TW201006837A

TW201006837A - New chemical compounds

Info

Publication number: TW201006837A
Application number: TW098123941A
Authority: TW
Inventors: Harald Engelhardt; Guido Boehmelt; Christiane Kofink; Daniel Kuhn; Darryl Mcconnell; Heinz Stadtmueller
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2008-07-16
Filing date: 2009-07-15
Publication date: 2010-02-16
Also published as: EP2321299A2; JP2011528026A; CA2729990A1; US8637549B2; WO2010007116A3; JP5612573B2; WO2010007116A2; UY31982A; EP2321299B1; AR073255A1; US20110269958A1

Description

201006837 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於新穎通式（1)化合物 :功:勿 R7 Ο (1) 其中基團R4至R7及單位W、L、Q1QH均具有請求項與專利說明書中所予之意義，以及互變異構物、外消旋物 '對掌異構物、非對映異構物、混合物及所有此等形式之鹽，以及其作為具有抗增生活性之藥劑之用途。【先前技術】經取代之吡啶酮羧酸醯胺類係於w〇 2〇〇8/〇〇5457中被描述為PDK1之抑制劑。本發明之目的係為發現新穎活性物質，其可用於預防及/ 或治療特徵為過度或異常細胞增生之疾病。【發明内容】 7目前已令人驚訝地發現，通式⑴化合物，其中基團r4至 R及早位W、L、Qa及QH均具有後文所予之意義，係充作涉及控制細胞增生之專一訊息酵素之抑制劑。因此，根據本發明之化合物可例如用於治療與此等訊息酵素之活性連接且特徵為過度或異常細胞增生之疾病。因此’本發明係關於通式（1)化合物 141472 201006837

⑴ ，而：

Qa為視情況被一或多個相同或不同吧及/或R*>取代之環系統’選自C3 - i 〇環烷基、C6 _ i 〇芳基、5-12員雜芳基及3-14員雜環烷基中； W 係選自-CI^R2、-NR3 及-0-中；

Rl與R2係互相獨立地選自Ra與Rb中， R3表示Ra ; 基團Qa -W·不為未經取代或經取代之+基； R4表示氫或CV6烷基；

Rs、R6及R7係互相獨立地選自妒與Rb中； L表示基團，其中L1係結合至單位A，而L3係結合至環系統QH ; L1、L2及L3係互相獨立地選自Cu伸烷基、2-6員雜伸烷基、（：卜6鹵伸烷基、C3-10伸環烷基、<：6-10伸芳基、5-12 員伸雜芳基、3-14員伸雜環烷基之中，而所有上文所提及之二價單位可各視情況互相獨立地被一或多個相同或不同粑及/或Rb取代， -Ο、-S、-NRg、-N(ORg)、_C(0)、-C(0)0、-C(0)NRg、-0S(0)2、 -OS(0)2NRg、-OC(O)、-OC(0)0、-0C(0)NRg、-S(0)2、-S(0)20、 -S(0)2NRg、-NRgC(O)、-NRgC(0)0 ' -NRgC(0)NRg、-NRgS(0)2、 -NRgS(0)20-及-NRgS(0)2NRg，及 / 或 141472 201006837 L1、L2及L3係各互相獨立地表示鍵結，而單位L1、L2或L3之至少一個必須不為鍵結；環系統QH係選自以下之中

QH-1d QH-1e "B - , /f )==〇 I f >=0 1 An广、N 、 H H ' H QH-1a QH-1b QH-1c

QH-2d QH-2d.1 QH-2e 0H-2f

Q«-2g

QH>5a QH-5b QH-6a QH-6b QH*6c QH-6d 141472 201006837 ❹

(Τ'

QH-7a Q«.7b 〇H.7c Q«-7d Q»-8a

QH-8b

QH-9a

QH-9b

QH-9c

QH-9d

QH-10d

QMOe QH-1〇a QMOb

〇H-1〇c

QH-Hb

V QH-12b

Qh*14 QH-13 QM2a H db

而上文所提及之環系統QH可各視情況互相獨立地在一或多個帶有氯之環原子上被胪及/或Rb取代’

R8表示Ra， B 表示=CR9Ri〇或=NRll， R9表示基團Rd，且圯〇表示基團Ra：2 或 =CR9Rl0表示5-12員雜芳基或5-M員雜環烷基，視情況被一或多個相同或不同Ra及/或Rb取代， R11表示基團Ra3 ;

Ra 1表示視情況被一或多個相同或不同Rb及/或RC取代之基 141472 201006837 團，選自CV6烷基、（：卜6 _烷基、2-6員雜烷基、C3-10環烷基' C6_10芳基、5-12員雜芳基及3-14員雜環烷基中，或適當取代基，選自-〇Rc、-SRC、-NRCRC、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、 -NRgNRcRc、-NRgC(0)Rc、-NRgC(0)0Rc、-NRgC(0)NRcRc、 -NR8C(0)NR8NRCRC 、 -NR8C(NRS)RC 、 -NR8 C(NR^ )ORc 、 -NRgC(NRg)NRcRc、-NRgC(NORg)Rc、-NRgS(0)2Rc、-NRgNRg-C(0)Rc、-NRg NRg C(0)NRc Rc 及-NRg NRg C(NRg )RC 中；

Ra2為氫或視情況被一或多個相同或不同Rb及/或圯取代之 © 基團，選自C卜6烷基、（：卜6鹵烷基、2-6員雜烷基、（：3-10環烷基、C6_10芳基、5-12員雜芳基及3-14員雜環烷基中，或適當取代基，選自-CN、-C(0)Rc、-C(0)0Rc、-C(0)NRcRc、 -C(0)SRc、-C(0)NRgNRcRc 及-C(0)NRg〇Rc 中；

Ra3為視情況被一或多個相同或不同Rb及/或Rc取代之基團’選自Cb6烷基、Ci-6鹵烷基、2-6員雜烷基、C3_10環烷 ❹ 基、C6—丨〇芳基、5-12員雜芳基及3-14員雜環烷基中，或適當取代基，選自-ORc與-NRCRC中；各Ra係互相獨立為氫，或視情況被一或多個相同或不同Rb 及/或Re取代之基團，選自C!_6烷基、2-6員雜烷基、0卜6鹵烷基、匚3-10環烷基、C6-10芳基、5-12員雜芳基及3-14員雜環烷基中；各Rb表示適當取代基，且係各互相獨立地選自-ORC、 141472 201006837 -NRCRC、鹵素、-CN、-N02、-C(0)Rc、-C(0)ORc、-C(0)NRcRc、 -OC(0)Rc、-OC(0)ORc、-0C(0)NRcRc、-S(0)2Rc、-S(0)20Rc、 -S(0)2NRcRc、-NRgC(0)Rc、-NRgC(0)0Rc、-NRgC(0)NRcRc、 -NRg S(0)2 Rc、-NRg S(0)2 ORc 與-NRg S(0)2 NRC Rc 及二價取代基=〇中，而後者可僅為在非芳族環系統中之取代基；各圯係互相獨立為氫，或視情況被一或多個相同或不同Rd 及/或Re取代之基團，選自C卜6烷基、2-6員雜烷基、（：卜6鹵烷基、（：3-10環烷基、C6_10芳基、5-12員雜芳基及3-14員雜 •環烷基中；各Rd為適當取代基，且係各互相獨立地選自-〇Re、-NReRe、鹵素、-CN、-N02、-C(0)Re、-C(0)0Re、-C(0)NReRe、-〇C(0)Re、 -0C(0)0Re、-0C(0)NReRe、-S(0)2Re、-S(0)20Re、-S(0)2NReRe、 -NRgC(0)Re、-NRgC(0)0Re、-NRgC(0)NReRe、-NRgS(0)2Re、 -NRg S(0)2 ORe與-NRg S(0)2 NRe Re及二價取代基=0中，而後者可僅為在非芳族環系統中之取代基； I 各粑係互相獨立為氫，或視情況被一或多個相同或不同Rf 及/或Rg取代之基團，選自Cu烷基、2-6員雜烷基、CV6鹵烷基、（：3_10環烷基、C6-1()芳基、5-12員雜芳基及3-14員雜環烷基中；各Rf為適當取代基，且係各互相獨立地選自-ORg、-NRgRg、鹵素、-CN、-N〇2、-C(0)Rg、-C(0)ORg、-C(0)NRgRg、-〇C(0)Rg、 -0C(0)0Rg、-0C(0)NRgRg、-S(0)2Rg、-S(0)2〇Rg、-S(0)2NRgRg、 -NRhC(0)Rg、-NRhC(0)0Rg、-NRhC(0)NRgRg、-NRhS(0)2Rg、 -NRh S(0)2 ORg與-NRh S(0)2 NRg Rg及二價取代基=0中，而後者 -9- 141472 201006837 可僅為在非芳族環系統中之取代基；各R係互相獨立為氫’或視情況被一或多個相同或不同於取代之基團’選自Ci 6烧基、2 6員雜烧基、^ 6函烧基、 C3·10環炫基、C6_ 1〇芳基、5-12員雜芳基及3-14員雜環烷基中，且各Rh係互相獨立地選自氫、q_6烷基、26員雜烷基、齒烧基、C3_10環烧基、C6_]〇芳基、5-12員雜芳基及3·14員雜環烷基中於—方面（Α1)，本發明係關於化合物⑴，其中 Q為視情況被一或多個相同或不同Ra及/或Rb取代之環系統’選自（：6_! 0芳基與5-12員雜芳基中，且把與於均如前文定義。於另一方面（A2)，本發明係關於化合物⑴，其中 Q為視情況被一或多個相同或不同Ra及/或Rb取代之環系統’選自苯基、莕基、氫茚基、12,3,4-四氫莕基、呋喃基、嘍吩基、吡咯基、嘮唑基、噻唑基、異„号唑基 '異嘍唑基、 "比0坐基、咪唑基、三唑基、四唑基、嘮二唑基、嘧二唑基、峨°定基、嘧啶基、嗒畊基、吡畊基、三畊基、啕哚基、異旧嗓基、苯并呋喃基、苯并嘧吩基、苯并噚唑基、笨并遠 °坐基、苯并異哼唑基、苯并異嘧唑基、苯并咪唑基、叫。坐基、異4 P林基及0奎啦基中，且 ^與舻均如前文定義。於另一方面（A3)，本發明係關於化合物（1)，其中 Qa為視情況被一或多個相同或不同Ra及/或Rb取代之壤系 141472 201006837 統，選自本基、咬π南基、P塞吩基、I»号β坐基、遠β坐基、異g 唑基、異嘧唑基、嘧啶基及吡啶基中，且 Ra與Rb均如前文定義。於另一方面（A4) ’本發明係關於化合物（1)，其中 Qa為視情況被一或多個相同或不同Ra及/或Rb取代之環系統，選自笨基與？比咬基中，且粑與舻均如前文定義。於另一方面（B1) ’本發明係關於化合物⑴，其中環系統Qa可被一或多個相同或不同取代基取代，取代基選自 Ch烷基、Cu 鹵烷基、-ORhl、-NRhlRhl、鹵素、_CN、 -C(0)Rhl、-C(0)0Rhl、-C(0)NRhlRhl、-S(0)2NRhlRhl、-NRhl-C(0)Rhl、-NRhlC(0)0Rhl、-NRhlC(0)NRh 4111、-NRh 及=0中，而後者可僅為在非芳族環系統中之取代基，且 Rhl係於各情況中互相獨立地選自氫、Cl 6烷基、2_6員雜烷基及Cu鹵烷基中。於另一方面（B2)，本發明係關於化合物，其中環系統Qa可被至高三個相同或不同取代基取代，取代基選自曱基、三氟曱基、-〇CH3、_NH2、-NH(CH3)、_N(CH3)2、氟、鼠及澳中。於另一方面（Cl)，本發明係關於化合物（1)，其中 w係選自-NH、-N(CV6 烷基）、-CH2、-CHde 烷基）' -CXCu 烧基）2 -及-〇-中。於另一方面（C2)，本發明係關於化合物（1)，其中 W 係選自-CH2、-CH(CH3)、-ΝΗ-及-N(CH3)-中。 141472 -11 - 201006837 於另一方面（C3) ’本發明係關於化合物（1)，其中 w 係選自-CH2 -與-CH(CH3)-中。上文所提及結構方面A1至A4、Bl、B2及C1至C3可按需要彼此替換，以形成24種不同組合ABC (= D)，其係表現根據本發明化合物⑴之部份範圍Qa.w之特徵。所有此等具體實施例（D1至D24)係明確地被包含’而其中基團Qa _w_表示未經取代或經取代之苄基之化合物並未被包含；於另一方面（D25)，本發明係關於化合物（1)，其中 Qa表示苯基，而此苯基可被一或多個相同或不同取代基取代，取代基選自C〗_6烷基、Cu鹵烷基、-〇Rh 1、_NRh 1 Rh 1、鹵素' _CN、 -C(0)Rhl、-C(0)0Rhl、-C(0)NRhlRhl、-S(0)2NRhlRhl、-NRhl-C(0)Rh 1、-NRh 1 C(0)0Rh 1、-NRh 1 C(0)NRh 1 Rh 丨及-NRh 1 S(0)2 Rh 1 中，

Rhl係於各情況中互相獨立地選自氫' Cl_6烷基、2_6 員雜烷基及Ci-6齒烷基中，且 W係選自-NH、-N(C卜6烷基）及-〇-中。於另一方面（D26)，本發明係關於化合物（1)，其中 Qa係選自呋喃基、遠吩基、哼唑基、嘧唑基、異噚唑基、異嘧唑基、嘧啶基及吡啶基中，而環系統Qa可被一或多個相同或不同取代基取代，取代基選自Cu烷基、Cu鹵烷基、-〇Rhl、-NRhlRhl、鹵素、-CN、 -C(0)Rhl、-C(0)0Rhl、-C(0)NRhlRhl、-S(0)2NRhlRhl、-NRhl-C(0)Rh 1、-NRh 1 C(0)0Rh 1、-NRh 1 C(0)NRh 1 Rh 1 及-NRh 1 S(0)2 Rh 1 141472 -12- 201006837 中，

Rh 1係於各情況中互相獨立地選自氫、Ci 6烧基、2·6 員雜烧基及(^·6鹵烧基中，且 W 係選自-ΝΗ、-N(Ch 烷基）、_Ch2、_CH(Ci 6 烷基）、_c(q 6 烧基)2 -及中。於另一方面（D27) ’本發明係關於化合物⑴，其中 Qa表示苯基，而此笨基可被至高三個相同或不同取代基取代，取代基互相獨立選自曱基、三氟甲基、_〇Ch3、-NH2、_NH(CH3)、 -N(CH3 )2、氟α、氯及漠中，且 w係選自-ΝΗ、_N(Cl-6烷基）_及_〇_中。於另一方面（D28)，本發明係關於化合物⑴，其中 Qa係選自呋喃基、噻吩基、嘮唑基、嘧唑基、異哼唑基、異嚷唾基、啦咬基及u比咬基中，而環系統Qa可被至高三個相同或不同取代基取代，取代基互相獨立選自甲基、三氟曱基、_0Ch3、_Nh2、_nh(Ch3)、 -N(CH3 )2、氟、氣及漠中，且 w係選自-NH、-N(CV6 烷基）、_Ch2、_CH(Cl 6 烷基）、-C(Cl 6 燒基）2 -及_0·中。於另一方面（D29)，本發明係關於化合物（1)，其中 Qa表示苯基，而此苯基可被至高三個相同或不同取代基取代，取代基互相獨立選自曱基、三氟甲基、_0Ch3、·Νη2、_nh(Ch3)、 -N(CH3 )2、氟、氣及溴中，可經取代，且 141472 -13- 201006837 W係選自-NH-與-N(CH3)-中。於另一方面（D30)，本發明係關於化合物（1)，其中 Qa係選自吃喃基、塞吩基、号β坐基、邊β坐基、異4 β坐基、異p塞β坐基、嘴σ定基及ρ比咬基中，而環系統Qa可被至高三個相同或不同取代基取代，取代基互相獨立選自曱基、三氟曱基、-OCH3、-NH2 ' -NH(CH3)、 -N(CH3)2、氟、氣及溴中，可經取代，且 W 係選自-CH2、-CH(CH3)、-NH-及-N(CH3)-中。於另一方面（D31)，本發明係關於化合物⑴，其中 ®

Qa係選自吃喃基、p塞吩基、号唑基、p塞峻基、異吟唑基、異'^ σ坐基、鳴。定基及I7比咬基中，而環系統Qa可被至高三個相同或不同取代基取代，取代基互相獨立選自甲基、三氟曱基、-OCH3、-NH2、-NH(CH3)、 -N(CH3)2、氟、氣及溴中，且 W 係選自-CH2 -與-CH(CH3)-中。於另一方面（D32)，本發明係關於化合物（1)，其中 Qa表示吡啶基，而此吡啶基可被至高三個相同或不同取代基取代，取代基互相獨立選自曱基、三氟甲基、-OCH3、-NH2、-NH(CH3)、 -N(CH3)2、氟、氣及溴中，且 W 係選自-CH2-與-CH(CH3)-中。於另一方面（E1)，本發明係關於化合物⑴，其中 R4表示氫。於另一方面（F1)，本發明係關於化合物（1)，其中 141472 -14- 201006837 R5、R6及R7係互相獨立選自氫、C卜6烷基、Ci 6鹵烷基、 -ORh2、-NRh2Rh2、鹵素、_CN、-C(0)Rh2、_C(〇)〇Rh2、 -C(0)NRh2Rh2 ' -S(0)2NRh2Rh2 ' -NRh2C(0)Rh2 ' -NRh 2 C(0)0Rh 2 '

Rh2係於各情況中互相獨立地選自氫、Ci 6烷基、2_6員雜烧基及Ci-6函院基中。於另一方面（F2)，本發明係關於化合物（1)，其中 Rs、R6及R7係於各情況中表示氫。

於另一方面（G1) ’本發明係關於化合物（1),其中 L係選自以下之中

141472 •15. 201006837

所示之二價單位L係於右邊結合至環系統qh，而於左邊至醯胺氮-NR4- ’根據式⑴，且可視情況各互相獨立地被—或多個相同或不同Ra及/或Rb取代，及把與妒均如前文定義。於另一方面（G2)，本發明係關於化合物⑴，其中 L係選自L-1至L-47及L-53至L-56中，二價單位L係於右邊結合至環系統qH，而於左邊至醯胺氮-NR4-，根據式⑴，且可視情況各互相獨立地被一或多個相同或不同Ra及/或Rb取代，及把與矽均如前文定義。於另一方面（G3) ’本發明係關於化合物Q)，其中 L係選自以下之中 141472 -16- 201006837

所示之二價單位L係於右邊結合至環系統qH，而於左邊至醯胺氮-NR4-，根據式⑴； P表示0或1 ; R12, R13, R14, R1S，R16, R17 R18 Rl9 r2G r21 r22 r23 R24, R2S，R26, R27, r28, r29, r3〇 r31 r32 r33 r34 r3s R36, R37, R38及R39係於各情況中互相獨立地選自把與Rb 中，且 R40表示Ra ;或 R1 5與R1 7係各互相獨立地選自把與Rb中， R14與圮6和彼等所結合之碳原子一起形成C3 7伸環烷基或3-7員伸雜環院基，而上文所提及之環系統可視情況各互1相獨立地被一或多個相同或不同胪及/或妒取代；或 R與R係各互相獨立地選自Ra與Rb中， R與只和彼等所結合之碳原子—起形成Ch伸環烧基或3-7員伸雜環院基’而上文所提及之環系統可視情況各互相獨立地被一或多個相同或不同粑及/或妒取代；或 R與R2 4係各互相獨立地選自Ra與Rb中’ f與W和彼等所結合之碳原子—㈣成不飽和伸 141472 -17- 201006837 環烧基或不飽和4-7員伸雜環烧基，而上文所提及之環系統可視情況各互相獨立地被一或多個相同或不同Ra及/ 或Rb取代；或 R30，R31，R33及R3S係各互相獨立地選自粑與妒中， R32與R3S和彼等所結合之碳原子一起形成& 7伸環烷基或3-7員伸雜環烷基’而上文所提及之環系統可視情況各互相獨立地被一或多個相同或不同Ra及/或妒取代；戋 R3 7、R3 8及R3 9係各互相獨立地選自Ra與Rb中， R36與R4G和彼等所結合之原子一起形成3 7員伸雜環烧φ 基’而此伸雜環烧基可視情況互相獨立地於各情況中被一或多個相同或不同Ra及/或Rb取代；或 R36、R37及R39係各互相獨立地選自Ra與Rb中， R38與R4G和彼等所結合之原子一起形成3 7員伸雜環烷基’而此伸雜環烷基可視情況互相獨立地於各情況中被一或多個相同或不同Ra及/或Rb取代；且把與妒均如前文定義。於另一方面（G4)，本發明係關於化合物，其中 L係選自以下之中

❹ 所示之二價單位L係於右邊結合至環系統qH，而於左邊至酿胺亂-NTR4 - ’根據式⑴； P表示0或1 ; 141472 •18- 201006837 R12, R13, R14, RH，Rh，Rl7, R22, R23 R24 R2S r36 胪7 R3 8及R3 9係各互相獨立地選自Ra與Rb十，且 R40表示Ra ;或 R 、R3 8及R3 9係各互相獨立地選自Ra與Rb中， R36與R40和彼等所結合之原子一起形成3 7員伸雜環烷基，而此伸雜環烷基可視情況互相獨立地於各情況中被一或多個相同或不同Ra及/或Rb取代；或 R36、R37及R39係各互相獨立地選自Ra與Rb中，

R38與R4G和彼等所結合之原子一起形成3_7員伸雜環烷基，而此伸雜環烷基可視情況互相獨立地於各情況中被一或多個相同或不同Ra及/或Rb取代；且 Ra與Rb均如前文定義。於另一方面（G5)，本發明係關於化合物⑴，其中 L係選自以下之中

L-29g L-29h L-29i U-29j 141472 -19- 201006837

L-50 L-51 且所示之二價單位L係於右邊結合至環系統QH，而於左邊至醯胺氮-NR4-，根據式⑴。於另一方面（G6)，本發明係關於化合物（1)，其中 L係選自以下之中

L-12 L-36 L-36 L-49 L-50 L-51 且所示之二價單位L係於右邊結合至環系統QH，而於左邊至醯胺氮-NR4-，根據式（1)。於另一方面（G7)，本發明係關於化合物（1)，其中 L係選自以下之中 141472 -20- 201006837

且所示之二價單位L係於右邊結合至環系統qH，而於左邊至醯胺氮-NR4-，根據式⑴。於另一方面（H1)，本發明係關於化合物（1)，其中 QH係選自以下之中

戶斤 ~ 不之環系統QH可各視情況互相獨立地在一或多個帶有氣之碳原子上被Ra及/或Rb取代，且 B、^及妒均如前文定義。 '另一方面（H2)，本發明係關於具有結構方面hi之化合物⑴，其中 B 表示 ; R 1為視情況被一或多個相同或不同舻及/或圯取代之基圏’選自C6_10芳基與5·12員雜芳基中； 141472 -21 - 201006837

Ra2係選自氫、CV6烷基、cv6鹵烷基、（：3_10環烷基、c6—10 芳基、5-12員雜芳基及3-14員雜環烷基中，且 Rb與Rc均如前文定義。於另一方面（H3)，本發明係關於具有結構方面H2之化合物（1)，其中

Ral為視情況被一或多個相同或不同R»>及/或rc取代之基團’選自苯基、茬基、1，2,3,4-四氫莕基、嘍吩基、吡咯基、峨唾基、咪唑基、1，2,3-三唑基、ι，2,4-三唑基、呤唑基、異号唾基、p塞唑基、異嘧唑基、呋喃基、1，2,3_P号二唑基、丨又心® p号二唑基、1，2,5-，号二唑基、1，3,4-崎二唑基、1,2,3,4-咩三唑基、 i，2,3,5-1*号三唑基、1,2,3-«*塞二唑基、1,2,4-嘧二哇基、1,2,5-嘍二嗤基、l，3,4-u塞二唑基、ι，2,3,4-嘧三唑基、1，2,3,5-嘧三唑基、四》坐基、吲哚基、異吲哚基、氮吲哚基、苯并ρ塞吩基、笨并吱°南基、4,5,6,7-四氫-1Η-ΘΙ ρ朵基、1,4,5,6-四氫-環戊并|»比 0各基及1-苯并u瓜喃_4_酮基中，且 Rb與Rc均如前文定義。

^ 〇 Q 农力一方面（Η4) ’本發明係關於具有結構方面Η3之化合物⑴，其中把1為視情況被一或多個相同或不同Rb及/或Rc取代之基團’選自吡咯基、P比唑基及咪唑基中，且妒與把均如前文定義。於另一方面（HS) ’本發明係關於具有結構方面H1至H4之一之化合物⑴，其中

Ra2為氫、甲基或乙基。 141472 -22- 201006837 於另一方面（H6)，本發明係關於具有結構方面H1至H5之一之化合物（1)，其中

Ra 1係被一或多個相同或不同Rb 1及/或rc 1取代；各Rbl為適當取代基’且係於各情況中互相獨立地選自 -ORc、-SRC、-NRCRC、鹵素、-CN、-N02、-C(0)Rc、-C(0)0Rc ' -C(0)NRcRc、-〇C(〇)Rc、-〇C(〇)〇Rc、-〇C(〇)NRcRc、-S(0)2Rc、 -S(0)2〇Rc、-S(〇)2nRcrc、_NRgC(0)Rc、-NRgC(0)〇Rc、 -NRgC(0)NRcRc 、 -NRSS(0)2Rc 、 -NRgS(0)2〇RC 與 -NRgS(0)2NReRe及二價取代基=〇中，而後者可僅為在非芳族環系統中之取代基；各R係獨立地表示視情況被一或多個相同或不同Rd及/ 或圯取代之基團，選自 <:卜6烷基、2_6員雜烷基、C1 烧基、c3-10環炫*基、C6·! 0芳基、5-12員雜芳基及3-14員雜環烷基中，且 R ’ R，Re及Rg均如前文定義。於另一方面（H7)，本發明係關於化合物（1)，其中 B 表示=CRalRa2 或=NRa3 ;

Ral與Ra3係互相獨立地選自_NHRC2或_N(Ci 6烷基）RC2中； Ra2係選自氫、甲基及乙基中；

Rc2係選自苯基、吡啶基、嘧啶基、六氫吡啶基、環己基及节基中，所有上文所提及之基團係視情況被一或多個相同或不同Rd及/或Re取代，且 Rd與Re均如前文定義。於另一方面（H8)，本發明係關於化合物（1)，其中 141472 •23- 201006837 QH係選自以下之中

所示之環系統Q11可各視情況互相獨立地在一或多個帶有氫之環原子上被Ra及/或Rb取代，且馨 R8、粑及舻均如前文定義。於另一方面（H9)，本發明係關於化合物（1)，其中 QH係選自以下之中

QH-2i 參所不之環系統QH可各視情況互相獨立地在一或多個帶有氫之環原子上被粑及/或Rb取代，且 R8、Ra及R»均如前文定義。

QH-2a.l Η於另一方面（H10)，本發明係關於化合物⑴，其中 Q係選自以下之中

所 5 八之環系統qH可各視情況互相獨立地在一或多個 14U72 -24- 201006837 有氫之環原子上被Ra及/或Rb取代， R8表示Rc，且粑、Rb及妒均如前文定義。於另一方面（H11)，本發明係關於化合物⑴，其中 QH係選自以下之中

R1係選自氫、鹵素、甲基、乙基、三氟甲基及甲氧基中， R4 2係選自氫、Ra及Rb中， R43表示氫或Ra， R8表示Rc，且妒、^及圯均如前文定義。於另一方面（H12)，本發明係關於化合物⑴，其中 QH係選自以下之中

而 R係選自E、鹵素、甲基、乙基、三氟甲基及甲氧基中， R42係選自氫、Ra及Rb中， R4 3表示氫或Ra， R44係選自Rd與Re中， q表示0，1，2或3，且 R，Rb，Rd及Re均如前文定義。於另一方面（H13)，本發明係關於化合物⑴，其中 141472 •25- 201006837 QH係選自以下之中 U - R1 VN-f 與 < 1η, R8表不苯基’視情況被一或多個相同或不同Rb及/或RC取代，且

Rb與把均如前文定義。

於另一方面（H14) ’本發明係關於化合物⑴，其中 QH係選自以下之中

所不之環系統QH可各視情況互相獨立地在一或多個帶有氫之環原子上被Ra及/或Rb取代，且把與妒均如前文定義。

於另一方面（H15)，本發明係關於化合物⑴，其中 QH係選自以下之中

R係互相獨立地表示氫’或視情況被一或多個相同或不同舻及/或妒取代之基團，選自C3_7環烷基、苯基、5-10 員雜芳基’特別是1Η·笨并咪唑基、1H-W哚基、吡咯基、〇米唑基或吡唑基，及3-10員雜環烷基中，且 Rb與Rc均如前文定義。 141472 -26- 201006837 於另一方面（H16)，本發明係關於化合物⑴，其中 QH係選自以下之中

