡唑 -1-基)。密淀-2-胺 MS(ES) : 513 (M+1)對 C20H13ClF4N6O2S 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) (5 ppm 3.27 (s, 3H) 7.07 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 7.43 (t, J =9.04 Hz, 1H) 7.63-7.80 (m, 1H) 8.06 (dd, J = 6.78, 2.45 Hz, 1H) 8.15 (t,J = 2.07 Hz, 1H) 8.59 (d,J= 1.70 Hz, 1H) 8.76 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 8.85 (s, 1H) 9.02 (d, J = 2.26 Hz, 1H) 10.50 (s, 1H) 5-溴-Ν-(3-氣基 -4-乱苯基)- 4- [3-(三氟-甲 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-2-胺 中間物115 與 3-(曱磺醯基)- 5- (4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二乳 硼伍圜-2-基)吡 啶 中間物410
143639-4 -770- 201016676
實例 化合物 數據 SM 實例991 JP Ν ϊ F F 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-(3-(三氟曱基)-1Η-叶匕嗤-1-基)°¾咬-5-基)-2-曱 氧基終驗酸甲酿 MS(ES) : 523 (M+1)對 C22H15C1F4N603 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 3.77 (s, 3H) 3.95 (s, 3H) 7.05 (d, J = 2.64 Hz, 1H)7.43 (t,J = 9.14Hz, 1H) 7.72 (ddd, J = 9.04,4.24, 2.73 Hz, 1H) 7.86 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 8.08 (dd, J = 6.69, 2.54 Hz, 1H) 8.28 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 8.51 (d, J= 1.51 Hz, 1H) 8.81 (s, 1H) 10.42 (s, 1H) 5-溴-N-(3-氣基 -4-氟苯基)-4-[3-(三氟-曱基)-1H-吡唑-1-基] 嘧啶-2-胺 中間物115 與 2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四曱基 -1,3,2-二氧硼 伍圜-2-基)菸鹼 酸甲酯 中間物411 實例992 ：ΧΤί^ν- 又 ΐ F 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-(5-曱基-3-(三氟甲 基)-1Η-ρ比嗤·1-基)喷咬-5-基)-2·曱氧基菸鹼酸曱酯 MS(ES) : 537 (M+1)對 c23h17cif4n6o3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 )<5 ppm 2.33 (s, 3H) 3.75 (s, 3H) 3.92 (s, 3H) 6.77 (s, 1H) 7.42 (t, J = 9.14Hz, 1H) 7.54-7.76 (m, 2H) 8.07 (d, J =6.97 Hz, 1H) 8.23 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 8.97 (s, 1H) 10.46 (s, 1H) 5-溴-N-(3-氣基 -4-氟笨基)-4-[5-甲基-3-(三 氟曱基HH-吡 吐-1-基]嘴咬 -2-胺 中間物113 與 2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基 -1，3,2-二氧硼 伍圜-2-基)菸鹼 酸甲酯 中間物411 實例993 F 1-(5-(2-(3-氣基-4-氟苯基 胺基)-4-(3-(三氟曱基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基） 吡啶-3-基)-2-(曱磺酿基） 乙酮 MS(ES) : 555 (M+1)對 c22h15cif4n6o3s 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5ppm3.16(s, 3H)5.19 (s, 2H) 7.07 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 7.44 (t,J = 9.14 Hz, 1H) 7.74 (ddd, J = 9.14,4.24, 2.83 Hz, 1H) 8.08 (dd, J = 6.69,2.54 Hz, 1H) 8.31 (t, J =2.17 Hz, 1H) 8.49-8.70 (m, 2H)8.85 (s, lH)9.15(d, J = 2.07 Hz, 1H) 10.50 (s, 1H) 5-溴-N-(3-氣基 -4-氟苯基)_ 4-[3-(三氟-曱 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-2-胺 中間物115 與 2-(甲磺醯基)-1-(5-(4,4,5,5-四 曱基-1，3,2_ 二 氧硼伍圜-2-基） 吡啶-3-基)乙酮 中間物415 143639-4 -771 - 201016676 實例 化合物 數據 SM 實例994 F 0 ϊ 6-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-(3-(三氟甲基 1-(2-(4-曱基六氫吡畊-1-基)乙基)-4-嗣基-1,4-二風 喳啉-3-羧酸乙酯 MS(ES) : 699 (M+1)對 C33H3iC1F4N803 1H NMR (300 MHz， DMSO-d6)5ppml.30(t，J = 7.06 Hz, 3H) 2.01-2.46 (m, 11H) 2.60 (t,J = 4.80 Hz, 2H) 4.23 (q,J = 7.10Hz, 2H) 4.47 (t, J = 4.24 Hz, 2H) 7.00 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 7.33-7.56 (m, 2H) 7.60-7.88 (m, 2H) 8.00-8.19 (m, 2H) 8.44 (d,J=1.51Hz, 1H) 8.58 (s, 1H) 8.83 (s, 1H) 10.44 (s, 1H) 臭-N-(3-氣基 -4-氟苯基)-4-[3-(三氟-甲 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-2-胺 中間物115 與 1-(2-(4-曱基六 氮ρ比ρ井-1-基)乙 基)-4-8同基 -6-(4,4,5,5-四曱 基-1，3,2-二氧 棚伍園-2-基)-1，4-二氫》奎<淋 -3-羧酸乙酯 中間物416 實例995 F 3-(2-(3-氯基-4-氣苯基胺 基)-4-(3-(三氟甲基)-lH-吡唑-l-基)嘧啶-5-基)-N-乙苯磺醯胺 MS(ES) : 541 (M+1)對 C2 2 Hi 7 CIF4 N6 〇2 S 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 0.91-1.01 (m, 3H) 2.56-2.81 (m, 2H) 7.00 (d, J =2.64 Hz, 1H) 7.29-7.66 (m, 5H) 7.65-7.90 (m, 2H) 8.09 (dd, J = 6.78, 2.64 Hz, 1H) 8.45 (d, J= 1.51 Hz, 1H) 8.77 (s, 1H) 10.42 (s, 1H) 5-溴-N-(3-氣基 -4-氟苯基)-4-[3-(三氟-曱 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-2-胺 中間物115 與 乙基3-硼苯磺 酿胺 實例996 F 2-(3-(2-(3-氣基-4-氣苯基 胺基)-4-(3-(三氟曱基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基） 苯基胺基)-2-酮基醋酸 乙酯 MS(ES) : 549 (M+1)對 c24h17cif4n6〇3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (t, J = 7.06 Hz, 3H) 4.30 (q, J = 7.16Hz, 2H) 6.81-7.07 (m, 2H) 7.21-7.48 (m, 2H) 7.63 (s, 1H) 7.66-7.81 (m,2H)8.12(dd, J =6.78, 2.64 Hz, 1H) 8.29 (s, 1H) 8.73 (s, 1H) 10.40 (s, 1H) 10.77 (s, 1H) 5->臭-1^-(3-氣基 -4-氟苯基)-4-[3-(三氟-曱基)-1H-吡唑-1-基] 嘧啶-2-胺 中間物115 與 2-酮基-2-(3-(4,4,5,5-四曱基 -1，3,2-二氧硼 伍圜-2-基)苯基 胺基)醋酸乙酯 中間物418
143639-4 -772- 201016676
實例 化合物 數據 SM 實例997 〜。 F 3-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-(3-(三氟曱基 N-(2-羥乙基)苯續醯胺 MS(ES) : 557 (M+1)對 C22H17C1F4N603S 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2.71 (q, 2H) 3.36 (q, J = 6.03 Hz, 2H) 4.66 (t, J =5.56 Hz, 1H) 6.99 (d, J = 2.83 Hz, 1H) 7.30-7.49 (m, 2H) 7.49-7.67 (m, 3H) 7.67-7.90 (m, 2H)8.10(dd, J = 6.78, 2.64 Hz, 1H) 8.43 (d, J =1.70 Hz, 1H) 8.78 (s, 1H) 10.43 (s, 1H) 5-溴-N-(3-氣基 -4-氟苯基)-4-[3-(三甲基)-1H-吡唑-1-基] 嘧啶-2-胺 中間物115 與 3-(N-(2-羥乙 基)胺續醯基） 苯基二羥基 硼烷 實例998 χητ^χ人八 F 3-(2-(3-乳基-4-乳苯基胺 基)-4-(3-(三氟甲基 基)-Ν-(乙基胺曱醯基)苯 磺醯胺 MS(ES) : 584 (M+1)對 c23h18cif4n7o3s 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 )(5 ppm 0.92 (t, 3H) 2.85-3.04 (m, 2H) 6.41 (t, J = 5.93 Hz, 1H) 6.99 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 7.26-7.67 (m, 5H) 7.73 (ddd, J = 9.09,4.29, 2.64 Hz, 1H) 7.79-7.97 (m，1H) 8.10 (dd, J = 6.78, 2.64 Hz, 1H) 8.43 (s, 1H) 8.76 (s, 1H) 10.46 (s, 1H) 5-溴-N-(3-氣基 -4-氟苯基)-4-[3-(三氟-甲基)-1H-吡唑-1-基] 嘧啶-2-胺 中間物115 與 N-(乙基胺曱酿 基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)苯磺醯胺 中間物419 實例999 Jj Ν Ν F F 2-胺基-5-(2-(3-氣基-4-氟 苯基胺基)-4-(3-(三氟曱 基)-1Η~ρ 比吐-1 -基)°¾11 定-5-基)菸鹼酸甲酯 MS(ES) : 508 (M+1)對 c21h14cif4n7o2 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 3.77 (s, 3H) 7.02 (d,J = 2.64Hz, 1H)7.28 (s, 2H) 7.40 (t, J = 9.04 Hz, 1H) 7.62-7.82 (m，2H) 7.98-8.18 (m，2H)8.43(d，J= 1.70 Hz, 1H) 8.78 (s, 1H) 10.35 (s, 1H) 5-溴-N-(3-氣基 -4-氟苯基)-4-[3-(三氟-甲基)-1H-吡唑-1-基] 嘧啶-2-胺 中間物115 與 2-胺基-5-(4,4,5,5-四甲基 -1，3,2-二氧硼 伍圜-2-基)菸鹼 酸曱酯 中間物420 143639-4 773 - 201016676 實例 化合物 數據 SM 實例1000 F 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-(3-(三氟甲基)-lH-吡唑-l-基)嘧啶-5-基)-N-乙基吡啶-3-磺醯胺 MS(ES) : 542 (M+1)對 C21H16C1F4N702S 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 )<5 ppm 0.97 (t, 3H) 2.63-2.86 (m, 2H) 7.05 (d, J = 2.83 Hz, 1H) 7.43 (t，J = 9.14 Hz， 1H) 7.65-7.86 (m, 2H) 7.97 (t, J = 2.07 Hz, 1H) 8.06 (dd, J = 6.69, 2.54 Hz, 1H) 8.58 (dd, J = 2.54,0.85 Hz, 1H) 8.67 (d，J = 2.07 Hz, 1H) 8.81 (s, 1H) 8.89 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 10.46 (s, 1H) 5-溴-N-(3-氣基 -4-氟苯基)-4-[3-(三氟-曱基)-1H-吡唑-1-基] 嘧啶-2-胺 中間物115 與 N-乙基-5-(4,4,5,5-四曱基 -1,3,2-二氧硼 伍圜-2-基)吡啶 -3-績酿胺 中間物421 實例1001 F 5-(2-(3-氣基-4-氣苯基胺 基)-4-(3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲 氧基苯曱酸甲酯 MS(ES) : 522 (M+1)對 c23h]6cif4n5o3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) <5ppm 3.74 (s, 3H) 3.83 (s, 3H) 6.98 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 7.07-7.19 (m, 1H) 7.31-7.38 (m, 2H) 7.70 (ddd, J = 9.14, 4.14, 2.73 Hz，1H) 7.77-7.94 (m, 1H)8.11 (dd, J = 6.78, 2.64 Hz, 1H) 8.32 (d, J = 1.70 Hz, 1H) 8.77 (s, 1H) 10.37 (s, 1H) 5-溴-N-(3-氣基 -4-氟笨基)-4-[3-(三氟-曱 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-2-胺 中間物115 與 2-曱氧基-5-(4,4,5,5-四曱基 -1,3,2-二氧硼 伍圜-2-基)苯曱 酸甲酯 中間物422 實例1002 F 3-(2-(3-氣基-4-氣苯基胺 基)-4-(3-(三氟甲基)-lH-吡唑-l-基)嘧啶-5-基)-N-(甲磺醯基)苯甲醯胺 MS(ES) : 555 (M+1)對 C22H15C1F4N603S 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6)dppm 3.38 (s, 3H) 7.01 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 7.20-7.35 (m, 1H) 7.35-7.61 (m, 2H) 7.62-7.81 (m, 1H) 7.81-8.04 (m, 2H) 8.13 (dd,J =6.78, 2.64 Hz, 1H) 8.39 (s, 1H) 8.85 (s, 1H) 10.44 (s, 1H) 12.13(寬廣 s.，1H) 5-溴-N-(3-氯基 -4-氟笨基)-4-[3-(三氟-曱 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-2-胺 中間物115 與 N-(曱磺醯基)-3-(4,4,5,5-四曱 基-1，3,2-二氧 硼伍園-2-基)苯 曱醯胺 中間物423
143639-4 -774- 201016676
實例 化合物 數據 SM 實例1003 F 2-(3-(2-(3-氣基-4-氟苯基 胺基)-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基） 苯磺醯基)醋酸第三-丁酯 MS(ES) : 612 (M+1)對 c26h22cif4n5o4s 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 )(5 ppm 1.27 (s, 9H) 4.44 (s, 2H) 7.02 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 7.42 (t,J = 9.14 Hz, 1H) 7.48-7.58 (m, 1H) 7.60-7.81 (m, 3H) 7.79-7.96 (m, 1H) 8.10 (dd,J = 6.78, 2.64 Hz, 1H) 8.46 (d,J= 1.51Hz, 1H) 8.81 (s, 1H) 10.46 (s, 1H) 5-溴-N-(3-氣基 -4-氟苯基)-4-[3-(三敗-曱基)-1H-吡唑-1-基] 嘧啶-2-胺 中間物115 與 2-(3-(4,4,5,5-四 甲基-1,3,2-二 氧硼伍圜-2-基） 苯磺醯基)醋酸 第三-丁酯 中間物424 實例1004 ^ V 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-(3-(三氟甲基)-lH-吡唑-l-基)嘧啶-5-基)-l-(2-嗎福啉基乙基)-2-酮基 -1,2-二氫吡啶-3-羧酸曱酯 MS(ES) : 622 (M+1)對 C〕7 Η〕4 CIF4 N? 〇4 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.34-2.45 (m, 4H) 2.56 (t, J = 6.40 Hz, 2H) 3.41-3.59 (m, 4H) 3.68 (s, 3H) 3.97-4.11 (m, 2H) 7.08 (d, J = 2.83 Hz, 1H) 7.42 (t, J =9.04 Hz, 1H) 7.59-7.80 (m, 2H) 7.94-8.16 (m, 2H) 8.48-8.63 (m, 1H) 8.71 (s, 1H) 10.36 (s, 1H) 5->臭-N-(3-氣基 -4-氟苯基)-4-[3-(三氟-曱 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-2-胺 中間物115 與 1-(2-嗎福啉基 乙基)-2-嗣基 -5-(4,4,5,5-四曱 基-1,3,2-二氧 伍圜-2-基)_ 1,2-二氫吡啶 -3-羧酸甲酯 中間物425 143639-4 775 - 201016676 實例 化合物 數據 SM 實例1005 F Q 5-(2-(3-氣基-4-乱苯基胺 基)-4-(5-曱基-3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-嗎福啉基乙基)-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-羧酸 曱酯 MS(ES) : 636 (M+1)對 C28H26C1F4N704 1H NMR (300 MHz, DMSO-ά6)δppm 2.31-2.46 (m, 7H) 2.51-2.63 (m, 2H) 3.40-3.60 (m, 4H) 3.65 (s, 3H) 3.94-4.13 (m，2H) 6.79 (s，1H) 7.27 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 7.41 (t，J = 9.14 Hz，1H) 7.64 (ddd, J = 9.09, 4.19, 2.73 Hz, 1H) 7.95-8.16(1X1, 2H) 8.86 (s, 1H) 10.40 (s, 1H) 5->臭-N-(3-乳基 -4-氟苯基)-4-[5-曱基-3-(三 氟曱基)-1H-吡 。坐-1-基]σ密咬 -2-胺 中間物113 與 1-(2-嗎福啉基 乙基)-2-酮基 -5-(4,4,5,5-四曱 基-1,3,2-二乳 硼伍圜-2-基)-1,2-二氫吡啶 -3-羧酸曱酯 中間物425 實例1006 F 5-(2-(3-氣基-4-亂苯基胺 基)-4-(3-(三氟甲基 基)-2-(2-嗎福啉基乙胺基） 菸鹼酸甲酯 MS(ES) : 621 (M+1)對 c27h25cif4n8o3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 2.32-2.46 (m, 4H) 2.45-2.63 (m, 2H) 3.45-3.68 (m, 6H) 3.77 (s, 3H) 7.02 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 7.40 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.57-7.83 (m, 2H) 8.09 (dd, J = 6.78, 2.64 Hz, 1H) 8.10-8.26 (m, 2H) 8.43 (d, J= 1.32 Hz, 1H) 8.72-8.89 (m, 1H) 10.35 (s, 1H) 5-溴-N-(3-氣基 -4-氟苯基)-4-[3-(三氟-曱 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-2-胺 中間物115 與 2-(2-嗎福啉基 乙胺基)-5_ (4,4,5,5-四曱基 -1，3,2-二氧硼 伍圜-2-基)菸鹼 酸曱酯 中間物426 143639-4 776- 201016676
實例 化合物 數據 SM 實例1007 :价从〇 F 5-(2-(3-風基-4-乱苯基胺 基)-4-(5-甲基-3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-基)-2-(2-嗎福啉基乙胺基） 於臉酸曱S旨 MS(ES) : (M+1)對 ^28^27^-^4^ 〇3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5ppm 2.18(s, 3H) 2.32-2.46 (m, 4H) 2.47-2.60 (m, 2H) 3.55-3.68 (m, 6H) 3.75 (s, 3H) 7.18-7.54 (m, 2H) 7.65 (ddd, J = 9.14, 4.24, 2.64 Hz, 1H) 8.06 (dd, J = 6.69, 2.54 Hz, 1H) 8.12-8.27 (m, 3H) 8.95 (s, 1H) 10.39 (s, 1H) 5-溴-N-(3-氣基 -4-氟苯基)-4-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1Η-P比吐-1-基]嘴咬 -2-胺 中間物113 與 2-(2-嗎福啉基 乙胺基)_5-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧硼 伍圜-2-基)於驗 酸曱酯 中間物426 實例1008 入〆 F F 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-(5-曱基-3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基菸鹼酸甲酯 MS(ES) : 537 (M+1)對 c23h17cif4n6o3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 2.33 (s, 3H) 3.75 (s, 3H) 3.92 (s, 3H) 6.76 (s, 1H) 7.42 (t，J = 9.14 Hz，1H) 7.53-7.75 (m, 2H) 8.06 (dd, J =6.69, 2.54 Hz, 1H) 8.22 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 8.96 (s, 1H) 10.43 (s, 1H) 5-溴-N-(3-氣基 -4-氟苯基)-4-[5-甲基-3-(三 氟甲基HH-吡 吐-1-基]0S11 定 -2-胺 中間物113 與 2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四曱基 -1,3,2-—乳蝴 伍園-2-基)菸鹼 酸甲酯 中間物411 實例1009 F 5-(2-(3-亂基-4-鼠苯基胺 基)-4-(3-(三氟甲基)-1Η-外匕嗤-1-基)喷。定-5-基)異11弓丨 哚啉-1,3-二酮 MS(ES) : 503 (M+1)對 C22HnClF4N602 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 )5 ppm 7.03 (d，1H) 7.43 (t, J = 9.04 Hz, 1H) 7.54-7.69 (m, 2H) 7.69-7.91 (m, 2H) 8.09 (dd, J = 6.78, 2.45 Hz, 1H) 8.49 (d, J= 1.70 Hz, 1H) 8.83 (s, 1H) 10.46 (s, 1H) 11.37 (s, 1H) 5-溴-N-(3-氣基 -4-氟苯基)-4-[3-(三氟-甲基)-1H-吡唑-1-基] °^定_2-胺 中間物115 與 5-(4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二氧 硼伍圜-2-基)異 二嗣 中間物427 143639-4 •777- 201016676 實例 化合物 數據 SM 實例1010 F F 5-(2-(3-氯基-4-鼠苯基胺 基)-4-(3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-基)-2-曱 氧基菸鹼酸曱酯 MS(ES) : 523 (M+1)對 c22h15cif4n6〇3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ^ ppm 3.77 (s, 3H) 3.95 (s, 3H) 7.04 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 7.42 (t, J = 9.04 Hz, 1H) 7.62-7.81 (m, 1H) 7.86 (d, J =2.45 Hz, 1H) 8.07 (dd, J = 6.69, 2.54 Hz, 1H) 8.28 (d, J = 2.45 Hz, 1H)8.51 (s, 1H) 8.80 (s, 1H) 10.39 (s, 1H) 5-溴-N-(3-氯基 -4-氟苯基)-4-[3-(三氟-曱 基)-1 Η-吡唑-1-基]嘧啶-2-胺 中間物115 與 2-曱氧基-5-(4,4,5,5-四曱基 -1,3,2-二氧硼 伍圜-2-基)菸鹼 酸曱酯 中間物411 實例1011 F 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-(3-(三氟甲基)-lH-口比0坐-l-基)σ¾咬-5-基)-2-(2-甲氧基乙胺基)菸鹼 酸甲酯 M^ES) : 566 (M+1)對 c24h20cif4n7o3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 3.30 (s, 3H) 3.43-3.57 (m, 2H) 3.65 (q, J = 5.27 Hz, 2H) 3.77 (s, 3H) 7.02 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 7.40 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.63-7.83 (m, 2H) 8.02-8.14 (m, 2H)8.17 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 8.44 (d, J =1.70 Hz, 1H)8.79 (s, 1H) 10.35 (s, 1H) 5-溴-Ν-(3-氣基 -4-氟苯基)-4-[3-(三氣-曱基)-1H-吡唑小基] 嘧啶-2-胺 中間物115 與 2-(2-甲氧基乙 胺基)-5-(4,4,5,5-四曱基 -1,3,2-二氧硼 伍圜-2-基)菸鹼 酸甲酯 中間物428 實例1012 〜、 F 5-(2-(3-乳基-4-乱苯基胺 基)-4-(5-曱基-3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-基)-2-(2-曱氧基乙胺基)菸 鹼酸甲酯 MS(ES) : 580 (M+1)對 c25h22cif4n7o3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 2.20 (s, 3H) 3.28 (s, 3H) 3.42-3.56 (m, 2H) 3.62 (q, J = 5.21 Hz, 2H) 3.75 (s, 3H) 6.74 (s, 1H) 7.40 (t, J = 9.14 Hz, 1H)7.50 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 7.65 (ddd, J = 9.04, 4.24, 2.73 Hz, 1H) 7.99-8.15 (m, 2H) 8.19 (d,J = 2.45 Hz, 1H) 8.96 (s, 1H) 10.39 (s, 1H) 5-漢-N-(3-氣基 -4-氟苯基)-4-[5-曱基-3-(三氟曱基)-1Η- -2-胺 中間物113 與 2-(2-甲氧基乙 胺基)-5-(4,4,5,5-四曱基 -1,3,2-二氧硼 伍圜-2-基)菸鹼 酸曱酯 中間物428
143639-4 -778· 201016676
實例 化合物 數據 SM 實例1013 Cl、 /s. /N、 .N. ^ V 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-(3-(三氟曱基)-lH-^^比唾-l-基)α¾咬-5-基)-l-(2-曱氧基乙基)-2-酮基 -1，2-二氮p比。定-3-叛酸乙6旨 MS(ES) : 581 (M+1)對 C25H21C1F4N604 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.19 (t, J = 7.16 Hz, 3H) 3.23 (s, 3H) 3.50-3.67 (m, 2H) 3.96-4.21 (m, 4H) 7.07 (d, J = 2.83 Hz, 1H) 7.41 (t，J = 9.14 Hz，1H) 7.56-7.79 (m，2H) 7.97-8.12 (m, 2H)8.55 (d, J= 1.70 Hz, 1H) 8.71 (s, 1H) 10.36 (s, 1H) 5-：ΊΝ-(3-氯基 -4-既苯基)-4-[3-(三氟-曱 基)-1Η-吡唑-1-基]0^咬-2-胺 中間物115 與 H2-曱氧基乙 基)-2-嗣基-5-(4,4,5,5-四甲基 -1，3,2-二氧硼 伍園-2-基)-1，2· 二氫吡啶-3-羧 酸乙酯 中間物429 實例1014 F V 。\ 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-(5-曱基-3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-酮 基-1,2-二鼠峨淀-3-緩酸 乙酯 MS(ES) : 595 (M+1)對 c26h23cif4n6o4 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 (t, J = 7.06 Hz, 3H) 2.37 (s, 3H) 3.22 (s, 3H) 3.57 (t, J = 5.37 Hz, 2H) 3.96-4.24 (m, 4H) 6.79 (s, 1H) 7.21-7.54 (m，2H) 7.64 (ddd，J = 9.04, 4.14, 2.64 Hz， 1H) 8.03 (ddd,J= 11.63, 6.55, 2.54 Hz, 2H) 8.84 (s, 1H) 10.40 (s, 1H) 5-溴-N-(3-氣基 -4-氣苯基)-4-[5-甲基-3-(三 氟甲基)-1Η-吡 坐-1-基]鳴咬 -2-胺 中間物113 與 1-(2-甲氧基乙 基_)-2-嗣基-5-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧硼 伍園-2-基)-1，2-二氫p比咬-3-叛 酸乙酯 中間物429 143639-4 779 · 201016676 實例 化合物 數據 SM 實例1015 s 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-(3-(三氟甲基)-lH-p比t^坐-l-基)0¾α定_5-基)-1-(2-羥乙基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧酸乙酯 MS(ES) : 567 (M+1)對 c24h19cif4n6o4 1H NMR (300 MHz, DMSO-<5 ppm 1.19 (t, J = 7.16 Hz, 3H) 3.55-3.76 (m, 2H) 3.89-4.27 (m, 4H) 4.92 (t, J = 5.56 Hz, 1H) 7.07 (d, J = 2.45 Hz, 1H)7.41 (t, J = 9.14Hz, 1H) 7.52-7.81 (m, 2H)7.91-8.16 (m, 2H) 8.54 (d,J= 1.88 Hz, 1H) 8.72 (s, 1H) 10.37 (s, 1H) 5-溴-N-(3-氯基 -4-氟苯基)-4-[3-(三氟-曱 基)-1 Η-吡唑-1-基]嘧啶-2-胺 中間物115 與1-(2-羥乙 基)-2-酮基 -5-(4,4,5,5-四曱 基-1,3,2-二氧 硼伍圜-2-基)-1,2-二氫吡啶 -3-羧酸乙酯 中間物430 實例1016 F 5-(2-(3-氣基-4-乱苯基胺 基)-4-(3-(三氟曱基)-lH-吡唑-l-基)嘧啶-5-基)-N-(乙基磺醯基)-2-曱氧基 菸鹼醯胺 MS(ES):600(M+l^f c23h18cif4n7o4s 1H NMR (300 MHz, DMSO-ppm 1.26 (t, J = 7.35 Hz, 3H) 3.36-3.57 (m, 2H) 3.96 (s, 3H) 7.04 (d, J = 2.64 Hz, 1H)7.42 (t, J = 9.14Hz, 1H) 7.61-7.87 (m, 2H) 8.09 (dd, J = 6.78, 2.64 Hz, 1H) 8.19 (d,J = 2.07 Hz, 1H) 8.47 (s, 1H) 8.79 (s, 1H) 10.41 (s, 1H) 11.65 (s, 1H) 5-溴-N-(3-氣基 -4-氟苯基)-4-[3-(三氟-甲 基)-1Η-吡唑-1-基]0^咬-2-胺 中間物115 與 N-(乙基磺醯 基)-2-甲氧基 -5-(4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二乳 硼伍圜-2-基)菸 驗醯胺 中間物431 實例1017 F 5-(2-(3-氯基-4-氣苯基胺 基)-4-(5-甲基-3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-基)-N-(乙基磺醯基)-2-曱 氧基菸鹼醯胺 MS(ES) : 614 (M+1)對 4 H2 〇 C1F4 N7 O4 S 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)0 ppm 1.26 (t, 3H) 2.33 (s, 3H) 3.36-3.55 (m, 2H) 3.93 (s, 3H) 6.76 (s, 1H) 7.42 (t, J = 9.14Hz, 1H) 7.53-7.77 (m, 2H) 7.93-8.21 (m, 2H) 8.96 (s, 1H) 10.44 (s, 1H) 11.67 (s, 1H) 5-漠-N-(3-氣基 -4-乱苯基)-4-[5-甲基-3-(三 氟曱基)-1Η-吡 α坐-1-基]0^咬 -2-胺 中間物113 與 Ν-(乙基磺醯 基)-2-曱氧基 -5-(4,4,5,5-四曱 基-1,3,2-二乳 硼伍圜-2-基)菸 鹼醯胺 中間物431