所不之環系統qh可各視情況互相獨立地在一或多個帶有氫之環原子上被Ra及/或Rb取代，且吧與Rb均如前文定義。於另一方面（H17)，本發明係關於化合物⑴，其中 QH係選自以下之中

R與R係於各情況中互相獨立地表示氫，或視情況被一或多個相同或不同Rb及/或圯取代之基團，選自心7 %烷基、笨基、5-10員雜芳基特別是吡啶基及31〇員雜環燒基中， R4 8表示RC，且

Rb與Rc均如前文定義。於另一方面（H18)，本發明係關於化合物，其中 QH表示

H (R49)r R49係選自Rd與R*中， r表示〇，1，2或3，且 141472 •27· 201006837

Rd與Re±句如前文定義。於另„•十、万面（H19) ’本發明係關於化合物⑴，其中 QH係選自以下之中

QH-Sa QH-5b

,ν、 Μ Ν' QH-4e 及

QH-6a 參上文所提及之環系統QH可各視情況互相獨立地在一或多個帶有氫之碳原子上被Ra及/或Rb取代，且 Ra與Rb均如前文定義。於另一方面（H20)，本發明係關於具有結構方面H19之化合物⑴，其中 QH可各視情況互相獨立地在一或多個帶有氫之環原子上被取代基取代，取代基選自-NH2、-NHCC! _6烷基）、-NCC! _6 烷基）2、<ν6 伸烷基-OH、鹵素、-C(0)0H、-C(0)NH2、 -C(〇)NH(Ci - 6 烷基）、-C(0)N(C卜 6 烷基）2、-C】-6 伸烷基-nh2、雜芳基、苯基、-CXCONH-Cu伸烷基-0-C卜6烷基、-(ν6伸烷基 -NHCu烷基）、-CN、-OCu烷基、-C(O)嗎福啉基、-Cu伸烷基-N% .6烷基）2、-C(O)六氳吡畊基、C, -6烷基、-CF3、 -C(0)NH(C3 _丨0環烷基）及-OH中。於另一方面（H21)，本發明係關於化合物⑴，其中 QH係選自以下之中 141472 -28- 201006837

Rso係選自Rd與Re中，且 Rd與把均如前文定義。關於根據本發明化合物⑴之不同分子部份之所有上文所列示之結構方面D、E、F、(^H，可以任何所要之替換與彼此合併’以形成組合DEFGH，而造成較佳化合物 ⑴。各組合DEFGH係表示且定義根據本發明化合物之個別具體實施例或總稱部份量。藉此組合所固定之各個別具體實施例或部份量係明確地被包含，且形成本發明主題事項之—部份。於另一方面’本發明係關於選自以下之中之化合物 1-1 H(6-氣基吡啶-3-基）甲基]-Ν-{(2Ε)-3-[(3Ζ)-3-(1Η-咪唑-5-基亞甲基）-2-酮基-2,3-二氫-ΙΗ-Θ丨嗓-6-基]丙-2-稀-l-基}-2-酮.基 -1，2-二氳吡啶_3_羧醯胺 1-2 Η(6-氣基吡啶-3-基）曱基]-2-酮基-Ν-{(2Ε)-3-[(3Ζ)-2-酮基 -3-(1Η-吡咯-2-基亞甲基）-2,3-二氳-1Η-吲哚-6-基]丙-2-烯-1-基}-1，2-二氫吡啶-3-羧醯胺； 1-3 Η(6-氣基吡啶-3-基）甲基]-Ν-{(2Ε)-3-[(3Ζ)-3-{[4-(3-{[2-(二 141472 •29· 201006837 甲胺基）-乙基]胺甲醯基}苯基）-1Η-吡咯-2-基]亞曱基卜2-酮基 -2,3-二氫-ΙΗ-βΙ **朵-6-基]丙-2-稀-l-基}-2-酮基-l，2-二氫 u比咬 _3_缓醯胺； 1-4 2-剩基-N-{(2E)-3-[(3Z)-2-酮基-3-(1Ιϋ π各-2-基亞甲基）_ 2.3- 二氫-1Η-ρ5丨嗓-6-基]丙-2-稀-l-基 }-1-(υ比咬_3_基甲基）_ι 2_二氫吡啶-3-羧醯胺； 1-5 2-酮基-Ν-{(2Ε)-3-[(3Ζ)-2-酮基-3-(1Η-吡咯-2-基亞甲基）_ 2.3- 二氫-1Η-ρ弓丨嗓-6-基]丙-2-烯-1-基}-1-(ρ比咬_4_基甲基）_ι 2_ -氫吡啶-3-羧醯胺； _ 1-6 2-酮基-Ν-{(2Ε)-3-[(3Ζ)-2-酮基-3-(1Η-吡咯-2-基亞曱基 2.3- 二氫-1Η-Θ丨嗓-6-基]丙-2-烯-l-基}-1-(?比π定_2_基甲基）_ι 2_ -氫吡啶-3-羧醯胺； 1-7 Ν-{(2Ε)-Η(3Ζ)-3-(1Η-咪嗤-5-基亞曱基）_2_酮基 _2,3-二氫 -ΙΗ-Μ卜朵-6-基]丙-2-稀-l-基 }·2-酮基-l-(p比咬_3_基甲基）_ι 2,二氮吡啶-3-羧醯胺； 1-8 Ν-{(2Ε)-3-[(3Ζ)-3-(1Η-咪唑-5-基亞甲基）_2_酮基 _2 3 二氮 -1Η-Θ卜朵-6-基]丙-2-浠-l-基}-2-酮基-ΐ-(ρ比咬_4-基甲基）_ι 2-二氫❹ 吡啶-3-羧醯胺； 1-9 Ν-{(2Ε)-Η(3ζ)-3-(1Η-咪。坐-5-基亞甲基）_2-綱基 _2,3-二氫 -1Η-Θ丨嗓-6-基]丙-2-烯小基}-2-酮基-ΐ-(Ρ比咬_2_基曱基）_ι，2_二氫吡啶-3-羧醯胺； 1-10 2-酮基-N-{(2E)-3-[(3Z)-2-酮基-3-(1Η-吡咯-2-基亞甲基）-2,3-二氫-1Η-Θ卜朵-6-基]丙-2-稀-l-基}小(嘴咬_5_基曱基）_j 2_ 二氫吡啶-3-羧醯胺； 141472 •30* 201006837 I-ll 2-酮基-N-{(2E)-3-[(3Z)-2-酮基-3-(lH-p比嘻-2-基亞曱基）_ 2.3- 二氫-1H-4哚-6-基]丙-2-烯-l-基}-1-(嘧啶斗基甲基）_ι，2-二氫吡啶-3-羧醯胺； 1-12 2-嗣基-N-{(2E)-3-[(3Z)-2-嗣基-3-(1Η-ρ比嘻-2-基亞曱基）_ 2.3- 二氫-1Η-Μ丨哚-6-基]丙-2-烯-l-基}-1-(嘧咬-2-基甲基）_ι，2_二氫ρ比咬-3-叛醯胺； 1-13 1-(環己基甲基）-2-酮基-Ν-{(2Ε)-3-[(3Ζ)-2-酮基-3-(1Η-吡略 -2-基亞曱基）-2,3-二氫-1Η-啕哚-6-基]丙-2-烯-1-基卜1,2-二氫峨 .°定-3-羧醢胺； 1-14 2-.酮基-Ν-{(2Ε)-3-[(3Ζ)-2-酮基-3-(1Η-υ比 η各 _2_ 基亞甲基）-2,3-二氫-1Η-Θ卜朵-6-基]丙-2-稀-l-基}-1-(四氫-2Η->»底"南-4-基甲基）-1，2-二氫吡啶-3-羧醯胺； 1-15 2-嗣基-Ν-{(2Ε)-3-[(3Ζ)-2- _ 基-3-(1Η- ρ比略-2-基亞曱基）-2,3-二氫-1Η-吲嗓-6-基]丙-2-稀-l-基}-1-(塔喷_4_基曱基）_ι，2_ 二氫吡啶-3-羧醯胺； ❼ 1-16 2-酮基-N-{(2E)-3-[(3Z)-2-嗣基-3-(1Η-p比》各-2-基亞甲基）-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基]丙-2-烯-l-基}小(苯基胺基）_1，2_二氫吡啶-3-羧醯胺； Ι-Γ7 1-[曱基（苯基）胺基]-2-酮基-N-{(2E)-3-[(3Z)-2-酮基-3-(1Η- 吡咯-2-基亞甲基）-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基]丙-2-烯-l-基 }-l，2-二氫吡啶-3-羧醯胺； 1-18 H(3,4-二氟苯基）胺基]-2-酮基-N-{(2E)-3-[(3Z)-2-酮基 -3-(1Η-吡咯-2-基亞甲基）-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基]丙-2-烯-1-基}-1，2-二氫吡啶-3-羧醢胺； 141472 •31 201006837 1-19 l-[(3,4-二氟苯基）(曱基）胺基]-2-酮基-N-{(2E)-3-[(3Z)-2-酮基-3-(1Η-ρ比嘻-2-基亞甲基）-2,3-二氫-lH-p?丨嗓-6-基]丙-2-稀-1-基}-1，2-二氫吡啶-3-羧醯胺； 1-20 N-{(2E)-3-[(3Z)-3-{6-[(二曱胺基）曱基]-3,4-亞二氫喳唑啉 -2(111)-基}-2-酮基-2,3-二氫-lH-Mj 嗓-6-基]丙-2-烯-1-基}-2-酮基 -1-(?比°定-3-基曱基）-1,2-二氮p比咬-3-缓酿胺； 1-21 N-[(2E)-3-{(3Z)-3-[({4-[^甲胺基）曱基]苯基丨胺基X苯基）亞甲基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-W哚-6-基}丙-2-烯-1-基]-2-酮基 -l-(p比咬-3-基甲基)-1，2-二氮?比咬-3-緩酿胺； 1-22 N-{(2E)-3-[(3Z)-3-(2-{4-[(二曱胺基）甲基]苯基}亞肼基）·2_ 嗣基·2,3_·一風-1Η-ρ5丨嗓-6-基]丙-2-稀-l-基}-2-嗣基-1-(ρ比咬-3-基曱基）_1，2-二氣ρ比咬-3-缓酿胺； 1-23 2-酮基-Ν-{(2Ε)-3-[(3Ζ)-2-酮基-3-(亞喹啉-2(m)-基）-2,3-二氫-1Η-啕哚-6-基]丙-2-烯-l-基}-1-(吡啶-3-基曱基）-ΐ，2-二氫吡啶 -3-羧醯胺； 1-24 斗{(2£)-3-[(32)-3-(111-咪唑-5-基亞甲基>_2-酮基-2,3-二氫 -1Η-ρ5丨嗓-6-基]丙-2-烯-l-基}-1-[(6-甲基ρ比咬-3-基）甲基]_2_酮基 -1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺； 1-25 Η環己基甲基）-Ν-{(2Ε)-3-[(3Ζ)-3-(1Η-咪唑-5-基亞曱基）-2-酮基-2,3-二氫-ΙΗ-Μ丨ρ朵-6-基]丙-2-稀-1-基}_2_酮基-\ρ--氫峨咬-3-叛酿胺； 1-26 Ν-{(2Ε)-3-[(3Ζ)-3-(1Η-咪唑-5-基亞甲基）_2_酮基 _2,3_二氫 -1Η-ρ5丨嗓-6-基]丙-2-烯-l-基}-1-[(1-甲基-1Η-σ米唾-5-基）曱基] 基-1，2-二氫吡啶-3-羧醯胺； 141472 -32- 201006837 I- 27 Ν-{(2Ε)-3-[(3Ζ)-3-(1Η-咪唑-5-基亞甲基）-2-酮基-2,3-二氫 -1H-喇嗓-6-基]丙-2-烯-l-基}-1-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基]-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-羧醯胺； II- 1 2-酮基小(吡啶-3-基甲基）-Ν-[3-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）芊基Η，2-二氫吡啶-3-羧醯胺； ΙΙ-2 2-酮基-Ν-{3-[2-(苯基胺基）喳唑〇林-6-基]丙-2-炔-1-基Η-(吡啶-3-基甲基）-1,2-二氫毗啶-3-羧醯胺； II-3 H(6-氯基p比咬-3-基）甲基]-2-酮基-Ν-[3-(1Η-ρ比略并J；2,3-b] p比唆-3-基）爷基]-1，2-二氫p比咬-3-叛醯胺； II_4 H(6-氯基吡啶-3-基）甲基]-2-酮基-N-{3-[2-(苯基胺基）喹。坐琳-6-基]丙-2-炔-l-基}-1，2-二氫吡咬-3-羧醯胺； II-5 义{3-[2-({4-[(二甲胺基）甲基]苯基丨胺基）,奎唑啉_6_基]丙 -2-炔-l-基}-2-酮基-1-(吡啶各基甲基Η，：氫吡啶_3_羧醯胺； II-6 叫3-[2-({4-[(二曱胺基）曱基]苯基}胺基）,奎唑啉_6_基]丙 -2-快-l-基}-2-酮基-1-{[6-(三氟曱基风啶·3·基]甲基卜12_二氫吡啶-3-羧醯胺； ΙΙ-7 Ν]3-[2_({3-氟基-4-[(1-甲基六氫吡啶_4_基）胺基]苯基}胺基 >查唾淋-6-基]丙-2-块小基卜2-酮基小{[6_(三氟甲基风啶_3_ 基]甲基}-1,2-二氫ρ比咬_3-敌酿胺； ΙΙ-8 Ν-{3-[2_({4-[甲基（1-曱基六氫吡啶_4-基）胺基]苯基}胺基 >套。坐淋-6-基]丙-2-炔小基卜2_酮基三氟曱基风啶_3_ 基]甲基}-1，2-二氫ρ比咬_3-叛酿胺； Π-9 Ν]3-[8_(3-胺基丙氧基）-2-{[4-(嗎福啉-4-基）苯基]胺基} 喳唑啉-6-基]丙_2_炔小基}_2_酮基小⑽啶各基甲基η，2-二氩 141472 •33· 201006837 吡啶-3-羧醯胺； 11-10 N-{3-[8-(3-胺基丙氧基）-2-{[4-(嗎福啉-4-基）苯基]胺基} 喹唑啉-6-基]丙-2-炔-1-基}-1-[(6-氣吡啶-3-基）曱基]-2-酮基-1，2-二氮p比唆-3-叛酿胺； 11-11 义{3-[2-({4-[(二甲胺基）曱基]苯基}胺基）-5-氟基喹唑啉 -6-基]丙-2-炔-l-基}-2-酮基-1-(ρ比咬-3-基曱基）-1，2-二氩ρ比咬-3-羧醯胺； 11-12 H(6-氣基吡啶-3-基）曱基]-N-{3-[2-({4-[(二甲胺基）甲基] 苯基}-胺基）-5-氟基p奎嗤淋-6-基]丙-2-快-l-基}-2-酮基-1,2-二氫參吡啶-3-羧醯胺； 11-13 N-{3-[5-甲基-2-{[4_(嗎福p林-4-基）苯基]胺基}-7-酮基 -8-(丙烷-2-基）-7.8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]丙-2-炔-l-基}-2-酮基-1-0比啶-3-基甲基）-l，2-二-氫吡啶-3-羧醯胺； 11-14 1-[(6-氣基吡啶各基）甲基]-N-{3-[5-曱基-2-{[4-(嗎福啉-4- 基）苯基]-胺基卜7-酮基-8-(丙烷-2-基）-7.8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧咬-6-基]丙-2-炔-l-基}-2-嗣基-l，2-二氫吡啶-3-羧醯胺； 11-15 N-{3-[2-({4-[( 一甲胺基）甲基]苯基}胺基风咬并[3,4-(1]痛。定-6-基]丙-2-炔-l-基}-2-酮基-1-(p比啶_3_基甲基）-1,2-二氫p比啶 -3-羧醯胺； II-16 1-[(6-氣基吡啶各基）曱基]_ν·{3_[2_({4_[(二曱胺基）甲基] 苯基}-胺基）峨啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]丙-2-炔-1-基卜2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺； II-17队{3-[2-({4-[(二甲胺基）曱基]苯基}胺基 >比啶并[2 3 d]嘧啶-6-基]丙-2-炔-1-基卜2-酮基-1-(吡啶-3-基曱基）-1，2-二氫吡啶 141472 34- 201006837 -3-羧醯胺； H-18 l-[(6-氣基吡啶-3-基）曱基]-N-{3-[2-({4-[(二曱胺基）曱基] 苯基}-胺基）吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]丙-2-炔-l-基}-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-羧醯胺； III-1 酮基-N-{(2E)-3-[2-(苯基胺基）p套吐林-6-基]丙-2-稀-1-基}-1-(吡咬-3-基甲基）-1，2-二氫p比啶-3-羧醯胺； III-2 1-[(6-氣基吡啶-3-基）甲基]-2-酮基-N-{(2E)-3-[2-(苯基胺基）峻唑琳-6-基]丙-2-烯-l-基}-1，2-二氫吡啶-3-羧醯胺； m·3 N-[(2E)-3-{4-[5-胺基-3-(苯基胺基）-1Η-1，2,4-三唑-1-基]-5- 甲氧基嘧啶-2-基}丙-2-烯-1-基]-2-酮基-1-(吡啶-3-基甲基）-1，2-二氫吡啶-3-羧醯胺； III-4 N-{(2E)-3-[4-(5-胺基-3-{[4-(4-曱基六氫吡畊-1-基）苯基]胺基}-1Η-1，2,4-三唑-1-基）-5-曱氧基嘧啶-2-基]丙-2-烯-l-基}-2-酮基-1-0比啶-3-基曱基）-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺； ΠΙ·5 N-[(2E)-3-{4-[5-胺基-3-(苯基胺基）-iH-l，2,4-三唑-1-基]-5-φ 甲氧基-6-(六氫吡啶-3-基胺基）嘧啶-2-基}丙-2-烯-1-基]-2-酮基 -1-〇»比°定-3-基甲基）-1，2-二-氫p比咬-3-叛醯胺； ΙΙΙ·6 N-({5-[5-胺基-3-({4-[(二曱胺基）甲基]苯基}胺基）_瓜 1，2,4-三唑-1-基]-1H-吡咯并[3.2-bM啶-2-基}甲基）-2-酮基-1-0比咬-3-基甲基）-1,2-二氫p比交-3-缓酿胺； III-7 N-({5-[5-胺基-3-({4-[(二甲胺基）甲基]苯基}胺基）_iH_ 工，2,4·三嗤小基]小甲基-lH-p比p各并[3.2-1)>比。定-2-基}曱基）-2-酮基-1-0比啶-3-基甲基）-l，2-二-氫吡啶_3_羧醯胺； III-8 N-(2-{6-[5-胺基-3-({4-[(二曱胺基）曱基]苯基}胺基）_1H_ 141472 -35- 201006837 1.2.4- 三0坐-1-基]p比唆_2_基}•乙基）-2-嗣基-l-(p比0定-3-基曱基）-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺； ΙΠ-9 N-{2-[6-(5-胺基-3-{[4-(4-曱基六氫吡畊-1-基）苯基]胺基}- 111-1,2,4-三吐-1-基）?比°定-2-基]乙基}-2-銅基-l-(p比咬-3-基甲基）-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺； III-10 N-(2-{4-[5-胺基-3-({4-[(二曱胺基）甲基]苯基}胺基）-111- 1.2.4- 二°坐-1-基]0^咬-2-基}乙基）-2-嗣基-l-(p比唆-3-基甲基）-1，2_ 二氫吡啶-3-羧醯胺； III-11 N-{2-[4-(5-胺基-3-{[4-(4-曱基六氫吡畊-1-基）苯基]胺基}-1Η-1，2,4-三唑-1-基）嘧啶-2-基]乙基}·2-酮基-H吡啶-3-基曱基）-1,2-二氣ρ比咬-3-叛酿胺； III-12 N-{(2E)-3-[2-({4-[(二曱胺基）曱基]苯基}胺基）峻唑啉-6-基]丙-2-稀-l-基}-2-嗣基-l-(p比咬-3-基曱基）-1,2-二氮ρ比咬-3-叛醯胺； ΙΠ-13 H(6-氣基吡啶-3-基）甲基]-Ν-{(2Ε)-3-[2·({4-[(二甲胺基）甲基]-苯基}胺基）ρ奎》坐a林_6-基]丙-2-稀-l-基}-2-_基-1,2-二氫ρ比咬 -3-羧醯胺； ΙΠ·14 N-{(2E)-3-[2-({3-氟基-4-[(l-甲基六氫吡啶-4-基）胺基]苯基}胺基 >查D坐p林-6-基]丙-2-稀-l-基}-2-_基-1-{[6-(三氟曱基 >比啶-3-基]甲基}-1，2-二氫比啶-3-羧醯胺； III-15 N-{(2E)-3-[2-({4-[甲基（1-甲基六氫吡啶-4-基）胺基]苯基} 胺基 >奎唑啉-6-基]丙-2-烯-l-基}-2-酮基-1-{[6-(三氟曱基）吡啶 -3-基]甲基}-1，2-二氫p比咬-3-叛醯胺； ΙΠ-16 N-{(2E)-3-[2-({4-[(:曱胺基）甲基]苯基}胺基）峻唑啉各 141472 -36- 201006837 基]丙-2-烯-1-基}-2-酮基三氟甲基）u比咬_3_基]甲基}_i，2_ 二氫吡啶-3-羧醯胺； ΙΠ-17 N-{(2E)-3-[8-(3-胺基丙氧基）-2-{[4-(嗎福琳·4_基）苯基]胺基卜奎唾11 林-6-基]丙-2-稀-l-基}-2-酮基-1-(ρ比咬-3-基甲基）_ι 2-二氫吡啶-3-羧醯胺； ΠΙ-18 N-{(2E)-3-[8-(3-胺基丙氧基）-2-{[4-(嗎福琳-4-基）苯基]胺基唑啉-6-基]丙-2-烯-1-基卜1-[(6-氯吡啶_3_基）甲基]_2_酮基 -1，2-二氫吡啶-3-羧醯胺； III-19 N-{(2E)-3-[2-({4-[t曱胺基）曱基]笨基}胺基）_5_氟基喹嗤淋-6-基]丙-2-烯-l-基}-2-酮基-l-(p比咬_3_基甲基）-1，2-二氫p比啶-3-羧醯胺； III-20 1-[(6-氣基吡啶-3-基）甲基]善{阳)-3-[2-({4-[(二曱胺基）曱基]-苯基}胺基）-5-氟基〃奎唾淋-6-基]丙-2-烯-l-基}-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺； III-21 N-{(2E)-3-[5-甲基-2-{[4-(嗎福啉-4-基）苯基]胺基}-7-酮基 -8-(丙烷-2-基）-7.8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]丙-2-烯-1-基卜2-酮基-1-(ρ比咬-3-基曱基）-1，2-二氫p比唆_3_叛醯胺； ΙΙΙ-22 1-[(6-氣基吡啶-3-基）甲基]_Ν-{(2Ε)-3-[5-曱基-2-{[4-(嗎福琳-4-基）-苯基]胺基卜7-酮基-8-(丙院-2-基）-7.8-二氫ρ比咬并 [2,3-d]嘧啶-6-基]丙-2-烯-l-基}-2-酮基4,2-二氫吡啶-3-羧醯胺； III-23 N-{(2E)-3-[2-({4-[(j^曱胺基）曱基]苯基}胺基）峨啶并 [3,4-d]嘧啶-6-基]丙-2-烯-1-基卜2-酮基小(吡啶-3-基曱基H，2-二氫I1比咬-3-叛醯胺；瓜-24 1-[(6-氣基吡啶-3-基）甲基]_N_{(2E)-3-[2-({4-[(二甲胺基）甲 141472 -37- 201006837 基]-苯基}胺基）吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]丙-2-烯-l-基 }-2-酮基 -1，2-二氫吡啶-3-羧醯胺； III-25 N-{(2E)-3-[2-({4-[(二曱胺基）甲基]苯基}胺基）吡啶并 [2,3-d]嘧啶-6-基]丙-2-烯-l-基}-2-酮基-1-(吡啶-3-基甲基）-1，2-二氫吡啶-3-羧醯胺； III-26 1-[(6-氣基吡啶-3-基）曱基]-N-{(2E)-3-[2-({4-[(二甲胺基）甲基]-苯基}胺基）吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]丙-2-烯-1-基酮基 -1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺； ΙΠ-27 2-酮基-1-(峨啶-3-基曱基）-Ν-{(2Ε)-3-[3-(1Η-吡咯-2-基）-1Η- ® 吲唑-6-基]丙-2-烯-l-基 }-l，2-二氫吡啶-3-羧醯胺； III-28 1-[(6-氣基吡啶-3-基）曱基]-2-酮基-Ν-{(2Ε)-3-[3-(1Η-吡咯 -2-基）-lH-吲唑-6-基]丙-2-烯-1-基}-1，2-二氫吡啶-3-羧醯胺； ΠΙ-29 2-酮基-1-(吡啶-3-基甲基）-Ν-{3-[3-(1Η-吡咯-2-基）-1Η-啕唑-6-基]丙-2-快-1-基}-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺； III-30 1-[(6-氯基吡啶-3-基）曱基]-2-酮基-Ν-{3-[3-(1Η-吡咯-2- 基）-1Η-吲唑-6-基]丙-2-炔-1-基}-1，2-二氫吡啶-3-羧醯胺； _ 藝 ΠΙ-31 N-[(2E)-3-(3-{4-[(二曱胺基）曱基]苯基}_1H-峭唑-6-基）丙 -2-烯-1-基]-2-酮基小(吡啶_3_基甲基）_ι,2-二氫吡啶-3-羧醯胺； III-32 1-[(6-氯基吡啶 _3_基）甲基]_N_[(2E)_3_(3_{4_[(二甲胺基）曱基]-苯基HH-吲唑-6-基）丙-2-烯-1-基]-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-羧醯胺； m_33队[3-(3-{4-[(二甲胺基）甲基]苯基卜1H、丨唑-6-基）丙-2-炔 -1-基]-2-酮基-1-0比啶_3_基甲基”头二氫吡啶_3_羧醯胺； ΙΠ·34 H(6_氣基吡啶-3-基）甲基]-N-[3-(3-{4-[(二甲胺基）甲基] 141472 -38- 201006837 苯基}-1Η-ρ5丨吐-6-基）丙-2-诀-1-基]-2-嗣基-1，2-二氮p比咬-3-叛酿胺； ΙΠ-35 N-{ 1-[2-({4-[(二曱胺基）甲基]苯基}胺基）峻唑啉-6-基]四鼠？比π各-3-基}-2-S同基-l-G比咬-3-基曱基）-1,2-二氮峨°定-3-缓酿胺； III- 36 1-[(6-氣基吡啶-3-基）曱基]-N-{ 1-[2-({4-[(二甲胺基）曱基] 苯基}-胺基°坐淋-6-基]四氫p比洛-3-基}-2-酮基-1，2-二氫p比咬 -3-羧醯胺； rv-l Ν-{3-[3-(1Η-Μ丨哚-2-基）-4.6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)- 基]-3-酮基丙基}-2-酮基-1-(吡啶-3-基曱基）-l，2-二氫吡啶-3-羧酿胺； IV- 2 1-[(6-氣基吡啶-3-基）曱基]-Ν-{3-[3-(1Η-峋哚-2-基）-4.6-二氫被咯并[3,4-c]wt唑-5(1H)-基]-3-酮基丙基}-2-酮基-1,2-二氫吡唆-3-緩醯胺； IV"3 N-(3-[3-({[4-(4-曱基六氫吡啡-1-基）苯基]幾基}胺基）-4.6-φ 二氫-P比嘻并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]-3-_基丙基}-2-酮基-1-⑽啶 -3-基甲基）-1，2-二氫_p比啶_3_羧醯胺；於另一方面，本發明係關於通式⑴化合物-或其藥理學上可接受之鹽·作為醫藥組合物。於另一方面，本發明係關於通式⑴化合物或其藥理學上可接受之鹽-用於治療及/或預防癌症、感染、發炎及自身免疫疾病》於另一方面’本發明係關於通式⑴化合物-或其藥理學上可接嗳之鹽_用於治療及/或預防癌症。 141472 -39- 201006837 於另一方面，本發明係關於醫藥製劑，其含有一：夕通式a)化合物或其藥理學上可接受或夕種作為活性物質，視情況併用習用賦形劑及/或載劑。於另一方面，本發明係關於一種醫藥製劑，其包含通 ⑴化合物，而化合物⑴亦可視情況呈其互 1 斿榀獻#田文〇構物、外消旋物、對旱異構物、非對映異構物、混合物形式，或作為所有上文所提及形式之個別藥理學上可彳⑴々s ，牧又现’及不同於式⑴之至夕一種其他細胞抑制或細胞毒性活性定義

f於本文中使用時，下述定義係適用，除非另有述及字首cx.y之使用，其中叉與)?於各情況中表示自然數（又< ，係顯示於方向連接上所指稱及所指出之鏈或環狀結構鏈與環狀結構之組合，可包含總計最高丫個與最少X個碳子。 > 關於在含有一或多個雜原子之基團(雜垸基、雜芳基、雜芳烧基、雜㈣基、雜魏基職）中之成㈣目之資訊，係指所有環員或鏈成員之總原子數，或所有環與鍵成員之® 總數。、烷基係由亞基團飽和烴鏈與不飽和烴鏈所組成而後者可進一步被細分成具有雙鍵之烴鏈（烯基）與具有參鍵之烴鏈（炔基）。烯基含有至少一個雙鍵，炔基為至少一個參鍵。若烴鏈係具有至少-個雙鍵與至少一個參鍵兩者，則藉由定義其係歸屬於快基亞基團。所有上文所提及之亞基團可進一步被細分成直鏈（未分枝）與分枝狀。若烷基係經取 141472 -40- 201006837 代，則其可互相獨立地在所有帶有氫之碳原子上經單-或多取代。個別亞基團之實例係列示於下文。直鏈（未分枝）或分枝狀飽和烴鏈：曱基；乙基；正-丙基；異丙基（1_曱基乙基）；正丁基；丄· 曱基丙基；異丁基（2-甲基丙基）；第二-丁基（1_曱基丙基）；第三-丁基（1.1-二曱基乙基）；正-戊基；μ曱基丁基；i乙基 _ 丙基，異戊基（3-甲基丁基）；新戊基（2,2-二曱基·丙基）；正_ 己基；2,3-二甲基丁基；2,2_二曱基丁基；3 3_二甲基丁基； 2-曱基-戍基·’ 3-甲基戊基·，正_庚基；2-甲基己基；3-曱基己基’ 2,2-二曱基戊基；2,3-二曱基戊基；2,4-二甲基戊基；3,3-二曱基戊基；2,2,3-三甲基丁基；3-乙基戊基；正-辛基；正_ 壬基；正-癸基等。直鏈狀（未分枝）或分枝狀烯基：乙烯基（vinyl)(乙烯基（ethenyl));丙-1-稀基；烯丙基（丙-2-烯 φ 基）；異丙烯基；丁 -1-烯基；丁 -2-烯基；丁 -3-烯基；2-甲基_ 丙-2-烯基；2-甲基-丙烯基；1甲基-丙_2-烯基；1-甲基-丙+ 婦基；1-亞甲基丙基；戊小烯基；戊·2-烯基；戊-3-烯基；戊 -4-稀基；3-甲基-丁 _3-烯基；3-曱基-丁-2-烯基；3-曱基-丁小烯基；己-1-烯基；己_2-烯基；己-3-烯基；己-4-烯基；己-5-烯基；2,3-二曱基-丁各烯基；2,3-二甲基-丁 -2-烯基；2-亞曱基 -3-曱基丁基；2,3-二曱基-丁 -1-烯基；己-1，3-二烯基；己-ΐ，4-二烯基；戊-1，4-二烯基；戊_ι，3_二烯基；丁 -l，3-二烯基；2,3-二曱基丁-1，3-二烯等。 141472 • 41- 201006837 直鏈[未分枝）或分枝狀炔基：乙炔基；丙-1-炔基；丙_2_炔基；炔基；1-曱基-丙-2-炔基等。丁 -1-炔基；丁 -2-炔基；丁-3- 所謂丙基、丁基、戊基、己基'庚基、辛基、壬基、癸基等術語，除非另有述及，$則係意指飽和烴基團，具；其相應之碳原子數，包括所有異構形式。所謂丙烯基、丁烯基、戊烯基、己浠基、庚烯基 '辛烯基、壬烯基、癸烯基等術語’除非另有述及，$則係意指不飽和烴基團，具有其相應之碳原子數與雙鍵，包括所有異構形式，在合適之情況下亦為（Z)/(£)_異構物。所謂丁二烯基、戊二烯基、己二稀基、庚二烯基、辛二烯基、壬二縣、癸二烯基等術語，除非另有述及，否則係意指不飽和烴基團，具有其相應之碳原子數與兩個雙鍵，包括所有異構形式’在合適之情況下亦為卿)異構物。所謂丙炔基、丁块基、戊炔基、己炔基、庚块基、辛快基、壬炔基、錢基等術語，除非另有述及，㈣係意指不飽和烴基團’具有其相應之碳原子數與參鍵，包括所有異構形式。自如前文定義之烧基及其亞基團，亦可衍生伸烧基一詞。伸燒基’與烷基不同’係為二價，且需要兩個結合配對物。在形式上，第二個冑鍵係經由從燒基移除一個氯原子而產生。相應之基團為例如與偶，_CH2CH3與_CH2CH2或 >CHCH3等。關於烧基之所有亞基團，對伸烧基有符合。所謂雜原子係意指氧、氮及硫原子。 141472 -42- 201006837

所謂雜烧基一詞，係意指以其最廣泛意義，以下述方式衍生自如前文定義絲之基團，在烴鏈中置換—或多個基團偶’互相獨立地藉由基團_〇H、观或叫…或多個基團-OV，互相獨立地藉由基團_〇·、_s或_nh ，一或多個基團〉CH- ’藉由基gj>N，一或多個基團=ch_，藉由基團 :N’ '或多個基團,，藉由基團=NH，或一或多個基團 _，藉由基團ΞΝ ’而總計不超過三個雜原子可存在於 -個雜烷纟中，必、須有至少一個碳原子在兩個氧原子之間，及在兩個硫原子之間，或在一個氧與一個硫原子之間，且該基團就整體而言必須具有化學安定性。自烷基之間接定義/衍生之直接結果，係為雜烷基係由亞基團具有雜原子之飽和烴鏈、雜烯基及雜炔基所組成，且其可進一步被細分成直鏈（未分枝）與分枝狀。若雜烷基係經取代，則其可互相獨立地在所有帶有氫之氧、硫、氮及/ 或碳原子上經單-或多取代。本身作為取代基之雜烷基可經過碳原子及經過雜原子兩者連接至分子。下文係以實例方式列示：二曱胺基曱基；二曱胺基乙基（1-二甲胺基乙基；2_二甲基_ 胺基乙基），二甲胺基丙基（1-二甲胺基丙基、2-二甲胺基丙基、3_二甲胺基丙基）；二乙胺基曱基；二乙胺基乙基（1-二乙胺基乙基、2-二乙胺基乙基）；二乙胺基丙基（ι_二乙胺基丙基、2- 一乙胺基-丙基、3-二乙胺基丙基）；二異丙基胺基乙基（1-二異丙基胺基乙基、2-二-異丙基胺基乙基）；雙-2-曱氧基乙胺基；[2-(二甲胺基-乙基）-乙基-胺基]-曱基；3_[2_(二 141472 •43- 201006837 甲胺基_乙基）-乙基-胺基]-丙基；經甲基；2-經基-乙基；3-經丙基；甲氧基；乙氧基；丙氧基；甲氧基甲基；2_曱氧基乙基等。

自如前文定義之雜烷基及其亞基團，亦可衍生雜伸炫基一詞。雜伸烷基，與雜烷基不同，係為二價，且需要兩個結合配對物。在形式上’第二個價鍵係經由從雜烧基移除一個氫原子而產生。其相應之基團為例如_(^12：^1_12與_CH2NH 或〉CHNH2，-NHCH3 與〉NCH3 或-NHCH2 , -CH2 OCH3 與-CH2 OCH2 或>CHOCH3等。關於雜烷基之所有亞基團，對雜伸烧基有 0 符合。鹵烧基係以其最廣義之意義衍生自如前文定義之烧基，其方式疋互相獨立地藉由可為相同或不同之鹵原子置換烴鏈之一或多個氫原子。自烷基之間接定義/衍生之直接結果，係為齒烷基係由亞基團飽和氫齒化物鏈、鹵烯基及鹵炔基所組成，且其可進一步被細分成直鏈（未分枝）與分枝狀。若函烷基係經取代’則其可互相獨立地在所有帶有氫之碳原子上經單-或多取代。 © 典型實例係列示於下文： -cf3 ; -chf2 ； -ch2f； -cf2cf3 ； -CHFCF3 ； -ch2cf3 ； -CF2CH3 ; -CHFCH3 , -CF2CF2CF3 ; -cf2ch2ch3 ; -cf=cf2 ； -CC1=CH2 ; _CBi:=CH2 ; -ci=ch2 ; -C=C-CF3 ’· -chfch2ch3，、CHFCH2CF3 等。自如則文疋義之鹵烧基及其亞基團，亦可衍生_伸烧基一詞。鹵伸烷基，與鹵烷基不同，係為二價，且需要兩個結σ配對物。在形式上，第二個價鍵係經由從齒烷基移除 141472 201006837 一個氫原子而產生。其相應之基團為例如_(：1121?與_(^^， -CHFO^F與_CHFCHF或>CFCH2F等。關於齒烷基之所有亞基團’對鹵伸烷基有符合。鹵素涵蓋氟、氣、溴及/或碘原子。環烷基係由亞基團單環狀烴環、雙環狀烴環及螺烴環所組成，而各亞基團可進一步被細分成飽和與不飽和（環烯基）。所謂不飽和係意指有至少一個雙鍵在此環系統中，但 φ 未形成芳族系統。在雙環狀烴環中，兩個環係連結，以致其係共用至少兩個碳原子。在螺烴環中，一個碳原子（螺原子）係由兩個環所共用。若環烷基係經取代，則其可互相獨立地在所有帶有氫之碳原子上經單_或多取代。本身作為取代基之環烷基可經過此環系統之任何適當位置連接至分〇下列個別亞基團係以實例方式列示：單環狀烴環，飽和： • 環丙基；環丁基；環戊基；環己基；環庚基等。單環狀烴環，不飽和：環丙-1-烯基；環丙-2-烯基；環丁 -1-烯基；環丁烯基；環戊-1-烯基；環戊-2-烯基；環戊_3-烯基；環己-1-烯基；環己_2_ 稀基；環己-3-烯基；環庚-1-烯基；環庚_2_烯基；環庚各稀基，環庚-4-稀基，環丁 -l，3-二烯基；環戊_ι，4-二稀基；環戊 -1，3-二烯基；環戊_2,4_二嫦基；環己_ι，3_二稀基；環己_15_二稀基；環己-2,4-二烯基；環己-1,4-二烯基；環己_2,5-二烯基等。雙環狀烴環（飽和與不飽和）： 141472 -45- 201006837 雙環并[2.2.0]己基；雙環并[3.2.0]庚基；雙環并[3 21]辛基；雙環并[2.2.2]辛基；雙環并[4.3.0]壬基（八氫茚基）；雙環并[4 4 〇] 癸基（十氫萘）；雙環并[2.2.1]庚基（正莅基）；（雙環并[221]庚 -2,5-二烯基（正葙-2’5-二烯基）；雙環并[2 21]庚_2_烯基（正搐烯基）；雙環并[4.1.0]庚基（正咔基）；雙環_[3 j u庚基（苹基）等。壤烴環（飽和與不飽和、：螺[2.5]辛基、螺[3.3]庚基、螺[4.5]癸-2-烯等。若環烷基之自由態價鍵係被飽和，則係獲得脂環族環。自如刖文定義之環燒基及其亞基團，亦可衍生伸環燒基瘳一詞。伸環烷基，與環烷基不同，係為二價，且需要兩個結合配對物。在形式上，第二個價鍵係經由從環烷基移除一個氫原子而產生。其相應之基團為例如環己基虡广

寻。關於環烷基之所有亞基團，對伸環烷基有符合。_ 環烷基烷基係指於討論中如前文定義之烷基與環烷基之組合，兩者均在其最廣泛意義中。或者，環烷基烷基亦可被認為是環烷基與伸烷基之組合。在形式上，環烷基烷基係經由首先將作為取代基之烷基直接與分子連結，然後以環烷基取代而獲得。烷基與環烷基之連結可在兩個基團中，使用適用於此項目的之碳原子進行。烷基（伸烷基）與環烷基之個別亞基團亦被包含在該兩個組群之組合中。表卞單雙-或二％狀碳環，具有至少一個芳族環。 141472 «46- 201006837 若芳基係經取代，則此取代 % n j於各情況中，互相獨立地在所有帶有氫之碳原子上為單· s 平a夕取代。方基本身可經由此壤系統之任何適當位置被連結至分子，作為取代基。典型實例係列示於下文： ^基、茶基、氫雖基(2,3-二氣莽基）、似木四氯茶基；第基等。若芳f之自由態價鍵係被飽和，則獲得芳族基團。

自♦如前文定義之芳基，亦可衍生伸芳基—詞。伸芳基，與芳基不同，係為二價，且需要兩個結合輯物。在形式上’第二個價鍵係經由從芳基移除—個氫原子而產生。其

相應之基團為例如笨基與~\=/ ’或

所有亞基團，對伸芳基有符合或

萘等。關於芳基之

芳烷基表示如前文定義，於各情況中，以其最廣義意義之基團烷基與芳基之組合。或者’芳烷基亦可被認為是芳基與伸烷基之組合。在形式上，芳烷基係經由首先將作為取代基之烷基直接連結至分子，並將其以芳基取代而獲得。烷基與芳基可在兩個基團中經由適合此項目的之任何碳原子連結。烷基（伸烷基）與芳基之個別亞基團亦被包含在該兩個組群之組合中。典型實例係列示於下文： 141472 -47- 201006837 芊基等。 l苯基乙基 2~笨基乙基苯基乙烯基；苯基烯丙基族環芳ft不早％狀芳族環或多環狀環，具有至少一個芳個碳原;之基或環一氣'硫及或不同雜原子，互相獨立選自羊，而所形成之基團必須是化學上安定的。關 ;雜芳基存在之先決條件為雜原子與芳族系統，惟其不需要必須為雜芳族系統。因此，2,3_二氯刪嗓各基

根據定義可為雜芳基。右雜芳基係經取代’則此取代可於各情況中，互相獨立地在所有帶有氫之碳及/或氮原子上為單或多取代。本身作為取代基之雜芳基可經由此環系統之任何適當位置，碳與氮兩者，被連結至分子。典型實例係列示於下文。單環狀雜芳基：吱喃基，遠吩基；ρ比略基；崎嗤基；遠唾基；異g唾基；異嘍唑基；吡唑基；咪唑基；三唑基；四唑基；呤二唑基； p塞二唾基；吡啶基；嘧啶基；嗒啼基；吡畊基；三畊基； p比啶基-N-氧化物；吡咯基-N-氧化物；嘧啶基-N-氧化物；嗒畊基-N-氧化物；吡畊基-N-氧化物；咪唑基-N-氧化物；異噚唑基-N-氧化物；嘮唑基-N-氧化物；嘍唑基-N-氧化物；嘮二唑基-N-氧化物；噻二唑基-N-氧化物；三唑基-N-氧化物；四 141472 -48- 201006837 唑基-N-氧化物等。多環狀雜芳基 ♦呆基：異㈣基m南基；苯料吩基；苯并十坐基；苯并嘧唑基；苯并-異噚唑基；二氫吲哚基；苯并異嘍唑基；苯并味唾基；㈤嗤基；異峻琳基；峻淋基；心若淋基；唓啉基；呔畊基；喳唑啉基；苯并三畊基；吲畊基·， 3唑并吡啶基；咪唑并吡啶基；喑啶基；二氫啕哚基；異藝咣基，吭基；四氫異喳啉基；異吲哚啉基；異笨并四氫呋喃基；異笨并四氫嘍吩基；異笨并嘍吩基；苯并呤唑基；吡°疋并吡啶基；笨并四氫呋喃基；苯并四氫塞吩基；嘌呤基；苯并二氧伍圜烯基；啡吒畊基；啡嘧畊基；喋啶基；苯并嘧唑基，咪唑并吡咬基；咪嗤并峰唑基；二氫苯并異 "亏畊基；苯并異咩畊基；苯并噚畊基；二氫苯并異嘧畊基；苯并哌喃基；苯并硫代哌喃基；香豆基；異香豆基；色網基；咣酮基；四氫喳啉基；二氫喳啉基；二氫喹啉酮基； • 二氫異峻淋酮基；二氫香豆基；二氫異香豆基；異啕哚啉 _基；苯并二氧陸圜基；苯并p号唑琳酮基；p奎淋基_N氧化物；吲哚基-N-氧化物；二氫吲哚基-N-氧化物；異喳淋基_N_ 氧化物；喳唑啉基-N-氧化物；喹喏啉基-N-氧化物；呔畊基 -N-氧化物；喇畊基-N-氧化物；啕唑基-N-氧化物；苯并嘍唑基-N-氧化物；苯并咪唑基-N-氧化物；苯并硫代哌喃基_S_氧化物及本弁硫代喊喃基-S，S-二氧化物等。若雜芳基之自由態價鍵係被飽和，則獲得雜芳族基團。自如前文定義之雜芳基，亦可衍生伸雜芳基一詞。伸雜芳 141472 •49- 201006837 基’與雜芳基不同，係為二價，且需要兩個結合配對物。在形式上’第二個價鍵係經由從雜芳基移除一個氫原子而

其相應之基團為例如吡咯基與

雜芳基之所有亞基團，對伸雜芳基有符合產生

人雜芳烷基表示於討論中如前文定義之烷基與雜芳基之組 σ ’兩者均在其最廣義之意義中。或者，雜芳烷基亦可被〜為疋雜方基與伸烷基之組合。在形式上雜芳烷基係經由首先將作為取代基之烷基直接與分子連結，然後將其以雜^基取代而獲得。烧基與雜芳基之連結可在烧基側經由適《此項目的之任何碳原子，及在雜芳基側經由適合此項目的之任何碳或氮原子而達成。烧基（伸烧基）與雜芳基之個別亞基團亦被包含在該兩個組群之組合中。明雜環炫基-詞’係意指衍生自如前文定義環烧; 土團，若在烴環中-或多個基團偶_係互相獨立地被; _〇、-S或·ΝΗ置換，或—或多個基團=ch係被基團心時’同時可存在總共不超過五個雜原+，必須有至少_ 碳肩子在兩個氧原子之間，及在兩個硫原子之間或4 個氧與-個硫原子之間，且該基團就整體而言必須是々 141472 -50· 201006837 上安定的。雜原子可同時存在於所有可能氧化階段（硫—亞砜-SO-u〇2·;氮—N_氧化物）中。自環烧基之間接定義/ 衍生立即顯而易見的是，雜環烷基係由亞基團單環狀雜· 環、雙環狀雜·環及螺雜環所组成，而各亞基®亦可進一步被細分成飽和與不飽和（雜環烯基卜不飽和術語係意謂在此討^中之環系統内有至少—個雙鍵，但未形成芳族系統。在雙環狀雜-環中，兩個環係連結，以致其具有至少兩個共 φ 用原子。在螺雜-環中，一個碳原子（螺原子）係由兩個環所共用。若雜環烷基係經取代，則此取代可於各情況中，互相獨立地在所有帶有氫之碳及/或氣原子為單-或多取代。本身作為取代基之雜環烧基可經由此環系統之任何適當位置被連結至分子。個別亞基團之典型實例係列示於下文。單環狀雜環[飽和與不飽和、·· 四氫吱喃基；四氫咐洛基；二氫峨洛基；四氫味〇坐基；遠 Φ 坐疋基，一氫咪唑基；四氫吡唑基；二氫吡唑基；六氫吡咬基’六氯峨呼基；環氧乙烷基；氮丙啶基；一氮四圜基； 1，4-一氧陸園基；一氮七圜烷基；二氮七圜烷基；嗎福啉基；瓜代馬福林基’南嗎福淋基·，高六氫被。定基；高六氫峨畊基’馬硫代嗎福淋基；硫代嗎福啉基-S-氧化物；硫代嗎福 11林基S，S-一氧化物；13二氧伍圜基·，四氫喊喃基；四氫硫代喊。南基’ [1，4]-氧氱七圜烷基；四氫嘍吩基；高硫代嗎福淋基-S’S-一氧化物；四氫噚唑酮基；二氫吡唑基；二氫吡咯基，一氫吡啡基；二氫吡啶基；二氮嘴啶基；二氬呋喃 141472 -51 · 201006837 基；二氫哌喃基；四氫嘍吩基各氧化物；四氫嘍吩基s，s-二氧化物；高硫代嗎福啉基各氧化物；2,3二氫一氮四圜基；2H-吡咯基；4H_喊喃基；丨，4_二氫吡啶基等。雙環狀雜環{飽和與不飽和 8-氮雙環并[3.2.1]辛基；8_氮雙環并[5丄〇]辛基；2氧_5氮雙環并[2.2.1]庚基；8_氧_3_氮_雙環并[3 2 η辛基；3,8二氮雙環并 [3.2.1]辛基；2,5-二氮·雙環-⑽]庚基；u雙環并[2 2 2]辛基；3,8-二氮-雙環并[3.21]辛基；3,9_二氮雙環并[4 2 ι]壬基； 2,6-二氮-雙環并[3.2.2]壬基等。螺·雜環{飽和與不飽和 1，4-一氧-螺[4.5]癸基；1_氧_3.8·二氮-螺[4.5]癸基；及2 6_二氮_ 螺[3.3]庚基；2,7-二氮-螺[4.4]壬基；2,6-二氮-螺[3.4]辛基；3,9- 二氮-螺[5·5]十一基；2,8-二氮-螺[4.5]癸基等。若雜環烧基之自由態價鍵係被飽和，則獲得雜環。自如前文定義之雜環烷基，亦可衍生伸雜環烷基一詞。伸雜環燒基’與雜環烧基不同，係為二價，且需要兩個結合配對物。在形式上，第二個價鍵係經由從雜環烷基移除一個氫原子而產生。其相應之基團為例如六氫吡啶基與

，2,3-二氫-1H-吡咯基與等。關於雜環烧基之所有亞基團，對伸雜環烷基有符合。雜環烷基烷基表示於討論中如前文定義之烷基與雜環烷 141472 •52· 201006837 基之組合’兩者均在其最廣義之意義中。或者，雜環烷基烷基亦可被認為是雜環烷基與伸烷基之組合。在形式上，雜環烧基係、經由首先將作為取代基之燒基直接與分子連結，然後將其以雜環燒基取代而獲得。烧基與雜環烧基之連結可在烧基側經由適合此項目的之任何碳原子，及在雜環烧基侧經由適合此項目的之任何碳或氮原子而達成1 基與雜環炫基之個別亞基團亦被包含在該兩個組群之組合中。所兩係經取代，係意指直接結合至考量中之原子之氫原子係被另一個原子或另一組原子（取代基）置換。依起始條件（氫原子之數目）而定，單或多取代可在一個原子上發生。一 ^貝取代基’例如=S、=NR、=NOR、=NNRR、 =NN(R)C(〇)NRR、=n2或其類似基團，可僅為在碳原子上之取代基，而二價取代基=〇亦可為硫之取代基。一般而言， ❿藉由二價取代基之取代僅可發生在環系統上，且需要交換兩個孿氫原子，意即在取代之前經結合至相同飽和碳原子之氫原子。藉由二價取代基之取代係因此僅可能在基團 -αν或環系統之硫原子上。于匕之外’適當取代基’，一詞表示一種取代基，其一方價鍵而為適當，而另一方面會導致具有化學安定性之系統。下列為~些縮寫符號及其結構相應性： 141472 •53- 201006837 CH< 或 >CH- =C〈或 >C= $ -Ν=或=Ν- LnJ ι ι ι ι / \ >Ν-或-Ν< '...ι... 若例如在順序A- B-C中，成員b係相應於結構細節，則應明瞭其係為A=N-C與A-N=C兩者。

B、./C 若例如在順序ά中’成員Α係相應於結構細節>Γ

ΒγΧ Β 丫C Β C H 則應明瞭其係為D 、 D或D 。在例如以下圖中 ··:0 當參虛線表示此環系統可經由碳1或2連接至分子，意即係相於下列圖

基團或取代基係經常選自替代基團/取代基中具有其相應之基團名稱（例如R%Rbf)。若此種類之—個基團係重複使用’以在分子之不同部份中定義根據本發明之化合物，則應總疋牢δ己在心的是，個別使用係欲被認為是完全互相獨立。

縮寫之清單 141472 -54- 201006837

Ac 乙醯基 AIBN 偶氮基-雙-(異丁腈） ATP 腺苷三磷酸 BINAP 2,2’-雙（二苯基膦基)-1，Γ-聯莕 Boc 第三-丁氧羰基 BSA 牛血清白蛋白 Bu 丁基 d 天 DC, TLC 薄層層析法 DCC 二環己基碳化二亞胺 DCM 二氣甲烷 DEA 二乙胺 DIC 二異丙基碳化二亞胺 DIPEA Ν-乙基-Ν,Ν-二異丙基胺（Htinig氏鹼） DMF N，N-二曱基曱醯胺 DMSO 二曱亞磁1 EDC N-(3-二甲胺基丙基）-N4-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 ESI 電子喷霧離子化作用 Et 乙基 EtOH 乙醇 h 小時 HATU 六氟磷酸0-(7-氮苯并三唑-1-基）-Ν,Ν,Ν',Ν'-四曱基-錁 HPLC 高性能液相層析法 Htinig氏驗 Ν-乙基-Ν，Ν-二異丙基胺 i 異 cat. 觸媒、催化 cone. 濃 141472 -55- 201006837 LC 液相層析法 sin. 溶液 mCPBA 間-氣-過苯甲酸 Me 曱基 MeOH 甲醇 min 分鐘 MPLC 中壓液相層析法 MS 質量光譜法 NBS N-溴基琥珀醯亞胺 NMP N-曱基四氫叶1：11 各酮 PBS 填酸鹽缓衝之鹽水 Pd2 dba3 參（二苯亞甲基丙酮）二鈀（0) Pd(dppf)Cl2 U'-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵二氣化鈀（II) PDK1 磷酸肌醇依賴性激酶1 Ph 苯基 PI3K 磷脂醯肌醇-3-激酶 PKT 蛋白質激酶Β Pr 丙基 Rf(Rf) 滯留因數 RP 逆相 RT 環境溫度 S 第二 TBTU 四氟硼酸0-(苯并三唑-1-基）-Ν，Ν，Ν’，Ν’-四甲基-銖 TEA 三乙胺 tert 第三 Tf 三氟甲烷磺酸鹽 TFA 三氟醋酸 141472 -56- 201006837 THF 四氫吱喃 ~~ ' TMEDA n，n,n，n-四曱基乙二 ~~~ -- TMS 三甲基矽烷基 ~〜---~~— Tos 甲苯磺醯基 ---'一'— tRet. 滯留時間（HPLC) _______ TRIS 基）-胺基曱烷 ~- uv —- X-Phos 一環己基 _(2'，4',6'-三異基）磷烷【實施方式】本發明之特徵與優點將自下述詳細實例而明瞭，其係以實例方式說明本發明之基礎’而非限制其範圍：根據本發明化合物之製備一般除非另有述及，否則所有反應均在可市購獲得之裝置中，使用常用於化學實驗室中之方法進行。對空氣及/或濕氣為敏感之起始物質係被儲存在保護氣體下，且其相應之反應 • 及以其之處理係於保護氣體（氮或氬）下進行。微波反應係在由Biotage所製造之引發器中，或在由CEM 所製造之探測器中，於密封容器（較佳為2、5或2〇毫升）中進行，較佳係伴隨著攪拌。層析薄層層析法係於現成之TLC矽膠60板上，在由Merck所製造之玻璃（具有螢光指示劑F_254)上進行。製備型高壓層析（HPLC)係使用由Waters所製造之管柱（被 141472 •57· 201006837 稱為：Sunfire C18, 5微米，30 χ 100毫米零件編號186002572 ; X-Bridge C18, 5微米，30 X 100毫米零件編號186002982)進行，分析HPLC (反應對照組）使用由Agilent所製造之管柱（被稱為：Zorbax Extend C18，3.5 微米，2.1 X 50 毫米，零件編號 735700-902 ; Zorbax SB-C8，3.5 微米，2.1 X 50 毫米，零件編號 871700-906)及 Phenomenex (被稱為：Mercury Gemini C18, 3 微米，2 X 20 毫米，零件編號 00M-4439-B0-CE)。 HPLC質量光譜/UV光譜測定法關於表現實例特徵之滯留時間/MS-ESI+係使用由Agilent所製造之HPLC-MS裝置（具有質量偵測器之高性能液相層析法）獲得。在注射吸收峰下溶離之化合物具有滯留時間 tRet = 0.00 ° HPLC·方法製備型製備型HPLC1 ’·