143639-4 -780- 201016676
實例 化合物 數據 SM 實例1018 F ο 5-(2-(3-亂基-4-氟苯基胺 基)-4-(5-曱基-3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(4-異丙基六氫吡 畊-1-基)乙基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧酸曱酯 MS(ES) : 677 (M+1)對 c31h33cif4n8o3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 0.94 (d, J = 6.40 Hz, 6H) 2.25-2.47 (m, 14H) 3.65 (s, 3H) 4.02 (t, J = 6.12 Hz, 2H) 6.80 (s, 1H) 7.26 (d, J = 2.64 Hz，1H) 7.41 (t，J = 9.04 Hz, 1H) 7.63 (ddd, J = 9.09, 4.19, 2.73 Hz, 1H) 8.01-8.19 (m，2H·) 8.87 (s， 1H) 10.41 (s, 1H) 5-溴-N-(3-氣基 -4-氟苯基)-4-[5-曱基-3-(三 氟甲基HH-吡 °坐-1-基]0^咬 -2-胺 中間物113 與 1-(2-(4-異丙基 六比p井-1-基） 乙基)-2-酮基 -5-(4,4,5,5-四甲 基-1，3,2-二氧 硼伍園-2-基)-1,2-二氫吡啶 -3-叛酸_甲酯 中間物433 實例1019 Ο ϊ F F 5-(2-(3,5-二甲氧基苯基胺 基)-4-(3-(三氟曱基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-基)-1-曱 基-N-(曱磺醯基)-2-酮基 -1，2-二氣p比咬-3-緩驢胺 MS(ES) : 594 (M+1)對 C24H22F3N7O6S 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 )5 ppm 3.35 (s，3H) 3,65 (s, 3H) 3.75 (s, 6H) 6.22 (t, J = 2.17 Hz, 1H) 6.95-7.23 (m, 3H) 8.09 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 8.44 (d, J = 2.83 Hz, 1H) 8.52-8.65 (m, 1H) 8.74 (s, 1H) 10.17 (s, 1H) 12.79 (s, 1H) 5-溴-N-(3,5-二 甲氧基苯基)-4-(3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶-2-胺 中間物215 與 1-甲基-N-(甲磺 醯基)-2-酮基 -5-(4,4,5,5-四甲 基-1，3，2-二氧 硼伍圜-2-基)-1，2·二氫吡啶 -3-羧醯胺 中間物432 143639-4 781- 201016676
實例 化合物 數據 SM 實例1020 以： 0 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-(3-(三氟曱基)-1Η-叫匕。坐-1-基)嘯咬-5-基)-1-(2-(曱磺醯基)乙基)-2-S同基_1，2-二比咬-3-緩酸 曱酯 MS(ES) : 615 (M+1)對 c24h19cif4n6o5s 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 3.06 (s, 3H) 3.61 (t, J = 6.88 Hz, 2H) 3.68 (s, 3H) 4.38 (t, J = 6.88 Hz, 2H) 7.09 (d,J = 2.64 Hz，1H) 7.42 (t，J = 9.14 Hz，1H) 7.60-7.79 (m, 2H) 8.06 (dd, J = 6.69, 2.54 Hz, 1H) 8.20 (d, J = 2.83 Hz, 1H) 8.57 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 8.72 (s, 1H) 10.38 (s, 1H) 5-溴-N-(3-氣基 -4-乱苯基)-4-[3-(三氣-甲 基)-1 H-吡唑-1-基]嘧啶-2-胺 中間物115 與 1-(2-(曱磺醯 基)乙基)-2-酮 基-5-(4,4,5,5-四 曱基-1，3,2-二 氧硼伍圜-2-基)-1,2-二鼠p比 啶-3-羧酸曱酯 中間物434 實例1021 ^ S F V \ 0 5-(2-(3-氯基-4-氣苯基胺 基)-4-(5-甲基-3-(三氟甲 基)-1Η-ρ 比。坐-1-基)°¾ 淀-5-基)-1-(2-(曱磺醯基)乙 基)-2-嗣基-1，2-~ —氮?比*^ -3-羧酸曱酯 MS(ES) : 629 (M+1)對 C25H21C1F4N605S 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 ppm 2.36 (s, 3H) 3.07 (s, 3H) 3.59 (t, J = 6.78 Hz, 2H) 3.65 (s, 3H) 4.37 (t, J = 6.78 Hz, 2H) 6.80 (s, 1H) 7.22 (d，J = 2.64 Hz, 1H) 7.41 (t, J = 9.04 Hz, 1H) 7.64 (ddd, J = 9.04, 4.24, 2.73 Hz, 1H) 8.05 (dd, J = 6.69, 2.54 Hz, 1H) 8.26 (d, J = 2.83 Hz, 1H) 8.87 (s, 1H) 10.42 (s, 1H) 5-溴-N-(3-氣基 -4-氣苯基)-4-[5-甲基-3-(三 氟曱基)-1Η-吡 。坐-1-基]。密咬 -2-胺 中間物113 與 1-(2-(曱磺醯 基)乙基)-2-酮 基-5-(4,4,5,5-四 曱基-1，3,2-二 氧硼伍園-2-基)-1，2-二鼠p比 啶-3-羧酸曱酯 中間物434 143639-4 782- 201016676
實例 化合物 數據 SM 實例1022 Ά。 F V °，、 0 5-(2-(3,5-二曱氧基苯基胺 基)-4-(3-(三氟曱基)-lH-吡唑-l-基)嘧啶-5-基)-l-(2-(甲磺醯基)乙基)-2-酮 基-1,2-二氫吡啶-3-羧酸 甲酯 MS(ES) : 623 (M+1)對 ^26^25^3^6〇7^ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 ppm 3.06 (s, 3H) 3.61 (t, J = 6.88 Hz, 2H) 3.68 (s, 3H) 3.74 (s, 6H) 4.38 (t, J = 6.78 Hz, 2H) 6.21 (t, J = 2.26 Hz, 1H) 7.08 (d, J = 2.26 Hz, 3H) 7.66 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 8.21 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 8.54 (dd, J = 2.64, 0.75 Hz, 1H) 8.69 (s, 1H) 10.14 (s, 1H) 5-溴-N-(3,5-二 甲氧基苯基)-4-(3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶-2-胺 中間物215 與 1-(2-(甲磺醯 基)乙基)-2-酮 基-5-(4,4,5,5-四 甲基-1，3,2-二 氧硼伍圜-2-基)-1,2-二虱p比 啶-3-羧酸甲酯 中間物434 實例1023 F V 0 5-(2-(3,5-二曱氧基苯基胺 基)-4-(5-曱基-3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(曱續酿基)乙基)-2-明基-1，2-二風p比咬-3-竣 酸曱酯 MS(ES) : 637 (M+1)對 c27h27f3n6o7s 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5ppm 2.33 (s, 3H) 3.07 (s, 3H) 3.59 (t, J = 6.69 Hz, 2H) 3.65 (s, 3H) 3.72 (s, 6H) 4.37 (t, J = 6.97 Hz, 2H) 6.21 (t,J = 2.17Hz, 1H) 6.78 (s, 1H) 7.03 (d, J = 2.26 Hz, 2H) 7.22 (d, J = 2.83 Hz, 1H) 8.26 (d, J = 2.83 Hz, 1H) 8.85 (s, 1H) 10.18 (s, 1H) 5-溴-N-(3,5-二甲氧基苯 基)-4-(5-甲基 -3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基） 嘧啶-2-胺 中間物216 與 1-(2-(甲磺醯 基)乙基)-2-酮 ^.-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍園-2-基)-1,2-二風p比 啶-3-羧酸甲酯 中間物434 143639-4 783 · 201016676 實例 化合物 數據 SM 實例1024 F 5-(2-(3-氯基-4-氟苯基胺 基)-4-(3-(三氟甲基 曱氧基-N-(甲磺醯基)菸鹼 醯胺 MS(ES) : 586 (M+1)對 c22h16cif4n7o4s 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)<5 ppm 3.31 (s, 3H) 3.97 (s, 3H) 7.04 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 7.42 (t，J = 9.14 Hz, 1H) 7.72 (dd, J = 4.80, 2.73 Hz, 1H) 7.85 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 8.09 (dd, J = 6.78, 2.64 Hz, 1H)8.17 (d,J = 2.64 Hz, 1H) 8.47 (s, 1H) 8.79 (s, 1H) 10.41 (s, 1H) 11.68 (s, 1H) 5-溴-N-(3-氣基 -4-氟苯基)-4-[3-(三氟-曱 基)-1 Η-吡唑-1-基]嘧啶-2-胺 中間物115 與 2-甲氧基-Ν-(曱石黃酿基)_5-(4,4,5,5-四曱基 -1,3,2-二氧硼 伍園-2-基)菸鹼 醯胺 中間物368 實例1025 Civ. ___ Ν(ΤΝ\ MS(ES) : 600 (M+1)對 5-溴-Ν-(3-氣基 c23h18cif4n7o4s -4-乳苯基)-4-[5-曱基-3-(三 1H NMR (300 MHz, DMSO- 氟甲基)-1Η-吡 F d6)<5 ppm 2.34 (s, 3H) 3.32 峻-l-基]咬 5-(2-(3-氯基-4-氣苯基胺 (s, 3H) 3.94 (s, 3H) 6.78 (s, -2-胺 基)-4-(5-曱基-3-(三氟甲 1H)7.42 (t, J = 9.14Hz, 1H) 中間物113 基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5- 7.55-7.77 (m, 2H) 7.89-8.21 與 基)-2-甲乳基-N-(曱續酿 (m, 2H) 8.96 (s, 1H) 10.44 (s, 2-甲氧基-N-(甲 基)菸鹼醯胺 1H) 11.71 (s, 1H) 石黃酿基)-5-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧硼 伍園-2-基)菸鹼 醯胺 中間物368 143639-4 784- 201016676
實例 實例1026 化合物
V
5-(2-(3,5-二曱氧基笨基胺 基M-(5-甲基-3-(三氟甲 基)-1Η-ρ比嗤-1-基)嘴唆-5-基_)-1-甲基-N-(甲石黃酿 基)-2-_基-1,2-二氫1»比咬 -3-羧酿胺 數據_ MS(ES) : 608 (M+1)對 C25H24F3N7O6S 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5ppm 2.46(寬廣 s.，3H) 3.28 (s，3H) 3.62(寬廣s” 3H) 3.73 (s, 6H) 6.22 (t, J = 2.17 Hz, 1H)6.80 (s, 1H) 7.03 (d, J = 2.07 Hz, 2H) 7.72 (寬廣 s.，lH)8.40(寬廣 s., 1H) 8.87 (s, 1H) 10.17 (s, 1H) 12.68 (s, 1H) SM 5-溴-N-(3,5-二 甲氧基苯基)-4-(5-甲基-3-(三 氟甲基)-1Η-吡 唑-1-基)嘧啶 -2-胺 中間物216 與 1-甲基-N-(曱磺 醯基)-2-酮基 -5-(4,4,5,5-四甲 基-1，3,2-二氧 硼伍圜-2-基)-1,2-二氫吡啶 -3-羧醯胺 中間物432 實例1027: (5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺基)-4-(3-(三氟甲基)-1Η-ρ比唑 _1_基）嘧啶-5-基）_2_甲氧基吡啶-3-基）曱醇
OH ❹ 使5-(2-(3-氯基-4-氟苯基胺基)-4-(3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-1-基） 嘧啶-5-基>2-曱氧基菸鹼酸甲酯（實例1010，〇788克毫克，i 51 毫莫耳）溶於THF (1〇毫升）中，獲得黃色溶液。使反應混合 物冷卻至-40°C。將甲苯中之1M DIBAL-H (9毫升，9毫莫耳） 慢‘1¾添加至反應混合物中。使反應物溫熱至室溫過夜。將 反應物以EtOAc稀釋，並以1ΜΝΗ4α洗滌。藉急驟式層析， 矽膠’在己烷中之40-100%醋酸乙酯純化，獲得粗製固體。 以己烷/醚研製’且過濾，獲得標題化合物（1〇3毫克）。 143639-4 -785 - 201016676 MS (電喷霧）：495.83, (MH+)對 C2! H! 5 C1F4 N6 02 ^NMROOOMH^DMSO-^)^ ： 3.88 (s, 3H) 5.15 (s, 2H) 7.00 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 7.20-7.47 (m, 2H) 7.59-7.83 (m, 1H) 7.90 (d, J = 2.26 Hz, 1H) 7.99-8.23 (m, 1H) 8.38 (d, J = 1.51 Hz, 1H) 8.76 (s, 1H), 10.39 (s, 1H) 實例1028 : 5-(2-(3-氣基-4_氟苯基胺基)-4-(3-(三氟甲基)-lH-峨唑 -1-基）嘧啶-5-基）-2-甲氧基菸鹼醛
將（5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺基）-4-(3-(三氟甲基）-lH-吡唑-1-基）’啶-5-基）-2-曱氧基吡啶-3-基）甲醇（243毫克，0.49毫莫耳） 實例1027與二氧化猛(427毫克，4.91毫莫耳）在二氣曱院中合 併，獲得黑色懸浮液。將反應混合物在室溫下授拌6小時。 添加另外之二氧化錳（427毫克，4.91毫莫耳），並將混合物 攪拌48小時。使混合物經過矽藻土過濾，且以曱醇與二氣 曱烧洗務。使濾液濃縮，產生標題化合物（145毫克）。MS (電 喷霧）：493.81 (MH+)對 C2 丨 H] 3 C1F4 N6 02 實例1029: (Ε)·3-(5·(2-(3氣基-4-氟苯基胺基)_4.(3_(三氟甲基)_m_ 吡唑-1-基）嘧啶-5-基）-2-曱氧基吡啶_3·基）丙烯酸甲酯
143639-4 •786- 201016676 將2-(二乙氧基磷醯基）醋酸甲酯（68.0毫克，0.32毫莫耳） NaH (17.65毫克，0.44毫莫耳）在THF (2毫升）中合併，獲得無 色溶液。將反應混合物攪拌5分鐘，然後，添加至5-(2-(3-氯 基-4-氟苯基胺基）-4-(3-(三氟甲基）-1H-p比嗤-1-基）痛咬-5-基）-2-甲氧基菸鹼醛（145毫克，0.29毫莫耳）實例1〇28在THF中之溶 液（2毫升）内。將混合物在室溫下攪拌45分鐘，添加水與醋 酸乙酯。接著，使有機層以MgS04脫水乾燥，及濃縮。使 固體於石夕膠上藉急驟式層析純化。產物係使用己烧中之 ® 30%醋酸乙酯溶離’而得標題化合物（i14毫克）。MS (電喷 霧）：548.88 (MH+)對 C24H17C1F4N603 實例1030: (E)-3-(5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺基)·4·(3_(三氟甲基)·ιη·
使（Ε)-3-(5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺基）-4-(3-(三氟甲基）_1如比峻 -1-基）’咬-5-基）-2-曱氧基p比咬-3-基）丙稀酸甲酯實例1029 (114 笼:克，0.21毫莫耳）溶於二氧陸圜（5毫升）中，獲得黃色溶 液。於至溫下添加1M NaOH (0.312毫升，0.31毫莫耳），然後， 將其攪拌過夜。以1M HC1使反應混合物酸化，接著以醋酸 乙醋萃取。使醋酸乙酯蒸發，並使用逆相層析，使固體純 化（C18，20至95%，CHsCN/I^O/O.l%三氟醋酸），產生標題化 合物（28毫克）。 143639-4 -787- 201016676 MS (電喷霧）：535 (MH+)對 C23H15C1F4N603 1H NMR (3 ⑽ MHz, DMSO-d6) δ ·· 3.92-4.02 (m，3H) 6.49 (d，J = 16.01 Hz, 1H) 7.04 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 7.42 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.64 (d, J = 16.20 Hz, 2H) 7.68-7.77 (m, 1H) 7.91 (d, J = 2.26 Hz, 1H) 8.00-8.20 (m, 2H) 8.48 (s，1H) 8.82 (s, 1H) 10.40 (s，1H) 12.45 (寬廣 s” 1H) 下列實例係使用關於實例158所述之一般方法，使用[1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]二氣鈀（II)、碳酸鈉及所指示 之起始物質（SM)製成。 實例 化合物 數據 SM 實例1031 4-(2-(3-氣基-4-敗苯基胺 基)-4-(3-曱氧基丙胺基)嘧 啶-5-基)吡啶羧酸曱酯 MS(ES) : 446 (M+1)對 c21h21cifn5〇3 1HNMR(300MHz, DMSO-d6)5ppm 1.74-1.97 (m, 2H) 3.21 (s, 3H) 3.37-3.54 (m, 4H) 3.90 (s, 3H) 7.07 (t, J = 4.90 Hz, 1H) 7.31 (t，J = 9.14 Hz, 1H) 7.52-7.75 (m, 2H) 7.94 (s, 1H) 8.05 (d, J = 0.94 Hz, 1H) 8.24 (dd, J = 6.97, 2.45 Hz, 1H) 8.73 (d, J = 5.09 Hz, 1H) 9.56 (s, 1H) 5-溴-N2-(3-氣 基-4-氣苯基)· N4-(3-甲氧基丙 基)嘧啶-2,4-二胺 中間物119 與 4-(4,4,5,5-四曱 基-1,3,2-二乳棚 伍圜-2-基)吡啶 羧酸甲酯 實例1032 F 4-(2-(3-氣基-4-氣苯基胺 基)-4-(3-(三氟甲基)-1Η-吡 0坐-1-基)嘲咬-5-基 >比咬叛 酸曱酯 MS(ES) : 493 (M+1)對 C21H13C1F4N602 iHNMR (300 MHz， DMSO-d6) δ ppm 3.85 (s, 3H) 7.08 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 7.32-7.59 (m, 2H) 7.65-7.82 (m, 2H) 8.07 (dd, J = 6.69, 2.54 Hz, 1H) 8.55 (d,J= 1.70 Hz, 1H) 8.68 (d, J = 4.90 Hz, 1H) 8.85 (s, 1H) 10.54 (s, 1H) 5->臭-1^-(3-氣基 -4-敦苯基)-4-[3-(三氟-曱 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-2-胺 中間物115 與 4-(4,4,5,5-四曱 基-1,3,2-二氧硼 伍圜-2-基)吡啶 羧酸曱酯 143639-4 -788 - 201016676
實例 化合物 數據 SM 實例1033 F 5-(2-(3-氣基-4-乱苯基胺 基)-4-(3-(三氟曱基)-1Η-吡 唑-1-基)嘧啶-5-基)-N，N-二乙基吡啶-3-磺醯胺 MS(ES) : 570 (Μ+1)對 C23H20ClF4N7O2S 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 (t, 6H)3.14 (q, J = 7.16Hz, 4H) 7.05 (d, J = 2.83 Hz, 1H) 7.44 (t,J = 9.14 Hz, 1H) 7.74 (ddd, J = 9.00, 4.10, 2.73 Hz, 1H)7.95-8.18 (m, 2H)8.57 (d, J = 1.70 Hz, 1H)8.70 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 8.81 (s，1H) 8.90 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 10.49 (s, 1H) 5-溴-N-(3-氯基 -4-氟苯基)-4-[3-(三氟-曱 基)-1H-p比唑-1-基]嘧啶-2-胺 中間物115 與 N，N-二乙基 -5-(4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二氧硼 伍圜-2-基)p比咬 -3-磺醯胺 中間物412 實例1034 N F F 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-(5-曱基-3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-基)-N，N-二乙基吡啶-3-磺 醯胺 MS(ES) : 584 (M+l)對 C24H22C1F4N702S 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (t, 6H) 2.50 (s，3H) 3.11 (q，J = 7.10 Hz, 4H) 6.79 (s, 1H) 7.44 (t,J = 9.14 Hz, 1H) 7.56-7.75 (m, 1H) 7.87 (t, J =1.88 Hz, 1H) 8.07 (dd, J =6.59, 2.26 Hz, 1H) 8.59 (d, J= 1.88 Hz, 1H) 8.87 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 8.96 (s, 1H) 10.50 (s, 1H) 5-溴-N-(3-氣基 -4-氟苯基)-4-[5-曱基-3-(三氟 曱基)-1Η-ρ比》圭 -1-基]嘧啶-2-胺 中間物113 與 N，N-二乙基 -5-(4,4,5,5-四甲 基-1，3,2-二氧硼 伍圜-2-基)吡啶 -3-績醯胺 中間物412 實例1035 F N-(3-氣基-4-氟苯基)-5-(5-(嗎福啉基磺醯基)吡啶 -3-基)-4-(3-(三氟甲基)-lH-p比α坐-1-基)哺°定-2-胺 MS(ES) : (M+l)對 C23H18C1F4Nv03S 4 NMR (300 MHz, DMSO-d6)5ppm2.79-3.00 (m,4H) 3.49-3.76 (m, 4H) 7.06 (d, J = 2.64 Hz, 1H)7.44 (t, J = 9.14Hz, 1H) 7.63-7.83 (m, 1H) 7.96-8.15 (m,2H) 8.59 (d，J =1.70 Hz, 1H) 8.77 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 8.80-8.91 (m, 2H) 10.49 (s, 1H) 5-溴-N-(3-氣基 -4-氟苯基)-4-[3-(三氣-甲 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-2-胺 中間物115 與4-(5-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二 氧硼伍圜-2-基） ρ比咬-3-基續醯 基)嗎福'>林 中間物413 143639-4 789- 201016676
實例 化合物 數據 SM 實例1036 Xr私b F N-(3-氣基-4-氟笨基)-4-(5-曱基-3-(三氟曱基)-1Η-吡 唑-1-基)-5-(5-(嗎福啉基磺 醯基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺 MS^S) : 598 (M+1)對 c24h20cif4n7o3s 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 )5 ppm 2.54 (s, 3H) 2.77-2.96 (m, 4H) 3.52-3.77 (m, 4H) 6.79 (s, 1H) 7.44 (t,J = 9.14 Hz, 1H) 7.66 (ddd, J = 8.95, 4.24, 2.83 Hz, 1H) 7.86 (t, J = 2.17 Hz, 1H) 7.98-8.18 (m, 1H) 8.67 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 8.82 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 8.98 (s, 1H) 10.50 (s, 1H) 5-溴-N-(3-氣基 -4-氟苯基)-4-[5-甲基-3-(三氟 曱基)-1H-吡唑 -1-基]。密咬-2-胺 中間物113 與 4-(5-(4,4,5,5-四 曱基-1，3,2-二氧 硼伍圜-2-基)吡 π定-3-基續S篮基） 嗎福》林 中間物413 實例1037 F Q 6-(2-(3-氯基-4-乱苯基胺 基)-4-(3-(三氟甲基)-1Η-吡 11 坐-1-基)σ密淀-5-基)-1-(2-嗎福p林基乙基)-4-鋼基 -1，4-二氫喳啉-3-羧酸乙酯 MS(ES) : 686 (M+l)對 C32H28C1F4N704 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29 (t, J =7.06 Hz, 3H) 2.33-2.45 (m, 4H) 2.60 (t, J = 5.46 Hz, 2H) 3.43-3.61 (m, 4H) 4.23 (q, J = 7.03 Hz, 2H) 4.49 (t, J = 4.99 Hz, 2H) 7.00 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 7.32-7.59 (m, 2H) 7.67-7.89 (m, 2H) 8.05 (d, J = 2.26 Hz, lH)8.12(dd, J = 6.78, 2.64 Hz, 1H) 8.44 (d, J= 1.51 Hz, 1H) 8.62 (s, 1H) 8.84 (s, 1H) 10.44 (s, 1H) 5-溴-Ν-(3-氣基 -4-氟苯基)-4-[3-(三氟-甲基)-1H-吡唑-1-基] 嘧啶-2-胺 中間物115 與 H2-曱氧基乙 基)-4-嗣基-6-(4,4,5,5-四曱基 -1，3,2-二氧硼伍 園-2-基)-1,4-二 氫》奎淋-3-羧酸 乙酯 中間物134 143639-4 790· 201016676
馨 實例 化合物 數據 SM 實例1038 F V /N\ 6-(2-(3-氣基-4-氣苯基胺 基)-4-(3-(三氟甲基)-1Η-吡 唑-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2 -(二曱胺基)乙基)-4-酮基 -1,4-二氫喳啉-3-羧酸乙酯 MS(ES) : 644 (M+1)對 c30h26cif4n7o3 1H NMR (300 MHz， DMSO-d6) δ ppm 1.29 (t, J =7.06 Hz，3H) 2.18 (s,6H) 2.57 (t, J = 5.56 Hz, 2H) 4.23 (q, J = 7.03 Hz, 2H) 4.47 (t, J = 5.09 Hz, 2H) 7.00 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 7.32-7.62 (m, 2H) 7.63-7.89 (m, 2H) 7.98-8.19 (m, 2H) 8.45 (d, J = 1.88 Hz, 1H) 8.61 (s, 1H) 8.84 (s, 1H) 10.44 (s, 1H) 5-溴-N-(3-氣基 -4-氟苯基)-4-[3-(三氟-甲 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-2-胺 中間物115 與 1-(2-(二甲胺基） 乙基)-4-酮基 -6-(4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二氧硼 伍圜-2-基)-1,4-二氫林-3-羧 酸乙酯 中間物414 實例1039 0 N 3-(5-(2-(3-氣基-4-乱苯基 胺基)-4-嗎福啉基嘧啶-5-基Mt啶-3-基)-3-酮基丙酸 甲酯 MS(ES) : 486 (M+1)對 C23H21C1FN504 !HNMR (300 MHz, DMSO-d6 )<5 ppm 3.09-3.42 (m, 4H) 3.46-3.61 (m, 4H) 3.68 (s, 3H) 4.34 (s, 2H) 7.38 (t,J = 9.14 Hz, 1H) 7.59 (ddd, J = 9.09, 4.19, 2.73 Hz, 1H) 8.07 (dd, J = 6.88, 2.54 Hz, 1H) 8.18 (s, 1H) 8.38 (t, J = 2.17 Hz, 1H)8.94 (d, J = 2.26 Hz, 1H) 9.07 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 10.01 (s, 1H) 5-溴-N-(3-氣基 -4-氟苯基)-4-嗎 福淋-4-基哺咬 -2-胺 中間物111 與 3-嗣基-3-(5-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧硼伍 園-2-基 基)丙酸曱酯 中間物417 143639-4 791 - 201016676 實例 化合物 數據 SM 實例1040 3-(5-(2-(3-氯基-4-乱苯基 胺基)-4-(3·曱氧基丙胺基） °密变-5 -基)p比咬-3 -基)-3 -嗣 基丙酸甲酯 MS(ES) : 488 (M+1)對 C23H23CIFN5O4 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5ppm 1.64-1.94 (m, 2H)3.19(s, 3H) 3.27-3.55 (m, 4H) 3.68 (s, 3H) 4.35 (s,2H) 7.31-7.47 (m, 1H) 7.57 (ddd, J = 9.00, 4.19,2.64 Hz, 1H) 7.71 (寬 廣s·，1H) 7.85-7.98 (m, 1H) 8.09 (dd, J = 6.78, 2.45 Hz, 1H) 8.30 (t,J = 2.17Hz, 1H) 8.83 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 9.14 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 9.99(寬廣s·，1H) 5-溴-N2-(3-氣 基-4-鼠苯基)-N4-(3-曱氧基丙 基)嘧啶-2+二 胺中間物119 與 3-酮基 -3-(5-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二 氧硼伍圜-2-基） 吡啶-3-基)丙酸 曱酯 中間物417 實例1041 F 3-(5-(2-(3-氣基-4-鼠苯基 胺基)-4-(5-曱基-3-(三氟曱 基)-1 H-ptb11坐-1 -基)°¾ 咬-5-基)吡啶-3-基)-3-酮基丙酸 甲酯 MS(ES) : 549 (M+1)對 c24h17cif4n6o3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.45 (s, 3H) 3.65 (s，3H) 4.24 (s, 2H) 6.78 (s, 1H) 7.43 (t, J = 9.14 Hz, 1H)7.66 (ddd, J = 8.95,4.14, 2.73 Hz, 1H) 7.81-8.16 (m, 2H) 8.48 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 8.85-9.16 (m, 2H) 10.48 (s, 1H) 5-漠-N-(3-氣基 -4-氟苯基)-4-[5-曱基-3-(三氟 曱基)-1Η-吡唑 -1-基]。密咬-2-胺 中間物113 與 3-酮基-3-(5-(4,4,5,5-四曱基 -1,3,2-二氧硼伍 園-2-基)ρ比。定-3-基)丙酸曱酯 中間物417 實例1042 F 5-(2-(3-氮基-4-亂苯基胺 基)-4-(5-甲基-3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-基)異^丨B朵〇林-1,3-二_ MS(ES):517(M+W C23H13C1F4N602 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.41 (s, 3H) 6.76 (s, 1H) 7.33-7.59 (m, 3H) 7.67 (ddd, J = 9.09, 4.19, 2.73 Hz, 1H) 7.77 (d, J = 7.72 Hz, 1H) 8.07 (dd, J =6.78, 2.45 Hz, 1H) 8.98 (s, 1H) 10.48 (s, 1H) 11.36 (s, 1H) 5-溴-N-(3-氣基 -4-氟苯基)-4-[5-曱基-3-(三氟 曱基)-1Η-ρ比《坐 -1-基]嘧啶-2-胺 中間物113 與 5-(4,4,5,5-四曱 基-1,3,2-二氧硼 伍圜-2-基)異丨 p朵》林-1，3-二酮 中間物427