HPLC ： 333與334泵管柱： Waters X-Bridge C18, 5 微米，30 X 100 毫米零件編號 186002982 溶離劑： A :在 H20 中之 10 mM NH4HC03 ; B :乙腈 (HPLC 級）偵測： UV/Vis-155 流量： 50毫升/分鐘梯度液： 0.00 分鐘：5% B 3.00 - 15.00分鐘：可改變（參閱個別方法） 15.00 - 17.00 分鐘：100% B 141472 -58- 201006837 參製備型HPLC2 HPLC ：管柱：溶離劑：偵測：流量：梯度液：分析 LCMSBAS1 : HPLC ： MS ：管柱：溶離劑：偵測：質量範圍流量：管柱溫度梯度液： 333與334泵

Waters Sunfire C18, 5 微米，30 X 100 毫米零件編號 186002572 A : H20 + 0.2% HCOOH ; B :乙腈（HPLC 級）+

0.2% HCOOH UV/Vis-155 50毫升/分鐘 0.00 分鐘：5% B 3.00 - 15.00分鐘：可改變（參閱個別方法）

15.00 - 17.00 分鐘：100% B

Agilent 1100 系列 Agilent LC/MSD SL

Phenomenex Mercury Gemini C18，3 微米，2 x 20 毫米，零件編號00M-4439-B0-CE A : 5 mM NH4HCO3/20 mM 1^113在 H20 中；B : 乙腈（HPLC級）

MS :正與負模式 120 - 700 m/z 1.00毫升/分鐘 40°C

0.00 分鐘：5% B

0.00 - 2.50 分鐘：5%— 95% B

2.50 - 2.80 分鐘：95% B 141472 -59- 201006837

2.81 - 3.10 分鐘：95%— 5% B FECB3 ： HPLC ： Agilent 1100 系列 MS : Agilent LC/MSD SL 管柱： WatersXBridgeC182.1x50 毫米，3.5 // 溶離劑：八：5慮1^11411(：03/2〇111]^^[«3在：《20中；3: 乙腈（HPLC級）偵測： MS :正與負模式質量範圍： 105 - 1200 m/z 流量： 1.20毫升/分鐘管柱溫度： 35〇C 梯度液： 0.01 分鐘：5% B 0.01 - 1.25 分鐘：5%— 95% B 1.25 - 2.00 分鐘：95% B 2.00 - 2.01 分鐘：95%— 5% B FECB4/FECBM2 ： HPLC ： Agilent 1100 系列 MS ： Agilent LC/MSD SL 管柱： Agilent Zorbax Extend C18，3.5 微米，2.1 x 50 毫米，零件編號735700-902 溶離劑： A : 5 mM NH4HCO3/20 mM NH3在 H20 中；B : 乙腈（HPLC級）偵測= MS :正與負模式質量範圍： 105 - 1200 m/z 流量： 1.20毫升/分鐘管柱溫度： 35〇C 梯度液： 0.01 分鐘：5% B 141472 -60- 201006837

0.01 - 1.25 分鐘：5%4 95% B 1.25 - 2.00 分鐘：95% B 2.00 - 2.01 分鐘：95%— 5% B FECS : HPLC ： Agilent 1100 系列

MS ： Agilent LC/MSD SL 管柱： Agilent Zorbax Zorbax SB-C8, 3.5 微米，2.1 x 50 毫米，零件編號871700-906

溶離劑： A: H2O + 0.2%HCOOH; B :乙腈（HPLC 級）+ 0.2% HCOOH 偵測： MS :正與負模式質量範圍： 105 _ 1200 m/z 流量： 1.20毫升/分鐘

管柱溫度： 35°C

梯度液： 0.01分鐘：5% B

0.01 - 1.25 分鐘：5%— 95% B 1.25 - 2.00 分鐘：95% B 2.00 - 2.01 分鐘：95%— 5% B FSUN, FECSUNFIRE, FECS1 ： HPLC ： Agilent 1100 系列 MS ： Agilent LC/MSD SL 管柱： Waters Sunfire, 2.1 x 50 毫米，3.5 微米溶離劑： A : H2 Ο + 0.2% HCOOH ; B :乙腈（HPLC 級） 0.2% HCOOH 偵測： MS :正與負模式質量範圍： 105 - 1200 m/z 流量： 1.20毫升/分鐘 141472 -61 - 201006837 管柱溫度：梯度液： FECB5 ： HPLC ： MS ：管柱：溶離劑：偵測：質量範圍：流量：管柱溫度：梯度液： AFEC : HPLC ： MS : 管柱：溶離劑：偵測：質量範圍：流量：

35〇C

0.01 分鐘：5% B 0.01 - 1.50 分鐘：100% B 1.50 - 2.00 分鐘：100% B 2.00 - 2Ό1 分鐘：100%— 5% B

Agilent 1100 系列 Agilent LC/MSD SL

WatersXBridge C18 2.1 X 50 毫米，5.0 微米 A : 5 mM NH4HCO3/20 mM NH3 在 H20 中；B : 乙腈（HPLC級）

MS :正與負模式 105 - 1200 m/z 1.20毫升/分鐘 35〇C

0.01 分鐘：5% B 0.01 - 1.25 分鐘：5%— 95% B 1.25 - 2.00 分鐘：95% B 2.00 - 2.01 分鐘：95%— 5% B

AgHent 1100 系歹ij Agilent LC/MSD

Waters Sunfire，21 x 50 毫米，3.5 微米 A : H20 + 1% HCOOH ; B :乙腈（HPLC 級） MS :正與負模式；UV : 254以及210毫微米 100 - 750 m/z 1.00毫升/分鐘（0.9毫升H20/MeCN、0.1毫升 141472 -62- 201006837 甲酸緩衝劑）

管柱溫度： 35°C

梯度液： 0.1分鐘：5% B

0.1 - 1.50 分鐘：5%— 100% B 1.50 - 2.10 分鐘：100% B 2.10 - 2.20 分鐘：100%— 5% B 2.20 - 2.70 分鐘：5% B FEC3 :

Agilent 1100 系列 Agilent LC/MSD SL Agilent Zorbax SBC8, 2.1 X 50 毫米，3.5 微米 A : Η2 Ο + 0.2% HCOOH ; B :乙腈（HPLC 級） 0.2% HCOOH MS :正與負模式 105 - 1200 m/z 1.20毫升/分鐘 35〇C 0.01 分鐘：5% B HPLC ： MS ：管柱：溶離劑：偵測：質量範圍流量：管柱溫度梯度液：

5%— 100% B 100% B 100%— 5% B 0.01 - 1.50 分鐘 1.50 - 2.00 分鐘 2.00 - 2.01 分鐘根據本發明之化合物係藉由後文所述之合成方法製成其中此通式之取代基均具有前文所予之意義。此等方法係意欲作為本發明之說明，而非限制其主題事項及對此等實例所請求化合物之範圍。在未描述起始化合物之製備之情況下，其係可市購獲得，或可類似本文中所述之已知化合 141472 -63- 201006837 物或方法製成。於文獻中所述之物質係根據已發表之合成方法製成。反應圖式A-1 A.2/A.2* :你汾咏w :功;妨 T7 ϊ R7 0 k l 丄7 II R 0 Α.1 ⑴ 或 C.1 在合成根據本發明化合物⑴中之關鍵中間物係為峨。定酮叛酸類A.1。自化合物A.1開始’化合物⑴係直接藉由與胺類A.2之醯胺偶合而獲得’而Aj係藉由偶合試劑而被活化’該試劑例如DCC、DIC、TBTU、HATU、EDC或其類似物。進行此反應需要胺性合成成份Α·2，其含有連結基單位 L與基團群qh兩者。或者，在相同偶合條件下，合成成份Α·2*亦可被偶合，利用其首先係引進最後基團群QH之先質qH*。然後，使所獲得之中間物C.1在後述步驟中反應，以獲得化合物⑴（參閱反應圖式C)。在反應圖式A-：l及下文圖式中，QH(” 一詞係作為關於此兩種替代物QH與QH*之縮寫使用。 141472 201006837 反應圖式A-2 QHC) EWG〆

R4 pg-n^l^edg A_2 或 Α·2* A.3 R4 pg-n^l^ewg A.5

EWG =電子吸引基團，例如鹵素、三氟甲烷磺酸鹽、甲烷磺酸鹽，以及-〇H 或脫離基-X在（經活化)羧基-C(0)0H/-C(0)X中[例如其中L3= -C(O)-] EDG =電子排斥基團，例如-B(OH)2/-B(OR)2、-MgHal、-ZnHal、SnR3 或氫 PG=保護基成份A.2/A.2·1·之合成係經由環系統QH(!i!)之併入具有保護基之胺類A.3或A.5中進行，而QH(”係以經活化物種A.4/A.4" 或A.6/A.6#形式被引進（反應圖式A-2)。此等為藉由電子-吸引與-推送基團所活化之親核物質或親電子物質間之取代之單一反應，或過渡金屬-催化之交叉偶合反應，例如 BUCHWALD-HARTWIG、SUZUKI、KITMADA、STILLE、NEGISHI、 HECK或SONOGASHIRA反應。適用於此等反應之活化基團 EWG與EDG係為此項技藝中一般已知。電子拉取基團EWG 係特別是鹵素、三氟甲烷磺酸鹽、甲烷磺酸鹽，以及-OH 或脫離基-X在（經活化）羧基-C(0)0H/-C(0)X中[例如在L3 = -C(O)-下]。電子推送基團EDG係特別是棚酸與硼酸g旨衍生物-B(OH)2/-B(OR’)2、-MgHal、-ZnHal 及-SnR，3，但此術語亦可包括氫。適當基團R’係為熟練人員所已知。活化基團係在上文所述所有類型之反應中充作脫離基。於A.3與A.4/A.4* 或A.5與Α·6/Α.6#之反應後，所得之產物仍然含有保護基pg 141472 -65- 201006837 (中間產物A.2-PG或A.2* -PG) ’其係經分裂以獲得α·2/Α·2*。在有機合成中常見之任何胺基保護基可作為保護基PG使用。視情況’成份A.2*亦可被轉化成成份α·2，最後基團群QH 係由基團群QH *所形成。反應圖式A-3

R7 0 R7 Ο — ⑴ 或__ EWG -電子吸引基團’例如鹵素、三氟曱烧磺酸鹽、甲烧磺酸鹽，以及^ 或脫離基-X在（經活化）羧基-C(0)0H/-C(0)X中[例如其中L3 = -C(O)-] EDG =電子排斥基團，例如-B(OH)2/-B(OR)2、-MgHal、-ZnHal、SnR3 或氫或者’根據本發明之化合物⑴亦可逐步合成（反應囷式 Α·3) °為如此進行’係首先使胺A.7或A.8，其在各情況中僅含有連結基單位L，偶合至羧酸Α.1 (―Α.9或Α.10)，然後僅基團群QH經由成份Α.4或α·6被引進。連結基單位L與基團群Q之連結係以化學方法為觀點，類似反應圖式Α·2中所 141472 -66 - 201006837 述者進行。在第一個反應步驟中之醯胺偶合係藉助於偶合試劑，例如DCC、DIC、TBTU、HATU、EDC或其類似物。此處亦同樣地’或者，如在反應圖式A-1與A-2中，代替 A.4與A.6及因此為A.2，可使用可比擬之成份Α·4*與Α·6•，其僅引進最後基團群QH之一個先質QH * (中間階段，參閱反應圖式C)。當使用時，欲被使用於前述反應圖式中之合成成份係視情況具有習用保護基。因此，可能需要其他中間步驟，以 ® 移除此等保護基。化合物（1)，其可直接地或逐步根據前述反應圖式獲得，可視情況藉由有關聯之合成步驟（例如取代、醯化作用等）而被修改，以獲得根據本發明之其他化合物⑴。關於前述反應圖式中所述及所說明反應方法之可行性，係參考wo 2008/005457。在所引用之專利說明書中，吡㈣幾酸類2s係以各種方式醯胺酸化。於其中關於合成實例化 • 合物1_196所使用之方法與變型係實質上相應於反應圖式 A-l、A-2及A.3中所示者，而相當於成份九2至錢之中間物之合成係特別揭示。 141472 •67- 201006837 反應圖式Α·4 PG-N、

LW PG=保護基

在偏離反應圖式Α·1至A-3中所示之情況中’基團群QH或其相應之先質QH*之併入亦可藉由醯胺偶合、酯化作用、胺基曱酸酯或脲形成而進行（反應圖式A-4)。若標的化合物 (1)中之連結基片段L3係選自-C(0)0、-C(0)NRg、-0S(0)2、 -0S(0)2NRg、-OC(O)、-0C(0)0、-OC(0)NRg、-S(0)20、-S(0)2NRg、 -NRgC(O)、-NRgC(0)0、-NRgC(0)NRg、-NRgS(0)2、-NRgS(0)20-及-NRgS(0)2NRg-中，則這是可能的。在此等情況中，成份 A.11、A.12/A.12*或A.13之基團R*或R**之一為視情況經活化之碳、颯、硫或碳酸官能基，而醇或胺係於各情況中存在作為另一個基團。關於L3之月尿或胺基甲酸醋單位亦可經由 141472 -68- 201006837 使異氰酸酯 A.11/A.14 或 A.12/A.12* R* 或 R* * = _N=C=0)與醇 / 胺 A.12/A.12# 或 A.11/A.14 反應而合成。

反應圖式B

W = -CR1R2-, -CR1R2-NH-,

合成峨啶酮羧酸類A.1之方法係依使環系統Qa與Qb接合在一起之橋基單位W而定：自酯類B.1開始，基團群Qa_CRlR2·可藉由成份Β·2上之親核性取代而被併入’該成份係經由電子吸引脫離基lg而被活化，例如_素、三氟甲烷磺酸鹽或曱烷磺酸鹽。8.1對此項目的而言係視情況藉由添加鹼而被去質子化。

吡啶酮環系統之合成係自丙二酸二酯衍生物Β.3開始進行。所使用之衍生物為二-或三親電子物質，其係在與胺類、羥基胺類或肼類Β.4反應期間環化。脫離sLG並非絕對必須存在於化合物Β·3中。代替藉由脫離基活化之親電子性碳’親電子性羰基碳亦為可能。使用上述合成方法，且自環狀羧酸酯類R1或其先質β·3 開始，在與Β·2或Β.4反應之後，係首先獲得羧酸酯類尤^。於各情況中使此等皂化，以形成自由態酸A』。在基團群 COOR中，可具有使得此皂化作用能夠容易且溫和地進行 141472 -69- 201006837 之基團R 。其包括特別是甲基、乙基、第三丁基及苄基酯類，而其他係為熟練人員自其對此項技藝之一般知識所已知。所需要之離析物B.1與B.3係可市購獲得，已被描述於文獻中，或可根據已發表之方法製成。

反應圖式C

ewg=電子吸引基團，例如齒素、三氟甲院續酸鹽、甲烧績酸鹽，以及_〇H 或脫離基-X在（經活化）羧基_c(〇)〇H/ c(〇)x中[例如其中L3= _c(〇) ] EDG =電子排斥基團，例如_B(〇H)2/ B(〇R)广MgHa]、、SnR3或氫經由前文所述中間物C1之合成，其中根據本發明之化合物⑴係最後在一或多個步驟中，藉由使qH*轉化成qH (例 141472 -70- 201006837 如經由與化合物C.2反應；反應圖式〇而獲得，係主要用於 QH之下文具體實施例

QH-1f QMg

ο II

Q«-1e QH-1i QH-1h QH-1k 其中B表示=CR9R10或^NR11，且虛線顯千提处広7 … φ 座琛顯不裱狀原子，環系統 QH可經過其間連接至遠έ士其τ。- ]迓按主連、、，0基L。所不之環系統QH_la至 QH · lk可各視情況互相獨立地在一或多個帶有氫之碳原子上被Ra及/或Rb取代。在根據本發明化合物⑴中之B之典型具體實施例係示於下文’以QH -la為基礎。

〜 _ QH-1,6 此外，在關於=CR9R1«或=NR11之定義範圍内，更多具體實施例係為可能，且特別是在基團群8中，與妒“以至 Q -la.6不同，其他環系統可存在，或此等環系統在該定義 141472 201006837 範圍内亦可經單-或多取代。相應之具體實施例亦可自 QH -lb 至 QH -lk (QH -lb.l 至 QH -lb.6、QH -lc.l 至 QH -lc.6 等）開始。具體實施例QH-la至QH-lk，或更尤其是QH-la.l至 QH-la.6，例如可經由下列關鍵中間物至QH*-la.3 (以QH-la為基礎，而且類似關於QH-lb至QH-lk製成）而合成

利用此等中間物以合成具體實施例QH-la.l至QH-la.6，或合成類似QH-la.l至QH-la.6之許多具體實施例，反應物C.2 之合成及中間物本身之製備係詳細描述於文獻中。 • QH-la.l或類似具體實施例： WO 96/40116、WO 98/07695、WO 98/50356、WO 00/35908、 US 2005/0090541、WO 2008/005457 • QH -la.2、QH -la.3或類似具體實施例： WO 99/15500 ' WO 00/56710 • QH-la.4或類似具體實施例： WO 02/094809、WO 03/053330、WO 03/082853、WO 2005/061519 • QH-la.5或類似具體實施例： WO 2005/087726 ' WO 2008/152013 • QH-la.6或類似具體實施例： WO 2008/152014 為能夠併入環系統QH或QH*，其係衍生自上文所提及之 141472 -72- 201006837 QH-la至QH-lk，在根據反應圖式A-l至Α·4及反應圖式C之標的結構中，可使用其相應之反應物 A.2 (R4 -ΝΗ-L-QH)或 A.2* (R4 -NH-L-Qh *)， A.4 (EWG-QH)或 A.4* (EWG-QH *) ’ A.6(EDG-QH)或 A.6*(EDG-QH*)，及 A.12 (R* * -QH)或 A.12* (R* * -QH *) 而活化取代基EWG與EDG或連結基片段R**係位於QH/qH* 上，其方式係致使其位置相應於對連結基單位L之稍後鏈結點。此種成份之許多合成實例亦可參閱前文所引述及另外在EP 0 436 333中之文獻。此種類之其他成份亦可直接市購獲得。除了具體實施例QH -la至QH -lk以外’亦有經由根據本發明化合物（1)中之反應物A.2/A.2*、A.4/A.4*、A.6/A.6*或 A.12/A.12*，併入其他環系統QH之可能性。其包括特別是下列系統QH :

141472 -73- 201006837

Q«-3a QH-3b

QH-4a

QH-5a

QH-13 QH-14 QH-15 上文所提及之環系統QH可各視情況互相獨立地在一或多個帶有氫之環原子上被粑及/或Rb取代，而R8, B，Ra&Rb 均如前文定義。 141472 -74- 201006837 適用於此種併入之相應反應物之合成係描述於文獻中，或可類似已發表之方法進行： • QH-2a ' QH-2b ' QH-2c ' QH-2d ： WO 2007/117607 ' WO 2008/079988 • QH-2e ' QH-2f： J. Med. Chem. 2000, 4606； J. Med. Chem. 2005, 2371 • QH-3a ' QH-3b ' QH-3c ' QH-3d ' QH-3e ： WO 01/53268 ' WO 03/035065、WO 03/024969、WO 2008/005457 • QH-4a、QH-4b、QH_4c、QH-4d、QH-4e : WO 2008/005457 ❹ · QH.5a、QH .5b : WO 2008/005457 • QH-6a ' QH-6b > QH-6c > QH-6d ： WO 2008/005457 .QH-7a ' QH-7b ' QH-7c ' QH-7d ： WO 2008/107444 .QH-9a ' QH-9b ' Qh-9c ' QH-9d： WO 03/057695 • QH-10a ' QH-10b： WO 2006/134318 ' WO 2007/077435 .Qh-10c ' QH-10d ' QH-10e： WO 2007/099171 ' WO 2006/108488 ' W〇 2007/068619 ' WO 2004/013144 ； / Med. Chem. 2006, 7247 • QH-lla ' QH-llb： WO 2008/005457 參 · （^423,(^.121):^^0 2008/003766 .Qh-13 ：WO 2004/087707 .Qh-14： WO 2006/106326 • QH-15 : WO 2004/046120、WO 2006/050249 可根據反應圖式A-l至A-4及反應圖式C中所述之方法被併入或合成之連結基單位L’其典型具體實施例如下（於各情況中之符號係為致使對基團A之鍵結係示於左邊’而對 j裒系統QH之鍵結係不於右邊）· 141472 -75- 201006837 (QH) /

L-2c

H，NOC L-1 L-2 L-2a L-2b JT\j .-CQw .-CO^ 〇 Γ Γ ... yN- XCONHEt XCONHPr L-2d L-2e L-2f L-2g .-CXlw .< JT\ ： / COOMe NCON(Me)2 HOOC 1 L-2i L-2j L-2k ；°n ... •4 • . · ... L-3 L-3a L-3b L-3C

L-2h

L-3d

L-3f

L-3h L-3i L-3e

141472 -76- 201006837

b14 L-15

OH L-16e

HOOC L-16g L-16H L-16i

L-20 L-21

COOtBu COOH

L-22c L-22d L-22e L-22f L-22g 141472 -77- 201006837 ㈧/

N_

(QH) COOMe L-22h

-N Λ CONHMe L-22i

L-23 L-24

，，II

L-25 、0 L-26

S L-27 L-28 L-28a CONHMe L-28b

conh2

S

F

L-28C L-28d L-29 L-29a

Cl

L-29b L-29c L-29d conh2 L-29e

O CONHMe L-29f 、0' COOH L-29f|

L-29h

L-29i COOMe L-29i L-29k : L-291

L-29m

參 L-29n ：yAiQH) 丫0 COOMe L-290 L-29p

L>29t L-29U L-29q L-29r L-29s

L-30 L-31 L-31a L-32 L-33 141472 -78- 201006837

L-34

L-35 1 1

L-35a

L-36

L-38

L-39

L-41

L-42a L-42 L-40

L-44 U-45

L-47 L-46 L-43

L48

yCT

XT L-51 L-52

L-53 L-49

L-54 L-50

L-55

L-S6 在根據本發明化合物⑴中之其他典型連結基L係選自 L-l、L-2、L-2a、L-2b、L-2c、L-2d、L-2e、L-2f、L-2g、L-2h、 L-2i、Ldj、L-2k、L-3、L-3a、L-3b、L-3c、L-3d、L-3e、L_3f、 L-3g、L-3h、L-3i、L-3j、L-3k、L-31、L-3m、L-3I1、L-3o、 L-3p、L-3q、L-3I·、L-3s、L-3t、L-4、L-5、L-5a、L-5b、L-5c、 L-6、L-7、L-8、L-9、L-10、L-ll、L-12、L-13、L-14、L-15、 141472 -79- 201006837 L-16、L-16a、L-16b、L-16c、L-16d、L-16e ; L-16f、L-16g、 L-16h、L-16i、L-17、L-18、L-19、L-20、L-21、L-22、L-22a、 L-22b、L-22c、L-22d、L-22e、L-22f、L-22g、L.22h、L-22i、 L-22j、1^-23、L-24、L-25、L-26、L-27、L-28、L-28a、L-28b、 L-28c ' L-28d ' L-29 ' L-29a ' L-29b ' L-29c ' L-29d ' L-29e ' L-29f、L-29g、L-29h、L-29i、L-29j、L-29k、L-291、L-29m、 L-29n、L-29o、L-29p、L-29q、Lr29r、L-29s、L-29t、L-29U、 L-30、L-31、L-31a、Ι^·32、L-33、L-34、L_35、L-35a、L-36、 L-36a、L-37、L-37a、L-37b、L-37c、L-37d、L-37e、L-37f、 ❹ L.37g、L-38、L-39、L-40、L-41、L-42、L-42a、L-43、L.44、 L-45、L-46、L-47、L-47a、1-53、L.54、L-55 及 L-56 中。 a)自由態環狀羧酸類A.1之合成關於合成A.la之方法

使胺B.4a (200毫克，1.0毫莫耳）溶於1.6毫升2-丁醇中，且與丙二酸二酯衍生物B.3a (142毫克，1.0毫莫耳）合併，使其在5°C下溶於0.4毫升2-丁醇中。將混合物在20°C下攪拌1小時，以另外5毫升2-丁醇稀釋，且回流48小時，並攪拌。然後，將反應溶液與0.5毫升2N氫氧化鈉水溶液及0.5毫升2N 甲醇性氫氧化鈉溶液合併，及在20°C下攪拌2小時。以1N 141472 • 80- 201006837 鹽酸水溶液使反應混合物酸化，並以DCM萃取。使有機相脫水乾燥，於真空中脫除溶劑，而獲得A.la (MS(M+H)+ = 265/267 ;方法 FECS)。下述羧酸類Α·1亦可類似A.la之合成，自B.3a與其相應之胺類B.4合成：

A_1c A.1d

關於合成A.lb之方法

使氫化鈉（60%; 28.6毫克，0.714毫莫耳）懸浮於毫升dmf 中，與羧酸酯B.la (99.4毫克，0.649毫莫耳）合併，及在2(rc 下攪拌45分知。將溴化卞B.2a (112毫克，0.649毫莫耳）計量加入此懸浮液中，且將其在2(rc下再攪拌3小時。將反應混合物與1N鹽酸及DCM合併，分離出有機相’並以…鹽酸萃取2Χ。然後，使有機相脫水乾燥，在真空中脫除溶劑，而獲得羧酸酯 A.rb (MS(M+H)+= 245)。使中間產物A.fb溶於甲醇中，且與…氫氧化鈉溶液合併。在2G°CT16小時後，將混合物以水稀釋，並以臟萃取。抛棄有機相，使水相酸化，及以DCM萃取。使有機相 141472 • 81 - 201006837 脫水乾燥，於真空中脫除溶劑，而獲得自由態羧酸A.lb (MS(M+H)+= 231 ;方法 FECS)。 b)活化成份EWG-QH A.4或EWG_QH * A.4*之合成關於合成A.4b之方法

使2,6-二溴基喹唑啉A.4*a (200毫克，0.697毫莫耳）與苯胺 (97毫克，1.045毫莫耳）溶於1毫升二氧陸圜中，且與含二氧陸園HC1 (174微升，4毫莫耳/毫升）合併。將反應混合物於 100°C下攪拌16小時，在真空中脫除溶劑，使殘留物藉RP層析純化（方法製備型HPLC1 ; 10%乙腈至60%，在1〇分鐘内），而獲得 A.4b (MS(M+H)+= 300/302 ;方法 FECB3)。類似A.4b，A.4c亦可製自A.4*a與4-二甲胺基曱基_苯胺。一般而言，結構上不同之苯胺可依此方式與A.4*a反應。

141472 -82- 201006837 #關於合成A.4d-PG與A.4f-PG之方法

A.4d

A.4d_PG

使4-氯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶A.4d (5.00克，32.56毫莫耳）溶於150毫升THF中，且在5分鐘内，與第三-丁醇鉀（4.60克， 41.07毫莫耳）合併。使此混合物冷卻至10°C，並於10分鐘内，將氯化苯磺醯（5.40毫升，42.31毫莫耳）添加至其中。移除冷卻，並將混合物在20°C下攪拌。3小時後，添加10毫升水，且將混合物再攪拌10分鐘。然後在真空中脫除溶劑，使殘留物溶於醋酸乙酯與氣化鈉水溶液中，及萃取。使有機相脫水乾燥，在真空中脫除溶劑，而獲得A.4d-PG (MS(M+H)+ = 294/296 ;方法 FECB3)。使A.4d-PG (2.50克，8.51毫莫耳）溶於80毫升THF中，並在氬大氣下冷卻至-78°C。在15分鐘内，將已溶於環己烷中之 LDA (8.5毫升，12.75毫莫耳）添加至此混合物中。在-78°C下攪拌1小時後，將混合物與碘（2.38克，9.36毫莫耳）合併，使其溶於20毫升THF中，及在-78°C下再攪拌一小時。將反應混合物與10毫升1N鹽酸溶液合併，且於20°C下攪拌1小時。然後移除溶劑，使殘留物藉RP-層析純化（方法製備型 HPLC2; 20%乙月青至95%，在12分鐘内），而獲得人.4〜-卩0(1^0：-MS : tRet = 2.07 分鐘，MS(M+H)+= 420/422 ;方法 FECSUNFIRE)。使A.4#e-PG (300毫克，0.715毫莫耳）、苯基硼酸(90毫克， 0.738毫莫耳）、碳酸鉋（348微升，1.72毫莫耳；70%水溶液） 141472 •83- 201006837 及Pd-DPPF (60毫克，0.074毫莫耳）溶於1.2毫升THF中，並在 20°C下攪拌16小時。移除溶劑，使殘留物藉RP-層析純化（方法製備型HPLC2 ; 30%乙腈至95%，在12分鐘内），而獲得 A.4f-PG (HPLC-MS : tRet .= 2.04 分鐘，MS(M+H)+= 370/372 ;方法 FEC3)。關於合成A.4g_PG與A.4h之方法