143639-4 - 792 · 201016676
實例 化合物 數據 SM 實例1043 Ή -(2-(3-氣基-4-敗苯基胺 基)-4-(5-曱基-3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-經乙基)-2-嗣基 -1,2-二氫吡啶-3-羧酸乙酯 MS(ES) : 581 (M+1)對 c25h21cif4n6o4 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)(5ppm 1.19 (t,J =7.06 Hz, 3H) 2.35 (s, 3H) 3.54-3.70 (m, 2H) 3.92-4.19 (m,4H) 4.91 (t,J = 5.18 Hz, 1H)6.79 (s, 1H) 7.20-7.47 (m, 2H) 7.57-7.73 (m, 1H) 7.90-8.18 (m, 2H) 8.86 (s, 1H) 10.40 (s, 1H) 5-溴-N-(3-氣基 -4-氟苯基)-4-[5-甲基-3-(三氟 曱基)-1H-吡唑 -1-基]嘴咬-2-胺 中間物113 與 1-(2-經乙基)-2-酮基-5-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二 氧硼伍圜-2-基)-1,2-二氫吡 啶-3-羧酸乙酯 中間物430 實例1044 jp F 5-(2-(3-氣基-4-氟笨基胺 基)-4-(3-(三氟甲基)-1 Η-吡 唑-1-基)嘧啶-5-基)-1-乙基 -2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧 酸乙酯 MS(ES) : 551 (M+1)對 C24H19C1F4N603 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 1.18-1.33 (m, 6H) 3.96 (q, J = 7.03 Hz, 2H) 4.15 (q,J = 7.16 Hz, 2H) 7.08 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 7.41 (t, J = 9.14 Hz, 1H)7.62 (d,J = 2.64 Hz, 1H) 7.70 (ddd, J = 9.00, 4.29, 2.73 Hz, 1H) 7.96-8.16 (m, 2H) 8.56 (dd, J = 2.54,0.85 Hz, 1H) 8.78 (s, 1H) 10.36 (s, 1H) 5-溪-N-(3-氣基 -4-氟苯基)-4-[3-(三氟-甲基)-1H-吡唑-1-基] 嘧啶-2-胺 中間物115 與 1-乙基-2-酮基 -5-(4,4,5,5-四甲 基-1，3,2-二氧硼 伍園-2-基)-1,2-二氫p比咬-3-叛 酸乙酯 中間物370 實例1045 F 5-(2-(3-亂基-4-藏苯基胺 基)-4-(5-曱基-3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-基)-1-乙基-2-嗣基-1,2-二 氫吡啶-3-羧酸乙酯 MS(ES) : 565 (M+1)對 C25H21C1F4N603 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)<5ppm 1.16-1.24 (m, 6H) 2.40 (s, 3H) 3.92-4.28 (m, 4H) 6.80 (s, 1H) 7.25-7.49 (m, 2H) 7.64 (ddd, J = 9.14, 4.24, 2.64 Hz, 1H) 7.97-8.15 (m, 2H) 8.92 (s, 1H) 10.39 (s, 1H) 5-溴-N-(3-氣基 -4-氟苯基)-4-[5-曱基-3-(三氤 曱基)-1Η-吡唑 -1-基]嘧啶-2-胺 中間物113 與 1-乙基-2-嗣基 -5-(4,4,5,5-四曱 基-1,3,2-二氧爛 伍圜-2-基)-1,2-二風p比咬-3-幾 酸乙酯 中間物370 143639-4 -793 - 201016676 實例 化合物 數據 SM 實例1046 p Ϊ 0 F F 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-(3-(三氟曱基)-1Η-吡 唑-1-基)嘧啶-5-基)-1-曱基 -2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-羧 酸甲酯 MS(ES) : 523 (M+1)對 c22h15cif4n6o3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.50 (s, 3H) 3.68 (s, 3H) 7.08 (d, J =2.64 Hz, 1H) 7.41 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.57-7.79 (m, 2H) 8.05 (dd, J = 6.78, 2.64 Hz, 1H) 8.16 (d,J = 2.64 Hz, 1H) 8.57 (dd, J = 2.64, 0.94 Hz, 1H) 8.75 (s, 1H) 10.36 (s, 1H) 5->臭-N-(3-氯基 -4-亂苯基)-4-[3-(三氟-曱基)-1H-吡唑-1-基] 嘧啶-2-胺 中間物115 與 1-曱基-2-酮基 -5-(4,4,5,5-四甲 基-1，3,2-二氧硼 伍園-2-基)-1,2-二氫p比咬-3-叛 酸曱酯 中間物369 實例1047 F F 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-(5-曱基-3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-基)_1_ 曱基 _2—_ 基-1，2-二 氫吡啶各羧酸曱酯 MS(ES) : 537 (M+1)對 c23h17cif4n6o3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 2.38 (s, 3H) 3.48 (s, 3H) 3.65 (s, 3H) 6.80 (s, 1H) 7.27 (d, J = 2.64 Hz, 1H)7.41 (t, J = 9.04 Hz, 1H) 7.64 (ddd, J = 9.04, 4.14, 2.83 Hz, 1H) 8.04 (dd, J = 6.78, 2.64 Hz, 1H) 8.16 (d,J = 2.64 Hz, 1H) 8.89 (s, 1H) 10.39 (s, 1H) 5-溴-N-(3-氣基 -4-氟苯基)-4-[5-甲基-3-(三氟 曱基)-1Η-吡唑 -1-基]嘴咬-2-胺 中間物113 與 1-曱基-2-酮基 -5-(4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二氧硼 伍園-2-基)-1,2-二氫'^比°定-3-叛 酸曱酯 中間物369 實例1048 i F 5-(2-(3-氣基-4-乱苯基胺 基)-4-(3-(三氟甲基)-1Η-吡 唑-1-基)嘧啶-5-基)-1-甲基 -N-(甲磺醯基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺 MS(ES) : 586 (M+1)對 C22H16C1F4N704S 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6)(5ppm3.35 (s, 3H) 3.65 (s, 3H) 7.09 (d, J =2.64 Hz, 1H) 7.43 (t, J = 9.14 Hz, 1H)7.72 (ddd, J = 9.09, 4.29, 2.64 Hz, 1H) 7.94-8.19 (m, 2H) 8.43 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 8.61 (d, J = 1.70 Hz, 1H)8.76 (s, 1H) 10.40 (s, 1H) 12.79 (s, 1H) 5-溴-N-(3-氣基 -4-敗苯基)-4-[3-(三氟-曱基)-1H-吡唑-1-基] 嘧啶-2-胺 中間物115 與 1-曱基-N-(甲磺 醯基)-2-酮基 -5-(4,4,5,5-四曱 基-1,3,2-二氧硼 伍圜-2-基)-1,2-二氫〇比咬-3-叛 酿胺 中間物432
143639-4 •794- 201016676
實例 化合物 數據 SM 實例1049 CK /ϊν -Ν. F 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-(5-曱基-3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-基)-1-曱基-N-(甲磺醯 基)-2-嗣基-1，2-二鼠?比咬 -3-羧醯胺 MS(ES) : 600 (M+1)對 c23h18cif4n7o4s 1H NMR (300 MHz， DMSO-d6)<5ppm2.49(寬 廣s.，3H)3.33(s, 3Η)3·63 (s, 3Η) 6.82 (s, 1H) 7.42 (t, J = 9.14 Hz，1H) 7.54-7.78 (m, 2H) 8.04 (dd，J = 6.78， 2.45 Hz, 1H) 8.40 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 8.90 (s, 1H) 10.41 (s, 1H) 12.68 (s, 1H) 5-溴-N-(3-氯基 -4-氟苯基)-4-[5-甲基-3-(三氟 曱基)-1H-吡唑 -1-基]痛'1定-2-胺 中間物113 與 1-甲基-N-(曱磺 醯基)-2-酮基 -5-(4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二氧硼 伍圜-2-基)-1，2-二氫p比咬-3-叛 醯胺 中間物432 實例1050 ^ V Λ 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-(3-(三氟甲基)-1Η-吡 唑-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(4-異丙基六氫吡畊-1-基） 乙基)-2-綱基-1,2-二氮p比 啶-3-羧酸曱酯 MS(ES) : 663 (M+1)對 C30H31ClF4N8O3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)(5ppm 0.92 (d, J = 5.65 Hz, 6H) 2.30-2.70 (m, 14H) 4.03 (t, J = 5.65 Hz, 2H) 7.08 (d, J = 2.64 Hz，1H) 7.41 (t，J = 9.14 Hz, 1H) 7.59-7.78 (m, 2H) 7.96-8.17 (m, 2H) 8.57 (d, J =1.70 Hz, 1H) 8.71 (s, 1H) 10.36 (s, 1H) 5-溴-N-(3-氯基 -4-氟苯基)-4-[3-(三氟-曱基)-1H-吡唑-1-基] 嘧啶-2-胺 中間物115 與 1-(2-(4-異丙基 六氫峨p井-1-基） 乙基)-2-酿1基 -5-(4,4,5,5-四甲 基-1，3,2-二氧硼 伍圜-2-基)-1,2-二氫峨咬-3-叛 酸甲酯 中間物433 實例1051: 6-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺基）-4-(3-甲氧基丙胺基）嘧啶 -5-基）_1Η·ρ弓丨嗓-2·叛酸甲醋
使6-(2-(3-氯基-4-氟苯基胺基）-4-(3-甲氧基丙胺基）嘧啶-5- 143639-4 - 795 · 201016676 基哚-1，2-二羧酸1-第三-丁基2-曱酯（實例983，104毫 克，0.18毫莫耳）懸浮於DCM (4毫升）中。然後，將溶液以三 氟醋酸(0.274毫升，3.56毫莫耳）處理，並在室溫下攪拌1小 時。於減壓下移除溶劑，且將殘留物以Et20/己烷洗滌，而 得6-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺基）-4-(3-曱氧基丙胺基）嘧啶-5-基）-1H-啕哚-2-羧酸曱酯，98%產率（84毫克）。 MS(ES) : 484 (M+1)對 C2 4 H2 3 C1FN5 03 〇 'H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.60-1.93 (m, 2H) 3.13 (s, 3H) 3.23-3.55 (m, 4H) 3.89 (s, 3H) 7.06 (dd, J = 8.29, 1.32 Hz, 1H) 7.23 (d, J = 0.94 Hz, 1H) 7.31-7.65 (m, 3H) 7.80 (dd, J = 4.90, 3.39 Hz, 2H) 7.89-8.06 (m, 1H) 8.10 (s, 1H) 10.34 (s, 1H) 12.16 (s, 1H)。 下列實例係使用上文關於實例1051所述之一般方法，使 用所指示之起始物質（SM)製成。 實例 化合物 數據 SM 實例1052 π% 5-(2-(3-¾基-4-鼠苯基 胺基)-4-(3-甲氧基丙胺 基)嘧啶-5-基)-1Η-蜊哚 -2-羧酸乙酯 MS(ES) : 498 (M+1)對 c25h25cifn5o3 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.34 (t, J = 7.16 Hz, 3H) 1.61-1.91 (m, 2H)3.12(s, 3H) 3.23-3.55 (m, 4H) 4.35 (q, J = 6.97 Hz, 2H) 7.14-7.34 (m, 2H) 7.34-7.65 (m, 3H) 7.68 (s, 1H) 7.77 (d,J= 1.51Hz, 1H) 7.84-8.12 (m, 2H) 10.24 (s, 1H) 10.87 (無，1H) 12.09 (s, 1H) 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺基)-4-(3-曱氧基丙 胺基)嘧啶-5-基)-1Η-β哚 -1，2-二羧酸1-第 三-丁基2-乙酯 實例984 143639-4 -796- 201016676 實例 化合物 數據 SM 實例1053 丫 \ ” Ν〔^ΟΗ_ 6-(2-(3-氯基-4-鼠苯基 胺基)_4_嗎福p林基嘯淀 -5-基)-1Η-吲哚-2-羧酸 曱酯 MS(ES) : 482(M+1)對 c24h21cifn5o3 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 3.14-3.42 (m，4H) 3.45-3.60 (m, 4H) 3.87 (s, 3H) 7.04-7.26 (m, 2H) 7.36 (t, J = 9.04 Hz，1H) 7.51 (s，1H) 7.53-7.69 (m, 1H) 7.72 (d, J = 8.29 Hz, 1H) 7.94-8.21 (m, 2H) 9.77 (s, 1H) 12.04 (s, 1H) 6-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺基)-4-嗎福K林基of咬 -5-基)-1Η-峭哚 -1,2-二羧酸1-第 三-丁基2-甲酯 實例985 實例1054 % > 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基 胺基)-4-嗎福11林基哺α定 -5-基哚-2-羧酸 乙酯 MS(ES) : 496 (M+l)對 C25^23^1FN5 03 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1.34 (t，J = 7.06 Hz， 3H) 3.16-3.39 (m, 4H) 3.42-3.64 (m, 4H) 4.34 (q, J = 6.97 Hz, 2H) 7.09-7.26 (m, 1H) 7.26-7.46 (m, 2H) 7.44-7.66 (m, 2H)7.71 (s, 1H) 7.89-8.21 (m, 2H) 9.84 (s, 1H) 12.02 (s, 1H) 5-(2-(3-氣基-4-乱苯基胺基)-4-嗎福淋基嘧啶 -5-基)-1Η-吲哚 -1,2-二羧酸1-第 三-丁基2-乙酯 實例986
下列實例係使用關於實例214所述之一般方法，使用IN 氫氧化鈉、THF/MeOH及所指示之起始物質（SM)製成。 實例 化合物 數據 SM 實例1055 MS(ES) : 507 (M+1)對 5-(2-(3-氯基-4- C21H20ClFN6O4S 氟苯基胺基） 4-(4-(曱磺醯基） V 1H NMR (300 MHz, 六氫p比畊-1-基） DMSO-D6)(5ppm2.86 (s, 嘴变-5-基)終驗 0 3H) 2.98-3.19 (m, 4H) 酸乙酯 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-(4-(甲磺醯基)六氫 吡畊-1-基)嘧啶-5-基)菸 驗酸 3.29-3.47 (m, 4H) 7.35 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.53-7.75 (m, 1H) 8.12 (dd,J = 6.97, 2.64 Hz, 1H) 8.20 (s, 1H) 8.34 (t, J = 2.17Hz, 1H) 8.91 (d, J = 2.07Hz, 1H) 9.00 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 9.78 (s, 1H) 13.56 (s, 1H) 實例976 143639-4 -797- 201016676 實例 化合物 數據 SM 實例1056 (Ε)-3-(3-(2-(3-氣基-4-氟苯 基胺基)-4-(5-乙基-2-曱基 嗎福啉基)嘧啶-5-基)苯基） 丙烯酸 MS(ES) : 497 (M+1)對 C26H26C1FN403 1 H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.56 (t, J = 7.35 Hz，3H) 1.02 (d，J = 6.03 Hz, 3H) 1.35-1.83 (m, 2H) 2.65-2.87 (m, 1H) 3.40-3.86 (m, 5H) 6.60 (d, J =16.01 Hz, 1H) 7.33 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.40-7.70 (m, 5H) 7.74 (s, 1H) 7.99 (s, 1H) 8.17 (dd,J = 6.88, 2.35 Hz, 1H) 9.63 (s, 1H) 12.45 (s, 1H) (E)-3-(3-(2-(3-氣基-4-氟苯基 胺基)斗(5-乙基 -2-曱基嗎福林 基)嘧啶-5-基） 苯基)丙烯酸 乙酯 實例979 實例1057 狄。 入 。、 6-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-(3-(二甲胺基)丙胺 基)癌啶-5-基)-1-(2-甲氧基 乙基)-4-鋼基-1，4-二風口奎 啉-3-羧酸 MS(ES) : 569 (M+1)對 c28h30cifn6o4 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6)(5ppm 1.82-2.07 (m, 2H) 2.78 (s, 6H) 2.99-3.16 (m, 2H) 3.24 (s, 3H) 3.35-3.52 (m, 2H) 3.61-3.82 (m, 2H)4.84 (t, J =4.52 Hz, 2H) 7.40 (t, J = 9.04 Hz, 1H) 7.51-7.69 (m, 1H) 7.86-8.07 (m, 2H) 8.04-8.33 (m, 2H) 8.41 (d, J =2.07 Hz, 1H) 8.97 (s, 1H) 9.35 (s, 1H) 9.95 (s, 1H) 15.14 (s, 1H) 6-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺基)-4-(3-(二甲胺基） 丙胺基)嘧啶-5-基)-1-(2-曱氧基 乙基)-4-酮基 -1,4-二氫p奎p林 -3-羧酸乙酯 實例980 實例1058 c)aNT^xo 5-(2-(3-氯基-4-氣苯基胺 基)-4-(5-乙基-2-甲基嗎福 啉基)嘧啶-5-基)菸鹼酸 MS(ES) : 472 (M+1)對 c23h23cifn5o3 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.58 (t, J = 7.44 Hz, 3H) 1.03 (d, J = 5.84 Hz, 3H) 1.39-1.86 (m, 2H)2.78 (dd,J= 13.47, 11.21 Hz, 1H) 3.36-3.71 (m, 5H) 7.16-7.45 (m, 1H) 7.45-7.73 (m, 1H) 8.00-8.25 (m, 2H) 8.29 (t, J = 2.07 Hz, 1H) 8.86 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 9.00 (d, J = 1.88 Hz, 1H)9.69 (s, 1H) 13.53 (s, 1H) 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺基)-4-(5-乙基-2-甲 基嗎福p林基)0¾ °定-5-基)於驗酸 乙酯 實例981
143639-4 -798 - 201016676
實例 化合物 數據 SM 實例1059 CXJ (Ε)-3-(3-(2-(3-氣基-4-氟笨 基胺基)-4-(2-(羥甲基)嗎 福啉基)嘧啶-5-基)苯基)丙 烯酸 MS(ES) : 485 (M+1)對 C24H22C1FN404 1H NMR (300 MHz， DMSO-D6)0ppm 2.56-2.98 (m, 2H) 3.16-3.58 (m, 5H) 3.59-4.00 (m, 2H) 4.48-5.01 (m, 1H) 6.58 (d, J =16.01 Hz, 1H) 7.12-7.85 (m, 7H) 7.96-8.27 (m, 2H) 9.62 (s, 1H) (E)-3-(3-(2-(3-氯基-4-氟苯基 胺基)-4-(2-(羥 甲基)嗎福淋基） 嘧啶-5-基)苯 基)丙烯酸乙酯 實例977 實例1060 ex： 5-(2-(3-氯基-4-氟苯基胺 基)-4-(2-(羥甲基)嗎福啉 基)嘴嗓-5-基)終驗酸 MS(ES) : 460 (M+1)對 C21H19C1FN504 ]H NMR (300 MHz, DMSO-D6)5ppm2.57-2.79 (m, 1H) 2.77-3.04 (m, 1H) 3.12-3.59 (m, 5H) 3.59-3.90 (m, 2H) 4.47-4.83 (m, 1H) 7.32 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.54-7.82 (m, 1H) 8.03-8.22 (m, 2H) 8.32 (t, J = 2.07 Hz, 1H) 8.88 (d, J = 2.26 Hz, 1H) 8.98 (d, J = 1.88 Hz, 1H)9.73 (s, 1H) 13.54 (s, 1H) 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺基)-4-(2-(羥甲基)嗎 福51林基)°¾咬-5-基)菸鹼酸乙酯 實例978 實例1061 〇\ 6-(2-(3-氯基-4-氣苯基胺 基H-(3,甲氧基丙胺基)嘧 啶-5-基HH-啕哚-2-羧酸 MS(ES) : 470 (M+1)對 c23h21cifn5〇3 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6)(5ppm 1.66- 1.93 (m,2H) 3.13 (s, 3H) 3.33-3.56 (m, 4H) 6.54 (t, J =5.46 Hz, 1H) 6.68 (s, 1H) 6.93 (dd, J = 8.19, 1.22 Hz, 1H) 7.15-7.43 (m, 2H) 7.50-7.74 (m, 2H) 7.77 (s, 1H) 8.25 (dd, J = 7.06, 2.54 Hz, 1H) 9.42 (s, 1H) 11.19 (s, 1H) 6-(2-(3-氣基-4-敗苯基胺基)-4-(3-甲氧基丙 胺基)嘧啶-5-基)-1Η-吲哚-2-羧酸曱酯 實例1051 143639-4 799- 201016676 實例 化合物 數據 SM 實例1062 0\ 〇 5-(2-(3-氣基-4-乱苯基胺 基)-4-(3-曱氧基丙胺基)嘧 啶-5-基)-1Η-啕哚-2-羧酸 MS(ES) : 470 (M+1)對 c23h21cifn5o3 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6)5ppm 1.62- I. 94 (m, 2H)3.13(s, 3H) 3.22-3.60 (m, 4H) 6.90 (s, 1H) 7.12 (s，1H) 7.21 (dd，J = 8.48, 1.51 Hz，1H) 7.32 (t，J = 9.14Hz，1H)7.51 (d, J = 8.48 Hz, 1H) 7.55-7.70 (m, 2H) 7.76 (s, 1H) 8.02-8.33 (m, 1H) 9.55 (s, 1H) II. 87 (s, 1H) 13.03 (s, 1H) 5-(2-(3-氯基-4-氟苯基胺基)-4-(3-甲氧基丙 胺基)嘧啶-5-基)-1Η-β 哚-2-羧酸乙酯 實例1052 實例1063 6-(2-(3-氯基-4-乱苯基胺 基)-4-嗎福p林基痛淀-5-基HH-啕哚-2-羧酸 MS(ES) : 468 (M+1)對 c23h19cifn5o3 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6)5ppm3.10-3.26 (m, 4H) 3.45-3.65 (m, 4H) 6.74-7.04 (m, 1H)7.12 (dd，J = 8.38, 1.22 Hz，1H) 7.31 (t, J = 9.23 Hz, 1H) 7.48 (s, 1H) 7.56-7.78 (m, 2H)8.03 (s, lH)8.16(dd, J =6.97, 2.64 Hz, 1H) 9.57 (s, 1H) 11.58 (s, 1H) 6-(2-(3-氯基-4-氟苯基胺基)-4-嗎福淋基嘴。定 -5-基)-1Η-峋哚 -2-羧酸曱酯 實例1053 實例1064 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-嗎福啉基嘧啶-5-基)-1Η-〇5丨哚-2-羧酸 MS(ES) ·· 468 (M+1)對 c23h19cifn5o3 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6)<5ppm3.13-3.26 (m, 4H) 3.42-3.69 (m, 4H)7.08 (s, 1H) 7.21-7.41 (m, 2H) 7.47 (d, J = 8.67 Hz, 1H) 7.55-7.84 (m, 2H) 8.02 (s, lH)8.15(dd, J = 6.69, 2.35 Hz, 1H) 9.54 (s, 1H) 11.81 (s, 1H) 12.99 (s, 1H) 5-(2-(3-氣基-4-乱苯基胺基)-4-嗎福〇林基嘧啶 -5-基)-1Η-啕哚 -2-羧酸乙酯 實例1054
143639-4 800- 201016676 實例 化合物 數據 SM 實例1065 4-(2-(3-乳基-4-氣笨基胺 基)4-(3-甲氧基丙胺基)嘧 啶-5-基)吡啶羧酸 MS〇ES) : 432 (M+1)對 c20h19cifn5o3 1H NMR (300 MHz， DMSO-d6) δ ppm 1.70-1.96 (m，2H) 3.20 (s，3H) 3.35-3.55 (m, 4H) 6.89 (t, J = 5.75 Hz, 1H) 7.17-7.45 (m, 2H) 7.57-7.71 (m, 1H) 7.86 (s, 1H) 7.89 (s, 1H) 8.22 (dd, J = 6.88, 2.54 Hz, 1H) 8.53 (d，J = 4.71Hz， 1H) 9.50 (s, 1H) 4-(2-(3-氣基-4-氣苯基胺基)-4-(3-曱氧基丙 胺基)嘧啶-5-基)p比淀叛酸 甲酯 實例1031 甲基-酯水解作用：下列實例係使用關於實例214所述之 一般方法，使用1N氫氧化鈉、THF : 1,4-二氧陸圜及所 指示之起始物質（SM)製成。 實例 化合物 數據 SM 實例1066 Jp Ν ΐ F F 5-(2-(3-氯基-4-氟苯基胺 基)-4-(3-(三氟甲基)-1Η-吡 唑-1-基)嘧啶-5-基)-2-曱氧 基終驗酸 MS(ES) : 509 (M+1)對 C21H13C1F4N603 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 3.93 (s, 3H) 7.04 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 7.42 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.64-7.78 (m, 1H) 7.82 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 8.08 (dd, J = 6.69, 2.54 Hz, 1H) 8.24 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 8.50 (s, 1H) 8.80 (s, 1H) 10.41 (s, 1H) Π.95 (寬廣 s·， 1H) 5-(2-(3-氣基 -4-乳苯基胺 基)-4-(3-(三氣 甲基)-1Η-吡 唆-1-基)0¾咬 -5-基)-2-甲氧 基菸鹼酸甲酯 實例991 實例1067 。奶况。 <TH \ F F 5-(2-(3-氯基-4-敗苯基胺 基)-4-(5-曱基-3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基菸鹼酸 MS(ES) : 523 (M+1)對 C22H15C1F4N603 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 )5 ppm 2.34 (s，3H) 3.90 (s, 3H) 6.76 (s, 1H) 7.42 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.54-7.78 (m, 2H) 8.06 (d, J = 6.78 Hz, 1H) 8.17 (d，J = 2.45 Hz，1H) 8.96 (s, 1H) 10.44 (s, 1H) 12.97 (寬廣 s·，1H) 5-(2-(3-氣基 -4-氟苯基胺 基)-4-(5-甲基 -3-(i氣甲 基)-1Η-吡唑 -1-基)嘴咬-5~ 基)-2-曱氧基 菸鹼酸曱酯 實例992 143639-4 -801 - 201016676 實例 化合物 數據 SM 實例1068 F 4-(2-(3-氣基-4-氣苯基胺 基)-4-(3-(三氟曱基)-1Η-吡 。坐-1-基)鳴°定-5-基)p比咬 羧酸 MS(ES) : 479 (M+1)對 C20HnaF4N6O2 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.07 (d, 1H) 7.30-7.60 (m, 2H) 7.63-7.83 (m, 2H) 8.08 (dd, J = 6.69,2.54 Hz, 1H) 8.55 (d,J= 1.70 Hz, 1H) 8.67 (d, J = 5.09 Hz, 1H) 8.85 (s, 1H) 10.53 (s, 1H) 4-(2-(3-氣基 _4-虱> 苯基胺 基)-4-(3-(三氟 曱基)-1Η-吡 。坐-1-基)嘴°定 -5-基)吡啶羧 酸曱酯 實例1032 實例1069 F Q 6-(2-(3-風>基-4-氣苯基胺 基)-4-(3-(三氟甲基)-1Η-吡 唑-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-嗎福啉基乙基)-4-酮基 -1,4-二氫喳啉-3-羧酸 MS(ES) : 658 (M+1)對 C30H24ClF4N7O4 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 2.79-3.34 (m, 4H) 3.31-4.22 (m, 6H) 4.77-5.19 (m, 2H) 7.04 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 7.44 (t,J = 9.14 Hz, 1H) 7.60-7.89 (m, 2H) 8.01 (d, J = 9.04 Hz, 1H) 8.13(dd, J = 6.78, 2.64 Hz, 1H) 8.20 (d, J =2.07 Hz, 1H) 8.47 (d, J = 1.51 Hz, 1H) 8.88 (s, 1H) 9.10 (s, 1H) 10.49 (s, 1H) 15.03 (寬廣 s” 1H) 6-(2-(3-氣基 -4-乱苯基胺 基)-4-(3-(三氟 甲基)-1Η-吡 唆-l-基定 -5-基)-1-(2-嗎 福ρ林基乙基)-4-嗣基-1，4-二 氫p奎》林-3-叛 酸乙酯 實例1037 實例1070 αΥΎΝΎ\ XX MS(ES) : 616 (M+1)對 6-(2-(3-氣基 〇3 -4-敗苯基胺 基)-4-(3-(三氟 Ί r 1H NMR (300 MHz, DMSO- 甲基)-1Η-吡 d6) <5ppm 2.89 (寬廣s.，6H) 。坐-1-基”密咬 6-(2-(3-氣基-4-氣笨基胺 3.53-3.74 (m, 2H) 4.93 (t, J = -5-基)-1-(2- 基)-4-(3-(三氟甲基)-1 H-吡 5.93 Hz, 2H) 7.04 (d, J = 2.83 (二甲胺基)乙 基)-4-嗣基 -1，4-二氫〇奎>淋 -3-羧酸乙酯 實例1038 唑-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(二甲胺基)乙基)-4-酮基 -1,4-二氫喹啉-3-羧酸 Hz, 1H) 7.44 (t, J = 9.04 Hz, 1H) 7.60-7.88 (m, 2H) 8.02 (d, J = 9.04 Hz, 1H) 8.07-8.28 (m, 2H) 8.47 (d, J = 1.70 Hz, 1H) 8.88 (s，1H) 9.14 (s， 1H) 10.50 (s，1H) 15.01 (寬 廣 s.，1H)