A.4h A.4g-PG 或 A.4h 係根據 WO 2007/117607 製成：使2-胺基-3-曱氧基苯甲酸（20.0克，119.64毫莫耳）懸浮於氯仿中，冷卻至0°C，且與溴（6.48毫升，126.56毫莫耳）合併，使其溶於100毫升氣仿中。於添加後，將反應混合物加熱至 20°C，並在此溫度下攪拌16小時。濾出沉澱物，乾燥，而獲得2-胺基-5-溴基-3-甲氧基苯甲酸（HPLC-MS : tRet.= 1.76分鐘，MS(M+H)+= 246/248;方法 FECS)。使2-胺基-5-溴基-3-曱氧基苯甲酸（20.0克，81.30毫莫耳）懸 141472 -84- 201006837 浮於250毫升THF中，冷卻至0°C，且與硼烷-THF複合物（315 毫升，0.315莫耳）合併。將反應混合物於20°C下攪拌5天，然後與10毫升EtOH合併，攪拌15分鐘，接著在250毫升水中攪拌。以DCM萃取3x混合物，使合併之有機相脫水乾燥，及在真空中脫除溶劑。使粗產物懸浮於DCM中，並以400 毫升1N鹽酸萃取2x。以碳酸鉀將合併之水相調整至pH 5-6，濾出所形成之沉澱物，而獲得（2-胺基-5-溴基-3-曱氧基-苯基）-曱醇（HPLC-MS : tRet.= 1.41 分鐘，MS(M+H)+= 232/234 ;方法 w FEC3)。使（2-胺基-5-溴基-3-甲氧基-苯基）-曱醇（10.1克，43.53毫莫耳）溶於70毫升氯仿中，與二氧化錳（5.99克，68.94毫莫耳）合併，及在20°C下攪拌16小時。濾出固體，在真空中脫除溶劑，而獲得2-胺基-5-溴基-3-曱氧基苯曱醛（(HPLC-MS: tRet.= 1.91 分鐘，MS(M+H)+= 230/232;方法FSUN)。將2-胺基-5-溴基-3-甲氧基苯曱醛（2.5克，10.87毫莫耳）與尿 φ 素均勻地混合，並將混合物加熱至180°C。使所形成之熔融體在此溫度下保持1小時。然後，將反應混合物與水混合，濾出所形成之沉澱物，乾燥，而獲得6-溴基-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2-酮（HPLC-MS: tRet.= 1.53 分鐘，MS(M+H)+= 255/257;方法 FSUN)。使6-溴基-8-曱氧基-1H-喹唑啉-2-酮（2.62克，10.27毫莫耳）懸浮於30毫升POCl3中，並回流30分鐘。將反應混合物在水中攪拌，同時溫度絕不超過15°C。以DCM萃取水相，使有機相乾燥，而獲得6-溴基-2-氯基-8-甲氧基-峻唑啉（HPLC-MS : 141472 -85- 201006837 tRet = 1.88 分鐘，MS(M+H)+ = 273/275/277 ;方法FSUN)。使6-溴基-2-氣基-8-甲氡基查唑啉（1.24克，4·52毫莫耳）溶於7毫升DCM中，與三溴化硼（12·95毫升，12 95毫莫耳）合併，及在20°C下攪拌2天。接著，將混合物以冰水稀釋，濾出所形成之沉澱物，乾燥，而獲得6·溴基_2_氣-喹唑啉各醇 (HPLC-MS : tRet = 1.77 分鐘；方法FSUN)。使三苯膦（577毫克’ 2.20毫莫耳）、偶氮二羧酸二-第三_ 丁酯（506毫克，2.20毫莫耳）及4-羥基-六氫吡啶-1-羧酸第三_ 丁酯（1.32克，6.62毫莫耳）溶於6毫升THF中，在2〇t下搜拌 _ 15分鐘’然後與6-溴基-2-氣β坐琳_8_醇（ι·ΐ6克，4.45毫莫耳）合併。於20 C下擾拌24小時後’將混合物以MeOH稀釋，在真空中脫除溶劑，使粗產物藉Rp_層析純化（方法製備型 HPLC1 ; 20%乙腈至90% ’在6分鐘内），而獲得‘(6-溴基_2_ 氣-峻β坐p林-8-基乳基）_六虱p比咬_1_敌酸第三_丁酷（hplc_ms : tRet.= 1.99 分鐘；方法FECB5)。將苯胺（2.00毫升’ 21.48毫莫耳）、Htinig氏驗（142微升，0.88 毫莫耳）及4-(6-溴基-2-氯-喹唑啉-8-基氧基）_六氫吡啶_丨羧酸參第三-丁酯（195毫克，0.44毫莫耳）於8〇。(：下攪拌4天。然後，將混合物與1N鹽酸合併，且以DCM萃取。使有機相乾燥，而獲得 A.4g-PG (HPLC-MS : tRet ：= 2.13 分鐘，ms(m+h)+ = 499/501 ;方法 FECB5)。關於合成Α·4ί之方法 141472 •86- 201006837

A.4i 參 ❿ 6-溴基-2-氣基-5-氟-喳唑啉係類似WO 2007/117607或上文所提及6-溴基-2-氯基-8-甲氧基-喹唑啉之合成，自2-胺基-5-溴基 -6-氟-苯曱腈開始而製成。使4-二曱胺基甲基-苯胺二鹽酸鹽（435毫克，1.95毫莫耳）與6-溴基-2-氯基-5-氟-4唑啉(400毫克，1.53毫莫耳）溶於2.5 毫升NMP中，與4N含二氧陸圜鹽酸（1毫升，4毫莫耳）合併，及在10(TC下攪拌24小時。於真空中脫除溶劑，使粗產物藉 RP-層析純化（方法製備型HPLC2 ; 10%乙腈至80%，在6分鐘内），而獲得入.屯（1^1^：-1^5:【11£^.= 1.44分鐘；]^3(1^+印+= 375/ 377 ;方法 FECS1)。關於合成A.4j之方法

A.4j (HPLC-MS : tRet.= 1.92 分鐘；MS(M+H)+= 331/333 ;方法 FECS1)係類似《/. Med C/iem. 2000, 43, 4606 或 X Μ沉i. 2005, 2371製成。 141472 -87- 201006837 關於合成A.4k之方法

使1-(2,4-二氯-嘧啶-5-基）-乙酮（10克，0.052莫耳）、碳酸氫鈉（19.35克，0.058莫耳）及異丙胺（5毫升，0.058莫耳）溶於35 毫升THF與200毫升環己烷中，並在20°C下攪拌2小時。使反應溶液經過矽膠過濾，在真空中脫除溶劑，而獲得1-(2-氯基 -4-異丙基胺基-喷咬-5-基）-乙嗣（HPLC-MS . tRet.= 1.73分鐘’ MS(M+H)+= 214/216 ;方法 FECB3)。使1-(2-氯基-4-異丙基胺基-嘧啶-5-基）-乙酮（11.1克，0_052莫耳）與硫代甲醇鈉（5.75克，0.078莫耳）溶於100毫升二氧陸園中，並在20°C下攪拌16小時。在真空中脫除溶劑，使殘留物溶於醋酸乙酯中，及以水萃取2x。使有機相脫水乾燥，在真空中脫除溶劑，而獲得1-(4-異丙基胺基-2-曱基硫基-嘧啶-5-基）-乙酮（HPLC-MS: tRet.= 1.82 分鐘，MS(M+H)+= 226;方法 FECB3)。將氫化鈉（16.75克，0.042莫耳）置於200毫升二氧陸圜中， 141472 -88- 201006837 且與膦酸基醋酸三乙酯（83·8毫升，〇·419毫莫耳）合併，致使溫度不超過5。(：。於添加完成後，將混合物加熱至2(rc，並將已溶於100毫升二氧陸圜中之μ(4_異丙基胺基_2曱基硫基 -嘧啶-5-基）-乙酮（11J克，〇.049莫耳）添加至其中。將混合物在90 C下攪拌16小時，然後與1〇%氯化鈉溶液合併，及以醋酸乙酯萃取。使有機相脫水乾燥，於真空中脫除溶劑，並使粗產物藉正相層析純化（環己烷/醋酸乙酯9〇:1〇— 5〇:5〇，在45分鐘内；流率200毫升/分鐘），而獲得8_異丙基_5曱基 -2-甲基硫基·8Η-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（HPLC-MS : tRet = 1.74 分鐘；MS(M+H)+= 250 ;方法 FECS1)。使8-異丙基-5-曱基-2-曱基硫基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7, (4.88 克，〇.〇2 莫耳）、NBS (6.97 克，〇.〇39 莫耳）及 “BN (25〇毫克，1.524宅莫耳）溶於30毫升DMF中，並在2〇它下授拌3小時。然後在真空中脫除溶劑，使殘留物溶於醋酸乙酯中，且以硫代硫酸鈉溶液與水萃取。使有機相脫水乾燥，在真空中脫除溶劑，並使殘留物溶於3〇〇毫升DCM中，且與間_ 氯過苯甲酸(7.68克，0.045莫耳）合併。在混合物已於2〇t：下搜拌2小時後，將其以硫代硫酸鈉溶液與碳酸氫鈉溶液萃取，脫水乾燥，於真空中脫除溶劑，而獲得6_演基各異丙基 -2-曱烧％醯基-5-曱基-8Η-ρ比咬并[2,3-d]^咬_7-酮（HPLC-MS : tRet.= 1.62 分鐘 ’ MS(M+H)+= 362 ;方法FECB3)。在如前文A.4i合成中所述之相同反應條件下，使6_溴基_8_ 異丙基-2-甲烧磺醯基-5-曱基-8H-吡啶并[2,3_d]嘧啶_7_酮與4_ 嗎福啉_4-基-苯胺反應，而獲得A.4k (HPLC-MS : tRet = 2.15分 141472 -89- 201006837 鐘；MS(M+H)+= 459;方法LCMSBAS1)。關於合成A.41之方法

A.4I A.41係按WO 2008/008821中所述製成。關於合成A.4m之方法 Ο

A.4m

使2,6-二氣-3-硝基-吡啶（2.5克，12.9毫莫耳）溶於THF與 NMP之溶劑混合物（5:1，13毫升）中，與二刮勺尖量之碳化矽及CuCN (2.3克，26.0毫莫耳）合併，並在微波反應器中加熱至180°C，歷經45分鐘。然後，使所獲得之固體懸浮於H20 中，以醋酸乙酯萃取，以NaCl溶液洗滌，使有機相於MgS04 上脫水乾燥，在真空中脫除溶劑，而獲得6-氯基-3-硝基-吡啶-2-甲腈（HPLC-MS: tRet.= 1.01 分鐘，MS(M+H)+= 182，方法 LCMSBAS1)。使6-氯基-3-硝基-吡啶-2-甲腈（100毫克，0.54毫莫耳）溶於 141472 -90- 201006837

EtOH (1毫升）中，與SnCl2(413毫克，2.18毫莫耳）合併，且加熱至90°C，歷經3小時。然後移除溶劑，使殘留物溶於醋酸乙酯中，首先以NaHC03洗滌至pH 7，接著以NaOH (2M)洗滌至pH 8-9。然後，使殘留物經過Celite®過濾，以醋酸乙酯再一次萃取濾液，並使合併之有機相在Na2S04上脫水乾燥。於真空中脫除溶劑，而獲得3-胺基-6-氯-吡啶-2-羧酸醯胺 (HPLC-MS: tRet.= 0.78 分鐘，MS(M+H)+= 172，方法LCMSBAS1)。使3-胺基-6-氯-吡啶-2-羧酸醯胺（94毫克，0.55毫莫耳）溶於濃HC1 (0.5毫升）中，並加熱至110°C，歷經5小時。然後移除溶劑，而獲得3-胺基-6-氣-吡啶-2-羧酸。使3-胺基-6-氯-吡啶-2-羧酸（95毫克，0.55毫莫耳）溶於THF (1毫升）中，且與BH3-THF複合物（2.2毫升，2.2毫莫耳，1M，在THF中）合併。將反應混合物在20°C下攪拌2天。以稀HC1 與H20使反應停止，接著以NaHC03中和，以EtOAc萃取，使有機相於MgS04上脫水乾燥，在真空中脫除溶劑，而獲得（3-胺基-6-氣-吡啶-2-基）-曱醇（HPLC-MS : tRet.= 0.79分鐘， MS(M+H)+= 159 ;方法 AFEC)。使（3-胺基-6-氣-吡啶-2-基）-甲醇（998毫克，4.0毫莫耳）溶於 DCM中，且與Μη02 (697毫克，8.0毫莫耳）合併。24小時後，添加另外2當量Μη02，並將混合物在室溫下再攪拌24小時。然後，使反應混合物經過Celite®過濾，移除溶劑，而獲得3-胺基-6-氣-吡啶-2-羧甲醛（HPLC-MS : tRet.= 1.88分鐘， MS(M+H)+= 157 ;方法 AFEC)。將3-胺基-6-氣-吡啶-2-羧甲醛（3.2克，13.0毫莫耳）與尿素 141472 -91 - 201006837

沉澱物，而獲得6-氣基-3H-吡啶并p，2_d;j嘧啶_2_酮。使6-氣基-3H-吡啶并[3,2-d]嘧啶酮（3.4克，5 2毫莫耳）溶於 POCl3(55毫升）中，並將混合物加熱至1〇5t：，歷經3小時。接著’將反應混合物逐滴添加至冰水中，以DCM萃取，使有機相於MgS〇4上脫水乾燥，在真空中脫除溶劑，而獲得26_ 二氣-吡咬并[3,2-d]嘴啶（HPLC-MS: MS(M+H)+= 200;方法 AFEC)。在如前文關於A.4i合成所述之相同反應條件下，使2,6_二❹ 氣-π比咬并[3,2-d]嘴咬與苯胺反應，而獲得A4m (ms(m+h)+ = 257/259;方法 LCMSBAS 1)。化合物Α.4η、Α·4ο及A.4p可類似A.4m,自其相應之羧酸類開始而製成。2-胺基-5-氣-菸鹼酸係用於A.4n，然而3_胺基各氣-吡畊-2-羧酸係用於A.4o。

c)成份 HR4 N-L-QH * A.2* 或 HR4 N-L_QH A.2 之合成關於合成A.2* a之方法

使溴基二氫吲哚酮Α·4*ρ (3·433克，16.19毫莫耳）、A.3a (5.0 克’ 19.43毫莫耳）、醋酸鈀(II) (363毫克，1.619毫莫耳）、三_ 141472 -92· 201006837 鄰-甲苯基膦（986毫克，3.24毫莫耳）及Htinig氏鹼（5.771毫升， 34.0毫莫耳）懸浮於15毫升乙腈中，並在90°C下攪拌2小時。將反應混合物於0.1N鹽酸中攪拌，以DCM萃取，使有機相脫水乾燥，及在真空中脫除溶劑。使殘留物溶於100毫升 DCM中，與100毫升三氟醋酸合併，在20°C下攪拌45分鐘，並於真空中脫除溶劑。使殘留物藉RP層析純化（方法製備型HPLC1 ; 5%乙腈至50%，在12分鐘内），而獲得胺A.2*a (HPLC-MS : tRet.= 1.25 分鐘；MS(M+H)+= 189 ;方法FECB3)。

A.3a亦可在類似反應條件下與A.4c偶合，以形成A.2b。

關於合成A.2c與Afd之方法 ^^NH(Boc) A.3b

A.4q Pd(PPh3)4, Κ2〇〇3, Cul dme/h2o 1 ht 60°C

A.2C-PG

TFA/DCM RT, 1 h

A.2c TFA/DCM RT, 1 h

使溴基吲唑 A,4q (1·50 克，7.61 毫莫耳）、K2C03 (2.60 克，19.0 141472 -93- 201006837 毫莫耳）、Cul (304 毫克，1.60 毫莫耳）及 Pd(PPh3)4(1.76 克，1.60 毫莫耳）溶於DME/H20 (30毫升，1:1)中，與炔烴A.3b (1.18克， 7.61毫莫耳）合併，及在60°C下攪拌1小時。移除溶劑，使反應混合物藉管柱層析純化（環己烷/EtOAc，10%至70%)，而獲得 A.2c-PG (HPLC-MS : tRet.= 1.78 分鐘；MS(M+H)+= 272;方法 LCMSBAS1)。使A.2c_PG (800毫克，2.85毫莫耳）溶於DMF中，與KOH (578 毫克，10.3毫莫耳）合併，且加熱至40°C，歷經2小時'。然後添加碘（1.50克，5.89毫莫耳），並將反應混合物在20°C下再攪拌30分鐘。以Na2S203溶液使反應停止，以Et20萃取，以 NaCl洗滌，於MgS04上脫水乾燥，過濾，移除溶劑，而獲得 A.2*d-PG (HPLC-MS: tRet.= 1.96 分鐘；MS(M-H)-= 396;方法 LCMSBAS1)。於A.2C-PG與A.2*d-PG上之Boc-保護基可在TFA/DCM (1小時，室溫）中被脫除，然後獲得A.2c或A.2*d。於類似SONOGASHIRA條件下，A.3b亦可與Α·β p反應，以形成A.2*e-PG，且在Boc保護基已被分裂後，獲得A.2*e。

關於合成A.2f之方法

A.2*d-PG

Pd(PPh3)4 K2C03, Cul MeOH/二氡陸園 H2N. 20分鐘，80°C

A.2f 201006837 使Afd-PG (100毫克，0.21毫莫耳）溶於MeOH/二氧陸圜（1 毫升，1:1)中，與Boc-吡咯-2-硼酸（50毫克，0.24毫莫耳）、K2C03 (0.32 毫升，0.63 毫莫耳，2M，在 H20 中）及 Pd(PPh3)4(12 毫克， 10莫耳％)合併，及在微波反應器中加熱至80°C，歷經20分鐘。濾出反應混合物，藉管柱層析純化（CH3CN/H20，15%

至高達98%)，而獲得具有兩個Boc保護基之A.2e。使其溶於 DCM (2毫升）中，且慢慢地與TFA (0.1毫升）合併。將反應混合物在室温下攪拌1小時，接著移除溶劑，而獲得A.2f (HPLC-MS: tRet.= 1.41 分鐘；MS(M+H)+= 237;方法LCMSBAS1)。關於合成A.2g之方法

使A.4f-PG (30毫克，0.081毫莫耳）與4-胺基甲基-苯胺A.3c (20毫克，0.164毫莫耳）溶於0.3毫升NMP中，且與含二氧陸圜HC1 (81微升，4毫莫耳/毫升）合併。將反應混合物於100 °C下攪拌16小時，在真空中脫除溶劑，使殘留物藉RP-層析純化（方法製備型HPLC2 ; 3%乙腈至60%，在12分鐘内），而獲得A.2g (HPLC-MS: tRet.= 1.32 分鐘，MS(M+H)+= 316;方法 FEC3) 〇關於合成A.2h之方法 141472 -95- 201006837

使2-曱基-稀丙基胺（L04克，〇〇15莫耳）與鄰苯二甲酸酐 (2.00克，0.014莫耳）溶於50毫升醋酸中，並在回流條件下攪拌16小時。然後在真空中脫除溶劑，使殘留物溶於咖中，且以碳酸氫鈉溶液萃取。使有機相脫水乾燥，在真空中脫除溶劑，而獲得A.3d(HPLC-MS: tRet = 1.85 分鐘，ms(^+h)+ = 202 ;方法 FECSUNFIRE) 〇使A.4c (200毫克，0.56毫莫耳）、A.3d (115毫克，〇 572毫莫耳）、醋酸鈀（11)(14毫克，〇.〇63毫莫耳）、三_鄰_甲苯基膦（37 毫克，0.122毫莫耳）及Hiinig氏鹼(0.2毫升，丨214毫莫耳）懸浮於1.5宅升THF/NMP (5:1)中，並將混合物在7〇°c下授拌7小時。將反應混合物於0.1N鹽酸中攪拌，以dCM萃取，使有機相脫水乾燥，及在真空中脫除溶劑。使殘留物藉Rp層析純化 (方法製備型HPLC2; 5%乙腈至65%，在12分鐘内）。使如此獲得之鄰苯二甲醯亞胺保護中間產物溶於3毫升Et〇H中，與肼水合物（70微升，1.41毫莫耳）合併，及在5(rc下攬拌3 小時。於真空中脫除溶劑，並使殘留物藉正相層析純化 (DCM/10%氨在曱醇中·· 95:5— 85:15，在30分鐘内），而獲得 A.2h (HPLC-MS : tRet.= 1.80 分鐘；MS(M+H)+= 348 ;方法 FECBM2)。 141472 -96- 201006837 關於合成A.2i之方法

A.3e A.2i

使3-氣基-2-氟-丙烯（〇·52克，5.50毫莫耳）與鄰苯二曱醯亞胺（1.00克，5.40莫耳）溶於6毫升DMF中，並在20°C下攪拌16 小時。將反應混合物於水中攪拌，而獲得A.3e (HPLC-MS : tRet.= L77 分鐘，MS(M+H)+=206;方法FECSUNFIRE)，為沉澱物。然後，使A.3e與A.4c偶合’以形成A.2i，反應條件為A.：2h 自A.3d與A.4c之合成中所使用者（參閱上文）（HPLC_MS: tRet = 1.63 分鐘；MS(M+H)+= 352 ;方法FECB5)。關於合成A.2j之方法

使A.4c (50宅克’0.14毫莫耳）、A.3f (78毫克，0.419毫莫耳）、 Pd2dba3 (13 毫克 ’ 0.014 毫莫耳）、x_Phos (20 毫克，0.042 毫莫耳）及碳酸鉋（182毫克，0.559毫莫耳）懸浮於7〇〇微升曱苯與允 141472 -97, 201006837 微升NMP中，並在115°C下攪拌2小時。將反應混合物於O.IN 鹽酸中攪拌，以DCM萃取，使有機相脫水乾燥，及在真空中脫除溶劑。使殘留物藉RP-層析純化（方法製備型HPLC2 ; 10%乙腈至60%，在12分鐘内），而獲得A.2j之Boc-保護先質。使其溶於8毫升4N含二氧陸圜鹽酸溶液中，並在20°C下攪拌 16小時。於真空中脫除溶劑，而獲得自由態A.2j (HPLC-MS : tRet.= 1.62 分鐘；MS(M+H)+= 363;方法FECB5)。關於合成A.2k-PG之方法

A.2k-PG

Tos h2n 阮尼-Ni, H2

MeOH/NH3; 5 巴，2 h 使A.4r-PG (1.0克，2.8毫莫耳）、5-氰基-2-硼酸嘧吩（479毫克，3.1毫莫耳）及Pd(dppf)Cl2 (232毫克，10莫耳％)溶於THF/NMP (7毫升，1:1)中。然後添加Cs2C03溶液（1.9克，5.7毫莫耳，在2.5毫升H20中），並將反應混合物在微波反應器中加熱至 100°C，歷經1小時。使殘留物溶於H20中，以DCM萃取，以NaCl溶液洗滌，使有機相於MgS04上脫水乾燥，及在真空中脫除溶劑。使殘留物藉管柱層析純化（Me〇H/DCM，5%至 20%)，而獲得5-[1-(甲苯-4-磺醢基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基）-嘧吩-2-甲腈（HPLC-MS : tRet .= 2.48 分鐘；MS(M+H)+= 380 ;方法 AFEC) 〇使5-[1-(曱苯-4-磺醯基）-1Η-吡咯并P，3-b]吡啶-5-基）-噻吩-2-甲腈（155毫克，0.41毫莫耳）溶於MeOH/NH3 (15毫升）中，與二刮勺尖量之阮尼鎳合併，及在5巴下氫化2小時。接著，過 141472 -98- 201006837 濾反應混合物，移除溶劑，而獲得欠21^-卩0(1^1/：-]^:屯1 = 1.84 分鐘；MS(M+H)+= 384，方法LCMSBAS1)。關於合成A.21-PG之方法

NaBH4, Pd(OAc)； BINAP ‘

使2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（500毫克，2.66毫莫耳）、 φ 醋酸鈀（II) (70毫克，0.31毫莫耳）及BINAP (240毫克，0.39毫莫耳）溶於6毫升THF中，並在20°C下攪拌20分鐘。然後添加 TMEDA (300微升；2.0毫莫耳），將混合物攪拌20分鐘，接著添加已溶於10毫升二乙二醇二曱醚中之硼氫化鈉（189毫克；5.11毫莫耳）。於20°C下1小時後，將混合物與IN HC1合併，及在真空中脫除溶劑。使殘留物藉管柱層析純化（方法製備型HPLC2 ; 3%乙腈至55%，在12分鐘内），而獲得2-氯基 -7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（HPLC-MS: tRet.= 1.25 分鐘；MS(M+H)+ = ® 154 ;方法 FEC3)。使2-氯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（330毫克；2.15毫莫耳）與N-碘基琥珀醯亞胺（580毫克；2.58毫莫耳）溶於3.3毫升DMF中，並在20°C下攪拌1小時。將反應混合物以硫代硫酸鈉溶液與醋酸乙酯萃取。使合併之有機相脫水乾燥，在真空中脫除溶劑，而獲得 A.21 (HPLC-MS : tRet .= 1.60 分鐘；MS(M+H)+= 280 ; 方法FEC3)。使A.21 (400毫克，1.43毫莫耳）、氣化苯磺醯（272微升，2.13 141472 •99- 201006837 毫莫耳）、DMAP (18毫克，0.15毫莫耳）及Htinig氏鹼（350微升，2.17毫莫耳）溶於10毫升DCM中，並在20°C下攪拌16小時。於真空中脫除溶劑，使殘留物藉管柱層析純化（方法製備型HPLC2 ; 10%乙腈至95%，在12分鐘内），而獲得A.21-PG (HPLC-MS:tRet.= 1.98分鐘；MS(M+H)+= 420;方法FEC3)。關於合成A.2m之方法

使羧酸A.5a (71毫克，0.376毫莫耳）、HATU (214毫克，0.564 毫莫耳）及三乙胺（364微升，2.256毫莫耳）懸浮於0.5毫升 DMF中，並在20°C下攪拌5分鐘。然後添加A.6a (101毫克， 0.451毫莫耳），且將混合物於20°C下攪拌60分鐘。將其與半飽和碳酸氫鈉溶液及DCM合併，分離出有機相，及在真空中脫除溶劑。使殘留物溶於5毫升DCM中，與5毫升三氟醋❿ 酸合併，及在20°C下攪拌4小時。接著於真空中脫除溶劑。使殘留物藉RP層析純化（方法製備型HPLC1 ; 20%乙腈至 70%，在10分鐘内），而獲得A.2m (MS(M+H)+= 296 ;方法 FECB3)。 d)醯胺類A.9之合成關於合成A.9a之方法 141472 -100- 201006837

A.1b A.9a 使羧酸 A.lb (86.5 毫克，0.376 毫莫耳）、HATU (214 毫克，0.564 毫莫耳）及三乙胺（364微升，2.256毫莫耳）懸浮於0.5毫升 DMF中，並在20°C下攪拌5分鐘。然後添加作成鹽酸鹽之苄胺A.7a (84毫克，0.451毫莫耳），且將混合物於20°C下攪拌60 分鐘。在真空中脫除溶劑，使殘留物藉RP層析純化（方法製備型HPLC1 ; 15%乙腈至65%，在10分鐘内），而獲得A.9a (MS(M+H)+= 364 ;方法 FECB3)。關於合成A.9b之方法

A.1b A.9b 使羧酸 A.lb (86.5 毫克，0.376 毫莫耳）、HATU (214 毫克，0.564 毫莫耳）及三乙胺（364微升，2.256毫莫耳）懸浮於0.5毫升 DMF中，並在20°C下攪拌5分鐘。然後添加胺A.7b (25毫克， 0.451毫莫耳），且將混合物於20°C下攪拌60分鐘。在真空中脫除溶劑，使殘留物藉RP-層析純化（方法製備型HPLC1 ; 5% 乙腈至50%，在10分鐘内），而獲得A.9b (MS(M+H)+= 268 ;方法 FECB3)。 A.9c亦可類似A.9b，製自A.la與烯丙基胺。 141472 -101 - 201006837

Η Ο A.9c

e)醢胺類C.1之合成關於合成C.la之方法

使羧酸A.la (233毫克，0.528毫莫耳）、HATU (201毫克，0.528 毫莫耳）及三乙胺（146微升，1.16毫莫耳）懸浮於1毫升DMF 中’並在20°C下攪拌5分鐘。然後添加胺A.2*a (99毫克，0.528 毫莫耳）’且將混合物於20。(：下攪拌60分鐘。將反應混合物