143639-4 802- 201016676
實例 化合物 數據 SM 實例1071 F ο Ν’ 1 6-(2-(3-氣基-4-氟笨基胺 基)-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡 °坐-1-基)°密咬-5-基)-1-(2-(4-甲基六氫吡畊 -1-基)乙基)-4-酮基-1,4-二 氫士淋-3-叛酸 MS(ES) : 671 (M+1)對 C31H2VC1F4N803 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2.39 (t, 2H) 2.63-2.92 (m, 7H) 3.00 (d, J = 13.37 Hz, 2H)3.38(d, J = 11.11 Hz, 2H) 4.71 (t, J = 4.99 Hz, 2H) 7.03 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 7.44 (t, J = 9.04 Hz, 1H) 7.60-7.83 (m, 2H) 8.04 (d, J = 9.04Hz, lH)8.12(dd, J = 6.78, 2.64 Hz, 1H) 8.21 (d, J = 2.07 Hz, 1H) 8.50 (d, J =1.51Hz, 1H) 8.89 (s, 1H) 8.98 (s, 1H) 10.48 (s, 1H) 6-(2-(3-氣基 -4-氟苯基胺 基)-4-(3-(二氣 曱基)-1Η-吡 唑-1-基)嘧啶 -5-基)-1_(2-(4_ 曱基六氫吡畊 -1 -基)乙基)-4-酮基-1,4-二氫 唛啉-3-羧酸 乙酯 實例994 實例1072 FP< F 2-(3-(2-(3-氯基-4-氟苯基 胺基)-4-(3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-基)苯基 胺基)-2-酮基醋酸 MS(ES) : 521 (M+1)對 C22H13C1F4N603 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 6.89 (d, 1H) 6.97 (d, J = 2.64Hz, 1H)7.19-7.53 (m, 2H) 7.54-7.88 (m, 3H) 8.12 (dd,J = 6.78, 2.64 Hz, 1H) 8.29 (d,J= 1.70 Hz, 1H) 8.73 (s, 1H) 10.39 (s, 1H) 10.70 (s，1H) 14.19(寬 廣 s.，1H) 2-(3-(2-(3-氣 基-4-氟笨基 胺基)-4-(3-(三 氟甲基)-1Η-p比。坐-1-基)°¾ 啶-5-基)苯基 胺基)-2-酮基 醋酸乙酯 實例996 實例1073 F F 2-胺基-5-(2-(3-氯基-4-氣 苯基胺基)-4-(3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-基)於驗酸 MS(ES) : 494 (M+1)對 C20H12ClF4N7O2 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 )5 ppm 7.03 (d, 1H) 7.41 (t，J = 9.14 Hz, 1H) 7.70 (ddd,J = 9.09, 4.19, 2.73 Hz, 1H) 7.86 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 7.99-8.19 (m, 2H) 8.46 (d, J = 1.70 Hz, 1H) 8.77 (s, 1H) 10.35 (s, 1H) 2-胺基-5-(2-(3-氣基-4-氟 苯基胺基)-4-(3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑 -1-基)嘴°定-5-基)於驗酸 甲酯 實例999 143639-4 803 - 201016676 實例 化合物 數據 SM 實例1074 F 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-(3-(三氟曱基)-1Η-吡 唑-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲氧 基苯甲酸 MS(ES) : 508 (M+1)對 C22H14C1F4N5 〇3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 3.82 (s, 3H) 6.97 (d，J = 2.64 Hz, 1H) 7.12 (d，J = 8.85 Hz, 1H) 7.21-7.53 (m, 3H) 7.70 (ddd，J = 9.09, 4.19， 2.73 Hz，1H) 8.12 (dd，J = 6.78, 2.64 Hz, 1H) 8.30 (d, J = 1.51 Hz, 1H) 8.76 (s, 1H) 10.36 (s, 1H) 12.56(寬廣s.， 1H) 5-(2-(3-氣基 -4-氟苯基胺 基)-4-(3-(三氟 曱基)-1Η-吡 。圭-1-基)°S咬 -5-基)-2-曱氧 基苯曱酸曱酯 實例1⑽1 實例1075 s° F 0 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-(3-(三氟曱基)-1Η-吡 0坐-1-基)°¾ 咬-5-基)-1-(2-嗎福p林基乙基)-2-酮基 -1,2-二氫吡啶-3-羧酸 MS(ES) : 608 (M+l)對 C2 6 H2 2 C1F4 N7 04 1 H NMR (300 MHz, -d)<5ppm 2.80-3.77 (m, 6H) 4.02 (寬廣 s.，4H) 4.67 (t，J = 5.93 Hz, 2H) 6.73 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 7.20 (t, J = 8.67 Hz, 1H) 7.38 (dd, J = 3.77, 2.83 Hz, 1H) 7.83 (dd，J = 6.41， 2.64 Hz，1H) 7.97(寬廣 s·， 1H) 8.14(寬廣 s·，1H) 8.32-8.49 (m, 2H) 8.52 (s, 1H) 5-(2-(3-氯基 -4-狀苯基胺 基)-4-(3-(三氤 曱基)-1Η-吡 。坐-1-基)°¾°¾ -5-基)-1-(2-嗎 福11林基乙基)-2-酮基-1，2-二 氫峨。定-3-叛 酸曱酯 實例1004 實例1076 F Q 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-(5-甲基-3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-嗎福啉基乙基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧酸 MS(ES) : 622 (M+l)對 〇2 7 H2 4 CIF4 O4 !H NMR (300 MHz,氣仿 -d) (5 ppm 2.58 (s, 3H) 2.90-3.66 (m，6H) 4.01 (寬廣 s.，4H)4_61 (寬廣 s.，2H)6_47 (s, 1H) 7.16 (t,J = 8.57 Hz, 1H) 7.31-7.46 (m, 1H) 7.66 (寬廣s·，1H) 7.81 (d，J = 3.96 1^，211)8.17(寬廣5_，1印 8.56(寬廣 s·, 1H) 5-(2-(3-氣基 -4-亂苯基胺 基)-4-(5-曱基 -3-(三氤甲 基)-1Η-吡唑 -1-基)°¾°定-5-基)-1-(2-嗎福 林基乙基)-2_ 酮基-1,2-二氫 吡啶-3-羧酸 甲醋 實例1005
143639-4 804- 201016676
實例 化合物 數據 SM 實例1077 〇 ^0?、人〜NJ V 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-(3-(三氟甲基)-1Η-吡 吐-1-基)唯咬-5-基)-2-(2-嗎福啉基乙胺基)菸鹼酸 MS〇ES) : 607 (M+1)對 c26h23cif4n8o3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 3.10-4.10 (m, 12H) 7.03 (d, J = 2.64 Hz, 1H)7.41 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.70 (ddd, J = 9.04, 4.24, 2.73 Hz, 1H) 7.83 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 8.10 (dd,J = 6.78, 2.64 Hz, 1H) 8.19 (d,J = 2.45 Hz, 1H) 8.32 (s, 1H) 8.46 (d, J = 1.51Hz, 1H)8.78 (s, 1H) 10.35 (s, 1H) 5-(2-(3-氣基 -4-說苯基胺 基)-4-(3-(二鼠 曱基)-m-p比 。坐-1-基)0¾0¾ •5-基)-2-(2-嗎 福淋基乙胺 基)終驗酸 曱酯 實例1006 實例1078 F 5-(2-(3-亂基-4-乱苯基胺 基)-4-(5-甲基-3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-基)-2-(2-嗎福啉基乙胺基） 於驗酸 MS(ES) : 621 (M+1)對 c27h25cif4n8o3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 )5 ppm 2.26 (s, 3H) 2.88-4.20 (m, 12H) 6.75 (s, 1H) 7.41 (t, J = 9.14Hz, 1H) 7.54-7.78 (m, 2H) 7.98-8.22 (m, 2H) 8.20-8.44 (m, 1H) 8.93 (s, 1H) 9.63(寬廣 s„ 1H) 10.39 (s, 1H) 5-(2-(3-氣基 -4-氟苯基胺 基)-4-(5-甲基 -3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑 小基)°¾咬-5-基)-2-(2-嗎福 啉基乙胺基） 菸鹼酸甲酯 實例1007 實例1079 F 5-(2-(3-氣基-4-氣苯基胺 基)-4-(3-(三氟甲基)-1Η-吡 唑-1-基)嘧啶-5-基)-2-(2-甲氧基乙胺基)菸鹼酸 MS(ES) : 552 (M+1)對 c23h18cif4n7o3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 3.27 (s, 3H) 3.42-3.67 (m, 4H) 6.97 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 7.39 (t，J = 9.14 Hz, 1H) 7.60-7.80 (m, 2H) 7.87 (寬廣 s” 1H) 8.12 (dd，J =6.78, 2.64 Hz, 1H) 8.30 (s, 1H) 8.73 (s，1H) 9.29(寬廣 s„ 1H) 10.31 (s, 1H) 5-(2-(3-氣基 -4-乱苯基胺 基)-4-(3-(三氟 曱基)-1Η-吡 n坐-1-基)°¾咬 -5-基)-2-(2-甲 氧基乙胺基） 菸鹼酸曱酯 實例1011 143639-4 805 - 201016676
實例 化合物 數據 SM 實例1080 ；ΧΤΎ^ιο ^人〜。、 V 5-(2-(3-氣基-4-氟笨基胺 基)-4-(5-甲基-3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-基)-2-(2-曱氧基乙胺基)菸 驗酸 Iv^ES) : 566 (M+1)對 C24H20C1F4N7〇3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 2.19 (s, 3H) 3.26 (s, 3H) 3.39-3.66 (m, 4H) 6.71 (s, 1H) 7.39 (t，J = 9.14 Hz, 1H) 7.52-7.88 (m, 3H) 8.06 (dd, J = 6.78, 2.45 Hz, 1H) 8.86 (s, 1H) 9.24 (s, 1H) 10.33 (s, 1H) 13.09 (s, 1H) 5-(2-(3-氣基 -4-鼠苯基胺 基)-4-(5-甲基 -3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑 -1-基)吻'咬-5-基)-2-(2-甲氧 基乙胺基)菸 鹼酸甲酯 實例1012 實例1081 5-(2-(3-氣基-4-乱苯基胺 基)-4-(3-(三氟甲基)-1Η-吡 α坐-1-基)鳴咬-5-基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-酮基-1,2-二氫p比咬-3-叛酸 MS(ES) : 553 (M+l)對 C23H17C1F4N604 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 )5 ppm 3.23 (s，3H) 3.68 (t, J = 5.27 Hz, 2H) 4.29 (t, J =5.37 Hz, 2H) 7.08 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 7.43 (t, J = 9.04 Hz, 1H) 7.72 (ddd, J = 6.83, 4.47, 2.07 Hz, 1H) 7.98-8.18 (m, 2H) 8.27 (d, J = 2.64 Hz, lH)8.60(d,J= 1.70 Hz, 1H) 8.71 (s, 1H) 10.40 (s, 1H) 14.34(寬廣 s·，1H) 5-(2-(3-氣基 -4-氟苯基胺 基)-4-(3-(三氟 曱基)-1Η-吡 。坐-1-基)°®π定 -5-基)-1-(2-甲 氧基乙基)-2-嗣基-1,2-二鼠 吡啶-3-羧酸 乙酯 實例1013 實例1082 F ϋ、 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基H-(5-曱基-3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-曱乳基乙基)-2-嗣 基-1,2-二氫吡啶-3-羧酸 MS(ES) : 567 (M+l)對 C24H] 9C1F4N6 O4 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 ppm 2.47 (s, 3H) 3.23 (s, 3H) 3.65 (t, J = 5.09 Hz, 2H) 4.27 (t, J = 4.99 Hz, 2H) 6.80 (s, 1H) 7.42 (t, J = 9.04 Hz, 1H) 7.55-7.71 (m, 1H) 7.75 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 8.05 (dd, J = 6.59, 2.45 Hz, 1H) 8.25 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 8.85 (s, 1H) 10.41 (s, 1H) 14.18 (寬廣 s·, 1H) 5-(2-(3-氣基 -4-乱笨基胺 基)-4-(5-曱基 -3-(三氟甲 基)-1Η-ρ比。坐 -1-基)嘴0定-5-基)-1-(2-曱氧 基乙基)-2-酮 基-1,2-二鼠p比 啶-3-羧酸 乙酯 實例1014 143639-4 806- 201016676
實例 化合物 數據 SM 實例1083 S： 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-(3-(三氟曱基)-1Η-吡 唑-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-羥乙基)-2-酮基-1，2-二氫 p比咬-3-緩酸 MS(ES) : 539 (M+1)對 C22H15C1F4N604 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 3.73 (t, J = 5.56 Hz, 2H) 4.19 (t,J = 5.56 Hz, 2H) 7.08 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 7.42 (t, J = 9.14Hz, 1H) 7.72 (ddd, J = 9.09, 4.19, 2.73 Hz, 1H) 7.96-8.17 (m, 2H) 8.28 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 8.51-8.63 (m, 1H) 8.71 (s, 1H) 10.41 (s, 1H) 5-(2-(3-氯基 -4-氣苯基胺 基)-4-(3-(三氟 甲基)-1Η-ρ比 °坐-1-基)°s咬 -5-基)-1-(2-經 乙基)-2-酮基 -1,2-二氫吡啶 -3-羧酸乙酯 實例1015 實例1084 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-(5-甲基-3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-¾乙基)-2-嗣基 -1,2-二氫吡啶-3-羧酸 MS(ES) : 553 (M+1)對 c23h]7cif4n6o4 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 ppm 2.45 (s, 3H) 3.71 (t, J = 5.37 Hz, 2H) 4.16(t, J =5.46 Hz, 2H) 6.80 (s, 1H) 7.42 (t, J = 9.14Hz, 1H) 7.55-7.79 (m, 2H) 8.05 (dd, J =6.78, 2.64 Hz, 1H) 8.25 (d, J = 2.83 Hz, 1H) 8.86 (s, 1H) 10.42 (s, 1H) 14.27(寬廣s·， 1H) 5-(2-(3-氣基 -4-氣苯基胺 基)-4-(5-甲基 -3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑 -1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-經乙 基)-2-酮基 -1,2-二氫吡啶 -3-羧酸乙酯 實例1043 實例1085 J0 F F 5-(2-(3-氣基-4-氣苯基胺 基)-4-(3-(三氟甲基)-1Η-吡 峻-i_基)痛。定-5-基)-1-乙基 -2-嗣基-1，2-二鼠 p 比0^-3-羧酸 MS(ES) : 523 (M+1)對 c22h15cif4n6o3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)^ppm 1.32 (t，3H) 4.15 (q，J = 7.10 Hz, 2H) 7.09 (d，J =2.64 Hz, 1H) 7.43 (t, J = 9.04 Hz, 1H) 7.59-7.82 (m, 1H) 7.92-8.23 (m, 2H) 8.38 (d，J = 2.64 Hz，1H) 8.61 (d，J =1.70 Hz, 1H) 8.78 (s, 1H) 10.41 (s, 1H) 14.55 (s, 1H) 5-(2-(3-氣基 -4-氣苯基胺 基)-4-(3-(三氟 甲基)-1Η-吡 11圭-1-基)°¾0¾ -5-基)-1-乙基 -2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧酸乙酯 實例1044 143639-4 -807- 201016676
實例 化合物 數據 SM 實例1086 F 5-(2-(3-氣基-4-氣苯基胺 基)-4-(5-曱基-3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-基)-1-乙基-2-嗣基-1，2->一 氣p比0¢-3-緩酸 MS(ES) : 537 (M+1)對 c23h17cif4n6o3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 (t, J = 7.16 Hz, 3H)2.48 (s, 3H) 4.12(q, J = 7.22 Hz, 2H) 6.81 (s, 1H) 7.42 (t, J = 9.14Hz, 1H) 7.64 (ddd, J = 9.04, 4.14, 2.64 Hz, 1H) 7.80 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 8.05 (dd, J = 6.78, 2.64 Hz, 1H) 8.30 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 8.92 (s, 1H) 10.41 (s, 1H) 14.42 (s, 1H) 5-(2-(3-氣基 -4-氣苯基胺 基)-4-(5-曱基 -3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑 -1-基)°^°定_5_ 基)-1-乙基-2-嗣基-1,2-二鼠 吡啶-3-羧酸 乙酯 實例1045 實例1087 p Ϊ ° F F 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-(3-(三氟曱基)-1Η-吡 唑-1-基)嘧啶-5-基)-1-甲基 -2-嗣基-1，2-二風p比咬-3-羧酸 MS(ES) : 509 (M+1)對 C21H13C1F4N603 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 3.70 (s, 3H) 7.09 (d, J = 2.83 Hz, 1H) 7.43 (t, J = 9.14 Hz, 1H)7.72 (ddd, J = 9.14, 4.24, 2.64 Hz, 1H) 7.92-8.17 (m, 2H) 8.42 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 8.52-8.68 (m, 1H) 8.75 (s, 1H) 10.40 (s, 1H) 14.49 (s, 1H) 5-(2-(3-氣基 -4-氣苯基胺 基)-4-(3-(二乱 曱基)-1Η-吡 。坐-1-基)嘯咬 -5-基)-1 -曱基 -2-嗣基-1,2-二氫吡啶-3-羧酸甲酯 實例1046 實例1088 ^!rSA〇 F 5-(2-(3-亂基-4-乱苯基胺 基)-4-(5-曱基-3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-基)-1-曱基-2-蒙]基-1,2-二 氫V»比咬-3-叛酸 MS(ES) : 523 (M+1)對 c22h]5cif4n6o3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ά ppm 2.49 (s, 3H) 3.67 (s, 3H) 6.82 (s, 1H) 7.42 (t, J =9.04 Hz, 1H) 7.49-7.84 (m, 2H) 8.04 (dd, J = 6.78, 2.45 Hz, 1H) 8.41 (d,J = 2.45 Hz, 1H) 8.89 (s, 1H) 10.40 (s, 1H) 14.36 (s, 1H) 5-(2-(3-氣基 -4-氟苯基胺 基)-4-(5-曱基 -3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑 -I-基)°密0定-5-基)-1-甲基-2-酉同基-1,2-二鼠 吡啶-3-羧酸 曱酯 實例1047 143639-4 808- 201016676
實例 化合物 數據 SM 實例1089 ^ V 5-(2-(3-氣基-4-乱苯基胺 基)-4-(3-(三氟曱基)-1Η-吡 唑-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(4-異丙基六氫p比B井-1-基） 乙基)-2-嗣基-1,2-二鼠p比 啶-3-羧酸 MS(ES) : 649 (M+1)對 9 H2 9Ng 〇3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5ppm 1.19 (d,J = 6.59 Hz, 6H) 2.31-2.46 (m, 2H) 2.74-2.98 (m, 4H) 3.07 (d, J = 11.68 Hz, 2H) 3.20-3.58 (m, 3H) 4.24 (t, J = 5.84 Hz, 2H) 7.11 (d，J = 2.83 Hz, 1H) 7.43 (t，J = 9.04 Hz，1H) 7.71 (ddd，J = 9.09, 4.19, 2.73 Hz， 1H) 7.97-8.17 (m, 2H) 8.34 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 8.53-8.67 (m, 1H) 8.73 (s, 1H) 9.10(寬廣 s” 1H) 10.41 (s， 1H) 5_(2-(3-氣基 -4-乳苯基胺 基)-4-(3-(三氟 曱基)-1Η-吡 π坐-1-基)°¾咬 -5-基)-1-(2-(4-異丙基六氫p比 畊-1-基)乙 基)-2-酮基 -1,2-二氫吡啶 -3-羧酸甲酯 實例1050 實例1090 F ο 5-(2-(3-氣基-4-乱苯基胺 基)-4-(5-甲基-3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(4-異丙基六氫吡 11 井-1-基)乙基)-2-WJ 基-1,2-二氫吡啶-3-羧酸 MS(ES) : 663 (M+1)對 C30H31ClF4N8O3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 1.20 (d, J = 6.59 Hz, 6H) 2.35-2.49 (m, 5H) 2.65-2.97 (m, 4H) 3.06 (d, J = 12.62 Hz, 2H) 3.25-3.53 (m, 3H) 4.23 (t, J = 5.65 Hz, 2H) 6.82 (s，1H) 7.43 (t，J = 9.14 Hz, 1H) 7.55-7.71 (m, 2H) 8.08 (dd, J = 6.78, 2.64 Hz, 1H) 8.36 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 8.87 (s, 1H) 9.11 (寬廣s·，1H) 10.42 (s, 1H) 5-(2-(3-氯基 -4-敗苯基胺 基)-4-(5-甲基 -3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑 -1-基)响咬-5-基)-1-(2-(4-異 丙基六氫比p井 -1-基）乙基)-2-酮基-1，2-二氫 p比咬-3-叛酸 甲酯 實例1018 實例1091 S F V 。，、 0 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-(3-(三氟曱基)-1Η-吡 唑-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(曱磺醯·&)乙基)-2-酮基 -1，2-二鼠说0定-3-竣酸 MS(ES) : 601 (M+1)對 C23H17C1F4N605S 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 ppm 3.10 (s, 3H) 3.71 (t, J = 6.97 Hz, 2H) 4.56 (t, J = 6.78 Hz, 2H)7.10(d, J = 2.64 Hz, 1H)7.43 (t,J = 9.14 Hz, 1H) 7.63-7.81 (m, 1H) 7.99-8.16 (m, 2H)8.44(d, J = 2.64 Hz, 1H) 8.54-8.66 (m, 1H) 8.72 (s, 1H) 10.42 (s, 1H) 5-(2-(3-氣基 -4-乳苯基胺 基)-4-(3-(二既 曱基)-1Η-吡 。坐-1-基)嘲咬 -5-基)-1-(2-(甲磺醯基） 乙基)-2-酮基 -1,2-二氫吡啶 -3-羧酸甲酯 實例1020 143639-4 -809- 201016676 實例 化合物 數據 SM 實例1092 F F 5-(2-(3-氯基-4-氣苯基胺 基)-4-(3-(三氟甲基)-1Η-吡 唑-1-基)嘧啶-5-基)-2-酮基 -1,2-二氮p比咬-3-竣酸 MS(ES) : 495 (Μ+1)對 C20HnClF4N6O3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 7.07 (d, 1H) 7.42 (t, J = 9.14Hz, 1H) 7.62-7.83 (m, 1H) 7.90-8.20 (m, 3H) 8.59 (s, 1H) 8.74 (s, 1H) 10.37 (s, 1H) 14.64(寬廣 s·， 1H) 5-(2-(3-氣基 -4-氣苯基胺 基)-4-(3-(三氟 甲基)-1Η-吡 唾-1-基)°¾咬 -5-^.)-1-(2-(甲磺醯基)乙 基)-2-酮基 -1,2-二氫吡啶 -3-羧酸曱酯 實例1020 實例1093 c)aNxvio ^ S F V 0 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-(5-曱基-3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(甲磺醯基)乙 基)-2-嗣基-1，2-二鼠外匕受 -3-羧酸 MS(ES) : 615 (M+l)對 C24H]9C1F4N605S 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 ppm 2.46 (s, 3H)3.10 (s, 3H) 3.69 (t, J = 6.69 Hz, 2H) 4.54 (t, J = 6.69 Hz, 2H) 6.81 (s, 1H)7.42 (t, J = 9.04 Hz, 1H) 7.49-7.77 (m, 2H) 8.05 (dd, J = 6.59, 2.26 Hz, 1H) 8.48 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 8.87 (s, 1H) 10.44 (s, 1H) 5-(2-(3-氣基 -4-氣苯基胺 基)-4-(5-曱基 -3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑 -1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(曱續 酿基)乙基)-2-嗣基-1,2-二鼠 吡啶-3-羧酸 曱酯 實例1021 實例1094 »NXVxo 人。 F 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-(5-曱基-3-(三氟甲 基)-1Η-ρ 比11坐-1-基)^σ定-5** 基)-2-嗣基-1，2-二風ρ比0^ -3-羧酸 MS(ES) : 509 (M+l)對 c21h13cif4n6o3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.49 (s, 3H) 6.80 (s, 1H)7.42 (t, J = 9.14Hz, 1H) 7.64 (ddd, J = 9.04, 4.24, 2.73 Hz, 1H) 7.78 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 7.87-8.16 (m, 2H) 8.88 (s, 1H) 10.37 (s, 1H) 13.53(寬廣 s·，1H) 5-(2-(3-氣基 -4-乱苯基胺 基)-4-(5-曱基 -3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑 基)-1-(2-(曱磺 酿基）乙基)-2-綱基-1,2-二鼠 吡啶-3-羧酸 曱酯 實例1021
143639-4 810- 201016676