以醋酸乙酯稀釋，並以稀碳酸氫鈉溶液萃取。使有機相脫水乾燥，在真空中脫除溶劑，而獲得c.la (HPLC_MS: tRet = i 57 分鐘；MS(M+H)+= 435/437 ;方法FECB3)。 f)類型I之實例化合物之合成關於合成1-1之方法

使醯胺C.la (85毫克，0.172毫莫耳）與咪嗤叛曱酸c.2a (38 141472 •102- 201006837 毫克，0.396毫莫耳）溶於0.5毫升包含2-丙醇與DCM (3:1)之溶劑混合物内，且與六氫吡啶（15微升，0.137毫莫耳）合併。將反應混合物於20°C下攪拌1.5小時，接著在真空中脫除溶劑，使殘留物藉RP層析純化（方法製備型HPLC1 ; 10%乙腈至 60%，在 10 分鐘内），而獲得 1-1 (HPLC-MS : tRet.= 1.68 分鐘； MS(M+H)+= 513/515;方法LCMSBAS1)。下列實例化合物1-2至1-27 (表1)係類似1-1，藉由使其相應之羧酸A.1，首先與成份Afa，接著與吡咯-或咪唑-羧甲醛 C.2反應而製成。表1

# 結構 tRet. (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ HPLC- 方法 1-1 A' ο 1.68 513/515 LCMSBAS1 1-2 A' ΑΛ 〇 1.93 512/514 LCMSBAS1 1-3 A0 〇 1.86 702/704 LCMSBAS1 141472 -103- 201006837 # 結構 tRet. (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ HPLC- 方法 1-4 ο 1.69 478 LCMSBAS1 1-5 ο 1.67 478 LCMSBAS1 1-6 ο 1.76 478 LCMSBAS1 1-7 0>^j〇p 0 1.24 479 LCMSBAS1 1-8 (^LjO^ 0 1.42 479 FECS 1-9 C^h^jCcV0 O 1.24 479 LCMSBAS1 1-10 O 479 LCMSBAS1 141472 104- 201006837

# 結構 tRet. (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ HPLC- 方法 111 N^N o 479 LCMSBASl 1-12 〇C^j〇P 〇 479 LCMSBAS1 1-13 CC^^jCc^。 0 483 LCMSBASl 1-14 (^LjO^ 0 485 LCMSBASl 1-15 (^LjO^3 〇 479 LCMSBASl 1-16 J[\ 0>^j〇P 0 478 LCMSBASl 1-17 、N^0 r<〇 0；w〇P 0 492 LCMSBASl 141472 105- 201006837 # 結構 (Ret. (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ HPLC- 方法 1-18 0 514 LCMSBASl 1-19 0 528 LCMSBAS1 1-20 ch3 T"Nch3 0 588 LCMSBASl 1-21 / ός^αΡ。 O 637 LCMSBASl 1-22 p / CC^^jCc^。 0 562 LCMSBASl 1-23 0 528 LCMSBASl 141472 -106- 201006837

關於合成Π-1之方法

A.9a

# 結構 tRet. (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ HPLC- 方法 1-24 ος^αΡ ϊ η 1.55 493 LCMSBAS1 1-25 0 Η 1.93 484 LCMSBAS1 1-26 0 Η 1.41 482 LCMSBAS1 1-27 r4 Ο Η 1.43 482 LCMSBAS1 g)類型π之實例化合物之合成

使醯胺A.9a (64.6毫克，0.Π8毫莫耳）、氮吲哚A.4s_PG (50 毫克，0.148毫莫耳）、鈀DPPF Q6毫克，0.020毫莫耳）及碳酸絶溶液（72微升，5毫莫耳/毫升）懸浮於72〇微升包含THF/NMP 141472 -107- 201006837 (2:1)之混合物中，並在100°C下攪拌1小時。將反應混合物以水稀釋，以DCM萃取，使有機相脫水乾燥，及在真空中脫除溶劑。使殘留物懸浮於4毫升甲醇與1毫升水中，且與碳酸鉀（93毫克，0.676毫莫耳）合併。將反應混合物於回流條件下攪拌1小時，然後在真空中去除溶劑。使殘留物藉RP 層析純化（方法製備型HPLC1; 30%乙腈至80%，在8分鐘内），而獲得實例化合物Π-1 (MS(M+H)+= 436 ;方法FECB3)。關於合成Π-2之方法

A.9b 11-2

使醯胺A.9b (88.4毫克，0.33毫莫耳）、溴基喳唑啉A.4b (66 毫克，0.22毫莫耳）、二氣雙（三苯膦）鈀（15毫克，0.022毫莫耳）、碘化銅（I) (4.2毫克，0.022毫莫耳）、三苯膦（12毫克，® 0.046毫莫耳）及二乙胺（225毫克，3.082毫莫耳）在氬大氣下懸浮於250微升DMF中，並在80°C下攪拌1小時。於真空中脫除溶劑，使殘留物藉RP層析純化（方法製備型HPLC1 ; 25% 乙腈至90%，在10分鐘内），而獲得實例化合物II-2 (MS(M+H)+= 522 ;方法 FECB3)。下列實例化合物III-3至III-18 (表2)係類似III-1或III-2，藉由SUZUKI、SONOGASHIRA或HECK交叉偶合而逐步合成。因 141472 108 - 201006837 此，使成份A.9a、A.9b、A.9c或其類似物與成份α·4反應。視情況’所有實例化合物可藉由使其相應之胺基成份Α.2合成，並與羧酸類Α.1偶合而被合成。表2

# 結構 tRet. (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ HPLC- 方法 ΙΙ-1 r〇 ο 、 436 FECB3 ΙΙ-2 0 487 FECB3 ΙΙ-3 Η 470/472 LCMSBAS1 ΙΙ-4 0 521/523 LCMSBAS1 ΙΙ-5 j〇 Η ο 1.88 544 LCMSBAS1 ΙΙ-6 ry^F ο 2.06 612 LCMSBAS1 141472 -109- 201006837 # 結構【Ret. (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ HPLC- 方法 II-7 2.04 685 LCMSBAS1 II-8 。 0 1 2.09 681 LCMSBAS1 II-9 NH^ 0 645 LCMSBAS1 II-10 nh2 0 679/681 LCMSBAS1 1111 0 562 LCMSBAS1 11-12 /ircl 0 596/598 LCMSBAS1 1113 ές^^ο 0 645 LCMSBAS1 141472 201006837 # 結構 tR e t. (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ HPLC· 方法 11-14 XT" 丫 Η 〇 679/681 LCMSBASl 11-15 〇 545 LCMSBAS1 11-16 A' _νη 0 579/581 LCMSBASl 11-17 0 545 LCMSBASl 11-18 XNrc, o 579/581 LCMSBASl

h)類型III之實例化合物之合成關於合成III-1之方法

A.2b

實例化合物ΠΙ-1係類似C.la，藉由A.2b與A.lb利用HATU/ TEA在DMF中之醯胺偶合而獲得（MS(M+H)+ = 546 ;方法 LCMSBAS1)。 141472 201006837 下列實例化合物ΙΙΙ·2至ΙΠ-42 (表3)係類似前文所述III-l 之合成，藉由使其相應之胺基成份A.2合成，並使彼等與羧酸類A.1偶合而被合成。表3 # 結構 tRet. (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ HPLC- 方法 III-1 〇 489 LCMSBAS1 III-2 0 523/525 LCMSBAS1 III-3 ρ , 0 η2ν 551 LCMSBAS1 III-4 Λ 〔:〕 η2ν 649 LCMSBAS1 III-5 Ο )=Ν Η2Ν 649 LCMSBAS1

141472 -112- 201006837

# 結構 tRet. (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ HPLC· 方法 III-6 590 LCMSBASl ΙΙΙ-7 Ο 1 604 LCMSBAS1 ΙΙΙ-8 565 LCMSBASl ΙΙΙ-9 606 LCMSBASl ΙΙΙ-10 r° Ν. 566 LCMSBASl ΙΙΙ-11 ^ 〇/ 607 LCMSBASl ΙΙΙ-12 ά>^χαΗΝΌυ、 0 1.84 546 LCMSBASl 141472 -113- 201006837 # 結構 tRet. (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ HPLC- 方法 III13 A ο 1.84 580/582 LCMSBASl III-14 o>^j〇tfOc;jcr ο 2.02 687 LCMSBAS1 ΙΙΙ-15 〇 1 2.03 683 LCMSBASl ΙΙΙ-16 0 1.99 614 LCMSBASl ΙΙΙ-17 νη2 ΐ 〇〇 647 LCMSBASl ΙΙΙ-18 νη2 ΐ Ο〇 681/683 LCMSBASl ΙΙΙ-19 o^jpcd Ο F 564 LCMSBASl 141472 -114- 201006837

# 結構 tRet. (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ HPLC- 方法 III-20 0 F 598/600 LCMSBAS1 III-21 Ρ 丫 Η fNY°H 〇γ丫丫 647 LCMSBAS1 III-22 ^ Υ Η n^o ^ °γΝτΝτ 681/683 LCMSBAS1 ΙΙΙ-23 ο 547 LCMSBAS1 ΙΙΙ-24 o>^xd 0 581/583 LCMSBAS1 ΙΙΙ-25 ος^χίΛχι ο 547 LCMSBAS1 141472 115· 201006837 # 結構 tRet. (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ HPLC· 方法 III-26 A 0 581/583 LCMSBASl ΙΙΙ-27 Oh 0；w〇i 0 451 LCMSBAS1 ΙΙΙ-28 彳N C丨 (/CX Oh 0 485/487 LCMSBASl ΙΙΙ-29 0 449 LCMSBASl ΙΙΙ-30 Orc， 9- O 483/485 LCMSBASl ΙΙΙ-31 ri o 519 LCMSBASl 141472 116- 201006837

# 結構 (Ret. (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ HPLC- 方法 III-32 .XT0' φ' 〇 553/555 LCMSBAS1 ΙΙΙ-33 ο 517 LCMSBAS1 ΙΙΙ-34 / j〇rc， 0 551/553 LCMSBAS1 ΙΙΙ-35 575 LCMSBAS1 ΙΙΙ-36 A。1 / 609/611 LCMSBAS1 ΙΙΙ-37 Ct；wCC*Xi、〇 551 LCMSBAS1 141472 -117- 201006837 # 結構 tRet. (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ HPLC- 方法 ΙΙΙ-38 〇 551 LCMSBASl ΙΙΙ-39 ^C。 0 535 LCMSBAS1 ΙΙΙ-40 ο 535 LCMSBASl ΙΙΙ-41 Ν^\ 0^j〇cAxi、 ο 552 LCMSBASl ΙΙΙ-42 / 0 549 LCMSBASl 0類型IV之實例化合物之合成關於合成IV-1之方法

A.1b

IV-1 使羧酸 A.lb (43·2 毫克，0.188 毫莫耳）、HATU (107 毫克，0.282 141472 -118· 201006837 毫莫耳）及三乙胺（182微升，1.128毫莫耳）懸浮於0.5毫升 DMF中，並在20°C下攪拌5分鐘。然後添加胺A.2m (67毫克， 0.220毫莫耳），且將混合物於20°C下攪拌60分鐘。在真空中脫除溶劑，使殘留物藉RP-層析純化（方法製備型HPLC1 ; 5% 乙腈至50%，在10分鐘内），而獲得實例化合物IV-1 (MS(M+H)+= 508 ;方法 FECB3)。類似化合物IV-1，可製成下列實例化合物IV-2與IV-3 (表

4) 〇表4 # 結構 tRet. (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ HPLC- 方法 IV-1 αχ><ιί 0 Η 508 FECB3 IV-2 Ac, s 0 Η 542/544 LCMSBAS1 IV-3 In' 610 LCMSBAS1 下述實例係描述根據本發明化合物之生物學活性，而非將本發明限制於此等實例。通式⑴化合物之特徵為其在治療領域上之許多可能應 141472 -119- 201006837 用。應特別指出此等應用，其中例如係涉及專一訊息酵素之抑制，特別是對於經培養人類腫瘤細胞之增生，以及對於其他細胞譬如内皮細胞之增生之抑制作用。根據本發明之化合物對於會抑制訊息轉導途徑之激酶 PDK1之活性，係在使用以重組方式製成之蛋白質之活體外激酶檢測中測定： PDK1激酶檢測1 將在其N-末端上連結至His6之重組人類PDK1酵素（aa 52-556)自桿狀病毒感染之昆蟲細胞單離。經純化之酵素可得自例如Dundee大學（Scotland)。將下列成份在96-井圓底培養皿（Messrs. Greiner bio-one，編號 650101)之井中合併： -7.5微升欲以不同濃度（例如在10 //M下開始，並於1:5之步驟中被稀釋）在3.33% DMS0 (最後濃度1% DMSO) /檢測緩衝液（50 mM Tris pH 7.5, 0.05%尽疏基乙醇，10 mM醋酸Mg)中被測試之化合物 -7.5 微升由 Pepceuticals 有限公司，Nottingham, United Kingdom 合成之 PDK1 (10 毫微克 / 井）與 PDKtide (KTFCGTPEYLAPEVRREPR-ILSEEEQEMFRDFDYIADWC) ; 25 /zM 最後濃度）；因此將 PDK1 與PDKtide —起在檢測緩衝液中稀釋；PDKtide係以83.3 _溶液存在於此混合物中。 -10 微升 ATP 溶液（25 _ ATP，具有 0.5 //Ci/ 井 7-P33-ATP) 藉由添加ATP溶液使反應開始，並將混合物於環境溫度下培養30分鐘；在反應開始時，使培養皿溫和地振盪。藉由添加50微升/井125 mM磷酸（H3P〇4)使反應停止，並於環 141472 •120- 201006837 境溫度下培養約20分鐘。將沉澱物藉由採集至濾板（96-井微滴定濾、板：UniFilter GF/C ; Messrs Perkin Elmer ;編號 6005174)上而被轉移，然後以50 mM H3P04洗滌6次，並在60°C下乾燥。接著，將板以密封膠帶向下黏住，添加25微升/井之閃爍液 (Microscint 0 ; Messrs. Perkin Elmer ;編號 6013611)，且所沉澱 P33 之量係使用Wallac /5計數器度量。所度量之數據係使用 Graphpad Prism 軟體評估。

PDK1激酶檢測U 發展另一種檢測，其中係使用縮短之PDK1酵素（aa 51-359 ; Q66A突變型），其係在N-末端位置上帶有於純化期間分裂之His6標記（ΑΡΗ-ΡΟΚΙ)。將下列成份在96-井圓底培養皿（Messrs. Greiner bio-one，編號 650101)之井中合併： -15微升欲以不同濃度（例如在10 _下開始，並於1:5之步驟中被稀釋）在3.33% DMSO (最後濃度1% DMSO) /檢測缓衝液（50 mM Tris pH 7.5, 0.05% /3-毓基乙醇，10 mM醋酸Mg)中被測試之化合物 -15 微升由 Pepceuticals 有限公司，Nottingham，United Kingdom 合成之（ΔΡΗ-ΡΏΚΙ; 12 毫微克 / 井）與 PDKtide (KTFCGTPEYLAPEVRR-EPRILSEEEQEMFRDFDYIADWC) ; 25 //Μ 最後濃度）；因此將（△ PH-PDK1與PDKtide —起在檢測緩衝液中稀釋；PDKtide係以 83.3 ^溶液存在於此混合物中。於添加ATP溶液之前，將此等30微升在室溫下培養24小時。 -20 微升 ATP 溶液（25 //Μ ATP，具有 1.0 //Ci/ 井 7-P33-ATP) 141472 .121- 201006837 藉由添加ATP溶液使反應開始，並將混合物於環境溫度下培養120分鐘；在反應開始時，使培養皿溫和地振盪。藉由添加50微升/井之500 mM磷酸（H3P04)使反應停止，並於環境溫度下培養約20分鐘。將沉澱物藉由採集至濾板（96-井微滴定淚板：UniFilter GF/C; Messrs Perkin Elmer;編號 6005174) 上而被轉移，然後以50 mM H3 P04洗務6次，並在60°C下乾燥。接著，將板以密封膠帶向下黏住，添加25微升/井之閃爍液（Microscint 0 ; Messrs. Perkin Elmer ;編號 6013611)，且所沉澱P33之量係使用Wallac /3計數器度量。所度量之數據係使參用Graphpad Prism軟體評估。

PDK1激酶檢測III 發展另一種PDK1檢測，其經由與PDK1檢測1比較，係另外含有Tween 20 : 將下列成份在96-井圓底培養皿（Messrs. Greiner bio-one，編號 650101)之井中合併： -15微升欲以不同濃度（例如在1〇下開始，並於1:5之步 ❹ 驟中被稀釋）在ATP緩衝劑（50 mM tris/Cl pH 7.5 ; 0.05%分酼基乙醇；10 mM 醋酸 Mg ; 0.0166% Tween 20 ; 3.33% DMSO)中被測試之化合物 -15 微升由 Pepceuticals 有限公司，Nottingham, United Kingdom 合成之 His6-PDK1 (aa 52-556) 3.33 毫微克 / 井） LAPEVRREPRILSEEEQEMFRDFDYIADWC); 25 最後濃度）；因此將His6-PDK1與PDKtide —起在檢測緩衝液（50 mM tris pH 7.5， 0Ό5%分巯基乙醇，1〇 mM醋酸Mg)中稀釋；PDKtide係以83.3 141472 -122· 201006837 _溶液存在於此混合物中。將此等30微升在室溫下例行性地培養30分鐘。 -20 微升 ATP 溶液（25 _ ATP，具有 1.0 "Ci/ 井 T-P33-ATP)。Tween 20之最後濃度為0.005%。藉由添加ATP溶液使反應開始，並將混合物於環境溫度下培養90分鐘；在反應開始時，使培養皿溫和地振盪。藉由添加50微升/井之500 mM磷酸（Η3Ρ04)使反應停止，並於環境溫度下培養約20分鐘。將沉澱物藉由採集至濾板（96-井微滴定濾板：UniFilter GF/C; Messrs Perkin Elmer;編號 6005174) 上而被轉移，然後以50 mM H3P04洗滌6次，並在60°C下乾燥。接著，將板以密封膠帶向下黏住，添加25微升/井之閃爍液（Microscint 0 ; Messrs. Perkin Elmer ;編號 6013611)，且所沉澱P33之量係使用Wallac /3計數器度量。所度量之數據係使用Graphpad Prism軟體評估。根據本發明之化合物⑴在至少一種前文所述之PDK1檢測中，係一般性地顯示良好至極良好抑制，意即例如IC50 值為低於1微莫耳/升，低於0.25微莫耳/升。為証實具有不同結構元素之根據本發明化合物具有抑制活性，表5係顯示在10 濃度下之化合物實例之％CTL值。 100%之數值表示未具有0%數值之總抑制。％CTL值表示相關於未添加化合物（對照組），在溶劑DMS0中之酵素活性，於添加抑制化合物後，在溶劑DMS0中之酵素之殘留活性。大部份之數值係使用前文所述之PDK1激酶檢測III測得。以星號Γ)標示之數值係使用前文所述之PDK1激酶檢測II測 141472 -123 - 201006837 得。表5 # %CTL 1-1 16.8 1-2 21.4 1-3 18.9 1-4 18.6 15 39.6 1-6 20.1 1-7 14.5 1-8 25.1 1-9 17.7 1-13 25.7 1-24 20.1 1-25 15.1 # %CTL 1-26 34.1 1-27 47.7 II-5 15.6* 11-6 16.0 II-7 18.6 II-8 47.0* III-12 18.3 III-13 13.6 III-14 17.2 III-15 21.0 III-16 19.2 根據本發明化合物之抗增生活性係在增生試驗中，於經培養之人類腫瘤細胞上，及/或在細胞循環分析中，例如於 HCT116或PC-3腫瘤細胞上測定：在經培養人類腫瘤細胞(HCTU6)上之增生之抑制為度量在經培養人類腫瘤細胞上之增生，將結腸癌細胞系HCT116之細胞（得自美國培養物類型收集處（ATCC))於 McCoy培養基（Gibco)與10%牛胎兒血清（Gibco)中培養，並在對數生長期中採集。然後，將HCT116細胞在每井1000個細胞之密度下，於McCoy培養基中，放置在96-井平底板（Falcon) 中，並於培養器中（在37°C及5% C02下）培養過夜。將活性物質以不同濃度（已溶於DMSO中；DMSO最後濃度：0.1%) 添加至細胞中。於72小時培養後，將20微升AlamarBlue試劑 141472 -124- 201006837 (AccuMed國際）添加至各井中，並將細胞培養另外5-7小時。於培養之後，AlamarBlue試劑之顏色改變係在Wallac Microbeta 螢光分光光度計中測定。EC5〇值係利用標準Levenburg Marquard 演算法（GraphPadPrizm)計算。在經培養人類腫瘤細胞(PC-3)上之增生之抑制為度量在前列腺癌腫瘤細胞系PC-3 (得自美國培養物類型收集處（ATCC))上之增生，將該細胞於Ham氏F12K (Gibco) 與10%牛胎兒血清（Gibco)中培養，並在對數生長期中採集。然後，將PC-3細胞在每井2000個細胞之密度下，放置於96-井板（Costar)中，並在培養器中（於37°C及5% C02下）培養過夜，同時於各板上，16個井係作為對照組使用（8個井，其中僅DMSO溶液已被添加至細胞中（應產生經還原AlamarBlue 之30-50%最大值），4個井，僅含有培養基（培養基對照組，於添加經氧化AlamarBlue試劑後，獲得背景信號），及4個井，其中再一次僅添加培養基（於添加經還原AlamarBlue試劑後，其係充作最大值））。將活性物質以不同濃度（已溶於 DMSO中；DMSO最後濃度：0.2%)添加至細胞中（於各情況中，作為雙重或參重度量）。於5天培養之後，將20微升 AlamarBlue試劑（Serotec)添加至各井中，並將細胞培養另外5-7 小時。作為對照組，將20微升經還原AlamarBlue試劑添加至各4個井中（經熱壓處理30分鐘之AlamarBlue試劑）。於培養之後，在個別井中之AlamarBlue試劑之顏色改變係於 SpectraMax光度計（分子裝置）（消光530毫微米，發射590毫微米，5秒度量時間）中測定。已反應AlamarBlue試劑之量係表 141472 -125 - 201006837 示細胞之代謝活性。相對細胞活性係關於對照組（PC-3細胞，未使用抑制劑）計算，並導出會抑制細胞活性達50%之活性物質濃度（EC50)。此等數值係計算自兩個或三個各別度量值之平均。許多根據本發明之化合物會造成增生之抑制，其方式是主要但非唯一地，在已變得依賴此等訊息途徑之細胞中，於其發展期間，干擾對細胞存活為重要之胞内訊息轉導途徑。此等途徑之抑制會在細胞循環之G1期及/或細胞凋零中，於相應細胞中引致遏制，意即可使用Cellomics陣列掃描 ® 或FACS分析法（參閱下文）分析之細胞回應。根據本發明之化合物亦據此在其他腫瘤細胞上測試。例如，此等化合物對於所有組織種類之癌瘤為有效（例如神經膠質瘤（U87MG ; U373MG)、肉瘤（例如 MES-SA ; SK-UT-1B)、乳房（MDA-MB468)、結腸（HCT116)、肺臟（NCIH460、NCI-H520)、黑色素瘤（MALME-3M; C32)、前列腺(DU-145)、卵巢（SKOV-3)]，且可用於此種類之適應徵中，特別是在具有PI3K-AKT-PDK1 ^ 訊息途徑上之活化改變之適應徵中。這証實關於根據本發明化合物用於治療所有種類之腫瘤類型之廣範圍應用。因此，細胞系，譬如 U87MG、MALME-3M、NCI-H520、 DU-145、NCI-H460、SKOV-3等，係以適當調整每井所接種之細胞數目及視情況為添加該物質後之度量時間，而經分析關於增生之抑制。根據本發明之化合物⑴係在此種類之細胞檢測中一般性地証實良好活性，意即例如在PC-3或HCT116增生試驗 141472 -126- 201006837 中，EC5〇值低於10微莫耳/升，極經常低於2微莫耳/升。 FACS分析破化普羅匹定（propidium iodide) (PI)係以化學計量方式結合至雙股DNA，且因此係適合在細胞循環之Gl、S及G2/M期中，以細胞DNA含量為基礎，測定細胞之比例。在G0與G1 期中之細胞具有二倍體DNA含量（2N)，然而在G2或有絲分裂期中之細胞具有4N DNA含量。關於Π染色，例如將1.0 X 106個PC-3或HCT116細胞接種至 75平方公分細胞培養燒瓶中，並於24小時後，添加0.1% DMSO作為對照組，或以不同濃度添加物質（在0.1% DMSO 中）。將細胞以該物質或以DMSO培養42小時。然後，將細胞以胰蛋白酶脫離，並離心。將細胞丸粒以緩衝鹽水溶液 (PBS)洗滌，接著將細胞在-20°C下，以80%乙醇固定，歷經至少2小時。使用PBS之另一個洗滌步驟後，將細胞在冰上以 Triton X-100 (Sigma ; 0.25%，在 PBS 中）滲透，歷經 5 分鐘，然後以PBS洗滌，並於室溫下，以PBS與抗-環素B1 (FITC共輛）抗體之混合物培養30分鐘。此步驟為選用，但當細胞係專一性地表現環素B1時，會幫助改善在G2/M期中之細胞確認。然後，將此懸浮液以PBS洗滌，並將丸粒在黑暗中，於PI (Sigma ; 10微克/毫升）與RNAse (Serva ; 1毫克/毫升）之溶液中，以比例9:1，培養至少20分鐘。DNA度量係在Becton Dickinson FACScalibur 中，以氬雷射（500 mW，發射 488 毫微米）進行；獲得數據，並使用DNA細胞Quest程式（BD)評估。 Cellomics陣列掃描 141472 -127- 201006837 將P〇3細胞在Ham氏F12K (Gibco)與10%牛胎兒血清（Gibco) 中培養，並於對數生長期中採集。然後，將PC-3細胞以每 # 3〇〇〇個細胞之密度放置在96-井板[FALCON黑色/透明底部 (#353948)]中，並於培養器中（在37°C及5% C02下）培養過夜。將活性物質以不同濃度（已溶於DMS0中；DMS0最後濃度·· 0.1%)添加至細胞中。於42小時培養後，將培養基抽氣過濾、，將細胞於環境溫度下，以4%曱醛溶液與Triton X-100 (1:200，在PBS中）固定1〇分鐘，並同時滲透，接著以0.3% BSA溶液 (Calbiochem)洗滌兩次。然後，在室溫下，於黑暗中，在300 nM 之最後濃度中，將DNA藉由添加50微升/井之4’，6-二曱脒基 -2-苯基丨嗓（DAPI ; Molecular Probes)染色1小時。或者，50微升/井之在PBS中之Hoechst 33342 (Invitrogen)可用於DNA染色 (在室溫下1小時，最後濃度：5微克/毫升）。接著，將製劑以PBS小心地洗滌兩次，將板以黑色黏著劑薄膜向下黏住，並在Cellomics陣列掃描中，使用細胞循環生物應用程式分析，且使用Spotfire預測及評估。根據本發明之化合物⑴係一般性地於PC-3細胞中，例如在低於30微莫耳/升，經常低於5微莫耳/升之濃度下引致 G1遏制。於HCT116或MALME-3M細胞中，其通常會在類似或較低濃度下引致細胞凋零。生物標記物抑制：本發明之物質會導致PDK1-受質之細胞抑制。後者之實例為磷醯基-Thr308/AKT、磷醯基-Ser221，227/RSK或在p70S6激酶上之磷醯化作用位置（Thr229)。為測定抑制作用，將細胞以 141472 -128- 201006837 該物質處理例如2小時，溶解，並藉由Western氏沾吸及/或 BioPlex分析法，分析關於此種類之磷蛋白質。使用抵抗上文所提及磷醯化作用位置之市購可得磷醯基_專一抗體。在PC-3或其他訊息途徑突變之細胞系（參閱上文）中，低於5微莫耳/升，經常低於〇.5微莫耳/升之EC5〇值通常係在此等磷醯化作用位置上以本發明化合物達成，與載劑對照組及標準化成其相應之全蛋白質之後作比較。