實例 化合物 數據 SM 實例1095 Ά。 F > 。,、 0 5-(2-(3,5-二曱氧基苯基胺 基)-4-(3-(三氟曱基)-1Η-吡 0坐-1-基)°¾ 咬-5-基)-1-(2-(曱磺醯基)乙基)-2-酮 基-1,2-二氫吡啶-3-羧酸 MS(ES) : 609 (Μ+1)對 ^25^23^3^6〇7^ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) <5ppm 3.10 (s,3H) 3.71 (t, J = 7.06 Hz, 2H) 3.75 (s, 6H) 4.56 (t, J = 6.88 Hz, 2H) 6.22 (t, J = 2.17Hz, 1H) 6.99-7.17 (m, 3H) 8.05 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 8.45 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 8.58 (d, J= 1.70 Hz, 1H) 8.70 (s, 1H) 10.19 (s, 1H) 5-(2-(3,5-二甲 氧基苯基胺 基)-4-(3-(三氟 曱基)-1Η-吡 °坐-1-基)D密咬 -5-基)-1-(2-(曱磺醯基)乙 基)-2-嗣基 -1,2-二氫吡啶 -3-羧酸曱酯 實例1022 實例1096 jP 0 F F 5-(2-(3,5-二曱氧基苯基胺 基)-4-(3-(三氟曱基)-1 Η-吡 °坐-1-基)嘴淀-5-基)-2-嗣基 -1,2-二氫吡啶-3-羧酸 MS(ES) : 503 (M+l)對 c22h17f3n6o5 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 3.75 (s, 6H) 6.21 (t，J = 2.17 Hz, 1H) 6.93-7.20 (m，3H) 8.02(寬廣 s·，1H) 8.10 (d,J = 2.64 Hz, 1H) 8.47-8.63 (m, 1H) 8.72 (s, 1H) 10.13 (s, 1H) 13.48(寬 廣 s.，1H) 5-(2-(3,5-二甲 氧基苯基胺 基)-4-(3-(三氟 甲基)-1Η-吡 嗤-1-基)哺咬 -5-基)-1-(2-(曱磺醯基)乙 基)-2-剩基 -1,2-二氫吡啶 -3-羧酸曱酯 實例1022 實例1097 Ά。 ? 〇?、 5-(2-(3,5-二曱氧基苯基胺 基)-4-(5-甲基-3-(三氟曱 基)-1 比嗤-1 -基)13密0^-5-基)-1-(2-(甲續酿基)乙基)_ 2-嗣基-1,2-二氣p比σ定-3-羧酸 MS(ES) : 623 (M+l)對 ^26^25^3 ^6〇7^ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)<5 ppm 2.44 (s, 3H) 3.10 (s, 3H) 3.58-3.83 (m, 8H) 4.54 (t, J = 6.78 Hz, 2H) 6.22 (t, J = 2.17Hz, 1H) 6.80 (s, 1H) 6.91-7.13 (m, 2H) 7.57 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 8.48 (d, J =2.64 Hz, 1H) 8.85 (s, 1H) 10.20 (s, 1H) 5-(2-(3,5-二甲 氧基苯基胺 基)-4-(5-甲基 -3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑 -1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-(曱續 醯基)乙基)-2-明基-1,2-二風 吡啶-3-羧酸 曱酯 實例1023 143639-4 811 - 201016676 實例 化合物 數據 SM 實例1098 Λ 人 F 5-(2-(3,5-二甲氧基苯基胺 基)-4-(5-曱基各(三氟曱 基)-1H-p比峻-1-基)。密咬-5-基)-2-酮基-1,2-二氫ρ比咬 -3-羧酸 MS(ES) : 517 (M+1)對 ^23Η1 9F3 N6 °5 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.43-2.49 (m, 3H) 3.73 (s, 6H)6.22 (t, J = 2.17 Hz, 1H) 6.78 (s, 1H) 6.92-7.14 (m, 2H) 7.79 (d, J = 2.64 Hz, 1H)7.96 (d, J= 1.13 Hz, 1H) 8.86 (s, 1H) 10.13 (s, 1H) 13.51 (寬廣 s·，1H) 5-(2-(3,5-二曱 氧基苯基胺 基)-4-(5-曱基 -3-(三氟甲 基)-1H-p比'>坐 -1-基)喷咬-5-基)-1-(2-(曱磺 醯基)乙基)-2-酮基-1,2-二氫 吡啶-3-羧酸 甲酯 實例1023 實例1099 : 2-(3-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺基）-4-(3-(三氟甲基)-1Η·峨❹ 唑-1-基）嘴啶-5-基）苯磺醢基）賭酸
使2-(3-(2-(3-氯基-4-氟苯基胺基）-4-(3-(三氟甲基）-1Η-ρ比β坐-1-基）嘧啶-5-基）苯磺醯基）醋酸第三-丁酯實例1〇〇3 (164毫克， 0.27毫莫耳）溶於THF(2毫升）中，冷卻至0°C，以三氟醋酸（2 毫升）處理，並將其在室溫下攪拌2天。於減壓下移除溶劑， 且使殘留物藉由逆相製備型HPLC純化（C18 : 45-95% ACN在 H20中，含有0.1%TFA)，而得所要之產物（120毫克）。
MS(ES) : 556 (M+1)對 C2 2 4 C1F4 N5 04 S 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 4.42 (s, 2H) 7.00 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 7.41 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.47-7.57 (m, 1H) 7.63 (t, J = 7.72 Hz, 1H) 7.68-7.81 (m, 2H) 7.87 (d, J = 7.91 Hz, 1H) 8.11 (dd, J = 6.69, 2.54 Hz, 1H) 8.42 (d, J = 1.51 Hz, 1H) 8.82 (s, 1H) 10.45 (s, 1H) 143639-4 -812- 201016676 下列實例係使用關於實例360所述之一般HATU偶合方 法，使用所指示之起始物質（SM)製成。
實例 化合物 數據 SM 實例1100 JP N 1 F F 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-(3-(三氟曱基)-lH-吡唑-l-基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基-N-甲基菸醯胺 MS(ES) : 522 (M+1)對 c22h16cif4n7o2 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5ppm 2.79 (d，3H) 3.99 (s, 3H) 7.03 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 7.42 (t,J = 9.14 Hz, 1H) 7.72 (ddd，J = 8.90,4.10, 2.64 Hz, 1H) 7.91 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 8.09 (dd, J = 6.78, 2.64 Hz, 1H) 8.16 (d,J = 2.45 Hz, 1H) 8.19-8.35 (m, 1H) 8.47 (s, 1H) 8.78 (s, 1H) 10.42 (s, 1H) 曱胺與5-(2-(3-氣基-4-氟苯基 胺基)-4-(3-(三 氟甲基)-1Η-吡 。坐-1-基)嘯咬-5-基)-2-甲氧基菸 驗酸 實例1066 實例1101 V 5-(2-(3-亂基-4-氣苯基胺 基)-4-(3-(三氟甲基)-lH-吡唑-l-基)嘧啶-5-基)-N，2-二甲氧基菸鹼醯胺 MS(ES) : 538 (M+l)對 c22h16cif4n7o3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 3.68 (s, 3H) 3.96 (s, 3H) 7.04 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 7.42 (t, J = 9.04 Hz, 1H) 7.64-7.79 (m, 1H) 7.83 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 8.09 (dd, J = 6.69, 2.73 Hz, 1H) 8.17 (d, J =2.45 Hz, 1H) 8.48 (s, 1H) 8.79 (s, 1H) 10.42 (s, 1H) 11.31 (s, 1H) 〇-甲基羥胺鹽 酸鹽與5-(2-(3-氣基-4-氟苯基 胺基)-4-(3-(三 氟甲基)-1Η-吡 唑-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基菸 驗酸 實例1066 實例1102 ^λϊ F 5-(2-(3-氣基-4-氣苯基胺 基)-4-(5-甲基-3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶 -5-基)-N，2-二曱氧基菸 鹼醯胺 MS(ES) : 552 (M+1)對 c23h18cif4n7o3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (5ppm 2.33 (s, 3H) 3.67 (s, 3H) 3.92 (s, 3H) 6.76 (s, 1H) 7.42 (t，J = 9.14 Hz, 1H) 7.55-7.77 (m，2H) 7.97-8.15 (m, 2H) 8.95 (s, 1H) 10.45 (s, 1H) 11.30 (s, 1H) 〇-甲基羥胺鹽 酸鹽與5-(2-(3-氣基-4-氟苯基 胺基)-4-(5-甲基 -3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基） 嘧啶-5-基)-2-曱 氧基菸鹼酸 實例1067 143639-4 813- 201016676 實例 化合物 數據 SM 實例1103 F 5-(2-(3-氣基-4-氣苯基胺 基)-4-(5-甲基-3-(三氟甲 基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶 -5-基)-2-曱氧基-N-曱基 菸醯胺 MS(ES) : 536 (M+1)對 c23h18cif4n7o2 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 )5 ppm 2.34 (s, 3H) 2.78 (d, J = 4.71 Hz, 3H) 3.96 (s, 3H) 6.76 (s, 1H) 7.42 (t, J = 9.04 Hz, 1H) 7.58-7.72 (m, 1H) 7.76 (d，J = 2.64 Hz，1H) 7.99-8.14 (m, 2H) 8.14-8.27 (m, 1H) 8.83-9.00 (m, 1H) 10.44 (s, 1H) 曱胺與5-(2-(3-氯基-4-氣苯基 胺基)-4-(5-曱基 -3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基） 嘴受-5-基)-2-曱 氧基於驗酸 實例1067 實例1104 :孩分 p Ν ΐ F F 5-(2-(3-氣基-4-氣苯基胺 基)-4-(3-(三氟甲基)-lH-p比。坐-l-基)σ¾o¾-5-基)-2-曱氧基菸鹼醯胺 MS^S) : 508 (M+1)對 C21H14C1F4N702 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 4.00 (s, 3H) 7.03 (d, J = 2.83 Hz, 1H) 7.42 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.61-7.82 (m, 3H) 7.93 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 8.09 (dd, J = 6.78, 2.64 Hz, 1H) 8.18 (d,J = 2.45 Hz, 1H) 8.48 (d，J = 1.51 Hz, 1H) 8.79 (s, 1H) 10.41 (s, 1H) 氨與5-(2-(3-氣 基-4-氟苯基胺 基)-4-(3-(三氣 曱基)-1Η-吡唑 -1 -基)鳴淀-5-基)-2-甲氧基菸 驗酸 實例1066 實例1105 jy I F F 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基 胺基)-4-(5-甲基-3-(三氟 甲基)-1Η-吡唑-1-基)嘧 σ定-5-基)-2-曱乳基务驗 醢胺 MS(ES) : 522 (M+1)對 c22h16cif4n7o2 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 2.34 (s, 3H) 3.96 (s, 3H) 6.75 (s, 1H) 7.42 (t, J =9.04 Hz, 1H) 7.56-7.74 (m, 3H) 7.78 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 7.95-8.16(m, 2H) 8.94 (s, 1H) 10.44 (s, 1H) 氨與5-(2-(3-氣 基-4-鼠苯基胺 基)-4-(5-曱基 -3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基） 嘧啶-5-基)-2-曱 氧基菸鹼酸 實例1067 實例1106 ff 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-(3-(三氟曱基)-lH-吡唑-l-基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯曱醯胺 MS(ES) : 507 (M+1)對 c22h15cif4n6o2 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 3.90 (s, 3H) 6.88-7.01 (m, 1H) 7.08-7.19 (m, 1H) 7.20-7.31 (m, 1H) 7.33-7.45 (m, 1H) 7.46-7.55 (m, 1H) 7.62 (d, J = 2.26 Hz, 2H) 7.65-7.76 (m, 1H) 8.06-8.18 (m, 1H) 8.23-8.33 (m，1H) 8.75 (s, 1H) 10.36 (s, 1H) 氨與5-(2-(3-氣 基-4-氣苯基胺 基)-4-(3-(三氟 曱基)-m-p比《坐 -1-基)嘴°定-5-基)-2-曱氧基笨 曱酸 實例1074
143639-4 -814· 201016676 下列實例係使用上文關於實例1所述之一般方法，使用 中間物436與所指示之起始物質（SM)製成。 實例 化合物 數據 SM 實例1107 ciTtVi Νγγ^Ν 了湖、人/0 Ν’-丁-2-基-N-(3-氣基 -4-氟苯基)-5-(2-甲氧 基0^定-5-基)°¾。定 -2,4-二胺 MS(ES) : 403.1 (M+H)對 C19H20CIFN6O。 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.86 (t, J = 7.44 Hz, 3H) 1.06-1.25 (m, 3H), 1.36-1.81 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.03-4.24 (m, 1H), 7.35-7.54 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 6.88, 2.35 Hz, 1H), 8.57 (s, 2H), 10.23 (s, 1H)。 2-曱氧基嘧啶 -5-基二輕基 硼烷 實例1108 5-(1-苯并呋喃-2-基)-N1-丁-2-基-N-(3-氣基-4-氟苯基)嘧啶 -2,4-二胺 MS(ES) : 411 (M+H)對 C22H20C1FN4O。 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.95 (t, J = 7.35 Hz, 3H) 1.25 (d, J = 6.59 Hz, 3H) 1.44-1.93 (m, 2H) 4.05-4.43 (m, 1H) 7.17 (s, 1H) 7.22-7.47 (m, 4H) 7.49-7.58 (m, 1H) 7.66 (dd, 2H) 8.17 (dd,J = 6.78, 2.64 Hz, 1H) 8.33 (s, 1H) 10.04 (s，1H)。 苯并咬喃-2-基二羥基硼烷 實例1109 丫η Ν'-丁-2-基-Ν-(3-氣基 -4-氟苯基)-5-[4-曱氧 基-3-(三氟曱基)苯 基]嘧啶-2,4-二胺 MS(ES) : 468.9 (M+H)對 C22H21C1F4N40。 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.87 (t, J = 7.35 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.59Hz, 3H), 1.39-1.78 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.03-4.28 (m, 1H), 7.28-7.71 (m, 6H), 7.80 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 6.97, 2.07 Hz, 1H)，10.23 (s, 1H)。 4-曱氧基-3-(三氟甲基)苯 基二羥基硼烷 實例1110 η / fA^ ΝτΥνΝγ°7\ LAol〇 N-[5-[4-( 丁-2-基胺 基)-2-[(3-氣基-4-氟 苯基)胺基]嘧啶-5-基]-2-氣苯基]胺基曱 酸第三-丁酯 MS(ES) : 520 (M+H)對 C25H28C12FN502。 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.80 (t, J = 7.35 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.59 Hz, 3H), 1.28-1.72 (m, 11H), 4.05 (dd, 1H), 7.07 (dd, J = 8.29, 2.07 Hz, 2H), 7.30-7.55 (m, 3H), 7.65 (d, J = 2.07 Hz, 1H)7.72 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 6.78, 2.45 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H)，9.99 (s, 1H)。 3-(第三-丁氧 羰基胺基)-4-氣苯基二羥基 硼烷 143639-4 •815· 201016676 下列實例係使用上文關於實例1所述之一般方法，使用 所指示之起始物質（SM)製成。 實例 化合物 數據 SM 實例1111 5-[2-[(3-氣基-4-氟 苯基)胺基]·4-咪唑 -1-基嘧啶-5-基]嘧 吩-2-羧酸 MS^S) : 414 (M-Η)對 C18H11C1FN502S。 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 7.10 (d, J = 3.96 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.30-7.49 (m, 2H)，7.56-7.70 (m，2H)，7.97 (dd，J =6.69, 2.54 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.83 (s，1H)，10.46 (s, 1H), 13.0 (寬 廣 s，1H)。 5-硼嘧吩-2-羧 酸與 中間物437 實例1112 αττΒ 丫 Ν1 ϊ (E)-3-[3-[2-[(3-氣基 -4-氟苯基)胺基]-4-p比1•坐-1-基嘴咬-5-基]苯基]丙-2-烯酸 乙酯 MS(ES) : 464 (M+H)對 C24H19C1FN502。 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) ¢5 ppm 1.27 (t, 3H), 4.18 (dd, 2H), 6.55 (dd, J = 2.54, 1.60 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 16.20 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.28-7.51 (m, 2H), 7.56-7.70 (m, 4H), 7.69-7.81 (m, 1H), 8.11 (dd, J = 6.78, 2.64 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 8.69 (s，1H)，10.29 (s，1H)。 ^)-3-(3-乙氧 基-3-嗣基丙 -1-稀基)苯基 二羥基硼烷與 中間物438 實例1113 ciyV 丫、 ntY^n Ν-(3-氣基-4-氟苯 基)-4-咪唑-1-基-5-嘧啶-5-基嘧啶-2-胺 MS(ES) : 368 (M+H)對 C17H11C1FN7。 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 7.23 (s, 1H), 7.31-7.45 (m, 2H), 7.61-7.73 (m, 1H), 7.99 (dd, J =6.69, 2.54 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.65 (s, 2H),8.82 (s, lH),9.13(s, 1H), 10.46 (s, 1H)。 嘧啶-5-基二 羥基硼烷與 中間物437 實例1114 八 oh r 5-[2-[(3-氣基-4-氟 苯基)胺基]-4-[5-甲 基-3-(三氟甲基)吡 唑-1-基]嘧啶-5-基] 嘧吩-2-羧酸 MS(ES) : 498 (M+H)對 C20H12C1F4N5O2S。 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 2.20 (s, 3H), 6.80 (s, 1H), 7.10 (d, J = 3.96 Hz, 1H), 7.37-7.46 (m, 2H), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.90-8.03 (m, J = 3.96 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 13.08 (s, 1H)。 5-蝴n塞吩-2-羧酸與 中間物113 143639-4 -816- 201016676
實例 化合物 數據 SM 實例1115 (E)-3-(3-(2-(4-氟基 -3-(甲磺醯基)苯基 胺基)-4-(3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-1-基） 嘧啶-5-基)苯基)丙 烯酸 MS(ES) : 546 (M-Η)對 C24H17F4N504S。 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3.29 (s, 3H), 6.41 (d, J = 16.01 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.64 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.31 (t, J =7.72 Hz, 1H), 7.38-7.53 (m, 3H), 7.53-7.64 (m, J = 7.72 Hz, 1H), 7.89-8.07 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 6.12, 2.73 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 12.31 (s, 1H)。 (E)-3-(3-硼苯 基)丙烯酸與 中間物44S 實例1116 (Ε)-3-(3-(2-(3-氰基 -5-氟苯基胺基)-4-(5-甲基-3-(三氟 甲基)-1Η-吡唑-1-基)喷°^-5-基)苯基） 丙烯酸 MS(ES) : 507 (M-H)對 C25H16F4N602。 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.15 (s, 3H), 6.38 (d, J = 16.01 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.29 Hz, 1H), 7.22-7.33 (m, 2H), 7.35-7.50 (m, 2H) 7.56 (d，J = 7.91 Hz, 1H), 7.88-8.13 (m, 2H), 9.00 (s, 1H)，10.74 (s, 1H)，12.34 (s，1H)。 (E)-3-(3-硼苯 基)丙烯酸與 中間物446 實例1117 5-(2-(3-氣基-5-氟苯 基胺基)-4-(5-曱基 -3-(三氟曱基)-1Η-p比0坐-1-基)嘴嗓-5-基)菸鹼酸乙酯 MS(ES) : 512 (M+H)對 C24H17F4N702。 lHNMR(300MHz，氣仿-D)6 ppm 1.42 (t, J = 7.06 Hz, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.44 (q, J = 7.16 Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 7.00-7.23 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.75-7.90 (m, 2H), 8.03 (t, J = 2.07 Hz, 1H), 8.49 (d, J =2.26 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.20 (d，J= 1.88 Hz, 1H)。 5-(4,4,5,5-四 曱基-1，3,2-二 氧硼伍園-2-基)菸鹼酸乙 酯與 中間物446 實例1118 〇'ΤΤΚύΝ1 ! 5-(2-(3-氯基-5-氣基 苯基胺基)-4-(5-曱 基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶 -5-基)-2-甲氧基終 驗酸曱醋 MS(ES) : 544 (M+H)對 C24H17C1F3N703。 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.35 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.79 (s, 1H), 7.53-7.75 (m, 2H), 8.05-8.40 (m, 3H), 9.05 (s, 1H)，10.76 (s，1H)。 中間物447與 中間物175 143639-4 •817- 201016676 實例 化合物 數據 SM 實例1119 5-(2-(3-氣基-5-氰基 苯基胺基)-4-(5-甲 基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶 -5-基)菸鹼酸乙酯 MS(ES) : 528 (M+H)對 C24H17C1F3N702。 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) <5 ppm 1.27-1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H), 4.25-4.38 (q, J = 7.10 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 7.62-7.73 (m, 1H), 7.84 (t, J = 2.07 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 1.32 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 1.98 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 2.07 Hz, 1H), 9.10 (s，1H), 10.80 (s，1H)。 中間物447 與 5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜 -2-基)於驗酸 乙酯
下列實例係使用關於實例214所述之一般方法，使用IN 氫氧化鈉、1，4-二氧陸圜及所指示之起始物質（SM)製成。 實例 化合物 數據 SM 實例1120 (Ε)-3-[3-[2-[(3-氣基-4-氟苯基)胺基]-4-吡唑 -1-基嘧啶-5-基]苯基] 丙-2-烯酸 MS(ES) : 436 (M+H)對 C22H15C1FN502。 1H NMR (300 MHz, DMS0-D6) δ ppm 6.42-6.61 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.30-7.48 (m, 2H), 7.49-7.66 (m, 4H), 7.73 (dd, 1H), 8.11 (dd, J = 6.78, 2.64 Hz, 1H),8.31 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 12.43 (s，1H)。 實例1112 實例1121 ! F F 5-(2-(3-氣基-5-氣苯基 胺基)-4-(5-甲基-3-(二 氟甲基)-1Η-吡唑-1-基） 嘧啶-5-基)菸鹼酸 MS (ES) : 484 (M+H)對 C22H13F4N702。 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.44 (s, 3H), 6.79 (s, 1H), 7.42-7.58 (m, 1H), 7.86 (t, J = 2.17 Hz, 1H), 7.95-8.13 (m, 2H), 8.57 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 1.88 Hz, 1H), 9.08 (s, 1H), 10.82 (s，1H), 13.44 (s, 1H)。 實例1117 143639-4 818- 201016676 實例 化合物 數據 SM 實例1122 !义’？ F F 5-(2-(3-氣基-5-亂基苯 基胺基)-4-(5-曱基-3-(三氟曱基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲氧 基於驗酸 MS(ES) : 529.8 (M+H)對 C23H15C1F3N703。1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) ¢5 ppm 2.36 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.78 (s, 1H), 7.49-7.82 (m, 2H), 8.04-8.38 (m, 3H), 9.04 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 12.94 (s, 1H)。 實例1118 實例1123 F F 5-(2-(3-氣基-5-氰基苯 基胺基)-4-(5-曱基-3-(三氟曱基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-基)菸鹼酸 MS(ES) : 500 (M+H)對 C22H13C1F3N702。1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.45 (s, 3H), 6.80 (s, 1H), 7.68 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 2.07 Hz, 1H), 8.08-8.30 (m, 2H), 8.57 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 1.88 Hz, 1H), 9.08 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 13.44 (s，1H)。 實例1119
下列實例係使用關於實例360所述之一般HATU偶合方法， 使用實例320與所指示之起始物質製成。 實例 化合物 數據 SM 實例1124 5-[2-[(3-氣基-4-氟 苯基)胺基]-4-[3-(三氟曱基)吡唑-1-基]嘧啶-5-基]吡啶 -3-羧醯胺 MS^S) : 478 (M+H)對 C20H12C1F4N7O。 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) <5 ppm 6.99 (d, J = 2.64 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 9.14 Hz, 1H),7.57 (s, 1H), 7.62-7.76 (m, 1H), 7.94-8.16 (m, 3H), 8.42 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.70 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.07 Hz, 1H), 10.41 (s, 1H)。 在二氧陸圜中 之氨(0.5M) 143639-4 819- 201016676 實例 化合物 數據 SM 實例1125 5-[2-[(3-氣基-4-氟 苯基)胺基H-[3-(三氟曱基)吡唑-1-基]嘧啶-5-基]-N-乙基吡啶-3-羧醯胺 MS(ES) : 504 (M-Η)對 C22H16C1F4N70。 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.06 (t, J = 7.25 Hz, 3H)； 3.11-3.41 (m, 2H) ； 6.99 (d, J = 2.64 Hz, 1H) ； 7.37 (t, J = 9.14 Hz, 1H)； 7.59-7.76 (m, 1H) ； 7.95-8.14 (m, 2H) ； 8.41 (d, J = 2.07 Hz, 1H) ； 8.48 (t，J= 1.51 Hz, 1H) ; 8.61 (t，J = 5.46 Hz，1H); 8.77 (s，1H); 8.88 (d， J = 2.07 Hz，1H) ; 10.42 (s，1H)。 乙胺 中間物 1126 : 5-(4-(3-(二氟甲基）-5-甲基-1H-峨唑-1-基）·2-(3,5-二 甲氧基苯基胺基）嘧啶-5-基）菸鹼酸
將5-溴基-4-(3-(二氟曱基）-5-曱基-1Η-吡唑-1-基）-Ν-(3,5-二甲 氧基苯基。定-2-胺中間物449 (210毫克，0.48毫莫耳）、 5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧棚伍圜-2-基）於驗酸乙酯（159毫克， 0.57毫莫耳）及Pda2(dppf)-CH2C12加成物（117毫克，0.14毫莫@ 耳）在乙腈（10毫升）中合併，獲得黃色懸浮液。添加碳酸納 (60.7毫克，0.57毫莫耳）’接著為水（2 5〇〇毫升），並使混合 物以鼠脫氣，然後在80 C下加熱4小時。吸附至;ε夕膠上，接 著為急驟式層析（0.5-10%曱醇在二氯曱烷中），獲得中間物 酯化合物（235毫克），使其水解成其相應之羧酸，未進一步 特徵鑒定，如下述：使此酯溶於二氧陸圜（5毫升）中然後 添加IN NaOH溶液（0.690毫升，0.69毫莫耳），並將混合物在 143639-4 -820- 201016676 室溫下攪拌6小時。以1MHC1使反應混合物中和，接著藉逆 相層析純化（C18 : 5-95%乙腈在水中，0.5% TFA)，而得標題 化合物（89 毫克）。MS: ES+482.44 對 C23H20F2N6O4 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.41 (s, 3H) 3.73 (s, 6H) 6.10-6.37 (m, 1H) 6.55 (s, 2H) 7.06 (s, 2H) 7.75-7.99 (m, 1H) 8.39-8.65 (m, 1H) 8.93 (寬廣 s·，2H) 10.05-10.34 (m，1H) 13.25-13.64 (m, 1H) 下表中之化合物係使用此程序及所指定之起始物質製 成0
實例 化合物 數據 SM 實例1127 1 1 °Xpr° F 5-(4-(5-(二氟曱基)-3-曱基 -1H-吡唑-1-基)-2-(3,5-二曱氧 基苯基胺基)嘧啶-5-基)菸鹼酸 MS : ES+ 482.44對 ^23^2〇^2^6〇4 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5ppml.98 (s, 3H) 3.74 (s，6H) 6.23(寬廣 s„ 1H) 6.72 (s, 1H) 7.01 (d, J= 1.32 Hz，2H) 7.96(寬廣 s_，2H) 8.50(寬廣 s·，1H) 8.79 (s，1H) 8.96(寬廣 s.， 1H) 9.97 (s, 1H) 13.21-13.86 (m, 1H) 5-(4,4,5,5-四 甲基-1，3,2-二氧硼伍圜 -2-基)菸鹼酸 乙酯 與 中間物450 實例1128 O^OH 3-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-(3-(三氟甲基)-lH-峨唑 小基)0¾°定-5-基)-4-曱氧基苯 曱酸 MS : ES+ 508.82對 c22h14cif4n5o3 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.44(寬廣s.，3H) 6.97(寬廣 s.，2H)7.41 (寬 廣 s·, 1Η)7·73(寬廣 s·, 1H) 7.87(寬廣5.，2印8.10(寬 廣 s·，1Η)8·42(寬廣 s.，1H) 8.67(寬廣 s·, 1H) 10.34(寬 廣s., 1H) 12.35-13.05 (m, 1H) 2-甲氧基 -5-(曱氧羰 基)苯基二羥 基删烧 與 中間物115 實例1129 ·· (E)-3-(3-(6-(3-氣基-4-氟苯基胺基)-4-嗎福啉基吡啶-3- 143639-4 -821 201016676 基）苯基）丙烯酸
將5-溴-N-(3-氣基-4-氟笨基）-4-嗎福p林基p比咬_2_胺中間物454 (80毫克’ 0.21毫莫耳）、（E)-3-(3-爛苯基）丙烯酸(55.6毫克，0.29 毫莫耳）及Pd2(dba)3 (18.95毫克，〇.〇2毫莫耳）在乙腈（8毫升） 中合併’獲得懸浮液。添加二環己基（2，，4，，6'-三異丙基聯苯_2_ 基）膦（29.6毫克’ 0.06毫莫耳）與Na2C03 (43.9毫克’ 0.41毫莫耳）® ’接著為水(2.000毫升）。使反應物以氬脫氣，然後在8〇〇c下 加熱30分鐘。吸附至矽膠上，接著藉急驟式層析純化（3_25% 甲醇在二氣曱烷中），獲得標題化合物（52毫克）。MS (電喷 霧）：454.89 (MH+ )對 C2 4 H21 C1FN3 03 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 2.82 (寬廣 s.，4H) 3.54 (寬廣 s” 4H) 6.37 (s, 1H) 6.49-6.64 (m, 1H) 7.29 (s, 1H) 7.48 (d, J = 7.35 Hz, 3H) 7.61 (s, 2H) 7.80-7.99 (m, 2H) 8.05-8.26 (m, 1H) 9.26 (s, 1H), 12.22-12.74 (m, 實例1130 : 5-(2-(3-氣基·4·氟苯基胺基)-4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-峨唑·1·基）嘧啶-5-基）_2·(2_甲氧基乙氧基）菸鹼酸
將5-溴-Ν-(3-氯基-4-氟苯基）-4-(5-甲基-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑 143639-4 -822- 201016676 -1-基）嘯啶-2-胺中間物113 (191毫克，0.42毫莫耳）、2_(2·曱氧 基乙氧基）-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜_2_基）於鹼酸甲 酯中間物465 (200毫克，0.59毫莫耳）、Pd2 (dba)3 (38毫克，〇.〇4 毫莫耳）及二環己基（2’，4'，6’-三異丙基聯苯_2-基）膦（6〇毫克， 0.13毫莫耳）在乙腈（1〇毫升）中合併，獲得黃色懸浮液。添 加碳酸鈉（67毫克，0.64毫莫耳），接著為水（2.5〇〇毫升），並 將混合物使用氬脫氣’然後在80〇c下加熱4小時。藉急驟式 層析純化①，5-^%甲醇在二氯甲烷中），獲得中間物羧酸酯 (265毫克）’其係按下文水解成其相應之羧酸。 MS (電喷霧）：581.92 (MH+)對 C25H2 丨 C1F4N604 使中間物酯5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺基）-4-(5-曱基-3-(三氟曱 基）-1H-峨嗤-1-基）嘧啶_5_基）_2_(2_曱氧基乙氧基）菸鹼酸甲酯 (265毫克’ 0.45毫莫耳）溶於THF (1毫升）與二氧陸圜（3毫升） 中。添加IN NaOH (1.12毫升，1.12毫莫耳），並將混合物在室 溫下攪拌過夜。以1M HC1使反應混合物中和，然後蒸發。 _ 使殘留物藉逆相層析純化（C18 : 35-95%乙腈在水中，0.1% TFA)，而得標題化合物（60毫克）。MS (電喷霧）：567 (MH+) 對 C24H19C1F4N604 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.36 (s, 3H) 3.30 (s, 3H) 3.63-3.70 (m, 2H), 4.33-4.54 (m, 2H), 6.76 (s, 1H) 7.42 (t, J = 9.14 Hz, 1H) 7.64 (d, J = 2.45 Hz, 2H) 7.93-8.30 (m, 2H) 8.95 (s, 1H) 10.42 (s, 1H) 12.90 (s, 1H) 下表中之化合物係使用此程序及所指定之起始物質製 成0 143639-4 -823- 201016676 化合物結構
質譜與iHNMR SM 實例 1131
5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺基)-4-(5-甲基 -3-(三氟曱基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-基)-2,6-二曱氧基菸鹼酸 MS : ES+ 553.87對 2,6-二甲氧基 C23H17C1F4N604 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)<5ppm3.64 (s, 3H) 3.94 (s, 3H) 6.73-6.78 (m, 1H) 7.39-7.49 (m, 1H) 7.65-7.74 (m, 1H) 8.05 (s, 1H) 8.06-8.13 (m, 1H) 8.82 (s, 1H) 10.29-10.43 (m, 1H) 12.48-12.68 (m, 1H) -5-(4,4,5,5-四 甲基-1，3,2-二氧硼伍圜 -2-基)菸鹼酸 曱酯 中間物466 與 中間物113 實例 1132
5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺基)-4-(3-(二氟 甲基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-基)-2,6-二曱 氧基於驗酸 MS : ES+ 539.84對 C22H15C1F4N604 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)0 ppm 3.58 (s, 3H) 3.93 (s, 3H) 7.02 (d, J = 2.26 Hz, 1H) 7.35-7.50 (m, 1H) 7.66-7.82 (m, 1H) 8.01-8.13 (m, 2H) 8.54 (寬廣s., lH)8.69(s， 1H) 10.33 (s, 1H) 12.24-12.92 (m, 1) 2,6-二曱氧基 -5-(4,4,5,5-1¾ 曱基-1,3,2-_ 二氧硼伍圜 -2-基)菸鹼酸 曱酯 中間物466 與 中間物115 實例 1133
5-(2-(3-氣基-4-敗苯基胺基)-4-(3-(二氣 曱基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-基)-2-(2-甲 氧基乙氧基)菸鹼酸 552.87 C23H17C1F404 1H NMR (300 MHz, DMF) δ ppm 3.31 (s, 3H) 3.62-3.75 (m, 2H) 4.42-4.54 (m, 2H) 7.03 (d, J = 2.64Hz, 1H) 7.42 (s, 1H) 7.66-7.78 (m, 1H) 7.84 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 8.00-8.13 (m, 1H) 8.20 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 8.50 (d, J =1.70 Hz, 1H) 8.79 (s, 1H) 10.38 (s, 1H) 12.77-13.00 (m, 1H) 2-(2-甲氧基乙 氣基)-5- (4,4,5,5-四甲 基-1,3,2--硼伍園-2-; 於驗酸曱酉旨 中間物465 與 中間物115 143639-4 824- 201016676
實例 1134 A 5-(2-(3-氣基-4-氣苯基胺基)-4-(5-曱基 -3-(三氟甲基)-1Η-吡。坐-1-基)嘧啶-5-基)-2-(2-羥乙氧基)菸鹼酸 552.88 C23H17ClF4〇4 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.34 (s, 3H) 3.70 (t, J = 5.46 Hz, 2H) 4.36 (t, J = 5.37 Hz, 2H) 6.75 (s, 1H) 7.42 (t, J = 9.04 Hz, 1H) 7.90-8.27 (m, 2H) 8.95 (s, 1H) 10.41 (s, 1H) 2-(2-羥乙氧 基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜 -2-基)洛驗酸 甲酯 中間物467 與 中間物113 實例 1135 O N 5-(2-(3-氣基-4-氣苯基胺基)-4-(3-(三氣 甲基)-1H-吡唑-1 -基)嘧啶-5-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼酸 MS : ES+577.81 對 C22H12C1F7N603 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5ppm5.11 (d, J = 8.85 Hz, 2H) 7.04 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 7.42 (s, 1H) 7.67-7.80 (m, 1H) 7.95 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 7.99-8.14 (m, 1H) 8.27 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 8.53 (d, J= 1.51 Hz, 1H) 8.80 (s, 1H) 10.40 (s, 1H) 13.10 (s, 1H) 5-(4,4,5,5-四 甲基-1，3,2-二 氧硼伍圜-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基） 菸鹼酸曱酯 中間物469 與 中間物115 實例 1136 —。7、从 〇 /〇 -γΝ、Ν、人 O^N J F F 5-(2-(3,5-二曱氧基苯基胺基)-4-(5-甲基 -3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-基)-2-(2-嗎福啉基乙氧基)菸鹼酸 MS : ES+ 630.59對 C29H3〇F3N7〇6 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5ppm2.35 (s, 3H) 3.09-4.29 (m, 10H) 3.74 (s, 6H) 4.70 (寬廣s‘，2H) 6.14-6.34 (m, 1H) 6.77 (s, 1H) 7.06 (d, J = 2.07 Hz, 2H) 7.74 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 8.22 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 8.93 (s, 1H) 10.20 (s, 1H) 2-(2-嗎福啉基 乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲 基-1，3,2-二氧 硼伍圜-2-基） 菸鹼酸曱酯 中間物468 與 中間物216 143639-4 825 - 201016676 實例 1137 Xun 2-(5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺基)-4-(3-(三 氟甲基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-基)-1Η-吡 唑-1-基)醋酸 MS ： ES+ 482.79 C19H]2C1F4N702 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5ppm 4.94 (s, 2H) 7.06 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 7.24 (s, 1H) 7.39 (s, 1H) 7.68 (s, 2H) 7.95-8.17 (m, 1H) 8.39 (d, J= 1.70 Hz, 1H) 8.93 (s, 1H) 10.33 (s, 1H) 13.07 (s, 1H) 2-(4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍圜 -2-基比 唑-1-基)醋酸 乙酯 與 中間物115 實例 1138 O^OH 3-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺基)-4-(3-(三氟 曱基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-基)-4-曱氧 基苯甲酸 MS : ES+ 508.82對 C22H14C1F4N503 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.44 (寬廣s.,3H)6.97(寬廣 s.，2H)7.41 (寬廣 s·, 1H) 7.73(寬廣 s·，1H) 7.87(寬廣 s.，2H) 8.10 (寬廣s·, 1H) 8.42(寬廣 s·, 1H) 8.67(寬廣 s·， 1H) 10.34(寬廣 s.，1H) 12.35-13.05 (m, 1H) 2-曱氧基 -5-(曱氧羰基） 苯基二羥基 硼烷 _ 與 中間物115 實例 N 〇/ 〇 MS : ES+ 508.82對 3-棚-2-甲氧基 1139 FXJ ΧλΛ^οπ c22h14cif4n5o3 苯甲酸 Λ17 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ά ppm 3.37 與 VF (寬廣s.，3H)6.97(寬廣 中間物115 F F 3-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺基)-4-(3-(三氟 曱基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-基)-2-曱氧 基苯甲酸 s.，1H)7.21 (寬廣 s·， 1H)7.41 (寬廣 s.，3H) 7_71 (寬廣 s.，2H)8.11 (寬廣s.，1H) 8.46(寬廣 s.，1H)8.66 (寬廣s., 1H) 10.35 (寬廣 s·，1H) 12.75-13.01 (m, 1H) 143639-4 826- 201016676
實例 1140 ：)σΝτ^ι〇Η r〇 (n、人人〜N ^ % 5-(2-(3-氣基-4-乱苯基胺基)-4-(3-(三氟 甲基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-基)-2-(2-嗎 福啉基乙氧基)菸鹼酸 MS ： ES+ 608.94 (M+1) C26H22C1F4N704 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.18-4.06 (m, 10H) 4.66-4.80 (m, 2H) 7.04 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 7.42(t, J = 9.14Hz, 1H) 7.63-7.78 (m, 1H) 7.93 (d, 1H) 8.08 (dd, J = 6.78, 2.64 Hz, 1H) 8.29 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 8.52 (d, J= 1.70 Hz, 1H) 8.79 (s, 1H) 10.41 (s, 1H) 2-(2-嗎福啉基 乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲 基-1，3,2-二氧 硼伍圜-2-基） 菸鹼酸曱酯 中間物468 與 中間物115 實例 1141 ：mx^xOH r〇 5-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺基)-4-(5-甲基 -3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-基)-2-(2-嗎福啉基乙氧基)菸鹼酸 MS ： ES+ 622.97 (m+1) C27H24C1F4N704 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.38 (s, 3H) 3.20-4.09 (m, 8H) 3.62 (d, J = 4.90 Hz, 2H) 4.70(寬廣 s·， 2H) 6.78 (s, 1H) 7.38-7.51 (m, 1H) 7.61-7.70 (m, 1H) 7.73 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 8.02-8.15 (m, 1H) 8.23 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 8.96 (s, 1H) 10.44 (s, 1H) 2-(2-嗎福啉基 乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二氧 硼伍圜-2-基） 菸鹼酸曱酯 中間物468 與 中間物113 實例 1142 丫〇〆 tvx j H0人0 F F 5-(2-(3,5-二甲基苯基胺基)-4-(5-甲基 -3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-基)-6-甲氧基菸鹼酸 MS ：ES+499.46 (M+1) C24H21F3N6〇3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)(5ppm 1.90 (s, 3H) 2.26 (s, 6H) 3.52 (s, 3H) 6.69 (s, 1H) 7.36 (s, 2H) 8.00-8.11 (m, 1H) 8.45-8.61 (m, 2H) 8.65-8.82 (m, 1H) 9.93-10.06 (m, 1H) 5-溴基-6-曱氧 基菸鹼酸甲酯 中間物470 與 中間物218 143639-4 - 827 - 201016676 實例 1143 ύ Ν ΐ 5-(4-(3-環丙基-1Η-吡唑-1-基)-2-(3,5-二 曱氧基苯基胺基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基菸 驗酸 MS ： ES+ 489.50 (M+1) 對 c25h24n6o5 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)(5ppm 0.15 (d, J = 2.45 Hz, 2H) 0.49 (dd，J = 8.10, 2.26 Hz, 2H) 1.31-1.54 (m, 1H) 3.51 (s，6H) 3.72 (s，3H) 5.95(寬廣s., 1H) 6.15 (d，J = 2.45 Hz, 1H) 6.84 (s, 2H) 7.68 (d, J = 2.26 Hz, 1H) 7.95 (d, J = 2.26 Hz, 1H) 8.07 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 8.28 (s, 1H) 9.65 (s, 1H) 12.50-12.85 (m, 1H) 2-曱氧基-5-(4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二氧 硼伍圜-2-基） 菸鹼酸曱酯 中間物175 與 5-(4-(3-環丙 基-1H-吡唑-1-基)-2-(3,5-二 曱氧基苯基胺 基咬-5-基)-2-曱氧基 終驗酸曱酯0 中間物471 實例 1144 ΐ Υ Νγ^γ^γ^ΟΗ ΐ 5-(2-(3,5-二甲氧基苯基胺基)-4-(5-曱基 -3-(三氟曱基)-1Η-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶 -5-基)-2-甲氧基於驗酸 MS ：ES+531.44 (M+1) #C23H20F3N7O5 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5ppm 2.56 (s, 3H) 3.73 (s, 6H) 3.93 (s, 3H) 6.07-6.30 (m, 1H)7.03 (d,J = 2.26 Hz, 2H) 7.66-7.89 (m, 1H) 8.12-8.36 (m, 1H) 8.95 (s, 1H) 10.05-10.41 (m, 1H) 12.68-13.13 (m, 1H) 2-曱氧基-5-(4,4,5,5-四曱 基-1,3,2-二氧 硼伍園-2-基） 菸鹼酸曱酯 中間物175 與 5-溴-N-(3,5-二曱氧基苯 基)-4-(5-甲 ^ -3-(三氟曱β 基)-1Η-1,2,4-三唑-1-基)嘧 啶-2-胺 中間物472 143639-4 828 - 201016676
實例 1145
6-(2-(二甲胺基)乙氧基)-5-(2-(3,5-二甲基 苯基胺基)-4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-基)菸鹼酸 MS ： ES+ 556.55 (M+l) 對 C2 7 H2 8 F3 N7 03 1H NMR (300 MHz， DMSO-d6)5ppm 2.27 (s, 6H) 2.57 (s, 3H) 2.74 (s, 6H) 3.28-3.36 (m, 2H) 4.29-4.47 (m, 2H) 6.72 (d, J = 2.83 Hz, 2H) 7.36 (s, 2H) 8.01 (d，J = 2.26 Hz， 1H) 8.67 (d, J = 2.26 Hz, 1H) 8.79 (s, 1H) 9.38-9.59 (m, 1H) 10.03 (s, 1H) 12.88-13.43 (m, 1H)
6-(2-(二甲胺 基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四曱 基-1,3,2-二氧 硼伍圜-2-基） 菸鹼酸甲酯 中間物476-B 與 中間物218 下表中之化合物係使用關於實例1所述之程序及所指定 之起始物質製成。
化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例 1146 办〜。Η 3-(2-(3-氯基-4-氟苯基胺 基)-4-(3-(三氟甲基)-lH-说唑 -1-基)嘧啶-5-基)-N-(2-羥乙 基)苯曱醯胺 MS : 521.89ES+對 C23H17C1F4N602 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)0 ppm 3.33 (d，J = 5.84 Hz, 2H) 3.51 (d, J = 5.84 Hz, 2H) 4.71 (t, J = 5.65 Hz, 1H) 6.98 (d, J = 2.83 Hz, 1H) 7.16 (d, J = 7.91 Hz, 1H) 7.31-7.46 (m, 2H) 7.57-7.74 (m, 1H) 7.75-7.91 (m，2H)8.13(dd，J = 6.78, 2.64 Hz, 1H) 8.34 (d,J= 1.70 Hz, 1H) 8.43 (s, 1H) 8.82 (s, 1H) 10.41 (s, 1H) N-(2-羥乙基)-3-(4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二氧硼 伍園-2-基)苯曱 醯胺 與 中間物115 143639-4 829- 201016676 實例 1147 MS : ES+477.81 對 C21H13C1F4N60 3-胺曱醯基苯基 二羥基硼烷 冬F 3-(2-(3-氣基-4-氣苯基胺 基)-4-(3-(三氟曱基)-lH-峨唑 -1-基)嘧啶-5-基)苯甲醯胺 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.98 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 7.18-7.24 (m，1H) 7.41 (d, J = 2.83 Hz, 3H) 7.67-7.76 (m, 1H) 7.78 (s, 1H) 7.81-7.88 (m, 2H) 7.88-8.00 (m, 1H) 8.06-8.19 (m, 1H) 8.26-8.43 (m, 1H) 8.82 (s, 1H) 10.41 (s, 1H) 與 中間物115 實例 1148 %F 3-(2-(3-氯基-4-氣苯基胺 基)-4-(3-(三氟甲基)-1Η-吡唑 -1-基)嘧啶-5-基)-N，N-二甲基 笨甲醯胺 MS : ES+ 505.87對 C23H17C1F4N60 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5ppm2.73-3.01 (m, 6H) 6.94-7.04 (m, 1H) 7.10-7.19 (m, 1H) 7.42 (d, J = 8.85 Hz, 4H) 7.67-7.78 (m, 1H) 8.06-8.13 (m, 1H) 8.34-8.46 (m, 1H) 8.75 (s, 1H) 10.15-10.48 (m, 1H) 3-(二甲基胺曱 醯基)苯基二羥 基硼烷 與 中間物115 實例 1149 3-(2-(3-氣基-4-氣苯基胺 基)-4-(3-(三氟曱基)-1Η-峨唑 -1-基)嘧啶-5-基)-N-甲氧基-N-曱基苯甲醯胺 MS : ES+521.87對 C23H]VC1F4N602 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)0 ppm 3.22 (s, 3H) 3.50 (s, 3H) 6.93-7.08 (m, 1H) 7.26-7.50 (m, 5H) 7.51-7.61 (m, 1H) 7.66-7.87 (m, 2H) 8.06-8.18 (m, 1H) 8.32-8.41 (m, 1H) 8.77 (s, 1H) 10.40 (s, 1H) 3-(曱氧基(甲基） 胺曱醯基)苯基 二羥基硼烷 與 中間物115 143639-4 - 830- 201016676
實例 1150 ^νρΝτ° 3-乙酸胺基-5-(2-(3-鼠基-4-乱 苯基胺基)-4-(3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-基） 苯曱酸 MS : ES+ 535.85對 c23h15cif4n6o3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)<5ppm2.05 (s, 3H) 6.99 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 7.33 (s, 1H) 7.42 (s, 1H) 7.69 (s，2H) 8.16 (s, 2H) 8.28-8.49 (m, 1H) 8.75 (s, 1H) 10.00-10.23 (m, 1H) 10.41 (s, 1H) 12.85-13.06 (m, 1H) 3-乙醯胺基-5-硼 苯曱酸 與 中間物115 實例 1151 (3-(2-(3-氣基-4-氟苯基胺 基)-4-(3-(三氟甲基)-1Η-ρ比唑 -1-基)嘧啶-5-基)苯基)(嗎福啉 基)甲酮 MS : ES+ 546.90對 c25h19cif4n6o2 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)(5ppm3.35-3.69 (m, 8H) 6.97-7.04 (m, 1H) 7.14-7.19 (m, 1H) 7.30-7.52 (m, 5H) 7.61-7.80 (m, 1H) 8.04-8.15 (m, 1H) 8.36-8.45 (m, 1H) 10.16-10.66 (m, 1H) 3-(嗎福啉-4-羰 基)苯基二羥基 硼烷 與 中間物115 實例 1152 /0 /N、 1 人 (> N ? 5-(4-(3-環丙基-1H-吡唑-1-基)-2-(3,5-二曱氧基苯基胺基） 嘧啶-5-基)-2-甲氧基-N-(曱磺 醯基)菸鹼醯胺 MS：ES+ 566.60^(M+1) c26h27n7o6s 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.36-0.52 (m, 2H) 0.69-0.83 (m, 2H) 1.63-1.84 (m, 1H) 3.35 (s, 3H) 3.75 (s, 6H)4.00(s, 3H) 6.13-6.26 (m, 1H) 6.31-6.46 (m, 1H) 7.03-7.15 (m, 2H) 7.85-7.97 (m, 1H) 8.15-8.24 (m, 1H) 8.26-8.36 (m, 1H) 8.49-8.58 (m, 1H) 9.95 (s, 1H) 11.67 (s, 1H) 5-溴基-4-(3-環 丙基-1H-吡唑 -1-基)-义(3,5-二曱氧基苯基） 嘧啶-2-胺 中間物368 與 中間物471 143639-4 831 - 201016676
5-(2-(3,5-二甲氧基苯基胺 基)-4-(5-曱基-3,(三氟曱基)-111-1,2,4-三唑-1-基)嘧啶-5· 基)-2-甲氧基-N-(甲磺酿基)菸 鹼醯胺 MS：ES+ 609.55ff(M+l) C24H23F3N806S 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.56 (s, 3H) 3.33 (s, 3H) 3.73 (s, 6H) 3.95 (s, 3H) 6.12-6.33 (m, 1H) 7.03 (d, J = 2.07 Hz, 2H) 7.72-7.98 (m, 1H) 8.01-8.18 (m, 1H) 8.94 (s, 1H) 10.08-10.39 (m, 1H) 11.67-11.81 (m, 1H) 2-甲氧基-N-(甲 磺醯基)-5-(4,4,5,5-四曱基 -1，3,2-二氧硼伍 圜-2-基)於驗 酿胺 中間物368 與 5-溴-N-(3,5-二 甲氧基笨基)-4-(5-曱基-3-(三 氟曱基)-1Η-1，2,4-三唑-1-基) 嘧啶-2-胺
5-(2-(3-氣基-4-氣苯基胺基)-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1- 基)嘧啶-5-基)菸鹼醛 __中間物472 MS:ES+ 463.79對(M+1) 5-溴-N-(3-氣基 c2〇hiiC1F4N6〇 -4-氟苯基)-4- (3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基） 嘧啶-2-胺 中間物115 與 5-(4,4,5,5-四曱 基-1，3,2-二氧 硼伍園-2-基)菸 鹼酸 實例1155: (Ε)-3-(5-(2·(3·氣基-4-氟苯基胺基)-4_(3-(三氟曱基)·1Η- 吡唑-1-基）嘧啶-5-基)τ»比啶·3·基）丙烯酸甲酯
使2-(二乙氧基鱗醯基）醋酸甲S旨（0.102毫升，0.51毫莫耳） 143639-4 -832- 201016676 溶於THF (1毫升）中。添加NaH在油中之60%分散液（30.7毫克， 〇·77毫莫耳），並將此懸浮液攪拌5分鐘，獲得溶液。然後， 將溶液添加至5-(2-(3-氯基-4-氟苯基胺基）_4·(3_(三氣曱基）_ih-p比°坐-1-基）嘴唆-5-基）於驗搭實例1154 (227毫克，0.51毫莫耳） 在THF (3毫升）中之混合物内。接著’將反應混合物在5〇〇c 下加熱1小時。添加水，並以醋酸乙酯萃取混合物。將有機 層以鹽水洗務，然後以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮。
將殘留物以乙醚研製’獲得固體物質，將其收集，並進一 步以乙驗沖洗，而得標題化合物’為灰白色固體（227毫克）。 MS(電喷霧）·· 519(MH+)對 C23H15ClF4N6〇2 實例1156: (Ε)-3·(5-(2·(3-氯基-4-氟苯基胺基)_4.(3·(三氟甲基)_m.