以生物學性質為基礎，根據本發明之通式⑴化合物，其互變異構物、外消旋物、對掌異構物、非對映異構物、其混合物，及所有上文所提及形式之鹽，係適用於治療特徵為過度或異常細胞增生或磷脂醯肌醇各激酶（pi3K)_pDKi_ AKT訊息途徑之迷行活化作用之疾病。此種疾病包括例如：病毒感染（例如HjV與卡波西氏肉瘤广炎性與自身免疫疾病（例如結腸炎、關節炎、阿耳滋海默氏病、絲球體性腎炎及傷口癒合）；細菌、冑菌及/或寄生感染；白血病、淋巴瘤及固態腫瘤(例如癌瘤與肉瘤卜皮膚病（例如牛皮癬）；以增生為基礎之疾病，其特徵為細胞數目之增加（例如成纖維細胞、肝細胞、骨絡與骨髓細胞、軟骨或平滑肌細胞或上皮細胞（例如子宮内膜增生））；月貝疾病及心血管旅症f存丨L $ ^疾病（例如再狹窄與肥大）。其亦適合保二胞(例如毛髮、腸、血液及原始粒子細胞)免於因、、W治療及/或細胞抑制治療所造成之DNA傷害。苴=’下列癌症可以根據本發明之化合物治療，：非受 …’·月自部腫瘤’例如聽覺神經纖維瘤，星細胞瘤，譬 141472 > 129- 201006837 如毛狀細胞星細胞瘤、原纖維星細胞瘤、原生質星細胞瘤、原形質性星細胞瘤、星細胞退變瘤及神經膠質母細胞瘤，腦部淋巴瘤、腦部轉移，垂體腫瘤，譬如催乳激素瘤，Hgh (人類生長激素）產生之腫瘤與ACTH產生之腫瘤（親腎上腺皮質激素）’顱咽管瘤、神經管胚細胞瘤、腦膜瘤及寡樹突膠質瘤’神經腫瘤（贅瘤），例如生長神經系統之腫瘤，鐾如父感神經系神經胚細胞瘤、神經節細胞瘤、亞神經節瘤 (親鉻細胞瘤、嗜絡細胞瘤）及企管球頸動脈腫瘤，在末梢神經系統上之艎瘤’譬如截肢神經瘤、神經纖維瘤、神經纖維瘤（神經鞘肉瘤、神經鞘瘤）及惡性神經勒瘤，以及中枢神經系統之腫瘤，譬如腦部與骨髓腫瘤；腸癌，例如直腸、結腸、肛門、小腸及十二指腸之癌瘤；眼瞼腫瘤，譬如基底細胞瘤或基底細胞癌，肤癌或騰瘤；膀脱癌或膀胱瘤；肺癌（枝氣管癌瘤），例如小細胞枝氣管癌瘤（燕麥細胞癌瘤）與非小細胞枝氣管癌瘤，譬如覆蓋斑上皮癌、腺癌及大細胞枝氣管癌瘤；乳癌，例如乳房癌，譬如浸潤導管癌、膠體癌瘤、小裂片侵入性癌瘤、管狀癌瘤、腺囊腫癌瘤及乳頭癌；非霍奇金（Hodgkin)氏淋巴瘤（NHL)，例如巴氏淋巴瘤、低惡性非霍奇金氏淋巴瘤（NHL)及蕈狀黏臈炎；子宮癌或子宮内膜癌瘤或軀體癌瘤；CUP徵候簇（未知根源之癌症）；卵巢癌或卵巢癌瘤’譬如黏液性、子宮内膜或梁液性癌症；膽囊癌；膽管癌症，例如Klatskin腫瘤；睪丸癌，例如精細胞瘤與非精細胞瘤；淋巴瘤（淋巴肉瘤），例如惡性淋巴瘤，霍奇金(Hodgkin)氏疾病，非霍奇金（Hodgkin)氏淋巴 141472 -130- 201006837 瘤（NHL)，·#如慢性淋巴白血病、白血病網狀内皮增生症、免疫細胞瘤、蒙細胞瘤（多發性骨髓瘤）、免疫胚細胞瘤、巴氏淋巴瘤、T-區帶蕈狀霉菌病' 大細胞造形淋巴胚細胞瘤及淋巴胚細胞瘤；喉癌，例如聲帶之腫瘤，聲門上、聲 Η及聲門下喉腫瘤；骨癌，例如骨軟骨瘤、軟骨瘤、軟骨胚細胞瘤、軟骨黏液纖維瘤、骨瘤、骨樣骨瘤、骨胚細胞瘤、嗜伊紅肉芽瘤、巨細胞腫瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、 ❹ S肉瘤、網狀細胞肉芽腫瘤、漿細胞瘤、纖維發育異常、幼年骨囊腫及動脈瘤骨囊腫；頭部與頸部腫瘤，例如唇部、舌郤、嘴巴底部、口腔、齒齦、顎、唾液腺、咽喉、鼻腔、鼻旁竇、喉及中耳之腫瘤；肝癌，例如肝臟細胞癌瘤或肝細胞癌（HCC);白丘病，例如急性白血病，譬如急性淋巴/ 淋巴胚細胞白血病（ALL)、急性髓樣白血病（AML);慢性白血病，譬如慢性淋巴白血病（CLL)、慢性趙樣白血病;胃癌或胃癌瘤，例如乳頭狀、管狀及黏液狀腺癌，印環細胞 9 癌、腺鱗狀癌、小細胞癌及未鑒別之癌；黑色素瘤，例如表面擴展、結狀惡性斑及肢端雀斑黑色素瘤；腎癌，例如月臟細胞癌瘤或腎上腺樣瘤或Grawitz氏腫瘤；食管癌或食官癌瘤，陰莖癌；前列腺癌；咽癌或咽癌瘤，例如鼻咽癌瘤口因癌瘤及下咽癌瘤，視網膜胚細胞瘤，例如陰道癌或陰道癌瘤；覆蓋斑上皮癌、腺癌瘤、原位癌瘤、惡性黑色素瘤及肉瘤；曱狀腺癌瘤，例如乳頭狀、濾胞及髓質甲狀腺癌瘤，以及造形癌瘤；皮膚之脊髓瘤、表皮樣癌瘤及覆蓋斑上皮癌；胸腺瘤、尿道癌及女陰癌。 141472 -131 - 201006837 此等新穎化合物可用於預防、短期或長期治療上文所指出之疾病，視情況亦併用放射療法或其他"現行技術"之化合物，譬如細胞抑制或細胞毒性物質、細胞增生抑制劑、抗血管生成物質、類固醇或抗體。通式（1)化合物可獨自使用或併用其他根據本發明之活性物質，視情況亦併用其他具藥理學活性之物質。可與根據本發明之化合物合併投藥之化學治療劑，包括 (而非受其限制）激素、激素類似物及抗激素類（例如他摩西吩(tamoxifen)、托里米吩(toremifene)、瑞洛西吩（raloxifene)、弗 ® 爾威斯傳（fulvestrant)、曱地孕酮醋酸鹽、弗如酿胺（flutamide)、尼如酿胺（nilutamide)、二卡如醯胺（bicalutamide)、胺基導眠能 (aminoglutethimide)、環丙氯地孕酿I醋酸鹽、菲那史替來 (finasteride)、布捨瑞林(buserelin)醋酸鹽、氟氫化可體松、氟經曱睪酮、甲孕酮、八瑞歐肽（octreotide))、芳香酶抑制劑（例如安那史 °坐（anastrozole)、列特羅唾（letrozole)、利洛嗤（liarozole)、波羅嗤（vorozole)、約克美斯烧（exemestane)、阿塔美斯坦 ^ (atamestane))、LHRH催動劑與括抗劑（例如郭捨瑞林（goserelin) 醋酸鹽、留普洛賴得（luprolide))、生長因子之抑制劑（生長因子，例如"血小板所衍生之生長因子"與”肝細胞生長因子 "，抑制劑為例如"生長因子”抗體、”生長因子受體”抗體，及酷胺酸激酶抑制劑，例如些圖西馬伯（cetuximab)、吉非丁尼伯（gefitinib) '愛馬灯尼伯（imatinib)、拉巴提尼伯（lapatinib) 及搓史圖諸馬伯（trastuzumab));抗代謝物（例如抗葉酸鹽，譬如胺甲蝶吟、瑞提崔斯得（raltitrexed)，鳴咬類似物，譬如5- 141472 -132- 201006837 氟尿°笛咬、卡配西塔賓（capecitabin)及真西塔賓（gemcitabin)，嘌吟與腺菩類似物’譬如髄基嘌吟、硫基鳥嘌呤、克拉利賓（cladribine)及戊托制菌素(pent〇statin)，阿糖胞嘗、弗達拉賓 (fludarabine)) ’抗腫瘤抗生素（例如蒽環素，譬如多克索紅菌素、道諾紅菌素、表紅菌素與依達紅菌素、絲裂霉素_c、博來霉素、達克汀霉素、普利卡霉素、鏈霉亞硝基素）；鉑衍生物（例如順氣胺鉑、草酸鉑、碳氯胺鉑）；烷基化作用劑（例如雌氮芥(Estramustin)、美可瑞沙胺（meclorethamine)、苯丙胺酸氮介、笨丁酸氮芬（chlorambucil)、白血·福恩（busulphan)、氮烯咪胺、環磷醯胺、依發斯酿胺(ifosfamide)、天莫洛醯胺 (temozolomide) ’亞硝基脲類，例如亞硝基脲氮芥與環己亞硝脲’嘧替哌（thiotepa));抗有絲分裂劑（例如長春花植物鹼，例如長春花驗、長春花素、威諾賓（vinorelbin)及長春新驗；與紅豆杉烧類，譬如培克里他索（paclitaxel)、多謝他索 (docetaxel));拓樸異構酶抑制劑（例如表鬼臼脂素，例如衣托糖嘗（etoposide)與依托波麟（etopophos)、天尼嘗（teniposide)、阿姆薩素（amsacrin)、拓波提肯（topotecan)、伊利諾提肯（irinotecan)、絲裂黃酮（mitoxantron))，及各種化學治療劑，譬如亞米弗斯亭（amifostin)、安那瑞利得（anagrelid)、可若宗酸鹽（clodronat)、非葛拉亭（filgrastin)、干擾素ck、甲醯四氫葉酸、利圖西馬伯 (rituximab)、甲基芊耕、左旋四咪唑、疏乙續酸鈉、米托坦 (raitotane)、巴密宗酸鹽（pamidronate)及波非莫（porfimer) 〇適當製劑包括例如片劑、膠囊、栓劑、溶液-特別是注射用溶液（皮下、靜脈内、肌肉内），及灌注劑-酏劑、乳化液 141472 -133- 201006837 或可刀散粉末。醫藥活性化合物之含量應在組合物之〇1至 9〇重量-%，較佳為〇5至5〇重量_%之範圍内，就整體而言， w即在足以達成下文所指定劑量範圍之量下。若必要則所指定之劑量可一天給予數次。巧適當片劑可例如經由將活性物質與已知賦形劑混合而獲 ::賦$劑例如惰性稀釋劑，譬如碳酸㉟、麟酸約或乳崩解劑，譬如玉米殿粉或海藻酸，黏合劑，譬如殿粉 :白明膠，潤滑劑’譬如硬脂酸鎂或滑石，及/或用於延遲 Π之作㈣’譬如^甲基纖維素、纖維素醋《酸醋或亂酸乙烯酯。片劑亦可包含數層。塗層片劑可因此藉由將類似片劑所製成之核芯，以常用 :片劑塗層之物質塗覆而製成，該物質例如可力酮或蟲防止不' 、滑石、二氧化鈦或糖。為達成延遲釋出或 ::谷性’核芯亦可包含許多層。同樣可包含數層，以達成延遲釋出财層及之賦形劑。了❹上文關於片劑所提據本發明之活性物f或其組合之糖_ 外含有增甜劑，譬如糖精、環己胺基續酸鹽、：另及橋:增_ ’例如橋味劑，譬如香草搭或橘子萃液。复亦可3有懸⑦佐劑或增稠劑，譬如緩曱基纖維素納、劑’例如脂肪醇類與環氧乙烧之縮合產物，趣潤渴如對-經基苯甲酸酯類。 —方腐劑，譬供注射與灌注用之溶液係以常用方式製備，加等滲劑，防腐劑，譬如對·經基苯甲酸醋，或安定：由添 141472 201006837 如乙二胺四醋酸之鹼金屬鹽，視情況使用乳化劑劑’然^若水係例如作為稀釋劑使用，則有機溶财= =為洛劑化劑或溶解助劑使用，且被轉移至注射小玻^ 或女瓶瓶或灌注瓶中。

醇一起混合 3有一或多種活性物質或活性物質由將活性物質，與惰性载劑t 並將其填充至明膠膠囊中而製成

制】當:：：經由例如與針對此項目的提供之载劑混合而衣成，·#如中性脂肪類或聚乙二醇或其衍生物。可使用之賦形劑係包括例如水，藥學上可接受之有劑’譬如石壞（例如石油顧份），植物油（例 : 早或夕&能性醇類（例如乙醇或甘油），載劑，链天然礦物粉末（例如高嶺土、黏土、滑石、白堊）、合成礦物粉末(例如高度分散之矽酸與矽酸鹽)、糖類(例如蔗糖’ 乳糖及葡萄糖）’乳化劑(例如木質素、亞硫酸鹽廢液、、甲基纖維素、澱粉及聚乙稀基四氫吡咯酮），及潤滑劑（例如硬脂酸鎮、滑石、硬脂酸及月桂基硫酸鈉）。 ^ 此等製劑係藉由常用方法投予，較佳係藉由口服或經皮途徑，最佳係藉由口腔途徑。對於口服投藥而言，片劑陝了上述載劑之外，當然可含有添加劑，譬如檸檬酸鈉、^ 酸鈣及磷酸二鈣，以及各種添加劑，譬如澱粉，較佳為、鈐薯澱粉’白明膠#。再者’潤滑劑，譬如硬脂酸鎂、：桂基硫酸鈉及滑石，可同時被使用於壓片程序。在含水烯子液之情況中，活性物質除了上文所述之賦形劑以外，可 141472 -135- 201006837 併用各種橋味增強劑或著色劑。 •對於非經腸用途而言，可使用活性物質與適當液體載劑之溶液。供靜脈内使用之劑量為每小時1-1000毫克，較佳係在每小時5與500毫克之間。仁疋，有時可能必須偏離所指定之量，依體重投藥途徑、對藥物之個別回應、其配方之性質及投予藥物所歷經之時間或間隔而定。因此’在一些情況中，使用低於上文所予之取J劑里可為足夠，而在其他情況中可能必須超過❹ 上限。當投予大量時，最好將彼等區分成許多較小劑量，擴散於一天之中。而非限制其範圍 100毫克 140毫克 240毫克 15毫克 5毫克

下列配方實例係說明本發明醫藥配方之實例 A) 片劑根據式（1)之活性物質乳糖玉米澱粉聚乙烯基四氫吡咯_ 硬脂酸鎂 500毫克將微細研磨過之活性鉍陆物質、乳糖及一些玉米澱粉混人| 一起。將混合物篩濾，妙叹物屁口在 ^ ^ τ ^ ,H . *、、、'後以聚乙烯基四氫吡咯酮在水中

之 >谷液濕潤，捏合，、;甚、*L T “、式；^粒並乾燥。將此等顆概、Α 玉米澱粉及硬脂酸鎂篩滹，姐/、餘慝並此合在一起。將混合物壓縮 141472 * 136- 201006837 以製造適當形狀與大小之片劑。 B) 片劑每片劑根據式（1)之活性物質 80毫克乳糖 55毫克玉米殿粉 190毫克微晶性纖維素 35毫克聚乙稀基四氮p比洛嗣 15毫克羧甲基澱粉鈉 23毫克硬脂酸鎂 2毫克 400毫克

將微細研磨過之活性物質、一些玉米澱粉、乳糠、微晶性纖維素及聚乙烯基四氫P比洛嗣混合在一起，將混合物篩遽，並與其餘玉米殿粉及水一起處理以形成顆粒，使其乾燥與篩濾。添加羧甲基澱粉鈉與硬脂酸鎂，並混合在一起，且將混合物壓縮以形成適當大小之片劑。 C) 安親瓶溶液根據式⑴之活性物質 50毫克氣化鈉 50毫克注射用水 5毫升使活性物質溶於水中，在苴自右

、目有之pH下，或視情況在pH 5.5至6.5下’並添加氯化納，使其成為等滲性。將所獲得之溶液過遽除去熱原，並將滤液在無菌條中，然後將其殺菌’及藉由溶融密封。此等轉安毫克、25毫克及50毫克活性物質。 141472 -137·

Claims

201006837 七、申請專利範圍： 1· 一種通式⑴化合物

⑴ ，其中： Qa為視情況被-或多個相同或不同Ra及/或Rb取代之壤系統’ ϋ自c3_1()環院基、C6 ι〇芳基、512員雜芳基及3 雜環烷基中； W 係選自-CR1R2、_NR3 及中； R1與R2係互相獨立地選自Ra與Rb中， R3表示Ra ; 基團Qa-W·不為未經取代或經取代之苄基； R4表示氫或Ck烷基； R、R及R7係互相獨立地選自把與奶中； L表示基團-ΙΛΙΛΙΛ，其中Ll係結合至單位A，而l3係結合至環系統QH ; ° L1、L2及L3係互相獨立地選自q j伸烷基、2_6員雜伸烷基、cv6鹵伸烷基、C3 1〇伸環烷基、^ 伸芳基、員伸雜芳基、3-14員伸雜環烷基中，而所有上文所提及之二價單位可各視情況互相獨立被一或多個相同或不同Ra及/或Rb取代， -Ο、-S、-NRg、-N(ORg)、-C(O)、-C(0)0、-C(0)NRg、-〇S(〇)2、 -OS(0)2NRg、-〇C(0)、-0C(0)0、-〇。(〇)卿、-S(0)2、-S(〇)2〇、 141472 201006837 -S(0)2NRg、-NRgC(O)、-NRgC(0)0、-NRgC(0)NRg、-NRgS(0)2、 -NRgS(0)20-及-NRgS(0)2NRg，及 / 或 L1、L2及L3係各互相獨立地表示鍵結，而單位L1、L2或L3之至少一個必須不為鍵結；環系統QH係選自以下之中

QH-1a QH-1b QH-1c QH-1d QH-1e

QH-2d

QH-2g QH-2h

QH-4a QH-4b QMc QH-4d QH*4e 141472 -2- 201006837

上文所招^ 句多4册及之環系統QH可各視情況互相獨立地在一或夕固T有氫之環原子上被胪及/或Rb取代， R8表示Ra， B表示=CR9R10 或=NRn， R9表示基fflRal ’且R10表示基團Ra2 或 =CR9 R10表示5-12員雜芳基或5_ 14員雜環烧基，視情況被一或多個相同或不同Ra及/或妒取代， 141472 201006837 R11表示基團Ra3 ; Ra 1表示視情況被一或多個相同或不同Rb及/或Rc取代之基團，選自Ci-6烷基、（^-6 i烷基、2-6員雜烷基、（：3_10環烷基、C6_10芳基、5-12員雜芳基及3-14員雜環烷基中，或適當取代基，選自-〇Rc、-SRC、-NRCRC、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、 -NRgNRcRc、-NRgC(0)Rc、-NRgC(0)0Rc、-NRgC(0)NRcRc、 -NRgC(0)NRgNRcRc、-NRgC(NRg)Rc、-NRgC(NRg)ORc、-NRg-C(NRg)NRcRc、-NRgC(NORg)Rc、-NRgS(0)2Rc、-NRgNRgC(0)Rc、 -NRg NRg C(0)NRc Rc 及-NRg NRg C(NRg )RC 中； Ra2為氫或視情況被一或多個相同或不同Rb及/或Rc取代之基團，選自Ch烷基、CV6鹵烷基、2-6員雜烷基、C3_丨〇環烷基、C6_10芳基、5-12員雜芳基及3-14員雜環烷基中，或適當取代基，選自-CN、-C(0)Rc、-C(0)0Rc、-CX〇)NRcRc、 -C(0)SRc、-C(0)NRgNRcRc 及-C(0)NRg〇Rc 中； Ra3為視情況被一或多個相同或不同Rb及/或Rc取代之基團’選自CV6烷基、（^_6_烷基、2-6員雜烷基、C3-10環烷基、C6 -丨0芳基、5-12員雜芳基及3-14員雜環烧基中，或適當取代基，選自-ORe與-NRCRC中；各Ra係互相獨立為氫，或視情況被一或多個相同或不同Rb 及/或1^取代之基團，選自Cu烧基、2-6員雜烧基、（：丨_6 鹵烧基、（^-10環院基、C6-10芳基' 5-12員雜芳基及3-14員 201006837 雜環烷基中；各Rb表示適當取代基，且係各互相獨立地選自-ORc、 -NRCRC、i 素、-CN、-N02、-C(0)Rc、-C(0)ORc、-C(0)NRcRc、 -OC(0)Rc、-OC(0)ORc、-0C(0)NRcRc、-S(0)2Rc、-S(0)2ORc、 -S(0)2NRcRc、-NRgC(0)Rc、-NRgC(0)0Rc、-NRgC(0)NRcRc、 -NRgS(0)2Re、-NRgS(0)2ORe 與-NRgS(0)2NReRc 及二價取代基 ‘ =〇中，而後者可僅為在非芳族環系統中之取代基；各圯係互相獨立為氫，或視情況被一或多個相同或不同Rd W 及/或圯取代之基團，選自Q_6烷基、2-6員雜烷基、C卜6 鹵烷基、（：3_10環烷基、C6_10芳基、5-12員雜芳基及3-14員雜環烷基中；各Rd為適當取代基，且係各互相獨立地選自-〇Re、-NReRe、鹵素、-CN、-N02、-C(0)Re、-C(0)ORe、-C(0)NReRe、_0C(0)Re、 -0C(0)0Re、-0C(0)NReRe、-S(0)2Re、-S(0)20Re、-S(0)2NReRe、 -勝。(0)1^、-NRgC(0)0Re、-NRgC(0)NReRe、-NRgS(0)2Re、 P -NRg S(0)2 0Re 與-NRg S(0)2 NRe Re 及二價取代基=0 中，而後者可僅為在非芳族環系統中之取代基；各圯係互相獨立為氫，或視情況被一或多個相同或不同Rf 及/或Rg取代之基團，選自C卜6烷基、2-6員雜烷基、C卜6 鹵烷基、（：3_10環烷基、C6_10芳基、5-12員雜芳基及3-14員雜環烷基中；各Rf為適當取代基，且係各互相獨立地選自-ORg、-NRgRg、鹵素、-CN、-N〇2、-C(0)Rg、-C(0)0Rg、-C(0)NRgRg、-0C(0)Rg、 -0C(0)0Rg、-0C(0)NRgRg、-S(0)2Rg、-S(0)20Rg、-S(0)2NRgRg、 141472 201006837 -NR C(0)Rg、_NRhc(〇)〇Rg、NRhc_RgRg、嫌4 ⑼2Rg -NR S(O)2 〇Rg與_NRh s(〇)2卿Rg及二價取代基中，而後者可僅為在非芳族環系統中之取代基；各R係互相獨立為氫，或視情況被一或多個相同或不同妙取代之基團，選自C卜6烧基、2-6員雜炫基、（：卜6鹵烧基、 C3·10環烷基、C6-io芳基、5-12員雜芳基及3-14員雜環烷美中，且土各舻係互相獨立地選自氫、。卜6烷基、2-6員雜烷基、Ci 6 齒烧基、C3_10環烷基、c6_1〇芳基、5_12員雜芳基及3_14員 _ 雜環烷基中。 2‘如凊求項1之化合物，其中 Q為視情況被—或多個相同或不同妒及/或Rb取代之環系統’選自（：6_10芳基與5_12員雜芳基中，且 Ra與Rb係如請求項1中所定義。 3·如請求項2之化合物，其中 Q為視情況被一或多個相同或不同Ra及/或Rb取代之環系統，選自苯基、呋喃基、嘍吩基、噚唑基、嘧唑基、異噚© 唑基、異嘍唑基、嘧啶基及吡啶基中，且粑與Rb係如請求項1中所定義。 4.如請求項1至3其中一項之化合物，其中 ί哀系統（^可被—或多個相同或不同取代基取代，取代基選自 Cl-6炫*基、Ci-6 鹵烷基、-ORhl、-NRhlRhl、鹵素、-CN、 -C(0)Rhl > -C(〇)〇Rhi , -C(0)NRhlRhl ' -S(0)2 NRh 1 Rh 1 λ -NRhlC(〇)Rhl , -NRh 1 C(0)〇Rh i . -NRh 1 C(0)NRh 1 Rh 1 ' -NRh 1- 141472 -6 - 201006837 S(〇)2rh及=〇中，其中後者可僅為在非芳族環系統中之取代基，且 Rhi係於各情況中互相獨立地選自氫、q 6烷基、26員雜炫基及匚^商烧基中。 5·如請求項1至3其中一項之化合物，其中 W 係選自·ΝΗ、-N(Cl_6 院基）、-CH2、_CH(Ci 6 烷基卜 c(Ci 6 烧基）2 -及中。 6. 如請求項1至3其中一項之化合物，其中 R4表示氫。 7. 如請求項1至3其中一項之化合物，其中 R5、R6及R7係互相獨立地選自氫、Ci6烷基、q 6鹵烷基、 _ORh2、-NRh2Rh2、鹵素、CN、c(〇)Rh2 c(〇)〇Rh2、 -C(0)NRh2Rh2 > -S(〇)2NRh2Rh2 > -NRh2C(0)Rh2 ' -NRh 2 C(0)ORh 2 ' -NRh2C(0)NRh2Rh2&_NRh2s(〇)2Rh2中，且 Rh2係於各情況中互相獨立地選自氫、Ci 6烷基、2_6員雜烧基及c]_6 i烷基中。 8. 如請求項7之化合物，其中 Rs、R6及R7係各表示氫。 9. 如請求項1至3其中一項之化合物，其中 L係選自以下之中 141472 201006837

參

L-36

L-43

L-41 L-42 L-44 L-45 L-46 141472 201006837

L*47 L*50

L-52 L-49

L-$6 所不之二價單位L係於右邊結合至環系統Qh，而於左邊至酿胺氮-NR4-，根據式⑴，且可視情況各互相獨立地被一

或多個相同或不同Ra及/或Rb取代，且把與Rb係如請求項1中所定義。 1〇.如請求項1至3其中一項之化合物，其中

R26 27

UV R28 V L-V

，其中所不之二價單位L係於右邊結合至環系統qH，而於左邊至酿胺氮_NR4-，根據式⑴； P表示0或1 ; Rl2, R13, R14, R1S，R16, R17, R18, Rl9 R20 R21 R22 R23 R24, R2S，R26, R27, R28, R29, R30 R31，r32, r33, r34 r3s， R，R37，R38及R39係於各情況中互相獨立地選自Ra與 Rb中，且 ' 141472 201006837 R40表示Ra ;或 R1 5與R17係於各情況中互相獨立地選自Ra鱼Rb中， R14與R16和彼等所結合之碳原子一起形成eh?伸環烷基或3-7員伸雜環烷基，而上文所提及之環系統可視情況各互相獨立地被一或多個相同或不同妒及/或妒取代；或 R19與R21係於各情況中互相獨立地選自把與奶中，心與R2〇和彼等所結合之碳原子一起形成伸環院基或3-7員伸雜環烧基’而上文所提及之環系統可視情鲁況各互相獨立地被一或多個相同或不同胪及,或舻取代；或 R23與R24係於各情況中互相獨立地選自粑與舻中，起形成不飽和c4_7 ’而上文所提及之或多個相同或不同 R22與R25和彼等所結合之碳原子一伸環娱•基或不飽和4-7員伸雜環烷基環系統可視情況各互相獨立地被一妒及/或舻取代；或

R30，R31，R33及r3s係於各情 Rb中，況中互相獨立地選自Ra與 F與R3S和彼等所結合之碳原子—起形紅η伸環院基或3-7員伸雜㈣基，而上文所提及之環系統可視情各互相獨立地被一或多個相同或不同把及/或只代；或 / Κ 、R及R39係各互相獨立地選自Ra與Rb中， R、R40和彼等所結合之原子-起形成3-7員伸雜環烷 141472 ‘10- 201006837 基，而此伸雜環烷基可視情況互相獨立地於各情況中被—或多個相同或不同Ra及/或轳取代；或 R 、R37及R39係各互相獨立地選自Ra與Rb中，妒8與R40和彼等所結合之原子一起形成3-7員伸雜環烷基’而此伸雜環烷基可視情況互相獨立地於各情況中被一或多個相同或不同Ra及/或Rb取代；且 Ra與Rb係如請求項1中所定義。 11.如請求項1〇之化合物，其中 L係選自以下之中

L-36 ! (QH) H2 L-36 L-49 L-50 L*51 且所不之二價單位L係於右邊結合至環系統qh ,而於左邊至酸胺氮-NR4-，根據式⑴。 12.如請求項1至3其中一項之化合物，而 QH係選自以下之中