將（E)-3-(5-(2-(3-氯基-4-氟苯基胺基）-4-(3-(三氟甲基）_出_吡唑 -1-基）°t咬-5-基）p比咬-3-基）丙稀酸甲g旨實例U55 (100毫克， 〇·19毫莫耳）與2MKOH (0.289毫升，0.58毫莫耳）在二氧陸圜（2 毫升）中合併。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後以1M HC1中和至pH 6。添加水與醋酸乙酯中之甲醇，並分離 液層。使有機層以MgS04脫水乾燥，接著濃縮下降成殘留 物’使其藉逆相層析純化（C18: 15_95%乙腈在水中，具有〇1% TFA)，而得標題化合物（1〇毫克）。 143639-4 -833 - 201016676 MS (電喷霧）：505.28 (MH+)對 CnH] 3C1F4N602 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.61 (d, J = 16.20 Hz, 1H) 7.06 (d, J =2.64 Hz, 1H) 7.43 (t, J = 9.04 Hz, 1H) 7.50-7.62 (m, 1H) 7.74 (ddd, J = 7.35, 4.52, 4.14 Hz, 1H) 8.02 (s, 1H) 8.09 (dd, J = 6.69, 2.54 Hz, 1H) 8.32 (d, J = 1.88 Hz, 1H) 8.53 (s, 1H) 8.77 (d, J = 1.70 Hz, 1H) 8.85 (s, 1H) 10.48 (s, 1H) 12.65 (寬廣 s_, 1H) 下表中之化合物係使用上文關於實例1所述之一般方法， 使用所指定之起始物質製成。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例1157 V ΝΥτ^Γ F F /〇 5-(2-(3,5-二曱氧基苯基 胺基)-4-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-曱氧基乙基)-2-酮基-l，2-二氫吡啶-3-羧酸甲酯 MS(ES) : 575 (M+1)對 C26H25F3N6〇6 〇 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm 3.23 (s, 3H) 3.59 (t, J = 5.37 Hz, 2H) 3.69 (s, 3H) 3.74 (s, 6H) 4.10 (t,J = 5.46 Hz, 2H) 6.21 (t, J = 2.17Hz, 1H) 6.99-7.14 (m, 3H) 7.70 (d，J = 2.64 Hz, 1H) 8.01 (d, J = 2.83 Hz, 1H) 8.43-8.60 (m, 1H) 8.68 (s, 1H) 10.12 (s, 1H) 1- (2-曱氧基乙基)- 2- 酮基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧 硼伍圜-2-基)-1，2-二氫吡啶-3-羧酸 曱酯 中間物476 與 5-溴-N-(3,5-二曱氧 基苯基)-4-(3-(三氟 曱基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶-2-胺 中間物215 實例1158 F F /〇 5-(2-(3,5-二甲氧基苯基 胺基)-4-(5-曱基-3-(三 氟甲基)-1Η-吡唑-1-基） 嘧啶-5-基)-1-(2-甲氧基 乙基)-2-嗣基-1，2-二乳 吡啶-3-羧酸甲酯 MS(ES) : 589 (M+1)對 C27H27F3N6〇6 ° 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) (5 ppm 2.32 (s, 3H) 3.22 (s, 3H) 3.56 (t, J = 5.27 Hz, 2H) 3.66 (s, 3H) 3.72 (s, 6H) 3.95-4.19 (m, 2H)6.21 (t,J = 2.26 Hz, 1H) 6.77 (s, 1H) 7.03 (d, J = 2.26 Hz, 2H) 7.35 (d, J = 2.83 Hz, 1H) 8.01 (d, J = 2.83 Hz, 1H) 8.82 (s, 1H) 10.16 (s, 1H)) 1- (2-曱氧基乙基)- 2- 酮基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧 硼伍園-2-基)-1,2-二氫吡啶-3-羧酸 曱酯 中間物476 與 5-溴-N-(3,5-二曱氧 基苯基H-(5-曱基 -3-(三氟曱基)-1Η-p比0圭-1-基)哺咬-2-胺中間物216
143639-4 - 834- 201016676 下表中之化合物係使用上文關於實例214所述之一般方法， 使用1N氫氧化鈉（2當量）、作為溶劑之二氧陸圜：THF (1:1) 及所指定之起始物質製成。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例1159 F V /〇 5-(2-(3,5-二甲氧基苯基 胺基)-4-(3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶 -5-基)-1-(2-甲氧基乙 基)-2-S同基-1，2-二風p比 啶-3-羧酸 MS(ES) : 561 (M+1)對 C25H23F3N6〇6 ° 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 3.23 (s, 3H) 3.67 (t, J = 5.27 Hz, 2H) 3.75 (s, 6H) 4.29 (t, J = 5.37 Hz, 2H) 6.22 (t，J = 2.17 Hz，1H) 6.97-7.16 (m, 3H) 8.11 (d, J = 2.64Hz, 1H) 8.27 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 8.57 (dd, 1H) 8.69 (s, 1H) 10.17 (s, 1H) 5-(2-(3,5-二曱 氧基苯基胺 基)-4-(3-(二氟 曱基)-1Η-吡唑 -1-基)°¾ 咬-5-基)-1-(2-甲氧基 乙基)-2-酮基 -1,2-二氫吡啶 -3-羧酸曱酯 實例1157 實例1160 F V /〇 5-(2-(3,5-二甲氧基苯基 胺基)-4-(5-甲基-3-(三 氟曱基HH-吡唑-1-基） 嘧啶-5-基)-1-(2-曱氧基 乙基)-2-嗣基-1，2-二鼠 吡啶-3-羧酸 MS(ES) : 575 (M+1)對 C26H25F3N6〇6 ° 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.45 (s, 3H) 3.23 (s, 3H) 3.65 (t, J = 5.27 Hz, 2H) 3.73 (s, 6H) 4.27 (t, J = 5.27 Hz, 2H) 6.22 (t, J = 2.17 Hz, 1H) 6.79 (s, 1H) 7.03 (d, J = 2.07 Hz, 2H) 7.75 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 8.25 (d, J = 2.83 Hz, 1H) 8.82 (s, 1H) 10.17 (s, 1H) 14.27 (s, 1H) 5-(2-(3,5-二甲 氧基苯基胺 基)-4-(5-甲基 -3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-1-基)嘴咬-5-基)-1-(2-甲氧基 乙基)-2-酮基 -1,2-—風p比咬 -3-羧酸曱酯 實例1158 下表中之化合物係使用上文關於實例800所述之一般方法， 使用碘化2-氯基-1-曱基吡錠、4-(二甲胺基）吡啶及三乙胺， 以作為溶劑之CH2C12與羧酸及所列示之磺醯胺起始物質製 成。 143639-4 -835 - 201016676 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例1161 5-(2-(3,5-二甲氧基苯基 胺基)-4-(5-甲基-3-(二氟 曱基)-1Η-吡唑小基)嘧啶 -5-基)-1-(2-曱氧基乙 基)-N-(曱磺醯基)-2-酮基 -1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺 MS(ES) : 652 (M+1)對 ^-27^28^3^7〇7^ ° 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 2.43 (s, 3H) 3.23 (s, 3H) 3.35 (s, 3H) 3.62 (t, J =5.27 Hz, 2H) 3.73 (s, 6H) 4.11-4.35 (m, 2H) 6.22 (t, J = 2.17 Hz，1H) 6.79 (s，1H) 7.03 (d, J = 2.26 Hz, 2H) 7.83 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 8.23 (d, J =2.45 Hz, 1H) 8.83 (s, 1H) 10.18 (s, 1H) 12.61 (s, 1H) 5-(2-(3,5-二甲 氧基苯基胺 基)-4-(5-甲基 -3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基） 响〇定-5-基)-1-(2-甲氧基乙 基)-2-酬基-1,2-二氫吡啶-3-羧酸 實例1160 與 曱烷磺醯胺 實例1162 Ά。 F V 。、 5-(2-(3,5-二曱氧基苯基 胺基)-4-(5-甲基-3-(三氟 曱基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶 -5-基)-N-(乙基磺醯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-酮基 -1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺 MS(ES) : 666 (M+1)對 C2 8H3〇F3N7〇7S。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5ppm 1.22 (t, J = 7.35 Hz, 3H) 2.45 (s, 3H) 3.23 (s, 3H) 3.41-3.56 (m, 2H) 3.63 (t, J = 5.09 Hz, 2H) 3.73 (s, 6H) 4.24 (t, J = 5.18Hz, 2H) 6.22 (t, J = 2.17Hz, 1H) 6.79 (s, 1H) 7.03 (d, J = 2.07 Hz, 2H) 7.79 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 8.25 (d,J= 1.88 Hz, 1H) 8.83 (s, 1H) 10.17 (s, 1H) 12.56 (s, 1H) 5-(2-(3,5-二曱 氧基笨基胺 基)-4-(5-甲基 -3-(三氟甲基)-111-吡唑-1-基） 嘧啶-5-基H-(2-曱氧基乙 基)-2-晒基-1,2-二氫吡啶-3-羧酸 實例1160 與 乙烷磺醯胺 實例1163 /。矜 5-(2-(3,5-二甲氧基苯基 胺基)-4-(3-(三氟甲基)-lH-p比。坐-l-基)π¾α定-5-基)-1-(2-曱氧基乙基)-N-(甲續隨基)-2-嗣基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺 MS(ES) : 638 (M+1)對 C26H26F3N7O7S。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 3.23 (s, 3H) 3.36 (s, 3H) 3.65 (t, J = 5.27 Hz, 2H) 3.75 (s, 6H) 4.25 (t, J = 4.14 Hz, 2H) 6.22 (t, J = 2.26 Hz, 1H) 6.95-7.14 (m, 3H) 8.16(寬廣s., 1H) 8.27(寬廣 s„ 1H) 8.56 (s, 1H) 8.70 (s, 1H) 10.17 (s, 1H) 12.73 (s, 1H)) 5-(2-(3,5-二甲 氧基苯基胺基)-4-(3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶-5-基)-1-(2-曱氧基乙 基)-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧酸 實例1159 與 曱烷磺醯胺
143639-4 836- 201016676 實例1164
5-(2-(3,5-二甲氧基苯基 胺基)-4-(3-(三氟曱基)-lH-吡唑-l-基)嘧啶-5-基)-N-(乙基磺醯基)-1-(2-曱氧基乙基)-2-酮基-1,2-二氫p比咬-3-竣蕴胺 MS(ES) : 652 (M+1)對 5-(2-(3,5-二甲 c27h28f3n7o7s。 氧基苯基胺 1H NMR (300 MHz, DMSO-基)-4-(3-(三氟 d6) δ ppm 1.22 (t, J = 7.35 曱基)-111-叶匕°坐
Hz, 3H) 3.23 (s, 3H) 3.49 (q, J = 7.66 Hz, 2H) 3.66 (t, J = 5.18 Hz, 2H) 3.75 (s, 6H) 4.26 (t, J = 5.09 Hz, 2H) 6.22 (t，J = 2.17 Hz，1H) 6.69 (s, 1H) 7.08 (d, J = 2.07 Hz, 2H) 8.13 (d，J = 2.26 Hz，1H) 8.28 (s, 1H) 8.57 (s, 1H) 8.69 (s, 1H) 10.16 (s, 1H) 12.68 (s, 1H) -1-基)°¾ 咬-5-基)-1-(2-甲氧基 乙基)-2-酮基 -1，2-二氫吡啶 -3-羧酸 實例1159 與 乙烷續醯胺 下表中之化合物係使用上文關於實例858所述之一般方 . 法，使用所指定之起始物質製成。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例1165 今。 F 5-(2-(3,5-二甲基苯基胺 基)-4-(5-曱基-3-(三氟曱 基)-1 Η- p比吐-1 -基)嘴。定 -5-基)-1-曱基-2-嗣基 -1,2-二氫吡啶-3-羧酸 曱酯 MS(ES) : 513 (M+1)對 C25H23F3N6O3。 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)5ppm2.25 (s, 6H) 2.40 (s, 3H) 3.47 (s, 3H) 3.65 (s, 3H) 6.68 (s, 1H) 6.78 (s, 1H) 7.28 (d, J = 2.83 Hz, 1H) 7.34 (s, 2H) 8.15 (d，J = 2.64 Hz， 1H) 8.83 (s, 1H) 10.03 (s, 1H) [5-(曱氧羰基)-1-曱基 -6-嗣基-1，6-二鼠p比 啶-3-基]二羥基硼烷 中間物323 與 5-溴-N-(3,5-二曱基 苯基)-4-(5-曱基-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑 -1-基)'3密咬-2-胺 中間物218 下表中之化合物係使用上文關於實例859所述之一般方 法，使用所指定之起始物質製成。 143639-4 - 837 - 201016676 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例1166 今。 F 5-(2-(3,5-二曱基苯基胺 基)-4-(5-曱基-3-(三氟 曱基)-1Η-吡唑-1-基)嘧 σ定-5-基)-1-甲基-2-嗣基 -1，2-二氫吡啶-3-羧酸 MS(ES) : 499 (M+1)對 c24h21f3n6o3。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)5ppm2.26 (s，6H)2.51 (寬廣 s.，3H) 3.67 (s, 3H) 6.70 (s, 1H) 6.79 (s, 1H) 7.34 (s, 2H) 7.65 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 8.40 (d, J = 2.64 Hz, 1H) 8.83 (s, 1H) 10.06 (s, 1H) 14.39 (s, 1H)) 5-(2-(3,5-二曱基苯 基胺基)-4-(5-曱基 -3-(三氟甲基 1 - 基) 嘴 ° 定-5-基)-1-甲基-2-酮基 -1，2-二氫说咬-3-羧 酸甲酯 實例1165
下列實例係使用關於實例360所述之一般HATU偶合方法， 使用所指示之起始物質（SM)製成。 實例 化合物 質譜與iHNMR SM 實例1167 FF 5-(2-(3,5-二曱氧基苯基 胺基)-4-(3-(三氟甲基)-lH-I^比°坐-l-基)o¾α定-5-基)-2-曱氧基-N-(2-嗎福 啉基乙氧基)菸鹼醯胺 MS(ES) : 645 (M+1)對 c29h31f3n8o6 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3.21 (br s, 2H) 3.40-3.53 (m, 2H) 3.60 (s, 2H) 3.75 (s, 8H) 3.93-4.07 (m, 5H) 4.24 (t, 2H) 6.22 (t, J = 2.17Hz, lH)7.04(d, J = 2.64 Hz, 1H) 7.10 (d, J = 2.07 Hz, 2H) 7.91 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 8.21 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 8.48 (d, J= 1.70 Hz, 1H) 8.66-8.89 (m, 1H) 10.17 (s, 1H) 11.67 (s, 1H)。 0-(2-嗎福啉基 乙基)羥胺與 5-(2-(3,5-二曱 氧基笨基胺 基)-4-(3-(二氟 曱基)-1Η-吡唑 -1-基)嘴咬-5-基)-2-甲氧基 於驗酸 實例675 ( 實例1168 vw 一 /。 F F 5-(2-(3,5-二甲氧基苯基 胺基)-4-(3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-1-基)嘧啶 -5-基)-2-甲氧基-N-(2-甲 氧基乙氧基)菸鹼醯胺 MS(ES) : 590 (M+1)對 ^26Η2όΡ3Ν7 〇6 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3.30 (s, 3H) 3.51-3.64 (m, 2H) 3.75 (s, 6H) 3.90-4.09 (m, 5H) 6.21 (t, J = 2.26 Hz, 1H) 7.02 (d, J = 2.64 Hz, 1H)7.11 (d, J = 2.26 Hz, 2H) 7.82 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 8.16 (d, J = 2.45 Hz, 1H) 8.44 (d, J = 1.51 Hz, 1H) 8.75 (s, 1H) 10.16 (s，1H) 11.26 (s, 1H)。 〇-(2-曱氧基乙 基)羥胺與 5-(2-(3,5-二曱 氧基笨基胺 基)-4-(3-(三氟 甲基)-1Η-吡唑 -1-基)嘧啶-5-基)-2-曱氧基 於驗酸 實例675 實例1169 : 5-(2-甲氧基-5-{2-[(3·甲氧基_5-甲基苯基）胺基]-4-[3-(三氟甲基）-1Η·吡唑-1-基]嘧啶-5-基}吡啶-3-基）-1，3,4·噚二唑 143639-4 - 838 - 201016676
於2-甲氧基-5-{2-[(3-曱氧基-5-曱基苯基）胺基]_4_[3_(三氟甲 基）-1Η4 β坐-1-基]哺啶_5_基} p比啶_3二胺脉（中間物477，㈣ 毫莫耳，300毫克）與NN_二異丙基乙胺（〇88毫莫耳，〇」6毫 升）在DMF中之混合物内，添加U，·幾基二咪唑（〇 88毫莫耳， 142毫克），並將反應混合物在室溫下攪拌i小時，且另外於 50°C下再一小時。將反應物質以醋酸乙酯（2〇毫升）稀釋。分 離有機層’以水與鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，過濾， 及濃縮。使粗製物質藉矽膠管柱層析純化，使用醋酸乙酯/ 己烷(40:60)，獲得90毫克標題化合物。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例1169 FA F 5-(2-曱氧基-5-{2-[(3-曱 氧基-5-甲基苯基)胺 基]-4-[3-(三氧甲基)-1 H-p比》坐-1 -基]嘧咬-5-基}吡啶-3-基)-1,3,4-哼 二唑-2(3H)-酮 MS(ES) : 541 (M+1)對 C24Hi9F3N804。 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 2.28 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.46 (s, 1H), 7.03 (d, J = 2.60 Hz, 1H)，7.15 (s，1H), 7.35 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 1.68 Hz, 1H),8.77 (s, 1H), 10.14 (s, 1H)，12.64 (s，1H)。 中間物477 2-曱氧基-5-{2-[(3-曱氧基 -5-甲基苯基)胺 基]-4-[3-(三氟 曱基)-1Η-吡唑 -1-基]»^咬-5-基}吡啶-3-二胺月尿 實例1170 : 5-(2_甲氧基-5-{2-[(3-曱氧基-5-曱基苯基）胺基]-4-[5· 甲基·3·(三氟曱基）-1Η·峨唑-1-基]嘧啶-5-基}峨啶-3-基）-1，3,4-吟 二唑·2(3Η)-酮 143639-4 -839- 201016676
於2-甲氧基-5-{2-[(3-甲氧基-5-曱基苯基）胺基]-4-[5-曱基 -3-(二I甲基）-1Η-ρ比嗤_ι_基]嘴咬-5-基卜比咬_3_二胺月尿（中間物 478 ’ 0.13毫莫耳’ 70毫克）在無水dmf(1毫升）中之溶液内， 添加N，N-二異丙基乙胺（0.20毫莫耳，26毫克，0.34毫升）與U,_ 幾基一啼X»坐（0.20毫莫耳，32毫克）。將混合物在室溫下授拌_ 1小時’並進一步在5〇t下加熱1小時。將反應混合物以dcm (15毫升）稀釋，且進一步以水（25毫升）與鹽水（25毫升）洗 務。使有機層以Na2S04脫水乾燥，及濃縮。使粗製物質藉 急驟式層析純化（產物係以4〇% EtOAc/己烧溶離），而得標題 化合物’為35毫克白色固體。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例1170 5-(2-曱氧基-5-{2-[(3-曱 氧基-5-曱基苯基)胺 基]斗[5-甲基-3-(三氟甲 基)-1Η-ρ比唆-1-基]嘴咬 -5-基}吡啶-3-基)-1,3,4-〇号 二唑-2(3H)-酮 MS(ES) : 555 (M+1)對 C25H2lF3N8〇4。 400 MHz, DMS0-d6 ： ¢5 2.26 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.71 (s, 3H),3.96 (s, 3H), 6.46 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.13 (s, 1H),7.28 (s, 1H), 7.61 (d,J= 1.64 Hz, 1H), 8.13(d,J= 1.60 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 12.65 (s, 1H)。 中間物478 2-甲氧基-5-{2-[(3-曱氧基-5-曱 基笨基)胺基]-4-[5-甲基-3-(三 氟曱基HH-吡 唑-1-基]嘧啶-5-基卜比咬-3-二 胺脲 實例1171 : 1-乙基·5-{2-[(3-甲氧基-5-甲基苯基）胺基]-4-[3-(三氟 曱基）_1H-咐唑-1-基]鳴啶_5-基}·2-明基-1，2-二氫吡啶-3-羧酸乙酯 143639-4 -840- 201016676
使5->臭-N-(3-曱氧基_5-甲基笨基）_4_[3_(三氟曱基唑小 基]嘧啶-2-胺（中間物293，0.9毫莫耳，400毫克）、1-乙基-2-酉同基-5-(4,4,5,5-四曱基_U，2_二氧硼伍圜_2_基）_u_二氫吡啶各
叛酸乙S曰與[5-(乙氧羰基）_ι_乙基_6酮基Μ·二氫吡咬_3基]二 輕基蝴烧之混合物（中間物361，ι·ι毫莫耳，以二經基蝴烧 酉旨為基礎，360毫克）、與〇^2(：12之[u，-雙（二笨基膦基）二環 戊二烯鐵]二氣鈀（Π)複合物（0.18毫莫耳，146毫克）及碳酸鈉 (0.9毫莫耳，95毫克）在乙猜（4〇毫升)/水（1〇毫升）中之溶液 脫氣’並於氮氣下加熱至9〇°C，歷經30分鐘。在真空中濃 縮反應混合物。使所得之殘留物溶於醋酸乙酯中，以水與 鹽水洗滌’以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使粗製物質藉石夕 膠管柱層析純化（60-120網目），使用2%甲醇/氣仿，獲得350 毫克標題化合物。 化合物 結構 質譜與1HNMR SM 實例Π71 1 MS^S) : 543 (M+1)對 中間物361 C26H25F3N6〇4。 與 丫 400MHz,CDC13 ： 51.36- 中間物293 1.42 (m, 6H),2.37 (s, 3H), 5-溴-N-(3-甲氧 7 3.83 (s, 3H), 4.06 (q, J = 7.20 基-5-甲基苯 1-乙基-5-{2-[(3-曱氧基 Hz, 2H), 4.35 (q, J = 7.16Hz, 基)斗[3-(三氟 -5-甲基苯基)胺基]-4-[3- 2H), 6.52 (s, 1H), 6.70 (d, J = 2.64 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 甲基)-1Η-吡唑 (三氟甲基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶-5-基卜2-酮基 -1,2-二氫吡啶-3-羧酸 乙酯 7.20 (s, 1H), 7.41 (brs, 1H), 7.56 (d, J = 2.68 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.72 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.49 (d, J = 1.80 Hz, 1H)。 -1-基]嘧啶-2-胺 143639*4 -841 - 201016676 實例1172 : 1-乙基·5_{2·[(3_甲氧基·5甲基苯基）胺基]·4·[3_(三氟 甲基）-1Η-ρ比唑·1_基]鳴啶_5_基}.2_網基·μ二氫吡啶各羧酸
在已溶於THF (10毫升）/η2〇 (1〇毫升）之混合物中之350毫 克1-乙基-5-{2-[(3-甲氧基-5-甲基苯基）胺基]_4-[3-(三氟曱 基）-1Η-ρ比唾-1-基]嘯啶_5-基}-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧酸乙酯 (實例1171 ’ 0.65毫莫耳）内，添加NaOH (1.1毫莫耳，46毫克）， 並於室溫下攪拌2小時。在真空中移除溶劑，然後，以1N HC1 小心地使混合物酸化，且過濾已沉澱之固體，及乾燥，獲 得200毫克標題化合物。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例1172 1-乙基-5-{2-[(3-甲氧 基-5-甲基笨基)胺基]-4-[3-(三氟甲基比 "坐-1-基]嘴咬-5-基}-2-S同基-1,2-二氫u比咬-3-羧酸 MS(ES) : 515(M+1)對 C24H21F3N604。 400 MHz, DMSO-d6 ： 51.31 (t，J = 7.12 Hz，3H), 2.28 (s， 3H)，3.74(s,3H),4.14(q，J = 6.92 Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 7.08 (d, J = 2.44Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.32 (s, lH),8.10(d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 10.15 (s, 1H)。 實例1Π1 1-乙基-5-{2-[(3-曱氧基-5-曱基 苯基)胺基]-4-[3-(三氤曱基)-1H-吡唑-1-基] 喷咬-5-基卜2-嗣 基-1，2-二風ρ比 啶-3-羧酸乙酯
實例1173 : 5-{2_[(3-曱氧基-5_曱基苯基）胺基]-4·[3-(三氟曱基) 1Η-被唑-1-基]嘧啶-5-基}·1·甲基-Ν-(甲磺醯基）-2-酮基·1，2·二氫 吡啶各羧醯胺 143639-4 -842- 201016676
於5-{2-[(3-曱氧基_5_甲基苯基）胺基]_4_[3_(三氟甲基）_ih吡 唑-1-基]嘧啶-5-基卜1-甲基_2_酮基氫吡啶_3羧酸（實例 859，0.19毫莫耳，100毫克）在CH2C12(1〇毫升）中之溶液内， 添加甲烷磺醯胺（0.29毫莫耳，28毫克）、三乙胺（057毫莫耳， ® 0.08毫升）、碘化2-氯基-1-甲基吡錠（0.2毫莫耳，58毫克）及 4-(一甲胺基）p比咬（〇.〇4毫莫耳，4毫克），並於室溫下授拌2 小時。將反應混合物以二氣曱烷（2〇毫升）稀釋，且進一步 以10%檸檬酸溶液（2 X 15毫升）、水（25毫升）及鹽水(25毫升） 洗滌。使有機層以Na^O4脫水乾燥，及濃縮。使粗製物質 藉急驟式層析純化（產物係以CHCI3中之2% MeOH溶離），而 得85宅克標題化合物。 化合物 結構 質譜舆iHNMR SM 實例1Γ73 。 5-{2-[(3-曱氧基-5-甲基 笨基)胺基]斗[3-(三氟 甲基)-1Η-ρ比》坐-1-基]嘴 啶-5-基}-1-甲基-N-(甲 磺醯基)-2-酮基-1,2-二 氫吡啶-3-羧醯胺 MS(ES) : 578 (M+1)對 C24H22F3N705S。 400MHz,DMSO-d6 ： <52.29 (s，3H)，3.36(s，3H)，3.66(s, 3H), 3.75 (s, 3H), 6.48 (s, 1H), 7.10 (d,J = 2.64 Hz, lH),7.15(s, 1H), 7.34 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.64 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.68 Hz, 1H), 8.59 (d, J= 1.76 Hz, 1H),8.73 (s, 1H), 10.16 (s, 1H)，12.82 (s, 1H)。 實例859 5-{2-[(3-曱氧基 -5-曱基笨基)胺 基]-4-[3-(三氟 曱基)·1Η-叶坐 -1-基]嘧咬-5-基}-1-曱基-2-酮 基-1,2-二氫p比 啶-3-羧酸 實例1174 : S-{2-[(3-曱氧基-5-曱基苯基)胺基]·4-[5·甲基各(三氟 143639-4 - 843 - 201016676 甲基）-1Η-吡唑·ι_基]嘯啶·5_基w.甲基.N_(甲磺醯基）·2•酮基 ·1，2-二氫吡啶-3-羧醯胺
於5-{2-[(3-甲氧基-5-曱基苯基）胺基]_4-[5-曱基_3_(三氣曱基）_ 1Η-吡唑-1-基]嘧啶·5_基}小曱基冬酮基丄2二氫吡啶_3羧酸 (實例861，0.49毫莫耳，250毫克）在CH2C12(20毫升）中之溶癰 液内，添加甲烷磺醯胺（0.97毫莫耳，92毫克）' 三乙胺（1.45 毫莫耳’ 0.21毫升）、块化2-氣基-1-甲基p比錠(0.58毫莫耳，15〇 毫克）及4-(二甲胺基）吡啶(0.097毫莫耳，12毫克），並於室溫 下授拌4小時。將反應混合物以二氣甲烧（2〇毫升）稀釋，且 進一步以1.5N HC1 (2 X 15毫升）、水（25毫升）及鹽水（25毫升） 洗滌。使有機層以Na] S〇4脫水乾燥，及濃縮。使粗製物質 藉急驟式層析純化（產物係以CHCI3中之1% MeOH溶離），而 得120毫克標題化合物。 化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例1174 ? 0 5-{2-[(3-甲氧基-5-甲基 苯基)胺基H-[5-甲基 -3-(三氟曱基)-1Η-吡唑 -1-基]嘧啶-5-基}-1-甲基 -N-(甲磺醯基)-2-酮基 -1，2-二氫吡啶各羧醯胺 MS(ES) : 592(M+1)對 C25H24F3N7〇5S。 400 MHz, DMSO-d6 ： δ 2.26 (s, 3Η), 2.47-2.50 (m, 6H), 3.62 (s, 3H),3.71 (s, 3H), 6.46 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.70 (d, J = 2.68 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.68 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 10.15 (s, 1H)。 實例861 5-{2-[(3-甲氧基 -5-曱基笨基)胺 基]-4-[5-曱基 -3-(三氤甲基)-1H-吡唑-μ基] 嘴咬-5-基}小 曱基-2-酮基 -1，2-二氫p比tr定 -3-羧酸 143639-4 -844- 201016676 實例1175 : 1-乙基-5-{2-[(3-曱氧基-5-甲基苯基）胺基]·4_[3-(三氟 甲基>1Η-，比唑-1·基]嘧啶-5-基}-Ν_(甲磺醯基）·2-酮基-1，2·二氫 吡啶·3·羧醯胺
將1-乙基-5-{2-[(3-曱氧基-5-甲基苯基）胺基]-4-[3-(三氟曱基）_ 1Η_吡唑小基]嘧啶_5-基}-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-羧酸（實例 1172 ’ 0.53毫莫耳，270毫克）、曱烷磺醯胺（0.78毫莫耳，74 毫克）、三乙胺（1.5毫莫耳，0.21毫升）、碘化2-氣基+甲基吡 錠（0.6毫莫耳，153毫克）及4_(二甲胺基）吡啶①〇97毫莫耳， 12毫克）在CH2Cl2(l〇毫升）中之混合物，於室溫下攪拌2小 時。以一氣甲烷(2〇毫升）稀釋反應混合物，並進一步以 檸檬酸溶液（2 X 15毫升）、 ❹使有機層以Na2S04脫水乾燥 式層析純化（產物係以chci3 克標題化合物。 、水(25毫升）及鹽水(25毫升）洗務。 乾燥，及濃縮。使粗製物質藉急驟 以CHCI3中之2% MeOH溶離）， 而得170毫 143639-4 201016676 化合物 結構 質譜與1HNMR SM 實例1175 1-乙基-5-{2-[(3-甲氧 基-5-甲基笨基)胺基]-4-[3-(三氟甲基)-lH-吡 唑-1-基]嘧啶-5-基}-化 (甲磺醯基)-2-_基-1，2-二氫吡啶-3-羧醯胺 MS(ES) : 592 (M+1)對 C25 H24F3 N7 〇5 S > 400 MHz, DMSO-d6： 51.29(t, J = 7.12 Hz, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.36 (s, 3H),3.74 (s, 3H), 4.10 (q,J = 6.28 Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 7.08 (d, J = 2.52 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.64Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.60 Hz, 1H), 8.58 (d,J= 1.60 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 12.84 (s, 1H)。 實例1172 1- 乙基-5-{2-[(3-甲氧基-5-曱基笨 基)胺基]-4-[3-(三 氟甲基)-1Η-吡唑 -1-基]嘧啶-5-基}- 2- 嗣基-1，2-二氮 吡啶-3-羧酸 實例1176 : 1-乙基.5-{2·[(3-甲氧基_5·甲基苯基）胺基]-4-[5-甲基 ▲ 攀 _3-(三氟甲基）-1Η-吡唑小基]嘧啶-5-基}-N-(甲磺醯基）-2-酮基 -1，2·二氫吡啶-3-羧醢胺
將1-乙基-5-{2-[(3-甲氧基-5-曱基苯基）胺基]-4-[5-甲基-3-(三 氟甲基）-lH-吡唑-1-基]嘧啶-5-基}-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧酸 〇 (實例863，0.59毫莫耳，310毫克）、曱烷磺醯胺（0.87毫莫耳， 83毫克）、三乙胺（1.5毫莫耳，0.21毫升）、碘化2-氣基-1-甲基 吡錠（0.6毫莫耳，153毫克）及4-(二甲胺基）吡啶（0.097毫莫耳， 12毫克）在CH2C12(10毫升）中之混合物，於室溫下攪拌2小 時。以二氣曱烷（20毫升）稀釋反應混合物，並進一步以10% 檸檬酸（2x15毫升）、水(25毫升）及鹽水(25毫升）洗蘇。使有 機層以Na2S04脫水乾燥，及濃縮。使粗製物質藉急驟式層 143639-4 -846- 201016676 析純化（產物係以CHC13中之3% MeOH溶離），而得120毫克標 題化合物。
化合物 結構 質譜與iHNMR SM 實例1176 1 MS(ES) : 606 (M+1)對 實例863 C26H26F3N7O5S 0 1-乙基-5-{2-[(3- 0 400 MHz, DMSO-d6 ： <51.25 甲氧基-5-甲基 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 2.27 (s, 苯基)胺基Η- 1-乙基-5-{2-[(3-甲乳 3H), 2.45 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), [5-曱基-3-(三氟 3.72 (s，3H), 4.07 (q，J = 7.00 甲基)-1Η-吡唑 基-5-甲基苯基)胺基J- Hz, 2H), 6.47 (s, 1H), 6.80 (s, -1-基]嘧啶-5- 4-[5-甲基-3-(三氟曱 lH),7.12(s, 1H),7.25 (s, 1H), 基卜2-酮基-1,2- 基)-1Η-吡唑-1-基]嘧啶 7.88 (d, J = 2.60 Hz, 1H), 8.26 二&?比咬_3_ 羧酸 -5-*}-N-(曱磺醯基)-2-酮基-1,2-二氫p比咬 -3-羧醯胺 (d, J = 2.52 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 12.73 (s, 1H)。
143639-4 -847·

Claims (1)

  1. 201016676 七、申請專利範圍： 1·—種式（I)化合物：
    或其藥學上可接受之鹽，其中： φ X為CH或N ; R1為氫、Ch炫基、c2.6稀基、C2 6快基、c3]4碳環基 或雜環基，其中Rl可視情況在碳上被一或多個r6取代；且 其中若該雜環基含有=N_或各部份基團，則該氣可視情況 被-個酮基取代，及該硫可視情況被一或兩個酉同基取代； 而其中若該雜環基含有.部份基團，則該氮可視情況被 選自R之基團取代；其條件是，尺!不為經取代或未經取代 之苯基； ® R2為氫或Ch烧基；或 /與R2和彼等所連接之氮—起形成雜環基，其中該雜 環基可視情況在碳上被一或多個r8取代；其中若該雜環基 含有=N-或咎部份基團，則該氮可視情況被一個綱基取代^ =°亥硫可視情況被-或兩個酮基取代；而其中㈣雜環基 含有-ΝΗ-部份基團，則該氮可視情況被選自r9之美: 代； 土团取 R為C6_M芳基或雜芳基；其中R3可視情況在碳上被— 143639-4 201016676 或夕個R取代’且其中若該雜芳基含有或$部份基 團’則該氮可視情況被-個酮基取代，及該硫可視情況被 -或兩個酮基取代；而其中若該雜芳基含有·亂部份基 團，則該氮可視情況被選自Rl5之基團取代；其條件是， R3不為未經取代之苯基或未經取代之硫苯基； R4’對各存在處’係獨立選自下列組成之組群：齒基、 氰基、破基、經基、（:卜成基、Ci_6烧氧基、q 6燒酿基、 胺甲醯基、n_Ci_6烧基胺甲縣、N_Ci6絲基胺甲酿基、 N，N-((V6烷基h胺曱醯基、叫叫⑺胺甲醯基、N_CH烷基、φ 烧基-s(o)a-、R”Rl8N_s(0)a_、C3 14碳環基及雜環基； 或兩個R4和彼等所連接之碳原子一起採用，形成C3 i4碳環 基或雜環基，其中各r4可視情況在碳上被一或多個Rie取 代，其中若該雜環基之任一個含有_NH_部份基團，則該氮 可視情況被選自R26之基團取代；其條件是，環B與_(R4)n 一起不為3,4,5-三甲氧基苯基； η為1至5之整數； a 為 0, 1 或 2 ; © R、R及R14 ,對各存在處，係各獨立選自下列組成之 組群：羥基、鹵基、氰基、硝基、Ci 6烷基、C2 6烯基、 C2-6炔基、巯基、Q-6烷氧基’ Cu烷基s(0)a，其中a為〇 至 2，-C(=N-OH)NH2、-C(0)NHNH2、苯氧基、羧基、酮基、 胺基、N-Ch烷胺基、Ν,Ν-%:6烷基k胺基、Cl_6烷氧羰基、 q·6烷醯基、Ci_6烷醯氧基、Ci-6烷醯胺基、（^·6烷氡羰基 胺基、胺甲醯基、N-C卜6烷基胺甲醯基、N-C丨-6烷氧基胺曱 143639-4 201016676 醢基、N，N-(Q-6烷基h胺甲醯基、N-Ck烷基-N-烷氧基胺曱 酿基、N-(S〇2R’)胺曱醯基、N-C卜6烷基-N-(S02R，)胺甲醯基、 Ci·6烷基磺醯基胺基、胺磺醯基、n_(Ci_6烷基）胺磺醯基、 Ν,Ν-βκ烷基h胺磺醯基、胺磺醯基胺基、N_(Ci 6烷基）胺 %醯基胺基、nxCh燒基）2胺績酿基胺基、c3_14碳環基 -L-及雜環基-L-;或兩個Ri4和彼等所連接之碳原子一起採 用’形成A _ i 4碳環基或雜環基；其中R6、R8及Rl 4可各獨 立地視情況在碳上被一或多個Rl 〇取代；且其中若該雜環 ^ 基含有=N_或各部份基團，則該氮可視情況被一個酮基取 代，及該硫可視情況被一或兩個酮基取代；且其中若該雜 環基之任一個含有-NH-部份基團，則該氮可視情況被選自 R11之基團取代； R'與R" ’對各存在處，係獨立選自下列組成之組群：q 6 烷基、芳基及雜環基，其中R’與R”可視情況在碳上被 一或多個R22取代，且其中若該雜環基含有-ΝΗ-部份基團， 參則該氮可視情況被選自R23之基團取代； R、R9、R15及R2 3 ’對各存在處，係各獨立選自下列組 成之，、且群.C! _6烧基、c] _6烧氧幾基、q _6燒醯基、胺甲醯 基、N-Cu烷基胺曱醯基、N，N_(Ci_6烷基h胺甲醯基、&… 碳環基-c(〇)-、雜環基_c(0)_、（Ci 6烷基h矽烷基、Q 6烷基 S(〇)a ’其中4 〇至2，其中R7、r1r15可各獨立地視情況 在碳上被一或多個Ri2取代；且其中若該雜環基含有=N或 -S-部份基團，則該氮可視情況被一個酮基取代，及該硫可 視情況被一或兩個酮基取代；而其中若該雜環基含有_NH_ 143639-4 201016676 部份基團’則該氮可視情況被選自R〗3之基團取代； L ’對各存在處’係獨立選自直接鍵結、_〇_、丨r2 5 >、 -C(o)-、_N(R2 5)C(〇)_、_C(〇)N(R25)_、_s(〇)s_、_s〇2N(r25)或 -N(R25 )S〇2_ ;其中R25，對各存在處，係獨立選自氫或& 6 烧基，且s為〇，1或2; R1 0與R1 2，對各存在處，係獨立選自下列組成之組群： C!_6烷基、苯基、鹵基、氰基、硝基、酮基、鲮基、羥基、 q-6烷氧基、Cu烷氧羰基、胺基、N_Ci 6烷胺基、N，N_(Cu 烷基）2胺基、C〗 — 6烷醯胺基、Cl_6烷基s〇2NH_、胺甲醯基、 N-C〗-6烷基胺甲醯基、N，N_(Ci_6烷基&胺甲醯基、nc】6烷 氧基胺甲酿基’C^6烷基s(0)a，其中&為〇至2,及雜環基， 其中該R】0與Ri 2係獨立地視情況在碳上被一或多個烧 基取代，且其中若該雜環基含有_\11_部份基團，則該氮可 視情況被選自R1 3 ’之基團取代； 組成之組群：Cl·6烷基、烷氧羰基、C卜6烷醯基、q 環烧醯基、胺甲醢基、Cl.6烧酿氧基、Ci 6烧基s(〇)a，芳 基s⑼a，其中a為0至2 ’羧基、胺磺醯基及尿素，其中舞 …、，、，’及-係獨立地視情況在碳上被一或多個海 基、C!—6烷基、C!_6烷氧基或雜環基取代； R16 ’對各存在處’係獨立為南基、羥基、Ch烷基或 Cl - 6烧氧基； R17與R"，對各存在處，係獨立為氫或〔η烷基；㈣ 與R18和彼等所連接之氮—起形成雜環基； 143639-4 201016676 R ，對各存在處，係獨立選自下列組成之組群：鹵基、 心6燒基、S(0)aR"，其中至2，q 6烧醯基、q 6烧醯 胺基及雜環基，其中R22可視情況在碳上被—或多個r24取 代； R係選自鹵基、G-6烧醢胺基及雜環基； 其條件是，-NR1 R2不為-NHCH3或2。 2.如請求項丨之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中X為n。 3·如請求項1或2之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中Ri 與R2和彼等所連接之氮一起形成雜環基，其中該 視情況在碳上被一或多個R8取代；其中若該雜環基=有 =Ν-或各部份基團，則該氮可視情況被一個酮基取代，及 該硫可視情況被-或兩個明基取代；而其中若該雜環基含 有-ΝΗ-部份基團，則該氮可視情況被選自於之基围取代。 4.如請求項3之化合物或其藥學上可接受之鹽，纟中r^r2 和彼等所連接之氮-起形成㈣卜坐]•基，其中該出-峨唾 小基可視情況在碳上被一或多個R8取代。 5·如請求項丨至4中任一項之化合物或其藥學上可接受之 鹽，其中R3為雜芳基；其中r3可視情況在碳上被一或多個 R"取代’·且其中若該雜芳基含有部份基圏，則該 氮可視情況被-個酮基取代，及該硫可視情況被一或兩個 酮基取代；而其中若該雜芳基含有.部份基團，則該氮 可視情況被選自R15之基團取代；其條件是，以不為未經 取代之硫苯基。 6.如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中·· 143639-4 201016676 X為N ; R1與R2和彼等所連接之氮一起形成吡唑小基，其中該吡 唑-I-基可視情况在碳上被一或多個R8取代·， R為含有至少—個氮原子之6-員雜芳基，其中該6-員雜 芳基％之碳原子之一可視情況被〇取代，以形成_(c〇)_，而 再者其中该6-員雜芳基可視情況在碳上被一或多個Rl 4取 代及田忒6_員雜芳基環之碳原子之一係被〇取代以形成 ❹ -(CO)-日守，s亥6-員雜芳基之氮係被選自Rl 5之基團取代； η為2 ; R ’對各存在處’係獨立為_基、Cm烧基或c〗6烧氧 基； R8 ’對各存在處，係獨立為Ci 6烧基或C3 6環烧基，其 中該二8係視情況在碳上被一或多個氣基取代； R w’對各存在處，係獨立為羧基、（：丨_6烷氧基、（:丨_3 烷基尹、酿基胺甲醯基、N_Ci 3烧基胺甲酿基、院氧基 ❹ 月女曱醯基或(：卜6院基s(〇)a，其中&為〇,丄或之，其中該可 視情況在碳上被一或多個經基、（c】-3烧基)2ΝΆ3院基確 醯基取代；且 Rl5’對各存在處’係獨立為Ci 6烧基，其中該^ m 係視情況被Cl-6烧氧基或飽和雜環基取代。 " 7· —種醫藥組合物，其包含 月求項1至6中任一項之化合 =其樂學上可接受之鹽，及藥學上可接受之賦形劑或載 8. -種在需H療之溫血動物巾抑制細菌臟回旋酶及/或 143639-4 201016676 細菌拓樸異構酶…之方法，1 如請求項！至6中任一項之對该動物投予有效量之 鹽。 之化0物或其藥學上可接受之 9. :==療之溫血動物中產生抗細菌作用之方法，其 =:動:投予有效量之如請求項⑴中任-項之化 0物或其樂學上可接受之鹽。 10. —種在有需要之溫血動物 中m療、，、田鹵感染之方法，其包括 對该動物投予有效量之如 “ /項1至6中任一項之化合物 或其樂學上可接受之鹽。 11. 如凊求項1〇之方法，苴由l结成、士 八中細函感染係選自下列組成之組 ❷ 群：集體獲得之肺炎、醫院獲得之肺炎、皮膚與皮膚結構 感染、慢性枝氣管炎之急性惡化、急性f炎、急性中耳炎、 導尿管相關敗血病、發熱嗜中性白血球減少症、骨髓炎、 心内$炎、尿道感染，及因抗藥性細菌所造成之感染，譬 如對月黴素具抗藥性之肺炎鍵球菌、對二曱氧基苯青徽素 具抗藥性之金黃色葡萄球菌、對二曱氧基苯青黴素具抗藥 陡之表皮葡萄球菌及對萬古黴素具抗藥性之腸球菌屬。 12. 如請求項i至6中任一項之式①化合物或其藥學上可接受 之鹽’其係作為藥劑使用。 13·種如睛求項1至6中任一項之化合物或其藥學上可接受 之鹽於藥劑製造上之用途’該藥劑係在溫血動物中用於產 生抗細菌作用。 14. 一種如請求項1至6中任一項之化合物或其藥學上可接受 之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係在溫血動物中用於抑 143639-4 201016676 制細菌DNA回旋酶及/或拓 15. —種如請求項1至6中任一 之鹽於藥劑製造上之用途， 療細菌感染。 樸異構酶IV。 項之化合物或其藥學上可接受 »亥藥劑係在溫血動物中用於治 16.:請求項15:用途’其中細菌感染係選自下列組成之組 咸九集體獲仔之肺炎、醫院獲得之肺炎皮膚與皮膚結構 感朱、慢性枝氣管炎之急性惡化、急性冑炎、急性中耳炎、 導尿管相關敗血病、發熱嗜中性白血球減少症^ 心内膜炎、尿道感染、對青黴素具抗藥性之肺炎鏈球菌、 對二甲氧基苯青黴素具抗藥性之金黃色葡萄球菌、對二甲 氧基苯青黴素具抗藥性之表皮葡萄球菌及對萬古徽素呈 抗藥性之腸球菌屬。 八 17·如5月求項1至6中'一 Tg -V /1 A 項之化合物或其藥學上可接受之 鹽’其係在溫血動物中用於產生抗細菌作用。 18.如請求項1至6中任—項之化合物或其藥學上可接受之 鹽’其係在溫血動物中用於抑制細菌DNA回旋酶及/或拓 樸異構酶IV。 19. 如》月求項^6中任一項之化合物或其藥學上可接受之 鹽，其係在溫血動物中用於治療細菌感染。 20. 如請求項！至6中任一項之化合物或其藥學上可接受之 鹽，其係用於治療集體獲得之肺炎、醫院獲得之肺炎、皮 膚與皮膚結構感染、慢性枝氣管炎之急性惡化、急性竇炎、 心欧中耳炎、導尿管相關敗血病、發熱嗜中性白jk球減少 症月髓炎、心内膜炎、尿道感染、對青黴素具抗藥性之 143639-4 201016676 肺炎鏈球菌、對二曱氣基苯青黴素具抗藥性之金黃色葡萄 球菌、對二曱氧基苯青黴素具抗藥性之表皮葡萄球菌或對 萬古黴素具抗藥性之腸球菌屬。
    143639-4 201016676 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    143639-1
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