QH-1c ❹ QH-1a

QH-1e

Ο 及

QH-1k 所示之環系統qh可各視情況互相獨立地在一或多個帶有氫之碳原子上被粑及/或Rb取代，且 B、Ra及Rb係如請求項1中所定義。 141472 -11 - 201006837 13·如請求項12之化合物，其中 Β表示=CRalRa2 ; R表不視情况被一或多個相同或不同Rb及/或RC取代之基團’選自C6-io芳基與5-12員雜芳基中； R係選自氫、Ch6燒基、Ch鹵⑦基、（：3-1〇環烷基、 CV 1 〇芳基、5-12員雜芳基及314員雜環烷基中，且妒與Rc係如請求項1中所定義。 14. 如請求項13之化合物，其中 R為視情況被一或多個相同或不同妒及/或圯取代之基團，選自吡咯基、吡唑基及咪唑基中，且 R與R係如請求項1中所定義。 15. 如請求項13之化合物，其中 Ra2為氫、曱基或乙基。 16. 如請求項π之化合物，其中 Ral係被一或多個相同或不同Rbl及/或RCl取代；各R為適當取代基，且係於各情況中互相獨立地選自 -〇Rc、-SRC、-NRcRc、鹵素、_CN、_N〇2、_c(〇)RC、c(〇)〇RC ' -C(0)NRcRc、-〇c(〇)rc、_〇c(〇)〇RC、_〇c(〇)NRCRC、s(〇)2RC、 -S(0)2〇Rc、_s(0)2NRcRc、-卿 c(0)Rc、-NRgC(0)ORc、 NRgC(0)NReRc、-NRgs(0)2Rc、-NRgS(〇)2〇Rc 與 _NRgS(〇)2 NRCRC及二價取代基=0中，而後者可僅為在非芳族環系統中之取代基；各Rc 1係於各情況中互相獨立為視情況被一或多個相同或不同Rd及/或粑取代之基團，選自Ci 6烷基、26員雜 141472 -12- 201006837 $基、q_6齒烷基、C3 ι〇環烷基、C6 i〇芳基、512員雜芳基及3-14員雜環烷基中，且 R，R，Re及RS均如請求項工中所定義。 17’如明求項1至3其中一項之化合物，其中 QH係選自以下之中

所不之環系統QH可各視情況互相獨立地在一或多個帶有氫之環原子上被Ra及/或Rb取代，且 R8、舻及Rb係如請求項i中所定義。 18.如請求項17之化合物，其中

QH係選自以下之中

QH-2a.1 所示之環系統QH可各視情況互相獨立地在一或多個帶有氫之環原子上被Ra及/或妒取代， R8表示Rc，且 Ra、Rb及Rc係如請求項i中所定義。 19-如請求項1至3其中一項之化合物’其中 141472 -13- 201006837 QH係選自以下之中

所：之環系統QH可各視情況互相獨立地在一或多個帶有氫之環原子上被Ra及/或舻取代且 …與Rb係如請求項1中所定義。 20.如請求項19之化合物，其中 QH係選自以下之中

R4S係互相獨立表示氫，或視情況被-或多個相同或不同於及/或把取代之基團，選自C3-7環院基、苯基、5_10 員雜芳基，特別是1H_苯并㈣基、基”比洛基、味唾基或咐唾基，及3_1〇員雜環燒基中，且妒與Rc係如請求項1中所定義。

21.如請求項1至3其令一項之化合物，其中 QH係選自以下之中

QH-4c QH*4d 所’、之環系統QH可各視情況互相獨立地在—或多個帶有氫之環原子上被Ra及/或於取代，且把與Rb係如請求項1中所定義。 22.如请求項21之化合物，其中 141472 * 14- 201006837 qh係選自以下之中

R與R係於各情況中互相獨立地表一或多個相同或不㈣及/狀取代之基團，選自C 環烧基、苯基、5·10員雜芳基（特別是峨咬基）及㈣員7 雜環烧基令， R48表示Rc，且 Rb與Rc係如請求項1中所定義。 23.如請求項22化合物，其中 QH表示

R49係選自Rd與Re中， Γ表示0，1，2或3，且 Rd與Re係如請求項1中所定義。 24.如請求項1之化合物，其係選自以下之中 i·1 H(6-氣基吡啶-3-基）甲基]-Ν-{(2Ε)-3-[(3Ζ)-3-(1Η-咪唑-5- 基亞曱基）-2-酮基-2,3-二氫-1H-啕哚-6-基]丙-2-烯-l-基}-2-酮基 _1，2-—氧p比。定-3-繞酿胺 Ι·2 1-[(6-氯基 ι»比咬-3-基）甲基]-2-酮基-Ν-{(2Ε)-3-[(3Ζ)-2-酮基 -3-(1Η-ρ比洛-2-基亞曱基）_2,3_二氫-1Η-Ρ弓1嗓-6-基]丙-2-烯-1-基}-1，2-二氫吡啶-3·羧醯胺； 141472 -15- 201006837 1-3 ^[(卜氣基吡啶-3-基）甲基]-N-{(2E)-3-[(3Z)-3-U4-(3-U2-(二甲胺基）-乙基]胺曱醯基}苯基）-1Η-吡咯-2-基]亞曱基}-2-酮基 -2,3-二氫-1H-吲哚-6-基]丙-2-烯-l-基}-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺； 1-4 2-酮基-N-{(2E)-3-[(3Z)-2-酮基-3-(1Η-吡咯-2-基亞曱基）-2,3-二氫-1Η-Θ丨嗓-6-基]丙-2-烯-l-基 }-1-(p比咬-3-基曱基）-1，2-二氫吡啶-3-羧醯胺； 1-5 2- _ 基-N-{(2E)-3-[(3Z)-2- _ 基-3-(1Η- p比嘻-2-基亞甲基）-2,3-« —鼠丨嗓-6-基]丙-2-稀-l-基比。定_4_基曱基）_ι,2_ 參二氫吡啶-3-羧醯胺； 1-6 2-酮基-N-{(2E)-3-[(3Z)-2-酮基-3-(1Η-吡咯-2-基亞甲基）-2,3-二虱-1Η-ρ5丨嗓-6-基]丙-2-稀-1-基}-1-(p比π定-2-基甲基）_ι，2_ 二氫吡啶-3-羧醢胺； 1-7 Ν-{(2Ε)-3-[(3Ζ)-3-(1Η-_ °坐-5-基亞甲基）-2-酮基-2,3-二氫 -1Η-ρ?| p朵-6-基]丙-2-稀-l-基}-2-嗣基-l-(p比 η定-3-基曱基）_ι 2-二氫吡啶-3-羧醯胺； 1-8 Ν-{(2Ε)-3-[(3Ζ)-3-(1Η-咪唑-5-基亞曱基）-2-酮基 _2,3-二氫 ^ 嗓-6-基]丙-2-稀-1-基同基-1-(?比咬-4-基曱基）_ι 2-二氫吡啶各羧醯胺； 1-9 Ν-{(2Ε)![(3Ζ)-3-(1Η-咪唑-5-基亞曱基）-2-酮基-2,3-二氫 -1Η·ρ5丨嗓-6-基]丙-2-稀-l-基}-2-鋼基，1-(ρ比咬-2-基甲基）_ι 2-二氫吡啶-3-羧醯胺； HO 2-酮基-Ν-{(2Ε)·Η(3Ζ)-2-酮基 _3-(1Η-吡咯-2-基亞甲基）-2,3-二氮·1Η-ρ?丨嗓-6-基]丙-2-稀-l-基}-1-(嘴π定·5-基甲基）·ι 2_ 141472 -16- 201006837 二氫吡啶-3-羧醯胺； 1-11 2-闕基-N-{(2E)-3-[(3Z)-2-_ 基-3-(1Η-ρ比 σ各-2-基亞甲基）-2,3-二氫-1H-P?卜果-6-基]丙-2-稀-l-基}-1_(嘯咬-4-基甲基）-l，2- 二氫吡啶-3-羧醯胺； 1-12 2-酮基-N-{(2E)-3-[(3Z)-2-酮基-3-(lH-p比洛-2-基亞甲基）-2,3-二氫-1Η-Θ丨嗓-6-基]丙_2_稀-1-基卜ι_(嘴咬_2_基甲基）_ι，2_ '二氫吡啶-3-羧醯胺； 1-13 Η環己基甲基）-2-酮基-N-{(2E)-3-[(3Z)-2-酮基-3-(1Η-吡攀咯_2_基亞甲基）-2,3-二氫-1Η-Θ丨哚-6-基]丙-2-烯-l-基}-1，2-二氫吡啶-3-羧醯胺； 1-14 2- _ 基-N-{(2E)-3-[(3Z)-2-酮基-3-(1Η-1»比嘻-2-基亞甲基）-2,3-一虱-1H-»1?丨嗓-6-基]丙-2-烤-l-基}-1-(四氫-2H-'痕喃-4-基甲基）-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺； 1-15 2-酮基-N-{(2E)-3-[(3Z)-2-酮基-3-(1Η-吡咯-2-基亞甲基)-2,3-二氫-1Η-Θ丨哚-6-基]丙-2-烯-l-基}-1-(嗒畊_4_基甲基)_ι，2_ • 二氫说。定-3-綾醯胺； 1-16 2-酮基-Ν-{(2Ε)-3-[(3Ζ)-2-酮基-3-(1Η-吡咯-2-基亞曱基）-2,3-二氫-1Η-吲哚-6-基]丙-2-烯-l-基}-1-(苯基胺基）-ΐ，2-二氫比咬-3-敌醯胺； 1-17 丨-[甲基（苯基）胺基]-2-酮基-N-{(2E)-3-[(3Z)-2-酮基-3-(1Η-吡咯-2-基亞曱基）-2,3-二氫-1H-啕哚-6-基]丙-2-烯-1-基}-l，2-二氮叶t °定-3-叛醢胺； 1-18 H(3,4·二氟苯基）胺基]-2-酮基-N-{(2E)-3-[(3Z)-2-酮基 -Η1Η-吡咯-2-基亞甲基）-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基]丙-2-烯-1- 141472 -17· 201006837 基}-l，2-二氫吡啶-3-羧醯胺； 1-19 1-[(3,4-二氟苯基）（曱基）胺基]-2-酮基-N-{(2E)-3-[(3Z)-2- 酮基-3-(1Η-吡咯-2-基亞甲基）-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基]丙-2-烯 -l-基}-1，2-二氫p比咬-3-叛醯胺； 1-20 队{(2£)-3-[(3乙)-3-{6-[(二曱胺基）甲基]-3,4-亞二氫峻峻'»林 -2(111)-基}-2-酮基-2,3-二氫-1H-啕嗓-6-基]丙-2-烯-l-基}-2-嗣基 -l-G比°定-3-基甲基）-1,2-二氩ρ比'^ -3-缓酿胺； 1-21 N-[(2E)-3-K3Z)-3-[({4-[(二曱胺基）曱基]苯基}胺基）(苯基）亞曱基]-2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基}丙-2-烯-1-基]-2-酮 ® 基-1-(吡啶-3-基甲基)-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺； 1-22 叫(2£)-3-[(3乙)-3-(2-{4-[(二曱胺基）甲基]苯基}亞胼基）_2_ 嗣基— 1L -1Η-ρ5丨嗓-6-基]丙-2-稀-l-基}-2-嗣基-l-(p比咬_3_基甲基）-1，2-二氫吡啶-3-羧醯胺； 1-23 2-酮基-N-{(2E)-3-[(3Z)-2-酮基-3-(亞 4：淋-2(1H)-基）-2,3-二氫-1Η-«Ό朵-6-基]丙-2-烯-l-基}-1七比咬-3-基甲基）_1，2_二氫？比啶-3-羧醢胺； 1-24 Ν-{(2Ε)-3-[(3Ζ)-3-(1Η-咪唑-5-基亞曱基）-2-酮基-2,3-二氫 -1H-屮哚-6-基]丙-2-烯-1-基}-1-[(6-甲基吡啶-3-基）曱基]基 -1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺； Ι·25 Η 環己基甲基）-Ν-{(2Ε)-3-[(3Ζ)-3-(1Η-咪唑 _5_ 基亞甲基）-2-嗣基-2,3->風丨 11 朵-6-基]丙-2-稀-1-基}_2-_ 基-1 2- -氫吡啶-3-羧醯胺； Ι·26 Ν-{(2Ε)-3-[(3Ζ)-3-(1Η-咪。坐-5-基亞甲基）-2-_ 基 _2,3-二氫 -1Η-ρ5丨口木-6-基]丙-2-稀-l-基}-1-[(1-曱基〇坐_5_基）甲芙]2 141472 -18· 201006837 酮基-1，2-二氫吡啶-3-羧醯胺； I- 27 Ν-{(2Ε)-3-[(3Ζ)-3-(1Η-咪唑-5-基亞甲基）-2-酮基-2,3-二氫 -1H-啕哚-6-基]丙-2-烯-l-基}-1-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基]-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺； IM 2-酮基-1十比啶-3-基甲基）-Ν-[3-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3- 基）爷基]-1，2-二氫ρ比咬-3-叛酿胺； II- 2 2-酮基-N-{3-[2-(苯基胺基）喹唑淋-6-基]丙-2-炔-1-基}-1-(吡啶-3-基曱基）-1，2-二氫吡啶-3-羧醯胺； Π-3 1-[(6-氯基吡啶-3-基）曱基]-2-酮基-Ν-[3-(1Η-吡咯并 P,3-b]吡啶-3-基）苄基]-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺； Π-4 1-[(6-氣基吡啶-3-基）甲基]-2-酮基-N-{3-[2-(苯基胺基） P查嗤p林-6-基]丙-2-炔-l-基}-1，2-二氫P比π定-3-竣醯胺； II-5 &{3-[2-({4-[(二曱胺基）曱基]苯基}胺基 >套唑啉-6-基] 丙-2-炔-l-基}-2-酮基-1-0比咬-3-基曱基）-1，2-二氫I»比咬-3-叛醯胺； II-6 N-{3-[2-({4-[(二曱胺基）曱基]苯基}胺基）喹唑啉-6-基] 丙-2-快-l-基}-2-酮基-1-{[6-(三氟曱基风啶-3-基]甲基}-1，2-二氫吡啶-3-羧醯胺； II-7 N-{3-[2-({3-氟基-4-[(l-甲基六氫吡啶-4-基）胺基]苯基} 胺基 >奎唑啉-6-基]丙-2-炔-l-基}-2-酮基-1-{[6-(三氟曱基 >比啶 -3-基]曱基}-1，2-二氫p比咬-3-緩醯胺； II-8 N-{3-[2-({4-[曱基（1-曱基六氫吡啶斗基）胺基]苯基}胺基°坐啉-6-基]丙-2-炔-l-基}-2-酮基-1-{[6-(三氟甲基风啶-3-基]曱基}-1，2-二氫p比咬-3-叛釀胺； 141472 -19- 201006837 119 Ν-{3-[8·(3-胺基丙氧基）-2-{[4-(嗎福啉-4-基）苯基]胺基} ρ奎唾琳-6-基]丙-2-炔-l-基}-2-酮基-1-0比咬-3-基曱基）-ΐ，2-二氫吡啶-3-羧醯胺； 11-10 Ν-{3-[8-(3-胺基丙氧基）-2-{[4-(嗎福淋-4-基）苯基]胺基} 奎峻淋-6-基]丙-2-炔-l-基 }-l-[(6-氣峨啶_3-基）曱基]-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺； Π-ll則3-[2-({4-[(二甲胺基）曱基]苯基}胺基）_5_氟基喹唑啉 -6-基]丙-2-炔-l-基}-2-酮基-l-(tr比咬-3-基甲基）_1，2_二氫ρ比咬-3-羧醯胺； ❹ 11-12 H(6-氯基吡啶-3-基）甲基]-N-{3-[2-({4-[(二甲胺基）甲基] 苯基}-胺基）-5-氟基《*!：嗤淋-6-基]丙-2-炔-l-基}-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-羧醯胺； 11-13 N-{3-[5-甲基-2-{[4-(嗎福啉-4-基）笨基]胺基卜7-酮基 -8-(丙烧-2-基）-7.8-二氫p比咬并[2,3-d]鳴咬-6-基]丙-2-炔-l-基}-2-酮基-1-0比啶-3-基甲基）-1,2-二-氫吡啶-3-羧醯胺； 11-14 1-[(6-氣基吡啶-3-基）甲基]-N-{3-[5-曱基-2-{[4-(嗎福啉〇 -4-基）苯基]-胺基}-7-酮基-8-(丙烷_2_基）-7.8-二氫吡啶并[2,3-d] 喷咬-6-基]丙-2-炔-l-基 }-2-酮基-1，2-二氫p比咬-3-叛醢胺； 11-15义{3-[2-({4-[(二曱胺基）甲基]苯基}胺基㈣啶并[34_d] 嘧啶-6-基]丙-2-炔-l-基 }-2-酮基-1-(峨啶-3-基曱基）-l，2-二氫吡啶-3-羧醯胺； 11-16 1-[(6-氣基吡啶-3-基）甲基]-N-{3-[2-({4-[(二甲胺基）曱基] 苯基}-胺基）吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]丙-2-炔-l-基}-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺； 141472 •20- 201006837 ΙΙ·17队{3-[2-({4-[(二甲胺基）甲基]苯基丨胺基风啶并[2,3_d] 嘧啶-6-基]丙-2-炔-l-基 }-2-酮基-l-(P比啶_3_基曱基）-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺； II- 18 1-[(6-氯基吡啶-3-基）曱基]_N-{3-[2-({4-[(二曱胺基）甲基] 苯基}-胺基风啶并[2,3-巾嘧啶-6-基]丙-2-炔-1-基}-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-羧醯胺； III- 1 2-酮基-N-{(2E)-3-[2-(苯基胺基 >套唑啉-6-基]丙-2-烯-1-基H-(吡啶-3-基甲基）-1，2-二氫吡啶-3-羧醯胺； ΙΙΙ·2 1-[(6-氣基吡啶-3-基）甲基]嗣基-N-{(2E)-3-[2-(苯基胺基 >查唑啉-6-基]丙-2-烯-l-基}-1，2-二氫吡啶-3-羧醯胺； III-3 N-[(2E)-3-{4-[5-胺基-3-(苯基胺基）-1Η-1，2,4-三唑-1-基]-5- 曱氧基嘧啶-2-基}丙-2-烯-1-基]-2-酮基-1七比啶-3-基甲基）-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺； ΠΙ-4 N-{(2E)-3-[4-(5-胺基-3-{[Φ(4-甲基六氫吡畊-1-基）苯基] 胺基}-1Η-1，2,4-三唑-1-基）-5-甲氧基嘧啶-2-基]丙-2-烯-l-基}-2-酮基-1-0比啶-3-基甲基）-1，2-二氫吡啶-3-羧醯胺； III-5 N-[(2E)-3-{4-[5-胺基-3-(苯基胺基）-1Η-1，2,4-三唑-1-基]-5-曱氡基-6-(六氫吡啶-3-基胺基）嘧啶-2-基}丙-2-烯-1-基]-2-酮基-1-(吡啶-3-基甲基）-1，2-二-氫吡啶-3-羧醯胺； ΠΙ-6 N-({5-[5-胺基-3-({4-[(二曱胺基）曱基]苯基}胺基）-1Η-1，2,4-三唑-1-基HH-吡咯并[3.2-b]吡啶-2-基}甲基）-2-酮基-H吡啶-3-基甲基）-1，2-二氫吡啶-3-羧醯胺； ΙΠ·7 Ν-({5-[5-胺基-3-({4-[(二甲胺基）甲基]苯基}胺基）-1Η- 1,2,4-三唑-1-基]-1-甲基-111-吡咯并[3.2-1)]吡啶-2-基}甲基）-2-酮 141472 -21 - 201006837 基-l-(p比咬-3-基甲基）-1,2-二-氮ρ比咬-3-叛酿胺； HI-8 N-(2-{6-[5-胺基-3-({4-[(二甲胺基）甲基]苯基}胺基）_1& 1，2,4-二》坐-1-基]p比咬-2-基}乙基）-2-酮基-1-(ρ比咬-3-基曱基）_ι,2_ 二氫吡啶-3-羧醯胺； ΙΠ-9 Ν-{2-[6-(5-胺基-3-{[4-(4-曱基六氳ρ比井-1-基）苯基]胺基}-1Η-1，2,4-三嗤-1-基风咬-2-基]乙基}-2-酮基-1-(ρ比咬-3-基曱基）-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺； III-10 N-(2-{4-[5-胺基-3-({4-[(二曱胺基）曱基]苯基}胺基）_ih-1,2,4-三唑-1-基]鳴啶-2-基}乙基）-2-S同基-1-0比啶-3-基曱基）_ι，2- Φ 二氫吡啶-3-羧醯胺； III-11 N-{2-[4-(5-胺基-3-{[4-(4-甲基六氫P比畊-1-基）苯基]胺基}-1Η-1，2,4-三唾-1-基）癌唆-2-基]乙基}-2-酮基-1-(p比咬-3-基曱基）-1，2-二氫吡啶-3-羧醯胺； III-12 N-{(2E)-3-[2-({4-[e甲胺基）曱基]苯基}胺基 >查唑啉_6_ 基]丙-2-稀-l-基}-2-嗣基-1-0比咬-3-基甲基）-1,2-二氫p比咬_3_叛醯胺； ❹ ΠΙ-13 1-[(6-氣基峨咬-3-基）甲基]-N-{(2E)-3-[2-({4-[(二曱胺基）曱基]-苯基}胺基>4唑琳-6-基]丙-2-烯-l-基}-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-羧醯胺； III-14 Ν-{(2Ε)-3-[2-({3-1 基-4-[(l-曱基六氫 ρ比咬-4-基）胺基]苯基}胺基）喹唑琳-6-基]丙-2-烯-1-基卜2-酮基-1-{[6-(三氟曱基）吡啶-3-基]曱基}-1，2-二氫-峨啶-3-羧醯胺； III-15 N-{(2E)-3-[2-({4-[甲基（1-甲基六氫咐咬_4·基）胺基]苯基}胺基）喹唑啉-6-基]丙-2-烯-l-基}-2-酮基小{[6-(三氟曱基） 141472 •22- 201006837 吡啶-3-基]甲基}-l，2-二氫吡啶-3-羧醯胺； III-16 N-{(2E)-3-[2-({4-[(二甲胺基）曱基]苯基}胺基奎唑淋_6_ 基]丙-2-稀-l-基}-2-酮基-1-{[6-(三I曱基）p比0定-3-基]曱基}_1，2_ 二氫吡啶-3-羧醯胺； III-17 N-{(2E)-3-[8-(3-胺基丙氧基）-2-{[4-(嗎福淋_4_基）苯基]胺 r 基}喹唑啉-6-基]丙-2-烯-l-基 }-2-酮基-1-0比啶-3-基曱基）_1，2_二風p比咬-3-欺酿胺； III-18 N-{(2E)-3-[8-(3-胺基丙氧基）-2-{[4-(嗎福琳-4-基）苯基]胺 • 基卜查°坐淋基]丙-2-稀-l-基}-1-[(6-氯p比咬-3-基）曱基]-2-酮基 -1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺； ΙΠ-19 N-{(2E)-3-[2-({4-[(:甲胺基）甲基]苯基}胺基）_5_敗基喹嗤琳-6-基]丙-2-稀-1-基}-2-酮基-1-0比咬-3-基甲基）_ι，2_二氫p比啶-3-羧醯胺； III-20 1-[(6-氣基吡啶-3-基）曱基]_队{邮)-3-[2-({4-[(二甲胺基）甲基]-苯基}胺基）-5-氟基喹唑啉_6-基]丙-2-烯-l-基}-2-酮基 φ -1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺； ΙΠ-21 N-{(2E)-3-[5-甲基-2-{[4-(嗎福淋·4-基）苯基]胺基卜7-酮基 -8-(丙烷-2-基）-7.8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]丙-2-烯-l-基}-2-酮基-1-0比。定-3-基曱基）-1，2-二氫峨咬_3_敌醯胺； ΙΠ-22 1-[(6-氣基吡啶-3-基）曱基]_N-{(2E)-3-[5-甲基-2-{[4-(嗎福淋-4-基）-苯基]胺基}-7-酮基_8-(丙烷-2-基）-7.8-二氫吡啶并 [2,3-d]嘯咬-6-基]丙-2-稀-l-基}-2_綱基·1>2-二氫峨β定_3_缓醯胺； ΙΙΙ-23 Ν-{(2Ε)-3-[2-({4-[(二曱胺基）甲基]苯基}胺基）吡啶并 [3,4-d]嘧咬-6-基]丙-2-烯-l-基}-2-酮基小(吡咬_3_基甲基）-1，2-二 141472 -23- 201006837 氫吡啶-3-羧醯胺； III-24 1-[(6-氯基峨啶-3-基）曱基]_Ν_{(2Ε)_3_[2_(μ_[(二甲胺基）甲基]-苯基}胺基）吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]丙-2-烯-l-基}-2-酮基-1，2-二氫吡啶-3-羧醯胺； III-25 N-{(2E)-3-[2-({4-[(·^甲胺基）曱基]苯基}胺基）p比啶并 [2,3-d]嘧啶-6-基]丙-2-烯-l-基}-2-酮基-i_(p比啶_3_基曱基）-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺； ΙΠ-26 1-[(6-氣基吡啶-3-基）甲基]_N-{(2E)-3-[2-({4-[(二曱胺基）曱基]-苯基}胺基）峨啶并[2,3-d]嘧啶-6-基]丙-2-烯-l-基}-2-酮脅基-1，2-二氫吡啶-3-羧醢胺； III-27 2-酮基-1-0比。定-3-基曱基）_n-{(2E)-3-[3-(1H-p比咯-2-基）-1Η-吲唑-6-基]丙-2-烯-l-基 }-l，2-二氫吡啶-3-羧醯胺； III-28 1-[(6-氣基峨啶-3-基）曱基]-2-酮基-Ν-{(2Ε)-3-[3-(1Η-吡咯 -2-基HH-啕唑-6-基]丙-2-烯-l-基 }-l，2-二氫吡咬-3-叛醯胺； III-29 2-酮基-1-(峨啶-3-基甲基）_N-{3-[3-(lH-吡咯-2-基 HH-啕唑-6-基]丙-2-炔-l-基 }-i，2-二氫吡啶_3-羧醯胺；美 III-30 1-[(6-氣基 p比啶-3-基）甲基]_2-酮基-Ν-{3-[3-(1Η-吡咯-2-基卜坐-6-基]丙-2-炔-l-基 }-l，2-二氫!τ比咬-3-幾醯胺； ΙΠ-31 N-[(2E)-3-(3-{4-[(二甲胺基）曱基]苯基}_ih-W。坐-6-基）丙 -2-烯-1-基]-2,基-1-0比啶_3_基曱基）-1，2-二氫吡啶-3-羧醯胺； III-32 1-[(6-氯基吡啶 _3_基）曱基]-N-[(2E)-3-(3-{4-[(二甲胺基）曱基]-本基}丨唾-6-基）丙-2-稀-1-基]-2-嗣基-1,2-二氮p比咬-3-羧醯胺； III-33柯3-(3-{4-[(二曱胺基）曱基]苯基卜1H-吲唑-6-基）丙-2-炔 141472 • 24. 201006837 -1-基]-2-酮基-1-(吡啶-3-基甲基）-l，2-二氫吡啶-3-羧醯胺； III-34 1-[(6-氣基吡啶-3-基）甲基]-N-[3-(3-{4-[(二甲胺基）甲基] 苯基}-1Η-蚓唑-6-基）丙-2-炔-1-基]-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺； III-35 Ν-{1-[2-({4-[(二曱胺基）曱基]苯基}胺基奎唑啉-6-基] 四氫吡咯-3-基}-2-酮基-1七比啶-3-基甲基）-l，2-二氫吡啶-3-羧醯胺； III- 36 1-[(6-氯基吡啶-3-基）甲基]-N-{ 1-[2-({4-[(二甲胺基）甲基] ’ 苯基卜胺基）喹唑啉-6-基]四氫吡咯-3-基}-2-酮基-1,2-二氫吡啶-3-羧醯胺； IV- 1 Ν-{3-[3-(1Η-啕哚-2-基）-4·6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]-3-酮基丙基卜2-晒基-1-0比咬-3-基甲基）-l，2-二氫p比咬-3-叛醯胺； IV-2 1-[(6-氯基吡啶-3-基）甲基]-Ν-{3-[3-(1Η-吲哚-2-基）-4.6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]-3-酮基丙基}-2-酮基-1,2-二氫吡 ^ 咬-3-羧醯胺，及 IV-3 N-{3-[3-({[4-(4-曱基六氫吡畊-1-基）苯基]魏基}胺基）_ 4.6-二氫-吡洛并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]-3-酮基丙基}-2-酮基 -H吡啶-3-基曱基）-1,2-二氫-吡啶-3-羧醯胺。 141472 -25· 201006837 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

(1) 141472